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B978-3-437-42523-3.00002-6

10.1016/B978-3-437-42523-3.00002-6

978-3-437-42523-3

Loewis Versuch am isolierten Froschherzen.

Links der Versuchsaufbau. In den Ventrikel des (einkammrigen) Froschherzens wurde eine Kanüle eingebunden. Durch die Kanüle wurde der Ventrikel mit Ringerlösung gefüllt. Die Kontraktionen des Herzens wurden auf einer Rußtrommel registriert. Der linke N. vagus blieb am Herzen und konnte elektrisch gereizt werden.

Rechts die entscheidende Beobachtung: Zu den durch einen Punkt markierten Zeiten wurde die Flüssigkeit aus dem Ventrikel abpipettiert und ersetzt durch (A) frische Ringerlösung; (B) Ringerlösung, die schon vorher während einer 15-Minuten-Periode ohne Vagusreizung im Ventrikel gewesen war („Normalperiode “); (C) Ringerlösung, die schon vorher während einer 15-Minuten-Periode mit Vagusreizung im Ventrikel gewesen war („Vagusreizperiode“). Die Ringerlösung aus der Vagusreizperiode wirkte negativ inotrop. Atropin hob die Wirkung auf.

(Nach Loewi, O., Pflügers Archiv 189, 239–242, 1921.)

Grundzüge der synaptischen Informationsübertragung.

Transmitter – außer Peptiden – werden in synaptische Übertragungden Nervenendigungen selbst aus Vorstufen synthetisiert (Syntheseenzyme 1) und in Vesikeln gespeichert (T1). NeuropeptideNeuropeptide (T2) entstehen aus ribosomal synthetisierten Prä-Pro-Peptiden durch posttranslationale Prozessierung im Golgi-Apparat und den aus ihm knospenden Vesikeln; axonaler axonaler TransportTransport trägt die Vesikel in die Nervenendigungen. Aktionspotentiale öffnen potentialabhängige Ca2+-Kanäle, Ca2+ strömt ein und löst Exozytose aus. In der postsynaptischen Membran sind die zwei Klassen von Transmitterrezeptoren gezeigt. Der ionotrope Rezeptor besteht hier aus fünf Untereinheiten, mit zwei Transmitterbindungsstellen (Punkte) und dem Ionenkanal in der Mitte. Der G-Protein-Rezeptoren:G-Protein-gekoppeltegekoppelte G-Protein-gekoppelte RezeptorenRezeptor gibt über ein heterotrimeres G-G-ProteineProtein die Information an einen Effektor (Enzym oder Ionenkanal) weiter. Über Autorezeptoren – meist heptahelikal – können die Transmitter ihre eigene Freisetzung modulieren. Die Transmitter werden inaktiviert durch Wiederaufnahme in die Nervenendigung, durch Aufnahme in andere Zellen (rechts; z.B. Gliazellen oder andere Neurone) oder durch Abbau (Abbauenzyme 2 bis 4).

Pharmakologie und Toxikologie der Transmitter-Vesikel:TransmitterTransmitter-Speichervesikel:ToxikologieTransmitter-Speichervesikel:PharmakologieSpeichervesikel.

Grün: vesikuläre Transporte. Die Vesikel besitzen in ihrer Membran eine Protonen-Vesikel:Protonen-ATPaseProtonen-ATPase:VesikelATPase, die unter ATP-Spaltung Protonen ins Vesikelinnere schafft. Das Vesikelinnere wird dadurch gegenüber dem Axoplasma sauer und elektropositiv. Dieser H+-Gradient ist es, der die Aufnahme von Transmittern aus dem Axoplasma treibt. Die Aufnahme wird vermittelt durch vesikuläre Transmitter:Transport, vesikulärerTransmittertransporter. Mehrere kennt man heute bis zu ihrer Aminosäuresequenz, darunter den „vesikulären Monoamintransporter“, den (identischen) Transporter für Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin und Histamin. Er wird durch ReserpinReserpin blockiert. Nach Gabe von Reserpin werden deshalb neuronale Dopamin-, Noradrenalin-, Adrenalin- und Serotoninspeicher entleert. Weniger weiß man über den vesikulären Carrier für ATP.

Rot: Exozytoseapparat. Vesikel:ExozytoseVesikel:ExozytoseExozytose:VesikelExozytose besteht in der Verschmelzung von Vesikel- und Axoplasmamembran, der anschließenden Bildung einer Pore und der Auswärtsdiffusion des Vesikelinhalts. Vom Eintreffen eines Aktionspotentials über den Einstrom von Ca2+ bis zur Porenbildung vergehen nur etwa 0,1 ms. Man kennt heute zahlreiche Bestandteile des Exozytoseapparats. Das vesikuläre Protein SynaptotagminSynaptotagmin ist möglicherweise der intrazelluläre Ca2+-Sensor. Das vesikuläre SynaptobrevinSynaptobrevin und die in der Zellmembran verankerten Proteine SyntaxinSyntaxin und SNAP-SNAP-2525, zusammen SNARE-SNARE-ProteineProteine genannt, sind essenziell für die Porenbildung. Sie sind die Angriffspunkte der Clostridien-Clostridien-Neurotoxine:SNARE-ProteineNeurotoxine. Das ebenfalls in der Zellmembran verankerte Neurexin, ein Zelladhäsionsmolekül, ist ein Rezeptor für α-<03B1>-LatrotoxinLatrotoxin, das Gift der Schwarzen Witwe.

Blau: Wirkmechanismus der Clostridien-Clostridien-Neurotoxine:WirkmechanismenNeurotoxine. Das TetanustoxinTetanustoxin (von Clostridium tetani) und die BotulinusneurotoxinBotulinusneurotoxine A bis G (vor allem von Clostridium botulinum) sind die stärksten bekannten Gifte. Der Wirkmechanismus ist für alle analog. Jedes Toxin wird von den Bakterien als ein großes Einkettenprotein synthetisiert. Das Tetanustoxin besteht z.B. aus 1315 Aminosäuren. Durch Spaltung der Kette entsteht ein Zweikettentoxin mit leichter (L von light) und schwerer Kette (H von heavy); die Ketten bleiben durch eine Disulfidbrücke verbunden. Über die schwere Kette bindet sich das Toxin an die präsynaptische Membran. Es wird dann durch Endozytose in Vesikel eingeschlossen. Aus diesen gelangt die leichte Kette nach Spaltung der Disulfidbrücke ins Axoplasma. Im Jahr 1992 hat man erkannt, dass die leichte Kette in der Mitte ein Zink-Ion enthält und als Zink-Zink-EndopeptidaseEndopeptidase wirkt und dass die ExozytoseproteineExozytoseproteine Synaptobrevin, Syntaxin und SNAP-25 die Substrate dieser Zink-Endopeptidase sind. Tetanustoxin und Botulinusneurotoxin B spalten z.B. das Synaptobrevin, Botulinusneurotoxin A spaltet SNAP-25. Dadurch wird die Exozytose verhindert. Prinzipiell gilt das für alle Neurone und Transmitter. Praktisch aber hemmen Botulinustoxine vorwiegend die Freisetzung von Acetylcholin in der Körperperipherie (und lähmen dadurch die neuromuskuläre Übertragung), während Tetanustoxin:WirkmechanismusTetanustoxin nach Transport in Rückenmark und Hirnstamm vorwiegend dort die Freisetzung von GABA und Glycin hemmt (und dadurch Krämpfe verursacht).

Der Muskeltyp des Nicotinrezeptors.

Der Rezeptor besteht aus Nikotinrezeptoren:Muskeltypfünf Untereinheiten, separaten Peptidketten aus jeweils rund 450 Aminosäuren, zwei α1-Untereinheiten, einer β1-, einer δ- und einer ε-Untereinheit. Sie bilden einen Ring, der die Zellmembran durchbricht. Innen ist er am Zytoskelett verankert. Die α1-, β1-, δ- und ε-Peptid-Ketten sind zu 30–40% identisch (homolog) in ihrer Aminosäuresequenz. Jede Peptidkette durchquert die Membran viermal. Die transmembranären Teile sind zu α-Helices spiralisiert. Amino- wie Carboxyterminus liegen extrazellulär. Bei der angeschnittenen δ-Untereinheit ist dies etwas genauer gezeigt. Außen sind die Peptidketten glykosyliert. Innen können sie phosphoryliert werden. Phosphorylierung trägt zur Desensibilisierung des Rezeptors bei. Beide α1-Untereinheiten tragen eine Acetylcholin-Bindungsstelle. Hat jede der beiden Stellen ein Molekül Acetylcholin gebunden, so öffnet sich der Kanal. Er lässt dann besonders Na+-Ionen passieren, und die Folge sind Depolarisation und Muskelkontraktion. Im Fetalleben enthält der Rezeptor statt der ε- die γ-Untereinheit.

(Nach einem Original von F. Hucho, Berlin.)

Der β2-Adrenozeptor und seine Kopplung an das G-Protein Gs.

An den Rezeptor (blau) hat sich ein Agonist gebunden. Darauf bewegen sich die Transmembran-Helices 5 und 6 (ganz links, ganz rechts die Transmembran-Helix 1). Gs mit der α-Untereinheit (rot) und der βγ-Untereinheit (gelb und grün) gibt GDP frei (im Zytoplasma). Im nukleotikdfreien Zustand ist die α-helikale Domäne von Gαs beweglich (Bewegungsandeutung). Von Brian Kobilka (2011).

Phylogenetische Verwandtschaft einiger G-Protein-gekoppelter Rezeptoren.

Aus 802 Genen des menschlichen Genoms für G-Protein-gekoppelteRezeptoren:G-Protein-gekoppelte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren:phylogenetische VerwandtschaftRezeptoren – das sind etwa 2% des menschlichen Genoms – wurde ein Stammbaum konstruiert. Daraus sind der Aminrezeptor-Ast (amine receptor cluster) und einige Nachbaräste gezeigt. Verschiedene Grade der Verwandtschaft zeichnen sich deutlich ab, besonders bei den drei α1-, drei α2- und drei β-Adrenozeptoren. Die Basensequenzhomologie innerhalb jeder der drei Gruppen beträgt > 45%, die Sequenzhomologie zwischen den drei Gruppen nur 25%. Trace-Amine (Spuren-Amine)Trace-Amine (Spuren-Amine) ähneln chemisch den klassischen biogenen Aminen DopaminDopamin, NoradrenalinNoradrenalin, AdrenalinAdrenalin und SerotoninSerotonin, kommen im Gehirn aber nur in 100-fach geringeren Konzentrationen vor. Trace-Amine sind z.B. TyraminTyramin, β-<03B2>-PhenylethylaminPhenylethylamin und TryptaminTryptamin. Ihre physiologische Bedeutung ist unklar. Andere heptahelikale Neurotransmitter-Rezeptoren aus diesem Kapitel, wie die metabotropen Glutamat-GlutamatrezeptorenRezeptoren, die GABAB-,GABAB-Rezeptoren P2Y-P2Y-Rezeptoren, Tachykinin-Tachykinin-Rezeptoren und OpioidrezeptorenOpioidrezeptoren gehören zu anderen, entfernteren Ästen des Stammbaums.

(nach Frederiksson et al., Mol. Pharmacol. 63, 1256–1272, 2003)

Acetylcholin-VIP- Acetylcholin-VIP-Cotransmission Cotransmission und präsynaptische Autoinhibition in der Gl. submandibularis der narkotisierten Katze.

Von oben nach unten: Abgabe von vasoaktivem intestinalem Polypeptid (VIP) und Acetylcholin (ACh) ins venöse Blut der Drüse; Speichelsekretion; Durchblutung der Drüse. Die Chorda tympani wurde zweimal mit einer Frequenz von 10 Hz elektrisch gereizt. Dabei wurde Physostigmin infundiert, so dass das freigesetzte Acetylcholin nicht abgebaut wurde, sondern im venösen Blut erschien. Ergebnis: Die erste Reizung setzte VIP (1) und Acetylcholin (2) frei, löste Speichelsekretion (3) aus und erhöhte die Durchblutung (4). Der Muscarinrezeptor-Antagonist Atropin stoppte die Sekretion (3) und verminderte die Durchblutung zum Ausgangswert (4). Die zweite Reizung, nach Atropin, setzte mehr VIP (5) und Acetylcholin (6) frei als die erste. Es wurde kein Speichel sezerniert (7). Trotz Atropinisierung kam es aber zu starker Vasodilatation (8). Erste Folgerung: Acetylcholin allein ist der salivatorische Transmitter, dagegen sind Acetylcholin und VIP vasodilatatorische Cotransmitter. Zweite Folgerung: Die Freisetzung unterliegt einer präsynaptischen, Muscarinrezeptor-vermittelten Autoinhibition, deren Unterbrechung durch Atropin die Freisetzung steigert.

(Modifiziert nach Lundberg, J. M., et al., Acta physiol. scand. 115, 525–528, 1982.)

Einige Neurotransmitter.Serotonin\"\iNoradrenalin\"\iHistamin\"\iGlutamin\"\iGABA (<03B3>-Aminobuttersäure)\"\iDopamin\"\iATP\"\iAsparaginsäure\"\iAcetylcholin\"\i

Synaptische Übertragung durch Acetylcholin.

Pfeile bedeuten Stoffbewegungen, Stoffumwandlungen oder Beeinflussungen, + Aktivierung, – Hemmung. synaptische Übertragung:AcetylcholinAcetylcholin:synaptische ÜbertragungAcetylcholin (ACh) wird aus Cholin und Acetyl-Coenzym A (AcCoA)Acetyl-Coenzym A synthetisiert. Im Bild besitzt die postsynaptische Zelle NikotinrezeptorenNicotinrezeptoren (N) sowie Muskarinrezeptoren:TypenMuscarinrezeptoren vom Typ M1, M2, M3, M4 und M5. Die M1-, M3- und M5-Rezeptoren stimulieren über ein G-Protein der Gq-Familie die phosphatidylinositolspezifische Phospholipase C-β (PLC-β)Phospholipase C-<03B2> (PLC-<03B2>). M2- und M4-M5-RezeptorenM4-RezeptorenM4-RezeptorenM3-RezeptorenM2-RezeptorenM1-RezeptorenRezeptoren hemmen über G-Proteine der Gi-Familie die Adenylylcyclase (AC) oder öffnen K+-Kanäle. Acetylcholin kann seine eigene Freisetzung über präsynaptische M2- oder M4-Acetylcholin:M2- oder M4-AutorezeptorenAutorezeptoren hemmen. Weitere Besprechung im Text.

Die Informationsübertragung:dopaminergewichtigsten dopaminergen, noradrenergen (links), adrenergen und serotoninergen (rechts) Bahnen im Zentralnervensystem.

Dopaminerge Zellkörper liegen Dopamin:Informationsübertragunghauptsächlich im Mesencephalon und Diencephalon (rot). Drei Bahnen sind gezeigt. Eine entspringt in der Pars compacta der Substantia nigra und innerviert das Neostriatum (Nucleus caudatus und Putamen; nigro-striatale Bahn). Eine zweite entspringt vor allem in der Area tegmentalis ventralis und projiziert zu Strukturen des limbischen Systems wie dem Nucleus Nucleus:accumbensaccumbens, dem Tuberculum olfactorium, dem Corpus amygdaloideum und der präfrontalen, zingulären und entorhinalen Hirnrinde (mesolimbische Bahn). Die dritte zieht vom Nucleus Nucleus:infundibularis (arcuatus)infundibularis (= Nucleus arcuatus) zur Eminentia Eminentia medianamediana.

Noradrenerge noradrenerge ZellenZellkörper befinden sich in der Brücke und der Medulla oblongata (blau). Der wichtigste noradrenerge Kern ist der Locus Locus coeruleuscoeruleus in der lateralen Formatio reticularis der Brücke. Von dort erreichen die Axone auf- und absteigend weite Gebiete des Zentralnervensystems einschließlich des Rückenmarks, der Großhirnrinde und des Kleinhirns. Zur Funktion Kap. 2.3.3.

Adrenerge adrenerge ZellenZellkörper gibt es fast ausschließlich in der Medulla oblongata (gelb). Die Hauptgruppe liegt in der Area reticularis superficialis Area reticularis superficialis ventrolateralisventrolateralis (= rostrale ventro-laterale Medulla RVLM (rostrale ventro-laterale Medulla oblongata)Medulla oblongata:rostrale, ventrolaterale (RVLM)oblongata = RVLM), eine andere Gruppe im Nucleus tractus Nucleus:tractus solitariisolitarii. Von hier werden unter anderem die präganglionären sympathischen Neurone im Nucleus intermediolateralis des Rückenmarks dicht adrenerg innerviert. Die Adrenalinneurone tragen zum Barorezeptorreflex:AdrenalinneuroneAdrenalinneurone:BarorezeptorreflexBarorezeptorreflex bei.

Serotoninerge SerotoninneuroneNeurone:serotoninergeNeurone entspringen überwiegend in den Raphekernen, also in der medianen und paramedianen Formatio reticularis von Mesencephalon, Brücke und Medulla oblongata (grün). Ähnlich den noradrenergen erreichen die serotoninergen Bahnen auf- und absteigend fast das ganze Zentralnervensystem. Im Rückenmark werden die Motoneurone des Vorderhorns und die präganglionär-sympathischen Neurone ebenso innerviert wie die Hinterhörner. Zur Funktion Kapitel 2.3.4.

Synaptische Übertragung durch Dopamin.

Pfeile bedeuten Stoffbewegungen, synaptische Übertragung:DopaminDopamin:synaptische ÜbertragungStoffumwandlungen oder Beeinflussungen, + Aktivierung, – Hemmung. Aus TyrosinTyrosin entsteht zunächst Dopa:s.a. DihydroxyphenylalaninDihydroxyphenylalaninDihydroxyphenylalanin:s.a. DopaDihydroxyphenylalanin (Dopa)Dopa) und dann Dopamin (DA). Im Bild besitzt die postsynaptische Zelle D1-, D2-, D3-, D4- und D5-Rezeptoren. D1- und D5-D5-RezeptorenD4-RezeptorenD2-RezeptorenD2-RezeptorenD1-RezeptorenRezeptoren stimulieren über Gs die Adenylylcyclase (AC). D2-, D3- und D4-Rezeptoren hemmen über G-Proteine der Gi-Familie die AdenylylzyklaseAdenylylcyclase oder öffnen K+-Kanäle. Dopamin kann seine eigene Freisetzung über präsynaptische D2-Autorezeptoren hemmen. Dopamin:MetabolisierungDopamin wird zu Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC),DOPAC (Dihydroxyphenylessigsäure)Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) MethoxytyraminMethoxytyramin (MT) und HomovanillinsäureHomovanillinsäure (HVA) metabolisiert. Weitere Besprechung im Text.

Synthese der Catecholamine.

Je nach der Ausstattung Tyrosin\"\iNoradrenalin\"\iKatecholamine:SyntheseDopamin\"\iDopa\"\iAdrenalin\"\ider Zellen mit Enzymen bricht die Synthese beim DopaminDopamin ab (Dopaminneurone)Dopaminneurone oder geht zum NoradrenalinNoradrenalin (NoradrenalinneuroneNoradrenalinneurone) oder AdrenalinAdrenalin (AdrenalinneuroneAdrenalinneurone, Nebennierenmark) weiter. Dopamin-β-Dopamin-<03B2>-HydroxylaseHydroxylase fügt die Hydroxylgruppe stereospezifisch (*) so in die Seitenkette ein, dass die linksdrehenden R-Enantiomere von Noradrenalin und Adrenalin entstehen. Das Wort „Catecholamine“ enthält den englischen Namen „catechol“ für Brenzcatechin = ortho-Brenzcatechin = ortho-DihydroxybenzolDihydroxybenzol, den aromatischen Bestandteil von Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin.

Synaptische Übertragung durch Noradrenalin.

Pfeile bedeuten Stoffbewegungen, Stoffumwandlungen oder Beeinflussungen, + Aktivierung, – Hemmung. Aus Tyrosin entsteht Dihydroxyphenylalanin (Dopa) und dann Dopamin (DA). Dopamin wird in die Vesikel aufgenommen und dort zu Noradrenalin (NA) hydroxyliert. Im Bild besitzt die postsynaptische Zelle α1A/B/D-, α2A/B/C- und β1/2/3-Adrenozeptoren. Die α1-Adrenozeptoren stimulieren über ein G-Protein der Gq- C-β (PLC-β).Phospholipase C-<03B2> (PLC-<03B2>) Die α2-<03B1>2-AdrenozeptorenAdrenozeptoren hemmen über G-Proteine der Gi-Familie die Adenylylzyklase:HemmungAdenylylcyclase (AC), öffnen K+-Kanäle oder schließen Ca2+-Kanäle. Die β-Adrenozeptoren stimulieren über Gs die Adenylylcyclase. Noradrenalin kann seine eigene Freisetzung über präsynaptische α2-Autorezeptoren hemmen. Noradrenalin wird zu Dihydroxyphenylglykol (DOPEG), Normetanephrin und 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglykol (MOPEG) metabolisiert. Weitere Besprechung im Text.

Synaptische Übertragung durch Serotonin.

Pfeile bedeuten Stoffbewegungen, synaptische Übertragung:SerotoninSerotonin:synaptische ÜbertragungStoffumwandlungen oder Beeinflussungen, + Aktivierung, – Hemmung. Aus Tryptophan entsteht 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) und dann Serotonin (5-HT). Im Bild besitzt die postsynaptische Zelle 5-HT1-, 5-HT2-, 5-HT3- und 5-HT4-Rezeptoren. 5-HT1-Rezeptoren hemmen über G-Proteine der Gi-Familie die Adenylylzyklase (AC) oder öffnen K+-Kanäle. 5-HT2-Rezeptoren stimulieren über ein G-Protein der Gq-Familie die phosphatidylinositolspezifische Phospholipase C-β (PLC-β).Phospholipase C-β (PLC- β) 5-HT4-Rezeptoren stimulieren über Gs die Adenylylzyklase. Serotonin kann seine eigene Freisetzung über präsynaptische 5-HT1B-Autorezeptoren hemmen. Serotonin wird zu 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) metabolisiert. Weitere Besprechung im Text.

Synaptische Übertragung durch Glutamat.

Pfeile bedeuten Stoffbewegungen,synaptische Übertragung:GlutamatGlutamat:synaptische Übertragung Stoffumwandlungen oder Beeinflussungen, + Aktivierung, – Hemmung. Glutamat (Glu) wird aus α-Ketoglutarat (α-KG), einem Glied des Citratzyklus, oder GlutaminGlutamin (Gln) gebildet. Im Bild besitzt die postsynaptische Zelle drei ionotrope Rezeptoren, nämlich AMPA-AMPA-RezeptorenRezeptoren (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid),<03B1>-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid Kainat-Kainat-RezeptorenRezeptoren und NMDA-NMDA-RezeptorenRezeptoren (N-Methyl-D-aspartat);N-Methyl-D-aspartat alle sind nach Prototyp-Agonisten benannt. Außerdem besitzt die Zelle einen metabotropen Glutamatrezeptoren:metabotrope (mGluR)Glutamatrezeptor (mGluR), der über ein G-Protein der Gq-Familie die phosphatidylinositolspezifische Phospholipase C-β (PLC-β) stimuliert. Andere metabotrope Glutamatrezeptoren benutzen andere Transduktionswege. Glutamat kann seine eigene Freisetzung über präsynaptische metabotrope, Gi-gekoppelte Autorezeptoren hemmen. Weitere Besprechung im Text.

Synaptische Übertragung durch GABA.

Pfeile bedeuten GABA (<03B3>-Aminobuttersäure):synaptische ÜbertragungStoffbewegungen, Stoffumwandlungen oder Beeinflussungen, + Aktivierung, – Hemmung. Vorläufer von GABA ist Glutamat (Glu), für das wie bei den Glutamatneuronen (Abb. 2.15) zwei Quellen gezeigt sind: α-Ketoglutarat (α-KG) und Glutamin (Gln). Im Bild besitzt die postsynaptische Zelle GABAA- und GABAB-Rezeptoren, die Letzteren über G-Proteine der Gi-Familie an Ca2+- und K+-Kanäle gekoppelt. GABA kann seine eigene Freisetzung über präsynaptische GABAB-Autorezeptoren hemmen. GABA wird zu Succinatsemialdehyd (SSA) desaminiert, aus dem Bernsteinsäure (SC) entsteht. Weitere Besprechung im Text.

Tachykinine. Tachykinine

Die carboxyterminale Sequenz Phe-X-Gly-Leu-Met-CONH2 verleiht den Stoffen die Tachykininwirkung.

Die drei Opioid-Vorläuferpeptide beim Menschen.

Rot die Sequenzen von Opioide:VorläuferpeptideMet-Met-EnkephalinEnkephalin () und Leu-Enkephalin (). „Prä“ zeigt die Anwesenheit des sogenannten Signalpeptids an, das das Ribosom zu Beginn der Translation an die Membranen des rauen endoplasmatischen Retikulums dirigiert. Mit der Abspaltung des Signalpeptids wird aus der Prä-Pro-Form die Pro-Form. Am wichtigsten bei der posttranslationalen Prozessierung des Pro-Peptids ist die Spaltung der Peptidkette durch Endoproteasen. Die Endoproteasen spalten besonders dort, wo zweimal nebeneinander die basischen Aminosäuren Lysin oder Arginin oder beide kombiniert auftauchen (Paare senkrechter Striche). Durch verschiedene Spaltungskombinationen können zahlreiche Peptide entstehen. Pro-Opiomelanocortin (POMC)Pro-Opiomelanocortin (POMC)POMC (Pro-Opiomelanocortin) enthält als mögliche Spaltstücke außer einer Kopie von Met-Enkephalin das ACTH, β-Lipotropin, drei MSH-Peptide und das β-Endorphin. Pro-Pro-EnkephalinEnkephalin enthält als mögliche Spaltstücke sechs Kopien des Met-Enkephalins und eine Kopie des Leu-Enkephalins, außerdem die carboxyterminal verlängerten Peptide Met-Enkephalin-Arg-Gly-Leu und Met-Enkephalin-Arg-Phe. Pro-Pro-DynorphinDynorphin enthält außer drei Kopien von Leu-Enkephalin das β-Neoendorphin, Dynorphin A (1–17), Dynorphin A (1–8), Leumorphin und Dynorphin B. Unten die Aminosäurenummerierung.

Opioide Peptide.

Die aminoterminale Sequenz Tyr-Gly-Gly-Phe-X (X = Met oder Leu) verleiht den Stoffen die Opioidwirkung.

Periphere efferente Neuronensysteme: Transmitter, Rezeptoren, Antagonisten.

Von oben nach unten: Transmitter:Neurone, periphere, efferenteRezeptoren:Neurone, periphere, efferentesomatomotorischeNeurone:periphere, efferenteNeurone:periphere, efferente Innervation der Skelettmuskulatur; prä- und postganglionärer Neurone:periphere, efferenteSympathikus; präganglionärer Sympathikus und Nebennierenmark; prä- und postganglionärer Parasympathikus. α1, α2, β = α1-, α2-, β-Adrenozeptor (), M = MuskarinrezeptorenMuscarinrezeptor (), N = NikotinrezeptorenNicotinrezeptor (), VIP = vasoaktives intestinales Polypeptid. Cotransmitter und weniger wichtige Rezeptoren in Klammern.

Die Rezeptoren für Acetylcholin in den Muskelendplatten sind NikotinrezeptorenNikotinrezeptoren:MuskeltypNicotinrezeptoren (Muskeltyp). Sie werden durch Antagonisten wie Atracurium (nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien) blockiert (Kap. 3.4).

Die wichtigsten Rezeptoren für Acetylcholin in den autonomen Ganglien und im Nebennierenmark sind Nikotinrezeptoren:NeuronentypNicotinrezeptoren (Neuronentyp). Sie werden durch Antagonisten wie HexamethoniumHexamethonium (Ganglienblocker) blockiert (Kap. 3.5.2).

α1-<03B1>1- Adrenozeptor-Antagonisten, α2-<03B1>2-Adrenozeptor-Antagonisten und β-Adrenozeptor-<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenAntagonisten wie PhentolaminPhentolamin (α1, α2) und PropranololPropranolol (β) hemmen die Wirkung sowohl von neural freigesetztem Noradrenalin als auch von Catecholaminen aus dem Nebennierenmark (Kap. 4.5, Kap. 4.7).

Die Rezeptoren für Acetylcholin in den parasympathisch innervierten Erfolgsorganen sind Muscarinrezeptoren. Sie werden durch Antagonisten wie Atropin blockiert (Kap. 3.3).

Schema des vegetativen Nervensystems.

Cholinerge Neurone sind vegetatives NervensystemNervensystem:vegetativesblau, noradrenerge rot, die Neurone des Darmnervensystems grün, präganglionäre sympathische und parasympathische Neurone durchgezogen, postganglionäre gestrichelt dargestellt. Die präganglionären sympathischen Neurone entspringen dem Rückenmark (thorakal 1 bis 12 und lumbal 1 bis 3); sie werden im Sympathikus:GrenzstrangGrenzstrang:SympatikusGrenzstrang oder in weiter peripher liegenden Ganglien, meist den Sympathikus:PrävertebralganglienPrävertebralganglien:SympatikusPrävertebralganglien, auf postganglionäre Neurone umgeschaltet (gcs = Ganglion cervicale superius, gco = G. coeliacum, gms = G. mesentericum superius, gmi = G. mesentericum inferius). Die präganglionären parasympathischen Neurone entspringen im Hirnstamm (III = N. oculomotorius, VII = N. facialis, IX = N. glossopharyngeus, X = N. vagus) sowie im Sakralmark (sakral 2 bis 4); sie werden in endorgannahen Ganglien (gci = G. ciliare; gp = G. pterygopalatinum; gs = G. submandibulare; go = Ganglion oticum) oder in den Endorganen selbst auf postganglionäre Neurone umgeschaltet. Die Funktionen der Speisewege vom Ösophagus bis zum Anus werden durch das Darmnervensystem gesteuert, das durch sympathische und parasympathische Bahnen nur moduliert wird. Unterschiede der Innervationsdichte der verschiedenen Organe sind nicht berücksichtigt; z.B. ist die glatte Muskulatur der Bronchien nur spärlich sympathisch innerviert. Rot unten Wirkungen des Sympathikus, in der Regel vermittelt durch Noradrenalin (α- und β-Adrenozeptoren; manche Wirkungen werden aber durch Cotransmitter vermittelt, und die Sympathikusfasern zu den Schweißdrüsen sind cholinerg). Blau Wirkungen des Parasympathikus, in der Regel vermittelt durch Acetylcholin (Muscarinrezeptoren; manche Wirkungen werden aber durch Cotransmitter vermittelt).

Intrinsische und extrinsische Anteile des Darmnervensystems.

Die wichtigsten funktionsbestimmenden Transmitter:DarmnervensystemDarmnervensystem:TransmitterDarmnervensystem:intrinsisches und extrinsischesTransmitter sind unterstrichen. Plexus Plexus:myentericus (Auerbach)myentericus: Neurone mit Acetylcholin:DarmnervensystemAcetylcholin (ACh) Substanz P:Darmnervensystemund Substanz P (SP) und zum Teil Enkephalin (ENK) als Enkephalin:DarmnervensystemCotransmittern erregen die Ringmuskulatur; manche Axone ziehen einige Millimeter oralwärts, ehe sie in die Ringmuskulatur eintreten . Neurone mit Stickstoffmonoxid (NO) und vasoaktivem intestinalem Polypeptid (VIP) hemmen die Ringmuskulatur; ihre Axone ziehen vor Eintritt in die Ringmuskulatur einige Millimeter analwärts . Sensorische Neurone vermitteln intestinale Reflexe: Bei Dehnung des Darms kontrahiert sich das oralwärts anschließende Stück (durch die gezeigte Verbindung mit dem ACh/ENK/SP-Neuron; aszendierender exzitatorischer Reflex), während das anal anschließende Stück erschlafft (durch die Verbindung mit dem NO/VIP-Neuron; deszendierender inhibitorischer Reflex). Cholinerge Neurone ziehen auch zum Plexus Plexus:submucosus (Meissner)submucosus . Plexus submucosus: Neurone mit Acetylcholin und Neuropeptid Neuropeptid Y (NPY):DarmnervensystemY (NPY) als Cotransmittern wirken sekretionsfördernd, ebenso Neurone mit Dynorphin:DarmnervensystemDynorphin (DYN), Galanin:DarmnervensystemGalanin (GAL) und vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP):DarmnervensystemVIP als Cotransmittern . Einflüsse des Parasympathikus: Präganglionäre parasympathische Fasern innervieren sowohl erregende als auch hemmende Neurone der Plexus . Einflüsse des Sympathikus: Neurone mit Noradrenalin:DarmnervensystemNoradrenalin (NA) und NPY als Cotransmittern bewirken Vasokonstriktion . Neurone mit Noradrenalin und Somatostatin:DarmnervensystemSomatostatin (SOM) als Cotransmittern hemmen die DYN/GAL/VIP-Neurone und dadurch indirekt die Sekretion . Noradrenerge Neurone hemmen schließlich erregende Neurone des Plexus myentericus und dadurch indirekt die glatte Muskulatur . Es gibt Neurone, die vom Plexus myentericus zu den sympathischen Ganglien zurückprojizieren .

(Nach Kunze und Furness, Ann. Rev. Physiol. 61, 117–142, 1999.)

Grundlagen der Pharmakologie des Nervensystems

K. Starke

  • 2.1

    Die Entdeckung der chemischen synaptischen Übertragung95

  • 2.2

    Prinzipien der chemischen synaptischen Übertragung96

    • 2.2.1

      Bereitstellung des Transmitters96

    • 2.2.2

      Transmitterfreisetzung98

    • 2.2.3

      Informationsübertragung98

    • 2.2.4

      Beendigung der Übertragung101

    • 2.2.5

      Cotransmission102

    • 2.2.6

      Plastizität von Rezeptoren103

  • 2.3

    Elf wichtige Transmitter103

    • 2.3.1

      Amine: Acetylcholin103

    • 2.3.2

      Amine: Dopamin106

    • 2.3.3

      Amine: Noradrenalin108

    • 2.3.4

      Amine: Serotonin111

    • 2.3.5

      Amine: Histamin112

    • 2.3.6

      Aminosäuren: Glutamat113

    • 2.3.7

      Aminosäuren: γ-Aminobuttersäure115

    • 2.3.8

      Aminosäuren: Glycin116

    • 2.3.9

      Nukleotid: Adenosin-5‘-triphosphat117

    • 2.3.10

      Peptide: Tachykinine117

    • 2.3.11

      Peptide: Opioide118

  • 2.4

    Periphere efferente Neuronensysteme120

    • 2.4.1

      Das somatomotorische System120

    • 2.4.2

      Das sympathische Nervensystem121

    • 2.4.3

      Das parasympathische Nervensystem123

    • 2.4.4

      Das Darmnervensystem124

Stoffe, die primär das Nervensystem:PharmakologieNervensystem beeinflussen, spielen aus zwei Gründen eine große Rolle in der Therapie. Erstens, weil das Nervensystem alle Lebensvorgänge steuern hilft. Zweitens, weil Nervenzellen Information meist in Form chemischer Signale an andere Zellen weitergeben und das Nervensystem deshalb außerordentlich viele verschiedene spezifische Wirkorte für Pharmaka besitzt – etwa die die Transmitter synthetisierenden und abbauenden Enzyme und die Transmitterrezeptoren. Die Bedeutung der Neuropharmaka geht aber weit über die Therapie hinaus: Viele pflanzliche und tierische Gifte gehören ebenso hierher wie die Wirkstoffe unserer wichtigsten Genussmittel Coffein, Alkohol und Nicotin.

So vielfältig chemische Neurotransmission im Einzelnen funktioniert, so einheitlich sind im ganzen Nervensystem die Grundvorgänge. Auch NeuropharmakaNeuropharmaka wirken immer wieder auf ähnliche Weise. Es ist deshalb zweckmäßig, die Funktions- und Wirkprinzipien in einer allgemeinen Einführung darzustellen. Einem Blick zurück in die Geschichte folgen eine Diskussion synaptischer Vorgänge im Allgemeinen, eine Diskussion der synaptischen Vorgänge bei den elf wichtigen Transmittersubstanzen im Besonderen und, als Anhang, eine Einführung in die Pharmakologie der peripheren efferenten Neuronensysteme.

Die Entdeckung der chemischen synaptischen Übertragung

Die Entdeckung der (meist) chemischen Natur der synaptischen synaptische Übertragung:EntdeckungInformationsübertragung ist das Schlüsselexperiment der Neuropharmakologie. Sie gelang 1921 dem Grazer Pharmakologen Otto Loewi. Seine Arbeit trägt den Titel „Über humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung“. Er füllte über eine Kanüle den Ventrikel eines isolierten Froschherzens mit Ringerlösung (Abb. 2.1). Ein solches Herzpräparat schlägt in vitro einige Stunden lang weiter. In Abständen von 15 Minuten pipettierte Loewi nun die Ringerlösung aus dem Herzen ab, und zwar entweder nach einer 15-Minuten-Periode ohne Nervenreizung (Normalperiode) oder nach 15-minütiger elektrischer Reizung des N. vagus. Die Lösungen wurden aufbewahrt und dann abwechselnd wieder in den Ventrikel hineinpipettiert. Das Ergebnis in Loewis Worten: „Die Füllung der Normalperiode wirkte nicht anders als frischer Ringer, war also ohne irgendeinen Einfluss. Wurde aber der Ringer der Vagusreizperiode eingefüllt, so trat regelmäßig eine deutliche negativ inotrope (▸ Abb. [2.1]), mitunter dazu noch eine negativ chronotrope Wirkung ein. ▸ Abbildung [2.1] zeigt, dass die Wirkung durch Atropin prompt aufgehoben wird.“ Loewi folgerte, die Nervenreizung setze im Herzen einen Stoff frei, den „Vagusstoff“, der dann seinerseits negativ ino- und chronotrop wirke. In derselben Arbeit bereits vermutete er, auch die Sympathikuswirkung werde humoral auf das Herz übertragen, durch einen „Acceleransstoff“. Wenige Jahre später schlug er vor, der Vagusstoff sei Acetylcholin und der Acceleransstoff AdrenalinAdrenalin. Man hatte chemische Neurotransmission schon früher zuweilen erwogen. Loewi hat sie experimentell bewiesen.

Prinzipien der chemischen synaptischen Übertragung

Unter einem TransmitterTransmitter verstehen wir jede präsynaptisch freigesetzte, die nachgeschaltete Zelle beeinflussende Substanz. Mit Transmitter:NervenendigungenNervenendigungen:TransmitterNervenendigungen sind die den Transmitter freisetzenden Teile eines Axons gemeint, auch wenn sie anatomisch nicht die Endigungen, sondern perlenartig gereihte Auftreibungen, Varikositäten:AxonAxon:VarikositätenVarikositäten, einer längeren Endstrecke des Axons sind. Als SynapsenSynapsen werden die Orte der Informationsübertragung auf eine nachgeschaltete Zelle bezeichnet, auch wenn morphologische Besonderheiten außer der Auftreibung des Axons und den präsynaptischen präsynaptische VesikelVesikeln fehlen, wie oft im peripheren autonomen Nervensystem.
Wie angemerkt, funktionieren alle Neurone und Synapsen grundsätzlich ähnlich, unabhängig von ihrem Transmitter. Diese Gemeinsamkeiten werden hier zunächst beschrieben. Natürlich kommt nicht alles aus dem Leben der Neurone zur Sprache. Es geht um das für die Pharmakologie Wichtigste: Wie stellt das Neuron den Überträgerstoff bereit? Wie wird er freigesetzt? Wie sagt der Überträgerstoff seiner Zielzelle, was sie zu tun hat? Wie wird die Übertragung beendet? Wie funktioniert KotransmissionCotransmission? Wie wird die Empfindlichkeit von Rezeptorsystemen gesteuert? Diese Fragen werden nun der Reihe nach erörtert. Abbildung 2.2 diene als Wegweiser.
Von der Einheitlichkeit der synaptischen Grundvorgänge gibt es eine Ausnahme: das Stickstoffmonoxid, synaptische ÜbertragungStickstoffmonoxid (NO)NO. Es unterscheidet sich von allen anderen Neurotransmittern sowohl in seiner Bereitstellung, seiner Freisetzung und seinen postsynaptischen Zielmolekülen als auch in seiner Inaktivierung. Seine Transmitterfunktion wird in Kapitel 18.1.2, „Das vaskuläre Stickstoffmonoxid-(NO)-Stickstoffmonoxid-(NO)-System:vaskuläresSystem“, dargestellt.

Bereitstellung des Transmitters

Alle Transmitter:BereitstellungTransmitter außer den NeuropeptideNeuropeptiden werden in relativ wenigen Schritten in den Nervenendigungen selbst gebildet (T1 in Abb. 2.2). Zwar müssen die Nervenendigungen Vorstufen aufnehmen – Cholin etwa für Acetylcholin, Glucose oder Glutamin für Glutamat. Über den Syntheseapparat aber verfügen sie selbst – Cholinacetyltransferase für Acetylcholin, Zitratzyklus, Transaminasen und Glutaminase für Glutamat. Aufnahmemechanismen und Enzyme sind Stellen, an denen die Transmittersynthese hemmend oder fördernd geregelt werden kann.
Anders die Neuropeptide:EntstehungNeuropeptide (T2 in Abb. 2.2). Sie entstehen nicht in den Nervenendigungen selbst. Vielmehr setzt ihretwegen das Neuron seine Proteinsynthesemaschinerie in Gang, transkribiert das entsprechende Gen im Zellkern, bildet ein großes Prä-Pro-Peptid bei der Translation im Zellkörper und wandelt es durch posttranslationale Prozessierung auf dem Weg zu den Axonendigungen in die reifen Neuropeptide um. An vielen Stellen gibt es hier Möglichkeiten für regelnden Eingriff, bei der Transkription, der Reifung der RNA, der Translation und der posttranslationalen Prozessierung.
Ob Peptide oder Nicht-Peptide – alle Transmitter:SpeicherungTransmitter werden in Vesikeln gespeichert. Die Peptide kommen bereits verpackt in den Axonendigungen an (Abb. 2.2). Die peptidspeichernden Vesikel sind mit einem Durchmesser um 90 nm relativ groß. Die Nicht-Peptid-Transmitter dagegen müssen, in den Nervenendigungen entstanden, erst in die Vesikel hineintransportiert werden; beim Noradrenalin findet der letzte Syntheseschritt, die Hydroxylierung von Dopamin, in den Vesikeln statt. Die Vesikel für die Nicht-Peptide sind mit einem Durchmesser von etwa 50 nm kleiner als die peptidspeichernden Vesikel. Dank vesikulärer Speicherung halten Nervenendigungen immer wohlbemessene „Quanten“ an Transmittern zur Freisetzung bereit. Vesikuläre Speicherung schützt obendrein den Transmitter vor Abbau im Zytoplasma; auch Moleküle, die durch die Vesikelmembran ins Axoplasma diffundiert sind, können wieder ins schützende Innere aufgenommen werden.
Die Aufnahme von Nicht-Peptid-Nicht-Peptid-Transmitter:AufnahmeTransmittern geschieht mithilfe eines speziellen Apparats, bestehend aus einer ATP-getriebenen Protonenpumpe und dem eigentlichen Transmittertransporter (grün in Abb. 2.3). Die Pumpe (Protonen-ATPase)Protonen-ATPase schafft unter ATP-Verbrauch Protonen ins Vesikelinnere. Das Vesikelinnere wird dadurch gegenüber dem Axoplasma sauer und elektropositiv. Der Transporter nutzt diesen elektrochemischen Gradienten und transportiert den Transmitter ins Vesikelinnere. Die Transmitterkonzentration kann dort 105-mal größer sein als im Axoplasma.

Transmitterfreisetzung

Die Freisetzungskaskade verläuft für alle Transmitter:FreisetzungTransmitter gleich: Eintreffen des Nervenaktionspotentials – Einstrom von Ca2+Ca2+–ExozytoseExozytose – Wiedergewinnung der Vesikel (Abb. 2.2). Das Nervenaktionspotenzial:Na+-EinstromNervenaktionspotential wird hauptsächlich von einem Na+-Einstrom durch spannungsabhängige Na+-Na+-KanäleKanäle getragen. Deren pharmakologische Bedeutung ist schwer zu überbieten. Die Na+-Kanäle:LokalanästhetikaLokalanästhetika:Na+-KanäleLokalanästhetika wirken hier, indem sie den Kanal verstopfen (Kap. 8). Selektiver als die Lokalanästhetika verstopft das Kugelfischgift TetrodotoxinTetrodotoxin den Kanal (Kap. 36.11.1), während die Alkaloide AconitinAconitin aus dem Eisenhut (Aconitum)Eisenhut (Aconitum) und VeratridinVeratridin aus dem Germer (Veratrum)Germer (Veratrum) den Kanal öffnen (Kap. 36.12.1). Der Insektizide:WirkmechanismusWirkmechanismus einiger wichtiger Insektizide, nämlich der aus Pflanzen stammenden PyrethroidePyrethroide und der DDT-ähnlichen chlorierten Kohlenwasserstoffe (Kap. 36.6.2, Kap. 36.6.4), ähnelt dem des Veratridins.
Im Axolemm der Nervenendigungen öffnet das Aktionspotential spannungsabhängige Ca2+-Ca2+-Kanäle:spannungsabhängigeKanäle. Das einströmende Ca2+ verknüpft die elektrische Erregung der Membran mit der Exozytose, vermittelt mit anderen Worten die elektrosekretorische Koppelung. Man kennt mehrere Typen von Ca2+-Kanälen. Die der Nervenendigungen gehören vornehmlich zum N-Ca2+-Kanäle:N-TypTyp (andere Nomenklatur CaV2.2) und P/Q-Typ (CaV2.1). Ca2+-Kanäle:P/Q-Typ Das hat praktische Bedeutung. Die organischen Ca2+-Antagonisten wie Nifedipin:Ca2+-Kanäle vom L-Typ, BlockadeNifedipin und Verapamil:Ca2+-Kanäle vom L-Typ, BlockadeVerapamil blockieren nur L-Kanäle (CaV1.1-CaV1.4), z.B. in der Herz- und der glatten Gefäßmuskulatur, und werden deshalb breit angewendet, etwa bei Koronarerkrankungen (Kap. 18.2). Das Freibleiben der N- und P/Q-Kanäle ist eine Voraussetzung dieser therapeutischen Brauchbarkeit, denn sonst würde die lebenswichtige Freisetzung von Neurotransmittern unterdrückt.
Die Exozytose:VesikelExozytose ist eine zweite wesentliche Aufgabe der Vesikel:ExozytoseVesikel. Vesikel und Axolemm besitzen dafür wieder eine spezielle Ausrüstung (rot in Abb. 2.3). Der Exozytoseapparat gewährleistet normalerweise eine blitzschnelle Freisetzung. Seine fundamentale Bedeutung hat ihn aber in der Evolution, wie den spannungsabhängigen Na+-Kanal (s.o.), auch zum Ziel natürlicher Gifte gemacht. Dazu gehören besonders das TetanustoxinTetanustoxin und die BotulinusneurotoxinBotulinusneurotoxine. Seit 1992 weiß man, dass alle diese Clostridien-Clostridien-NeurotoxineNeurotoxine im Prinzip das Gleiche tun: Sie sind Zink-Endopeptidasen, spalten spezifische Exozytoseproteine, die SNARE-SNARE-ProteineProteine, und machen dadurch Transmitterfreisetzung unmöglich (blau in Abb. 2.3). Wie erfolgreich die Evolution war, sieht man daran, dass ein einziges Toxinmolekül in einer Axonendigung alle seine Substratmoleküle spalten kann. Umso mehr frappiert, dass Botulinusneurotoxin A heute therapeutisch genutzt wird (Kap. 3.7 und Kap. 36.14.2Kap. 3.7Kap. 36.14.2).
Nervenendigungen:AktionspotenzialAktionspotenzial:NervenendigungAktionspotentiale setzen aus einer Nervenendigung nicht immer die gleiche Menge an Transmitter frei: Die Freisetzung ist modulierbar. AngiotensinAngiotensin steigert z.B. im peripheren Sympathikus die Freisetzung von NoradrenalinNoradrenalin pro Aktionspotential, und das trägt zu seiner blutdruckerhöhenden Wirkung bei (Kap. 18.1.1). Man nennt die Angriffspunkte solcher Modulatoren an der Nervenendigung Rezeptoren:präsynaptischepräsynaptische präsynaptische RezeptorenRezeptoren. Viele Nervenendigungen besitzen sogar Rezeptoren für ihren eigenen Transmitter. Meist wird die Freisetzung über solche Autorezeptoren:präsynaptischepräsynaptischen präsynaptische AutorezeptorenAutorezeptoren gehemmt, selten gesteigert (Abb. 2.7). In der Regel modulieren präsynaptische Rezeptoren primär den Ca2+-Einstrom.
Haben die Vesikel ihren Inhalt exozytotisch entleert, so schnüren sie sich wieder vom Axolemm ab und stehen für einen neuen Zyklus von Transmitteraufnahme und -freisetzung bereit. Eines der wenigen für den Menschen lebensgefährlichen Spinnengifte, α-<03B1>-LatrotoxinLatrotoxin, das Gift der Schwarzen Witwe (Kap. 36.11.2), löst einerseits in vielen Nervenendigungen eine enorme Exozytose aus und unterbricht andererseits das „Recycling“ der Vesikel; im Elektronenmikroskop erscheinen die Nervenendigungen geschwollen (durch Inkorporation der Vesikelmembranen ins Axolemm) und vesikelfrei. Auch α-<03B1>-LatrotoxinLatrotoxin greift an einem Exozytoseprotein an (Abb. 2.3).

Informationsübertragung

Informationsübertragung ist der biologische Sinn der Synapsen:InformationsübertragungInformationsübertragung:SynapsenSynapsen. Die nachgeschaltete Zelle muss erstens in der Lage sein, den Transmitter zu erkennen und zu binden, und zweitens, angemessen zu antworten. Der Erkennung und Bindung dient der Transmitterrezeptor:BindungTransmitterrezeptor, der angemessenen Antwort der Signalübersetzungs- oder Transduktionsmechanismus. Von den großen Klassen von Rezeptoren zur Erkennung körpereigener chemischer Signale werden zwei als Transmitterrezeptoren benutzt: die Ionenkanäle:ligandenaktivierteligandenaktivierten ligandenaktivierte IonenkanäleIonenkanäle oder ionotropen Rezeptoren und die G-Protein-Rezeptoren:G-Protein-gekoppelteG-Protein-gekoppelte Rezeptorengekoppelten, Rezeptoren:heptahelikaleheptahelikalen heptahelikale RezeptorenRezeptoren (GPCR = G-protein-coupled receptor).GPCR (G-protein-coupled receptor) Alle sind in die Zellmembran eingebaut; hier endet die Signalrolle des Transmitters.
Man sollte meinen, nur solche Zellen würden Rezeptoren für einen bestimmten Transmitter exprimieren, die mit diesem Transmitter normalerweise in Kontakt kommen. Die Wirklichkeit ist anders: Viele Zellen tragen Rezeptoren, ohne entsprechend innerviert zu sein, „nicht innervierte Rezeptoren“. Zum Beispiel besitzen die Endothelzellen der Blutgefäße Muscarinrezeptoren, deren Aktivierung zur Synthese und Freisetzung von Stickstoffmonoxid führt. Die meisten Blutgefäße sind nicht cholinerg innerviert, und wohl nie treffen die Rezeptoren auf wirksame Konzentrationen von endogenem Acetylcholin. Als Pharmaka zugeführte Agonisten aber können die Rezeptoren sehr wohl aktivieren, und exogenes Acetylcholin bewirkt über die normal funktionslosen Rezeptoren eine VasodilatationVasodilatation (Tab. 3.2).
Die Funktion der ligandengesteuerten Ionenkanäle und der heptahelikalen Rezeptoren wurde in Kapitel 1.2.4, „Rezeptor-Signal-Transduktion“, der Allgemeinen Pharmakologie erläutert. Hier folgen einige Ergänzungen und zwei Beispiele.
Ionotrope Rezeptoren
Das Synapsenschema der Abbildung 2.2 Rezeptoren:inotropeionotrope Rezeptorenzeigt das Konstruktionsprinzip.
Der NikotinrezeptorenNikotinrezeptoren:AcetylcholinAcetylcholin:NikotinrezeptorenNicotinrezeptor (für Acetylcholin) ist der Prototyp dieser Klasse. Der Muskeltyp des Nikotinrezeptoren:MuskeltypNicotinrezeptors war der erste Rezeptor, bei dem man bis zur Primärstruktur vordrang: Mit den Methoden der molekularen Genetik haben Shosaku Numa und seine Gruppe in Kyoto 1982 die DNA für alle Untereinheiten kloniert und sequenziert. Abbildung 2.4 zeigt, wie man sich den Rezeptor von der Primär- bis zur Quartärstruktur vorstellt. Jede der fünf Peptidketten durchquert viermal die Membran. Einige andere ionotrope Rezeptoren, nämlich der 5-HT3-5-HT3-RezeptorRezeptor für Serotonin, der GABAA-GABAA-RezeptorRezeptor und der GlycinrezeptorGlycinrezeptor, sind mit dem Nicotinrezeptor in ihrer Aminosäuresequenz und damit Phylogenese verwandt. Auch bei ihnen durchquert jede Peptidkette viermal die Membran. Manche Rezeptoren für Glutamat und ATP sind ebenfalls Ionenkanäle:ligandenaktivierteligandenaktivierte ligandenaktivierte IonenkanäleIonenkanäle. Sie stehen aber phylogenetisch und strukturell der Nicotinrezeptor-Familie fern.
Die Signaltransduktion an ionotropen Rezeptoren erfordert höchstens einige Millisekunden: Sie sind schnelle Rezeptoren:schnelleRezeptoren.
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
Das Synapsenschema (Abb. 2.2)Rezeptoren:G-Protein-gekoppelteG-Protein-gekoppelte Rezeptoren erläutert wieder das Konstruktionsprinzip. Wenn der Rezeptor durch seinen Transmitter aktiviert ist, aktiviert er seinerseits das heterotrimere G-Protein, und dieses beeinflusst einen Effektor, sei es über die Gα-, sei es über die Gβγ-Untereinheit (Abb. 1.12):
  • Gs stimuliert die Adenylylcyclase (über Gαs)

  • die Gi/o- oder Gi-Familie hemmt die Adenylylzyklase:HemmungAdenylylcyclase (über Gαi), fördert K+-Kanäle und hemmt Ca2+-Kanäle (über Gβγ)

  • die Gq/11- oder Gq-Familie stimuliert die phosphatidylinositolspezifische Phospholipase C-β (PLC-β)Phospholipase C-<03B2> (PLC-<03B2>):Stimulation (über Gαq)

  • die G12/13- oder G12-Familie aktiviert das kleine G-Protein RhoA (über Gα12)

Abbildung 2.5 zeigt als ein Beispiel den β2-<03B2>2-AdrenozeptorAdrenozeptor mit dem G-Protein Gs. Wie alle G-Protein-gekoppelten Rezeptoren besteht er aus einer einzigen Peptidkette, die siebenmal die Zellmembran durchzieht: ein heptahelikaler Rezeptor. Die sieben Transmembrandomänen ordnen sich zu einer Tasche. Kleine Liganden, wie die Catecholamine, werden innerhalb dieser Tasche gebunden (Abb. 2.5). An der Bindung der großen Neuropeptide nehmen auch die extrazellulären Abschnitte der Rezeptoren teil. Verglichen mit dem knappen Dutzend ionotroper Rezeptoren überrascht die Vielfalt G-Protein-gekoppelter Rezeptoren: Über 100 gibt es oder, nimmt man die Riechrezeptoren in der Nasenschleimhaut hinzu, über 800. Abbildung 2.6 zeigt einen Ausschnitt aus ihrem Stammbaum, und zwar den Aminrezeptor-Ast.
Die Vielzahl von Reaktionsschritten, die sich der Aktivierung G-Protein-gekoppelter Rezeptoren anschließt, macht verständlich, dass ihre Signaltransduktion Zeit braucht, bis zu Sekunden: Die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren sind langsame Rezeptoren:langsameRezeptoren.

Beendigung der Übertragung

Schnelle Freisetzung Signalübertragung:Beendigungund Signalübersetzung wären sinnlos, würde der Transmitter:Signalübertragung, BeendigungTransmitter nicht auch schnell wieder aus der Nähe seiner Rezeptoren beseitigt. Dem dienen drei Vorgänge (Abb. 2.2). Erstens diffundiert der Transmitter:DiffusionTransmitter:Abbau im synaptischen Spaltsynaptischer Spalt:Transmitter, AbbauTransmitter ins umgebende Interstitium und wird dabei auf unwirksame Konzentrationen verdünnt. Zweitens werden manche Transmitter, so Acetylcholin:AbbauAcetylcholin und die Neuropeptide:AbbauNeuropeptide, im synaptischen Spalt enzymatisch abgebaut. Drittens werden einige TransmitterTransmitter:Aufnahme wie die Catecholamine, Serotonin und die Aminosäuren über spezifische Transporter in Zellen aufgenommen, sei es zurück in die Nervenendigungen, aus denen sie kamen (Wiederaufnahme), sei es in andere Zellen. Der Wiederaufnahme-Transmitter:Wiederaufnahme-CarrierCarrier befördert den Transmitter mit hoher Affinität. Er erlaubt ein „Recycling“ des Transmitters, dem „Recycling“ der Vesikelmembran analog, denn der Wiederaufnahme kann sich – neben dem Abbau – eine erneute vesikuläre Speicherung anschließen mit der Aussicht auf einen neuen Freisetzungs-Übertragungs-Inaktivierungs-Zyklus. Den Nachbarzellen fehlen solche hoch affinen Carrier meist, und in ihnen folgt der Aufnahme stets Abbau.
Manche Nervenendigungen besitzen also zwei Transporter für den Transmitter: in der Vesikelmembran und im Axolemm der Nervenendigung. Die beiden sind nach Struktur, Energiequelle und Pharmakologie verschieden. Die vesikulären Carrier wurden oben besprochen. Die Andersartigkeit der pharmakologisch sehr wichtigen Wiederaufnahmetransporter im Axolemm geht aus der folgenden Gegenüberstellung hervor:
  • Die vesikuläre AufnahmeTransmitter:Aufnahme wird durch einen elektrochemischen H+-Gradienten getrieben, der durch die Protonen-Protonen-ATPaseATPase aufrechterhalten wird. Der „vesikuläre Monoamintransporter“, identisch für Dopamin:Blockade durch ReserpinDopamin, Serotonin:Blockade durch ReserpinDopamin:Blockade durch ReserpinAdrenalin:Blockade durch ReserpinNoradrenalinNoradrenalin:Blockade, AdrenalinAdrenalin, SerotoninSerotonin und HistaminHistamin:Blockade durch ReserpinHistamin, wird durch Reserpin spezifisch blockiert (Abb. 2.3).

  • Die Wiederaufnahme von Transmitter:WiederaufnahmeTransmittern durchs Axolemm dagegen wird hauptsächlich durch den extra-/ intrazellulären Na+-Gradienten getrieben, der durch die Na+-K+-ATPase aufrechterhalten wird. Der Transporter ist ein Cotransporter von Transmitter und Na+. Für Dopamin:Wiederaufnahme-CarrierDopamin, Noradrenalin:Wiederaufnahme-CarrierNoradrenalin, Serotonin:Wiederaufnahme-CarrierSerotonin, Glutamat:Wiederaufnahme-CarrierGlutamat, GABA (<03B3>-Aminobuttersäure):Wiederaufnahme-CarrierGABA und Glycin:Wiederaufnahme-CarrierGlycin gibt es jeweils verschiedene Wiederaufnahme-Carrier. Sie sind nicht verwandt mit den vesikulären Carriern. Der Wiederaufnahmetransporter für NoradrenalinNoradrenalin:Blockade wird z.B. durch das Antidepressivum DesipraminDesipramin (Kap. 14.4.2), nicht aber durch Reserpin blockiert.

Cotransmission

Mehrere Jahrzehnte nach CotransmissionLoewi nahm man an, ein Neuron setze nur eine einzige Transmittersubstanz frei. Heute weiß man, dass das eher die Ausnahme als die Regel ist. In vielen Neuronen hat man zwei, ja sogar drei oder mehr Transmitter zusammen gespeichert gefunden. Bei der großen Zahl von Neurotransmittern mutet die Zahl der möglichen Kombinationen, der möglichen Arten „chemischer Codierung“, etwas chaotisch an. Allerdings bedeutet gemeinsames Vorkommen in einem Neuron noch nicht gemeinsame postsynaptische Wirkung, also Cotransmission.
Abbildung 2.7 zeigt einen Fall von CotransmissionCotransmission (und präsynaptischer Autoinhibition). In einigen exokrinen Drüsen wie der Glandula submandibularis wird ein 28-Aminosäuren-Peptid, vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP), zugleich mit Acetylcholin aus den postganglionär-parasympathischen Fasern freigesetzt. Es trägt zwar kaum zur Speichelsekretion nach Parasympathikusreizung bei, deutlich dagegen zur Vasodilatation. Man kann daher die Speichelsekretion:AtropinAtropin:SpeichelsekretionSpeichelsekretion durch Atropin aufheben, die Vasodilatation nicht (Abb. 2.7). Vielfalt der chemischen Codierung: VIP begleitet das Acetylcholin auch in einigen Interneuronen der Großhirnrinde, nicht aber in den cholinergen Zellen des Nucleus basalis Meynert, die zur Großhirnrinde projizieren. Die Letzteren enthalten dafür ein anderes Neuropeptid, das 29-Aminosäuren-Peptid Galanin. Im Darm gibt es Neurone, die kein Acetylcholin, dafür aber VIP neben GalaninGalanin und dem Opioidpeptid DynorphinDynorphin speichern („DYN/GAL/VIP-Neurone“;DYN/GAL/VIP-Neurone Abb. 2.22).
Das Beispiel der Abbildung 2.7 zeigt, dass man heute nicht mehr ohne Weiteres „postganglionär-parasympathisch“ mit „cholinerg“ gleichsetzen kann (wobei hier nicht an die lange bekannten postganglionär-sympathischen cholinergen Fasern zu den Schweißdrüsen gedacht ist). Auch die Gleichsetzung von „postganglionär-sympathisch“ mit „noradrenerg“ ist eine Vereinfachung: Viele postganglionär-sympathische Neurone benutzen ATP oder das 36-Aminosäuren-Peptid „Neuropeptid Y“ als Cotransmitter.

Plastizität von Rezeptoren

Synaptische Übertragung Rezeptoren:Plastizitätkann stärker und schwächer werden. Eine Ursache ist die Plastizität der Neurotransmitter-Rezeptoren. Drei Formen der De- und Resensitisierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren wurden im Abschnitt Allgemeine Pharmakologie gezeigt (Kap. 1.2.4):
  • die Down- und Up-Regulation der Rezeptorzahl

  • die Phosphorylierung und Dephosphorylierung des Rezeptors und

  • seine intrazelluläre Sequestrierung oder Rückkehr in die Zellmembran.

Analog kann sich auch die Empfindlichkeit von Zellen mit ionotropen Rezeptoren ändern.
Die Phosphorylierung des Nicotinrezeptors ist in Abbildung 2.4 angedeutet.

Elf wichtige Transmitter

Die in Kapitel 2.2 beschriebenen Prinzipien verwirklichen die einzelnen Neurone auf jeweils transmitterspezifische Weise. Das wird nun für elf typische Transmitter oder Transmittergruppen dargestellt. Abbildung 2.8 zeigt die Nicht-Peptide darunter. Transmitterübergreifende Prinzipien werden nicht wiederholt.

Amine: Acetylcholin

Transmitter:ActylcholinActylcholin:TransmitterAcetylcholinCholinerg Transmitter:AmineAmine:Transmittersind die postganglionär-parasympathischen Neurone, zahlreiche Neurone des Darmnervensystems sowie die postganglionär-sympathischen Neurone zu den Schweißdrüsen. Die cholinergen Neurone mancher exokriner Drüsen enthalten VIP als Cotransmitter (Abb. 2.7). Cholinerg sind ferner alle präganglionären autonomen Neurone und die Motoneurone zur quergestreiften Muskulatur; deren Zellkörper liegen bereits im Zentralnervensystem. Zwei weitere zentrale cholinerge Systeme seien genannt. Das Corpus striatum enthält cholinerge Interneurone; sie werden normalerweise durch die nigro-Dopaminneurone:nigro-striatalestriatalen Dopaminneurone gehemmt und sind beim Parkinson-Parkinson-Syndrom:DopaminneuroneDopaminneurone:Parkinson-SyndromSyndrom, also bei Degeneration der Dopaminneurone:DegenerationDopaminneurone, enthemmt. Cholinerge Fasersysteme mit GalaninGalanin als Cotransmitter ziehen vom Nucleus basalis Meynert zur Großhirnrinde sowie von der Formatio septalis medialis zum Hippocampus; sie sind beteiligt an Lernen und Gedächtnis und degenerieren bei der Alzheimer-Dopaminneurone:Alzheimer-KrankheitAlzheimer-Krankheit:DopaminneuroneKrankheit.
Abbildung 2.9 zeigt cholinerge synaptische synaptische Übertragung:cholinergecholinerge synaptische ÜbertragungÜbertragung im Überblick.
Bereitstellung
Der Acetylcholin:BereitstellungTransmitter wird im Zytoplasma der Nervenendigungen unter Katalyse der CholinacetyltransferaseCholinacetyltransferase (1 in Abb. 2.9) aus CholinCholin und Acetyl-Coenzym Acetyl-Coenzym AA synthetisiert. Cholinacetyltransferase wird innerhalb des Nervensystems nur in cholinergen Neuronen exprimiert und kann zu deren histochemischer Darstellung dienen. Die Geschwindigkeit der Synthese wird durch die Verfügbarkeit des Cholins bestimmt. Nervenzellen können Cholin nicht oder kaum selbst bilden. Sie müssen es aus dem Extrazellularraum importieren; ein Carrier transportiert Cholin mit hoher Affinität ins Axoninnere. Ein pharmakologisches Experiment zeigt die Bedeutung des Carriers: Blockiert man ihn durch die cholinähnliche Verbindung Hemicholinium-3,Hemicholinium-3 so sinkt die Synthese von Acetylcholin, die Speicher entleeren sich allmählich, und schließlich wird die neuromuskuläre Übertragung gelähmt. Hemicholinium-3 wurde ursprünglich als atemlähmendes Gift beschrieben.
Im Zytoplasma gebildet, wird Acetylcholin in Speichervesikel aufgenommen. Dazu dient ein weiterer spezifischer Carrier. Die exozytotische Freisetzung wird durch Botulinusneurotoxin:Acetylcholin, FreisetzungBotulinusneurotoxineAcetylcholin:Freisetzung gehemmt (Abb. 2.3).
Rezeptoren
Bis 1914 zurück reicht die Erkenntnis, dass es zwei Gruppen von CholinozeptorenCholinozeptoren, also Rezeptoren:AcetylcholinAcetylcholin:RezeptorenRezeptoren für Acetylcholin, gibt, benannt nach zwei selektiven Agonisten: NikotinrezeptorenNicotinrezeptoren (nach dem Alkaloid der Tabakpflanze) und MuskarinrezeptorenMuscarinrezeptoren (nach einem Alkaloid des Fliegenpilzes).
NikotinrezeptorenNicotinrezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle. Sie sind Pentamere. Bei Wirbeltieren kennt man heute 17 Untereinheiten, α1–10, β1–4, γ, δ und ε. Nach Aktivierung öffnen sie sich für Na+- und K+-Ionen, und die Membran wird depolarisiert. Sie kommen in der Zellmembran von Skelettmuskel- und Nervenzellen vor, mit je verschiedenen Eigenschaften: Muskeltyp und Neuronentyp. Der Muskeltyp des Nicotinrezeptors wurde als Prototyp der ionotropen Rezeptoren oben beschrieben (Abb. 2.4): ein Pentamer der Zusammensetzung (α1)2β1δε. Fetale muskuläre Nicotinrezeptoren enthalten statt der ε- die γ-Untereinheit: (α1)2β1δγ. Während es nur diese zwei Muskeltypen des Nicotinrezeptors gibt, existieren zahlreiche Isoformen neuronaler Nikotinrezeptoren:IsoformenNicotinrezeptoren. Im Gehirn sind z.B. Pentamere aus zwei α4- und drei β2-Untereinheiten häufig: (α4)2(β2)3. Die muskulären Nicotinrezeptoren werden durch das Muskelrelaxans AtracuriumAtracurium (Abb. 3.6) und das Bungarschlangengift α-<03B1>-BungarotoxinBungarotoxin sowie durch analoge α-Neurotoxine der Kobras und Mambas (Kap. 36.11.2) in niedrigen Konzentrationen blockiert, sind dagegen wenig empfindlich gegenüber dem Hexamethonium:GanglienblockerGanglienblocker:HexamethoniumGanglienblocker Hexamethonium; für neuronale Nikotinrezeptoren:neuronaleNicotinrezeptoren gilt meist das Umgekehrte.
Muskarinrezeptoren:VorkommenMuscarinrezeptoren kommen in den Plasmamembranen von Neuronen vor und in allen Zellen, die parasympathisch oder durch das Darmnervensystem innerviert werden, wie Drüsen-, glatte Muskel- und Herzmuskelzellen. Sie sind G-Protein-Rezeptoren:G-Protein-gekoppeltegekoppelte Muskarinrezeptoren:G-Protein-gekoppelte RezeptorenG-Protein-gekoppelte Rezeptoren:MuskarinrezeptorenRezeptoren. Es gibt fünf Muskarinrezeptoren:UntertypenUntertypen, M1 bis M5 (s. auch Abb. 2.6). Die ungeradzahligen, M1, M3 und M5, koppeln an Gq, die geradzahligen, M2 und M4, an Gi (Abb. 2.9). M1-M1-RezeptorenRezeptoren sind besonders auf Nervenzellen lokalisiert und fördern deren Erregung. M2-M2-RezeptorenRezeptoren findet man besonders auf Herzmuskelzellen:MuskarinrezeptorenHerzmuskelzellen; aktiviert, senken sie Sinusknotenfrequenz und Kontraktilität. M3-Rezeptoren kommen besonders auf Drüsen- und glatten Muskelzellen vor; sie bewirken Sekretion und Kontraktion. Der klassische Antagonist Atropin:Muskarinrezeptoren, BlockadeAtropinMuskarinrezeptoren:Blockade (Kap. 3.3.2) blockiert alle fünf Untertypen gleich stark. Unterschieden werden sie z.B. durch die Antagonisten Pirenzepin:Muskarinrezeptoren, BlockadePirenzepin, das selektiv M1-Rezeptoren blockiert, und Darifenacin:Muskarinrezeptoren, BlockadeDarifenacin sowie Tiotropium:Muskarinrezeptoren, BlockadeTiotropium, die selektiv M3-Rezeptoren blockieren (Kap. 3.3.2)
Inaktivierung
Freigesetztes Acetylcholin:InaktivierungAcetylcholin muss, vor allem bei Synapsen mit „schnellen“ Nicotinrezeptoren, blitzschnell inaktiviert werden. Das leistet die AcetylcholinesteraseAcetylcholinesterase (2 in Abb. 2.9), eines der „schnellsten“ Enzyme, fähig, jede Sekunde pro Molekül rund 10.000 Moleküle Acetylcholin zu spalten. Ihre Tätigkeit spielt sich im Extrazellularraum ab. Teils ist das Enzym in der Zellmembran verankert, teils mit einem kollagenartigen Schwanz in der Basalmembran; die Lokalisationen sind in Abbildung 2.9 angedeutet. Das bei der Spaltung entstehende Cholin kann wieder in die Nervenendigung aufgenommen werden (Abb. 2.9). Erythrozyten:AcetylcholinesteraseAcetylcholinesterase:ErythrozytenAcetylcholinesterase kommt außerhalb cholinerger Neuronensysteme z.B. in Erythrozyten vor. Inner- und außerhalb cholinerger Neuronensysteme ist auch eine zweite Cholinesterase verbreitet, die bevorzugt den Buttersäureester des Cholins spaltet und deshalb ButyrylcholinesteraseButyrylcholinesterase (auch Pseudocholinesterase)Pseudocholinesterase genannt wird. AcetylcholinesteraseAcetylcholinesterase und Butyrylcholinesterase sind zu etwa 53% homolog in ihrer Aminosäuresequenz. Besonders die Leber:ButyrylcholinesteraseLeber und, aus der Leber stammend, das Blutplasma:ButyrylcholinesteraseBlutplasma enthalten Butyrylcholinesterase. Sie trägt kaum zur Inaktivierung von Acetylcholin bei, ist aber praktisch bedeutsam, weil sie die Muskelrelaxantien Suxamethonium:Spaltung durch ButyrylcholinesteraseSuxamethonium und Mivacurium:Spaltung durch ButyrylcholinesteraseMivacurium spaltet (Kap. 3.4.5).

Amine: Dopamin

DopaminDopamin ist Transmitter:DopaminTransmitter:AmineDopamin:TransmitterAmine:Transmitternicht nur Vorstufe zum Noradrenalin:Vorstufem DopaminNoradrenalin. Seit es 1957 in charakteristischer Verteilung im Gehirn nachgewiesen wurde, weiß man, dass es selbst ein Transmitter ist. Die dopaminergen Nervenzellkörper liegen vor allem im Mittel- und Zwischenhirn. Drei wichtige Systeme sind die folgenden (Abb. 2.10): Das nigro-striatale nigro-striatales DopaminsystemDopaminsystem:nigro-striatalesDopaminsystem entspringt vornehmlich in der Pars compacta der Substantia nigra und hemmt im Corpus striatum, wie oben erwähnt, cholinerge Interneurone. Degeneration führt zum Parkinson-Parkinson-Syndrom:DopaminDopamin:Parkinson-SyndromSyndrom. Die Zellkörper des Dopaminsystem:mesolimbischesmesolimbischen mesolimbisches DopaminsystemDopaminsystems liegen im Mittelhirn nah bei der Substantia nigra und projizieren zu Strukturen des limbischen Systems, z.B. zum Nucleus Nucleus:accumbensaccumbens. Diese Neurone sind bei der Empfindung von Lust oder Freude, beim Essen oder Trinken etwa, vermehrt aktiv. Man spricht von der mesolimbischen dopaminergen „Belohnungsbahn“.dopaminerge Belohnungsbahn:mesolimbischeBelohnungsbahn\“.:mesolimbische, dopamierge Auch viele abhängigkeitserzeugende Stoffe wie Ethanol:DopaminfreisetzungEthanol, Nikotin:DopaminfreisetzungNicotin, Amphetamine:DopaminfreisetzungAmphetamin und Morphin:DopaminfreisetzungMorphin steigern die Freisetzung von Dopamin in den limbischen Innervationsgebieten; umgekehrt ist beim Opiatentzug:DopaminfreisetzungOpiatentzug die Freisetzung von Dopamin hier vermindert. Schließlich hat man die antipsychotische Wirkung von Dopaminrezeptor-Dopaminrezeptor-Antagonisten:antipsychotische WirkungAntagonisten der Blockade von Rezeptoren in diesen Arealen zugeschrieben (s. unten und Kap. 14.2.2). Die Zellkörper des tubero-infundibulären Systems liegen im Nucleus Nucleus:infundibularisinfundibularis. Die Axone ziehen zur Eminentia mediana. Freigesetztes Dopamin gelangt über die Portalgefäße in die Adenohypophyse und hemmt dort die Sekretion von Prolactin:Sekretionshemmung durch DopaminProlactin. Auch in einigen peripheren postganglionär-sympathischen Neuronen, so in der Niere, könnte Dopamin Transmitter sui generis sein.
Abbildung 2.11 zeigt dopaminerge Informationsübertragung:dopaminergedopaminerge InformationsübertragungInformationsübertragung im Überblick.
Bereitstellung
Bis zum Dopamin:BereitstellungDopamin ist die Synthese der drei körpereigenen Catecholamine DopaminDopamin, NoradrenalinNoradrenalin und AdrenalinAdrenalin identisch (Abb. 2.12). Ausgangsstoff ist Tyrosin:DopaminbildungTyrosin. Die Nervenzellen nehmen es aus dem Extrazellularraum auf, können es aber auch aus Phenylalanin:DopaminbildungPhenylalanin bilden. Die erste Reaktion, die Dopamin:HydroxylierungHydroxylierung zu 3,4-Dihydroxyphenylalanin (Dopa), ist aus zwei Gründen besonders wichtig. Einmal kommt das Enzym, die TyrosinhydroxylaseTyrosinhydroxylase (1 in Abb. 2.11), außer im Nebennierenmark nur in Katecholaminneurone:TyrosinhydroxylaseCatecholaminneuronen vor. Zum anderen bestimmt es die Geschwindigkeit der Synthese. Tyrosinhydroxylase ist vorwiegend im Axoplasma gelöst. Anders als sie ist das zweite Enzym, die aromatische L-Aminosäure-L-Aminosäure-DecarboxylaseDecarboxylase (DopadecarboxylaseDopadecarboxylase; 2 in Abb. 2.11), weit im Körper verbreitet. Man findet es in SerotoninneuroneSerotoninneuronen (Kap. 2.3.5), in der Leber und Niere. Auch Dopadecarboxylase ist im Axoplasma gelöst. Mit der Dihydroxyphenylalanin:DecarboxylierungDecarboxylierung von Dopa:DecarboxylierungDopa ist Dopamin fertig. Es wird aus dem Axoplasma in Vesikel aufgenommen. Der vesikuläre Dopamin-Reserpin:Dopamin-Carrier, BlockadeDopamin-Carrier:vesikulärerDopamin-Carrier:Blockade durch ReserpinCarrier, der das Dopamin im Austausch gegen Protonen hineintransportiert, ist mit den vesikulären Transmitter-Carriern der Noradrenalin-, Adrenalin- und Serotoninneurone identisch; alle diese Carrier werden durch Reserpin blockiert.
Rezeptoren
Es gibt fünf Rezeptoren:DopaminDopaminrezeptorenDopaminrezeptoren, D1 bis D5. Die zuerst gefundenen D1-D1-Rezeptoren und D2-D2-RezeptorenRezeptoren übertreffen zahlenmäßig weit die später gefundenen D3- bis D5-D5-RezeptorenD5-RezeptorenD4-RezeptorenRezeptoren. Man kann die fünf Typen in zwei Gruppen gliedern, D1/5 und D2/3/4. Die Gliederung gilt für ihre phylogenetische Verwandtschaft (Abb. 2.6) wie für die Transduktionsmechanismen (Abb. 2.11). DopaminagonistenDopamin selbst und die Agonisten Apomorphin:DopaminagonistApomorphin und Bromocriptin:DopaminagonistBromocriptin besitzen höhere Affinität zur D2/3/4-Gruppe als zur D1/5-Gruppe. Dasselbe gilt für die Dopaminrezeptor-Neuroleptika:Dopaminrezeptor-blockierendeblockierenden Dopaminrezeptor-blockierende NeuroleptikaNeuroleptika wie das Haloperidol:DopaminreptorblockadeHaloperidol. Eine Besonderheit ist das Neuroleptikum Clozapin:DopaminreptorblockadeClozapin, das selektiv D4-Rezeptoren blockiert. D1-D1-RezeptorenRezeptoren auf den glatten Muskelzellen von Nierenblutgefäßen vermitteln, wenn sie aktiviert werden, eine Vasodilatation (Dopamin als renaler Vasodilatator; Kap. 4.2.3). D2-Rezeptoren sind es, über die Dopamin im Corpus striatum die cholinergen Interneurone und im Hypophysenvorderlappen die Prolactinfreisetzung bremst. D2-D2-RezeptorenRezeptoren in der Area postrema lösen, aktiviert, Erbrechen aus (Apomorphin als Emetikum; Kap. 23.3.4). Für die antipsychotische Wirkung der Neuroleptika ist die Blockade von D2-Rezeptoren wichtig (Kap. 14.2.2).
Inaktivierung
Anders als Dopamin:InaktivierungAcetylcholin werden die drei Catecholamine primär durch Aufnahme in Zellen aus dem Extrazellularraum beseitigt. Dabei herrscht die Rückaufnahme in die Axone mithilfe spezifischer, Na+-cotransportierender Carrier vor. Wieder aufgenommenes Dopamin wird entweder in den Vesikeln gespeichert – „Recycling“ – oder metabolisiert. In andere Zellen, z.B. die Glia, aufgenommenes Dopamin wird ausschließlich metabolisiert. Metabolisierung ist also beim Dopamin (und einigen anderen Transmittern) stets ein sekundärer Inaktivierungsschritt, einem Aufnahmemechanismus nachgeschaltet.
Zwei Enzyme im Wesentlichen bauen die drei Katecholamine:Abbau, enzymatischerCatecholamine ab: die Monoaminoxidase (Monoaminoxidase (MAO)MAO; 3 in Abb. 2.11) und die Catechol-O-Methyltransferase (Catechol-O-Methyltransferase (COMT)COMT; 5 in Abb. 2.11). MAO kommt in den meisten Zellen vor, und zwar in der äußeren Membran der Mitochondrien. Von den zwei Formen A und B enthalten die catecholaminergen Axonendigungen nur MAO-A. Gliazellen enthalten beide Formen. COMT ist ebenfalls weitverbreitet, fehlt aber den Catecholaminneuronen. Sie ist großenteils im Zytoplasma gelöst. Aus diesen Lokalisationen ergeben sich die Wege des Dopaminabbaus (Abb. 2.11). Die Hauptendprodukte sind 3,4-DOPAC (Dihydroxyphenylessigsäure)Dihydroxyphenylessigsäure (Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC)DOPAC) und HomovanillinsäureHomovanillinsäure (HVA). Sie werden im Harn ausgeschieden.

Selektive Neurotoxizität: die MPTP-Geschichte

Spezifische Enzyme und Transporter, einerseits notwendig für die normale Tätigkeit von Nervenzellen, können andererseits zu Neurotoxizität und tragischem Schicksal Anlass geben. Ein Beispiel aus jüngerer Zeit sind Vergiftungen mit 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP).MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin):Vergiftung1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP):Vergiftung Mehrere junge Parkinson-Syndrom:MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin)MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin):VergiftungMPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin):Parkinson-Syndrom1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP):Parkinson-SyndromMenschen hatten sich in den USA 1976 MPTP enthaltendes „synthetisches Heroin:synthetischesHeroin“ injiziert. Einige erkrankten an einem sich schnell verschlimmernden Parkinson-Syndrom, konnten sich kaum bewegen, kaum sprechen. Therapie mit Dopa half. Der erste Kranke starb später an einer Überdosis eines Suchtmittels. Die anderen bedurften dauernder Pflege. Im Tierexperiment ließ sich das Vergiftungsbild reproduzieren. Man weiß heute, dass MPTP nicht der eigentliche Wirkstoff ist. Vielmehr wird es außerhalb der dopaminergen Neurone, vor allem in der Glia, durch MAO-B (und einen weiteren Schritt) in 1-Methyl-4-phenylpyridinium (MPP+)MPP+ (1-Methyl-4-phenylpyridinium)1-Methyl-4-phenylpyridinium (MPP+) überführt. MPP+ wird dann durch den Dopamin-Carrier des Axolemms in den Dopaminneuronen angereichert und zerstört sie, unter anderem durch Blockade der mitochondrialen Atmungskette. Sowohl MAO-B-Inhibitoren als auch Hemmstoffe des Dopamin-Carriers verhindern die Wirkung von MPTP – spezifische Neurotoxizität durch spezifische Neurochemie.

Amine: Noradrenalin

Transmitter:NoradrenalinTransmitter:AmineNoradrenalinNoradrenalin:TransmitterNoradrenalinAmine:Transmitter ist der oder besser ein Überträgerstoff der postganglionär-sympathischen Neurone bei Säugetieren, mit den beim Acetylcholin und Dopamin erwähnten Ausnahmen. Viele Sympathikusaxone benutzen ATP:SympathikusATPSympathikus:ATP und Neuropeptid YNeuropeptid Y (NPY) als Cotransmitter. Noradrenalin ist auch Transmitter im Zentralnervensystem. Die Noradrenalin-Zellkörper liegen weiter kaudal als die Dopamin-Zellkörper, nämlich in Brücke und Medulla oblongata (Abb. 2.10). Die größte Zellgruppe ist der Locus coeruleusLocus coeruleus:Noradrenalinzellkörper, ein Kern am rostralen Ende des Bodens der Rautengrube. Die Axone erreichen ab- und aufsteigend weite Gebiete des Zentralnervensystems einschließlich Rückenmark, Kleinhirn- und Großhirnrinde. Die zentralen NoradrenalinneuroneNoradrenalinneurone spielen bei der Regelung des Schlaf-wach-RhythmusSchlaf-Wach-Rhythmus:Noradrenalin, der NahrungsaufnahmeNahrungsaufnahme:Noradrenalin und des Kreislaufs eine Rolle.
Abbildung 2.13 zeigt eine noradrenerge Synapse im Überblick.
Bereitstellung
Die Synthese schließt sich Noradrenalin:Bereitstellungan die des Dopamins an (Abb. 2.12). Anders als die Vesikel der dopaminergen Nervenendigungen enthalten aber die noradrenergen (und adrenergen) Vesikel Dopamin-β-HydroxylaseDopamin-<03B2>-Hydroxylase (3 in Abb. 2.13), und nur in den Letzteren wird Dopamin zu Noradrenalin hydroxyliert. Dopamin-β-Hydroxylase ist teils an die Membran der Vesikel gebunden, teils in ihrem Inneren gelöst. Wenn Aktionspotentiale Noradrenalin freisetzen, dann wird zugleich die gelöste Dopamin-β-Hydroxylase frei (und andere Vesikelinhaltsstoffe wie ATP und, falls vorhanden, Neuropeptid Y). Die Freisetzung von Dopamin-β-HydroxylaseDopamin-<03B2>-Hydroxylase war ein früher Beleg für den Exozytosemechanismus.
Rezeptoren
Es gibt neun Noradrenalin:RezeptorenAdrenozeptorenAdrenozeptorenRezeptoren:Noradrenalin. Alle sind an G-Proteine gekoppelt. Sie bilden drei Gruppen mit je drei Mitgliedern. Das gilt wie beim Dopamin sowohl für ihre phylogenetische Verwandtschaft (Abb. 2.6) als auch für ihre Signaltransduktion (Abb. 2.13). Die drei α1-Adrenozeptoren<03B1>1-Adrenozeptoren1A/B/D) koppeln an Gq, die drei α2-Adrenozeptoren<03B1>2-Adrenozeptoren2A/B/C) an Gi, die drei β-Adrenozeptoren<03B2>-Adrenozeptoren1/2/3) an Gs. Noradrenalin wirkt stark auf alle Adrenozeptoren bis auf den β2-Rezeptor. Mindestens ebenso wirksam, beim β2-Rezeptor sogar wirksamer ist AdrenalinAdrenalin. Pharmakologisch kennzeichnet die α-Adrenorezeptoren:<03B1>-TypenTypenAdrenorezeptoren:<03B2>-Typen (gegenüber den β-Typen) z.B. ihre Blockierbarkeit durch PhentolaminPhentolamin:Blockierung. α1-Adrenozeptoren<03B1>1-Adrenozeptoren (alle drei Subtypen α1A/B/D) kommen an vielen glatten Muskelzellen, glatte:<03B1>1-AdrenozeptorenMuskelzellen<03B1>1-Adrenozeptoren:Muskelzellen, glatte vor und vermitteln deren Kontraktion. Das Antihypertensivum Prazosin ist ein selektiver α1-<03B1>1-Antagonist:PrazosinAntagonistPrazosin:<03B1>1-Antagonist (Kap. 4.5). α2-<03B1>2-Adrenozeptoren:SympathikustonusAdrenozeptorenSympathikotonus:<03B1>2-Adrenozeptoren im Zentralnervensystem (und zwar α2A) vermitteln eine Dämpfung des Sympathikustonus. Über sie senkt Clonidin, ein selektiver α2-<03B1>2-Agonist:ClonidinAgonistClonidin:<03B1>2-Agonist, den Blutdruck (Kap. 4.9). Auch die hemmenden Autorezeptoren auf noradrenergen Neuronen gehören zum α2-(vornehmlich α2A-)Typ. Die β-Typen kennzeichnet (gegenüber den α-Typen) ihre Aktivierbarkeit durch IsoprenalinIsoprenalin und ihre Blockierbarkeit durch Propranolol. β-<03B2>-Adrenozeptoren:Blockierung durch PropranololAdrenozeptorenPropranolol:<03B2>-Adrenozeptoren<03B2>-Adrenozeptoren (vornehmlich β1)<03B2>1-Adrenozeptoren lassen unser Herz schneller und kräftiger schlagen. An glatten Muskelzellen vermitteln β-Adrenozeptoren<03B2>-Adrenozeptoren (vornehmlich β2) eine Relaxation – dank Stimulierung der Adenylylcyclase, also auf demselben Wege wie die Dopamin-D1-RezeptorenDopamin-D1-Rezeptoren (vgl. Abb. 2.11 und Abb. 2.13).
Inaktivierung
Rückaufnahme Noradrenalin:Inaktivierungmithilfe eines Na+-cotransportierenden Carriers ist wie beim Dopamin der Hauptweg der Beseitigung aus dem Extrazellularraum. An postganglionär-sympathischen Axonen wurde das Prinzip der Inaktivierung durch Wiederaufnahme 1960 entdeckt. Der Carrier in der Axoplasmamembran unterscheidet sich vom entsprechenden Carrier der Dopamin- und Serotonin-Axone. Manche trizyklischen Antidepressiva wie Desipramin:Noradrenalin, AufnahmehemmungDesipraminKokain:Noradrenalin, Aufnahmehemmung (Kap. 14.4.2) besitzen zum Noradrenalin-Carrier eine 100- bis 1.000-fach höhere Affinität als zum Dopamin- und Serotonin-Carrier. Auch Cocain hemmt die Aufnahme von Noradrenalin; es hemmt aber ähnlich stark auch die Aufnahme von Dopamin und Serotonin in ihre Axone. Der Wiederaufnahme ins Axoplasma folgt erneute vesikuläre Speicherung oder Abbau. Der Aufnahme in andere Zellen, glatte Muskulatur oder Glia etwa, folgt stets Abbau.
Aus Lokalisation und Kinetik der beteiligten Enzyme ergeben sich Ähnlichkeiten und Abweichungen im Abbau von Dopamin und Noradrenalin. Die Hauptprodukte sind 3,4-Dihydroxyphenylglykol (DOPEG)DOPEG (3,4-Dihydroxyphenylglycol)3,4-Dihydroxyphenylglycol (DOPEG) und 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglykol (MOPEG),3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MOPEG)MOPEG (3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol) also Alkohole (Abb. 2.13) und nicht wie beim Dopamin Säuren. MOPEG ist auch ein Hauptendprodukt des Noradrenalinstoffwechsels im Harn. Das andere Hauptendprodukt im Harn, die VanillinmandelsäureNoradrenalin:synaptische ÜbertragungVanillinmandelsäuresynaptische Übertragung:Noradrenalin, entsteht nicht synaptisch, sondern aus zirkulierendem MOPEG, vermutlich in der Leber.

Amine: Serotonin

Der größte Teil des Transmitter:AmineAmine:TransmitterSerotoninsSerotonin (= 5-Hydroxytryptamin = 5-HT)5-Hydroxytryptamin (5-HT) s. Serotonin im menschlichen Körper kommt in Transmitter:SerotoninSerotonin:Transmitterden enterochromaffinen enterochromaffine Zellen:SerotoninZellenSerotonin:enterochromaffine Zellen und in den Thrombozyten:SerotoninSerotonin:ThrombozytenBlutplättchen vor. Das Serotonin der Blutplättchen stammt aus den enterochromaffinen Zellen: Die Plättchen nehmen es auf, wenn sie die intestinalen Blutgefäße passieren. Demgegenüber ist die Menge an neuronalem Serotonin gering. Einige Neurone des Darmnervensystems enthalten Serotonin. Im Zentralnervensystem liegen die weitaus meisten Serotonin-Zellkörper in den Nuclei raphesNucleus:raphe, also in der medianen und paramedianen Formatio reticularis des Mittelhirns, der Brücke und der Medulla oblongata (Abb. 2.10). Die kaudalen Gruppen projizieren vor allem ins Vorderhorn des Rückenmarks, wo sie Synapsen mit den Motoneuronen bilden, sowie in den Nucleus intermediolateralisNucleus:intermediolateralis und das Hinterhorn. Die Serotoninneurone der rostralen Raphekerne projizieren ins Kleinhirn und ins gesamte Vorderhirn. Zentrale Serotoninneurone tragen zur Regelung von Stimmung, Schlaf-wach-RhythmusSchlaf-Wach-Rhythmus:Serotonin, SchmerzwahrnehmungSchmerzwahrnehmung:Serotonin, NahrungsaufnahmeNahrungsaufnahme:Serotonin und KörpertemperaturKörpertemperatur:Serotonin bei. Eine Fehlfunktion diskutiert man seit Langem, neben einer Fehlfunktion cerebraler noradrenerger Neurone, bei der DepressionDepression:Serotonin (Kap. 14.4.2).
Abbildung 2.14 zeigt serotoninerge synaptische Übertragung im Überblick.
Bereitstellung
Biosynthese und Abbau verlaufen ähnlich wieSerotonin:Bereitstellung bei den Catecholaminen. Ausgangsstoff ist wieder eine Aminosäure, das TryptophanTryptophan. Es wird im ersten Schritt durch die zytoplasmatische Tryptophanhydroxylase (1 in Abb. 2.14) zu 5-Hydroxytryptophan5-Hydroxytryptophan hydroxyliert, so wie Tyrosin durch die TyrosinhydroxylaseTyrosinhydroxylase zu Dopa. Die Verfügbarkeit von Tryptophan begrenzt die Geschwindigkeit der Synthese, und weil Tryptophan eine essenzielle Aminosäure ist, steigt die Synthese, wenn die Nahrung mehr Tryptophan enthält. Man hat das bei der Therapie von Schlafstörungen:TryptophanSchlafstörungenDepression:Tryptophan und Depressionen mit Tryptophan auszunutzen versucht, mit zweifelhaftem Erfolg. Im zweiten Schritt wird 5-Hydroxytryptophan durch aromatische L-Aminosäure-DecarboxylaseL-Aminosäure-Decarboxylase (DopadecarboxylaseDopadecarboxylase; 2 in Abb. 2.14), das gleiche Enzym wie bei den Catecholaminen, zu Serotonin decarboxyliert. Das fertige Serotonin wird mittels des Reserpin-empfindlichen Reserpin-empfindlicher Carrier:SerotoninCarriersSerotonin:Reserpin-empfindlicher Carrier in die Speichervesikel aufgenommen.
Rezeptoren
Serotonin:RezeptorenSerotoninRezeptoren:Serotonin hat wie Acetylcholin und anders als Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin die Wahl zwischen ionotropen und G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (Abb. 2.14 und Kap. 5.1.2). Der ionotrope Rezeptor ist der 5-HT3-Rezeptor. Bei Aktivierung öffnet er seinen Ionenkanal für Na+ und K+, und die Zellmembran wird depolarisiert. Aktivierung von 5-HT3-Rezeptoren5-HT3-Rezeptoren in der Area postrema und im Nucleus tractus solitarii führt zu Erbrechen. Das Antiemetikum Ondansetron ist ein selektiver 5-HT3-AntagonistOndansetron:5-HT3-Antagonist (Kap. 5.4, Kap. 23.3.4).
Dem einen ionotropen stehen zahlreiche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren gegenüber (Abb. 2.6). Nur die wichtigeren, 5-HT1, 5-HT2 und 5-HT4, sind in Abbildung 2.14 berücksichtigt. Von 5-HT1 und 5-HT2 gibt es mehrere Subtypen.
  • 5-HT1-Rezeptoren5-HT1-Rezeptoren koppeln, wenn sie aktiviert sind, an Gi. Durch Aktivierung von 5-HT1A-5-HT1A-Rezeptoren:Aktivierung durch BuspironRezeptorenBuspiron :5-HT1A-Rezeptoren, Aktivierung soll Buspiron Angst dämpfen (Kap. 5.2.2, Kap. 14.7.1, „Zur Vertiefung“). Durch Aktivierung von 5-HT1B-5-HT1B-Rezeptoren und 5-HT1D-Rezeptoren5-HT1D-Rezeptoren lindern Sumatriptan und andere Triptane den Migräne:SumatriptanMigräne:SumatriptanMigräneschmerzSumatriptan:Migräneschmerz (Kap. 5.2.2).

  • 5-HT2-Rezeptoren5-HT2-Rezeptoren koppeln an Gq. 5-HT2A-Rezeptoren5-HT2A-Rezeptoren bringen so z.B. glatte Muskeln von Blutgefäßen zur Kontraktion. 5-HT2A-Rezeptoren im Gehirn sind es möglicherweise, durch deren Aktivierung Lysergsäurediethylamid (LSD)Lysergsäurediethylamid (LSD):5-HT2A-Rezeptoren, aktivierung halluzinogen wirkt; 5-HT2A-Rezeptoren5-HT2A-Rezeptoren:Aktivierung durch LSD wären dann „The Doors of Perception“, durch deren chemische Öffnung mit LSD die Hippies Transzendenz und Ekstase suchten (Kap. 5.2.2, Kap. 14.11). Die Wirkung mancher Neuroleptika wie Clozapin:5-HT2A-Rezeptoren, BlockadeClozapinOlanzapin:5-HT2A-Rezeptoren, Blockade und Olanzapin gegen die Negativsymptome der Schizophrenie ist vielleicht auf die Blockade von 5-HT2A-Rezeptoren zurückzuführen (Kap. 14.2.2).

  • 5-HT4-Rezeptoren5-HT4-Rezeptoren schließlich koppeln an Gs (Abb. 2.14). Durch Aktivierung von 5-HT4-Rezeptoren an cholinergen Neuronen des Darmnervensystems fördert Metoclopramid:5-HT4-RezeptorenMetoclopramid5-HT4-Rezeptoren:Metoclopramid die Freisetzung von Acetylcholin und damit die Peristaltik („prokinetische“ Substanzen; Kap. 5.2.2, Kap. 23.3.2).

Inaktivierung
Schon mehrfach wurde der Serotonin:InaktivierungCarrier erwähnt, der Serotonin in die serotoninerge Nervenendigung zurücktransportiert. Er unterscheidet sich von den analogen Carriern etwa der Catecholaminneurone; er wird z.B. durch Desipramin kaum blockiert; selektive Inhibitoren sind das trizyklische Antidepressivum ClomipraminClomipramin:Serotonin, Inaktivierung und vor allem die selektiven Serotoninrückaufnahme-Inhibitoren (SSRI)SSRI (selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren):Serotonin, Inaktivierung, die zum Serotonin-Carrier 100- bis 1.000-fach höhere Affinität besitzen als zum Dopamin- und Noradrenalin-Carrier (Kap. 14.4). Wie üblich folgt der Wiederaufnahme erneute vesikuläre Speicherung oder Abbau. Serotoninerge Neurone enthalten sowohl MAO-A als auch MAO-B, und damit beginnt der Abbau (3 in Abb. 2.14). Er führt zur 5-Hydroxyindolessigsäure5-Hydroxyindolessigsäure, die auch das Hauptendprodukt des Serotoninstoffwechsels im Harn ist.

Amine: Histamin

Ähnlich wie Transmitter:HistaminTransmitter:AmineAmine:TransmitterbeimHistamin:Transmitter HistaminAdrenalinAdrenalin und Serotonin übertrifft außerneuronales Histamin das neuronale Histamin an Menge. Besonders viel Histamin enthalten Mastzellen und basophile Granulozyten. Im Gehirn kommt ungefähr die Hälfte des Histamins in Mastzellen, die andere Hälfte in Neuronen vor. Die Zellkörper liegen im hinteren Hypothalamus; die Axone erreichen auf- und absteigend weite Gebiete des Zentralnervensystems. Sie nehmen an der Regelung des Schlaf-wach-RhythmusSchlaf-Wach-Rhythmus:Histamin und der VasopressinsekretionVasopressinsekretion:Histamin teil.
Bereitstellung, Rezeptoren
Histamin wird in einer Rezeptoren:HistaminHistamin:RezeptorenEinschrittreaktion unter Katalyse der zytoplasmatischen L-Histidin-DecarboxylaseL-Histidin-Decarboxylase aus Histidin (Kap. 6.1.2) gebildet und vesikulär gespeichert.
Es gibt vier Histaminrezeptoren, H1 bis H4. Sie sind an G-Proteine gekoppelt. Aktivierte H1-Rezeptoren koppeln an Gq. Über H1-Rezeptoren erhöht Histamin z.B. die Gefäßpermeabilität und den Tonus der Bronchialmuskulatur. Vermutlich geht die sedierende und antiemetische Wirkung der H1-AntihistaminikaH1-Antihistaminika „der ersten Generation“, wie des DiphenhydraminsDiphenhydramin:Histamin, Blockierung, auf Blockade cerebraler H1-RezeptorenH1-Rezeptoren zurück (Kap. 6.4.2). Aktivierte H2-H3-RezeptorenH2-RezeptorenRezeptorenH4-Rezeptoren koppeln an Gs und steigern so z.B. die Herzfrequenz und die Magensäuresekretion. Ein selektiver H2-Antagonist ist dasCimetidin:Histamin, Blockierzung Cimetidin (Kap. 23.1.3). Aktivierte H3- und H4-H4-RezeptorenRezeptorenH3-Rezeptoren koppeln an Gi. Über präsynaptische H3-Autorezeptoren hemmt Histamin seine eigene Freisetzung.
Inaktivierung
Eine WiederaufnahmeHistamin:Inaktivierung mit hoher Affinität wie bei den Catecholaminen, beim Serotonin und bei den Aminosäuretransmittern gibt es beim Histamin nicht. Dennoch ist zelluläre Aufnahme der erste Schritt der Inaktivierung, denn die anschließende Metabolisierung geschieht intrazellulär. Der Hauptweg beim Menschen – und der einzige Weg im Gehirn – führt zunächst mittels Histamin-N-MethyltransferaseHistamin-N-Methyltransferase zu Ntele-MethylhistaminNtele-Methylhistamin (der der Seitenkette ferne Ringstickstoff wird methyliert – daher der Name). Das Methylderivat wird dann durch MAO-B und Aldehyd-Dehydrogenase in das Endprodukt Ntele-Methyl-imidazolylessigsäure umgewandelt (Kap. 6.1.2). Histamin selbst besitzt nur sehr geringe Affinität zur MAO-A und MAO-B, und die das Histamin direkt oxidativ desaminierende Diaminoxidase fehlt im Gehirn.

Aminosäuren: Glutamat

So wichtig die Transmitter:AminoäurenAminosäuren:TransmitterAmine für mancheGlutamat Funktionen des Zentralnervensystems sind, quantitativ weit übertroffen werden sie von den Aminosäuretransmittern, vor allem Glutamat:TransmitterGlutamatTransmitter:Glutamat, dem erregenden, und γ-Aminobuttersäure (GABA),<03B3>-Aminobuttersäure s. GABAGABA (<03B3>-Aminobuttersäure) dem hemmenden Transmitter. Die Konzentrationen von Glutamat und GABA im Gehirn liegen grob 1.000-fach höher als die von Noradrenalin und Dopamin. Neben Glutamat ist auch Aspartat ein erregender Transmitter (Abb. 2.8). Weil oft schwer zwischen den beiden zu unterscheiden ist und weil Glutamat überwiegt, steht es hier stellvertretend für die „erregenden Aminosäuretransmitter“.
Einige Beispiele sollen zeigen, dass Glutamat zur Vermittlung von Sinneswahrnehmungen ebenso beiträgt wie zur Motorik und zu höheren Gehirnfunktionen wie Lernen und Gedächtnis, bei denen man dem Hippocampus eine besondere Bedeutung zuschreibt. Glutamat ist ein Überträgerstoff von primär-afferenten Neuronen. Glutamaterg ist die Bahn, die von der Großhirnrinde zum Corpus striatum zieht, als Teil der die Motorik modulierenden Schleife Hirnrinde – Stammganglien – ventrale Thalamuskerne – Großhirnrinde (Abb. 13.1). Glutamaterg sind die kortikalen Projektionen zum Hippocampus (aus der Area entorhinalis) ebenso wie intrahippokampale Verbindungen und die den Hippocampus verlassenden Axone der Pyramidenzellen.
Abbildung 2.15 zeigt glutamaterge synaptische Übertragung im Überblick.
Bereitstellung
Anders als die bisher besprochenen Stoffe ist GlutamatGlutamat:Bereitstellung nicht nur chemisches Signal. Glutamin- und Asparaginsäure sind die Hauptbausteine der Gehirnproteine. GlutaminsäureGlutaminsäure ist Ausgangsstoff für andere Aminosäuren. Sie kann zu GlutaminGlutamin amidiert werden (und dient so der Entfernung von Ammoniak aus dem Gehirn), andererseits wieder aus GlutaminGlutamin entstehen. Über α-Ketoglutarsäure<03B1>-Ketoglutarsäure ist sie mit dem Citratzyklus verknüpft. Nicht zuletzt ist sie der biochemische Vorläufer von GABA. So kann Transmitter-Glutamat aus verschiedenen Quellen stammen. Ein interessanter Weg ist der GlutaminzyklusGlutaminzyklus (Abb. 2.15): Freigesetztes Glutamat wird zum Teil in Gliazellen transportiert, dort durch GlutaminsynthetaseGlutaminsynthetase (3 in Abb. 2.15) in Glutamin überführt, das Glutamin wird wieder in die glutamatergen Axone aufgenommen und dort schließlich durch Glutaminase (2 in Abb. 2.15) in Glutamat und Ammoniak gespalten. Ihrer Funktion entsprechend, kommt Glutaminsynthetase hauptsächlich in der Glia vor, Glutaminase vorwiegend in Nervenzellen. Woher immer es stammt: In Glutamatnervenendigungen wird ein Teil des Glutamats aus dem Axoplasma mithilfe des elektrochemischen Protonengradienten in Speichervesikel aufgenommen (vgl. Abb. 2.3) und steht nun als ein separater vesikulärer Pool zur Freisetzung bereit.
Rezeptoren
Glutamat:RezeptorenGlutamatRezeptoren:Glutamat verfügt über vier Rezeptoren, jeweils mit zahlreichen Untertypen (Abb. 2.15). Drei, AMPA-, Kainat- und NMDA-Rezeptoren, sind ligandenaktivierte Ionenkanäle, einer, der „metabotrope Glutamatrezeptor“, koppelt an G-Proteine. Überraschenderweise sind, nach der Aminosäuresequenzhomologie zu urteilen, weder die AMPA-, Kainat- und NMDA-Rezeptoren mit der Nicotinrezeptor-Familie noch der metabotrope Glutamatrezeptor mit anderen heptahelikalen Rezeptoren phylogenetisch verwandt. Die drei ionotropen Glutamatrezeptoren unterscheiden sich von der Nicotinrezeptor-Familie auch in der Struktur: Die Peptidkette jeder Untereinheit durchquert die Membran drei-, nicht viermal, und die Untereinheiten bilden ein Tetra-, nicht ein Pentamer.
AMPA- und Kainat-Rezeptoren öffnen sich nach Aktivierung vor allem für Na+ und K+, und die Zellmembran wird depolarisiert. Es sind AMPA-Rezeptoren, durch die Glutamat-Axone im Zentralnervensystem schnelle erregende postsynaptische Potentiale (EPSPs) auslösen.
Der NMDA-RezeptorNMDA-Rezeptoren ist etwas ganz Besonderes. Vier Charakteristika zeichnen ihn aus:
  • Erstens ist sein Ionenkanal beim Ruhemembranpotential (–70 bis –50 mV) von Mg2+-Ionen verstopft. Erst bei leichter Depolarisation der Membran verlässt das Mg2+ den Kanal, und erst jetzt kann ein Agonist ihn öffnen.

  • Zweitens passieren den geöffneten Kanal nicht nur Na+- und K+-, sondern auch Ca2+-Ionen (Abb. 2.15).

  • Drittens besitzt der NMDA-RezeptorGlycin:NMDA-Rezeptor eine Bindungsstelle für Glycin. Die Bindungsstelle ist vom hemmenden, Strychnin-empfindlichen Strychnin-empfindlicher GlycinrezeptorGlycinrezeptorGlycinrezeptor:Strychnin-empfindlicher (Kap. 2.3.8) verschieden. Glycin potenziert die Wirkung von NMDA und Glutamat.

  • Viertens schließlich besitzt der Rezeptor eine Bindungsstelle für eine Reihe weiterer Substanzen, die alle den Kanal verstopfen; hierher gehören das Kurznarkosemittel KetaminKetamin:NMDA-Rezeptor (Kap. 9.2.6), sein Phencyclidin:NMDA-RezeptorVorläufer Phencyclidin, heute als Rauschmittel missbraucht, und die Parkinson-Medikamente Parkinson-Syndrom:AmantadinAmantadinAmantadin:Parkinson-Syndrom und Parkinson-Syndrom:MemantinMemantinMemantin:Parkinson-Syndrom (Kap. 13.3).

Die beiden erstgenannten Besonderheiten geben dem NMDA-Rezeptor einzigartige Eigenschaften. Einzigartig im Guten: die potentialabhängige Blockade durch Mg2+ verleiht der Informationsübertragung durch NMDA-Rezeptoren PlastizitätNMDA-Rezeptoren:Plastizität, der man eine Rolle bei Lernen und Gedächtnis zuschreibt. Einzigartig im Schlimmen: GlutamatGlutamat:Neurotoxizität kann neurotoxisch wirken, etwa bei cerebraler Ischämie und bei Hypoglykämie („Exzitotoxizität“). Dafür ist ein exzessiver Ca2+-Einstrom durch den NMDA-Rezeptor mitverantwortlich.
Inaktivierung
Freigesetztes GlutamatGlutamat:Inaktivierung wird durch spezifische Carrier einerseits in die Glutamatnervenendigungen wieder aufgenommen, andererseits in Gliazellen transportiert (Abb. 2.15). In den Nervenendigungen kann sich vesikuläre Speicherung anschließen, während gliales Glutamat, wie oben erwähnt, in Glutamin umgewandelt und so der Nervenendigung zur Resynthese von Glutamat angeboten werden kann.

Glutamin als Arznei- und Genussmittel

Die GlutaminsäureGlutaminsäure hat eine lehrreiche Geschichte als Arznei- und Genussmittel. In den 1940er-Jahren wurde berichtet, sie verhüte epileptische Anfälle und helfe bei Schwachsinn. Das führte zur Anwendung in der Neurologie und Psychiatrie, nicht zuletzt aber bei Kindern mit Schulschwierigkeiten. Seit 1954 erkannte man, dass Glutaminsäure im Gegenteil Krämpfe auslösen und Nervenzellen töten kann. Das Pendel schwang zur anderen Seite. Es traf dabei vor allem Glutamat als „Glutamat:als GeschmacksverstärkerGeschmacksverstärker“ – dieser Wirkung des Glutamats, die mit dem „Umami“-Geschmack zusammenhängt, verdanken Eiweißhydrolysate viel von ihrer gastronomischen Anziehungskraft. Flugs wurden Höchstgrenzen festgesetzt: Aus der Nervennahrung war ein Nervengift geworden. Glutaminsäure ist die häufigste Aminosäure in unserer Nahrung. Den IQ erhöht weder ihre zusätzliche Einnahme (Nervennahrung) noch die Vermeidung von Glutamat als Geschmacksverstärker (Nervengift). Neurobiologisch bestehen keine Bedenken gegen Sojasauce, Worcestersauce und Maggi.

Aminosäuren: γ-Aminobuttersäure

So wie Transmitter:AminosäurenGlutamatAminosäuren:Transmitter Transmitter:Aminosäurender wichtigste erregende ist γ-<03B3>-Aminobuttersäure:TransmitterAminobuttersäureTransmitter:GABA (<03B3>-Aminobuttersäure) (GABA)<03B3>-Aminobuttersäure s. GABAGABA (<03B3>-Aminobuttersäure):Transmitter der wichtigste hemmende Transmitter. Ein Zeichen dafür sind die Krampfanfälle, die auftreten, wenn man das GABA-System etwa durch Blockade der GABA-Synthese unterdrückt. Die meisten GABA-Neurone sind Interneurone. Es gibt aber auch GABAerge Projektionsneurone. Dazu gehören z.B. einige hintereinandergeschaltete Neuronensysteme der beim Glutamat erwähnten motorischen Schleife Großhirnrinde – Stammganglien – ventrale Thalamuskerne – Großhirnrinde (Abb. 13.1). Viele GABA-Neurone enthalten Peptid-Cotransmitter.
Abbildung 2.16 zeigt die GABAerge synaptische Übertragung im Überblick.
Bereitstellung
GABA wird aus Glutamat unter Katalyse der Glutamat-DecarboxylaseGlutamat-Decarboxylase synthetisiert (3 in Abb. 2.16): Aus dem wichtigsten erregenden Transmitter entsteht in einem einzigen Schritt der wichtigste hemmende. Glutamat-Decarboxylase wird im Zentralnervensystem ausschließlich in GABA-Neuronen exprimiert und kann zu deren immunhistochemischer Darstellung dienen. Das Glutamat entstammt ähnlichen Quellen wie in den Glutamatneuronen. Wie dort gibt es auch hier den Glutaminzyklus (vgl. Abb. 2.15 und Abb. 2.16): Freigesetzte GABA wird zum Teil in Gliazellen transportiert, dort in Glutamin überführt, das Glutamin wird in die GABAergen Nervenendigungen aufgenommen, durch Glutaminase (2 in Abb. 2.16) zu Glutamat hydrolysiert, das Glutamat schließlich wird wieder zu GABA decarboxyliert. Aus dem Axoplasma wird GABA in Speichervesikel aufgenommen. Tetanustoxin blockiert die exozytotische Freisetzung von GABA (und Glycin), und darauf beruht seine Krampfwirkung (Abb. 11.2).
Rezeptoren
Es gibt zwei Haupttypen von Rezeptoren:GABA (<03B3>-Aminobuttersäure)GABA-RezeptorenGABA-Rezeptoren, GABAA und GABAB. Der GABAA-GABAA-RezeptorRezeptorGABAB-Rezeptor gehört zu den ligandengesteuerten Ionenkanälen. Er ist ein Cl-Kanal. Bindung von GABA öffnet den Kanal für Cl und hemmt dadurch die Zelle. Man kennt heute bei Säugern 19 in ihrer Aminosäuresequenz verschiedene Untereinheiten des GABAA-Rezeptors. Man ordnet sie in die Familien α, β, γ, δ, ε, θ, π und ρ. Aus den 19 Untereinheiten und der (wahrscheinlichen) Zahl von 5 Untereinheiten pro GABAA-Rezeptor ergibt sich eine enorme Zahl von Kombinationsmöglichkeiten. Viele, aber vermutlich längst nicht alle kommen in der Natur vor. Am häufigsten sind Pentamere aus α1, β2- und γ2-Untereinheiten. Ein selektiver GABAA-Agonist ist das Fliegenpilzgift MuscimolMuscimol:GABAA-Agonist (Kap. 36.13.3), ein kompetitiver Antagonist das Alkaloid und Krampfgift BicucullinBicucullin:GABAA-Agonist (Kap. 11.3).
Der GABAB-RezeptorGABAB-Rezeptoren gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Bei Aktivierung vermindert er über Gi die Offenwahrscheinlichkeit von Ca2+-Kanälen und erhöht die Offenwahrscheinlichkeit von K+-Kanälen (Abb. 2.16). Da Ca2+-Einstrom Erregung, K+-Ausstrom Hemmung bedeutet, vermittelt auch der GABAB-Rezeptor eine Hemmung der Zellen. Es gibt zwei Isoformen, GABAB1 undGABAB1-Rezeptoren GABAB2, mitGABAB2-Rezeptoren einer Sequenzhomologie von 35%. 1998 hat man erkannt, dass der natürliche GABAB-Rezeptor ein Dimer dieser beiden Isoformen ist und nur als Dimer richtig funktioniert. Es handelt sich dabei um ein allgemeines Konstruktionsprinzip mancher heptahelikaler Rezeptoren. Ein selektiver GABAB-Agonist ist das BaclofenBaclofen:GABAB-Agonist (Kap. 12.1).
GABAA-RezeptorenGABAA-Rezeptoren sind pharmakologisch eminent wichtig. Über sie wirken nämlich zahlreiche Pharmaka, die sich zwar nicht wie Muscimol und Bicucullin an die GABA-Erkennungsstelle, wohl aber an andere Areale binden. Die verschiedenen Pentamere, die durch verschiedene Kombinationen der 19 Untereinheiten entstehen, sind gegen diese modulierenden Substanzen ganz unterschiedlich empfindlich. Hierher gehört das Krampfgift PicrotoxinPicrotoxin:GABAA-Rezeptoren (Kap. 36.12.7), das den Ionenkanal direkt verstopft (Kap. 11.3). Als Zweites seien die Benzodiazepine genannt (Kap. 14.7). Sie binden sich an die Kontaktstelle zwischen α- und γ-Untereinheiten. Benzodiazepin-Agonisten wie DiazepamDiazepam:GABA-induzierte Cl–-Ströme verstärken allosterisch GABA-induzierte Cl-Ströme; dies ist ihr wichtigster molekularer Wirkmechanismus. Inverse Benzodiazepin-AgonistenBenzodiazepin-Agonisten bewirken das Gegenteil (Kap. 14.7.2). Nicht alle Untereinheitskombinationen aber sind, wie gesagt, gleich empfindlich. Diazepam wirkt z.B. nicht auf GABAA-Rezeptoren, die die Untereinheiten α4 oder α6 enthalten. Drittens binden sich hypnotisch-narkotische Barbiturate wie Pentobarbital (Kap. 10.7.1) an GABAA-RezeptorenPentobarbital:GABAA-Rezeptoren. Sie verstärken dadurch ebenfalls den Cl-Strom, allerdings auf etwas andere Weise als die Benzodiazepin-Agonisten. Und schließlich ist damit die Liste keineswegs erschöpft: Noch andere Krampfgifte ebenso wie Hypnotika-Narkotika inklusive Ethanol scheinen primär am GABAA-Rezeptor anzugreifen und so ihre Wirkung auszulösen.
Inaktivierung
Freigesetzte GABA (<03B3>-Aminobuttersäure):InaktivierungGABA wird durch carriervermittelte Aufnahme inaktiviert, entweder zurück in die GABA-Axone oder in Gliazellen. Wiederaufgenommene GABA kann erneut vesikulär gespeichert werden. Im Übrigen wird GABA durch GABA-Transaminase (4 in Abb. 2.16) zu Succinatsemialdehyd abgebaut, dessen Kohlenstoffkette nach Oxidation zu Bernsteinsäure (5 in Abb. 2.16) in den Citratzyklus eintritt. In Gliazellen kann sich, wie erwähnt, Bildung von Glutamin anschließen, aus dem dann wieder GABA entstehen kann (Abb. 2.16). Der Abbau von GABA wird durch die Antiepileptika Vigabatrin:GABA-Abbau, HemmungVigabatrinValproat:GABA-Abbau, Hemmung und Valproat gehemmt (Kap. 11.2.3).

Aminosäuren: Glycin

Transmitter:GlycinTransmitter:AminosäurenGlycinGlycin:TransmitterGlycinAminosäuren:Transmitter ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter nächst GABA, besonders im Rückenmark und Hirnstamm.
Wie Glutamat und Aspartat ist auch Glycin Baustein der Gehirnproteine und Glied etlicher Stoffwechselprozesse. Transmitterglycin wird in Vesikeln gespeichert. TetanustoxinTetanustoxin:Glycinfreisetzung, Hemmung hemmt die Freisetzung von Glycin ebenso wie die von GABA (Abb. 11.2).
Der GlycinrezeptorGlycinrezeptorRezeptoren:Glycin ist ein ionotroper Rezeptor. Nach Aktivierung lässt er wie der GABAA-Rezeptor selektiv Cl-Ionen durchtreten und hemmt so die Zelle. Vom GABAA-Rezeptor ist er pharmakologisch gut zu trennen: Das oben erwähnte Bicucullin blockiert nur den GABAA-,Bicucullin:GABAA-Rezeptor, Blockade nicht den Glycinrezeptor, während StrychninStrychnin-empfindlicher Glycinrezeptor:Blockade, das Krampfgift aus Strychnos nux vomica, der (fälschlich so genannten, weil kaum Erbrechen erregenden) Brechnuss (Kap. 11.3, Kap. 36.12.2), nur den Glycin-, nicht den GABAA-Rezeptor blockiert. Glycin bindet sich, wie beim Glutamat beschrieben, auch an eine spezielle Stelle des NMDA-Rezeptors und verstärkt dadurch die Wirkung des Glutamats. Auch diese Bindungsstelle ist nicht strychninempfindlich.
Freigesetztes Glycin wird durch zelluläre Aufnahmemechanismen inaktiviert.

Nukleotid: Adenosin-5‘-triphosphat

Wie manche Aminosäuren nicht nur Transmitter:NukleotideTransmitter:ATPNukleotide:TransmitterPeptidbausteineATP:Transmitter sind, so ist ATPATPAdenosin-5‘-triphosphat s. ATP nicht nur Energieträger, sondern auch Neurotransmitter. Beim Noradrenalin wurde auf ATP als Cotransmitter im Sympathikus hingewiesen. Auch Acetylcholin-Acetylcholin-Speichervesikel:ATPSpeichervesikelATP:Acetylcholin-Speichervesikel enthalten ATP, und auch manchen cholinergen Neuronen hilft ATP bei der Informationsübertragung. Schließlich ist ATP Transmitter oder Cotransmitter im Darmnervensystem.
Bereitstellung
Nervenendigungen synthetisieren ATPATP:Bereitstellung aus ADP wie alle Zellen, also z.B. durch oxidative Phosphorylierung. ATP wird über einen Carrier (Abb. 2.3) in die Speichervesikel aufgenommen und durch Aktionspotentiale mit seinen Cotransmittern exozytotisch freigesetzt.
Rezeptoren
Man nennt die Rezeptoren:ATPRezeptorenATP:Rezeptoren für Nukleotide wie ATP P2-RezeptorenP2-Rezeptoren. Es gibt zwei Haupttypen, P2X und P2Y, jeweils mit mehreren Isoformen. Die P2X-P2X-RezeptorenRezeptorenP2Y-Rezeptoren sind ionotrope Rezeptoren. Sie unterscheiden sich sowohl vom Typ der Nicotinrezeptoren (Kap. 2.2.3) als auch vom Typ der ionotropen Glutamatrezeptoren (Kap. 2.3.6): Die Untereinheiten scheinen Trimere, nicht Pentamere oder Tetramere zu bilden, und jede Untereinheit durchquert die Membran zwei-, nicht vier- oder fünfmal. Geöffnet lässt der P2X-Ionenkanal vor allem Na+ und auch Ca2+ passieren. Über P2X-Rezeptoren bringt ATP z.B. einige Blutgefäße zur Kontraktion. Die P2Y-Rezeptoren sind heptahelikale Rezeptoren. Über sie relaxiert ATP z.B. die glatte Darmmuskulatur.
Inaktivierung
Freigesetztes ATPATP:Inaktivierung wird wie Acetylcholin und die Neuropeptide außer durch Diffusion in die Umgebung durch Abbau im Extrazellularraum inaktiviert: Ektonukleotidasen spalten die Phosphatreste ab. Das entstehende AdenosinAdenosin:Atp, Inaktivierung kann über diverse Carrier wieder in die Nervenendigung aufgenommen und zu ATP phosphoryliert werden – ein Adenosinzyklus, der dem Cholinzyklus beim Acetylcholin und dem Glutaminzyklus bei Glutamat und GABA entspricht. Einige AdenosintransporterDipyridamol:Adenosintransporter, Blockade werden durch Dipyridamol selektiv blockiert (Abb. 17.30).

ZUR VERTIEFUNG

Adenosinrezeptoren

Pharmakologisch Adenosinrezeptorenbedeutsamer als die P2-P2-RezeptorenP1-RezeptorenRezeptoren sind zurzeit die Rezeptoren für das ATP-Abbauprodukt Adenosin. Man nennt sie P1- oder Adenosinrezeptoren:TypenAdenosinrezeptoren. Es sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Es gibt vier Typen, A1, A2A, A2B und A3. A1, A2A und A2B sind die wichtigeren. Sie werden durch Methylxanthine:Adenosinrezeptoren, BlockadeMethylxanthine blockiert, mit einer in der Reihenfolge Theophyllin:Adenosinrezeptoren, BlockadeTheophyllin > Coffein:Adenosinrezeptoren, BlockadeCoffein > Theobromin:Adenosinrezeptoren, BlockadeTheobromin abnehmenden Affinität. Wahrscheinlich verdanken die Methylxanthine viel von ihren Wirkungen diesem Antagonismus. Zum Beispiel wirkt Adenosin sedierend und antikonvulsiv, die Methylxanthine dagegen wirken erregend und in höheren Dosen konvulsiv (Kap. 4.4).

Peptide: Tachykinine

Transmitter:TachykinineTransmitter:PeptideTachykinine:TransmitterSubstanz PPeptide:TransmitterDer Substanz P Tachykinine:Substanz Pgehören einige Prioritäten. Sie wurde 1931 im Gehirn und im Darm von Pferden entdeckt, ein Doppelvorkommen, das rückblickend mit ihrer Transmitterrolle hier wie dort zu erklären ist. 1953 fand man in den hinteren Wurzeln des Rückenmarks eine viel höhere Konzentration als in den vorderen Wurzeln und vermutete, Substanz P könnte ein Transmitter des ersten sensorischen Neurons sein. Als 1971 schließlich die chemische Analyse gelang, war Substanz P das erste in seiner Struktur bekannte „reine“ Neuropeptid – „rein“ zur Unterscheidung von Darmhormonen wie Gastrin und Hypophysenhormonen wie Vasopressin, die auch Neurotransmitter sind.
Heute wissen wir, dass Substanz P nur ein Mitglied der Familie der Tachykinine ist, so genannt, weil sie glatte Muskeln zu schneller statt wie Bradykinin zu langsamer Kontraktion veranlassen. Außer Substanz P gehören zu den Tachykininen noch Neurokinin A Tachykinine:Neurokinin A/Bund Neurokinin B. Neurokinin A/BSubstanz P und Neurokinin A sind auf einem Gen codiert und kommen daher oft zusammen vor; Neurokinin B ist auf einem anderen Gen codiert und kann daher in ganz anderen Zellen exprimiert werden. Hier sei nur ohne Differenzierung und unter Nennung von Substanz P als Stellvertreter auf drei von vielen Lokalisationen hingewiesen:
  • Substanz P ist erstens ein Transmitter im Darmnervensystem, wo sie direkt und über eine Freisetzung von Acetylcholin die glatte Muskulatur erregt (Kap. 2.4.4).

  • Substanz P ist zweitens einer von mehreren Transmittern der primären afferenten Neurone. Etwa 20% der Zellkörper in den Spinalganglien und den entsprechenden Ganglien der Hirnnerven, nebst ihren peripheren und zentralen Fortsätzen, enthalten Substanz P; Substanz P ist dabei auf die dünnen, vor allem der Schmerzwahrnehmung dienenden C- und Aδ-Fasern beschränkt und gibt diese Information, gemeinsam mit Glutamat und vielleicht anderen Transmittern, im Hinterhorn an das zweite Neuron weiter (Kap. 7.1.2).

  • Schließlich wurde drittens schon auf die Koexistenz von Substanz P und Serotonin in manchen Rapheneuronen hingewiesen (Kap. 2.3.4).

Bereitstellung
Die Tachykinine werden auf dem allgemeinen, komplizierten Neuropeptidsyntheseweg gebildet (Abb. 2.2). Abbildung 2.17 zeigt die Aminosäuresequenzen. Essenziell ist die carboxyterminale Sequenz Phe-X-Gly-Leu-Met-CONH2, wobei X eine aromatische oder eine verzweigte aliphatische Aminosäure sein kann.
Rezeptoren, Inaktivierung
Es gibt drei in Struktur und Ligandenaffinität verschiedene Tachykininrezeptoren, NK1, NK2 und NK3. Alle benutzen Gq-Proteine zur Transduktion. NK1-Rezeptoren geben z.B. im Hinterhorn des Rückenmarks Signale von den Nozizeptoren weiter, dilatieren Blutgefäße (durch Stimulation der Synthese von NO im Endothel, Kap. 18.1.2) und erhöhen die Gefäßpermeabilität. NK2-Rezeptoren bringen im Darm die glatte Muskulatur direkt zur Kontraktion. NK3-Rezeptoren an den cholinergen Neuronen des Darmnervensystems vermitteln eine Freisetzung von Acetylcholin und damit indirekt eine Kontraktion.
Freigesetzte Tachykinine werden durch enzymkatalysierte Hydrolyse inaktiviert.

ZUR VERTIEFUNG

Efferente Funktionen nozizeptiver Neurone

Die nozizeptiven Neurone bedürfen eines besonderen Kommentars. Substanz P (und Cotransmitter) kommen, wie angemerkt, nicht nur in ihren zentralen Endigungen vor, z.B. im Hinterhorn des Rückenmarks, sondern auch in ihren peripheren rezeptiven Endigungen, z.B. in der Haut. Was mehr ist: Substanz P und Cotransmitter werden bei einer Verletzung, bei Hitze oder bei Kontakt mit bestimmten Stoffen aus diesen peripheren Endigungen freigesetzt und bewirken dann in der Nachbarschaft Vasodilatation, Erhöhung der Gefäßpermeabilität sowie Freisetzung von Histamin und Prostaglandinen aus Mastzellen: neurogene Entzündung:neurogeneEntzündung. Die neurogene Entzündung trägt zur Wundheilung bei, kann aber, chronisch geworden, ihrerseits krankhaft sein. Substanz-P-Freisetzung und anschließende neurogene Entzündung sollen zur Migräne (Abb. 5.3), zum Asthma (Abb. 4.17) und zur chronischen Arthritis beitragen.
Von Wärme bis Schmerz reichen die Empfindungen, die Paprika mit seinen Spielarten (Chilis, Peperoni, Cayenne-Pfeffer), Pfeffer und Ingwer auf Haut und Schleimhäuten hervorrufen. Pharmakologisch am besten untersucht ist der Paprika-Inhaltsstoff Capsaicin. Er reagiert mit einem spezifischen Rezeptor auf den Axonendigungen vieler, besonders Substanz-P-enthaltender Neurone. Der Rezeptor, Capsaicin- oder (der Struktur des Capsaicins wegen) Vanilloidrezeptor genannt, ist ein unselektiver Kationenkanal (Abb. 7.1). Er öffnet sich auch bei Einwirkung hoher Temperaturen. Die entstehende Erregung wird einerseits zentralwärts geleitet. Andererseits löst sie die Freisetzung von Substanz P und Cotransmittern aus den peripheren Axonendigungen und im Gefolge eine neurogene Entzündung aus. Das warm-brennende Gefühl macht die „Scharfstoffe“ zu Gewürzen. Dies Gefühl nebst der örtlichen neurogenen Entzündung macht sie aber auch zu viel verwendeten Arzneimitteln, auf die Haut aufgetragen z.B. bei Schmerzen im Bewegungsapparat – Hansaplast med ABC Wärmepflaster Capsicum® ist ein Beispiel. Hohe Konzentrationen können die capsaicinempfindlichen Neurone selektiv zerstören.

Peptide: Opioide

Dass Transmitter:PeptidePeptide:TransmitterdasOpioide:TransmitterTransmitter:Opioide Pflanzenprodukt Transmitter:PeptidePeptide:TransmitterOpioideMorphin Schmerz lindert, Atmung und Hustenreiz dämpft, die Pupille verengt, die Passage des Speisebreis durch den Darm verlangsamt und vieles andere – das verdankt es einer in den chemischen Formeln schwer erkennbaren Ähnlichkeit mit körpereigenen Peptiden, den opioiden Peptiden (Kap. 7.3.1). Die Evolution hat sie zu komplexen Systemen entwickelt und mit ganz anderen Peptiden verknüpft, nämlich mit ACTH und den melanozytenstimulierenden Hormonen (MSH). So gibt es heute drei Gruppen von opioiden Peptiden, jede abgeleitet von einem separaten Pro-Peptid und nach ihm benannt: die Pro-Opiomelanocortin-Gruppe (POMC-Gruppe), Pro-Opiomelanocortin-Gruppe (POMC-Gruppe):OpioideOpioide:Pro-Opiomelanocortin-Gruppe (POMC-Gruppe)Hauptvertreter das β-Endorphin; die Pro-Enkephalin-Gruppe,Pro-Enkephalin-Gruppe:OpioideOpioide:Pro-Enkephalin-Gruppe Hauptvertreter das Methionin-Enkephalin (Met-Enkephalin); und die Pro-Dynorphin-Gruppe,Pro-Dynorphin-Gruppe:OpioideOpioide:Pro-Dynorphin-Gruppe charakteristische Vertreter die Dynorphine. Die drei Pro-Peptide werden durch drei separate Gene codiert und können deshalb in verschiedenen Zellen exprimiert werden. POMC Pro-Opiomelanocortin s. POMCPOMC (Pro-Opiomelanocortin)und seine Spaltprodukte kommen außerhalb des Gehirns hauptsächlich in der Adenohypophyse vor, im Gehirn fast ausschließlich in einer Neuronengruppe mit Zellkörpern im Nucleus infundibularis in der Wand des Infundibulums. Viel weiter verbreitet sind Pro-Enkephalin und Pro-Dynorphin. Pro-Enkephalin und seine Derivate enthalten die Zellen des Nebennierenmarks, gemeinsam mit den Catecholaminen. Pro-Enkephalin-Nervenzellen gibt es sowohl in der Darmwand als auch, zahlreich und meist als Interneurone, im Zentralnervensystem. Auch die Pro-Dynorphin-Neurone Pro-Dynorphin-Neuronekommen in der Darmwand und als Inter- und Projektionsneurone im Zentralnervensystem vor. Vieles helfen die endogenen Opioide regeln – von Darmfunktionen über die Sekretion von Hormonen und den Kreislauf bis zur Schmerzempfindlichkeit.
Bereitstellung
Die Biosynthese folgt dem allgemeinen Weg über das Prä-Pro-Peptid Prä-Pro-PeptidOpioide:Bereitstellungund das Pro-Peptid mit weiterer posttranslationaler Prozessierung. Abbildung 2.18 zeigt die Struktur der Prä-Pro-Peptide und einige, längst nicht alle Spaltprodukte, Abbildung 2.19 die Struktur einiger fertiger Opioide. Alle wirksamen endogenen Opioide besitzen die aminoterminale Sequenz Tyr-Gly-Gly-Phe-X, wobei X entweder Methionin oder Leucin ist. Die einfachsten wirksamen Stoffe sind demnach Tyr-Gly-Gly-Phe-Met oder Met-Enkephalin und Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu oder Leu-Enkephalin. Kürzung eines der beiden Enden beseitigt die Wirkung; carboxyterminale Verlängerung dagegen führt zu sehr wirksamen Stoffen.
Rezeptoren
Wie drei Gruppen von opioiden Peptiden, so gibt es auch drei Typen von OpioidrezeptorenOpioidrezeptorenRezeptoren:Opioide, μ (nach Morphin), δ und κ (nach anderen Prototypliganden). Man könnte denken, zu jeder der drei Peptidgruppen gehöre einer der drei Rezeptoren. In erster Näherung stimmt das auch: β-Endorphin <03B2>-Endorphin(aus POMC) besitzt eine gewisse Selektivität für μ-Rezeptoren, Met-Enkephalin und Leu-Enkephalin (aus Pro-Enkephalin) besitzen recht hohe Selektivität für δ-Rezeptoren, und die Dynorphine Dynorphinund Neoendorphine Neoendorphin(aus Pro-Dynorphin) sind recht selektiv für κ-Rezeptoren.<03BA>-Rezeptoren Scharf ist die Zuordnung POMC-μ,POMC-<03BC> Pro-Enkephalin-δ,Pro-Enkephalin-<03B4> Pro-Dynorphin-κ Pro-Dynorphin-<03BA>aber nicht: Aus Pro-Dynorphin kann auch das δ-selektive Leu-Enkephalin Leu-Enkephalinentstehen (Abb. 2.18), und bei der Vielzahl der Pro-Peptid-Spaltprodukte gibt es weitere Ausnahmen. Auch die pflanzlichen und synthetischen Opiate haben ihre Präferenzen. Morphin Morphinaktiviert vornehmlich μ-Rezeptoren, und Naloxon Naloxonist ein schwach μ-selektiver Antagonist. Das Pentazocin,Pentazocin das sich in mancher Hinsicht vom Morphin unterscheidet, wirkt auf κ-Rezeptoren als partieller Agonist, auf μ-Rezeptoren <03BC>-Rezeptorendagegen als Antagonist oder schwacher partieller Agonist (Kap. 7.3.6).
Alle drei Rezeptortypen sind an Gi gekoppelt. Eine 60- bis 70-prozentige Aminosäuresequenzhomologie zeigt ihre nahe phylogenetische Verwandtschaft. Über Gi hemmen sie die Adenylylcyclase, öffnen K+-Kanäle oder schließen Ca2+-Kanäle. Alle drei Typen können, aktiviert, Analgesie hervorrufen. Der Aktivierung von μ- und δ-Rezeptoren folgt Euphorie, während Aktivierung von κ-Rezeptoren eher Unlustgefühle auslöst. Atemdepression folgt besonders der Aktivierung von μ- und δ-Rezeptoren (Kap. 7.3.2).
Inaktivierung
Freigesetzte Opioide:InaktivierungOpioidpeptide werden hauptsächlich durch Spaltung inaktiviert. Ein wichtiges Enzym für den Abbau von Met-Enkephalin und Leu-Enkephalin wurde Enkephalinase genannt. Es ist in die Zellmembran eingebaut. Das aktive Zentrum ist dem Extrazellularraum zugekehrt. Es spaltet die Gly-Phe-Bindung. Hemmstoffe des Enzyms verlängern die Wirkung der Enkephaline und sollen auf diesem Wege selbst Schmerzen lindern – ganz in Analogie zu den Cholinesterase-Inhibitoren, die die Wirkung von Acetylcholin verlängern und damit „indirekt“ parasympathomimetisch wirken.

Periphere efferente Neuronensysteme

Die pharmakologische Beeinflussung peripherer efferenter NeuroneNeurone:periphere, efferenteNeurone:periphere, efferente nimmt einen bedeutenden Platz in der Therapie ein. Zudem sind diese Neurone Modelle für zentrale Neurone. Zum Beispiel wurde die chemische synaptische Informationsübertragung in der Peripherie entdeckt und erst später auf das Zentralnervensystem übertragen (Kap. 2.1). Darum werden am Ende dieser „Grundlagen der Pharmakologie des Nervensystems“ einige Struktur- und Funktionsprinzipien der peripheren efferenten Neuronensysteme zusammengefasst.
Sie umfassen das somatomotorische System und das vegetative oder autonome Nervensystem.
Das somatomotorische System somatomotorisches Systemversorgt die endplattenhaltige quer gestreifte Muskulatur des Rumpfes, der Extremitäten sowie z.B. der Augen und der äußeren Sphincteren des Mastdarms und der Blase, also die sogenannte Skelettmuskulatur. Es ist überwiegend unserem Willen unterworfen. Die Axone ziehen ohne Umschaltung vom Zentralnervensystem zur Skelettmuskulatur.
Das vegetative NervensystemNervensystem:vegetativesvegetatives Nervensystem versorgt alle anderen Organe und Zellen, insbesondere die endplattenfreie glatte und Herzmuskulatur, Drüsen- und Fettzellen. Es ist überwiegend unserem Willen entzogen, hält „autonom“ unser Milieu interne konstant oder passt es Beanspruchungen an. Seine Bahnen werden in der Körperperipherie noch (mindestens) einmal umgeschaltet. Der britische Physiologe John Newport Langley hat das vegetative Nervensystem in Sympathikus,Sympathikus Parasympathikus Parasympathikusund Darmnervensystem Darmnervensystemunterteilt (J. N. Langley: The Autonomic Nervous System. Cambridge 1921). Manche Organe oder Zellen werden nur oder fast nur durch den Sympathikus innerviert (z.B. M. dilatator pupillae, Blutgefäße, Schweißdrüsen), andere nur oder fast nur durch den Parasympathikus (z.B. M. sphincter pupillae, Bronchialmuskulatur), wieder andere durch beide (z.B. Sinusknoten des Herzens, Speicheldrüsen). An manchen Organen oder Zellen wirken Sympathikus und Parasympathikus entgegengesetzt (z.B. Sinusknoten), an anderen synergistisch (z.B. Speicheldrüsen).
Abbildung 2.20 zeigt Transmitter und Rezeptoren im somatomotorischen System, im Sympathikus und im Parasympathikus. Abbildung 2.21 gibt einen Überblick über Anatomie und Funktion des vegetativen Nervensystems. Abbildung 2.22 zeigt Schaltungen im Darmnervensystem.

Das somatomotorische System

Die Perikarya der somatomotorischen somatomotorisches SystemNeurone liegen im Vorderhorn der grauen Substanz des Rückenmarks und in den motorischen Hirnnervenkernen. Die Axone ziehen ohne Unterbrechung zur Skelettmuskulatur. Ihre Endverästelungen bilden mit den Muskelfasern die neuromuskuläre Endplatte. Der Transmitter ist Acetylcholin, somatomotorisches System:AcetylcholinAcetylcholin:somatomotorisches Systemdie Rezeptoren in der postsynaptischen Membran sind somatomotorisches System:NikotinrezeptorenNikotinrezeptoren:somatomotorisches SystemNicotinrezeptoren (vom Muskeltyp; Abb. 2.20). Unter einer „motorischen Einheit“ versteht man ein Motoneuron mit dem von ihm versorgten Kollektiv von Muskelfasern.
Eine Muskelfaser (= Muskelzelle) besitzt in der Regel nur eine neuromuskuläre Endplatte.neuromuskuläre Endplatte Es gibt aber auch Muskelfasern mit mehreren Endplatten, die von verschiedenen Motoneuronen innerviert werden. Diese multiple Innervierung findet man bei den äußeren Augenmuskeln. Mit der multiplen Innervierung sollen die okulären Frühsymptome bei Botulismus Botulismus:okuläre Frühsymptome(Hemmung der Acetylcholinfreisetzung; Kap. 36.14.2) und bei Myasthenia gravis (Schädigung der neuromuskulären Endplatten; Kap. 3.6.6) sowie die Kontraktur der äußeren Augenmuskeln nach Injektion von Suxamethonium zusammenhängen (Kap. 3.4.4).
Die Nicotinrezeptoren innervierter Muskelfasern sind auf die postsynaptische Membran der Endplatte beschränkt. Nach Denervierung aber breiten sich die Nicotinrezeptoren über die gesamte Oberfläche der Muskelfaser aus. Die „extrajunktionalen“ Nicotinrezeptoren Nikotinrezeptoren:extrajunktionaleunterscheiden sich von den „junktionalen“ Endplattenrezeptoren:Endplattenrezeptoren:junktionale Statt der ε-Kette (Abb. 2.4) enthalten sie die fetale γ-Kette (Kap. 2.3.1). Die differierende Struktur lässt denervierte Muskeln sowie die Muskeln des Säuglings auf neuromuskulär blockierende Substanzen anders reagieren als normal innervierte Muskeln des Erwachsenen.

Das sympathische Nervensystem

Der SympathikusSympathikussympathisches Nervensystem Nervensystem:sympathischesist der thorakolumbale Teil des autonomen Nervensystems (Abb. 2.21). Die Perikarya der präganglionären Neurone liegen im Seitenhorn des Rückenmarks der Segmente thorakal 1 bis lumbal 3, vor allem im Nucleus intermediolateralis. Die Axone ziehen über die Vorderwurzeln und die Rami communicantes albi zum Grenzstrang des Sympathikus. Hier werden viele präganglionäre Neurone umgeschaltet. Andere präganglionäre Axone, besonders die zu den Eingeweiden des Bauchraums, verlassen den Grenzstrang als Nn. splanchnici Nervus(-i):splanchniciund werden weiter peripher, vor allem in den Prävertebralganglien, umgeschaltet. Präganglionäre sympathische Nn. splanchnici aus dem Thorakalmark innervieren auch das Nebennierenmark.
Der Transmitter Transmitter:SympathikusSympathikus:Transmitterder präganglionär-sympathischen Neurone ist AcetylcholinAcetylcholin:SympathikusSympathikus:Acetylcholin (Abb. 2.20). Es aktiviert an den sympathischen Ganglienzellen – den Zellkörpern der postganglionären Neurone – vor allem NicotinrezeptorenNikotinrezeptoren:SympathikusSympathikus:Nikotinrezeptoren (vom neuronalen Typ). Der klassische Transmitter der meisten postganglionär-sympathischen Neurone ist NoradrenalinNoradrenalin:SympathikusSympathikus:Noradrenalin (Abb. 2.20). Auch die Zellen des einem Prävertebralganglion entsprechenden Nebennierenmarks tragen Nicotinrezeptoren;Nikotinrezeptoren Aktivierung durch Acetylcholin Acetylcholinlöst die Inkretion von Adrenalin Adrenalin:Inkretionund Noradrenalin Noradrenalin:Inkretionin die Blutbahn aus. Als Ausnahme von der Regel sind die anatomisch gesehen postganglionär-sympathischen Fasern zu den ekkrinen Schweißdrüsen cholinerg. Die apokrinen Drüsen, die vorwiegend in Achseln und Perigenitalgegend lokalisiert sind, sind wahrscheinlich ebenfalls sympathisch-cholinerg innerviert.
Beispiele für Cotransmitter in postganglionär-sympathischen Neuronen sind ATPATP:SympathikusSympathikus:ATP und Neuropeptid YNeuropeptid Y (NPY):SympathikusSympathikus:Neuropeptid Y (Kap. 2.3.3). Beide lösen z.B. wie Noradrenalin Vasokonstriktion aus. Im Gegensatz zur Noradrenalin-induzierten Vasokonstriktion wird die ATP- und Neuropeptid-Y-induzierte Vasokonstriktion:ATP- und Neuropeptid-Y-induzierteVasokonstriktion durch α-Adrenozeptor-Antagonisten nicht blockiert. Neuropeptid Y und das 14-Aminosäuren-Peptid Somatostatin Somatostatinsind als Cotransmitter in sympathischen Fasern zum Darmnervensystem in Abbildung 2.22 dargestellt.

Das parasympathische Nervensystem

Der Parasympathikus Parasympathikusist der kraniosakrale Teil des autonomen NervensystemsNervensystem:parasympathischesparasympathisches Nervensystem (Abb. 2.21). Die Perikarya der präganglionären Neurone des kranialen Anteils liegen im Hirnstamm. Ihre Axone ziehen mit den Nn. oculomotorius, facialis, glossopharyngeus und vagus in die Peripherie. Die parasympathischen Oculomotorius-, Facialis- und Glossopharyngeusfasern werden in separaten Ganglien wie dem Ganglion ciliare Ganglion:ciliareumgeschaltet. Die parasympathischen Vagusfasern werden nah den innervierten Organen oder in deren Wand umgeschaltet (Herz, Bronchialsystem) oder strahlen ins Darmnervensystem ein, das sie bis zum proximalen Kolon beeinflussen (Abb. 2.22).
Die Perikarya der präganglionären Neurone des sakralen Anteils des Parasympathikus liegen in der Zona intermedia des 2. bis 4. sakralen Rückenmarkssegments (Abb. 2.21). Die Umschaltung auf das zweite Neuron erfolgt wieder organnah oder intramural. Versorgt werden vor allem der Urogenitaltrakt und das Darmnervensystem des Kolons.
Der Transmitter der präganglionären Neurone ist wie beim Sympathikus AcetylcholinAcetylcholin:ParasympathikusParasympathikus:Acetylcholin (Abb. 2.20). Es aktiviert an den Zellkörpern der postganglionär-parasympathischen Neurone (und der Neurone des Darmnervensystems) wieder vor allem Nicotinrezeptoren (vom neuronalen Typ). Der klassische Transmitter aller postganglionär-parasympathischen Neurone ist Acetylcholin (Abb. 2.20). In manchen postganglionär-parasympathischen Neuronen ist VIP Cotransmitter (vgl. Abb. 2.7), in anderen, so in den parasympathischen Neuronen zu den Corpora cavernosa, Stickstoffmonoxid, der Haupttransmitter für die Erektion (Kap. 18.1.3).

Das Darmnervensystem

Das Darm- oder enterischeenterisches NervensystemNervensystem:enterisches DarmnervensystemNervensystem umfasst die Neurone in der Wand des Gastrointestinaltrakts vom Beginn des Ösophagus bis zum Sphincter ani internus, dazu die Neurone des Pankreas und der Gallenwege. Es steuert die Motilität und Sekretion im Speiseweg. Diese Steuerung wird zwar durch den Sympathikus Sympathikus:DarmnervensystemDarmnervensystem:Sympathikus(überwiegend inhibitorisch) und den Parasympathikus Parasympathikus:DarmnervensystemDarmnervensystem:Parasympathikus(überwiegend exzitatorisch) moduliert. Sie bleibt jedoch auch dann weitgehend intakt, wenn die extrinsischen Systeme abgetrennt sind: Zahlreiche Neurone und intrinsische Reflexbögen gewährleisten eine Grundfunktion des Darmnervensystems auch nach Trennung vom Zentralnervensystem. Nur etwa 2 × 103 extrinsische vagale Fasern innervieren den Darm, während mehr als 108 intrinsische Neurone existieren – ebenso viele wie im ganzen Rückenmark.
Die meisten Neurone des Darmnervensystems liegen im Plexus myentericus (Auerbach) Plexus:myentericus (Auerbach)und im Plexus submucosus (Meissner) Plexus:submucosus (Meissner)(Abb. 2.22). Sensorische Neurone sprechen auf Dehnung und chemische Reize an und vermitteln intrinsische Reflexe oder projizieren zu sympathischen Ganglien. Exzitatorische und inhibitorische Motoneurone koordinieren die Peristaltik, sekretomotorische Neurone steigern die Sekretion von Wasser und Elektrolyten. Hinzu kommen zahlreiche Interneurone.
Abbildung 2.22 zeigt einige Neurone des Darmnervensystems Transmitter:DarmnervensystemDarmnervensystem:Transmittermit ihren Transmittern, Verknüpfungen und Funktionen sowie die Modulation durch Sympathikus und Parasympathikus.
Die wichtigsten Transmitter, die die glatte Muskulatur erregen, sind Acetylcholin Acetylcholin:Darmnervensystemund Substanz P,Substanz P:Darmnervensystem die in mehreren Typen von Neuronen im Plexus myentericus vorkommen, z.B. in ACh/SP-Neuronen und ACh/ENK/SP-Neuronen (1 und 2 in Abb. 2.22).
Die wichtigsten Transmitter, die die glatte Muskulatur zur Erschlaffung bringen, sind Stickstoffmonoxid Stickstoffmonoxid (NO):Darmnervensystemund VIP, VIP (vasoaktives intestinales Polypeptid):Darmnervensystemmeist in NO/VIP-Neuronen im Plexus myentericus colokalisiert (3 in Abb. 2.22).
Beim Peristaltikreflex Peristaltikreflex:Darmnervensystemarbeiten sensorische Neurone mit oralwärts projizierenden erregenden ACh/ENK/SP-Neuronen und analwärts projizierenden hemmenden NO/VIP-Neuronen zusammen: Eine Erschlaffungswelle der Ringmuskulatur läuft der Kontraktionswelle analwärts voraus (2, 3 und 4 in Abb. 2.22).
Die wichtigsten sekretionsfördernden Transmitter sind Acetylcholin,Acetylcholin:Darmnervensystem enthalten in ACh/NPY-Neuronen, und VIP,VIP (vasoaktives intestinales Polypeptid):Darmnervensystem enthalten in DYN/GAL/VIP-Neuronen des Plexus submucosus (6 und 7 in Abb. 2.22).
Weitere, in Abbildung 2.22 fehlende Transmitter sind Serotonin,Serotonin:Darmnervensystem GABA und ATPATP:DarmnervensystemGABA (<03B3>-Aminobuttersäure):Darmnervensystem. Das Vorkommen dieser Transmitter im Darmnervensystem lässt verstehen, warum Substanzen mit Wirkung auf Muscarinrezeptoren, Opioidrezeptoren und Serotoninrezeptoren zur Behandlung von Störungen des Magen-Darm-Kanals dienen.

Weiterführende Literatur

Abbracchio and Pyrimidinergic Signalling, 2001

M.P. Abbracchio M. Williams Purinergic and Pyrimidinergic Signalling I and II Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 151 I and II 2001 Springer Heidelberg

Alexander et al., 2009

S.P.H. Alexander A. Mathie J.A. Peters Guide to receptors and channels 3rd edition Br. J. Pharmacol 158 2009 S1 S239

Bennett, 2000

M.R. Bennett The concept of transmitter receptors: 100 years on Neuropharmacol 39 2000 523 546

Berezuhnoy and Gibbs, 2009

D. Berezuhnoy T.T. Gibbs D.H. Farb Docking of 1,4-benzodiazepines in the α11 GABAA receptor modulator site Mol. Pharmacol 76 2009 440 450

Di Chiara, 2002

G. Di Chiara Dopamine in the CNS I and II Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 154/I and II 2002 Springer Heidelberg

Davletov and Bajohrs, 2005

B. Davletov M. Bajohrs T. Binz Beyond BOTOX: advantages and limitations of individual botulinum neurotoxins Trends Neurosci 78 2005 446 452

Donnerer and Lembeck, 2006

J. Donnerer F. Lembeck The Chemical Languages of the Nervous System 2006 Karger Basel

Esplugues, 2002

J.V. Esplugues NO as a signalling molecule in the nervous system Brit. J. Pharmacol 135 2002 1079 1095

Fredriksson and Schiöth, 2005

R. Fredriksson H.B. Schiöth The repertoire of G-protein-coupled receptors in fully sequenced genomes Mol. Pharmacol 67 2005 1414 1425

Freissmuth and Sitte, 2006

M. Freissmuth H.H. Sitte Neurotransmitter Transporters Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 175 2006 Springer Heidelberg

Gainetdinov et al., 2004

R.R. Gainetdinov R.T. Premont L.M. Bohn R.J. Lefkowitz M.G. Caron Desensitization of G-protein-coupled receptors and neuronal functions Ann. Rev. Neurosci 27 2004 107 144

Holzer, 2004

P. Holzer Tachykinins Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 164 2004 Springer Heidelberg

Holzer and Schicho, 2002

P. Holzer R. Schicho I.T. Lippe Das enterale Nervensystem – ein Gehirn im Gastrointestinaltrakt Neuroforum 8 2002 218 226

Hucho, 1999

H. Hucho Der nikotinische Acetylcholinrezeptor (ein Modellrezeptor in 3D) Neuroforum 5 1999 5 10

Jonas and Monyer, 1999

P. Jonas H. Monyer Ionotropic Glutamate Receptors in the CNS Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 141 1999 Springer Heidelberg

Kügelgen, 2000

I. Kügelgen A. von, Wetter Molecular pharmacology of P2Y-receptors Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 362 2000 310 323

Mayer, 2000

B. Mayer Nitric Oxide Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 143 2000 Springer Heidelberg

Related Peptides., 2004

M.C. Michel Neuropeptide Y and Related Peptides Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 162 2004 Springer Heidelberg

Möhler, 2001

H. Möhler Pharmacology of GABA and Glycine Neurotransmission Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 150 2001 Springer Heidelberg

Rasmussen et al., 2011

S.G.F. Rasmussen B.T. DeVree Y. Zou Crystal structure of the β2 adrenergic receptor – Gs protein complex Nature 477 2011 549 557

Starke, 2001

K. Starke Presynaptic autoreceptors in the third decade: focus on α2-adrenoceptors J. Neurochem 78 2001 685 693

Starke, 2004

K. Starke Synaptic transmission S. Offermanns W. Rosenthal Molecular Pharmacology 2004 Springer Heidelberg 894 900

Starke and Göthert, 1989

K. Starke M. Göthert H. Kilbinger Modulation of neurotransmitter release by presynaptic autoreceptors Physiol. Rev. 69 1989 864 989

Südhof, 2004

T.C. Südhof The synaptic vesicle cycle Ann. Rev. Neurosci 27 2004 509 547

Südhof and Starke, 2008

T.C. Südhof K. Starke Pharmacology of Neurotransmitter Release Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 184 2008 Springer Heidelberg

Szallasi and Blumberg, 1999

A. Szallasi P.M. Blumberg Vanilloid (capsaicin) receptors and mechanisms Pharmacol. Rev. 51 1999 159 211

Trendelenburg and Handbook, 1988

U. Trendelenburg N. Weiner Catecholamines I and II Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 90/I and II 1988 and 1989 Springer Heidelberg

Wettschureck and Offermanns, 2005

N. Wettschureck S. Offermanns Mammalian G proteins and their cell type-specific functions Physiol. Rev. 85 2005 1159 1204

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