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B978-3-437-42523-3.00009-9

10.1016/B978-3-437-42523-3.00009-9

978-3-437-42523-3

Sevofluran\"\iIsofluran\"\iDistickstoffmonoxid (N2O)\"\iDesfluran\"\iStrukturformeln gängiger Inhalationsanästhetika:Strukturformeln\"\iInhalationsanästhetika.Xenon\"\i

Schematische Darstellung der technischen Voraussetzungen für eine kontrollierte Anwendung von Inhalationsanästhetika. Inhalationsanästhetika:Anwendung

Zeitverlauf des Verhältnisses von Partialdruck in der Alveolarluft und im Inspirationsgemisch für Inhalationsanästhetika:PartialdruckInhalationsanästhetika.

Der Quotient „Partialdruck im Residualvolumen (Alveolarluft)/Partialdruck im Inspirationsgemisch“ steigt umso schneller an, je geringer die Löslichkeit des Inhalationsanästhetikums im Blut ist.

(nach Yasuda N. et al., 1991)

Konzentrationsabfallzeit:bedeutsame Bedeutsame Konzentrationsabfallzeit“ zum Erreichen einer 80-prozentigen und 90-prozentigen Abnahme des alveolären Partialdrucks.

Inhalationsanästhetika:KonzentrationsabfallzeitUnter der Voraussetzung, dass eine 80-prozentige Abnahme des alveolären Partialdrucks notwendig ist, damit der Patient erwacht, ist die Aufwachzeit nur für Isofluran von der vorausgegangenen Anästhesiedauer abhängig, nicht jedoch für Sevofluran und Desfluran (linke Abbildung). Falls der alveoläre Partialdruck um 90% gesenkt werden muss, verzögert sich das Erwachen nach Isofluran und Sevofluran mit zunehmender Dauer der vorangegangenen Anästhesie, während das Erwachen aus einer Desfluran-Anästhesie kaum beeinträchtigt ist.

(rechte Abbildung; modifiziert nach J. M. Bailey)

MAC-Wert:Inhalationsanästhetika Inhalationsanästhetika:MAC-Wert Bestimmung der minimalen alveolären Anästhetikakonzentration (MAC).

Der obere Teil des Diagramms gibt die Reaktion von Patienten in Narkose wieder. Die senkrechten Striche über der Horizontalen bedeuten positive Schmerzreaktion auf eine Testinzision (jeder Strich ist ein Patient); Striche nach unten bedeuten demgegenüber keine Reaktion.

Gruppe A = Halothan:MAC-WertHalothan-Sauerstoff-Gemisch

Gruppe B = Halothan-Sauerstoff-Gemisch nach Vorbehandlung mit Morphin (8–15 mg s.c., ca. 90 min vor der Inzision)

Gruppe C = Halothan in einem Gemisch aus 30 Vol.-% Sauerstoff und 70 Vol.-% Distickstoffmonoxid

Im unteren Teil des Diagramms ist der prozentuale Anteil der Patienten mit einer positiven Reaktion auf den Schmerzreiz in Abhängigkeit von der angewendeten Halothankonzentration dargestellt. Ausgehend von der niedrigsten Anästhetikakonzentration in der entsprechenden Versuchsgruppe (A, B bzw. C) ist jeweils für mindestens vier Patienten mit einheitlicher Reaktion auf den Schmerzreiz der Mittelwert der Halothan-Konzentration berechnet und im Diagramm eingetragen.

(modifiziert nach E. I. Eger bzw. L. Quasha)

Darstellung der MAC-Werte für Isofluran unter verschiedenen Reizen

Isofluran:MAC-WertDer obere Teil des Diagramms gibt die Reaktion von Patienten unter Isofluran-Narkose wieder. Die senkrechten Striche über der Horizontalen bedeuten positive Schmerzreaktion auf einen Stimulus (jeder Strich ist ein Patient); Striche nach unten bedeuten demgegenüber keine Reaktion. Im unteren Teil des Diagramms ist die Wahrscheinlichkeit für eine fehlende Reaktion auf einen Stimulus (z.B. Intubation, Hautschnitt) in Anhängigkeit von der Isofluran-Konzentration dargestellt. Für verschieden starke Reize ergeben sich unterschiedliche MAC-Werte.

(modifiziert nach A. M. Zbinden)

Strukturformeln gängiger Injektionsanästhetika:Strukturformeln\""\Injektionsanästhetika.Thiopental\""\Propofol\""\Methohexital\""\Ketamin\""\Etomidat\""\Dexmedetomidin\""\

Verteilung von Thiopental:GewebeverteilungThiopental in verschiedenen Geweben in Abhängigkeit von der Zeit nach einer einmaligen i.v. Injektion.

Der Kurvenverlauf wurde anhand der Verteilungsräume für den Menschen berechnet und durch Einzelmessungen überprüft.

Kontextsensitive HalbwertszeitHalbwertszeit:kontextsensitive von Injektionsanästhetika:kontextsensitive HalbwertszeitInjektionsanästhetika und injizierbaren BenzodiazepineBenzodiazepine:Injektionsanästhetikan.

Je flacher die Kurve ist, d.h. je kleiner die kontextsensitive Halbwertszeit ist, desto geeigneter ist die Substanz für eine Langzeitapplikation. (Miller R. D. 2005)

Physikalische und pharmakologische Eigenschaften von InhalationsanästhetikaXenon:physikalische EigenschaftenVerteilungskoeffizient:InhalationsanästhetikaSevofluran:physikalische Eigenschaftenminimale alveoläre Anästhetikakonzentration s. MAC-WertMetabolisation/Metabolisierung:InhalationsanästhetikaMAC-Wert:InhalationsanästhetikaIsofluran:physikalische EigenschaftenInhalationsanästhetika:physikalische EigenschaftenHalothan:physikalische EigenschaftenEnfluran:physikalische EigenschaftenDistickstoffmonoxid (N2O):physikalische EigenschaftenDesfluran:physikalische Eigenschaften

Tab. 9.1
Substanz Verteilungskoeffizient1 MAC2 (Vol.-%) Siedepunkt3 (°C) Dampfdruck4 (mmHg) Metabolisierungsrate (%)
Blut/Gas Gewebe/Blut
Gehirn Fett
Halothan 2,3 2,9 51 0,8 50,2 243 20
Enfluran 1,8 1,4 36 1,6 56,5 175 2,5-8,5
Isofluran 1,4 2,6 45 1,2 48,5 250 < 0,2
Desfluran 0,45 1,3 27 6,0 22,8 664 0,02
Sevofluran 0,65 1,7 48 2,0 58,5 160 3–5
Distickstoffmonoxid 0,47 1,1 2,3 1045 –88,5 Gas 0,004
Xenon 0,12 70 –107,1 Gas 0

1

bei 37 °C

2

MAC = minimale alveoläre Anästhetikakonzentration des Erwachsenen (in reinem Sauerstoff)

3

bei 760 mmHg

4

bei 20 °C

5

theoretischer Wert (s.u.)

Pharmakokinetische Eigenschaften von InjektionsanästhetikaThiopental:PharmakokinetikPropofol:PharmakokinetikMethohexital:PharmakokinetikKetamin-Racemat:PharmakokinetikInjektionsanästhetika:PharmakokinetikEtomidat:Pharmakokinetik

Tab. 9.2
Substanz Thiopental Methohexital Etomidat Propofol Ketamin-Racemat
Einleitungsdosis (mg/kg KG) 3–5 1–2 0,15–0,3 1,5–2,5 1–2
gebräuchliche Konzentrationen (%) 2,5–5,0 1–2 0,2 1–2 1–5
Wirkungsbeginn (s) 20–30 20 30–40 30–40 30
Wirkdauer bei einmaliger Injektion (min) 6–8 5–7 3–5 5–8 10–15
Plasmaproteinbindung (%) 80–90 70–85 72–78 98 27
Verteilungsvolumen (L/kg KG) im Gleichgewichtszustand 2,3±1,0 2,2±0,7 2,5±2,2 2,3±2,2 3,1±0,4
Eliminationshalbwertszeit (h) 11,5±6,0 3,9±2,1 2,9±2,2 1,8±2,8 3,0±0,5
Plasmaclearance (mL/kg KG/min) 3,4±0,5 10,9±3,0 17,9±3,0 30,0±8,0 19,1±4,6

Narkose – Inhalations- und Injektionsanästhetika

K. Engelhard

C. Werner 1

  • 9.1

    Inhalationsanästhetika241

    • 9.1.1

      Pharmakokinetik242

    • 9.1.2

      Pharmakodynamik246

    • 9.1.3

      Halogenierte Kohlenwasserstoffe248

    • 9.1.4

      Anorganische Inhalationsanästhetika251

  • 9.2

    Intravenöse Anästhetika252

    • 9.2.1

      Wirkdauer252

    • 9.2.2

      Wirkintensität253

    • 9.2.3

      Barbiturate253

    • 9.2.4

      Etomidat255

    • 9.2.5

      Propofol256

    • 9.2.6

      Ketamin257

    • 9.2.7

      Dexmedetomidin259

    • 9.2.8

      Injizierbare Benzodiazepine259

1

Auf der Grundlage des Kapitels von H. P. Büch und U. Büch in der 8. Auflage und von H. Ensinger in der 9. Auflage

NarkoseNarkose oder Allgemeinanästhesie s. NarkoseAllgemeinanästhesie ist ein medikamentös induzierter Zustand, der mit Bewusstseinsverlust und einer anterograden Amnesie des Patienten gegenüber unangenehmen diagnostischen oder therapeutischen Eingriffen einhergeht. Darüber hinaus können einige hierzu verwendete Allgemeinanästhetika eine Schmerzausschaltung (Analgesie), eine Dämpfung der vegetativen Funktionen und eine Muskelentspannung (Muskelrelaxierung) verursachen. Die erforderliche Tiefe der durch die Allgemeinanästhetika induzierten Narkose richtet sich nach der Intensität des Stimulus (z.B. Koloskopie vs. Hautschnitt vs. Sternotomie). Die Narkosetiefe wird vom Anästhesisten auf der Basis von Erfahrung, hämodynamischer Parameter und ggf. Ableitung hirnelektrischer Signale angepasst.

Entsprechend der Applikationsweise unterscheidet man zwei Gruppen von Anästhetika:AllgemeinanästhetikaAllgemeinanästhetikaAllgemeinanästhetika:

  • InhalationsanästhetikaInhalationsanästhetika: Sie werden hauptsächlich zur Aufrechterhaltung der Narkose eingesetzt. Eine Narkoseeinleitung mit Inhalationsanästhetika wird nur in der Kinderanästhesie durchgeführt. Die Zufuhr der Inhalationsanästhetika erfolgt mit dem Inspirationsgasgemisch über die Lunge, die Elimination erfolgt überwiegend ebenfalls über die Lunge durch Rückatmung.

  • InjektionsanästhetikaInjektionsanästhetika: Zu den injizierbaren Anästhetika zählen Hypnotika (Barbiturate, Etomidat, Propofol), Sedativa (Benzodiazepine; Kap. 14.7), Ketamin und Opioide (Kap. 7.2 und 7.3Kap. 7.2Kap. 7.3). Sie werden zur Sedierung und zur Narkoseeinleitung und -aufrechterhaltung verwendet. Die Elimination erfolgt über Metabolisierung und/oder renale Ausscheidung.

Um unerwünschte Wirkungen der einzelnen Substanzen, die besonders unter den bei Mononarkosen erforderlichen hohen Dosierungen aufträten, zu minimieren, werden bei der Narkose typischerweise Inhalationsanästhetika und intravenös applizierte Hypnotika, Sedativa, Opioide und Muskelrelaxantien kombiniert.

Ein AllgemeinanästhetikaAllgemeinanästhetikum sollte folgenden klinischen Anforderungen genügen:

  • Allgemeinanästhetika:SteuerbarkeitSteuerbarkeit: In Abhängigkeit von den (oft rasch) wechselnden Stimulationsintensitäten sollte die Anästhesie jederzeit schnell zu vertiefen, abzuflachen oder zu beenden sein.

  • Allgemeinanästhetika:therapeutische BreiteAusreichende therapeutische Breite: Die Konzentration eines Anästhetikums, die das Bewusstsein ausschaltet, soll möglichst um ein Vielfaches niedriger sein als diejenige, bei der vitale Funktionen wie die Regulation des Kreislaufs, der Temperatur und des Wasser- und Elektrolythaushalts ausfallen. Auch in hohen Konzentrationen sollten das Anästhetikum oder seine Metaboliten nicht toxisch sein.

  • Allgemeinanästhetika:ReversibilitätReversibilität: Sämtliche Anästhesieeffekte sollen nach Ende der Narkose möglichst rasch und dauerhaft abklingen.

Neurotoxizität von Anästhetika während der Entwicklungsphase
Tierexperimentelle Studien zeigen, dass die Gabe von Inhalations- und Injektionsanästhetika während der Entwicklung des zentralen Nervensystems (hohe Neurogenese- und Synaptogeneserate) zu vermehrtem programmiertem Zelltod (Apoptose) von Neuronen führen kann. Ob sich diese Beobachtung auch auf früh- und neugeborene Kinder übertragen lässt, muss in prospektiv randomisierten Studien geklärt werden.

Inhalationsanästhetika

InhalationsanästhetikaAllgemeinanästhetika:InhalationsanästhetikaNeben dem Gas Distickstoffmonoxid (N2O)Distickstoffmonoxid (N2O) sind die Dämpfe der Substanzen IsofluranIsofluran, DesfluranDesfluran und SevofluranSevofluran die heute am häufigsten eingesetzten Inhalationsanästhetika und haben in den Industrienationen das seit den 1950er Jahren verwendete HalothanHalothan wegen dessen hepatotoxischer Eigenschaften weitgehend verdrängt.
Die gebräuchlichen Inhalationsanästhetika (Abb. 9.1) stellen in Bezug auf ihre Eigenschaften eine heterogene Gruppe dar. Bei den Anästhetika mit niedrigem Siedepunkt (den volatilen Anästhetika) Halothan, EnfluranEnfluran, Isofluran, Desfluran und Sevofluran kommt es bereits bei Raumtemperatur zu einem relevanten Verdampfungsprozess. In geschlossenen Gefäßen entsteht ein für das Anästhetikum charakteristischer maximaler Dampfdruck, der von der Temperatur abhängig ist. Für die Applikation der Inhalationsanästhetika werden spezielle Verdampfer (Vapore) verwendet, mit denen die Menge des abgegebenen volatilen Anästhetikums präzise eingestellt werden kann (Abb. 9.2).
Das ideale Inhalationsanästhetikum sollte nicht brennbar oder explosiv, über einfache Verdampfersysteme applizierbar, chemisch stabil, nicht umweltschädlich und nicht toxisch und dennoch kostengünstig sein. Darüber hinaus sollte es gute analgetische Eigenschaften besitzen, gut steuerbar sein (geringe „bedeutsame Konzentrationsabfallzeit“, s.u.), keinen unangenehmen Geruch besitzen und minimale Nebenwirkungen auf andere Organsysteme entfalten. Bisher konnte noch kein Inhalationsanästhetikum entwickelt werden, das allen diesen Anforderungen gerecht wird. So muss man Vor- und Nachteile der einzelnen Substanzen kennen, um individuell das für den Patienten geeignete Anästhetikum auszuwählen.

Pharmakokinetik

Inhalationsanästhetika:Pharmakokinetik Inhalationsanästhetika:Partialdruck Henry-Gesetz:Inhalationsanästhetika Dalton-Gesetz:Inhalationsanästhetika

Folgende physikochemischen Gesetzmäßigkeiten beeinflussen die Pharmakokinetik der Inhalationsanästhetika. Das Gesetz von Dalton besagt, dass der Druck eines Gas- oder Dampfgemischs gleich der Summe der Partialdrücke der einzelnen Komponenten ist. Beimischung eines Fremdgases (z.B. eines Inhalationsanästhetikums) vermindert anteilmäßig den Partialdruck der physiologischen Atemgase im Inhalationsgemisch. Verteilt sich ein Anästhetikum in einem Zweiphasensystem, dessen Komponenten unterschiedliche Aggregatzustände haben, z.B. flüssig/gasförmig, dann herrscht im Gleichgewichtszustand in beiden Phasen der gleiche Partialdruck, aber nicht zwingend die gleiche Konzentration. Die Differenz der Partialdrücke eines Gases zwischen den einzelnen Kompartimenten (z.B. Residualvolumen/Blut oder Blut/Gewebe) stellt die treibende Größe der Diffusion dar und nicht die Konzentrationsdifferenz.

Das Gesetz von Henry besagt, dass die in einer Flüssigkeit physikalisch gelöste Gasmenge direkt proportional dem Partialdruck des Gases in der Flüssigkeit ist.

Aus der Kombination der beiden Gesetze ergibt sich für das Zweiphasensystem, dass im Gleichgewichtszustand der Partialdruck in der Gasphase (z.B. Inhalationsgemisch) proportional der in der Flüssigkeit (z.B. Blut) gelösten Gasmenge ist.

In Tabelle 9.1 sind die Blut/Gas- und Gewebe/Blut-Verteilungskoeffizienten für Gehirn und Fett aufgeführt. Ist die Löslichkeit eines Gases im Blut gut, kann mehr Gas darin gelöst werden und es dauert länger, bis das Blut gesättigt ist. Ein hoher Blut/Gas-Verteilungskoeffizient bedingt somit einen langsamen Anstieg des Partialdrucks im Blut, was mit einer geringeren Steuerbarkeit des Inhalationsanästhetikums einhergeht. Ein hoher Gewebe/Blut-Verteilungskoeffizient führt zu einem langsamen Konzentrationsanstieg im Gewebe. Ein hoher Fett/Blut-Verteilungskoeffizient beruht auf einer Anreicherung in Lipiden und bewirkt bei lang dauernder Anwendung eine Kumulation im Fettgewebe.

Bei Inhalationsanästhetika korreliert die Tiefe der Narkose direkt mit dem Partialdruck des Inhalationsanästhetikums im Gehirn. Eine mögliche Änderung des Partialdrucks über die Zeit bedeutet ein Vertiefen oder Abflachen der Narkose. Zu Beginn der Narkose, während der „Anflutungsphase“, ist der Partialdruck des Anästhetikums im Inhalationsgemisch höher als im Blut und Gewebe, beispielsweise im Gehirn. Danach, während der „Unterhaltungsphase“, nähert sich der Partialdruck in den Geweben mit einer hohen Durchblutung (z.B. Gehirn) dem Partialdruck im Inhalationsgemisch (Alveole) an. In der „Abklingphase“ nach Abstellen der Anästhetikumzufuhr kehrt sich das Verhältnis um, d.h., nun ist der Partialdruck im Gewebe höher als im Inhalationsgemisch.

Applikation von Inhalationsanästhetika

Da das Einatmen von Inhalationsanästhetika zur Anästhesieeinleitung von Patienten als unangenehm empfunden werden kann, wird die Anästhesie in der Regel intravenös mit einer Kombination aus Hypnotika und Opioiden eingeleitet. Die Inhalationsanästhetika zur Anästhesieaufrechterhaltung werden nach erfolgter Intubation über das inspiratorische Gasgemisch zugeführt. Früher war die Zufuhr von Frischgas (Sauerstoff/Luft oder Sauerstoff/Distickstoffmonoxid) und des Inhalationsanästhetikums gleich groß oder größer als das Atemminutenvolumen des Patienten (halboffenes System). Heute ist die Frischgaszufuhr meist kleiner als das Atemminutenvolumen mit partieller Rückatmung (halbgeschlossenes System). Dementsprechend ist im Exspirationsschenkel des Narkosegeräts ein CO2-Absorber obligat (Abb. 9.2). Eine weitere Reduktion der Frischgaszufuhr (Low-Flow 1,0 L/min, Minimal-Flow ca. 0,5 L/min) ist sinnvoll, da durch die Rückatmung der Verbrauch von Inhalationsanästhetika reduziert wird und die angefeuchtete und warme Inspirationsluft bei minimalen Frischgasflüssen die Lunge des Patienten schont. Schließlich sind intraoperative Wärmeverluste geringer, wenn Low- oder Minimal-Flow-Verfahren angewandt werden.

Soll die Einleitung der Anästhesie, z.B. bei Kindern, mit Inhalationsanästhetika unter Spontanatmung durchgeführt werden, kann Sevofluran verwendet werden. Da zur Einleitung hohe inspiratorische Konzentrationen des Inhalationsanästhetikums über die Maske appliziert werden müssen, kommt es dabei zu einer starken Belastung der Umgebungsluft mit Inhalationsanästhetikum, die durch Absaugsysteme an der Maske reduziert werden kann.

Aufnahme durch die Lunge
Inhalationsanästhetika:Applikation

In der Einleitungsphase hängen die Geschwindigkeit der Aufnahme der Inhalationsanästhetika in die Lunge und der Anstieg des Partialdrucks in den Alveolen vom Partialdruck im Inspirationsgemisch, von der Zufuhr über die Konvektion, d.h. die Höhe der alveolären Ventilation (entsprechend dem Tidalvolumen minus dem Totraumvolumen), und von der Löslichkeit im Blut ab. Die Anflutungsgeschwindigkeit der Inhalationsanästhetika in den Alveolen ist umso größer, je höher der inspiratorische Partialdruck ist. Zur schnellen Anflutung nach Narkoseeinleitung wird daher oft der inspiratorische Partialdruck des Inhalationsanästhetikums erhöht. Neben den Partialdrücken im Frischgasfluss spielt auch die Höhe des Frischgasflusses eine Rolle. Bei niedrigem Frischgasfluss steigt der Partialdruck in den Alveolen nur langsam an, bei einem Frischgasfluss, der größer ist als das Atemminutenvolumen, entspricht der Partialdruck in den Alveolen rasch dem inspiratorischen Partialdruck. Eine Zunahme des Atemminutenvolumens beschleunigt ebenfalls den Abgleich der Partialdrücke im Inspirationsgemisch und in den Alveolen. Da sich das eingeatmete Inhalationsanästhetikum im Volumen der funktionellen Residualkapazität verteilt, wird die Konzentration initial erniedrigt. Ist die funktionelle Residualkapazität reduziert (z.B. bei Adipositas, Schwangerschaft, Kindern), erhöht sich der alveoläre Partialdruck des Inhalationsanästhetikums somit schneller.

Gase, die sehr schnell aus den Alveolen in das Blut aufgenommen werden – wie das Distickstoffmonoxid –, lassen schneller Gas nachströmen, sodass sich der alveoläre Partialdruck des Gases schneller erhöht (Konzentrationseffekt). Wird ein volatiles Anästhetikum mit Distickstoffmonoxid kombiniert, so bewirkt der Konzentrationseffekt einen Verlust an Verteilungsvolumen in der Alveole und somit eine relativ erhöhte alveoläre Konzentration des volatilen Anästhetikums (Zweitgaseffekt).

Die Aufnahme des Inhalationsanästhetikums durch Diffusion ins Blut hält den Gradienten zwischen Inspirationsluft und dem funktionellen Residualvolumen aufrecht, bis der Partialdruck im Blut sich dem Partialdruck im Inspirationsgemisch angenähert hat. Die pro Zeiteinheit diffundierende Menge ist abhängig von der Diffusionskonstanten, proportional zur Fläche und zum Partialdruckgradienten und umgekehrt proportional zum Quadrat der Diffusionsstrecke. Deshalb nimmt die Diffusionsrate bei einem erhöhten Wassergehalt der Lunge (Stauungslunge, interstitielle Infiltration) ab. Eine Verkleinerung der Alveolaroberfläche (z.B. bei Atelektasen, Pneumothorax, Lobektomie) bedingt theoretisch eine Verringerung der Diffusionsrate, die sich jedoch praktisch nur dann bemerkbar macht, wenn der Blutfluss durch die Lunge so hoch ist, dass eine Äquilibrierung zwischen Alveolarluft und Blut nicht stattfindet. Lungenkrankheiten, wie chronische Bronchitis und Pneumonie, die mit einer Störung des Ventilations/Perfusions-Verhältnisses und damit mit einem erhöhten pulmonalen Shunt einhergehen, führen ebenfalls zu einem erhöhten Gradienten zwischen endexspiratorischem und pulmonalvenösem Partialdruck des Inhalationsanästhetikums. Veränderungen des Herzzeitvolumens beeinflussen die Kinetik des Ausgleichs der Partialdrücke zwischen Alveole und Blut nur geringfügig.

Transport mit dem Blut
Inhalationsanästhetika:Aufnahme

Inhalationsanästhetika werden physikalisch im Plasma und in den Membranlipiden der Blutzellen gelöst. Ihre geringe Plasmaproteinbindung hat keine praktische Bedeutung. Entsprechend der Verteilung des Herzzeitvolumens wird das Inhalationsanästhetikum in sämtliche Organe und Gewebe des Organismus transportiert.

In der Anflutungsphase soll der Partialdruck im Blut möglichst rasch ansteigen und mit dem am Narkosebeatmungsgerät eingestellten Partialdruck in ein Gleichgewicht kommen. Nur dann kann am Zielort, dem Gehirn, auch ein rascher Abgleich des Gewebepartialdrucks an den des Inhalationsgemischs erfolgen. Die Geschwindigkeit, mit der bei konstanter Zufuhr des Inhalationsanästhetikums ein Partialdruckausgleich zwischen Inhalationsgemisch und Zielorgan zustande kommt, hängt sowohl vom Blut/Gas-Verteilungskoeffizienten als auch vom Gewebe/Blut-Verteilungskoeffizienten des verwendeten Inhalationsanästhetikums ab. Bei lungengesunden Patienten sind die Partialdrücke im Blut und im Residualvolumen identisch, und damit entspricht der Verlauf des Partialdrucks im arteriellen Blut dem in Abbildung 9.3.

Aufnahme ins Gewebe
Inhalationsanästhetika:Transport mit dem Blut Inhalationsanästhetika:Aufnahme

Mit dem Blut wird das Anästhetikum im Körper verteilt. Der maßgebende Faktor für die Geschwindigkeit und Menge, mit der Anästhetika in die verschiedenen Gewebe aufgenommen werden, ist deren Durchblutungsrate (Tab. 1.30).

Gehirn und Rückenmark gehören mit einer Durchblutung von 55 mL/100 g pro Minute zu den am besten perfundierten Organen. Sie erhalten pro Gramm Gewebe in der Zeiteinheit 10- bis 20-mal mehr Blut als die Muskulatur, die den größten Teil der Körpermasse ausmacht. Aufgrund dieser hohen Durchblutung nimmt das Gehirn das Anästhetikum während der Einleitung besonders rasch auf, bis es nach ca. 15 Minuten zum Partialdruckausgleich mit dem Blut kommt. Dies gilt auch für alle anderen gut durchbluteten Organe wie Herz, Leber und Niere. Bis es zur Aufsättigung des schlechter durchbluteten Gewebes (z.B. Muskulatur) kommt, vergehen hingegen Stunden.

Die Durchblutung des Fettgewebes beträgt nur 1 mL/100 g pro Minute. Auch stark lipidlösliche Anästhetika wie Halothan werden daher im Fettgewebe viel langsamer als im Gehirn aufgenommen. Eine Äquilibration zwischen dem Partialdruck des Blutes und des Fettgewebes wird unter klinischen Bedingungen vermutlich nicht erreicht, da die Durchblutung des Fettgewebes gering ist, die Inhalationsanästhetika im Fettgewebe extrem gut löslich sind und das Fettkompartiment relativ groß ist. Die Anreicherung der Inhalationsanästhetika im Fettgewebe kann durch Rückdiffusion aus diesem großen Speicher bei adipösen Patienten nach langer Narkose die Aufwachphase verlängern.

Im Gehirn stellt die Blut-Hirn-Schranke für das Eindringen der Inhalationsanästhetika kein Hindernis dar; auch die am wenigsten lipidlöslichen Anästhetika, nämlich Distickstoffmonoxid, Desfluran und Sevofluran, verfügen noch über eine ausreichende Penetrationsfähigkeit.

Pulmonale und nichtpulmonale Elimination
Rückenmark:Inhalationsanästhetika Gehirn:Inhalationsanästhetika Fettgewebe:Inhalationsanästhetika Blut-Hirn-Schranke:Inhalationsanästhetika

Nach Beendigung der Zufuhr werden die Inhalationsanästhetika – größtenteils unverändert – über die Lunge abgeatmet. Für die pulmonale Elimination gelten dieselben Gesetzmäßigkeiten wie für die Anflutungsphase. Je niedriger der Frischgasfluss ist, umso langsamer ist die pulmonale Elimination. In der Anflutungsphase lässt sich der Partialdruck des Inhalationsanästhetikums im zugeführten Gasgemisch temporär erhöhen, um so einen rascheren Anstieg des Partialdrucks in den Alveolen zu erreichen. In der Phase der pulmonalen Elimination besteht diese Möglichkeit nicht. Auch ist hier eine Erhöhung des Atemminutenvolumens problematischer als in der Anflutungsphase, da die damit einhergehende Hypokapnie den Anreiz zur Spontanatmung abschwächt. Weil am Ende der Anästhesie in verschiedenen Geweben unterschiedliche Partialdrücke vorliegen, kommt es nach Beendigung der Anästhetikazufuhr zur Umverteilung in Kompartimente mit ursprünglich niedrigem Partialdruck wie Skelettmuskulatur und Fettgewebe.

Die volatilen Anästhetika, bei denen es zu einem raschen Anstieg des Gewebepartialdrucks kommt, haben auch die rascheste Elimination. Allerdings scheint hier Desfluran dem Sevofluran überlegen zu sein. Um die Geschwindigkeit des Wirkverlusts von Anästhetika zu beschreiben, ist der Begriff der „kontextsensitiven Halbwertszeit“ eingeführt worden. Man versteht darunter die Zeit, in der die Konzentration des Anästhetikums nach Stoppen der Applikation um 50% abgesunken ist in Relation zur Infusionsdauer (vgl. Abb. 9.9). Für Inhalationsanästhetika entspricht das Abfallen der Konzentration auf 50% nicht der Erholung von der Medikamentenwirkung (z.B. Aufwachen), sodass für Inhalationsanästhetika die „bedeutsame Konzentrationsabfallzeit“ („relevant decrement time“) verwendet wird (Abb. 9.4). Um zu bestimmen, welcher Konzentrationsabfall relevant ist, müssen auch pharmakodynamische Modelle, d.h. Beziehungen zwischen Konzentration am Wirkort und der Wirkung, berücksichtigt werden. So haben in Abbildung 9.4 Desfluran und Sevofluran einen vergleichbar schnellen Wirkverlust unter der Annahme, dass ein Konzentrationsabfall um 80% ausreicht, bis der Patient erwacht. Nimmt man an, dass ein Konzentrationsabfall um 90% für den gleichen Effekt notwendig ist, benötigt Sevofluran in Abhängigkeit von der Dauer der Applikation deutlich länger als Desfluran, bis der Wirkverlust eintritt.

Einige volatile Anästhetika werden metabolisiert, wobei dieser Prozess nur für die Elimination von Halothan mit einem Anteil von 20% relevant ist (Tab. 9.1). Für die anderen Inhalationsanästhetika sind der Metabolismus und andere Wege der Ausscheidung, wie z.B. Diffusion über die Haut, ohne Relevanz.

Pharmakodynamik

Inhalationsanästhetika:Elimination Halbwertszeit:kontextsensitive Inhalationsanästhetika:Konzentrationsabfallzeit Konzentrationsabfallzeit:bedeutsame Inhalationsanästhetika:Elimination

Die Wirkpotenz von Anästhetika steigt mit ihrer Lipophilie (Lipidtheorie von Meyer, 1899, und Overton, 1901). Die Wirkung von Anästhetika im ZNS ist jedoch durch ihre Lipidlöslichkeit und damit durch ihre Anreicherung in Lipidmembranen der Zellen und deren Expansion alleine nicht zu erklären. Die Stereoselektivität der Wirkung von Anästhetika an ligandenaktivierten Ionenkanälen, vor allem der Aktivierung des inhibitorischen γ-Aminobuttersäure(GABAA)- und des Glycinrezeptors, spricht für die Bedeutung dieser Wechselwirkung mit Ionenkanalproteinen. Möglicherweise wirken Inhalationsanästhetika, insbesondere Xenon, auch über die Inhibition exzitatorischer Neurotransmittersysteme.

MAC-Wert
Lipidtheorie nach Meyer und Overton:InhalationsanästhetikaInhalationsanästhetika:PharmakodynamikInhalationsanästhetika sind unterschiedlich potent, daInhalationsanästhetika:MAC-Wert z.B. der Ersatz von Chlor oder Brom durch Fluor die Wirkpotenz eines Inhalationsanästhetikums abschwächt, weshalb z.B. Sevofluran und Desfluran höher dosiert werden müssen als Isofluran. Um die Wirkung von Inhalationsanästhetika vergleichbar zu machen, wurde der sogenannte MAC-Wert definiert. Die minimale alveoläre Konzentration (MAC) eines Anästhetikums ist die Konzentration im MAC-Wert:InhalationsanästhetikaVerteilungsgleichgewicht (konstante Zufuhr für mindestens 15 Minuten), bei der 50% der Patienten keine Abwehrreaktion mehr auf einen definierten Schmerzreiz (z.B. Hautinzision) zeigen (Tab. 9.1 und Abb. 9.5). Je höher der MAC-Wert eines Inhalationsanästhetikums, desto geringer ist seine Wirkungsstärke.
Der Verlauf der Konzentrations-Wirkungs-Kurve für ein InhalationsanästhetikumInhalationsanästhetika:Konzentrations-Wirkungs-Kurve wie z.B. Halothan ist sehr steil (Abb. 9.5). Bereits eine Erhöhung der alveolären Konzentration um 10%, d.h. auf den 1,1-fachen MAC-Wert (bei Halothan ist dies gleichbedeutend mit einer Steigerung von 0,75 auf 0,83 Vol.-%), bewirkt, dass in einem Kollektiv von ursprünglich 50% schmerzempfindenden Patienten nunmehr keiner mehr auf den Schmerzreiz reagiert. Synergistische Effekte (z.B. durch Opioidgabe, Sedativa, Neuroleptika oder α2-Agonisten) können anhand des Ausmaßes der Linksverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve quantifiziert werden. Im Extremfall werden dadurch die MAC-Werte so weit nach links verschoben, dass die amnestische Wirkung des Inhalationsanästhetikums nicht mehr erreicht wird, Inhalationsanästhetika:amnestische Wirkungwodurch sich der Patient an Teile einer Operation erinnern könnte (Awareness, explizite Erinnerung), ohne dass es zu sichtbaren autonomen Reaktionen kommt. Intraoperative Wachheit kann jedoch, auch wenn sie Wachheit:intraoperativenicht bewusst erinnert wird, zu Störungen in der Verarbeitung des noxischen Reizes bis hin zu Angstneurosen führen (implizite Erinnerung).
Der MAC-Wert eines Inhalationsanästhetikums kann auch durch Hypothermie und Schwangerschaft erniedrigt sein. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt der MAC-Wert ebenfalls ab (z.B. liegt der MAC-Wert für Isofluran mit 6 Monaten bei 1,87 Vol.-% und mit 64 Jahren bei 1,05 Vol.-%). Hyperthermie, chronischer Alkoholabusus und Medikamente, die die Catecholaminkonzentration im ZNS steigern (z.B. trizyklische Antidepressiva, Cocain oder Amphetamine) erhöhen den MAC-Wert.
Da die MAC-Bestimmung für einen definierten Schmerzreiz nicht alle klinischen Situationen widerspiegelt, gibt es auch MAC-Bestimmungen für das Befolgen von verbalen Kommandos, für die endotracheale Intubation oder für die adrenerge Reaktion auf die Hautinzision. In Abbildung 9.6 sind die MAC-Werte für verschiedene starke Reize dargestellt, die verdeutlichen, dass sich für verschiedene Noxen unterschiedliche MAC-Werte ergeben. Die Kenntnis dieser unterschiedlichen MAC-Werte ist für die adäquate Steuerung der Anästhesie wichtig.
Der MAC-Wert beschreibt die Unterdrückung einer motorischen Antwort auf einen definierten Schmerzreiz durch Inhalationsanästhetika. Da Untersuchungen an dezerebrierten Ratten gezeigt haben, dass der MAC-Wert unverändert bleibt, unabhängig davon, ob eine Verbindung zwischen Gehirn und Rückenmark besteht, ist das Konzept des MAC-Wertes nicht unkritisch zu sehen. Die Inhibition einer motorischen Antwort durch Inhalationsanästhetika scheint eher über die Unterdrückung von Motoneuronen auf spinaler Ebene vermittelt zu sein (GABAA- und Glycinrezeptoren) als, wie bisher angenommen, auf zentraler Ebene.
Wirkung auf das zentrale Nervensystem
Durch Inhalationsanästhetika wird die Funktion des ZNS ZNS (Zentralnervensystem):InhalationsanästhetikaInhalationsanästhetika:ZNS-Wirkungenreversibel verändert. Diese Funktionsänderungen gehen mit einer Amnesie, einem Verlust des Bewusstseins und einer Herabsetzung von Abwehr- und Fluchtreflexen sowie von autonomen Reaktionen einher. Bei einer für eine Operation ausreichenden Narkosetiefe sollte der Patient nicht mehr erweckbar sein, wobei das Ausmaß der Einschränkung der Aktivität des ZNS bestimmt wird vom Partialdruck des inhalativen Anästhetikums. Die Wirkung der Inhalationsanästhetika auf den cerebralen Metabolismus spiegeln sich in veränderten Frequenzen und Amplituden des Elektroencephalogramms (EEG) wider. Mit steigenden Konzentrationen verringern sich die Frequenzen im EEG, bis es über das „Burst-Suppression“-Muster zur Nulllinie im EEG kommt, was mit einer totalen Suppression des funktionellen cerebralen Metabolismus korreliert. Durch die Kopplung von cerebraler Durchblutung und Metabolismus reduzieren niedrige Konzentrationen volatiler Anästhetika, insbesondere Sevofluran, die cerebrale Durchblutung und das cerebrale Blutvolumen. Mit höheren Konzentrationen wirken Inhalationsanästhetika direkt dilatierend auf cerebrale Widerstandsgefäße, wodurch die cerebrale Durchblutung wieder ansteigt, obwohl der cerebrale Metabolismus weiter reduziert wird. Daraus ergibt sich, dass höhere Konzentrationen der Inhalationsanästhetika das cerebrale Blutvolumen und somit den intrakraniellen Druck erhöhen können, wobei dies für Sevofluran am wenigsten zutrifft. In höheren Konzentrationen heben Inhalationsanästhetika darüber hinaus die zerebrovaskuläre Autoregulation auf, während die CO2-Reaktivität cerebraler Gefäße erhalten bleibt.
Alle Anästhetika scheinen in Phasen starker Konzentrationsänderungen (Ein- und Ausleitung) im EEG Veränderungen zu induzieren, die einem cerebralen Krampfanfall ähneln. Hierbei könnte ein vorübergehendes Ungleichgewicht zwischen inhibitorischen und exzitatorischen Neuronenverbänden eine Rolle zu spielen. Dies konnte insbesondere für das Inhalationsanästhetikum Enfluran gezeigt werden. Einen Enfluran:ZNS-WirkungenZusammenhang zwischen diesen EEG-Veränderungen und einem postoperativen cerebralen Schaden konnte bisher nicht nachgewiesen werden.

Halogenierte Kohlenwasserstoffe

Für Isofluran, Desfluran und Inhalationsanästhetika:halogenierte Kohlenwasserstoffehalogenierte Kohlenwasserstoffe:InhalationsanästhetikaSevofluran Isofluran:kardioprotektive Wirkungkonnte Desfluran:kardioprotektive Wirkungtierexperimentell und Sevofluran:kardioprotektive Wirkungklinisch ein kardioprotektiver Effekt vor und während kardiochirurgischer Eingriffe nachgewiesen werden (Präkonditionierung), wobei die Öffnung ATP-abhängiger mitochondrialer Kaliumkanäle durch diese Inhalationsanästhetika eine zentrale Rolle spielt.
Alle halogenierten Kohlenwasserstoffe wirken muskelrelaxierend und Muskelrelaxation:halogenierte Kohlenwasserstoffehalogenierte Kohlenwasserstoffe:Muskelrelaxationverstärken so die Wirkung nichtdepolarisierender Muskelrelaxantien. Diese Interaktion spielt aber bei dem heute üblichen Monitoring der neuromuskulären Funktion (Relaxometrie) für den Ablauf der Narkose nurRelaxometrie:Inhalationsanästhetika noch eine untergeordnete Rolle. Lediglich bei Schwangeren mit Gestosen, die mit Magnesium behandelt werden, mag diese Interaktion zu einer unerwünschten Wirkungsverlängerung der Muskelrelaxation führen.
Bei Kontakt von volatilen Anästhetika mit dem CO2-absorbierenden Atemkalk (der in allen Rückatmungssystemen verwendet werden muss) können verschiedene Abbauprodukte mit organtoxischem Potential gebildet werden, insbesondere wenn der Atemkalk trocken ist, ein niedriger Atemkalk:InhalationsanästhetikaFrischgasfluss eingestellt ist, der Atemkalk sehr warm und die Konzentration des Inhalationsanästhetikums sehr hoch ist. Alle halogenierten Kohlenwasserstoffe können mit dem Atemkalk Kohlenmonoxid bilden, während für Sevofluran noch zusätzlich die Bildung des Vinylethers Compound A nachgewiesen wurde (s.u.). Daher sind Kohlendioxid-Absorber entwickelt worden, die stabil Kohlendioxid-Absorber:Inhalationsanästhetikagegenüber halogenierten Inhalationsanästhetika sind (z.B. Calciumhydroxidkalk).
Maligne HyperthermieHyperthermie:maligne ist eine metabolische Myopathie, die einen seltenen Narkosezwischenfall bei genetisch prädisponierten Patienten (autosomal-dominant) darstellt und durch Inhalationsanästhetika und depolarisierende Inhalationsanästhetika:maligne HyperthermieMuskelrelaxantien ausgelöst werden kann. Die genaue Ätiologie, Pathophysiologie, Symptome und Therapie der malignen Hyperthermie werden in Kapitel 3.4.4 besprochen.
Halothan
Halothan (Fluothane®) ist ein mit Brom, HalothanFluothane® s. HalothanChlor und Fluor halogeniertes Alkan. Bis zu 20% der während einer Narkose in den Körper aufgenommenen Halothanmenge wird in der Leber metabolisiert. Produkte des oxidativen Halothanmetabolismus (Trifluoracetylchlorid, Trifluoressigsäure) binden sich an die Zellmembran der Hepatozyten und werden als Antigen erkannt. Unter ungünstigen Narkosebedingungen (z.B. Hypoxie, Hyperkapnie, Minderperfusion der Leber) können diese Metaboliten vermehrt auftreten und eine gegen die Hepatozyten gerichtete Autoimmunantwort auslösen. Darüber hinaus kann es in seltenen Fällen zu einer toxischen Schädigung der Leber kommen (Inzidenz ca. 1 : 35.000), die mit ausgedehnten Nekrosen und hoher Letalität assoziiert ist. Halothan sensibilisiert Myokard und Erregungsleitungssystem des Herzens gegenüber Catecholaminen.
Halothan findet in den Industrienationen aus den oben genannten Gründen keine Anwendung mehr, wird aber aufgrund seiner geringen Kosten in der übrigen Welt noch häufig eingesetzt.
Enfluran
Enfluran (Ethrane®) ist ein mit Chlor und Fluor halogeniertes Etherderivat. Während die hypnotische und muskelrelaxierende Wirkung gut ausgeprägt ist, ist die analgetische Wirkung gering. Wegen der günstigeren pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften der neueren Inhalationsanästhetika hat Enfluran jedoch an Bedeutung verloren. In Deutschland wurde der Vertrieb im Jahr 2003 eingestellt.
Isofluran
Isofluran (Abb. 9.1, Forene®) ist ein IsofluranForene® s. IsofluranStrukturisomer des Enflurans und besitzt wie dieses ein Asymmetriezentrum. Das für die Anästhesie verwendete Razemat liegt als klare, farblose Flüssigkeit vor, die chemisch sehr stabil ist. Zur Narkose wird ein speziell kalibrierter Verdampfer verwendet. Isofluran hat einen ätherisch stechenden Geruch. Im Gemisch mit Sauerstoff ist Isofluran in dem für anästhesiologische Zwecke benötigten Konzentrationsbereich nicht brennbar.
Pharmakokinetik

Aufgrund des geringeren Blut/Gas-Verteilungskoeffizienten (Tab. 9.1) ist die Steuerbarkeit von Isofluran besser als die von Enfluran. So flutet Isofluran bei Narkoseeinleitung schneller an und wird in der Ausleitungsphase schneller wieder pulmonal eliminiert als Enfluran. Isofluran ist chemisch sehr stabil; die Metabolisierungsrate liegt unter 0,2%.

Pharmakodynamik

Herz-Kreislauf-System: Die negativ inotrope Wirkung von Isofluran ist minimal, weshalb die Hypotonie nach Isofluran überwiegend auf eine Senkung des peripheren Gefäßwiderstandes durch Dilatation der Arteriolen zurückgeführt wird. Es wird diskutiert, ob es aufgrund der Vasodilatation intakter Koronararterien bei Patienten mit Koronarsklerose zu einem sogenannten Steal-Phänomen kommen könnte (Abb. 17.29). Andererseits existieren Hinweise auf eine präkonditionierende (also kardioprotektive) Wirkung von Isofluran. Die Sensibilisierung von Myokard und Erregungsleitungssystem des Herzens gegenüber Catecholaminen ist im Vergleich zu Halothan nur schwach ausgeprägt. Dennoch ist Vorsicht geboten bei Dauermedikation mit nichtselektiven MAO-Hemmern und Isoniazid. Sympathomimetika können ebenfalls ventrikuläre Arrhythmien auslösen.

Lunge: Isofluran wirkt dosisabhängig atemdepressiv, bronchodilatierend und schwächt in höheren Konzentrationen die hypoxischbedingte pulmonale Vasokonstriktion ab.

ZNS: In Konzentrationen über 0,5 MAC kann Isofluran über eine direkte Dilatation cerebraler Gefäße den intrakraniellen Druck erhöhen und ist daher bei Patienten mit intrakraniellen Raumforderungen kontraindiziert. Gleichzeitig kann die cerebrovaskuläre Autoregulation beeinträchtigt werden. Der cerebrale Metabolismus wird durch Isofluran konzentrationsabhängig reduziert.

Leber: Die Lebertoxizität von Isofluran ist gering und die hepatische Funktion von Patienten mit chronischer Lebererkrankung wird nicht weiter verschlechtert. Darüber hinaus ist die Konzentration an freigesetzter Trifluoressigsäure deutlich niedriger im Vergleich zu Halothan und Enfluran, weshalb das Risiko einer immunologisch vermittelten Hepatitis gering ist. Verglichen mit Halothan und Enfluran, reduziert Isofluran die Gesamtdurchblutung der Leber weniger.

Niere: Wegen der geringen hepatischen Metabolisierung von Isofluran werden pathologische Fluoridspiegel unter Isofluran nur nach sehr langer Applikation gemessen und beeinträchtigen selbst dann die renale Funktion nicht. Die konzentrationsabhängige Einschränkung des renalen Blutflusses (kann um bis zu 80% sinken) unter Isofluran scheint ebenfalls die renale Funktion nicht zu beeinflussen.

Sonstiges: Es ist unklar, ob Isofluran auf den menschlichen Embryo teratogen wirkt. Isofluran sollte daher nur bei klarer Abwägung des Risikos in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Für die Sectio caesarea kann Isofluran verwendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Isofluran in die Muttermilch übertritt.

Klinische Anwendung
Isofluran:Pharmakokinetik

Mit einem MAC von 1,2 Vol.-% ist Isofluran nach Halothan das potenteste Inhalationsanästhetikum. Anders als Halothan und Sevofluran kann es wegen seines stechenden Geruchs nicht zur Inhalationseinleitung bei Kindern verwendet werden. Nach Narkoseeinleitung wird der Isofluran-Verdampfer initial kurzfristig auf 2–3 Vol.-% eingestellt bei einem Frischgasfluss von etwa 3–4 L/min. Danach werden die Isoflurankonzentration und der Frischgasfluss entsprechend reduziert. Da die analgetische Wirkung von Isofluran gering ist, wird es in Kombination mit Opioiden oder Distickstoffmonoxid verwendet. In Kombination mit Opioiden werden zur Aufrechterhaltung einer für größere chirurgische Eingriffe erforderlichen tiefen Anästhesie 0,5–0,6 MAC Isofluran benötigt, in Kombination mit Distickstoffmonoxid ca. 0,7 MAC.

Kontraindikationen
ZNS (Zentralnervensystem):Isofluran Schwangerschaft:Isofluran Isofluran:ZNS-Wirkung Isofluran:Schwangerschaft Isofluran:Pharmakodynamik Isofluran:Nierenwirkung Isofluran:Lungenwirkung Isofluran:Leberwirkung Isofluran:kardioprotektive Wirkung Isofluran:Herz-Kreislauf-Wirkung

Absolut: Überempfindlichkeit gegen Isofluran oder einen anderen halogenierten Kohlenwasserstoff; maligne Hyperthermie; Einnahme von nichtselektiven MAO-Hemmern; erhöhter intrakranieller Druck.

Relativ: Kinder unter 2 Jahren; Schwangerschaft und Stillzeit (Mangel an Erfahrung); schwere Leber- oder Nierenschädigung.

Desfluran
Isofluran:klinische AnwendungDesfluran (Suprane®), ein weiterer Isofluran:Kontraindikationenhalogenierter Suprane® s. DesfluranDesfluranKohlenwasserstoff, unterscheidet sich vom Isofluran dadurch, dass ein Chloratom gegen ein Fluoratom ausgetauscht wurde (Abb. 9.1). Es ist ebenfalls chiral und wird als Racemat eingesetzt. Sein niedriger Siedepunkt und sein hoher Dampfdruck machen einen technisch aufwendigen, geheizten Verdampfer erforderlich. Im Gemisch mit Sauerstoff ist Desfluran weder brennbar noch explosiv. Desfluran hat einen stechenden, unangenehmen Geruch; es kann nicht zur inhalativen Narkoseeinleitung verwendet werden, da es zu Husten, Apnoe, erhöhtem Speichelfluss und Laryngospasmus führt.
Pharmakokinetik

Die Löslichkeit von Desfluran im Blut ist ähnlich gering wie von Distickstoffmonoxid (Tab. 9.1). Somit ist die Substanz gut steuerbar und erreicht bei der Narkoseeinleitung rasch hohe Partialdrücke im Blut und damit auch am Wirkort, dem Gehirn. Am Ende der Narkose wird Desfluran rasch pulmonal eliminiert. Die Metabolisierungsrate mit 0,02% ist vernachlässigbar gering.

Pharmakodynamik

Herz-Kreislauf-System: Desfluran vermindert den peripheren Gefäßwiderstand und führt daher in höheren Konzentrationen zum Blutdruckabfall. Ähnlich wie Isofluran ist Desfluran kaum negativ inotrop. Das Myokard wird nicht gegenüber Catecholaminen sensibilisiert. Bei einem raschen Konzentrationsanstieg von Desfluran kann jedoch eine Tachykardie infolge einer Sympathikusaktivierung ausgelöst werden. Dies ist insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu beachten, bleibt jedoch bei Komedikation von Opioiden beherrschbar. Andererseits hat Desfluran auch kardioprotektive Eigenschaften (Präkonditionierung).

Lunge: Desfluran dämpft den Atemantrieb. Bei Patienten mit Disposition zu Bronchokonstriktion (z.B. Asthma) sollte Desfluran vermieden werden, da es bei diesen Patienten zu Bronchospasmen kommen kann.

ZNS: Desfluran hat den stärksten dilatierenden Effekt auf cerebrale Gefäße und führt deshalb in höheren Konzentrationen rasch zu einem Anstieg des cerebralen Blutvolumens und somit auch des intrakraniellen Drucks. Die zerebrovaskuläre Autoregulation ist unter höheren Konzentrationen beeinträchtigt.

Leber: Eine immunologisch vermittelte Hepatitis und ein toxischer Leberschaden durch Desfluranmetaboliten sind wegen der niedrigen Metabolisierungsrate und raschen Elimination sehr selten. Der leberarterielle Blutfluss nimmt unter Desfluran konzentrationsabhängig ab.

Niere: Der renale Blutfluss nimmt ähnlich wie unter Isofluran ab. Eine Schädigung ist dennoch nicht zu erwarten.

Sonstiges: Für Schwangere und für die Anwendung im Bereich der Geburtshilfe liegen nur unzureichende Erfahrungen vor. Es ist unklar, ob Desfluran in die Muttermilch übertritt. In Dosierungen von 4 MAC-Stunden pro Tag könnte Desfluran einen embryotoxischen Effekt haben.

Klinische Anwendung
Desfluran:Pharmakokinetik

Desfluran besitzt die geringste Wirkpotenz aller Inhalationsanästhetika, weswegen hohe inspiratorische Partialdrücke angewendet werden müssen. Um ökonomisch zu arbeiten, sollte Desfluran daher nur mit einem sehr niedrigen Frischgasfluss appliziert werden. Dank des niedrigen Blut/Gas-Verteilungskoeffizienten bleibt Desfluran auch bei niedrigem Frischgasfluss gut steuerbar. Der MAC-Wert von Desfluran ist stark abhängig vom Alter (mit 1 Jahr bis zu 10 Vol.-%, über 60 Jahre 5,3 Vol.-%). Nach der Narkoseeinleitung werden kurzzeitig hohe inspiratorische Desfluran-Konzentrationen (ca. 1,5 MAC) benötigt, die dann in Kombination mit Opioiden auf 0,4–0,6 MAC reduziert werden können. Zusammen mit Distickstoffmonoxid sind zur Aufrechterhaltung der Narkose 0,7 MAC nötig.

Kontraindikationen

Absolut: Überempfindlichkeit gegenüber Desfluran oder einem anderen halogenierten Kohlenwasserstoff; maligne Hyperthermie; akute hepatische Porphyrie; erhöhter intrakranieller Druck.

Relativ: Koronarsklerose; Asthma pulmonale; Schwangerschaft und Stillzeit (Mangel an Erfahrung).

Desfluran:Herz-Kreislauf-Wirkung
Sevofluran
ZNS (Zentralnervensystem):DesfluranTachykardie:DesfluranSchwangerschaft:DesfluranKreislaufwirkungen:DesfluranDesfluran:ZNS-WirkungDesfluran:SchwangerschaftDesfluran:PharmakodynamikDesfluran:LungenwirkungDesfluran:kardioprotektive WirkungSevofluran (Desfluran:MAC-WertDesfluran:klinische AnwendungSevorane®), ein fluorierter Desfluran:KontraindikationenMethylisopropylether, hat im Sevorane® s. SevofluranSevofluranGegensatz zu den bisher erwähnten Inhalationsanästhetika keinen asymmetrischen Kohlenstoff (Abb. 9.1). In Deutschland ist Sevofluran seit 1995 zugelassen. Da Sevofluran einen relativ angenehmen Geruch besitzt, hat es Halothan für die Inhalationseinleitung bei Kindern abgelöst.
Pharmakokinetik

Sevofluran ist relativ schlecht im Blut löslich, jedoch im Vergleich zum Desfluran wesentlich stärker lipidlöslich (Tab. 9.1). Aufgrund seines niedrigen Blut/Gas-Verteilungskoeffizienten flutet es in der Einleitungsphase rasch an. Am Ende der Narkose wird es jedoch im Vergleich zu Desfluran wegen seiner höheren Lipidlöslichkeit langsamer pulmonal eliminiert (Abb. 9.4). Die Metabolisierungsrate ist mit 3–5% vergleichsweise hoch (hepatisch über Cytochrom P450). Unter anderem wird bei der Metabolisierung Fluor freigesetzt. Die Fluorkonzentration im Serum kann nach einer Sevofluran-narkose bis auf 30–35 μmol/L ansteigen, wobei Fluor erst ab einer Konzentration von 50 μmol/L im Serum nephrotoxisch ist. Darüber hinaus kann Sevofluran bei Verwendung von Natrium-, Barium- oder Kaliumhydroxid-haltigen CO2-Absorbern unter Fluorwasserstoffabspaltung zu einem Vinylether (Compound A) abgebaut werden, insbesondere bei geringer Frischgaszufuhr und trockenem Atemkalk. Obwohl bei Ratten Compound A nephrotoxisch ist, konnte selbst bei Menschen mit vorbestehender Nierenerkrankung nach längerer Sevofluran-Gabe keine weitere Einschränkung der Nierenfunktion beobachtet werden.

Pharmakodynamik

Herz-Kreislauf-System: Sevofluran hat nur eine geringe vasodilatierende Eigenschaft und zeichnet sich durch eine gute hämodynamische Kreislaufstabilität aus. Es sensibilisiert das Myokard nicht gegenüber Catecholaminen. Eine geringe Erhöhung der Herzfrequenz ist beschrieben worden. Sevofluran hat kardioprotektive Eigenschaften (Präkonditionierung).

Lunge: Sevofluran führt zur dosisabhängigen Atemdepression; die Inzidenz von Bronchospasmen ist sehr gering.

ZNS: An cerebralen Gefäßen hat Sevofluran einen nur geringen direkt vasodilatierenden Effekt und ist daher für den Einsatz in der Neurochirurgie geeignet. Bei Kleinkindern können postoperativ vorübergehende Agitationszustände auftreten. Da bisher keine negativen Auswirkungen dieser Ereignisse beobachtet werden konnten, ist die klinische Relevanz dieser Zustände möglicherweise gering. Die Häufigkeit und Ausprägung dieser Exzitationen können durch Gabe von Propofol oder Clonidin vor Narkoseausleitung reduziert werden.

Leber: Da Sevofluran nicht zu Trifluoressigsäure, sondern zu Hexafluorisopropanol abgebaut wird, ist mit einer Hepatotoxizität nicht zu rechnen. Unter Sevofluran nimmt die Leberdurchblutung ähnlich wie bei Desfluran geringfügig ab.

Niere: Weder die erhöhte Fluoridkonzentration, die Bildung von Compound A noch die Abnahme der renalen Perfusion beeinträchtigen die Nierenfunktion unter Sevofluran.

Sonstiges: Die Sicherheit von Sevofluran für die Sectio caesarea konnte nachgewiesen werden. Für alle anderen Anwendungen in der Schwangerschaft muss eine Risiko-Nutzen-Abwägung durchgeführt werden. Da nicht bekannt ist, ob Sevofluran in die Muttermilch übertritt, sollte Sevofluran bei stillenden Müttern mit Vorsicht angewendet werden. Es ist unklar, ob Sevofluran teratogene Eigenschaften besitzt.

Klinische Anwendung

Aufgrund seines angenehmen Geruchs und seiner raschen Anflutung kann Sevofluran zur Einleitung einer Narkose in der Kinderanästhesie verwendet werden. Das Abkling- und Aufwachverhalten ähnelt den Eigenschaften von Desfluran, wobei sich bei längeren Narkosen die Zeit für die Elimination von Sevofluran erhöht (höhere Lipidlöslichkeit). Da Sevofluran eine nur geringe analgetische und hypnotische „Wirkpotenz“ besitzt, wird es mit Opioiden oder Distickstoffmonoxid kombiniert. Der MAC-Wert liegt zwischen dem von Isofluran und Desfluran und nimmt mit zunehmenden Alter ab (< 3 Jahre bei 3,0 Vol.-%, mit 60 Jahren bei 1,6 Vol.-%). Zur Inhalationseinleitung muss der Vapor kurzfristig auf 6 Vol.-% eingestellt werden, zur raschen Anflutung nach intravenöser Einleitung auf 3–4 Vol.-%. Zur Aufrechterhaltung der Narkose wird in Kombination mit Opioiden ein MAC-Wert von 0,5–0,7 und in Kombination mit Distickstoffmonoxid etwa ein MAC-Wert von 0,7 MAC benötigt.

Kontraindikationen
Sevofluran:Pharmakokinetik Compound A:Sevofluran Sevofluran:klinische Anwendung

Absolut: Überempfindlichkeit gegenüber Sevofluran oder einen anderen halogenierten Kohlenwasserstoff, maligne Hyperthermie, akute hepatische Porphyrie.

Relativ: eingeschränkte Nierenfunktion; Schwangerschaft und Stillzeit (Mangel an Erfahrung); erhöhter intrakranieller Druck.

Anorganische Inhalationsanästhetika

Distickstoffmonoxid
ZNS (Zentralnervensystem):SevofluranSevofluran:ZNS-WirkungSevofluran:SchwangerschaftSevofluran:PharmakodynamikSevofluran:LungenwirkungSevofluran:LeberwirkungSevofluran:kardioprotektive WirkungSevofluran:Herz-Kreislauf-WirkungSchwangerschaft:SevofluranSevofluran:klinische AnwendungKinderanästhesie:SevofluranDesfluran:MAC-WertSevofluran:KontraindikationenDistickstoffmonoxid (N2O, historisch auch Stickoxydul oder „Lachgas“) ist Inhalationsanästhetika:anorganischeca. 1,5-mal schwerer als N2O s. DistickstoffmonoxidLuft, geruchlos Distickstoffmonoxid (N2O)und für Stickoxydul s. DistickstoffmonoxidSchleimhäute des Lachgas s. DistickstoffmonoxidRespirationstrakts völlig reizlos (Abb. 9.1). Im Gegensatz zu den flüssigen, aber leicht verdampfenden halogenierten Kohlenwasserstoffen handelt es sich bei Distickstoffmonoxid um ein Gas. Es ist weder brennbar noch explosiv, vermag aber eine Verbrennung zu unterhalten, da bei Temperaturen über 450 °C Sauerstoff freigesetzt wird. Mischungen mit Diethylether sind hoch explosiv und waren früher Anlass zu Unglücksfällen.
Pharmakokinetik

Aufgrund seiner geringen Löslichkeit im Blut (Tab. 9.1) flutet Distickstoffmonoxid sehr rasch an und wird nach Beendigung der Zufuhr schnell und vollständig wieder eliminiert. Die Metabolisierung von Distickstoffmonoxid ist mit 0,004% vernachlässigbar gering.

Pharmakodynamik

Herz-Kreislauf-System: Distickstoffmonoxid erhöht den Sympathikotonus, wirkt negativ inotrop und kann eine vorbestehende pulmonale Hypertonie aggravieren.

Lunge: Die Atemfrequenz wird unter Distickstoffmonoxid erhöht. Bei Narkoseausleitung besteht die Gefahr einer Diffusionshypoxie (s.u.).

ZNS: Distickstoffmonoxid erhöht den intrakraniellen Druck und ist daher bei Patienten mit erhöhtem intrakraniellem Druck kontraindiziert.

Leber und Niere: Parenchymschäden in Leber und Niere treten auch bei längerer Anwendung nicht auf.

Sonstiges: Distickstoffmonoxid belastet die Umwelt (Treibhausgas, Abbau der Ozonschicht) und steigert möglicherweise die Abortrate in der Frühschwangerschaft von exponiertem Personal.

Distickstoffmonoxid oxidiert das Kobaltatom von Vitamin B12 irreversibel, was zur Störung des Methionin- und Folsäurestoffwechsels führt. Hierüber kann eine megaloblastische Anämie oder eine zentrale oder periphere Neuropathie hervorgerufen werden. Aufgrund dieser Problematik sollen Anwendungen von mehr als 6 Stunden Dauer vermieden werden. Bei stark fehlernährten Patienten (z.B. Alkoholmissbrauch) und strengen Vegetariern (Vitamin-B12-Mangel) soll Distickstoffmonoxid ganz vermieden werden. Distickstoffmonoxid besitzt durch die Erniedrigung des Methioninspiegels infolge der Vitamin-B12-Inaktivierung einen potentiell teratogenen Effekt.

Klinische Anwendung
Vitamin-B12-Mangel:Kontraindikation

Distickstoffmonoxid wirkt gut analgetisch, aber nur schwach narkotisch. Die frühere routinemäßige Anwendung als Analgetikum wird wegen der möglichen Nebenwirkungen und der Entwicklung gut steuerbarer Opioide zunehmend infragegestellt. Der theoretische MAC-Wert liegt bei 104 Vol.-%. Eine Bewusstlosigkeit wird erst ab Konzentrationen über 80 Vol.-% erreicht. Diese sind in der Praxis nicht erreichbar, da zur Vermeidung einer Hypoxie die Sauerstoffkonzentration im Inhalationsgemisch 25 Vol.-% nicht unterschreiten darf. Distickstoffmonoxid wird daher normalerweise in Konzentrationen von 70 Vol.-% angewendet und reduziert die MAC-Werte aller gängigen inhalativen Anästhetika. Im Zusammenhang mit Distickstoffmonoxid werden vor allem für die Einleitungsphase der Konzentrationseffekt und der Zweitgaseffekt diskutiert (s.o.). Vor Ausleitung der Narkose müssen die Lungen mindestens über 3 Minuten reinen Sauerstoff erhalten, um eine Diffusionshypoxie zu vermeiden (Verdrängung des Sauerstoffs in den Alveolen durch das schnell zurückdiffundierende Distickstoffmonoxid).

Da Distickstoffmonoxid 34-mal schneller in luftgefüllte Körperhohlräume diffundiert, als Stickstoff diese verlassen kann, kommt es im Mittelohr und im Darm zu Druckerhöhungen mit Übelkeit und Erbrechen. Bei Vorliegen eines Pneumencephalons, eines Pneumothorax, einer Luftembolie oder eines Ileus ist Distickstoffmonoxid konsequenterweise zu vermeiden. Auch ein Hautemphysem kann durch Distickstoffmonoxid verstärkt werden. Der Druck der Blockermanschetten von Endotrachealtuben und Larynxmasken muss kontinuierlich kontrolliert werden.

Kontraindikationen
Pneumenzephalon:Kontraindikation

Absolut: Vitamin-B12-Mangel; Pneumencephalon; Pneumothorax; Luftembolie; Ileus.

Relativ: erhöhter intrakranieller Druck; Schwangerschaft; Mangelernährung.

Xenon
Distickstoffmonoxid (N2O):PharmakokinetikSeit etwa 50 Jahren ist ZNS (Zentralnervensystem):DistickstoffmonoxidSchwangerschaft:Distickstoffmonoxid (N2O)Distickstoffmonoxid (N2O):SchwangerschaftDistickstoffmonoxid (N2O):Pharmakodynamikbekannt, dass das zu den seltenstenDistickstoffmonoxid (N2O):klinische Anwendung Distickstoffmonoxid (N2O):MAC-WertElementen der Erde gehörende Distickstoffmonoxid (N2O):KontraindikationenXenon (Anteil in der Luft: 0,0000087 Vol.-%) Xenonnarkotisch wirksam ist. Xenon ist ein farb- und geruchloses Edelgas, das nicht brennbar und im Gemisch mit anderen Gasen oder Dämpfen nicht explosiv ist. Potentiell vorteilhafte anästhesiologische Eigenschaften von Xenon wie die kardiovaskuläre Stabilität stehen einem sehr hohen Preis und einem aufgrund der hohen Viskosität von Xenon erhöhten Inspirationsdruck gegenüber.
Im Gehirn wirkt Xenon am NMDA-, am AMPA- und am Kainat-Rezeptor als Antagonist, was seine analgetische Wirkung erklärtZNS (Zentralnervensystem):Xenon. Xenon ist weniger gut blut- und besser Xenon:ZNS-Wirkunglipidlöslich (damit auch stärker narkotisch wirksam) als Distickstoffmonoxid (Tab. 9.1). Obwohl der MAC-Wert (70 Vol.-%) niedriger liegt als für Distickstoffmonoxid, ist die anästhesiologische „Wirkpotenz“ von Xenon gering. Da der Patient Xenon:MAC-Wertmindestens 25 Vol.-% Sauerstoff einatmen muss, kann Xenon nicht in Dosierungen wesentlich über seiner MAC von 70 Vol.-% angewendet werden. Bei einem Frischgasfluss von 3 L/min flutet die Narkose mit 70 Vol.-% Xenon sehr rasch an; nach knapp 3 Minuten wird ein Gleichgewicht erreicht. Am Narkoseende vergehen vom Abstellen der Xenonzufuhr bis zum Aufwachen des Patienten etwa 5 Minuten.

Intravenöse Anästhetika

Intravenöse Anästhetika wirken schneller und sind daher zur Narkoseeinleitung meist besser geeignet als InjektionsanästhetikaAnästhetika:intravenöse s. InjektionsanästhetikaAllgemeinanästhetika:intravenöse s. InjektionsanästhetikaInhalationsanästhetika, zumal die intravenöse Applikation für den Patienten angenehmer ist als die Inhalationseinleitung. Die Steuerbarkeit der Wirkung der Injektionsanästhetika während der Narkose ist allerdings ungünstiger als die der Inhalationsanästhetika (Ausnahme: Propofol). Daher ist nur Propofol und mit Einschränkungen auch Methohexital und Ketamin für die kontinuierliche Gabe während einer Narkose geeignet.

Wirkdauer

Nach Injektion eines Anästhetikums steigt initial die Plasmakonzentration rapide an, bevor es entlang dem Injektionsanästhetika:WirkdauerKonzentrationsgefälle in besonders gut durchblutete Organe (Gehirn und Eingeweide) diffundiert (Abb. 9.8). Mit Verzögerung nimmt auch weniger gut durchblutetes Gewebe (z.B. Muskulatur) die Substanz auf, wodurch die Plasmakonzentration wieder sinkt. Das führt dazu, dass das Anästhetikum aus gut durchbluteten Organen wie dem Gehirn ins Plasma zurückdiffundiert und somit die Konzentration im Gehirn wieder abfällt. Später nimmt noch das Fettgewebe die Substanz auf, wodurch der cerebrale Konzentrationsabfall weiter verstärkt wird. Durch diese Umverteilungsphänomene ist die Wirkdauer der Anästhetika (im Gehirn) deutlich kürzer als die Verweildauer im Körper. Nach der Umverteilung werden die Anästhetika hauptsächlich in der Leber metabolisiert (oxidiert, reduziert, hydrolysiert, decarboxyliert oder konjugiert) und dann über die Galle oder die Nieren ausgeschieden. Dementsprechend muss die Dosierung dieser Medikamente bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz angepasst werden.
Nach Injektion des Anästhetikums kann die Pharmakokinetik von außen durch keinerlei Maßnahmen beeinflusst werden, was die Steuerbarkeit der Injektionsanästhetika verschlechtert. Da die Infusionsdauer aufgrund der hohen Lipophilie aller Injektionsanästhetika die effektive Halbwertszeit beeinflusst, gibt man die „kontextsensitive Halbwertszeit“ an (Halbwertszeit:kontextsensitive Abb. 9.9; Kap. 9.1.1). Während Thiopental stark kumuliert, kann Propofol auch nach längerer Infusion relativ rasch eliminiert werden. Eine Weiterentwicklung der kontextsensitiven Halbwertszeit stellt die „bedeutsame Konzentrationsabfallzeit“ dar (Abb. 9.4), die die Zeit bis zum Wirkverlust (z.B. Aufwachen des Patienten) angibt (Kap. 9.1.1).

Wirkintensität

Die Wirkintensität eines Injektionsanästhetikums hängt vor allem von der verabreichten Dosis, der Plasmaeiweißbindung, derInjektionsanästhetika:Wirkintensität Injektionsgeschwindigkeit und dem Herzzeitvolumen ab. Je höher die verabreichte Dosierung, je geringer die Plasmaeiweißkonzentration, je schneller die Injektionsgeschwindigkeit oder je geringer das Herzzeitvolumen ist, desto höher ist die initiale Wirkung der Substanz. Injektionsanästhetika sollten daher nicht nach einem festen Schema, sondern stets nach Wirkung dosiert werden.

Barbiturate

Von den über 2500 bekannten Barbitursäurederivaten werden als injizierbare Anästhetika heute nur Injektionsanästhetika:Barbituratenoch Thiopental (Trapanal®)Barbiturate:Injektionsanästhesie und Methohexital (Brevimythal®) eingesetzt. Thiopental ist ein Thiobarbiturat (ThiopentalSchwefelgruppe an Trapanal® s. ThiopentalPosition 2; MethohexitalAbb. 9.7) und wird als RacematBrevimythal® s. Methohexital der beiden Enantiomeren verwendet. Methohexital ist ein Barbiturat (Sauerstoffgruppe an Position 2; Abb. 9.7), besitzt zwei Chiralitätszentren und wird in Form des sog. α-(RS)-Racemats eingesetzt, eines der beiden Diastereomerenpaare, das nicht in die Enantiomeren getrennt ist.
Pharmakokinetik

Thiopental und Methohexital sind sehr gut fettlöslich und diffundieren daher schnell in das Gehirn, sodass die Wirkung rasch eintritt (Tab. 9.2). Der Wirkungseintritt von Methohexital ist etwas schneller und die Wirkdauer kürzer als von Thiopental. Methohexital ist etwa dreimal so potent wie Thiopental. In der Leber wird Methohexital schneller abgebaut, sodass insgesamt weniger Substanz im Fettgewebe gespeichert wird. Barbiturate werden hauptsächlich über die Leber durch Demethylierung, Desulfurierung und Oxidation abgebaut. Thiopental wird zunächst in das mittellang wirksame Pentobarbital umgewandelt (verlängerter Nachschlaf). Erst aus diesem entstehen Metaboliten ohne Wirkung auf das ZNS. Methohexital wird zu > 80% in hypnotisch unwirksame Metaboliten abgebaut, die zusammen mit der unveränderten Substanz mit dem Harn ausgeschieden werden.

Die kontextsensitive Halbwertszeit bei kontinuierlicher Infusion steigt für Thiopental stark an, d.h., die Substanz kumuliert im Körper (Abb. 9.9). Daher sollte Thiopental, außer zur Therapie eines erhöhten intrakraniellen Drucks, nicht kontinuierlich verabreicht werden.

Pharmakodynamik

Barbiturate verlängern in niedrigen Dosierungen die Bindung der γ-Aminobuttersäure (GABA) am GABAA-Rezeptor, während sie in höheren Konzentrationen zusätzlich den Chloridkanal direkt aktivieren. Die Folge ist eine Hyperpolarisierung der Zellmembran mit verminderter Erregbarkeit der entsprechenden Zelle. Barbiturate können auch die synaptische Transmission exzitatorischer Neurotransmitter inhibieren.

Herz-Kreislauf-System: Durch Dilatation der venösen (Kapazitäts-)Gefäße und durch eine negativ inotrope Wirkung kommt es zum Blutdruckabfall, der durch eine vorbestehende Hypovolämie noch verstärkt wird. Kompensatorisch tritt eine Tachykardie auf.

Lunge: Nach Injektion kommt es zu Atemdepression und Apnoe. Opioide wirken synergistisch zur atemdepressiven Wirkung der Barbiturate. Laryngeale und tracheale Reflexe werden nur ungenügend unterdrückt, sodass es zum Laryngo- bzw. Bronchospasmus kommen kann.

ZNS: Durch Suppression des cerebralen Metabolismus und der Hirndurchblutung wird das intrakranielle Blutvolumen reduziert. Durch diesen Schritt senkt Thiopental den intrakraniellen Druck, solange der Funktionsstoffwechsel (messbar mittels Elektroencephalographie) aktiv ist. Die cerebrale Krampfschwelle wird ebenfalls erhöht, sodass mittels Thiopental ein epileptischer Anfall durchbrochen werden kann. Im Gegensatz dazu können durch niedrige Konzentrationen von Methohexital cerebrale Epilepsieherde sogar stimuliert werden (wegen der Methylierung an Position 1, Abb. 9.7).

Leber: Bei längerer Anwendung führen Barbiturate zu einer Induktion von Leberenzymen. Durch Induktion der δ-Aminolävulinsäure-Synthetase werden vermehrt Porphyrinvorstufen gebildet, was bei Patienten mit einer Porphyrie eine Porphyrieattacke (u.a. Erbrechen, Bauchschmerzen, Fieber, cerebraler Krampfanfall) auslöst.

Niere: In niedrigen Konzentrationen reduziert Thiopental die Nierenfunktion, in hohen Konzentrationen führt es zur Polyurie.

Sonstiges: Nach Injektion sind Knoblauchgeschmack, Singultus und eine anaphylaktoide Reaktion durch Histamin-Freisetzung beschrieben. Da Barbiturate sehr alkalisch sind (pH = 10.5), treten nach paravenöser oder intraarterieller Injektion schwere Gewebeschädigungen bis zum Verlust der Extremität auf. Auch eine reguläre intravenöse Injektion kann schmerzhaft sein.

Thiopental ist chemisch inkompatibel mit Lösungen mit niedrigem pH-Wert. Bei gleichzeitiger Injektion eines nicht depolarisierenden Muskelrelaxans (pH = 4,5), eines sauren Antibiotikums (Penicillin, Cephalosporin) oder von Ringer-Lactat-Lösung über denselben Zugang können sich unlösliche Thiopental-Kristalle bilden, die Bronchospasmen oder Lungenschäden auslösen.

Klinische Anwendung

Barbiturate werden zur Narkoseeinleitung, Thiopental zusätzlich zur Therapie eines erhöhten intrakraniellen Drucks eingesetzt. Neugeborene benötigen weniger Thiopental (2–3 mg/kg KG), Säuglinge und Kinder mehr (6–8 mg/kg KG) als Erwachsene. Der Bewusstseinsverlust setzt bereits nach 20–30 Sekunden ein, und die Narkose dauert nach Bolusapplikation 6–8 Minuten für Thiopental und 5–7 Minuten für Methohexital. Die Skelettmuskulatur wird nicht relaxiert. Barbiturate wirken nicht analgetisch und können im subhypnotischen Bereich sogar hyperalgetisch wirken. Nozizeptive Reflexe werden erst unterdrückt, wenn das Bewusstsein beeinträchtigt ist.

Für Thiopental und Methohexital konnten keine teratogenen Effekte nachgewiesen werden. Beide Substanzen sind plazentagängig und treten in die Muttermilch über. Während für Methohexital dies quantitativ nicht von Bedeutung zu sein scheint, können die Thiopental-Konzentrationen beim gestillten Kind wegen der Unreife der Stoffwechselleistung höher sein als bei der Mutter.

Kontraindikationen

Absolut: Überempfindlichkeit gegen Barbiturate; Vergiftung mit Alkohol, Schlafmitteln, Schmerzmitteln, Psychopharmaka; akute hepatische Porphyrie; Schock; Status asthmaticus.

Relativ: obstruktive Atemwegserkrankungen; Hypovolämie; schwere Herzmuskelschädigung; schwere Nieren- und Leberfunktionsstörung; Schwangerschaft und Stillzeit (Mangel an Erfahrung).

Etomidat

Barbiturate:PharmakokinetikThiopental:PharmakokinetikDas R(+)-Methohexital:PharmakokinetikEnantiomer dieses ZNS (Zentralnervensystem):BarbiturateThiopental:ZNS-WirkungThiopental:PharmakodynamikThiopental:NierenwirkungMethohexital:ZNS-WirkungMethohexital:PharmakodynamikBarbiturate:ZNS-WirkungBarbiturate:PharmakodynamikBarbiturate:LungenwirkungBarbiturate:LeberwirkungBarbiturate:Herz-Kreislauf-Wirkungcarboxylierten Thiopental:InteraktionenImidazolderivats (Thiopental:klinische AnwendungAbb. 9.7Barbiturate:klinische Anwendung) ist ein kurz Methohexital:klinische Anwendungwirksames Anästhetikum und Barbiturate:Kontraindikationenwird als solches klinisch eingesetzt. Das SInjektionsanästhetika:Etomidat(–)-Enantiomer wirkt kaum hypnotisch. Wegen der schlechten Wasserlöslichkeit wird Etomidat in Propylenglykol (Hypnomidate®) oder Sojabohnenöl und mittelkettigen Triglyceriden (Etomidat-Lipuro®) gelöst.
Pharmakokinetik
Hypnomidate® s. Etomidat Etomidat

Der Abbau erfolgt in der Leber durch Esterhydrolyse und zu einem geringen Teil durch N-Dealkylierung. Der hypnotisch inaktive Hauptmetabolit von Etomidat ist die entsprechende Carboxylsäure. Nur etwa 2% des Etomidats wird unverändert mit dem Harn ausgeschieden. Die Metaboliten werden zu 85% über die Niere und zu 13% über die Galle eliminiert.

Pharmakodynamik
Etomidat-Lipuro® s. Etomidat

Etomidat wirkt hauptsächlich über die β2- und β3-Untereinheiten des GABAA-Rezeptors.

Herz-Kreislauf-System: Etomidat hat keine klinisch nennenswerte Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System, außer bei Patienten mit schweren Herzklappenvitien, bei denen es zu einer Hypotonie kommt. Nach Injektion fallen der koronare Blutfluss und der kardiale Sauerstoffverbrauch gleichsinnig ab, woraus ein Anstieg der venösen Sauerstoffsättigung im Sinus coronarius resultiert (ca. 20%).

Lunge: Die Atemdepression unter Etomidat ist gering, und es kommt meist nur in Kombination mit Opioiden zur Apnoe.

ZNS: Etomidat reduziert den cerebralen Metabolismus, den cerebralen Blutfluss, das cerebrale Blutvolumen und den intrakraniellen Druck. Durch Enthemmung von Erregungen im Diencephalon treten häufig Myoklonien auf, insbesondere wenn der Patient nicht medikamentös prämediziert war. In Analogie zu anderen Hypnotika kann Etomidat bei Patienten mit entsprechender Prädisposition beim Durchlaufen der Exzitationsphase epileptische Anfälle auslösen. Diese lassen sich aufgrund der guten Bioverfügbarkeit von Etomidat durch zügige Injektion vermeiden (schneller Konzentrationsanstieg im Gehirn).

Leber: Etomidat induziert die δ-Aminolävulinsäure-Synthetase und ist daher bei Patienten mit bekannter Porphyrie als nicht sicher einzustufen.

Niere: Keine toxische Wirkung bekannt.

Sonstiges: Das in Propylenglykol gelöste Etomidat kann bei Injektion schmerzhaft sein. Nach Gabe von Etomidat können Husten und Singultus auftreten. Bereits nach einmaliger Applikation von Etomidat ist eine reversible Hemmung der 11β-Hydroxylase und der 17α-Hydroxylase (für 6 Stunden nach 0,3 mg/kg KG Etomidat) nachweisbar, die zu einer Abnahme der Cortisol- und der Aldosteronsynthese in der Nebennierenrinde führt. Etomidat ist daher für die Langzeitanwendung kontraindiziert. Eine Histaminfreisetzung ist für Etomidat nur sehr selten beobachtet worden.

In experimentellen Studien war kein teratogener oder embryotoxischer Effekt nachweisbar. Etomidat ist plazentagängig und die Apgar-Werte der Neugeborenen sind vergleichbar mit denen nach Anwendung anderer Hypnotika.

Klinische Anwendung
<03B4>-Aminolävulinsäure-Synthetase:Kontraindikation

Unmittelbar nach i.v. Gabe von 0,3 mg/kg KG tritt seine hypnotische Wirkung innerhalb von 30 Sekunden für etwa 3–5 Minuten ein (Tab. 9.2). Da Etomidat keine kardiodepressive Wirkung entfaltet, wird es in Kombination mit Opioiden bei kardialen Risikopatienten bevorzugt zur Anästhesieeinleitung verwendet. Aufgrund der Suppression der Cortisolsynthese ist Etomidat nicht zur Aufrechterhaltung der Narkose geeignet.

Kontraindikationen

Absolut: Langzeitanwendung; Allergie auf Sojabohnenöl (Etomidat-Lipuro®); akute hepatische Porphyrie.

Relativ: Schwangerschaft und Stillzeit (Mangel an Erfahrung); Neugeborene und Säuglinge bis 6 Monate.

Propofol

Porphyrie:KontraindikationPropofol (2,6-Diisopropylphenol) ist Etomidat:Pharmakokinetikals alkyliertes ZNS (Zentralnervensystem):EtomidatEtomidat:ZNS-WirkungEtomidat:PharmakodynamikPhenol (Abb. 9.7) in Wasser praktisch unlöslich und kommt Etomidat:KontraindikationenEtomidat:klinische Anwendungals 1-prozentige oder Injektionsanästhetika:Propofol2-Propofolprozentige Emulsion mit Sojabohnenöl und seit Neuerem auch 2,6-Diisopropylphenol s. Propofolmit mittelkettigen Triglyceriden in Wasser zur Anwendung.
Pharmakokinetik

Die metabolische Inaktivierung von Propofol erfolgt hauptsächlich in der Leber und zu etwa 14% in der Lunge. Nach Konjugation mit Glucuron- bzw. Schwefelsäure werden die Metaboliten mit dem Harn eliminiert (Ausgangssubstanz < 1%). Etwa 2% des Propofols werden unverändert über den Stuhl und ca. 0,3% unverändert über den Urin ausgeschieden. Propofol kann auch bei Leber- und Niereninsuffizienz problemlos eingesetzt werden. Die günstige kontextsensitive Halbwertszeit zeigt, dass nach einer Infusionsdauer von 8 Stunden Propofol innerhalb von 40 Minuten auf 50% der Ausgangskonzentration abgefallen ist (Abb. 9.9). Diese Zeit verlängert sich auf 60 Minuten, wenn die „bedeutsame Konzentrationsabfallzeit“ für einen 80-prozentigen Abfall gemessen wird. Propofol eignet sich gut zur dauerhaften Anwendung im Rahmen einer totalen intravenösen Anästhesie und zur Langzeitsedierung von Intensivpatienten.

Pharmakodynamik

Propofol aktiviert den inhibitorischen GABAA-Rezeptor.

Herz-Kreislauf-System: Im Vergleich zu Barbituraten und Etomidat wirkt Propofol stärker vasodilatierend und ist stärker negativ inotrop. Gleichzeitig reduziert Propofol den Sympathikotonus und schwächt den Barorezeptorreflex ab. Als Folge sinken das Herzminutenvolumen und der arterielle Mitteldruck nach Bolusgabe. In Kombination mit Succinylcholin und Neostigmin kann eine Bradykardie bis hin zum Herzstillstand auftreten.

Lunge: Nach initialer Injektion tritt für ca. 1 Minute eine Atemdepression auf, die durch Opioide synergistisch verstärkt wird. Da Propofol die Atemwegsreflexe deutlich stärker supprimiert als andere Hypnotika, ist es das Mittel der ersten Wahl zur Einführung einer Larynxmaske. Propofol bewirkt eine Bronchodilatation und verringert das Auftreten von reflektorischen Bronchospasmen. Der Widerstand der Pulmonalgefäße kann über die Inhibition der Stickstoffmonoxidsynthese durch Propofol erhöht werden.

ZNS: Propofol senkt den cerebralen Blutfluss und den cerebralen Metabolismus und erniedrigt über die Reduktion des cerebralen Blutvolumens den intrakraniellen Druck. Wie für nahezu alle Hypnotika wurden während der Ein- und Ausleitungsphasen im EEG cerebrale Krampfpotentiale beschrieben. Andererseits wirkt Propofol antikonvulsiv und kann bei Epileptikern verwendet werden.

Leber: Propofol kann bei Patienten mit einer Porphyrie verwendet werden, obwohl es zu einem geringen Anstieg der Porphyrine im Serum kommen kann.

Niere: Keine negative Interaktion bekannt.

Sonstiges: Eine Histaminfreisetzung durch Propofol ist bisher nicht beobachtet worden. Propofol führt bei 30–80% aller Patienten zu Schmerzen an der Injektionsstelle, was durch vorherige Gabe von Lidocain oder Opioiden in die gestaute Vene reduziert werden kann. Im Rahmen der Sedierung auf der Intensivstation muss der Fettanteil (Tagesgabe 20–50 g Fett) bei der parenteralen Ernährung berücksichtigt werden. Propofol hemmt den Cytochrom-P450-abhängigen enzymatischen Abbau von Medikamenten.

Bei Infusion von Propofol in höheren Konzentrationen (5 mg/kgKG/h) über einen längeren Zeitraum kann in sehr seltenen Fällen, insbesondere bei Kindern, das lebensbedrohliche Propofolinfusionssyndrom (PRIS) auftreten, das durch metabolische Azidose, Rhabdomyolyse, Herzrhythmusstörungen, Herzversagen und akutes Nierenversagen gekennzeichnet ist. Die zugrunde liegende Pathophysiologie ist bisher noch nicht eindeutig geklärt. Möglicherweise spielt die durch Propofol erhöhte Konzentration von Malonyl-Carnitin und C5-Acylcarnitin eine Rolle, da hierüber die Fettsäureoxidation und die oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien inhibiert werden. Dies führt zu einer Entkopplung der Atmungskette und zu einem intrazellulären Energiedefizit. Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft empfiehlt daher, Propofol zur Langzeitsedierung auf der Intensivstation nur bei Patienten über 16 Jahre mit einer Infusionsrate von maximal 4 mg/kg KG/h über einen Zeitraum von maximal 7 Tagen zu verwenden. Dabei sollen der pH, der Basenexzess und die Creatinkinase engmaschig kontrolliert werden.

Propofol kann das Immunsystem supprimieren. Die konsekutive Inhibition der Inflammation bei einem systemisch inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS), bei Sepsis oder nach Organtransplantation kann von Vorteil sein, kann aber auch eine erhöhte Inzidenz von Infektionen bei mit Propofol sedierten Patienten hervorrufen.

Eine teratogene Wirkung konnte für Propofol nicht nachgewiesen werden. Propofol ist plazentagängig und wird mit neonataler Depression in Zusammenhang gebracht. Propofol ist daher für geburtshilfliche Eingriffe nicht zugelassen.

Klinische Anwendung

Nach i.v. Gabe von 1,5–2,5 mg/kg KG wird der Patient innerhalb von 30–40 Sekunden für 5–8 Minuten bewusstlos (bei Kindern 3 mg/kg KG) (Tab. 9.2). Durch kontinuierliche intravenöse Infusion von Propofol kann eine Allgemeinanästhesie aufrechterhalten werden (Erwachsene: 4–8 mg/kg KG/h; Kinder: 9–15 mg/kg KG/h für maximal 60 Minuten). Dieses Verfahren wird als totale intravenöse Anästhesie bezeichnet (TIVA), da keine Inhalationsanästhetika verwendet werden. Wegen der Gefahr des Propofolinfusionssyndroms sollte Propofol zur Langzeitsedierung auf der Intensivstation nur niedrig dosiert (maximal 4 mg/kg KG/h) und über wenige Tage eingesetzt werden.

Propofol wirkt nicht analgetisch; im Gegensatz zu Barbituraten fehlt im subhypnotischen Bereich eine Hyperalgesie. Es sollte zur Aufrechterhaltung der Narkose mit Opioiden kombiniert werden. Die Patienten fühlen sich nach der Gabe von Propofol wohl und sind in einer ausgeglichenen bis euphorischen Stimmungslage, was mit einer erhöhten Dopaminkonzentration im Nucleus accumbens erklärt wird. Postoperative Übelkeit und Erbrechen treten nach Propofol seltener auf als nach Inhalationsanästhetika. Ein Pruritus, wie er nach intrathekaler Gabe von Opioiden oder bei Lebererkrankungen auftritt, kann mit Propofol therapiert werden (0,5–1 mg/KG).

Mit prozessorgesteuerten Injektionspumpen kann unter Anwendung eines pharmakokinetischen Modells eine Zielkonzentration von 3–8 μg/mL Propofol im Plasma eingestellt werden. Sowohl die Einleitungsdosis als auch die Infusionsrate zur Aufrechterhaltung der Narkose werden automatisch gesteuert. Dieses Verfahren wird als „Target-controlled Infusion“ (TCI) bezeichnet. Geeignet ist hierbei die Kombination mit dem sehr kurz wirksamen Opioid Remifentanil (Kap. 7.3.4), da hierdurch die Anästhesie sehr gut steuerbar wird. Bei Bedarf wird das kurz wirksame Muskelrelaxans Mivacurium hinzugefügt.

Propofol kann auch zur Sedierung während interventioneller Eingriffe (z.B. Endoskopien) oder bei Lokal- und Regionalanästhesie in Spontanatmung angewendet werden (1–3 mg/kg KG/h).

Da Propofol als Lipidemulsion appliziert wird, ist striktes aseptisches Vorgehen erforderlich, um Infektionen durch kontaminierte Propofol-Lösung zu vermeiden. Durch Zusatz von 0,005 Gew.-% Dinatriumedetat (EDTA) konnte ein wirksamer Schutz gegen ein Keimwachstum erzielt werden.

Kontraindikationen

Absolut: Allergie gegen Sojabohnen; Langzeitsedierung von Kindern unter 16 Jahren.

Relativ: Säuglinge bis Ende des 1. Lebensmonats; bei Kindern zur Narkoseaufrechterhaltung länger als 60 Minuten (außer bei Vorliegen einer malignen Hyperthermie); Schwangerschaft und Stillzeit (Mangel an Erfahrung).

Ketamin

Ketamin, ein racemisches Propofol:PharmakokinetikPropofol:kontextsensitive HalbwertszeitCyclohexanon, Propofol:bedeutsame Konzentrationsabfallzeitähnelt strukturell dem ZNS (Zentralnervensystem):PropofolPropofolinfusionssyndrom (PRIS)Propofol:ZNS-WirkungPropofol:PharmakodynamikPropofol:LungenwirkungPropofol:Herz-Kreislauf-Wirkungmissbräuchlich verwendetensystemisch inflammatorisches Response-Syndrom (SIRS):Propofol Rauschmittel totale intravenöse Anästhesie (TIVA)TIVA (totale intravenöse Anästhesie)Target-controlled Infusion (TCI):PropofolPropofol:totale intravenöse Anästhesie (TIVA)Propofol:klinische AnwendungAnästhesie:totale, intravenöse (TIVA)Phencyclidin (Kap. 2.3.6) Propofol:Target-controlled Infusion (TCI)und unterscheidet Propofol:Kontraindikationensich daher von anderen Hypnotika (Abb. 9.7Injektionsanästhetika:Ketamin). Es stehen sowohl das Racemat wie auch das S(+)-Enantiomer zur Verfügung. KetaminDas S(+)-Enantiomer besitzt eine vierfach höhere Affinität zum N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor und eine mindestens dreifach stärkere analgetische und anästhetische „Wirkpotenz“ als das R(–)-EnantiomerKetamin:Enantiomere.
Pharmakokinetik

Ketamin ist etwa fünf- bis zehnmal stärker lipidlöslich als Thiopental. Die Plasmaproteinbindung beträgt nur 27%. Im Gehirn erreicht Ketamin das Fünffache der Plasmakonzentration. Für die Abnahme der Wirkung von Ketamin sind primär auch Umverteilungsphänomene verantwortlich. Ketamin wird in der Leber durch N-Demethylierung zu dem noch teilaktiven Norketamin und durch Dehydratisierung zu einem Cyclohexanonderivat metabolisiert. Die Metaboliten werden weiter verstoffwechselt und renal eliminiert. Die fäkale Exkretion beträgt etwa 3%. Die kontextsensitive Halbwertszeit von Ketamin entspricht in etwa der von Propofol (Abb. 9.9).

Pharmakodynamik

Ketamin besitzt eine ausgeprägte antinozizeptive Komponente und ist bereits in subanästhetischer Dosierung (< 0,25 mg/kg KG Ketaminracemat) sehr gut analgetisch wirksam. Die hypnotische Komponente ist hingegen schwach und führt zu einer sogenannten dissoziativen Anästhesie, bei der es zu einer Aktivierung des limbischen Systems kommt, während thalamo-neokortikale Bahnen gehemmt werden. Dies kann zu unangenehmen Albträumen führen.

Das pharmakologische Wirkspektrum von Ketamin ist nicht mit einem einzigen molekularen Mechanismus zu erklären. Seine Hauptwirkung vermittelt Ketamin über die Blockade einer allosterischen Phencyclidin-Bindungsstelle am NMDA-Rezeptor (nichtkompetitve Rezeptorblockade). Folge ist ein verminderter Einstrom von Calcium-(und Natrium-)Ionen in die Zelle. Dieser Mechanismus ist hauptverantwortlich für die analgetischen, hypnotischen, amnestischen, psychotomimetischen (und möglicherweise neuroprotektiven) Wirkungen von Ketamin. Agonistische Wirkungen an Opiatrezeptoren tragen möglicherweise zur Analgesie, aber auch zur Dysphorie bei. Ein Agonismus am GABAA-Rezeptor kann die hypnotische Wirkung unterstützen. Die Ketamin-induzierte Wiederaufnahmehemmung für Catecholamine (Kap. 2.3.3) ist die Basis für die sympathomimetische Wirkung der Substanz. Eine Hemmung der cholinergen Neurotransmission (durch verminderte Acetylcholinfreisetzung) zentral und peripher, kann zur hypnotischen Wirkung, aber auch zur psychotomimetischen Wirkung beitragen.

Herz-Kreislauf-System: Ketamin besitzt eine zentral sympathomimetische Wirkung und erhöht den arteriellen Blutdruck, die Herzfrequenz und den myokardialen Sauerstoffverbrauch. Bei catecholaminpflichtigen Intensivpatienten kann Ketamin die Höhe des Catecholaminbedarfs reduzieren. Am Herzen selbst zeigt Ketamin eine negativ inotrope und antiarrhythmische Wirkung.

Lunge: In höheren Konzentrationen kann Ketamin zu einem Atemstillstand führen, insbesondere wenn es rasch appliziert wird. Da der Muskeltonus durch Ketamin erhalten oder gesteigert ist, sind die pharyngealen und laryngealen Reflexe kaum beeinflusst. Ein Schutz vor Mikroaspiration kann hieraus allerdings nicht abgeleitet werden. Wegen der Gefahr einer Hyperreflexie und eines Laryngospasmus sollten keine diagnostischen oder therapeutischen Eingriffe der oberen Atemwege unter Sedierung mit Ketamin durchgeführt werden. Ketamin löst eine starke Hypersalivation und tracheobronchiale Sekretion aus, die durch Muscarinrezeptor-Antagonisten (Kap. 3.3) inhibiert werden kann. Ketamin wirkt bronchodilatierend und kann zur Behandlung eines Status asthmaticus eingesetzt werden.

ZNS: Über die Inhibition der NMDA-Rezeptoren wird Ketamin eine neuroprotektive Wirkung nach cerebraler Schädigung zugeschrieben. Eine Erhöhung des intrakraniellen Drucks war bei beatmeten Patienten nicht nachweisbar. In hohen Dosierungen kann Ketamin einen cerebralen Krampfanfall auslösen. Jüngere Daten weisen auf neue Einsatzmöglichkeiten von Ketamin als (schnell wirksames) Antidepressivum hin.

Leber: Die Leberfunktion wird durch Ketamin nicht beeinflusst. In höheren Konzentrationen kann Ketamin im Tierversuch hepatotoxisch wirken.

Niere: Die Nierenfunktion wird durch Ketamin nicht beeinflusst.

Sonstiges: Dank seiner hervorragenden analgetischen Wirkpotenz kann Ketamin bei Patienten mit Langzeitsedierung den Opioidverbrauch senken und stimuliert darüber hinaus (vermutlich) die Magen-Darm-Motilität.

Tierexperimentell haben sich Hinweise auf eine embryotoxische Wirkung nach hohen Ketamin-Dosierungen (25 mg/kg KG/Tag) ergeben.

Klinische Anwendung
Anästhesie:dissoziative

Ketamin kann i.v. zur Analgesie (0,25–0,5 mg/kg KG) und Narkoseeinleitung (1–2 mg/kg KG) sowie auch i.m. (4–8 mg/kg KG) verabreicht werden (pH-Wert der Injektionslösung 3,5 bis 5,5). Für das S(+)-Enantiomer betragen die i.v. und die i.m. Dosierung etwa 50% der Dosierung des Racemats. Innerhalb von einer halben Minute nach i.v. Injektion setzt eine generelle Analgesie ein, die von einer ca. 10 Minuten anhaltenden Bewusstlosigkeit begleitet ist. Der Patient ist nach einmaliger Applikation für mindestens 20–30 Minuten gegenüber Schmerzreizen unempfindlich, er ist teilnahmslos und starrt vor sich hin (dissoziierter Zustand). Für eine längere Narkose oder Analgesie kann eine Nachinjektion mit der halben Initialdosis oder eine kontiuierliche Infusion (1–6 mg/kg KG/h) verabreicht werden. Auf der Intensivstation kann Ketamin kontinuierlich zur Analgesie von intubierten Patienten gegeben werden (0,4–3,0 mg/kg KG/h).

Beim Abklingen der Ketaminwirkung erleben bis zu 30% der insbesondere jüngeren Patienten unangenehme Träume (halluzinatorische Erscheinungen mit phantastischen Farben und Formen, schwereloses Schweben im Raum, Tunnelerlebnisse, alptraumartige Szenen). Während der Patient sich an die Trauminhalte erinnern kann, hat er für Vorgänge, die sich während dieser Phase in seiner Umgebung abspielen, eine Amnesie (dissoziative Wahrnehmung). In dieser Phase sollten akustische Reize vom Patienten ferngehalten werden. Aus diesen Gründen sollte Ketamin nur in Kombination mit Benzodiazepinen oder Hypnotika verwendet werden (z.B. Propofol, Thiopental). Hierdurch sind die unerwünschten Effekte von Ketamin weitgehend reduzierbar.

Ketamin eignet sich in der Notfallmedizin aufgrund des raschen Wirkeintritts (auch nach i.m. Injektion) zur Therapie traumatisch bedingter Schmerzen, die bereits während des Transports in das Krankenhaus unterbunden werden. Aufgrund der guten Analgesie, bei gleichzeitig geringer Hypnose, eignet sich Ketamin in der Pädiatrie und Chirurgie z.B. bei schmerzhaften Verbandswechseln und nach Verbrennungen. Für Narkosen bei Sectio caesarea wird Ketamin gemeinsam mit niedrig dosiertem Thiopental eingesetzt, weil es kreislaufstabilisierend wirkt und die Patientinnen von der Analgesie profitieren. Auf diese Weise lassen sich Opioide einsparen oder ersetzen, die nach Unterbrechung der Nabelschnur die Spontanatmung der Neugeborenen beeinträchtigen würden. Ketamin führt zur Kontraktion des Uterus und darf nicht bei drohendem Nabelschnurvorfall oder der Gefahr einer Uterusruptur eingesetzt werden.

Kontraindikationen

Absolut: (Prä-)Eklampsie; thyreotoxische Krise; akute Hypertonie (> 180/100 mmHg), drohende Uterusruptur oder Gefahr des Nabelschnurvorfalls.

Relativ: tachykarde Herzrhythmusstörungen; schwere koronare Herzerkrankung; Phäochromozytom; Glaukom und perforierende Augenverletzung; psychiatrische Erkrankungen; Schwangerschaft und Stillzeit (plazentagängig und Nachweis in Muttermilch) außer zur Sectio caesarea.

Dexmedetomidin

Das Imidazolderivat Dexmedetomidin ist das pharmakologisch aktive R-Enantiomer desdissoziative Anästhesie:Ketamin ZNS (Zentralnervensystem):KetaminKetamin:ZNS-WirkungKetamin:PharmakokinetikKetamin:PharmakodynamikKetamin:neuroprotektive WirkungKetamin:LungenwirkungKetamin:Herz-Kreislauf-WirkungKetamin:dissoziative AnästhesieMedetomidins (Abb. 9.7). Ketamin:AntidepressivumIn der Vergangenheit wurde Sectio caesarea:Ketamines Ketamin:Sectio caesareahauptsächlich in der Schwangerschaft:KetaminKetamin:KontraindikationenVeterinärmedizin zur Sedierung eingesetzt. Seit Injektionsanästhetika:DexmedetomidinOktober 2011 ist es als Dexdor® in Deutschland zurDexmedetomidin Sedierung kritisch kranker Patienten zugelassen.
Pharmakokinetik
Dexdor® s. Dexmedetomidin

Die kontextsensitive Halbwertszeit für Dexmedetomidin steigt mit dem Alter der Patienten an und liegt nach 4 Stunden bei etwa 60–120 Minuten. Dexmedetomidin bindet zu 94% an Plasmaproteine und wird in der Leber über N-Glucuronidierung, direkte N-Methylierung und Cytochrom-P450-katalysierte Oxidation metabolisiert. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt zu 95% über den Urin und zu 4% über den Stuhl.

Pharmakodynamik

Dexmedetomidin aktiviert selektiv α2-Adrenozeptoren und hemmt hierüber die Noradrenalin-Freisetzung im ZNS. Über die Stimulation von α2-Adrenozeptoren im Locus coeruleus wirkt die Substanz hypnotisch. Die antinozizeptive Wirkung von Dexmedetomidin wird auf spinaler und supraspinaler Ebene vermittelt.

Herz-Kreislauf-System: Dexmedetomidin reduziert in niedrigen Dosierungen wie andere α2-Adrenozeptor-Agonisten den Blutdruck und die Herzfrequenz (Kap. 4.9.2). In hohen Dosierungen kann es eine periphere Vasokonstriktion mit konsekutiver Hypertonie induzieren. Die Vasokonstriktion kann eine Minderdurchblutung der Organe zur Folge haben.

Lunge: Die atemdepressive Wirkung ist nur sehr schwach ausgeprägt.

ZNS: Dexmedetomidin führt zu keiner tiefen Sedierung und die Erweckbarkeit des Patienten bleibt erhalten. Dexmedetomidin kann die cerebrale Durchblutung reduzieren. Tierexperimentell wurden sowohl pro- als auch antikonvulsive Wirkungen gefunden.

Leber: Dexmedetomidin wird in der Leber metabolisiert, was eine Dosisanpassung bei Hepatopathien verlangt.

Niere: Dexmedetomidin fördert die Diurese. Auch bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung nötig.

Sonstiges: Bei Patienten mit eingeschränkter peripherer autonomer Aktivität, wie z.B. nach einer Rückenmarkverletzung, kann Dexmedetomidin eine ausgeprägte Hypotonie induzieren. Dexmedetomidin reduziert die Insulinsekretion, hemmt die Lipolyse, fördert die Thrombozytenaggregation und vermindert den intraokularen Druck.

Klinische Anwendung

Dexmedetomidin ist nur für den intensivmedizinischen Einsatz zugelassen. In Studien wird aber auch die Verwendung zur Sedierung während fiberoptischer Intubationen oder endoskopischer Eingriffe beschrieben. Dexmedetomidin darf nur verdünnt als Infusion kontinuierlich verabreicht werden. Die gewählte Infusionsgeschwindigkeit sollte zwischen 0,2 und 1,4 μg/kg KG/h liegen, wobei die Maximaldosis nicht überschritten werden sollte. Die Wirkung tritt etwa nach 5 Minuten ein und erreicht das Wirkmaximum nach etwa 15 Minuten. Eine Bolusgabe von Dexmedetomidin ist aufgrund der Gefahr einer extremen Bradykardie/Asystolie kontraindiziert. Dexmedetomidin sollte nicht zur Einleitung einer Intubation oder zur Sedierung von muskelrelaxierten Patienten eingesetzt werden.

Kontraindikationen

Absolut: Patienten mit unkontrollierter Hypotonie, Schlaganfall und kardialem Blockbild (Grad 2 oder 3 bei Patienten ohne Herzschrittmacher), Unverträglichkeit von Dexmedetomidin.

Relativ: Es ist unklar, ob Dexmedetomidin eine maligne Hyperthermie induzieren kann; eingeschränkte Leberfunktion; Schwangerschaft und Stillzeit (Mangel an Erfahrung).

Injizierbare Benzodiazepine

Benzodiazepine werden in Kapitel 10 und Kapitel 14.7Kapitel 10Kapitel 14.7 Dexmedetomidin:kontextsensitive Halbwertszeitbesprochen. Für die Anästhesie spielen vor Dexmedetomidin:PharmakokinetikDexmedetomidin:Pharmakodynamikallem die Dexmedetomidin:Herz-Kreislauf-Wirkunginjizierbaren Dexmedetomidin:ZNS-WirkungBenzodiazepine Midazolam (Dexmedetomidin:klinische AnwendungDormicum®), Flunitrazepam (Rohypnol®), Dexmedetomidin:KontraindikationenLorazepam (Tavor®) und das N-methylierte Benzodiazepine:InjektionsanästhetikaBenzodiazepinderivat Diazepam (Valium®) eine Rolle.
Injektionsanästhetika:BenzodiazepineInjizierbare Benzodiazepine werden bei Narkoseeinleitungen, während Midazolam:InjektionsanästhesieDormicum® s. MidazolamRegionalanästhesie oder bei Rohypnol® s. FlunitrazepamFlunitrazepamdiagnostischen Eingriffen angewendet, wobei hauptsächlich das kurzTavor® s. Lorazepam Lorazepamwirksame Midazolam zum Einsatz kommt. In der Intensivmedizin Diazepamkönnen sie zur Sedierung von beatmeten oder agitierten Valium® s. DiazepamPatienten, zur Anxiolyse und zur Schlafinduktion verabreicht werden.
Bei kontinuierlicher Zufuhr ist die kontextsensitive Halbwertszeit von Midazolam günstiger als die von Lorazepam oder Diazepam. Alle Benzodiazepine besitzen jedoch ein Kumulationspotential und die zum Teil aktiven Metaboliten können die Wirkdauer verlängern.
Da Benzodiazepine nicht analgetisch wirksam sind und auch keine sichere Unterdrückung der kortikalen Reizverarbeitung vermitteln, sollten sie nicht als Monoanästhetika verwendet werden.

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