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B978-3-437-42523-3.00028-2

10.1016/B978-3-437-42523-3.00028-2

978-3-437-42523-3

Kortikosteroide:BiosyntheseKortikoide s. KortikosteroideBiosynthese der Corticoide und Enzymdefekte der Cortisolsynthese Cortisol:Synthese bei der kongenitalen adrenalen adrenogenitales Syndrom (AGS)adrenale Hyperplasie, kongenitale s. adrenogenitales Syndrom (AGS)Hyperplasie (adrenogenitales Syndrom, AGS).

A: 20,22-Desmolase (CYP11A1); 1, 2: 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, Δ4,5-Isomerase (3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2); 3: 17α-Hydroxylase (CYP17); 4: 21-Hydroxylase (CYP21); 5: 11β-Hydroxylase (CYP11B1); 6: 18-Hydroxylase, 18-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (Aldosteron-Synthase, CYP11B2); 7: 11β-Hydroxysteroid-11<03B2>-Hydroxysteroid-Dehydrogenase\"Dehydrogenase; 8: 17,20-Lyase (CYP17). Pregnenolon\"Dehydroepiandrosteron\"Progesteron\"15<03B1>-Hydroxyprogesteron\"Cyclohemiacetal-Form\"Cortison\"Cortisol\"Corticosteron\"Cholesterin\"Androstendion\"Aldosteron:Aldehydform\"17<03B1>-Hydroxypregnenolon\"11-Testosteron\"11-Desoxycortisol\"11-Desoxycorticosteron\"Der kongenitalen adrenalen Hyperplasie können folgende Enzymdefekte zugrunde liegen:

  • 1.

    Cholesterin-Desmolase-Mangel (A): Cholesterin-Desmolase-MangelDie Bildung von Pregnenolon (A) ist gehemmt, es können keine Steroide synthetisiert werden. Durch das Fehlen der Androgene ist die Differenzierung der männlichen Genitalorgane gestört. Der Mineralocorticoidmangel führt zum Salzverlust (Salzverlustsyndrom). Der Desmolasemangel ist meist Folge einer Mutation im Protein StAR (steroidogenic acute regulatory protein), das für die Bereitstellung von Cholesterin für die Steroidbiosynthese notwendig ist.

  • 2.

    3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel <03B2>-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel(1, 2): Durch Hemmung der Bildung von Androgenen ist die männliche Sexualdifferenzierung gestört. Dehydroepiandrosteron wird in großen Mengen gebildet und kann zur Maskulinisierung des weiblichen Genitales führen. Es besteht ein Salzverlustsyndrom.

  • 3.

    17α-Hydroxylase-Mangel (3): Hydroxylasen:17<03B1>-HydroxylaseDie Androgensynthese ist gestört, und damit die männliche Sexualdifferenzierung. Durch ACTH-Stimulation werden Mineralocorticoide vermehrt gebildet, wodurch Hypertonien auftreten können.

  • 4.

    21-Hydroxylase-Mangel (4): Hydroxylasen:21-HydroxylaseDurch vermehrte Bildung von Androgenen tritt eine Maskulinisierung des weiblichen Genitales auf. Ein Salzverlustsyndrom kann vorhanden sein. Der 21-Hydroxylase-Mangel ist mit etwa 90% der häufigste Defekt.

  • 5.

    11β-Hydroxylase-Mangel (5): Hydroxylasen:11<03B2>-HydroxylaseMaskulinisierung des weiblichen Genitales durch vermehrte Bildung adrenaler Androgene ohne Salzverlustsyndrom, da 11-Desoxycorticosteron ein potentes Mineralocorticoid ist. Dieser Defekt ist mit etwa 5% der zweithäufigste.

Normale Regulation der Nebennierenrindenfunktion und Möglichkeiten ihrer Störung.

  • a)

    NebennierenrindenfunktionsstörungenZwischen der Sekretion des hypothalamischen Freisetzungshormons CRH (engl. corticotropin releasing hormone)CRH (corticotropin releasing hormone, Corticorelin) für ACTH bzw. der von ACTH und den Glucocorticoiden besteht eine negative Rückkopplung, die normalerweise das Gleichgewicht zwischen der Sekretion von ACTH und Glucocorticoiden reguliert.

  • b)

    Bei primärer NebennierenrindeninsuffizienzNebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) oder Addison-Syndromnach Exstirpation der Nebennieren sinkt die Glucocorticoidkonzentration im Plasma ab, sodass vermehrt CRH und damit ACTH gebildet wird. Die sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz beruht auf einer Störung der übergeordneten endokrinen Zentren, der Hypophyse (HY) und/oder des Hypothalamus (z.B. Panhypopituitarismus, Mangel an ACTH).

  • c)

    Morbus Cushing-SyndromCushing beruht auf einer vermehrten Sekretion von ACTH (ACTH-sezernierendes Hypophysenadenom), Hypophysenadenom:ACTH-sezernierendesdie zu einer bilateralen Hyperplasie der Nebennierenrinde führt. Die vermehrt gebildeten Glucocorticoide sind nicht in der Lage, die erhöhte ACTH-Sekretion zu supprimieren. Umgekehrt sind die Verhältnisse beim primären Cushing-Syndrom, ausgelöst durch einen Tumor der Nebennierenrinde (d), oder beim sekundären Cushing-Syndrom, verursacht durch einen ektopischen, ACTH-produzierenden ACTH-produzierende TumorenTumor, z.B. ein Bronchialkarzinom (e). In beiden Fällen ist die Produktion von ACTH in der Hypophyse gebremst. Unterschiede bestehen jedoch insofern, als beim NebennierenrindentumorNebennierenrindentumor (d) die gesunde Nebenniere selbst infolge des ACTH-Mangels atrophisch, beim ektopischen ACTH-produzierenden Tumor (e) dagegen in der Regel hyperplastisch ist. Dass in diesem Fall die ACTH-Produktion der Hypophyse gedrosselt ist, kann durch Vergleich der Konzentrationen im Blut der Kubitalvene und des Bulbus venosus jugularis superior gezeigt werden; sie sind dort niedriger als im Blut der Kubitalvene.

  • f)

    Die exogene Zufuhr von Glukokortikoide:TherapieGlucocorticoiden zu therapeutischen Zwecken wirkt wie die endogene Überproduktion der Hormone: das hypothalamisch-hypophysäre System wird gedrosselt, und es kommt zur Atrophie der inneren Zonen der Nebennierenrinde. Dies ist vor allem beim Abbruch der Therapie zu bedenken; er darf nie abrupt erfolgen, man „schleicht sich aus“, d.h., die Dosen werden allmählich verringert.

  • g)

    Beim adrenogenitales Syndrom (AGS)adrenogenitalen Syndrom bleibt infolge eines angeborenen Enzymdefekts (Abb. 28.1) die Biosynthese der Glucocorticoide auf einer Vorstufe mit androgener Wirkung stehen, ohne dass glucocorticoide Aktivität erzeugt wird. Dementsprechend ist die Produktion von ACTH gesteigert, und es kommt zur Hyperplasie der Nebennierenrinde, die nun ständig mehr Androgene sezerniert.

Modulare Struktur des Glucocorticoid- und des Mineralocorticoidrezeptors im Balkendiagramm.

MineralokortikoidrezeptorGlukokortikoidrezeptorWie andere Mitglieder aus der Kernrezeptor-Superfamilie besitzen auch der humane Glucocorticoidrezeptor (hGR) und der humane Mineralocorticoidrezeptor (hMR) eine DNA-Bindedomäne (DNA) und eine Ligandenbindedomäne (Steroid). Letztere beinhaltet auch eine ligandenabhängige Transaktivierungsdomäne. Die DNA-Bindedomäne besitzt als Strukturmerkmal zwei sogenannte Zinkfinger, in denen über jeweils vier Cysteine (Cys) ein Zinkion gebunden ist. Der humane Glucocorticoidrezeptor und der humane Mineralocorticoidrezeptor sind eng verwandt (94 bzw. 57% Übereinstimmung der Aminosäuren in der DNA- bzw. Ligandenbindedomäne). Die Nummerierung bezieht sich auf die Aminosäuren. „N“ und „C“ bezeichnen das N- bzw. C-terminale Ende des Proteins. Neben der in der Abbildung dargestellten Form des humanen Glucocorticoidrezeptors (α-Form, 777 Aminosäuren) kann durch alternatives Spleißen eine zweite Form gebildet werden (β-Form, 742 Aminosäuren), die sich am C-terminalen Ende ab der Aminosäure 728 von der α-Form unterscheidet. Die β-Form wird nicht ubiquitär exprimiert und besitzt keine vollständige Ligandenbindedomäne, wodurch sie als dominant-negativer Glucocorticoidrezeptor fungieren könnte.

Struktur der Ligandenbindedomäne des Glucocorticoidrezeptors im Komplex mit dem synthetischen Glucocorticoid Dexamethason und einem Peptidmotiv des Koaktivators TIF2.

GlukokortikoidrezeptorDexamethason:GlukokortikoidrezeptorVon der Dimerkonfiguration ist ein Monomer dargestellt. Beachte: Nach Bindung an den Glucocorticoidrezeptor ist Dexamethason (rot) von diesem vollständig umhüllt. Die Bindung von Dexamethason bringt die sogenannte AF-2-Helix (activation function 2 helix) (blau) der Ligandenbindedomäne in eine aktive Konformation. Dadurch können Koaktivatoren wie TIF2 rekrutiert werden (Peptidmotiv des Koaktivators TIF2 in Grün), die dann die Steigerung der Transkription bewirken. Die Struktur der Bindungstasche erklärt die Ligandenselektivität des Glucocorticoidrezeptors und die hohe Affinität von Dexamethason. Ihre Kenntnis ist die Voraussetzung zur rationalen Entwicklung von Substanzen, deren Bindung zu einer differenzierten Struktur der Ligandenbindedomäne, differenzierter Koaktivator-Rekrutierung und möglicherweise differenzierter Wirkung führt (zell- und promotorspezifische Wirkung).

Nach der Röntgenstrukturanalyse von Bledsoe et al. (Cell 110, 93–105 [2002]).

Zwei Mechanismen der Regulation der Gentranskription durch den Glucocorticoidrezeptor.

GlukokortikoidrezeptorDie horizontalen Balken symbolisieren die DNA-Doppelhelix, die darauf stehenden Pfeile den Startpunkt der Transkription eines Gens. Die angegebene palindromische Basensequenz (GGTACAnnnTGTTCT, „n“ für eine beliebige Base) entspricht dem Konsensusmotiv der DNA-Bindungsstelle des Glucocorticoidrezeptordimers. Der rund gebogene Pfeil steht für Steigerung der Transkriptionsrate, das rote Kreuz (X) für Hemmung der Transkriptionsrate. Erläuterung siehe Text. GR: Glucocorticoidrezeptor; HSP: Hitzeschockprotein.

Bindung von Aldosteron, Cortisol und Progesteron an den humanen Mineralocorticoidrezeptor.

Progesteron:MineralokortikoidrezeptorbindungMineralokortikoidrezeptorCortisol:MineralokortikoidrezeptorbindungAldosteron:MineralokortikoidrezeptorbindungKompetition der Bindung von 3H-Aldosteron an den in COS-Zellen exprimierten Mineralocorticoidrezeptor des Menschen. Aldo: Aldosteron; HC: Cortisol (Hydrocortison); Prog: Progesteron; CS: Corticosteron. Die nicht-markierten Steroidhormone wurden in 1-, 10- oder 100-fachem molarem Überschuss gegenüber 3H-Aldosteron zugesetzt. Beachte: Cortisol verdrängt den radioaktiven Liganden mit gleicher Potenz wie Aldosteron. Progesteron ist weniger potent. (Modifiziert nach Arriza et al., Science 237, 268–275, 1987). Spätere Untersuchungen zeigen eine Affinität von Progesteron, die der von Cortisol und Aldosteron vergleichbar ist. Im Gegensatz zu Cortisol und Aldosteron (Agonisten) ist Progesteron ein fast reiner Antagonist.

Hemmung des Transkriptionsfaktors Nuclear Factor κ B (NF- κ B) durch Glucocorticoide als wesentlicher Teil ihrer entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkung.

Nuclear Factor <03BA> B (NF-<03BA>B):HemmungNF-Glukokortikoide:NF-<03BA>B, HemmungκB wird im Rahmen von Entzündungs- oder Immunreaktionen durch verschiedene Stimuli wie Zytokine (wie IL-1 und TNFα), oxidativer Stress, Bakterien, Viren und andere Pathogene aktiviert. NF-κB ist typischerweise ein Dimer, bestehend aus einer p50- und p65-Untereinheit. Im Ruhezustand liegt NF-κB als Komplex mit einem Vertreter aus einer Familie von Inhibitoren, IκBs, im Zytoplasma vor. Nach Stimulation der Zelle kommt es zur Aktivierung einer IκB-Kinase, die IκB phosphoryliert und damit dessen proteolytischen Abbau induziert. Der so freigesetzte NF-κB wandert in den Zellkern und steigert nach Bindung an spezifische DNA-Bindungsstellen mit dem Konsensusmotiv 5‘-GGGRNNYYCC-3‘ die Transkriptionsrate der Zielgene („N“ für eine beliebige Base, „R“ für A oder G, „Y“ für T oder C). Zu den NF-κB-Zielgenen gehören Gene von Proteinen der Entzündungs- und Immunreaktion wie Zytokine (z. B. IL-1, IL-2, IL-6, TNFα), Chemokine (z. B. IL-8, RANTES, MCP-1), Wachstumsfaktoren (z. B. GM-CSF), Zelladhäsionsmoleküle (z. B. ICAM-1, VCAM, E-Selectin), Komplementfaktoren (z. B. B und C4), Rezeptoren des Immunsystems (z. B. T-Zell-Rezeptor a und b, MHC-I- und -II-Proteine) und COX-2. Nach Bindung an den Glucocorticoidrezeptor können Glucocorticoide NF-κB durch direkte Protein-Protein-Wechselwirkung zwischen dem Glucocorticoidrezeptor und der p65-Untereinheit hemmen. Damit wird die Synthese proinflammatorischer bzw. die Immunreaktion vermittelnder Proteine unterdrückt. Darüber hinaus können Glucocorticoide direkt die Transkription des IκBα-Gens steigern, sodass die Aktivierung von NF-κB durch die vermehrte Synthese des Inhibitors IκBα gehemmt wird. Diese Wirkung wird jedoch nur in einigen Zellen beobachtet.

Strukturmerkmale einiger synthetischer Glucocorticoide im Vergleich zu Cortisol. Cortisol:Struktur\"

Strukturformeln von Glucocorticoiden mit schnellem Metabolismus, die sich zur lokalen, insbesondere inhalativen Anwendung eignen. Glukokortikoide:Struktur\"

Bei Budesonid\"Budesonid wurden 16α- und 17α-Hydroxyl-Gruppen Glukokortikoide:synthetische\"mit einer Carbonylgruppe zur Bildung eines zyklischen Acetals umgesetzt. Die rasche Metabolisierung von Budesonid über das Enzym CYP3A4 führt zu den weitgehend wirkungslosen Metaboliten 16α-16<03B1>-Hydroxyprednisolon\"Hydroxyprednisolon und 6β-6<03B2>-Hydr\"Hydroxybudesonid. Bei Beclometason-dipropionat sind sowohl die Hydroxylgruppe an C-17 als auch die an C-21 verestert. Nach Applikation, z.B. durch Inhalation, wird Beclometason-17,21-dipropionat zu Beclometason-17-propionat hydrolysiert und damit aktiviert. Beclometason-17-Beclometason-17-propionat\"propionat wird zu Beclometason-21-Beclometason-21-propionat\"propionat umgeestert und nachfolgend zu Beclometason(-dipropionat)\"Beclometason hydrolysiert. Im Vergleich zu Beclometason-17-propionat besitzen Beclometason, Beclometason-21-propionat und Beclometason-17,21-dipropionat keine oder nur eine sehr geringe Wirkung. Der Hauptmetabolit von Fluticason-17-Fluticason(-propionat)\"Fluticason-17-propionat\"propionat ist ein durch Hydrolyse gebildetes 17β-Carbonsäure-17<03B2>-Carbonsäure-Derivat\"Derivat. Daneben kommt es zur Bildung eines Glucuronidkonjugats. Die Aktivität des Hauptmetaboliten ist vernachlässigbar gering. Der rasche Metabolismus dieser Glucocorticoide führt zu einer vergleichsweise geringen systemischen Verfügbarkeit bei guter lokaler Wirkung.

Wirkmechanismus der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen Typ 1 und 2.

11<03B2>-Hydroxysteroid-Dehydrogenase:WirkmechanismenIn der Leber reduziert die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 11<03B2>-Hydroxysteroid-Dehydrogenase:Typ 2\"11<03B2>-Hydroxysteroid-Dehydrogenase:Typ 1\"1 (11β-HSD Typ 1) unter Verwendung von NADPH als Kofaktor Cortison zu Cortisol (= Hydrocortison). Cortison\"Cortisol\"Cortisol bindet an den Glucocorticoid- und Mineralocorticoidrezeptor und kann die Rezeptoren aktivieren. In der Niere agiert die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11β-HSD Typ 2) unter Verwendung des Cofaktors NAD+ als Dehydrogenase, sodass Cortisol in seine 11-Keto-Form, das Cortison, überführt wird. Cortison kann weder den Glucocorticoid- noch den Mineralocorticoidrezeptor aktivieren. Die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 11<03B2>-Hydroxysteroid-Dehydrogenase:Typ 22 kann durch das früher verwendete Ulkustherapeutikum CarbenoxolonCarbenoxolon und durch die GlycyrrhetinsäureGlycyrrhetinsäure, einen Bestandteil der Lakritze, gehemmt werden.

Relative glucocorticoidartige und mineralocorticoidartige Potenz gebräuchlicher Corticosteroide mit ihrer WirkdauerVolon®A s. Triamcinolon-acetonidUrbason® s. MethylprednisolonUltralan® s. FluocortolonTriamcinolon(-acetonid)PrednisolonMethylprednisolonKortikosteroide:WirkdauerHydrocortison® s. CortisolFortecortin® s. DexamethasonFluocortolonFludrocortisonDexamethasonDecortin H® s. PrednisolonCortisolCelestamine® s. BetamethasonBetamethasonAstonin H® s. Fludrocortison

Tab. 28.1
Corticosteroid Handelsname Relative glucocorticoide Potenz Relative mineralocorticoide Potenz Wirkdauer1 Äquivalenzdosis (mg)
Cortisol (Hydrocortison) Hydrocortison® 1 1 K 20
Fludrocortison2 Astonin H® 10 125 K
Prednisolon Decortin H® 4 0,8 M 5
Methylprednisolon Urbason® 5 0,5 M 4
Fluocortolon3 Ultralan 5 0 M 5
Triamcinolon-acetonid Volon® A 6 0 M 4
Dexamethason Fortecortin® 30 0 L 0,75
Betamethason Celestamine® 30 0 L 0,75

Die Angaben beruhen auf generellen klinischen Erfahrungen bei systemischer Therapie (orale oder i.v. Gabe). Sie bieten nur eine gewisse Orientierung. Unterschiede in den Potenzen folgen aus Unterschieden sowohl in der Pharmakodynamik als auch in der Pharmakokinetik. Parallel zur glucocorticoiden Potenz geht die entzündungshemmende und immunsuppressive Wirkung. Die Äquivalenzdosis bezieht sich auf die glucocorticoidartige + entzündungshemmende + immunsuppressive Wirkung.

1

Wirkdauer: K: kurz (biologische Halbwertszeit 8–12 h); M: mittellang (biologische Halbwertszeit 12–36 h); L: lang (biologische Halbwertszeit 36–72 h).

2

Fludrocortison = 9α-Fluorcortisol

3

Fluocortolon = 6α-Fluor-11β,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion

Pharmakokinetische Parameter einiger Glucocorticoide.Triamcinolon(-acetonid):PharmakokinetikPrednisolon:PharmakokinetikMethylprednisolon:PharmakokinetikHydrocortison:PharmakokinetikGlukokortikoide:PlasmaproteinbindungGlukokortikoide:PharmakokinetikGlukokortikoide:BioverfügbarkeitFluticason(-propionat):PharmakokinetikFlunisolid:PharmakokinetikDexamethason:PharmakokinetikBudesonid:Pharmakokinetik

Tab. 28.2
Glucocorticoid Cl (L/h) VD (L) t1/2 (h) Orale Bioverfügbarkeit (%) Plasma-Proteinbindung (%)
Hydrocortison 18 34 1,6 96 75–95
Prednisolon 36 105 2,5 85 95
Methylprednisolon 21 66 2,6 99 77
Dexamethason 17 100 4,5 80 77
Triamcinolon-acetonid 37 103 2,0 23 71
Flunisolid 58 96 1,6 20 80
Budesonid 84 183 2,8 11 88
Fluticasonpropionat 69 318 7,8 < 1 90

Cl: totale Clearance; VD: Verteilungsvolumen; t1/2: Plasmahalbwertszeit. Nach: Hochhaus et al., J. Clin. Pharmacol. 37, 881–892 (1997).

Unerwünschte Wirkungen von GlucocorticoidenGlukokortikoide:Wirkungen

Tab. 28.3
a) Besonderheiten nach systemischer Applikation b) Besonderheiten nach lokaler Applikation
Auftreten nach Einmalapplikation:
  • bislang keine Beobachtungen

Auftreten während oder nach Glucocorticoidentzug:
  • NNR-Insuffizienz

  • Exazerbation der Grunderkrankung

  • Glucocorticoid-Entzugssyndrom (Fieber, Arthralgien, Myalgien, allgemeines Krankheitsgefühl)

Auftreten unter hoch dosierter Langzeittherapie:
  • iatrogenes Cushing-Syndrom (Vollmondgesicht, Stammfettsucht, Stiernacken, Striae)

  • Osteoporose

  • aseptische Knochennekrose (Femurkopf)

  • Magen-, Darmulzera mit Blutungen

  • erhöhte Infektanfälligkeit (Pilzinfektionen, Tuberkulose)

  • diabetische Stoffwechsellage

  • Blutdruckanstieg, Hypernatriämie, Hypokaliämie

  • Thromboseneigung

  • Myopathie

  • Verhaltens- und Wesensänderungen (Euphorie, Depression, Schizophrenie)

  • erhöhte Erregbarkeit des ZNS (epileptische Krämpfe)

  • am Auge: Kataraktbildung, Glaukom

  • Atrophie des subkutanen Gewebes (Pergamenthaut)

  • Ekchymosen

  • Akne

  • bei Kindern: Wachstumshemmung

nach inhalativer Applikation:
  • Soor der Mund- und Rachenschleimhaut

  • Heiserkeit

nach lokaler Applikation am Auge:
  • Atrophie der Hornhaut (Kornea)

  • Glaukom

  • Katarakt

nach lokaler Applikation an der Haut:
  • Pilz- und bakterielle Infektionen

  • Akne

  • Atrophie der Haut

nach intramuskulärer Injektion:
  • Gewebeatrophie an der Injektionsstelle (Fettgewebeatrophie, Muskelatrophie)

nach intraartikulärer Injektion:
  • Infektion des Gelenkspalts

In der Dermatologie gebräuchliche GlucocorticoideGlukokortikoide:Hautanwendung

Tab. 28.4
Potenz Substanz (Auswahl)
Schwach (Gruppe 1)
  • Hydrocortison

Mittelstark (Gruppe 2)
  • Prednicarbat

  • Methylprednisolon-aceponat

  • Triamcinolon-acetonid

  • Hydrocortison-butyrat

Stark (Gruppe 3)
  • Mometason-furoat

Sehr stark (Gruppe 4)
  • Clobetasol-propionat

Indikationen für eine pharmakodynamische GlucocorticoidtherapieGlukokortikoide:systemische TherapieGlukokortikoide:lokale Therapie

Tab. 28.5
a) Systemische Anwendung b) Lokale Anwendung
Rheumatische und andere entzündliche Gewebeerkrankungen:
  • akutes rheumatisches Fieber mit Karditis

  • primäre chronische Polyarthritis

  • Polyarthritiden anderer Ätiologie (z.B. Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylopoetica)

Kollagenosen und Vaskulitiden:
  • systemischer Lupus erythematodes Polymyositis

  • Dermatomyositis

  • Panarteriitis nodosa

  • Arteriitis temporalis

  • Polymyalgia rheumatica

Nierenerkrankungen:
  • nephrotisches Syndrom

Allergische Erkrankungen:
  • anaphylaktischer Schock

  • Serumkrankheit

  • allergische Rhinokonjunktivitis

  • atopische Dermatitis

  • Urtikaria

  • Quincke-Ödem

  • Insektenstiche mit Komplikationen

  • allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel

Lungenerkrankungen:
  • toxisches Lungenödem

  • chronische obstruktive Lungenerkrankung

  • Asthma bronchiale

  • Sarkoidose u.a. Granulomatosen

  • kindliche Lungenreifungsstörung (auch pränatal)

Blutkrankheiten:
  • erworbene hämolytische Anämien

  • idiopathische Thrombozytopenie

Tumoren:
  • akute lymphatische Leukämie

  • maligne Lymphome

  • ausgedehnte Metastasierungen (u.a. bei Mamma- und Prostatakarzinom)

Gastrointestinale Erkrankungen:
  • Autoimmunhepatitis

  • Morbus Crohn

  • Colitis ulcerosa

Endokrine Erkrankungen:
  • subakute Thyreoiditis de Quervain

  • endokrine Orbitopathie

  • thyreotoxische Krise

Neurologische Erkrankungen:
  • Hirnödem

  • multiple Sklerose

Hauterkrankungen:
  • Pemphigus vulgaris

  • toxische epidermale Nekrolyse

  • schwere großflächige Dermatitiden

  • Erythema exsudativum multiforme

  • Erythema nodosum

Augenerkrankungen:
  • Neuritis nervi optici

  • Ophthalmia sympathica

  • akute Chorioiditis

Hypercalcämie:
  • Vitamin-D-Intoxikation

  • metastasierende Tumoren

Transplantationen:
  • Vermeidung der Abstoßungsreaktion

Hauterkrankungen:
  • Ekzeme

  • Psoriasis vulgaris

  • Strahlenerytheme

  • Verätzungen

  • Rosazea

  • Balanitis

  • Vulvitis

  • Hautmanifestationen einiger Kollagenosen

Atemwegserkrankungen:
  • Asthma bronchiale

  • allergische Rhinokonjunktivitis

Augenerkrankungen:
  • allergische Blepharitis

  • Keratitis

  • Konjunktivitis

Gelenkerkrankungen (intraartikuläre Injektionen):
  • bei arthritischen Symptomen an einzelnen Gelenken bei den Erkrankungen, die auch eine Indikation für die systemische Therapie darstellen

  • arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen

  • traumatische Arthritiden

Darmerkrankungen:
  • Morbus Crohn

  • Colitis ulcerosa

Die Liste ist keine vollständige Aufzählung aller Indikationen. Bei vielen der aufgeführten Erkrankungen sind Glucocorticoide nicht das erste und einzige Mittel in der Therapie. Einige Erkrankungen, bei denen die systemische Anwendung indiziert ist, können auch lokal behandelt werden.

Nebennierenrindenhormone

E. Oetjen

H.J. Steinfelder 1

  • 28.1

    Synthese und Sekretion632

  • 28.2

    Wirkungen634

    • 28.2.1

      Molekularer Wirkungsmechanismus635

    • 28.2.2

      Einzelne Wirkungen637

  • 28.3

    Synthetische Corticosteroide640

    • 28.3.1

      Agonisten640

    • 28.3.2

      Neue Substanzen mit selektiver Wirkung am Glucocorticoidrezeptor642

    • 28.3.3

      Antagonisten642

  • 28.4

    Pharmakokinetik642

    • 28.4.1

      Bioverfügbarkeit643

    • 28.4.2

      Plasmaeiweißbindung643

    • 28.4.3

      Metabolismus644

  • 28.5

    Unerwünschte Wirkungen645

    • 28.5.1

      Unerwünschte Wirkungen bei Glucocorticoidentzug645

    • 28.5.2

      Unerwünschte Wirkungen unter der Therapie646

  • 28.6

    Anwendung647

    • 28.6.1

      Art der Applikation647

    • 28.6.2

      Indikationen648

    • 28.6.3

      Dosierungsschemata für die systemische Therapie mit Glucocorticoiden650

    • 28.6.4

      Wechselwirkungen651

    • 28.6.5

      Kontraindikationen651

  • 28.7

    Therapie des Cushing-Syndroms und des primären Hyperaldosteronismus651

1

Auf der Grundlage des Kapitels 29 von H.J. Steinfelder und E. Oetjen, Göttingen, in der 10. Auflage

Unter KortikosteroideCorticosteroiden versteht man Steroidhormone der Steroidhormone:NebennierenrindeNebennierenrindenhormoneHormone:NebennierenrindeNebennierenrinde einschließlich ihrer synthetischen Derivate. Nach ihrer biologischen Wirkung lassen sich die Nebennierenrindenhormone in zwei Gruppen einteilen:
  • 1.

    GlukokortikoideGlucocorticoide, mit bevorzugter Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel

  • 2.

    MineralokortikoideMineralocorticoide, mit bevorzugter Wirkung auf den Elektrolythaushalt.

Das wichtigste körpereigene Glucocorticoid ist CortisolCortisol, das wichtigste körpereigene Mineralocorticoid ist AldosteronAldosteron. Beide Hormone sind lebensnotwendig, sodass sich bei einem Mangel die Notwendigkeit einer Substitutionstherapie ergibt. Breite Anwendung finden die Glucocorticoide jedoch aufgrund ihrer potenten entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkung.

Zusätzlich gehören Androgene wie Androstendion, DHEA (Dehydroepiandrosteron)Dehydroepiandrosteron s. DHEADehydroepiandrosteron und sein Sulfat zu den Steroidhormonen der Nebennierenrinde. DHEA aus der Nebennierenrinde ist ein Prohormon, das in anderen Geweben zu Testosteron, Dihydrotestosteron, Estradiol und Estron umgewandelt wird. Es kann auch mit GABAA-Rezeptoren im Gehirn interagieren. Die Substitution mit DHEA bei Nebennierenrindeninsuffizienz scheint Depressivität und Ängstlichkeit zu verringern und Wohlbefinden und Sexualität zu verbessern. Die Sekretion von DHEA erreicht zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr ihr Maximum. Danach fallen Sekretion und Plasmakonzentration von DHEA progredient ab und erreichen im 8. und 9. Lebensjahrzehnt sehr niedrige Werte von etwa 10–20% des jugendlichen Maximums. Dieser altersbedingte Abfall hat zu Vorschlägen geführt, bei gesunden Älteren durch die Gabe von DHEA Lebenskraft und Befindlichkeit zu erhöhen (Anti-Aging). Eine solche Wirkung bei gesunden Älteren konnte jedoch nicht gezeigt werden. Auch sind mögliche Risiken wie die Förderung sexualhormonabhängiger Tumoren nicht geprüft.

Synthese und Sekretion

Nebennierenrindenhormone:Synthese und SekretionDie Glucocorticoide werden überwiegend in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde, die Mineralocorticoide in der Zona glomerulosa und die Androgene in der Zona reticularis gebildet. Die Synthese der Corticosteroide erfolgt aus Cholesterin über die in Abbildung 28.1 schematisch dargestellten Zwischenstufen. Geschwindigkeitsbestimmender Schritt ist die Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon. Die meisten der an der Steroidbiosynthese beteiligten Enzyme sind Mitglieder der Cytochrom-P450-Superfamilie.
Die Steroidhormone werden in der Nebennierenrinde nicht gespeichert, sodass eine Stimulation der Sekretion über De-novo-Biosynthese erfolgt.
Glukokortikoide:Synthese und SekretionDie Synthese und Sekretion der Glucocorticoide und adrenalen Androgene:adrenaleAndrogene wird durch CRH (corticotropin releasing hormone, Corticorelin):NebennierenrindenhormoneACTH (adrenocorticotropes Hormon, Corticotropin):NebennierenrindenhormoneACTH stimuliert. Die ACTH-Sekretion unterliegt der Regulation durch das hypothalamische Freisetzungshormon CRH (Kap. 27.2.1). Die CRH-Sekretion wird von übergeordneten Zentren durch Neurotransmitter reguliert. Zwischen Hypophysenvorderlappen, Hypothalamus und übergeordneten Zentren einerseits und den zirkulierenden Glucocorticoiden andererseits besteht ein negativer Rückkopplungsmechanismus, d.h., Glucocorticoide können auf allen Ebenen inhibierend wirken (Abb. 28.2, s.a. Kap. 28.2). Die negative Rückkopplung der Glucocorticoide hat zwei Phasen. Die schnelle Phase erfolgt beim Anfluten des Glucocorticoids, auch nach einmaliger morgendlicher Gabe kommt es sofort zur Suppression der endogenen Cortisolsekretion, vermutlich durch Hemmung der Sekretion von CRH und von ACTH. Eine verzögerte Phase wird durch Hemmung der Synthese von CRH und von ACTH beobachtet.
Als Folge der integrierten Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-AchseAchse ergeben sich zwei wesentliche Arten der Cortisolsekretion: zirkadiane Rhythmik der basalen Sekretion und starke Stimulation der Sekretion bei Stress.
Zirkadiane Rhythmik: Zwischen 3.00 und 10.00 Uhr steigt die zirkadiane Rhythmik:CortisolCortisol:zirkadiane RhythmikCortisolkonzentration im Blut steil an und fällt im Laufe des Nachmittags allmählich wieder ab; zwischen Mitternacht und 3.00 Uhr erreicht sie den Tiefststand. Der zirkadiane Rhythmus ist unter physiologischen Bedingungen stabil. Anpassungen an Zeitverschiebung erfordern einige Tage (bis zu 2 Wochen). Entsprechend der zirkadianen Rhythmik ändert sich die Empfindlichkeit der übergeordneten Zentren des Rückkopplungssystems. Sie ist während des physiologischen Sekretionstiefs am höchsten. Beim Menschen beträgt die Sekretionsrate von Cortisol:SekretionsrateCortisol 10–20 mg/Tag, von Corticosteron:SekretionsrateCorticosteron 1–4 mg/Tag; bei Gesunden schwanken die Cortisolkonzentrationen im Blut zwischen 5 und 20 μg/100 mL. Die Cortisolkonzentrationen liegen bis zu 1.000-fach höher als die von Aldosteron (etwa 10 ng/100 mL).
In Stresssituationen nimmt die Sekretion von ACTH und Corticoiden stark zu. Intensiver Stress:KortisolsekretionStress:ACTH-SekretionStress wie schwere Infektionen, Traumen, Operationen, Erkrankungen, Geburt, Kälte, schwere körperliche Arbeit und psychischer Stress überspielt den verzögerten Rückkopplungsmechanismus der Glucocorticoide. Obwohl die entscheidenden Wirkungen der Glukokortikoide:StressGlucocorticoide letztlich nicht verstanden werden, ist die Glucocorticoidsekretion zur Bewältigung von Stresssituationen notwendig. Bei Stresssituationen wie Verletzungen oder Infektionen kommt es zur Bildung von Zytokinen, die als Mediatoren einer Entzündungs- oder Immunantwort fungieren, wie Interleukin-1, Interleukin-6 und Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α). Sie können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse über eine vermehrte Sekretion von CRH und ACTH aktivieren. Da Glucocorticoide umgekehrt eine immunsuppressive und entzündungshemmende Wirkung besitzen, besteht hier eine bidirektionale Interaktion.
Obwohl ACTH akut die Synthese und Sekretion von Aldosteron:SekretionAldosteron in der Zona glomerulosa stimuliert, kehren trotz kontinuierlich erhöhter ACTH-Spiegel die Plasma-Aldosteron-Konzentrationen auf Normalwerte ACTH-Escapezurück („ACTH-Escape“). Die Aldosteronsynthese wird hauptsächlich durch Angiotensin II und die extrazelluläre Kaliumkonzentration reguliert (Kap. 20.1.2). Entsprechend kommt es bei Hemmung der ACTH-Sekretion nicht zur Atrophie der Zona glomerulosa (äußere Zone der Nebennierenrinde). Die tägliche Sekretionsrate von Aldosteron beträgt ca. 50–150 μg, die von Desoxycorticosteron 50 bis 200 μg. Desoxycorticosteron ist sehr viel schwächer wirksam als Aldosteron. Die Aldosteronkonzentration im Plasma beträgt ca. 10 ng/100 ml. Die Halbwertszeit von Aldosteron im Plasma liegt unter 30 Minuten.
Störungen der Synthese und Sekretion
Möglichkeiten der Störung der normalen Regulation der NebennierenrindenfunktionsstörungenNebennierenrindenfunktion sind in Abbildung 28.2 dargestellt.
Die Behandlung mit einem Glucocorticoid führt zu einer Hemmung der ACTH-Sekretion durch negative Rückkopplung. Dies kann zu einer Atrophie der inneren Zonen der Nebennierenrinde (Zona fasciculata, Zona reticularis) und einer herabgesetzten Biosynthese von Glucocorticoiden und adrenalen Androgenen führen (Abb. 28.2f). Wird die Medikation abgesetzt, vergeht in Abhängigkeit von Dauer und Dosis der Medikation eine gewisse Zeit, bis sich die Sekretion von ACTH und die Funktion der Nebennierenrinde wieder normalisieren. Umgekehrt führen dauerhaft erhöhte ACTH-Spiegel wie bei Morbus Cushing-SyndromCushing zu einer Hypertrophie und Hyperplasie der inneren Zonen der Nebennierenrinde mit Überproduktion von Cortisol und adrenalen Androgenen (Abb. 28.2c).
adrenogenitales Syndrom (AGS)Das adrenogenitale Syndrom (AGS, kongenitale adrenale Hyperplasie): Werden zu wenig oder keine biologisch aktiven Glucocorticoide synthetisiert, entfällt die Bremswirkung auf jene hypothalamischen Zentren, die die ACTH-Sekretion steuern. Das ist beim AGS der Fall (Abb. 28.2g). Die möglichen Enzymdefekte, die dieser angeborenen Erkrankung zugrunde liegen können, sind in Abbildung 28.1 erläutert. Beim AGS bleibt die Biosynthese der Glucocorticoide auf einer Vorstufe mit androgenen Effekten stehen, ohne dass biologisch aktive Glucocorticoide entstehen. Es wird vermehrt CRH gebildet und damit vermehrt ACTH sezerniert. Die Nebenniere wird stimuliert, sie wird hyperplastisch und sezerniert nun immer mehr androgen wirkende Steroide. Die Folge dieser Androgenwirkung ist eine schon im Uterus beginnende Förderung der Entwicklung männlicher Geschlechtsmerkmale bei genetisch weiblichen Feten. Bei dem 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt (Abb. 28.1, 1, 2) ist auch die männliche Sexualdifferenzierung gestört, weil neben der Cortisol- auch die Testosteronbiosynthese im fetalen Hoden vermindert ist. Ist die Mineralocorticoidsynthese gestört (3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase- und 21-Hydroxylase-Defekt; (Abb. 28.1, 1, 2 bzw. 4), tritt ein Salzverlustsyndrom auf.
Beim primären HyperaldosteronismusHyperaldosteronismus liegt meist ein aldosteronproduzierendes Adenom der Nebennierenrinde Conn-Syndromvor (Conn-Syndrom).
Zum sekundären Hyperaldosteronismus kommt es bei pathologischen Zuständen außerhalb der Nebennierenrinde, die eine Stimulation der Aldosteronsekretion oder eine Aldosteronabbauhemmung zur Folge haben. Meistens erfolgt diese Stimulation der Aldosteronsekretion über das Renin-Angiotensin-System. Die gesteigerte Reninsekretion ist entweder Folge des verminderten zirkulierenden Blutvolumens, z.B. bei Erkrankungen mit Ödemen – wie nephrotischem Syndrom, Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, idiopathischen Ödemen –, oder der reduzierten Nierenperfusion, z.B. bei maligner Hypertonie oder Nierenarterienstenose.

Wirkungen

Cortisol:WirkungenCortisol und synthetische Glukokortikoide:WirkungenGlucocorticoide sind an der Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels beteiligt und beeinflussen den Fett- und Eiweißstoffwechsel. Sie erlauben bei Stress das Überleben. Die entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen der Glucocorticoide wurden früher als „pharmakologisch“ betrachtet. Nach heutiger Ansicht werden diese jedoch auch von endogenen Glucocorticoiden ausgeübt. Diese Annahme wird auch dadurch gestützt, dass die entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen über denselben Rezeptor vermittelt werden wie die typisch glucocorticoidartigen Wirkungen. Neben der glucocorticoidartigen Wirkung besitzt Cortisol eine vergleichsweise schwache, aber klinisch bedeutsame mineralocorticoidartige Wirkung mit Natriumretention über die Niere. Aldosteron hingegen besitzt in Konzentrationen, die zu einer maximalen Natriumretention führen, keine relevante glucocorticoidartige Aktivität und verhält sich als ein reines Mineralocorticoid. Die Dissoziation von glucocorticoidartiger, entzündungshemmender und immunsuppressiver Wirkung einerseits und mineralocorticoidartiger Wirkung andererseits zeigt die Vermittlung über unterschiedliche Rezeptoren an.

Molekularer Wirkungsmechanismus

Wie für andere Steroidhormone ist auch für Kortikosteroide:WirkmechanismusCorticosteroide ein Wirkmechanismus über intrazelluläre Rezeptoren belegt: über einen Glucocorticoidrezeptor und einen Mineralocorticoidrezeptor. Beide gehören in die Klasse der ligandenregulierten Transkriptionsfaktoren (Abb. 28.3). Über diese Rezeptoren können Corticosteroide die Transkriptionsrate spezifischer Zielgene steigern oder hemmen. Daraus folgt eine vermehrte oder verminderte Synthese der Proteine, für die diese Gene codieren.
Hydrocortison s. CortisolCortisol (= Hydrocortison) und synthetische GlukokortikoidrezeptorGlucocorticoide binden an den Glucocorticoidrezeptor (Abb. 28.3, Abb. 28.4 und Abb. 28.5). In der inaktiven, nicht-steroidhormongebundenen Form liegt der Glucocorticoidrezeptor im Zytosol der Zelle in einem Komplex mit anderen Proteinen vor, darunter das Hitzeschockprotein (Hsp) 90, das Hsp70 und das Hsp56 (Abb. 28.5). Nach Bindung von Cortisol löst sich infolge einer Konformationsänderung der Glucocorticoidrezeptor aus dem Komplex und wandert in den Zellkern, wo er die Transkription von Genen über mehrere Mechanismen beeinflussen kann. Zwei sind am besten verstanden.
  • 1.

    DNA-Bindung-abhängiger Mechanismus: Der ligandengebundene Glucocorticoidrezeptor bindet als Homodimer an spezifische DNA-Sequenzen in den regulatorischen Abschnitten der Zielgene und steigert über die Rekrutierung von Koaktivatoren die Transkriptionsrate (Abb. 28.5). Viele solcher Koaktivatoren des Glucocorticoidrezeptors sind bekannt, darunter CBP (CREB-binding protein), SRC1, p/CIP und TIF2/GRIP1. Diese Koaktivatoren können z.B. über Histon-Acetylierung die Chromatinstruktur verändern und schlagen eine Brücke zur allgemeinen Transkriptionsmaschinerie. Das aus mehreren bekannten DNA-Bindungsstellen abgeleitete Konsensusmotiv für eine Glucocorticoidrezeptor-DNA-Bindungsstelle (GRE, glucocorticoid response element) besteht aus dem imperfekten Palindrom 5‘-GGTACAnnnTGTTCT-3‘ (n, beliebige Base), das die Kopf-zu-Kopf-Orientierung der Homodimerbindung anzeigt (Abb. 28.5). Dieser Mechanismus liegt der Aktivierung einer Vielzahl von Genen durch Glucocorticoide zugrunde, darunter Gene von Enzymen der Gluconeogenese (Tyrosinaminotransferase, Phosphoenolpyruvatcarboxykinase) und das β2-Adrenozeptor-Gen. In einigen Fällen hemmt der ligandengebundene Glucocorticoidrezeptor nach DNA-Bindung die Transkription. Ein Beispiel ist die Hemmung der Transkription des Proopiomelanocortin-Gens durch Cortisol im Rahmen der negativen Rückkopplung auf der Ebene der Hypophyse. Die für das Überleben notwendigen Wirkungen der Glucocorticoide scheinen nicht über eine DNA-Bindung des Glucocorticoidrezeptors vermittelt zu sein: Während Mäuse, die keinen Glucocorticoidrezeptor mehr exprimieren, kurz nach der Geburt sterben, sind Mäuse lebensfähig, die durch eine gezielte Mutation einen nicht mehr zur DNA-Bindung fähigen Glucocorticoidrezeptor besitzen.

  • 2.

    DNA-Bindung-unabhängiger Mechanismus: Ohne selbst an die DNA zu binden, interagiert der ligandengebundene Glucocorticoidrezeptor wahrscheinlich als Monomer über direkte Protein-Protein-Wechselwirkungen mit anderen Transkriptionsfaktoren (Abb. 28.5). Die Folge ist meist eine Hemmung der Gentranskription. Auch hierbei kommt es zur Rekrutierung von Koregulatoren. Zu den Transkriptionsfaktoren, mit denen der Glucocorticoidrezeptor interagieren kann, zählen AP-1 und NF-κB, die eine wichtige Rolle bei Entzündungs- und Immunreaktionen spielen. Diesem Mechanismus dürften in wesentlichen Teilen die entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen der Glucocorticoide zugrunde liegen (s.u.).

MineralokortikoidrezeptorDem Glucocorticoidrezeptor eng verwandt ist der Mineralocorticoidrezeptor (Abb. 28.3). Seine prinzipielle Funktionsweise ist dieselbe. Er bindet Aldosteron mit hoher Affinität (KD etwa 1 nM) und vermittelt die wesentlichen mineralocorticoidartigen Wirkungen. Im Gegensatz zum Glucocorticoidrezeptor wird der Mineralocorticoidrezeptor in einigen Geweben besonders stark exprimiert, darunter die Hauptorte der Aldosteronwirkung: Niere, Kolon, Speichel- und Schweißdrüsen, aber auch Hippocampus. Neben Aldosteron bindet der Mineralocorticoidrezeptor auch andere Steroidhormone wie Cortisol und Progesteron, das als endogener Aldosteronantagonist fungiert (Abb. 28.6). Cortisol bindet an den Mineralocorticoidrezeptor mit ähnlicher Affinität wie Aldosteron (Abb. 28.6) und mit größerer Affinität als an den Glucocorticoidrezeptor (KD etwa 1 gegenüber 10 nM). Umgekehrt vermag auch Aldosteron an den Glucocorticoidrezeptor zu binden (KD etwa 20–60 nM). Daher wird der Mineralocorticoidrezeptor auch als hoch affiner Corticosteroidrezeptor, der Glucocorticoidrezeptor als niedrig affiner Corticosteroidrezeptor betrachtet. Bei den niedrigen Plasmakonzentrationen von Aldosteron bleibt seine Fähigkeit zur Bindung an den Glucocorticoidrezeptor funktionell ohne Bedeutung, sodass Aldosteron sich wie ein reines Mineralocorticoid verhält.
Die Bindung von Cortisol an den Mineralocorticoidrezeptor macht verständlich, dass es eine klinisch relevante mineralocorticoidartige Aktivität besitzt. Jedoch scheinen mehrere Mechanismen dafür verantwortlich zu sein, dass – trotz bis zu 1.000-fach höherer Plasmakonzentrationen von Cortisol gegenüber Aldosteron – der Mineralocorticoidrezeptor in einigen Organen, wie in der Niere, eine weitgehende Spezifität für Aldosteron bewahrt. Ein entscheidender Mechanismus stellt die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 11<03B2>-Hydroxysteroid-Dehydrogenase:Typ 2\"2 dar, die in diesen Geweben Cortisol weitgehend in das inaktive Cortison (Ketogruppe statt Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom 11) umwandelt, das weder an den Mineralocorticoid- noch an den Glucocorticoidrezeptor bindet. Aldosteron wird durch dieses Enzym nicht inaktiviert. Der Mineralocorticoidrezeptor liegt hier sozusagen hinter einem „Schutzwall“ (11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2), der ihn vor den hohen Konzentrationen von Cortisol weitgehend bewahrt. Eine bekannte klinische Wirkung zeigt die Bedeutung dieses Mechanismus. Der Genuss von Lakritze kann eine Natriumretention mit Hypertonie und Hypokaliämie auslösen. Die in Lakritze enthaltene Glycyrrhetinsäure (und die verwandte Substanz Carbenoxolon, die früher als Ulkustherapeutikum eingesetzt wurde) hemmt die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2, sodass Cortisol in der Niere nicht mehr inaktiviert wird und über den Mineralocorticoidrezeptor in starkem Maße typische mineralocorticoidartige Wirkungen entfaltet (Abb. 28.10).
Corticosteroide können in Zielgeweben deren Empfindlichkeit gegenüber anderen Hormonen verändern. So hat Cortisol allein kaum eine lipolytische Wirkung im Fettgewebe, verstärkt aber die lipolytische Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin. Wirkungen, die Corticosteroide nur zusammen mit anderen Hormonen auslösen, werden häufig als permissive Wirkungen bezeichnet. Sie beruhen wohl auch auf einer Veränderung der Transkription spezifischer Zielgene und entsprechender Veränderung der Synthese von Proteinen, die das Ansprechen des Gewebes bestimmen.
Verzögerter Wirkungseintritt: Nachdem ein Zielgen über den Glucocorticoid- oder Mineralocorticoidrezeptor aktiviert wurde, muss das zunächst gebildete Transkript im Kern zur reifen mRNA prozessiert werden, die dann aus dem Kern in das Zytosol exportiert und ribosomal zu einem Protein translatiert und möglicherweise zusätzlich noch posttranslational prozessiert wird. Diese Vorgänge benötigen Zeit. Auch nach Hemmung der Transkription eines Gens vergeht Zeit, bis die zuvor gebildete mRNA und das zuvor gebildete Protein abgebaut sind. Über den Gluko- oder Mineralocorticoidrezeptor vermittelte Wirkungen treten daher nicht sofort ein, sondern entwickeln sich in der Regel über mehrere Stunden oder gar Tage. Zu den schnellsten bekannten, genomisch vermittelten Corticosteroidwirkungen zählt die Induktion der mRNA der Kinase SGK (serum- and glucocorticoid-induced kinase) durch Aldosteron über den Mineralocorticoidrezeptor im distalen Tubulus der Niere. Diese beginnt innerhalb von 30 Minuten nach Injektion von Aldosteron. Die klinisch wichtige Konsequenz ist, dass bei der Anwendung von Glucocorticoiden oder anderen Corticosteroiden die erwünschten Wirkungen typischerweise erst verzögert eintreten.
Schnelle Wirkungen: Obwohl die wesentlichen typisch mineralocorticoid- bzw. glucocorticoidartigen, entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen der Corticosteroide über den Mineralo- bzw. Glucocorticoidrezeptor vermittelt sind, gibt es Wirkungen der Corticosteroide, die nicht durch Inhibitoren der Transkription oder Translation gehemmt werden können und zu schnell eintreten, als dass sie auf einer veränderten Gentranskription beruhen könnten. Die Mechanismen dieser sogenannten schnellen Wirkungen sind weitgehend unklar. Einige dieser primär nichtgenomischen Wirkungen scheinen auf einer rezeptorabhängigen Veränderung der intrazellulären Signaltransduktion zu beruhen. So binden Glucocorticoide wie Dexamethason im Thymus der Maus an den Glucocorticoidrezeptor und steigern über eine direkte Protein-Protein-Wechselwirkung zwischen Rezeptor und zytosolischer Tyrosinkinase Src die Kinase-Aktivität innerhalb von 1–5 Minuten. Einige dieser schnellen Wirkungen scheinen durch membranassoziierte Rezeptoren vermittelt zu sein. Jedoch sind zurzeit weder membranständige Mineralo- noch ebensolche Glucocorticoidrezeptoren kloniert worden. Die klinische Bedeutung der schnellen Corticosteroidwirkungen ist unklar.

Einzelne Wirkungen

Die Wirkungen der Corticosteroide auf den Organismus, wie die auf den Kohlenhydrat-, Fett-, Proteinstoffwechsel und Elektrolythaushalt, gehen über häufig wenig verstandene Wege aus einer Vielzahl von Angriffspunkten hervor.
Wirkungen auf den Stoffwechsel
Glukokortikoide:StoffwechselwirkungenGlucocorticoide wirken katabol, d.h., sie fördern den Proteinabbau und führen zu einer negativen Stickstoffbilanz, z.T. auch bedingt durch vermehrte Ausscheidung von Aminosäuren und Harnsäure. Die katabole Wirkung zeigt sich vor allem an der Muskulatur, der Haut und dem Skelett. Infolge Störungen des Aufbaus der Knochenmatrix kann es zur Förderung der Ausbildung einer Osteoporose kommen (s.u.).
Glucocorticoide fördern die Gluconeogenese aus Aminosäuren, die durch den Proteinabbau frei werden. Die neu gebildete Glucose wird z.T. als Glycogen in der Leber gespeichert. Der Glucoseumsatz wird gesteigert, die Glucosetoleranz und die Insulinempfindlichkeit nehmen ab. Durch Glucocorticoide kann ein Prädiabetes in einen latenten oder klinisch manifesten Diabetes überführt werden. Die Glucosekonzentration im Plasma steigt an.
Glucocorticoide beeinflussen den Fettstoffwechsel, indem sie die lipolytische Wirkung von Catecholaminen und Wachstumshormon fördern. Andererseits führen hohe Konzentrationen von Glucocorticoiden zu einer Umverteilung von Fettgewebe. Es tritt Fettverlust an den Extremitäten und Fettzunahme am Stamm sowie im Nacken und Gesicht auf. Dies führt zum typischen Bild der Stammfettsucht beim Cushing-Syndrom.
Wirkungen auf den Wasser- und Elektrolythaushalt
  • 1.

    Wirkungen über den Mineralocorticoidrezeptor: Aldosteron:mineralokortikoide WirkungAldosteron und, in geringerem Maße, die natürlichen Glukokortikoide:mineralokortikoide WirkungGlucocorticoide sowie einige synthetische Analoga besitzen mineralocorticoide Wirkung. Sie steigern im distalen Tubulus und an den Sammelrohren der Niere die Reabsorption von Natrium; gleichzeitig steigern sie die renale Ausscheidung von K+ und H+ (Kap. 20.2.1). Dieser Wirkung liegt wahrscheinlich die über den Mineralocorticoidrezeptor vermittelte schnelle (innerhalb von 30 min) Steigerung der Transkription des Gens der SGK-Kinase (serum- and glucocorticoid-induced kinase) zugrunde. Diese phosphoryliert und aktiviert einen Amilorid-hemmbaren epithelialen Natriumkanal (ENaC). Langsamer (über Stunden) erfolgt auch eine Synthese von Untereinheiten des Natriumkanals und der Na+-K+-ATPase. Durch Förderung der Natrium- und damit Wasserretention nimmt das Volumen des Extrazellularraums zu, durch vermehrte Kaliumausscheidung kommt es zu Hypokaliämie und metabolischer Alkalose. Auch die Magnesiumausscheidung wird durch Mineralocorticoide gesteigert. Neben der Niere sind weitere Zielorgane der Dickdarm sowie die Schweiß- und Speicheldrüsen. Beim primären HyperaldosteronismusHyperaldosteronismus oder nach Gabe von Mineralocorticoiden in höheren Dosen nimmt einige Zeit später die Reabsorption von Natrium, wahrscheinlich vorwiegend im proximalen Tubulus, ab; die Kaliumausscheidung ist dabei nicht beeinträchtigt. Dieses sogenannte Escape-Escape-Phänomen:MineralokortikoidePhänomen tritt nicht an anderen Zielorganen von Aldosteron auf. Die Zeichen des Hyperaldosteronismus sind Expansion des Extrazellularvolumens, Hypertonie, Hypokaliämie und Alkalose.

  • 2.

    Wirkungen über den Glucocorticoidrezeptor: Von einigen Wirkungen der Corticosteroide muss angenommen werden, dass sie über den Glucocorticoidrezeptor vermittelt werden. Unter Cortisol ist die glomeruläre Filtration gesteigert und die renale Ausscheidung von Wasser über vasopressinabhängige und -unabhängige Mechanismen erhöht. Glucocorticoide hemmen die Resorption von Calcium im Darm und erhöhen die Ausscheidung von Calcium über die Nieren. Diese Mechanismen sowie die erhöhte Phosphat-Clearance bewirken eine vermehrte Calcium- und Phosphatausscheidung und fördern die Entwicklung einer Osteoporose. Die hypocalcämische Wirkung wird beim Gesunden kompensiert, kann aber therapeutisch bei Hyperkalzämie:KortikosteroideHypercalcämien genutzt werden.

Wirkungen auf das kardiovaskuläre System
Kortikosteroide:kardiovaskuläre AuswirkungenDie durch die mineralocorticoide Wirkung induzierte Natriumretention mit resultierender Blutdruckerhöhung kann zu weiteren kardiovaskulären Schäden führen. Davon unabhängig ruft Aldosteron:kardiovaskuläre AuswirkungenAldosteron zumindest im Tierexperiment direkt am Herzen eine Hypertrophie und Fibrose sowie an Koronargefäßen entzündliche Veränderungen hervor. Solche Wirkungen können erklären, weshalb der Mineralocorticoidrezeptor-Antagonist SpironolactonSpironolacton die Mortalität bei schwerer Herzinsuffizienz um 30% senkte, ohne hämodynamische Veränderungen auszulösen (RALES-Studie). Ebenso reduzierte der Mineralocorticoidrezeptor-Antagonist EplerenonEplerenon die Morbidität und die Mortalität von Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit linksventrikulärer Dysfunktion und Herzversagen (EPHESUS-Studie) (Kap. 17.2.4).
Glukokortikoide:kardiovaskuläre AuswirkungenGlucocorticoide wirken positiv inotrop. Sie erhöhen die Ansprechbarkeit der kleinen Gefäße für Adrenalin und β2-Agonisten und verbessern dadurch die Mikrozirkulation beim Schock.
Wirkungen am ZNS
Unabhängig von der indirekten Beeinflussung des ZNS:KortikosteroideGlukokortikoide:ZNS-WirkungenZNS durch Effekte auf Stoffwechsel, Elektrolythaushalt und Zirkulation scheinen Glucocorticoide auch direkte Effekte zu haben. Sie steigern die Erregbarkeit des Gehirns, die Reizschwelle für eine Reihe von Stimuli wird gesenkt, EEG-Veränderungen werden beobachtet. Bei Nagern und bei einigen Primaten verursachen Kortikosteroide:ZNS-WirkungenCorticosteroide eine Atrophie und den Untergang von Neuronen im HippocampusHippokampus:Atrophie. Meist tritt eine Besserung der Stimmung auf. Seltener sind Euphorie, Unruhe, erhöhte motorische Aktivität und Schlafstörungen. Bei einigen Patienten können Depressionen und Dysphorien vorkommen, selten tritt auch ein endokrines Psychosyndrom mit akuten Stimmungs- und Antriebsschwankungen bis hin zu Psychosen auf.
Zu den Wirkungen im Gehirn zählt auch die Hemmung der Synthese und Sekretion von CRH im Hypothalamus im Rahmen der negativen Rückkopplung durch Glucocorticoide. Dabei scheinen sowohl Mineralo- als auch Glucocorticoidrezeptoren im Hippocampus beteiligt zu sein.
Wirkungen auf das Blut, die Skelettmuskulatur und das Wachstum
Glukokortikoide:Erythrozytenabbau, verzögerterGlucocorticoide können eine Zunahme der Erythrozytenzahl und der Hämoglobinkonzentration bewirken, vermutlich durch Verzögerung des Erythrozytenabbaus. Dieser Effekt wird deutlich beim Cushing-Cushing-Syndrom:PolyzythämieSyndrom, bei dem häufig eine Polyzythämie nachzuweisen ist. Auch die Zahl der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten im Blut nimmt unter Glucocorticoiden zu. Dagegen nimmt die Zahl der Lymphozyten, Monozyten, eosinophilen und basophilen Granulozyten als Folge einer Umverteilung ab.
Die Skelettmuskulatur wird durch Skelettmuskulatur:GlukokortikoideGlukokortikoide:SkelettmuskulaturGlucocorticoide indirekt durch Beeinflussung der Zirkulation und des Stoffwechsels, aber auch direkt beeinflusst. Bei NNR-Nebennierenrindeninsuffizienz:MuskelschwächeInsuffizienz treten Muskelschwäche und rasche Ermüdbarkeit auf. Beim Cushing-Cushing-Syndrom:MuskelatrophieSyndrom sowie unter hoch dosierter Glucocorticoidtherapie kann es zur Atrophie der Muskulatur kommen. Die Ursache dieser Steroidmyopathie Steroidmyopathieberuht sicher nicht nur auf der katabolen Wirkung der Glucocorticoide.
Wachstum und Zellteilung werden durch Wachstumshemmung:GlukokortikoideGlukokortikoide:WachstumshemmungGlucocorticoide beeinflusst. Bei Kindern können pharmakologische Dosen eine Retardierung bzw. Hemmung des Wachstums hervorrufen. Die DNA-Synthese und die Zellteilung in einer Reihe von Geweben, z.B. Fibroblasten, Magenschleimhaut, Epidermis, Thymozyten u.a., werden durch Glucocorticoide gehemmt. Dieser Effekt scheint selektiv zu sein, da andere Gewebe wie Knochenmark und Darmschleimhaut nicht betroffen sind.
Antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkungen
Diese Wirkungen führen zur breiten therapeutischen Anwendung der Glukokortikoide:entzündungshemmende WirkungGlucocorticoide. Glukokortikoide:immunsuppressive WirkungObwohl sie nicht die zugrunde liegende Ursache einer Erkrankung beseitigen, besitzt die potente entzündungshemmende und immunsuppressive Wirkung der Glucocorticoide einen enormen klinischen Wert.
Unabhängig von der auslösenden Noxe hemmen Glucocorticoide lokal sowohl frühe (z.B. Ödem, Dilatation der Kapillaren, Fibrinablagerung, Migration von Leukozyten) als auch späte entzündliche Reaktionen (z.B. Kapillarproliferation, Fibroblastenproliferation, Kollagenablagerungen). Als Immunsuppressiva finden Immunsuppressiva:GlukokortikoideGlucocorticoide Einsatz bei Erkrankungen, die aus einer zellulären, aber auch humoralen Immunreaktion hervorgehen. Die entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen der Glucocorticoide sind eng verknüpft. Obwohl Entzündungs- und Immunreaktionen über viele Signalwege verlaufen, sind solche, die eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nuclear Factor κ B (NF-κB)Nuclear Factor <03BA> B (NF-<03BA>B):Hemmung beinhalten, von überragender Bedeutung. Glucocorticoide hemmen die Aktivität von NF-κB (Abb. 28.7). Die Entzündungshemmung:GlukokortikoideEntzündungshemmung folgt aus der Inhibition einer großen Zahl von Genen proinflammatorischer Proteine wie IL-1 und COX-2 sowie aus der Aktivierung einer vermutlich kleineren Anzahl von Genen antiinflammatorischer Proteine wie IκBα, IL-1-Rezeptor-Antagonist und IL-10. Allerdings scheinen zumindest in der Maus die DNA-unabhängigen Wirkungen des Glucocorticoidrezeptors für eine Entzündungshemmung ausreichend zu sein, denn in Mäusen, die einen durch gezielte Mutation nicht mehr zur DNA-Bindung fähigen Glucocorticoidrezeptor exprimieren, vermögen Glucocorticoide Entzündungsreaktionen zu hemmen. Ähnlich sind die immunsuppressiven Wirkungen generell Folge einer verminderten Bildung und Wirkung einer Vielzahl von Mediatoren der Immunreaktion. Diese Mechanismen werden in Kapitel 16.3.3 beschrieben.

Synthetische Corticosteroide

Agonisten

Chemie
Alle Kortikosteroide:synthetischeCorticosteroide mit mineralocorticoider oder glucocorticoider Wirkung bestehen aus 21 C-Atomen. Die glucocorticoide Wirkung von Cortisol:StrukturCortisol ist abhängig von der Ketogruppe an C-3, der Doppelbindung zwischen C-4 und C-5, der Ketolseitenkette an C-17 sowie der Hydroxylgruppe an C-11. Sie wird verstärkt durch eine Hydroxylgruppe an C-17 in α-Stellung (Abb. 28.1 und Abb. 28.8). Eine CortisonKetogruppe an C-11 (Cortison, Prednison) Prednisonmacht das Molekül vollständig unwirksam; diese beiden Verbindungen werden im Körper zu den wirksamen Verbindungen Cortisol und Prednisolon reduziert (11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1).11<03B2>-Hydroxysteroid-Dehydrogenase:Typ 1 Im Gegensatz zu Cortisol besitzt Aldosteron Aldosteron:Strukturan C-17 keine Hydroxylgruppe, jedoch ist C-18 zur Aldehydgruppe oxidiert (Abb. 28.1). Diese bildet mit der 11β-Hydroxyl-Gruppe ein Hemiacetal (Abb. 28.1).
Ausgehend vom Molekül des Cortisols wurde eine große Zahl synthetischer Corticosteroide hergestellt (Abb. 28.8 und Abb. 28.9). Häufig eingesetzt werden PrednisolonDecortin® H s. PrednisolonPrednisolon (wie Decortin® H), Urbason® s. MethylprednisolonMethylprednisolonMethylprednisolon (wie Urbason®), Fortecortin® s. FortecortinDexamethasonDexamethason (wie Fortecortin®) und Volon® A s.Triamcinolon-acetonidTriamcinolon(-acetonid)Triamcinolon (wie Volon® A) (Abb. 28.8). Ähnlich häufig wie Prednisolon werden Pulmicort® s. BudenosidBudesonidBudesonid (wie Pulmicort®), daneben Sanasthmax® s. BeclometasonBeclometason(-dipropionat)Beclometason (wie Sanasthmax®) und CiclesonidAlvesco® s. CiclesonidCiclesonid (Alvesco®) angewandt (Abb. 28.9), jedoch als lokal wirksame, insbesondere inhalative Glucocorticoide.
Struktur-Wirkungs-Beziehung

Die Erwartungen, die mit der Synthese dieser Steroide verknüpft waren, wirksamere Verbindungen mit geringeren unerwünschten Wirkungen zu schaffen, haben sich nur z.T. erfüllt. Die Potenz gegenüber den natürlichen Glucocorticoiden konnte gesteigert werden, jedoch sind gegenwärtig keine Steroide verfügbar, die qualitativ ein anderes Wirkungsspektrum als die natürlichen Glucocorticoide zeigen. Es konnte nur die mineralocorticoide Wirkung gemindert werden.

Die synthetischen Corticosteroide besitzen eine höhere Affinität als Cortisol am Glucocorticoidrezeptor. Jedoch gehen in die tierexperimentell und klinisch beobachtete Potenz und Spezifität der Corticosteroide auch Veränderungen im Mechanismus der Rezeptoraktivierung, in der Metabolisierung in der Zielzelle, in der Aufnahme in die Zielzelle und in der Pharmakokinetik im Organismus auf komplexe Weise ein.

Die Potenz der glucocorticoidartigen Wirkung der Corticosteroide ist eng korreliert mit ihren entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen; sie verläuft jedoch nicht parallel mit der Potenz ihrer mineralocorticoidartigen Wirkung. Dies reflektiert die Vermittlung über unterschiedliche Rezeptoren. Vier Veränderungen am Molekül des Cortisols sind wesentlich für die Trennung von gluko- und mineralocorticoidartiger Wirkung:

  • 1.

    Einfügen einer zusätzlichen Doppelbindung zwischen C-1 und C-2: Dies erhöht selektiv die glucocorticoidartige Aktivität. Es führt auch zu langsamerer Metabolisierung.

  • 2.

    Substitution an C-6: 6α-Methylierung erhöht in Prednisolon die glucocorticoidartige und senkt die mineralocorticoidartige Wirkung.

  • 3.

    Halogensubstitution an C-9: Eine 9α-Fluor-Substitution erhöht die glucocorticoidartige und, noch stärker, die mineralocorticoidartige Wirkung.

  • 4.

    Substitution an C-16: Methylierung oder Hydroxylierung beseitigt praktisch die mineralocorticoidartige Wirkung.

Diese chemischen Veränderungen finden sich allein oder in Kombination in allen wesentlichen synthetischen Corticosteroiden (Abb. 28.8 und Abb. 28.9). Schätzungen der relativen glucocorticoidartigen plus entzündungshemmender plus immunsuppressiver Potenz sowie der relativen mineralocorticoidartigen Potenz wesentlicher Corticosteroide sind in Tabelle 28.1 zusammengefasst. Glucocorticoide mit geringerer oder gar fehlender mineralocorticoidartiger Wirkung sind bei ihrer therapeutischen Anwendung weniger oder gar nicht mit mineralocorticoidartigen unerwünschten Wirkungen belastet.

Weitere häufige chemische Modifikationen betreffen die Hydroxylgruppen an C-21 und C-17:

  • Veresterung der Hydroxylgruppe an C-21 mit Säuren wie Bernsteinsäure führt zu einem weitgehenden Verlust der Bindung an den Glucocorticoidrezeptor. Solche Verbindungen, wie z.B. Hydrocortison-21-hydrogensuccinat, sind jedoch zur intravenösen Injektion geeignet, da bei den Halbestern mit der freien Carboxylgruppe die Wasserlöslichkeit steigt. Nach Zufuhr werden diese inaktiven Formen durch Esterspaltung in die aktiven Formen umgewandelt.

  • Veränderung der Hydroxylgruppe an C-17 durch Ester- oder Acetalbildung verhindert dagegen die Bindung an den Glucocorticoidrezeptor nicht. Triamcinolon-acetonid und Budesonid, bei denen die Hydroxylgruppe an C-17 zusammen mit einer weiteren Hydroxylgruppe an C-16 in eine Acetalbildung eingeschlossen ist (Abb. 28.9), binden mit hoher Affinität. Beclometason-dipropionat (Abb. 28.9) ist nicht nur an der C-17-Hydroxyl-Gruppe, sondern auch an der C-21-Hydroxyl-Gruppe verestert und zeigt daher nur eine geringe Bindung. Das nach Spaltung der Esterbindung an C-21 entstehende Beclometason-17-monopropionat besitzt dagegen eine sehr hohe Affinität. Die gute Bindung von Liganden mit größeren Substituenten an C-17 findet in einer besonderen seitlichen Ausformung der Ligandenbindungstasche des Glucocorticoidrezeptors, wie sie die Röntgenkristallstruktur zeigt (Abb. 28.4), eine Erklärung.

Neue Substanzen mit selektiver Wirkung am Glucocorticoidrezeptor

Das verbesserte Verständnis des molekularen Wirkungsmechanismus der Glucocorticoide hat zu der Überlegung geführt, Substanzen zu suchen, die nach Bindung an den Glucocorticoidrezeptor die Gentranskription nur an einigen Zielgenen steigern oder hemmen. Wie oben ausgeführt, aktiviert bzw. hemmt der ligandengebundene Glucocorticoidrezeptor seine Zielgene unter Rekrutierung von Koregulatoren, wobei an unterschiedlichen Zielgenen unterschiedliche Koregulatoren beteiligt sind. Welcher Koregulator vom Glucocorticoidrezeptor über Protein-Protein-Wechselwirkungen an ein bestimmtes Zielgen gebunden wird, ist u.a. vom Promotorkontext, vom Zelltyp und von der Konformation der Ligandenbindedomäne des Glucocorticoidrezeptors abhängig, die vom Liganden mitbestimmt werden kann. Durch Förderung oder Behinderung der Bindung von Koregulatoren sind Glucocorticoidrezeptor-Liganden mit einer promotor- und zellspezifischen Wirkung denkbar, ähnlich wie es beim Estrogenrezeptor mit den selektiven Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs) bereits gezeigt wurde. Solche „selektiven Glucocorticoidrezeptor-Agonisten“ hätten im Glukokortikoidrezeptor-Agonisten:selektiveIdealfall die erwünschten, nicht aber die unerwünschten Wirkungen gegenwärtiger Glucocorticoide. Erste Substanzen dieser Art wurden beschrieben. Nach langfristiger topischer Anwendung zeigte das nichtsteroidale ZK245186 (Mapracorat) im Tierexperiment eine vergleichbare Entzündungshemmung, aber geringere Wirkungen auf die Entwicklung einer Hautatrophie und einer Hyperglykämie als Standard-Glucocorticoide.
Mapracorat befindet Mapracoratsich zur Behandlung der atopischen Dermatitis in Phase III und der Augenentzündung nach Kataraktoperation in Phase II der klinischen Prüfung.

Antagonisten

Glucocorticoidrezeptor-Antagonisten
Glukokortikoidrezeptor-AntagonistenMifepriston (RU486) RU486 s. MifepristonMifepristonist ein kompetitiver Antagonist am Progesteronrezeptor und, in höherer Dosierung, auch am Glucocorticoidrezeptor. Durch Hemmung der negativen Rückkopplung von Cortisol erhöht Mifepriston die endogenen ACTH- und Cortisolspiegel im Blut. Es ist kein reiner Antagonist. Unter bestimmten Bedingungen zeigt Mifepriston eine partiell agonistische Aktivität, da es nach Kerntranslokation zwar die Rekrutierung von Koaktivatoren durch die Ligandenbindedomäne des Glucocorticoidrezeptors verhindert, aber die ligandenunabhängige Aktivität der N-terminalen Domäne des Glucocorticoidrezeptors zulässt.
Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten
Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten sind Mineralokortikoidrezeptor-AntagonistenSpironolacton und Eplerenon. Eplerenon ist eine Eplerenonneue Verbindung mit größerer Selektivität für den Mineralocorticoidrezeptor als Spironolacton. Sie Spironolactonwerden in Kapitel 21.2.3 beschrieben.

Pharmakokinetik

Wesentliche pharmakokinetische Größen einiger Corticosteroide sind in Tabelle 28.2 zusammengestellt.

Die Wirkdauer der Corticosteroide ist aufgrund ihres Wirkungsmechanismus länger als ihre Verweilzeit im Serum (vgl. die Angaben in Tab. 28.2 mit denen in Tab. 28.1). So hat Prednisolon eine Plasmahalbwertszeit von etwa 2,5 Stunden, jedoch eine Wirkdauer im mittleren Dosisbereich von 18–36 Stunden.

Bioverfügbarkeit

Kortikosteroide:PharmakokinetikPrednisolon:WirkdauerDie orale Bioverfügbarkeit der Corticosteroide ist stark unterschiedlich (Tab. 28.2). Die hohe orale Bioverfügbarkeit von Verbindungen wie Cortisol, Prednisolon und Methylprednisolon erlaubt eine Per-os-Gabe. Sie werden nach oraler Aufnahme rasch resorbiert, maximale Serumkonzentrationen werden innerhalb von 1–2 Stunden erreicht. Im Gegensatz dazu besitzen Verbindungen wie Budesonid aufgrund eines hohen First-Pass-Metabolismus nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit (Tab. 28.2 und Abb. 28.9). Dies ist bei einer lokalen Applikation vorteilhaft. So werden bei inhalativer Gabe die nach Verschlucken aus dem Darm resorbierten Mengen beim ersten Durchgang durch die Leber weitgehend metabolisiert und damit inaktiviert, sodass systemische unerwünschte Wirkungen stark gemindert werden. Auch nach anderen lokalen Anwendungen (Haut, Darmschleimhaut) kann es zur Resorption kommen, sodass eine hohe Clearance beim ersten Durchgang durch die Leber günstig ist, um die systemischen Plasmakonzentrationen und daraus folgende unerwünschte Wirkungen zu vermindern.

Plasmaeiweißbindung

Kortikosteroide:Bioverfügbarkeit

Etwa 90% des Cortisols sind im Blut an Proteine gebunden, davon etwa 75% an ein spezifisches Transportprotein (Transcortin, auch CBG, Corticoid-bindendes Globulin, genannt), 15% sind an Albumin gebunden, nur etwa 10% zirkulieren frei. CBG ist ein Glykoprotein mit einer Molekülmasse von etwa 52.000, das Cortisol mit hoher Affinität bindet. Die Bindungskapazität von CBG für Cortisol beträgt etwa 25 μg/100 mL (690 nmol/L). Übersteigt die Cortisolkonzentration die Bindungskapazität, so wird das Cortisol an Albumin gebunden oder zirkuliert frei.

Die CBG-Konzentration ist nach Estrogenapplikation (auch hormonale Kontrazeptiva) und während der Schwangerschaft erhöht. ACTH und die pathologischen Veränderungen der Nebennierenrindenfunktion haben keinen Einfluss auf das CBG. Bei Erkrankungen mit Störungen des Proteinstoffwechsels kann die Konzentration von CBG im Plasma vermindert sein.

Die synthetischen Glucocorticoide werden mit Ausnahme von Prednisolon kaum an CBG gebunden. Die meisten werden unspezifisch an Albumin gebunden (Tab. 28.2). Bei höheren Plasmakonzentrationen liegt ein größerer Anteil frei vor.

Aldosteron ist im Blut zu ca. 65% an Proteine, vorwiegend Albumin, gebunden.

Metabolismus

11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen
Transcortin Cortisol:Plasmaproteinbindung CBG (Corticoid-bindendes Globulin)

Diese mikrosomalen Enzyme wandeln aktive Corticosteroide (Hydroxylgruppe an C-11) in inaktive Dehydroprodukte (Ketogruppe an C-11) um und umgekehrt. Ein gewebespezifischer Metabolismus durch diese Enzyme ist für die Besetzung des Glucocorticoid- und des Mineralocorticoidrezeptors von großer Bedeutung. Es gibt zwei völlig unterschiedliche Formen, Typ 1 und Typ 2 (Abb. 28.10):

  • Typ 1: Die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 wandelt unter Verwendung von NADPH als Kofaktor hauptsächlich 11-Keto-Verbindungen in 11β-Hydroxy-Verbindungen um. Da NADPH intrazellulär in höheren Konzentrationen vorliegt als NADP+, agiert die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 hauptsächlich als Reduktase. Sie ist dafür verantwortlich, dass inaktive Steroide wie Cortison oder Prednison zu Cortisol bzw. Prednisolon aktiviert werden, und wird besonders in der Leber, der Lunge, den Gonaden und dem Gehirn exprimiert. Bereits bei der primären Leberpassage wird Prednison zu 80–100% zu Prednisolon metabolisiert. Dies bedeutet, dass bei oraler Gabe auch die 11-Keto-Verbindungen Cortison und Prednison in die aktive Form umgewandelt werden und zur Therapie eingesetzt werden können. Dieser Vorgang führt allerdings zu einem um bis zu 1 Stunde verzögerten Wirkungseintritt beim Vergleich von Prednison zu Prednisolon. Pharmakokinetische Studien zeigen die Vergleichbarkeit oder gar Überlegenheit des Einsatzes der 11-Hydroxy-Verbindungen. Daher sollten für die Substitution bei der NNR-Insuffizienz Cortisol und für antientzündliche und immunsuppressive Indikationen Prednisolon eingesetzt werden. Zusätzlich werden in der Leber auch die 3- und 20-Keto-Gruppe hydroxyliert und anschließend können 3- und 20-Hydroxy-Cortisol an C-3, C-11, C-17, C-20 glucuronidiert oder sulfatiert werden. Die freien und konjugierten Glucocorticoide werden mit der Galle oder über die Niere ausgeschieden. Deswegen müssen bei oraler Einnahme höhere Dosen genommen werden als bei i.v. Gabe.

  • Typ 2: Im Gegensatz dazu besitzt die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2, die eine höhere Affinität zu NAD+ besitzt, überwiegend eine Dehydrogenase-Aktivität (Umwandlung 11β-Hydroxy- in 11-Keto-Verbindung). Sie wird besonders in klassischen Mineralocorticoid-Zielzellen exprimiert: in der Niere, in den Speicheldrüsen, im Darm und in der Plazenta und verhindert dort durch Umwandlung in das inaktive Cortison die Bindung von Cortisol an den Mineralocorticoidrezeptor. Aldosteron ist kein Substrat. Dieses Enzym bestimmt damit die Spezifität des Mineralocorticoidrezeptors für Aldosteron. Fludrocortison:MetabolismusFludrocortison (9α-Fluorcortisol) wird durch das Typ-2-Enzym sehr schlecht umgewandelt, sodass es wahrscheinlich fast freien Zugang zum Mineralocorticoidrezeptor im distalen Tubulus und in den Sammelrohren der Niere hat. Dies mag dazu beitragen, dass Fludrocortison eine mehr als 100-fach höhere mineralocorticoidartige Wirkung als Cortisol besitzt (Tab. 28.1), obwohl seine Affinität zum Mineralocorticoidrezeptor nur wenig höher ist als die von Cortisol. Auch Dexamethason:MetabolismusDexamethason wird durch das Typ-2-Enzym kaum oxidiert. Sein 11-Keto-Analogon wird sogar zur 11β-Hydroxy-Form reduziert. Es wurde daher vorgeschlagen, dass Dexamethason zur intrauterinen Behandlung des Fetus und zur renalen Immunsuppression besonders geeignet sei. Eine verstärkte Oxidation von Prednisolon:MetabolismusPrednisolon durch das Typ-2-Enzym soll für die, gegenüber Cortisol, etwas verminderte mineralocorticoidartige Aktivität von Prednisolon verantwortlich sein.

Weiterer Metabolismus
Prednison:Metabolismus Kortikosteroide:Metabolismus Cortison:Metabolismus 11<03B2>-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 11<03B2>-Hydroxysteroid-Dehydrogenase:Typ 2 11<03B2>-Hydroxysteroid-Dehydrogenase:Typ 1

Die Elimination der Corticosteroide erfolgt durch Metabolisierung. Nur ein geringer Anteil erscheint unverändert im Harn. Für die Metabolisierung der Corticosteroide gibt es keinen einheitlichen Weg.

Cortisol wird in der Leber hauptsächlich am Ring A reduziert, sowohl die Doppelbindung zwischen C-4 und C-5 als auch die Ketogruppe an C-3. Die entstandene Tetrahydro-Verbindung wird über die Hydroxylgruppe an C-3 mit Glucuronsäure oder Schwefelsäure konjugiert. Die Metaboliten sind hormonell inaktiv und werden renal ausgeschieden. Die Reduktion an Ring A ist bei den synthetischen Corticosteroiden durch das Einfügen der zusätzlichen Doppelbindung zwischen C-1 und C-2 oder durch die Halogenierung an C-9 stark gehemmt. Fludrocortison (9α-Fluorcortisol) wird daher hauptsächlich durch 20β-Reduktion und 6-Hydroxylierung metabolisiert. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%, die Plasmahalbwertszeit etwa 1 Stunde.

Für Prednisolon wurden mehrere Metaboliten beschrieben, darunter 6β-Hydroxy-, 11-Keto-, 17-Keto- und 20-Hydroxy-Verbindungen. Nach Konjugation zu ca. 70% mit Glucuronsäure und zu ca. 30% mit Schwefelsäure werden die inaktiven Metaboliten vorwiegend renal ausgeschieden. Auch die Metaboliten von Methylprednisolon (11-Keto-, 20-Hydroxy- und weitere oxidierte Verbindungen) sind inaktiv. Die Plasmaspiegel von Methylprednisolon sind nach Hemmung des metabolisierenden Enzyms CYP3A4 erhöht.

CYP3A4 ist auch wesentlich am Metabolismus anderer Steroide beteiligt. Es ist verantwortlich für die Bildung des Hauptmetaboliten von Dexamethason, 6β-Hydroxydexamethason. Budesonid wird durch CYP3A4 in 6β-Hydroxybudesonid und 16α-Hydroxyprednisolon umgewandelt (Abb. 28.9), die eine sehr viel geringere Wirkung als Budesonid besitzen. Der rasche Ablauf dieser Reaktionen führt zu der hohen Clearance und geringen oralen Bioverfügbarkeit von Budesonid (Tab. 28.2). Einem raschen Metabolismus mit ausgeprägtem First-Pass-Effekt unterliegen auch Beclometason-17,21-dipropionat und Fluticason-17-propionat (Abb. 28.9). Die Hemmung von CYP3A4 durch andere Arzneimittel kann zu Cushing-Syndrom ähnlichen Symptomen führen.

Auf aktivierende Esterspaltungen von Verbindungen wie Hydrocortison-21-hydrogensuccinat oder Beclometason-17,21-dipropionat wurde oben bereits hingewiesen.

Unerwünschte Wirkungen

Kortikosteroide:Metabolismus Fludrocortison:Metabolismus Cortisol:Metabolismus Prednisolon:Metabolismus Methylprednisolon:Metabolismus Fluticason(-propionat):Metabolismus Dexamethason:Metabolismus Budesonid:Metabolismus Beclometason(-dipropionat):Metabolismus Glukokortikoide:Wirkungen Mineralokortikoide:Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen treten unter richtig eingestellter Substitutionstherapie mit Glucocorticoiden oder Mineralocorticoiden (Kap. 21.2.3) nicht auf.

Die bei pharmakodynamischer Therapie auftretenden unerwünschten Wirkungen (Tab. 28.3) sind – von der mineralocorticoiden Wirkung abgesehen – mit der gewünschten Partialwirkung eng verknüpft. Die Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Wirkungen korrelierten im Wesentlichen mit der Dauer der Therapie und der Höhe der Dosis. Nach einmaliger Applikation selbst extrem hoher Dosen (z.B. 1–2 g Prednisolon oder Methylprednisolon) sind keine unerwünschten Wirkungen zu erwarten. Dissoziationen hinsichtlich der Häufigkeit des Auftretens bestimmter unerwünschter Wirkungen und der Anwendung bestimmter, gegenwärtig verfügbarer Substanzen sind bisher nicht nachgewiesen. Dagegen scheinen einige unerwünschte Wirkungen bei bestimmten Grunderkrankungen häufiger aufzutreten.

Patienten unter pharmakodynamischer Glucocorticoidtherapie sind hinsichtlich Blutdruck, Körpergewicht, Blutbild, Blutzucker, Serumelektrolyten, Calcium im Urin, Knochendichte, Symptomen vonseiten des Gastrointestinaltrakts und des Bewegungsapparats sowie ophthalmologisch zu überwachen.

Die unerwünschten Wirkungen lassen sich in zwei Gruppen unterteilen: in solche, die während einer Therapie auftreten, und in solche, die bei Beendigung der Therapie auftreten.

Unerwünschte Wirkungen bei Glucocorticoidentzug

Nach schnellem Absetzen einer hoch dosierten, länger dauernden Glucocorticoidtherapie kann aufgrund der supprimierten Achse Hypothalamus–Hypophysenvorderlappen–Nebennierenrinde und der dadurch entstandenen Nebennierenrindenatrophie (s.o.) eine lebensbedrohliche akute Nebennierenrindeninsuffizienz auftreten. Häufiger sind latente Nebennierenrindeninsuffizienzen, die sich erst in Stresssituationen wie Traumen, schweren Infektionen und Operationen bemerkbar machen. Die verminderte Reagibilität des Regelkreises kann mehrere Monate anhalten. Prinzipiell ist die durch exogene Glucocorticoide induzierte sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz voll reversibel. Eine längerfristige Corticoidtherapie darf nur langsam ausschleichend beendet werden, u.U. über Monate.

Die Exazerbation der Grundkrankheit nach Dosisreduktion oder Beendigung der Therapie ist eine weitere Komplikation, die besonders bei bestehender Nebennierenrindeninsuffizienz fatal sein kann.

Ferner kann ein Corticoidentzugssyndrom auftreten mit Fieber, Arthralgien, Myalgien und allgemeinem Krankheitsgefühl, das differenzialdiagnostisch von der Exazerbation einer rheumatischen Erkrankung schwer abzugrenzen ist. Eine seltene Komplikation nach Beendigung einer Glucocorticoidtherapie ist der Pseudotumor cerebri mit Papillenödem.

Unerwünschte Wirkungen unter der Therapie

Glukokortikoide:Entzugserscheinungen Nebennierenrindeninsuffizienz:Glukokortikoidentzug Kortikoidentzugssyndrom Glukokortikoide:Wirkungen

Die wichtigsten unter einer lang dauernden pharmakodynamischen Glucocorticoidtherapie auftretenden unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 28.3 zusammengestellt. Das iatrogene Cushing-Syndrom tritt bei Dosen, die über der endogenen Cortisolsekretion liegen, auf: Vollmondgesicht, Stammfettsucht, Stiernacken, Striae, Natriumretention mit Ödemen, Hypertonie, Gewichtszunahme und hypokaliämische Alkalose. Diese Effekte sind bei Corticosteroiden mit geringerer mineralocorticoidartiger Wirkung, insbesondere bei C-16-substituierten Glucocorticoiden, weniger stark ausgeprägt. Allerdings findet man eine arterielle Hypertonie auch nach Gabe synthetischer Corticoide, die praktisch keine mineralocorticoiden Eigenschaften besitzen. Bei Patienten unter Corticoidtherapie muss daher unabhängig von der Art des Corticoids der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden. Diabetes mellitus bzw. Verschlechterung einer bestehenden diabetischen Stoffwechsellage beruhen u.a. auf der glukoneogenetischen Wirkung der Glucocorticoide.

Ein erhöhtes Infektionsrisiko, Exazerbation von Infektionen (darunter Pilzinfektionen wie Aspergillose und Soor, Tuberkulose, virale Infektionen) und Superinfektionen folgen aus der immunsuppressiven und entzündungshemmenden Wirkung der Glucocorticoide. Diese unerwünschten Wirkungen sind nicht unbedingt ein Grund zum Absetzen der Glucocorticoidtherapie, sondern erfordern, wo möglich, zusätzlich eine spezifische Behandlung der Infektion.

Störungen der Wundheilung und Atrophie des subkutanen Gewebes sind Folgen der antiproliferativen Wirkung (Hemmung der Fibroblasten).

Ulcera duodeni oder ventriculi sind schwere Komplikationen. Ob Glucocorticoide kausal an der Entstehung von Ulzera beteiligt sind, ist bisher nicht geklärt. Sicher ist, dass sie bestehende Ulzera verschlimmern. Patienten, die neben Corticoiden nichtsteroidale Antiphlogistika (Cyclooxygenase-Hemmstoffe) einnehmen, sind erheblich gefährdet. Die Ulzera unter Glucocorticoidtherapie sind häufig symptomarm. Perforationen scheinen öfter aufzutreten. Auch gastrointestinale Blutungen sind unter Glucocorticoidtherapie häufiger. Als Ursache werden die antiproliferative Wirkung (Störungen der Ulkusheilung, Reaktivierung alter Ulzera) sowie verminderter Schleimhautschutz diskutiert.

Die Myopathie betrifft vorwiegend die proximale Muskulatur der Extremitäten und den Schulter- und Beckengürtel. Es entwickelt sich eine sichtbare Muskelatrophie. Die schmerzlose Schwäche der Muskulatur beeinträchtigt normales Treppensteigen und das Aufstehen aus dem Sitzen. Eine Ursache dürfte die katabole Wirkung sein. Myopathien treten relativ häufig unter langer und hoch dosierter Corticoidbehandlung auf, sie sind in der Regel innerhalb von Monaten reversibel. Zur Prophylaxe werden Muskeltraining und Diät empfohlen.

Osteoporose mit Frakturneigung wie Kompressionsfrakturen der Wirbelkörper. Sie beruht auf vielen Einzelmechanismen wie der Hemmung der Osteoblasten. Ferner beeinflussen Glucocorticoide den Calciumstoffwechsel durch ihre Vitamin-D-antagonistische Wirkung. Die Calciumresorption im Darm wird gehemmt, die Parathormonsekretion stimuliert, wodurch Osteoklasten aktiviert werden. Die Calciumrückresorption in der Niere wird vermindert, wodurch auch das Auftreten einer Nephrolithiasis begünstigt wird. Gegenmaßnahmen sind die Gabe von Calcium und Vitamin D3 sowie körperliche Aktivität zur Knochenstimulation.

Osteonekrose (= aseptische Knochennekrose) als Folge eines Knocheninfarkts. Der Oberschenkelkopf ist am häufigsten betroffen. Die Osteonekrose schreitet oft voran, sodass schließlich ein endoprothetischer Ersatz notwendig wird.

Psychische Störungen äußern sich in Nervosität, Schlaflosigkeit, Inappetenz, Antriebsstörungen und Euphorie, aber auch Dysphorien kommen vor. Es können manisch-depressive Psychosen und Schizophrenie auftreten. Frühere psychiatrische Erkrankungen stellen keine Prädisposition dar. Aufgrund der erhöhten Erregbarkeit können bei latenter Epilepsie Krampfanfälle ausgelöst bzw. kann bei manifestem Anfallsleiden die Anfallsbereitschaft erhöht werden.

Am Auge sind posteriore subkapsuläre Katarakte und Glaukome Komplikationen, die bei lang dauernder, hoch dosierter Therapie auftreten.

Wachstumshemmung bei Kindern: Hierbei tritt eine Hemmung von Längenwachstum und Knochenreifung ein. Ursache dürfte u.a. die katabole Wirkung sein. Nach Absetzen der Therapie kommt es meist zu einem sogenannten Aufholwachstum, sodass das Kind schließlich wieder „seine“ Größe erreicht. Voraussetzung ist, dass noch genügend Zeit für das Wachstum zur Verfügung steht und die Wachstumsfugen noch nicht geschlossen sind.

Ekchymosen und Neigung zu Purpura sind Komplikationen, die auf eine erhöhte Brüchigkeit der Kapillaren zurückgeführt werden. Unter Corticoidtherapie soll nach klinischer Erfahrung eine erhöhte Thromboseneigung bestehen, die besonders bei Patienten mit Gefäßerkrankungen zu Komplikationen führen kann und gelegentlich die Behandlung mit Antikoagulantien erforderlich macht.

Unerwünschte Wirkungen der lokalen Glucocorticoidtherapie haben meist die gleichen Ursachen wie die der systemischen Therapie. Infektionen bzw. Superinfektionen spielen eine große Rolle bei der lokalen Anwendung an der Haut, am Auge, als Dosieraerosol in den Atemwegen und intraartikulär. An der Haut treten häufig Pilz- und bakterielle Infektionen auf. Eine typische Nebenwirkung ungezielter kutaner Glucocorticoidanwendung ist die Steroidakne. Atrophie der Haut tritt nach lang dauernder kutaner Anwendung auf. Glaukome sind eine Komplikation, die nach lang dauernder lokaler Therapie bei bis zu 30% der Patienten beobachtet wird.

Zur Vermeidung der unerwünschten Wirkungen nach inhalativer Applikation werden dringend der Einsatz von Inhalationshilfen (engl. spacer) und das Mundausspülen nach Inhalation empfohlen.

Anwendung

Art der Applikation

Systemische Anwendung
Cushing-Syndrom:iatrogenes Ulkus/Ulzera:durch Glukokortikoide Wachstumshemmung:Glukokortikoide Thrombose:durch Glukokortikoide Steroidakne psychische Störungen:durch Glukokortikoide Osteoporose:durch Glukokortikoide Osteonekrose:durch Glukokortikoide Myopathie:durch Glukokortikoide Infektionen:durch Glukokortikoide Hautatrophie:durch Glukokortikoide Glaukom:durch Glukokortikoide

Für die systemische Glucocorticoidtherapie wird die orale Applikation bevorzugt. Einsatz finden hier daher Verbindungen mit einer großen oralen Bioverfügbarkeit wie Prednisolon und Methylprednisolon. Für Notfälle, in denen schnell hohe Konzentrationen im Blut erreicht werden sollen, stehen wasserlösliche Präparate für intravenöse Applikationen zur Verfügung. Diese Präparate sind an C-21 verändert (z.B. 21-Hemisuccinat, 21-Hydrogensuccinat, 21-Dihydrogenphosphat und 21-Tetrahydrophthalat). Kristallsuspensionen von Glucocorticoiden wie Triamcinolon-acetonid werden als Depotpräparate angeboten (Wirkdauer 4–6 Wochen). Während die intraartikuläre, periartikuläre oder intrafokale Injektion dieser Depotpräparate sinnvoll sein kann, ist die intramuskuläre Injektion von Depot-Corticosteroiden bei allergischer Rhinitis und anderen Allergien abzulehnen. Diese Form der systemischen Glucocorticoidtherapie hat neben den lokalen Nebenwirkungen wie Fettgewebeatrophie, Muskelatrophie, Abszessen den Nachteil einer geringen oder fehlenden Steuerbarkeit. Die systemische Therapie kann auch mit Suppositorien durchgeführt werden, ist aber wegen wechselnder Resorptionsverhältnisse der oralen Therapie unterlegen.

Lokale Anwendung

Für die lokale Anwendung stehen Lösungen, Salben, Cremes, Augentropfen, Nasentropfen, Dosieraerosole, Klistiere sowie Kristallsuspensionen für die intraartikuläre Injektion zur Verfügung. Prinzipiell muss bei allen lokalen Anwendungen mit Resorption und entsprechenden systemischen Nebenwirkungen gerechnet werden. Dies gilt besonders für die großflächige kutane Anwendung unter Okklusionsverbänden sowie für die intraartikulär injizierten Kristallsuspensionen. Intraartikuläre Injektionen sind unter streng aseptischen Bedingungen durchzuführen, da bei Injektion von Corticoiden das Infektionsrisiko erhöht ist.

Bei der inhalativen Anwendung der Glucocorticoide werden Verbindungen mit einer geringen oralen Bioverfügbarkeit eingesetzt wie Budesonid (wie Pulmicort®), Beclometason-dipropionat (wie Sanasthmax®), Fluticason-propionat (wie Flutide®) und Ciclesonid (Alvesco®) (Abb. 28.9 und Tab. 28.2). Verschiedene inhalative Applikationsweisen, Applikationssysteme (z.B. Pulver, Aerosol, Autohaler) und Treibgase zeigen Unterschiede darin, welcher Anteil der applizierten Dosis tatsächlich in der Lunge deponiert wird. Dennoch gilt generell, dass nach Inhalation nur ein kleiner Teil der Dosis die Lunge erreicht, der größere Teil (70–90%) verbleibt im Mund-Rachen-Raum, wird verschluckt und aus dem Darm resorbiert.

Bei Substanzen mit geringer oraler Bioverfügbarkeit kommt es dann zu einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, sodass nur ein kleiner Teil den systemischen Kreislauf erreicht. Auch der über die Lunge resorbierte Anteil wird beim ersten Durchgang durch die Leber weitgehend metabolisiert. Die systemischen Plasmakonzentrationen und damit systemische unerwünschte Wirkungen werden so drastisch reduziert. Bei Ciclesonid (Alvesco®), das erst in der Lunge durch Esterasen zu seiner Wirkform Desisobutyryl-Ciclesonid hydrolysiert wird, scheinen systemische Wirkungen noch weniger ausgeprägt zu sein. Die Verfügbarkeit dieser „inhalativen Glucocorticoide“ hat die Therapie des Asthma bronchiale revolutioniert, da sie den frühzeitigen Einsatz der Glucocorticoide ermöglicht.

Trotz des Fortschritts durch die inhalativen Glucocorticoide sind mittlerweile auf allen Ebenen die bekannten systemischen unerwünschten Wirkungen, wenn auch in einem geringeren Ausmaß, nachgewiesen worden. So wird nach Inhalation hoher Dosen dieser Glucocorticoide eine Hemmung der Cortisolsekretion aus der Nebennierenrinde beobachtet. Bei älteren Patienten war eine mehr als 3-jährige Anwendung höherer Dosen inhalativer Glucocorticoide mit dem vermehrten Auftreten behandlungsbedürftiger Katarakte assoziiert. Eine Kontrolle des Längenwachstums bei Kindern ist unter Therapie mit inhalativen Glucocorticoiden empfehlenswert. Es ist nicht geklärt, welche Dosierung in welchem Ausmaß zu systemischen unerwünschten Wirkungen führt, trotzdem muss auch bei der Anwendung inhalativer Glucocorticoide versucht werden, die geringste ausreichende Dosis zu finden.

Die Möglichkeit, unerwünschte systemische Wirkungen durch Verwendung von Substanzen mit einem hohen First-Pass-Metabolismus zu vermindern, wird auch bei anderen lokalen Anwendungen genutzt:

  • Im Darm: Budesonid kann bei entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oral (Hartkapsel mit Wirkstoffabgabe im Ileum und Colon ascendens; wie Budenofalk®) oder als Klysma (Entocort® rektal) verabreicht werden.

  • Glucocorticoide wie Mometason (Nasonex®), Fluticason (z. B. Flutide® nasal), Budesonid (wie Topinasal®) und Flunisolid (Syntaris®) werden als Nasenspray zur Behandlung der allergischen Rhinitis eingesetzt.

  • Auf der Haut werden einige Wirkstoffe mit sehr hoher glucocorticoider Potenz eingesetzt. Voraussetzung für die Wirksamkeit topischer Corticoidzubereitungen ist neben ihrer Potenz die Penetration des Wirkstoffs in die Haut, die vom Wirkstoff (Lipophilie), vom Zustand der Haut, von der pharmazeutischen Zubereitung und der Art des Verbandesabhängig ist. Die höchste Wirkungsstärke einschließlich der unerwünschten Wirkungen (systemisch und lokal) wird unabhängig vom einzelnen Wirkstoff durch Okklusionsverbände erreicht. Zur Anwendung kommen zum großen Teil besondere Corticoide, die entweder Esterderivate (erhöhte Lipophilie) oder speziell für die kutane Anwendung entwickelte Substanzen sind. So werden die C-21-Ester durch Esterasen in der Haut in ihre wirksame Form überführt. Tabelle 28.4 gibt eine Einteilung der in der Dermatologie am häufigsten eingesetzten Glucocorticoide. Es wird empfohlen, eine Dermatose zu Beginn mit dem stärksten Präparat zu behandeln, das die Dermatose unter Berücksichtigung der Lokalisation und der Ausprägung gerade noch zulässt. Sowie die Therapie greift, soll mit dem Ausschleichen begonnen werden, indem man z.B. von einem Präparat der Wirkstärkeklasse 3 auf Klasse 2 und dann auf Klasse 1 übergeht (Stufentherapie).

    Zusätzlich unterscheidet eine neuere Einteilung die Glucocorticoide aufgrund ihres therapeutischen Index (TIX = erwünschte Wirkungen/unerwünschte Wirkungen). Zu der Kategorie 1 (TIX 1–<2) mit einem ausgeglichenen Verhältnis zwischen erwünschten und unerwünschten Wirkungen gehören Hydrocortison, Betamethason-valerat, Triamcinolon-acetonid und Clobetasol-propionat. Bei den Substanzen der Kategorie 2 (TIX 2–3) überwiegen deutlich die erwünschten im Verhältnis zu den unerwünschten Wirkungen (Prednicarbat, Mometason-furoat, Methylprednisolon-aceponat, Hydrocortison-butyrat).

Kombinationspräparate aus Glucocorticoiden und anderen Arzneimitteln werden allgemein abgelehnt, weil Glucocorticoide genau dosiert werden müssen. Sie sind nur in Ausnahmefällen sinnvoll. Ein Beispiel ist die Kombination mit lang wirkenden β2-Sympathomimetika bei Asthma bronchiale. Es konnte gezeigt werden, dass die fixe Kombination aus Salmeterol und Fluticason (wie Viani®) genauso wirksam wie die Einzelgabe mit zwei getrennten Inhalationen ist. Die fixe Kombination vereinfacht dann die Therapie.

Indikationen

Glukokortikoide:ApplikationsartenPrinzipiell unterscheidet BudesonidBeclometason(-dipropionat)man Viani® s. Salmeterol plus FluticasonTopinasal® s. BudenosidSyntaris® s. FlunisolidNasonex® s. MometasonMometasonGlukokortikoide:therapeutischer IndexGlukokortikoide:KombinationspräparateGlukokortikoide:inhalativeGlukokortikoide:HautanwendungFlutide® s. FluticasonFlutide® nasal s. FluticasonFluticason(-propionat)Fluticason(-propionat)Entocort® rektalCrohn-Krankheit:BudesonidColitis ulcerosa:BudesonidCiclesonidBudesonid:Darmerkrankungen, entzündlichedieBudenofalk® FlunisolidBudesonidSubstitutionstherapie von der pharmakodynamischen Therapie.
Substitutionstherapie

Für die Substitutionstherapie bei Nebennierenrindeninsuffizienz und adrenogenitalem Syndrom (AGS) ist das natürliche Glucocorticoid Cortisol das Mittel der Wahl. Cortison bietet keine Vorteile, stellt sogar einen Unsicherheitsfaktor dar. Zur chronischen Substitutionstherapie der primären (Morbus Addison) und sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz sind Dosen in Höhe der normalen endogenen Tagesproduktion, also 10–25 mg Cortisol/Tag, erforderlich. Wegen interindividueller Schwankungen muss eine individuelle Substitutionsdosis festgelegt werden. Um die Applikation den physiologischen Sekretionsverhältnissen anzupassen, wird die Tagesdosis auf 3 Gaben verteilt (etwa ½–¼–¼). Unter besonderen Stresssituationen wie Traumen, Operationen, schweren Infektionen oder in der Intensivmedizin kann sich die notwendige Substitutionsdosis auf bis zu 300 mg/Tag steigern. Bei primärer Nebennierenrindeninsuffizienz ist auch die Gabe eines Mineralocorticoids erforderlich (etwa 0,1 mg Fludrocortison [Astonin-H®] pro Tag). Bei akuter Nebennierenrindeninsuffizienz (Addison-Krise) werden Dosen von 200–300 mg eines wasserlöslichen Cortisolpräparats (z.B. Cortisol-21-Hemisuccinat) über 24 Stunden intravenös infundiert.

Beim adrenogenitalen Syndrom (AGS) ist neben der Substitution fehlender Glucocorticoide auch die Hemmung der ACTH-Sekretion von Bedeutung, um die Sekretion von Androgenen bei einigen Formen des AGS zu supprimieren (Abb. 28.2). Beides wird durch die Gabe von Cortisol erreicht, wobei hier die Substitutionsdosis höher gewählt werden muss als beim Morbus Addison, um die ACTH-Sekretion ausreichend zu unterdrücken. Die Dosen sind den kindlichen Sekretionsraten von Cortisol anzupassen (ca. 15–20 mg/m2 Körperoberfläche und Tag). Bei den Formen des AGS mit Salzverlustsyndrom ist auch die Substitution von Mineralocorticoiden notwendig: es empfiehlt sich Fludrocortison (Astonin® H) in einer Dosierung von 0,05–0,1 mg/m2/Tag. In den ersten Lebensmonaten muss eine individuelle Dosierung gesucht werden.

Pharmakodynamische Therapie
Glukokortikoide:Substitutionstherapie

Obwohl Glucocorticoide Krankheiten nicht heilen, ist die symptomatische Therapie mit Glucocorticoiden bei vielen Erkrankungen von großem therapeutischem Wert (Tab. 28.5). Die Erfolge der ersten therapeutischen Anwendung von Cortison bei rheumatoider Arthritis im Jahr 1948 durch P. S. Hench waren so spektakulär („Cortison-Wunder“), dass ihm bereits im Jahr 1950 zusammen mit Kendall und Reichstein der Nobelpreis verliehen wurde. Die Mehrzahl der Indikationen für Glucocorticoide beruht auf ihren potenten entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen.

Standardpräparat für die systemische Therapie ist Prednisolon (z. B. Decortin® H). Gegenüber Cortisol besitzt es eine geringere mineralocorticoidartige Wirkung und seine Wirkdauer ist vergleichsweise kurz, was eine – bei längerer Anwendung erwünschte – zirkadiane Applikation (s.u.) erlaubt. Sind sehr hohe Dosen oder eine längere Wirkung notwendig, kann auch das länger wirkende Dexamethason (z. B. Fortecortin®) eingesetzt werden. Eine gezielte Indikation für bestimmte Corticoide ist in der Praxis selten. Als Spezialindikationen für Dexamethason gelten das Hirnödem infolge Hirntumor oder Hirnabszess sowie postoperatives oder zytostatikainduziertes Erbrechen. Dexamethason passiert die Plazentarschranke im Gegensatz zu den meisten anderen Corticoiden unmetabolisiert. Es wird daher bei drohender Frühgeburt zur Prophylaxe des Atemnotsyndroms Frühgeborener angewandt (Stimulierung der Lungenreife des Fetus). Bei einigen Erkrankungen kann auf die systemische Applikation von Glucocorticoiden zugunsten einer lokalen Anwendung verzichtet werden (Tab. 28.5). Diese ist prinzipiell risikoärmer. Sie ist daher, wenn möglich, vorzuziehen.

Einfache Angaben zur Dosierung sind für die systemische Therapie mit Glucocorticoiden nicht möglich. Dosis und Dauer sind je nach Erkrankung und individuellen Gegebenheiten unterschiedlich. Im akuten Notfall, wie beim anaphylaktischen Schock, können Dosen bis zu 1,0 g Prednisolon i.v. notwendig werden. Die Gefahr von unerwünschten Wirkungen ist bei der kurzfristigen Gabe selbst hoher Dosen gering. Wegen der Risiken der Langzeitbehandlung werden Glucocorticoide jedoch nur möglichst kurzfristig eingesetzt. Prinzipiell gilt, dass je nach Indikation und Schwere des Falls die Anfangsdosis nur einige Tage beibehalten, dann langsam abgebaut (ausgeschlichen) oder bis zur geringsten effektiven Dosis reduziert wird. Durch die Anwendung bestimmter Dosierungsschemata wird versucht, das Ausmaß unerwünschter Wirkungen weiter zu vermindern (s.u.).

Diagnostische Anwendung
Nebennierenrindeninsuffizienz:SubstitutionstherapieCortisol:Substitutionstherapieadrenogenitales Syndrom (AGS):SubstitutionstherapieAddison-Syndrom:SubstutionstherapieZur Fludrocortison:SubstutionstherapieAstonin® H s. FludrocortisonDiagnose des Cushing-Prednisolon:systemische TherapieSyndromsGlukokortikoide:pharmakodynamische Therapie Dexamethason:systemische Therapiewird der Dexamethason-Suppressionstest eingesetzt. Glucocorticoide Cushing-Syndrom:Dexamethason-Suppressionstestsupprimieren Dexamethason-Suppressionstest:Cushing-Syndromdie ACTH-Sekretion. Nach einmaliger Gabe von 2 mg Dexamethason um 23.00 Uhr sind beim Gesunden die morgendlichen Cortisolkonzentrationen unter 3–5 μg/100 mL supprimiert. Dieser Kurzzeittest erlaubt eine Differenzierung zwischen funktionellem Hypercortisolismus und Cushing-Syndrom.
Eine bessere Differenzierung erlaubt der Dexamethason-Langzeittest. Hierbei werden täglich 2 mg Dexamethason (in 4 Einzeldosen pro Tag an 2 Tagen) appliziert. Die Bewertung entspricht der des Kurzzeittests.
Falls keine Suppression der Cortisolkonzentrationen erfolgt, werden in einer weiteren Stufe mindestens 8 mg Dexamethason/Tag (wieder verteilt auf 4 Einzeldosen) an 2 Tagen gegeben. Bei Morbus Cushing (ACTH-sezernierendes Hypophysenadenom) fallen die Cortisolkonzentrationen um mehr als 50% ab, während sie beim Vorliegen eines Nebennierenrindenadenoms oder -Cushing-Syndrom:Kortisolkonzentrationenkarzinoms erhöht bleiben.

Dosierungsschemata für die systemische Therapie mit Glucocorticoiden

Zirkadiane Applikation: Hierbei wird die gesamte Tagesdosis morgens zwischen 6.00 und 8.00 Uhr auf einmal eingenommen. Sie ist die übliche Applikationsweise bei längerer Corticoidtherapie. Unter den unerwünschten Wirkungen soll insbesondere die Ausbildung einer Nebennierenrindenatrophie dadurch vermindert werden, dass die gesamte Tagesdosis zu einem Zeitpunkt appliziert wird, zu dem der überwiegende Teil des endogen gebildeten Cortisols bereits ins Blut ausgeschüttet und die Empfindlichkeit der ACTH-Sekretion gegenüber Glucocorticoiden am geringsten ist. Für eine solche zirkadiane Therapie sind insbesondere Corticoide mit einer vergleichsweise kurzen Wirkdauer wie Prednisolon geeignet, nicht jedoch solche mit einer langen Wirkdauer wie Dexamethason. Auch wenn höhere Dosen von Prednisolon (≥ 40 mg/Tag oder Äquivalente) notwendig werden, wird die Tagesdosis auf 2 bis 4 Einzelgaben verteilt, weil ohnehin mit einer Suppression der Nebennierenrinde zu rechnen ist.

Alternierende Applikation: Hierbei wird die doppelte Tagesdosis jeden 2. Tag morgens auf einmal verabreicht. Dieses Dosierungsschema ist weniger effektiv bezüglich der therapeutischen Wirkung, verursacht jedoch weniger unerwünschte Wirkungen.

Intravenöse Stoßtherapie: Hohe, stoßweise Infusion von Corticoiden an 3–6 aufeinanderfolgenden Tagen (z.B. 500 bis 1.000 mg Prednisolon als Infusion über 30 min). Sie gilt als effektive Therapie bei hoch akuten Erkrankungen wie akuten Abstoßungsreaktionen bei Organtransplantation, Riesenzellarteriitis mit drohender Erblindung oder akutem Schub einer multiplen Sklerose.

Low-Dose-Therapie: Darunter wird die Corticoidbehandlung mit einer niedrigen Corticoiddosis von etwa 5 mg/Tag Prednisolonäquivalent verstanden. Die Low-Dose-Therapie wird bei chronischen Erkrankungen, insbesondere der rheumatoiden Arthritis, eingesetzt.

Dosierungsschema bei Beendigung der Therapie: Bei Beendigung der Therapie besteht die Gefahr der Nebennierenrindeninsuffizienz, da Glucocorticoide die ACTH- und Cortisolsekretion hemmen. Bei längerfristiger Applikation kommt es auch zur Atrophie der Nebennierenrinde, sodass in Einzelfällen die Zeitspanne bis zur vollständigen Restitution der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bis zu 12 Monaten und mehr beträgt. Eine kurz dauernde Glucocorticoidtherapie über wenige Tage, auch in hoher Dosierung, kann ohne die Gefahr einer sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz beendet werden. Dagegen darf eine längere systemische Therapie mit Glucocorticoiden nur langsam ausschleichend beendet werden. Die Glucocorticoiddosis wird zunächst schrittweise um z.B. 2,5–5 mg Prednisolonäquivalent alle 1–2 Wochen reduziert. Weist der CRH-Stimulationstest einen gestörten adrenalen Regelkreis aus oder ist dies anzunehmen, dann langsames Absetzen über Monate. Es kann eine weitere Dosisreduktion um z.B. 0,5–1 mg Prednisolonäquivalent alle 2–4 Wochen versucht und eine erneute Überprüfung der endogenen Cortisolproduktion nach etwa 8 Wochen durchgeführt werden. Durch das Ausschleichen soll nicht nur eine Unterversorgung des Patienten mit Glucocorticoiden vermieden, sondern auch das Auftreten eines Steroidentzugssyndroms und die erneute Exazerbation der Grunderkrankung verhindert werden.

Wechselwirkungen

Sowohl aus den Wirkungen als auch aus der Pharmakokinetik der Glucocorticoide ergeben sich mögliche Arzneimittelwechselwirkungen. Einige seien genannt:

  • nichtsteroidale Antiphlogistika: erhöhte Blutungsgefahr im Magen-Darm-Trakt

  • Antidiabetika: Blutzuckersenkung vermindert, schlechtere und schwierigere Einstellung

  • Herzglykoside: Glykosidwirkung durch Kaliummangel verstärkt

  • Diuretika wie Thiazide und Schleifendiuretika: erhöhte Gefahr einer Hypokaliämie

  • Schleifendiuretika: Verschlechterung der glucocorticoidinduzierten negativen Calciumbilanz

  • Enzyminduktoren wie Rifampicin: Corticoidwirkung vermindert

  • Ciclosporin: Erhöhung der Ciclosporinblutspiegel.

Kontraindikationen

Glukokortikoide:systemische Therapie Glukokortikoide:zirkadiane Therapie

Für die Substitutionstherapie gibt es keine Kontraindikationen, da unerwünschte Wirkungen bei richtiger Dosierung nicht auftreten. Für die pharmakodynamische Therapie gibt es nur relative Kontraindikationen, da bei vitalen Indikationen selbst schwerste Nebenwirkungen in Kauf genommen werden, zumal in diesen Fällen die Glucocorticoidtherapie meist nur kurzfristig erforderlich ist. Generell muss bei jeder Glucocorticoidtherapie eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen.

Relative Kontraindikationen sind Osteoporose, Ulkusanamnese, schwer einstellbare Hypertonie, Diabetes mellitus und Infektionskrankheiten, besonders Tuberkulose, Pilz- und Virusinfektionen. Das Auftreten einer glucocorticoidinduzierten Myopathie muss in den meisten Fällen als Kontraindikation für die Fortführung einer Glucocorticoidtherapie gelten. Etwa 8 Wochen vor bis 2 Wochen nach Schutzimpfungen sollten keine Glucocorticoide verabreicht werden. Obwohl eine teratogene Wirkung von Glucocorticoiden beim Menschen nicht nachgewiesen wurde, stellt eine Schwangerschaft, insbesondere die Frühschwangerschaft, eine relative Kontraindikation dar.

Therapie des Cushing-Syndroms und des primären Hyperaldosteronismus

Glukokortikoide:Wechselwirkungen

Der Begriff Cushing-Syndrom umfasst die Gesamtheit der klinischen Symptome, die durch ein andauerndes Zuviel an Glucocorticoidwirkung entstehen. Neben der iatrogenen exogenen Zufuhr von Glucocorticoiden ist die häufigste Ursache ein ACTH-sezernierendes Hypophysenadenom (Morbus Cushing) (Abb. 28.2c). Ein ACTH-abhängiges Cushing-Syndrom kann weiterhin durch ektope ACTH-Sekretion hervorgerufen werden (Abb. 28.2e). ACTH-unabhängige Formen des Cushing-Syndroms machen etwa 15% der Fälle aus und können durch einen Nebennierenrindentumor verursacht sein (Abb. 28.2d). Therapie der Wahl ist in der Regel die chirurgische Entfernung des Tumors.

Einige Arzneimittel hemmen Enzyme der Steroidbiosynthese in der Nebennierenrinde:

  • Metyrapon ist ein relativ selektiver Hemmstoff der 11β-Hydroxylase.

  • Aminoglutethimid hemmt mehrere Enzyme, darunter bevorzugt die 20,22-Desmolase (Umwandlung von Cholesterin zu Pregnenolon) und die 11β-Hydroxylase.

  • Etomidat (Hypnomidate®) hemmt die 11β-Hydroxylase.

  • Ketoconazol hemmt mehrere Enzyme einschließlich der 20,22-Desmolase.

Diese Arzneimittel werden zur Senkung des Cortisols bei inoperablem Cushing-Syndrom eingesetzt.

Eine Alternative in der Therapie des Morbus Cushing könnte das Somatostatinanalogon Pasireotid (Signifor®) darstellen, das mit großer Affinität an die Somatostatinrezeptoren 5, 3 und 1 bindet, wodurch die ACTH-Sekretion eines Hypophysenadenoms vermindert wird (Kap. 27.2.1).

Primärer Hyperaldosteronismus bedeutet Hypersekretion von Aldosteron, die nicht durch erhöhtes Renin und Angiotensin II verursacht ist. In etwa 70% aller Fälle liegt ein aldosteronproduzierendes Adenom der Nebennierenrinde vor (Conn-Syndrom). Wegen der chronischen Renin-Suppression ist die nichtadenomatöse Zona glomerulosa der ipsi- und kontralateralen Nebenniere atrophisch. Bei etwa 25% der Fälle findet sich kein Nebennierenadenom („idiopathischer Hyperaldosteronismus“). Entsprechend den Wirkungen des Aldosterons sind die Zeichen des primären Hyperaldosteronismus Hypertonie, Hypokaliämie, Alkalose, Expansion des Extrazellularvolumens sowie pathologisch erhöhte Konzentrationen von Mineralocorticoiden im Plasma bei supprimierter Renin-Konzentration. Die Standardtherapie des Conn-Syndroms ist die unilaterale Adrenalektomie oder Adenom-Enukleation. Patienten mit Kontraindikationen gegen eine Operation und Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus werden grundsätzlich mit Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten wie Spironolacton behandelt. Therapieziele sind die Normalisierung des Blutdrucks und des Serum-Kaliumspiegels sowie die Beseitigung eventueller weiterer klinischer Symptome des Hormonexzesses.Glukokortikoide:KontraindikationenCushing-SyndromCushing-Syndrom:TherapieCushing-Syndrom:ACTH-abhängigesACTH-abhängiges Cushing-SyndromSignifor® s. PasireotidPasireotid:Cushing-SyndromNebennierenrindentumor:Cushing-SyndromNebennierenrindenadenom:aldosteronproduzierendesMetyrapon:Cushing-SyndromKetoconazol:Cushing-SyndromHyperaldosteronismus:primärerEtomidat:Cushing-SyndromCushing-Syndrom:PasireotidCushing-Syndrom:MetyraponCushing-Syndrom:KetoconazolCushing-Syndrom:EtomidatCushing-Syndrom:AminoglutethimidAminoglutethimid:Cushing-Syndromaldosteronproduzierendes Ne3bennierenrindenadenomConn-Syndrom

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