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B978-3-437-42523-3.00015-4

10.1016/B978-3-437-42523-3.00015-4

978-3-437-42523-3

Vereinfachte Darstellung der Biosynthese von Arachidonsäuremetaboliten15-Deoxy-<0394>12-14-PGJ2\"\iCyclooxygenaseZyklooxygenase (COX):Biosyntheseprodukten des Arachidonsäurestoffwechsels einschließlich der renal eliminierten inaktiven Metaboliten.

Zusätzlich angegeben sind Arachidonsäure\"\ider Angriffspunkt der nichtsteroidalen Antiphlogistika, nichtsteroidale (NSA):ArachidonsäurestoffwechselAntiphlogistika und der Thromboxan-Synthase-Thromboxan-Synthase-Hemmstoffe:ArachidonsäurestoffwechselHemmstoffe. Die Atomnummerierung ist beispielhaft bei PGH2 eingezeichnet. TXB2\"\iTXB2\"\iTXA2\"\iPGJ2\"\iPGJ2\"\iPGI2\"\iPGH2\"\iPGF2\"\iPGE2\"\iPGD2\"\i9a,11<03B2>-PGF<03B1>2\"\i6-oxo-PGF1<03B1>\"\i6-Oxo-PGF1<03B1>\"\i

Linksventrikulärer systolischer und enddiastolischer Druck, Herzfrequenz und Druckanstiegsgeschwindigkeit (als Maß der Kontraktionskraft) am Hund unter der Infusion aufsteigender Dosierungen von PGE1:kardiovaskuläre WirkungHerzwirkungen:ProstaglandinePGE1 in den linken Vorhof.

(Nach Roux et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 62, 1505 [1984]).

Beeinflussung der Thrombozytenfunktion durch Thrombozytenfunktion:EicosanoideEicosanoide:ThrombozytenfunktionEicosanoide.

Iloprost. Iloprost\"\i

Lipoxygenasen:MetabolitenLipoxygenase-abhängige ArachidonsäuremetabolitenArachidonsäuremetaboliten:Lipoxygenase-abhängigeBiosynthese von Lipoxygenaseprodukten des Arachidonsäurestoffwechsels und der Angriffspunkt von 5-Lipoxygenase-5-Lipoxygenase:HemmstoffeHemmstoffen.LTE4\"\iLTD4\"\iLTB4\"\iLTA4\"\iArachidonsäure\"\i5-HPETE\"\i5-HETE\"\i12-HPETE\"\i12-HPETE\"\i12-HETE\"\i 15-HPETE\"\i15-HETE\"\i12-HETE\"\i

(Nach Zweerink et al., in Patrono und Peskar [eds.]: Radioimmunoassay in Basic and Clinical Pharmacology, Springer, Heidelberg 1987).

Plättchenaktivierender Faktor (PAF). Plättchenaktivierender Faktor (PAF)\"\i

Plättchenaktivierender Faktor (PAF):metabolischer Zyklus Metabolischer Zyklus von PAF in Thrombozyten und Plasma.

(Nach Braquet et al., Pharmacol. Rev. 39, 97, 1987).

Einteilung und Charakteristika der G-Protein-gekoppelten PG-Rezeptoren (vereinfacht).

Tab. 15.1
Rezeptor-Subtyp Natürlicher Agonist G-Protein Signaltransduktion Lokalisation (Beispiele)
DP1 PGD2 Gs cAMP↑ Thrombozyten, Auge, Darm, ZNS, Gefäße
DP2 (CRHT2) PGD2 Gi cAMP↓,IP3/DAG/ Ca2+ Immunsystem (z.B. Th2-Lymphozyten), Thrombozyten, Darm, Herz, Thymus, Gefäße, Auge
EP1 PGE2 Gq(?) Ca2+ zahlreiche Gewebe (z.B. Myometrium, Gefäße, Darm, Niere, Mastzellen)
EP2 PGE2 Gs cAMP↑ zahlreiche Gewebe (z.B. Bronchien, Gefäße, Niere, ZNS, Leukozyten)
EP3 PGE2 GiGsGq cAMP↓cAMP↑IP3/DAG/ Ca++ zahlreiche Gewebe (z.B. ZNS, Gefäße, Herz, Reproduktionssystem, Niere, Harnblase, Thrombozyten, Magen, Darm, Lunge, Myometrium)
EP4 PGE2 Gs cAMP↑ zahlreiche Gewebe (z.B. Gefäße, Herz, Uterus, Knochen, Leukozyten)
FP PGF2α Gq IP3/DAG/ Ca2+ Ovar, Uterus, ZNS, Niere, Auge, Gefäße, Darm
IP PGI2 Gs cAMP↑ Gefäße (glatte Muskulatur, Endothel), Thrombozyten, Niere, Thymus, Milz, Ganglien, Myometrium, ZNS, Magen
TP TXA2, PGH2 GqG12/13 IP3/DAG/ Ca2+↑Rho-GEF Thrombozyten, Monozyten, Gefäße, Herz, ZNS, Niere, Bronchien

Abkürzungen: cAMP: zyklisches Adenosinmonophosphat, IP3: Inositol-1,4,5-trisphosphat, DAG: Diacylglycerol, GEF: guanine nukleotide exchange factor (Nukleotidaustauschfaktor), CHRT2: chemoattractant receptor homologous molecule 2 (andere Bezeichnung für DP2)

Einteilung und Charakteristika der LT-RezeptorenLT s.a. LeukotrieneLT-RezeptorenLeukotriene (LT):Rezeptoren

Tab. 15.2
Rezeptor-Subtyp Endogene Agonisten G-Protein Signaltransduktion Lokalisation
BLT1 LTB4 Gi cAMP↓ Leukozyten
BLT2 LTB4, andere Lipoxygenaseprodukte Gq IP3/DAG/Ca2+ weitverbreitet
CysLT1 LTC4, LTD4, LTE4 Gq IP3/DAG/ Ca2+ glatter Muskel (Atemwege, Darm), Leukozyten
CysLT2 LTC4, LTD4, LTE4 Gq IP3/DAG/ Ca2+ Herz, Leukozyten, Nebennierenmark, Gehirn

weitere Signalwege wurden beschrieben. Abkürzungen: cAMP: cyclisches Adenosinmonophosphat, IP3: Inositol-1,4,5-trisphosphat, DAG: Diacylglycerol

Derivate des Arachidonsäurestoffwechsels

T. Hohlfeld

K. Schrör

  • 15.1

    Allgemeines329

  • 15.2

    Struktur, Biosynthese und Nomenklatur der cyclooxygenaseabhängigen Arachidonsäuremetaboliten329

  • 15.3

    Inaktivierung der cyclooxygenase-abhängigen Arachidonsäuremetaboliten331

  • 15.4

    Pharmakologische Effekte der cyclooxygenaseabhängigen Arachidon-säuremetaboliten331

  • 15.5

    Physiologische und pathophysiologische Bedeutung von Prostaglandinen und Thromboxan A2334

  • 15.6

    Pharmakologische Beeinflussung der Prostaglandin- und Thromboxan-Biosynthese335

  • 15.7

    Therapeutische Anwendung von Prostanoiden337

  • 15.8

    Lipoxygenaseabhängige Arachidonsäuremetaboliten338

  • 15.9

    Plättchenaktivierender Faktor (PAF)340

Allgemeines

Prostaglandine (PG)Prostaglandine (PG) und verwandte Produkte des ArachidonsäuremetabolitenArachidonsäurestoffwechsels haben in den letzten 30 Jahren größtes Interesse hinsichtlich ihrer physiologischen, pathophysiologischen und pharmakologischen Bedeutung gefunden. Nach der Strukturaufklärung der ersten natürlich vorkommenden Verbindungen im Jahr 1962 ist eine große Zahl weiterer Arachidonsäuremetaboliten entdeckt worden (Abb. 15.1 und Abb. 15.5). Viele davon zeichnen sich durch ihr fast ubiquitäres Vorkommen im Organismus und ein breites pharmakologisches Wirkungsspektrum aus. Sie werden in den verschiedenen Organen und Zellen normalerweise nicht gespeichert, sondern auf unterschiedliche Stimuli hin neu synthetisiert und freigesetzt. Sie werden oft auch als Gewebehormone bezeichnet.
PG und verwandte Substanzen werden in verschiedenen gezielten Indikationen eingesetzt (Kap. 15.7). Darüber hinaus hat die Hemmung der Biosynthese von PG und Thromboxan (TX) als Wirkungsmechanismus der nichtsteroidalen Antiphlogistika große therapeutische Bedeutung erlangt (Kap. 15.6).
Prostaglandine (PG):Biosynthese Substrate der PG-Biosynthese sind mehrfach ungesättigte Fettsäuren, vor allem die Arachidonsäure. Aus C20-Fettsäuren entstehende Metaboliten werden als EicosanoideEicosanoide (griechisch: εικoσ = zwanzig) bezeichnet. Durch die Aktivität des Enzyms COX s. ZyklooxygenaseFettsäurecyclooxygenaseZyklooxygenase (COX) (Abk.: COX, Synonym: PGH-PGH-Synthase (PGHS) s. Zyklooxygenase (COX)Synthase oder PGHS) entstehen dabei die PG und TX (Abb. 15.1). Dieses Enzym katalysiert in zwei Reaktionsschritten zunächst die Synthese von PGG2 und anschließend von PGH2.PG s.a. Prostaglandine
Die COX kommt in mindestens zwei Isoformen vor, COX-1 und COX-2. Andere Isoformen wurden beschrieben (z.B. COX-1b), doch ihre biologische Bedeutung ist nicht geklärt. Verschiedene LipoxygenasenLipoxygenasen sind für die Entstehung von Hydroperoxy- und Hydroxy-Derivaten verantwortlich (Abb. 15.5). Über die 5-Lipoxygenase entstehen die Leukotriene (LT)Leukotriene (LT). Weitere Eicosanoide sind die Lipoxine A4LipoxineA4LipoxineB4und B4.

Struktur, Biosynthese und Nomenklatur der cyclooxygenase-abhängigen Arachidonsäuremetaboliten

Arachidonsäuremetaboliten:Zyklooxygenase-abhängigeZyklooxygenase-abhängige ArachidonsäuremetabolitenDie Bezeichnung „Prostaglandine“Prostaglandine (PG):Struktur geht darauf zurück, dass die zuerst in der menschlichen Samenflüssigkeit entdeckten Substanzen für ein Sekret der Prostata gehalten wurden. Sie sind charakterisiert durch einen Cyclopentanring sowie eine Karbonsäure- und eine Alkyl-Seitenkette (Abb. 15.1). Die ArachidonsäureArachidonsäure, das hauptsächliche Substrat der Eicosanoide:BiosyntheseEicosanoid-Biosynthese, liegt in den Zellen zum größten Teil in veresterter Form in Membranphospholipiden vor. Die Konzentrationen von freier Arachidonsäure:freieArachidonsäure sind dagegen sehr niedrig. Da nur freie Arachidonsäure als Substrat der COX und verschiedener Lipoxygenasen dienen kann, hängt die Eicosanoid-Biosynthese primär von der Freisetzung der Substratfettsäure aus den Phospholipiden ab. Dies geschieht durch die Aktivität einer zytosolischen Phospholipasen:EicosanoidbiosynthesePhospholipase A2 (cPLA2) oder in zwei Schritten durch Phospholipase C und Diacylglyceridlipase. Die Aktivierung der Eicosanoid-Biosynthese kann durch chemische, physiologische, pathophysiologische und pharmakologische Stimuli erfolgen. Viele dieser Stimuli steigern die Phospholipaseaktivität durch Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration.
Die primären Produkte des COX-Stoffwechselweges der Arachidonsäure sind die PG-PG-EndoperoxideEndoperoxide PGG2 und PGH2 (Abb. 15.1). Diese werden enzymatisch oder nichtenzymatisch zu weiteren Produkten metabolisiert.
In Makrophagen und Thrombozyten werden die PG-Endoperoxide überwiegend durch das Enzym TX-Synthase zum vasokonstriktorischen und die Thrombozytenaggregation fördernden TXA2 metabolisiert. Nebenprodukte sind 12-Hydroxy-5,8,10-Heptadekatriensäure (HHT) und Malondialdehyd, deren biologische Funktion unbekannt ist. Andere Gewebe und Zellen, z.B. das Gefäßendothel, metabolisieren die PG-Endoperoxide zu einem funktionellen Antagonisten des TXA2, dem vasodilatatorischen und die Thrombozytenaggregation hemmenden PGI2. Die Metabolisierung von PGH2 zu PGE2, PGF und PGD2 erfolgt durch enzymatische Isomerisierung. PGD2 kann weiter zu PGJ2 und 15-Desoxy-Δ12-14-PGJ2 umgewandelt werden. Die bei der Nomenklatur der PG verwendeten Buchstabenbezeichnungen charakterisieren die Substitutionen an der Ringstruktur des PG-Moleküls, wobei man die sterische Position der OH-Gruppe an C9 bei den PG der F-Serie mit α oder β angibt.
Die Zahl an verwandten Substanzen wird dadurch noch vergrößert, dass neben der Arachidonsäure auch andere mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie die Eicosatriensäure (Dihomo-γ-Linolensäure)Eicosatriensäure (Dihomo-<03B3>-Linolensäure) und die in Fischölen vorkommende Eicosapentaensäure (Timnodonsäure)Eicosapentaensäure (Timnodonsäure) Substrate der COX sind. Aus ihnen werden PG der 1- bzw. 3-Serie synthetisiert. Die Zahlen 1–3 im Index weisen dabei auf die Anzahl der Doppelbindungen in den Seitenketten der PG hin. PGA2, PGB2 und PGC2 haben keine biologische Bedeutung.
Es gibt nichtenzymatisch gebildete Metaboliten der Arachidonsäure, die den PG strukturverwandt sind. IsoprostaneDiese „Isoprostane“ werden über einen radikalvermittelten Mechanismus gebildet. Nichtsteroidale Antiphlogistika und Glucocorticoide haben darauf keinen Einfluss. Isoprostane sind Marker für oxidativen „Stress“ im Gewebe. Sie könnten bei bestimmten Entzündungsvorgängen, insbesondere auch bei Arteriosklerose, von Bedeutung sein.

Inaktivierung der cyclooxygenaseabhängigen Arachidonsäuremetaboliten

Prostaglandine (PG):InaktivierungZyklooxygenase-abhängige Arachidonsäuremetaboliten:InaktivierungZirkulierende PG der E- und F-Serie werden vor allem in der Lunge enzymatisch inaktiviert. Bei einer einzigen Lungenpassage können bis zu 95% einer injizierten Dosis metabolisiert werden. Der erste Schritt der enzymatischen PG-Inaktivierung erfolgt durch die 15-Hydroxy-PG-Dehydrogenase. Die resultierenden 15-Keto-Verbindungen haben kaum mehr biologische Aktivität. Die weitere Inaktivierung erfolgt durch Reduktion der Δ13-Doppelbindung. Diese Metabolisierungsschritte finden außer in der Lunge vor allem in Niere, Milz, Gastrointestinaltrakt und Plazenta statt. Sie bestimmen die Wirkungsdauer lokal synthetisierter PG. Der weitere Metabolismus geschieht vorwiegend in der Leber über β- und ω-Oxidation der Seitenketten. PGI2:InaktivierungPGI2 wird bei neutralem pH mit einer Halbwertszeit von ca. 3 Minuten zum biologisch inaktiven 6-Oxo-PGF hydrolysiert (Abb. 15.1). PGI2 wird nicht bei der Lungenpassage metabolisiert. Der vasodilatatorische Effekt von PGI2 ist demnach im Gegensatz zu dem von PGE1 bei intravenöser und intraarterieller Verabreichung annähernd gleich. TXA2:InaktivierungTXA2 wird nichtenzymatisch mit einer Halbwertszeit von ca. 30 Sekunden zum inaktiven TXB2 hydrolysiert (Abb. 15.1). Die Hauptmetaboliten von TXA2 im Urin sind 2,3-Dinor-TXB2 und 11-Dehydro-TXB2. Sie können zur Bestimmung der Ganzkörpersynthese von TXA2 herangezogen werden, z.B. zum Nachweis der antithrombozytären Wirkung von Acetylsalicylsäure.

Pharmakologische Effekte der cyclooxygenaseabhängigen Arachidonsäuremetaboliten

Rezeptoren
Zyklooxygenase-abhängige Arachidonsäuremetaboliten:WirkungenPG- und TXA2-Effekte werden über G-Protein-gekoppelte TX s. ThromboxaneThromboxane (TX):RezeptorwirkungenProstaglandine (PG):RezeptorwirkungenG-Protein-gekoppelte Rezeptoren:ThromboxaneG-Protein-gekoppelte Rezeptoren:ProstaglandineRezeptoren (Kap. 1.2.4) vermittelt. Entsprechend der höchsten Affinität für PG der D-, F-, I- und E-Serie bzw. für TXA2 werden sie in die fünf Haupttypen DP, FP, IP, EP und TP eingeteilt (Tab. 15.1). Innerhalb der EP-Rezeptoren unterscheidet man vier Subtypen. Die wichtigsten intrazellulären Signaltransduktionswege sind entweder Stimulation oder Hemmung der Adenylylcyclase sowie Stimulation der Phospholipase C, wobei manche Rezeptoren auch an mehrere Signaltransduktionswege koppeln können (Tab. 15.1). Relativ selektive rezeptorspezifische Agonisten und Antagonisten sind synthetisiert worden, doch überwiegend nur für experimentelle Zwecke verfügbar. Ein Metabolit von PGD2, 15-Deoxy-Δ12-14-PGJ215-Deoxy-Δ12-14-PGJ2 (Abb. 15.1), ist der endogene Agonist an PPARγ-Rezeptoren. Diese kommen im Zellkern vieler Zelltypen vor und steuern hier die Transkription zahlreicher Gene, die z.B. an Stoffwechselfunktionen und Entzündungsprozessen beteiligt sind (vgl. Kap. 1.3.5 und Kap. 27.4.3Kap. 1.3.5Kap. 27.4.3).
Kreislauf
Prostaglandine (PG):kardiovaskuläre WirkungenKreislaufwirkungen:ProstaglandineKardiovaskuläre Wirkungen von PG sind komplex, weil sie durch verschiedene Rezeptorsubtypen mit regional unterschiedlicher Expression vermittelt werden. PGI2, PGD2, PGE2 und PGE1 erweitern über IP-, DP1-, EP2- und EP4-Rezeptoren die meisten Gefäßgebiete und senken dadurch den peripheren Widerstand und arteriellen Blutdruck. An den Hautgefäßen verursacht lokale Injektion von PG der E-Serie ein lang anhaltendes Erythem:ProstaglandininjektionErythem. PGE2 ist auch für das Offenhalten des Ductus arteriosus vor der Geburt bedeutsam, was vorrangig durch den EP4-Subtyp vermittelt wird. In einigen Gefäßgebieten, wie z.B. den Pulmonalarterien, können E-Prostaglandine auch eine EP1- bzw. EP3-rezeptorvermittelte Vasokonstriktion bewirken. Bei intravenöser Gabe von PGE1:kardiovaskuläre WirkungPGE1 überwiegt die Dilatation arterieller und venöser Blutgefäße. Als Folge davon nehmen endsystolischer und -diastolischer Druck im linken Ventrikel ab und reflektorisch die Kontraktionskraft des Herzens und seine Frequenz zu (Abb. 15.2). Das Herzminutenvolumen wird gesteigert. Die Kreislaufwirkungen höherer PGE1-Dosen können von pulsierenden Kopfschmerzen, Rötungen des Gesichts, kolikartigen Bauchschmerzen und Fieber begleitet sein. Die vaskulären Wirkungen von PGI2 bzw. Prostacyclinmimetika (s.u.) sind den unter PGE1 beobachteten ähnlich.
Die direkte Kreislaufwirkung der Endoperoxide PGG2:kardiovaskuläre WirkungPGG2 und PGH2 besteht in einer Vasokonstriktion, die durch TP-Rezeptoren vermittelt wird. Der vasokonstriktorische Effekt wird häufig von einer Vasodilatation überlagert oder gefolgt, die durch rasche enzymatische Umwandlung in Lunge und Endothel zum vasodilatierenden PGI2:kardiovaskuläre WirkungPGI2 bedingt ist. TXA2:kardiovaskuläre WirkungTXA2 ist ein potenter Vasokonstriktor, dessen Wirkung durch glattmuskuläre TP-Rezeptoren vermittelt wird. Es ist wahrscheinlich an der Pathogenese von Durchblutungsstörungen durch unterschiedliche Ursachen beteiligt. Auch PGF hat vasokonstriktorische Wirkung.
PG üben darüber hinaus wahrscheinlich auch Langzeitwirkungen auf das kardiovaskuläre System aus. Hierzu gehören komplexe Wirkungen auf Genregulation und Differenzierung vaskulärer Zellen. Diese sind potentiell von Bedeutung für die Pathogenese vaskulärer Krankheiten wie z.B. Arteriosklerose und Thrombose.
Thrombozytenfunktion
Thrombozytenfunktion:ProstaglandineProstaglandine (PG):ThrombozytenfunktionPGI2:ThrombozytenfunktionPGI2 hemmt an Thrombozyten der meisten Spezies einschließlich des Menschen die durch unterschiedliche Stimuli wie ADP, Kollagen, Thrombin oder TXA2 induzierte Aggregation (Kap. 22). Die antiaggregatorische PGI2-Wirkung wird im Konzentrationsbereich von 0,5–20 nmol/L beobachtet. PGI2 ist damit etwa 20–40-mal aktiver als PGD2 bzw. PGE1. PGI2, PGE1 und PGD2 hemmen auch Formwandel, Adhäsion und Degranulierung von Thrombozyten.
PGI2 und PGE1:ThrombozytenfunktionPGE1 wirken über thrombozytäre IP-Rezeptoren, PGD2:ThrombozytenfunktionPGD2 vermutlich über DP-Rezeptoren (Abb. 15.3). Die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch PG wird über eine Aktivierung der Adenylylcyclase vermittelt. Es kommt dadurch zu einer Akkumulation von cAMP in den Thrombozyten. Dipyridamol:ThrombozytenfunktionDipyridamol (enthalten in Aggrenox® s. DipyridamolAggrenox®) kann diesen Effekt durch Hemmung von Phosphodiesterasen steigern. Dipyridamol und die aggregationshemmenden PG wirken infolgedessen synergistisch.
PGI2, PGE1 und PGD2 Thrombozytenfunktion:ProstaglandineProstaglandine (PG):Thrombozytenfunktionaktivieren über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (IP und DP) die Adenylylcyclase, erhöhen die cAMP-Konzentration und hemmen dadurch die Thrombozytenfunktion. TXA2 und PAF aktivieren (über TP bzw PAFR) Thrombozyten durch Phospholipase-C-Stimulation über einen Anstieg von intrazellulärem IP3 und DAG. Über EP3-Rezeptoren und Adenylylcyclase-Hemmung hat PGE2:ThrombozytenfunktionPGE2 eine indirekte stimulierende Wirkung.
Während PGE2 in niedrigen Konzentrationen die Thrombozytenaggregation durch Stimulation thrombozytärer EP3-Rezeptoren sogar fördern kann und nur in hohen Konzentrationen vermutlich über IP-Rezeptoren hemmend wirkt, hat PGF keinen Effekt. Das dominierende Cyclooxygenaseprodukt des Arachidonsäurestoffwechsels in Thrombozyten, TXA2:ThrombozytenfunktionTXA2, induziert und fördert die Aggregation und führt zu Degranulierung mit Freisetzung vasoaktiver Substanzen wie ADP und Serotonin. Die durch Kollagen ausgelöste Plättchenaggregation hängt wesentlich von einer intakten TXA2-Biosynthese ab. Sie wird durch COX-Inhibitoren wie Acetylsalicylsäure gehemmt.
Niere
Das Prostaglandine (PG):NierenfunktionProstaglandinsystem hat erhebliche Bedeutung für die Nierenfunktion:ProstaglandineNierenfunktion. Beide COX-Isoformen und nahezu alle Rezeptorsubtypen kommen in der Niere vor.
PGE2:NienfunktionPGE2 und PGI2:NierenfunktionPGI2 steigern den renalen Blutfluss. So wird die in Kapitel 21.3.1 beschriebene Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems durch Na+-Verlust und Schleifendiuretika teilweise durch eine gesteigerte Prostaglandinsynthese (z.B. PGI2) in der Nierenrinde vermittelt. Eine anhaltende Hemmung der intrarenalen PG-Synthese und damit eine Verminderung der Nierendurchblutung sind an der bei länger dauernder Antiphlogistika:NierenschädigungAntiphlogistikabehandlung gelegentlich beobachteten Nierenschädigung beteiligt. Dies gilt besonders dann, wenn die Nierenfunktion von vorneherein eingeschränkt ist und damit die Restfunktion wesentlich von einer intakten PG-Synthese abhängt (z.B. bei älteren Menschen oder bei Herzinsuffizienz). Schließlich steigern PG (z.B. PGE2) die Diurese, indem die Wasserrückresorption in den Sammelrohren vermindert wird.
Nichtvaskuläre glatte Muskulatur
PG haben ausgeprägte Wirkungen auf die Prostaglandine (PG):DarmmotilitätDarmmotilität. Die Längsmuskulatur von Magen, Dünn- und Dickdarm wird in vitro durch PG der E- und F-Serie kontrahiert, während die Ringmuskulatur durch PGE2 relaxiert wird. PGI2 und TXA2 haben geringere Effekte. Kolikartige Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen sind Nebenwirkungen der PG.
Prostaglandine (PG):BronchialwirkungenDie Bronchial- und Trachealmuskulatur wird durch PGI2, PGE1 und in geringerem Maße PGE2 relaxiert. Allerdings haben PG wegen erheblicher Reizwirkungen auf die Tracheal- und Bronchialschleimhaut und Auslösung des Hustenreflexes keinen Eingang in die antiasthmatische Therapie gefunden. PGD2 und PGF2α, vor allem aber TXA2:BronchokonstriktionTXA2 wirken bronchokonstriktorisch.
Prostaglandine (PG):UteruswirkungenDie Muskulatur des nicht-schwangeren Uterusmuskulatur:ProstaglandineUterus wird durch PG der F-Reihe kontrahiert und solche der E-Reihe relaxiert. Tonusveränderungen sowie Frequenz und Amplitude von Kontraktionen sind jedoch stark abhängig von Spezies und Zyklusstadium. Der schwangere Uterus wird in vivo durch PGF2α und PGE2 gleichermaßen kontrahiert. PGI2 und sehr hohe Konzentrationen von PGE2 haben einen relaxierenden Effekt.
Gastrointestinale Sekretion
Prostaglandine (PG):gastrointestinale SekretionPGI2:MagensaftsekretionshemmungPGE2:MagensaftsekretionshemmungPGE2 und PGI2 hemmen die Magensaftsekretion nach unterschiedlichen Stimuli wie Nahrungsaufnahme, Histamin oder Gastrin. Es kommt zu einer Verminderung der Säure- und Pepsinsekretion. Dagegen wird die Schleim- und Bicarbonatsekretion im Magen und Dünndarm durch diese PG gesteigert. Daneben kommt es zu einer Steigerung der lokalen Durchblutung. Im Darm wird die Sekretion von Wasser und Elektrolyten in das Lumen durch PG der E- und F-Reihe stimuliert. Dieser Effekt, zusammen mit der stimulierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur des Darms, ist die Ursache von Diarrhö:ProstaglandineDiarrhön, die nach oraler oder parenteraler Gabe von PG beobachtet werden.
Entzündung und Immunreaktionen
Prostaglandine (PG):EntzündungsreaktionenEntzündungsreaktionen:ProstaglandineIm Rahmen von Entzündungsreaktionen werden PG vorrangig durch die induzierbare COX-2 synthetisiert. Neben der Vasodilatation (s. o.) und einer Verstärkung der Wirkung anderer Agonisten wie Histamin und Bradykinin auf die Gefäßpermeabilität verursacht PGE2:FieberFieber:PGE2PGE2 bei verschiedenen Spezies Fieber. Die Auslösung von Fieber:PyrogeneFieber durch Pyrogene:FieberauslösungPyrogene wird vermittelt durch die Freisetzung endogenen PGE2 im Organum vasculosum laminae terminalis mit nachfolgender Stimulation hypothalamischer EP3-Rezeptoren zurückgeführt (s. auch Kap. 7.2).
Intradermale Injektion von PGE2 und PGI2 sensibilisiert afferente nozizeptive Nervenendigungen für chemische und mechanische Stimuli. Dadurch wird ein Zustand der Prostaglandine (PG):SchmerzvermittlungHyperalgesie hervorgerufen, der die Rolle von PG als Schmerzmediatoren bei Entzündungsvorgängen unterstreicht und Grundlage der Schmerztherapie mit Hemmstoffen der PG-Synthese ist. PGD2:EntzündungsvorgängePGD2, das vor allem von Mastzellen gebildet wird, wirkt über DP2-Rezeptoren chemotaktisch und aktivierend auf T-Helferzellen und andere Leukozyten.
Prostaglandine (PG):antiphlogistische EffekteVerschiedene PG haben antiphlogistische Effekte. So hemmen PG der E-Serie die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen bei anaphylaktischen Reaktionen. Sie hemmen auch die Freisetzung von Sauerstoffradikalen, lysosomalen Enzymen und LTB4 aus aktivierten Leukozyten, die Proliferation und Zytokinfreisetzung von T-Lymphozyten sowie die Differenzierung von B-Lymphozyten zu antikörperbildenden Plasmazellen. Durch Hemmung verschiedener Lymphozytenfunktionen scheinen PG die Abstoßung von Organtransplantaten zu hemmen.

Physiologische und pathophysiologische Bedeutung von Prostaglandinen und Thromboxan A2

Thrombozyten-Gefäßwand-Interaktion
Es besteht ein Gleichgewicht zwischen dem in Thrombozyten synthetisierten proaggregatorischen und vasokonstriktorischen TXA2:Thrombozyten-Gefäßwand-InteraktionProstaglandine (PG):Thrombozyten-Gefäßwand-InteraktionPGI2:Thrombozyten-Gefäßwand-InteraktionTXA2 und dem in der Gefäßwand, insbesondere im Endothel, synthetisierten vasodilatatorischen und antiaggregatorischen PGI2. Dieses ist für die Thrombozyten-Gefäßwand-Interaktion im Rahmen der Hämostase von Bedeutung. Eine normale PGI2-Biosynthese der Gefäßwand verhindert Aggregation und Adhärenz von Thrombozyten am unverletzten Endothel. Hingegen trägt die TXA2-Biosynthese zum primären Verschluss verletzter Gefäße durch aggregierende Thrombozyten bei (vgl. Kap. 22). Über die prothrombotische Wirkung hinaus fördert TXA2 auch die Proliferation von Fibroblasten und glatten Myozyten, was wahrscheinlich für Heilungs- und Umbauprozesse im Gefäßsystem bedeutsam ist.
Die thrombozytäre Thromboxane (TX):thrombozytäre SyntheseThromboxansynthese wird durch Acetylsalicylsäure:Thromboxansynthese, thrombozytäreAcetylsalicylsäure (Aspirin®) gehemmt. Dieses wird erfolgreich zur Sekundärprävention arterieller Thrombosen wie z.B. Myokardinfarkt und Schlaganfall genutzt (vgl. unten in diesem Kapitel), kann aber erwartungsgemäß aber auch Blutungen begünstigen. Darüber hinaus wurden Antagonisten an TP-Rezeptoren und Hemmstoffe der Thromboxansynthase entwickelt. Diese hemmen ebenfalls die Thrombozytenfunktion:HemmungThrombozytenfunktion, haben aber keine klinische Bedeutung erlangt. Hemmstoffe der Thrombozytenfunktion werden in Kapitel 22 näher behandelt.
Reproduktion und Geburt
Prostaglandine (PG):ReproduktionProstaglandine (PG):GeburtPGE2:Ovulation/FertilisierungPGE2 ist generell für eine normale Ovulation und Fertilisierung bedeutsam. Darüber hinaus führt bei verschiedenen Spezies, z.B. beim Rind, die Injektion von PGF2<03B1>:SchwangerschaftsabbruchPGF zur raschen Hemmung der Freisetzung von Progesteron und zur Regression des Corpus luteum. Dadurch kann eine frühe Schwangerschaft unterbrochen werden. PGF fördert bei Schwangerschaftsende auch eine Sensibilisierung des Uterus für Oxytocin. Die beim Menschen zu beobachtende abortauslösende Wirkung von PG scheint allerdings nicht durch einen solchen Mechanismus, sondern durch die bereits erwähnte primäre Stimulation der Uterusmuskulatur bedingt zu sein.
Erhöhte PG-Spiegel werden während des Geburtsvorgangs im Blut und in der Amnionflüssigkeit gefunden. Diese PG sind für die Uteruskontraktion von Bedeutung, da nichtsteroidale Antiphlogistika infolge PG-Synthese-Hemmung die Dauer einer Schwangerschaft sowie auch einer spontanen normalen Geburt verlängern können.
Bei Dysmenorrhö:ProstaglandineDysmenorrhö sind erhöhte PG-Spiegel im Endometrium und im Menstruationsblut gemessen worden. Ihre pathophysiologische Bedeutung wird durch die schmerzlindernde Wirkung von COX-Hemmstoffen wie Acetylsalicylsäure und Ibuprofen unterstrichen.
Protektion der Magenschleimhaut
Prostaglandine (PG):MagenschleimhautschutzPG schützen die Magenschleimhautschutz:ProstaglandineMagenschleimhaut gegenüber einer Reihe von Noxen wie Alkohol oder Säuren. Dieser gastroprotektive Effekt beruht nicht allein auf einer Hemmung der Salzsäureproduktion, sondern auch auf einer Aktivierung der Bicarbonat- und Schleimsekretion sowie einer Steigerung der Durchblutung der Mucosa durch PG. Die Hemmung der endogenen PG-Synthese in der Magenschleimhaut und damit die Entfernung eines protektiven Prinzips durch nichtsteroidale Antiphlogistika ist eine der Ursachen für die schleimhautschädigende Wirkung dieser Pharmaka, die besonders bei H.-pylori-positiven Personen zum Tragen kommen.
Protektive Effekte von PG sind auch an anderen Organen und experimentellen Modellen (z.B. Leberschaden durch Tetrachlorkohlenstoff, Herzmuskelnekrosen bei experimentellem Infarkt) beschrieben worden. Die Mechanismen, die dieser Organprotektion zugrunde liegen, beruhen wahrscheinlich ebenfalls auf einer Stimulation zellulärer Prostaglandinrezeptoren.
Entzündung
Prostaglandine (PG):EntzündungsreaktionenEntzündungsreaktionen:ProstaglandineDie Schmerzauslösung:ProstaglandineSchmerzauslösung bzw. Hyperalgesie:ProstaglandineHyperalgesie zusammen mit der pyretischen, vasodilatatorischen und ödemsteigernden Wirkung kennzeichnen die PG als wichtige Mediatoren der Entzündung. Ihre besondere Bedeutung geht daraus hervor, dass nichtsteroidale Antiphlogistika, nichtsteroidale (NSA):EntzündungshemmungAntiphlogistika wie Acetylsalicylsäure in therapeutischer Dosierung die PG-Biosynthese hemmen (Abb. 15.1), im Allgemeinen aber keinen Effekt auf andere Entzündungsmediatoren wie Zytokine, Kinine oder Histamin haben. PG und TX werden neben anderen Mediatoren auch bei allergischen Reaktionen freigesetzt; beim allergischen Asthma bronchiale wird die Bedeutung der Cyclooxygenaseprodukte des Arachidonsäurestoffwechsels aber von den stark bronchokonstriktorisch wirksamen Cysteinyl-Leukotrienen übertroffen (Kap. 15.8).
Zellproliferation
Prostaglandine (PG):TumorzellwachstumSchon längere Zeit ist bekannt, dass PGs die Proliferation verschiedener Zelltypen beeinflussen können. In diesem Zusammenhang hat der experimentelle Nachweis einer durch PG induzierten Steigerung des Tumorzellwachstum:ProstaglandineTumorzellwachstums (z.B. Kolonkarzinom) besonderes Interesse gefunden. Klinisch wurde dies durch epidemiologische Studien bestätigt. So konnte nachgewiesen werden, dass über einen längeren Zeitraum regelmäßig mit COX-Hemmstoffen behandelte Patienten eine etwas geringere Inzidenz von Kolonkarzinomen aufweisen. Hemmstoffe der PG-Synthese reduzieren auch das Polypenwachstum bei Patienten mit familiärer Polyposis. Auch beim hepatozellulären Karzinom und beim metastasierenden Mammakarzinom wird ein das Tumorwachstum fördernder Einfluss von PG diskutiert.
Abfluss des Kammerwassers im Auge
Prostaglandine (PG):KammerwasserabflussAugenentzündungen:ProstaglandineEntzündungen am Auge (Uveitis, Iritis) werden oft von einer Abnahme des Augeninnendrucks begleitet. Daran sind lokal gebildete PG beteiligt, die durch Aktivierung von FP-, EP- und DP-Rezeptoren den Abfluss von Kammerwasser erleichtern. Dies geschieht durch Erweiterung interzellulärer Räume des Ciliarmuskels durch Abbau von Matrixproteinen, wie z.B. Kollagen und Laminin. Es konnte nachgewiesen werden, dass pharmakologische Stimulation von EP- und FP-Rezeptoren zur Neusynthese von Metalloproteasen führt, die Matrixproteine abbauen. Effekte auf die Expression verschiedener Wachstumsfaktoren tragen ebenfalls zu diesem „Remodeling“ bei. Da die Senkung des Augeninnendruck:Senkung, ProstaglandineAugeninnendrucks durch PGF2αα innerhalb von wenigen Stunden einsetzt und recht ausgeprägt ist, werden weitere Mechanismen angenommen, die auch den trabekulären Kammerwasserabfluss im Bereich des Kammerwinkels fördern.

Pharmakologische Beeinflussung der Prostaglandin- und Thromboxan-Biosynthese

Cyclooxygenasehemmer
Prostaglandine (PG):BiosyntheseThromboxane (TX):BiosyntheseZyklooxygenasehemmer/-inhibitorenNiedrige Dosen von Aspirin® s. AcetylsalicylsäureAcetylsalicylsäure:BlutungszeitverlängerungAcetylsalicylsäure (Aspirin®) (75 bis 100 mg/Tag) verlängern die Blutungszeit durch Hemmung der TXA2-BiosyntheseThromboxan:Synthesehemmung, in den Thrombozyten ohne wesentliche Beeinträchtigung der endothelialen PGI2-Synthese (Kap. 22.2.2). Die Selektivität dieser Wirkung beruht auf pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften. Die im Magen und oberen Dünndarm resorbierte Acetylsalicylsäure führt bereits im Portalkreislauf zu einer irreversiblen Hemmung der Thrombozyten:Zyklooxygenase, HemmungThrombozytencyclooxygenase. Nur ca. 50% der Dosis erreicht den systemischen Kreislauf, sodass dort nur eine geringe Hemmung der COX in der Gefäßwand erfolgt. Darüber hinaus erfolgt innerhalb weniger Stunden eine Neusynthese der COX. Die kernlosen Thrombozyten sind demgegenüber nicht in der Lage, das acetylierte Enzym zu ersetzen, d.h., die Hemmung der thrombozytären COX dauert über die gesamte Lebensspanne der zirkulierenden Plättchen (ca. 1 Woche) an. Acetylsalicylsäure:COX-1-HemmungAcetylsalicylsäure ist schließlich ein bevorzugter Hemmstoff der COX-1Zyklooxygenase 1 (COX-1):Hemmung, die die thrombozytäre TX-Synthese im Wesentlichen vermittelt. Dagegen beruht die vaskuläre PG-Synthese (PGI2, PGE2) zum überwiegenden Anteil (ca. 70%) auf der gegenüber Acetylsalicylsäure weniger sensitiven COX-2. Unter höheren analgetischen bzw. antirheumatischen Dosen wurde jedoch eine (unerwünschte) Hemmung der vaskulären PG-Synthese durch Acetylsalicylsäure beobachtet. Die Hemmung der Thrombozytenfunktion durch Thrombozytenfunktion:AcetylsalicylsäureThromboembolie:AcetylsalicylsäureAcetylsalicylsäure:ThrombozytenfunktionAcetylsalicylsäure hat klinisch große Bedeutung für die Prophylaxe arterieller thrombembolischer Erkrankungen (vgl. Kap. 22).
Die Hemmstoffe der COX haben infolge ihrer entzündungs- und schmerzhemmenden Eigenschaften (Abb. 16.11) breite klinische Anwendung gefunden. Die Wirkstoffgruppe wird als Nichtopioid-Nicht-Opioid-Analgetika:COX-InhibitorenAnalgetika oder nichtsteroidale Analgetika/Antiphlogistika (NSA)Antiphlogistika, nichtsteroidale (NSA):COX-Inhibitoren bezeichnet. Ihre analgetischen und antiphlogistischen Eigenschaften (Kap. 7.2 und Kap. 16.4.3Kap. 7.2Kap. 16.4.3) werden ebenso mit der COX-Enzymhemmung in Zusammenhang gebracht wie ihre häufigen Nebenwirkungen, z.B. die Schädigung der Magenschleimhaut oder die Verlängerung der Blutungszeit infolge Hemmung der Thrombozytenfunktion. Ein weiterer Nachteil dieser Substanzgruppe kann die gesteigerte Biosynthese von Lipoxygenase-Produkten durch vermehrte Verfügbarkeit des Substrats Arachidonsäure bei Hemmung der COX sein. Dies ist wahrscheinlich die Ursache des sog. „Analgetika-Analgetika-Asthma:COX-InhibitorenAsthmas“.
NatriumsalicylatNatriumsalicylat ist in vitro ein schlechter COX-Inhibitor, hat aber in vivo eine der Acetylsalicylsäure vergleichbare antiphlogistische Wirkung. Wahrscheinlich beruht dies darauf, dass Salicylate die während einer Entzündungsreaktion (z.B. durch Interleukin-1) gesteigerte Gentranskription und in der Folge erhöhte Synthese des COX-Proteins hemmen. Eine solche Verminderung der COX-Expression (insbesondere COX-2) stellt einen wichtigen antientzündlichen Wirkmechanismus dar, der auch für die antiphlogistische Wirkung von Glucocorticoiden Bedeutung hat.
Selektive COX-2-Hemmstoffe
Die induzierbare COX-COX-2- Inhibitoren:selektive2 unterscheidet sich biochemisch und pharmakologisch von der konstitutiv vorhandenen COX-1, der in verschiedenen Zellen und Geweben (z.B. Thrombozyten, Magenschleimhaut) wichtige Haushalts-(engl. housekeeping) Funktionen zugeschrieben werden (z.B. thrombozytäre Hämostase, Magenschleimhautprotektion). Es wurde vermutet, dass Hemmung der COX-2 vorwiegend die antientzündlichen Effekte und Hemmung der COX-1 die unerwünschten Nebenwirkungen (z.B. Verlängerung der Blutungszeit, Magenschleimhautschäden) der konventionellen NSA vermittelt. Auf dieser Grundlage wurden selektive Hemmstoffe der COX-2 entwickelt (Kap. 16.4.3).
Eine etwas stärkere Hemmung der COX-2 als der COX-1 wurde erstmals für Mobec® s. MeloxicamMeloxicamMeloxicam (Mobec®) beschrieben. CelecoxibCelebrex® s. CelecoxibCelecoxib (Celebrex®) und vor allem EtoricoxibArcoxia® s. EtoricoxibEtoricoxib (Arcoxia®) sind selektiver. ParecoxibDynastat®:ParecoxibParecoxib (Dynastat®) ist ein wasserlöslicher, parenteral applizierbarer Präkursor, der nach Injektion durch Esterhydrolyse in seine Wirkform ValdecoxibValdecoxib umgesetzt wird. Diese Pharmaka werden für die Behandlung der Osteoarthritis und rheumatoiden Arthritis rheumatoide Arthritis:COX-2-Hemmstoffe, selektiveArthritis:COX-2-Hemmstoffe, selektiveeingesetzt, finden aber teilweise auch Anwendung bei der Therapie von Schmerzen anderer Ursache. Insgesamt ist die durch hochselektive COX-2-Inhibitoren verursachte Schädigung der Magenschleimhaut geringer als durch konventionelle NSA. Die Thrombozytenfunktion wird nicht gehemmt.
Zyklooxygenase 2 (COX-2):HemmstoffeZu den Risiken bei langfristiger Anwendung zählen Nierenfunktionsstörungen und nachteilige Effekte auf die Heilung bestehender gastrointestinaler Ulzera. COX-2-Inhibitoren hemmen auch die PGI2-Biosynthese in der Gefäßwand. Mehrere klinische Studien haben Hinweise darauf ergeben, dass COX-2-Inhibitoren das Risiko für arterielle Thrombosen und damit für z.B. Myokardinfarkt und Schlaganfall geringfügig – statistisch aber signifikant – steigern. Dies führte zu Marktrücknahmen (z.B. RofecoxibRofecoxib). Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sind die COX-2-selektiven Inhibitoren daher kontraindiziert. In einigen Untersuchungen hat sich ein entsprechendes Risiko auch bei den nichtselektiven NSA angedeutet.
COX-2-InhibitorenZyklooxygenase 2 (COX-2):Hemmstoffe sind, wie die nichtselektiven NSA, in der Schwangerschaft:COX-2-Inhibitoren, KontraindikationSchwangerschaft wegen des Risikos für vorzeitigen Duktusverschluss und Hemmung der Wehentätigkeit kontraindiziert. Neuere epidemiologische Untersuchungen haben Anhaltspunkte für neue Indikationen, wie Kolonkarzinom:Cox-2-InhibitorenKolonkarzinom und Morbus Alzheimer-Demenz:InhibitorenAlzheimer, ergeben. Der endgültige Stellenwert dieser Substanzen und vor allem das Nutzen-Risiko-Profil bei längerfristiger Anwendung sind nicht abschließend geklärt.
Nichtsaure Antipyretika
Antipyretika:nichtsaureDie nichtsauren Verbindungen Paracetamolben-u-ron® s. ParacetamolParacetamol (ben-u-ron®) und Novalgin® s. MetamizolMetamizolMetamizol (Novalgin®) haben antipyretische und analgetische Wirkungen, bei fehlender oder nur geringer antiphlogistischer Wirkung. Dies wurde durch eine vorzugsweise Hemmung der COX im Gehirn gegenüber peripheren Organen bei mangelnder Anreicherung im entzündeten Gewebe gedeutet. Allerdings lässt sich experimentell eine selektive PG-Biosynthese-Hemmung im Gehirn nur mit Konzentrationen demonstrieren, die in vivo bei therapeutischen Dosierungen kaum erreicht werden. Möglicherweise wird die analgetische Wirkung dieser Substanzen neben einer Hemmung der Prostaglandinsynthese durch COX im ZNS auch durch andere Mechanismen vermittelt, darunter die Beeinflussung von Opioid-, Serotonin-, Vanilloid- oder Cannabinoidrezeptoren. Die antiphlogistische und analgetische Therapie mit NSA wird in Kapitel 7 behandelt.

Therapeutische Anwendung von Prostanoiden

Zervixerweichung/-dilatation:Prostaglandine Sulproston Prostanoide:therapeutische Anwendung Prostaglandine (PG):therapeutische Anwendung Propess® s. PGE2 Prepidil® s. PGE2 PGE2:therapeutische Anwendung Nalador® s. Sulproston Minprostin E2® s. Dinoproston Gemeprost Geburtseinleitung:PGE2 Dinoproston Cergem® s. Gemeprost

PGE2 (Dinoproston [Minprostin E2®]) wird in Form von Vaginalgel oder -tabletten zur medizinisch indizierten Geburtseinleitung bei ausreichender Zervixreife eingesetzt. Bei ungünstigem Zervixbefund kann in der Vorgeburtsphase durch PGE2 (Prepidil®) auch eine Zervixerweichung und -dilatation erreicht werden. Ein System zur kontinuierlichen vaginalen Freisetzung von PGE2 ist ebenfalls verfügbar (Propess®). Zur Vorbereitung einer instrumentellen Uterusausräumung, Geburtseinleitung bei intrauterinem Fruchttod und zur Behandlung atonischer postpartaler Blutungen steht das intravenös applizierbare PGE2-Mimetikum Sulproston (Nalador®) zur Verfügung.

Das PGE1-Derivat Gemeprost (Cergem®) wird, wie PGE2, in Form von Vaginalzäpfchen zur Zervixerweichung und -dilatation angewendet.

PGE2:Nebenwirkungen Sulproston:Nebenwirkungen

Typische Nebenwirkungen von PGE2 und Sulproston sind Übelkeit, Erbrechen, kolikartige Bauchschmerzen und Diarrhö, Kopfschmerzen, Erytheme an den Infusionsstellen, Temperaturerhöhungen sowie bronchokonstriktorische Reaktionen.

Xalatan® s. Latanoprost Travoprost Travatan® s. Travoprost Thrombangiitis obliterans:Iloprost Tafluprost Taflotan® s. Tafluprost Prostavasin® s. Alprostadil PGE1:therapeutische Anwendung PGE1:Nebenwirkungen Lumigan® s. Bimatoprost Latanoprost Iloprost Ilomedin® s. Iloprost erektile Dysfunktion:PGE1 Bimatoprost Augeninnendruck:Senkung, Prostaglandine arterielle Verschlusskrankheit:Prostaglandintherapie Alprostadil Ductus arteriosus Botalli:Offenhaltung Arthotec® s. Misoprostol Misoprostol Offenwinkelglaukom:primäres, Prostanoide Prostaglandine (PG):Augeninnendrucksenkung

PGE1 (Alprostadil [Prostavasin®]), stabilisiert als Komplex mit α-Cyclodextrin, wird bei fortgeschrittener chronischer arterieller Verschlusskrankheit in den Stadien III bis IV lokal intraarteriell oder auch, in höherer Dosierung, intravenös infundiert, um eine Abheilung von Ulzerationen und eine Reduktion des Ruheschmerzes zu erreichen. Zu den häufigeren Nebenwirkungen zählen Rötung und Schmerzen in der infundierten Extremität. Daneben können Flush, Kopfschmerzen und Diarrhö auftreten, in therapeutischer Dosierung (bis 10 ng/kg/min i.a.) seltener Blutdruckabfall und Tachykardie (Abb. 15.2). Die gelegentlich lang anhaltende therapeutische Wirkung (z.B. Rückführung in ein leichteres Stadium der Verschlusskrankheit, Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke) kann nicht allein durch die Vasodilatation und Hemmung der Thrombozytenfunktion erklärt werden. Wahrscheinlich spielen zusätzliche Effekte, wie z.B. Entzündungshemmung, Verbesserung der Erythrozytenflexibilität und eine Hemmung der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen eine Rolle. PGE1 wird auch zur zeitweiligen Offenhaltung des Ductus arteriosus Botalli bei Neugeborenen mit angeborenen Herzfehlern eingesetzt. Schließlich wird PGE1, neben den Phosphodiesterase-V-Inhibitoren (z.B. Sildenafil), auch zur Behandlung der erektilen Dysfunktion verwendet. PGE1 wird dabei entweder intrakavernös injiziert oder transurethral appliziert.

Qualitativ ähnliche Wirkungen zeigt das stabile PGI2-Analogon Iloprost (Ilomedin®) (Abb. 15.4), das durch eine Dreifachbindung in der Alkyl-Seitenkette gegen Inaktivierung durch ω-Oxidation geschützt ist und daher nur durch β-Oxidation inaktiviert wird (Halbwertszeit ca. 30 min). Iloprost wird in Form einer mehrwöchigen Infusionstherapie bei fortgeschrittener Thrombangiitis obliterans mit schweren Durchblutungsstörungen eingesetzt. Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die primäre pulmonale Hypertonie.

Latanoprost (Xalatan®), Travoprost (Travatan®), Bimatoprost (Lumigan®) und Tafluprost (Taflotan®) sind PGF-Derivate, die als Augentropfen zur Senkung des Augeninnendrucks beim primären Offenwinkelglaukom eingesetzt werden. Sie haben keinen Einfluss auf die Kammerwasserproduktion, sondern wirken über eine Steigerung des Kammerwasserabflusses durch Erhöhung des uveoskleralen Abflusses. Typische lokale Nebenwirkungen sind Irisverfärbung, veränderte Farbe und Struktur der Augenwimpern, Erosionen des Corneaepithels und selten Makulaödeme.

Ein Derivat von PGE1, Misoprostol, wird in fester Kombination mit Diclofenac (Arthotec®) bei Patienten mit erhöhtem Risiko für NSA-induzierte Magen- und Duodenalulzera eingesetzt. Es ist den H2-Rezeptorblockern und Protonenpumpen-Inhibitoren wahrscheinlich nicht überlegen (Kap. 23.1.2).

Häufige Nebenwirkungen dieser PG-Mimetika sind Diarrhö und Übelkeit, darüber hinaus können Kopfschmerzen und Menstruationsstörungen auftreten. Wegen ihrer Uteruswirksamkeit dürfen diese Substanzen nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

In der Veterinärmedizin werden PGF (Dinoprost-Trometamol [Dinolytic®]) und einige Derivate wegen ihrer luteolytischen Aktivität eingesetzt. Indikationen sind z.B. Abort- und Geburtseinleitung bei Rindern und Schweinen, die Behandlung von Ovarialzysten und die Östrussynchronisation von Rinderherden.

Prostaglandine (PG):Mimetika, Nebenwirkungen PGF2<03B1>:Luteolyse

Lipoxygenaseabhängige Arachidonsäuremetaboliten

Biosynthese, Struktur und Metabolismus
Luteolyse:PGF2<03B1>Dinoprost-TrometamolDinolytic® s. Dinoprost-TrometamolIm Gegensatz Arachidonsäuremetaboliten:Lipoxygenase-abhängigezur weiten Verbreitung der Fettsäurecyclooxygenase wird Lipoxygenase-abhängige ArachidonsäuremetabolitenLipoxygenaseaktivität nur in einer limitierten Zahl von Zelltypen, wie z.B. Neutrophilen, Eosinophilen, Reticulozyten, Thrombozyten und Makrophagen, gefunden. Die verschiedenen Zelltypen unterscheiden sich hinsichtlich der Spezifität der Lipoxygenasen (Abb. 15.5Lipoxygenasen:Zelltypen). So katalysiert eine Thrombozytenlipoxygenase die Thrombozyten:LipoxygenaseBiosynthese von 12-Hydroperoxy-5,8,10,14-Eicosatetraensäure (12-HPETE).
12-Hydroperoxy-5,8,10,14-Eicosatetraensäure s. 12-HPETEIn 12-HPETERetikulozyten und Neutrophilen entsteht entsprechend 15-Hydroperoxy-5,8,11,13-Eicosatetraensäure (15-HPETE). 15-Hydroperoxy-5,8,11,13-Eicosatetraensäure s. 15-HPETE)Darüber 15-HPETEhinaus wird durch eine 5-Lipoxygenase das Zwischenprodukt 5-Hydroperoxy-6,8,11,14-Eicosatetraensäure (5-HPETE) 5-Hydroperoxy-6,8,11,14-Eicosatetraensäure s. 5-HPETE5-HPETEsynthetisiert. Hierfür ist die Assoziation der 5-Lipoxygenase mit dem spezifischen Aktivierungsprotein FLAP (five lipoxygenase activating peptide) in der FLAP (five lipoxygenase activating peptide)nukleären Membran erforderlich, das den Substrattransfer zum Enzym katalysiert. Die verschiedenen Hydroperoxy-Derivate werden anschließend zu den entsprechenden Hydroxyeicosatetraensäuren (HETEs) reduziert (Abb. 15.5). Darüber hinaus wird 5-HPETE zum 5-HPETEinstabilen 5,6-Epoxid, Leukotrien (LT) A4, metabolisiert. Der Name Leukotriene ist Leukotriene (LT)abgeleitet von den Leukozyten, aus denen sie freigesetzt werden können, und der Trienstruktur mit drei konjugierten Doppelbindungen an C7, C9 und C11, zu denen im Fall der Arachidonsäure-Abkömmlinge eine weitere Doppelbindung an C14 hinzukommt. LTA4 ist Ausgang LTA4für die Synthese weiterer LT. Es wird entweder – vorwiegend in Neutrophilen und mononukleären Phagozyten – durch Hydrolyse zu LTB4 oder – vorwiegend in Eosinophilen und Mastzellen – durch Kopplung mit Glutathion zu LTC4 umgesetzt. Durch Abspaltung des γ-Glutamyl- und des Glycylrestes aus dem Glutathionteil des LTC4 entstehen LTD4 und LTC4LTE4 (Abb. 15.5LTE4). LTC4, LTD4 und LTE4LTC4 werden auch als Cysteinyl-Leukotriene bezeichnet. Cysteinyl-LeukotrieneEntsprechend können LT der 3er-Serie aus Dihomo-γ-Linolensäure und der 5erDihomo-<03B3>-LinolensäureLXA4-Serie aus Timnodonsäure (weitere TimnodonsäureDoppelbindung an C17) entstehen.
LT haben in der Blutbahn eine kurze Halbwertszeit und wirken, wie die PG, lokal am Ort ihrer Biosynthese. Sie werden hepatisch weiter abgebaut und vorwiegend über die Galle, zu einem kleineren Teil renal, eliminiert.
Weitere Metaboliten von Lipoxygenasen, auf die nicht näher eingegangen wird, sind die Lipoxine (LXA4 und LipoxineLXB4). Sie entstehenLXB4 über den 5- und 15-Lipoxygenase-Stoffwechselweg, wobei Zell-Zell-Interaktionen u.a. zwischen Leukozyten und Thrombozyten beteiligt sind. Lipoxine hemmen LipoxineChemotaxis und Extravasation neutrophiler Granulozyten, die Granulozyten-Endothelzell-Interaktion und die Zytotoxizität von „natural killer cells“. Sie sind an der Regulation der Leukozytenfunktion bei Entzündung beteiligt.
Wirkungen der Leukotriene
Die Wirkungen von Leukotrienen werden, wieLeukotriene (LT):Wirkungen auch die der Prostaglandine, durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermittelt. Entsprechend der Aktivierung durch LTB4 bzw. Cysteinyl-LTCysteinyl-Leukotriene werden BLT- und CysLT-Rezeptoren unterschieden, die in jeweils zwei Subtypen unterteilt werden (Tab. 15.2).
LTB4 wirkt LTB4chemotaktisch und degranulierend auf Leukozyten und stimuliert die Freisetzung von Sauerstoffradikalen. Es induziert die Adhäsion von Leukozyten an die Gefäßwand mit starker Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Ödementstehung und Hyperalgesie.
Die Cysteinyl-LT steigern von Leukozyten unabhängig die Permeabilität postkapillärer Venolen verschiedener Gefäßgebiete, auch im Bereich der Atemwege. In den Bronchien zeigen Cysteinyl-LT eine proinflammatorische Wirkung und steigern die Mukusproduktion. Sie kontrahieren und fördern die Proliferation glatter Muskelzellen. Cysteinyl-LT wirken Cysteinyl-LTdarüber hinaus in manchen Gefäßgebieten, z.B. in den Koronarien, vasokonstriktorisch. Cysteinyl-LT können auch zu Störungen der Mikrozirkulation der Magenmucosa führen. Die dadurch bewirkte Schädigung der Magenschleimhaut potenziert den Effekt anderer Noxen wie z.B. Alkohol. LTC4 kommt auch imLTC4 ZNS vor. Experimentelle Befunde weisen auf eine Beteiligung an der Fieberentstehung und der Regulation hypophysärer Hormone hin.
Pathophysiologische Bedeutung der Leukotriene
LTB4 kann LTB4beiLeukotriene (LT):pathophysiologische Bedeutung entzündlichen Erkrankungen (z.B. in Exsudaten bei Gelenkerkrankungen) und in epidermalen Läsionen bei der Psoriasis nachgewiesenPsoriasis:Leukotriene werden. Es ist einer der stärksten Mediatoren der Chemotaxis von Granulozyten im Rahmen der Entzündungsreaktion. Ebenso Entzündungsreaktionen:Leukotrienespielt LTB4 neben den Cysteinyl-LT wahrscheinlich eine Rolle beim Morbus Crohn und bei der Crohn-Krankheit:LeukotrieneColitis ulcerosa. Die LT Colitis ulcerosa:Leukotrienewerden aus der entzündeten Darmschleimhaut in erhöhten Mengen freigesetzt.
Eine wichtige Rolle kommt den Cysteinyl-LT bei allergischen Reaktionen wie RhinitisAllergien/allergische Reaktionen:Leukotriene oder Asthma Rhinitis:LeukotrieneAstma bronchiale:Leukotrienebronchiale zu. Diese Asthma bronchiale:Leukotrienehoch aktiven Mediatorsubstanzen werden durch Allergenexposition freigesetzt. In der Lunge führen sie zu Bronchokonstriktion, Steigerung der Mukussekretion und Hemmung des trachealen Schleimtransports. Bei Patienten mit Asthma bronchiale wurde eine deutliche Hypersensitivität der Bronchien gegenüber Cysteinyl-LT nachgewiesen. Einige experimentelle und klinische Befunde weisen auch auf eine Bedeutung der Leukotriene bei der Arteriosklerose und ihrer Komplikationen hin.
Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten und 5-Lipoxygenase-Hemmstoffe
Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten 5-Lipoxygenase:Hemmstoffe Asthma bronchiale:Montelukast Churg-Strauss-Syndrom:Leukotrienantagonisten FLAP-Inhibitoren Montelukast Pranlukast Singulair® s. Montelukast Zafirlukast Zileuton

Montelukast (Singulair ®) ist ein selektiver Antagonist an CysLT1-Rezeptoren. Dies gilt auch für Zafirlukast und Pranlukast, die in Deutschland aber nicht im Handel sind. Montelukast wird zur Anfallsprophylaxe des Asthma bronchiale im Erwachsenen- und Kindesalter zusammen mit inhalativen Glucocorticoiden und Bedarfsgaben inhalativer β-Sympathomimetika eingesetzt, wenn diese zur Kontrolle des Asthmas nicht ausreichen. Die Zahl nächtlicher Asthmaanfälle wird reduziert, ebenso der Glucocorticoid- und β-Sympathomimetika-Verbrauch. Bei leichtem Asthma kann Montelukast auch alternativ angewandt werden. Die Wirksamkeit beruht auf einem antiphlogistischen Effekt und einer Hemmung der bronchialen Hypersekretion. Montelukast ist auch beim Anstrengungsasthma, „Aspirin-sensitiven“ Asthma und bei allergischer Rhinitis wirksam. Leukotrienantagonisten wurden mit dem seltenen Churg-Strauss-Syndrom, einer granulomatösen Vaskulitis mit Eosinophilie, in Verbindung gebracht. Möglicherweise ist dies aber auch auf eine zu rasche Reduktion bzw. das Absetzen von Glucocorticoiden zurückzuführen.

Ein Vorteil der LT-Synthesehemmstoffe gegenüber CysLT1-Rezeptor-Antagonisten könnte darin bestehen, dass erstere auch die Biosynthese von LTB4 hemmen (Abb. 15.5). Man unterscheidet direkte Hemmstoffe der Lipoxygenase von Hemmstoffen des aktivierenden Proteins FLAP. Klinische Erfahrungen liegen bisher nur mit dem FLAP-Inhibitor Zileuton vor, der in den USA im Handel ist. Es liegen positive klinische Ergebnisse bei Asthma bronchiale und allergischer Rhinitis vor. Eventuell sind 5-Lipoxygenase-Hemmstoffe auch für die Therapie entzündlicher Darmerkrankungen (z.B. Colitis ulcerosa) interessant. Ein kombinierter 5-Lipoxygenase- und COX-Inhibitor, Licofelon, befindet sich in der klinischen

Entwicklung für die Therapie der Osteoarthritis. Sulfasalazin (Azulfidine®) und 5-Aminosalicylsäure (Mesalazin; Salofalk®) (Kap. 23.6.1), die als Standardtherapeutika bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt werden, hemmen neben anderen Effekten auch die LT-Synthese in der Mucosa des Dünn- und Dickdarms.

Sulfasalazin Salofalk® s. Mesalazin Montelukast:Asthma bronchiale Licofelon

Plättchenaktivierender Faktor (PAF)

Biosynthese und Inaktivierung
MesalazinAzulfidine® s. Sulfasalazin5-AminosalicylsäurePAF wurde Plättchenaktivierender Faktor (PAF)Plättchenaktivierender Faktor (PAF):InaktivierungPlättchenaktivierender Faktor (PAF):BiosynthesePAF s. Plättchenaktivierender Faktorursprünglich als ein Mediator beschrieben, der durch einen IgE-abhängigen immunologischen Prozess aus basophilen Leukozyten des Kaninchens freigesetzt wird. Es handelt sich um ein Phospholipid (1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholin, Abb. 15.6). Die exakte Bezeichnung ist PAF-acether. PAF wird in PAF-acetherverschiedenen Zellen, insbesondere Leukozyten, Makrophagen, Fibroblasten, Thrombozyten und Endothelzellen, synthetisiert.
Die Biosynthese von PAF wird durch Deacylierung der Vorstufe Alkyl-acyl-glycerophosphorylcholin zu Lyso-PAF und anschließendeLyso-PAF Acetylierung katalysiert (Abb. 15.7). Hierfür ist eine Zellaktivierung durch verschiedene Stimuli erforderlich, wie z.B. Thrombin. In umgekehrter Richtung kann PAF wieder deacetyliert und verestert werden, wofür keine Zellaktivierung benötigt wird. Lyso-PAF ist damit gleichzeitig Vorstufe und Abbauprodukt von PAF.
Durch die Beteiligung von Phospholipase A2 an der PAF-Synthese und durch den Phospholipase A2:PAF-Synthesehohen Anteil von Arachidonsäure als Acylsubstituent in Position 2 der Vorstufe Alkyl-acyl-glycerophosphorylcholin ergibt sich eine enge Beziehung zur Eicosanoid-Biosynthese (Kap. 15.2). Gleichzeitig synthetisierte PG können in einem Feedback-Mechanismus hemmend auf die PAF-Biosynthese wirken.
Wirkungen von PAF
Direkte Wirkungen Plättchenaktivierender Faktor (PAF):Wirkungenvon PAF werden durch Stimulation eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors für PAF vermittelt, der auf der Oberfläche verschiedener Zelltypen nachgewiesen wurde und über eine Aktivierung der Phospholipase C zur Steigerung der intrazellulären Konzentration von Ca2+ führt. Möglicherweise gibt es auch intrazelluläre PAF-Rezeptoren. Experimentell sind zahlreiche biologische Wirkungen von exogenem PAF nachgewiesen worden. Benannt wurde PAF nach seiner Eigenschaft, Thrombozyten zu aktivieren. Darüber hinaus kann PAF endothelabhängig den peripheren Widerstand im Gefäßsystem reduzieren. In manchen Gefäßgebieten (z.B. Koronar-, Pulmonal-, Nierenarterien) bewirkt PAF jedoch eine Vasokonstriktion mit Perfusionsabnahme. Die Permeabilität der Gefäßwand wird erhöht. PAF wirkt chemotaktisch auf Leukozyten und stimuliert neutrophile Granulozyten zur Freisetzung von Leukotrienen, lysosomalen Enzymen und Sauerstoffradikalen. Die glatte Muskulatur von Bronchien, Gastrointestinaltrakt und Uterus wird kontrahiert, teilweise indirekt infolge Freisetzung von bzw. Sensibilisierung gegenüber anderen Mediatoren.
Pathophysiologische Bedeutung von PAF
In Anbetracht der Plättchenaktivierender Faktor (PAF):pathophysiologische Bedeutungvielfältigen pharmakologischen Wirkungen von exogenem PAF ist eine Beteiligung dieser Substanz als endogener Mediator bei Thrombosen oder bei akuten Thrombose:Plättchenaktivierender Faktor (PAF)entzündlichen Reaktionen, wie z.B. der Entzündungsreaktionen:Plättchenaktivierender Faktor (PAF)akuten Pankreatitis, wahrscheinlich. Aus neueren Untersuchungen schließt man auf eine Bedeutung von PAF auch bei der Tumorangiogenese und neuronalen Degeneration bei HIV-Infektion. PAF-Rezeptoren des sensorischen Systems scheinen zu chronischen Schmerzsyndromen beizutragen. PAF ist am Magen ulzerogen.
Verschiedene synthetische PAF-Antagonisten (z.B. Apafant, PAF-AntagonistenLexipafantApafantLexipafant) sind entwickelt worden. Sie hemmen experimentell PAF-induzierte Wirkungen. Einige Ginkgolide aus Ginkgo biloba scheinen Ginkgo bilobaebenfalls PAF-antagonistische Wirkung zu besitzen. In Ginkgolide:PAF-antagonistische Wirkungklinischen Studien war die Wirksamkeit von PAF-Antagonisten bei Asthma bronchiale, Sepsis und akuter Pankreatitis jedoch enttäuschend. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass neben PAF auch zahlreiche andere Mediatorsubstanzen, deren Wirkung durch PAF-Antagonisten nicht spezifisch beeinflusst wird, die Pathogenese wesentlich mit bestimmen.

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