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B978-3-437-42523-3.00021-X

10.1016/B978-3-437-42523-3.00021-X

978-3-437-42523-3

Abschnitte des Nephrons mit Ausmaß der jeweiligen Na+-Rückresorption, angegeben in Prozent der glomerulär filtrierten Na+-Menge, und Angriffspunkte verschiedener Diuretikaklassen.

Vergrößert ist der Glomerulus mit dem juxtaglomerulären Apparat, der aus der Macula densa des dicken aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife und den reninproduzierenden granulären Zellen der afferenten und efferenten Arteriole besteht.

Strukturformeln der Schleifendiuretika:StrukturformelnSchleifendiuretika Furosemid\"\iFurosemid, Bumetanid\"\iBumetanid und Etacrynsäure\"\iEtacrynsäure, des Thiazide\"\iThiazids Hydrochlorothiazid\"\iHydrochlorothiazid, der thiazidähnlichen thiazidähnliche Diuretika\"\iDiuretika Chlortalidon\"\iChlortalidon und Xipamid\"\iXipamid sowie des Carboanhydrasehemmer\"\iCarboanhydrasehemmers Acetazolamid\"\iAcetazolamid.

Schema des Elektrolyttransports im Henle-Schleife:aszendierender SchenkelElektrolyttransport:Henle-Schleife,dicken aszendierenden Schenkel der Henle-Schleife.

Über einen luminalen Cotransporter werden jeweils ein Na+, ein K+ und zwei Cl in die Zelle aufgenommen. Das über diesen Transportmechanismus in die Zelle gelangte K+ wird durch K+-selektive Kanäle in das Lumen rezirkuliert, wodurch die lumenpositive transepitheliale elektrische Potentialdifferenz resultiert. Der Na+-K+-2Cl-Cotransporter wird durch Diuretika vom Furosemid-Typ gehemmt.

Zeitabhängigkeit des Effekts von Furosemid:ZeitabhängigkeitseffektFurosemid (40 mg) und Bendroflumethiazid:ZeitabhängigkeitseffektBendroflumethiazid (10 mg) auf den Harnfluss, ausgedrückt als Änderung gegenüber dem Harnfluss vor Verabreichung des jeweiligen Diuretikums. Nach dem initial sehr starken diuretischen Effekt von Furosemid sinkt die Harnausscheidung aufgrund von Gegenregulationsmechanismen unter den Wert vor Gabe von Furosemid (Rebound-Effekt). Mit dem Thiaziddiuretikum Bendroflumethiazid, das anfänglich schwächer wirkt, kommt es zu keinem Rebound-Effekt, sodass die Zunahme des Harnvolumens in der Thiazidgruppe innerhalb von 24 Stunden 1.000 mL ausmacht, mit Furosemid hingegen nur 800 mL

(nach Forrester und Shirriffs, Lancet 1, 409; 1965).

Schema der NaCl-Resorption im frühdistalen Natrium-Chlorid-Resorption:Tubulus, distalerTubulusTubulus:distaler.

Durch die luminale Zellmembran werden Na+ und Cl über einen Cotransporter aufgenommen, der durch Thiaziddiuretika gehemmt wird. In diesem Nephronabschnitt ist das Lumen gegenüber dem Interstitium negativ geladen, wahrscheinlich weil die luminale Zellmembran in geringem Ausmaß mit Na+-Kanälen ausgestattet ist (Abb. 21.6).

A) Einzelkanalmessung an einem epithelialen Na + -Kanal der Ratte unter Kontrollbedingungen und in Gegenwart von Amilorid.

Beachte, dass der Kanal zwischen einem geschlossenen (gestrichelte Grundlinie) und einem offenen Zustand oszilliert, wodurch Sprünge im Stromfluss I durch den Kanal resultieren. Die Wahrscheinlichkeit, dass der Kanal im offenen Zustand ist, Po, wird durch Amilorid stark reduziert.

B) Schema der Na+-Resorption und K+-Sekretion in den Hauptzellen des spätdistalen Tubulus und Sammelrohrs.

Zusätzlich sind die elektrische Potentialdifferenz an der luminalen Zellmembran und die transepitheliale Potentialdifferenz gegenüber dem Tubuluslumen unter Kontrollbedingungen und in Gegenwart von Amilorid angegeben. Beachte, dass Amilorid zu einer Hyperpolarisation der luminalen Membran führt, weil der „elektrogene“ Einstrom von Na+ vom Lumen in die Zelle gehemmt wird. Aufgrund der Na+-Resorption ist die peritubuläre Seite des Nephrons (Interstitium) unter Kontrollbedingungen positiv geladen. Die transepitheliale Potentialdifferenz wird durch Amilorid auf null reduziert. Aufgrund dieser Effekte kommt es durch Amilorid zu einer Verminderung der K+-Ausscheidung.

(Daten von Ismailov et al., J. Biol. Chem. 272, 21075; 1997)

Strukturformeln der Na+-Kanal-Blocker Amilorid\"\iAmilorid und Triamteren\"\iTriamteren und der Aldosteron-Aldosteronantagonisten\"\iAntagonisten Spironolacton\"\iSpironolacton und Kaliumcanrenoat\"\iKaliumcanrenoat bzw. deren aktiven Metaboliten Canrenon\"\iCanrenon.

Zum Vergleich ist die Formel von Aldosteron angegeben.

Dosierung und Wirkungsdauer von Diuretika bei peroraler VerabreichungXipamid:Dosierung und WirkungsdauerUnat s. TorasemidTriamteren:Dosierung und WirkungsdauerTorasemid:Dosierung und WirkungsdauerThiazide:Dosierung und Wirkungsdauerthiazidähnliche Diuretika:Dosierung und WirkungsdauerTensoflu® s. HydrochlorothiazidSpironolacton:Dosierung und WirkungsdauerSchleifendiuretika:Dosierung und WirkungsdauerPiretanid:Dosierung und WirkungsdauerOsmofundin® s. MannitolOsmodiuretika:Dosierung und WirkungsdauerModuretik® s. AmiloridMannitol:Dosierung und WirkungsdauerLasix s. Furosemidkaliumsparende Diuretika: Dosierung und WirkungsdauerHygroton® s. ChlortalidonHydromedin® s. EtacrynsäureHydrochlorothiazid:Dosierung und WirkungsdauerFurosemid:Dosierung und WirkungsdauerEtacrynsäure:Dosierung und WirkungsdauerEsidrix® s. HydrochlorothiazidDytide® H2 s. TriamterenDiuretika:WirkdauerDiuretika:DosierungDiamox® s. AcetazolamidChlortalidon:Dosierung und WirkungsdauerCarboanhydrasehemmer:Dosierung und WirkungsdauerBurinex s. BumetanidBumetanid:Dosierung und WirkungsdauerBendroflumethiazid:Dosierung und WirkungsdauerArelix s. PiretanidAquaphor® s. XipamidAmilorid:Dosierung und WirkungsdauerAldactone® s. SpironolactonAcetazolamid:Dosierung und WirkungsdauerDiuretika:kaliumsparende

Tab. 21.1
Freiname Handelsname Mittlere Tagesdosis(mg) Wirkdauer (h)
Schleifendiuretika
Furosemid Lasix® 40–80 4–5
Bumetanid Burinex® 0,5–2 4–5
Piretanid Arelix® 6–12 4–5
Torasemid Unat® 2,5–20 5–6
Etacrynsäure Hydromedin® 50–150 6–8
Thiazide und thiazidähnliche Diuretika
Hydrochlorothiazid Esidrix® 12,5–75 8–12
Bendroflumethiazid Tensoflux®1 2,5–15 18–24
Chlortalidon Hygrotox® 25–50 24–72
Xipamid Aquaphor® 20–40 12–24
K+-sparende Diuretika
Amilorid Moduretik®2 5–10 12–24
Triamteren Dytide® H2 50–200 8–12
Spironolacton Aldactone® 50–400 48–723
Osmodiuretika
Mannitol Osmofundin® 50–100 g
Carboanhydrasehemmer
Acetazolamid Diamox® 250–500 8–9

Die intravenöse Dosierung ergibt sich durch Multiplikation mit dem jeweiligen in Tab. 21.2 angegebenen F-Wert.

1

Kombinationspräparat mit Amilorid

2

Kombinationspräparat mit Hydrochlorothiazid

3

lange Wirkdauer, wesentlich bedingt durch den Metaboliten Canrenon

Pharmakokinetische Parameter von DiuretikaXipamid:pharmakokinetische ParameterTriamteren:pharmakokinetische ParameterTorasemid:pharmakokinetische ParameterSpironolacton:pharmakokinetische ParameterPiretanid:pharmakokinetische ParameterMannitol:pharmakokinetische ParameterHydrochlorothiazid:pharmakokinetische ParameterFurosemid:pharmakokinetische ParameterEtacrynsäure:pharmakokinetische ParameterDiuretika:pharmakokintetische ParameterChlortalidon:pharmakokinetische ParameterCanrenon:pharmakokinetische ParameterBumetanid:pharmakokinetische ParameterAmilorid:pharmakokinetische ParameterAcetazolamid:pharmakokinetische Parameter

Tab. 21.2
t1/2 (h) V (L/kg) CL (mL/min/kg) F
Furosemid 0,8–1,5 0,1–0,3 2,0–4,4 0,6
Bumetanid 0,8–1,5 0,1–0,3 1,8–3,8 0,8
Piretanid 0,6–1,5 0,2–0,3 2,8–3,8 0,8
Torasemid 3–4 0,2 0,6 0,8
Etacrynsäure 0,5–2,0 > 0,9
Hydrochlorothiazid 3–12 0,8–3,0 4,9 0,7
Chlortalidon 44–60 3–5 1,6 0,6
Xipamid 5–7 0,2–0,3 0,7 0,7
Amilorid 6–21 5–17 4,8–16,4 0,2–0,5
Triamteren 2–4 2,2–13 3–37 0,5
Spironolacton 1,3–1,6 14 100 0,7
Canrenon 4,8–11,2 1,8 4,2
Mannit 1,2 0,5 7 0
Acetazolamid 3–9 0,2 0,7 > 0,7

t1/2: Plasmahalbwertszeit; V: Verteilungsvolumen; CL: totale Clearance; F: orale Bioverfügbarkeit

Effekte von Diuretika auf das Volumen und den pH des Harns sowie auf die Elektrolytausscheidung im Harn im Vergleich zu Kontrollen ohne DiuretikumThiazide:ElektrolytausscheidungSchleifendiuretika:ElektrolytausscheidungMannitol:Elektrolytausscheidungkaliumsparende Diuretika:ElektrolytausscheidungHarn-pH-Wert:DiuretikaElektrolytausscheidung:DiuretikaDiuretika:ElektrolytausscheidungAcetazolamid:ElektrolytausscheidungDiuretika:kaliumsparende

Tab. 21.3
Elektrolytausscheidung (mmol/h)
Volumen (mL/h) pH Na+ K+ HCO3
Kontrolle 60 6,0 4,2 0,9 0,1
Schleifendiuretika 600 6,0 84,0 9,0 0,6
Thiazide 200 6,5 28,0 4,0 3,0
K+-sparende Diuretika 120 7,0 14,4 0,6 1,2
Mannit 600 6,5 30,0 9,0 2,4
Acetazolamid 180 8,5 14,4 10,8 21,6

Angegeben sind durchschnittliche Maximalwerte der diuretischen Wirkung bei gesunden Personen mit normalem Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt

Unerwünschte Wirkungen von Schleifendiuretika und ThiazidenThiazide:Wirkungen, unerwünschteSchleifendiuretika:Wirkungen, unerwünschte

Tab. 21.4
  • Hypovolämie, Blutdruckabfall, Hyponatriämie

  • Hypokaliämie

  • Hyperurikämie

  • verminderte Glucosetoleranz, Hyperglykämie

  • Hyperlipidämie

  • Hypomagnesiämie

  • Hypocalcämie (Schleifendiuretika), Osteoporose

  • Thrombosen (kardiale Rhyrthmusstörungen)

  • Ototoxizität (Hörstörungen bis Taubheit, Schwindel, Tinnitus)

Klinisch bedeutsame Arzneimittelwechselwirkungen von DiuretikaThiazide:ArzneimittelwechselwirkungenSchleifendiuretika:Arzneimittelwechselwirkungenkaliumsparende Diurteika:ArzneimittelwechselwirkungenDiuretika:ArzneimittelwechselwirkungenDiuretika:kaliumsparende

Tab. 21.5
Schleifendiuretika, Thiazide
  • Hypokaliämie durch Corticoide, Laxantien, Insulin, β-Sympathomimetika und Amphotericin B verstärkt

  • bei Hypokaliämie Verstärkung der Toxizität von Herzglykosiden und der Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien

  • Verstärkung des blutdrucksenkenden Effekts anderer Antihypertensiva (v.a. mit ACE-Hemmern Kreislaufversagen und Einschränkung der Nierenfunktion möglich)

  • Abschwächung der Wirkung von Antidiabetika und Urikosurika

  • nichtsteroidale Antirheumatika (z.B. Indometacin) und Urikosurika hemmen die Wirkung von Schleifendiuretika und Thiaziden

  • Toxizität von Lithium durch Hemmung der renalen Lithiumausscheidung erhöht

Schleifendiuretika
  • Ototoxizität durch Aminoglykoside, Cisplatin und Paclitaxel verstärkt

Thiazide
  • Hypercalcämie durch Verabreichung von Calciumsalzen oder Vitamin D verstärkt

K+-sparende Diuretika
  • Hyperkaliämie wird bei Kombination mit K+-Subsitution, ACE-Hemmern oder β-Blockern verstärkt

Gründe für die Entwicklung einer Resistenz gegenüber DiuretikaDiuretika:Resistenz

(nach Ellison, Ann. Int. Med. 114, 886; 1991)

Tab. 21.6
  • mangelhafte Patientencomplian

    • unregelmäßige Diuretikaeinnahme

    • hoher NaCl-Konsum

  • ungenügende intestinale Resorption:

    • dekompensierte Herzinsuffizienz

  • mangelhafte renale Diuretikaausscheidung:

    • Niereninsuffizienz

    • Neugeborenenperiode und hohes Lebensalter

    • kompetitive Hemmung der tubulären Sekretion:

      • Hyperurikämie, Urikosurika, nichtsteroidale Antirheumatika (Schleifendiuretika und Thiazide)

      • Cimetidin (Amilorid und Triamteren)

  • Proteinbindung im Tubuluslumen:

    • nephrotisches Syndrom

  • gesteigerte renale NaCl-Rückresorption:

    • Herzinsuffizienz

    • Leberzirrhose

    • chronische Behandlung mit Diuretika

  • hämodynamisch bedingte Senkung der GFR:

    • Hypotonie, blutdrucksenkende Pharmaka

    • reduziertes zirkulierendes Volumen

Diuretika

K. Turnheim

  • 21.1

    Prinzipien der Funktion des Nephrons, Angriffspunkte der Diuretika493

    • 21.1.1

      Glomeruläre Filtration493

    • 21.1.2

      Tubuläre Resorption und Sekretion494

  • 21.2

    Einteilung der Diuretika496

    • 21.2.1

      Schleifendiuretika496

    • 21.2.2

      Diuretika, die im frühdistalen Tubulus angreifen (Thiazide)498

    • 21.2.3

      Diuretika, die im spätdistalen Tubulus und Sammelrohr angreifen (K+-sparende Diuretika)499

    • 21.2.4

      Hemmer der Carboanhydrase500

    • 21.2.5

      Osmodiuretika501

    • 21.2.6

      Xanthine502

  • 21.3

    Klinische Anwendung von Diuretika502

    • 21.3.1

      Unerwünschte Wirkungen von Diuretika503

    • 21.3.2

      Resistenz gegenüber Diuretika504

Diuretika sind Diuretikaharntreibende Mittel, die klinisch eingesetzt werden, um eine negative Flüssigkeitsbilanz des Organismus zu erreichen. Das gelingt nur, wenn die renale Ausscheidung von Salzen erhöht wird, die ihrerseits osmotisch Wasser binden.

Eine zentrale Rolle bei der Regulierung des Harnvolumens und damit des Extrazellularraums spielt der Transport von Na+ durch das Tubulusepithel der Nieren, wobei in den einzelnen Nephronabschnitten verschiedene Transportmechanismen vorliegen. Mit Ausnahme der Osmodiuretika und der Xanthine greifen Diuretika direkt an den Transportproteinen für Na+ in der luminalen Membran der Tubuluszellen an. Alle Diuretika steigern die renale Na+-Ausscheidung. Im engeren Sinn definieren wir daher Diuretika als Wirkstoffe, die eine negative Na+-Bilanz durch Hemmung der tubulären Na+-Resorption verursachen.

Prinzipien der Funktion des Nephrons, Angriffspunkte der Diuretika

Die menschliche Niere enthält Nephron:Funktionsprinzipienetwa Diuretika:Angriffspunkte1 Million Nephrone, die aus dem GlomerulusGlomerulus, dem proximalen Tubulus:proximalerTubulus:distalerTubulus, der Henle-Schleife Henle-Schleifeund dem distalen Tubulus bestehen. Der Harn mehrerer Nephrone wird über das SammelrohrSammelrohr in das Nierenbecken geleitet. Das Ende des aszendierenden Schenkels der Henle-Schleife liegt zwischen der afferenten und der efferenten Arteriole des zugehörigen Glomerulus, der den beiden Arteriolen anliegende Teil des Tubulus wird als Macula densa Macula densabezeichnet (Abb. 21.1).

Glomeruläre Filtration

Bei einem relativen Nierengewicht von nur 0,3–0,5% des Körpergewichts ist der renale Blutfluss mit 20–25% des Herzminutenvolumens sehr hoch; pro Minute fließen etwa 1200 mL Blut oder 660 mL Plasma durch die Nieren. Das davon in den Glomeruli pro Zeiteinheit abgepresste Ultrafiltrat (beim jugendlichen Erwachsenen circa 120 mL/min oder 170 L/Tag) wird als glomeruläre Filtrationsrate (GFR)glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bezeichnet. Das Volumen des Extrazellularraums von etwa 15 L wird also 11-mal pro Tag durch die Nieren geklärt. Die Basalmembran der Glomerulusgefäße stellt die effektive Filtrationsbarriere dar; sie bildet ein Sieb für Partikel bis zu einer Molekülmasse (MM) von 20.000–50.000. Kleine Moleküle wie Harnstoff (MM 60) oder Glucose (MM 180) penetrieren ungehindert, Inulin (ein Polyfructosid mit einer MM von 5.500) wird zu 98% filtriert, Plasmaalbumin (MM 69.000) wird fast vollständig retiniert.
Für die Autoregulation des Blutflusses durch die Glomeruli und damit der GFR ist unter anderem das tubuloglomeruläre tubuloglomeruläres FeedbackFeedback verantwortlich: Ist die NaCl-Konzentration an der Macula densa hoch, kommt es zu einer Verengung der afferenten Arteriolen, sodass die GFR abnimmt. Bei niedriger NaCl-Konzentration an der Macula densa nimmt hingegen die GFR zu, wobei das Signal für die Macula densa die Geschwindigkeit des Na+-Transports durch diese Zellen ist, nicht die Na+-Konzentration im Tubulus. Bei der Vermittlung des tubuloglomerulären Feedbacks, das eine physiologische Sicherung gegen zu hohen NaCl- und Flüssigkeitsverlust darstellt, scheint Adenosin beteiligt zu sein, das bei Steigerung des Na+-Transports im Tubulus aus dem ATP-Verbrauch vermehrt anfällt und durch einen Nukleosid-Nukleosid-TransporterTransporter in den Extrazellularraum freigesetzt wird. Adenosin verursacht über Adenosin-A1-Rezeptoren A1-Rezeptoreneine Vasokonstriktion:NierengefäßeNierengefäße:VasokonstriktionVasokonstriktion der afferenten Arteriolen, während Antagonisten an Adenosinrezeptoren wie Theophyllin Theophyllinund vor allem selektive Antagonisten an A1-Rezeptoren (Kap. 21.2.6) das tubuloglomeruläre Feedback hemmen und damit die GFR erhöhen.
Neben der GFR kontrolliert die Macula densa die Reninsekretion aus den granulären Zellen der glomerulären Arteriolen, wobei die Renin:SekretionReninsekretion umgekehrt proportional der Na+-Konzentration an der Macula densa bzw. der Geschwindigkeit des Na+-Transports durch diese Zellen ist. Hemmer des Na+-Transports an der Macula densa (Schleifendiuretika) stimulieren die Reninsekretion. Das durch Renin und das Konversionsenzym gebildete Angiotensin II (Kap. 18.1.1) verringert die Nierendurchblutung, während Dopamin (Kap. 17.2.4) und die Prostaglandine E2 und J2 (Kap. 15.4) die Nierendurchblutung steigern.

Tubuläre Resorption und Sekretion

Von den tubuläre Resorptiontäglich tubuläre Sekretiongebildeten 170 L Glomerulusfiltrat wird nur etwa 1% im Harn ausgeschieden, der Rest muss im Tubulussystem rückresorbiert werden. Diese Resorption erfolgt selektiv, um das Volumen und die Elektrolytzusammensetzung, die Osmolarität sowie den pH des Osmolarität:ExtrazellularraumExtrazellularraum:OsmolaritätExtrazellularraums möglichst konstant zu halten. Die tubuläre Transportleistung fordert einen beträchtlichen Energieaufwand, die Nieren verbrauchen 7% des gesamten vom Körper aufgenommenen Sauerstoffs.
Der transzelluläre Na+-Transport Natriumtransport:transzellulärergeht in zwei Schritten vor sich, luminaler (oder apikaler) Einstrom, gefolgt von basolateralem (oder peritubulärem) Ausstrom. Der luminale Na+-Einstrom erfolgt über spezialisierte Transportproteine und wird vom chemischen und in manchen Fällen auch vom elektrischen Gefälle für Na+ an der luminalen Zellmembran getrieben. Der Auswärtstransport von Na+ aus der Zelle in das Interstitium oder zur Blutseite des Tubulus erfolgt andererseits gegen einen elektrochemischen Gradienten und erfordert daher einen aktiven Transportmechanismus, eine metabolische energieverbrauchende ,,Na+-Pumpe“. Das biochemische Äquivalent dieser Na+-Pumpe ist die in der basolateralen Membran lokalisierte ATPase, die drei Na+-Ionen gegen zwei K+-Ionen austauscht (Na+-K+-ATPaseNatrium-Kalium-ATPase:Hemmung) und durch Herzglykoside:Natrium-Kalium-Pumpe, HemmumgHerzglykoside gehemmt wird (Kap. 17.2.4). Das in die Zelle aufgenommene K+ rezirkuliert durch K+-selektive Kanäle wieder zur Blutseite des Epithels, wodurch das intrazellulär negative elektrische Potential entsteht. Die Kombination von Na+-Pumpen mit K+-Kanälen in der basolateralen Zellmembran ist demnach sowohl für die charakteristische intrazelluläre Ionenverteilung (hohe K+-, niedrige Na+-Konzentrationen, Tab. 20.2) als auch für das elektrische Membranpotential verantwortlich. Die treibenden Kräfte für den luminalen Na+-Einstrom in die Epithelzellen werden also durch basolateral lokalisierte Mechanismen aufgebaut.
Durch den transzellulären Transport von Na+ und anderen Substanzen, die gemeinsam mit Na+ resorbiert werden, steigt der osmotische Druck in den lateralen Räumen zwischen den Epithelzellen, was bei entsprechender Permeabilität zur Wasserresorption führt. Die Resorption von Wasser ist also ein sekundärer Prozess, der an den primär aktiven Transport von Na+ gekoppelt ist.
Alle Epithelzellen der verschiedenen Nephronabschnitte haben in der basolateralen Zellmembran die dargestellte Kombination von Na+-Pumpen mit K+-Kanälen. Die Mechanismen für den luminalen Na+-Einstrom sind jedoch in den einzelnen Nephronabschnitten unterschiedlich. Im proximalen Tubulus erfolgt der luminale Na+-Einstrom gekoppelt mit Glucose, Aminosäuren, Nukleosiden oder Phosphat (CotransportCotransport oder Symport) Symportbzw. im Austausch gegen H+ (Antiport). AntiportH+-Ionen entstehen unter anderem durch Dissoziation der Kohlensäure, deren Synthese aus CO2 und H2O durch die CarboanhydraseCarboanhydrase katalysiert wird. Der Na+-H+-Exchanger (abgekürzt NHE)Natrium-H+-Exchanger (NHE) und die Carboanhydrase spielen bei der Rückresorption von BicarbonatBicarbonat:RückresorptionBicarbonat:Rückresorption eine wichtige Rolle (Abb. 20.2). Inhibitoren der Carboanhydrase hemmen die Bicarbonatresorption.
Aufgrund der hohen Wasserpermeabilität des proximalen TubulusTubulus:proximaler ist die Na+-Resorption von einer äquivalenten Wassermenge begleitet, sie erfolgt also isoton. Trotz der hohen Na+-Resorption bleibt unter physiologischen Bedingungen die Na+-Konzentration im Lumen gleich der im Plasma.
Neben diesen resorptiven Prozessen ist der proximale TubulusTubulus:proximalerTubulus:proximaler mit sekretorischen Mechanismen für organische Anionen und Kationen ausgestattet (Kap. 1.4.5), über die verschiedene Pharmaka ausgeschieden werden. Schleifen- und Thiaziddiuretika, die im Plasma hochgradig proteingebunden vorliegen und daher kaum glomerulär filtriert werden, gelangen über das sekretorische System für Anionen in das Tubuluslumen, wo sie durch die Wasserresorption angereichert werden. Die resultierenden hohen Konzentrationen dieser Verbindungen im Tubuluslumen (sie liegen 10- bis 20-mal höher vor als im Plasma) tragen zur Organspezifität ihrer Wirkung bei.
Die Diuretika Amilorid:AusscheidungAmilorid und Triamteren:AusscheidungTriamteren werden über das Transportsystem für organische Basen in das Tubuluslumen sezerniert.
Im dünnen deszendierenden Schenkel der Henle-Henle-Schleife:WasserpermeabilitätSchleife existiert kein aktiver transepithelialer Transportmechanismus für Elektrolyte, die Permeabilität dieses Nephronabschnitts für Elektrolyte und andere Substanzen wie Harnstoff ist niedrig, hingegen ist die Wasserpermeabilität hoch (Abb. 21.1).
Im dicken aszendierenden Schenkel der Henle-Henle-Schleife:SekretionSchleife wird die luminale Na+-Aufnahme durch einen Na+-K+-2Cl–-Natrium-Kalium-Chlorid-CotransporterCotransporter vermittelt. Dieses Transporterprotein besteht aus 1.100 Aminosäuren mit 12 transmembranären Helices, seine Expression wird durch Vasopressin stimuliert. Das über das Na+-K+-2Cl-Cotransportsystem in die Zelle aufgenommene K+ rezirkuliert über K+-selektive Kanäle („Renal Outer Medullary Potassium Channels“, ROMK) in der luminalen Zellmembran zurück in das Tubuluslumen. Dadurch wird das Lumen des aszendierenden Teils der Henle-Schleife 5–10 mV positiv gegenüber dem Interstitium geladen (Abb. 21.3). Diese lumenpositive elektrische Potentialdifferenz treibt Ca2+ und Mg2+ durch die Interzellularspalten in das Interstitium, trägt also zur Resorption dieser Kationen bei.
Der Na+-K+-2Cl-Natrium-Kalium-Chlorid-SymportSymport wird reversibel durch Diuretika vom Furosemid-Typ gehemmt (Schleifendiuretika). Als Konsequenz dieser Hemmung bricht die lumenpositive transepitheliale elektrische Potentialdifferenz zusammen, die Resorption von Ca2+ und Mg2+ durch die Interzellularspalten sistiert bzw. die Ausscheidung dieser divalenten Kationen im Harn nimmt zu. Schleifendiuretika werden daher zur Senkung des Ca2+-Spiegels bei Vorliegen einer Schleifendiuretika:HyperkalzämieHyperkalzämie:SchleifendiuretikaHypercalcämie verwendet.
Die Konzentration von K+ im Kaliumkonzentration:im TubuluslumenTubuluslumen ist wesentlich niedriger als jene von Na+ und Cl und würde durch die gekoppelte Na+-K+-2Cl-Natrium-Kalium-Chlorid-ResorptionResorption rasch erschöpft werden, wenn K+ nicht ständig durch K+-selektive Kanäle aus der Zelle in das Lumen rezirkuliert würde. Für die fortdauernde Resorption von Na+ über den Na+-K+-2Cl-Cotransporter ist die Funktion der luminalen K+-Kanäle demnach wichtig. Blocker dieser Kanäle, die in die Klasse der ATP-hemmbaren K+-Kanäle gehören, hemmen die Na+-Resorption in der aszendierenden Henle-Schleife.
Es ist eine wichtige Besonderheit dieses Nephronabschnitts, dass der dicke aszendierende Schenkel der Henle-Henle-Schleife:aszendierender SchenkelSchleife für Wasser impermeabel ist. Die treibende Kraft für den Konzentrierungsmechanismus liefert der o.g. aktive Transport von Na+, ohne dass ihm Wasser folgen kann. Damit wird das Interstitium (Nierenmark) hyperton und zieht Wasser aus dem deszendierende Schenkel der Henle-Schleife, der eine gute Permeabilität für Wasser hat; der Harn wird hyperton (Abb. 21.1). Der Harn fließt dann in den aszendierenden Schenkel der Henle-Schleife, wo erneut ein osmotischer Gradient gesetzt wird. Dieser Vorgang läuft Richtung Papillenspitze wiederholt ab, sodass sich in der Medulla ein stehender osmotischer Gradient aufbaut; wir sprechen vom Gegenstrom-Henle-Schleife:Gegenstrom-MultiplikationssystemGegenstrom-Multiplikationssystem:Henle-SchleifeMultiplikationssystem (Abb. 21.1).
Der aszendierende Teil der Henle-Schleife wird gemeinsam mit dem frühdistalen Tubulus (weil hier eine weitere Abnahme der Osmolarität des Harns bis auf 50 mosmol/L erfolgt) als Verdünnungsegment:TubulussystemVerdünnungsegment:TubulussystemTubulussystem:VerdünnungsegmentVerdünnungsegment bezeichnet. Von hier steigt der Tubulus, der nunmehr als Sammelrohr bezeichnet wird, durch das zunehmend hypertone Interstitium der Medulla in das Nierenbecken ab. In Anwesenheit von Vasopressin ist die Wasserpermeabilität des Wasserpermeabilität:SammelrohrSammelrohr:WasserpermeabilitätSammelrohrs hoch (Kap. 20.1.3), der Harn wird zunehmend hyperton (bis zu 1.200 mosmol/L). In Abwesenheit von Vasopressin hingegen werden große Mengen eines hypotonen Harns ausgeschieden (Harnverdünnung).
HarnverdünnungDie Vasa Vasa recta:NephronNephron:Vasa rectarecta sind nicht nur für die nutritive Versorgung der Nephronabschnitte im Nierenmark verantwortlich, als Gegenstrom-Nephron:Gegenstrom-AustauschsystemGegenstrom-Austauschsystem:NephronAustauschsystem spielen sie auch eine wichtige Rolle bei der Erhaltung der Hypertonizität im Mark. Die Wand der Vasa recta ist hoch permeabel für Wasser und niedermolekulare Stoffe. Aufgrund ihrer haarnadelartigen Struktur kommt es zwischen dem ab- und aufsteigenden Schenkel der Vasa recta zu einem Austausch von Wasser und gelösten Teilchen, sodass der in Richtung Markspitze zunehmende osmotische Gradient erhalten bleibt. Bei Steigerung des Blutflusses durch die Vasa recta im Rahmen einer Vasodilatation kann jedoch die Hypertonizität im Mark ausgewaschen werden; die Fähigkeit der Niere zur Harnkonzentrierung sinkt.
Letztlich liegt der Harnkonzentrierung das Na+-K+-2Cl-Natrium-Kalium-Chlorid-Cotransporter:HarnkonzentrierungHarnkonzentrierung:Natrium-Kalium-Chlorid-CotransporterCotransportsystem im aszendierenden Teil der Henle-Schleife zugrunde. Bei Blockade dieses Transporters durch Schleifendiuretika verliert die Niere die Fähigkeit zur Harnkonzentrierung.
Im frühdistalen Tubulus, der ebenfalls für Wasser undurchlässig ist, wird die Resorption von Na+ durch einen Na+-Cl–-Natrium-Chlorid-Symporter:Tubulus, distalerSymporterTubulus:distaler vermittelt, der durch Thiaziddiuretika gehemmt wird (Abb. 21.5). Dieses Transportprotein besteht aus 1.020 Aminosäuren mit 12 transmembranären Domänen und weist eine 47-prozentige Sequenzhomologie mit dem Na+-K+-2Cl-Cotransportsystem der aszendierenden Henle-Schleife auf, erfordert im Gegensatz zu diesem jedoch kein K+ und wird nicht durch Schleifendiuretika gehemmt. Mutationen des renalen Na+-Cl--Natrium-Chlorid-Symporter:Mutation, Gitelman-SyndromGitelman-Syndrom:Natrium-Chlorid-Symporter, MutationSymporters werden als Gitelman-Syndrom bezeichnet.
Der spätdistale Tubulus und das Sammelrohr bestehen aus Haupt- und Zwischenzellen. Die Hauptzellen resorbieren Na+ und sezernieren K+, die Zwischenzellen sezernieren H+. Der luminale Na+-Einstrom in die Hauptzellen wird durch Na+-selektive Kanäle vermittelt, die durch Amilorid blockiert werden (Abb. 21.6). Dieser epitheliale Na+-Kanal (ENaC) ist aus drei homologen Untereinheiten zusammengesetzt, die jeweils aus etwa 700 Aminosäuren bestehen und zwei transmembranäre Helices bilden. Die Amilorid-Bindungsstelle liegt auf der α-Untereinheit.

Einteilung der Diuretika

Nach ihrem Diuretika:EinteilungDiuretika:AngriffspunkteAngriffspunkt im Nephron (Abb. 21.1) werden Diuretika in folgende Gruppen eingeteilt:
  • SchleifendiuretikaSchleifendiuretika

  • Diuretika, die im frühdistalen Tubulus angreifen (Thiazide)

  • ThiazideDiuretika, die im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr angreifen (Hemmer des epithelialen Na+-Kanals und Aldosteron-AldosteronantagonistenAntagonisten, K+-sparende Diuretika:kaliumsparendeDiuretika)

  • Hemmer der CarboanhydrasehemmerCarboanhydrase, die hauptsächlich im proximalen Tubulus lokalisiert ist

  • Osmodiuretika, Osmodiuretikadie entlang dem gesamten Nephron wirken.

Außerdem wirken Xanthine und organische Quecksilberverbindungen wie Mersalyl diuretisch. QuecksilberdiuretikaQuecksilberdiuretika werden wegen ihrer Nephrotoxizität nicht mehr verwendet.
Mittlere therapeutische Dosen, Wirkungsdauer und pharmakokinetische Kenngrößen von Diuretika sind in Tabelle 21.1 und Tabelle 21.2 zusammengefasst. Ein Vergleich der Wirkungen verschiedener Diuretika auf die Elektrolytzusammenstellung des Harns ist in Tabelle 21.3 angegeben.

Schleifendiuretika

Die Akutwirkung der in der SchleifendiuretikaHenle-Schleife angreifenden Diuretika ist stark; sie können bei Verabreichung hoher Dosen 20–25% des Glomerulusfiltrats zur Ausscheidung bringen. Bei entsprechender Flüssigkeitssubstitution ist es möglich, einen Harnfluss von 35–45 L pro Tag zu erreichen („forcierte Diurese“).Schleifendiuretika:forcierte Diureseforcierte Diurese:Schleifendiuretika Diese Diurese:forcierteDiuretika werden daher auch als starke oder „high-ceiling“-high-ceiling-DiuretikaDiuretika bezeichnet. Chemisch handelt es sich bei den Schleifendiuretika um verschiedenartige Substanzen. FurosemidFurosemid, BumetanidBumetanid und PiretanidPiretanid sind aromatische Carbonsäuren, die eine Sulfonamidgruppe enthalten. TorasemidTorasemid ist ein Sulfonylharnstoffderivat und EtacrynsäureEtacrynsäure eine halogenierte Phenoxyessigsäure:halogeniertePhenoxyessigsäure (Abb. 21.2).
Furosemid:WirkungenFurosemid, Bumetanid:WirkungenBumetanid, Piretanid:WirkungenPiretanid und Torasemid:WirkungenTorasemid hemmen in ihrer anionischen Form reversibel das luminale Na+-K+-2Cl–-Cotransportsystem im dicken aszendierenden Schenkel der Henle-Schleife. Damit wird die interstitielle Hypertonizität im Mark bzw. die Fähigkeit der Niere zur Harnkonzentrierung reduziert. Auch Etacrynsäure:WirkungenEtacrynsäure hemmt den Cotransporter; der Effekt ist aber nur langsam reversibel. Zusätzlich scheinen Etacrynsäure und Torasemid:WirkungenTorasemid den Elektrolyttransport von der peritubulären Seite zu hemmen; mögliche Angriffspunkte sind der K+Cl--Cotransporter und der Cl-Kanal in der basolateralen Zellmembran (Abb. 21.3).
Durch Hemmung des Na+-K+-2Cl-Natrium-Kalium-Chlorid-Cotransporter:HemmungCotransportsystems der Macula densa unterbrechen Schleifendiuretika das tubuloglomeruläre Feedback. Der aufgrund der höheren Na+-Konzentration an der Macula Macula densa:Natriumkonzentrationdensa zu erwartende Abfall der GFR tritt nicht ein, anders als bei anderen Diuretika ist also die physiologische „Bremse“ gegen Volumenverluste aufgehoben. Am diuretischen Effekt von Furosemid:diuretischer EffektFurosemid und Etacrynsäure:diuretischer EffektEtacrynsäure scheint zusätzlich eine durch Prostaglandine vermittelte renale Vasodilatation beteiligt zu sein, da Hemmer der Prostaglandinsynthese (z.B. nichtsteroidale Antirheumatika wie Indometacin, Kap. 16.4.3) sowohl die durch Schleifendiuretika ausgelöste Zunahme des renalen Blutflusses als auch die Diurese abschwächen. Es liegen Befunde vor, dass Prostaglandine:DiureseProstaglandine die Diurese nicht nur aufgrund ihres vasodilatierenden Effekts, sondern auch durch direkte Hemmung des Elektrolyttransports im aszendierenden Teil der Henle-Schleife steigern.
Nach Verabreichen einer Einzeldosis eines Schleifendiuretikums setzt der diuretische Schleifendiuretika:diuretischer EffektEffekt schnell ein, hält aber nur 4 bis 6 Stunden an (Abb. 21.4). Danach fällt die Na+- und Harnausscheidung für den Rest des Tages unter den Kontrollwert vor Gabe des Diuretikums. Diese ,,postdiuretische Na+-Schleifendiuretika:Natrium-Retention, postdiuretischeRetention“ ist auf Aktivierung von Gegenregulationsmechanismen, unter anderem des sympathikoadrenalen und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, aufgrund der plötzlichen Abnahme des zirkulierenden Volumens zurückzuführen. Auch geht die durch Schleifendiuretika initial ausgelöste Zunahme der GFR in der Folge wegen der Reduktion des Plasmavolumens in eine Abnahme der GFR über.
Bei Verwendung von Schleifendiuretika bei akuter Herzinsuffizienz:SchleifendiuretikaHerzinsuffizienz mit Lungenstauung:SchleifendiuretikaLungenstauung wird ein Abfall des Drucks im linken Vorhof beobachtet, bevor der diuretische Effekt einsetzt. Diese hämodynamische Wirkung ist also unabhängig von einer Reduktion des zirkulierenden Volumens. Es liegen Hinweise vor, dass Schleifendiuretika durch Freisetzung von NO venöse Blutgefäße erweitern und dadurch ähnlich wie Nitrovasodilatantien zu einer „Vorlastsenkung“Vorlastsenkung:Schleifendiuretika führen, was ein wichtiges therapeutisches Prinzip bei akuter Herzinsuffizienz ist (Kap. 17.2.5).
Durch Reduktion der tubulären Schleifendiuretika:tubuläre Transportarbeit, VerminderungTransportarbeit vermindern Schleifendiuretika den Bedarf an metabolischen Substraten und an Sauerstoff, wodurch sich ein Schutzeffekt dieser Pharmaka bei hypoxischen Nierenschäden ergibt.
Eine Genmutation des Furosemid-hemmbaren Na+-K+-2Cl-- Bartter-Syndrom:Natrium-Kalium-Chlorid-Transporter, GenmutationBartter-Syndrom:Na+-K+-2Cl--TransportersTransportersNatrium-Kalium-Chlorid-Transporter:Genmutation, liegt beim Bartter-Syndrom vor, einer sehr seltenen Krankheit, die mit einer hypokaliämischen Alkalose, Salzverlust und niedrigem Blutdruck einhergeht.

Diuretika, die im frühdistalen Tubulus angreifen (Thiazide)

Eine Reihe von ThiazideThiazide:WirkungenDiuretika:Angriffspunktearomatischen Sulfonamidderivate:WirkungenSulfonamidderivaten, die zum Teil einen Benzothiadiazinring oder verwandte Sulfamylbenzenstrukturen enthalten, hemmen im frühdistalen Tubulus das Na+-Cl–-Cotransportsystem reversibel (Abb. 21.5), wahrscheinlich durch Bindung an die Cl-Bindungsstelle des Transportproteins. Vereinfachend werden diese Wirkstoffe als Thiazide oder thiazidähnliche Diuretika bezeichnet (Abb. 21.2). Entwickelt wurden die Thiazide aus den Carboanhydrasehemmern. Es überrascht daher nicht, dass Thiazide neben der Wirkung auf den Na+-Cl-Thiazide:Natrium-Chlorid-Cotransporter, BlockadeCotransportNatrium-Chlorid-Cotransport:Blockade im distalen Tubulus auch eine gewisse hemmende Wirkung auf die Carboanhydrase im proximalen Tubulus haben. Wie die Inhibitoren der Carboanhydrase verursachen Thiazide daher einen Abfall der GFR und limitieren so ihren diuretischen Effekt.
Verglichen mit den Schleifendiuretika, ist die akute diuretische Thiazide:diuretische WirkungWirkung der Thiazide schwächer und setzt langsamer ein, die Na+-Ausscheidung kann auf maximal 5–8% des glomerulär filtrierten Na+ steigen. Die Plasmahalbwertszeiten der Thiazide:PlasmahalbwertszeitThiazide sind länger als jene der Schleifendiuretika (Tab. 21.2), die diuretische Wirkung der Thiazide hält also länger an. Im Gegensatz zu Schleifendiuretika kommt es mit Thiaziden zu keiner postdiuretischen Na+-Retention. Werden die Nettoeffekte von Einzeldosen über den ganzen Tag betrachtet, sind Thiazide nicht schwächer wirksam als Schleifendiuretika (Abb. 21.4).
Die Blockade des Na+-Cl-Cotransporters hat zur Folge, dass die Konzentration von NaCl und damit die Osmolarität im Lumen des distalen Tubulus steigt. Thiazide vermindern daher die Fähigkeit der Niere zur Harnverdünnung, hingegen wird die Harnkonzentrierung im Gegensatz zu den Schleifendiuretika nicht beeinträchtigt.
Während Schleifendiuretika die renale Ca2+-Ausscheidung erhöhen, senken die Thiazide die Ca2+-Konzentration im Thiazide:Ca2+-Konzentration im HarnHarn durch Stimulierung der Ca2+-Resorption im frühdistalen Tubulus. Als möglicher Mechanismus dieses Effekts wird eine Abnahme der intrazellulären Na+-Konzentration aufgrund der Hemmung des luminalen Na+-Cl-Cotransporters diskutiert. Dadurch wird der Ca2+-Na+-Austausch in der basolateralen Membran aktiviert, wodurch der kanalvermittelte Ca2+-Einstrom durch die luminale Zellmembran und die Ca2+-Resorption zunimmt. Die Senkung der renalen Ca2+-Ausscheidung durch Thiazide wird bei Hypercalciurie und Ca2+-haltigen Konkrementen in den Harnwegen therapeutisch ausgenützt. Es liegen Hinweise vor, dass Thiazide wegen des Ca2+-retinierenden Effekts einer Osteoporose vorbeugen können.
Ein wichtiges therapeutisches Anwendungsgebiet der Thiazide:IndikationenThiazide ist die arterielle HypertonieHypertonie:arterielle. Am Beginn der Behandlung sinkt der Blutdruck in erster Linie aufgrund einer Reduktion des zirkulierenden Plasmavolumens, während nach längerer Verabreichung eine Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes im Vordergrund steht. An isolierten Blutgefäßen führen Thiazide zu einer konzentrationsabhängigen Relaxation, möglicherweise aufgrund einer Stimulierung von Ca2+-aktivierten K+-Kanälen. In diesem Zusammenhang ist von Interesse, dass das Antihypertensivum Diazoxid:VasodilatationDiazoxid, ein Thiazid ohne diuretische Wirkung, ebenfalls eine Vasodilatation durch Öffnung von K+-Kanälen verursacht, allerdings nicht von Ca2+-aktivierten, sondern von ATP-hemmbaren K+-Kanälen (Kap. 18.2.2).

Diuretika, die im spätdistalen Tubulus und Sammelrohr angreifen (K+-sparende Diuretika)

Hemmer des epithelialen Na+-Kanals
Die Aufnahme von Na+ kaliumsparende Diuretikakaliumsparende Diuretika:WirkungenDiuretika:kaliumsparendeDiuretika:kaliumsparendedurch die luminale Membran der Hauptzellen des spätdistalen Tubulus und Sammelrohrs erfolgt über einen für Na+ hoch selektiven Kanal und führt zu einer Depolarisierung der Tubuluszellen und zu einer peritubulär positiven transepithelialen Potentialdifferenz (Abb. 21.6). Dieser elektrische Gradient fördert den Ausstrom von K+-Ionen in das Tubuluslumen, einerseits aus der Zelle durch K+-selektive Kanäle in der luminalen Zellmembran und andererseits aus dem Interstitium durch die Interzellularspalten. Wir haben es also mit einem funktionellen Na+-K+-Austauschmechanismus zu tun. Die kanalvermittelte Na+-Resorption und sekundär die K+- bzw. H+-Ausscheidung werden durch das Mineralocorticoid Aldosteron stimuliert, aber durch Amilorid und Triamteren gehemmt. Wie im aszendierenden Schenkel der Henle-Schleife gehören die für den luminalen K+-Ausstrom aus den Hauptzellen des Sammelrohrs verantwortlichen Kanäle in die Klasse der ATP-hemmbaren K+-Kanäle. Blocker dieser K+-Kanäle, z.B. Sulfonylharnstoffe wie Glibenclamid (Kap. 26.4.1), verursachen eine Natriurese:GlibenclamidGlibenclamid:WirkungenGlibenclamid:NatriureseNatriurese, ohne die K+-Ausscheidung und die Reninsekretion zu beeinflussen.
Amilorid:WirkungenAmilorid enthält einen Pyrazinring mit einem Guanidinrest (Abb. 21.7); Triamteren:WirkungenTriamteren ist eine Pteridinverbindung (Abb. 21.7) mit Ähnlichkeiten zu Folsäure bzw. Methotrexat (Abb. 35.17). Amilorid und Triamteren sind schwache Basen, die in ihrer kationischen Form den ENaC in der luminalen Zellmembran reversibel blockieren.
Im spätdistalen Tubulus und Sammelrohr wird nur noch wenig Na+ resorbiert; Amilorid und Triamteren:natriuretischer EffektTriamteren haben daher unter physiologischen Bedingungen nur einen schwachen natriuretischen Amilorid:natriuretischer EffektEffekt. Wenn allerdings in proximal gelegenen Abschnitten die Na+-Rückresorption gehemmt wird, gelangt mehr Na+ in das distale Nephron. Unter diesen Bedingungen kann die Natriurese durch Amilorid und Triamteren auf 3–5% des glomerulär filtrierten Na+ zunehmen. Amilorid und Triamteren verstärken also die Wirkung anderer Diuretika. Der Hauptgrund für die Verwendung von Amilorid und Triamteren ist allerdings ihr K+-retinierender Effekt. K+-sparende Diuretika werden daher häufig mit Schleifendiuretika oder Thiaziden kombiniert, die einen K+-Verlust verursachen. Die GFR wird durch K+-sparende Diuretika nicht beeinflusst.
In hoher Konzentration hemmt Amilorid zusätzlich den Na+-H+-Amilorid:Na+-H+-Austauschmechanismus, HemmungAustauschmechanismus. Bei Verwendung üblicher therapeutischer Dosen von Amilorid spielt dieser Effekt jedoch keine Rolle.
Aldosteron-Antagonisten
Spironolacton ist ein synthetisches SpironolactonSpironolacton:WirkungenAldosteronantagonistenAldosteronantagonisten:WirkungenAnalogon von Aldosteron, das in Position C17 einen Lactonring enthält (Abb. 21.7). Im Organismus wird Spironolacton zum ebenfalls aktiven Metaboliten Canrenon\"\iCanrenon transformiert. Für die intravenöse Verabreichung steht das besser wasserlösliche KaliumcanrenoatKaliumcanrenoat zur Verfügung, das im Organismus ebenfalls zu Canrenon umgewandelt wird.
Spironolacton, Canrenon sowie EplerenonEplerenon, ein weiteres Steroid, hemmen kompetitiv die Bindung von Aldosteron an den zytosolischen Rezeptor für Mineralocorticoide. Dadurch werden die durch Aldosteron stimulierte Na+-Resorption und K+-Sekretion im distalen Nephron reduziert. Die Wirkung setzt verzögert ein und erreicht erst nach 3–5 Tagen ihr Maximum, da die präformierten Aldosteron-induzierten Proteine (Kap. 28.2.2) zunächst eliminiert werden müssen. Im Gegensatz zu Amilorid und Triamteren sind Aldosteron-Antagonisten wirkungslos, wenn die endogene Aldosteronsekretion fehlt oder gering ist, z.B. bei Nebennierenrindeninsuffizienz oder kochsalzreicher Ernährung. Im Vergleich zu Spironolacton hat Eplerenon geringere antiandrogene Eplerenon:antiandrogener EffektEffekte.
In Bezug auf die K+-retinierende Wirkung sind 10 mg Amilorid, 100 mg Triamteren und 25 mg Spironolacton äquivalent. 10 mg Amilorid entsprechen ungefähr der peroralen Substitution von 60–80 mmol KCl.

Hemmer der Carboanhydrase

Die CarboanhydrasehemmerCarboanhydrasehemmer:WirkungenCarboanhydrase ist für die Rückresorption von Bicarbonat im proximalen Tubulus von entscheidender Bedeutung (Abb. 20.2). Durch Hemmung der Carboanhydrase sistiert die Bildung von Kohlensäure und damit die H+-Sekretion, die Resorption von HCO3 wird reduziert. Inhibitoren der Carboanhydrase steigern die ausgeschiedene Harnmenge auf maximal 5–8% des Glomerulusfiltrats. Diese relativ schwache diuretische Wirkung ist einerseits darauf zurückzuführen, dass selbst bei kompletter Hemmung der Carboanhydrase nur etwa 30% des filtrierten Bicarbonats ausgeschieden werden und dass andererseits eine Hemmung der NaHCO3-Resorption im proximalen Tubulus in weiter distal gelegenen Nephronabschnitten durch höhere NaCl-Resorption teilweise kompensiert wird. Als Gegenion für das nicht resorbierte HCO3 wird im Harn primär K+ zurückgehalten. Aufgrund des Verlustes von KHCO3 kommt es zu metabolische Azidose:CarboanhydrasehemmerHypokaliämie:CarboanhydrasehemmerHypokaliämieAzidose:metabolische und metabolischer Azidose. In dem Maß, wie der Bicarbonatspiegel sinkt, steht auch weniger Bicarbonat für die Rückresorption im Tubulus zur Verfügung, der diuretische Effekt von Carboanhydrase-Hemmern nimmt daher in Azidose ab.
Wegen der verminderten proximalen Na+-Rückresorption kommt mehr Na+ zur Macula densa, das tubuloglomeruläre Feedback wird aktiviert; es resultiert eine Abnahme der GFR.
Der klassische Vertreter der Carboanhydrase-Hemmer ist AcetazolamidAcetazolamid:WirkungenAcetazolamid, eine aromatische Sulfonamidverbindung (Abb. 21.2), die hauptsächlich bei Glaukom:ActeazolamidGlaukom verwendet wird. Vorsicht ist wegen des gestörten Säure-Basen-Haushalts bei Patienten mit Leberzirrhose, Nierenschäden und respiratorischer Insuffizienz geboten. Weitere Hemmer der Carboanhydrase sind DorzolamidDorzolamid (Kap. 3.6.6) und BrinzolamidBrinzolamid, ebenfalls Sulfonamidverbindungen, die bei Weitwinkelglaukom eingesetzt werden.

Osmodiuretika

Substanzen, die glomerulär OsmodiuretikaOsmodiuretika:Wirkungenfiltriert, aber tubulär nicht oder inkomplett rückresorbiert werden, halten im Tubuluslumen osmotisch Wasser zurück und wirken dadurch diuretisch. Dies ist auch der Mechanismus der im Rahmen einer Hyperglykämie auftretenden Polyurie, wenn im Tubulus das Transportmaximum für Glucose überschritten wird. Osmodiuretika wirken nicht spezifisch über einen Rezeptor, sondern unspezifisch. Um eine Wirkung zu erreichen, sind daher hohe Dosen erforderlich.
Als Osmodiuretikum wird in erster Linie der Zuckeralkohol MannitolMannitol:WirkungenMannitol therapeutisch verwendet, der metabolisch inert ist. Wegen der 6 Hydroxylgruppen ist die Substanz sehr hydrophil und wird intestinal kaum resorbiert, sie muss daher intravenös infundiert werden (als 10- oder 20-prozentige Lösung). Mannitol wird glomerulär filtriert und im proximalen Tubulus aufgrund der Wasserresorption konzentriert. Durch den resultierenden Anstieg des osmotischen Drucks wird Wasser im Tubuluslumen zurückgehalten. Die Na+-Resorption wird daher nicht von einer äquivalenten Wassermenge begleitet, die Na+-Konzentration im Lumen sinkt. Im Gegensatz zu physiologischen Bedingungen bildet sich also in Gegenwart von Mannitol ein Konzentrationsgradient für Na+ zwischen Interstitium und Tubuluslumen aus, dadurch nimmt die Geschwindigkeit der Netto-Na+-Resorption und damit auch der Wasserresorption ab. Zudem verursacht Mannitol eine Steigerung der renalen Durchblutung, die Hypertonizität wird aus dem Mark gewaschen, was zum diuretischen Effekt von Mannitol beiträgt. Wegen der höheren Durchblutung und einer Abnahme des onkotischen onkotischer Druck:MannitolMannitol:onkotischer DruckDrucksDruck:onkotischer im Plasma führt Mannitol zu einer Steigerung der GFR.
Charakteristischerweise wird unter Mannitol:glomeruläre Filtrationsrate (GFR)glomeruläre Filtrationsrate (GFR):MannitolMannitol im Harn mehr Wasser als Na+ ausgeschieden. Dadurch resultiert eine Hypernatriämie:MannitolHypernatriämie bzw. ein Anstieg des osmotischen Drucks im Plasma. Aus diesem Grund wird Mannitol zum Abschwellen eines Mannitol:HirnödemHirnödem:MannitolHirnödems verwendet. Zum therapeutischen Effekt von Mannitol bei Hirnödem sowie Mannitol:GlaukomGlaukom:MannitolAnurie:Mannitol, KontraindikationGlaukom trägt die Tatsache bei, dass die Blut-Hirn-Schranke und die Kapillaren des Auges für Mannitol nahezu impermeabel sind (Kap. 1.4.1). Andere – die „fenestrierten“ – Kapillaren sind jedoch für Mannitol durchlässig; bei wiederholter Verabreichung und ungenügender renaler Ausscheidung kann daher Wasser durch Mannitol im Gewebe gebunden werden, das extrazelluläre Volumen nimmt zu. Osmodiuretika sind daher zur Behandlung peripherer Ödeme ungeeignet. Bei anurischen Patienten ist Mannit kontraindiziert (da es nicht mehr ausgeschieden werden kann).

Xanthine

Der diuretische Xanthine:diuretischer EffektEffekt der Methylxanthine:diuretischer EffektMethylxanthine Theophyllin:diuretischer EffektTheophyllin, Theobromin:diuretischer EffektTheobromin und Coffein:diuretischer EffektCoffein, der seit Langem bekannt ist, wird mit ihrer antagonistischen Wirkung an Adenosinrezeptoren vom Subtyp A1 in Zusammenhang gebracht, da die diuretische Wirkungsstärke verschiedener synthetischer Alkylxanthinderivate mit ihrer Affinität zum A1-Rezeptor korreliert. Wie erwähnt, scheint Adenosin die Vasokonstriktion der afferenten Arteriole im Rahmen des tubuloglomerulären Feedbacks zu vermitteln. Daneben steigert Adenosin die Na+-Resorption im proximalen Nephron, wahrscheinlich aufgrund einer Stimulierung des basolateralen Na+-HCO3-Cotransportsystems (Abb. 20.2). Durch Hemmung der renalen Adenosinwirkung steigern Xanthinderivate:diuretischer EffektXanthinderivate die GFR und die Elektrolytausscheidung. Allerdings ist der klinische Wert von Xanthinen als Diuretikum beschränkt, unter anderem wegen einer Reihe unerwünschter Wirkungen (kardiale Stimulierung, psychische Stimulierung, Toleranz).

Klinische Anwendung von Diuretika

Thiazide:Herzinsuffizienz Spironolacton:Leberzirrhose Spironolacton:Leberzirrhose Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS:Hypoalbuminämie Ödeme:therapierefraktäre Ödeme:Diuretika nephrotisches Syndrom Lungenödem:Diuretika Leberzirrhose:Spironolacton Leberzirrhose:Spironolacton Leberzirrhose:Hypoalbuminämie Leberzirrhose:Furosemid Leberzirrhose:Aldosteronantagonisten Hypoalbuminämie:Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) Hypoalbuminämie:Leberzirrhose Herzinsuffizienz:Thiazide Furosemid:Leberzirrhose Diuretika:Ödeme Diuretika:klinische Anwendung Diuretika:Aszites Aszites:Diuretika Aldosteronantagonisten:Leberzirrhose Diuretika:Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz:dekompensierte Hyperaldosteronismus:sekundärer Spironolacton:Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus:sekundärer Ödeme:renale Schleifendiuretika:Ödeme Wehenhemmung:Thiazide Vasopressinresistenz:Diabetes insipidus, nephrogener Thiazide:Wehenhemmung Thiazide:plazentare Durchblutung Thiazide:Phosphodiesterase, Hemmung Thiazide:Hypertonie Thiazide:Diabetes insipidus, nephrogener Schwangerschaft:Diuretika Schleifendiuretika:plazentare Durchblutung Schleifendiuretika:forcierte Diurese Mannitol:Hirnödem Hirnödem:Mannitol forcierte Diurese:Schleifendiuretika Diuretika:Schwangerschaft Hypertonie:arterielle Ödeme:Schwangerschaft Schwangerschaft:Ödeme Schwangerschaft:Hypertonie Hypertonie:Schwangerschaft Diurese:forcierte Diabetes insipidus:nephrogener Diabetes insipidus:nephrogener Phosphodiesterase:Hemmung Thiazide:vasopressinartiger Effekt

Diuretika werden in erster Linie zur Behandlung von Ödemen sowie der arteriellen Hypertonie verwendet. Es werden also pharmakologisch renale Funktionsstörungen ausgelöst, obwohl bei den genannten Indikationen die Ursachen der Erkrankungen meist extrarenal liegen.

Mit Ausnahme von lebensbedrohlichen Zuständen soll die Ödemausschwemmung langsam erfolgen. Richtwerte für den anzustrebenden Gewichtsverlust sind 1 kg/Tag bei generalisierten Ödemen und 0,3 kg/Tag bei Aszites. Beim Aszites handelt es sich um eine Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum (Kap. 20.1), die durch Verringerung des zirkulierenden Blutvolumens nur langsam zu mobilisieren ist.

Bei dekompensierter Herzinsuffizienz mit Lungenödem ist es Ziel der diuretischen Therapie, die Volumenbelastung des Herzens zu verringern, den linksventrikulären Druck zu senken und durch Beseitigung der pulmonalen Stauung die Oxygenierung des Blutes zu verbessern. Wird das überdehnte Herz kleiner, steigt auch seine Pumpleistung. Wie erwähnt, scheinen Schleifendiuretika auch die Vorlast durch eine Erweiterung der Kapazitätsgefäße zu senken. Diese Wirkstoffe haben außerdem den Vorteil, die bei Herzinsuffizienz gesenkte GFR zumindest am Beginn der Behandlung zu steigern. Schleifendiuretika werden bei Lungenödem als i.v. Dauerinfusion eingesetzt, um der postdiuretischen Na+-Retention vorzubeugen. Die i.v. Verabreichung ist in dieser Situation auch deshalb vorteilhaft, weil wegen eines Ödems der Darmschleimhaut die Geschwindigkeit der Resorption von Pharmaka im Gastrointestinaltrakt herabgesetzt sein kann.

Bei Patienten mit geringfügiger oder mäßiggradiger Herzinsuffizienz können Thiazide verwendet werden. Für den therapeutischen Effekt von Thiaziden bei chronischer Herzinsuffizienz ist nicht nur die negative Na+-Bilanz von Bedeutung, sondern auch die vasodilatierende Wirkung dieser Pharmaka (Senkung der Vor- und Nachlast). Bei therapierefraktären Ödemen kann mit einer Kombination von Schleifendiuretika, Thiaziden und K+-sparenden Diuretika eine Besserung erreicht werden; bei sekundärem Hyperaldosteronismus ist Spironolacton indiziert.

Bei Leberzirrhose ist wegen der arteriovenösen Anastomosen und der Hypoalbuminämie das effektive zirkulierende Volumen vermindert, es kommt zur Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Der sekundäre Hyperaldosteronismus wird durch den bei Leberschäden reduzierten Metabolismus von Aldosteron verstärkt, es sind daher Aldosteronantagonisten indiziert. Spironolacton wird initial in einer Dosis von 25 mg viermal täglich verabreicht, die Dosis kann allmählich bis zu 400 mg/Tag gesteigert werden. Nur wenn mit dieser Behandlung das Ziel nicht erreicht wird, ist auf stärkere Diuretika zurückzugreifen (Thiazide und Schleifendiuretika). Eine derartig aggressive Therapie (z.B. 40–80 mg Furosemid plus Spironolacton) muss vorsichtig durchgeführt werden, da Patienten mit Leberzirrhose Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts sowie des Säure-Basen-Gleichgewichts schlecht kompensieren können.

Eine Hypoalbuminämie mit Reduktion des zirkulierenden Blutvolumens und Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems liegt auch beim nephrotischen Syndrom und anderen Nierenerkrankungen vor, bei denen die Na+- und Flüssigkeitsretention zur Ödembildung beiträgt. Renale Ödeme werden mit Na+-Restriktion oder Schleifendiuretika behandelt, welche die GFR nicht senken (z.B. 120 mg Furosemid i.v.). Wiederum ist Vorsicht bei der Ödemmobilisierung geboten, einerseits, um eine abrupte Reduktion des effektiven zirkulierenden Volumens mit der Gefahr einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion zu vermeiden, andererseits besteht bei Verwendung hoher Dosen von Schleifendiuretika wegen der verminderten renalen Pharmakonelimination eine höhere Gefahr von Hörschäden. Aufgrund der Hypalbuminämie wird ein Verlust von intravasalem Volumen nur schlecht durch Nachströmen aus dem Extravasalraum ersetzt.

Ein Hirnödem kann durch i.v. Infusion hypertoner Mannitlösungen (z.B. 20% Mannit, 0,25–1,0 g/kg alle 3–6 h) behandelt werden. Ziel ist es, die Plasmaosmolarität auf 305 bis 315 mosmol/L zu steigern.

Ein weiteres wichtiges Indikationsgebiet von Diuretika, vor allem der Thiazide, ist die Hypertonie (Kap. 18.4.3). In einer großen Studie (ALLHAT 2002) zeigten Thiazide bezüglich der Verhinderung kardiovaskulärer Komplikationen eine leichte Überlegenheit gegenüber Calciumkanalblockern und ACE-Hemmern. Bezüglich der Verwendung von Diuretika bei Ödemen oder Hypertonie in der Schwangerschaft ist äußerste Zurückhaltung geboten. Thiazide penetrieren durch die Plazenta. Neugeborene, deren Mütter mit diesen Diuretika behandelt wurden, können ein vermindertes Geburtsgewicht haben. Thiazide und Schleifendiuretika vermindern die plazentare Durchblutung, außerdem hemmen Thiazide die Wehen. Das Auftreten einer Eklampsie oder Präeklampsie kann durch Diuretika nicht verhindert werden. Generell sollen Diuretika in der Schwangerschaft nur bei Frauen mit Herzerkrankungen eingesetzt werden.

Bei nephrogenem Diabetes insipidus, bei dem eine Resistenz gegenüber Vasopressin vorliegt, können Thiazide das Harnvolumen vermindern, was für ein Diuretikum paradox erscheint. Bei dieser Erkrankung wird wegen der fehlenden Konzentrierungsfähigkeit der Nieren ein hypotoner Harn ausgeschieden. Die resultierende Hypertonizität des Plasmas ist für den Durst dieser Patienten verantwortlich. Durch Hemmung der Na+-Rückresorption im Verdünnungssegment des Nephrons, z.B. mit 25 mg Hydrochlorothiazid ein- bis dreimal täglich, kann die Hypertonizität im Plasma vermindert werden; der Durst nimmt ab. Dadurch wird weniger getrunken, die GFR nimmt ab, was zu einer besseren Rückresorption von Flüssigkeit im Nephron führt. Zusätzlich hemmen Thiazide die Phosphodiesterase und führen dadurch zu einem Anstieg von zyklischem AMP. Auf diese Weise können Thiazide einen vasopressinartigen Effekt haben, da auch Vasopressin den Gehalt von zyklischem AMP im Tubulusepithel steigert (Kap. 20.1.3).

Die Kontraindikationen von Diuretika ergeben sich aus ihren unerwünschten Wirkungen. Schleifendiuretika und Thiazide sind bei Hypokaliämie, Hypovolämie und Hyponatriämie nicht zu verwenden, K+-sparende Diuretika hingegen bei Hyperkaliämie. Eine weitere Kontraindikation für Thiazide ist eine Niereninsuffizienz mit einer GFR unter 30 mL/min, während Schleifendiuretika und Osmodiuretika erst bei Anurie kontraindiziert sind. Schleifendiuretika mit und ohne Thiazide werden auch vielfach bei akutem Nierenversagen verwendet, was aber die Erholung der Nierenfunktion nicht fördert. Mit Thiaziden ist Vorsicht geboten bei Patienten mit Gicht, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie und Hypercalcämie, hingegen sind Schleifendiuretika bei Hypercalciurie, Nephrocalcinose bzw. kalkhaltigen Nierensteinen kontraindiziert. Hemmer der Carboanhydrase sollen bei Azidose und Hypokaliämie nicht verwendet werden. Eine generelle Kontraindikation stellt eine Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber dem jeweiligen Diuretikum bzw. der Substanzklasse (z.B. Sulfonamide) dar.

Unerwünschte Wirkungen von Diuretika

Diuretika:Kontraindikationen Thiazide:Kontraindikationen Schleifendiuretika:Kontraindikationen Osmodiuretika:Kontraindikationen Carboanhydrasehemmer:Kontraindikationen Triamteren:Folsäure-antagonistische Wirkung Thrombose:Bildung durch Diuretika Thiazide:vasopressinartiger Effekt Thiazide:Hyponatriämie Thiazide:Hypomagnesiämie Thiazide:Hypokaliämie Thiazide:Hyperurikämie Thiazide:Hyperkalzämie Thiazide:Hyperglykämie Thiazide:Glukosetoleranz, verminderte Spironolacton:endokrine Effekte Schleifendiuretika:Hypomagnesiämie Schleifendiuretika:Hypokalzämie Schleifendiuretika:Hypokaliämie Schleifendiuretika:Hyperurikämie Schleifendiuretika:Hyperkaliurie metabolische Azidose:Carboanhydrasehemmer metabolische Alkalose:Diuretika kaliumsparende Diuretika:Hyperkaliämie Hypovolämie:Diuretika Hyponatriämie:Thiazide Hyponatriämie:Diuretika Hypomagnesiämie:Thiazide Hypomagnesiämie:Schleifendiuretika Hypokalzämie:Schleifendiuretika Hypokaliämie:Thiazide Hypokaliämie:Schleifendiuretika Hyperurikämie:Thiazide Hyperurikämie:Schleifendiuretika Hyperkalziurie:Schleifendiuretika Hyperkalzämie:Thiazide Hyperkaliämie:Diuretika, kaliumsparende Hyperglykämie:Thiazide Hämokonzentration:Diuretika Eplerenon:endokrine Effekte Diuretika:Wirkungen, unerwünschte Diuretika:metabolische Alkalose Diuretika:Hyponatriämie Diuretika:Dehydrierung Dehydrierung:Diuretika Carboanhydrasehemmer:metabolische Azidose Arteriosklerose:Durchblutung, verminderte durch Diuretika Diuretika:kaliumsparende Alkalose:metabolische Azidose:metabolische Glukosetoleranz:verminderte Etacrynsäure:ototoxische Effekte Furosemid:Etacrynsäure Hypercholesterinämie:Thiazide Low-Density-Lipoproteine (LDL):Thiazide Ototoxizität:Etacrynsäure Ototoxizität:Furosemid Plasmalipide:Schleifendiuretika Plasmalipide:Thiazide Schleifendiuretika:Plasmalipide Thiazide:Hypercholesterinämie Thiazide:Plasmalipide Very-low-Density-Lipoproteine (VLDL):Thiazide

Der durch Diuretika verursachte Flüssigkeitsverlust wirkt sich unmittelbar auf das Blutvolumen aus. Bei Patienten mit reduziertem effektivem zirkulierendem Volumen (Patienten mit Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, Nierenschäden oder Patienten hohen Lebensalters) kann die Hypovolämie zu Blutdruckabfall und verminderter Durchblutung einzelner Organe führen, insbesondere bei Vorliegen einer Arteriosklerose. Neben Orthostasesymptomen wie Schwindel sind renale Funktionsstörungen möglich. Der Flüssigkeitsverlust kann außerdem eine Hämokonzentration zur Folge haben; es steigt die Möglichkeit von Thrombenbildung. Bei ungenügender Flüssigkeitszufuhr, das betrifft wieder besonders alte Menschen, kann eine lang andauernde Behandlung mit Diuretika zu Dehydrierung führen.

Umgekehrt kommt es unter Osmodiuretika-Therapie zu einer Flüssigkeitsverschiebung von intra- nach extrazellulär. Bei Patienten mit schlechter Herzfunktion sind daher Stauungszeichen möglich.

Die häufigste unerwünschte Wirkung von Schleifendiuretika und Thiaziden ist eine dosisabhängige Hypokaliämie aufgrund eines gesteigerten renalen K+-Verlustes. K+-Konzentrationen im Plasma unter 3,5 mmol/L werden bei 35–50% der Patienten beobachtet, die mit Thiaziden ohne K+-Substitution behandelt werden, Werte unter 3,0 mmol/L treten bei 7% auf. Folgende Gründe sind für den verstärkten renalen K+-Verlust verantwortlich:

  • Das Na+-Angebot im distalen Nephron, wo die K+-Sekretion Na+-abhängig ist, nimmt zu. Durch die höhere Na+-Resorption im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr kommt es zu einer Depolarisierung der luminalen Zellmembran und zu einer Zunahme der peritubulär positiven transepithelialen Potentialdifferenz (Abb. 21.6). Damit wird die treibende Kraft für den Ausstrom von K+, aber auch von H+ in das Lumen des Nephrons erhöht. Experimentell führt jede Zunahme des Durchflusses im distalen Nephron zu einer Erhöhung der K+-Ausscheidung.

  • Wegen des Flüssigkeits- und Na+-Verlustes, bei Schleifendiuretika auch wegen der Hemmung des Na+-Transports an der Macula densa, kommt es zu einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems. Der resultierende sekundäre Hyperaldosteronismus stimuliert die Na+-Resorption und K+-Sekretion im distalen Nephron.

Umgekehrt besteht bei Verwendung von K+-sparenden Diuretika die Gefahr einer Hyperkaliämie. Die Symptome und Therapie einer Hypo- und Hyperkaliämie werden an anderer Stelle dargestellt (Kap. 20). Triamteren hat eine schwache Folsäure-antagonistische Wirkung. Bei Patienten mit Folsäuremangel ist daher eine megaloblastäre Anämie möglich. Mit Spironolacton können endokrine Effekte auftreten: bei Männern Gynäkomastie und Impotenz, bei Frauen Menstruationsstörungen. Eplerenon scheint eine geringere Affinität zu Rezeptoren für Geschlechtshormone zu haben als Spironolacton.

Bei Verabreichung von Schleifendiuretika, gelegentlich auch von Thiaziden, kann gemeinsam mit der Hypokaliämie eine Hypomagnesiämie auftreten, die durch Gabe von K+-sparenden Diuretika zu verhindern ist. Schleifendiuretika steigern auch die renale Ca2+-Ausscheidung, es kann eine Hypocalcämie bei Hypercalciurie resultieren. Andererseits stimulieren Thiazide die renale Ca2+-Rückresorption; es ist daher mit diesen Pharmaka eine Hypercalcämie möglich.

Diuretika, die zu einem sekundären Hyperaldosteronismus und K+-Mangel führen, können durch gleichzeitigen H+-Verlust eine metabolische Alkalose verursachen. Generell ist eine Hypokaliämie häufig mit einer Alkalose vergesellschaftet (Kap. 20.2.2); es gilt in diesen Fällen primär den Kaliummangel zu beheben. Umgekehrt entsteht mit Carboanhydrasehemmern aufgrund des Bicarbonatverlustes in den Nieren eine metabolische Azidose bei Alkalisierung des Harns; es droht das Ausfallen von Calciumphosphat im Harn. Eine metabolische Azidose kann auch mit K+-sparenden Diuretika auftreten, die nicht nur die renale Ausscheidung von K+, sondern auch jene von H+ reduzieren. Bei Niereninsuffizienz ist die Gefahr einer Azidose besonders hoch.

Wenn Patienten den durch Diuretika verursachten Flüssigkeitsverlust bei gleichzeitig auferlegter NaCl-Beschränkung durch Trinken von reinem Wasser kompensieren, kann eine Hyponatriämie resultieren. Thiazide hemmen die Harnverdünnung, die Ausscheidung eines hypertonen Harns trägt ebenfalls zur Hyponatriämie bei. Gefährdet sind wieder vor allem alte Menschen mit ungenügender NaCl-Zufuhr, die chronisch mit Diuretika, insbesondere Thiazid-Amilorid-Kombinationen, behandelt werden. Möglicherweise spielt auch Vasopressin bei der Entstehung der Hyponatriämie eine Rolle, da dieses Hormon zur Ausscheidung eines konzentrierten Harns führt; die Clearance von freiem Wasser sinkt. Vasopressin wird durch die Abnahme des effektiven zirkulierenden Volumens vermehrt ausgeschüttet (Kap. 20.1.3). Außerdem scheinen Thiazide selbst einen vasopressinartigen Effekt zu haben (s. o.). Bei Na+-Konzentrationen im Plasma unter 115 mmol/L können neurologische Symptome wie Apathie, Desorientierung, Stupor und Krämpfe auftreten. Nach Absetzen der diuretischen Therapie bessert sich die Hyponatriämie meist rasch.

Thiazide und Schleifendiuretika hemmen die tubuläre Sekretion von Harnsäure und verursachen daher eine Hyperurikämie, zu der auch die Hämokonzentration beiträgt; es können Gichtattacken auftreten.

Die Behandlung mit Diuretika, vor allem mit Thiaziden, kann zu einer verminderten Glucosetoleranz führen, das Ausmaß der Hyperglykämie nimmt mit abnehmenden K+-Spiegeln zu. Bei Hypokaliämie sind die Glucoseutilisation, die Insulinsekretion sowie die Wirksamkeit von Insulin vermindert. Allerdings wird die Störung des Glucosestoffwechsels durch Kombination mit K+-sparenden Diuretika nicht gänzlich vermieden, es scheinen demnach auch andere Mechanismen beteiligt zu sein. Zum Beispiel kann eine Steigerung der sympathikoadrenalen Aktivität wegen des verminderten zirkulierenden Volumens bei der Insulinresistenz eine Rolle spielen.

Thiazide erhöhen bei lang dauernder Anwendung die Plasmalipide; wegen einer Zunahme der Low-Density-Lipoproteine (LDL) und der Very-low-Density-Lipoproteine (VLDL) kann das Gesamtcholesterin um 5–10% steigen. Die Triglyceride sind häufig ebenfalls erhöht, die High-Density-Lipoproteine (HDL) hingegen bleiben unverändert. Die mit Thiaziden auftretenden Effekte auf den Lipid- und Glucosestoffwechsel sind insofern zu beachten, als Hypercholesterinämie und Glucoseintoleranz Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellen. Auch Schleifendiuretika scheinen die Plasmalipide zu erhöhen, vor allem, wenn es durch die Diurese zu einer Hämokonzentration kommt.

Mit Etacrynsäure und Furosemid, aber auch mit anderen Schleifendiuretika sind ototoxische Effekte möglich (Tinnitus, Hörstörung hoher Töne bis Taubheit, Schwindel). Diese Wirkungen, die auf einer Hemmung des Ionentransports im Innenohr und einer Senkung des endokochleären elektrischen Potentials beruhen, treten vor allem bei rascher i.v. Verabreichung und bei Patienten mit schlechter Nierenfunktion, also verminderter renaler Ausscheidung der Diuretika, auf. Der Hörverlust geht meist nach Absetzen in 1–2 Tagen wieder zurück, selten ist er permanent.

Wegen ihres harntreibenden Effekts können Diuretika die Nachtruhe stören; es empfiehlt sich daher die Verabreichung am Morgen. Bei Prostatahypertrophie ist eine Zunahme der Restharnmenge möglich, bei Frauen kann eine Harninkontinenz verstärkt werden. Es liegen Berichte über Störungen der männlichen Sexualfunktion (Impotenz) durch Diuretika vor; dieser Effekt steht eventuell in Zusammenhang mit der Blutdrucksenkung.

Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Schleifendiuretika und Thiaziden sind in Tabelle 21.4 zusammengefasst. Daneben kommen selten allergische Reaktionen vor (Exantheme, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Pankreatitis).

Im Rahmen einer Behandlung mit Diuretika sollen regelmäßig die Plasmaspiegel von K+, Na+, Glucose, Harnsäure, Cholesterin und Creatinin kontrolliert werden. Interaktionen von Diuretika mit anderen Pharmaka werden in Tabelle 21.5 angegeben.

Resistenz gegenüber Diuretika

Bei Behandlung mit Diuretika über einige Tage in konstanter Dosierung kommt esDiuretika:Resistenz zu einer Abnahme der diuretischen Wirksamkeit, bis die tägliche Na+-Ausscheidung wieder der Na+-Aufnahme entspricht. Das Volumen des Extrazellularraums und damit das Körpergewicht nehmen daher initial ab, nach einigen Tagen stellt sich jedoch ein neues Gleichgewicht auf niedrigerem Niveau ein. Verantwortlich für die Abnahme der Wirksamkeit wie für die postdiuretische Na+-Retention sind gegenregulatorische Mechanismen. Im Plasma steigen die Konzentrationen von Renin, Angiotensin und Aldosteron. In der Niere wird die Hemmung der Na+-Resorption in einem Nephronabschnitt durch Stimulierung der Na+-Resorption in anderen Abschnitten kompensiert. Vor allem Nephronabschnitte distal des blockierten Segments können ihre Resorptionsleistung erhöhen, einerseits weil das Na+-Angebot steigt und andererseits wegen des diuretikabedingten sekundären HyperaldosteronismusHyperaldosteronismus:sekundärer. Bei chronischer Verabreichung vonHyperaldosteronismus:sekundärer Furosemid wurde im Tierversuch eine Hypertrophie der Zellen des distalen Nephrons mit einer höheren Zahl von Na+-K+-2Cl- und Na+-Cl-Transportern sowie von Na+-Kanälen nachgewiesen. Diese Form der Abschwächung der Wirkung von Diuretika kann durch Kombination von Diuretika mit unterschiedlichen Angriffspunkten im Nephron durchbrochen werden (z.B. Kombination von Schleifendiuretika und Diuretika:kaliumsparendeThiaziden mit oder Schleifendiuretika:Resistenzohnekaliumsparende Diuretika:Resistenz K+-sparende Diuretika; Thiazide:ResistenzSynergismus von Diuretika). Allerdings wird die gesteigerte Wirksamkeit einer Kombination von Schleifendiuretika und Thiaziden durch eine höhere Inzidenz unerwünschter Wirkungen erkauft. Anfänglich sollen daher nur niedrige Dosen des zweiten Diuretikums verwendet werden.
Einige Gründe für die reduzierte Wirksamkeit von Diuretika sind in Diuretika:Wirksamkeit Tabelle 21.6 zusammengefasst. Ist pharmakologisch keine ausreichende Diurese zu erreichen, muss die Hämofiltration in Betracht gezogen werden.
Es ist eine der Besonderheiten der Diuretika (mit Ausnahme von Spironolacton), dass die Wirkungsstärke nicht mit ihrer Konzentration im Plasma, sondern wegen des Angriffspunkts in der luminalen Membran der Tubuluszellen mit jener im Tubuluslumen korreliert. Bei einer verminderten renalen Ausscheidung kann es daher zu einer reduzierten Wirksamkeit dieser Pharmaka kommen. Gründe für die Einschränkung der renalen Clearance von Diuretika sind eine reduzierte Nierenfunktion (z.B. physiologisch in der Neugeborenenperiode oder im hohen Lebensalter, pathologisch bei chronischer Niereninsuffizienz) sowie eine Hemmung der tubulären Sekretion von Diuretika. So wird z.B. die Wirksamkeit von Schleifendiuretika und Thiaziden durch gleichzeitige Verabreichung von Urikosurika und nichtsteroidalen Antirheumatika oder durch Akkumulation endogener Säuren im Plasma bei Urämie oder Hyperurikämie gehemmt. Die verminderte Wirksamkeit dieser Diuretika bei gleichzeitiger Verabreichung von nichtsteroidalen Antirheumatika ist aber nicht alleine durch eine Hemmung der tubulären Sekretion, also pharmakokinetisch, zu erklären. Wahrscheinlich ist auch eine Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese durch die nichtsteroidalen Antirheumatika beteiligt. Wie erwähnt, scheinen Prostaglandine an der durch Schleifendiuretika ausgelösten Steigerung der renalen Durchblutung und Elektrolytausscheidung beteiligt zu sein (Kap. 15.4 und Kap. 21.2.1).
Die tubuläre Sekretion und damit die diuretische Wirksamkeit von Amilorid und Triamteren werden durch Cimetidin und Cimetidin:diuretische Wirksamkeit von Amilorid und Triamterenandere basische Pharmaka vermindert.
Um bei alten Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion eine ausreichende Diurese zu erreichen, ist es nicht sinnvoll, die Einzeldosis von Diuretika zu steigern, weil damit noch Diuretika:Nierenfunktion, eingeschränktehöhere Plasmaspiegel resultieren und die Inzidenz extrarenaler Nebenwirkungen zunimmt, während der diuretische Effekt wegen der Abnahme der filtrierten Na+-Menge im Alter limitiert istDiuretika:Wirksamkeit. Ein befriedigender Harnfluss kann durch häufigere Verabreichung der üblichen Einzeldosen oder durch Kombination von Diuretika mit verschiedenen Angriffspunkten im Nephron erreicht werden (z.B. Schleifendiuretika mit Thiaziden).
Beim nephrotischen Syndrom ist wegen der Albuminurie nephrotisches Syndrom:Diuretikadie freie Diuretika:nephrotisches SyndromKonzentration des Diuretikums in der Tubulusflüssigkeit durch Proteinbindung vermindert, was ebenfalls eine Wirkungsabnahme bedingt.
Ein weiterer Faktor, der die Effektivität der diuretischen Therapie bestimmt, ist die Höhe der diätetischen NaCl-Zufuhr. Es ist mit einem DiuretikumDiuretika:NaCl-Zufuhr, diätetische keine negative Na+-Bilanz zu erreichen, wenn im gleichen Ausmaß, wie die renale Na+-Ausscheidung steigt, die Aufnahme von Na+ mit der Nahrung zunimmt. Eine gewisse diätetische Kochsalzeinschränkung soll daher die Diuretikatherapie begleiten.

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