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B978-3-437-42523-3.00007-5

10.1016/B978-3-437-42523-3.00007-5

978-3-437-42523-3

Schematische Darstellung der Schmerzen:EntstehungSchmerzentstehung im afferenten nozizeptiven Neuron.

Schmerzhafte Hitze und Protonen aktivieren den TRPVR1-Vanilloid-Rezeptor (TRPVR1)Schmerzen:Vanilloid-Rezeptor (TRPVR1)Kanal. Dies führt zur Depolarisation der Zellmembran und zur Entstehung von Aktionspotentialen, die ins Rückenmark weitergeleitet werden. Entzündungsmediatoren, wie z.B. Prostaglandin E2 oder Bradykinin, bewirken eine Phosphorylierung des TRPVR1-Kanals durch Proteinkinasen (PKA bzw. PKC); sie setzen dadurch die Erregungsschwelle des Kanals herab und führen zur Hyperalgesie. Opioid-Analgetika:WirkmechanismusNicht-Opioid-Analgetika:WirkmechanismusOpioide hemmen diese Sensibilisierung des TRPVR1-Kanals durch Inhibition der PKA. Nichtopioide Analgetika hemmen die Bildung von Prostaglandin E2. BK1 = Bradykininrezeptor 1; EP = Prostaglandinrezeptor; OR = Opioidrezeptor; AP = Aktionspotential

Schematische Darstellung des nozizeptiven nozizeptives SystemSystems.

  • A)

    Aufsteigende Bahnen. Schmerzen:WeiterleitungEine thermische oder mechanische Noxe erregt die Nozizeptoren. Die Impulse werden durch nozizeptive Afferenzen (Aδ- und C-Fasern) über die Hinterwurzeln in das Rückenmark geleitet. Hier erfolgt die synaptische Erregungsübertragung auf Projektionsneurone, deren Axone im Tractus spinothalamicus oder im Tractus spinoreticularis zum Gehirn aufsteigen. Das direkte spinothalamische System endet im Nucleus ventralis posterolateralis des Thalamus. Dieser Kern projiziert weiter zum somatosensorischen Cortex. Das spinoretikulothalamische System wird in der Formatio reticularis umgeschaltet und endet im Nucleus centralis lateralis und parafascicularis des Thalamus. Von dort gibt es Verbindungen zum Hippocampus und Stirnhirn.

  • B)

    Absteigende Bahnen. Die synaptische Übertragung zwischen den primär-afferenten nozizeptiven Nervenfasern:nozizeptiveNervenfasern und den spinothalamischen Neuronen wird durch deszendierende Bahnen aus dem Nucleus raphe magnus und dem Locus coeruleus teils direkt, teils über Interneurone der Substantia gelatinosa (grün dargestellt) gehemmt. Die Raphe-magnus-Neurone werden vom periaquäduktalen Grau gesteuert.

Nicht-Propyphenazon\"\iPhenazon\"\iParacetamol\"\iNicht-Opioid-Analgetika:WirkungenNefopam\"\iMetamizol\"\iIbuprofen\"\iFlupirtin\"\iDiclofenac\"\iAcetylsalicylsäure\"\iOpioidanalgetika und ihre therapeutischen Wirkungen.

* Chiralitätszentrum.

Metabolismus von SalicylursäureSalicylsäureGlucuronideGentisinsäureAcetylsalicylsäureAcetylsalicylsäure.

Acetylsalicylsäure:MetabolismusHauptmetabolit ist die Salicylsäure. Aus ihr entstehen ein Glycinkonjugat (Salicylursäure), ein Ether- und Esterglucuronid sowie durch Oxidation die Gentisinsäure. Der Anteil renal eliminierter Salicylsäure schwankt pH-abhängig. Bei einem pH des Harns < 6 werden etwa 75% als Salicylursäure, 15% als Glucuronide, 1% als Gentisinsäure, der Rest im Wesentlichen als Salicylat ausgeschieden.

Toxizität von Paracetamol.

Vergiftungen:ParacetamolParacetamol:VergiftungBei Erschöpfung der Glutathionreserven Paracetamol\"\iN-Acetyl-p-benzo-chinonimin\"\iMercaptursäure\"\ibindet N-Acetyl-p-benzochinonimin an nukleophile Gruppen von Leberzellproteinen und wirkt dadurch toxisch. Das Bild unten links zeigt den Zusammenhang zwischen Glutathionverarmung und Bindung von Paracetamolmetaboliten im Tierexperiment. Hamster erhielten steigende Dosen Paracetamol intraperitoneal. 3 h später wurde einerseits der Glutathiongehalt der Leber, andererseits die Bindung der Paracetamolmetaboliten an Leberproteine gemessen. Bei Dosen über 200 mg/kg wurde Glutathion weitgehend verbraucht, Paracetamolmetaboliten wurden zunehmend an Proteine gebunden und in der Leber entstanden Nekrosen (in Anlehnung an Potter et al., Pharmacology 12, 129–143, 1974).

Natürliche, halbsynthetische und synthetische Derivate des Morphins.

Tramadol\"\iTilidin\"\iRamifentanil\"\iPethidin\"\iPentazocin\"\iOxycodon\"\iNaloxon\"\iMorphin\"\iMorphin:Derivate\"\iLevomethadon\"\iHydromorphon\"\iFentanyl\"\iCodein\"\iBuprenorphin\"\iDie für die Interaktion mit den Opioidrezeptoren wichtigen Strukturen sind in den Formeln rot markiert.

Stufenplan zur Behandlung von Tumorschmerzen:WHO-StufentherapieTumorschmerzen.

(modifiziert nach World Health Organization, 1986)

Analgetische Dosierungen und pharmakokinetische Daten von Nicht-OpioidanalgetikaParacetamol:PharmakokinetikParacetamol:DosierungNicht-Opioidanalgetika:PharmakokinetikNicht-Opioidanalgetika:DosierungenNaproxen:PharmakokinetikNaproxen:DosierungMetamizol:PharmakokinetikMetamizol:DosierungIbuprofen:PharmakokinetikIbuprofen:DosierungFlupirtin:PharmakokinetikFlupirtin:DosierungDiclofenac:PharmakokinetikDiclofenac:DosierungAcetylsalicylsäure:PharmakokinetikAcetylsalicylsäure:Dosierung4-Methylaminophenazon:Pharmakokinetik4-Methylaminophenazon:Dosierung

Tab. 7.1
Einzeldosis in g (Tagesdosis in g)3 tmax (h)1 Plasmaprotein-bindung (%) Plasmahalbwertszeit (h) Haupteliminationsweg2
Acetylsalicylsäure4
(Salicylat)
0,5–1 (3) 0,25
(0,5–2)
60
(80–95)
0,25
(3–6)
Hydrolyse zu Salicylat und Acetat
Glycinkopplung, Glucuronidierung
Ibuprofen4 0,2–0,4 (1,2) 1–26 > 99 2 Hydroxylierung, Oxidation einer Methyl- zur Carboxylgruppe
Diclofenac 0,05 (0,15) 2 > 99 1,5 Hydroxylierung zu 4-Hydroxydiclofenac u.a. hydroxylierten Produkten
Naproxen4,5 0,2–0,5 (1,5) 1,5 99 12–17 Demethylierung, Glucuronidierung
Paracetamol4 0,5–1 (4) 17 5–50 2 Glucuronidierung, Sulfatierung
Metamizol8 0,5–1 (4) nichtenzymatische Hydrolyse zu 4-Methylaminophenazon8
4-Methyl-aminophena-zon8 2 58 3 Demethylierung zu 4-Aminophenazon
Flupirtin 0,1–0,2 (0,6) 2 84 7 Metabolisierung u.a. zu p-Fluorhippursäure

1

tmax: Zeit bis zum Erreichen maximaler Plasmaspiegel nach oraler Gabe.

2

Der Haupteliminationsweg ist stets Metabolisierung; nur Salicylat wird bei alkalischem Harn großenteils unverändert renal ausgeschieden.

3

Die genannten Tagesdosen sollten nicht überschritten werden.

4

Rezeptfrei, bei Ibuprofen bis zu einer Einzeldosis von 400 mg; bei Naproxen bis zu einer Einzeldosis von 250 mg.

5

Ist durch eine lange Plasmahalbwertszeit charakterisiert. Rezeptfrei zur Behandlung von Menstruationsbeschwerden zugelassen (Kap. 16.4.3)

6

Beim Lysinsalz des Ibuprofens (z.B. Dolormin®) wegen besserer Wasserlöslichkeit ca. 0,5 h; die Salzbildung erfolgt zwischen der Säure Ibuprofen und der Aminogruppe des Lysins.

7

Nach rektaler Applikation ca. 3 h.

8

Metamizol wird im Magen-Darm-Lumen zu 4-Methylaminophenazon hydrolysiert; die pharmakokinetischen Werte beziehen sich auf 4-Methylaminophenazon.

Unerwünschte Wirkungen der sauren antipyretischen Analgetika (in analgetischer Dosierung)Nicht-Opioid-Analgetika:NebenwirkungenAnalgetika:antipyretische

Tab. 7.2
Unerwünschte Wirkungen Ursache
gastrointestinale Beschwerden (z.B. Übelkeit, Sodbrennen), Rezidivulzera; Mikroblutungen1 Cyclooxygenasehemmung (verminderte Bildung von PGE2, PGI2); lokale Schleimhautschädigung1
Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, „Analgetika-Asthma“) Cyclooxygenasehemmung (und dadurch vermehrte Bildung von Leukotrienen)
Verlängerung der Blutungszeit Cyclooxygenasehemmung (und dadurch Verminderung der Thromboxan-A2-Synthese)
Nierenschäden2 Cyclooxygenasehemmung
Reye-Syndrom3 Unbekannt
Harnsäureretention4 Konkurrenz um ein tubuläres Transportprotein

1

vor allem Acetylsalicylsäure

2

bei chronischem Gebrauch

3

gesichert nur für Acetylsalicylsäure

4

nur Acetylsalicylsäure

Opioidrezeptoren und ihre LigandenOpioidrezeptorenOpioidrezeptoren:LigandenNozizeptin:ORL-1 (opioid receptor like)NOP (ORL-1-Rezeptor)Naloxon:OpioidrezeptorenMOP (<03BC>-Opioidrezeptor)Met-EnkephalinLeu-EnkephalinKOP (<03BA>-Opioidrezeptor)Ketocyclazocin:<03BA>-OpioidrezeptorJ-113397:ORL-1 (opioid receptor like)Endorphine:<03B2>-EndorphinEndorphine:OpioidrezeptorenEnadolinDynorphine:OpioidrezeptorenDPDPE ([D-Pen2, D-Pen5]enkephalin)DOP (<03B4>-Opioidrezeptor)DAMGO ([D-Ala2, MePhe4, Gly(ol)5]enkephalin)

Tab. 7.3
Rezeptor-Subtyp μ (MOP) δ (DOP) κ (KOP) ORL-1 (NOP)
typischer Ligand Morphin Met/Leu-Enkephalin Ketocyclazocin Nozizeptin
endogener Ligand Endomorphineβ-Endorphin Met/Leu-Enkephalin Dynorphin Nozizeptin
selektiver Agonist DAMGO DPDPE Enadolin
Antagonist Naloxon Naloxon Naloxon J-113 397

Wirkungsprofil von μ-, δ- und κ-OpioidrezeptorenSedierung:OpioidrezeptorenOpioidrezeptoren:<03BC>-OpioidrezeptorOpioidrezeptoren:<03BA>-OpioidrezeptorOpioidrezeptoren:<03B4>-OpioidrezeptorMOP (<03BC>-Opioidrezeptor)KOP (<03BA>-Opioidrezeptor)Euphorie:OpioidrezeptorenDysphorie:OpioidrezeptorenDOP (<03B4>-Opioidrezeptor)Atemdepression:OpioidrezeptorenAnalgesie:OpioidrezeptorenMagen:MotilitätshemmungDarm:Motilitätshemmung

Tab. 7.4
μ δ κ
Analgesie +++ + ++
Euphorie +++
Dysphorie +++
Sedierung ++ ++
Atmungshemmung +++ ++
Hemmung der Magen-Darm-Motilität ++ ++ +

Zentrale, μ-Opioidrezeptor-vermittelte Wirkungen

Tab. 7.5
Analgesie:spinalsupraspinal Hemmung der synaptischen Übertragung im Rückenmark
Aktivierung von deszendierenden Bahnen
Euphorie Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens
Sedierung Hemmung der Formatio reticularis
Atemdepression Herabsetzen der Empfindlichkeit des Atemzentrums gegenüber pCO2
antitussive Wirkung Hemmung des medullären Hustenzentrums
emetische Wirkung Stimulation der Chemotriggerzone
Muskelrigidität Dopaminfreisetzung in der Substantia nigra
Konvulsionen Disinhibition GABAerger Neurone im Hippocampus
Hypothermie Temperaturregulation im Hypothalamus
Miosis Aktivierung des Edinger-Westphal-Kerns
Blutdrucksenkung Hemmung des Barorezeptor-Reflexbogens in der Medulla oblongata
Bradykardie Aktivierung des Vagusnervs
Hormonfreisetzung Hemmung der Ausschüttung von Gonadotropin-releasing-Hormon

Periphere, μ-Opioidrezeptor-vermittelte WirkungenOpioidrezeptoren:<03BC>-OpioidrezeptorOpioidrezeptoren:MagenmotilitätshemmungOpioidrezeptoren:ImmunsuppressionOpioidrezeptoren:HistaminfreisetzungOpioidrezeptoren:HarnretentionOpioidrezeptoren:GalleflussstörungenOpioidrezeptoren:AnalgesieMOP (<03BC>-Opioidrezeptor)Immunsuppression:OpioidrezeptorenHistaminfreisetzung:OpioidrezeptorenHarnblase/-wege:OpioidrezeptorenGallenblase/-wege:OpioidrezeptorenAnalgesie:OpioidrezeptorenOpioidrezeptoren:WirkungenMagen:MotilitätshemmungOpioidrezeptoren:ObstipationObstipation:spastischeDarm:Motilitätshemmung

Tab. 7.6
Wirkungen Wirkmechanismen
Analgesie Hemmung der Empfindlichkeit der Nozizeptoren
verzögerte Magenentleerung Abnahme der Magenmotilität, Pyloruskonstriktion
spastische Obstipation Tonussteigerung und Hemmung der propulsiven Motorik der peristaltischen Wellen
Hemmung des Wasser- und Elektrolytaustritts durch die Darmwand
Störungen des Gallenflusses Kontraktion der Gallenblasenmuskulatur und des Sphincter Oddi
Harnretention Kontraktion des Sphincter vesicae
Immunsuppression Hemmung der humoralen und zellulären Immunantwort
Histaminfreisetzung Hautreaktionen

nicht charakteristisch für alle μ-Opioidagonisten

Kinetische Parameter von OpioidenTramadol:kinetische ParameterTilidin:kinetische ParameterTapentadol:kinetische ParameterSufentanil:kinetische ParameterRemifentanil:kinetische ParameterPiritramid:kinetische ParameterPethidin:kinetische ParameterPentazocin:kinetische ParameterOxycodon:kinetische ParameterOpioide:kinetische ParameterNaltrexon:kinetische ParameterNaloxon:kinetische ParameterNalbuphin:kinetische ParameterMorphin:kinetische ParameterLevomethadon:kinetische ParameterHydromorphon:kinetische ParameterFentanyl:kinetische ParameterDihydrocodein:kinetische ParameterCodein:kinetische ParameterBuprenorphin:kinetische ParameterAlfentanil:kinetische Parameter

Tab. 7.7
Opioid Anwendung Einzeldosis (mg) Orale Bioverfügbarkeit (%) Plasmahalbwertszeit (h)a) Wirkungsdauer (h)b) Therapeutische Potenz
Morphin oral
oral ret.
i.m., s.c.
30–60
10–30
10–20
15–50 2–3 3–4
8–12
2–4
1
Codein oral 30–60 50 2–3 3–5 0,1
Dihydrocodein oral
oral ret.
15–45
30–90
10–35 4 3–4
8–12
0,13–0,19
Hydromorphon oral
oral ret.
OROS
i.m.
2,6–5
4–8
8–16
1,5–3
30–50 2–3 4–6
10–12
24
4–6
7,5
Oxycodon oral ret. 15–30 60-85 4,5 11–14 2
Levomethadon oral
i.m.
2,5–7,5
2,5–7,5
40–99 8–75 8–50
8–50
3–4
Piritramid i.m. 15–30 4–8 4–6 0,7
Pethidin oral
i.m.
25–150
25–150
40–60 3–4 3–5 0,2
Fentanyl subl.
i.v.
TTS
0,4–1,2
0,05–3
25–100 μg/h
50 3–12
3–12
17
0,5–1
0,5–1
70–100
100
Sufentanil i.v. 35–70 μg 2,5 0,2–0,5 700–1000
Alfentanil i.v. 0,7–1,4 2,2 0,2–0,3 20–30
Remifentanil i.v. 35–70 μg 0,1–0,2 0,1–0,2 200
Tramadol oral
oral ret.
i.m.
25–150
150
25–100
60–75 6 6–9
11–14
6–9
0,1
Tapentadol oral ret. 50–250 35 5 11–13 0,4
Tilidin (+ Naloxon) oral
oral ret.
50–150
100–200
50–100 4–6 4–6
11–14
0,16–0,19
Buprenorphin subl.
i.m.
TTS
0,2–0,6
0,3–0,6
35–70 μg/h
50–55 3–5 6–8
6–8
72–96
30
Pentazocin orali.m. 150–200
30–60
20 2–3 2–3
3–5
0,3
Nalbuphin i.m. 10–20 3–4 3–6 0,6
Naloxonc) i.v. 0,2–0,4 1–1,5 0,5 0
Naltrexonc) oral 50 40 4 24–48 0

a)

Terminale Halbwertszeit des Ausgangsmoleküls; bestimmte Opioide haben aktive Metaboliten mit unterschiedlichen Halbwertszeiten

b)

Wirkdauer nach Verabreichung der ersten Einzeldosis

c)

OpioidantagonistenTTS = transdermales therapeutisches System; OROS = orales osmotisches System

AntitussivaSedotussin® s. PentoxyverinPentoxyverinParacodin® s. DihydrocodeinNoscapinNeoTussan® s. DextromethorphanLevopront® s. LevodropropizinLevodropropizinLarylin® s. DropropizinDropropizinDihydrocodeinDextromethorphanCodipront® s. CodeinCodein:DosierungCapval® s. NoscapinAntitussiva:SuchtpotenzialAntitussiva:Dosierung

Tab. 7.8
Dosis beim Erwachsenen Anmerkungen
Codein (Codipront®) 30–60 geringes Suchtpotential
Dihydrocodein (Paracodin®) 10–30 geringes Suchtpotential
Dextromethorphan (NeoTussan®) 10–30 geringes Suchtpotential, NMDA-Antagonist
Noscapin (Capval®) 50 kein Suchtpotential (kein Opioid)
Pentoxyverin (Sedotussin®) 50 kein Suchtpotential (kein Opioid)
Dropropizin (Larylin®)
Levodropropizin (Levopront®)
60
60
kein Suchtpotential (kein Opioid)

Analgetika

V. Höllt

C. Allgaier

  • 7.1

    Pathophysiologie des Schmerzes207

    • 7.1.1

      Schmerzarten207

    • 7.1.2

      Auslösung und Verarbeitung von Schmerz208

    • 7.1.3

      Einteilung der Analgetika209

  • 7.2

    Nicht-Opioidanalgetika209

    • 7.2.1

      Saure antipyretische Analgetika213

    • 7.2.2

      Nichtsaure antipyretische Analgetika216

    • 7.2.3

      Nicht-Opioidanalgetika ohne antipyretisch-antiphlogistische Wirkung218

  • 7.3

    Opioidanalgetika218

    • 7.3.1

      Endogene Opioide219

    • 7.3.2

      Opioidrezeptoren219

    • 7.3.3

      μ-Opioidrezeptor-vermittelte Wirkungen221

    • 7.3.4

      Opioid-Agonisten222

    • 7.3.5

      Opiat-Antagonisten226

    • 7.3.6

      Partielle Opioid-Agonisten und gemischte Agonisten/Antagonisten227

    • 7.3.7

      Akute Opioidvergiftung, Kontraindikationen und Interaktionen227

    • 7.3.8

      Chronische Opioidwirkungen228

  • 7.4

    Behandlung von Schmerzen229

    • 7.4.1

      Therapie mit Nicht-Opioidanalgetika229

    • 7.4.2

      Therapie mit Opioidanalgetika229

  • 7.5

    Antitussiva230

  • 7.6

    Expektorantien231

Pathophysiologie des Schmerzes

Schmerzarten

AnalgetikaSchmerzen Schmerzen:Pathophysiologielassen sich differenzieren nach Ort und Dauer. Nach der Lokalisation unterscheidet man einen Schmerzen:viszeraleSchmerzen:somatischesomatischen von einem viszeralen Schmerz. Den somatischen Schmerz der Haut nennt man Oberflächenschmerz im Gegensatz Oberflächenschmerzzum Tiefenschmerz, der an TiefenschmerzMuskulatur, Knochen, Gelenken und Faszien entsteht (z.B. Muskelkrampf, Gelenkentzündung, Kopfschmerz). Der viszerale Schmerz entsteht im Brust, Bauch- und Beckenraum durch Überdehnung, Mangeldurchblutung oder Entzündungen von Hohlorganen.
Schmerzen:akuteNach der Schmerzen:chronischeDauer unterscheidet man akute von chronischen Schmerzen: Der akute Schmerz ist kurz und endet, wenn die Noxe beseitigt bzw. das verletzte Gewebe wiederhergestellt ist. Er besitzt die Funktion eines Warnsignals. Er löst Reflexe wie Zurückziehen, Flucht und Ruhigstellen aus, um das geschädigte Gewebe zu schützen. Von chronischen Schmerzen spricht man, wenn sie länger als mehrere Monate dauern oder periodisch (z.B. bei Migräne) auftreten. Chronische Schmerzen sind physiologisch sinnlos. Chronische Schmerzzustände können durch eine Dauerreizung von Nozizeptoren (z.B. bei Tumoren oder Arthrosen) oder durch Schädigungen in schmerzleitenden und -verarbeitenden neuronalen Systemen bedingt sein. Die Ursachen, wie es zum Übergang von akuten in chronische Schmerzen kommt, sind nur teilweise verstanden. Das Konzept des „Schmerzgedächtnisses“ beinhaltet, dass wiederholte akute Schmerzreize zu Langzeitveränderungen im Gehirn führen. Bei dieser Chronifizierung von Schmerzen spielen neuroplastische Prozesse wie z.B. eine Zunahme der synaptischen Übertragungsstärke von nozizeptiven Afferenzen oder eine Abnahme der hemmenden Kontrolle der Schmerzbahnen eine wichtige Rolle.
Nach pathophysiologischen Gesichtspunkten unterscheidet man den nozizeptiven Schmerz, den Entzündungsschmerz, den neuropathischen und den funktionellen Schmerz.
  • Der Schmerzen:nozizeptivenozizeptive Schmerz wird von Reizen ausgelöst, die das Gewebe schädigen und/oder die peripheren Nozizeptoren erregen (z.B. Verbrennen, Quetschen, Stechen).

  • Beim EntzündungsschmerzEntzündungsschmerz kommt es zur Dauerstimulation der Nozizeptoren durch Entzündungsmediatoren, die durch das geschädigte Gewebe oder von Immunzellen freigesetzt werden. Dadurch kommt es zu Sensibilisierungsvorgängen in den nozizeptiven Afferenzen und im Rückenmark. Dabei steigt die Zahl der Nozizeptoren durch Rekrutierung von sog. stillen Nozizeptoren, die durch Nozizeptoren:stilleakute Schmerzreize nicht aktiviert werden, an. Zusätzlich wird die Empfindlichkeit der Nozizeptoren durch die kontinuierliche Ausschüttung von Entzündungsmediatoren und algogenen Substanzen gesteigert. Die Folgen sind eine Senkung der Schwelle für Schmerzreize (AllodynieAllodynie) und eine erhöhte HyperalgesieSchmerzempfindlichkeit (Hyperalgesie).

  • Schmerzen:neuropathischeNeuropathische Schmerzen entstehen durch ektope Impulsgeneration im peripheren afferenten Nervensystem nach traumatischen Schäden (Amputation), nach Herpes zoster, bei Stoffwechselkrankheiten (Diabetes mellitus) oder nach Vergiftungen (Benzin, Zytostatika). Auch Erkrankungen oder Verletzungen zentraler Neurone können zu neuropathischen Schmerzen führen.

  • Schmerzen:funktionelleFunktionelle Schmerzen resultieren aus einem abnormalen zentralen Verarbeiten von Schmerzreizen. Es handelt sich meist um Schmerzzustände ohne bislang auffindbare organische Ursache.

Auslösung und Verarbeitung von Schmerz

Nozizeptoren
Schmerzen:AuslösungBei den Schmerzrezeptoren s. NozizeptorenSchmerzen:VerarbeitungSchmerzrezeptoren (Nozizeptoren) Nozizeptorenhandelt es sich um freie Nervenendigungen. Sie reagieren auf mechanische, thermische und chemische Reize. Zahlreiche Nozizeptoren reagieren auf alle Arten von Reizen und werden deshalb als polymodal bezeichnet. Andere sind nur mechanisch oder mechanisch und thermisch erregbar.
Ein Sensor für Säurereize:Vanilloid-Rezeptor (TRPVR1)Hitzereize:Vanilloid-Rezeptor (TRPVR1)Hitze- und Säurereize ist der Vanilloid-Rezeptor (TRPVR1). Vanilloid-Rezeptor (TRPVR1)Er ist ein ligandengesteuerter Ionenkanal der TRP(„transient receptor potential“)-Kanal-Familie, der durch seine hohe Affinität zum Capsaicin:Vanilloid-Rezeptor (TRPVR1)Capsaicin, dem Wirkstoff des Chilipfeffers, identifiziert wurde. Die Wahrnehmung von schmerzhafter Hitze und Kälte wird auch durch weitere Kanäle der TRP-Familie vermittelt. Durch die Aktivierung der TRP-Kanäle kommt es zum Einstrom von Natrium- und Calcium-Ionen, gefolgt von einer Depolarisierung der Membran, der Aktivierung von spannungsabhängigen Natriumkanälen und Auslösung von Aktionspotentialen.
Bei einer mechanischen, thermischen oder chemischen Gewebeschädigung oder bei einer Entzündungsreaktion werden verschiedene algogene Substanzen freigesetzt, die die Nozizeptoren stimulieren. Geschädigte Zellen setzen K+-Ionen und ATP frei; der pH-Wert sinkt. Immunzellen, die ins Gewebe einwandern, setzen Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren frei. Ebenso kommt es zur Bildung von Kininen (z.B. Bradykinin) und Prostaglandinen. Während H+-Ionen den TRPVR1-Kanal direkt aktivieren, führen Bradykinin und Prostaglandin E2 zur Sensibilisierung des Kanals. Nach Interaktion mit spezifischen Rezeptoren kommt es zur Stimulation von Proteinkinasen, die den TRPVR1-Kanal phosphorylieren und dadurch dessen Empfindlichkeit für direkte Aktivatoren (Hitze, Säure) steigern. Durch Gabe von Nicht-Opioidanalgetika (nichtsteroidale Analgetika/Antiphlogistika wie Acetylsalicylsäure, Diclofenac etc.) kann die Bildung der Prostaglandine gehemmt werden. Opioide interagieren mit an den Nervenendigungen lokalisierten Opioidrezeptoren. Dies führt zur Hemmung der Proteinkinase A und zur Verringerung der Sensibilisierung des TRPVR1-Kanals (Abb. 7.1).
Schmerzbahnen
Die Schmerzen:Weiterleitungdurch die algogenen Substanzen in den Aδ- und C-Fasern erzeugten Aktionspotentiale werden ins Rückenmark fortgeleitet. Die Erregung der schnelleren Aδ-Fasern führt zu einem hellen Schmerz, während die Erregung der C-Fasern zu einem dumpfen, schlecht lokalisierbaren Schmerz führt. Die Zellkörper der afferenten Neurone befinden sich in den Spinalganglien.Spinalganglien:Schmerzleitung Die zentralen Fortsätze der spinalen Neurone treten über die Hinterwurzeln in das Hinterhorn des Rückenmarks ein. Neurone:spinaleDie Nervenfasern:nozizeptivenichtmyelinisierten C-Fasern enden in Lamina I und II des Hinterhorns, während die myelinisierten Aδ-Fasern in den Laminae I und V der Substantia gelatinosa enden. Hier wird die Erregung auf Projektionsneurone umgeschaltet, die in den Lamina I und V entspringen. Dabei spielen Glutamat (vgl. Kap. 2.3.6) und Substanz P als exzitatorische Neurotransmitter eine wichtige Rolle.
ZNS (Zentralnervensystem):SchmerzverarbeitungDie zentralen Endigungen der nozizeptiven Afferenzen enthalten präsynaptische Rezeptoren (z.B. für GABA, Opioide, Noradrenalin, Serotonin), die die Freisetzung der exzitatorischen Neurotransmitter hemmen. Die Axone der Projektionsneurone kreuzen im Bereich der vorderen Kommissur zur Gegenseite und ziehen im Tractus spinothalamicus oder Tractus spinoreticularis zum Gehirn. Die spinothalamische Bahn endet im Nucleus ventralis posterolateralis des Thalamus. Von dort bestehen Verbindungen zum sensomotorischen Cortex, wo der Entstehungsort und die Stärke des Schmerzes erkannt werden. Der Tractus spinoreticularis wird in der Formatio reticularis umgeschaltet. Von dort ziehen Projektionsneurone zum Thalamus, die im Nucleus centralis lateralis und im Nucleus parafascicularis enden. Über die spinoreticulothalamische Bahn können Schmerzreize den Wachzustand beeinflussen. Vom Thalamus aus ziehen Verbindungen zum limbischen System (Hippocampus und Assoziationsareale des Stirnhirns). Dort wird die affektiv-emotionale Komponente des Schmerzes wahrgenommen und bewertet.
In der Lamina II (Substantia gelatinosa) des Hinterhorns befinden sich opioiderge Interneurone, die Enkephaline oder Dynorphine freisetzen und die Aktivität der spinothalamischen Projektionsneurone hemmen. Diese Interneurone werden durch deszendierende serotoninerge Neurone aktiviert, die im Nucleus raphe magnus entspringen. Der Nucleus raphe magnus wiederum wird durch Neurone des periaquäduktalen Graus aktiviert. Diese Neurone besitzen Opioidrezeptoren, sodass die lokale Injektion von Opioiden in das periaquäduktale Grau zu einer Aktivierung der deszendierenden Bahnen führt, die die opioidergen Interneurone stimuliert. Die freigesetzten Opioidpeptide hemmen die Erregungsübertragung von den afferenten nozizeptiven Fasern auf die spinothalamischen Neurone. Andererseits können die deszendierenden serotoninergen Neurone auch direkt die spinothalamischen Neurone hemmen. Ein weiteres deszendierendes Hemmsystem findet sich in noradrenergen Neuronen, die vom Locus coeruleus zum Hinterhorn ziehen (Abb. 7.2).

Einteilung der Analgetika

Die früher gängige Einteilung in zentral und peripher wirksame Analgetika ist nicht Analgetika:Einteilungkorrekt. Einerseits vermitteln Opioidrezeptoren an peripheren Nervenendigungen analgetische Effekte; andererseits tragen bei den peripher wirkenden antipyretischen Analgetika/Antiphlogistika auch Angriffspunkte im Zentralnervensystem zur Analgesie bei. Es empfiehlt sich deshalb, zwischen opioidartigen Analgetika:Opioid-artige s. OpioidanalgetikaAnalgetika:nicht-opioidartige s. Nicht-OpioidanalgetikaAnalgetika (Opioidanalgetika) und nicht-opioidartigen Analgetika (Nicht-Opioidanalgetika) zu unterscheiden.

Nicht-Opioidanalgetika

Diese Nicht-OpioidanalgetikaAnalgetika interagieren nicht mit Opioidrezeptoren. Die meisten wirken auch antipyretisch, einige in höherer Dosierung zusätzlich antiphlogistisch. Man kann sie danach in drei Gruppen einteilen:
  • saure antipyretisch-antiphlogistische Analgetika

  • nichtsaure antipyretische Analgetika

  • Analgetika ohne antipyretisch-antiphlogistische Wirkung (Abb. 7.3).

Aspirin® s. AcetylsalicylsäureAcetylsalicylsäureAcetylsalicylsäure (Aspirin®), IbuprofenIbuprofen (Aktren® s. IbuprofenAktren®), DiclofenacDiclofenac (Voltaren® s. DiclofenacVoltaren®), und NaproxenNaproxen (Dolormin® s. NaproxenDolormin®) sind saure antipyretisch-antiphlogistische Analgetika. Sie haben außer den drei Wirkkomponenten Fiebersenkung, Entzündungshemmung und Schmerzlinderung den schwach sauren Charakter (pKa 3,5–5) und eine hohe Plasmaeiweißbindung (Tab. 7.1) gemeinsam. Beide Eigenschaften sind wichtig für die Entzündungshemmung: An Plasmaproteine gebunden, gelangen die sauren antipyretisch-antiphlogistischen AnalgetikaAnalgetika:antipyretische im Analgetika:antiphlogistischeentzündeten Gewebe mit seiner erhöhten Kapillarpermeabilität gut, im nicht entzündeten Gewebe dagegen weniger gut ins Interstitium. Weil der pH-Wert im Interstitium eines entzündeten Gewebes niedriger als normal ist, dissoziieren sie vom Plasmaprotein und reichern sich anschließend gemäß dem Ionenfallenprinzip im (alkalischeren) Interstitium an (Kap. 1.4.1, Abb. 1.23).
Im Folgenden wird der Gebrauch von Acetylsalicylsäure, Ibuprofen und Diclofenac als Analgetika besprochen. Ibuprofen und Diclofenac werden in höheren Dosen auch als Antiphlogistika verwendet (Kap. 15 und Kap. 16Kap. 15Kap. 16). Andere nah verwandte Substanzen wie Indometacin oder IndometacinMeloxicam werden fast Meloxicamausschließlich als Antiphlogistika eingesetzt, besonders bei der Therapie rheumatischer Erkrankungen (Kap. 16). Deshalb werden die Stoffe auch nichtsteroidale Analgetika:nichtsteroidale s. NSAAnalgetika/NSA (nichtsteroidale Analgetika/Antiphlogistika)Antiphlogistika:nichtsteroidale s. NSAAntiphlogistika (NSA)nichtsteroidale Analgetika/Antiphlogistika (NSA) genannt. „Saure antipyretisch-antiphlogistische Analgetika“ und „nichtsteroidale Antiphlogistika“ sind also streng genommen Synonyme, von denen das erste die analgetische, das zweite die antiphlogistische Indikation betont. Die Verwendung als Antiphlogistika wird in Kapitel 16 behandelt.
Die nichtsauren antipyretischen AnalgetikaAnalgetika:antipyretische besitzen keinen Säurecharakter und werden nur zu einem geringen Ausmaß an Plasmaproteine gebunden. Sie reichern sich daher nicht in entzündetem Gewebe an und wirken nicht antiphlogistisch. Hierzu zählen das p-Aminophenol-derivat Paracetamol und das ParacetamolPyrazolinon Metamizol (Abb. 7.3). MetamizolDie älteren Pyrazolinone Phenazon und PhenazonPropyphenazon spielen Propyphenazontherapeutisch nur noch eine untergeordnete Rolle. Die Pyrazolinone unterscheiden sich Pyrazolinonein ihren Eigenschaften deutlich vom strukturell ähnlichen Pyrazolidindion Phenylbutazon, das sich Phenylbutazonaufgrund seines Säurecharakters (Keto-Enolsäure) in entzündetem Gewebe anreichert und bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen als Reservepräparat eingesetzt wird (Kap. 16.4.3).
Reine Analgetika ohne antiphlogistische oder antipyretische Komponente sind Flupirtin, FlupirtinKetamin, KetaminCapsaicin und ω-CapsaicinConotoxin (Abb. 7.3).
Geschichte
<03C9>-ConotoxinBereits in der Antike wurde die Weidenrinde (Weide = Salix) als Mittel gegen Fieber und Schmerzen genutzt. Mitte des 19. Jahrhunderts wurde aus der Weidenrinde das Salicin isoliert, ein Glykosid Salicindes Salicylalkohols. Wenig später gelang die Oxidation des Salicylalkohols zur Salicylsäure, die bald breite Salicylsäureklinische Anwendung fand. Die Acetylsalicylsäure wurde in Acetylsalicylsäurereiner Form erstmals von Felix Hoffmann (Farbenfabriken Bayer) synthetisiert und 1899 unter dem Namen Aspirin® als Medikament eingeführt. Sie verdrängte aufgrund der besseren lokalen Verträglichkeit rasch die Salicylsäure. Erst 1971 wurde jedoch von John Vane und Mitarbeitern die Hemmung der Cyclooxygenase (COX) alsZyklooxygenase (COX):Hemmung Wirkungsmechanismus entdeckt. Heute geht man davon aus, dass alle sauren antipyretisch-antiphlogistischen Analgetika im Wesentlichen über diesen Mechanismus analgetisch und antipyretisch wirken. Weit zurück reicht auch die Geschichte der Pyrazolinone (PyrazolinonePhenazon = Antipyrin 1884) und Phenazondes Paracetamols (1893). Ibuprofen wurde als Ergebnis einer gezielten Wirkstoffsynthese erstmalig 1969 zugelassen.
Hemmung der Cyclooxygenase
Zyklooxygenase (COX):HemmungMan COX s. Zyklooxygenaseunterscheidet zwei Isoenzyme der COX, die konstitutive COX-HemmerCOX-1 und die durch Entzündungsmediatoren (Zytokine) induzierbare COX-2 (Kap. 15). Letztere wird in einigen Geweben wie Gehirn, Nieren und Rückenmark jedoch ebenfalls konstitutiv exprimiert.
Saure wie nichtsaure antipyretische Analgetika hemmen die COX, zum Teil jedoch mit erheblichen Unterschieden im zugrunde liegenden Mechanismus. So hemmt Acetylsalicylsäure:COX-HemmungAcetylsalicylsäure die COX durch Acetylierung eines Serinrestes in der Nähe des katalytischen Zentrums irreversibel; durch Hemmung der COX-1 unterdrückt sie auch irreversibel die Aggregation der kernlosen Thrombozyten. Die anderen sauren antipyretischen Analgetika sind demgegenüber kompetitiv-reversible COX-Inhibitoren und besitzen daher auch nur eine temporäre Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation. Bei Paracetamol:COX-HemmungParacetamol fängt vermutlich ein reaktiver Metabolit Sauerstoff- und Hydroxyperoxidradikale ab, die für die Aktivierung der COX erforderlich sind. Paracetamol hemmt damit (v.a. im ZNS) die COX nichtkompetitiv und reversibel. Dies könnte die antipyretische Wirkung erklären. Über eine COX-Hemmung durch die Pyrazolinone ist Pyrazolinone:COX-Hemmungwenig bekannt, sie ist jedoch aufgrund ihrer antipyretischen Wirkung zu vermuten. Die Analgetika ohne antipyretisch-antiphlogistische Wirkung hemmen die COX nicht.
Die hier besprochenen sauren und nichtsauren antipyretischen Analgetika zeigen keine ausgeprägte Selektivität zwischen COX-1 und COX-2.
Die COX-Produkte (Prostaglandine und Prostaglandine:COX-HemmungThromboxane) Thromboxane:COX-Hemmungbesitzen als Gewebehormone vielfältige Funktionen im menschlichen Organismus. So wirkt Prostaglandin E2 (PGE2) über Prostaglandin E2 (PGE2)eine vermehrte Schleim- und Bicarbonatbildung der Mucosazellen des Magens zytoprotektiv. Es fördert ferner die Durchblutung der Nieren. Thromboxan A2, das von den Blutplättchen gebildet wird, wirkt plättchenaggregierend. Unterdrückung der physiologischen Funktionen der Prostaglandine, vor allem wenn sie für längere Zeit geschieht, kann zu erheblichen Nebenwirkungen führen. Hinzu kommt für die sauren Analgetika eine Anreicherung in verschiedenen Organen, z.B. in den Nieren aufgrund der Rückresorption aus dem im distalen Tubulus meist sauren Harn. Nicht-Opioid-Analgetika:NebenwirkungenNebenwirkungen, die auf einer Hemmung der COX beruhen, sind somit vor allem für die sauren Analgetika typisch (Tab. 7.2) und werden bei der Acetylsalicylsäure exemplarisch abgehandelt. Weitere substanzspezifische Nebenwirkungen einzelner Analgetika sind in den entsprechenden Abschnitten aufgeführt.
Analgesie
Analgetika:antipyretischeDie analgetische Wirkung der sauren Analgetika beruht zum erheblichen Teil auf einer Beeinflussung der peripheren Schmerzentstehung. Prostaglandine, vor allem PGE2 und Prostacyclin (PGI2), werden bei unterschiedlichen Noxen (z.B. Trauma oder Infektion) durch Induktion der COX-2 vermehrt gebildet. Sie sensibilisieren – ohne selbst schmerzauslösend zu wirken – die Nozizeptoren sensibler Neurone (Aδ-, C-Fasern) gegenüber Schmerzmediatoren wie Bradykinin, Histamin und Serotonin, indem sie die Schwelle der Nozizeptoren für die Auslösung von Aktionspotentialen senken (Abb. 7.1). Saure antipyretische Analgetika hemmen die COX und damit die Prostaglandinsynthese und verhindern dadurch eine Sensibilisierung der Nozizeptoren durch PGE2 oder PGI2. Zusätzlich zu den peripheren finden sich zentralnervöse Angriffspunkte im Hinterhorn des Rückenmarks und in übergeordneten Strukturen der Schmerzleitung.
Analgetika:antipyretischeDie nichtsauren antiypretischen Analgetika sind vergleichsweise schwache Inhibitoren der COX. Sie gelangen aber leicht ins Zentralnervensystem, wo eine partielle Hemmung der COX bzw. ein Effekt an TRPA1-Kanal von Rückenmarksneuronen (Paracetamol) den analgetischen Effekt z.T. erklären mag. Demgegenüber reicht im entzündeten Gewebe mit seiner hohen Konzentration an Sauerstoffradikalen, welche die COX zusätzlich stimulieren, die erreichbare Konzentration nichtsaurer antipyretischer Analgetika für eine therapeutisch relevante Hemmung der COX nicht aus.
Flupirtin und die weiteren Nicht-Opioidanalgetika ohne antipyretisch-antiphlogistische Wirkung besitzen einen von der Hemmung der COX unabhängigen zentralnervösen, und zwar spinalen und/oder supraspinalen Angriffspunkt.
Antipyrese
Antipyrese:AnalgetikaDie antipyretische Wirkung saurer und nichtsaurer antipyretischer Analgetika beruht ebenfalls auf einer Hemmung der COX-2. Fieber wird durch exogene FieberPyrogene (z.B. Viren oder PyrogeneZellwandbestandteile gramnegativer Bakterien wie Lipopolysaccharide) in einer komplizierten Reaktionskaskade ausgelöst. Die exogenen Pyrogene regen zunächst Makrophagen zur Bildung endogener Pyrogene an, z.B. Interleukin-1 (MM 17.000). Die im Blut zirkulierenden endogenen Pyrogene induzieren in den Kapillarendothelien des dem Hypothalamus benachbarten, stark vaskularisierten Organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) die COX-2-Expression und damit die Synthese von PGE2. Das freigesetzte PGE2 aktiviert im Wärmeregulationszentrum im vorderen Hypothalamus Prostanoid-EP3-Rezeptoren und fördert so die Bildung von cAMP. Dadurch schließlich wird der Sollwert für die Körperkerntemperatur erhöht: Die Temperatur steigt durch verminderte Wärmeabgabe und vermehrte Wärmeproduktion. Die antipyretischen Analgetika unterdrücken Fieber, indem sie die PGE2-Bildung im OVLT hemmen.

Saure antipyretische Analgetika

Acetylsalicylsäure
Analgetika:antipyretischeDie Acetylsalicylsäure (AcetylsalicylsäureAbb. 7.3) hemmt die COX irreversibel durch Acetylierung eines Serinbausteins. Sie wirkt in einer Einzeldosis von 500 mg (Tab. 7.1) analgetisch und antipyretisch, in höherer Dosierung (bis zu 5 g/Tag) auch antiphlogistisch-antirheumatisch.
Bereits durch einmalige Gabe einer subanalgetischen Dosis (50–100 mg) wird infolge der Hemmung der COX die Synthese von Thromboxan A2 in den Thrombozyten vermindert und damit die Thrombozytenaggregation gehemmtThrombozytenaggregation:Hemmung (Kap. 15.5 und Kap. 22.2.1Kap. 15.5Kap. 22.2.1). Dieser Effekt hält mehrere Tage an, weil die kernlosen Thrombozyten nicht zur Proteinbiosynthese fähig sind und damit keine COX nachsynthetisieren können. Demgegenüber können die Endothelzellen der Gefäße inaktivierte COX durch Neusynthese ersetzen und dadurch wieder antiaggregatorisches PGI2 bilden. Salicylsäure besitzt keine therapeutisch nutzbare thrombozytenaggregationshemmende Wirkung, da sie die COX nur kompetitiv zur Arachidonsäure hemmt.
Pharmakokinetik
Acetylsalicylsäure:Pharmakokinetik

Acetylsalicylsäure wird nach oraler Einnahme rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die Resorption bereits im Magen (Ionenfallenprinzip; Kap. 1.4.1) erklärt den schnellen Wirkungseintritt (tmax in Tab. 7.1) und die hohe Inzidenz gastraler Nebenwirkungen (Tab. 7.2). Acetylsalicylsäure unterliegt einer präsystemischen Metabolisierung sowohl im Gastrointestinaltrakt als auch in der Leber, wobei nach analgetischer Dosierung etwa 30% zu Salicylat und Acetat hydrolysiert werden (Abb. 7.4), sodass die Bioverfügbarkeit der unveränderten Acetylsalicylsäure ca. 70% beträgt. Die Biotransformation der Salicylsäure ist in Abbildung 7.4 dargestellt. Die Plasmahalbwertszeit der Salicylsäure ist dosisabhängig: Sie beträgt in analgetischer Dosierung 3–6 h, bei Überdosierung über 30 h. Der Grund ist eine Sättigung der metabolisierenden Enzyme und damit eine Eliminationskinetik nullter Ordnung („hepatische Sättigungskinetik“; Kap. 1.5.1). Eine Folge ist starke Kumulation nach hohen Dosen. Die Metaboliten werden renal eliminiert. Der Anteil an Salicylat, das ebenfalls renal ausgeschieden wird, liegt pH-abhängig zwischen 5% im sauren und 85% im alkalischen Urin (Abb. 7.4). Bei Leber- oder Nierenfunktionsstörungen muss die Dosis vermindert werden.

Unerwünschte Wirkungen und Intoxikation
Vergiftungen:Acetylsalicylsäure Urikosurie:Acetylsalicylsäure Schwangerschaft:Acetylsalicylsäure Reye-Syndrom:Acetylsalicylsäure Magenulzera:Acetylsalicylsäure Darmulzera:Acetylsalicylsäure Asthmaanfall:Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure:Vergiftung Acetylsalicylsäure:Überempfindlichkeitsreaktionen Acetylsalicylsäure:Schwangerschaft Acetylsalicylsäure:paradoxer Effekt Acetylsalicylsäure:Nebenwirkungen Acetylsalicylsäure:Harnsäureausscheidung Acetylsalicylsäure:Blutungen Acetylsalicylsäure:Nierenschäden Nierenschädigung:Acetylsalicylsäure

Obwohl rezeptfrei erhältlich, ist Acetylsalicylsäure eine sehr wirksame Substanz, die besonders bei unsachgemäßem Gebrauch zahlreiche ernste Nebenwirkungen aufweist (Tab. 7.2). Viele lassen sich über eine Hemmung der COX erklären und gelten somit prinzipiell für alle sauren und – mit gewissen Einschränkungen – auch für die nichtsauren antipyretischen Analgetika. Zusätzlich wirken Acetylsalicylsäure und Salicylsäure unabhängig von ihrer Wirkung auf die COX lokal gewebeschädigend.

Die bei analgetischer Dosierung auftretenden Nebenwirkungen sind meist leichterer Art. Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Sodbrennen und Erbrechen werden relativ häufig beobachtet. Wegen des Eindringens in die Magenschleimhautzellen (s.o.) und der lokal gewebeschädigenden Wirkung kommt es schon bei normaler Dosierung zu Mikroblutungen (okkulte Blutungen mit Verlust von einigen Milliliter Blut pro Tag). Ferner wird durch Hemmung der Thrombozytenaggregation die Blutungszeit verlängert, und bei hoher, supraanalgetischer Dosierung wird die Prothrombinsynthese in der Leber gehemmt. Magen- und Darmulzera können entstehen oder reaktiviert werden, und Ulkusanamnese ist eine relative Kontraindikation. Behandlung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika ist die zweithäufigste Ursache peptischer Ulzera.

Speziell bei Atopikern kann Acetylsalicylsäure schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Asthmaanfälle („Aspirin-Asthma“) und Hautreaktionen auslösen. Es handelt sich, da keine Antikörper gegen Acetylsalicylsäure gebildet werden, um eine Pseudoallergie. Sie wird damit erklärt, dass aufgrund der Hemmung der COX vermehrt Arachidonsäure zur Synthese von bronchokonstriktorischen Leukotrienen über den Lipoxygenase-Weg zur Verfügung steht. Dementsprechend können auch andere COX-Inhibitoren Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen.

Bei Kindern mit einer fiebrigen Virusinfektion (z.B. Windpocken) kann bei Gabe von Acetylsalicylsäure ein Reye-Syndrom auftreten: eine seltene, schwere Encephalopathie mit Verfettung der Leber und Symptomen wie Erbrechen, Fieber und Benommenheit bis zum Koma. Die Ursache ist unbekannt, die Letalität liegt bei ca. 25%. Daher ist für Kinder vor der Pubertät die Gabe von Acetylsalicylsäure bei Virusinfektionen kontraindiziert.

Acetylsalicylsäure kann durch Hemmung der COX die Geburt verzögern, den Blutverlust unter der Geburt erhöhen und den Ductus arteriosus Botalli (der normalerweise durch Prostaglandine offen gehalten wird) vorzeitig verschließen. Daher sollte Acetylsalicylsäure im letzten Trimenon der Schwangerschaft nicht mehr gegeben werden. Dies gilt ebenso für andere saure Analgetika.

Salicylat interferiert bei seiner renalen Exkretion mit der renalen Harnsäureausscheidung. Bei analgetischer Dosierung vermindert Acetylsalicylsäure die tubuläre Harnsäuresekretion (antiurikosurische Wirkung), weil Harnsäure und Salicylsäure um denselben tubulären Transporter konkurrieren. Bei hoher antirheumatischer Dosierung überwiegt demgegenüber die gleichzeitige Hemmung der Harnsäurereabsorption; hohe Dosen von Acetylsalicylsäure wirken daher urikosurisch (paradoxer Effekt der Acetylsalicylsäure).

Bei antirheumatischer Dosierung können zentralnervöse Symptome auftreten, nämlich Hörstörungen, Ohrensausen, Schwindel, Sehstörungen, Übelkeit und Erbrechen.

Eine akute Vergiftung bewirkt anfänglich Hyperventilation. Sie beruht auf einer direkten und indirekten Stimulation des Atemzentrums in der Medulla oblongata. Die indirekte Stimulierung ist Folge einer Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung, die bereits bei therapeutischen Dosierungen beginnt: Der Sauerstoffverbrauch und die CO2-Produktion steigen an und bewirken dadurch eine Erregung des Atemzentrums. Die der Hyperventilation zunächst folgende respiratorische Alkalose geht durch die gesteigerte Bildung von Brenztraubensäure, Milchsäure und Acetessigsäure zunehmend in eine metabolische Azidose über. Sie ist gekennzeichnet durch Atemlähmung, Hyperthermie, Exsikkose und unter Umständen Bewusstlosigkeit. Todesfälle sind bereits für Dosen von 10 g beschrieben.

Bei der Behandlung der akuten Vergiftung stehen Maßnahmen zur Wiederherstellung des Säure-Basen-Gleichgewichts und zur beschleunigten Ausscheidung des Salicylats im Vordergrund. Dabei ist die einfache Harnalkalisierung zur Salicylsäureelimination ebenso wirksam wie die forcierte alkalische Diurese (Kap. 21.4 und Kap. 36.1.1Kap. 21.4Kap. 36.1.1). Bei Lebensgefahr kann eine Hämodialyse notwendig sein.

Chronischer und exzessiver Gebrauch von Acetylsalicylsäure und anderen antipyretischen Analgetika kann aufgrund der Dauerhemmung der COX zu schweren Nierenschäden führen (Analgetikaniere; Kap. 7.2.2, „Paracetamol“).

Ibuprofen
Ibuprofen (Aktren®; Abb. 7.3) und das Ibuprofenstrukturverwandte Naproxen (Proxen®) sind 2-Proxen® s. NaproxenNaproxenArylpropionsäure-Derivate (Kap. 16.4.3). Ibuprofen wirkt in den üblichen Dosierungen stärker analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch als Acetylsalicylsäure. Ibuprofen hemmt die COX reversibel, indem es mit der Arachidonsäure um das aktive Zentrum konkurriert.
Beim Erwachsenen werden zur Analgesie bis zu 1,2 g (Tab. 7.1), zur Entzündungshemmung bis zu 2,4 g täglich gegeben. Ibuprofen steht als Saft für Kinder ab 6 Ibuprofen:KinderMonaten zur Verfügung (Nurofen®für Kinder:IbuprofenKinder).
Aufgrund eines asymmetrischenNurofen® s. Ibuprofen C-Atoms (Abb. 7.3) liegt Ibuprofen als Racemat vor. Nur das S(+)-Enantiomer ist ausreichend biologisch aktiv. Das praktisch unwirksame R(–)-Isomer wird jedoch im Körper in erheblichem Maße in die S(+)-Form umgewandelt. Insofern sind die Vorteile von reinen S(+)-Ibuprofen-Präparaten (Dexibuprofen) fraglich.
Pharmakokinetik
Dexibuprofen

Ibuprofen wird nach oraler Gabe vollständig, vor allem im Dünndarm, resorbiert. Damit tritt im Vergleich zur teilweise im Magen resorbierten Acetylsalicylsäure die Wirkung verzögert ein (Tab. 7.1). Die Bioverfügbarkeit liegt bei 80–100%. Nach hepatischer Metabolisierung werden die inaktiven Metaboliten (Tab. 7.1) hauptsächlich renal eliminiert. Eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion verändert die Kinetik von Ibuprofen kaum.

Unerwünschte Wirkungen und Intoxikation
Ibuprofen:Pharmakokinetik

Die Nebenwirkungen entsprechen weitgehend denen, die generell mit sauren antipyretisch-antiphlogistischen Analgetika beobachtet werden (Tab. 7.2). Gastrointestinale Nebenwirkungen sind am häufigsten, wenn auch seltener als bei äquieffektiven Dosierungen von Acetylsalicylsäure. Die Plättchenfunktion wird ebenfalls gestört, sodass die Blutungszeit verlängert und eine Gabe bei bestehenden Ulzera kontraindiziert ist. Bei analgetischer Dosierung sind okkulte Blutverluste aber unwahrscheinlich.

Ibuprofen kumuliert nach Mehrfachgabe nicht, sodass, anders als bei Acetylsalicylsäure (s.o.) oder Paracetamol (s.u.), das Risiko einer tödlichen Vergiftung durch Überdosierung gering ist. Unter diesem Gesichtspunkt stellt der Ibuprofensaft für Kinder eine attraktive Alternative zu Paracetamol dar (Kap. 7.2.2).

Diclofenac
Ibuprofen:NebenwirkungenDiclofenac (Voltaren®; Abb. 7.3), wie Indometacin (Kap. Diclofenac16.4.3) ein IndometacinArylessigsäurederivat, wird häufig zur Behandlung starker akuter Schmerzen verwendet. Es wirkt in den üblichen Dosierungen (bis zu 150 mg/Tag; Tab. 7.1) stärker analgetisch als Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen. Bei Nierenkoliken soll eine parenterale Applikation von Vorteil sein.
Pharmakokinetik

Nach oraler Applikation wird Diclofenac rasch und nahezu vollständig resorbiert, vor allem im Dünndarm. Es unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus mit starken interindividuellen Schwankungen, sodass die orale Bioverfügbarkeit nur 30–80% beträgt. Die Elimination erfolgt durch hepatische Metabolisierung (Tab. 7.1). In der Geschwindigkeit der Metabolisierung, und damit auch in der analgetischen Wirksamkeit, bestehen große interindividuelle Unterschiede. Die Metaboliten werden nach Glucuronidierung und Sulfatierung renal und biliär ausgeschieden.

Unerwünschte Wirkungen
Diclofenac:Pharmakokinetik

Die Nebenwirkungen bei Behandlung akuter Schmerzzustände entsprechen bei geringerer gastraler Toxizität im Wesentlichen denen der Acetylsalicylsäure (Tab. 7.2). Bei Gabe über einen längeren Zeitraum, z.B. im Rahmen der Behandlung rheumatischer Erkrankungen, treten jedoch auch hier sehr häufig erhebliche gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Der Spiegel der Serumtransaminasen ist oft erhöht und kann einen Therapieabbruch notwendig machen.

Nichtsaure antipyretische Analgetika

Paracetamol
Diclofenac:NebenwirkungenDie Analgetika:antipyretischeanalgetischen und antipyretischen Eigenschaften von Paracetamol (Acetaminophen; ben-u-ron®; Abb. 7.3) unterscheiden sich Paracetamolkaum von denen der Acetylsalicylsäure. Allerdings hat Paracetamol bei bestimmungsmäßigem Gebrauch weniger unerwünschte Wirkungen als Acetylsalicylsäure. Der Wirkmechanismus von Paracetamol ist nach wie vor nicht völlig klar. Neuere Befunde erklären seine analgetische Wirkung v.a. über einen Effekt auf den TRPA1-Kanal von Rückenmarksneuronen. Dieses Kanalprotein fungiert als zentraler chemischer Nozizeptor und reagiert möglicherweise auch auf Kältereize. Paracetamol wäre ein „Pro-Drug“ (Kap. 1.4.4), da die analgetische Wirkung offenbar nicht durch Paracetamol selbst, sondern durch zwei Metaboliten vermittelt werden soll. Die ausgeprägte antipyretische Wirkung von Paracetamol beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung der COX-2 im ZNS (Kap. 7.1.2). Dass bei therapeutischer Dosierung eine periphere Entzündungshemmung ausbleibt, beruht vermutlich auf einer fehlenden Anreicherung von Paracetamol im entzündeten Gewebe und einer so starken Bildung von Sauerstoff- und Hydroxyperoxidradikalen, dass Paracetamol die COX nicht hemmen kann (Kap. 7.2.1).
Paracetamol eignet sich zur Behandlung von leichten bis mittleren Schmerzen und zur Fiebersenkung. Es galt lange als das Fieber- und SchmerzmittelFiebersenkung s. Antipyrese der Wahl in der Pädiatrie, nicht zuletzt aufgrund seiner rektalen Anwendbarkeit (s. auch „Saure antipyretische AnalgetikaAntipyrese:Paracetamol: Ibuprofen“). Bei Säuglingen und Kindern wird nach Alter und Paracetamol:KinderGewicht dosiert, wobei die Kinder:Paracetamolangegebenen Dosierungen unbedingt zu beachten sind. Für Schwangere und stillende Mütter ist Paracetamol nach wie vor das Schmerzmittel der Wahl.
Pharmakokinetik

Nach oraler Applikation wird Paracetamol rasch resorbiert (tmax in Tab. 7.1). Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 65 bis 90%. Es wird praktisch vollständig in der Leber metabolisiert, und zwar durch Konjugation an der phenolischen OH-Gruppe hauptsächlich zu Glucuroniden (55%; die Prozentzahlen geben die Anteile der Metaboliten im Harn an) und Sulfaten (30%), die renal ausgeschieden werden. Etwa 4% einer Dosis werden unverändert renal ausgeschieden. Bei normaler Dosierung wird nur in geringem Umfang über Cytochrom-P450-Oxygenasen der reaktive Metabolit N-Acetyl-p-benzochinonimin (Abb. 7.5) gebildet und durch Konjugation mit Glutathion inaktiviert; aus dem Konjugat entsteht durch partielle Hydrolyse der Tripeptidkette des Glutathions und nachfolgende Acetylierung des Cysteinylrests die Mercaptursäure, die renal ausgeschieden wird (4%; Kap. 1.4.4). Bei Überdosierung werden die Glutathionreserven der Leber jedoch rasch erschöpft, und überschüssiges N-Acetyl-p-benzochinonimin bindet dann kovalent an Leberzellproteine mit der Folge einer Leberzellnekrose (Abb. 7.5).

Unerwünschte Wirkungen und Intoxikation
Paracetamol:Pharmakokinetik Paracetamol:Vergiftung

Im Gegensatz zu den sauren Nicht-Opioidanalgetika ist bei angemessener Dosierung das Risiko für Organschäden und Funktionsstörungen minimal. Bei Überdosierung führt die vermehrte Bildung von N-Acetyl-p-benzochinonimin zu schwerer Leberschädigung (Abb. 7.5). Dosen von mehr als 6 g oral können beim Erwachsenen tödlich sein. Eine akute Vergiftung verläuft in den ersten 24 h unauffällig mit vorübergehender Übelkeit, Leibschmerzen und gelegentlich Erbrechen. Die Schwere der Intoxikation kann jedoch über die Plasmakonzentration von Paracetamol ermittelt werden, die mit der Hepatotoxizität korreliert.

Antidot der Wahl ist N-Acetylcystein, das über seine SH-Gruppe das N-Acetyl-p-benzochinonimin bindet (analog der Glutathionkonjugation in Abb. 7.5). Die Therapie der Vergiftung ist am effektivsten innerhalb von 8–10 h nach Einnahme. Später wird ein Behandlungserfolg zunehmend unwahrscheinlicher.

Kontraindikationen für Paracetamol sind genetisch bedingter Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (verminderte Verfügbarkeit von Glutathion) sowie schwere Leber- und Nierenschäden. Die Hepatotoxizität von Paracetamol ist bei chronischem Alkoholismus verstärkt. Das Auftreten Methämoglobin-bildender Metaboliten wurde diskutiert, ist in therapeutischen Dosen jedoch nicht von Bedeutung.

Metamizol, Phenazon und Propyphenazon
Paracetamol:NebenwirkungenParacetamol:VergiftungVergiftungen:ParacetamolParacetamol:LeberschädigungN-Acetylcystein:AntidotLeberschädigung:ParacetamolGlucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel:Paracetamol, KontraindikationAlle Pyrazolinone wirken gut analgetisch und antipyretisch.
Metamizol
Metamizol (Dipyron®; Novalgin®; Abb. 7.3Metamizol) ist derNovalgin® s. Metamizol am stärksten analgetische undDipyron s. Metamiziol wichtigste Vertreter dieser Gruppe. Es hat sich besonders in der postoperativen Schmerzbehandlung und vermutlich aufgrund spasmolytischer Eigenschaften bei Kolikschmerz bewährt. Eine Schmerzhemmung über Angriffspunkte im periaquäduktalen Grau wurde tierexperimentell nachgewiesen. Eine Hemmung von ATP-abhängigen Kaliumkanälen und ein verminderter Einstrom von Calcium in die glatten Muskelzellen könnten die spasmolytische Wirkung erklären.
Die Anwendung von Metamizol unterliegt aufgrund der unten angegebenen Nebenwirkungen einer strengen Indikationsstellung: Koliken der Gallen- und ableitenden Harnwege; Tumorschmerzen; akute oder chronische Schmerzen, soweit andere Maßnahmen kontraindiziert sind; und hohes Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht. Eine intravenöse Applikation sollte nur erfolgen, wenn eine orale Anwendung nicht möglich ist.
Pharmakokinetik

Metamizol ist ein „Pro-Drug“ und wird nach oraler Gabe bereits im Lumen des Magens und Darms nichtenzymatisch zu 4-Methylaminophenazon hydrolysiert, das vollständig resorbiert wird. 4-Methylaminophenazon wird durch Metabolisierung eliminiert. Ein wichtiger Metabolit ist 4-Aminophenazon. 4-Methylaminophenazon und 4-Aminophenazon sind pharmakologisch aktiv. Die Metaboliten werden renal ausgeschieden.

Unerwünschte Wirkungen

Vor allem zwei Nebenwirkungen sind zu nennen: Agranulozytose und Schock. Das Agranulozytoserisiko schränkt die Anwendung von Metamizol ein. Wahrscheinlich ist 4-Aminophenazon oder ein Folgemetabolit für die Agranulozytose verantwortlich. Vermutlich werden Antikörper gegen pyrazolonbindende Granulozyten gebildet, die bei Reexposition infolge zytotoxischer Immunreaktion den Untergang der Granulozyten bewirken. Das genaue Agranulozytoserisiko von Metamizol ist wegen der Seltenheit des Krankheitsbildes schwer zu quantifizieren; man schätzt, dass eine einwöchige Behandlung in 1 : 1 Mio. Fällen zu Agranulozytose führt.

Schockreaktionen treten vor allem nach parenteraler Gabe auf. Dabei handelt es sich meist um anaphylaktische Reaktionen mit Bronchokonstriktion und Blutdruckabfall. Seltener kommt es durch zu schnelle Injektion der hyperosmolaren (50-prozentigen) Lösung zu einem unter Umständen tödlichen Schock. Die Injektion muss daher langsam (< 1 ml/min) erfolgen. Eine gelegentliche Rotfärbung des Harns ist belanglos.

Phenazon und Propyphenazon
Metamizol:PharmakokinetikMetamizol:SchockreaktionenMetamizol:NebenwirkungenMetamizol:AgranulozytoseAgranulozytose:MetamizolFür Schockreaktionen:MetamizolPhenazon (Antipyrin®; Migräne-Kranit®) und sein PhenazonIsopropylderivat Propyphenazon (Antipyrin® s. PhenazonOptalidon® N; Abb. 7.3Migräne-Kranit® s. Phenazon), nimmt man Propyphenazoneine zentrale analgetische Optalidon® N s. PropyphenazonWirkung an, der genaue Wirkmechanismus ist unklar. Die Stoffe werden vorwiegend in Kombinationspräparaten verwendet. Sie besitzen ähnliche Nebenwirkungen wie Metamizol. Das Agranulozytoserisiko scheint geringer, da kein Abbau zu 4-Aminophenazon möglich ist. Die Elimination erfolgt im Wesentlichen durch Metabolisierung.

Nicht-Opioidanalgetika ohne antipyretisch-antiphlogistische Wirkung

Hierzu zählen Flupirtin, Ketamin, Capsaicin und ω-Conotoxin. Sie besitzen Nicht-Opioidanalgetikaeinen zentralnervösen Angriffspunkt, wirken jedoch nicht auf Opioidrezeptoren und zeigen deshalb auch keine typischen Opioid-Nebenwirkungen wie Atemdepression oder Toleranzentwicklung.
Flupirtin
Flupirtin (Katadolon®; Abb. 7.3) ist mit einer FlupirtinWirkungsstärke zwischen Codein Katadolon® s. Flupirtinund Morphin ein mittelstark wirksames Analgetikum, das zusätzlich muskelrelaxierende Eigenschaften besitzen soll. Flupirtin besitzt einen spinalen Angriffspunkt und hemmt die Weiterleitung aufsteigender nozizeptiver Impulse. Dieser Effekt beruht auf einer Aktivierung einwärts gleichrichtender K+-Kanäle (GIRK), wodurch das Ruhemembranpotential stabilisiert und die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren indirekt gehemmt wird. Die damit einhergehende Hemmung der Erregungsüberleitung an Motoneurone kann die muskelrelaxierende Wirkung erklären. Tabelle 7.1 enthält einige pharmakokinetische Daten zu Flupirtin.
Unerwünschte Wirkungen

Gelegentlich treten Müdigkeit, Schwindel und gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Obstipation, Diarrhö) auf. Eine mögliche Grünfärbung des Harns bei höherer Dosierung ist ohne klinische Relevanz. Die Wirkung von Alkohol und Sedativa wird verstärkt.

Ketamin
Ketamin (Kap. 9.2.6) ist ein in Flupirtin:Nebenwirkungender Notfallmedizin häufig verwendetes, stark wirksames Analgetikum, Ketamindas antagonistisch (als Kanalblocker) am NMDA-Rezeptor wirkt.
Capsaicin
Capsaicin ist ein Alkaloid, das u.a. in Paprika und Chili enthalten ist (Kap. 7.1.2). Es öffnet den CapsaicinTRPV1-Kanal (Vanilloid-Rezeptor), einen unspezifischen Kationenkanal, der auch für WasserstoffionenVanilloid-Rezeptor (TRPVR1):Capsaicin durchlässig ist. Seine Aktivierung bewirkt eine initiale Freisetzung von Substanz P, wodurch lokal ein hitzeartiges Brennen ausgelöst wird. In der Folge desensibilisiert der Rezeptor, was die analgetische Wirkung der Substanz erklärt.
Capasain-Salben, mit einem Wirkstoffgehalt von 0,2–1,2%, zum Auftragen auf die Haut sind zur lokalen Capasain-SalbeSchmerzbehandlung zugelassen.
ω-Conotoxin
ω-Conotoxin (Ziconotid) (Kap. 38.11.1) ist ein hoch <03C9>-Conotoxinselektiver Hemmstoff präsynaptischer NZiconotid:<03C9>-Conotoxin-Typ-Calcium-Kanäle. Der analgetische Effekt ist 100- bis 1000-fach größer als der von Morphin. ω-Conotoxin: (Prialt®) kann intrathekal bei starken chronischen Schmerzen angewandt werden.
Cannabinoide
Prialt®:<03C9>-ConotoxinCannabinoide (Kap. 14.10) wie Tetrahydrocannabinol (THC; Dronabinol) Cannabinoide:analgetische Wirkungbesitzen über eine Dronabinol s. TetrahydrocannabinolAktivierung von spezifischen Tetrahydrocannabinol (THC)Cannabinoidrezeptoren eine analgetische Wirkung. Seit 2011 ist eine Kombination von THC mit (-)-Cannabidiol als Mundspray zur symptomatischen Behandlung neuropathischer Schmerzen bei multipler CannabidiolSklerose zugelassen (Sativex®), allerdings nur für Patienten, bei denen multiple Sklerose:Cannabinoideandere Mittel nicht ausreichend wirken. Sativex® s. CannabinoideDurch den Zusatz von (-)-Cannabidiol sollen Nebenwirkungen wie Sedierung und Tachykardie vermindert werden.

Opioidanalgetika

Geschichte
Bereits 5000 v. Chr. ist der medizinische OpioidanalgetikaGebrauch des Schlafmohns den Opioidanalgetika:GeschichteSumerern und Ägyptern bekannt. Im 1. Jahrhundert n. Chr. beschreiben Dioskurides und Plinius der Jüngere detailliert die Gewinnung, Wirkung und therapeutische Anwendung des Opiums. Paracelsus entwickelt im 15. Jahrhundert das Laudanum opiatum, einen alkoholischen Opiumextrakt. Im 16. und 17. Jahrhundert wird Opium als Universalheilmittel eingesetzt. 1806 beschreibt der Paderborner Apotheker Friedrich Wilhelm Sertürner erstmals das wirksame Prinzip aus dem Opium, das er Morphium nach Morpheus, dem Gott der Träume, nennt. 1883 wird der Begriff „Morphiumsucht“ von MorphiumLevinstein geprägt. 1898 wird Diacetylmorphin unter dem Namen „Heroin“ als Schmerz- und Hustenmittel auf Diacetylmorphin s. Heroinden Markt gebracht. 1924 erfolgt die Aufklärung der HeroinStruktur des Morphins. In den Jahren von 1937 bis 1943 werden die vollsynthetischen Opioide der Pethidin- und Methadon-Klassen entwickelt. In den 1950er- und 1960er-Jahren erfolgen die ersten Synthesen von Opioidantagonisten und Opioidpartialagonisten. 1973 gelingt der Nachweis spezifischer Opioidrezeptoren. 1975 werden die ersten endogenen Opioidpeptide isoliert. 1976 erfolgt Opioidrezeptoren:Nachweiserstmals die Identifizierung von verschiedenen Opioidrezeptortypen. In den Jahren von 1977 bis 1980 werden die Struktur und die Proteolyse der Opioidpeptid-Vorläufermoleküle aufgeklärt. 1992 beginnt die Klonierung und Strukturaufklärung der Opioidrezeptoren. 1996 werden die ersten Mäuse mit deletiertem μ-Opioidrezeptor generiert.
Definitionen
Opium (griechisch oπoς = Saft) ist der getrocknete Saft aus den unreifen Kapseln des Schlafmohns (OpiumPapaver somniferum). Er enthält 10–12% Morphin, 0,3–1% Codein und 0,2–0,5% Thebain,Papaver somniferum Alkaloide mit Phenanthren-Struktur, die mit Opioidrezeptoren interagieren. Daneben enthält Opium noch eine Vielzahl weiterer Alkaloide, wie z.B. Papaverin und Noscapin.
Opiate im engeren Sinn sind Pharmaka, die aus dem Opium gewonnen werden. Dazu gehören die natürlichen OpiateProdukte wie Morphin, Codein und Thebain sowie halbsynthetische Pharmaka, die aus diesen hergestellt werden. Opiate im weiteren Sinn sind alle morphinähnlichen Verbindungen ohne peptidische Struktur. Der Begriff Opiate wird immer mehr ersetzt durch den Begriff Opioide, der alle Substanzen, endogene, exogene, peptidische und nichtpeptidische, umfasst, die Opioidemorphinähnliche Effekte über die Interaktion mit Opioidrezeptoren bewirken.

Endogene Opioide

Die Erkenntnis, dass körpereigene Neuropeptide wie Opiate wirken, war ein Meilenstein in der Opioide:endogeneOpiatforschung. Beginnend mit der Entdeckung der Enkephaline im Jahr 1975 wurde eine Vielzahl weiterer endogener Opioidpeptide identifiziert. Diese EnkephalineEndorphine (endogene Morphine) werden durch proteolytische Spaltung der EndorphineVorläuferpeptide Proopiomelanocortin, Morphin:endogenesProenkephalin und Prodynorphin generiert, die jeweils durch Proenkephalinunterschiedliche Gene codiert werden (Kap. 2.3.11 Abb. 2.18, Abb. 2.19).
Die beiden Pentapeptide Met- und Leu-Enkephalin sind Endprodukte der proteolytischen Met-EnkephalinSpaltung von Proenkephalin; daneben entstehen weitere Leu-Enkephalingrößere Opioidpeptide, die alle die Met-Enkephalin-Sequenz am N-terminalen Ende besitzen. Aus Prodynorphin werden Dynorphin A und weitere Opioidpeptide proteolytisch generiert, die alle die Leu-Enkephalin-Dynorphine:Dynorphin ASequenz am N-terminalen Ende aufweisen. Proopiomelanocortin (POMC) ist ein gemeinsames Vorläuferprotein, das in das Opioidpeptid β-Endorphin, in MSH Proopiomelanocortin (POMC)(melanozytenstimulierendes Hormon) und in ACTH (adrenokortikotropes Hormon) prozessiert wirdMSH (melanozytenstimulierendes Hormon):Synthese (Abb. 2.18).
Die Enkephaline und Dynorphine ACTH (adrenokortikotropes Hormon):Synthesewerden von Neuronen in vielen Regionen des zentralen und peripheren Nervensystems produziert; β-DynorphineEndorphin wird dagegen vornehmlich von Zellen der Hypophyse und des Hypothalamus synthetisiertEndorphine:<03B2>-Endorphin. Die aus Nervenzellen freigesetzten endogenen Opioidpeptide wirken prä- und postsynaptisch als Neurotransmitter. Andererseits werden sie als Hormone von der Hypophyse bzw. vom Nebennierenmark in die Blutbahn freigesetzt.
Die kurzkettigen Enkephaline haben im Blut nur eine sehr kurze Halbwertszeit (weniger als 60 s), während längere Peptide wie das β-Endorphin stabiler sind (Halbwertszeit 15–20 min). Endogen in die Blutbahn freigesetzte oder systemisch applizierte Endorphine können die Blut-Hirn-Schranke schlecht passieren und induzieren nur minimale zentrale Effekte. Unter Normalbedingungen werden die Endorphine im Zentralnervensystem nicht oder nur in geringen Mengen freigesetzt, da die Applikation des reinen Opioidantagonisten Naloxon unter Basalbedingungen kaum Wirkung aufweist. Dagegen zeigt Naloxon bei Stress- und NaloxonSchmerzzuständen deutliche Effekte, ein Hinweis für eine Freisetzung von Endorphinen in solchen Situationen. Die Beobachtung, dass Placeboeffekte durch Naloxon aufgehoben werden können, zeigt, dass die mit der Placebogabe einhergehende Erwartungshaltung zur Sekretion von Endorphinen führt. Auch unter Akupunktur kommt es zur Freisetzung von endogenen Opioiden.
Einige Endorphine haben nicht nur opioide Wirkungen. So können Dynorphine mit NMDA-Glutamat-Rezeptoren interagieren. Ein überraschender Befund war, dass Morphin Dynorphine:NMDA-Glutamat-Rezeptorennicht nur von der Mohnpflanze, sondern auch von menschlichen Zellen de novo synthetisiert werden kann. Die physiologische Rolle dieser endogenen Morphinproduktion ist jedoch noch unbekannt.

Opioidrezeptoren

Opioide interagieren mit drei Typen von Opioidrezeptoren (μ, δ, κ). Der μ-Opioidrezeptor wurde mit dem Opioidrezeptorengriechischen Zeichen des Opioidrezeptoren:<03BC>-OpioidrezeptorAnfangsbuchstaben seines typischen Liganden Morphin benannt, der κ-Opioidrezeptor nach Ketocyclazocin, Morphin:<03BC>-Opioidrezeptoreinem synthetischen Opioidrezeptoren:<03BA>-OpioidrezeptorMorphinderivat mit Benzomorphanstruktur, undKetocyclazocin:<03BA>-Opioidrezeptor der δ-Opioidrezeptor nach dem Vas deferens, dem Samenleiter der Maus, derOpioidrezeptoren:<03B4>-Opioidrezeptor spezifische Bindungsstellen für Enkephaline besitzt.
Wesentliches Kriterium für eine opioidrezeptorvermittelte Wirkung ist die Antagonisierbarkeit durch den Opioidantagonisten Naloxon. Der ursprünglich postulierte σ-Opioidrezeptor wird nicht mehr als Naloxon:AntagonisierungOpioidrezeptor aufgeführt, da die durch ihn Opioidrezeptoren:<03C3>-Opioidrezeptorvermittelten Wirkungen durch Naloxon nicht antagonisierbar sind. Die Opioidrezeptoren gehören zur Gruppe der heptahelikalen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren:heptahelikaleDie Gene der μ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren besitzen untereinander eine hohe Homologie von mehr als 60%. Es existiert ein weiterer Rezeptor mit ähnlich hoher Homologie zu den Opioidrezeptoren. Allerdings bindet dieser Rezeptor keine Opioide und wurde deshalb ORL-1 („opioid receptor like“) genannt (Tab. 7.3). Für den ORL-1 wurde ein endogener Ligand ORL-1 (opioid receptor like)identifiziert, der nach Applikation an Tieren zu einer Verstärkung von Schmerzreaktionen führte und daher Nozizeptin genannt wurde.
Das für die Nomenklatur der Opioidrezeptoren Nozizeptin:ORL-1 (opioid receptor like)verantwortliche Komitee der IUPHAR hat kürzlich die Bezeichnungen MOP für den μ-Opioidrezeptor, DOP für den δ-Opioidrezeptor, KOP für den κ-Opioidrezeptor und NOP für MOP (<03BC>-Opioidrezeptor)den ORL-1-Rezeptor festgelegt.DOP (<03B4>-Opioidrezeptor)
Obwohl die Enkephaline KOP (<03BA>-Opioidrezeptor)bevorzugt mit δ-NOP (ORL-1-Rezeptor)Opioidrezeptoren und Dynorphine mit κ-Opioidrezeptoren Enkephaline:Opioidrezeptoreninteragieren, zeigen die endogenen Opioidpeptide keine Dynorphine:Opioidrezeptorenabsolute Präferenz für den jeweiligen Rezeptortyp. So bindet sich β-Endorphin mit ähnlicher Affinität anEndorphine:<03B2>-Endorphin μ- und δ-Rezeptoren. Hohe Selektivität besitzen dagegen die synthetischen Enkephalinderivate DAMGO ([D-Ala2, MePhe4, Gly(ol)5]enkephalin), DPDPE ([D-Pen2, D-Pen5]-enkephalin) oder das Arylacetamid-DAMGO ([D-Ala2, MePhe4, Gly(ol)5]enkephalin)Derivat Enadolin. Obwohl der Antagonist Naloxon sichDPDPE ([D-Pen2, D-Pen5]enkephalin) an alle drei Opioidrezeptortypen bindet, interagiert er bevorzugt mit μ-Naloxon:OpioidrezeptorenOpioidrezeptoren. Mit J-113397, einem Benzimidazolon-Derivat, gelang die Synthese eines nichtpeptidischen ORL-1-Antagonisten (J-113397Tab. 7.3).
Aufgrund von pharmakologischen Studien wurden Subtypen für die einzelnen Opioidrezeptoren postuliert (z.B. μ1, μ2; δ1, δ2; κ1, κ2, κ3). Diese Opioidrezeptor-Subtypen könnten durch die Generierung verschiedener Spleißvarianten des jeweiligenOpioidrezeptoren:Subtypen Rezeptorgens zustande kommen. In der Tat wurde für den μ-Opioidrezeptor eine Vielzahl von Spleißvarianten identifiziert. Eine Zuordnung dieser Spleißvarianten zu den pharmakologisch charakterisierten μ1- und μ2-Rezeptoren ist jedoch bislang nicht möglich. Für die δ- und κ-Opioidrezeptoren sind keine Spleißvarianten bekannt. Eine andere Möglichkeit ist, dass die Rezeptorsubtypen durch Heterodimerisierung verschiedener Opioidrezeptoren zustande kommen. Insgesamt hat die Existenz von Opioidrezeptorsubtypen für die Therapie bislang noch keine Bedeutung.
Für die Opioidrezeptoren existieren verschiedene polymorphe Varianten. Eine μ-Opioidrezeptor-Opioidrezeptoren:PolymorphismusVariante, bei der in Position 268 die Aminosäure Serin in Prolin ausgetauscht ist, zeigt eine drastisch verminderte Stimulierbarkeit durch Opioide. Sie ist jedoch extrem selten. Ein häufiger Polymorphismus, bei dem an Position 40 die Aminosäure Aspartat 40 in Asparagin ausgetauscht ist, führt zu einer verminderten Wirkung von Opioiden. Die Datenlage jedoch reicht bislang nicht aus, um eine unterschiedliche individuelle Ansprechbarkeit gegenüber Opioiden aufgrund von Rezeptorpolymorphismen bei der Therapie zu berücksichtigen.
Wirkungsprofil
Auf zellulärer Ebene vermitteln alle drei Opioidrezeptoren ähnliche Effekte. Sie hemmen die Adenylylcyclase, aktivieren Opioidrezeptoren:Wirkungsprofilhyperpolarisierende Kaliumkanäle und inhibieren spannungsabhängige Calciumkanäle. Außerdem aktivieren sie Phospholipasen (PLC, PLD2, PLA2) und mitogen-assoziierte (MAP-)Kinasen. Die Opioidrezeptoren unterscheiden sich jedoch in ihrem Wirkungsprofil in vivo (Tab. 7.4). Alle drei Rezeptoren vermitteln Analgesie, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß. Dasselbe gilt für die Hemmung der Magen-Analgesie:OpioidrezeptorenDarm-MotilitätMagen:Motilitätshemmung. Darm:MotilitätshemmungEuphorisierende Effekte werden durch μ-Opioidrezeptoren vermittelt, während κ-Euphorie:OpioidrezeptorenRezeptoren Dysphorie induzieren. Sedierung wird durch μ- und κ-Opioidrezeptoren Dysphorie:Opioidrezeptorenausgelöst, während μ- und Sedierung:Opioidrezeptorenδ-Opioidrezeptoren eine Atmungshemmung bewirken.
Fast alle in der Therapie eingesetzten Opioide wirken über Atemdepression:Opioidrezeptorenden μ-Opioidrezeptor. Im Folgenden sollen daher die μ-Opioidrezeptoren:<03BC>-OpioidrezeptorOpioidrezeptor-vermittelten Wirkungen und MOP (<03BC>-Opioidrezeptor)Wirkmechanismen genauer beschrieben werden (Tab. 7.5 und Tab. 7.6). Sie umfassen sowohl die erwünschten als auch die unerwünschten Wirkungen der μ-Opioid-Agonisten. Sie sind in Mäusen, denen das μ-Opioidrezeptor-Gen fehlt, nicht nachweisbar.

μ-Opioidrezeptor-vermittelte Wirkungen

Zentrale Effekte
Opioidrezeptoren:Wirkungen Gonadotropin-releasing-Hormon:Hemmung

Analgesie: Agonisten am μ-Opioidrezeptor wirken im Zentralnervensystem analgetisch auf spinaler und supraspinaler Ebene. Im Rückenmark hemmen sie die Freisetzung primär-afferenter Transmitter (z.B. Glutamat, Substanz P), inhibieren deren Wirkung auf nachgeschaltete Neurone und vermindern so die Erregungsübertragung auf die spinothalamischen Projektionsneurone. Durch Stimulierung von supraspinalen μ-Opioidrezeptoren im Bereich des Mittelhirns werden absteigende Nervenbahnen aktiviert, die ebenfalls die Übertragung der Erregung von den Primärafferenzen auf den Tractus spinothalamicus inhibieren. Weitere μ-Opioidrezeptoren im Gehirn (Thalamus, sensomotorischer Cortex, limbisches System) modifizieren die Stärke und die emotionale Bewertung des Schmerzes.

Euphorie: Nach Aktivierung von μ-Opioidrezeptoren in der Area tegmentalis ventralis des Mittelhirns kommt es zur Hemmung inhibitorischer GABAerger Interneurone. Dadurch wird Dopamin im Nucleus accumbens freigesetzt, das für die Entstehung von Euphorie (Gefühl eines kritiklosen Wohlbefindens) verantwortlich gemacht wird. Dadurch wird die Schmerzangst vermindert. Andererseits fördert die euphorisierende Wirkung von Opioiden die Suchtentwicklung. Bei chronisch Schmerzkranken entsteht im Allgemeinen keine Euphorie, was die Gefahr der Suchtentwicklung reduziert (Kap. 7.4.2).

Sedierung: Vorteilhaft für die Schmerztherapie ist auch die sedierende Wirkung der μ-Agonisten. Ursächlich für die μ-Opioidrezeptor-vermittelte Sedierung ist die Hemmung von Neuronen im aufsteigenden Teil der Formatio reticularis. Die sedierende Wirkung beeinträchtigt die Fahrtüchtigkeit. Bei der Behandlung von chronischen Schmerzen jedoch bildet sich rasch Toleranz gegen diesen Effekt aus, sodass Patienten im Einzelfall wieder fahrtüchtig sein können.

Atemdepression: μ-Opioid-Agonisten setzen die Empfindlichkeit des medullären Atemzentrums gegenüber dem CO2-Partialdruck im Blut herab. Sie unterdrücken auch medulläre Zentren, die an der Regulation des Atemrhythmus beteiligt sind. Die Atemhemmung tritt bei gesunden Probanden schon bei analgetischen Standarddosen auf. Bei Schmerzpatienten ist die Gefahr der Atemdepression gering, da der Schmerz die atemhemmende Wirkung von μ-Opioid-Agonisten antagonisiert. Der Tod nach Opioidvergiftung wird fast ausschließlich durch Atemdepression verursacht.

Antitussive Wirkung: μ-Opioidrezeptor-Agonisten hemmen die Erregbarkeit des Hustenzentrums. Für die Behandlung des unproduktiven Hustens werden schwache Opioide mit geringer Suchtgefahr (Codein, Dihydrocodein) eingesetzt (Kap. 7.5).

Emetische Wirkung: μ-Opioid-Agonisten führen zu Erbrechen durch Stimulation von Rezeptoren, die in der Chemorezeptor-Triggerzone der Medulla oblongata lokalisiert sind. Diese Effekte können zu Beginn einer Schmerztherapie mit Opioiden durch Antiemetika (z.B. Metoclopramid, Domperidon) aufgehoben werden. Im Verlauf der Therapie ist dies meist nicht länger notwendig, da sich eine Toleranz gegen den emetischen Effekt der Opioide entwickelt.

Muskelrigidität: Bei der Auslösung der Muskelrigidität sind μ-Opioidrezeptoren im Striatum und im Locus coeruleus von Bedeutung. Sie ist besonders bei hoch potenten Opioiden (z.B. Alfentanil) ausgeprägt. Eine durch μ-Opioid-Agonisten ausgelöste Thoraxrigidität kann sekundär die Atmung behindern. Durch α2-Adrenozeptor-Agonisten kann die opioidinduzierte Muskelrigidität gemildert werden.

Konvulsionen: μ-Opioid-Agonisten können Konvulsionen auslösen, ein Effekt, der durch die Hemmung GABAerger Interneurone im Hippocampus vermittelt wird. Die Krämpfe treten jedoch erst bei Dosierungen auf, die viel höher liegen als die, die für eine Analgesie benötigt werden.

Hypothermie: μ-Opioid-Agonisten modulieren das Temperaturregulationszentrum im Hypothalamus, sodass es zu einer Temperaturabnahme kommt.

Miosis: μ-Opioid-Agonisten aktivieren Neurone im Edinger-Westphal-Kern, die eine Pupillenkonstriktion auslösen. Stark verengte (stecknadelgroße) Pupillen sind für die akute Opioidvergiftung charakteristisch. Eine Toleranzentwicklung gegen diesen Effekt ist bei chronischer Opioidgabe gering.

Blutdrucksenkung: μ-Opioid-Agonisten hemmen den Baroreflex, sodass es bei behandelten Patienten, die nach dem Liegen eine aufrechte Position einnehmen, zur orthostatischen Hypotonie kommen kann.

Bradykardie: Die Aktivierung von μ-Opioidrezeptoren führt zur Stimulierung von Neuronen im dorsalen Vaguskern. Dadurch kommt es zur Bradykardie.

Hormonfreisetzung: μ-Opioid-Agonisten hemmen die Freisetzung von Gonadotropin-releasing-Hormon (GnRH) im Hypothalamus. Dies kann zu Zyklusstörungen bei Frauen führen. Ein weiterer μ-Opioidrezeptor-vermittelter Effekt ist die Antidiurese, die durch die vermehrte Freisetzung des Hypophysenhinterlappenhormons Vasopressin ausgelöst wird.

Periphere Effekte
Opioidrezeptoren:Analgesie MOP (<03BC>-Opioidrezeptor) Euphorie:Opioidrezeptoren Atemdepression:Opioidrezeptoren Analgesie:Opioidrezeptoren antitussive Wirkung:Opioidrezeptoren ZNS-Wirkungen:Opioidrezeptoren Sedierung:Opioidrezeptoren Opioidrezeptoren:<03BC>-Opioidrezeptor Opioidrezeptoren:Sedierung Opioidrezeptoren:Muskelrigidität Opioidrezeptoren:Miosis Opioidrezeptoren:Miosis Opioidrezeptoren:Konvulsionen Opioidrezeptoren:Hypothermie Opioidrezeptoren:Hormonfreisetzung Opioidrezeptoren:Euphorie Opioidrezeptoren:emetische Wirkung Opioidrezeptoren:Bradykardie Opioidrezeptoren:Blutdrucksenkung Opioidrezeptoren:Atemdepression Opioidrezeptoren:antitussive Wirkung Muskelrigidität:Opioidrezeptoren Konvulsionen:Opioidrezeptoren Hypothermie:Opioidrezeptoren Husten:Opioidrezeptoren emetische Wirkung:Opioidrezeptoren Bradykardie:Opioidrezeptoren Blutdrucksenkung:Opioidrezeptoren Opioidrezeptoren:Wirkungen Magen:Motilitätshemmung Opioidrezeptoren:Obstipation Obstipation:spastische

Analgesie: Opioide wirken auch in der Peripherie analgetisch über μ-Opioidrezeptoren, die an den peripheren Nervenendigungen nozizeptiver Afferenzen lokalisiert sind (Abb. 7.1). Ihre Stimulation hemmt die Sensibilisierung der Nozizeptoren.

Verminderung der Motilität des Magen-Darm-Trakts: μ-Opioid-Agonisten steigern den Tonus des Magen-Darm-Trakts. Dadurch kommt es zu einer verzögerten Magenentleerung und zur spastischen Obstipation im Darm, bei der auch eine Hemmung der propulsiven Peristaltik durch Blockade des Dehnreflexes beteiligt ist. Die Rolle der Enkephaline bei der Aktivierung der Darmmuskulatur ist beschrieben in Legende zu Abb. 2.22. μ-Opioid-Agonisten hemmen auch den Austritt von Elektrolyten und Wasser in das Darmlumen bei Diarrhöen. Vermittelt werden die Effekte hauptsächlich durch das periphere enterale Nervensystem. Daneben spielen auch zentrale Wirkungen über den Vagusnerv eine Rolle. Gegen den obstipierenden Effekt der Opioide entwickelt sich kaum eine Toleranz, sodass eine Komedikation mit Laxantien bei der chronischen Schmerztherapie mit Opioiden obligatorisch ist.

Hemmung des Gallenflusses: μ-Opioid-Agonisten führen zur Kontraktion des Sphincter Oddi und hemmen dadurch den Fluss der Galle und des Pankreassekrets.

Harnretention: Nach Aktivierung von μ-Opioidrezeptoren kommt es zu einem Spasmus des Harnblasenschließmuskels und zu einer Hemmung des Miktionsreflexes. Dies führt zur Harnverhaltung mit der Gefahr einer Blasenruptur.

Einfluss auf das Immunsystem: μ-Opioid-Agonisten haben hemmende Effekt auf die humorale und zelluläre Immunantwort, indem sie die Antikörperproduktion, die Aktivität der „Natural-Killer“-Zellen und der Phagozyten hemmen. Diese Effekte werden durch zentrale und periphere μ-Opioidrezeptoren vermittelt. Eine Immunsuppression sowie eine erhöhte Expression der Chemokinrezeptoren CCR5 und CCR3, die Korezeptoren für das HI-Virus darstellen, wurden mit der erhöhten Infektionsanfälligkeit von Heroinabhängigen in Verbindung gebracht.

Histaminfreisetzung: Die Freisetzung von Histamin ist kein μ-Opioidrezeptor-vermittelter Effekt. Er wird bei Morphin und Pethidin, aber nicht bei den meisten anderen Opioiden beobachtet. Er ist für die Urtikaria, das Schwitzen und den Juckreiz nach Morphininjektion verantwortlich (Kap. 6.2., Tab. 6.3).

Darm:Motilitätshemmung
Im Antidiurese:OpioidrezeptorenFolgenden werden vorwiegend die Vasopressin:OpioidrezeptorenOpioidrezeptoren:<03BC>-OpioidrezeptorOpioidrezeptoren:MagenmotilitätshemmungOpioidrezeptoren:AnalgesieMOP (<03BC>-Opioidrezeptor)Analgesie:OpioidrezeptorenPharmakokinetik von Opioidrezeptoren:ImmunsuppressionOpioidrezeptoren:HarnretentionOpioidrezeptoren:GalleflussstörungenImmunsuppression:OpioidrezeptorenHistaminfreisetzung:OpioidrezeptorenHarnblase/-wege:OpioidrezeptorenGallenblase/-wege:OpioidrezeptorenOpioid-Agonisten und –Antagonisten und Opioidrezeptoren:Histaminfreisetzungsubstanzspezifische Besonderheiten beschrieben. Es werden natürliche, im Opium vorkommende sowie semisynthetische und synthetische Opioide behandelt.

Opioid-Agonisten

Morphin (= Morphium, Abb. 7.6) war das erste aus dem Opium isolierte Opioid-AgonistenOpioid. Es wird immer Morphinnoch aus Opium gewonnen, da die chemische Synthese Morphiumsehr aufwendig ist.
Nach oraler Gabe wird Morphin in einem First-Pass-Effekt metabolisiert, Opium:Morphinsodass die orale Bioverfügbarkeit nur zwischen 15 und 50% liegt (Tab. 7.7). Daher wird Morphin bei oraler Gabe dreimal höher (30 mg) als bei parenteraler Gabe dosiert. Die Wirkung tritt nach oraler Gabe nach 20 bis 40 Minuten ein und dauert etwa 4 Stunden, bei retardierten Tabletten ist der Wirkeintritt verzögert (30–90 min) und die Wirkdauer verlängert (etwa 12 h). Der pK des Morphins beträgt 8,2, d.h., dass bei einem physiologischen pH von 7,4 im Blut etwa 80% des Morphins in der hydrophilen ionisierten Form vorliegen. Daher kann Morphin nur langsam durch die Blut-Hirn-Schranke permeieren. Zur schlechten Gehirngängigkeit trägt auch bei, dass Morphin ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein ist, der das Opioid wieder ins Blut zurücktransportiert.
Morphin wird in der Leber an der phenolischen OH-Gruppe (Position 3) und an der alkoholischen OH-Gruppe (Position 6) mit Glucuronsäure konjugiert. Außerdem erfolgt eine Demethylierung am Stickstoff. Während die Konjugation an Position 3 zu inaktiven Metaboliten führt, ist Morphin-6-Glucuronid (M6G) opioid aktiv. Im Gegensatz zu Morphin wird M6G nicht metabolisiert, sondern über die Nieren ausgeschieden. M6G unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Bei Nierenschäden und bei alten Patienten kann es nach Morphingabe zur Akkumulation von M6G und toxischen Effekten kommen.
Codein (Codipront®, Abb. 7.6, Tab. 7.7, Tab. 7.8); der Name leitet sich vom griechischen „κωδεια“ = Mohnkapsel ab, Codeinist ein Opium-Alkaloid, das zwischen 0,3 und 1% im Opium enthalten ist. Bei Codein ist die phenolische Hydroxylgruppe des Morphins methyliert. Daher besitzt es nur eine geringe Affinität zu μ-Opioidrezeptoren. Es besitzt etwa 10% der Wirkstärke von Morphin.
Codein wird in der Leber durch CYP2D6 in Morphin umgewandelt, das für die analgetische und antitussive Wirkung von Codein verantwortlich ist. Etwa 5–10% der Europäer besitzen Mutationen im CYP2D6-Gen, die mit einem Verlust oder einer Verminderung der Aktivität des Enzymsystems einhergehen (siehe auch Tab. 1.14). Bei diesen Personen ist Codein nicht oder nur sehr schwach analgetisch wirksam.
Diacetylmorphin (Heroin) entsteht aus Morphin durch Acetylierung der beiden OH-Gruppen an den Positionen 3 und 6 (Abb. 7.6)
Heroin ist lipophiler als Morphin und gelangt Heroinrasch ins Gehirn. Daher löst eine intravenöse Heroininjektion einen euphorischen Zustand („Kick”) aus. Heroin selbst besitzt nur eine geringe Affinität zu den μ-Opioidrezeptoren. Es wird im Gehirn zu 3-Monoacetylmorphin (3-MAM) und den aktiven Metaboliten 6-MAM deacetyliert. Beide werden weiter zu Morphin hydrolysiert. 6-MAM und Morphin 6-Monoacetylmorphin (6-MAM):Heroinsind für die Wirkungen des Heroins verantwortlich. Erwähnenswert ist die hohe intrinsische Aktivität von 6-MAM am μ-Opioidrezeptor; sie ist höher als die von Morphin und ist daher mit entscheidend für die starke Ausprägung des Rauschgefühls nach intravenöser Heroininjektion. Wegen seiner starken Suchtgefahr ist der medizinische Gebrauch von Heroin verboten.
Dihydrocodein (Paracodin®; Tab. 7.7, Tab. 7.8), bei dem die Doppelbindung C7=DihydrocodeinC8 des Codeins gesättigt ist, ist wie Codein Paracodin® s. Dihydrocodeinein Pro-Drug. Es wird in der Leber zu Dihydromorphin, dem eigentlichen aktiven Stoff, durch das CYP2D6-Enzymsystem metabolisiert. Seine analgetische Wirkung ist etwas höher (1,5-mal) als die von Codein. Es wird bevorzugt als Antitussivum eingesetzt. Es kann auch als Substitutionsmittel für Opioidabhängige verwendet werden.
Hydromorphon (Dilaudid®, Antitussiva:DihydrocodeinPalladon®; Abb. 7.6; Tab. 7.7) ist ein HydromorphonDilaudid® s. HydromorphonMorphinderivat mit etwa 7,5-fach höherer Wirkstärke Palladon® s. Hydromorphonals Morphin.
Hydromorphon wird zu Dihydromorphin, einem aktiven Metaboliten, und zum inaktiven Morphin-3-Glucuronid abgebaut. Eine Glucuronidierung an Position 6 ist wegen der Ketogruppe nicht möglich. Daher kommt es bei Nierenschäden nicht zur Akkumulation von aktiven 6-Glucuronid-konjugierten Metaboliten. In der letzten Zeit wurden Retardkapseln (Palladon retard®) eingeführt, die eine Wirkungsdauer von 12 Stunden besitzen. Auch steht Hydromorphon Palladon retard® s. Hydromorphonhmit einer noch längeren Wirkdauer von 24 Stunden als orales Präparat (Jurnista®) zur Verfügung, bei dem die Substanz über ein osmotisch aktives System freigesetzt wird.
Oxycodon (Eukodal®; Jurnista® s. HydromorphonAbb. 7.6; Tab. 7.7) ist schon seit 1919 als Analgetikum bekanntOxycodon. Es wurde in den letzten Jahren in Eukodal® s. OxycodonForm von Retardtabletten (Oxygesic®) wieder eingeführt. Oxycodon ist 1,5-mal so wirksam wie Morphin.
Oxycodon ist selbst das aktive Opioid. Es wird zwar Oxygesic® s. Oxycodonin der Leber zu Oymorphon umgewandelt, diese Metabolisierung spielt für die Wirkung eine nur untergeordnete Rolle, da der Metabolit nur in geringer Konzentration vorkommt. Seit der Einführung der Retardtabletten mit hohem Oxycodongehalt kam es zu Missbrauch, da die Tabletten aufgelöst und intravenös injiziert werden können. Ein neues Präparat ist die Kombination von Oxycodon mit dem Opioidantagonisten Naloxon in retardierter Form (Targin®). Durch die Beigabe von Naloxon, das nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit besitzt, da es in der Leber fast Targin® s. Oxicodonvollständig abgebaut wird, werden die Opioidrezeptoren im Darm blockiert und die obstipierende Wirkung von Oxycodon aufgehoben. Durch die Beimengung von Naloxon verliert es auch seine Attraktivität als Substitutionsmittel bei Opioidabhängigen.
Levomethadon (Polamidon®; Abb. 7.6; Tab. 7.7) ist ein synthetisches Opiat,Levomethadon das etwa drei- bis viermal so wirksam wie Polamidon® s. LevomethadonMorphin ist. Methadon liegt als Racemat aus Dextromethadon und Levomethadon vor. Von beiden Enantiomeren besitzt das Levomethadon eine 50-mal größere analgetische Wirkstärke.
Levomethadon besitzt dieselben opioidtypischen Wirkungen wie Morphin, weist jedoch unterschiedliche pharmakokinetischen Eigenschaften auf. Levomethadon ist eine sehr lipophile Substanz, die sich in den verschiedenen Organen stark anreichert. Die Substanz ist charakterisiert durch einen langsamen Wirkeintritt und eine lange Wirkdauer. Eine große Varianz in der renalen und biliären Ausscheidung erklärt die großen Schwankungen in der Eliminationshalbwertszeit, die von 8 bis 75 Stunden betragen kann. Höhere Dosen von Levomethadon führen zu einer gehäuften Inzidenz von Kammertachykardien („torsade de pointes“). Solche erhöhte Spiegel von Methadon Tachykardie:Levomethadonkönnen auch durch die gleichzeitige Gabe von Pharmaka Kammertachykardie:Levomethadonbewirkt werden, deren hepatische Metabolisierung über das gleiche CYP3A4-Enzymsystem erfolgt (z.B. Makrolide, Chinolone, trizyklische Antidepressiva). Durch den langsamen Wirkeintritt ist die euphorisierende Wirkung abgeschwächt und durch die lange Eliminationshalbwertszeit ist der Entzug bei physisch Abhängigen weniger akut. Daher wird Methadon (Levomethadon) in der Substitutionstherapie bei Heroinabhängigen eingesetzt.
Piritramid (Dipidolor®; Tab. 7.7) ist ein dem Methadon strukturverwandtes Opioid. Es Piritramidwird ausschließlich parenteral im Dipidolor® s. PiritramidRahmen der postoperativen Analgesie eingesetzt. Seine analgetische Potenz beträgt 70% der des Morphins. Es hat eine mittlere Wirkdauer von 6 Stunden.
Pethidin (Dolantin®; Abb. 7.6; Tab. 7.7) war das erste vollsynthetische Opioid. Es Pethidinist etwa ein Fünftel so potent wie Dolantin® s. PethidinMorphin.
Pethidin unterliegt einem First-Pass-Metabolismus und hat eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 50%. Es wird in der Leber zum aktiven Metaboliten, Norpethidin, demethyliert, der weiter zur Norpethidinsäure hydrolysiert oder unverändert über die Niere eliminiert wird. Norpethidin ist ein schwächerer Agonist am μ-Opioidrezeptor als Pethidin selbst, hat jedoch ein krampfauslösendes Potential.Norpethidin Pethidin kumuliert nach chronischer Gabe von Pethidin. Daher soll-Opioidrezeptor Pethidin nur zur Behandlung des akuten Schmerzes eingesetzt werden.
Fentanyl (Abb. 7.6; Tab. 7.7) ist ein Derivat des Pethidins, das in den 1960er-Jahren auf den Markt gebracht wurde. Es wurde zunächst Fentanylparenteral in der Anästhesie verwendet (Sublimaze®); seit den 1990er-Jahren wird es auch als transdermales Pflaster (Durogesic®) bei der Behandlung des Sublimaze® s. Fentanylchronischen Schmerzes Fentanyl:Pflastererfolgreich angewandt. Bei Durchbruchschmerzen steht auch eine Durogesic® s. Fentanylorale Applikationsform als Lutscher (Actiq®) zur Verfügung. Fentanyl weist eine 100-fach stärkere analgetische Potenz als Morphin aufActiq® s. Fentanyl.
Die Wirkdauer von Fentanyl nach i.v. Injektion beträgt zwischen Fentanyl:Lutscher30 und 60 Minuten, die des transdermalen Pflasters 70 bis 100 Stunden. Nach Anbringung des Pflasters werden ausreichende Wirkspiegel von Fentanyl erst nach 12 bis 24 Stunden erreicht. Danach bleiben die Wirkspiegel bei 3-tägigem Wechsel annähernd konstant. Angewandt werden Fentanylpflaster mit 2,5–10 mg Wirkstoffgehalt. Obstipation wird in geringerem Maß als nach oralem Morphin beobachtet.
Fentanyl wird über durch CYP3A4 zu Norfentanyl metabolisiert, das keine Opioidwirkung aufweist. Kombinationen mit CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Antibiotika) können die Fentanylkonzentrationen im Organismus erhöhen und zur Atemhemmung führen. Aufgrund seiner hohen Lipophilie reichert sich Fentanyl in Muskel- und Fettgewebe an. Die Halbwertszeit von Fentanyl (3–12 h nach intravenöser; 17 h nach transdermaler Gabe) steigt mit chronischer Fentanylapplikation an.
Sufentanil (Sufenta®; Tab. 7.7) ist ein Fentanylderivat mit noch höherer Sufentanilanalgetischer Wirkstärke als Fentanyl im Vergleich zu Sufenta® s. SufentanilMorphin (700- bis 1000-fach). Sufentanil besitzt einen schnelleren Wirkeintritt (10 s–5 min) und eine kürzere Eliminationshalbwertszeit (2,5 h) als Fentanyl. Es wird in der Leber in den aktiven Metaboliten Desmethylsufentanil und den inaktiven Metaboliten Norsufentanil metabolisiert.
Alfentanil (Rapifen®; Tab. 7.7) ist ein Fentanylabkömmling, der einen noch Alfentanilschnelleren Wirkungseintritt (5 s bis 2 min) und Rapifen® s. Alfentanileine kürzere Wirkdauer (2,2 h) als Sufentanil besitzt. Alfentanil ist 20- bis 30-mal potenter als Morphin. Es wird in der Leber durch das CYP3A4-System in das inaktive Noralfentanil metabolisiert.
Remifentanil (Ultiva®; Abb. 7.6; Tab. 7.7) ist ein Fentanylderivat mit hoher PotenzRemifentanil (200-mal größer als die von Ultiva® s. RemifentanilMorphin) und mit der kürzesten Wirkdauer (5–10 min) aller Fentanylanaloga. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich durch unspezifische Esterasen. Nach Ende der Infusion ist die analgetische Wirkung sofort vorüber und es müssen andere Opioide zur postoperativen Analgesie gegeben werden.
Die Plasmahalbwertszeiten von Fentanyl, Sufentanil und Alfentanil sind abhängig von der Applikationsdauer. Man hat für dieses Phänomen den Begriff „kontextsensitive Halbwertszeit“ eingeführt. Diese ist definiert als die Zeit bis zum 50-prozentigen Absinken der Wirkstoffkonzentrationen nach Ende einer Dauerinfusion. Bei Remifentanil beträgt die kontextsensitive Halbwertszeit nur 3 bis 4 Minuten und ist praktisch unabhängig von der Infusionsdauer. Damit weist Remifentanil die beste intraoperative Steuerbarkeit der Opioide auf.
Tilidin ist ein Pro-Drug, das in der Leber zur aktiven Substanz Nortilidin metabolisiert wird. Um Missbrauch durch i.v. Injektion bei TilidinOpioidabhängigen zu verhindern, wird Tilidin mit dem Opioidantagonisten Naloxon Nortilidinkombiniert (Valoron N®; das Kombinationspräparat enthält 8% Naloxon; Abb. 7.6; Tab. 7.7).
Naloxon wird nach Valoron N® s. Tilidin-Nalxon-Kombinationoraler Gabe in der Leber schnell inaktiviert, während Tilidin in das Opioid Nortilidin aktiviert wird. Intravenöse Gabe führt durch den Naloxonanteil bei Abhängigen zu Entzugserscheinungen, wodurch Missbrauch vermieden wird. Das Kombinationspräparat besitzt eine Potenz, die etwa 15% der von Morphin entspricht. Der aktive Metabolit Nortilidin wird in Bis-Nortilidin metabolisiert und nach Glucuronidierung eliminiert. Die Wirkdauer von Tilidin/Naloxon beträgt 4 bis 6 Stunden, die Nortilidinvon Retardpräparationen 11 bis 14 Stunden. Die Tilidin-Naloxon-Kombination ist das stärkste Opioid, für das kein Betäubungsmittelrezept Tilidin-Naloxon-Kombinationnotwendig ist.
Tramadol (Tramal®; Naloxon-Tilidin-KombinationAbb. 7.6; Tab. 7.7) ist ein Opioid mit geringer analgetischer TramadolPotenz (10% des Morphins). Tramadol ist Tramal®:Tramadolein Racemat. Das (+)-Enantiomer besitzt eine sehr geringe Affinität zum μ-Opioidrezeptor, die opioide Wirkung wird vor allem durch seinen aktiven Metaboliten O-Desmethyltramadol vermittelt. Hinzu kommt ein zweiter Mechanismus: Das (–)-Enantiomer des Tramadols hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Die beiden Monoamine sind Mediatoren der deszendierenden Schmerzhemmung auf Rückenmarksebene.
Die Metabolisierung von Tramadol in den aktiven Metaboliten O-Desmethyltramadol wird durch CYP2D6 vermittelt; bei etwa 5–10% der europäischen Bevölkerung, bei denen dieses Enzymsystem durch Polymorphismen O-Desmethyltramadolinaktiv ist (Tab. 1.14), ist Tramadol weniger wirksam.
Tapentadol (Palexia®, Tab. 7.7) ist eine Weiterentwicklung von Tramadol, das in TapentadolDeutschland in retardierter Form zur Behandlung Palexia® s. Tapentadolstarker chronischer Schmerzen kürzlich zugelassen wurde. Tapentadol besitzt anders als Tamadol keine Enantiomere und vereint Opioidwirkung und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung in einem Molekül. Obwohl es eine 50-fach geringere Affinität zu den μ-Opioidrezeptoren als Morphin besitzt, ist seine analgetische Potenz durch die Noradrenalinaufnahmehemmung nur 2- bis 3-mal schwächer als die von Morphin. Es wird als stark wirksames Opioid angesehen. Tapentadol hat ein Abhängigkeitspotential und unterliegt im Gegensatz zu Tramadol dem Betäubungsmittelgesetz. Es bleibt abzuwarten, ob sich die gegenüber anderen starken Opioiden beobachteten geringeren gastrointestinalen Nebenwirkungen des Tapentadols bestätigen. Die Metabolisierung von Tapentadol erfolgt vorwiegend durch Glucuronidierung in der Leber. Die Metaboliten werden durch die Niere ausgeschieden. Eine Biotransformation durch das CYP-System ist gering. Auch kommt es nicht zur Bildung von aktiven Metaboliten.
Loperamid (Imodium®) ist ein Derivat des Pethidins. Es ist ein Agonist mit hoher AffinitätLoperamid zum μ-Opioidrezeptor (200-fach höher als Imodium® s. LoperamidMorphin). Dennoch hat es praktisch keine zentralen Wirkungen. Aufgrund seiner besonderen pharmakokinetischen Eigenschaften wird es als Antidiarrhoikum eingesetzt. Nach oraler Gabe wirkt es vor allem am Darm. Antidiarrhoika:LoperamidAufgrund eines hohen „First-Pass-Effekts“ werden nur geringe Diarrhoe:LoperamidPlasmaspiegel erreicht. Hinzu kommt, dass es die Blut-Hirn-Schranke kaum passieren kann, da es Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein ist.

Opiat-Antagonisten

Naloxon (Narcanti®; Abb. 7.6; Tab. 7.7) ist das N-Allyl-Derivat des Opiat-AntagonistenOxymorphons. NaloxonEs ist ein reiner Narcanti® s. NaloxonOpioidantagonist. Naloxon wirkt kompetitiv an allen Opioidrezeptor-Subtypen (μ, δ, κ); in kleinen Dosen (0,4–0,8 mg) bindet es bevorzugt an μ-Opioidrezeptoren, in größeren auch an δ- und κ-Opioidrezeptoren. Es hebt die Wirkungen auf, die durch Opioide (auch endogene Opioidpeptide) verursacht werden. Naloxon wird als Antidot bei Behandlung von Patienten angewendet, bei denen ein Verdacht auf Überdosierung durch Opioide besteht. Es ist zu beachten, dass es bei Opioidabhängigen ein akutes Entzugssyndrom auslöst. Personen, deren physische Opioidabhängigkeit bekannt ist oder bei denen ein entsprechender Verdacht besteht, sollte Naloxon vorsichtig verabreicht werden.
Naloxon besitzt nur eine kurze Wirkung (Plasma-HWZ 70 min), da es nach Glucuronidierung in der Leber rasch eliminiert wird. So muss es häufig bei Opioidvergiftungen nachinjiziert werden.
Naltrexon (Nemexin®; Tab. 7.7) ist das N-Cyclopropylmethyl-Derivat des Oxymorphons. NaltrexonEs ist wie Naloxon ein reiner Nemexin® s. NaltrexonAntagonist.
Naltrexon wirkt viel länger als Naloxon (Wirkdauer 24 bis 48 h). Naltrexon wird in der Leber zu 6-β-Naltrexol metabolisiert, das ebenfalls antagonistische Eigenschaften besitzt. Aufgrund dieser langen Wirkdauer eignet sich Naltrexon auch zur Rückfallprophylaxe ehemals Opioid- und Alkoholabhängiger. Hier wird täglich eine Dosis von 50 mg oral gegeben, die eine effektive Blockade der μ-Opioidrezeptoren bewirkt. Für diese Indikation wurde auch eine lang wirkende Präparation von Naltrexon entwickelt, die nur einmal im Monat i.m. appliziert werden muss. Für die Behandlung müssen die Patienten 7 bis 10 Tage opioidfrei sein, um Entzugssymptome zu vermeiden. Wegen der hepatotoxischen Wirkung von Naltrexon ist bei Leberschäden Vorsicht geboten.

Partielle Opioid-Agonisten und gemischte Agonisten/Antagonisten

Buprenorphin (Temgesic®; Abb. 7.6; Tab. 7.7) wird Opioid-Agonisten:partiellesemisynthetisch aus Opioid-Agonisten/-Antagonisten:gemischteThebain Buprenorphinhergestellt. Es ist ein partieller Temgesic®:BuprenorphinAgonist am μ-Opioidrezeptor (Buprenorphin ist auch ein Vertreter der gemischten Agonist-Antagonisten, da es ein Antagonist am δ-Opioidrezeptor und ein Partialagonist am Nozizeptinrezeptor [ORL-1] ist). Im Tierexperiment kann Buprenorphin als Partialagonist am μ-Opioidrezeptor sehr starke Schmerzen auch bei hohen Dosen nicht mehr unterdrücken (sog. „ceiling“-Effekt). Bei hohen Dosen wurde sogar eine Abnahme der analgetischen Wirkung beobachtet, die durch Aktivierung des pronozizeptiven ORL-1 zustande kommen soll (sog. glockenförmige Dosis-Wirkungs-Kurve). Beim Menschen scheint der partialagonistische Effekt von Buprenorphin weniger ausgeprägt zu sein, da es effektiv zur Behandlung von starken Schmerzen eingesetzt werden kann. Buprenorphin besitzt eine hohe Affinität zum μ-Opioidrezeptor. Seine Dissoziation von den Rezeptoren ist sehr langsam und daher lässt sich seine Wirkung durch den Opioidantagonisten Naloxon nicht aufheben.
Buprenorphin unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und wird daher sublingual eingenommen. Der Wirkungseintritt nach dieser Applikation findet innerhalb von 20 bis 60 Minuten statt. In der Leber wird Buprenorphin durch CYP3A4 zum aktiven Metaboliten Norbuprenorphin metabolisiert. Die Wirkdauer beträgt 6 bis 8 Stunden. In der Schmerztherapie steht Buprenorphin auch als Pflaster (Transtec®) zur Verfügung.
Buprenorphin wird auch in Buprenorphin:Pflasterder Substitutionstherapie von Opiatabhängigen eingesetztTranstec® s. Buprenorphin. Um einen Missbrauch zu verhindern, wird bei der Substitutionstherapie dem Buprenorphin Naloxon beigemischt (Subuxone®).
Pentazocin (Fortral®; Abb. 7.6; Tab. 7.7) ist ein synthetisches Subuxone® s. BuprenorphinBenzomorphanderivat. PentazocinEs ist ein gemischt Fortral® s. Fortralagonistisch/antagonistisch wirkendes Opioid, das μ-antagonistische und κ-agonistische Eigenschaften besitzt. Seine therapeutische Potenz entspricht etwa einem Drittel der von Morphin. Es unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und hat eine geringe Bioverfügbarkeit von 18%. Seine Wirkdauer beträgt 3 bis 5 Stunden. Die Interaktion mit κ-Opioidrezeptoren wird für die halluzinogenen und dysphorischen Wirkungen von Pentazocin verantwortlich gemacht.
Nalbuphin (Nubain®; Tab. 7.7) ist ein synthetisches Opioid. Es ist ein voller NalbuphinAgonist am κ-Opioidrezeptor und ein partieller Nubain® s. NalbuphinAgonist am μ-Opioidrezeptor. Seine Wirkdauer beträgt 3 bis 6 Stunden. Nalbuphin wird bevorzugt bei der geburtshilflichen Analgesie eingesetzt, da es als Partialagonist ein geringeres atemdepressives Potential besitzt. Nalbuphin unterliegt nicht dem Betäubungsmittelgesetz.

Akute Opioidvergiftung, Kontraindikationen und Interaktionen

Akute Opioidvergiftung

Eine durch hohe Opioiddosen induzierte Vergiftung ist gekennzeichnet durch die Symptomentrias Miosis, Atemdepression und Bewusstlosigkeit. Nach anfänglicher Miosis kann es bei schwerer Atemdepression zu einer Mydriasis kommen. Der Tod erfolgt durch Atemlähmung. Die akute Opiatvergiftung macht eine Soforttherapie mit dem Opiatantagonisten Naloxon erforderlich. Wegen der kurzen Halbwertszeit von Naloxon kann es zu einer Wiederkehr der Vergiftungssymptomatik kommen. Eine längere Beobachtung des Patienten und wiederholte Injektionen von Naloxon sind unbedingt notwendig. Bei Opiatabhängigen sollte der Antagonist vorsichtig dosiert werden, um ausgeprägte Entzugserscheinungen zu vermeiden.

Kontraindikationen für μ-Opioidrezeptor-Agonisten

Bei Lungenerkrankungen (chronische Bronchitis, Emphysem) können Opioide zu einer Hyperkapnie führen. Bei perinataler Gabe besteht die Gefahr der Atemdepression des Neugeborenen, da Opioide die Plazentarschranke passieren können. Bei Schädeltraumen sind μ-Opioid-Agonisten mit Vorsicht zu applizieren, da der erhöhte pCO2 die Blutgefäße dilatiert und den intrakraniellen Druck erhöht. Bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen dürfen Opioide wegen der spastischen Hemmung der Darmperistaltik nicht verabreicht werden. Auch bei Gallen- und Nierenkoliken sind μ-Opioid-Agonisten wenig geeignet, da sie zwar die Schmerzen unterdrücken, aber den steinbedingten Rückstau intensivieren.

Interaktionen

Die atemdepressorische, sedierende und blutdrucksenkende Wirkungen der μ-Opioide können durch Phenothiazide, Alkohol, Monoaminoxidase-Inhibitoren und trizyklische Antidepressiva gesteigert werden.

Chronische Opioidwirkungen

Toleranz (Gewöhnung)
Naloxon:OpioidvergiftungOpioid-Agonisten:KontraindikationenOpioidvergiftung:akuteOpioide:WirkungenToleranz führt dazuOpioide:Interaktionen, dass eine Erhöhung der Dosis notwendig ist, um einen gegebenen Effekt zuOpioide:Toleranz erzielen, oder dass bei gleichbleibender Dosis die Wirkung Toleranz:Opioidedes Pharmakons abnimmt. Eine Gewöhnung kann in einer mehr als 20-fachen Dosissteigerung resultieren. Eine Toleranz gegenüber Opioiden entwickelt sich rasch. Sie kann bereits 12 bis 24 Stunden nach Morphinapplikation beobachtet werden. Toleranz entwickelt sich gegenüber einer Vielzahl von Opioidwirkungen wie z.B. Analgesie, Atmungshemmung, Euphorie, Erbrechen; dagegen entwickelt sich kaum eine Toleranz gegenüber den obstipierenden und pupillenverengenden Effekten von Morphin.
Die Mechanismen der Opioidtoleranz sind Gegenstand aktueller Untersuchungen; für eine veränderte Pharmakokinetik (z.B. durch Induktion metabolisierender Enzyme oder Transporter) gibt es bislang keine gesicherten Befunde. Von Bedeutung für die Toleranzentwicklung sind dagegen zelluläre Vorgänge, die sich an den μ-Opioidrezeptoren abspielen.
Nach Interaktion mit den Opioidagonisten kommt es zur Entkopplung der Rezeptoren von den G-Proteinen und Desensibilisierung der Rezeptoren (Kap. 1.2.4). Danach kommt es zur Endozytose der Rezeptoren in Vesikeln und zur Rückkehr eines großen Teils der rezeptorbeladenen Vesikel zur Membran („recycling“). Während der Internalisierung werden die Rezeptoren resensibilisiert. Opioide unterscheiden sich in ihrer Fähigkeit, den μ-Opioidrezeptor zu internalisieren. Sie ist bei Morphin und Buprenorphin nur gering ausgeprägt, während Methadon, Fentanyl, Sufentanil und Opioidpeptide eine viel stärkere Rezeptorinternalisierung induzieren. Da die μ-Opioidrezeptoren nach Internalisierung effektiv „recycelt“ werden, was zu einer Reaktivierung der Rezeptoren führt, zeigen Methadon und die Substanzen der Fentanyl-Gruppe eine geringere Toleranzentwicklung als Morphin und Buprenorphin.
Eine zusätzliche Erklärung für die unterschiedlich schnelle Toleranzentwicklung von Opioiden ergibt sich aus der Theorie der Rezeptorreserve. Während Opioide mit hoher intrinsischer Aktivität (z.B. Fentanyl, Methadon) nur einen kleinen Teil Rezeptorreserve-Theorie:Opioideder Rezeptoren besetzen müssen, um eine maximale Analgesie auszulösen, benötigen Opioide mit geringerer intrinsischer Aktivität (z.B. Morphin) oder der Partialagonist Buprenorphin eine höhere Rezeptorbesetzung für den gleichen Effekt. Diese Substanzen zeigen daher eine schnellere Toleranzentwicklung als Opioide mit großer Rezeptorreserve (Fentanyl, Methadon).
Weitere Mechanismen, die die Ausbildung der Opioidtoleranz beeinflussen, sind adaptive Prozesse, die die Opioidwirkung antagonisieren. Auf zellulärer Ebene führt die chronische μ-Opioidrezeptor-Aktivierung zu einer Superaktivierung der Adenylylcyclase, d.h., es sind höhere Opioiddosen notwendig, um eine Hemmung der Adenylylcyclase zu realisieren. Andere adaptive Prozesse im neuronalen Netzwerk sind die durch chronische Opioidrezeptorstimulierung induzierte Aktivierung von NMDA-Rezeptoren oder die vermehrte Produktion von Stickstoffmonoxid (NO), einem Mediator, der die Toleranzentwicklung hemmt.
Physische Abhängigkeit
Die physische Abhängigkeit manifestiert sich in Entzugszeichen Opioide:Abhängigkeitnach Absetzen des Opioids oder nach Applikation eines Opioidantagonisten. Symptome des Opioidentzugs sind Mydriasis, Gänsehaut, Tremor, Tachykardien, Muskelschmerzen, Erbrechen, Dysphorie, Diarrhö. Nach Morphin und Heroin treten die ersten Abstinenzsymptome nach ca. 8 bis 12 Stunden auf und erreichen ihr Maximum nach 2 bis 3 Tagen. Nach Methadon lassen sich die ersten Entzugszeichen erst nach 12 bis 24 Stunden beobachten; sie dauern allerdings sehr lange (1–3 Wochen). Dieser protrahierte Entzug von Methadon wird von einigen Abhängigen unangenehmer erlebt als der raschere nach Heroin oder Morphin. Dies ist eines der Argumente für eine Substitutionstherapie mit Heroin.
Ursachen für die physische Abhängigkeit liegen in Adaptationsprozessen, wie sie bereits bei der Toleranzentwicklung besprochen wurden. So führt die nach Opioidentzug ungehemmte superaktivierte Adenylylcyclase im Locus coeruleus zu einer massiven Freisetzung aus den noradrenergen Nervenendigungen im Opioid:EntzugssymptomeZentralnervensystem, die die Entzugssymptome erklären kann. Die Gabe des α2-Adrenozeptor-Agonisten Clonidin hemmt die Aktivität der Locus-coeruleus-Neurone und kann so die Entzugserscheinungen mildern (Kap. 4.9.3).
Psychische Abhängigkeit
Die psychische Abhängigkeit manifestiert sich in dem Opioide:Abhängigkeitunwiderstehlichen Verlangen nach der Einnahme von Opioiden („craving“). Während nach einer Entzugsbehandlung (Detoxifikation) die Symptome der physischen Abhängigkeit innerhalb weniger Wochen verschwinden, hält die psychische Abhängigkeit jahrelang an und ist verantwortlich für den häufigen Rückfall von ehemals Abhängigen.
Für die Entstehung der psychischen Abhängigkeit wird wesentlich die euphorisierende Wirkung der Opioide verantwortlich gemacht. Diese ist beiEuphorie:Opioidrezeptoren Diacetylmorphin (Heroin) besonders hoch, da dieses Opioid nach intravenöser Gabe sehr schnell Opioide:Euphoriedie Blut-Hirn-Schranke passieren kann und zur gewünschten Heroin:euphorisierende WirkungEuphorie („Kick“-Effekt) führt. Durch die Hemmung inhibierender GABAerger Neurone kommt es zu einer Aktivierung des dopaminergen Belohnungssystems im Nucleus accumbens. Als Mechanismen für die Aufrechterhaltung des Suchtverhalten:Opioidesüchtigen Verhaltens wird Suchtverhalten:Verstärkertheoriennach der positiven Verstärkertheorie („positive reinforcement“) die Zunahme des Belohnungseffekt der Opioide nach chronischer Gabe postuliert, die zu einer Sensibilisierung gegenüber Opioiden führt. Nach der negativen Verstärkertheorie („negative reinforcement“) applizieren sich die Abhängigen die Substanzen aus Angst vor den negativen Effekten des Opioidentzugs. Für beide Theorien gibt es experimentelle Hinweise. (Eine umfassendere Darstellung der Abhängigkeit von psychotropen Substanzen findet sich in Kap. 14.12.)

Behandlung von Schmerzen

Therapie mit Nicht-Opioidanalgetika

Mittel der Wahl zur Verringerung leichter Schmerzen (Kopf-, Zahn- und Gliederschmerzen) sind Nicht-Opioidanalgetika wie Ibuprofen, Acetylsalicylsäure und Paracetamol, deren kurzfristige Anwendung in der Regel unproblematisch ist. Dies gilt auch für eine antipyretische Therapie, wobei zu bedenken ist, dass Fieber eine physiologische Reaktion des Organismus zur Infektabwehr darstellt und nicht a priori als Symptom zu beseitigen ist. Wird nur die analgetische Wirkkomponente benötigt, so reicht Paracetamol meist aus. Bei Kindern ist die kurzzeitige Gabe von Ibuprofen-Saft oder Paracetamol (Dosierung beachten!) – außer in den ersten Lebenswochen – problemlos. Ibuprofen, Acetylsalicylsäure und Paracetamol sind auch zur Therapie leichter Migräneanfälle ausreichend (Tab. 5.2). Ibuprofen und das länger wirksame Naproxen, nicht jedoch Acetylsalicylsäure und Paracetamol sind zur Behandlung von Regelbeschwerden geeignet. Diclofenac eignet sich zur Behandlung von Entzündungsschmerzen und in Kombination mit Opioiden von Tumorschmerzen mit Knochenbeteiligung. Metamizol kann als Reservemittel bei starken viszeralen Schmerzen eingesetzt werden. Bei muskuloskelettalen Schmerzen kann die muskelrelaxierende Wirkung von Flupirtin von Vorteil sein.

Die chronische Einnahme saurer Nicht-Opioidanalgetika ist hingegen aufgrund toxischer Wirkungen an verschiedenen Organen (Magen-Darm-Trakt, Leber, Niere) bedenklich. Im Falle der Nierenschädigung gilt dies besonders für Kombinationspräparate unterschiedlicher Nicht-Opioidanalgetika, die zudem im Vergleich zu den Monosubstanzen keine Wirkungsverbesserung aufweisen, aber als Mittel gegen Monatsbeschwerden, Wetterfühligkeit, „Grippe“ und „Kater“ in großen Mengen angewandt werden. Man schätzt, dass ca. 15% aller dialysepflichtigen Nierenschäden auf die lang andauernde Anwendung von Analgetikakombinationen zurückzuführen sind. Die ständige unkontrollierte Einnahme verschiedener analgetischer Kombinationspräparate mit vasokonstriktiven Wirkstoffen zur Migränetherapie kann zum sogenannten medikamenteninduzierten Kopfschmerz führen (Kap. 5.5). Weitere Kombinationen (Zusatz von Sedativa und Vitaminen) sind aus pharmakologischer Sicht unsinnig, da sie nicht zur Analgesie beitragen.

Therapie mit Opioidanalgetika

Analgesie:Nicht-Opioid-Analgetika Analgesie

Akute Schmerzen

Bei posttraumatischen oder postoperativen Schmerzen wird die parenterale Anwendung bevorzugt. Vorteilhaft ist es, Opioide während der gesamten Schmerztherapie intravenös zu infundieren. Bei einer Variante dieser Applikationsart wird die Erhaltungsdosis des Opioids per Knopfdruck mithilfe einer mikroprozessorkontrollierten Pumpe vom Patienten selbst intravenös verabreicht (patientengesteuerte Analgesie). Opioide können postoperativ auch rückenmarknah (epidural, intrathekal) zugeführt werden. Dies hat den Vorteil einer längeren Analgesie mit weniger systemischen Nebenwirkungen, bringt aber die Gefahr einer Atemdepression mit sich.
Zur Unterdrückung der Schmerzen während der Geburt werden Pethidin oder Nalbuphin dem Morphin vorgezogen, da diese Opioide beim Kind eine geringere Atemdepression auslösen. Falls dennoch beim Neugeborenen eine Atemdepression auftritt, muss Naloxon appliziert werden.
Beim Herzinfarkt ist Morphin das Mittel der Wahl und Buprenorphin eine akzeptable Alternative. Für Morphin spricht seine starke analgetische und sedierende Wirkung, aber auch die Erniedrigung des Sympathikotonus bei gleichzeitiger Vagusaktivierung.

Chronische Schmerzen

Die Behandlung des chronischen Schmerzes erfolgt üblicherweise entsprechend dem im Jahr 1986 aufgestellten Stufenplan der WHO (Abb. 7.7). Zunächst werden nichtopioiderge Analgetika (Paracetamol, Diclofenac, Metamizol) eingesetzt (Stufe 1). Bei stärkeren Schmerzen kommen schwach wirksame Opioide (Tramadol, Tilidin/Naloxon, Dihydrocodein) zum Einsatz (Stufe 2). Die Dosis der schwachen Opioide soll bis zu den empfohlenen Grenzwerten gesteigert werden. Bei fehlender Wirksamkeit oder bei Eintritt intolerabler Nebenwirkungen sollte auf die Stufe 3 des WHO-Stufenplans übergegangen werden. (Manche Schmerztherapeuten halten die Stufe 2 für überflüssig und empfehlen stattdessen einen frühen Beginn mit Opioiden der Stufe 3). Hier kommen die stark wirksamen Opioidanalgetika (Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Buprenorphin, Fentanyl) zum Einsatz. Morphin ist das Mittel der ersten Wahl. Buprenorphin, ein partieller Agonist, ist indiziert wenn die sublinquale Applikation Vorteile bringt. Seine maximale schmerzlindernde Wirkung ist jedoch schwächer als die der anderen Opioide der Stufe 3. Ein weiterer Nachteil ist, dass bei Überdosierungen der Opioidantagonist Naloxon wegen der langsamen Dissoziation von Buprenorphin vom Rezeptor wenig wirksam ist. Transdermales Fentanyl oder Buprenorphin stellt für Patienten, die nicht schlucken können oder an schwer behandelbarer Obstipation leiden, eine sinnvolle Alternative dar.
Schwach wirksame Opioide oder Buprenorphin dürfen nicht mit stark wirksamen Opioidagonisten kombiniert werden, da sie kompetitiv die Wirkung der starken Opioide vermindern.
Bei unzureichender Wirkung oder zu starker Nebenwirkung eines Opioids der Stufe 3 kann eine Opioidrotation versucht werden. Dabei wird z.B. Morphin gegen Fentanyl, Hydromorphon oder Oxycodon ausgetauscht. Bei der Umstellung von einem zum anderen Opioid werden äquivalente Dosen eingesetzt.
Die Kombination mit den Medikamenten der Stufe 1 verbessert die Wirkung der schwach wirksamen und stark wirksamen Opioide. Auf allen drei Stufen kann eine Komedikation mit Substanzen, die Nebenwirkungen verhindern (Laxantien, Antiemetika) oder die Wirkung der Opioide verstärken oder komplementieren, durchgeführt werden (Corticosteroide, Antidepressiva, Antikonvulsiva).
Die Obstipation stellt eine häufige, oft hartnäckige Nebenwirkung der Opioidtherapie dar. Deshalb sollte jeder Schmerztherapieplan, in dem schwache oder starke Opioidanalgetika verwendet werden, obligat ein Laxans beinhalten. Ein neues Therapiekonzept, mit dem sich das Auftreten von Obstipation vermeiden lässt, ist die Gabe von Oxycodon in Kombination mit Naloxon (Targin®) oder der Einsatz von peripher wirkenden Opioidantagonisten (z.B. Alvimopan).
Auch Nausea und Erbrechen sind häufige Nebenwirkungen von Opioiden. Deshalb wird bei der Verwendung von Opioidanalgetika die prophylaktische Gabe von Antiemetika vor allem zu Beginn der Therapie empfohlen. Nach 1 bis 2 Wochen stellt sich meist eine Toleranz gegenüber der opioidinduzierten Übelkeit ein.
In Deutschland wird nur ein Drittel der Tumorschmerzpatienten ausreichend gegen Schmerzen behandelt. Mit Opioiden sollten auch andere Schmerzen, bei denen andere Methoden und Pharmaka nicht oder nicht ausreichend helfen oder deren Chronifizierung nur mit Opioiden verhindert werden kann, therapiert werden. Hierunter fallen degenerative und entzündliche Gelenkerkrankungen. Auch neuropathische Schmerzen, postzosterische Neuralgien und Stumpf- und Phantomschmerzen sowie perioperative Schmerzen gehören dazu.
Für die Therapie chronischer Schmerzen werden heute bevorzugt retardierte Substanzen eingesetzt. Unretardierte Opioide werden zur Behandlung von Schmerzspitzen angewendet. Die Applikation der retardierten Opioide erfolgt nach einem festen Zeitplan, der einen konstanten Wirkspiegel sicherstellt. So werden Dosisschwankungen, bei denen der Patient zwischen Schmerzfreiheit und starken Schmerzen wechselt, vermieden. Auch die Entstehung einer psychischen Abhängigkeit tritt durch das feste Dosisschema kaum auf, während sie sich häufiger bei Medikation nach Bedarf einstellt.
Insgesamt ist jedoch das Risiko, dass bei der Therapie von chronischen Schmerzen mit Opioiden eine Suchterkrankung auftritt, minimal: Mehrere Studien an chronischen Schmerzpatienten zeigten, dass nur wenige Patienten unter Opioidtherapie ein Suchtverhalten entwickelten. Offensichtlich antagonisiert der chronische Schmerz die Sucht. Auch nimmt die Zahl der Missbrauchsmeldungen nicht zu, obwohl die verordneten Dosen von Morphin, Fentanyl, Hydromorphon etc. in den letzten Jahren deutlich anstiegen.

Antitussiva

Schmerzbehandlung s. AnalgesieNicht-Opioid-Analgetika:AnalgesieAntitussiva unterdrückenAnalgesie:Opioid-Analgetika Opioid-Analgetika:AnalgesieHerzinfarkt:OpioideGeburtsschmerzenAnalgesie:patientengesteuertedenOpioid-Analgetika:schwach wirksameOpioid-Analgetika:stark wirksameSchmerzen:akuteSchmerzen:chronische Tumorschmerzen:OpioideOpioide:RotationOpioide:NebenwirkungenObstipation:OpioidtherapieNausea:OpioidtherapieErbrechen:OpioidtherapieAntiemetika:OpioidtherapieHustenreflex durch Hemmung des sog. Opioide:Retard-PräparateHustenzentrums und/oder durch Blockade sensibler Rezeptoren im AntitussivaBronchialtrakt. Ein Teil der Antitussiva sind Derivate oder Husten:antitussive TherapieVerwandte des Morphins. Alle μ-Opioidrezeptor-Agonisten hemmen das Hustenzentrum. Bei Codein und Dihydrocodein ist bei ausgeprägter antitussiver Wirkung das Suchtpotential relativ gering (Abb. 7.6; Codein:antitussive WirkungTab. 7.8). Die gute Wirksamkeit wird bei der Behandlung von starkem und Dihydrocodein:antitussive Wirkungschmerzhaftem Reizhusten ausgenutzt. Andererseits muss bei den opioidergen Antitussiva neben der Suchtpotenz mit einer Atemdepression als wichtigster Nebenwirkung gerechnet werden, die vor allem bei der Hustenbehandlung von chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen problematisch sein kann. Indiziert sind sie vor allem bei starkem Husten, der zu Komplikationen führen kann, so z.B. nach Operationen, um eine Verletzung von Operationsnarben zu verhindern.
Dextromethorphan (Tab. 7.8) besitzt im Gegensatz zu seinem Stereoisomer Levomethorphan praktisch keine opioiderge Wirkung. Dennoch unterdrückt es den Husten durch Dextromethorphan:antitussive Wirkungzentrale Hemmung des Atemzentrums so effektiv wie Codein. Dextromethorphan ist darüber hinaus ein Antagonist an NMDA-Rezeptoren. Dextromethorphan wird in der Leber durch CYP2D6 demethyliert, u.a. zum aktiven Metaboliten Dextrorphan. Die Metaboliten werden renal ausgeschieden. Der Eintritt der Wirkung erfolgt nach 15 bis 30 Minuten; die Wirkdauer beträgt 5 bis 6 Stunden. Obwohl es keine opioiderge Wirkung aufweist, besitzt Dextromethorphan ein gewisses Suchtpotential. Dies ist umso problematischer, da es nicht verschreibungspflichtig ist. Missbräuchliche Überdosierungen manifestieren sich in Somnolenz, Verwirrung und Halluzinationen.
Noscapin (Tab. 7.8) ist ein Alkaloid aus dem Opium. Es hemmt das Hustenzentrum über einen nichtopioidergen Mechanismus. Als unerwünschte Wirkungen wurden bei Überdosierung Noscapin:antitussive Wirkungcerebrale Krämpfe beobachtet.
Pentoxyverin (Tab. 7.8) hemmt sowohl das Hustenzentrum im Stammhirn als auch sensible Rezeptoren im Bronchialtrakt. Unter der Anwendung von Pentoxyverin konnten häufig Pentoxyverin:antitussive WirkungÜbelkeit und Erbrechen beobachtet werden. Bei Kleinkindern können sehr selten auch Krampfanfälle auftreten. Pentoxyverin beeinträchtigt die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr.
Dropropizin (Racemat) und Levodropropizin (S-Enantiomer) (Tab. 7.8) lagern sich an die Schleimhäute von Bronchien und Lunge an und Dropropizin:antitussive Wirkungbilden dort einen Oberflächenfilm. Dieser Film unterdrückt den Levodropropizin:antitussive WirkungHustenreiz durch Blockade des afferenten Hustenreflexbogens. Beide Substanzen beeinträchtigen das Reaktionsvermögen und sind bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert.

Expektorantien

Häufig ist bei der Therapie von Krankheiten der Atemwege das Abhusten des Bronchialschleims erwünscht. Dazu werden Expektorantien eingesetzt, die die Bildung des Bronchialsekrets fördern (Sekrolytika) oder den Bronchialschleim verflüssigen (Mukolytika). Zu den Sekretolytika gehört ExpektoranzienAmmoniumchlorid, das die Bronchialdrüsen direkt stimuliert. Bei Sekrolytikaseiner Anwendung kann Azidose entstehen. Weitere Stoffe, die die Bronchialsekretion steigern, sind MukolytikaPflanzenstoffe wie Guaifensin, Saponine (Glykoside, die in vielen Pflanzen, z.B. in Primelwurzeln, vorkommen) und Emetin (aus Guaifensin:sekretolytische WirkungIpecacuanha-Wurzel). Sie sollen durch eine Reizung der Magenschleimhaut über den Saponine:sekretolytische WirkungN. vagus die Bronchialsekretion aktivieren.
Ätherische Öle, wie Emetin:sekretolytische WirkungAnisöl, Eukalyptusöl (Cineol), Thymian und Pfefferminzöl, führen ebenfalls dazu, dass mehr Schleim produziert wird. Die Substanzen werden oral gegeben, in die Haut ätherische Öleeingerieben oder inhaliert. Die Wirkstoffe werden nach Resorption über die Lunge ausgeschieden und sollen direkt die Bronchialsekretion stimulieren. Bei Säuglingen und kleinen Kindern sollten sie nicht angewendet werden, weil sie Krämpfe mit Atemnot hervorrufen können.
Zu den Mukolytika gehört N-Acetylcystein (Fluimucil®). Es soll nach oraler oder parenteraler Gabe durch Spaltung von Disulfidbrücken von Glykoproteinen den N-AcetylcysteinBronchialschleim verflüssigen. Leider haben neuere Fluimucil® s. N-AcetylcysteinStudien keinen Nachweis erbracht, dass N-Acetylcystein die mukoziliäre Clearance bei an Bronchitis leidenden Patienten erhöht. Die inhalative Applikation von N-Acetylcystein kann sogar Bronchospasmen auslösen. Der Einsatz von N-Acetylcystein als Sekretolytikum muss daher im Einzelfall kritisch beurteilt werden. Unstrittig dagegen ist sein Einsatz als Antidot bei der Vergiftung mit Paracetamol.
Bromhexin (Bisolvon®) und sein Metabolit Ambroxol (Mucosolvan®) aktivieren als Mukolytika mukoproteidspaltende Enzyme und verflüssigenBromhexin so das Bisolvon® s. BromhexinSekret. Auch über die AmbroxolWirksamkeit dieser Substanzen existieren widersprüchliche Mucosolvan® s. AmbroxolStudien, sodass deren therapeutischer Nutzen bislang nicht eindeutig bewiesen ist.
Eine Kombination von hustenstillenden mit schleimlösenden Mitteln sollte vermieden werden, da der dabei entstehende Schleim nicht abgehustet wird und so Komplikationen auftreten können.

Weiterführende Literatur

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C. Zöllner C. Stein Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 177 2007 Springer Berlin 31–63

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