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B978-3-437-42523-3.00011-7

10.1016/B978-3-437-42523-3.00011-7

978-3-437-42523-3

Heutige Vorstellung der Entstehung von Absencen durch primäre Fehlfunktion von thalamokortikalen Neuronen.

Die Abbildung zeigt das Absencen:thalamokortikale Neurone, FehlfunktionMembranpotential eines thalamischen Neurons aus dem Gehirnschnitt eines Meerschweinchens, mit einer intrazellulären Elektrode gemessen. In vivo projiziert ein solches Neuron zum Cortex. Diese thalamokortikalenthalamokortikale Neurone:FehlfunktionNeurone:thalamokortikale Neurone feuern nach zwei unterschiedlichen Mustern, je nach ihrem Ruhepotential.

A) Bei einem normalen Ruhepotential um –50 mV löst ein Depolarisationsreiz (untere Spur) ein relativ langsames, gleichförmiges Feuern aus.

B) Bei Hyperpolarisation tiefer als –80 mV dagegen löst der Depolarisationsreiz (untere Spur) ein hoch frequentes Feuern aus. Die Hyperpolarisation kann in vivo beispielsweise durch GABA über GABAB-GABAB-Rezeptoren:EpilepsieEpilepsie/epileptischer Anfall:GABAB-RezeptorenRezeptoren (Kap. 2.3.7) hervorgerufen werden.

Der Unterschied zwischen A und B beruht auf den Eigenschaften der spannungsabhängigen Ca++-Kanäle vom T-Typ (andere Nomenklatur Cav3), die auf den thalamokortikalen Neuronen vorkommen. Bei normalem Ruhepotential sind sie inaktiv und nicht aktivierbar. Durch die Hyperpolarisation werden sie in ihren aktivierbaren Zustand überführt. Trifft ein Depolarisationsreiz ein solches hyperpolarisiertes Neuron, so entsteht eine Salve von hoch frequenten, teilweise Ca++-getragenen Aktionspotentialen.

Beide Entladungsformen kommen im Thalamus auch normalerweise vor, Typ B allerdings selten. Das eigentlich Pathologische bei einer Absence ist die beidseitige Synchronisation von Entladungen des Typs B bei einer Vielzahl von thalamokortikalen Neuronen und im Anschluss daran bei Neuronen der Hirnrinde beider Hemisphären. Weshalb es zu einer solchen pathologischen Synchronisation kommt, ist unklar. Die thalamokortikalen Neurone werden nach einer Salve von Entladungen durch spannungsabhängige K+-Kanäle wieder repolarisiert. Erneute Hyperpolarisationen und erneute Entladungen des Typs B können folgen. Die epileptischen Entladungen der kortikalen Neurone zeigen sich im Elektroencephalogramm als über beiden Hemisphären gleichzeitige, anfallstypische „Spitzen“, die Repolarisationen als ebenfalls über beiden Hemisphären gleichzeitige „Wellen“. Spitze-Welle-Komplexe wechseln bei Absencen in einem typischen „3-pro-Sekunde“-Rhythmus ab. Die Absence endet typischerweise nach 5–20 s. Zu diesem pathophysiologischen Mechanismus passt, dass Anti-Absence-Medikamente wie Ethosuximid:T-Typ-Ca++-Kanäle, BlockadeEthosuximid selektiv T-Typ-Ca++-Kanäle blockieren und dass in Tiermodellen GABAB-Rezeptor-GABAB-Rezeptor-AgonistenAgonisten die „Absencen“ verschlimmern, während GABAB-GABAB-AntagonistenAntagonisten sie bessern.

(nach Rogawsky und Porter, 1990)

Wirkung von Antikonvulsiva (grün) und Konvulsiva (rot).

Pfeile bedeuten Konvulsiva:WirkungenAntikonvulsiva:WirkungenStoffbewegungen oder Stoffumwandlungen.

Links: eine GABAerge Axonendigung, in der aus GlutamatGlutamat (Glu) unter Katalyse der Glutamat-Glutamat-DecarboxylaseDecarboxylase GABA entsteht und zugleich GABA unter Katalyse der GABA-GABA-TransaminaseTransaminase zu Succinatsemialdehyd (SSA) abgebaut wird. GABA wirkt postsynaptisch auf einen GABAA-Rezeptor (vgl. Abb. 2.16).

Mitte: eine glycinerge Axonendigung. GlycinGlycin wirkt postsynaptisch einerseits auf den Strychnin-empfindlichen Glycin-Glycin-RezeptorenRezeptor, der vor allem im Rückenmark vorkommt; dadurch wird die postsynaptische Zelle gehemmt. Andererseits wirkt Glycin im Rückenmark wie im Gehirn auf eine Bindungsstelle am NMDA-Rezeptor und fördert dessen Kanalöffnung; dadurch wird die postsynaptische Zelle erregt; die Glycin-Bindungsstelle am NMDA-NMDA-RezeptorenRezeptor wird durch Strychnin nicht blockiert.

Rechts: eine glutamaterge Axonendigung. Glutamat wirkt postsynaptisch auf einen NMDA- und einen AMPA-AMPA-RezeptorenRezeptor (vgl. Abb. 2.15). Die Wirkmechanismen der Antikonvulsiva und der Konvulsiva werden im Text besprochen.

Spinale Koordination der Muskelaktivität und Wirkung von Strychnin und Tetanustoxin.

Erregung von Muskelspindelafferenzen:ErregungMuskelspindelafferenzen aus einem Streckmuskel aktiviert Motoneurone:AktivierungMotoneurone zu diesem Muskel (monosynaptischer Eigenreflex). Erregung von Hautafferenzen aktiviert über erregende Interneurone (braun) Motoneurone zu einem antagonistischen Beugemuskel (polysynaptischer Fremdreflex). In dieses System sind die hemmenden glycinergen Renshaw-Interneurone (gelb) eingeschaltet. Sie werden sowohl von den erregenden Interneuronen als auch von Axonkollateralen der Motoneurone zum Beugemuskel innerviert. Beide Impulse führen dazu, dass die Motoneurone zum Streckmuskel gehemmt werden. Mit anderen Worten: Wird der Beugemuskel erregt, so wird sein antagonistischer Streckmuskel gehemmt. Strychnin:Transmission vom Renshaw-Interneuron auf das Streckmuskel-MotoneuronStrychnin und Tetanustoxin:Transmission vom Renshaw-Interneuron auf das Streckmuskel-MotoneuronTetanustoxin unterbrechen die Transmission vom Renshaw-Interneuron auf das Streckmuskel-Motoneuron, Strychnin durch Blockade des postsynaptischen Glycinrezeptors, Tetanustoxin durch Hemmung der Freisetzung von Glycin. Beuge- und Streckmuskel kontrahieren sich dann in tonischem Krampf gleichzeitig.

Klassifikation epileptischer Anfälle (ohne Unterformen)Terminalschlaf:epileptischer Anfallmyoklonische AnfälleJackson-Anfallfokale Anfälle:einfacheEpilepsie/epileptischer Anfall:TerminalschlafEpilepsie/epileptischer Anfall:KlassifikationEpilepsie/epileptischer Anfall:fokaleEpilepsie/epileptischer Anfall:AuraEpilepsie/epileptischer Anfall:AbsencenAura:EpilepsieAnfälle:myoklonischeAbsencen:EpilepsieAnfälle:fokaleAnfälle:tonisch-klonischeAnfälle:tonisch-klonische

Tab. 11.1
Anfallstyp Formen Klinische Beispiele
Fokal einfach fokale Anfälle (Bewusstsein erhalten): Jackson-Anfall; Aura z.B. klonische Zuckungen der linken Hand mit Jackson-typischer Ausbreitung auf den linken Arm; z.B. Geschmackswahrnehmung mit metallischem Charakter
komplex fokale Anfälle (Bewusstsein verändert oder aufgehoben) z.B. zusammenhangloses Auf- und Zuknöpfen des Hemdes und Schmatzen; keine postiktale Erinnerung an den Anfall (Amnesie)
sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle mit fokalem Beginn (Bewusstsein im Generalisationsstadium aufgehoben) z.B. olfaktorische Aura (einfach fokaler Beginn des Anfalls), woran sich der Kranke postiktal erinnert; dann Initialschrei, Sturz, tonische und klonische Krampfphase; hierfür Amnesie
Primär generalisiert Absencen (Bewusstsein kurzfristig aufgehoben) z.B. völlige geistige Abwesenheit für 20 s mit starrem Blick und „Schreibpause“ beim Diktat in der Schule
myoklonische Anfälle (Bewusstseinsausfall wegen kurzer Dauer kaum wahrnehmbar) z.B. symmetrische klonische Zuckungen der Arme mit Fallenlassen der Zahnbürste beim morgendlichen Zähneputzen; häufig postiktale Erinnerung an Zuckungen
generalisierte tonisch-klonische Anfälle (Bewusstsein aufgehoben) z.B. plötzlicher Sturz zu Boden ohne vorausgehende Aura, tonische und klonische Krampfphase, Zungenbiss und kurzer Terminalschlaf; Amnesie

Klinische Anwendung der wichtigsten AntikonvulsivaZonisamid\"\iZonisamid:NebenwirkungenZonisamid:EpilepsieZonegran®s. ZonisamidZentropil® s. PhenytoinVimpat® s. Lacosamid\"\iVimpat® s. LacosamidValproat\"\iValproat:NebenwirkungenValproat:EpilepsieValium® s. DiazepamTrobalt® s. RetigabinTrileptal® s. Oxcarbazepin\"\iTopiramat\"\iTopiramat:NebenwirkungenTopiramat:EpilepsieTopamax® s. TopiramatTimox® s. Oxcarbazepin\"\iTimonil® s. CarbamazepinTegretal® s. CarbamazepinStatus epilepticus:DiazepamRetigabin\"\iRetigabin:NebenwirkungenRetigabin:EpilepsiePregabalin\"\iPregabalin:NebenwirkungenPregabalin:EpilepsiePhenytoin\"\iPhenytoin:NebenwirkungenPhenytoin:EpilepsiePhenobarbital\"\iPhenobarbital:NebenwirkungenPhenobarbital:EpilepsiePhenhydan® s. PhenytoinPetnidan® s. EthosuximidOxcarbazepin\"\iOxcarbazepin:NebenwirkungenOxcarbazepin:EpilepsieOrfiril® s. ValproatMaliasin® s. PhenobarbitalLyrica® s. PregabalinLuminal® s. PhenobarbitalLevetiracetam\"\iLevetiracetam:NebenwirkungenLevetiracetam:EpilepsieLamotrigin\"\iLamotrigin:NebenwirkungenLamotrigin:EpilepsieLamictal® s. LamotriginLacosamid:NebenwirkungenLacosamid:EpilepsieKeppra® s. LevetiracetamEthosuximid\"\iEthosuximid:NebenwirkungenEthosuximid:EpilepsieErgenyl® s. ValproatEpilepsie/epileptischer Anfall:ZonisamidEpilepsie/epileptischer Anfall:ValproatEpilepsie/epileptischer Anfall:TopiramatEpilepsie/epileptischer Anfall:RetigabinEpilepsie/epileptischer Anfall:PregabalinEpilepsie/epileptischer Anfall:PhenytoinEpilepsie/epileptischer Anfall:PhenobarbitalEpilepsie/epileptischer Anfall:OxcarbazepinEpilepsie/epileptischer Anfall:LevetiracetamEpilepsie/epileptischer Anfall:LamotriginEpilepsie/epileptischer Anfall:LacosamidEpilepsie/epileptischer Anfall:EthosuximidEpilepsie/epileptischer Anfall:DiazepamEpilepsie/epileptischer Anfall:CarbamazepinDiazepam\"\iDiazepam:Status epilepticusDiazepam:NebenwirkungenDiazepam:EpilepsieConvulex® s. ValproatCarbamazepin\"\iCarbamazepin:NebenwirkungenCarbamazepin:EpilepsieAntikonvulsiva:NebenwirkungenAntikonvulsiva:IndikationenAntikonvulsiva:DosierungenEpilepsie/epileptischer Anfall:AntikonvulsivaEpilepsie/epileptischer Anfall:AntikonvulsivaEpilepsie/epileptischer Anfall:Antikonvulsiva

Tab. 11.2
Substanz
(Handelsnamen)
chemische Struktur
Dosierung/Tag;
Plasmahalbwertszeit (t1/2);
Verhalten im Plasma, gewünschte Plasmakonzentration (soweit wichtig), Metabolismus, Wechselwirkungen
Indikationsspektrum nach Präferenz geordnet (fettgedruckt sind Indikationen, bei denen die Substanz ein Mittel erster Wahl ist) Nebenwirkungen und Risiken in den Bereichen
- ZNS
- Blut und Immunsystem
- Haut
- Sonstiges
innerhalb der vier Gruppen nach Häufigkeit geordnet, wichtigste Nebenwirkungen fettgedruckt
Phenytoin (Phenhydan®, Zentropil®)
2 × 100–300 mg
t1/2 = 11–97 h

nichtlineare Dosis-Konzentrations-Beziehung erfordert evtl. Spiegelkontrollen (anzustreben 10–25 μg/mL)
Valproat hemmt Plasmaeiweißbindung von Phenytoin
Metabolismus anderer Stoffe (z.B. Antikonvulsiva, Kontrazeptiva) erhöht
fokale Anfälle, sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle, Status epilepticus (nach Diazepam); nicht bei Absencen
  • Schwindel, Ataxie, Nystagmus, Kleinhirnatrophie

  • Eosinophilie, Leukopenie, Anämie

  • Hirsutismus, Exanthem

  • Gingivahyperplasie, Osteomalazie

Carbamazepin (z.B. Tegretal®, Timonil®)
2 × 150–800 mg
t1/2 = 35 h initial, 12 h bei chronischer Therapie (Induktion von Enzymen für eigenen Abbau)

Metabolismus von Kontrazeptiva, Phenytoin und Valproat erhöht
Erythromycin erhöht Carbamazepin-Spiegel (anzustreben 8–12 μg/ml)
fokale Anfälle, sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle;positive Begleiteffekte auf Stimmung und Ausgeglichenheit;nicht bei Absencen
  • Schwindel und Sedation, Tremor, Nystagmus, Doppeltsehen

  • Hyponatriämie, Leukopenie,

  • Hautrötung, Exanthem,k

  • relative Kontraindikation bei Arrhythmie

Oxcarbazepin (Trileptal®, Timox®)
3 × 350–900 mg;
t1/2 = 8–13 h (Monohydroxycarbamazepin)
fokale Anfälle, sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle; positive Begleiteffekte auf Stimmung und Ausgeglichenheit; nicht bei Absencen wie Carbamazepin
Valproat (z.B. Convulex®, Ergenyl®, Orfiril®)
2 × 300–1500 mg
t1/2 = 17 h (als Zusatzpräparat 4–5 h)

Phenytoin und Carbamazepin fördern Abbau (anzustrebender Spiegel 50–120 μg/mL)
Verdrängung von Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital aus Plasmaeiweißbindung
primär generalisierte Anfälle, unklassifizierte Anfälle, fokale Anfälle, sekundär generalisierte Anfälle
  • Tremor, Verwirrtheit, Übelkeit, Encephalopathie, Parkinson-Syndrom

  • Thrombozytopenie, Fibrinogenverminderung

  • Alopezie

  • Hepatotoxizität (v.a. bei Polytherapie), Pankreatitis, Gewichtszunahme, Teratogenität

Lamotrigin (Lamictal®)
2 × 50–300 mg
t1/2 = 15–60 h (abhängig von Komedikation, mit Phenytoin oder Carbamazepin 15 h, mit Valproat 60 h)

metabolische Wechselwirkungen mit verstoffwechselten Substanzen sehr ausgeprägt
fokale Anfälle, sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle; primär generalisierte Anfälle; positive Begleiteffekte auf Stimmung und Ausgeglichenheit
  • Schwächegefühl, Kopfweh, Übelkeit, Nystagmus, Schlafstörung

  • Hautreaktionen bei Einschleichen über ca. 2 Monate geringer

Lacosamid (Vimpat®) 2 × 100–200 mg
t1/2 = 13 h
Zusatzmedikament bei fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung
  • Schwindel, Diplopie

  • Pruritus

  • AV-Block

Topiramat (Topamax®)
2 × 100–300 mg
t1/2 = 20–30 h

überwiegend renal ausgeschiedenDosisreduktion bei Niereninsuffizienz
Spiegel durch Phenytoin oder Carbamazepin vermindert
senkt Digoxinspiegel und Östrogenanteil von Kontrazeptiva
fokale Anfälle, primär und sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle
  • Schwindel, Gedächtnisstörungen, Sprachstörung, Ataxie, Parästhesien, Übelkeit (bei Einschleichen über ca. 2 Monate geringer)

  • Gewichtsabnahme, Nierensteine, Glaukom

Ethosuximid (z.B. Petnidan®)
1 × 250–2000 mg
t1/2 = 20–60 h

kaum Plasmaeiweißbindung
Medikament zweiter Wahl bei Absencen und myoklonischen Anfällen (erst nach Erfolglosigkeit oder Unverträglichkeit von Valproat); nicht bei generalisierten tonisch-klonischen Anfällen
  • Kopfschmerz, Schwindel, Ataxie, evtl. tonisch-klonische Anfälle, Verstimmungen

  • Leukopenie

  • Übelkeit (peripher bedingt), Hepatotoxizität

Retigabin (z.B. Trobalt®) 3 × 200–400 mg
t1/2 = 7,4–9,2 h

Plasmaeiweißbindung 80%, geringe Bioverfügbarkeit, Dosisreduktion bei Leber- und Niereninsuffizienz
Zusatzmedikament bei fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung
  • Schwindel, Müdigkeit, Verwirrtheit, Halluzinationen, Koordinationsstörungen

  • Appetitzunahme, Leberwerterhöhung, Dysurie, Harnverhalt, periphere Ödeme

Diazepam i.v. (z.B. Diazepam®, Valium®)
bei Status epilepticus 10–20 mg i.v.t1/2 > 24 h

keine orale Dauertherapie
Status epilepticus (zwar wirksam bei allen Anfallsformen, jedoch Toleranzentwicklung)
  • Sedation, Atemdepression, Ataxie

  • Hypotonie

Phenobarbital (z.B. Luminal®, Maliasin®)
1 × bis zu 200 mg
t1/2 = 63–141 h

Phenytoin- und Carbamazepinspiegel vermindert
bei Intoxikation Urin alkalisierenanzustrebender Phenobarbitalspiegel 15–30 μg/mL
relativ geringe Toleranzentwicklung (auch gegenüber Sedation)
Wechselwirkungen durch Enzyminduktion sehr ausgeprägt
primär und sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle, fokale Anfälle (wegen Nebenwirkungen Medikament zweiter Wahl)
kaum bei Absencen
  • Schläfrigkeit, Ataxie, Doppeltsehen, Konzentrationsmangel, Pseudodemenz, Cave: Entzugsanfälle

  • megaloblastische Anämie

  • Dupuytren-Kontraktur, Impotenz

Zonisamid (Zonegran®) 1 × 300–500 mg
t1/2 = 60 h
Zusatzmedikament bei fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung, Absencen
  • Reizbarkeit, Depression, Ataxie, Diplopie, allergische Reaktionen

  • Nierensteine, Anorexie

Pregabalin (Lyrica®) 2 × 100–200 mg
t1/2 = 6,3 h

Bioverfügbarkeit 90%, unveränderte Ausscheidung über die Nieren
Zusatzmedikament bei fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung;
auch bei neuropathischem Schmerz und generalisierter Angststörung
  • Schwindel, Müdigkeit, verschwommenes Sehen, Gleichgewichtsstörungen

  • Ödeme, Gewichtszunahme

Levetiracetam (Keppra®)
2 × 500–1500 mg
t1/2 = 6–8 h

geringe Plasmaeiweißbindung, Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz
fokale Anfälle; sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle; primär generalisierte Anfälle
  • Schläfrigkeit, Schwindel, Reizbarkeit

Antikonvulsiva, Konvulsiva – Pharmakotherapie der Epilepsien

T.J. Feuerstein

  • 11.1

    Einführung269

    • 11.1.1

      Epilepsien269

    • 11.1.2

      Klassifikation270

    • 11.1.3

      Epileptische Erregungsbildung und -ausbreitung270

    • 11.1.4

      Geschichte der antikonvulsiven Pharmakotherapie271

  • 11.2

    Wirkmechanismen von Antikonvulsiva271

    • 11.2.1

      Hauptwirkung: spannungsabhängige Ionenkanäle271

    • 11.2.2

      Hauptwirkung: Glutamat- und GABAA-Rezeptoren272

    • 11.2.3

      Hauptwirkung: Glutamat- und GABA-Stoffwechsel273

    • 11.2.4

      Hauptwirkung: Vesikelproteine273

  • 11.3

    Wirkmechanismen von Konvulsiva273

  • 11.4

    Prinzipien einer antikonvulsiven Therapie276

    • 11.4.1

      Monotherapie277

    • 11.4.2

      Kombinationstherapie277

    • 11.4.3

      Unerwünschte Wirkungen von Antikonvulsiva277

    • 11.4.4

      Kontrolle der Serumspiegel277

    • 11.4.5

      Das EEG in der Diagnostik und Pharmakotherapie epileptischer Anfälle277

    • 11.4.6

      Epilepsiechirurgie278

  • 11.5

    Der Status epilepticus und seine Behandlung278

  • 11.6

    Hängt die Prognose der Epilepsie von der medikamentösen Behandlung ab?278

Einführung

Dieses Kapitel behandelt vor allem Antikonvulsivaantikonvulsive Medikamente. Krampfauslösende Stoffe haben heute nur noch wissenschaftliche und toxikologische Bedeutung. Sie werden in Kapitel 11.3 kurz besprochen.

Epilepsien

Ein epileptischer Epilepsie/epileptischer AnfallAnfall entsteht durch abnorme elektrische Entladungen im Großhirn. Dabei können Bewusstsein, Motorik, Sensibilität, Sprache, vegetatives Nervensystem, Denken, Erinnerung, Wahrnehmung und Emotionen gestört sein, je nachdem, welches Rindengebiet von der epileptischen Erregung (mit) erfasst wird. Epileptische Anfälle dauern, abgesehen vom Status Status epilepticusepilepticus, nur kurz, d.h. Sekunden bis wenige Minuten.
Epilepsien sind chronische Erkrankungen, bei denen es zu wiederholten, spontanen Anfällen kommt. Die Anfälle sind das wesentlichste Merkmal der Krankheit Epilepsie. Im Verlauf einer Epilepsie können jedoch noch andere Symptome wie Verhaltensstörungen und kognitive Veränderungen hinzukommen. Sie haben neben den Anfällen die gesellschaftliche Einschätzung der Epilepsie geprägt. Dass eine Epilepsie aber nicht mit einer Einschränkung von menschlichen Entfaltungsmöglichkeiten einhergehen muss, wird durch historische Epilepsiekranke belegt, deren bekanntester wohl Cäsar ist (Kapitelmotto).
Die Epilepsien gehören zu den häufigsten Erkrankungen des Zentralnervensystems. Ihre Epilepsie/epileptischer Anfall:PrävalenzEpilepsie/epileptischer Anfall:InzidenzPrävalenz beträgt etwa 0,5–1%, die Inzidenz hat einen ersten Gipfel in der Kindheit und einen zweiten um das 60. Lebensjahr. Ein einziger epileptischer Anfall während des gesamten Lebens tritt jedoch bei einem wesentlich höheren Anteil der Bevölkerung auf, nämlich bei bis zu 5%: Unser Gehirn ist unter bestimmten Umständen recht anfallsbereit. Aus einem einzigen Anfall resultiert jedoch nicht die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Behandlung.

Klassifikation

Die verschiedenen Anfallsformen werden in Tabelle 11.1 dargestellt.
Sowohl eine genetische Prädisposition als auch eine erworbene Hirnschädigung können zu Epilepsie führen. Eine genetisch bedingte Prädisposition führt häufig zu einer generalisierten Epilepsie/epileptischer Anfall:KlassifikationEpilepsie, Epilepsie/epileptischer Anfall:generalisiertealso einer Epilepsie, bei der sich Neuronen beider Hirnhemisphären synchronisiert entladen. Hierbei erlischt – zuweilen nur sehr kurz – das Bewusstsein. Eine erworbene Hirnschädigung erzeugt meist eine fokale Epilepsie/epileptischer Anfall:fokaleEpilepsie, also eine Epilepsie, bei der die synchronisierten Entladungen auf ein umschriebenes Hirnareal beschränkt sind, zumindest zu Beginn des Anfalls. Die beobachtbaren oder erlebten Anfallsphänomene werden dabei häufig auf der diesem Epilepsieherd (Fokus) gegenüberliegenden Körperseite registriert.

Epileptische Erregungsbildung und -ausbreitung

Sowohl fokale als Epilepsie/epileptischer Anfall:Erregungsbildung und -ausbreitungauch primär generalisierte epileptische Anfälle entstehen dadurch, dass das Gleichgewicht zwischen neuronaler Hemmung und neuronaler Erregung im Gehirn gestört ist. Die Störung kann eine epileptische Entladung in sogenannten Schrittmacherzellen mit anschließender Erregungsausbreitung hervorrufen. Eine solche Störung ist beispielsweise eine Veränderung der extrazellulären Ionenkonzentrationen, etwa eine Erhöhung des pH-Werts durch Hyperventilation, was bei disponierten Patienten einen Anfall auslösen kann.
Primär generalisierte Anfälle:primär generalisierteAnfälle beruhen wahrscheinlich auf Fehlfunktionen im Netzwerk zwischen diencephalen und kortikalen Neuronen beider Hemisphären. Im Fall von Absencen weiß man Genaueres. Bei ihnen treten die Störungen speziell in Neuronen auf, die vom Thalamus zum Cortex projizieren. Sie scheinen bei Absencen die Schrittmacherzellen zu sein. Abbildung 11.1 fasst die heutige Sicht der Entstehung von Absencen zusammen.
Bei der Entstehung eines fokalen AnfallsAnfälle:fokale spielen lokale, auf den Cortex und da wieder auf eine Cortexregion beschränkte kreisförmige Verschaltungen von Neuronen eine entscheidende Rolle. Eine solche Cortexregion kann beispielsweise der Hippocampus sein, aus dem die meisten der komplex fokalen Anfälle hervorgehen. Er ist für die Speicherung von Informationen besonders wichtig. Dabei sind hemmende und erregende Aktivitäten fein aufeinander abgestimmt. Hemmende Verschaltungen im Hippocampus sind gegenüber Schädigungen wie Hirnverletzung, Hypoxie und Entzündung besonders vulnerabel, vulnerabler als erregende Verschaltungen. Es kommt zu reaktiven Vorgängen wie Axonaussprossung, Bildung neuer Synapsen und Neuorganisation von Neuronenkreisen. Ein Ungleichgewicht mit Überwiegen der Exzitation kann resultieren und – unter Umständen erst nach Monaten bis Jahren – aus dem physiologischen Speicherkreis den Ausgangspunkt für epileptische Erregung machen, also einen Fokus. Schließlich führen lokale Zelluntergänge infolge epileptischer Anfälle zu „epileptogenen Epilepsie/epileptischer Anfall:epileptogene ReparaturenReparaturen“, welche die Neigung zu epileptischen Anfällen weiter verstärken. So verschlechtert sich die Prognose vor allem einer fokalen Epilepsie mit ihrem Verlauf.
Möglicherweise endet ein (fokaler oder primär generalisierter) epileptischer Anfall durch die Wirkung endogener, im Anfall vermehrt entstehender „Antikonvulsiva:endogeneAntikonvulsiva“ wie Adenosin:epileptische EntladungAdenosin. Adenosin fällt als Abbauprodukt von ATP gerade während der massiv energieverbrauchenden epileptischen Entladungen an, gelangt in den Extrazellularraum und bewirkt eine Hyperpolarisation von Neuronen. Diese wirkt weiteren Entladungen entgegen (abgesehen allerdings von den thalamokortikalen Neuronen, die bei einer Hyperpolarisation sogar Epilepsie/epileptischer Anfall:AbsencenAbsencen:EpilepsieAbsencen erzeugen können, Abb. 11.1).

Geschichte der antikonvulsiven Pharmakotherapie

Die rationale, durch Anfallsreduktion oderEpilepsie/epileptischer Anfall:Antikonvulsiva Antikonvulsiva:HistorieAnfallsfreiheit empirisch bestätigte Therapie begann mit der Verwendung von Bromiden im Jahr 1857. Bromide werden heute kaum noch verwendet. 1912 folgte die bis heute wichtige Einführung des Phenobarbitals als Antikonvulsivum durch den deutschen Neurologen Alfred Hauptmann (1881–1948). PhenytoinPhenytoin wurde 1937 eingeführt. Später folgten die in ihrer Struktur aus dem Phenytoin abgeleiteten Substanzen TrimethadionTrimethadion, EthosuximidEthosuximid und MesuximidMesuximid und das chemisch nicht mehr an das Phenytoin erinnernde CarbamazepinCarbamazepin. Das derzeit sehr häufig verwendete ValproatValproat wurde 1962 eher zufällig entdeckt. Auch bei der Einführung der BenzodiazepineBenzodiazepine Anfang der 1960er-Jahre stand deren antiepileptische Wirksamkeit nicht im Vordergrund. Neue Antikonvulsiva (LamotriginLamotrigin, FelbamatFelbamat, GabapentinGabapentin, PregabalinPregabalin, TopiramatTopiramat, OxcarbazepinOxcarbazepin, ZonisamidZonisamid, LevetiracetamLevetiracetam, LacosamidLacosamid, RetigabinRetigabin) fanden erst wieder seit Ende der 1980er-Jahre Eingang in die Klinik; ihre Entwicklung beruhte zum Teil auf verbesserten Einsichten in pathophysiologische und neuropharmakologische Grundlagen des Anfallsgeschehens.

Wirkmechanismen von Antikonvulsiva

Antikonvulsiva:WirkungenAntikonvulsiva Epilepsie/epileptischer Anfall:Antikonvulsivahemmen die Erregbarkeit von Neuronen, die Erregungsausbreitung oder beides. Eine scharfe Trennung in Stoffe, die nur die Erregbarkeit innerhalb eines „epileptischen Herdes“ vermindern, und andere, die nur die räumliche Ausbreitung der Erregung dämpfen, ist nicht möglich. Antikonvulsiva greifen direkt in die Funktion von Ionenkanälen ein, wirken auf Rezeptoren für Neurotransmitter oder Neuromodulatoren, verändern die Konzentrationen der endogenen Transmitter oder Modulatoren oder interagieren mit Speichervesikeln.
Die derzeit klinisch verfügbaren oder vor der Zulassung stehenden Antikonvulsiva (und ihre „Gegenspieler“, die Konvulsiva) werden im Folgenden nach ihrem hauptsächlichen Wirkprinzip vorgestellt. Abbildung 11.2 illustriert die Wirkungsweise. Manche Substanzen wie Valproat wirken über mehrere Primärmechanismen.

Hauptwirkung: spannungsabhängige Ionenkanäle

Vorwiegend auf spannungsabhängige Ionenkanäle:Antikonvulsivaspannungsabhängige Na+-KanäleAntikonvulsiva:WirkungenNa+-Kanäle:spannungsabhängige Ionenkanäle:spannungsabhängigewirken Phenytoin:Na+-Kanäle, spannnungsabhängigePhenytoin, Carbamazepin:Na+-Kanäle, spannungsabhängigeCarbamazepin, Oxcarbazepin:Na+-Kanäle, spannungsabhängigeOxcarbazepin (Wirkform: Metabolit MonohydroxycarbamazepinMonohydroxycarbamazepin), Lamotrigin:Na+-Kanäle, spannungsabhängigeLamotrigin und Lacosamid:Na+-Kanäle, spannungsabhängigeLacosamid; einer von mehreren Wirkorten sind die Na+-Kanäle bei Valproat:Na+-Kanäle, spannungsabhängigeValproat, Topiramat:Na+-Kanäle, spannungsabhängigeTopiramat und Zonisamid:Na+-Kanäle, spannungsabhängigeZonisamid. Die Stoffe fördern die Inaktivierung der Na+-Kanäle. Deshalb werden die Amplitude und die Dauer eines einzelnen Aktionspotentials nicht reduziert, wohl aber die Fähigkeit der Neurone, Salven von hoch frequenten Aktionspotentialen (> 10 Hz) abzufeuern. Die Abhängigkeit von Membranpotential und Frequenz ist bei jedem der genannten Na+-Kanal-Blocker etwas anders, und das dürfte ihre unterschiedliche klinische Wirksamkeit und ihr unterschiedliches Anwendungsspektrum mit erklären.
Wie schon in Abbildung 11.1 dargestellt, spielen spannungsabhängige Ca++-Antikonvulsiva:Ca++-Kanäle, spannungsabhängigeKanäleCa++-Kanäle:spannungsabhängigeAntikonvulsiva:Wirkungen vom T-Typ eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von Absencen. Gegen Absencen wirken Ethosuximid:Ca++-Kanäle, spannungsabhängigeEthosuximid und Zonisamid:Ca++-Kanäle, spannungsabhängigeZonisamid. Sie vermindern T-Typ-Ca++-Ströme in thalamokortikalen Neuronen umso mehr, je höher das Ruhemembranpotential ist und je besser aktivierbar deshalb die T-Kanäle sind. Es gibt Hinweise dafür, dass auch Valproat bei Absencen zum Teil über diesen Mechanismus wirkt.
Pregabalin:Ca++-Kanäle, spannungsabhängigeGabapentin:Ca++-Kanäle, spannungsabhängigeGabapentin und das potentere Pregabalin hemmen andere Ca++-Kanäle noch nicht festgelegter Nomenklatur (durch Bindung an deren α2δ-Untereinheit; Abb. 11.2).
Retigabin:Kaliumkanäle, ÖffnungRetigabin entfaltet seine Wirkung über die Öffnung neuronaler Kaliumkanäle (nicht in Abb. 11.2), wirkt also hyperpolarisierend.
In der Herzphysiologie berühmt sind die hyperpolarisationsaktivierten (HCN-) hyperpolarisationsaktivierte (HCN-) Kationenkanäle:AntikonvulsivaKationenkanäleAntikonvulsiva:WirkungenKationenkanäle:hyperpolarisationsaktivierte (HCN), die den Strom Ih passieren lassen (Abb. 3.2). Sie kommen auch in Neuronen vor. Lamotrigin und Gabapentin öffnen sie und vermindern so Membranwiderstand und neuronale Erregung (nicht in Abb. 11.2).

Hauptwirkung: Glutamat- und GABAA-Rezeptoren

Als Antagonisten an Rezeptoren Antikonvulsiva:Wirkungenvon exzitatorischen Aminosäuren wirken Felbamat:EpilepsieFelbamat:NMDA-Rezeptoren, BlockadeEpilepsie/epileptischer Anfall:FelbamatFelbamat, das die Glycin-Modulationsstelle des NMDA-RezeptorNMDA-Rezeptoren:Blockades, und Topiramat:EpilepsieTopiramat:AMPA-Rezeptoren, BlockadeEpilepsie/epileptischer Anfall:TopiramatTopiramat, das den AMPA-RezeptorAMPA-Rezeptoren:Blockade blockiert (Abb. 11.2).
Der GABAA-GABAA-Rezeptoren:Benzodiazepin-AgonistenBenzodiazepin-Agonisten:GABAA-RezeptorenRezeptor, speziell seine Benzodiazepin-Bindungsstelle, ist der Wirkort der Benzodiazepin-Epilepsie/epileptischer Anfall:Benzodiazepin-AgonistenBenzodiazepin-Agonisten:EpilpsieAgonisten Epilepsie/epileptischer Anfall:DiazepamDiazepam:EpilepsieDiazepam und Lorazepam:EpilepsieEpilepsie/epileptischer Anfall:LorazepamLorazepam. Sie erhöhen allosterisch die Frequenz der GABA-bedingten Öffnung des Cl–-Kanals. Die erhöhte Cl-Leitfähigkeit führt meist zu einer Hyperpolarisation der Neurone. Sowohl die Verminderung des Membranwiderstands als auch die Hyperpolarisation hemmen die Erregbarkeit der Zelle. Ein Charakteristikum der Benzodiazepine ist starke Toleranzentwicklung, die auch die Neigung zu Entzugsanfällen nach abruptem Absetzen erklärt. Toleranz entwickelt sich bei allen Benzodiazepin-Agonisten und steht ihrer Verwendung als Langzeitantikonvulsiva entgegen.
Epilepsie/epileptischer Anfall:BarbiturateBarbiturate:EpilepsieBarbiturate wie Phenobarbital:EpilepsieEpilepsie/epileptischer Anfall:PhenobarbitalPhenobarbital beeinflussen eine andere allosterische Modulationsstelle des GABAA-Rezeptors (Kap. 2.3.7). In therapeutischen Konzentrationen erhöhen sie die Dauer, nicht aber die Frequenz der GABA-bedingten Öffnungen des Cl–-Kanals. Sie wirken also über einen ähnlichen Mechanismus wie die Benzodiazepine antikonvulsiv. Toleranz und entsprechende Dosissteigerung spielt bei der Verwendung von Barbituraten als Antikonvulsiva (anders als bei der Verwendung als Schlafmittel und dem Missbrauch zur Erzeugung einer Euphorie) nur eine relativ geringe Rolle.
Schließlich scheint auch Topiramat über eine andere Bindungsstelle den GABAA-Rezeptor fördernd zu modulieren – seine dritte Wirkmöglichkeit.

Hauptwirkung: Glutamat- und GABA-Stoffwechsel

Valproat dürfte einen Teil seinerEpilepsie/epileptischer Anfall:Antikonvulsiva antikonvulsiven Effekte über eine Verstärkung der GABAergen Transmission erzielen. Es hemmt mehrere GABA-abbauende Enzyme, darunter die GABA-GABA-TransaminaseTransaminase und die Succinatsemialdehyd-Succinatsemialdehyd-DehydrogenaseDehydrogenase, und steigert die Aktivität des Schlüsselenzyms für die GABA-Synthese, der Glutamat-Glutamat-DecarboxylaseDecarboxylase (Abb. 11.2). Seine multiplen Primärwirkungen erklären vielleicht gemeinsam mit der multifaktoriellen Entstehung epileptischer Anfälle sein breites therapeutisches Spektrum (Tab. 11.2).

Hauptwirkung: Vesikelproteine

Eines der jüngsten klinisch zugelassenen AntikonvulsivaAntikonvulsiva:Wirkungen ist Levetiracetam:EpilepsieLevetiracetam:Wirkungen an den VesikelproteinenEpilepsie/epileptischer Anfall:LevetiracetamLevetiracetam. Es dringt in entleerte, rezirkulierende (Kap. 2.2.2) Vesikel ein und beeinflusst das Vesikelprotein SV2A (Abb. 11.2). Levetiracetam reichert sich so in sehr häufig rezirkulierenden Vesikeln an, z.B. in den Vesikeln von Glutamat-Axonendigungen bei einem epileptischen Anfall. Die aktivitätsabhängige Anreicherung vermindert selektiv die nachfolgende Transmitterfreisetzung aus solchen Axonendigungen. Levetiracetam wird bei fokalen und generalisierten Anfällen eingesetzt.

Auch Ethanol:EpilepsieEpilepsie/epileptischer Anfall:EthanolEthanol wirkt antikonvulsiv. Einerseits bremst es als nichtkompetitiver Antagonist am NMDA-Rezeptor die glutamaterge erregende Übertragung. Andererseits greift es an GABAA-Rezeptoren an, analog zu Benzodiazepinen, Barbituraten und Topiramat, und fördert dadurch die GABAerge Hemmung. Trotzdem ist Ethanol kein zu empfehlendes Antikonvulsivum, im Gegenteil: Die häufigen Entzugsanfälle bei Alkoholabhängigen weisen auf eine epileptogene Rolle des Alkoholentzug:eliptogene RolleAlkoholentzugs hin. Besonders nach wiederholtem Alkoholentzug kommt es zu Anfällen.

Wirkmechanismen von Konvulsiva

Über dieselben Wirkorte, an denen Konvulsiva:WirkmechanismenPharmaka Krämpfe hemmen, können andere Stoffe Krämpfe auslösen. Hier sollen nur drei in ihren Primärwirkungen verschiedene Konvulsiva oder Gruppen von Konvulsiva vorgestellt werden: solche, die am GABAA-GABAA-Rezeptoren:KonvulsivaRezeptorKonvulsiva:GABAA-Rezeptoren wirken, der Glycin-Glycin-Antagonisten:KonvulsivaAntagonistKonvulsiva:Glycin-Antagonisten StrychninStrychnin und das TetanustoxinTetanustoxin (Abb. 11.2).
Ein kompetitiver Antagonist von GABA am GABAA-Rezeptor ist das Alkaloid BicucullinBicucullin (Kap. 2.3.7). Wie nach seiner Primärwirkung zu erwarten, ruft es im Tiermodell Krämpfe hervor. Auf die Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABAA-Rezeptors wirken inverse Benzodiazepin-AgonistenBenzodiazepin-Agonisten:inverse, die die GABA-bedingte Öffnungsfrequenz des Cl-Kanals nicht steigern, sondern vermindern und so die Erregbarkeit erhöhen (Kap. 1.2.2, Kap. 14.7.2). Die Konvulsiva PicrotoxinPicrotoxin und PentetrazolPentetrazol wirken über eine weitere Modulationsstelle am GABAA-Rezeptor (Kap. 2.3.7) und vermindern die GABAerge Hemmung.
Strychnin ist ein kompetitiver Antagonist am Strychnin:Glycinrezeptor-AntagonistenGlycinrezeptor-Antagonisten:StrychninGlycinrezeptorStrychnin:Glycinrezeptor-Antagonisten auf Motoneuronen im Rückenmark. Es stammt aus dem Samen eines indischen Baums, Strychnos nux-vomicaStrychnos nux-vomica (Kap. 36.12.2).
TetanustoxinTetanustoxin ist das Exotoxin des Bakteriums Clostridium tetaniClostridium tetani:Tetanustoxin. Es ist ein Peptid. In infizierten Wunden unter anaeroben Bedingungen synthetisiert, wird es über Motoneuron-Axone retrograd in das Vorderhorn des Rückenmarks transportiert und gelangt dort in glycinerge und GABAerge Axonendigungen. Das Toxin (genauer gesagt, die kürzere seiner beiden Aminosäureketten) wirkt dann als Protease, spaltet proteolytisch ein vesikuläres Protein, das an der Exozytose beteiligt ist, nämlich das SynaptobrevinSynaptobrevin, und verhindert so die exozytotische Freisetzung von Glycin und GABA (Kap. 2.2.2, Kap. 36.14.2).
Nach ihrem bevorzugten Angriffsort sind Strychnin und Tetanustoxin Rückenmarkskonvulsiva (Abb. 11.3). Diese Gifte erzeugen tonische Krämpfe mit beidseitig gesteigerter motorischer Aktivität. Die Anfälle spielen sich bei vollem Bewusstsein ab, da supraspinale Funktionen kaum beeinträchtigt sind. Krampfphasen von etwa einminütiger Dauer wechseln mit mehrminütigen Pausen ab. Zerrung von Sehnen und Gelenkkapseln macht die Krämpfe höchst schmerzhaft. Ohne Behandlung sterben schwer betroffene Patienten wegen Laryngospasmus oder Ateminsuffizienz.
Bei dem bis zu 4 Wochen dauernden Tetanus können auch Dehydration und Kreislaufversagen oder Aspirationspneumonie zum Tod führen. Zur Behandlung werden die Krämpfe mit Barbituraten, Benzodiazepinen und unter Umständen sogar – unter künstlicher Beatmung – mit peripheren Muskelrelaxantien unterdrückt.

Prinzipien einer antikonvulsiven Therapie

Antikonvulsiva:Therapieprinzipien

Die Lehrmeinungen zu Diagnose und Pharmakotherapie epileptischer Anfälle unterscheiden sich nach einzelnen Ländern oder epileptologischen Schulen. Erst in jüngster Zeit wird versucht, die historisch gewachsenen Unterschiede der Behandlungsprinzipien zu überwinden. Tabelle 11.2 gibt eine Übersicht über die klinische Anwendung der wichtigsten Antikonvulsiva in der Reihenfolge der Darstellung ihres Wirkmechanismus.

Antikonvulsive Pharmakotherapie ist primär eine symptomatische Therapie. Ihr Ziel ist vollständige Anfallsfreiheit ohne medikamentöse Nebenwirkungen im Interesse des physischen, psychischen und, nicht zuletzt, sozialen Wohlbefindens des – häufig gerade sozial stigmatisierten – Patienten. Ob darüber hinaus von der medikamentösen Therapie eine Heilung oder Besserung des epileptischen Krankheitsprozesses selbst erwartet werden darf, wird in Kapitel 11.6 diskutiert. Das Ziel „Anfallsfreiheit“ wird aber bei etwa 30% aller Patienten nicht erreicht. Die Behandlungsprognose hängt stark vom Anfallstyp ab: Fokale Anfälle sind bei bis zu 70% der Patienten therapieresistent; bei primär generalisierten Anfällen wie Absencen ist jedoch sehr häufig Anfallsfreiheit zu erzielen.

Eine antikonvulsive Dauerbehandlung wird selten bereits nach dem ersten Anfall begonnen, da dieser im Allgemeinen ja noch keine behandlungsbedürftige Epilepsie darstellt (Kap. 11.1.1); man beginnt meist nach dem zweiten Anfall.

Monotherapie

Oxcarbazepin:Epilepsie Epilepsie/epileptischer Anfall:Oxcarbazepin Epilepsie/epileptischer Anfall:Carbamazepin Carbamazepin:Epilepsie Antikonvulsiva:Monotherapie Epilepsie/epileptischer Anfall:Antikonvulsiva Epilepsie/epileptischer Anfall:Lamotrigin Epilepsie/epileptischer Anfall:Levetiracetam Lamotrigin:Epilepsie Levetiracetam:Epilepsie

Am Anfang steht stets der Versuch einer Monotherapie. Als Mittel der Wahl für Anfälle mit fokaler Entstehung gelten Carbamazepin, sein Abkömmling Oxcarbazepin, Lamotrigin und Levetiracetam, als Mittel der Wahl für primär generalisierte Anfälle gelten Valproat und ebenfalls Lamotrigin – daher der Fettdruck dieser Indikationen in Tabelle 11.2. Die Dosis wird in geeigneten Intervallen gesteigert, bis die Anfälle (bei noch akzeptablen Nebenwirkungen) verschwunden sind. Ist der Versuch mit der zunächst gewählten Substanz nicht erfolgreich, wählt man eine alternative Substanz, deren Indikationsspektrum die diagnostizierte Anfallsform ebenfalls umfasst. Wie viele Substanzen man bei geringem Erfolg monotherapeutisch versucht, dafür gibt es keine feste Regel. Recht häufig ist es übrigens nicht eine ausbleibende Wirksamkeit, die einen Wechsel des Medikaments erzwingt, sondern eine vor ausreichender Anfallskontrolle auftretende Nebenwirkung.

Kombinationstherapie

Etwa 30% aller Patienten sind mit Monotherapie nicht befriedigend einstellbar. Wenn in diesen Fällen eine Kombinationstherapie begonnen wird, sollten pharmakodynamisch sich ergänzende Stoffe gegeben werden, von denen beispielsweise der eine spannungsabhängige Na+-Kanäle blockiert und der andere die GABAerge Übertragung verstärkt. Auch pharmakokinetische Wechselwirkungen sind zu berücksichtigen. Die Zahl der möglichen Wechselwirkungen wächst mit der Zahl der Kombinationspartner. Bei einer Kombinationstherapie sollten deshalb nur in Ausnahmefällen mehr als zwei Partner verwendet werden.

Unerwünschte Wirkungen von Antikonvulsiva

Antikonvulsiva:Kombinationstherapie Epilepsie/epileptischer Anfall:Antikonvulsiva Antikonvulsiva:Nebenwirkungen Carbamazepin:Nebenwirkungen Carbamazepin:Nebenwirkungen Lamotrigin:Nebenwirkungen Phenobarbital:Nebenwirkungen Phenytoin:Nebenwirkungen

Die häufigsten und wichtigsten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 11.2 zusammengefasst.

Initiale und dosisabhängige unerwünschte Wirkungen betreffen meist das Zentralnervensystem. So empfindet der Patient nach Carbamazepin oft Schwindel und Müdigkeit, die aber in der Regel bald vorübergehen. Bei Phenobarbital begleiten Schläfrigkeit, Ataxie und Konzentrationsmangel nicht selten die gesamte Therapie. Bei Valproat treten an die Stelle dieser Nebenwirkungen häufig Tremor und Nausea.

Nichtdosisabhängige, „idiosynkratische“ unerwünschte Wirkungen wie Exantheme, manchmal mit Fieber, Lymphadenopathie und Hepatitis, treten bei Carbamazepin, Phenytoin und Lamotrigin relativ häufig und nicht vorhersehbar auf.

Späte, chronische unerwünschte Wirkungen, zum Teil erst nach Jahren, sind bei Langzeittherapeutika besonders wichtig. Sie sind naturgemäß vor allem von älteren, seit langem eingeführten Antikonvulsiva bekannt.

Kontrolle der Serumspiegel

Welche Rolle spielen Antikonvulsiva:SerumspiegelkontrolleEpilepsie/epileptischer Anfall:AntikonvulsivaSerumspiegelbestimmungen bei der antikonvulsiven Pharmakotherapie? Grundsätzlich entscheidet über die richtige Dosis in erster Linie das klinische Bild, also Anfallsunterdrückung und dosisabhängige Nebenwirkungen, und erst in zweiter Linie der gemessene Serumspiegel. Im Allgemeinen sind routinemäßige Spiegelkontrollen von Antikonvulsiva unnötig. Dies gilt vor allem bei Monotherapie, wenn mögliche Wechselwirkungen wegfallen. Es gibt jedoch Situationen, die eine Serumspiegelkontrolle nahelegen. Hierher gehört wegen pharmakokinetischer Wechselwirkungen die Dosisanpassung bei Kombinationstherapie. Hierher gehört auch die Gabe eines weiteren Medikaments zusätzlich zu dem Antikonvulsivum.
Spezielle Gründe für Spiegelkontrollen können sein:
  • Phenytoin in Kombination mit anderen metabolisierten Medikamenten wegen seines engen therapeutischen Fensters und seiner nichtlinearen Pharmakokinetik

  • Zweifel an der Compliance des Patienten (Abb. 1.51)

  • Krankheitszustände mit vermindertem Plasmaeiweiß, welche die Bestimmung von freien Serumspiegeln stark proteingebundener Substanzen notwendig machen.

Die Pharmakokinetik eines Antikonvulsivums ist für die Interpretation seiner Plasmakonzentration wichtig: Bei einem Stoff mit kurzer Halbwertszeit ist der zu einem nicht registrierten Zeitpunkt gemessene Spiegel kaum aussagekräftig; die Blutentnahme sollte bei einem solchen Pharmakon entweder strikt frühmorgens vor der ersten Dosis zur Bestimmung des tiefsten Wertes oder gleich nach einem Anfall erfolgen.

Das EEG in der Diagnostik und Pharmakotherapie epileptischer Anfälle

Ein Anfall ereignet sichEpilepsie/epileptischer Anfall:EEG selten gerade während der Ableitung eines Elektroencephalogramms (EEG), wenn nicht täglich, evtl. tageszeitgebunden, viele Anfälle auftreten. Ein Zusammentreffen ist jedoch wahrscheinlicher, wenn der Anfall aus diagnostischen Gründen gezielt provoziert wird. Eine solche Provokation kann durch Hyperventilation, intermittierende Lichtreize und Schlafentzug erfolgen. Wenn es zu einem Anfall mit typischem iktalem EEG kommt oder wenn zumindest interiktal epilepsietypische Potentiale (Spitzen von 20–70 ms Dauer und scharfe Wellen von 70–200 ms Dauer) erscheinen, wird dadurch die Anfallsdiagnostik und damit die Pharmakotherapie wesentlich erleichtert. Auch ohne Provokation kann das interiktale EEG epilepsietypische Potentiale zeigen und die differenzialtherapeutisch wichtige Unterscheidung zwischen primär generalisierten und fokalen Anfällen erleichtern. Zur Therapiekontrolle oder -überwachung ist das EEG jedoch eher wenig geeignet; eine Ausnahme bilden Absencen, bei denen die typischen Spitze-Welle-Komplexe mit der Frequenz von 3 Hz im EEG unter erfolgreicher Therapie verschwinden.

Epilepsiechirurgie

Die Epilepsiechirurgie ist heute Epilepsie/epileptischer Anfall:Chirurgiebei fokalen Anfällen eine wertvolle Alternative zu einer erfolgsarmen medikamentösen Therapie. Sie besteht entweder in einer Resektion des epileptogenen Areals oder einer Durchtrennung von erregungsausbreitenden Fasern. Die Möglichkeit eines Eingriff sollte geprüft werden, wenn
  • 1.

    mindestens zwei in ihrem Wirkmechanismus verschiedene Antikonvulsiva in Monotherapie ausreichend lange und bis an die Grenze der Nebenwirkungen vergeblich versucht wurden oder

  • 2.

    zwei Kombinationstherapien (mit jeweils zwei medikamentösen Partnern) keine dauerhafte Anfallsfreiheit oder akzeptable Anfallsverminderung brachten.

Der Status epilepticus und seine Behandlung

Alkoholentzug:Status epilepticus Antikonvulsiva:Compliance, fehlende, Status epilepticus Drogenentzug:Status epilepticus Epilepsia partialis continua Hirntumoren:Status epilepticus Hypoglykämie:Status epilepticus Hyponatriämie:Status epilepticus Status epilepticus:Ursachen Status epilepticus:Diazepam Status epilepticus

Der Status epilepticus ist definiert als ein Anfall, der ohne Intervall klinischer Normalisierung mehr als 30 Minuten dauert. Nichtkonvulsive Staten imponieren klinisch als Stupor, Koma oder bizarres Verhalten. Die häufigste und gefährlichste Form, der konvulsive Status, besteht fast immer aus generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen, abgesehen von der „Epilepsia partialis continua“, einem andauernden, einfach-fokalen motorischen Anfallsgeschehen.

Die persistierenden oder sich wiederholenden generalisierten tonisch-klonischen Anfälle bedrohen das Leben (z.B. durch Atemstillstand oder Azidose) und enden auch heute in 10% der Fälle tödlich. Der überlebte Status epilepticus geht mit erheblichen Neuronenuntergängen und epileptogenen Reparaturen einher.

Über die Hälfte der Status epileptici treten als erste Manifestation einer Epilepsie auf.

Häufige Ursachen sind Drogenentzug (speziell Alkohol), Infektionen des ZNS, fehlende Compliance bezüglich der verordneten Antikonvulsiva, metabolische Störungen wie Hyponatriämie und Hypoglykämie, cerebrale Durchblutungsstörungen oder Blutungen, Hirntumoren, Hirntraumen und progressive Hirnerkrankungen. In 15–30% der Fälle bleibt die Ursache unbekannt.

Therapie: In der Notfallsituation eines Status epilepticus wird meist Diazepam oder Lorazepam i.v. in sehr hohen Dosen injiziert. Bei ausbleibendem Erfolg schließt man eine i.v. Applikation von Phenytoin (bis 1500 mg/Tag, maximale Infusionsgeschwindigkeit 25 mg/min) an.

Bei der Therapie eines Status ist rascher Erfolg wichtig; ein Status ist umso schwerer zu beheben, je länger er andauert.

Neben der symptomatischen antikonvulsiven Therapie und der adäquaten Bekämpfung von Hyper- oder Hypotonie, Hypoxie, Azidose, Hypoglykämie und Hyperpyrexie ist natürlich die Suche nach der Ursache des Status wichtig, um beispielsweise einen Hirnabszess, eine Encephalitis oder einen Tumor baldmöglichst zu behandeln.

Diazepam:Status epilepticus

Hängt die Prognose der Epilepsie von der medikamentösen Behandlung ab?

Ob die vorgestellten Antikonvulsiva Epilepsie/epileptischer Anfall:Prognosetatsächlich „Antiepileptika“ sind, also die Krankheit an sich heilen oder lindern und nicht nur rein symptomatisch Anfälle verhindern, abschwächen oder modifizieren, ohne den Krankheitsprozess selbst zu beeinflussen, wird kontrovers diskutiert. In diesem Zusammenhang ist die weitere Frage bedeutsam, ob einige dieser Substanzen „antiepileptogen“ wirken, also die Entstehung bzw. die Progression einer Epilepsie hemmen. Sollten solche Substanzen bei bestimmten Hirnverletzungen mit bekanntermaßen häufig auftretenden Anfällen vielleicht prophylaktisch gegeben werden? Ist bereits nach einem ersten Anfall bei sonstigen Hinweisen auf „Epilepsie“ eine medikamentöse Behandlung indiziert? Zu diesen Fragen liegen nur wenige klinische Studien mit klar interpretierbaren Ergebnissen vor. Sie dürften auch je nach zugrunde liegendem Epilepsietyp unterschiedlich zu beantworten sein.
Aus Erkenntnissen über die Progression mancher Epilepsieformen und tierexperimentell ergibt sich jedoch Folgendes: Der wichtigste prognostische Faktor im Hinblick auf die erstrebte Anfallsfreiheit ist die Zahl der Anfälle vor dem Beginn einer effektiven Behandlung – je mehr Anfälle, desto schlechter die Prognose für eine noch zu erzielende Anfallsfreiheit. Hieraus resultiert jedoch kein zwingender Behandlungsbeginn bereits nach dem ersten Anfall. Erst wenn die Diagnose Epilepsie gestellt ist, also nach mehr als einem Anfall, wird im Allgemeinen eine (mehr oder weniger nebenwirkungsbehaftete) antikonvulsive Therapie begonnen.
Nach möglichst langer, meist mehrjähriger Anfallsfreiheit kann ein Ausschleichen aus der antikonvulsiven Therapie erwogen werden. Die Rückfallrate bei und nach einem solchen (protrahierten!) Absetzen der Antikonvulsiva hängt unter anderem von der Zeitdauer des Bestehens der Epilepsie vor der erfolgreichen Behandlung ab. Sie beträgt bei Erwachsenen etwa 40%, bei Kindern jedoch nur ca. 20%, wobei sich die einzelnen Epilepsietypen beträchtlich unterscheiden.

Weiterführende Literatur

Eadie and Vajda, 1999

M.J. Eadie F.J.E. Vajda Antiepileptic Drugs Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 138 1999 Springer Berlin

Hufnagel and Noachtar, 1998

A. Hufnagel S. Noachtar Epilepsien und ihre medikamentöse Behandlung T. Brandt J. Dichgans J. Diener Therapie neurologischer Erkrankungen 1998 Kohlhammer München 179 203

Lothman, 1990

E. Lothman The biochemical basis and pathophysiology of status epilepticus Neurology 40 Suppl. 2 1990 13 23

Rogawski and Porter, 1990

M.A. Rogawski R.J. Porter Antiepileptic drugs: Pharmacological mechanisms and clinical efficacy with consideration of promising developmental stage compounds Pharmacol. Rev. 42 1990 223 286

Stefan and Feuerstein, 2007

H. Stefan T.J. Feuerstein Novel anticonvulsant drugs Pharmacol. Ther 113 2007 165 183

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