© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-42523-3.00016-6

10.1016/B978-3-437-42523-3.00016-6

978-3-437-42523-3

Regulation einer Immunantwort.

B: B-Lymphozyten; Tc: zytotoxische T-Lymphozyten; TH: Helfer-T-Lymphozyten; THp: TH-Vorläuferzellen; MF: Monozyten/Makrophagen; DC: dendritische Zellen; B/M: basophile Leukozyten/Mastzellen; N: neutrophile Leukozyten; IL: Interleukine; IFN: Interferon; Ig: Immunglobulin; NK: natürliche Killerzellen; = Aktivierung; = Hemmung.

Allergische Reaktionen: Typ I - anaphylaktische Reaktion. anaphylaktische Reaktionen Allergien/allergische Reaktionen:Typ I Allergien/allergische Reaktionen:anaphylaktische

Allergische Reaktionen: Typ II - zytotoxische Reaktion. Allergien/allergische Reaktionen:zytotoxische Allergien/allergische Reaktionen:Typ II

Allergische Reaktionen: Typ III - Immunkomplexreaktion (C5-C9 = aktivierter Komplementkomplex).Komplementfaktoren/-system:ImmunkomplexreaktionenImmunkomplexreaktionen, allergischeAllergien/allergische Reaktionen:Typ IIIAllergien/allergische Reaktionen:Immunkomplexreaktionen

Allergische Reaktionen: Typ IVa - zellvermittelte Reaktion, Zytotoxizität. Allergien/allergische Reaktionen:Typ IVaAllergien/allergische Reaktionen:zellvermittelte

Allergische Reaktionen: Typ IVb - zellvermittelte Reaktion, verzögerter Typ. Allergien/allergische Reaktionen:Typ IVbAllergien/allergische Reaktionen:zellvermittelte

Inhibitoren der Nedocromil-Diantrium\"\iMastzelldegranulation:InhibitorenMastzelldegranulation:Inhibitoren\"\iDinatriumcromoglykat\"\iMastzelldegranulation.

H1-Rezeptor-H1-Rezeptor-Antagonisten\"\iAntagonisten. Terfenadin\"\iMizolastin\"\iLoratadin\"\iLevocetirizin\"\iH1-Rezeptor-AntagonistenFexofenadin\"\iDimetinden\"\iDesloratadin\"\iClemastin\"\iCetirizin\"\i

Molekulare Mechanismen von Immunsuppressiva.

FKBP-12: FK-bindendes Protein (FK506 war die urspüngliche Bezeichnung von Tacrolimus); IL: Interleukin; mTOR: mammalian target of rapamycin (Rapamycin = Sirolimus); NFAT: nukleärer Faktor aktivierter T-Lymphozyten, spezifischer Transkriptionsfaktor; S6K: S6-Kinase; = Hemmung.

Entzündungsreaktionen:chronische Entzündungsreaktionen:akute Mechanismen der akuten und chronischen Entzündung.

Ag: Antigen; Ak: Antikörper; B: B-Lymphozyt; C: Komplement; : Komplementfaktoren/-system:Entzündungsreaktionenaktiviertes Komplement; IFN: Interferon; IL: Interleukin; MΦ: Monozyt/Makrophage; T: T-Lymphozyt.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSA) Valdecoxib\""\Pyrazolidindion\""\Piroxicam\""\Phenylbutazon\""\Parecoxib\""\Oxicam\""\Naproxen\""\Meloxicam\""\Indometacin\""\Indolessigsäurederivat\""\Ibuprofen\""\Etoricoxib\""\Diclofenac\""\COX-2-Inhibitoren\""\Celecoxib\""\Arylpropionsäurederivat\""\Arylessigsäurederivat\""\Antiphlogistika, nichtsteroidale (NSA)\""\Antiphlogistika, nichtsteroidale (NSA)

Molekulare Mechanismen der Entzündungshemmung und Immunsuppression von Glucocorticoiden

AP1: Transkriptionsfaktor, bestehend aus zwei Untereinheiten, cJun und cFos; GR: Glucocorticoid-Rezeptor; GRE: Glucocorticoid-responsives Element = Bindungsstelle für GR in Promotoren; HSP 90: Hitzeschockprotein 90; IKK: IκB-Kinase; IκB: Inhibitor von NFκB; IL-1: Interleukin-1; JNK: cJun-N-terminale Kinase; NFκB: Transkriptionsfaktor aus zwei Untereinheiten, p50 und p65; p38K: p38-Proteinkinase; TNF: Tumor-Nekrose-Faktor.

Cis-inhibitorische Wechselwirkung zwischen GRE und z.B. NFκB-Promotor-Element.

Transinhibitorische Protein-Protein-Interaktion zwischen GR und NFκB am Promotor; diese schließt auch die mögliche Kompetition um Koaktivatorproteine (z.B. p300) ein.

Induktion inhibitorischer Proteine durch GR, z.B. IκB oder Phosphatase, die p38K antagonisiert.

Bindung von GR und Transkriptionsfaktoren wie NFκB oder AP-1 und Hemmung ihrer Kernlokalisation und/oder Funktion.

Leflunomid\"\i Leflunomid

Therapieschema der rheumatoiden Arthritis. rheumatoide Arthritis:Therapie

Wichtige systemisch angewandte Arzneimittel mit allergischen NebenwirkungenThyreostatika:ArzneimittelallergieSuxamethonium:ArzneimittelallergiePsychopharmaka:ArzneimittelallergieProcainamid:ArzneimittelallergiePhenytoin:ArzneimittelallergieMethyldopa:ArzneimittelallergieInsulin:ArzneimittelallergieHydralazin:ArzneimittelallergieChinin:ArzneimittelallergieChemotherapeutika:ArzneimittelallergieBlutersatzmittel:ArzneimittelallergieBarbiturate:ArzneimittelallergieArzneimittelallergienAntiphlogistika:ArzneimittelallergieAntibiotika:ArzneimittelallergieAnalgetika:ArzneimittelallergieAmphotericin B:ArzneimittelallergieACTH:Arzneimittelallergie

Tab. 16.1
Psychopharmaka Neuroleptika
(Phenothiazine, Clozapin)
trizyklische Antidepressiva
Meprobamat
Hypnotika Barbiturate
Antiepileptika Phenytoin
Antiphlogistika/Analgetika Pyrazolone, Pyrazolidine
Oxicame
Goldpräparate
D-Penicillamin
Muskelrelaxantien Suxamethonium
Arzneimittel mit Wirkung auf Herz/Kreislauf Procainamid
Methyldopa
Hydralazin
Thyreostatika Mercaptoimidazole
Thiouracile
Perchlorat
Antibiotika Penicilline
Cephalosporine
Chloramphenicol
Chemotherapeutika Sulfonamide
Nitrofurantoin
Nalidixinsäure
Isoniazid
Fungistatika Amphotericin B
Medikamente gegen Protozoen Chinin
Blutersatzmittel Gelatine
Hydroxyethylstärke
humanes Serumalbumin
Hormone und hormonfreisetzende Substanzen ACTHInsulin

Wichtige topisch angewandte Arzneimittel mit allergischen ReaktionenLokalanästhetika:topischeAntihistaminika:topischeAntibiotika:topischeChemotherapeutika:topische

Tab. 16.2
Lokalanästhetika Procain
Lidocain
Antihistaminika H1-Rezeptor-Antagonisten
Antibiotika Neomycin
Gentamicin
Penicillin
Streptomycin
Chemotherapeutika Sulfonamide
Chinoline
Imidazole

Generalisierte allergische ArzneimittelreaktionenArzneimittelallergien:generalisierte Reaktionen

Tab. 16.3
  • anaphylaktischer Schock

  • anaphylaktoide Reaktionen und Schockfragmente

  • Serumkrankheit

  • Arzneimittelfieber

  • Vaskulitiden

  • arzneimittelinduzierte Autoimmunerkrankungen: systemischer Lupus erythematodes

  • Nephritis

  • Pemphigus

  • u.a. m.

Manifestationen von Arzneimittelallergien an inneren OrganenArzneimittelallergien:NeuritisArzneimittelallergien:ManifestationenArzneimittelallergien:ManifestationenArzneimittelallergien:ManifestationenArzneimittelallergien:ManifestationenArzneimittelallergien:Manifestationen

Tab. 16.4
Hämatologische Manifestationen
  • Eosinophilie

  • Leukopenie

  • Agranulozytose

  • Thrombopenie

  • hämolytische Anämie

  • Lymphadenopathien

  • mononukleoseartiges Syndrom

Respirationstrakt
  • Rhinitis

  • Larynxödem

  • Asthma bronchiale

  • infiltrative Lungenerkrankungen (z.B. Alveolitis)

Leber
  • hepatozelluläre Erkrankungen

  • Cholestase

Niere
  • Glomerulonephritis

  • nephrotisches Syndrom

  • interstitielle Nephritis

Nervensystem
  • Neuritis

Gegenüberstellung allergischer und toxischer Arzneimittelschäden am Beispiel der AgranulozytoseAgranulozytose:arzneimittelinduzierte

Tab. 16.5
Allergisch Toxisch
Ursache Immunreaktion gegen Arzneimittel(metaboliten) führt zur Zerstörung reifer Zellen (und evtl. Vorläuferzellen) Schädigung des Knochenmarks durch Arzneimittel(metaboliten) führt zur Verminderung von Vorläuferzellen
Dosisabhängigkeit gering stark, kumulative Wirkungen
Sensibilisierung (= vorausgegangene Exposition) erforderlich nicht erforderlich
Abfall der Granulozyten rasch (Stunden!) langsam (Tage bis Wochen)
Reexposition immer Rückfall nicht immer Rückfall

Arzneimittelallergische Reaktionen der HautHauterkrankungen:allergischeArzneimittelallergien:Manifestationen

(nach K. H. Schulz, Internist 27, 372, 1986)

Tab. 16.6
  • Urtikaria, Quincke-Ödem

  • makulopapulöse Exantheme

  • Erythema-multiforme-ähnliche Exantheme

  • Stevens-Johnson-Syndrom

  • fixe Exantheme

  • Purpura, Vasculitis allergica

  • vesikolo-bullöse Exantheme

  • ekzematische Reaktionen

  • Erythrodermie, Dermatitis exfoliativa

  • Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse)

  • Kontaktdermatitis

  • photoallergische Dermatitis

Mechanismen arzneimittelinduzierter pseudoallergischer ReaktionenThiopental:pseudoallergische ReaktionenRöntgenkontrastmittel:pseudoallergische ReaktionenPseudoallergie/pseudoallergische Reaktionen:arzneimittelinduzierteProstaglandinsynthesehemmer:pseudoallergische ReaktionenImmunmodulatoren:pseudoallergische ReaktionenImmunglobuline (Ig):pseudoallergische ReaktionenHydroxyethylstärke:pseudoallergische ReaktionenAntibiotika:pseudoallergische ReaktionenAlcuronium:pseudoallergische Reaktionen

(nach P. A. Berg et al. in: Manuale Allergologicum IV [E. Fuchs, K. H. Schulz, Hrsg.]. Dustri-Verlag 1987, S. 1)

Tab. 16.7
Mechanismus Pharmaka
Direkte Aktivierung von Komplement
  • Röntgenkontrastmittel

  • Intravenös verabreichte Anästhetika (Thiopental)

  • Volumenexpander (Hydroxyethylstärke)

Aktivierung von Komplement durch Proteinaggregate
  • Immunglobulin

Direkte Mediatorfreisetzung aus Mastzellen
  • Röntgenkontrastmittel

  • Muskelrelaxantien (Alcuronium)

  • Antibiotika (Polymyxine, Bacitracin, Aminoglykoside)

Interaktion mit dem Arachidonsäurestoffwechsel
  • Prostaglandinsynthesehemmer (Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen)

Einfluss auf Immunregulation
  • Mediatoren des Immunsystems (Interferone, Zytokine)

  • Immunmodulatoren (Levamisol, Thymusextrakte)

Medikamentöse Sofortmaßnahmen beim anaphylaktischen SchockPredniso(lo)n:anaphylaktischer SchockClemastin:anaphylaktischer SchockAdrenalin:anaphylaktischer Schock

Tab. 16.8
1. Epinephrin (Adrenalin) 1:10.000-Fertigspritze oder 1:10-Verdünnung der 1:1.000-Lösung
1 mL (= 0,1 mg) langsam i.v. oder i.m. injizieren ggf. Wiederholung der Epinephringabe
2. Volumensubstitution i.v.
Elektrolytlösungen, Plasmaexpander
3. Glucocorticoide i.v.
250-1000 mg Prednisolon
4. Antihistaminikum i.v.
2 mg Clemastin (Tavegil®)
Weitere Notfall- und Therapiemaßnahmen: Tieflagerung von Kopf und Oberkörper, Atemwege freihalten, künstliche Beatmung, Sauerstoffinhalation

ImmunsuppressivaTacrolimus:DosierungSirolimus:DosierungPredniso(lo)n:ImmunsuppressionPimecrolimusOKT-3 s. Muromonab-CD3Mycophenolat(mofetil):DosierungMuromonab-CD3Methotrexat:DosierungInterleukin-2 (IL-2):InhibitorenImmunsuppressivaImmunsuppressiva:Interleukin-2-InhibitorenImmunsuppressiva:immunologischeEverolimus:DosierungDaclizumabCyclophosphamid:DosierungCiclosporin:DosierungBasiliximabAzathioprin:DosierungZytokinfreisetzungssyndrom:Muromonab-CD3

Tab. 16.9
Bemerkungen
Inhibitoren der Interleukin-2-Synthese
Predniso(lo)n 0,3-1 mg/kg KG/Tag
Ciclosporin 4-8 mg/kg KG/Tag
Tacrolimus 0,1-0,3 mg/kg KG/Tag
Pimecrolimus nur topische Anwendung
Inhibitoren der Interleukin-2-induzierten Zellproliferation
Cyclophosphamid 2-12 mg/kg KG/Tag hohe Dosierung nur als Stoßtherapie
Azathioprin 1,5-3 mg/kg KG/Tag
Methotrexat 0,1 mg/kg KG/Tag
Mycophenolatmofetil/ Mycophenolat 20-40 mg/kg KG/Tag
Sirolimus (Rapamycin) ca. 2 mg/Tag
Everolimus (Rapamycin-Derivat) ca. 1,5 mg/Tag
Immunologische Immunsuppressiva
Muromonab CD3 (OKT-3) 5 mg/Tag Cave:"Zytokinfreisetzungssyndrom"
Basiliximab 20 mg (vor bzw. 4 Tage nach Transplantation)
Daclizumab 1 mg/kg KG (vor bzw. 4 × alle 14 Tage nach Transplantation)

Ermittlung der individuellen Dosierung durch regelmäßige Messung der Blutspiegel (therapeutisches Drug-Monitoring).

Auswahl an zugelassenen oder sich in Studien befindlichen Antikörpern für die Immunsuppression

IL-6-R: IL-6-Rezeptor; MS: Multiple Sklerose; mAK: monoklonaler Antikörper; MTX: Methotrexat; RA: rheumatoide Arthritis; SLE: systemischer Lupus erythematodes (Forts.)VeltuzumabTysabri® s. NatalizumabTregalizumabTocilizumabSimulect® s. BasiliximabSimponi® s. GolimumabSecukinumabSarilumabSAR15319 s. SarilumabRoActemra® s. TocilizumabRituximabRemicade® s. InfliximabREGN88 s. SarilumabOrthoclone OKT3® s. Muromonab-CD3Orencia® s. AbataceptOfatumumabOcrelizumabNatalizumabMuromonab-CD3MethotrexatMabThera® s. RituximabInfliximabIL... s. Interleukin...Humira® s. AdalimumabGolimumabFontolizumabEtanerceptEpratuzumabEnbrel® s. EtanerceptCimzia® s. Certolizumab pegolCertolizumab pegolBT-061s. TregalizumabBMS-945429Benlysta® s. BelimumabBelimumabBasiliximabArzerra® s. OfatumumabAntikörpertherapieALD518AIN457 s. SecukinumabAdalimumabAbataceptImmunsuppressiva:AntikörperInterleukin-6 (IL-6):Rezeptormultiple Sklerose:ImmunsuppressivaAntikörper:monoklonalerheumatoide Arthritis:Immunsuppressivasystemischer Lupus erythematodes (SLE):ImmunsuppressivaTNF-<03B1>:AntikörperTNF-<03B1>:Rezeptor

Tab. 16.10
Name (Handelsname) Zielstruktur Bemerkungen
Muromonab-CD3
(Orthoclone OKT3®)
muriner monoklonaler Antikörper gegen den CD3-Komplex des Antigenrezeptors von T-Lymphozyten Behandlung von akuten, steroidresistenten Abstoßungsreaktionen nach allogener Nieren-, Herz- und Lebertransplantation
Basiliximab
(Simulect®)
mit humanen Antikörpern chimärisierter muriner monoklonaler Antikörper gegen einen Anteil des IL-2-Rezeptors; blockiert die Bindung des T-Lymphozyten-Wachstumsfaktors IL-2 an seinen Rezeptor senkt in Kombination mit Ciclosporin und Steroiden die Inzidenz der akuten Abstoßungen bei leber- und nierentransplantierten Patienten; induziert die rasche Bildung von humanen Anti-Maus-Ig-Antikörpern, die die Therapie begrenzen; wird am Tag der Transplantation sowie am 4. Tag danach verabreicht (jeweils 2 × 20 mg).
Rituximab
(MabThera®)
Antikörper gegen das CD20-Molekül auf B-Lymphozyten zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen entwickelt; in Kombination mit MTX auch zur Behandlung schwerer RA einsetzbar; Wirkmechanismus ist vermutlich die vorübergehende Elimination aller B-Zellen und damit die Reduktion autoreaktiver Antikörper; Dosierung: je 1000 mg im Abstand von 2 Wochen i.v.; Einsatz bei SLE und Vaskulitis in Vorbereitung
Infliximab
(Remicade®)
chimärer Antikörper gegen humanes TNF-α, der die TNF-vermittelten biologischen Effekte neutralisiert konstante Regionen des Maus-Antikörpers wurden durch die des humanen IgG1 ersetzt; Therapie der RA bei MTX-resistenten Patienten; zeigt dort besonders im frühen Stadium bei gering supprimierter Gelenkaktivität eine deutlich antierosive Wirkung; synergistische Effekte mit MTX; als Nebenwirkung eine leicht erhöhte Rate von Pilzinfektionen, das vermehrte Auftreten von Tuberkulose und eine 5-fach erhöhte Inzidenz von Lymphomen; besondere Überwachung der Patienten!
Adalimumab
(Humira®)
vollkommen humanisierter Antikörper gegen humanes TNF-α Adalimumab stellt eine Weiterentwicklung von Infliximab dar, die aufgrund der vollkommenen Humanisierung die Problematik der Entwicklung einer Immunantwort gegen Mausproteine umgeht; Behandlung von RA, ankylosierender Spondylitis, Morbus Crohn und Psoriasis-Arthritis; kann wie alle TNF-a-Blocker Herzinsuffizienz verschlechtern
Etanercept
(Enbrel®)
dimerer löslicher TNF-a-Rezeptor, neutralisiert TNF-a Behandlung von RA, ankylosierender Spondylitis, Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis
Natalizumab
(Tysabri®)
humanisierter mAK gegen das Adhäsionsmolekül α4-Integrin (CD49d) Behandlung von Patienten mit hoch aktiver und schubförmig verlaufender MS; in der EU ist die Verwendung von Natalizumab auf besonders schwere Krankheitsverläufe limitiert, da es unter Behandlung zum Auftreten einer progressiven multifokalen Leukencephalopathie kommen kann. Diese schwerwiegende opportunistische Virusinfektion des Gehirns verläuft oft tödlich oder hinterlässt bleibende Schäden.
Tocilizumab
(RoActemra®)
humaner mAk gegen den IL-6-R Behandlung der RA und der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (Morbus Still); in Kombination mit MTX oder als Monotherapie bei MTX-Unverträglichkeit
Abatacept
(Orencia®)
Fusionsmolekül aus CTLA4 und Ig-Fc-Fragment, blockiert das kostimulatorische Molekül CD28 auf T-Zellen In Kombination mit MTX zur Behandlung von RA und juveniler idiopathischer Arthritis
Certolizumab pegol
(Cimzia®)
pegyliertes humanes Fab-Fragment gegen TNFα Behandlung von Morbus Crohn und RA, in Kombination mit MTX oder als Monotherapie bei MTX-Unverträglichkeit (nicht bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen); zu den Nebenwirkungen zählen u.a. das Auftreten schwerer bakterieller und viraler Infektionen (Reaktivierung latenter Tuberkulosen sowie Verschlechterung vorbestehender Herzinsuffizienz oder interstitieller Lungenerkrankung, Auftreten von Malignomen, Panzytopenie
Golimumab
(Simponi®)
humaner mAk gegen TNF-a Behandlung der RA in Kombination mit MTX, Nebenwirkungen siehe Certolizumab pegol, zusätzlich Auftreten demyelinisierender Erkrankungen
Belimumab
(Benlysta®)
humaner mAk gegen B-Lymphozyten-Stimulator-Protein; interferiert mit der Reifung von B-Zellen Verwendung als Zusatztherapie bei SLE-Patienten
Secukinumab (AIN457) humaner Ak gegen IL-17A befindet sich in Phase-II-Studien für die Behandlung von Psoriasis, Uveitis und RA
Tregalizumab (BT-061) humanisierter mAk gegen CD4 auf regulatorische T-Zellen befindet sich in Phase-II-Studien für die Behandlung von RA in Kombination mit MTX
ALD518/BMS-945429 humanisierter mAk gegen IL-6; verhindert die Bindung von IL-6 an den IL-6R befindet sich in Kombination mit MTX in Phase-II-Studien für die Behandlung von RA
Sarilumab
REGN88/SAR153191
humaner Ak gegen den IL-6R befindet sich in Kombination mit MTX in Phase-II/III-Studien für die Behandlung von RA
Ocrelizumab humanisierter mAk gegen CD20 Phase-III-Studien für die Behandlung von RA, SLE und MS
Ofatumumab
(Arzerra®)
mAk gegen CD20 (erkanntes CD20-Epitop unterscheidet sich von Rituximab und Ocrelizumab) für die Behandlung refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie zugelassen; befindet sich in frühen Studien (subkutane Injektion) zur Behandlung von RA und MS
Veltuzumab humaner Ak gegen CD20 befindet sich in Kombination mit MTX in Phase-II-Studien (subkutane Injektion) für die Behandlung von RA
Epratuzumab humanisierter mAk gegen CD22 befindet sich in Phase-III-Studie für die Behandlung von SLE
Fontolizumab humanisierter mAk gegen Interferon-γ befindet sich in Phase-II-Studie für die Behandlung von Morbus Crohn

Mediatoren der entzündlichen Reaktion aus Granulozyten und Monozyten/MakrophagenEntzündungsreaktionen:Mediatoren

Tab. 16.11
Enzyme
z.B. Proteasen und Phospholipasen
Lipidmediatoren
  • Prostaglandine

  • Leukotriene

  • plättchenaktivierender Faktor (PAF)

Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies
  • O2•-, H2O2

  • NO

Histamin (nur basophile Granulozyten)
Bradykinin
Komplementfaktoren
Zytokine (Tab. 16.12)
Gerinnungsfaktoren
Wachstumshormone
Andere wichtige Proteine
z.B. α2-Makroglobulin
Defensine

Wichtige inflammatorische ZytokineTumor-Nekrose-Faktor (TNF)RANTES (regulated upon activation, normal T expressed and presumably secreted)Multi-CSF s. Interleukin-3Monozyten-CSF (M-CSF)Makrophagen-chemotaktisches Peptid (MCP-1)Kolonie-stimulierende Faktoren (colony stimulating factors, CSF)Interleukin-8 (IL-8)Interleukin-6 (IL-6)Interleukin-1 (IL-1)IFN-<03B3>Granulozyten-Monozyten-CSF (GM-CSF)Granulozyten-CSF (G-CSF)ChemokineZytokine:inflammatorische

Tab. 16.12
Zytokin Hauptsynthesezellen Hauptfunktionen bei Entzündung
Interferon-γ (IFN-γ) T-Lymphozyten Aktivierung von Monozyten
Interleukin-1 (IL-1) Monozyten Aktivierung von Leukozyten, Endothelzellen und Gewebezellen
Interleukin-6 (IL-6) Monozyten, T-Lymphozyten
Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) Monozyten
Chemokine
Interleukin-8 (IL-8) Monozyten, neutrophile Granulozyten Chemotaxis und Aktivierung von Granulozyten
Makrophagen-chemotaktisches Peptid
(MCP-1)
Monozyten, Gewebezellen Chemotaxis und Aktivierung von Monozyten
RANTES T-Lymphozyten
Koloniestimulierende Faktoren (CSF)
Granulozyten/Monozyten-CSF (GM-CSF) Monozyten, T-Lymphozyten Differenzierung myeloider Vorläuferzellen
Multi-CSF (= IL-3) Endothelzellen
Monozyten-CSF (M-CSF) Endothelzellen, Monozyten Reifung und Aktivierung von Monozyten
Granulozyten-CSF (G-CSF) Monozyten Reifung und Aktivierung von Granulozyten

Akronym: regulated upon activation, normal T expressed and presumably secreted.

Dosierung und Plasmahalbwertszeit ausgewählter nichtsteroidaler AntiphlogistikaValdecoxibPiroxicam:DosierungPhenylbutazon:DosierungParecoxib:Dosierungnichtsteroidale Antiphlogistika (NSA):Plasmahalbwertszeitennichtsteroidale Antiphlogistika (NSA):DosierungenNaproxen:DosierungMeloxicam:DosierungIndometacin:DosierungIbuprofen:antiphlogistische TherapieEtoricoxib:DosierungDiclofenac:DosierungCelecoxib:DosierungAcetylsalicylsäure:antiphlogistische Therapie

Tab. 16.13
Einzeldosis beim Erwachsenen Plasmahalbwertszeit
Nichtselektive NSA
Acetylsalicylsäure (als NSA) 1 g(bis 5 g/Tag) 0,25 h (Salicylat dosisabhängig bis 20 h)
Diclofenac 0,05-0,1 g 2 h
Ibuprofen (als NSA) 0,4-0,8 g(bis 2,4 g/Tag) 2-3 h
Naproxen 0,25 g(bis 0,75 g/Tag) 10-18 h
Reservepräparate (aufgrund häufiger unerwünschter Wirkungen)
Indometacin 0,025-0,05 g sehr variabel∗∗
(terminale Phase 4-11 h)
Piroxicam 0,01-0,02 g sehr variabel (bis 50 h)
Phenylbutazon 0,2-0,6 g sehr variabel (bis 70 h)
COX-2-selektive NSA
Meloxicam∗∗∗ 0,0075-0,015 g 20 h
Celecoxib 0,1-0,4 g 8-12 h
Etoricoxib 0,06-0,12 g 22 h
Parecoxib
(Valdecoxib als wirksamer Metabolit des Parecoxibs)
0,04 g (i.v./i.m.) 0,5 h (Umwandlung in Valdecoxib)
8-11 h

Aufgrund der bei hohen Dosen ausgeprägten gastrointestinalen Nebenwirkungen kaum Einsatz als Antiphlogistikum.

∗∗

Bedingt durch ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf.

∗∗∗

COX-2-Selektivität gering.

Antiphlogistische und immunsuppressive Wirkungen von GlucocorticoidenGlukokortikoide:WirkmechanismenGlukokortikoide:immunsuppressive TherapieGlukokortikoide:antiphlogistische Therapie

Tab. 16.14
Hemmung der Bildung von Zytokinen
  • Interleukin-1 bis Interleukin-6, Interleukin-8

  • Tumor-Nekrose-Faktor, Interferon-γ

  • Granulozyten/Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor

Hemmung der Induktion proinflammatorischer Enzyme
  • degradierende Enzyme, z.B. Kollagenase

  • Phospholipase A2

  • Cyclooxygenase-2

  • induzierbare NO-Synthase

Hemmung der Expression von Zellinteraktionsmolekülen
  • Selektine

  • interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1)

Hemmung der Expression von MHC-Molekülen
Hemmung der Ausschüttung präformierter MediatorenHistamin
Induktion von Akute-Phase-Proteinen in der Leber

Unerwünschte Wirkungen bei Basistherapeutika der rheumatoiden ArthritisSulfasalazin:NebenwirkungenMethotrexat:NebenwirkungenLeflunomid:NebenwirkungenCyclophosphamid:NebenwirkungenCiclosporin A:NebenwirkungenAzathioprin:Nebenwirkungenantirheumatische Therapie:NebenwirkungenAntimalariamittel:Nebenwirkungenrheumatoide Arthritis:BasistherapeutikaZytokininhibitoren:NebenwirkungenGoldverbindungen:organische

Tab. 16.15
Methotrexat gastrointestinale Störungen, Blutbildstörung (Cave: gleichzeitige Therapie mit Folsäureantagonisten, z.B. Co-trimoxazol, alte Patienten, Niereninsuffizienz), Leberenzymerhöhung, "MTX-Pneumopathie", Schleimhautläsionen, teratogen!
Cyclophosphamid Blutbild! Myelodysplastisches Syndrom! Hämorrhagische Zystitis! Harnblasenkarzinom! Karzinogen!
Azathioprin Blutbild (Cave: Interferenz mit Allopurinol!), cholestatische Hepatopathie, "Azathioprin-Fieber", Spätkomplikation: Lymphomentwicklung
Ciclosporin A 40-prozentiges Risiko für Hypertonus und/oder Nierenfunktionseinschränkung!
Leflunomid Diarrhö, Infektionen der Atemwege, Übelkeit und Kopfschmerzen, Leberschädigungen
Sulfasalazin gastrointestinale Störungen, Cephalgien, Hautallergien (Desensibilisierung möglich!), seltener Knochenmarks- und Lebertoxizität, Oligospermie
Zytokin-Inhibitoren Infektionen, insbes. Reaktivierung von Tuberkulosen
Antimalariamittel Sehstörungen (Kristalleinlagerungen in Cornea, Netzhautschädigung), ZNS-Symptome, Myopathie, Exanthem
organische Goldverbindungen Dermatitis, Nierenschädigung, Knochemarksdepression, Goldkolitis, Metallgeschmack (bei oralem Gold: Durchfälle)

ImmunstimulantienTaxolLPSLoxoribinLipoteichonsäureLipoarabinomannanImmunstimulanzienImiquimodImidazoquinolinFlagellinCpG OligodeoxynukleotideBropiriminToll-like-Rezeptoren (TLR):LigandenZymosan

Tab. 16.16
Toll-like-Receptor Ligand Ligandenursprung Synthetische Analoga
TLR2 Lipoproteine/Lipopeptide verschiedene Pathogene Di- und triacylierte Lipopeptide
Peptidoglycane grampositive Bakterien
Lipoteichonsäure grampositive Bakterien
Lipoarabinomannan Mykobakterien
Glycoinositolphospholipide Trypanosoma cruzi
Glycolipide Treponema maltophilum
Porine Neisseria
Zymosan Pilze
TLR3 Doppelstrang-RNA Viren Polyinosin-:Polycytidylsäure (poly [I:C])
TLR4 LPS gramnegative Bakterien LPS/Lipid-A-Mimetika wie Monophosphoryl-Lipid A (MPL) (synthetisches Lipid A E5564)
Taxol Pflanzen
TLR5 Flagellin Bakterien
TLR7 Imidazoquinolin synthetisch Imiquimod
Loxoribin synthetisch
Bropirimin synthetisch
Einzelstrang-RNA Viren
TLR8 Imidazoquinolin synthetisch
Einzelstrang-RNA Viren
TLR9 CpG-Motif enthaltende DNA Bakterien und Viren CpG Oligodeoxynukleotide

Immunpharmakologie und Pharmakotherapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen

H.-J. Schild

U. Förstermann

  • 16.1

    Grundlagen von Immunreaktionen343

  • 16.2

    Allergie und Hypersensibilität345

    • 16.2.1

      Allergische Reaktionen der Typen I, II und III - Sensibilisierung durch Antikörperbildung346

    • 16.2.2

      Allergische Reaktionen vom Typ IV - Bildung von immunreaktiven Lymphozyten348

    • 16.2.3

      Arzneimittelallergie349

    • 16.2.4

      Pharmakotherapie der Allergie354

  • 16.3

    Autoimmunität und Transplantation357

    • 16.3.1

      Autoimmunitätsreaktionen der Typen II und III357

    • 16.3.2

      Autoimmunitätsreaktionen vom Typ IV358

    • 16.3.3

      Strategien der Immunsuppression359

    • 16.3.4

      Immunsuppression durch Inhibitoren der Interleukin-2-Synthese360

    • 16.3.5

      Immunsuppression durch Hemmstoffe der Interleukin-2-induzierten Zellproliferation361

    • 16.3.6

      Immunsuppression durch Antikörper (und andere Proteine)362

    • 16.3.7

      Klinische Anwendung von Immunsuppressiva364

  • 16.4

    Entzündlich-rheumatische Erkrankungen und ihre Pharmakotherapie365

    • 16.4.1

      Akute und chronische Entzündung365

    • 16.4.2

      Pharmakotherapie entzündlicher Erkrankungen368

    • 16.4.3

      Symptomatische Pharmakotherapie, nicht-steroidale Antirheumatika, Glucocorticoide369

    • 16.4.4

      Langfristig wirksame Antirheumatika (LWAR), Basistherapeutika373

    • 16.4.5

      "Antirheumatika" mit fragwürdiger Wirkung375

    • 16.4.6

      Therapie der rheumatoiden Arthritis375

  • 16.5

    Immunstimulation375

    • 16.5.1

      Mediatoren des Immunsystems - Zytokine377

    • 16.5.2

      Zytokin-gentherapeutische Ansätze379

Grundlagen von Immunreaktionen

rheumatische ErkrankungenDas entzündlich-rheumatische ErkrankungenImmunsystem dient dazu, Schäden von Immunreaktioneneinem Organismus abzuwehren, die seine Unversehrtheit bedrohen. ImmunsystemHierzu wurden während der Evolution Mechanismen entwickelt, die eingedrungene Schadstoffe oder Infektionserreger entgiften, inaktivieren und so weit abbauen, dass sie eliminiert werden können. Phagozytierende Zellen wie Granulozyten und Monozyten/Makrophagen sind als Mitglieder des angeborenen Immunsystems für die ersten Abwehrreaktionen verantwortlich. Ihre Immunsystem:angeborenesAktivierung, die durch die Erkennung von pathogenspezifischen Strukturen durch invariante Rezeptoren ausgelöst wird, dient aber nicht nur der schnellen Bekämpfung von Eindringlingen, sondern initiiert auch die Produktion von löslichen Mediatoren, die die Aktivierung von Lymphozyten, den Mitgliedern des adaptiven Immunsystems, unterstützt. Die qualitativ neue Leistung adaptiver Immunsystem:adaptivesImmunreaktionen besteht darin, dass eine große Zahl von Schadstoffen spezifisch erkannt und gezielt darauf reagiert werden kann. Dies wird durch die Expression von höchst variablen Antigenrezeptoren auf den Lymphozyten ermöglicht, die mehr als 1012 unterschiedliche Antigene erkennen können. Lymphozyten:AntigenrezeptorenDabei trägt jeder einzelne Lymphozyt ausschließlich Rezeptoren mit einer einzigen Spezifität. Die Rezeptorvielfalt der Lymphozytengesamtpopulation entsteht während der Entwicklung der einzelnen Lymphozyten durch in der Natur einzigartige genetische Mechanismen, wobei die freie Kombination aus mehreren Genelementen die entscheidende Rolle spielt.
Es existieren zwei Klassen von Lymphozyten, die nach dem anatomischen Ort ihrer Reifung bezeichnet werden: T-LymphozytenLymphozyten, die im Thymus, und B-Lymphozyten, T-Lymphozytendie im Knochenmark (engl. "bone marrow") geprägt werden. Entsprechend kann die Antwort B-Lymphozytendes Immunsystems auf zwei unterschiedliche Weisen erfolgen:
B-Lymphozyten sezernieren Antikörper, die spezifisch das auslösende Antigen binden. B-LymphozytenInsgesamt können neun Klassen von Antikörpern gebildet werden, die unterschiedliche Funktionen erfüllen. Bei einer Immunglobuline (Ig)Erstantwort wird vor allem zunächst das hochmolekulare Immunglobuline (Ig) s.a. Ig...IgM gebildet, das besonders gut gegen IgMInfektionserreger wirksam ist. Bei längerem oder Ig s.a. Immunglobulinewiederholtem Kontakt mit einem Antigen bilden andere Immunglobulinklassen die Hauptmenge der gebildeten Antikörper: IgG (1-4), das besser als IgM durch Gewebe penetrieren kann, IgGIgA (1, 2), das über Schleimhäute sezerniert wird und so schon vor dem Eindringen eines Antigens wirksam IgAwerden kann, und schließlich IgE, das wichtige Abwehrleistungen gegen Parasiten erbringt, in unseren Breiten aber vorwiegend IgEAllergien verursacht. Die Funktion des fast nur membrangebunden vorkommenden IgD ist bisher nicht bekannt.
T-Lymphozyten können IgDAntigene - in der Regel Proteine - nur erkennen, wenn sie in T-LymphozytenPeptide zerlegt, an Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes (HLA-Moleküle beim Menschen) gebunden und an der Oberfläche von Zellen Haupthistokompatibilitätskomplexpräsentiert werden. Die HLA-Gene werden kodominant vererbt. Das Auftreten bestimmter HLA-Kombinationen (Haplotypen) erklärt so, warum Autoimmunerkrankungen und Allergien gegenüber bestimmten Stoffen in Familien gehäuft vorkommen. In diesen Fällen ist der vererbte HLA-Haplotyp besonders geeignet, bestimmte Peptide zu präsentieren. Bei Allergien sind dies solche HLA-HLA-HaplotypenMoleküle, an die ein Allergen besonders gut gebunden wird.
Die beiden Hauptpopulationen von T-Zellen, die zytotoxischen T-Zellen und die Helfer-T-T-Lymphozyten:zytotoxischeZellen, interagieren mit unterschiedlichen Klassen von HLA-Molekülen. Die zytotoxischen T-Helfer-T-LymphozytenLymphozyten erkennen, unterstützt durch den Korezeptor CD8, Peptide, die an MHC-Klasse-I-Moleküle (HLA-A, -B, -C beim Menschen) gebunden sind, und zerstören die Zielzellen (z.B. virusinfizierte Zellen). Diese Peptide haben in der Regel eine Länge von 8 bis 10 Aminosäuren und entstehen im Rahmen der zytosolischen Proteindegradation, die durch die proteolytische Aktivität der Proteasomen dominiert wird. Die Helfer-T-Lymphozyten erkennen, unterstützt durch den Korezeptor CD4, Peptide, die an MHC-Klasse-II-Moleküle (HLA-DR, -DQ, -DP beim Menschen) gebunden sind. Diese Peptide haben eine Länge von 12 bis 25 Aminosäuren. Sie entstehen bei der lysosomalen Degradation von Proteinen, die von professionellen antigenpräsentierenden Zellen, wie Makrophagen oder dendritischen Zellen, aus dem extrazellulären Raum aufgenommen wurden. Die professionellen antigenpräsentierenden Zellen zeichnen sich durch zwei unikale Merkmale aus: Nur sie exprimieren die von den Helfer-T-Zellen benötigten MHC-Klasse-II-Moleküle. Zusätzlich findet man auf ihrer Oberfläche sogenannte kostimulatorische Moleküle (z.B. CD80, CD86), deren Erkennung für die Aktivierung naiver T-Zellen, sowohl vom zytotoxischen als auch vom Helfer-Typ, essenziell ist. Die Helfer-T-Lymphozyten bestehen aus verschiedenen Subpopulationen, die sich nach ihrer Aktivierung besonders durch die Sekretion von verschiedenen Mediatoren unterscheiden (Abb. 16.1).
TH-1-Lymphozyten sezernieren TH-1-LymphozytenInterleukin-2 (IL-2), den Wachstumsfaktor für T-Interleukine (IL):Helfer-T-LymphozytenLymphozyten, sowie Interferon-γ (IFN-γ). Sie fördern Entzündungsreaktionen, indem sie Zellen des adaptiven Immunsystems IFN-<03B3>:Helfer-T-Lymphozytenwie Monozyten/Makrophagen, dendritische Zellen oder Granulozyten zu erhöhter Aktivität stimulieren.
TH-2-Lymphozyten regulieren durch die Sekretion von IL-4, -5, -6 und -13 die Antikörpersynthese, vor allem TH-2-Lymphozytenauch die der Immunglobulin-Isotypen IgG, IgA und IgE. B-Lymphozyten können ohne Hilfe von IL-4 kein IgE synthetisieren.
TH-17-Lymphozyten produzieren hauptsächlich IL-17 und spielen eine bedeutsame Rolle bei der Kontrolle TH-17-Lymphozytenverschiedener Infektionserkrankungen. Besonders wichtig ist in diesem Zusammenhang die TH-17-vermittelte Aktivierung von neutrophilen Granulozyten. Die unkontrollierte Aktivität von TH-17-Zellen wird allerdings häufig bei Autoimmunerkrankungen, z.B. multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes oder rheumatoider Arthritis, beobachtet und mit der Entstehung und Verlauf der Erkrankung in Verbindung gebracht. Die verschiedenen TH-Subpopulationen entwickeln sich erst im immunologisch reifen Organismus aus einer gemeinsamen Vorläuferzelle. IL-4 (wie auch IL-10 und IL-13) lenken die Differenzierung in Richtung auf TH-2-Zellen, IFN-γ steuert die Differenzierung zu TH-1-Zellen und die Anwesenheit von IL-6 und Transforming Growth Factor-β (TGF-β) ist für die Entwicklung von TH-17-Zellen Transforming Growth Factor-<03B2> (TGF-<03B2>):Helfer-T-Lymphozytennotwendig. Damit fördern die TH-Subpopulationen ihre eigene Entwicklung, zum Teil unterstützt durch andere Zellen wie die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen). Gleichzeitig hemmen sie die Reifung der anderen Subpopulation. natürliche Killerzellen (NK-Zellen)Gewinnt damit eine Subpopulation einen Entwicklungsvorsprung, verstärkt sie ihn auf Kosten der anderen. Da keine Unterschiede in der Antigenerkennung von TH-1-, TH-2- und TH-17-Zellen bekannt sind, muss die initiale Weichenstellung von außen erfolgen. Für die TH-1-Zellen sind hierfür Makrophagen und dendritische Zellen entscheidend, die über die Sekretion von IL-12 und IL-18 die IFN-γ-Synthese stimulieren. Mastzellen/basophile Leukozyten spielen dieselbe Rolle für die TH-2-Zellen, da sie große Mengen von IL-4 synthetisieren können. Darüber hinaus sorgt die Produktion von IL-6 durch dendritische Zellen in Kombination mit TGF-β, das von vielen Zellen (z.B. Monozyten, T-Zellen) hergestellt wird, für die Entwicklung von TH-17-Zellen.
Beim Zusammenspiel der verschiedenen Komponenten des Immunsystems wird ein wichtiges Prinzip aller Immunreaktionen sichtbar. Antikörper oder sensibilisierte T-Lymphozyten sind nur in wenigen Ausnahmefällen allein wirksam; Antikörper:WirkungenBeispiele hierfür sind Antikörper, die ein Gift - z.B. Tetanustoxin - neutralisieren, oder die zytotoxischen T-Lymphozyten. In der Mehrzahl der Fälle lösen Antikörper oder T-Lymphozyten nachgeschaltete Effektormechanismen einer Entzündung aus, die häufig den größten Teil der Abwehrleistung erbringen. Antigen-Antikörper-Komplexe aktivieren das Antigen-Antikörper-KomplexeKomplementsystem. Eine wesentliche Aufgabe des Komplements besteht darin, die Oberfläche von Komplementfaktoren/-systemKrankheitserregern zu bedecken, um Phagozyten die Zerstörung solcher Erreger zu ermöglichen, die sie sonst nicht erkennen würden (Opsonisierung). Daneben lösen Komplementfaktoren Entzündungsreaktionen Opsonisierung:Komplementfaktorenaus; andere wirken als Chemokine und locken weitere Phagozyten zum Infektionsherd. Antigen-Antikörper-Komplexe aktivieren auch direkt Monozyten und Granulozyten und tragen damit zu einer immunologisch ausgelösten Entzündung bei.

Allergie und Hypersensibilität

Der Begriff "Allergien/allergische ReaktionenAllergie" wurde von dem Wiener Pädiater Pirquet aus den griechischen Worten Hypersensibilität"allos" (= anders) und "ergein" (= handeln) gebildet. Der Begriff drückt damit aus, dass der Organismus anders als gewohnt auf äußere Reize reagiert. Eine solche "ungewöhnliche" Reaktion kann mehrere Ursachen haben, sie kann z.B. auf einem Enzymdefekt beruhen.
Eine Allergie liegt per definitionem nur vor, wenn ihr eine (veränderte) Immunreaktion zugrunde liegt.
Immunreaktionen dienen der Abwehr pathogener Fremdstoffe (z.B. Gifte) und/oder Erreger. Zur Abwehr werden Mechanismen aktiviert (z.B. eine Entzündung), die dann selbst Krankheitscharakter haben können. Eine Allergie ist eine unangemessene Immunreaktion auf einen äußeren Reiz. Sie geht mit körperlichen Erscheinungen einher, die von lästig (Heuschnupfen) bis lebensbedrohlich (anaphylaktischer Schock) reichen können.
Sensibilisierung - allergische Reaktion
Sensibilisierung:Allergien/allergische ReaktionenWie bei allen Immunreaktionen kann man auch bei Allergien/allergische Reaktionen:Sensibilisierungallergischen Reaktionen gegen einen Fremdstoff (Allergen) zwei zeitlich aufeinanderfolgende Phasen abgrenzen, die bei kontinuierlicher Exposition ineinander übergehen können.
Sensibilisierung
Bei Erstkontakt kommt es frühestens nach einigen Tagen zur Sensibilisierung, ohne dass der Betroffene hiervon etwas bemerkt. Bei erneutem Kontakt mit demselben Allergen treten dann die klinischen Erscheinungen der Allergie auf. Während der Sensibilisierung werden Antikörper gegen das Allergen - sehr häufig der Klasse IgE - synthetisiert, oder es vermehren sich die gegen das Allergen gerichteten T-Lymphozyten mit einer veränderten, erhöhten Reaktionsbereitschaft (sensibilisierte T-Lymphozyten).
Bei starken Allergenen wird das Maximum der Sensibilisierung nach 6 bis T-Lymphozyten:sensibilisierte10 Tagen erreicht, bei schwachen Allergenen können Wochen bis Monate vergehen. Starke Allergene sind Fremdproteine, wie z.B. tierische Antiseren oder Polysaccharide, während die meisten niedermolekularen Arzneistoffe nur eine schwache allergene Potenz besitzen. Die häufig vertretene Ansicht, dass eine allergische Reaktion nicht mehr auftreten könne, wenn ein Arzneimittel über mehrere Monate keine Allergie ausgelöst habe, ist falsch.
Eine Sensibilisierung kann auch bei völliger Antigenkarenz sehr lange, d.h. über viele Jahre, erhalten bleiben. Zwar sinken die Antikörperkonzentrationen mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von einigen Wochen, die gleichzeitig gebildeten Gedächtnis-B-Lymphozyten sind jedoch sehr langlebig. Sie können sehr schnell bei erneutem Allergenkontakt wieder Antikörper bilden. Besonders langlebig sind sensibilisierte T-Lymphozyten, von denen einige wahrscheinlich lebenslang im Organismus überdauern.
Allergische Reaktion
Coombs-Gell-Einteilung:Allergien/allergische ReaktionenLiegt eine Sensibilisierung vor, wird bei erneutem Allergien/allergische Reaktionen:Coombs-Gell-EinteilungKontakt mit dem Allergen eine allergische Reaktion ausgelöst, die zu klinischen Erscheinungen führt. Die allergischen Reaktionen können unterschiedlichen Reaktionstypen zugeordnet werden. In der Klinik hat sich die vor mehr als 40 Jahren von Coombs und Gell vorgeschlagene Einteilung der Reaktionsabläufe in vier Grundtypen durchgesetzt. Diese Einteilung entstand zu einer Zeit, als das Wissen um die zellulären Grundlagen von Immunreaktionen noch sehr lückenhaft war. Inzwischen hat es sich - den unterschiedlichen Reaktionsmechanismen entsprechend - als zweckmäßig erwiesen, den zellulären Reaktionstyp (Typ IV) in a und b zu untergliedern.
Bei allen Reaktionstypen spielt es eine entscheidende Rolle, dass ähnlich wie bei allen Entzündungsreaktionen eine große Anzahl von Mediatoren erzeugt oder aus Zellen freigesetzt wird, die auf Gewebe und Organe der Umgebung wirken. Zielorgane können die Gefäße der Haut, die Schleimhaut und Muskulatur der Bronchien, der Magen-Darm-Trakt oder andere Organe sein. Es sollte nicht übersehen werden, dass die immunologischen Reaktionstypen das Resultat schematischer Abgrenzungen sind; praktisch jedes Allergen führt sowohl zur Induktion humoraler (= Antikörperbildung) als auch zu zellulären Reaktionen. Ein einziger Fremdstoff kann daher auch immunologische Vorgänge auslösen, die zu mehreren Reaktionstypen passen; an der klinischen Ausprägung einer allergischen Reaktion sind dann, wie z.B. bei Penicillin, mehrere pathogenetische Mechanismen beteiligt.

Allergische Reaktionen der Typen I, II und III - Sensibilisierung durch Antikörperbildung

Typ I - anaphylaktische allergische Reaktionen
Allergien/allergische Reaktionen:Typ IAllergien/allergische Reaktionen:anaphylaktischeBei der anaphylaktischen allergischen Reaktion vom Typ I führt die anaphylaktische ReaktionenSensibilisierung zur Bildung von Antikörpern der Klasse IgE. IgE wurde früher auch als IgE:anaphylaktische allergische ReaktionenReagin bezeichnet. Diese Antikörper binden zytophil mit ihrem Fc-Anteil (für die Bindung an die Reagin s. IgEZellmembran essenzieller Teil des IgE-Moleküls) an die hoch affinen Fc-Rezeptoren von basophilen Granulozyten im Blut oder Mastzellen im Gewebe (Abb. 16.2). Die Bindung erfolgt dabei so, dass die Antigenbindungsstellen des IgE frei bleiben; die IgE-armierten Zellen können von jetzt an das Allergen "erkennen".
Bei erneuter Allergenexposition werden aus den Gewebemastzellen und den basophilen Leukozyten Mediatoren ausgeschüttet, von denen einige in der Zelle gespeichert vorliegen, wie Histamin, Heparin oder einige Enzyme, während andere infolge der Zellaktivierung neu synthetisiert werden; hierzu gehören Prostaglandine, Leukotriene oder der plättchenaktivierende Faktor (PAF; Kap. 15.9).
Diese Mediatoren erzeugen dann anaphylaktische allergische Reaktionen; sie erhöhen die Durchlässigkeit von Gefäßen und/oder sie lösen eine spastische Kontraktion der glatten Muskulatur, z.B. der Bronchien, aus. Durch einige der Mediatoren werden chemotaktisch weitere Zellen des Immunsystems angelockt und aktiviert, die dann zu einer lokalen Entzündungsreaktion führen. Hierzu gehören vor allem neutrophile Granulozyten, mononukleäre Phagozyten und Lymphozyten.
Anaphylaktoide Reaktionen
anaphylaktoide ReaktionenDie Mediatorfreisetzung kann auch durch nichtimmunologische Pseudoallergie/pseudoallergische ReaktionenMechanismen erfolgen, wobei die Symptome oftmals identisch sind und eine klare Unterscheidung klinisch nicht möglich ist. Man spricht in diesen Fällen von pseudoallergischen oder anaphylaktoiden Reaktionen. Auslöser können dabei unter anderem Chemikalien, Pharmaka, einige Bestandteile des Bienengifts, UV-Licht, Neurotransmitter oder Enzyme sein.
Die Mastzelldegranulation kann darüber hinaus durch psychische Einflüsse verstärkt werden.
Klinik
Zu den klinischen Manifestationen dieser Mediatorfreisetzung zählen:
  • Rhinitis

  • Konjunktivitis

  • Urtikaria

  • Quincke-Ödem

  • Larynxödem

  • Asthma

  • im Extremfall anaphylaktischer Schock.

Typ II - zytotoxische allergische Reaktionen
Allergien/allergische Reaktionen:Typ IIZytotoxischen allergischen Reaktionen vom Typ II geht die Allergien/allergische Reaktionen:zytotoxischeSynthese von Antikörpern der IgG- oder IgM-Klasse voraus (Abb. 16.3). IgG:zytotoxische allergische ReaktionenGleichzeitig bindet das Allergen, bei Arzneimitteln meist ein IgM:zytotoxische allergische Reaktionenreaktiver Metabolit (Kap. 16.2.3), an die Oberfläche von Zellen, besonders häufig von denen des Blutes, wie Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten. Dies führt dann dazu, dass diese körpereigenen Zellen als fremde Zellen behandelt werden, an die der Antikörper bindet. Daraus resultiert die Aktivierung von komplement- oder antikörperabhängigen Effektormechanismen, die zur Zerstörung dieser körpereigenen Zellen führen.
Allergene können sehr fest an Membranbestandteile gebunden sein und in dieser Form lange persistieren. Dies scheint besonders bei der Arzneimittelallergie von Bedeutung zu sein: Auch nach Absetzen des Medikaments schreitet die Zellzerstörung fort, weil Arzneimittel(metaboliten) noch in zellgebundener Form vorliegen, während das Arzneimittel selbst schon eliminiert ist.
Klinik
Klinische Erscheinungsbilder allergischer Reaktionen des Typs II sind unter anderem:
  • Vaskulitis

  • thrombozytopenische Purpura

  • Anämie.

Typ III - allergische Immunkomplexreaktionen
Allergien/allergische Reaktionen:Typ IIIAllergien/allergische Reaktionen:ImmunkomplexreaktionenAuch bei der allergischen Reaktion vom Typ III, der Immunkomplexreaktionen, allergischeImmunkomplexreaktion, führt ein Antigen zunächst zur Bildung von Antikörpern der IgM:Immunkomplexreaktionen, allergischeKlasse IgM oder IgG (Abb. 16.4). Diese Antikörper IgG:Immunkomplexreaktionen, allergischebinden das Antigen in einem Antigen-Antikörper-Komplex. Dies ist ein physiologischer Prozess, der bei allen Antigen-Antikörper-Komplexe:ImmunkomplexreaktionenAntigenen zu deren Elimination beiträgt. Wenn das Antigen - in solchen Fällen wird es auch als Allergen bezeichnet - nicht eliminiert werden kann (z.B. weil es mit berufsbedingten Stäuben immer inhaliert wird), werden die gebildeten Immunkomplexe auch in kleinen Gefäßen abgelagert. Diese aktivieren dort das Komplementsystem. Damit wird eine Reaktionskaskade in Gang gesetzt, die Komplementfaktoren/-system:Immunkomplexreaktionenzur Schädigung der Gefäße und damit zum Austritt von Immunkomplexen in das Gewebe führt, wo diese liegen bleiben.
Zum anderen locken Komplementspaltprodukte phagozytierende Zellen wie neutrophile Granulozyten oder mononukleäre Phagozyten an. Es gibt Hinweise, dass Immunkomplexe mit Allergenen nur schwer von phagozytierenden Zellen aufgenommen und eliminiert werden können.
Bei dem vergeblichen Versuch der Phagozytose sezernieren diese Zellen dann eine größere Zahl von Entzündungsmediatoren. Zu ihnen gehören Prostaglandine, Leukotriene, viele Enzyme, reaktive Sauerstoffspezies (Tab. 16.11) und Zytokine, wie Interleukine oder Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α, Tab. 16.12). Diese Mediatoren lösen (allergische) TNF-<03B1>:ImmunkomplexreaktionenEntzündungserscheinungen aus: die Permeabilität von Gefäßen wird erhöht, sodass Plasmawasser und Plasmaproteine austreten; es wird Gewebe zerstört, und es setzt eine Bindegewebsproliferation ein, die funktionstüchtiges Gewebe mit der Zeit verdrängt.
Klinik
Zu den klinischen Erscheinungsbildern allergischer Reaktionen des Typs III zählen:
  • Purpura Schoenlein-Henoch

  • Glomerulonephritis

  • rheumatoide Arthritis

  • Kollagenosen

  • Reaktionen auf Tierseren ("Serumkrankheit").

Allergische Reaktionen vom Typ IV - Bildung von immunreaktiven Lymphozyten

Allergien/allergische Reaktionen:zellvermittelteAllergien/allergische Reaktionen:Typ IVAllergische Reaktionen vom Typ IV verlaufen zunächst Lymphozyten:immunreaktivegrundsätzlich anders als bei den bisher beschriebenen allergischen Reaktionstypen; denn bei diesen zellvermittelten Immunreaktionen wird die Erkrankung nicht durch Antikörper, sondern unmittelbar durch spezifische T-Lymphozyten ausgelöst. Ähnlich wie bei der Reaktion vom Typ III wird diese T-Lymphozyten:spezifischephysiologische Abwehrreaktion (die z.B. unser Überleben bei vielen Virusinfektionen sicherstellt) nur dann "allergisch", wenn das Allergen nicht oder nur sehr langsam eliminiert werden kann. Dies ist z.B. beim andauernden Hautkontakt mit einigen Schwermetallen (Nickel, Chrom) in Form von Schmuckstücken, Knöpfen o.Ä. der Fall, der zu Kontaktallergien führt.
Typ IVa - zellvermittelte, zytotoxische allergische Reaktion
Allergien/allergische Reaktionen:Typ IVaEinige dieser T-LymphozytenAllergien/allergische Reaktionen:zellvermittelte gehören zur Gruppe der zytotoxischen Zellen, sie tragen den T-Lymphozyten:zytotoxischeOberflächenmarker CD8. Kommen diese Zellen erneut in der zweiten Phase einer allergischen Reaktion mit Zellen in Kontakt, die Antigene (Allergene) an ihrer Oberfläche tragen, so zerstören sie diese Zellen (Abb. 16.5).
Typ IVb - zellvermittelte allergische Reaktionen vom verzögerten Typ
Allergien/allergische Reaktionen:Typ IVbEin für allergische Reaktionen weiterer Allergien/allergische Reaktionen:zellvermitteltewichtiger Reaktionsweg besteht darin, dass sensibilisierte T-Lymphozyten, die zur Gruppe der Helfer-T-Lymphozyten gehören (Oberflächenmarker CD4), nach Antigenstimulation Helfer-T-Lymphozyten:Typ-IVb-ReaktionLymphokine sezernieren, die andere Zellen an den Ort des Geschehens rufen und sie dort zu ihrer Funktion aktivieren. Die wichtigste Effektorzelle hierbei ist wieder der mononukleäre Phagozyt, der nach Stimulation durch die Lymphokine dieselben Mediatoren sezerniert, wie sie auch schon bei der Typ-III-Immunkomplex-Erkrankung beschrieben worden sind (Abb. 16.6).
Klinik
Klinische Erscheinungsbilder allergischer Reaktionen der Typen IVa/IVb können sein:
  • Hautveränderungen wie das Kontaktekzem oder Hauterkrankungen:allergischeeine atopische Dermatitis

  • KontaktekzemAbstoßung von Transplantaten oder Autoimmunerkrankungen, die atopische Dermatitisüberwiegend durch zelluläre Immunreaktionen verursacht sind.

Arzneimittelallergie

Vorkommen
Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen werden in vielen Ländern zunehmend Arzneimittelallergiensystematisch erfasst und ausgewertet. In Deutschland geschieht dies durch die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Etwa die Hälfte der Verdachtsfälle betreffen allergische Nebenwirkungen von Arzneimitteln. Insgesamt liegt die Inzidenz bei etwa 1 : 10.000. 26% aller Erwachsenen erleiden im Verlauf ihres Lebens eine allergische Arzneimittelreaktion.
Die Häufigkeit von Arzneimittelallergien schwankt sehr stark und hängt vom angewendeten Arzneimittel ab. Bei 0,7 bis 10% aller Patienten, die mit Penicillinen behandelt werden, treten allergische Reaktionen auf; dies betrifft alle Formen Penicilline:Allergienallergischer Nebenwirkungen. Für eine der schwersten allergischen Nebenwirkungen, die Agranulozytose, wurde versucht, in einer großen internationalen multizentrischen Studie (Boston-Studie) Agranulozytosedie Inzidenz festzustellen; für Metamizol z.B. liegt sie zwischen 1 : 100.000 und 1 : 1.000.000. Bei einigen Metamizol:AgranulozytoseArzneimitteln, die sehr häufig angewandt wurden, wie z.B. Digoxin, wurden allergische Reaktionen nur extrem selten beobachtet. Auch bei Arzneimitteln, die häufig zu allergischen Reaktionen führen, sind lebensbedrohliche Reaktionen, wie anaphylaktischer Schock, Agranulozytose, Thrombopenien oder Autoimmunerkrankungen, selten.
Allergieauslösende Arzneistoffe
Wichtige Pharmaka, die allergische Nebenwirkungen hervorrufen können, sind in Tabelle 16.1 aufgeführt. "Wichtig" soll heißen, dass entweder bei einem der angegebenen Arzneimittel allergische Wirkungen häufig auftreten oder dass sie - wenn auch selten auftretend - schwerwiegend sind. Die Zusammenstellung ist nicht vollständig; sie soll vor allem darauf hinweisen, dass Arzneimittelallergien bei allen Arzneimittelklassen vorkommen können.
Für die Häufigkeit des Auftretens allergischer Reaktionen spielt die Art der Verabreichung eine wichtige Rolle. Bei lokaler Verabreichung auf der Haut kommen Allergien weitaus am häufigsten vor, dagegen sehr viel seltener bei intravenöser oder oraler Gabe; die intramuskuläre Injektion nimmt eine mittlere Stellung ein. Die lange Verweildauer von Arzneistoffen in der Haut einerseits und eine besonders hohe Dichte immunologisch kompetenter Zellen andererseits begünstigen das Zustandekommen immunologischer Reaktionen in diesem Organ.
Einige wichtige topisch angewandte Arzneimittel, die zu allergischen Reaktionen führen können, sind in Tabelle 16.2 aufgeführt. Allergische Reaktionen auf lokal angewandte Penicilline, Sulfonamide oder Streptomycin sind so häufig, dass eine topische Verabreichung auf der Haut kontraindiziert ist. Diese Arzneimittel stellen aber bei Unachtsamkeit ein nicht unbeträchtliches Risiko für das Pflegepersonal dar.
Immunogenität von Arzneimitteln
Ein Arzneimittel enthält neben dem Wirkstoff (Pharmakon) oft eine Arzneimittel(therapie):Immunogenitätbeträchtliche Anzahl von Hilfsstoffen wie Träger- und Füllstoffe, Stabilisatoren, Geschmackskorrigenzien, Farbstoffe u.a.; zudem können im Arzneimittel noch Verunreinigungen aufgrund des Herstellungsprozesses vorhanden sein. Alle diese Begleitstoffe können selbst zu allergischen Reaktionen führen. Im Folgenden wird vor allem auf die Wirkstoffe eingegangen.
Begleitstoffe:allergische ReaktionenEine notwendige Bedingung für eine allergische Reaktion ist, dass das Pharmakon immunogene Eigenschaften besitzt, d.h. auch im Menschen als Antigen wirkt und eine Immunantwort auslöst. Für die Immunogenität gibt es Mindestanforderungen an die Molekülgröße; dies ist am besten für Peptidantigene untersucht. Hier fand man, dass die kleinsten immunogenen Peptide aus etwa 7 Aminosäuren bestehen. Überträgt man diese Erkenntnis auf andere Verbindungen, muss eine Substanz mindestens eine Molekülmasse von 700-800 D haben, um zumindest als schwaches Immunogen eine Immunantwort auszulösen. Solche Molekülgrößen werden von den meisten Pharmaka nicht erreicht, auch nicht von solchen, die relativ häufig zu allergischen Reaktionen führen, wie z.B. die β-Lactam-Antibiotika. Daher ist es notwendig, dass Pharmaka im Organismus an einen Träger gebunden werden und so ein Immunogen bilden. Allgemein besteht demnach ein Immunogen aus Hapten und Träger (Carrier). Als Träger kommen vor allem Proteine in Betracht, sowohl Immunogenelösliche als auch Oberflächenproteine von Zellen.
Die Bildung des Immunogens erfordert eine stabile Bindung zwischen niedermolekularem Hapten und (Protein-)Träger. Sie wird in aller Regel durch kovalente Bindungen erreicht, in selteneren HapteneFällen auch durch andere feste Bindungsarten, wie z.B. durch Koordinationskomplexe mit Schwermetallen. Nur wenige Pharmaka besitzen reaktive Gruppen, die sie zur kovalenten Bindung mit Proteinen befähigen. Sie können - selten - spontan im Plasma entstehen, wie z.B. beim Aufgehen des β-Lactam-Rings von Penicillinen. Bei den meisten Pharmaka treten reaktive Gruppen - Säureanhydride, Säurechloride, reaktive aromatische Halide, Isocyanate, Mercaptane, Chinone, Oxazolone u.a. - bei der Metabolisierung im Organismus auf.
Der Grund dafür, dass in der Regel kovalente Proteinaddukte notwendig für eine Immunanwort sind, wurde erst klar, als man verstand, wie T-Lymphozyten Antigene erkennen. T-Helfer-Lymphozyten (TH-Lymphozyten) sind an allen allergischen (Immun-)Reaktionen beteiligt, z.B. dadurch, dass sie das zur IgE-Bildung benötigte Interleukin-4 bilden (Abb. 16.1). TH-Lymphozyten erkennen Peptide aus 12 bis 25 Aminosäuren, die ihnen von antigenpräsentierenden Zellen, z.B. dendritischen Zellen, gebunden an Klasse-II-Moleküle des MHC-Komplexes (beim Menschen HLA-DR, -DP, -DQ), präsentiert werden.
Haptene können als Haptenderivate solcher Peptide an die MHC-Moleküle binden. Ein Haptenaddukt an ein Protein muss so stabil sein, dass es bei der proteolytischen Spaltung des Proteins in Peptide erhalten bleibt - dies erfüllt im Regelfall nur eine kovalente Bindung.
Die Metabolisierung von Arzneimitteln zu reaktiven Verbindungen findet bei Arzneimittelallergien nicht nur in der Leber statt (dort mit Arzneimitteln derivatisierte Proteine können von antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen werden), sondern auch in den antigenpräsentierenden Zellen selbst. Als Proteinakzeptoren dienen körpereigene Massenproteine, z.B. Albumin.
Klinische Erscheinungen
Arzneimittelallergien treten unter vielen klinischen Bildern auf, wobei zahlreiche Organe Arzneimittelallergien:klinisches Bildbetroffen sein können. Nicht selten imitieren sie andere Krankheiten. Dadurch kann eine Zuordnung mancher durch Arzneimittel ausgelöster Krankheitsbilder schwierig sein und eine Allergie als Ursache unerkannt bleiben.
In einer groben Klassifikation kann man generalisierte Arzneimittelallergien:generalisierte ReaktionenReaktionen, die in mehreren Organsystemen auftreten, von solchen abgrenzen, bei denen nur ein Organ betroffen ist. Unabhängig davon treten frühe Symptome einer Allergie sehr häufig in der Haut auf. Auffällige Hautveränderungen, die im Zusammenhang mit der Einnahme von Arzneimitteln auftreten, müssen daher immer als ein frühes Warnsignal für Allergien gelten.
Generalisierte Arzneimittelallergien
In Tabelle 16.3 sind die wichtigsten generalisierten Arzneimittelallergien zusammengestellt.
Anaphylaktischer Schock
Die schwerste akute Form einer Allergie ist der anaphylaktische Schock, der eine lebensbedrohliche generalisierte allergische Reaktion darstellt. Neben anaphylaktischer Schockdem insgesamt seltenen Vollbild treten häufiger anaphylaktoide Reaktionen mit sog. Schockfragmenten auf, die als minimale Ausprägung bis zur häufigen anaphylaktoide Reaktionenurtikariellen Hautreaktion reichen.
Die Symptome des anaphylaktischen Schocks betreffen die Haut, den Respirationstrakt, den Magen-Darm-Trakt und das kardiovaskuläre System. Frühe Warnzeichen sind plötzlich auftretende Urtikaria, Gesichtsrötung oder Blässe, Hitzegefühl, Dyspnoe und Husten, Übelkeit, Schwächegefühl und Schwindel. Sehr rasch entwickeln sich ausgedehnte Erytheme und Urtikaria, Ödeme, Bronchospasmus, abdominale Krämpfe, Herzrhythmusstörungen und Kreislaufkollaps.
Symptome sind: kleiner (schwacher) und beschleunigter Puls, Blutdruckabfall, Erbrechen und Diarrhö, Dyspnoe, Beklemmung, Angst und Bewusstseinsstörung. Etwa in 10% der Fälle verläuft ein anaphylaktischer Schock tödlich. Ursachen sind hypotones Kreislaufversagen, Larynxödem, Herzstillstand oder Bronchospasmus. Die klinischen Symptome können sich innerhalb weniger Minuten entwickeln. Pathologisch liegt eine plötzlich einsetzende überschießende Freisetzung von Mediatoren aus Gewebe- und Blutmastzellen zugrunde.
Ursache für die Freisetzung der Mediatoren ist eine allergische Typ-I-Reaktion; sie kann aber auch nichtimmunologisch durch eine direkte Stimulation der Leukozyten (pseudoallergische Reaktion) ausgelöst werden (s.u. "Arzneimittelinduzierte Pseudoallergie").
Grundsätzlich kann jedes Antigen, das zu einer verstärkten IgE-Bildung führt, auch einen anaphylaktischen Schock auslösen. Häufigere Ursachen sind Insektengifte, einige Nahrungsmittel, z.B. Nüsse, Fisch, Ei-Albumin und Beeren, sowie einige Pharmaka. Bei den Arzneimitteln können hoch molekulare Stoffe, insbesondere Fremdproteine, einen anaphylaktischen Schock auslösen. Hierzu gehören Pflanzenproteine, Plasmaersatzmittel, Enzympräparate, Fremdseren, Impfstoffe, Allergenextrakte, Organextrakte und Frischzellen. Von den niedermolekularen Arzneimitteln sind Antibiotika, insbesondere Penicilline, nichtsteroidale Analgetika/Antiphlogistika, Lokalanästhetika, Röntgenkontrastmittel sowie Muskelrelaxantien bei Allgemeinanästhesie als auslösende Ursache beschrieben.
Der anaphylaktische Schock ist zwar ein relativ seltenes Ereignis. Immerhin ist aber bei der Anwendung von Röntgenkontrastmitteln zur Urografie mit einem Todesfall bei 20.000 Anwendungen zu rechnen.
Serumkrankheit
Die sogenannte Serumkrankheit ist eine allergische Reaktion, die durch zirkulierende Antigen-Antikörper-SerumkrankheitKomplexe hervorgerufen wird (Typ-III-Reaktion). Sie tritt gewöhnlich 5 Antigen-Antikörper-Komplexe:Serumkrankheitbis 14 Tage nach der ersten Verabreichung eines Medikaments auf. Kennzeichnend sind urtikarielles Exanthem, Fieber, Arthralgien und Lymphknotenschwellung. Kurze Episoden einer Nephritis oder Neuritis sind nicht selten. Nach Absetzen des auslösenden Arzneimittels verschwinden die Symptome in der Regel nach wenigen Tagen.
Artfremde Seren waren früher zur Zeit der Antiserentherapie häufige Ursache, woher die Bezeichnung "Serumkrankheit" stammt. Ähnliche Reaktionen können auch durch niedermolekulare Pharmaka ausgelöst werden. Hierzu gehören Penicilline, Sulfonamide, Phenylbutazon und Thiouracile.
Arzneimittelinduziertes Fieber
Das arzneimittelinduzierte Fieber kann als isolierte Manifestation einer Allergie auftreten, häufiger jedoch Fieber:arzneimittelinduziertesist es ein Begleitsymptom anderer allergischer Reaktionen. Die Abgrenzung gegen Fieber anderer Genese, z.B. durch eine Infektion, ist schwierig, da gewöhnlich in beiden Fällen eine Leukozytose auftritt.
Die Ursache für den Temperaturanstieg ist die Freisetzung endogener Pyrogene, insbesondere Interleukin-1, aus mononukleären Phagozyten durch Immunkomplexe (Typ-III-Reaktion) oder Lymphokine (Typ-IV-Reaktion).
Zu den Pharmaka, die aufgrund allergischer Mechanismen häufiger Fieber erzeugen, gehören Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Phenobarbital und Chinidin.
Ein kleiner Teil der klinisch auftretenden Vaskulitiden ist bedingt durch Arzneimittelallergie. Diese können isoliert die Haut betreffen oder eine Reihe von Organen Vaskulitis:Arzneimittelallergiebefallen, insbesondere Niere, Leber, Magen-Darm-Trakt oder Muskeln. Entsprechend treten als Symptome Fieber, Ödeme, Arthralgien, Leibschmerzen, Myalgien und Dyspnoe auf. Immunpathologisch sind Typ-III- und Typ-IV-Reaktionen beteiligt. Sulfonamiden, Allopurinol, Furosemid, Hydantoinen und einigen nichtsteroidalen Antiphlogistika wird eine auslösende Bedeutung zuerkannt.
Generalisierte Autoimmunreaktionen
Auch generalisierte Autoimmunreaktionen, die sich klinisch wie ein systemischer Lupus erythematodes (SLE-Autoimmunreaktionen:generalisierteSyndrom) darstellen, können durch Arzneimittel systemischer Lupus erythematodes (SLE):arzneimittelinduzierterausgelöst werden. Nach Absetzen der Pharmaka ist das SLE-Syndrom reversibel.
Hydralazin, Procainamid, Isoniazid, seltener auch D-Penicillamin, Hydantoine oder Phenothiazine werden als auslösende Arzneimittel beschrieben.
Arzneimittelallergien, die sich an einzelnen Organen manifestieren
In Tabelle 16.4 sind solche Arzneimittelallergien Arzneimittelallergien:Manifestationenzusammengestellt, die sich vorwiegend an einzelnen inneren Organen manifestieren.
Eosinophilie
Eine Eosinophilie wird bei vielen Arzneimittelallergien als Begleitsymptom beobachtet. Oft geht sie den anderen Symptomen Eosinophilie:Arzneimittelallergievoraus. Sie kann auch als einzige Manifestation einer Allergie auftreten.
Zytopenie
Die Zerstörung von Leukozyten, Erythrozyten oder Thrombozyten im peripheren Zytopenie:ArzneimittelallergieBlut durch immunologische Mechanismen muss von toxischen Wirkungen auf das Knochenmark abgegrenzt werden, die zu verminderter Zellbildung führen. Arzneimittel können über beide Mechanismen zur Verminderung der zellulären Elemente des Blutes führen. Bei einigen Pharmaka sind toxische und allergische Reaktionen als Ursache von Zytopenien beobachtet worden. Ein wichtiges Beispiel sind dafür Analgetika, die zu den Pyrazolinonen (Kap. 7.2.2) gehören. Wie sich allergische und toxische Pyrazolinone:ZytopenieArzneimittelreaktionen unterscheiden, ist in Tabelle 16.5 aufgeführt.
Allergischen Zytopenien liegen vorwiegend zytotoxische (Typ II) oder Immunkomplexreaktionen (Typ III) zugrunde. Neuere Kenntnisse machen es wahrscheinlich, dass auch zelluläre Reaktionen (Typ IVa) beteiligt sind. Bei den zytotoxischen allergischen Reaktionen wird ein Arzneimittel, Allergien/allergische Reaktionen:zytotoxischeoder viel häufiger ein Metabolit, an der Oberfläche gebunden. Ein Antikörper gegen das Arzneimittel oder dessen Metaboliten reagiert dann so, als ob ein Membranbestandteil der Zelle erkannt würde. Wie bei fremden Zellen wird dann durch Aktivierung von Komplement oder Zellen, die zur antikörperabhängigen Zelllyse befähigt sind, die betroffene Zelle zerstört. In analoger Weise können sich zytotoxische T-Lymphozyten gegen Zellen des Blutes richten. Zirkulierende Antigen-(Pharmakon oder T-Lymphozyten:zytotoxischeMetabolit)-Antikörper-Komplexe können sich ebenfalls an Zellen anheften und eine Zerstörung dieser Antigen-Antikörper-Komplexe:Zytopenie"innocent bystander" über immunologische Effektormechanismen einleiten.
Je nachdem, welche Zellen betroffen sind, resultieren Leukopenien, die bis zur Agranulozytose reichen können, Thrombopenien, Anämien oder Panzytopenien mit den entsprechenden klinischen Symptomen. Schwere Formen, insbesondere von Agranulozytose, können tödlich verlaufen, auch wenn das Arzneimittel sofort nach Agranulozytose:arzneimittelinduzierteAuftreten der Symptome abgesetzt wird. Dies beruht darauf, dass Arzneimittelmetaboliten, die an Zelloberflächen (kovalent) gebunden sind, dort eine sehr lange Halbwertszeit haben und damit auch nach Absetzen des Arzneimittels nicht ausreichend schnell eliminiert werden.
Von den insgesamt seltenen schweren Zytopenien wird ein großer Teil durch arzneimittelallergische Reaktionen ausgelöst. Eine Vielzahl von Arzneimitteln ist dafür als Ursache erkannt worden. Wichtig sind vor allem Penicilline, nichtsteroidale Antiphlogistika, Pyrazolone und Pyrazolidinderivate, Thyreostatika und α-Methyldopa.
Respirationstrakt
Alle Arzneimittel, die die Bildung von IgE induzierenArzneimittelallergien:Manifestationen, können zu Erkrankungen des Respirationstrakts führen. Rhinitis, Rhinitis:AzneimittelallergieLarynxödem und Asthma Larynxödem:Arzneimittelallergiebronchiale sind die häufigsten Manifestationen einer Arzneimittelallergie an Asthma bronchiale:Arzneimittelallergieden Atemwegen. Isoliert kommen sie allerdings fast nur bei inhalativ aufgenommenen Arzneimitteln vor bzw. bei Arzneistoffen, die auf die Nasenschleimhaut appliziert werden, wie z.B. Hypophysenhormone. Dass die Nasenschleimhaut auch für Arzneistoffe aus Augentropfen der Hauptresorptionsort ist, sollte nicht unbeachtet bleiben. In Einzelfällen sind diese Erscheinungen auch bei systemisch verabreichten Pharmaka, z.B. Penicillinen, beobachtet worden.
Von diesen allergischen Erkrankungen des Respirationstrakts müssen solche Erkrankungen abgegrenzt werden, die klare nichtimmunologische Ursachen haben. Hierzu gehören z.B. atemwegreizende Wirkungen von Cromoglicinsäure, aber auch die von Sulfiten, aus denen das Reizgas Schwefeldioxid Cromoglicinsäure:Atemwegreizungfreigesetzt wird und die manchen Arzneimitteln oder auch Nahrungsmitteln zugesetzt werden. An dieser Stelle müssen auch Konservierungsmittel, z.B. die Ester der Parahydroxybenzoesäure, erwähnt werden, die in vielen Arzneimitteln enthalten sind. Toxische Schäden können einige Zytostatika, insbesondere Bleomycin, hervorrufen.
Einen besonderen Wirkmechanismus haben nichtsteroidale Antiphlogistika, die bei Patienten mit Atopie häufig zu nichtsteroidale Antiphlogistika (NSA):AsthmaanfälleAsthmaanfällen führen (Kap. 7.2.1). Etwa 10% aller Asthmatiker zeigen diese Analgetikaintoleranz. Mastzellen können aus Arachidonsäure Prostaglandine und Leukotriene Analgetikaintoleranz:Asthmatikersynthetisieren. Von den Prostaglandinen wird in den Luftwegen vorwiegend das bronchodilatatorische PGE2 gebildet, das funktionell die bronchokonstriktorischen Cysteinyl-Leukotriene antagonisiert. Patienten mit Atopie haben eine erhöhte Leukotriensynthese, zum Teil erklärt durch einen Polymorphismus in der Promotorregion der Leukotrien-C4-Synthase. Wird nun durch nichtsteroidale Antiphlogistika die Synthese von PGE2 unterdrückt, wird Arachidonsäure vermehrt zu Leukotrienen metabolisiert und durch die Bronchokonstriktion ein Asthmaanfall ausgelöst.
Neben Asthma können Arzneimittel auch zu infiltrativen Lungenerkrankungen führen, die manchmal das Bild einer allergischen Lungenerkrankungen:infiltrativeAlveolitis zeigen. In einigen Fällen wurden IgG-Antikörper gefunden, sodass als Ursache eine Typ-III-(Immunkomplex-)Reaktion wahrscheinlich ist. Positive Reaktionen von Lymphozyten auf ein Arzneimittel legen nahe, dass auch zelluläre (Typ-IV-) Reaktionen beteiligt sind. Nach Absetzen des Pharmakons sind die klinischen Erscheinungen meist reversibel. Infiltrative allergische Lungenprozesse sind vor allem bei Nitrofurantoin, seltener bei Goldsalzen, Methotrexat, Hydrochlorothiazid, Penicillin oder D-Penicillamin beobachtet worden.
Leber
Durch Arzneimittelallergien bedingte Arzneimittelallergien:ManifestationenLeberschäden können als primär hepatozelluläre Schädigung oder Cholestasesyndrom Leberschäden:allergischeauftreten. Sowohl Typ-III-(Immunkomplex)- als auch (zelluläre) Typ-IV-Reaktionen scheinen eine pathogenetische Rolle zu spielen. Als relativ häufige Verursacher wurden Phenothiazine, Rifampicin und Erythromycin-Estolat beschrieben. Allergische Leberschädigungen durch Imipramin, Nitrofurantoin und Halothan sind ebenfalls belegt. Bei arzneimittelinduzierten Leberschäden ist es häufig sehr schwierig, zwischen allergischen und toxischen Leberschäden:arzneimittelinduzierteReaktionen zu unterscheiden. Für die Mehrzahl beider Reaktionen sind Metaboliten von Arzneimitteln verantwortlich, die in der Leber als dem primären Metabolisierungsorgan für Fremdstoffe entstehen. Klinisch gelten zur Unterscheidung dieselben Kriterien wie in Tabelle 16.5 beschrieben.
Niere
Auch bei arzneimittelbedingten Arzneimittelallergien:ManifestationenNierenerkrankungen ist es oft schwierig, zwischen allergischen und toxischen Nierenerkrankungen:arzneimittelbedingteReaktionen zu unterscheiden. Im Rahmen einer Serumkrankheit (s.o.) können Antigen-Antikörper-Komplexe in den Glomeruli abgelagert Serumkrankheit:Glomerulonephritiswerden und so zu einer meist transienten Glomerulonephritis führen. Auch beim nephrotischen Glomerulonephritis:allergisch bedingteSyndrom werden Ablagerungen von IgG und Komplement gefunden. Ursache nephrotisches Syndrom:allergisch bedingtessind hierfür insbesondere Penicillin, D-Penicillamin, organische Quecksilber- und Goldverbindungen. Die häufigste Form einer allergischen Nierenläsion ist die interstitielle Nierenerkrankungen:allergischeNephritis, die häufig von Fieber, Hauterscheinungen und Eosinophilie Nephritis:interstitiellebegleitet ist. Die renalen Symptome sind charakterisiert durch Hämaturie, Proteinurie und progredientes Nierenversagen.
Da pathologisch vorwiegend mononukleäre Zellinfiltrate gefunden werden, kommen als Ursache vor allem zelluläre Typ-IV-Reaktionen in Betracht. Daneben können Typ-III-(Immunkomplex-)Reaktionen beteiligt sein. Die häufigste Ursache sind Penicilline, Cephalosporine, Allopurinol, Sulfonamide und peripher wirksame Analgetika.
Arzneimittelallergien der Haut
Hauterkrankungen:allergischeDie Haut ist ein immunologisch privilegiertes Organ, wie esArzneimittelallergien:Manifestationen seiner Bedeutung als erster Abwehrlinie für alle Noxen der Umwelt entspricht. Daher manifestieren sich an ihr weitaus am häufigsten arzneimittelallergische Reaktionen. Die klinischen Erscheinungen der Haut können einziges Zeichen einer Allergie sein. Häufig treten sie jedoch kombiniert mit Symptomen an anderen Organen auf. Da sie dann in aller Regel anderen Manifestationen vorausgehen, stellen sie ein wichtiges Frühwarnsymptom allergischer Reaktionen dar. Allergischen Erkrankungen der Haut können alle Reaktionstypen zugrunde liegen.Hauterkrankungen:allergische Entsprechend beeindruckt der Formenreichtum der klinischen Erscheinungen. Einen Überblick über die wichtigsten dermatologischen Krankheitsbilder vermittelt Tabelle 16.6.
Alle Arzneimittel, gegen die überhaupt allergische Reaktionen auftreten, können zu allergischen Manifestationen an der Haut führen. Sie vollständig aufzuführen ist nicht möglich. Eine besondere Gefährdung ergibt sich bei lokaler Anwendung (Tab. 16.6).
Eine Sonderform stellt die Photokontaktdermatitis dar, die in der Lokalisation primär auf die lichtexponierten Bereiche der Haut Photokontaktdermatitisbegrenzt ist. Sie kann sich sowohl nach äußerer als auch nach innerer Gabe eines Arzneimittels entwickeln. Die auslösenden Arzneimittel bewirken eine sonnenbrandartige Dermatitis bereits bei Strahlungsdosen, die sonst ohne Sonnenbrand toleriert würden. Medikamente, die häufig phototoxische Reaktionen verursachen, sind z. B. Tetracycline, Phenothiazine und Griseofulvin.
Arzneimittelinduzierte Pseudoallergie
Allergien sind so definiert, dass durch Pseudoallergie/pseudoallergische Reaktionen:arzneimittelinduzierteeine Immunreaktion gegen das Allergen Reaktionen an Effektoren ausgelöst werden, die zu klinischen Erscheinungen führen. So induziert bei der Typ-I-Reaktion die Bindung des Allergens an sein spezifisches, zytophil an die Mastzellen gebundenes IgE (= Immunreaktion) die Ausschüttung von Histamin, Leukotrienen und anderen Mediatoren (Effektormechanismus), die z.B. in der Haut eine juckende Quaddelbildung hervorrufen (= klinische Erscheinung).
Einige Stoffe, zu denen auch Arzneimittel gehören, wie z.B. Histaminliberatoren, können unmittelbar, ohne eine dazwischengeschaltete Immunreaktion, Effektormechanismen auslösen. Da die klinischen Erscheinungen dann die gleichen sein können wie die einer echten immunologisch bedingten Allergie, bezeichnet man solche Reaktionen als Pseudoallergien.
Die wichtigsten Mechanismen, die bei pseudoallergischen Reaktionen beteiligt sein können, sind in Tabelle 16.7 aufgeführt. Dort sind auch einige wichtige Arzneimittel angegeben, die die einzelnen Mechanismen auslösen können.
Eine Unterscheidung zwischen Allergien und Pseudoallergien ist klinisch sehr schwierig und oftmals nicht möglich. Beweisend für eine allergische Genese ist der Nachweis einer spezifischen Sensibilisierung, sei es durch die Messung spezifischer, gegen einen verdächtigen Stoff gerichteter Antikörper (z.B. IgE) oder einer Reaktion von T-Lymphozyten im Lymphozyten-Transformationstest.
Schwierig ist die Einordnung von Arzneimitteln, die einen Einfluss auf die Immunregulation haben. Eine allergische Reaktion auf ein Zytokin (wie Interleukin-2) würde bedeuten, dass z.B. Antikörper vom IgE-Typ gegen Interleukin-2 gebildet werden; eine wiederholte Gabe würde dann eine Typ-I-Reaktion hervorrufen. Interleukin-2 kann in vivo aufgrund seiner biologischen Wirkung T-Lymphozyten aktivieren und damit Immunreaktionen gegen beliebige Antigene verstärken oder überhaupt erst möglich machen. Dies kann dazu führen, dass physiologische Immunreaktionen gegen nicht verwandte Antigene außer Kontrolle geraten und eine Allergie gegen sie entsteht. Da in diesem Fall die Wirkung des Zytokins Reaktionen auf nicht verwandte Antigene betrifft, sollte dies von einer Allergie abgegrenzt werden. Solche Wirkungen werden daher als immuntoxische Wirkungen bezeichnet.

Pharmakotherapie der Allergie

Xolair® s. Omalizumab spezifische Immuntherapie (SIT) Omalizumab Kreuzallergien immuntoxische Wirkungen IgE:Antikörper (Omalizumab) Hyposensibilisierung antiallergische Therapie Allergien/allergische Reaktionen:Pharmakotherapie Allergenkarenz

Die kausale Therapie einer allergischen Erkrankung besteht in der völligen Allergenkarenz. Diese ist oft nur möglich, wenn ein Berufs- oder Tätigkeitswechsel erfolgt (z.B. Mehlstauballergie beim Bäcker).

Bei nachgewiesenen Allergien gegen Arzneimittel muss dem Patienten ein Allergiepass ausgestellt werden, damit das fragliche Arzneimittel (z.B. Penicillin) nicht in einer Notfallsituation verabreicht wird. Die Karenzempfehlung hat auch Strukturverwandte des betreffenden Arzneimittels zu umfassen, da diese oft zu Kreuzreaktionen führen; so rufen Cephalosporine in mehr als 10% der Betroffenen bei Penicillinallergie eine allergische Reaktion hervor (beide sind β-Lactame). Bei zwingender Indikation ist das Vorliegen einer Kreuzallergie zu klären.

Durch immunologische Maßnahmen kann man versuchen, auf die zur allergischen Reaktion führende Fehlregulation Einfluss zu nehmen. Hierauf beruht die empirisch entwickelte Hyposensibilisierung oder spezifische Immuntherapie (SIT). Hier werden zunächst sehr kleine - weit unter der Reaktionsschwelle liegende - Allergendosen zugeführt. Die Dosen werden allmählich kontinuierlich gesteigert, bis ein Zustand erreicht ist, bei dem die Allergene in natürlich vorkommenden Konzentrationen keine oder nur eine sehr abgeschwächte allergische Reaktion hervorrufen. Zumindest für die - häufigste - Typ-I-Reaktion sind die der Hyposensibilisierung zugrunde liegenden Mechanismen grob verstanden: Sie bestehen in der Verstärkung der Auslenkung der spezifischen Immunantwort in Richtung TH-1-Antwort (messbar am Anstieg von Interferon-γ) und einer Abschwächung der TH-2-Ausrichtung (messbar an einem Absinken von Interleukin-4) (Abb. 16.1).

Bei den gefürchteten Allergien gegen Insektengifte verhütet die Hyposensibilisierung langfristig schwere allergische Reaktionen und ist daher absolut indiziert. Bei einer Reihe häufiger Allergene (z.B. aus Blütenpollen) kann sie zumindest für einige Jahre erfolgreich sein.

Die zur Verfügung stehenden Pharmaka für eine antiallergische Therapie wirken alle symptomatisch; einige können prophylaktisch eingesetzt werden.

Ein Antikörper gegen IgE (Omalizumab, Xolair®) steht zur Behandlung des schweren persistierenden allergischen Asthmas zur Verfügung. Weitere Hoffnungen richten sich auf Interleukin-4-Antagonisten, die zurzeit in klinischen Studien geprüft werden.

Antiallergische Therapie der Typ-I-Reaktionen
Asthma bronchiale:IgE-Antikörper

Da bei allergischen Reaktionen vom Typ I die massive Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen im Vordergrund steht, sollten Pharmaka verwendet werden, die die Synthese bzw. die Ausschüttung dieser Mediatoren hemmen oder deren Wirkung an den Zielorganen blockieren. Im Falle des Histamins sind dies Inhibitoren der Mastzelldegranulation (Kap. 6.2.3) oder die oft vereinfacht als Antihistaminika bezeichneten H1-Rezeptor-Antagonisten (Kap. 6.4.2).

Prophylaktisch verwendete Antiallergika
antiallergische Therapie:Typ-I-Reaktionen Antiallergika:prophylaktisch verwendete Cromoglicinsäure Intal® s. Cromoglicinsäure Irtan® s. Nedocromil Mastzelldegranulation:Inhibitoren Nedocromil

Die größte Bedeutung unter den prophylaktisch verwendeten Antiallergika kommt den Inhibitoren der Mastzelldegranulation Cromoglicinsäure (Intal®) und Nedocromil (Irtan®) zu (Abb. 16.7). Beide inhibieren nicht nur eine IgE-vermittelte, sondern auch eine nichtimmunologisch ausgelöste Mastzelldegranulation. Sie können somit zur Prophylaxe bzw. Dauertherapie von Symptomen allergischer Erkrankungen des Typs I sowie anaphylaktoider Reaktionen eingesetzt werden.

Da die volle Wirksamkeit erst nach 1 bis 2 Wochen eintritt, sind diese Wirkstoffe nicht zur Behandlung akuter Reaktionen geeignet. Cromoglicinsäure ist praktisch unlöslich und wird vorwiegend lokal in Form von Augentropfen, Nasenspray oder als Aerosol benutzt. Die Einzeldosis bei mehrfacher täglicher Anwendung beträgt 20 mg (inhalativ als Pulver) oder 1-2 mg (als Aerosol). Bei Nahrungsmittelallergien kann Cromoglicinsäure als Granulat (Colimune®) oral verabreicht werden, um Symptome im Magen-Darm-Trakt zu vermindern (4-mal täglich 200 mg). Nedocromil zeigt zusätzlich nach topischer Applikation im Bronchialtrakt antiinflammatorische Eigenschaften unter gleichzeitiger Reduktion der bronchialen Hyperreagibilität. Es ist deswegen besonders zur prophylaktischen Anwendung bei asthmatischen obstruktiven Lungenerkrankungen geeignet (mehrfach täglich 2 mg als Aerosol) (Kap. 4.10.6), nicht jedoch bei akuten asthmatischen Anfällen.

Da beide Wirkstoffe praktisch nicht resorbiert werden, sind sie wenig toxisch und zeigen kaum unerwünschte Wirkungen. Nach Inhalation kann es zu Irritationen des Rachens und der Trachea mit Hustenreiz und eventuell einer Reflexbronchokonstriktion kommen.

Auch Immunsuppressiva und Glucocorticoide in hoher Konzentration können eine Mediatorausschüttung verringern. Die wichtigere Glucocorticoidwirkung beruht jedoch auf der Fähigkeit, die Neusynthese von Mediatoren wie proinflammatorischen Zytokinen zu inhibieren (Kap. 16.3.4).

Symptomatisch verwendete Antiallergika
Colimune® s. Cromoglicinsäure Glukokortikoide:antiallergische Therapie

Die überwiegende Zahl der zugelassenen Antiallergika sind Substanzen, die die Wirkung des bereits ausgeschütteten Histamins am H1-Rezeptor antagonisieren können. Diese H1-Rezeptor-Antagonisten heben kompetitiv die Wirkung von Histamin an H1-Rezeptoren vor allem an den peripheren Gefäßen auf, haben aber keinen Einfluss auf H2- oder H3-Rezeptor-vermittelte Histamineffekte.

Vor allem die älteren Substanzen dieser Wirkstoffklasse (z.B. Dimetinden [Fenistil®] und Clemastin [Tavegil®], Abb. 16.8) zeigen erhebliche unerwünschte Wirkungen im ZNS. Die besonders zu Beginn der Behandlung auftretende Sedierung führt zur Beeinträchtigung der Vigilanz und der Verkehrstüchtigkeit, speziell in Verbindung mit Alkohol, Sedativa und Psychopharmaka. Neben der Sedierung treten vor allem unerwünschte anticholinerge Wirkungen auf, was die Verwendung der älteren H1-Rezeptor-Antagonisten bei Engwinkelglaukom und Prostatahypertrophie ausschließt.

Antiallergika:symptomatisch verwendete Dimetinden Fenistil® s. Dimetinden H1-Rezeptor-Antagonisten

Bei einer topischen Anwendung auf der Haut (Chlorphenoxamin [Systral®], Bamipin [Soventol® Gel]), z.B. bei Insektenstichen oder Sonnenbrand, beruht die Verringerung des Juckreizes vorwiegend auf einer lokalanästhetischen Wirkung.

In den letzten Jahren wurden überwiegend Wirkstoffe entwickelt, die keine oder nur eine geringfügige sedierende Wirkung aufweisen (Abb. 16.8), da die Passage über die Blut-Hirn-Schranke aufgrund chemischer Modifikationen drastisch vermindert wurde. Inzwischen haben diese einen Anteil von über 90% der verordneten H1-Rezeptor-Antagonisten erreicht.

H1-Rezeptor-Antagonisten werden nach oraler Gabe gut resorbiert. Bei den neueren Präparaten ist aufgrund ihrer lang anhaltenden Wirkung eine einmal tägliche Einnahme ausreichend.

Terfenadin/Fexofenadin
Tavegil® s. ClemastinSystral® s. ChlorphenoxaminClemastinChlorphenoxaminBamipinSoventol® Gel s. BamipinHohe Konzentrationen von H1-Rezeptor-AntagonistenTerfenadin, bedingt durch Überdosierung oder verringerte Metabolisierung, z.B. bei schweren Leberschäden oder TerfenadinArzneimittelinteraktionen am Cytochrom-P450-System, haben in seltenen Fällen zu unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen geführt. Es kommt dabei über eine Blockade myokardialer Kaliumkanäle zu einer Verlängerung der QT-Zeit im EKG und zur Ausbildung teilweise schwerwiegender Arrhythmien mit beschriebenen Todesfällen.
In niedriger Dosierung ist Terfenadin weiterhin im Handel. Als aktiver Metabolit von Terfenadin wurde Fexofenadin (Telfast®) identifiziert (Abb. 16.8), das anders als dieFexofenadin Ausgangssubstanz nicht arrhythmogen Telfast® s. Fexofenadinwirkt. Die Einführung von Fexofenadin stellt deshalb einen echten Fortschritt bei der Therapie allergischer, H1-Rezeptor-vermittelter Reaktionen dar.
Loratadin/Desloratadin
Desloratadin (Aerius®) ist der aktive Metabolit des wenig sedierenden H1-DesloratadinRezeptor-Antagonisten Loratadin (Loratadin-Aerius® s. Desloratadinratiopharm®). Vorteile sollen die höhere LoratadinRezeptoraffinität und eine längere Halbwertszeit im Loratadin-ratiopharm® s. LoratadinVergleich zu Loratadin sein, jedoch wird Loratadin in vivo durch CYP3A4 und CYP2D6 praktisch vollständig in Desloratadin umgewandelt.
Cetirizin/Levocetirizin
Der lange Zeit in der Verordnungshäufigkeit führende Vertreter der wenig sedierenden H1-Rezeptor-Antagonisten Cetirizin (Zyrtec®) ist durch die Einführung des Nachfolgeproduktes LevocetirizinZyrtec® s. Cetirizin (CetirizinXusal®), eines reinen Enantiomers des Cetirizins, ersetzt worden. LevocetirizinDieses weist eine höhere Affinität zu H1-Rezeptoren auf,Xusal® s. Levocetirizin unterscheidet sich aber in seinen erwünschten und unerwünschten Wirkungen nicht von seinem Vorgänger. Cetirizin/Levocetirizin sind bei allergischer Rhinitis schneller und stärker wirksam als Loratadin/Desloratadin, aber auch eher sedierend.
Mizolastin
Mizolastin (Zolim®) unterscheidet sich in seinen Wirkungen nicht signifikant von den Mizolastinoben beschriebenen wenig sedierenden H1-Zolim® s. MizolastinRezeptor-Antagonisten.
Für alle H1-Rezeptor-Antagonisten gilt, dass sie bei Schwangeren und während der Stillzeit nicht eingesetzt werden sollten. Schwangerschaft:KontraindikationenWeiterhin gilt, dass die Verabreichung vorwiegend systemisch und nicht topisch (z.B. als Nasentropfen) erfolgen sollte, um das Risiko allergischer Reaktionen auf diese Pharmaka möglichst gering zu halten.
Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten
Neben Histamin sind überwiegend die Cysteinyl-Leukotriene C4 und D4 an den Symptomen allergischerCysteinyl-Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten Reaktionen vom Typ I beteiligt (Kap. 15.8). Leukotrien B4 trägt als chemotaktischer Faktor für Leukozyten zur Chronifizierung der entstehenden Entzündung bei. Somit wäre eine spezifische InhibitionLTB4 der Leukotriensynthese bzw. -wirkungen sinnvoll. Als erste Wirkstoffe sind die Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten Montelukast (Singulair®) und (in der Schweiz) Zafirlukast (MontelukastAccolate®) Singulair® s. Montelukastverfügbar, die speziell bei der Therapie des Asthma Zafirlukastbronchiale (Kap. 4.10.4) eine Accolate® s. ZafirlukastRolle spielen, da dort H1-Rezeptor-Antagonisten nur eine Asthma bronchiale:Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptor-Antagonistenunzureichende Wirksamkeit aufweisen.
Therapie des anaphylaktischen Schocks

Der anaphylaktische Schock ist eine systemische Form einer allergischen Typ-I-Reaktion, die verschiedene Organsysteme gleichzeitig erfasst. Diese akute Immunreaktion kann durch ein Kreislaufversagen infolge einer generalisierten arteriolären Vasodilatation und erhöhten Vasopermeabilität, durch Herzrhythmusstörungen oder durch eine Atemobstruktion, ausgelöst durch Bronchospasmus, Schleimhypersekretion und Mucosaödem, zum Tode führen (Kap. 16.4.1). Als wichtigste medikamentöse Sofortmaßnahme (Tab. 16.8) sollte die i.v. oder i.m. Gabe von Adrenalin erfolgen. Gleichzeitig werden hohe Dosen von Glucocorticoiden (Prednisolon), Antihistaminika (Clemastin, Tavegil®) sowie Elektrolytlösungen oder Plasmaersatzmittel i.v. verabreicht.

Antiallergische Therapie der Typ-II-, -III- und -IV-Reaktionen
anaphylaktischer Schock:Therapie

Bei den zytotoxischen allergischen Reaktionen der Typen II und IVa werden antigentragende Zellen durch die durch gebundene Antikörper ausgelösten Schädigungsmechanismen (z.B. komplementabhängig) oder unmittelbar durch zytotoxische T-Lymphozyten zerstört. Neben der strikten Allergenkarenz kommt als gezielte Therapie daher nur eine Immunsuppression (Kap. 16.3.3), d.h. die Unterdrückung der B- und T-Lymphozyten-Funktionen, infrage.

Bei allergischen Reaktionen der Typen III und IVb ist aufgrund der Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus aktivierten Leukozyten (Tab. 16.11) eine antientzündliche Therapie erforderlich. Im Vordergrund steht dabei eine symptomatische Therapie, z.B. bei Gelenkschwellung oder Fieber, mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (Kap. 7.2.1 und Kap. 15.6Kap. 7.2.1Kap. 15.6). In vielen Fällen ist eine Therapie mit Glucocorticoiden oder Immunsuppressiva (Kap. 16.3.4) sinnvoll.

Autoimmunität und Transplantation

antiallergische Therapie:Typ-II-Reaktionenantiallergische Therapie:Typ-III-Reaktionenantiallergische Therapie:Typ-IV-ReaktionenAutoimmunität beschreibt die Reaktion des adaptiven Immunsystems gegen körpereigene Strukturen. Bereits Ende des 19. Jahrhunderts wurde die prinzipielle AutoimmunitätMöglichkeit, dass sich Immunreaktionen nicht gegen körperfremde, sondern körpereigene Antigene richten können, von Paul Ehrlich erkannt und als "Horror Autotoxicus" bezeichnet. Ursächlich wird von der fälschlichen Aktivierung autoreaktiver T-Zellen ausgegangen, die dann direkt oder indirekt durch die Aktivierung zytotoxischer T-Zellen, Makrophagen oder B-Zellen zur Schädigung des Organismus führen. Unterstützt wird diese Annahme durch die häufig beobachtete HLA-Assoziation von Autoimmunerkrankungen. Als Beispiel sei hier die HLA-B27-assoziierte Erkrankung ankylierende Spondylitis genannt. Allerdings tragen Umwelteinflüsse ebenfalls Autoimmunerkrankungenzur Entstehung von Autoimmunerkrankungen bei und es muss festgehalten werden, dass der oder die aulösenden Faktoren bis dato nicht identifiziert sind.
Analog zur Einteilung allergischer Reaktionen werden Autoimmunreaktionen je nach Beteiligung von Antikörpern oder T-Zellen und den sich daraus ergebenden Immunpathologien in Typ-II, -III- und -IV-Reaktionen unterteilt. Da IgE-Antikörper bei Autoimmunreaktionen eine untergeordnete Rolle spielen und bisher nicht als Auslöser von Immunpathologien identifiziert wurden, entfällt die Typ-I-Reaktion-Klassifizierung. Abhängig vom Vorkommen der Autoantigene, die vom Immunsystem erkannt werden, unterscheidet man organspezifische und systemische Autoimmunerkrankungen.
Das Verständnis und die darauf aufbauende Möglichkeit zur Kontrolle von Autoimmunreaktionen ermöglicht die Beeinflussung des Immunsystems, um im Rahmen von Transplantationen die Abstoßung der transplantierten Organe zu verhindern. Vermittler der Abstoßungsreaktion sind T-Zellen. Dabei spielen sowohl CD8- als auch CD4-positive T-Zellen, letztere vom TH1- und TH17-Typ, eine entscheidende Rolle. Die in diesem Zusammenhang spezifischen Interventionen werden am Ende des Kapitels diskutiert.

Autoimmunitätsreaktionen der Typen II und III

Typ II - Antikörper gegen Zelloberflächen- oder Matrixantigene
Bei Typ-II-Autoimmunreaktionen binden IgM- oder IgG-Antikörper an Selbstantigene auf Zellen oder an die extrazelluläre Matrix und lösen so direkt eine Autoimmunreaktionen:Typ IIGewebezerstörung aus. Zusätzlich werden durch die Anlagerung der Antikörper inflammatorische Prozesse in Gang gesetzt, in deren Verlauf, ausgelöst durch die Freisetzung von Zytokinen und Chemokinen, weitere Zellen des angeborenen Immunsystems, z.B. Monozyten und Granulozyten, angelockt werden und zusätzlich zur Pathogenese beitragen. In anderen Fällen von Typ-II-Autoimmunreaktionen reagieren Autoantikörper mit Rezeptoren auf der Oberfläche von Zellen und lösen die Produktion von Hormonen aus (z.B. bei Morbus Basedow) oder blockieren den Rezeptor und interferieren so mit der Signalübertragung zwischen Zellen (Myasthenia gravis).
Klinik
Klinische Morbus Basedow:AutoimmunitätErscheinungsbilder von Autoimmunreaktionen des Typs II sind unter anderem:
  • Myasthenia gravis:Autoimmunitätautoimmunhämolytische Anämien

  • Immunthrombozytopenien

  • Immunthyreopathien.

Typ III - immunkomplexvermittelt
Anämie:autoimmunhämolytischeImmunthrombozytopenieDie Bildung von ImmunthyreopathieImmunkomplexen erfolgt immer dann, wenn Autoimmunreaktionen:Typ IIIAntikörper gegen lösliche Antigene vorhanden sind. Immunpathologien entstehen, wenn die Immunkomplexe:Autoimmunreaktionenkörpereigenen Mechanismen zum Entfernen der Komplexe nicht mehr ausreichen. Dies ist z.B. der Fall bei der Verabreichung größerer Antigendosen (Serumkrankheit nach der Injektion großer Mengen von Serumproteinen) oder bei der Entstehung von Autoantikörpern gegen häufig vorkommende Antigene. Der Protoyp dieser Erkrankung ist der systemische Lupus erythematodes. Die Bildung von Antikörpern der IgG-Klasse gegen nukleäre Zellbestandteile (ANA - antinukleäre systemischer Lupus erythematodes (SLE)Antikörper) und mit geringerer Häufigkeit auch gegen zytoplasmatische Antigene führt zu einer massiven antinukleäre Antikörper (ANA)Ablagerung von Immunkomplexen an den Wänden kleiner Blutgefäße, den Glomeruli, den Gelenken und verschiedenen anderen Organen. Die nachfolgende Aktivierung des Komplementsystems, die verstärkte Anlockung von Granulozyten und Makrophagen und die daraus folgende Freisetzung von anderen entzündungsfördernden Mediatoren führt zu einer Gewebeschädigung, die neuerliches Antigen freisetzt und die Bildung weiterer Immunkomplexe und deren Ablagerung begünstigt.
Klinik
Klinische Erscheinungsbilder der Typ-III-Autoimmunreaktion können sein:
  • systemischer Lupus erythematodes (SLE)

  • essentielle gemischte Kryoglobulinämie

  • Immunkomplexvaskulitis.

Autoimmunitätsreaktionen vom Typ IV

Kryoglobulinämie:essentielle gemischteGewebeschädigung durch die ImmunkomplexvaskulitisAktivität autoreaktiver T-Zellen ist charakteristisch für Typ-IV-Autoimmunitätsreaktionen. Autoimmunreaktionen:Typ IVEs erfolgt eine spezifische Erkennung von körpereigenen Peptiden, die von MHC-Molekülen präsentiert werden. Im Fall von CD8-positiven T-Zellen kann es zu einer direkten, im Fall von CD4-positiven T-Zellen zu einer indirekten Gewebeschädigung durch die Aktivierung von Makrophagen kommen. Im Gegensatz zu den antikörpervermittelten Autoimmunitätsreaktionen sind bei den T-Zell-vermittelten Erkrankungen nur wenige Antigene bekannt. Allerdings gibt es deutliche Hinweise, dass z.B. beim insulinabhängigen Diabetes mellitus β-Zell-spezifische Antigene von CD8-positiven T-Zellen erkannt werden und so eine Diabetes mellitus:Typ Ispezifische Zerstörung dieses Zelltyps verursacht wird. Ähnliches gilt für die multiple Sklerose, allerdings wird hier von einer Erkennung von Peptiden aus Proteinen der Myelinscheide durch CD4-multiple Sklerose:Autoimmunreaktionenpositive T-Zellen des TH1- oder TH17-Typs ausgegangen, die eine Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen und eine Aktivierung von Makrophagen nach sich zieht. Die auslösende Ursache für die Aktivierung der autoreaktiven T-Zellen ist, wie auch bei den antikörpervermittelten Erkrankungen, nicht bekannt. Allerdings werden bestimmte Viruserkrankungen (Coxsackie B4, Mumps, Röteln) gehäuft in Verbindung mit der Entstehung von Typ-1-Diabetes-mellitus gebracht. Ein kausaler Zusammenhang ist aber bisher nicht belegt.
Klinik
Klinische Erscheinungsbilder von Autoimmunreaktionen des Typs IV sind unter anderem:
  • Typ-1-Diabetes-mellitus

  • Multiple Sklerose

  • Rheumatoide Arthritis.

Strategien der Immunsuppression

Alle Immunreaktionen rheumatoide Arthritis:Autoimmunreaktionenrichten sich sehr spezifisch gegen das auslösende Antigen. Von der großen Menge der Lymphozyten wird daher nur der kleine ImmunsuppressionAnteil aktiv, der Rezeptoren für das Antigen trägt. Wenn die Immunreaktion medizinisch unerwünscht ist, wie bei der Abstoßung eines Transplantats, oder zur Krankheit führt, wie bei einer chronisch-entzündlichen Krankheit oder einer Autoimmunerkrankung, bestünde aus theoretischen Überlegungen die beste Therapie darin, gezielt die spezifisch reagierenden Lymphozyten in ihrer Aktivität zu hemmen.
Pharmakologisch werden rezeptorabhängige Prozesse häufig durch Rezeptor-Antagonisten ausgeschaltet; dieses Prinzip ist zum einen wegen der großen Diversität der Lymphozyten mit unterschiedlichen spezifischen Antigenrezeptoren nicht anwendbar - es sei daran erinnert, dass diese Diversität auf größer als 1012 geschätzt wird. Zum anderen ist es in der Regel nicht möglich, die an einer Autoimmunreaktion beteiligten T-Zellen direkt zu identifizieren und gezielt zu eliminieren.
Für eine Immunsuppression bedeutet dies, dass Lymphozyten antigenunspezifisch ausgeschaltet werden müssen. Sie stellt daher immer einen schwerwiegenden Eingriff dar, weil neben der erwünschten Wirkung, wie dem Erhalt eines Transplantats oder der Unterdrückung von Autoimmunreaktionen, unvermeidlich auch lebensnotwendige Abwehrleistungen betroffen sind. Die Folge kann eine verminderte Abwehr von Infektionen mit im Extremfall tödlichem Ausgang sein.
Eine wirksame Immunsuppression erreicht man dadurch, dass man die Zahl der im Körper vorhandenen Lymphozyten vermindert. Dies kann durch physikalische Maßnahmen erreicht werden, wie die Entnahme von zirkulierenden Zellen (Lymphapherese); eine weitere Möglichkeit ist die gezielte Bestrahlung von Lymphozyten und ihrer Vorläuferzellen Lymphaphereseim Knochenmark. Beide Methoden spielen wegen der schlechten Steuerbarkeit klinisch keine Rolle.
Eine Lymphozyten:BestrahlungImmunsuppression wird vor allem durch die in Tabelle 16.9 aufgeführten Immunsuppressiva herbeigeführt. Die bekannten molekularen Wirkmechanismen der wichtigsten Immunsuppressiva sind in Abbildung 16.9 zusammengefasst. ImmunsuppressivaPharmaka, die die Synthese des für T-Lymphozyten essenziellen Wachstumsfaktors Interleukin-2 (IL-2) hemmen, führen zu einer Arretierung der Zellen in der G0-Phase des Zellzyklus (Glucocorticoide, Ciclosporin, Tacrolimus, Pimecrolimus). Die Hemmung der IL-2-induzierten Zellproliferation führt dagegen zu einer Inhibition des G1→S-Übergangs des Zellzyklus. Zur Gruppe der auf diesem Weg wirksamen Immunsuppressiva gehören die Zytostatika Cyclophosphamid, Azathioprin und Methotrexat, die auch zur Chemotherapie maligner Tumoren angewandt werden (Kap. 35). Aufgrund ihres Wirkmechanismus schädigen zytotoxische Immunsuppressiva vor allem proliferierende Lymphozyten; dadurch, dass auch die Nachbildung verhindert wird, sinkt die im Körper vorhandene Lymphozytenmenge rasch ab. Wenn das therapeutisch notwendige Ausmaß der Immunsuppression erreicht ist, fehlen dem Patienten auch Lymphozyten für notwendige Abwehrreaktionen: So wird er oft schutzlos gegen Infektionserreger. Gefürchtet sind Virusinfektionen, vor allem solche, gegen die nur unzureichende Medikamente vorhanden sind. Eine immunsuppressive Therapie mit Zytostatika bewegt sich daher auf dem schmalen Grat zwischen einer ungenügenden Zytostatika:immunsuppressive TherapieBeeinflussung der unerwünschten Immunreaktion und einer zu weit gehenden Schwächung der Schutzfunktion des Immunsystems.
Mycophenolsäure, Sirolimus (Rapamycin) und Everolimus (Rapamycinderivat) Mycophenolsäurevermindern ebenfalls die IL-2-induzierte ProliferationSirolimus von T-Lymphozyten, aber auch die anderer Zellen. Im Gegensatz zu denEverolimus Zytostatika lassen sie aber die Bildung reifer Lymphozyten aus Stammzellen weitgehend unbeeinflusst.
Mit größter Selektivität greifen hier die Anti-IL-2-Rezeptor-Antikörper Basiliximab und Daclizumab ein, da der IL-2-Rezeptor nur auf aktivierten T-Lymphozyten verstärkt Basiliximabexprimiert wird.

Immunsuppression durch Inhibitoren der Interleukin-2-Synthese

Glucocorticoide
DaclizumabEntscheidend für die Interleukin-2 (IL-2):InhibitorenImmunsuppressiva:Interleukin-2-InhibitorenImmunsuppression ist die Hemmung der Synthese von Zytokinen, die an der Aktivierung von Glukokortikoide:immunsuppressive TherapieLymphozyten beteiligt sind, wie die Interleukine-1 und -2. Glucocorticoide hemmen somit bevorzugt die Aktivierung von T-Lymphozyten. Klinisch wirken sie daher vor allem immunsuppressiv auf zelluläre Immunreaktionen; nur bei hohen Dosierungen wird auch die Antikörpersynthese verringert. Nach Gabe von Glucocorticoiden kommt es zu einem kurzfristigen Abfall der zirkulierenden Lymphozyten im Blut; dies beruht beim Menschen jedoch nicht wie früher oft fälschlich angenommen auf einer Zerstörung dieser Zellen, sondern auf einer reversiblen Sequestrierung im Knochenmark.

Zur Immunsuppression werden initial hohe Dosen (0,75 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag) Prednisolon-Äquivalente verabreicht, die möglichst rasch auf Dosen unterhalb der sog. Cushing-Schwelle (0,1-0,125 mg/kg Körpergewicht/Tag) vermindert werden sollen.

Ciclosporin
Ciclosporin (Sandimmun Optoral®) ist ein wasserunlösliches zyklisches Peptid aus 11 CiclosporinAminosäuren, das von einem Pilz (Polypocladium inflatumSandimmun Optoral® s. Ciclosporin) gebildet wird. Ciclosporin hemmt mit hoher Selektivität die Bildung von Lymphokinen, die Polypocladium inflatum:Ciclosporinbei der Aktivierung von T-Lymphozyten induziert werden. Dazu gehört Interleukin-2, sodass die Expansion antigenspezifischer T-Lymphozyten unterbleibt. Ciclosporin bindet an einem zytosolischen Rezeptor (Cyclophilin), der als das Enzym Prolin-cis/trans-Isomerase identifiziert wurde. Die Hemmung dieser Enzymaktivität ist fürCyclophilin-Ciclosporin-Komplex die immunsuppressive Wirkung ohne Bedeutung; sie kann jedoch zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen beitragen.
Der Komplex aus Ciclosporin und Cyclophilin hemmt die Proteinphosphatase Calcineurin und blockiert die Signaltransduktion des Antigenrezeptors. Dadurch wird die Aktivierung (und Calcineurin:HemmungTranslokation in den Kern) einiger Transkriptionsfaktoren wie NFAT oder NF-κB gehemmt, die für die Induktion der Synthese von Zytokinen in T-Lymphozyten notwendig sind (Abb. 16.9). Die Zellspezifität des am stärksten betroffenen Transkriptionsfaktors NFAT, der praktisch nur in T-Lymphozyten vorkommt, erklärt die weitgehende Selektivität dieses Immunsuppressivums.
In Übereinstimmung damit werden klinisch vor allem zelluläre Immunreaktionen unterdrückt, die Antikörpersynthese wird nicht beeinflusst. Es werden jedoch auch Wirkungen auf andere Zellen (z.B. Endothelzellen, Nierenzellen u.a.) beobachtet.

Nach oraler Gabe wird Ciclosporin nur zu 20-50% resorbiert und zudem bei der ersten Leberpassage bis zu 30% inaktiviert. Maximale Blutspiegel werden nach ca. 2 Stunden erreicht. Die Halbwertszeit beträgt etwa 14 Stunden. Ciclosporin wird in Leber (zu 80%) und Niere zu über 30 nicht immunsuppressiv wirksamen Metaboliten umgewandelt, die vorwiegend über die Galle mit den Fäzes ausgeschieden werden.

Wegen der unsicheren Bioverfügbarkeit muss die Therapie mit Ciclosporin unter fortlaufender Kontrolle des Blutspiegels erfolgen. Angestrebt werden Talspiegel im Gesamtblut in einem sogenannten therapeutischen Fenster zwischen 100 und 200 μg/L.

Bei Konzentrationen im therapeutischen Bereich tritt als unerwünschte Wirkung eine reversible Nierenfunktionsstörung mit erhöhtem Creatininspiegel auf. Andere unerwünschte Wirkungen sind: Störung der Leberfunktion, Tremor, Hypertrichose und Hypertrophie der Gingiva. Bei der (bei Organtransplantationen lebenslangen!) Langzeittherapie kommt es zu Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Fettsucht und Diabetes mellitus. Bei Vorschädigung der Niere oder in Kombination mit anderen nephrotoxischen Arzneistoffen, z.B. Aminoglykosiden, und in hoher Dosierung ist Ciclosporin akut nephrotoxisch.

Tacrolimus
Tacrolimus (Prograf®, früher auch als FK506 Tacrolimusbezeichnet) gehört chemisch zu den Makroliden. Wie Prograf® s. TacrolimusCiclosporin bindet es an einen zytosolischen Rezeptor, der FK506 s. Tacrolimusebenfalls zu den Immunophilinen gehört, das FK-bindende Protein (FKBP-12). Der molekulare Wirkmechanismus ist dem von Ciclosporin ähnlich (Abb. 16.9). So hemmt es die Aktivierung vor allem von T-Lymphozyten und damit zelluläre Immunreaktionen. In klinisch wirksamen Konzentrationen wird die Antikörpersynthese ebenfalls nicht unterdrückt.

Die orale Bioverfügbarkeit ist sehr variabel (6-56%). Die Substanz wird mit einer Halbwertszeit von 12 bis 16 Stunden eliminiert, vorwiegend durch hepatische Metabolisierung und durch primäre biliäre Ausscheidung. Wegen der unsicheren Bioverfügbarkeit wird die Therapie anhand klinischer Parameter und Messung der Vollblut-Talspiegel fortlaufend kontrolliert (therapeutisches Fenster: 3-15 μg/L).

Ähnlich wie Ciclosporin ist auch Tacrolimus nephrotoxisch und führt zu denselben Langzeitkomplikationen. Einige Nebenwirkungen von Ciclosporin fehlen, wie Gingivahyperplasie und Hirsutismus, andere (z.B. Hyperlipidämie) sind deutlich geringer ausgeprägt. Dagegen kann es neurologische Störungen (z.B. Krämpfe, Psychosen) auslösen.

Bei Neurodermitis wird Tacrolimus auch topisch angewandt (Protopic®).
Pimecrolimus
Pimecrolimus (Elidel®) Neurodermitis:Tacrolimusist ein Ascomycinderivat, Protopic® s. Tacrolimusdas wie Tacrolimus nach Bindung an FKBP-12 die Synthese von ILPimecrolimus-2 hemmt (Abb. 16.9). Es ist für die topische Elidel® s. PimecrolimusAnwendung bei Neurodermitis (atopischem Ekzem) zugelassen (s.u.).

Immunsuppression durch Hemmstoffe der Interleukin-2-induzierten Zellproliferation

Cyclophosphamid
Neurodermitis:PimecrolimusCyclophosphamid (Endoxan®) gehört zur Gruppe der bifunktionellen alkylierenden Zytostatika. Durch Cyclophosphamidkovalente Quervernetzung von Endoxan® s. CyclophosphamidDNA-Strängen werden Replikation und Transkription aller sich teilenden ZellenZytostatika:Cyclophosphamid gehemmt; dies führt zu Funktionsverlust und schließlich Zelltod. Für die immunsuppressive Wirkung ist entscheidend, dass Lymphozyten sehr empfindlich auf Cyclophosphamid reagieren. Die Lymphopenie betrifft fast gleichmäßig T- und B-Lymphozyten. Damit werden durch dieses Zytostatikum sowohl humorale (= Antikörperproduktion) als auch zelluläre Immunreaktionen gehemmt. Bei niedriger Dosierung scheinen bevorzugt zelluläre Reaktionen betroffen zu sein. Bei Dosen unterhalb 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag tritt keine Immunsuppression auf; es kann sogar zu einer Verstärkung von Immunreaktionen kommen, da supprimierende Zellfunktionen besonders empfindlich gegenüber Cyclophosphamid zu sein scheinen.

Als Immunsuppressivum wird Cyclophosphamid in der Regel oral verabreicht. Die Tagesdosis bei einem Erwachsenen reicht von 2-10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, kurzfristig bis 12 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Azathioprin
Azathioprin (Imurek®) ist ein inaktives "Pro-Drug" eines Antimetaboliten. Die Substanz wird in vivo durch die AzathioprinThiopurinmethyltransferase (TPMT) rasch Imurek® s. Azathioprinin 6-Mercaptopurin umgewandelt, das auch direkt als Immunsuppressivum eingesetzt werden kann. 6-Mercaptopurin hemmt die Biosynthese Thiopurinmethyltransferase (TPMT):Azathioprinvon Purinnukleotiden. Nach Einbau in die DNA und RNA stört es zudem als falscher Baustein deren Funktion. Dies führt zu Funktionsverlust und 6-Mercaptopurinschließlich zum Tod der Zelle.
Azathioprin (bzw. 6-Mercaptopurin) trifft stärker T- als B-Lymphozyten; daher hemmt es bevorzugt zelluläre Immunreaktionen. Auf die Antikörpersynthese hat es nur einen geringen Einfluss, der in mehreren klinischen Studien nicht nachweisbar war.

Die mittlere Tagesdosis bei einer immunsuppressiven Therapie beträgt 1,5-3 mg/kg Körpergewicht.

Methotrexat
Methotrexat (Lantarel®) gehört ebenfalls zu den Antimetaboliten; als Derivat der Folsäure hemmt es das Enzym Dihydrofolat-MethotrexatReductase. Als Folge wird vermindert Lantarel® s. MethotrexatTetrahydrofolsäure gebildet, die zur Übertragung von Methylgruppen notwendigDihydrofolat-Reductase:Hemmung ist. Dadurch vermindert sich vor allem die Bildung von Thymidin und von Purinbasen; die gestörte DNA- und RNA-Synthese führt zu Funktionsverlust und Zelltod. B-Lymphozyten scheinen gegenüber Methotrexat empfindlicher als T-Lymphozyten zu sein. Entsprechend wurde klinisch eine größere Empfindlichkeit bei der Antikörperbildung als bei zellulären Immunreaktionen gefunden.

Zur Immunsuppression wird Methotrexat in einer mittleren Tagesdosis von 0,1 mg/kg Körpergewicht i.v. verabreicht.

In niedriger Dosierung (z.B. 7,5-20 mg/Woche, d.h. etwa ein Fünftel bis ein Zehntel der immunsuppressiven Dosis) wirkt Methotrexat hemmend auf die Aktivität von Entzündungszellen und damit antiinflammatorisch, ohne messbar Immunreaktionen zu beeinflussen. In dieser Weise wird es als langfristig wirksames Antirheumatikum (LWAR) bei der rheumatoiden Arthritis (Kap. 16.4.4) eingesetzt.

Mycophenolatmofetil/Mycophenolsäure
Mycophenolatmofetil (CellCept®) ist ein "Pro-Mycophenolat(mofetil)Drug"; der aktive Metabolit ist CellCept® s. MycophenolatmofetilMycophenolsäure. Mycophenolat-Natriumsalz Myfortic® s. Mycophenolat-Natriumsalzexistiert in magensaftresistenter Zubereitung (Myfortic®).Mycophenolsäure Mycophenolsäure ist ein Gärungsprodukt verschiedener Pilzarten der Gattung Penicillium. Mycophenolsäure Mycophenolat-Natriumsalzhemmt die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase, ein Schlüsselenzym bei der De-novo-Synthese von Purinen, auf die vor allem T- und B-Inosinmonophosphat-Dehydrogenase:HemmungLymphozyten angewiesen sind, während andere Zellen einen großen Teil ihrer Purine wiederverwenden können ("salvage pathway"). Dadurch wird bevorzugt ("selektiv") die DNA-Synthese der Lymphozyten gehemmt.

Mycophenolatmofetil hat eine orale Bioverfügbarkeit von 94% und wird schnell zur freien Mycophenolsäure hydrolysiert. Diese wird hauptsächlich als inaktives Glucuronid mit einer Halbwertszeit von etwa 16 Stunden renal eliminiert.

Als unerwünschte Wirkungen treten auf: Diarrhö, Erbrechen, Schmerzen, Harnwegs- und andere Infektionen - bis hin zu Sepsis, Leukopenien, Anämie, Hypertonie.

Mycophenolatmofetil bzw. Mycophenolat sind zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung in Kombination mit Ciclosporin und Glucocorticoiden zugelassen. Die Dosis beträgt 20 bis 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Weitere Indikationen sind in klinischer Prüfung.

Sirolimus/Everolimus
Sirolimus (Rapamune®), häufig auch als Rapamycin bezeichnet, ist ein Makrolidlacton, das aus dem SirolimusAscomyzeten Rapamune® s. SirolimusStreptomyces hygroscopicus isoliert wurde und große strukturelle Ähnlichkeit mit Tacrolimus aufweist. Nach Bindung Rapamycin s. Sirolimusan seinen zytosolischen Rezeptor FKBP-12 wirkt es jedoch nicht als Calcineurininhibitor. Stattdessen wird die multifunktionelle Serin-/Threonin-Kinase mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibiert. Dadurch wird im Weiteren die für die Zellproliferation notwendige Aktivierung der S6-mTOR (mammalian target of rapamycin):HemmungKinase unterbunden (Abb. 16.9). Sirolimus hemmt zusätzlich die durch Wachstumsfaktoren induzierte Proliferation verschiedener Nichtimmunzellen und vermindert Tumorwachstum und Angiogenese.

Sirolimus wird nach oraler Gabe interindividuell sehr variabel resorbiert; maximale Blutspiegel werden nach circa 1 Stunde erreicht. Seine Halbwertszeit beträgt 62 Stunden, sodass ein "Steady State" trotz erhöhter Initialdosis erst nach mehr als 1 Woche erreicht wird. Sirolimus wird durch CYP3A4 vollständig metabolisiert und fast ausschließlich über die Galle ausgeschieden.

Sirolimus wird initial in Kombination mit Ciclosporin und Glucocorticoiden verabreicht. Die Sirolimus-Dosis wird individuell angepasst, um Vollbluttalspiegel von 4-12 μg/L zu erzielen. Nach 4 bis 8 Wochen wird Ciclosporin stufenweise abgesetzt; die Sirolimus-Vollbluttalspiegel werden dann auf 12 bis 20 μg/L erhöht.

Ein deutlicher Vorteil von Sirolimus im Vergleich zu den Calcineurininhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus ist die fehlende Nephro- und Neurotoxizität.

Als wichtigste unerwünschte Wirkungen werden beobachtet: Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Anämie und Thrombozytopenie, Lymphozele, Wundheilungsstörungen.

Das synthetisch hergestellte Rapamycinderivat Everolimus (40-O-[2-Hydroxyethyl]rapamycin; Certican®) zeigt die gleichen Wirkungen wie Sirolimus. Seine deutlich kürzere Halbwertszeit (ca. 28 h) bei Everolimusverbesserter oraler Resorption, aber auch schnellererCertican® s. Everolimus Ausscheidung könnte sich als vorteilhaft bei der Einstellung der individuellen Dosierung erweisen.

Immunsuppression durch Antikörper (und andere Proteine)

Bezüglich der Immunsuppression durch biotechnologisch hergestellte Therapeutika werden zwei unterschiedliche Ansätze verfolgt (Tab. 16.10). Der ältere der beiden Antikörpertherapieist darauf ausgerichtet, die Zahl der zirkulierenden Lymphozyten Immunsuppressiva:Antikörperdadurch zu vermindern, dass Antikörper infundiert werden, die sich gegen auf Lymphozyten vorkommende Antigene richten. Beispiele hierfür sind das auf allen T-Zellen vorkommende Oberflächenmolekül CD3 oder das auf der B-Zell-Oberfläche exprimierte Molekül CD20. Nach Bindung der Antikörper werden die Lymphozyten zerstört, vor allem durch eine komplementvermittelte Lyse. Weitere murine monoklonale Antikörper gegen das CD4-Oberflächenmolekül, das hauptsächlich auf T-Helfer-Lymphozyten und in geringerem Maß auf Monozyten/Makrophagen und bestimmten dendritischen Zellen vorkommt, werden zurzeit in klinischen Studien bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen und chronisch-entzündlichen Erkrankungen geprüft. In neueren Ansätzen wird versucht, die Wirkung Autoimmunerkrankungen:Antikörpertherapieproinflammatorischer Zytokine, besonders TNF-α, aber seit Kurzem auch IL-12, IL-6 und IL-1, durch die chronisch-entzündliche Erkrankungen:AntikörpertherapieGabe von Antikörpern oder löslichen Zytokinrezeptoren zu TNF-<03B1>:Neutralisierungneutralisieren.

Klinische Anwendung von Immunsuppressiva

Transplantation
Die Transplantation fremder Organe wie Niere, Herz, Leber, Lunge, Pankreas etc. und zu einem geringeren Anteil auch die Immunsuppressiva:TransplantationKnochenmarkstransplantation stellen eine absolute Indikation für eine lebenslange Transplantation:ImmunsuppressivaBehandlung mit Immunsuppressiva dar. Eine Ausnahme sind diesbezüglich nur Transplantationen in einer HLA-identen Spendersituation. Die immunsuppressive Therapie verhindert entweder die Abstoßung des Spenderorgans oder schützt bei der allogenen Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation den Empfänger vor immunologischen Reaktionen übertragener Knochenmarkstransplanatation:Immunsuppressivareifer Lymphozyten des Spenders (sog. "Graft-versus-Host"-Reaktion). Die nach Organtransplantation verwendeten Stammzelltransplantation:ImmunsuppressivaImmunsuppressiva rekrutieren sich aus den Gruppen der Inhibitoren der Graft-versus-Host-ReaktionInterleukin-2-Synthese (Glucocorticoide oder Ciclosporin) und Inhibitoren der Interleukin-2-Organtransplantation:Immunsuppressivainduzierten Zellproliferation (z.B. Azathioprin). Abhängig vom transplantierten Organ werden sie mit Antikörpertherapien kombiniert, die sich gegen Lymphozytenoberflächenantigene richten (z.B. Antilymphozyten- und Antithymozytenglobuline, Muromonab und Daclizumab).
Bei der Immunsuppression nach Organtransplantation wird zwischen Abstoßungsbehandlung und einer Dauerprophylaxe unterschieden, die sich in erster Linie in der Höhe der Dosierung der verwendeten Immunsuppressiva voneinander unterscheiden. Nach Knochenmarkstransplantationen wird, abhängig vom Auftreten von Graft-versus-Host-Reaktionen, versucht, die Immunsuppression nach 3 bis 6 Monaten zu beenden.
Autoimmunerkrankungen
Autoimmunerkrankungen stellen dann eine Indikation für eine Therapie mit Immunsuppressiva dar, wenn sie entweder systemisch Immunsuppressiva:Autoimmunerkrankungenauftreten oder wenn bei organspezifischen Störungen diese schwerwiegend sind Autoimmunerkrankungen:Immunsuppressivaund nicht anders behandelt werden können. Neben der Verwendung von Immunsuppressiva, die auch im Rahmen von Transplantationen eingesetzt werden, kommen hier zunehmend Immuntherapeutika zum Einsatz, die die Wirkung proinflammatorischer Zytokine beeinflussen. Als prominentes Beispiel sind hier Antikörper zu nennen, die die Wirkung von TNF-α neutralisieren (z.B. Infliximab und Etanercept). Ihre Verwendung erfolgt in der Regel in Kombination mit Methotrexat.
Zur ersten Gruppe der systemischen Autoimmunerkrankungen gehören: Kollagenosen wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Vaskulitiden, systemische Sklerosen und Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen:systemischedie vor allem den Bewegungsapparat systemischer Lupus erythematodes (SLE)betreffen, die sogenannten "mixed Vaskulitis:Immunsuppressivaconnective tissue diseases" (MCTD).
Einige wichtige Beispiele für organspezifische Sklerose:systemischeAutoimmunerkrankungen, bei denen Immunsuppressiva indiziert sind, sind: mixed connective tissue diseases (MCTD)autoimmunhämolytische Anämien, Goodpasture-Syndrom, Autoimmunhepatitis, Colitis Autoimmunerkrankungen:organspezifischeulcerosa, Myasthenia gravis, Basedow-Anämie:autoimmunhämolytischeOrbitopathie, sympathische Goodpasture-SyndromOphthalmie, UveitisAutoimmunhepatitis und einige bullöse Dermatosen, z.B. Pemphigus.
Auch bei der Colitis ulcerosaPathogenese vieler chronisch-entzündlicher Erkrankungen spielen Myasthenia gravisAutoimmunprozesse eine zentrale Rolle. Auch wenn zunächst die Therapie mit Antiphlogistika im Vordergrund steht, stellen schwere Verlaufsformen oder chronisch-entzündliche Erkrankungen:Immunsuppressivadie Induktion von Remissionen, die dann lang anhalten können, eine Indikation für Immunsuppressiva dar. Zu diesen Indikationsgebieten gehören: die rheumatoide Arthritis, die chronische progrediente Glomerulonephritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Dermatomyositis, Polymyositis. Es sei angemerkt, dass bei einigen Pharmaka eine antiphlogistische Wirkung nur schwer von einer immunsuppressiven Wirkung abgrenzbar ist. Dies trifft z.B. für Glucocorticoide oder Methotrexat zu.
Auch allergische Reaktionen können zu klinischen Erkrankungen führen, die Autoimmun- oder chronisch-entzündlichen Erkrankungen ähneln (ein Beispiel ist der durch Arzneimittel ausgelöste Allergien/allergische Reaktionen:Immunsuppressivasystemische Lupus erythematodes). Neben der sofortigen Elimination des Allergens können hier Immunsuppressiva indiziert sein. Bei den durch T-Lymphozyten ausgelösten Allergien vom Typ IV (Abb. 16.5 und Abb. 16.6) wird die immunsuppressive Eigenschaft von Glucocorticoiden therapeutisch genutzt. Bei atopischer Dermatitis erwiesen sich auch lokal verabreichtes Tacrolimus (Protopic®) sowie Pimecrolimus (Elidel®) als wirksam.

Entzündlich-rheumatische Erkrankungen und ihre Pharmakotherapie

Akute und chronische Entzündung

atopische Dermatitis:ImmunsuppressivaIn den Körper eingedrungene Infektionserreger oder Schadstoffe sowie geschädigte und abgestorbene (apoptotische) Zellen müssen rasch eliminiert werden. In höheren Organismen geschieht dies in aller Regel im Rahmen einer entzündlichen Reaktion (Abb. 16.10). Die dabei auftretenden Symptome Dolor (Schmerz), Rubor (Rötung), Calor (lokale Erwärmung und Fieber) und Tumor (Schwellung) bezeichnetenEntzündungsreaktionen schon in der Antike diesen Typ einer Erkrankung; in der Spätantike wurde dies noch durch Functio laesa (Funktionseinschränkung oder -verlust) ergänzt.
Bei einer akuten Entzündung führt die auslösende Noxe - oder das durch sie geschädigte Gewebe - unmittelbar zur Aktivierung von überall im Gewebe vorkommenden Gewebsmakrophagen und der mit ihnen verwandten Entzündungsreaktionen:akutedendritischen Zellen, nach neuen Ergebnissen auch von Mastzellen. Diese "Wächterzellen" setzen Botenstoffe frei, die zur chemotaktischen Anlockung und zum Austritt von phagozytischen Zellen aus der Blutbahn führen, initial vor allem von neutrophilen Granulozyten, nachfolgend von Monozyten. Diese Zellen phagozytieren Fremdstoffe, Krankheitserreger oder zerstörtes Gewebe.
Bei rasch sich vermehrenden Infektionserregern sind die oben geschilderten Abwehrmechanismen nicht effektiv genug. Antigene aus diesen Erregern aktivieren Lymphozyten. B-Lymphozyten sezernieren daraufhin Antikörper, die an die Infektionserreger binden und zu einer deutlich verbesserten Phagozytose über Fc-Rezeptoren führen. Antigen-Antikörper-Komplexe aktivieren auch Komplement; dies kann zum Tod von Bakterien führen. Wichtiger ist, dass auch Komplementrezeptoren die Phagozytose weiter verstärken. Aktivierte T-Lymphozyten können Zellen töten,Komplementfaktoren/-system:Entzündungsreaktionen die Antigene an der Oberfläche tragen; dies ist vor allem bei Virusinfektionen wichtig, wobei die Produktionsstätten, die virusreplizierenden Zellen, zerstört werden (zytotoxische T-Lymphozyten). Eine andere T-Lymphozyten-Population (T-Helfer-Lymphozyten) verstärkt und reguliert die Aktivität von B-Lymphozyten (Beginn des Kap. 16) und aktiviert z.B. durch Interferon-γ die weitgehend inaktiven Monozyten des Bluts zu phagozytoseaktiven Makrophagen. Diese immunologisch ausgelöste Entzündung kann zur Elimination der sich vermehrenden Infektionserreger führen; dann kommt auch die Entzündungsreaktion zum Stillstand. Erst in jüngster Zeit wächst die Erkenntnis, dass auch das "Abschalten" von Entzündungszellen - seien es Phagozyten oder Lymphozyten - ein aktiver Prozess ist. Eine Schlüsselrolle spielt die Induktion der Expression von apoptoseauslösenden Rezeptoren (z.B. Apo 1/Fas/CD95) oder ihrer Liganden im Verlauf einer entzündlichen Reaktion.
Infektionen - wahrscheinlich auch andere Noxen - können zu Situationen führen, bei denen eine immunologisch ausgelöste Entzündungsreaktion andauert, ohne dass der Infektionen:EntzündungsreaktionenInfektionserreger - oder andere Auslöser - weiterhin nachweisbar sind. Dies ist bei den chronisch-entzündlichen Erkrankungen, z.B. der rheumatoiden Arthritis, der Fall. Man nimmt an,Entzündungsreaktionen:chronische dass diese initial durch Infektionserreger (evtl. Viren) ausgelöst werden, die antigene Strukturen tragen, die auch auf chronisch-entzündliche Erkrankungenkörpereigenen Zellen vorkommen. Eine Immunantwort gegen diese bis heute nicht identifizierten Auslöser könnte dann mit diesen körpereigenen Antigenen reagieren. Die Autoimmunreaktion wird dann zum perpetuierenden Mechanismus der chronisch-entzündlichen Reaktion (Abb. 16.10).
Entzündungsmediatoren
Bei akuten Entzündungen aktivieren phagozytosevermittelnde Rezeptoren (und andere, die mit auslösenden Noxen reagieren) die Entzündungszellen; bei chronischen Entzündungen geschieht dies sehr effektiv durch immunologische Mechanismen (s.o.). Die Entzündungszellen setzen dabei eine Vielzahl von Mediatoren frei (Tab. 16.11), die schon extrazellulär die Entzündungsnoxen angreifen. Andere Entzündungsmediatoren erhöhen die Durchlässigkeit der Gefäße und erhöhen den Durchfluss, wodurch der Abtransport (Elimination) von nicht abbaubaren Resten erleichtert wird. Zusammen erzeugen die Mediatoren die Entzündungsmediatorenbekannten lokalen und systemischen Symptome einer Entzündung.
Enzyme
Wie in Tabelle 16.11 aufgeführt, gehören Enzyme wie Proteasen und Phospholipasen zu den Entzündungsmediatoren. Auf die einzelnen Enzymsysteme soll hier nicht näher eingegangen werden. Wir verweisen hier auf die Lehrbücher der Biochemie.
Lipidmediatoren, Prostaglandine und Leukotriene
Zu den wichtigsten Lipidmediatoren gehören die als Eicosanoide bezeichneten biologisch aktiven Metaboliten der Arachidonsäure, die Lipidmediatoren:EntzündungsreaktionenProstaglandine und Leukotriene (Kap. 15). Mit AusnahmeEicosanoide:Entzündungsreaktionen von T-Lymphozyten können alle Prostaglandine (PG):EntzündungsreaktionenLeukozyten nach entsprechender Stimulation Eicosanoide de novo synthetisieren. Auslöser Leukotriene (LT):Entzündungsreaktionensind dabei nahezu alle Stimuli, die auch eine Entzündung in Gang setzen und unterhalten. Dazu gehören vor allem: phagozytierte Mikroorganismen, Antigen-Antikörper-Komplexe, Komplementprodukte, bakterielle Lipopolysaccharide und Exotoxine, chemotaktische Faktoren und verschiedene Zytokine (s.u.). Ein wichtiger Mechanismus ist dabei die Induktion des Schlüsselenzyms Cyclooxygenase-2 (COX-2; Kap. 15).
Reaktive Sauerstoffspezies
Im Rahmen von Entzündungsreaktionen spielt die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies eine wichtige Rolle. Unter reaktiven Sauerstoffspezies versteht man eine Vielzahl von Verbindungen, die sich vom molekularen Sauerstoff (O2) ableiten, aber im Gegensatz Sauerstoffradikale:Entzündungsmediatorenzu O2 sehr reaktionsfreudig sind. Die wesentlichen Vertreter sind Sauerstoffradikale wie das Superoxid-Radikal-Anion (O2•-) und das Hydroxyl-Radikal (OH•) sowie Wasserstoffperoxid (H2O2).
Phagozyten spielen als Quelle von O2•- eine entscheidende Rolle. In Monozyten, Makrophagen und polymorphkernigen Leukozyten wird O2•- durch eine Wasserstoffperoxid (H2O2):Entzündungsreaktionenmembranständige NADPH-Oxidase gebildet und ins extrazelluläre Milieu abgegeben. Die O2•--Bildung durch Phagozyten ist normalerweise gering, steigt aber bei Aktivierung, z.B. während der Phagozytose, um mehr als das Zehnfache an ("oxidative burst"). Nicht nur opsonierte Bakterien, sondern eine Vielzahl von nichtinfektiösen Fremdkörpern und endogenen oder xenogenen Substanzen können in Phagozyten die O2•--Bildung anregen, z.B. der Komplementfaktor C5a, Leukotrien B4 und bakterielle leukotaktische Peptide wie Formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin (FMLP).
Die Bildung der chemisch aggressiven Sauerstoffradikale durch Phagozyten steht eindeutig im Dienste der Infektabwehr. Polymorphkernige Leukozyten, Monozyten und Makrophagen nutzen das toxische Potential reaktiver Sauerstoffspezies, um phagozytierte Bakterien und Protozoen im Zusammenspiel mit lytischen Enzymen abzutöten und zu verdauen. Der NADPH-Oxidase-Reaktion fällt hierbei eine Schlüsselfunktion zu, da sie das Primärprodukt O2•- für weitere toxische Metaboliten liefert. Die Bedeutung dieses Enzyms ist durch einen seltenen genetischen Defekt eindeutig belegt: Bei der chronischen Granulomatose ist die Phagozytose selbst ungestört, aber die O2•--Produktion defekt. Das Krankheitsbild geht mit einer generell geschwächten Abwehr gegen bakterielle Infektionen einher.Granulomatose:chronische Charakteristischerweise werden dann die phagozytierten Bakterien von den Phagozyten im Organismus verschleppt, ohne abgetötet zu werden, wodurch es zu multipler Abzessbildung kommt.
Das O2•--Radikal bzw. dessen Folgeprodukte scheinen aber nicht nur für die Abtötung der Bakterien verantwortlich, sondern auch an der Rekrutierung von Leukozyten im Infektionsherd beteiligt zu sein.
Reaktive Stickstoffverbindungen
Die reaktive Stickstoffverbindung Stickstoffmonoxid (NO•, Kap. 18.1.2Stickstoffverbindungen:reaktive.1.2) wird enzymatisch in einer Reihe von Geweben in streng kontrollierter Weise synthetisiert. Ausgangssubstanz ist die Aminosäure L-Arginin, aus der Stickstoffmonoxid (NO)das freie Radikal durch das Enzym NO-Synthase (NOS) gebildet wird. Bisher sind drei Isoenzyme bekannt, die unterschiedliche Genprodukte repräsentieren. Zwei der L-Arginin:Stickstoffverbindungen, reaktiveEnzyme werden konstitutiv exprimiert: eNOS vor allem im Gefäßentdothel, nNOS vor allem im ZNS (Kap. 18.1.2). In Immunzellen, speziell in Makrophagen und Granulozyten, aber auch in Endothelzellen und einer Reihe weiterer Gewebezellen, kann nach Stimulation die induzierbare NOS (iNOS) exprimiert werden. Stimuli sind dabei vor allem Auslöser von Entzündungsreaktionen wie Bakterien oder deren Bestandteile und inflammatorische Zytokine (s.u.).
In hohen induzierbare NOS (iNOS)Konzentrationen, wie sie durch die iNOS während einer Entzündung gebildet werden, zeigt NO neben den in Kapitel 18.1.2 besprochenen cGMP-vermittelten Effekten zusätzliche Wirkungen. So kann NO durch die Hemmung metabolischer Enzyme, der Schlüsselenzyme der DNA-Synthese und durch direkte DNA-Schädigung zur Hemmung des Wachstums mikrobieller Pathogene beitragen. Das Spektrum reicht von Parasiten über Bakterien bis zu DNA-Viren. Daneben besitzt NO hemmende Wirkung auf das Wachstum bestimmter Tumoren.
Histamin als Entzündungsmediator
Histamin (s. oben und Kap. 6) ist ein schon lange bekannter und vergleichsweise gut untersuchter Mediator der Entzündung. Als Produkt von basophilen Granulozyten und Mastzellen unterstreicht er Histamin:Entzündungsmediatordie Rolle beider Zelltypen bei meist schnell auftretenden Entzündungen. Obwohl üblicherweise mit Sofortreaktionen bei allergischen Reaktionen (Kap. 16.2) in Verbindung gebracht, hat man in den letzten Jahren auch eine regulative Funktion für das gesamte Immunsystem entdeckt.
Histamin induziert eine Vasodilatation und damit verbunden eine deutlich sichtbare Rötung. Die Gefäßpermeabilität wird erhöht, da sich im postkapillären Bereich Endothelzellen kontrahieren und interzelluläre Spalten ("gaps") auftun. Folge ist eine Ödembildung im betroffenen Gewebe. Interaktionen erfolgen auch mit dem neuronalen System, z.B. Erhöhung der cholinergen Stimulation und der α-adrenergen Reagibilität, Freisetzung der Substanz P und Sensibilisierung der schmerzempfindenden Nerven. Zusammengenommen ergibt sich, dass Histamin allein oder in enger Kooperation mit anderen Mediatoren zur Ausprägung von drei der vier Kardinalsymptome der Entzündung beiträgt, nämlich Rubor, Tumor und Dolor.
Bradykinin als Entzündungsmediator
Bradykinin, als der wichtigste Vertreter der Kinine, ist ein Nonapeptid, das aus dem hoch molekularen Kininogen abgespalten werden kann. Bradykinin hat die typischen Eigenschaften eines Bradykinin:EntzündungsmediatorEntzündungsmediators. Es erweitert die Gefäße und erhöht die Permeabilität, führt zur Leukozytenmargination und induziert Schmerz. Es wird angenommen, dass die entzündungsauslösenden Effekte vor allem bei anaphylaktischen und allergischen Reaktionen eine Rolle spielen.
Komplementfaktoren
Bei einer Aktivierung von Komplement werden die Fragmente C3a, C4a und C5a, die sog. Anaphylatoxine, freigesetzt. Sie besitzen vielfältige biologische Komplementfaktoren/-system:EntzündungsreaktionenAktivitäten. So erhöhen sie die Permeabilität von Gefäßen und führen zur Kontraktion glatter Muskulatur. Wichtig ist ihre chemotaktische Aktivität Anaphylatoxinegegenüber Leukozyten und deren Aktivierung. Diese ist mit erhöhter Adhärenz an Oberflächen, gesteigerter Bakterizidie mit vermehrtem Sauerstoffverbrauch und der Sekretion lysosomaler Enzyme verbunden, bei Mastzellen und basophilen Granulozyten auch mit der Freisetzung von Histamin und anderen Mediatoren.
C5a konnte in der Synovialflüssigkeit bei rheumatischen Patienten, in entzündlichen Exsudaten, in Gefäßen mit immunologisch bedingten Entzündungsprozessen und auch im Liquor cerebrospinalis bei Meningitis nachgewiesen werden. So kann die leukozytäre Infiltration bei derartigen Entzündungen auf der chemotaktischen Wirkung von C5a beruhen. C5a aktiviert die polymorphkernigen Leukozyten. Dadurch werden lysosomale Enzyme frei und reaktive Sauerstoffverbindungen bilden sich. Gewebeschäden sind die Folge.
Inzwischen haben sich deutliche Hinweise ergeben, dass ein Teil der Anaphylatoxinwirkung auf glatte Muskulatur und Leukozyten nicht direkt, sondern über eine zwischengeschaltete Aktivierung des Arachidonsäuremetabolismus verläuft, sodass hierbei de novo synthetisierte Eicosanoide für die eigentlichen Anaphylatoxineffekte verantwortlich sind.
Zytokine und Entzündung
Eine Schlüsselrolle bei jeder Entzündung nehmen Zytokine ein. Zytokine sind (meist glykosylierte) Proteine mit Molekulargewichten zwischen 8000 und 45.000 D, die vorwiegend von Zellen des Zytokine:EntzündungsreaktionenImmunsystems gebildet werden und die Differenzierung und Aktivierung dieser Zellen steuern. Einige davon werden oft als "inflammatorische Zytokine" zusammengefasst (Tab. 16.12). Sie sind zentrale Aktivatoren von Zytokine:inflammatorischeEntzündungszellen, steuern ihre Auswanderung aus dem Blut ins Gewebe, stimulieren ihre Reifung und sorgen so für ihre Nachbildung. Daneben wirken sie auf Zellen des entzündlichen Gewebes und rekrutieren viele dieser Zellen, an Entzündungsreaktionen teilzunehmen. Ein Beispiel ist die Sekretion von degradierenden Enzymen durch Chondrozyten bei einer rheumatoiden Arthritis, die durch Interleukin-1 oder Tumor-Nekrose-Faktor ausgelöst wird.
Bei einer lokalen Entzündung müssen die zirkulierenden Leukozyten die Blutbahn verlassen und in das betroffene Gewebe infiltrieren. Dies geschieht in mehreren Schritten: der Verlangsamung im strömenden Blut im sog. "Rollen", der Anheftung an die Endotheloberfläche und schließlich dem Austritt aus der Blutbahn und der Wanderung zur Noxe und zum geschädigten Gewebe. Dieser komplexe Prozess wird durch mehrere Zytokine gesteuert: Proinflammatorische Zytokine ("Alarm"-Interleukin-1, Tumor-Nekrose-Faktor) induzieren die Bildung von Chemokinen und die Expression von Zellinteraktionsmolekülen Zytokine:proinflammatorischeauf den Endothelzellen. Chemokine, die in der Glykocalix des Endothels festgehalten werden, signalisieren - sehr selektiv - Leukozyten den Ort der Schädigung und leiten sie chemotaktisch dahin.
Ein Charakteristikum von ChemokineEntzündungsreaktionen ist das Auftreten von Fieber. Zytokine wie Interleukin-1 (IL-1) und IL-6 treten im Entzündungsherd auch in die Blutbahn Fieber:Zytokineüber. Mit dem Blut erreichen sie das ZNS und wirken hier als Interleukin-1 (IL-1):Pyrogenendogene Pyrogene. In den Kapillarendothelien des dem HypothalamusInterleukin-6 (IL-6):Pyrogen benachbarten Organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) induzieren sie die Cyclooxygenase-2(COX-2)-Expression und damit die Synthese von Prostaglandin E2 (PGE2). Das freigesetzte PGE2 verstellt im Wärmeregulationszentrum im vorderen Hypothalamus den Sollwert für die Körperkerntemperatur. Die Temperatur steigt durch verminderte Wärmeabgabe und vermehrte Wärmeproduktion.
Eine weitere PGE2:Fiebersystemische Wirkung von IL-6 ist die Induktion von Akute-Phase-Proteinen in der Leber. Ein prominenter Vertreter ist das C-reaktive Protein (CRP), das klinisch als diagnostischer Parameter einer stattfindenden Entzündung verwendet wird. CRP ist ein Opsonin, welches das Komplementsystem aktivieren kann.

Pharmakotherapie entzündlicher Erkrankungen

C-reaktives Protein (CRP)Die bei einer Entzündung freigesetzten terminalen Mediatoren - degradierende Enzyme, Sauerstoff- und Stickstoffspezies - greifen nicht nur Fremdstoffe, sondern auch körpereigeneEntzündungsreaktionen:Pharmakotherapie Gewebe an. Dieselben Mediatoren sind daher bei einer Entzündung sowohl für die Abwehr von Noxen als auch für entzündliche Läsionen verantwortlich.
Eine entzündliche Reaktion wird behandlungsbedürftig, wenn die Entzündung über den Anlass hinausgeht oder selbst Krankheitswert erhält. Bei akuten Ereignissen steht die Unterdrückung von Entzündungssymptomen (wie Schmerz, Schwellung, Fieber) im Vordergrund. Bei längerfristigen und vor allem chronisch-entzündlichen Erkrankungen wird darüber hinaus die Verhinderung von Organschäden, zumindest deren Stillstand, zum entscheidenden Therapieziel.
Es darf aber nicht vergessen werden, dass eine antientzündliche Therapie immer mit dem Risiko des Auflebens oder der Verschlechterung von Infektionserkrankungen einhergeht. Dies ist besonders bei Pharmaka zu bedenken, die an zentralen Angriffspunkten, z.B. der Blockade von Zytokinen, in das Entzündungsgeschehen eingreifen.
Aufgrund der Pathophysiologie einer Entzündung kann man mehrere Ebenen einer antiphlogistischen Therapie unterscheiden. Nichtsteroidale Antiphlogistika hemmen die Synthese von Prostaglandinen und vermindern dadurch die Symptome der Entzündung. Dieser therapeutische Ansatz kommt bei akuten, temporären nichtsteroidale Antiphlogistika (NSA):EntzündungsreaktionenEntzündungen meist allein zum Tragen; bei chronischen Entzündungen dient er der Linderung der Schmerzen und Entzündungssymptome, ohne Verlauf und Progression der Erkrankung wesentlich zu beeinflussen. Eine progressionshemmende Therapie chronisch-entzündlicher Erkrankungen wird durch Eingriffe in die ursächlichen Autoimmunprozesse versucht. Dieses gelingt bisher nur in Ansätzen.
Die verschiedenen therapeutischen Ansätze werden nachfolgend am Beispiel der Pharmakotherapie der rheumatoiden Arthritis besprochen.

Symptomatische Pharmakotherapie, nichtsteroidale Antirheumatika, Glucocorticoide

Nichtsteroidale Antiphlogistika/Antirheumatika, NSA
In Abbildung 16.11 und Tabelle 16.13 sind antiphlogistisch-antirheumatisch wirksame Substanzen (nichtsteroidale Antiphlogistika, NSA) aufgeführt. Viele nichtsteroidale Antiphlogistika sind auch Analgetika und Antipyretika. Sie sind als solche in Kapitel 7 besprochen. Diese Substanzen hemmen die nichtsteroidale Antiphlogistika (NSA):EntzündungsreaktionenBiosynthese von Prostanoiden durch Blockade des Schlüsselenzyms Cyclooxygenase (COX) (vgl. Kap. 15).
Das "klassische" Analgetikum/Antiphlogistikum dieser Gruppe ist Acetylsalicylsäure. Um eine antiphlogistische/antirheumatische Wirkung mit Acetylsalicylsäure zu erzielen, müssen aber deutlich antiphlogistische Therapie:nichtsteroidale Antiphlogistikahöhere Plasmakonzentrationen als bei der antirheumatische TherapieAnalgesie erreicht werden (Tagesdosen bis 5 g, Tab. 16.13). Bei dieser hohen Dosierung sind Acetylsalicylsäure:antiphlogistische Therapieunerwünschte gastrointestinale Wirkungen (Blutungen) so häufig, dass Acetylsalicylsäure in dieser Indikation kaum eingesetzt wird (vgl. Kap. 7).
Diclofenac
Bei rheumatischer Arthritis wird Diclofenac (Voltaren®) (Abb. 16.11 und Tab. 16.13) in einer Dosis von 50 mg (Voltaren® s. Diclofenac3-mal täglich) bzw. 100 mg (in retardierter Form, 1Diclofenac-mal täglich) als das in Deutschland am rheumatische Arthritis:Diclofenachäufigsten verordnete NSA verabreicht. Es unterliegt einem hohen First-Pass-Effekt. Die parenterale Gabe kann zu einem Kreislaufschock führen. Diclofenac sollte daher nicht i.v. verabreicht werden. Die i.m. Gabe ist nur gerechtfertigt bei Patienten, denen eine verzögerte Schmerzminderung nicht zuzumuten ist. Gegen Muskel- und Gelenkschmerzen ist Diclofenac auch als wirkstofffreisetzendes Pflaster verfügbar. Wie bei der häufig praktizierten topischen Anwendung von NSA, z.B. als Salbe oder Gel, gelangt Diclofenac nach befriedigender Resorption nur wenig direkt, sondern überwiegend über das Blut z.B. in das behandelte Gelenk und zeichnet sich dann durch vergleichbare unerwünschte Wirkungen wie bei der oralen Gabe aus.
Ibuprofen, Naproxen
Ein weiteres häufig verwendetes Analgetikum/Antiphlogistikum ist Ibuprofen (Aktren®, Abb. 16.11 und Tab. 16.13). Wie Acetylsalicylsäure muss es zur Erzielung eines antiphlogistischen Effekts höher dosiert Ibuprofenwerden als bei der Behandlung von Schmerzen (bis Aktren® s. Ibuprofenzu 1,6 g/Tag; Tab. 16.13). Gleiches gilt für das strukturverwandte Naproxen (Proxen®), das ein ähnliches Wirkprofil, aber eine deutlich längere Eliminationshalbwertszeit hat als Ibuprofen (Abb. 16.11, Tab. 16.13). Ein Naproxenweiterer Strukturverwandter, Flurbiprofen, ist nur als Proxen® s. Naproxenanalgetische/antiphlogistische Lutschtabletten (FlurbiprofenDobendan Strepsils® Direkt Flurbiprofen) und Dobendan Strepsils® s. Flurbiprofenantiphlogistische Augentropfen (Ocuflur®) im Handel.
"Reservepräparate"
Ocuflur® s. FlurbiprofenWeitere verfügbare nichtsteroidale Antiphlogistika sind aufgrund deutlich höherer Raten unerwünschter Wirkungen nur noch als "Reservepräparate" zu betrachten.
Indometacin (Indomet-ratiopharm®) (Abb. 16.11 und Tab. 16.13) wird oral in Dosen von 50-150 mg pro Tag, verteilt auf 1 bis 3 IndometacinEinzelgaben, gegeben. Es hat im Vergleich zu den Indomet-ratiopharm® s. Indometacinanderen NSA eine mittellange Plasmahalbwertszeit, die sehr variiert. Unerwünschte Wirkungen werden häufig beobachtet. Zu den bekannten gastrointestinalen Wirkungen der NSA kommen vor allem zentralnervöse Wirkungen (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit).
Piroxicam (Piroxicam-ratiopharm®) wird in einer Dosis von 10-20 mg einmal täglich oral verabreicht. Seine Bioverfügbarkeit beträgtPiroxicam nahezu 100%. Als Folge seiner extrem langen Piroxicam-ratiopharm® s. PiroxicamPlasmahalbwertszeit (bis 50 h) kann es zur Kumulation und zu schwerwiegenden gastrointestinalen und renalen unerwünschten Wirkungen speziell bei älteren Patienten kommen. Piroxicam sollte daher mit großer Zurückhaltung eingesetzt werden.
Das Pyrazolidindionderivat Phenylbutazon (Ambene®) zeichnet sich durch eine starke antiphlogistische Wirksamkeit, aber im Vergleich zu den anderen NSA auch durch häufige Phenylbutazontoxische Effekte und unerwünschte Wirkungen (Ambene® s. PhenylbutazonAgranulozytose, Ödembildung) aus. Es wird in einer Dosis von 200-600 mg einmal täglich oral verabreicht Die Plasmahalbwertszeit kann mehrere Tage betragen. Hauptursachen für die langsame Elimination sind die starke Bindung an Plasmaproteine und die hohe tubuläre Rückdiffusionsrate. Phenylbutazon ist nur zur Behandlung der ankylosierenden Spondylitis (Morbus Bechterew), akuter Schübe der chronischen Polyarthritis und akuter Gichtanfälle zugelassen. Die Anwendung sollte auf die Dauer einer Woche beschränkt werden.
Prävention gastrointestinaler Nebenwirkungen der NSA
Wie in Kapitel 7 und Kapitel 15Kapitel 7Kapitel 15 dargestellt, sind Magenschleimhautschäden und -nichtsteroidale Antiphlogistika (NSA):Nebenwirkungenblutungen die wichtigsten unerwünschten Wirkungen, die allen NSA gemeinsam sind. Sie können durch die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpeninhibitoren (Kap. Magenschleimhautschäden/-blutungen:nichtsteroidale Antiphlogistika23), H2-Rezeptor-Antagonisten (Kap. 23) oder dem Prostaglandin-E-Analogon Misoprostol (Kap. 15) verringert werden. Diclofenac wird in fixer Kombination mit Misoprostol in magensaftresistenter Formulierung (Arthotec®) angeboten. Dabei sind jedoch unerwünschte Wirkungen des Misoprostols (v.a. Diarrhö, Kap. 15) zu Arthotec®beachten. Zudem ist seine Gabe bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kontraindiziert.
Selektive Inhibitoren der Cyclooxygenase-2
Da die inflammatorischen Prostaglandine bei Entzündungsphänomenen vorwiegend über den COX-2-Weg gebildet Cyclooxygenase-2 (COX-2):Hemmer/Inhibitorenwerden, unerwünschte Wirkungen der o.g. konventionellen NSA (Verlängerung der Blutungszeit, Magenschleimhautschäden, vgl. Kap. 15) aber überwiegend durch Hemmung der COX-1 bedingt sind, wurden selektive Hemmstoffe der COX-2 entwickelt. Diese zeigen in der Tat weniger gastrointestinale Nebenwirkungen.
Das Oxicam Meloxicam (Mobec®) zeigt in vitro eine gewisse COX-2-Selektivität, klinisch weist es aber nur eine dem Diclofenac vergleichbare COX-2-SelektivitätMeloxicam auf. Bei äquiantiphlogistischer Dosierung Mobec® s. Meloxicam(> 7,5 mg/Tag) ist seine Verträglichkeit nicht besser als die anderer konventioneller NSA mit kurzer oder mittlerer Halbwertszeit.
COX-2-selektiver sind die neueren "Coxibe" Celecoxib (Celebrex®) und Etoricoxib (Arcoxia®). Als erste Coxibeinjizierbare (i.v., i.m.) Form CelecoxibCelebrex® s. Celecoxibeines selektiven COX-2-Inhibitors ist Parecoxib (Dynastat®) für eine Etoricoxibkurzfristige postoperative Arcoxia® s. EtoricoxibSchmerztherapie zugelassen. Parecoxib ist ein Pro-Drug und wird nach Injektion durch ParecoxibEsterhydrolyse schnell in seine Wirkform ValdecoxibDynastat® s. Parecoxib umgesetzt. Interessanterweise wurde Valdecoxib selbst aus dem Handel genommen (s.u.).
Mehrere Coxibe wurden kurz nach Einführung wegen unerwünschter Wirkung wieder vom Markt genommen; so Rofecoxib (ehemals VIOXX®) 2004 wegen erhöhten Valdecoxibkardiovaskulären Risikos, Valdecoxib (ehemals Bextra®) 2005 wegen erhöhten kardiovaskulären Risikos und schwerer allergischer Hauterscheinungen und Lumiracoxib (Rofecoxibehemals Prexige®) 2007 wegen Hepatotoxizität.
Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat 2007 Etoricoxib (Arcoxia®) wegen "Kardiotoxizität" die Zulassung verweigert.
Glucocorticoide
LumiracoxibAlle als Arzneimittel verwendeten Glucocorticoide leiten sich strukturell von dem Arcoxia® s. EtoricoxibNebennierenrindenhormon Cortisol ab. Durch chemische Abwandlung können die pharmakokinetischen Eigenschaften wie GlukokortikoideResorption, Metabolisierung oder Ausscheidung verändert werden. Auch die Wirkstärke (Potenz) kann erheblich gesteigert werden. CortisolAlle Zellen des Organismus besitzen den gleichen Glucocorticoidrezeptor. Ein Glucocorticoid mit hoher pharmakologisch erwünschter Wirkung führt deshalb auch im gleichen Maße zu unerwünschten Nebenwirkungen (Kap. 28).
Allgemeiner Wirkmechanismus
Alle Glucocorticoide binden an den spezifischen Glucocorticoidrezeptor, der im Zytosol in inaktiver Form an das Hitzeschockprotein HSP 90 gebunden ist. Nach Hormonbindung kommt es nach Dissoziation von diesem Glukokortikoide:WirkmechanismenProtein zu einer Dimerisierung, und der Rezeptor-Glucocorticoid-Komplex transloziert in den Zellkern, wo er an die Glucocorticoid-responsiven Elemente (GRE) der DNA bindet. Durch diese Elemente wird die Transkriptionsrate von 50 bis 100 Genen verändert. Neben der erhöhten Synthese vor allem von Enzymproteinen (= glucocorticoide Wirkung) kann die Synthese anderer Proteine abgeschaltet werden. Auf dem zweiten Mechanismus beruhen vor allem die antiphlogistischen, antiallergischen und immunsuppressiven Wirkungen.
Antiphlogistischer Wirkmechanismus
Glucocorticoide sind die wirksamsten entzündungshemmenden Wirkstoffe, die heute verfügbar sind. Die antiphlogistische Wirkung beruht auf mehreren Mechanismen (Tab. 16.14). Glukokortikoide:antiphlogistische TherapieIn aktivierten Makrophagen (und anderen Entzündungszellen) wird die Synthese von Zytokinen wie antiphlogistische Therapie:GlukokortikoideInterleukin-1 oder Tumor-Nekrose-Faktor α abgeschaltet. Ebenso wird die Synthese von degradierenden Enzymen vermindert. Die Bildung von Prostaglandinen wird auf mehreren Ebenen gehemmt. Neben der verringerten Expression induzierender Zytokine wie Interleukin-1 oder Interferon-γ wird auch die Genexpression des induzierbaren Enzyms COX-2 unterdrückt. Zusätzlich wird die Phospholipase A2 gehemmt, die die Freisetzung von Arachidonsäure, dem Ausgangssubstrat der Prostaglandine und Leukotriene, katalysiert. In ähnlicher Weise vermindern Glucocorticoide die Bildung von NO• dadurch, dass die Expression der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) verhindert wird.
Bei der Hemmung der Synthese proinflammatorischer Proteine sind mehrere molekulare Mechanismen wirksam. Die in der Abbildung 16.12 aufgezeigten Mechanismen bis hängen von der Bindung eines GRE an den jeweiligen Genpromotor ab. Bei den Mechanismen und regulieren GRE die Genexpression negativ. Mechanismus besteht in der Induktion von Genexpression durch GRE (und anschließender Proteinsynthese). Der Mechanismus ist hiervon unabhängig. Dies konnte dadurch gezeigt werden, dass auch Glucocorticoid-Rezeptor-Konstrukte, denen die DNA-Bindungsstelle fehlte, bei der Hemmung der Synthese einiger entzündungsrelevanter Proteine wirksam waren. Welche Mechanismen im Einzelnen wirksam sind, ist nicht klar; möglicherweise wird die große antiphlogistische Effizienz der Glucocorticoide gerade dadurch erreicht, dass mehrere molekulare Mechanismen beteiligt sind.
Bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen führt auch die Suppression der die Krankheit perpetuierenden Autoimmunreaktion zu einer Verminderung von Entzündungsreaktionen. Glucocorticoide hemmen die chronisch-entzündliche Erkrankungen:GlukokortikoideSynthese von Interleukin-2. Dadurch wird die Aktivierung von T-Lymphozyten blockiert. Hierzu trägt auch die verminderte Expression von MHC-codierten Molekülen bei, wodurch die Antigenpräsentation für T-Lymphozyten verschlechtert wird. In vivo haben Glucocorticoide eine starke immunsuppressive Wirkung auf zelluläre Immunreaktionen; die Antikörpersynthese wird dagegen nicht oder nur durch sehr hohe Konzentrationen beeinflusst.
Unerwünschte Wirkungen

Bei der antiphlogistischen Therapie erreichen die Glucocorticoide Konzentrationen im Plasma, die mehrfach über denen der physiologischen Ausschüttung von Cortisol liegen. Die unerwünschten Wirkungen sind vorwiegend eine zu starke Ausprägung ihrer physiologischen (metabolischen) Wirkungen. Das Auftreten und die Stärke von Nebenwirkungen hängen von der verabreichten täglichen Dosis, der Dauer und der Art der Verabreichung ab (vgl. Kap. 28).

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Osteoporose, Wachstumsstörungen bei Kindern, das Manifestwerden oder Entgleisen eines Diabetes mellitus und z.B. in Kombination mit NSA die Verstärkung von Magenulzera. Weiterhin kann es zu Hypertonie und Störungen des Salz- und Wasserhaushalts kommen. Seltener sind Katarakte im Auge, Steroidakne, eine erhöhte Thromboseneigung sowie psychische oder neurologische Störungen. Durch Störung der hormonellen Regelkreise tritt regelmäßig eine relative Nebenniereninsuffizienz auf, die bei langfristiger und insbesondere nichtzirkadianer Verabreichung absolut werden kann.

Langfristig wirksame Antirheumatika (LWAR), Basistherapeutika

Unter diesem Begriff werden verschiedene Glukokortikoide:Nebenwirkungenvor allem bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis Antirheumatika:langfristig wirksame (LWAR)angewandte Pharmaka zusammengefasst, die einige gemeinsame Eigenschaften haben: langfristig wirksame Antirheumatika (LWAR)Sie wirken erst nach längerer Zeit, oft erst nach einigen Wochen. Eine Ausnahme hiervon stellen die neuen biotechnologisch hergestellten Zytokininhibitoren dar, die schnell eine Wirkung zeigen (s.u.). In vielen Fällen induzieren Basistherapeutika lang anhaltende klinische Besserungen ("Remissionen"). Im Englischen werden sie als "disease modifying antirheumatic drugs" bezeichnet; die Abkürzung DMARDs findet man auch im deutschen Schrifttum.
Die langfristig wirksamen Antirheumatika greifen auf der Ebene der Entzündungsauslösung ein. Der molekulare Wirkungsmechanismus der einzelnen Substanzen ist zum Teil DMARD (disease modifying antirheumatic drug)unbekannt. Alle verändern langfristig die Eigenschaften von Entzündungszellen, insbesondere auch von Makrophagen, in einer Weise, dass ihre Fähigkeit, Entzündungsmediatoren zu sezernieren, vermindert wird.
Methotrexat

Der Folsäureantagonist Methotrexat wird seit mehr als 40 Jahren in der Tumortherapie angewandt (Kap. 35.9.1). In den letzten Jahren wurde er als sehr effektives LWAR erkannt. Dabei reichen viel niedrigere Dosierungen aus, als sie für die Tumortherapie notwendig sind. So beträgt bei rheumatoider Arthritis die mittlere Dosierung 7,5-20 mg Methotrexat pro Woche. Die klinische Wirkung tritt nach etwa 6 Wochen ein. Der Wirkmechanismus besteht vor allem in der Reduktion der Zytokinsynthese (z.B. Interleukin-1). Bei der geringen Dosierung kann Methotrexat i.m. oder oral verabreicht werden. Eine wesentliche Immunsuppression tritt in dieser niedrigen Dosierung nicht auf (Kap. 16.3.5). Methotrexat wird weitgehend unverändert über die Niere ausgeschieden.

Trotz der niedrigen Dosierung treten auch unerwünschte Wirkungen auf. Dazu gehören Störungen des Gastrointestinaltrakts und Leberschädigung (Anstieg von Transaminasen; sehr selten Leberfibrose), Leukopenie, Thrombozytopenie, Nierenschädigungen, Impotenz (Tab. 16.15). Zusätzlich werden Depression und Antriebslosigkeit beobachtet. Auch in niedriger Dosierung wirkt Methotrexat teratogen; bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte es daher nur bei strikter Empfängnisverhütung angewandt werden.

Immunsuppressiva als "Reserve-Basistherapeutika"
Aus der Methotrexatpathophysiologischen Erkenntnis, dass Autoimmunreaktionen für die Perpetuation von Methotrexat:NebenwirkungenEntzündungen verantwortlich sind, werden bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen auch Immunsuppressiva eingesetzt. Da die hierfür zur Verfügung stehenden Arzneimittel deutliche unerwünschte Wirkungen haben (Tab. 16.15), bleibt die Therapie auf schwere Verlaufsformen Immunsuppressiva:chronisch-entzündliche Erkrankungenbeschränkt. Neben dem bereits erwähnten Methotrexat sind als "Reserve-Basistherapeutika" zur Therapie der rheumatoiden Arthritis die zytotoxischen Immunsuppressiva Cyclophosphamid (Endoxan®, 2 mg/kg/d, p.o.) und Azathioprin (Imurek®, 1-3 mg/kg/d p.o.) sowie Ciclosporin (Immunosporin®, 2-5 mg/kg/d) zugelassen (vgl.Cyclophosphamid:chronisch-entzündliche Erkrankungen Kap. 16.3.5). Diese können bei starker Azathioprin:chronisch-entzündliche ErkrankungenProgression den Immunosporin® s. CiclosporinKrankheitsprozess unterbrechen.
Leflunomid
Leflunomid (Arava®) (Abb. 16.13) wird im OrganismusCiclosporin:chronisch-entzündliche Erkrankungen sehr rasch in den aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. Dieser hemmt die LeflunomidDihydroorotatdehydrogenase, das Schlüsselenzym bei der De-novo-Arava® s. LeflunomidSynthese von Pyrimidinbasen. Leflunomid führt so zu einer Verringerung der Proliferation aktivierter T-Lymphozyten bei chronischen Entzündungen.

Zur Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis wird Leflunomid mit einer Tagesdosis von 10-20 mg p.o. eingesetzt.

Der aktive Metabolit zeichnet sich durch eine sehr hohe Plasmaproteinbindung (> 99%) und eine sehr langsame Ausscheidung (Eliminationshalbwertszeit 14 Tage) aus, die auf einen ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf zurückzuführen ist. Eine beschleunigte Elimination kann durch oral verabreichte Ionenaustauscherharze erzielt werden.

Als unerwünschte Wirkungen wurden Diarrhö, Infektionen der Atemwege, Übelkeit und Kopfschmerzen, Alopezie sowie Leberschädigungen häufig beschrieben. Hepatotoxische Wirkungen werden durch die gleichzeitige Gabe anderer potentiell lebertoxischer Substanzen wie z.B. Methotrexat erhöht, regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion sind daher unerlässlich. Während der Anwendung von Leflunomid sollten Männer und Frauen einen zuverlässigen Empfängnisschutz praktizieren (Tab. 16.15).

Sulfasalazin
Sulfasalazin (Azulfidine®) (chemische Struktur rheumatoide Arthritis:LeflunomidAbb. 23.14) ist eine Leflunomid:NebenwirkungenMolekülverbindung zwischen dem Sulfonamid Sulfapyridin und dem Salicylat Mesalazin (5-SulfasalazinAminosalicylsäure), das Azulfidine® s. Sulfasalazinantiphlogistisch wirksam ist. Die Verbindung wird im Kolon gespalten. Das Spaltprodukt Mesalazin wird aus dem Kolon nur sehr wenig resorbiert. Entsprechend stellt SulfapyridinSulfasalazin eine Standardtherapie bei entzündlichen Darmerkrankungen wie der Colitis ulcerosa dar (Kap. 23.6).

Sulfasalazin ist schon vor Jahrzehnten in der Therapie der rheumatoiden Arthritis verwendet worden. Neuere kontrollierte klinische Studien belegen seine Wirksamkeit. Der Mechanismus ist unklar, ebenso auch, welche der Komponenten für die Wirkung verantwortlich ist. Sulfasalazin wird in einer Dosierung von 2-3 g/d (in 2-3 Gaben) verabreicht. Eine klinische Wirkung tritt nach 4 bis 8 Wochen Behandlung ein.

Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, Hautallergien mit Urtikaria, seltener Leukopenie und eine Megaloblastenanämie. Zusätzlich kann Oligospermie auftreten (Tab. 16.15).

Biotechnologisch hergestellte Zytokininhibitoren ("Biologicals")
MesalazinSulfasalazin:rheumatoide ArthritisEinigerheumatoide Arthritis:Sulfasalazin der in Kapitel 16.3.6 genannten biotechnologisch hergestellten Sulfasalazin:NebenwirkungenZytokininhibitoren:biotechnologisch hergestellteImmunsuppressiva sind für die Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Dies sind die Anti-TNF-a-Antikörper Infliximab (Remicade®, 3 Biologicalsmg/kg i.v. alle 6-8 Wochen) und Adalimumab (Humira®, 40 mg alle 2 Wochen s.c.), der rheumatoide Arthritis:Biologicalslösliche TNF-α-Rezeptor (TNF-α-"Fänger") Etanercept (Enbrel®, 25 mg zweimal wöchentlichInfliximab s.c.) und der Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist AdalimumabAnakinra (Kineret®, 100 mg/d s.c., nur zusammen mit Methotrexat). Als Proteine Etanerceptmüssen sie parenteral appliziert werden. Im Gegensatz zu den klassischen Basistherapeutika setzt ihre AnakinraWirkung schnell ein, nach Absetzen kann es Kineret® s. Anakinraaber auch sehr schnell zu einem Wiederaufflammen der Symptome kommen. Bei Infliximab und Adalimumab, weniger bei Etanercept, besteht die Gefahr der Reaktivierung einer stattgehabten Tuberkulose oder einer "ruhenden" Hepatitis. Temporäre Unverträglichkeitserscheinungen (Flush, Blutdruckabfall) sind häufig. Die antirheumatische Effektivität von Anakinra scheint geringer zu sein als bei den TNF-α-Antagonisten, die häufige Injektion bringt Compliance-Probleme mit sich (Tab. 16.15).
Weitere (ältere) Basistherapeutika
Bei Kombinationen mehrerer LWAR wird noch das Malariamittel Hydroxychloroquin (Quensyl®, 200-400 mg/d p.o.) (Kap. 36.22.1) eingesetzt. Als häufigste unerwünschte Wirkung tritt in bis zu 50% der Fälle eine meist reversible Keratopathie Hydroxychloroquindurch Einlagerung in die Cornea auf seltener eineQuensyl® s. Hydroxychloroquin irreversible Retinopathie mit Sehstörungen (z.B. Ausfall des Rotsehens) bis evtl. zur Blindheit. Daher sind regelmäßige ophthalmologische Kontrollen notwendig (Tab. 16.15).
Die früher in der Rheumatherapie verwendeten organischen Goldverbindungen (z.B. Natriumaurothiomalat [Tauredon®, i.m. Gabe] oder Auranofin [Ridaura®, Goldverbindungen:organischeorale Gabe]) spielen heute aufgrund der schweren unerwünschten Wirkungen (Tab. 16.15NatriumaurothiomalatTauredon® s. Natriumaurothiomalat) keine wesentliche Rolle mehr.

"Antirheumatika" mit fragwürdiger Wirkung

Wenn man Auranofindegenerative Erkrankungen des Ridaura® s. AuranofinBewegungsapparates mit einbezieht, leidet ein großer Teil der Bevölkerung an "rheumatischen" Beschwerden. In diesem großen "Markt" wird eine Vielzahl von Arzneien mit ungesicherter Wirkung zur Linderung und Heilung angeboten. Diese reichen von pflanzlichen Zubereitungen (Tees, standardisierte Extrakte), z.B. aus Teufelskrallenwurzeln oder Brennnesselblättern, über bakterielle Extrakte bis hin zu verschiedenen Enzymgemischen. Für keine dieser Arzneien ist in kontrollierten klinischen Studien eine überzeugende Wirkung belegt. Dies gilt auch für antioxidativ wirkende Vitamine, wie das Vitamin E, das über einen ungeklärten Mechanismus zu einer geringfügigen Schmerzreduktion führen soll.
Eine besondere Betrachtung ist für die sogenannten Chondroprotektiva notwendig, die aus Bestandteilen von Knorpel (Glucosaminsulfat, Hyaluronsäure, Kollagen), aber auch aus Organextrakten (Knorpel, Knochenmark) bestehen. Eine überzeugende klinische Wirkung ist in keinem Fall belegt, wohl aber sind Chondroprotektivaschwere, vor allem immunologische unerwünschte Wirkungen bis zum Schock dokumentiert.

Therapie der rheumatoiden Arthritis

Für die Therapie der rheumatoiden Arthritis existieren mehrere Schemata, die den Schweregrad der Erkrankung einbeziehen ("Stufenschemata", "Treppenschemata" etc.). Abbildung 16.14 zeigt schematisch einige Grundzüge. Wichtiges Kriterium für die Veränderung der Therapie ist Besserung oder Stillstand der Erkrankung. Dabei sollte die Wirksamkeit der jeweiligen Therapie 3 Monate geprüft werden.

Immunstimulation

Immunmodulatoren werden im Angelsächsischen auch als "biological response rheumatoide Arthritis:Therapiemodifier", BRM, bezeichnet. Beide Benennungen bringen zum Ausdruck, dass solche immunstimulatorische TherapieSubstanzen die Abwehrleistung Immunmodulatorendes Immunsystems modulieren, wobei natürlich für den Patienten ein günstiger Effekt erwartet wird. Bei einer solchen biological response modifier (BRM)Definition würden auch die modernen nichtzytotoxischen Immunsuppressiva in diese Gruppe gehören.
In einem engeren Sinne versteht man unter Immunmodulatoren Stoffe, die die immunologische Abwehr des Immunsystems verbessern; dabei wird dann auch der Begriff Immunstimulantien gebraucht. Eine etablierte Maßnahme, die immunologische Abwehr gegen Infektionskrankheiten zu verbessern, ist die Impfung. Dabei werden antigene Bestandteile in Form von attenuierten Lebendkeimen, nichtinfektiösen Antigenzubereitungen oder ungiftigen Toxoiden verabreicht, die dann bei erfolgreicher Immunisierung zu einem lang anhaltenden Schutz vor einer Infektion führen. Der Impfschutz richtet sich ausschließlich gegen solche Infektionserreger, deren Bestandteile im Impfstoff enthalten waren.
Im Gegensatz dazu werden als Immunmodulatoren oder Immunstimulantien Stoffe verwandt, die keinerlei Verwandtschaft mit den Krankheitsauslösern besitzen, gegen die die Immunabwehr verstärkt werden soll, seien dies Infektionserreger oder maligne Tumoren. Sie können eine Steigerung der erwünschten Abwehrleistung nur dadurch erreichen, dass antigenunspezifisch alle Reaktionen des Immunsystems verstärkt werden. Dies birgt natürlich auch die Gefahr in sich, dass Reaktionen gegen solche Antigene möglich werden, die beim Gesunden streng kontrolliert werden. In erster Linie sind dies die physiologisch unterdrückten Reaktionen gegen körpereigene Antigene. Als Folge können Autoimmunerkrankungen oder chronisch-entzündliche Erkrankungen entstehen; auch können klinisch nicht manifeste Allergien exazerbieren und zu einer allergischen Reaktion führen. Ähnlich wie die globale Immunsuppression bewegt sich daher auch die globale Immunstimulation auf einem sehr schmalen Grat. Dies sollte bedacht werden, wenn für eine "Stärkung der körpereigenen Abwehr" geworben wird, wobei unterschwellig suggeriert wird, dass dies nebenwirkungsfrei geschehe.
Die Zahl von Immunstimulantien ist sehr groß, die in In-vitro-Versuchen die Aktivität von Zellen des Immunsystems verändern. Zum einen Teil handelt es sich um wenig definierte Stoffgemische wie Extrakte aus Pflanzen, Mikroben oder tierischen Organen. Aus ihnen wurden auch Einzelstoffe isoliert, von denen einige Peptide auch gentechnologisch hergestellt wurden. Andere Stoffe werden chemisch synthetisiert. Einige dieser Immunstimulantien sind in Tabelle 16.16 zusammengestellt. Bis auf vereinzelte Ausnahmen ist der therapeutische Nutzen durch klinische Studien nicht belegt.
Zu diesen Ausnahmen gehören die Einzelstoffe, die Liganden für Toll-like-Rezeptoren (TLR) darstellen. Besonders die Zellen des angeborenen Immunsystems exprimieren eine Vielzahl von TLRs (TLR-1 bis TLR-11) in Toll-like-Rezeptoren (TLR):Ligandenunterschiedlichen Kombinationen. Diese invarianten Rezeptoren erkennen bestimmte Muster, die auf Pathogenen, nicht aber auf körpereigenen Zellen vorkommen. Die Interaktion dieser Rezeptoren (engl. "pattern recognition receptors", PRRs) mit ihren Liganden führt zur Aktivierung zellulärer Effektorfunktionen und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine. Lipopolysaccharide auf der Oberfläche pattern recognition receptors (PRR)gramnegativer Bakterien wurde als erster TLR-Ligand (für TLR-4) identifiziert. Durch große Anstrengungen in der präklinischen Forschung sind mittlerweile eine Vielzahl von TLR-Liganden identifiziert und ihre genaue Wirkungsweise entschlüsselt worden. Einige dieser Liganden befinden sich in klinischen Studien bis einschließlich Phase III und versprechen als wirkungsvolle Adjuvantien die Verbesserung von Impfstoffen. Der erste Ligand mit klinischer Zulassung ist Imiquimod.
Imiquimod
Imiquimod (Aldara®) wird zur lokalen Therapie der häufig durch das humane Papillomavirus ausgelösten Feigwarzenbildung eingesetzt. Weiterhin wird Imiquimod zur Behandlung von Basaliomen und ImiquimodMelanomen eingesetzt. Als Wirkmechanismus wirdAldara® s. Imiquimod eine Aktivierung von Zellen des angeborenen Immunsystems (Langerhans-Zellen, dermale Mastzellen) nach Bindung von Imiquimod an den TLR7 zugrunde gelegt.
Glatiramer
Glatiramer-Acetat (Copaxone®) ist ein Immunmodulator zur Therapie der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose. Es ist ein synthetisches Gemisch zufällig angeordneter Polymere Glatiramer-Acetataus Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin mit einerCopaxone® s. Glatiramer-Acetat mittleren Molekülmasse von 4,7-11,0 kD (45-100 Aminosäuren). Die Wirksamkeit der Substanz ist umstritten. Die gegenwärtig zur Verfügung stehenden Daten ergeben keinen entscheidenden Nachweis dafür, dass Glatiramer-Acetat eine signifikante Wirkung auf die Progression der multiplen Sklerose hat.
Lenalidomid
Lenalidomid (Revlimid®) ist strukturell dem Thalidomid (ehemals Contergan®) sehr ähnlich. Lenalidomid ist ein Immunmodulator mit vielfältigen Wirkungen. Er hemmt die Proliferation Lenalidomidbestimmter hämatopoetischer Tumorzellen, fördert die Revlimid® s. Lenalidomiddurch T-Lymphozyten und natürliche Killer(NK)-Zellen vermittelte Immunität, stimuliert die Erythropoese, hemmt die Angiogenese und die Produktion proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α und Interleukin-6 und -12. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht bekannt. Lenalidomid ist als "orphan drug" bei Patienten mit multiplem Myelom zugelassen, die vorher mindestens eine andere Therapie erhalten haben. Lenalidomid wird dabei immer mit Dexamethason kombiniert. Weibliche Patienten müssen ein striktes Schwangerschaftsverhütungsprogramm einhalten.

Mediatoren des Immunsystems - Zytokine

Alle Immunreaktionen werden durch eine Vielzahl von Mediatoren reguliert. Eine größere Gruppe dieser Mediatoren wird als Zytokine bezeichnet; fast 100 dieser Proteine sind strukturell aufgeklärt und Immunreaktionen:Mediatorenbiologisch charakterisiert. Zytokine steuern die Differenzierung und Aktivierung aller Zellen des ZytokineImmunsystems. Sie sind auch an einigen wichtigen Effektorfunktionen wie der Entzündung beteiligt. Mithilfe der Gentechnik lassen sich Zytokine in so großen Mengen herstellen, dass sie als Pharmaka eingesetzt werden können.
Kolonie-stimulierende Faktoren (colony-stimulating factors, CSF)
Wie Erythrozyten und Thrombozyten müssen auch Zellen des Immunsystems lebenslang gebildet werden. Dies gilt ganz besonders für Granulozyten und Monozyten, die nur relativ kurzlebig sind. Kolonie-stimulierende Faktoren (colony stimulating factors, CSF)Deren Differenzierung aus hämatopoetischen Stammzellen wird durch Glykoproteine gesteuert, die als Kolonie-stimulierende Faktoren bezeichnet werden. Die Strukturen der wichtigsten CSF und ihrer Rezeptoren sind durch molekulare Klonierung aufgeklärt.
Während Multi-CSF (= Interleukin-3) und GM-CSF in frühe Differenzierungsstufen eingreifen und daher zur vermehrten Bildung von Monozyten, Granulozyten und Thrombozyten führen, induzieren M-CSF oder G-CSF bei späteren Differenzierungsschritten selektiv die Multi-CSFVermehrung von Monozyten oder neutrophilen Granulozyten.
Granulozyten-CSF (G-CSF)
Die Gabe von G-CSF führt dosisabhängig zu einer bis zu 100-fachen Erhöhung der Granulozytenzahl im Blut und zu einer Verbesserung von Granulozyten-CSF (G-CSF)Granulozytenfunktionen ohne wesentliche Effekte auf andere Blutzellen.

Als Protein muss G-CSF parenteral i.v. oder s.c. verabreicht werden. Nach s.c. Injektion wird es rasch resorbiert; maximale Serumspiegel treten nach 2 bis 6 Stunden auf. Die Elimination erfolgt durch Metabolisierung zu Peptiden mit einer Halbwertszeit von etwa 3,5 Stunden.

Indikationen für G-CSF sind klinisch relevante angeborene oder erworbene (v.a. zytostatikabedingte) Neutropenien. Durch Gabe von G-CSF wird das Infektionsrisiko deutlich vermindert. Bei mit Zytostatika behandelten malignen Tumoren wird keine Lebensverlängerung erreicht.

Als unerwünschte Wirkungen treten häufig Knochenschmerzen (Expansion des Knochenmarks!) und auch Kopf- und Rückenschmerzen auf. Seltener sind: Schwindel, Übelkeit, Fieber, Anstieg von Leberenzymen.

Filgrastim
Filgrastim (G-CSF s. Granulozyten-CSFNeupogen®) ist ein gentechnisch in Bakterien hergestellter humaner G-CSF, der sich bei gleichen Wirkungen vom natürlichen G-CSF durch ein zusätzliches Methionin und das Fehlen der O-FilgrastimGlykosylierung unterscheidet.

Die mittlere Dosierung beträgt 5 μg/kg Körpergewicht (s.c.). Die Anwendung erfolgt, bis die Anzahl neutrophiler Granulozyten nach dem Nadir wieder im Normbereich ist (meist 7-9 Tage).

Lenograstim
Lenograstim Neupogen® s. Filgrastim(Granocyte®) ist ein in CHO("chinese hamster ovary")-Zellen hergestellter humaner G-CSF, der mit dem natürlichen Faktor identisch ist. Dosierung und Anwendung erfolgen wie beim Filgrastim.
Granulozyten-Monozyten-CSF (GM-CSF)
LenograstimGM-CSF stimuliert Granocyte® s. Lenograstimdie Bildung von Granulozyten und Monozyten/Makrophagen und dient zur Verbesserung der Funktionen der reifen Zellen wie der Phagozytose. Es mussGranulozyten-Monozyten-CSF (GM-CSF) wie alle Proteine parenteral verabreicht werden.

Nach s.c. Injektion werden maximale Plasmaspiegel nach 3 bis 4 Stunden erreicht; die Halbwertszeit beträgt 2 bis 3 Stunden.

Indikationen sind klinisch relevante Neutropenien; nach Behandlung mit Zytostatika führt GM-CSF zur Reduktion des Infektionsrisikos.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen ähneln denen von G-CSF; sie sind häufig schwerwiegender.

Interferone
GM-CSF s. Granulozyten-Monozyten-CSFAls Interferone wird eine Familie von zum größten Teil glykosylierten Proteinen bezeichnet, deren gemeinsame Wirkung darin besteht, Zellen vor einer Infektion mit Viren zu schützen. Aufgrund ihrer Struktur Interferone s.a. IFNunterscheidet man drei Klassen, die Interferone-α (eine Klasse Interferone:Immunstimulationmit 15 Proteinen), Interferon-β und -γ (mit je einem Molekül).
Die Interferone-α werden vor allem in Monozyten gebildet. In der gleichen Spezies haben sie untereinander eine Aminosäuresequenzhomologie von etwa 80%. Interferon-β wird vorwiegend in Fibroblasten, aber auch von Monozyten und dendritischen Zellen IFN-<03B1>synthetisiert. Die Aminosäuresequenzhomologie zu den Interferonen-α beträgt etwa 30%. Interferon-γ wird von T-Lymphozyten sezerniert, es gehört funktionell zur Gruppe der Interleukine. ZuIFN-<03B2> den anderen Interferonen besteht nur eine sehr geringe Aminosäuresequenzhomologie.
Alle Interferone werden nur nach Stimulation gebildet und sezerniert. Induktoren für Interferon-α und -β IFN-<03B3>sind neben Viren vor allem bakterielle Oberflächenbestandteile (z.B. Lipopolysaccharide) oder Polyanionen. Die Synthese von Interferon-γ wird bei der Aktivierung von T-Lymphozyten induziert, daher auch die alte Bezeichnung "Immuninterferon".
Die Interferone-α und -β binden an denselben Rezeptor und haben daher ähnliche Wirkungen. Neben der antiviralen Schutzwirkung besitzen sie antiproliferative Eigenschaften, führen zur verstärkten Expression von HLA-A-, -B- und -C-Molekülen und aktivieren zelluläre Effektorsysteme des Immunsystems (z.B. von natürlichen Killerzellen, zytotoxischen T-Lymphozyten und Makrophagen).
Interferon-γ bindet an einen eigenen Rezeptor. Neben der antiviralen Schutzwirkung ist es vor allem an der Differenzierung, Aktivierung und Regulation von Zellen des Immunsystems beteiligt. Interferon-γ ist der wichtigste von T-Lymphozyten gebildete makrophagenaktivierende Faktor.
Die antivirale Schutzwirkung von Interferonen beruht auf mehreren Mechanismen. Unter anderem hemmen Interferone die Synthese früher Virusproteine und die Ausschleusung von Virionen aus der Zelle. Bei Infektionen mit lytischen Viren werden in Interferon-aktivierten Zellen Endoribonukleasen aktiviert, die die Virusvermehrung hemmen. Die antiproliferative Wirkung erfolgt u.a. durch die Induktion von Endonukleasen und die Hemmung von Proteinkinase-Kaskaden. Beides führt zur Hemmung der zellulären Proteinsynthese.

Als Proteine werden Interferone parenteral, i.m. oder s.c. verabreicht. Maximale Serumkonzentrationen von Interferon-α werden nach 4 (i.m.) bis 7 Stunden (s.c.) erreicht. Interferone werden rasch ausgeschieden, die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt nach i.v. Injektion bei 30 Minuten, nach s.c. Injektion bei mehreren Stunden.

Zwecks Verlängerung der Halbwertszeiten von Interferonen in vivo werden vermehrt Modifikationen (z.B. Pegylierung, s. Interferon-α) eingefügt.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängige grippeähnliche Symptome mit Fieber, Schüttelfrost und Müdigkeit. Andere häufige unerwünschte Wirkungen sind: passagere Leukopenien, Anstieg von Lebertransaminasen, Somnolenz. Seltener treten Tachykardien, Blutdruckabfall und lang anhaltende Leukopenien auf.

Interferone-a
  • ·

    Interferon-a-2a (Roferon-A®, pegyliert: Pegasys®)

  • ·

    Interferon-a-2b (IntronA®, pegyliert: PegIntron®).

Klinisch gesicherte Indikationen für die Therapie mit Interferonen-α sind: chronisch aktive Hepatitiden B und C, Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie, kutanes T-Zell-Lymphom und einige andere Lymphome, malignes Melanom, Nierenzellkarzinom und Kaposi-Sarkom bei Patienten mit AIDS.

Die mittlere Dosierung beträgt 2 × 106 IE/m2 Körperoberfläche (3 × pro Woche); in klinischen Studien mit malignen Tumoren bis > 50 × 106 IE/Tag.

Interferon-ß

Indikationen für Interferon-ß (Fiblaferon R®) sind schwere, unbeherrschbare virusbedingte Erkrankungen wie ausgedehnte Varicella-Zoster-Infektionen. Eine lokale Anwendung erfolgt bei der Herpes-simplex-Keratitis und dem Nasopharynxkarzinom.

Die Dosierung beträgt 0,5 bis maximal 25 × 106 IE/kg Körpergewicht pro Tag; bei lokaler Anwendung 2 × täglich 0,75 × 106 IE.

Interferone-β-1a und -β-1b
IFN s.a. Interferone IFN-<03B1>-2a

Die Indikation für Interferon-ß-1a (Avonex®) und -ß-1b (Betaferon®) ist die schubförmige multiple Sklerose. Die Dosierung beträgt bei Interferon-β-1a 6 × 106 IE/Woche (i.m.) bzw. bei Interferon-β-1b 8 × 106 IE (2 × täglich s.c.).

Interferon-?-1b
Roferon-A® s. IFN-<03B1>-2a

Indikation für Interferon-?-1b (Imukin®) ist die chronische Granulomatose; dabei wird die Häufigkeit schwerer Infektionen gesenkt. Die Dosierung beträgt 5 μg/m2 Körperoberfläche (3 × pro Woche s.c.).

Interleukine
Interleukin-2
Pegasys® s. IFN-<03B1>-2aIFN-<03B1>-2bPegIntron® s. IFN-<03B1>-2bIntronA® s. IFN-<03B1>-2bInterleukin-Granulomatose:chronische2 wird von einer Untergruppe IFN-<03B2>IFN-<03B2>-1aFiblaferon R® s. IFN-<03B2>Avonex® s. IFN-<03B2>-1avon T-Helfer-multiple Sklerose:InterferoneIFN-<03B2>-1bLymphozyten,Betaferon® s. IFN-<03B2>-1b IFN-<03B3>-1bden TH-1-Lymphozyten, gebildetImukin® s. IFN-<03B3>-1b. Die Synthese wird durch die Aktivierung der Zellen induziert. Interleukin-2 stellt für alle T-Lymphozyten einen Wachstumsfaktor dar. Interleukine (IL)Daneben aktiviert es die natürlichen Killer(NK)-Zellen und Vorläuferzellen Interleukin-2 (IL-2)von Monozyten.

Gentechnisch in Bakterien hergestelltes Interleukin-2 (Proleukin®) ist zur Therapie des metastasierenden Nierenkarzinoms zugelassen. Die Wirksamkeit gegenüber anderen malignen Tumoren sowie bei der AIDS-Therapie wird klinisch geprüft.

Proleukin wird über einen Zeitraum von 5 Tagen als 24-stündige Dauerinfusion in einer Dosierung von 18 × 106 IE/m2 Körperoberfläche verabreicht (Wiederholung nach einigen Tagen). Dieser Therapiezyklus sollte nach einer mehrwöchigen Behandlungspause wiederholt werden.

Interleukin-1
Das vorwiegend von Monozyten gebildete Interleukin-1 verstärkt an zentralen Stellen Immunreaktionen; so wird in T-Lymphozyten die Synthese von Interleukin-2, Proleukin® s. Interleukin-2Interferon-γ und Kolonie-stimulierenden Faktoren gesteigert. Daneben ist Interleukin-1 ein zentraler Mediator von Entzündungsreaktionen. Für einige Tumoren besitzt es antiproliferative Interleukin-1 (IL-1)Eigenschaften. Interleukin-1 wird in klinischen Studien bei malignen Tumoren geprüft.
Tumor-Nekrose-Faktor α
Wie Interleukin-1 wird auch Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α) vorwiegend von Monozyten/Makrophagen gebildet. In einigen Tumorzellen induziert er einen programmierten Zelltod (Apoptose). Klinische Studien mit systemischer Gabe von TNF-α verliefen bei mehreren Tumoren wegen der hohen Toxizität enttäuschend. Erfolgreicher scheint die lokale Perfusion bei Extremitäten- oder TNF-<03B1>Lebertumoren zu sein.

Zytokin-gentherapeutische Ansätze

Ein Problem beim pharmakologischen Einsatz rekombinanter Zytokine besteht in dem Auftreten toxischer Wirkungen, die bei der systemischen Gabe hoher Dosen an Zytokinen unvermeidbar sind. Sinnvoll wären deshalb Ansätze, die nur zu einer stark erhöhten lokalen Zytokinkonzentration führen. Dies ist einerseits möglich durch gezielte Perfusion des Tumors (z.B. bei Lebertumoren), andererseits kann versucht werden, entweder die Tumorzellen oder tumorinfiltrierende Zellen gentechnisch so zu verändern, dass diese konstitutiv große Mengen an bestimmten Zytokinen wie Interleukin-2 oder TNF-α sezernieren. Erste klinische Studien einer solchen Zytokin-Gentherapie wurden begonnen.Zytokine:rekombinanteZytokine:Gentherapie

Weiterführende Literatur

Furst et al., 2004

D.E. Furst. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor a (TNFa) blocking agents and interleukin receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic diseases Ann Rheum Dis 63 Suppl. II 2004 ii2 ii12

Kaever and Szamel, 2008

V. Kaever M. Szamel Immunosuppressive Agents S. Offermann W. Rosenthal Encyclopedia of Molecular Pharmacology 2008 Springer Heidelberg 618 622

Manger, 2002

B. Manger Überarbeitete Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie mit Tumornekrosefaktor-hemmenden Wirkstoffen bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen Z Rheumatol 61 2002 694 697

Nijkamp and Parnham, 2005

F.P. Nijkamp M.J. Parnham Principles of immunopharmacology 2005 Birkhäuser Basel

Oppenheim and Feldman, 2000

J. Oppenheim M. Feldman Zytokine reference, includes regularly updated online version 2000 Academic Press New York

Ray Hershberger et al., 2005

E. Ray,Hershberger Daclizumab to prevent rejection after cardiac transplantation New Engl J Med 352 2005 2705 2713

Resch, 1990

K. Resch Einfluß von Pharmaka und toxischen Substanzen auf das Immunsystem P. Grosdanoff Toxikologische und klinisch-pharmakologische Prüfungen, Anforderungen, Methoden, Erfahrungen, Perspektiven 1990 DeGruyter Berlin 281 299

Resch, 2003

K. Resch Zytokine als neue Arzneimittel Bundesgesundheitsbl.-Gesundheitsforsch.-Gesundheitsschutz 46 2003 173 181

Vincenti, 2002

F. Vincenti What's in the pipeline? New immunosuppressive drugs in transplantation Am. J. Transplant 2 2002 898 903

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen