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B978-3-437-42523-3.00025-7

10.1016/B978-3-437-42523-3.00025-7

978-3-437-42523-3

Größe des Cholesterin:Umsatz, GrößeCholesterinumsatzes des Menschen (Näherungswerte mg/Tag).

Schematische Darstellung der Interkonversion der Lipoproteine.

Transporter: ABC-Transporter A1, G5/G8, B11; spezifischer Steroltransporter

Rezeptoren: LDLR: LDL-Rezeptor; LRP: LDL receptor-related protein; SR: Scavenger receptor B1; Scavenger receptor A

Enzyme und Transportproteine: ACAT: Acyl-Coenzym-A-Cholesterin-O-Acyl-Coenzym-A-Cholesterin-O-Acyltransferase (ACAT)ACAT (Acyl-Coenzym-A-Cholesterin-O-Acyltransferase)Acyltransferase; MTP: mikrosomales Triglyceridtransferprotein:mikrosomales (MTP)MTP (mikrosomales Triglyceridtransferprotein)mikrosomales Triglyceridtransferprotein (MTP)Triglyceridtransferprotein; LPL: Lipoproteinlipase (LPL)Lipoproteinlipase; HL: hepatische Lipase:hepatischeLipase; CETP: Cholesterinestertransferprotein (CETP)CETP (Cholesterinestertransferprotein)Cholesterinestertransferprotein; PLTP: PLTP (Phospholipidtransferprotein)Phospholipidtransferprotein (PLTP)Phospholipidtransferprotein; LCAT: Lecithin-Cholesterin-Lecithin-Cholesterin-Acyltransferas (LACAT)LCAT (Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase)Acyltransferase

LipideLipide und LipoproteineLipoproteine: FC: freies (unverestertes) Cholesterin:freiesCholesterin (free cholesterol); EC: verestertes Cholesterin:verestertesCholesterin (esterified cholesterol); CM: Chylomikronen; CMR: Chylomikronen-Chylomikronen-RemnantsRemnants (Restpartikel); VLDL: very low density VLDL (very low density lipoproteins)lipoproteins; VLDL-VLDL-RemnantsR: very low density lipoprotein remnants (Restpartikel); LDL: low density LDL (low density lipoproteins)lipoproteins; IDL: intermediate density IDL (intermediate density lipoproteins)lipoproteins; HDL: high density HDL (high density lipoproteins)lipoproteins; GS: GallensäurenGallensäuren

Abhängigkeit der intrazellulären Cholesterinsynthese von den LDL-Rezeptoren in Fibroblasten (Zellkultur) von Gesunden und von Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

Der obere Teil der Abbildung zeigt, dass Aufnahme von LDL-Cholesterin in die Zelle die intrazelluläre (endogene) Cholesterinsynthese bei Gesunden hemmt, während bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie der LDL-Rezeptor-Defekt/-LDL-Rezeptordefekt/-mangel:HypercholesterinämieHypercholesterinämie:LDL-Rezeptordefekt/-mangelMangel die Aufnahme von Cholesterin in die Zelle und die Hemmung der intrazellulären Synthese verhindert. Der untere Teil der Abbildung zeigt kinetische Messungen des Acetateinbaus in Cholesterin (Ordinate) in Abhängigkeit von Rezeptorfunktion und LDL-Konzentration im Medium [vereinfacht nach Brown, Goldstein, P. N. A. S. (USA),76, 3330-3337. (1979)].

Primärprävention der koronaren Herzerkrankung (KHK).koronare Herzkrankheit (KHK):Primärprävention

Eine ausführliche Darstellung ist zu finden in: Europäische Guidelines, Eur Heart J 32, 1769-1818 (2011).

Struktur von Colestyramin\"\iColestyramin als Beispiel eines Anionenaustauscherharze\"\iAnionenaustauscherharzes zur Ausschleusung von Gallensäuren und neutralen Sterolen mit dem Stuhl.

Kompetitive Hemmung der HMG-CoA-HMG-CoA-Reduktase\""\HMG-CoA-Reduktase:Hemmung, kompetitiveReduktase Simvastatin\""\Pravastatin\""\Lovastatin\""\Fluvastatin\""\Atorvastatin\""\durch die Statine aufgrund ihrer Strukturanalogie mit HMG.

Clofibrinsäure\"\i Clofibrinsäure, Ausgangssubstanz aller Fibrate.

Die Lipoproteine des menschlichen Plasmas und ihre Apolipoproteine sowie zugehörige Rezeptoren (der bindende Rezeptoranteil ist markiert)VLDL (very low density lipoproteins)VLDL-RemnantsLipoproteineLDL (low density lipoproteins)HDL (high density lipoproteins)CM-Remnant (CMR)ChylomikronenApolipoproteineApolipoproteineApo EApo CApo B100Apo B48Apo AIIApo AI

Tab. 25.1
Lipoproteinpartikel Apolipoproteine Zugehöriger Rezeptor
Chylomikron (CM) B48
E (wenig)
C (viel)
keiner
CM-Remnant (CMR) B48
E (viel)
C (viel)
LDL-(B,E)-Rezeptor
B48
E (wenig)
C (viel)
LDL-receptor related protein (LRP)
VLDL B100
E (wenig)
C (viel)
keiner
VLDL-Remnant B100
E (wenig)
C (viel)
+ E → IDL → LDL-(B,E)-
Rezeptor
- E → LDL LDL-(B,E)-
Rezeptor
LDLLp(a) B100
Apo (a), B100
LDL-(B,E)-Rezeptor
keiner
HDL AI
AII
(E)
SR-B1

Substrate wichtiger Cytochrom-P450-Isoenzyme im Stoffwechsel von HMG-CoA-Inhibitoren (nach Williams D., Feely J., Clin. Pharmacokinet. 2002)Statine:Cytochrom-P450-IsoenzymeSimvastatin:Cytochrom-P450-IsoenzymeLovastatin:Cytochrom-P450-IsoenzymeHMG-CoA-Redukatase-Inhibitoren:Cytochrom-P450-IsoenzymeFluvastatin:Cytochrom-P450-IsoenzymeCytochrom-P450-Isoenzyme:StatineCYP3A4:HMG-CoA-InhibitorenCYP2D6:HMG-CoA-InhibitorenCYP2C9:HMG-CoA-InhibitorenAtorvastatin:Cytochrom-P450-Isoenzyme

Tab. 25.2
Enzym Substrat
CYP3A4 Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin, Clarithromycin, Erythromycin, Clindamycin, Cannabinoide, Cocain, Ciclosporin A, Cyclophosphamid, Prednison, Dexamethason, HIV-Proteaseinhibitoren (Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir, Amprenavir), Azolantimykotika, Carbamazepin, Nefazodon, trizyklische Antidepressiva, Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Tamoxifen, Calciumkanalblocker, Losartan, Fentanyl, Halothan, Vincristin, Warfarin, Sildenafil
CYP2C9 Fluvastatin, Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Antirheumatika, Diazepam, Dicoumarol, Fluoxetin, Sulfonamide, Zidovudin, Phenobarbital, Phenytoin, Lorsatan, Warfarin
CYP2D6 Mehrere β-Blocker, Codein, Hydrocodon, Flecainid, Propafenon, Halothan, Haloperidol, Phenothiazine, Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren, trizyklische Antidepressiva, Omeprazol

Induktoren und Inhibitoren wichtiger Cytochrom-P450-Isoenzyme im Stoffwechsel von HMG-CoA-InhibitorenSimvastatinLovastatinFluvastatinCytochrom-P450-Isoenzyme:InhibitorenCytochrom-P450-Isoenzyme:InduktorenAtorvastatin

(nach Knopp R. H., New Engl. J. Med. 1999; Williams D., Feely J., Clin. Pharmacokinet. 2002)

Tab. 25.3
EnzymCYP450 Enzymsubstrat Enzyminhibitor Enzyminduktor HMGCoAR I∗∗ Plasmaspiegel
L S A∗∗∗ F∗∗∗
3A4 1. Antiarrhythmika
Amiodaron (↑)
Chinidin
2. Antiallergika
Loratadin
Zafirlukast (↑) (↑)
3. Antiinfektiöse Medikamente
3a. Antibiotika/Makrolide
Clarithromycin Clarithromycin
Erythromycin Erythromycin Erythromycin
3b. Antivirale: HIV
Indinavir Indinavir
Ritonavir Ritonavir
Saquinavir
3c. Tuberkulostatika
Rifabutin Rifabutin
Rifampicin (↓)
3d. Antimykotika (↑)
Fluconazol Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol
4. Calciumkanalblocker
Verapamil Verapamil
Diltiazem
5.Psychopharmaka
5a. Trizyklische Antidepressiva (TCA) TCAs
5b. Selektive Serotonin-(/Noradrenalin)-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI/SSRNI) Fluoxetin(Venlafaxin) (↑)
5c. Benzodiazepine Midazolam
5d. Antikonvulsiva
Barbiturate, (↓)
Phenytoin (↓)
Carbamazepin (↓)
Ethosuximid
6. Antikoagulantien/Thrombozytenaggregationshemmer
Phenprocumon
Wafarin
Ticlopedin (↑)
7. Steroidhormone
Dexamethason Dexamethason
Methylprednisolon Methylprednisolon
Prednison Prednison
8. Protonenpumpenhemmer/H 2 -Rezeptor-Antagonisten
Omeprazol Omeprazol (↑)
9. Immunsuppressiva
Ciclosporin A Ciclosporin A
Tacrolimus Tacrolimus
10. Grapefruit und deren Saft
11. Chemotherapeutika
Cyclophosphamid Cyclophosphamid (↑)
Tamoxifen Tamoxifen
12. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
Lovastatin (L-statin)
Simvastatin (S-statin)
Atorvastatin (A-statin)
2C9 Ad 1. Amiodaron (↑)
2. Zafirlukast Zafirlukast (↑)
Ad 3b. Ritonavir (↑)
Ad 3d. Azol-Antimykotika (↑)
5b. Fluoxetin Fluoxetin
5d. Phenobarbital, Phenytoin 5d. + Carbamazepin
Ad 8. Omeprazol, Cimetidin (↑)
Ad 11. L, S, A(statin)
3c. Rifampicin (↓)
2D6 Ad 1. Amiodaron
Chinidin
Ad 3b. Ritonavir
Ad3d. Ketoconazol
5a.b. TCA, SSRI, Venlafaxin TCA, Fluoxetin, Venlafaxin
5c. Phenothiazin Phenothiazin
Ad 8. Omeprazol
Cimetidin
Ad 11. L-, S-, FluvastatinPravastatin

↑ erhöht den Plasmaspiegel, (↑) erhöht den Plasmaspiegel möglicherweise, ↓ senkt den Plasmaspiegel, (↓) möglicherweise

Ad bezieht sich auf die Stoffklasse im Abschnitt 3A4.

∗∗

HMGCoAR I: Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Inhibitor:

∗∗∗

L: Lovastatin, S: Simvastatin, A: Atorvastatin, F: Fluvastatin.

Fettstoffwechsel; Lipidsenker - Pharmakotherapie bei Fettstoffwechselstörungen

C. Keller 1

  • 25.1

    Pathophysiologie569

    • 25.1.1

      Fettspeicherung und Lipolyse569

    • 25.1.2

      Fetttransport569

    • 25.1.3

      Cholesterinstoffwechsel und seine Regulation569

    • 25.1.4

      Hyperlipidämien572

  • 25.2

    Ziele und Prinzipien der Therapie von Hyperlipidämien573

    • 25.2.1

      Arzneistoffe, die die Resorption von Cholesterin oder von Gallensäuren beeinflussen574

    • 25.2.2

      Arzneistoffe, die mit der Aufnahme und Bildung von Lipoproteinen in Darm und Leber interferieren576

    • 25.2.3

      Arzneistoffe, die vor allem den HDL-Stoffwechsel beeinflussen581

Pathophysiologie

Die Ernährung spielt für die Entstehung von Fettstoffwechselstörungen und ihre Fettstoffwechselstörungenatherosklerotischen Atherosklerose:FettstoffwechselstörungenFolgekrankheiten eine zentrale Rolle. Der Mitteleuropäer nimmt rund 40% der Nahrungsenergie als Fett auf. Triglyceride sind der Hauptbestandteil der TriglycerideNahrungsfette, Ester aus Glycerin und langkettigen gesättigten und Glycerinungesättigten Fettsäuren:gesättigteFettsäuren. Einige mehrfach Fettsäuren:ungesättigteungesättigte Fettsäuren sind essenziell und müssen mit der Nahrung zugeführt werden (Prototypen Linolsäure [n-6] und α-LinolsäureLinolensäure [n-3]). Zur Deckung dieses <03B1>-LinolensäureBedarfs werden pro Tag etwa 10 g Linolsäure und 2 g α-Eicosanoide:LinolsäureLinolensäure empfohlen. Sie sind Eicosanoide:<03B1>-LinolensäureAusgangssubstanzen für Eicosanoide, die als Gewebehormone die Funktion von Thrombozyten, Endothelzellen und Monozyten steuern und in die Pathophysiologie der Atherosklerose eingreifen, aber auch die Genexpression im Fett- und Glucosestoffwechsel der Organe regeln (Glykolyse, De-Novo-Lipogenese, Elongation, Desaturierung, Oxidation von Fettsäuren).

1

Auf der Grundlage der 10. Auflage

Fettspeicherung und Lipolyse

Wird mit der Nahrung mehr Energie (Kohlenhydrate, FettspeicherungProteine [Aminosäuren], LipolyseTriglyceride) zugeführt als umgesetzt, wird Triglycerideder Überschuss an Energie in Form von Triglyceriden (TG) in den Adipozyten des Fettgewebes gespeichert. So Adipozytenenthält das Fettgewebe zum einen die Fettsäuren der jeweiligen Nahrungsfette, zum anderen die Produkte der Umwandlung von Glucose in Fett. Bei Bedarf wird die gespeicherte Energie durch Lipolyse, die hormonellen und pharmakologischen Einflüssen unterworfen ist, abgerufen. Zyklisches Adenosin-3,5-monophosphat (cAMP) dient als Vermittler.

Fetttransport

Die wasserunlöslichen Fette werden im Plasma als freie FetttransportFettsäuren an Albumin gebunden oder als kugelige Lipoproteine transportiert. Am Aufbau der Lipoproteine sind LipoproteineCholesterin, TG, CholesterinPhospholipide und Eiweiße, PhospholipideApolipoproteine, beteiligt. TG-reich sind ApolipoproteineChylomikronen (CM) und VLDL (very low density Chylomikronenlipoproteins). Erstere VLDL (very low density lipoproteins)transportieren TG aus der Nahrung, letztere endogene TG aus der Synthese in der Leber (Abb. 25.2). Cholesterinreich sind Lipoprotein (Lp) (a), LDL (low density lipoproteins) und in LDL (low density lipoproteins)geringerem Maße HDL (high density lipoproteins). Beim Abbau HDL (high density lipoproteins)von VLDL durch die Lipoproteinlipase (LPL) im Plasma entstehen Lipoproteinlipase (LPL)IDL (intermediate density lipoproteins) und IDL (intermediate density lipoproteins)LDL. Tabelle 25.1 zeigt die für die einzelnen Lipoproteinfraktionen kennzeichnenden Apolipoproteine und die zugehörigen Rezeptoren, die die Bindung und intrazelluläre Aufnahme der Lipoproteine ermöglichen.

Cholesterinstoffwechsel und seine Regulation

Cholesterin Cholesterinstoffwechselzur Bildung von Cholesterinstoffwechsel:RegulationGallensäuren, Hormonen und Zellmembranen stammt aus der Nahrung (exogen; ca. 0,5 g/Tag) und der körpereigenen Synthese (endogen; ca. 1,0 g/Tag).
Etwa 40% (0,2 g/Tag) des Nahrungscholesterins werden resorbiert. Die intrazelluläre Synthese wird durch die 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-R)HMG-CoA-R (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A-Reduktase)3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-R) gesteuert. Bei hoher Konzentration von LDL-Cholesterin im Plasma und bei großer LDL-Cholesterinalimentärer Cholesterinzufuhr wird die endogene Synthese von Cholesterin durch eine Suppression des LDL-Rezeptors (LDLR) und eine Hemmung des Enzyms LDL-Rezeptor (LDLR)HMG-CoA-R in der Leberzelle (negatives Feedback) vermindert. Trotz dieser Rückkopplung kann es bei reichlicher Zufuhr von Fett mit langkettigen gesättigten Fettsäuren oder bei erhöhter Energiezufuhr zu einem Anstieg des LDL-Cholesterins im Plasma kommen.
Die Ausscheidung von Cholesterin (ca. 600 mg/Tag) Cholesterin:Ausscheidungerfolgt mit der Galle über den Darm oder als Gallensäuren (ca. 400 mg/Tag). Demgegenüber sind die Verluste von Abbauprodukten steroidaler Hormone mit dem Urin (ca. 50 mg/Tag) und von Cholesterin durch Abschilferung der obersten Hautschichten (ca. 85 mg/Tag) gering (Abb. 25.1).
Der unterschiedliche Bedarf verschiedener Körpergewebe an einzelnen Plasmalipiden, z.B. Cholesterin als Vorläufer von Hormonen in Nebenniere, Ovarien und Hoden und von Gallensäuren in der Leber oder TG als Energielieferanten im Herz- und Skelettmuskel, erfordert ein streng geregeltes Gleichgewicht zwischen Synthese und Katabolismus, zumal die meisten Zellen nur eine begrenzte Speicherkapazität für Cholesterin und TG haben. Genetische Faktoren und Umwelteinflüsse, vor allem die Ernährung, modulieren Plasmalipidspiegel etwa zu gleichen Teilen. PlasmalipidspiegelDie drei Lipoproteinklassen VLDL, LDL und HDL sind keine homogenen Fraktionen, sondern umfassen Partikel mit unterschiedlichem Lipid- und Proteingehalt und damit unterschiedlicher Größe, die ihr Verhalten im Stoffwechsel bestimmen. Lp(a), VLDL, IDL und LDL, d.h. Apolipoprotein (Apo) B-haltige Lipoproteine, gelten als atherogen und positiv mit der Entwicklung der koronaren Herzkrankheit assoziiert, HDL gilt als antiatherosklerotisch und antiinflammatorisch.
Exogener Stoffwechselweg - Darm
Triglyceride
Unter physiologischen Bedingungen Triglyceride:Stoffwechselwerden TG aus der Nahrung praktisch vollständig im Duodenum und oberen Jejunum durch PankreaslipaseDarm:TriglyceridePankreaslipase in Fettsäuren Darm:Cholesterinund Glycerin, Mono- und Diglyceride gespalten und in die Enterozyten aufgenommen. Dort werden sie schnell wieder zu TG und mit Apo B zu großen, sehr TG-reichen CM zusammengefügt und in die Lymphe sezerniert. Die Resorption der Glyceride induziert die Bildung von Apo B48, das ausschließlich in der Apo B48Darmschleimhaut synthetisiert wird, und die Synthese der Apo AI, AII, AIV, AV in Darmschleimhaut und Leber. Apo B48 ist für die Bildung und Sekretion von CM unverzichtbar, kann aber nicht an den LDLR binden. Die Verbindung von TG mit Apo B wird durch das mikrosomale Apo BTriglyceridtransferprotein (MTP)MTP (mikrosomales Triglyceridtransferprotein)mikrosomales Triglyceridtransferprotein (MTP) Triglyceridtransferprotein:mikrosomales (MTP)ermöglicht. Apo CI, II, III und E werden in der Lymphe von HDL auf CM übertragen. Apo CII und Apo Apo CIIAV stimulieren die auf den Endothelzellen Apo AVder Arteriolen von Skelettmuskel und Fettgewebe exprimierte LPL, die große Mengen TG hydrolysiert und aus den CM entfernt, sodass die Leberzelle ein Remnantpartikel (CMR) aufnimmt, das kleiner als CM CM-Remnant (CMR)und relativ reich an freiem und verestertem Cholesterin ist. Die Bindung erfolgt durch einen Apo-E-bindenden Rezeptor, LRP (LDL receptor-related protein).
Cholesterin
LRP (LDL receptor related protein).CholesterinCholesterin:Stoffwechsel im Darm stammt einerseits Cholesterin:im Darmaus der Nahrung (überwiegend verestert und im Darm durch Esterasen hydrolysiert), andererseits aus biliärer Sekretion (nur unverestert; Abb. 25.2). Seine Resorption aus dem Darm in die Enterozyten variiert von Mensch zu Mensch erheblich und beträgt zwischen 25 und 75%. Unverestertes Cholesterin, das in Mizellen mit Cholesterin:unverestertesGallensäuren, TG und Phospholipiden durch die der Darmschleimhaut Phospholipideaufliegende Wasserschicht transportiert wird, diffundiert nicht passiv in die Zelle, sondern wird aktiv durch einen spezifischen membranständigen Transporter, NPC1L1 (Niemann Pick C1 like protein 1)NPC1L1 (Niemann Pick C1 like protein 1), Niemann Pick C1 like protein 1 (NPC1L1)aufgenommen, der nur Sterole bindet, nicht aber TG und fettlösliche Vitamine. Intrazellulär wird Cholesterin durch Acyl-Coenzym-A-Cholesterin-O-Acyltransferase (ACAT)Acyl-Coenzym-A-Cholesterin-O-Acyltransferase (ACAT)ACAT (Acyl-Coenzym-A-Cholesterin-O-Acyltransferase) zum überwiegenden Teil verestert (80%) und mithilfe von MTP in das hydrophobe Innere der CM aufgenommen. Die Geschwindigkeit der Veresterung hängt von der intrazellulären Konzentration der mit CoA aktivierten langkettigen Fettsäuren ab und hat Rückwirkung auf das Ausmaß der Resorption von Cholesterin aus dem Darm.
Das Sterol Response Element Binding Protein (sterol response element binding protein (SREBPSREBP (sterol response element binding protein)SREBP) wird in drei Isoformen (SREBP1a, 1c und 2) synthetisiert, die als inaktive Vorstufen im RES (retikuloendotheliales System) entstehen und nach Aktivierung durch den Transkriptionsfaktor Leber-X-Rezeptor (LXR) in den Zellkern Leber-X-Rezeptor (LXR)gelangen. Dort aktivieren sie viele Gene, das LDLR-Gen und Gene, die für notwendige Enzyme LDLR-Genim Fettstoffwechsel codieren (Cholesterin-, Fettsäure-, TG- und Phospholipidsynthese). Sie modulieren die Aktivität des Steroltransporter:EnterozytenSteroltransporters am Enterozyten.Enterozyten:Steroltransporter
Endogener Stoffwechselweg - Leber
Triglyceride
In der Leber werden VLDLTriglyceride:Stoffwechsel aus Acetat, Fettsäuren und den Abbauprodukten der CMR synthetisiert und als kleine, TG-arme oder große TG-reiche Partikel (TRL) in die Blutbahn sezerniert, wo sie das Substrat für die LPL sind. IDL, die beim Abbau entstehen, werden entweder über einen Apo E erkennenden Rezeptor (B,E-Rezeptor) wieder in die Leber aufgenommen oder mithilfe der HL, die TG aus dem Inneren und Phospholipide von der Oberfläche des Partikels entfernt, zu LDL katabolisiert.
Kohlenhydratüberschuss in der Leber stimuliert die lipogene Wirkung von Insulin, SREBP und die Insulin:lipogene WirkungNeusynthese von Fettsäuren, die vermehrt in den Leberzellen gespeichert werden und zur Fettleber (NASH) führen, die bei Störungen des TG-Stoffwechsels regelmäßig beobachtet wird.
Cholesterin
LDL-Cholesterin ist ein Partikel, Cholesterin:Stoffwechseldas im Inneren viel CE enthält, auf der Oberfläche Phospholipide, FC und ein Molekül Apo B100, Phospholipidedas der LDLR erkennt und bindet. PCSK9 (Proconvertase Subtilisin-like Kexin Type 9, eine Serinprotease), die 2003 entdeckt wurde, bindet im Plasma an den LDLR. Die Endozytose des LDL-LDLR-PCSK-Komplexes wird durch ein Adapterprotein, ARH (Autosomal Recessive Hypercholesterolemia)ARH (Autosomal Recessive Hypercholesterolemia) möglich. Im Lysosom wird der LDLR entweder mithilfe von PCSK9 abgebaut oder zur Zelloberfläche zurückgeführt. LDLR und PCSK9 werden von SREBP2 koordiniert und reguliert. Cholesterin wird durch ACAT verestert, in der Membransynthese verwandt oder im Zytosol als Fetttröpfchen gespeichert. Ein Anstieg von Cholesterin in der Zelle führt zur Repression der Transkription von LDLR, ein intrazellulärer Cholesterinmangel bewirkt das Umgekehrte. Die Größe des hepatischen Cholesterin-Pools beeinflusst die Resorption von Cholesterin im Darm durch NPC1L1, seine Sekretion in die Galle oder in das Darmlumen durch die ABC-G5- und -G8-Transporter. Sie werden auf der Leberzelle und den Enterozyten des Ileums exprimiert. Bei intrazellulärem Cholesterinmangel erfolgt die Rückresorption von Cholesterin aus der Galle in die Leberzelle durch NPC1L1. Ein Teil des freien Cholesterins wird durch das Schlüsselenzym des Gallensäurestoffwechsels, CYP7A1, in Gallensäuren überführt und mit ihrem spezifischen Transporter, ABC-B11, in die Galle sezerniert. LXR reguliert alle Transportproteine.
Reverser Cholesterintransport
Neben Speicherung, Katabolismus Cholesterin:Transport, reverserund Sekretion in die Galle verlässt FC die Zelle mithilfe des ABC-A1-Transporters. Aktiviert durch Apo AI, überträgt er FC auf kleine diskoide (naszierende) HDL-Partikel, die im Wesentlichen aus Apo AI und Phospholipiden bestehen und Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT),Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT) LCAT (Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase)Cholesterinestertransferprotein (CETP)Cholesterinestertransferprotein (CETP) und CETP (Cholesterinestertransferprotein)Phospholipidtransferprotein (PLTP)Phospholipidtransferprotein (PLTP) PLTP (Phospholipidtransferprotein)transportieren. PLTP überträgt Phospholipide und PhospholipideApolipoproteine auf HDL, das dadurch zu einem Apolipoproteinesphärischen Partikel wird. Stimuliert von Apo AI, verestert LCAT im HDL-Partikel FC mit Apo AI,Fettsäuren aus den Phospholipiden zu CE, die von CETP entweder auf LDL übertragen oder in VLDL gegen TG ausgetauscht werden. Das restliche Cholesterin wird mit HDL zur Leber transportiert und durch die Einwirkung von HL über den HDL-Rezeptor SR-B1 unter Abspaltung von TG, CE und Phospholipiden direkt in die Leberzelle aufgenommen (Abb. 25.2).
Neben der Plasmakonzentration von Apo AI ist die Größe des HDL-Partikels ein wichtiger Regulator der katabolen Rate HDL (high density lipoproteins):katabole Ratevon HDL. Die endotheliale Lipase (EL) katalysiert die Hydrolyse von Phospholipiden, indem sie Fettsäuren Phospholipide:Hydrolyseaus der Position 1 des Phosphatidylcholins (Lecithin) freisetzt. Sie moduliert die Größe des HDL-Partikels und erleichtert die Entfernung von HDL aus der Zirkulation. Die Rolle von Apo AII im Cholesterinrücktransport ist nicht genau definiert; es inhibiert die Aktivität von LCAT, von CETP und die hepatische Aufnahme von HDL, steigert die Aktivität der HL und scheint eher zu modulieren, als den Stoffwechsel einzelner Lipide direkt zu beeinflussen.
Es ist noch immer unklar, wie HDL (High Density Lipoproteins):AtheroskleroseAtherosklerose:HDL (High Density Lipoproteins)HDL mit der Arterienwand interagiert und die Progression oder Regression von Atherosklerose beeinflusst. Es scheint den Austritt von Cholesterin aus den Schaumzellen, den unbegrenzt Cholesterin speichernden Makrophagen in der atherosklerotisch und entzündlich veränderten Gefäßwand, zu vermitteln, unabhängig von der Höhe seines Plasmaspiegels oder der Apo AI-Konzentration im Plasma. HDL-Dysfunktion, z.B. im Sinne einer reduzierten Aufnahmekapazität für Cholesterin, ist nach neuen Untersuchungen eng mit Atherosklerose verknüpft. Die zugrunde liegenden Faktoren der HDL-Funktionsstörung sind weitgehend ungeklärt.
Die periphere (extrahepatische) Zelle deckt ihren Bedarf an Cholesterin bevorzugt durch die Aufnahme von LDL aus dem Plasma. Im Falle einer unzureichenden Versorgung auf diesem Wege wird die zelleigene Cholesterinsynthese gesteigert (Abb. 25.2). LDL werden vorwiegend (65-80%) mit LDLR durch die Zellwand transportiert.

Hyperlipidämien

Die Nomenklatur der Hyperlipidämien richtet sich nach der Hyperlipidämienpathologisch vermehrten Lipidfraktion im Plasma: Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie oder kombinierte (gemischte) Hyperlipidämie.
Primäre Hyperlipidämien sind immer von sekundären, durch andere Krankheiten hervorgerufenen Hyperlipidämien zu trennen. Sekundäre Hyperlipidämien bessern sich durch die Therapie der Grundkrankheit und werden nur in Ausnahmefällen mit Arzneimitteln, die den Fettstoffwechsel beeinflussen, behandelt.
Den primären Hyperlipidämien liegen mono- oder Hyperlipidämien:primärepolygenetisch vererbte Defekte zugrunde, deren Ausprägung durch äußere Faktoren, z.B. Fehlernährung oder Arzneimittel, verstärkt werden kann. Die häufigste monogenetisch vererbte primäre Hyperlipidämie ist die familiäre Hypercholesterinämie (FH) durch Hypercholesterinämie:familiäreMutationen im LDLR-Gen mit Strukturanomalien/Funktionsstörung des LDLR (Abb. 25.3). Punktmutationen im Apolipoprotein B100 (familiärer Apolipoprotein-B100-Defekt, FDB) Apolipoprotein-B100-Defekt:familiärerverringern die Bindung von LDL an seinen Rezeptor und führen dadurch zu einer Hypercholesterinämie.Hypercholesterinämie Hypercholesterinämie:autosomal-dominanteEine dritte vererbte Form (autosomal-dominante HC, ADH3), die selten ist, aber wichtige neue Einsichten in den LDL-Stoffwechsel erbracht hat, beruht auf Mutationen ("gain of function"-Mutationen) im PCSK9-Gen. 50% der Betroffenen mit familiären Hypercholesterinämien erliegen ohne Therapie frühzeitig einem Herzinfarkt. Diese Patienten gelten auch ohne manifeste Atherosklerose als Hochrisikopatienten.
Sekundäre Hypercholesterinämien Hypercholesterinämie:sekundäreund kombinierte Hyperlipidämien treten bei Hypothyreose und Erkrankungen der Niere, Bauchspeicheldrüse oder Leber und Gallenwege und mit verschiedenen Medikamenten auf (Hormone, antiretrovirale Therapie, Immunsuppressiva).
Hypertriglyceridämien sind selten Hypertriglyzeridämiemonogenetisch bedingt. Der postprandiale Plasma-TG-Spiegel unterliegt großer Schwankung abhängig von der Ernährung (hohe Energiedichte durch Fett, Zucker, Alkohol; alkoholische Fettleber) und genetischen Polymorphismen. Er trägt nicht unerheblich zum Risiko der Atherosklerose:HypertriglyzeridämieAtherosklerose bei. Bei Hypertriglyzeridämie:AtheroskleroseAdipositas oder beim Diabetes mellitus Typ 2 Diabetes mellitus:Typ 2mit reaktivem Hyperinsulinismus kommt Hyperinsulinismus:Hypertriglyzeridämiees durch die Insulinresistenz der Leber, der Adipozyten und der Muskulatur zur Beschleunigung der VLDL-Synthese in der Leber und nachfolgend zur Hypertriglyceridämie. Gleichzeitig ist der Flux der freien Fettsäuren vom Fettgewebe zur Leber erhöht und die Proteolyse von Apo B vermindert. Reaktive Veränderungen der Aktivität von CETP und HL führen schließlich zu kleinen, dichten LDL-Partikeln und cholesterinesterarmen, Triglyceridreichen HDL-Partikeln. Die Konstellation der kleinen, dichten LDL mit erniedrigtem HDL und erhöhten TG stellt die häufigste atherogene Konstellation im Plasma dar, die in Begleitung von abdomineller Fettsucht, Diabetes mellitus und arterieller Hypertonie unter dem Begriff des (kardio)metabolischen metabolisches Syndrom:HypertriglyzeridämieSyndroms Hypertriglyzeridämie:metabolische Syndromzusammengefasst wird.
Die vorläufige Diagnose einer Hyperlipidämie wird durch Messung Hyperlipidämie:Diagnosevon Gesamt-Cholesterin (Normalwert < 190 mg/dL) und TG (Normalwert < 150 mg/dL) im Nüchternserum gestellt.
Die Kenntnis der Konzentration von HDL- und LDL-Cholesterin im Plasma, die genetische Charakterisierung einer vorliegenden Hypercholesterinämie, ermöglicht eine differenzierte Risikoabschätzung in Bezug auf eine KHK.

Ziele und Prinzipien der Therapie von Hyperlipidämien

Transfettsäuren:Atherogenese Nicotinsäure Myokardinfarkt:10-Jahres-Risiko, individuelles Lomitapide kardiovaskuläres Risiko:Hypercholesterinämie Hypertriglyzeridämie:Therapie Hypertriglyzeridämie:Therapie Hyperlipidämien:Therapie Hypercholesterinämie:Therapie Hypercholesterinämie:Phospholipase A2 Hypercholesterinämie:Pharmakotherapie Hypercholesterinämie:PCSK9 Hypercholesterinämie:kardiovaskuläres Risiko Hypercholesterinämie:HDL-Konzentration im Plasma, Steigerung Hypercholesterinämie:Fettzufuhr, Verminderung und Modifikation Hypercholesterinämie:Antisense-Oligonukleotide (ASO) Fibrate Clofibrinsäure Atherosklerose:VLDL (Very Low Density Lipoproteins) Atherosklerose:Primärprävention Atherosklerose:Pathogenese Atherogenese:Transfettsäuren Antisense-Oligonukleotide (ASO):Hypercholesterinämie PCSK9:Aktivitäthemmung Phospholipase A2:Hemmung Triglyceridtransferprotein, mikrosomales(MTP):Hemmung Hypercholesterinämie:Triglyceridtransferprotein, mikrosomales (MTP)

Erhöhte Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin, Lp(a), aber auch von cholesterinreichen VLDL-Partikeln spielen in der Pathogenese der Atherosklerose eine wesentliche Rolle. Neuerdings werden die cholesterinreichen Partikel (VLDL + IDL + LDL) auch als non-HDL zusammengefasst (Gesamtcholesterin - HDL); diese Zahl spiegelt den Gehalt an Apo-B-haltigen Partikeln im Plasma wider, was die Risikoabschätzung bei Hypertriglyceridämien erleichtert. Das Risiko einer koronaren Atherosklerose korreliert negativ mit der Höhe des HDL-Cholesterins.

Eine wirksame lipidsenkende Therapie mit anhaltender Normalisierung der erhöhten Lipidfraktionen im Plasma kann die Progression der Atherosklerose aufhalten und sogar zur Regression führen. Zusätzliche Gefäßrisikofaktoren, Hypertonie, Diabetes mellitus, Nicotinabusus und Adipositas müssen intensiv behandelt werden.

Die Primärprävention zur Bekämpfung der Atherosklerose orientiert sich an dem individuellen 10-Jahres-Risiko, einen Herzinfarkt zu erleiden (Framingham-, PROCAM-Risiko-Score (www.chd-taskforce.de), der Risikokalkulator der Europäischen Fachgesellschaften (SCORE) ermittelt das 10-Jahres-Risiko eines ersten tödlichen Ereignisses (Herzinfarkt oder plötzlicher Herztod, Gehirn). Die Ziele und Möglichkeiten, das Optimum zu erreichen, sind 2011 auf der Basis großer europäischer Kohortenstudien neu formuliert worden (Abb. 25.4).

Jeder Risikofaktor wird mit einer Punktzahl belegt; die Summe ergibt das 10-Jahres-Risiko des Individuums und die Entscheidungshilfe zur Therapie, die aber zusätzlich die individuelle Situation des Patienten berücksichtigen muss (Alter, Geschlecht, Komorbiditäten).

Mit der Therapie sollen die errechneten Zielwerte für Cholesterin und/oder TG im Plasma erreicht werden. Entscheidend sind für alle Altersgruppen ein gesunder Lebensstil, regelmäßige körperliche Aktivität und, wo nötig, eine dauerhafte Reduktion der Gesamtenergiezufuhr bei Übergewicht, vor Beginn jeder Pharmakotherapie. Sekundärprävention (nach einem akuten kardiovaskulären Ereignis) ist mit hohem/sehr hohem Risiko für weitere Ereignisse gleichzusetzen. Hier werden sehr niedrige LDL-Werte angestrebt (< 70 mg/dl).

Bei einer Hypercholesterinämie ist die Verminderung und Modifikation der Fettzufuhr besonders wichtig: Fett ≤ 80 g/Tag (statt 140 g), Cholesterin < 300 mg/Tag (statt 500 mg). Der Verzehr von Fett mit langkettigen gesättigten Fettsäuren, d.h. im Wesentlichen Fette tierischen Ursprungs, soll zugunsten von Fett mit ungesättigten Fettsäuren, zumeist pflanzlichen Ursprungs, eingeschränkt werden. Weniger als ein Drittel der Nahrungsfette sollten gesättigte, mehr als ein Drittel einfach ungesättigte (MUFA), der Rest mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFA) enthalten. Das Verhältnis von Ω-6- zu Ω-3-Fettsäuren sollte 5 : 1 betragen. Transfettsäuren (aus hydrogenierten ungesättigten Fettsäuren in industriell vorgefertigten Speisen ["fast food"]) gelten als atherogen und sollten gemieden werden. Kohlenhydratreiche Lebensmittel (Gemüse, Obst, Vollkornprodukte) sind im LDL-Stoffwechsel "neutral" und können fettreiche Lebensmittel ersetzen, insbesondere, weil ihr hoher Gehalt an Ballaststoffen eine cholesterinsenkende Wirkung hat. Reicht die Ernährungsumstellung zur Normalisierung des Cholesterins im Plasma nicht aus, ist eine Pharmakotherapie mit Orientierung am individuellen kardiovaskulären Risiko notwendig.

Bei Hypertriglyceridämie sind Gewichtskontrolle, Verzicht auf schnell resorbierbare Kohlenhydrate und Alkohol besonders wichtig.

Für die Pharmakotherapie der Hypercholesterinämien gibt es mehrere Prinzipien, deren Wirkungsmechanismen nur zum Teil verstanden werden. Die Reihenfolge der Auflistung richtet sich nicht nach der Häufigkeit des Einsatzes der einzelnen Arzneimittel in der Praxis.

  • 1.

    Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren, z.B. durch Anionenaustauscherharze (mit nachfolgender Verminderung des Cholesteringehalts der Leberzellen, Stimulation der LDLR-Expression und intrazellulärer Aufnahme von LDL)

  • 2.

    Hemmung der Resorption von Cholesterin im Darm, z.B. durch Sitostanol (Mizellenbildung gestört) und Ezetimib (Hemmung von NPC1L1)

  • 3.

    Hemmung der HMG-CoA-R mit Verminderung des intrazellulären Cholesteringehalts, Stimulation der Expression/Funktion des LDLR und Steigerung der LDL-Aufnahme in die Zelle durch "Statine"

  • 4.

    Hemmung der Synthese cholesterintransportierender Lipoproteine, z.B. durch Nicotinsäure oder durch Abkömmlinge der Clofibrinsäure, "Fibrate"

  • 5.

    In klinischer Erprobung:

    • a.

      Antisense-Oligonukleotide (ASO) gegen Apolipoprotein B100 (LDL und Lp[a])

    • b.

      Hemmung der Aktivität von PCSK9

      Bindung von Plasma-PCSK9 durch monoklonale Antikörper (REGN727/SAR236553; AMG145)

      Verminderung der Synthese durch Antisense-Oligonukleotide (ASO)

      siRNA (erste klinische Studie mit ALN-PCS)

      Hemmung der Bindung von PCSK9 an einen endogenen Inhibitor, Annexin A2 (bislang in der Zellkultur: HuH7, HepG2, CHO)

    • c.

      Steigerung der HDL-Konzentration im Plasma: klinische Phase-IIb/III-Studien mit CETP-Inhibitoren (Anacetrapib, Evacetrapib); noch experimentell: Apo-A1-Mimetika (D-4F; RVX-208), rekonstituierte HDL

    • d.

      Hemmstoff gegen ARH (Compound 39, ein ACAT-Abkömmling), der zu Steigerung der Expression von LDLR mit dosisabhängiger LDL-Senkung führt

    • e.

      Hemmung der proinflammatorischen Lipoprotein-assoziierten Phospholipase A2 (Lp-PLA2) [Darapladib, "STABILITY" Endpunktstudie, seit 2010]

    • f.

      Hemmung von mikrosomalem Triglyceridtransferprotein (MTP) (Lomitapide: Phase-III-Studie: homozygote familiäre Hypercholesterinämie).

Heute sind für die Arzneimitteltherapie einer Hypercholesterinämie oder einer kombinierten Hyperlipidämie in erster Linie fünf Arzneimittelgruppen im Gebrauch: Statine, Ezetimib, Nicotinsäure und Fibrate für Erwachsene, Anionenaustauscherharze für Kinder und Jugendliche. Es wird zunehmend von den Zulassungsbehörden darauf geachtet, dass die cholesterin- und/oder TG-senkende Wirkung zu einer Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sowie der Gesamtmortalität führt. Dies wird nach neuen Endpunktstudien vor allem für Ezetimib, aber auch für Nicotinsäure und Fibrate bezweifelt.

Arzneistoffe, die die Resorption von Cholesterin oder von Gallensäuren beeinflussen

Phytosterole: Sitosterol und Sitostanol; marine Ω-3-Fettsäuren
Sitosterol ist ein pflanzliches Sterol, dasSitosterol als PhytosteroleGallensäuren:ResoprtionshemmerArzneimittel nicht mehr verwandt wird.
Cholesterin:ResorptionshemmerSitostanol, in 5α-Stellung gesättigtes Sitosterol, wird praktisch nicht Sitostanolresorbiert und reduziert die enterale Resorption von Cholesterin. In einer Dosierung von 1,8-3 g/Tag senkt es das LDL-Cholesterin um bis zu 16%. Am besten wirkt es in löslicher Form, z.B. verestert mit Ölsäure als Zusatz zu Margarine oder Joghurt, auch wenn eine Vorbehandlung mit Statinen besteht. Unerwünschte Wirkungen wurden nicht beobachtet.
2-4 g Eicosapentaensäure-Ethylester (EPA, AMR101) oder 4 g Eicosapentaensäure + Eicosapentaensäure-Ethylester (EPA)Docosahexaensäure-Ethylester (Lovaza(r)) senken TG (20-40%), Eicosapentaensäure:+ Docosahexaensäure-EthylesterApo-B-Lovaza(r) s. Eicosapentaensäure + Docosahexaensäure-Ethylesterhaltige Lipoproteine und proinflammatorische Zytokine, aber auch KHK-Morbidität und -Mortalität.
Ezetimib
Wirkungsmechanismus

Ezetimib (Ezetrol(r)) hemmt die intestinale Resorption von Nahrungs- und biliärem Cholesterin und Phytosterolen am Bürstensaum der Enterozyten, wahrscheinlich durch Blockierung des spezifischen Steroltransporters NPC1L1. Unbeeinflusst sind TG, FS und fettlösliche Vitamine. Die verminderte Resorption von Cholesterin stimuliert zwar die Neusynthese in der Leberzelle, trotzdem zeigt sich eine Senkung des Plasma-Cholesterins.

Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert, in Dünndarm und Leber zu dem aktiveren Glucuronid metabolisiert und über Leber und Galle wieder in den Darm sezerniert und rückresorbiert (enterohepatische Rezirkulation). Im Plasma ist Ezetimib zu 99%, sein Glucuronid zu 92% an Proteine gebunden. Außerhalb des Darms lässt es sich praktisch nicht nachweisen. Die Halbwertszeit von Ezetimib und seinem Metaboliten beträgt etwa 22 Stunden. C14-markiertes Ezetimib wird zu 78% in den Fäzes, zu 11% (vorwiegend als Glucuronid) im Urin ausgeschieden.

WirkungenEzetimib reduziert die fraktionelle Resorptionsrate von Cholesterin im Vergleich zu Placebo um 54%, senkt LDL um bis zu 20%, Gesamt-Cholesterin um bis zu 15%, Sitosterol um 41%, Campesterol sogar um 48%, TG um bis zu 11%, steigert HDL kaum. Das gilt auch bei Kombination mit Statinen. Ältere Personen haben bei vergleichbarer Cholesterinsenkung eine doppelt so hohe Plasmakonzentration wie junge. Die AUC ist bereits bei mäßig eingeschränkter Leberfunktion erhöht, ebenso bei einer Creatinin-Clearance (CC) unter 30 mL/min. Da die Wirkung von der LDLR-Funktion unabhängig ist, sprechen auch Patienten mit homozygoter FH an.

Indikationen und Dosierung
Ezetimib:Wirkungen

Ezetimib ist ein Arzneimittel der zweiten Wahl. Die Dosis ist einheitlich 10 mg/Tag, unabhängig von Tageszeit und Mahlzeit.

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen, Kontraindikationen
Ezetimib:Indikationen Ezetimib:Dosierung Ezetimib:Wirkungen Ezetimib:Wirkungen

Unerwünschte WirkungenUnerwünschte Wirkungen wurden bisher nicht häufiger als bei Placebotherapie beobachtet; z.B. Magen-Darm-Beschwerden oder höhere Anstiege der Transaminasen oder der GGT, bei Kombination mit Statinen (1,3%). Myalgien ohne Creatinkinase-Anstieg traten in 5% mit Mono- oder Placebotherapie und in 4,5% mit Kombinationstherapie auf. Der Verdacht eines vermehrten Auftretens von Karzinomen (SEAS-Studie 2008) hat sich anhand der neuen Studienergebnisse (SHARP, IMPROVE-IT) nicht bestätigt. Aufmerksamkeit ist diesbezüglich weiterhin geboten.

InteraktionenIn der Kombination mit Colestyramin verringerte sich die AUC von Ezetimib um 55%, nicht mit Colesevelam.

KontraindikationenKontraindikationen bestehen bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion (CC < 30 mL/min). Für Kinder und Schwangere existieren keine Daten.

Colestyramin, Colestipol und Colesevelam
Wirkungsmechanismus
Ezetimib:Interaktionen/Kontraindikationen<2003>

Colestyramin (Quantalan(r), Granulat; Polymer aus Styren und Divinylbenzol mit quartären Ammoniumgruppen, Abb. 25.5), Colestipol (Cholestabyl(r), Colestid Granulat(r)), Colesevelam (Cholestagel(r) Tabletten) sind basische Anionenaustauscherharze, die nicht resorbiert werden. Sie binden im Darm Gallensäuren und unterbrechen deren enterohepatischen Rücktransport. Folge ist eine deutlich vermehrte Ausscheidung von sauren und neutralen Sterolen mit dem Stuhl. Der intestinale Gallensäureverlust führt zur Steigerung der Gallensäuresynthese in der Leber. Das hierzu notwendige Cholesterin wird aus dem Plasma durch Steigerung der LDLR-Aktivität aufgenommen. Dies führt zur Senkung des Plasma-LDL-Spiegels.

WirkungenZwei Wochen nach Therapiebeginn sind 90% der maximalen Wirkung erreicht. Die durchschnittliche, dosisabhängige Senkung des LDL-Cholesterins beträgt 20-30%. Durch die Therapie sinken die Zahl der LDL-Partikel und ihr Cholesteringehalt. Mit Beginn der Behandlung steigt die Sekretion TG-reicher VLDL-Partikel aus der Leber, gefolgt von einem Anstieg der TG im Plasma, der bald zur Norm zurückkehrt, bei gemischten Hyperlipidämien ist der TG-Anstieg anhaltend. Deshalb besteht für diese Formen der Hyperlipidämie eine Kontraindikation. Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ohne funktionelle LDLR sprechen auf Austauscherharze nicht an.

Indikationen und Dosierung
Colestyramin

Indikationen für Anionenaustauscher sind die heterozygote familiäre Hypercholesterinämie und andere primäre Hypercholesterinämien, vor allem im Kindesalter. Die Tagesdosis für Colestyramin (Granulat) beträgt 16-24 g, für Colestipol (Granulat) 20-25 g, für Colesevelam (Tabl.) 3,0-4,5 g.

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen, Kontraindikationen
Anionenaustauscherharze\""\ Anionenaustauscherharze:Indikationen

Unerwünschte WirkungenDie unerwünschten Wirkungen betreffen den Gastrointestinaltrakt: Bei 50% aller Patienten kommt es zu Obstipation, außerdem zu Anorexie, Übelkeit, Meteorismus und Sodbrennen. Höhere Dosen können eine Steatorrhö mit Störung der Resorption fettlöslicher Vitamine bewirken (sehr selten). Gelegentlich kommt es zu Transaminasenanstiegen und Erhöhungen der alkalischen Phosphatase. Ähnliches ist bisher für Colesevelam nicht beobachtet worden. Unter gastrointestinalen Nebenwirkungen führt die Obstipation.

InteraktionenAnionenaustauscherharze können die Resorption anderer Arzneimittel stören. Dies betrifft insbesondere Cumarin-Derivate, Herzglykoside, vor allem Digitoxin, Thiazide, Schilddrüsenhormone und Tetracycline. Deshalb sollen zusätzlich verordnete Arzneimittel 2-4 Stunden früher oder später als das Harz eingenommen werden.

KontraindikationenBei Obstipation ist Vorsicht geboten. Bei totalem Gallengangsverschluss und bei gemischten Hyperlipidämien sind Colestyramin, Colestipol und Colesevelam kontraindiziert.

Arzneistoffe, die mit der Aufnahme und Bildung von Lipoproteinen in Darm und Leber interferieren

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine)
Anionenaustauscherharze:WirkungenAnionenaustauscherharze:WirkungenAnionenaustauscherharze:InteraktionenAlle Statine greifen durch kompetitive Hemmung der HMG-CoA-R in die StatineHMG-CoA-Reduktase-InhibitorenHMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren:s.a StatineBiosynthese des Cholesterins ein. Das Statine:s.a. HMG-CoA-Reduktase-InhibitorenEnzym katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) zu Mevalonat, und greift damit auf einer frühen Stufe der Cholesterinbiosynthese ein (Abb. 25.6). Aus Mevalonsäure werden außer Cholesterin Isopentenyladenin und Farnesyl, die Vorstufen von Dolichol und Ubichinon, Isopentenyladeningebildet. Der Farnesylintrazelluläre Cholesterinmangel führt zu Dolicholeiner Steigerung der Transkription des LDLR-Gens mit Ubichinonvermehrter Expression von LDLR auf der Zelloberfläche und erhöhter Aufnahme von LDL-C aus dem Plasma.
Die Grundstruktur einer substituierten 3,5-Dihydroxycarbonsäure-Kette aus 5 C-Atomen, die HMG ähnelt, ist allen Statinen gemeinsam (HMG-Modul). Dabei Statine:3,5 Dihydroxycarbonsäurekette\""\ersetzt die 5-OH-Gruppe des HMG-Moduls den ortsständigen Thioester-Sauerstoff, dem 2 C als Spacer und ein unterschiedlich konfiguriertes Ringsystem folgen. Statine des Typs I haben einen ungesättigten Decalin-Ring (wie Compactin [Endo 1976]; Lova-, Simva-, Pravastatin) oder fünf- und sechsgliedrige N-haltige Aromate oder Doppelringe (Typ II, vollsynthetisch; Fluva-, Atorva-, Rosuva-, Pitavastatin). Die Bindungsstelle an der HMG-CoA-R wird durch zahlreiche komplementäre Bindungen der Statine über Wasserstoffbrücken und Ionenpaare überlagert. Die hydrophoben Wechselwirkungen sind für den nanomolaren Ki der Statine verantwortlich. Kein Statin bindet an die NADP(H)-Bindungsstelle von HMG-CoA-R.
Wirkungen

Die Einnahme eines HMG-CoA-R-Hemmers führt zu einer dosisabhängigen Reduktion von Gesamt- und LDL-Cholesterin im Plasma. Die Zahl der LDL-Partikel und ihr Cholesteringehalt sinken. Entsprechend der unterschiedlichen Wirksamkeit der einzelnen Präparate wird Cholesterin um 27 bis 46% gesenkt, LDL um 34-63%. TG werden nur mäßig gesenkt, maximal um 25%, HDL steigen um 4-8% an. Dadurch bleibt vielen Patienten mit kombinierten Hyperlipidämien ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Das erklärt die anhaltende Suche nach Arzneimitteln, die in Ergänzung zum Statin die LDLR-Funktion oder TG und HDL beeinflussen (s.o. Therapieprinzipien).

Umsatzstudien von Cholesterin am Menschen zeigen, dass während einer Statintherapie die Cholesterinsynthese nicht so stark unterdrückt wird, dass lebensnotwendige Cholesterinspeicher entleert werden. Nach einer Einzeldosis von Lovastatin kehrt die Ausscheidung von Mevalonsäure im Urin in weniger als 24 Stunden zum Ausgangswert zurück.

Eine Therapie mit Statinen führt weder zur Funktionsstörung der Nebennieren und der Keimdrüsen noch zu einer Verminderung ihrer Hormonproduktion.

Über die Cholesterinsenkung hinaus werden Statinen eine Reihe zusätzlicher sog. pleiotroper Wirkungen zugeschrieben, die ihren Einsatz bei der Behandlung der Atherosklerose sinnvoll machen: sie wirken antioxidativ, antithrombotisch, vaskuloprotektiv, begünstigen die Angiogenese, hemmen die Reifung und antigenpräsentierende Funktion dendritischer Zellen im Plaque.

Pharmakokinetik
HMG-CoA-Redukatase-Inhibitoren:Wirkungen

Alle Substanzen werden nach oraler Zufuhr schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Während bei Simva- und Rosuvastatin die Bioverfügbarkeit von der Nahrung unabhängig ist, wird die Bioverfügbarkeit von Prava-, Fluva-, Pitava- und Atorvastatin durch Nahrungsaufnahme um etwa 37, 22, 36 bzw. 13% vermindert, die Bioverfügbarkeit von Lovastatin steigt hingegen um 50% an. Die maximale Plasmakonzentration von Simva-, Prava-, Fluva-, Pitava- und Atorvastatin wird schon nach weniger als 2 Stunden erreicht, die von Lova- und Rosuvastatin nach 4-5 Stunden. Die Eiweißbindung im Plasma beträgt bei Lova-, Simva-, Fluva-. Pitava- und Atorvastatin über 95%, bei Prava- und Rosuvastatin 55-60 bzw. 88%. Lova-, Simva-, Atorva- und Pitavastatin sind lipophil, Prava-. Rosuva- und Fluvastatin hydrophil.

Alle Statine werden durch OATP (organische Anionen transportierende Polypeptide) in die Leberzelle aufgenommen; für das hydrophile Pravastatin ist der transmembrane Transport durch das nur in der Leber exprimierte OATP2 obligat, die lipophilen Statine können auch passiv diffundieren. Genetische Varianten der Transporter haben Einfluss auf die Disposition und Interaktion von Statinen mit anderen Arzneimitteln (s.u.), insbesondere mit Fibraten.

Lova- und Simvastatin haben einen Laktonring, der bei der ersten Leberpassage in die zugehörige Hydroxysäure und damit in die aktive Form überführt wird. Gleichzeitig werden sie inmehrere aktive Metaboliten umgebaut und biliär ausgeschieden, sodass ihre Konzentration in anderen Körpergeweben wie Niere, Milz, Nebenniere oder Testes gering ist. Den großen Kreislauf erreichen weniger als 5% der Ausgangsdosis. Aus Atorvastatin entstehen durch First-Pass-Metabolismus zwei hoch aktive Metaboliten, wodurch eine sehr lange Eliminationshalbwertszeit von etwa 30 Stunden zustande kommt.

Durch Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems (CYP) und Glucuronidierung (UDP-glucuronyltransferase [UTG]) werden Lova-, Simva-, Atorvastatin [CYP3A4], Fluvastatin [CYP2C9/CYP2D6] und Rosuvastatin [CYP2C9/CYP2C19] in der Leber metabolisiert, Pravastatin und Pitavastatin sind unabhängig vom Cytochrom-P450-System.

Alle Substanzen außer Pravastatin und Fluvastatin sollen bei Niereninsuffizienz mit einer Creatinin-Clearance von weniger als 30 mL/min in ihrer Dosis reduziert werden.

Indikationen
Statine:Wirkungen Hypercholesterinämie:familiäre Statine:pleiotrope Wirkungen

Statine sind bei diätresistenter primärer Hypercholesterinämie indiziert, werden zunehmend auch bei gemischten Hyperlipidämien benutzt. In großen Interventionsstudien unterschiedlicher Dauer und in Metaanalysen wurde die Reduktion von koronarer Morbidität und Mortalität nachgewiesen. Die Zahl koronarer Interventionen (Gefäßdilatationen, Bypass-Operationen) konnte deutlich vermindert werden. Die Gesamtmortalität konnte zwar in der Sekundärprävention gesenkt werden, für die Primärprävention sind die Zahlen nicht überzeugend.

Für Kinder und Jugendliche mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie gibt es Studienergebnisse mit allen Statinen. Trotz fehlender unerwünschter Wirkungen sollte die Verordnung angesichts der notwendigen lebenslangen Therapie restriktiv gehandhabt werden. Atorvastatin ist auch für die homozygote familiäre Hypercholesterinämie zugelassen. Die Zahl der behandelten Kinder und die Dauer der Behandlung sind minimal.

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen, Kontraindikationen
Statine:Pharmakokinetik Statine:OATP (organische Anionen transportierende Polypeptide) Simvastatin Simvastatin Rosuvastatin Rosuvastatin Pravastatin Pitavastatin OATP (organische Anionen transportierende Polypeptide):Statine Lovastatin HMG-CoA-Redukatase-Inhibitoren:Pharmakokinetik Fluvastatin Fluvastatin Atorvastatin Atorvastatin Pravastatin Pitavastatin HMG-CoA-Redukatase-Inhibitoren:Wirkungen Statine:Wirkungen

Unerwünschte WirkungenAsymptomatische passagere Anstiege der Serum-Transaminasen (in weniger als 0,2%) und der Creatinkinase (in weniger als 0,05%) kommen vor. Muskuläre Beschwerden reichen von ziehenden Schmerzen/Myalgien (bei ca. 10% aller Patienten in Spezialambulanzen) ohne klinisch relevante Befunde an der Muskulatur oder im Labor bis zu einer klinisch manifesten Myopathie, im schwersten Fall einer akuten Rhabdomyolyse mit extrem erhöhten Creatinkinase-Werten im Plasma, z.T. mit akutem Nierenversagen. Histologisch wurden in Einzelfällen eindeutige Zeichen einer metabolisch bedingten Myopathie beschrieben, charakteristisch für eine Störung der mitochondrialen Atmungskette.

Während mit einer Statin-Monotherapie myopathische Probleme selten sind (0,025% in der Heart Protection Study mit 40 mg Simvastatin über 5 Jahre, über 10.000 Patienten), müssen Komplikationen befürchtet werden, wenn Arzneimittel verordnet werden, die wie die Statine das CYP450-System, die gleichen Glucuronidierungsenzyme oder OATPs für ihren Metabolismus nutzen. Besonders gefährlich scheint die gleichzeitige Einnahme von Statinen und Gemfibrozil zu sein, da alle Statine (außer Pravastatin) und Gemfibrozil um die gleiche UGT konkurrieren. Die Gefahr einer Rhabdomyolyse wird in solchen Fällen mit 1-5% angegeben. Besonders ältere multimorbide Frauen scheinen gefährdet.

Patienten mit genetischen Varianten (rs4363657, rs4149056 single nukleotide polymorphism [SNP]) im SCL1OB1-Gen, das für das Statine transportierende OATP1B1 codiert, haben während einer Hochdosistherapie mit Simvastatin (80 mg/Tag) durch deutlich überhöhte Plasmaspiegel ein 4,5-fach (ein C-Allel) und ein 16,9-fach (zwei C-Allele) höheres Myopathierisiko als die TT-Allel-Träger. Die Prävalenz des rs4149056-C-Allels in der Bevölkerung beträgt 15%. In 60% der Myopathiefälle konnte das C-Allel nachgewiesen werden. Inzwischen sind drei weitere Gene, die das Myopathierisiko erhöhen, identifiziert worden. Die Dosierung von 80 mg/Tag Simvastatin ist wegen des Myopathierisikos nicht mehr zuglassen.

Statine verschlechtern die Glucosetoleranz vor allem bei älteren Patienten (ca. 9% Risiko).

Bisweilen treten Dyspepsien, Flatulenz und epigastrale Schmerzen milder Ausprägung, seltener Hautausschläge, Kopfschmerzen oder Schlafstörungen auf. Statine sind gut verträgliche Substanzen, wenn die im Folgenden genannten Interaktionen bedacht werden.

Neueste Datenanlysen (2011) von mehr als 90.000 US Bürgern ergaben keinen Hinweis auf eine erhöhte Karzinominzidenz.

InteraktionenEine gleichzeitige Therapie mit Statinen und Phenprocoumon kann eine Verlängerung der Prothrombinzeit auslösen. Daher sollte die Thromboplastinzeit bei gleichzeitigem Einsatz überwacht werden.

Besondere Vorsicht verdient die Behandlung von Patienten mit HIV (Tab. 25.2, Tab. 25.3). Sie haben durch ihre entzündliche Grunderkrankung frühzeitig eine besonders aggressiv verlaufende Atherosklerose, die zum einen durch die HIV-Infektion selbst ausgelöst wird, zum anderen Folge der Therapie vor allem mit Proteaseinhibitoren ist. Sie führen zu unerwünschten metabolischen Veränderungen wie einer kombinierten Hyperlipidämie oder zu einer Lipodystrophie. Simvastatin und Lovastatin sind bei HIV-Infektion und begleitender Hyperlipidämie kontraindiziert. Unter engmaschiger Kontrolle sollte eine lipidsenkende Therapie mit sehr niedriger Dosis von Atorva- oder Rosuvastatin begonnen und später vorsichtig gesteigert werden, da das Risiko einer schweren Myopathie besonders hoch ist.

Viele Interaktionen der Statine erklären sich durch ihre Konkurrenz mit anderen Arzneimitteln, auch aus dem Bereich der komplementären Medizin, an CYP3A4. Ein Teil dieser Arzneimittel wirkt als Substrat des Enzyms (Tab. 25.2), ein Teil als Inhibitor, andere induzieren das Enzym (Tab. 25.3).

KontraindikationenBei Leber- und Muskelerkrankungen sowie während Schwangerschaft und Stillzeit sind Statine kontraindiziert.

Atorvastatin
Antisense-Oligonukleotide (ASO) gegen menschliches Apolipoprotein B100
Wirkungsmechanismus
Gemfibrozil:und Statine Myalgien:Statine Statine:und Gemfibrozil Statine:Karzinominzidenz Statine:Glukosetoleranz Rhabdomyolyse:Statine Pravastatin Myopathien:Statine Lovastatin:HIV-Infektion, Kontraindikation Karzinominzidenz:Statine HMG-CoA-Redukatase-Inhibitoren:Glukosetoleranz Statine:Interaktionen

Das ASO (ISIS 301012, Mipomersen) ist ein Oligodesoxinukleotid aus 20 Basenpaaren mit guter biologischer Stabilität, hoher Bindungsaffinität an die Ziel-mRNA (messenger ribonucleic acid, Boten-Ribonukleinsäure) und erhaltener RNAse-H-Aktivität. Es bindet in der Kodierungsregion der menschlichen ApoB-mRNA in der Leber durch Watson-Crick-Hybridisierung und vermindert die Translation von Apo B dosisabhängig.

Indikation und Dosierung

Bei Hypercholesterinämie führt eine parenterale Therapie (50-200 mg) zu einer bis zu 3 Monate anhaltenden Senkung der Lipide (Reduktion von Apo B bis zu 50%, von LDL bis zu 35%). Bei statintherapierten FH-Patienten wurde auch eine >50-prozentige Reduktion von Lp(a) erreicht.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen sind Hauterytheme an der Injektionsstelle (21 von 29 Patienten) und voll reversible dosisabhängige Anstiege der Leberenzyme (4 von 29) ohne Begleitsymptome, in Einzelfällen eine deutliche Verfettung der Leber.

ACAT-Inhibitoren und MTP-Inhibitoren
Antisense-Oligonukleotide (ASO)ASO s. Antisense-OligonukleotideHypercholesterinämie:Antisense-Oligonukleotide (ASO)Haben sich Antisense-Oligonukleotide (ASO):Hypercholesterinämiein der klinischen Anwendung nicht bewährt. Der MTP-Inhibitor Lomitapide (Phase-III-Studie) ist vielversprechend.

Arzneistoffe, die vor allem den HDL-Stoffwechsel beeinflussen

Nicotinsäure
Wirkungsmechanismus
MTP-Inhibitoren ACAT-Inhibitoren

Nicotinsäure (NA) wird zur Behandlung von Hyperlipidämien, üblicherweise in einer retardierten Form (TD 2-3 g) eingesetzt. Als Vitamin B3 (Nicotinsäure Kap. 33.1.2) reichen 10 mg.

Nicotinsäure und einige Analoga (z.B. auch Acipimox) binden mit hoher Affinität an einen Gi-Protein-gekoppelten Rezeptor, GPR 109A (HM74A), der beim Menschen vor allem im Fettgewebe exprimiert wird. Hier wird im Adipozyten eine hoch affine GTPase aktiviert, die die intrazelluläre Adenylcyclase, die cAMP-Synthese sowie die für die Lipolyse entscheidende hormonsensitive Triglyceridlipase inhibiert. Dadurch nimmt der Flux freier Fettsäuren aus dem Fettgewebe in die Leber ab. Dies und die Hemmung der hepatischen Diacylglycerol-acyltransferase verringern die Bildung der VLDL in der Leber (s.o.). Die Aktivität der LPL am Kapillarendothel steigt.

WirkungenIm Plasma kommt es zu einer Verminderung der VLDL um 15-70%, durchschnittlich um 25%. Die Senkung der LDL ist geringer als die der VLDL, während HDL stärker als bei jedem anderen lipidsenkenden Arzneimittel ansteigen. Zum einen durch die Stimulation der von SR-B1 vermittelten Abgabe von CE in die Zelle und durch die Hemmung der β-Kette der ATP-Synthase auf der Leberzelloberfläche, die das ganze HDL-Partikel (Lipide + Protein) seinem Katabolismus zuführt.

PharmakokinetikNach oraler Zufuhr ist die Resorption rasch und vollständig. Die Halbwertszeit der Nicotinsäure beträgt in Blut und Leber etwa 1 Stunde. Große Mengen unveränderter Substanz erscheinen im Harn, daneben viele Metaboliten, denen ein intakter Pyridinring gemeinsam ist (die wichtigsten sind Nicotinursäure, N-Methyl-nicotinamid, Nicotinamid-N-oxid).

Indikationen und Dosierung
Lomitapide

NA unterliegt zurzeit einer Neubewertung durch die Europäische Zulassungsbehörde für Arzneimittel (EMA). In zwei beendeten randomisierten Studien, AIM-HIGH (> 3.000 Patienten) und HPS2-THRIVE (> 25.000 Patienten), sollte der Nutzen von NA in der Sekundärprävention in Ergänzung einer optimalen Statintherapie (LDL < 70 mg/dL) untersucht werden. Das Ziel wurde nicht erreicht und es traten vermehrt Infektionen und Myopathien auf, v. a. in der chinesischen Patientengruppe der HPS2-Studie.

Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen
Nicotinsäure HDL-Stoffwechsel:Arzneimittelbeinflussende Acipimox

Unerwünschte WirkungenDer Flush als akute Nebenwirkung entsteht durch Bindung der Nicotinsäure an den Rezeptor HM74A der dermalen Langhans-Zellen und durch Freisetzung des Prostaglandins D2. In der Gefäßwand führt die Bindung von D2 an seinen Rezeptor DP1 zur Vasodilatation mit Flush. Intestinale Reizerscheinungen wie Sodbrennen und epigastrales Druckgefühl können durch die gleichzeitige Gabe von Antazida gemildert werden. Bei einer Dauertherapie mit hohen Dosen kommen gelegentlich eine Abnahme der Glucosetoleranz sowie passagere Anstiege der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase vor. Selten entwickeln sich Fettumverteilungen in der Leber, die im Ultraschallbild einer Metastasenleber ähneln, ein meist asymptomatisches zystoides Makulaödem und eine Störung des Blausehens. Alle Veränderungen sind nach Beendigung der Therapie reversibel.

KontraindikationenEin manifester Diabetes mellitus ist eine relative Kontraindikation, da die Glucosetoleranz durch Nicotinsäure verschlechtert wird. Aktive Lebererkrankungen stellen eine Kontraindikation dar.

Nicotinsäure:Wirkungen<2003>
Fibrate
Wirkungsmechanismus
Nicotinsäure:Wirkungen Nicotinsäure:Pharmakokinetik<2003> Nicotinsäure:Indikationen DP1-Rezeptor Inhibitor\"Laropripant\" Nicotinsäure:Dosierung

In jüngster Zeit wurde die Wirkung der Fibrate, Ethylester der Clofibrinsäure (Abb. 25.7) und ihrer Derivate sowie Analoga (Bezafibrat [Cedur(r)], Fenofibrat [Lipanthyl(r), Normalip(r), Lipidil(r)], Gemfibrozi [Gevilon(r)]) auf zellulärer Ebene zum Teil aufgeklärt. Fibrate binden in der Leberzelle an PPAR-α (nukleärer Transkriptionsfaktor) und aktivieren die Transkription mehrerer Gene, die u.a. für Apo AI und AII, LPL und für das CYP3A4-Isoenzym codieren. Die Expression des Apo-CIII-Gens wird vermindert.

WirkungenFibrate sind nur noch Mittel der zweiten Wahl. Sie sind indiziert bei Hypertriglyceridämie und gemischten Hyperlipidämien. Sie reduzieren die Konzentration zirkulierender VLDL innerhalb von Tagen. Durch Steigerung der Aktivität der LPL steigen die Verwertung von VLDL und die Umwandlung von VLDL in IDL und LDL deutlich an. Die Aktivität der HL bleibt unverändert. Auch Gesamt- und LDL-Cholesterin werden gesenkt. HDL steigt während der Therapie durch eine Zunahme der Synthese von Apo AI und AII in der Leber an.

Die Tagesdosis für Bezafibrat beträgt 600 mg, für Gemfibrozil 900 mg. Für Fenofibrat liegen neue galenische Zubereitungen vor, die besser bioverfügbar sind (Tagesdosis jetzt 200 bzw. 160 mg).

PharmakokinetikFibrate werden rasch und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Fenofibrat wird als Ester verabreicht und zu pharmakologisch aktiver Säure hydrolysiert. Sie unterliegt wie Bezafibrat und Gemfibrozil verschiedenen CYP-vermittelten Oxidationsreaktionen, deren Produkte meist als Glucuronid renal ausgeschieden werden.

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen, Kontraindikationen
Tredaptive(r) s. Laropripant Makulaödem:Nicotinsäure Nicotinsäure:Kontraindikationen<2003> Fibrate:Wirkungen

Unerwünschte WirkungenVorübergehende, meist asymptomatische Anstiege von Transaminasen der Leber und der Creatinkinase werden beobachtet und rechtfertigen eine Unterbrechung der Therapie, wenn sie das Dreifache bzw. das Zehnfache der Norm übersteigen. Ein Myalgiesyndrom bei Monotherapie ist selten.

Beim gleichzeitigen Einsatz mit Statinen, z.B. bei gemischter familiärer Hyperlipidämie, ist die Gefahr einer akuten Rhabdomyolyse gegeben und eine engmaschige Überwachung des Patienten nötig (mit Gemfibrozil max. 10 mg Simvastatin zugelassen).

Haarausfall, Impotenz, Hautausschläge, dyspeptische Beschwerden und epigastrale Schmerzen treten gelegentlich auf. Eine vermehrte Bildung von Gallensteinen ist wahrscheinlich.

InteraktionenInteraktionen werden vor allem mit Cumarinderivaten und Sulfonylharnstoffen beobachtet. Engmaschige Kontrollen der Thromboplastinzeit und eine Reduktion der Cumarindosis sind ebenso notwendig wie die Überwachung des Blutzuckers und eine Dosisreduktion des Antidiabetikums.

KontraindikationenBei Erkrankungen mit eingeschränkter Nierenfunktion (erhöhtes Serum-Creatinin bzw. CC < 30 mL/min) sind Fibrate kontraindiziert. Eine Überprüfung der Nierenfunktion empfiehlt sich bei einer neu begonnenen Therapie, da es auch bei einem normalen Ausgangswert des Serum-Creatinins zu Funktionseinschränkungen kommen kann.

Cholesterinestertransferprotein-Inhibitoren
Gemfibrozil:TagesdosisFenofibrat:TagesdosisKardiovaskuläre Morbidität und Fibrate:Pharmakokinetik<2003>Mortalität werden durchFibrate:Interaktionen Statine um etwa 50% gesenkt. Fibrate:KontraindiktionenDas Risiko weiterer kardiovaskulärer Ereignisse trotz effektiver LDL-Senkung wird zum Cholesterinestertransferprotein-InhibitorenTeil auf ein niedriges HDL (< 40 mg/dL) zurückgeführt. Ob die pharmakologische CETP-InhibitorenAnhebung des HDL mithilfe von CETP-Inhibitoren die Prognose der Herzkranken verbessert, wird derzeit in mehreren klinischen Prüfungen (Phase II, III) untersucht.
Wirkungsmechanismus

CETP ist ein bumerangförmig gebogenes Glykoprotein, dessen Funktion der Transport völlig wasserunlöslicher Lipide, CE, TG und Phospholipide, zwischen HDL und Apo-B-haltigen Lipoproteinen, LDL und VLDL, ist. CETP besitzt eine tunnelförmige Struktur, in der entweder zwei CE oder zwei TG transportiert werden können, während zwei Phospholipidmoleküle die Tunnelenden verschließen. Ihr polarer Anteil ist zum wässrigen Milieu des Plasmas gerichtet und ermöglicht die Bewegung von CETP durch das Plasma. Zum Austausch der Lipide legt sich das CETP auf die kugelige Oberfläche des LP-Partikels, nimmt ein oder zwei TG und Phospholipide im Austausch gegen CE aus VLDL in den Tunnel auf, um sie zu HDL zu transportieren. Dort wird CE gegen TG und Phospholipide getauscht und der Zyklus beginnt von Neuem.

WirkungenNachdem die erste Substanz dieser Klasse (Torcetrapib) wegen schwerer unerwünschter Wirkungen zurückgezogen werden musste, waren bis jetzt drei andere in der klinischen Prüfung: Anacetrapib (DEFINE-Studie, maximale Dosis 100 mg/Tag; Endpunktstudie REVEAL 100 mg/Tag bis 2017), Evacetrapib (Phase II, maximale Dosis 500 mg/Tag) und Dalcetrapib (maximale Dosis 600 mg/Tag; dal-OUTCOME-Studien (ca. 15.000 Patienten, bis 2013); zwei kleine Studien zu Dalcetrapib sind veröffentlicht (dal-vessel; dal-plaque). Dalcetrapib bindet kovalent an Cystein 13 des CETP und moduliert dessen Funktion. Dalcetrapib erhöht HDL nur um etwa 35%, LDL bleibt nahezu unverändert. Nach einer Zwischenanalyse der Endpunktstudie dal-OUTCOME wurde die weitere Entwicklung von Dalcetrapib wegen Ineffektivität abgebrochen.

Anacetrapib und Evacetrapib ähneln in ihrem Wirkungsmechanismus der zurückgenommenen Substanz Torcetrapib und binden irreversibel an CETP. Anacetrapib und Evacetrapib erhöhen HDL um mehr als 100%, senken LDL um ca. 50% und Lp(a) um ca. 40% gegenüber dem Ausgangswert.

PharmakokinetikAnacetrapib wird im Magen-Darm-Trakt schnell resorbiert, am besten nach einem fettreichen Mahl. Alter, Geschlecht und Körpergewicht der Probanden haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik. Vier Stunden nach Einnahme einer einzelnen Dosis werden 90% Hemmung der CETP-Aktivität erreicht, nach 24 Stunden noch 58%. Die terminale Halbwertszeit im postprandialen Zustand beträgt 42-83 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über den Darm.

Indikation

Zur weiteren Minimierung des kardiovaskulären Risikos bei niedrigem Plasma-HDL und LDL im Zielbereich. Die Zulassung wird vom Ergebnis einer großen Endpunktstudie abhängen.

Unerwünschte Wirkungen und Interaktionen
Cholesterinestertransferprotein-Inhibitoren:Wirkungen CETP-Inhibitoren:Wirkungen

Im Gegensatz zu Torcetrapib führen die drei genannten Substanzen nicht zu einer Blutdruckerhöhung. Bisher gibt es in den laufenden Studien keinen Hinweis auf substanzbezogene kardiovaskuläre Komplikationen. Interaktionen von Anacetrapib mit anderen Arzneistoffen, vor allem den gängigen Statinen oder mit dem CYP450-System, konnten ausgeschlossen werden.

Strukturformel von Anacetrapib\"\iAnacetrapib

Torcetrapib hatte durch Induktion des Gens CYP11B1/2, das für die mitochondriale Steroid-11β-Hydroxylase codiert und für die Aldosteron- und Cortisolsynthese notwendig ist, einen Hyperaldosteronismus mit Blutdruckerhöhungen und Elektrolytverschiebungen ausgelöst. Die veränderte Funktion des spannungsabhängigen L-Typ-Calciumkanals durch Torcetrapib spielte ebenfalls eine Rolle für die ungewöhnlichen unerwünschten Wirkungen. Es kam außerdem zu einem deutlichen Anstieg der kardiovaskulären Mortalität.CETP-Inhibitoren:WirkungsmechanismusAnacetrapibCholesterinestertransferprotein-Inhibitoren:WirkungsmechanismusTorcetrapibEvacetrapibDalcetrapibCholesterinestertransferprotein-Inhibitoren:PharmakokinetikCholesterinestertransferprotein-Inhibitoren:IndikationenCETP-Inhibitoren:PharmakokinetikTorcetrapibCETP-Inhibitoren:IndikationenCholesterinestertransferprotein-Inhibitoren:InteraktionenCETP-Inhibitoren:InteraktionenTorcetrapib:11<03B2>-Hydroxylase

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