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B978-3-437-42523-3.00034-8

10.1016/B978-3-437-42523-3.00034-8

978-3-437-42523-3

Chemotherapeutika/-therapie:antimikrobielle Wechselbeziehungen und Wirkungsparameter bei antimikrobieller Chemotherapie.

Angriffspunkte der Antibiotika bei Bakterien (PABS = p-Aminobenzoesäure, DHFS = Dihydrofolsäure, THFS = Tetrahydrofolsäure).Antibiotika:Angriffspunkte

Wirkung von Ticarcillin, Tobramycin und Ciprofloxacin auf P. aeruginosa (ATCC 27853) bei verschiedenen Konzentrationen oberhalb und unterhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK).Pseudomonas aeruginosa:Antibiotikawirkungen

Die folgenden Konzentrationen wurden untersucht: 1. Kein Antibiotikum (Kontrolle), 2. 1/4 MHK, 3. 11 MHK, 4. 4-fache MHK, 5. 16-fache MHK, 6. 64-fache MHK. Die Anzahl der Bakterien in der Kultur wird angegeben als "Kolonie-bildende Einheiten" (cfu = colony-forming units); zu beachten ist die logarithmische Skala.

Es wird deutlich, dass das Ausmaß der Bakterizidie bei Tobramycin:BakterizidieTobramycin (und anderen Aminoglykosiden) mit steigenden Konzentrationen deutlich zunimmt, während sich mit TicarcillinTicarcillin (und anderen Penicillinen) bei Konzentrationen oberhalb der 4- bis 5-fachen MHK keine wesentliche Zunahme der bakteriziden Aktivität nachweisen lässt. Die Fluorchinolone, z.B. Ciprofloxacin:BakterizidieCiprofloxacin, verhalten sich hinsichtlich ihrer bakteriziden Wirkung in diesem experimentellen Ansatz ähnlich wie die Aminoglykoside.

(modifiziert nach Craig und Ebert, 1991)

Mechanismen genetischer Änderungen in Bakterien:genetische ÄnderungenBakterien.

Grundstrukturen therapeutisch eingesetzter β-Lactam-Verbindungen. Thienamycin\" Peincillin(e)\" Monobactame\" Clavulansäure\" Cephamycin\" Cephalosporine\" Carbapenem\" <03B2>-Lactam-Antibiotika\"

Molekularer Angriffspunkt der β-Lactam-<03B2>-Lactam-Antibiotika:AngriffspunkteAntibiotika.

A) Die Stabilität der Bakterienzelle wird durch Peptidoglycan gewährleistet. Es besteht aus Glycanketten, deren Bestandteile N-Acetylglucosamin und N-Acetylmuraminsäure abwechselnd vorkommen. Diese polymeren Ketten sind durch Peptidketten quer vernetzt. β-Lactam-Antibiotika hemmen die Peptidoglycansynthese durch Inhibition von Enzymen, die am Aufbau dieses Zellwandbestandteils beteiligt sind. Ein wichtiges derartiges Enzym ist die TranspeptidaseTranspeptidase. Sie verbindet zwei Peptidoglycanstränge, indem sie einen Glycinrest einer Pentaglycinbrücke mit einem D-Alanin des anderen Strangs verknüpft. Charakteristisches Merkmal im Substrat der Transpeptidase ist das D-Alanyl-D-Alanin-Dipeptid.

B) Die Formeln zeigen die strukturelle Ähnlichkeit des D-Alanyl-D-Alanin-Restes mit dem β-Lactam-Grundgerüst. Nach Anlagerung wird das Enzym unter Spaltung des β-Lactam-Rings acyliert, d.h., es kommt zu einer kovalenten Bindung des Antibiotikums an das Enzym. Das Enzym wird irreversibel gehemmt. Es resultieren sphärische oder filamentöse Deformierungen der Bakterien oder so große Defekte in der Zellwand, dass der hohe osmotische Druck im Inneren der Bakterien die Zytoplasmamembran durch den Defekt vorstülpt, bis sie zerreißt (potentiell bakterizider <03B2>-Lactam-Antibiotika:potentiell bakterizider WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus der β-Lactam-Antibiotika). Die Bakterien reagieren mit Wachstumsstopp und "Reparaturmechanismen". Bakterienformen, die unter dem Einfluss von β-Lactam-Antibiotika - im Zustand der Bakteriostase - überleben, heißen <03B2>-Lactam-Antibiotika :PersisterPersister.

Zellwandaufbau von grampositiven und gramnegativen Bakterien:grampositive/-negativeBakterien sowie Penetrationsverhalten verschiedener β-Lactam-<03B2>-Lactam-Antibiotika:ZellwandpenetrationAntibiotika (Seitenkette I-VI) zu den Zielenzymen, den Mureinsynthetasen, auch Penicillin-bindende Proteine (PBP)PBP (Penicillin-bindende Proteine)PBP (Penicillin-bindende Proteine) genannt.

I: z.B. Penicillin Penicillin GG (grampositiv: gute Penetration; gramnegativ: keine Penetration);

II: z.B. AmpicillinAmpicillin (grampositiv: mäßige Penetration; gramnegativ: gute Penetration);

III: Inaktivierung Penicillinase-labiler Penicilline, z.B. durch Staphylokokken;

IV: z.B. OxacillinOxacillin (Penicillinase-stabil, hier aber ohne Affinität zu verändertem PBP, d.h., dieses Bakterium ist resistent gegen das Penicillinase-stabile Penicillin);

V: z.B. MezlocillinMezlocillin: a) gute Wirkung bei wenigen β-Lactamasen; b) keine Wirkungen bei vielen β-Lactamasen;

VI: z.B. CefotaximCefotaxim: a) gute Wirkung trotz vieler β-Lactamasen; b) Wirkungsverlust bei verändertem PBP.

Grundgerüst und Seitenketten der handelsüblichen Penicillin(e)\"Penicilline.Propicillin\"Piperacillin\"Pencillin V\"Pencillin G\"Oxacillin\"Oral-Penicilline\"Mezlocillin\"Isoxazolylpenicilline\"Flucloxacillin\"Dicloxacillin\"Azidocillin\"Ampicillin\"Amoxicillin\"Aminopenicilline\"Acylaminopenicilline\"6-Aminopenicilliansäure\"

β-Lactamase- Clavulansäure\" <03B2>-Lactamase-Inhibitoren\" Inhibitoren. Tazobactam\" Sulbactam\" <03B2>-Lactamase-Inhibitoren

Cephalosporine:parenterale\"Cefazolin\"Cephalosporine Cefuroxim\"Ceftriaxon\"Ceftazidim\"Cefotiam\"Cefotaxim\"zur Cephalosporine:parenteraleparenteralen Cefepim\"Gabe. Die Oxyiminogruppe ist farbig hinterlegt.

Verläufe der mittleren Plasmakonzentrationen nach i.v. Injektion von 1 g einiger Cephalosporine.

Cephalosporine:orale Cephalosporine:orale\" Cephalosporine zur oralen Gabe. Cefuroximaxetil\" Ceftibuten\" Cefpodoximproxetil\" Cefixim\" Cefalexin\" Cefadroxil\" Cefaclor\"

Vergleich der Plasmakonzentrationen von Oralcephalosporinen nach einer Dosis von 500 bzw. 200 mg. Cephalosporine:orale

Loracarbef.

Der Pfeil markiert den strukturellen Unterschied zu Loracarbef\"Cefaclor\"Cefaclor.

Aztreonam. Aztreonam(-Lysin)\"

Carbapeneme\"Imipenem\"Meropenem\"Ertapenem\" Carbapeneme. Carbapeneme

Vancomycin.

Der farbig markierte Vancomycin\"Teil des Moleküls bildet einen Komplex mit D-Alanyl-D-Alanin-Gruppen.

Teicoplanin-Komponenten.

Der farbig markierte Teil des Teicoplanin\"Moleküls bildet einen Komplex mit D-Alanyl-D-Alanin-Gruppen.

Plasmakonzentrationsverläufe von Vancomycin:PlasmakonzentrationsverläufeVancomycin (V = Gesamtkonzentration, v = geschätzte freie Konzentration, nach 500 mg i.v.) und Teicoplanin:PlasmakonzentrationsverläufeTeicoplanin (T = Gesamtkonzentration, t = geschätzte freie Konzentration, nach 400 mg i.v.).

Fosfomycin\"Fosfomycin und Phosphoenolpyruvat\"Phosphoenolpyruvat (rechts).

Aminoglykosidantibiotika\"Strukturformel eines typischen Tobramycin\"Aminoglykosids (Tobramycin).

Aminoglykosidantibiotika:Penetration Aminoglykosidpenetration in gramnegative Bakterien.

Angriffspunkte verschiedener bakterieller Enzyme, die in der Lage sind, Aminoglykoside zu inaktivieren. Aminoglykosid-modifizierende Enzyme

Durch die Fähigkeit zu diesen Reaktionen werden die entsprechenden Erreger resistent. Es handelt sich um Acetyltransferasen (AAC)Acetyltransferasen (AAC), Adenyltransferasen (AAD)Adenyltransferasen (AAD) und Phosphotransferasen (APH)Phosphotransferasen (APH). In der Abbildung sind die Angriffspunkte einiger dieser Enzyme angegeben. Die Moleküle der Aminoglykoside sind in unterschiedlichem Ausmaß vor dem Angriff dieser Enzyme geschützt, d.h., es besteht nur eine partielle Kreuzresistenz. Die Abbildung zeigt, dass Netilmicin\"AmikacinAmikacin\"Amikacin\"Tobramycin\"\"Amikacin nur von relativ wenigen Enzymen verändert werden kann. Es ist also noch wirksam, wenn ein bestimmter Erreger gegen andere Antibiotika dieser Gruppe bereits resistent ist.

Mittlere Plasmaspiegel nach einmaliger i.m. Injektion von 1 mg/kg GentamicinGentamicin und TobramycinTobramycin sowie von 5 mg/kg AmikacinAmikacin.

Vorbeugende Maßnahmen gegen toxische Nebenwirkungen von AminoglykosidantibiotikaAminoglykosidantibiotika:unerwünschte Wirkungen.

Makrolidantibiotika\"Erythromycin\"Makrolide Telithromycin\"Spiramycin\"Roxithromycin\"Clarithromycin\"Azithromycin\"und verwandte Antibiotika (Pfeile markieren die Unterschiede zwischen den Substanzen). Die Grundstuktur des Fidaxomicins besteht aus einem 18-gliedrigen Lactonring. Die Makrolide (z.B. Erythromycin) besitzen überwiegend einen 14-gliedrigen Lactonring.Makrolidantibiotika

Clindamycin\" 7-Chlorlincomycin s. Lincomycin Clindamycin (7-Chlorlincomycin).

Tetracyclin\"Tetracycline. Oxytetracyclin\"Minocyclin\"Doxycyclin\"Chlortetracyclin\"Grundstruktur und Substituenten. Die Pfeile weisen auf Unterschiede zur Struktur des Tetracyclins hin.

Tigecyclin im Vergleich zu Minocyclin.

Die Strukturformel von Tigecyclin\"Tigecyclin (ein Glycylcyclin) besitzt große Ähnlichkeit mit der von Tetracyclinen, es handelt sich um ein tert-Butylglycylamido-Derivat des Minocyclin\"Minocyclins. Der Substituent bewirkt die Aktivität auch gegen tetracyclinresistente Erreger.

Linezolid. Linezolid\"

Daptomycin.

Daptomycin\"Es handelt sich um eine zyklische Peptidstruktur aus insgesamt 13 Aminosäuren, von denen einige nicht in Proteinen vorkommen, Kynurininwie z.B. Kynurinin (Kyn), OrnithinOrnithin (Orn) oder 3-3-MethylglutaminsäureMethylglutaminsäure (MeGlu). Zwei Aminosäuren liegen in der D-Konfiguration vor (D-Alanin und D-Serin). Neben dem methylierten Glutaminsäurerest verleihen drei Asparaginsäurereste dem Molekül saure Eigenschaften. Diese Strukturanteile sind vermutlich für die Bindung von Ca2+-Ionen bedeutsam und damit für die antibakterielle Aktivität. Das N-terminale Ende ist mit einem n-Decanoylfettsäure-Rest verbunden (Pfeil). Dieser Bereich dringt in die Zytoplasmamembran der Erreger ein und ist ebenfalls essenziell für die antibakterielle Wirkung.

Chemische Struktur einiger Ofloxacin\"Norfloxacin\"Moxifloxacin\"Levofloxacin\"Fluorchinolone\"Ciprofloxacin\"Fluorchinolone.

Grundgerüst der Fluorchinolone\"Fluorchinolone und einige Struktur-Wirkungs-Beziehungen.

a) Entfaltetes bakterielles Chromosom ohne "Überhelices"; b) Gyrase bildet "Überhelix"; c) durch "Überhelices" verdichtetes bakterielles Chromosom.

Sulfonamide\" Sulfonamide\" Sulfanilamid\" Sulfamethoxazol\" Sulfadoxin\" Sulfadiazin\" p-Aminobenzoesäure\" Strukturformeln von Sulfonamiden und verwandten Stoffen.

Struktur der Dihydrofolsäure\"Dihydrofolsäure.p-Aminobenzoesäure\"Glutaminsäure\"Dihydropteridin\"

Struktur der Trimethoprim\"Pyrimethamin\"Diaminopyrimidine\"Diaminopyrimidine.

Nacheinander wirkende (synergistische) Hemmung der Synthese von TetrahydrofolsäureTetrahydrofolsäure (Überträger aktiver C1-Fragmente) durch Sulfonamide und p-Aminobenzoesäure (PABA)Trimethoprim (PABA = p-Aminobenzoesäure).

Metronidazol. Metronidazol\"

Nitrofurantoin. Nitrofurantoin\"

Fusidinsäure. Das Steroidgrundgerüst ist rot hinterlegt.Fusidinsäure\"

Isoniazid stellt ein Prodrug dar. Die Abbildung zeigt die Veränderungen des Moleküls in der Bakterienzelle und im Organismus.

a) In Mykobakterien wird die Substanz durch die Katalase-Peroxidase (KatG) aktiviert. Das entstehende Isonikotinsäure-Acylradikal reagiert mit dem NAD+ und NADP+ in der Bakterienzelle. Eines der dabei entstehende Addukte, das Nicotinoyl-NAD-Addukt hemmt die Enoylreduktase (InhA), dadurch werden die Synthese der Mykolsäure und die Zellwandsynthese der Mykobakterien gestört. Ein anderes Addukt hemmt die Dihydrofolsäure-Reduktase (DHFR), wodurch die DNA-Synthese gestört wird.

b) Isoniazid wird im menschlichen Organismus durch die N-Acetyltransferase (NAT2) inaktiviert, der Metabolit wird renal eliminiert. Der Metabolit kann auch zu Isonicotinsäure und Monoacetylhydarzin hydrolysiert werden. Aus Monoacetylhydrazin kann durch CYP-vermittelte N-Hydroxylierung ein reaktives elektrophiles Zwischenprodukt entstehen, das hepatotoxisch wirkt.

Reaktion von Isoniazid\"Pyridoxal\"Hydrazon\"\"Isoniazid mit Isoniazid:Reaktion mit PyridoxalPyridoxal.

Rifampicin. Rifampicin\"

Ethambutol. Ethambutol\"

Pyrazinamid und verwandte Stoffe. Pyrazinamid\"

Streptomycin\" Streptomycin.

Protionamid. Protionamid\"

Terizidon und Cycloserin (CS). Terizidon\" Cycloserin\"

Dapson. Dapson\"

Struktur und physikochemische Eigenschaften von Amphotericin Amphotericin B\"B.

Funktion von Ergosterol/Cholesterol in biologischen Ergosterol:biologische MembranenCholesterol:biologische MembranenMembranen. Interaktion von Amphotericin BAmphotericin B:Interaktionen mit Sterinen.

In der oberen Hälfte der Abbildung ist angedeutet, dass die Membranphospholipide dann parallel und dicht aneinandergelagert sind, wenn sie entweder gesättigte Fettsäuren enthalten (links im Bild) oder wenn ungesättigte Fettsäuren durch eingelagerte Sterine in eine solche parallele, dichte Anordnung gebracht werden (Bildmitte). In derart abgedichteten Membrandomänen ist auch die Aktivität der Funktionsproteine "eingeengt". So dient der Ein- und Ausbau der Sterine (Ergosterol bei Pilzen, Cholesterol beim Menschen) einer raschen bzw. rasch änderbaren "Fluiditäts"- und Permeabilitätsminderung der Zellmembranen. Bei einer Anlagerung von AmB an die Sterine wird dessen hydrophile Seite den Phospholipiden zugekehrt. Dadurch lockert sich der Phospholipidverband auf (untere Bildhälfte, links). Auch die Bildung von Poren oder Kanälen (untere Bildhälfte, rechts) durch Ringschluss mehrerer AmB-Moleküle wird diskutiert.

Azolantimykotika.

Der für die Wirkung wichtige Imidazol- bzw. Triazolring ist rot markiert.Voriconazol\"Triazole\"Posaconazol\"Miconazol\"Ketoconazol\"Itraconazol\"Imidazole\"Fluconazol\"Clotrimazol\"Azole/Azolantimykotika\"

Eingriff verschiedener Antimykotika:ErgosterolsynthesehemmungAntimykotika in die ErgosterolsynthesehemmungErgosterolsynthese.

Schema eines Azol-Eisen-Protoporphyrin-Azol-Eisen-Protoporphyrin-Komplex\"Komplexes.

R-Ch2-S repräsentiert ein Cystein aus dem Proteinanteil des CYP51A1 (nach Van den Bossche, H. et al., Mycoses 32, Suppl. 1, 35-52, 1989). Die Azole komplexieren mit ihrem π-elektronenreichen N in Position 3 des Heterozyklus das Fe(III) im Cytochrom. So verhindern sie die oxidative 14α-Demethylierung des Lanosterols.

Allylamine\"Allylamine.Terbinafin\"Naftifin\"

Die Allylamingruppe wird durch die gelbe Markierung hervorgehoben.

Echinocandine.

Echinocandine\"Echinocandine sind Lipopeptide mit einer zyklischen Grundstruktur (oben), die an 5 Positionen modifiziert wurde (R1 bis R5). Im unteren Teil der Abbildung werden die verschiedenen Substituenten der gebräuchlichen Echinocandine Caspofungin\"Caspofungin, Anidulafungin\"Anidulafungin und Micafungin\"Micafungin dargestellt.

Struktur und Wirkmechanismus von Flucytosin\"Fluzytosin; weitgehend selektiver Schritt (nur in Pilzzellen).

Griseofulvin. Griseofulvin\"

Zur Lokaltherapie angewandte Antimykotika:lokal angewendeteAntimykotika.Tolnaftat\"Ciclopirox\"Amorolfin\"

Strukturformeln von Aciclovir\"Aciclovir, Penciclovir\"Penciclovir und Ganciclovir\"Ganciclovir im Vergleich zum physiologischen Desoxyguanosin\"Desoxyguanosin.

Diese Nukleosid-Analoga leiten sich vom Guanosin ab. Es wurden Veränderungen im Zuckeranteil des Moleküls vorgenommen. Anstelle der Ringstruktur der Desoxyribose sind azyklische Substituenten getreten. Penciclovir und Ganciclovir unterscheiden sich lediglich in einer Position (Kohlenstoff- anstelle des Sauerstoffatoms).

Umwandlung von Aciclovir in das antiviral wirksame Triphosphat und Hemmung der viralen Replikation.

Bevor das Nukleosid-Analogon AciclovirAciclovir\"Aciclovir seine Wirkung entfalten kann, muss es zum biologisch aktiven Triphosphat (Nukleotid-Analogon) umgewandelt werden. Der entscheidende erste Schritt erfolgt bevorzugt in virusinfizierten Zellen durch eine viruscodierte Thymidinkinase, die den Wirkstoff in das Monophosphat (ACV-MP) umwandelt. Durch die Aktivität zelleigener Kinasen werden die beiden anderen Phosphatreste angefügt. Die Beeinträchtigung der Virusreplikation erfolgt auf zweierlei Weise: (1) Blockade der viralen DNA-Polymerase, die aus den physiologischen Triphosphaten dATP, dGTP, dCTP und dTTP den DNA-Strang polymerisiert, und (2) Abbruch des DNA-Strangs nach Einbau des Aciclovirtriphosphats.

(modifiziert nach Balfour, 1983)

Umwandlung von Famciclovir\"Famciclovir (Pro-Drug) in das antiviral wirksame Penciclovir\"Penciclovir.

Da Penciclovir nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert wird, muss zur oralen Therapie das Pro-Drug Famciclovir verabreicht werden. Durch Spaltung der Esterverbindungen und durch einen weiteren oxidativen Schritt (alle Schritte durch Pfeile gekennzeichnet) wird aus Famciclovir im Organismus das antiviral wirksame Penciclovir gebildet.

Brivudin. Brivudin\"

Cidofovir (Aktivierung zum Diphosphat).

Cidofovir\"Cidofovir Cidofovir-monophosphat\"Cidofovir-diphosphat\"ist ein Nukleotid-Analogon. Die Verbindung zeigt Ähnlichkeiten mit dem physiologischen Desoxycytidin-5'-phosphat, das zum Vergleich abgebildet ist. Beachte die unterschiedliche Verknüpfung mit dem Phosphoratom (farbig hinterlegt). Das biologisch aktive Cidofovir-diphosphat stellt ein Analogon des Desoxycytidin-triphosphats dar. Entsprechende Aktivierungen erfolgen auch bei den anderen Nukleotiden, Tenofovir (Abb. 34.71) und Adefovir (Abb. 34.80)

Foscarnet. Foscarnet\"

Replikationszyklus des Retrovirus HIV-1 und Wirkorte der wichtigsten Arzneimittelgruppen.

HIV (human immunodeficiency virus)Die wichtigsten Schritte der viralen Replikation und die Angriffspunkte der verschiedenen Virostatikagruppen sollen kurz beschrieben werden:

Auf der linken Seite der Abbildung ist ein HI-Virus schematisch dargestellt: erkennbar sind das genetische Material im Inneren und die Oberflächenproteine. Wie die vergrößerte Darstellung in Abbildung 34.69 zeigt, tritt das Hüllprotein gp120 in Kontakt mit zwei Oberflächenstrukturen der Zelle, dem CD4-Molekül und einem Chemokinrezeptor (CCR5 oder CXCR4). Durch diese Bindung wird das transmembranäre Glykoprotein gp41 in die Lage versetzt, mit der Zellmembran zu fusionieren und so den Eintritt des Virus in die Wirtszelle zu ermöglichen. MaravirocKorezeptorantagonisten:HIVDie frühe Phase des Eintritts des Virus in die Zelle wird durch "Korezeptorantagonisten" (Maraviroc) und "Fusionsinhibitoren" FusionsinhibitorenEnfuvirtid(Enfuvirtid) gehemmt. Nach dem Eintritt des Virus in das Zytoplasma und der Freisetzung der viralen RNA ("uncoating"), wird durch die RNA-abhängige DNA-Polymerase (= reverse Transkriptase) des Erregers eine komplementäre DNA synthetisiert. Dieser Vorgang ist charakteristisch für Retroviren und kann durch Hemmstoffe der reversen Transkriptase beeinflusst werden. Bei den Inhibitoren der reversen Transkriptase können zwei Arten mit unterschiedlichem Ansatzpunkt unterschieden werden: nukleosidische (z.B. Zidovudin) und nichtnukleosidische Inhibitoren, wie z.B. Efavirenz. Die Integration der neu synthetisierten DNA in die Chromosomen der Wirtszelle wird durch ein weiteres virusspezifisches Enzym, die Integrase, vermittelt. Ein Hemmstoff dieses RaltegravirEnzyms (Raltegravir) steht zur Therapie zur Verfügung. Der nächste Schritt im Vermehrungszyklus von HIV beinhaltet die Transkription von proviraler DNA in virale RNA durch die Enzyme der Wirtszelle. Diese RNA kann als Vorlage für die Synthese von viralen Polyproteinen dienen oder in unreife Virionen eingebaut werden. Diese Virionen können erst nach der Spaltung des Polyproteins durch die viruseigene Protease (Reifung) aus der Zelle freigesetzt werden. Dieser für den Fortgang der Infektion essenzielle Vorgang der "Reifung " der neu gebildeten HI-Viren lässt sich durch Proteaseinhibitoren, wie z.B Indinavir, unterbrechen.

Abkürzungen: RT: reverse Transkriptase; cDNA: komplementäre DNA (Kopie einer RNA); mRNA: messenger-RNA; TaT: virales Protein, das die Transkription und Replikation reguliert; RNase H: Ribonuklease H; gp120: glykosyliertes Hüllprotein; gp41: transmembranäres Glykoprotein (Untereinheit von gp160); CCR5: Chemokinrezeptor 5.

Eintrittsinhibitoren ("entry inhibitors").

EintrittsinhibitorenBeim Eintritt von HIV in die Zellen des menschlichen Organismus können drei Phasen unterschieden werden:

1. Anheftung ("attachment") mittels gp120 an CD4-Epitope der Zelle; dabei resultiert eine Konformationsänderung des gp120.

2. Korezeptorbindung an die Chemokinrezeptoren CCR5 oder CXCR4 und

3. Fusion der Membranen von Erreger und Wirt.

Mehrere Wirkstoffe, die die entsprechenden Teilschritte spezifisch blockieren, befinden sich in der klinischen Entwicklung. Derzeit stehen nur der Fusionsinhibitor Enfuvirtid und der Korezeptor-Antagonist Maraviroc zur Therapie zur Verfügung.

Abkürzungen: Env: trimeres Hüll-("envelope"-)Protein, besteht aus den Untereinheiten gp120 (glykosyliert) und gp41 (transmembranär); HR1 und HR2: helikale Strukturen des gp41, an die der Fusionsinhibitor Enfuvirtid bindet.

(mod. nach Moore und Doms, 2003)

Nukleosid-Analoga.

Zidovudin\"Nukleosid-Analoga\"Zidovudin und Stavudin\"Stavudin sind Analoga des Thymidins, Lamivudin\"Lamivudin und Emtricitabin\"Zalcitabin sind Analoga des Cytidins, Didanosin\"Didanosin und Abacavir\"Abacavir leiten sich von Purinbasen ab. Gemeinsames Merkmal dieser Nukleosid-Analoga ist der modifizierte Zuckeranteil. Im Abacavir wurde der Sauerstoff im Zuckeranteil durch Kohlenstoff ersetzt, es wird daher als carbozyklisches Nukleosid-Analogon bezeichnet. Da in den Molekülen der Analoga die zur DNA-Synthese essenzielle 3'-OH-Gruppe der Desoxyribose fehlt, kommt es nach dem Einbau in die DNA zum Strangabbruch und zur Hemmung der viralen Replikation (vgl. Abb. 34.63).

Tenofovir- Tenofovir-disoproxilat\" disoproxilat. Tenofovir\"

Nichtnukleosidische Hemmstoffe der reversen Transkriptase (NNRTI). NNRTI (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)Nicht-Nukleosid-Analoga:antiretrovirale Therapie

Während die beiden älteren Efavirenz\"Substanzen (Nevirapin und Efavirenz) eine völlig unterschiedliche Struktur aufweisen, sind Etravirin\"Etravirin und Rilpivirin\"Rilpivirin Etravirin\"Delavirdin\"strukturell nahe verwandt. Beide sind Diarylpyrimidine\"Diarylpyrimidine.

Die Unterschiede zwischen diesen beiden Substanzen wurden in der Formel von Etravirin markiert.

Raltegravir.

Raltegravir\"Die Verbindung hat eine Diketosäurestruktur mit metallchelatisierenden Eigenschaften. Sie hemmt die Strang-Transfer-Funktion der HIV-Integrase, indem sie mit divalenten Metallionen im aktiven Zentrum des Enzyms interagiert.

Proteaseinhibitoren.

Die HIV-Protease spaltet Peptidbindungen zwischen den Aminosäuren Phenylalanin und Prolin des Substrats. Die Proteaseinhibitoren\"Proteaseinhibitoren Tipranavir\"Saquinavir\"Ritonavir\"Nelfinavir\"Lopinavir\"Indinavir\"Darunavir\"Atazanavir\"Amprenavir\"besitzen mit Hydroxyethylen ein Strukturmerkmal, das sich nicht spalten lässt. Proteaseinhibitoren lagern sich an das katalytische Zentrum des für die Vermehrung von HIV essenziellen Enzyms an und blockieren es. Ihre Wirkung ist somit reversibel. Tipranavir\"Tipranavir besitzt eine abweichende Struktur (Kumarin-Derivat)

Spaltung der HIV-Polyproteine in Funktionsproteine.

Nach dem "Bauplan" der viralen RNA werden zunächst Polyproteine ("gag", "gag-pol") synthetisiert, die durch die HIV-HIV-ProteaseProtease zu funktionellen Proteinen hydrolysiert werden. Dies sind einerseits Strukturproteine (Matrix, Kapsid, Nucleokapsid), andererseits Enzyme (Protease [!], reverse Transkriptase [RT], Ribonuklease H [RNaseH], Integrase [IN]).

Resistenzvermittelnde Mutationen in der HIV-Protease.

Aufgeführt sind lediglich die bedeutsamsten HIV-ProteaseMutationen, die mit einer Resistenzentwicklung gegen den jeweiligen Proteaseinhibitor bekannt sind. In der oberen Zeile sind die Bezeichnung und Position der Aminosäure im Wildtyp der Protease aufgeführt, hinter den Namen der Inhibitoren an den jeweiligen Positionen stehen jene Aminosäuren, die in den Mutationen vorkommen; in einigen Fällen sind andere Austauschvarianten möglich.

(mod. nach Johnson et al., 2006)

Maraviroc.

Maraviroc\"Der Korezeptor-Antagonist blockiert die Bindung des HI-Virus über das Glykoprotein gp120 an den Korezeptor CCR5 (Chemokinrezeptor). Dadurch wird die Aufnahme von R5-tropen Viren gehemmt.

Amantadin. Amantadin\"

Strukturformeln der Neuraminidaseinhibitoren.

Zanamivir\"Oseltamivir\"Neuraminidaseinhibitoren\"Zanamivir wird nach oraler Gabe nicht ausreichend resorbiert und muss daher per Inhalation verabreicht werden. Oseltamivir liegt als gut resorbierbare Esterverbindung ("Pro-Drug") vor; im Organismus wird die Esterbindung gespalten (Pfeil) und der Wirkstoff Oseltamivircarboxylat wird freigesetzt.

Nukleosid-Analoga zur Behandlung der chronischen Hepatitis B. Nukleosid-Analoga:Hepatitis B Hepatitis B:Nukleosid-Analoga

Telbivudin\"Telbivudin ist dem Thymidin sehr ähnlich, die Desoxyribose ist jedoch nicht D- sondern L-konfiguriert. Beim Entecavir\"Entecavir wurde im Vergleich zum physiologischen Desoxyguanosin der Zuckeranteil durch einen Cyclopentenylrest ersetzt.

Nukleotid-Analoga zur Behandlung der chronischen Hepatitis Nukleotid-Analoga:Hepatitis BHepatitis B:Nukleotid-AnalogaB.

Adefovir\"Adefovir-Adefovir-Dipivoxil\"Adefovir-diphosphatDipivoxil ist ein azyklisches Nukleosidphosphonat. Das Pro-Drug wird bei der Resorption zu Adefovir, einem dAMP-Analogon, hydrolysiert. Bei dem Nukleotid-Analogon ist nur eine zweimalige Phosphorylierung notwendig, damit eine strukturelle Ähnlichkeit mit dem physiologischen dATP besteht.

Tenofovir\"Tenofovir unterscheidet sich nur geringfügig vom Adefovir. Die Aktivierung verläuft entsprechend. Es trägt an der mit einem roten Pfeil markierten Stelle eine Methylgruppe und liegt als Tenofovir-Disoproxil vor, um die Resorption zu verbessern.

Protease-Inhibitoren zur Behandlung der chronischen Hepatitis Proteaseinhibitoren:Hepatitis CHepatitis C:ProteaseinhibitorenC.

Telaprevir\"Telaprevir:Hepatitis CTelaprevir oder Boceprevir\"Boceprevir:Hepatitis CBoceprevir müssen zusätzlich zur Standardtherapie mit Ribavirin:Hepatitis CRibavirin und Interferon gegeben werden.

Ribavirin. Ribavirin\"

Schema der Entwicklungszyklen von Plasmodien in Mensch und Mücke und Angriffspunkte der Antimalariamittel.

I. MalariaAntimalariamittelGametogonie und Sporogonie in der Mücke: Aufsaugen von Gametozyten mit Menschenblut; Ausbildung der Geschlechtsform (Gameten), Befruchtung - Fortentwicklung der vereinigten Form über Zygote, Ookinet und Oozyste zu den übertragungsfähigen Sporozoiten.

II. Schizogonie (ungeschlechtliche Formen) im Menschen: Übertragung von Sporozoiten aus dem Speichel der Mücke ins Blut - Transport in die Leber - dort Bildung von Schizonten und Zerfall zu Merozoiten (Leberzyklus) - Ausschwemmung von Merozoiten ins Blut, Aufnahme in Erythrozyten mit weiterer Vermehrung - Zellzerfall und Eindringen der Blut-Schizonten in weitere Erythrozyten - Bildung einiger Gametozyten mit geschlechtlicher Differenzierung.

Empfehlungen zur medikamentösen Malariaprophylaxe. Malaria:Prophylaxe

Wirkungsmechanismus von Chloroquin und einigen anderen Malariamitteln (∗ = Hämpolymerase).

Die erythrozytären Formen der Plasmodien gewinnen essenzielle Aminosäuren durch den Abbau von Hämoglobin. Dabei wird Häm (Ferriprotoporphyrin) freigesetzt. Dieses toxische Stoffwechselprodukt wird durch die Hämpolymerase zu Hämozoin, dem schlecht löslichen "Malariapigment", polymerisiert und in der Nahrungsvakuole der Erreger abgelagert. Die Hämpolymerase wird durch ChloroquinChloroquin und verwandte Malariamittel gehemmt, was zu einer Zerstörung der Erreger führt.

Chemische Struktur einiger Malariamittel. Primaquin\" Mefloquin\" Chloroquin\" Chinolin-Derivate\" Chinin\" 8-Aminochinolone\"

Hemmstoffe der Dihydrofolat- Dihydrofolat-Reduktase-Hemmstoffe Dihydrofolat-Reduktase-Hemmstoffe\" Reduktase. Pyrimethamin\" Proguanil\" Cycloguanil\"

Atovaquon. Atovaquon\"

Artemether und Lumefantrin. Lumefantrin\" Artemether\"

Chemische Strukturen Tryparsamid\"Melarsoprol\"Antiprotozoenmittel\"ausgewählter Antiprotozoenmittel.Suramin\"Stibogluconat-Natrium\"Pentostam\"Pentamidin\"Miltefosin\"Melarsoprol\"Germanin\"

Praziquantel\" Praziquantel.

Niclosamid. Niclosamid\"

Mebendazol und Albendazol. Mebendazol\"

Empfehlungen zur Therapie einer Infektion der oberen AtemwegeTonsillopharyngitis:TherapieRhinosinusitis:TherapiePharyngitis:TherapieLaryngitis:TherapieAtemwegsinfektionen:obereOtitis:media

Tab. 34.1
Diagnose Häufigste Erreger Mittel der Wahl Alternativen
Laryngitis/Pharyngitis primär Viren nur symptomatische Therapie
Tonsillopharyngitis meist Viren
A-Streptokokken
Penicillin V Oral-Cephalosporin (z.B. Cefuroxim-Axetil)
Makrolid (z.B. Azithromycin)
Akute Otitis media S. pneumoniae,
H. influenzae,
M. catarrhalis,
Staphylokokken,
A-Streptokokken
Amoxicillin
bei schwerem Verlauf, Risikofaktoren oder Therapieversagen:
Amoxicillin oder Ampicillin plus β-Lactamase-Inhibitor,
Cephalosporine (z.B. Cefuroxim-Axetil)
Makrolid (z.B. Azithromycin)
Akute Rhinosinusitis wie bei Otitis media wie bei Otitis media Makrolid (z.B. Azithromycin)
Levofloxacin
Doxycyclin

Empfehlungen zur Therapie von Bronchitis und COPDPseudomonas aeruginosaMoraxella catarrhalisK. pneumoniaeKlebsiella pneumoniaeCOPD (chronisch-obstruktive Lungenerkrankung):TherapieBronchitis:TherapieLungenerkrankung:chronisch-obstruktive (COPD)

Tab. 34.2
Diagnose Häufigste Erreger Antibiotikum Alternativen
akute Bronchitis bzw. AE-COPD ohne eitriges Sputum
(kein Hinweis auf bakterielle Infektion, z.B. Procalcitonin im Serum < 0,1 ng/ml)
nichtinfektiöse Ursache oder Viren keine Antibiotika
leichtgradige AE-COPD mit eitrigem Sputum
(ambulante Therapie möglich)
S.pneumoniae,
H. influenzae,
M. catarrhalis,
Viren
Amoxicillin Makrolide (z.B. Azithromycin)
Doxycyclin
mittelgradige AE-COPD mit eitrigem Sputum ohne Risikofaktoren für eine Infektion durch P. aeruginosa
(stationäre Behandlung oft erforderlich)
S. pneumoniae,
H. influenzae,
M. catarrhalis,
Staphylokokken,
K. pneumoniae, respiratorische Viren
Amoxicillin oder Ampicillin plus β-Lactamase-Inhibitor Levofloxacin
Moxifloxacin
Cefotaxim, Ceftriaxon
AE-COPD mit eitrigem Sputum mit Bronchiektasen bzw. Nachweis von P. aeruginosa S. pneumoniae,
H. influenzae,
M. catarrhalis,
Staphylokokken,
K. pneumoniae,
P. aeruginosa, respiratorische Viren
Levofloxacin
Ciprofloxacin in Kombination mit einem gegen S. pneumoniae wirksamen Antibiotikum (z.B. Amoxicillin)
Piperacillin/Tazobactam, Ceftazidim, Meropenem

Empfehlungen zur Therapie einer Pneumonie (CAP) CAP (community acquired pneumonia):TherapiePneumonie:ambulant erworbene

Tab. 34.3
Diagnose Häufigste Erreger Antibiotikum Alternative oder bei Verdacht auf atypische Pneumonie
Ambulant erworbene Pneumonie bei Patienten ohne Risikofaktoren:Patienten
  • ohne schwere Begleiterkrankungen

  • ohne Antibiotika-Vortherapien oder Krankenhausaufenthalte und

  • in stabilem klinischem Zustand

S. pneumoniae,
H. influenzae,
M. pneumoniae,
Viren
Amoxicillin Makrolide (z.B. Azithromycin)
Doxycyclin
Ambulant erworbene Pneumonie bei Patienten mit Risikofaktoren:Patienten mit
  • Antibiotikavorbehandlung innerhalb der letzten 3 Monate

  • Unterbringung in Alters- oder Pflegeheimen

  • einer chronischen internistischen oder neurologischen Begleiterkrankung

S. pneumoniae,
H. influenzae,
S. aureus,
Enterobakterien
u.a.
Amoxicillin oder Ampicillin plus β-Lactamase-Inhibitor Levofloxacin
Moxifloxacin

Oralcephalosporine sind nicht Mittel der Wahl, stellen aber eine weitere Alternative dar (z.B. Cefuroxim-Axetil). Wenn Legionellen, Mykoplasmen oder Chlamydien auch erfasst werden sollen, kann zusätzlich ein Makrolidantibiotikum oder Fluorchinolon gegeben werden.

Empfehlungen zur Therapie von HarnwegsinfektionenStaphylococcus. saprophyticus:HarnwegsinfektionenPyelonephritis:TherapieHarnwegsinfektionen:TherapieEscherichia coli:HarnwegsinfektionenZystitis:TherapieHarnwegsinfektionen:komplizierte

Tab. 34.4
Diagnose Häufigste Erreger Mittel der Wahl Alternativen
Akute unkomplizierte Zystitis E. coli (80-90%),
andere Enterobacteriaceae,
S. saprophyticus,
andere Erreger (selten)
Fosfomycin-Trometamol (Einmaldosis)
Nitrofurantoin
Trimethoprim (wenn die regionale Resistenzrate < 20%)
Cefpodoxim
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Akute unkomplizierte
Pyelonephritis
E. coli (80%-90%),
andere Enterobacteriaceae,
andere Erreger (selten)
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Cotrimoxazol
Cefpodoxim
Amoxicillin oder Ampicillin plus β-Lactamase-Inhibitor
Komplizierte Harnwegsinfektionen E. coli (30-50%),
sonstige Enterobacteriaceae (10-20%),
P. aeruginosa (5-10%),
Enterokokken (10-20%),
Staphylokokken (10-20%)
Möglichst nach mikrobiologischer Diagnostik!
Falls eine empirische Therapie notwendig ist:
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Cefpodoxim
Falls Erreger sensibel:
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Cotrimoxazol
Amoxicillin oder Ampicillin plus β-Lactamase-Inhibitor

Überblick über die Wirkungsschwerpunkte der PenicillineStreptokokken:PenicillineStaphylococcus aureus:PenicillinePseudomonas aeruginosa:PenicillineProteus mirabilis:PenicillinePropicillinPneumokokken:PenicillinePiperacillin-Tazobactam-KombinationPiperacillinPenicillin VPenicillin GPenicillin(e):WirkungsschwerpunkteMezlocillinIsoxazolyl-PenicillineHaemophilus influenzae:PenicillineFlucloxacillinEscherichia coli:PenicillineEnterokokken:PenicillineDicloxacillinBacteroides fragilis:PenicillineAmpicillin-Sulbactam-KombinationAmpicillinAmoxicillin-Clavulansäure-KombinationAmoxicillinAminopenicillineAcylaminopenicilline

Tab. 34.5
Gruppe Wirkungsschwerpunkt
Substanz Streptokokken Pneumokokken S. aureus Haem. infl. E. coli Enterokokken Proteus P. aerug. B. fragilis
Penicillin G und Derivate
Penicillin G, V +++ +++
Propicillin +++ +++
Isoxazolylpenicilline
Dicloxacillin ++ + +++
Flucloxacillin ++ + +++
Aminopenicilline
Ampicillin +++ +++ ++ ± ++
Amoxicillin +++ +++ ++ ± ++
Amoxicillin/Clavulansäure +++ +++ +++ +++ ++ ++ ± ++
Ampicillin/Sulbactam +++ +++ +++ +++ ++ ++ ± ++
Acylaminopenicilline
Mezlocillin +++ +++ +++ + ++ ± +
Piperacillin +++ +++ +++ + + ± ++ +
Piperacillin/Tazobactam +++ +++ +++ +++ +++ + +++ +++ +++

Aktivität: sehr gut: +++; gut: ++; mittel: +; schwach oder hohe Resistenzquoten: ±; keine: −

Plasmakonzentration bei der Therapie mit "Oralpenicillinen" und "Isoxazolylpenicillinen"PropicillinPenicillin VPenicillin(e):säurefestePenicillin(e):Penicillinase-stabileOral-PenicillineIsoxazolyl-PenicillineIsoxazolyl-PenicillineFlucloxacillinDicloxacillin

Tab. 34.6
Wirkstoff Resorption (%) Dosis (Erw.) Maximale Serumkonzentrationen (mg/L) Plasmaeiweißbindung (%)
Säurefeste Penicilline
Penicillin V ca. 60 1,2 Mio. E 8 75
Propicillin ca. 60 1 Mio. E 10 75
Isoxazolyl-Penicilline (Penicillinase-stabil)
Dicloxacillin ca. 50 0,25 g 9 95
Flucloxacillin ca. 50 0,25 g 10 95

Plasmakonzentrationen bei der Therapie mit AminopenicillinenAmpicillinAmoxicillinAminopenicilline

Tab. 34.7
Wirkstoffe Dosis (Erw.) Plasmakonzentrationen in mg/L
max. nach 4-6 h nach 8-12 h
Ampicillin 0,5 g oral 2-3 1 0,1
1,0 g oral 5 3-2 0,5
0,5 g i.m. 8 2 0,1
1,0 g i.v. 30 2 0,1
Amoxicillin 0,5 g oral 6 2-1 0,5
1,0 g oral 9 4-3 1

Pharmakokinetische Daten der AcylaminopenicillinePiperacillinMezlocillinAcylaminopenicilline

Tab. 34.8
Mezlocillin Piperacillin
Spitzenkonzentration (mg/L) 96 71
Eliminationshalbwertszeit (min) 55 65
Proteinbindung (%) 30 20
renale Elimination (%) 55 80
biliäre Elimination (%) 25 6-15

nach intravenöser Bolus-Injektion von 1,0 g

Gruppeneinteilung der Cephalosporine zur parenteralen Verabreichung

Tab. 34.9
INN Handelsname® Gruppenmerkmale
Gruppe 1
Cefazolin Cefazolin
  • wirksam gegen grampositive und teilweise gramnegative Bakterien

  • stabil gegenüber Penicillinasen aus Staphylokokken

  • instabil gegenüber β-Lactamasen gramnegativer Bakterien

Gruppe 2
Cefuroxim Cefuroxim
  • ausreichend, aber schwächer wirksam als Gruppe 1 gegen grampositive Bakterien, besser wirksam gegen gramnegative Bakterien als Gruppe 1

  • stabil gegenüber Penicillinasen aus Staphylokokken

  • begrenzt stabil gegenüber β-Lactamasen gramnegativer Bakterien

Gruppe 3a
Cefotaxim
Ceftriaxon
Claforan
Rocephin
  • deutlich besser wirksam als Gruppen 1 und 2 gegen gramnegative Bakterien

  • stabil gegenüber zahlreichen β-Lactamasen gramnegativer Bakterien

  • schwächer wirksam gegen einige grampositive Bakterien (Staphylokokken)

Gruppe 3b
Ceftazidim
Cefepim
Fortum
Maxipime
  • ähnliches antibakterielles Wirkungsspektrum wie Gruppe 3a, zusätzlich wirksam gegen P. aeruginosa

  • Cefepim besitzt höhere Aktivität gegen Staphylokokken als Ceftazidim

Wirkungsspektrum der Cephalosporine im ÜberblickStreptokokken:CephalosporineStaphylococcus aureus:CephalosporinePseudomonas aeruginosa:CephalosporineProteus mirabilis:CephalosporineHaemophilus influenzae:CephalosporineEscherichia coli:CephalosporineEnterokokken:CephalosporineCephalosporine:WirkungsspektrumCefuroximCeftriaxonCeftazidimCefotaximCefepimCefazolinBacteroides fragilis:Cephalosporine

Tab. 34.10
Gruppe Wirkungsschwerpunkt
Substanzname S. pyogenes S. pneumoniae S. aureus H. influenzae E. coli Enterokokken Proteus P. aeruginosa B. fragilis
Gruppe 1
Cefazolin +++ +++ +++ +
Gruppe 2
Cefuroxim +++ +++ +++ +++ +++
Gruppe 3a
Cefotaxim +++ +++ + +++ +++ +++
Ceftriaxon +++ +++ + +++ +++ +++
Gruppe 3b
Ceftazidim +++ ++ ± +++ +++ +++ +++
Cefepim +++ +++ + +++ +++ ± +++ ++

Aktivität: sehr gut: +++; gut: ++; mittel: +; schwach oder hohe Resistenzquoten: ±; keine: −

Dosierung und pharmakokinetische Parameter der Cephalosporine zur parenteralen VerabreichungCephalosporine:PharmakokinetikCephalosporine:DosierungCefuroxim:DosierungCeftriaxon:DosierungCeftazidim:DosierungCefotaxim:DosierungCefepim:DosierungCefazolin:Dosierung

Tab. 34.11
INN Dosierung (g) HWZ (h) Urin (%) Proteinbindung (%)
Gruppe 1
Cefazolin 3 × 1-2/Tag 1,5 90 80
Gruppe 2
Cefuroxim 3 × 1,5/Tag 1,2 90 30
Gruppe 3a
Cefotaxim 3 × 1-2/Tag 1 60 30
Ceftriaxon 1 × 1-2/Tag 8 60 90
Gruppe 3b
Ceftazidim 3 × 1-2/Tag 2 > 80 10
Cefepim 2 × 1-2/Tag 2 > 80 20

Wirkungsspektrum der OralcephalosporineStreptococcus pyogenes:Cephalosporine\"Streptococcus. pneumoniae:CephalosporineStaphylococcus aureus:CephalosporineSerratia spp.:CephalosporineProteus spp.:CephalosporineMoraxella catarrhalis:Cephalosprine\"Klebsiella pneumoniae:CephalosporineHaemophilus influenzae:Cephalosporine\"iEscherichia coli:CephalosporineCephalosporine:WirkungsspektrumCephalosporine:oraleCefuroximaxetilCeftibutenCefpodoximproxetilCefiximCefalexinCefadroxilCefaclor

Tab. 34.12
Cephalosporin Wirkungsschwerpunkte
S. pyogenes S. pneumoniae S. aureus H. influenzae M. catarrhalis E. coli Klebsiella ssp. Proteus spp. Serratia spp.
Gruppe 1
Cefalexin +++ +++ ++ + + ++ ++ ± 0
Cefaclor +++ ++ ++ ++ + ++ ++ ± 0
Cefadroxil +++ +++ ++ + + ++ ++ ± 0
Gruppe 2
Cefuroximaxetil +++ +++ ++ +++ +++ ++ ++ ++ 0
Gruppe 3
Cefpodoximproxetil +++ +++ + +++ +++ +++ +++ +++ ++
Cefixim +++ +++ 0 +++ +++ +++ +++ +++ ++
Ceftibuten +++ ++ 0 +++ +++ +++ +++ +++ +++

Aktivität: sehr gut: +++; gut: ++; mittel: +; schwache oder hohe Resistenzquoten: ±; keine: 0

Dosierung und pharmakokinetische Parameter der OralcephalosporinePanoral® s. CefaclorOrelox® s. CefpodoximproxetilKeimax® s. CeftibutenGrüncef® s. CefadroxilElobact® s. CefuroximaxetilCephoral® s. CefiximCephalex® s. CefalexinCefuroximaxetil:DosierungCeftibuten:DosierungCefpodoximproxetil:DosierungCefixim:DosierungCefalexin:DosierungCefadroxil:DosierungCefaclor:DosierungCephalosporine:orale

Tab. 34.13
Cephalosporin Dosis (g) pro Tag Bioverfügbarkeit (%) Cmax (mg/L) Tmax (h) HWZ (h) Urin (%)
Gruppe 1
Cefalexin (Cephalex®) 3 × 0,5 > 90 15 1,3 1,0 95
Cefaclor (Panoral®) 3 × 0,5 75 12 1,0 0,9 75
Cefadroxil (Grüncef®) 3 × 0,5 90 14 1,6 1,4 85
Gruppe 2
Cefuroximaxetil (Elobact®) 2 × 0,5 50 8,0 1,8 1,2 40
Gruppe 3
Cefpodoximproxetil (Orelox®) 2 × 0,2 50 2,4 2,1 3,6 40
Cefixim (Cephoral®) 2 × 0,4 50 3,7 3,7 3,8 20
Ceftibuten (Keimax®) 2 × 0,4 90 17 2,0 2,3 70

bei Nüchterneinnahme geringere Bioverfügbarkeit, bessere Resorption bei Einnahme mit dem Essen!

Pharmakokinetik der Carbapeneme nach einmaliger i.v. GabeMeropenemImipenemErtapenemDoripenemCarbapeneme:Pharmakokinetik

Tab. 34.14
Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem
gesamt frei
Dosis [g] 0,5 1 0,5 1 1 1 0,5
Cmax [mg/L] 30-35 60-70 26 50-60 154,9 22,0 20,2
AUC [mg·h/L] 42,2 186 27,2-32,4 66,9-77,5 572,1 68,6 44,1
T1/2 [h] 1 1 3,8 0,9
Vd [L/kg] 0,23-0,31 0,23-0,35 8,2 1,5 NA
Proteinbindung [%] 20 2 92-95 8,9
Unveränderte Elimination [%] 60-70 (mit Cilastatin) 70 44 75
Dosisintervall [h] 6-8 6-8 24 6-8

Angegeben ist jeweils der Mittelwert oder die Spanne.

konzentrationsabhängig

Pharmakokinetische Daten von Vancomycin und Teicoplanin im VergleichVancomycin:PharmakokinetikTeicoplanin:Pharmakokinetik

Tab. 34.15
Pharmakokinetische Daten Vancomycin Teicoplanin
Plasmaproteinbindung (%) 10-50 90
Plasmahalbwertszeit (h) 2-6 (3-)32(-45)
Totale Clearance (ml/min) 95 15
Fäkale Elimination (%) ./. 3

In-vitro-Aktivität von Erythromycin im Vergleich mit neueren MakrolidantibiotikaStreptococcus pyogenes:MakrolidantibiotikaStreptococcus pneumoniae:MakrolidantibiotikaStaphylococcus aureus:MakrolidantibiotikaRoxithromycinMycoplasma pneumoniae:MakrolidantibiotikaMoraxella catarrhalis:MakrolidantibiotikaLegionella spp.:MakrolidantibiotikaHaemophilus influenzae:MakrolidantibiotikaErythromycinClarithromycinChlamydia trachomatis:MakrolidantibiotikaAzithromycin

Tab. 34.16
Erreger Erythromycin Roxithromycin Clarithromycin Azithromycin
Streptococcus pyogenes +++ +++ +++ ++
Streptococcus pneumoniae +++ +++ +++ ++
Staphylococcus aureus + + + +
Moraxella catarrhalis ++ ++ ++ +++
Haemophilus influenzae ± ± ± ++
Legionella spp. + + + +
Chlamydia trachomatis +++ +++ +++ ++
Mycoplasma pneumoniae +++ +++ +++ +++

Aktivität: sehr gut: +++; gut: ++; mittel: +; schwach oder hohe Resistenzquoten: ±

Pharmakokinetik und Interaktionen von MakrolidantibiotikaTelithromycinRoxithromycinMakrolidantibiotika:PharmakokinetikMakrolidantibiotika:InteraktionenErythromycinClarithromycinAzithromycin

Tab. 34.17
Arzneistoff Dosis (mg) Halbwertszeit (h) Cmax (mg/L) AUC (mg/L·h) Säurestabilität Bioverfügbarkeit Einfluss von Nahrung auf die Resorption Interaktionen mit Cytochrom-P450-Enzymen
Erythromycin 500 1,7 1,8 7,0 - variabel, ca. 25% + +++
Clarithromycin 400 4,7 2,1 17,4 + 50% - ++
Roxithromycin 300 10,5-11,9 10,8 116-132 + 60% + +
Azithromycin 500 40 0,45 3,4 + 40% - -
Telithromycin 800 10-14 2-3,5 8,4-12,5 + 60% - ++

Pharmakokinetische Eigenschaften von Tetracyclinen und TigecyclinTigecyclinTigecyclinTetracycline:PharmakokinetikOxytetracyclinMinocyclinDoxycyclin

Tab. 34.18
Internat. Freiname Dosis (mg) Enterale Resorption (%) Cmax (mg/L) Plasmahalbwertszeit (h) Plasmaproteinbindung (%) Urinausscheidung (%)
Oxytetracyclin 500 60 2,5 8-10 20-40 ≈ 30
Tetracyclin 500 80 3,5 8-10 25-55 ≈ 40
Doxycyclin 100 > 90 2,0 12-18 80-90 ≈ 25
Minocyclin 100 > 90 2,0 12-18 70-80 ≈ 10
Tigecyclin 50 - 0,6 40 70-90 ≈ 20

Einteilung der Fluorchinolone.OfloxacinNorfloxacinMoxifloxacinLevofloxacinFluorchinolone:EinteilungEnoxacinCiprofloxacin

(nach PEG, 1998)

Tab. 34.19
Eigenschaften Beispiele
Gruppe I Fluorchinolone, die fast nur bei Harnwegsinfektionen angewandt werden Norfloxacin
Gruppe II Fluorchinolone zur Anwendung bei zahlreichen Indikationen Ciprofloxacin, Ofloxacin, Enoxacin
(die antibakterielle Aktivität nimmt in der genannten Reihenfolge ab, Enoxacin besitzt eine ungünstige Nutzen-Risiko-Relation)
Gruppe III Fluorchinolone mit verbesserter Aktivität gegen grampositive und "atypische" Erreger Levofloxacin
Gruppe IV wie Gruppe III, jedoch mit besserer Aktivität gegenüber anaeroben Bakterien Moxifloxacin

Levofloxacin, das als linksdrehendes Enantiomer des Racemats Ofloxacin die antibakteriell wirksame Hälfte von Ofloxacin ausmacht, verfügt über das gleiche antibakterielle Spektrum und sehr ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften wie Ofloxacin. Levofloxacin könnte aus systematischen Gründen auch der Gruppe II zugerechnet werden. Da Levofloxacin gegenüber Ofloxacin aber über eine doppelt so hohe antibakterielle Aktivität in vitro verfügt und auch in höherer Dosierung zum klinischen Einsatz kommen kann, ist Levofloxacin auch bei Pneumokokken-Infektionen indiziert. Aus diesem Grund wurde Levofloxacin der Gruppe III zugeordnet.

Antibakterielle Aktivität der FluorchinoloneUreaplasma:FluorchinoloneStreptococcus pyogenes:FluorchinoloneStreptococcus pneumoniae:FluorchinoloneStaphylococcus epidermidis:FluorchinoloneStaphylococcus aureus:FluorchinoloneShigella spp.:FluorchinoloneSerratia marcescens:FluorchinolonePseudomonas aeruginosa:FluorchinoloneProteus mirabilis:FluorchinolonePeptostreptococcus:FluorchinoloneNorfloxacinNeisseria meningitidis:FluorchinoloneNeisseria gonorrhoeae:FluorchinoloneMycoplasma pneumoniae:FluorchinoloneMycobacterium tuberculosis:FluorchinoloneMoxifloxacinLevofloxacinLegionella spp.:FluorchinoloneKlebsiella pneumoniae:FluorchinoloneHaemophilus influenzae:FluorchinoloneFluorchinolone:WirkungsspektrumEscherichia coli:FluorchinoloneEnterococcus faecalis:FluorchinoloneEnterobacter spp.:FluorchinoloneCiprofloxacinChlamydia trachomatis:FluorchinoloneBacteroides fragilis:Fluorchinolone

Tab. 34.20
Erreger Norfloxacin (Gr. I) Ciprofloxacin (Gr. II) Levofloxacin (Gr. III) Moxifloxacin (Gr. IV)
1. Grampositive Kokken
Staphylococcus aureus (Meth-sens) + ++ ++ +++
Staphylococcus epidermidis + ++ + ++
Streptococcus pyogenes (Gruppe A) + + + ++
Streptococcus pneumoniae 0 + + +++
Enterococcus faecalis 0 + + ++
2. Enterobakterien
Escherichia coli ++ +++ +++ +++
Klebsiella pneumoniae ++ +++ +++ +++
Enterobacter spp. + +++ +++ +++
Serratia marcescens + +++ ++ ++
Proteus mirabilis ++ +++ +++ +++
Shigella spp. ++ +++ +++ +++
3. Andere gramnegative Bakterien
Pseudomonas aeruginosa 0 ++ + +
Neisseria meningitidis +++ +++ +++ +++
Neisseria gonorrhoeae +++ +++ +++ +++
Haemophilus influenzae +++ +++ +++ +++
Legionella spp. + +++ +++ +++
4. Anaerobier
Peptostreptococcus 0 0 + ++
Bacteroides fragilis 0 0 + ++
5. Andere Erreger
Mycobacterium tuberculosis 0 + ++ ++
Mycoplasma pneumoniae 0 + ++ ++
Chlamydia trachomatis 0 + + +++
Ureaplasma 0 0 + ++

Aktivität: sehr gut: +++; gut: ++; mittel: +; keine: 0.

Pharmakokinetische Daten der FluorchinoloneOfloxacinNorfloxacinMoxifloxacinLevofloxacinFluorchinolone:PharmakokinetikEnoxacinCiprofloxacin

Tab. 34.21
Fluorchinolon Dosis (mg) Cmax tH∗∗ Bioverfügbarkeit (%) AUC∗∗∗ Renale Ausscheidung (%)a
Norfloxacin 400 1,5 3,3 35 5,4 27
Enoxacin 400 2,3 4,9 80 16,0 44
Ciprofloxacin 500 2,5 3,2 70 9,9 29
Ofloxacin 400 4,0 5,0 > 95 29,0 73
Levofloxacin 500 5,2 6,5 > 95 47,7 80
Moxifloxacin 400 4,5 13 90 26,9 20

a = kumulativer prozentualer Anteil der Dosis im Urin nach 24 Stunden

Cmax = Spitzenkonzentration (mg/L);

∗∗

tH = Eliminationshalbwertszeit (h);

∗∗∗

AUC = Fläche unter der Kurve (mg × h/L)

Vergleich pharmakokinetischer Eigenschaften von therapeutisch gebräuchlichen Sulfonamiden und TrimethoprimTrimethoprim\"TrimethoprimSulfonamide:PharmakokinetikSulfamethoxazolSulfadiazin

Tab. 34.22
Trimethoprim Sulfamethoxazol Sulfadiazin
Bioverfügbarkeit (%) > 90 > 90 > 90
Proteinbindung (%) 45 65 50
Plasmahalbwertszeit (h) 12 10 10
unveränderter Anteil im Urin (%) 60 15 60

Stadien der Tuberkulose und Bedingungen für die Chemotherapie

Tab. 34.23
Krankheitsstadien Chemotherapie
1. Frisches Granulom:
Monozyten sowie Epitheloid- und Riesenzellen mit hoher Zahl aktiver, proliferierender Erreger, meistens im sauren Milieu der Phagolysosomen
INH, RMP, EMB, PZA
2. Käsig verändertes Tuberkulom:
dichter Randwall aus Monozyten um das nekrotische, käsig degenerierende Zentrum des Granuloms; darin nur wenige, wegen O2-Mangels nur gering proliferierende Erreger
RMP, INH, EMB/PTH
3. Offene Kaverne:
nach Durchbruch des Granuloms in den Bronchus durch Sauerstoffzutritt erhöhte Proliferation, auch extrazellulär im kavernösen Sekret
INH, RMP, SM/EMB
4. Abgekapselter Kalkherd:
im abgekapselten, verkalkten Herd - meist Lungenspitzenherde - wenige, ruhende, chemotherapeutisch nicht erreichbare Mykobakterien

EMB: Ethambutol, INH: Isoniazid, PZA: Pyrazinamid, RMP: Rifampicin, SM: Streptomycin, PTH: Protionamid

Übersicht über die wichtigsten pharmakologischen Daten einiger AntituberkulotikaStreptomycin:TuberkuloseRifampicinPyrazinamidIsoniazidEthambutolAntituberkulotika

Tab. 34.24
Substanz MHK (mg/L) Tagesdosis Verteilung Ausscheidung Nebenwirkungen
Isoniazid (INH) 0,02-0,2 Erw.: 5(-8) mg/kg
Ki.: 8(-10) mg/kg
sehr gut, 20-60% i.d. Liquor Lebermetabolismus (Schnell- oder Langsaminaktivierer) Hepatitis, Neuritis (Vit.-B6-Schutz)
Rifampicin (RMP) 0,05-0,1 Erw.: 8-10 mg/kg
Ki.: 10-15 mg/kg
sehr gut, 10-20% i.d. Liquor Lebermetabolismus, Enzyminduktion Cholestase, gastrointestinale Störungen, Interaktionen
Ethambutol (EMB) 1-2 25 mg/kg (in der Kombination 20 mg/kg) gut, bis zu 50% i.d. Liquor 70-80% aktiv im Urin
Cave: Niereninsuffizienz
(keine Leberbelastung), N.-opticus-Schäden (Kontrollen!), Harnsäure ↑
Streptomycin (SM) 2-10 10-15 mg/kg, max. 2 g/Tag gering, nur extrazellulär glomeruläre Filtration,
Cave: Niereninsuffizienz
(keine Leberbelastung), Ototoxizität! Nephrotoxizität!
Pyrazinamid (PZA) 25-50 (bei saurem pH niedriger) 30-35 mg/kg, in Kombination 1,5-2,0 g/Tag sehr gut, auch liquorgängig Lebermetabolismus, < 10% aktiv im Urin Leberbelastung!
Harnsäure ↑, Blutzucker ↑, Blutbildveränderung

Empfohlene Wirkstoffkombination für die antituberkulöse Kurzzeittherapie

Tab. 34.25
6-monatige Therapiedauer
Isoniazid
Rifampicin
Ethambutol
Pyrazinamid
2 Monate Isoniazid
Rifampicin
4 Monate
9-monatige Therapiedauer
Isoniazid
Rifampicin
Ethambutol
3 Monate Isoniazid
Rifampicin
6 Monate

Interaktionen zwischen Itraconazol und anderen ArzneimittelnItraconazol:InteraktionenAzole/Azolantimykotika:Interaktionen

(modifiziert nach Venkatakrishnan et al. 2000)

Tab. 34.26
A) Itraconazol führt zu höheren Konzentrationen des gleichzeitig gegebenen Arzneimittels
  • Alfentanil

  • Alprazolam

  • Astemizol

  • Atorvastatin

  • Bromperidol

  • Budesonid

  • Buspiron

  • Cisaprid

  • Ciclosporin

  • Delavirdin

  • Diazepam

  • Digoxin

  • Docetaxel

  • Ergotamin

  • Indinavir

  • Loperamid

  • Lovastatin

  • Loratadin

  • Midazolam

  • Nisoldipin

  • Phenytoin

  • Pimozid

  • Felodipin

  • Saquinavir

  • Sildenafil

  • Simvastatin

  • Sirolimus

  • Sulfonylharnstoffe

  • Tacrolimus

  • Triazolam

  • Ritonavir

  • Verapamil

  • Vinca-Alkaloide

  • Warfarin

B) Konzentrationen von Itraconazol sind bei gleichzeitiger Gabe erniedrigt
  • Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen

  • H2-Rezeptor-Antagonisten

  • Protonenpumpeninhibitoren

  • Antazida

  • Carbamazepin

  • Isoniazid

  • Nevirapin

  • Phenobarbital

  • Phenytoin

  • Rifampin, Rifabutin

C) Konzentrationen von Itraconazol sind bei gleichzeitiger Gabe erhöht
  • Clarithromycin

  • Indinavir

  • Ritonavir

Pharmakokinetische Parameter der Echinocandine bei ErwachsenenMicafunginEchinocandine:PharmakokinetikCaspofunginAnidulafungin

(mod. nach Eschenauer et al., Ther Clin Risk Manag 3, 71-97, 2007)

Tab. 34.27
Parameter Caspofungin Micafungin Anidulafungin
Plasmakonzentration (Cmax) mg/l 12 10 7
Eliminationshalbwertszeit (t1/2) h 10 13 26
Proteinbindung % 96,5 99,8 84
Metabolismus langsame Peptidhydrolyse und N-Acetylierung;spontane Degradation Arylsulfatase und Catechol-O-methyltransferase kein Metabolismus;spontane Degradation
Ausscheidung im Urin (unverändert) % ca. 1 <1 <1

Plasmakonzentrationen (Cmax, AUC) und Halbwertszeit nach Verabreichung folgender Dosen:50 mg Caspofungin (nach Initialdosis 70 mg), Probanden im Steady State (Cmax nach Einzeldosis 70 mg)100 mg Anidulafungin (nach Initialdosis 200 mg), Patienten mit Pilzinfektionen im Steady State100 mg Micafungin, Patienten mit invasiven Candida-Infektionen im Steady State

Pharmakokinetische Eigenschaften von Aciclovir, Famciclovir und GanciclovirGanciclovirFamciclovirAciclovir

Tab. 34.28
Eigenschaften Aciclovir/Valaciclovir1 Penciclovir/Famciclovir2 Ganciclovir/Valganciclovir3
Bioverfügbarkeit 15 (50)%1 < 5 (70)%2 3-7 (60)%3
Proteinbindung < 20% < 20% 1-2%
Halbwertszeit 2,5 h 2 h 3 h
Metabolisierung ca. 10% ca. 10% -
renale Elimination nach i.v. Infusion (unverändert) ca. 70% 90% ca. 95%

1

Aciclovir wird zu etwa 15% aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, die Bioverfügbarkeit von Valaciclovir beträgt etwa 50%, es wird im Organismus rasch und vollständig in Aciclovir umgewandelt; die Angaben der pharmakokinetischen Eigenschaften gelten für Aciclovir.

2

Penciclovir wird kaum aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert (< 5%); Famciclovir ist ein Pro-Drug von Penciclovir; es wird im Organismus rasch zu Penciclovir umgewandelt, das die antiviral wirksame Substanz darstellt; die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70%. Die übrigen Angaben der pharmakokinetischen Eigenschaften beziehen sich auf Penciclovir.

3

Ganciclovir wird zu 3-7% aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert; die Bioverfügbarkeit von Valganciclovir beträgt etwa 60%. Die übrigen Angaben der pharmakokinetischen Eigenschaften beziehen sich auf Ganciclovir.

Übersicht über die verfügbaren Arzneimittel zur antiretroviralen KombinationstherapieZidovudinTipranavirTenofovirStavudinSaquinavirRitonavirRilpivirinRaltegravirProteaseinhibitorenNukleotid-Analoga:antiretrovirale TherapieNukleosid-Analoga:antiretrovirale TherapieNRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitor)NNRTI (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)Nicht-Nukleosid-Analoga:antiretrovirale TherapieNevirapinNelfinavirMaravirocLopinavirLamivudinKorezeptorantagonistenIntegraseinhibitorenIndinavirFusionsinhibitorenFosamprenavirFortovase® s. SaquinavirEtravirinEnfuvirtidEmtricitabinEintrittsinhibitorenEfavirenzDidanosinDelavirdinDarunavirAtazanavirAmprenavirAgenerase® s. AmprenavirAbacavir

Tab. 34.29
1a. Hemmstoffe der reversen Transkriptase (Nukleosid-Analoga; NRTI = nucleoside reverse transcriptase inhibitor)
  • Zidovudin (AZT)

  • Lamivudin (3TC)

  • Didanosin (DDI)

  • Stavudin (d4T)

  • Abacavir

  • Emtricitabin

  • Retrovir®

  • Epivir®

  • Videx®

  • Zerit®

  • Ziagen®

  • Emtriva®

1b. Hemmstoffe der reversen Transkriptase (Nukleotid-Analoga)
  • Tenofovir

  • Viread®

2. Hemmstoffe der reversen Transkriptase (Nicht-Nukleosid-Analoga; NNRTI = non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)
  • Nevirapin

  • Delavirdin

  • Efavirenz

  • Etravirin

  • Rilpivirin

  • Viramune®

  • Rescriptor®

  • Sustiva®

  • Intelence®

  • Edurant®

3. Hemmstoffe der Protease (PI = protease inhibitor)
  • Saquinavir

  • Ritonavir

  • Indinavir

  • Nelfinavir

  • Lopinavir

  • Amprenavir

  • Fosamprenavir

  • Atazanavir

  • Tipranavir

  • Darunavir

  • Invirase®, Fortovase®

  • Norvir®

  • Crixivan®

  • Viracept®

  • Kaletra®

  • Agenerase®

  • Telzir®

  • Reyataz®

  • Aptivus®

  • Prezista®

4a. Eintrittsinhibitoren (Korezeptor-Antagonisten)
Maraviroc Celsentri®
4b. Eintrittsinhibitoren (Fusionsinhibitoren)
Enfuvirtid Fuzeon®
5. Integrase-Inhibitoren
Raltegravir Isentress®

Lopinavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Atazanavir, Tipranavir und Darunavir werden zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit und Verlängerung der Halbwertszeit ("booster") eingenommen.

Mutationen bei der reversen Transkriptase von HIV und deren Auswirkung auf die Empfindlichkeit der Viren gegenüber ZidovudinZidovudin:HIV-Resistenz

Tab. 34.30
Substitution an Codon Nr. Art des Aminosäureaustauschs Anstieg der inhibitorischen Konzentrationen (IC50)
41 Met → Leu 4 ×
67 Asp → Asn
70 Lys → Arg 8 ×
215 Thr → Tyr/Phe 16 ×
67 + 70 + 215 31 ×
41 + 67 + 70 + 215 180 ×

Pharmakokinetische Daten der antiretroviral wirksamen NukleosideZidovudinTenofovirStavudinNukleosid-Analoga:antiretrovirale TherapieLamivudinEmtricitabinDidanosinAbacavir

Tab. 34.31
Parameter Zidovudin Lamivudin Abacavir Didanosin Stavudin Emtricitabin Tenofovir
orale Bioverfügbarkeit (%) 60-70 ca. 80 ca. 80 35-45 70-85 90 25
Einfluss von Mahlzeiten auf die AUC ↓ (ca. 24%) kaum kaum ↓↓ (ca. 50%) kaum ↑ (ca. 40%)
Eliminationshalbwertszeit (h) 0,9-1,5 5-7 1,5 0,6-1,5 0,9-1,2 10 12-18
Eliminationshalbwertszeit der Triphosphate intrazellulär (h) 3-4 10-15 20 8-24 3,5 39 10(-50)
Liquor/Plasma-Quotient (Mittelwert) 0,3-0,5 0,12 0,3 0,2 0,5 0,2 nicht bekannt
Proteinbindung (%) 20-38 16-36 50 < 5 sehr gering < 4 < 10
Metabolismus Glucuronidierung 5-10% Glucuronidierung, Alkoholdehydrogenase Purinmetabolismus nicht bekannt 13% nicht bekannt
Renale Exkretion (%) (Muttersubstanz) 15 70 2 ca. 20 40 ca. 85 75
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz Clcr < 10 Clcr < 50 nicht notwendig Clcr < 60 Clcr < 50 Clcr < 50 Clcr < 50

Abkürzungen: AUC (area under the curve): Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve; Clcr: Creatinin-Clearance in ml/min; ↓: Abfall; ↔: kein Einfluss; Liquor: Liquor cerebrospinalis.

Wichtige Nebenwirkungen der antiretroviral wirksamen NukleosideZidovudin:NebenwirkungenTenofovir:NebenwirkungenStavudin:NebenwirkungenNukleosid-Analoga:NebenwirkungenLamivudin:NebenwirkungenEmtricitabin:NebenwirkungenDidanosin:NebenwirkungenAbacavir:Nebenwirkungen

Tab. 34.32
Unerwünschte Wirkung Lamivudina Emtricitabina Zidovudin Didanosin Stavudinb Abacavir Tenofovir
Magen-Darm-Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö etc.) mit allen Substanzen beobachtet
Kopfschmerzen Benommenheit etc.c mit allen Substanzen beobachtet
Lactatazidose, Hepatomegaliec mit allen Substanzen beobachtet
Hepatitis (Transaminasen-Anstieg)c mit allen Substanzen beobachtet
Anämie, Leukopenie +
Pankreatitis + +
periphere Neuropathie + +
Überempfindlichkeitstreaktion +
Nierenfunktionsstörungen +

+ für diese Substanz typische Nebenwirkung (u.U. lebensbedrohlich oder therapielimitierend), die hier häufiger auftritt als mit anderen Wirkstoffen.

Die nukleosidischen Hemmstoffe der reversen Transkriptase werden stets nur in Kombination mit anderen Virustatika gegeben, daher sind exakte Angaben zur Verträglichkeit der Einzelsubstanzen nicht möglich.

a

Lamivudin und Emtricitabin sind relativ gut verträglich, sie werden vor allem in Kombinationspräparaten mit anderen Wirkstoffen häufig angewandt (s. Abschnitt "Präparate, Dosierungen").

b

Stavudin ist bei langfristiger Gabe relativ häufig mit folgenden unerwünschten Wirkungen assoziiert: Lactatazidose, Lipoatrophie, Dyslipidämie. Es wird heute nur noch selten angewandt.

c

Einige unerwünschte Wirkungen können mit allen Stoffen auftreten, allerdings ist die Häufigkeit unterschiedlich, wie sich aus einigen direkt vergleichenden Studien ableiten lässt.

Pharmakokinetische Parameter von ProteaseinhibitorenTipranavirSaquinavirProteaseinhibitoren:PharmakokinetikNelfinavirLopinavirIndinavirFosamprenavirDarunavirAtazanavir

Tab. 34.33
Pharmakokinetische Parameter Indinavira Nelfinavira Saquinavir/ra,b Fosamprenavir/ra,c Lopinavir/ra Atazanavir/ra Tipranavir/ra Darunavir/ra
Dosis (mg) pro Tag 3 × 800 3 × 750 2 × 1000/100 2 × 700/100 2 × 400/100 1 × 300/100 2 × 500/200 2 × 600/100
Cmax (mg/L) 7-8 3-4 2,6 6 10 5 57 6,5
AUC (mg × h/L) 19 44 29 40 83 53 513 62
Halbwertszeit (h) 2 4-5 kA 7-8 5-6 8-9 5-6 15
Proteinbindung (%) 60 98 98 90 99 86 99,9 95
Haupteliminationsweg hepatisch hepatisch hepatisch hepatisch hepatisch hepatisch Stuhld hepatischd
renale Elimination (%) < 20 < 2 < 5 < 5 < 5 7 < 1 8

Cmax = max. Plasmakonzentration; AUC = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve; /r = zusätzlich Ritonavir in niedriger Dosierung (als "booster"); kA = keine Angaben.

Bei den Angaben handelt es sich um gerundete Mittelwerte, die z.T. einer erheblichen Variabilität unterliegen (s. Text). Insbesondere bei länger dauernder Behandlung, bei Kombination mit anderen Medikamenten oder bei Funktionseinschränkungen der Eliminationsorgane können abweichende pharmakokinetische Daten resultieren.

a

Lopinavir ist nur in fixer Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir im Handel, die anderen mit "/r" gekennzeichneten Substanzen werden zusammen mit Ritonavir (NORVIR) verabreicht. Indinavir kann ebenfalls zusammen mit Ritonavir zur pharmakokinetischen Verbesserung gegeben werden, die Erfahrungen sind aber unzureichend. Das pharmakokinetische Verhalten von Nelfinavir wird durch Ritonavir nur vergleichsweise geringfügig beeinflusst, die Kombination ist daher nicht üblich, Fosamprenavir/r und Lopinavir/r können auch 1× tgl. in doppelter Dosis gegeben werden.

b

Die Angaben beziehen sich auf die Pharmakokinetik von Saquinavir nach Gabe als Filmtabletten + Ritonavir.

c

Fosamprenavir wird während der Resorption in Amprenavir umgewandelt; die pharmakokinetischen Daten beziehen sich auf Amprenavir nach Gabe von Fosamprenavir + Ritonavir.

d

Tipranavir wird überwiegend unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden. Darunavir wird metabolisiert und zu ca. 40% unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden.

Dosierung und Pharmakokinetik von Boceprevir und TelaprevirTelaprevir:DosierungBoceprevir:Dosierung

Tab. 34.34
Boceprevir Telaprevir
Dosis (pro Tag) 3 × 800 mg 3 × 750 mg
Halbwertzeit (h) 3,4 4,0-4,7
Proteinbindung 75 59-76
Metabolismus CYP3A
Aldoketoreduktase
CYP3A
Umlagerung in ein R-Diastereomer
Ursache für Interaktionen mit anderen Arzneistoffen Substrat und Inhibitor von CYP3A
Substrat und Inhibitor von P-Glykoprotein
Substrat und Inhibitor von CYP3A
Substrat und Inhibitor von P-Glykoprotein

Die wichtigsten pathogenen Protozoen nach Klassen, Erregerart, Erkrankung, Vektoren und ChemotherapieUrethritis:TrichomonadenTrypanosoma rhodesienseTrypanosoma gambienseTrypanosoma cruziTrichomonas vaginalisToxoplasmoseToxoplasma gondiiSchlafkrankheitPlasmodium vivaxPlasmodium malariaePlasmodium falciparumOrientbeuleMalaria:tropicaMalaria:tertianaMalaria:quartanaLeishmania tropicaLeishmania donovaniLeishmania brasiliensisKolpitis:TrichomonadenKala-AzarEspundiaEntamoeba histolyticaChagas-KrankheitAmöbenruhr

Tab. 34.35
Klasse Erregerart Krankheit (Verteilung) Betroffene Organe Vektor Pharmaka
Mastigophora (Flagellaten) Trypanosoma gambiense
Trypanosoma rhodesiense
Schlafkrankheit (Af)
Schlafkrankheit (Af)
Haut, Blut, ZNS
lymphat. Organe
Tsetsefliegen 1. Stadium: Suramin, Pentamidin
2. Stadium: Melarsoprol
Trypanosoma cruzi Chagas-Krankheit (L) Haut, Blut, lymphat. u. innere Organe Raubwanzen Nifurtimox
Leishmania donovani
Leishmania tropica
Leishmania brasiliensis
Kala-Azar (Af, I, L, M)
Orientbeule (Af, L, M, I)
Espundia (L, T)
Milz, Leber
Haut
Haut, Schleimhaut v. Nase
u. Rachen
Sandmücken Stibogluconat-Natrium, Pentamidin, Amphotericin B
Trichomonas vaginalis Kolpitis, Urethritis (W) weibl. Genitalbereich, männl. Urethra - Metronidazol
Rhizopoda Entamoeba histolytica Amöbenruhr (T) Leber, Dickdarm Metronidazol (Clioquinol)
Sporozoa Plasmodium vivax
Plasmodium malariae
Plasmodium falciparum
Malaria tertiana (Af, As, L, M)
Malaria quartana (Af, As, L, M)
Malaria tropica (Af, As, L, M)
Leber, Erythrozyten Anopheles-Mücken Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Pyrimethamin, Primaquin, Atovaquon, Proguanil, Artemether
Toxoplasma gondii Toxoplasmose (W) Leber, ZNS, lymphat. Organe Pyrimethamin, Sulfonamide

Af = Afrika, As = Asien, I = Indien, M = Mittelmeer, L = Lateinamerika, T = trop. und subtrop. Gebiete, W = weltweit.

Dosierung von Antimalariamitteln zur Prophylaxe und notfallmäßigen Selbstbehandlung (Dosierung bei Kindern: siehe www.dtg.org)Vibramycin® s. DoxycyclinRiamet® s. Artemether/LumefantrinResochin® s. ChloroquinProguanilPaludrine® s. ProguanilMefloquinMalarone® s. Atovaquon/ProguanilMalaria:MedikamenteLariam® s. MefloquinDoxycyclin:MalariaChloroquinAtovaquon-Proguanil-KombinationArtemether-Lumefantrin-KombinationAntimalariamittel

Tab. 34.36
Medikament (Handelsname) Prophylaxe Notfallmäßige Selbstbehandlung
Artemether/Lumefantrin (Riamet®) nicht geeignet 80 mg/480 mg (= 4 Tbl.) initial, nach 8 h weitere 4 Tbl., dann 2× tgl. je 4 Tbl. an Tag 2 und 3 (entspricht insgesamt 24 Tbl.)
Atovaquon/Proguanil1 (Malarone®) 250 mg/100 mg (= 1 Tbl.) pro Tag 1-2 Tage vor bis 7 Tage nach Aufenthalt im Malariagebiet (Erwachsene mit KG > 40 kg 1.000 mg/400 mg (= 4 Tbl.) Einmaldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen bei KG > 40 kg
Chloroquin (z.B. Resochin®) 300 mg Chloroquin-Base (= 2 Tbl. Resochin®) pro Woche; bei über 75 kg KG: 450 mg pro Woche, 1 Woche vor bis 4 Wochen nach Aufenthalt im Malariagebiet 600 mg Base = 4 Tbl. Resochin®, nach 6 h sowie am 2. und 3. Tag je 300 mg
Doxycyclin (z.B. Vibramycin®) 100 mg pro Tag 1-2 Tage vor bis 4 Wochen nach Aufenthalt im Malariagebiet nicht geeignet
Mefloquin2 (Lariam®) 250 mg (= 1 Tbl.) pro Woche, 1-3 Wochen vor bis 4 Wochen nach Aufenthalt im Malariagebiet initial 750 mg (= 3 Tbl.), nach 6-8 h weitere 500 mg (= 2 Tbl.); falls KG über 60 kg: nach weiteren 6-8 h weitere 250 mg (= 1 Tbl.)
Proguanil3 (Paludrine®) 200 mg pro Tag nicht geeignet

1

Einnahme mit Mahlzeit oder Milchprodukten zur jeweils gleichen Tageszeit.

2

Bei erstmaliger Mefloquin-Prophylaxe kann auch 2-3 Wochen vor Abreise begonnen werden.

3

Nur in Kombination mit Chloroquin empfohlen.

Wirkungsspektrum von DesinfektionsmittelnPhenole:DesinfektionOxidanzien:Desinfektionoberflächenaktive Substanzen:DesinfektionIod:DesinfektionDesinfektion(smittel):WirkungsspektrumDesinfektion(smittel):viruzideDesinfektion(smittel):mikrobizideChlorhexidin(digluconat)Chlor:DesinfektionAlkohol(e):DesinfektionAldehyde:Desinfektion

Tab. 34.37
Mikrobizid Viruzid
Desinfektionsmittel Grampositive Bakterien Gramnegative Bakterien Bakterien-Sporen Mycobacterium tuberculosis Viren ohne Hülle Viren mit Hülle
Alkohole (70 - > 90%) + + 0 + (+) +
Aldehyde + + + + + +
Phenole + + (+) + 0 +
Oxidantien + + (+) + + +
Oberflächenaktive Substanzen + (+) 0 0 0 0
Halogene: Chlor + + 0 + + +
Iod + + 0 + + +
Chlorhexidin + + 0 0 0 0

AlkoholeAlkohol(e):Desinfektion

Tab. 34.38
Wirkungsspektrum Bakterien einschl. Mykobakterien, Hefen (Candida), jedoch keine Sporen; bedingt Viren
Wirkungsmechanismus Denaturierung von Proteinen
Unerwünschte Wirkungen Hautreizung (Austrocknung)
Akute Vergiftung Kap. 36.8.2
Anwendung in der Desinfektion Haut, vor allem Hände
Einzelstoffe Ethanol, Isopropylalkohol, n-Propanol, Benzylalkohol

AldehydeAldehyde:Desinfektion

Tab. 34.39
Wirkungsspektrum Bakterien einschl. Mykobakterien, Viren, Pilze; bedingt Sporen
Wirkungsmechanismus Reaktion mit freien Aminogruppen von Proteinen, dadurch denaturierende und adstringierende Wirkung
Unerwünschte Wirkungen gasförmig: Schleimhautreizung, insbesondere Augen und Atemwege; als konzentrierte Lösung: Verätzen von Haut und Schleimhäuten
Akute Vergiftung (Toxikologie Kap. 36.3.1): nach oraler Aufnahme Verätzungen im Gastrointestinaltrakt, Azidose
Anwendung in der Desinfektion Flächen, Instrumente
Einzelstoffe Formalin (Formaldehyd gelöst in Wasser), Glutardialdehyd, OPA

PhenolderivatePhenole

Tab. 34.40
Wirkungsspektrum Bakterien einschl. Mykobakterien, keine Sporen; Pilze, bedingt Viren
Wirkungsmechanismus Schädigung der Zellmembran, Denaturierung von Proteinen
Unerwünschte Wirkungen Hautreizungen
Akute Vergiftung nach oraler Aufnahme gastrointestinale Unverträglichkeiten, Herz-Kreislauf-Störungen (Hypotonie), neurotoxische Erscheinungen (Bewusstseinsstörungen, Krämpfe); insbesondere bei Hexachlorophen auch nach Resorption über die Haut neurotoxische Reaktionen
Anwendung in der Desinfektion Ausscheidungen, Instrumente, Flächen; als Kombinationspräparate: Hände und Haut
Einzelstoffe Chloralkylphenole (p-Chlor-m-kresol, p-Chlor-m-xylenol u.a.), Chlor-arylphenole (insbesondere o-Benzyl-p-chlorphenol), Arylphenole (insbesondere o-Phenylphenol), Hexachlorophen

Oberflächenaktive Substanzen, Amphotensideoberflächenaktive SubstanzenAmphotenside

Tab. 34.41
Wirkungsspektrum vorwiegend grampositive Bakterien, aber nicht Mykobakterien, Sporen und Viren, bei Ampholyten auch Pilze
Wirkungsmechanismus Alteration der Zellmembran bis zur Desintegration, Denaturierung von Proteinen
Unerwünschte Wirkungen Hautreizung (Entfettung), Ekzeme
Akute Vergiftung durch Resorption nach oraler Aufnahme von Invertseifen sowie nach Verwendung als Abortivum können systemische Konzentrationen erreicht werden, die zu Vergiftungsbildern neurotoxischer Art mit curareähnlicher Wirkung führen
Anwendung in der Desinfektion als Kombinationspräparate: Flächen, Hände; als Antiseptika zu Wund- und Vaginalspülungen
Einzelstoffe quaternäre Ammoniumsalze (Quats), amphotere Verbindungen, Chlorhexidin, Biguanide

HalogeneIodophoreIodHypochloritHalogeneChlorgasChlorChloramine

Tab. 34.42
Chlor, als Chlorgas (Hypochlorit) und Chloramine Iodophore (Iod)
Wirkungsspektrum Bakterien, einschl. Mykobakterien, Pilzen; Viren; bedingt Sporen
Wirkungsmechanismus Enzymhemmung durch hypochlorige Säure Enzymhemmung durch elementares Iod
Unerwünschte Wirkungen Reizung von Haut und Schleimhäuten Iodüberempfindlichkeit
Akute Vergiftung (s. Toxikologie Kap. 36.3.1) nach Einatmung als Gas: Glottis- und Lungenödem, Atemstillstand nach oraler Aufnahme: Gastroenteritis, Nierenschädigung, Kreislaufversagen
Anwendung in der Desinfektion Ausscheidungen, Trink- und Badewasser Haut, Wunden, Blenorrhöprophylaxe

Antibiotika und Chemotherapeutika - antiinfektiöse Therapie

  • 34.1

    Entwicklung, Grundbegriffe und Grundlagen der antiinfektiven Chemotherapie R. Stahlmann und H. Lode746

    • 34.1.1

      Historischer Überblick746

    • 34.1.2

      Definitionen746

    • 34.1.3

      Pharmakologische und mikrobiologische Grundlagen747

    • 34.1.4

      Leitregeln für die Antibiotikatherapie750

  • 34.2

    β-Lactam-Antibiotika753

    • 34.2.1

      Penicilline758

    • 34.2.2

      Cephalosporine764

    • 34.2.3

      Monobactame770

    • 34.2.4

      Carbapeneme771

  • 34.3

    Glykopeptidantibiotika772

  • 34.4

    Fosfomycin774

  • 34.5

    Aminoglykosidantibiotika775

  • 34.6

    Makrolidantibiotika780

  • 34.7

    Lincosamide (Clindamycin)784

  • 34.8

    Tetracycline und Glycylcycline785

  • 34.9

    Chloramphenicol788

  • 34.10

    Oxazolidinone (Linezolid)789

  • 34.11

    Lipopeptide (Daptomycin)790

  • 34.12

    Chinolone791

  • 34.13

    Sulfonamide und Kombinationen mit Diaminopyrimidinen797

  • 34.14

    Nitroimidazole und Nitrofurantoin801

    • 34.14.1

      Nitroimidazole (Metronidazol)801

    • 34.14.2

      Nitrofurantoin803

  • 34.15

    Lokalantibiotika803

    • 34.15.1

      Polymyxin B, Colistin803

    • 34.15.2

      Fusidinsäure804

    • 34.15.3

      Bacitracin804

    • 34.15.4

      Mupirocin804

    • 34.15.5

      Retapamulin804

  • 34.16

    Antituberkulotika804

    • 34.16.1

      Antituberkulotika der 1. Wahl (Standardmittel)806

    • 34.16.2

      Antituberkulotika der 2. Wahl (Reservemittel)811

  • 34.17

    Antimykotika814

    • 34.17.1

      Amphotericin B814

    • 34.17.2

      Azolantimykotika817

    • 34.17.3

      Allylamine (Terbinafin, Naftifin)822

    • 34.17.4

      Echinocandine823

    • 34.17.5

      Fluzytosin825

    • 34.17.6

      Griseofulvin826

    • 34.17.7

      Weitere Antimykotika zur lokalen Therapie826

  • 34.18

    Virostatika827

    • 34.18.1

      Virostatika zur Behandlung von Herpesinfektionen (Nukleosid-Analoga)827

    • 34.18.2

      Virostatika zur Behandlung von CMV-Infektionen831

    • 34.18.3

      Virostatika zur antiretroviralen Therapie834

    • 34.18.4

      Virostatika zur Therapie der Influenza852

    • 34.18.5

      Virostatika zur Behandlung der viralen Hepatitis853

  • 34.19

    Antiprotozoenmittel860

    • 34.19.1

      Malaria860

    • 34.19.2

      Trypanosomenerkrankungen869

    • 34.19.3

      Leishmaniosen871

    • 34.19.4

      Trichomoniasis871

    • 34.19.5

      Amöbenruhr871

    • 34.19.6

      Toxoplasmose872

  • 34.20

    Anthelmintika H. Barth872

    • 34.20.1

      Bandwurminfektionen: Chemotherapie von Taeniosen und Echinokokkosen872

    • 34.20.2

      Rundwürmer und Saugwürmer876

  • 34.21

    Desinfektionsmittel H.-G. Sonntag877

    • 34.21.1

      Definitionen877

    • 34.21.2

      Verfahren der Desinfektion878

Entwicklung, Grundbegriffe und Grundlagen der antiinfektiven Chemotherapie

R. Stahlmann und H. Lode

Historischer Überblick

Der Begriff Chemotherapie wurde 1906 von Paul Ehrlich geprägt. Er definierte ihre Zielsetzung als selektive "Abtötung der Parasiten ohne erhebliche Schädigung des AntiinfektivaOrganismus ... wir müssen chemisch zielen lernen!" Chemotherapeutika/-therapieEinige Jahre später entwickelte er das Salvarsan zur Therapie der Syphilis, doch ließ dieses Chemotherapeutikum noch Wünsche hinsichtlich einer höheren Selektivität offen.
Bei einer von Gerhard Domagk geleiteten Untersuchung von Azo- und Akridinverbindungen wurde 1932 die Streptokokkenwirksamkeit des Prontosils entdeckt. Diese Verbindung besitzt in vitro zwar keine antibakterielle Aktivität, doch wird ProntosilProntosil in vivo zum wirksamen Metaboliten Sulfanilamid umgewandelt, der bei hoher antibakterieller Aktivität keine entsprechende Toxizität im Säugetierorganismus entfaltet (hohe selektive Toxizität!). Daher beobachtete Domagk eine heilende Wirkung, als er Streptokokken-infizierte Mäuse mit SulfanilamidProntosil behandelte.
Das große Interesse an den Sulfonamiden überschattete zeitweise die Beschreibung der antibakteriellen Aktivität des Penicillins aus dem Pilz Penicillium Sulfonamide:Geschichtenotatum durch Alexander Fleming 1929. Erst 1940 entwickelten E. Chain und H. W. Florey Methoden zur Gewinnung großer Penicillin(e):GeschichtePenicillinmengen aus den Kulturfiltraten des Flemingschen Penicillium-Stamms. Weitere Meilensteine in der nun Penicillium notatumstürmisch verlaufenden Entwicklung sind die Isolierung des Streptomycins, des u.a. ersten Tuberkulosemittels, 1943 durch S. A. Waksman, und die Entwicklung der Cephalosporine, basierend auf Forschungsarbeiten von G. Brotzu, 1948.
Obwohl Streptomycines heute zahlreiche hoch aktive Antibiotika/Chemotherapeutika gibt, stellt die bakterielle Resistenzentwicklung immer neue Anforderungen. Für Bakterien und andere CephalosporineMikroorganismen scheinen auch die "modernsten" Antibiotika immer wieder keine "unbekannte Überraschung" zu bieten.
Verglichen mit den Möglichkeiten der antibakteriellen Chemotherapie, ist die Zahl der oral und parenteral anwendbaren Antimykotika sehr begrenzt. Die Azole stellen heute die größte Gruppe der Antimykotika dar. Während die ersten Vertreter dieser Gruppe (z.B. Clotrimazol, Miconazol) überwiegend zur topischen Therapie eingesetzt wurden, stellen die neueren AntimykotikaTriazolderivate (Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol) wichtige Therapeutika zur systemischen Behandlung von Mykosen dar.
Die antivirale Chemotherapie gestaltete sich wegen der engen Integration der Virusvermehrung in den Stoffwechsel der Wirtszelle für lange Zeit schwierig. Ein wesentlicher Fortschritt in der antiviralen Chemotherapeutika/-therapie:antiviraleChemotherapie wurde mit der Entwicklung von Aciclovir erreicht. In die gleiche Wirkstoffgruppe gehören Chemotherapeutika wie Zidovudin oder Lamivudin, die zur Therapie der HIV-Infektion angewandt werden. Neben diesen Hemmstoffen der reversen Transkriptase stehen heute weitere antiretroviral wirksame Substanzen zur Verfügung (z.B. Proteaseinhibitoren); keine dieser Substanzen führt jedoch zu einer völligen Beseitigung der HI-Viren aus dem menschlichen Organismus.

Definitionen

Als antimikrobielle Chemotherapie bezeichnet man allgemein die Bekämpfung vermehrungsfähiger, krankheitserregender Mikroorganismen (z.B. Bakterien, Viren) mit selektiv angreifenden Arzneimitteln. In der Chemotherapeutika/-therapie:antimikrobielleOnkologie wird von antineoplastischer Chemotherapie ("Zytostatikatherapie") gesprochen, wenn durch die Behandlung Tumorzellen beseitigt werden sollen.
Chemotherapeutika/-therapie:antineoplastischeChemotherapeutika - im engeren Sinne - sind Zytostatikachemisch-synthetisch hergestellte, antimikrobiell wirksame Substanzen, z.B. die Sulfonamide.
Chemotherapeutika/-therapie:DefinitionAntibiotika sind - in der ursprünglichen Definition - biosynthetisch gewonnene, antibakteriell wirksame Naturstoffe.
Einige Antibiotika lassen sich inzwischen chemisch voll synthetisieren. Bei vielen anderen Antibiotika:Definitionbestimmen die chemischen Modifikationen der biosynthetischen Grundstruktur die therapeutische Qualität so wesentlich, dass die traditionelle Abgrenzung zwischen Antibiotika und Chemotherapeutika zunehmend schwierig wird. Die Bezeichnung "Antibiotika" wird bevorzugt und häufig auf alle antibakteriell wirksamen Pharmaka ausgedehnt.
Begriffe zur Beschreibung der antibakteriellen Aktivität in vitro
  • Unter Bakteriostase versteht man die reversible antibiotische Hemmung des Wachstums bzw. der Vermehrung einer Bakterienpopulation.

  • Die MHK (Bakteriostaseminimale Hemmkonzentration) ist die niedrigste Antibiotikumkonzentration, ab der - unter standardisierten In-vitro-Bedingungen - eine bakteriostatische Hemmung des Inokulums eintritt.

  • MHK (minimale Hemmkonzentration)Bakterizidie heißt die irreversible Schädigung und Abtötung einer Bakterienpopulation.

  • Die MBK (minimale bakterizide Konzentration) ist Bakterizidiedie niedrigste Antibiotikumkonzentration, ab der - unter standardisierten In-vitro-Bedingungen - die Abtötung (Bakterizidie) von mindestens 99,9% der MBK (minimale bakterizide Konzentration)inokulierten Bakterien einsetzt.

Begriffe zur therapeutischen Wertbemessung in vivo
Chemotherapeutischer Erfolg kann erwartet werden, wenn die Konzentration eines Antibiotikums am Infektionsort über der MHK des Erregers liegt; Erreger mit niedrigerer MHK reagieren auf höhere Antibiotikumkonzentrationen am Wirkort sensibel.
Chemotherapeutischer Misserfolg resultiert, wenn die Antibiotikumkonzentration am Infektionsort unter der MHK des Erregers bleibt; Erreger mit höherer MHK verhalten sich gegen niedrigere Chemotherapeutika/-therapie:SensibilitätAntibiotikumkonzentrationen am Wirkort resistent.
Der Vergleich zwischen den MHK- (in vitro) und den erreichbaren Wirkstoffspiegeln in vivo bildet die Grundlage der bakteriologischen Resistenzbestimmung. Aus der Resistenzbestimmung resultiert das Chemotherapeutika/-therapie:ResistenzAntibiogramm. In ihm wird der untersuchte Erreger als "sensibel", "mäßig sensibel" oder "resistent" gegen die geprüften Antibiotika beurteilt. Das therapeutische Urteil "sensibel" wird erteilt, wenn die MHK des Erregers niedriger ist als die bei üblicher (niedriger) Dosierung am Infektionsort erreichbare Antibiotikumkonzentration. Als "mäßig sensibel" wird der Erreger bezeichnet, wenn seine MHK nur durch die hohe Dosierung des Antibiotikums (vom Hersteller aber noch empfohlen) erreicht wird. Das Urteil "resistent" bedeutet, dass die MHK des Erregers in der zugelassenen maximalen Dosierung in vivo nicht realisierbar ist.
Da die tatsächlichen Antibiotikakonzentrationen am Infektionsort in den meisten Fällen nicht bekannt sind, werden bei der bakteriologischen Resistenzbestimmung besser messbare "Näherungswerte" verwendet (z.B. Konzentrationen im Blutplasma). Dabei muss jedoch beachtet werden, dass einige Antibiotika sich in phagozytierenden Zellen anreichern und so auch am Ort der Infektion in relativ hohen Konzentrationen vorliegen. Dies betrifft vor allem die Makrolide und Fluorchinolone. Bei jedem Versuch der Extrapolation von in vitro gewonnenen Ergebnissen muss berücksichtigt werden, dass in vivo die Verhältnisse komplexer sind. Durch Proteinbindung, Veränderungen des pH-Werts, Anwesenheit von Ionen und andere Einflüsse kann die Aktivität eines Antibiotikums am Infektionsort reduziert werden; andererseits wird die Wirkung durch die körpereigene Abwehr ganz wesentlich unterstützt. Die in vitro gewonnenen Daten können in jedem Fall nur der Orientierung dienen und müssen stets durch sorgfältig durchgeführte klinische Studien verifiziert werden.

Pharmakologische und mikrobiologische Grundlagen

Im Unterschied zu anderen Arzneistoffen, deren pharmakologische Eigenschaften ausschließlich durch die Wechselwirkungen zwischen Arzneistoff und Organismus beschrieben werden, besteht bei antimikrobiell wirksamen Pharmaka ein Dreiecksverhältnis zwischen dem Organismus des Patienten, dem Infektionserreger und dem Chemotherapeutikum. Abbildung 34.1 veranschaulicht diesen Sachverhalt.
Pharmakologisch-toxikologische Grundlagen
Die antimikrobielle Wirkung in vivo beruht auf der Anwesenheit des Wirkstoffs am Ort der Infektion. Die entscheidende Zielgröße, die minimale Hemmkonzentration bzw. bakterizide Konzentration, kann mikrobiologisch bestimmt werden. Zur Abschätzung der therapeutischen Möglichkeiten einer antimikrobiell wirksamen Substanz reichen die In-vitro-Daten aber nicht aus. Im Organismus kommen zahlreiche aktivierende und inaktivierende Einflüsse zum Tragen, die in ihrer Komplexizität heute noch nicht vollständig verstanden werden.
Wesentliche Grundlage für eine rationale Therapie sind umfassende Kenntnisse über die Pharmakokinetik der Wirkstoffe, wie sie in Chemotherapeutika/-therapie:Pharamkokinetik Kapitel 1.5 umfassend dargestellt werden. Es liegt nahe, dass pharmakokinetische Parameter wie Bioverfügbarkeit, Verteilung, Gewebegängigkeit, Metabolismus und Elimination für eine erfolgreiche Behandlung entscheidend sind. Nur mit diesen Kenntnissen ist es möglich, einerseits subinhibitorische Konzentrationen am Infektionsort zu vermeiden - und damit Therapieversagen und Rezidive - und andererseits Toxizitätsrisiken durch überhöhte Konzentrationen zu minimieren. Letztendlich liefert auch im Bereich der antimikrobiellen Therapie nur der klinische Versuch die entscheidenden Daten über die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Therapie.
Antiinfektiva sollen idealerweise ausschließlich die Infektionserreger beeinflussen und nicht direkt auf Antiinfektiva:Wirkungen, unerwünschteden Organismus des Patienten wirken. Diese Forderung lässt sich aber Chemotherapeutika/-therapie:antimikrobielleoffenbar nicht erfüllen und so werden in der Realität durch alle bekannten antimikrobiellen Wirkstoffe unerwünschte Wirkungen verursacht, bei einigen Wirkstoffen sind auch diverse Interaktionen mit anderen Arzneistoffen von Bedeutung.
Die unerwünschten Wirkungen der Antiinfektiva manifestieren sich häufig an den drei folgenden Organsystemen: dem Gastrointestinaltrakt (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö), der Haut (z.B. Exantheme, Urtikaria) und dem Zentralnervensystem (z.B. Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen). Daneben sind die Ausscheidungsorgane (Leber, Niere), aber auch andere Organe des menschlichen Körpers betroffen, die bei der Diskussion der einzelnen Wirkstoffe beschrieben werden.
Bei den durch Antiinfektiva verursachten unerwünschten Wirkungen kann zwischen toxischen, allergischen und sogenannten "biologischen" Wirkungen unterschieden werden. Grundsätzlich ist zu bedenken, dass jede Gabe einer antimikrobiell wirksamen Substanz einen Eingriff in die Ökologie der körpereigenen Flora darstellt. Als schwerwiegendste Manifestation ist hier die durch toxinbildende Stämme von C. difficile verursachte "Antibiotika-assoziierte Kolitis" (oder: "pseudomembranöse Kolitis") zu nennen.
Pharmakodynamik
Chemotherapeutika/-therapie:Pharmakodynamik Bakterizidie:zeitabhängige Bakterizidie:konzentrationsabhängige Antibiotika-assoziierte Kolitis (AAC) Antibiotika:Wirkungen <03B2>-Lactam-Antibiotika:Bakterizidie Aminoglykosidantibiotika:Bakterizidie

Antibiotika besitzen spezifische Angriffsorte in den Bakterien, an dnen sie in Wechselwirkung mit den Mikroorganismen treten. Aus der Vielfalt ihrer pharmakodynamischen Wirkungen betreffen die wichtigsten antibiotischen Effekte (Abb. 34.2):

  • 1.

    Zellwandsynthese (β-Lactam-Antibiotika, Glykopeptidantibiotika)

  • 2.

    Zytoplasmamembran (Polymyxin B, Colistin)

  • 3.

    ribosomale Proteinsynthese

    • a.

      inhibierend (Chloramphenicol, Tetracycline, Makrolide, Lincomycine)

    • b.

      fehlsteuernd (Aminoglykosidantibiotika)

  • 4.

    Folsäuresynthese (Sulfonamide, Trimethoprim)

  • 5.

    RNA-Synthese (Rifampicin)

  • 6.

    DNA-Replikation (Chinolone).

Wesentliche Unterschiede in der Pharmakodynamik der wichtigsten antibakteriellen Wirkstoffgruppen sind:

  • Zeitabhängige Bakterizidie der β-Lactam-Antibiotika: Ergebnisse aus In-vitro-Versuchen und aus Tierexperimenten haben ergeben, dass β-Lactam-Antibiotika eine zeitabhängige Abtötung der Bakterien aufweisen. Die maximale antibakterielle Wirkung wird meist bei einer Konzentration, die drei- bis vierfach oberhalb der MHK liegt, erreicht. Höhere Konzentrationen bringen keinen zusätzlichen Nutzen (Abb. 34.3). In Tierexperimenten wurden die Variablen "Spitzenkonzentration im Serum (Cmax)", "Zeit oberhalb der MHK" und "Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)" hinsichtlich ihrer Bedeutung für den antibiotischen Effekt analysiert. Bei den β-Lactam-Antibiotika erlaubt der Parameter "Zeit oberhalb der MHK" die beste Voraussage. Für die klinische Anwendung bedeutet dies, dass die Konzentration des Antibiotikums zumindest bei neutropenischen Patienten den MHK-Wert des Erregers während des gesamten Applikationsintervalls übersteigen sollte.

  • Konzentrationsabhängige Bakterizidie der Aminoglykoside: Im Gegensatz zu den β-Lactam-Antibiotika verursachen Aminoglykoside eine konzentrationsabhängige Bakterizidie (Abb. 34.3). Weiterhin lässt sich mit Aminoglykosiden ein postantibiotischer Effekt bei grampositiven und gramnegativen Bakterien nachweisen. Darunter versteht man das Phänomen, dass nach dem Einwirken der Antibiotika auf eine Bakterienpopulation eine "Erholungsphase" für die nicht abgetöteten Zellen der Population notwendig ist, bevor sie sich wieder vermehren. Der postantibiotische Effekt kann mehrere Stunden anhalten und zum klinischen Erfolg beitragen, wenn die Wirkkonzentration unterschritten ist. Darüber hinaus weisen Aminoglykoside eine "adaptive Resistenz" auf; das bedeutet, dass nach der ersten Gabe eines Aminoglykosids eine weitere Aufnahme des Antibiotikums in die bakterielle Zelle erst nach einem gewissen Zeitraum erfolgt. Zusammengenommen haben diese Erkenntnisse dazu geführt, dass Aminoglykoside nur einmal täglich appliziert werden sollten (Kap. 34.5).

  • Konzentrationsabhängige Bakterizidie der Fluorchinolone: Ähnlich wie die Aminoglykoside verfügen auch die Fluorchinolone über einen postantibiotischen Effekt und weisen eine konzentrationsabhängige Bakterizidie auf (Abb. 34.3). Experimentell konnte gezeigt werden, dass für das Ergebnis der Therapie der Quotient aus der Spitzenkonzentration und der MHK entscheidend war. Ein Quotient von mehr als 10-20 war notwendig, um zu günstigen Ergebnissen zu kommen.

Bakteriologische Grundlagen
Aminoglykosidantibiotika:postantibiotischer EffektAbgesehen von den o.g. klinisch-Bakterizidie:konzentrationsabhängigepharmakologischen Überlegungen ist die Wahl eines Chemotherapeutikums von der Art und Fluorchinolone:BakterizidieAntibiotikaempfindlichkeit des jeweiligen Infektionserregers abhängig. Manche Bakterien besitzen eine speziesspezifische Resistenz, z.B. sind nahezu alle Gruppe-A-Streptokokken, Meningokokken oder Gasbrand-Clostridien Penicillin-G-empfindlich. Von anderen Antibiotika:ResistenzErregerarten ist erfahrungsgemäß die überwiegende Mehrzahl der Stämme in der Region gegen bestimmte Antibiotika empfindlich bzw. resistent, z.B. sind in Deutschland Haemophilus-influenzae-Stämme oder Proteus-mirabilis-Stämme meistens noch Ampicillin-empfindlich. Bei vielen Bakterienarten, insbesondere Erregern nosokomialer Infektionen, variiert die Antibiotikaempfindlichkeit von Stamm zu Stamm so stark, dass eine bakteriologische Resistenzbestimmung des individuellen Erregerstamms für eine adäquate Therapiewahl nötig ist.
Aufgrund vonAntibiotika:Empfindlichkeit, bakterielle Symptomen, Anamnese und klinischen Untersuchungsergebnissen wird zunächst die Indikation zur Chemotherapie erkannt. Die Therapiewahl wird dann auf zweierlei Art getroffen:
  • 1.

    Chemotherapeutika/-therapie:Resistenzkalkuliert, abgeleitet aus klinischem Bild, Anamnese, aktuellen epidemiologischen Daten und der eigenen ärztlichen Erfahrung

  • 2.

    mikrobiologisch-diagnostisch, abgeleitet aus Erregerisolierung, -identifizierung und Resistenzbestimmung.

Akut lebensbedrohliche Infektionen zwingen, nach Entnahme repräsentativen Untersuchungsmaterials für die mikrobiologische Diagnostik, zu einer Kombination aus zuerst empirischer Initialtherapie und anschließend gezielter Therapie. Der für die Testung erforderliche Zeitaufwand zwingt dabei zum sequenziellen Vorgehen.
Bakterielle Resistenz
Folgende Resistenzarten stehen im Vordergrund:
  • 1.

    Natürliche Resistenz (Unempfindlichkeit) von allen Stämmen einer Spezies gegen bestimmte Antibiotika; es resultieren definierte Bakterien:ResistenzenLücken im Wirkspektrum der Substanz.

  • 2.

    Resistenz:bakterielleMutationsbedingte Resistenz:

    • a.

      spontan, ohne Kontakt zum Antibiotikum auftretend - ein Teil der Stämme einer Spezies wird primär resistent.

    • b.

      sekundär unter dem Selektionsdruck einer Therapie eintretend - man spricht von durch Mutation bzw. strukturelle Adaptation "erworbener" verringerter Empfindlichkeit oder Resistenz.

  • 3.

    R-Plasmid- bzw. Transposon-bedingte Resistenz: Extrachromosomal gelegene ringförmige genetische Elemente, Plasmide oder Prophagen, vermehren sich unabhängig von der R-Plasmid-bedingte ResistenzTeilung des Bakteriums, können zu mehreren Kopien vorliegen und zwischen Stämmen gleicher und Transposon-bedingte Resistenzunterschiedlicher Art übertragen werden (Abb. 34.4). Bestimmte DNA-Elemente, Transposons, können von einem Plasmid auf ein anderes oder auch auf das Chromosom überspringen. Durch solche Insertionen (Pfeile in Abb. 34.4) und den damit verbundenen Genaustausch sind vielfältige rasche Veränderungen der genetischen Information möglich.

Diese Mechanismen verleihen den Bakterien eine äußerst flexible Anpassungs- und Überlebensfähigkeit. Große Plasmide, Fertilitätsplasmide, befähigen zu zytoplasmatischen Kontakten (über Fertilitätspili) mit Bakterienzellen derselben oder auch anderer Spezies und genetischem Informationsaustausch. Solche Übertragungen von Resistenzfaktoren nehmen in einer Bakterienpopulation, z.B. in der Darmflora, unter dem Selektionsdruck einer Chemotherapie sprunghaft zu. Es kommt zur epidemischen Resistenzausbreitung.
Die beiden letztgenannten Resistenzarten und die Selektion (Selektion resistenter Spezies innerhalb einer Flora und Selektion resistenter Stämme innerhalb einer Spezies) führen zur Anreicherung hoch resistenter Bakterienpopulationen dort, wo viel chemotherapeutischer Selektionsdruck herrscht, im Krankenhaus, Selektion:bakterielledem "Nosocomium". Sie verschärfen die Probleme des infektiösen Hospitalismus, der nosokomialen Infektionen, z.B. Resistenzzunahme bei Pseudomonas aeruginosa und Enterobacteriaceae oder Ausbreitung multiresistenter Staphylococcus-aureus-Stämme (MRSA-Stämme) sowie Vancomycin-resistenter Enterokokken.

Leitregeln für die Antibiotikatherapie

Einsatz von Antibiotika
Vermeidung einer unnötigen Chemotherapie
Zur Verminderung der Selektion resistenter Mikroorganismen im Körper und zu ihrer Anreicherung in der Umgebung des Patienten (Hospitalismusgefahr!) ist die Anwendung bei banalen Infekten zu vermeiden. Die möglichen unerwünschten Wirkungen Antibiotika:Therapieleitlinienfordern zur sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung auf.
Gezielte Chemotherapie
Eine gezielte Chemotherapie ist effektiver und ungefährlicher als unnötige Breitspektrumbehandlung. "Schmalspektrum"-Antibiotika bevorzugen! - wo und wann immer möglich.
Prophylaktische Antibiotikagaben
Eine prophylaktische Gabe von Antibiotika ist nur selten indiziert. Eine Ausnahme stellt z.B. die Einnahme von Malariamitteln zur Suppressionsbehandlung bei Reisen in entsprechende Gebiete dar (Kap. 34.19.1).
Eine "Antibiotika:prophylaktischeperioperative Prophylaxe" ist bei chirurgischen Eingriffen indiziert, die nicht absolut steril durchgeführt werden können (z.B. Abdominalchirurgie, Eingriffe an der Lunge, urologische und gynäkologische Chirurgie). Bei der Auswahl Antibiotika:perioperative Prophylaxedes Antibiotikums muss das zu erwartende Erregerspektrum berücksichtigt werden. Es reicht in der Regel eine Injektion vor Operationsbeginn.
Eine spezielle Endokarditisprophylaxe ist bei Patienten mit Herzfehlern und künstlichen Herzklappen und bei abwehrgeschwächten Patienten mit Herzläsion (z.B. Dialysepatient mit Mitralklappenprolaps) erforderlich. Sie wird nur noch für Patienten mit hohem Endokarditisprophylaxe:AntibiotikaEndokarditisrisiko empfohlen.
Bei Patienten mit Immunsuppression (z.B. AIDS) kann zur Prophylaxe einer Pneumocystis-Pneumonie Cotrimoxazol verabreicht werden.
Sinnvolle Antibiotikakombinationen
  • 1.

    Die Kombination von β-Lactam-Antibiotika mit Aminoglykosiden hat sich besonders bewährt bei:

    • -

      bakterieller Endokarditis (synergistische Steigerung Antibiotika:Kombinationender Bakterizidie)

    • -

      Infektionen durch Pseudomonas <03B2>-Lactam-Antibiotika:Kombinationenaeruginosa

    • -

      schwerer Sepsis.

  • 2.

    Fixe Kombinationen von Penicillinen mit β-Lactamase-Inhibitoren (z.B. Clavulansäure, Sulbactam, Tazobactam). Durch Hemmung der β-Lactamasen wird das Wirkspektrum der Penicilline erweitert. Derartige Kombinationen sind allerdings nur sinnvoll, wenn es sich bei den Penicillin(e):Kombinationeninfektionsverursachenden Erregern um β-Lactamase-Bildner handelt.

  • 3.

    In der klinischen Praxis hat sich die Kombination eines β-Lactam-Antibiotikums mit Makroliden zur intravenösen Anfangstherapie bei ambulant erworbener Pneumonie durchaus bewährt, während früher die strenge Regel verfolgt wurde, bakterizid und bakteriostatisch wirksame Antibiotika keinesfalls zu kombinieren. Dadurch wird Makrolidantibiotika:Kombinationender Vielfalt der möglichen Erreger Rechnung getragen (z.B. Pneumokokken, H. influenzae, Chlamydien, Legionellen etc.), die durch eines dieser Antibiotika nur unzureichend erfasst würden. Eine Monotherapie mit einer dieser Substanzen wird allerdings empfohlen, sobald die Ätiologie geklärt ist.

  • 4.

    Bei polymikrobiellen Infektionen, z.B. durch aerobe und anaerobe Bakterien. Da viele Antiinfektiva nur gegen aerobe oder anaerobe Bakterien wirken, werden in diesen Fällen (z.B. bei bakterieller Peritonitis oder anderen abdominellen Infektionen) häufig Kombinationen angewandt (z.B. Metronidazol zusammen mit einem β-Lactam-Antibiotikum).

  • 5.

    Kombination aus Sulfamethoxazol und Trimethoprim (Cotrimoxazol). Sie bewirkt eine Blockade von zwei verschiedenen Schritten der bakteriellen Folsäuresynthese ("Sequenzialblockade"). Dies führt zur Wirkungsverstärkung und reduziert das Risiko für Cotrimoxazoleine Resistenzentwicklung.

  • 6.

    Sulfamethoxazol-Trimethoprim-KombinationKombinationen von Antituberkulotika, da bei Anwendung einer Monotherapie mit einer raschen Resistenzentwicklung zu rechnen ist.

  • 7.

    Kombinationen von antiretroviral wirksamen Chemotherapeutika bei HIV-infizierten Patienten, um die Resistenzentwicklung zu verzögern undAntituberkulotika:Kombinationen die Viruslast effektiv zu reduzieren.

Nicht sinnvolle Antibiotikakombinationen
Fixe Kombinationspräparate von "vorwiegend gegen gramnegative" plus "vorwiegend gegen grampositive" Bakterien wirksamen β-Lactam-Antibiotika, z.B. Amoxicillin plus Oxacillin oder Mezlocillin plus Oxacillin (Oxacillin ist ein "Staphylokokken-Penicillin"), sind nicht sinnvoll. Staphylokokkenherde enthalten selten ein gramnegatives Stäbchenbakterium als zweiten Erreger. Meist ist in fixen Kombinationen die Dosis beider Partner der klinischen Erfordernis nicht adäquat. Solche Kombinationen sind daher abzulehnen.
Therapie der wichtigsten bakteriellen Infektionen im ambulanten Bereich
Bakterielle Infektionen der Atemwege und der Harnwege mit fakultativ pathogenen Erregern müssen in der Praxis des niedergelassenen Arztes oder im Krankenhaus häufig behandelt werden. Die Tabellen 34.1 bis 34.4 erlauben eine Orientierung über die wichtigsten Antibiotika, die für diese Indikationen angewandt werden. Da eine ambulante Antibiotikatherapie meist kalkuliert durchgeführt wird, d. h. ohne Kenntnis des Erregers im individuellen Fall, ist die Berücksichtigung der Antibiotika:Infektionen, bakteriellepatientenassoziierten Faktoren (Lebensalter, Grunderkrankungen, antibiotische Vorbehandlung etc.) von großer Bedeutung, denn damit lässt sich die Wahrscheinlichkeit des ursächlichen Erregers grob abschätzen.
Bei Atemwegsinfektionen ist stets zu bedenken, dass häufig Virusinfektionen vorliegen, die nicht mit Antibiotika behandelt werden. Auch bakterielle Infektionen, wie etwa die Rhinosinusitis, weisen eine hohe Spontanheilungsrate auf und müssen bei leichtem Verlauf nicht antibiotisch behandelt werden. Ähnliches gilt für unkomplizierte Harnwegsinfektionen.
Infektionen der oberen Atemwege

Eine akute bakterielle Tonsillopharyngitis wird durch A-Streptokokken verursacht und mit Penicillin V behandelt. Bei Penicillin-Allergie kann ein Oralcephalosporin (z.B. Cefuroxim-Axetil) oder ein Makrolid-Antibiotikum verordnet werden.

Bei einer akuten bakteriellen Rhinosinusitis werden am häufigsten Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis als Erreger isoliert. Seltener werden andere Streptokokken, Anaerobier oder Staphylococcus aureus nachgewiesen. Amoxicillin oder Amoxicillin plus β-Lactamase-Inhibitor sowie die Pneumokokken-wirksamen Chinolone Moxifloxacin und Levofloxacin können bei schwerem Verlauf mit ausgeprägter Schmerzsymptomatik und Fieber sowie bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen gegeben werden.

Eine afebrile und schmerzarme Otitis media (als Begleiterscheinung eines Virusinfekts) muss nicht antibiotisch behandelt werden. Bei schweren Verläufen mit starken Schmerzen und Infiltration des Trommelfells sind Antibiotika indiziert. Amoxicillin, evtl. in Kombination mit β-Lactamase-Inhibitor, kann verordnet werden, wenn z.B. mit β-Lactamase-bildenden Stämmen von H. influenzae gerechnet werden muss. Weitere Alternativen sind Sultamicillin (Ampicillin/Sulbactam), oral wirksame Cephalosporine und Makrolidantibiotika (Tab. 34.1).

Infektionen der unteren Atemwege
Atemwegsinfektionen:bakterielle

Die akute Bronchitis ist eine häufige Erkrankung, die fast ausschließlich durch Viren ausgelöst wird (z.B. Influenza-, Parainfluenza-, RS- und Adeno-Viren). Die virale, akute Bronchitis wird nur symptomatisch behandelt. Grundlage der Therapie der akuten Exazerbation (AE) einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) ist die Optimierung der antiobstruktiven Therapie, die Gabe systemischer Corticosteroide und die kontrollierte Sauerstoffgabe. Die antibakterielle Therapie einer akuten Exazerbation der COPD (AE-COPD) kann ungezielt erfolgen, muss aber die beiden wichtigsten Keimspezies S. pneumoniae und H. influenzae erfassen (Tab. 34.2).

Vor Beginn einer kalkulierten Therapie einer ambulant erworbenen Pneumonie (community-acquired pneumonia, CAP) muss Material zur mikrobiologischen Diagnostik gewonnen werden (Sputum, Blutkultur, Urin zur Antigenbestimmung). Da β-Lactam-Antibiotika gegen die meisten Erreger der "atypischen Pneumonie" nicht wirksam sind (Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen etc.), sind Tetracycline (Doxycyclin), Makrolidantibiotika oder auch Moxifloxacin indiziert (Tab. 34.3).

Harnwegsinfektionen
Tonsillopharyngitis:bakterielleStreptococcus pneumoniaeRhinosinusitis:bakterielleOtitis:mediaLungenerkrankung:chronisch-obstruktive (COPD)COPD (chronisch-obstruktive Lungenerkrankung)BronchitisBeiHaemophilus influenzae typischen Beschwerden Pneumonie:ambulant erworbeneeiner Zystitis (akute Dysurie) CAP (community acquired pneumonia)und Leukozyturie sollte diePneumonie:atypische Therapie bei Frauen ohne Grunderkrankung in der Prämenopause als Kurzzeittherapie erfolgen. Bei Patienten mit Risikofaktoren, z.B. bei HarnwegsinfektionenSchwangeren oder falls kurz zuvor eine Antibiotikatherapie erfolgte, sowie beiZystitis Männern wird das Antibiotikum 5-7 Tage gegeben.
Bei einer Pyelonephritis sind zum Ausschluss von komplizierenden Faktoren weiter gehende Untersuchungen (z.B. Sonografie) notwendig. Bei typischem klinischem Bild (Flankenschmerz, Fieber) und Leukozyturie kann die Therapie (Dauer 7-14 Tage) ggf. ohne mikrobiologische Untersuchung begonnen Pyelonephritiswerden. Bei schweren Infektionen mit hohem Fieber, Übelkeit und Erbrechen erfolgt die Behandlung initial parenteral bis zur klinischen Besserung, dann kann oral weiter behandelt werden. Bei atypischem Verlauf oder Rezidiv sind eine mikrobiologische Untersuchung, bildgebende Verfahren (z.B. Sonografie) und ggf. eine längere Therapiedauer erforderlich (Tab. 34.4).

β-Lactam-Antibiotika

Herkunft, Struktur, physikochemische Eigenschaften
Alle β-Lactam-Antibiotika besitzen in ihrem Molekül den β-Lactam-Ring als antibakteriell aktives Zentrum und kennzeichnendes chemisch/mikrobiologisches Merkmal (Abb. 34.5). Aufgrund der anderen Molekülkomponenten werden vier Wirkstoffklassen unterschieden:
  • <03B2>-Lactam-AntibiotikaPenicilline

  • Cephalosporine

  • Monobactame

  • Carbapeneme.

Penicilline werden biosynthetisch von Penicillium notatum/chrysogenum gewonnen oder halbsynthetisch hergestellt.
  • Penicillin G (säurelabil) und Penicillin V (säurestabil) sind Penicillin(e)natürliche Penicilline. Aus Penicillin G wird mithilfe einer bakteriellen Acyltransferase 6-Amino-penicillansäure (6-APS) abgespalten. 6-APS ist die Penicillin GAusgangssubstanz zur Penicillin VDarstellung der zahlreichen semisynthetischen Derivate.

  • Cephalosporine leiten sich vom Cephalosporin C ab, einem Produkt der 6-Amino-penicillansäure (6-APS)Pilzart Cephalosporium acremonium. Hydrolytisch wird aus Cephalosporin C die 7-Amino-cephalosporansäure abgespalten. Alle in die CephalosporineTherapie eingeführten Cephalosporine sind Cephalosporin Csemisynthetische Entwicklungen auf der Basis der 7-ACS.

  • Monobactame werden in der Natur von gramnegativen 7-Amino-cephalosporansäure (7-ACS)Stäbchenbakterien produziert. Die chemisch vollsynthetisch hergestellten Monobactame besitzen eine den Naturstoffen überlegene antibakterielle Aktivität.

  • Carbapeneme sind eine Klasse von β-MonobactameLactam-Antibiotika mit Penicillin-ähnlicher Grundstruktur, jedoch mit einem C-Atom ("Carba-") an der Stelle des Schwefels (Abb. 34.5) und einer Doppelbindung im 5er-Ring ("penem").

Neben diesen vier Antibiotikagruppen werden β-Lactam-CarbapenemeVerbindungen therapeutisch genutzt, die eine Enzymblockade bestimmter β-Lactamase-Typen bewirken. Diese "β-Lactamase-Inhibitoren" (Clavulansäure, Sulbactam, Tazobactam) werden in fixer Kombination mit β-Lactamase-labilen Penicillinen angeboten. <03B2>-Lactamase-InhibitorenSulbactam steht auch als Monopräparat für die freie Kombination mit β-Lactam-Clavulansäure\"Antibiotika zur Verfügung.
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum
Tazobactam\" Sulbactam <03B2>-Lactam-Antibiotika:Wirkortaffinität <03B2>-Lactam-Antibiotika:Angriffspunkte <03B2>-Lactam-Antibiotika:Penetrationsgeschwindigkeit <03B2>-Lactam-Antibiotika:Wirkungsspektrum <03B2>-Lactamase:Klassen <03B2>-Lactamase:Stabilität Carbapenemasen Cefotaxim Cephalosporinase ESBL (extended spectrum <03B2>-lactamases) Escherichia coli:<03B2>-Lactamase Klebsiella pneumoniae:<03B2>-Lactamase Metallo-<03B2>-Lactamasen Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-Stämme (MRSA) PBP (Penicillin-bindende Proteine) Penicillinasen Penicillin-bindende Proteine (PBP) Plasmid-kodierte <03B2>-Lactamase Proteus mirabilis:<03B2>-Lactamase Pseudomonas-aeruginosa:<03B2>-Lactam-Antibiotika Salmonella typhi SHV-1 SHV-2 Streptococcus pneumoniae:Resistenz Streptokokken:resistente TEM-1 Transposons

Die Angriffsorte der β-Lactam-Antibiotika, die bakteriellen Peptidoglycansynthetasen (Mureinsynthetasen) der Zellwand, haben im bakteriellen Stoffwechsel verschiedene Aufgaben zu erfüllen. Hauptsächlich fungieren sie als Transpeptidasen, die Glycanstränge durch kurze Peptidbrücken quer vernetzen und so das Peptidoglycangerüst aufbauen und stabilisieren. Das β-Lactam-Gerüst ist der terminalen D-Alanyl-D-Alanin-Gruppe strukturverwandt und blockiert die Transpeptidasen. Die strukturelle Ähnlichkeit wird in Abbildung 34.6 verdeutlicht.

Die antibakterielle Aktivität und das Wirkungsspektrum jedes β-Lactam-Antibiotikums sind vor allem von drei Faktoren abhängig:

  • 1.

    Penetrationsgeschwindigkeit: Um zu ihren Zielenzymen zu gelangen, müssen die β-Lactam-Antibiotika die bakterielle Zellwand und den periplasmatischen Raum passieren. Manche von ihnen durchdringen sehr leicht die Zellwand der grampositiven Bakterienarten (z.B. Penicillin G), manche auch die der gramnegativen Bakterien (z.B. einige Cephalosporine). Bei grampositiven Bakterien sind dicke Peptidoglycan-Teichonsäure-Schichten (Mureingerüst) zu überwinden, bei gramnegativen eine das (dünnere) Mureingerüst umhüllende, selektiv wirkende äußere Membran. Dieser prinzipielle Unterschied im Zellwandaufbau und die Penetrationsfähigkeit von sechs verschiedenen Gruppen von β-Lactam-Antibiotika sind in Abbildung 34.7 skizziert. Die Durchlässigkeit der Zellwand gramnegativer Stäbchenbakterien für β-Lactam-Antibiotika ist veränderlich. Sie wird von der Zahl und der Funktion der "Poren", bestimmter Porinproteine in der äußeren Membran, beeinflusst. Insbesondere unter dem Selektionsdruck von β-Lactam-Antibiotika entwickeln sich Mutanten vor allem bei Pseudomonas-aeruginosa- sowie Enterobacter- und Serratia-Stämmen mit stark reduzierter Zellwandpermeabilität. Die dadurch bedingte Resistenzsteigerung kann sich unspezifisch auf zahlreiche β-Lactam-Antibiotika erstrecken.

  • 2.

    Wirkortaffinität: Als spezifische Zielstrukturen der Penicilline und anderer β-Lactam-Antibiotika werden die bakteriellen Mureinsynthetasen auch "PBP" (Penicillin-bindende Proteine) genannt. Sie stellen eine heterogene Gruppe von Enzymen mit jeweils unterschiedlicher Bedeutung für das Bakterienwachstum dar. Die Transpeptidasen entsprechen z.B. dem PBP 1. Mutationen (durch chromosomale Insertion, Kap. 34.1.3) können zu strukturell veränderten PBP führen, zu denen die β-Lactam-Antibiotika nur noch eine reduzierte oder keine Affinität mehr haben (Gruppe IV in Abb. 34.7). Methicillin-resistente Staphylococcus aureus-Stämme (MRSA) besitzen z.B. ein verändertes Penicillin-bindendes Protein (PBP2a). Sie sind resistent gegenüber allen β-Lactam-Antibiotika. Neu auftretende resistente Stämme verfügen oft gleichzeitig über veränderte PBP und eine reduzierte Zellwandpermeabilität (Gruppe VIb in Abb. 34.7).

  • 3.

    β-Lactamase-Stabilität: Der häufigste Resistenzmechanismus ist die Produktion von β-Lactamasen, d.h. Enzymen, die die β-Lactam-Bindung hydrolytisch spalten und dadurch das Antibiotikum inaktivieren. Es gibt solche, die besonders als Penicillinasen wirken, z.B. bei Staphylokokken, oder solche, die speziell als Cephalosporinase aktiv sind, z.B. bei Pseudomonas, oder solche, die auch Monobactame und Carbapeneme spalten. Wie in Abbildung 34.7 angedeutet, entlassen grampositive Bakterien ihre β-Lactamasen nach außen ins umgebende Milieu; gramnegative Bakterien konzentrieren ihre β-Lactamasen sehr wirkungsvoll im sogenannten periplasmatischen Raum, dem engen Spalt zwischen Zellwand und Zytoplasmamembran.

β-Lactamase-vermittelte Resistenz

Penicillin(e):PlasmahalbwertszeitBei Staphylococcus Cephalosporine:PlasmahalbwertszeitCeftriaxon:Exkretionaureus erfolgt entweder keine Produktion von Penicillinasen (sensible Stämme) oder der Erreger besitzt die Fähigkeit zur Penicillinaseproduktion, <03B2>-Lactamase:Resistenzwodurch die Staphylokokken resistent werden. Bei vielen gramnegativen Bakterien Staphylococcus aureus:<03B2>-Lactamase-vermittelte Resistenzlassen die quantitativen Relationen von Penetrationsgeschwindigkeit, Menge und Substratspezifität der β-Lactamasen im periplasmatischen Raum sowie die Affinität zu den PBP graduelle Aktivitätsabstufungen zu. Mäßig sensible Erreger kommen daher vor, die in einigen Fällen durch hohe Dosierungen des Antibiotikums erfasst werden können.
Es ist zu beachten, dass die β-Lactamase-Produktion quantitativ veränderlich sein kann. Bei induzierbarer (chromosomal vermittelter) β-Lactamase-Produktion wird die Menge der gebildeten Abwehrenzyme unter dem Einfluss bestimmter β-Lactam-Antibiotika stark erhöht (reversibler, chromosomal reprimierbarer Effekt). Ampicillin z.B. aktiviert bei gramnegativen Stäbchenbakterien β-Lactamasen, durch die es dann inaktiviert wird. Einige Acylaminopenicilline und die meisten Cephalosporine wirken nicht so stark aktivierend wie ältere Präparate und bleiben auf niedrigem Niveau effektiv, z.B. Gruppe V in Abbildung 34.7. Während einer Phase hoher, induzierter β-Lactamase-Produktion häufen sich Mutationen. Es können resistente Mutanten mit dauerhaft hoher, nunmehr "konstitutiver" oder "stabil dereprimierter" β-Lactamase-Produktion hervorgehen.
Daneben hat die Plasmid- oder Transposon-vermittelte β-Lactamase-Produktion eine große klinische Bedeutung. Die erste Plasmid-codierte β-Lactamase (TEM-1) aus gramnegativen Bakterien wurde 1965 beschrieben, ein ähnliches Enzym wurde etwa zur gleichen Zeit SHV-1 genannt. Die Abkürzungen orientieren sich an dem Namen des Patienten (TEM = Temoniera), bei dem der Erreger isoliert worden war, bzw. an den Eigenschaften des Enzyms (SHV = variable Reaktion mit Sulfhydrylinhibitoren). Cefotaxim und andere Cephalosporine mit erweitertem Spektrum (Oxyimino-Derivate) sind gegenüber diesen β-Lactamasen stabil. Durch Mutationen und durch die Flexibilität im Austausch "beweglicher Gene" (Transposons) (Kap. 34.1.3) entstehen neuartige β-Lactamasen. Heute sind mehr als 200 β-Lactamasen vom TEM- und SHV-Typ bekannt. Sie werden vorwiegend bei E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis und anderen Enterobacteriaceae nachgewiesen. Die erste β-Lactamase, die auch Cefotaxim und andere Cephalosporine mit "erweitertem Spektrum" hydrolysiert (SHV-2), wurde 1985 entdeckt. Diese Art von β-Lactamasen wird ESBL ("extended spectrum β-lactamases") genannt. Infektionen durch entsprechende Erreger können z.B. mit Carbapenemen behandelt werden. Beunruhigend ist allerdings die Tatsache, dass auch zunehmend Carbapenemasen beschrieben werden, die nicht nur die Oxyimino-Cephalosporine, sondern auch die Carbapeneme unwirksam machen, wie z.B. die β-Lactamasen mit der Bezeichnung IMP (für Imipenem).
Nach ihrer Struktur lassen sich die β-Lactamasen in vier Klassen einteilen (A, B, C und D). Die Enzyme der Klassen A und C sind weitverbreitet, sie besitzen ebenso wie die Enzyme der Gruppe D einen Serinrest im aktiven Zentrum. Die Klasse B umfasst die Metallo-β-Lactamasen, die Zink als Kofaktor benötigen. Neue Varianten tauchen unter therapeutischem Selektionsdruck laufend auf. Damit dieser "Circulus vitiosus" nicht unnötig unterhalten oder gar beschleunigt wird, sollte besonders bei den β-Lactam-Antibiotika stets das Antibiotikum gewählt werden, das - bei ausreichender Aktivität gegen den zu behandelnden Erreger - das schmalste Wirkungsspektrum und damit die geringste Wirkung auf die physiologische Mikroflora hat!
Neben der β-Lactamase-vermittelten Resistenz gibt es andere Resistenzmechanismen, die eine therapeutisch bedeutsame Resistenz vermitteln können (Abb. 34.7):
  • 1.

    chromosomal vermittelte strukturelle Veränderungen der PBP, sodass die Affinität zahlreicher β-Lactam-Antibiotika zu ihren Zielenzymen beeinträchtigt wird

  • 2.

    strukturelle Veränderungen der Zellwand, sodass die Penetration zahlreicher β-Lactam-Antibiotika beeinträchtigt wird.

Grundsätzlich ohne Wirkung und daher nicht indiziert sind β-Lactam-Antibiotika bei:
  • zellwandlosen Bakterien: Mykoplasmen, Ureaplasmen

  • obligat intrazellulär wachsenden Bakterien: Chlamydien, Rickettsien, Legionellen

  • vorwiegend intrazellulär parasitierenden Bakterien: z.B. Salmonella typhi, Brucellen

  • langsam wachsenden Bakterien: z.B. Mykobakterien.

Resistenz durch veränderte PBP

Während Staphylokokken relativ rasch nach Einführung des ersten Antibiotikums gegen Penicillin Resistenz entwickelten (durch Penicillinasebildung), waren resistente Streptokokken lange unbekannt. Seit den 1970er-Jahren wurden jedoch einzelne Isolate von S. pneumoniae beschrieben, die nicht mehr voll empfindlich gegenüber Pencillin waren. Beunruhigend ist vor allem die Tatsache, dass diese klinisch sehr wichtigen Erreger auch gegen andere β-Lactam-Antibiotika weniger empfindlich sind und auch gegen Tetracyclin, Makrolide, Chloramphenicol und Wirkstoffe aus anderen Gruppen resistent sein können. Mittlerweile ist der Anteil resistenter Streptokokken in einigen Ländern deutlich angestiegen. Innerhalb Europas werden vor allem in Spanien und Ungarn hohe Resistenzraten (30-50%) beobachtet, während in Deutschland weniger als 5% der Pneumokokken resistent sind. Allerdings zeichnet sich auch bei uns ein kontinuierlicher Anstieg ab.
Die Resistenz der Pneumokokken wird nicht durch β-Lactamasen vermittelt, sondern durch Veränderungen in den chromosomal codierten Targetproteinen (PBPs). Die Ausbreitung der Resistenz von S. pneumoniae erfolgt unter anderem durch PBP-Gene, die innerhalb einer Spezies, aber auch zwischen verschiedenen Spezies ausgetauscht werden können. Diese Übertragung von Erbmaterial wird als Transformation bezeichnet.
Pharmakokinetik

Resorption und Verteilungβ-Lactam-Antibiotika werden oral oder parenteral verabreicht. Die intravenöse 30-minütige Kurzinfusion wird bevorzugt. Intramuskuläre Injektionen sind bei vielen Präparaten schmerzhaft!

Das Verteilungsvolumen der β-Lactam-Antibiotika ist klein. Es entspricht im Allgemeinen dem Extrazellularraum. β-Lactam-Antibiotika können nicht zur Behandlung von Infektionen durch intrazellulär lokalisierte Erreger (z.B. Legionellen) angewandt werden. Dies ist ein wichtiger Unterschied zu einigen anderen Antibiotikagruppen (z.B. Makrolide oder Fluorchinolone). β-Lactam-Antibiotika permeieren nur in geringem Maße biologische Membranen und Lipidbarrieren. Die intakte Blut-Liquor-Schranke wird nicht überwunden. Bei bakterieller Meningitis nimmt die Liquorgängigkeit mit dem Entzündungsgrad der Meningen zu. Allerdings geht sie bei Therapieerfolg und Regeneration der Schrankenfunktion auch rasch wieder zurück!

ProteinbindungIn der Blutbahn werden die β-Lactam-Antibiotika in sehr unterschiedlichem Maße an Plasmaproteine und andere Makromoleküle gebunden. Die Proteinbindung ist meistens sehr labil und leicht reversibel.

MetabolisierungDie β-Lactam-Antibiotika werden im menschlichen Körper in der Regel nur wenig metabolisiert. Bei Penicillinen führt die hydrolytische Spaltung der β-Lactam-Bindung zu Penicillosäuren und Penicilloatverbindungen. Sie werden als mikrobiologisch inaktive Metaboliten im Harn ausgeschieden oder tragen als immunogene Penicilloatkonjugate zur Bildung von Antikörpern und dadurch zu allergischen Reaktionen bei.

Einige Penicilline werden an der Seitenkette biotransformiert. Die Hydroxylierung der Methylgruppe des Isoxazolrings bei Oxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin führt zu mikrobiologisch noch aktiven Hydroxymethylderivaten. Bei den Cephalosporinen unterliegen vor allem die mit Acetoxymethyl-Substituenten (-CH2-O- CO-CH3) in 3-Stellung dem metabolischen Abbau durch Esterasen des Menschen, z.B. Cefotaxim.

ExkretionDer größere Teil der β-Lactam-Antibiotika wird jedoch unverändert ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeiten der Penicilline liegen bei etwa 1 Stunde. Mit Ausnahme von Ceftriaxon (Plasmahalbwertszeit: etwa 8 h!) werden auch die meisten Cephalosporine relativ rasch mit Plasmahalbwertszeiten von 1-2 Stunden eliminiert. Die renale Elimination steht fast immer im Vordergrund. Neben der glomerulären Filtration hat die tubuläre Sekretion einen unterschiedlich hohen Anteil an der renalen Clearance. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosierung reduziert werden. Daneben spielt eine hohe biliäre Ausscheidung bei einigen Substanzen (z.B. bei Ceftriaxon ≈ 40%) und Niereninsuffizienz eine klinisch bedeutende Rolle. Es können erhebliche Störungen der physiologischen Darmflora resultieren.

Die meisten β-Lactam-Antibiotika werden als Natriumsalze der mono- oder dibasischen, mikrobiologisch aktiven Säuren angeboten. Bei hoher Tagesdosis erfolgt dadurch auch eine hohe Na+-Zufuhr. Diese ist klinisch bei bestimmten Herzerkrankungen, schweren Nierenfunktionsstörungen und in der Intensivmedizin zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

β-Lactam-Antibiotika besitzen eine große therapeutische Breite. Intravenös können einige Penicilline in Tagesdosen von bis zu 20 g bei Erwachsenen verabreicht werden, ohne dass es zu toxischen Wirkungen kommt. Überempfindlichkeitsreaktionen und Veränderungen der körpereigenen Flora müssen aber als Komplikationen in Kauf genommen werden.

GastrointestinaltraktGastrointestinale Störungen können nach allen β-Lactam-Antibiotika auftreten. Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, weicher Stuhl und Durchfälle werden nicht nur nach oraler Behandlung, sondern auch nach i.v. Gabe beobachtet. Unter den oral verabreichten Präparaten sind gastrointestinale Störungen relativ häufig nach Ampicillin (geringe Resorption!) oder nach Cephalosporinen mit breitem Spektrum. Als Ursache der Diarrhöen kommen Veränderungen der körpereigenen Flora infrage. Die sogenannte Antibiotika-assoziierte Kolitis wird durch toxinbildende Stämme von Clostridium difficile ausgelöst (selten).

AllergieDie Häufigkeit von Allergien nach β-Lactam-Antibiotika wird mit 1-10% angegeben, sie treten häufiger nach Penicillinen als nach anderen β-Lactam-Antibiotika auf. Ihre schwerste Form, die Anaphylaxie (letaler Ausgang in 10% der Fälle), wird bei 0,05% der Patienten beobachtet. Schwer verlaufende Allergien sind bei parenteraler Applikation häufiger als nach oraler Einnahme. Topische Anwendung von β-Lactam-Antibiotika auf der Haut führt zu rascher Allergisierung und ist obsolet. Bei echter Penicillinallergie ist der Patient gegen alle Penicillinderivate parallel allergisch; aber nur in ca. 5% der Fälle auch gegen Cephalosporine. Bei echter Penicillinallergie verbinden sich der Wirkstoff oder bestimmte Metaboliten als Haptene mit Makromolekülen des Patienten. Es folgt eine spezifische Immunreaktion mit Generierung von Gedächtniszellen. Klinisch charakteristisch ist das urtikarielle Exanthem. Bindet sich das Medikament an lösliche, zirkulierende Serumproteine, verläuft die Allergie als Vaskulitis. Die klinisch nicht oder nur schwer zu unterscheidende pseudoallergische Reaktion erzeugt immunologische Effektormechanismen unter Umgehung der Antigenerkennung und ohne Bildung von Gedächtniszellen. Schätzungsweise haben 40% der angeblich auf Penicillin allergischen Patienten nur pseudoallergische Reaktionen erlitten (z.B. Exanthem nach Aminopenicillinen). Weitere allergische oder pseudoallergische Symptome sind das Arzneimittelfieber, bei sehr hoher Gesamtdosis Neutropenien, selten Thrombozytopenien. Aminopenicilline (Ampicillin, Amoxicillin) führen relativ häufig (5-20% der Patienten) zu einem masernähnlichen Exanthem, dessen Ätiologie unbekannt ist. Es handelt sich dabei jedoch nicht um eine echte Penicillinallergie. Wenn Patienten mit Mononukleose (Virusinfektion!) aufgrund einer Fehldiagnose oder bei chronisch lymphatischer Leukämie mit Aminopenicillinen behandelt werden, kann bei fast allen Patienten mit dem Auftreten eines derartigen morbilliformen Exanthems gerechnet werden.

Neurotoxizitätβ-Lactam-Antibiotika besitzen ein gewisses neurotoxisches Potential. Nach Gabe sehr hoher Dosen von Pencillin G (mehr als 20 Mio. E) oder bei intrathekalen Instillationen können z.B. Krampfanfälle ausgelöst werden. Die intrathekale Gabe ist heute nicht mehr üblich. Auch bei Patienten mit Meningitis oder Epilepsie besteht ein erhöhtes Risiko. Neurotoxische Effekte können auch bei Behandlung mit anderen β-Lactam-Antibiotika auftreten.

Hämostasestörungenβ-Lactam-Antibiotika können zu Hämostasestörungen mit Blutungsneigung disponieren. Störungen des Vitamin-K-Haushalts werden zum Teil durch die biliäre Elimination dieser Substanzen und die Beeinträchtigung der Vitamin-K-produzierenden Darmflora (Bacteroides fragilis, E. coli) erklärt.

Interaktionen/Inaktivierungen
Streptococcus pneumoniae:Resistenz Pneumokokken:Resistenz Penicilloatkonjugate:immunogene Penicillin(e):Metabolisierung PBP-Gene:Streptokokken Meningitis:bakterielle <03B2>-Lactam-Antibiotika:Pharmakokinetik <03B2>-Lactam-Antibiotika:Metabolisierung <03B2>-Lactam-Antibiotika:Wirkungen <03B2>-Lactam-Antibiotika:Plasmahalbwertszeit

β-Lactam-Antibiotika werden oft in Kombination mit Aminoglykosiden angewandt. Sie dürfen jedoch nicht zusammen in einer Infusionsflasche gemischt werden, da es zur Inaktivierung der Substanzen kommt. Die Inaktivierung ist im Prinzip auch in vivo möglich, doch kann dies unter üblichen therapeutischen Bedingungen vernachlässigt werden. Die gleichzeitige Gabe von Aminoglykosiden und β-Lactam-Antibiotika führt im Blut oder Gewebe also nicht zu relevanten Inaktivierungen.

Kontraindikationen
Diarrhö:nach Antibiotikagabe Antibiotika-assoziierte Kolitis (AAC) <03B2>-Lactam-Antibiotika:gastrointestinale Störungen <03B2>-Lactam-Antibiotika:Allergien Allergien/allergische Reaktionen:<03B2>-Lactam-Antibiotika Penicillin(e):Allergie Pseudoallergien/pseudoallergische Reaktionen:<03B2>-Lactam-Antibiotika

Penicillinallergie, Penicillin-plus-Cephalosporin-Allergie (bei etwa 5-8% der Penicillin-Allergiker).

Penicilline

<03B2>-Lactam-Antibiotika:NeurotoxizitätDie heute Bacteroides fragilis<03B2>-Lactam-Antibiotika:Hämostasestörungenverfügbaren Penicilline Escherichia colikönnen<03B2>-Lactam-Antibiotika:Interaktionen/Inaktivierungen in vier Gruppen eingeteilt werden: Neben dem klassischen Penicillin G<03B2>-Lactam-Antibiotika:Kontraindikationen und seinen direkten Derivaten ("Oral-Penicilline", Penicillin-plus-Cephalosporin-AllergieDepot-Penicilline) stehen die Isoxazolylpenicilline, Aminopenicilline und Acylaminopenicilline Penicillin(e)zur Verfügung (Tab. 34.5; Abb. 34.8Penicillin G). Die Depot-PenicillineEmpfindlichkeit der Erreger kann regional sehr unterschiedlich sein, und diese ändert Isoxazolyl-Penicillinesich auch im Laufe der Zeit.
Etliche Penicilline, die früher zum Teil weitverbreitet Aminopenicillinewaren, sind heute entbehrlich geworden und nicht mehr im Handel (z.B. AcylaminopenicillinePivampicillin, Bacampicillin, Carindacillin, Carbenicillin, Ticarcillin, Azlocillin, Temocillin, Apalcillin). Sie werden hier nicht mehr aufgeführt; diesbezüglich wird auf frühere Ausgaben dieses Buches verwiesen.
Penicillin G und verwandte Derivate
Wirkungsspektrum

Das klassische Penicillin G (= Benzylpenicillin) gilt nach wie vor als Mittel der Wahl bei Infektionen durch empfindliche Erreger. Eng verwandt sind die Depot-Penicilline (s.u.) und Penicillin V (= Phenoxymethylpenicillin), das nach oraler Gabe besser resorbiert wird. (Anmerkung: Die Bezeichnung "Oral-Penicilline" für Penicillin V, Propicillin und ähnliche Penicilline ist historisch bedingt. Heute sind jedoch über diese Gruppe hinaus weitere Penicilline bekannt, die ebenfalls nach oraler Gabe resorbiert werden.)

Das Wirkungsspektrum von Penicillin G, Penicillin V und Propicillin umfasst:

  • grampositive Bakterienarten außer penicillinasebildenden Staphylokokken, Enterokokken und Listerien

  • gramnegative Kokkenarten außer penicillinaseproduzierenden Gonokokken (PPNG-Stämme)

  • anaerobe gramnegative Stäbchen (Fusobakterien, Sphaerophorus-Arten und die meisten Bacteroides-Arten außer z.B. Bacteroides fragilis) und Spirochäten, Leptospiren sowie Borrelien (einschließlich Borrelia burgdorferi).

Trotz des gleichen Spektrums wird eine parenterale, intravenöse Therapie mit Penicillin G bei ganz anderen Indikationen infrage kommen als eine orale Therapie mit Penicillin V. Auch die intramuskuläre Behandlung mit Depot-Penicillinen ist nur bestimmten Indikationen vorbehalten (sehr niedrige Serumspiegel!).

Penicillin G (Benzylpenicillin-Na)
Pharmakokinetik

Penicillin G ist im sauren Milieu des Magens nicht ausreichend stabil und wird daher nicht ausreichend resorbiert. Nach i.m. Gabe wird es rasch und vollständig resorbiert. Die maximalen Blutspiegel werden innerhalb von 30 Minuten nach i.m. Injektion erreicht und liegen nach einer Dosis von 1 Mio. E bei etwa 12 E/ml; deutlich höhere Konzentrationen werden nach i.v. Infusion erzielt. Sie liegen am Ende einer Kurzinfusion von 5 Mio. E bei 130 E/ml, bereits 4 Stunden später sind die Konzentrationen jedoch auf etwa 2-3 E/ml abgefallen. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 50%. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 30-40 Minuten. Relativ hohe Gewebespiegel werden in Leber, Niere, Lunge und der Haut erreicht; die Diffusion in Gehirn, Knochen und Kammerwasser des Auges ist gering. Bei Meningitis ist der Liquorspiegel erhöht und erreicht Werte von etwa 5% der Plasmaspiegel, nach Abklingen der entzündlichen Veränderungen sind nach einigen Tagen die Liquorkonzentrationen aber wieder deutlich niedriger. Im fetalen Kreislauf sowie im Fruchtwasser werden therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht, in der Muttermilch finden sich etwa 5-10% der Plasmakonzentrationen. Intrazellulär werden keine antibakteriell ausreichenden Konzentrationen erzielt, daher können mit Penicillin G und anderen β-Lactam-Antibiotika intrazellulär gelagerte Erreger nicht erfasst werden.

Penicillin G wird nur in geringem Maße metabolisiert, vorwiegend zu Penicilloinsäure. Bis zu 70% einer parenteral gegebenen Dosis erscheinen in mikrobiologisch wirksamer Form im Urin. Die Elimination erfolgt zu etwa 80% tubulär und zu etwa 20% glomerulär.

Präparate, Indikationen und Dosierung
Penicillin G

(Hoch dosierte) Behandlung in Kurzinfusionen bei schwer verlaufenden oder schwer sanierbaren Infektionen durch die im Wirkungsspektrum liegenden Erreger, z.B. Sepsis, Osteomyelitis, akute Endokarditis durch penicillinsensible Staphylokokken oder β-hämolysierende Streptokokken; schwere Pneumokokkenpneumonie; Endocarditis lenta durch "Viridans"-Streptokokken (oft kombiniert mit Aminoglykosid); Syphilis, insbesondere Neurosyphilis, und Lyme-Borreliose; Gasbrand (unterstützend zur vorrangigen chirurgischen Intervention); Tetanus und Diphtherie (unterstützend zur vorrangigen Gabe von antitoxischem Hyperimmunglobulin).

Penicillin G (Infectocillin®): (3-)4 × 2 Mio. IE/Tag i.v. bis zu max. 3(-4) × 10 Mio. IE/Tag in Kurzinfusionen (1 Mio. IE Penicillin G = 0,6 g).

Die Haltbarkeit der zubereiteten wässrigen Lösung ist gering.

Depotpenicilline (Depotformen von Penicillin G)
Benzylpenicillin s. Penicillin G Oral-Penicilline Penicillin V

Es handelt sich um Salze des Penicillins (schwache Säure) mit organischen Verbindungen (schwache Basen). Nach i.m. Injektion wird das Antibiotikum nur langsam aus dem Depot freigesetzt. Obwohl die Plasmahalbwertszeit des Penicillins nicht verändert ist, resultieren lang anhaltende (aber sehr niedrige!) Serumspiegel aufgrund der verzögerten Resorption aus dem Muskelgewebe (verlängerte Invasion).

Ein bis drei Stunden nach i.m. Injektion von 300.000 IE Benzylpenicillin-Procain werden maximale Konzentrationen im Serum gemessen, die bei 0,9 mg/L liegen; sie fallen innerhalb von 24 Stunden auf 0,1 mg/L ab. Nach intramuskulärer Verabreichung von 1,2 Mio. E Benzylpenicillin-Benzathin werden nur sehr niedrige Plasmaspiegel im Bereich von 0,09 mg/L erreicht, die aber innerhalb von 3 Wochen nur langsam abfallen und ausreichend zur Rezidivprophylaxe des rheumatischen Fiebers sind. Die Depotpenicilline werden auch in Kombination mit Benzylpenicillin als Natriumsalz angeboten. Bei der Injektion dieser Kombinationspräparate werden sowohl relativ hohe Initialkonzentrationen als auch lang anhaltende niedrige Serumkonzentrationen von Benzylpenicillin erzielt.

Präparate, Indikationen und Dosierung
Propicillin

Die Indikationen für Depotpenicilline sind auf die Behandlung der Lues und die Rezidivprophylaxe des rheumatischen Fiebers beschränkt. Zur Rezidivprophylaxe des rheumatischen Fiebers werden 1-2 × pro Monat 1,2 Mio. E i.m. gegeben, bei Lues bis zu 3 × 2,4 Mio. E in Abständen von 1 Woche (tief intraglutäal!)

  • Monopräparate: 1,2 Mio. E Benzylpenicillin-Benzathin (Tardocillin 1200®, Pendysin®)

  • Kombinationspräparat: 300.000 E Benzylpenicillin-Natrium, 300.000 E Benzylpenicillin-Procain, 600.000 E Benzylpenicillin-Benzathin (Retacillin®).

Oralpenicilline (säurestabil)
Penicillin G Infectocillin® s. Penicillin G Penicillin G

Als "Oralpenicilline" werden die im pH-Bereich von 1-5 stabilen und daher oral applizierbaren Penicilline bezeichnet, die dasselbe Wirkungsspektrum haben wie Penicillin G. Die Säurestabilität wird durch die Einführung eines Sauerstoffatoms in die Benzyl-Seitenkette erreicht. Aus dieser Gruppe ist Penicillin V (= Phenoxymethylpenicillin) das bei Weitem am häufigsten verwendete Antibiotikum. Die Resorptionsquote beträgt etwa 60%, gleichzeitige Nahrungsaufnahme führt zu einer Verminderung der Resorption. Maximale Konzentrationen von 8,4 ± 2,6 mg/L wurden bei gesunden Probanden etwa 45 Minuten nach Einnahme einer Filmtablette mit 1,2 Mio. E gemessen. Etwa ⅓ einer Dosis ist in Form von inaktiven Umwandlungsprodukten (z.B. Penicilloinsäure) im Urin nachweisbar. Bei Nierengesunden liegt die Plasmahalbwertszeit bei 30-45 Minuten, bei Neugeborenen und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung verzögert. Die beiden anderen "Oralpenicilline" besitzen sehr ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften wie Phenoxymethylpenicillin.

Tabelle 34.6 gibt einen Überblick über einige pharmakokinetische Daten der "Oralpenicilline" und der beiden oral anwendbaren Isoxazolylpenicilline.

Präparate, Indikationen und Dosierung
rheumatisches Fieber:Depot-Penicilline Benzylpenicillin-Benzathin Benzylpenicillin-Procain Depot-Penicilline Depot-Penicilline Lues:Depot-Penicilline

Zur Behandlung leichter und mittelschwerer bakterieller Infektionen durch empfindliche Erreger, z.B. bei Streptokokken-Angina, Scharlach; Phlegmone, Erysipel; Otitis, Sinusitis; Bronchitis. Bei bakteriellen Infektionen der Atemwege spielt neben den Pneumokokken auch H. influenzae eine wichtige Rolle. In diesen Fällen sind die Penicilline dieser Gruppe nicht die Mittel der ersten Wahl. Bei diesen Indikationen hat sich die Therapie mit Aminopenicillinen (meist: Amoxicillin) durchgesetzt (s.u.).

  • Penicillin V (Isocillin®): 4 × 1,0-1,2 Mio. E/Tag oral (1 Mio. E = 0,65 g)

  • Propicillin (Baycillin®): 3 × 1,0 Mio. E/Tag oral (1 Mio. E = 0,7 g)

Penicillinasefeste Isoxazolylpenicilline
Tardocillin 1200® s. Benzylpenicillin-BenzathinPendysin® s. Benzylpenicillin-BenzathinBenzylpenicillin-BenzathinFast Retacillin®alle Penicilline werden durch Penicillinasen von Phenoxymethylpenicillin s. Penicillin VPenicillin VPenicillin(e):IndikationenOral-PenicillineStaphylococcus aureus hydrolysiert und Propicillin:DosierungdamitPenicillin V Isocillin® s. Penicillin Vunwirksam. Eine Ausnahme bilden nur die Baycillin® s. PropicillinIsoxazolylpenicilline. Hierzu gehören Oxacillin (wird kaum noch eingesetzt), Dicloxacillin und Flucloxacillin. Sie verfügen durch längere, "sperrigeIsoxazolyl-Penicilline", polare Seitenketten über eine gute Penicillin(e):Penicillinase-stabilePenicillinasefestigkeit. Diese stellen für den Angriff der Penicillinasen auf den β-Lactam-Ring ein sterisches Hindernis dar. Gegen "penicillinsensible" Staphylokokken-Stämme und Oxacillinandere Erreger sind sie allerdings deutlich schwächer wirksam als DicloxacillinPenicillin G und verwandte Derivate (bessere Zellwandpenetration von Penicillin G, FlucloxacillinAbb. 34.7).
Isoxazolylpenicilline werden auch "Staphylokokken-Penicilline" genannt (einzige Indikation!), inzwischen sind jedoch viele der Koagulasenegativen Staphylokokken und S.-aureus-Stämme auch gegen diese Penicilline resistent (Mechanismus: Veränderungen an den Zielstrukturen der Penicillinwirkung, d.h. an den penicillinbindenden Proteinen). Diese Stämme werden nach einer international üblichen Abkürzung Staphylokokken-Penicillineals MRSA-Stämme bezeichnet (Methicillin-resistente S.-aureus-Stämme).
Methicillin ist wie die Isoxazolylpenicilline penicillinase-stabil. Es dient als Testsubstanz, hat aber keine therapeutische Bedeutung. Es ist durch die Entwicklung der "Oxacilline" überholt und nicht im Handel. MRSA s. Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-StämmeDa die MRSA-Stämme auch gegen zahlreiche andere Antibiotika resistent sind, können sie auch als Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-Stämme (MRSA)multiresistente S.-aureus-Stämme bezeichnet werden.
Pharmakokinetik

Isoxazolylpenicilline werden rasch, aber nicht vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

  • Dicloxacillin wird nur als Zubereitung für die orale Therapie angeboten.

  • Flucloxacillin kann oral oder parenteral gegeben werden.

Die Resorption von Dicloxacillin und Flucloxacillin ist bei Einnahme auf nüchternen Magen besser als bei Einnahme nach einer Mahlzeit.

Die Plasmahalbwertszeit der Isoxazolylpenicilline liegt zwischen 30 und 60 Minuten. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (etwa 95%), die Gewebepenetration ist schlecht. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend in unveränderter Form renal, aber auch in Form von unwirksamen Abbauprodukten. Einige pharmakokinetische Daten der oral verabreichbaren Isoxazolylpenicilline werden in Tabelle 34.6 wiedergegeben.

Präparate, Indikationen und Dosierung
Methicillin

Infektionen durch penicillinasebildende Staphylokokken, außer bei Oxacillin-(Methicillin-)resistenten S.-aureus-Stämmen.

Generell werden orale Isoxazolylpenicilline bevorzugt bei leichteren Infektionen durch penicillinasebildende Staphylokokken angewandt, bei schweren Staphylokokken-Infektionen werden andere Antibiotika eingesetzt (z.B. Cefazolin, Clindamycin, Vancomycin).

  • Dicloxacillin (Infecto Staph® Kapseln): tgl. 2-4 g in 4 (-6) Einzeldosen oral (Erwachsene)

  • Flucloxacillin (Staphylex®): tgl. 3-4 g in 3(-4) Einzeldosen p.o.; i.v.; i.m. (Erwachsene).

Bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen können auch höhere Dosierungen angewandt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Isoxazolyl-Pencilline können hepatotoxisch wirken. Ein Anstieg der Transaminasen wird häufig beobachtet. Das Risiko für Leberschädigungen ist bei höherem Lebensalter und längerer Anwendung erhöht. Eine durch Flucloxacillin ausgelöste Hepatitis kann verzögert noch bis zu 2 Monate nach Behandlungsende auftreten. Ein protrahierter, mehrmonatiger Verlauf ist möglich, Todesfälle sind beschrieben.

Penicilline mit erweitertem Wirkspektrum (Aminopenicilline)
Aminopenicilline sind über das Wirkspektrum von DicloxacillinPenicillin G hinaus gut wirksam Infecto Staph® Kapseln s. Dicloxacillingegen H. influenzae, Listerien und Enterokokken. FlucloxacillinAufgrund der Erweiterung desStaphylex® s. Flucloxacillin antibakteriellen Spektrums gegen die wichtigsten gramnegativen Erreger von purulenten Atemwegsinfektionen (H. influenzae) und Harnwegsinfektionen (E. coli) konnten diese häufigen Erkrankungen nach der Entwicklung von AminopenicillineAmpicillin in den 1960er-Jahren erstmals mit einem Penicillin behandelt werden. Heute ist eine Anwendung bei Harnwegsinfektionen wegen der Haemophilus influenzae:Aminopenicillinesehr häufigen Resistenz von E. coli nicht mehr zweckmäßig. Die antibakterielle Aktivität der Aminopenicilline ist identisch. Vom Ampicillin unterscheidet sich Amoxicillin durch deutlich bessere Resorption nach oraler Gabe. Nach oralen Gaben von Ampicillin (heute nicht mehr empfohlen) führt der hohe nichtresorbierte, im Darmlumen verbleibende Anteil relativ Escherichia coli:Aminopenicillinehäufig zu Störungen der physiologischen Darmflora mit Diarrhöen.
Die bei einer Therapie mit Aminopenicillinen resultierenden Plasmakonzentrationen sind in Tabelle 34.7 angegeben.
Pharmakokinetik
Ampicillin

Die Resorption von Ampicillin nach oraler Gabe ist gering (ca. 30%), zur oralen Therapie wird daher Amoxicillin (Resorption ca. 70-80%) bevorzugt.

Die Plasmaproteinbindung der Aminopenicilline ist gering, sie beträgt etwa 20%. Ampicillin und Amoxicillin werden überwiegend unverändert renal mit einer Plasmahalbwertszeit von 1 Stunde eliminiert. Die Ausscheidung via Galle und Fäzes ist gering (< 5%).

Präparate, Indikationen und Dosierung
Amoxicillin

Aufgrund der Wirksamkeit gegen Pneumokokken und H. influenzae werden Aminopenicilline häufig bei Infektionen im HNO-Bereich und der oberen und unteren Atemwege angewandt (z.B. Otitis media, Sinusitis, Bronchitis, Pneumonie), ferner bei Enterokokken-Endokarditis (in Kombination mit einem Aminoglykosid) sowie bei Listeriose. In Kombination mit einem weiteren Antibiotikum (in der Regel Clarithromycin oder Metronidazol) und einem Protonenpumpenhemmer wird Amoxicillin bei Ulcus duodeni/ventriculi zur Eradikation von Helicobacter pylori angewandt.

  • Ampicillin (Ampicillin-ratiopharm®): 3-4 × 0,5 g/Tag i.m. oder 3-4 × 1,0 g/Tag i.v., bis zu max. 3-4 × 2,0-5,0 g/Tag in Kurzinfusionen

  • Amoxicillin (diverse Generika): 3 × 0,5-1,0 g/Tag oral

Unerwünschte Wirkungen

Nachteilig sind die bei Aminopenicillinen gehäuft auftretenden pseudoallergischen Reaktionen in Form von Hautexanthemen, die in den meisten Fällen erst nach etwa 5 bis 10 Tagen auftreten (s.o.). Die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol kann das Auftreten von Hautreaktionen begünstigen.

Breitspektrumpenicilline
Acylaminopenicilline (Ureidopenicilline)
Acylaminopenicilline sind gegen grampositive Kokken Ampicillin-ratiopharm®Ampicillin:DosierungAmoxicillin:Dosierungähnlich aktiv wie Ampicillin, gegen gramnegative Stäbchenbakterien Pseudoallergien/pseudoallergische Reaktionen:Aminopenicillineweisen sie jedoch eine Aminopenicilline:pseudoallergische Reaktionendeutlich höhere Aktivität auf. Gegen Enterokokken ist Mezlocillin etwas wirksamer, Piperacillin besitzt eine höhere Aktivität gegen P. aeruginosa. Sie sind nicht β-Lactamase-festBreitspektrumpenicilline. Da sie nur parenteral Acylaminopenicillinegegeben werden können, werden Ureidopenicillinesie praktisch nur in der Klinik eingesetzt.
Pharmakokinetik

Die Acylaminopenicilline werden nach oraler Gabe nicht resorbiert, sie müssen intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Nach intravenöser Bolusinjektion von 1 g Piperacillin oder Mezlocillin werden Plasmakonzentrationen von 70 bzw. fast 100 mg/L gemessen, bei höherer Dosierung können Konzentrationen von 400 mg/L oder mehr erreicht werden. Die maximalen Plasmaspiegel sind niedriger nach intravenöser Kurzinfusion. Da die Acylaminopenicilline rasch und überwiegend unverändert mit Plasmahalbwertszeiten von etwa 1 Stunde renal eliminiert werden, nehmen die Konzentrationen rasch ab. Vier Stunden nach der Gabe von 5 g Mezlocillin liegen sie z.B. bei etwa 6 mg/L. Einige pharmakokinetische Kenngrößen der Acylaminopenicilline wurden in Tabelle 34.8 zusammengefasst.

Präparate, Indikationen und Dosierung

Acylaminopenicilline sind häufig angewandte Antibiotika zur Behandlung schwerer Infektionen durch gramnegative Erreger (Infektionen des Urogenitaltrakts, der Gallenwege, Septikämie, Endokarditis, Pneumonie bei Beatmung, infizierte Verbrennungen und andere). Sie werden bei Patienten mit Immunsuppression oder bei nosokomialen Infektionen oft in Kombination mit einem Aminoglykosid angewandt. Wenn P. aeruginosa als Erreger vermutet wird, ist Piperacillin das bevorzugte Penicillin zur kalkulierten Therapie.

  • Mezlocillin (Baypen®): 3-4 × 2 g/Tag i.v., als Kurzinfusion 3 × 5 g/Tag

  • Piperacillin (Pipril®): 3 × 2 g/Tag i.v.; als Kurzinfusion 3-4 × 4 g/Tag.

Kombination von Penicillinen mit β-Lactamase-Inhibitoren
Durch die Kombination Mezlocillinder β-Lactamase-labilen Penicilline mitPiperacillin einem β-AcylaminopenicillineLactamase-Inhibitor (Pseudomonas aeruginosa:PiperacillinAmoxicillin mit Clavulansäure, Ampicillin mit Sulbactam und Piperacillin Mezlocillin:Dosierungmit Tazobactam; Abb. 34.9Baypen® s. Mezlocillin) kann die PiperacillinResistenz von Pipril® s. PiperacillinBakterien gegen β-Lactamase-labile Penicilline überwunden werden. β-Lactamase-Inhibitoren üben keine oder kaum direkte antibakterielle Aktivität aus. Sie blockieren jeweils bestimmte, klinisch häufigPenicillin(e):Kombinationen vorkommende β-Lactamasen irreversibel. Die meisten plasmidvermittelten Penicillinasen werden <03B2>-Lactamase-Inhibitoren:Kombinationengehemmt, weniger oder gar nicht die chromosomal vermittelten Cephalosporinasen.
β-Lactamase-Inhibitoren
Pharmakokinetik

Clavulansäure besitzt ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften wie Amoxicillin und ist daher ein geeigneter Kombinationspartner für dieses Penicillin. Beide Substanzen sind als fixes Kombinationspräparat zur oralen und parenteralen Therapie im Handel. Clavulansäure wird nach oraler Gabe gut resorbiert und mit einer Plasmahalbwertszeit von 1 Stunde sowohl unverändert über die Niere als auch in metabolisierter Form ausgeschieden. Die biliäre Exkretion ist gering.

Die Plasmahalbwertszeit von Sulbactam liegt ebenfalls bei etwa 1 Stunde. Es ist in Kombination mit Ampicillin erhältlich. Während das injizierbare Kombinationspräparat eine Mischung der beiden Wirkstoffe Ampicillin und Sulbactam enthält, liegen die beiden Substanzen in der oralen Zubereitung als Esterverbindung Sultamicillin vor. Dadurch wird die Bioverfügbarkeit erhöht ("Einschleus-Ester"); der Ester wird bei bzw. nach der Resorption rasch in die beiden Komponenten gespalten. Darüberhinaus ist Sulbactam als einziger β-Lactamase-Inhibitor auch als Monopräparat erhältlich. Es kann mit β-Lactamase-labilen Penicillinen, wie z.B. Piperacillin oder Mezlocillin, kombiniert werden.

Tazobactam ist in Kombination mit Piperacillin ausschließlich zur parenteralen Therapie im Handel. Die pharmakokinetischen Eigenschaften der beiden Kombinationspartner sind ähnlich.

Präparate, Indikationen und Dosierung

Die oralen Zubereitungen (Amoxicillin plus Clavulansäure oder Sultamicillin) können bei Infektionen der Atemwege oder Harnwege sowie bei Weichteilinfektionen durch Aminopenicillin-resistente Erreger angewandt werden (z.B. β-Lactamase-bildende H.-influenzae-Stämme, Klebsiellen oder Staphylokokken). Piperacillin/Tazobactam wird vor allem bei schweren nosokomialen Infektionen (z.B. intraabdominellen Infektionen) eingesetzt (Peritonitis, Appendizitis, Cholangitis u.a.).

  • Amoxicillin/Clavulansäure (Augmentan®): 2 × 875/125 mg/Tag oral; 3 × 1.000/200 mg/Tag i.v.

  • Ampicillin/Sulbactam (Unacid®): 4 × 1,5 g/Tag i.v. bis 4 × 3 g/Tag in Kurzinfusionen (Verhältnis Ampicillin/Sulbactam = 2 : 1, d.h. bei 12 g der Kombination 8 g Ampicillin/4 g Sulbactam)

  • Zur oralen Therapie werden 2× täglich 1-2 Filmtabletten mit 375 mg Sultamicillin (Unacid PD®) verabreicht; Säuglinge und Kinder erhalten 2× täglich 25 mg/kg Körpergewicht.

  • Sulbactam (Combactam®): 3-4 × 0,5-1,0 g i.v./i.m. (zusammen mit Mezlocillin oder Piperacillin).

  • Piperacillin/Tazobactam (Tazobac®): 3 × 4,5 g i.v. als Kurzinfusion.

Unerwünschte Wirkungen

Insbesondere bei höherer Dosierung verursacht Clavulansäure gastrointestinale Nebenwirkungen; in seltenen Fällen wurden ein cholestatischer Ikterus oder reversible Leberfunktionsstörungen beobachtet. Ähnliche Unverträglichkeitsreaktionen wurden unter der Therapie mit anderen Kombinationen beschrieben.

Cephalosporine

Die Cephalosporine <03B2>-Lactamase-Inhibitorenstellen eine große Gruppe von Unacid® s. Ampicillin-Sulbactam-KombinationTazobactamSultamicillinSultamicillinSulbactamPiperacillin-Tazobactam-KombinationClavulansäureAugmentan® s. Amoxicillin-Clavulansäure-KombinationAmpicillin-Sulbactam-KombinationAmoxicillin-Sultamicillin-KombinationAmoxicillin-Clavulansäure-Kombinationhalbsynthetischen β-Lactam-Unacid PD® s. SultamicillinAntibiotika dar. Die Struktur Sulbactamder Piperacillin-Tazobactam-KombinationCombactam® s. SulbactamCephalosporine kann vor allem an den zweiTazobac® s. Piperacillin-Tazobactam-Kombination Substituenten in den Positionen 3 und 7 verändert werden. Sie können in Cephalosporine zur parenteralen Gabe und in solche, die zur oralen Therapie geeignet sind, unterteilt werden.
Cephalosporine zur parenteralen Anwendung
Einteilung, Struktur
Clavulansäure:unerwünschte WirkungenDie parenteralen Cephalosporine können entsprechend ihrem Wirkungsspektrum in Gruppen oder Generationen eingeteiltCephalosporine werden (Tab. 34.9).
In Abbildung 34.10 sind die Strukturformeln der Substanzen dargestellt. Es bestehen z.T. große strukturelle Gemeinsamkeiten, die mit den antibakteriellen und/oder pharmakokinetischen Eigenschaften der Cephalosporine korrelieren. Die Oxyiminogruppe und der Aminothiazol-Substituent in der Seitenkette am C7 derCephalosporine:Einteilung Cephalosporine in der Gruppe 3 tragen zu der hohen antibakteriellen Aktivität gegen gramnegative Erreger bei.
Pharmakodynamik, Spektrum

Die heute erhältlichen Cephalosporine sind nicht gegen Enterokokken und nicht gegen MRSA (Methicillin- bzw. multiresistente Staphylokokken) wirksam. Allerdings sind mit Ceftarolin und Ceftobiprol derzeit zwei Derivate in der klinischen Entwicklung, die in vitro ausreichende Aktivität gegen MRSA aufweisen und zur Therapie von MRSA-Infektionen angewandt werden können. Therapeutisch bedeutsam ist die fehlende Wirksamkeit aller Cephalosporine bei intrazellulär lokalisierten Erregern. Hinweise zur Resistenz durch β-Lactamase-Bildung s.o.. Einen Überblick über die Wirkungsschwerpunkte der Cephalosporine gibt Tabelle 34.10.

Cefazolin ist die einzige Substanz in der Gruppe 1. Es besitzt eine gute Wirksamkeit gegenüber Streptokokken und Staphylokokken, einschließlich der penicillinasebildenden Stämme, aber nur eine schwache Aktivität gegenüber gramnegativen Erregern.

Cephalosporine der Gruppe 2 weisen eine deutlich bessere Aktivität gegenüber gramnegativen Mikroorganismen auf. Die Wirkungssteigerung kommt vor allem durch die Stabilität dieser Antibiotika gegenüber den β-Lactamasen aus gramnegativen Bakterien zustande und beruht auf bestimmten molekularen Strukturen in der Nachbarschaft zum β-Lactam-Ring (z.B. die Oxyiminogruppe im Cefuroxim).

Cefotaxim (Gruppe 3a) zeichnet sich wie die anderen Vertreter dieser Gruppe durch eine weitere Steigerung der Aktivität gegen gramnegative Erreger aus. Die Wirkung gegen Staphylokokken ist jedoch im Vergleich zu den Substanzen der Gruppen 1 und 2 geringer. Wie Abbildung 34.10 zeigt, weisen alle Cephalosporine dieser Gruppe dasselbe Strukturmerkmal in Position 7 des Grundgerüsts auf. Es handelt sich um die Kombination einer Oxyiminogruppe mit dem Aminothiazolrest.

Die Cephalosporine der Gruppe 3b (Ceftazidim, Cefepim) weisen zusätzlich eine ausreichende Aktivität gegen P. aeruginosa auf. Hinsichtlich der chemischen Struktur besteht eine enge Verwandtschaft zu den Substanzen der Gruppe 3a, die Pseudomonas-Aktivität wird durch einen positiv geladenen Substituenten in Position 3 des Grundgerüsts erreicht. Im Vergleich zu Ceftazidim besitzt Cefepim eine deutlich bessere Aktivität gegen Staphylokokken.

Pharmakokinetik

Die Unterschiede im pharmakokinetischen Verhalten der einzelnen parenteralen Cephalosporine können der Tabelle 34.11 entnommen werden.

Cephalosporine verteilen sich nur im Extrazellularraum. Die Liquorkonzentrationen sind niedrig, mit Ceftriaxon lassen sich jedoch relativ hohe Konzentrationen erreichen. Fast alle Cephalosporine werden überwiegend renal eliminiert. Ceftriaxon wird in relativ hohem Maße biliär eliminiert (ca. 40%).

Die Plasmahalbwertszeiten der parenteralen Cephalosporine liegen bei etwa 1 bis 2 Stunden. Eine Ausnahme stellt Ceftriaxon mit einer Plasmahalbwertszeit von etwa 8 Stunden dar.

Einen Überblick über die erzielten Plasmakonzentrationen nach intravenöser Gabe von 1 g der verschiedenen Cephalosporine gibt Abbildung 34.11. Es wird deutlich, dass die Spiegel der meisten Cephalosporine unter diesen Bedingungen nach 6 Stunden bereits auf niedrige Werte unter 1 mg/L gefallen sind, nur mit Cefazolin und Ceftazidim werden Spiegel von 5-10 mg/L erreicht, während die Konzentrationen von Ceftriaxon zu diesem Zeitpunkt bei etwa 50 mg/L liegen.

Präparate, Indikationen und Dosierung

Die Handelsnamen der parenteralen Cephalosporine der Gruppen 1 bis 3 werden in Tabelle 34.9 aufgeführt, die Standarddosierungen können Tabelle 34.11 entnommen werden.

Cefazolin (Gruppe 1) kann zur Behandlung von Infektionen der Atemwege sowie bei Urogenital-, Knochen- und Gelenkinfektionen angewandt werden, wenn diese durch empfindliche Erreger (z.B. Staphylokokken!) verursacht wurden. Cefazolin wird auch bei leichteren Wundinfektionen und zur perioperativen Prophylaxe eingesetzt.

Die Cephalosporine der Gruppe 2 (Cefuroxim) eignen sich zur kalkulierten Therapie von diversen Organinfektionen, bei denen sowohl mit grampositiven als auch mit gramnegativen Erregern gerechnet werden muss; dazu gehört z.B. die außerhalb des Krankenhauses erworbene Pneumonie.

Die Cephalosporine der Gruppe 3 sind geeignet zur Behandlung schwerer, lebensbedrohlicher Infektionen unterschiedlicher Lokalisation, vor allem bei Patienten, deren Immunabwehr geschwächt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen der Cephalosporine zur parenteralen Applikation betreffen vorwiegend den Magen-Darm-Trakt, darüber hinaus können sie allergische Reaktionen verursachen und zu Veränderungen der körpereigenen Mikroflora führen (s.o.).

Cephalosporine zur oralen Anwendung
Einteilung, Struktur
Die Cephalosporine:WirkungsspektrumCefazolinCephalosporine zur oralen Anwendung lassen sich in CeftazidimCefotaximCefepimdrei Gruppen unterteilen:
  • Cephalosporine:PharmakokinetikCephalosporine, die hauptsächlich im grampositiven Cephalosporine:IndikationenBereich wirken und auch CefuroximCefazolinpenicillinasebildende Staphylokokken erfassen (Gruppe 1),

  • Derivate, die über eine höhere Aktivität im gramnegativen Bereich verfügenCephalosporine:Wirkungen, unerwünschte (Gruppe 2), und

  • eine Gruppe mit weiter gesteigerter Aktivität gegen gramnegative Bakterien mit reduzierter Aktivität gegen grampositive Bakterien (Gruppe 3).

Wie aus den Strukturformeln in Abbildung 34.12 Cephalosporine:oralehervorgeht, sind die Substanzen innerhalb der jeweiligen Gruppe untereinander sehr ähnlich (Abb. 34.14). Bei einigen von ursprünglich nur parenteral anwendbaren Cephalosporinen wurde durch Esterbildung die Bioverfügbarkeit so weit verbessert, dass sie oral anwendbar wurden (sog. Einschleus-Ester).
Pharmakodynamik, Spektrum

Einen Überblick über das Wirkungsspektrum der Oralcephalosporine gibt Tabelle 34.12.

Cefalexin, Cefadroxil und Cefaclor (Gruppe 1) besitzen im Vergleich mit den Cephalosporinen zur parenteralen Gabe eine deutlich geringere antibakterielle Aktivität. Zum Spektrum gehören vor allem Staphylokokken (auch penicillinasebildende) und Streptokokken. Die Wirkung gegen gramnegative Keime wie E. coli ist schwach, β-Lactamase-bildende Stämme werden nicht erfasst. Die Cephalosporine der Gruppen 2 und 3 (z.B. Cefuroximaxetil, Cefpodoximproxetil) sind deutlich stabiler gegenüber β-Lactamasen aus gramnegativen Bakterien. Cephalosporine der Gruppe 3 sind bei deutlicher Wirkungssteigerung im gramnegativen Bereich nicht mehr ausreichend wirksam gegen einige grampositive Bakterien. Diese wichtige Wirkungslücke ist bei der Anwendung dieser Präparate zu beachten.

Pharmakokinetik

Die Unterschiede im pharmakokinetischen Verhalten der wichtigsten Cephalosporine können Abbildung 34.13 und Tabelle 34.13 entnommen werden.

Die Bioverfügbarkeit der Oralcephalosporine beträgt etwa 50 bis über 90%. Bei der Resorption der Esterverbindungen aus dem Gastrointestinaltrakt werden die Ester gespalten. Im Blut lassen sich nur die Ausgangssubstanzen, allerdings in niedrigeren Konzentrationen als nach parenteraler Gabe, nachweisen (z.B. Cefuroxim). Wegen der relativ niedrigen Konzentrationen können diese Cephalosporine auch nicht ohne Weiteres bei den gleichen Indikationen angewandt werden, wie die zur parenteralen Therapie vorgesehenen Ausgangsstoffe.

Fast alle Oralcephalosporine werden überwiegend renal eliminiert. Eine oral verabreichte Dosis von Cefixim ist jedoch nur zu etwa 20% im Urin nachweisbar. Die Plasmahalbwertszeiten der Oralcephalosporine betragen etwa 1-2 Stunden, Cefpodoxim und Cefixim haben etwas längere Plasmahalbwertszeiten von fast 4 Stunden.

Präparate, Indikationen und Dosierung

Die Oralcephalosporine können bei bakteriellen Infektionen der oberen und unteren Atemwege, einschließlich Tonsillitis, Pharyngitis und Otitis media, angewandt werden, wenn diese durch empfindliche Erreger hervorgerufen werden. Sie sind ferner indiziert bei Infektionen der Harnwege sowie bei Haut- und Weichteilinfektionen. Die Unterschiede im antibakteriellen Spektrum müssen bei der Auswahl beachtet werden, dabei ist bedeutsam, dass die Substanzen der Gruppe 1 kaum wirksam sind im gramnegativen Bereich und die Cephalosporine der Gruppe 3 nur wenig (Cefpodoxim) oder nicht ausreichend (Cefixim, Ceftibuten) wirksam gegen S. aureus sind. Die Handelsnamen und üblichen Dosierungen können Tabelle 34.13 entnommen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Allen Cephalosporinen gemeinsam ist eine recht gute Verträglichkeit, doch ist bei Derivaten mit hoher Aktivität im gramnegativen Bereich mit einer relativ deutlichen Störung der Darmflora und mit Durchfällen als unerwünschten Wirkungen zu rechnen (s.o.).

Monobactame

Monobactame ("β-Lactame mit monozyklischer Ringstruktur") werden in der Natur von gramnegativen Bakterien produziert und können synthetisch modifiziert Cephalosporine:Pharmakokinetikwerden, um ihre Eigenschaften als Arzneimittel zu optimieren. Das erste und bisher einzige Cephalosporine:IndikationenMonobactam, Aztreonam, wurde 1985 in die Therapie gegen aerobe gramnegative Erreger eingeführt. Es besitzt keine Aktivität gegen grampositive Kokkenarten Cephalosporine:Wirkungen, unerwünschteund wirkt nicht gegen Anaerobier.
Aztreonam
Pharmakokinetik

Aus dem Magen-Darm-Trakt wird Aztreonam (Abb. 34.15) nicht resorbiert. Nach intravenöser Infusion von 1,0 g über 30 Minuten werden Konzentrationen im Serum von etwa 90 mg/L erreicht. Aztreonam wird mit einer Plasmahalbwertszeit von 1,7 Stunden überwiegend unverändert renal eliminiert, bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung verzögert. Die Elimination über die Galle ist gering (< 1%), die Liquorgängigkeit schlecht.

Präparate, Indikationen und Dosierung

Aztreonam kann bei penicillin- und cephalosporinallergischen Patienten eine Alternative sein. Dabei ist jedoch seine Unwirksamkeit gegen grampositive Bakterien und Anaerobier zu beachten. Aztreonam wird nur selten therapeutisch verwendet; die Dosis liegt bei 3 × 1-2 g/Tag i.v. Mit Aztreonam-Lysin (Cayston®)

steht eine Zubereitungsform zur Inhalation zur Verfügung. Es kann bei Patienten mit Mukoviszidose angewandt werden.

Carbapeneme

Carbapeneme (C-Atom, "Carba-", statt Schwefel im Monobactame5er-Ring) stellen eine weitere Klasse chemotherapeutisch genutzter β-Lactam-Antibiotika dar (Abb. 34.16). Sie sind sehr stabil gegenüber fast allen β-Lactamasen Aztreonam(-Lysin)und besitzen ein sehr breites Wirkungsspektrum. Die aus Streptomyces cattleya isolierte Ausgangssubstanz, Thienamycin, ist jedoch im Aztreonam(-Lysin)Organismus nicht stabil und kann nicht als Cayston® s. Aztreonam-LysinArzneimittel angewandt werden.
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum

Carbapeneme sind gegen ein breites Erregerspektrum hoch wirksam. Dazu zählen fast alle relevanten grampositiven Bakterien (einschließlich penicillinasebildender Staphylokokken), gramnegative Bakterien (einschließlich Pseudomonas [gilt nicht für Ertapenem]) sowie therapeutisch relevante Anaerobier. Die erforderlichen minimalen Hemmkonzentrationen sind oft deutlich niedriger als die der jeweils auch infrage kommenden Penicilline oder Cephalosporine. Eine abnehmende Empfindlichkeit von Pseudomonas während der Therapie ist nicht selten, Stenotrophomonas maltophila kann durch Carbapeneme selektiert werden.

Während die Aktivität von Meropenem im gramnegativen Bereich zum Teil deutlich höher ist als die von Imipenem, wirkt Meropenem gegen grampositive Bakterien etwas schwächer. Im direkten Vergleich mit Imipenem erwies sich auch Ertapenem als wirksamer gegen einige gramnegative Bakterienarten, war aber etwas schwächer wirksam gegen Streptokokken, Staphylokokken und Anaerobier. P. aeruginosa ist resistent gegen Ertapenem.

Pharmakokinetik

Die vier zurzeit verfügbaren Carbapeneme werden nicht ausreichend aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und stehen nur zur parenteralen Therapie zur Verfügung. Imipenem wird im Organismus durch das Enzym Dehydropeptidase I im Bürstensaum der proximalen Tubuluszellen der menschlichen Niere rasch gespalten und inaktiviert. Dieses Enzym wird durch Cilastatin inhibiert. Erst durch diese Enzymblockade erreicht Imipenem die therapeutisch notwendige Verweildauer im Plasma. Imipenem wird nur in fixer Kombination (1 : 1) mit dem Enzyminhibitor Cilastatin angeboten. Nach intravenöser Infusion von 1,0 g Imipenem plus 1,0 g Cilastatin werden maximale Serumkonzentrationen des Antibiotikums im Bereich von ca. 60 mg/L gemessen. Die Substanz wird zu 20% an Plasmaproteine gebunden und mit einer Plasmahalbwertszeit von 1 Stunde überwiegend renal eliminiert, die biliäre Ausscheidung ist zu vernachlässigen. In Tabelle 34.14 sind die pharmakokinetischen Eigenschaften der Carbapeneme zusammengefasst.

Aufgrund verbesserter Stabilität müssen Meropenem, Ertapenem und Doripenem nicht mit einem Hemmstoff der Dehydropeptidase kombiniert werden. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Meropenem sind ähnlich wie die von Imipenem. Nach Infusion einer Einzeldosis von 1,0 g liegen die Spitzenkonzentrationen im Plasma bei etwa 50 mg/L. Die Substanz wird mit einer Plasmahalbwertszeit von 1 Stunde renal eliminiert, die Proteinbindung ist mit 2% sehr gering. Die Plasmahalbwertszeit von Ertapenem beträgt etwa 4 Stunden und ist damit deutlich länger als die der drei anderen Carbapeneme. (Tab. 34.14)

Präparate, Indikationen und Dosierungen
Carbapeneme

Carbapeneme sollten für folgende Indikationen reserviert bleiben:

  • akut lebensbedrohliche Hospitalinfektionen durch unbekannte Erreger

  • schwere polymikrobielle Infektionen, z.B. diffus-eitrige Peritonitis

  • Erreger mit Resistenz gegen andere β-Lactam-Antibiotika.

Cave: Unter der breit wirksamen Carbapenem-Therapie können sich resistente Mikroorganismen, nicht zuletzt auch Hefen, anreichern und zu sekundären Infektionen führen.

Dosierung:

  • Imipenem (Zienam®): 3-4 × tgl. 0,5-1,0 g i.v.

  • Meropenem (Meronem®): 3 × tgl. 0,5-1,0 g i.v.

  • Ertapenem (Invanz®): 1 × tgl. 1,0 g i.v.

  • Doripenem (Doribax®): 4 × tgl. 0,5 g i.v.

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen

Carbapeneme sind gut verträglich. Wie bei anderen β-Lactam-Antibiotika können neben gastrointestinalen Störungen und allergischen Reaktionen auch neurotoxische Effekte auftreten. Diverse zentralnervöse Nebenwirkungen, wie Schwindel, Somnolenz, Verwirrheitszustände, psychische Störungen und Krämpfe sind z.B. bei Behandlung mit Imipenem/Cilastatin beobachtet worden. Das Risiko ist erhöht bei hoher Dosierung, eingeschränkter Nierenfunktion und Vorschädigung des ZNS. Das Krampfpotential der neueren Carbapeneme ist geringer, wie sich tierexperimentell zeigen lässt.

Carbapeneme können die Plasmakonzentration von Valproinsäure reduzieren. Die Serumspiegel des Antiepileptikums müssen daher kontrolliert werden, wenn ein Carbapenem gleichzeitig gegeben wird.

Glykopeptidantibiotika

Die Glykopeptidantibiotika sind eine ErtapenemCarbapeneme:Pharmakokinetik\"wichtige ThienamycinStenotrophomonas maltophila:CarbapenemeMeropenemtherapeutische Reserve gegen ImipenemmultiresistenteCilastatin MeropenemImipenem-Cilastatin-KombinationImipenem:DosierungErtapenemErtapenemDoripenemCarbapeneme:IndikationenCarbapeneme:DosierungenStaphylococcus-aureusZienam® s. Imipenem- und Enterokokken-Stämme. Meropenem:DosierungFür Patienten Meronem® s. Meropenemmit Invanz® s. ErtapenemErtapenem:Dosierunglebensbedrohlichen Doripenem:DosierungMRSA-Infektionen (Doribax® s. DoripenemInfektionen durch Methicillin/Oxacillin-resistente S.-aureus-Stämme) ist die Verfügbarkeit von Vancomycin und Teicoplanin von lebenswichtiger Bedeutung.
Herkunft, Struktur
Carbapeneme:Wirkungen, unerwünschteVancomycin ist schon seit 1955 bekannt, es wird aus dem Kulturfiltrat Carbapeneme:Interaktionenvon Streptomyces orientalis isoliert.
Das komplexe trizyklische Molekül enthält mehrere funktionelle Gruppen (1 Carboxyl-, 2 Amino- Glykopeptidantibiotikaund 3 Phenol-Gruppen) und damit Voraussetzungen zur Chelatbildung mit Metallionen. Der antibakteriell entscheidende Teil ist in Abbildung 34.17 farbig markiert. Er geht während des Peptidoglycanaufbaus der bakteriellen Zellwand mit den C-terminalen D-Alanyl-D-Alanin-Gruppen der Peptidseitenketten einen Komplex ein.
Teicoplanin wird aus dem VancomycinKulturfiltrat einer Actinomyces-Art (Actinoplanes teichomyceticus) gewonnen. Die Therapiesubstanz besteht aus einem Gemisch von Streptomyces orientalis\"fünf großmolekularen, nur in der aliphatischen Seitenkette voneinander unterschiedlichen Komponenten (Teichomycin-A2-Komplex) und einer kleineren Komponente (Teichomycin A3). Der A2-Komplex macht 90-95% des Teicoplanins aus (Abb. 34.18). Die aliphatischen Seitenketten verleihen der Substanz eine ausgeprägte Lipophilie und hohe Proteinbindung.
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum

Vancomycin und Teicoplanin hemmen den Zellwandaufbau grampositiver Bakterien auf gleiche Weise. Gegen gramnegative Bakterien, deren äußere Membran sie nicht durchdringen, sind sie unwirksam. Nur die Zellwand grampositiver Bakterien gestattet den Zugang zu ihren Wirkorten, den freien C-terminalen D-Alanyl-D-Alanin-Gruppen der Pentapeptidseitenkette vor ihrer enzymatischen Quervernetzung zum Peptidoglycangerüst (vgl. oben "Wirkungsmechanismus der β-Lactam-Antibiotika").

Die Glykopeptidantibiotika binden an die D-Alanyl-D-Alanin-Gruppen und blockieren somit die Bausteine für die Quervernetzung, wohingegen β-Lactam-Antibiotika die quer vernetzenden Enzyme inhibieren.

Erworbene Resistenz beruht bei Enterokokken darauf, dass im Verlauf der Peptidoglycansynthese das endständige D-Alanin durch Milchsäure ersetzt wird. Glykopeptide können dann nicht mehr an das Substrat binden, die Verknüpfung kann jedoch erfolgen. Besorgniserregend ist die seltene, aber in einigen Ländern zunehmende Glykopeptidresistenz bei Staphylokokken.

In vitro zeigen beide Glykopeptidantibiotika nur geringe Aktivitätsunterschiede. Teicoplanin ist in vitro gegen einen Teil der Staphylokokken-Stämme und die Mehrzahl der Enterokokken sowie anderer Streptokokken um den Faktor 2 bis 3 aktiver als Vancomycin (s.u. "Dosierung").

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe werden Vancomycin und Teicoplanin nicht resorbiert, sondern wirken nur im Darmlumen (z.B. bei der Behandlung der "pseudomembranösen Enterokolitis" durch C. difficile).

Ihre Penetration in interstitielle Flüssigkeit und durch Diffusionsbarrieren wie die Blut-Liquor-Schranke ist relativ gering, wenn auch bei Vancomycin größer als bei Teicoplanin.

Nach i.v. Injektion weicht das pharmakokinetische Verhalten beider Substanzen stark voneinander ab.

Durch die starke Proteinbindung ist die Plasmahalbwertszeit von Teicoplanin etwa um den Faktor 10 länger und die renale Clearance um den gleichen Faktor niedriger als bei Vancomycin (Abb. 34.19; Tab. 34.15).

Beide Substanzen werden wenig metabolisiert und sind nicht hämodialysierbar.

Präparate, Indikationen
Enterokokken:Resistenz Staphylokokken:Resistenz Teicoplanin

Im Hinblick auf das identische Wirkungsspektrum haben Vancomycin (Vancomycin CP®, Vancomycin Enterocaps®) und Teicoplanin (Targocid®) ähnliche Indikationen, nämlich Infektionen durch multiresistente grampositive Erreger:

  • 1.

    Methicillin- und Cephalosporin-resistente Staphylokokken

  • 2.

    Ampicillin-resistente Enterokokken

  • 3.

    hoch resistente Corynebacterium-Stämme

  • 4.

    das multiresistente C. difficile ("pseudomembranöse Enterokolitis").

Bei einer Enterokokken-Endokarditis kann die Kombination mit einem Aminoglykosidantibiotikum erforderlich sein, unter Kontrolle der Nierenfunktion!

Dosierung

Vancomycin: Bei Erwachsenen 2 × 1,0 g/Tag in 1-h-Infusionen, unter Kontrolle der Nierenfunktion oder Konzentrationsüberwachung im Plasma (empfohlener Konzentrationsbereich: Cmax = 25 mg/L, Cmin = 5 mg/L; zur oralen Behandlung der "pseudomembranösen Enterokolitis": 3-4 × 250 mg als Kapsel. Bei Kindern: 3-4 × 10-15 mg/kg in Infusionen, vorbeugende Maßnahme wie bei Erwachsenen; zur oralen Behandlung (s.o.) 3-4 × 10 mg/kg/Tag.

Teicoplanin: Bei Erwachsenen initial 400-800 mg/Tag, danach 200-400 mg/Tag i.v./i.m. Bei Kindern: initial 20 mg/kg/Tag, danach 6-10 mg/kg/Tag.

Unerwünschte Wirkungen

  • 1.

    Nephrotoxizität: Aufgrund der schnelleren renalen Clearance bei Vancomycin ist die Nierenbelastung und damit das Risiko einer reversiblen Nephrotoxizität höher als bei Teicoplanin. Cave: Risikosteigerung bei vorgeschädigten Nieren und in Kombination mit Aminoglykosiden, Amphotericin B, Ciclosporin, Cisplatin, Furosemid oder Etacrynsäure.

  • 2.

    Ototoxizität: Bei Behandlung mit hohen Dosen von Vancomycin oder einer verzögerten renalen Elimination des Antibiotikums sowie bei Vorschädigung des Hörnervs oder bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen ototoxischen Medikamenten (z.B. Aminoglykosiden) besteht ein Risiko für ototoxische Wirkungen, die irreversibel sein können. Leichter Hörverlust und Tinnitus sind auch nach Behandlung mit Teicoplanin in einigen Fällen beobachtet worden. Kurzfristige otologische Kontrollen zur Vorbeugung und zum Drug Monitoring empfohlen!

  • 3.

    Überempfindlichkeitsreaktionen: Blutdruckabfall mit Hauterythem ("red man's syndrome") bei zu schneller Infusion (< 30 min). Selten: Allergie mit anaphylaktoiden Reaktionen.

  • 4.

    Lokale Reaktionen: Schmerz, Phlebitis bei zu schneller Infusion. Cave: Vancomycin ist nicht zur i.m. Anwendung geeignet.

Kontraindikationen

  • Allergie

  • akutes Nierenversagen

  • nur aus vitaler Indikation: bei Gravidität und bestehender Schwerhörigkeit.

Fosfomycin

Fosfomycin wurde bereits vor Jahrzehnten entdeckt und klinisch geprüft. Daher liegen umfangreiche klinische Glykopeptidantibiotika:ResistenzenEnterokolitis:pseudomembranöseStudien, wie sie mit neu Vancomycin Enterocaps®Vancomycin CP®entwickelten Targocid® s. TeicoplaninAntibiotika durchgeführt Enterokolitis:pseudomembranösewerdenClostridium difficileEnterokokken-Endokarditis,Vancomycin:DosierungTeicoplanin:Dosierung Glykopeptidantibiotika:Nephrotoxizitätnicht vor. Dies Glykopeptidantibiotika:Ototoxizitäterschwert die Glykopeptidantibiotika:allergische Reaktionrationale Abgrenzung der red man's syndrome:GlykopeptidantibiotikaIndikationsgebiete. Es wurde bisher nur relativ selten angewandt, angesichts der Allergien/allergische Reaktionen:GlykopeptidantibiotikaResistenzentwicklung zahlreicher Erreger gegen andere Antibiotika wird die Anwendung jedoch zunehmend erwogen.
Fosfomycin kommt bei S.-aureus-Infektionen in Betracht, wenn:
  • der Glykopeptidantibiotika:KontraindikationenInfektionsherd pharmakokinetisch schwer erreichbar ist

  • Multiresistenz des Erregers die Therapiewahl einengt

  • der Patient gegen β-Lactam-Antibiotika Fosfomycinallergisch ist.

Herkunft, Struktur, physikochemische Eigenschaften
Ursprünglich von Streptomyces-Arten gewonnen, wird Fosfomycin jetzt chemisch-synthetisch hergestellt (Abb. 34.20). Die Substanz ist gut wasserlöslich, stabil und wird als Dinatriumsalz zur Infusion angeboten.
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum

Fosfomycin wirkt nur in einem Glucose-6-phosphat-haltigen Milieu. Glucose-6-phosphat induziert das Transportsystem, über das Fosfomycin aktiv in die Bakterien aufgenommen wird. Dort blockiert Fosfomycin - als sterisches Analogon des Phosphoenolpyruvats - die Pyruvyltransferase, die erste Vorstufen des Peptidoglycans bildet. Infolge von Hämolyse kann genügend Glucose-6-phosphat am Entzündungsort vorhanden sein. Die beim Antibiogramm in vitro stets mit Glucose-6-phosphat-Zusatz gemessene Fosfomycinaktivität stimmt aber nicht immer mit der Wirkung unter In-vivo-Bedingungen überein. Diese therapeutische Unsicherheit macht Fosfomycin zu einem Antibiotikum, das nur in Sonderfällen zu Behandlungsversuchen herangezogen wird.

S. aureus haemolyticus ist in vitro und in vivo der empfindlichste Erreger. Koagulasenegative Staphylokokken sind weniger gut behandelbar. Auch gegen E. coli und einzelne Stämme anderer Bakterienarten kann Fosfomycin wirksam sein. Mehrere chromosomale und plasmidvermittelte Resistenzmechanismen sind beschrieben.

Pharmakokinetik

Fosfomycin verteilt sich nach parenteraler Gabe rasch im Körper und penetriert leicht in die interstitielle Flüssigkeit vieler Organe. Es permeiert auch die intakte Blut-Liquor-Schranke. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 2 Stunden. Fosfomycin wird kaum an Protein gebunden, kaum metabolisiert und zu über 90% unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Es ist gut dialysabel.

Präparate, Indikationen, Dosierung
Staphylococcus aureus:Fosfomycin

Ein Behandlungsversuch mit Fosfomycin (Infectofos pro Infusione®) ist zu erwägen, wenn andere Therapieformen versagen und die gute Gewebegängigkeit dieses Antibiotikums von Vorteil sein kann, z.B. Hirnventrikel-Shunt-Infektionen, oder wenn andere Chemotherapeutika wegen Allergie des Patienten bzw. Resistenz der Erreger ausscheiden.

Dosierung: 3 × 5 g/Tag i.v. Bei Kindern: 200 mg/kg/Tag i.v.

Fosfomycin-trometamol (Monuril®) wird oral zur Einmaltherapie unkomplizierter Harnwegsinfektionen bei Frauen angewandt. Das Granulat wird in einer Dosis von 8,0 g (= 3,0 g Fosfomycin) verabreicht.

Unerwünschte Wirkungen

  • Exanthem

  • Leberenzymerhöhungen

  • Kopfschmerzen.

Die Na+-Belastung ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Ödemneigung und Kaliummangel zu beachten. Cave: Mit 1 g Fosfomycin werden 14,5 mval Na+ zugeführt.

Aminoglykosidantibiotika

Das älteste Aminoglykosid, Streptomycin, wird heute nur noch bei Patienten mit Tuberkulose angewandt. Auch bei dieser Indikation zählt es nicht zu den Medikamenten erster Wahl, Glucose-6-phosphat:Fosfomycinbesitzt aber bei Infektionen durch multiresistente Stämme von M. tuberculosis therapeutische Infectofos pro Infusione® s. FosfomycinBedeutung (Kap. 34.19.1). Die anderenFosfomycin-trometamol Aminoglykoside (Monuril® s. Fosfomycin-trometamolGentamicin, Tobramycin, Amikacin) sind bei schweren Infektionen unentbehrliche Antibiotika. Bei Infektionen durch P. aeruginosa werden sie üblicherweise in Kombination mit geeigneten β-AminoglykosidantibiotikaLactam-Antibiotika eingesetzt.
Herkunft, Struktur, physikochemische Eigenschaften
StreptomycinAminoglykosidantibiotika werden biosynthetisch oder semisynthetisch von Streptomyces-Arten (Tuberkulose:Streptomycindann y in Namensendung -mycin) oder von Micromonospora-Arten (dann -micin) gewonnen.
Ihre Grundstruktur ist in Abbildung 34.21 skizziert. Das zentrale Mycobacterium tuberculosis:Streptomycin2-Desoxystreptamin ist glykosidisch mit zwei Aminozuckern verbunden. Die OH-Gruppen vermitteln die starke Hydrophilie, bieten aber auch Angriffspunkte für inaktivierende Enzyme. Die NH2-Gruppen geben den Aminoglykosiden im neutralen und alkalischen Milieu leicht basische und nukleophile Eigenschaften. Die Erhaltung dieser Eigenschaften ist für die antibakterielle Aktivität entscheidend. Im sauren Milieu, in der NH3+-Form, reduziert Aminoglykosidantibiotika\"sich daher ihre Wirksamkeit.
Pharmakodynamik, Wirkungsmechanismen

Ihre Bedeutung als Therapeutika bei schweren Infektionen gewinnen Aminoglykoside durch die folgenden Eigenschaften:

  • breites Wirkungsspektrum

  • primär bakterizide Wirkung

  • rascher Wirkungseintritt

  • synergistische Wirkungssteigerung in Kombination mit β-Lactam-Antibiotika.

Diese Vorteile kommen vor allem bei gramnegativen Stäbchenbakterien zur Geltung. Diese beeinflussen über Poren (funktionell veränderbare Porinmoleküle) in der äußeren Membran ihrer Zellwand die Permeation zahlreicher Stoffe sehr selektiv.

Aminoglykoside können nicht nur durch die Poren, sondern zusätzlich auch direkt durch die Lipopolysaccharid-Doppelschicht der äußeren Membran penetrieren. In Abbildung 34.22 ist mit "I." der Permeationsweg durch offene Poren markiert. β-Lactam-Antibiotika können nur diesen Weg zu ihren Bindungsstellen nehmen. Aminoglykoside penetrieren zusätzlich über den Weg "II.", wenn sie (basisches oder neutrales Umgebungsmilieu vorausgesetzt!) die Ca2+- und Mg2+-Ionen verdrängen, die als quer vernetzende Stabilisatoren der Lipopolysaccharidmoleküle fungieren.

Nach der Zellwandpassage - im periplasmatischen Raum vor der Zytoplasmamembran (Abb. 34.22) - müssen die Aminoglykoside mit ihren NH2-Gruppen H+-Ionen aufnehmen und in der NH3+-Form elektropositiv geladen werden. Nur dann können sie - bei hohem Potentialgefälle (ca. -200 mV) - in wirksamer Menge auch die zweite Barriere, die Zytoplasmamembran, penetrieren. Ein ausreichend hohes Potentialgefälle (hoher Ausstoß von Substrat-H+) bauen Bakterien nur bei oxidativer Energiegewinnung und hoher Stoffwechselaktivität auf. Bei anaerobem Stoffwechsel sind alle Bakterien aminoglykosidunempfindlich. Bei Sepsis z.B. sind optimale Wirkungsvoraussetzungen für Aminoglykoside im strömenden Blut gegeben, weniger gute im oft sauren und/oder anaeroben Milieu des Sepsisherdes, also für die Herdsanierung. Das reduziert den Wert einer Monotherapie mit Aminoglykosiden.

Sind die Aminoglykosidmoleküle in ausreichender Menge im Zytoplasma der Bakterien eingeschleust, binden sie sich an die 30S-Untereinheiten der Ribosomen (Abb. 34.22) und verursachen Fehlsteuerungen ("Misreading") der Proteinsynthese. Die Proteinsynthese wird nicht nur gehemmt - wie bei Bakteriostatika -, sondern auf deletäre, bakterizid wirksame Weise zur Bildung funktionsuntüchtiger "Nonsense-Proteine" umgelenkt (primäre Bakterizidie).

Aminoglykoside weisen eine konzentrationsabhängige Bakterizidie auf: In Abhängigkeit von der Konzentration nehmen Ausmaß und Geschwindigkeit der Bakterizidie zu. Dies ist ein pharmakodynamischer Unterschied zu den β-Lactam-Antibiotika, deren Bakterizidie vor allem mit der Zeitdauer ihrer Einwirkung und nicht so sehr mit der Höhe der Konzentration korreliert.

Ein konzentrationsabhängiger "postantibiotischer Effekt" wird bei Aminoglykosiden beobachtet: In vitro kommt es nach Exposition gegenüber einem Aminoglykosid zu einer Hemmung der Bakterienzelle für etwa 3-6 Stunden - auch wenn der Wirkstoff aus dem umgebenden Milieu entfernt wurde. Falls eine Bakterienzelle die erste Exposition gegenüber einem Aminoglykosid überlebt, wird sie in ihrer Funktion für einige Zeit deutlich beeinträchtigt. Bei einer rasch folgenden zweiten Exposition ist die Wirksamkeit des Antibiotikums geringer. Dieses Phänomen wird "transitorische Resistenz" oder "first exposure effect" genannt. Aus diesen Erkenntnissen folgt, dass eine einmalige hohe Dosis wirksamer sein kann als mehrere rasch aufeinanderfolgende Gaben. Tierexperimentell konnte diese Überlegung bestätigt werden. Diese Erkenntnisse stellen eine wichtige Voraussetzung für das Konzept der "Einmal-täglich-Dosierung" dar, das sich heute bei einer Aminoglykosidtherapie weitgehend durchgesetzt hat.

Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum
Aminoglykosidantibiotika:Resistenz

Unter aeroben Bedingungen und im neutralen/alkalischen Milieu sind Aminoglykoside gegen ein breites Spektrum von Bakterien in sehr niedrigen Konzentrationen wirksam. Als sensibel gegen Gentamicin oder Tobramycin gelten Erreger mit einer MHK1 mg/L.

Abgesehen von S. aureus, den koagulasenegativen Staphylokokken und der Mehrzahl der A-Streptokokken-Stämme sind jedoch B-Streptokokken, Enterokokken und die meisten anderen grampositiven Bakterienarten nur mäßig sensibel bis resistent gegen Aminoglykoside. Grundsätzlich resistent sind alle Anaerobier (s.o.).

Es bestehen keine wesentlichen Unterschiede zwischen den einzelnen Aminoglykosiden wie Gentamicin oder Tobramycin. Gegen P. aeruginosa ist Tobramycin im Allgemeinen jedoch das aktivste Derivat. Zu beachten ist, dass die MHK-Werte von Amikacin grundsätzlich bei empfindlichen Stämmen etwa um den Faktor 4 über denen der Gentamicin-Gruppe liegen. Amikacin muss daher um diesen Faktor höher dosiert werden.

Bei plasmidvermittelter Resistenz treten im periplasmatischen Raum (Abb. 34.22) Aminoglykosid-modifizierende Enzyme auf. Es sind Acetyltransferasen, Adenyltransferasen oder Phosphotransferasen, die die NH2-/OH-Gruppen der Aminoglykoside modifizieren. Die für den Übertritt in das Zytoplasma nötige positive Ladung (NH3+) der Aminoglykoside wird dadurch verhindert. Hinsichtlich der Empfindlichkeit der verschiedenen Aminoglykoside gegenüber diesen Enzymen bestehen zwischen den einzelnen Substanzen Unterschiede, wodurch sich die partielle Kreuzresistenz erklären lässt. Die Verhältnisse sind in Abbildung 34.23 schematisch wiedergegeben.

Für therapeutische Belange besteht jedoch eine weitgehende Parallelresistenz zwischen Gentamicin und Tobramycin (Ausnahme: P. aeruginosa). Amikacin kann am wenigsten leicht modifiziert werden, es kann also noch wirksam sein, wenn die Erreger gegenüber den anderen Aminoglykosiden resistent sind.

Pharmakokinetik
Resistenz:transitorische

Aminoglykoside sind hydrophile Arzneistoffe, die nach oraler Gabe nicht resorbiert werden Meist werden sie in Form von Kurzinfusionen über 60 Minuten verabreicht.

Ihre Passage durch intakte biologische Membranen, z.B. Blut-Liquor-Schranke, Epithelbarrieren, ist gering. Ausreichende intrazelluläre Konzentrationen werden nicht erreicht.

Die Aminoglykoside werden nicht in nennenswertem Maße an Plasmaproteine gebunden. Eine Metabolisierung erfolgt nicht.

Aus dem Blut werden Aminoglykoside praktisch nur renal durch glomeruläre Filtration eliminiert. Sie werden mit Halbwertszeiten von etwa 1,5-2 Stunden renal ausgeschieden. Die nach einer i.m. Gabe von 1 mg/kg (bzw. 5 mg/kg Amikacin) bei gesunden Erwachsenen resultierenden Blutspiegel sind in Abbildung 34.24 wiedergegeben.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion werden sie verzögert ausgeschieden, und es kann zur Kumulation kommen. Die Anpassung der Dosierung erfolgt durch Verlängerung des Dosierungsintervalls oder durch Reduzierung der Erhaltungsdosis.

Durch Bestimmung der Plasmaspiegel der Aminoglykoside kann die Therapie mit diesen Antibiotika optimiert, überwacht und das Risiko unerwünschter Wirkungen reduziert werden. Ein Drug Monitoring wird vor allem dann empfohlen, wenn länger als 5-7 Tage behandelt wird. Bei "einmal täglicher Gabe" sollten die Serumspiegel 8 Stunden nach der Infusion zwischen 1,5 und 6 mg/L und der Talspiegel unter 1,0 mg/L liegen (für Amikacin gelten höhere Werte).

Aminoglykoside werden durch Hämodialyse gut (ca. 50% des Antibiotikums während einer 6- bis 8-stündigen Dialyse), durch Peritonealdialyse nur in geringem Maße (geringe Passage durch intakte biologische Membranen) aus dem Blut eliminiert.

Präparate, Indikationen und Dosierung

Ältere AminoglykosideNur noch bei spezieller Indikation.

  • Streptomycin (Strepto-Fatol®):

    • -

      bei Tuberkulose: nur in Kombination mit anderen Antituberkulotika

    • -

      Dosierung: 7,5-15 mg/kg KG/Tag i.m. (einmal täglich).

  • Paromomycin (Humatin®):

    • a.

      oral zur Reduktion der aeroben Darmflora, z.B. präoperativ und bei portosystemischer Encephalopathie

    • b.

      orale Nachbehandlung bei intestinaler Amoebiasis.

Neuere AminoglykosideGentamicin (Refobacin®), Tobramycin (Gernebcin®), Amikacin (Amikacin Fresenius®). Netilmicin ist zurzeit in Deutschland nicht im Handel.

Zur parenteralen Behandlung akut lebensbedrohlicher septischer Infektionen, insbesondere nosokomialer Infektionen, in Kombination mit β-Lactam-Antibiotika (Cave: Aminoglykoside und β-Lactam-Antibiotika dürfen nicht in einer Infusionsflasche gemischt werden - Inaktivierung!). Aminoglykoside sind nach wie vor wichtige Antibiotika bei Endokarditis und schweren Infektionen durch Pseudomonas. Sie besitzen auch Bedeutung bei der Behandlung von Mykobakteriosen sowie bei schweren Infektionen durch Enterokokken (nur wirksam mit β-Lactam-Antibiotika), Listerien, Staphylokokken und Enterobakterien. Der Nutzen einer längeren Behandlungsdauer muss sehr streng gegen die Gefahr potentieller Toxizität abgewogen werden (Cave: Das Risiko für toxische Wirkungen nimmt mit der Behandlungsdauer deutlich zu!).

Dosierung: 3-5 mg/kg KG/Tag für Gentamicin, Tobramycin; 15-20 mg/kg KG/Tag für Amikacin (max. 1,5 g Tagesdosis, 15 g Gesamtdosis beim Erwachsenen). Zur Behandlung der Endokarditis wird die Aufteilung in drei Einzeldosen empfohlen, ansonsten wird die gesamte Tagesdosis auf einmal infundiert.

Einmal-täglich-DosierungDer kurzen Plasmahalbwertszeit entsprechend sind Aminoglykoside früher dreimal täglich gegeben worden. Experimentelle und klinische Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass die gesamte Tagesdosis der Aminoglykoside auf einmal gegeben werden kann. Da die Erreger nachhaltig im Wachstum gehemmt werden ("postantibiotischer Effekt") und die Toxizität weniger mit den Spitzenspiegeln als vielmehr mit den Talspiegeln und der Therapiedauer korreliert, waren sowohl die therapeutische Wirksamkeit als auch die Verträglichkeit bei der "Einmal-täglich-Dosierung" tendenziell günstiger.

Die vorbeugenden Maßnahmen zur Vermeidung toxischer Wirkungen gemäß Abbildung 34.25 werden empfohlen!

Lokale Anwendung

  • Neomycin, Kanamycin (Kanamytrex Augentropfen®): in diversen Salben, Tropfen, Pudern u.a. Präparationen, oft zusammen mit anderen Wirkstoffen, zur lokalen, topischen Behandlung; trotz im Allgemeinen geringen Sensibilisierungsrisikos ist strenge Indikationsstellung anzuraten (Cave: Toxizitätsrisiken bei langfristiger lokaler Therapie!).

  • Gentamicin wird in Trägermaterialien eingebracht, z.B. in sog. Knochenzemente, und findet in dieser Form Anwendung bei Problemsituationen in der Knochenchirurgie (Septopal®-Ketten).

Unerwünschte Wirkungen

Das Risiko unerwünschter Wirkungen besteht grundsätzlich bei allen systemisch eingesetzten Präparaten und nimmt mit der Behandlungsdauer zu. Die therapeutische Breite der Aminoglykoside ist gering!

Ausschlaggebend für die Toxizitätsrisiken sind die "Talspiegel" und vor allem die Dauer der Behandlung, da es zu einer kontinuierlichen Anreicherung in der Nierenrinde (Zellen des proximalen Tubulus) kommt. Da Aminoglykoside nicht durch passive Diffusion, sondern durch aktiven Transport über den Megalin-Cubilin-Rezeptorkomplex in die Zelle gelangen, handelt es sich dabei um einen Sättigungsprozess. Bei Überschreiten der Sättigungskonzentration wird das Antibiotikum nicht vermehrt aufgenommen. Dadurch erklärt sich, dass eine einmalige hohe Konzentration am Zielort der Toxizität geringere Wirkungen verursacht als ein lang dauernder Kontakt mit niedrigen Konzentrationen. Da die Aminoglykoside auch nur sehr langsam aus den Tubuluszellen eliminiert werden, besteht auch bei vorangegangener Aminoglykosidtherapie (innerhalb von 6 Wochen) ein erhöhtes Risiko für toxische Wirkungen. Geringe Mengen der Aminoglykoside werden wochenlang nach Abschluss einer Therapie aus den "tiefen Kompartimenten" (z.B. Zellen des proximalen Tubulus) freigesetzt.

Strenge Indikationsstellung und Dosierung nach der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance) sind bei der Therapie mit Aminoglykosiden geboten.

Unerwünschte Wirkungen sind im Einzelnen:

  • Nephrotoxizität: Aminoglykoside werden in die proximalen Tubuluszellen eingeschleust und akkumulieren in den dortigen Lysosomen. Die aminoglykosidinduzierte (meist reversible) Nierenfunktionseinschränkung verlangsamt die weitere Aminoglykosidausscheidung. Die Kombination von Aminoglykosiden mit anderen Pharmaka mit nephrotoxischer Komponente wie Furosemid, bestimmten Immunsuppressiva, bestimmten Antibiotika u.a. verstärkt die Nierenschädigung.

  • Ototoxizität: Am Innenohr führt schon ein geringer Aminoglykosidübertritt in die Haarzellen zum irreversiblen Verlust der Sinneshärchen. Es kommt zu Gleichgewichtsstörungen und zum im Hochtonbereich beginnenden Hörverlust. Die selektiv die Haarzellen des Innenohrs betreffende Toxizität könnte dadurch erklärt werden, dass zwischen Endolymphe und dem Inneren der Haarzellen eine weit höhere Potentialdifferenz (> -150 mV) besteht als an den Membranen anderer Körperzellen (zwischen -55 und -100 mV). Diese elektrophysiologische Besonderheit könnte begünstigen, dass Aminoglykoside - bei längerfristig hohen Plasmakonzentrationen - vorrangig ins Haarzellzytoplasma eingeschleust werden.

  • Neuromuskuläre Blockaden: In hohen Konzentrationen besitzen Aminoglykoside neuromuskulär blockierende Eigenschaften.

  • Allergische Reaktionen treten bei parenteraler Behandlung in < 1% der Fälle auf, bei topischer Anwendung etwas häufiger.

Interaktionen/Inaktivierungen

  • Zunahme der Nephrotoxizität durch andere Arzneimittel mit nephrotoxischem Potential:

    • -

      Schleifendiuretika, z.B. Furosemid

    • -

      Immunsuppressiva, z.B. Ciclosporin

    • -

      Chemotherapeutika, z.B. Amphotericin B, Vancomycin hoch dosiert u.a.

  • Verstärkung einer neuromuskulär blockierenden Wirkung durch Muskelrelaxantien, z.B. d-Tubocurarin, Suxamethonium, Pancuronium

  • Inaktivierungen bei Zumischung von Aminoglykosiden zu Infusionslösungen von β-Lactam-Antibiotika.

Kontraindikationen

  • Gravidität

  • Aminoglykosid-Allergie

  • Vorschädigungen des Innenohrs

  • strenge Indikation bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz.

Cave: lokale Anwendung im Mittelohr oder im Gehörgang bei offenem Trommelfell.

Makrolidantibiotika

Herkunft, Struktur und physikochemische Eigenschaften
Aminoglykosidantibiotika:postantibiotischer EffektAminoglykosidantibiotika:PenetrationAminoglykosidantibiotika:BakterizidieErythromycin wurde 1952 aus GentamicinAminoglykosid-modifizierende EnzymeAminoglykosidantibiotika:PharmakokinetikAmikacinStoffwechselprodukten TobramycinTobramycinStreptomycinStrepto-Fatol® s. StreptomycinRefobacin® s. GentamicinParomomycinHumatin® s. ParomomycinGernebcin® s. TobramycinGentamicinEndokarditis:AminoglykosideAminoglykosidantibiotika:IndikationenAmikacin Fresenius®Amikacinvon Streptomyces erythreus isoliert. Aminoglykosidantibiotika:DosierungErythromycin besitzt NeomycinKanamytrex Augentropfen® s. KanamycinKanamycinAminoglykosidantibiotika:postantibiotischer Effekteinen großen, 14-gliedrigen Gentamicin: in KnochenzementenLactonring, eine Septopal®-KettenKetogruppe und zwei glykosidisch gebundene Zucker: Aminoglykosidantibiotika:unerwünschte Wirkungeneinen NeutralzuckerAminoglykosidantibiotika:Nephrotoxizität (Cladinose) und einen Aminoglykosidantibiotika:OtotoxizitätAminozucker (Desosamin), der ihr basische Eigenschaften verleiht (Aminoglykosidantibiotika:Interaktionen/InaktivierungenAbb. 34.26).
Nur die freie Base des Erythromycins ist antibiotisch aktiv; sie ist bei saurem pH (pH < 6,0) jedoch sehr instabil. Als Grund für die Säureinstabilität Aminoglykosidantibiotika:Kontraindikationendes Erythromycins wurde eine chemische Reaktion zwischen zwei funktionellen Gruppen des Moleküls im sauren Milieu erkannt: Die Verbindung wird durch Reaktion einer Alkoholgruppe in C6- und einer Ketogruppe in C9-Stellung inaktiviert. Die funktionellen Gruppen in den MakrolidantibiotikaPositionen 6 und 9, die an der Umlagerung des Moleküls im sauren Milieu Erythromycinbeteiligt sind, wurden in Abbildung 34.26 mit Pfeilen markiert. In den neueren, synthetischen Makroliden wurden diese Gruppen modifiziert und so das Molekül vor einer Umlagerung geschützt.
Um die Stabilität im Magensaft und damit die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe zu erhöhen oder um die Wasserlöslichkeit für die parenterale Applikation zu verbessern, werden entsprechend geeignete Salz- und/oder Esterverbindungen des Erythromycins in der Therapie eingesetzt. Die Veresterung erfolgt an der 2-ständigen Hydroxylgruppe des Desosamins (Erythromycinethylsuccinat), die Salzbildung über die dimethylierte Aminogruppe (Erythromycinstearat oder -lactobionat) (Abb. 34.26). Erythromycinestolat ist eine Kombination von Ester (-propionat) und Salz (-laurylsulfat).
Die neuen, synthetisch hergestellten Makrolide sind der Struktur nach Derivate des Erythromycins A, die an den "Schwachstellen" chemisch modifiziert wurden. Roxithromycin ist ein Ether-oxim-erythromycin (Abb. 34.26), Clarithromycin ist das 6-O-Methyl-erythromycin (Abb. 34.26). Beim Azithromycin wird die Ketalbildung im Sauren durch eine zusätzliche N-Methylaminomethylen-Gruppe verhindert. Dadurch wird der 14-gliedrige Lactonring zu einem 15-gliedrigen Ring mit einem Stickstoffatom erweitert. Um auf diese Unterschiede hinzuweisen, wird die Substanz auch als "Azalid" bezeichnet. Alle Derivate weisen im Vergleich zu Erythromycin eine verbesserte Säurestabilität und eine verbesserte Bioverfügbarkeit auf. Sie werden heute dem Erythromycin zur oralen Therapie vorgezogen.
Telithromycin wird auch als Ketolid bezeichnet. Es unterscheidet sich von Erythromycin u.a. dadurch, Roxithromycindass es an Position 3 des Lactonrings nicht den Zucker Cladinose Clarithromycinenthält, sondern eine Keto-Gruppe (Abb. 34.26). Diese Gruppe verleiht dem Molekül eine hohe Säurestabilität, trägt zur Azithromycinverbesserten antibakteriellen Wirkung bei und stand auch Pate bei der Namensgebung für diese Arzneimittelklasse.
Ein Makrolidantibiotikum mit 16-gliedrigem Lactonring ist Spiramycin. Es ist wird nur noch zur Behandlung der Toxoplasmose Azalidin der Schwangerschaft eingesetzt.
Fidaxomicin wird als Makrozyklin-Antibiotikum bezeichnet. Die chemische Struktur weist Ähnlichkeiten mit Makroliden auf (Abb. 34.26), es ist jedoch kein Hemmstoff der Proteinbiosynthese.
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum
Telithromycin

Die 50S-Untereinheiten der bakteriellen 70S-Ribosomen sind der Ansatzpunkt der antibakteriellen Wirkung von Makroliden - ähnlich wie der von Lincosamiden. Makrolidantibiotika behindern den Proteinsyntheseprozess während der Elongationsphase der Polypeptidkette am Ribosom. Durch ihre Bindung blockieren sie die Translokation der Peptidyl-t-RNA von der Akzeptorstelle zur Donorstelle. Die Fixierung der Peptidyl-t-RNA an der Akzeptorstelle führt zur Arretierung der Proteinsynthese auf Polypeptid-Zwischenstufen. Es resultiert in der Regel Bakteriostase.

Wohl durch eine eng benachbarte Bindung der Makrolide und Lincosamide am Ribosom interferieren beide Antibiotikagruppen funktionell miteinander. Dies begründet einerseits antagonistische Effekte ihrer Kombination, andererseits eine weitgehende Parallelresistenz. Resistenz wird durch Plasmidübertragung induziert. Nachgewiesen sind plasmidvermittelte RNA-Methylasen, die durch Methylierung der Bindungsstellen die Affinität der Makrolide und oft auch der Lincosamide vermindern.

Das Wirkungsspektrum der Makrolidantibiotika umfasst vier Bereiche:

  • grampositive Bakterien (gegen Staphylokokken weniger aktiv als Lincosamide; Nokardien sind resistent)

  • gramnegative Bakterien der Gattungen: Neisseria, Haemophilus, Bordetella, Legionella, Brucella und Anaerobier (gegen Bacteroides weniger aktiv als Lincosamide)

  • zellwandlose: Mykoplasmen, Chlamydien, Rickettsien

  • schraubenförmige: Treponemen, Borrelien, Campylobacter.

Damit beinhaltet das Spektrum der Makrolidantibiotika häufige Erreger bakterieller Atemwegsinfektionen und sexuell übertragbarer Infektionen.

Erythromycin, Roxithromycin und Clarithromycin unterscheiden sich in ihrer antibakteriellen Aktivität nur geringfügig. Hinsichtlich der Anwendung bei Infektionen der Atemwege ist die relativ schwache Aktivität gegen H. influenzae nachteilig. Azithromycin ist deutlich wirksamer gegen H. influenzae, aber im Vergleich zu den anderen etwas schwächer wirksam gegen Pneumokokken. Telithromycin ist auch gegen Erythromycin- und penicillinresistente Pneumokokken-Stämmegut wirksam. Einen Vergleich der Aktivität der therapeutisch wichtigen neueren Makrolide mit der Aktivität von Erythromycin gestattet Tabelle 34.16. Es muss beachtet werden, dass vor allem bei den Makroliden ein einfacher Vergleich der in vitro ermittelten Aktivität (d.h. Hemmung des Erregers bei einer bestimmten Konzentration) mit den Serumkonzentrationen keinen zuverlässigen Rückschluss auf die therapeutische Wirksamkeit zulässt. Die antibakterielle Aktivität der Makrolide unterliegt zahlreichen Einflüssen. Bei niedrigen pH-Werten kommt es z.B. zu einer Wirkungsabschwächung, die je nach Präparat unterschiedlich stark ausgeprägt ist. Es muss auch berücksichtigt werden, dass es bei den einzelnen Makroliden zu einer unterschiedlich starken Anreicherung in den Phagozyten und damit zu unterschiedlich hohen Konzentrationen am Ort der Infektion kommt. Die intrazelluläre Anreicherung ist bei Azithromycin aufgrund der höheren Basizität des Moleküls besonders ausgeprägt.

Fidaxomicin beeinflusst die bakterielle RNA-Polymerase, der Mechanismus unterscheidet sich jedoch von dem der Rifamycine. Es ist bakterizid wirksam und besitzt ein schmales antibakterielles Spektrum. Therapeutisch genutzt wird nur die Aktivität gegen C. difficile.

Pharmakokinetik
Ketolide

Die hauptsächlichen Unterschiede zwischen den Makrolidantibiotika bestehen in ihrem pharmakokinetischen Verhalten (Tab. 34.17).

Sie werden in erster Linie oral eingenommen; zur intravenösen Therapie stehen neben Erythromycin auch Clarithromycin und Azithromycin zur Verfügung. Da sie nur langsam (maximale Plasmakonzentration erst 1-3 h nach Gabe), zum Teil von der Nahrungsaufnahme beeinflusst und unvollständig resorbiert werden, unterliegt die individuelle Bioverfügbarkeit starken Schwankungen.

Clarithromycin und Roxithromycin erreichen trotz niedriger Tagesdosis gleich hohe oder sogar höhere Plasmakonzentrationen als die älteren Makrolide. Die Plasmakonzentrationen von Azithromycin sind relativ niedrig, sie liegen nach Einnahme von 500 mg nur bei etwa 0,4 mg/L. Charakteristisch für Azithromycin ist die sehr lange Plasmahalbwertszeit von etwa 40 Stunden.

Nach intravenöser Erythromycingabe von 0,5-1,0 g als 1-h-Infusion resultieren maximale Plasmakonzentrationen von 20-30 mg/L; die entsprechenden Konzentrationen liegen nach Infusion von Clarithromycin bei 5 mg/L, mit Azithromycin lassen sich durch intravenöse Gabe Konzentrationen von etwa 3 mg/L erreichen.

Vom Blut aus verteilen sich die Makrolidantibiotika gut in die Gewebe, wo meist höhere Konzentrationen als im Blut gemessen werden können. Sie penetrieren auch in Phagozyten und können intrazellulär antibakteriell wirksam sein, z.B. gegen Chlamydien. Die Anreicherung in phagozytierenden Zellen ist bei dem Azalid Azithromycin stärker ausgeprägt als bei den Makroliden. Es findet eine Anreicherung im Gewebe und vor allem am Ort der Infektion um mehr als das 100-Fache statt. Die Ursache für dieses Verhalten liegt in dem zusätzlichen basischen Stickstoffatom im Molekül begründet. Dadurch findet eine besonders ausgeprägte Anreicherung in den sauren Lysosomen der Phagozyten statt.

Die Penetration der Makrolide in den Liquor cerebrospinalis ist gering. Sie sind plazentagängig und können in hohen Konzentrationen in der Muttermilch nachgewiesen werden. Bei einer Hämodialyse werden nur geringe Makrolidmengen im Dialysat gefunden. Bei intakter Leberfunktion werden dem Dialysepatienten dennoch Normdosen verordnet.

Alle Makrolidantibiotika werden größtenteils in der Leber verstoffwechselt und biliär - anteilig variierend - in unveränderter Form oder als zum Teil noch bioaktive Metaboliten eliminiert.

Fidaxomicin wird kaum aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Konzentrationen im Stuhl sind daher hoch.

Präparate, Indikationen und Dosierung

Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin und AzithromycinDem Wirkungsspektrum entsprechend haben Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin und Azithromycin einen breiten therapeutischen Anwendungsbereich, vor allem in der ambulanten Praxis. In vielen Fällen stellen sie eine Alternative zu Penicillinen (etwa bei Patienten mit Penicillinallergie) oder zu Tetracyclinen dar:

  • gegen hämolysierende A-Streptokokken, z.B. bei Scharlach, Tonsillitis, Erysipel, Prophylaxe des rheumatischen Fiebers (alternativ zu Penicillin)

  • eitrige Infektion der oberen und unteren Atemwege (außerhalb der Klinik erworben), z.B. Otitis media, Sinusitis, Tracheobronchitis, Pneumonie (alternativ zu Aminopenicillinen)

  • Keuchhusten (Therapie und Umgebungsprophylaxe)

  • Diphtherie (auch Ausscheidersanierung) (alternativ zu Penicillin), Listeriose (alternativ zu Ampicillin)

  • interstitielle (nichtvirale) Pneumonie durch Mykoplasmen, Chlamydien, Rickettsien (alternativ zu Tetracyclinen)

  • nichtgonorrhoische Urethritis u.a. sexuell übertragbare Infektionen durch Mykoplasmen und Chlamydien; Einschlusskörperchenkonjunktivitis einschließlich Trachom (alternativ zu Tetracyclinen)

  • Legionellapneumonien (in schweren Fällen in Kombination mit Rifampicin)

  • Campylobacter-jejuni-Enteritis (bei schwerer Verlaufsform)

  • zur Beseitigung von H. pylori in Kombination mit einem zweiten Antiinfektivum und einem Protonenpumpeninhibitor bei Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi

  • Lues und Gonorrhö (bei Penicillinallergie).

Erythromycinstearat (Ery500-1A Pharma®), Erythromycinethylsuccinat (Erythrocin® 500Neo, Paediathrocin®)Dosierung: (3-)4 × 500 mg/Tag oral (Erwachsene); 30-50 mg/kg/Tag oral (Kinder).

Erythromycinestolat (Infectomycin®)Dosierung: 4 × 250 mg/Tag oral (nur Estolat) (Erwachsene); 20-50 mg/kg/Tag oral (Kinder).

Bei Estolat-Präparaten Begrenzung der Therapiedauer auf maximal 7-10 Tage.

Erythromycinlactobionat (Erythrocin® i.v.)Dosierung: 4 × 0,5 g oder 2 × 1 g/Tag in 1-h-Infusionen (Erwachsene); 20-30 mg/kg/Tag in 1-h-Infusionen (Kinder).

Bei schwer verlaufender Legionellose oder zur Behandlung einer Neurolues werden höhere Dosierungen gewählt, z.B. 3 g/Tag in Infusionen.

Roxithromycin (Rulid®)Dosierung: 2 × 150 mg/Tag oder 1 × 300 mg/Tag oral (Erwachsene).

Clarithromycin (Biaxin HP®, Klacid®, Klacid® i.v.)Dosierung: 2 × 250-500 mg/Tag oral (Erwachsene).

Azithromycin (Zithromax®, Zithromax® i.v.)Dosierung: 1 × 500 mg/Tag (Erwachsene); 10 mg/kg oral (Kinder).

Die Ergebnisse klinischer Studien zeigen, dass bei Kindern mit durch Streptokokken verursachter Tonsillopharyngitis eine höhere Dosierung von 20 mg/kg erforderlich ist.

Aufgrund der langen Halbwertszeit und der Anreicherung von Azithromycin im Gewebe muss das Antibiotikum bei den meisten Indikationen nur 3 Tage lang eingenommen werden. Dies ist vor allem unter Compliance-Gesichtspunkten von Vorteil. Eine entsprechende Behandlung erwies sich klinisch als gleich gut wirksam wie eine länger dauernde Therapie mit anderen Antibiotika. Bei der Therapie der durch Chlamydien hervorgerufenen unspezifischen Urethritis war eine Einmaltherapie mit 1 g Azithromycin ebenso wirksam wie die mehrtägige Standardtherapie mit Doxycyclin.

Telithromycin (Ketek®)Dosierung: 1 × tgl. 800 mg Telithromycin p.o. (Erwachsene).

Telithromycin kann angewandt werden, wenn bei Infektionen der Atemwege Makrolid- und/oder β-Lactam-resistente Erreger nachgewiesen oder vermutet werden. Es ist u.a. indiziert bei leichter bis mittelschwerer ambulant erworbener Pneumonie. Es wird empfohlen, das Präparat vor der Nachtruhe einzunehmen, um die möglichen Folgen von Sehstörungen und Bewusstseinsverlust zu begrenzen (s.u. "Unerwünschte Wirkungen").

Spiramycin (Selectomycin®, Rovamycine®)Zur Behandlung der akuten Toxoplasmose in der Schwangerschaft werden 3 g/Tag oral empfohlen. Nach 3- bis 4-wöchiger Erstbehandlung und 14-tägiger Pause ist eine wiederholte Gabe zu erwägen.

Fidaxomicin (Dificlir®)Fidaxomicin wird bei einer durch C.-difficile-verursachten Diarrhö 10 Tage lang oral in einer Dosierung von 2 × tgl. 200 mg verabreicht.

Unerwünschte Wirkungen

Die Makrolide sind im Allgemeinen gut verträglich. Als unerwünschte Wirkungen treten auf:

  • Gastrointestinale Störungen: Durch Makrolide kann es zum reversiblen cholestatischen Ikterus mit Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch, leichtem Fieber und Transaminasenerhöhung kommen. Störungen der Darmflora verursachen Meteorismus und gelegentlich Durchfälle.

    Erythromycin bindet an den Motilinrezeptor und bewirkt so eine Förderung der gastrointestinalen Peristaltik und koordiniert die motorischen Aktivitäten des Magens und Duodenums (es kann daher als "Prokinetikum" angewandt werden).

  • Allergische Reaktionen sind selten.

  • Zentralnervöse Störungen wie Kopfschmerzen oder Schwindel können vorkommen.

  • Telithromycin besitzt eine anticholinerge Wirkkomponente; es kann die neuromuskuläre Übertragung durch nicotinische Acetylcholinrezeptoren hemmen. Sehstörungen (Akkommodationsstörungen, Doppeltsehen) und Fälle von vorübergehendem Bewusstseinsverlust, manchmal verbunden mit einem vagalen Syndrom, wurden im Zusammenhang mit der Telithromycintherapie berichtet. Es ist kontraindiziert bei Patienten mit Myasthenia gravis.

  • Teratogenität: Tierexperimentell ergaben sich mit Clarithromycin anders als bei anderen Makroliden Hinweise auf ein teratogenes Potential. Direkt vergleichende Untersuchungen liegen aber nicht vor.

  • Die i.v. Gabe der Infusionslösungen führt zu Thrombosen, u.U. zu Thrombophlebitis.

  • Vor allem bei i.v. Gabe kann es zu einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG kommen; damit besteht ein Risiko für ventrikuläre Tachykardien (Torsades de pointes).

Interaktionen

Durch Hemmung von Cytochrom P450 (z.B. CYP3A4) können Erythromycin und andere Makrolide sowie Telithromycin die Clearance anderer in der Leber metabolisierter Medikamente behindern. Dies ist bei Substanzen mit geringer therapeutischer Breite zu beachten, z.B. bei Theophyllin oder auch bei Carbamazepin. Schwere Unverträglichkeitsreaktionen können resultieren, wenn die Dosierung dieser Medikamente nicht angepasst wird. Klinisch relevante Interaktionen bestehen auch mit Ergot-Alkaloiden, Ciclosporin, Terfenadin und zahlreichen anderen Arzneimitteln. Die Makrolide unterscheiden sich hinsichtlich ihres Interaktionspotentials. Während das Potential von Clarithromycin zur Beeinflussung der Cytochrome als etwa ebenso hoch wie das von Erythromycin eingestuft werden kann, waren die entsprechenden Interaktionen mit Roxithromycin weniger ausgeprägt. Azithromycin scheint keine Beeinflussung der Cytochrom-P450-abhängigen Monooxygenasen zu bewirken.

Erythromycin darf nicht in anorganischen Salzlösungen aufgenommen werden. In Lösung ist Erythromycin mit zahlreichen anderen Medikamenten, auch anderen Antibiotika, inkompatibel.

Kontraindikationen

  • Stillzeit (Übertritt in Muttermilch)

  • Allergie (Unverträglichkeitsreaktion)

  • gleichzeitige Gabe von QT-verlängernden Arzneistoffen, wie z.B. Terfenadin oder Pimozid, wegen des Risikos von Tachykardien (Torsades de pointes).

  • Myasthenia gravis (Telithromycin)

Lincosamide (Clindamycin)

Herkunft, Struktur
Lincomycin war das erste Fidaxomicintherapeutisch Makrolidantibiotika:Wirkungsspektrumverwendete SpiramycinAntibiotikum Azithromycinaus Makrolidantibiotika:PharmakodynamikClarithromycindieser ErythromycinGruppe, Fidaxomicindas Makrolidantibiotika:ResistenzheuteRoxithromycin Clostridium difficile:FidaxomicinnichtTelithromycin mehr verwendet wird. Von dieser Zithromax® s. AzithromycinTonsillopharyngitis:AzithromycinStreptokokken:AzithromycinRulid® s. RoxithromycinRoxithromycinRoxithromycinRoxithromycin:IndikationenPaediathrocin® s. ErythromycinethylsuccinatMakrolidantibiotika:PharmakokinetikMakrolidantibiotika:IndikationenKlacid® s. Clarithromycin<2003>Infectomycin® s. ErythromycinestolatFidaxomicinErythromycinstearatErythromycinlactobionatErythromycinethylsuccinatErythromycinestolatErythromycinErythromycin:IndikationenErythrocin® 500Neo s. ErythromycinethylsuccinatEry500-1A Pharma® s. ErythromycinstearatClarithromycinClarithromycin:IndikationenAzithromycinAzithromycin:IndikationenSubstanz Ketek® s. TelithromycinErythrocin® s. ErythromycinlactobionatleitetClarithromycin<2003> Biaxin HP® s. Clarithromycin<2003>Azithromycinsich das halbsynthetisch produzierte TelithromycinClindamycin ab, Pneumonie:Telithromycindas demToxoplasmose:Spiramycin SpiramycinSelectomycin® s. SpiramycinSchwangerschaft:ToxoplasmoseRovamycine® s. SpiramycinAusgangsstoff Fidaxomicinin mehrerer Dificlir® s. FidaxomicinHinsicht überlegen ist.
Makrolidantibiotika:unerwünschte WirkungenLincomycin wird aus demMakrolidantibiotika:gastrointestinale Störungen Kulturfiltrat von Motilinrezeptor:ErythromycinErythromycin:ProkinetikumStreptomyces lincolnensis Telithromycin:anticholinerge Wirkungisoliert; Clindamycin (7-Chlorlincomycin) wird Clarithromycin:Teratogenitäthalbsynthetisch hergestellt, indem eine Hydroxylgruppe durch ein Chloratom ersetzt wird (Abb. 34.27).
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum
Makrolidantibiotika:Interaktionen

Bei empfindlichen Bakterienzellen bindet sich Clindamycin an die 50S-Untereinheiten der Ribosomen. Dadurch wird die Reaktion der Aminoacyl-t-RNA mit dem Peptidyltransferase-Zentrum der Ribosomen blockiert. Die Störung der Proteinsynthese führt in der Regel zur Bakteriostase. Bei sehr empfindlichen Stämmen und hohen Wirkstoffkonzentrationen entstehen auch deletäre Stoffwechselstörungen mit bakteriziden Effekten.

Zum Wirkungsspektrum gehören grampositive Bakterien, insbesondere Staphylokokken, und nur anaerob wachsende gramnegative Stäbchen, so auch die meisten Bacteroides-fragilis-Stämme. Clindamycin ist um den Faktor 2 bis 10 aktiver als Lincomycin. Die gute Aktivität gegen Staphylokokken (unabhängig von der Penicillinaseproduktion) sowie gegen Anaerobier in Mischinfektionen wird therapeutisch am häufigsten genutzt.

Pharmakokinetik

Clindamycin wird in oralen und parenteralen Verabreichungsformen angeboten.

Clindamycin wird nach oraler Verabreichung rasch und nahezu vollständig resorbiert. Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wird die Resorption geringfügig verzögert. Die Bindung an Plasmaproteine liegt bei etwa 60-90%. Clindamycin ist gut gewebegängig, hohe Konzentrationen werden im Knochengewebe erreicht. Die Diffusion in den Liquorraum ist unzureichend. Clindamycin wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Die Elimination erfolgt mit einer Plasmahalbwertszeit von etwa 2-3 Stunden überwiegend mit den Fäzes und zu etwa einem Drittel mit dem Urin.

Clindamycin ist auch intrazellulär gegen Bakterien wirksam. Die Aktivität innerhalb der Phagolysosomen selbst wird aber wegen des dort stark sauren pH-Wertes infrage gestellt.

Präparate, Indikationen und Dosierung

Clindamycin (Sobelin®)Zur Therapie erhältlich als:

  • Clindamycin-HCl in Kapseln

  • Clindamycin-2-palmitat in Granulatform

  • Clindamycin-2-dihydrogenphosphat in Ampullen.

Clindamycin kann angewandt werden

  • 1.

    bei Penicillin/Cephalosporin-Allergikern mit Furunkulose, Spritzenabszess, Erysipel, Tonsillitis usw.

  • 2.

    bei akuten Infektionen mit (potentieller) Anaerobierbeteiligung (Peritonitis, Adnexitis, Leberabszess, beginnende Aspirationspneumonie u.Ä.) in Kombination mit anderen Antibiotika

  • 3.

    zum langfristigen oralen Sanierungsversuch chronischer Entzündungsherde (Osteomyelitis-Nachbehandlung)

  • 4.

    zur Endokarditisprophylaxe bei Penicillinallergie vor Dental-, HNO-, Bronchialeingriffen bei Patienten mit vorgeschädigten Herzklappen (Endokarditisrisiko!): einmalig 10-15 mg Clindamycin/kg KG, ca. 30-60 min vor dem Eingriff oral.

Dosierungen beim Erwachsenen: 0,6-1,8 g oral täglich aufgeteilt in 4 Einzeldosen. Intravenös können Tagesdosen von bis zu 4,8 g gegeben werden.

Unerwünschte Wirkungen
Makrolidantibiotika:Kontraindikationen

  • Diarrhö durch Beeinträchtigungen der physiologischen anaeroben Darmflora (5-20%). Nach Clindamycintherapie kann eine schwere pseudomembranöse Enterokolitis auftreten. Diese Komplikation kommt auch nach anderen Antibiotikatherapien vor (sog. Antibiotika-assoziierte Kolitis, AAC), vor allem bei künstlich ernährten (Intensiv-)Patienten. Ursächlich ist die Anreicherung des gegen Lincosamide und viele andere Antibiotika resistenten C. difficile

  • im Darm, wenn die physiologische residente Flora zu stark dezimiert wird. C. difficile bildet mucosaschädigende Enterotoxine (Kap. 36.14.2). Zur Therapie werden Metronidazol oder Vancomycin 4 × 250-500 mg/Tag oral oder Fidaxomicin angewandt.

  • Gelegentlich steigen unter Clindamycin die Bilirubin- und Leberenzymwerte im Blut.

  • Überempfindlichkeitsreaktionen verlaufen meist mit masernähnlichem Exanthem, Juckreiz und/oder arzneimittelbedingtem Fieber (sehr selten schwere Allgemeinreaktionen im Sinne des Stevens-Johnson-Syndroms).

  • Hämatologische Störungen: Unter (längerer) Therapie mit Clindamycin sind Thrombozytopenie, Leukopenie u.a. Blutbildveränderungen möglich.

  • Bei zu schneller Infusion von Clindamycin können Nausea, Herzrhythmusstörungen und Blutdruckabfall auftreten.

Interaktionen

Clindamycin kann aufgrund seiner neuromuskulär blockierenden Eigenschaften die Wirkung von Muskelrelaxantien verstärken. Hierdurch kann es bei Operationen zu unerwünschten, lebensbedrohlichen Zwischenfällen kommen.

Kontraindikationen

  • Allergie gegen Lincomycin/Clindamycin

  • Stillzeit (hohe Übertrittsrate in die Muttermilch)

  • Clindamycin-Injektionslösungen (wegen Gehalt an Benzylalkohol) bei Neugeborenen und unreifen Frühgeborenen

  • Sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Darmerkrankungen.

Tetracycline und Glycylcycline

Herkunft, Struktur
Die von Streptomyces-Arten gewonnenen Tetracycline werden seit Anfang der 50er Jahre therapeutisch verwendet. LincomycinDoxycyclin ist heute das am Lincosamidehäufigsten verordnete Antibiotikum dieser Gruppe. Bei bestimmten Erregerarten muss Clindamycininzwischen häufig mit resistenten Stämmen gerechnet werden. Die chemische Struktur der Sobelin® s. ClindamycinClindamycinverschiedenen Tetracycline wird in Endokarditisprophylaxe:ClindamycinAbbildung 34.28 dargestellt.
Glycylcycline sind Derivate der Tetracycline. Tigecyclin ist das Clindamycin:unerwünschte Wirkungenerste therapeutisch Enterokolitis:pseudomembranöseverfügbare Glycylcyclin. Die Strukturformel von Antibiotika-assoziierte Kolitis (AAC)Tigecyclin besitzt große Ähnlichkeit mit derClostridium difficile:Enterokolitis von Minocyclin, die Substanz ist jedoch unempfindlich gegenüber den wichtigsten Mechanismen der Tetracyclinresistenz (Abb. 34.29).
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum

Tetracycline und Glycylcycline hemmen die Proteinsynthese in Bakterien, indem sie die Anlagerung der Aminoacyl-t-RNA-Moleküle an die ribosomale Akzeptorstelle blockieren.

Tetracycline wirken bakteriostatisch auf zahlreiche grampositive, gramnegative und nach Gram nicht färbbare Bakterien. Gute Wirksamkeit besitzen die Tetracycline gegen die meisten Stämme der Propionibakterien (P. acnes), Brucellen, Yersinien, Choleravibrionen und gegen die zellwandlosen Mykoplasmen/Ureaplasmen, Chlamydien sowie Rickettsien. Auch einige Protozoenarten werden gehemmt. Die Wirkspektren der verschiedenen Derivate sind nahezu identisch, mit geringen Unterschieden in der Wirkungsintensität. Im Allgemeinen kann eine Parallelresistenz angenommen werden.

Proteus-Spezies, Providencia, P. aeruginosa und Serratia marcescens besitzen natürliche Resistenz gegen Tetracycline. Bei anderen Bakterienarten hat ein zum Teil hoher Prozentsatz der Stämme Tetracyclinresistenz erworben: Vor allem bei Staphylokokken, Enterokokken und - regional sehr variierend - bei Pneumokokken, Gonokokken sowie den Enterobacteriaceae, insbesondere Salmonellen und Shigellen. Abgesehen vom häufigen therapeutischen Einsatz kommen auch Tetracyclin-Beimengungen zum Tierfutter für Schlachttiere als Ursache der Resistenzentwicklung in Betracht.

Glycylcycline binden an das Ribosom mit höherer Affinität als Tetracycline und können daher auch gegen tetracyclinresistente Bakterien wirken. Zum Spektrum von Tigecyclin gehören auch Methicillin-resistente S.-aureus-Stämme (MRSA) und Vancomycin-resistente E.-faecalis-Stämme (VRE) sowie auch E. coli und andere gramnegative Erreger.

Die erworbene Resistenz der Tetracycline ist plasmidvermittelt und beruht meist auf einem Effluxsystem oder einem Schutz der ribosomalen Bindungsstelle. Bei gramnegativen Bakterien wird durch Wegfall von Porinproteinen der äußeren Membran eine Reduktion der Penetration durch die Zellwand erreicht. Die Aktivität von Tigecyclin wird durch die beiden wichtigsten Mechanismen der Tetracyclin-Resistenz nicht beeinflusst: den tetracyclinspezifischen Efflux [Tet(A-E)] und den ribosomalen Schutz [Tet(M)]. Es wurde jedoch eine Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und minocyclinresistenten Isolaten unter den Enterobacteriaceae aufgrund der Multidrug-Resistenz(MDR)-Efflux-Pumpen beobachtet.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Tetracycline und des Tigecyclins werden in der Tabelle 34.18 wiedergegeben.

Nach oraler Gabe werden die älteren Tetracycline nur mäßig gut, die halbsynthetischen Präparate Doxycyclin und Minocyclin aufgrund ihrer hohen Lipidlöslichkeit mit > 90% sehr gut resorbiert (Tab. 34.18). Tigecyclin wird intravenös verabreicht.

Tetracycline und Tigecyclin erreichen relativ hohe Konzentrationen im Gewebe. Sie wirken auch gegen intrazellulär lokalisierte Erreger, z.B. Chlamydien oder Brucellen. Sie passieren die Plazentaschranke und gehen in die Muttermilch über. Ihre Liquorgängigkeit ist dagegen unregelmäßig und für die Behandlung bakterieller Meningitiden unzureichend.

Tetracycline werden in der Leber an Glucuronsäure gekoppelt und zum Teil mit der Galle ausgeschieden, vor allem aber Doxycyclin und Minocyclin. Sie unterliegen im Darmlumen partiell der Inaktivierung durch Chelatbildung, partiell der Degradation durch die Darmflora, in unterschiedlichem Ausmaß aber auch einem enterohepatischen Kreislauf. Die Elimination von Tigecyclin erfolgt überwiegend unverändert mit dem Stuhl, im Urin werden etwa 20% in unveränderter Form nachgewiesen.

Etwa 40% einer Minocyclin-Dosis werden in der Leber abgebaut. Doxycyclin sowie Oxytetracyclin werden dagegen kaum metabolisiert.

Tetracyclin und Oxytetracyclin werden in aktiver Form vorwiegend renal (durch glomeruläre Filtration) ausgeschieden. Nierenfunktionseinschränkungen führen zu einer verzögerten Elimination. Niereninsuffizienz ist daher als relative Kontraindikation für diese Tetracycline zu werten. Doxycyclin kann ohne Berücksichtigung der Nierenfunktion dosiert werden. Das Gleiche gilt für Tigecyclin.

Indikationen (Tetracycline)

  • 1.

    Atemwege: akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis durch sensible Stämme von H. influenzae, Pneumokokken u.a. Erregern (Cave: regional unterschiedliche Resistenzhäufigkeit der relevanten Erreger); atypische Pneumonien durch Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia-Spezies oder Coxiella burneti (Q-Fieber).

  • 2.

    Harnwege: nichtgonorrhoische Urethritis durch Chlamydia trachomatis, Mykoplasmen/Ureaplasmen.

  • 3.

    Haut: Acne vulgaris; Lyme-Borreliose

  • 4.

    Darm: Cholera, Yersiniose

  • 5.

    Weitere Indikationen: chlamydienbedingte Pelveoperitonitis und Salpingitis; Morbus Whipple; Actinomykose (bei Penicillinallergie), Brucellose, Leptospirose, Tularämie, Rickettsiosen, Melioidosis, Pest, Trachom, Malaria durch Chloroquin-resistente Plasmodien.

Präparate und Dosierungen

Doxycyclin oral (diverse Generika)Da Doxycyclin unter Berücksichtigung aller Eigenschaften als das günstigste Tetracyclinderivat anzusehen ist, wird es heute bevorzugt verordnet.

Dosierung: Jugendliche und Erwachsene über 50 kg und unter 70 kg Körpergewicht nehmen am ersten Tag 200 mg und an den folgenden Tagen 100 mg Doxycyclin ein. Bei schweren Erkrankungen bzw. bei Patienten mit mehr als 70 kg Körpergewicht werden über die gesamte Therapiedauer 200 mg Doxycyclin täglich verabreicht.

Doxycyclin intravenös (Doxycyclin-ratiopharm® SF)Doxycyclin ist als einziges Tetracyclin-Präparat auch zur i.v. Gabe verfügbar; es gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie bei oraler Gabe.

Minocyclin (diverse Generika)Dosierung: 200 mg/Tag oral; bei Akne 100 mg/Tag.

Tetracyclin-HCl (diverse Generika)Dosierung: 1.000 bis 2.000 mg/Tag oral.

Oxytetracyclin (z.B. Oxytetracyclin-Augensalbe®)Oxytetracyclin wird fast ausschließlich zur topischen Therapie angewandt.

Chlortetracyclin (Aureomycin Augensalbe®)Chlortetracyclin wird nur noch zur topischen Anwendung angeboten.

Indikationen (Tigecyclin)

Tigecyclin ist zur Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen zugelassen (Ausnahme: Infektionen des diabetischen Fußes). Es kann auch bei komplizierten intraabdominellen Infektionen angewandt werden. Es sollte jedoch nur in Situationen verordnet werden, bei denen bekannt ist oder vermutet wird, dass andere Alternativen nicht geeignet sind.

Präparate, Dosierung

Die Anfangsdosis von Tigecyclin (Tygacil®) beträgt 100 mg i.v., gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden. Ein "steady state" wird unter diesen Bedingungen nach 3-4 Tagen erreicht.

Unerwünschte Wirkungen
Tetracycline

  • Gastrointestinale Störungen sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Tetracycline. Durch Reizung der Darmwand und Störung der physiologischen Darmflora können Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle (selten pseudomembranöse Enterokolitis) und Candidabefall des Magen-Darm-Trakts (Soor) resultieren. Tigecyclin kann zu ähnlichen Nebenwirkungen wie andere Tetracycline führen; es verursacht sehr häufig gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen.

  • Phototoxizität: An belichteter Haut können sich Photodermatosen mit Erythemen und urtikariellem Ödem, evtl. Restpigmentierung und Nagelablösung manifestieren. Daher keine Sonnenbäder während einer Tetracyclintherapie!

  • Leberschädigung: Bei Überdosierung von Tetracyclinen, Kumulation der renal eliminierten Derivate bei Niereninsuffizienz oder Kombinationsbehandlung mit anderen hepatotoxischen Substanzen kann eine fettige Degeneration der Leber resultieren. Eine Pankreatitis und nephrotoxische Schäden können begleitend auftreten. Bei einer Behandlung mit Tigecyclin wurde häufig eine Erhöhung der Transaminasen beobachtet. Fälle von Leberschäden, vorwiegend mit cholestatischem Verlauf, wurden berichtet.

  • ZNS-Reaktionen: Kopfschmerz, Übelkeit, Photophobie, Ataxie, Schwindel (besonders nach Minocyclin; häufiger bei Frauen), selten intrakranialer Druckanstieg mit Papillenödem.

  • Allergien und lokale Reizerscheinungen: Allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie sind sehr selten. Phlebitis und Kreislaufstörungen sind bei zu rascher i.v. Injektion möglich. Kapseln und Tabletten sollten mit genügend Flüssigkeit eingenommen werden, um Ulzerationen der Ösophagusmucosa vorzubeugen.

  • Weitere unerwünschte Wirkungen: Diverse Blutbildveränderungen, erhöhte Rest-N-Werte (Harnstoff), Creatininanstieg, Proteinurie u.a. reversible Stoffwechselstörungen sind beobachtet werden. Nach längerer Minocyclin-Behandlung sind schwärzliche Verfärbungen der Nägel, eine schwarze Haarzunge und Schilddrüsenverfärbungen beschrieben worden.

Interaktionen

  • Interferenzen mit oral eingenommenen Antikoagulantien müssen durch Gerinnungskontrollen überwacht werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Tigecyclin und Warfarin waren die Plasmakonzentrationen von R- und S-Warfarin (AUC-Werte) um 68% bzw. 29% erhöht, bei gleichzeitiger Gabe ist eine Überprüfung der INR ratsam.

  • Barbiturate, Carbamazepin und Phenytoin können über Enzyminduktion den Abbau der Tetracycline beschleunigen.

  • Bei Tetracyclintherapie kann der Schutz vor einer Schwangerschaft durch orale Kontrazeptiva reduziert sein.

Kontraindikationen
Doxycyclin

  • Knochen- und Zahnschäden begründen die Kontraindikation der Tetracycline während der Schwangerschaft (Odontogenese in den letzten 4 Monaten) und bei Kindern unter 9 Jahren (bis nach der 2. Dentition). Ablagerungen von Tetracyclin-Calcium-Orthophosphat-Chelaten in Knochenwachstumszonen und im Zahnschmelz können das Wachstum beeinträchtigen und Verfärbungen in den Zähnen mit erhöhter Kariesanfälligkeit nach sich ziehen. Tigecyclin ist für Patienten unter 18 Jahren nicht zugelassen.

  • Myasthenia gravis (bei parenteralem Einsatz Mg2+-haltiger Tetracycline: z.B. Doxycyclin-ratiopharm® SF).

  • Tetracyclin-Allergie.

Chloramphenicol

Die Anwendbarkeit des seit 1947 bekannten Chloramphenicols wird durch die hohen Resistenzquoten und das MinocyclinGlycylcyclinehämatotoxische Potential Tigecyclinder Substanz eingeschränkt. Es steht in Tetracycline:WirkungsspektrumTetracycline:ResistenzTetracycline:PharmakodynamikDeutschland zur systemischen Tetracycline:ResistenzGlycylcyclineTherapie nicht mehr zur Verfügung.
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik
Tigecyclin Tigecyclin Tetracycline:Resistenz Tetracycline:Pharmakokinetik Tetracycline:Indikationen Minocyclin Doxycyclin Doxycyclin:oral Schwangerschaft:Kontraindikationen Doxycyclin:Dosierung

Chloramphenicol inhibiert die Proteinsynthese nach Bindung an die 50S-Untereinheiten bakterieller Ribosomen, indem es die Peptidyltransferase und damit die Bildung neuer Peptidbindungen hemmt. Das Wirkungsspektrum von Chloramphenicol umfasst grampositive Erreger wie hämolysierende Streptokokken oder Pneumokokken ebenso wie gramnegative Bakterien wie z.B. Salmonella typhi. Mit einem hohen Anteil resistenter Stämme muss gerechnet werden. Resistenz entsteht am häufigsten durch Chloramphenicol-modifizierende Enzyme.

Chloramphenicol wird nach oraler Gabe rasch resorbiert; es ist gut gewebegängig. Für die Behandlung des Typhus abdominalis ist seine intrazelluläre Wirksamkeit gegen die intrazellulär parasitierende Salmonella typhi ausschlaggebend. Bei Meningitis hat die gute Liquorgängigkeit Bedeutung. Chloramphenicol wird zu 70-90% in der Leber glucuronidiert. Bei

Chloramphenicol-Metabolismus beim Menschen und Veränderung des Moleküls durch Bakterien.Chloramphenicol\"Chloramphenicol:Metabolismus

Unreife der Leberfunktion (Neugeborene) oder Leberfunktionsstörungen muss die Dosierung reduziert werden. Das Glucuronid wird renal ausgeschieden.

Präparate, Indikationen, Dosierung
Doxycyclin:intravenös Doxycyclin-ratiopharm® SF Minocyclin Akne:Minocyclin Tetracyclin-HCl

Chloramphenicol ist heute bei keiner Infektion mehr Mittel der ersten Wahl. Seine Anwendung kommt nur noch in seltenen Situationen unter stationären Bedingungen in Betracht (z.B. bei Typhus abdominalis, wenn andere Antibiotika nicht anwendbar sind).

Chloramphenicol wird in Deutschland nur noch zur Anwendung am Auge angeboten (z.B. Posifenicol® Augensalbe).

Unerwünschte Wirkungen
Tygacil® s. Tigecyclin Tigecyclin Tigecyclin Oxytetracyclin Oxytetracyclin-Augensalbe®

Chloramphenicol wirkt hämatotoxisch und kann in seltenen Fällen eine dosisunabhängige, irreversible und tödlich verlaufende Panzytopenie oder aplastische Anämie verursachen. Es kann ferner neurotoxisch wirken, den N. opticus beeinflussen und Visusschäden verursachen. Bei Neugeborenen kann aufgrund der physiologischen Glucuronidierungsschwäche ein Grey-Syndrom hervorgerufen werden.

Aureomycin Augensalbe® s. Chlortetracyclin Chlortetracyclin

Quinupristin und Dalfopristin

Die Antibiotika Quinupristin und Dalfopristin gehören zu den Streptagraminen, die von Streptomyces pristinaespiralis gebildet werden. Sie binden an bakterielle Ribosomen und hemmen bei der Proteinbiosynthese die Elongation. Dabei wirken die beiden Antibiotika synergistisch, indem Dalfopristin die Bindung von Quinupristin an Ribosomen fördert. Es werden vor allem grampositive Erreger erfasst. Von Bedeutung ist die hohe Aktivität des Kombinationspräparats gegen S. aureus (MRSA) und koagulasenegative Staphylokokken sowie gegen Enterococcus faecium, die gegen Vancomycin resistent sind. Nebenwirkungen sind häufig. Neben Schmerzen und Phlebitis an der Infusionsstelle treten vor allem Myalgien und Arthalgien auf. Quinupristin und Dalfopristin sind potente Inhibitoren von CYP3A4. In Deutschland sind die Antibiotika derzeit nicht im Handel.

Oxazolidinone (Linezolid)

Herkunft, Struktur
Tetracycline:unerwünschte WirkungenTigecyclin:unerwünschte WirkungenTetracycline:gastrointestinale StörungenTigecyclin:NebenwirkungenTetracycline:ÜberdosierungDie Tetracycline:PhototoxizitätTetracycline:LeberschädigungPhototoxizität:TetracylineMinocyclin:ZNS-ReaktionenOxazolidinone wurden erstmals 1987 als eine neue Klasse Tetracycline:Interaktionensynthetischer Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit beschrieben. Das erste in der Humanmedizin verwendbare Oxazolidinon ist Linezolid, das zur Therapie Tetracycline:Kontraindikationenvon Infektionen durch grampositive Erreger angewandt wird (Knochenschäden:durch TetracyclineAbb. 34.31).
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum
Zahnschäden:durch Tetracycline

Linezolid entfaltet seine antibakterielle Wirkung durch Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese. Es bindet an die A-Position der Peptidyltransferasestelle in der 50S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen, verhindert die Bildung eines funktionstüchtigen Initiationskomplexes und interferiert so offenbar mit einem frühen Schritt der Proteinbiosynthese.

Die therapeutisch relevante Aktivität von Linezolid beschränkt sich auf grampositive Erreger. Die meisten Streptokokken, Staphylokokken und Enterokokken werden durch Konzentrationen von < 4 mg/L erfasst. Die antibakterielle Aktivität ist unabhängig davon, ob die Stämme resistent gegen Penicillin, Oxacillin oder Vancomycin sind. H. influenzae wird erst bei Konzentrationen von 4-16 mg/L gehemmt und muss daher als überwiegend resistent eingestuft werden. Enterobacteriaceae und Pseudomonaden weisen eine natürliche Resistenz auf (MHK > 64 mg/L).

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe wird Linezolid vollständig resorbiert. Etwa 1-2 Stunden nach der Einnahme werden Spitzenkonzentrationen gemessen, die nach mehrfacher Gabe von 600 mg (alle 12 h) zwischen 6 und 21 mg/L (Tal- und Spitzenkonzentrationen) liegen. Die Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht relevant beeinflusst. Die Plasmaproteinbindung von Linezolid liegt bei 30%, das Verteilungsvolumen der Substanz wurde mit etwa 0,6-0,7 L/kg berechnet.

Linezolid wird überwiegend durch oxidative Öffnung des Morpholinrings zu zwei Hauptmetaboliten abgebaut, die dann neben der unveränderten Substanz im Urin eliminiert werden (ca. 30% unverändert, ca. 50% in Form der Hauptmetaboliten).

Die Plasmahalbwertszeit liegt zwischen 5 und 7 Stunden. Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen werden weder gehemmt noch induziert.

Bei Patienten mit renaler Insuffizienz kommt es nicht zum Anstieg der Arzneimittelkonzentrationen im Blut. Es ist allerdings nicht geklärt, ob sich Risiken durch eine Kumulation der Hauptmetaboliten bei Patienten mit ausgeprägter Niereninsuffizienz ergeben könnten.

Präparate, Indikationen und Dosierung
Myasthenia gravis:Mg2+-haltiger Tetracycline Chloramphenicol

Anwendungsgebiete für Linezolid (Zyvoxid®) sind sowohl die ambulant als auch die im Krankenhaus erworbene Pneumonie durch grampositive Bakterien, darunter multiresistente Erreger, sowie schwere Haut- und Weichteilinfektionen durch Staphylokokken oder Streptokokken. Die Behandlung mit Linezolid sollte nur im Klinikumfeld begonnen werden.

Dosierung: 2 × tgl. 600 mg oral oder intravenös (Erwachsene).

Unerwünschte Wirkungen

Während der Behandlung mit Linezolid können die folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten:

  • Gastrointestinale Störungen (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen)

  • Kopfschmerzen

  • veränderte Leberfunktionstests (Anstieg der Transaminasen)

  • Exantheme, Pruritus

  • Myelosuppression (Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie). Bereits im Rahmen der präklinischen, toxikologischen Untersuchungen wurde das hämatotoxische Potential von Linezolid erkannt. Bei längerer Behandlungsdauer (> 2 Wochen) wurden auch bei Patienten unter der Behandlung mit Linezolid Blutbildveränderungen gesehen, die offenbar in allen Fällen nach Absetzen des Präparats reversibel waren. Bei Patienten mit vorbestehenden Blutbildveränderungen sollen während der Behandlung mit Linezolid genaue Blutbildkontrollen durchgeführt werden; eine wöchentliche Blutbildkontrolle ist bei allen Patienten unabhängig von den Ausgangswerten des Blutbildes angezeigt.

  • periphere und optische Neuropathie, teilweise mit nachfolgender Erblindung, vor allem nach längerer Behandlungsdauer (> 4 Wochen)

  • Lactatazidose

  • Linezolid verminderte im Tierexperiment die Fertilität männlicher Ratten und verursachte morphologische Veränderungen der Spermien bei Expositionen, die den beim Menschen zu erwartenden Werten entsprechen.

Interaktionen
Salmonella typhi:Chloramphenicol

Linezolid ist ein Hemmstoff der Monoaminoxidase. Entsprechende Interaktionen - bis hin zum Serotonin-Syndrom - können daher mit gleichzeitig gegebenen adrenerg oder serotonerg wirksamen Medikamenten auftreten (Cave: Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, trizyklische Antidepressiva, Triptane, Sympathomimetika [inkl. adrenerger Bronchodilatatoren, Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin, Noradrenalin, Dobutamin u.a.], Pethidin oder Buspiron).

Bei einer gleichzeitigen Einnahme von "Erkältungsmedikamenten", die z.B. Pseudoephedrin enthalten können, ist deshalb der Blutdruck zu kontrollieren, da die Kombination mit Linezolid zum Blutdruckanstieg führt. Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung übermäßige Mengen von Nahrungsmitteln oder Getränken mit hohem Gehalt an Tyramin (z.B. Käse, Rotwein etc.) vermieden werden müssen.

Lipopeptide (Daptomycin)

Herkunft, Struktur
Daptomycin ist ein zyklisches Lipopeptid; die Struktur (Posifenicol® Augensalbe s. ChloramphenicolAbb. 34.32Zyvoxid® s. Linezolid) lässt den peptidartigen Anteil, der aus insgesamt 13 Aminosäuren zusammengesetzt ist, und die lipophile Chloramphenicol:unerwünschte Wirkungenn-Decanoylsäure-Seitenkette gut erkennen. Einige der Aminosäuren kommenQuinupristin nicht in Proteinen vor (Kynurinin) und Dalfopristinliegen teilweise in der D-StreptagramineKonfiguration vor (D-Alanin).
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum
Oxazolidinone

Daptomycin wirkt bakterizid. Die Substanz bindet an die Zytoplasmamembran durch eine calciumabhängige Insertion und bildet Ionenkanäle. Durch einen Kaliumefflux kommt es zur Depolarisation der Zytoplasmamembran. Der bakterielle Zelltod tritt schließlich durch Dysfunktion der Protein-, DNA- und RNA-Synthese auf. Daptomycin weist eine hohe In-vitro-Aktivität gegen grampositive Bakterien auf; es wirkt auch gegen multiresistente grampositive Erreger, wie MRSA (Methicillin-resistente S.-aureus-Stämme), VRE (Vancomycin-resistente Enterokokken) und Linezolid-resistente Erreger. In vitro besteht eine hohe Aktivität gegen Pneumokokken, im klinischen Versuch war die Wirksamkeit bei Pneumonie allerdings unzureichend. Diese Diskrepanz wird dadurch erklärt, dass Daptomycin durch Surfactant in der Lunge inaktiviert wird.

Pharmakokinetik

Daptomycin wird intravenös verabreicht, eine orale Anwendung ist aufgrund der unzureichenden Resorption nicht möglich. Bei der empfohlenen Dosierung liegen ab dem 3. Tag Steady-State-Konzentrationen vor; die Halbwertszeit beträgt 8-9 Stunden. Daptomycin passiert nur in geringem Maße die Blut-Hirn-Schranke. Das Verteilungsvolumen liegt bei 0,1 L/kg. Die Elimination von Daptomycin erfolgt vorwiegend unverändert renal.

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen
Linezolid

  • Gastrointestinale Symptome (Obstipation, Übelkeit)

  • Reaktionen an der Injektionsstelle

  • Myopathie: Im Tierexperiment wurden toxische Wirkungen auf die Skelettmuskulatur beobachtet. In seltenen Fällen kann es während der Therapie zu erhöhten Creatinphosphokinase(CPK)-Werten kommen. Daneben können auch erhöhte Transaminasen-Werte bei den Patienten auftreten, die ebenfalls im Zusammenhang mit den Wirkungen auf die Skelettmuskulatur gesehen werden. Eine regelmäßige Überwachung der Patienten auf Anzeichen einer Myopathie und eine Kontrolle der CPK-Werte einmal pro Woche wird bei einer Therapie mit Daptomycin allgemein empfohlen. Eine gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die eine Myopathie auslösen können (z.B. Statine), sollte während der Therapie mit Daptomycin ausgesetzt werden. Ist eine gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden, sollten häufiger als einmal pro Woche die CPK-Werte kontrolliert werden.

  • Aufgrund der überwiegend renalen Elimination von Daptomycin muss bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die renale Filtration vermindern (nichtsteroidale Antirheumatika, COX-2-Hemmer), mit erhöhten Plasmaspiegeln von Daptomycin gerechnet werden.

Präparate, Indikationen und Dosierung

Daptomycin (Cubicin®) ist zur Therapie komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen und zur Behandlung einer durch S. aureus verursachten Endokarditis zugelassen. Die empfohlene Dosis für Erwachsene liegt bei 4 mg/kg KG als Infusion alle 24 Stunden für 7-14 Tage.

Chinolone

Herkunft, Struktur
LinezolidNalidixinsäure (1962) ist die Ausgangssubstanz dieser synthetisch hergestellten Wirkstoffklasse. Nalidixinsäure wird heute nicht mehr angewandt, Myelosuppression:durch Linezolidebenso wie einige weitere Derivate (z.B. Pipemidsäure, Piromidsäure), die in den 1960er- und 1970er-Jahren entwickelt Linezolidwurden.
Wegen ihres Hemmeffekts auf Tyramin:Interaktionendie bakterielle DNA-Gyrase wurden Chinolone früher auch LipopeptideGyrasehemmer genannt, jedoch wirken insbesondere die Daptomycinneueren Derivate auch auf andere Kynurininbakterielle Enzyme (s.u.), Bakterizidie:Daptomycinsodass diese Nomenklatur nicht empfehlenswert ist.
Norfloxacin (1982) war das erste in 6-Stellung fluorierte Derivat, Daptomycin:unerwünschte Wirkungendas zur Behandlung bakterieller Infektionen angeboten wurde. Da durch die Myopathie:durch DaptomycinFluorierung eine wesentliche Aktivitätssteigerung erreicht wird, werden Daptomycindie heute üblichen Substanzen dieser Gruppe (Abb. 34.33) als Fluorchinolone bezeichnet. Einige DaptomycinChinolone wurden aufgrund von Cubicin® s. DaptomycinUnverträglichkeitsreaktionen bzw. selten auftretenden toxischen Komplikationen wieder vom Markt genommen (z.B. Grepafloxacin, Sparfloxacin, Fleroxacin, Trovafloxacin und ChinoloneGatifloxacin). Um die verfügbaren Fluorchinolone hinsichtlich Nalidixinsäureihrer Anwendung zu differenzieren, hat sich eine Einteilung in vier Gruppen bewährt (Tab. 34.19). In der Tabelle wird die Marktsituation in Deutschland wiedergegeben, weitere Fluorchinolone sind in anderen Ländern verfügbar (z.B. Prulifloxacin,Gyrasehemmer Gemifloxacin). Die Entwicklung ist noch nicht abgeschlossen, mit weiteren Chinolonen wird in den nächsten Jahren zu rechnen sein. Einige der neuen Verbindungen sind nicht in Position 6 des Grundgerüstes fluoriert, weisen aber dennoch eine hohe antibakterielle Aktivität auf (z.B. Garenoxacin).
Aufgrund der NorfloxacinErfahrungen, die mit mehreren tausend verschiedenen Derivaten des Grundgerüstes gemacht worden sind, lassen sich einige Struktur-Wirkungs-Beziehungen hinsichtlich der erwünschten (antibakteriellen), aber auch hinsichtlich der unerwünschten Wirkungen erkennen. Dabei handelt es sich nicht um strenge Gesetzmäßigkeiten, sondern vielmehr um FluorchinoloneAssoziationen, die auch unter einer gegenseitigen Beeinflussung stehen. Die wichtigsten, weitgehend gesicherten Beziehungen zwischen Struktur und Wirkung sind in Abbildung 34.34 zusammengefasst.
Beispiele für einige Struktur-Wirkungs-BeziehungenDie Substituenten in Position 3 und 4 können nicht ohne Wirkungsverlust verändert werden. An dieser Stelle erfolgt eine Chelatbildung mit mehrwertigen Kationen. (Wahrscheinlich binden Chinolone über ein Magnesiumion an den DNA-Topoisomerase-Komplex, s.u.) Wegen der Affinität der Chinolone zu Kationen (Chelatbildung!) kommt es zu einer deutlichen Resorptionsverminderung bei gleichzeitiger Einnahme mit magnesium- und/oder aluminiumhaltigen Antazida sowie anderen Medikamenten, die Metallionen (z.B. Fe2+, Zn2+) enthalten.
Die Substitution mit Fluor in Position 6 verbessert die antibakterielle Aktivität erheblich (etwa 10- bis 100-fach); hohe antibakterielle Aktivität kann jedoch auch ohne diese Substitution bestehen.
Die Substitution mit einem Halogenatom (Fluor oder Chlor) in Position 8 erhöht die Aktivität gegenüber Anaerobiern und verbessert die Bioverfügbarkeit, erhöht aber auch das fototoxische Potential. Entsprechende Chinolone wie z.B. Sparfloxacin oder Fleroxacin sind nicht mehr im Handel.
Ein Cyclopropylrest in Position 1 erhöht die antibakterielle Aktivität (ist in zahlreichen Fluorchinolonen enthalten, z.B. Ciprofloxacin, Moxifloxacin).
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum

Der Hauptangriffspunkt der Chinolone sind die bakteriellen Topoisomerasen. Je nach Substanz wird primär die Topoisomerase II (DNA-Gyrase) oder die Topoisomerase IV beeinflusst. Die Aktivität beider Enzyme ist für die regelrechte Struktur und Funktion der bakteriellen DNA essenziell.

Das bakterielle Chromosom besteht aus einer zirkulären, etwa 1.300 μm langen doppelsträngigen DNA-Helix (Abb. 34.35a). Damit dieses lange DNA-Molekül in den tausendfach kleineren Umfang eines Bakteriums (ca. 2 × 1 μm) passt, muss sie sehr eng und dennoch funktionell günstig gefaltet werden. Dies erfolgt, indem die DNA-Helix an der Oberfläche eines RNA-Kerns durch das Enzym Topoisomerase II (Gyrase) zu Schleifen ("Schleifendomänen", Abb. 34.35b) gefaltet wird und die Schleifen gleichzeitig noch spiralig verdrillt werden ("Überhelices", "supercoils", Abb. 34.35c). Die Topoisomerase II besteht aus jeweils zwei A- und B-Untereinheiten ("Tetramer"). Die ATP-unabhängigen A-Untereinheiten schneiden die doppelsträngige DNA-Helix und verknüpfen die Enden sofort wieder, nachdem die ATP verbrauchenden B-Untereinheiten sie so "eingefädelt" haben, dass nun spannungsfreie negative (der sonstigen helikalen Drehung entgegengesetzte) Windungen (Gyri) resultieren ("negatives Supercoiling"). Die Verdrillung in "negativen Überhelices" löst das Platzproblem und begünstigt energetisch eine schnelle DNA-Synthese, schnelle Replikation, Transkription und Rekombination der DNA.

Die Topoisomerase IV ist ein ähnlich aufgebautes bakterielles Enzym (ebenfalls ein "Tetramer"), das zusammen mit anderen Topoisomerasen in der Bakterienzelle für die DNA-Synthese notwendig ist und durch Fluorchinolone gehemmt werden kann. Dieses Enzym bewirkt die Trennung von zwei verbundenen DNA-Molekülen nach der Replikation ("Decatenierung"). Der Angriff an der Topoisomerase IV steht vor allem mit der Aktivität einiger Fluorchinolone gegen grampositive Bakterien in Beziehung, doch scheinen hinsichtlich des primären Angriffspunktes bei den einzelnen Chinolonen Unterschiede zu bestehen.

Mutationen in den Genen gyrA und gyrB, die zu geringfügigen Veränderungen in der Aminosäuresequenz der Topoisomerase II führen können, sind mit einer deutlichen Reduktion der Empfindlichkeit der Erreger - also einer Resistenzentwicklung - verbunden. So führt z.B. bei E. coli der Ersatz der Aminosäure Serin in Position 83 des Proteins der A-Untereinheit durch Leucin oder Tryptophan zu deutlich höheren minimalen Hemmkonzentrationen. Neben diesen Veränderungen an den Zielproteinen der Chinolonwirkung sind andere Resistenzmechanismen bekannt. Bakterien können auch durch Veränderungen der bakteriellen Zellmembran, die zu geringeren Konzentrationen der Chinolone in der Bakterienzelle führen, Resistenz erwerben.

Fluorchinolone wirken darüber hinaus noch über weitere, bisher nicht im Einzelnen geklärte Mechanismen.

In der Regel verfügen die Fluorchinolone über eine rasch einsetzende konzentrationsabhängige bakterizide Wirkung. Hemmung der Proteinsynthese (Chloramphenicol) oder RNA-Synthese (Rifampicin) unterbindet die Bakterizidie.

In Tabelle 34.20 wird die antibakterielle Aktivität der Chinolone wiedergegeben. Die Angaben basieren auf minimalen Hemmkonzentrationen und repräsentieren damit die Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen. Diese Werte können regional unterschiedlich sein, entsprechend der lokalen Resistenzsituation. Es wird jedoch deutlich, dass z.B. Ciprofloxacin das aktivste Derivat gegen Pseudomonas ist und dass erhebliche Unterschiede hinsichtlich der Aktivität gegen Pneumokokken zwischen den Fluorchinolonen der Gruppen I und II einerseits sowie denen der Gruppen III und IV andererseits bestehen. Erreger sind im Allgemeinen als sensibel anzusehen, wenn der MHK-Wert unter 1 mg/L liegt, sie sind mäßig sensibel bzw. resistent, wenn der MHK-Wert über 2-4 mg/L liegt, denn diese Konzentrationen sind bei einer Therapie mit Fluorchinolonen in üblicher Dosierung nicht über einen ausreichend langen Zeitraum im menschlichen Körper erreichbar.

Eine einfache Gegenüberstellung der minimalen Hemmkonzentrationen zu den Konzentrationen, die während einer Therapie gemessen werden, ist nicht ausreichend, um die komplexen Verhältnisse der Wirkung eines antibiotisch wirksamen Arzneimittels zu erklären. Solch ein Vergleich kann nur eine grobe Abschätzung einer möglichen therapeutischen Wirksamkeit erlauben.

Die Wirkung der Fluorchinolone kann beeinträchtigt werden durch:

  • ein anaerobes Milieu

  • verlangsamtes Bakterienwachstum, längere Generationszeiten

  • Antagonismus durch bakteriostatische Protein- und RNA-Synthese-Inhibitoren

  • di- und trivalente Metallionen (Bildung von Chelatkomplexen mit Mg2+, Al3+ u.a.)

  • saures Milieu (pH < 6,0).

Pharmakokinetik

Die Chinolone werden nach oraler Gabe gut resorbiert (Ausnahme: Norfloxacin). Einige Chinolone wie z.B. Ciprofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin werden auch zur Infusionstherapie angeboten.

Charakteristisch für die gesamte Arzneimittelgruppe ist das hohe Verteilungsvolumen. Die errechneten Verteilungsvolumina liegen für alle Fluorchinolone bei etwa 2 L/kg Körpergewicht. Damit unterscheiden sie sich deutlich z.B. von den β-Lactam-Antibiotika und den Aminoglykosiden (Verteilungsvolumina meist im Bereich von etwa 0,2 L/kg). Das hohe Verteilungsvolumen der Fluorchinolone deutet auf die gute Gewebegängigkeit und die intrazelluläre Anreicherung dieser Wirkstoffe hin. Dies hat vor allem Bedeutung bei der Behandlung von Infektionen in "schwer erreichbaren Kompartimenten", wie z.B. Knochen oder Prostata. Auch intrazellulär gelagerte Erreger (Legionellen, Chlamydien, Mykoplasmen) lassen sich nur mit Substanzen behandeln, die auch in den Zellen des menschlichen Körpers antibakteriell wirksame Konzentrationen erreichen. Die pharmakokinetischen Daten der Fluorchinolone sind in Tabelle 34.21 dargestellt.

Pharmakokinetische Eigenschaften der einzelnen Fluorchinolone
Topoisomerasen:bakterielle

  • Norfloxacin wird nur zu 30-40% aus dem Darm resorbiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3-4 Stunden. Etwa 30% der verabreichten Dosis gelangen unverändert in den Urin. Bei Nierenfunktionseinschränkung mit einer Creatinin-Clearance < 30 ml/min ist eine Halbierung der Tagesdosis angezeigt.

  • Ciprofloxacin wird rasch resorbiert; die Bioverfügbarkeit liegt bei 70%. Ciprofloxacin wird zu etwa 15-20% metabolisiert. Die Ausscheidung von Ciprofloxacin in unveränderter Form erfolgt renal (ca. 40% nach oraler, ca. 60% nach i.v. Gabe), biliär (ca. 1-5%) und zu etwa 15% auch

transintestinal (durch direkte Sekretion in den Darm). Wegen der extrarenalen Ausscheidungswege ist bei Nierenfunktionseinschränkung keine Dosisreduktion erforderlich.

  • Enoxacin wird zu etwa 80% (individuell sehr unterschiedlich) resorbiert. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei etwa 4 Stunden. 50-60% der verabreichten Dosis werden unverändert renal ausgeschieden. Bei einer Creatinin-Clearance < 30 ml/min soll die Tagesdosis halbiert werden. Dialysierbarkeit ist praktisch nicht gegeben.

  • Ofloxacin stellt ein Racemat aus gleichen Anteilen der antibakteriell aktiven L- und der inaktiven R-Form dar (L-Form = Levofloxacin). Es wird rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 25%. Es wird kaum metabolisiert, zu etwa 3% extrarenal und zu > 90% unverändert renal eliminiert.

    Bei Nierenfunktionseinschränkung ist eine sorgfältige Dosisanpassung von Ofloxacin geboten, da die Plasmahalbwertszeit sich von etwa 4 Stunden bei normaler Nierenfunktion auf ca. 40 Stunden verlängern kann. Hämodialyse (11%) und Peritonealdialyse (ca. 2%) sind praktisch nicht eliminierend wirksam.

  • Levofloxacin besitzt sehr ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften wie Ofloxacin.

  • Moxifloxacin wird nach oraler Gabe zu > 90% resorbiert. Es wird mit einer Halbwertszeit von etwa 13 Stunden überwiegend hepatisch eliminiert.

Präparate und Indikationen

Die Fluorchinolone zeigten zu Beginn ihrer therapeutischen Verwendung in den 1980er-Jahren eine sehr gute Aktivität gegen E. coli und andere Enterobacteriaceae. Im Jahr 2010 lag die Resistenzrate von E.-coli-Urinisolaten aus dem ambulanten Versorgungsbereich bei 20%, im stationären Bereich bei über 30%. Dies schränkt die Anwendung bei Infektionen der Harnwege erheblich ein und lässt eine kalkulierte Therapie nicht mehr zu.

Substanzen der Gruppe 1Norfloxacin ist zur oralen Behandlung von Harnwegsinfektionen zugelassen.

Substanzen der Gruppe 2Von den Chinolonen der Gruppe 2 stellt Ciprofloxacin die geeignetste Substanz dar; Ciprofloxacin ist sowohl oral als auch parenteral anwendbar. Die beiden anderen Substanzen weisen erhebliche Nachteile auf: Ofloxacin ist ein Racemat, von dem nur das linksdrehende Enantiomer und damit nur 50% der Substanz antibakteriell aktiv sind; dieser antibakteriell wirksame Anteil ist als Levofloxacin verfügbar. Enoxacin besitzt im Vergleich zu Ciprofloxacin eine schwächere antibakterielle Aktivität bei deutlich stärkerem Interaktionspotential.

Ciprofloxacin besitzt eine gute In-vitro-Aktivität gegen Enterobakterien, die therapeutische Verwendbarkeit ist heute aber durch weitverbreitete Resistenz bei E. coli deutlich limitiert. Hohe Aktivität besteht auch gegen H. influenzae. Ciprofloxacin ist das aktivste Fluorchinolon gegen P. aeruginosa. Die antibakterielle Aktivität gegen grampositive Bakterien, wie Staphylokokken, Pneumokokken, Enterokokken und andere Erreger, wie z.B. Chlamydien oder Mykoplasmen, ist dagegen relativ schwach.

Ciprofloxacin besitzt ein breites Indikationsgebiet. Typische Indikationen sind Harnwegs- und Gallenwegsinfektionen sowie gynäkologische und intraabdominelle Infektionen. Es wird auch angewandt bei Haut-, Weichteil- sowie Knocheninfektionen und systemischen Infektionen bis hin zur Sepsis. Fluorchinolone sind auch Mittel der Wahl bei Typhus abdominalis. Wegen der klinisch unzureichenden Aktivität gegenüber Pneumokokken ist es jedoch nicht indiziert bei ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen.

Trotz grundsätzlicher Bedenken gegen eine Anwendung in der Pädiatrie ist Ciprofloxacin heute auch für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen bei folgenden Indikationen zugelassen: zystische Fibrose (Pseudomonas-Infektionen!), komplizierte Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis, postexpositionelle Prophylaxe und Therapie des Milzbrands und andere schwere Infektionen.

Substanzen der Gruppen 3 und 4Levofloxacin und Moxifloxacin weisen im Vergleich zu den anderen Chinolonen eine bessere Aktivität gegen grampositive Erreger wie Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken und Enterokokken auf - bei vergleichbarer Aktivität gegen gramnegative Erreger. Dazu kommt die verbesserte Aktivität gegen sog. atypische Erreger, z.B. Chlamydien, Mykoplasmen, und auch eine verbesserte Aktivität gegen Anaerobier (Moxifloxacin). Daraus ergeben sich

als Hauptindikation alle Formen von Atemwegsinfektionen und - je nach renalem Ausscheidungsverhalten - auch Harnwegsinfektionen (nur Levofloxacin, da Moxifloxacin nicht in hohem Maße unverändert eliminiert wird). Moxifloxacin und Levofloxacin sind auch zur Behandlung von Haut- und Weichgewebeinfektionen zugelassen.

Dosierung

  • Norfloxacin (Barazan®): 2 × 400 mg/Tag oral

  • Ciprofloxacin (Ciprobay®): 2-3 × 200 mg/Tag in Infusionen, 2 × 250-750 mg/Tag oral

  • Ofloxacin (Tarivid®): 2 × 200 bis 2 × 400 mg/Tag oral/i.v.

  • Enoxacin (Enoxor®): 2 × 200 bis 2 × 400 mg/Tag oral

  • Levofloxacin (Tavanic®): 1-2 × 250-500 mg/Tag oral /i.v.

  • Moxifloxacin (Avalox®): 1 × 400 mg/Tag oral /i.v.

Unerwünschte Wirkungen

Bei etwa 5-20% der Patienten ist mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen.

  • Gastrointestinale Störungen (bis zu 15%): Nausea, Appetitlosigkeit, Leibschmerzen, Erbrechen, Diarrhöen. Fälle von C.-difficile-assoziierter Diarrhö (CDAD) wurden in den vergangenen Jahren vermehrt im Zusammenhang mit einer Chinolontherapie beschrieben.

  • Störungen des Nervensystems: Erhöhte Erregbarkeit, Unruhe, Schlafstörungen, Benommenheit, Schwindel. Schwere neurotoxische Symptome wie Verwirrtheit bis zu Halluzinationen und Krämpfen, psychische Alterationen bis zu psychotischen Zuständen sind selten. Es ist dringend angezeigt, den Patienten vorsorglich auf mögliche Beeinträchtigungen seiner Reaktionsfähigkeit hinzuweisen! Die ursächlichen Mechanismen sind unklar (Rezeptorinteraktionen, z.B. an den GABA- oder NMDA-Rezeptoren im ZNS).

  • Allergische Reaktionen: vaskulitisch-allergische Erscheinungen, Ödembildung (selten).

  • Phototoxizität: Einige Fluorchinolone sind im UV-Licht in unterschiedlichem Ausmaß labil. Die Degradationsprodukte (Radikale!) führen dosisabhängig zu phototoxischen Reaktionen. Bei Behandlung mit Fluorchinolonen sollte direkte Exposition mit UV-Licht auf jeden Fall vermieden werden (Höhensonne, Solarium).

  • Störungen der Hämatopoese (< 1%): selten bis sehr selten Eosinophilie, Thrombozytopenie (petechiale Blutungen), Anämie, Leukopenie bis Agranulozytose.

  • Kardiotoxizität: Tierexperimentell wurde ein kardiotoxisches Potential der Chinolone erkannt. Bei üblichen Dosierungen lassen sich geringe Veränderungen im EKG (QT-Zeit-Verlängerung) nachweisen. Bei gleichzeitiger Gabe anderer Substanzen mit ähnlicher Wirkung oder angeborenen Störungen der Reizleitung besteht ein Risiko für Arrhythmien (Torsades de pointes).

  • Muskel- und Gelenkbeschwerden, Tendopathien: Alle Chinolone besitzen ein chondrotoxisches Potential. Die chondrotoxischen Dosierungen unterscheiden sich je nach Chinolon und in Abhängigkeit von der untersuchten Spezies.

    Tierexperimentelle Befunde: Schädigung des Gelenkknorpels bei juvenilen Tieren in bestimmten Wachstumsphasen (Arthropathie). Bei sehr jungen Tieren wurden auch Veränderungen der Wachstumsfuge, verbunden mit einer irreversiblen Hemmung des Knochenwachstums, beobachtet. Pathogenetisch scheint diese toxische Wirkung mit den chelatbildenden Eigenschaften zusammenzuhängen. Da die Effekte schon bei Expositionen auftreten können, die nahe am therapeutischen Bereich liegen, sind diese Medikamente bei Kindern und Jugendlichen bis zum Abschluss der Wachstumsphase sowie bei Schwangeren und Stillenden kontraindiziert. (Ausnahmen s. Indikationen für Ciprofloxacin)Erfahrungen beim Menschen: Die meisten Berichte über fluorchinoloninduzierte Gelenkbeschwerden stehen mit der Gabe von Pefloxacin in Zusammenhang (in Deutschland nicht im Handel). Umfangreiche Erfahrungen mit Ciprofloxacin haben dagegen bei jugendlichen Mukoviszidosepatienten gezeigt, dass offenbar bei Behandlung mit diesem Chinolon kein ausgeprägtes Risiko für Knorpelschäden besteht. Im Zusammenhang mit der Behandlung mit einem Fluorchinolon sind Tendopathien (Tendinitis, Ruptur der Achillessehne) beobachtet worden, die zum Teil erst einige Wochen nach Absetzen der Präparate auftraten. Sie wurden überwiegend bei Patienten mit einem Lebensalter von > 65 Jahren beschrieben; die gleichzeitige Therapie mit Glucocorticoiden erhöht das Risiko.

Interaktionen

  • Mineralische Antazida (Ca2+/Mg2+/Al3+-haltig) und andere Arzneimittel, die zwei- oder dreiwertige Metallionen enthalten (z.B. Fe2+, Zn2+) reduzieren die Bioverfügbarkeit von Chinolonen teilweise um bis zu 90% (Bildung von Chelatkomplexen).

  • Einige Chinolone sind Inhibitoren des Cytochrom P450-Enzyms CYP1A2 (Enoxacin > Ciprofloxacin > Norfloxacin). Die Elimination anderer oxidativ in der Leber metabolisierter Substanzen wird daher verzögert (Theophyllin, Coffein, Pentoxifyllin, Ropinirol, Clozapin und Tizanidin). Ciprofloxacin führte z.B. zu einem deutlichen Anstieg der Serumkonzentrationen von Tizanidin (bis zu 24-facher Anstieg der AUC-Werte).

  • In Kombination mit steroidalen und nichtsteroidalen Antiphlogistika (z.B. Fenbufen) werden verstärkt Übererregbarkeitsreaktionen und Krampfanfälle beobachtet (z.B. nach Enoxacin).

  • Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Gatifloxacin oder Moxifloxacin wurden im Plasma von einigen Patienten erhöhte Digoxinspiegel gemessen.

Kontraindikationen

  • Schwangerschaft und Stillzeit

  • Kindheit und Jugend bis zum Ende der Wachstumsphase (ca. 16. Lebensjahr)

  • Erkrankungen des ZNS, z.B. Epilepsie oder Störungen der Blut-Liquor-Schranke

  • Allergie gegen Chinolone.

Chinolone zur topischen Behandlung

Einige Chinolone stehen auch zur topischen Therapie von Augen-, Ohren- und Hauterkrankungen zur Verfügung. Generell sollte bei einem Einsatz dieser Präparate bedacht werden, dass - wie bei anderen Antibiotika - eine Resistenzentwicklung der Erreger auch bei lokaler Anwendung gefördert wird. Dies ist bei Chinolonen besonders bedenklich, da sie zur systemischen Therapie schwerwiegender Infektionen unverzichtbare Substanzen darstellen. Diese Bedenken gelten auch für ausschließlich lokal angewandte Chinolone, wie Nadifloxacin, da sie sich von den systemisch angewandten Chinolonen in ihrer Struktur und im Wirkungsspektrum kaum unterscheiden.

Norfloxacin (Chibroxin®), Ciprofloxacin (Ciloxan®), Ofloxacin (Floxal®) und Lomefloxacin (Okacin®) werden in Form von Augentropfen oder Augensalben zur Behandlung von bakteriellen Infektionen des Auges angeboten. Vorteilhaft erscheint bei dieser Indikation das breite Spektrum der Chinolone, doch sind auch Risiken zu bedenken. Generell können lokale Reizungen auftreten. Lomefloxacin ist eine Substanz mit sehr hohem phototoxischem Potential, vor einer Anwendung ist daher eine Exposition von UV-Licht sicher auszuschließen.

Ciprofloxacin wird in Form von Ohrentropfen (Ciloxan®) zur Behandlung einer akuten Otitis externa angeboten, wenn die Erkrankung durch sensible Erreger hervorgerufen wird.

Eine Nadifloxacin-haltige Creme (Nadixa®) steht zur Behandlung von entzündlichen Formen der Acne vulgaris zur Verfügung. In einer Doppelblindstudie war die Creme gleich wirksam wie eine erythromycinhaltige Zubereitung. Bei ⅔ der Patienten wurde in beiden Gruppen eine Reduktion der entzündlichen Veränderungen beobachtet. Bei der Anwendung kann es zu lokalen Unverträglichkeitsreaktionen kommen (Pruritus, Erythem, Urtikaria etc.).

Sulfonamide und Kombinationen mit Diaminopyrimidinen

Herkunft, Struktur
Die zunächst im Tierexperiment nachgewiesene Wirkung des AzofarbstoffsOtitis:externa Prontosil rubrum bei Streptokokken-Infektionen leitete 1935 die Ära der antibakteriellen Chemotherapie ein (Chinolone:PharmakodynamikKap. 34.1.1Chinolone:Wirkungsspektrum). CiprofloxacinDie Fluorchinolone:PharmakodynamikFluorchinolone:WirkungsspektrumSubstanz ist in vitro unwirksam - erst imChinolone:Pharmakokinetik Fluorchinolone:PharmakokinetikFluorchinolone:PharmakokinetikSäugetierorganismus entsteht der NorfloxacinMoxifloxacinMoxifloxacinLevofloxacinLevofloxacinFluorchinolone:ResistenzFluorchinolone:IndikationenEnoxacinCiprofloxacinCiprofloxacinantibakteriell OfloxacinNorfloxacinwirksame Fluorchinolone:DosierungMetabolit Sulfanilamid (Barazan® s. NorfloxacinAbb. 34.36OfloxacinNorfloxacinCiprofloxacinLevofloxacinTarivid® s. OfloxacinEnoxor® s. EnoxacinEnoxacinCiprobay® s. Ciprofloxacin)
Heute Tavanic® s. Levofloxacinwerden MoxifloxacinSulfonamide fast Avalox® s. Moxifloxacinausschließlich in Phototoxizität:FluorochinoloneFluorchinolone:unerwünschte WirkungenKombination mit Diaminopyrimidinen (Chinolone:ChondrotoxizitätTrimethoprim, Tendopathien:fluorchinoloninduziertePefloxacinNorfloxacin:AugeninfektionenNadifloxacinGelenkbeschwerden:fluorchinoloninduzierteFluorchinolone:KontraindikationenFluorchinolone:InteraktionenPyrimethamin) Ciprofloxacin:AugeninfektionenChinolone:topische AnwendungChinolone:KontraindikationenChinolone:InteraktionenChibroxin®angewandt. Sie hemmenCiloxan® die Ofloxacin:AugeninfektionenDihydrofolat-Reduktase. Die Okacin®gebräuchlichste Lomefloxacin:AugeninfektionenKombination ist Floxal®unter der Augeninfektionen:ChinoloneBezeichnungCiprofloxacin:Ohrentropfen Cotrimoxazol (Sulfamethoxazol plus Ciloxan®Trimethoprim) bekannt.
Abbildung 34.36 ermöglicht denNadifloxacin-haltige Creme, Akne Akne:Nadifloxacin-haltige Cremestrukturchemischen Vergleich von Prontosil rubrum, Sulfanilamid undNadixa® s. Nadifloxacin-haltige Creme p-Aminobenzoesäure (PABA), die von den Sulfonamiden aus dem mikrobiellen Stoffwechsel verdrängt wird (Abb. 34.37, Abb. 34.38).
Essenziell für den antibakteriellen Effekt ist die freie Aminogruppe. Die SO2-NH2-Gruppe Sulfonamidein p-Stellung kann durch Substituenten modifiziert werden.
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum
Sulfonamid-Diaminopyrimidin-Kombinationen Diaminopyrimidin-Sulfonamid-Kombinationen

In sensiblen Mikroorganismen verdrängen Sulfonamide p-Aminobenzoesäure kompetitiv aus dem Syntheseweg zur Tetrahydrofolsäure. Da der Mensch Folsäure mit der Nahrung aufnimmt, umgeht sein Zellstoffwechsel diesen Sulfonamideffekt (Abb. 34.39).

Tetrahydrofolsäure dient als Koenzym der Übertragung aktivierter C1-Fragmente bei der Synthese von Purinnukleotiden und Thymidin. Sulfonamide hemmen also vorrangig die Neubildung von DNA und RNA und dadurch - nach einer Latenz - die Vermehrung von Bakterien.

Das Wirkungsspektrum der Sulfonamide war ursprünglich sehr breit. Es umfasste viele grampositive und gramnegative Bakterienarten. Besonders hervorzuheben ist nach wie vor die Aktivität gegen die sonst sehr resistenten Nokardien, gegen einige Chlamydia- und Yersinia-Stämme sowie Stämme bestimmter atypischer Mykobakterien, z.B. M. kansasii oder M. scrofulaceum. Anaerob wachsende Spezies sind jedoch resistent!

Neben der antibakteriellen Aktivität besitzen sie auch hemmende Einflüsse auf die Protozoen: Toxoplasma gondii, manche Malariaplasmodien und Pneumocystis jiroveci (früher P. carinii).

Inzwischen hat eine plasmidvermittelte Resistenzentwicklung viele Stämme innerhalb des Wirkungsspektrums erfasst. Resistente Stämme synthetisieren übermäßig viel p-Aminobenzoesäure oder besitzen Isoenzyme der Dihydropteroinsäure-Synthetase mit geringerer Sulfonamid-Affinität.

In der Kombination mit den empfohlenen Dihydrofolat-Reduktasehemmern wird die Sulfonamid-Aktivität additiv oder synergistisch ergänzt (Abb. 34.39). Trimethoprim (auch als Monosubstanz erhältlich) blockiert empfindliche bakterielle Reduktasen mit viel höherer Affinität (um das 1.000- bis 10.000-Fache höher) als die in menschlichen Zellen. Trimethoprim wirkt gegen Staphylokokken, Pneumokokken, H. influenzae, Y. enterocolitica, E. coli, Salmonellen und gegen Stämme anderer Enterobacteriaceae. Die antibakterielle Aktivität ist etwa 20- bis 100-fach stärker als die der Sulfonamide. In der Kombination resultiert Synergismus nur, wenn das Sulfonamid selbst auch aktiv ist. Der sequenzielle, synergistische Wirkungsmechanismus (Abb. 34.39) führt zur Erniedrigung der gemeinsamen MHK und bei sehr empfindlichen Erregerstämmen zu bakteriziden Effekten.

Monotherapie mit Trimethoprim induziert rasche chromosomale (selten plasmidvermittelte) Resistenzbildung. Zur Toxoplasmose- und Malariabehandlung wird der Dihydrofolat-Reduktasehemmer Pyrimethamin als Kombinationspartner für Sulfonamide bevorzugt.

Pharmakokinetik

Oral eingenommen, werden die heute üblichen Sulfonamide gut resorbiert. Das Verteilungsvolumen der freien, nicht an Plasmaproteine gebundenen Anteile ist groß.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Sulfonamide sind in Tabelle 34.22 zusammengestellt.

Sulfonamide werden in unterschiedlichem Maße verstoffwechselt. Die Biotransformation (in der Leber) setzt vor allem an der freien p-Aminogruppe an. Außer der N4-Acetylierung erfolgen in der Leber auch N1-Glucuronidierungen sowie Hydroxylierungen und andere Stoffwechselreaktionen.

Sulfonamide und ihre Metaboliten werden überwiegend (> 90%) renal eliminiert. Eine mengenmäßige Überlastung des proximalen Nephrons kann zur folgenschweren Auskristallisation der Sulfonamide und/oder ihrer Metaboliten führen. Bei den heute üblichen Sulfonamiden besteht jedoch aufgrund der relativ guten Löslichkeit bei normaler Flüssigkeitszufuhr kein Risiko für Kristallurie.

Sulfonamid-Trimethoprim-Kombinationen
Prontosil rubrum

Nach oraler Einnahme werden die Kombinationspartner gleichermaßen gut resorbiert. Die pharmakokinetischen Eigenschaften sind in Tabelle 34.22 zum Vergleich zusammengefasst.

Die Mengenverhältnisse in den fixen Kombinationspräparaten sind so abgestimmt, dass sich die Konzentrationsverhältnisse in vivo dem antibakteriellen Optimum von 1 : 20 (Trimethoprim : Sulfonamid) nähern. Die empfohlenen Tagesdosierungen ergeben maximale Plasmakonzentrationen des Trimethoprims von 1-2 mg/L und der Sulfonamide von 30-50 mg/L. Das Verteilungsvolumen von Trimethoprim ist eher noch größer als das der Sulfonamide. Trimethoprim erreicht bei der Penetration durch intakte Meningen im Liquor cerebrospinalis etwa 20% der Serumkonzentrationen, Sulfamethoxazol nur 12%. Gewebespezifische Verteilungsunterschiede können das Konzentrationsverhältnis der Kombinationspartner derart verschieben, dass der antibakterielle Synergismus nicht überall gewährleistet ist.

Sulfamethoxazol wird in der Leber hauptsächlich an der freien Aminogruppe (N4) acetyliert und an der paraständigen -SO2-NH-R-Gruppe (N1) glucuronidiert. Ein Teil wird über CYP2C9 zu einem Hydroxylamin verstoffwechselt. Nur etwa 15-20% werden unverändert in aktiver Form eliminiert. Trimethoprim wird überwiegend durch tubuläre Sekretion renal ausgeschieden, zu etwa 20% wird es über CYP2C9 und CYP3A4 oxidativ metabolisiert (O-Demethylierung, N-Oxidation, Hydroxylierung).

Kumulationsgefahr besteht bei Nierenfunktionseinschränkung. Bei einer Creatinin-Clearance von 15-30 mL/min muss die Dosierung halbiert werden. Die Dialysierbarkeit der Wirkstoffe ist gut. Da allerdings einige Metaboliten nicht dialysabel sind und toxische Reaktionen bewirken, ist die Behandlung mit Sulfonamiden und den Kombinationspräparaten bei hochgradiger Niereninsuffizienz problematisch.

Sulfonamid-Pyrimethamin-Kombinationen
Streptokokken:Prontosil rubrum

Eine Kombination aus Pyrimethamin und Sulfadoxin kommt bei der Malariabehandlung zum Einsatz (Kap. 34.22.1). Beide Substanzen werden nach oraler Gabe gut resorbiert. Das Diaminopyrimidin Pyrimethamin bindet sich in ähnlich hohem Prozentsatz (> 90%) an Plasmaproteine wie Sulfadoxin. Die Plasmahalbwertszeit von Pyrimethamin beträgt ca. 100 Stunden, die von Sulfadoxin ca. 200 Stunden.

Präparate, Indikationen und Dosierung

Sulfonamid-MonotherapieFür die Sulfonamid-Monotherapie gibt es nur noch wenige fakultative Indikationen. Dementsprechend hat sich die früher große Zahl der kommerziell angebotenen Präparate auf wenige reduziert (Abb. 34.36).

  • Sulfadiazin (Sulfadiazin-Heyl®) wird zur Toxoplasmosebehandlung in Kombination mit Pyrimethamin angewandt. Dosierung: Erwachsene: initial 2 g, dann 1 g alle 12 h; bei Toxoplasmose 4 g/Tag (plus Pyrimethamin)

  • Sulfasalazin (Azulfidine®) kann zur Behandlung der Colitis ulcerosa (Kap. 23.6.5) eingesetzt werden.

Sulfonamid-KombinationenSulfamethoxazol + Trimethoprim (Eusaprim®) (Cotrimoxazol, SMZ + TMP). Die Kombination dieser Wirkstoffe ist die mit Abstand am häufigsten angewandte Kombination eines Sulfonamids mit einem Diaminopyrimidinderivat. Die anderen analog zusammengesetzten Kombinationen bieten keine klinisch relevanten Vorteile.

Falls keine Sulfonamidallergie beim Patienten vorliegt, kann Cotrimoxazol für folgende Indikationen angewandt werden:

  • Infektionen der Nieren und der ableitenden Harnwege. Da die Resistenzrate von E.-coli-Urinisolaten bei > 30% liegt, ist Cotrimoxazol zur kalkulierten Therapie von Harnwegsinfektionen nicht mehr geeignet. Die Empfindlichkeit des Erregers sollte vor Therapiebeginn überprüft werden.

  • Bei Sulfonamidallergie kann Trimethoprim (z.B. Infectotrimet®) auch als Monotherapie zur Behandlung einer unkomplizierten Zystitis bei Frauen gegeben werden, aufgrund rascher Resistenzbildung wird eine Monotherapie aber nicht generell empfohlen.

  • Sanierung von S.-typhi-Dauerausscheidern als mögliche Alternative zu Ciprofloxacin.

  • Prophylaxe von P.-jiroveci -Infektionen bei immunsupprimierten Patienten. Zur Therapie einer manifesten Pneumocystispneumonie sind sehr hohe SMZ/TMP-Dosierungen mit einem Trimethoprim-Anteil von 15-20 mg/kg/Tag erforderlich (Cave: häufige Unverträglichkeitsreaktionen bei AIDS-Patienten!).

    Hinweis: Die Verordnung von Cotrimoxazol bei Infektionen der oberen und unteren Atemwege, z.B. bei purulenter Bronchitis, ist nicht sinnvoll.

    Dosierung: (oral, i.v.) Erwachsene: 320 mg Trimethoprim + 1600 mg Sulfamethoxazol/Tag in zwei Einzelgaben (= 2 × 2 der handelsüblichen Tabletten mit 80/400 mg Wirkstoff bzw. 2 × 1 "forte"-Tablette). Bei Trimethoprim-Monotherapie einer unkomplizierten Zystitis beträgt die Dosierung 2 × tgl. 200 mg. Schwere Verläufe einer Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie werden intravenös behandelt (3 × täglich 5 Ampullen mit 80/400 mg Wirkstoff), bei leichtem Verlauf können 4 × täglich 2 Tabletten mit 160/800 mg Wirkstoff gegeben werden; zur Prophylaxe gibt man täglich 1 Tablette (80/400 mg) oder jeden zweiten Tag 1 Tablette mit 160/800 mg Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Kinder: 8 mg/kg TMP + 40 mg/kg SMZ/Tag in 2 Einzelgaben.

  • Sulfadoxin + Pyrimethamin (Fansidar®, in Deutschland nicht im Handel); s. Malariatherapie (Kap. 34.19.1).

Unerwünschte Wirkungen

Bei der Anwendung von Sulfonamiden treten unerwünschte Wirkungen vonseiten des Gastrointestinaltrakts und Überempfindlichkeitsreaktionen auf.

  • Gastrointestinale Störungen: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Magenschmerzen, Erbrechen, Durchfälle.

  • Überempfindlichkeitsreaktionen: Sie reichen vom Hautausschlag mit Juckreiz, Arzneimittelfieber bis zu schweren Reaktionen an der Haut wie Stevens-Johnson-Syndrom und Epidermolysis toxica (Lyell-Syndrom). Derartige Reaktionen sind besonders problematisch bei Langzeitsulfonamiden und Kombinationen mit Langzeitsulfonamiden, bei denen die Wirkstoffe lange im Organismus verbleiben; solche Präparate sind daher nur unter einer sehr strengen Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden.

  • Phototoxizität: Erytheme; dementsprechend müssen mit Sulfonamiden behandelte Patienten darauf hingewiesen werden, dass sie sich nicht der direkten Sonneneinstrahlung aussetzen.

  • Neurotoxizität (selten): Kopfschmerzen und Müdigkeit, Sehstörungen, Verwirrtheit, psychotische Syndrome, depressive Verstimmung.

  • Hepatotoxizität (selten): zumeist toxisch-allergisch bedingte Cholestase, Leberzellschädigungen ("Hepatitis") und zuweilen herdförmige bis diffuse Leberläppchennekrosen.

  • Hämatotoxizität: Leuko- und Thrombozytopenie, besonders bei Störungen des Folsäurehaushalts und bei längerer Anwendung. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika (Thiaziden) besteht ein erhöhtes Risiko für eine Thrombozytopenie mit Purpura. Eine Agranulozytose oder Anämien (aplastisch, hämolytisch oder megaloblastär) sind sehr selten. Hämolytische Anämien können bei erblichem Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel entstehen. Es kommt zur Methämoglobinbildung mit Zyanose (Kap. 36.4.1).

  • Nephrotoxizität: Durch Auskristallisation der Sulfonamide und deren schwer löslicher Metaboliten ist es früher zur Oligo- bis Anurie, Hämaturie und zu Nierenkoliken gekommen. Bei den heute bevorzugten, relativ gut löslichen Sulfonamidkombinationen und deren Dosierung ist es bei ausreichender Flüssigkeitszufuhr (> 1 L/Tag) ausgesprochen selten, dass nephrotoxische Wirkungen beobachtet werden.

Hinweis: In hohen Dosierungen haben sich Sulfonamide plus Diaminopyrimidine im Tierexperiment als teratogen erwiesen, die Anwendung im ersten Drittel der Schwangerschaft ist daher nicht indiziert. Eine Erhöhung des Risikos für Fehlbildungen durch Cotrimoxazol in üblicher therapeutischer Dosierung ist bisher beim Menschen nicht beobachtet worden. Aus einer unbeabsichtigten Exposition im ersten Trimenon wird daher üblicherweise keine Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch abgeleitet.

Bei Neugeborenen (besonders bei Frühgeborenen) kann es durch Verdrängung des Bilirubins aus der Plasmaproteinbindung zur Hyperbilirubinämie kommen. Dadurch entsteht ein Risiko für einen Kernikterus (Ablagerung des Bilirubins in den Basalganglien). Diese Zusammenhänge haben auch Bedeutung hinsichtlich einer Anwendung in der Schwangerschaft (letztes Trimenon) und Stillzeit, da die Sulfonamide auf den Fetus übergehen und in der Milch nachweisbar sind.

Interaktionen
Sulfanilamid

  • Trimethoprim und Sulfamethoxazol inhibieren die Monooxygenasen CYP2C8 und CYP2C9. Bei gleichzeitiger Gabe mit Cotrimoxazol kann es zu einer Wirkungsverstärkung von Phenytoin, oralen Antikoagulantien (Warfarin), oralen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe, Rosiglitazon) und anderen Arzneimitteln kommen.

  • Hohe Dosen von Trimethoprim (bzw. Cotrimoxazol) verursachen eine Hyperkaliämie. Bei niereninsuffizienten Patienten oder solchen, die unter gleichzeitiger Therapie mit Medikamenten stehen, die den Kaliumspiegel erhöhen (z.B. Spironolacton, sog. kaliumsparende Diuretika), kann auch eine Behandlung mit Standarddosen von Cotrimoxazol zu einer Hyperkaliämie führen. Bei diesen Patienten ist daher eine engmaschige Überwachung des Kaliumspiegels angezeigt.

  • In Kombination mit anderen Folsäureantagonisten (z.B. Methotrexat) ist eine Wirkungsverstärkung zu erwarten.

  • Gleichzeitig gegebene Lokalanästhetika, wie z.B. Benzocain, Procain oder Tetracain, vermindern die antibakterielle Wirkung von Cotrimoxazol.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide, inkl. Sulfonamiddiuretika und -antidiabetika, obwohl keine regelmäßige Parallel-Allergie besteht

  • Ausscheidungsinsuffizienz bei Nierenschäden, Herzmuskelschwäche, Exsikkose und Stoffwechselinsuffizienz bei Leberschaden

  • hämatologische Anomalien und Folsäuremangel

  • Gravidität (insbesondere kurz vor der Entbindung), Stillzeit

  • Früh- und Neugeborene während der ersten 4 Lebenswochen.

Nitroimidazole und Nitrofurantoin

Nitroimidazole (Metronidazol)

Herkunft, Struktur
Trimethoprim-Sulfonamid-KombinationenPyrimethamin-Sulfonamid-KombinationenNitroimidazole, wie z.B. Metronidazol, bewähren sich seit etwa 1965 als Chemotherapeutika gegen Trichomonaden, Lamblien und Amöben; um etwa 1975 wurde der Cotrimoxazoltherapeutische Sulfamethoxazol-Trimethoprim-KombinationNutzen gegen obligat Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Kombinationanaerob p-Aminobenzoesäure (PABA):Sulfonamidewachsende Darmbakterien bekannt. Metronidazol ist heute die einzige gebräuchlicheTetrahydrofolsäure:Sulfonamide Substanz in dieser Sulfonamide:WirkungsspektrumPyrimethaminArzneimittelgruppe.
Die TrimethoprimSulfonamide:ResistenzSulfonamide:Pharmakokinetikchemisch-synthetisch hergestellten Trimethoprim-Sulfonamid-KombinationenTrimethoprimSulfonamid-Trimethoprim-KombinationenSulfonamid-Pyrimethamin-KombinationenSulfonamide:MonotherapieSulfamethoxazolSulfadoxinSulfadiazin-Heyl®SulfadiazinPyrimethamin-Sulfadoxin-KombinationPyrimethaminMalaria:Pyrimethamin-Sulfadoxin-KombinationChemotherapeutika haben einen Toxoplasmose:SulfadiazinImidazolring als TrimethoprimSulfonamide:KombinationenSulfasalazinSulfamethoxazol-Trimethoprim-KombinationSulfadoxin-Pyrimethamin-KombinationInfectotrimet®Eusaprim®CotrimoxazolAzulfidine® s. SulfasalazinGrundgerüstFansidar®Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie:Sulfamethoxazol-Trimethoprim-Kombination mit einer freien Nitro-Gruppe Sulfonamide:unerwünschte WirkungenSulfonamide:ÜberempfindlichkeitsreaktioneninSulfonamide:Phototoxizität der 5-Phototoxizität:SulfonamidePosition (Abb. 34.40Neurotoxizität:SulfonamideSulfonamide:NeurotoxizitätSulfonamide:Hepatotoxizität).
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum
Hämatotoxizität:Sulfonamide

Metronidazol ist selbst antimikrobiell unwirksam. Wirksame Metaboliten entstehen intrazellulär, wenn die Nitro-Gruppe reduktiv verstoffwechselt wird. Generell begünstigt der anaerobe Energietransfer die Reduktion der Nitro-Gruppe, so z.B. im ausschließlich anaeroben Stoffwechsel der Trichomonaden. Sauerstoff dagegen schützt durch Reoxidation partiell reduzierter toxischer Nitro-Derivate.

Die reaktiven Zwischenprodukte können selbst mutagen sein und zusätzlich durch mikrobielle Transacetylasen weitere mutagene Aktivierung erfahren. Eine DNA-Schädigung entsteht vorwiegend durch kovalente Adduktbildung von zwei benachbarten Basenpaaren eines DNA-Stranges.

Menschliche Zellen sind im gut durchbluteten Gewebe durch den oxidativen Stoffwechsel und die geringere Nitroreduktase-Aktivität weitgehend geschützt. Metronidazol ist im Tierversuch schwach kanzerogen. Ein Nachweis mutagener, karzinogener oder kokarzinogener Wirkungen bei Menschen konnte bisher nicht geführt werden. Die prinzipielle Möglichkeit solcher Effekte begrenzt jedoch die Dosierungshöhe und Therapiedauer.

Die minimalen Hemmkonzentrationen von Metronidazol liegen bei empfindlichen Stäbchenbakterien, z.B. Bacteroides fragilis, bei durchschnittlich 0,5-1 mg/L; die relativ sauerstofftoleranten Peptokokken und Peptostreptokokken sind dagegen weniger empfindlich. Nur mäßig sensibel bis resistent sind Actinomyces- und Eubacterium-Stämme. Die MHK-Werte von Trichomonas vaginalis liegen bei 1-10 mg/L.

Pharmakokinetik

Metronidazol wird nach oraler Gabe rasch und zu etwa 80% resorbiert. Die Plasmakonzentrationen unterscheiden sich nach oraler und intravenöser Gabe kaum. Nach einer Dosis von 500 mg werden durchschnittlich maximale Plasmakonzentrationen von 20-40 mg/L erreicht. Die Gewebegängigkeit ist gut. Auch im Liquor cerebrospinalis, in Hirnabszessen, anderen Entzündungsherden sowie im Peritoneal- und Vaginalsekret werden antimikrobiell wirksame Konzentrationen erreicht. Die Proteinbindung ist mit 15-20% gering.

Nur etwa 8% einer Metronidazoldosis erscheinen unverändert im Urin. Der größte Teil wird in der Leber metabolisiert und in Form von Metaboliten renal eliminiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 6-8 Stunden. Schwere Leberfunktionsstörungen verdoppeln die Plasmahalbwertszeit von Metronidazol!

Bei Nierenfunktionsstörungen wird sie kaum verändert, da eine zunehmende Elimination mit dem Stuhl erfolgt. Die Metaboliten (Hydroxymetabolit, Essigsäuremetabolit) kumulieren bei Niereninsuffizienz leicht. Der Urin kann durch Metronidazolmetaboliten dunkel gefärbt werden. Die Ausgangssubstanzen und die Hauptmetaboliten sind gut dialysabel.

Präparate, Indikationen und Dosierung
Nephrotoxizität:Sulfonamide Sulfonamide:Nephrotoxizität

Metronidazol (Clont®, Flagyl®)Verabreichung: oral, in Infusionen und in Vaginaltabletten.

Behandlung von Infektionen durch:

  • 1.

    a) Trichomonas vaginalis (Trichomoniasis): Bei Erwachsenen: Einzeittherapie durch kombinierte orale und lokale Applikation oder 5-tägige orale Behandlung mit 3 × 250 mg Metronidazol pro Tag. Die Partnerbehandlung ist zu berücksichtigen.

    • b)

      Gardnerella vaginalis (sog. Aminkolpitis): Gegen das ursächliche empfindliche Bakterium analoge Behandlung wie bei Trichomoniasis.

  • 2.

    Giardia lamblia (Lambliasis, Giardiasis): Bei Erwachsenen: 3 × 250 mg Metronidazol/Tag über 7 Tage. Bei Kindern: 3 × 5 mg/kg/Tag über 7 Tage.

  • 3.

    Entamoeba histolytica (Amöbenruhr, Amöben-Leberabszess): Bei Erwachsenen: 3 × 400 mg bis 2 × 800 mg Metronidazol/Tag über 10 Tage. Bei Kindern: 3 × 7 mg/kg/Tag über 10 Tage oral.

  • 4.

    Anaerobierinfektionen (intraabdominelle, gynäkologische Infektionen, Aspirationspneumonie, Hirnabszess und andere in Kombination mit einem Antibiotikum, das gegen aerobe Bakterien wirkt, z.B. einem Cephalosporin oder Aminoglykosid): Bei Erwachsenen: Metronidazol in Infusionen: 3 × 500 mg/Tag langsam i.v., ggf. 3-4 × 400 mg/Tag oral. Bei Kindern: 3 × 7 mg/kg/Tag langsam i.v. oder oral.

Unerwünschte Wirkungen

  • Gastrointestinale Störungen: In Einzelfällen kommt es zu bitterem Aufstoßen, metallischem Geschmack, Übelkeit, selten zu Diarrhö.

  • Neurologische Störungen: In Einzelfällen können Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, Juckreiz, Parästhesien, bei hoher Dosierung und Langzeitbehandlung reversible periphere Neuropathien auftreten.

  • Allergische Reaktionen.

  • Hämatologische Störungen.

Interaktionen
Sulfonamide:Interaktionen

  • Ein sog. Disulfiram-Effekt bei Metronidazol und gleichzeitiger Alkoholeinnahme (Kap. 36.8.2) wurde beschrieben - die Datenlage ist allerdings widersprüchlich

  • Erhöhung von Antikoagulantien-Konzentrationen im Plasma und verstärkte Gerinnungshemmung möglich.

Kontraindikationen

  • Allergien

  • ZNS-Erkrankungen

  • simultane Alkoholaufnahme

  • in der Frühschwangerschaft und während der Stillzeit nur bei vitaler Indikation

  • bei schwerer Lebererkrankung reduzierte Dosis!

Nitrofurantoin

Pharmakodynamik
Cotrimoxazol:Interaktionen

Nitrofurantoin (Abb. 34.41) ist schwach bakteriostatisch wirksam. Der Wirkungsmechanismus ist im Einzelnen nicht geklärt, wahrscheinlich wirkt es jedoch ähnlich wie die Nitroimidazole (d.h. nach Reduktion der Nitrogruppe im bakteriellen Stoffwechsel).

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe wird es gut resorbiert, aber auch sehr rasch renal eliminiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt knapp 20 Minuten. Antibakteriell wirksame Konzentrationen werden im Plasma und Gewebe nicht erreicht. Daher eignet sich Nitrofurantoin nur zur Behandlung von Harnwegsinfektionen.

Präparate, Indikationen
Trimethoprim:Interaktionen

Nitrofurantoin (Furadantin® u.a.) kann zur Behandlung der akuten und rezidivierenden Zystitis eingesetzt werden. Problematisch ist besonders die Anwendung zur länger dauernden Prophylaxe von Harnwegsinfektionen wegen des Risikos von pulmonalen Schäden.

Unerwünschte Wirkungen

  • Allergische Reaktionen (im Prozentbereich): Exantheme, Fieber. Seltener, aber gefährlicher sind anaphylaktische Reaktionen und allergische Lungeninfiltrate ("Nitrofurantoin-Pneumonie"), Asthma.

  • Störungen des Gastrointestinaltrakts: Erbrechen und Übelkeit, cholestatischer Ikterus.

  • Zentralnervöse Symptome: Schwindel, Kopfschmerzen, Nystagmus, ataktische Reaktionen, psychotische Reaktionen, "burning-feet"-Syndrom, periphere Polyneuritis;

  • Parästhesien, Lähmungen (Cave: insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion).

  • Hämatologische Veränderungen: Einzelfälle von Anämien und Leukozytopenien sind beschrieben.

  • Lungenfibrose bei längerer Anwendung (Prophylaxe von Harnwegsinfekten).

  • Die Substanz besitzt ein mutagenes und kanzerogenes Potential.

Lokalantibiotika

Zu dieser Hyperkaliämie:durch TrimethoprimAntibiotikagruppe gehören Fusidinsäure und die Peptidantibiotika Polymyxin B, Colistin (= Polymyxin E), Bacitracin und Retapamulin. Diese Antibiotika Sulfonamide:Kontraindikationenwerden bei systemischer Gabe nur schlecht vertragen und werden daher heute nur Sulfonamide:Überempfindlichkeitsreaktionennoch zur topischen Therapie eingesetzt.

Polymyxin B, Colistin

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik
Nitroimidazole Metronidazol Zystitis:Nitrofurantoin

Polymyxin B und Colistin (= Polymyxin E) reagieren mit Phospholipidkomponenten der Zytoplasmamembran und wirken auch bei nicht proliferierenden Keimen durch deletäre Membranfunktionsstörungen bakterizid.

Sie zeigen gute Aktivität gegen P. aeruginosa und Enterobacteriaceae, außer der Proteus-Gruppe. Unempfindlich sind Neisserien und alle grampositiven Bakterien.

Wegen ihrer nephro- und neurotoxischen Wirkungen werden sie nicht mehr systemisch eingesetzt. Nach lokaler Anwendung und oraler Gabe werden sie normalerweise nicht resorbiert (Cave: Resorption über größere Wundflächen!).

Präparate, Indikationen, Dosierungen
Trichomonas vaginalis:Metronidazol Eubacterium-Stämme:Metronidazol Bacteroides fragilis:Metronidazol Actinomyces-Stämme:Metronidazol

  • Orale Gaben zur selektiven Darmdekontamination. Erwachsene erhalten 4 × täglich 100 mg Colistinsulfat (Colistin Tabletten®)

  • Aerosoltherapie bei Atemwegsinfektionen durch P. aeruginosa bei Patienten mit zystischer Fibrose. Erwachsene erhalten 2 × täglich 1 Mio. E. Colistin als Colistimethat (Colistin CF®) als Inhalation.

Fusidinsäure

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik
Metronidazol Clont® s. Metronidazol Flagyl® s. Metronidazol Trichomoniasis:Metronidazol Gardnerella vaginalis:Metronidazol

Fusidinsäure (Abb. 34.42) wirkt bakteriostatisch. Sie hemmt die Proteinsynthese in einem späten Stadium am Ribosom. Das Wirkungsoptimum liegt bei pH 6,0. Mit MHK-Werten von durchschnittlich 0,1-0,5 mg/L sind Staphylokokken empfindlicher als Streptokokken und andere grampositive Bakterienarten. Die Wirkungsstärke nimmt bei großen Inokula ab.

Präparate, Indikationen
Giardia lamblia:Metronidazol Aminkolpitis:Metronidazol Entamoeba histolytica:Metronidazol

Fusidinsäure (Fucidine®) steht nur noch zur lokalen Behandlung zur Verfügung. Die Zubereitungen zur oralen oder intravenösen Therapie sind nicht mehr im Handel.

Bacitracin

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik
Amöbenruhr:Metronidazol Amöben-Leberabszess:Metronidazol Anaerobierinfektionen:Metronidazol

Bacitracin ist ein Polypeptidkomplex, dessen Wirkungsmechanismus dem der Glykopeptidantibiotika gleicht.

Es weist eine gute Aktivität gegen grampositive Bakterienarten auf.

Wegen starker Nephrotoxizität ist der systemische Einsatz kontraindiziert. Bei lokaler und oraler Anwendung wird Bacitracin kaum resorbiert.

Präparate, Indikationen
Metronidazol:unerwünschte Wirkungen Metronidazol:Interaktionen Disulfiram-Effekt:Metronidazol

Bacitracin in Kombination mit dem Aminoglykosidantibiotikum Neomycin ist in Präparaten zur topischen Anwendung enthalten (z.B. Polyspectran® Salbe). Cave: Sensibilisierungsgefahr.

Mupirocin

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik
Metronidazol:Kontraindikationen zystische Fibrose:Colistin

Mupirocin beeinflusst die bakterielle Proteinbiosynthese durch kompetitive Hemmung der Isoleucyl-t-RNA-Synthetase. Es wirkt gegen grampositive Bakterien.

Präparate, Indikationen

Mupirocin (Turixin®) wird als Nasensalbe zur Elimination von Staphylokokken, einschließlich Methicillin-resistenter Stämme (MRSA), aus der Nasenschleimhaut angewandt. Als problematisch muss die zunehmende Resistenzentwicklung der MRSA gegen den Wirkstoff angesehen werden.

Retapamulin

Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum
Nitrofurantoin

Retapamulin gehört zu den Pleuromutilinen. Das semisynthetische Antibiotikum hemmt die bakterielle Proteinbiosynthese durch Angriff an der 50S-Untereinheit. Es wirkt bakteriostatisch durch Interaktion mit dem ribosomalen Protein L3, das in der Region der P-Bindungsstelle der Peptidyltransferasestelle liegt. Eine Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika ist bisher nicht bekannt. Staphylokokken und Streptokokken werden durch Retapamulin bereits bei niedrigen Konzentrationen in ihrem Wachstum gehemmt.

Präparate, Indikationen

Retapamulin ist als 1-prozentige Salbenzubereitung (Altargo®) zur Behandlung der Impetigo und sekundär infizierten Wundinfektionen erhältlich.

Antituberkulotika

Diese Antibiotika/Chemotherapeutika-Gruppe dientHarnwegsinfektionen:Nitrofurantoin zur Behandlung der Tuberkulose, der Lepra und der atypischen Mykobakteriosen. Die traditionelle Bezeichnung "NitrofurantoinTuberkulostatika" ist überholt, seitdem in derFuradantin® s. Nitrofurantoin antituberkulösen Nitrofurantoin:unerwünschte WirkungenChemotherapie auch Nitrofurantoin-Pneumoniebakterizide LokalantibiotikaEffekte erreichbar sind.
Folgende Merkmale der Mykobakterien erfordern besondere Polymyxin BChemotherapeutikaeigenschaften:Colistin
  • Polymyxin Ehydrophobe Zellwand mit hohem Anteil wachsartiger Lipide (Ursache Colistinsulfatder "Säurefestigkeit")

  • Atemwegsinfektionen:ColistinPseudomonas aeruginosa:Colistinlangsames Wachstum (im Vergleich zu anderen Erregern: Colistin CF®Generationszeit ca. 15-20 h statt 15-20 Fusidinsäuremin. Positive Kultur nach 48 Tagen statt nach 24-48 h)

  • Fucidine® s. Fusidinsäure intrazelluläre Langzeitpersistenz in BacitracinMakrophagen

  • leichte Polyspectran® SalbeMutation zur Chemoresistenz (Mutationsrate bei 10-5 bis 10-6).

Zusätzlich bestehen ungünstige Einflüsse Mupirocinin den spezifischen granulomatösen Entzündungsherden:
  • saurer pH-Wert in Turixin® s. Mupirocinden Phagolysosomen

  • O2-Mangel und dadurch langsame/intermittierende Proliferation der Erreger im Zentrum Retapamulinverkäsender Tuberkulome

  • hohe metabolische Aktivität bei extrazellulären und in belüfteten Altargo® s. RetapamulinKavernen proliferierenden Erregern.

Diese unterschiedlichen Verhältnisse sind in Tabelle 34.23 skizziert.

Voraussetzungen für eine erfolgreiche Tuberkulosetherapie (d.h. Rezidivrate < 1%) sind daher:

  • 1.

    ununterbrochener Einsatz der Antituberkulotika über 6-9 Monate (Kurzzeittherapie, Tab. 34.25); in komplizierten Fällen Weiterbehandlung - kontinuierlich/intermittierend - für bis zu 18 bis 24 Monate (Langzeittherapie)

  • 2.

    Kombination von zwei, drei oder vier Antituberkulotika

  • 3.

    Stufentherapie in Form der Initial- bzw. Intensivphase und der anschließenden Stabilisierungs- bzw. Sicherungsphase.

Als Orientierungshilfe für die Therapiewahl und Therapieüberwachung wird der Detailbeschreibung der Einzelsubstanzen eine Übersicht der wichtigsten pharmakologischen Daten vorangestellt (Tab. 34.24).

Antituberkulotika der 1. Wahl (Standardmittel)

AntituberkulotikaZu den Antituberkulotika der 1. Wahl zählen:
  • Isoniazid (INH)

  • Rifampicin (RMP)

  • TuberkuloseEthambutol (EMB)

  • Pyrazinamid (PZA).

Kombinationen dieser LepraMedikamente erlauben bei zuvor unbehandelten, unkomplizierten Mykobakterien/-bakteriosen:atypischeFällen von Lungentuberkulose eine Kurzzeittherapie gemäß Tabelle 34.25.
Begleitkrankheiten, Störungen der Leber- oder Nierenfunktion des Patienten, Lokalisation der Entzündungsherde oder Resistenz Tuberkulostatika s. Antituberkulotikader Erreger machen im Einzelfall Modifikationen der bewährten Therapieschemata und evtl. einen Rückgriff Mykobakterien/-bakteriosenauf Reservemedikamente nötig.
Isoniazid (INH)
Herkunft, Struktur
Isoniazid (= Isonicotinsäurehydrazid, INH) wird seit 1951 synthetisch hergestellt (Abb. 34.43A). INH ist im Vollblut, Serum und auch in wässriger Lösung bei steigendem pH-Wert, Phosphat-, Metallionen- und Zuckergehalt sowie unter Lichteinfluss (Chelatbildung, Kondensations- und Oxidationsreaktionen) lagerungslabil.
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum

INH wird durch eine bakterielle Peroxidase/Katalase (KatG) aktiviert und bildet dann ein Konjugat mit NAD. Dieses INH-NADH-Addukt blockiert die Enoylreduktase InhA, die in die NADH-abhängige Biosynthese von Mykolsäure eingeschaltet ist. Da Mykolsäure ein charakteristischer Bestandteil der mykobakteriellen Zellwand ist, lässt sich so die Selektivität der Wirkung erklären.

Auf stark proliferierende Mykobakterien wirkt Isoniazid tuberkulozid, bei metabolisch weniger aktiven besteht nur eine bakteriostatische Wirkung.

Resistenz resultiert durch Selektion von Mutanten mit geringerer Peroxidase-/Katalaseaktivität (geringere INH-Oxidation) oder durch geringere Permeabilität der bakteriellen Zellwand.

Isoniazid ist gegen beide Tuberkuloseerreger, M. tuberculosis und M. bovis, sehr aktiv mit MHK-Werten von 0,02 bis 0,2 mg/L. Allerdings sind etwa 5-10% der Erregerstämme INH-resistent geworden. Bei den meisten Stämmen atypischer Mykobakterien liegt natürliche INH-Unempfindlichkeit vor.

Pharmakokinetik

INH wird in der Regel oral verabreicht. Die Bioverfügbarkeit ist mit etwa 90% sehr gut. 1-2 Stunden nach einer Dosis von 300 mg resultieren maximale Plasmakonzentrationen von 3-5 mg/L. Etwa 20-30% sind an Plasmaproteine gebunden. INH diffundiert gut ins Gewebe und penetriert auch in Makrophagen sowie andere menschliche Zellen. Innerhalb menschlicher Zellen wird Isoniazid durch Acetyltransferasen inaktiviert. Die INH-Acetylierung läuft individuell (genetischer Polymorphismus) unterschiedlich schnell ab. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Schnellinaktivierern ca. 60 Minuten, bei sog. Langsaminaktivierern ca. 160-180 Minuten. Während 50-65% unserer Bevölkerung INH langsam acetylieren und 50-35% schnell, überwiegt bei Asiaten mit über 80% der Anteil der Schnellinaktivierer. Bei Patienten mit erhöhtem Kumulations- und Nebenwirkungsrisiko wird die Ermittlung des Inaktivierungstyps empfohlen: 4 bis 6 Stunden nach einer oralen Dosis von 3-4 mg/kg beträgt die Plasmakonzentration von INH < 4 mg/L beim Schnellinaktivierer, > 5 mg/L beim Langsaminaktivierer.

Etwa 80% einer Isoniaziddosis werden metabolisiert und dann renal eliminiert. Bei Leber- und Nierenfunktionsstörung verlängert sich die Plasmahalbwertszeit nur bei Langsaminaktivierern.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Hauptindikation für Isoniazid (Isozid®, tebesium®) ist die Tuberkulosebehandlung stets in Kombination mit mindestens einem anderen antituberkulösen Medikament, bevorzugt mit Rifampicin.

Eine Sonderindikation ist die Chemoprävention einer Tuberkulose mit Isoniazid allein:

  • nach Konversion des Tuberkulintests, vor Manifestation eines Tuberkuloms

  • bei ungeimpften Kontaktpersonen eines Patienten mit offener Tuberkulose

  • bei Patienten mit positivem Tuberkulintest, die hoch dosiert mit Cortison, anderen Immunsuppressiva oder mit Substanzen, die antagonistisch gegen TNF-α wirken (Infliximab, Etanercept), behandelt werden, da es unter diesen Bedingungen zu einer Aktivierung ruhender Tbc-Herde kommen kann.

Als therapeutisch ausreichend und nebenwirkungsarm wird beim Erwachsenen eine mittlere Dosierung von 5 mg/kg KG/Tag empfohlen (Gesamtdosis nicht > 400 mg/Tag).

Unerwünschte Wirkungen

Bei Überdosierung beeinträchtigt Isoniazid Stoffwechselleistungen, die von Vitamin B6 bzw. Pyridoxal-5'-phosphat abhängig sind, da INH mit diesen eine chemische Bindung eingeht (Abb. 34.44). Prophylaktische Gaben von Pyridoxin (20-40 mg täglich!) sind u.a. bei Alkoholikern, Diabetikern, bei Unterernährung, in der Schwangerschaft und bei neurologischen Vorerkrankungen indiziert.

Während der Behandlung mit INH können folgende unerwünschte Wirkungen auftreten:

  • Hepatotoxische Wirkungen (ca. 10% leicht; in 0,1-1% schwerwiegend: Nach der Acetylierung wird N-Acetyl-INH in den Leberzellen zu verschiedenen Hydrazinverbindungen weiter abgebaut. Dem Monoacetylhydrazin und Cytochrom-P450-abhängigen N-Hydroxylierungsprodukten wird eine hepatotoxische Wirkung zugeschrieben. Hohes Lebensalter des Patienten und Vorschädigung der Leber prädisponieren zu (seltener) progredienter Leberzellschädigung. Kurzfristige Kontrollen zu Beginn der Therapie sind indiziert.

  • Neurologische Störungen: Zeichen der peripheren Neuritis mit Parästhesien an Füßen und Händen, Kopfschmerzen, psychische Störungen durch Induktion eines relativen Vitamin-B6-Mangels (Vitamin-B6-Prophylaxe!). INH kann mit Pyridoxal ein Hydrazon bilden (Abb. 34.44). Dieses hemmt die Kinase, die Pyridoxal in Pyridoxal-5'-phosphat umwandelt. Dieses ist Koenzym z.B. bei Decarboxylasen, Transaminasen, Dehydratasen, Desulfhydrasen und ist auch an der Biosynthese von Neurotransmittern - wie GABA, Serotonin und Catecholaminen - beteiligt. Bei Überdosierung von Isoniazid entstehen Krampfneigung, Stupor und Koma.

  • Seltene Nebenwirkungen sind:

    • -

      Hautreaktionen (Exantheme, Arzneimittelfieber, gelegentlich Akne, vereinzelt Lupus-erythematodes-Syndrom)

    • -

      hämatologische Störungen (vereinzelt Blutbildungs- oder Gerinnungsstörungen, diesbezüglich werden Blutbildkontrollen in 4-wöchigen Abständen empfohlen).

Interaktionen

  • Isoniazid induziert die Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenase CYP2E1, andere Isoenzyme werden stark (CYP2C19, CYP3A4) oder schwach (CYP2D6) gehemmt. Daraus können zahlreiche Arzneimittelinteraktionen resultieren, wie z.B.: Verstärkung der Wirkung von Alkohol, Verstärkung der Wirkung von Phenytoin, Carbamazepin, Diazepam, Theophyllin u.a.

  • Antazida reduzieren durch Chelatbildung die INH-Bioverfügbarkeit.

Kontraindikationen

  • INH-Allergie

  • akute, schwere Lebererkrankungen

  • cerebrales Anfallsleiden, Psychosen und Neuritiden.

Rifampicin (RMP)
Herkunft, Struktur
Rifampicin (international auch: Rifampin) und Rifabutin sind zwei halbsynthetisch hergestellte, nahe verwandte Rifamycinantibiotika, sie werden Isoniazidauch als Ansamycinantibiotika bezeichnet. Ihre Struktur ist durch einen aromatischen RifampicinKern mit aliphatischer Brücke charakterisiert (Abb. 34.45). EthambutolWährend Rifampicin ein Standardantituberkulotikum ist, wird Rifabutin nur bei InfektionenPyrazinamid mit multiresistenten M. tuberculosis oder M. avium angewandt. Rifabutin ist in Deutschland nicht im Handel.
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum

Rifampicin hat die stärkste antimykobakterielle Aktivität. Es hemmt die DNA-abhängige RNA-Polymerase und dadurch die RNA- und Proteinsynthese. Auf proliferierende Mykobakterien wirkt es bakterizid; als einziges Antituberkulotikum ist es auch noch gegen fast ruhende Erreger in der Tiefe verkäsender Tuberkulome aktiv. Neben den Tuberkelbakterien sind auch M. leprae und zahlreiche atypische Mykobakterien empfindlich.

Rifampicin hat auch eine gute Aktivität gegen zahlreiche andere Erreger, vor allem S. aureus, Enterokokken, Meningokokken und Legionella pneumophila. Wegen guten Diffusionsvermögens wird es bei schwer sanierbaren Entzündungsherden auch gegen diese Erregergruppen eingesetzt. Von solchen Indikationen abgesehen, sollte Rifampicin jedoch der Therapie mykobakterieller Infektionen vorbehalten sein.

Eine primäre Rifampicinresistenz (Veränderung der RNA-Polymerase) ist bei Tuberkelbakterien viel seltener als eine INH-Resistenz.

Pharmakokinetik

Nüchtern eingenommen, wird Rifampicin fast vollständig und schnell resorbiert. Durch Mahlzeiten wird die Resorption beeinträchtigt. 2 Stunden nach einer oralen Dosis von 600 mg Rifampicin auf nüchternen Magen resultieren maximale Plasmakonzentrationen von 7-10 mg/L. Etwa 80% sind an Plasmaproteine gebunden. Dennoch diffundiert Rifampicin gut in die meisten Organe und Körperflüssigkeiten, auch in Liquor cerebrospinalis und Muttermilch. Die Plasmahalbwertszeit von normalerweise 3-5 Stunden wird bei Lebererkrankung verlängert, nicht jedoch bei Niereninsuffizienz. Rifampicin wird durch Hämo- oder Peritonealdialyse kaum eliminiert.

Das pharmakokinetische Verhalten von Rifampicin ändert sich

  • 1.

    mit der Dauer der Therapie durch Enzyminduktion (Kap. 1.4.4) und schnelleren Metabolismus, der die Plasmahalbwertszeit auf 1,5 Stunden senken kann

  • 2.

    mit steigender Dosis, da die hepatische Exkretion sättigbar ist und ab 450 mg Einzeldosis die relative Ausscheidungsquote im Urin zunimmt.

Präparate, Indikationen, Dosierung
Isoniazid Isonicotinsäurehydrazid (INH) s. Isoniazid

Hauptindikationen für Rifampicin (Rifa® u.a.) sind:

  • alle Formen und Stadien der Tuberkulose (Kombinationstherapie mit INH und/oder Ethambutol sowie anderen Präparaten)

  • Lepra (Kombinationstherapie mit u.a. Dapson oder Clofazimin)

  • atypische Mykobakteriosen durch M. kansasii und andere sensible Erreger.

Sonderindikationen sind:

  • in Ausnahmefällen die Staphylokokkenendokarditis und -osteomyelitis (Kombinationstherapie mit Vancomycin)

  • die schwere Legionellose (Kombinationstherapie mit Makroliden)

  • die Prophylaxe bei Meningokokken-Kontaktpersonen und -Keimträgern.

Die Dosierung für Rifampicin beträgt 10 mg/kg KG, die Einnahme der gesamten Dosis (nicht mehr als 750 mg) erfolgt üblicherweise nüchtern oder nach einer leichten Mahlzeit.

Unerwünschte Wirkungen

  • gastrointestinale Störungen (ca. 10%): Nausea, Anorexie, Flatulenz, krampfartige Bauchschmerzen. Abschwächung durch Einnahme während oder kurz nach Mahlzeiten

  • hepatische Wirkungen: (5-20%): Erhöhung von Transaminasen und alkalischer Phosphatase; selten "RMP-Hepatitis"; Interferenz mit Bilirubinausscheidung (selten Ikterus)

  • seltene Nebenwirkungen:

    • -

      neurologische Störungen (vorübergehend Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, Sehstörungen, Muskel- und Gelenkschmerzen)

    • -

      allergisch-hyperergische Effekte bei einer Dosis > 750 mg/Tag, z.B. Flu-Syndrom mit grippalen Symptomen, Erytheme oder asthmatische Beschwerden

    • -

      Blutbildveränderungen

    • -

      Beeinträchtigung der Nierenfunktion (interstitielle Nephritis)

    • -

      hormonelle Störungen (Hypermenorrhö, Zwischenblutungen)

    • -

      Verfärbung von Ausscheidungen (Urin, Sputum, Schweiß und Tränen können orange-rot verfärbt sein).

Interaktionen

Als starker Enzyminduktor (CYP3A, CYP2C9 und CYP2C19 Kap. 1.4.4) beschleunigt Rifampicin den Stoffwechsel zahlreicher anderer Medikamente, z.B. von Antikoagulantien (Dosiserhöhung von Phenprocoumon [Marcumar®]!), hormonellen Antikonzeptiva (Zuverlässigkeit infrage stellend!), Corticosteroiden, Herzglykosiden, Barbituraten, Methadon, Chloramphenicol, Ketoconazol und anderen.

Kontraindikationen

  • Schwere Leberfunktionsstörungen (Verschlussikterus, Leberzirrhose, akute Hepatitis)

  • Allergie gegen Rifamycine.

Bei leichten Überempfindlichkeitsreaktionen kann nach Rückgang der Symptome bei Unterbrechung der Therapie eine Weiterbehandlung möglich sein. Bei Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung wird eine einschleichende Dosierung empfohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit: Rifampicin zeigte im Tierexperiment embryotoxische und teratogene Wirkungen; die Datenlage beim Menschen ist widersprüchlich, ein hohes Risiko für teratogene Effekte besteht aber offenbar nicht. Während der Therapie mit Rifampicin sollte eine Schwangerschaft vermieden werden. Eine unbehandelte Tuberkulose bedeutet für eine Schwangere und das Ungeborene eine weitaus größere Gefahr als eine Therapie mit Rifampicin, das Antituberkulotikum wird daher auch bei Schwangeren angewandt, wenn die Schwere der Erkrankung (z.B. aktive Tuberkulose) eine Therapie erforderlich macht. Rifampicin tritt in die Muttermilch über; bei notwendiger Behandlung sollte abgestillt werden.

Rifaximin
Rifaximin ist ein seit den 1980er-Jahren bekanntes, halbsynthetisches Derivat Isoniaziddes Isozid® s. IsoniazidRifampicins. Da weniger als 0,4% einer oral verabreichten Dosis resorbiert tebesium® s. Isoniazidwerden, kann das Antibiotikum zur systemischen Therapie der Tuberkulose oder anderer Infektionen nicht Isoniazid:unerwünschte Wirkungenangewandt werden. Aufgrund der hohen Konzentration im Stuhl Pyridoxin (Vitamin B6):Prophylaxewird jedoch im Darm eine ausreichende antibakterielle Wirkung erreicht.

Es ist zur Therapie der Reisediarrhö bei Erwachsenen zugelassen, wenn diese durch nichtinvasive enteropathogene Bakterien verursacht wird. Es darf nicht angewandt werden bei Patienten mit klinischen Zeichen einer invasiven Enteritis wie z.B. bei Fieber oder blutigem Stuhl. Die Verträglichkeit in den klinischen Zulassungsstudien war gut.

Trotz nachgewiesener Wirksamkeit des Antibiotikums bei Reisediarrhö ist es sinnvoller, möglichst durch sorgfältige Nahrungsmittelhygiene eine Diarrhö bei Reisen in Risikogebiete zu vermeiden oder ggf. die meist rasche Spontanheilung abzuwarten.

Dosierung: 3 x tgl. 200 mg Rifaximin (Xifaxan®); max. 2 × tgl. 400 mg.

Ethambutol (EMB)
Herkunft, Struktur
Ethambutol (EMB; Abb. 34.46) ist ein chemischIsoniazid:Interaktionen-synthetisches Ethylendiamin-Derivat. Es ist lagerungs- und hitzestabil sowie Isoniazid:Kontraindikationensehr gut wasserlöslich.
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum

Ethambutol hemmt die Arabinosyl-Transferase III. Dadurch wird die Bildung von Arabinogalactan und Mykolsäure gehemmt, was zu einer Störung der Zellwandsynthese der Mykobakterien führt. Die Wirkung von INH und RMP wird synergistisch ergänzt.

Wirkungsspektrum: Ethambutol wirkt tuberkulostatisch auf proliferierende Tuberkelbakterien. Die Aktivität gegen atypische Mykobakterien variiert stark und muss im Einzelfall geprüft werden. M. kansasii z.B. ist oft sensibel, M. avium/intracellulare meistens primär resistent.

Pharmakokinetik
Rifampicin

Ethambutol ist parenteral verabreichbar, wird aber auch nach oraler Gabe schnell und zu etwa 80% resorbiert. Zwei Stunden nach einer oralen Dosis von 25 mg/kg KG resultieren maximale Konzentrationen von 3-5 mg/L Plasma. Die Plasmaproteinbindung ist niedrig (ca. 10%). Es diffundiert gut ins Körpergewebe, auch durch die Plazenta und in die Muttermilch. Bei entzündeten Meningen werden im Liquor cerebrospinalis therapeutisch wirksame Konzentrationen von 1-2 mg/L erreicht.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 4 Stunden. Sie verlängert sich leicht bei Leberfunktionsstörung, stärker jedoch bei Niereninsuffizienz, sodass Dosisreduktionen nötig sind. Durch glomeruläre Filtration werden etwa 80% der Dosis eliminiert; davon ca. 15% als in der Leber verstoffwechselte Metaboliten. EMB ist dialysierbar.

Präparate, Indikationen, Dosierung
Rifabutin

Die Hauptindikationen für Ethambutol (Myambutol®) sind:

  • Initialbehandlung der Tuberkulose

  • Erkrankungen durch sensible atypische Mykobakterien gemäß Antibiogramm.

Ethambutol wird in einer Dosierung von 25 mg/kg Körpergewicht nach dem Frühstück eingenommen.

In der Kombination mit INH und RMP sind auch 20 mg/kg KG/Tag gegen sensible Erreger therapeutisch ausreichend.

Bei einer Creatinin-Clearance von 25-50 ml/min wird die Dosis auf 15 mg/kg KG/Tag reduziert, bei weniger als 25 ml/min auf 15 mg/kg KG jeden 2. Tag mit Überwachung der Plasmakonzentrationen und wöchentlichen Visuskontrollen.

Unerwünschte Wirkungen
Ansamycinantibiotika

Im Allgemeinen ist EMB gut verträglich. Bei 10% der Behandelten treten leichtere (reversible) unerwünschte Wirkungen auf wie Brechreiz, Gelenkschmerzen und Störungen des ZNS wie Kopfschmerzen oder Verwirrtheit.

Bei Überdosierung nimmt das Risiko einer N.-opticus-Schädigung zu. Es tritt eine axiale oder periaxiale, einseitige oder beidseitige retrobulbäre Neuritis auf. Die Sehschärfe, das Farbsehen (rot-grün) oder das Gesichtsfeld (Skotome) werden beeinträchtigt. Vor Therapiebeginn wird eine Visuskontrolle durchgeführt. Regelmäßige augenärztliche Kontrollen in 4-wöchigem Abstand - bei Niereninsuffizienz häufiger! - sind vorgeschrieben. Im Frühstadium erkannte Visusschäden können sich nach Absetzen des Medikaments zunächst noch verschlimmern, bilden sich dann jedoch innerhalb von 6 Monaten zurück. Sehr selten sind sie irreversibel.

Kontraindikationen

  • Allergie gegen Ethambutol

  • Vorschädigung des N. opticus

  • Augenschäden, die eine Visuskontrolle behindern

  • Kleinkinder, bei denen eine zuverlässige Visuskontrolle noch nicht möglich ist.

Pyrazinamid (PZA)
Herkunft, Struktur
Pyrazinamid (Abb. 34.47) besitzt eine ähnliche chemische Struktur wie Nicotinamid und Isoniazid.
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum

Als Wirkungsmechanismus wird eine Hemmung der bakteriellen Mykolsäuresynthese angenommen. Zunächst muss PZA zu Pyrazincarbonsäure, das die eigentliche Wirkform ist, deamidiert werden. Pyrazincarbonsäure hemmt die Fettsäuresynthase I (FAS I), die für die Mykolsynthese essenziell ist.

Wirkungsspektrum: PZA wirkt spezifisch gegen M. tuberculosis, nicht jedoch gegen M. bovis und die meisten atypischen Mykobakterien. Die bei neutralem pH schwache Aktivität wird im sauren Milieu verstärkt (MHK bei 25 mg/L). Gegen phagozytierte Tuberkelbakterien wirkt Pyrazinamid daher am stärksten. In der Kombination mit INH und RMP trägt es synergistisch zur Ausschaltung intrazellulärer "Persister" und dadurch zur Therapieverkürzung bei (Tab. 34.23 und Tab. 34.25).

Pharmakokinetik

Die orale Verabreichung der Tagesdosis von 2 g Pyrazinamid führt zu Plasmakonzentrationen, die 10-12 Stunden lang über dem durchschnittlichen MHK-Wert von M. tuberculosis liegen. Bei einer Plasmahalbwertszeit von 9-10 Stunden und einer niedrigen Plasmaproteinbindung wird eine gute Verteilung in das Körpergewebe angenommen; auch die Liquorgängigkeit ist gut.

Nach der glomerulären Filtration der unveränderten Substanz gelangen 10% direkt in den Harn. Der größte Teil wird wieder tubulär rückresorbiert und erst nach der Verstoffwechselung in der Leber in Form mehrerer Metaboliten - hauptsächlich als Pyrazincarbonsäure - über die Nieren eliminiert.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Der therapeutische Nutzen von Pyrazinamid (Pyrafat®) ist in den ersten 2 Monaten der Intensivbehandlung von Infektionen durch M. tuberculosis am größten. Es reduziert wesentlich die Zahl intraphagozytärer "Persister".

Dosierung: Als optimal gilt für den Erwachsenen die Einmaldosis von 1,5 bis maximal 2,5 g Pyrazinamid/Tag oral, was 25-35 mg/kg KG/Tag entspricht.

Unerwünschte Wirkungen

Bei der empfohlenen Dosierung und Applikationsdauer treten in 10-15% der Fälle auf:

  • Leberzellschäden mit Transaminasenerhöhung, Bilirubinanstieg, Lebervergrößerung. Bei Vorschädigung der Leber (Alkoholismus!) sind kurzfristige Leberfunktionsprüfungen indiziert.

  • Renale Effekte: Der Metabolit Pyrazincarbonsäure stört die Harnsäureausscheidung, es kann zu Arthralgien kommen. Zur Überwachung des Hyperurikämierisikos sind 3- bis 4-wöchentliche Kontrollen indiziert.

  • Selten sind Störungen des Magen-Darm-Trakts, der Blutbildung, der Nebennierenrinden- und Schilddrüsenfunktion (Kontrolle der 17-Ketosteroid-Ausscheidung und des Thyroxinspiegels), ZNS-Störungen (verminderte Reaktionsfähigkeit!), Blutzuckersteigerung und Allergien.

Interaktionen
Rifa® s. Rifampicin

Bei gleichzeitiger Gabe eines oralen Antidiabetikums kann die Blutzuckersenkung verstärkt sein.

Kontraindikationen

  • Allergie

  • akute Lebererkrankung

  • schwere Niereninsuffizienz

  • Gicht.

Antituberkulotika der 2. Wahl (Reservemittel)

Neben den sogenannten Rifampicin:unerwünschte WirkungenErstrangmedikamenten, die eine Rifampicin:Interaktionengünstige Kombination von guter therapeutischer Wirksamkeit und Rifampicin:KontraindikationenVerträglichkeit aufweisen, stehen weitere Antituberkulotika zur Verfügung. Sie Schwangerschaft:Tuberkulosewerden eingesetzt bei Resistenz des Erregers oder wenn Kontraindikationen gegen die RifaximinMedikamente der 1. Wahl bestehen. Angesichts der weltweit zunehmenden Mehrfachresistenz von MXifaxan® s. Rifaximin. Reisediarrhö:Rifamixintuberculosis nimmt die EthambutolBedeutung der Antituberkulotika 2. Wahl wieder zu, es besteht sogar ein Bedarf an neuen Wirkstoffgruppen. Auch zur Leprabekämpfung und zunehmend bei Erkrankung durch atypische Mykobakterien sind sie erforderlich.Myambutol® s. Ethambutol
Zu diesen Substanzen zählen:
  • Streptomycin Ethambutol:unerwünschte Wirkungen(SM)

  • Protionamid (PTH)

  • Nervus-opticus-Schädigung:durch Ethambutol\" Retrobulbärneuritis:durch EthambutolTerizidon (Visusschäden:EthambutolCycloserinderivat)

  • Dapson (DDS, bei Lepra)

  • Ethambutol:KontraindikationenParaaminosalicylsäure (PAS).

Zunehmende Bedeutung als Reservemittel zur Tuberkulosetherapie haben auch die Fluorchinolone. Unter den derzeit verfügbaren Chinolonen weist vor allem Moxifloxacin in vitro eine Pyrazinamidhohe Aktivität gegen M. tuberculosis auf.
Bei Infektionen durch atypische Mykobakterien, z.B. M. avium-intracellulare bei HIV-Infizierten, werden ebenfalls Fluorchinolone, Rifabutin und Makrolide (Clarithromycin, Azithromycin) therapeutisch oder prophylaktisch angewandt.
Streptomycin (SM)
Herkunft, Struktur
Streptomycin (Abb. 34.48) war das erste "Tuberkulostatikum" (Pyrafat® s. PyrazinamidWaksman, 1944) und ein medizinhistorischer Meilenstein in der Tuberkulosebekämpfung. SM ist ein Aminoglykosid-Antibiotikum, basisch und gut Hyperuricämie:durch Pyrazinamidwasserlöslich (Kap. 34.5).
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum

Streptomycin ist in vitro gegen M. tuberculosis, M. bovis und viele Stämme atypischer Mykobakterien bakterizid wirksam. In vivo beschränkt sich seine Aktivität auf die extrazellulär, in einem neutralen bis alkalischen, sauerstoffreichen Milieu befindlichen Erreger. Das sind im Wesentlichen die Erreger im Sekret offener Kavernen und der Bronchien.

Pharmakokinetik

Streptomycin wird nach oraler Applikation nur in Spuren (< 1%) resorbiert, nach intramuskulärer Verabreichung erfolgt dagegen rasche Absorption. Spitzenkonzentrationen im Serum von etwa 40 mg/L werden durchschnittlich 1 Stunde nach i.m. Injektion von 1,0 g gemessen. Nach Verabreichung der üblichen therapeutischen Dosen von 0,5-1,0 g liegen wirksame Serumkonzentrationen von > 4 mg/L über mehrere Stunden vor. Die Ausscheidung von Streptomycin erfolgt ausschließlich renal, und zwar vorwiegend durch glomeruläre Filtration. Das Verteilungsvolumen entspricht dem Extrazellularraum, entsprechend niedrig sind die Konzentrationen in Geweben, Körperflüssigkeiten und Sekreten wie Bronchialsekret. Im Liquor cerebrospinalis finden sich 2-4% der Serumwerte, bei entzündeten Meningen etwa 10-20% der Serumwerte.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Floride, offene Tuberkulose: Kombinationstherapie mit INH und RMP. Streptomycin (Strepto-Fatol® u.a.) kann bei alternierender Gabe mit Ethambutol (je dreimal pro Woche) mit geringem Toxizitätsrisiko während der zweimonatigen Initialphase gegeben werden.

Dosierung: Beim Erwachsenen mit intakter Nierenfunktion wird Streptomycin 1× tgl. in einer Dosierung von 15 mg/kg (maximal 1,0 g) i.m. oder als 1-stündige Infusion verabreicht. Nierenfunktionskontrollen und Audiogramme vor und während der Therapie sind unerlässlich. Plasmakonzentrationen können kontrolliert werden; Konzentrationen von 40 mg/L sollen im Plasma nicht überschritten werden.

Unerwünschte Wirkungen

Unverträglichkeitsreaktionen werden vor allem durch direkte toxische Reaktionen auf den VIII. Hirnnerv hervorgerufen.

Die Ototoxizität ist dosisabhängig und betrifft vorwiegend den vestibulären Anteil des N. vestibulocochlearis und lässt sich durch intermittierende Verabreichung zwei- bis dreimal pro Woche weitgehend vermeiden. Vorherrschende Symptome sind Schwindel, Übelkeit und Erbrechen sowie die Unfähigkeit, aufrecht ohne visuelle Kontrolle zu sitzen oder zu gehen. Hörstörungen sind seltener als vestibuläre Effekte; leichte Störungen bleiben subjektiv oft symptomlos, da zunächst oberhalb des Sprachbereichs liegende Frequenzen betroffen sind (Hochtonverlust), Frühsymptome sind Ohrensausen und Innenohrdruck. Eine Innenohrschädigung lässt sich durch Therapiekontrollen häufig vermeiden (Kap. 34.5).

Nephrotoxische Wirkungen sind bei Streptomycintherapie in der bei Tuberkulosebehandlung üblichen Dosierung sowie initial intakter Nierenfunktion seltener als bei anderen Aminoglykosiden.

Hypersensitivitätsreaktionen treten meist in Form von Exanthem, Eosinophilie und Fieber auf. Mit Hautexanthemen ist in etwa 5% zu rechnen.

Protionamid (PTH)
Pharmakodynamik

Protionamid (Abb. 34.49) besitzt gute Aktivität gegen M. tuberculosis, zum Teil auch gegen M. bovis und einige atypische Mykobakterien (besonders M. kansasii) und M. leprae. Nach Abspaltung von H2S entstehen in den Mykobakterien Isonicotinsäurederivate, und es resultieren INH-ähnliche Hemmeffekte.

Pharmakokinetik

Protionamid wird oral verabreicht. Bei einer Plasmaproteinbindung von 10% und einer Halbwertszeit von 2-3 Stunden diffundiert es gut in das Körpergewebe, auch in den Liquor cerebrospinalis. Die Substanz wird in der Leber zu mehreren Metaboliten verstoffwechselt. Nur ein kleiner Teil wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Die Tagesdosis für Erwachsene beträgt 0,5-1 g/Tag oral (Peteha® u.a.). Bei Kombination mit anderen Mitteln sind 0,5 g ausreichend. Die Substanz ist bei folgenden Indikationen indiziert:

  • Tuberkulose durch INH-, EMB- oder RMP-resistente Erreger

  • Lepra, in Kombination mit Dapson und Rifampicin.

Unerwünschte Wirkungen

  • Gastrointestinale Beschwerden (u.a. metallischer bzw. schwefeliger Geschmack)

  • neurotoxische und psychische Störungen, insbesondere in Kombination mit INH und Cycloserin (u.a. Krampfneigung bei Alkoholikern und Epileptikern)

  • Leberfunktionsstörungen (u.a. Abfall von Prothrombin und Fibrinogen)

  • hämatotoxische Störungen (selten)

  • Allergie.

Diese Nebenwirkungen sind zum Teil durch Vitamin B6 reduzierbar.

Interaktionen

  • Bei gleichzeitiger Gabe von INH ist der Metabolismus beider Substanzen herabgesetzt.

  • Blutzuckersenkung; zur Vermeidung hypoglycämischer Reaktionen kann eine Senkung der Insulindosis bei Diabetikern notwendig sein.

Terizidon
Terizidon (Terizidon®) ist ein Kondensationsprodukt des klassischen Tuberkulostatikums Cycloserin (Abb. 34.50). Seine insgesamt mäßige antituberkulotische Aktivität ist partiell etwas günstiger als die von Cycloserin. Wegen der hohen Rate neurotoxischer Nebenwirkungen (sedative, exzitatorische, konvulsive und psychotische Reaktionen) bei bis zu 30% der Behandelten wird es nur in Ausnahmefällen (gegen hoch resistente atypische Mykobakterien) in Betracht gezogen. Dann wird eine einschleichende Dosierung empfohlen, bis zu 1 g/Tag beim Erwachsenen oral, verteilt auf Fluorchinolone:Tuberkulose3 bis 4 Gaben mit den Mahlzeiten.
Dapson
Pharmakodynamik

Wie die Sulfonamide greift Dapson (4,4'-Diaminodiphenylsulfon, DDS; Abb. 34.51) als kompetitiver Antagonist der p-Aminobenzoesäure in den Folsäurestoffwechsel ein (Kap. 34.13). Der therapeutische Nutzen beruht auf einer Wirkungssteigerung von INH und PTH. Der klinische Wert für die Behandlung von Infektionen durch atypische Mykobakterien ist noch unklar. Als Monosubstanz wird Dapson auch bei immunpathologischen Hauterkrankungen angewandt, z.B. bei Dermatitis herpetiformis und bullösen Dermatosen.

Pharmakokinetik
Mykobakterien/-bakteriosen:atypische

Die Bioverfügbarkeit ist gut; bei Frauen werden höhere Plasmakonzentrationen erreicht als bei Männern; die Plasmahalbwertszeit beträgt 20 (bis zu etwa 80) Stunden; ein Verteilungsgleichgewicht mit gleichbleibenden Plasmakonzentrationen wird nach etwa 6-tägiger Therapie erreicht.

Präparate, Indikationen, Dosierung
Streptomycin:Tuberkulose

Dapson-Monotherapie (Dapson-Fatol®): 50-100(-200) mg/Tag; bei Lepra werden täglich 100 mg Dapson oral zusammen mit 600 mg Rifampicin gegeben.

Unerwünschte Wirkungen

  • Hämatotoxische Reaktionen: hämolytische Anämie und Methämoglobinbildung (infolge einer verkürzten Lebensdauer der Erythrozyten) insbesondere bei Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel und Dosierungen über 300 mg/Tag.

  • Hautreaktionen: gelegentlich Juckreiz und verschiedene Exanthemformen.

  • Dapson-Syndrom: Selten tritt etwa 6 Wochen nach Therapiebeginn das "Dapson-Syndrom" (Sulfon-Syndrom) mit Fieber, mononukleoseartiger Lymphadenopathie und Methämoglobinanstieg auf.

PAS (p-Aminosalicylsäure)
Die antituberkulotische Therapie mit p-Aminosalicylsäure hat angesichts der Zunahme vonStrepto-Fatol® s. Strepromycin multiresistenten Erregern in den vergangenen Jahren wieder an Bedeutung gewonnen.
Pharmakodynamik
Streptomycin:unerwünschte Wirkungen

p-Aminosalicylsäure wirkt in vitro in Konzentrationen von etwa 1 mg/l auf M. tuberculosis bakteriostatisch; andere Mykobakterien sind nicht empfindlich. Der Wirkungsmechanismus entspricht dem der Sulfonamide: p-Aminosalicylsäure hemmt die Folsäuresynthese durch kompetitive Hemmung des Einbaus von p-Aminobenzoesäure (Kap. 34.13). Primärresistenzen sind selten.

Pharmakokinetik

Die Gewebekonzentrationen sind ebenso wie die Konzentrationen im Liquor gering; die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 60%. Die Eliminationshalbswertszeit liegt bei ca. 30 Minuten.

p-Aminosalicylsäure wird unter anderem durch Acetylierung der Aminogruppe metabolisiert und - vor allem nach hohen i.v. verabreichten Dosen - auch unverändert über die Niere durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sollte PAS nur mit Vorsicht angewandt werden.

Präparate, Indikationen, Dosierung
Ototoxizität:Streptomycin

Die übliche Tagesdosis von p-Aminosalicylsäure (PAS-Fatol N®) für Erwachsene beträgt 10-15 g, die als Infusion über 2-4 Stunden verabreicht wird.

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen

  • Reaktionen des Magen-Darm-Trakts (Übelkeit, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfälle) können auftreten, da ein Teil des Wirkstoffs über den Darm eliminiert wird.

  • Überempfindlichkeitsreaktionen in unterschiedlicher Ausprägung sind möglich (z.B. Hautreaktionen, Arzneimittelfieber, Gelenkschmerzen, Hepatitis mit Cholestase).

  • Auch hämatologische Veränderungen wurden beobachtet (z.B. Thrombozytopenie, Agranulozytose).

Bei gleichzeitiger Gabe von p-Aminosalicylsäure und Isoniazid können durch kompetitive Hemmung der Acetyltransferase relativ hohe Isoniazid-Plasmaspiegel resultieren.

Antimykotika

Streptomycin:OtotoxizitätPilze sind im Unterschied zu den Bakterien Eukaryonten. Ähnlich wie die Zellen in einem Säugetierorganismus besitzen sie einen umschlossenen Zellkern. Sie haben eine Zellwand, die aus ProtionamidPolysacchariden und Chitin aufgebaut ist. Ein charakteristischer Bestandteil der darunter liegenden Zellmembran ist Ergosterol. Zellwand und vor allem die Zellmembran sind Angriffspunkte Peteha® s. Protionamidvieler Antimykotika.
Pilze sind nicht als obligat pathogen anzusehen. Die Mehrheit der TerizidonArten besiedelt Haut und CycloserinSchleimhäute, ohne Krankheiten zu verursachen. Disponierende Faktoren für eine Pilzinfektion sind bestimmte Grunderkrankungen wie Diabetes, maligne Erkrankungen und Immundefekte (insbesondere eine Granulozytopenie). Auch einige pharmakotherapeutische DapsonMaßnahmen begünstigen die Entwicklung von Dapson-Fatol®Mykosen. Hierzu zählen unter anderem dieDapson-Syndrom Sulfon-Syndrom:DapsonBehandlung mit antibakteriell wirksamen Antiinfektiva, die Gabe von p-AminosalicylsäureGlucocorticoiden und eine PAS (p-Aminosalicylsäure)zytostatische Therapie.
Im Vergleich zu den vielfältigen Möglichkeiten der antibakteriellen Behandlung sind die Optionen zur antimykotischen Therapie begrenzt. Dies gilt weniger für die Behandlung von Hautmykosen als Mycobacterium tuberculosis:PAS (p-Aminosalicylsäure)vielmehr für die systemischen Pilzinfektionen, die in Europa ganz überwiegend durch Candida- und Aspergillus-Arten hervorgerufen werden. Da systemische Mykosen lebensbedrohliche Erkrankungen PAS-Fatol N® s. p-Aminosalicylsäuredarstellen, besitzen die systemisch verabreichbaren Antimykotika eine erhebliche p-Aminosalicylsäuremedizinische Bedeutung und werden daher in diesem Abschnitt ausführlich dargestellt. Diese Gruppe besteht aus:
  • Amphotericin B (ein Polyen-PAS (p-Aminosalicylsäure)Antimykotikum)

  • den Azolderivaten Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol

  • Terbinafin (ein Allylamin)

  • den AntimykotikaEchinocandinen Caspofungin, Anidulafungin und Micafungin

  • Pilze Flucytosin.

Antimykotika zur Lokaltherapie sind:
  • Nystatin (ein Polyen)

  • Azolderivate

  • EukaryontenNaftifin (ein Allylamin)

  • Amorolfin

  • Tolnaftat u.a.

Typische Indikationen für eine topische Therapie in der Dermatologie sind Candidiasis, Dermatophytosen, Tinea versicolor, Tinea pedis und andere. Bei der Wirksamkeit der Präparate spielt neben den Ergosterol:biologische Membraneneigentlichen Wirkstoffen auch die galenische Zubereitung eine große Rolle.

Amphotericin B

Die Polyen-Antimykotika - Amphotericin B (AmB) sowie die Lokalantimykotika Nystatin und Natamycin (Pimaricin) - besitzen ähnliche chemische Struktur, physikochemische Eigenschaften sowie antimykotische Aktivität, aber nur AmB lässt sich intravenös applizieren. Nystatin und Natamycin werden ausschließlich lokal angewandt.
Herkunft, Struktur
Die Polyen-Antimykotika werden seit etwa 1955 aus Kulturfiltraten von Streptomyces-Arten isoliert.
Wie Abbildung 34.52 an der Struktur des AmB-Moleküls zeigt, besitzen die Polyene einen makrozyklischen Laktonring mit einer stark hydrophoben Seite (mehrere Hautmykosenkonjugierte Doppelbindungen) und einer hydrophilen Seite, einschließlich des glykosidisch gebundenen Aminozuckers Mykosamin (der Name weist auf amphotere Eigenschaften hin).
Die hohe Licht- und Oxidationsempfindlichkeit des Doppelbindungssystems einerseits und die hydrolytische Instabilität (Abb. 34.52) andererseits erfordern bei der LokalantimykotikaHerstellung, Lagerung und Applikation von AmB besondere Schutzvorkehrungen.
Für die Therapie liegt AmB in der sogenannten konventionellen Zubereitung als Komplex mit Natrium-Desoxycholat vor, in mit Stickstoff gefüllten HautmykosenDurchstechflaschen, die lichtundurchlässig verpackt sind. Etwa zwei Moleküle des ebenfalls amphiphilen Na-Desoxycholats maskieren die hydrophobe Molekülseite von AmB und machen dadurch den Komplex wasserlöslich. Darüber hinaus sind eine Phospholipid-Zubereitung und ein liposomales Präparat im Handel.
Vorbereitung und Durchführung einer AmB-Antimykotika:Amphotericin BInfusion müssen strikt unter Berücksichtigung der Gebrauchsinformation des Herstellers erfolgen.
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum
Polyen-Antimykotika

Die antimykotische Wirkung, aber auch die Nebenwirkungen von AmB entstehen durch hydrophobe Anlagerung seiner Moleküle an das Ergosterol in den Zellmembranen der Pilze bzw. an das Cholesterin in den Membranen menschlicher Zellen. Sowohl AmB als auch die Sterine besitzen starre, planare, hydrophobe Molekülanteile von etwa gleicher Länge. Diese Molekülflächen passen so gut zueinander, dass ihre Aneinanderlagerung durch die Hydrophobie maximal gefestigt wird. Abbildung 34.53 veranschaulicht die Funktion der Membransterine und die Auswirkungen der AmB-Bindung auf die Membran. Die Einlagerung der Amphotericin-B-Moleküle verursacht die Bildung von Poren in der Membran der Pilzzelle. So erhöht AmB den Efflux von Elektrolyten und anderen zytoplasmatischen Stoffen. Bei den Pilzen resultieren fungistatische bis fungizide Effekte.

Alle Erreger tiefer Organmykosen sind ausnahmslos AmB-sensibel:

  • die einheimischen: Candida albicans u.a. Candida- sowie Torulopsis-Arten, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus und die Mucor-Spezies

  • die außereuropäischen: Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenkii (Hefephase) und die Blastomyces-Arten.

Resistenzentwicklung wird praktisch nicht beobachtet! Resistenzprüfung gegen AmB ist unnötig.

Die MHK-Werte der oben genannten Pilze liegen im Mittel bei 0,1-0,5 mg/L. Dermatophyten sind um den Faktor 5-10 weniger empfindlich.

AmB kann auch gegen Protozoen wirksam sein, z.B. Leishmanien, Trypanosomen, Amöben. Bakterien dagegen - da ohne Membransterine - besitzen eine natürliche Unempfindlichkeit gegen AmB.

Pharmakokinetik

Nach oraler bzw. lokaler Applikation von AmB-Zubereitung wird das Medikament nicht resorbiert. Die systemische Behandlung tiefer Organmykosen erfolgt mit langsamen AmB-Infusionen.

Beim Eintritt in den Blutstrom zerfällt der infundierte AmB-Na-Desoxycholat-Komplex der konventionellen Zubereitung. Aus dem Blutkreislauf wechselt AmB schließlich zu den Membransterinen von Mykoseerregern oder zu humanen Gewebezellen über. An langsam regenerierenden Geweben, z.B. Leberzellen, kann es wochenlang fixiert bleiben. Am Ende einer AmB-Infusion lassen sich in der Regel AmB-Konzentrationen von 1-2 mg/L Plasma nachweisen. Dosissteigerungen führen nicht zu linearem Anstieg der Plasmakonzentrationen. Die dominierende Plasmahalbwertszeit wird mit 18 bis 24 Stunden angegeben. Die terminale Halbwertszeit beträgt > 12 Tage. Sie rechtfertigt ein Applikationsintervall von 48 Stunden zwischen den AmB-Infusionen. Die Penetration von AmB in das Gewebe ist wegen seiner Membranaffinität schwer beurteilbar und im Allgemeinen wohl gering. Das an Zellmembranen gebundene AmB-Depot löst sich nur allmählich. Eine renale und biliäre AmB-Elimination ist noch wochenlang nach Therapieende nachweisbar. AmB-Metaboliten sind nicht bekannt.

Wenn Amphotericin als Phospholipidkomplex oder als liposomale Zubereitung verabreicht wird, lässt sich ein abweichendes pharmakokinetisches Verhalten feststellen. Die Wirkstoffkonzentrationen im Blut waren nach Infusion des Phospholipidkomplexes niedriger als nach Gabe der konventionellen Zubereitung in äquivalenter Dosierung, die Gewebekonzentrationen waren höher. Bei Verabreichung der liposomalen Zubereitung resultieren höhere Plasmakonzentrationen als nach Gabe der konventionellen Zubereitung.

Präparate, Indikationen und Dosierung
Amphotericin B

Amphotericin B (AmB)Die Infusionstherapie mit AmB (Amphotericin B® pro infusione) stellt nach wie vor eine wirksame Behandlung aller tiefen Organmykosen unabhängig vom jeweiligen Erreger dar. Die häufigen, zum Teil gravierenden Nebenwirkungen von AmB limitieren jedoch die Anwendbarkeit. Die AmB-Dosierung beginnt einschleichend mit 0,1 mg/kg KG/Infusion. Sie kann täglich um 0,1-0,2 mg/kg KG erhöht werden. Die therapeutische Regeldosis bei AmB-Monotherapie beträgt 0,6 mg/kg KG/Infusion bei zweitäglicher Applikation. In besonderen Fällen kann eine Dosissteigerung auf 1,0 mg/kg KG/Infusion bzw. bis zur Verträglichkeitsgrenze indiziert sein. Im Allgemeinen ist jedoch eine lange

Behandlungsdauer bei mittlerer, noch gut verträglicher Dosis effektiver als eine hoch dosierte (nebenwirkungsreiche) Kurzzeitbehandlung.

Amphotericin B als LipidkomplexIn der Lipidkomplex-Zubereitung (Abelcet®) sind die Wirkstoffmoleküle in einer bandartigen Struktur mit Phospholipiden verbunden. Das Präparat ist angezeigt, wenn Patienten konventionell zubereitetes Amphotericin B nicht vertragen. Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg/kg Körpergewicht.

Liposomales Amphotericin BLiposomales AmB (AmBisome®) ist weniger nephrotoxisch und besser verträglich als andere Amphotericin-B-Zubereitungen. Die Herstellung der Infusion ist weniger aufwendig als bei dem nichtliposomalen AmB.

Es kann bei schweren systemischen Mykosen angewandt werden, wenn der Einsatz der konventionellen Zubereitung aufgrund einer bestehenden Nierenschädigung des Patienten kontraindiziert ist. Die empfohlene Dosierung beträgt 1-3 mg/kg Körpergewicht.

Amphotericin-B-ExternaFür die orale und lokale antimykotische Behandlung werden die beiden anderen Polyen-Antimykotika bevorzugt - Nystatin (z.B. Moronal®) und Natamycin (z.B. Pimafucin®). AmB kommt zusammen mit Nystatin in Ampho-Moronal® zur Anwendung. Indikationen zur oralen/lokalen Anwendung der Polyen-Antimykotika sind z.B. Mundsoor, Soorösophagitis, Soorenteritis oder Vaginalsoor.

Nebenwirkungen

Allgemeine Nebenwirkungen

In 50-80% der Behandlungsfälle treten gravierende Unverträglichkeitsreaktionen auf - wahrscheinlich aufgrund von Membranschädigungen der menschlichen Zellen:

  • Fieber mit Schüttelfrost (wahrscheinlich durch Freisetzung von Interleukin-1 und Tumor-Nekrose-Faktor aus Monozyten und Makrophagen)

  • Kopfschmerzen, Nausea, Erbrechen, Diarrhöen, Kreislaufkollaps, Muskel- und Gelenkschmerzen

  • Blutbildveränderungen; Thrombophlebitis an der Injektionsstelle.

Hinweis: Die Verträglichkeit kann durch Gabe von Antipyretika (Acetylsalicylsäure, Paracetamol), Antihistaminika oder Antiemetika verbessert werden. Durch niedrige Dosen von Glucocorticoiden vor der AmB-Infusion können fieberhafte Reaktionen vermindert werden. Durch Heparingabe wird die Gefahr einer Thrombophlebitis reduziert.

Spezifische Nebenwirkungen

  • Nephrotoxizität: Im Vordergrund steht die Schädigung des proximalen Tubulus; durch separate Infusion von physiologischer Kochsalzlösung kann die Nephrotoxizität reduziert werden! Bei ca. 20% der Patienten entwickelt sich eine substitutionsbedürftige Hypokaliämie. Blutbild, Elektrolyte und Nierenfunktion sind bei AmB-Therapie ein- bis zweimal wöchentlich zu überwachen. Irreversible Tubulusschäden können eine Nephrocalcinose nach sich ziehen. Nephrotoxische Reaktionen sind nach Infusion der Phospholipidzubereitung offenbar geringer ausgeprägt als nach konventionell zubereitetem Amphotericin B. Da liposomales Amphotericin B nicht glomulär filtriert wird, ist das nephrotoxische Potential von Amphotericin B in dieser Zubereitung noch weiter reduziert.

  • Neurotoxische Reaktionen: Parästhesien, Paresen; Krämpfe sind seltener.

  • Anämie (häufig): Wahrscheinlich aufgrund verminderter Erythropoetinproduktion.

  • Leberfunktionsstörung (selten): Bei Anstieg von alkalischer Phosphatase und Bilirubin muss Amphotericin B abgesetzt werden!

Interaktionen
Lokalantimykotika

  • AmB nie in Salzlösungen verdünnen, da toxische Präzipitate entstehen.

  • Hypokaliämie kann die Wirkung bzw. Toxizität der Herzglykoside und curareartigen Muskelrelaxantien verstärken.

  • Cave: gleichzeitige Gabe anderer potentiell nephrotoxischer Medikamente (Aminoglykoside, Zytostatika, Immunsuppressiva u.a.).

Kontraindikationen

  • Schwere Leber- und Niereninsuffizienz

  • Überempfindlichkeit gegen AmB.

Azolantimykotika

NystatinDie "Azole" stellen die größte Gruppe der NatamycinAntimykotika dar. Sie können in Imidazole und Pimaracin:NatamycinTriazole eingeteilt werden. Die Triazole besitzen im Vergleich mit den Imidazolen eine höhere Selektivität für die Cytochrom-Enzyme der Pilzzellen. Die am längsten bekannten Substanzen sind Clotrimazol und Miconazol, die jedoch nur für die lokale Therapie infrage kommen. Zahlreiche andere Azole stehen zusätzlich zur topischen Therapie zur Verfügung (s.u.).
Systemisch anwendbare Azole sind Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol. Alle sind zur oralen Gabe im Handel; Fluconazol, Itraconazol und Voriconazol stehen auch für die intravenöse Natrium-Desoxycholat:Amphotericin BVerabreichung zur Verfügung.
Herkunft, Struktur
Die Entwicklung der Ergosterolsynthesehemmung:Amphotericin BCandida albicansAspergillus fumigatusAzolantimykotikaCryptococcus neoformansOrganmykosen:Amphotericin B Torulopsis-ArtenMucor-Speziesbegann in den Coccidioides immitis1960er-Jahren. Sporothrix schenkiiHistoplasma capsulatumDie Blastomyces-Artenantimykotische Aktivität wird durch den Amphotericin B:InfusionstherapieImidazol- ("Diazol") Amphotericin B:Lipidkomplex-ZubereitungAbelcet®oder Triazol-Amphotericin B:liposomalesSubstituenten Amphotericin-B-ExternaAmBisome®vermittelt. Die Moleküle können an Nystatinanderen Positionen vielfältig chemisch Moronal® s. Nystatinvariiert werden (NatamycinAbb. 34.54Pimafucin® s. Natamycin).
Substitutionen am heterozyklischen Azolring Ampho-Moronal®selbst mindern die antimykotische Aktivität. Sehr variabel sind jedoch die Liganden des am Azolring gebundenen zentralen C-Atoms. Die Amphotericin B:NebenwirkungenLiganden bestimmen Amphotericin B:Nephrotoxizitätdie physikochemischen Hypokaliämie:durch Amphotericin BEigenschaften der Medikamente:
  • die Fähigkeit zur Penetration in die Pilzzellen

  • die Affinität zu den Wirkorten

  • das pharmakokinetische Verhalten

  • Amphotericin B:Interaktionenpharmakologisch-toxikologische Wirkungen an Amphotericin B:Kontraindikationenmenschlichen Zellen.

Die Antimykotika:Azolemeisten Azolantimykotika sind sehr lipophil und kaum Azole/Azolantimykotikawasserlöslich - mit Ausnahme des gut wasserlöslichen Fluconazols.
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum

Alle Azole wirken antimykotisch durch Hemmung der Ergosterolsynthese der Pilze, die über Cytochrom-P450-Enzyme erfolgt. Sie können ebenfalls Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen in den Zellen des menschlichen Körpers hemmen.

Wie aus Abbildung 34.55 ersichtlich ist, wird vor allem die C14-Demethylierung während der Ergosterolsynthese unterbunden. Das zuständige Enzym, die 14α-Demethylase, wird gehemmt (Abb. 34.56). Sie gehört zu den pilzspezifischen Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP51A1). Die Abbildung zeigt ferner, dass einige weitere Substanzklassen durch Hemmung unterschiedlicher Schritte der Ergosterolsynthese antimykotisch wirken.

Dieser Hauptwirkmechanismus - die Hemmung der Ergosterolsynthese (Abb. 34.55) - verleiht den Azolantimykotika ein sehr breites Wirkungsspektrum.

Es umfasst mit MHK-Werten von < 0,5-5 mg/L:

  • Sprosspilze

  • Fadenpilze

  • Dermatophyten

  • dimorphe Pilze (außereuropäisch).

Aktivitätsunterschiede ergeben sich aus den individuellen physikochemischen Eigenschaften der Präparate:

  • 1.

    Hohe Lipophilie begünstigt die Penetration zur 14α-Demethylase innerhalb der Pilzzellen.

  • 2.

    Selektive Substratspezifität begünstigt die Affinität zum Zielenzym und die Komplexstabilität. Trotz ähnlicher Struktur wirkt Voriconazol auch gegen Candida-Stämme, die gegen Fluconazol resistent sind, und besitzt eine fungizide Aktivität gegen Aspergillus spp.

Pharmakokinetik
Imidazole

Ketoconazolwird aus dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (ca. 1% des Wirkstoffs ist frei). Die Plasmahalbwertszeit beträgt 2 Stunden und kann bei höherer Dosis bis auf 8 Stunden ansteigen. Ketoconazol wird fast vollständig in der Leber verstoffwechselt und in Form inaktiver Metaboliten vorwiegend biliär eliminiert. 2-4% der aktiven Substanz gelangen in den Urin.

Fluconazolist gut wasserlöslich. Es ist wahlweise oral und parenteral verabreichbar. Die Bioverfügbarkeit beträgt > 90%. Nach einer oralen Einzeldosis von 200 mg resultieren maximale Plasmakonzentrationen um 3 mg/L. Die Plasmaproteinbindung ist mit 10-12% niedrig. Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 30 Stunden. Die Liquorgängigkeit ist auch bei nicht entzündeten Meningen sehr gut. Fluconazol wird nur zu ca. 10% verstoffwechselt. Etwa 80% einer Dosis werden in aktiver Form renal eliminiert. Bei Niereninsuffizienz empfiehlt der Hersteller an die Creatinin-Clearance angepasste Dosisreduktionen. Fluconazol ist hämodialysierbar.

Itraconazolist sehr lipophil und praktisch wasserunlöslich. Die Bioverfügbarkeit wird mit ca. 50-55% angegeben. Bei einer Dosierung von 2 × 200 mg/Tag werden Plasmakonzentrationen um 4 mg/L erreicht; > 99% davon sind proteingebunden. In einigen Organen werden höhere Konzentrationen als im Plasma gemessen. Itraconazol wird fast vollständig durch CYP3A4 metabolisiert. Nur ein minimaler Anteil wird renal ausgeschieden.

Durch Zusatz eines Cyclodextrinderivats kann die Substanz in Lösung gebracht werden und ist in dieser Form zur intravenösen Gabe im Handel. Da das Vehikel der Infusionslösung bei Niereninsuffizienz verzögert ausgeschieden wird, darf die intravenöse Therapie bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von < 30 ml/min nicht erfolgen.

Voriconazolwird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert; da Nahrungsaufnahme die Resorption beeinflusst, sollte das Arzneimittel frühestens 1-2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Bei kontinuierlicher Einnahme von zweimal täglich 200 mg wurden Spitzenspiegel von etwa 2 mg/L gemessen, bei höherer Dosierung steigen die Spiegel überproportional. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 58%, Voriconazol wird über die Leber eliminiert, der Anteil unveränderter Substanz im Urin ist zu vernachlässigen. Neben CYP2C9 und CYP3A4 ist vor allem das Isoenzym CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt. Das zuletzt genannte Cytochrom zeigt einen genetischen Polymorphismus (Kap. 1.4.6). Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid (fast unwirksam). Bei hepatischer Insuffizienz ist eine Dosisanpassung notwendig, bei Niereninsuffizienz kann die Dosierung der Tabletten unverändert bleiben. Das Vehikel der Infusionslösung (ein Cyclodextrinderivat) wird ausschließlich renal eliminiert, bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion sollte daher nicht parenteral behandelt werden.

Posaconazolsteht als Suspension zur oralen Behandlung zur Verfügung. Die Resorptionsrate nimmt mit steigender Dosis ab, eine Aufteilung der Tagesdosis auf mindestens zwei Einzeldosen ist daher sinnvoll. Bei Einnahme mit Nahrung wird die Substanz besser resorbiert als im nüchternen Zustand. Die Plasmakonzentrationen liegen oberhalb von 1 mg/L. Als Verteilungsvolumen wurden Werte von etwa 400-800 L berechnet. Mehr als 98% sind im Plasma an Proteine gebunden. Posaconazol wird in der Leber hauptsächlich glucuronidiert, die Metaboliten werden überwiegend mit den Fäzes ausgeschieden. Die terminale Plasmahalbwertszeit liegt bei etwa 15-35 Stunden. Die renale Elimination spielt nur eine untergeordnete Rolle. Durch Hämodialyse wird Posaconazol nicht aus dem Organismus entfernt. Im Gegensatz zu anderen Azolen wird Posaconazol nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP) metabolisiert. Es wirkt trotzdem als Inhibitor des CYP3A4; in vitro erwies sich Posaconazol als ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp).

Präparate, Indikationen und Dosierung
Triazole

KetoconazolDie therapeutische Bedeutung von Ketoconazol (Terzolin Creme®) hat durch die Entwicklung der spezifischer wirkenden und besser verträglichen Triazole deutlich nachgelassen. Es wird heute nur noch zur lokalen Therapie angewandt.

FluconazolFluconazol (Diflucan®, Diflucan® Derm 50) eignet sich zur Behandlung von oberflächlichen und systemischen Mykosen, die durch Hefepilze (Candida und Kryptokokken) hervorgerufen werden, insbesondere:

  • I) oberflächliche Mykosen (wenn eine äußerliche Behandlung nicht wirksam ist)

    • -

      Dermatomykosen (z.B. Tinea corporis u.a.)

    • -

      Pityriasis versicolor

  • II) Systemmykosen

    • -

      Systemcandidosen wie z.B. Infektionen des Peritoneums, der Lunge und des Harntrakts

    • -

      Candidose oberflächlicher Schleimhäute wie z.B. oropharyngeale oder ösophageale Candidosen

    • -

      Kryptokokkenmeningitis; die Prophylaxe und Langzeitsuppression von Kryptokokkeninfektionen bei AIDS-Patienten ist möglich

    • -

      Prophylaxe von Candidosen bei immunsupprimierten Patienten kann erwogen werden.

Dosierung: initial 400 mg/Tag, dann 200 mg/Tag i.v. als Kurzinfusion oder oral. Bei Schleimhautinfektionen und bei prophylaktischer Gabe sind 50 mg/Tag ausreichend.

Itraconazol(Sempera®, Siros®) wird zur Behandlung von oberflächlichen und systemischen Mykosen angewandt, insbesondere:

  • I) oberflächliche Mykosen (wenn eine äußerliche Behandlung nicht wirksam ist)

    • -

      Dermatomykosen (z.B. Tinea pedis, Tinea manus)

    • -

      vulvovaginale Candidose

    • -

      Pityriasis versicolor

    • -

      schwere Onychomykosen

    • -

      mykotische Keratitis

  • II) Systemmykosen wie z.B.

    • -

      Candidose

    • -

      Aspergillose,

    • -

      Blastomykose und andere selten auftretende systemische oder tropische Mykosen.

Dosierung: 200-400(-600) mg/Tag oral; bei Dermatomykosen auch 100 mg/Tag. Bei Onychomykosen ist auch eine Intervalltherapie möglich: 2 × 200 mg/Tag über 1 Woche, dann Einnahmepause über 3 Wochen. Die Behandlungsdauer sollte aus toxikologischen Gründen 3 Monate nicht überschreiten.

Bei vulvovaginaler Candidose kann - wenn eine Lokaltherapie nicht wirksam ist - eine eintägige Therapie mit Itraconazol erwogen werden (2 × 200 mg).

Die intravenöse Zubereitung (Sempera 10 mg/ml Konzentrat®) kann bei Systemmykosen wie Aspergillose, Candidose oder Kryptokokkose angewandt werden, wenn die antimykotische Standardtherapie nicht geeignet oder unwirksam ist. Außerdem ist die Lösung zur Therapie der Histoplasmose zugelassen. Am 1. und 2. Behandlungstag wird zweimal täglich eine 1-stündige Infusion von 200 mg verabreicht, ab dem 3. Behandlungstag gibt man 1 × tgl. 200 mg.

Voriconazol(Vfend®) wird vorwiegend bei folgenden potentiell lebensbedrohlichen Infektionen angewandt:

  • Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten

  • invasive Candida-Infektionen mit fluconazolresistenten Stämmen (einschließlich C. krusei)

  • invasive Aspergillose

  • invasive Infektionen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Dosierung: Am ersten Behandlungstag werden 2 × 400 mg oral gegeben, an den folgenden Tagen werden 2 × tgl. 200 mg verabreicht (bei Patienten < 40 kg KG: Dosierungen halbieren!). Bei i.v. Behandlung werden initial 2 × tgl. 6 mg/kg, dann 4 mg/kg gegeben.

Posaconazolist zur Behandlung der invasiven Aspergillose, der Fusariose, der Chromoblastomykose oder Kokzidioidomykose zugelassen, wenn eine Unverträglichkeit oder mangelnde Wirksamkeit der Standardmittel vorliegt. Auch bei immunsupprimierten Patienten mit schweren Formen einer oropharyngealen Candidose kann es angewandt werden. Posaconazol kann prophylaktisch gegeben werden bei Patienten mit Immunsuppression nach antineoplastischer Chemotherapie oder Stammzelltransplantation, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Mykosen besteht.

Dosierung: Bei therapieresistenten Mykosen 2 × tgl. 400 mg mit einer Mahlzeit (oder 4 × tgl. 200 mg nüchtern); bei oropharyngealer Candidose 1 × tgl. 200 mg am 1. Tag, dann 1 × tgl. 100 mg; zur Prophylaxe invasiver Mykosen 3 × tgl. 200 mg. Posaconazol soll zusammen mit einer Mahlzeit oder einem Nahrungsergänzungsmittel eingenommen werden, um die Resorption zu erhöhen.

Nebenwirkungen

Die zur systemischen Therapie zugelassenen Azolantimykotika sind in den empfohlenen Dosierungen relativ nebenwirkungsarm. Häufiger treten auf:

  • gastrointestinale Störungen (5-10%), z.B. Übelkeit, Leibschmerzen, Durchfall

  • leichtere ZNS-Störungen, z.B. Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Benommenheit

  • allergische Reaktionen: Juckreiz, zum Teil mit Hautausschlag

  • Leberfunktionsstörungen: vorübergehender Anstieg der Transaminasen, Cholestase, Ikterus, Hepatitis (selten)

  • Sehstörungen treten bei Behandlung mit Voriconazol sehr häufig (ca. 30%) auf. Sie äußern sich als verschwommenes Sehen, Veränderung des Farbsehens oder Fotophobie. Die Symptome treten meist rasch nach der Gabe des Medikaments auf und sind überwiegend innerhalb von 60 Minuten vollständig reversibel.

  • Bei hoher Dosierung, langfristiger Behandlung und eher bei Ketoconazol als bei den Triazolen werden Interaktionen mit Cytochrom-P450-Isoenzymen des Patienten manifest in Form von endokrinen Störungen durch Hemmung der Steroidsynthese: Beeinträchtigung der Nebennierenrindenfunktion, Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsstörungen.

Interaktionen

Bei einer Therapie mit Azolen muss deren ausgeprägtes Interaktionspotential beachtet werden. Verschiedene Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen (z.B. Protonenpumpeninhibitoren), beeinträchtigen die Resorption der Azole, Ausnahme: Fluconazol.

Da Cytochrom-P450-Enzyme durch alle Azole gehemmt werden, sind zahlreiche Interaktionen mit anderen Arzneistoffen, die über den gleichen Weg metabolisiert werden, möglich. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus, Terfenadin, Pimozid und einigen anderen Substanzen ist kontraindiziert, da Azole deren Plasmaspiegel erhöhen können und dadurch schwerwiegende Nebenwirkungen verursacht werden können.

In Tabelle 34.26 werden einige Arzneistoffe aufgeführt, von denen Interaktionen bei gleichzeitiger Gabe mit Itraconazol bekannt geworden sind.

Itraconazol wird hier exemplarisch aufgeführt. Eine ähnliche Situation besteht ebenfalls bei den anderen Azolen zur systemischen Therapie.

Kontraindikationen

  • Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Azole.

  • Schwangerschaft (im Tierexperiment zeigen Azole ein teratogenes Potential!) Die Einnahme von Fluconazol in Dosierungen von 400-800 mg täglich im ersten Trimenon der Schwangerschaft ist assoziiert mit schweren Fehlbildungen beim Kind. Nach einer Einstufung durch die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA ist die einmalige orale Gabe von 150 mg Fluconazol, wie sie zur Behandlung einer vaginalen Candidose indiziert ist, nicht mit diesem Risiko behaftet. Mit den anderen Azolen liegen weniger Erfahrungen vor.

  • Stillzeit (Abstillen wird empfohlen).

Lokal anwendbare Azole
Ausschließlich lokal anwendbare Azole sind Bifonazol, Clotrimazol, Croconazol, ClotrimazolEconazol, Fenticonazol, Isoconazol, Miconazol, Oxiconazol, Sertaconazol, MiconazolTioconazol u.a.
Neben dem Einsatz von zahlreichen Zubereitungen zur Behandlung von oberflächlichen Mykosen in der Dermatologie spielen Azole auch in der Gynäkologie eine wichtige Rolle zur lokalen Therapie bei Pilzinfektionen. KetoconazolVaginalcremes, Vaginaltabletten Fluconazolund andere Zubereitungen mit Wirkstoffen aus der Gruppe der Imidazol-ItraconazolAntimykotika werden häufig zur Therapie bei Vaginalcandidosen angewandt. VoriconazolEinige der Präparate sind als niedrig oder hoch dosierte PräparatePosaconazol erhältlich, wobei durch die höher dosierten Formen eine kürzere Behandlungsdauer erreicht werden soll. Die häufigsten VoriconazolVoriconazolSempera® s. ItraconazolPosaconazolNizoral® s. KetoconazolKetoconazolKetoconazolItraconazolFluconazolFluconazolErgosterolsynthesehemmung:AzoleAzole/Azolantimykotika:WirkungsspektrumunerwünschtenCandidose:FluconazolKryptokokkose:FluconazolKryptokokkose:Meningitis ItraconazolDiflucan® s. FluconazolDiflucan® Derm 50 s. FluconazolWirkungen der Lokaltherapeutika sind lokale Irritationen (Brennen, Siros® s. ItraconazolJuckreiz). Bei Onychomykose:ItraconazolAspergillose:Itraconazoleinigen Dermatomykosen:ItraconazolCandidose:ItraconazolPräparaten muss bei Kryptokokkose:Itraconazolvaginaler VoriconazolHistoplasmose:ItraconazolAnwendung mit einer Vfend® s. VoriconazolResorption von 1-5% (Candidämie:Voriconazolbis 10Aspergillose:Voriconazol%) des Wirkstoffs Fusariose:Voriconazolgerechnet Posaconazolwerden.
Die Erfahrungen mit Terconazol haben Aspergillose:Posaconazolgezeigt, dass Fusariose:Posaconazolauch mit AzolenChromoblastomykose:PosaconazolKokzidioidomykose:Posaconazol bei lokaler (vaginaler) Anwendung ernste Voriconazol:Sehstörungensystemische Azole/Azolantimykotika:NebenwirkungenNebenwirkungen Ketoconazol:endokrine Störungenauftreten können, die nicht akzeptabel sind: terconazolhaltige Zubereitungen wurden vom Markt genommen, weil es zu Kopfschmerzen, Fieber und Azole/Azolantimykotika:InteraktionenHypotonie nach vaginaler Anwendung kam.

Allylamine (Terbinafin, Naftifin)

Herkunft, Struktur
Naftifin wurde bereits in den 1970er-Jahren beschriebenAzole/Azolantimykotika:Kontraindikationen und steht seit 1985 zur Lokaltherapie von Pilzerkrankungen zur Verfügung; einige Jahre später wurde Terbinafin Azole/Azolantimykotika:lokal anwendbarezugelassen (Abb. 34.57). Untersuchungen zu den Struktur-Wirkungs-Beziehungen haben gezeigt, dass die Allylamingruppe essenziellBifonazol ist. Allylamine sind nur in der Transform wirksam.
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum
Clotrimazol

Allylamine wirken wie die Azole über eine Hemmung der Ergosterolsynthese in der Pilzzellmembran. Unterschiede zu den Azolen bestehen hinsichtlich des genauen Angriffspunkts im Ablauf der Synthese von Ergosterol aus Squalen über zahlreiche Zwischenstufen. Durch Inhibition der Squalenepoxidase (Abb. 34.55) blockieren die Allylamine auf einer frühen Stufe die Umwandlung von Squalen in Lanosterol, was zu einer Squalenanreicherung und einem Ergosterolmangel in der Membran führt. Nachgeschaltete Syntheseschritte der Sterolsynthese werden durch Allylamine nicht gehemmt.

In vitro besitzt Terbinafin eine deutlich höhere antimykotische Aktivität als Naftifin. Da Terbinafin auch zur systemischen Therapie geeignet ist, kommt dieser Substanz besondere Beachtung zu.

Das Wirkungsspektrum umfasst Dermatophyten wie Trichophyton mentagrophytes, T. rubrum, T. verrucosum, Epidermophyton floccosum sowie Microsporum-Arten. Gegen Aspergillus-Arten zeigt Terbinafin ebenfalls antimykotische Aktivität, die Wirkung gegen Hefen ist jedoch sehr variabel. Candida albicans, C. glabrata und C. tropicalis sind resistent.

Pharmakokinetik

Naftifin kann nicht zur oralen Therapie eingesetzt werden, da es einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus unterliegt.

Etwa 70-80% einer oral verabreichten Dosis von Terbinafin werden aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert; die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 40%, da Terbinafin einem First-Pass-Metabolismus unterliegt. Zwei Stunden nach der Gabe einer Dosis von 250 mg werden maximale Konzentrationen von etwa 1,0 mg/L im Plasma erreicht. Terbinafin ist sehr lipophil und hat ein hohes Verteilungsvolumen, es wird zu etwa 99% an Plasmaproteine gebunden.

Terbinafin wird intensiv verstoffwechselt, die Ausscheidung der inaktiven Metaboliten erfolgt zu etwa 80% über den Urin. Die wesentlichen Stoffwechselwege sind N-Demethylierung, N-Oxidation sowie Oxidation der endständigen Methylgruppen, insgesamt sind mehr als 15 Metaboliten bekannt. Die Elimination aus dem Serum erfolgt biphasisch. Die initiale Plasmahalbwertszeit beträgt 18 Stunden, gefolgt von einer terminalen Halbwertszeit von etwa 100 Stunden.

Bei Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Eine Halbierung der Dosis wird bei einer Creatinin-Clearance von < 50 ml/min empfohlen.

Präparate, Indikationen und Dosierung
Croconazol

Terbinafin (Lamisil®) kann zur systemischen Behandlung von schweren, therapieresistenten Pilzinfektionen der Füße (Tinea pedis) und anderer Lokalisation angewandt werden, wenn diese durch Dermatophyten verursacht werden und durch eine Lokaltherapie nicht ausreichend zu behandeln sind. Auch bei Onychomykosen durch Dermatophyten ist die Substanz wirksam. Candida-Infektionen sind durch eine systemische Therapie mit Terbinafin nicht behandelbar.

Dosierung: 1 × 250 mg/Tag.

Terbinafin-haltige Zubereitungen stehen darüber hinaus zur Lokaltherapie zur Verfügung.

Naftifin (Exoderil®) ist nur zur topischen Therapie im Handel.

Nebenwirkungen
Econazol

Bei einer systemischen Therapie mit Terbinafin können folgende Nebenwirkungen auftreten:

  • gastrointestinale Störungen, z.B. Übelkeit, Bauchschmerzen

  • Hautreaktionen: Exanthem, Urtikaria, zum Teil schwer (Stevens-Johnson-Syndrom, in Einzelfällen toxische epidermale Nekrolyse)

  • ZNS-Reaktionen (selten), z.B. Kopfschmerzen, Schwindel

  • Blutbildveränderungen (in Einzelfällen)

  • Leberfunktionsstörungen: vorübergehender Anstieg der Transaminasen, in seltenen Fällen wurden auch Fälle von Cholestase und Hepatitis, zum Teil mit Ikterus, berichtet

  • Geschmacksstörungen: selten (< 0,5%).

Interaktionen

Rifampicin verursacht einen beschleunigten Abbau von Terbinafin. Im Gegensatz zu den Azolen inhibiert Terbinafin unter therapeutischen Bedingungen nicht in klinisch relevantem Ausmaß die Cytochrom-P450-abhängigen Monooxygenasen, ein geringfügiges Potential für Interaktionen mit Arzneimitteln, die über Monooxygenasen abgebaut werden, konnte jedoch in Studien an gesunden Probanden nachgewiesen werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber Terbinafin

  • chronische oder akute Lebererkrankungen.

Echinocandine

FenticonazolEchinocandine sind Lipopeptide mit einer Isoconazolzyklischen MiconazolGrundstruktur, die erstmals in den 1970er-Jahren als ein OxiconazolStoffwechselprodukt von Aspergillus nidulans var. echinulatus beschrieben wurden Sertaconazol(Echinocandin B). Drei Vertreter dieser Arzneimittelgruppe stehen Tioconazolheute für die Therapie systemischer Pilzinfektionen zur Verfügung: Caspofungin, Anidulafungin und Micafungin. Der Wirkungsmechanismus ist gleich, sie unterscheiden sich jedoch in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften (Abb. 34.58).
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik
Vaginalcandidosen Rifampicin:Interaktionen

Die Echinocandine hemmen die β-(1,3)-D-Glucan-Synthase und damit die Bildung von β-(1,3)-D-Glucan, einem essenziellen Bestandteil der Zellwand von Pilzzellen. Somit unterscheiden sie sich in ihrem Wirkungsmechanismus grundsätzlich von den Polyenen, den Azolen sowie anderen Antimykotika, die über die Beeinflussung von Ergosterol, einem Bestandteil der Zellmembran, antimykotisch wirksam werden.

Echinocandine weisen in vitro ein breites antimykotisches Spektrum auf. Sie wirken gegen verschiedene Aspergillus- und Candida-Spezies, wobei auch azolresistente und amphotericinresistente Aspergillus-Stämme erfasst werden. Die minimalen Hemmkonzentrationen für Candida albicans und einige andere Candida-Spezies liegen im Bereich von 0,015-0,5 mg/L, bei zwei- bis vierfach höheren Konzentrationen besteht ein fungizider Effekt. Bei Aspergillus-Arten lässt sich ein fungizider Effekt nicht nachweisen.

Einen Überblick über die pharmakokinetischen Eigenschaften der Echinocandine gibt die Tabelle 34.27. Sie werden alle intravenös verabreicht, Unterschiede bestehen vor allem hinsichtlich der Proteinbindung und der Elimination.

Eine Dosisanpassung der Echinocandine bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.

Präparate, Indikationen, Dosierungen

Caspofungin (Cancidas®) ist bei den folgenden Indikationen zugelassen:

  • Behandlung von invasiver Candidiasis

  • Behandlung von invasiver Aspergillose, die auf Therapien mit Amphotericin B und/oder Itraconazol nicht anspricht oder nicht vertragen wird

  • empirische Therapie bei Verdacht auf Infektionen durch Pilze (wie Candida oder Aspergillus) mit Fieber und Neutropenie.

Die Dosierung beträgt initial 70 mg, danach werden 50 mg/Tag verabreicht; bei Patienten mit einem Körpergewicht von über 80 kg wird die kontinuierliche tägliche Gabe in Höhe der Initialdosis von 70 mg empfohlen. Bei mäßiger Leberinsuffizienz soll die Erhaltungsdosis auf 35 mg/Tag reduziert werden.

Anidulafungin (Ecalta®) ist zur Behandlung der invasiven Candidiasis bei erwachsenen, nicht neutropenischen Patienten zugelassen. Die Dosierung beträgt am ersten Behandlungstag 200 mg, gefolgt von täglichen Dosen von jeweils 100 mg.

Micafungin (Mycamine®) ist zugelassen bei invasiver Candidiasis und bei ösophagealer Candidiasis, sowie zur Prophylaxe von Candida-Infektionen bei Patienten mit anhaltender Neutropenie. Die Dosierung beträgt bei einem Körpergewicht von mehr als 40 kg und einmal täglicher Gabe 50 mg (Prophylaxe von Candida-Infektionen), 100 mg (invasive Candidiasis) bzw. 150 mg (ösophageale Candidiasis).

Nebenwirkungen

Die Echinocandine sind relativ gut verträgliche Antimykotika. Unerwünschte Wirkungen sind überwiegend unspezifisch und treten seltener auf als bei anderen Substanzen, die in den klinischen Prüfungen vergleichend untersucht wurden (z.B. Amphotericin B, Azole). Eine genaue Abschätzung des Kausalzusammenhangs einer unerwünschten Wirkung wird durch die Schwere der Erkrankung und die meist zahlreichen anderen verabreichten Arzneimittel in den klinischen Studien mit Echinocandinen bei Patienten mit systemischen Pilzinfektionen erschwert.

  • Gastrointestinale Störungen (Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen etc.)

  • Exantheme, Pruritus, Schwellungen im Gesicht (möglicherweise durch Histaminfreisetzung verursacht)

  • Fieber, Schüttelfrost

  • Kopfschmerzen

  • entzündliche Reaktionen an der Infusionsstelle (Phlebitis)

  • hämatologische Veränderungen (Anämie)

  • Anstieg der Transaminasen.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin waren die AUC-Werte von Caspofungin um ein Drittel erhöht, die Kinetik von Ciclosporin blieb unbeeinflusst. Dagegen wurden die Konzentrationen von Tacrolimus durch Caspofungin um ca. 20% erniedrigt, es wird empfohlen, die routinemäßige Kontrolle der Plasmakonzentrationen durchzuführen. Bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin waren die Spiegel von Caspofungin erniedrigt. Bei Verabreichung von Micafungin und Itraconazol, Sirolimus oder Nifedipin kam es zum Anstieg der Konzentrationen dieser Arzneimittel um ca. 20"%. Bei gleichzeitiger Gabe mit Ciclosporin waren die Spiegel von Anidulafungin um etwa 20% erhöht, was nicht als klinisch relevant angesehen wird.

Fluzytosin

Fluzytosin (Abb. 34.59) wird heute kaum noch therapeutisch verwendet.
Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum

In Pilzzellen wird Fluzytosin (= 5-FC) durch die Zytosindesaminase, die in menschlichen Zellen fehlt, in den Antimetaboliten 5-Fluorouracil (5-FU) umgewandelt.

5-FU wirkt über folgende, in Abbildung 34.59 dargestellte Mechanismen fungistatisch bis fungizid:

  • Störung der Proteinsynthese und/oder des Aminosäurepools

  • Blockade der DNA-Synthese.

Primär resistente Stämme innerhalb des Spektrums machen Resistenzbestimmungen gegen 5-FC notwendig. Meistens sensibel (MHK bei 0,1-0,5 mg/L) sind Candida albicans, Cryptococcus neoformans u.a. Hefen (Primärresistenz 5-10%). Mäßig sensibel (MHK bei 1-25 mg/L) sind Aspergillen (Primärresistenz bei 40%!).

Neben der Rate primär resistenter Stämme bereitet sekundäre Resistenzentwicklung unter der Therapie Probleme.

Pharmakokinetik
Naftifin Antimykotika:Allylamine Allylamine Terconazol

Fluzytosin kann oral und i.v. verabreicht werden. Trotz guter Bioverfügbarkeit (75-90% der Dosis) wird zur Infusionstherapie geraten (Präparate zur oralen Therapie sind in Deutschland nicht mehr im Handel). 5-FC verteilt sich sehr gut in die meisten Körpergewebe, auch in den Liquor cerebrospinalis.

Die Plasmaproteinbindung liegt < 5%. Es wird von menschlichen Zellen nicht metabolisiert. Bei vorwiegend renaler Ausscheidung (90-95% der Dosis) beträgt die Plasmahalbwertszeit 5 Stunden. 5-FC ist dialysierbar. Therapeutisch optimal sind Konzentrationsmaxima um 100 mg/L und -minima ≥25 mg/L Plasma.

Präparate, Indikationen
Terbinafin

Fluzytosin (Ancotil® Infusionslösung) wird nur in Kombination mit Amphotericin B empfohlen.

Die Hauptindikationen sind: schwere Organmykosen durch Cryptococcus neoformans, Candida albicans u.a.

Dosierung, Serumkonzentrationen
Dermatophyten:Allylamine Ergosterolsynthesehemmung:Allylamine

  • Bei intakter Nierenfunktion: 100-150 mg/kg KG/Tag in 4 Einzeldosen.

  • Bei Niereninsuffizienz: Dosisreduktion ab Creatinin-Clearance < 40 ml/min gemäß Angaben des Herstellers.

Nebenwirkungen
Trichophytosen:Allylamine Trichophyton mentagrophytes

Fluzytosin wird im Allgemeinen gut vertragen. Die unerwünschten Wirkungen sind nicht auf 5-FC selbst, sondern eher auf 5-FU zurückzuführen:

  • reversible gastrointestinale Störungen, vereinzelt aber auch ulzeröse Enteritis/Kolitis. 5-FC kann durch Bakterien im Darm des Patienten zu 5-FU umgewandelt werden. Daher häufen und verstärken sich die unerwünschten Wirkungen bei Plasmakonzentrationen über 100 mg/L, die zu einer vermehrten biliären 5-FC-Ausscheidung in den Darm führen.

  • Leberzellschädigung (reversibler Transaminasenanstieg bei ca. 6%, vereinzelt letale Leberzellnekrose)

  • hämatologische Störungen mit Neutropenie/Thrombozytopenie (5%), vereinzelt Knochenmarkdepression mit tödlicher Agranulozytose.

Regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Leber- und Nierenfunktion sind unerlässlich!

Kontraindikationen
Trichophyton rubrum Trichophyton verrucosum

  • Schwangerschaft

  • Allergie (selten)

  • Cave: bei Vorschädigung des hämatopoetischen Systems, Zytostatika- und Strahlentherapie.

Griseofulvin

Aspergillus-ArtenMicrosporum-ArtenEpidermophyton floccosumCandida albicansBei einem Candida glabratainsgesamt als ungünstig Candida tropicalisanzusehenden Nutzen-Risiko-Verhältnis ist Griseofulvin heute weitgehend entbehrlich.
Griseofulvin (Abb. 34.60) wirkt Naftifinspezifisch gegen Dermatophyten: Trichophyton- und TerbinafinMicrosporon-Spezies sowie Epidermophyton floccosum.
Der Wirkungsmechanismus ist nicht genau bekannt. Es wird vermutet, dass es Mikrotubuli von DermatophytenTerbinafin angreift, wobei die Lamisil® s. TerbinafinSelektivität vonTinea pedis:Terbinafin einem Onychomykose:Terbinafinpilzspezifischen Transport abhängen sollNaftifin.
Griseofulvin kann oral verabreicht werden. Exoderil® s. NaftifinDie Resorption im Duodenum ist individuell unterschiedlich und beträgt in der Terbinafinüblichen mikronisierten Zubereitungsform Terbinafinbis zu 70% der EchinocandineDosis.
Fettreiche Mahlzeiten können die Resorption verbessern. CaspofunginGriseofulvin wirdAnidulafungin in der Haut und MicafunginHautanhangsgebilden angereichert, zum Teil auch in Leber, Fettgewebe und Muskeln. In keratinproduzierende Zellen wird es Aspergillose:Echocandineaufgenommen und Candidose:Echocandinefest an frisch gebildetes Keratin CaspofunginCancidas® s. Caspofungingebunden.
Präparate, Indikationen, Dosierung
Anidulafungin Ecalta® s. Anidulafungin

Die Anwendung von Griseofulvin (Griseo-CT®) soll nur nach mykologischem Erregernachweis erfolgen. Behandlungsdauer bei Hautmykose mindestens 2-4 Wochen, bei Nagelmykose bis zu 1 Jahr oder auch länger. Adjuvante Maßnahmen wie Keratolytika oder Nagelresektion oft zusätzlich indiziert.

Dosierung: Erwachsene: 0,5-1,0 g/Tag oral, Kinder: 10 mg/kg/Tag oral.

Nebenwirkungen, Kontraindikationen
Mycamine® s. Micafungin Micafungin Candidose:Echocandine

  • Neurotoxische Wirkungen: Kopfschmerzen und Schwindel: initial häufig, im Laufe der Therapie oft nachlassend

  • gastrointestinale Beschwerden: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

  • Fotosensibilisierung - Cave: intensive UV-Exposition.

Griseofulvin ist im Tierexperiment teratogen. Es ist kontraindiziert in der Frühschwangerschaft sowie bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen.

Weitere Antimykotika zur lokalen Therapie

Morpholine
EchinocandineAmorolfin (Abb. 34.61) ist die einzige therapeutisch Flucytosinverfügbare Substanz aus der Gruppe der Morpholine. Auch diese Antimykotika greifen in den 5-Fluorouracil (5-FU)Ergosterolstoffwechsel der Pilze ein. Im Vergleich zu den Azolen oder Allylaminen erfolgt die Hemmung der Ergosterolsynthese jedoch an andererFlucytosin Stelle (Beeinflussung der Δ14-Reduktase und der Δ7,8-Isomerase, Abb. 34.55).
Amorolfin wirkt gegen ein breites Spektrum Flucytosinhumanpathogener Pilze fungistatisch bis fungizid. Es wird nur lokal Ancotil® s. Flucytosinangewandt. Für die Behandlung von Onychomykosen wird eine 5-prozentige Lackzubereitung angeboten, die einmal pro Woche aufgetragen wird. Als Cremezubereitung (0,25%) wird Amorolfin (Loceryl®) zur Behandlung Flucytosin:Nebenwirkungensuperfizieller Dermatomykosen angeboten.
Zu den unerwünschten Wirkungen zählen Erythem, Juckreiz oder 5-Fluorouracil (5-FU):unerwünschte WirkungenBrennen am Auftragungsort.
Thiocarbamate
Tolnaftat (Abb. 34.61) ist ein lokal anwendbares Antimykotikum, das ausschließlich gegenFlucytosin:Kontraindikationen Dermatophyten wirkt. Tolnaftat (Tinatox®) hemmt ähnlich wie die GriseofulvinAllylamine das für die Ergosterolsynthese essenzielle Enzym Dermatophyten:GriseofulvinSqualenepoxidase (Abb. 34.55).
Ciclopirox
Ciclopirox (Abb. 34.61), ein Pyridonderivat, besitzt ein breites Wirkspektrum. Es kommt nur zur lokalen Therapie infrage. Die Substanz stört wahrscheinlich die Funktion der Pilzzellmembran und verursacht einen Mangel an essenziellen Substraten in den Pilzzellen.
Der Wirkstoff penetriert gut in tiefere Hautschichten, doch findet keine systemische Anreicherung statt. Cremes und Lotionen mit 1% Ciclopirox (Batrafen®) stehen für die Behandlung diverser Dermatomykosen zur Verfügung. Bei Pilzinfektionen der Scheide kann eine 1-prozentige Vaginalcreme angewandt werden.

Virostatika

Viren Griseo-CT® s. Griseofulvinbesitzen keinen eigenen Stoffwechsel und keine zelluläre Organisation. Viren bedürfen einer Wirtszelle und benutzen deren Zellfunktionen zur Virusproduktion. Trotz dieser engen Verflechtung derMorpholine Amorolfinviralen Vermehrung mit dem Stoffwechsel der Wirtszelle ist es gelungen, zahlreiche spezifische antivirale Wirkstoffe zu entwickeln und ihre therapeutische Wirksamkeit in klinischen Studien zu demonstrieren. Potentielle Zielorte für Ergosterolsynthesehemmung:Morpholinevirusspezifische Chemotherapeutika und Wirkungsmechanismen sind (Abb. 34.68):
  • 1.

    Spezifische Rezeptoren: Viren nutzen häufig fremde Rezeptoren, z.B. nutzt HIV den CD4-Rezeptor und zusätzlich die G-Protein-gekoppelten heptahelicalen Rezeptoren CCR5 (Chemokinrezeptor 5) oder CXCR4Onychomykose:Amorolfin (Chemokinrezeptor 4) als Ko-Rezeptoren. An der Fusion zwischen HI-Virus und Körperzelle sind die viralen Glykoproteine gp 120 undLoceryl® s. Amorolfin gp 41 beteiligt.

  • 2.

    Penetration und "Uncoating": Die Freisetzung des Virusgenoms aus dem Nukleokapsid ist von spezifischen Kapsidproteinen abhängig. Die Blockade dieser Moleküle ist ein Thiocarbamatemögliches Ziel für antivirale Chemotherapeutika,Tolnaftat z.B. Amantadin.

  • 3.

    Transkription und DNA-Tinatox® s. TolnaftatReplikation: Die virusspezifischen Enzyme, die diese zentralen Vorgänge katalysieren, sind das Ziel der meisten verfügbaren Virostatika, z.B. der Nukleosid-Analoga.

  • 4.

    Kapsidbildung und Virusgenomeinlagerung: Diese molekularen Prozesse dürften in Zukunft Ergosterolsynthesehemmung:Tolnaftatsehr gute virusspezifische Ansatzpunkte ergeben.

  • 5.

    Virusausschleusung: Sie geschieht an ganz bestimmten Stellen der Zellmembran.

Virostatika zur Behandlung von Herpesinfektionen (Nukleosid-Analoga)

CiclopiroxAls erster Wirkstoff mit erwiesener therapeutischer Wirksamkeit gegen Herpesviren stand Ende der 1970er-Jahre Vidarabin zur Verfügung. Das besser verträgliche Aciclovir löste dieses Nukleosid-Analogon einige Jahre später ab. Diese Substanz kann als "Prototyp" einer großen Gruppe von Chemotherapeutika bezeichnet werden, die nach intrazellulärer Phosphorylierung die virale Batrafen® s. CiclopiroxNukleinsäuresynthese hemmen. Weitere Substanzen mit sehr ähnlicher chemischer Struktur und analogem Wirkungsmechanismus sind Penciclovir und Ganciclovir, das zur Behandlung von CMV(Zytomegalievirus)-Infektionen angewandt wird (Kap. 34.18.2). Allen gemeinsam ist die Virostatikaazyklische Seitenkette anstelle der physiologisch vorkommenden Desoxyribose in Desoxyguanosin, dessen Formel im Vergleich zu den Analoga in Abbildung 34.62 wiedergegeben wird.
Aciclovir und Valaciclovir
Aciclovir ist ein Guanosin-Analogon, das speziell gegen Viren der Herpesgruppe aktiv ist. Es wird vor allem zur Behandlung von HSV(Herpes-simplex-Virus)- und VZV(Varicella-Zoster-Virus)-Infektionen genutzt.
Valaciclovir ist ein Derivat mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften ("Pro-Drug").
Herkunft, Struktur
Aciclovir leitet sich vom Guanosin ab, unterscheidet sich aber von dem Nukleosid durch die azyklische Seitenkette (Abb. 34.62). Valaciclovir ist der Valylester von Aciclovir.
Als Na-Salz ist Aciclovir in Form der Trockensubstanz für die Herstellung der Infusionslösung bei pH 10-11 gut wasserlöslich. Im Plasma, bei neutralem pH und 37 °C, ist die Wasserlöslichkeit jedoch gering (2,5-3 mg/L).
Pharmakodynamik

Um antiviral wirksam zu sein, muss Aciclovir in das Triphosphat überführt werden. Die Phosphorylierung erfolgt vorzugsweise in virusinfizierten Zellen durch die viruscodierte Thymidinkinase, die Aciclovir zum Monophosphat umwandelt. Die weiteren Phosphorylierungsschritte zum Aciclovirtriphosphat erfolgen durch wirtszelleigene Enzyme. In nicht infizierten Zellen fehlt die spezielle viruscodierte Thymidinkinase und Aciclovir wird nur in geringen Mengen phosphoryliert. Das Epstein-Barr-Virus (EBV) und Zytomegalieviren (CMV) codieren nicht für eine Thymidinkinase, daher ist Aciclovir gegen EBV- und CMV-Infektionen nicht hinreichend wirksam.

Das Triphosphat von Aciclovir hat zur viralen DNA-Polymerase eine etwa 30-fach höhere Affinität als zur wirtszelleigenen DNA-Polymerase. Die polymerasevermittelte Bindung von Aciclovirtriphosphat an die wachsende Virus-DNA hat zur Folge:

  • 1.

    mit der azyklischen Seitenkette können keine weiteren Nukleotide verknüpft werden (es fehlt die 3'-Hydroxylgruppe!)

  • 2.

    die Polymerase selbst bleibt am eingebauten Aciclovir fixiert. Die Virusbiosynthese bricht ab.

Einen Überblick über die biochemischen Vorgänge in virusinfizierten Zellen und die resultierende Hemmung der DNA-Replikation gibt Abbildung 34.63.

Pharmakokinetik

Einige pharmakokinetische Daten von Aciclovir/Valaciclovir sind in Tabelle 34.28 aufgeführt. Zum Vergleich sind auch die Werte für Famciclovir/Penciclovir und Ganciclovir mit angegeben.

Aciclovir verteilt sich gut im Organismus. Im Liquor cerebrospinalis werden bis zu 50% der Plasmakonzentrationen erreicht. Bei i.v. Gabe von 5 mg/kg KG alle 8 Stunden resultieren Plasmakonzentrationen zwischen 0,5 und 10 mg/L beim Erwachsenen. Nach oraler Gabe (200 bzw. 400 mg) werden Konzentrationen von etwa 0,3-1,2 mg/L im Plasma erreicht. Problematisch ist die hohe Variabilität der Plasmaspiegel; die Bioverfügbarkeit nimmt mit steigenden Dosen ab.

Valaciclovir wird nach oraler Gabe rasch und praktisch vollständig in Aciclovir umgewandelt (First-Pass-Metabolismus im Darm und in der Leber). Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir wird dadurch um das 3- bis 5-Fache gesteigert. Etwa 2 Stunden nach der Gabe einer Dosis von 1000 mg Valaciclovir werden Spitzenkonzentrationen von 5-6 mg Aciclovir/L Plasma gemessen. Die Ausgangssubstanz ist nur in sehr geringen Mengen (< 5%) nachweisbar.

Aciclovir wird glomerulär und tubulär eliminiert. Die Plasmahalbwertszeit verlängert sich mit dem Grad der Niereninsuffizienz bis auf 20 Stunden bei Anurie. Aciclovir ist gut dialysierbar.

Indikationen

Vorbemerkung: Insbesondere bei Patienten mit gestörtem Immunsystem verlaufen Infektionen durch Herpesviren oft dramatisch. In diesen Fällen können durch die Gabe von Aciclovir deutliche therapeutische Erfolge erzielt werden. Auch bei lebensbedrohlichen Infektionen immunkompetenter Patienten stellt die intravenöse Therapie mit Aciclovir oft eine lebensrettende Maßnahme dar.

Der therapeutische Effekt ist bei immunkompetenten Patienten weniger deutlich als bei immunsupprimierten Patienten. Der Therapieerfolg ist im Vergleich zur Wirkung eines Placebos oft nur durch einen geringfügig verkürzten Krankheitsverlauf charakterisiert und auch nur bei frühzeitigem Therapiebeginn nachweisbar.

Indikationen für die Aciclovir-Infusionstherapie:

  • mukokutane Herpes-simplex-Virus-Infektionen (HSV-1 und HSV-2) immunsupprimierter Patienten

  • besonders schmerzhafter primärer Herpes genitalis

  • Herpes-simplex-Virus-Encephalitis (früher Therapiebeginn wichtig!)

  • Varizellen und Zoster bei Immunsupprimierten.

Indikationen für die orale Applikation von Aciclovir:

  • primärer und rezidivierender Herpes genitalis mit stärkeren Beschwerden.

  • Herpes zoster (Gürtelrose), vor allem bei schweren Verlaufsformen (z.B. Zoster ophthalmicus). Nur bei sehr frühzeitigem Behandlungsbeginn, d.h. innerhalb von 48 (-72) Stunden nach Beginn der Symptomatik, kann bei immunkompetenten Patienten mit einem Therapieerfolg (Verkürzung der Krankheitsdauer) gerechnet werden. Für diese Indikation ist auch Valaciclovir zugelassen. Für beide Medikamente gilt, dass auch bei sehr frühzeitigem Therapiebeginn nur bei einem Teil der Patienten mit einer Reduzierung der zosterassoziierten Schmerzen oder der postherpetischen Neuralgien gerechnet werden kann.

  • Prophylaxe bei immunsupprimierten Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko (z.B. vor Transplantation)

  • in besonderen Fällen, z.B. häufig rekurrierendem Herpes, auch Dauerprophylaxe.

Indikationen für die topische Applikation von Aciclovir: aciclovirhaltige Augensalbe wird bei Herpes-simplex-Keratitis oder einem Zoster der Hornhaut angewandt; die Hautcreme dient zur unterstützenden Behandlung bei Herpes genitalis und Herpes labialis (unsichere Wirkung). Entscheidend ist in jedem Fall ein sehr frühzeitiger Behandlungsbeginn.

Präparate, Dosierung

  • Aciclovir-Infusionen (Zovirax®): 3 × 5-10 mg/kg KG/Tag (jeweils Infusion über 1 h). Cave: Da Aciclovir sich bei neutralem pH-Wert schlecht lösen lässt, ist die Infusionslösung stark alkalisch. Infusionen von Aciclovir-Na stets über 1 h, sonst Kristallurie!; keinesfalls als schnelle i.v. Injektion, nicht i.m. oder s.c. oder lokal!

  • Aciclovir oral (Zovirax®): 5 × 200 bis 5 × 800 mg/Tag oral, je nach Indikation, s. Fachinformation des Herstellers.

  • Valaciclovir (Valtrex®): 3 × 1.000 mg/Tag oral (Zoster; nur bei frühzeitigem Behandlungsbeginn sinnvoll!)

Nebenwirkungen

  • Lokale Irritation der Venen an der Infusionsstelle und Thrombophlebitis

  • Nephrotoxizität infolge Ausfällung von Aciclovir-Kristallen in den Tubuli. Vorbeugung: langsame Infusion, ausreichende Flüssigkeitszufuhr (auf jeweils 1 g Aciclovir 500 ml Infusionslösung/24 h)

  • neurologische Störungen: Kopfschmerzen, Schwindel, Bewusstseinsstörung

  • gastrointestinale Störungen: Nausea, Erbrechen, Diarrhö.

Anwendung in der Schwangerschaft

Aciclovir besitzt ein teratogenes Potential. Eine Behandlung während der Organogenese führt bei Ratten zu Fehlbildungen. Bisher gibt es keinen Hinweis auf ein Risiko für pränatal toxische Wirkungen beim Menschen bei üblicher therapeutischer Dosierung.

Penciclovir und Famciclovir
Penciclovir ist ein Nukleosid-Analogon mit antiviralen Eigenschaften. Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs ist jedoch nicht ausreichend, um ihn zurVirostatika:Herpesvirusinfektionen oralen Therapie Herpesvirusinfektionen:Virostatikaeinzusetzen. Seine Anwendung beschränkt sich auf die topische Behandlung des Nukleosid-AnalogaHerpes labialis.
Famciclovir ist ein Pro-Drug von Penciclovir, das sich durch eine gute VidarabinBioverfügbarkeit nach oraler Gabe auszeichnet.
Herkunft, Struktur
AciclovirPenciclovir besitzt große strukturelle Ähnlichkeit mit Aciclovir und Ganciclovir: es stellt ebenfalls ein Guanosin-Analogon dar. Die Seitenkette unterscheidet sich von Ganciclovir dadurch, dass ein Sauerstoffatom durch ein Kohlenstoffatom ersetzt wurde (Abb. 34.62).
Famciclovir ist das Diacetyl-5-deoxy-Analogon von Penciclovir (Abb. 34.64Penciclovir). Die Abspaltung der beiden Acetylreste und die Oxidation Ganciclovirdes Moleküls erfolgen so rasch, dass Famciclovir nach oraler Gabe im Plasma und Urin kaum nachweisbar ist.
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik
Varicella-Zoster-Infektionen Aciclovir Valaciclovir

Der Wirkmechanismus von Penciclovir ist mit dem Mechanismus von Aciclovir vergleichbar, doch zeichnet sich das biologisch aktive Triphosphat durch eine deutlich längere (ca. 10-fache) intrazelluläre Halbwertszeit aus.

Zum antiviralen Spektrum von Penciclovir gehören in erster Linie das Varicella-Zoster-Virus, Herpes-simplex-Virus Typ 1 und Typ 2 und das Epstein-Barr-Virus. Auch gegenüber Zytomegalieviren und Hepatitis-B-Viren ist die Verbindung in vitro wirksam.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Famciclovir/Penciclovir sind in Tabelle 34.28 dargestellt.

Präparate, Indikationen und Dosierung

Famciclovir (Famvir®) kann zur Behandlung eines akuten Herpes zoster und Herpes genitalis bei immunkompetenten Patienten angewandt werden. Es ist in niedrigeren Dosierungen ebenso wirksam wie Aciclovir. Auch Famciclovir muss möglichst rasch nach Auftreten der Symptomatik gegeben werden (< 72 h).

Dosierung: bei Erwachsenen 3 × 250 mg/Tag (Herpes zoster, primärer Herpes genitalis); 2 × 125 mg/Tag (rezidivierender Herpes genitalis).

Penciclovirhaltige Zubereitungen (z.B. Vectavir Creme®) können zur lokalen Behandlung von Herpes labialis angewandt werden.

Nebenwirkungen

  • Gastrointestinale Störungen

  • ZNS-Reaktionen: Kopfschmerzen, Müdigkeit, selten Desorientiertheit.

Brivudin
Herkunft, Struktur
ValaciclovirAciclovirBrivudin wurde bereits in den 1970er-Jahren in der DDR und in England Herpesvirusinfektionen:Aciclovirsynthetisiert. Die chemische Bezeichnung ist 5-Bromvinyl-2'-desoxyuridin; es Aciclovir:Infusionstherapiehandelt sich also um ein Nukleosid-Analogon (Pyrimidinderivat), das Aciclovir:orale Applikationan der Base modifiziert wurde, während der Zuckeranteil einer Herpes zoster (Gürtelrose):Aciclovirunveränderten Desoxyribose Aciclovir:topische Applikationentspricht (Abb. 34.65).
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik

Voraussetzung für die biologische Wirkung ist die Umwandlung in das Triphosphat (s. Pharmakodynamik von Aciclovir). Das Triphosphat hemmt die Virus-DNA-Polymerase.

Brivudin wird nach oraler Gabe in ausreichendem Maße resorbiert, die Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 30% (hoher First-Pass-Effekt). Die Plasmakonzentrationen unterliegen einer erheblichen Variabilität. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (> 95%). Die terminale Plasmahalbwertszeit liegt bei 12-15 Stunden.

Etwa zwei Drittel der Substanz werden renal in Form von Metaboliten eliminiert, bei eingeschränkter Nierenfunktion kann die Dosierung unverändert bleiben.

Präparate, Indikationen und Dosierung

Brivudin (Zostex®) kann bei Infektionen durch HSV-1 oder VZV angewandt werden; es ist für die frühzeitige Behandlung des Herpes zoster bei immunkompetenten Erwachsenen zugelassen. Bei Infektionen durch HSV-2 ist es nicht wirksam.

Dosierung: 1 × 125 mg/Tag für 7 Tage.

Nebenwirkungen, Interaktionen

  • Gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö)

  • Störungen des ZNS (Kopfschmerzen, Schwindelgefühl).

Interaktion mit 5-Fluorouracil
Aciclovir:InfusionstherapieBei einer Behandlung mit Brivudin Zovirax® s. Aciclovirkann es zu ernsthaften Komplikationen kommen, wenn eineAciclovir:orale Applikation gleichzeitige oder zeitnahe Therapie mit dem Zytostatikum 5-ValaciclovirFluorouracil oder anderen 5-Fluorpyrimidinen erfolgt. Valtrex® s. ValaciclovirZwischen der Gabe dieser Medikamente muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen liegen, denn der Metabolit Aciclovir:NebenwirkungenBromvinyluracil hemmt das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (= DPD), das Aciclovir:Nephrotoxizitätfür den Abbau physiologischer Pyrimidine und entsprechender halbsynthetischer Derivate PenciclovirAciclovir:Teratogenitätzuständig ist. Diese Hemmung führt zu einer verstärkten FamciclovirToxizität von 5-Fluorouracil (gastrointestinale Symptome, Knochenmarksdepression!).
Präparate zur topischen Anwendung
Trifluridin (Triflumann® u.a.) wird zur topischen Therapie bei Herpes-simplex-Infektionen des Auges angewandt und stellt damit eine Alternative zur lokalen Therapie mit Aciclovir dar. Trifluridin zeigt auch Wirkung bei aciclovirresistenten Herpesviren. Bei Anwendung der Nukleosid-Analoga kann es zu lokalen Irritationen kommen.

Virostatika zur Behandlung von CMV-Infektionen

Ganciclovir und Valganciclovir
Varicella-Zoster-Infektionen:PenciclovirHerpesvirusinfektionen:PenciclovirEpstein-Barr-Virus (EBV):PeniclovirGanciclovir5-Fluorouracil (5-FU):Interaktionen wird bei Patienten mit Immunschwäche bzw. Immunsuppression und nekrotisierender Retinitis Famcicloviroder anderen schweren Zytomegalievirus(CMV)-Famvir® s. FamciclovirInfektionen angewandt. Wegen Vectavir Creme®einer schlechten Nutzen-Risiko-Relation wird es bei anderen Indikationen nicht eingesetzt.
Herkunft, Struktur
Ganciclovir besitzt eine ähnliche Struktur wie Aciclovir (Guanosin-Analogon). Sie Brivudinunterscheidet sich geringfügig in der azyklischen Seitenkette (Abb. 34.62).
Durch Veresterung mit der Aminosäure Valin entsteht das Pro-Drug Valganciclovir.
Pharmakodynamik

Ganciclovir hat denselben Wirkungsmechanismus und die gleiche Aktivität gegen HSV und VZV wie Aciclovir; seine antivirale Wirkung ist jedoch weniger selektiv. Es wird in nichtinfizierten Zellen in höherem Maße phosphoryliert und blockiert auch die DNA-Polymerase des Menschen. Die Ganciclovirtherapie ist viel nebenwirkungsreicher als die mit Aciclovir.

Der therapeutische Nutzen von Ganciclovir beruht auf einer etwa 10-fach stärkeren Phosphorylierung in CMV-infizierten Zellen als in gesunden Zellen; darüber hinaus wird die CMV-DNA-Polymerase schon bei niedrigeren Konzentrationen als die menschliche Polymerase gehemmt.

Pharmakokinetik

Einige pharmakokinetische Daten von Ganciclovir sind in Tabelle 34.28 wiedergegeben. Bei einer Dosierung von 5 mg/kg KG alle 12 Stunden in 1-h-Infusionen resultieren maximale Plasmakonzentrationen von 10-12 mg/L und "Talspiegel" von 1-2 mg/L. Im Auge, subretinal, wurden Wirkstoffkonzentrationen wie im Plasma gemessen, im Glaskörper waren die Konzentrationen etwa halb so hoch.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Ganciclovir bei oraler Gabe beträgt etwa 3-7%; nach Gabe von Valganciclovir ("Einschleusester") liegt sie bei etwa 60%. Die Bindung von Ganciclovir an Plasmaproteine ist mit 1-2% gering. Ganciclovir wird glomerulär und tubulär eliminiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3 Stunden, nimmt mit dem Grad der Niereninsuffizienz zu und erreicht bei Anurie ca. 30 Stunden. Durch 4-stündige Hämodialyse werden etwa 40-50% der Dosis entfernt.

Präparate, Indikationen

Ganciclovir (Cymeven®) und Valganciclovir (Valcyte®) werden ausschließlich bei Patienten mit Immunschwäche/Immunsuppression angewandt:

  • CMV-Retinitis (Erblindungsgefahr!)

  • lebensbedrohliche CMV-Infektionen anderer Lokalisation (Pneumonie, Hepatitis, Encephalitis) unter sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung und nur ergänzend zur Gabe von CMV-Hyperimmunserum

  • Prophylaxe mit CMV-Hyperimmunserum plus (initial) Ganciclovir, z.B. bei Knochenmarktransplantation

  • orale Erhaltungstherapie bei CMV-Retinitis nach erfolgreicher intravenöser Behandlung.

Dosierung
Retinitis:nekrotisierende

Initial 2 × 5 mg/kg KG/Tag als Infusion, danach 1 × 5 mg/kg KG/Tag. Dosierung und Behandlungsdauer auf den individuellen Fall abgestimmt und nach Herstellerempfehlung, s. Fachinformation.

Cave: Ganciclovir-Na-Lösungen stets langsam infundieren, Dauer 1 h; keinesfalls als schnelle i.v. Injektion, nicht i.m.!

Alternativ kann mit Valganciclovir oral behandelt werden. Dosierung: initial 2 × 900 mg Valganciclovir tgl. für 3 Wochen, anschließend 1 × tgl. 900 mg.

Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Während der Therapie ist mit häufigen, zum Teil gravierenden unerwünschten Wirkungen zu rechnen, die die Anwendbarkeit von Ganciclovir limitieren:

  • hämatotoxische Wirkungen (Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Panzytopenie); während der Behandlung sind häufige Blutbildkontrollen notwendig. Bei vorbestehender, ausgeprägter Neutropenie oder Thrombozytopenie ist Ganciclovir kontraindiziert.

  • ZNS-Störungen wie Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindel, Krämpfe

  • gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö

  • Kanzerogenität, Teratogenität: Im Tierexperiment erwies sich Ganciclovir als kanzerogen und embryotoxisch, es hemmt die Spermatogenese und kann zu Hodenatrophie

  • führen. Während der Schwangerschaft und Stillzeit ist Ganciclovir kontraindiziert. Bei der Vorbereitung der Infusion muss ein Kontakt mit der Substanz wegen des kanzerogenen Potentials vermieden werden.

Cidofovir
Herkunft, Struktur
Cidofovir ist ein Analogon des Desoxycytidin-monophosphats (Abb. 34.66).
Wie aus den Formeln der Abbildung ersichtlich wird, ist das Phosphoratom nicht über ein Zostex® s. BrivudinBrivudinSauerstoffatom gebunden, sondern über ein Kohlenstoffatom, damit liegt ein Phosphorsäure-Derivat vor. Diese Verbindung wird zum Cidofovir-diphosphat umgewandelt, das als ein Analogon des Brivudin:Interaktion mit 5-FluorouracilDesoxycytidin-triphosphats (dCTP) fungiert.
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik

Da die Substanz bereits als Nukleotid-Analogon vorliegt, entfällt jener Phosphorylierungsschritt, der z.B. beim Ganciclovir essenziell ist, um die biologisch aktive Verbindung zu erhalten. Cidofovir wird intrazellulär in das entsprechende Diphosphat umgewandelt, das die viralen Polymerasen hemmt.

Die Plasmahalbwertszeit von Cidofovir beträgt 2 Stunden, die von Cidofovir-diphosphat in der Zelle beträgt 17-65 Stunden. Mehr als 80% des infundierten Cidofovirs werden innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Cidofovir (Vistide®) ist indiziert bei AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis, wenn keine Nierenfunktionsstörung vorliegt und andere Substanzen ungeeignet sind. Wegen der langen Verweildauer in den Zellen kann Cidofovir in relativ großen zeitlichen Abständen verabreicht werden. Während der 14-tägigen Initialphase wird das Medikament in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht zweimal im Abstand von 1 Woche gegeben, anschließend erfolgt die Infusion alle 2 Wochen.

Nebenwirkungen, Kontraindikationen

  • Die Nephrotoxizität von Cidofovir ist dosislimitierend. Um die nephrotoxische Wirkung zu reduzieren, sollten begleitend insgesamt 4 g Probenecid oral sowie NaCl-Infusionen verabreicht werden. Trotzdem muss bei etwa jedem zweiten Patienten mit einer Proteinurie gerechnet werden. Bei 15% der Patienten kommt es zum Anstieg des Creatinins. Bei

  • bestehender Einschränkung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance < 55 ml/min oder Serum-Creatinin > 1,5 mg/Tag bzw. > 133 μmol/L) ist Cidofovir kontraindiziert.

  • Hämatotoxizität: Neutropenie bei ca. 20% der Patienten

  • Mutagene, kanzerogene und teratogene Wirkungen: In den präklinischen Studien wurden mutagene, kanzerogene und teratogene Wirkungen nachgewiesen, die im subtherapeutischen Dosisbereich auftraten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine wirksame Kontrazeption erfolgen.

Foscarnet
Foscarnet ist ein virostatisches Trinatrium-phosphonoformiat (Abb. 34.67).
Pharmakodynamik

Foscarnet hemmt reversibel und nichtkompetitiv virale DNA-Polymerasen, indem es mit der Bindungsstelle für Pyrophosphat interferiert.

Foscarnet ist eine Alternative zu Ganciclovir und Cidofovir bei CMV-Infektionen. Da es im Gegensatz zu Ganciclovir keine myelotoxische/neutropenische Wirkung besitzt, ist die Substanz zur Kombination mit Zidovudin geeigneter.

Die menschliche α-DNA-Polymerase ist etwa um den Faktor 100 unempfindlicher als die Polymerasen der genannten Viren.

Pharmakokinetik

Foscarnet wird infundiert. Bei Erwachsenen resultieren bei der empfohlenen Dosierung von 3 × 60 mg/kg KG/Tag Spitzenkonzentrationen von ca. 160 mg/L Plasma und "Talspiegel" um 40 mg/L. Foscarnet verteilt sich gut in die Organe und Körperflüssigkeiten. Die Konzentration im Liquor cerebrospinalis erreicht bis zu 50% der Plasmakonzentration. Die Plasmaproteinbindung beträgt 15%. Foscarnet wird nicht metabolisiert. Allerdings binden sich etwa 20% einer Dosis an Knochengewebe und bleiben dort über mehrere Monate fixiert. Die für die Plasmakonzentration dominierende Halbwertszeit liegt bei 4 Stunden, darüber hinaus erfolgt eine langsame Freisetzung (terminale Halbwertszeit 90 h) aus dem Depot im Knochengewebe. Foscarnet wird glomerulär und tubulär ausgeschieden. Parallel zur Niereninsuffizienz nimmt die Plasmahalbwertszeit zu und erfordert sorgfältige Dosisanpassung.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Foscarnet ist bei folgenden Indikationen anwendbar:

  • schwere CMV-Infektionen

  • schwere Infektionen durch aciclovirresistente Herpesviren bei AIDS-Patienten.

Foscarnet (Foscavir®) wird in einer Dosierung von 3 × täglich 60 mg/kg infundiert (1 h). Zur Rezidivprophylaxe 90-120 mg/kg KG/Tag über 2 h. Stets Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion, s. Fachinformation des Herstellers.

Nebenwirkungen

  • Nephrotoxizität: Unter Foscarnet-Therapie kommt es oft zur Einschränkung der Nierenfunktion. Kurzfristige Prüfungen der Nierenfunktion sowie Kontrollen der Elektrolyte alle 2 Tage sind indiziert. Eine Infusion von 1 L isotonischer Kochsalzlösung kann das Nephrotoxizitätsrisiko reduzieren (Cave: Eine Kombination mit anderen nephrotoxischen Medikamenten erhöht das Risiko für Nierenschäden).

  • Gastrointestinale Störungen (häufig): Übelkeit, Leibschmerzen, Diarrhö

  • hämatologische Effekte: Hämoglobinabfall; gelegentlich Leuko- und Thrombopenie

  • neurologische Symptome: Kopfschmerzen, Parästhesien, Tremor, Ataxie; bei Hypocalcämie Unruhe, Angstzustände, Krampfneigung

  • Knochenveränderungen: Erhöhung der Osteoklastenaktivität durch das gebundene Medikament

  • Überempfindlichkeitsreaktionen: etwa 16% der Patienten reagieren mit Hautausschlag, 60% mit Temperaturanstieg

  • Durch lokale Einwirkung der renal ausgeschiedenen Substanz kann es zu Ulzerationen an Penis und Vagina kommen (vermeidbar bei sorgfältiger Hygiene nach jeder Miktion).

Virostatika zur antiretroviralen Therapie

Spezielle Aspekte der antiretroviralen Therapie

Das erworbene Immundefektsyndrom "AIDS" wurde erstmals 1980 beschrieben. Wenig später wurde der Erreger, das Retrovirus HIV ("human immunodeficiency virus"), entdeckt. Sein Replikationszyklus ist in Abbildung 34.68 dargestellt. Die provirale DNA des HIV wird in das Genom verschiedener Zelltypen des menschlichen Organismus integriert (z.B. CD4-positive Helferzellen und Monozyten/Makrophagen). Mit den mobilen Zellen des lymphatischen Systems gelangt das Virus in diverse Organe (Gehirn, Knochenmark). Das Virus persistiert wahrscheinlich lebenslang; bis heute ist keine Therapie bekannt, die zu einer definitiven Eradikation des Virus führt. Die pharmakologische Forschung hat in den vergangenen Jahren in rascher Folge neue antiretroviral wirksame Medikamente hervorgebracht, mit denen HIV prinzipiell gehemmt werden kann. Die wichtigsten Angriffspunkte dieser Arzneimittel sind drei virusspezifische Enzyme (Abb. 34.68):

  • 1.

    die reverse Transkriptase, die die RNA des Erregers in DNA übersetzt, damit die genetische Information in das Genom der Wirtszelle integriert werden kann

  • 2.

    die Protease, die das funktionslose virale Polyprotein in funktionelle virale Proteine umwandelt (eine Voraussetzung für die Entstehung neuer infektiöser Viruspartikel)

  • 3.

    die Integrase, die die Integration der DNA-Kopie der viralen RNA in das Wirtsgenom vermittelt.

Darüber hinaus stehen heute zwei Substanzen, die spezifische Teilschritte des Eintritts von HIV in die Zellen blockieren, zur Verfügung: der Korezeptorantagonist Maraviroc und der Fusionsinhibitor Enfuvirtide. Sie werden übergreifend als "Eintrittsinhibitoren" bezeichnet (Abb. 34.69)

.

Die Wirkstoffe lassen sich in folgende Gruppen einteilen:

  • Hemmstoffe der reversen Transkriptase (Nukleosid- und Nukleotid-Analoga)

  • Hemmstoffe der reversen Transkriptase (Nicht-Nukleosid-Analoga)

  • Hemmstoffe der Protease

  • Fusionsinhibitoren

  • Korezeptorantagonisten

  • Hemmstoffe der Integrase.

Neben den Handelsnamen und den international üblichen Freinamen werden auch die biochemisch orientierten Bezeichnungen bzw. deren Abkürzungen verwendet. Im angloamerikanischen Sprachgebrauch sind die Abkürzungen NRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitor), NNRTI (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) und PI (protease inhibitor) üblich. Einen Überblick über die derzeit zur Therapie der HIV-Infektion zur Verfügung stehenden Medikamente gibt Tabelle 34.29.

Probleme der antiretroviralen Therapie

Zu den wesentlichen Problemen der antiretroviralen Therapie gehören:

  • die Bildung resistenter Virusmutanten

  • die unerwünschten Wirkungen der Medikamente.

Mit allen antiretroviral wirksamen Medikamenten wird bei einer Monotherapie rasch Resistenzentwicklung beobachtet. Grundsätzlich hat sich daher heute das Prinzip der Kombinationstherapie durchgesetzt ("highly active antiretroviral therapy", HAART). Durch die Gabe von drei oder vier verschiedenen Wirkstoffen wird der Resistenzentwicklung von HIV effektiv entgegengewirkt. Angesichts der komplexen infektiologischen Situation ist es notwendig, jede neue antiretrovirale Therapie in Form randomisierter klinischer Studien zu überprüfen, um zu validen Aussagen zu kommen.

In den klinischen Studien werden neben klinischen Endpunkten (Häufigkeit opportunistischer Infektionen, Lebensverlängerung) vor allem die folgenden beiden Marker zur Beurteilung des Therapieerfolgs herangezogen:

  • die Viruslast ("viral load", Anzahl der HIV-RNA-Kopien im Blut)

  • die Anzahl der CD4-positiven Zellen im peripheren Blut.

Von zahlreichen Fachgesellschaften wurden im In- und Ausland in den vergangenen Jahren Richtlinien publiziert, die die antiretrovirale Therapie vereinheitlichen und optimieren sollen (z.B. www.daignet.de; www.awmf.org; www.aidsinfo.nih.gov).

Aktuelle Therapieempfehlungen

  • 1.

    Die Gabe einer Kombination aus zwei Nukleosid-Analoga (z.B. Tenofovir + Emtricitabin) zusammen mit Lopinavir/Ritonavir, einem anderen Proteaseinhibitor oder nichtnukleosidischen Hemmstoff der reversen Transkriptase, ist derzeit die am häufigsten durchgeführte initiale Therapie.

  • 2.

    Asymptomatische Patienten sollen behandelt werden, wenn die Viruslast > 5.000-10.000 RNA-Kopien/ml Blut liegt (zwei Messungen) bzw. die Anzahl der CD4-positiven Zellen < 350/μL Blut beträgt. Die Dynamik dieser Parameter soll mit berücksichtigt werden, d.h., bei einer plötzlich einsetzenden deutlichen Verschlechterung der Werte kann mit einer Therapie begonnen werden, obwohl die zuvor angegebenen Grenzwerte nicht erreicht sind.

  • 3.

    Alle Patienten mit HIV-assoziierten Symptomen oder AIDS-definierenden Komplikationen werden behandelt, unabhängig von der Anzahl der CD4-positiven Zellen oder der Viruslast.

  • 4.

    Durch eine antiretrovirale Behandlung kann das Risiko einer vertikalen Transmission von HIV (von der Mutter auf das Kind) während einer Schwangerschaft deutlich reduziert werden (die Übertragung erfolgt überwiegend perinatal). Die Betreuung schwangerer Frauen mit HIV-Infektion ist spezialisierten Zentren vorbehalten.

  • 5.

    Eine Postexpositionsprophylaxe (PEP) sollte bei medizinischem Personal nach Nadelstichverletzungen mit kontaminiertem Blut durchgeführt werden. Es müssen zwei oder drei antiretroviral wirksame Substanzen möglichst innerhalb weniger Stunden nach der Exposition für mindestens 4 Wochen

  • gegeben werden. Aktuelle Empfehlungen werden vom Robert-Koch-Institut im Internet publiziert (www.rki.de)

Hemmstoffe der reversen Transkriptase (Nukleosid-Analoga)
TrifluridinTriflumann® s. TrifluridinDie CMV-Infektionen:VirostatikaNukleosid-Virostatika:CMV-InfektionenGanciclovirAnaloga wie Zidovudin sind die am längsten angewandten Arzneimittel zur antiretroviralen Therapie. Sie Valganciclovirstellen wichtige Bestandteile der Ganciclovir\"Kombinationstherapie gegen HIV dar. Zwischen den Substanzen besteht keine komplette, sondern nur eine partielle Kreuzresistenz,Ganciclovir\" die therapeutisch wichtig sein kann. Auch hinsichtlich der unerwünschten Wirkungen der einzelnen Nukleosid-Analoga bestehen Ganciclovirtherapeutisch relevante Unterschiede.
In Abbildung 34.70Cymeven® s. Ganciclovir sind Strukturformeln der heute üblichen Nukleosid-AnalogaValganciclovir wiedergegeben. Bei allen Valcyte® s. ValganciclovirNukleosiden wurde der CMV-Retinitis:GanciclovirZuckerrest chemisch CMV-Retinitis:Valganciclovir\"modifiziert. Da stets die 3'-Hydroxyl-Gruppe fehlt, Ganciclovir:Nebenwirkungenresultiert nach Einbau Hämatotoxizität:Ganciclovirdieser Analoga in die DNA ein Kettenabbruch.
Zidovudin
Herkunft, Struktur
Ganciclovir:KanzerogenitätGanciclovir:TeratogenitätZidovudin (Azidothymidin, Spermatogenesehemmung:GanciclovirAZT, Abb. 34.70) wurde bereits 1964 auf der Suche nach Cidofovireinem Zytostatikum synthetisiert (also mehr als 15 Jahre vor Beginn der HIV-Epidemie!). Es war das erste zur antiretroviralen Therapie Vistide® s. Cidofovirzugelassene FoscarnetCMV-RetinitisCidofovirVirostatikum. Es ist ein Thymidin-Analogon. Unter der Bezeichnung Zidovudin wird es seit 1987 als Virostatikum therapeutisch gegen HIV-Infektionen eingesetzt. Da inzwischen andere Wirkstoffe mit günstigerer Nutzen-Foscarnet:NephotoxizitätRisiko-Relation zur Verfügung stehen, ist seine Bedeutung inzwischen zurückgegangen.
Pharmakodynamik
Virostatika:antiretrovirale Therapie

Zidovudin ist selbst nicht antiviral aktiv. Es muss intrazellulär durch wirtszelleigene Kinasen in das 5'-Triphosphat überführt werden. Die Aktivität dieser Phosphorylierung ist in den menschlichen Körperzellen unterschiedlich hoch. In T-Lymphozyten verläuft sie offenbar effektiver als in Makrophagen oder anderen Zellen.

Das gebildete Zidovudintriphosphat hat zur reversen Transkriptase der Retroviren, einschließlich HIV-1 und HIV-2, eine höhere Bindungsaffinität als zu anderen DNA-Polymerasen. Das therapeutisch infrage kommende Wirkungsspektrum ist daher auf HIV begrenzt. Virostase wird bereits bei Konzentrationen von 0,01-0,1 mg/L erreicht. Nach dem Einbau des Thymidin-Antimetaboliten in die DNA des Provirus bricht die weitere Nukleinsäuresynthese ab, denn die Azido-Gruppe in 3-Position des Zidovudins (Abb. 34.70) erlaubt keine weitere Nukleotid-Verknüpfung. Außerdem wird auch die beteiligte reverse Transkriptase blockiert.

Resistenzentwicklung von HIV: Multiple Mutationsschritte (Wechsel von Aminosäuren) machen die reverse Transkriptase gegen Zidovudintriphosphat unempfindlicher. Insbesondere der im Laufe einer längerfristigen Zidovudintherapie auftretende Austausch mehrerer Aminosäuren (Tab. 34.30) führt zu einem deutlichen Anstieg der inhibitorischen Konzentrationen, also zu einer Abnahme der Empfindlichkeit von HIV. Um eine Resistenzentwicklung zu vermeiden, werden nur Kombinationen mehrerer Wirkstoffe zur Therapie angewandt.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Daten von Zidovudin sind in Tabelle 34.31 dargestellt.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Zidovudin (Retrovir®) wird nur in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Chemotherapeutika angewandt. Fixe Kombinationspräparate mit Lamivudin (Combivir®) sowie mit Lamivudin plus Abacavir (Trizivir®) sind im Handel.

Dosierung: Erwachsene: 2 × 250 mg/Tag oder 3 × 200 mg/Tag; Kinder: 2 × 6 mg/kg/Tag (Säuglinge > 3 Monate: 2 × 4 mg/kg/Tag).

Nebenwirkungen
antiretrovirale Therapie

Gerade bei AIDS-Patienten lassen sich arzneimittelbedingte Reaktionen von den krankheitsbedingten Reaktionen nicht immer sicher abtrennen. Zidovudinunverträglichkeit begrenzt oft die Therapiedauer und Dosierungshöhe. Folgende Nebenwirkungen können auftreten (Tab. 34.32):

  • Hämatotoxische Wirkungen: Die Knochenmarkschädigung steht klinisch im Vordergrund. Es kommt zur megaloblastisch-makrozytären Anämie (schon ab der 2.-4. Woche) und zur Neutropenie (meist ab der 6.-8. Woche). Die Myelosuppression führt häufig zu deutlichen Blutbildveränderungen: Hämoglobinabfall < 7,5 g/Tag, Leukozyten < 1.500/μL, Neutrophile < 750/μL. In diesen Fällen ist eine Dosisreduktion notwendig. Wenn die Veränderungen weiter zunehmen, muss das Medikament abgesetzt werden. Bluttransfusionen und/oder die Gabe von stimulierenden Zytokinen, z.B. Erythropoetin, GM-CSF, G-CSF, können erforderlich sein.

  • Neurotoxische Wirkungen: Kopfschmerz (bei ca. 50% der Behandelten) kann zum Teil sehr heftig sein. Weiterhin treten auf: Schlaflosigkeit; psychische Veränderungen.

  • Myopathien (bei Langzeittherapie): Asthenie, Myalgie, Muskelatrophie infolge nekrotisierender Myositis (Indikation zum Abbruch der Therapie!)

  • Gastrointestinale Störungen: Nausea, Leibschmerzen, Diarrhö, Erbrechen

  • Sonstige Nebenwirkungen: Fieber und Hautausschlag.

Interaktionen

  • Erhöhtes Risiko bei Kombination mit zytotoxischen, myelosuppressiven und neurotoxischen Medikamenten; Verstärkung der Hämatotoxizität z.B. mit Cotrimoxazol, Pyrimethamin, Paracetamol, Interferon, Ganciclovir, Vincristin; Verstärkung der Neurotoxizität z.B. mit Aciclovir (Schläfrigkeit, Lethargie).

  • Erhöhung der Zidovudin-Plasmakonzentration und demzufolge der unerwünschten Wirkungen durch alle Medikamente,

    • -

      die die Glucuronidierung von Zidovudin in der Leber hemmen, z.B. Acetylsalicylsäure, Codein, Morphin, Oxazepam, Lorazepam

    • -

      die mit der renalen Ausscheidung interferieren, z.B. Probenecid oder Amphotericin B.

Lamivudin
Lamivudin ist ein AIDSNukleosid-Analogon, das in vitro HIV (human immunodeficiency virus)eine ähnliche antiretrovirale Aktivität aufweist wie Zidovudin. Es ist gut reverse Transkriptaseverträglich und innerhalb kurzer Zeit zu einem Standardmedikament zur Proteaseinitialen Therapie von HIV-Patienten in IntegraseKombination mit anderen Chemotherapeutika geworden.
Herkunft, Struktur
Maraviroc:antiretrovirale TherapieLamivudin (Abb. 34.70) ist ein Analogon von Zytosin. Im Vergleich Enfuvirtidzum physiologischen Nukleosid fehlt die 3'-Hydroxylgruppe im Zuckeranteil; das 3'-Kohlenstoff-Atom wurde durch ein Schwefelatom ersetzt.
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik
Postexpositionsprophylaxe (PEP):HIV

Lamivudin wird intrazellulär in das entsprechende 5'-Triphosphat umgewandelt, das die reverse Transkriptase hemmt. Die intrazelluläre Halbwertszeit des Triphosphats liegt bei etwa 10-15 Stunden. In der biologisch aktiven Form kann es in die DNA eingebaut werden und führt dann zum Abbruch der DNA-Synthese. HI-Viren werden rasch resistent. Die Resistenzentwicklung ist bei einer gleichzeitigen Gabe von Zidovudin verzögert. Beide Substanzen entfalten eine synergistische Wirkung. Darüber hinaus ist auch die Hemmung der DNA-Polymerase von Hepatitis-B-Viren therapeutisch relevant.

Die pharmakokinetischen Daten von Lamivudin sind in Tabelle 34.31 dargestellt.

Präparate, Indikationen, Dosierung
HIV (human immunodeficiency virus):Postexpositionsprophylaxe (PEP)

Lamivudin (Epivir®) steht in Tablettenform und als Lösung zur oralen Behandlung zur Verfügung.

Die Verfügbarkeit von Kombinationspräparaten ist als vorteilhaft anzusehen (bessere Compliance). Das Präparat Combivir® enthält die Wirkstoffe Zidovudin und Lamivudin in geeigneter Dosierung (300 bzw. 150 mg), im Trizivir® ist darüber hinaus der Wirkstoff Abacavir in einer Dosierung von 300 mg enthalten. Ein Kombinationspräparat aus Lamivudin und Abacavir steht unter dem Namen Kivexa® zur Verfügung. Die Kombinationspräparate werden zweimal täglich unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Lamivudin wird meist zusammen mit Zidovudin und einem Protease-Inhibitor (z.B. Lopinavir/Ritonavir) oder einem nichtnukleosidischem Hemmstoff der reversen Transkriptase (z.B. Efavirenz) angewandt.

Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene beträgt 300 mg. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wird nur eine Tablette pro Tag eingenommen.

Neben der Anwendung bei HIV-Infizierten wird Lamivudin auch bei Patienten mit chronischer Hepatitis B angewandt (Zeffix®). Bei kontinuierlicher Einnahme von Lamivudin in einer Dosierung von 100 mg/Tag tritt bei diesen Patienten seltener eine Leberzirrhose auf als bei einer Behandlung mit Interferon oder Placebo (Kap. 34.18.5).

Nebenwirkungen

Lamivudin ist gut verträglich.

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen der Kombinationstherapie gehören:

  • gastrointestinale Symptome (Übelkeit)

  • neurologische Störungen: periphere Neuropathie, Kopfschmerzen (Tab. 34.32).

Interaktionen

Da Lamivudin nicht über hepatische Monooxygenasen (CYP3A) verstoffwechselt wird, sind Wechselwirkungen mit Proteaseinhibitoren oder anderen hepatisch metabolisierten Arzneistoffen unwahrscheinlich. Trimethoprim führt jedoch zu einer etwa 40-prozentigen Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Lamivudin. Ursache ist wahrscheinlich die Wechselwirkung an einem aktiven Transportsystem der Niere, das bei der Elimination organischer Kationen eine Rolle spielt. Die gleichzeitige Anwendung von Cotrimoxazol in hohen Dosen (Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie!) sollte vermieden werden. Bei prophylaktischer Gabe von Cotrimoxazol ist jedoch keine Anpassung der Dosierung von Lamivudin notwendig, solange die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist.

Emtricitabin
Herkunft, Struktur
Emtricitabin ist ein synthetisches Nukleosid-Analogon, das sich vom Zytosin ableitet. Die Substanz kann auch als Fluorderivat von Lamivudin angesehen werden (Abb. 34.70Nukleosid-Analoga:antiretrovirale Therapie).
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik

Emtricitabin hemmt die reversen Transkriptasen von HIV-1 und HIV-2. Das Nukleosid wird durch Phosphorylierung aktiviert und besitzt neben der antiretroviralen Wirkung auch eine hohe Aktivität gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV). Die Wirksamkeit gegen HBV ist in vitro und im Tiermodell ähnlich wie die von Lamivudin. Die In-vitro-Aktivität von Emtricitabin gegen HIV-1 ist etwa 10-mal höher als die von Lamivudin. Stämme von HIV mit Resistenz gegen Emtricitabin wurden beschrieben; die entsprechende Mutation betrifft das Codon 184 der reversen Transkriptase und führt zu einem Austausch der Aminosäure Methionin gegen Valin oder Isoleucin (M184V/I). Diese Viren zeigten Kreuzresistenz zu Lamivudin, waren aber empfindlich gegenüber anderen Nukleosiden, wie z.B Didanosin, Zidovudin, sowie Nevirapin oder anderen nichtnukleosidischen Hemmstoffen.

Emtricitabin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Nach mehrfacher, einmal täglicher Einnahme von 200 mg schwanken die Plasmakonzentrationen etwa zwischen 0,1 und 2 mg/L. Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert und nur in geringem Umfang von ca. 13% metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei etwa 10 Stunden, die intrazelluläre Halbwertszeit des Triphosphats (in Monozyten) wurde mit 39 Stunden bestimmt, aufgrund dieser langen Verweildauer ist die einmal tägliche Anwendung möglich.

Präparate, Indikationen, Dosierung
NRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitor)

Emtricitabin (Emtriva®) ist in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener und Kinder indiziert. Für Erwachsene beträgt die empfohlene Dosierung 1 × täglich 200 mg (Hartkapseln) bzw. 240 mg (Lösung 10 mg/ml), Kinder erhalten 6 mg/kg.

Das Kombinationspräparat Truvada® enthält 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovir-disoproxil pro Filmtablette; eine Dreifachkombination mit zusätzlich 600 mg Efavirenz ist unter dem Namen Atripla® im Handel. Beide Präparate werden nur einmal täglich eingenommen. In Vergleich zu antiretrovialen Therapeutika, die mehrmals täglich genommen werden müssen, ist die einmal tägliche Einnahme mit einer besseren Compliance und dadurch größerer Aussicht auf einen Therapieerfolg verbunden.

Nebenwirkungen, Interaktionen

Emtricitabin wird gut vertragen. Gastrointestinale Störungen oder Kopfschmerzen können auftreten.

Klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen sind bisher nicht bekannt.

Abacavir
Herkunft, Struktur
Die Struktur von Abacavir weist im ZidovudinUnterschied zu den anderen Nukleosiden eine Besonderheit auf: das Sauerstoffatom des Zuckeranteils wurde durch einen Kohlenstoff Zidovudinersetzt (Azidothymidinsog. "carbozyklisches" Nukleosid-Analogon), darüber hinaus ist die Purinbase modifiziert worden (Abb. 34.70).
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik

Abacavir muss zunächst in ein Monophosphat umgewandelt werden. Danach wird die Purinstruktur durch Deamidierung metabolisch verändert. Als biologisch aktives Stoffwechselprodukt entsteht schließlich Carbovirtriphosphat. Es wirkt in vitro synergistisch mit einigen anderen Nukleosiden oder Proteaseinhibitoren. Da sich bei alleiniger Gabe von antiretroviralen Chemotherapeutika rasch resistente Viren entwickeln, ist die Kombinationstherapie zwingend notwendig.

Die pharmakokinetischen Daten von Abacavir sind in Tabelle 34.31 dargestellt.

Präparate, Indikationen, Dosierung
Trimethoprim:Interaktionen Cotrimoxazol:Interaktionen

Abacavir (Ziagen®) wird in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Chemotherapeutika zur Therapie der HIV-Infektion eingesetzt; Dosierung: 2 × täglich 300 mg. Für eine Dreifachtherapie zusammen mit Zidovudin (300 mg) und Lamivudin (150 mg) liegt es als Kombinationspräparat Trizivir® vor, von dem 2 × täglich eine Tablette genommen wird.

Nebenwirkungen, Interaktionen

Abacavir wird relativ gut vertragen, die häufigsten Unverträglichkeitsreaktionen sind:

  • gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö)

  • ZNS-Reaktionen (Kopfschmerzen)

  • Hepatomegalie, Lactatazidose

  • Überempfindlichkeitsreaktion mit Multiorganbeteiligung (etwa 5% der Patienten, meist innerhalb der ersten 4 Wochen); zu den Symptomen gehören Fieber, Exanthem, respiratorische und gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen). Abacavir darf nach Auftreten dieser Symptomatik nicht noch einmal verabreicht werden, weil sonst innerhalb von 1-2 Stunden eine lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktion mit Blutdruckabfall auftreten kann.

  • Bei Patienten mit dem HLA-Allel B5701 tritt die Überempfindlichkeitsreaktion in bis zu 80% auf. Jeder Patient sollte daher vor Beginn der Therapie mit Abacavir auf das Vorhandensein dieses Allels getestet werden.

Da Abacavir über das Enzym Alkohol-Dehydrogenase abgebaut wird, können die Plasmakonzentrationen des Medikaments um etwa 40% erhöht sein, wenn gleichzeitig alkoholische Getränke genossen werden. Wechselwirkungen mit Zidovudin oder Lamivudin sind gering und wahrscheinlich nicht klinisch relevant.

Didanosin
Didanosin ist ein Nukleosid-Analogon (Inosinderivat), das heute nur noch selten als Bestandteil von Kombinationsregimen zur Therapie von HIV-infizierten Patienten angewandt wird. Didanosin verursacht praktisch keine Hämatotoxizität. Die HIV (human immunodeficiency virus):ResistenzenSubstanz ist säurelabil und zerfällt bei pH 3 rasch zu Hypoxanthin. Die Tabletten enthalten daher noch Antazida als Puffer.
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik
Trizivir® Retrovir® s. Zidovudin Combivir® Zidovudin Zidovudin:Nebenwirkungen Hämatotoxizität:Zidovudin

Didanosin ist selbst nicht antiviral aktiv. Nach seinem Transport in die menschlichen Zellen wird es rasch in die aktive Substanz - 2',3'-Didesoxyadenosin-5'-triphosphat (ddATP) - überführt. Diese hat, wie Zidovudintriphosphat, eine besondere Bindungsaffinität zur reversen Transkriptase von HIV und anderen Retroviren. Der Mechanismus der antiviralen Wirkung gleicht im Prinzip dem anderer Nukleosid-Analoga. Didanosin ist auch gegen zidovudinresistente HIV aktiv (keine Parallelresistenz).

Die pharmakokinetischen Daten von Didanosin sind in Tabelle 34.31 dargestellt.

Präparate, Indikationen, Dosierungen
Zidovudin:Interaktionen

Didanosin (Videx®) ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Therapie von HIV-infizierten Patienten indiziert sowie bei Erwachsenen und Kindern ab dem 6. Lebensmonat, die eine Zidovudinbehandlung nicht vertragen.

Erwachsene: 2 × 125 mg/Tag (< 60 kg KG); 2 × 200 mg/Tag (> 60 kg KG); Einnahme auf nüchternen Magen.

Kinder: 240 mg/m2 KOF.

Nebenwirkungen

  • Pankreatitis (bis zu 10% der Fälle) bei Langzeitbehandlung mit den empfohlenen Dosierungen (bei höheren Dosierungen häufiger, früher eintretend und schwerer verlaufend!). Erste Symptome dieser potentiell tödlich verlaufenden Komplikation sind Erbrechen, Bauchschmerzen und ein Anstieg der Amylase- und Lipasewerte im Serum.

  • Periphere Neuropathie (30-40%): Sie setzt nach einer Behandlungsdauer von etwa 1 Jahr mit Schmerzen und Parästhesien in den Beinen ein (Taubheitsgefühl, "Prickeln"). Sie ist reversibel, wenn die Dosis reduziert wird (erhöhtes Risiko bei Alkoholabusus).

  • Sonstige Nebenwirkungen sind Hautausschläge, Diarrhö und Retinadepigmentierung.

Vorschädigung der Leberfunktion erhöht die Plasmakonzentration und demzufolge das Risiko für Nebenwirkungen.

Interaktionen

Da die Tabletten mineralische Antazida enthalten, kann die Resorption von Fluorchinolonen oder Tetracyclinen bei gleichzeitiger Einnahme beeinträchtigt sein.

Stavudin
Stavudin ist ähnlich wie Zidovudin ein Thymidin-Analogon. Da Zidovudin und Stavudin antagonistisch wirken, werden sie nicht zusammen eingesetzt.
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik

Der Wirkmechanismus entspricht dem der anderen Nukleosid-Analoga.

Die pharmakokinetischen Daten von Stavudin sind in Tabelle 34.31 dargestellt.

Präparate, Indikationen, Dosierungen

Stavudin wird in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Therapie HIV-infizierter Patienten nur noch selten angewandt, da andere Nukleosid-Analoga mit besserer Verträglichkeit zur Verfügung stehen.

Erwachsene erhalten Stavudin (Zerit®) in einer Dosierung von 2 × tgl. 30-40 mg; Kinder: 2 × täglich 1 mg/kg KG.

Nebenwirkungen
Lamivudin:antiretrovirale Therapie Epivir® s. Lamivudin Combivir®

  • Periphere Neuropathie (ca. 20%)

  • Pankreatitis (ca. 1%, Tab. 34.32)

  • gastrointestinale Beschwerden: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

  • Exantheme.

Hemmstoffe der reversen Transkriptase (Nukleotid-Analoga)
Tenofovir
Trizivir®Kivexa®Hepatitis B:LamivudinTenofovirZeffix® s. Lamivudin (Abb. 34.71) ist ein Nukleotid-Analogon, das sich vom Adenin ableitet; es weist im Gegensatz zu den Nukleosid-Analoga eine Phosphonatgruppe im Lamivudin:NebenwirkungenMolekül auf und die bei Nukleosiden notwendige Umwandlung in ein Monophosphat entfällt (vgl. Cidofovir, Abb. 34.66).
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik
Lamivudin:Interaktionen

Nach Umwandlung in ein Diphosphat wirkt Tenofovir als Hemmstoff der reversen Transkriptase aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit dem physiologischen Substrat Desoxyadenosintriphosphat; nach Einbau in die DNA verursacht es einen Kettenabbruch. Da die Umwandlung der Nukleoside in die entsprechenden Monophosphate durch Kinasen mit relativ geringer Aktivität erfolgt, kann es als Vorteil angesehen werden, dass Tenofovir bereits ein der Phosphatgruppe ähnliches Phosphonat aufweist. Unter den Nukleosiden besteht eine partielle Kreuzresistenz, diese schließt bei den meisten Isolaten Tenofovir zwar nicht ein, doch wurden auch Viren nachgewiesen, die gegen Tenofovir resistent waren.

Der Wirkstoff liegt in den Tabletten als Fumarat des Disoproxilesters vor, aus dem bei der Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt der eigentliche Wirkstoff freigesetzt wird. Die Bioverfügbarkeit beträgt bei nüchterner Einnahme nur etwa 25%, ist jedoch deutlich erhöht, wenn das Arzneimittel zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit genommen wird. Die Bindung an Plasmaproteine ist gering. Die Substanz wird ganz überwiegend unverändert renal eliminiert (Tab. 34.31)

Präparate, Indikationen, Dosierung

Tenofovir zählt heute zu den am häufigsten angewandten antiretroviral wirksamen Arzneimitteln. Im direkten klinischen Vergleich war es in Kombination mit Emtricitabin besser wirksam und besser verträglich als die Kombination aus Zidovudin und Lamivudin. Beide Patientengruppen erhielten als dritten Kombinationspartner Efavirenz.

Tenofovir (Viread®) wird einmal täglich in einer Dosierung von 245 mg zu einer Mahlzeit eingenommen. Es ist auch in Kombination mit 200 mg Emtricitabin (Truvada®) und als Dreierkombination mit Emtricitabin plus 600 mg Efavirenz unter dem Namen Atripla® im Handel.

Die Exposition gegenüber Tenofovir steigt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Tenofovir sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung möglichst nicht eingesetzt werden. Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance < 50 ml/min anzupassen.

Nebenwirkungen, Interaktionen
Emtricitabin

Tenofovir ist gut verträglich. Am häufigsten kam es zu gastrointestinalen Störungen (Übelkeit, Erbrechen) und Hypophosphatämie. Ein Nierenversagen während der Therapie trat in seltenen Fällen auf, eine Überwachung der Nierenfunktion wird daher empfohlen.

Interaktionen: Die gleichzeitige Gabe von Lopinavir/Ritonavir führte zu einem Anstieg der Tenofovir-Konzentrationen; die Plasmakonzentration von Didanosin wird bei gleichzeitiger Gabe erhöht. Die Vielfalt und die erhebliche individuelle Variabilität der möglichen Interaktionen muss auch bei der antiretroviralen Therapie mit Tenofovir beachtet werden.

Bei gleichzeitiger oder kurz zuvor erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z.B. Aminoglykosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Vancomycin oder Cidofovir sollte Tenofovir möglichst nicht angewandt werden.

Hemmstoffe der reversen Transkriptase (Nicht-Nukleoside)
Zur Therapie von Patienten mit HIV-Infektion stehen mit Efavirenz, Nevirapin, EtravirinEmtricitabin und Rilpivirin derzeit vier Hemmstoffe der reversen Emtriva® s. EmtricitabinTranskriptase zur Verfügung, die keine strukturelle Truvada®Ähnlichkeit mit Nukleosiden aufweisen. Sie binden an eine Atripla®hydrophobe Tasche der reversen Transkriptase, die in der Nähe des aktiven Zentrums liegt. Die Bindung führt zu einer Konformationsänderung, die das AbacavirEnzym im inaktiven Zustand fixiert. Da Abacavirdiese Bindungstasche nur in der reversen Transkriptase von HIV-1 existiert, ist die Wirkung Abacavir:Überempfindlichkeitsreaktionendieser Substanzen auf HIV-1 begrenzt, HIV-2 wird nicht gehemmt.
Ein weiterer Wirkstoff aus dieser Gruppe ist Delavirdin, dasDidanosin in den USA unter dem Namen Rescriptor® im Handel ist, aber in Europa nicht zugelassen ist.
Sie besitzen sehr unterschiedliche chemische Strukturen (Abb. 34.72). DidanosinSie lagern sich an Regionen der reversen Videx® s. DidanosinTranskriptase an, die dem katalytischen Zentrum benachbart sind, und hemmen das Enzym somit allosterisch. Sie führen nicht zum DNA-Ketten-Didanosin:PankreatitisAbbruch. HI-Viren werden rasch resistent gegen diese Pankreatitis:durch DidanosinWirkstoffe. Eine Kombinationstherapie ist deshalb Didanosin:periphere Neuropathienotwendig.
Die Neuropathie:durch Didanosinnichtnukleosidischen Hemmstoffe derDidanosin:Interaktionen Stavudinreversen Transkriptase werden durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. Da zur Vermeidung der Zerit® s. StavudinStavudinResistenzentwicklung stets eine Kombinationstherapie notwendig ist, ergeben sich vielfältige TenofovirNukleotid-Analoga:antiretrovirale TherapieInteraktionsmöglichkeiten.
Nevirapin
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik

Nevirapin hemmt selektiv die reverse Transkriptase von HIV-1; das entsprechende Enzym aus HIV-2 und die Polymerasen aus eukaryontischen Zellen werden nicht inhibiert.

Nevirapin wird bei oraler Gabe gut resorbiert; die Bioverfügbarkeit liegt bei über 90%. Die Proteinbindung beträgt etwa 60%. Nevirapin wird durch die Cytochrom-P450-abhängigen Monooxygenasen der Subfamilie CYP3A metabolisiert und anschließend glucuronidiert; nur etwa 5% einer verabreichten Dosis werden unverändert ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt zu Beginn der Behandlung im Mittel etwa 45 Stunden, bei einer erheblichen interindividuellen Variabilität (22-77 h). Im Lauf der Behandlung erfolgt durch Induktion der hepatischen Monooxygenasen eine Verkürzung der Plasmahalbwertszeit auf etwa 25-30 Stunden.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Von Nevirapin (Viramune®) wird während der ersten 14 Tage der Behandlung täglich eine Tablette (200 mg), anschließend werden 400 mg täglich eingenommen. Das Medikament kann in Kombination mit Zidovudin oder anderen Nukleosid-Analoga bei HIV-positiven Patienten angewandt werden.

Nebenwirkungen, Interaktionen

Hautreaktionen führten bei etwa 10% der Patienten zum Therapieabbruch. Sehr häufig kommt es zu Exanthemen (ca. 30 bis 50% der Patienten). Bei etwa 1% der Behandelten muss mit schwersten dermatologischen Komplikationen (Stevens-Johnson-Syndrom) gerechnet werden.

Nevirapin senkt den Plasmaspiegel von Indinavir um etwa ein Drittel, sodass bei einer Kombinationstherapie eine Dosisanpassung erforderlich erscheint.

Efavirenz
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik

Konzentrationen von Efavirenz im unteren nanomolaren Bereich waren in Zellkulturuntersuchungen ausreichend, um die Vermehrung von HIV-1 zu hemmen.

Efavirenz wird in ausreichender Menge aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Es wird empfohlen, das Medikament nicht zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit einzunehmen (hohe Variabilität der Resorption!). Die maximalen Plasmakonzentrationen liegen nach Einstellung eines Fließgleichgewichts bei etwa 2-4 mg/L. Efavirenz wird zu > 99% an Plasmaprotein gebunden und überwiegend über die Leber eliminiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 40-50 Stunden. Die hepatische Metabolisierung erfolgt zunächst durch Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen (z.B. CYP3A4); die inaktiven, hydroxylierten Metaboliten werden dann glucuronidiert und eliminiert.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Efavirenz (Sustiva®) wird in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Chemotherapeutika zur Therapie von HIV-infizierten Patienten angewandt.

Dosierung: 1 × tgl. 600 mg.

Ein Kombinationspräparat mit Tenofovir (245 mg) und Emtricitabin (200 mg) ist unter dem Namen Atripla® im Handel. Es ermöglicht eine antiretrovirale Dreifachtherapie mit 1 Tablette pro Tag.

Nebenwirkungen, Interaktionen

  • Zentralnervöse Symptome wie Schwindel, Benommenheit oder Schlaflosigkeit, Albträume

  • Hautausschläge.

Diese Nebenwirkungen treten meist zu Beginn der Behandlung auf und lassen oft bei Fortsetzung der Therapie nach.

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Efavirenz die P450-Isoenzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 im Bereich von therapeutisch relevanten Konzentrationen hemmt. In vivo führt Efavirenz auch zu einer Induktion der Monooxygenasen. Die Dosis von Indinavir soll z.B. von 3 × 800 mg auf 3 × 1.000 mg täglich erhöht werden, wenn ein Regime gewählt wird, das Efavirenz und Indinavir enthält.

Kontraindikationen

Efavirenz führte bereits bei relativ niedrigen Dosierungen im Tierexperiment zu Fehlbildungen (Anophthalmie, Anencephalie, Gaumenspalte). Das Medikament darf daher nicht bei schwangeren Frauen angewandt werden; vor Beginn der Therapie muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Etravirin
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik

Etravirin ist ein Diarylpyrimidinderivat, das direkt an die reverse Transkriptase von HIV-1 bindet und die RNA-abhängige DNA-Polymerase blockiert (Abb. 34.72). Die antivirale Wirkung (EC50) wird bereits bei Konzentrationen von 1,4 bis 4,8 nmol/l beobachtet. Etravirin ist meist auch gegen Viren wirksam, die sich resistent gegenüber anderen Vertretern dieser Wirkstoffgruppe, wie z.B. Efavirenz, verhalten.

Etravirin wird zusammen mit Nahrung genommen. Es ist zu etwa 99,9% an Albumin und andere Plasmaproteine gebunden. Die Substanz wird durch CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert und durch die Uridindiphosphat-Glucuronosyl-Transferase (UDPGT) glucuronidiert. Der Anteil an unverändertem Wirkstoff liegt in den Fäzes bei über 80%. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 30-40 Stunden.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Etravirin (Intelence®) ist indiziert zur Behandlung der Infektion mit HIV-1 in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Arzneimitteln. Erwachsene erhalten 2 × tgl. 200 mg Etravirin.

Nebenwirkungen, Interaktionen
Indinavir:Interaktionen

Insgesamt ist die Verträglichkeit gut, gastrointestinale Nebenwirkungen und Hautausschläge sind die häufigsten unerwünschten Reaktionen.

Etravirin ist ein Induktor des CYP3A4 und ein Inhibitor der CYP2C-Isoenzyme und des P-Glykoproteins, daraus ergeben sich zahlreiche Interaktionsmöglichkeiten, die bei der Auswahl der Kombinationspartner und bei gleichzeitiger Gabe anderer Medikamente außerhalb der antiretroviralen Therapie beachtet werden müssen.

Rilpivirin
Rilpivirin besitzt strukturelle Ähnlichkeit mit Etravirin Tenofovir- beide sind Diarylpyrimidine und Viread® s. Tenofovir(-Disoproxil)unterscheiden sich dadurch Truvada®strukturell von anderen Wirkstoffen Atripla®dieser Gruppe, wie z.B.Efavirenz (Abb. 34.72).
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik

Rilpivirin zeigt in vitro eine hohe antivirale Aktivität gegen HIV-1. Im direkten Vergleich war die Aktivität höher als die von Efavirenz oder Etravirin.

Rilpivirin wird zusammen mit einer Mahlzeit oral verabreicht. Die Bindung an Plasmaproteine ist mit 99,7% sehr hoch. Es wird mit einer Halbwertzeit von ca. 50 Stunden überwiegend in metabolisierter Form mit den Fäzes ausgeschieden. In-vitro-Studien zeigen, dass an dem oxidativen Metabolismus Cytochrom-P450-Enzyme (CYP3A) beteiligt sind.

Präparate, Indikationen, Dosierung
Tenofovir:Interaktionen

Rilpivirin (Edurant®) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln ist indiziert für die Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1)

bei antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit einer Viruslast von ≤ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/mL. Die Dosierung beträgt 1 × tgl. 25 mg.

Mit der Dreierkombination Eviplera® aus (Rilpivirin 25 mg), Emtricitabin (200 mg) und Tenofovir (245 mg) zur einmal täglichen Einnahme steht ein Kombinationspräparat zur Initialtherapie von Patienten mit HIV-Infektion zur Verfügung.

In zwei umfangreichen klinischen Studien erwies sich Rilpivirin als ebenso wirksam wie Efavirenz. Dabei wurden beide Substanzen in Kombination mit Tenofovir und Emtricitabin oder anderen Kombinationen verabreicht. Rilpivirin war in diesen Studien das besser verträgliche Arzneimittel; allerdings kam es in der Rilpiviringruppe häufiger als bei den mit Efavirenz behandelten Patienten zu einem Therapieversagen durch virale Resistenz.

Nebenwirkungen, Interaktionen
Indinavir:Interaktionen

Die Verträglichkeit war in den Zulassungsstudien gut, Langzeiterfahrungen liegen noch nicht vor. Gastrointestinale Nebenwirkungen, ZNS-Reaktionen (Schwindel, Müdigkeit) und Hautausschläge waren die häufigsten unerwünschten Reaktionen (seltener als unter Efavirenz).

Rilpivirin wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Arzneimittel, die CYP3A induzieren (z.B. Rifampicin) oder hemmen (z.B. Darunavir/r), können daher die Clearance von Rilpivirin beeinflussen. Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen. Eine Reduktion um ca. 80% der Plasmaspiegel ergab sich z.B. bei gleichzeitiger Einnahme von Famotidin.

Integraseinhibitoren
Raltegravir
Schwangerschaft:KontraindikationenMit Raltegravir steht ein erster Inhibitor der HIV-Integrase Nicht-Nukleosid-Analoga:antiretrovirale Therapiezur Verfügung, der grundsätzlich neue Ansätze in der antiretroviralen Therapie NNRTI (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)ermöglicht.
Pharmakodynamik

Die Integration der viralen DNA in das Genom des Menschen verläuft in mehreren Schritten: (1) das Integrase-Enzym bindet im Zytoplasma an die virale DNA (Präintegrationskomplex), (2) die Integrase schneidet ein Dinukleotid an beiden Enden der viralen DNA heraus (3'-Prozessierung, Bildung neuer 3'-Hydroxyl-Gruppen), (3) der veränderte Präintegrationskomplex wird in den Zellkern transportiert und die Integrase katalysiert die irreversible, kovalente Integration der viralen DNA in die Wirts-DNA ("Strangtransfer"). Der zuletzt genannte Schritt wird durch Raltegravir spezifisch gehemmt ("Strangtransfer-Inhibitor"; Abb. 34.73). In Zellkulturen wurde bereits bei nanomolaren Konzentrationen eine deutliche Inhibition der viralen Vermehrung beobachtet.

Mehrere Mutationen des HIV sind beschrieben worden, die eine deutliche Reduktion der Empfindlichkeit der Integrase verursachen können. Um die Risiken der Resistenzentwicklung zu reduzieren, muss auch Raltegravir in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Substanzen genommen werden.

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe wird Raltegravir rasch resorbiert, im Plasma liegen die Spitzenkonzentrationen bei 4,5 μmol/L und die Talkonzentrationen bei 0,14 μmol/L. Der Wirkstoff wird zu etwa 83% an Plasmaproteine gebunden. In der Leber erfolgt die UGT1A1-vermittelte Metabolisierung zum Glucuronid. Raltegravir wird mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 9 Stunden ausgeschieden.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Raltegravir (Isentress®) ist zur Behandlung von HIV-infizierten Erwachsenen zugelassen. Im direkten Vergleich mit Placebo wurde gezeigt, dass das Arzneimittel in Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie bei HIV-infizierten Patienten mit Resistenz gegen jeweils mindestens ein Arzneimittel eine deutliche Reduktion der Viruslast und einen Anstieg der CD4-Zell-Zahlen herbeiführt.

Raltegravir wird zweimal täglich oral in einer Dosis von 400 mg gegeben.

Nebenwirkungen, Interaktionen
reverse Transkriptase:Hemmstoffe Indinavir:Interaktionen

Raltegravir erwies sich in der klinischen Prüfung als gut verträglich. Aufgrund der limitierten bisherigen Erfahrungen mit dem Medikament ist derzeit ist noch keine abschließende Beurteilung der Verträglichkeit möglich.

Raltegravir ist kein Substrat, Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-P450(CYP)-Enzymen oder des Transportproteins P-Glykoprotein. Der Plasmaspiegel von Raltegravir kann durch gleichzeitige Gabe von Induktoren der Glucuronosyltransferase UGT1A1, wie z.B. Rifampicin, reduziert werden. Atazanavir ist ein starker Inhibitor der UGT1A1 und verursacht bei gleichzeitiger Gabe einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Raltegravir, nach den bisherigen Erfahrungen führt dies aber nicht zu einer Veränderung der Verträglichkeit.

Bei gleichzeitiger Gabe von Raltegravir und Omeprazol steigen die Plasmaspiegel von Raltegravir deutlich an. Raltegravir sollte möglichst nicht zusammen mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen (z.B. Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten), angewandt werden.

Hemmstoffe der Protease
Die HIV-Protease ist ein für die Replikation von HIV Efavirenzessenzielles Enzym, das sich wesentlich in Struktur und Substrat von den Nevirapinhumanen Proteasen unterscheidet. EtravirinDadurch ergibt sich die Möglichkeit, spezifische RilpivirinInhibitoren der viralen Protease zu entwickeln und selektiv die Vermehrung der Viren zu hemmen.
Herkunft, Struktur
Die virale Protease Delavirdinhydrolysiert, im Gegensatz zu Rescriptor® s. Delavirdinden menschlichen Proteasen, überwiegend Bindungen zwischen Phenylalanin und Prolin (Phe-Pro-Bindungen). Bei den Proteaseinhibitoren handelt es sich überwiegend um Substanzen mit peptidähnlichen EfavirenzAtripla®StrukturenSustiva® s. Efavirenz, die HydroxyethylenViramune® s. Nevirapin als nicht hydrolysierbaren Ersatz für Nevirapin:Hautreaktionendie Peptidbindung Exanthem(e):durch Nevirapinenthalten. Sie besitzen eine hohe Spezifität für die HIV-Protease. Im aktiven Zentrum des viralen Enzyms befinden sich zwei Aspartat-Reste, die mit der Hydroxylgruppe aus dem EfavirenzHydroxyethylen-Anteil in Wechselwirkung treten.
Tipranavir besitzt keine Sustiva® s. EfavirenzEfavirenzpeptidähnlicheAtripla® Struktur. Seine Entwicklung geht auf die Beobachtung zurück, dass EfavirenzKumarinderivate die HIV-Protease hemmen. Durch Optimierung des Moleküls entstand Tipranavir. Die Hydroxylgruppe des Moleküls Etravirininteragiert mit den Aspartatresten in der Protease (Abb. 34.74Etravirin).
Pharmakodynamik
Intelence® s. Etravirin Omeprazol:Interaktionen

Die HIV-Protease ist, neben der Integrase, der RNase und der reversen Transkriptase, eines der vier viralen Enzyme, die als therapeutischer Angriffspunkt infrage kommen (Abb. 34.68). Nach der Translation werden die "gag"- und "gag-pol"-Polyproteine durch die HIV-Protease prozessiert, d.h., die funktionellen Proteine werden aus den Polyproteinen "herausgeschnitten" (Abb. 34.75). Hierdurch werden die oben erwähnten viralen Enzyme und zusätzlich virale Hüllproteine gebildet. Unter dem Einfluss der Proteaseinhibitoren wird das Prozessieren verhindert, sodass nur das funktionslose Polyprotein synthetisiert wird und keine infektiösen Viren gebildet werden können.

Die HIV-Protease ist von der Struktur her ein symmetrisches Homodimer, das aus zwei identischen Polypeptidketten aus je 99 Aminosäuren zusammengesetzt ist. Im aktiven Zentrum des Enzyms befinden sich zwei Aspartat-Moleküle. Auch beim Menschen finden sich Aspartatproteasen wie Renin, Pepsin, Gastrin, Cathepsin C und D. Diese unterscheiden sich jedoch deutlich von der viralen Protease: Sie bestehen jeweils aus nur einer Polypeptidkette.

Resistenzen gegen Proteaseinhibitoren bilden sich durch Veränderungen der Aminosäuresequenz der Protease aus. Je nach Inhibitor sind unterschiedliche Mutationen bekannt geworden, die eine Resistenz der Viren induzieren (Abb. 34.76).

Zwischen den Proteaseinhibitoren besteht keine generelle Kreuzresistenz.

Resistenztests vor Einleitung der Therapie führen zu besseren Ansprechraten; anhand von Resistenzbestimmungen können die Folgetherapien optimiert werden.

Eine wichtige Strategie zur Verminderung bzw. Verzögerung der Resistenzentwicklung ist die Kombinationstherapie mit Medikamenten aus anderen Wirkstoffgruppen.

Pharmakokinetik

Die Proteaseinhibitoren werden in unterschiedlichem Ausmaß aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Durch gleichzeitige Einnahme von Ritonavir in niedriger Dosierung kann die Bioverfügbarkeit der meisten Proteaseinhibitoren wesentlich verbessert werden. Dieses Prinzip (sog. "Boosterung") führt z.B. beim Saquinavir zu einer etwa 20-fachen Steigerung der Plasmaspiegel. Die "Boosterung" ist für alle Proteaseinhibitoren außer Nelfinavir anwendbar, es liegen aber nicht in allen Fällen ausreichende klinische Erfahrungen hinsichtlich der Nutzen-Risiko-Relation vor. Einen Überblick über die wichtigsten pharmakokinetischen Daten der Proteaseinhibitoren gibt Tabelle 34.33. Mit Ausnahme von Indinavir weisen sie eine hohe Plasmaproteinbindung auf, bei Tipranavir beträgt sie 99,9%. Die ZNS-Gängigkeit all dieser Substanzen ist gering (ca. 1% der Serumspiegel wird im Liquor erreicht), sodass eine Kombination mit ZNS-gängigen Nukleosid-Analoga notwendig wird. Sie werden überwiegend über CYP3A4 hepatisch eliminiert und nur zu einem geringen Anteil unverändert über die Niere ausgeschieden. Nelfinavir wird primär über CYP2C19 abgebaut. Tipranavir wird in Kombination mit Ritonavir zu etwa 80% unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden.

Präparate, Indikationen, Dosierung
Etravirin:Interaktionen Rilpivirin

Die therapeutische Verwendbarkeit der Proteaseinhibitoren (seit 1995) stellt einen der wichtigsten Fortschritte in der Behandlung von HIV-Patienten dar. In Kombination mit Hemmstoffen der reversen Transkriptase führen die Proteaseinhibitoren zu deutlichen Verbesserungen der Surrogatmarker (Viruslast, Anzahl der CD4-positiven Zellen im Blut) und wirken lebensverlängernd. Lopinavir ist nur in fester Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir verfügbar; andere Substanzen, wie z.B. Atazanavir, werden nur in Kombination mit Ritonavir empfohlen. In der niedrigen Dosierung verbessert Ritonavir aufgrund der Cytochrom-Inhibition die Bioverfügbarkeit der Proteaseinhibitoren, ohne selbst antiviral wirksame Konzentrationen zu erreichen (pharmakokinetische Verstärkung oder "Boosterung"). Die Boosterung mit Ritonavir wird durch ein "/r" im Anschluss an den Substanznamen kenntlich gemacht.

Standard-Dosierungen der Proteaseinhibitoren bei Erwachsenen (stets in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Substanzen):

  • Amprenavir wurde durch das besser resorbierbare Fosamprenavir ersetzt.

  • Atazanavir (Reyataz® Hartkapseln): 1 × tgl. 300 mg in Kombination mit Ritonavir in niedriger Dosierung von 1 × tgl. 100 mg (Atazanavir/r) bei HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren.

  • Darunavir (Prezista® 600 mg Tabletten): 2 × tgl. 600 mg in Kombination mit 2 × tgl. 100 mg Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren.

  • Fosamprenavir (Telzir® 700 mg Filmtabletten, 50 mg/ml Suspension): 2 × tgl. 700 mg. Die Substanz wird nur in Kombination mit Ritonavir in niedriger Dosierung von 2 × tgl. 100 mg (Fosampenavir/r) verabreicht.

  • Indinavir (Crixivan® 200 mg, 333 mg, 400 mg Hartkapseln): 3 × tgl. 800 mg; über die Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (2 × tgl. 800 mg Indinavir/r) liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Das Risiko für eine Nephrolithiasis scheint in der Kombination aufgrund der höheren Spiegel erhöht zu sein.

  • Nelfinavir (Viracept® 250 mg Filmtabletten®): 3 × tgl. 750 mg (eine Kombination mit Ritonavir in niedriger Dosierung ist nicht sinnvoll, da keine erhöhten Spiegel resultieren).

  • Lopinavir/r (Kaletra®): 2 × tgl. 400 mg, Lopinavir ist nur in fixer Kombination mit Ritonavir (2 × tgl. 100 mg) im Handel.

  • Ritonavir (Norvir® 100 mg Weichkapseln, Norvir 80 mg/ml Lösung®): Aufgrund der relativ schlechten Verträglichkeit und des ausgeprägten Interaktionspotentials ist Ritonavir in antiviral ausreichender Dosierung (2 × tgl. 600 mg) heute obsolet. Es wird niedrig dosiert (z.B. 2 × tgl. 100 mg) ausschließlich zum "Boostern" anderer Proteaseinhibitoren verwendet.

  • Saquinavir (Invirase® 500 Filmtabletten®): 2 × tgl. 1.000 mg (nur in Kombination mit Ritonavir, 2 × tgl. 100 mg).

  • Tipranavir (Aptivus® 250 mg Weichkapseln): 2 × tgl. 500 mg in Kombination mit 2 × tgl. 200 mg Ritonavir bei antiretroviral vorbehandelten Patienten.

Nebenwirkungen

Exakte Aussagen zur Verträglichkeit der Proteaseinhibitoren sind kaum möglich, da die Substanzen stets in Kombination mit anderen Medikamenten eingenommen und nur selten umfangreiche vergleichende Studien durchgeführt werden. Folgende Nebenwirkungen treten auf:

  • Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö zählen zu den häufigsten Unverträglichkeitsreaktionen. Eine Diarrhö wurde z.B. bei 20% der mit Nelfinavir behandelten Patienten beobachtet.

  • Hepatische Veränderungen: Anstieg der Transaminasen, fast stets reversibel. Unter Indinavir und Atazanavir treten Hyperbilirubinämien auf. In Einzelfällen kommt es zu einer Hepatitis (Leberfunktionsparameter kontrollieren!).

  • Veränderungen im Lipidstoffwechsel: Erhöhte Triglyceride, erhöhtes Cholesterin oder Insulin im Plasma wurden in einigen Studien bei mehr als der Hälfte aller Patienten festgestellt. Unter Atazanavir waren Veränderungen im Lipidstoffwechsel im Vergleich mit anderen Proteaseinhibitoren geringer ausgeprägt. Die Symptome der Hyperlipidämie und Anreicherung von abdominalem Fett sind mit einer peripheren Lipodystrophie assoziiert. Die metabolischen Störungen können zu einer klinisch manifesten koronaren Herzkrankheit führen. Die Pathogenese ist unklar, infrage kommen direkte Wirkungen auf Regulationsvorgänge im menschlichen Körper oder indirekte Effekte über eine Beeinflussung des Retinsäurestoffwechsels.

  • Neurologische Beschwerden wie periorale und periphere Parästhesien oder Kopfschmerzen. Unter Nelfinavir wurden auch Müdigkeit und Konzentrationsstörungen beobachtet.

  • Mundtrockenheit, Geschmacksstörungen (Indinavir).

  • Allergische Reaktionen (Exantheme).

  • Blutbildveränderungen: Neutropenie (Nelfinavir).

  • Nephrolithiasis, Nierenfunktionsstörungen: Eine Nephrolithiasis fand sich bei bis zu 5% der mit Indinavir behandelten Patienten (insbesondere nach höherer Dosierung); eine großzügige Hydratation der Patienten soll die Häufigkeit der Nephrolithiasis mindern.

Interaktionen

Die Therapie mit Proteaseinhibitoren ist mit zahlreichen möglichen Arzneimittelinteraktionen verbunden. Proteaseinhibitoren sind Substrate, Hemmstoffe und zum Teil auch Induktoren der Cytochrom-P450-Enzyme, vor allem des Isoenzyms CYP3A4. Sie können daher den Metabolismus anderer Arzneistoffe hemmen und zum Teil schwerwiegende Unverträglichkeitsreaktionen verursachen. Die Liste der problematischen Medikamente ist so umfangreich, dass hier nur einige Beispiele genannt werden können.

Die gleichzeitige Gabe von Ergotalkaloiden, einigen Benzodiazepinen (z.B. Midazolam), Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron) oder einigen Statinen (z.B. Simvastatin) ist kontraindiziert. Proteaseinhibitoren sind auch Substrate des Transportproteins P-Glykoprotein, wodurch z.B. die geringen ZNS-Konzentrationen der Proteaseinhibitoren erklärt werden können.

Die ausgeprägteste Wirkung auf Cytochrom-Enzyme und Transportproteine besitzt Ritonavir. Neben CYP3A4 werden auch CYP2D6 und P-Glykoprotein durch Ritonavir inhibiert. Darüber hinaus induziert Ritonavir auch CYP-Enzyme. Es reduziert bei gleichzeitiger Gabe z.B. die Theophyllin-Spiegel, wahrscheinlich durch Induktion des Isoenzyms CYP1A2. Eine Induktion der Glucuronyltransferase bietet eine Erklärung für die beobachtete Reduktion der Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol, was zu einem Versagen der oralen Kontrazeptiva führen kann.

Ritonavir wird in niedriger Dosierung zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren gegeben, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern und die Elimination zu verzögern. Wenn diese Kombinationen verabreicht werden, kann das Wechselwirkungsprofil von Ritonavir überwiegen, obwohl es in niedriger Dosierung verabreicht wird. Aufgrund der komplexen Zusammenhänge sind Voraussagen möglicher Interaktionen auf der Basis von In-vitro-Daten kaum möglich. Sogar die Ergebnisse von Probandenstudien können unzureichende Hinweise geben, wenn eine spezielle Interaktion z.B. von der Zeitdauer der Verabreichung des Proteaseinhibitors abhängig ist. Die detaillierten Hinweise der Hersteller zu möglichen Arzneimittelinteraktionen bei einer Therapie mit Proteaseinhibitoren müssen stets beachtet werden.

Korezeptorantagonisten
Maraviroc
Maraviroc ist der erste zur Therapie verfügbare RilpivirinKorezeptor-Antagonist, der in KombinationEdurant® s. Rilpivirin mit anderen Substanzen zur antiretroviralen Behandlung Eviplera®angewandt wird. Voraussetzung ist der Nachweis von CCR5-tropen Viren, wie sie bei etwa 80% der HIV-Infizierten vorliegen (Abb. 34.77).
Pharmakodynamik
Rilpivirin:Interaktionen

Zwei verschiedene Korezeptoren (CCR5- und CXCR4-Rezeptoren) sind bekannt, über die HIV in die menschlichen Zellen gelangen (Abb. 34.69). HI-Viren weisen eine Präferenz für einen dieser Rezeptoren auf und werden entsprechend als R5-Viren oder X4-Viren bezeichnet. Die häufigeren R5-Viren infizieren bevorzugt Makrophagen, die selteneren, aber virulenteren X4-Viren dringen vorwiegend in T-Zellen ein und sind erst in späteren Stadien der HIV-Infektion zu finden. Dualtrope Viren können beide Rezeptortypen benutzen.

Maraviroc ist ein selektiver Antagonist des CCR5-Rezeptors. Klinische HIV-Isolate werden bereits bei Konzentrationen von weniger als 1 ng/ml gehemmt. Vor der Anwendung muss mit einem spezifischen Test nachgewiesen werden, dass ausschließlich R5-trope Viren vorliegen.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von Maraviroc liegt bei 23-33%, die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen. Die Substanz wird zu 76% an Plasmaproteine gebunden, das Verteilungsvolumen wurde mit 2,8 ± 0,9 L/kg berechnet. Maraviroc wird hauptsächlich über Cytochrom-P450-3A4 verstoffwechselt und überwiegend mit den Fäzes eliminiert. Nach i.v. Gabe wurde die Eliminationshalbwertszeit mit etwa 13 Stunden bestimmt.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Maraviroc (Celsentri®) ist zur Behandlung von antiretroviral vorbehandelten, HIV-infizierten Erwachsenen zugelassen. In placebokontrollierten Studien zur klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit konnte bei vorbehandelten Patienten mit optimierter Begleittherapie die signifikante Überlegenheit des Wirkstoffs gezeigt werden.

Maraviroc wird zweimal täglich oral in einer Dosis von 300 mg gegeben. Bei gleichzeitiger Gabe von Cytochrom-Induktoren wie z.B. Efavirenz muss die Dosis verdoppelt werden, bei gleichzeitiger Gabe von Cytochrom-Inhibitoren, wie z.B. Lopinavir/r, wird die Dosis halbiert.

Obwohl die renale Clearance von Maraviroc bei alleiniger Gabe gering ist, kann sie deutlich erhöht sein, wenn gleichzeitig Hemmstoffe der Cytochrome, wie z.B. Proteaseinhibitoren (Ausnahme: Tipranavir/r), eingenommen werden. In diesen Fällen soll das Dosierungsintervall auf 24 Stunden verlängert werden. Bei einer Komedikation mit Saquinavir/r soll das Medikament nur alle 48 Stunden (Clcr < 50-30 mL/min) bzw. nur alle 72 Stunden (Clcr < 30 mL/min) eingenommen werden. Bei leichter oder mittlerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh A oder B) sind die Blutspiegel (AUC-Werte) um etwa 25-46% erhöht.

Nebenwirkungen, Interaktionen

Maraviroc erwies sich in der klinischen Prüfung als gut verträglich. Erhöhte Transaminasen oder CPK-Werte waren etwas häufiger als in der Placebo-Gruppe (ca. 2-3% der Patienten).

Maraviroc ist ein Substrat des CYP3A4 und des Efflux-Transporters P-Glykoprotein. Dies macht unterschiedliche Dosierungsempfehlungen in Abhängigkeit von der antiretroviral wirksamen Begleitmedikation erforderlich. Weitere CYP-Inhibitoren, die eine Halbierung der empfohlenen Maraviroc-Dosis erforderlich machen, sind z.B. Itraconazol, Clarithromycin oder Telithromycin, andererseits muss die Dosis auf 600 mg erhöht werden, wenn gleichzeitig Rifampicin, Carbamazepin oder Phenytoin gegeben werden.

Fusionsinhibitoren
Enfuvirtid
IntegraseinhibitorenEnfuvirtid stellt den Prototyp der Fusionsinhibitoren dar. Das aus 36 Aminosäuren bestehende RaltegravirPeptid verhindert die Fusion von HI-Viren (HIV) mit den CD4-Wirtszellen und somit die Infektion der Zellen. Die Fusion wird durch Bindung an das virale Glykoprotein gp 41 blockiert (Abb. 34.69).
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik
Strangtransfer-Inhibitor

In vitro konnte eine Aktivität von Enfuvirtid bei Konzentrationen von unter 2 ng/mL belegt werden. Bisher wurden keine Kreuzresistenzen zwischen dem Peptid und anderen antiviralen Arzneistoffen festgestellt.

Enfuvirtid wird durch Peptidasen im Magen-Darm-Trakt abgebaut und ist nicht oral anwendbar. Nach s.c. Injektion wird die Substanz gut resorbiert, die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 4 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt nur etwa 5 L.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Enfuvirtid (Fuzeon®) wird in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Substanzen zur Therapie von antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion eingesetzt; es wird in einer Dosierung von 2 × täglich 100 mg s.c. verabreicht.

Nebenwirkungen

Enfuvirtid wird insgesamt gut vertragen; die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind lokale Reaktionen an der Einstichstelle sowie Kopfschmerzen und Übelkeit.

Virostatika zur Therapie der Influenza

Amantadin
Amantadin-HCl (Abb. 34.78) kann zur Prophylaxe und frühzeitigen RaltegravirChemotherapie der Influenza A Isentress® s. Raltegravirangewandt werden. Die Erfolge der Grippeschutzimpfung beschränken diese Indikation auf die noch ungeimpften Risikopatienten. Daneben wird Amantadin auch Raltegravir:Interaktionenals Antiparkinsonmittel angewandt (Kap. 13.2).
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik
Proteaseinhibitoren HIV-Protease

Amantadin hemmt die Biosynthese von Influenza-A- und Influenza-C-Viren. Es wirkt auf das "uncoating", die Freisetzung der Virusnucleinsäure in das Zytoplasma der infizierten Zelle. Konzentrationen von < 1 mg/L wirken inhibitorisch, Influenza-B-Viren sowie andere umhüllte Viren werden dagegen erst bei Konzentrationen erfasst, die sich therapeutisch nicht erreichen lassen.

Amantadin-HCl wird aus dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt normalerweise 15 bis 20 Stunden. Sie verlängert sich schon bei leichter Einschränkung der Nierenfunktion (sie beträgt z.B. bei älteren Patienten ca. 30 Stunden).

Präparate, Indikationen, Dosierung
Tipranavir Proteaseinhibitoren:Resistenzen Proteaseinhibitoren:Pharmakokinetik Amprenavir Atazanavir

  • Prophylaktisch verabreicht, verhütet Amantadin 70-90% der Influenza-A-Infektionen; therapeutisch muss es innerhalb von 48 Stunden nach Krankheitsbeginn verabreicht werden, damit die Schwere der Erkrankung noch signifikant gemildert wird.

  • Risikopatienten bei Influenza-A-Epidemie ohne Grippeschutzimpfung: Kinder und ältere Menschen mit chronischen Herz- und Lungenkrankheiten, Asthma, Stoffwechsel- und hämatologischen Erkrankungen, Immunschwäche.

  • ungeimpftes medizinisches Pflegepersonal bei Influenza-A-Epidemie in Krankenhäusern, Heimen usw. zur Überbrückung des schutzlosen Intervalls von etwa 2 Wochen, bevor durch Impfung eine protektive Antikörperbildung erreicht ist.

Erwachsene < 65 Jahren erhalten Amantadin (Amantadin ratiopharm® u.a.) in einer Dosierung von 2 × 100 mg/Tag oral; Erwachsene > 65 Jahre: 1 × 100 mg/Tag oral; Kinder > 5 Jahre: 1 × 100 mg/Tag oral.

Cave: bei Niereninsuffizienz stets Dosisreduktion proportional zur Abnahme der Creatinin-Clearance!

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen treten vor allem nach Überdosierung auf:

  • gastrointestinale Störungen: Nausea, Mundtrockenheit, Erbrechen, Bauchschmerzen

  • neurologische Störungen: Unruhe, Tremor, Konzentrationsschwäche, Verwirrtheit, Schlaflosigkeit, Ataxie, Krämpfe (verminderte Krampfschwelle), Psychosen

  • seltenere Nebenwirkungen sind Hautreaktionen (ekzematöse Dermatitis, Photosensibilisierung), periphere Ödeme, Sehstörungen und Blutbildveränderungen.

Interaktionen
Reyataz® s. Atazanavir Proteaseinhibitoren:Dosierungen Atazanavir Amprenavir

  • Verstärkung anticholinerg wirksamer Substanzen (atropinähnliche Wirkungen von Amantadin)

  • Verstärkung zentral wirkender Stimulantien (indirekt wirkende Sympathomimetika)

  • Diuretika (z.B. Thiazide) können zu toxischen Plasmakonzentrationen von Amantadin führen.

Neuraminidaseinhibitoren (Zanamivir, Oseltamivir)
Herkunft und Pharmakodynamik
Reyataz® s. AtazanavirDarunavirPrezista® s. DarunavirFosamprenavirTelzir® s. FosamprenavirDie Glykoproteine Hämagglutinin (H) und IndinavirNeuraminidase (N) sind charakteristische Merkmale Crixivan® s. Indinaviran der Oberfläche von Influenzaviren. Das virale Enzym Neuraminidase Nelfinavir(= Sialidase) spaltet Sialinsäurereste (N-Viracept® s. NelfinavirAcetylneuraminsäure-Reste) von zellulären RitonavirLopinavirKaletra® s. LopinavirGlykokonjugaten ab. Die Norvir® s. RitonavirReaktion ist für dieSaquinavir Freisetzung von Viruspartikeln TipranavirInvirase® s. Saquinaviraus Aptivus® s. Tipranavirinfizierten Zellen bedeutsam und Proteaseinhibitoren:Nebenwirkungenerleichtert die Virusreplikation und Lipodystrophie:durch ProteaseinhibitorenAusbreitung in den Indinavir:NephrolithiasisEpithelzellen des Respirationstrakts. Zanamivir und Oseltamivir (Abb. 34.79) sind potente Hemmstoffe der Proteaseinhibitoren:InteraktionenNeuraminidase.
Pharmakokinetik

Zanamivir wird nach oraler Gabe nur minimal resorbiert und muss per Inhalation verabreicht werden. Die Bioverfügbarkeit liegt bei < 20%; die antivirale Wirkung nach Inhalation ist überwiegend durch die lokal an den Schleimhäuten der Atemwege erzielten Konzentrationen bedingt. Plasmahalbwertszeit wird bei dieser Applikation mit 2,5 bis 5 Stunden angegeben. 90% werden unverändert renal eliminiert.

Oseltamivir stellt ein Pro-Drug dar, das nach oraler Gabe rasch in den eigentlichen Wirkstoff metabolisiert wird. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 6-8 Stunden.

Indikationen und Dosierung
Ritonavir:Interaktionen

Zanamivir (Relenza®) und Oseltamivir (Tamiflu®) sind bei Influenza A und B indiziert. Bei frühzeitigem Behandlungsbeginn (48 h nach Auftreten der Symptome) kann der Erkrankungsverlauf um 1-2 Tage verkürzt werden.

Zanamivir liegt in Pulverform vor und wird mithilfe eines speziellen Geräts (Diskhaler) inhaliert, die Kooperationsbereitschaft des Patienten ist erforderlich.

Die empfohlene Dosis beträgt 2 × 2 Inhalationen täglich über 5 Tage.

Oseltamivir wird 2 × täglich in einer Dosis von 75 mg oral genommen.

Nebenwirkungen

Die inhalative Verabreichung von Zanamivir ist im Allgemeinen gut verträglich; bei Asthmatikern sind allerdings schwerwiegende Bronchospasmen aufgetreten. Nach oraler Gabe von Oseltamivir kommt es gelegentlich zu Übelkeit oder Erbrechen.

Virostatika zur Behandlung der viralen Hepatitis

Die therapeutischen Möglichkeiten bei chronischer Hepatitis B oder C habenKorezeptorantagonisten sich in den vergangenen MaravirocJahren erheblich verbessert. Mehrere Nukleosid-Analoga stehen für die Therapie zur Verfügung.
Bei HIV (human immunodeficiency virus):KorezeptorenHepatitis C wird Ribavirin in Kombination mit Interferon eingesetzt, seit 2011 gibt es mit Boceprevir und MaravirocTelaprevir zwei Inhibitoren, die direkt hemmend auf die Celsentri® s. MaravirocProtease des Hepatitis-C-Virus wirken und als Ergänzung zu der Maraviroc:Interaktionenklassischen Kombination gegeben werden können. Da die Nukleinsäure des Hepatitis-C-Virus nicht in das Maraviroc:InteraktionenWirtgenom integriert wird, ist die Infektion im EnfuvirtidPrinzip heilbar.
Eine völlige FusionsinhibitorenEradikation des Hepatitis-B-Virus gelingt dagegen mit den derzeit verfügbaren Medikamenten im Allgemeinen nicht, da die Fuzeon® s. EnfuvirtidEnfuvirtidringförmige geschlossene DNA des Virus im Kern der infizierten Hepatozyten persistiert. Als wichtigstes Ziel der Virostatika:InfluenzaBehandlung einer chronischen Hepatitis B gilt Influenza(viren):Virostatikaes, die AmantadinLebensqualität und die Überlebenswahrscheinlichkeit zu verbessern. Dies kann z.B. erreicht werden durch eine anhaltende Unterdrückung der HBV-Replikation und eine daraus resultierende Verhinderung der Krankheitsprogression zur Zirrhose oder zum hepatozellulären Karzinom. Bei HBeAg-positiven Patienten ist eine dauerhafte HBe-Serokonversion ein Hepatitis:viralezufriedenstellendes Ergebnis. Bei HBe-Ag-negativen Patienten wird Amantadin:IndikationenangestrebtAmantadin:Dosierung,Amantadin:Nebenwirkungen die HBV-DNA unterhalb der Nachweisgrenze Amantadin:Interaktionenzu halten.
Für die Behandlung der chronischen Hepatitis B sind derzeit sechsNeuraminidaseinhibitoren verschiedene Arzneimittel zur Behandlung verfügbar. Neben Interferon-α-2aZanamivir sind dies die Nukleosid-Analoga Lamivudin, OseltamivirTelbivudin und Entecavir sowie die beiden Nukleotid-Hämagglutinin:InfluenzavirenAnaloga Adefovir und Tenofovir (Kap. 34.18.3). Sie unterscheiden sich bezüglich Influenza(viren):Oberflächenenzymeihrer pharmakologischen Neuraminidase:InfluenzavirenEigenschaften, ihrer therapeutischen Potenz, ihres Resistenzrisikos und der unerwünschten Wirkungen. Die Frage der Resistenzentwicklung hat dabei in den vergangenen Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Unter diesem Aspekt sind Entecavir und Tenofovir die günstigsten Arzneimittel.
Lamivudin
Die pharmakologischen Eigenschaften von Lamivudin wurden in Kapitel 34.18.3 beschrieben. Neben der Verwendung in der antiretroviralen Therapie ist Lamivudin bereits seit 1998 auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassen.
Präparate, Indikationen, Dosierung
Zanamivir Relenza® s. Zanamivir

Die Dosierung beträgt 1 × tgl. 100 mg Lamivudin (Zeffix®) oral und ist damit niedriger als bei antiretroviraler Therapie. Die Dosierung soll bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 50 mL/min reduziert werden.

Im Verlauf der Therapie entwickeln sich rasch resistente Mutanten, die nach 3 Jahren bereits bei mehr als der Hälfte der Patienten nachweisbar sind. Lamivudin zählt daher heute nicht mehr zu den primär bei Hepatitis B verschriebenen Arzneimitteln.

Telbivudin
Telbivudin (Abb. 34.80)Oseltamivir ist das L-Enantiomer des natürlich vorkommenden Tamiflu® s. OseltamivirThymidins.
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik

In vitro besteht eine hohe Aktivität gegen HBV, gegen HIV ist die Substanz nicht wirksam.

Telbivudin wird nach oraler Gabe gut resorbiert, die Spitzenspiegel im Plasma liegen bei 3,2 mg/L, die Bindung an Plasmaproteine ist gering (ca. 3%). Es wird unverändert renal überwiegend durch glomeruläre Filtration mit einer Halbwertszeit von ca. 40 Stunden eliminiert. Bei einmal täglicher Einnahme wird ein Steady State nach 5-7 Tagen erreicht, die Talspiegel liegen dann zwischen 0,2 und 0,3 mg/L.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Telbivudin (Sebvio®) ist für die Behandlung der chronischen Hepatitis B bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und Nachweis viraler Replikation, anhaltend erhöhten Alanin-Aminotransferase(ALT-) Spiegeln und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose indiziert.

Die empfohlene Dosierung beträgt 1 × tgl. 600 mg oral. Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance < 50 mL/min ist eine Reduktion der Dosis erforderlich.

Nebenwirkungen

Im Zusammenhang mit der Gabe von Telbivudin wurden

  • gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit und Diarrhöen, sowie

  • ZNS-Symptome (Schwindel, Kopfschmerzen) und

  • Exantheme beobachtet.

Telbivudin kann einen Anstieg der Creatinkinase verursachen; gelegentlich kommt es zu Myopathien, die einen Therapieabbruch erforderlich machen können.

Adefovir
Adefovir (Abb. 34.81) ist ein azyklisches Phosphonat-Analogon eines Nukleotids; das Molekül besitzt strukturelle Gemeinsamkeiten mit dem physiologischen Nukleotid Adenosinmonophosphat (vgl. Cidofovir und Tenofovir).
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik
Virostatika:Hepatitis B/C

Adefovir ist in vitro aktiv gegen Hepadnaviren (= Hepatitis-assoziierte DNA-Viren), einschließlich lamivudinresistenter Hepatitis-B-Viren. In Säugetierzellen wird es durch Wirtsenzyme zunächst zweifach phosphoryliert und entspricht dann dem Desoxyadenosintriphosphat. In dieser Form hemmt es die viralen Polymerasen durch Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Substrat und verursacht nach Einbau in die Virus-DNA einen DNA-Ketten-Abbruch.

Die wichtigste Resistenz-Mutation bei Behandlung mit Adefovir ist rtN236T (Austausch von Asparagin und Threonin). In einer Studie wurden diese oder andere Mutationen im viralen Genom bei 20% der Patienten nach einer Therapie mit Adefovir über eine Zeitdauer von 5 Jahren nachgewiesen.

Adefovir liegt als Ester-Pro-Drug (Adefovirdipivoxil) vor, aus dem bei oraler Gabe der Wirkstoff freigesetzt wird; die Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 60%. Adefovir wird über die Niere mit einer Plasmahalbwertszeit von etwa 7 Stunden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion aus dem Serum ausgeschieden. Die intrazelluläre Halbwertszeit von Adefovirdiphosphat beträgt in Lymphozyten 12-36 Stunden.

Präparate, Indikationen, Dosierung

In umfangreichen Studien wurde die Wirksamkeit von Adefovir (Hepsera®) im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung belegt. Günstige Ergebnisse zeigten sich unter der Therapie mit Adefovir auch bei Patienten, die mit Lamivudin-resistenten Hepatitis-B-Viren infiziert waren.

Dosierung: Die Dosis für Adefovir beträgt 1 × tgl. 10 mg; höhere Dosen dürfen aus Verträglichkeitsgründen nicht genommen werden.

Nebenwirkungen

  • Nephrotoxische Wirkungen: Adefovir kann zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen; bei einer Dosis von 10 mg Adefovir pro Tag war die Therapie jedoch bei Nierengesunden gut verträglich; nur selten kam es zum Anstieg des Serum-Creatinins (Cave: Kombination mit anderen potentiell nephrotoxischen Arzneimitteln!)

  • gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Diarrhö)

  • Kopfschmerzen.

Tenofovir
Die pharmakologischen Eigenschaften von Tenofovir-Disoproxil wurden in Kapitel 34.18.3 beschrieben. Neben der Verwendung in der antiretroviralen Hepatitis CTherapie ist Tenofovir seit 2008 auch zur Behandlung der Ribavirin:Hepatitis Cchronischen Hepatitis B zugelassen. Im direkten Vergleich zu Adefovir verursachte Tenofovir bei einer größeren Zahl von Patienten eine ReduktionBoceprevir:Hepatitis C der HBV-DNA auf einen Wert von < 400 Kopien/ml Blut. Unter Telaprevir:Hepatitis Callen Präparaten, die zur Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassen sind, ist das Risiko für eine Resistenzentwicklung mit Tenofovir am geringsten. Selbst nach vierjähriger Anwendung waren keine resistenten Viren nachweisbar.
Präparate, Indikationen, Dosierung

Die Dosierung beträgt 1 × tgl. 245 Tenofovir-Disoproxil (Viread®) oral. Die Dosierung soll bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance < 50 mL/min angepasst werden.

Entecavir
Entecavir unterscheidet sich vom physiologischen Guanosin nur geringfügig: der Zuckeranteil wurde durch einen substituierten Cyclopentylrest ersetzt (Abb. 34.80). Es Hepatitis Bsteht als ein weiteres Nukleosid-Analogon zur oralen Therapie der chronischen Hepatitis B zur Verfügung. Wie die anderen Substanzen führt es nur zu einer Unterdrückung der viralen Replikation. Da eine Eradikation der Erreger nicht erfolgt, ist eine Heilung der Erkrankung auch mit diesem Arzneimittel nicht möglich.
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik

Entecavir wird zum Triphosphat phosphoryliert und hemmt dann kompetitiv die Funktion der viralen Polymerase. Es blockiert die reverse Transkription des negativen DNA-Strangs aus der prägenomischen mRNA und die Synthese des positiven Strangs der HBV-DNA. Entecavir ist in vitro deutlich aktiver als Lamivudin.

Eine virale Resistenzentwicklung wird unter der Behandlung mit Entecavir nur selten beobachtet. Selbst bei fünfjähriger Therapiedauer lag die Resistenzrate nur bei etwa 1%.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften gestatten eine einmal tägliche orale Gabe. Entecavir wird schnell resorbiert, die Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 70%. Ein Steady State wird zwischen 6 und 10 Tagen nach einmal täglicher Gabe erreicht. Die Spitzenkonzentrationen und Talspiegel im Steady State wurden für eine Dosis von 0,5 mg mit 4,2 bzw. 0,3 ng/mL ermittelt. Die Gabe von 0,5 mg Entecavir zusammen mit einer Mahlzeit resultierte in einer Verringerung der Spitzenkonzentration um etwa 45% und einer Verringerung der AUC-Werte um ca. 20%. Die Proteinbindung ist niedrig (ca. 13%). Entecavir wird vorwiegend über die Nieren eliminiert, wobei es zu 75% unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird. Nach Erreichen des Spitzenwertes verringern sich die Konzentrationen im Plasma mit einer terminalen Plasmahalbwertszeit von 128-149 Stunden. Die Ausscheidung von Entecavir ist reduziert bei eingeschränkter Nierenfunktion. Bei einer Creatinin-Clearance von 30-49 mL/min wird die Hälfte der sonst üblichen Dosierung empfohlen. Eine Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Arzneistoffs. Die AUC war bei Frauen 14% höher als bei Männern und bei älteren Patienten 29% höher im Vergleich zu jüngeren Patienten, in beiden Fällen resultieren diese Veränderungen wohl hauptsächlich aus der unterschiedlichen Nierenfunktion und dem geringeren Körpergewicht.

Präparate, Indikationen, Dosierungen

Entecavir (Baraclude®) ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV) bei Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung und nachgewiesener aktiver Virusreplikation, persistierend erhöhten Serumspiegeln der Alaninaminotransferase (ALT) sowie mit dem histologischen Befund einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose. In Doppelblindstudien war es bei etwa gleicher Verträglichkeit besser wirksam als Lamivudin. Die Wirksamkeit erstreckte sich gegen Viren, die gegen Lamivudin oder Adefovir resistent waren.

Dosierung: 1 × tgl. 0,5 mg, Patienten mit einer Virämie unter Lamivudin nehmen die doppelte Dosis, eine Dosisreduktion ist bei eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance < 50 mL/min) erforderlich. Für Dosierungen unter 0,5 mg steht eine Lösung des Wirkstoffs zur Verfügung.

Nebenwirkungen

Entecavir besitzt nach den bisherigen Erfahrungen eine gute Verträglichkeit. Kopfschmerzen (9%), Müdigkeit (6%), Schwindel (4%) und Übelkeit (3%) wurden als unerwünschte Ereignisse während der klinischen Prüfung beobachtet.

Ribavirin
Die Kombinationstherapie der chronischen Hepatitis C mit Interferon-α plus Ribavirin (Abb. 34.83Lamivudin:Hepatitis B) ist seit Jahren die Standardbehandlung Lamivudindieser Erkrankung. Klinische Studien haben Zeffix® s. Lamivudingezeigt, dass mit einer Kombinationstherapie aus Ribavirin und pegyliertem Interferon-α-2a oder Interferon-α-2b die Erkrankung geheilt werden kann. Telbivudin:Hepatitis BPatienten, die mit dem Genotyp 1 infiziert sind und 48 Wochen behandelt werden, zeigen zu 40-50% eine über mindestens 24 Wochen persistierende Beseitigung des Erregers ("sustained virologic response").
Pharmakodynamik

In vitro ist Ribavirin gegen ein breites Spektrum von RNA- und DNA-Viren wirksam. Der Mechanismus, durch den das Nukleosid seine Wirkung auf das Hepatitis-C-Virus in Kombination mit Interferon entfaltet, ist noch weitgehend unklar. Intrazellulär wird das Nukleosid-Analogon zu Mono-, Di- und Triphosphaten umgewandelt; es führt zu einer Hemmung der GTP-(Guanosintriphosphat)-Synthese und inhibiert dadurch die DNA-Synthese.

Pharmakokinetik

Ribavirin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 45-65%; sie wird durch eine fettreiche Mahlzeit erhöht. Das Verteilungsvolumen ist mit ca. 10 L/kg hoch. Ribavirin wird über spezielle Nukleosidtransporter in Erythrozyten und andere Zellen transportiert. Das Verhältnis zwischen den Konzentrationen von Ribavirin im Vollblut und Plasma beträgt etwa 60. Der überwiegende Teil des Ribavirins im Blut liegt in Form von Nukleotiden in Erythrozyten vor. Nach Abspaltung des Riboserestes und weiteren metabolischen Schritten entsteht ein Triazolcarbonsäure-Metabolit, der renal eliminiert wird.

Bei mehrfacher Einnahme kumuliert die Substanz. Bei Einnahme von 2 × täglich 600 mg wurde ein Steady State mit Plasmakonzentrationen von 2,2 mg/L nach etwa 4 Wochen erreicht. Nach Absetzen der Therapie betrug die Plasmahalbwertszeit ca. 300 Stunden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion waren AUC-Werte und Spitzenkonzentrationen von Ribavirin erhöht, Patienten mit einer Creatinin-Clearance von < 50 mL/min dürfen nicht mit Ribavirin behandelt werden.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C erhalten in Kombination mit Interferon-α (3 × wöchentlich 3 Mio. IE s.c.) oder Peginterferon-α (1 × wöchentlich 180 μg) entweder 1.000 mg (< 75 kg KG) oder 1.200 mg (> 75 kg KG) Ribavirin (Rebetol®, Copegus®) täglich oral, aufgeteilt in zwei Tagesdosen. Die Dauer der Therapie liegt je nach viralem Genotyp und anderen prognostischen Faktoren bei 24 bis 48 Wochen.

Zur Behandlung von schweren Infektionen der unteren Atemwege, verursacht durch Respiratory Syncytial Virus (RSV), bei Kindern steht Ribavirin unter dem Handelsnamen Virazole® als Trockensubstanz zum Auflösen in Wasser zur Verfügung. Als 2-prozentige Lösung wird es als Aerosol über 12-18 Stunden verabreicht.

Nebenwirkungen
Telbivudin

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden häufig bei Behandlung mit einer Kombination aus Ribavirin (oral) + Interferon (s.c.) beobachtet:

  • Anämie und andere Blutbildveränderungen

  • Störungen des Magen-Darm-Trakts (Übelkeit, Anorexie)

  • neurotoxische Symptome (Schlaflosigkeit, Reizbarkeit)

  • Hautveränderungen (Pruritus, Exanthem, Hauttrockenheit)

  • Schilddrüsenfunktionsstörungen.

Im Tierexperiment führte Ribavirin bei niedrigen Dosierungen zu Veränderungen der Spermien und erwies sich als embryotoxisch bzw. teratogen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und bis zu 4 Monate danach zuverlässige kontrazeptive Maßnahmen durchführen.

Boceprevir, Telaprevir
Sebvio® s. TelbivudinMit Boceprevir und Telaprevir stehen seit 2011 zwei spezifisch wirksame Proteaseinhibitoren zur oralen Behandlung von Patienten Telbivudin:Nebenwirkungenmit chronischer HepatitisAdefovir:Hepatitis B C zur Verfügung (Abb. 34.82). Die Präparate werden zusätzlich zu der üblichen Kombination aus Peginterferon und Ribavirin gegeben.
Pharmakodynamik

Das Hepatitis-C-Virus enthält einen RNA-Strang von etwa 9.600 Nukleotiden. In menschlichen Zellen wird nach dieser Vorlage ein Polyprotein mit 3.000 Aminosäuren synthetisiert. Dieses wird proteolytisch in vier strukturelle und sechs nichtstrukturelle (NS) Proteine gespalten. Das Protein NS3/A4 ist eine Serin-Protease (NS3) zusammen mit einem Kofaktor (NSA4). Sie katalysieren die posttranslationale Spaltung der nichtstrukturellen Proteine aus dem Polyprotein. Diese HCV-typischen Enzyme stellen die Zielstruktur für die HCV-wirksamen Proteaseinhibitoren Boceprevir und Telaprevir dar. Sie binden an das aktive Zentrum der HCV-Protease und reduzieren die virale Vermehrung bereits bei nanomolaren Konzentrationen. Die Viren können durch Austausch von Aminosäuren im katalytischen Zentrum des Enzyms resistent werden.

Pharmakokinetik

Angaben zur Pharmakokinetik der beiden Proteaseinhibitoren finden sich in der Tabelle 34.34.

Beide Substanzen werden nach oraler Gabe gut resorbiert. Die Plasmakonzentrationen von Boceprevir sind etwa 65% höher, wenn es zusammen mit Nahrung eingenommen wird. Boceprevir wird überwiegend durch die Aldoketoreduktase und oxidativ über CYP3A verstoffwechselt und in metabolisierter Form mit den Fäzes eliminiert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.

Die Resorption von Telaprevir ist abhängig vom Fettgehalt der Nahrung. Telaprevir wird sowohl oxidativ über CYP3A4-abhängige Monooxygenasen als auch über andere Stoffwechselreaktionen wie Reduktion und Hydrolyse metabolisiert. Der Arzneistoff lagert sich im Organismus in ein nur sehr schwach antiviral wirksames R-Diastereomer um. Eine Dosisreduktion bei Patienten mit renaler Insuffizienz ist nicht erforderlich.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Boceprevir (Victrelis®) und Telaprevir (Incivo®) sind indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1, jeweils jedoch nur in Kombination mit Peginterferon-α und Ribavirin. Im Vergleich zur Standardtherapie können eine Verkürzung der Gesamtbehandlungsdauer und ein signifikant besserer Therapieerfolg erreicht werden. Die Dauer der Behandlung ist bei beiden Substanzen unterschiedlich, und entspricht dem Protokoll der klinischen Studien, die zur Zulassung geführt haben.

Da mit Ribavirin und Interferon erst nach etwa 4 Wochen ein Steady State und damit die volle pharmakologische Wirkung erreicht wird, beginnt die Behandlung mit Boceprevir erst nach einer "lead in"-Phase von 4 Wochen, in denen die bisher übliche Zweierkombination verabreicht wird. So wird vermieden, dass es zu einer "funktionellen Monotherapie" mit dem Proteaseinhibitor kommt und das Risiko einer Resistenzentwicklung wird reduziert. Danach wird Boceprevir in einer täglichen Dosierung von 3 × tgl. 800 mg zusätzlich gegeben. Falls HVC-RNA in der 8. und 24. Behandlungswoche nicht nachweisbar ist, wird die Dreifachbehandlung nach 24 Wochen beendet (Gesamtdauer: 28 Wochen), ansonsten wird 48 Wochen lang behandelt.

Eine "lead in"-Phase wird für die Behandlung mit Telaprevir nicht empfohlen. Es wird in einer Dosierung von 3 × tgl. 750 mg in Kombination mit Ribavirin und Interferon 12 Wochen lang verabreicht. In der 4. und 12. Behandlungswoche erfolgt eine Bestimmung der HCV-RNA. Falls die virale Nukleinsäure nicht mehr nachweisbar ist, erhalten die Patienten 12 Wochen lang die Standardtherapie aus Ribavirin und Interferon, beim Nachweis der RNA wird diese Behandlung auf 36 Wochen ausgedehnt. Die Gesamtbehandlungsdauer liegt also bei 48 Wochen.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind bereits bei der Behandlung mit der Standardtherapie aus Ribavirin plus Interferon-α sehr häufig, bei einer zusätzlichen Gabe eines Proteaseinhibitors treten sie vermehrt auf und sind zum Teil behandlungsbedürftig oder zwingen zum Abbruch der Therapie. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen zählen:

  • gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö)

  • ZNS-Symptome (Schwindel, Kopfschmerz, Parosmie etc.)

  • Hautreaktionen (Pruritus, Exantheme)

  • Blutbildveränderungen. Es muss vor allem mit dem Auftreten einer Anämie deutlich häufiger als bei der Standardtherapie gerechnet werden. Erythropoetin ist häufig zur Behandlung der Anämie notwendig.

Interaktionen

Da das Cytochrom-Enzym CYP3A4 und das Effluxprotein p-Glykoprotein durch Telaprevir und Boceprevir gehemmt werden, sind Interaktionen mit zahlreichen anderen Arzneimitteln zu erwarten. Midazolam wurde als Modellsubstanz für Arzneistoffe, die über CYP3A metabolisiert werden, untersucht. Die AUC-Werte von Midazolam steigen bei gleichzeitiger Gabe von Telaprevir um etwa das 9-Fache an, bei Behandlung mit Boceprevir ist diese Interaktion ebenfalls sehr ausgeprägt (Anstieg um das 5-Fache).

Die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, deren Ausscheidung erheblich CYP3A-abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen assoziiert sind, gilt daher als Kontraindikation für eine Therapie mit den Proteaseinhibitoren. Zu diesen Wirkstoffen gehören unter anderem: Amiodaron, Astemizol, Terfenadin, Pimozid, Ergotaminderivate, Midazolam, Triazolam sowie die "Statine" Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin. Ebenso gilt die gleichzeitige Behandlung mit Wirkstoffen, die CYP3A stark induzieren, wie z.B. Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Carbamazepin, als kontraindiziert, da bei reduzierten Plasmaspiegeln ein Verlust der antiviralen Wirksamkeit der Proteaseinhibitoren resultieren kann.

Interferone
"Interferon" wurde primär als zellulärer Abwehrstoff gegen die Ausbreitung von AdefovirVirusinfektionen im Gewebe entdeckt und beschrieben. Heute stehen Hepsera® s. Adefovirzusätzlich die antiproliferativen Antitumorwirkungen und die immunmodulatorischen Antiautoimmunwirkungen im Vordergrund des Interesses (Kap. 16.5.1).Tenofovir:Hepatitis B
Herkunft, Struktur
Interferone (IFN) sind hoch aktive Proteine mit einer Molekularmasse von 15.000-25.000. Als Zytokine beeinflussen sie den Stoffwechsel anderer Zellen und wirken speziesspezifisch. Die therapeutisch eingesetzten Human-Interferone werden zunehmend rekombinant produziert.
Aufgrund immunologischer und physikochemischer Unterschiede werden die humanen Interferone in drei Gruppen eingeteilt:
  • IFN-α: Proteine aus Leukozyten, etwa 16 bekannte, bis zu 23 Tenofovir-Disoproxilmögliche Subtypen. Innerhalb IFN-α2 wird noch zwischen Viread® s. Tenofovir(-Disoproxil)Wirkstoffen differenziert, die sich in nur ein oder zwei Entecavir:Hepatitis BAminosäurepositionen unterscheiden. Sie werden IFN-α2a, IFN-α2b und IFNBaraclude® s. Entecavir-Entecavirα2cMidazolam:Interaktionen genannt

  • IFN-β: Glykoproteine aus Fibroblasten

  • IFN-Ribavirin:Hepatitis Cγ: Glykoproteine aus aktivierten T-Lymphozyten und natürlichen Killerzellen (NK).

Innerhalb dieser drei Typgruppen besteht eine 60- bis 80-prozentige Homologie der Aminosäurensequenz.
Pharmakodynamik

Interferone binden an spezielle Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Über den JAK-STAT-Weg der Signaltransduktion induzieren sie die Synthese von mehr als 20 Proteinen, die mit der weiteren Virusvermehrung "interferieren", z.B. die Bildung von Virushüllproteinen unterbinden oder den Abbau von Nucleinsäuren bewirken.

Neben solchen direkt "antiviralen" Wirkungsmechanismen tragen auch immunmodulatorische Effekte zum therapeutischen Nutzen bei Virusinfektionen bei. Besondere Bedeutung haben die durch Interferon erhöhte HLA-1-Expression (verstärkte Präsentation von MHC-Klasse-I-Antigen) und die Aktivierung zytotoxischer Lymphozyten bei der Hepatitis-B-Virus-Elimination.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Verhalten wird durch die hohe Bindungskapazität der Körperzellen für Interferone geprägt. Konzentrationsbestimmungen im Plasma ergeben große individuelle Streuungen.

Die Schwankungsbreite ist nach intravenösen Infusionen von IFN-α besonders groß. Dagegen resultieren nach intramuskulärer oder subkutaner Verabreichung regelmäßigere, prolongierte, bis zu 18-36 Stunden nachweisbare Plasmakonzentrationen. Die Plasmahalbwertszeit liegt dann bei ≈ 3 Stunden. IFN-α wird nach glomerulärer Filtration tubulär rückresorbiert und dann in den Tubuluszellen proteolytisch abgebaut.

Die Glykoproteine IFN-β und IFN-γ werden im Plasma - unabhängig von der Applikationsart - nur in Spuren nachgewiesen. Aber auch bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen erzeugen sie systemische Wirkungen und Nebenwirkungen. IFN-β und IFN-γ werden in der Leber metabolisiert.

Ein Nachteil der Interferone ist die relativ rasche Elimination. Durch kovalente Bindung von Polyethylenglykol an das Interferonmolekül ("Pegylierung") lässt sich die Plasmahalbwertszeit deutlich verlängern.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Häufig angewandte Präparate sind humanes Interferon-α2a (Roferon A®), humanes Interferon-α2b (Intron®) und β-Interferon (Betaferon®), das zur Therapie der multiplen Sklerose eingesetzt wird. Die α-Interferone sind auch als pegylierte Derivate im Handel (Interferon-α2a, Pegasys® und Interferon-α2b, Pegintron®). Sie finden neben den infektiologischen Indikationen auch zunehmend Verwendung in der Onkologie, wie z.B. bei Patienten mit multiplem Myelom, Haarzellenleukämie oder malignen Lymphomen.

Die wichtigsten infektiologischen Indikationen sind:

  • Chronische Hepatitis C: nichtpegyliertes Interferon-α2a oder -α2b kann 3 × pro Woche s.c. verabreicht werden. Üblich ist heute jedoch die Injektion von Peginterferon-α2a (Pegasys®) 1 × pro Woche in einer Dosis von 180 μg oder von Peginterferon-α2b (Pegintron®) 1 × pro Woche in einer Dosis von 1,5 μg/kg KG. Zusätzlich werden Ribavirin (s.o.) und ein Proteasehemmstoff (Boceprevir oder Telaprevir) gegeben (s.o.).

  • Chronische Hepatitis B: nichtpegyliertes Interferon-α2a oder -α2b kann 3 ×pro Woche s.c. verabreicht werden. Peginterferon-α2a (Pegasys®) 1 × pro Woche in einer Dosis von 180 μg ist auch für die Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassen und wird bevorzugt angewandt.

Nebenwirkungen

Interferonpräparate führen sehr häufig zu gravierenden Nebenwirkungen. Ihr Schweregrad hängt stark von der Dosis und der Applikationsform ab.

Es werden akute Nebenwirkungen (innerhalb von 2-4 h auftretend) und subakute (nach mehreren Wochen auftretend) beobachtet. Sie sind nach Absetzen der Interferontherapie reversibel. Im Einzelnen treten auf:

  • grippeähnliches Syndrom (80-100%, akut) mit Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Myalgien und Arthralgien. Meist entwickelt sich bei wiederholter Gabe eine Toleranz gegenüber dieser Symptomatik. Das Fieber kann durch Gabe von Antipyretika (z.B. Paracetamol) wirksam gelindert werden.

  • Suppression der Hämatopoese: Leukopenie (innerhalb von 24 h nach Behandlungsbeginn), Anämie und Thrombozytopenie bei längerer Anwendung

  • gastrointestinale Störungen: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

  • Leberzellschädigung

  • Nierenfunktionsstörungen

  • neurologische Störungen (vor allem bei Langzeittherapie): zuerst Mattigkeit, Lethargie, Somnolenz, Parästhesien, später Verwirrtheit, Halluzinationen, Koma. Auch Depressionen und Angstzustände können vorkommen.

  • Seltenere Nebenwirkungen sind Exantheme, Haarausfall, Sehstörungen und Herz-Kreislauf-Störungen (z.B. Hypotonie, Tachykardie).

Interaktionen

Interferone hemmen hepatische Monooxygenasen (Cytochrom-P450) und können z.B. zu einem Anstieg der Theophyllinspiegel führen.

Kontraindikationen
Ribavirin

  • Allergie

  • Herzkrankheiten

  • Erkrankungen des ZNS

  • schwere Leberfunktionsstörungen

  • stärkere Niereninsuffizienz

  • schwere Knochenmarkschäden

  • relativ: Gravidität.

Ribavirin

Antiprotozoenmittel

IFN-<03B1>:Hepatitis CHepatitis C:RibavirinRibavirin:Hepatitis CPeginterferon-<03B1>:Hepatitis CProtozoen sind Rebetol® s. RibavirinCopegus® s. Ribavirintierische Ribavirin:Respiratory Syncytial Virus (RSV)Einzeller. Einige Respiratory Syncytial Virus (RSV):Ribavirinkönnen als Virazole®Ribavirin:TeratogenitätRibavirin:NebenwirkungenEndoparasiten TelaprevirBoceprevirKrankheiten hervorrufen, die in tropischen und subtropischen Ländern zum Teil weitverbreitet sind. Charakteristisch im Lebenszyklus pathogener Protozoen ist der parasitische Aufenthalt in verschiedenen Wirten, und zwar in der Regel in Insekten und im Menschen. Mit dem Wirtswechsel durch Insektenstich erfolgt die Infektion, undHepatitis C zwar in beiden Richtungen: Ein Teil des Entwicklungszyklus erfolgt im MenschenBoceprevir, der andere im Insekt. Sowohl die Art und Aufteilung Telaprevirder Zyklen auf beide Wirte als auch die in die Entwicklung einbezogenen Organsysteme sind erregerspezifisch. Das obligate Phänomen des BoceprevirWirtswechsels ermöglicht zwei grundsätzlich verschiedene Victrelis® s. BoceprevirAnsätze der Krankheitsbeherrschung:
  • 1.

    Bekämpfung der TelaprevirInsekten als Incivo® s. TelaprevirÜberträger (Vektor) durch Insektizide (Kap. 36.6)

  • 2.

    Bekämpfung der Parasiten im Menschen durch Proteaseinhibitoren:NebenwirkungenChemotherapeutika.

Die wichtigsten Anämie:durch ProteaseinhibitorenProtozoenerkrankungen sind Malaria, Trypanosomiasis, Amöbenruhr, Leishmaniose und Toxoplasmose. Eine Proteaseinhibitoren:Interaktionensystematische Übersicht der Telaprevir:Interaktionenzoologischen und medizinischen Proteaseinhibitoren:KontraindikationenKlassifizierungen gibt Tabelle 34.35. Eine Sonderstellung nimmt die Trichomoniasis ein, die nicht durch InterferoneZwischenwirte oder Medien, sondern durch Interferone:s.a. IFN...Sexualkontakte übertragen wird.

Malaria

Sieht man von bestimmten IFN... s.a. InterferoneAlters- und Zivilisationskrankheiten ab, so stellt die Malaria IFN-<03B2>IFN-<03B1>IFN-<03B1>2cIFN-<03B1>2bIFN-<03B1>2IFN-<03B1>2anoch immer die am weitesten verbreitete IFN-<03B3>Krankheit in der Welt dar. Verbreitung, SchwereInterferone:Pharmakodynamik und Verlauf der JAK-STAT-Kaskade/Weg:InterferoneErkrankung schwanken beträchtlich. Die Zahl der jährlichen Malariatodesfälle geht seitInterferone:Pharmakokinetik Bestehen statistischer Erhebungen in die Millionen. In IFN-<03B1>Deutschland werden pro Jahr etwa 500 IFN-<03B2>Erkrankungen gemeldet, die meist aus Afrika IFN-<03B3>importiert werden.
Der charakteristische Entwicklungszyklus pathogener Malariaplasmodien ist in Abbildung 34.84 dargestellt. Sporozoiten werden von weiblichen IFN-<03B1>2a:humanesAnopheles-Mücken mit Stich in die menschliche Roferon A® s. IFN-<03B1>2a:humanesBlutbahn übertragen. Im Infizierten erfolgt die Vermehrung (ungeschlechtlich, IFN-<03B1>2b:humanesSchizogonie) in zwei Schritten: In der Leber Intron® s. IFN-<03B1>2b, humanesbilden sich Gewebe-Schizonten und Merozoiten, die in die Blutbahn IFN-<03B2>zurückgelangen. Diese entwickeln sich in einem KreisprozessBetaferon® s. IFN-<03B2> in den Erythrozyten zu Blut-Schizonten und Merozoiten IFN-<03B1>2a:pegyliertesfort. Als Gametozyten gelangen sie durch Insektenstich in (IFN-<03B1>2b:pegyliertesweibliche) Anophelesmücken und Pegasys® s. IFN-<03B1>2abilden dort Gameten, die eigentliche Pegintron® s. IFN-<03B1>2bfortpflanzungsfähige geschlechtliche Form (Gamogonie). Aus ihnen bilden sich im Interferone:Hepatitis, viraleHepatitis C:InterferoneMückenorganismus über verschiedene Zwischenstufen die Hepatitis B:Interferoneinfektionsfähigen Sporozoiten (Sporogonie).
Die Dauer des Leberzyklus ist je nach Erregerart verschieden und bestimmt die Inkubationszeit bis zum Interferone:Nebenwirkungenersten für die Krankheit insgesamt charakteristischen Fieberanfall; die nachfolgenden Fieberzustände fallen zeitlich mit dem Befall und der Interferone:InteraktionenZerstörung der Erythrozyten zusammen. Je nach Länge des Intervalls unterscheidet man Malaria tertiana (48-h-Interferone:KontraindikationenIntervall), Malaria quartana (72 h) und schließlich Malaria tropica (die bösartigste Form mit wechselnden Intervallen). Die diesen Krankheitsbildern zugrunde liegenden ErregerartenAntiprotozoenmittel sind in Tabelle 34.35 vermerkt.
Das Krankheitsbild ist neben den Wechselfieberanfällen, gepaart mit Schüttelfrösten, durch starke Kopf- und Muskelschmerzen, hämolytische Anämie mit Milzvergrößerung und mehr oder weniger raschen Verfall gekennzeichnet, mit tödlichem Ausgang evtl. schon nach wenigen Tagen oder auch nach Monaten. Bei chronischen Verlaufsformen gibt es Rückfälle nach Monaten, Jahren und evtl. Jahrzehnten.
Die Chemotherapie der verschiedenen Malariaformen gründet sich auf mehrere Angriffsmöglichkeiten auf sich vermehrende Erregerzwischenstufen:
  • 1.

    Gewebe-Schizonten (Pyrimethamin, Primaquin, Proguanil, Atovaquon)

  • 2.

    Blut-Schizonten (Chloroquin, Chinin, Proguanil, Atovaquon)

  • 3.

    ProtozoenerkrankungenGametozyten (Pyrimethamin, Primaquin).

Die Einwirkungsmöglichkeiten sind sehr spezifisch und werden bei den einzelnen Wirkstoffen detaillierter abgehandelt.
Neben der Therapie spielt heute die Malariaprophylaxe eine sehr große Rolle. Die hierfür eingesetzten Chemotherapeutika zielen auf die ersten Vermehrungsformen in Blut und Leber ab. Da die Vermehrungszyklen (Inkubationszeiten) verschieden sind, müssen die Wirkstoffe über längere Zeit in Blut und MalariaLeber in hinreichend hohen Konzentrationen gegenwärtig sein. Die Angriffsmöglichkeiten für Therapie und Prophylaxe sind in Abbildung 34.84 aufgezeigt.
Chinin diente über drei Jahrhunderte als zwar schwaches, aber langfristig unverändert wirksames Therapieprinzip. MitMalariaplasmodien:Entwicklungszyklus der Einführung synthetischer Abwandlungsprodukte wurde überraschend eine gegen diese gerichtete Resistenzentwicklung beobachtet, die regional und stoffspezifisch stark schwanken kann. Da es - anders als bei bakteriellen Infektionskrankheiten - keine Möglichkeiten der Erregertestung gibt, ist die Therapie auf Empirie Schizogonie:Malariaplasmodienangewiesen. Dies kompliziert die heutigen Therapiestrategien in dem Sinne, dass die einzelnen Wirkstoffe im Wechsel oder auch in Gewebe-Schizonten:MalariaplasmodienKombination eingesetzt werden müssen.
Malariaprophylaxe
Im Vordergrund der prophylaktischen Bemühungen steht die Verhinderung der Infektion Blut-Schizonten:Malariaplasmodiendurch Vermeidung von Mückenstichen. Die Maßnahmen umfassen:
  • das Tragen von hautbedeckender, heller Kleidung

  • die Anwendung von Repellenzien wie DEET (Diethyltoluamid) auf den freien Hautpartien

  • die Anwendung von Moskitonetzen.

Unter einer kausalen Prophylaxe wird die Beeinflussung des frühen intrahepatischen Stadiums der Plasmodien verstanden, unter einer Sporogonie:MalariaplasmodienSuppressionsprophylaxe versteht man die Zerstörung der intraerythrozytären Formen (Schizonten).
Die Empfehlungen zur Malariaprophylaxe orientieren sich an der aktuellen Resistenzsituation und werden jährlich von der WHO und anderen Organisationen bekanntgegeben. Aktuelle Informationen zur Malariaprophylaxe sind via Internet von der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin und Malaria:tertianaInternationale Gesundheit unter der folgenden Adresse verfügbar: www.dtg.orgMalaria:quartana (Abb. 34.85). Die letzten verfügbaren Malaria:tropicaInformationen zur Dosierung von Antimalariamitteln zur Prophylaxe und notfallmäßigen Selbstbehandlung sind in Tabelle 34.36 zusammengefasst.
Chinin
Chinin wurde als Hauptalkaloid der Chinarinde bereits 1820 isoliert. Seine Bedeutung ging durch die Entwicklung von Chloroquin und anderer Wirkstoffe zurück, doch wird es nach wie vor zur Behandlung der komplizierten Malaria tropica eingesetzt, obwohl es relativ schlecht verträglich ist.
Pharmakodynamik

Chinin hat die gleiche Struktur wie Chinidin mit Ausnahme der sterischen Anordnung der sekundären OH-Gruppe (Abb. 34.87). Es hemmt wahrscheinlich die Hämpolymerase, die das toxische Stoffwechselprodukt Häm in das schlecht lösliche "Malariapigment" Hämazoin umwandelt (Abb. 34.86).

Chinin weist eine schizontozide Wirkung gegenüber Blut-Schizonten auf und wirkt ebenfalls auf Gametozyten von P. malariae und P. vivax. Für den therapeutischen Einsatz kommen in erster Linie resistente Stämme von Plasmodium falciparum (Malaria tropica) in Betracht.

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe wird Chinin fast vollständig resorbiert. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 70% und die Plasmahalbwertszeit 11 Stunden.

Das scheinbare Verteilungsvolumen wird mit etwa 1,5 L/kg angegeben, die Liquorkonzentrationen sind gering (< 5% der Serumkonzentrationen). Chinin wird ganz überwiegend metabolisiert, nur etwa 5% einer Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Präparate, Indikationen, Dosierung

Chinin (Chininum hydrochloricum®) kann zur Therapie der Malaria tropica angewandt werden, wenn die Erkrankung durch chloroquinresistente Erreger verursacht wurde. Eine "komplizierte" Malaria tropica, z.B. bei Auftreten von Bewusstseinstrübung, schwerer Anämie, Niereninsuffizienz, Transaminasenerhöhung, Hypoglykämie oder Hyperparasitämie, wird unter intensivmedizinischen Bedingungen immer mit Chinin behandelt. Es wird dann häufig in Kombination mit Doxycyclin gegeben.

Dosierung: 7 Tage lang 1,0-1,25 g täglich oral. Bei schweren Erkrankungen kann auch eine intravenöse Therapie erfolgen, hierbei ist eine "loading dose" indiziert, z.B. initial 20 mg/kg als Infusion über 4 h, danach 10 mg/kg alle 8 h.

Nebenwirkungen

  • Gastrointestinale Störungen

  • neurotoxische Effekte, insbesondere auf das Seh- und Gehörorgan mit vielgestaltiger Symptomatik (z.B. Kopfschmerzen, Tinnitus, Sehstörungen, Verwirrtheitszustände, entspricht dem Bild des "Cinchonismus", Tab. 17.4)

  • hämatologische Störungen: intravasale Hämolyse, Leuko- u. Thrombopenie

  • Herz-Kreislauf-Reaktionen, EKG-Veränderungen (Verlängerung des QT-Intervalls)

  • Atemdepressionen

  • diverse Hautreaktionen (z.T. allergischer Natur)

  • Leberzellschädigung

  • Hypoglykämie (Blutzuckerkontrollen erforderlich).

Interaktionen

Aluminiumhaltige Antazida können die Absorption von Chinin reduzieren. Die Serumkonzentrationen von Digoxin und Digitoxin können bei gleichzeitiger Chiningabe erhöht sein.

Malaria:Chemotherapie
Chloroquin
Herkunft und Struktur
Systematische Studien zur Entwicklung neuer Malariamittel führten Mitte der 1930er-Jahre in Deutschland zur Entwicklung von Chloroquin. Das Grundgerüst des 4-Aminochinolins (Abb. 34.87) lässt die Fortentwicklung aus Chinin erkennen. Auch in der Seitenkette sind gewisse Strukturanalogien erkennbar.
Pharmakodynamik

Chloroquin ist hervorragend wirksam auf Blut-Schizonten aller vier Erregerarten der Malaria, in geringerem Maße auch auf Gametozyten (Abb. 34.84).

Die Vorstellungen zum Wirkungsmechanismus von Chloroquin und anderen, ähnlich wirkenden Malariamitteln (Chinin, Mefloquin) haben sich in den vergangenen Jahren gewandelt. Es wird heute angenommen, dass Chloroquin die Hämpolymerase der Plasmodien hemmt (Abb. 34.86). Wenn diese Reaktion durch die Malariamittel inhibiert wird, reichern sich membranschädigende Hämmetaboliten an, und es kommt zur Zerstörung der Erreger. Die für die Hemmung erforderlichen Konzentrationen werden in der Nahrungsvakuole durch Anreicherung der Wirkstoffe erzielt. Resistente Plasmodien können die Wirkstoffe rasch eliminieren, sodass keine wirksamen Konzentrationen erreicht werden.

Den guten therapeutischen Eigenschaften steht eine ständig zunehmende Resistenzentwicklung bei P. falciparum entgegen.

Pharmakokinetik

Chloroquin wird nach oraler Aufnahme fast vollständig resorbiert. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 55-60% (an Albumin und saures α1-Glykoprotein). Im Verlauf einer Behandlung reichert sich Chloroquin in den Organen an. Die Ausscheidung aus den tiefen Kompartimenten erfolgt nur langsam mit einer Halbwertszeit von 30-60 Tagen. Hohe Konzentrationen des Wirkstoffs (200- bis 700-Faches der Plasmawerte) finden sich in Auge, Leber, Milz, Nieren, Lunge und in Melanin enthaltenden Geweben sowie in Leukozyten, Erythrozyten, ZNS, Intestinum (10- bis 30-Faches der Plasmawerte: Anreicherung in von Parasiten befallenen Erythrozyten).

Chloroquin unterliegt einem ausgeprägten Metabolismus. Hauptmetabolit ist Desethylchloroquin, daneben treten auch Bisdesethylchloroquin und andere auf. Etwa 55% einer Dosis werden im Urin wiedergefunden (davon ca. ? als Muttersubstanz und ca. 1/4 als Desethylchloroquin) und ca. 10% in den Fäzes. Saurer Urin-pH beschleunigt die Exkretion.

Indikationen und Dosierung

Chloroquin (Resochin®) ist indiziert zur Therapie und Prophylaxe der Malaria. Die Dosierungen werden in Tabelle 34.36 aufgeführt.

In geringeren Dosen und langfristig wird Chloroquin auch bei rheumatischen Erkrankungen und bei Lupus erythematodes eingesetzt.

Nebenwirkungen

  • Durch Einlagerung des Stoffes in Hornhaut (reversible Hornhauttrübungen) und Retina (dosisabhängig auch irreversibel) können schwerste Augenschäden auftreten, besonders bei längerfristiger Therapie und stärkerer Sonneneinstrahlung. Erste Zeichen von Schädigungen am Auge sind Doppeltsehen, Flimmerskotome und Akkommodationsstörungen. Gesichtsfeldeinschränkungen deuten auf eine beginnende Retinopathie.