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B978-3-437-42523-3.00013-0

10.1016/B978-3-437-42523-3.00013-0

978-3-437-42523-3

Extrapyramidal-motorische Basalganglienschleife beim Gesunden (A) und bei Morbus Parkinson (B).

Pfeilspitzen: Aktivierung; Parkinson-Syndrom:Basalganglienschleife, extrapyramidal-motorischeBalken: Hemmung; gestrichelte Linien: Aktivitätsverminderung; gedoppelte Linien: Aktivitätssteigerung; Glutamat: rot; GABA: blau; Dopamin: grün; Acetylcholin: gelb; 1, 2, 3: Wirkungen von Dopamin und Fehlfunktionen bei Parkinson-Syndrom:DopaminmangelDopaminmangel:Parkinson-SyndromDopaminmangel (s.u.).

Pyramidenbahn und extrapyramidal-motorische Schleife

Direkte kortikobulbäre und kortikospinale Bahnen bilden das pyramidale System. Seine Funktion wird durch die extrapyramidal-motorische Basalganglienschleife moduliert, die vom Cortex über die Basalganglien und den Thalamus zurück zum Cortex verläuft. Diese Modulation hilft uns, einen motorischen Handlungsentwurf in einen koordinierten Bewegungsablauf umzusetzen: Gewollte Bewegungen werden gefördert, ungewollte gehemmt.

Extrapyramidal-motorische Neuroanatomie

Vom Cortex ziehen Parkinson-Syndrom:GlutamatneuroneParkinson-Syndrom:GlutamatneuroneGlutamatneurone:Parkinson-SyndromGlutamatneurone zum Corpus striatum (Nucleus caudatus–Putamen) und zum Nucleus subthalamicus. Im Corpus striatum aktivieren sie GABAerge und cholinerge Neurone. Die weiteren Wege zum Thalamus sind kompliziert. Sie umfassen eine direkte und eine indirekte Unterschleife. Die direkte Unterschleife führt über den Globus pallidus medialis oder die Substantia nigra reticularis direkt zum Thalamus. Bei der indirekten Unterschleife sind der Globus pallidus lateralis und der Nucleus subthalamicus zwischengeschaltet. GABA ist der wichtigste Transmitter in den Basalganglien, zum Teil mit Substanz P und Met-Enkephalin als Cotransmittern. Die striatalen cholinergen Interneurone und die nigrostriatalen Parkinson-Syndrom:DopaminneuroneDopaminneurone:Parkinson-SyndromDopaminneurone (ausgehend von der Substantia nigra compacta) modulieren die Neuronenketten. Vom Thalamus aus vollenden glutamaterge Neurone zum Cortex, vor allem zum motorischen und präfrontalen Cortex, die Schleife. Die kortikalen Zwischenglieder hin zu den efferenten kortikalen Glutamatneuronen sind nicht genau bekannt.

Extrapyramidal-motorische Transmitterfunktionen

Wie die Neurone und Transmitter bei der Entstehung von Bewegungen zusammenwirken, das ist zu einem großen Teil noch hypothetisch. Dasselbe gilt für die Auswirkungen der Degeneration der Dopaminneurone beim Morbus Parkinson. Normalerweise (A) scheint Dopamin (1) die striatalen cholinergen Interneurone zu hemmen (D2-Rezeptoren); (2) die striatalen GABA-Parkinson-Syndrom:GABA-NeuroneGABA-Neurone:Parkinson-SyndromNeurone der direkten Unterschleife zu aktivieren (D1-Rezeptoren); (3) die striatalen GABA-Neurone der indirekten Unterschleife zu hemmen (D2-Rezeptoren). Der Dopaminmangel beim Morbus Parkinson (B) würde demnach (1) die cholinergen Interneurone enthemmen; (2) die Aktivität der GABAergen Neurone der direkten Unterschleife vermindern, was, wie sich im Bild verfolgen lässt, zu einem Mehr an GABAerger Hemmung im Thalamus führt; (3) die GABA-Neurone der indirekten Unterschleife enthemmen, was, wie im Bild zu verfolgen, ebenfalls zu einem Mehr an GABAerger Hemmung im Thalamus führt. Das Mehr an GABAerger Hemmung im Thalamus vermindert die Aktivität der thalamokortikalen Glutamatneurone: Die Filterfunktion des Thalamus für sensomotorische Meldungen zum Cortex wird verstärkt. Es resultiert das Parkinson-Syndrom.

Vereinfachte Darstellung; s. a. Albin, R. L.: Parkinsonism & Related Disorders 1, 3–11 (1995).

Klinische Anwendung der AntiparkinsonmittelSifrol® s. PramipexolSelegilin\"\iSelegilin:Parkinson-SyndromRotigotin\"\iRotigotin:Parkinson-SyndromRopinirol\"\iRopinirol:Parkinson-SyndromRequip® s. RopinirolRasagilin\"\iRasagilin:Parkinson-SyndromPramipexol\"\iPramipexol:Parkinson-SyndromPK-Merz® s. AmantadinParkinson-Syndrom:SelegilinParkinson-Syndrom:RotigotinParkinson-Syndrom:RopinirolParkinson-Syndrom:RasagilinParkinson-Syndrom:PramipexolParkinson-Syndrom:LevodopaParkinson-Syndrom:CarbidopaParkinson-Syndrom:BiperidenParkinson-Syndrom:BenserazidParkinson-Syndrom:AmantadinNeupro® s. NeuproNacom Retard® s. Dopa + CarbipodaMovergan® s. SelegilinMadopar® s. Dopa + BenserazidLevodopa\"\iLevodopa:Parkinson-SyndromCarbidopa:Parkinson-SyndromBiperiden\"\iBiperiden:Parkinson-SyndromBenserazid:Parkinson-SyndromAzilect® s. RasagilinAntiparkinsonmittel\"\iAntiparkinsonmittelAntiparkinsonmittel:NebenwirkungenAntiparkinsonmittel:DosierungAmantadin\"\iAmantadin:Parkinson-SyndromAkineton® s. BiperidenDopa:+ BenserazidParkinson-Syndrom:DopaDopa:+ CarbidopaParkinson-Syndrom:Dopa

Tab. 13.1
Substanz (Handelsnamen)
chemische Strukturen (exemplarisch)
• Dosierung/Tag
• Plasmahalbwertszeit (t1/2)
• Verhalten im Plasma, Metabolismus, Wechselwirkungen
Nebenwirkungen und Risiken in den Bereichen
• ZNS
• Sonstiges
Innerhalb dieser Gruppen nach Häufigkeit geordnet, wichtigste Nebenwirkungen fettgedruckt
Levodopa

Dopa + Benserazid (Madopar®: 100 mg Dopa + 25 mg Benserazid)
Dopa + Carbidopa (Nacom Retard®: 200 mg Dopa + 50 mg Carbidopa)
in Kombination mit Decarboxylasehemmer:
  • 3–6 × 100–250 mg Dopa

  • t1/2 = 50–120 min

  • proteinreiche Mahlzeiten und Antazida vermindern die Dopa-Wirkung

  • verzögerte Magenentleerung verzögert den Wirkungsbeginn

  • beschleunigte Magenentleerung beschleunigt den Wirkungsbeginn

  • Wirkungsverlust nach Jahren mit zunehmenden Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien, Verwirrtheit und/oder Halluzinationen

  • Übelkeit, Erbrechen, kardiale Arrhythmien

Pramipexol (Sifrol®, Generika)
  • 3 × 0,5 mg

  • t1/2 = 8–12 h

  • langsames Auftitrieren der Dosis über 3 Wochen; kaum Metaboliserung; Nierenausscheidung wird durch Amantadin, Cimetidin, Diltiazem und andere kompetitiv gehemmt

  • Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien geringer als unter Levodopa, Verwirrtheit, Halluzinationen und imperatives Schlafbedürfnis, Hypersexualität

  • Übelkeit, Erbrechen, orthostatische Regulationsstörungen, Beinödeme

Rotigotin (Neupro®)
  • 1 × transdermales Pflaster (1–16 mg)

  • Steady-State-Konzentration nach 1–2 Tagen

  • Nierenausscheidung inaktiver Metaboliten

  • Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien geringer als unter Levodopa, Schläfrigkeit

  • Schwindel, Übelkeit, Erbrechen

Ropinirol (Requip®)
  • 3 × 5–8 mg

  • t1/2 = 5–7 h

  • langsames Auftitrieren der Dosis über Wochen vermindert orthostatische Dysregulationen

  • Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien geringer als unter Dopa, Verwirrtheit, Halluzinationen und imperatives Schlafbedürfnis

  • Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Beinödeme

Selegilin (Movergan®)
  • 1–2 × 5 mg (Maximaldosis 10 mg/Tag)

  • t1/2 wegen Irreversibilität der MAO-B-Blockade unwichtig, Metaboliten ebenfalls wirksam, Wirkdauer insgesamt mehrere Tage

  • mögliche Verschlimmerung der Dopa-Nebenwirkungen Verwirrtheit und Halluzinationen; Angst, Schlaflosigkeit

  • Maximaldosen über 10 mg/Tag führen zu peripherer MAO-A-Hemmung

Rasagilin (Azilect®)
  • 1 × 1 mg (auch als frühes Monotherapeutikum)

  • t1/2 wegen Irreversibilität der MAO-B-Blockade unwichtig

  • Kopfschmerzen (bei Monotherapie), mögliche Verschlimmerung der Dopa-Nebenwirkungen

Biperiden (Akineton®)
  • 1–3 × 2–4 mg

  • t1/2 18–24 h

  • langsames Auftitrieren der Dosis über Wochen vermindert Nebenwirkungen

  • Verwirrtheit

  • Glaukom, Harnretention

Amantadin (PK-Merz®)
  • 2–3 × 100–200 mg, Einnahme nicht nach 16.00 Uhr wegen Schlafstörungen

  • t1/2 = 9–15 h

  • Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz!

  • Verwirrtheit, Unruhe, Schwindel, Müdigkeit, Schlafstörungen

Antiparkinsonmittel – Pharmakotherapie des Morbus Parkinson

T.J. Feuerstein

  • 13.1

    Pathophysiologie des Morbus Parkinson285

  • 13.2

    Therapie bei Morbus Parkinson: Substanzen288

    • 13.2.1

      Levodopa288

    • 13.2.2

      Dopaminrezeptor-Agonisten, MAO-B-Hemmer und Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer288

    • 13.2.3

      Muscarinrezeptor-Antagonisten290

    • 13.2.4

      NMDA-Antagonisten290

  • 13.3

    Therapie bei Morbus Parkinson: praktisches Vorgehen290

  • 13.4

    Ausblick290

Das Parkinson-Parkinson-SyndromSyndrom umfasst Krankheitsbilder mit den Hauptsymptomen Akinese:Parkinson-SyndromAkinese, Ruhetremor:Parkinson-SyndromRuhetremor, Rigor:Parkinson-SyndromRigor sowie Stand- und Gangunsicherheit. Die muskuläre Verteilung des Rigors ergibt eine gebeugte Haltung in Nacken, Ellbogen, Hüfte und Knie. Hinzu können vegetative Störungen und Bradyphrenie, eine Verlangsamung geistiger Funktionen, kommen.

Der Parkinson-Syndrom:idiopathischesidiopathische Morbus Morbus Parkinson s. Parkinson-SyndromParkinson macht 80–90% aller Parkinson-Syndrome aus. Seine Prävalenz beträgt in der Gesamtbevölkerung 0,1%; bei Personen über 65 Jahre liegt die Prävalenz bei 1% und bei Personen über 70 Jahre bereits bei 2%. In seltenen Fällen wurden genetische Ursachen gefunden. Der Morbus Parkinson wurde erstmalig von dem englischen Arzt James Parkinson 1817 beschrieben.

Parkinson-ähnliche Syndrome, die meist mit zusätzlichen, nicht Parkinson-typischen Symptomen einhergehen, umfassen den medikamentös bedingten Parkinson-Syndrom:medikamentös bedingtesParkinsonismus, der reversibel ist (verursacht durch Reserpin:Parkinson-SyndromMethyldopa:Parkinson-SyndromReserpin Kap. 4.9.1, Methyldopa Kap. 4.9.3; durch Dopaminrezeptoren blockierende Neuroleptika:Parkinson-SyndromNeuroleptika Kap. 14.2.6; durch Valproat:Parkinson-SyndromValproat Kap. 11.4.3; durch Lithium:Parkinon-SyndromLithium Kap. 14.5.6), einige Multisystemerkrankungen (vgl. Lehrbücher der Neurologie), die hepatolentikuläre Wilson-Syndrom:Parkinson-Syndromhepatolentikuläre Degeneration:Parkinson-SyndromDegeneration (Morbus Wilson), den Manganismus:Parkinson-SyndromManganismus (Kap. 36.5.6) sowie die überlebte Kohlenmonoxid- und Methanolvergiftung:Parkinson-SyndromKohlenmonoxidvergiftung:Parkinson-SyndromMethanolvergiftung. Auch ein Gehirnschaden bei Boxern äußert sich manchmal als Parkinson-Syndrom.

Die derzeitige Pharmakotherapie des idiopathischen Morbus Parkinson bessert seine Symptome; eindeutige Nachweise für die Hemmung einer Progredienz stehen noch aus. Gleichwohl stieg die Lebenserwartung der Parkinson-Kranken durch die moderne Pharmakotherapie an, vor allem durch das Hinauszögern von Bettlägerigkeit. Auch bei den nichtidiopathischen Parkinson-Formen ist eine kausale Therapie nur selten möglich, etwa die Kupferausschleusung bei Morbus Wilson oder das Absetzen der Medikamente, die einen Parkinsonismus hervorrufen. Die nichtidiopathischen Formen sprechen auf die typischen Parkinsonmedikamente weniger gut an.

Pathophysiologie des Morbus Parkinson

Die kardinale pathogenetische Veränderung beim Morbus Parkinson-Syndrom:PathophysiologieParkinson ist eine Degeneration der von der Substantia nigra compacta zum Corpus striatum ziehenden Parkinson-Syndrom:DopaminneuroneDopaminneurone:Parkinson-SyndromDopaminneurone (Abb. 2.10). Pathologisch-anatomisches Zeichen des Zelluntergangs ist die Depigmentierung der Substantia nigra: Mit den Dopaminneuronen verschwindet das in ihnen enthaltene Pigment Neuromelanin, das aus oxidativen Abbauprodukten von Parkinson-Syndrom:DopaminDopamin:Parkinson-SyndromDopamin entsteht und dem die Substantia nigra ihren Namen verdankt.
Ein zweites pathologisch-anatomisches Merkmal sind die sogenannten Lewy-Parkinson-Syndrom:Lewy-KörperchenLewy-Körperchen:Parkinson-SyndromKörperchen, eosinophile zytoplasmatische Einschlüsse in zugrunde gehenden Neuronen der Substantia nigra, des Locus coeruleus, des dorsalen Vaguskerns und anderer Kerngebiete. Degeneration von Neuronen im Locus coeruleus und im dorsalen Vaguskern ist also ebenfalls an der Pathogenese des Morbus Parkinson beteiligt und für vegetative Störungen verantwortlich: Diese Kerne beeinflussen den Sympathikus und Parasympathikus. Gelegentlich findet man eine Depigmentierung der Substantia nigra und Lewy-Körperchen auch bei gesunden älteren Menschen, doch nie in dem Ausmaß wie bei Parkinson-Kranken.
Eine Parkinson-Symptomatik beginnt erst, wenn etwa 70% der zum Striatum projizierenden dopaminergen Zellen der Substantia nigra compacta ausgefallen sind. Anscheinend sind die verbleibenden nigrostriatalen Neurone lange Zeit in der Lage, den Ausfall durch eine vermehrte Dopaminsynthese und -freisetzung zu kompensieren.
Die kausale Verknüpfung zwischen verminderter dopaminerger Transmission und Parkinson-Syndrom wird durch drei pharmakologische Beobachtungen bestätigt. Erstens erzeugt Reserpin:Parkinson-SyndromParkinson-Syndrom:ReserpinReserpin, das die Dopaminspeicher entleert, ein Parkinson-Syndrom. Zweitens gilt dasselbe für Neuroleptika, die Dopaminrezeptoren blockieren. Drittens bessern Dopaminrezeptor-Parkinson-Syndrom:Dopaminrezeptor-AgonistenDopaminrezeptor-Agonisten:Parkinson-SyndromAgonisten, wie Parkinson-Syndrom:BromocriptinBromocriptin:Parkinson-SyndromBromocriptin, und L-3,4-Dihydroxyphenylalanin oder Levodopa, das intracerebral in Dopamin umgewandelt wird, die Parkinson-Symptomatik.
Zwei pathophysiologische Fragen stellen sich hier. Wie kommt es zur Degeneration der nigrostriatalen Dopaminneurone? Welche Schritte führen von der Degeneration zur klinischen Symptomatik? Für beide Fragen gibt es nur partielle und zu einem guten Teil hypothetische Antworten.
Die Degeneration der Parkinson-Syndrom:DopaminneuroneDopaminneurone:Parkinson-SyndromDopaminneurone erklärt man mit der Hypothese der Autotoxizität von Parkinson-Syndrom:DopaminDopamin:Parkinson-SyndromDopamin:AbbauDopamin. Beim ersten Schritt des Dopaminabbaus entsteht unter Katalyse der Monoaminoxidase (MAO) neben 3,4-3,4-Dihydroxyphenylacetaldehyd:DopaminabbauDihydroxyphenylacetaldehyd (Abb. 2.11) auch Wasserstoffperoxid (H2O2). Aus H2O2 wiederum kann sich das Hydroxylradikal OH• (Kap. 16.4.1) bilden. Das oben erwähnte Neuromelanin wirkt als Redoxpolymer und begünstigt die Entstehung von OH•. Daneben fördert auch 3,4-Dihydroxyphenylacetaldehyd die OH•-Bildung. OH• ist eine sehr zytotoxische reaktive Sauerstoffspezies; sie wäre nach dieser Hypothese das eigentlich schädliche Agens. Reduziertes Parkinson-Syndrom:GlutathionGlutathion:Parkinson-SyndromGlutathion, das H2O2 entgiftet, ist in der Substantia nigra von Parkinson-Kranken erniedrigt.
Die Ablagerung von Parkinson-Syndrom:NeuromelaninNeuromelanin:Parkinson-SyndromNeuromelanin im Zytoplasma nimmt mit steigendem Alter zu, was zur Altersverteilung des Morbus Parkinson passt. MPP+, der toxische Metabolit des berüchtigten Parkinson-Parkinson-ToxinToxins MPTP Parkinson-Syndrom:MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin)MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin):Parkinson-Syndrom1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP):Parkinson-Syndrom (Kap. 2.3.2, Kasten „Zusatzinfo“), bindet mit hoher Affinität an Neuromelanin, das so einen intrazellulären Speicher für MPP+ bildet und deshalb für die spezifische Neurotoxizität von MPP+ mitverantwortlich ist. MPP+ hemmt den Komplex I der mitochondrialen Atmungskette. Die Komplex-I-Hemmung scheint ein zentraler pathogenetischer Faktor gewisser genetisch bedingter Parkinson-Formen und auch des idiopathischen Morbus Parkinson zu sein.
Wie führt die Degeneration der Parkinson-Syndrom:DopaminneuroneDopaminneurone:Parkinson-SyndromDopaminneurone zur klinischen Symptomatik? Das Corpus striatum enthält neben einer großen Zahl GABAerger Neurone eine geringere Zahl cholinerger Interneurone. Sie werden normalerweise durch das aus den nigrostriatalen Neuronen freigesetzte Dopamin gehemmt (Kap. 2.3.2). Beim Morbus Parkinson ist die Hemmung vermindert; die cholinergen Interneurone sind enthemmt. Dieses Ungleichgewicht zwischen dopaminerger und cholinerger Neurotransmission erklärt die therapeutische Wirkung von Muscarinrezeptor-Parkinson-Syndrom:Muskarinrezeptor-AntagonistenMuskarinrezeptor-Antagonisten:Parkinson-SyndromAntagonisten, die postsynaptische Effekte der enthemmten cholinergen Interneurone blockieren.
Die Vorstellung des dopaminerg-cholinergen Ungleichgewichts wird heute eingebettet in ein komplexeres Bild der Verschaltungen, ein Bild, in dem die Dopaminneurone:nigro-striatalenigrostriatalen Dopaminneurone und die cholinergen striatalen Interneurone Teile der extrapyramidal-motorischen Parkinson-Syndrom:Basalganglienschleife, extrapyramidal-motorischeBasalganglienschleife mit ihren beiden Unterschleifen sind (Abb. 13.1A).
Glutamat-Glutamatneurone:Parkinson-Syndrom und GABA-GABA-Neurone:Parkinson-SyndromNeurone sind entscheidende Glieder dieses komplexen Verschaltungssystems. Am Ende scheint beim Morbus Parkinson die GABAerge Hemmung im Thalamus und damit die Filterfunktion des Thalamus für sensomotorische Meldungen aus der Körperperipherie pathologisch verstärkt zu sein (Abb. 13.1B).
Die Beteiligung von Glutamatneuronen des Nucleus subthalamicus mag erklären, warum Antagonisten an N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Parkinson-Syndrom:NMDA-RezeptorenNMDA-Rezeptoren:Parkinson-SyndromRezeptoren (Kap. 2.3.6) wie Parkinson-Syndrom:AmantadinAmantadin:Parkinson-SyndromAmantadin Parkinson-Symptome vermindern können. Bei Morbus Parkinson sind z.B. durch Parkinson-Syndrom:DopaminmangelDopaminmangel:Parkinson-SyndromDopaminmangel die striatalen GABAergen Neurone der indirekten Unterschleife enthemmt (3 in Abb. 13.1B). Kortikostriatale Glutamatneurone treiben die GABA-Neurone über NMDA-Rezeptoren zusätzlich an, und kortikosubthalamische Projektionen aktivieren Glutamatneurone im Nucleus subthalamicus ebenfalls über NMDA-Rezeptoren. Therapeutisch sollte deshalb einerseits eine Aktivierung von hemmenden Parkinson-Syndrom:DopaminrezeptorenDopaminrezeptoren:Parkinson-SyndromDopaminrezeptoren (D2), andererseits aber auch eine Blockade von NMDA-Rezeptoren an hyperaktiven striatalen GABA- und subthalamischen Glutamatneuronen die Parkinson-Symptomik bessern. Ein weiterer möglicher Angriffspunkt von NMDA-Rezeptor-Antagonisten sind die NMDA-Rezeptoren der GABA-Neurone im Globus pallidus medialis und in der Substantia nigra reticularis: Der pathologisch gesteigerte glutamaterge Antrieb dieser GABA-Parkinson-Syndrom:GABA-NeuroneGABA-Neurone:Parkinson-SyndromNeurone (Abb. 13.1B) wird gedämpft.

Therapie bei Morbus Parkinson: Substanzen

Die bei der Behandlung Parkinson-Syndrom:Antiparkisonmittelvon Parkinson-Kranken verwendeten Medikamente sind in Tabelle 13.1 zusammengefasst.

Levodopa

Die Ära der modernen Pharmakotherapie des Morbus Parkinson begann 1961. Der Neurologe Birkmayer und der Pharmakologe Hornykiewicz konnten damals in Wien erstmalig die Symptome schwerstkranker Parkinson-Patienten durch intravenöse Gabe von Parkinson-Syndrom:LevodopaLevodopa:Parkinson-SyndromLevodopa (Tab. 13.1) fast völlig aufheben.
Dopamin selbst ist zur Behandlung von Parkinson-Kranken ungeeignet, weil es die Blut-Hirn-Schranke kaum passiert. Seine Vorstufe Levodopa wird dagegen als Aminosäure durch die Blut-Hirn-Schranke transportiert (Abb. 1.21) und ist heute das wirksamste und wichtigste Parkinsonmedikament. Man gibt es allerdings fast nur noch per os und fast immer zusammen mit Parkinson-Syndrom:BenserazidBenserazid:Parkinson-SyndromBenserazid oder Parkinson-Syndrom:CarbidopaCarbidopa:Parkinson-SyndromCarbidopa. Diese beiden Substanzen hemmen die Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (Dopadecarboxylase), die die Umwandlung von Levodopa in Dopamin katalysiert (Kap. 2.3.2 und Tab. 4.1). Benserazid und Carbidopa passieren die Blut-Hirn-Schranke nicht, blockieren das Enzym also nur peripher, außerhalb des Zentralnervensystems. Bei intakter Dopadecarboxylase wird Levodopa zu 95% in der Körperperipherie zu Dopamin decarboxyliert. Die Kombination mit Benserazid oder Carbidopa hat zwei Konsequenzen:
  • 1.

    kann die orale Dosis von Levodopa vermindert werden.

  • 2.

    nehmen Nebenwirkungen ab, die auf die periphere Bildung von Dopamin (sowie Noradrenalin und Adrenalin) zurückgehen; dazu gehören Übelkeit und Erbrechen, kardiale Arrhythmien und orthostatische Regulationsstörungen.

Levodopa und Decarboxylasehemmer wirken besonders günstig auf die Symptome Parkinson-Syndrom:AkineseAkinese:Parkinson-SyndromAkinese:LevodopaAkinese und Rigor:Parkinson-SyndromRigor:LevidopaParkinson-Syndrom:RigorRigor, vor allem zu Beginn der Therapie. Tremor:Parkinson-SyndromParkinson-Syndrom:TremorTremor wird manchmal weniger gut beeinflusst. Gangstörungen, Haltungsinstabilität und Dysarthrie, also die gestörte Koordination des Sprechens, sprechen generell schlechter an.
Die gute Wirkung von Levodopa und Parkinson-Syndrom:DecarboxylasehemmerDecarboxylasehemmer:Parkinson-SyndromDecarboxylasehemmer lässt nach etwa 3 bis 5 Jahren nach, bei zurückhaltender Levodopa-Dosierung evtl. auch später. Es kommt dann zu Wirkungseinschränkungen, Wirkungsfluktuationen und Parkinson-Syndrom:DyskinesienDyskinesien:Parkinson-SyndromDyskinesien. Diese Phänomene nehmen im weiteren Krankheitsverlauf zu.
Levodopa:WirkungseinschränkungWirkungseinschränkung bedeutet verkürzte Wirkdauer einer einzelnen Dosis und vermindertes Wirkungsausmaß. Möglicherweise erklärt die verminderte Decarboxylierungs- und Speicherungskapazität für Levodopa bei fortschreitender Degeneration dopaminerger Neurone diese Wirkungseinschränkung. Bei einer Kombinationstherapie mit Dopamin-Agonisten, die fast immer eine Dosisreduktion von Levodopa und Decarboxylasehemmer ermöglicht, verzögern sich wahrscheinlich die Wirkungseinschränkungen.
Die ausgeprägteste und am schwierigsten beherrschbare Levodopa:WirkungsfluktuationWirkungsfluktuation ist das On-off-On-off-Phänomen:LevodopaLevodopa:On-off-PhänomenPhänomen. Dabei kommt es nach jahrelanger Therapie tagsüber wiederholt zu plötzlichem Wirkungsverlust und, nach unterschiedlichem Zeitintervall, zu einer abrupten Wirkungsrückkehr. Wahrscheinlich sind pharmakokinetische Gründe entscheidend: Es entsteht keine hinreichend konstante extrazelluläre Dopaminkonzentration im Striatum mehr. Ein plötzliches Dopaminangebot genügt dann, um kurzfristig eine On-Phase hervorzurufen, der nach Konzentrationsabfall eine Off-Phase folgt. Die subkutane (Selbst-)Applikation des D2-Rezeptor-Agonisten Apomorphin (1–5 mg) kann eine Off-Phase schon nach 10–20 min bessern; entsprechende Patienten nehmen der emetischen Wirkung des Apomorphins wegen prophylaktisch das Antiemetikum Domperidon (Kap. 23.5.2) ein.
Parkinson-Syndrom:DyskinesienDyskinesien:Parkinson-SyndromDyskinesien sind choreatisch-schnelle, zum Teil ballistische oder dystonisch-langsame unwillkürliche Bewegungen. Sie treten meist während maximaler Plasmaspiegel auf. Häufig geht eine On-Phase mit orofazialen Dyskinesien einher. Die Dyskinesien können so ausgeprägt sein, dass der Kranke nicht mehr recht gehen, essen oder reden kann.

Dopaminrezeptor-Agonisten, MAO-B-Hemmer und Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer

Die Wirkungen der Dopaminrezeptor-Parkinson-Syndrom:Dopaminrezeptor-AgonistenDopaminrezeptor-Agonisten:Parkinson-SyndromAgonisten Pramipexol:Parkinson-SyndromParkinson-Syndrom:PramipexolPramipexol, Rotigotin:Parkinson-SyndromParkinson-Syndrom:RotigotinRotigotin, Ropinirol:Parkinson-SyndromParkinson-Syndrom:RopinirolRopinirol (Tab. 13.1), Bromocriptin, Cabergolin und Piripedil:Parkinson-SyndromParkinson-Syndrom:PiripedilPiripedil (nicht in Tab. 13.1) sind von der Decarboxylierungskapazität des striatalen Gewebes unabhängig. Die Halbwertszeiten sind länger als die von Levodopa. Die Therapie mit Dopaminrezeptor-Agonisten geht deshalb im Vergleich zu Levodopa und Decarboxylasehemmer mit geringeren Wirkungsfluktuationen einher. Ihr Wirkungsausmaß ist allerdings geringer. Sie werden zu Therapiebeginn als Parkinson-Syndrom:MAO-B-HemmerMAO-B-Hemmer:Parkinson-SyndromMonotherapeutika und später meist in Kombinationstherapie eingesetzt. Eine Kombination mit Levodopa und Levodopa:+ DecarboxylasehemmerDecarboxylasehemmer:+ LevodopaDecarboxylasehemmer ermöglicht in der Regel eine Reduktion der Dosis von Levodopa.
Der Wirkungsmechanismus von Selegilin:Parkinson-SyndromParkinson-Syndrom:SelegilinSelegilin und Rasagilin:Parkinson-SyndromParkinson-Syndrom:RasagilinRasagilin (Tab. 13.1 und Tab. 4.1) ist unklar. Beide sind selektive MAO-B-Hemmer; Rasagilin ist fünf- bis zehnmal potenter. Zwar kommt in den dopaminergen Neuronen nur MAO-A vor (Kap. 2.3.2); wenn sie zugrunde gehen, dürfte jedoch zunehmend die gliale MAO-B Dopamin verstoffwechseln. Hemmung der MAO könnte die Autotoxizität des Dopamins vermindern (s.o.). Allein gegeben, besitzen Selegilin und Rasagilin nur eine leichte Antiparkinsonwirkung; doch erlaubt sie es, ähnlich wie mit Dopaminrezeptor-Entacapon:Parkinson-SyndromAgonisten Levodopa einzusparen.
Parkinson-Syndrom:EntacaponEntacapon und Tolcapon:Parkinson-SyndromParkinson-Syndrom:TolcaponTolcapon (nicht in Tab. 13.1)Parkinson-Syndrom:Catechol-O-Methyltransferase-HemmerCatechol-O-Methyltransferase-Hemmer:Parkinson-Syndrom sind Inhibitoren der Catechol-O-Methyltransferase, die nicht nur Dopamin (Kap. 2.3.2), sondern auch Levodopa O-methyliert. Da Entacapon nicht ins Gehirn eindringt, ist seine Wirkung auf die Körperperipherie beschränkt. Es ähnelt insoweit den Decarboxylasehemmern Benserazid und Carbidopa. Tolcapon hemmt auch die Catechol-O-Methyltransferase im Gehirn, was seine etwas stärkere Wirksamkeit erklärt. Beide dienen als Zusatzmedikamente bei einer Behandlung mit Levodopa.

Muscarinrezeptor-Antagonisten

Muscarinrezeptor-Parkinson-Syndrom:Muskarinrezeptor-AntagonistenMuskarinrezeptor-Antagonisten:Parkinson-SyndromAntagonisten werden seit 1860, damals in Form von Belladonna-Alkaloiden, zur Behandlung des Morbus Parkinson verwendet. Biperiden (Tab. 13.1), Trihexyphenidyl:Parkinson-SyndromParkinson-Syndrom:TrihexyphenidylTrihexyphenidyl und Parkinson-Syndrom:MetixenMetixen:Parkinson-SyndromMetixen (nicht in Tab. 13.1) zeichnen sich gegenüber anderen Atropin-ähnlichen Substanzen durch eine bessere Hirngängigkeit aus; untereinander sind sie in ihrer Wirksamkeit gleichwertig. Ihre Antiparkinsoneffekte befriedigen insgesamt nur mäßig; am ehesten spricht Tremor an. Die durch Blockade peripherer Muscarinrezeptoren bedingte Reduktion des Speichelflusses, der beim Parkinson-Kranken vermehrt ist, ist therapeutisch oft willkommen. Manche Ärzte fürchten, man könne durch Anticholinergika bei Morbus Parkinson die Entstehung einer Demenz fördern.

NMDA-Antagonisten

Amantadin (Tab. 13.1) wirkt Parkinson-Syndrom:NMDA-AntagonistenNMDA-Antagonisten:Parkinson-Syndrommit Levodopa synergistisch und hilft bei Kombinationstherapie, Levodopa einzusparen.

Therapie bei Morbus Parkinson: praktisches Vorgehen

Bei der Ersteinstellung einesParkinson-Syndrom:Therapie Parkinson-Patienten mit nur geringen Funktionseinschränkungen beginnen viele Neurologen die Therapie mit einem Dopaminrezeptor-Agonisten, Amantadin, einem Muscarinrezeptor-Antagonisten oder einem MAO-B-Hemmer. Erst bei nicht mehr befriedigender Besserung wird als Kombinationspartner oder ersatzweise für den Dopamin-Agonisten Levodopa und Decarboxylasehemmer gegeben. Die Therapie wird dann mit den geringstmöglichen Dosierungen beibehalten. Das Bemühen, Levodopa einzusparen, scheint im Hinblick auf die Autotoxizitätshypothese sinnvoll. Eine Einsparung ist auch durch den Zusatz von Entacapon oder Tolcapon möglich.
Die wiederholt notwendigen Angleichungen der medikamentösen Parkinson-Therapie im Verlauf der Krankheit erfordern sowohl vom Patienten als auch vom behandelnden Arzt viel Geduld.
Die symptomatische Parkinson-Therapie stoppt das schicksalhafte Fortschreiten der Krankheit nicht; sie verzögert das Siechtum jedoch im Mittel um fast ein Jahrzehnt. Eine verbesserte Lebensqualität begleitet die Lebensverlängerung.

Ausblick

Derzeit werden, einer oben noch nicht besprochenen Hypothese gemäß, Adenosin-A2A-Rezeptor-Parkinson-Syndrom:Adenosin-A2A-Rezeptor-AntagonistenAdenosin-A2A-Rezeptor-Antagonisten:Parkinson-SyndromAntagonisten klinisch getestet. Die Endigungen der striatalen GABAergen Projektionsneurone der indirekten Unterschleife (3 in Abb. 13.1) tragen freisetzungssteigernde Adenosin-A2A-Rezeptoren (Kap. 4.4.2). Ihre Blockade dämpft die beim Morbus Parkinson pathologisch gesteigerte GABA-Freisetzung im Globus pallidus lateralis. Erste klinische Studien lassen vor allem eine Verbesserung der Wirkungsfluktuationen der Levodopa-Therapie erwarten.
Zur Behandlung der Glutamatrezeptor-Agonisten:DyskinesienDyskinesien:Glutamatrezeptor-AgonistenDyskinesien werden derzeit Agonisten an metabotropen Glutamatrezeptoren erprobt. Sie dürften über metabotrope Glutamat-Autorezeptoren die Freisetzung von Glutamat vermindern (Abb. 2.15).
Patienten mit fortgeschrittenem Parkinson-Syndrom profitieren symptomatisch von „deep brain stimulation“Parkinson-Syndrom:deep brain stimulationdeep brain stimulation:Parkinson-Syndrom. Dabei werden durch Hochfrequenzstimulation mittels einer in den Nucleus subthalamicus implantierten Elekrode selektiv die GABAergen Axone aus dem Globus pallidus lateralis gereizt. GABA bremst dann die pathologisch gesteigerte Aktivität der Glutamatneurone zum Globus pallidus medialis und zur Substantia nigra reticularis. Es gelingt so, die Dosis von Levodopa zu halbieren. Auch Levodopa-indizierte Dyskinesien nehmen ab.

Weiterführende Literatur

Feuerstein et al., 2011

T.J. Feuerstein M. Kammerer C.H. Lücking Selective GABA release as a mechanistic basis of high-frequency stimulation used for the treatment of neuropsychiatric diseases Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 384 2011 1 20

Horowski et al., 1995

R. Horowski L. Horowski An essay on William von Humboldt and the shaking palsy Neurology 45 1995 565 568

Möller et al., 1999

J.C. Möller O. Bandmann W.H. Oertel Therapie des Parkinson-Syndroms Dtsch. med. Wschr 124 1999 219 222

Moore et al., 2005

D.J. Moore A.B. West V.L. Dawson T.M. Dawson Molecular pathophysiology of Parkinson's disease Annu. Rev. Neurosci 28 2005 57 87

Samii et al., 2004

A. Samii J.G. Nutt B.R. Ransom Parkinson's disease Lancet 363 2004 1783 1793

Schapira et al., 2006

A.H.V. Schapira E. Bezard J. Brotchie Novel pharmacological targets for the treatment of Parkinson's disease Nature Rev. Drug Disc. 5 2006 845 854

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