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B978-3-437-42523-3.00035-X

10.1016/B978-3-437-42523-3.00035-X

978-3-437-42523-3

Wirkorte von Tumorchemotherapeutika.

Die meisten klassischen Tumortherapie:WirkorteTumorchemotherapeutikaTumorchemotherapeutika:klassische wirken auf die DNA bzw. auf Bausteine der DNA und ihre Synthese. Angriffspunkte sind die Synthese von Ribonukleotiden, von Desoxyribonukleotiden und die DNA-Synthese. Hierzu gehören die AntimetabolitenAntimetaboliten wie PentostatinPentostatin, 6-6-MercaptopurinMercaptopurin, 6-6-ThioguaninThioguanin, MethotrexatMethotrexat, CladribinCladribin, FludarabinFludarabin, 5-5-FluorouracilFluorouracil, CytarabinCytarabin, GemcitabinGemcitabin und andere. Die AlkylanzienAlkylantien und PlatinverbindungenPlatinverbindungen führen über Vernetzungsreaktionen ("Crosslinking") zu DNA-Schäden (z.B. Doppelstrangbrüche). Topoisomerase-I-Topoisomerase-I-HemmstoffeHemmstoffe wie Irinotecan und Topoisomerase-II-Topoisomerase-II-HemmstoffeHemmer wie Anthracycline und Actinomycine sowie Etoposid schädigen ebenfalls die DNA. Azazitidin wird in DNA eingebaut, bindet kovalent DNA-Methyltransferasen und wirkt somit auf die epigenetische Kontrolle der Transkription. Ein weiteres Ziel von Zytostatika ist die Aminosäure Asparagin, die durch AsparaginaseAsparaginase deamidiert wird. Eine Vinca-Alkaloide:MikrotubulihemmungMikrotubuli-Inhibitoren:Vinca-AlkaloideMikrotubulihemmung wird über Vinca-Alkaloide, Taxane, Estramustin, Ixabepilon, Eribulin und Auristatin erreicht. Die Beeinflussung von SexualhormonwirkungenTumoren:hormonabhängige bei hormonabhängigen Tumoren erfolgt auf der Ebene der Gonadoreline (GnRH-GnRH-AntagonistenGnRH-AgonistenAgonisten/Antagonisten), der Hormonsynthese (ArbirateronArbirateron, AromatasehemmstoffeAromatasehemmer) sowie der Sexualhormon-Rezeptor-Interaktion durch Rezeptormodulatoren (TamoxifenTamoxifen) und Antagonisten (z.B. FluvestrantFluvestrant). Wirkmechanismen von neueren Tumorchemotherapeutika (in Gelb), die auf Proteinkinasen, Proteasomen und Wachstumsfaktoren bzw. Wachstumsfaktorrezeptoren sowie spez. Tumorzellmembranproteine wirken, sind beispielhaft aufgeführt. Auch Tumortherapeutika;DifferenzierungsprozesseDifferenzierungsprozesse sind Ziele von Tumortherapeutika (z.B. TretinoinTretinoin). Zunehmend werden Immunfunktionen und Immunzellen durch Tumortherapeutika moduliert

(modifiziert nach Chabner et al., Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, L.L. Bruton, J.S. Lazo, K.L. Parker [Hrsg.] McGraw-Hill, London 2006).

Zelluläre und molekulare Angriffspunkte für die Entwicklung neuer Tumortherapeutika.

1. Proteine der zellulären Tumorchemotherapeutika:Angriffspunkte, molekulare/zelluläreSignaltransduktion (Wachtumsfaktoren, ihre Rezeptoren, intrazelluläre Signalproteine und nukleäre Transkriptionsfaktoren; Teilbild A), über die mitogene Transmitter das Zellwachstum steuern, sind in Tumorzellen häufig genetisch aktiviert. Sie sind Zielproteine für die Entwicklung neuer Zytostatika. Mögliche Angriffspunkte von Inhibitoren sind markiert (rot).

Wachstumsfaktorrezeptoren und andere Proteinkinasen

Zahlreiche Antikörper und niedermolekulare Inhibitoren von Tumoren:Wachstumsfaktorrezeptoren, InhibitorenWachstumsfaktorrezeptorenWachstumsfaktorrezeptoren:Inhibitoren (Rezeptortyrosinkinasen Abb. 1.14) und intrazellulären Proteinkinasen wurden neu eingeführt bzw. werden zurzeit noch getestet (Phase I bis III der klinischen Prüfung). TrastuzumabTrastuzumab (monoklonaler Antikörper gegen den Erb-Wachstumsfaktor-Rezeptor HER2/HER2/neuneu) wird bereits seit 2000 bei HER2HER2 überexprimierenden Mammakarzinomen eingesetzt (Kap. 35.16.1). ImatinibImatinib ist der Prototyp eines kleinmolekularen Inhibitors von intrazellulären Proteintyrosinkinasen und wird bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) verwendet (Kap. 35.14.1). ErlotinibErlotinib, GefitinibGefitinib und LapatinibLapatinib hemmen die Tyrosinkinase:Her1-Wachstumsfaktor-RezeptorTyrosinkinase des Her1-Wachstumsfaktor-Tyrosinkinase:Her1-Wachstumsfaktor-RezeptorRezeptors (Kap. 35.14.2). SinutinibSinutinib, SorafenibSorafenib und PazopanibPazopanib hemmen jeweils mehrere Rezeptortyrosinkinase.

Ras-Signalweg

Der Ras-Ras-Signalweg:TumorenSignalweg unter Einschaltung von Proteinkinase RafRaf und weiteren MAP-MAP-KinasenKinasen (MEK, ERK) ist von zentraler Bedeutung für die Zellproliferation (Abb. 1.14). Die MAP-Kinasen phosphorylieren und aktivieren Transkriptionsfaktoren (c-c-JunJun, c-c-MycMyc, ATF und andere). Dies führt u.a. zu vermehrter Transkription von Cyclin D und damit zur Progression des Zellzyklus (Proliferation). Besonders das GTP-bindende Protein Ras und die Serin/Threoninkinase Raf liegen bei zahlreichen Tumoren als permanent aktive Mutanten vor. Hemmstoffe der Farnesylierung von Ras (der Farnesylrest am C-Terminus von Ras ist für seine Membranbindung und Aktivität essenziell) waren leider bislang wenig erfolgreich, dagegen sind Inhibitoren der MAP-Kinasen Raf (VemurafenibVemurafenib, bereits zugelassen) und MEK (TrametinibTrametinib, wird geprüft) offenbar wirksam. SorafenibSorafenib ist ein Sorafenib:Proteinkinase-InhibitorenProteinkinase-InhibitorenProteinkinasehemmstoff, der neben Tyrosinkinasen auch die Serin/Threoninkinase Raf hemmt und bei Nierenzellkarzinom:SorafenibNierenzellkarzinom eingesetzt wird (Kap. 35.14.2).

2. Die Kontrolle der Tumoren:Zellzyklusregulation, KontrolleZellzyklusregulation ist in Tumorzellen durch genetische Defekte von Regulatorproteinen gestört.

Cyclin-abhängige Cyclin-abhängige KinasenKinasen (Teilbild B)

Cyclin-abhängige Kinasen:Cyclin-abhängigeKinasen (CDKs) kontrollieren die Progression der Zelle durch die verschiedenen Phasen des Zellzyklus. Die Cycline sind ihre regulatorischen Faktoren, die zellphasenspezifisch synthetisiert und abgebaut werden. Zum Beispiel ist Cyclin D, dessen Synthese (wie oben dargestellt) über Wachstumssignale und den Ras/MAP-Kinase-Tumoren:Ras/MAP-Kinase-WegWeg kontrolliert wird, für die Progression der G1-Phase wichtig. Obwohl zahlreiche CDK-CDK-InhibitorenInhibitoren seit mehr als zwei Jahrzehnten intensiv untersucht wurden, schaffte es bislang kein Inhibitor bis zur therapeutischen Anwendung. Zurzeit werden sogenannte 2.-Generation-Inhibitoren klinisch geprüft.

p53-Protein (Teilbild C)

p53-p53-ProteinProtein ist ein Transkriptionsfaktor, der sowohl den Zellzyklus (vermehrte Transkription des CDK-Inhibitor-Proteins [CDK-Inhibitor-Proteins (CIP)CIP] und Hemmung der Synthese von Cyclin B)Cyclin B als auch die Apoptose (z.B. über BAX) reguliert (siehe unten). In zahlreichen Tumoren (≈50%) ist das p53-Gen (ein Tumorsuppressorgen) mutiert. Es werden Wirkstoffe präklinisch und klinisch getestet, die den p53-Signalweg beeinflussen.

Telomerase (Teilbild A)

Telomere sind die TelomeraseEndregionen der Chromosomen und verhindern die End-zu-End-Fusion und die Degradation von DNA. Dadurch, dass sie bei jeder Zellteilung an Größe verlieren, limitieren sie die maximal mögliche Zahl von Mitosen, begründen die Alterung von Zellen und führen schließlich zur Apoptose. In immortalisierten Tumorzellen:TelomeraseTumorzellen wird die Verkürzung der Telomere durch die Telomerase, eine spezifische Polymerase (reverse Transkriptase), verhindert. Telomerase-Inhibitoren sind somit potentielle Tumortherapeutika.

Histone (Teilbild A)

HistoneHistone sind zusammen mit der DNA wesentliche Bestandteile des Chromatingerüsts und u.a. mitverantwortlich für Transkription, DNA-Reparatur und genetische Stabilität. Durch ihre posttranslationale Modifikation (Methylierung und Acetylierung) regulieren sie die Genexpression (epigenetische Kontrolle der Genexpression). Histon-Acetyltransferasen (HAT)Histon-Acetyltransferasen (HAT) und Histon-Deacetylasen (HDAC)Histon-Deacetylasen (HDAC) sind daran beteiligt. Histon-Deacetylase-Histon-Deacetylase-HemmerInhibitoren (Vorinostat und Romidepsin) sind in den USA, jedoch nicht in Deutschland zur Therapie von kutanen T-Zell-Lymphomen zugelassen. Zahlreiche weitere Substanzen werden geprüft.

3. Die intra- und extrazelluläre Proteindegradation spielt eine essenzielle Rolle bei der Tumorentstehung.

Proteasomen (Teilbild A)

ProteasomenProteasomen sind von zentraler Bedeutung für die Degradation von intrazellulären Proteinen. Sie regulieren z.B. den Abbau von I<03BA>BIκB, dem Inhibitor von NF<03BA>BNFκB sowie von Cyclinen und p53. Eine Hemmung der Proteasomenaktivität führt zur Apoptose. Bortezomib ist als Proteasomeninhibitor mit der Indikation multiples Myelom zugelassen (Kap. 35.14.5). Weitere Proteasomen-Inhibitoren sind in der klinischen Prüfung.

Hitzeschockprotein HSP90 (Teilbild A)

Während Proteasomen-Inhibitoren Krebszellen durch eine Hemmung der Degradation schädigen, führt die Hemmung von Hitzeschockprotein (HSP) Hitzeschockprotein (HSP) 9090 zur Degradation von Proteinen über Proteasomen und zur Apoptose von Tumorzellen. HSP90-HSP90-InhibitorenInhibitoren sind in der klinischen Prüfung.

Extrazelluläre Proteasen (Teilbild A)

Der proteolytische Abbau von Matrixproteinen durch Proteasen:extrazelluläreextrazelluläre Proteasen ist essenziell für die Invasivität von Tumoren. Oft wird eine vermehrte Bildung von Proteasen (z.B. Metalloproteinasen) nicht nur in Tumorzellen beobachtet, sondern auch in benachbarten "normalen" Zellen induziert. Insbesondere Metalloproteinase-Inhibitoren werden für die Tumortherapie in klinischen Studien geprüft.

Angiogenese:Tumoren Angiogenese (Teilbild D)

Für ein makroskopisches Wachstum von Tumorzellen:AngiogeneseTumorzellen ist eine ausreichende Sauerstoff- und Nährstoffversorgung und damit eine ausreichende Gefäßversorgung notwendig. Tumoren induzieren die Bildung von angiogenen Faktoren (z.B. VEGF) und/oder reduzieren die von antiangiogenetischen Faktoren. Seit einigen Jahren wird Bevacizumab,Bevacizumab ein Antikörper gegen VEGF, beim kolorektalen Karzinom eingesetzt (Kap. 35.16.1). Verschiedene Tyrosinkinaseinhibitoren wie Vandetanib, Sunitinib oder Pazopanib wirken auch auf VEGF-Rezeptoren und hemmen dadurch die Angiogenese.

Zellzyklus und Wirkung von Zytostatika.

Bei proliferierenden Zellen sind verschiedeneZytostatika:ZellzyklusZytostatika:Wirkungen Zellzyklusphasen zu unterscheiden. Als G1 (Gap1) wird die Phase zwischen Abschluss der Mitose und Beginn der DNA-Synthese bezeichnet. In der S-Phase findet die DNA-Synthese statt, und in der G2-Phase wird die DNA-Verdopplung überprüft. Die eigentliche Mitose findet in der M-Phase statt. Beim Übergang von der G1- zur S-Phase und von der G2- zur M-Phase wird an Kontrollpunkten (R, check points) geprüft, ob die Zelle in die nächste Phase des Zellzyklus eintreten kann. An den Kontrollpunkten wirken extrazelluläre Wachstumssignale, aber auch "pathogene" Signale von Onkogenprodukten fördernd auf die Zellzyklusprogression. Andererseits können hier eine Arretierung des Zellzyklus und die Eliminierung einer geschädigten Zelle durch Tumorsuppressoren (z.B. durch das Protein p53) eingeleitet werden. Nach erfolgter Mitose können die Zellen erneut in den Zellzyklus eintreten, in die Ruhe-Phase (G0) gelangen oder durch terminale Differenzierung die Zellteilungsfähigkeit verlieren. Aus der G0-Phase können die Zellen erneut in den Zellzyklus eintreten. Alle Zytostatika wirken vorzugsweise auf proliferierende Zellen. Nitrosoharnstoffe, Alkylantien, zytostatische Antibiotika und Cisplatin sind dabei phasenunspezifisch wirksam. In der S-Phase wirken besonders die Antimetaboliten wie 6-Mercaptopurin, Methotrexat und Zytosinarabinosid, aber auch Hydroxyharnstoff. Zytostatika, die bevorzugt in der M-Phase wirken, sind Vinca-Alkaloide und Taxane.

Induktion der Apoptose durch Zytostatika.

Die Apoptose ist ein Apoptoseinduktion:ZytostatikazelluläresZytostatika:Apoptoseinduktion Programm (programmierter Zelltod), bei dem nach Durchlaufen typischer morphologischer und biochemischer Veränderungen die Zelle durch Phagozytose eliminiert wird, ohne dass eine Entzündungsreaktion induziert wird. Apoptose wird durch extrazelluläre (Rezeptorsignalweg) und/oder intrazelluläre Signale (mitochondrialer Signalweg) ausgelöst. Zytostatika haben unterschiedliche AngriffspunkteZytostatika:Angriffspunkte und wirken über den Rezeptorsignalweg, Mitochondrien oder DNA-Schäden. Zum Beispiel bewirkt eine DNA-SchädigungZytostatika:DNA-Schädigung durch Zytostatika die Aktivierung des Tumorsuppressorproteins p53, das unter anderem die Expression des Proteins Bax Bax:Expressionsförderung durch ZytostatikaZytostatika:Bax, Expressionsförderungfördert. Bax führt zur Freisetzung von Cytochrom c aus Mitochondrien, das zusammen mit APAF-1 (Apoptose-aktivierender Faktor)Apoptose-aktivierender Faktor (APAF-1)APAF-1 (Apoptose-aktivierender Faktor) durch Aggregation (Bildung des Apoptosoms) die Aktivierung der Protease Procaspase Procaspase 99 bewirkt. Die aktive Caspase Caspase 99 kann wiederum andere Caspasen aktivieren. Zytostatika können aber auch direkt auf Mitochondrien wirken (Radikalbildung!) und dadurch den mitochondrialen SignalwegZytostatika:mitochondrialer Signalweg; Aktivierung aktivieren.

Extrazellullär kann Apoptose über bestimmte Membranrezeptoren ("death receptors"), die zur Familie der Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-RezeptorenRezeptoren gehören, ausgelöst werden. Typische "TodesrezeptorenTodesrezeptoren" sind FAS-FAS-RezeptorenRezeptoren2 (auch als CD95CD95 und Apo-I bezeichnet), TRAIL-TRAIL-RezeptorenRezeptoren und TNF-TNF-RezeptorenRezeptoren. Liganden dieser Rezeptoren sind Zytokine wie FASL (FAS ligand)FASL (FAS ligand) am FAS-Rezeptor, TRAIL ("TNF-related apoptosis-inducing ligand")TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) am TRAIL-Rezeptor oder TNF-β am TNF-Rezeptor. Das Tumorsuppressorprotein p53 führt auch zu einer vermehrten Expression von Todesrezeptoren in der Zellmembran. Zytostatika führen ebenfalls unabhängig von p53 zu einer Zunahme der Todesrezeptoren:Zunahme durch ZytostatikaTodesrezeptorenZytostatika:Todesrezeptoren in der Zellmembran. Nach Aktivierung des trimeren Todesrezeptors wird eine intrazelluläre Domäne ("receptor death domain")receptor death domain aktiviert, die das Adaptorprotein FADD (FAS-associated death domain protein)FAS-associated death domain protein (FADD)FADD (FAS-associated death domain protein) bindet. FADD interagiert mit Procaspase 8 und bildet einen Komplex ("death-inducing signaling complex", DISC). Es kommt zur Autoaktivierung der Caspase 8 und zur Aktivierung weiterer Caspasen. Häufig ist dieser Weg zu schwach und erfordert die zusätzliche Aktivierung des mitochondrialen Signalwegs durch Spaltung von BID (BCL-2-interacting domain)BID (BCL-2-interacting domain) zu tBID (trunkiertes BID),tBID (trunkiertes BID) das die mitochondriale Freisetzungsreaktion fördert.

CaspasenCaspasen sind Cysteinproteasen, die hinter einem Aspartatrest (im Bild "D") ihre Substrate spalten und ähnlich wie bei den Gerinnungsfaktoren kaskadenartig aktiviert werden (aus ProcaspasenProcaspasen werden dann die aktiven Caspasen). Inzwischen sind mehr als 10 verschiedene Caspasen bekannt; Caspase Caspase 11 ist mit dem Interleukin-1b-Converting-Enzyme (ICE)Interleukin-1b-Converting-Enzyme (ICE) identisch. Man unterscheidet InitiatorcaspasenInitiatorcaspasen (z.B. Caspase 8),Caspase 8 die bei Bindung eines spezifischen Faktors (z.B. FADD) sich selbst aktivieren können, und EffektorcaspasenEffektorcaspasen (z.B. Caspase 3),Caspase 3 die von anderen Caspasen aktiviert werden müssen. Die aktiven Caspasen führen 1. zum Abbau von Apoptose-Apoptose-Inhibitoren:Abbau durch CaspasenInhibitoren (positives Feedback), 2. zum Abbau von Zytoskelettproteinen (Actin, Fodrin, Gelsolin) sowie des Kernmembranproteins Lamin A und 3. zur Aktivierung oder Inaktivierung einer Vielzahl von Enzymen (z.B. Kinasen), die in Signal- und Regulatorprozesse eingeschaltet sind. Von besonderer Bedeutung ist die Aktivierung der CAD-Nuklease (Caspase-activated DNAse)Caspase-activated DNAse (CAD-Nuklease)CAD-Nuklease (Caspase-activated DNAse) durch den Caspase-3-induzierten Abbau ihres Inhibitors ICAD (inhibitor of CAD).ICAD (inhibitor of CAD) Hieraus resultieren schließlich die morphologischen Konsequenzen der Apoptose, wie Kondensation des Kernchromatins, Fragmentierung der DNA, Abnahme des Zellvolumens und Bildung von Membranausstülpungen ("membrane blebbing"). Schließlich wird die apoptotische Zelle durch Phagozytose beseitigt.

In der Abbildung ist ebenfalls dargestellt, dass das Protein Bcl-Bcl-22 die Auslösung der Apoptose hemmt. Eine Überexpression von Bcl-2, die bei zahlreichen Tumoren gefunden wird, kann somit die Apoptose verhindern. Inzwischen wurden endogene Inhibitoren (IAP = inhibitor of apoptosis protein)IAP (inhibitor of apoptosis protein) der aktiven Caspasen gefunden. Diese werden wiederum durch Smac (Second mitochondrial-derived activator of caspase), Smac (Second mitochondrial-derived activator of caspase)das aus Mitochondrien freigesetzt wird, gehemmt. IAPs und Smac sind Zielproteine für die Entwicklung neuer Pharmaka zur Induktion der Apoptose.

Tumorwachstumskurve.

Nach ca. 30 Tumoren:WachstumskurveZellverdopplungen hat sich aus der Tumorstammzelle ein Tumor von ca. 1 g Masse (109 Zellen) gebildet, der damit bildgebend nachweisbar wird und symptomatisch zu werden beginnt. Zehn weitere Zellverdopplungen führen zu einem 1 kg schweren Tumor (1012 Zellen). Jeder Chemotherapiezyklus führt zu einer Verminderung des gleichen prozentualen Zellanteils. Im freien Intervall nimmt die Zellzahl jeweils wieder exponentiell zu. Nach der Operation werden durch die adjuvante Chemotherapie restliche Tumorzellen beseitigt.

Zelluläre Resistenzmechanismen.

Resistenz Tumorresistenz:zelluläre Mechanismengegenüber Zytostatika tritt auf durch eine verminderte Zytostatikaaufnahme (1), verstärkte Inaktivierung des Zytostatikums (2), verminderte Aktivierung des Zytostatikums (3), verstärkte DNA-Reparatur (4), Hemmung der Bindung des Zytostatikums durch Veränderung des Zielsubstrats (5), Überexpression des Zielproteins (6) und verstärkten Auswärtstransport des Zytostatikums aus der Zelle (7).

Chemische Strukturen alkylierender Zytostatika.

Die Reaktivität der Stickstofflostverbindungen\"\iAlkylanzien\"\iStickstofflostverbindungen, d.h. die Tendenz zur Zyklisierung und Bildung eines Aziridinium-Ions, hängt wesentlich von dem weiteren Substituenten am Stickstoff ab. Während Stickstofflost\"\iStickstofflost (Chlorethamin)Chlorethamin\"\i aufgrund seiner hohen Reaktivität instabil ist und nicht oral gegeben werden kann, wird durch einen aromatischen (Chlorambucil) oder heteroalicyclischen (Cyclophosphamid)Cyclophosphamid\"\i Substituenten am Stickstoff die Reaktivität vermindert. Die Substanzen sind stabil und können oral gegeben werden.Trofosfamid\"\iThiotepa\"\iNimustin\"\iMelphalan\"\iIfosfamid\"\iChlorambucil\"\iCarmustin\"\iBendamustin\"\i Mitomycin\"\iLomustin\"\iBusulfan\"\i

Aktivierung von Stickstofflostverbindungen:Aktivierung\"Stickstofflost\"\iAziridinium-Ion\"\iStickstofflostverbindungen und Alkylierung von DNA.

Durch Chloridabspaltung entsteht unter Ringschluss ein Aziridinium-Ion (I), das Elektronendonatoren (z.B. das freie Elektronenpaar von N-7 des Guanins) elektrophil angreift (II).

Aktivierung von Cyclophosphamid\"\iCyclophosphamid.Phosphorsäureamid-Lost\"\iCarboxyphosphamid\"\iAldophosphamid\"\iAcrolein\"\i4-Keto-Cyclophosphamid\"\i4-Hydroxycyclophosphamid\"\i

Lomustin\"\iLomustin:Aktivierung2-Chlorethylcarbonium-Ion\"\iAktivierung und Lomustin:WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus des Nitrosoharnstoffderivats Lomustin\"\iLomustin.

Chemische Strukturen von Procarbazin\"\iProcarbazin, Dacarbazin\"\iDacarbazin und Temozolomid Temozolomid\"\iMethyldiazonium\"\iund Bildung des alkylierenden Wirkstoffs.

Durch spontane Decarboxylierung entsteht zunächst das Dacarbazin-Derivat, das dann unter Freisetzung eines Methyldiazoniumions zerfällt. Mit einem nukleophilen Substrat (z.B. O6 im Guanin der DNA) kommt es anschließend zur Methylierung.

Grundgerüste von zytostatischen Platinverbindungen\"\iPlatinverbindungen.Oxaliplatin\"\iCisplatin\"\iCarboplatin\"\i

Intrazelluläre Bildung eines Diaquo-Diaquo-Komplex:Cisplatin\"\iCisplatin:Diaquo-Komplex\"\iKomplexes aus Cisplatin.Dichloro-Komplex\"\iChloro-Aquo-Komplex\"\i

Intrastrang-Platinverbindungen:Intrastrang-Quervernetzung\"\iQuervernetzung durch Platinverbindungen.

Amifostin\"\iAmifostin.

Hemmung der Ribonukleotid-Ribonukleotid-Reduktase\"\iRibonukleosiddiphosphat\"\iDesoxyribonukleosiddiphosphat\"\iReduktaseRibonukleotid-Reduktase:HemmungHydroxyharnstoff:Ribonukleotid-Reduktase durch Hydroxyharnstoff\"\iHydroxyharnstoff.

Chemische Struktur der Folsäure sowie der Folsäure-Folsäure\"\iFolsäure-Antagonisten\"\iAntagonisten Methotrexat\"\iMethotrexat und Pemetrexed\"\iPemetrexed.

Hemmung der ThymidinsyntheseThymidinsynthese:HemmungMethotrexat:Thymidinsynthese durch Methotrexat.

Methotrexat (MTX) wird in der Zelle wie Folsäure durch Polyglutamat modifiziert. Sowohl modifiziertes (MTX[Glu]n) als auch nicht modifiziertes Methotrexat hemmen die Dihydrofolatreduktase. Methotrexatpolyglutamat blockiert wie Polyglutaminsäure-Dihydrofolat (FH2[Glu]n) direkt die Thymidylat-Synthase. Thymidylat-Synthase bildet Desoxythymidinmonophosphat (dTMP)Desoxythymidinmonophosphat (dTMP)\"\i durch Übertragung einer Methylgruppe auf Desoxyuridinmonophosphat (dUMP).Desoxyuridinmonophosphat (dUMP).\"\i

Wirkungsmechanismen von 6-6-Mercaptopurin\"\iMercaptopurin und 6-6-Thioguanin\"\iThioguanin.

Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT)Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) überführt 6-Mercaptopurin in Thio-IMP und 6-Thioguanin in Thio-GMP. Hierdurch werden unter anderem die GMP- (1.), die AMP- (2.) und die De-novo-Purinsynthese (3.) gehemmt. Weiterhin wird Thio-GTP als "falsches" Nukleotid in Nukleinsäuren eingebaut (4.).

Chemische Strukturen von Purinanaloga\"\iPurinanaloga.Pentostatin\"\iNelarabin\"\iFludarabin\"\iClofarabin\"\iCladribin\"\iAzathioprin\"\iAzathioprin\"\i

Chemische Strukturen von Pyrimidinanaloga\"\iGemcitabin\"\iCytarabin\"\i5-Fluorouracil\"\iPyrimidinanaloga und Tegafur-Aktivierung.Tegafur\"\iAzacitidin\"\i

Metabolisierung und Aktivierung von Capecitabin\"\iCapecitabin:MetabolisierungCapecitabin:AktivierungCapecitabin.

Nach einer Esterhydrolyse durch Carboxylesterasen wird 5'-Deoxy-5 fluorocytidin (5'-DFC) gebildet, das durch die Cytidin-Cytidin-DeaminaseDeaminase in der Leber und im Tumorgewebe zu 5'-Deoxy-5-fluorouridin (5'-DFU)5'-Deoxy-5 fluorouridin (5'DFU)\"\i umgewandelt wird. Thymidin-Thymidin-PhosphorylasePhosphorylase spaltet schließlich den Zucker ab und 5-FU wird gebildet. 5-Fluorouracil\"\i

Zytostatika mit Wirkung auf Mikrotubuli.

Mikrotubuli werden aus dem GTP/GDP-bindenden Zytoskelettprotein Tubulin gebildet, das aus einer α- (rot) und einer β-Untereinheit (rosa) besteht. Die vielfältigen Funktionen des mikrotubulären Apparats (z.B. Spindelbildung während der Mitose) hängen von einem dynamischen Gleichgewicht zwischen Polymerisation und Depolymerisation der Tubulindimere ab. Angedeutet ist der polare Aufbau der Mikrotubuli. Am Pluspol, der primär GTP-Tubulin enthält, polymerisieren und am Minuspol, der von GDP-Tubulin-Dimeren gebildet wird, depolymerisieren die Mikrotubuli. TaxaneTaxane und Ixabepilon binden an Tubulin, fördern hierdurch die Polymerisation von GDP- und GTP-Tubulin und hemmen deren Depolymerisation. Vinca-Alkaloide, EribuliEribulin, EstramustinEstramustin, AuristatinAuristatin, MaytansinMaytansin und ColchicinColchicin (Kap. 24) blockieren die Polymerisation und induzieren bei höherer Konzentration die Depolymerisation der Mikrotubuli.

Strukturgerüste von Vinca-Vinca-Alkaloide\""\Alkaloiden.Vindesin\""\Vincristin\""\Vinblastin\""\

Chemische Struktur von Taxane\"\iPaclitaxel\"\iDocetaxel\"\iDocetaxel\"\iCabazitaxel\"\iTaxanen.

Chemische Struktur von Estramustin\"\iEstramustin, Eribulin\"\iEribulin, Ixabepilon\"\iIxabepilon.

Wirkungsmechanismus der Topoisomerase-I-Topoisomerase-I-Hemmstoffe:WirkungsmechanismenHemmstoffe.

Topoisomerase I spaltet nur einen Strang der DNA. Topoisomerase-I-Hemmstoffe wie Camptothecin stabilisieren den spaltbaren Komplex ("cleavable complex"). Dies kann zu Einzelstrangbrüchen führen, die prinzipiell zu reparieren sind. Erst bei der Replikation durch die Polymerase treten durch Ausbildung der Replikationsgabel irreversible Doppelstrangbrüche auf.

Wirkung von Topoisomerase-II-Inhibitoren.

Das Dimer Topoisomerase Topoisomerase-II-Hemmstoffe:WirkungsmechanismenII bindet an DNA und schneidet unter Verbrauch von ATP den DNA-Doppelstrang ("Pforten-DNA"), um so den Durchtritt eines benachbarten DNA-Strangs ("Transport-DNA") durch die Lücke ("cleavable complex") zu ermöglichen. Anschließend wird die Lücke wieder verschlossen. Topoisomerase-II-Inhibitoren (violettes Kreuz) stabilisieren den "cleavable complex" und führen zur Persistenz von Strangbrüchen (dargestellt in der Mitte).

Chemische Strukturen von Topoisomerase-I-Topoisomerase-I-Hemmstoffe\"\iInhibitoren.

Topotecan\"\iIrinotecan\"\iCamptothecin\"\iIrinotecan wird durch Esterhydrolyse zum aktiven SN-38 (gelb hinterlegt) aktiviert.

Chemische Strukturen der Topoisomerase-II-Topoisomerase-II-Hemmstoffe\"\iInhibitoren Etoposid\"\iEtoposid und Teniposid\"\iTeniposid.

Chemische Struktur von zytostatischen Antibiotika, Mitoxantron\"\iMitoxantron sowie Trabectedin\"\iTrabectedin.Doxorubicin\"\iDaunorubicin\"\iDactinomycin\"\iBleomycin\"\i

Dexrazoxan\"\iDexrazoxan wird als Eisen-Chelator eingesetzt, um die Kardiotoxizität von Anthracyclin-Zytostatika zu reduzieren. Intrazellulär kommt es zur Ringöffnung und zur Chelatorfunktion.

Struktur von Vitamin-A-Säure\"\iTretinoin\"\iall-trans-Retinsäure\"\iTretinoin

Auslösung der Differenzierung von Tretinoin:Differenzierung von LeukämiezellenArsentrioxid:Differenzierung von LeukämiezellenLeukämiezellen durch Tretinoin und Arsentrioxid.

Bei der akuten promyeloischen Leukämie (APL) kommt es durch Chromosomentranslokation zur Expression des nukleären Rezeptors RAR als Fusionsprotein (RAR-α-PML, im Bild PML-RAR). Dieser Rezeptor kann seine spezifischen Funktionen zur Differenzierung der Zellen nicht mehr erfüllen. Korepressoren des nukleären Rezeptors bleiben bei normaler Retinsäure-Konzentration gebunden und blockieren die Differenzierung. Erst bei einer höheren pharmakologischen Konzentration an Retinsäure (Tretinoin) dissoziiert der Repressor, ein Koaktivator bindet und die Differenzierung wird induziert. Weiterhin führen sowohl Tretinoin als auch Arsentrioxid zu einem Abbau des blockierenden RAR-α-PML Rezeptors. Hierbei ist eine Sumoylierung und Ubiquitinylierung eingeschaltet. Nach dem Abbau von RAR-α-PML ist eine Differenzierung möglich.

Struktur von Thalidomid\"\iThalidomid und Lenalidomid\"\iLenalidomid.

Schema der Angriffspunkte von Thalidomid und Lenalidomid.

Thalidomid:AngriffspunkteThalidomid und Lenalidomid:AngriffspunkteLenalidomid greifen in die Interaktion von Myelomzellen und Knochenmark-Stromazellen ein und fördern die Aktivität von T- und NK (natürliche Killer)-Zellen. SDF-1α ("stromal-derived growth factor") SDF-1<03B1> (stromal cell derived factor 1<03B1>)ist wichtig für die initiale Interaktion von Myelomzellen und Stromazellen, die u.a. durch die vermehrte Expression von verschiedenen Adhäsionsproteinen erfolgt. Die Myelomzellen induzieren dann die Freisetzung zahlreicher Zytokine aus den Stromazellen oder setzen sie selbst frei. Interleukin-6 (IL-6) hat eine besondere Bedeutung, da es ein kritischer Wachstumsfaktor für normale B-Zellen und Myelomzellen ist. TNF-<03B1> (Tumornekrosefaktor-<03B1>)TNFα (Tumornekrosefaktor α), der von Stromazellen und Myelomzellen sezerniert wird, fördert wiederum die IL-6-Produktion und stimuliert NF-κB, das eine antiapoptotische Wirkung hat, die IL-6-Produktion aktiviert und die Expression von Adhäsionproteinen steigert. Ebenfalls wird die Freisetzung von VEGF ("vascular endothelial growth factor")VEGF (vascular endothelial growth factor):Freisetzung durch Thalidomid aus Stromazellen induziert. Hierdurch kommt es zu einer vermehrten Angiogenese. Thalidomid und Lenalidomid hemmen (1) die Freisetzung der Zytokine aus Stromazellen. Weiterhin inhibieren sie (2) die Wirkung von NF-κB. Schließlich aktivieren sie (3) T-Zellen und NK-Zellen, die eine Antitumoraktivtät besitzen. Hierbei spielt die vermehrte Freisetzung von Interleukin-2 (IL-2) und Interferon-γ (INF-γ) eine Rolle

(modifiziert nach Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th ed. 2011).

Proteinkinase-Inhibitoren:AngriffspunkteAngriffspunkteZytostatika:Proteinkinase-Inhibitoren von Proteinkinase-Inhibitoren in der Tumortherapie.

Zahlreiche Wachtumsfaktorrezeptoren (z. B. für EGF, PDGF, VEGF, IGF-15 sowie HGF6), die Rezeptortyrosinkinasen sind, aktivieren nach Ligandenbindung den Ras-RAF-MEK-ERK-Signalweg (Abb. 35.2 und Abb. 1.14) und stimulieren hierdurch die Gen-Transkription und schließlich die Zellproliferation. Der Signalweg ist auch in Zellmobilität und Invasivität eingeschaltet. Über Wachtumsfaktor-Rezeptoren werden ebenfalls die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3-K)Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3-K) und nachfolgend die Proteinkinase B (auch AKT genannt) aktiviert. PKB aktiviert wiederum die Serin/Threonin-Kinase mTor ("mammalian target of rapamycin),mTor (mammalian target of rapamycin) die über ihren mTorC1-Komplex die S6-Proteinkinase sowie den Faktor 4EBP7 aktiviert. Beide sind wichtige Regulatoren der Proteinsynthese. ALK8 ist eine RezeptortyrosinkinaseLapatinibRezeptortyrosinkinase, die bei verschiedenen Tumoren (z.B. beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom) als Fusionsprotein aktiv im Zytosol vorliegt und ebenfalls Signale über RasRas und PI3-PI3-KinaseKinase vermittelt. Auch Phospholipase Phospholipase C<03B3>Cγ und STAT9-STAT-ProteineProteine werden aktiviert. Die SunitinibErlotinibaufgeführten Rezeptortyrosinkinase-Rezeptortyrosinkinase-InhibitorenInhibitoren greifen an der katalytischen Domäne der Wachtumsfaktorrezeptoren an und hemmen die nachfolgenden Signalwege. Die Rezeptoren werden auch durch verschiedene monoklonale Antikörper blockiert. Die ALK-ALK-FusionstyrosinkinaseFusionstyrosinkinase wird durch CrizotinibCrizotinib inhibiert. Das Fusionsprotein Bcr-Bcr-AblAbl, Vandetanibdas ebenfalls eine Tyrosinkinase ist, wird durch Imatinib, Nilotinib und Dasatinib gehemmt. VermurafenibVermurafenib blockiert die Serin/Threonin-Kinase RAF. Ein MEK-Inhibitor ist TrametinibTrametinib. Auch TemsirolimusSorafenibSorafenib, Pazopanibdas weiterhin Rezeptortyrosinkinasen blockiert, hemmt an dieser Stelle. TemsirolimusTemsirolimus und EverolimusEverolimus blockieren nach Komplexbildung mit FKBP12 die Serin/Threonin-Kinase mTor. Januskinase (JAK),Januskinasen eine zytosolische Tyrosinkinase:zytosolischeTyrosinkinase,Axitinib assoziiert mit verschiedenen Typen von Zytokin-TrastuzumabRezeptorenZytokin-Rezeptoren und aktiviert STAT-Proteine, Cetixumabdie in den Kern wandern und als Transkriptionsfaktoren wirken. RuxolitinibRuxolitinib Panitumumabhemmt Januskinasen.

Imatinib:Wirkungsmechanismus Wirkungsmechanismus von Imatinib.

  • A)

    Durch Translokation von Chromosomen 9 und 22 wird das Philadelphia-Chromosom gebildet. An der Fusionsstelle entsteht das Bcr-Abl-Bcr-AblGen. Dessen Genprodukt, das Bcr-Abl Fusionsprotein, ist durch eine erhöhte Kinase-Aktivität gekennzeichnet. Bcr-Abl ist essenziell für die Ausbildung der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Die Zahlen geben die Exone der Gene an.

  • B)

    Imatinib bindet in der katalytischen Tasche der Kinase, blockiert die Tyrosinkinase-Aktivität und hemmt die Proliferation der Leukämiezellen.

Strukturen der Proteinkinase-Proteinkinase-Inhibitoren\"\iInhibitoren Imatinib\"\iImatinib, Nilotinib\"\iNilotinib, Dasatinib\"\iDasatinib, Erlotinib\"\iErlotinib, Gefitinib\"\iGefitinib, Lapatinib\"\iLapatinib und Crizotinib.Crizotinib\"\i

Strukturen der Proteinkinase-Proteinkinase-Inhibitoren\"\iInhibitoren Sunitinib\"\iSunitinib, Sorafenib\"\iSorafenib, Pazopanib\"\iPazopanib, Axitinib\"\iAxitinib, Vandetanib\"\iVandetanib, Vemurafenib\"\iVemurafenib

Strukturen von Tensirolimus\"\iTensirolimus und Everolimus\"\iEverolimus.

Der Kreis gibt den Bereich an, der im Everolimus underschiedlich ist.

Bortezomib\"\i Bortezomib.

Anagrelid\"\iAnagrelid.

Peptidsequenzen verschiedener GnRH-LHRH (Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon)\"\iGnRH-Agonisten\"\iAgonisten.Triptorelin\"\iLeukoprorelin\"\iGoserelin\"\iBuserelin\"\i

Chemische Struktur von Antiandrogene\"\iAntiandrogenen, Antiestrogene\"\iAntiestrogenen, Aromatasehemmstoffe\"\iAromatasehemmstoffen und Abirateron\"\iAbirateron.Toremifen\"\iTamoxifen\"\iFormestan\"\iFluvestrant\"\iFlutamid\"\iExemestan\"\iAnastrozol\"\iAminoglutethimid\"\i

Wirkorte von Abirateron:WirkorteAbirateron.

Abirateron ist ein CYP17-Inhibitor. CYP17 besitzt sowohl 17α-Hydroxlase-Aktivität als auch C17-20 Lyase-Aktivität und ist für die Synthese von Androgenen essenziell. Die Reaktionskaskade erklärt auch, warum die Mineralocorticoidproduktion zunimmt.

Metabolismus von Tamoxifen:MetabolismusTamoxifen.

Tamoxifen\"\i4-Hydroxy-Tamoxifen\"\iTamoxifen N-Desmethyl-Tamoxifen\"\iwird von CYP3A4/5 und CYP2D6 zu Endoxifen\"\iEndoxifen metabolisiert. Endoxifen hat eine höhere Affinität zu Estrogenrezeptoren als Tamoxifen. Die weitere Metabolisierung schließt eine Sulfatierung ein.

Letrozol\"\iLetrozol.

Abspaltung des Triazol-Rings von Letrozol\"\iLetrozol:Triazol-Ring, Abspaltung\"\iLetrozol und anschließende Glucuronidierung.

Bindung des Fab-Trastuzumab:Fab-Fragment, BindungFragments von Trastuzumab an den HER2-HER2-Rezeptor:Trastuzumab, BindungRezeptor.

Der Wachstumsfaktorrezeptor (HER2/neu) besteht aus vier extrazellulären Domänen, einer transmembranären Domäne (schematisch dargestellt) und der Tyrosinkinasedomäne (schematisch dargestellt). Die Interaktionsstelle von Trastuzumab mit dem HER2-Rezeptor ist an der Basis des Rezeptors (Domäne IV) nahe der Zellmembran. Hierdurch werden wahrscheinlich die Endozytose und der Abbau des Rezeptors induziert. Beachte, der funktionelle HER2/neu-Rezeptor ist ein Dimer (hier nicht dargestellt).

(Modifiziert nach H.-S. Cho et al. [2003] Nature 421, 756)

Trifunktioneller Wirkmechanismus von Catumaxumab:WirkmechanismusCatumaxumab.

Catumaxumab ist ein chimärer Ratte/Maus-Antikörper. Eine Hälfte ist gegen die CD3-Untereineinheit des T-Zell-Rezeptor-Komplexes gerichtet. Die andere Hälfte gegen das Oberflächenprotein EPCAM von Tumorzellen. Mit dem Fc-Teil des Antikörpers bindet es über Fcγ-Rezeptoren an dendritische Zellen, Makrophagen und natürliche Killerzellen. Der Antikörper wirkt also trifunktionell.

Mechanismus der Wirkung von Brentuximab Vedotin.

Nach Bindung des Brentuximab Vedotin:WirkungsmechanismusCD30-Antikörper-Linker-Wirkstoff-Konjugats an CD30-Rezeptoren kommt es zu einer Endozytose. Lysosomale Enzyme spalten den Linker und geben den Wirkstoff (Auristatin) in unmodifizierter Form frei. Auristatin gelangt in das Zytosol, hemmt die Tubulin-Polymerisation und die Zellteilung und induziert den Zelltod. Eine geringe Freisetzung von Auristatin mag ebenfalls außerhalb der Zielzelle erfolgen. Nach Zellaufnahme entfaltet sich dann die toxische Wirkung.

(Modifiziert nach P.D. Senter und E.L. Sievers, Nature Biotechnology Vol. 30, 631; 2012)

Formel von Plerixafor\"\iPlerixafor, einem Antagonisten am CXCR4-CXCR4-Antagonisten\"\iChemokinrezeptor.

Autologe Stammzelltransplantation:autologeStammzelltransplantation bei Hochdosis-Chemotherapie.

Erfolg der Chemotherapie bei verschiedenen TumorenKolonkarzinom:ChemotherapieerfolgHodgkin-Lymphom:ChemotherapieerfolgHodenkarzinom:ChemotherapieerfolgChorionkarzinom:ChemotherapieerfolgChemotherapie:Erfolg bei verschiedenen TumorenBurkitt-Lymphom:ChemotherapieerfolgBronchialkarzinom:ChemotherapieerfolgLeukämie:akute

Tab. 35.1
Tumor Heilungsrate (%) Volumenverdopplungszeit des Tumors (Tage) Anteil an der Gesamttumormortalität (%)
Chorionkarzinom 60-90 1,5 < 0,01
Akute lymphatische Leukämie (beim Kind) 75 1,5 0,2
Burkitt-Lymphom 50 1 0,3
Morbus Hodgkin 80 3-4 0,6
Hodenkarzinom 90 5-6 0,7
Kolonkarzinom < 5 80 7,5
Bronchialkarzinom < 5 90 11,2

Unerwünschte Wirkungen von zytotoxischen Substan-zen

Tab. 35.2
1. Sofortreaktionen Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Allergie, Blutdruckabfall, Herzrhythmusstörungen, Venenentzündungen
2. Verzögert einsetzende Nebenwirkun-gen (reversibel) Knochenmarkdepression (Leuko-und Thrombopenie sowie Anämie), Schleimhautschäden (Mukositis), Stomatitis, aregenerative Enteropathie mit Appetitlosigkeit und Diarrhö, Haarausfall, Hautveränderungen (Pigmentierungen, Hyperkeratosen), Lungen-, Nieren-, Leberfunktionsstörungen, Gerinnungsstörungen, Amenorrhö, Azoospermie
3. Bleibende, chronische Toxizität Kardiotoxizität, Nieren-und Leberschädigung, Neurotoxizität (Lähmungen, Sensibilitätsstörungen), Mutagenität, Teratogenität, Karzinogenität (Zweittumor)
4. Indirekte Wirkungen immunsuppressive Wirkung als Folge der Leukopenie, Infektionsanfälligkeit, Erhöhung des Harnsäurespiegels mit akuter Nephropathie und Nierenversagen

Wahrscheinlichkeit von Erbrechen bei einigen Tumor-chemotherapeutika

Tab. 35.3
Hohes Risiko > 90%
  • Cisplatin

  • Cyclophosphamid (hohe Dosis)

  • Carmustin

  • Dacarbazin

  • Dactinomycin

Mittleres Risiko 30-90%
  • Oxaliplatin

  • Carboplatin

  • Cyclophosphamid (mittlere Dosis)

  • Doxorubicin

  • Epirubicin

  • Irinotecan

Niedriges Risiko 10-30%
  • Paclitaxel

  • Docetaxel

  • Methotrexat

  • Trastuzumab

  • Gemcitabin

  • 5-Fluorouracil

Minimales Risiko < 10%
  • Bleomycin

  • Busulfan

  • Vincristin

  • Vinblastin

  • Fludarabin

Haarverlust durch Zytostatika

Modifiziert nach Trueb (2009) Semin. Cutan. Med. Surg. 28, 11

Tab. 35.4
Führen fast immer zu Haarverlust
  • Cyclophosphamid

  • Daunorubicin

  • Docetaxel

  • Doxorubicin

  • Epirubicin

  • Etoposid

  • Ifosfamid

  • Irinotecan

  • Paclitaxel

  • Topotecan

  • Vindesin

  • Vinorelbin

Führen manchmal zu Haarverlust
  • Bleomycin

  • Busulfan

  • Cytarabin

  • 5-Fluorouracil

  • Gemcitabine

  • Lomustin

  • Thiotepa

  • Vinblastin

  • Vincristin

Führen seltener zu Haarausfall
  • Carboplatin

  • Carmustin

  • Capecitabin

  • Cisplatin

  • Fludarabin

  • 6-Mercaptopurin

  • Methotrexat

  • Mitomycin

  • Procarbazin

Pharmakokinetische Daten von PlatinverbindungenPlatinverbindungen:PharmakokinetikOxaliplatin:PharmakokinetikCisplatin:PharmakokinetikCarboplatin:Pharmakokinetik

Tab. 35.5
Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin
Plasmaproteinbindung (%) > 90 30-50 85
Plasmahalbwertszeitinitial (min)terminal (h) (aus Proteinbindung) 3024 6030 30270
Verteilungsvolumen (L/kg) 0,3 0,2 1,5
Elimination (teilweise inaktive Metaboliten) renal renal renal

Therapie des Mammakarzinoms (Konsensuskonferenz St. Gallen 2011) Abkürzungen: ET = endokrine Therapie; CT = ChemotherapieMammakarzinom:hormonsensibeles

Tab. 35.6
Risikogruppe Hormonsensibel Fraglich hormonsensibel Nicht hormonsensibel
niedriges Risiko ET ET -
mittleres Risiko HER2/neu positiv ET oder CT und ET Trastuzumab CT oder CT und ET Trastuzumab CT Trastuzumab
hohes Risiko HER2/neu positiv CT und ET Trastuzumab CT und ET Trastuzumab CT Trastuzumab

Risikogruppen beim Mammakarzinom (Konsensuskonferenz St. Gallen 2007). Abkürzungen: pN0 = postoperativ keine peripheren Lymphknotenmetastasen; pN+ (N1-3) = postoperativ Lymphknotenmetastasen, und zwar 1-3 Metastasen; pN+ (≥ N4) = postoperativ Lymphknotenmetastasen, und zwar 4 oder mehr Metastasen); G1 = gut differenziertes Karzinom; G2/3 = mäßig bis schlecht differenziertes Karzinom; ER/PR = Estrogen-/Progesteronrezeptoren; HER2/neu = Wachstumsfaktorrezeptor vom HER2/neu-TypMammakarzinom:RisikogruppenMammakarzinom:LymphknotenmetastasenMammakarzinom:HER2/neuHER2/neu:Mammakarzinom

Tab. 35.7
Niedriges Risiko Mittleres Risiko Hohes Risiko
pN0sowie alle folgenden Kriterien: pN0sowie mindestens eines der folgenden Kriterien: pN+ (N1-3) und
Tumorgröße max. 2 cm Tumorgröße > 2 cm
hohe histologische Differenzierung: G1 mittlere/geringe histologische Differenzierung: G2/3
keine Gefäßinvasion Gefäßinvasion
ER/PR positiv ER/PR negativ
HER2/neu negativ HER2/neu positiv HER2/neu positiv
Alter ≥ 35 Jahre Alter < 35 Jahre
oder pN+ (N1-3) und HER2/neu negativ oder pN+ (≥ N4)

Schemata zur adjuvanten Tumorchemotherapie des MammakarzinomsTumortherapie:MammakarzinomPaclitaxel:MammakarzinomMammakarzinom:TumorchemotherapieDoxorubicin:MammakarzinomDoxorubicin:MammakarzinomDocetaxel:MammakarzinomCyclophosphamid:MammakarzinomCyclophosphamid:Mammakarzinom5-Fluorouracil:Mammakarzinom

Tab. 35.8
Substanz Dosierung (mg/m2) Applikationsart Zeitpunkt der Applikation
FAC (6 Zyklen)
5-Fluorouracil 500 i.v. Tag 1
Doxorubicin 60 i.v. Tag 1
Cyclophosphamid 500 i.v. Tag 1Wiederholung Tag 22
TAC (6 Zyklen)
Docetaxel 75 i.v. Tag 1
Doxorubicin 60 i.v. Tag 1
Cyclophosphamid 500 i.v. Tag 1Wiederholung Tag 22
AC/T (4+4 Zyklen)
Doxorubicin 60 i.v. Tag 1
Cyclophosphamid 600 i.v. Tag 1Wiederholung Tag 22
danach Paclitaxel 175 i.v. Tag 1Wiederholung Tag 22

Schemata zur Chemotherapie des nichtkleinzelligen BronchialkarzinomsCisplatin:BronchialkarzinomEtoposid:BronchialkarzinomCisplatin:BronchialkarzinomVinorelbin:BronchialkarzinomCisplatin:BronchialkarzinomGemcitabin:BronchialkarzinomVinorelbin:Bronchialkarzinom

Tab. 35.9
Substanz Dosierung (mg/m2) Applikationsart Zeitpunkt der Applikation
CisP/Etoposid
Cisplatin 60 i.v. Tag 1
Etoposid 120 i.v. (1 h) Tag 1-3Wiederholung Tag 22
CisP/Vinorelbin
Cisplatin 100 i.v. (30 min) Tag 1
Vinorelbin 25 i.v (10 min) Tag 1, 8, 15, 22 Wiederholung Tag 29
CisP/Gemcitabin
Cisplatin 100 i.v. (1 h) Tag 1
Gemcitabin 1.000 i.v. (15 min) Tag 1, 8Wiederholung Tag 29
Monotherapien (Patienten in reduziertem AZ)
Vinorelbin 30 i.v. (10 min) Tag 1, 8Wiederholung Tag 22
Gemcitabin 1.000 i.v. (15 min) Tag 1, 8, 15Wiederholung Tag 29

Schemata zur Chemotherapie des kleinzelligen BronchialkarzinomsAdriamycin:Bronchialkarzinom, kleinzelligesCyclophosphamid:BronchialkarzinomVincristin:BronchialkarzinomCisplatin:BronchialkarzinomEtoposid:BronchialkarzinomTopotecan:Bronchialkarzinom

Tab. 35.10
Substanz Dosierung (mg/m2) Applikationsart Zeitpunkt der Applikation
ACO-Schema
Adriamycin 60 i.v. Tag 1
Cyclophosphamid 1.000 i.v. Tag 1
Vincristin 2 mg total i.v. Tag 1Wiederholung Tag 22
CisP/Etoposid
Cisplatin 90 i.v. Tag 1
Etoposid 25 i.v. (1 h) Tag 1-3Wiederholung Tag 22
Rezidivtherapie
Topotecan 1,5 i.v. (Kurzinf.) Tag 1-5Wiederholung Tag 29

Schemata zur Chemotherapie von HodentumorenIfosfamid:HodentumorenEtoposid:HodentumorenEtoposid:HodentumorenCisplatin:HodentumorenCisplatin:HodentumorenChemotherapie:HodentumorenChemotherapie:HodentumorenBleomycin:Hodentumoren

Tab. 35.11
Substanz Dosierung (mg/m2) Applikationsart Zeitpunkt der Applikation
PEB-Schema (Adjuvant-Standardtherapie)
Cisplatin 20 i.v. Tag 1-5
Etoposid 100 i.v. (1h) Tag 1-5
Bleomycin 30 mg absolut i.v. Tag 1, 8, 15Wiederholung Tag 22
PEI-Schema (auch Rezidivtherapie) + G-CSF
Cisplatin 20 i.v. Tag 1-5
Etoposid 75 i.v. (1 h) Tag 1-5
Ifosfamid 1200 i.v. (3 h) Tag 1-5Wiederholung Tag 22

Schema zur kombinierten adjuvanten Strahlen-Chemotherapie von RektumkarzinomenRektumkarzinom:Radiochemotherapie

Tab. 35.12
Substanz Dosierung Applikationsart Zeitpunkt der Applikation
5-Fluorouracil 500 mg/m2 i.v. Tag 1-5
(Woche 1, 4, 16, 20)
Radiotherapie 45-54 Gy in den Wochen 8-12 + simultan
5-Fluorouracil 500 mg/m2 i.v. Tag 1-3
(Woche 8, 12)

Schema zur präoperativen, neoadjuvanten Radiochemotherapie von RektumkarzinomenRektumkarzinom:Radiochemotherapie

Tab. 35.13
Substanz Dosierung Applikationsart Zeitpunkt der Applikation
5-Fluorouracil 1.000 mg/m2 i.v. Tag 1-5
(Woche 1 und 5)
Radiotherapie 28 × 1,8 Gy Woche 1-6

Schemata zur adjuvanten Chemotherapie von KolonkarzinomenKolonkarzinom:Chemotherapie

Tab. 35.14
Substanz Dosierung (mg/m2) Applikationsart Zeitpunkt der Applikation
5-Fluorouracil 425 i.v. Tag 1-5
Folinsäure 20 i.v. Tag 1-5Wiederholung Tag 29

Schemata zur palliativen Chemotherapie von KolonkarzinomenOxaliplatin:KolonkarzinomIrinotecan:KolonkarzinomFolinsäure:Kolonkarzinom5-Fluorouracil:KolonkarzinomKolonkarzinom:Chemotherapie

Tab. 35.15
Substanz Dosierung (mg/m2) Applikationsart Zeitpunkt der Applikation
Mayo-Schema
5-Fluorouracil 425 i.v. Tag 1-5Wiederholung Tag 29
Folinsäure 20 i.v. Tag 1-5
FOLFIRI-Schema
Irinotecan 180 i.v. (2 h) Tag 1, 15
Folinsäure 400 i.v. (30 min) Tag 1, 8, 15
5-Fluorouracil 400 i.v. (Bolus) Tag 1, 15
5-Fluorouracil 2.400 i.v. (Dauerinf.) Tag 1-2, 15-16Wiederholung Tag 29
FOLFOX-Schema
Oxaliplatin 100 i.v. (2 h) Tag 1, 15
Folinsäure 400 i.v. (30 min) Tag 1, 8, 15
5-Fluorouracil 400 i.v. (Bolus) Tag1, 15
5-Fluorouracil 2.400 i.v. (Dauerinf.) Tag 1-2, 15-16Wiederholung Tag 29

Schemata zur Chemotherapie von OvarialtumorenPaclitaxel:OvarialkarzinomCyclophosphamid:OvarialkarzinomCisplatin:OvarialkarzinomCisplatin:Ovarialkarzinom

Tab. 35.16
Substanz Dosierung (mg/m2) Applikationsart Zeitpunkt der Applikation
PC-Schema
Cisplatin 75 i.v. Tag 1
Cyclophosphamid 1.000 i.v. Tag 1Wiederholung Tag 22
PP-Schema
Paclitaxel 175 i.v. Tag 1
Cisplatin 80 i.v. Tag 1Wiederholung Tag 22

ECF-Schema zur palliativen Chemotherapie bei MagenkarzinomEpirubicin:MagenkarzinomCisplatin:Magenkarzinom5-Fluorouracil:Magenkarzinom

Tab. 35.17
Substanz Dosierung (mg/m2) Applikationsart Zeitpunkt der Applikation
Epirubicin 50 i.v. Tag 1
Cisplatin 60 i.v. Tag 1
5-Fluorouracil 200 Infusion über 24 h Tag 1Wiederholung Tag 21

COPP- und ABVD-Schema des Morbus HodgkinVincristin:Hodgkin-LymphomVinblastin:Hodgkin-LymphomProcarbazin:Hodgkin-LymphomPrednison:Hodgkin-LymphomDacarbazin:Hodgkin-LymphomCyclophosphamid:Hodgkin-LymphomCOPP-Schema:Hodgkin-LymphomBleomycin:Hodgkin-LymphomAdriamycin:Hodgkin-LymphomABVD-Schema:Hodgkin-Lymphom

Tab. 35.18
Substanz Dosierung (mg/m2) Applikationsart Zeitpunkt der Applikation
COPP-Schema
Cyclophosphamid 650 i.v. Tag 1 + 8
Vincristin 1,4 (max. 2 mg) i.v. Tag 1 + 8
Procarbazin 100 p.o. Tag 1-14
Prednison 40 p.o. Tag 1-14
ABVD-Schema
Adriamycin 25 i.v. Tag 29 + 43
Bleomycin 10 i.v. Tag 29 + 43
Vinblastin 6 i.v. Tag 29 + 43
Dacarbacin 375 i.v. Tag 29 + 43Wiederholung Tag 57

CHOP-Schema zur Behandlung hoch maligner Non-Hodgkin-LymphomeVincristin:Non-Hodgkin-LymphomPrednison:Non-Hodgkin-LymphomCyclophosphamid:Non-Hodgkin-LymphomCHOP-Schema:Non-Hodgkin-LymphomeAdriamycin:Non-Hodgkin-Lymphom

Tab. 35.19
Substanz Dosierung (mg/m2) Applikationsart Zeitpunkt der Applikation
Cyclophosphamid 750 i.v. Tag 1
Adriamycin 50 i.v. Tag 1
Vincristin 1 (max. 2 mg) i.v. Tag 1
Prednison 100 p.o. Tag 1-5 Wiederholung Tag 22

Schemata zur palliativen Chemotherapie bei niedrig malignen Non-Hodgkin-LymphomenPrednison:Non-Hodgkin-LymphomKnospe-Schema:Non-Hodgkin-LymphomFludarabin:Non-Hodgkin-LymphomChlorambucil:Non-Hodgkin-Lymphom

Tab. 35.20
Substanz Dosierung (mg/m2) Applikationsart Zeitpunkt der Applikation
Knospe-Schema
Chlorambucil 5 p.o. Tag 1-3
Prednison 75 mg p.o. Tag 1
50 mg p.o. Tag 2
25 mg p.o. Tag 3Wiederholung Tag 15
Fludarabin Mono
Fludarabin 25 Inf. (30 min) Tag 1-5Wiederholung Tag 29

Beispiele für supportive TherapienTumortherapie:ThromboseprophylaxeTumortherapie:NephrotoxizitätTumortherapie:KnochenmetastasenTumortherapie:ntiemetischeTumorlysesyndrom:TumortherapieThromboseprophylaxe:TumortherapieThrombopenie:TumortherapieSchmerztherapie:TumortherapieRasburicaseNeutropenie:TumortherapieNeurokinin-1-Rezeptor-AntagonistenNephrotoxizität:TumortherapieMesnaLoperamidKo-Analgetika:TumortherapieKnochenmetastasen:TumortherapieInfektionstherapie:TumortherapieHarnsäurenephropathie:TumortherapieFieber:TumortherapieDiarrhö:Chemotherapie-induzierteDexamethasonDenosumabCarbamazepinBisphosphonateBenzodiazepineAtropinAntiemetische Therapie:TumortherapieAnämie:TumortherapieAmitriptylinAmifostinAllopurinolZystitis:hämorrhagischeCyclophosphamid:Zystitis

Tab. 35.21
Antiemetische Therapie
antizipatorisches Erbrechen
5-HT3-Antagonisten
Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten
Dexamethason
Benzodiazepine
Anämie Erythropoietin
Neutropenie hämatopoetische Wachstumsfaktoren wie G-CSF und GM-CSF
Thrombopenie Thrombozytenkonzentrat
Schmerzstufentherapie
Obstipationsprophylaxe bei Opioidgabeantiemetische Therapie bei Opioidgabe
Nichtopioid-Analgetikaschwach wirksame Opioidestarke OpioideLaxantien, z.B. Lactulose, oder Macrogol, z.B. Metoclopramid
Ko-Analgetika
Knochenmetastasen und Schmerzenneuropathischer SchmerzNervenkompression
Bisphosphonate (z.B. Zoledronat)AmitriptylinCarbamazepinDexamethason
Knochenmetastasen BisphosphonateDenosumab
Fieber- und Infektionstherapie initial Breitspektrumantibiotika, dann spezifische Antibiotikatherapie, ggf. Virostatika und Antimykotika
Harnsäurenephropathie/Tumorlysesyndrom
z.B. bei akuten Leukämien und malignen Lymphomen
AllopurinolRasburicase
Chemotherapie-induzierte Diarrhö
akutes cholinerges Syndrom, z.B. bei Irinotecan


Loperamid
Atropin
hämorrhagische Zystitis
z.B. bei Cyclophosphamid
Mesna
kumulative Nephrotoxizität
bei Cisplatin
Amifostin
Thromboseprophylaxe Heparin

Mittel zur Behandlung von Tumoren - Tumorchemotherapie

K. Aktories

C. Unger

  • 35.1

    Bedeutung der Tumorchemotherapie884

  • 35.2

    Zellzyklus und Wachstumskinetik von Tumorzellen888

  • 35.3

    Kinetik des Tumorwachstums890

  • 35.4

    Tumorresistenz890

  • 35.5

    Unerwünschte Wirkungen der Zytostatikatherapie891

  • 35.6

    Alkylierende Substanzen893

    • 35.6.1

      Stickstofflostverbindungen894

    • 35.6.2

      Aziridine897

    • 35.6.3

      Sulfonsäurealkylester898

    • 35.6.4

      Nitrosoharnstoffverbindungen898

    • 35.6.5

      Methylierende Substanzen898

  • 35.7

    Platinverbindungen900

  • 35.8

    Hydroxyharnstoff903

  • 35.9

    Antimetaboliten903

    • 35.9.1

      Folsäure-Antagonisten903

    • 35.9.2

      Purinanaloga906

    • 35.9.3

      Pyrimidinanaloga909

  • 35.10

    Mikrotubuli-Inhibitoren912

    • 35.10.1

      Vinca-Alkaloide913

    • 35.10.2

      Taxane914

    • 35.10.3

      Ixabepilon

    • 35.10.4

      Eribulin916

    • 35.10.5

      Estramustinphosphat917

    • 35.10.6

      Auristatin und Maytansin917

  • 35.11

    Topoisomerase-Inhibitoren918

  • 35.12

    Antitumor-Antibiotika und synthetische interkalierende Wirkstoffe921

    • 35.12.1

      Anthracycline921

    • 35.12.2

      Actinomycine923

    • 35.12.3

      Bleomycine923

    • 35.12.4

      Synthetische interkalierende Zytostatika924

    • 35.12.5

      Trabectedin925

  • 35.13

    Enzyme, Differenzierungsinduktoren und Phospholipide925

    • 35.13.1

      Enzyme925

    • 35.13.2

      Differenzierungsinduktoren926

    • 35.13.3

      Phospholipide929

  • 35.14

    Hemmstoffe von Tumorsignalwegen931

    • 35.14.1

      Proteintyrosinkinase-Inhibitoren - Hemmer von Bcr-Abl931

    • 35.14.2

      Proteintyrosinkinase-Inhibitoren - Hemmer von Wachstumsfaktorrezeptoren933

    • 35.14.3

      Proteintyrosinkinase-Inhibitoren - Multi-Tyrosinkinasen-Hemmer935

    • 35.14.4

      Serin/Threonin-Kinase-Inhibitoren938

    • 35.14.5

      Proteasomen-Inhibitor939

    • 35.14.6

      Phosphodiesterase-Hemmer940

    • 35.14.7

      Histon-Deacetylase-Hemmer940

  • 35.15

    Endokrine Tumortherapie941

    • 35.15.1

      Glucocorticoide941

    • 35.15.2

      Sexualhormone941

    • 35.15.3

      Aromatasehemmstoffe946

  • 35.16

    Antikörper, Immunotoxine, Zytokine und hämatopoetische Wachstumsfaktoren948

    • 35.16.1

      Antikörper948

    • 35.16.2

      Immunotoxine954

    • 35.16.3

      Zytokine954

    • 35.16.4

      Hämatopoetische Wachstumsfaktoren955

    • 35.16.5

      Zelluläre Immuntherapie957

  • 35.17

    Therapeutische Anwendung von Zytostatika957

    • 35.17.1

      Mammakarzinom957

    • 35.17.2

      Bronchialkarzinom959

    • 35.17.3

      Hodenkarzinom959

    • 35.17.4

      Kolorektale Tumoren959

    • 35.17.5

      Ovarialkarzinom960

    • 35.17.6

      Magenkarzinom961

    • 35.17.7

      Maligne Lymphome961

    • 35.17.8

      Chronische Leukämien962

    • 35.17.9

      Akute Leukämien962

    • 35.17.10

      Stammzelltransplantation963

    • 35.17.11

      Supportive Therapien964

Bedeutung der Tumorchemotherapie

Eine der großen medizinischen Herausforderungen Chemotherapieunserer Zeit ist die Therapie TumortherapieTumortherapie:s.a. Chemotherapievon Tumoren, die für ca. 30% der Todesfälle in Chemotherapie:s.a. TumortherapieDeutschland verantwortlich sind. Während bei lokalisierten Tumoren chirurgische Entfernung und Strahlentherapie im Mittelpunkt stehen, ist bei disseminierten Tumoren, bei Metastasen und ausgedehnten Rezidiven die Tumorchemotherapeutika:s.a ZytostatikaTumorchemotherapie von besonderer Bedeutung.
Die Zytostatika:s.a. TumorchemotherapeutikaTumorchemotherapie ist eine relativ junge Behandlungsmethode. Die erste erfolgreiche Pharmakochemotherapie wurde 1941 bei der Behandlung des Prostatakarzinoms mit dem synthetischen Estrogen Diethylstilbestrol durchgeführt. Nahezu zur gleichen Zeit (1942) Diethylstilbestrol:Prostatakarzinomwurden erstmals Patienten mit einem Stickstofflostderivat therapiert und die Entwicklung weiterer alkylierender Zytostatika eingeleitet. 1948 wurde zum ersten Mal die Therapie einer akuten lymphatischen Leukämie beim Kind mit dem Folsäure-Antagonisten Aminopterin durchgeführt. Zur gleichen Zeit wurde 6-Mercaptopurin von G. Hitchings1

1

Die amerik. Wissenschaftler George Hitchings und Gertrude Elion erhielten für diese Arbeiten 1988 den Nobelpreis in Medizin oder Physiologie

und G. Elion entwickelt und dann zur Leukämie-Therapie eingesetzt.
Ziel der Tumorchemotherapie ist die möglichst vollständige Beseitigung von Tumorzellen. Tumortherapie:ZieleHierzu werden Chemotherapeutika eingesetzt, die auch als Zytostatika bezeichnet werden. Bei den klassischen Zytostatika handelt es sich Zytostatikaum Wirkstoffe, die im eigentlichen Sinne nicht "zytostatisch", sondern stark zytotoxisch wirksam sind. Die meisten klassischen Zytostatika wirken auf die DNA bzw. auf die Synthese der DNA und ihrer Bausteine (Abb. 35.1). In den meisten Fällen wird hierdurch der Zelltod durch Apoptose eingeleitet (s.u.). Hier ist von Bedeutung, dass die toxischen Wirkungen dieser Stoffe kaum zwischen krankem und gesundem Gewebe unterscheiden. Erst Entwicklungen der letzten 20 Jahre haben gezeigt, dass es möglich ist, Chemotherapeutika zu entwickeln, die selektiv Tumorzellen angreifen. Bahnbrechend für diese Entwicklung war die Erkenntnis, dass in Tumorzellen bestimmte Signalwege und Signalnetzwerke gegenüber "normalen" Zellen grundsätzlich verändert sind. Damit beginnt die Ära der "gezielten Therapie ("targeted therapy"),Chemotherapie:gezielte bei der Wachtumsfaktoren oder ihre Rezeptoren, targeted therapySignalmoleküle, Zellzyklus- und Apoptoseregulatoren Ziele der Krebstherapie geworden sind. Gute Beispiele hierfür sind die therapeutische Anwendung von spezifischen Antikörpern oder von kleinmolekularen Proteinkinase-Inhibitoren.
Therapieziele
Dennoch ist festzustellen, dass trotz beachtlicher Fortschritte in der Tumorchemotherapie die Heilung durch Anwendung von Zytostatika (kurative Chemotherapie) nur bei relativ wenigen Tumoren möglich ist. Wichtige Chemotherapie:kurativeBeispiele hierfür sind das Hodenkarzinom, Lymphome wie Morbus Hodgkin und verschiedene Leukämie-Formen (Tab. 35.1). Insbesondere konnte in den letzten Jahren bei hämatologischen Neoplasien eine deutliche Verlängerung der Lebenserwartung erreicht werden. Allerdings machen Hämoblastosen weniger als 10% der Tumorerkrankungen aus.
Die Chemotherapie hat große Bedeutung nach einer erfolgreichen chirurgischen Entfernung des Tumors ("R0-Resektion") oder nach Bestrahlung, um restliche Tumorzellen zu eliminieren (adjuvante Chemotherapie). Beispiele hierfür sind das Chemotherapie:adjuvanteMamma- und kolorektale Karzinome.
Von einer neoadjuvanten Chemotherapie wird gesprochen, wenn Zytostatika vor Chemotherapie:neoadjuvantedem chirurgischen Eingriff gegeben werden. Dies geschieht mit dem Ziel, die Größe eines Tumors durch vorherige Chemotherapie zu reduzieren ("Downstaging"), um dadurch die Chancen einer radikalen Operation zu verbessern. Eine neoadjuvante Therapie wird mitunter beim Mammakarzinom durchgeführt, um möglichst eine brusterhaltende operative Therapie durchführen zu können.
Oftmals werden durch die Chemotherapie jedoch nur eine Teilremission, eine Linderung tumorbedingter Symptome und/oder Chemotherapie:Teilremissioneine sehr begrenzte Verlängerung der Lebenszeit erreicht. Dies gilt besonders bei metastasierten Neoplasien. Dann handelt es sich um eine palliative Chemotherapie. Besonders unter den Bedingungen einer Chemotherapie:palliativeschlechten Prognose muss das mögliche Ziel einer Chemotherapie realistisch betrachtet werden. Die Nebenwirkungen der oft stark belastenden Therapie müssen gegen die individuelle Lebensqualität des einzelnen Patienten abgewogen werden.
Grundlage einer Chemotherapie von Tumoren ist heute nahezu in allen Fällen die Anwendung verschiedener Typen von Zytostatika als Kombinationstherapie. Bei hormonsensitiven Tumoren werden zunehmend Chemotherapie:Kombinationstherapiehormonale Agonisten und Antagonisten eingesetzt.
Neue Therapieansätze
Eine Vielzahl neuer Therapieansätze wurde in den letzten Jahren neu eingeführt und wird Tumortherapie:Ansätze, neuederzeit noch intensiv geprüft. Ausgangspunkte dieser Entwicklungen sind die enormen biomedizinischen Fortschritte im Verständnis der molekularen Grundlagen und zellulären Voraussetzungen, die zu einer Tumorentwicklung führen und den charakteristischen Merkmalen von Tumoren zugrunde liegen (s. Kasten).
Durch die Identifizierung der "molekularen Ursachen der Fehlfunktionen der Tumorzelle" können spezifische Angriffspunkte für neue Zytostatika beschrieben werden, die dann mit wesentlich höherer Selektivität als die meisten klassischen zytotoxischen Substanzen wirksam sind (Abb. 35.2). Genau definierte molekulare Angriffspunkte (z.B. abnorme Signalproteine) ermöglichen den Einsatz von Hochleistungsverfahren ("high throughput screening" und kombinatorische Chemie) bei der Wirkstoffsuche. Die Strukturaufklärung dieser Zielproteine, z.B. durch Kristallstrukturanalyse, erlaubt ein effektives "molecular modelling" von potentiellen Wirkstoffen.

Zur Vertiefung

Charakteristische Merkmale von Tumoren

  • 1.

    Zelluläre Unabhängigkeit von Wachstumssignalen

  • 2.

    Insensitivität gegenüber inhibitorischen Tumoren:Merkmale, charakteristischeWachtumssignalen

  • 3.

    Umgehung und Vermeidung von Apoptose

  • 4.

    Aneignung des Potentials zur unbegrenzten Replikation

  • 5.

    Induktion der Angiogenese

  • 6.

    Induktion von Gewebeinvasivität und Metastasierung

Voraussetzungen der Tumorentstehung

  • 1.

    Änderung des zellulären Tumoren:EntstehungsvoraussetzungenMetabolismus zur Optimierung der Tumorproliferation

  • 2.

    Genom-Instabilität und vermehrte Mutationen

  • 3.

    Vermeidung des Angriffs durch das Immunsystem

  • 4.

    Induktion einer tumorfördernden Enzündung

(modifiziert nach Hanahan und Weinberg, Cell 144, 2011).
In den letzten Jahren wurden zunehmend erfolgreich Stoffe mit Wirkung auf das endogene Immunsystem, sogenannte Immunmodulatoren ("biological response modifiers"), therapeutisch genutzt. Zu Immunmodulatorenihnen gehören "biogene" Pharmaka wie Antikörper, Zytokine (Interferone, Interleukine) und hämatopoetische Wachtumsfaktoren (Abb. 35.2).
Es soll Wachtumsfaktoren:hämatopoetischehier daran erinnert werden, dass die klinische Prüfung neuer Tumortherapeutika wegen der zu erwartenden Toxizität bereits in der Phase I (Dosisfindung und Prüfung der Verträglichkeit) bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumor und nicht an Probanden durchgeführt wird.

Zellzyklus und Wachstumskinetik von Tumorzellen

Aus der Liste der Tumoren, Tumorzellen:Wachstumskinetikdie besonders sensitiv gegenüber einer Chemotherapie sind, Tumorzellen:Zellzyklusist ersichtlich, dass Chemotherapeutika bei schnell wachsenden Tumoren besonders gut wirksam sind (Tab. 35.1).
Beim Burkitt-Lymphom und beim Chorionkarzinom, die extrem schnell Burkitt-Lymphom:Wachstumskinetikwachsen und eine Tumorvolumenverdopplung innerhalb von 1-1,5 Tagen haben, ist eine Chemotherapie mit nur einem Zytostatikum möglich (allerdings werden auch hier heute Zytostatikakombinationen eingesetzt). Beim Hodentumor, bei akuter lymphatischer Leukämie und Morbus Hodgkin mit Hodgkin-Lymphom:VolumenverdopplungszeitenVolumenverdopplungszeiten von etwa 5-6 Tagen kann Heilung Hodentumoren:Volumenverdopplungszeitenebenfalls durch eine Kombinationstherapie erreicht werden. Die meisten Tumoren haben jedoch weitaus längere Verdopplungszeiten (Kolonkarzinom, nichtkleinzelliges Kolonkarzinom:VolumenverdopplungszeitenBronchialkarzinom: 80-90 Tage) und Bronchialkarzinom:nichtkleinzelligessind durch Chemotherapie nicht mehr heilbar.
Wachstumskinetische Aspekte
Diese Beispiele weisen darauf hin, dass wachstumskinetische Aspekte von Tumorzellen für die Tumorchemotherapie von großer Bedeutung sind. Vereinfacht kann man die Zellen eines Tumors in drei unterschiedliche Populationen einteilen. Die erste Population bildet Zellen, die gerade proliferieren (Wachstumsfraktion). Die zweite Population bildet ruhende, zeitweise nichtproliferierende Zellen. Diese Zellen können jedoch prinzipiell in die Wachstumsfraktion zurückkehren. Bei einer dritten Zellpopulation handelt es sich um differenzierte Zellen, die die Fähigkeit verloren haben zu proliferieren. Für die Chemotherapie sind die proliferierenden Zellen und die ruhenden, die in die Proliferationsphase zurückkehren können, von Bedeutung.
Zellzyklus
Vorgänge, die bei der Proliferation von Zellen auftreten, werden durch den Zellzyklus:TumorzellenZellzyklus beschrieben (Abb. 35.3). Ruhende Zellen, die jedoch in den Zellzyklus zurückkehren können, befinden sich in der G0-Phase. In der G1-Phase, die am längsten dauert, bereitet sich die Zelle auf die nachfolgende Synthesephase (S-Phase), in der die DNA-Replikation stattfindet, vor. In der nachfolgenden G2-Phase wird die Replikation geprüft, und es werden etwaige Fehler beseitigt. Schließlich erfolgt die eigentliche Zellteilung in der Mitosephase (M-Phase). Die Präzision dieses Zyklus wird an sogenannten Kontrollpunkten (check points) z.B. beim Übergang von der G1- zur S-Phase und von der S- zur G2-Phase geprüft. An diesen Punkten wird entschieden, ob die nächste Zyklusphase durchlaufen werden soll oder nicht. Werden DNA-Schäden erkannt, so kommt es zur Reparatur oder - bei zu großen Schäden - zum Zyklusstopp und zum Zelltod (Kap. 36.2.2).
Bei dieser Regulation kommt dem Tumorsuppressorprotein p53 eine besondere Rolle zu (Abb. 35.2C). p53 führt zur Arretierung p53des Zellzyklus in der G1- und G2-Phase oder bewirkt durch Induktion des programmierten Zelltods (Apoptose) die Eliminierung der geschädigten Zelle. In Krebszellen sind diese Kontrollen oft nicht mehr funktionsfähig. So betrifft eine der häufigsten Mutationen in Tumorzellen das Tumorsuppressorgen p53.
Chemotherapeutika wirken besonders gut auf proliferierende Zellen, die sich im Zellzyklus befinden. Dies erklärt die gute Wirksamkeit der Chemotherapie bei Tumoren, die kurze Verdopplungszeiten, d.h. eine große Wachstumsfraktion, haben (Tab. 35.1). In der G0-Phase sind die Zellen meistens unempfindlich gegenüber Chemotherapeutika. Man kann danach wenigstens zwei Gruppen von Chemotherapeutika unterscheiden:
Die erste Gruppe bilden Zytostatika, die phasenspezifisch wirken. Hierzu Zytostatika:phasenspezifisch wirkendegehören die meisten Antimetaboliten und Mitosehemmstoffe. Die Antimetaboliten, welche die Synthese von DNA-Bausteinen hemmen, wirken verständlicherweise in der S-Phase, während z.B. die Vinca-Alkaloide und Taxane in der späten G2- und M-Phase wirksam sind.
Phasenunspezifisch wirken AnthracyclineZytostatika:phasenunspezifisch wirkende, Alkylantien und Cisplatin. Dennoch wirken auch diese AnthracyclineChemotherapeutika besonders effektiv auf proliferierende Zellen. Man klassifiziert sie deshalb auch als zyklusspezifische Substanzen. Durch Einsatz von Zytostatikakombinationen werden die an sich asynchronen Tumorzellen gleichzeitig in unterschiedlichen Zyklusphasen abgetötet.
Viele Zytostatika, die primär auf unterschiedliche Weise wirken (Alkylantien, interkalierende Substanzen, Topoisomerasehemmstoffe, Antimetaboliten), führen zur Elimination von Tumorzellen, indem sie die Apoptose induzieren. Die Apoptose:ZytostatikaApoptose ist eine besondere Form des Zelltods (Zytostatika:Apoptoseprogrammierter Zelltod): geschädigte oder störende Zellen werden beseitigt. Dieser Prozess ist in vielen Fällen ebenfalls abhängig vom Tumorsuppressorprotein p53 (Abb. 35.4). Mutationen oder Fehlen von p53 können folglich zu Tumorresistenz gegen Zytostatika führen.

Kinetik des Tumorwachstums

Die Verdopplungszeit der Tumormasse hängt ab
  • von der Dauer Tumoren:Volumenverdopplungszeitdes Zellzyklus,

  • von der Größe der Wachstumsfraktion und

  • Tumoren:Wachstumskinetik vom Zellverlust.

Die Wachstumsfraktion gibt an, welcher Teil der Tumorzellen sich im Zellzyklus befindet und welcher Teil ruht. Bleiben Wachstumsfraktion und Zellverlust während des Tumorwachstums konstant, so liegt eine exponentielle Wachstumskinetik vor. Unter diesen Bedingungen erhält man bei halblogarithmischer Darstellung eine Wachstumsgerade, bei der die Verdopplungszeit eines Tumors unabhängig von der Gesamtzellmasse ist.
Bei den meisten Tumoren liegt jedoch nicht ein exponentielles Wachstum vor. Zum einen wird die Wachstumsfraktion mit Zunahme der Tumorgröße geringer, und zum anderen nimmt der Zellverlust zu. Beides kann durch eine schlechtere Versorgung des Tumors bei steigender Tumorgröße erklärt werden. Das bedeutet, die Wachstumskurve flacht mit zunehmender Tumorgröße ab (Abb. 35.5). Im Allgemeinen ist ein Tumor von 109 Zellen (ca. 1 g Masse) bildgebend nachweisbar oder sogar tastbar. Ausgehend von einer Tumorstammzelle sind hierfür ca. 30 Verdopplungen notwendig. Zehn weitere Verdopplungen erhöhen die Zellzahl auf etwa 1012 Zellen. Der Tumor hat damit eine Masse von 1 kg erreicht, eine Größe, die lebensbedrohlich sein kann.
"Fractional cell kill"
Untersuchungen mit exponentiell wachsenden Tumoren haben am Tiermodell gezeigt, dass Tumoren:exponentiell wachsendenChemotherapeutika bei konstanter Dosis eine konstante Fraktion der Zellen abtöten ("fractional cell kill"-Hypothese).Chemotherapie:fractional cell kill-Hypothese So wird ein Zytostatikum, das 99% Tumortherapie:fractional cell kill-Hypothese).der Tumorzellen abtötet, einen Tumor von 1010 Zellen auf 108 Zellen oder einen anderen Tumor von 108 auf 106 Zellen vermindern. Es wird somit nicht die gleiche absolute Zellzahl, sondern der gleiche Prozentsatz an Zellen abgetötet. Eine erhöhte fraktionelle Abtötungsrate ist einer der Gründe für die Anwendung einer Polychemotherapie. Wird durch eine Chemotherapie wie im obigen Beispiel die Tumormasse von 1010 auf 108 Zellen reduziert, so könnte man von einer vollen Remission sprechen, weil der Tumor diagnostisch kaum nachweisbar wäre. Dennoch ist eine weitere Therapie notwendig, um den Tumor beim nächsten Therapiezyklus von 108 auf 106 Zellen (1 mg Tumor), dann auf 104 Zellen zu reduzieren und ihn schließlich bei weiterer Therapie komplett zu beseitigen.

Tumorresistenz

Verschiedene Resistenz:TumorenUrsachen führen zu Tumorresistenz:Ursacheneinem Wirkungsverlust von Zytostatika:
  • 1.

    Die optimale TumorresistenzDosis kann nicht gegeben werden, da die unerwünschten Wirkungen zu hoch (dosislimitierend) sind (s.u.).

  • 2.

    Eine pharmakokinetische Resistenz tritt ein, wenn das Körperkompartiment, in dem sich der Tumor befindet, nicht durch das Zytostatikum erreicht werden kann (z.B. schlechte Liquorgängigkeit vieler Zytostatika).

  • 3.

    Weiterhin sind spezifische zelluläre Resistenzmechanismen (Abb. 35.6) bekannt, die die Folge von Mutationen und/oder Selektion von resistenten Tumorzellen darstellen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass Mutationen wegen einer genetischen Instabilität von Tumorzellen gehäuft auftreten.

    • -

      Es kommt zur Hemmung der zellulären Aufnahme des Zytostatikums, z.B. bei Methotrexat (Folattransporter) und bei Zytosinarabinosid (Nukleosidtransporter).

    • -

      Es tritt eine verstärkte Inaktivierung des Zytostatikums ein (Überexpression der Bleomycin-Hydrolase und der Aldehyddehydrogenase bei Cyclophosphamid).

    • -

      Die Aktivierung des Zytostatikums ist vermindert. Dieser Resistenzmechanismus ist besonders häufig bei den Antimetaboliten, die im Allgemeinen aktiviert werden müssen. So tritt z.B. eine Resistenz gegenüber Mercaptopurin durch Reduktion der Aktivität von Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase ein.

    • -

      Es erfolgt eine verstärkte DNA-Reparatur bei Alkylantien, Cisplatin, Antitumorantibiotika und Topoisomerase-II-Inhibitoren. Auf die Bedeutung des Fehlens bzw. von Mutationen des Tumorsuppressorproteins p53 wurde bereits oben hingewiesen.

    • -

      Das zelluläre Zielsubstrat wird verändert, wodurch die Bindung des Zytostatikums gehemmt wird. Dies gilt z.B. für die Topoisomerase II bei Podophyllotoxin-Derivaten.

    • -

      Auch die Überexpression des Zielproteins durch Genamplifikation kann zur Resistenz führen, wie z.B. bei Methotrexat (Dihydrofolat-Reduktase) und bei 5-Fluorouracil (Thymidylat-Synthase).

    • -

      Schließlich kann ein verstärkter Zytostatikatransport aus der Zelle zu einer Tumorresistenz führen. Von besonderer Bedeutung ist hier das Glykoprotein P-170. Glykoprotein P-170 ist ein ATP-abhängiger Transporter, der vom mdr1-Gen ("multidrug resistance"-Gen) codiert wird. Dieser Transporter ist physiologischerweise für den Export unterschiedlicher Fremdstoffe aus der Zelle zuständig. Bei einer vermehrten Expression des Transporters kann eine Resistenz gegenüber verschiedenen Zytostatika, z.B. Antitumorantibiotika, Vinca-Alkaloiden, Podophyllotoxin-Derivaten und Taxanen induziert werden. Dagegen sind Alkylantien, Cisplatin und die meisten Antimetaboliten nicht betroffen. Der Transport über Glykoprotein P-170 wird z.B. durch Verapamil oder Ciclosporin gehemmt. Neben den mdr1-Gen-Produkten gibt es noch zahlreiche verwandte Transporter (MDP = multidrug resistant protein, p190), die analoge Aufgaben haben.

Die vielfältigen Resistenzmechanismen sind ein weiterer Grund für eine Kombinationschemotherapie.

Unerwünschte Wirkungen der Zytostatikatherapie

Wachstumshemmung:durch Zytostatika Vincristin:Neurotoxizität Vinca-Alkaloide:Neurotoxizität Übelkeit:durch Zytostatika Übelkeit:durch Zytostatika Trastuzumab:Kardiotoxizität Trastuzumab:Kardiotoxizität Teratogenität:Zytostatika Taxane:Neurotoxizität Taxane:Kardiotoxizität Sunitinib:Kardiotoxizität Stomatitis:durch Zytostatika Stomatitis:durch Zytostatika Sterilität:durch Zytostatika Sorafenib:Kardiotoxizität Oxaliplatin:Neurotoxizität Neurotoxizität:Zytostatika Nephrotoxizität:Zytostatika Nekrosen:durch Zytostatika, paravasale Myelosuppression:durch Zytostatika Mutagenität:Zytostatika Mukositis:durch Zytostatika Mukositis:durch Zytostatika Mitoxantron:Kardiotoxizität Mitomycin:Nephrotoxizität Methotrexat:Nephrotoxizität Lapatinib:Kardiotoxizität Knochenmarksuppression:durch Zytostatika Knochenmarksuppression:durch Zytostatika Kardiotoxizität:Zytostatika Kardiotoxizität:Trastuzumab Kanzerogenität:Zytostatika Hyperurikämie:durch Zytostatika Haarausfall:durch Zytostatika Haarausfall:durch Zytostatika Gangrän:durch Zytostatika, paravasale Erbrechen:durch Zytostatika Erbrechen:durch Zytostatika Erbrechen:antizipatorisches Cyclophosphamid:Kardiotoxizität Cisplatin:Neurotoxizität Cisplatin:Nephrotoxizität Carboplatin:Nephrotoxizität Bevacizumab:Kardiotoxizität Anthracycline:Kardiotoxizität Anthracycline:Kardiotoxizität Zytostatika:Wirkungen Zytostatika:Knochenmarksuppression Zytostatika:Mukositis Zytostatika:Stomatitis Zytostatika:Haarverlust Zytostatika:Knochenmarksuppression Zytostatika:Übelkeit Zytostatika:Erbrechen Zytostatika:Stomatitis Zytostatika:Mukositis Zytostatika:Haarverlust Zytostatika:Mutagenität Zytostatika:Kanzerogenität Zytostatika:Sterilität Zytostatika:Teratogenität Zytostatika:Nebenwirkungen Zytostatika:Zytotoxizität bei paravasaler Gabe Zytostatika:Kardiotoxizität Zytostatika:Neurotoxizität Zytostatika:Nephrotoxizität

Toxische Wirkungen der klassischen Zytostatika unterscheiden nicht oder kaum zwischen Tumorzellen und gesunden Zellen. Dementsprechend kommt es zu zahlreichen schweren Nebenwirkungen. Insbesondere betroffen sind normale Zellen und Gewebe mit einer hohen Proliferations- und Regenerationsrate wie das Knochenmark, das Epithel des Gastrointestinaltrakts sowie die Haarfollikel. Zytoxische Wirkungen auf diese Gewebe führen typischerweise zur Knochenmarksuppression (Myelosuppression), die häufig dosislimitierend ist), zur Mukositis und Stomatitis sowie zu Haarausfall. Zusammen mit Übelkeit und Erbrechen sind dies die häufigsten unerwünschten Wirkungen vieler Tumorchemotherapeutika (Tab. 35.2). Die Prophylaxe und Therapie von Nebenwirkungen hat zusammen mit der adäquaten Schmerztherapie im Rahmen einer supportiven Therapie eine große Bedeutung bei der Verbesserung der Lebensqualität des Tumorpatienten.

KnochenmarksuppressionFast alle Zytostatika führen mehr oder minder ausgeprägt zu einer Knochenmarksuppression. Zu den wenigen Ausnahmen gehören Bleomycin und Asparaginase; auch Vincristin führt kaum zu einer Knochenmarksuppression. Da die Knochenmarksuppression häufig dosislimitierend ist, sind Ausmaß, Beginn und Dauer für die Therapie entscheidend. So ist bei 6-Mercaptopurin die maximale Neutropenie (Nadir) bereits nach 1 Woche erreicht. Bei vielen Zytostatika tritt der Nadir in der 2. Woche auf (z.B. bei Cyclophosphamid, Cisplatin, Doxorubicin). Bei einigen Substanzen ist eine verzögerte und lang dauernde Leukopenie typisch (z.B. Lomustin, Carmustin und Mitomycin; der Nadir kann hier nach 4-6 Wochen auftreten). Die verzögerte Leukopenie spricht für eine Schädigung sehr früher hämatopoetischer Vorläuferzellen. Die Granulozytopenie ist mit einem hohen Infektionsrisiko verbunden. Bei einer Granulozytenzahl < 0,5 × 109/L ist das Risiko deutlich erhöht, bei < 0,1 × 109/L besteht höchste Infektionsgefahr. Bei Granulozytopenie und Fieber muss sofort antibiotisch behandelt werden. Durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren wie G-CSF werden Dauer und Schwere der Neutropenie erfolgreich vermindert.

Übelkeit und ErbrechenÜbelkeit und Erbrechen treten bei zahlreichen Zytostatika auf. Die zentrale Schaltstelle für Erbrechen, das Brechzentrum in der Formatio reticularis (Kap. 23.5), wird bei den verschiedenen Zytostatika über unterschiedliche Mechanismen aktiviert. Eine besondere Bedeutung kommt der chemorezeptiven Triggerzone (CTZ) in der Area postrema zu. Dieses Areal besitzt keine Blut-Hirn-Schranke und dadurch können Zytostatika, ihre Metaboliten oder Transmitter, die von ihnen freigesetzt werden, direkt einwirken. Eine direkte kortikale Aktivierung des Brechzentrums und die Auslösung von Erbrechen über emetogene Stimuli aus dem Gastrointestinaltrakt spielen weiterhin eine Rolle. Als Transmitter sind vor allem Serotonin (über 5-HT3-Rezeptoren) und Substanz P/Neurokinin 1 (über NK1-Rezeptoren) eingeschaltet.

Wenigstens drei Formen des Erbrechens werden unterschieden: das akute Erbrechen (gewöhnlich nach 1-2 h), das verzögerte Erbrechen (frühestens nach 24 h, häufig maximal nach 48 h) und das antizipatorische Erbrechen. Verzögertes Erbrechen ist typisch für Cisplatin und Carboplatin und tritt auch bei Cyclophosphamid auf. Es ist schwieriger zu behandeln. Antizipatorisches Erbrechen ist ein konditioniertes Verhalten und tritt bereits vor oder während der Gabe des Zytostatikums ein.

Das Risiko des Erbrechens (Tab. 35.3) ist von der Art und der Dosis des Zytostatikums abhängig. Man unterscheidet Zytostatika mit einem hohen (fast alle Patienten betroffen, z.B. bei Cisplatin), mittleren (> 30%, z.B. bei Doxorubicin), niedrigen (10-30%, z.B. bei Methotrexat) und minimalen Risiko (z.B. < 10%, z.B. bei Vincristin).

Zur Prophylaxe und Therapie werden vor allem 5-HT3-Antagonisten (z.B. Ondansetron), Glucocorticoide (z.B. Dexamethason) und der NK1-Rezeptor-Antagonist Aprepitant eingesetzt (s. "Supportive Therapie").

Mukositis und StomatitisViele Zytostatika führen zu einer Mukositis, besonders häufig ist dies der Fall bei den die S-Phase hemmenden Antimetaboliten wie Methotrexat, 5-Fluorouracil und Cytarabin. Die Mukositis ist eine Entzündung der Schleimhäute. Sie kann als Stomatitis auf Mund- und Rachenschleimhaut beschränkt sein, aber auch den gesamten Gastrointestinaltrakt betreffen. Die Läsionen können äußerst schmerzhaft sein und behindern die Nahrungsaufnahme. Die Schleimhautdefekte sind wichtige Eintrittspforten für Bakterien, wodurch es gerade bei leukopenischen Patienten zur Sepsis kommen kann.

HaarverlustHaarverlust tritt bei sehr vielen Zytostatika (Tab. 35.4) in der Regel nach 2-3 Wochen auf. Die Haare wachsen meistens 2-3 Monate nach Ende der Therapie nach.

Mutagenität und KanzerogenitätZytostatika sind mutagen und kanzerogen, d.h., durch die Therapie kann ein Zweittumor entstehen. Solche Sekundärneoplasien sind maligne Erkrankungen, die nach Strahlen- und/oder Chemotherapie mit einer zeitlichen Latenz von 2 bis über 30 Jahren auftreten können und dann meist therapieresistent sind. Alkylantien, Nitrosoharnstoffe und Topoisomerase-II-Inhibitoren wie Etoposid haben ein hohes kanzerogenes Potential. Sekundärneoplasien können als myelodysplastische Syndrome, akute und chronische Leukämien, Non-Hodgkin-Lymphome und solide Tumoren auftreten. Langzeitbeobachtungen von Patienten mit Morbus Hodgkin über mehr als 20 Jahre haben gezeigt, dass eine kombinierte MOPP2

2

MOPP-Schema: Mechlorethamin, Oncovin [Vincristin], Procarbazin und Prednison. Heute wird anstelle von Mechlorethamin Cyclophosphamid eingesetzt (COPP-Schema).

-Chemo- und Strahlentherapie zu einem kumulativen Risiko für die Entwicklung eines Zweittumors von über 10% führen kann. Diese Eigenschaften der Zytostatika erfordern auch einen besonderen Sicherheitsaufwand bei der Zubereitung der Präparate in der Klinik (z.B. bei der Herstellung von Infusionslösungen).

Sterilität und TeratogenitätSexual- und Reproduktionsfunktionen erleiden durch viele Chemotherapeutika Schäden. Die Spermienentwicklung kann mit einer Latenz von ca. 3 Monaten durch Hemmung der Spermienentwicklung zu einer Oligospermie oder Azoospermie führen. Die Azoospermie kann temporär oder langfristig sein und dann Sterilität zur Folge haben. Ein besonders hohes Potential zur Auslösung von Sterilität haben alkylierende Wirkstoffe (Ausnahme Dacarbazin). Gerade bei jungen Patienten ist vor Beginn der Chemotherapie an eine Kryokonservierung von Spermien zu denken.

Eine teratogene Wirkung haben nahezu alle Zytostatika. Die Substanzen sind deshalb in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Weitere häufige Nebenwirkungen sind z.B. Leberschädigung, Hyperurikämie durch den Tumorzerfall und Wachstumshemmung bei Kindern. Die hohe Zytotoxizität kann bei paravasaler Gabe zu schweren Nekrosen und Gangrän führen und erfordert eine besondere Sorgfalt bei der Gabe der Zytostatika.

Einige Zytostatika zeigen spezifische Komplikationen, die dosislimitierend sind. Hierzu gehören insbesondere Kardiotoxizität, Neurotoxizität und Nephrotoxizität.

KardiotoxizitätKardiotoxizität ist typisch für eine kleine Gruppe von Zytostatika. Dazu gehören an erster Stelle die Anthracycline, die neben einer seltenen und reversiblen akuten Kardiotoxizität zu einer verzögert auftretenden irreversiblen Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz führen. Die Kardiomyopathie tritt kumulativ in Abhängigkeit von der Gesamtdosis des Anthracyclins auf und ist dosislimitierend. Ursache soll eine Radikalbildung sein, die vor allem deshalb das Myokard selektiv betrifft, weil hier die antioxidative Aktivität beschränkt ist. Trastuzumab, ein monoklonaler Antikörper, der gegen den Wachstumsfaktor-Tyrosinkinase-Rezeptor HER2/neu gerichtet ist und beim Mammakarzinom eingesetzt wird, führt ebenfalls zu einer Kardiomyopathie. Der Herzschaden ist in diesem Fall allerdings besser reversibel und tritt nicht kumulativ mit der Gesamtdosis auf. Die Kombination von Trastuzumab mit Anthracyclinen erhöht deutlich das Risiko einer kardiotoxischen Wirkung. Auch Lapatinib, das die Proteintyrosinkinase-Aktivität von HER2/neu hemmt, wirkt kardiotoxisch. Weitere Zytostatika mit kardiotoxischer Wirkung sind Mitoxantron, Taxane, Cyclophosphamid in hoher Dosierung sowie Bevacizumab, Sunitinib und Sorafenib.

NeurotoxizitätEine spezifische Neurotoxizität wird bei den Vinca-Alkaloiden beobachtet, insbesondere bei Vincristin. Die neurologischen Schäden können das periphere, zentrale und autonome Nervensystem betreffen. Es kann zu Missempfindungen (Parästhesien) in Armen und Beinen kommen, Muskelschwäche kann auftreten. Die zentrale Neurotoxizität kann zu Seh- und Sprechstörungen führen. Störungen des vegetativen Nervensystems führen zu Obstipation bis zu Ileus oder zu Blasenatonie. Ursache ist wahrscheinlich eine Störung der Funktion des mikrotubulären Apparates, des Angriffspunkts der Vinca-Alkaloide. Neurotoxische Wirkungen sind auch typisch für Taxane, die ebenfalls auf Mikrotubuli wirken. Cisplatin und Oxaliplatin führen ebenfalls kumulativ zu peripheren und zentralen neuronalen Schäden. Es wird vermutet, dass Platin in den Neuronen akkumuliert. Bei Oxaliplatin sind die neurotoxischen Störungen, die insbesondere bei Kälteexposition auftreten, dosislimitierend. Auch der "Purin-Antimetabolit" Nelarabin ist durch eine dosislimitierende Neurotoxizität gekennzeichnet.

NephrotoxizitätEine Nephrotoxizität ist typisch für Cisplatin und Carboplatin und erfordert eine ausgiebige Flüssigkeitsgabe bei der Behandlung der Patienten. Wirkmechanismus ist die zytotoxische Wirkung und nicht eine unspezifische Schwermetallintoxikation. Andere potentiell nephrotoxische Pharmaka (Aminoglykoside, nichtsteroidale Antiphlogistika, Schleifendiuretika) müssen vermieden werden. Weitere nephrotoxische Zyostatika sind Methotrexat, Mitomycin und Gemcitabin.

Bei der Kombinationschemotherapie wird versucht, durch Auswahl geeigneter Zytostatika mit unterschiedlichen dosislimitierenden Nebenwirkungen die Antitumorwirkung, aber nicht die toxischen Wirkungen zu erhöhen.

Alkylierende Substanzen

Gemcitabin:NephrotoxizitätIn diese Gruppe gehören Tumorchemotherapeutika, die ihre zytotoxische alkylierende Substanzen s. AlkylanzienWirkung durch Alkylierung verschiedener Zellbestandteile Alkylanzien:Stickstofflostverbindungenhervorrufen. Von entscheidender Wirkung ist dabei die Alkylierung der DNA. Die Alkylierung der DNA führt zu Hemmung der DNA-Replikation und zur Blockade der Transkription. Es kommt zur Hemmung des Zellzyklus und zur Induktion von DNA-Reparaturmechanismen. Was schließlich zum Zelltod führt, ist nicht immer klar. Apoptosemechanismen spielen wahrscheinlich eine entscheidende Rolle, da Mutationen des Transkriptionsfaktors p53, die keine Apoptose auslösen können, oftmals Resistenzen gegenüber Alkylantien zur Folge haben.
Verschiedene DNA-Reparatursysteme sind normalerweise für die Beseitigung von DNA-Schäden zuständig. Einzelstrangschäden werden meistens durch die "Nukleotidexzisionsreparatur" (NER, Abb. 36.14) entfernt. DNA-Quervernetzungsschäden führen dagegen häufig zu DNA-Doppelstrangbrüchen, die andere Reparaturen (Abb. 36.15) erfordern und eher zum Zelltod führen. DNA-Doppelstrangbrüche aktivieren Sensorsysteme, die die Information "Achtung DNA-Schaden!" vom Kern in das Zytosol bringen. Dabei kommt der Aktivierung der Serin-Proteinkinasen ATM und ATR eine besondere Rolle zu (Kap. 36.2.2). ATM und ATR phosphorylieren p53, wodurch sein Abbau blockiert wird. In der Folge kann p53 über die Expression von p21 (Cip) den Zellzyklus hemmen und, unabhängig davon, Apoptose auslösen (Abb. 35.2c).

Stickstofflostverbindungen

Historisch leiten sich die Substanzen vom Schwefellost (Senfgas, Kap. 36.Stickstofflostverbindungen10.3) ab, das im Ersten Weltkrieg Schwefellostals "Gelbkreuzkampfstoff" eingesetzt wurde. SenfgasBeim Einsatz des Kampfstoffs wurde beobachtet, dass neben den toxischen Wirkungen Gelbkreuzkampfstoffvon Schwefellost auf Augen, Respirationstrakt und Haut eine Schädigung des blutbildenden und lymphatischen Systems sowie der Magenschleimhaut auftrat. Doch war zunächst eine therapeutische Anwendung von Schwefellost aufgrund seiner hohen Toxizität nicht möglich.
Stickstofflost erwies sich als geringer toxisch. Bereits 1942 wurden die ersten klinischen Studien mit dieser StickstofflostSubstanz durchgeführt. Im Gegensatz zum zweibindigen Schwefel erlaubt die Substitution mit dem Stickstoffatom die Einführung weiterer Substituenten. Daher wurden nachfolgend Hunderte von Substanzen synthetisiert, die alle auf Stickstofflost zurückgingen. Nur sehr wenige Substanzen erwiesen sich als therapeutisch brauchbar.
Alle Stickstofflostverbindungen (Abb. 35.7) unterliegen im Organismus dem Stickstofflostverbindungen:Aktivierungsmechanismusgleichen Aktivierungsmechanismus. Durch Chloridabspaltung wird unter Ringschluss ein hoch reaktives Aziridinium-Ion gebildet, das nukleophile Amino-, Sulfhydryl-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen in Proteinen oder Nukleinsäuren alkyliert (Abb. 35.8).
Die Alkylierung der DNA erfolgt vor allem am Guaninstickstoff in Position N-7, der besonders nukleophil ist. Es werden aber auch N-1, N-3 von Adenin und N-3 von Zytosin und O-6 von Guanin modifiziert. Da es sich bei den meisten alkylierenden Tumorchemotherapeutika um bifunktionelle Substanzen handelt, treten auch Quervernetzungen innerhalb eines DNA-Strangs (DNA-Intrastrang-Quervernetzung) und zwischen den beiden Strängen der DNA-Doppelhelix auf (DNA-Stickstofflostverbindungen:DNA-Intrastrang-QuervernetzungInterstrang-Vernetzung). Darüber hinaus werden DNA-Protein-Quervernetzungen Stickstofflostverbindungen:DNA-Interstrang-Vernetzungbeobachtet.
Die zytotoxische Wirkung der Alkylantien ist bei rasch proliferierenden Zellen am größten. Obwohl die Alkylanzien:zytotoxische WirkungSubstanzen nicht zellzyklusspezifisch wirken, sind Zellen in der späten G1- und S-Phase besonders sensitiv.
Cyclophosphamid
Cyclophosphamid wurde 1958 als Tumortherapeutikum eingeführt und gehört auch heute noch zu den wichtigsten CyclophosphamidAlkylantien. Cyclophosphamid, das ein Oxazaphosphorin darstellt, besitzt selbst keine alkylierende Aktivität und muss zunächst metabolisch aktiviert werden.
Pharmakokinetik

Die Aktivierung von Cyclophosphamid (Abb. 35.9) erfolgt in der Leber durch Hydroxylierung (Cytochrom-P450-Enzyme, CYP2B, CYP3A4) zu 4-Hydroxycyclophosphamid, das mit der ringoffenen Form Aldophosphamid im Gleichgewicht steht. Nachdem die Metaboliten über das Blut zum eigentlichen Wirkort (Tumor) gelangt sind, findet dort eine nichtenzymatische Spaltung in Acrolein und das eigentliche alkylierende Agens Chlorethylphosphorsäureamid (Phosphorsäureamid-Lost) statt. Dementsprechend können Pharmaka, die CYP-Enzyme aktivieren, die Wirkung verstärken und CYP-Inhibitoren zu einer verminderten Wirkung führen.

Cyclophosphamid wird oral und intravenös verabreicht. Die Bioverfügbarkeit ist nach oraler Gabe gut (mehr als 70%). Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,7 L/kg. Nur 13% des Cyclophosphamids werden über die Nieren eliminiert. Hauptsächlich wird die Substanz in der Leber weiter zum nahezu inaktiven 4-Ketocyclophosphamid und Carboxyphosphamid metabolisiert. Die Metaboliten werden allerdings primär über die Nieren ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit von Cyclophosphamid beträgt 3-10 Stunden, die des aktiven Metaboliten Phosphorsäureamid-Lost ca. 8 Stunden.

Indikationen
Cyclophosphamid:Pharmakokinetik Cyclophosphamid:Aktivierung 4-Hydroxycyclophosphamid Chlorethylphosphorsäureamid

Cyclophosphamid (Endoxan®, Cyclostin®) ist bei zahlreichen Malignomen einschließlich maligner Lymphome, Mamma-, Bronchial- und Ovarialkarzinom sowie beim Neuroblastom, Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom und Osteosarkom wirksam und wichtiger Bestandteil vieler Zytostatikakombinationen (z.B. das FAC-Schema: 5-Fluorouracil, Adriamycin [Doxorubicin], Cyclophosphamid beim Mammakarzinom). Aufgrund seiner immunsuppressiven Wirkung wird Cyclophosphamid bei schwer verlaufenden Autoimmunerkrankungen (z.B. Kollagenosen, Wegener-Granulomatose) eingesetzt.

Dosierung
Cyclophosphamid:Indikationen Rhabdomyosarkom:Cyclophosphamid Ovarialkarzinom:Cyclophosphamid Osteosarkom:Cyclophosphamid Neuroblastom:Cyclophosphamid Mammakarzinom:Cyclophosphamid Ewing-Sarkom:Cyclophosphamid Endoxan® s. Cyclophosphamid Cyclostin® s. Cyclophosphamid Bronchialkarzinom:Cyclophosphamid Kollagenosen:Cyclophosphamid

Eine typische Dosierung (z.B. FAC-Schema beim Mammakarzinom) ist 500 mg/m2 Körperoberfläche (i.v.) an Tag 1 in Kombination mit Doxorubicin und 5-Fluorouracil mit Wiederholung alle 3-4 Wochen.

Bei einer Hochdosistherapie (Konditionierung) im Rahmen einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation (z. B. beim multiplen Myelom) werden 60 mg/kg KG (i.v.) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.

Die Dosierung bei Wegener-Granulomatose ist oral 1-2 mg/kg KG täglich.

Wegener-Granulomatose:Cyclophosphamid
Unerwünschte Wirkungen
FAC-Schema:Mammakarzinom Cyclophosphamid:Dosierung Zystitis:hämorrhagische Cyclophosphamid:urotoxische Wirkungen Mesna:Cyclophosphamid

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Übelkeit, Erbrechen und Mukositis sowie Haarausfall. Dosislimitierend ist die Myelosuppression (gilt auch für die verwandten Substanzen Ifosfamid und Trofosfamid), wobei Leukopenie, Thrombopenie (weniger ausgeprägt) und Anämie auftreten. Die Leukopenie und Thrombopenie entwickeln sich in der 1.-2. Woche. Die Anämie tritt meist erst nach mehreren Anwendungszyklen auf. Cyclophosphamid wirkt urotoxisch (Acrolein). Es kommt zur hämorrhagischen Zystitis und Hämaturie (5-10%). Vorbeugend ist eine hohe Flüssigkeitszufuhr. Die urotoxischen Wirkungen lassen sich durch Mesna, eine hydrophile Thiolverbindung (2-Mercaptoethansulfonat-Na), die in der Harnblase mit Acrolein reagiert, vermeiden.

In hohen Dosen (120-240 mg/kg) ist Cyclophosphamid auch kardiotoxisch. Besonders gefürchtet ist die fulminante Herzinsuffizienz mit hämorrhagischen Myokardnekrosen, die etwa 10 Tage nach Therapiebeginn auftritt. Interstitielle Pneumonitis und pulmonale Fibrose sowie eine Encephalopathie sind seltene Komplikationen bei Hochdosistherapie.

Cyclophosphamid ist wie fast alle Alkylantien erbgutschädigend. Weibliche und männliche Patienten müssen deshalb für 6 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Maßnahmen treffen.

Ifosfamid
Mammakarzinom:FAC-SchemaThrombopenie:durch CyclophosphamidThrombopenie:durch CyclophosphamidMyelosuppression:durch CyclophosphamidMukositis:durch CyclophosphamidLeukopenie:durch CyclophosphamidHaarausfall:durch CyclophosphamidCyclophosphamid:Wirkungen, unerwünschteAnämie:durch CyclophosphamidIfosfamid (Kardiotoxizität:CyclophosphamidAcroleinHoloxan®) unterscheidetCyclophosphamid:Kardiotoxizität sich von Cyclophosphamid durch die Ifosfamidräumliche Anordnung der reaktiven Chlorethylgruppen (Abb. 35.7). Holoxan® s. IfosfamidHierdurch entstehen andere Vernetzungsprodukte als beim Cyclophosphamid. Das Zytostatikum muss ebenfalls in der Leber durch Hydroxylierung aktiviert werden. Ifosfamid wird bei verschiedenen Tumoren, besonders häufig bei Sarkomen, im Rahmen einer Kombinationstherapie eingesetzt.
Unerwünschte Wirkungen
Zystitis:hämorrhagische Mesna:Ifosfamid

Bei 10-30% der Patienten wird eine reversible Encephalopathie mit Somnolenz, Verwirrtheit, Krämpfen und Koma beobachtet. Offenbar wird Ifosfamid in der Leber mit anderer Präferenz als das Cyclophosphamid metabolisiert. Es wird vermehrt der Metabolit Chloracetaldehyd gebildet, der für die zentralen Nebenwirkungen verantwortlich gemacht wird. Die anderen unerwünschten Wirkungen wie Myelosuppression und hämorrhagische Zystitis entsprechen denen von Cyclophosphamid. Auch hier erfolgt Prävention durch Mesna.

Trofosfamid
Ifosfamid:urotoxische WirkungenTrofosfamid (Ifosfamid:IndikationenEnzephalopathie:durch IfosfamidIxoten®) ist eine weitere Substanz, die direkt auf Cyclophosphamid zurückgeht Trofosfamid(Abb. 35.7). Es trägt im Gegensatz zu den beiden Ixoten® s. Trofosfamidanderen Vertretern drei Chlorethylgruppen. Trofosfamid zeigt im Wesentlichen dasselbe Wirkungs- und Nebenwirkungsspektrum wie Cyclophosphamid.
Trofosfamid wird ausschließlich oral verabreicht und vor allem bei Non-Hodgkin-Lymphomen angewendet.
Chlorambucil, Melphalan und Bendamustin
Chlorambucil und Melphalan sind ebenfalls Non-Hodgkin-Lymphome:TrofosfamidStickstofflostderivate und führen durch bifunktionelle Alkylierung zu DNA-Quervernetzungen (Abb. 35.7 und Abb. 35.8).
Chlorambucil (Leukeran®) wird insbesondere bei der chronischen lymphatischen ChlorambucilLeukämie und beim ImmunozytomLeukämie:chronisch-lymphatische (CLL)(Morbus Leukeran® s. ChlorambucilWaldenström) eingesetzt. Melphalan (Alkeran®), dasImmunozytom:Chlorambucil N-Lost-Derivat der Waldenström-Syndrom:ChlorambucilAminosäure Phenylalanin, wird beim Melphalanmultiplen Myelom und Ovarialkarzinom angewendet. Alkeran® s. MelphalanAufgrund der starken "Multiples Myelom:Melphalanmyeloablativen" Wirkung wird die Substanz als Hochdosistherapie vor Ovarialkarzinom:MelphalanStammzelltransplantationen eingesetzt.
Chlorambucil wird oral, Melphalan oral und intravenös gegeben. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 90 Minuten für beide Substanzen. Dosislimitierend ist die Myelosuppression, die bei Chlorambucil rasch reversibel ist. Kumulativ kann es bei Chlorambucil zu einer Lungenfibose kommen. Beide Substanzen können Leukämie induzieren.
Bendamustin (Levact®, Abb. 35.7) ist chemisch mit Chlorambucil verwandt. AnBendamustin die Stelle des Phenylrings tritt ein 1-Methylbenzimidazol-Ring. Die Levact® s. BendamustinEntwicklung der Substanz war der Versuch, Antimetaboliten-Aktivität (Benzimidazol kann als Purin-Analog aufgefasst werden) mit DNA-alkylierenden Eigenschaften zu verbinden. Tatsächlich unterscheidet sich die Substanz von anderen N-Lost-Derivaten. Es treten mehr Doppelstrangbrüche auf und die DNA-Reparatur ist nach Bendamustin erschwert. Darüber hinaus führt die Substanz zu Mitosedefekten und zur mitotischen Katastrophe, einem Zelltod, der auch in Gegenwart von Apoptoseinhibitoren stattfindet. Die zytotoxischen Wirkungen von Bendamustin sind sowohl abhängig als auch unabhängig von intaktem p53.
Pharmakokinetik

Bendamustin wird hydrolysiert sowie an Glutathion konjugiert und über die Fäzes und renal ausgeschieden. Weiterhin wird die Substanz durch CYP1A2 zu γ-Hydroxy-Bendamustin hydroxyliert. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei ≈30 Minuten.

Indikationen und unerwünschte Wirkungen
Bendamustin:Pharmakokinetik Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)

Indikationen des Alkylans, das bereits seit den 1960er-Jahren in der DDR angewendet wurde, sind Non-Hodgkin-Lymphome, multiples Myelom und besonders die chronische lymphatische Leukämie (z.B. in Kombination mit Rituximab). Die dosislimitierende Nebenwirkung ist eine Myelosuppression mit Neutropenie und Thrombopenie, die rasch reversibel ist. Es treten häufig Übelkeit und Erbrechen, Exantheme, Haarausfall und Fieber auf. Weitere Nebenwirkungen sind Infektionen sowie Herzrhythmusstörungen.

Aziridine

Thiotepa
<03B3>-Hydroxy-BendamustinNon-Hodgkin-Lymphome:BendamustinNeutropenie:durch BendamustinMyelosuppression:durch BendamustinMultiples Myelom:BendamustinAusgehend vom Thrombopenie:durch BendamustinAktivierungsmechanismus der Stickstoff-Lost-Derivate über Aziridin-Intermediate (Abb. 35.8), wurdenAziridine Verbindungen entwickelt, die bereits eine Thiotepareaktive Aziridingruppe im Molekül enthalten. Hierzu gehört Thiotepa (Tepadina®, Abb. 35.7), das einerseits bei oberflächlichen Harnblasenkarzinomen und bei karzinomatösen Pleuraergüssen lokal angewendet wird und Tepadina® s. Thiotepaandererseits zur Vorbereitung (Konditionierung) einer Stammzelltransplantation verabreicht wird.
Thiotepa wird rasch über Cytochrom-P450-Enzyme zu Tepa (Triethylenphosphoramid) desulfuriert. Thiotepa und Tepa haben alkylierende Eigenschaften. Die wichtigste Nebenwirkung ist die Myelosuppression bzw. Myeloablation. Zahlreiche weitere Nebenwirkungen wie Mukositis, Nierenfunktionsstörungen, Blutungen und Myelosuppression:durch Thiotepaneurotoxische Störungen treten auf.
Mitomycin C
Mitomycin C (Abb. 35.7) ist Mukositis:durch Thiotepaein biogener alkylierender Wirkstoff und hat auch antibiotische Wirkung (deshalb auch Einordnung als zytostatisches AntibiotikumMitomycin C). Es wurde aus Streptomyces caespitosus isoliert. Mitomycin ist ein Indolderivat, das durch einen Aziridinring gekennzeichnet ist, der metabolisch Streptomyces caespitosus:Mitomycin Caktiviert werden muss. Seine Wirkform (geöffneter Aziridinring) führt zur bifunktionellen Alkylierung von DNA.
Die Substanz (Mitomycin medac®) wird bei der palliativen Kombinationstherapie bei verschiedenen Tumoren (Mamma-, Kolorektal- und Prostatakarzinom) Mitomycin medac®):s. Mitomycin Ceingesetzt.
Eine protrahiert auftretendeProstatakarzinom:Mitomycin C Myelosuppression, Mammakarzinom:Mitomycin Cdie bis zu 8 Wochen andauert, ist typischkolorektales Karzinom:Mitomycin C.

Sulfonsäurealkylester

Busulfan und Treosulfan
Myelosuppression:durch Mitomycin CBusulfan (Myleran®, Busilvex®) ist ein Sulfonsäurealkylester, der mono- und Myleran® s. Busulfanbifunktionell nach Methylsulfonat-Busilvex® s. BusulfanFreisetzung DNA, RNA und Proteine alkyliert (Abb. 35.7). Auch hier kommt es zur DNA-SulfonsäurealkylesterVernetzung.
Pharmakokinetik

Die Substanz wird oral und i.v. eingesetzt. Die Liquorgängigkeit ist gut. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 2-3 Stunden. Busulfan wird an Glutathion-S-Transferase gekoppelt und über Cytochrom-P450-Enzyme weiter abgebaut. Bemerkenswert ist, dass bei hoher Dosierung die Metabolisierung bei Kindern 2- bis 4-fach rascher erfolgt als beim Erwachsenen. Es erfolgt primär eine renale Elimination. Da Paracetamol den Glutathionverbrauch fördert, kann es die Elimination von Busulfan vermindern.

Indikationen und unerwünschte Wirkungen
Busulfan:Plasmahalbwertszeit Leukämie:chronisch-myeloische (CML)

Busulfan ist durch eine lange Myelosuppression charakterisiert und wurde deshalb insbesondere palliativ bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) mit gutem Erfolg eingesetzt. Heute wird allerdings der Proteinkinaseinhibitor Imatinib (Kap. 35.14.1) bei der CML bevorzugt.

Busulfan führt zu einer ausgeprägten Myelosuppression mit langer Neutropenie und Thrombopenie. Die starke Wirkung auf das Knochenmark macht man sich bei der Vorbereitung ("Konditionierung") zu einer Stammzelltransplantation bei Leukämien zunutze. Zusammen mit Cyclophosphamid wird Busulfan in einer Hochdosistherapie eingesetzt, um das Knochenmark von sämtlichen Tumorzellen zu befreien, bevor die autologe oder allogene Stammzelltransplantation erfolgt (Kap. 35.17.10).

Die Hyperpigmentierung der Haut (5-10%) ist eine spezifische Nebenwirkung von Busulfan. Selten, meist erst nach mehrjähriger Therapie, kann eine interstitielle Lungenfibrose ("Busulfan-Lunge") auftreten. Bei der Hochdosistherapie sind Mukositis, Lungentoxizität, Neurotoxizität (Krampfanfälle; Prophylaxe z.B. mit Benzodiazepinen) und Leberfunktionsstörungen (Lebervenenverschluss) von großer Bedeutung.

Treosulfan (Abb. 35.7) unterscheidet sich strukturell nur durch zwei Hydroxylgruppen vom Busulfan. Sein Wirkmechanismus ist jedoch unterschiedlich. Treosulfan wird nichtenzymatisch unter Abspaltung von Methansulfonsäure zu aktiven Mono- und Diepoxiden umgewandelt. Die Epoxide führen dann zu einer Alkylierung der DNA.

Treosulfan (Ovastat®) ist für die palliative Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms bei Versagen der Standardtherapie zugelassen. Dosislimitierend ist die Einschränkung der Knochenmarkfunktion. Weitere Nebenwirkungen sind Hautveränderungen (u.a. Urtikaria, Erythem), gastrointestinale Störungen, selten Lungenfibrose und Pneumonitis sowie Parästhesien. Eine paravasale Injektion ist wegen der starken lokalen Toxizität unbedingt zu vermeiden.

Nitrosoharnstoffverbindungen

Carmustin, Lomustin, Nimustin und Fotemustin
Thrombopenie:durch BusulfanStammzelltransplantation:BusulfanNeutropenie:durch BusulfanNeurotoxizität:BusulfanMyelosuppression:durch BusulfanLeberfunktionenstörungen:durch BusulfanHyperpigmentierung:durch BusulfanBusulfan-LungeBusulfan:Wirkungen, unerwünschteBusulfan:PharmakokinetikBusulfan:IndikationenBusulfan:StammzelltransplantationBusulfan:NeurotoxizitätTreosulfanOvastat® s. TreosulfanEine Alkylierung und DNA-Quervernetzung ist auch das Wirkprinzip verschiedener Alkylnitrosoharnstoff-Derivate, wie Carmustin (BCNU, 1,3-Bis-[chlorethyl]-Nitrosoharnstoffverbindungennitrosourea, Carmubris®) Alkylnitrosoharnstoff-Derivateund Lomustin (CarmustinCCNU, Chlorethyl-BCNU (1,3-Bis-[chlorethyl]-nitrosourea) s. Carmustincyclohexyl-nitrosourea1,3-Bis-[chlorethyl]-nitrosourea (BCNU), Cecenu®) (Carmubris® s. CarmustinAbb. 35.7).
Pharmakokinetik
Lomustin

Diese Substanzen zerfallen spontan (Plasmahalbwertszeiten im Minutenbereich) und setzen unter anderem über Chlorethyldiazohydroxid das alkylierende 2-Chlorethylcarbonium-Ion frei, das zu einer Alkylierung des O-6 von Guanin führt und nachfolgend durch Alkylierung des N-3 des Zytosins eine DNA-Vernetzung herbeiführt (Abb. 35.10). Außerdem werden Isocyanate abgespalten, die mit Proteinen reagieren und die Toxizität der Substanzgruppe mit bestimmen. Weitere Nitrosoharnstoffverbindungen dieser Gruppe sind Nimustin (ACNU®) und Fotemustin2.

2

nicht in Deutschland, aber in Österreich zugelassen

Nitrosoharnstoffverbindungen zeichnen sich durch eine hohe Lipophilie aus und werden deshalb insbesondere bei Hirntumoren eingesetzt. Im ZNS findet man 30-40% der Plasmaaktivität.

CCNU (Chlorethyl-cyclohexyl-n) s. Lomustin
Unerwünschte Wirkungen
Chlorethyl-cyclohexyl-nitrosourea (CCNU) s. Carmustin

Bei den unerwünschten Wirkungen ist die verzögerte Knochenmarkdepression hervorzuheben. Der Thrombozytentiefpunkt tritt nach 3-5 und der Leukozytentiefpunkt nach 4-6 Wochen auf. Die Thrombozyto- bzw. Leukozytopenie kann bis zu 60 Tage andauern. Weiterhin treten Hepato- und Lungentoxizität auf. Alopezie ist selten.

Methylierende Substanzen

NimustinCecenu® s. LomustinACNU® s. NimustinFotemustinHirntumoren:NitrosoharnstoffverbindungenGemeinsam ist diesen Zytostatika, dass sie Myelosuppression:durch Nitrosoharnstoffderivateals aktives Molekül Diazomethan bilden, das DNA methyliert. Die Methylierung erfolgt vor allem am O6 des Guanins. Methylierende SubstanzenTumorzellen mit hoher Aktivität an O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGTMDiazomethan), das die Methylierung beseitigt, sind resistent gegenüber diesen Zytostatika (Kap. 36.2.2).
Dacarbazin
Dacarbazin ist ein Triazenderivat (Abb. 35.11), das in der Leber durch CYP-Enzyme monodemethyliert wird. Anschließend zerfällt es spontan zu 5-Amino-Dacarbazinimidazol-4-carboxamid und Diazomethan als DNA-methylierendes Agens. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3-5 Stunden.
Die Substanz wird insbesondere bei malignem Melanom, das nur auf wenige Zytostatika anspricht, aber auch bei Morbus Hodgkin und Weichteilsarkomen eingesetzt.
Dosislimitierend ist die Melanom, malignes:DacarbazinKnochenmarkdepression. Daneben treten starkes Erbrechen (bei > 90% der Patienten), Exantheme und seltener Weichteilsarkome:Dacarbazingrippeähnliche Beschwerden ("flu-like syndrome") auf.
Temozolomid
Temozolomid (Temodal®) (Abb. 35.11) kann als ein Dacarbazin-Derivat aufgefasst werden kann. Durch spontane Hydrolyse Temozolomidbildet es unter Abgabe von CO2 den gleichen Metaboliten, der Temodal® s. Temozolomidbeim Dacarbazin die Demethylierung in der Leber erfordert. Wirkprinzip ist damit ebenfalls Diazomethan (genauer Methyldiazonium-Ion), das DNA methyliert.
Pharmakokinetik und unerwünschte Wirkungen

Temozolomid wird oral vollständig aufgenommen. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 1-2 Stunden. Die Substanz ist sehr lipophil und kann die Blut-Hirn-Schranke gut überwinden. Deshalb wird Temozolomid bei Hirntumoren wie Gliomen und Glioblastomen eingesetzt.

Die Nebenwirkungen entsprechen denen von Dacarbazin. Kopfschmerzen treten sehr häufig auf. Eine erhöhte Photosensitivität ist zu beachten.

Procarbazin
Procarbazin (Natulan®), das bei Hirntumoren:TemozolomidDiazomethander Suche Gliome:Temozolomidnach Glioblastome:Temozolomideinem MAO-Hemmer synthetisiert wurde, ist eine methylierende Substanz, die Procarbazinebenfalls aktiviert werden muss (Abb. 35.11). Die Aktivierung erfolgtNatulan® s. Procarbazin über Cytochrom-P450-Enzyme der Leber. Die Hydrazingruppe wird oxidiert und es bildet sich ein Azoprocarbazin-Derivat, das schließlich methylierendes Diazomethan freisetzt. Procarbazin führt zu DNA-Brüchen und zur Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinsynthese.

Insbesondere wird das Zytostatikum in der Kombinationstherapie bei Morbus Hodgkin eingesetzt.

Dosislimitierend ist die Myelosuppression.

Neben allgemeinen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen sind die ZNS-Toxizität mit Agitiertheit und Depression und eine starke genotoxische Wirkung mit der Gefahr eines Zweittumors hervorzuheben. Da ein Metabolit von Procarbazin die Monoaminooxidase hemmt, kann zusammen mit Catecholaminen, Antidepressiva oder Tyramin (z.B. aus Wein und Käse; siehe MAO-Hemmer) eine Bluthochdruckkrise auftreten (Kap. 14.4.7). Procarbazin führt zu einem "Antabus"-Syndrom und damit zur Alkoholunverträglichkeit.

Platinverbindungen

Die Antitumorwirkung Diazomethanvon Myelosuppression:durch ProcarbazinHodgkin-Lymphom:ProcarbazinPlatinverbindungen wurde von Rosenberg in hypertensive Krise:durch Procarbazinden 1960er-Jahren zufällig entdeckt, als er die Wirkung von elektrischen Feldern auf das Bakterienwachstum untersuchte. Dabei zeigte sich, dass die PlatinverbindungenVerwendung von Platinelektroden zu einer "Regenwurm-ähnlichen" Form der Bakterien führte, die ein mehrere Hundertfaches der normalen Länge besaßen. Offenbar wurde die Zellteilung blockiert. Solche Veränderungen kannte man bereits von anderen Tumorchemotherapeutika. Ausgehend von diesen Beobachtungen, wurde 1969 die Antitumoraktivität von Cisplatin erstmals beschrieben. Bereits 1971 wurden die ersten klinischen Studien mit der Substanz durchgeführt.
Cisplatin und Carboplatin
Cisplatin stellt einen planaren Komplex dar, der am zentralen Platinatom zwei cis-ständige Chloridliganden und zwei NH3-Gruppen gebunden hat (Abb. 35.12). Beim Carboplatin sind die beiden CisplatinChloridliganden durch einen Dicarboxycyclobutanring ersetzt (Abb. 35.12). Eine weitere neue Platinverbindung ist Oxaliplatin, bei der das Platinatom mit 1,2-CarboplatinDiaminocyclohexan ("DACH") und einer Oxalatgruppe komplexiert ist. Alle drei Verbindungen müssen offenbar zunächst aktiviert werden, wobei Oxaliplatinintrazellulär (niedrige Chloridkonzentration!) die Chlorliganden durch Wasser ersetzt werden (Aquoliganden; Abb. 35.13).
Wirkungsmechanismus

Cisplatin und die anderen Platinverbindungen werden über den Cu2+-Transporter CTR1 in Zielzellen aufgenommen. Offenbar ist auch der Organische-Kationen-Transporter (OCT1) an der Aufnahme von Cisplatin und Oxaliplatin beteiligt. In der Zelle wirkt Cisplatin ähnlich wie bifunktionelle Alkylantien durch Vernetzung von DNA-Strängen. Der Aquo-Cisplatin-Komplex ist positiv geladen und reagiert bevorzugt mit dem nukleophilen N-7-Atom von Guanin und Adenin. Es entstehen so Verknüpfungen innerhalb eines DNA-Strangs (Intrastrang-Quervernetzung; Abb. 35.14) und seltener zwischen benachbarten DNA-Strängen (Interstrang-Quervernetzungen).

Der Wirkungsmechanismus von Carboplatin entspricht dem von Cisplatin. Jedoch ist die Umwandlung in die aktive Form beim Carboplatin bedeutend langsamer als bei Cisplatin, sodass die Wirkung langsamer einsetzt und die Substanz weniger aktiv ist. Bei Oxaliplatin ist die DNA-Addukt-Bildung ebenfalls langsam. Jedoch findet man in der Zellkultur bei einer Dosis mit gleicher toxischer Wirkung wie Cisplatin weniger DNA-Addukte mit Oxaliplatin; das bedeutet, dass die durch Oxaliplatin induzierten Läsionen eine höhere Zytotoxizität zur Folge haben. Aufgrund der sperrigen "DACH"-Struktur von Oxaliplatin wird offenbar die DNA-Synthese effektiver gehemmt. Weiterhin hängen die zytotoxischen Wirkungen von Cisplatin und Carboplatin auch von der Bildung eines bestimmten DNA-Reparaturkomplexes (Mismatch-Repair, Kap. 36.2.2) ab. Offenbar ist damit ein Sensor für die Apoptose verbunden. Bei Defekten des Mismatch-Reparatursystems, die häufig beim Kolonkarzinom vorkommen, ist die Zytotoxizität von Cisplatin und Carboplatin vermindert. Dies gilt nicht für Oxaliplatin. Daher wirkt Oxaliplatin auch beim Kolonkarzinom, bei dem die anderen Platinverbindungen unwirksam sind.

Resistenzmechanismus

Mindestens drei unterschiedliche Mechanismen sind für die Resistenz gegenüber Platinverbindungen verantwortlich:

  • Erstens spielt der zelluläre Transport eine wichtige Rolle. Defekte des Einwärtstransports, z.B. durch CTR1, führen zur Resistenz. Ebenso kann eine Überexpression von Cu2+-Auswärtstransportern (z.B. ATP-Transporter ATP7B) zu einem beschleunigten Ausschleusen von Platinverbindungen führen.

  • Zweitens ist die Resistenzentwicklung abhängig von der intrazellulären Konzentration an Glutathion und der zellulären Menge an SH-Gruppen tragenden Metalloproteinen, die die Platinverbindungen binden und inaktivieren.

  • Drittens ist eine vermehrte DNA-Reparatur an der Resistenzentwicklung beteiligt. Reparatur der DNA-Intrastrang-Vernetzungen durch Cisplatin erfolgt unter Beteiligung des NER (Nukleotid-Exzisions-Reparatur)-Systems. Ist NER defekt, sind die Zellen besonders sensitiv gegenüber Cisplatin. Liegt eine Überexpression von NER vor, so kommt es zur Resistenz.

Carboplatin zeigt in den meisten Fällen Kreuzresistenz mit Cisplatin. Oxaliplatin ist dagegen in vielen Tumorzellen aktiv, die resistent gegen Cisplatin sind (s.o.).

Pharmakokinetik
Cisplatin:Wirkungsmechanismus Carboplatin:Wirkungsmechanismus Oxaliplatin:Wirkungsmechanismus

Sämtliche Platinpräparate werden intravenös appliziert. Die pharmakokinetischen Daten sind in Tabelle 35.5 angegeben. Cisplatin wird stark an Plasmaproteine gebunden und diffundiert schnell in das Gewebe. Besonders hohe Konzentrationen werden in Nieren, Leber und Gonaden gefunden.

Die Penetration in das ZNS ist gering. Auch Carboplatin und Oxaliplatin diffundieren rasch ins Gewebe. Carboplatin ist im Plasma stabiler. Oxaliplatin bindet in hohem Maße irreversibel an Erythrozyten. Die Ausscheidung erfolgt primär über die Niere. Die Plasmahalbwertszeit von Cisplatin ist durch eine erste Phase von 30-60 Minuten (nichtproteingebundenes Cisplatin) und eine zweite Phase von ≈24 Stunden (proteingebundenes Cisplatin) gekennzeichnet. Allerdings ist Cisplatin noch nach 180 Tagen im Gewebe nachweisbar.

Indikationen
Oxaliplatin:Kolonkarzinom Oxaliplatin:Wirkungsmechanismus Cisplatin:Wirkungsmechanismus Carboplatin:Wirkungsmechanismus

Hauptanwendungsgebiete für Cisplatin (Platblastin®, Platinex®) sind Tumoren des Urogenitaltrakts. Zusammen mit Bleomycin, Etoposid, Ifosfamid oder Vinblastin führt Cisplatin in 90% der Fälle zu einer Heilung des Hodenkarzinoms. Weitere Indikationen sind Ovarialtumoren, Bronchialkarzinom, Blasenkarzinom und Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich. Gleiches gilt für Carboplatin (Carboplat®, Ribocarbo®). Oxaliplatin (Eloxatin®) ist beim Kolonkarzinom zusammen mit 5-Fluorouracil indiziert. Hier sind Cisplatin und Carboplatin nicht wirksam.

Dosierung
Kolonkarzinom:Oxaliplatin

Typische Dosierungen von Cisplatin sind 20 mg/m2/Tag für 5-6 Tage alle 3-4 Wochen oder 50-75 mg/m2 am 1. und 8.Tag alle 3-4 Wochen oder 100 mg/m2 einmal in 4 Wochen.

Bei der Dosierung von Carboplatin wird eine gewünschte Plasmakonzentration pro Zeit (area under curve [AUC] von 5-7 mg/ml × min) vorgegeben und unter Berücksichtigung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate, GFR) mit der Formel Dosis = AUC × GFR + 25 (sog. Calvert-Formel) die Applikationsmenge bestimmt. Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund individueller Unterschiede der Nierenfunktion reduziert.

Eine Standarddosierung von Oxaliplatin in verschiedenen Protokollen ist 100 mg/m2 alle 3 Wochen.

Unerwünschte Wirkungen
Platinverbindungen:Resistenzmechanismen

Eine Nephrotoxizität, die in der 2. Woche nach Therapiebeginn auftritt, ist für die Cisplatintherapie dosislimitierend.

Um Nierenschäden zu verhindern, sind eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und eine verstärkte Diurese (Chlorid-Diurese) vor, während und nach der Anwendung zu gewährleisten. Weiterhin kommt es häufig zu Hörschäden, die sich insbesondere auf hohe Frequenzen erstrecken und bei Kindern besonders ausgeprägt sind. Die Ototoxizität ist uni- oder bilateral und bei Cisplatin häufig irreversibel.

Cisplatin führt zu Übelkeit und starkem, lang anhaltendem Erbrechen (> 24 h), das durch 5-HT3-Antagonisten wie Ondansetron recht gut kontrolliert werden kann. Allerdings spricht das Späterbrechen bei Cisplatin besser auf eine Dreierkombination von 5-HT3-Antagonisten, dem NK1-Antagonisten Aprepitant und Dexamethason an.

Nach wiederholter Gabe (kumulative Gesamtdosis ≈100 bis 200 mg/m2) kann eine periphere Neuropathie mit Parästhesien, Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen auftreten. Weitere unerwünschte Wirkungen sind Knochenmarksuppression, Haarausfall und in seltenen Fällen anaphylaktoide Reaktionen.

Die unerwünschten Wirkungen von Carboplatin unterscheiden sich von denen des Cisplatins. Dosislimitierend ist die Myelosuppression (verlängerte Thrombopenie), die bei Cisplatin nur mäßig ausgeprägt ist. Die Kontrolle der Nebenwirkungen bei Carboplatin ist offenbar am besten, wenn nicht wie bei Cisplatin und Oxaliplatin nach der Körperoberfläche, sondern nach der Calvert-Formel (s.o.) dosiert wird. Nephro- und Neurotoxizität sowie Erbrechen sind weniger stark als bei Cisplatin.

Oxaliplatin zeigt wiederum andere Nebenwirkungen: Dosislimitierend ist die kumulative Neurotoxizität. Auffallend ist eine sensorische periphere Neuropathie, die durch Dys- und Parästhesien an den Extremitäten und im Mundbereich charakterisiert ist und durch Kälteexposition ausgelöst wird. Erst transient, können die Parästhesien später über Monate persistieren. Es besteht keine Nephrotoxizität.

Amifostin
Hodenkarzinom:PlatinverbindungenCisplatin:IndikationenCarboplat® s. CarboplatinCarboplatin:IndikationenBronchialkarzinom:PlatinverbindungenBlasenkarzinom:PlatinverbindungenUrogenitaltrakttumoren:PlatinverbindungenRibocarbo® s. CarboplatinPlatinex® s. CisplatinPlatblastin® s. CisplatinOxaliplatin:IndikationenOvarialkarzinom:PlatinverbindungenEloxatin® s. OxaliplatinAmifostin (Kolonkarzinom:OxaliplatinCisplatin:DosierungEthyol®, Carboplatin:DosierungAbb. 35.15) ist ein Platinverbindungen:Wirkungen, unerwünschtePlatinverbindungen:NephrotoxizitätOxaliplatin:DosierungOtotoxizität:PlatinverbindungenNephrotoxizität:PlatinverbindungenorganischerMyelosuppression:durch Carboplatin Oxaliplatin:Wirkungen, unerwünschteErbrechen:durch CisplatinCisplatin:Wirkungen, unerwünschteCarboplatin:Wirkungen, unerwünschteThiophosphatester, der nach In-vitro-Neurotoxizität:OxaliplatinStudien im Normalgewebe (nicht aber im Tumorgewebe) zum aktiven Thiol Amifostindephosphoryliert wird. Das Thiol besitzt eine zytoprotektive Wirkung.
Ethyol® s. AmifostinDie Substanz ist zur Verminderung der Nebenwirkungen bei Cisplatintherapie zugelassen. Das nukleophile Thiol soll den toxischen Aquo-Cisplatin-Komplex inaktivieren. Eine weitere Indikation ist die Zytoprotektion bei Strahlentherapie von HNO-Tumoren mit dem Ziel einer Reduktion der Xerostomie (starke Mundtrockenheit). Die Substanz hat eine sehr kurze Plasmahalbwertszeit. Nach 6 Minuten sind bereits 90% aus dem Plasma verschwunden.
Als Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, allergische Reaktionen sowie schwerwiegende Hautreaktionen wie eine toxische epidermale Nekrolyse (tödliche Verläufe sind beschrieben) bekannt.

Hydroxyharnstoff

Hydroxyharnstoff (Hydroxycarbamid) (Abb. 35.16) hemmt die Ribonukleotid-Reduktase, die Ribonukleosiddiphosphate in die Desoxyribonukleotide umwandelt. Dadurch wird letztlich die HydroxyharnstoffDNA-Synthese blockiert. Die Substanz inaktiviert ein Tyrosylradikal im Hydroxycarbamidkatalytischen Zentrum der Ribonukleotid-Reduktase und blockiert dadurch deren enzymatische Aktivität. Hydroxyharnstoff ist für die S-Phase des Zellzyklus spezifisch und führt zu einer Akkumulation von Zellen am G1-S-Phasen-Übergang (partielle Synchronisierung).
Hydroxyharnstoff wird oral gut aufgenommen. Die terminale Halbwertszeit liegt bei 3 Stunden. 40-80% der Substanz werden renal ausgeschieden.
Indikationen und Dosierung

Indiziert ist Hydroxyharnstoff (Litalir®, Syrea®)

  • 1.

    bei myeloproliferativen Erkrankungen (z.B. bei chronischer myeloischer Leukämie [heute durch Imatinib abgelöst] oder Thrombozythämie)

  • 2.

    Hydroxyharnstoff wird darüber hinaus zur Erhöhung der Strahlensensitivität eingesetzt. Zellen sind gegenüber Bestrahlung besonders empfindlich am G1-S-Übergang, der von Hydroxyurea stabilisiert wird. Darüber hinaus hemmt Hydroxyharnstoff die DNA-Reparatur nach Bestrahlung.

  • 3.

    Eine weitere Indikation ist die Anwendung bei Sichelzellanämie. Hier soll Hydroxyharnstoff die Bildung von fetalem Hämoglobin induzieren und dadurch die pathologische Hämoglobin-Aggregation verhindern. Offenbar ist die Freisetzung von NO aus Hydroxyharnstoff wichtig für diese Wirkung.

Die typische Dosierung ist 20-30 mg/kg täglich oder 80 mg/kg KG alle 3 Tage. Bei der Sichelzellanämie werden täglich 15 mg/kg KG gegeben.

Leukämie:chronisch-myeloische (CML)
Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind eine rasch reversible Knochenmarkdepression; eine Megaloblastose kann auftreten, die nicht auf Vitamin B12 oder Folsäure anspricht. Gastrointestinale Beschwerden treten häufig und Erytheme sowie Nagelveränderungen gelegentlich auf. Nebenwirkungen werden durch eine Strahlentherapie gesteigert. Die Wirkungen von Nukleosidanaloga, die zur AIDS-Therapie eingesetzt werden, können durch Hydroxyharnstoff verstärkt werden; dabei treten vermehrt Pankreatitis und Neuropathie durch reverse Transkriptase-Inhibitoren auf.

Antimetaboliten

Als Antimetaboliten werden Syrea® s. Hydroxyharnstoffmyeloproliferative Erkrankungen:HydroxyharnstoffLitalir® s. HydroxyharnstoffHydroxyharnstoff:IndikationenHydroxyharnstoff:DosierungTumortherapeutika zusammengefasst, die Sichelzellanämie:Hydroxyharnstoffals "falsche" Stoffwechselbausteine die Synthese Hydroxyharnstoff:Nebenwirkungenvon DNA und RNA hemmen. Obwohl Tumorzellen prinzipiell die gleichen Stoffwechselwege aufweisen wie normale Zellen, gibt es quantitative Unterschiede, die AntimetabolitenTumorzellen sensitiver gegenüber Antimetaboliten machen. Die meisten Antimetaboliten beeinflussen die Synthese von Nukleotiden und Nukleinsäuren. Antimetaboliten gehören deshalb zu den phasenspezifischen Tumorchemotherapeutika und wirken bevorzugt in der S-Phase. Die wichtigsten Antimetaboliten lassen sich drei Gruppen zuordnen:
  • Folsäure-Antagonisten

  • Purin- und Purinnukleosidanaloga

  • Pyrimidin- und Pyrimidinnukeosidanaloga.

Folsäure-Antagonisten

Folsäure-Antagonisten gehören zu den ersten erfolgreich eingesetzten Tumorchemotherapeutika. Von besonderer Bedeutung ist Methotrexat. Methotrexat unterscheidet sich von der Folsäure durch eine 4-NH2-Gruppe und eine Methylgruppe am Folsäure-AntagonistenN10-Atom. Hierdurch bindet Methotrexat mit 105-fach höherer Affinität als das natürliche Substrat Dihydrofolat an das katalytische Zentrum der MethotrexatDihydrofolat-Reduktase und blockiert seine Aktivität (Abb. 35.17).
Methotrexat
Methotrexat hemmt die Dihydrofolat-Reduktase nahezu aller Spezies. Die Dihydrofolat-Reduktase-Dihydrofolat-Reduktase:HemmungHemmer Trimethoprim und Pyrimethamin (Kap. 34.Methotrexat13) sind dagegen spezifische Inhibitoren Methotrexat:Dihydrofolat-Reduktasebakterieller bzw. parasitärer Enzyme und beeinflussen das menschliche Enzym kaum.
Methotrexat ist stark hydrophil und gelangt (bei niedrigen Plasmaspiegeln) über spezifische Transporter in die Zelle. Wenigstens drei verschiedene Proteinsysteme sind an dem Transport von Folsäure und seinen Metaboliten beteiligt:
  • 1.

    Der Folatrezeptor (FR) (3 Isoformen sind beschrieben) hat hohe Affinität für Folsäure und Folinsäure, aber geringe für Methotrexat. Es handelt sich um ein Folat-Bindeprotein und die Folatrezeptor (FR):MethotrexatAufnahme in Zellen erfolgt unter Beteiligung endozytotischer Prozesse.

  • 2.

    Methotrexat:Folatrezeptor (FR)Der Transporter für reduzierte Folsäure ("reduced folate carrier") ist ein typischer "Carrier" mit einer Struktur wie klassische Transporter (12 transmembranäre Einheiten). Methotrexat hat eine hohe Affinität für diesen reduced folate carrier:MethotrexatTransporter.

  • 3.

    Schließlich wurde ein Transporter beschrieben, der nur im Methotrexat:reduced folate carrierSauren aktiv ist. Seine Rolle ist unklar.

Im Zytosol wird Methotrexat durch Anheftung von Polyglutamatresten (bis zu 6 Reste) modifiziert. Das modifizierte Methotrexat kann die Zelle nur schlecht verlassen und kumuliert. Die Bildung von Methotrexatpolyglutamat ist für die tumortoxische Wirkung von herausragender Bedeutung.
Wirkungsmechanismus
Methotrexat:Polyglutamatreste, Anheftung Thymidilat-Synthase:Hemmung

Methotrexat greift in den C1-Stoffwechsel ein, der für die Thymidin-, Purin-, Methionin- und Serinsynthese wichtig ist. Bei der Synthese von Desoxythymidinmonophosphat (dTMP) durch die Thymidylat-Synthase wird von N5,N10-Methylen-tetrahydrofolsäure (5,10-Methylen-FH4) ein C1-Rest auf Desoxyuridinmonophosphat (dUMP) übertragen. Die Thymidilat-Synthase wird durch Methotrexat und insbesondere durch Methotrexat-Polyglutamat gehemmt. Um anschließend erneut für eine C1-Übertragung zur Verfügung zu stehen, muss Dihydrofolat durch die Dihydrofolat-Reduktase in FH4 umgewandelt werden. Dieser Prozess wird durch Methotrexat bzw. durch das Polyglutamatderivat gehemmt (Abb. 35.18).

Der C1-Transfer bei der Neosynthese von Purinen wird ebenfalls durch Methotrexat blockiert. Hierbei wird N10-Formyltetrahydrofolsäure bei zwei Reaktionsschritten benötigt. Allerdings scheint hierbei nicht die direkte Hemmung der Dihydrofolsäure-Reduktase durch Methotrexat entscheidend zu sein, sondern die Methotrexatpolyglutamate hemmen die Enzyme, die für die Formylierung (C1-Transfer) von Zwischenprodukten der Purinsynthese notwendig sind. Auch FH2-Polyglutamate, die sich aufgrund der Dihydrofolsäure-Reduktase-Hemmung durch Methotrexat anhäufen, inhibieren die Thymidylat-Synthase und die Neosynthese von Purinen.

Resistenzmechanismus
Methotrexat:Thymidilat-Synthase

Die Mechanismen der Resistenzentwicklung gegenüber Methotrexat sind vielfältig und beinhalten:

  • Verminderung der Aktivität des hoch affinen Membrantransports

  • Reduktion der Affinität von Methotrexat zur Dihydrofolat-Reduktase

  • Zunahme der Dihydrofolat-Reduktase-Spiegel durch Genamplifikation und

  • Reduktion der Polyglutamatbildung von Methotrexat.

Um höhere zelluläre Konzentrationen an Methotrexat zu erreichen, werden hohe Dosen des Antimetaboliten eingesetzt. Bei hohen Dosen an Methotrexat erfolgt die Aufnahme in die Tumorzelle bei defektem Transporter auch durch Diffusion. Bei diesen hohen Methotrexat-Dosen muss mit Formyltetrahydrofolsäure (Leucovorin) eine "Rescue"-Therapie durchgeführt werden, um die Schädigung gesunder Zellen zu verringern.

Pharmakokinetik

Methotrexat wird in Dosierungen bis ca. 30 mg/m2 nach oraler Gabe gut aufgenommen. Höhere Dosierungen erfordern eine i.v. Gabe, da die gastrointestinale Aufnahme dann inkomplett ist. 50-80% von Methotrexat werden unverändert innerhalb von 12 Stunden renal ausgeschieden. Methotrexatpolyglutamat verbleibt allerdings über Wochen (Nieren) bzw. Monate (Leber) in den Zellen. Der Hauptmetabolit ist 7-OH-Methotrexat. Der noch aktive Metabolit ist im Sauren (pH 5-6) deutlich weniger löslich als Methotrexat. Bei einer Hochdosistherapie kann es zu Ausfällungen in den Nieren kommen. Bei der Hochdosistherapie wird häufig ein Monitoring der Methotrexatspiegel durchgeführt, da der Metabolismus variabel ist und die Rescue-Therapie (Leucovorin) daran angepasst werden muss. Bedeutsam ist ebenfalls eine Akkumulation in sog. Dritträume (Aszites, Pleuraerguss). Die Clearance von Methotrexat aus diesen Räumen ist sehr gering und kann die terminale Halbwertszeit von Methotrexat und damit die Toxizität erhöhen.

Indikationen
Leukämie:akute

Methotrexat (Methotrexat "Lederle"®, Metex®, Farmitrexat®, Lantarel®) wird bei Leukämien, Lymphomen und zahlreichen soliden Tumoren eingesetzt. Kurativ ist die Monotherapie beim Chorionkarzinom. Methotrexat ist ein wichtiges Zytostatikum bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) bei Kindern (hier auch intrathekale Gabe gegen Meningeosis leucaemica). Weitere Indikationen sind unter anderem das Osteosarkom, Ovarial- und Mammakarzinom.

Dosierung: niedrig 20-60 mg/m2/Tag (i.v.), hoch dosiert wöchentlich bis zu 12.000 mg/m2 i.v. (mit "Leucovorin-Rescue" zur Verminderung der Toxizität). Leucovorin wird 24 Stunden nach Methotrexat für 36 Stunden gegeben.

Darüber hinaus hat Methotrexat eine gesicherte Indikation bei rheumatoider Arthritis (Kap. 16.3.5), Morbus Crohn (Kap. 23.6.5) und schweren Formen der Psoriasis. Allerdings sind hier die angewendeten Dosierungen (z.B. bei rheumatoider Arthritis 15 mg/Woche) deutlich niedriger als bei der Tumortherapie.

Unerwünschte Wirkungen
Methotrexatpolyglutamat Methotrexat:Wirkungsmechanismen

Die dosislimitierenden unerwünschten Wirkungen von Methotrexat sind die Knochenmarksuppression sowie schwere Schleimhautschäden (Mukositis), die insbesondere in Mund und Rachen auftreten. Weitere häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, Anstieg von Leberenzymen, Kopfschmerzen und Müdigkeit, Exantheme, Lungenkomplikationen (interstitielle Pneumonie) sowie Nephrotoxizität.

Bei intrathekaler Gabe treten Lähmungen und zentralnervöse Störungen auf. Bei Hochdosistherapie kann durch Ausfällung bzw. Auskristallisation eine Nierentubulusschädigung dosislimitierend sein. Deshalb sind eine ausreichende intravenöse Flüssigkeitszufuhr und eine Alkalisierung des Urins erforderlich. Bei Ausscheidungsstörungen und toxischen Plasmakonzentrationen von Methotrexat kann das Enzym Carboxypeptidase G2, das Methotrexat zu 4-Desoxy-4-amino-N10-methyl-pteroinsäure (DAMPA) abbaut, gegeben werden. Dadurch fällt die Methotrexat-Plasmakonzentration um 99% in 5-15 Minuten.

Interaktionen
Methotrexat:Resistenzentwicklung Thymidylat-Synthase Crohn-Krankheit:Methotrexat Psoriasis:Methotrexat Knochenmarksuppression:durch Methotrexat Mukositis:durch Methotrexat Carboxypeptidase G2:Methotrexat, Toxizität Leucovorin:Rescue\-Therapie bei Methotrexat

Acetylsalicylsäure, Sulfonamide und Penicillin vermindern die renale Ausscheidung. Dadurch steigt die Toxizität von Methotrexat.

Pemetrexed
Erst Methotrexat:PharmakokinetikMethotrexat:Leucovorin als Rescue-TherapievorMethotrexat:Dosierung wenigen Jahren rheumatoide Arthritis:MethotrexatOvarialkarzinom:MethotrexatOsteosarkom:MethotrexatMethotrexatpolyglutamatMethotrexat Lederle® s. MethotrexatMethotrexat:IndikationenMethotrexat:Akkumulation in sog. DritträumeMetex® s. MethotrexatLantarel® s. MethotrexatFarmitrexat® s. MethotrexatChorionkarzinom:MethotrexatwurdeMammakarzinom:MethotrexatMethotrexat:Dosierung das Folat-Analog Pemetrexed Psoriasis:Methotrexat(Crohn-Krankheit:MethotrexatKnochenmarksuppression:durch MethotrexatAbb. 35.17) Methotrexat:Wirkungen, unerwünschteCarboxypeptidase G2:Methotrexat, Toxizitäteingeführt. Pemetrexed (Alimta®) ist ein Methotrexat:InteraktionenPyrrolopyrimidin-Derivat (Folsäure und Methotrexat haben ein Pteridingerüst). Nach Polyglutaminierung blockiert die Substanz mit hoher Affinität die Thymidilat-Synthase und PemetrexedDihydrofolatreduktase. Andere folatabhängige Enzyme (Glycinamidribonukleotidformyltransferase) sind an der Alimta® s . Pemetrexedzytotoxischen Wirkung beteiligt, da z.B. Zellen, die Thymidilat-Synthase überexprimieren, gegenüber Thymidilat-Synthase:PemetrexedPemetrexed sensitiv sind.
Pharmakokinetik

Pemetrexed wird intravenös appliziert. Es wird auch über die hoch affinen Folat-Bindeproteine (FR), die Methotrexat nur schlecht transportieren, aufgenommen. Die terminale Plasmahalbwertszeit liegt bei 20 Stunden und die Elimination erfolgt vorwiegend renal.

Indikationen

Pemetrexed ist für die Therapie des Mesothelioms indiziert, das es offenbar besonders gut aufnimmt. Neben der Therapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms wird seine Wirkung derzeit bei verschiedenen soliden Tumoren geprüft.

Unerwünschte Wirkungen
Pemetrexed:Thymidilat-Synthase Bronchialkarzinom:nichtkleinzelliges

Pemetrexed führt häufig zu Myelosuppression, gastrointestinalen Störungen (Mukositis) und sensorischer peripherer Neuropathie. Zur Reduktion der Nebenwirkungen werden prophylaktisch Folsäure und Vitamin B12 (neben Folsäure wichtiger Kofaktor für die Methioninsynthese aus Homocystein) gegeben. Außerdem wird prophylaktisch Dexamethason (2 × 4 mg für 3 Tage) gegeben, um toxische Hautreaktionen zu reduzieren.

Purinanaloga

6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin
6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin sind Analoga des Hypoxanthins Mesotheliom:Pemetrexedund Guanins. Beide Substanzen Myelosuppression:durch Pemetrexedwerden durch die Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (Mukositis:durch PemetrexedHGPRT) in 6-Thioinosin-5'-phosphat (Thio-IMP) bzw. Thioguanosin-5-phosphat (Thio-GMP) Purinanalogaumgewandelt.
Wirkungsmechanismus

Thio-IMP und Thio-GMP hemmen die Umsetzung von IMP zu AMP und GMP und sind "feedback"-Inhibitoren der Purinbiosynthese. Weiterhin werden Thio-GTP bzw. Desoxy-thio-GTP als "falsche" Nukleotide in RNA und DNA eingebaut, wodurch DNA-Strangbrüche und Fehlpaarungen entstehen (Abb. 35.19).

Resistenz gegenüber 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin entsteht primär durch eine Verminderung der HGPRT-Aktivität. Andere Mechanismen sind eine verminderte Aufnahme oder ein verstärkter Auswärtstransport.

Pharmakokinetik
6-Mercaptopurin

Die orale Bioverfügbarkeit ist bei beiden Substanzen sehr variabel. Die Plasmahalbwertszeit von Mercaptopurin und Thioguanin ist kurz (ca. 1 h). Die Substanzen werden überwiegend metabolisch inaktiviert. Aus 6-Mercaptopurin entsteht durch Xanthinoxidase über 8-Hydroxy-6-mercaptopurin 6-Thioharnsäure. Bei 6-Thioguanin erfolgt zunächst über die Guanase eine Desaminierung zu Thioxanthin. Darüber hinaus werden beide Substanzen durch die Thiopurinmethyltransferase (TPMT) umgesetzt. Da ein Polymorphismus dieses Enzyms relativ häufig ist und die Toxizität erhöht, wird die Bestimmung der TPMT-Aktivität empfohlen.

Indikationen

6-Mercaptopurin (Puri-Nethol®) wird bei Leukämien eingesetzt. Die orale Standarddosis ist 50-100 mg/m2 täglich.6-Thioguanin ist offenbar besonders gut wirksam bei nichtlymphatischen Leukämien und wird hier zusammen mit Cytarabin verwendet.

Unerwünschte Wirkungen
6-Thioguanin

Hauptsächliche Nebenwirkungen sind die Knochenmarksuppression und eine reversible Hepatotoxizität. Die Dosis wird dann der Knochenmarksuppression angepasst. In seltenen Fällen tritt ein Lebervenenverschlusssyndrom (VOD, "veno-occlusive disease") auf.

Interaktionen
Leukämie:nichtlymphatische

Allopurinol, ein Xanthinoxidase-Hemmstoff (Kap. 24.4.1), der bei Gicht und Hyperurikämie eingesetzt wird, hemmt die Metabolisierung von 6-Mercaptopurin und kann somit zu toxischen Plasmaspiegeln führen. Deshalb muss bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol die Dosis von 6-Mercaptopurin drastisch gesenkt werden (75-prozentige Reduktion). Dies gilt nicht für 6-Thioguanin, das zunächst zum inaktiven Thioxanthin abgebaut wird.

Weitere Purinanaloga
Purinanaloga:WirkungsmechanismenAzathioprinAllopurinol:6-Mercaptopurin 6-Mercaptopurin:Wirkungsmechanismusist ein Imidazol-6-Thioguanin:Resistenz6-Mercaptopurin:ResistenzDerivat Purinanaloga:Pharmakokinetikvon 6-Puri-Nethol® s. 6-MercaptopurinPurinanaloga:Pharmakokinetik6-Thioguanin:Pharmakokinetik6-Mercaptopurin:Indikation6-Mercaptopurin:Pharmakokinetik6-Mercaptopurin:PharmakokinetikMercaptopurin. Wirkungsträger6-Thioguanin:Indikation ist wahrscheinlich 6-Mercaptopurin, das6-Mercaptopurin:Metabolisierungshemmung durch Allopurinol aus Azathioprin (Kap. 16.3.5) freigesetzt wird (Abb. 35.20). Azathioprin wird als Immunsuppressivum bei Organtransplantationen, bei Morbus Crohn (Kap. 23.6.3) und rheumatoider Arthritis eingesetzt. Weitere AzathioprinPurinanaloga sind Fludarabin und Cladribin sowie Pentostatin, das ursprünglich aus Streptomyces-antibioticus-KulturenOrgantransplantationen:Azathioprin isoliert wurde.
Cladribin
Cladribin (2-Crohn-Krankheit:AzathioprinChlordeoxyadenosin, 2-rheumatoide Arthritis:AzathioprinCDA, Leustatin®) wird intrazellulär zum Triphosphat Fludarabinphosphoryliert und in DNA eingebaut (Abb. 35.20). CladribinEs führt zu DNA-Strangbrüchen und zur PentostatinApoptose. Weiterhin ist es ein potenter Hemmstoff der Ribonukleotid-Reduktase (s. Hydroxyharnstoff, Kap. 35.8). Durch Hemmung der Bildung von Desoxy-ATP wird der Einbau von Cladribin-Leustatin® s. Cladribin\"\iTriphosphat in DNA gefördert ("self-potentiation"). Die zytotoxische Wirkung tritt unabhängig vom Zellzyklus ebenfalls in der G0-Phase auf.
Pharmakokinetik

Cladribin wird intravenös oder subkutan angewendet. Es hat eine Plasmahalbwertszeit von 7 Stunden. Circa 25% der Plasmakonzentration werden im Liquor erreicht. Die Ausscheidung erfolgt renal.

Indikationen

Cladribin ist Mittel der Wahl bei der Haarzellleukämie, einem seltenen Typ eines niedrig malignen B-Zell-Lymphoms. Es wird dabei dem Pentostatin und Interferon α vorgezogen. Weiterhin wird es bei niedrig malignen Non-Hodgin-Lymphomen, chronischer lymphatischer Leukämie und akuten Leukämien eingesetzt.

Unerwünschte Wirkungen

Die dosislimitierende Toxizität ist die Myelosuppression. Infektionen treten vermehrt auf, da die CD4-Lymphozyten stark vermindert werden. Insgesamt sind die Nebenwirkungen geringer als beim Pentostatin (Nipent®), das ebenfalls bei Haarzellleukämie gegeben wird.

Fludarabin-Phosphat
Fludarabin ist ein Adenosin-Analogon mit einem Fluoratom am Adeninring und einer veränderten Zuckerstruktur (ArabinoseHaarzellleukämie:Cladribin anstelle von Ribose) (Abb. 35.20).Myelosuppression:durch Cladribin Fludarabin wird als Nipent® s. PentostatinPhosphat gegeben. Im Plasma erfolgt dann rasch eine Dephosphorylierung und anschließend wird es in der Zelle zum FludarabinTriphosphat phosphoryliert. Das Nukleotid hemmt verschiedene Enzyme, u.a. die DNA-Fludarabin-PhosphatPolymerase, DNA-Ligase, Ribonukleotid-Reduktase. Außerdem wird es in DNA eingebaut und löst Apoptose aus.
Pharmakokinetik

Fludarabin-Phosphat (Fludara®) wird intravenös gegeben. Die terminale Plasmahalbwertszeit von Fludarabin ist 10 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt renal.

Indikation

Fludarabin wird primär bei der chronischen lymphatischen Leukämie angewendet.

Unerwünschte Wirkungen
Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)

Die Myelosuppression ist dosislimitierend. Häufig treten Übelkeit und Erbrechen auf. Wie bei Cladribin kommt es zu einer Verminderung an CD4-T-Zellen und zu opportunistischen Infektionen. Weiterhin kommt es zu einer peripheren Neuropathie mit Parästhesien und zu zentralen neurologischen Störungen (Krämpfe, Verwirrtheit, Sehstörungen).

Clofarabin
Clofarabin (Evoltra®) ist dem Cladribin strukturell sehr ähnlich (Abb. 35.20). Es trägt zusätzlich amFludara® s. Fludarabin-Phosphat Zuckerrest ein Fluor-Atom. FludarabinDadurch sind Stabilität und Zellaufnahme Myelosuppression:durch Fludarabin-Phosphatim Vergleich zu Cladribin erhöht. In der Zelle muss es durch Deoxycytidinkinase phosphoryliert werden. Die Wirkform ist das ClofarabinTriphosphat. Wirkmechanismen entsprechen denen von Cladribin.
Indikation
Evoltra® s. Clofarabin

Clofarabin ist für die Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie bei Kindern zugelassen, wenn keine anderen Therapiemöglichkeiten mehr bestehen.

Unerwünschte Wirkungen
Leukämie:akute

Dosislimitierend ist die Knochenmarksuppression. Sehr häufig treten Übelkeit und Erbrechen auf. Perikarditis, Perikarderguss, Tumorlyse-Syndrom und massive Zytokinfreisetzung müssen beachtet werden.

Nelarabin
Nelarabin (Atriance®) ist ein Arabinosyl-Guanin-Derivat, das eine 6-Methoxy-Gruppe trägt (Abb. 35.20). Durch Adenosin-Desaminase wird Clofarabindie Methyl-Gruppe bereits im Plasma Knochenmarksuppression:durch Clofarabinabgespalten; wodurch Arabinosyl-Guanin entsteht (Ara-G), das zu Ara-GTP phosphoryliert wird. Ara-GTP wird in die DNA eingebaut. Es Nelarabinhemmt die DNA-Polymerase und damit die DNA-Synthese.

Die Plasmahalbwertszeit von Nelarabin ist kurz (≈15 Minuten), die von Ara-G etwas länger (3 h). Der hauptsächliche Metabolit ist Guanin. Ein Teil wird renal unverändert (≈7%) oder als Ara-G (≈30%) ausgeschieden.

Indikationen
Atriance® s. Nelarabin

Nelarabin ist indiziert bei der akuten lymphatischen T-Zell-Leukämie (T-ALL) und beim lymphoblastischen T-Zell-Lymphom (T-LBL).

Unerwünschte Wirkungen
T-Zell-Leukämie:akute, lymphatische (T-ALL)

Dosislimitierend ist die Neurotoxizität. Es treten Krämpfe, Delir, Ataxie und Verwirrtheit auf sowie eine periphere sensorische und motorische Neuropathie. Daneben kommt es zur Knochenmarksuppression und zu Fieber, Ödemen, Infektionen und Tumorlyse-Syndrom.

T-Zell-Lymphom:lymphoblastisches (T-LBL)
Pentostatin
Pentostatin (Nipent®) unterscheidet schon durch seinen Diazepinring von den anderen Purinanaloga (Abb. 35.20Fludara® s. Fludarabin-Phosphat). Es hemmt die Adenosin-Desaminase (ADA) und führt damit zu einem Neurotoxizität:Nelarabinähnlichen Phänotyp (Immuninsuffizienz) wie die ADA-Defizienz. Pentostatin führt zu einer Kumulation von Adenosin und von Desoxyadenosin-PentostatinNukleotiden, wodurch die Ribonukleotid-Reduktase und schließlich die Nipent® s. PentostatinDNA-Synthese gehemmt werden.
Indikation

Zugelassen ist Pentostatin für die Haarzellleukämie, dabei handelt es sich um ein niedrig malignes B-Zell-Lymphom. Cladribin ist hier Mittel der 1. Wahl.

Unerwünschte Wirkungen
B-Zell-Lymphom:niedrig malignes

Knochenmarksuppression (dosislimitierend), gastrointestinale Störungen, Hautexantheme, Fieber, Infektionen, Leberschäden und neurologische Störungen. Die Immunsuppression kann über Monate bestehen bleiben.

Pyrimidinanaloga

5-Fluorouracil
5-Fluorouracil (5-FU) muss zunächst zu den entsprechenden Ribosyl- und Desoxyribosylnukleotiden aktiviert werden (Haarzellleukämie:PentostatinAbb. 35.21). Ein "Pro-Drug" für 5-FU stellt die Verbindung Tegafur (5-Knochenmarksuppression:durch PentostatinFluorotetrahydrofuryl-Uracil) dar, die im Gemisch mit Uracil als Primärtherapie bei metastasierendem Kolorektalkarzinom eingesetzt wird.
Wirkungsmechanismus
Pyrimidinanaloga 5-Fluorouracil

Mindestens zwei Wirkmechanismen werden für die zytotoxische Antitumorwirkung verantwortlich gemacht.

  • FdUMP hemmt als "Selbstmord"-Substrat die Thymidylat-Synthase. Normalerweise wird durch die Thymidylat-Synthase aus Uridin durch Hinzufügen einer Methylgruppe Thymidin hergestellt (exakter: aus Desoxyuridinmonophosphat wird Desoxythymidinmonophosphat, Abb. 35.17). 5-Fluorouracil bindet ebenfalls an das Enzym. Die C-F-Bindung in Position 5 von 5-FU ist jedoch viel stabiler als die C-H-Bindung im Uracil. Deshalb kann die Methylierung mit 5-FU nicht erfolgen. Durch gleichzeitige Anwesenheit des Kofaktors N5,N10-Methylentetrahydrofolat wird 5-FU fest im katalytischen Zentrum des Enzyms eingeschlossen und inaktiviert es gleichzeitig. Damit wird die Synthese von Thymidinnukleotiden verhindert. Die Bildung des ternären Komplexes (Enzym, 5-FU und N5,N10-Methylentetrahydrofolat) erklärt, warum die Gabe von Folinsäure (Formyltetrahydrofolsäure), aus der N5,N10-Methylentetrahydrofolat entsteht, die Wirkung von 5-FU steigern kann.

  • Der zweite Wirkmechanismus ist der Einbau von 5-FUTP als "falsches" Nukleotid in RNA bzw. 5-FdUTP in DNA.

Resistenzmechanismus

Für eine Resistenzentwicklung werden verschiedene Mechanismen verantwortlich gemacht. Hierzu zählen:

  • Verminderung der Aktivierung von 5-FU,

  • Amplifikation der Thymidylat-Synthase bzw.

  • Expression einer Thymidylat-Synthase, die nicht durch FdUMP gehemmt wird.

Pharmakokinetik

5-FU wird parenteral gegeben, da die Resorption nach oraler Gabe unzuverlässig ist, ein Nachteil, der zur Entwicklung oral anwendbarer 5-FU-Pro-Drugs führte. Die Substanz ist gut liquorgängig. Eine Inaktivierung von 5-FU erfolgt durch Reduktion des Pyrimidinrings. Die Plasmaelimination erfolgt rasch (Plasmahalbwertszeit 10-20 min).

Pro-Drugs von 5-FU
Ein Pro-Drug von 5-FU ist Tegafur (UFT®) (Abb. 35.21), das oral Tegafurangewendet werden 5-Fluorotetrahydrofuryl-Uracilkann.Pyrimidinanaloga\":Wirkungsmechanismen 5-Fluorouracil:WirkungsmechanismusBei der Substanz wurden Thymidylat-Synthasesämtliche OH-Gruppen 5-Fluorouracil:Resistenzdes Riboserings 5-Fluorouracil:Pharamokinetikentfernt. Das Pro-Drug wird durch Thymidin-Phosphorylase im Tumorgewebe und in der Leber durch CYP-Enzyme in 5-FU überführt. Uracil, das zusammen 5-Fluorouracil:Pro-Drugsmit dem Pro-Drug Tegafur (UFT®) im Verhältnis 1:4 gegeben wird, hemmt kompetitiv die TegafurDihydropyrimidin-Dehydrogenase und damit den Abbau von 5-FU,UFT® s. Tegafur wodurch die Plasmaspiegel für 5-FU erhöht werden.
Capecitabin (Xeloda®), ein Fluoropyrimidincarbamat, ist ebenfalls ein Pro-Drug von 5-FU (Abb. 35.22). Die Substanz wird oral gegeben und hat eine gute Bioverfügbarkeit von 80%.
Die Umwandlung zu 5-Dihydropyrimidin-DehydrogenaseFU erfolgt über drei Stufen:
  • Zunächst kommt es zu einer Esterhydrolyse durch Carboxylesterase in der Leber. Es wird 5'-Deoxy-5-Capecitabinfluorocytidin gebildet.

  • Danach wird es durch die Cytidin-Deaminase in Xeloda® s Capecitabinder Leber und im Tumorgewebe zu 5'-Deoxy-5 fluorouridinl umgewandelt.

  • Schließlich wird durch die Thymidin-Phosphorylase der Zucker abgespalten und 5-FU gebildet. Der letzte Schritt der 5-FU-EsterhydrolyseBildung soll vorzugsweise in den Tumorzellen erfolgen.

Der weitere Abbau erfolgt wie bei 5-FU durch Dihydropyrimidin-Dehydrogenase zu Cytidin-Deaminasedem wenig wirksamen Dihydro-5-FU. Anschließend kommt es noch zur Spaltung des Pyrimidinrings durch Dihydropyrimidinase.
Indikationen
Cytarabin:Plasmahalbwertszeit

5-FU wird bei der Therapie solider Tumoren (kolorektale Tumoren, Mamma-, Magenkarzinom) eingesetzt. Außer durch Folinsäure werden Wirkung und Nebenwirkung von 5-FU durch Methotrexat gesteigert. Allerdings muss es vor und nicht nach 5-FU gegeben werden.

Capecitabin wird wie 5-FU entsprechend bei metastasierendem Mammakarzinom, beim Kolorektal- und Magenkarzinom eingesetzt.

Dosierung

Eine Standarddosierung für 5-FU ist z.B. 400-1.000 mg/m2/Tag für 5 Tage alle 2-4 Wochen. Beim fortgeschrittenen Kolorektalkarzinom wird nach i.v. Gabe von 200 mg/m2 Calciumfolinat zunächst ein Bolus von 400 mg/m2 und anschließend eine 22-stündige Infusion von 600 mg/m2 gegeben.

5-FU wird auch als Creme (5%) lokal bei prämalignen Hautveränderungen (actinische Keratosen) eingesetzt. Die systemische Aufnahme liegt bei 1-10%. Sie kann jedoch bei Störungen der Schrankenfunktion (Ulzera) wesentlich erhöht sein und dann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen.

Unerwünschte Wirkungen
Thymidin-Phosphorylase

Myelosuppression (dosislimitierend) und Schädigung der Schleimhaut des gesamten Verdauungstrakts (mit Stomatitis, Mukositis und Diarrhö) sind typische Nebenwirkungen von 5-FU. Weiterhin können Dermatitis, Haarverlust und neurotoxische Nebenwirkungen auftreten. Während Bolusinjektionen die Myelosuppression verstärken, kann es bei Langzeitinfusionen vermehrt zum Hand-Fuß-Syndrom kommen, das durch eine schmerzhafte Ablösung der Haut an Hand- und Fußinnenflächen gekennzeichnet ist und durchaus dosislimitierend sein kann. Selten treten Koronarspasmen auf.

Bei Capecitabin kommt es zu gastrointestinalen Störungen und verstärkt zur Ausbildung des Hand-Fuß-Syndroms.

Cytarabin
Wirkungsmechanismus

Cytarabin (Zytosinarabinosid, Ara-C, Ara-cell®) unterscheidet sich nur im Zuckeranteil vom natürlich vorkommenden Cytidinnukleosid (Abb. 35.21). Die Zellaufnahme erfolgt über einen Transporter (hENT1), der bei bestimmten Tumortypen (z.B. bei akuter lymphatischer Leukämie, ALL) besonders hoch exprimiert wird und eine hohe Sensitivität für Cytarabin bewirkt. Cytarabin wird metabolisch aktiviert. Nach Umwandlung in Arabinosid-CTP erfolgt der Einbau in die DNA. Die veränderte Stellung der 2'-OH-Gruppe bei der Arabinose führt zur sterischen Hinderung der Rotation der Pyrimidinbase um die glykosidische Bindung, wodurch letztlich die DNA-Polymerase gehemmt und die DNA-Ketten-Verlängerung blockiert wird.

Resistenzmechanismus

Die Wirkung von Cytarabin wird bestimmt durch die Aktivität von Enzymen, die zu einer Bildung bzw. zum Abbau des aktiven Metaboliten (Arabinosid-CTP) führen. Deoxycytidinkinase aktiviert und Cytidin-Deaminase inaktiviert. Der primäre Resistenzmechanismus ist offenbar ein Verlust von Deoxycytidinkinase. Im Allgemeinen ist die Cytidin-Deaminase-Aktivität in den Leukämie-Zellen bei akuter myeloischer Leukämie (AML) im Vergleich zu anderen Körperzellen sehr niedrig. Hier mag ein Grund für die gute Wirkung von Cytarabin bei der AML liegen.

Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertszeit ist kurz mit ≈10 Minuten. Die terminale Plasmahalbwertszeit liegt bei 2 Stunden. Weniger als 10% werden unverändert über die Niere ausgeschieden. 70-90% werden als Uracil-Arabinosid renal ausgeschieden.

Indikationen und Dosierung

Cytarabin (Alexan®) wird insbesondere bei der Therapie der akuten myeloischen Leukämie eingesetzt und ist hier am stärksten aktiv, um eine Remission einzuleiten. Weitere Indikationen sind die akute lymphatische Leukämie (ALL) und die chronische myeloische Leukämie (CML) im Blastenschub.

Eine hohe Cytidin-Deaminase-Aktivität in Gastrointestinaltrakt verbietet eine orale Gabe. Niedrig dosiertes Cytarabin (10-20 mg/m2, tgl.) kann subkutan gegeben werden. Hoch dosiertes Cytarabin (1.000-3.000 mg/m2) wird als intravenöse Infusion über 1-3 Stunden im Abstand von 12 Stunden für 4-6 Tage appliziert.

Unerwünschte Wirkungen
Cytidin-Deaminase Cytarabin:Plasmahalbwertszeit Leukämie:akute Cytidin-Deaminase

Die Hauptnebenwirkung ist die (jedoch therapeutisch erwünschte) Myelosuppression. Daneben treten Erbrechen, Diarrhö, Mukositis und Fieber auf sowie eine hohe pulmonale Toxizität bei Hochdosistherapie. Bei intrathekaler Gabe kann eine Encephalopathie auftreten. Ein Cytarabin-Syndrom, das 6-12 Stunden nach Applikation auftritt und durch Fieber, Myalgien, Knochenschmerzen und Exantheme gekennzeichnet ist, kann durch Gabe von Dexamethason verhindert werden.

Gemcitabin
Gemcitabin (Myelosuppression:durch 5-Fluorouracil5-Fluorouracil:Wirkungen, unerwünschte5-Fluorouracil:DosierungDifluordesoxycytidin) (Abb. 35.21) Hand-Fuß-Syndrom:durch CapecitabinHand-Fuß-Syndrom:durch 5-Fluorouracilunterscheidet sich durch zwei Cytosinarabinosid s. CytarabinCytarabinAra-cell® s . CytarabinFluoratome in der Cytarabin:ResistenzDesoxyribose Deoxycytidinkinasevon Desoxycytidin. Die Substanz Cytidin-DeaminaseCytarabin:Plasmahalbwertszeitwird durch Nukleosid-Transporter in Alexan® s. Cytarabindie Zelle aufgenommen. Nach Bildung des Myelosuppression:durch CytarabinTriphosphats wird es als "falsche" Base Cytarabin-Syndromin die DNA eingebaut. Hierdurch kommt es zum Abbruch der DNA-Synthese. Weiterhin wird die Ribonukleotid-Reduktase gehemmt. Die Wirkung von GemcitabinGemcitabin hängt offenbar nicht vom Zellzyklus ab. Cytidin-Deaminase Difluordesoxycytidinführt zu einer Inaktivierung von Gemcitabin.
Pharmakokinetik

Gemcitabin wird intravenös gegeben. Die Plasmahalbwertszeit ist kurz mit ≈15-60 Minuten. Der Abbau erfolgt rasch durch Cytidin-Deaminase in der Leber, im Plasma und in anderen Organen. Weniger als 10% werden unverändert renal ausgeschieden. Der Hauptmetabolit der renalen Elimination ist Difluorodeoxyuridin.

Indikationen und Dosierung
Cytarabin:Plasmahalbwertszeit

Gemcitabin (Gemzar®) wird als "First-Line"-Therapie bei Pankreaskarzinom eingesetzt. Die Wirkung bei diesem prognostisch sehr ungünstigen Tumor ist jedoch minimal. In einer richtungsweisenden Studie3

3

Burris et al. (1997) Journal of Clinical Oncology

wurde Gemcitabin bei fortgeschrittenem Pankreaskarzinom mit 5-FU verglichen. Gemcitabin verlängerte das mittlere Überleben um 6 Wochen von 4,4 auf 5,6 Monate. Weiterhin wurden eine Reduktion der Schmerzen und der Gewichtsabnahme um ≈25% festgestellt. Weitere Indikationen sind das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom, das Ovarial-und Harnblasenkarzinom.

Die typische Dosierung von Gemcitabin ist 1.000 mg/m2 wöchentlich für 3 Wochen mit Wiederholung ab der 5. Woche.

Unerwünschte Wirkungen

Gemcitabin ist knochenmarktoxisch (dosislimitierend), führt häufig zu Übelkeit und Erbrechen, Transaminasenanstieg, Exanthemen, Proteinurie und Hämaturie. Fieber, Kopf- und Muskelschmerzen (grippeähnliche Symptome) treten nach Infusionen auf.

Azacitidin
Im Azacitidin (5-Aza-Cytidin) liegt eine Veränderung im Pyrimidinring von Cytidin vor (Abb. 35.21).
Wirkungsmechanismus

Die Substanz wird in DNA eingebaut und führt dann zu einer kovalenten Bindung von DNA-Methyltransferasen. DNA-Methyltransferasen übertragen eine Methyl-Gruppe von S-Adenosylmethionin auf die C5-Position des Pyrimidinrings von Zytosin-Resten in sog. CpG-Inseln (Cytidin-phosphat-Guanosin-Inseln). Ungefähr 4% der Zytosinreste liegen als 5-Methylzytosin vor. Die Methylierung spielt eine Rolle bei der Expressionskontrolle von Genen (epigenetische Kontrolle) durch Bindung von Proteinen, die eine Expression verhindern. Azacitidin bindet die Methyltransferasen, reduziert den zellulären Pool an diesen Enzymen und führt zu einer globalen Demethylierung von DNA. Dadurch können bestimmte Gene (z.B. Tumorsuppressorgene) vermehrt exprimiert werden. Zusätzlich führt Azacitidin zu zytotoxischen Wirkungen, die durch die Auslösung von DNA-Strangbrüchen gekennzeichnet sind.

Pharmakokinetik

Azacitidin wird subkutan oder intravenös gegeben. Die Substanz wird durch Cytidin-Deaminase abgebaut und unterliegt zudem einer spontanen Hydrolyse. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 40 Minuten. Eine Elimination der Metaboliten erfolgt renal.

Indikationen und Dosierung
Cytidin-Deaminase

Azacitidin (Vidaz®) wird beim myelodysplastischen Syndrom, das durch eine Störung der Differenzierung und Proliferation von unterschiedlichen hämatopoetischen Stammzellen charakterisiert ist, eingesetzt. Weitere Indikationen sind die akute myeloische Leukämie und die chronische myelomonozytäre Leukämie. Die Standarddosierung ist 75 mg/m2 i.v. oder s.c. täglich für 7 Tage.

Decitabin, ein 2'-Deoxy-Derivat von Azacitidin, ist eine weitere Substanz, die ebenfalls epigenetisch wirkt und die Methyltransferase hemmt. Der Wirkstoff wurde kürzlich zugelassen (Dacogen®) Indikation ist die akute myeloische Leukämie ab 65 Jahren. Wirkungen und Nebenwirkungen entsprechen weitgehend denen von Azacitidin.

Unerwünschte Wirkungen
Gemzar® s. Gemcitabin

Knochenmarksuppression, Blutungen, Arthralgie, Fieber und gastrointestinale Störungen sind die häufigsten Nebenwirkungen.

Mikrotubuli-Inhibitoren

Pankreaskarzinom:GemcitabinMikrotubuli sind die spezifischen Zielproteine einer Gruppe von Tumortherapeutika, die auch alsAzacitidin Mitosehemmer bezeichnet werden. Hierzu zählen:
  • CpG-Inseln (Cytidin-phosphat-Guanosin-Inseln)Azacitidin:Plasmahalbwertszeit Vinca-Alkaloide

  • Taxane

  • Vidaz ® s. AzacitidinIxabepilon

  • Eribulin.

Estramustin myelodysplastische Syndrome:Azacitidinwirkt ebenfalls Decitabinüber Mikrotubuli, obwohl es ein an N-Lost gekoppeltes Östrogensteroid ist. Weitere Mikrotubuli-Inhibitorentherapeutisch genutzte Mikrotubuli-Wirkstoffe sind Auristatin Mitosehemmer:s.a. Mikrotubuli-Inhibitorensowie Maytansin, Mikrotubuli-Inhibitoren:s.a. Mitosehemmerdie als MitosehemmerKonjugate mit monoklonalen Antikörpern eingesetzt werden.
Mikrotubuli sind Taxaneessenzielle Bestandteile des Zytoskeletts, die aus zylindrischen Polymeren von α-Ixabepilon und β-Tubulin-Dimeren bestehen und Eribulinhoch dynamischenEstramustin Veränderungen unterliegen. Mikrotubuli können an den Enden durch Anlagerung von Dimeren wachsen (Polymerisation) oder durch AuristatinFreisetzung von Dimeren schrumpfen (Depolymerisation). Da Auf- und Abbau Maytansinnahezu gleichzeitig erfolgen, spricht man von einer dynamischen Instabilität. Die Funktionen der Mikrotubuli sind vielfältig. Während der MikrotubuliMitose bilden sie den Spindelapparat, der die Schwesterchromosomen auf die Tochterzellen aufteilt (Segregation). Weiterhin haben Sie essenzielle Transport- und Motilitätsfunktionen in der Zelle. Über Motorproteine werden Organellen (Vesikel, endoplasmatisches Retikulum) in die Peripherie oder nach zentral transportiert. Sie sind an Sekretions- und Endozytoseprozesse beteiligt und sind Grundlage der zilienvermittelten Motilität. Insbesondere der axonale Transport in Neuronen ist von Mikrotubuli abhängig.
Mikrotubuli-Inhibitoren beeinträchtigen die Polymerisation und Depolymerisation der Mikrotubuli. Während Vinca-Alkaloide, Eribulin, Auristatin und Maytansin die Polymerisation hemmen, führen Taxane und auch Ixabepilon zu einer verstärkten Polymerisation (Abb. 35.23).

Vinca-Alkaloide

Zu den Vinca-Alkaloiden (Abb. 35.24) gehören Vincristin (Vincristin Bristol®, Farmistin®), Vinblastin (Velbe®), die in Immergrünarten vorkommen, und die partialsynthetischen Derivate Vindesin (Eldisine®), Vinorelbin (Navelbine®) und Vinflunin.
Wirkungsmechanismus

Diese Alkaloide sind Mitosehemmstoffe, die spezifisch an das Zytoskelettprotein β-Tubulin binden und konzentrationsabhängig die Polymerisation zu Mikrotubuli und damit die Ausbildung des Spindelapparats blockieren (Abb. 35.23). Dadurch wird die Zelle in der Metaphase der Mitose arretiert. Das Ausbleiben der Chromosomentrennung führt wahrscheinlich zum Zelltod durch Apoptose. Wie oben erwähnt, sind Mikrotubuli an einer Vielzahl zellulärer Motilitäts- und Transportprozesse beteiligt und für den axonalen Transport essenziell. Eine Störung dieser Prozesse ist vermutlich für die neurotoxischen Wirkungen verantwortlich.

Resistenzmechanismus

Der wichtigste Resistenzmechanismus ist die vermehrte Expression des P170-Glykoproteins ("Multi-drug-resistance"-Protein). Als weiterer Resistenzmechanismus wurde eine Veränderung der Tubulinstruktur gefunden.

Pharmakokinetik

Bis auf Vinorelbin müssen die Vinca-Alkaloide intravenös gegeben werden. Die Elimination erfolgt bei den Vinca-Alkaloiden über einen CYP3A4-abhängigen Metabolismus in der Leber und Ausscheidung über die Galle. Vinca-Alkaloide sind Substrat von P-Glykoprotein. Deshalb können Pharmaka die Plasmakonzentration erhöhen, wenn sie das CYP-Enzym oder den Transport hemmen. Die terminalen Plasmahalbwertszeiten werden für Vinblastin und Vindesin mit ca. 20, für Vinorelbin mit ca. 40, für Vincristin mit ca. 85 und für Vinflunin mit ca. 120 Stunden angegeben.

Indikationen und Dosierung
Vincristin

Vinca-Alkaloide sind bei einer Vielzahl von Tumoren, wie z.B. bei akuter Leukämie, malignen Lymphomen, Bronchial- und Mammakarzinom, indiziert. Obwohl die Struktur der einzelnen Substanzen sehr ähnlich ist, bestehen sowohl für das Indikations- als auch für das Nebenwirkungsspektrum Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen (s.u.).

Die Standarddosis liegt für Vincristin bei 1-1,4 mg/m2/Tag alle 2-3 Wochen. Maximale Einzeldosis ist 2 mg.

Unerwünschte Wirkungen
Vincristin Bristol® s. Vincristin

Während bei Vincristin die Neurotoxizität dosislimitierend ist, steht bei den anderen Vinca-Alkaloiden die Myelosuppression im Vordergrund. Die periphere Neurotoxizität ist durch sensorische und motorische Ausfälle gekennzeichnet. Es kommt zu Parästhesien an Fingern und Zehen, Reflexverlust und Muskelschwäche. Die Schädigung der Hirnnerven führt zu Fazialisparese, Doppelsehen, Hörverlust und Stimmbandlähmung. Encephalopathien treten auf. Störungen des autonomen Nervensystems führen zu Obstipation bis hin zum paralytischen Ileus sowie zur Blasenatonie. Durch Hemmung der ADH-Sekretion kann es zur Polyurie kommen. Haarausfall ist häufig. Extravasate müssen strengstens vermieden werden, da Nekrosen zu befürchten sind.

Taxane

Paclitaxel
Farmistin® s. VincristinPaclitaxelVinblastin gehört zu Velbe® s. Vinblastinden Taxanen, einer weiteren VindesinEldisine® s. VindesinGruppe von VinorelbinMitosehemmern (Abb. 35.25). Das VinorelbinAlkaloid stammt aus der Vinca-Alkaloide:WirkmechanismusPazifischen Eibe (Taxus brevifolia), Vinca-Alkaloide:Resistenzmechanismuseinem langsamVinca-Alkaloide:Pharmakokinetik wachsenden Nadelbaum,Vincristin:Dosierung Vinca-Alkaloide:Indikationender in denNeurotoxizität:Vincristin Küstenregionen der Vincristin:NeurotoxizitätUSA beheimatet ist. Die Vinca-Alkaloide:Wirkungen, unerwünschtezytotoxische Aktivität wurde im Rahmen Myelosuppression:durch Vinca-Alkaloideeines Screeningprogramms des National Cancer Institute der USA Anfang der 1960er-Jahre gefunden. Sowohl der geringe Gehalt an Alkaloid als auch die geringe Löslichkeit verzögerten Paclitaxeldie Entwicklung der Substanz für mehr als 20 Jahre. HeuteTaxane wird Paclitaxel aus verwandten Alkaloiden (Baccatin III) schnell wachsender Eiben (Taxus baccata), aus Pilzkulturen oder aus Pflanzenzellkulturen partialsynthetisch hergestellt.
Wirkungsmechanismus

Auch Paclitaxel greift am Tubulin an. Anders als Vinca-Alkaloide oder Colchicin fördert es die Polymerisation von Tubulin. Es führt es zu einer Stabilisierung der Mikrotubuli und verhindert die Depolymerisation (Abb. 35.23). Da die Funktion des mikrotubulären Apparats einen dynamischen Umbau voraussetzt, wirkt Paclitaxel gleichermaßen als Mitosegift. Resistenz tritt ähnlich wie bei Vinca-Alkaloiden durch vermehrte Synthese des P170-Glykoproteins ("multi-drug resistance") auf.

Pharmakokinetik

Paclitaxel wird parenteral gegeben. Die Substanz wird durch hepatische Cytochrom-P450-Enzyme (CYP3A4 oder CYP2C8) metabolisiert. CYP-Enzymhemmer (z.B. Azol-Antimykotika, Erythromycin, Ritonavir) können die Plasmaspiegel und Toxizität erhöhen. Weniger als 10% werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit wird mit 3 bis 30 Stunden angegeben.

Kürzlich wurde Paclitaxel (Abraxane ®) als Komplex mit Albumin in Form von Nanopartikeln eingeführt. Die transendotheliale Aufnahme soll hier über einen albuminspezifischen Rezeptor erfolgen.

Indikationen und Dosierung

Paclitaxel (Taxol®) wird vor allem beim Ovarial-, Mamma- und nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom eingesetzt. Nano-Partikel-Albumin-Paclitaxel (Abraxane ®) ist für die Therapie des metastasierten Mammakarzinoms zugelassen.

Typische Dosierungen sind 200 mg/m2/Tag alle 21 Tage.

Unerwünschte Wirkungen

Dosislimitierend ist die Myelosuppression. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen mit Bronchospasmus, Hypotonie und Urtikaria, die eventuell auf den Lösungsvermittler zurückgehen, können auftreten. Deshalb wird eine Prämedikation mit Dexamethason, Histamin-(H1- und H2-)Antagonisten bei den Präparaten durchgeführt, die einen solchen Lösungsvermittler enthalten. Bei Albumin-Paclitaxel ist dies nicht notwendig. Sehr häufig kommt es zu einer peripheren Polyneuropathie, die offenbar beim Albumin-Paclitaxel-Präparat vermehrt auftritt. Eine Arthralgie tritt oft in der ersten Woche auf. Taxane führen regelmäßig zu einem kompletten reversiblen Verlust sämtlicher Körperbehaarung.

Docetaxel
Docetaxel (Taxotere®) ist ein partialsynthetisches Derivat Polyneuropathie:peripherevon Paclitaxel, das jedoch besser löslich ist.
Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik ist zu vergleichen mit Paclitaxel. Die Substanz wird über CYP3A4 metabolisiert. Dementsprechend müssen CYP-Inhibitoren oder Induktoren berücksichtigt werden. Die Halbwertszeit liegt bei 11 Stunden und die Elimination erfolgt primär über Fäzes.

Indikationen und Dosierung

Docetaxel ist u.a. zur adjuvanten Therapie beim Mammakarzinom indiziert. Insbesondere ist es Teil des TAC-Schemas (T = Taxan [Docetaxel], A = Adriamycin [Doxorubicin], C = Cyclophosphamid). Weitere Indikationen sind das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom und das Prostatakarzinom.

Standarddosierungen sind 60-100 mg/m2/Tag alle 21 Tage.

Unerwünschte Wirkungen
Paclitaxel:Wirkungsmechanismus

Die Nebenwirkungen entsprechen denen von Paclitaxel mit dosislimitierender Knochenmarksuppression und peripherer Neurotoxizität. Überempfindlichkeitsreaktionen sind eher seltener als bei Paclitaxel. Dennoch wird Dexamethason für 3 Tage gegeben, um eine Flüssigkeitsretention mit Ödembildung (z.B. "fluid lung"), die nach Docetaxel häufig auftritt, zu verhindern. Hinzu kommt eine Hauttoxizität, die dosislimitierend sein kann.

Cabazitaxel
Paclitaxel:PharmakokinetikCabazitaxel (Taxol® s. PaclitaxelAbraxane ® s. PaclitaxelJevtana®) ist Myelosuppression:durch Paclitaxeldas 7,10-Dimethoxy-Analog von Überempfindlichkeitsreaktionen:durch PaclitaxelDocetaxel und zeigt den gleichen Wirkmechanismus.
Pharmakokinetik

Cabazitaxel benötigt die Lösungsvermittler Ethanol und Polysorbat 80. Es wird durch CYP3A4 metabolisiert und hauptsächlich in den Fäzes eliminiert. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 95 Stunden. Wechselwirkungen bestehen mit CYP3A4-Inhibitoren und Induktoren. Die Substanz interagiert bei der gegebenen Dosierung offenbar nicht mit Transportern wie P170-Glykoprotein oder MRP. Dadurch könnten Resistenzmechanismen wegfallen.

Indikationen und Dosierung

Der Mitosehemmstoff wird bei fortgeschrittenem hormonrefraktärem Prostatakarzinom zusammen mit Presdnisolon eingesetzt, wenn die Behandlung mit Docetaxel erfolglos war. Die mittlere Überlebenszeit wurde im Vergleich zu einer Standardtherapie mit Mitoxantron/Prednisolon um 2,5 Monate verlängert4

4

Quelle: EMA/CHMP/66633/2011

.

5

Insulin growth factor 1

6

HGF = Hepatozyten-Wachstumsfaktor

7

4EBP = Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1

8

ALK = anaplastische Lymphomkinase

9

STAT = Signal Transducer and Activator of Transcription

Die Dosierung ist 25 mg/m2 alle 3 Wochen bei gleichzeitiger täglicher Gabe von 10 mg Prednisolon. Um schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen zu vermeiden, muss 30 Minuten vor der Infusion mit einem H1-(Diphenhydramin)- und H2(Ranitidin)-Blocker sowie mit Dexamethason (8 mg) wie bei Paclitaxel vorbehandelt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Wie bei Docetaxel ist die Knochenmarksuppression dosislimitierend. Sehr häufig treten auch Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auf.

Ixabepilon

Ixabepilon (Mammakarzinom:DocetaxelKnochenmarksuppression:durch DocetaxelIxempra®) gehört zur Gruppe der Epothilone, das sind 16-gliedrige Makrolaktone (Abb. 35.26), die aus Neurotoxizität:Docetaxeldem Myxobakterium Sorangium cellulosum stammen. Das semisynthetische Jevtana® s. CabazitaxelCabazitaxelIxabepilon hat einen ähnlichen Wirkmechanismus wie die Taxane (Stabilisierung Prostatakarzinom:Cabazitaxelder Mikrotubuli) und führt zu einer Störung der Mikrotubuli-Dynamik. Knochenmarksuppression:durch CabazitaxelVorteilhaft ist, dass es nicht über P170-Glykoprotein transportiert wird und deshalb nicht die gleiche Resistenzentwicklung aufweist wie die Taxane.

Indikation ist das metastasierende Mammakarzinom nach Vorbehandlung mit Anthracyclinen und Taxanen. Die Substanz ist nicht in Deutschland, aber in den USA zugelassen.

Unerwünschte Wirkungen sind Myelosuppression (50%), sensorische Neuropathie (14%), Myalgie (8%) und Stomatitis (6%).

Eribulin

IxabepilonEribulin ist ein Mitosehemmer aus dem Ixempra® s. IxabepilonMeeresschwamm Halichondria okadai gehört zu den Halichondrinen (genauer: es ist Teil von Halichondrin B). Es ist ein makrozyklisches wasserlösliches Keton (Abb. 35.26), das nicht mit den Taxanen verwandt ist.
Wirkungsmechanismus

Der Wirkmechanismus von Eribulin unterscheidet sich von dem der Vinca-Alkaloide und Taxane. Es hemmt die Polymerisation von Tubulin, hat wenig Einfluss auf die Depolymerisation und führt zu einer unphysiologischen Tubulin-Aggregatbildung. Dadurch wird die Mitose geblockt, die Zelle in der G2-M-Phase arretiert und Apoptose ausgelöst.

Pharmakokinetik

Die terminale Halbwertszeit beträgt ≈ 40 Stunden. Es wird kaum metabolisiert. Die Elimination erfolgt zu 80% über die Galle. Eribulin ist Substrat des P-Glykoprotein-Transporters. Substanzen, die den Transporter hemmen (Ciclosporine, Ritonavir, Verapamil), sollten vermieden werden.

Indikation und Dosierung
Mammakarzinom:Ixabepilon

Eribulin (Halaven®) ist für die Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms indiziert.

Die Dosierung ist 1,23 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen sind Knochenmarksuppression, Übelkeit und Erbrechen, periphere Neuropathie, Haarausfall, Müdigkeit und Arthralgie.

Estramustinphosphat

Estramustinphosphat (Estramustin-17β-Myelosuppression:durch Ixabepilondihydrogenphosphat) ist ein Konjugat aus N-Lost und Estradiolphosphat (Abb. 35.26). Zunächst war die Substanz mit Eribulinder Vorstellung synthetisiert worden, ein alkylierendes Chemotherapeutikum in Tumorzellen zu bringen, die einen Estrogenrezeptor Halaven® s. Eribulinbesitzen. Dann fand man heraus, dass Estramustin keine alkylierende Aktivität besitzt, da die Carbamat-Knochenmarksuppression:durch EribulinN-Lost-Verbindung sehr stabil ist. Es zeigte sich, dass Estramustinphosphat rasch hydrolysiert wird und Estramustin mit Mikrotubuli interagiert.
Wirkungsmechanismus

Estramustin hemmt die dynamische Instabilität von Mikrotubuli. Der zelluläre Gehalt an acetyliertem Tubulin, das eine verminderte Dynamik zeigt, nimmt zu. Die mitotischen Spindeln werden nicht regelrecht ausgebildet; es kommt zu einem G2/M-Arrest und zur Apoptose. Die Interaktion von Estramustin mit Tubulin und die funktionellen Konsequenzen unterscheiden sich von den Effekten von Vinca-Alkaloiden oder Taxanen.

Pharmakokinetik

Der Wirkstoff wird oral (Bioverfügbarkeit ca. 75%) und intravenös gegeben. Estramustinphosphat ist ein Pro-Drug, das im Gastrointestinaltrakt rasch hydrolysiert wird. Nach i.v. Gabe liegt die Plasmahalbwertszeit von Estramustinphosphat bei ca.

1 Stunde. Estramustin wird an der 17-OH-Gruppe zum Estromustin, einem wirksamen Hauptmetaboliten oxidiert. Pro-Drug und aktive Metaboliten haben keine Affinität zum Estrogenrezeptor. Aus beiden Metaboliten entstehen auch Estradiol und Estron, die über einen Feedback-Mechanismus (Abb. 29.4) in der Hypophyse die Freisetzung von luteinisierendem (LH) und dem follikelstimulierenden Hormon (FSH) und damit die Synthese von Testosteron hemmen.

Indikation und Dosierung
Estramustinphosphat

Estramustinphosphat (Multosin®, Estracyt®) wird beim fortgeschrittenen hormonresistenten Prostatakarzinom angewendet.

Eine typische orale Dosierung ist 3 × 280 mg/Tag als Dauertherapie.

Die Kapseln dürfen nicht zusammen mit Milch, Milchprodukten oder calcium-, magnesium- oder aluminiumhaltigen Pharmaka (Antazida) eingenommen werden, da hierdurch die Bioverfügbarkeit reduziert wird.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Gynäkomastie (50% der Patienten), Potenz- und Libidoverlust sowie lokale Thrombophlebitiden (bei i.v. Gabe) treten auf. Häufig (10-15%) kommt es auch zu kardiovaskulären Komplikationen (Thrombembolien, Herzinsuffizienz). Eine Myelosuppression ist eher selten.

Auristatin und Maytansin

Auristatin ist das Derivat eines Tetrapeptids (Dolastatin-10) aus dem Seehasen (Dolabella auricularia), einer Meeresschnecke. Der Wirkstoff, der inzwischen synthetisch gewonnen wird, hemmt die Tubulin-PolymerisationEstramustinphosphat:Pro-Drug. Auristatin wird, gekoppelt an einen Multosin ® s. Estramustinphosphatchimären monoklonalen Antikörper, der Estracyt® s. Estramustinphosphatgegen das CD30-Protein, ein MitgliedProstatakarzinom:Estramustinphosphat der TNF (Tumor-Nekrose-Faktor)-Rezeptorfamilie, gerichtet ist, als Brentuximab Vedotin bei Lymphomen eingesetzt (Kap. 35.16.1).
Maytansin ist ein Makrolid mit 19 Ringgliedern und stammt ursprünglich aus dem Strauch Maytenus ovatus. Allerdings wird eine mikrobielle Produktion Auristatindiskutiert. Maytansin bindet an Tubulin an eine ähnliche Stelle wie Vinca-Alkaloide und blockiert dadurch die Tubulin-Polymerisation. Die Zulassung eines Thiomethyl-Derivats ("S-Methyl-DM1") des Maytansins, das gekoppelt an den monoklonalen Antikörper Trastuzumab (Trastuzumab-Emtansin, Kap. 35.16.1) bei fortgeschrittenem Mammakarzinom eingesetzt werden soll, wurde beantragt.

Topoisomerase-Inhibitoren

Die hier aufgeführten Tumortherapeutika hemmen Topoisomerasen von Zielzellen. Hierzu gehören die TrastuzumabTopoisomerase-I-Trastuzumab-EmtansinHemmstoffe
  • Topotecan und

  • Irinotecan

  • sowie die Topoisomerase-II-Hemmstoffe

  • Etoposid und

  • Teniposid.

  • Topoisomerasen sind nukleäre Enzyme, die für die Reduktion der Torsionsspannung Topoisomerase-I-Hemmstoffeverantwortlich sind, die bei der Replikation oder Transkription der DNA durch das Entwinden der DNA-Doppelhelix zu 2 Einzelsträngen entstehen. Die Topoisomerase-I Topoisomerase-II-Hemmstoffeschneidet nur einen DNA-Strang der DNA-Helix (Abb 35.27), führt durch gegenläufige Rotation der DNA-Stränge zur Entspannung (Relaxation) und verknüpft anschließend die DNA wieder zum Doppelstrang. Topoisomerase II schneidet beide Stränge der DNA-Helix und lässt zur Entspiralisierung einen intakten Strang durch die "Pforte" passieren, um anschießend die Schnittstelle wieder zu verschließen (Abb 35.28).

Irinotecan und Topotecan
Irinotecan (Campto®) und Topotecan (Hycamtin®) sind Topoisomerase-I-Inhibitoren, die auf Camptothecin, ein IrinotecanChinolin-Alkaloid aus der Rinde des chinesischen Baums Campto® s. IrinotecanCamptotheca acuminata ("Tree of Joy"), zurückgehen (Abb. 35.29Topotecan).
Camptothecin wurde bereits 1958 Hycamtin® s. Topotecanentdeckt. Ein großes Problem war die geringe Wasserlöslichkeit der Substanz. Erst 1996 wurden die Derivate Irinotecan und CamptothecinTopotecan in den USA zugelassen. Camptothecin ist ein pentazyklisches δ-Lacton. In Topotecan wurde die Wasserlöslichkeit der pentazyklischen Struktur des Camptothecins durch eine basische Dimethylaminogruppe erhöht. Irinotecan ist dagegen ein Pro-Drug, das als wasserlöslicher Dipiperidylcarbonsäureester vorliegt.
Wirkungsmechanismus

Beide Zytostatika wirken als Topoisomerase-I-Inhibitoren (Abb. 35.27). Das Schneiden des DNA-Einzelstranges durch Topoisomerase I wird durch die Esterbildung eines Tyrosinrestes des Enzyms mit dem Phosphatrest der DNA und damit durch Spaltung der Phosphodiester-Bindung erreicht. Dieser Spaltungskomplex ("cleavable complex") wird durch Irinotecan und Topotecan stabilisiert. Dabei ist vor allem die Religation der DNA gehemmt und es bleiben Einstrangbrüche der DNA bestehen. Diese Hemmung ist per se reversibel, für die Zelle wenig toxisch und kann nach Entfernen des Hemmstoffs leicht wieder repariert werden. Anders verhält es sich, wenn der Bereich des Einzelstrangbruchs repliziert werden soll. Die Ausbildung der Replikationsgabel führt dann zu irreversiblen Doppelstrangbrüchen.

Resistenzmechanismus

Resistenz gegenüber Topisomerase-I-Hemmern ist wahrscheinlich auf einen vermehrten Auswärtstransport (MRP-Transporter) (Kap. 1.4.5) zurückzuführen. Auch Veränderungen von Topoisomerase I sowie Reparaturmechanismen werden vermutet.

Pharmakokinetik
Topoisomerase-I-Hemmstoffe:Resistenzmechanismus

Als Pro-Drug wird Irinotecan durch Carboxylesterase im Plasma und in der Leber zum aktiven Metaboliten SN-38 aktiviert. Die Plasmahalbwertszeit von SN-38 beträgt 10 Stunden. Für die Elimination von Irinotecan und SN-38 ist der hepatische Metabolismus entscheidend. Dabei ist offenbar CYP3A4 bei Irinotecan eingeschaltet. SN-38 wird dagegen primär durch Glucuronosyltransferase UGT1A1 und UGT1A7 glucuronidiert und der inaktive Metabolit über die Galle ausgeschieden. Es wurde gezeigt, dass das Ausmaß der Glucuronidierung sich umgekehrt proportional verhält zum Risiko einer schweren Diarrhö, die eine typische Nebenwirkung des Zytostatikums ist.

Ein Polymorphismus von UGT (z.B. bei Gilbert-Syndrom) ist zu berücksichtigen und kann zu einer verminderten Glucuronidierung und zu verstärkten Nebenwirkungen führen. Auch eine Spaltung des Glucuronids im Darm fördert die erneute Aufnahme in Epithelzellen und erhöht die Toxizität.

Topotecan wird oral (Bioverfügbarkeit 30-40%) oder i.v. gegeben. Es hat eine kurze Halbwertszeit von ca. 3 Stunden. Nur 20-30% sind im Plasma in der aktiven Laktonform. Ein Großteil der Substanz wird offenbar unverändert über die Niere und im Fäzes ausgeschieden.

Indikationen und Dosierung
Carboxylesterase

Irinotecan wird beim Kolonkarzinom, Topotecan beim metastasierenden Ovarialkarzinom nach Versagen der Primärtherapie und beim kleinzelligen Bronchialkarzinom eingesetzt.

Typische Dosierung von Irinotecan ist in der Monotherapie 350 mg/m2 alle 3 Wochen.

Die Anfangsdosis von Topotecan beim metastasierten Ovarialkarzinom ist bei i.v. Gabe 1,5 mg/m2/Tag für 5 Tage alle 3 Wochen.

Unerwünschte Wirkungen
UGT1A1 Topotecan:Bioverfügbarkeit Irinotecan

Die Myelodepression ist bei beiden Substanzen dosislimitierend. Dosislimitierend für Irinotecan sind aber auch schwerste sogenannte späte Diarrhöen (bei ca. 20% der Patienten), die oftmals erst nach mehreren Tagen auftreten. Bei ersten Anzeichen einer Diarrhö wird Loperamid in hoher Dosierung (initial 4 mg, dann 2 mg alle 2 h für maximal 48 h) gegeben. Weiterhin kann ein akutes cholinerges Frühsyndrom bei Irinotecan mit Speichelfluss, Tränenfluss und Diarrhö bei ca. 10% der Patienten durch Hemmung der Acetylcholinesterase auftreten. Es wird mit Atropin therapiert.

Interaktionen
Ovarialkarzinom:Topotecan Ovarialkarzinom:Topotecan Kolonkarzinom:Irinotecan Irinotecan:Dosierung

Die gleichzeitige Gabe von CYP3A4 hemmenden oder induzierenden Pharmaka sollte vermieden werden.

Etoposid und Teniposid
Myelosuppression:durch Topoisomerase-HemmstoffeEtoposid und TeniposidDiarrhö:späte sind Glykosidderivate des Podophyllotoxinscholinerges Frühsyndrom:durch Irinotecan (Abb. 35.30). Podophyllotoxin ist in Extrakten aus Podophyllum peltatum, dem Fußblatt, enthalten. Es ruft durch seine Wirkung auf Tubulin eine Mitosehemmung hervor und wird als 0,5Etoposid-prozentige Lösung (Condylox®) lokal bei TeniposidFeigwarzen (Condylomata Podophyllotoxinacuminata) angewendet.
Wirkungsmechanismus

Die Tumortherapeutika Etoposid und Teniposid hemmen jedoch nicht das Tubulin, sondern die Topoisomerase II. Etoposid und Teniposid hemmen einerseits die Enzymaktivität der Topoisomerase II, andererseits stabilisieren sie die Bindung von Topoisomerase II an DNA-Spaltstellen, die nachfolgend nicht verschlossen werden können (Abb. 35.28). Zum Zelltod kommt es wahrscheinlich durch Apoptose.

Resistenzmechanismus

Resistenzentwicklung beruht wie bei den anderen Zytostatika-Alkaloiden auf einer vermehrten Expression des Multi-Drug-Resistance-Gens (P170-Glykoprotein) und zusätzlich auf Veränderungen der Aktivität von Topoisomerase II.

Pharmakokinetik
Condylox® s. Podophyllotoxin

Etoposid wird oral und i.v. angewendet. Die Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe beträgt im Mittel 50%. Die Aufnahme in das ZNS ist gering (1-10%). Etoposid wird zu ca. 40% unverändert renal ausgeschieden.

Indikationen und Dosierung
Feigwarzen:Podophyllotoxin

Etoposid (Vepesid®, Exitop®, Riboposid®) wird bei Bronchial-, Hoden- und Ovarialkarzinom sowie bei Lymphomen eingesetzt.

Teniposid, das etwa 10-mal aktiver ist als Etoposid, wird in erster Linie bei akuten Leukämien und Lymphomen sowie bei ZNS-Tumoren und beim Harnblasenkarzinom angewendet. Es ist derzeit in Deuschland nicht zugelassen.

Die orale Standarddosierung von Etoposid ist 100-200 mg/m2/Tag an 5 Tagen, gefolgt von einer Pharmakonpause für 3 bis 4 Wochen.

Unerwünschte Wirkungen
Vepesid® s. Etoposid Riboposid® s. Etoposid Exitop® s. Etoposid Etoposid:Indikationen Condylomata acuminata:Podophyllotoxin Hodenkarzinom:Etoposid Ovarialkarzinom:Etoposid Teniposid:Indikationen Bronchialkarzinom:Etoposid

Dosislimitierend ist bei beiden Substanzen die Myelosuppression. Übelkeit und Erbrechen sind häufig. Allergische Reaktionen treten auf. Etoposid kann einen Zweittumor induzieren: bereits 1-3 Jahre nach Therapieende kann eine besondere Form der Leukämie ("mixed lineage leucemia") auftreten. Die geringe Löslichkeit von Etoposid erfordert die Verwendung von Lösungsvermittlern für die parenterale Gabe. Durch Etoposidphosphat (Etopophos®), das rasch durch alkalische Phosphatasen im Plasma gespalten wird, kann dies umgangen werden.

Interaktionen

Calcium-Antagonisten können die Toxizität von Etoposid erhöhen.

Antitumor-Antibiotika und synthetische interkalierende Wirkstoffe

Myelosuppression:durch TeniposidZu den Antitumor-Myelosuppression:durch EtoposidAntibiotika gehören Anthracycline, EtoposidphosphatActinomycine, Etopophos® s. EtoposidphosphatBleomycine und davon abgeleitete synthetische Substanzen (Abb. 35.31). Bereits in den späten 1940er-Jahren des letzten Jahrhunderts wurde die zytotoxische Aktivität von Antitumor-AntibiotikaStoffwechselprodukten aus Streptomyzeten beschrieben. Die erste Substanz war das AnthracyclineDactinomycin. Es folgten in den 1960er-Jahren Bleomycin und die ActinomycineAnthracycline.

Anthracycline

Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin und Idarubicin
BleomycineDie Anthracycline Doxorubicin und Daunorubicin wurden ursprünglich aus den Kulturen von Streptomyces peucetius isoliert. Epirubicin und Idarubicin sind partialsynthetisch Anthracyclineabgeleitete Derivate. Alle Substanzen bestehen aus einem planaren DoxorubicinTetravcyclinring, der glykosidisch mit dem Aminozucker Daunosamin verbundenDaunorubicin ist. Daunorubicin und Doxorubicin unterscheiden sich nur in einer OH-Gruppe. Unterschiede in der klinischen Anwendung sind jedoch erheblich. Alle EpirubicinAnthracycline sind durch Chinon und Hydrochinongruppen Idarubicingekennzeichnet.
Wirkungsmechanismus

Verschiedene molekulare Mechanismen sind offenbar an der zytotoxischen Wirkung der Anthracycline beteiligt. Die Anthracycline

  • binden als planare Moleküle in DNA-Stränge und schieben sich zwischen die Basen (Interkalation). Hierdurch wurden DNA- und RNA-Synthese gestört.

  • Sie hemmen die Topoisomerase II, indem sie einen ternären Komplex mit dem Enzym und DNA bilden. Hierdurch kommt es zu DNA-Strangbrüchen (Abb. 35.28).

  • Schließlich führen sie zur Bildung von Radikalen, die die DNA schädigen und ebenfalls Strangbrüche verursachen.

Die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies kann über ein intermediäres Semichinonradikal nach Reduktion durch Cytochrom-P450-Enzyme in Gegenwart von NADPH erfolgen oder wird über einen Anthracyclin-Eisen-Komplex katalysiert. Dementsprechend wird die zytotoxische Aktivität von Anthracyclinen durch Radikalfänger reduziert.

Resistenzmechanismus

Ein wesentlicher Resistenzmechanismus der Anthracycline ist der verstärkte Auswärtstransport aus der Zelle durch das Glykoprotein P170.

Pharmakokinetik

Doxorubicin (Adrimedac®), Daunorubicin (Daunoblastin®), Epirubicin (Farmorubicin®) und Idarubicin (Zavedos®) werden intravenös gegeben. Nur Idarubicin kann auch oral angewendet werden. Die Substanzen können die Blut-Hirn-Schranke kaum überwinden. Die Plasmahalbwertszeiten sind bei Doxorubicin und Daunorubicin ≈ 30 Stunden, bei Epirubicin ≈ 45 Stunden und bei Idarubicin ≈ 25 Stunden (aktiver Metaboliten Idarubicinol ≈ 70 h). Die Anthracycline werden zu zahlreichen aktiven und inaktiven Metaboliten umgewandelt, wobei eine Reduktion und Hydrolyse der Ringsubstituenten einschließlich einer Glykosidspaltung vorkommen. Ein Großteil wird unverändert ausgeschieden. Die Elimination findet primär biliär statt.

Die Anthracycline haben ein großes Verteilungsvolumen (≈20 L/kg beim Doxorubicin) und reichern sich in verschiedenen Geweben (z.B. auch im Herzgewebe) an. Durch liposomale Verkapselung und zusätzlich Methoxypolyethylenglykol (Pegylierung bei liposomalem Doxorubicin, Caelyx®) auf der Lipidoberfläche wird die Gewebebindung reduziert, die Verweildauer im Plasma erhöht und eine gewisse Kumulation im Tumorgewebe erreicht.

Indikationen und Dosierung
Topoisomerase II:Hemmung, Anthracycline Epirubicin Doxorubicin Daunorubicin Daunoblastin® s. Daunorubicin, Anthracycline:Wirkungsmechanismen Anthracycline:Resistenzmechanismus Adrimedac® s. Doxorubicin Leukämie:akute Leukämie:akute Farmorubicin® s. Epirubicin

Während Doxorubicin bei einer Vielzahl von soliden Tumoren (Mamma-, Bronchialkarzinom, Lymphome, Weichteilsarkome)

eingesetzt wird, verwendet man das stärker knochenmarksuppressive Daunorubicin nur bei akuter lymphatischer und myeloischer Leukämie. Indikationen für liposomales Doxorubicin (Caelyx®) sind das Mamma- und Ovarialkarzinom sowie das Kaposi-Syndrom. Liposomales Daunorubicin ist nur für das Kaposi-Syndrom zugelassen. Epirubicin wird bei zahlreichen soliden Tumoren und Lymphomen eingesetzt; Idarubicin wiederum bevorzugt bei akuter lymphatischer und myeloischer Leukämie.

Typische Dosierungen:

  • Doxorubicin 45-75 mg/m2/Tag alle 3-4 Wochen

  • Daunorubicin 45-60 mg/m2/Tag für 3 Tage alle 4 Wochen

  • Epirubicin 75-90 mg/m2/Tag alle 3-4 Wochen

  • Idarubicin oral 35-50 mg/m2/Tag für 3 Tage alle 3-4 Wochen

Maximale kumulative Gesamtdosen:

  • Doxorubicin 450-550 mg/m2

  • Daunorubicin 500-600 mg/m2

  • Epirubicin 900 mg/m2

  • Idarubicin, nicht genau definiert ≈ 400 mg/m2

Unerwünschte Wirkungen
Zavedos® s. Idarubicin Idarubicin Doxorubicin:Indikationen Daunorubicin:Indikationen Caelyx® s. Doxorubicin Anthracycline:Verteilungsvolumen Anthracycline:Pharmakokinetik Anthracycline:Pegylierung Anthracycline:Indikationen

Dosislimitierend ist meistens die Knochenmarksuppression. Neben den typischen unerwünschten Wirkungen sind die Anthracycline durch eine hohe Kardiotoxizität gekennzeichnet, die ebenfalls dosislimitierend ist. Hierbei kommt es entweder früh (Soforttyp, reversible Herzrhythmusstörungen) oder nach einer dosisabhängigen Kumulation zu Myokardschäden (Spättyp, irreversible kumulative Kardiomyopathie). Die irreversible Kardiomyopathie erfordert die kritische Beachtung von kumulativen Gesamtdosen (s.o.), oberhalb deren die Wahrscheinlichkeit der irreversiblen Kardiotoxizität sprunghaft ansteigt (z. B. 1-2% bei 300 mg/m2 und 20% bei 550 mg/m2 Doxorubicin). Die Kardiomyopathie kann noch mehrere Monate nach der Therapie auftreten. Vor und während der Behandlung ist deshalb die Herzfunktion zu prüfen. Typischerweise kommt es zu einer verminderten linksventrikulären Auswurfleistung, die schließlich dem Vollbild einer dekompensierten Herzinsuffizienz entspricht. Besonders gefährdet sind ältere Patienten und Patienten mit einer Vorschädigung des Herzens. Auch die gleichzeitige Einnahme von kardiotoxischen Medikamenten steigert das Risiko. Insbesondere führt die gleichzeitige Therapie mit dem Antikörper Trastuzumab (Kap. 35.16.1), der beim Mammakarzinom eingesetzt wird, zu einer deutlichen Zunahme des kardiotoxischen Risikos. Die Ursache der Kardiotoxizität wird einerseits in der Radikalbildung durch Anthracycline vermutet. Eisenionen sollen dabei eine wesentliche Rolle spielen. Anthracycline binden mit hoher Affinität Eisen und verändern den Eisenstoffwechsel von Zellen. Eine Verminderung der Kardiotoxizität wird durch die liposomale Verkapselung der Anthracycline erreicht sowie durch Einsatz des Eisen-Chelators Dexrazoxan. Kürzlich wurde durch Tierversuche die Hemmung der kardialen Topoisomerase 2β als Ursache der Kardiotoxizität von Anthracyclinen identifiziert. Danach spielt die Radikalbildung eine untergeordnete Rolle. Für die Anti-Tumor-Aktivität wird dagegen eine Hemmung von Topoisomerase 2α angenommen. Dieser Unterschied wird für die Entwicklung neuer Anthracycline mit geringerer Kardiotoxizität bedeutsam sein.

Die paravasale Applikation von Anthracyclinen ist streng zu vermeiden, da sie zu Gewebeulzerationen führt. Schwere lokale Reaktionen können auch in bestrahlten Hautarealen auftreten.

Dexrazoxan
Kardiomyopathie:irreversible, kumulativeZur Ovarialkarzinom:DoxorubicinReduktion der Mammakarzinom:DoxorubicinKnochenmarksuppression:durch AnthracyclineKardiotoxizität:AnthracyclineIdarubicin:DosierungEpirubicin:DosierungDoxorubicin:DosierungDaunorubicin:Dosierungkardiotoxischen Anthracycline:Wirkungen, unerwünschteAnthracycline:KardiotoxizitätWirkungen von Anthracyclinen wird Dexrazoxan (Kardioxane®)Anthracycline:Kardiotoxizität eingesetzt. Anthracycline:EisenaffinitätHierbei handelt es sich um einen Eisen-Chelator, der Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) ähnlich ist Dexrazoxan: Anthracycline, Kardiotoxizität, Verminderung(Abb. 35.32). In Herzzellen wird die Ringstruktur des Dexrazoxans geöffnet und die Eisenbindung ermöglicht. Dexrazoxan wird derzeit auch für die Behandlung von Extravasaten durch Anthracycline geprüftDexrazoxan.
Dexrazoxan wird intravenös gegeben und zum großen Teil unverändert renal eliminiert. Die Cardioxane® s. DexrazoxanPlasmahalbwertszeit liegt bei 2-3 Stunden.
Unerwünschte Wirkungen

Der Eisen-Chelator ist allerdings ebenfalls recht toxisch und hemmt offenbar auch selbst die Topoisomerase II. Er führt zu Neutropenie und gastrointestinalen Beschwerden und ist mutagen. Die Inzidenz von Zweittumoren wird erhöht. Insbesondere wird vor dem Auftreten einer akuten myeloischen Leukämie (AML) bzw. eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) bei Kindern gewarnt.

Actinomycine

Dactinomycin
Dactinomycin (auch Actinomycin D) wurde aus Streptomyces-Kulturen isoliert. Es besteht aus einem trizyklischen Phenoxazon-Ringsystem (Abb. 35.31), das zwei identische Pentapeptidringe trägt.
Wirkungsmechanismus

Die Substanz interkaliert in DNA, und zwar bevorzugt zwischen Guanin-Zytosin-Basenpaaren. Es kommt zur Hemmung der RNA-Polymerase und Proteinsynthese. Weiterhin werden eine Topoisomerase-II-Hemmung sowie die Bildung von Radikalen angenommen, die zu DNA-Brüchen führt.

Pharmakokinetik

Dactinomycin (Cosmegen®) ist hoch wirksam (Dosis: 0,25 bis 0,6 mg/m2/Tag für 5 Tage), wird parenteral gegeben und über Galle und Nieren unverändert ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 36 Stunden.

Indikationen und unerwünschte Wirkungen

Wichtige Anwendungsgebiete sind der Wilms-Tumor und das Rhabdomyosarkom beim Kind.

Dosislimitierend ist die Myelosuppression. Häufige unerwünschte Wirkungen sind Übelkeit und Erbrechen sowie ausgeprägte Schleimhautschäden (Mukositis) und eine Verstärkung der Strahlentoxizität.

Bleomycine

DactinomycinActinomycineBleomycine sind eine Familie metallbindender Cosmegen® s. DactinomycinGlykopeptide, die von Wilms-Tumor:DactinomycinStreptomyces verticillus produziert werden. Das Rhabdomyosarkom:Dactinomycinklinisch angewendete Bleomycin besteht aus einer Substanzmischung, deren hauptsächliche Bestandteile Bleomycin A2Myelosuppression:durch Dactinomycin und Bleomycin B2 sind (Abb. 35.31). Bleomycin zeichnet sich durch eine gute Mukositis:durch DactinomycinAktivität gegenüber soliden Tumoren aus. Vorteilhaft für die Kombinationschemotherapie ist, dass es im Gegensatz zu anderen Tumorchemotherapeutika kaum zu einer BleomycinKnochenmarksuppression führt.
Wirkungsmechanismus

Der zytotoxische Effekt des Bleomycins beruht auf einer DNA-Fragmentierung und -Synthese-Hemmung. Zunächst bildet es einen Komplex mit Fe(II)-Ionen und O2, der in DNA interkaliert und dort zu lokalen Redoxvorgängen führt: dieser Komplex zerfällt unter Bildung des Superoxidradikalanions O2-• und Bleomycin-Fe(III). Dabei wird offenbar der Desoxyribose-Ring der Nukleotide gespalten. Nachfolgend gebildetes reaktives OH-Radikal führt zur Zerstörung der DNA. Nach einer Reduktion von Fe(III) im Metall-Bleomycin-Komplex durch NADPH-Cytochrom-P450-Reduktase kann Bleomycin erneut katalytisch die reaktive Sauerstoffspezies generieren.

Bleomycin wird durch eine spezifische Hydrolase ("Bleomycin-Hydrolase"), deren Aktivität bei Tumorresistenz erhöht ist, durch Deamidierung inaktiviert. Bleomycin ist daher besonders gut wirksam in Geweben, in denen die Aktivität der Bleomycin-Hydrolase niedrig ist, z.B. in der Lunge und im Plattenepithel. Andererseits wird die geringe Hydrolaseaktivität in der Lunge und in der Haut mit der Toxizität von Bleomycin in Zusammenhang gebracht.

Pharmakokinetik

Bleomycin wird intravenös gegeben. Eine intramuskuläre oder subkutane Gabe ist jedoch möglich. Die Halbwertszeit von Bleomycin beträgt ca. 3 Stunden. Fast 60% des Bleomycins werden über die Nieren unverändert ausgeschieden.

Indikationen und Dosierung

Bleomycin (Bleomycinum Mack®) ist besonders gut wirksam bei Hodentumoren sowie bei Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphomen. Weiterhin wird es bei verschiedenen Plattenepithelkarzinomen eingesetzt. Resistenzen führt man u.a. auf eine vermehrte Bildung von Bleomycin-Hydrolase zurück. Ein Bleomycin-Hydrolase-Polymorphismus mit erhöhter Enzymaktivität wurde beschrieben, der offenbar bei Patienten mit Hodentumor zu einer deutlich schlechteren Prognose führte.

Typische Dosierung: 15-30 mg (absolut) 1× wöchentlich.

Unerwünschte Wirkungen

Die hauptsächlichen Nebenwirkungen von Bleomycin sind Fieber, Kopfschmerzen, allergische Reaktionen (schockähnliche Symptomatik) und Lungentoxizität. Vor allem bei pulmonaler Vorbelastung kann sich eine progressive interstitielle Fibrose (Bleomycin-Lunge, dosislimitierend) entwickeln. Daneben besitzt Bleomycin insbesondere eine hohe Hauttoxizität, die sich in Blasenbildung, Hyperpigmentierung, Schwellungen und Ulzerationen äußert. Da insbesondere bei Lymphompatienten hohes, teilweise lebensbedrohliches Fieber auftreten kann, wird die Gabe einer Probedosis von 1 mg empfohlen.

Synthetische interkalierende Zytostatika

Mitoxantron
Knochenmarksuppression:s.a. MyelosuppressionMyelosuppression:s.a. KnochenmarksuppressionKnochenmarksuppression:durch BleomycineBleomycin-HydrolaseMitoxantron (Bleomycinum Mack® s. BleomycineHodentumoren:BleomycinAbb. 35.31) Hodgkin-Lymphom:Bleomycinist ein planares trizyklisches Anthrachinonderivat.
Wirkungsmechanismus
Non-Hodgkin-Lymphome:BleomycinDer Plattenepithelkarzinom:BleomycinWirkstoff interkaliert in DNA und führt durch Interaktion mit Topoisomerase II Bleomycin-Lungezu DNA-Strangbrüchen. Mitoxantron wirkt auf proliferierende und nichtproliferierende Zellen.
Pharmakokinetik

Mitoxantron wird intravenös gegeben. Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 9 Tage. Die Elimination ist primär biliär.

Indikationen und Dosierung
Zytostatika:synthetische, interkalierende

Die Substanz wird in der Therapie des Mammakarzinoms, Non-Hodgkin-Lymphoms, der akuten myeloischen Leukämie und beim metastasierenden, hormonrefraktären Prostatakarzinom eingesetzt.

Dosierung: 12 mg/m2/Tag alle 3 Wochen.

Unerwünschte Wirkungen
Leukämie:akute

Dosislimitierend ist die Myelosuppression. Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit treten häufig auf. Es kommt zum Haarausfall. Die Radikalbildung über den Chinonring ist weniger stark ausgeprägt als bei den Anthracyclinen. Die Kardiotoxizität der Substanz ist deshalb geringer, aber noch vorhanden und tritt vor allem bei Vorbehandlung mit Anthracyclinen auf.

Mitoxantron
Amsacrin
Amsacrin (Amsidyl®) ist ein Acridinderivat, das in die DNA interkaliert Non-Hodgkin-Lymphome:MitoxantronMammakarzinom:Mitoxantronund ebenfalls die Funktion der Myelosuppression:durch MitoxantronTopoisomerase II hemmt, wodurch DNA-Haarausfall:durch MitoxantronStrangbrüche persistieren (Abb. 35.28).

Die Substanz wird insbesondere bei der akuten myeloischen Leukämie angewendet.

Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen sind die Knochenmarksuppression und Kardiotoxizität vor allem bei niedrigen Kaliumspiegeln.

Trabectedin

Trabectedin ist Kardiotoxizität:Mitoxantronein neuer Wirkstoff, der derzeit noch Mitoxantron:Kardiotoxizitätintensiv untersuchtAmsacrin wird. Es handelt Amsidyl® s. Amsacrinsich um ein Alkaloid (Abb. 35.31), das von einer Seescheidenart (Ecteinascidia Leukämie:akuteturbinata) produziert wird, also tierischen Ursprungs ist. Der Wirkstoff ist formal ein Kondensat aus drei Molekülen Tetrahydroisochinolin und bindet an DNA.
Wirkungsmechanismus

Die Bindung ist kovalent und betrifft die Aminogruppe N2 des Guanins. Die Bindung erfolgt in der kleinen Furche der DNA-Helix, wodurch die DNA-Struktur verändert wird und weitere Interaktionen mit DNA-bindenden Proteinen erfolgen. Offenbar werden DNA-Reparaturmechanismen initiiert, die wesentlich an der zytotoxischen Wirkung beteiligt sind. Ist der Reparaturmechanismus defekt, bleibt die zytotoxische Wirkung aus.

Pharmakokinetik

Trabectidin wird intravenös appliziert. Eine Metabolisierung erfolgt über CYP3A4. Die terminale Halbwertszeit ist mit ca. 7 Tagen lang. Der Großteil der Substanz wird biliär ausgeschieden.

Indikationen

Trabectedin (Yondelis®) ist für die Therapie des fortgeschrittenen Weichteilsarkoms nach Versagen der Erstlinientherapie sowie zur Therapie des Ovarialkarzinoms zugelassen.

Unerwünschte Wirkungen

Es kommt zu einer Knochenmarksuppression. Übelkeit, Erbrechen und ein Hand-Fuß-Syndrom treten häufig auf. Der Wirkstoff ist lebertoxisch und kann eine Rhabdomyolyse induzieren.

Enzyme, Differenzierungsinduktoren und Phospholipide

Enzyme

Asparaginase
TrabectedinDie Anwendung Trabectedin:Indikationenvon Yondelis® s. TrabectedinAsparaginase geht auf Beobachtungen zurück, dass Meerschweinchenserum antileukämische Knochenmarksuppression:durch TrabectedinAktivität Hand-Fuß-Syndrom:durch Trabectedinaufweist. Es stellte sich Rhabdomyolyse:durch Trabectedinheraus, dass eine Asparaginase-Aktivität hierfür verantwortlich war. Besser zugänglich waren bakterielle Enzyme. Heute wird Asparaginase aus Escherichia-coli- oder Erwinia-chrysanthemi-Bakterien gewonnen.
Wirkungsmechanismus
Zytostatika:Enzyme

Die Asparaginase ist ein Enzym, das Asparagin zu Asparaginsäure deamidiert. Im Plasma senkt es drastisch die Spiegel an Asparagin. Neben Verwendung von Asparagin aus der Nahrung, sind die meisten normalen Zellen in der Lage, ausreichend Asparagin mithilfe der Asparaginsynthase aus Asparaginsäure und Glutamin selbst herzustellen. Für Lymphoblasten und einige andere Tumorzellen, die nicht ausreichend Asparagin synthetisieren können, stellt Asparagin jedoch eine essenzielle Aminosäure dar. Diese Tumorzellen sind auf extrazelluläres Asparagin angewiesen.

Es ist verständlich, dass die Induktion einer vermehrten Expression von Asparaginsynthase in Tumorzellen zu einer Resistenz gegenüber Asparaginase führt.

Pharmakokinetik

Asparaginase wird intravenös oder intramuskulär gegeben. Die Plasmahalbwertszeit hängt von dem Präparat ab, die bei E.-coli-Asparaginase (Asparaginase Medac®) ≈ 20 Stunden beträgt, bei Erwinia (Erwinase®)-Asparaginase beträgt sie 10 bis 20 Stunden. Die Elimination erfolgt über proteolytischen Abbau. In Pegaspargase (Oncaspar®) ist das Enzym kovalent an Polyethylenglykol gebunden. Dadurch wird die Plasmahalbwertszeit auf 6-10 Tage verlängert.

Indikationen und Dosierung
Asparaginase

Asparaginase ist indiziert bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) sowie bei weiteren Non-Hodgkin-Lymphomen.

Dosierung: i.v. 6.000 E/m2/Tag

Unerwünschte Wirkungen
Enzyme:zytostatische

Die Nebenwirkungen unterscheiden sich stark von denen anderer Zytostatika. Die zwei häufigsten Nebenwirkungen sind Überempfindlichkeit und Gerinnungsstörungen. Asparaginase hat als Fremdprotein ein erhebliches antigenes Potential. Es können Exantheme, Fieber, Ödeme oder anaphylaktische Reaktionen (Larynxödem, Schock) auftreten. Durch die Pegylierung und Oberflächenmaskierung zeigt Pegaspargase deutlich weniger Überempfindlichkeitsreaktionen. Erwinase® wird eingesetzt, wenn eine Überempfindlichkeit gegenüber der E.-coli-Asparaginase vorliegt.

Die Wirkung der Asparaginase kann durch Antikörper frühzeitig gehemmt ("silent inactivation") sein, ohne dass klinisch allergische Reaktionen nachzuweisen sind. Wahrscheinlich durch eine Proteinsynthesehemmung kommt es zu Störungen der Blutgerinnung (es kann sowohl zu Blutungen [auch intrakranielle] als auch zu Thrombosen kommen). Gerinnungsfaktoren müssen regelmäßig kontrolliert werden. Weitere Nebenwirkungen sind Hyperglykämien (Hemmung der Insulinsynthese), Pankreatitis (häufig) und Encephalopathie.

Dagegen kommt es nicht zu Knochenmarksuppression, Haarausfall oder Mukositis.

Differenzierungsinduktoren

Retinoide
Leukämie:akuteAsparaginase:WirkungsmechanismusAls Asparaginase:PharmakokinetikRetinoide Erwinase® s. AsparaginasewerdenAsparaginase Medac® s. Asparaginase PegaspargaseSubstanzen bezeichnet, die von Oncaspar® s. Pegaspargaseihrer StrukturAsparaginase:Dosierung oder biologischen Aktivität Vitamin A (Retinol) ähnlich Non-Hodgkin-Lymphome:Asparaginasesind. Das Retinoid Asparaginase:NebenwirkungenTretinoin (Vitamin-A-Säure, Atra®, Gerinnungsstörungen:durch AsparaginaseVesanoid®)Zytostatika:Differenzierungsinduktoren ist die all-trans-Retinsäure (Abb. 35.33), ein aktiver endogener Metabolit von Vitamin A, der für Retinoide:zytostatisch wirksameWachstum und Differenzierung Differenzierungsinduktorenessenziell ist. Retinsäure bindet und aktiviert zwei Typen nukleärer Rezeptoren, die als RAR (retinoid acid receptors) und RXR (Tretinoinretinoid X receptors) Vitamin-A-Säurebezeichnet werden. Von beiden Familien gibt es jeweils 3 Atra® s. TretinoinIsoformen (a, ß und ?). Vesanoid® s. TretinoinRAR- all-trans-Retinsäureund RXR-Rezeptoren bilden nach Liganden-Bindung Homo- bzw. HeterodimereRetinsäure und wirken dann als Transkriptionsfaktoren (Kap. 33.1.1).
Wirkmechanismus

Tretinoin wird bei der akuten promyeloischen Leukämie (APL) eingesetzt. Hierbei liegt häufig eine Translokation (t[15;17]) von Chromosom 15 und 17 vor. Die Translokation führt zu einer Fusion des Gens für den RAR-α-Rezeptor mit dem PML(promyeloische Leukämie)-Gen. Das resultierende Fusionsprotein RAR-α-PML wird in großem Überschuss neben RAR-α und PML in den Leukämiezellen gebildet. Im Fusionsprotein sind die Funktionen von RAR-α und von PML in einer dominant negativen Form gestört. Korepressoren des nukleären Rezeptors, die normalerweise bei der Bindung von Retinsäure an RAR-α dissoziieren und durch Koaktivatoren ersetzt werden, bleiben bei physiologischen Retinsäure-Konzentrationen am Fusionsprotein RAR-α-PML gebunden. Erst bei einer höheren pharmakologischen Konzentration an Retinsäure (Tretinoin) kommt es zur Dissoziation des Repressors und zur Auslösung der Differenzierung in den Promyelozyten (Abb. 35.34). PML scheint in normalen Zellen an der Organisation von Nuklearkörpern (nuclear bodies) beteiligt zu sein, die wiederum Transkription, Zellalterung, DNA-Reparatur und Apoptose beeinflussen. Auch diese Funktion ist im Fusionsprotein RAR-α-PML gestört. Neben der Aktivierung kommt es auch zu einem vermehrten Abbau des dominant negativ wirkenden Fusionsproteins durch Tretinoin. Dieser Abbau wird durch Arsentrioxid gefördert (s.u., Abb. 35.34).

Pharmakokinetik

Tretinoin ist überwiegend an Plasmaproteine gebunden. Es wird über CYP3A4 metabolisiert und die Plasmahalbwertszeit liegt bei 1 Stunde. 60% der zugeführten Menge werden renal eliminiert.

Indikation und Dosierung

Tretinoin wird oral bei der akuten promyeloischen Leukämie (APL) häufig zusammen mit Anthracyclinen gegeben. Die typische Tagesdosis beträgt 45 mg/m2.

RAR (retinoid acid receptors)
Unerwünschte Wirkungen
Leukämie:akute

Nebenwirkungen durch Tretinoin sind erheblich. Es kommt zu einer Hyperleukozytose (75%) und zum Retinsäuresyndrom (Differenzierungssyndrom, 25%) mit Fieber, Dyspnoe, Ödemen, Pleura- und Perikardergüssen. Der Differenzierungsschub durch Tretinoin führt offenbar zur Freisetzung von Zytokinen aus Leukozyten. Letale Verläufe sind möglich. Hier wird frühzeitig Dexamethason gegeben. Die gleichzeitige Therapie mit Anthracyclinen reduziert die Hyperleukozytose. Häufig treten Kopfschmerzen (75%), Seh- und Hörstörungen (25-50%), trockene Haut und Entzündungen an Schleimhäuten mit Ulzerationen und Haarausfall auf. Weiterhin kommt es zu gastrointestinalen Beschwerden, Hyperlipidämie und Hypercalcämie. Tretinoin wirkt stark teratogen. Eine Schwangerschaft muss ausgeschlossen werden.

Interaktionen
RAR (retinoid acid receptors)

Tretinoin kann zu einer intrakraniellen Drucksteigerung führen. Da auch Tetracycline den intrakraniellen Druck erhöhen können, sollte keine Kombination erfolgen.

Die zusätzliche Gabe von Vitamin A ist auszuschließen.

Bexaroten
RXR (retinoid X receptors)retinoid X receptors (RXR)Bexaroten (Targretin®) ist ein Retinoid-X-Rezeptor-Tretinoin:WirkmechanismusAktivator, der spezifisch an RAR-<03B1>-RezeptorRAR-<03B1>die Tretinoin:Pharamokinetiknukleären RXR-Rezeptoren α, β und γ Tretinoin:Indikationbindet.
Wirkmechanismus

Wie oben dargestellt wurde, können RXR mit RAR heterodimerisieren und als Transkriptionsfaktoren wirken. RXR bilden jedoch darüber hinaus Heterodimere mit Vitamin-D-Rezeptoren, Schildrüsenhormonrezeptor TR und PPAR ("Peroxisomen-Proliferator-Activated Receptors"). Dementsprechend sind die Wirkungen von Bexaroten vielfältig. Bexaroten führt zu einer Hemmung des Zellzyklus und induziert Apoptose. Es blockiert die Proliferation und induziert Differenzierung. Weiterhin wurde die Hemmung der Transkription des Multi-Drug-Resistenz-Gen (MDR1) berichtet. Der genaue Mechanismus der Antitumorwirkung beim kutanen T-Zell-Lymphom ist jedoch ungeklärt.

Pharmakokinetik
Tretinoin:Nebenwirkungen

Die Substanz wird mit Nahrung oral gegeben. Es wird stark an Plasmaproteine gebunden (> 99%). Durch CYP3A4 wird es zu 6- und 7-Hydroxy-Bexaroten und 6- und 7-Oxo-Bexaroten metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 7 Stunden.

Indikation und Dosierung
Retinsäuresyndrom:durch Tretinoin

Behandlung von Hautmanifestationen bei kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) im fortgeschrittenen Stadium.

Dosierung: 300 mg/m2/Tag.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
T-Zell-Lymphom:kutanes (CTCL)

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hyperlipidämie (vor allem erhöhte Triglyceride), Hypothyreose, Kopfschmerzen, Leukopenie, Pruritus, Hautausschlag. Auch wenn Bexaroten kaum den RAR aktiviert, hat es als Retinoid eine embryotoxische Wirkung. Die Anwendung in der Schwangerschaft ist strikt kontraindiziert. Weitere Kontraindikationen sind vorhergehende Pankreatitis, Hypercholesterinämie und Schilddrüsenerkrankungen.

Arsentrioxid
Tretinoin:InteraktionenArsentrioxid (As2O3, Arsenik, BexarotenTrisenox®) war jahrhundertelang Targretin® s. Bexaroteneines derRetinoid-X-Rezeptor-Aktivator:Bexaroten wichtigsten Mordgifte, weil es geruchs- und geschmacklos ist (Kap. 36.5.4). Erst kürzlich Hyperlipidämie:durch Bexaroten(1997) wurde Hypothyreose:durch Bexarotengezeigt, dass es bei akuter Leukopenie:durch Bexarotenpromyeloischer Leukämie (APL) (s. "Tretinoin") zur Differenzierung Embryotoxizität:Bexarotenund Apoptose der Tumorzellen führen kann.
Wirkmechanismus
Bexaroten:Embryotoxizität

Arsentrioxid führt offenbar zu einem Abbau des Fusionsproteins RAR-α-PML (s. "Tretinoin" und Abb. 35.34). Der molekulare Mechanismus ist kompliziert und hängt vom Anheften der kleinen Proteine Ubiquitin (MM ≈ 8.500) und Sumo (Small Ubiquitin-like Modifier; MM ≈ 10.000) an den PML-Teil von RAR-α-PML ab. Zuerst induziert Arsentrioxid die Sumoylierung von PML, dann kann PML weiter ubiquitiniert werden, was das Signal für den Abbau durch Proteasomen ist. Die Beseitigung von RAR-α-PML ermöglicht dann die Differenzierung der Promyelozyten.

Pharmakokinetik

Arsentrioxid wird intravenös gegeben (Dosierung: 0,15 mg/kg/Tag für 8 Wochen, dann 3-6 Wochen Pause). Es kommt zu einer Bindung an Hämoglobin (96%). Die Plasmahalbwertszeit beträgt 12 Stunden. Die Elimination erfolgt nach Oxidation zu Arsensäure und Methylierung zu Methylarsonsäure. Im Urin erscheinen nur ca. 10%.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen von Arsentrioxid sind Hyperglykämie, Hypokaliämie, Müdigkeit, und Transaminasenerhöhung. Bei ca. 10% der Patienten kommt es zu einem Hyperleukozytosesyndrom wie bei Tretinoin. Bei 40% der Patienten tritt eine Verlängerung der QT-Zeit auf.

Thalidomid und Lenalidomid
Thalidomid wurde als besonders "Arsentrioxidsicheres" Schlafmittel (Contergan®Arsenik) 1956 eingeführt und Trisenox® s. ArsentrioxidAnfang der 1960er-Jahre wegen der Auslösung gravierender teratogener Nebenwirkungen (typisch sind Phokomelien, "Robbengliedrigkeit"), aus dem Handel genommen (Abb. 1.68). 1998 wurde Thalidomid zur Therapie der Lepra in den USA zugelassen und eine Antitumorwirkung beim multiplen Myelom erkannt. Beim multiplen Myelom infiltrieren maligne B-ZellenThalidomid (Plasmazellen) Thalidomid:zytostatische Wirkungdas Knochenmark und verdrängen dieContergan® s. Thalidomid Blutbildung.
Thalidomid besitzt immunmodulatorische, antiangiogenetische und Antitumoraktivität. Lenalidomid ist ein strukturverwandtes Analog vom Thalidomid (Abb. 35.35), das diePhokomelien:durch Thalidomid Antitumoraktivität teilt und evtl. nicht das Ausmaß der teratogenen Nebenwirkungen der Muttersubstanz besitzt. Immunmodulatorische Substanzen, die Lepra:Thalidomidvom Thalidomid abgeleitet sind, werden international Multiples Myelom:Thalidomidauch als IMiDs (immunomodulatory drugs) bezeichnet.
Wirkungsmechanismus

Die immunmodulatorischen Wirkungen von Thalidomid und Lenalidomid sind vielfältig. Die Wirkstoffe (Abb. 35.36)

  • hemmen die Produktion und Sekretion von Interleukin-6, einem Wachstumsfaktor für Plasmazellen

  • hemmen die Produktion und Sekretion von TNFα, das u.a. die NFκB-Expression stimuliert

  • hemmen die Proliferation von Tumorzellen

  • hemmen die Angiogenese

  • stimulieren T-Zellen und natürliche Killer(NK)-Zellen

  • stimulieren die Apoptose.

Der genaue Wirkungsmechanismus von Thalidomid und Lenalidomid ist nicht bekannt. Kürzlich wurde das Protein Cereblon (CRBN) als ein direkter zellulärer Interaktionspartner von Thalidomid und Lenalidomid identifiziert, der offenbar sowohl für die teratogene als auch für die immunmodulatorische Wirkung verantwortlich ist. Cereblon ist mit einem Enzym (Ubiquitinligase) assoziiert, das Ubiquitin an Proteine hängt, die dann später proteosomal abgebaut werden. Thalidomid hemmt die Aktivität der Ubiquitinligase.

Pharmakokinetik

Thalidomid wird oral langsam und variabel aufgenommen. Es liegt im Plasma in zwei enantiomären Formen, der (R)- und der (S)-Form, vor. Die (S)-Form ist für die teratogene Wirkung entscheidend und die (R)-Form für die schlafanstoßende Wirkung. Eine Trennung der beiden Isoformen ist zwecklos, weil sich beide Formen durch spontane hydrolytische Prozesse im Körper immer wieder bilden. Die Plasmahalbwertszeiten liegen bei 10 und 20 Stunden für die (R)- und (S)-Formen. Es werden zahlreiche Metaboliten gebildet, deren Aktivität nicht klar ist. Die Ausscheidung erfolgt renal.

Lenalidomid (Revlimid®) wird rasch nach oraler Gabe aufgenommen. Die Halbwertszeit liegt bei 9 Stunden. Über 80% der Substanz wurden unverändert renal ausgeschieden.

Eine typische Dosierung von Lenalidomid ist 25 mg/Tag für 3 Wochen.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen von Thalidomid sind Müdigkeit (Anwendung als Schlafmittel!), Obstipation und Neuropathie mit peripheren Parästhesien (wegen dieser Nebenwirkung war Thalidomid in den USA nie als Schlafmittel zugelassen). Eine Zunahme von Thrombembolien wurde unter Thalidomid festgestellt. Grundsätzlich die gleichen Nebenwirkungen treten bei Lenalidomid auf. Weiterhin sind Hauttoxizität sowie Myelosuppression häufig. In Versuchen an Affen wurden die gleichen teratogenen Wirkungen wie bei Thalidomid durch Lenalidomid ausgelöst. Es ist davon auszugehen, dass die Substanz ebenfalls beim Menschen eine starke teratogene Wirkung hat. Eine Schwangerschaft muss ausgeschlossen werden.

Phospholipide

Miltefosin
Miltefosin (Miltex®) ist ein Phospholipidderivat (Hexadecylphosphocholin, Abb. 34.91).Thalidomid:IMiDs (immunomodulatory drugs) Der IMiDs (immunomodulatory drugs):ThalidomidWirkmechanismus ist unklar. Die Thalidomid:WirkungsmechanismusSubstanz hemmt die Lenalidomid:WirkungsmechanismusBiosynthese von Cereblon (CRBN)Membranphospholipiden, Thalidomid:Pharmakokinetikgreift in phospholipidabhängige Signalwege von Wachstumsfaktoren ein und induziert Apoptose.
Indikationen

Die Substanz wird lokal bei Hautmetastasen des Mammakarzinoms angewendet. Miltefosin hat eine hohe Aktivität gegen viszerale Leishmaniose (Kap. 34.19.3) und ist hier Mittel der 1. Wahl geworden.

Pharmakokinetik und Nebenwirkungen
Thalidomid:Nebenwirkungen

Miltefosin hat bei oraler Anwendung eine lange terminale Halbwertszeit von 4 Wochen.

Nebenwirkungen sind Erbrechen, Diarrhö und Transaminasenerhöhung. Bei lokaler Anwendung treten Hautreizungen und Juckreiz auf. Die Substanz ist teratogen.

Hemmstoffe von Tumorsignalwegen

Wie oben bereits dargestellt wurde, führten Mammakarzinom:HautmetastasenFortschritte in der Phospholipide:zytostatisch wirksameMiltex® s. MiltefosinMiltefosinzellbiologischen Forschung zur Aufdeckung zahlreicher Signalwege, die in die Leishmaniose:viszeraleTumorgenese eingeschaltet sind und eine kausale Rolle bei der Krebsentstehung spielen (Abb. 35.37). Das sind vor allem Signalwege, die das Zellwachstum kontrollieren, aber auch solche, die DNA-Reparaturmechanismen koordinieren oder den programmierten Zelltod regulieren. Mit der Identifizierung einzelner konkreter Signalfaktoren, die z.B. durch Mutation ihrer Gene zu Fehlsteuerungen führen und für das Wachstums von Tumoren verantwortlich sind, war die Möglichkeit eines gezielten pharmakologischen Tumorsignalwege:HemmstoffeAngriffs ("targeted therapy") gegeben.

Proteintyrosinkinase-Inhibitoren - Hemmer von Bcr-Abl

Die gezielte Therapie von Tumoren wurde besonders erfolgreich durch die Entwicklung von Proteintyrosinkinase-Inhibitoren realisiert.
Proteintyrosinkinasen sind in zahlreichen Signalprozessen eingeschaltet, die Wachstums- und Differenzierungssignale zum Zellkern weiterleiten und somit die Gentranskription, DNA-Synthese und Proliferation regulieren (Abb. 35.37). Bei vielen Tumoren ist die Aktivität von Proteintyrosinkinasen erhöht. Zwei Strategien werden Proteintyrosinkinase-Inhibitorenbei der Entwicklung der Kinase-Inhibitoren verfolgt. Für intrazelluläre Proteintyrosinkinase-Inhibitoren:Bcr-Abl-HemmerProteintyrosinkinasen werden niedermolekulare zellgängige Kinase-Inhibitoren entwickelt. Die Rezeptortyrosinkinasen der Zellmembran können sowohl durch kleine Moleküle als auch durch großmolekulare ProteintyrosinkinasenAntikörper (s.u.), die nicht in die Zielzelle eindringen, Bcr-Abl-Inhibitorenblockiert werden.
Mehr als 500 verschiedene Proteinkinasen sind im menschlichen Genom codiert. Dabei sind die Proteinkinasen in der Struktur der katalytischen Domäne und in ihrem katalytischen Mechanismus sehr ähnlich. Alle verwenden ATP als energiereichen Phosphat-Donator. Die ATP-Bindungstaschen unterscheiden sich jedoch bei verschiedenen Kinasen erheblich und erlauben die Entwicklung von Inhibitoren mit unterschiedlicher Spezifität. Für die Entwicklung waren sowohl Hochdurchsatz-RezeptortyrosinkinaseScreeningverfahren als auch rationale Synthesen auf Grundlage der Kristallstruktur der Proteinkinasen richtungsweisend. Mit Einführung von Imatinib als erster Substanz dieser Gruppe zur Therapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML, Abb. 35.38) beginnt eine neue Ära der Tumorchemotherapie.
Imatinib
Imatinib (Abb. 35.39) war ursprünglich zur Hemmung des PDGF-Rezeptors ("Platelet-derived growth factor"-Rezeptor) entwickelt worden. Dann stellte sich heraus, dass Imatinib die ABL-ProteintyrosinkinaseLeukämie:chronisch-myeloische (CML) hemmt und bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) wirksam ist.
Wirkungsmechanismus

Bei der chronischen myeloischen Leukämie liegt durch Gentranslokation nahezu immer eine Fusion eines Teils des Chromosoms 9 (Abl-Gen) mit dem Chromosom 22 (Bcr-Gen) mit Bildung des Philadelphia-Chromosoms vor (Abb. 35.37). An der Fusionsstelle wird das "Bcr-Abl"-Protein codiert. Die Erhöhung der Aktivität der Proteintyrosinkinase Abl in diesem Fusionsprotein ist essenziell für die Ausbildung der Leukämie. Unter anderem werden der Ras/Raf-Signalweg, der zur Proliferation führt, und der Phosphatidyl-inositol-3-kinase/Proteinkinase-B(PKB)-Signalweg (antiapoptotische Wirkung) durch die Kinase Bcr-Abl aktiviert. Imatinib hemmt die Abl-Tyrosinkinase, indem es die ATP-Bindungsstelle in der katalytischen Domäne der Kinase blockiert. Hierdurch wird die Proliferation gehemmt und die Zellen werden apoptotisch. Imatinib hemmt ebenfalls die Rezeptortyrosinkinase Kit, die ein Zellmembranrezeptor für den Stammzellfaktor SCF ist. Weiterhin wird der PDGF(platelet-derived growth factor)-Rezeptor gehemmt.

Resistenzmechanismus
Imatinib Leukämie:chronisch-myeloische (CML)

25-30% der Patienten mit CML entwickeln eine Resistenz gegenüber Imatinib. Dabei treten unterschiedliche Mutationen in der erweiterten ATP-Bindungstasche der Bcr-Abl-Tyrosinkinase auf. Oft wirken dann noch die beiden anderen Bcr-Abl-Kinase-Inhibitoren Dasatinib und Nilotinib.

Pharmakokinetik

Imatinib wird oral gut aufgenommen. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (95%). Die Elimination erfolgt nach Metabolisierung durch CYP3A4 (es entsteht ein N-demethyliertes Piperazinderivat, das aktiv ist) primär biliär. Die Halbwertszeit beträgt ca. 18 Stunden, die des Metaboliten ca. 40 Stunden.

Indikationen und Dosierung

Imatinib (Glivec®) wird zur Therapie der CML eingesetzt. Weiterhin ist die Substanz zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) mit Philadelphia-Chromosom und bei bestimmten malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) angezeigt. Hier wirkt es auf den Wachstumsfaktorrezeptor Kit, der eine Rezeptortyrosinkinase ist.

In der chronischen Phase der CML wird üblicherweise mit 400 mg/Tag therapiert.

Nebenwirkungen

Sehr häufig tritt eine Neutropenie und Thrombopenie ein, die durch Dosisreduktion oder kurzfristiges Absetzen gebessert werden kann. Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, Kopfschmerzen, Muskelkrämpfe und Flüssigkeitsretention sowie periorbitale Ödeme sind weiterhin sehr häufige Nebenwirkungen.

Interaktionen

Imatinib wird primär über CYP3A4 metabolisiert. Pharmaka, die CYP3A4 hemmen (z.B. Ketoconazol) erhöhen die Plasmakonzentration von Imatinib. Dagegen führt der CYP3A4-Induktor Rifampicin zu einer 70-prozentigen Erniedrigung der Imatinib-Konzentration. Imatinib ist selbst Hemmstoff von CYP3A4.

Dasatinib und Nilotinib
Abl-Tyrosinkinase:Hemmung durch ImatinibDasatinib (ImatinibSprycel®)Leukämie:chronisch-myeloische (CML) und Philadelphia-Chromosom:Leukämie, chronisdch-myeloische (CML)NilotinibLeukämie:akute (Tasigna®) ProteintyrosinkinaseAblsind "2. Abl-Tyrosinkinase:Hemmung, ImatinibGeneration"-Bcr-Abl-InhibitorenImatinib:Abl-Tyrosinkinase, Hemmung (Abb. 35.NilotinibImatinib:ResistenzmechanismusDasatinibBcr-Abl-Tyrosinkinase39). Sie gleichen weitgehend dem Imatinib. Beide Imatinibhemmen mit höherer Glivec® s. ImatinibPotenz die Abl-Tyrosinkinase (IC50-Werte: Dasatinib < 1 nM, gastrointestinale Stromatumoren (GIST):Imatinib\""\Nilotinib < 20 nM, Imatinib = 100 nM) (Abb. 35.37). Bedeutsam ist, dass sie bei einigen Abl-Mutationen, die zur Inaktivierung von Imatinib führen, noch wirksam sind. Eine Resistenz tritt allerdings auch bei diesen Substanzen auf, wenn die Mutation an Threonin-Sprycel® s. Dasatinib315 von Abl vorliegt. Nilotinib und Dasatinib hemmen darüber hinaus PDGF-NilotinibRezeptorkinase, Kit und Ephrin-Rezeptortyrosinkinase. Dasatinib Tasigna® s. Nilotinibhemmt zahlreiche weitere zytosolische Src-ähnliche Tyrosinkinasen.
Pharmakokinetik

Die Inhibitoren werden ebenfalls oral gegeben. Nur ca. 30% von Nilotinib werden resorbiert. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht erheblich die Aufnahme von Nilotinib, deshalb soll 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Nilotinib-Gabe keine Nahrungsaufnahme erfolgen. Bei Dasatinib wird die Resorption durch Antazida und Erhöhung des Magen-pH vermindert. Die beiden Kinase-Inhibitoren werden wie Imatinib über CYP3A4 metabolisiert. Entsprechend kann es wie bei Imatinib zu Interaktionen kommen. Die Plasmahalbwertszeiten von Dasatinib und Nilotinib sind ca. 4 bzw. 17 Stunden. Es erfolgt primär eine biliäre Elimination.

Dosierung

Dosierungen bei chronischem Verlauf der CML: Dasatinib 100 mg/Tag und Nilotinib 300 mg 2× täglich.

Bcr-Abl-Inhibitorender 2. Generation
Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Dasatinib und Nilotinib ensprechen denen von Imatinib. Besonders häufig treten bei Dasatinib Pleuraergüsse und Blutungen auf; bei Nilotinib ist weiterhin eine QT-Verlängerung zu beachten.

Proteintyrosinkinase-Inhibitoren - Hemmer von Wachstumsfaktorrezeptoren

Erlotinib, Gefitinib und Lapatinib wurden in den letzten Jahren in die Tumortherapie eingeführt (Abb. 35.39). Die drei niedermolekularen Kinase-Inhibitoren hemmen den Zellmembranrezeptor des epidermalen DasatinibWachstumsfaktors EGF (EGF-Nilotinib:DosierungRezeptor, HER1 oder ErbB1) (Abb. 35.37). Durch Bindung von EGF dimerisiert der Rezeptor, wodurch seine Erlotinibintrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne stimuliert wird. Es Gefitinibfolgt eine Autophosphorylierung desLapatinib Wachstumsfaktorrezeptoren:InhibitorenRezeptorproteins, Proteintyrosinkinase-Inhibitoren:Wachstumsfaktorrezeptor, Hemmungdie wiederum für intrazelluläre Signalübermittlung essenziell ist. Die Tyrosinkinase-Inhibitoren blockieren diesen Prozess.
Erlotinib
Wie Abbildung 35.39 zeigt, ist Kinase-InhibitorenErlotinib den anderen Inhibitoren strukturell sehr ähnlich. Alle drei Substanzen sind durch einen Chinazolin-Ring charakterisiert. Erlotinib hemmt EGF-Rezeptor:Hemmungkompetitiv die ATP-Bindung in der Tyrosinkinase-HER1:HemmungDomäne des EGF-Rezeptors. Die Inhibition des Rezeptors ErbB1:Hemmungführt zu einer Proliferationshemmung und zum Zelltod.
Pharmakokinetik

Erlotinib wird nach oraler Gabe zu 60% resorbiert. Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme konnte die Resorption bis auf 100% erhöht werden (was nicht gewünscht ist). Die Plasmaproteinbindung ist ca. 95%. Erlotinib wird primär über CYP3A4 und geringer durch CYP1A2 in der Leber metabolisiert. Über 90% werden biliär eliminiert.

Wechselwirkungen

Erlotinib ist ein starker Hemmstoff von CYP1A2, ein mäßiger Hemmstoff von CYP3A4 und ein starker Hemmer von UGT1A1. Obwohl CYP3A4 primär für die Metabolisierung verantwortlich ist, können erhebliche Wechselwirkungen über CYP1A2 vorkommen. Bei Rauchern sind die Erlotinib-Spiegel erniedrigt (Induktion von CYP1A2).

Typische CYP3A4-Inhibitoren oder Induktoren erhöhen oder erniedrigen die Erlotinib-Spiegel. Die Aufnahme von Erlotinib ist pH-abhängig. Eine Erhöhung des Magen-pH durch Protonenpumpenhemmer führt zu einer signifikanten Reduktion der Bioverfügbarkeit. Die Spiegel von Vitamin-K-Antagonisten können erhöht werden mit der Gefahr von Blutungen.

Indikationen und Dosierung

Erlotinib (Tarceva®) ist beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert. In Kombination mit Gemcitabin wird es zur Therapie des Pankreaskarzinoms eingesetzt. Eine besonders gute Wirkung wurde bei NSCLC mit aktivierenden Mutationen im EGF-Rezeptor festgestellt. Bei Fehlen des Rezeptors bleibt eine Wirkung aus.

Typische Dosierung bei NSCLC: 150 mg/Tag.

Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen sind Hautausschlag und Diarrhö. Weiterhin tritt ein transienter Transaminasenanstieg auf.

Gefitinib
Wie Erlotinib hemmt Gefitinib kompetitiv Bronchialkarzinom:nichtkleinzelligesdie ATP-Bindung (Abb. 35.39). Die Affinität von Gefitinib (IC50 ≈ 20 nM) Lungenkarzinom:nichtkleinzelliges (NSCLC)für Erlotinibden EGF-Rezeptor HER1/ErbB1 ist UGT1A1-Hemmer:ErlotinibErlotinib:PharmakokinetikCYP3A4-InhibitorenCYP1A2-Inhibitoren:Erlotiniballerdings niedriger als dieErlotinib:Dosierung von Erlotinib:IndikationenErlotinib (IC50 ≈ 2 nM).
Die Tarceva® s. ErlotinibIndikation für Gefitinib (Iressa®) ist ebenfalls das nichtkleinzellige Lungenkarzinom. Voraussetzung für eine Wirkung ist aber eine aktivierende Mutation des Rezeptors. Ohne eine solche MutationPankreaskarzinom:Erlotinib konnte keine positive Wirkung auf den Tumor festgestellt werden. Das heißt, Diarrhö:durch Erlotinibdass Erlotinib ein Schritt zu einer individuellen Tumortherapie (s.a. Vemurafenib, GefitinibVandetanib und Cetuximab) darstellt.
Pharmakokinetik

Gefitinib wird zu ≈ 60% nach oraler Gabe resorbiert. Es wird primär über CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. O-Desmethyl-Gefitinib ist ein Hauptmetabolit, der < 10% der Wirkung der Muttersubstanz aufweist. Die terminale Halbwertszeit liegt bei 40 Stunden. Die Ausscheidung ist primär biliär.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind Hautauschlag, Diarrhö und Transaminasenerhöhung wie bei Erlotinib.

Weiterhin wurde eine lungentoxische Wirkung beschrieben.

Lapatinib
Lungenkarzinom:nichtkleinzelliges (NSCLC)Lapatinib (Tyverb®) (Abb. 35.39) ist ein dualer Proteintyrosinkinase-Inhibitor, der sowohl den EGF-Rezeptor (HER1/ErbB1) als auch die Wachstumsfaktorrezeptorkinase Iressa® s. GefitinibHER2/neu/ErbB2 blockiert (Abb. 35.36). HER2 ist bei ca. 20% der Mammakarzinome überexprimiert (s. "Trastuzumab").

Lapatinib wird beim trastuzumabresistenten Mammakarzinom eingesetzt und hat aufgrund seiner geringen molekularen Größe den Vorteil, dass es gut die Blut-Hirn-Schranke überwindet und bei Hirnmetastasen wirksam ist. Dabei wird es zusammen mit Capecitabin oder Aromatasehemmer gegeben.

Orale Dosis 1250 mg/Tag jeweils 1 Stunde vor oder nach den Mahlzeiten.

Lapatinib wirdProteintyrosinkinase-Inhibitoren:duale primär über CYP3A4 metabolisiert.
Nebenwirkungen

Wie Trastuzumab wirkt Lapatinib kardiotoxisch. Es muss deshalb eine kardiale Diagnostik (Echokardiografie) durchgeführt werden. Eine QT-Verlängerung kann eintreten.

Häufige Nebenwirkungen sind Diarrhö und Erbrechen sowie Hautausschläge.

Crizotinib
Crizotinib (Abb. 35.39) Mammakarzinom:trastuzumabresistentesist ein Inhibitor der Rezeptortyrosinkinase ALK (anaplastische Lymphomkinase) und des Tyverb® s. LapatinibLapatinibHepatozyten-Wachstumsfaktor(HGF)-Rezeptors cMET.
Wirkungsmechanismus

HGF spielt eine Rolle bei der Embryogenese und Wundheilung. ALK ist den Wachstumsfaktorrezeptoren ähnlich. Während die physiologische Funktion der Kinase beim Menschen nicht geklärt ist, weiß man, dass verschiedene Genfusionen von Alk onkogen sind und in bestimmten Lungentumoren, Lymphomen und im Neuroblastom des Kindes vorkommen. Onkogene ALK-Fusionsproteine (EML4-ALK)10

10

EML4 = Echinoderm microtuble-associated protein-like 4 gene

liegen z.B. bei einigen nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) vor, die insbesondere bei Nichtrauchern (bei ca. 20% ALK-Fusionen) auftreten. Hier ist die ALK-Kinase ohne Ligand dimerisiert und aktiv. Häufig ist das Protein nicht mehr membranär, sondern zytosolisch lokalisiert. Die Signalkaskade von ALK läuft über Ras sowie über PI3-kinase (Abb. 35.37). Aber auch STAT-Proteine und Phospholipase Cγ werden aktiviert.

Pharmakokinetik

Orale Bioverfügbarkeit von Critotinib ist ca. 45%. Metabolisierung erfolgt über CYP3A4 und Glucuronidierung. Plasmahalbwertszeit ca. 45 Stunden. Der überwiegende Teil der Substanz wird biliär ausgeschieden.

Mögliche Wechselwirkungen ergeben sich mit CYP3A-Inhibitoren und Induktoren. Crizotinib ist ein CYP3A-Inhibitor.

Indikation

Crizotinib (Xalkori®) wird zur Behandlung des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit ALK-Nachweis eingesetzt.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Sehstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Verstopfung sowie Ödeme. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Leberenzymerhöhung und Neutropenie. Auch Pneumonitis und eine QT-Verlängerung treten auf.

Proteintyrosinkinase-Inhibitoren - Multi-Tyrosinkinasen-Hemmer

Lungenkarzinom:nichtkleinzelliges (NSCLC)Lapatinib:KardiotoxizitätHirnmetastasen:LapatinibWeitere Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden entwickelt, Kardiotoxizität:Lapatinibbei denen jedoch Crizotinibmeistens ALK (Anaplastische-Lymphom-Kinase):Hemmung, Crizotinibdie Spezifität geringer ist. Hepatozyten-Wachstumsfaktor(HGF)-Rezeptor:Hemmung, CrizotinibZu diesen cMET:Hemmung, CrizotinibAlk-Fusionsproteine:onkogeneInhibitoren zählen Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Axitinib sowie Vandetanib. Mit Regorafenib wurde kürzlich in den USA CYP3A-Inhibitoren:Wechselwirkungenein Crizotinib:IndikationProteinkinase-Inhibitor für Xalkori® s. Crizotinibdie Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms zugelassen, der ein äußerst breites Inhibitionsspektrum aufweist und ca. 20 verschiedene Tyrosin- und Serin/Threoninkinasen hemmt.
Sunitinib
Sunitinib (Abb. 35.40) hemmt zahlreiche Rezeptortyrosinkinasen einschließlich der VEGF11

11

vascular endothelial growth factor

-Multi-Tyrosinkinasen-HemmerRezeptoren 1-3, PDGF12

12

platelet-derived growth factor

-Rezeptoren α und β, c-KIT13

13

Stammzellfaktorrezeptor

, RET14

14

Rezeptor für die Familie neurotropher Faktoren (Name von "rearranged during transfection")

und FLT315

15

Rezeptor von hämatopoetischen Vorläuferzellen

, dieTyrosinkinase-Inhibitoren:multiple alle für Wachstum und Entwicklung von Proteintyrosinkinase-Inhibitoren:Multi-Tyrosinkinasen-HemmerZellen oder für die Gefäßbildung essenziell sind.
Pharmakokinetik

Der Kinase-Inhibitor wird oral gegeben und durch CYP3A4 zunächst zu einem aktiven Metaboliten umgesetzt, der eine Halbwertszeit von 80-110 Stunden hat. Die Metaboliten werden primär biliär eliminiert.

Indikationen und Dosierung

Sunitinib (Sutent®) wird bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) und fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom eingesetzt.

Dosierung: oral 50 mg/Tag für 4 Wochen, dann 2 Wochen Pause.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Appetitlosigkeit, Geschmacksverlust, Verfärbung der Haut, Depigmentierungen von Haut und Haaren, Blasenbildung an Händen und Füßen, Schleimhautschäden, Wie bei anderen Anti-Angiogenese-Wirkstoffen (s. Bevacizumab, Kap. 35.16.1) treten Bluthochdruck (> 200/110 mmHg) und Blutungen auf. Weiterhin werden häufig eine Verminderung der Herzleistung (Echokardiografie!) und QT-Verlängerung sowie hämatologische Störungen wie Neutropenie, Thrombopenie und Anämie festgestellt. Todesfälle sind durch Nierenversagen, Lungenembolie und Blutungen aufgetreten.

Sorafenib
Sorafenib (Nexavar®) (Abb. 35.40) wirkt wie Sunitinib (s.o.) gegen zahlreiche Rezeptortyrosinkinasen (VEGF-Rezeptor 1-3, PDGF-Rezeptor α/β, Stammzellfaktor-Rezeptor [c-KIT], FLT3-SunitinibRezeptortyrosinkinase:Hemmung durch SunitinibRezeptor). Darüber hinaus blockiert es die Serin/Threonin-Proteinkinase Raf.
Pharmakokinetik
Sunitinib

Sorafenib wird oral gegeben. Es bindet stark an Plasmaproteine (99%). Plasmahalbwertszeit liegt bei 24-48 Stunden. Es wird über CYP3A4 metabolisiert, durch UGT1A9 glucuronidiert. Und biliär ausgeschieden. Im Darm werden die Glucuronide teilweise wieder gespalten und die Substanz kann erneut aufgenommen werden.

Wechselwirkungen können durch Inhibitoren bzw. Induktoren von CYP-Enzymen auftreten.

Indikationen und Dosierung
Sutent® s. Sunitinib

Anwendung findet Sorafenib beim Leberzellkarzinom sowie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom.

Dosierung: 2× 400 mg/Tag.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen sind Durchfall, Hautausschlag, Haarausfall und Hand-Fuß-Syndrom. Wie bei anderen Wirkstoffen, die eine Gefäßtoxizität (VEGF-Rezeptor-Hemmung) zeigen, kommt es zu gastrointestinaler Perforation, Blutungen und Hypertonie. Weiterhin treten Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt auf.

Pazopanib
Pazopanib (Abb. 35.40) istgastrointestinale Stromatumoren (GIST):Sunitinib ebenfalls ein Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor (Hemmung von VEGF-Rezeptoren 1, 2 und 3, Nierenzellkarzinom:SunitinibPDGF-Rezeptoren α und β und von "Stamm-Zell-Faktor-Rezeptor [c-KIT]).
Pharmakokinetik
Sorafenib

Pazopanib wird oral gegeben. Erhöhung der Resorption durch fetthaltige Nahrungsmittel, (Einnahme 1 h vor bzw. 2 h nach Nahrungsmittelaufnahme). Es bindet stark an Plasmaproteine (99%). Plasmahalbwertszeit liegt bei 30 Stunden. Es wird über CYP3A4 und CYP1A2 metabolisiert, durch UGT1A9 glucuronidiert und biliär ausgeschieden.

Nexavar® s. Sorafenib
Indikationen

Pazopanib (Votrient®) wird beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom sowie beim fortgeschrittenen Weichteilsarkom eingesetzt.

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen können durch Inhibitoren bzw. Induktoren von CYP-Enzymen auftreten.

Nebenwirkungen

Die schwerwiegenden Nebenwirkungen (< 1%) entsprechen weitgehend denen der anderen Multi-Kinase-Inhibitoren: Schlaganfall, Myokardinfarkt, kardiale Dysfunktion, gastrointestinale Perforationen, pulmonale, gastrointestinale und cerebrale Blutungen. Häufige Nebenwirkungen sind weiterhin Durchfall, Verfärbung der Haare, Hautausschlag, Bluthochdruck, Übelkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen, Geschmacksstörungen und Leukopenie.

Axitinib
VEGF-Rezeptoren sind das primäre Ziel von Axitinib (Abb. 35.40). Daneben werden wohl noch der PDGF(platelet-derived growth factor)-Rezeptor sowie der Leberzellkarzinom:SorafenibStammzellfaktor-Rezeptor (c-Nierenzellkarzinom:SorafenibKIT) inhibiert.
Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit ca. 60%. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 3-6 Stunden. Der Abbau erfolgt hauptsächlich über CYP3A4. Der größte Teil der Substanz wird als Glucuronid biliär ausgeschieden.

Indikationen
Pazopanib

Axitinib (Inlyta®) ist zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms nach Versagen von Sunitinib indiziert.

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen sind durch CYP3A4-Induktoren oder Inhibitoren zu erwarten.

Nebenwirkungen
VEGF-Rezeptoren:Hemmung

Sehr häufige Nebenwirkungen (> 20%) sind Hypertonie, Müdigkeit, Diarrhö, Übelkeit sowie ein Hand-Fuß-Syndrom. Hämoglobin oder Hämatokrit nehmen durch Erhöhung der Erythrozytenzahl zu. Als schwerwiegende Nebenwirkungen treten Thrombembolien, gastrointestinale Perforationen, Fistelbildung, Blutungen sowie Encephalopathie auf.

Vandetanib
Der Tyrosinkinase-Inhibitor Vandetanib blockiert den VEGF-Rezeptor 2, den HER1/EGF-Rezeptor sowie die RET-Tyrosinkinase. Daraus resultiert Votrient® s. Pazopanibeine Hemmung der Angiogenese und Proliferationshemmung von Tumorzellen.
Pharmakokinetik

Der Tyrosinkinase-Inhibitor wird oral gegeben und langsam resorbiert. Die Plasmaproteinbindung liegt bei ca. 90%. Die Substanz wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.Die Plasmahalbwertszeit wurde mit ca. 19 Tagen bestimmt. Der Großteil wird biliär eliminiert.

Indikationen und Dosierung
Axitinib

Vandetanib (Caprelsa®) (Abb. 35.40) wird beim fortgeschrittenen oder metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinom eingesetzt. Die Wirksamkeit war offenbar besser, wenn eine Mutation im RET ("rearranged during transfection")-Rezeptor vorlag.

Dosierung: 300 mg/Tag.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Hautausschlag, Übelkeit, Hypertonie und Kopfschmerzen. Es treten vermehrt Infektionen, Schlaflosigkeit, Depression, Proteinurie sowie eine deutliche Verlängerung des QT-Intervalls auf. Die Substanz ist für Lungen und Leber toxisch.

Ruxolitinib
Ruxolitinib (Abb. 35.40) ist ein Inhibitor der Januskinasen JAK1 und 2. Hierbei handelt es sich um zytosolische Inlyta® s. AxitinibTyrosinkinasen, die in den Signalweg über Zytokinrezeptoren eingeschaltet sind.
Wirkungsmechanismus

Zahlreiche Zytokine (z.B. Interleukin 2-7), Interferone oder Erythropoetin binden an Zytokinrezeptoren, die per se keine Tyrosinkinase-Aktivität besitzen (Abb. 1.14 und Abb. 35.37). Nach Rezeptorbesetzung kommt es zytokinspezifisch zu einer Homo- oder Heterodimerisierung und zur Aktivierung der assoziierten Januskinasen. Die Januskinasen phosphorylieren den Rezeptor, der dann STAT-Proteine16

16

STAT = Signal Transduction and Activation of Transcription

(STAT 1-6) rekrutiert, die anschließend ebenfalls an Tyrosinresten phosphoryliert werden. Die phosphorylierten STAT-Proteine dimerisieren, wandern in den Zellkern und wirken als Transkriptionsfaktoren.

Der JAK-STAT-Signalweg ist in verschiedene Proliferationsprozesse eingeschaltet und spielt eine entscheidende Rolle bei der Hämatopoese. Durch Fehlregulation dieses Signalwegs kommt es zu einer Myelofibrose. Dabei handelt es sich um eine proliferative Erkrankung, bei der die normale Hämatopoese im Knochenmark durch eine Fibrosierung verdrängt wird. Es wird vermutet, dass erhöhte Spiegel an Zytokinen sowie aktivierende Mutationen von Januskinasen hierfür verantwortlich sind. Ruxolitinib blockiert die zytokininduzierte Phosphorylierung von STAT3 durch Hemmung der Januskinasen JAK1 und 2.

Pharmakokinetik
Vandetanib Thromboembolie:durch Axitinib

Die orale Aufnahme ist gut. Eine Metabolisierung erfolgt über CYP3A4 und zusätzlich über CYP2C9. Die Plasmahalbwertszeit beträgt ≈ 3 Stunden. Die Elimination erfolgt primär renal.

Indikation und Dosierung
Januskinasen:Hemmung

Therapie der primären Myelofibrose.

Dosierung: 5-15 mg täglich 2×.

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Induktoren und Inhibitoren sind zu beachten.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Anämie (80%) und Thrombozytopenie (70%) mit Blutungen und Hämatomensowie Neutropenie (15%). Weiterhin treten häufig Schwindel und Kopfschmerzen auf. Es kommt zur Erhöhung von Leberenzymen und zur Hypercholesterinämie.

Serin/Threonin-Kinase-Inhibitoren

Vemurafenib
Caprelsa® s. VandetanibVemurafenib (Schilddrüsenkarzinom:VandetanibAbb. 35.40) Myelofibrose:primärehemmt die Protein-Serin/Threonin-Kinase Raf. Drei RET (Rearranged duringTransfection)-Rezeptor:Mutation, VandetanibKinase-Isoformen (A-, B- und C-RuxolitinibRaf) sind bekannt. B-Raf ist eine MAP-Kinase (Abb. 1.14 und Abb. 35.37), die dem Ras-STAT-ProteineProtein Januskinasen:AktivierungJAK-STAT-Signalwegnachgeschaltet ist. Der normale Ras/Raf-Signalweg zum Kern erfolgt in einer kaskadenartigen Aktivierung von Serin/Threonin-Kinasen; wobei Raf durch aktiviertes Ras Anämie:durch Ruxolitinibdimerisiert wird und anschließend den weiteren MEK/ERK-Thrombozytopenie:durch RuxolitinibSignalweg durch Phosphorylierung stimuliert. Dies führt dann zu einer Proliferation der Zielzellen.
Wirkungsmechanismus

In vielen Tumorzellen kann eine Mutation von B-Raf festgestellt werden. Häufig liegt eine aktivierende Mutation vor, die durch den Austausch von Valin in Position 600 gegen Glutamat (B-RafV600E) gekennzeichnet ist. Bei ca. 60% der Melanome wird diese Mutation gefunden. Das mutierte B-RafV600E ist ohne eine Dimerisierung aktiv im Zytosol und führt zur Aktivierung des MEK/ERK-Signalwegs mit Tumorwachstum und Hemmung der Apoptose. Die Hemmung von Raf durch Vemurafenib hat offenbar nur in der aktivierenden Mutation B-RafV600E einen therapeutischen Effekt. Die normale Form von B-Raf (Wild-Typ-B-Raf) kann sogar durch den Kinase-Hemmer zu einer paradoxen Aktivierung des MEK/ERK-Signalweges führen. Das mag an der Dimerisierung des Wild-Typ-B-Raf liegen, die auch in Gegenwart von Vemurafenib erfolgt. Somit muss vor Therapiebeginn geprüft werden, ob das Melanom eine Raf-Mutante besitzt.

Pharmakokinetik

Vemurafenib (Zelboraf®) wird oral appliziert, über CYP3A4 metabolisiert und biliär ausgeschieden. Es hemmt CYP1A2. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei ca. 50 Stunden.

Indikation und Dosierung

Inoperables oder metastasiertes Melanom mit positiver B-Raf-V600-Mutation.

Dosierung: 2× täglich 960 mg.

Nebenwirkungen

Vemurafenib zeigt eine hohe Hauttoxizität. Es kommt zu Überempfindlichkeitsreaktionen, Exanthemen, Juckreiz, Lichtempfindlichkeit, Hyperkeratosen und sehr häufig zu einem Plattenepithelkarzinom der Haut. Auch nichtkutane Plattenepithelkarzinome (Kopf, Hals) treten vermehrt auf. Arthralgie, Übelkeit und Haarausfall sind sehr häufig. Mit einer QT-Verlängerung ist zu rechnen.

Ein weiterer MEK-Inhibitor (Trametinib) wurde kürzlich erfolgreich in einer Phase-III-Studie beim Melanom geprüft.

Temsirolimus und Everolimus
VemurafenibTemsirolimus und Everolimus sind Inhibitoren der Serin/Serin/Threoninkinase-InhibitorenThreonin-Kinase mTOR ("mammalian target of rapamycinMelanom, malignes:metastasiertes; Abb. 35.37, Kap. 16.3.5 und Protein-Serin/ThreoninkinaseAbb. 16.9). Beide Substanzen sind Rafstrukturell sehr ähnlich (Abb. 35.41).
Wirkungsmechanismus

Temsirolimus und Everolimus binden an das intrazelluläre Protein FKBP-1217

17

FKBP-12 = FK Bindungsprotein-12; das Protein gehört zu den Immunophilinen, es bindet an die Substanz FK506 (Tacrolimus) (daher der Name). Während Tacrolimus im Komplex mit FKBP-12 Calcineurin hemmt, ist dies bei Temsirolimus/Everolimus nicht der Fall. Hier kommt es zur Hemmung von mTor.

. Dieser Protein-Inhibitor-Komplex interagiert mit mTor (genauer mit dem mTorC1-Komplex) und hemmt seine Aktivität. mTOR ist in die Regulation zahlreicher zellulärer Funktionen eingeschaltet, zu denen Zellwachstum und Zellzykluskontrolle gehören. Die Kinase phosphoryliert u.a. ein Bindungsprotein (4EBP1) des Initiationsfaktors eIF-4E, der für den Start der Proteinsynthese wichtig ist, sowie die S6 Proteinkinase und führt dadurch zur Aktivierung der Proteinexpression und zur Bildung von Proteinen, die für die Zellproliferation essenziell sind.

Pharmakokinetik

Temsirolimus wird intravenös und Everolimus oral gegeben. Beide Substanzen werden durch CYP3A4 metabolisiert und sind Substrate von P-Glykoprotein. Die Plasmahalbwertszeit von Timsirolimus beträgt ≈18, die des aktiven Metaboliten Sirolimus (Rapamycin) ≈73 Stunden. Die Halbwertszeit von Everolimus liegt bei ≈30 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt primär biliär.

Interaktionen

Hemmstoffe bzw. Induktoren von CYP3A4.

Indikationen und Dosierung
Vemurafenib Zelboraf® s. Vemurafenib

Temsirolimus (Torisel®) wird zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms sowie des Mantelzell-Lymphoms eingesetzt. Everolimus (Afinitor®) ist beim Nierenzellkarzinom, Mammakarzinom sowie bei neuroendokrinen Tumoren (pankreatischen Ursprungs) zugelassen. Beide Substanzen werden darüber hinaus als Immunsuppressiva zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen eingesetzt.

Dosierung: Nierenzellkarzinom intravenös 25 mg Temsirolimus 1× pro Woche. Bei gleicher Indikation werden von Everolimus oral 10 mg /Tag gegeben.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen der beiden Wirkstoffe sind ähnlich. Am häufigsten sind Anämie, Übelkeit, Anorexie, Ausschlag, Geschmackstörungen und Ödeme. Weiterhin treten Überempfindlichkeitsreaktionen, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Infektionen, intracerebrale Blutung, Darmperforation und Nierenversagen auf.

Proteasomen-Inhibitor

Bortezomib
CYP1A2-Inhibitoren:VemurafenibBortezomib ist ein Proteasomeninhibitor, der Bor enthält und als ein Boronsäure-Dipeptid aufzufassen ist Trametinib(Abb. 35.42).
Wirkungsmechanismus

Proteasomen sind große Proteinkomplexe, die für den ATP-abhängigen zytosolischen und nukleären Abbau funktionell wichtiger Proteine verantwortlich sind. Sie bestehen aus einer zylindrischen katalytischen 20S-Einheit, die jeweils an beiden Seiten von einem regulatorischen Deckel (19S-Einheit) verschlossen wird. Vor allem Proteine, die eine kurze Funktionszeit haben, können durch Proteasomen intrazellulär eliminiert werden. Ein Beispiel sind Regulatoren des Zellzyklus wie Cycline, die nur eine "Lebensdauer" von Minuten aufweisen. Voraussetzung für den Abbau durch Proteasomen ist die Ubiquitinierung (Anheftung von mehreren 8,5-kD-Ubiquitin-Resten) an das abzubauende Protein.

Bortezomib bindet an die katalytische 20S-Untereinheit und blockiert dadurch die chymotrypsinartige Aktivität des Proteasoms. Für die therapeutische Wirkung von Bortezomib wurde die Hemmung des Transkriptionsfaktors NFκB verantwortlich gemacht. NFκB ist zunächst in einem Komplex mit IκB, der inaktiv ist. Die Aktivierung von NFκB geht einher mit der Dissoziation des Komplexes. Der Inhibitor IκB wird ubiquitiniert und proteosomal abgebaut. Aktives NFκB führt zu vermehrter Expression von Bcl-2, das die Apoptose hemmt (Abb. 35.4). Auch die Bildung von Adhäsionsmolekülen, Angiogenesefaktoren und Interleukin-6 sowie von Regulatoren des Zellzyklus wie Cyclin D1 wird durch NFκB gesteigert (Abb. 35.36, s. Thalidomid). Bortezomib hemmt die Proteasomen und verhindert den Abbau von IκB. Die NFκB-Wirkungen werden dadurch blockiert.

Kürzlich wurde ein weiterer Wirkungsmechanismus vorgeschlagen. Danach hemmt Bortezomib in Myelomzellen die Stressantwort des endoplasmatischen Retikulums (ER). Ungefaltete Proteine führen im ER zu einer Stressreaktion, die den Auswärtstransport und den nachfolgenden Abbau in Proteasomen einschließt. Da Myelomzellen große Mengen von Antikörpern produzieren, ist die ER-Stressreaktion maximal aktiviert. Eine Hemmung der Proteasomen-Aktivität durch Bortezomib führt zur zellulären Dekompensation und zur Apoptose durch Bildung von proapoptotischen Faktoren.

Pharmakokinetik
Temsirolimus

Bortezomib (Velcade®) wird intravenös gegeben und hat eine Plasmahalbwertszeit von 50-190 Stunden. Die Metabolisierung erfolgt über CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2.

Indikationen und Dosierung
Everolimus

Der Wirkstoff ist für das multiple Myelom zugelassen. Andere Indikationen werden in klinischen Studien geprüft.

Dosierung: 1,3 mg/m2 an Tag 1, 4, 8 und 11; danach 10 Tage Pause.

Nebenwirkungen
mTOR (mammalian target of rapamycin):Inhibitoren Serin/Threoninkinase-Inhibitoren

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (30%) und Neutropenie, Müdigkeit (12%), periphere Neuropathie (12%, dosislimitierend), Erbrechen und ebenfalls eine dosislimitierende Diarrhö. Fieber und Hauttoxizität treten auf. Auch eine kardiotoxische Wirkung wurde beobachtet.

Phosphodiesterase-Hemmer

Anagrelid
TemsirolimusAnagrelid (Torisel® s. TemsirolimusXagrid®) (Abb. 35.43)Nierenzellkarzinom:Temsirolimus ist ein Phosphodiesterase-IIIMantelzell-Lymphom:Temsirolimus-Hemmer, der eine entfernte Verwandtschaft zu EverolimusDipyridamol zeigt. Die Substanz Afinitor® s. Everolimushemmt über einen Nierenzellkarzinom:EverolimusMammakarzinom:Everolimusnicht bekannten Mechanismus die Thrombozytenreifung bei der Bortezomibessenziellen Thrombozytose, Proteasomen-Inhibitoreiner myeloproliferativen Neoplasie, bei der NF<03BA>B:Hemmung durch Bortezomibeine Störung der Velcade® s. BortezomibThrombopoese und Multiples Myelom:BortezomibThrombozytenfunktion vorliegt. Bei dieser Erkrankung liegen Mutationen im Thrombopoetin-Rezeptor MPL oder häufiger in der Janus-Kinase-2, die in die Signaltransduktion Thrombozytopenie:durch Bortezomibüber MPL eingeschaltet ist, vor. Ob Anagrelid spezifisch in die Thrombopoetin-Signaltransduktion eingreift, ist nicht Anagrelidabschließend geklärt.
Die Substanz wird oral gut resorbiert, Xagrid® s. Anagrelidüber CYP1A2 metabolisiert und mit einer Plasmahalbwertszeit von nur 1,3 Stunden eliminiert.
Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Phosphodiesterase-III-HemmerThrombozytose:essenzielleTachykardie, Übelkeit und Diarrhö.

Histon-Deacetylase-Hemmer

Vorinostat
Phosphodiesterase-III-HemmerDie Transkription von Genen wird nicht nur bestimmt durch die Sequenz der DNA, sondern auch durch die DNA-Verpackung in Chromatinkomplexen mit Histonen und Nicht-Histon-Proteinen. Histone bilden Oktamere (je zwei H2a-, H2B-, H3- und H4-Histonmoleküle), um die die DNA gewickelt ist. Diese Nukleosomenkomplexe kondensieren zu eng verpackten Aggregaten. Eine Transkription der Gene erfordert eine Dekondensierung des Chromatins. Posttranslationale Modifikationen (Lysin-Acetylierung und Methylierung) von Histonen regulieren den Kondensationsgrad des Chromatins. Im Rahmen dieser epigenetischen Regulation der Genexpression führt die Acetylierung von Histonen durch Histon-Acetyltransferasen (HATs) zu einer Entpackung und zu einer gesteigerten Transkription der betroffenen Gene. Die Deacetylierung durch Histon-Deacetylasen (HDACs, allein 18 verschiedene sind bekannt) Vorinostatsteigert die Kompaktierung und hemmt die Transkription.
Wirkungsmechanismus
Histon-Deacetylase-Hemmer

Vorinostat ist ein Hydroxamsäure-Derivat, das Histon-Deacetylasen (HDACs) durch Bindung an ein essenzielles Zinkatom hemmt. Es kommt hierdurch zu einer vermehrten Expression von Zellzyklus-Inhibitoren und von Proteinen, die zur Differenzierung bzw. Apoptose gebraucht werden. Der genaue Wirkmechanismus bei der Tumortherapie ist jedoch nicht klar.

Pharmakokinetik

Vorinostat wird oral verabreicht und durch Glucuronidierung metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 2 Stunden.

Indikation

In den USA ist Vorinostat zur Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) zugelassen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Erbrechen und Diarrhö. Als schwerwiegende Nebenwirkungen sind Thrombembolien zu nennen.

Endokrine Tumortherapie

Hormone sind bei der Therapie von Tumoren von großer Bedeutung. Dies gilt gleichermaßen für die antineoplastische Therapie bei hormonsensitiven Tumoren (d.h. Tumoren, die über entsprechende Rezeptoren durch Hormone in ihrem Wachstum beeinflusst werden) wie für die Substitutionstherapie bei Ausfall von Hormonproduktion aufgrund T-Zell-Lymphom:kutanes (CTCL)zytotoxischer Chemotherapie. Eingesetzt werden dabei die physiologischen Hormone, Hormonanaloga, Hormonantagonisten und Substanzen, die in die Hormonsynthese eingreifen.

Glucocorticoide

Glucocorticoide haben als zytotoxische Substanzen seit Langem eine große Bedeutung bei der Therapie von Lymphomen (steroidsensitive Lymphome). Prednison ist hier die Standardsubstanz. Daneben werden Glucocorticoide mit höherer Potenz wie z.B. Dexamethason häufig "unspezifisch" zur lokalen antiödematösen Therapie vor und während Tumortherapie:endokrineder Bestrahlungstherapie bei Hirnmetastasen eingesetzt. Wegen der meist langfristigen und hoch dosierten Anwendung der Glucocorticoide in der Tumortherapie sind ihre spezifischen Nebenwirkungen besonders zu beachten (Kap. 28.5).

Sexualhormone

Eine besondere Bedeutung hat die Therapie mit Sexualhormonen beim Protastata-, Mamma- und Glukokortikoide:TumortherapieEndometriumkarzinom. Während beim Tumortherapie:Glukokortikoidemetastasierenden Prostatakarzinom generell eine Hormontherapie indiziert ist, richtet sich die Anwendung von Hormonen beim Mammakarzinom nach dem Steroidrezeptorbesatz, dessen Bestimmung bei Prednison:TumortherapieErstdiagnose grundsätzlich notwendig für die Dexamethason:TumortherapieTherapieentscheidung ist.
Beim metastasierenden Prostatakarzinom ist eine Androgendeprivation (= Androgenentzug) angezeigt. Dies kann chirurgisch durch Entfernung des Hodens (Orchiektomie)Hirnmetastasen:Dexamethason oder pharmakologisch durch Estrogene, Antiandrogene oder durch GnRH-Analoga erreicht werden.
Estrogene
Estrogene blockieren über eine hypothalamisch-hypophysäre "Feedback"-Hemmung die Testosteronproduktion, sodass die Hormonspiegel auf Sexualhormone:TumortherapieKastrationsniveau vermindert sind (Kap. 29.9).
Zur Behandlung des Tumortherapie:SexualhormoneProstatakarzinom:metastasiertesmetastasierenden Prostatakarzinoms wurde das synthetische Estrogen Diethylstilbestrol als Diphosphat (Fosfestrol), das erst nach Hydrolyse der Phosphatreste aktiv ist, verwendet. Das ursprüngliche Konzept einer selektiven Aktivierung des Pro-Drugs im Prostatakarzinom (hoher Gehalt an Phosphatasen) erwies sich jedoch als falsch. Fosfestrol ist in Deutschland außer Handel. Weiterhin wird EstramustinProstatakarzinom:metastasiertes bzw. das Dihydrogenphosphat Estrogene:Tumortherapie(Estracyt®), Tumortherapie:Estrogeneein Estrogen, das durch Stickstoff-Lost derivatisiert ist, eingesetzt. Estramustin scheint in vivo aber nicht als alkylierende Substanz zu wirken, sondern bindet an Tubulin und wirkt auf die Tubulinpolymerisation (siehe Mikrotubuli-Inhibitoren, Kap. 35.10).
Wegen der typischen Estrogennebenwirkung (Gynäkomastie),Prostatakarzinom:Diethylstilbestrol Thrombembolie, Ödeme und der Entwicklung von GnRH-Analoga Diethylstilbestrol:Prostatakarzinomhat die Estrogentherapie an Bedeutung verloren.
Gestagene
Die Gestagene Megestrol (Megestat®) und FosfestrolMedroxyprogesteron (MPA-beta®) werden vor allem bei der palliativen Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms eingesetzt (Kap. 29.6). Sie senken die Estrogenspiegel durch Hemmung der hypophysären Sekretion von LH/FSH und hemmen die Estrogenrezeptorsynthese.
Häufige Nebenwirkungen EstramustinsindEstracyt® s. Estramustin Gewichtszunahme, Ödeme, Obstipation, Übelkeit und Erbrechen. Blutdruckanstieg, Muskelkrämpfe und Tremor.
Gonadorelin(GnRH-)Agonisten
Die GnRH-Agonisten leiten sich vom Gonadorelin (Synonym: GnRH [Gonadotropin-Releasing-Hormon], LHRH [Luteinisierendes-Gestagene:TumortherapieHormon-Releasing-Hormon]), einem Dekapeptid ab, das die Freisetzung des luteinisierenden Tumortherapie:GestageneHormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der MegestrolHypophyse bewirkt. Die agonistischen GnRH-Analoga Megestat® s. Megestrolbesitzen Medroxyprogesteroneine höhere MPA-beta® s. MedroxyprogesteronRezeptoraffinität und Stabilität als das physiologische Mutterpeptid. Zur Verfügung stehen die GnRH-Agonisten Buserelin (Profact®), Goserelin (Zoladex®), Leuprorelin (Sixantone®, Eligard®), Histrelin (Vantas®) und Triptorelin (Pamorelin®) (Abb. 35.44).
Wirkungsmechanismus

Das physiologische Gonadorelin wird im Hypothalamus pulsatil freigesetzt und gelangt über das hypothalamisch-hypophysäre Pfortadersystem in den Hypophysenvorderlappen (Kap. 27.2). Dort bindet es an den GnRH-Rezeptor und bewirkt die Freisetzung von LH und FSH. Sowohl Frequenz als auch Amplitude der Sekretion von GnRH beeinflussen die Freisetzung von LH/FSH aus der Hypophyse. Eine lang dauernde Besetzung der hypophysären GnRH-Rezeptoren durch die hoch affinen ("Super"-)Agonisten führt (nach initialer Steigerung der LH/FSH-Ausschüttung) zu einer Rezeptordesensibilisierung (Down-Regulation), sodass die LH/FSH-Ausschüttung ausbleibt und damit die Testosteronspiegel beim Mann und die Estrogenspiegel bei der Frau auf Kastrationsniveau absinken. Die "Down-Regulation" beginnt nach ca. 1 Woche. Anfangs kommt es deshalb zu einer Rezeptorstimulation und zu einer gesteigerten Freisetzung von LH/FSH sowie von Sexualhormonen.

Indikationen und Dosierung

Die GnRH-Agonisten werden beim östrogenrezeptorpositiven Mammakarzinom der prämenopausalen Patientin sowie beim Prostatakarzinom angewendet. Beim Prostatakarzinom ist die therapeutische Wirkung zeitlich begrenzt und der Tumor wird nach 1-2 Jahren "hormonunabhängig".

Die GnRH-Analoga werden mehrmals täglich nasal oder als Implantat subkutan bzw. intramuskulär mit einer Wirkdauer von mehreren Monaten appliziert (Kap. 27.2). Leuprorelin (Sixantone®) wird in Form von Mikrokapseln subkutan injiziert und wirkt dann 6 Monate. Das Implantat von Histrelin (Vantas®) beinhaltet 50 mg Peptid, soll 50 μg pro Tag freisetzen und eine Wirkdauer von 12 Monaten haben.

Nebenwirkungen

Zu Beginn der Therapie kann der Testosteronspiegel ansteigen und bei Knochenmetastasen zu vermehrten Schmerzen führen (Tumor-"flare up" für 2-3 Wochen). Durch vorhergehende Gabe von Antiandrogenen versucht man, diese Wirkung zu verhindern. Weitere unerwünschte Wirkungen sind Potenz- und Libidoverlust sowie Hitzewallungen und Schwitzen.

Die Störungen der Sexualfunktion sind nach Absetzen der Therapie reversibel.

Gonadorelin(GnRH-)-Antagonisten
Seit einigen GnRH-AgonistenJahren werden ebenfalls die GnRH-Gonadorelin(GnRH-)AgonistenAntagonisten GonadorelinDegarelix (Firmagon®) undLHRH (Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon) Abarelix (Plemaxis®) beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom Buserelineingesetzt. Die Profact®) s. BuserelinAntagonisten Goserelinblockieren direkt den GnRH-Zoladex® s. GoserelinZoladex® s. GoserelinSixantone® s. LeuprorelinSixantone® s. LeuprorelinLeuprorelinLeuprorelinEligard® s. LeuprorelinRezeptorEligard® s. Leuprorelin. Bereits innerhalb der ersten Vantas® s. HistrelinTriptorelinHistrelinWochePamorelin® s. Triptorelin wird bei den meisten Patienten der Gonadorelin:WirkmechanismusTestosteronspiegel auf Kastrationsniveau gesenkt, ohne dass Prostatakarzinom:GnRH-AgonistenMammakarzinom:GnRH-Agonistenzwischenzeitlich eine Erhöhung der Spiegel auftrittSixantone® s. Leuprorelin.

Die Wirkstoffe können zu Hitzewallungen, Gewichtszunahme, Gynäkomastie führen. Lokale Reaktionen und systemische anaphylaktische Reaktionen treten häufiger bei Abarelix auf.

Leuprorelin
Androgenrezeptor-Antagonisten Flutamid und Bicalutamid
Vantas® s. HistrelinHistrelinFlutamid (Fugerel®) und Bicalutamid (Casodex®, Androcal®) (Abb. 35.45) sind nichtsteroidale Antiandrogene, die zusammen mit GnRH-Agonisten in der Anfangsphase der Therapie des Prostatakarzinoms eingesetzt werden.
Wirkungsmechanismus
Gonadorelin(GnRH-)-Antagonisten

Die Antagonisten binden an den Androgenrezeptor, verhindern aber seine Aktivierung und Translokation in den Kern. Da Flutamid und Bicalutamid sowohl die peripheren als auch die zentralen Androgenrezeptoren blockieren, kommt es durch Wegfall des zentralen "Feedback"-Mechanismus zur vermehrten Freisetzung von LH/FSH und zu einem erhöhten Testosteronspiegel. Die Testosteronwirkungen sind allerdings blockiert. Auch die Östrogenspiegel sind erhöht. Testosteron wird vermehrt zu Östradiol metabolisiert. Wegen der vermehrten Freisetzung von LH/FSH werden Flutamid und Bicalutamid primär zusammen mit hemmenden GnRH-Agonisten bzw. GnRH-Antagonisten eingesetzt.

Pharmakokinetik

Beide Antagonisten werden oral gegeben. Flutamid ist ein Pro-Drug. Die aktive Form ist das 2-Hydroxyflutamid. CYP1A2 katalysiert die Aktivierung. Flutamid hat eine Plasmahalbwertszeit von 5 Stunden und muss dreimal täglich verabreicht werden. Die Ausscheidung von Flutamid bzw. seiner Metaboliten erfolgt vorwiegend renal.

Bicalutamid wird als Racemat angewendet. Die R-Form ist ca. 30-fach aktiver als die S-Form. Die Halbwertszeit der R-Form beträgt ca. 5 Tage, die der S-Form nur 1 Tag. Deshalb kommt es zur Kumulation der R-Form. Bicalutamid wird einmal täglich gegeben. Die Metabolisierung erfolgt über CYP-Enzyme und Glucuronidierung. Die Elimination der Metaboliten erfolgt renal und biliär.

Unerwünschte Wirkungen
GnRH-Antagonisten

Häufigste Nebenwirkungen sind Gynäkomastie mit Brustschmerzen und Hitzewallungen, daneben treten Übelkeit, Diarrhö, Schwindel und Kopfschmerzen auf. Flutamid kann hepatotoxisch wirken. Leberfunktionstests sind deshalb notwendig.

Androgen-Biosynthese-Hemmstoff DegarelixAbirateron Die Anti-Firmagon® s. DegarelixAbarelixAndrogenPlemaxis® s. Abarelix-Therapie mit Rezeptorantagonisten bzw. GnRH-Agonisten oder Antagonisten ist nur zeitlich begrenzt wirksam. Das sog. "hormonunabhängige" Prostatakarzinom ist aber oftmals über eine endogene FlutamidSteroidproduktion reguliert. Fugerel® s. FlutamidHier wird versuchtAndrogenrezeptor-AntagonistenBicalutamid, mit Casodex® s. Bicalutamidneuen Androgen-Biosynthese-Androcal® s. BicalutamidHemmstoffen wie Abirateron (Abb. 35.45) einzugreifen.
Wirkmechanismus

Abirateron hemmt das Cytochrom-P450-Enzym CYP17. Dieses mikrosomale Enzym besitzt zwei Aktivitäten: eine 17α-Hydroxylase- und eine C17,20-Lyase-Aktivität, die aus den entsprechenden Vorstufen die 17-Keto-Androgene Dehydroepiandrosteron und Androstendion synthetisiert (Abb. 35.46). Alle anderen Androgene werden davon abgeleitet.

Pharmakokinetik
Prostatakarzinom:Androgenrezeptor-Antagonisten

Abirateron wird als Pro-Drug (Abirateronacetat, Zytiga®) oral gegeben. Die Einnahme soll nicht zusammen mit Nahrungsmitteln erfolgen. Fetthaltige Nahrung kann zu einer 10- bis 17-fachen Steigerung der Aufnahme führen. Im Organismus kommt es rasch zu einer Abspaltung von Acetat und Bildung der aktiven Form. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (99%). Abirateron wird durch Hydroxylierung, Sulfatierung und Oxidation in der Leber metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 15 Stunden.

Indikation und Dosierung

Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms nach Progression unter einer Chemotherapie mit Docetaxel.

Dosierung: 1.000 mg/Tag zusammen mit 10 mg (Prednison/Prednisolon).

Nebenwirkungen

Es treten wegen der CYP17-Hemmung vermehrt erhöhte Spiegel an Mineralcorticoiden auf mit der Folge von Hypokaliämie, Hypertonie und Ödembildung. HyperTriglyceridämie, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen sowie eine Erhöhung der Leberenzyme sind beschrieben.

Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren Tamoxifen und Toremifen
Tamoxifen und Toremifen Zytiga® s. Abiraterongehören zur Gruppe der selektiven Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) (Kap. 29.3). Prostatakarzinom:metastasiertesTamoxifen (Abb. 35.45) leitet sich Bicalutamidstrukturell vom Diethylstilbestrol ab und ist ein Androgen-Biosynthese-HemmstoffeAbirateronTriphenylethenderivat. Eingesetzt wird das trans-Enantiomer, das im Gegensatz zum cis-Enantiomer auch antiestrogene Wirkung hat. Toremifen (Fareston®; Abb.Abirateron 35.45) ist einAbirateronacetat Tamoxifenanalogon, das in vitro weniger estrogenagonistische Wirkung hat. Raloxifen gehört ebenfalls zur SERM-Familie. Die Substanz unterscheidet sich in ihrer Struktur deutlich von Tamoxifen (Kap. 29.3). Raloxifen ist für die Osteoporose-Behandlung zugelassen (Kap. 31). Gelegentlich erfolgt Anwendung beim TamoxifenMammakarzinom.
Wirkungsmechanismus
Toremifen

Tamoxifen führt in verschiedenen Geweben (Brustgewebe, Uterus, Vagina, Knochen, Gehirn) zu einer antagonistischen oder agonistischen Wirkung. Wie kommt es nun zu diesen selektiven Wirkungsunterschieden? Tamoxifen ist ein kompetitiver partieller Antagonist an Estrogenrezeptoren, die als Transkriptionsfaktoren wirken (Kap. 29.3). Zwei Estrogenrezeptoren (ERα und ERβ), die Homo- und Heterodimere bilden, kommen in den verschiedenen Geweben in unterschiedlichen Verhältnissen vor. Die beiden Rezeptoren rekrutieren weiterhin jeweils Ko-Aktivatoren und/oder Ko-Repressoren, die zusammen mit den Rezeptoren gewebeabhängig zu einer Steigerung oder Verminderung der Transkription von Genen führen. ERα besitzt zwei Domänen (AF1 und AF2) zur Aktivierung der Transkription. Tamoxifen hemmt AF2 und stimuliert AF1. Am ERβ, der nur eine Domäne (AF2) zur Aktivierung der Transkription besitzt, wirkt Tamoxifen als reiner Antagonist. Gewebeabhängig blockiert Tamoxifen die Expression estrogenregulierter Gene, die Wachstumsfaktoren codieren und für die parakrine und autokrine Kontrolle des Tumorwachstums bedeutsam sind. Estrogenagonistische Wirkungen zeigen sich z.B.im Knochengewebe und im Endometrium.

Pharmakokinetik

Tamoxifen wird oral gut aufgenommen. Die Serum-Albuminbindung ist hoch (99%). Die Metabolisierung von Tamoxifen hat in den letzten Jahren große Beachtung gefunden. Tamoxifen wird demethyliert durch CYP3A4 und hydroxyliert durch CYP2D6. Dabei wird Endoxifen gebildet, das eine 25- bis 50-fach höhere Affinität zu ERα und ERβ aufweist.

Tamoxifen ist somit als Pro-Drug aufzufassen (Abb. 35.47). Die Halbwertszeit von Tamoxifen und seinem aktiven Metaboliten (N-Desmethyltamoxifen) beträgt 7 bzw. 14 Tage. Die Ausscheidung erfolgt biliär als Glucuronid bzw. Sulfat.

Indikationen und Dosierung
Estrogenrezeptor-Modulatoren, selektive (SERM)

Tamoxifen (Tamokadin®, Novaldex®) wird zur adjuvanten Therapie nach operativer Primärbehandlung beim Mammakarzinom prä- und postmenopausal angewendet. Es ist ebenfalls beim metastasierten Mammakarzinom indiziert. Toremifen (Fareston®) ist für die Behandlung des metastasierten Mammkarzinoms in der Postmenopause zugelassen.

Dosierung: 20 mg/Tag (Tamoxifen) für 5 Jahre.

Durch eine 5-Jahres-Therapie kann die Sterblichkeit durch ein Mammakarzinom über 15 Jahre um relativ 31% gesenkt werden18

18

Lancet 2005; 365: 1687

.

Nebenwirkungen

Häufige unerwünschte Wirkungen sind Hitzewallungen, Übelkeit und vaginale Blutungen. Kopfschmerzen, Ödembildung und leichter Haarausfall können auftreten. Tamoxifen steigert das Risiko eines Endometriumkarzinom um den Faktor 2-4. Thrombembolien treten vermehrt auf.

Interaktionen
SERM (selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren)

Da Endoxifen als der wirksamste Metabolit von Tamoxifen gilt und seine Bildung von CYP2D6 abhängt, sollte eine Kombination mit CYP2D6-Inhibitoren (z.B. SSRI-Antidepressiva wie Paroxetin) vermieden werden.

Estrogenrezeptor-Antagonist Fulvestrant
Fulvestrant (Faslodex®) ist ein Mammakarzinom:metastasiertesreiner Estrogenrezeptor-Antagonist, der keine estrogene Restwirkung mehr besitzt und den Estrogenrezeptor herunterreguliert ("Selective Estrogen-Receptor Downregulator, SERD) (ToremifenKap. 29.4Fareston® s. Toremifen).
Wirkungsmechanismus
Raloxifen

Fulvestrant bindet mit 100-fach höherer Affinität als Tamoxifen an den Estrogenrezeptor. Es verhindert die Dimerisierung des Estrogenrezeptors und fördert seinen Abbau.

Dies erfolgt offenbar aufgrund der langen raumfordernden Seitenkette in 7α-Position, die eine Dimerisierung verhindert. Nachfolgend wird der Estrogenrezeptor herunterreguliert.

Pharmakokinetik

Fulvestrant wird einmal monatlich intramuskulär injiziert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 7 Tagen erreicht. Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 50 Tage. Metabolisiert wird Fulvestrant über CYP3A4. Die Elimination erfolgt hauptsächlich biliär.

Indikationen
Tamoxifen:Wirkungsmechanismus Tamoxifen:Pharmakokinetik Endoxifen

Fulvestrant ist zur Behandlung von rezeptorpositivem metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer Antiestrogentherapie zugelassen. In der endokrinen Ersttherapie des Mammakarzinoms wurde bei hormonrezeptorpositiven Patientinnen eine vergleichbare Effektivität von Fulvestrant und Tamoxifen nachgewiesen. Bei endokrin überwiegend mit Tamoxifen vorbehandelten Patientinnen war Fulvestrant so effektiv wie der Aromatasehemmer Anastrozol (s.u.).

Nebenwirkungen
Tamoxifen:Pro-Drug

Nebenwirkungen einer Therapie mit Fulvestrant sind Hitzewallungen, Übelkeit und gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen, Thrombembolien (selten) und Hautexanthem.

Tamoxifen

Aromatasehemmstoffe

Tamokadin® s. TamoxifenNovaldex® s. TamoxifenEstrogene Mammakarzinom:Tamoxifenunterscheiden sich von Toremifenanderen Fareston® s. ToremifenSteroidhormonen durch die Aromatisierung von Ring A des Steroidgerüstes. Das verantwortliche Enzym ist die Aromatase, ein Cytochrom P450 Enzym (CYP19) mit hoher Spezifität. Dieses Enzym ist in einer ReiheEndoxifen von Geweben (Ovarien, Fett- CYP2D6-Inhibitoren:und Tamoxifen, Kontraindikationund Muskelgewebe, Hirn- und FulvestrantBrustdrüsengewebe)Faslodex® s. Fulvestrant vorhanden und bewirkt die Estrogenrezeptor-AntagonistenUmwandlung der Androgene Mammakarzinom:metastasiertesAndrostendion, Testosteron und Hydroxytestosteron zu den Estrogenen Estron, Estradiol und Estriol. Vor der Menopause sind die Ovarien für die Estrogenproduktion entscheidend, nach der Menopause erfolgt die Synthese hauptsächlich extraovariell vor allem im Fettgewebe. Die Estrogen-Konzentration im Gewebe von Mammakarzinomen kann menopausal die im Plasma um den Faktor 10 übertreffen.
Aminoglutethimid, das jetzt außer Handel ist, war der erste, noch unspezifische Aromatasehemmer, der gleichzeitig die Glucocorticoid- und Mineralocorticoidsynthese (CYP-Enzyme!) hemmte und dadurch zu zahlreichen Nebenwirkungen führte. Die Substanz war offenbar beim Doping in Zusammenhang mit AromatasehemmstoffeBodybuilding beliebt, um die Nebenwirkungen von anabolen Steroiden (Gynäkomastie) zu verhindern.
In den letzten Jahren sind mehrere spezifische Aromataseinhibitoren eingeführt worden. Eine Gruppe leitet sich von Steroiden ab, wie das Formestan und Exemestan (Abb. 35.45). Eine andere Gruppe bilden die nichtsteroidalen Aromataseinhibitoren, wie Letrozol und Anastrozol (Abb. 35.45).
Exemestan
Exemestan (Aromasin®) ist die Weiterentwicklung von Formestan (4-Hydroxyandrostendion), das wiederum auf Androstendion, das physiologische Substrat der Aromatase, zurückgeht.
Exemestan ist ein Suizidinhibitor der Aromatase. Die Substanz bindet ähnlich wie Androstendion an die Aromatase, bleibt aber fest gebunden (Aminoglutethimidkovalente Modifikation) und das Enzym wird irreversibel gehemmt.
Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe wird Exemestan rasch absorbiert. Offenbar tritt ein starker First-Pass-Effekt auf. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 90%. Exemestan wird unter Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert. Die Metaboliten werden renal und biliär ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit liegt bei 24 Stunden.

Indikation und Dosierung

Sämtliche Aromataseinhibitoren einschließlich Exemestan sind ausschließlich für die Therapie des postmenopausalen Mammakarzinoms indiziert. Hier sind offenbar die Aromatasehemmer dem Tamoxifen überlegen.

Dosierung: 25 mg /Tag. Bei dieser Dosierung wird der Serum-Estrogenspiegel um ca. 90% erniedrigt.

Nebenwirkungen

Der Aromataseinhibitor hat keine gestagene oder estrogene Wirkung. Eine eher geringe androgene Wirkung tritt durch 17-Hydroxy-Metaboliten auf, die eine hohe Affinität zum Androgenrezeptor haben. Die Bedeutung ist unklar. Die Nebenwirkungen sind gewöhnlich leicht bis mäßig. Häufig treten Hitzewallungen, Gelenk- und Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Müdigkeit auf. Eine weitere Nebenwirkung ist die Osteoporose (deutlich häufiger als bei Tamoxifen).

Letrozol und Anastrozol
Letrozol (Femara®) und Anastrozol (Arimidex®) sind Triazol-Derivate (Abb. 35.45), die selektiv, kompetitiv und reversibel die Aromatase hemmen. Sie binden über den Triazol-Ring die Häm-Gruppe von CYP19 (Mammakarzinom:postmenopausalesAbb. 35.48, vgl. Azolmykotika und ihre Aromatasehemmstoffe:nichtsteroidaleHäm-Eisen-Koordination bei der CYP-Hemmung) (Abb. 34.56Letrozol).
Pharmakokinetik
Exemestan Anastrozol

Letrozol wird rasch und vollständig nach oraler Gabe aufgenommen. Die Metabolisierung erfolgt über CYP2A6 und CYP3A4. Durch Abspaltung des Triazol-Rings (Abb. 35.49) entsteht dabei ein inaktives Carbinol-Derivat, das weiter glucuronidiert wird. Die Elimination der inaktiven Metaboliten erfolgt primär über die Niere. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 2 Tage.

Anastrozol wird ebenfalls oral angewendet und dabei rasch und vollständig aufgenommen. Es erfolgt eine extensive Metabolisierung durch N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Wie bei Letrozol ist Triazol ebenfalls ein Hauptmetabolit. Die Halbwertszeit beträgt ca. 50 Stunden.

Indikation und Dosierung
Aromasin® s. Exemestan

Wie bei Exemestan (s.o.)

Dosierung: Letrozol 2,5 mg/Tag; Anastrozol 1 mg/Tag.

Nebenwirkungen

Typisch sind Hitzewallungen, Arthralgie, Hypercholesterinämie, Schwitzen, Übelkeit. Ostoeporose tritt offenbar vermehrt auf. Hitzewallungen, Vaginalblutungen und kardiovaskuläre Nebenwirkungen treten bei Aromatasehemmern weniger häufig auf als bei Tamoxifen.

Antikörper, Immunotoxine, Zytokine und hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Die Behandlung von Tumoren wurde im letzten Jahrzehnt durch den Einsatz von Antikörpern, Immunmodulatoren und Zytokinen erweitert.
Therapeutisch verwendet wird eine zunehmende Zahl an "humanisierten" monoklonalen Antikörpern sowie rekombinanteLetrozol Zytokine,Femara® s. Letrozol die ausgeprägte Anastrozolimmunmodulierende oder direkte Arimidex® s. Anastrozolantiproliferative Eigenschaften aufweisen, wie Interferone oder Interleukin-2. Andere rekombinante Zytokine wie z.B. koloniestimulierende Faktoren (CSF) besitzen stimulierende Effekte auf die Hämatopoese und auf Immunzellen. Dazu zählen das Erythropoietin (Epo), der Granulozyten-stimulierende Faktor (G-CSF) und der Granulozyten-/Makrophagen-Letrozol:Pharmakokinetikstimulierende Faktor (GM-CSF). Obwohl diese Faktoren selbst keine Anastrozol:PharmakokinetikAntitumorwirksamkeit zeigen, stimulieren sie ausgeprägt die Regeneration der nach Chemo- oder Radiotherapie toxisch geschädigten Myelopoese des Knochenmarks.

Antikörper

In den letzten Jahren sind zahlreiche monoklonale Antikörper zur Tumortherapie eingeführt worden. Dabei handelt es sich um Antikörper von Maus oder Ratte, um chimäre Antikörper von Maus und Mensch oder um rein humane Antikörper. Bei humanisierten Antikörpern entspricht nur die antigenbindende Region der vom Ursprungstier; bei chimären Antikörpern entsprechen größere Bereiche der variablen Region des Antikörper der vom Ursprungstier. Die Nomenklatur hierfür ist wie folgend:
  • -omab: Antikörper von Maus/Ratte (Beispiel: CatumaxomabAntikörper:monoklonale)

  • -ximabTumortherapie:Antikörper: chimärer Antikörper von Maus und Mensch (Beispiel: Rituximab)

  • -zumab: humanisierter Antikörper, nur die Antigenbindungsstelle ist von der Maus (Beispiel:Trastuzumab)

  • -mumab: rein humaner Antikörper (Beispiel: Ofatumumab).

Nicht in allen Fällen ist der Wirkmechanismus geklärt. Oftmals mögen mehrere molekulare Mechanismen die therapeutische Wirkung bedingen. Bei einigen Wirkstoffen werden die Auslösung einer
  • antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC, "antibody-dependent cellular zytotoxicity"),

  • Komplementaktivierung und komplementabhängigen Zytotoxizität (CDC, "complement-dependent omab\"zytotoxicity")

  • und/oder die Zytotoxizität:antikörperabhängige zelluläredirekte Auslösung von Apoptose als Ursache der CatumaxomabAntitumorwirkung diskutiert.

Bei allen Antikörpern gehören Infusionsreaktionen wie Fieber,ximab Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Blutdruckabfall und RituximabBronchospasmus zumabzu typischen Nebenwirkungen, die in unterschiedlicherTrastuzumab mumabAusprägung auftreten und oftmals von der OfatumumabFreisetzung von Zytokinen ("zytokine release syndrome") abhängen.
Trastuzumab
Zytotoxizität:komplementabhängigeTrastuzumab (Herceptin®) ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der gegen den antikörperabhängige zelluläre ZytotoxizitätWachstumsfaktorrezeptor HER2 (human epidermal growth factor receptor 2; HER2/neu, synonym ErbB2) gerichtet ist. HER2 ist eine Rezeptortyrosinkinase ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity)und wird auf der Plasmamembran von 20-30% der Mammakarzinomzellen überexprimiert, was mit einer schlechten Prognose bei Standard-Chemotherapie einhergeht.
HER2 komplementabhängige Zytotoxizitätgehört zu einer Familie von Wachstumsfaktorrezeptoren, die vier Mitglieder (CDC (complement-dependent cytotoxicity)HER 1-4) aufweist. Typisch für Rezeptortyrosinkinasen erfolgt nach Ligandenbindung eine Dimerisierung und Stimulation der Tyrosinkinase-Aktivität. Durch HER-Rezeptoren werden sowohl der Ras-MAP-Kinase-Weg als auch der Phosphatidylinositol-3-Kinase-AKT/PKB-Signalweg stimuliert und damit Proliferation und Differenzierung reguliert. HER2 zeigt nun die Besonderheit, ohne TrastuzumabLigand zu dimerisieren (auch Heterodimere werden gebildet) und Herceptin® s. TrastuzumabProliferations- sowie Anti-Apoptose-Signale zum Kern zu senden. Es ist somit verständlich, dass die Überexpression von HER2 das Tumorwachstum fördert.
Wirkungsmechanismus
HER2

Trastuzumab bindet an Domäne IV des Wachstumsfaktorrezeptors HER2 (Abb. 35.50). Die folgenden molekularen Mechanismen werden für die therapeutische Wirkung diskutiert.

  • 1.

    Die Antikörperbindung verhindert die Dimerisierung des Rezeptors.

  • 2.

    Der Antikörper verhindert die Abspaltung des extrazellulären Anteils des HER-Rezeptors, was ein zusätzlicher Aktivierungsmechanismus ist.

  • 3.

    Trastuzumab induziert die Endozytose von HER2 und seinen nachfolgenden Abbau.

  • 4.

    Durch Trastuzumab wird eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) gesteigert, die wahrscheinlich über die Antikörperrezeptoren vom Typ FC-γ vermittelt wird.

Pharmakokinetik
HER2/neu

Trastuzumab hat eine Halbwertszeit von 28 Tagen.

Indikationen und Dosierung
ErbB2

Der Antikörper wird sowohl adjuvant als auch beim metastasierten HER2-Rezeptor-überexprimierenden Mammakarzinom angewendet. Für die Therapie ist somit die Bestimmung der Expression von HER2-Rezeptoren notwendig.

Die Gabe von Trastzumab für 1 Jahr führte nach adjuvanter Chemotherapie zu einer zusätzlichen Reduktion der Tumorrezidivrate um ca. 36%19.

Dosierung: Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg und die Erhaltungsdosis bei 3-wöchentlichen Intervallen 6 mg/kg KG.

Trastuzumab ist ebenfalls beim metastasierten Magenkarzinom mit HER2-Überexpression indiziert.19

19

HERA-Studie (NCT00045032)

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen sind Fieber und Schüttelfrost, schwerwiegender sind anaphylaktische Reaktionen mit Bronchospasmus und Atemnot, die insbesondere bei der Erstanwendung auftreten. Besonders bei Patienten, die mit Anthracyclinen vorbehandelt sind, besteht das Risiko einer verstärkten Kardiotoxizität (in ≈ 27%). HER2-Rezeptoren findet man auch am Herzen. Wahrscheinlich ist das Myokard von HER2- Rezeptoren abhängig. Auch eine Knochenmarksuppression kann eintreten.

Trastuzumab-Emtansin
Im Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) wird der monoklonale Antikörper Trastuzumab als Träger verwendet, um den gekoppelten Mitosehemmstoff Emtansin (DM1) selektiv an HER-2 exprimierende Mammakarzinomzellen zu bringen (s.a. Brentuximab Vedotin). Emtansin ist ein Makrolid, das von dem MikrotubuliHER-Rezeptoren:Ras-MAP-Kinase-Weg-Magenkarzinom:metastasiertesInhibitor Maytansin abgeleitet ist (HER-Rezeptoren:AKT/PKB-SignalwegKap. 35.10.6). Eine kürzliche Phase-Trastuzumab:WirkmechanismusIII-Studie zeigte eine signifikante Verlängerung des Trastuzumab:Pharamokinetikprogressionsfreien Überlebens (3 Monate) und des Gesamtüberlebens (6 Monate) nach T-DM1 im Vergleich zur Kombinationstherapie mit dem Tyrosinkinase-TrastuzumabIndikationenInhibitor Lapatinib und Capecitabin beim fortgeschrittenen Mammakarzinom,TrastuzumabDosierung das zuvor mit Trastuzumab und einem Taxan behandelt wurde.
Nebenwirkungen

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie und Störungen der Leberfunktion. Weiter treten häufig Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen auf.

Cetuximab
Mit Cetuximab (Erbitux®) liegt ein weiterer therapeutischer Antikörper vor, der gegen Wachstumsfaktorrezeptoren gerichtet ist. DerKardiotoxizität:Trastuzumab chimäre monoklonale IgG1-Antikörper blockiert den epidermalen Trastuzumab:KardiotoxizitätWachstumsfaktorrezeptor EGFR (synonym HER1).
Wirkungsmechanismus

Cetuximab bindet mit einer 5- bis 10-fach höheren Affinität an HER1 als physiologische Liganden. Er blockiert dadurch die Rezeptoraktivierung durch Liganden, induziert die Endozytose und den Abbau des Rezeptors und führt zu einer antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität.

Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 70-100 Stunden.

Indikationen und Dosierung

Kolorektales Karzinom mit Expression von HER1-Rezeptoren und Wild-Typ-Ras. Karzinome mit mutiertem Ras sind insensitiv, da der Signalweg unterhalb des HER1-Rezeptors bereits durch Ras aktiviert ist. Die Ras-Analyse muss deshalb durchgeführt werden.Weiterhin ist die Substanz indiziert bei Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich. Dosierung: initial 400 mg/m2, danach 1× wöchentlich 250 mg/m2.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind akneartige Hautreaktionen (bei über 80%), Hypomagnesiämie sowie Infusionsreaktionen (Fieber, Schüttelfrost, Schwindel, Atemnot). Mukositis und ein Anstieg der Leberenzyme treten auf.

Panitumumab
Panitumumab (Trastuzumab-EmtansinVectibix®), ein weiterer monoklonaler Antikörper gegen HER1, der komplett als humanes Protein vorliegt. Die Anwendung erfolgt ebenfalls beim kolorektalen Karzinom ausschließlich beim Nachweis von Wild-Typ-Ras (s.o.).
Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 7 Tagen.

Nebenwirkungen

Wie bei Cetuximab kommt es nahezu obligat zu Hautreaktionen und häufig zu Hypomagnesiämie und Infusionsreaktionen. Daneben treten sehr häufig gastrointestinale Beschwerden auf.

Bevacizumab
Bevacizumab (Avastin®) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (93% humane und 7% Maussequenzen), der Cetuximabgegen Erbitux® s. Cetuximabden Endothelwachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor) gerichtet ist. 2004 wurde Bevacizumab zur Therapie des kolorektalen Karzinoms zugelassen.
Wirkungsmechanismus

Der Antikörper bindet VEGF (4 Subtypen sind bekannt) und verhindert dadurch die Interaktion und Aktivierung seiner Rezeptoren VEGF-R1 und VEGF-R2 auf Endothelzellen. Von besonderer Bedeutung ist offenbar VEGF-R2 für die Bildung von neuen Gefäßen. VEGF-Rezeptoren sind Rezeptortyrosinkinasen, die nach Dimerisierung aktiviert werden und unter anderem MAP-Kinase-Signalwege sowie Phosphatidylinositol-3-kinase-PKB/AKT-Signalwege aktivieren. Viele Tumoren exprimieren vermehrt VEGF. Die Neutralisierung von VEGF durch Bevacizumab hat zwei wesentliche Wirkungen. Erstens verhindert es die Neubildung von Gefäßen, die den Tumor versorgen können. Zweitens wird das unorganisierte Gefäßsystem von Tumoren, das weniger funktionsfähig ist, durch Apoptose von Endothelzellen "normalisiert". Hierdurch wird eventuell der Transport von Pharmaka in den Tumor hinein erleichtert.

Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertszeit ist ≈ 20 Tage.

Indikationen und Dosierung

Metastasiertes kolorektales Karzinom, nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Nierenzellkarzinom, Ovarialkarzinom.

Dosierung: 5-10 mg/kg alle 2 Wochen.

Nebenwirkungen

Am häufigsten treten Müdigkeit, Hypertonie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Diarrhö und Proteinurie auf. Häufige gravierende Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Perforationen, Fistelbildung, Wundheilungsstörungen, Thrombembolien und Blutungen sowie Herzinsuffizienz.

Rituximab
Rituximab (kolorektales Karzinom:CetuximabMabthera®) ist ein Wild-Typ-Rasmonoklonaler chimärer IgG1-κ-Antikörper, der gegen das Transmembranprotein CD20 von B-Zellen gerichtet ist. CD20 ist ein PanitumumabDifferenzierungmarker, der in kolorektales Karzinom:metastasiertesbestimmten Phasen der B-Vectibix® s. PanitumumabZell-Entwicklung exprimiert wird. Er wird bereits auf den Lungenkarzinom:nichtkleinzelliges (NSCLC)Vorläuferzellen von B-Zellen (Prä-B-Zellen) bis hin zu reifen B-Zellen exprimiert. Man findet CD20 jedoch nicht auf BevacizumabAvastin® s. BevacizumabPlasmazellen und frühen B-Zell-Vorläufern. 90% der B-Zell-Lymphome besitzen CD20. Die physiologische Rolle von CD20 ist nicht geklärt. Es mag eine Rolle beim Calciumtransport sowie bei der Regulation der B-Zell-Aktivierung und -Proliferation spielen.
Wirkungsmechanismus

Rituximab induziert den Zelltod der Tumorzellen offenbar durch verschiedene Mechanismen.

  • 1.

    Die Bindung des Antikörpers an CD20 aktiviert die Komplementkaskade und komplementabhängige Zytotoxizität.

  • 2.

    Nach Rituximab-Bindung erfolgt über Fcγ-Rezeptoren eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).

  • 3.

    Antikörperbindung mag direkt die Apoptose der B-Zellen induzieren.

Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertszeit ist ≈ 20 Tage.

Indikationen und Dosierung

Indikationen für Rituximab sind Non-Hodgkin-Lymphome, chronische lymphatische Leukämie sowie die schwere rheumatoide Arthritis und die ANCA20

20

ANCA = anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper

-assoziierte Vaskulitis.

Dosierung: bei Monotherapie 375 mg/m2/Woche für 4 Wochen.

Nebenwirkungen

Infusionsreaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Urtikaria sowie schwerwiegende Zytokinfreisetzungsreaktionen mit Hypotension, Bronchospasmus und Angioödem. Tumorlysesyndrom. Lymphopenie, Neutropenie sowie bakterielle und virale Infektionen sind häufig.

Ofatumumab
Ofatumumab (Arzerra®) ist ein weiterer Nierenzellkarzinom:Bevacizumabhumaner Anti-CD20-Antikörper, der extrazellulär an einer anderen Stelle Ovarialkarzinom:Bevacizumabals Rituximab an CD20 bindet.

Indikation ist die chronische lymphatische Leukämie (CLL).

Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)

Nebenwirkungen sind Infusionsreaktionen, Tumorlysesyndrom, Neutropenie und Infektionen.

Ibritumomab-Tiuxetan
Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin®) ist ein rekombinanter muriner Antikörper gegen CD20, der mit dem β-Strahler 90Yttrium markiert ist. Mit Rituximabdem Antikörpern bringt man den Mabthera® s. Rituximabzellzerstörenden reinen β-Strahler (Reichweite 5 mm) spezifisch und nah an die malignen Zellen heran.
Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertszeit liegt etwa bei 28 Tagen.

Indikation
Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)

Indikation ist die Therapie von CD20-positiven Non-Hodgkin-Lymphomen nach Rituximab-Behandlung. Die Rituximab-Behandlung ist notwendig, um zirkulierende CD20-positive B-Zellen zu beseitigen.

Nebenwirkungen

Nebenwirkung ist eine schwere prolongierte Knochenmarksuppression (Nadir 60 Tage) mit Thrombopenie, Leukopenie und Anämie. Infektionen und Blutungen sowie Infusions- und Schleimhautreaktionen treten auf.

Alemtuzumab
Alemtuzumab (MabCampath®) ist ein humanisierter IgG-Antikörper Non-Hodgkin-Lymphome:Rituximabgegen CD52.
Wirkungsmechanismus

CD52 ist ein 21-28 kD-(GPI-Anker)-Glykoprotein, das auf T-, B-, NK-Zellen und auf den meisten B- und T-Zell-Lymphomen exprimiert wird. Es kommt zur komplementabhängigen Zytotoxizität (CDC) sowie zur antikörpervermittelten Zytotoxizität (ADCC) und damit zur Depletion von CD52 exprimierenden Lymphozyten.

Pharmakokinetik
rheumatoide Arthritis:Rituximab

Plasmahalbwertszeit ≈ 6 Stunden initial, dann bis 14 Tage (Elimination nullter Ordnung).

Indikationen und Dosierung
ANCA-assoziierte Vaskulitis:Rituximab

Zugelassene Indikation war bis vor Kurzem die chronische lymphatische Leukämie (CLL). Das Präparat wurde 2012 wohl aus wirtschaftlichen Erwägungen aus dem Handel genommen mit der Intention der neuen Indikation multiple Sklerose.

Dosierung: z.B. 1. Tag 3 mg, 2. Tag 10 mg, 3. Tag 30 mg, dann 3× pro Woche (für 12 Wochen).

Prämedikation: GC, Antihistaminikum (Diphenhydramin 50 mg) und Paracetamol (500 mg).

Nebenwirkungen

Infusionsreaktionen treten auf: Fieber (bei 80%), Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Exanthem, Juckreiz und Dyspnoe. Weiterhin kommt sehr häufig zu einer Myelosuppression (Neutropenie, Thrombopenie). Vermehrt treten Infektionen (Herpes, Pneumonie, Sepsis) auf. Kopfschmerz und Verwirrtheit sind zentrale Nebenwirkungen. Lebendimpfstoffe sollten für 12 Monate nicht gegeben werden.

Catumaxomab
Es handelt sich um einen "trifunktionellen" monoklonalen chimären Ratte/Maus-(IgG2-)Antikörper, derOfatumumab zwei Hälften von unterschiedlichen Antiköpern kombiniert. Arzerra® s. OfatumumabDie eine Antikörperhälfte, die von der Maus stammt, ist gegen das Tumorantigen EPCAM Ibritumomab-Tiuxetan("epithelial cell Zevalin® s. Ibritumomab-Tiuxetanadhesion molecule") gerichtet. Die andere Antikörperhälfte stammt von der Ratte und richtet sich gegen den CD3-Teil des T-Zell-Rezeptors. Das Fc-Fragment, als Non-Hodgkin-Lymphome:Ibritumomab-Tiuxetandritter funktioneller Teil des Antikörpers, bindet Knochenmarksuppression:durch Ibritumomab-Tiuxetanan Fcγ-Rezeptoren von Makrophagen, dendritischen Zellen oder natürlichen Killer(NK)-Zellen (Abb. 35.51).
Wirkungsmechanismus

EPCAM ist ein transmembranäres Glykoprotein, das in die Ca2+-unabhängige Zell-Zell-Adhäsion eingeschaltet ist. Das Protein findet man auf Epithelzellen und ist auf zahlreichen Tumoren (Ovarial-, Kolon-, Ösophaguskarzinom), die vom Epithel abgeleitet sind, stark exprimiert. EPCAM hat Einfluss auf die Zellproliferation und führt zur Hochregulierung von Onkogenen. Weiterhin schwächt es die cadherinabhängige Zelladhäsion. Die Expression von EPCAM ist häufig mit einer schlechten Prognose assoziiert.

CD3 ist Bestandteil des T-Zell-Rezeptor-Komplexes, der aus den T-Zell-Rezeptor-Heterodimeren α und β sowie den CD3-Untereinheiten CD3γ, CD3δ, CD3ε und TCRζ besteht. Catumaxomab bringt trifunktionell T-Zellen (über CD3), Makrophagen/dendritische Zellen/NK-Zellen (über das Fc-Fragment) und die Tumorzelle (über EPCAM) zusammen. Die Immunzellen aktivieren die T-Zellen. Tumorzellen werden dann durch die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), die komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) und Phagozytose abgetötet.

Pharmakokinetik

Plasmashalbwertszeit nach intraperitonealer Infusion beträgt bei großer Streuung ca 2,5 Tage.

Indikationen und Dosierung
Alemtuzumab

Catumaxomab (Removab®) ist bei Karzinomen indiziert, die zu Aszites führen (z.B. fortgeschrittenes Ovarialkarzinom).

Dosierung: vier steigende Dosen werden intraperitoneal gegeben: 10, 20, 50 und 150 μg an den Tagen 0, 3, 7, und 10.

Nebenwirkungen

Im Mittelpunkt steht die Zytokinfreisetzung mit Fieber, Schüttelfrost, Leukozytose und Atemnot. Eine systemische Entzündungsreaktion kann innerhalb von 24 Stunden eintreten. Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen sind häufig. Eine Prämedikation mit Analgetika/Antipyretika/nichtsteroidalen Antiphlogistika wird empfohlen.

Ipilimumab
Ipilimumab (Yervoy®) ist ein MabCampath® s. Alemtuzumabrekombinanter, vollständig humaner Anti-CTLA-4-Antikörper (IgG1κ), der aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters gewonnen wird.
Wirkungsmechanismus

CTLA-4 (Zytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) ist ein transmembranäres Protein von T-Zellen aus der Immunglobulin-Superfamilie. Es ist ein negativer Regulator und hemmt die T-Zell-Aktivierung. Ipilimumab bindet an CTLA-4 und blockiert das inhibitorische Signal von CTLA-4, was zur T-Zell-Aktivierung führt. Es kommt zur Proliferation und Lymphozyteninfiltration in den Tumor und damit zum Tumorzelltod.

Indikation und Dosierung
Aszites:tumorbedingte

Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms.

Dosierung: 3 mg/kg, alle 3 Wochen, insgesamt 4 Dosen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen resultieren direkt aus der erhöhten Immunaktivität. Sehr häufig treten Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Ausschlag, Müdigkeit und Fieber auf. Gastrointestinale Perforationen kommen vor. Diarrhö und immunvermittelte Kolitis können schwerwiegend und lebensbedrohlich sein. Ein Anstieg von Leberenzymen ist häufig, wobei es auch zu tödlichem Leberversagen (< 1%) kommen kann. Schwerwiegende Hautveränderungen treten auf sowie eine immuntoxische Endokrinopathie mit Hypopituitarismus und Hypothyreose und Neuropathie. Die immunabhängigen schweren Nebenwirkungen werden mit systemischer Glucocorticoidgabe therapiert.

Brentuximab Vedotin
Bei diesem Antikörper wird die hohe Spezifität monoklonaler Antikörper für Zielstrukturen genutzt, um einen kleinmolekularen Wirkstoff Catumaxomabselektiv an Tumorzellen heranzubringen.
Wirkungsmechanismus

Der therapeutische Antikörper Brentuximab Vedotin besteht aus drei funktionellen Bestandteilen (Abb. 35.52): einem Antikörper, einem Linker und dem Mikrotubuli-Inhibitor Auristatin (Kap. 35.10). Basis ist ein monoklonaler chimärer (Maus/Mensch) Antikörper gegen das Membranglykoprotein CD30. Der "Linker" besteht im Wesentlichen aus den beiden Aminosäuren Valin und Citrullin. Er ist im Plasma stabil und kann nach Endozytose in Lysosomen leicht gespalten werden.

CD30 gehört zur TNF(Tumor-Nekrose-Faktor)-Rezeptorfamilie, die u.a. eine zentrale Rolle bei der extrazellulär induzierten Apoptoseauslösung spielt. Das Glykoprotein wird besonders bei bestimmten Lymphomen (Hodgkin-Lymphom, anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL), kutanes T-Zell-Lymphom) vermehrt exprimiert. Nach Bindung des Antikörper-Konjugats an CD30 kommt es zur Endozytose und zum Transport in Lysosomen. Hier wird durch lysosomale Proteasen der Linker gespalten und das Auristatin freigesetzt. Auristatin gelang dann in das Zytosol und blockiert die Tubulin-Polymerisation (Abb. 35.23).

Indikationen

Erst kürzlich wurde die Zulassung von Brentuximab Vedotin (Adcetris®) durch die EMA21

21

EMA = European Medicines Agency

für die Indikationen bei rezividiertem, refraktärem Morbus Hodgkin sowie beim anaplastischen großzelligen Lymphom (ALCL) empfohlen.

Nebenwirkungen

Es treten eine sensorische Neuropathie (≈ 40%), Übelkeit, Fieber, Diarrhö, Infusionsreaktionen sowie Neutropenie auf.

Weiterhin sind Fälle einer progressiven multifokalen Leukencephalopathie berichtet worden.

Immunotoxine

Denileukin Diftitox
Denileukin Diftitox (Ontek®) ist ein Immunotoxin, das aus dem Interleukin-2 und der katalytischen Domäne des Diphtherietoxins besteht. ÜberRemovab® s. Catumaxomab den Interleukin-2-Anteil bindet der Wirkstoff an den IL-2-Rezeptor von malignen Lymphomen des T- und B-Zell-Lymphome, maligne:großzellig anaplastische (ALCL)Typs. Diese Tumoren besitzen eine hohe IpilimumabKonzentration an Rezeptoren, die besonders hoch affin (100-fach Yervoy® s. Ipilimumabhöher affin als auf ruhenden T-Zellen) für IL-2 sind. Die Melanom, malignes:IpilimumabCTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) istkatalytische Domäne von Diphtherietoxin ist eine ADP-Ribosyltransferase, die den Elongationsfaktor 2 Brentuximab Vedotinmodifiziert, hierdurch die Proteinsynthese hemmt und apoptotisch wirkt (Adcetris® s. Brentuximab VedotinKap. 36.14.2).

Denileukin Diftitox wird bei bestimmten Typen von Haut-T-Zell-Lymphomen systemisch eingesetzt.

Typische Nebenwirkungen sind allergische Reaktionen und Ödembildung durch das vaskuläre "Leak-Syndrom".

Zytokine

Interleukin-2
Der T-Zell-Hodgkin-Lymphom:Brentuximab VedotinWachstumsfaktor Interleukin-2 (Proleukin®, Aldesleukin, IL-2) ist ein 15-kD-Glykoprotein, das direkt in die durch T-Zellen vermittelte Immunantwort eingeschaltet ist. (Kap. 16.5.1). Das Interleukin bindet spezifisch an IL-2-Rezeptoren und aktiviert zytotoxische T-Lymphozyten und natürliche Killerzellen (NK-Zellen). Weiterhin stimuliert es Denileukin DiftitoxB-Zellen und Makrophagen.
Indikation

Interleukin-2 ist indiziert beim metastasierten Nierenzellkarzinom.

Nebenwirkungen
Zytokine:Tumortherapie

Neben Einschränkung der Nierenfunktion und einer myelotoxischen Wirkung wird bei höheren Dosierungen häufig ein Kapillarlecksyndrom ("capillary leak syndrome") beobachtet. Es treten dabei Störungen der kardiovaskulären Funktionen, von Lungen-, Leber-, Nieren- und neuronalen Funktionen sowie Ödembildung auf. Nephro-, kardio- und myelotoxische Pharmaka verstärken die Nebenwirkungen. Glucocorticoide reduzieren die Wirkung von IL-2.

Interferon-a
Ontek® s. Denileukin DiftitoxInnerhalb der Interferonfamilie spielt neben Interferon-β, das bei der multiplen Sklerose eingesetzt wird, das Interferon-α (INF-α) klinisch eine ADP-Ribosyltransferasebesondere Rolle (Kap. 16.5.1). Verschiedene Isoformen sind von den 17-23-kD-Glykoproteinen bekannt. INF-α ist u.a. zugelassen zur Therapie der Haarzellleukämie, der chronisch myeloischen Leukämie, des malignen Melanoms und des Kaposi-Leak-Syndrom;durch Denileukin DiftitoxSarkoms. INF-α wird ebenfalls bei den chronisch aktiven Hepatitiden B und C eingesetztTumortherapie:Zytokine.
Wirkungsmechanismus
Interleukin-2 (IL-2)

INF-α hat antivirale, immunmodulatorische und antiproliferative Wirkungen. In die Signaltransduktion ist das JAK-STAT-System eingeschaltet (Kap. 1.2.4). Die antiproliferative Wirkung von INF-α wird auf eine Suppression von Protoonkogenen und/oder auf eine Aktivierung von RNAse und einen beschleunigten Abbau von mRNA zurückgeführt. T-Zellen sowie Monozyten/Makrophagen werden aktiviert und MHC-Antigene vermehrt exprimiert.

Präparate
Proleukin® s.Interleukin-2Es stehen verschiedene Präparate (AldesleukinInterferon-a2b, Intron A®; Interferon-a2a, Roferon®)Leukämie:chronisch-myeloische (CML) zur Verfügung, die offenbar keine klinisch relevanten Unterschiede zeigen. Pegylierte Interferon-α-Präparate stehen zur Verfügung, die sich vor allem durch eine veränderte Pharmakokinetik auszeichnen (Kap. 34.18.5).
Nebenwirkungen

Typische Nebenwirkungen sind grippeartige Symptome wie Fieber, Müdigkeit und Gliederschmerzen sowie Blutdruckschwankungen und Ödemneigung. In den ersten 1-2 Wochen nach Therapiebeginn sind diese Symptome besonders stark und können, z.B. durch Paracetamol, deutlich gelindert werden. Daneben treten sehr häufig Knochenmarksuppression, Haarausfall, Diarrhö und Kopfschmerzen auf. Gelegentlich kommt es zu kardiovaskulären Störungen (Hypertonie, Hypotonie) sowie zu Depression und Verwirrtheit.

Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α)
capillary leak-syndrome:Interleukin-2 (IL-2)Interleukin-2 (IL-2):capillary leak-syndromeObwohl kurz nach seiner Entdeckung die zytotoxische Aktivität von TNF-α im Mittelpunkt stand, Interferon-<03B2> (INF-<03B2>)wurde bald klar, dass es sichInterferon-<03B1> (INF-<03B1>) hierbei um einen zentralen Mediator von unterschiedlichen Immun- und Entzündungsprozessen handelt.
TNF-α besteht aus 157 Aminosäuren und ist ein Entzündungsmediator. Er fördert die Bildung von Zytokinen, Kaposi-Sarkom:Interferon-<03B2> (INF-<03B2>)Prostaglandinen und aktiviert B- und T-Zellen. Die Endothelzellproliferation wird gehemmt. TNF-a (Beromun®) wird zur Interferon-<03B1> (INF-<03B1>)Extremitätenperfusion gleichzeitig mit Chemotherapie (Melphalan) und Interferon-<03B1>2bHyperthermie Intron A® s. Interferon-<03B1>2bbei Weichteilsarkomen versuchsweise eingesetzt. Es treten häufig grippeähnliche Interferon-<03B1>2aSymptome sowie Infektionen auf.

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Roferon® s. Interferon-<03B1>2aVon den rekombinanten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren werden in der supportiven Tumortherapie insbesondere G-CSF, GM-CSF und Erythropoietin klinisch eingesetzt.
G-CSF, GM-CSF
GInterferon-<03B1>-Präparate:pegylierte-CSF ("granulocyte colony-stimulating factor") ist ein 20-kD-Glykoprotein. Es verstärkt die Proliferation, Differenzierung und Aktivierung von Progenitorzellen der Granulopoese. Weiterhin kommt es zu einer vermehrten TNF-<03B1> (Tumornekrosefaktor-<03B1>)Freisetzung von Neutrophilen aus dem Knochenmark. Die Tumornekrosefaktor-<03B1> (TNF-<03B1>)antikörperabhängige Zytotoxizität von Neutrophilen soll zunehmen.
GM-CSF ("granulocate-macrophage colony-stimulating factor") ist ein ca. 22-kD-Glykoprotein. Es hat eine vergleichbare Wirkung wie G-CSF, die sich auch auf Makrophagen und Monozyten erstreckt. Es kommt zur Beromun® s. TNF-<03B1>Produktion anderer Zytokine wie TNF-a.
Von G-CSF liegen ein glykosyliertes (MelphalanLenogastrim, Granocyte®) und ein nichtglykosyliertes Präparat (Filgastrim, Neopogen®) sowie dessen pegylierte Form Pegfilgastrim (Neulasta®) vor, vom GM-CSF (Molgramostim, Leukomax®) nur eine nichtglykosylierte Form. Während die Wachstumsfaktoren:hämatopoetischenichtglykosylierten rekombinanten Proteine in Ehämatopoetische Wachstumsfaktoren. coli produziert werden, sind für das glykosylierte Protein Säugetierzellen notwendig.
Pharmakokinetik

Nach subkutaner Gabe beträgt die Plasmahalbwertszeit 3 bis 4 Stunden.

Indikationen

Die Hauptindikation besteht in der Vorbeugung und Behandlung der chemotherapiebedingten Neutropenie. Die Dauer der Neutropenie wird um ca. 20% verkürzt. Weiterhin wird es zur Mobilisierung von Blutstammzellen in das periphere Blut vor geplanter Leukapherese und Stammzelltransplantation eingesetzt. 24 Stunden nach Gabe von G-CSF ist ein signifikanter Anstieg von Leukozyten im Blut feststellbar.

Nebenwirkungen

Es werden häufig Kopf-, Rücken- und Knochenschmerzen angegeben. Grippeähnliche Symptome treten auf. Ausgeprägte Leukozytosen können induziert werden. Wegen einer Proliferation und Differenzierung leukämischer Zellen kann ein myelodysplastisches Syndrom in eine akute myeloische Leukämie übergehen. Die Wirkung von GM-CSF ist weniger proliferationsstimulierend als die von G-CSF, dafür ist die Wirkung als Entzündungsmediator größer.

Erythropoietin
Rekombinantes humanes Erythropoietin (granulocyte colony-stimulating factor:s. G-CSFKap. 32.3) dient der G-CSFVorbeugung und Behandlung einer durch Zytostatika (z.B. bei Platinverbindungen) induzierten Anämie. Erythropoietin steigert die GM-CSFErythropoiese durch Stimulation granulocate-macrophage-colony-stimulating factor s. GM-CSFfrüher Vorläuferzellen sowie durch Induktion der Differenzierung später Vorläuferzellen (Normoblasten). Wichtig vor Beginn einer Therapie ist der Ausschluss anderer möglicher Anämieursachen.
Pharmakokinetik und Dosierung
Anämie:zytostatikainduzierte

Erythropoietin liegt in Form verschiedener Präparate vor, die sich wenig unterscheiden (Epoitin alpha, beta, theta und zeta; z.B. Erypo®, Abseamed®, Silapo®). Es wird subkutan oder intravenös gegeben und hat eine Halbwertszeit von 7-9 Stunden. Üblicherweise wird es 3× pro Woche über 1 Monat angewendet. Darbepoetin alfa, Aranesp®, ist zusätzlich glykosyliert und hat dadurch eine Halbwertszeit von 21 Stunden. Dies ermöglicht die 1× wöchentliche oder 14-tägliche Gabe.

Nebenwirkungen
Lenogastrim

Nebenwirkungen des subkutan applizierten Wachstumsfaktors sind lokale Rötung, allergische Reaktionen, Blutdruckanstieg (insbesondere bei rascher Hämatokritzunahme) und Kopfschmerzen. Studien haben gezeigt, dass die Mortalität bei Tumoren durch Erythropoietin-Therapie auch zunehmen kann.

Thrombopoetische Faktoren
Romiplostin (Nplate®) ist ein PegfilgastrimNeopogen® s. FilgastrimThrombopoetin-Rezeptor-Agonist, der aus der Neulasta® s. Pegfilgastrimhumanen Fc-Domäne von IgG1 und vier Peptidsequenzen besteht, die den Thrombopoetin-Rezeptor (MolgramostimcMPL) stimulieren. Eltrombopag (Revolade®) ist ein kleinmolekularer Agonist am Thrombopoetin-Rezeptor. Beide Substanzen erhöhen die Thrombozytenzahl und sind bislang bei der Immunthrombozytopenie zugelassen. Eine Anwendung bei chemotherapieinduzierter Thrombopenie wird derzeit Tumortherapie:Erythropoietin (EPO)Erythropoietin (EPO):Tumortherapiegeprüft. Auch Interleukin-11 wird bei der Thrombopenie durch Chemotherapie Epoitin zetaeingesetzt (Epoitin alphain den USA zugelassen).
Plerixafor
Epoitin thetaEpoitin betaPlerixafor ist ein Cyclam-Erypo® s. ErythropoietinDerivat, eine zyklische Tetraaza-Verbindung (Abb. 35.53).
Wirkungsmechanismus
Abseamed® s. Erythropoietin

Plerixafor ist ein Antagonist an dem CXCR4-Chemokinrezeptor (SDF-1-Rezeptor), der zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehört. Die Substanz hemmt die Interaktion des physiologischen Liganden SDF-1α ("stromal cell-derived factor 1α") mit dem Rezeptor. SDF-1α ist wichtig für die zielgerichtete Mobilität und Adhäsion von Blutstammzellen im Knochenmarkstroma (s.a. Thalidomid und multiples Myelom). Durch Verhinderung der Bindung werden Leukozyten, einschließlich verschiedener Typen von hämatopoetischen Vorläuferzellen, mobilisiert und in die Peripherie ausgeschwemmt.

Indikation

In Kombination mit G-CSF wird Plerixafor (Mozobil®) zur Mobilisierung von hamatopoetischen Stammzellen in das periphere Blut zur Entnahme und anschließenden autologen Transplantation verwendet.

Nebenwirkungen
Silapo® s. Erythropoietin Darbepoetin alfa

Lokale Reaktionen am Injektionsort sind häufig. Weiter treten Leukozytose und Thrombopenie auf. Gastrointestinale Nebenwirkungen sind Übelkeit und Diarrhö. Kopfschmerzen und Verwirrtheit sowie Arthralgie sind weitere Nebenwirkungen.

Aranesp® s. Darbepoetin alfaPlerixafor könnte durchaus auch Tumorzellen stimulieren und mobilisieren.
Palifermin
Rekombinantes Palifermin (Kepivance®) ist ein N-terminal um 23 Aminosäuren deletierter humanerRomiplostin Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF), der 140 Aminosäuren aufweist. KGF Nplate® s. Romiplostinwirkt thrombopoetische Faktorenals Wachstumsfaktor für Epithelzellen, wird physiologisch von Mesenchymalzellen gebildetThrombopoetin-Rezeptor-Agonist und beschleunigt die Wundheilung.
Indikation

Palifermin wird eingesetzt zur Mukositisprophylaxe bei autologen Stammzelltransplantationen, die eine Hochdosis-Chemotherapie erfordern.

Das Peptid wird intravenös gegeben. Die Anwendung erfolgt jeweils an 3 aufeinanderfolgenden Tagen jeweils vor und nach einer myeloablativen Therapie.

Nebenwirkungen

Am häufigsten treten Veränderungen der Haut und der Schleimhäute auf. Es kommt zur Ödembildung und Mundschleimhauthypertrophie. Hautrötungen und Juckreiz sind sehr häufig. Geschmacksstörungen und Arthralgien treten auf. Erhöhte Amylase- und Lipidwerte wurden festgestellt.

Zelluläre Immuntherapie

Sipuleucel-T
EltrombopagRevolade® s. EltrombopagKürzlich ist mit ImmunthrombozytopenieSipuleucel-T erstmals eine aktive zelluläre Immuntherapie beim metastasierten Prostatakarzinom Interleukin-11 (IL-11):Tumortherapieeingeführt worden.
Wirkungsmechanismus

Bei der Therapie werden zunächst periphere mononukleäre Blutzellen des Patienten durch Leukopherese isoliert. Diese Zellen werden dann für 33-44 Stunden mit einem rekombinanten Fusionsprotein PA 2024 zusammengebracht. Das Fusionsprotein besteht aus dem GM-CSF ("granulocyte-macrophage colony-stimulating factor") und der sauren Prostata-Phosphatase ("prostata acid phosphatase", PAP), die besonders auf Prostatakarzinomzellen exprimiert wird. Dendritische Zellen nehmen das Fusionsprotein auf, prozessieren es und präsentieren es als Antigen auf ihrer Oberfläche. Dieser Ansatz ist das eigentliche Präparat Sipuleucel-T, das nun rückinfundiert wird. Im Patienten aktivieren die antigenpräsentierenden Zellen gezielt T-Zellen, die nachfolgend proliferieren und zytotoxisch gegen die Tumorzellen mit saurer Prostata-Phosphatase wirken.

Nebenwirkungen

Infusionsreaktionen kommen vor mit Übelkeit, Schüttelfrost und Fieber. Prophylaktisch werden Paracetamol und Diphenhydramin gegeben.

Therapeutische Anwendung von Zytostatika

PlerixaforDie Therapie Mukositis:Prophylaxe,maligner Erkrankungen orientiert sich weitgehend an Standards, die SDF-1<03B1> (stromal cell derived factor 1<03B1>)als Konsensus- und Therapieempfehlungen durch klinische Prüfungen validiert wurden. Diese Therapieempfehlungen für maligne PlerixaforErkrankungen Mozobil® s. Plerixaformüssen fortlaufend dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand angepasst werden. Dies bedeutet, dass PaliferminKepivance® s. Paliferminsie immer nur den momentanen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis darstellen und veränderbar sind.
Im folgenden AbschnittKeratinozyten-Wachtumsfaktor (KGF) werden Therapieempfehlungen für wichtige solide Tumoren und Hämatoblastosen exemplarisch dargestellt. Insbesondere ist die derzeitige Mammakarzinomtherapie ausführlicher dargestellt. Dosierungen von Zytostatika werden im Allgemeinen in mg/m2 Körperoberfläche (KOF) angegeben. Diese Angabe soll einen besseren Vergleich bei Therapieschemata Zytostatika:therapeutische Anwendungermöglichen und hatSipuleucel-T sich besonders bei präklinischen Studien mit Immuntherapie:zelluläreunterschiedlichen Tierspezies bewährt.

Mammakarzinom

Adjuvante Therapie
Nach erfolgter chirurgischer Entfernung des Brusttumors wird nach brusterhaltender Therapie nachbestrahlt. Die weitere Therapie (GM-CSFKonsensusempfehlung "St. Gallen 2011") zur Ausheilung der Erkrankung (kurative Therapie) richtet sich nach der Zuordnung der Patientin in eine entsprechende Risikogruppe (Tab. 35.6 und Tab. 35.7).
Es werden drei Risikogruppen unterschieden. Die Kriterien der Zuordnung zur Gruppe mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko sind das Ausmaß des Lymphknotenbefalls, die Primärtumorgröße, der Differenzierungsgrad des Tumors, die Expression des Wachtumsfaktorrezeptors HER2/neu, das Vorliegen einer Gefäßinvasion mit Tumorzellen, der Hormonrezeptorstatus (Östrogen- und Progesteronrezeptoren) und das Alter der Patientin. Entscheidend für das therapeutische Vorgehen sind jedoch der Hormonrezeptorstatus und die HER2/neu-Expression.
Die Wahl der adjuvanten Medikation ist in Tabelle 35.8 aufgeführt. Diese kann aus einer rein endokrinen Therapie, einer ausschließlichen Chemotherapie oder auch einer Kombination beider Verfahren bestehen. Von erheblicher Bedeutung ist der HER2/neu-Status.
  • Bei einer starken Expression des Wachtumsfaktorrezeptors HER2/neu ist die Behandlung mit Trastuzumab (Herceptin®) heute obligatorisch.

  • Bei positivem HormonrezeptorstatusMammakarzinom ist in der Prämenopause die endokrine Therapie mit Tamoxifen angezeigt, diese kann durch den Einsatz von GnRH-Analoga (Buserelin, Goserelin, Leuprorelinacetat) ergänzt werden.

  • In der Postmenopause ist bei Hormonsensibilität der Einsatz von Aromatasehemmern (Letrozol, Anastrozol oder Exemestan) angezeigt. Die derzeitige Empfehlung ist eine Wechsel("Switch"-)Therapie. Nach 2 Jahren Tamoxifen folgt für 3 Jahre der Einsatz eines Aromatasehemmers. Der Einsatz von Hormonen jenseits der 5 Jahre wird derzeit in klinischen Studien untersucht.

  • Die adjuvante Chemotherapie wird heute im Wesentlichen mit folgenden Schemata bestritten: 5-Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid (FEC), wobei Trastuzumab:MammakarzinomEpirubicin auch durch Doxorubicin ersetzt werden kann (FAC), Mammakarzinom:Trastuzumaboder Docetaxel, Herceptin® s. TrastuzumabDoxorubicin, Buserelin:MammakarzinomCyclophosphamid (Mammakarzinom:BuserelinTAC) über Mammakarzinom:GoserelinGoserelin:Mammakarzinominsgesamt 6 Zyklen. Ein weiteres Schema Leuprorelinacetat:Mammakarzinomist Doxorubicin (oder Epirubicin) und Cyclophosphamid, danach Mammakarzinom:LeuprorelinacetatPaclitaxel (AC/T bzw. EC/T), über 4 + 4 Zyklen.

Die adjuvante Therapie des Mammakarzinoms kann eine etwa 30-prozentige relative Risikominderung in Bezug auf die Rückfallverhütung Aromatasehemmstoffe:Mammakarzinombewirken.
Palliative Therapie
Nach Metastasierung ist eine HeilungMammakarzinom:Aromatasehemmstoffe des Mammakarzinom:LetrozolMammakarzinoms nicht Letrozol:Mammakarzinommehr erreichbarMammakarzinom:Anastrozol. Hier geht es um eine Anastrozol:Mammakarzinommögliche Mammakarzinom:ExemestanLebensverlängerung, Exemestan:MammakarzinomSymptombesserung und den Erhalt der Lebensqualität. Bei positivem Hormonrezeptorstatus wird eine endokrine Therapie mit Antiöstrogenen, Aromatasehemmern (hier nur in der Postmenopause) oder Gestagenen durchgeführt. Auch eine stabile 5-Fluorouracil:MammakarzinomErkrankung ist ein Therapieerfolg.
Bei Epirubicin:Mammakarzinomunzureichendem Therapieerfolg ist Cyclophosphamid:Mammakarzinomder Einsatz von Zytostatika gerechtfertigt. Dieser erfolgt als Monotherapie (z.B. mit Epirubicin:MammakarzinomVinorelbin, Gemcitabin oder Doxorubicin) oder auch, Doxorubicin:Mammakarzinominsbesondere bei vorliegendem Leberbefall, als Polychemotherapie (z.B. FAC, Docetaxel:MammakarzinomTAC, CMF). Häufig gelingt es dadurch, Symptome wie Schmerzen, Doxorubicin:MammakarzinomPleuraergüsse oder Aszites zurückzudrängen und Metastasen zu verkleinern. Bei HER2/neu-Cyclophosphamid:MammakarzinomExpression ist der Einsatz von Trastuzumab gerechtfertigt. Bei Therapieversagen unter Trastuzumab ist der Einsatz von Lapatinib, einem kleinmolekularen, "dualen" Tyrosinkinase-Hemmer des EGF- und HER2/neu-Rezeptors, zu erwägen.

Bronchialkarzinom

Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom
Mammakarzinom:adjuvante ChemotherapieLokalisierte Stadien sollten operiert werden. Beim inoperablen lokalen Tumor ist die Strahlentherapie primär zu empfehlen. Bei Fernmetastasierung ist die Chemotherapie (Tab. 35.9) berechtigt. Strahlentherapie nur bei Symptomatik, ggf. auch in Kombination mit Mammakarzinom:palliative TherapieChemotherapie bei Patienten in gutem Allgemeinzustand.
Kleinzelliges Bronchialkarzinom
Aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit, dass zum Zeitpunkt der Diagnose bereits okkulte Fernmetastasen vorhanden sind, ist primär eine Chemotherapie (Tab. 35.10) indiziert. Die Überlebenszeit ohne Therapie beträgt durchschnittlich 8 Wochen, nach erfolgreicher Chemotherapie 12-16 Monate. Heilungen sind die große Ausnahme.
Bei chemotherapiesensiblen Tumoren kommt es in bis zu 50% der Fälle zu einer kompletten Remission. Eine prophylaktische Schädelbestrahlung nach Vollremission kann das Risiko einer ZNS-Metastasierung senken, eine Überlebensverlängerung ist nicht gesichert.

Hodenkarzinom

Seminome
Im Stadium IIC/D (befallene retroperitoneale Lymphknoten > 5 cm bzw. großer, abdominal palpabler Tumor) sowie im Stadium III (Lymphknotenbefall oberhalb des Zwerchfells bzw. hämatogene Metastasierung) ist eine primäre Chemotherapie mit drei bis vier Zyklen nach dem PEB-Schema Bronchialkarzinom:nichtkleinzelligesindiziert. Bei Resttumoren wird eine sekundäre Operation und/oder Strahlentherapie erwogen.
Nichtseminomatöse Hodentumoren
Im Stadium IIA (maximal 5 Lymphknoten, < 2 cm im Durchmesser) und im Stadium IIB (multiple Lymphknoten oder Lymphknoten von 2-5 cm Durchmesser) wird nach Semikastration Bronchialkarzinom:kleinzelligesund retroperitonealer Lymphadenektomie fakultativ eine adjuvante Chemotherapie mit zwei Zyklen nach dem PEB-Schema (Tab. 35.11) durchgeführt. In den Stadien IIC/D und III (s.o.) werden vier Zyklen nach dem PEB-Schema gegeben. Ein Tumorrest wird operativ entfernt. Zur Rezidivtherapie wird häufig das PEI-Schema (Tab. 35.11) eingesetzt. Insgesamt können heute über 90% der metastasierenden Hodenkarzinome durch Chemotherapie geheilt werden.

Kolorektale Tumoren

Adjuvante Therapien
Nach kurativer Operation eines Rektumkarzinoms (ab Stadium T3N+, Invasion der Subserosa und Lymphknotenbefall) sollte eine kombinierte adjuvante HodenkarzinomStrahlen-Chemotherapie (Tab. 35.12) Seminomedurchgeführt werden. Bei fortgeschrittenen sphincternahen Rektumkarzinomen sollte den Patienten grundsätzlich eine präoperative, neoadjuvante Radiochemotherapie mit dem Ziel des Sphinctererhalts angeboten werden (Tab. 35.13)
Nach kurativer Operation eines Kolonkarzinoms (ab Stadium T3N+, s.o.) wird die Kombination Fluorouracil/Folinsäure (Tab. 35.14) eingesetzt (Behandlung über denHodentumoren:nichtseminomatöse Zeitraum von 6 Monaten). Mittlerweile ist als Standard für die adjuvante Chemotherapie beim Kolonkarzinom die Kombinationstherapie mit 5-FU/Folinsäure plus Oxaliplatin (FOLFOX-Schema) etabliert (Tab. 35.15). Als weitere Therapiemöglichkeit ist die Kombination von Capecitabin mit Oxaliplatin (XELOX-Schema) akzeptiert.
Palliative Therapien
Bei hämatogener Metastasierung (Leber, Lunge, Lymphknoten, Knochen) wird heute bei Patienten in reduziertem Allgemeinzustand eine palliative Therapie mit 5-FU begonnen. Zur Wirkungsverstärkung von 5-FU wird Folinsäure dazugegeben (sog. Mayo-Schema). Standardvorgehen für Patienten mit gutem Allgemeinzustand ist heute der Einsatz von kolerektales KarzinomOxaliplatin (im FOLFOX-Schema) oder Irinotecan (FOLFIRI-SchemaRektumkarzinom), die in der Regel mit Fluorouracil und Folinsäure kombiniert werden (Tab. 35.15). Diese Dreifachkombinationstherapien führen zu einer Überlebenszeit von 15-20 Monaten, während das Mayo-Schema lediglich eine Überlebenszeit von 9-12 Monaten ergibt.
Der Angiogenesehemmer Bevacizumab (Avastin®) wird zusammen mit dem FOLFOX-Regime in der Erstlinientherapie eingesetzt. Die EGF-Rezeptor-Antagonisten Cetuximab (Erbitux®) und Panitumumab (Vectibix®) werden zusammen mit Irinotecan angewendet, wenn das FOLFIRI-Regime nicht mehr effektiv ist. Voraussetzung ist allerdings, dass ein Wild-Typ-Ras-Protein vorliegt.

Ovarialkarzinom

Nach einer Primäroperation richtet sich die Chemotherapie nach dem Folinsäure:KolonkarzinomTumorstadium. Bei postoperativer Tumorfreiheit werden vier Kolonkarzinom:FolinsäureZyklen, bei Resttumoren sechs Zyklen einer Mayo-Schema.:KolonkarzinomKombinations-Oxaliplatin:KolonkarzinomChemotherapie verabreicht. Sollte danach der postoperativ gemessene Tumormarker CA-125 noch nicht im FOLFOX-Schema:KolonkarzinomNormbereich Irinotecan:Kolonkarzinomliegen, wird FOLFIRI-Schema:Kolonkarzinomdie Chemotherapie weitergeführt. Standardvorgehen ist die Verabreichung von Cisplatin/Cyclophosphamid (PC-Schema) bzw. Cisplatin/Bevacizumab:KolonkarzinomPaclitaxel (PP-Schema) (Tab. 35.16). Cisplatin kann Kolonkarzinom:Bevacizumabdurch Carboplatin bezüglich Wirksamkeit gleichwertig ersetzt werden.
In Avastin® s. Bevacizumabder Zweitlinientherapie stehen mit Topotecan (Hycamtin®)Cetuximab:Kolonkarzinom und Doxorubicin liposomal (Caelyx®) zwei weitere Medikamente Kolonkarzinom:Cetuximabzur Verfügung. Sind mehr als 6 Monate nach der Erstlinientherapie mit Platin Erbitux® s. Cetuximabvergangen, kann ein Rückfall des Ovarialkarzinoms häufig erneut mit einerPanitumumab:Kolonkarzinom platinhaltigen Therapie erfolgreich behandelt werden.

Magenkarzinom

Kolonkarzinom:PanitumumabNach Gastrektomie und ausgedehnter Lymphadenektomie (Entfernen Vectibix® s. Panitumumabvon Lymphknoten) ist der Wert einer adjuvanten Chemotherapie bislang nicht gesichert. ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5-Fluorouracil) bleibt das bislang am besten untersuchte Ovarialkarzinom:ChemotherapieRegime für die Ovarialkarzinompalliative Therapie (Doxorubicin:liposomalTab. 35.17). Docetaxel kann die Wirksamkeit einer Cisplatin/5-FU-Kombination erhöhen. Cetuximab, ein monoklonaler Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor EGF-R, ist ein vielversprechender Kombinationspartner für weitere Chemotherapie-Regime.

Maligne Lymphome

Multiples Myelom
Die Indikation zur Behandlung des multiplen Myeloms wird nach der Topotecan:OvarialkarzinomTumormasse abgeschätzt. Nur Patienten mit hoher Tumormasse werden behandelt. Hycamtin® s. TopotecanBehandlungsindikation sind darüber hinaus folgende Symptome: Knochendestruktion, Anämie, Hypercalcämie und Verschlechterung der Nierenfunktion.
Durch die Kombination von Melphalan Caelyx® s. Doxorubicin liposomalund Prednison (MP-Schema) mit neuen Wirkstoffen (Thalidomid, Bortezomib oder Lenalidomid) kann die Remissionsrate erhöht werden. Die Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation ist die derzeitige Standardtherapie des multiplen Magenkarzinom:ChemotherapieMyeloms bis zum 70. MagenkarzinomLebensjahr.
Morbus Hodgkin
Der Morbus Hodgkin ist eine chemotherapie- und strahlensensible Erkrankung. Die Heilungschancen liegen bei fortgeschrittenen Stadien bei 60%, bei lokalisierten Stadien bis zu 90%. Die Patienten sollten, wenn möglich, im Rahmen von Studien behandelt werden.
Die Behandlung ist von der Anzahl der befallenen Lymphknoten sowie vom Vorliegen von Risikofaktoren abhängig. Frühe Stadien ohne Risikofaktoren Multiples Myelomwerden derzeit nur bestrahlt. Fortgeschrittene Stadien bzw. frühe Stadien Multiples Myelom:Chemotherapiemit Risikofaktoren (großer Mediastinaltumor, extranodaler Lymphome, maligneBefall, Lymphome, maligne:Chemotherapiedeutlicher Milzbefall, hohe BSG [Blutsenkung], drei oder mehr befallene Lymphknotenareale) werden primär zytostatisch behandelt (Tab. 35.18), wobei sich die Anzahl der Therapiezyklen nach dem Ausmaß des Lymphknotenbefalls und den Risikofaktoren richtet. Dazu erfolgt eine anschließende Melphalan:multiples MyelomBestrahlung.
Hoch maligne Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)
Prednison:multiples MyelomGrundsätzlich ist bei hoch malignen NHL wegen der ausgeprägten Tendenz zur Disseminierung und zum Rezidiv auch bei frühen Stadien eine primäre Chemotherapie (meistens nach dem CHOP-Schema, Tab. 35.19) indiziert, die im Einzelfall durch eine Strahlentherapie ergänzt werden kann. Eine Kombinations-Induktionstherapie (CHOP + Rituximab) ist der alleinigen Chemotherapie überlegenHodgkin-Lymphom. Im ersten Rezidiv ist die Hochdosistherapie mit peripheremHodgkin-Lymphom:Chemotherapie Stammzellsupport eine akzeptierte Behandlungsoption.
Niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome
Niedrig maligne NHL werden meist erst im generalisierten Erkrankungsstadium diagnostiziert (Non-Hodgkin-Lymphome:hoch malignetypisches Beispiel: chronische lymphatische Leukämie, CLL). Sie sind nur in frühen Stadien (nodulär, lokal begrenzt) durch eine Strahlentherapie kurativ zu behandeln. In fortgeschrittenen Stadien wird palliativ mit Chemotherapie (auch in Kombination mit Strahlentherapie) behandelt (Tab. 35.20).

Chronische Leukämien

Chronische lymphatische Leukämie (B-CLL)
Bei rascher Progredienz, großen Lymphomen und/oder HepatoNon-Hodgkin-Lymphome:niedri maligne-/Splenomegalie wird eine Non-Hodgkin-Lymphome:hoch maligneChemotherapie nach dem Knospe-Schema (Tab. 35.20, alternativ: CHOP-Schema) durchgeführt. Bei neueren Therapieschemata werden erfolgreich die Purinanaloga Fludarabin oder Cladribin sowie Bendamustin und Rituximab eingesetzt. Eine bei CLL vorkommende autoimmunhämolytische Anämie oder Autoimmunthrombopenie wird mit Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)Corticosteroiden behandelt. Jüngere Patienten mit B-CLL können mit Hochdosis-Chemotherapie und Stammzelltransplantation in spezialisierten Zentren Non-Hodgkin-Lymphome:niedrig malignepotentiell kurativ therapiert werden.
Haarzellleukämie
Therapeutische Zurückhaltung ist bei dem niedrig malignen Lymphom bei fehlenden Symptomen und wenig beeinträchtigtem Blutbild indiziert. Indikation zur Therapie ist die frühe Progression mit wiederholten Infekten, B-CLL:ChemotherapieTransfusionsbedürftigkeit, Hepato-/Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)Splenomegalie. Cladribin ist die effektivste Substanz und wird heute in der Primärtherapie eingesetzt. Pentostatin zeigt eine vergleichbare Wirksamkeit wie Interferon-α. Cladribin verursacht ein erhöhtes Infektrisiko mit länger andauernder Immunsuppression Knospe-Schema:B-CLLund Abfall der CD4+- und CD8+-Lymphozyten.
Chronische myeloische Leukämie (CML)
CHOP-Schema:B-CLLEine Therapie mit dem Abl-Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib (Glivec®) führt bei den meisten Patienten mit Fludarabin:B-CLLchronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase zu Cladribin:B-CLLeiner ausgezeichneten und lang Bendamustin:B-CLLanhaltenden Remission mit einer geringen Rate an Rituximab:B-CLLNebenwirkungen und repräsentiert derzeit den Standard in der Initialbehandlung der CML. Bei fortgeschrittener CML sind Remissionen unter Imatinib nur von kurzer Dauer. Die hier beobachtete Resistenz gegenüber Imatinib ist häufig mit Mutationen der Bcr-Abl-Kinase-Domäne vergesellschaftet. HaarzellleukämieAbl-Kinase-Inhibitoren der zweiten Generation Cladribin:Haarzellleukämiewie Dasatinib oder Nilotinib Leukämie:chronisch-myeloische (CML)zeigen einen anderen Bindungsmodus an die Bcr-Abl-Kinase-Domäne und sind damit in der Lage, häufig beobachtete Imatinib-Pentostatin:HaarzellleukämieResistenzmutationen zu durchbrechen. Klinische Studien zeigen die Wirksamkeit dieser neuen Substanzen bei Imatinib-resistenter CML. Aufgrund der möglichen Langzeitremissionen der CML durch Imatinib und deren Analoga ist die bislang alleinige kurative Therapiemöglichkeit, die allogene Stammzelltransplantation, erneut auf dem Prüfstand.

Akute Leukämien

Leukämie:chronisch-myeloische (CML)Es handelt sich um hoch maligne Erkrankungen, die unbehandelt in kurzer Zeit zum Tod führen. Imatinib:Leukämie, chronisch-myeloische (CML)Bei der Therapie der akuten Leukämien sind Leukämietyp, begleitende Organerkrankungen, prognostische Faktoren sowie Glivec® s. ImatinibVerfügbarkeit eines Knochenmarkspenders zu berücksichtigen. Ziel der Zytostatikatherapie ist die weitgehende Vernichtung aller Leukämiezellen (sog. Induktionstherapie). Nach Erreichen einer kompletten Remission wird eine Konsolidierungs- oder Intensivierungstherapie mit dem Ziel durchgeführt, auch nicht nachweisbare Leukämiezellen (minimale Resterkrankung) zu Nilotinib:Leukämie, chronisch-myeloische (CML)vernichten. Die Einteilung erfolgt in lymphatische und nichtlymphatische (myeloische) Leukämien nach morphologischen, zytochemischen, immunologischen und molekulargenetischen Kriterien. Die Prognosebeurteilung (Therapiewahl) erfolgt nach zyto- und Leukämie:akutemolekulargenetischer Diagnostik sowie der Immunphänotypisierung.
Akute lymphatische Leukämie (ALL)
Die Zellmorphologie wird durch Ausstriche aus Knochenmark und peripherem Blut bestimmt. Aus therapeutischen Gründen ist eine Stammzelltransplantation:Leukämie, chronisch-myeloische (CML)Immunphänotypisierung zwingend. Die Therapie der ALL sollte spezialisierten Zentren vorbehalten sein. Festgelegte Therapieelemente im Rahmen von Therapiestudien sind die Induktion, Reinduktion, Konsolidierung, Stammzelltransplantation (SZT), Leukämie:akuteErhaltung und ZNS-Prophylaxe. Eine risikoadaptierte Therapie erfolgt nach klinischen, hämatologischen und zyto- bzw. molekulargenetischen Kriterien. Allogene SZT mit Familien- oder Fremdspender erfolgt in 1. Remission bei Patienten mit Hochrisiko und Höchstrisiko. Bei fehlendem Spender erfolgt eine autologe SZT in 1. Remission. Bei allen Patienten in 2. Remission besteht Leukämie:akutedie Indikation zur SZT. Die Chemotherapien für Patienten mit Standard-, Leukämie:akuteHoch- und Höchstrisiko erfolgen differenziell im Rahmen von Studienprotokollen (s.a. www.kompetenznetz-leukaemie.de).
Akute myeloische Leukämie (AML)
Voraussetzung der Therapie ist die Charakterisierung der "Blasten" (myeloische Vorläuferzellen verschiedener Reifungsstadien) aus dem Knochenmark und peripheren Blut, Differenzierung der AMl nach morphologischen Kriterien, Zytogenetik und molekulargenetischen Untersuchungen zur Festlegung prognostischer Faktoren.
Die Therapie der AMl sollte spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben. Die Induktionstherapie hat zum Ziel, eine komplette Remission zu erreichen. Danach erfolgt eine Risikoklassifizierung der Patienten bis 65 Jahre nach Ansprechen (Remission) und Risikogruppen (zytogenetischer Karyotyp) in niedriges, intermediäres und hohes Risiko. Die sich anschließende Konsolidierungstherapie dient der weiteren Reduktion des Leukämie:akutemalignen Klons und besteht in der Regel aus der Gabe von zwei weiteren Leukämie:akuteChemotherapiezyklen. Die Intensivierung erfolgt entsprechend der Risikosituation entweder mit hoch dosierter Chemotherapie, familiär-allogener oder fremdallogener Transplantation. Die Therapieprotokolle zur Behandlung der AMl sind unter www.kompetenznetz-leukaemie.de einsehbar.

Stammzelltransplantation

Allogene Stammzelltransplantation
Bei der allogenen Stammzelltransplantation werden pluripotente hämatopoetische Stammzellen von einem gesunden Spender auf den Empfänger übertragen. Die Stammzellen können aus Knochenmark, peripherem Blut oder Nabelschnurblut entnommen werden. Es wird zunächst eine Konditionierung mit myeloablativer hoch dosierter Chemotherapie und/oder Ganzkörperbestrahlung durchgeführt. Nach der anschließenden Transplantation ist der Erfolg der Behandlung u.a. auch von der immunologischen Reaktion von Spenderlymphozyten im Transplantat gegen die maligne Erkrankung abhängig: Graft-versus-Malignancy(GVM)-Effekt. Die zytostatische Therapie bewirkt die weitgehende Reduktion des malignen Klons, während der GVM-Effekt für die langfristige Verminderung der Rezidivrate verantwortlich zu sein scheint. So kommt es nach kompletter T-Zell-Depletion des Transplantats zu einer deutlich höheren Rezidivrate. Der GVM-Effekt führt z.B. im Rezidiv der CML nach allogener Stammzelltransplantation durch Transfer von immunologisch aktiven Spenderlymphozyten bei über der Hälfte der Patienten zum Erreichen einer kompletten Remission. Der Einsatz der allogenen Stammzelltransplantation stellt eine wichtige therapeutische Option bei der Behandlung von AMl, ALL, myelodysplastischen Syndromen, Stammzelltransplantationmyeloproliferativen Syndromen sowie speziellen Formen hoch maligner Lymphome darStammzelltransplantation:allogene.
Autologe Stammzelltransplantation
Bei der autologen Stammzelltransplantation werden zunächst körpereigene pluripotente hämatopoetische Stammzellen aus dem peripheren Blut gewonnen. Dies geschieht nach Standard-Chemotherapie und dem anschließenden Einsatz hämatopoetischer Wachstumsfaktoren (G-CSF, "granulocyte colony-stimulating factor") mittels Leukapherese. Es folgen eine Hochdosis-Chemotherapie und die anschließende Rücktransfusion der gewonnenen Stammzellen (Abb. 35.54). Die Gewinnung einer ausreichend hohen Zahl hämatopoetischer Stammzellen ist dabei Voraussetzung. Die vorgeschaltete konventionelle Chemotherapie soll sicherstellen, dass die Tumorerkrankung ausreichend gut auf eine zytotoxische Therapie anspricht. Das Stammzellpräparat kann allerdings durch autologe Tumorzellen kontaminiert sein; dies schließt das Risiko einer Retransplantation des Malignoms mit ein. Daher werden derzeit verschiedene Verfahren der Ex-vivo-Abreicherung des Stammzellpräparats von autologen Tumorzellen untersucht ("Purging"-Verfahren). Mögliche Anwendungen der autologen Stammzelltransplantation sind die AMl, ALL, CML, NHL, Plasmozytom sowie bestimmte Formen von chemosensiblen Keimzelltumoren.

Supportive Therapien

Stammzelltransplantation:autologeDie supportive Therapie wurde in der Vergangenheit als ein Stiefkind der Onkologie angesehen. Primär standen Aspekte wie Ansprechen, Rezidivrate, Überleben oder progressionsfreie Zeit im Mittelpunkt der Therapie. In den letzten Jahren hat sich hier aus zwei Gründen ein Wandel Wachstumsfaktoren:hämatopoetischevollzogen: Effektive Therapien, die nebenwirkungsreich sind, erfordern supportive hämatopoetische WachstumsfaktorenTherapiemaßnahmen. Andererseits wird der Bedeutung der Lebensqualität eine immer stärkere Aufmerksamkeit gewidmet, dies insbesondere in der palliativen Therapie von Krebserkrankungen (Tab. 35.21).
  • Im Rahmen supportiver Maßnahmen kommt der Prophylaxe bzw. Behandlung von Übelkeit und Erbrechen eine hohe Bedeutung zu. Nachdem durch die Entwicklung der 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Ondansetron) Anfang der 1990er-Jahre ein Durchbruch in der antiemetischen Therapie gelang, wurde die Therapie durch die Einführung der Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant) weiter verbessert. Durch die Kombination von 5-HT3- und Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten in Verbindung mit Dexamethason lassen sich Übelkeit und Erbrechen bei bis zu 90% der Patienten verhindern.

  • Die Anämie ist eine häufige Tumortherapie:supportiveNebenwirkung in der Onkologie. Sie ist nicht nur therapieassoziiert. Ursächliche Faktoren sind mangelnde Erythropoietinproduktion, inadäquate Eisenverwertung, verkürzte Erythrozytenüberlebenszeit, Blutverlust, Hämolyse sowie Knochenmarkinfiltration. Die Therapie besteht neben der möglichen Beseitigung ursächlicher Noxen in der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten oder in der subkutanen Applikation von Erythropoietin. Erythropoietin fördert die Zellproliferation. Eine Begünstigung der Übelkeit:TumortherapieTumorproliferation durch Erbrechen:TumortherapieErythropoietin wurde allerdings in mehreren Studien berichtet. Patienten sollten über Tumortherapie:Übelkeitdiese Datenlage informiert werden.

  • Die Neutropenie ist Tumortherapie:Erbrechenmeist therapieassoziiert und erfordert in den ausgeprägten Fällen, insbesondere nach aggressiver Chemo-/Strahlentherapie, eine Behandlung mit den hämatopoetischen Wachstumsfaktoren G-CSF und/oder GM-CSF. Grad-III- und -IV-Neutropenien (1.000-500/μl bzw. < 500/μl) sind mit einer hohen Mortalität assoziiert, insbesondere bei Auftreten von Fieber bzw. Infektionen.

  • Die therapieassoziierte Thrombopenie ist aufgrund der einhergehenden Blutungsneigung eine potentiell lebensbedrohliche Nebenwirkung. Therapeutisch Anämie:TumortherapiestehtTumortherapie:Anämie die Gabe von Thrombozytenkonzentraten zur Verfügung. Indikation zur Transfusion sind das Vorliegen von Blutungszeichen, Thrombozyten < 10.000/μl oder < 20.000/μl bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. Substanzen wie Romiplostin und Eltrombopag werden derzeit für die Indikation einer Chemotherapie-induzierten Thrombopenie geprüft.

  • Schmerzen stehen bei Tumorpatienten oft im Vordergrund. Daher ist neben der Beseitigung ursächlicher Faktoren, z.B. durch Neutropenie:TumortherapieStrahlentherapie von Knochenmetastasen, die systemische Tumortherapie:NeutropenieSchmerztherapie vordringlich. Die Schmerzanamnese ist grundlegend für die nachfolgende Therapie. Begleiterscheinungen der Schmerztherapie wie Übelkeit und Erbrechen sowie Obstipation (z.B. bei Opioiden) müssen bedacht und mitbehandelt G-CSF:Neutropeniewerden. Bei 90%GM-CSF:Neutropenie der Patienten lassen sich Tumorschmerzen durch eine orale Therapie ausreichend Thrombopenie:Tumortherapiereduzieren. Die Schmerztherapie orientiert sich an dem Stufenplan Tumortherapie:Thrombopenieder WHO (Abb. 7.7). Nach diesem Schema beginnt die Therapie auf Stufe I mit peripher wirkenden, nichtopioidhaltigen Analgetika (z.B. Diclofenac, Ibuprofen oder Paracetamol). Eine frühzeitige Kombination mit Antidepressiva ist möglich. Die Ausweitung auf Stufe II mit schwach wirksamen Eltrombopag:ThrombopenieOpioidanalgetika (z.B. Dihydrocodein, Tilidin/Naloxon, Tramadol) sollte Thrombopenie:durch Eltrombopagfrühzeitig vorgenommen werden. Eine Kombination von opioidhaltigen und nichtopioidhaltigen Analgetika ist möglich. In Stufe III der Schmerztherapie Thrombopenie:durch Romiplostinwerden stark wirksame Opioide, z.B. Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Romiplostin:ThrombopenieFentanyl, Buprenorphin und L-Methadon eingesetzt. Als Ko-Analgetika werden Bisphosphonate (Kap. 31.2.2) erfolgreich bei Schmerzen durch Knochenmetastasen, Dexamethason bei Nervenkompression und Amitriptylin bzw. Carbamazepin bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt. Zur Schmerztherapie:TumortherapieProphylaxe von Komplikationen durch Knochenmetastasen (z.B. Tumortherapie:Schmerztherapiepathologische Frakturen) werden ebenfalls Bisphosphonate und Denosumab, ein monoklonaler humaner Antikörper gegen den Osteoklasten-aktivierenden Liganden RANKL (Kap. 31.2.2), eingesetzt.

  • Weitere Beispiele für eine supportive Therapie sind die Behandlung von Fieber und Infektionen (bei Neutropenie!) mit Antibiotika, die Therapie erhöhter Harnsäureproduktion bei Tumorlyse durch Allopurinol (Kap. 24.4.1) oder durch Gabe eines Enzyms (Rasburicase) (Kap. 24.4.4), das die Harnsäure abbaut, die Behandlung von Diarrhö durch Loperamid (Kap. 23.4.3), die Thromboseprophylaxe (Heparin), die Anwendung von Mesna zur Verhinderung einer hämorrhagischen Zystitis (bei Cyclophosphamid und seinen Analoga), der Einsatz von Amifostin zur Verhinderung einer kumulativen Nephrotoxizität bei Platinverbindungen sowie der Einsatz von Bisphosphonaten bei tumorinduzierter Hypercalcämie.Bisphosphonate:KnochenmetastasenKnochenmetastasen:BisphosphonateBisphosphonate:HyperkalzämieHyperkalzämie:tumorinduzierte

Weiterführende Literatur

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Fulda and Debatin, 2006

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Hanahan and Weinberg, 2011

D. Hanahan R.A. Weinberg Hallmarks of cancer: the next generation Cell 144 2011 646 674

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