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B978-3-437-42523-3.00031-2

10.1016/B978-3-437-42523-3.00031-2

978-3-437-42523-3

Parathormon (PTH) und 1,25-(OH)2-Vitamin D3 halten die Konzentrationen von Ca2+ und Phosphat im Serum konstant.

Bei Erhöhung der Ca2+-Konzentration im Blut wird der Ca2+-Sensor, ein heptahelikaler Rezeptor in den Zellen der Nebenschilddrüsen, Kalziumstoffwechsel:1,25-(OH)2-Vitamin D31,25-(OH)2-Vitamin D3 (Calcitriol):Kalziumstoffwechseldurch die Calciumionen stimuliert. Infolgedessen kommt es zum Anstieg der Ca2+-Konzentration im Zytosol und zur Hemmung der PTH-Sekretion.Parathormon (PTH):KalziumstoffwechselKalziumstoffwechsel:Parathormon (PTH) Dagegen wird bei erniedrigter Serum-Calciumkonzentration der Ca2+-Sensor nicht stimuliert, PTH wird ausgeschüttet und wirkt auf Niere und Knochen (grüne Pfeile). In der Niere wird durch PTH a) die Phosphatausscheidung erhöht (über Hemmung der Reabsorption aus dem Urin) und b) die 1α-Hydroxylierung von 25-(OH)-Vitamin 25-(OH)-Vitamin D3D3 und damit die Synthese von 1,25-(OH)2-Vitamin D3, der eigentlichen Vitamin-D-Wirkform, stimuliert. Am Knochen reguliert PTH den Umbau: Kontinuierlich erhöhte PTH-Spiegel wirken resorptiv und führen zum Verlust von Knochen und damit zur Erhöhung von Ca2+ und Phosphat im Serum, intermittierende Erhöhungen wirken osteoanabol. 1,25-(OH)2-Vitamin D3 (rote Pfeile) wirkt direkt und indirekt am Knochen; direkt wirkt es resorptiv; indirekt wirkt es, indem es durch Erhöhung der Aufnahme von Ca2+ und Phosphat im Darm und die Ca2+-Rückresorption in der Niere die Ca2+- und Phosphatkonzentrationen im Blut adäquat einstellt und damit die Voraussetzung für die Neubildung von Knochen schafft.

Den Knochenabbau hemmende Arzneistoffe (Antiresorptiva) und ihre Angriffsorte an Osteoblasten und Osteoklasten.

Osteoklasten entstehen aus Knochenabbau-hemmende Arzneistoffehämatopoetischen Stammzellen, Knochenabbau:AntiresorptivaAntiresorptiva:Knochenabbaudie zunächst zu Osteoklasten-Präkursorzellen und Prä-Osteoklasten differenzieren. Knochenresorptive Substanzen (blau), also Substanzen, die den Knochenabbau fördern, wie 1,25-(OH)2-Vitamin Knochenabbau:1,25-(OH)2-Vitamin D3Calcitriol (1,25-(OH)2-Vitamin D3)1,25-(OH)2-Vitamin D3 (Calcitriol):KnochenabbauD3 (Synonym: Calcitriol (1,25-(OH)2-Vitamin D3)1,25-(OH)2-Vitamin D3 (Calcitriol)Calcitriol, Kap. 31.1.3), Parathormon (PTH), PTH-related Peptide (PTH-related Peptide (PTHrPPTHrP), Prostaglandine der E-Serie (PGEs) sowie verschiedene Zytokine wie Interleukin(IL)-6 und IL-11, wirken auf Osteoblasten und stimulieren dort die Bildung des membrangebundenen Zytokins RANKL. RANKL bindet an seinen Rezeptor RANK auf der Oberfläche von Osteoklasten und stimuliert deren Reifung und Aktivität. Der lösliche Rezeptor OsteoprotegerinOsteoprotegerin (OPG) vermag wie der Antikörper DenosumabDenosumab RANKL abzufangen und ist ein endogener Schlüsselregulator des RANKL-RANK-RANKL-RANK-SignalwegSignalwegs. Denosumab, BisphosphonateBisphosphonate, CalcitoninCalcitonin und Estrogene:antiresorptiveEstrogene sind antiresorptive Arzneistoffe (rot), da sie die Funktionen von Osteoklasten hemmen. Während aber Bisphosphonate:OsteoklastenhemmungBisphosphonate und Calcitonin:OsteoklastenhemmungCalcitonin die Osteoklasten direkt hemmen, wirken Denosumab und Estrogene indirekt antiresorptiv, indem sie die Wirkungen der resorptiven Faktoren auf die Osteoblasten hemmen und gleichzeitig die Freisetzung des transformierenden Wachstumsfaktors β (TGF-β) auslösen, der wiederum zur Osteoklasten:ApoptoseApoptose:OsteoklastenApoptose der Osteoklasten führt. Schon lange ist bekannt, dass chronische Entzündungen wie rheumatoide Arthritis, aber auch manche Tumoren mit dem Abbau von Knochen einhergehen. Dafür verantwortlich sind Zytokine (IL-1 und TNF), die von Entzündungs- und Immunzellen (Monozyten und aktivierte T-Lymphozyten) freigesetzt bzw. wie RANKL an der Oberfläche aktivierter T-Lymphozyten gebildet werden (hier nicht gezeigt) und die ebenfalls zur Osteoklastenreifung und -aktivierung führen.

Die Funktionen der Osteoklasten.

Osteoklasten:FunktionOsteoklasten bauen den Knochen ab, indem sie zunächst über Integrine an die Knochenmatrix binden und H+ und HCO3 durch Carboanhydrase Typ II bilden. HCO3 verlässt im Austausch gegen Cl die Zelle und H+ wird von einer H+-ATPase an der sog. „ruffled border“ in die sich bildende Resorptionslakune gepumpt; gleichzeitig gelangen Chloridionen durch spezifische Kanäle und verschiedene Enzyme (Proteasen und Phosphatasen) aus Lysosomen und sekretorischen Vesikeln in die Lakune, wo in Gegenwart der Salzsäure und der Enzyme der Knochen weiter resorbiert, d.h. aufgelöst wird. Carboanhydrase, Integrine, Proteasen, der Cl-Kanal und die H+-ATPase sind vielversprechende Angriffspunkte für potentielle neue Antiresorptiva.

Bioaktivierung, Funktionen und Abbau von Vitamin-D-Vitamin-D-Metaboliten:FunktionenVitamin-D-Metaboliten:FunktionenVitamin-D-Metaboliten:BioaktivierungVitamin-D-Metaboliten:AbbauMetaboliten.

Vitamin D ist ein Hormon, das vom Organismus z.B. aus 7-Dehydrocholesterin selbst synthetisiert wird, dessen Vorstufen aber auch mit der Nahrung aufgenommen werden können. In beiden Fällen muss die aktive Wirkform – 1,25-(OH)2-Vitamin D3 (Synonyme: Calcitriol oder 1,25-(OH)2-D3) – über Ringspaltung und Hydroxylierungen an C25 (Leber) und C1 (Niere) gebildet werden. Die beteiligten Hydroxylasen CYP27B1CYP27B1 (Niere) sowie CYP27A1CYP27A1, CYP3A4CYP3A4 und CYP2D6CYP2D6 gehören zur Familie der Cytochrom-P450-Cytochrom-P450-EnzymeEnzyme. Parathormon stimuliert die Hydroxylierung in der Niere (grüner Pfeil) und ruft auf diese Weise immer eine Vitamin-D-Wirkung mit hervor. CYP24A1 führt zur Bildung des unwirksamen 24,25-(OH)2-Vitamin-D3-Derivats sowie zur Inaktivierung von 1,25(OH)2-Vitamin D3. Insofern ist es nicht überraschend, dass Funktionsverluste durch Mutationen in CYP27B1 zu Vitamin-D-abhängiger Rachitis führen, solche durch Mutationen in CYP24A1 zu einer Vitamin-D-Hypervitaminose.

Vitamin D3 und seine wirksamen MetabolitenVitamin D3 (Cholecalciferol):MetabolitenDihydrotachysterolCholecalciferol (Vitamin D3)Cholecalciferol (Vitamin D3):MetabolitenCalcitriol (1,25-(OH)2-Vitamin D3)Alfacalcidol1,25-(OH)2-Vitamin D3 (Calcitriol)

Tab. 31.1
Wirkstoff Vitamin D3 Dihydrotachysterol∗∗ 1α-(OH)-Vitamin D3 1,25-(OH)2-Vitamin D3
Synonym Cholecalciferol Alfacalcidol Calcitriol
Erhaltungsdosis (μg pro Tag) 12,5–62,5∗∗∗ 250–1.500 0,5–1 0,25–1,0
Relative Potenz ∗∗∗∗ 1 0,025 10–15 50
Anwendungsgebiete Rachitisprävention; unterstützend bei Osteoporose (Pseudo-)Hypoparathyreoidismus Beeinträchtigung der 1α-Hydroxylierung bei Patienten unter Langzeithämodialyse Renale Osteopathie; Begleittherapie der Osteoporose bei Patienten mit chronischer Störung der Nierenfunktion (topisch bei Psoriasis)

Vitamin D3 unterscheidet sich von Vitamin D2 (Ergocalciferol) durch das Fehlen der Doppelbindung zwischen C22 und C23 und einer Methylgruppe an Position C24.

∗∗

3α-(OH)-Vitamin-D2-Derivat, das wie Alfacalcidol in der Leber an Position 25 hydroxyliert werden muss, um seine volle Wirksamkeit zu erlangen.

∗∗∗

12,5 μg entspricht 500 I.E.

∗∗∗∗

bezogen auf Vitamin D3.

Zugelassene Indikationen für BisphosphonateZoledronat:IndikationZoledronat:IndikationZoledronat:DosierungZoledronat:DosierungRisedronat:IndikationRisedronat:DosierungPamidronat:IndikationenPamidronat:DosierungOsteoporose:BisphosphonateIbandronat:IndikationIbandronat:IndikationIbandronat:DosierungIbandronat:DosierungBisphosphonate:StickstoffhaltigeBisphosphonate:OsteoporoseBisphosphonate:IndikationenAlendronat:IndikationAlendronat:Dosierung

Tab. 31.2
Wirkstoffe Indikationen Applikationsform
Stickstoffhaltige Bisphosphonate, vor allem für die Therapie der Osteoporose
Alendronat in der Dosierung von 10 mg/Tag: Osteoporose und Prävention der glucocorticoidinduzierten Osteoporose; Osteoporose bei Männern in der Dosierung von 70 mg/Woche; Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen oral, täglichWochentablette
Risedronat in der Dosis von 5 mg/Tag: Morbus Paget; Prävention/Therapie der postmenopausalen und der glucocorticoidinduzierten Osteoporose in der Dosis von 35 mg/Woche; Osteoporose bei Männern oral, täglichWochentablette
Ibandronat als Monatstablette zu 150 mg: Therapie der postmenopausalen Osteoporose in einer Dosis von 3 mg i.v. alle 3 Monate oral, als Monatstablette; 3 mg i.v. als Bolus alle 3 Monate
Zoledronat in einer Dosis von 5 mg 1× jährlich: Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern; glucocorticoidinduzierte Osteoporose; Morbus Paget i.v. (als Infusion über ≥ 15 min)
Stickstoffhaltige Bisphosphonate, vor allem für onkologische Indikationen
Pamidronat tumorbedingte Hypercalcämie; Knochenmetastasen bei Karzinomen; multiples Myelom i.v. (als Infusion über ≥ 2 h)
Zoledronat tumorbedingte Hypercalcämie; Knochenmetastasen bei Karzinomen; multiples Myelom; Morbus Paget i.v. (als Infusion über ≥ 15 min)
Ibandronat tumorbedingte Hypercalcämie (nur i.v. Gabe); Knochenmetastasen bei Karzinomen; multiples Myelom oral, täglich i.v. (als Infusion über 1–2 h)

Das Wachstum ossärer Metastasen bleibt unter der Therapie meist unverändert, doch nimmt die Anzahl der ossären Komplikationen, insbesondere auch der Schmerz, ab.

Calciumstoffwechsel

V. Flockerzi

  • 31.1

    Physiologische und pathophysiologische Grundlagen699

    • 31.1.1

      Knochenstruktur und Knochenremodeling699

    • 31.1.2

      Phosphatstoffwechsel700

    • 31.1.3

      Am Knochenstoffwechsel und an der Calciumhomöostase beteiligte Hormone702

    • 31.1.4

      Erkrankungen des Knochens703

  • 31.2

    Medikamente bei Erkrankungen des Knochens704

    • 31.2.1

      Vitamin D und Ca2+704

    • 31.2.2

      Wirkstoffe, die den Knochenabbau hemmen (Antiresorptiva)706

    • 31.2.3

      Wirkstoffe, die den Knochenanbau stimulieren (Osteoanabolika)708

Physiologische und pathophysiologische Grundlagen

KalziumCalcium bzw. Calciumionen Kalziumstoffwechsel(Ca2+) sind entscheidend beteiligt an der Blutgerinnung, an der Freisetzung von Hormonen und Neurotransmittern aus sekretorischen Vesikeln sowie an der Kontraktion von Herzmuskel, Skelettmuskel und glattem Muskel. Zusammen mit Phosphatanionen, meist in Form von Hydroxyapatit, sind Calciumionen Hauptbestandteil von Knochen und Zähnen. Mehr als 99% der Gesamtmenge an Calcium des Körpers, etwa 1.200 g beim Erwachsenen, befinden sich im Skelett und weniger als 1% im Serum. Die Calciumkonzentration im Serum liegt bei etwa 2,20–2,65 mmol/L und ist damit wesentlich höher als im Zytosol der Zellen (0,0001 bis 0,002 mmol/L).
Wie Calciumionen kommen auch Phosphatanionen im Knochengewebe:KalziumKalzium:KnochengewebeKnochengewebe, in der Zelle und im Blut vor. Im Blut liegen die Konzentrationen von Phosphat- und Calciumionen im Bereich des Löslichkeitsprodukts von KalziumphosphatCalciumphosphat. Jedoch verhindern Proteine wie das GLA-Protein (es hat seinen Namen von den γ-Carboxyglutamat-Resten, die Ca2+ binden) das Ausfällen von Calciumphosphat in den Blutgefäßen, während andere wie die alkalische Phosphatase an der Oberfläche von Knochenzellen es ermöglichen, dass Ca2+ und Phosphat gezielt im neu gebildeten Knochen als HydroxyapatitHydroxyapatit abgelagert werden. Gleichzeitig gewährleistet das Zusammenwirken von Vitamin D und Parathormon, dass die Calcium- und Phosphatkonzentrationen im Blut nur in geringem Maße schwanken (Abb. 31.1).

Knochenstruktur und Knochenremodeling

Der Knochen besteht aus Knochen:Remodelinganorganischem Knochen:StrukturKnochen:HydroxyapatitHydroxyapatit:KnochenHydroxyapatit und einem Gerüst aus Proteinen, der Knochenmatrix bzw. dem OsteoidOsteoid. Ständig findet ein Umbau des Knochens statt, wobei im jugendlichen Alter der Aufbau des Knochens überwiegt, ab dem 35.–40. Lebensjahr dagegen der Abbau. Wesentlich beteiligt an diesem Auf- und Abbau sind besondere Zellen, die OsteoblastenOsteoblasten und OsteoklastenOsteoklasten (Abb. 31.2). Das häufigste Problem entsteht dann, wenn der Abbau überwiegt; es kommt in diesem Fall zum Verlust an Knochenmasse, z.B. bei OsteoporoseOsteoporose, einigen Karzinomen und vielen entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis.
Osteoblasten:KnochenaufbauKnochenaufbau:OsteoblastenOsteoblasten sind diejenigen Zellen, die den Knochenaufbau bewerkstelligen. Sie produzieren und sezernieren Typ-I-Kollagen, den Hauptbestandteil der Knochenmatrix. In diese Matrix wird Ca2+ zusammen mit Phosphat als Hydroxyapatit eingebaut; es kommt zur Mineralisation des neu gebildeten Knochens: Die aktiven Osteoblasten werden in diesen neu gebildeten Knochen eingebettet und bilden als OsteozytenOsteozyten ein Netzwerk, über das auch mechanische Stimuli von der Peripherie in das Zentrum des Knochens geleitet werden. Osteoblasten stammen von mesenchymalen Stammzellen ab, und verschiedene Osteoblasten-Osteoblasten-VorläuferzellenVorläuferzellen spielen wichtige Rollen für den Knochenabbau, die sog. Knochenresorption. Diese Vorläuferzellen empfangen Signale von resorptionsauslösenden Faktoren, u.a. von Parathormon (PTH), Parathormon-related Peptid (PTHrP),Parathormon-related Peptid (PTHrP) Zytokinen wie Interleukin(IL)-6 und IL-1 und von 1,25-(OH)2-Vitamin D3 (Abb. 31.2). Als Antwort auf diese Signale setzen die Vorläuferzellen selbst Zytokine frei; das wichtigste davon ist der RANK-RANK-LigandLigand oder „RANKL“. RANKL aktiviert zusammen mit weiteren Faktoren über die Stimulierung der Osteoklastenreifung den Knochenabbau (Abb. 31.2).
Osteoklasten sind diejenigen Zellen, die darauf spezialisiert sind, mineralisierte Knochenmatrix abzubauen. Osteoklasten:KnochenabbauOsteoklasten sind vielkernige Zellen, die an Orte exponierter mineralisierter Matrix wandern, sich dort anheften, Säure und Proteasen sezernieren (Abb. 31.3) und damit Matrixproteine und Hydroxyapatit auflösen. Osteoklasten entstehen aus hämatogenen Vorläuferzellen, wobei ein wichtiger Faktor für die Umwandlung der Vorläuferzellen in aktive Osteoklasten das bereits erwähnte Zytokin RANKL darstellt (Abb. 31.2). Es existieren zwei Rezeptoren für RANKL, der RANK-Rezeptor an der Oberfläche reifer RANK-Rezeptor:OsteoklastenOsteoklasten:RANK-RezeptorOsteoklasten und ihrer Vorläuferzellen und ein löslicher Rezeptor, das Osteoprotegerin (Abb. 31.2). OsteoprotegerinOsteoprotegerin vermag RANKL abzufangen und damit dessen Wechselwirkung mit RANK zu hemmen. Substanzen, die den Knochenabbau stimulieren, vermögen die Produktion von RANKL zu stimulieren und hemmen gleichzeitig diejenige von Osteoprotegerin. DenosumabDenosumab, ein humaner monoklonaler Antikörper, wirkt nach dem gleichen Prinzip wie Osteoprotegerin: Indem er mit hoher Selektivität und Spezifität RANKL bindet (Abb. 31.2), blockiert er die RANKL-RANK-Interaktion und verhindert damit die Differenzierung der Osteoklasten und den Knochenabbau (s.u.).

Phosphatstoffwechsel

Neben Calcium sind Phosphate:KnochenPhosphate wichtige Bestandteile von PhosphatstoffwechselKnochen:PhosphateKnochen: Durch Wechselwirkungen und gemeinsame Effekte von Parathormon und 1,25-(OH)2-Vitamin D3 werden die für die Knochenbildung adäquaten Phosphat- und Ca2+-Spiegel im Blut aufrechterhalten. Phosphate erfüllen jedoch strukturelle Aufgaben nicht nur im Knochen, sondern auch in der Zelle als Bestandteile von Nukleinsäuren und PhospholipidePhospholipiden; weiterhin bilden Phosphate hoch energetische Anhydridbindungen aus, z.B. im ATP oder GTP, nehmen an der zellulären Signalverarbeitung durch kovalente Phosphorylierung von Proteinen und Lipiden teil, puffern in der Zelle die Protonenkonzentration und wirken bei der Ausscheidung von Protonen über die Niere mit.
Phosphate sind normalerweise im Überschuss in der Nahrung enthalten, und die Aufnahme erfolgt sehr effizient und wenig reguliert aus dem Darm. Reguliert wird dagegen die Phosphatkonzentration im Blut. Dies geschieht in erster Linie über die Niere, wo Phosphat durch NPT2NPT2, einen Natrium-Phosphat-Natrium-Phosphat-KotransporterCotransporter, aus dem Primärharn zurück in die Nierenepithelzellen des proximalen Tubulus transportiert wird; von dort gelangt Phosphat in das zirkulierende Blut. Bei ausreichendem Phosphatangebot aus der Nahrung hemmt Parathormon diese Phosphataufnahme in der Niere, sodass Phosphat vermehrt im Urin ausgeschieden wird. Die Phosphataufnahme wird dadurch gehemmt, dass infolge der Parathormonwirkung NPT2 internalisiert, in Lysosomen abgebaut und auf diese Weise die Zahl aktiver Transportermoleküle in den Tubulusepithelien rasch reduziert wird.

Am Knochenstoffwechsel und an der Calciumhomöostase beteiligte Hormone

Parathormon
Parathormon (PTH):KnochenstoffwechselParathormon (PTH):KalziumhomöostaseKnochenstoffwechsel:Parathormon (PTH)Kalziumhomöostase:Parathormon (PTH)Parathormon ist Knochenstoffwechsel:HormoneHormone:Knochenstoffwechselein Polypeptid Kalziumhomöostase:HormoneHormone:Kalziumhomöostaseaus 84 Aminosäureresten; es wird in der Nebenschilddrüse gebildet und gespeichert und jeweils bei Absinken der extrazellulären Calciumkonzentration ins Blut freigesetzt. Ein heptahelikaler Rezeptor in der Zellmembran der Nebenschilddrüsenzellen fungiert dabei als Nebenschilddrüsenzellen:KalziumsensorKalziumsensor:NebenschilddrüsenzellenCalciumsensor (Abb. 31.1). Bei einem Anstieg der Calciumkonzentration im Serum bindet Calcium an den Rezeptor, die Adenylylcyclase wird inhibiert und Phospholipase C aktiviert. Als Folge steigt die zytosolische Ca2+-Konzentration an und die Freisetzung von Parathormon ist dadurch gehemmt.
Parathormon ist ein wichtiger Regulator des Knochenstoffwechsels. Seine Hauptwirkungen bestehen darin, die Konzentration von Calcium im Blut zu steigern und diejenige von Phosphat zu verringern. So begünstigt Parathormon die Phosphatausscheidung über die Niere und senkt damit die Phosphatkonzentration im Blut. Die Konzentration von Calcium wird erhöht, indem Parathormon
  • 1.

    Calcium aus dem Knochen freisetzt

  • 2.

    die Wiederaufnahme von Calcium in der Niere steigert und

  • 3.

    die Synthese von Calcitriol stimuliert, wodurch wiederum die Calciumaufnahme im Darm ansteigt und – im Zusammenwirken von Calcitriol und Parathormon – vermehrt Calcium aus dem Knochen freigesetzt wird.

Vitamin D
Obwohl als „Vitamin“ bezeichnet, ist Vitamin Vitamin D:KnochenstoffwechselVitamin D:KalziumhomöostaseKnochenstoffwechsel:Vitamin DKalziumhomöostase:Vitamin DD ein Hormon, das im Körper synthetisiert werden kann, im Blut zirkuliert und die Aktivitäten verschiedener Zelltypen reguliert. Die Hauptfunktion von 1,25-(OH)2-Vitamin D3 (1,25-(OH)2-Vitamin D3 (CalcitriolSynonym: Calcitriol (1,25-(OH)2-Vitamin D3)Calcitriol oder 1,25-(OH)2-D3), der Wirkform von Vitamin D (s.u.), ist die Aufrechterhaltung der Ca2+-Konzentration im Serum. Entsprechend wird durch Calcitriol
  • 1.

    die Aufnahme von Ca2+ aus der Nahrung über den Darm gesteigert,

  • 2.

    vermehrt Ca2+ aus dem Knochen freigesetzt und

  • 3.

    die Ausscheidung von Ca2+ über die Niere gehemmt.

Letzteres geschieht über eine vermehrte Ca2+-Rückresorption. Die Transient-Rezeptor-Potential(TRP)-Transient-Rezeptor-Potenzial(TRP)-Kanäle:KalziumrückresorptionKanäle TRPV5 und TRPV6 könnten an dieser Rückresorption und an der Ca2+-Aufnahme in den Darm beteiligt sein.
Vitamin D ist der Überbegriff für eine Gruppe von Sterinderivaten: Vitamin Vitamin D2 (Ergocalciferol)D2 (Synonym: Ergocalciferol (Vitamin D2)Ergocalciferol) wird aus ErgosterolErgosterol, einem Bestandteil von Hefen und anderen Pilzen, durch UV-B-Strahlung industriell erzeugt. Vitamin D3 (Vitamin D3 (Cholecalciferol)Synonym: Cholecalciferol (Vitamin D3)Cholecalciferol) kann aus der Nahrung aufgenommen werden oder wird in der Haut aus 7-Dehydrocholesterol gebildet. Auch die Umwandlung von 7-7-DehydrocholesterolDehydrocholesterol in Vitamin D3 erfolgt durch ultraviolette Strahlung; es kommt zur Spaltung der C-C-Bindung zwischen C9 und C10 der entsprechenden Sterinderivate. Erst durch die daran anschließenden Hydroxylierungen in der Leber und der Niere entstehen die aktiven Wirkstoffe 1,25-(OH)2-Vitamin D3 (Abb. 31.4) bzw. 1,25-(OH)2-Vitamin D2, die als Liganden des intrazellulär lokalisierten Vitamin-D-Rezeptors fungieren.
1,25-(OH)2-Vitamin D3 (Calcitriol)1,25-(OH)2-Vitamin D3 (Calcitriol):OsteoklastenreifungOsteoklasten:Reifung ist nicht nur für die Calciumhomöostase ein wichtiger Regulator, sondern beeinflusst auch die Differenzierung, das Wachstum und die Proliferation vieler Zelltypen. Am Knochen stimuliert Calcitriol indirekt die Osteoklastenreifung und deren Aktivität, führt dadurch zum Abbau von Knochen und wirkt damit resorptiv (Abb. 31.2); gleichzeitig gewährleistet es über die gemeinsam mit Parathormon aufrechterhaltenen Ca2+- und Phosphatkonzentrationen im Blut die Neubildung von Knochen.
Calcitonin
CalcitoninCalcitonin ist ein Peptidhormon (32 Aminosäurereste), wird von den parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse gebildet und bei erhöhter extrazellulärer Calciumkonzentration freigesetzt. Seine Hauptfunktion besteht wahrscheinlich darin, das Skelett zu schützen, indem es direkt über heptahelikale CalcitoninrezeptorenCalcitoninrezeptoren die Osteoklastenaktivität hemmt. Calcitonin besitzt darüber hinaus eine zentralnervöse analgetische Calcitonin:analgetische WirkungWirkung, die vermutlich über die Freisetzung von Endorphinen zustande kommt und zur Kurzzeittherapie, z.B. nach frischen Wirbelkörperfrakturen, genutzt werden kann.
Glucocorticoide
Osteoblasten:GlukokortikoideGlukokortikoide:OsteoblastenOsteoblasten benötigen zur Differenzierung und zum Aufbau neuen Knochens die Anwesenheit von physiologischen Konzentrationen von Glucocorticoiden. Sehr hohe Konzentrationen von Glucocorticoiden, wie sie nach therapeutischer Gabe dieser Substanzen oder beim Cushing-Syndrom erreicht werden, verhindern jedoch die Knochenbildung, indem sie die Differenzierung und Aktivität der Osteoblasten und gleichzeitig die Aufnahme von Ca2+ im Darm hemmen, wodurch eine Osteoporose:GlukokortikoideGlukokortikoide:OsteoporoseOsteoporose entstehen kann.
Estrogene
Estrogene spielen eine wichtige Rolle bei der Erhaltung der Knochenintegrität. So ist schon lange bekannt, dass infolge eines Mangels an Estrogenen während der Postmenopause bei der Frau ein beschleunigter Knochenabbau erfolgt und dass dieser Knochenverlust durch die Gabe von Estrogenen zum Teil kompensiert werden kann. Knochenstoffwechsel:EstrogeneEstrogene:KnochenstoffwechselEstrogene binden an die intrazellulären Estrogenrezeptoren und hemmen die von Osteoblasten ausgelöste und zytokininduzierte Bildung und Reifung von Osteoklasten und damit die Knochenresorption (Abb. 31.2). Gleichzeitig lösen sie unter Mitwirkung des transformierenden Wachstumsfaktors β (TGF-β) die Apoptose der aktiven Osteoklasten aus und senken damit deren Aktivität und Zahl (Abb. 31.2).
Androgene
Auch Androgene vermindern die Knochenresorption:AndrogeneAndrogene:KnochenresorptionKnochenresorption. Osteoblasten verfügen zwar über Androgenrezeptoren, doch ein wesentlicher Teil der beobachteten Wirkungen kommt dadurch zustande, dass Androgene nicht nur in den Testes, sondern u.a. auch im Knochen durch Aromatisierung in Estrogene umgewandelt werden.

Erkrankungen des Knochens

Veränderungen der Knochenstruktur
Die Reduzierung der Knochenmasse:ReduzierungKnochenerkrankungenKnochenmasse mit Knochenstruktur:VeränderungenVerschlechterung der Knochenmikroarchitektur wird OsteoporoseOsteoporose, eine Reduzierung des Mineralgehalts wird OsteopenieOsteopenie genannt. Osteoporotischer Knochen kann selbst bei minimalen Traumen brechen. Die häufigsten Ursachen einer Osteoporose sind der postmenopausale Osteoporose:EstrogeneEstrogene:OsteoporoseEstrogenrückgang und die Unterversorgung mit Ca2+ und Vitamin D im Alter oder im Rahmen eines Malabsorptionssyndroms, z.B. bei Sprue. Eine Osteoporose kann aber auch durch sehr hohe Gaben von Glucocorticoiden oder Schilddrüsenhormonen ausgelöst werden. Die Osteoporosegefährdung ist bei Frauen im Vergleich zu Männern höher, da:
  • das Knochengerüst bei der Frau genetisch bedingt im Mittel zierlicher ausgestaltet ist,

  • die Estrogeneinwirkung nicht den gleichen Knochenzuwachs erzeugt, wie es die Testosteronwirkung mit sich bringt, und

  • mit der Menopause ein Estrogenverlust einhergeht, der für etwa 10 Jahre von einem beschleunigten Knochenabbau gefolgt wird, ehe das Verlusttempo wieder dem Altersverlust auch des Mannes entspricht.

Zu den wichtigsten Formen einer sekundären Osteoporose:sekundäreOsteoporose zählen ein Hypogonadismus:OsteoporoseHypogonadismus, ein Hyperkortisolismus:OsteoporoseHypercortisolismus, der primäre HyperparathyreoidismusHyperparathyreoidismus:primärer, die systemische Anwendung von Glucocorticoiden, eine höhergradige Niereninsuffizienz:OsteoporoseNiereninsuffizienz, ein Diabetes mellitus Typ 1,Diabetes mellitus:Typ 1 eine Malassimilation (gestörte Nahrungsaufnahme im Dünndarm durch Maldigestion oder Malabsorption) und die Anorexia Anorexia nervosa:Osteoporosenervosa.
Andere Knochenerkrankungen, die eine medikamentöse Therapie erfordern, sind Osteomalazie und Rachitis (die jugendliche Form von Osteomalazie), bei denen aufgrund eines Mangels von Vitamin D Defekte bei der Knochenmineralisation auftreten, sowie der Morbus Paget (Ostitis deformans Paget), eine lokalisierte Erkrankung des Skelettsystems mit hochgradig gesteigertem Knochenumbau, der mit aufgetriebener und mechanisch minderbelastbarer Knochenstruktur einhergeht.
Störungen des Knochenmineralstoffwechsels
Hypercalcämische Knochenmineralstoffwechsel:StörungenErkrankungen umfassen den primären Hyperparathyreoidismus:HyperkalzämieHyperkalzämie:HyperparathyreoidismusHyperparathyreoidismus mit einer autonomen Mehrproduktion von Parathormon sowie Tumorhyperkalzämie:OsteolyseOsteolyse:TumorhyperkalzämieTumorhypercalcämien, bedingt durch Osteolysen, direkt durch Knochenmetastasen oder indirekt durch paraneoplastisch sezernierte Mediatoren, z.B. von Parathormon-related Peptide.
Hypocalcämie tritt auf bei einem substitutionsbedürftigen Parathormonmangel (Hypoparathyreoidismus)Hypoparathyreoidismus:HypokalzämieHypokalzämie:Hypoparathyreoidismus sowie bei ernährungsbedingten oder erblichen Vitamin-D-Vitamin-D-MangelMangelzuständen (Rachitis:Vitamin-D-MangelOsteomalazie:Vitamin-D-MangelRachitis bzw. Osteomalazie) bzw. Vitamin-D-Mangelzuständen als Folge von Nierenerkrankungen (renale Osteopathie).Osteopathie:renale Als Folge kann es reaktiv zu einem Anstieg des Parathormons kommen (sekundärer Hyperparathyreoidismus:sekundärerHyperparathyreoidismus). PhosphatmangelPhosphatmangel und HypophosphatämieHypophosphatämie können bei mangelhafter Ernährung z.B. bei Alkoholikern oder Patienten auftreten, die künstlich ernährt werden; Hyperphosphatämie ist ein verbreitetes Problem bei Patienten mit Nierenversagen:HyperphosphatämieHyperphosphatämie:NierenversagenNierenversagen und wird mit Ca2+-, La3+- oder aluminiumhaltigen Antazida behandelt, die Phosphate binden und damit deren Aufnahme über den Darm verhindern.

Medikamente bei Erkrankungen des Knochens

Vitamin D und Ca2+

Vitamin D
Das gebräuchlichste Knochenerkrankungen:Medikamenteund billigste Vitamin-D-Präparat ist Vitamin D3 (Vitamin D3 (Cholecalciferol)Cholecalciferol (Vitamin D3)Cholecalciferol; Tab. 31.1); im klinischen Gebrauch sind ebenfalls 1,25-(OH)2-Vitamin D3 (Calcitriol), die biologisch aktive Form des Vitamins D3, sowie AlfacalcidolAlfacalcidol (1α-[OH]-Vitamin D3)1<03B1>-[OH]-Vitamin D3 und Dihydrotachysterol, die in der Leber hydroxyliert werden müssen (Tab. 31.1). Während Cholecalciferol in großem Umfang und oft in Kombination mit Natriumfluorid zur Rachitis- und Kariesprophylaxe bei Säuglingen und Kleinkindern eingesetzt wird, sind Calcitriol und AlfacalcidolAlfacalcidol insbesondere bei ungenügender renaler 1α-Hydroxylierung infolge fortschreitender Niereninsuffizienz indiziert. Dihydrotachysterol wird eher traditionell bei Hypoparathyreoidismus zur schnellen Steigerung der Ca2+-Konzentration eingesetzt.
Vitamin-D-Status<2003> Vitamin-D-Status:Grenzwerte<2003> Vitamin-D-Status:25-(OH)-Vitamin D3, Bestimmung Vitamin-D-Mangel:Morbiditätsrisiken Vitamin-D-Bedarf:Osteoporose Vitamin D3 (Cholecalciferol):Rachitisprophylaxe Vitamin D3 (Cholecalciferol):Indikationen<2003> Tacalcitol Rachitisprophylaxe:Vitamin D3 (Cholecalciferol) Rachitisprophylaxe:Vitamin D3 (10 Rachitis Paricalcitol Paricalcitol:Hämodialyse Paricalcitol:Hämodialyse Osteoporose:Vitamin-D-Bedarf Osteopathie:renale Osteomalazie Maxacalcitriol Hypoparathyreoidismus:Vitamin D3 Hämodialyse:Paricalcitol Cinacalcet Cholecalciferol (Vitamin D3 (Cholecalciferol):Indikationen<2003> Cholecalciferol (Vitamin D3):Rachitisprophylaxe Calcipotriol 22-Oxacalcitriol Hyperparathyreoidismus:sekundärer Hypokalzämie:sekundäre 25-(OH)-Vitamin D3:Bestimmung

Vitamin-D-Bedarf und OsteoporoseDer Bedarf des Erwachsenen wird normalerweise durch ausreichend Sonnenlicht und durch eine normale Kost gedeckt. Schwangere und stillende Frauen benötigen nur zusätzliche Gaben, wenn die Nahrung weniger als 10 μg/Tag Vitamin D3 enthält. Zur Rachitisprophylaxe ist die Gabe von Vitamin D3 (10 μg tgl.) bei Säuglingen indiziert, die ausschließlich gestillt werden oder keine Vitamin-D-angereicherte Säuglingsnahrung erhalten. Kabeljaulebertran als Quelle von Vitamin D ist wohl nur noch von historischem Interesse.

Es gibt wenig Hinweise, dass Vitamin D allein oder in Kombination mit Ca2+ ohne die Gabe zusätzlicher Medikamente zur Behandlung der Osteoporose von Nutzen ist. Allerdings sind adäquate Dosen von Vitamin D und Ca2+ notwendig, um die für die Neubildung von Knochen notwendige Versorgung mit Ca2+ sicherzustellen. Pro Tag benötigen Erwachsene im Alter von 19–50 Jahren und Männer im Alter von 50–70 Jahren 1.000 mg Ca2+, Frauen über 50 und Männer und Frauen älter als 70 Jahre 1.200 mg Ca2+, Teenager, Schwangere und Stillende 1.300 mg Ca2+. Zur Aufrechterhaltung der Knochengesundheit werden täglich 600 IE (bis zum 70. Lebensjahr) bzw. 800 IE (für Menschen älter als 70 Jahre) Vitamin D3 empfohlen. Entsprechend gilt die gemeinsame Gabe von Vitamin D3 und Ca2+ (500 bis 1.000 mg/Tag) als Mittel der Wahl zur Primärprävention (Vitamin D3, mittlere Tagesdosis 500–1.000 IE oral) und Basistherapie der Osteoporose (Vitamin D3, mittlere Tagesdosis 1.000–5.000 IE oral). Diese Maßnahmen sollten täglich von einer 30-minütigen Sonnenlichtexposition von Gesicht und Armen begleitet sein, um eine ausreichende Bildung von Vitamin D zu gewährleisten.

Weitere Indikationen für Vitamin D3 und seine AnalogaVitamin D oder Metaboliten werden weiterhin eingesetzt zusammen mit Ca2+ zur Anhebung des Serum-Calciumspiegels bei hypocalcämischen Erkrankungen wie Hypoparathyreoidismus und sekundärem Hyperparathyreoidismus. Der sekundäre Hyperparathyreoidismus kann als Folge eines ernährungsbedingten Vitamin-D-Mangels entstehen (Rachitis beim Kind, Osteomalazie beim Erwachsenen) oder durch chronische Nierenerkrankung hervorgerufen werden (renale Osteopathie). Ziel der Therapie ist eine Normalisierung des Parathormonspiegels im Blut. Der Plasmacalciumgehalt sollte während einer Vitamin-D-Therapie routinemäßig, in der Regel wöchentlich, überwacht werden.

Insbesondere bei Patienten, die sich aufgrund chronischer Nierenerkrankungen einer Hämodialyse unterziehen müssen, könnten zukünftig zunehmend nonhypercalcämische Vitamin-D-verwandte Substanzen eingesetzt werden. Paricalcitol (19Nor-1,25-dihydroxyvitamin D2) ist eine solche Substanz, scheint allerdings nach klinischen Vergleichsstudien keinen Vorteil gegenüber dem Standardpräparat Calcitriol zu haben. Eine vielversprechende Alternative zur Kontrolle des Parathormonspiegels ist das oral wirksame Calcimimetikum Cinacalcet (s.u.).

Calcitriol und weitere Analoga wie Calcipotriol, Tacalcitol und Maxacalcitriol (22-Oxacalcitriol) wirken auch antiproliferativ, fördern die Differenzierung der Keratinozyten und haben möglicherweise immunmodulatorische Eigenschaften, indem sie die Produktion proinflammatorischer Zytokine hemmen und die Zahl aktivierter T-Lymphozyten vermindern. Entsprechend werden sie zur topischen Behandlung der Psoriasis eingesetzt. Weiterhin wird aufgrund dieser differenzierenden und antiproliferativen Wirkungen von Vitamin D3 zurzeit sein Einsatz in der Therapie von malignen Tumoren und weiteren Erkrankungen geprüft (s.u.). Auch für diese Indikationen wäre das Fehlen oder eine Verminderung der calcämischen Wirkungskomponente wünschenswert. Entsprechende Substanzen sind in Entwicklung.

Vitamin-D-Status und GrenzwerteVitamin-D-Mangelzustände sind mit erhöhten Morbiditätsrisiken (u.a. Hypertonie, Herzinfarkt, Schlaganfall, maligne Tumoren, Diabetes, Infektionsanfälligkeit) assoziiert worden und eine breitere Vitamin-D-Supplementierung wird diskutiert. Im Labor wird zur Erkennung des Vitamin-D-Status der Metabolit 25-(OH)-Vitamin D3 bestimmt, wobei Spiegel unter 10 ng/mL (entsprechend 25 nMol/L) als Mangel, Werte ab 30 ng/mL als ausreichend bis optimal und Werte größer als 100–150 ng/mL als toxisch angesehen werden. Mangelzustände gehen mit Rachitis und Osteomalazie, toxische Spiegel mit Hypercalcämie einher. In beiden Fällen scheint das Mortalitätsrisiko erhöht. Insgesamt ist die Methode zur Bestimmung des Vitamin-D-Status noch zu optimieren und zu standardisieren, wobei bei einem Serumspiegel von 20 ng/ml (50 nmol/l) 25-(OH)-Vitamin D3 wohl etwa 50% der Bevölkerung ausreichend für ihren Knochenstoffwechsel versorgt sind. Um abschätzen zu können, inwiefern auch die o.g. weiteren Risiken durch eine Vitamin-D-Supplementierung vermindert werden, sind die Ergebnisse großer randomisierter und kontrollierter Studien abzuwarten. So war man auch z.B. vom Vitamin A überzeugt, dass niedrige Serumspiegel mit einem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko besonders von Lungenkrebs verbunden seien. Leider ließen sich die Annahmen eines positiven Effekts einer Supplementierung in Interventionsstudien nicht bestätigen, im Gegenteil, es kam zur Zunahme von Lungenkrebs, und die Mortalität stieg an.

Pharmakokinetik

Vitamin-D-Präparate sind fettlöslich, für ihre Absorption sind Gallensalze erforderlich: Die Präparate sind oral verabreichbar und werden im Darm gut resorbiert. Nach oraler Calcitriol-Gabe werden die Spitzenkonzentrationen im Serum nach 4–6 Stunden erreicht, die Halbwertszeit beträgt 3–6 Stunden, die pharmakologische Wirksamkeit 3–5 Tage. Injizierbare Präparate sind verfügbar. Im Fettgewebe kann Vitamin D noch viele Monate nachgewiesen werden. Es wird hauptsächlich mit dem Stuhl ausgeschieden. Bei topischer Anwendung im Rahmen der Behandlung der Psoriasis beträgt die Bioverfügbarkeit 5–6% (Calcipotriol) bzw. < 0,5% (Tacalcitol); um eine Störung des Ca2+-Stoffwechsels zu vermeiden, sollte eine wöchentliche Dosis von 100 g Creme oder Salbe, die 5 mg Calcipotriol bzw. 0,4 mg Tacalcitol entspricht, nicht überschritten werden.

Nebenwirkungen

Die übermäßige Einnahme von Vitamin D verursacht eine Hypercalcämie, was sich mit Verstopfung, Depression, Schwäche und Müdigkeit manifestiert. Die Wirkung auf die Niere äußert sich in der beschränkten Fähigkeit, Urin zu konzentrieren, was zu Polyurie und Polydipsie führt. Bei andauernder Hypercalcämie lagern sich Calciumsalze in Niere und den ableitenden Harnwegen ab, bilden Nierensteine und verursachen Nierenversagen.

Arzneimittelinteraktionen
Vitamin-D-Präparate:Nebenwirkungen Vitamin D:Hyperkalzämie Hyperkalzämie:Vitamin-D-induzierte

Bei gleichzeitiger Anwendung von Vitamin D3 und seinen Abkömmlingen kommt es zur Wirkungsverstärkung. Colestyramin kann die Aufnahme aus dem Darm stören. Glucocorticoide schwächen die Wirkung über eine Aufnahmehemmung ab. In Kombination mit Thiaziddiuretika besteht die Möglichkeit der Hypercalcämie, und bei gleichzeitiger Gabe von Digitalisglykosiden können über erhöhte Ca2+-Konzentrationen im Serum Herzrhythmusstörungen ausgelöst werden. Antiepileptika wie Carbamazepin, Primidon und Phenytoin induzieren den Abbau von Vitamin D, steigern dadurch den Bedarf und können darüber hinaus bei langer Anwendung wahrscheinlich über einen direkten Angriff zum Knochenabbau führen (Osteopathia antiepileptica).

Calciumsalze
Vitamin-D-Präparate:Interaktionen Vitamin-D-Mangel:Kalziumsalze Kalziumsalze Kalziumsalze:Vitamin-D-Mangel Kalziumsalze:Hypokalzämie Hypokalzämie:Kalziumsalze Herzstillstand:hyperkaliämischer Calciumcarbonat Calciumchlorid:intravenöse Applikation Calciumglucobionat Calciumgluconat Calciumlactat Hyperkaliämie:Calciumchlorid Hyperventilationstetanie:Kalziumsalze, Kontraindikation Hypokalzämie:Kalziumsalze Hypoparathyreoidismus:Hypokalzämie Hypoparathyreoidismus:Kalziumsalze\" Kalziumsalze:Pharmakokinetik Osteoporose:Kalziumsalze Tetanie:Kalziumsalze

Calciumsalze werden bei ernährungsbedingten Ca2+- und Vitamin-D-Mangel-Zuständen sowie in der Prophylaxe und als Basistherapie der Osteoporose und des Hypoparathyreoidismus zusammen mit Vitamin D eingesetzt. Die empfohlene tägliche Calciumzufuhr beträgt für Erwachsene 1.000 mg sowie für Schwangere, stillende und postmenopausale Frauen, die keine Estrogensubstitution erhalten, 1.200 mg. Diese Mengen können durch den Calciumgehalt der üblichen Ernährung gedeckt werden.

Für die orale Substitutionstherapie stehen Calciumlactat, Calciumgluconat, Calciumglucobionat und Calciumcarbonat zur Verfügung. Calciumcarbonat, das auch als Antazidum eingesetzt wurde, verfügt über einen hohen Ca2+-Gehalt (40%), ist bei neutralem pH kaum löslich, weshalb es nicht mit Protonenpumpenhemmern kombiniert werden sollte.

In der Notfallmedizin wird Ca2+ intravenös in Form von Calciumchlorid (10-prozentige Lösung; 1ml entspricht 1,36 mVal) oder Calciumgluconat (10-prozentige Lösung; 1ml entspricht 0,48 mVal) gegeben, bei lebensbedrohlicher Überdosierung von Ca2+-Kanalblockern, bei Hyperkaliämie (Kaliumkonzentration im Blut > 6 mmol/L und hyperkaliämischer Herzstillstand), bei therapierefraktärer elektromechanischer Entkopplung (pulslose elektrische Aktivität, PEA) im Rahmen einer Reanimation. Dagegen ist die intravenöse Gabe von Ca2+ nicht indiziert bei Allergie, Anaphylaxie und Hyperventilationstetanie (bei der keine Veränderung der Gesamt- Ca2+-Konzentration vorliegt), wohl aber bei Tetanie, die mit einer Hypocalcämie einhergeht. Eine häufige Ursache einer solchen Hypocalcämie ist ein erworbener Hypoparathyreoidismus infolge des Ausfalls der Epithelkörperchen nach einem operativen Eingriff an der Schilddrüse. Paravenöse Injektionen von Ca2+ enthaltenden Lösungen führen zu schweren Nekrosen.

Hypokalzämie:Hypoparathyreoidismus Calciumchlorid:Hyperkaliämie
Pharmakokinetik

Die Ca2+-Resorption erfolgt im Darm Vitamin-D-abhängig und die Resorptionsquote sinkt mit steigender Zufuhr. Die Ausscheidung erfolgt renal, wobei beim Gesunden 98% des filtrierten Ca2+ tubulär rückresorbiert werden; bei gesteigerter Ausscheidung besteht die Gefahr, dass z.B. Calciumoxalatsteine entstehen.

Arzneimittelinteraktionen

Vitamin D steigert die Resorption von Ca2+. Tetracycline, Chinolone, Fluoride und Estramustin-Präparate werden bei gleichzeitiger Gabe mit Ca2+ schlechter resorbiert. Die Resorption und damit auch die Toxizität von Aluminium- und Wismutsalzen werden in Anwesenheit von Ca2+ gesteigert. Die Empfindlichkeit gegenüber Digitalisglykosiden wird unter Ca2+ erhöht. Es kann deshalb zu Herzrhythmusstörungen kommen. Diuretika vom Thiazidtyp vermindern die renale Ca2+-Ausscheidung, was unter Umständen vorteilhaft sein kann.

Intoxikation
Kalziumsalze:Interaktionen

Calciumgesamtmengen bis 2 g pro Tag sind beim Gesunden unbedenklich. Extrem hohe Dosen können in Kombination mit Alkalien zur Hypercalcämie führen (Milch-Alkali-Syndrom). Vor allem die Kombination mit unkontrolliert hohen Vitamin-D-Dosen bei Behandlung des Hypoparathyreoidismus kann eine toxische Hypercalcämie induzieren.

Kontraindikation
Milch-Alkali-Syndrom Hyperkalzämie:Kalziumsalze Hyperkalzämie:toxische

Erkrankungen mit Hypercalcämie, rezidivierende Calciumnephrolithiasis. Vorsicht bei Niereninsuffizienz.

Calcimimetika

Cinacalcet ist das erste orale Calcimimetikum, das zur Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus bei dialysepflichtigen Patienten zugelassen wurde. Die Substanz wirkt als „Sensitizer“ des heptahelikalen Ca2+-Sensors (Abb. 31.1) der Zellen der Nebenschilddrüse: Cinacalcet erhöht die Sensitivität des Rezeptors für extrazelluläre Calciumionen, sodass der Rezeptor bereits in Gegenwart niedriger Serum-Calciumkonzentrationen aktiviert und die PTH-Freisetzung gehemmt wird. Solche niedrigen Serum-Calciumkonzentrationen treten bei dialysepflichtigen Patienten auf, da die insuffizienten Nieren Phosphat nicht effektiv ausscheiden und die Synthese von 1,25-[OH]2-Vtamin D3 vermindert ist. Als Folge ist die intestinale Ca2+-Aufnahme verringert und es entsteht eine Hypocalcämie.

Wirkstoffe, die den Knochenabbau hemmen (Antiresorptiva)

Bisphosphonate
Kalziumsalze:KontraindikationKalzimimetikaCinacalcetBisphosphonate sind Analoga von BisphosphonatePyrophosphat (P-O-P), Antiresorptivain Knochenabbau-hemmende Arzneistoffedenen das Sauerstoffatom durch ein Kohlenstoffatom ersetzt ist. Sie binden spezifisch an Hydroxyapatit, werden beim Knochenabbau von Osteoklasten aufgenommen und hemmen deren Funktionen und damit den Knochenabbau. Da die Knochenneubildung nicht beeinträchtigt ist und weiterläuft, kommt es zu einem Zugewinn an Knochenmasse und einer Senkung erhöhter Ca2+-Konzentrationen im Blut. Die in erster Linie verwendeten stickstoffhaltigen Substanzen (Tab. 31.2) hemmen die Farnesyl-Diphosphat-Synthase, ein Schlüsselenzym der Farnesyl-Diphosphat-Synthase:BisphosphonateCholesterolbiosynthese, interferieren dadurch mit Cholesterolbiosynthese:Bisphosphonateder Prenylierung kleiner G-Proteine wie Ras und Rho und stören damit nachhaltig Signalverarbeitung und Funktion der Osteoklasten. Zumindest Zoledronsäure führt darüber hinaus auch zur Bildung eines zytotoxischen ATP-Analogons.
Pharmakokinetik

Während sich klinische Wirkungen der einzelnen Bisphosphonate und Häufigkeit unerwünschter Wirkungen nicht grundsätzlich unterscheiden, gibt es wichtige Unterschiede bei der Anwendung und Dosierung: Tabletten müssen täglich, wöchentlich oder monatlich eingenommen werden, bei Injektionen genügen vier, bei Infusionen eine pro Jahr. Nach oraler Einnahme werden nur 0,3–6% der Substanz resorbiert. Etwa 50% davon lagern sich an den Stellen der Knochenmineralisation an und verbleiben dort für Monate und Jahre, bis der Knochen wieder resorbiert wird. Entsprechend ist die terminale Halbwertszeit z.B. von Alendronat länger als 10 Jahre. Der restliche Wirkstoff wird rasch und unverändert von der Niere ausgeschieden. Ca2+, Antazida, Milch, andere Getränke und Nahrung beeinträchtigen die Resorption, sodass die Medikamente auf nüchternen Magen eingenommen werden müssen, was wiederum Schleimhautschäden erzeugen kann, zumal alle Bisphosphonate starke Säuren sind. Bisphosphonate müssen deshalb mit reichlich Wasser bei aufrechtem Oberkörper eingenommen werden, damit sie schnell den Ösophagus passieren.

Bei Erkrankungen des Ösophagus und anderen Faktoren, welche die ösophageale Entleerung verzögern, oder bei der Unfähigkeit, mindestens 30 Minuten aufrecht zu stehen oder zu sitzen, sollten die zur oralen Therapie verwendeten Bisphosphonate (Tab. 31.2) deshalb nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Nebenwirkungen

Lokale Schäden der oberen Magen-Darm-Schleimhaut können gelegentlich auftreten; Ösophagus- und Magenblutungen, Abdominalschmerzen, Ösophagitis, perforierende Ulcera ventriculi und Erbrechen wurden beschrieben. 24–48 Stunden nach intravenöser Gabe treten in 5–10% Fieber und grippeartige Symptome auf; Nephrotoxizität kann auftreten, ebenso muskuloskelettale Schmerzen. Eine Langzeitkomplikation der stickstoffhaltigen Substanzen sind Kieferknochennekrosen, die sich nach zahnärztlichen Eingriffen oder bei Tragen von Zahnprothesen spontan entwickeln können. Vor einer intravenösen Bisphosphonattherapie sollte deshalb immer eine zahnärztliche Untersuchung stattfinden; zudem sollen während der Behandlung eine gute Zahnpflege eingehalten und Zahnextraktionen oder ähnliche invasive Eingriffe vermieden werden. Wegen des Risikos von atypischen Frakturen sollte regelmäßig überprüft werden, ob eine Fortführung der Therapie nötig ist, insbesondere bei einer Therapiedauer von mehr als 5 Jahren.

Bisphosphonate:Pharmakokinetik
Indikationen

Tabelle 31.2 listet die Indikationen auf, für die Bisphosphonate im Jahr 2012 in Deutschland zugelassen sind. Belege für den Nutzen von Bisphosphonaten bei Osteoporose gibt es bisher nur für eine Therapiedauer von 3 bis 4 Jahren. Für eine Therapie mit Bisphosphonaten von postmenopausalen Frauen ohne manifeste Osteoporosen, d.h. ohne vorbestehende Frakturen, liegen keine Daten vor, die eine Reduktion künftiger Frakturen belegen würden.

Arzneimittelinteraktionen
Kieferknochennekrosen:durch Bisphosphonate Bisphosphonate:Nebenwirkungen Alendronat:Nebenwirkungen Bisphosphonate:Indikationen

Verminderung der Bisphosphonatabsorption durch Antazida oder Ca2+, daher Einnahme im Abstand von 2 Stunden. Verstärkung gastrointestinaler Beschwerden durch nichtsteroidale Antirheumatika.

Kontraindikationen

Entleerungsstörungen der Speiseröhre (z.B. Strikturen, Achalasie; Unfähigkeit, für 30 Minuten aufrecht zu stehen oder zu sitzen), Hypocalcämie, Osteomalazie (Etidronat), schwere Niereninsuffizienz, Schwangerschaft, Stillzeit.

Denosumab
Bisphosphonate:KontraindikationenBisphosphonate:InteraktionenDenosumab ist ein humaner monoklonaler AntikörperDenosumab:Wirkungen, derDenosumab RANKL abfängt, sodass dessen Rezeptor RANK nicht aktiviert werden kann (Abb. 31.2). In der Folge werden Bildung, Funktion und Überleben der Osteoklasten gehemmt und dadurch die Knochenresoption vermindert. Die zweimal jährlich subkutan zu applizierende Substanz wird zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko sowie zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit einer hormonablativen Therapie bei Männern mit Prostatakarzinom mit erhöhtem Frakturrisiko eingesetzt. Denosumab wurde Mitte 2010 zugelassen, aber seither aufgetretene unerwünschte Arzneimittelwirkungen schränken seinen Nutzen als Alternative zu den Bisphosphonaten ein.
Selektive Estrogenrezeptormodulatoren (SERMs)
Der selektive Estrogenrezeptormodulator (SERM) Raloxifen (Kap. 29.3) wirkt als SERM (selektive Estrogenrezeptormodulatoren)selektive Estrogenrezeptormodulatoren (SERM)Estrogenrezeptormodulatoren, selektive (SERM)Antiestrogen Raloxifen:WirkungenaufRaloxifen Brustdrüse und Uterus, dagegen als Estrogen auf Knochen und Lipidstoffwechsel. Aufgrund letzterer Wirkung treten, wie auch unter Therapie mit Estrogenen, thrombembolische Ereignisse wie Venenthrombosen und Lungenembolien etwa dreifach häufiger als unter Placebo auf. Raloxifen ist zur Prophylaxe und Therapie der postmenopausalen Osteoporose zugelassen. Bazedoxifen ist ein Analogpräparat mit gleichem Wirkungsspektrum wie Raloxifen.
Estrogene (und Gestagene)
Die Wirksamkeit der Estrogentherapie bei Osteoporose ist besonders bei beschleunigtem Osteoporose:EstrogeneEstrogene:OsteoporoseKnochenstoffwechsel (bis 8–10 Jahre nach der Menopause) am größten; dementsprechend wurde hier auch von Hormonersatz- bzw. Hormonsubstitutionstherapie oder HRT (hormone replacement therapy) Estrogene:Hormonersatz- bzw. Hormonsubstitutionstherapiegesprochen. Estrogene verzögern die Knochenresorption, steigern die Knochendichte und reduzieren die Inzidenz neuer Wirbelfrakturen. Allerdings sank nach der Veröffentlichung der amerikanischen Women's-Health-Initiative(WHI)-Studien und der britischen Million-Women(MWS)-Studie in den Jahren 2002–2005 die Euphorie, Estrogene zur Langzeittherapie einzusetzen, zumal andere Wirkstoffe mit geringerem Nebenwirkungsprofil verfügbar sind. In den genannten Studien wurde deutlich, dass die HRT nicht vor Herzinfarkten oder Schlaganfällen schützt, sondern deren Inzidenz eher erhöht. Außerdem nahm bei kombinierter Einnahme von Estrogenen und Gestagenen, nicht jedoch von Estrogenen allein das Risiko für Mammakarzinom zu. Eine Langzeittherapie mit Mammakarzinomrisiko:EstrogeneEstrogenenEstrogene:Mammakarzinomrisiko zur Behandlung einer Osteoporose ist deshalb nur ausnahmsweise bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegenüber anderen zur Prävention bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko zugelassenen Arzneimitteln indiziert. Hierbei hat eine sorgfältige Abwägung von Nutzen und Risiken gemeinsam mit der Patientin zu erfolgen.
Auch zur Verhütung anderer Alterserkrankungen sollen Estrogene nicht mehr eingesetzt Estrogene:Alterserkrankungen, Prophylaxewerden. Vorbestehende koronare Herzkrankheit, vorangegangene thrombembolische Ereignisse, ein vorangegangener Schlaganfall, Thrombophilie und schwere Einschränkungen der Leberfunktionen sind weitere Kontraindikationen. Ebenso ist die alleinige Estrogensubstitution (ohne Gestagenzusatz) bei Frauen mit intaktem Uterus aufgrund des hohen Risikos eines Endometriumkarzinoms obsolet.
Zugelassen sind zurzeit Estrogene:EndometriumkarzinomrisikoEndometriumkarzinomrisiko:Estrogeneverschiedene Estrogene/Estrogen-Gestagen-Kombinationen (z.B. Estradiol, konjugierte Estrogene) Estrogene/Estrogen-Gestagen-Kombinationenin Estradiolunterschiedlichen Estrogene:konjugierteDarreichungsformen (oral, transdermal, intramuskulär, nasal) und Applikationsschemata (zyklisch, sequenziell, kontinuierlich). Hinreichende Belege zur Wirksamkeit von Tibolon, einem synthetischen Steroid mit estrogenen, gestagenen und schwach androgenen Wirkungen, sowie von Phytoestrogenen bei Osteoporose liegen nicht vor. Phytoestrogene:OsteoporosePhytoestrogene sind nichtsteroidale Wirkstoffe aus Osteoporose:PhytoestrogenePflanzen mit Estrogenwirkungen, z.B. Isoflavone oder Lignane.
Calcitonin
Calcitonin sollte heute nur noch zeitlich begrenzt CalcitoninCalcitonin:Indikationals parenterale Behandlungsalternative bei M. Paget eingesetzt werden.

Wirkstoffe, die den Knochenanbau stimulieren (Osteoanabolika)

Parathormon
Parathormon wird bisher Knochenanbau:Stimulationals Medikament nicht Parathormon (PTH):KnochenanbauKnochenanbau:Parathormon (PTH)eingesetzt. Auch Osteoanabolikasubstitutionsbedürftiger Parathormonmangel bei primärem HypoparathyreoidismusHypoparathyreoidismus:primärer (s.o.) wird mit einer Kombination von Vitamin D und Ca2+ behandelt. Allerdings ist schon lange bekannt, dass PTH und sein aminoterminales Fragment PTH1–34 bei intermittierender Gabe die Knochenneubildung stimulieren, also osteoanabol wirken. Entsprechend wird Teriparatid, die rekombinante Form von PTH1–34, zur Behandlung einer manifesten postmenopausalen Osteoporose bis zu einer Therapiedauer von 18 Parathormon (PTH):IndikationOsteoporose:Parathormon (PTH)Monaten eingesetzt; transdermal applizierbare Formen von Teriparatid und oral applizierbare Formen von PTH sowie weitere PTH-Mimetika (u.a. Ca2+-Sensor-Antagonisten – Abb. 31.1 – oder „Calcilytics“) sindKalzium-Sensor-Antagonisten in der klinischen Prüfung.
Strontiumranelat
CalcilyticsEtwa 2–4 mg Strontium werden pro Tag mit der Nahrung Strontiumranelataufgenommen. Strontiumionen (Sr2+) verhalten sich im Körper in vielerlei Hinsicht ähnlich wie Ca2+ (und Ba2+); sie werden von den gleichen Transportsystemen im Darm und in den Nieren transportiert, stimulieren den heptahelikalen Ca2+-Sensor (Abb. 31.1) und reichern sich im Knochen an. Die Gabe von Sr2+ im Rahmen der Behandlung der OsteoporoseOsteoporose:postmenopausale beruht auf osteoanabolen und Strontiumranelat:Osteoporose, postmenopausaleantiresorptiven Effekten: Sr2+ stimuliert die Knochenneubildung und hemmt die Knochenresorption und entkoppelt somit das Knochenremodelling. Der zugrunde liegende Wirkmechanismus Knochenremodelling:Strontiumranelatist noch nicht vollständig verstanden, doch könnten die Einlagerung in den Knochen, die Stimulierung des Ca2+-Sensors und die Beeinflussung der Zelldifferenzierung eine Rolle spielen. Sr2+ ist als Strontiumranelat (Distrontiumsalz der Ranelinsäure) zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose in einer oralen Dosis von einmal täglich 2 g zugelassen, sollten jedoch nur bei schwerer Osteoporose mit hohem Frakturrisiko verordnet werden und nicht bei länger immobilisierten Patienten oder Patienten mit koronarer Herzerkrankung, arterieller Verschlusskrankheit oder zerebrovaskulären Erkrankungen.
Ebenso wie die im Strontiumranelat vorhandenen stabilen Isotope 84Sr, 86Sr, 87Sr oder 88Sr reichern sich die Radioisotope 89Sr, das früher zur Schmerzbehandlung bei Knochenmetastasen eingesetzt wurde, sowie 90Sr, das bei Atomwaffenversuchen in die Atmosphäre gelangen kann, im Knochen an. Beide Radioisotope sind energiereiche β-Strahler, die Kapillaren und Knochenmark schädigen.
Dibotermin alfa
Knochenmorphogeneseprotein 2 (bone-morphogenetic protein-2, BMP2), Knochenmorphogeneseprotein 2ein Mitglied der TGF-β-Superfamilie, bone-morphogenetic protein-2 (BMP2)bindet an Mesenchymzellen, regt sie zur Dibotermin alfaDifferenzierung u.a. in Osteoblasten und Chondrozyten an und stimuliert so die Knochenneubildung. Rekombinantes humanes BMP2 ist als Dibotermin alfa zugelassen zur Lokaltherapie der akuten Tibiafraktur bei Erwachsenen als Unterstützung der chirurgischen Standardtherapie. Interessanterweise gehören zu den Substanzen, die den BMP-2-Promoter aktivieren, die Statine (Kap. 25.2.2).Statine:BMP-2-Promoter, Aktivierung Es bleibt allerdings abzuwarten, inwieweit Substanzen dieser Gruppe entwickelt werden können, die ausreichende Spezifität für Knochengewebe aufweisen, um als Osteoanabolika eingesetzt zu werden.
Anabolika
Klassische AnabolikaKnochenmasse:Zunahme wie Nandrolon bewirken zwar eine Anabolika:Knochenmasse, ZunahmeZunahme von Muskel- Nandrolonund Knochenmasse, schwere unerwünschte Wirkungen wie Nandrolon:Muskel- und Knochenmasse, ZunahmeHepatotoxizität (< 1% Cholestase und Induktion benigner und maligner Tumoren), atherogene Lipidveränderungen, Wasser- und Salzretention, Virilisierung sowie wachstumsstimulierende Wirkungen auf Prostata- und Mammakarzinome des Mannes stehen aber einer breiten Anwendung entgegen. Aufgrund ihrer maskulinisierenden Eigenschaften gehören sie nicht zum Routinerepertoire der medikamentösen Osteoporosetherapie, die hauptsächlich Frauen in der Postmenopause betrifft.
Fluoride
Fluoride stimulieren die Aktivität der Osteoblasten und erhöhen die KnochendichteKnochendichte:Erhöhung, aber die Stabilität und Qualität des Fluoride:Knochendichte, Erhöhungneu gebildeten Knochens ist vermindert. Fluoride sind zur Therapie der primären Osteoporose zugelassen, doch ist ähnlich wie für Osteoporose:FluorideFluoride:OsteoporoseCalcitonin, Etidronat und Nandrolon Decanoat ihre Wirksamkeit im Vergleich zu den anderen oben genannten Substanzen weit weniger gut belegt. Die einzige gesicherte kurative Wirkung von Fluorid ist die Kariesprophylaxe. An Standorten mit niedriger Fluoridversorgung (< 0,3 mg Fluorid/L Trinkwasser) wird zur Kariesprophylaxe die Gabe von Fluorid empfohlen (0,25 mg/Tag beim Säugling, 0,5 mg/Tag bei 4- bis 7-jährigen Kindern und 1 mg/Tag bei älteren Kindern und Erwachsenen).

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