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B978-3-437-42523-3.00032-4

10.1016/B978-3-437-42523-3.00032-4

978-3-437-42523-3

Regulation der Eisenabsorption:RegulationEisenabsorption im oberen Dünndarm.

Beim Abbau von Hämoglobin:AbbauHämoglobin und MyoglobinMyoglobin wird freigesetztes HäminHämin intakt durch das "Heme-carrier-Protein 1" (HCP1)Heme-carrier-Protein 1 (HCP1) in Enterozyten aufgenommen, intrazellulär Fe2+ durch die Häm-Oxygenase-1 (HOx)Häm-Oxygenase-1 (HOx) freigesetzt und dem labilen Eisenpool hinzugefügt. HCP1 ist auch der Transporter für das Vitamin Folsäure (Kap. 33.1). Das nicht hämgebundene dreiwertige Nahrungseisen:FreisetzungNahrungseisen wird im sauren Milieu des Magensafts aus der Bindung an Polyphosphate, PhytatPhytat, oder Eisen-Kohlenhydrat-Eisen-Kohlenhydrat-KomplexKomplexen freigesetzt, EisenhydroxidEisenhydroxid wird gelöst. Das in der Bürstensaummembran lokalisierte Cytochrom Ferrireduktase,Ferrireduktase DcytDcytb, reduziert Fe3+ zu Fe2+ und macht es dadurch für die Absorption verfügbar. Die Aufnahme von Fe2+ erfolgt über den "divalent metal transporter 1" (DMT1),divalent metal transporter 1 (DMT1), der eine Spezifität für zweiwertige Kationen aufweist. Fe2+ gelangt so direkt in den labilen intrazellulären Eisenpool. Von dort wird es, abhängig vom Eisenstatus, als Fe3+ entweder an FerritinFerritin gebunden und mit den Enterozyten in das Darmlumen abgeschilfert, oder es wird als Fe2+ von dem basolateralen Eisentransportprotein FerroportinFerroportin aus den Enterozyten transportiert. Durch Hephästin, ein dem CoeruloplasminCoeruloplasmin homologes kupferhaltiges Membranprotein, wird Fe2+ zu Fe3+ oxidiert und bindet an ApotransferrinApotransferrin. Die Eisenabsorption wird auf systemischer und lokaler Ebene reguliert. Bei gefüllten Eisenspeichern wird in der Leber das Hormon Hepcidin gebildet. Es hemmt in Makrophagen und Dünndarmepithelzellen die Abgabe von Eisen, indem es an den Eisenexporter Ferroportin bindet und damit dessen Internalisierung und lysosomalen Abbau einleitet.

Modell der Regulation des BMP-SMAD Hepcidin-Expression:BMP-SMAD SignalwegSignalweges für die Hepcidin-Expression.

BMPs (bone morphogenetic protein)Hepcidin-Expression:BMPs (bone morphogenetic protein)BMPs (bone morphogenetic protein):Hepcidin-Expression sind eine Gruppe von parakrin wirkenden Signalpeptiden. Die Expression von BMP6:ExpressionBMP6 wird durch den Füllungszustand der Eisenspeicher reguliert, wobei BMP6 in Gegenwart des Korezeptors Hämojuvelin (HJV)Hämojuvelin (HJV) an die BMP-BMP-RezeptorenRezeptoren I und -II bindet und deren Phosphorylierung initiiert (Kap. 1.1). Der aktivierte Rezeptorkomplex phosphoryliert die SMAD-SMAD-ProteineProteine 1/5/8. Diese translozieren zusammen mit SMADSMAD 4 in den Zellkern und aktivieren dort unter anderen Genen die Transkription des HAMP-HAMP-GenGens (Hamp, hepcidin antimicrobial peptide),hepcidin antimicrobial peptide (HAMP)Hamp (hepcidin antimicrobial peptide) das HepcidinHepcidin codiert. Der SMAD-SMAD-KomplexKomplex bindet im Kern an das BMP-RE I und II (BMP-response element) des Hepcidin-Gens. Die Synthese von Hepcidin wird auch durch IL-6 stimuliert und durch Hypoxie, Erythropoietin und Eisenmangel gehemmt. Die Hemmung wird durch die Transmembranöse Protease Serin TMPRSS6 (Transmembranöse Protease Serin 6)6 (Transmembranöse Protease Serin 6 (TMPRSS6)TMPRSS6, Matriptase-2)Matriptase-2 vermittelt. TMPRSS6 proteolysiert im Eisenmangel den Korezeptor Hämojuvelin und hemmt damit den Signalweg der Hepcidin-Synthese. Das hereditäre Hämochromatose-Hämochromatose-Protein:hereditäresProtein (HFE: High Iron High Iron Fe (HFE)HFE (\"High Iron Fe)Fe, alte Bezeichnung HLA-H) ist ein Protein in der Zellmembran von Säugetieren, das an den Transferrin-Rezeptor 1 und Transferrin-Rezeptor 2 (TRf2)Transferrin-Rezeptor 1 (TRf1)2 (TfR1, 2) bindet und dazu führt, dass TransferrinTransferrin leichter vom Rezeptor abdissoziiert, also schwächer gebunden wird. Diese Interaktion ist offenbar notwendig für die Expression von Hepcidin in der Leber, denn ein Funktionsausfall des HFE-Proteins ist Ursache der Typ-1-Hämochromatose, wobei die genaue Rolle von HFE in der Signalkaskade der Hepcidin-Expression immer noch unklar ist.

Die Auswirkung von Phytat und Eisenabsorption:AscorbinsäureAscorbinsäure:EisenabsorptionAscorbinsäure auf die Eisenabsorption

Die steigenden Phytatzusätze:EisenabsorptionEisenabsorption:PhytatzusätzePhytatzusätze (10-250 mg) zu Weizenbrötchen, die 3 mg anorganisches Eisen enthielten, vermindern die Eisenabsorption. Wird ein Brötchen zusammen mit einem "Hamburger" verzehrt (82 g Hackfleisch), dann steigt die Absorptionsrate von Eisen an ("sog. Fleischeffekt"); dieser Effekt lässt sich selbst bei hohen Phytatzusätzen (250 mg) nachweisen. Eine ähnliche Wirkung hat der Zusatz von Ascorbinsäure (Asc.) zu den Weizenbrötchen. Bei hohen Phytatgehalten muss der Ascorbinsäurezusatz entsprechend gesteigert werden. In Ländern, in denen traditionell Nahrung mit hohem Phytatgehalt verzehrt wird, empfiehlt sich zur Sicherstellung der Bioverfügbarkeit des Nahrungseisens ein Ascorbinsäurezusatz zur Nahrung, beispielsweise der Genuss von ascorbinsäurehaltigen Fruchtsäften.

(nach L. Hallberg, Scand. J. Gastroenterol. 22, Suppl. 129, 73-79 [1987])

Wichtige hämatologische DatenTransferrin-Fe-Sättigung:Eisenmangel/-überladungSerum-Transferrin:Eisenmangel/-überladungSerum-Ferritin:Eisenmangel/-überladungSerum-Eisen:Eisenmangel/-überladungMVC (mittleres Volumens eines Erythrozyten):Eisenmangel/-überladungMHC (mittlerer Hämoglobingehalt eines Erythrozyten):Eisenmangel/-überladungLeber-Eisen-Konzentration:Eisenmangel/-überladungHämoglobin:Eisenmangel/-überladungEisenüberladungl:hämatologische DatenEisenmangel:hämatologische Daten

Tab. 32.1
normal Eisenmangel Eisenüberladung
Hämoglobin 14,0-17,5 12,3-15,3 < 12 g/l normal
mittleres Volumen eines Erythrozyten (MCV) 26-34 fL < 26 fL normal
mittlerer Hämoglobingehalt eines Erythrozyten (MCH) 80-94 pg < 80 pg normal
Serum-Eisen 65-170 μg/L
10-31 μM
< 65 μg/L > 170 μg/L
> 31 μM
Serum-Transferrin 2,1-3,6 g/L > 3,6 g/L < 2,1 g/L
Transferrin-Fe-Sättigung 16-45 % < 16% > 52%
Serum-Ferritin 35-235 μg/L 30-112 μg/L < 12 μg/L > 300 μg/L
Leber-Eisen-Konzentration 0,1-0,5 mg/g < 0,1 mg/g 1,0-10 mg/g

Der tägliche Eisenbedarf des Menschen in verschiedenen Lebensaltern

(Recommended Daily Allowance; Institute of Medicine. Food and Nutrition Board. National Academy Press, 2001)

Tab. 32.2
Alter Männer[mg/Tag] Frauen[mg/Tag]
7-12 Monate 11 11
1-3 Jahre 7 7
4-8 Jahre 10 10
9-13 Jahre 8 8
14-18 Jahre 11 15
Schwangere - 27
Stillende - 10
19-50 Jahre 8 18
51+ Jahre 8 8

Eisenhaushalt in der SchwangerschaftSchwangerschaft:EisenhaushaltEisenhaushalt:Schwangerschaft

(nach Bothwell. Am J Clin Nutr 72 (suppl), 257S-64S [2000])

Tab. 32.3
Eisenverlust in der normalen Schwangerschaft mg
Obligater Verlust (0,8 mg × 290 Tage) −230
Zunahme der Erythrozytenmasse −450
Fetus (3,5 kg) −270
Plazenta und Nabelschnur −90
Blutverlust bei Geburt −150
Summe −1190
Reduzierte Erythrozytenmasse postpartum +450
Menostase +160
Totaler Verlust 580

Einige Präparate zur oralen und parenteralen Behandlung des EisenmangelsVenofer® s. Eisen(III)-hydroxid-Saccharose-KomplexFerro sanol Eisenpräparate duodenal s. Eisen(II)-glycin-SulfatFerrlecit® s. Eisen(III)-Natrium-Gluconat-KomplexFerinject® s. Eisen(III)-Carboxymaltose-KomplexEryfer® s. Eisen(II)-SulfatEisentherapie:parenteraleEisentherapie:oraleEisenpräparate:oraleEisenpräparate:intravenöseEisen(II)-SulfatEisen(III)-Natrium-Gluconat-KomplexEisen(III)-hydroxid-Saccharose-KomplexEisen(III)-hydroxid-Dextran-KomplexEisen(III)-Carboxymaltose-KomplexEisen(II)-glycin-SulfatDreisafer® s. Eisen(II)-SulfatCosmofer® s. Eisen(III)-hydroxid-Dextran-Komplex

Tab. 32.4
Eisenpräparat Handelsname Dosierung
Orale Eisenpräparate
Eisen(II)-Sulfat z.B. Eryfer®, Dreisafer® 1 × 1/Tag = 50 bis 100 mg Fe2+
Eisen(II)-glycin-Sulfat Ferro sanol duodenal® 1 × 1/Tag = 100 mg Fe2+
i.v. Eisenpräparate
Eisen(III)-hydroxid-Saccharose-Komplex Venofer® 5 ml = 100 mg Fe5-10 ml (100 bis 200 mg Eisen) 2-3 × wöchentl.; max. ED 200 mg
Eisen(III)-Carboxymaltose Ferinject® 2 ml = 100 mg Fe10 ml = 500 mg Fe (als Infusion 1.000 mg/Tag)
Eisen(III)-hydroxid-Dextran-Komplex Cosmofer® 2 ml = 100 mg FeTestdosis vorab. 2-3× wöchentl. 100-200 mg Eisen
Eisen(III)-Natrium-Gluconat-Komplex Ferrlecit®® 5 ml = 62,5 mg/Tag nicht überschreiten

Die Symptomatik der EisenvergiftungEisenvergiftung:Symptome

Tab. 32.5
Zeit nach der Einnahme Symptome
1-6 h Erbrechen, Diarrhö, Koma; Blutungen in den Gastrointestinaltrakt, Schock
6-24 h Fieber, Leukozytose; metabolische Azidose, Blutgerinnungsstörungen, Leber- und Nierenschaden
Wochen Vernarbungen im Gastrointestinaltrakt mit ileusartigen Beschwerden

Klassifikation der bekannten Formen der erblichen EisenspeicherkranheitHämochromatose:juvenileFerroportin-KrankheitEisenspeicherung:autosomal-rezessive; parenchymaleEisenspeicherung:autosomal-rezessive;parenchymaleEisenspeicherkranheit:erbliche, Klassifikation

Tab. 32.6
Typ Betroffenes Gen/Protein Charakteristischer Verlauf
1 HFE Weitaus häufigste Form in Nordeuropa, USA, Australien (1 : 200-300); autosomal-rezessiv; parenchymale Eisenspeicherung: variabler, häufig milder Phänotyp (Leber, Gelenke, endokrine Organe); spricht gut auf Aderlass an
2A2B HJVHAMP Seltene Formen, juvenile Hämochromatose, autosomal-rezessiv; früh einsetzende Eisenüberladung: häufig schwere Organschäden (Leber, endokrine Organe); spricht gut auf Aderlass an
3 TfR2 Häufiger in Südeuropa, autosomal-rezessiv; parenchymale Eisenspeicherung: variabler, häufig milder Phänotyp (Leber, Gelenke, endokrine Organe); spricht gut auf Aderlass an
4 IREC1/Ferroportin "Ferroportin-Krankheit autosomal-dominant vererbt; retikuloendotheliale Eisenspeicherung: geringe Organbeteiligung, spricht meist schlecht auf Aderlass an

Eigenschaften von Eisenchelatoren für die Behandlung von Patienten mit sekundärer EisenüberladungEisenchelatoren:EigenschaftebDeferoxamin:EigenschaftenDeferipron:EigenschaftenDeferasirox:Eigenschaften

Tab. 32.7
Deferoxamin Deferipron Deferasirox
Fe:Chelatorkomplex 1 : 1 1 : 3 1 : 2
Dosis 20-60 mg/kg s.c. Infusion
8-12 h mit Minipumpe
75 mg/kg, 100 mg/kg
2-3 Teilportionen
20-40 mg/kg, Einmaldosis
Plasmahalbwertszeit 34 min 53-166 min 8-16 h
Vorteile lange klinische Erfahrung > 40 Jahre; Lebensverlängerung in Studien nachgewiesen orale Einnahme, wirkt kardioprotektiv orale Einnahme, hohe Wirksamkeit, 24 h Wirksamkeit (kein NTBI im Plasma)
Probleme unbequeme Anwendung bei einigen Patienten wenig wirksam, evtl. knochenmarktoxisch engmaschige Leukozyten-Kontrollen notwendig häufig wegen Creatin-Anstieg Therapiepause und Dosisreduktion notwendig
Nebenwirkungen Ototoxizität, retinale Toxizität, Wachstumshemmung, lokale und systemische Allergien transiente Agranulozytose (ca. 1-2%), Zinkmangel, gastrointestinale Beschwerden Übelkeit, Erbrechen, Nierenschäden (häufig), abdominale Schmerzen, Ulkus, Hautausschlag

Eisen - Pharmakotherapie von Eisenmangel und Eisenüberladung

P. Nielsen 1

  • 32.1

    Eisenstoffwechsel711

    • 32.1.1

      Regulation der Eisenabsorption711

    • 32.1.2

      Eisentransport712

    • 32.1.3

      Verfügbarkeit von Eisen für die Absorption713

    • 32.1.4

      Eisenmangel714

  • 32.2

    Therapie mit Eisen715

    • 32.2.1

      Unerwünschte Wirkungen bei der Therapie mit Eisen716

  • 32.3

    Erythropoietin717

  • 32.4

    Eisenüberladung718

    • 32.4.1

      Akute Vergiftung mit Eisen718

    • 32.4.2

      Eisenüberladungserkrankungen: Hämochromatosen und Hämosiderosen718

1

Unter Verwendung von Kap 33, 10 Auflage von P. Wollenberg

Die medizinische Geschichte von EisenEisen beginnt mit Hippokrates, der Eisensalze zur Blutstillung einsetzte. Ein schwerer EisenmangelEisenmangel war bereits im Mittelalter bekannt und wurde als ChlorosisChlorosis ("schwere Bleiche", "grüne Krankheit") angesprochen. 1554 beschrieb der deutsche Arzt Johannes Lange damit den grünlichen Hautton und die körperlichen Symptome einer schweren Anämie, die, wie er meinte, vermehrt bei Jungfrauen festzustellen sei. 1681 behandelte der englische Arzt Thomas Sydenham zum ersten Mal anämische Frauen mit einem Eisensalz. Zu dieser Zeit war der Eisenstoffwechsel noch vollkommen unbekannt. Erst 1925 wurde die Existenz einer Transportform von Eisen im Blut nachgewiesen und kurze Zeit später ein erstes Konzept des Eisenstoffwechsels beim Menschen aufgestellt. Damit setzte sich auch die orale Eisenmedikation als rationale Therapie weltweit durch. Aber erst mit der Identifizierung des mutierten HFE-Gens als Ursache der hereditären Hämochromatose im Jahr 1996 und der 2001 folgenden Entdeckung des Eisen-Hormons Hepcidin wurden die Grundzüge der Regulation des Eisenstoffwechsels aufgeklärt.

Eisenstoffwechsel

Der Gesamtbestand des Organismus an EisenstoffwechselEisen:GesamtbestandEisen beträgt 3-5 g (55 mg/kg bei Männern, 44 mg/kg bei Frauen); rund 70% davon sind im Hämoglobin gebunden. 18,6% sind SpeichereisenSpeichereisen, 11,6% sind FunktionseisenFunktionseisen und 0,1% sind an TransferrinTransferrin gebunden. Vom Menstruationsblut abgesehen, sind die täglichen Verluste, z.B. durch abgeschilferte Epithelzellen des Magen-Darm-Trakts oder der Haut, gering. Weder mit dem Urin noch mit der Galle oder dem Schweiß werden nennenswerte Mengen ausgeschieden.

Regulation der Eisenabsorption

Im Unterschied zu anderen Metallen, wie z.B. Natrium und Calcium, kann der Haushalt des Eisens nur über die Absorption reguliert werden (Abb. 32.1). Die Absorptionsquote kann vom gesunden Organismus in einem begrenzten Bereich reguliert werden, wobei sowohl die Größe der Eisenspeicher als auch der Bedarf des blutbildenden Systems eine Rolle spielen. So können bei einem länger andauernden Eisenmangel im Mittel 3,8 mg/Tag (1,8-5 mg/Tag) aus der Nahrung absorbiert werden. Bei einem chronischen schweren Eisenmangel ist diese Absorptionsrate nicht ausreichend. Es entwickelt sich dann eine Eisenmangelanämie. Eine nicht dem Bedarf angepasste erhöhte Eisenaufnahme kommt bei jedem 200. Bundesbürger vor (erbliche Eisenspeicherkrankheit, hereditäre Hämochromatose).
Die Eisenabsorption:RegulationEisenabsorption wird durch das Peptid Hepcidin:EisenabsorptionEisenabsorption:HepcidinHepcidin reguliert (Abb. 32.1). Hepcidin wird in der Leber synthetisiert, wenn genügend Eisen vorhanden ist (Abb. 32.2). Die Genexpression von Hepcidin wird auch durch Nicht-Eisen-Faktoren (z.B. Interleukin 6) reguliert, was jetzt erstmals den Zusammenhang zwischen Eisenstoffparametern und Infektion, Entzündung, Tumor, Sauerstoffmangel etc. rational erklären kann (Abb. 32.2). Bei Eisenmangel wird die Hepcidin-Synthese gehemmt. Dabei spielt eine Serin-Protease Matriptase-Matriptase-2:EisenmangelEisenmangel:Matriptase-22 (TMPRSS6) eine wichtige Rolle.
Mutationen beim Menschen im TMPRSS6-Gen führen zu einer starken Aktivierung von Hepcidin und damit zu einer schweren Eisenmangelanämie, die auf eine orale Eisengabe nicht anspricht, die IRIDA-Anämie ("iron therapy refratory iron deficiency anemia").

Eisentransport

Das absorbierte Eisen wird Eisentransportim Pfortaderblut vom hoch affinen PlasmatransferrinPlasmatransferrin (Bindungskonstante pH 7,0: 1023 M) übernommen und an die Stellen des Bedarfs (Knochenmark, Leber) weitergeleitet. Dort bindet es an den Transferrin-Rezeptor 1 (TRf1),Transferrin-Rezeptor 1 (TRf1) der von allen Zellen exprimiert wird. Dieser Protein-Ligand-Komplex wird über rezeptorvermittelte Endozytose aufgenommen und vesikulär zu den Endosomen transportiert. In den frühen Endosomen löst sich wegen des sauren Milieus das Fe3+ wieder vom TransferrinTransferrin und wird nach Reduktion über DMT1 aus den Lysosomen in das Zytoplasma entlassen. Der Apotransferrin-TRf1-Komplex wird zur Plasmamembran transportiert und somit rezyklisiert. Der Eisenpool:zytoplasmatischerzytoplasmatische Eisenpool, das "labile cell iron" (LCI) ist bisher wenig charakterisiert. Physiologisch wird daraus Eisen in Mitochondrien transportiert, wo die terminalen Schritte der HämsyntheseHämsynthese stattfinden. Eisen wird auch für die Synthese von Cytochromen und EisenschwefelclusterproteineEisenschwefelclusterproteinen benötigt. Überschüssiges Zell-Eisen wird in Ferritin gespeichert, um daraus bei Bedarf wieder mobilisiert zu werden.
Im Blut ist die Bindungskapazität von Transferrin:BindungskapazitätTransferrin normalerweise nur zu 30% ausgeschöpft (Tab. 32.1). Bei voller Sättigung kann PlasmatransferrinPlasmatransferrin maximal 12 mg Eisen aufnehmen. Diese Menge ist vergleichsweise klein. Bei EisenüberladungEisenüberladung wird die Bindungskapazität von Transferrin überschritten, sodass freies, nicht an Transferrin gebundenes Eisen (non-transferrin-bound-iron, NTBI)NTBI (non-transferrin-bound-iron)non-transferrin-bound-iron (NTBI) im Plasma auftritt. NTBI kann effektiv von Zellen aufgenommen werden. Ihm wird in der Pathophysiologie von Eisenüberladungserkrankungen:PathophysiologieEisenüberladungserkrankungen eine wichtige Rolle zugeschrieben.

Verfügbarkeit von Eisen für die Absorption

Hauptort der Eisenabsorption:DuodenumAbsorption Eisen:Verfügbarkeitist das Duodenum, bei chronischem, schwerem Eisenmangel auch zusätzlich tiefere Darmabschnitte. Die täglichen Verluste von 1-2 mg werden durch die Absorption aus der Nahrung kompensiert. Dies entspricht einer Absorptionsquote von ungefähr 10% des Nahrungseisens, die bei uns 15-20 mg Eisen enthält.
Fleischhaltige Myoglobin:fleischhaltige NahrungHämoglobin:fleischhaltige NahrungNahrung enthält Hämoglobin und Myoglobin, bei deren Abbau Hämin frei wird. Hämin wird effizient über ein Transportprotein (HCP1) in die Enterozyten aufgenommen (Abb. 32.1). Hämin-Hämin-EisenEisen macht bei der in Mitteleuropa üblichen Ernährung nur 10-20% des Nahrungseisens aus. Wegen der guten Verfügbarkeit stammen jedoch 30 bis 50% des absorbierten Eisens aus dieser Quelle.
Das restliche NahrungseisenNahrungseisen liegt in Form von Fe3+-Salzen, als Fe3+-Hydroxid-Kohlenhydrat-Fe3+-Hydroxid-Kohlenhyrdat-KomplexEisen-Hydroxid-Kohlenhyrdat-KomplexKomplex oder als FerritinFerritin vor. Diesen Formen gemeinsam ist, dass das enthaltene Fe3+ bei höheren pH-Werten schwerlöslich wird (Löslichkeitsprodukt Eisen(III)-Hydroxid L = 2 × 10-39!). Beim duodenalen pH-Wert von 5-7 sind Hämin und Fe2+ löslich. Fe2+ wird durch die in der Bürstensaummembran der Enterozyten lokalisierte FerrireduktaseFerrireduktase DcytbDcytb aus Fe3+ gebildet und anschließend durch das Transportprotein DMT1 aufgenommen. Die Ausfällung von Fe3+(OH)3 wird verringert, wenn geeignete Liganden wie z.B. Zitronensäure und Reduktionsmittel wie z.B. Ascorbinsäure im Nahrungsbrei vorhanden sind. Proteine aus Fleisch und Fisch stabilisieren ebenfalls lösliches Eisen im Gastrointestinaltrakt. Dieser "Fleischeffekt" trägt auch dazu bei, dass Eisen aus Nahrung mit tierischem Eiweiß deutlich besser genutzt werden kann als aus pflanzlicher Nahrung (Abb. 32.3).
Die Verfügbarkeit von pflanzlichem Eisen:pflanzliches, VerfügbarkeitEisen ist grundsätzlich schlecht, da Pflanzen Phytate (Vollkornprodukte, Getreidekleie), das stark hemmende Polyphenol Tannin (Schwarztee), enthalten. Überwiegend vegetarische Ernährung führt daher in Risikogruppen mit hohem Eisenbedarf häufig zu Eisenmangel.

Eisenmangel

Es gibt EisenmangelEisenmangel mit und ohne Anämie:EisenmangelAnämie. Bei einer über längere Zeit bestehenden negativen Eisenbilanz werden zuerst die Speichervorräte in Leber, Knochenmark und Muskulatur geleert (Speichereisenmangel).Speichereisenmangel Erst danach sinkt der Hämoglobinwert ab, als Zeichen dafür, dass Eisen für die wichtigste Funktion nicht mehr zur Verfügung steht (Eisenmangelanämie).Eisenmangelanämie
Der wichtigste diagnostische Parameter für Eisenmangel ist das Serum-Serum-Ferritin:EisenmangelEisenmangel:Serum-FerritinFerritin, das semiquantitativ den Füllungsgrad der Eisenspeicher anzeigt (Tab 32.1). Neuere diagnostische Parameter (löslicher Transferrin-Transferrin-RezeptorRezeptor, Hämoglobin in Retikulozyten, Anteil hypochromer Erythrozyten:hypochromeErythrozyten) sind relativ aufwendig zu messen und bringen für die meisten Fälle in der Praxis keine zusätzliche Aussage.
Zu einer Verarmung des Organismus an Eisen kommt es dann, wenn das Eisenangebot in der Nahrung bzw. seine Verfügbarkeit nicht ausreicht, um einen erhöhten Bedarf zu decken. Das ist besonders häufig der Fall in der Phase des Wachstums oder bei Frauen als Folge der Menstruation bzw. einer Schwangerschaft. Der tägliche Bedarf an Eisen:Bedarf, täglicherEisen (Tab. 32.2) sollte durch die alimentäre oder ärztlich verordnete Zufuhr gedeckt werden.
Menstruation
Menstruierende Frauen stellen in den Industriestaaten die Hauptrisikogruppe für Menstruation:EisenmangelEisenmangel:MenstruationEisenmangel dar. Die Eisenreserven in Leber, Muskulatur, Knochenmark sind bei menstruierenden Frauen (0-200 mg) niedriger als bei Männern (600 bis 800 mg). Der durchschnittliche Blutverlust während der Menstruation beträgt 30-60 ml, das entspricht 15-30 mg Eisen. Bei optimaler Ernährung und aufgrund der im Eisenmangel gesteigerten Absorptionsrate können diese Verluste meist ausgeglichen werden. Das ist dann nicht möglich, wenn sich Frauen einseitig (z.B. vegan) ernähren. Bei hohen Blutverlusten (Hypermenorrhoe:EisenmangelHypermenorrhöen: bis zu 800 ml) oder (Uterus myomatosus: bis zu 1.200 ml) können die Verluste nicht mehr über das Nahrungseisen ausgeglichen werden. In wirtschaftlich entwickelten Ländern haben 30-50% aller menstruierenden Frauen niedrige Ferritinwerte als Zeichen eines Speichereisenmangels.
Schwangerschaft
Die Bilanz des Eisenhaushaltes in der Schwangerschaft:EisenhaushaltEisenhaushalt:SchwangerschaftSchwangerschaft ist in Tabelle 32.3 wiedergegeben. Für eine Schwangerschaft ist demnach rund 1 g Eisen erforderlich, das zusätzlich aus der Nahrung nur schwer aufgenommen werden kann. Frauen ohne vorhandenes Speichereisen:SchwangerschaftSpeichereisen werden deshalb im Laufe der Schwangerschaft einen Schwangerschaft:EisenmangelEisenmangel:SchwangerschaftEisenmangel entwickeln. Eine Diagnose auf Eisenmangel ist in der Schwangerschaft dadurch erschwert, dass es zu einer Ausweitung des Blutvolumens (Schwangerenhydrämie)Schwangerenhydrämie kommt und die Blutparameter dadurch verdünnt werden. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) gibt folgende Hb-Normalwerte an: prämenopausale Eisenwerte:prämenopausale FrauenFrauen ≥ 12,0 g/dL, Schwangere ≥ 11,0 g/dL im 1. und 3. Trimester und 10,5 g/dL im 2. Trimester (WHO/NHD/01.3. Publikation 2001). Die Eisenmangelproblematik in der Schwangerschaft ist in der Dritten Welt, aber auch bei uns so evident, dass in vielen Ländern wie Kanada, USA, Dänemark grundsätzlich eine Schwangerschaft:EisensupplementationEisentherapie:SchwangerschaftEisensupplementation im letzten Drittel der Schwangerschaft empfohlen wird, was sich in Studien als wirksam und sicher herausgestellt hat. In Deutschland steht die Diagnostik im Einzelfall im Vordergrund. Hier wird bei Unterschreiten der Grenzwerte eine orale Eisensubstitution (50-100 mg Eisen(II)/Tag) empfohlen, die dann häufig auch einem schweren Eisenmangel bei der Mutter nach der Geburt (Postpartum-Anämie) vorbeugt.
Wachstum
Das Wachstum:EisenhaushaltEisenhaushalt:Wachstumreife Neugeborene:EisenhaushaltEisenhaushalt:NeugeboreneNeugeborene hat keinen Eisenmangel. Es baut in den ersten Lebensmonaten überschüssiges Hämoglobin ab (Trimenonreduktion). Dazu passend enthält die Muttermilch relativ wenig Eisen in Form von LaktoferrinLaktoferrin. Laktoferrin ist eine der stärksten antiviralen und antibakteriellen Substanzen, die wir kennen, und dient daher wahrscheinlich auch nicht nur der Eisenversorgung des Säuglings. Bei Frühgeborenen kann die hypochrome AnämieAnämie:hypochrome während der Trimenonreduktion erhebliche Ausmaße annehmen und die Eisenmangelproblematik am Ende des ersten Lebensjahres ist hier deutlich verschärft. In den Wachstumsphasen (7-12 Monate, 12-16 Jahre) hat der jugendliche Organismus einen deutlich erhöhten Eisenbedarf (Tab. 32.2). Bei Kindern liegt das zirkulierende Blutvolumen bei 0-80 ml/kg Körpergewicht, der Eisenbedarf wird auf 45-50 mg pro kg Gewichtszunahme geschätzt. Ein Eisenmangel ist bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase sehr häufig.
Ab dem 6. Lebensmonat wird von Fachgesellschaften die Zufütterung mit Säuglingsnahrung empfohlen, um einem schweren Eisenmangel in dieser Zeit vorzubeugen. Studien in der Dritten Welt zeigen, dass Kleinkinder mit schwerer Eisenmangelanämie eine irreversible Hirnreifungsstörung ausbilden können.

Therapie mit Eisen

EisentherapieEisen ist ein essenzielles Spurenelement und jede Form eines nachgewiesenen Eisenmangels sollte behandelt werden.
Präparate zur oralen Anwendung
Die wirksamste, sicherste und billigste Art der Eisentherapie:oraleEisentherapie ist die Anwendung von oralen Eisenpräparaten, die lösliche Eisen(II)-Verbindungen enthalten, z.B. Eisen(II)-Eisen(II)-SulfatSulfat oder Eisen(II)-Glycin-Eisen(II)-Glycin-SulfatSulfat. Hierbei ist aber letztlich die Galenik des jeweiligen Präparats entscheidend, die für eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffs in löslicher und absorbierbarer Form sorgen muss. Bei Patienten mit chronischem Eisenmangel werden von guten Eisenpräparaten ca. 10-20 mg aus einer 100-mg-Tagesdosis aufgenommen. Studien in der Vergangenheit haben gezeigt, dass die Wirksamkeit von pharmazeutischen Eisenpräparaten sehr unterschiedlich ist, einige Präparate sind nur schlecht wirksam. Dies gilt für alle Eisen(III)-Eisen(III)-VerbindungenVerbindungen, die bei pH-Werten oberhalb von 3 (im Duodenum pH 6,4) schwer lösliche Eisenoxidhydrate bilden, die für die Absorption schlecht verfügbar sind. Hieraus werden deshalb nur 2-5 mg aus einer 100-bis-200-mg-Eisendosis aufgenommen. Eisen(III)-Hydroxy-Polymaltose-Eisen(III)-Hydroxy-Polymaltose-KomplexKomplex ist zwar gut löslich, setzt offenbar aber nur geringe Mengen Eisen frei, sodass die Wirksamkeit auch dieser Eisen(III)-Verbindung sehr umstritten ist.
In Tabelle 32.4 sind einige Eisen(II)-Eisen(II)-Präparate:oralePräparate zur oralen Behandlung des Eisenmangels zusammengestellt. Dabei handelt es sich um Eisensalze oder Eisenkomplexe mit anorganischen oder organischen Liganden. Eisen in verschiedener Form ist auch Bestandteil von nicht apothekenpflichtigen Nahrungsergänzungsstoffen mit einer geringen Tagesdosis von 5 mg Eisen. Über die Wirksamkeit dieser Ergänzungsstoffe ist wenig bekannt.
Präparate zur parenteralen Anwendung
Eine Malabsorption von Eisentherapie:parenteraleEisenpräparate:parenteraleEisen ist selten. Patienten mit renalen AnämieAnämie:renaleErythropoietin (EPO):Anämie, renalen unter Erythropoietinmedikation brauchen Eisen für die Hämoglobinbildung, haben aber offenbar keine hochregulierte Eisenabsorption. Hier ist die orale Eisentherapie:oraleEisentherapie wenig effektiv. Dies gilt auch für Tumor- und Infektanämien, bei denen "falsch" erhöhte Hepcidin-Spiegel die Eisenabsorption blockieren. Eine Besonderheit ist der Morbus Castleman-Syndrom:EisentherapieCastleman, bei dem durch eine angiofollikuläre Lymphhyperplasie vermehrt Interleukin 6 gebildet wird, was durch gesteigerte Hepcidinsynthese zu extremer Eisenmangelanämie:Castelman-SyndromEisenmangelanämie führen kann. Viel häufiger ist die glutensensitive Enteropathie (Zöliakie, Sprue), bei der die Entwicklung einer Eisenmangelanämie ein frühes Zeichen für die Zottenatrophie im Darm sein kann.
In allen diesen Fällen und wenn die orale Gabe wegen der Nebenwirkungen der Therapie von den Patienten nicht angenommen wird, ist die intravenöse Anwendung von Eisen unumgänglich. Als Therapie zweiter Wahl sollte sie aber, wegen der möglichen Nebenwirkungen und der hohen Kosten, nur in begründeten Einzelfällen angewendet werden.
Im Vergleich zu den neueren Präparate wie Eisen(III)-hydroxid-Saccharose-Eisen(III)-hydroxid-Saccharose-KomplexKomplex oder Eisen(III)-Carboxymaltose-Eisen(III)-Carboxymaltose-KomplexKomplex sind ältere Präparate wie Eisen-Dextran oder das weitverbreitete Eisen(III)-Natrium-Eisen(III)-Natrium-Gluconat-KomplexGluconat deutlich häufiger mit Nebenwirkungen (z.B. allergischen Reaktionen) assoziiert.
Bei der parenteralen Anwendung von Fe3+ zur Unterstützung der Erythropoietinwirkung beginnt man in der Regel mit Niedrigdosen von 50 mg, die dann langsam auf 100-200 mg zweimal wöchentlich gesteigert werden. In dieser Form sind bis zu 2,1 g dreiwertiges Eisen parenteral ohne größere Schwierigkeiten infundiert worden. Die intravenöse Gabe muss langsam am liegenden Patienten erfolgen, am besten als Infusion über eine halbe Stunde.
Dosierung von Eisen
Ganzoni-Formel:Eisentherapie, parenterale Eisentherapie:Dosierung Eisen:Verträglichkeit Eisentherapie:parenterale

Zur Abschätzung des Eisenmangels dient der Hämoglobingehalt des Blutes, wobei 12 g/dL Blut für die Frau und 15 g/dL für den Mann als Normwert zugrunde gelegt werden. Zur Normalisierung einer Anämie sind 3 Monate einer oralen Therapie mit 1 × 100 mg Fe2+/Tag notwendig. Danach sind weitere 3 Monate erforderlich, um die Eisenspeicher aufzufüllen. In dieser Zeit ist die Absorption auf 5-10% reduziert.

Aus Gründen der Verträglichkeit sollte Eisen in einer Einzel- und Tagesdosis von nicht mehr als 100 mg verabreicht werden, am besten morgens 30 Minuten vor einer Mahlzeit. Die meisten Patienten tolerieren dies problemlos. Möglich ist, die Dosis in Teilportionen einzunehmen. Bei weiter schlechter Verträglichkeit kann die Einnahme auch während des Essens oder danach erfolgen; dadurch wird allerdings die Bioverfügbarkeit des Eisens vermindert. Retardpräparate scheinen in der Praxis nicht besser verträglich zu sein. Durch die verzögerte Wirkstofffreisetzung kann die Bioverfügbarkeit aber deutlich vermindert werden. Bei chronisch blutenden Patienten kann die Dosis auf 2-3× 100 mg Eisen/Tag erhöht werden. Damit können z.B. Patienten mit Morbus Osler auf einem niedrigen Hb-Wert gehalten werden, ohne dass häufige Bluttransfusionen notwendig werden. Stark blutende Patienten kommen eigentlich mit einer richtig dosierten oralen Eisentherapie auf Dauer besser zurecht als durch die aufwendigeren i.v. Eiseninjektionen.

Bei der Dosierung einer parenteralen Eisentherapie wird die erforderliche Gesamtdosis von den Herstellern der Präparate mit einer Formel nach Ganzoni angegeben:

Gesamteisendefizit [mg] = Körpergewicht [KG] in kg × (Soll-Hb − Ist-Hb) [g/dl] × 2,4 + Reserveeisen [mg]∗∗,

wobei:

Soll-Hb für ein KG unter 35 kg = 13 g/dL; über 35 kg = 15 g/dL.

∗∗ Reserveeisen für ein KG bis 35 kg = 15 mg/kg KG, über 35 kg = 500 mg/kg KG.

Das ergibt für typische Fälle mit Hb-Werten von 7-10 g/dL eine Gesamtdosis von 1.500 mg bei KG < 70 kg und 2.000 mg bei KG > 70 kg.

Unerwünschte Wirkungen bei der Therapie mit Eisen

Organsiderosen:Eisentherapie Eisentherapie:Wirkungen, unerwünschte Eisentherapie:Organsiderosen Eisenpräparate:Wirkungen, unerwünschte Eisen(III)-hydroxid-Saccharose-Komplex:Anaphylaxie Anaphylaxie/anaphylaktische Reaktionen:Eisentherapie Hämoglobinurie:nächtliche, paroxysmale Porphyrie:erythropoetische Porphyria:cutanea tarda Bisphosphonate:und Eisenpräparate Eisen:Bioverfügbarkeit Eisenpräparate:Bioverfügbarkeit Eisentherapie:Wechselwirkungen Levodopa:und Eisenpräparate Protonenpumpenhemmer:und Eisenpräparate Tetrazykline:und Eisenpräparate

Von den Patienten, die Eisenpräparate einnehmen, klagen 15 bis 20% über gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Obstipation). Dies ist dosisabhängig und beginnt ab einer Einzel- und Tagesdosis von ≥ 100 mg/Tag.

Die Einnahme mit der Nahrung senkt die Bioverfügbarkeit von Eisen deutlich ab, steigert aber erfahrungsgemäß die Verträglichkeit. Bei besonders empfindlichen Patienten ist auch der Wechsel zu einem Präparat sinnvoll, das Eisen in magensaftresistenten Pellets enthält (z.B. ferro sanol® duodenal).

Die Therapie mit Eisen kann in seltenen Fällen eine paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (Bildung von komplementempfindlichen Erythrozyten in großer Zahl), eine erythropoietische Porphyrie und eine Porphyria cutanea tarda auslösen.

Die meisten Zwischenfälle mit Eisen ereignen sich bei der intravenösen Eisentherapie, deren Indikation deshalb zu Recht eingeschränkt ist. Die parenterale Applikation von Eisenpräparaten birgt die Gefahr ausgedehnter Organsiderosen, wenn zu hohe Eisenmengen injiziert werden. Das gilt besonders für Eisen(III)-Carboxymaltose, das als Präparat für den Einsatz im ambulanten Bereich mit einer sehr hohen Einzeldosis (bis 1.000 mg) konzipiert ist. Die Patienten klagen zu Beginn der Therapie über Kopfschmerzen und Muskelschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Blutdruckabfall. Diese unerwünschten Wirkungen stehen in engem Zusammenhang mit der Infusions- bzw. Injektionsgeschwindigkeit und der Dosierung und können dementsprechend durch verlangsamte Zufuhr, Verringerung der Dosierung und Verlängerung der Dosierungsintervalle unter Kontrolle gebracht werden.

Es besteht die Gefahr von anaphylaktischen Reaktionen, die bei Eisen(III)-hydroxid-Saccharose mit einer Inzidenz von 0,6 pro 106 Einzeldosen seltener aufzutreten scheinen als bei Eisen(III)-Gluconat oder Eisen(III)-Dextran, wo die Inzidenz bei 3-11 pro 106 Einzeldosen liegt.

Wechselwirkungen mit ArzneimittelnDie Bioverfügbarkeit von Eisen, das zusammen mit oder unmittelbar nach der Einnahme von Antazida zur Neutralisation der Magensäure eingenommen wurde, ist vermindert. Zwischen der Eisengabe und der Einnahme von Antazida sollten 2-3 Stunden liegen.

Eisen bildet, wie z.B. auch Calcium, mit Tetracyclinen schwer lösliche und schlecht resorbierbare Chelate; dies muss bei einer Tetracyclintherapie im Hinblick auf die Wahl der Einnahmezeiten beachtet werden.

Protonenpumpenhemmer wie Omeprazol und H2-Rezeptor-Antagonisten wie Ranitidin, welche die Bildung von Magensäure hemmen, vermindern die Eisenabsorption und scheinen den Ausgleich eines Eisenmangels durch orale Gabe von Eisenpräparaten zu erschweren.

Interaktionen treten auch bei gleichzeitiger Gabe von Eisen mit Chinolonen, Bisphosphonaten und Levodopa auf. L-Thyroxin wird durch gleichzeitige Eisengabe praktisch neutralisiert und unwirksam, sodass auch hier ein getrennter Einnahmemodus notwendig ist.

Eisen sollte nicht mit anderen Medikamenten in einer Mischspritze gegeben werden.

Erythropoietin

Erythropoietin (EPO) ist ein Erythropoietin (EPO)Glykopeptidhormon (34 kD), das bei Hypoxie aus den peritubulären Zellen der Nierenrinde freigesetzt wird. Es gehört zur Zytokin-Familie. Hypoxie führt zur Wanderung der α-Untereinheit des "Hypoxie-induzierten Faktors" (HIF) vom HIF (Hypoxie-induzierter Faktor)Zytoplasma Hypoxie-induzierter Faktor (HIF)in den Zellkern. Dort bindet HIF-α an die zugehörige β-Untereinheit (HIF-β), wodurch der Heterodimer HIF-1 entsteht. HIF-1 bindet an das "HIF-1cAMP response element-binding protein" (CREB) und CREB (cAMP response element-binding protein)induziert CREB (cAMP response element-binding protein)cAMP response element-binding protein (CREB)zusammen mit einem weiteren Transkriptionsfaktor (p300) die Transkription des EPO-Gens. EPO stimuliert im Knochenmark die Erythropoese. EPO bindet an den transmembranen Erythropoetin-Rezeptor der Vorläuferzellen des Typs BFU-E (Erythroid Burst Forming Unit), die zunächst zu BFU-E (Erythroid Burst Forming Unit),den reiferen Vorläuferzellen des Typs CFU-E (Erythroid Colony Forming Unit) und schließlich CFU-E (Erythroid Colony Forming Unit)zu Erythrozyten ausdifferenzieren. Der EPO-Rezeptor gehört zu den EPO-Rezeptortransmembranen Tyrosinkinasen (Kap 1.1) und aktiviert den STAT-Signalweg. Es bewirkt primär eine Apoptosehemmung und verhindert dadurch das Absterben der erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark.
Therapie mit Erythropoietin

Eine Erythropoietin-Therapie ist nur zur Behandlung der Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz (Dialysepatienten) indiziert. Die Therapie von Tumorpatienten ist kontraindiziert, da EPO eine Tumorprogression verursachen kann.

Für die Therapie stehen zahlreiche rekombinante, menschliche Epoetin(rHuEPO)-Präparate mit einer Halbwertszeit von 4-12 Stunden zur Verfügung. Ebenfalls gibt es retardiertes EPO, z.B. Micera® oder Aranesp®.

Das Therapieziel ist ein Hb-Wert von 12,0-12,5 g/dL, der Hämatokrit sollte nicht auf Werte über 36% steigen. EPO ist nur wirksam, wenn ausreichende Eisenreserven im Organismus zur Verfügung stehen. Serum-Ferritinwerte < 100 ng/mL gelten als Indikator für die Erschöpfung der Eisenreserven. Für diese Patienten wurde der Begriff des funktionellen Eisenmangels kreiert, der die Tatsache beschreiben soll, dass, obwohl Speichereisen vorliegt, dieses offenbar nicht schnell genug für die gesteigerte Erythropoese verfügbar ist. Durch eine gleichzeitige i.v. Eisengabe ist auch bei Patienten mit Ferritinwerten von 300 bis 500 ng/l noch ein Epo-einsparender Effekt gegenüber Kontrollpatienten ohne Eisentherapie festzustellen. Bei Patienten mit renaler Anämie ist die intestinale Eisenabsorption meist herabgesetzt, evtl. sogar komplett blockiert. Diese Patienten sind eine Domäne der i.v. Eisentherapie, z.B. mit Venofer®.

Häufige Nebenwirkungen der EPO-Therapie sind Kopfschmerzen und Hypertonie, gelegentliche hypertensive Krisen und thrombembolische Ereignisse. Bei Patienten, bei denen schon vor der Behandlung ein behandlungsbedürftiger Bluthochdruck bestand, ist besondere Sorgfalt bei der Dosierung notwendig. Der Blutdruck muss regelmäßig kontrolliert werden, ggf. ist die EPO-Therapie zu unterbrechen.

Eisenüberladung

Akute Vergiftung mit Eisen

Anämie:renale Tumorpatienten:Erythropoietin (EPO), Kontraindikation Serum-Ferritin:Eisenreserven Hypertonie:und Erythropoieitintherapie Erythropoietin (EPO):Therapieindikation Erythropoietin (EPO):Nebenwirkungen Eisenreserven:Serumferritinwerte Eisenmangel:funktioneller

Die akute Eisenvergiftung ist in den USA häufig, in Deutschland selten; die Opfer sind meist Kinder, die 2-10 g Eisen oral aufgenommen haben. Der zeitliche Ablauf der Vergiftungssymptomatik ist in Tabelle 32.5 zusammengefasst. Innerhalb der ersten 6 Stunden steht der Kreislaufkollaps im Vordergrund. Oft werden Blutungen im Bereich des Gastrointestinaltrakts beobachtet, denen massive Epitheldefekte zugrunde liegen. Die Hemmung von Serinproteasen (Kap. 23) durch Eisenionen wird für die Herabsetzung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes verantwortlich gemacht. Die Folge ist eine Verlängerung der Prothrombin-, Thrombin- und partiellen Thromboplastinzeit.

Wenn der Patient die ersten Stunden überlebt, kann es unter der klinischen Behandlung zunächst zu einer Besserung kommen. Falls die Eisendosis nicht allzu hoch war, kann die Vergiftung ausheilen. Sind allerdings hohe Dosen in den Organismus aufgenommen und ist die Therapie nicht rechtzeitig eingeleitet worden, dann schreitet die Vergiftung fort. Fieber und Leukozytose treten auf. Es kommt zu Leber- und Nierenversagen. In vielen Fällen ist die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt. Das vierte Stadium der Vergiftung fällt in die Rekonvaleszenz. Es ist vor allem durch die narbigen Verwachsungen im Gastrointestinaltrakt und die dadurch verursachten ileusartigen Beschwerden gekennzeichnet. Diese können auch erst Wochen nach der Vergiftung auftreten.

Therapie der akuten Eisenvergiftung
Eisenvergiftung:akute Eisenüberladung Eisenvergiftung:akute

Das therapeutische Ziel besteht darin, die Absorption größerer Eisenmengen aus dem Magen-Darm-Trakt zu verhindern und das bereits resorbierte Eisen aus dem Organismus auszuschleusen. Außerdem gilt es, die Symptomatik der Vergiftung zu behandeln, insbesondere den Schock. Wenn der Zustand des Patienten es zulässt, soll durch Auslösen des Brechreflexes und/oder durch eine Magenspülung mit warmer Kochsalzlösung eine Entleerung des Magens herbeigeführt werden. Die Magenspülflüssigkeit kann mit 1,5-prozentigem Natriumhydrogencarbonat versetzt werden, um gelöstes Eisen zu präzipitieren.

Allerdings ist die Gasentwicklung dabei zu berücksichtigen, zumal große Gewebedefekte im Magen-Darm-Trakt leicht zu einer Ruptur führen können. Aktivkohle ist nicht indiziert.

Noch nicht aufgelöste Tabletten lassen sich oft noch im Röntgenbild darstellen. Dann kann eine Darmlavage oder ein endoskopischer bzw. operativer Eingriff angezeigt sein.

Der Eisenchelator Deferoxamin muss zum frühestmöglichen Zeitpunkt parenteral gegeben werden, um freie Eisenionen, die durch Transferrin und andere Plasmaproteine nicht mehr abgefangen werden können, zu binden und über die Nieren auszuscheiden. Initial werden 0,5-1 g i.m. oder i.v. in 200 ml Glucoselösung verabfolgt. Die Tagesdosis soll nicht mehr als 1-4 g betragen.

Eisenüberladungserkrankungen: Hämochromatosen und Hämosiderosen

Natriumhydrogencarbonat:EisenvergiftungEisenvergiftung:NatriumhydrogencarbonatEisenvergiftung:DeferoxaminDeferoxamin:EisenvergiftungNeben der genetisch bedingten primären EisenüberladungserkrankungenHämochromatose treten auch sekundäre Eisenüberladungen (HämochromatoseSiderosen) auf, z.B. als Folge multipler Siderosen:EisenüberladungTransfusionen, etwa bei sideroachrestischer AnämieAnämie:sideroachrestische oder Thalassämie. In wenigen Fällen kann auchThalassämie:Eisenüberladungserkrankungen die Einnahme von Eisen über Jahre infolge unkontrollierter Verschreibung oder Selbstmedikation die Ursache sein. Die Hauptmenge des deponierten Eisens findet sich in der Leber.
Bei den primären, genetisch bedingten Hämochromatosen wird mehr Eisen absorbiert, Hämochromatose:genetisch bedingteals dem Bedarf entspricht, d.h., die Regulation der enteralen Eisenabsorption ist gestört (Abb. 32.1). Wir kennen heute vier Formen (Typ 1-4), die jeweils einen Gendefekt in der Achse Hepcidin - Ferroportin aufweisen (Tab. 32.6). Die HFE-Hepcidin-Ferroportinassoziierte Hämochromatose (Typ1) ist Hämochromatose:HFE-assoziiertebei uns die HFE-assoziierte Hämochromatosehäufigste monogen vererbte Krankheit. Jeder 200. weist die C282Y-Mutation in homozygoter Form auf, bei der die Hepcidin-Synthese in der Leber defekt ist und dadurch unkontrolliert viel Eisen aus der Nahrung absorbiert wird. Genträger für die Typ-1-Hämochromatose sind fast nie klinisch betroffen, dies Typ-1-Hämochromatosegilt auch für die sogenannte Compound-Heterozygotie (C282Y/H63D-Mutation). Bei 10-20% der Betroffenen verläuft die Eisenüberladung mit schweren Leberschäden, einer Arthropathie der kleinen und großen Gelenke, selten auch mit einem Diabetes mellitus oder einer Kardiomyopathie.
Unter sekundären Eisenüberladungen (Hämosiderosen) verstehen Eisenüberladung:sekundärewir eine Reihe unterschiedlicher HämosiderosenErkrankungen, bei denen eine chronische Bluttransfusionstherapie notwendig wird (Thalassaemia major, kongenitale dyserythropoetische Anämie [Thalassaemia majorCDA], aplastische Anämie:kongenitale, dyserythropoetische (CDA)Anämie, Diamond-Blackfan-Anämie, Anämie:aplastischemyelodysplastische Syndrome [Diamond-Blackfan-AnämieMDS] etc.). Bei den genetisch myelodysplastische Syndrome (MDS)bedingten oder erworbenen Blutbildungsstörungen handelt es sich mit Ausnahme von MDS meist um Kinder und junge Erwachsene, bei denen unbehandelt eine schwere Eisenüberladung den lebensbegrenzenden Faktor darstellt. Hier kann es in der Praxis auch unter Therapie gelegentlich zu einer Dekompensation von eiseninduzierten Organschäden kommen, z.B. zu einem tödlichen Herzversagen bei Patienten mit Thalassaemia major.Thalassämie:DeferoxaminHämochromatose:Eisen-ChelatbildnerHämochromatose:DeferoxaminHämochromatose:DeferipronHämochromatose:DeferasiroxHämochromatose:AderlasstherapieFerriprox® s. DeferipronEisenüberladung:TherapieEisen-Chelatbildner:HämochromatoseDeferoxamin:HämochromatoseAderlasstherapie:HämochromatoseDeferipron:HämochromatoseExjade® s. DeferasiroxDeferasirox:Hämochromatose
Therapie der Eisenüberladung

Die beiden Formen der Eisenüberladung müssen sorgfältig diagnostisch abgeklärt werden, weil die Therapie unterschiedlich ist.

Die Aderlasstherapie ist bei Hämochromatose einfach, sicher, kostengünstig und die effektivste Therapieform für diese häufige Krankheit. In schweren Fällen werden dabei mehr als 50 Aderlässe im einwöchigen Abstand notwendig. In Einzelfällen, wenn keine Aderlasstherapie möglich ist, können Patienten mit Hämochromatose auch mit den Eisenchelatbildnern Deferoxamin (DFO, Desferal®) oder Deferasirox (DSX, Exjade®) erfolgreich behandelt werden.

Die sekundären Hämochromatosen können nur mit Eisenchelatbildnern behandelt werden, die das Eisen mobilisieren, binden und zu einer renalen oder biliären Elimination führen. Trotz der relativ hohen Affinität für Eisen(III) binden alle Chelatoren im Prinzip auch andere Metalle, was Ursache für eine Reihe von Nebenwirkungen sein kann.

Deferoxamin (DFO) ist ein Fe-Chelator mit sehr hoher Affinität für Fe3+ (log K = 31), der aus Streptomyces pilosus gewonnen wird. Mit Deferoxamin werden seit 1963 Thalassämie-Patienten behandelt. Die DFO-Therapie ist leider nicht sehr anwenderfreundlich, weil sie nur parenteral gegeben werden kann. Zwei oral verfügbare Medikamente sind eingeführt: Deferipron (DFP, Ferriprox®) und Deferasirox (DSX, Exjade®) (Tab. 32.7). Deferipron hat eine kardioprotektive Wirkung. Die Kombinationstherapie beider Medikamente scheint besonders wirksam zu sein, da offenbar eine synergistische Wirkung eintritt. DFP kann Eisen aus Zellen mobilisieren und an DFO im Plasma übergeben.

DSX hat eine Halbwertszeit von 8-16 Stunden. DSX wird einschleichend dosiert (20-40 mg/kg/Tag). DSX ist im Mittel wirksamer als DFO, bei manchen Patienten werden die Eisenspeicher trotz chronischer Transfusionstherapie fast ganz abgebaut.

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