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B978-3-437-42523-3.00027-0

10.1016/B978-3-437-42523-3.00027-0

978-3-437-42523-3

Prinzip der negativen Rückkopplung (engl. negative feedback).

Rückkopplung:negativenegative feedbackDie sekretorische Aktivität des Hypothalamus-Hypophysen-Systems hängt von der aktuellen Konzentration des entsprechenden peripheren Hormons ab.

Aminosäuresequenz von TRH, GnRH, Somatostatin, CRH und GHRH. TRH (thyrotropin releasing hormone, Protirelin:AminosäuresequenzGnRH (gonadotropin releasing hormone, Gonadorelin):AminosäuresequenzGHRH (growth hormone releasing hormone, Somatorelin):AminosäuresequenzCRH (corticotropin releasing hormone, Corticorelin:Aminosäuresequenz

Die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse.

Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-AchseDas hypothalamische Freisetzungshormon LHRH s. GnRHGnRH (= LHRH) stimuliert die Synthese und Freisetzung der Gonadotropine LH und FSH aus den gonadotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens bei Mann und Frau. Die gonadalen Steroidhormone wie Testosteron bzw. Estradiol und Progesteron üben eine negative Rückkopplung auf Hypothalamus und Hypophyse aus. Der präovulatorische Estrogenanstieg vermittelt auch eine positive Rückkopplung.

Wirkung einer kontinuierlichen Stimulation der GnRH-Rezeptoren auf die Plasmaspiegel von luteinisierendem Hormon (LH) und Testosteron beim Mann.

Bei chronischer Gabe eines lang wirksamen GnRH-Agonisten kommt es nach anfänglicher Stimulation zu einer Desensibilisierung der Rezeptoren und damit nach 2–3 Wochen zu einer Abnahme der Hormonspiegel. Die Testosteronspiegel sinken schließlich auf Werte wie bei Kastraten. Ein lang wirksames GnRH-Analogon (D-Leu6-GnRH-A, 10 mg) wurde täglich s.c. gegeben. Modifiziert nach Warner et al., J. Clin. Invest. 71, 1842–1853, 1983.

Strukturformeln von Bromocriptin, Lisurid, Cabergolin und Quinagolid. Quinagolid\"\i Lisurid\"\i Cabergolin\"\i Bromocriptin\"\i

Behandlungsschemata zur kontrollierten ovariellen Stimulation für In-vitro-Fertilisationstechniken unter Einsatz von GnRH-Analoga.

In-vitro-Fertilisation:GonadotropineGonadotropine:In-vitro-FertilisationZiel der Behandlung mit Gonadotropinen ist die Reifung mehrerer Follikel, um möglichst viele Oozyten gewinnen zu können. Durch rekombinantes FSH bzw. FSH-haltige Präparationen wie MenotropinMenotropin oder UrofollitropinUrofollitropin werden zunächst möglichst viele Follikel zum Wachstum stimuliert und abschließend durch eine HCG-Injektion mit entsprechender LH-Aktivität zur endgültigen Reifung und Ovulation gebracht. Da unter dieser Stimulation mit Gonadotropinen in bis zu 30% der Fälle durch endogenes LH eine vorzeitige Ovulation oder Luteinisierung beobachtet wurde, wird meist das endogene LH durch Verabreichung von GnRH-Analoga supprimiert. Mit GnRH-Rezeptor-GnRH-Rezeptor-Agonisten:In-vitro-FertilisationAgonisten (A) ist hierfür ein längerer Einsatz mit Beginn im vorangehenden Zyklus erforderlich, da erst nach ca. 1 Woche eine LH-Suppression erreicht wird (Abb. 27.4). Alternativ können GnRH-Rezeptor-GnRH-Rezeptor-Antagonisten:In-vitro-FertilisationAntagonisten (B) eingesetzt werden. Mit ihnen wird die Suppression des endogenen LH sehr schnell erreicht, entsprechend kurz kann die Anwendung erfolgen. Für die Kombination mit GnRH-Antagonisten ist das nur einmalig in der ersten Woche zu injizierende lang wirksame Corifollitropin Corifollitropin alfaalfa zugelassen. Durch sonografische Bestimmung der Follikelgröße und Messung der Estradiolspiegel wird der optimale Zeitpunkt für die HCG-Injektion festgelegt. Rund 1,5 Tage später erfolgt die Oozytenentnahme mit anschließender In-vitro-Fertilisation.

Aminosäuresequenz von ACTH. ACTH (adrenokortikotropes Hormon, Corticotropin):Aminosäuresequenz

Regulation der Sekretion von GH.

HVL: Hypophysenvorderlappen; HHL: Hypophysenhinterlappen; = Stimulation; = Hemmung

Bindung von Wachstumshormon an seinen Rezeptor und Wirkungsweise des GH-Rezeptor-Antagonisten Pegvisomant.

WachstumshormonrezeptorPegvisomantLinks: Röntgenkristallstruktur der Bindung von Wachstumshormon (gelb) an zwei Moleküle der extrazellulären Domäne des GH-Rezeptors (violett). Die roten Pfeile markieren Bereiche, wo eine Interaktion zwischen Wachstumshormon und einem ersten und einem zweiten Molekül des Rezeptors erfolgt (über die Bindungsstellen 1 und 2 des Wachstumshormons).

Rechts: Schema der Rezeptorinteraktion von Wachstumshormon und Pegvisomant. Die Bindung von humanem Wachstumshormon (hGH) zunächst über die Bindungsstelle 1, dann über die Bindungsstelle 2 an zwei Moleküle Wachstumshormonrezeptor führt zur Rezeptordimerisierung und damit Rezeptoraktivierung (Aktivierung der mit der zytosolischen Domäne des Rezeptors assoziierten Januskinase 2). Pegvisomant bindet über die Bindungsstelle 1 an ein erstes Rezeptormolekül; aufgrund der Modifizierung der Bindungsstelle 2 kommt es jedoch nicht zu einer korrekten Dimerisierung und Aktivierung des Rezeptors. Weil Pegvisomant an den Wachstumshormonrezeptor bindet, ihn aber nicht aktiviert, fungiert es als GH-Rezeptor-Antagonist.

Aminosäuresequenzen der Hypophysenhinterlappenhormone und einiger Analoga. Oxytocin\"\iOxytocin:AminosäuresequenzOrnipressin:AminosäuresequenzDesmopressin:Aminosäuresequenz8-Ornithin-Vasopressin:Aminosäuresequenz8-Lysin-Vasopressin:Aminosäuresequenz8-Arginin-Vasopressin:Aminosäuresequenz1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin:Aminosäuresequenz

Struktur nichtpeptidischer Vasopressinrezeptor-Antagonisten. Vasopressinrezeptor-Antagonisten\"\iTolvaptan\"\iConivaptan\"\i

GnRH-Analoga – aufgeführt sind die Anteile im Molekül, die gegenüber GnRH modifiziert sind.Zoladex® s. GoserelinTriptorelinSynarela® s. NafarelinProfact® s. BuserelinOrgalutran® s. GanirelixNafarelinLeuprorelinKryptocur® s. GnRHGoserelinGnRH-AnalogaGanirelixEnantone® s. LeuprorelinDecapeptyl® s. TriptorelinCetrotide® s. CetrorelixCetrorelixBuserelin

Tab. 27.1
Sequenz Handelsname (Beispiel)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
GnRH-I (= LHRH) Agonist pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly-NH2 Kryptocur®
Triptorelin Agonist D-Trp Decapeptyl®
Leuprorelin Agonist D-Leu N-EtNH2 Enantone®
Nafarelin Agonist D-Nal N-EtNH2 Synarela®
Goserelin Agonist D-Ser-tBu AzGly-NH2 Zoladex®
Buserelin Agonist D-Ser-tBu N-EtNH2 Profact®
Cetrorelix Antagonist Ac-D-Nal D-Cpa D-Pal D-Cit D-Ala-NH2 Cetrotide®
Ganirelix Antagonist Ac-D-Nal D-Cpa D-Pal D-hArg(Et2) hArg(Et2) D-Ala-NH2 Orgalutran®

Ac: Acetyl; N-EtNH2: N-Ethylamid; tBu: t-Butyl; D-Nal: 3-(2-naphthyl)-D-alanyl; Cpa: Chlorphenylalanyl; Pal: 3-Pyridylalanyl; D-Cit: D-Citrullin; AzGly-NH2: Semicarbazid; hArg(Et2): N,N‘-Diethylhomoarginin

Somatostatinrezeptorsubtypen und Selektivität der Bindung von Somatostatin, Octreotid und Pasireotid (SOM230)SomatostatinrezeptorenPasireotidOctreotid

(nach Hofland und Lamberts, Endocr. Rev. 24, 28–47, 2003)

Tab. 27.2
Bindungspotenz (IC50-Werte in nM)
sst1 sst2 sst3 sst4 sst5
Somatostatin 2,3 0,2 1,4 1,8 0,9
Octreotid > 1.000 0,6 34,5 > 1.000 7
Pasireotid(SOM230) 9,3 1,0 1,5 >100 0,2

Indikationen und empfohlene Dosierungen1 (mg) für Dopamin-D2-Rezeptor-AgonistenQuinagolidProlaktinom:Dopaminrezeptor-AgonistenParkinsonismus:Dopaminrezeptor-AgonistenLisuridGalaktorrhö:Dopaminrezeptor-AgonistenDopaminrezeptor-AgonistenCabergolinBromocriptinAmenorrhö:Dopaminrezeptor-AgonistenAkromegalie:Dopaminrezeptor-AgonistenAbstillen:Dopaminrezeptor-AgonistenFertilitätsstörungen:prolaktinbedingteMastitis:puerperale

Tab. 27.3
Indikationen Bromocriptin Lisurid Cabergolin Quinagolid
Prolactinbedingte Fertilitätsstörungen, Amenorrhö und Galaktorrhö 2–3 × 2,5/Tag 1–3 ×0,1–0,2/Tag 1–3 × 0,5/Woche 0,075–0,150/Tag
Prolactinome und Akromegalie 3 × 2,5–4 × 5/Tag 3–4 × 0,2–0,5/Tag 1–2 × 0,5–1/Woche 0,150–0,300/Tag
Abstillen 2 × 2,5/Tag über 14 Tage 3 × 0,2/Tag über max. 14 Tage 1 × 1 als Einzeldosis
puerperale Mastitis 3 Tage 3 × 2,5
11 Tage 2 × 2,5
Parkinsonismus 3–6 × 2,5–5/Tag 3–4 × 0,2–0,5/Tag 2–3/Tag

1

grundsätzlich zu Beginn einschleichen mit niedrigen Dosen abends, nach Verträglichkeit und Wirkung Dosis langsam steigern.

Gonadotropine und Hormone der Plazenta mit WirkungenPlazenta:HormoneLH (Lutropin, Luteinisierungshormon)ICSH s. LHHypophysenvorderlappen:HormoneHPL (human placental lactogen)Hormone:PlazentaHormone:HypophysenvorderlappenHMG (human menopausal gonadotropin)HCS (human chorionic somatotropin)HCG (human chorionic gonadotropin)GonadotropineFSH (Follitropin, follikelstimulierendes Hormon)

Tab. 27.4
Hormonproduzierendes Organ Hormon Wichtige physiologische Wirkungen Klinische Anwendung
Hypophysenvorderlappen LH (ICSH) Luteinisierungshormon Regulation der inkretorischen (Steroidbiosynthese) und der generativen Funktion der Gonaden wie Spermatogenese, Follikelreifung, Ovulation neben LH wird HCG bei der weiblichen Sterilitätsbehandlung angewandt
FSH (follikelstimulierendes Hormon) beteiligt an der Regulation der generativen Gonadenfunktion (Spermatogenese, Follikelreifung) Stimulation der Follikelentwicklung bei Follikelreifungsstörungen; anstelle von FSH wird auch HMG bei der weiblichen und männlichen Sterilitätsbehandlung angewandt
HMG (human menopausal gonadotropin) Gemisch von hypophysärem FSH und LH, vermehrt ausgeschieden im Harn menopausaler Frauen weibliche und männliche Sterilitätsbehandlung
Menschliche Plazenta HCG (human chorionic gonadotropin) HCG besitzt fast ausschließlich LH-Aktivitäten, es ist das luteotrope Hormon in der Schwangerschaft weibliche Sterilitätsbehandlung (Ovulationsauslösung); Differenzialdiagnostik bei männlicher und weiblicher Sterilität (HCG-Test); Kryptorchismustherapie
HPL oder HCS (human placental lactogen oder human chorionic somatotropin) hat u.a. GH-ähnliche Eigenschaften; möglicherweise von Bedeutung für die Mammogenese in der Gravidität steht nur ausnahmsweise zur Verfügung

GonadotropinpräparateUrofollitropinPuregon® s. Follitropin betaPredalon® s. ChoriongonadotropinOvitrelle® s. ChoriongonadotropinalphaMenotropinMenogon®HP s. MenotropinLuveris® s. Lutropin alphaLutropin alphaLH (Lutropin, Luteinisierungshormon)HMG (human menopausal gonadotropin)HCG (human chorionic gonadotropin)Gonal-F® s. Follitropin alphaGonadotropinpräparateFSH (Follitropin, follikelstimulierendes Hormon)Follitropin betaFollitropin alphaChoriongonadotropinChoriongonadotropin-alphaBravelle®HP s. Urofollitropin

Tab. 27.5
Herstellung INN Handelsname (Beispiel) Applikation
HMG Extrakt1 hoch gereinigt Menotropin Menogon® i.m., s.c.
LH rekombinant Lutropin alpha Luveris® s.c.
FSH rekombinant
rekombinant
Extrakt1 hoch gereinigt
Follitropin alpha2
Follitropin beta2
Urofollitropin
Gonal-F®
Puregon®
Bravelle®
s.c.
s.c.
s.c.
HCG Rekombinant
Extrakt3 hoch gereinigt
Choriongonadotropin-alpha
Choriongonadotropin
Ovitrelle®
Brevactid®
s.c.
i.m.

1

aus dem Harn menopausaler Frauen

2

beide Proteine bestehen jeweils aus der α- und der β-Untereinheit; die β-Untereinheit von Follitropin beta unterscheidet sich im Aufbau der Kohlenhydratketten und in der Anzahl der endständigen Säurereste von Follitropin alpha.

3

aus dem Harn schwangerer Frauen

Bindung und Wirkung von 8-Arginin-Vasopressin (AVP) und Desmopressin an humanen VasopressinrezeptorsubtypenVasopressinrezeptorenDesmopressinArginin-Vasopressin (AVP)

(nach Tahara et al., Br. J. Pharmacol. 125, 1463–1470, 1998)

Tab. 27.6
V1a V1b V2
Ki (nM) Ki (nM) Ki (nM)
AVP 0,6 Agonist 0,5 Agonist 3,3 Agonist
Desmopressin 62,4 Antagonist 5,8 Agonist 23,3 Agonist

Die humanen Vasopressinrezeptoren wurden in einer Zelllinie (CHO) stabil exprimiert. In Bindungsstudien mit radioaktivem AVP wurde die Hemmkonstante Ki ermittelt.

Hypothalamische und hypophysäre Hormone

H.J. Steinfelder

E. Oetjen 1

  • 27.1

    Allgemeine Biochemie der Hormone611

    • 27.1.1

      Chemie der Hormone611

    • 27.1.2

      Wirkungsmechanismen von Hormonen611

    • 27.1.3

      Regulationsmechanismen612

  • 27.2

    Hypothalamische und hypophysäre Hormone612

    • 27.2.1

      Hypothalamische Freisetzungs- und Hemmhormone612

    • 27.2.2

      Hormone des Hypophysenvorderlappens618

    • 27.2.3

      Die Hormone des Hypophysenhinterlappens626

Allgemeine Biochemie der Hormone

1

Auf der Grundlage des Kapitels von H. J. Steinfelder, Göttingen in der 10. Auflage

HormoneDer Terminus „Hormon“ kommt aus dem Griechischen und bedeutet „antreiben“, „in Bewegung setzen“. Hormone sind Botenstoffe und damit wie Neurotransmitter Teil des Informationsübertragungssystems des Körpers.
Hormone werden nach der klassischen Definition in bestimmten Organen (Drüsen) gebildet und als Botenstoffe in das Blut abgegeben. Sie erreichen ihre entfernt liegenden Zielorgane auf dem Blutweg. Es gibt hormonähnliche Substanzen, z.B. Prostaglandine und Wachstumsfaktoren, die am Ort ihrer Bildung wirksam werden. Man unterscheidet daher zwischen
  • endokriner Funktion (entspricht der klassischen Definition)

  • parakriner Funktion (ein Botenstoff wird in einer Zelle gebildet, abgegeben und übt auf benachbarte Zellen seine Wirkung aus) und

  • autokriner Funktion (der Botenstoff übt auf die Zelle eine Wirkung aus, in der er gebildet wird).

Zu den wesentlichen hormonsynthetisierenden Organen zählen der Hypothalamus, die Hypophyse, die Nebennieren (Rinde, Mark), die Gonaden, die Schilddrüse, die Nebenschilddrüsen und die Pankreasinseln. Daneben werden Hormone in spezifischen Zellen verschiedener Gewebe gebildet, wie im Herzen (atrialer natriuretischer Faktor) oder in der Magen-/Darmschleimhaut (Ghrelin, Gastrin, Serotonin, Glucagon-like Peptide-1 und -2).
Hormone sind essenzielle Botenstoffe. Hormonwirkungen betreffen die Regulation des Elektrolythaushalts, Energieproduktion und -nutzung, Blutdruckregulation, Reaktionen auf Notfallsituationen (Hunger, Stress, Unfall, Infektionen), Stimmung, Verhalten, Wachstum, Entwicklung und Fortpflanzung. Therapiebedürftige Krankheiten können sowohl durch den Mangel an Hormonen als auch durch deren Überproduktion verursacht werden (Substitutionstherapie z.B. bei Morbus Addison, Hypogonadismus, Diabetes, Hypothyreose; Suppressionstherapie z.B. bei Akromegalie, Morbus Cushing, Hyperthyreose, Hyperprolactinämie). Auch unabhängig von einer Unter- oder Überfunktion einer endokrinen Drüse können mit Hormonen oder Hormonanaloga klinisch erwünschte therapeutische Effekte erzielt werden (z.B. entzündungshemmende Wirkungen der Glucocorticoide).

Chemie der Hormone

Es gibt vier chemische Hauptgruppen von Hormone:ChemieHormonen:
  • 1.

    Glykoproteine: GlykoproteineDazu gehören die Gonadotropine FSH, LH, HCG und das TSH.

  • 2.

    SteroidhormoneSteroidhormone, wie die Sexualhormone und die Hormone der Nebennierenrinde.

  • 3.

    ProteohormoneProteo- und PeptidhormonePeptidhormone: Dazu gehören u.a. Wachstumshormon, Prolactin, Insulin, ACTH und Calcitonin. Auch die hypothalamischen Freisetzungshormone sind Peptide.

  • 4.

    Hormone, die sich von Aminosäuren:HormoneAminosäuren ableiten, wie Thyroxin (T4), Triiodthyronin (T3), Adrenalin, Dopamin und Serotonin.

Wirkungsmechanismen von Hormonen

Wie andere Botenstoffe des Körpers beeinflussen Hormone:WirkungsmechanismenHormone die Funktion ihrer Zielzellen über die Bindung an spezifische Rezeptoren. Die Rezeptoren der verschiedenen Hormone kommen aus allen vier molekularen Klassen von Rezeptoren:
  • 1) Rezeptoren als ligandengesteuerte Ionenkanäle: Dazu gehört der 5-HT3-Rezeptor. Das durch Zytostatika oder Strahlentherapie aus den enterochromaffinen Zellen im Gastrointestinaltrakt freigesetzte Serotonin wirkt auf 5-HT3-Rezeptoren an den afferenten Vagusfasern und in der Area postrema und löst so Erbrechen aus. Der 5-HT3-Rezeptor ist ein durch Serotonin gesteuerter Ionenkanal für Natriumionen. Die Wirkung ligandengesteuerter Ionenkanäle ist in Abbildung 1.13 für den Nicotinrezeptor dargestellt.

  • 2) Rezeptoren mit ligandengesteuerter eigenständiger oder assoziierter Enzymaktivität: Dazu gehören der Insulinrezeptor (Rezeptortyrosinkinase, Abb. 1.11 Teil A) oder der Wachstumshormonrezeptor (assoziiert mit der Januskinase 2, Jak2, einer zytosolischen Tyrosinkinase, Abb. 1.14 Mitte).

  • 3) G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Abb. 1.8): Dazu gehören die Rezeptoren von Peptidhormonen wie Oxytocin, Vasopressin (V1, V2), Somatostatin, Angiotensin II (AT1, AT2) und GnRH, von Glykoproteinhormonen wie TSH, LH und FSH sowie von Adrenalin und Dopamin.

  • 4) Rezeptoren als ligandengesteuerte Transkriptionsfaktoren (Abb. 1.8 und Abb. 28.5Abb. 1.8Abb. 28.5): Dies sind u.a. die Rezeptoren der Glucocorticoide, der Mineralocorticoide, der Sexualhormone und der Schilddrüsenhormone. Eine auf diesem Wege induzierte Wirkung tritt erst nach Stunden bis Tagen ein.

Regulationsmechanismen

Hormone:RegulationsmechanismenZwischen Hormonproduktion, -ausschüttung und -wirkung bestehen Wechselbeziehungen. Die Ausschüttung aus den Nebenschilddrüsen von Parathormon, das u.a. im Knochen die Freisetzung von Calcium fördert, wird bei Absinken der Calciumkonzentration im Serum gesteigert. Der wesentliche Stimulus für die Sekretion von Insulin, das den Blutzucker senkt, ist ein Anstieg der Glucosekonzentration im Blut.
Die Hormonsynthese und -ausschüttung einiger anderer endokriner Organe werden ihrerseits durch Hormone reguliert. Unter Einschluss des Zentralnervensystems bestehen Regelkreise mit negativer oder auch positiver Rückkopplung. Neurone, deren Zellkörper im Hypothalamus liegen, synthetisieren sogenannte releasing hormonesFreisetzungshormoneFreisetzungshormone (engl. releasing hormones, z.B. TRH, GnRH, GHRH und CRH) oder HemmhormoneHemmhormone (z.B. Dopamin). Die Nervenendigungen dieser Neurone liegen in der äußeren Schicht der Eminentia mediana und fußen auf dem ersten Kapillargebiet des hypophysären Pfortaderkreislaufs, in das sie die Hormone ausschütten. Die hypothalamischen Freisetzungs- und Hemmhormone erreichen so ohne Verdünnung über den systemischen Kreislauf in hoher Konzentration den Vorderlappen der Hypophyse, wo sie über spezifische Rezeptoren auf ihren Zielzellen die Freisetzung von Hormonen aus einem der fünf unterschiedlichen endokrinen Zelltypen steigern (so GnRH die Freisetzung von LH und FSH aus den gonadotropen Zellen) oder hemmen (so Dopamin über D2-Rezeptoren die Prolactinsekretion aus den laktotropen Zellen). Die Hypophysenvorderlappenhormone erreichen über den systemischen Kreislauf periphere Erfolgsorgane, wo sie die Synthese und Freisetzung von Hormonen steigern (so TSH an der Schilddrüse die Abgabe von T4 und T3 oder ACTH an der Nebennierenrinde die Bildung und Abgabe von Corticosteroiden). Schilddrüsenhormone, Corticosteroide und Sexualhormone üben einerseits ihre vielfältigen peripheren Hormonwirkungen aus; sie wirken aber auch auf der Ebene des Hypothalamus und des Hypophysenvorderlappens hemmend auf die Synthese und Sekretion der ihnen übergeordneten Hormone. Es besteht damit ein Regelkreis mit Rückkopplung:negativenegativer Rückkopplung (engl. negative feedback; Abb. 27.1). negative feedbackDer Therapeut muss wissen, dass er bei der Anwendung von Schilddrüsen-, Sexual- oder Nebennierenrindenhormonen entscheidend in diesen Regelkreis eingreift.
Eine positive Rückkopplung spielt bei Sexualhormonen und Gonadotropinen in bestimmten Phasen des weiblichen Zyklus eine Rolle. Bei den Estrogenen und Gestagenen dominiert zwar die negative Rückkopplung auf die entsprechenden Zentren des Hypothalamus (Hemmung von GnRH) und der Hypophyse, unter bestimmten Bedingungen kann aber auch eine positive Rückkopplung vorliegen; d.h., Estrogene können die Ausschüttung von LH stimulieren. Dieser Mechanismus spielt bei der Ovulationsauslösung eine entscheidende Rolle.

Hypothalamische und hypophysäre Hormone

Hypothalamische Freisetzungs- und Hemmhormone

Hypothalamus:HormoneHormone:HypothalamusHemmhormone:hypothalamischeFreisetzungshormone:hypothalamischeDie Hormone des Hypophysenvorderlappens werden durch hypothalamische Freisetzungs- oder Hemmhormone reguliert. Es handelt sich meist um Peptide, die über ein besonderes Gefäßsystem, die Portalgefäße, direkt vom Hypothalamus in die Hypophyse gelangen.
Diagnostische Bedeutung haben TRH (engl. thyrotropin releasing hormone), CRH (engl. corticotropin releasing hormone) und GHRH (engl. growth hormone releasing hormone). GnRH (engl. gonadotropin releasing hormone) hat zudem therapeutische Bedeutung. Die Sekretion von Wachstumshormon wird durch Somatostatin gehemmt. Prolactin wird im Wesentlichen durch einen Hemmfaktor, Dopamin, reguliert. Dopaminrezeptor-Agonisten besitzen eine therapeutische Bedeutung nicht nur aufgrund ihrer Wirkung am Hypophysenvorderlappen, sondern auch bei Morbus Parkinson.
TRH (thyrotropin releasing hormone, Protirelin)
TRH (thyrotropin releasing hormone, Protirelin)thyrotropin releasing hormone s. TRHProtirelin s. TRHDas Tripeptid TRH (Struktur Abb. 27.2) stimuliert Synthese und Ausschüttung von TSH. Darüber hinaus stimuliert TRH auch die Prolactinsekretion. Bei Akromegalie stimuliert TRH auch die GH-Ausschüttung.
Die Halbwertszeit beträgt 5 Minuten. Da das TRH-Molekül am N-terminalen und carboxyterminalen Ende geschützt ist, kann es auch nasal verabfolgt werden. TRH wird nur zur Diagnose und Differenzialdiagnose von Schilddrüsenerkrankungen genutzt.
TRH-TestAntepan® s. TRH-TestTRH-Test (z.B. Antepan®): Bereits bei Hyperthyreose ohne klinische Symptomatik ist der TSH-Anstieg gehemmt. Bei primärer Hypothyreose mit erhöhtem TSH kommt es nach TRH-Gabe zu einem überschießenden Anstieg von TSH. Bei Hypophyseninsuffizienz bleibt nach TRH-Gabe der TSH-Anstieg aus. Bei hypothalamischen Störungen erfolgt der TSH-Anstieg langsamer. TRH wird i.v oder nasal appliziert. Bei i.v. Gabe kann es vorübergehend zu Nausea, Harndrang und Schwindelgefühl kommen.
CRH (corticotropin releasing hormone, Corticorelin)
CRH (corticotropin releasing hormone, Corticorelin)corticotropin releasing hormone s. CRHCorticorelin s. CRHDie Aminosäuresequenz findet sich in Abbildung 27.2.
CRH-StimulationstestDer CRH-Stimulationstest dient der Differenzialdiagnose, z.B. des Cushing-Syndroms. Beim zentralen (hypothalamisch-hypophysär bedingten) Cushing-Cushing-Syndrom:CRH-StimulationstestSyndrom kommt es zu einem überschießenden ACTH- und Cortisolanstieg, während Patienten mit einem cortisolproduzierenden Nebennierenrindentumor (Adenom oder Karzinom) bei unveränderter Cortisolsekretion keinerlei Anstieg der – nicht messbaren – ACTH-Basalspiegel nach CRH aufweisen. Auch bei Patienten mit ektoper (paraneoplastischer) ACTH-Sekretion werden die ACTH-Spiegel nicht oder nur geringgradig stimuliert, die Cortisolsekretion bleibt konstant.
Indikationen für den therapeutischen Einsatz gibt es nicht.
GHRH (growth hormone releasing hormone, Somatorelin)
Somatorelin s. GHRHgrowth hormone releasing hormone s. GHRHGHRH (growth hormone releasing hormone, Somatorelin)Aminosäuresequenz siehe Abbildung 27.2.
GHRH wird zur Diagnostik der somatotropen Partialfunktion des Hypophysenvorderlappens angewendet. Der Test unterscheidet zwischen hypophysären und hypothalamischen Störungen. Da GHRH im Gegensatz zu den anderen GH-Sekretagoga direkt am Hypophysenvorderlappen ansetzt, ist es möglich, durch Untersuchung der GH-Sekretion nach GHRH und nach Stimulation durch z.B. Insulinhypoglykämie eine Lokalisationsdiagnostik („Etagendiagnostik“) zu betreiben. So finden sich typischerweise bei Patienten mit hypophysären Schädigungen weder nach GHRH noch während des Insulinhypoglykämie-Tests GH-Anstiege, wogegen Patienten mit rein suprasellären Läsionen, z.B. Kraniopharyngeomen, noch eine regelrechte GH-Sekretion nach GHRH, aber nicht nach einem hypothalamisch ansetzenden Stimulus aufweisen. Bei Ansprechen der Hypophyse auf GHRH (50 μg i.v., GHRH Ferring®) GHRH Ferring®liegen ca. 30 Minuten nach Gabe maximale Wachstumshormonkonzentrationen vor.
Viele Patienten mit idiopathischem hypophysärem MinderwuchsMinderwuchs:hypophysärer sprechen auf GHRH mit Wachstum an, d.h., bei diesen Kindern ist die Ursache des GH-Mangels hypothalamisch bedingt (Mangel an GHRH). Eine Therapie mit GHRH hat sich klinisch jedoch bislang nicht bewährt.
GnRH (gonadotropin releasing hormone, Gonadorelin)
gonadotropin releasing hormone s. GnRHGonadorelin s. GnRHGnRH (gonadotropin releasing hormone, Gonadorelin)Das hypothalamische Dekapeptid GnRH (= LHRH = GnRH-I) (Struktur Abb. 27.2) ist das Freisetzungshormon der Gonadotropine (Abb. 27.3). Es wird vom Hypothalamus nicht kontinuierlich, sondern pulsatil ausgeschüttet, mit durchschnittlich einem Puls pro 2 Stunden beim erwachsenen Mann und einem Puls pro 90 Minuten in der Follikelphase des Zyklus der Frau. Die Frequenz ist in der Lutealphase verlangsamt. GnRH bindet und aktiviert spezifische GnRH-Rezeptoren auf den gonadotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens, die in die Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören und hauptsächlich über eine Aktivierung der Phospholipase C und Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration die Stimulation der Synthese und Ausschüttung von LH und FSH vermitteln.
GnRH und GnRH-Rezeptoren werden auch von einigen sexualhormonabhängigen Tumoren exprimiert, darunter Tumoren von Geweben wie Brust, Endometrium, Ovar und Prostata. GnRH-GnRH-AnalogaAnaloga können die Proliferation von entsprechenden tumorabgeleiteten Zelllinien in einigen Fällen hemmen. Des Weiteren wurde auch in Primaten, besonders auch außerhalb des ZNS, das Vorkommen eines GnRH-ähnlichen Peptids (GnRH-II; pGln-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly) und eines GnRH-II-Rezeptors beschrieben. Die Bedeutung dieser Befunde ist noch unklar.
Neben GnRH sind GnRH-Analoga mit agonistischer oder antagonistischer Aktivität am GnRH-Rezeptor therapeutisch verfügbar. Auch von GnRH-II sind Analoga mit agonistischer und antagonistischer Wirkung synthetisiert worden. Allerdings beschränkt sich ihr Einsatz bisher auf experimentelle Anwendungen.
GnRH-Rezeptor-Agonisten
Mit GnRH-Rezeptor-GnRH-Rezeptor-AgonistenAgonisten lässt sich sowohl eine Stimulation als auch eine Hemmung der Sekretion von Gonadotropinen und damit von Sexualhormonen erreichen, je nach Art der Anwendung. Eine einmalige Gabe steigert die LH/FSH-Sekretion, ebenso eine wiederholte längerfristige Gabe, wenn sie stoßweise erfolgt und so das physiologische Sekretionsmuster von GnRH imitiert. Dagegen verursacht eine kontinuierliche Besetzung der GnRH-Rezeptoren durch die Agonisten nach einer initialen kurzfristigen Stimulation der LH/FSH-Sekretion einen Empfindlichkeitsverlust der gonadotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens mit einer Herunterregulation der GnRH-Rezeptoren. Als Folge dieser Desensibilisierung kommt es nach 2–3 Wochen zu einer Abnahme der Gonadotropinsekretion mit gleichzeitigem Abfall der Sexualhormonspiegel auf Werte, wie sie nach Kastration:chemischeKastration erreicht werden („chemische Kastration“) (Abb. 27.4). Diese Hemmung ist nach Beendigung der Therapie reversibel. Beide Arten der Anwendung haben therapeutische Bedeutung.
GnRH wird im Plasma sehr rasch hydrolysiert, die Halbwertszeit beträgt 4 Minuten, die Ausscheidung erfolgt renal. GnRH eignet sich zur pulsatilen Stimulation der LH/FSH-Sekretion. Durch Modifikation an den Positionen 6 und 10 des Moleküls ist es gelungen, die Wirksamkeit und die Wirkungsdauer erheblich zu steigern (Halbwertszeit von Goserelin:HalbwertszeitGoserelin etwa 3 h). Diese lang wirksamen GnRH-Agonisten (Tab. 27.1) eignen sich daher zur langfristigen Senkung der Gonadotropin- und Sexualhormonspiegel.
Diagnostischer und therapeutischer Einsatz von GnRH-I
Vantas® s. Histrelin Triptorelin Trenantone® s. Leuprorelin Suprecur® s. Buserelin Prostatakarzinom:GnRH-Analoga Nafarelin Lutrelef® s. GnRH Leuprorelin Kryptorchismus:GnRH-Behandlung Kryptocur® s. GnRH Histrelin Goserelin GnRH-Test GnRH-Mangel Fertilitätsstörungen:GnRH-Mangel Buserelin Hypogonadismus:hypogonadotroper

Der GnRH-Test hat diagnostische Bedeutung zur Differenzierung des hypogonadotropen Hypogonadismus bei Mann und Frau. Überprüft wird, ob durch die GnRH-Gabe die hypophysäre Ausschüttung von LH stimulierbar ist. Es gibt viele Testmodifikationen. Bewährt hat sich die i.v. Gabe von 100 μg GnRH (z.B. LHRH Ferring®). Unmittelbar vor sowie 30 und 60 Minuten nach Gabe wird Blut für die LH-Bestimmung abgenommen. Der Test ist positiv, wenn LH um etwa den Faktor 3–4 gegenüber dem Ausgangswert ansteigt.

Für die Behandlung von hypothalamisch bedingten Fertilitätsstörungen (GnRH-Mangel) hat sich die pulsatile Applikation (alle 90 min bei der Frau, alle 120 min beim Mann) von GnRH (Lutrelef®) mittels eines batteriebetriebenen, rechnergesteuerten Infusionsgeräts (Zyclomat der Fa. Ferring) bewährt. Überstimulierung der Ovarfunktion und Mehrlingsschwangerschaften sind seltener als bei der Therapie mit Gonadotropinen. Die nasale GnRH-Behandlung ist eine Alternative zur HCG-Therapie des Kryptorchismus (4-wöchige Behandlung mit täglich 1,2 mg GnRH [Kryptocur®], verteilt auf mehrere Einzeldosen).

Lang wirksame GnRH-Analoga werden zur Senkung der Testosteronspiegel in der palliativen Therapie des Prostatakarzinoms eingesetzt. Um das sogenannte „Flare“-Phänomen, bedingt durch den initialen Testosteronanstieg, zu verhindern, wird ein Antiandrogen parallel für maximal 4 Wochen verabreicht. In der Langzeittherapie können Triptorelin (Decapeptyl®), Leuprorelin (Trenantone®), Goserelin (Zoladex®) und Buserelin (Profact®) als Depotimplantate im Abstand von 3 Monaten injiziert werden. Bei Histrelin (Vantas®) reicht eine subkutane Implantation pro Jahr.

Weitere Indikationen sind prämenopausales Mammakarzinom, Pubertas praecox, Uterus myomatosus, Endometriose und Standardisierung der Ovulation bei der assistierten Fertilisation (In-vitro-Fertilisation). Für die beiden letztgenannten Indikationen können Buserelin (Metrelef®) oder Nafarelin (Synarela®) intranasal angewandt werden.

GnRH-Rezeptor-Antagonisten
Erste Generationen von GnRH-Rezeptor-Antagonisten GnRH-Rezeptor-Antagonistenwaren wegen einer starken Histaminfreisetzung mit Ödembildung und anaphylaktoiden Reaktionen klinisch nicht einsetzbar. Mit Cetrorelix (Cetrotide® s. CetrorelixCetrorelixCetrotide®) und Ganirelix (Orgalutran® s. GanirelixGanirelixOrgalutran®) stehen jetzt GnRH-Rezeptor-Antagonisten für die s.c. Applikation zur Verfügung (Struktur Tab. 27.1). Ihre Plasmahalbwertszeit ist gegenüber der von GnRH stark verlängert (Cetrorelix 12 h). Verglichen mit lang wirksamen GnRH-Rezeptor-Agonisten erreichen GnRH-Rezeptor-Antagonisten einen schnelleren Abfall der Gonadotropin- und Sexualhormonspiegel. Sie vermeiden eine anfängliche Stimulation der Sekretion mit dem „Flare“-Effekt und erlauben eine schnelle Senkung der Gonadotropin- und Sexualhormonspiegel. Der sich daraus ergebende klinische Nutzen ist bislang erst teilweise belegt.
Indikationen
Reproduktion:assistierte Abarelix Degarelix Firmagon® s. Degarelix Plenaxis® s. Abarelix Prostatakarzinom:GnRH-Antagonisten

Eine Indikation für GnRH-Antagonisten ist die Anwendung bei Patientinnen, die sich einer kontrollierten ovariellen Stimulation, gefolgt von einer Eizellenentnahme und Techniken der assistierten Reproduktion, wie In-vitro-Fertilisation, unterziehen (Abb. 27.6). GnRH-Antagonisten verhindern einen vorzeitigen Eisprung. Gegenüber der Anwendung lang wirksamer GnRH-Agonisten ist die Behandlungsdauer bei GnRH-Antagonisten deutlich verkürzt. Weitere mögliche Anwendungen befinden sich in der klinischen Prüfung (Endometriose, Ovarialtumoren, benigne Prostatahyperplasie).

Abarelix (Plenaxis®) und Degarelix (Firmagon®) sind beim fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinom zugelassene GnRH-Antagonisten, die in Depotform einmal monatlich verabreicht werden. Wegen anaphylaktoider Reaktionen soll der Patient nach der Injektion 30 Minuten überwacht werden. Zu den Folgen des Testosteronabfalls kann eine Verlängerung des QT-Intervalls hinzukommen.

Somatostatin
Das Tetradekapeptid Somatostatin wurde Somatostatinaus dem Hypothalamus isoliert und seine Struktur aufgeklärt (Abb. 27.2). Somatostatin hemmt die Sekretion von GH. Es ist wahrscheinlich das physiologische GH-Hemmhormon. Darüber hinaus hemmt Somatostatin aber auch die Sekretion von TSH, ACTH, Insulin, Glucagon, Gastrin, Sekretin, Cholezystokinin, Pepsin und Renin. Es hemmt ferner die Wirkungen von Pentagastrin und Histamin auf die Salzsäureproduktion im Magen. Bedeutsam ist weiterhin eine Verringerung der Durchblutung im Splanchnikusbereich durch Somatostatin. Diese Wirkung scheint z.T. auf einer lokalen Vasokonstriktion zu beruhen, jedoch ist der genaue Mechanismus unbekannt. So kommt es bei Patienten mit Leberzirrhose und Pfortaderhochdruck zu einer Verminderung des Blutflusses durch die Leber und die V. azygos sowie des portalen Drucks.
Somatostatin wirkt über spezifische Somatostatin-Rezeptoren, von Somatostatinrezeptorendenen bislang fünf Subtypen (sst1–5) beschrieben wurden (Tab. 27.2). Alle gehören in die Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Viele endokrin aktive Tumoren der Hypophyse und des Gastrointestinaltrakts sowie andere Tumoren exprimieren Somatostatinrezeptoren, insbesondere sst2. Somatostatin und Somatostatin-Analoga können daher klinisch erfolgreich zur Hemmung der Sekretion und teilweise des Wachstums solcher Tumoren eingesetzt werden. Die Expression von Somatostatinrezeptoren erlaubt es auch, Somatostatinrezeptor-positive Tumoren Somatostatinrezeptor-positive Tumorenmithilfe von radioaktiv markierten Somatostatin-Analoga bildlich darzustellen. Gegenwärtig werden weiterhin Konzepte für eine gezielte Chemo- oder Strahlentherapie von Tumoren entwickelt, in denen subtypspezifische, mit Chemotherapeutika oder Radionukliden verknüpfte Somatostatin-Analoga selektiv an Somatostatinrezeptor-positive Tumoren binden und von diesen internalisiert werden.
Die Halbwertszeit von Somatostatin beträgt nur wenige Minuten, es muss deshalb infundiert werden.
Das Octapeptid Octreotid (Sandostatin® s. OctreotidOctreotidSandostatin®) ist ein Somatostatin-Analogon. Im Vergleich zu Somatostatin besitzt Octreotid eine längere Halbwertszeit (ca. 2 h) und eine veränderte Rezeptorselektivität (bevorzugter Agonist am sst2-Subtyp von Somatostatinrezeptoren) (Tab. 27.2). Es steht als Injektionslösung für die s.c. Applikation zur Verfügung, daneben in einer länger wirksamen mikroverkapselten Zubereitung für die intramuskuläre Applikation (Sandostatin® LAR®-Monatsdepot). Lanreotid (Somatuline Autogel® s. LanreotidLanreotidSomatuline Autogel®) ist ein dem Octreotid verwandtes Somatostatin-Analogon mit einer vergleichbaren Rezeptorselektivität, das ebenfalls als Depotpräparat 4-wöchentlich verabreicht werden kann.
Pasireotid (Signifor® s. PasireotidPasireotidSignifor®) stellt ein weiteres Somatostatin-Analogon mit höchster Affinität zum sst5-Subtyp dar, das zur Therapie des Morbus Cushing (Kap. 28.7) eingesetzt werden kann, da ACTH sezernierende Hypophysenadenome insbesondere den sst5-Subtyp exprimieren.
Indikationen
Reproduktion:assistierte Prostatakarzinom:GnRH-Antagonisten Abarelix

Somatostatin wird mit Erfolg bei der Therapie schwerer Ulkusblutungen bzw. der hämorrhagischen Gastritis und von Ösophagusvarizenblutungen eingesetzt. In der klinischen Praxis wird eine initiale Sättigungsdosis von 3,5 μg/kg als einmalige intravenöse Injektion verabreicht, gefolgt von einer einheitlichen intravenösen Dauerinfusion von 250 μg/h.

Die Hauptindikation des Octreotids ist die Akromegalie. Die anfängliche Dosierung besteht in einer 2- bis 3-mal täglich s.c. Injektion von 0,05–0,1 mg Octreotid. Die Dosis soll dann entsprechend den GH- und IGF-1-Spiegeln angepasst werden. Zur Fortführung der Therapie mit Octreotid kann auf die lang wirksame, mikroverkapselte Zubereitung von Octreotid (Sandostatin® LAR®-Monatsdepot) gewechselt werden, die alle 4 Wochen über eine tiefe intraglutäale Injektion verabreicht wird (Anfangsdosis 20 mg).

Octreotid ist darüber hinaus geeignet zur symptomatischen Behandlung endokrin aktiver Tumoren des Gastrointestinaltrakts: metastasierende Karzinoide mit den Merkmalen des Karzinoidsyndroms wie Flush und schweren Durchfällen, VIPome mit starken wässrigen Durchfällen und Glukagonome. Bei hormonbildenden Tumoren des Magen-Darm-Trakts beträgt die Initialdosis 0,05 mg s.c. 1- bis 2-mal pro Tag; wenn erforderlich, kann die Dosierung auf 3-mal 0,1–0,2 mg s.c. täglich gesteigert werden.

Plenaxis® s. Abarelix Degarelix Firmagon® s. Degarelix
Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen und Kontraindikationen

Unerwünschte WirkungenNach anfänglichem Blutzuckerabfall infolge einer Hemmung der Glukagonsekretion durch Somatostatin kommt es nach 2–3 Stunden zu einer Blutzuckererhöhung, bedingt durch die gleichzeitige Hemmung der Insulinsekretion. Blutzuckerkontrollen sind daher erforderlich. Brechreiz und Hitzegefühl wurden nach zu rascher Infusion von Somatostatin beobachtet.

Octreotid kann gastrointestinale unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, krampfartige Bauchschmerzen und Diarrhö verursachen. Bei Langzeitgabe kann es zur Bildung von Gallensteinen kommen, vermutlich infolge verminderter Gallenblasenkontraktion. Eine sonografische Kontrolle ist indiziert. Da Octreotid die Insulinsekretion weniger beeinflusst als Somatostatin, sind Störungen des Blutzuckerspiegels selten. Bei Pasireotid ist wegen des Unterschieds in der Rezeptorselektivität das Hyperglykämierisiko höher.

InteraktionenOctreotid kann die intestinale Resorption von Ciclosporin vermindern, die Resorption von Cimetidin verzögern und die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöhen.

KontraindikationenSchwangerschaft ist als Kontraindikation angegeben.

Dopamin und Dopaminrezeptor-Agonisten
Octreotid:NebenwirkungenDopamin aus der Dopaminrezeptor-AgonistenDopamintuberoinfundibulären Bahn ist das hypothalamische Hemmhormon für Prolactin. Es bindet an Dopamin-D2-Rezeptoren auf den laktotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens und hemmt Synthese und Freisetzung von Prolactin (Kap. 14.2). Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten können daher zur Hemmung der ProlactinsekretionProlactinsekretion:Hemmung eingesetzt werden. Bei prolactinsezernierenden Adenomen des Hypophysenvorderlappens verkleinern sie auch das Volumen des Tumors (Kap. 27.2.2).
Bromocriptin (z.B. Pravidel®BromocriptinPravidel s. Bromocriptin), ein Mutterkornderivat, war der erste speziell zur Therapie der Hyperprolactinämie entwickelte Dopamin-D2-Rezeptor-Agonist. Lisurid (Dopergin®), LisuridDopergin® s. LisuridCabergolin (Dostinex®) undCabergolinDostinex® s. Cabergolin Quinagolid (Norprolac®) QuinagolidNorprolac® s. Quinagolidsind neuere dopaminerge Substanzen (Abb. 27.5). Lisurid und Cabergolin sind wie Bromocriptin Ergotaminderivate. Demgegenüber besitzt Quinagolid eine strukturelle Verwandtschaft zu Apomorphin. Alle Verbindungen sind Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten. Sie binden jedoch an weitere Dopamin- und Serotoninrezeptoren sowie an Adrenozeptoren, mit ausgeprägten substanzspezifischen Unterschieden. Klinisch zeichnet sich Cabergolin durch eine bessere Verträglichkeit aus.
Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertszeit von Cabergolin (≈ 65 h) ist deutlich länger als die von Bromocriptin (3–6 h) oder auch die von Quinagolid (≈ 17 h), sodass es weniger häufig gegeben werden muss. Die Elimination von Cabergolin erfolgt ganz überwiegend durch Metabolismus und Ausscheidung der Metaboliten mit den Fäzes.

Indikationen
Fertilitätsstörungen:prolaktinbedingte

Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten haben heute einen festen Platz in der Therapie verschiedenster Erkrankungen, die durch Hyperprolactinämie bedingt sind oder bei denen Prolactin von pathogenetischer Bedeutung ist. In Tabelle 27.3 sind die wichtigsten Indikationen und Dosierungen aufgeführt.

Für primäres und sekundäres Abstillen sind Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten die Mittel der Wahl, ebenso für das Prolactinom (Kap. 27.2.2) und die mit Hyperprolactinämie einhergehenden Fertilitätsstörungen der Frau. Auch durch Hyperprolactinämie bedingte Potenzstörungen des Mannes können erfolgreich behandelt werden. Während Dopamin und Dopaminrezeptor-Agonisten beim Gesunden die Sekretion von GH stimulieren, haben sie bei der Akromegalie (Kap. 27.2.2) den gegenteiligen Effekt.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
Prolaktinom:Dopaminrezeptor-Agonisten Hyperprolaktinämie:Dopaminrezeptor-Agonisten Abstillen:Dopaminrezeptor-Agonisten Akromegalie:Dopaminrezeptor-Agonisten

Unerwünschte WirkungenDopamin-D2-Rezeptoren befinden sich nicht nur auf den laktotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens, sondern auch in der Area postrema und in den Zielgebieten der nigrostriatalen und mesokortikalen/mesolimbischen dopaminergen Bahnen. Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten können daher Übelkeit und Erbrechen (Area postrema) sowie in höherer Dosierung Hyperkinesien (Striatum), Verwirrtheit, psychomotorische Unruhe und Halluzinationen (Cortex, limbisches System) auslösen. Weitere unerwünschte

Wirkungen sind Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Blutdrucksenkung und selten pleuropulmonale fibrotische Veränderungen bei den Ergotaminderivaten. Länger dauernde Therapien mit hohen Dosen dieser Substanzen führten zu Herzklappenveränderungen, sodass regelmäßige echokardiografische Kontrollen zu empfehlen sind. Bei Lysergsäurederivaten muss damit gerechnet werden, dass sie bei einigen Patienten auch gefäßverengend wirken können mit Vasospasmen in Fingern und Zehen sowie Krämpfen in den Beinen.

KontraindikationenAbsolute Gegenanzeigen sind nicht bekannt. Bei der Behandlung der hyperprolactinämischen Sterilität sollte die Therapie nach eingetretener Schwangerschaft abgebrochen werden, weil die Kenntnisse hinsichtlich der Teratogenität noch unzureichend sind. Nach den bislang vorliegenden Statistiken ist das Fehlbildungsrisiko jedoch nicht erhöht. Beim Vorliegen inoperabler prolactinproduzierender Hypophysenadenome kann aber auch in der Gravidität eine Therapie mit Dopaminrezeptor-Agonisten gerechtfertigt sein.

Hormone des Hypophysenvorderlappens

Die Hormone des Hypophysenvorderlappens sind überwiegend trope Hypophysenvorderlappen:HormoneHormone:HypophysenvorderlappenHormone, d.h., sie regulieren die Funktion anderer endokriner Organe, und zwar der Gonaden (Gonadotropine), der Schilddrüse (TSH) und der Nebennierenrinde (ACTH). Daneben werden im Hypophysenvorderlappen Hormone gebildet, deren Wirkung nicht nur auf ein einziges Organ gerichtet ist. Dies sind Wachstumshormon und Prolactin. Die Sekretion der Hormone des Hypophysenvorderlappens unterliegt einerseits der Kontrolle hypothalamischer Faktoren, andererseits – mit Ausnahme der Prolactinsekretion – der negativ oder positiv rückkoppelnden Wirkung der unter dem Einfluss der Hypophysenvorderlappenhormone gebildeten peripheren Hormone. Hypophysenvorderlappenhormone regeln essenzielle Funktionen. Ein partieller oder vollständiger Ausfall des Hypophysenvorderlappens hat deshalb schwerwiegende Störungen zur Folge.
Gonadotropine
Die Gonadotropine sind GonadotropineHypophysenvorderlappenhormone, deren Wirkung primär auf die Gonaden gerichtet ist. Es gibt zwei hypophysäre Gonadotropine:
  • das FSH (Follitropin), follikelstimulierendes Hormon, und

  • das LH (FSH (Follitropin, follikelstimulierendes Hormon)Follitropin s. FSHfollikelstimulierendes Hormon s. FSHLutropin), Luteinisierungshormon.

Sie wirken über die Lutropin s. LHLuteinisierungshormon s. LHLH (Lutropin, Luteinisierungshormon)Bindung an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die sich durch eine außergewöhnlich große N-terminale extrazelluläre Domäne auszeichnen. Diese ist für die Bindung von FSH bzw. von LH notwendig. Die aus den Gonaden ausgeschütteten Sexualhormone üben am Hypothalamus und an der Hypophyse sowohl eine negative als auch eine positive Rückkopplung auf die durch GnRH stimulierte Freisetzung der Gonadotropine aus (Abb. 27.3). In der Plazenta verschiedener Spezies, so auch des Menschen, werden ebenfalls Peptid- bzw. Glykoproteinhormone gebildet, die teilweise ähnliche Eigenschaften besitzen wie die hypophysären Hormone. Zu nennen sind HCG, das vorwiegend LH-Aktivität besitzt, ferner HPL oder HCS. In Tabelle 27.4 sind die Gonadotropine und die Proteohormone der Plazenta aufgeführt. Außerdem werden die wichtigsten physiologischen Wirkungen und die Indikationen für diese Hormone genannt.
Die Plasmahalbwertszeit der Gonadotropine kann deutlich schwanken. Sie beträgt für LH ≈ 12 Stunden, für FSH ≈ 24 Stunden und für HCG ≈ 30 Stunden.
Frauen in der Menopause scheiden vermehrt hypophysäre Gonadotropine aus. Da FSH, LH und HCG in aktiver Form über die Niere ausgeschieden werden, können sie aus dem Harn durch Aufreinigung gewonnen werden (Tab. 27.5). Die Standardisierung der Gonadotropine erfolgt in Einheiten, die auf ein entsprechendes international definiertes Referenzpräparat bezogen sind. Daneben werden sowohl FSH als auch LH und HCG gentechnisch hergestellt (Tab. 27.5). So sind diese Präparate in praktisch unbegrenzter Menge verfügbar und frei von der Gefahr einer Kontamination aus biologischem Ausgangsmaterial wie Hypophyse oder Harn. Ansonsten sind die rekombinanten Hormone den durch Extraktion gewonnenen klinisch äquivalent, eine Überlegenheit konnte bislang nicht zuverlässig gezeigt werden.
Gentechnologische Verfahren wurden auch in dem Bemühen eingesetzt, modifizierte Gonadotropine mit verbesserten pharmakokinetischen oder veränderten pharmakodynamischen Eigenschaften herzustellen. Corifollitropin alfa (Elonva®), das durch Elonva® s. Corifollitropin alfaCorifollitropin alfaAnhängen des C-terminalen Peptids der β-Untereinheit von HCG an die β-Untereinheit von FSH eine Verlängerung der Halbwertszeit auf 69 Stunden erfuhr, wurde 2010 zugelassen. Dadurch wird es möglich, in der ersten Woche einer kontrollierten ovariellen Stimulation durch einmalige s.c. Gabe (< 60 kg 100 μg, > 60 kg 150 μg) eine vergleichbare Erfolgsquote wie durch tägliche Verabreichung normaler FSH-Präparationen zu erreichen, allerdings bei häufigerem Auftreten einer ovariellen Überstimulation. Kontraindikation für den Einsatz ist eine eingeschränkte Nierenfunktion.
Chemie
Die Gonadotropine sind Glykoproteine. FSH, LH und HCG bestehen aus zwei Untereinheiten, einer α- und einer β-Untereinheit. Die α-Untereinheiten von FSH, LH, HCG und auch von TSH sind identisch (92 Aminosäuren), die β-Untereinheiten sind dagegen hormonspezifisch. Sie bestehen bei FSH aus 111 Aminosäuren, bei LH aus 121 Aminosäuren und bei HCG aus 145 Aminosäuren.
Indikationen und Dosierung

Weibliche Sterilität: Ziel der Behandlung von Frauen mit Anovulation ist die Reifung eines einzigen Graaf-Follikels, um Mehrlingsschwangerschaften möglichst zu vermeiden. Hierzu werden die Gonadotropine (HMG, FSH) individuell dosiert und der Therapieverlauf (Reifung der Follikel in den Ovarien) engmaschig sonografisch und durch Blutkontrollen (Estrogene) verfolgt. Nach der sich anschließenden Ovulationsauslösung mithilfe von HCG kann auf natürlichem Wege eine Konzeption erfolgen.

Im Allgemeinen wird die Therapie mit 75–150 IE FSH oder einer 75–150 IE FSH entsprechenden Dosierung (HMG) täglich begonnen. Zur Ovulationsauslösung werden 1–2 Tage nach der letzten FSH- oder HMG-Gabe 5.000 oder 10.000 IE HCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von HCG und am darauf folgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.

In-vitro-Fertilisation: Das Behandlungsziel bei der Vorbereitung auf eine assistierte Konzeption ist das Heranreifen mehrerer Follikel zur Gewinnung von Eizellen für die extrakorporale Befruchtung (Superovulation). Auch hier werden die Gonadotropine (HMG, FSH) – allerdings in höherer Dosierung – unter engmaschiger Kontrolle verabreicht. Zusätzlich werden meist GnRH-Analoga angewandt, um einen vorzeitigen Eisprung durch eine endogene LH-Sekretion zu verhindern (desensitivierende GnRH-Rezeptor-Agonisten oder GnRH-Rezeptor-Antagonisten). Nach Ovulationsauslösung (HCG) werden die Eizellen aus den Ovarien entnommen und in vitro befruchtet (Abb. 27.6). Nach gelungener Befruchtung werden der betroffenen Patientin in der Regel zwei bis drei Embryonen eingepflanzt.

Männliche Sterilität: Nur dann, wenn eine Hypophysenunterfunktion nachgewiesen ist (hypogonadotroper Hypogonadismus), ist eine Therapie mit Gonadotropinen erfolgversprechend. Möglich ist folgendes Behandlungsschema: Über einen Zeitraum von mindestens 4 Monaten kombinierte Gabe von FSH (150 IE dreimal pro Woche) und HCG (1.500 bis 6.000 IE pro Woche). Der Erfolg der Therapie lässt sich durch Bestimmung der Testosteronkonzentrationen und Ejakulatuntersuchungen kontrollieren. Eine Behandlung bis zu 18 Monaten und länger kann erforderlich sein, um die Spermatogenese zu induzieren.

Kryptorchismus: HCG fördert den Descensus testis. Die Prognose ist umso günstiger, je früher die Therapie einsetzt. Bereits nach dem 2. Lebensjahr sind irreversible Schäden der Spermatogenese zu erwarten.

Allgemeiner Rahmen der Dosierung: bei Knaben von unter 2 bis über 6 Jahren 500–2.000 IE HCG pro Woche über 5 Wochen. Stellt sich nach maximal zwei Behandlungsperioden kein Erfolg ein, so ist operativ vorzugehen (s. a. GnRH zur Therapie des Kryptorchismus, Kap. 27.1.2).

Funktionsdiagnostik bei Infertilität des Mannes (HCG-Test): Durch Gabe von HCG kann in Fällen von Hypogonadismus überprüft werden, ob die Ursache in den Gonaden zu suchen ist. Beim gesunden Mann kommt es nach einer HCG-Behandlung zu einer vermehrten Bildung von Testosteron. Der HCG-Test wird auch durchgeführt zur Differenzialdiagnose des Maldescensus testis und der Anorchie (kein Testosteronanstieg bei Anorchie). Mögliche Dosierung: einmalig 5.000 IE HCG i.m.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
Sterilität:Gonadotropine Kryptorchismus:Gonadotropine In-vitro-Fertilisation:Gonadotropine HCG-Test Anorchie:HCG-Test

Unerwünschte WirkungenAlle Präparate, die zur Ovulationsauslösung eingesetzt werden, können Anlass zur Überstimulierung der Ovarien (ovarielles Hyperstimulationssyndrom – OHSS) sein. Die Ruptur solcher Ovarien, die riesige Zysten enthalten, kann lebensbedrohlich sein. Im Falle einer übermäßigen Stimulierung ist die Therapie abzubrechen. Bei Anwendung von GnRH zur Ovulationsauslösung soll eine Überstimulation der Ovarien seltener auftreten. Bei einer Ovulationsinduktion mit Gonadotropinen ist die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft erhöht.

KontraindikationenOvarvergrößerungen oder Zysten, die nicht auf ein polyzystisches Ovarsyndrom zurückzuführen sind; sexualhormonabhängige Tumoren.

Thyreotropes Hormon (TSH, Thyreotropin)
ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)TSH reguliert die Funktion der TSH (thyreotropes Hormon, Thyreotropin)Thyreotropin s. TSHthyreotropes Hormon s. TSHSchilddrüse. Über die Bindung an einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der – wie der LH- und FSH-Rezeptor – eine große N-terminale extrazelluläre Domäne besitzt, stimuliert TSH die Iodaufnahme in die Schilddrüse sowie die Synthese und Sekretion von Thyroxin (T4) und Triiodthyronin (T3). Zwar hat TSH bei ausgeprägtem Iodmangel auch einen wachstumsfördernden Effekt auf die Schilddrüse, doch spielt dieser bei der Strumaentstehung eine untergeordnete Rolle. Somatische Mutationen, die zu einer konstitutiven Aktivierung des TSH-Rezeptors führen, sind mit einer Überfunktion durch Schilddrüsenadenome assoziiert.
Die TSH-Sekretion wird durch das hypothalamische Freisetzungshormon TRH stimuliert (Kap. 27.2.1). Schilddrüsenhormone hemmen die TSH-Sekretion durch negative Rückkopplung (Kap. 30.1). Die TSH-Sekretion unterliegt einer zirkadianen Rhythmik; die maximalen Werte werden am frühen Morgen, die niedrigsten am späten Nachmittag gemessen.
Chemie und Pharmakokinetik

TSH ist ein Glykoprotein (Molekülmasse etwa 30.000), bestehend aus einer α- und einer β-Untereinheit (92 bzw. 118 Aminosäuren). Die Plasmahalbwertszeit von TSH beträgt 50–60 Minuten.

Indikationen

Gentechnisch hergestelltes TSH (Thyrotropin alpha, Thyrogen®) wird in der Diagnostik zur Erkennung von Schilddrüsenkarzinomrezidiven bei Patienten, die nach einer Thyreoidektomie eine Suppressionstherapie mit Schilddrüsenhormon erhalten, eingesetzt. Es wird zur Stimulation des Einbaus von Iod bei der Radioiod-Ganzkörperszintigrafie in Kombination mit einem Serum-Thyreoglobulin-Test angewandt. So lassen sich Reste von Schilddrüsengewebe und gut differenziertem Schilddrüsenkrebs feststellen. Der Vorteil besteht darin, dass bei den Patienten nicht durch Absetzen der Schilddrüsenhormonsubstitution eine schwere Hypothyreose und darüber eine endogene TSH-Erhöhung induziert werden muss. Zur prätherapeutischen Stimulation wird TSH in Kombination mit Radioiod zur Ablation von verbliebenem Restgewebe bei vorbehandelten Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom ohne Fernmetastasen eingesetzt.

Adrenocorticotropes Hormon (ACTH, Corticotropin)
Thyrotropin alphaThyrogen® s. Thyrotropin alphaSchilddrüsenkarzinom:TSHACTH stimuliert die Synthese und Sekretion adrenokortikotropes Hormon s. ACTHACTH (adrenokortikotropes Hormon, Corticotropin)von Corticotropin s. ACTHNebennierenrindenhormonen, vorwiegend von Glucocorticoiden, daneben aber auch die Mineralocorticoid- und Androgensekretion der Nebennierenrinde. Anhaltend erhöhte Plasmaspiegel von ACTH verursachen eine Hyperplasie und Hypertrophie der inneren Zonen der Nebennierenrinde.
Chemie und Pharmakokinetik

ACTH besteht aus 39 Aminosäuren (Abb. 27.7) mit einer Molekülmasse von 4.500. Aus dem Vorläufermolekül Proopiomelanocortin, POMC (Abb. 2.18), entstehen neben ACTH u.a. auch α-, β- und γ-MSH (Melanophoren-stimulierendes Hormon), β-LPH (Lipotropin), β-Endorphin und Metenkephalin. Die Aminosäuresequenz von α-MSH ist identisch mit einer Teilsequenz des ACTH. Bei einer Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) wird ACTH und damit auch MSH gegenregulatorisch vermehrt sezerniert; daher ist die Haut der Patienten bronzefarben. Pro Tag werden etwa 20 mg ACTH sezerniert. Die Halbwertszeit beträgt ca. 15 Minuten. Tetracosactid1–24-Corticotropin, Synacthen®) besteht aus den ersten 24 Aminosäuren des ACTH. Es stimuliert wie ACTH die adrenokortikale Produktion von Corticosteroiden.

Regulation
Die ACTH-Sekretion wird TetracosactidSynacthen® s. TetracosactidProopiomelanocortin (POMC)Nebennierenrindeninsuffizienz:ACTHMSH (Melanophoren-stimulierendes Hormon)Morbus Addison:ACTHLPH (Lipotropin)durch CRH stimuliert und durch Glucocorticoide im Rahmen einer negativen Rückkopplung gehemmt (Kap. 28.1). Dieser Regelkreis bestimmt eine zirkadiane Rhythmik der ACTH-Sekretion: beim Menschen findet man Maxima am Morgen und Tiefstwerte am Abend. Dieses Sekretionsmuster wird durch Stress durchbrochen. Innerhalb von Minuten kommt es zu einer vermehrten Sekretion von ACTH und Glucocorticoiden. Stimuli der ACTH-Sekretion sind u.a. schwere Infektionen, Traumen, Operationen, Geburt, Kälte, schwere körperliche Arbeit und psychischer Stress.
Wirkungen

ACTH bindet an einen spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Dessen Aktivierung führt zur Bildung von cAMP. Wichtigster Angriffspunkt ist die oxidative Seitenkettenspaltung von Cholesterin und damit die Bereitstellung von Pregnenolon für die weitere Steroidsynthese (Abb. 28.1). Ein wichtiger Teil der corticotropen Wirkung von ACTH ist die Steigerung der Transkription der Gene, die für Enzyme der Steroidbiosynthese codieren. In hohen Dosen hat ACTH bei adrenalektomierten Tieren auch extraadrenale Effekte, z.B. Lipolyse, Hypoglykämie (früher Effekt) und Insulinresistenz (später Effekt). Diese Wirkungen sind von zweifelhafter physiologischer Bedeutung.

Indikationen

ACTH wird diagnostisch zur Überprüfung der Nebennierenrindenfunktion eingesetzt. Parameter für die Ansprechbarkeit der Nebennierenrinde ist der Anstieg der Cortisolkonzentration im Serum. Am häufigsten angewandt ist der Kurzzeit-Tetracosactid-Test (0,25 mg i.m oder i.v., Blutentnahme unmittelbar vor und 30 min nach Injektion). Die Nebennierenrindenfunktion kann als normal angesehen werden, wenn nach 30 Minuten der Cortisolplasmaspiegel 500 nmol/L übersteigt. Zur Therapie wird Tetracosactid i.v. oder i.m. in Depotform beim West-Syndrom (generalisierte maligne Epilepsie) eingesetzt.

In der Therapie der sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz weist ACTH keine Vorteile gegenüber der Substitution mit Glucocorticoiden auf. Wirkungslos ist ACTH bei primärer Nebennierenrindeninsuffizienz mit erhöhter ACTH-Sekretion.

Unerwünschte Wirkungen
Pregnenolon

Bei einer Langzeittherapie mit ACTH werden prinzipiell die gleichen Wirkungen und Nebenwirkungen beobachtet wie bei der Therapie mit Glucocorticoiden (Kap. 28.5).

Bedingt durch eine vermehrte Sekretion von Mineralocorticoiden, kommt es aber zu einer stärkeren Natrium- und Wasserretention sowie zu stärkerer hypokaliämischer Alkalose als bei der Therapie mit Glucocorticoiden. Die vermehrte Sekretion adrenaler Androgene kann außerdem bei Frauen Akne und Hirsutismus hervorrufen.

Wachstumshormon (GH, Somatotropin)
Tetracosactid-TestNebennierenrindenfunktionstestDas Wachstumshormon stellt insofern eine Ausnahme unter Wachstumshormon (GH, Somatotropin)GH s. Wachstumshormonden Somatotropin s. WachstumshormonHormonen des Hypophysenvorderlappens dar, als es an keinem spezifischen Zielorgan angreift. GH beeinflusst Aktivität und Stoffwechsel nahezu aller Körperzellen. Es fördert das Wachstum und wirkt auf den Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweißstoffwechsel.
Chemie und Pharmakokinetik

GH ist ein Proteohormon, bestehend aus 191 Aminosäuren (Molekülmasse ca. 22.000). Die Aminosäuresequenz weist erhebliche Speziesunterschiede auf. Deshalb ist aus Nichtprimaten gewonnenes GH beim Menschen unwirksam. Im Kreislauf ist GH teilweise an ein Bindungsprotein gebunden, das die extrazelluläre Domäne des Wachstumshormonrezeptors beinhaltet. Die Halbwertszeit von GH beträgt ca. 20 Minuten. Die Elimination erfolgt zu 25–50% über die Niere.

Regulation
Die Regulation der Sekretion von GH ist in Abbildung 27.8 dargestellt. Die hypothalamischen Peptidhormone GHRH und Somatostatin steigern bzw. hemmen die GH-Sekretion. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1), das durch GH in peripheren Organen gebildet wird, vermittelt Insulin-like growth factor 1 (IGF-1)eine negative Rückkopplung am Hypophysenvorderlappen und im Hypothalamus. Eine Reihe weiterer Faktoren beeinflussen die GH-Sekretion: Insulin-induzierte Hypoglykämie, Hunger, Stress, körperliche Aktivität, Aminosäureinfusion und Dopamin steigern sie, während Glucose, freie Fettsäuren und Glucocorticoide sie hemmen. Die GH-Sekretion steigt während der Tiefschlafphasen an. Die Menge des täglich ausgeschütteten Wachstumshormons variiert mit dem Alter. Die größte GH-Ausschüttung erfolgt peripubertär. Sie nimmt mit zunehmendem Alter ab.
Eine unzureichende oder fehlende Ausschüttung von GH führt bei Kindern zu Kleinwuchs. Bei erhöhter GH-Sekretion im Erwachsenenalter (z.B. GH-sezernierende Tumoren) kommt es zur Akromegalie.
Wirkungen

Alle Wirkungen des Wachstumshormons werden über den Wachstumshormonrezeptor vermittelt. Er gehört in die molekulare Klasse der Rezeptoren mit assoziierter Enzymaktivität. Das Wachstumshormonmolekül ist bivalent, d.h., es besitzt zwei Bindungsstellen für den Rezeptor (Abb. 27.9). Nach Bindung über die Bindungsstelle 1 an ein erstes Molekül des GH-Rezeptors bindet GH über seine Bindungsstelle 2 an ein zweites Rezeptormolekül (Abb. 27.9). Es kommt zu einer ligandeninduzierten Dimerisierung der Rezeptoren und damit über Transphosphorylierung zur Aktivierung der mit dem jeweiligen zytosolischen Abschnitt der zwei Rezeptormoleküle assoziierten Tyrosinkinase Januskinase 2 (Jak2), die eine Vielzahl von Signalwegen stimuliert. Der Wachstumshormonrezeptor wird weitverbreitet exprimiert. Obwohl GH direkt an Adipozyten die Lipolyse und an Hepatozyten die Gluconeogenese steigert, werden wesentliche Wirkungen des Wachstumshormons indirekt über die Bildung von IGF-1 vermittelt. Dieses wird in vielen Geweben synthetisiert, der größte Teil des im Blut zirkulierenden IGF-1 stammt aus der Leber. Der Typ-I- IGF-Rezeptor ist praktisch ubiquitär exprimiert und weist eine hohe strukturelle Ähnlichkeit zum Insulinrezeptor auf.

Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel: GH bewirkt eine Abnahme der Glucoseutilisation. Es wirkt also antagonistisch zum Insulin, darauf ist die diabetogene Wirkung zurückzuführen. Bei herabgesetzter Glucoseutilisation sind die Blutglucosespiegel erhöht, das Inselorgan ist einem dauernden Reiz zur Insulinsekretion ausgesetzt. Hinsichtlich des Glycogenaufbaus verhalten sich GH und Insulin synergistisch. Während Insulin die Umwandlung von Kohlenhydraten zu Fetten fördert, hat GH den gegenteiligen Effekt.

GH wirkt lipolytisch, die freien Fettsäuren im Serum steigen an. Hinsichtlich der Beeinflussung des Fettstoffwechsels wirken GH und Insulin antagonistisch.

Eiweißstoffwechsel: GH wirkt anabol. Es fördert die Eiweißsynthese. Diese Wirkung ist u.a. bedingt durch eine erhöhte Aufnahme von Aminosäuren in die Zellen. Hier wirken Insulin und GH synergistisch. Mit der erhöhten Stickstoffretention geht eine Zunahme von Natrium, Kalium, Calcium, Phosphat, Chlorid und anderen Elementen einher.

GH und Energiehaushalt: Betrachtet man alle Eigenschaften des GH im Zusammenhang, so vermehrt GH das Körperprotein, verbraucht Fettspeicher und bewahrt Kohlenhydrate. Das Wachstumshormon ist ein „Sparhormon“. Im Zustand des Hungerns wird durch GH Fett aus Fettzellen mobilisiert und damit notwendige Energie bereitgestellt. Andererseits wird durch Herabsetzung der Glucoseutilisation der periphere Glucoseverbrauch reduziert.

Indikationen und Dosierung
Zwergwuchs:Wachstumshormon Minderwuchs:hypophysärer

Die wichtigste Indikation für GH ist die Behandlung des hypophysären Zwerg- und Minderwuchses. Ursprünglich wurden Hormonextrakte aus menschlichen Hypophysen verwandt, die jedoch in der Menge limitiert waren und schließlich vom Markt genommen wurden, da bei einigen Patienten nach Gabe solcher Extrakte eine Creutzfeldt-Jakob-Krankheit aufgetreten war. Daher wird heute nur noch gentechnisch hergestelltes GH zur Therapie verwendet (z.B. Genotropin®). Es hat eindrucksvolle Erfolge bei der Steigerung des Längenwachstums von Kindern mit hypophysärem Minderwuchs ermöglicht.

Selten liegt dem Minderwuchs primär ein Mangel an IGF-1 zugrunde, sodass eine Substitution von GH erfolglos bleibt. Ursachen können Mutationen des GH-Rezeptors oder im IGF-1 Gen sowie der nachgeschalteten Signaltransduktion oder GH-Antikörper sein. Für diese Situationen wurde das rekombinante IGF-1 Mecasermin (Increlex®) zugelassen, das zweimal täglich subkutan verabreicht wird. Häufigste unerwünschte Wirkungen sind Hypoglykämien, die durch Einnahme von Nahrung vor oder nach der Injektion zu verhindern sind.

Da gentechnologisch gewonnenes GH unlimitiert verfügbar ist, wurden weitere Indikationen evaluiert, darunter die Substitution bei Erwachsenen mit ausgeprägtem Wachstumshormonmangel. In Studien mit erwachsenen Patienten mit organisch manifester und morphologisch nachweisbarer Schädigung der Hypophysen-Hypothalamus-Region und nachgewiesenem GH-Mangel konnte gezeigt werden, dass die Substitution von Wachstumshormon wirksam, für die Patienten lohnend und sicher ist. Die dabei feststellbaren therapeutischen Effekte resultieren in einer Veränderung der Körperzusammensetzung (Zunahme von Muskelmasse bei gleichzeitiger Abnahme von Körperfett, vor allem von viszeralem Fett), einer verbesserten körperlichen Leistungsfähigkeit und Sauerstoffaufnahme, einer Verbesserung des HDL-/LDL-Cholesterin-Verhältnisses, einem Knochenumbau mit mittelfristiger Zunahme der Knochendichte und einer objektivierbaren Verbesserung der Lebensqualität.

Die teilweise Übereinstimmung der Beschwerden des normalen Alterungsprozesses mit den klinischen Symptomen des GH-Mangels hat zu Vorschlägen geführt, GH auch bei gesunden älteren Menschen zur Steigerung von Leistungsfähigkeit und Lebensqualität (Anti-Aging) einzusetzen. Über das Internet und andere zweifelhafte Quellen werden GH-Präparate für eine solche Anwendung angepriesen. Der Einsatz von GH in der Anti-Aging-Medizin ist jedoch nicht durch eine zugelassene Indikation gedeckt. Studiendaten, die einen funktionellen Nutzen einer solchen Anwendung belegen, liegen nicht vor. Wegen der insulinantagonistischen und der durch IGF-1 vermittelten mitogenen Wirkung muss die Sicherheit der Gabe von Wachstumshormon außerhalb der zugelassenen Indikationen bezweifelt werden. Auch der initial vielversprechende Versuch, die anabolen Wirkungen von GH bei unterernährten, gebrechlichen älteren Patienten und Intensivpatienten zu nutzen, wurde wegen teilweise gefährlicher unerwünschter Wirkungen und erhöhter Mortalität nicht weiter verfolgt.

Die Anwendung im Leistungssport zwecks Vermehrung der Muskelmasse ist abzulehnen.

Die zur Therapie des hypophysären Zwerg- und Minderwuchses erforderlichen Dosen liegen bei 0,025–0,05 mg pro kg Körpergewicht/Tag. Die Tagesdosis wird am Abend vor dem Schlafengehen subkutan verabreicht. Die Behandlung von Erwachsenen mit GH-Mangel sollte mit einer niedrigen Dosis beginnen, 0,15–0,3 mg täglich. Die Dosis kann entsprechend den individuellen Bedürfnissen (Bestimmung der IGF-1-Konzentration) schrittweise erhöht werden.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
Wachstumshormonrezeptor Glukoseutilisation:Wachstumshormon Eiweißsynthese:Wachstumshormon

Unerwünschte WirkungenSelten schlägt bei einer lang dauernden Therapie mit GH der diabetogene Effekt durch, erkennbar an erhöhten Blutzuckerwerten. Bei Erwachsenen kommt es häufig aufgrund einer Wasserretention zur Ausbildung von peripheren Ödemen, Steifheit in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie und Parästhesie. Diese Symptome klingen spontan oder bei Dosisreduktion wieder ab.

KontraindikationenGH darf bei Anzeichen einer Tumoraktivität nicht angewandt werden.

Pegvisomant – Wachstumshormonrezeptor-Antagonist
WachstumshormonmangelMecaserminIncrelex® s. MecaserminAnti-Aging:WachstumshormonPegvisomant (Somavert®) wird gentechnisch hergestellt und stellt ein gezielt verändertes PegvisomantGHWachstumshormonrezeptor-Antagonist-Molekül dar. Acht Mutationen Somavert® s. Pegvisomantin der Bindungsstelle 1 erhöhen die Affinität zum Rezeptor, eine in der Bindungsstelle 2 vermindert sie. Zusätzlich ist das mutierte Protein mit Polyethylenglykol 5.000 konjugiert (4–6 Einheiten pro Molekül). Dies vermindert die Affinität zum Rezeptor, verringert aber auch die Antigenizität des mutierten Proteins und verlängert die Plasmahalbwertszeit. Aufgrund dieser Veränderungen bindet Pegvisomant mit der Bindungsstelle 1 an ein Molekül des Wachstumshormonrezeptors, die Bindung über die Bindungsstelle 2 an ein zweites Rezeptormolekül ist jedoch gestört. Es kommt nicht zu einer korrekten Dimerisierung und Rezeptoraktivierung (Abb. 27.9).
Pegvisomant ist ein klinisch äußerst effektiver Antagonist. Durch Aufhebung der GH-Wirkung sinken die IGF-1-Plasmaspiegel, die GH-Spiegel dagegen steigen wegen der verminderten negativen Rückkopplung an.
Pegvisomant steht als Injektionslösung zur s.c. Applikation zur Verfügung. Die Plasmahalbwertszeit liegt im Bereich von 74–172 Stunden, was eine Applikation einmal pro Tag erlaubt.
Indikationen

Die Indikation für Pegvisomant ist die Behandlung der Akromegalie bei unzureichenden Erfolgen von Operation, Strahlentherapie oder Therapie mit Somatostatinanaloga. Nach einer Startdosis von 80 mg s.c. soll an den nachfolgenden Tagen 10 mg pro Tag s.c. injiziert werden. Eine Dosisanpassung in 5-mg-Schritten soll nach 4–6 Wochen auf der Grundlage der IGF-1-Spiegel erfolgen. Die Tageshöchstdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.

Unerwünschte Wirkungen

Nach den bisherigen begrenzten Erfahrungen wird Pegvisomant generell gut vertragen. In einer klinischen Studie an mit Pegvisomant über bis zu 30 Monate behandelten Patienten traten bei 17% niedrigtitrige Antikörper auf, deren klinische Bedeutung nicht bekannt ist. Theoretische Befürchtungen, das reduzierte negative IGF-1- und GH-Feedback während der Therapie mit Pegvisomant könnte zu einem Wachstum des Resttumors in der Hypophyse führen, werden durch die bisherigen Daten nicht gestützt. Während die Sicherheit einer solchen Therapie noch weiter untersucht werden muss, stellt Pegvisomant ein vielversprechendes neuartiges Medikament zur Therapie der Akromegalie dar.

Therapie der Akromegalie

Akromegalie bezeichnet den Zustand bei GH- und damit IGF-1-Überproduktion beim Erwachsenen und ist meist Folge eines GH-sezernierenden Adenoms des Hypophysenvorderlappens. Bei geschlossenen Epiphysenfugen führen hohe Wachstumshormonspiegel zur für die Erkrankung typischen Vergrößerung der Akren (Nase, Kinn, Hände, Füße; Name!). Weitere Symptome sind u.a. Schwitzen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Amenorrhö und Impotenz. Bei Akromegalie kommt es gehäuft zu Hypertension (etwa 50%), Schlafapnoe, Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes-mellitus (etwa 30%) wie auch zu malignen Erkrankungen. Die Lebenserwartung ist verkürzt. Die Akromegalie muss daher behandelt werden.

Therapie der Wahl ist die operative Entfernung des Adenoms. Erfolgsquoten von bis zu etwa 80% bei Mikroadenomen und von bis zu 50% bei Makroadenomen (die häufigere Form) sind so erreichbar. Die unzureichenden Erfolgsquoten machen weitere Therapieverfahren notwendig. Die Strahlentherapie, wenn sie durchgeführt wird, senkt die GH-Spiegel nur sehr langsam über Jahre. Viele Patienten müssen daher zusätzlich medikamentös behandelt werden.

Dopaminrezeptor-Agonisten wie Bromocriptin oder Cabergolin: Dopamin steigert die GH-Sekretion beim Gesunden, kann sie aber bei Akromegalie hemmen. Für Dopaminrezeptor-Agonisten spricht, dass die Therapie mit einer Per-os-Gabe einfach durchführbar und preiswert ist. Sie sollten daher zunächst eingesetzt werden. Allerdings vermögen Dopaminrezeptor-Agonisten die GH- und IGF-1-Spiegel nur selten zu normalisieren, sodass die Erfolgsquote insgesamt niedrig ist (etwa 10–20% der Fälle). Eine Volumenabnahme des Hypophysentumors unter Dopaminrezeptor-Agonisten ist nicht zu erwarten. Besser sprechen Adenome an, die GH plus Prolactin produzieren.

Octreotid: Somatostatin ist ein hypothalamisches Hemmhormon für GH. Ein überwiegender Anteil von GH sezernierenden Adenomen des Hypophysenvorderlappens exprimiert Somatostatinrezeptoren, insbesondere vom Subtyp sst2 und sst5. Das Somatostatin-Analogon Octreotid wirkt bevorzugt an sst2- und auch an sst5-Rezeptoren (Tab. 27.2) und kann daher die GH-Sekretion bei Akromegalie hemmen. Die Erfolgsquote liegt bei 50–80%. In bis zu 30% der Fälle kommt es auch zu einer Verkleinerung des Tumors. Es muss 2- bis 3-mal täglich s.c. oder, in der lang wirksamen mikroverkapselten Zubereitung (Sandostatin® LAR®), in 4-wöchigem Abstand i.m. injiziert werden. Octreotid gilt als die beste gegenwärtig verfügbare medikamentöse Therapie der Akromegalie. Dennoch gelingt bei einem relevanten Anteil der Patienten die Normalisierung der Spiegel von GH und IGF-1 nicht.

Pegvisomant: Der GH-Rezeptor-Antagonist Pegvisomant führt ein neues Prinzip in die Therapie der Akromegalie ein. Nicht Hemmung der GH-Sekretion, sondern Aufhebung der GH-Wirkung ist das Ziel. Im Gegensatz zu Dopaminrezeptor-Agonisten und Somatostatin-Analoga, deren Wirkung von der Expression entsprechender Rezeptoren durch den Tumor abhängig ist, greift Pegvisomant an der Wirkung der zu hohen Konzentration von GH an, die allen Formen der Akromegalie gemeinsam ist. Die Erwartung einer hohen Effizienz und Zuverlässigkeit hat Pegvisomant in den bisherigen Studien mit einer Normalisierung der IGF-1-Spiegel (nicht GH-Spiegel!) in 97% der Patienten erfüllt. Jedoch muss insbesondere die Sicherheit einer Therapie mit Pegvisomant weiter untersucht werden.

Prolactin
Tetracosactid-TestNebennierenrindenfunktionstestProlactin ist ein Peptidhormon mit einer Molekülmasse von 22.Octreotid:AkromegalieHypophysenvorderlappenadenom:AkromegalieDopaminrezeptor-Agonisten:AkromegalieAkromegalie500. Es Pegvisomant:Akromegaliebesteht aus 199 Aminosäuren.
Die Prolactinsekretion unterliegt vorwiegend einer Prolactinnegativen hypothalamischen Kontrolle. Der Hemmfaktor für die Sekretion ist Dopamin, das über Dopamin-D2-Rezeptoren direkt auf den laktotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens wirkt. Die Prolactinsekretion wird durch TRH stimuliert. Ob dieser Mechanismus unter physiologischen Bedingungen relevant ist, ist ungeklärt. Stimuli der Prolactinsekretion sind u.a. Saugreiz, Estrogene, Hypoglykämie und Stress. Die Sekretion unterliegt einem zirkadianen Rhythmus mit Höchstwerten während des Schlafs. Die Prolactinspiegel steigen während der Schwangerschaft stark an, erreichen zum Zeitpunkt der Geburt ihren Höhepunkt und fallen dann wieder ab. Während der Stillzeit bleiben sie erhöht. Zu einer Störung der Prolactinsekretion und erhöhten Prolactinspiegeln (Hyperprolactinämie) kommt es bei einer Therapie mit Dopaminrezeptor-Antagonisten (Neuroleptika) und bei Hyperprolaktinämieprolactinsezernierenden Tumoren des Hypophysenvorderlappens (Prolactinom).
Die Gonadotropinsekretion ist bei Zuständen mit erhöhter Prolactinsekretion herabgesetzt (Lactationsamenorrhö, sekundäre ProlaktinomAmenorrhö, Libidoverlust und Infertilität bei Männern).
Prolactin ist mitbeteiligt an der Laktopoese und wahrscheinlich auch an der Mammogenese. Beim Mann sind bisher keine gesicherten physiologischen Wirkungen bekannt. Für Prolactin gibt es keine Indikationen.
Therapie des Prolactinoms

Das Prolactinom ist das häufigste endokrin aktive Hypophysenvorderlappenadenom. Die typischen Symptome sind Folge der erhöhten Prolactinspiegel, der damit assoziierten erniedrigten Gonadotropinspiegel und der Raumforderungen des Adenoms: Amenorrhö, Galaktorrhö, Infertilität, Gynäkomastie, Impotenz, Kopfschmerzen, Sehstörungen. Anders als bei den anderen Hypophysentumoren steht beim Prolactinom mit Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten eine hoch wirksame medikamentöse Therapie zur Verfügung. Die Therapie mit Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten ist in den meisten Fällen die Therapie der Wahl sowohl bei Mikroadenomen als auch bei Makroadenomen. Die meisten Erfahrungen bestehen mit Bromocriptin, wegen der längeren Wirkdauer und der besseren Verträglichkeit wird jedoch häufig Cabergolin eingesetzt. Es kommt rasch zu einem Abfall der Prolactinspiegel (innerhalb von Stunden) und einer Verkleinerung des Tumors (innerhalb von Tagen bis Wochen). Eine echte Heilung tritt selten ein, doch lohnt bei Mikroadenomen ein Auslassversuch alle 2–3 Jahre. Bei Makroadenomen kann häufig die Dosis reduziert werden, nachdem eine ausreichende Tumorregression erreicht wurde. Ein Wirkungsverlust der Dopaminrezeptor-Agonisten ist selbst bei einer Therapiedauer von 10 und mehr Jahren äußerst selten.

Chirurgische und strahlentherapeutische Therapieverfahren besitzen eine zweitrangige Bedeutung. Sie bleiben hauptsächlich auf die wenigen nicht auf Dopaminrezeptor-Agonisten ansprechenden Tumoren bzw. auf die seltenen infiltrativ wachsenden Tumoren beschränkt.

Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
Ein Ausfall der Hypophysenfunktion kann alle ProlaktinomDopaminrezeptor-Agonisten:ProlaktinomBromocriptin:ProlaktinomHormone Cabergolin:Prolaktinomumfassen (Panhypopituitarismus) oder einzelne Hormone (partielle HypophysenvorderlappeninsuffizienzHypophyseninsuffizienz). Die Hypophyseninsuffizienz kann Folge vonPanhypopituitarismus Schädigungen der Hypophyse selbst, der übergeordneten Zentren oder deren Verbindung zur Hypophyse sein. Ursachen eines Hypophyse:InsuffizienzPanhypopituitarismus sind Nekrosen des Hypophysenvorderlappens infolge von postpartalen Blutungen (Sheehan-Syndrom) oder Schock, Traumen, chirurgischen Eingriffen, Bestrahlungen, intra- und extrasellären Tumoren oder Zysten, eitrigen oder chronischen nichteitrigen Entzündungen sowie granulomatösen Prozessen. Prozesse im Bereich übergeordneter Zentren und Adenome haben eine partielle Hypophysenvorderlappeninsuffizienz zur Folge. Zu den Ausfallserscheinungen zählen Wachstumsstörungen, sekundärer Hypogonadismus, sekundäre Hypothyreose und sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz. Meist ist zur Substitution die Gabe der peripheren Hormone (Cortisol; L-T4; Estrogene, Gestagene oder Androgene) ausreichend. In manchen Fällen kann die Substitution von Gonadotropinen oder GH erforderlich sein.

Die Hormone des Hypophysenhinterlappens

Der Hypophysenhinterlappen (HHL) sezerniert zwei Hormone: Oxytocin und Vasopressin, das auch als antidiuretisches Hormon (ADH)Hormone:Hypophysenhinterlappen bezeichnet wird. Die Hypophysenhinterlappen (HHL):HormoneBiosynthese beider Hormone findet in hypothalamischen Kerngebieten statt, dem Nucleus supraopticus und dem Nucleus paraventricularis. Die Axone der magnozellulären Neurone ziehen in den Hypophysenhinterlappen, wo Oxytocin und Vasopressin in den Enden der Axone vesikulär gespeichert werden. Die Hormone sind an spezifische Proteine, Neurophysine, gebunden. Sie werden in Antwort auf ein Aktionspotential durch calciuminduzierte Exozytose in den systemischen Kreislauf Neurophysinefreigesetzt.
Chemisch sind Oxytocin und Vasopressin zyklische Nonapeptide, die sich nur in den Aminosäureresten in Position 3 und 8 unterscheiden (Abb. 27.10). Beide Hormone werden synthetisch hergestellt.
Oxytocin
Pharmakokinetik

Die Halbwertszeit von Oxytocin beträgt eine bis mehrere Minuten, sie ist in der Schwangerschaft und Lactation kürzer als normal. Die Inaktivierung erfolgt vorwiegend in Niere, Leber und laktierender Mamma. Im Plasma Schwangerer wurde eine Aminopeptidase (Oxytocinase) nachgewiesen, die Oxytocin und Vasopressin inaktiviert. Man nimmt an, dass dieses Enzym aus dem Uterus und der Plazenta stammt.

Regulation
Physiologische Stimuli für die Oxytocinausschüttung sind der Saugreiz und die OxytocinDilatation der Milchgänge sowie auch die Stimulation der Zervix und Dilatation der Vagina (Koitus, Geburt). Die Ausschüttung von Oxytocin wird durch viele Stimuli hervorgerufen, die zu einer Freisetzung von Vasopressin führen.
Wirkungen

Oxytocin wirkt vornehmlich auf die Uterusmuskulatur über spezifische G-Protein-gekoppelte Membranrezeptoren, die in den glatten Muskelzellen des Myometriums nachgewiesen wurden: Die Kontraktionskraft nimmt zu, die Frequenz der Kontraktionen wird gesteigert. Die Ansprechbarkeit des Uterus für Oxytocin wird durch Estrogene erhöht, durch Gestagene vermindert. Während der Schwangerschaft ist der Uterus für Oxytocin unempfindlich. Erst gegen Ende der Schwangerschaft nimmt die Empfindlichkeit des Uterus wieder zu und erreicht bei der Geburt und unmittelbar post partum ein Maximum. Diese Empfindlichkeitssteigerung ist von einer Zunahme der Oxytocinrezeptoren begleitet. Der Oxytocinrezeptor-Antagonist Atosiban vermag vorzeitige Uteruskontraktionen zu hemmen. Im Myometrium induziert Oxytocin die Ausschüttung von Prostaglandinen, wobei nicht geklärt ist, ob es sich dabei um einen primären Effekt oder um eine Folge der gesteigerten Uteruskontraktionen handelt.

Auch an den myoepithelialen Elementen der Milchdrüse bewirkt Oxytocin Kontraktionen und führt zur Milchejektion. Diese findet bei Oxytocinmangel nicht statt. Die Spermatozoenaszension im weiblichen Genitaltrakt wird durch Oxytocin begünstigt. Beim Mann sind keine physiologischen Wirkungen bekannt.

Indikationen und Dosierung

Indikationen

  • Einleitung der Geburt

  • primäre und sekundäre Wehenschwäche

  • Förderung der Ablösung und Ausstoßung der Plazenta

  • postpartale Uterusatonie (heute finden meist Prostaglandine oder auch Methylergometrin Verwendung).

Oxytocin (z.B. Syntocinon®) wird je nach Indikation i.m., i.v. oder als Dauerinfusion appliziert.

DosierungenBei der Geburtseinleitung und Wehenschwäche wird Oxytocin nur als i.v. Dauerinfusion (0,5–20 mIE/min) verabreicht. In der Nachgeburtsperiode werden 3–10 IE i.m. oder langsam i.v verabfolgt.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
Atosiban Myometrium:Oxytocin Oxytocinrezeptor-Antagonist Oxytocinrezeptoren

Unerwünschte WirkungenBei Überdosierungen kann es zur uterinen Tetanie kommen, welche die utero-plazentare Zirkulation vermindert. Es können Rupturen des Uterus, der Cervix uteri oder des Damms auftreten. Eine zu schnelle Geburt durch verstärkte Uteruskontraktionen birgt durch Hypoxie oder intrakranielle Blutungen Gefahren für das Kind (Kontrolle der kindlichen Herztöne und des Kontraktionszustandes des Uterus!).

In hohen Dosen bewirkt Oxytocin vorübergehend eine Relaxation der Gefäßmuskulatur mit Abfall besonders des diastolischen Blutdrucks, reflektorischer Tachykardie und erhöhtem Herzzeitvolumen.

Nach lang andauernder Infusion hoher Dosen folgt dem Blutdruckabfall ein geringer, aber anhaltender Blutdruckanstieg. In hohen Dosen kann durch eine Vasopressin-ähnliche Wirkung auch ein antidiuretischer Effekt auftreten. Eine Wasserintoxikation mit Hyponatriämie, cerebralen Ödemen, Krämpfen und Koma kann die Folge sein, insbesondere bei großer Flüssigkeitszufuhr.

Kontraindikationen

  • Geburtshindernisse

  • Lageanomalien (z.B. Beckenendlage)

  • Präeklampsie

  • vorzeitige Plazentalösung

  • drohende Uterusruptur sowie

  • drohende kindliche Asphyxie.

Oxytocin sollte nicht zur Beschleunigung einer in Gang befindlichen Geburt verwendet werden, besonders nicht im ersten und zweiten Stadium bei nicht eröffneter oder rigider Cervix uteri.

Oxytocinrezeptor-Antagonist: Atosiban
Syntocinon® s. OxytocinGeburtseinleitung:OxytocinWehenschwäche:OxytocinAtosiban (Tractocile®) ist ein Oxytocin-Analog, [1-Desamino-2-D-Tyr(Et)-4-Thr-8-Orn]-Oxytocin, das die Wirkung von Oxytocin an Oxytocinrezeptor-Antagonistseinem Rezeptor Atosibankompetitiv hemmt. Die Potenz von Atosiban am Tractocile® s. Atosibanhumanen Oxytocinrezeptor ist geringer als die von Oxytocin. Atosiban bindet mit größerer Affinität an den humanen Vasopressin-V1a-Rezeptor, an dem es die Wirkung von Vasopressin hemmt. Klinisch vermag Atosiban vorzeitige Uteruskontraktionen zu hemmen.
Atosiban wird intravenös appliziert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 13 Minuten. Ein Hauptmetabolit scheint eine vergleichbare Wirkung wie die Muttersubstanz zu besitzen.
Indikation
Geburtseinleitung:Oxytocin

Atosiban ist zur Hinauszögerung einer drohenden Frühgeburt in der 24.–33. Schwangerschaftswoche zugelassen. In klinischen Studien war es vergleichbar wirksam wie β2-Adrenozeptor-Agonisten bei geringeren kardial unerwünschten Wirkungen bei der Mutter. Ein überlegener Nutzen für das Kind konnte nicht gezeigt werden. Dosierung: nach einer i.v. Bolusgabe (6,75 mg) sollten eine 3-stündige Sättigungsinfusion (18 mg/h) und anschließend eine Dauerinfusion über bis zu 45 Stunden (6 mg/h) erfolgen.

Vasopressin (ADH)
Neben dem Vorkommen im hypothalamo-neurohypophysären System, das Vasopressin in den Syntocinon® s. Oxytocinsystemischen Kreislauf ausschüttet, Vasopressin (ADH)ADH s. Vasopressinwird Vasopressin in geringerer Mengeantidiuretisches Hormon (ADH) s. Vasopressin in parvozellulären Neuronen des Nucleus paraventricularis synthetisiert. Diese Neurone ziehen einerseits in die äußere Schicht der Eminentia mediana, wo sie Vasopressin in das hypophysäre Pfortaderblut sezernieren. Andererseits projizieren diese Neurone in verschiedene Hirnareale.
Vasopressin ist ein Peptidhormon aus neun Aminosäuren (Abb. 27.10). Das beim Menschen physiologische ADH ist das 8-Arginin-Vasopressin, beim Schwein 8-Lysin-Vasopressin.
ADH zirkuliert vorwiegend frei im Blut. Die endogenen Plasmaspiegel liegen im Bereich von weniger als 1–10 pM. Die Halbwertszeit beträgt ca. 1 Minute. Sie ist bei 8-Lysin-Vasopressin etwas länger (1–6 min). Die Inaktivierung erfolgt vorwiegend in Niere und Leber. Auch die Plasmaoxytocinase Schwangerer inaktiviert Vasopressin, scheint aber keine physiologische Bedeutung zu haben. Nur 5–20% des Hormons werden im Urin ausgeschieden.
Regulation
Die Regulation der Vasopressinsekretion aus der Neurohypophyse in den systemischen Kreislauf erfolgt über Osmorezeptoren im Bereich des Nucleus supraopticus. Erhöhung des osmotischen Drucks im Plasma um weniger als 2% bewirkt bereits eine Ausschüttung von Vasopressin. Eine weitere Regulation erfolgt über Volumen- bzw. Barorezeptoren in den Pulmonalvenen, im linken Vorhof, im Aortenbogen und Sinus caroticus. Bei Abnahme des zirkulierenden Blutvolumens infolge von Blutungen, Reduktion des Herzzeitvolumens, Hypalbuminämie etc. kommt es zur Ausschüttung von Vasopressin, auch bei hypotoner Dehydratation, d.h., die Volumenregulation hat Priorität vor der Osmoregulation. Die Vasopressinsekretion ist unter tonisch inhibierender Kontrolle durch die Barorezeptoren. Blutdruckabfall bewirkt Ausschüttung von Vasopressin und umgekehrt.
Die Vasopressin- und auch die Oxytocinsekretion werden zudem durch Stress, Schmerz, Erbrechen, Trauma sowie durch visuelle, auditive, olfaktorische und psychische Reize stimuliert. Auch verschiedene Pharmaka wie cholinerge Agonisten (Acetylcholin, Nicotin), Barbiturate, Clofibrat, Antidepressiva und manche Antikonvulsiva können die Vasopressinsekretion stimulieren. Alkohol, Phenytoin, aber auch Glucocorticoide und Chlorpromazin wirken inhibierend.
Vasopressinrezeptoren
Drei Subtypen von Vasopressinrezeptoren sind bekannt: V1a, V1b und V2. Sie gehören alle in die Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und binden Vasopressin mit ähnlicher Affinität (Kd etwa 0,4, 0,3 und 1,2 VasopressinrezeptorennM für den humanen V1a-, V1b- und V2-Rezeptor). Während die Aktivierung des V1a- und des V1b-Rezeptors zu einer Erhöhung der Phospholipase-C-Aktivität und der intrazellulären Calciumkonzentration führt, ist der V2-Rezeptor an Adenylatcyclase gekoppelt und vermittelt eine cAMP-Bildung. Der V1a-Rezeptor ist weitverbreitet. Er findet sich auf der glatten Muskulatur von Gefäßen, auf anderen glatten Muskeln, auf Hepatozyten und Thrombozyten. Der V1b-Rezeptor wird u.a. auf den corticotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens exprimiert, der V2-Rezeptor in den Sammelrohren der Niere.
Wirkungen

Über den V2-Rezeptor wirkt Vasopressin antidiuretisch. Die wirksamen Konzentrationen liegen weit unterhalb des Kd-Wertes für die Bindung an den V2-Rezeptor. Die physiologischen Wirkungen an der Niere werden in Kapitel 20.1.3 abgehandelt. In höheren, aber physiologischen Konzentrationen ist Vasopressin über den V1a-Rezeptor auch vasokonstriktorisch wirksam. Es bewirkt Konstriktion der Kapillaren und Arteriolen in der Haut, der Skelettmuskulatur und der Koronargefäße, besonders aber im Splanchnikusbereich. Diese regional unterschiedliche Vasokonstriktion führt zu einer Verminderung des Blutflusses in diesen Organen, aber zunächst nicht zu einer Erhöhung des Blutdrucks. Dieser steigt erst bei noch höheren Konzentrationen. Vasopressin erhöht die Kontraktilität der glatten Muskelzellen u.a. auch im Darm und Uterus.

Vasopressin in hohen Dosen erhöht die im Blut zirkulierenden Konzentrationen des Von-Willebrand-Faktors und von Faktor VIII, wodurch die Blutgerinnung gesteigert wird. Neuere Ergebnisse weisen darauf hin, dass Vasopressin über V2-Rezeptoren die Freisetzung des Von-Willebrand-Faktors aus Endothelzellen direkt stimulieren könnte.

Vasopressin stimuliert über V1b-Rezeptoren die ACTH-Sekretion aus dem Vorderlappen der Hypophyse.

Vasopressinrezeptor-Agonisten
Anstelle von Vasopressin werden Vasopressin-Analoga therapeutisch angewandt. Sie wirken selektiver, sind besser verträglich und besitzen aufgrund einer längeren Plasmahalbwertszeit eine Vasopressinrezeptor-Agonistenanhaltendere Wirkung.
Desmopressin (z.B. Minirin®) ist das 1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin (DDAVP) und besitzt eine ausgeprägte antidiuretische Wirkung (V2) bei Desmopressinpraktisch fehlender vasokonstriktorischer Wirkung (V1a) (Minirin® s. DesmopressinAbb. 27.10). Desmopressin wurde daher lange Zeit als ein selektiver V2-Rezeptor-Agonist betrachtet. Neuere Untersuchungen an in der Zellkultur exprimierten humanen Vasopressinrezeptoren zeigen jedoch, dass Desmopressin mit ähnlicher oder gar höherer Affinität auch an die anderen Vasopressinrezeptoren bindet (Tab. 27.6). Am V1b-Rezeptor ist Desmopressin ein potenter Agonist, am V1a-Rezeptor dagegen ein potenter Antagonist. Am V2-Rezeptor hat Desmopressin eine etwas geringere Potenz als Vasopressin (Tab. 27.6). Zur ausgeprägten antidiuretischen Wirkung von Desmopressin trägt seine im Vergleich zu Vasopressin größere metabolische Stabilität bei. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 3 Stunden. Eine übliche Dosis von Desmopressin hat nach i.v. Gabe eine antidiuretische Wirkdauer von 5–20 Stunden.
Terlipressin (z.B. Haemopressin®) ist Lysin-Vasopressin, dem N-terminal 3 Glycinreste hinzugefügt wurden (N-Triglycyl-8-Lysin-Vasopressin). Es ist ein weitgehend Terlipressininaktives Hormonogen, aus dem durch enzymatische Spaltung Haemopressin® s. Terlipressinprotrahiert Lysin-Vasopressin freigesetzt wird. Im Vergleich zur Gabe von Vasopressin werden nach Terlipressin gefährliche Plasmaspiegelspitzen vermieden und eine Wirkdauer von 4–6 Stunden erreicht. Die Plasmahalbwertszeit von Terlipressin beträgt etwa 50 Minuten.
Felypressin (Octapressin®) ist 2-Phenylalanin-8-Lysin-Vasopressin und hat bevorzugt eine vasokonstriktorische Wirkung. Es kann daher als Vasokonstriktor Felypressinalternativ zu Catecholaminen Lokalanästhetika Octapressin® s. Felypressinzugesetzt werden. Für die Anwendung zur zahnärztlichen Infiltrations- bzw. Leitungsanästhesie steht Felypressin nur in fester Kombination mit Prilocain zur Verfügung (Xylonest® 3% DENTAL mit Octapressin®).
Indikationen und Dosierung

Diabetes insipidus centralis: Beim primären (familiärer Diabetes insipidus, idiopathischer Diabetes insipidus) und sekundären Diabetes insipidus centralis (infolge von Schädel-Hirn-Traumen, Tumoren und Infektionen im Bereich des Hypothalamus-Hypophysen-Systems) besteht, anders als beim nephrogenen Diabetes insipidus (Resistenz der Tubuli und Sammelrohre gegen Vasopressin), ein Mangel an Vasopressin. Mit dem Vasopressintest wird geprüft, ob nach Vasopressingabe der Harn konzentriert werden kann.

Für die Therapie wird Desmopressin wegen der fast fehlenden vasokonstriktorischen Wirkung und der langen Wirkungsdauer verwendet. Dosierung: 5–20 μg intranasal; bei i.v., s.c. oder i.m. Gabe 0,5–2 μg 2 × täglich.

Primäre Enuresis nocturna: Desmopressin vermindert die Häufigkeit des Einnässens um mindestens eine Nacht pro Woche für die Dauer der Behandlung. Dosierung: 10–40 μg Desmopressin intranasal oder 0,2–0,4 mg peroral vor dem Zubettgehen.

Ösophagusvarizenblutung: Vasopressin senkt den Druck im Bereich der Pfortader durch Vasokonstriktion der Gefäße im Splanchnikusbereich. Dadurch sowie durch Kontraktion der glatten Ösophagusmuskulatur mit konsekutiver Kompression der Ösophagusvarizen können Blutungen zum Stillstand gebracht werden.

Bei einer akuten Ösophagusvarizenblutung handelt es sich um einen Notfall mit hoher Sterblichkeitsrate. Zur Behandlung hat sich in vielen Zentren die akute Sklerosierung der Varizen als Methode der Wahl etabliert. Zur medikamentösen Therapie (bei Therapieversagen, als Erstmaßnahme, als Additiv) steht Terlipressin zur Verfügung. Es ist der einzige vasoaktive Wirkstoff, dessen Wirksamkeit bei der Blutstillung und Senkung der Mortalität belegt ist. Zur medikamentösen Prophylaxe einer Rezidivblutung ist die Kombination aus einem nicht kardioselektiven β-Adrenozeptor-Antagonisten und einem Nitratester (Isosorbidmononitrat) wirksam.

Dosierung: 1–2 mg Terlipressin initial i.v.; als Erhaltungsdosis 1 mg in 4- bis 6-stündigem Abstand.

Gerinnungsstörungen: Bei Von-Willebrand-Jürgens-Krankheit und leichter bis mittelschwerer Hämophilie A nutzt man den Effekt von Vasopressin auf die Freisetzung des Von-Willebrand-Faktors und von Faktor VIII. Angewandt wird Desmopressin in vergleichsweise hoher Dosierung: Desmopressin 0,4 μg pro kg Körpergewicht langsam i.v. über 30 Minuten. Gegebenenfalls alle 12–24 Stunden über maximal 7 Tage wiederholen.

Desmopressin vermag die endogen vorhandene Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität um das 4- bis 6-Fache zu steigern. Voraussetzung für die Wirksamkeit ist eine Restaktivität von Faktor VIII von mehr als 5%. Bei mehrfacher Gabe in kurzen Zeitabständen kommt es zum Wirkungsverlust, sodass die Anwendung auf akute Situationen, z.B. vor und nach Operationen, beschränkt bleibt.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
Desmopressin:Diabetes insipidus Desmopressin:Enuresis nucturna Enuresis nocturna:Desmopressin Terlipressin:Ösophagusvarizenblutung Ösophagusvarizenblutung:Terlipressin Von-Willebrand-Jürgens-Krankheit:Vasopressin Gerinnungsstörungen:Vasopressin

Unerwünschte WirkungenBei Überdosierung von Desmopressin sowie bei den zur Steigerung der Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität erforderlichen relativ hohen Dosen kann es zu Flüssigkeitsretention kommen, in schweren Fällen bis zur Wasserintoxikation mit Hyponatriämie, Krämpfen und Bewusstseinsverlust.

Aufgrund der vasokonstriktorischen Wirkung zählen zu den typischen unerwünschten Wirkungen von Terlipressin: Gesichts- und Körperblässe, Blutdruckanstiege, myokardiale Ischämien.

Daneben werden erhöhte Darmperistaltik, Uteruskrämpfe und Menorrhagien beobachtet. Bei gleichzeitig hoher Wasserzufuhr kann es in Einzelfällen zu Hyponatriämien kommen.

KontraindikationenDesmopressin darf bei krankhaft vermehrter Flüssigkeitsaufnahme (z.B. psychogene Polydipsie) und Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom Subtyp IIb (Gefahr der Thrombozytopenie) nicht angewendet werden. Gegenanzeigen für Terlipressin sind Schwangerschaft und septischer Schock. Strenge Überwachung ist bei Patienten mit Gefäßerkrankungen (Koronargefäße!), Herzrhythmusstörungen, Hypertonie und Asthma bronchiale erforderlich.

Vasopressinrezeptor-Antagonisten
Eine Von-Willebrand-Jürgens-Krankheit:VasopressinVasopressintestTerlipressin:ÖsophagusvarizenblutungÖsophagusvarizenblutung:TerlipressinGerinnungsstörungen:VasopressinEnuresis nocturna:DesmopressinDiabetes insipidus centralisDesmopressin:Enuresis nucturnaDesmopressin:Diabetes insipidusgesteigerte Vasopressinsekretion Desmopressin:Gerinnungsstörungenführt zur Hyponatriämie beim Syndrom der VasopressintestDiabetes insipidus centralisinappropriaten ADH-Sekretion (SIADH). Terlipressin:NebenwirkungenVasopressin ist auch Teil einer neurohumoralen Gegenregulation bei Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Vasopressinrezeptor-AntagonistenLeberzirrhose und nephrotischem Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion (SIADH)Syndrom. Eine pathogenetische Bedeutung von Vasopressin wird für SIADH (Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion)Zustände wie erhöhten Blutdruck, Raynaud-Syndrom, Dysmenorrhö, Depression und Angstzustände diskutiert. Es wurden nichtpeptidische Vasopressinrezeptor-Antagonisten mit oraler Bioverfügbarkeit für alle Rezeptorsubtypen entwickelt, für den V1a- (Relcovaptan), V2- (Tolvaptan, Abb. 27.11), V1a- plus V2- (Conivaptan, Abb. 27.11) und V1b-Rezeptor (SSR149415).
Übermäßige ADH-Sekretion (SIADH, aber auch chronische RelcovaptanHerzinsuffizienz und TolvaptanLeberzirrhose) führt zu einer ConivaptanHypoosmolarität als Konsequenz einer Hyponatriämie. Therapieziel kann hier eine gesteigerte Ausscheidung von SSR149415freiem Wasser („Aquarese“) ohne begleitende Natriurese oder Kaliurese sein. Eine solche vermehrte Ausscheidung von freiem Wasser und eine Erhöhung erniedrigter Natriumplasmaspiegel gelingen mit dem Einsatz selektiver V2- bzw. gemischter V1a- plus V2-AquaretikaRezeptor-Antagonisten, daher werden sie als „Aquaretika“ bezeichnet. Für die orale Behandlung von Erwachsenen mit Hyponatriämie als Folge des SIADH ist Tolvaptan (Samsca®) zugelassen. Da eine Dosistitration mit Überwachung des Serum-Natriums und des Volumenstatus erforderlich ist, muss die Therapie in einer Klinik begonnen werden. TolvaptanDie Plasmakonzentration von Tolvaptan wird durch CYP3A4-Samsca® s. TolvaptanHemmstoffe erhöht, durch CYP3A4-Induktoren gesenkt. Die häufigsten UAW sind Durst, Mundtrockenheit und Pollakisurie. Klinisch relevant ist das Risiko der Hypernatriämie.

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