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B978-3-437-42523-3.00003-8

10.1016/B978-3-437-42523-3.00003-8

978-3-437-42523-3

Muscarinrezeptor-Muskarinrezeptor-Agonisten\"\iAgonisten. Pharmakologisch wichtige Strukturmerkmale sind der quartäre oder (Pilocarpin\"\iPilocarpin, Arecolin)Arecolin\"\i Muscarin\"\iCarbachol\"\iBethanechol\"\iAcetylcholin\"\iprotonierbare Stickstoff links und der Ester- oder Ethersauerstoff rechts in jeder Formel.

Von der M2-Rezeptor-Aktivierung zur Muskarinrezeptor-Agonisten:BradykardieBradykardie:Muskarinrezeptor-AgonistenBradykardie.

Das Bild spezifiziert das allgemeine Schema der Signaltransduktion an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (Abb. 1.12) für die M2-Rezeptoren des Sinusknotens. Pfeile bedeuten Stoffbewegungen, Stoffumwandlungen oder Beeinflussungen, + Aktivierung (Erhöhung der Offenwahrscheinlichkeit bei Ionenkanälen), – Hemmung. Unter dem Schema die Membranpotentialregistrierung einer Sinusknotenzelle vor Zusatz von Carbachol (blau; Frequenz 240 min-1) und in Gegenwart von 100 nM Carbachol (rot; Frequenz 180 min-1). Die Reaktionskaskade beginnt mit der Aktivierung eines Gi-Proteins. Dann verzweigt sich der Weg: (1) Die βγ-Untereinheit von Gi öffnet K(ACh)-Kanäle für den Strom IK(ACh) (Abb. 17.4). Dadurch wird das maximale diastolische Potential erhöht. (2) Die αi-Untereinheit hemmt die Adenylylcyclase. Die Konzentration von cAMP sinkt. cAMP fördert die Offenwahrscheinlichkeit eines HCN-Kanals (hyperpolarization-activated cyclic nukleotide modulated channel), der den sogenannten Schrittmacherstrom Ih (durch Hyperpolarisation aktiviert; auch If genannt) passieren lässt, einen Einwärtsstrom, der in der Diastole die Sinusknotenzellen allmählich depolarisiert (Abb. 17.4). Senkung der cAMP-Konzentration bremst also die diastolische Depolarisation. Beides: Erhöhung des maximalen diastolischen Potentials (Förderung von IK(ACh)) und Abflachung der diastolischen Depolarisation (Hemmung von Ih) verlangsamt das Herz.

Folgen der Aktivierung und Blockade von Muscarinrezeptoren am Auge.

Rechts: Aktivierung der Muscarinrezeptoren (Muscarinrezeptor-Agonisten, Cholinesterase-Inhibitoren) führt zur Kontraktion des M. ciliaris und M. sphincter pupillae. Folge der Kontraktion des M. sphincter pupillae ist (1) Verkleinerung der Pupille (Miosis); Folgen der Kontraktion des M. ciliaris sind (2) Erschlaffung der Zonulafasern, Rundung der Linse, Akkommodation und Abflachung der vorderen Augenkammer sowie (3) durch Zug am Skleralsporn Erweiterung der Maschen des Trabekelwerks im Kammerwinkel und des Schlemm-Kanals, Erleichterung des Abflusses des Kammerwassers. Links: Blockade der Muscarinrezeptoren (Muscarinrezeptor-Antagonisten) führt zur Erschlaffung des M. ciliaris und des M. sphincter pupillae. Folge der Erschlaffung des M. sphincter pupillae ist (4) Vergrößerung der Pupille (Mydriasis); Folgen der Erschlaffung des M. ciliaris sind (5) Anspannung der Zonulafasern, Abflachung der Linse, Desakkommodation und Vertiefung der vorderen Augenkammer sowie (6) durch Nachlassen des Zugs am Skleralsporn Verengung der Maschen des Trabekelwerks im Kammerwinkel und des Schlemm-Kanals, Behinderung des Abflusses des Kammerwassers. – Wie Muscarinrezeptor-Antagonisten erweitern auch α-Adrenozeptor-Agonisten die Pupille, und zwar durch Kontraktion des (nicht eingezeichneten) M. dilatator pupillae. Dabei bleibt die Fähigkeit zur Akkommodation erhalten.

(Nach H. H. Unger und G. Mackensen, Freiburg i. Br.)

Muscarinrezeptor-Muskarinrezeptor-Antagonisten\"\iAntagonisten.

Das den Stickstoff enthaltende Ringsystem des Atropin\"\iAtropins und Ipratropium\"\iIpratropiums nennt man Tropin\"\iTropin, das des Scopolamin\"\iScopolamins und Butylscopolamin\"\iButylscopolamins Scopin\"\iScopin. Ein Stern kennzeichnet das Chiralitätszentrum der Tropasäure\"\iTropasäure. HWZ = Eliminationshalbwertszeit. Die Wirkdauer bei lokaler Anwendung am Auge gilt für die Mydriasis; die Lähmung des M. ciliaris bildet sich meist schneller zurück.

Einteilung der Muskelrelaxanzien:EinteilungMuskelrelaxantien.

Tubocurarin\"\iLaudanosin\"\iAcrylsäurester\"\i neuromuskulär blockierende Stoffe\"\iNeuromuskulär blockierende Stoffe und ihr Abbau.

Suxamethonium\"\iSuxamethonium ist ein Nicotinrezeptor-Agonist, die anderen Substanzen sind Antagonisten. Beim Vecuronium\"\iVecuronium ist die Atomfolge des Acetylcholins rot hervorgehoben. Rote Sterne zeigen bei Atracurium\"\iAtracurium und seinen Spaltprodukten die Chiralitätszentren. Rote Pfeile zeigen bei Vecuronium\"\iVecuronium, Atracurium\"\iAtracurium und Suxamethonium\"\iSuxamethonium die Stellen der Esterspaltung. Nikotinrezeptor-Antagonisten\"\iNikotinrezeptor-Agonisten\"\i

Muskelrelaxanzien:nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien:depolarisierende Merkmale der Wirkung eines nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans [(+)- Tubocurarin:Wirkungen Tubocurarin] und eines depolarisierenden Muskelrelaxans ( Suxamethonium:Wirkungen Suxamethonium), halbschematisch nach Versuchen am M. tibialis anterior narkotisierter Katzen.

Der motorische Nerv wurde alle 20 s mit einem Einzelimpuls elektrisch gereizt; Ausnahmen: Bei „d“ wurde statt des Nervs der Muskel direkt gereizt, und bei T4 („Viererserie“, Train-of-Four der Anästhesisten) wurde der Nerv durch 4 Impulse einer Frequenz von 2 Hz gereizt. Bei der Viererserie wurde mit größerer Geschwindigkeit registriert (Zeitmarkierung oben rechts). Kontrollversuch: Reizung des motorischen Nervs durch Einzelimpulse im Abstand von 20 s löst gleichbleibende Kontraktionen aus: . Das Gleiche gilt für direkte Muskelreizung („d“ bei ). Die vier Zuckungen einer Viererserie sind etwa gleich hoch: . Die Wirkungen von (+)-Tubocurarin (TC) und Suxamethonium (Sux) werden im Text besprochen. Neo = Neostigmin.

(nach W. C. Bowman: Pharmacology of Neuromuscular Function, Bristol 1980).

Muskelrelaxanzien:depolarisierende Suxamethonium:WirkmechanismusDer Wirkmechanismus depolarisierender Muskelrelaxantien.

Oben: im Aufblick eine Muskelfaser mit der motorischen Endplatte, spannungsabhängigen Natriumkanälen sowie auf die Endplatte beschränkten Nicotinrezeptoren; unten: das Membranpotential, gemessen längs einer die Endplatte schneidenden Linie.

A: Ruhezustand: Die Nicotinrezeptor-Ionenkanäle und die Natriumkanäle sind geschlossen, das Membranpotential beträgt überall etwa –90 mV (Ruhepotential).

B: Depolarisationsblock (Phase-I-Block): Die initiale Erregungswirkung des Suxamethoniums ist nicht gezeigt: Es aktiviert die Nicotinrezeptoren, deren Ionenkanäle öffnen sich, die Endplatte wird depolarisiert, und falls die Schwelle überschritten wird, öffnen sich spannungsabhängige Natriumkanäle und es entsteht ein Muskelaktionspotential. Danach (und das zeigt das Bild) bleiben zwar die Nicotinrezeptor-Ionenkanäle offen, die Natriumkanäle um die Endplatte herum aber werden durch die Dauerdepolarisation inaktiviert, gehen in den Zustand „geschlossen, nicht aktivierbar“ über. Das Membranpotential fällt jetzt von der repolarisierten Muskelfasermembran zur depolarisierten Endplatte hin ab. Die Endplatte ist durch einen etwa 1 mm breiten Ring elektrisch unerregbarer Membran von der übrigen, erregbaren Muskelfaser isoliert.

C: Phase-II-Block: Nach großen oder wiederholten Dosen Suxamethonium wandeln sich die Merkmale des Blocks vom typischen Depolarisationsblock in Richtung auf den Block durch nichtdepolarisierende Relaxantien. Zum Beispiel kann man dann den Suxamethonium-Block durch Cholinesterase-Inhibitoren abschwächen. Möglicherweise sind bei diesem Phase-II-Block viele Nicotinrezeptoren desensibilisiert, d.h. wieder geschlossen und durch Suxamethonium nicht mehr zu öffnen (Kap. 1.2.4 zur Desensibilisierung von Rezeptoren); das Endplattenpotential steigt, die spannungsabhängigen Natriumkanäle kehren in den Zustand „geschlossen, aktivierbar“ zurück, und der bisher unerregbare Ring wird wieder elektrisch erregbar.

Selektive Wirkung von Atracurium auf die neuromuskuläre Übertragung bei einer narkotisierten Katze.

Von oben nach unten Blutdruck, Zeitschreibung, Herzfrequenz, mechanische Spannung des M. gastrocnemius, mechanische Spannung der Nickhaut (des glattmuskulären, sympathisch innervierten „dritten Augenlids“ der Katze). Vor Atracurium:WirkungenAtracurium bewirkt Vagusreizung (V) Blutdruckabfall und Bradykardie, Reizung des motorischen Nervs des M. gastrocnemius mit einer Frequenz von 0,1 Hz gleichmäßige Kontraktionen und präganglionäre Reizung des Sympathikus (S) Kontraktionen der Nickhaut. Atracurium 0,25 mg/kg i.v. lähmt den M. gastrocnemius komplett. Es beeinflusst aber weder den Blutdruck oder die Herzfrequenz noch die Vaguswirkung auf Blutdruck und Herz noch die Kontraktionen der Nickhaut. Nach 30 Minuten Pause hat sich die neuromuskuläre Übertragung erholt.

Folgerung: Diese muskelrelaxierende Dosis von Atracurium blockiert die Nicotinrezeptoren der parasympathischen Ganglienzellen (im Verlauf der Vagusbahn zum Herzen) oder der sympathischen Ganglienzellen (im Verlauf der Sympathikusbahn zur Nickhaut) und die Muscarinrezeptoren des Herzens nicht.

(Nach Hughes und Chapple, Br. J. Anaesth. 53, 31–44, 1981.)

Vorwiegend neuronal wirkende Nicotinrezeptor-Nikotinrezeptor-Liganden:neuronal wirkendeNicotin\"\iHexamethonium\"\iLiganden.

Therapie der Nicotin:AbhängigkeitTabakabhängigkeit.

Ein Chancenverhältnis (Odds Ratio) > 1 zeigt, dass der Eingriff (Gruppenpsychotherapie getestet gegen die Anstrengung des Rauchers allein, die Medikamente getestet gegen Placebo) die Tabakabstinenz über eine Zeit von mindestens 6 Monaten erhöht. Das ist signifikant der Fall bei Gruppentherapie, NikotinersatztherapieNicotinersatztherapie, Vareniclin:RaucherentwöhnungVareniclin und Bupropion:RaucherentwöhnungBupropion, nicht aber bei NaltrexonNaltrexon, Jede Zeile ist das Ergebnis einer Metaanalyse in einem Cochrane Review.

Cholinesterase-Hemmstoffe.

Edrophonium\"\iCholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren\"\iCholinesterase-Hemmstoffe/-InhibitorenEdrophonium und Donepezil\"\iDonepezil sind nichtveresternde Inhibitoren; es wird kein Molekülteil auf das Enzym übertragen. Physostigmin\"\iPhysostigmin, Neostigmin\"\iNeostigmin, Rivastigmin\"\iRivastigmin und Carbofuran\"\iCarbofuran sind chemisch Carbaminsäureester und pharmakologisch carbamylierende Inhibitoren, und Fluostigmin\"\iFluostigmin ist chemisch ein Phosphorsäureester und pharmakologisch ein phosphorylierender Inhibitor; bei diesen Stoffen wird der rote Säurerest auf das Serin-OH des esteratischen Zentrums der Cholinesterasen übertragen, so dass ein Ester des Enzyms entsteht.

Wirkmechanismen von Cholinesterase-Hemmstoffen.

Cholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:WirkmechanismenIm esteratischen Zentrum der Cholinesterase (ChE):regenerierte\"\iCholinesterase (ChE):acetylierte\"\iCholinesterasen (ChE) sind Glutamat, Histidin und Serin benachbart („katalytische Triade“). Durch die Nachbarschaft des Glutamats und des Imidazolrings wird der Sauerstoff des Serins zur Esterbildung aktiviert. Reaktion mit Acetylcholin:

Acetylcholin:Cholinesterase-Hemmstoffe\"\iAcetylcholin bildet mit dem Enzym einen Komplex.

Der Acetylrest wird auf das Serin übertragen: Das Enzym wird acetyliert. Cholin diffundiert ab.

Die Essigsäure-Serin-Esterbindung wird sehr schnell hydrolysiert, mit einer Halbwertszeit von Mikrosekunden. Das freie Enzym wird dadurch regeneriert. Die Wirkungsweise der nicht veresternden, carbamylierenden und phosphorylierenden Inhibitoren wird im Text besprochen.

Alzheimer-DemenzAuguste D. im Jahr 1902 und Alois Alzheimers erstes Gespräch mit ihr am 26. November 1901. Die Krankenakte wurde 1995 in der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Frankfurt am Main wiedergefunden (Maurer, K., Volk, S., Gerbaldo, H.: Auguste D. and Alzheimer's disease. Lancet 349, 1546–1549 (1997). Die Histologie zeigt Neurofibrillenbündel in der Großhirmrinde

(Graeber, M.B., Kösel, S., Grasbon-Frodl, E., Möller, J.J., Mehraein, P.: Histopathology and APOE genotype of the first Alzheimer disease patient, Auguste D. Neurogenetics 1, 223–228 (1998).

Möglichkeiten pharmakologischer Beeinflussung cholinerger SystemeSuxamethoniumPhysostigminNikotinrezeptoren:BlockadeNikotinrezeptoren:AktivierungNikotin...:s.a. NicotinNicotinNicotin:s.a. Nikotin...Muskarinrezeptoren:BlockadMuskarinrezeptoren:AktivierungHemicholinium-3Cholinesterasen:Blockadecholinerge Systeme:pharmakologische BeeinflussungCholin-CarrierBotulinusneurotoxineAcetylcholin:HemmungAcetylcholin:Freisetzung

Tab. 3.1
Angriffspunkt Pharmakologische Beeinflussung
Cholin-Carrier im Axolemm Blockade durch Hemicholinium-3 führt zur Verarmung an Acetylcholin
Freisetzung von Acetylcholin Hemmung durch Ca2+-Mangel, Mg2+-Überschuss, Lokalanästhetika, Botulinusneurotoxine
Muscarinrezeptoren Aktivierung durch Acetylcholin, Muscarin
Blockade durch Atropin
Nicotinrezeptoren Aktivierung durch Acetylcholin, Nicotin, Suxamethonium
Blockade durch (+)-Tubocurarin, Hexamethonium
Cholinesterasen Blockade durch Physostigmin, Alkylphosphate

Wirkungen von Muscarinrezeptor-Agonisten und -Antagonisten

Bei einigen Herzstrukturen und bei den Blutgefäßen fehlt mangels parasympathischer Innervierung eine Antagonist-Wirkung.

Wichtigste Subtyp-Regeln: M1-Rezeptoren, Gq-gekoppelt → Erregung von Neuronen; M2-Rezeptoren, Gi-gekoppelt → negative Chrono-, Dromo- und Inotropie; M3-Rezeptoren; Gq-gekoppelt → Glattmuskelkontraktion, DrüsensekretionZNS-Wirkungen:Muskarinrezeptor-AntagonistenZNS-Wirkungen:Muskarinrezeptor-AgonistenUreteren:Muskarinrezeptor-Agonisten/-AntagonistenTränendrüse:Muskarinrezeptor-Agonisten/-AntagonistenSpeicheldrüsen:Muskarinrezeptor-Agonisten/-AntagonistenSchweißdrüsen:Muskarinrezeptor-Agonisten/-AntagonistenMuskarinrezeptoren:M3-RezeptorenMuskarinrezeptoren:M2-RezeptorenMuskarinrezeptoren:M1-RezeptorenMuskarinrezeptor-Antagonisten:ZNS-WirkungenMuskarinrezeptor-Antagonisten:WirkungenMuskarinrezeptor-Antagonisten:Magen-Darm-WirkungMuskarinrezeptor-Antagonisten:Herz-Kreislauf-WirkungMuskarinrezeptor-Antagonisten:Harnblase/-wegeMuskarinrezeptor-Antagonisten:BronchialsystemMuskarinrezeptor-Antagonisten:AugeMuskarinrezeptor-Agonisten:ZNS-WirkungenMuskarinrezeptor-Agonisten:WirkungenMuskarinrezeptor-Agonisten:Magen-Darm-WirkungMuskarinrezeptor-Agonisten:Herz-Kreislauf-WirkungMuskarinrezeptor-Agonisten:Harnblase/-wegeMuskarinrezeptor-Agonisten:BronchialsystemMuskarinrezeptor-Agonisten:AugeMagen:Muskarinrezeptor-AntagonistenMagen:Muskarinrezeptor-AgonistenHerz:Muskarinrezeptor-AntagonistenHerz:Muskarinrezeptor-AgonistenHarnblase/-wege:Muskarinrezeptor-AntagonistenHarnblase/-wege:Muskarinrezeptor-AgonistenGallenwege:Muskarinrezeptor-AntagonistenGallenwege:Muskarinrezeptor-AgonistenDarm:Muskarinrezeptor-AntagonistenDarm:Muskarinrezeptor-AgonistenBronchialsystem:Muskarinrezeptor-AntagonistenBronchialsystem:Muskarinrezeptor-AgonistenAuge:Muskarinrezeptor-AntagonistenAuge:Muskarinrezeptor-Agonisten

Tab. 3.2
Organ Agonist-Wirkung Antagonist-Wirkung
Herz Sinusknoten Abnahme der Frequenz Zunahme der Frequenz
Arbeitsmyokard Vorhof Abnahme der Kontraktionskraft
Atrioventrikularknoten Abnahme der Leitungsgeschwindigkeit Zunahme der Leitungsgeschwindigkeit
Purkinje-Fäden Abnahme der Leitungsgeschwindigkeit (gering)
Arbeitsmyokard Kammer Abnahme der Kontraktionskraft (gering)
Blutgefäße Vasodilatation (überwiegend; über NO)
Bronchialsystem glatte Muskulatur Kontraktion Relaxation
Drüsen Sekretion Hemmung der Sekretion
Magen-Darm-Kanal glatte Muskulatur Steigerung der Motilität mit (meist) Erschlaffung der Sphincteren Hemmung der Motilität
Drüsen Sekretion Hemmung der Sekretion
Gallenblase und M. sphincter Oddi Kontraktion Relaxation
Ureteren Steigerung der Motilität Hemmung der Motilität
Harnblase Kontraktion des M. detrusor mit Verminderung des Auslasswiderstands Relaxation des M. detrusor mit Erhöhung des Auslasswiderstands
Auge M. sphincter pupillae Kontraktion (Miosis) Relaxation (Mydriasis)
M. ciliaris Kontraktion (Akkommodation) Relaxation (Desakkommodation)
Tränendrüse Sekretion Hemmung der Sekretion
Speicheldrüsen Sekretion von serösem Speichel (K+, Wasser) Hemmung der Sekretion von serösem Speichel
Schweißdrüsen Sekretion Hemmung der Sekretion
autonome Ganglienzellkörper Depolarisierung (M1; die Rezeptoren vermitteln das langsame erregende postsynaptische Potential) Hemmung des langsamen erregenden postsynaptischen Potentials
postganglionär-parasympathische Axone Hemmung der Transmitterfreisetzung (Autorezeptoren; M2, M4) Steigerung der Transmitterfreisetzung (Unterbrechung der Autoinhibition)
postganglionär-sympathische Axone Hemmung der Transmitterfreisetzung (M2, M4) Steigerung der Transmitterfreisetzung
Zentralnervensystem Förderung von Lernen und Gedächtnis (M1); Weckreaktion, Tremor Beeinträchtigung von Lernen und Gedächtnis; Erregung oder Hemmung; Besserung von Symptomen des Morbus Parkinson

Unerwünschte Wirkungen neuromuskulär blockierender Stoffe bei klinisch verwendeten DosenVecuronium:NebenwirkungenTubocurarin:NebenwirkungenSuxamethonium:NebenwirkungenPancuronium:Nebenwirkungenneuromuskulär blockierende Stoffe:NebenwirkungenMuskarinrezeptoren:HerzMivacurium:NebenwirkungenHistaminfreisetzung:neuromuskulär blockierende StoffeHerz:MuskarinrezeptorenAtracurium:NebenwirkungenAlcuronium:NebenwirkungenNikotinrezeptoren:ganglionäre

Tab. 3.3
Substanz Histaminfreisetzung Ganglionäre Nicotinrezeptoren Muscarinrezeptoren im Herzen
(+)-Tubocurarin deutlich Blockade
Alcuronium schwach schwache Blockade schwache Blockade
Pancuronium schwach schwache Blockade schwache Blockade
Vecuronium
Atracurium schwach
Mivacurium schwach
Suxamethonium schwach Aktivierung Aktivierung

Dosierung, Wirkungseintritt, Wirkdauer und Elimination neuromuskulär blockierender Stoffe. Dosierungen und Zeiten sind nur Anhaltspunkte. Wirkdauer ist die Zeit, bis die Muskelkontraktion 25% des Ausgangswerts wieder erreicht hat; sie hängt unter anderem von der Dosis abVecuronium:WirkungenVecuronium:EliminationVecuronium:DosierungenTubocurarin:WirkungenTubocurarin:EliminationTubocurarin:DosierungenSuxamethonium:WirkungenSuxamethonium:EliminationSuxamethonium:DosierungenPancuronium:WirkungenPancuronium:EliminationPancuronium:Dosierungenneuromuskulär blockierende Stoffe:Wirkungenneuromuskulär blockierende Stoffe:Eliminationneuromuskulär blockierende Stoffe:DosierungenMivacurium:WirkungenMivacurium:EliminationMivacurium:DosierungenAtracurium:WirkungenAtracurium:EliminationAtracurium:DosierungenAlcuronium:WirkungenAlcuronium:EliminationAlcuronium:Dosierungen

Tab. 3.4
Substanz Dosis zur Intubation (mg/kg) Zeit von i.v. Injektion bis Wirkmaximum (min) Wirkdauer (min) Elimination
(+)-Tubocurarin 0,6 3–5 60–80 Exkretion, Harn ≈ Galle; kaum Biotransformation
Alcuronium 0,3 3–5 60–80 Exkretion, Harn > Galle; kaum Biotransformation
Pancuronium 0,1 3–5 60–80 Exkretion, Harn > Galle; Esterspaltung1
Vecuronium 0,08 3–5 20–35 Exkretion, Galle > Harn; Esterspaltung1
Atracurium 0,4 3–5 20–35 kaum Exkretion; Hofmann-Eliminierung und Esterspaltung1
Mivacurium 0,2 3 15–25 kaum Exkretion; Esterspaltung2
Suxamethonium 1 2 5–10 kaum Exkretion; Esterspaltung2

1

unspezifische Esterasen

2

Butyrylcholinesterase

Lokale Therapie beim chronischen OffenwinkelglaukomTimolol:GlaukomtherapieProstaglandine:GlaukomtherapiePilocarpin:GlaukomtherapieMuskarinrezeptor-Agonisten:GlaukomtherapieLatanoprost:GlaukomtherapieDorzolamid:GlaukomtherapieClonidin:GlaukomtherapieCarboanhydrase-Hemmstoffe:GlaukomtherapieCarbachol:GlaukomtherapieBrimonidin:GlaukomtherapieOffenwinkelglaukom:chronischesAdrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenAdrenozeptor-Agonisten:<03B1>2-Adrenozeptor-Agonisten

Tab. 3.5
Substanzgruppe Substanz Konzentration (Lösung, Salbe)
Prostaglandine Latanoprost 0,005%
β-Adrenozeptor-Antagonisten Timolol 0,1–0,5%
α2-Adrenozeptor-Agonisten ClonidinBrimonidin 0,125–0,5%0,1%
Carboanhydrase-Hemmstoffe Dorzolamid 2%
Muscarinrezeptor-Agonisten PilocarpinCarbachol 0,5–4%0,75–3%

Pharmakotherapie beim akuten GlaukomanfallPilocarpin:GlaukomtherapieMannitol:GlaukomtherapieAcetazolamid:GlaukomtherapieGlaukom:Anfall

Tab. 3.6
Applikation Substanz Dosierung
lokal Pilocarpin 2-prozentige Lösung 1–3× im Abstand von 10–15 min1
systemisch Acetazolamid 500 mg i.v., dann alle 6 h 250 mg per os
Mannitol 250 ml einer 20-prozentige Lösung innerhalb 30–40 min i.v.

1

Ist die Pupille lichtstarr oder reagiert sie nicht auf die ersten Pilocarpintropfen, so ist der M. sphincter pupillae durch Ischämie gelähmt. Weitere Gabe von Pilocarpin ist dann kontraindiziert (Abflachung der vorderen Augenkammer).

Pharmakologie cholinerger Systeme

K. Starke

  • 3.1

    Einführung127

  • 3.2

    Muscarinrezeptor-Agonisten128

    • 3.2.1

      Geschichte128

    • 3.2.2

      Stoffe128

    • 3.2.3

      Pharmakodynamik129

    • 3.2.4

      Vergiftungen, Anwendung, Nebenwirkungen130

  • 3.3

    Muscarinrezeptor-Antagonisten132

    • 3.3.1

      Geschichte132

    • 3.3.2

      Stoffe132

    • 3.3.3

      Pharmakodynamik133

    • 3.3.4

      Pharmakokinetik133

    • 3.3.5

      Vergiftungen und ihre Behandlung134

    • 3.3.6

      Anwendung und Nebenwirkungen134

  • 3.4

    Neuromuskulär blockierende Stoffe135

    • 3.4.1

      Geschichte136

    • 3.4.2

      Stoffe137

    • 3.4.3

      Pharmakodynamik: Wirkung auf die Skelettmuskulatur137

    • 3.4.4

      Pharmakodynamik: andere Wirkungen139

    • 3.4.5

      Pharmakokinetik140

    • 3.4.6

      Anwendung141

  • 3.5

    Vorwiegend neuronal wirkende Nicotinrezeptor-Agonisten und -Antagonisten142

    • 3.5.1

      Agonisten142

    • 3.5.2

      Antagonisten144

  • 3.6

    Cholinesterase-Hemmstoffe144

    • 3.6.1

      Geschichte145

    • 3.6.2

      Stoffe, Hemmmechanismen145

    • 3.6.3

      Pharmakodynamik145

    • 3.6.4

      Pharmakokinetik147

    • 3.6.5

      Vergiftungen und ihre Behandlung147

    • 3.6.6

      Anwendung und Nebenwirkungen der Muscarinrezeptor-Agonisten und Cholinesterase-Hemmstoffe147

  • 3.7

    Botulinusneurotoxine150

Einführung

Zum Verständnis der Pharmakologie cholinerger Neuronensysteme muss man ihre Anatomie und Physiologie kennen. Sie wurden bei den „Grundlagen der Pharmakologie des Nervensystems“ besprochen (Kap. 2). Zur Wiederholung: Cholinerg – oder cholinerg mit Cotransmittern – sind zahlreiche Neurone:cholinergecholinerge SystemeNeurone im Gehirn und Rückenmark, alle präganglionären autonomen Neurone, alle postganglionären parasympathischen Neurone, die postganglionär-sympathischen Neurone zu den Schweißdrüsen, zahlreiche Neurone des Darmnervensystems und alle Motoneurone zur endplattenhaltigen quer gestreiften Muskulatur. Acetylcholin:StoffwechselAcetylcholin wird aus Cholin, das Cholindie Nervenendigungen aktiv aufnehmen müssen, und Acetyl-Coenzym A synthetisiert, in Vesikeln gespeichert und durch Aktionspotentiale freigesetzt. Seine Rezeptoren, die CholinozeptorenCholinozeptoren, gliedern sich in ionotrope Nikotinrezeptoren:inotropeNicotinrezeptoren (muskuläre und neuronale Untergruppen) und G-Protein-Muskarinrezeptoren:G-Protein-gekoppeltegekoppelte G-Protein-gekoppelte MuskarinrezeptorenMuscarinrezeptoren (Untergruppen M1 bis M5). Extrazelluläres Acetylcholin wird durch AcetylcholinesteraseAcetylcholinesterase rasch hydrolysiert.
Auf all diese anatomischen Systeme, auf all diese physiologischen Vorgänge können die hier zu besprechenden Substanzen wirken. Tabelle 3.1 zeigt einige Möglichkeiten. Für die Praxis besonders wichtig sind die pharmakologische Aktivierung und Blockade von Muscarinrezeptoren, die Aktivierung und Blockade von Nicotinrezeptoren und die Hemmung der Cholinesterasen.
Bei der Besprechung ist stets im Auge zu behalten, dass es eine strenge Spezifität – Stoffe, die nur an einem einzigen Wirkort angreifen – nicht gibt. Wie Acetylcholin selbst auf Muscarinrezeptoren, Nicotinrezeptoren und Cholinesterasen passt, so mehr oder weniger auch alle ihm verwandten Pharmaka. Neostigmin Neostigminetwa, hauptsächlich ein Cholinesterase-Cholinesterase-Hemmstoffe/-InhibitorenHemmstoff, besitzt auch Affinität zu Nicotinrezeptoren und aktiviert sie.

Muscarinrezeptor-Agonisten

MuskarinrezeptorenMuscarinrezeptoren kommen in der Körperperipherie ebenso wie im Zentralnervensystem vor. Dabei ist die Verteilung und Funktion der fünf Untertypen, M1 bis M5, komplex. Viele Gewebe enthalten mehrere Untertypen, der menschliche M. detrusor vesicae z.B. alle fünf. Jedoch kommen
  • Muskarinrezeptoren:M1-RezeptorenM1-Rezeptoren typischerweise auf Nervenzellen vor, wo sie Erregung vermitteln,

  • Muskarinrezeptoren:M2-RezeptorenM2-Rezeptoren typischerweise im Herzen vor, wo sie negativ chrono-, dromo- und inotrope Wirkungen vermitteln,

  • Muskarinrezeptoren:M3-RezeptorenM3-Rezeptoren typischerweise an glatten Muskelzellen und Drüsenzellen vor, wo sie Kontraktion und Sekretion vermitteln (zur Signaltransduktion Kap. 2.3.1).

In der praktischen Medizin hat die M1–5-Untergliederung bei den Agonisten (anders als bei den Antagonisten; Kap. 3.3) bisher keine Bedeutung erlangt.
Da die Muscarinrezeptor-Agonisten in der Peripherie die Wirkungen des Parasympathikus nachahmen, nennt man sie auch Parasympathomimetika:direkt wirkende s. Muskarinrezeptor-AgonistenParasympathomimetika, und zwar, weil sie die Muscarinrezeptoren direkt aktivieren, direkt wirkende Parasympathomimetika (im Gegensatz zu den Parasympathomimetika:indirekt wirkende s. Cholinesterase-HemmstoffeCholinesterase-Inhibitoren = indirekt wirkende Parasympathomimetika; Kap. 3.6). Diese Nomenklatur verbirgt aber z.B., dass die Agonisten im Prinzip auch im Gehirn wirken können. Der Terminus Muscarinrezeptor-Muskarinrezeptor-AgonistenAgonisten trifft Angriffsort und Wirkungsweise exakter.

Geschichte

Muscarin:GeschichteMuscarin wurde 1869 von einem der Väter der Pharmakologie, Oswald Schmiedeberg (1838–1921; Kap. 1.1.4), und seinem Doktoranden R. Koppe in Dorpat, dem heutigen Tartu, als einer der Wirkstoffe des Fliegenpilzes Amanita Amanita muscariamuscaria entdeckt. Nach dem Muscarin nannte 1914 Henry H. Dale einige Wirkungen von Cholinestern wie Acetylcholin „muscarine actions“, und nach dem Muscarin nennen wir heute die diese Wirkungen vermittelnden Rezeptoren Muscarinrezeptoren.

Stoffe

Zu den Muscarinrezeptor-Muskarinrezeptor-Agonisten:StoffeAgonisten gehören Cholinester und chemisch andersartige Alkaloide (Abb. 3.1).
AcetylcholinAcetylcholin ist als Arzneistoff kaum brauchbar, weil es zu schnell abgebaut wird. Praktisch komplett resistent gegen Cholinesterasen sind die Carbaminsäureester Carbachol Carbacholund BethanecholBethanechol.
MuscarinMuscarin ist für die Grundlagenforschung und als Gift wichtig. Im Fliegenpilz ist es nur einer von mehreren Wirkstoffen; für die Wirkung von Fliegenpilzextrakten wichtiger ist der GABAA-Rezeptor-Agonist Muscimol (Muscimol Kap. 36.13.3). In höheren Konzentrationen kommt Muscarin in einigen Pilzen der Gattung Inocybe (Risspilz)Inocybe (Risspilz):Muscarin vor. PilocarpinPilocarpin ist ein Alkaloid südamerikanischer Pilocarpus-Arten. Es wirkt im Vergleich mit den Cholinestern besonders schweißtreibend und speichelflussanregend. Es wird in der Mukoviszidose-Diagnostik und in der Ophthalmologie angewendet. ArecolinDas Arecolin ist das Hauptalkaloid der Betelnuss, des Samens der Betelpalme Areca Areca catechu (Betelpalme)catechu. Geschnittene Betelnüsse, mit Zusätzen wie Gewürznelken eingewickelt in die Blätter des Betelpfeffers Piper Piper betle (Betelpfeffer)betle, bilden den Betelbissen, der ausgiebig gekaut wird – ein Genussgift im tropischen Asien. Für die Symptome, parasympathomimetisch mit Euphorie, ist in erster Linie das Arecolin verantwortlich.
Bis auf Pilocarpin und Arecolin sind die Agonisten in Abbildung 3.1 quartäre Ammoniumverbindungen. Für die therapeutische Verwendung bedeutet das eine wenig zuverlässige Resorption aus dem Magen-Darm-Kanal, zumindest aber die Notwendigkeit höherer oraler als parenteraler Dosen. Deutliche zentralnervöse Wirkungen sind nur nach Einnahme der nichtquartären Stoffe Pilocarpin und Arecolin zu erwarten.

Pharmakodynamik

Vasodilatation:Muskarinrezeptor-Agonisten Schrittmacherstrom Ih:Muskarinrezeptor-Agonisten Muskarinrezeptoren:M2-Rezeptoren Muskarinrezeptor-Antagonisten:Harnblase/-wege Muskarinrezeptor-Antagonisten:Auge Muskarinrezeptor-Agonisten:Pharmakodynamik Muskarinrezeptor-Agonisten:Herz-Kreislauf-Wirkung Muskarinrezeptor-Agonisten:Harnblase/-wege Muskarinrezeptor-Agonisten:Auge Kreislaufwirkungen:Muskarinrezeptor-Agonisten HCN-Kanal (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide modulated channel):Muskarinrezeptor-Agonisten Harnblase/-wege:Muskarinrezeptor-Antagonisten Harnblase/-wege:Muskarinrezeptor-Agonisten Carbachol cAMP:Muskarinrezeptor-Agonisten Blutdruckabfall:Muskarinrezeptor-Agonisten Auge:Muskarinrezeptor-Antagonisten Auge:Muskarinrezeptor-Agonisten Musculus:detrusor vesicae

Tabelle 3.2 gibt einen Überblick. Die bekanntesten Wirkungen der Muscarinrezeptor-Agonisten entsprechen einer Stimulation der parasympathischen Nerven (Herz, Bronchialsystem, Magen-Darm-Kanal, Gallenwege, Harnwege, Auge, Tränen- und Speicheldrüsen in Tab. 3.2). Weil aber zahlreiche Muscarinrezeptoren außerhalb der parasympathisch innervierten Effektorzellen vorkommen, gehen die Wirkungen der Agonisten weit über die Parasympathikusnachahmung hinaus (Blutgefäße, Schweißdrüsen, postganglionäre autonome Neurone, Zentralnervensystem in Tab. 3.2).

In der Allgemeinen Pharmakodynamik wurde betont, dass die allgemeinen Regeln der Signaltransduktion bei den einzelnen Pharmakagruppen rezeptor- und organbezogen spezifiziert werden müssen (Kap. 1.2.4). Für eine Position der Tabelle 3.2 ist dies in Abbildung 3.2 durchgeführt: für die M2-Rezeptoren des Sinusknotens des Herzens. Die Abbildung beantwortet also die Frage: Wie lässt der Vagus unser Herz langsamer schlagen?

Einige Wirkungen bedürfen etwas genauerer Darstellung.

Kreislauf

Stoffe wie Acetylcholin und Muscarin können Blutgefäße durch direkten Angriff an der glatten Muskulatur zur Kontraktion bringen; doch überwiegt meist eine indirekte Vasodilatation. Sie besteht aus zwei Komponenten, einer endothelialen und einer nervalen. Die endotheliale Komponente: Über Muscarinrezeptoren (M3) an den Gefäßendothelien wird die Synthese von Stickstoffmonoxid, NO, angeregt (Kap. 18.1.2). Die nervale Komponente: Über Muscarinrezeptoren (M2 und M4) an den postganglionär-sympathischen Vasokonstriktoraxonen wird die Freisetzung von Noradrenalin und seinen Cotransmittern gehemmt (vgl. vorletzte Zeile in Tab. 3.2). Die generelle Vasodilatation führt zu Blutdruckabfall. Die negativ chrono- und inotrope Wirkung der Muscarinrezeptor-Agonisten kann den Blutdruckabfall noch verstärken. Doch kann es auch zu reflektorischer Tachykardie kommen, wenn eine Sympathikusaktivierung durch die Pressorezeptoren die direkte negative Herzwirkung übertrifft.

Harnblase

Der M. detrusor vesicae wird überwiegend parasympathisch innerviert und enthält reichlich Muscarinrezeptoren (alle fünf wie oben vermerkt, vor allem aber M3). Umgekehrt ist die glatte Muskulatur von Blasenhals und proximaler Urethra – oft anatomisch nicht ganz richtig als M. sphincter vesicae internus bezeichnet – überwiegend sympathisch innerviert und enthält reichlich α1-Adrenozeptoren; deren Aktivierung führt zu Kontraktion und damit Verschluss des Blasenausgangs. Muscarinrezeptor-Agonisten bringen den Detrusor zur Kontraktion.
Zugleich sinkt der Auslasswiderstand. Ein Mechanismus dabei ist eine trichterförmige Verformung des Blasenausgangs bei Detrusorkontraktion. Ein zweiter Mechanismus entspricht der eben beschriebenen zweiten Komponente der Vasodilatation: Hemmung der Freisetzung von Noradrenalin aus den postganglionär-sympathischen Axonen in Blasenhals und proximaler Urethra (vorletzte Zeile in Tab. 3.2) und dadurch Erschlaffung des Verschlusses.

Auge

Die Wirkung auf das Auge wird in Abbildung 3.3 erläutert.

Vergiftungen, Anwendung, Nebenwirkungen

Zuweilen kommen Vergiftungen mit muscarinhaltigen Pilzen vor; sie werden im Toxikologie-Kapitel behandelt (Kap. 36.13). Die therapeutische Verwendung und die Nebenwirkungen werden gemeinsam mit den Cholinesterase-Inhibitoren besprochen (Kap. 3.6.6).

Muscarinrezeptor-Antagonisten

Diese Substanzen Muskarinrezeptor-Antagonistenbesitzen Affinität zu Muscarinrezeptoren, aber keine intrinsische Aktivität. Sie sind deshalb kompetitive Antagonisten gegen freigesetztes Acetylcholin (und gegen exogene Acetylcholin:AntagonistenMuscarinrezeptor-Agonisten). Sie entfalten eine Wirkung nur dort, wo sie Acetylcholin (oder einen exogenen Agonisten) verdrängen können; an einem Organ mit geringem cholinergem Tonus bleibt deshalb ihre Wirkung gering. Ein Beispiel sind die Blutgefäße. Den meisten fehlt eine cholinerge Innervierung, doch besitzen sie Muscarinrezeptoren („nichtinnervierte Muskarinrezeptoren:BlutgefäßeRezeptoren“; Kap. 2.2.3). Agonisten verursachen deshalb Vasodilatation, Antagonisten dagegen sind (solange man nicht einen exogenen Agonisten appliziert hat) unwirksam (Tab. 3.2).
Anders als bei den Agonisten hat bei den Antagonisten die Existenz der Untergruppen M1 bis M5 praktische Bedeutung. Der Antagonist Pirenzepin ist nämlich M1-, die PirenzepinMuskarinrezeptoren:M5-RezeptorenMuskarinrezeptoren:M4-RezeptorenMuskarinrezeptoren:M3-RezeptorenMuskarinrezeptoren:M2-RezeptorenMuskarinrezeptoren:M1-RezeptorenAntagonisten Darifenacin und Tiotropium sind M3-Darifenacinselektiv. Die Tiotropiumanderen hier besprochenen Antagonisten sind nichtselektiv.
Weil Muscarinrezeptor-Antagonisten die Wirkung des Parasympathikus hemmen, nennt man sie herkömmlich auch Parasympatholytika. Diese Nomenklatur Parasympatholytika s. Muskarinrezeptor-Antagonistenverbirgt aber z.B., dass die Stoffe auch aufs Gehirn wirken. Der Name Muscarinrezeptor-Antagonisten trifft Angriffspunkt und Wirkungsweise genauer.

Geschichte

Pflanzen mit Atropin und pharmakologisch Atropin:Geschichteverwandten Inhaltsstoffen werden seit Tausenden von Jahren als Rauschgifte verwendet. Das kommt im deutschen Namen Tollkirsche ebenso zum Ausdruck wie imTollkirsche ersten Teil des botanischen Namens Atropa belladonna, nach der dritten Atropa belladonnagriechischen Schicksalsgöttin, Atropos. Tollkirsch- und Bilsenkrautextrakte (aus Hyoscyamus nigerBilsenkrautextrakte) verliehen den Hyoscyamus nigerHexensalben halluzinogene Eigenschaften und ließen die Opfer z.B. den Besenritt zum Blocksberg erleben. Mit Bilsenkrautsamen kräftigte man das früher alkoholärmere Bier, und nach dem Kraut, so heißt es, wurde die Stadt Pilsen und auf diesem Wege schließlich eine relativ bittere Biersorte Pils genannt. Mit Bilsenkraut tötete Hamlets Onkel Hamlets Vater: „Da ich im Garten schlief, / Beschlich dein Oheim meine sichre Stunde / Mit Saft verfluchten Bilsenkrauts im Fläschchen, / Und träufelt‘ in den Eingang meines Ohrs / Das schwärende Getränk“ – Vergiftung nach aurikulärer Applikation. Die Verwendung als Rauschmittel ist keineswegs ferne Vergangenheit. 1998 mussten in Mecklenburg 19 Jugendliche nach gemeinsamem Genuss von Stechapfeltee (Datura stramonium) ins Krankenhaus Datura stramonium (Stechapfel)aufgenommen werden.

Stoffe

Zu den Muscarinrezeptor-Antagonisten gehören:
  • die Muskarinrezeptor-Antagonisten:Stoffenatürlichen Alkaloide

  • einige vorwiegend in der Augenheilkunde lokal applizierte Substanzen

  • nicht subtypselektive quartäre Ammoniumverbindungen

  • Mittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit

  • die Subtyp-selektiven Stoffe Pirenzepin, Darifenacin und Tiotropium

Atropin (= (±)-Hyoscyamin s. AtropinAtropinHyoscyamin) und Scopolamin (= (–)-ScopolaminHyoscin s. ScopolaminHyoscin) sind natürliche Alkaloide (Abb. 3.4). Sie sind die Alkaloide:Muskarinrezeptor-Antagonistenkennzeichnenden Wirkstoffe der Tollkirsche, Atropa belladonna (TollkirscheAbb. 38.105), desAtropa belladonna Bilsenkrauts, Hyoscyamus niger, Bilsenkrautextrakteund des Stechapfels,Hyoscyamus niger Datura stramonium, alle aus der Datura stramonium (Stechapfel)Familie der Nachtschattengewächse (Solanaceae). Es sind Ester der Tropasäure, die ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthält. Das Racemat Atropin entsteht bei der Extraktion aus dem von der Pflanze synthetisierten (–)-Hyoscyamin. Die (–)-Enantiomere wirken weit stärker als die (+)-Enantiomere. Dem Atropin und Scopolamin chemisch nah, trotzdem aber pharmakologisch fern ist das Cocain (Kap. 8.2).
Hauptsächlich in TropicamidCyclopentolatder Augenheilkunde als Mydriatika werden Cyclopentolat und Tropicamid verwendet, die am Auge kürzer wirken als Atropin und Scopolamin.
Butylscopolamin undButylscopolaminIpratropium Ipratropium sind nicht subtypselektive quartäre Derivate der natürlichen Alkaloide (Abb. 3.4). Ihre Polarität lässt sie die Blut-Hirn-Schranke kaum durchdringen – zentrale Nebenwirkungen sind kaum zu befürchten. Die Polarität führt aber auch zu geringem Eindringen ins Auge nach konjunktivaler Applikation und zu schlechter Resorption aus dem Magen-Darm-Kanal, und es verwundert, dass zuweilen gleiche Dosen für parenterale und orale oder rektale Gabe empfohlen werden (z.B. 10–20 mg Buscopan®). Man sagt dem Buscopan®\t \"Siehe ButyscopolaminButylscopolamin eine gewisse Präferenz für den Magen-Darm-Kanal, die Gallen- und die Harnwege nach, bei geringerer Wirkung etwa auf die Speicheldrüsen, und verwendet es daher häufig bei Spasmen der glatten Muskulatur dieser Organe. Doch ist die Präferenz, wenn vorhanden, nicht groß.
Bei der Parkinson-Krankheit beruht die Parkinson-Krankheit:Muskarinrezeptor-AntagonistenMuskarinrezeptor-Antagonisten:Parkinson-Krankheitgünstige Wirkung von Muscarinrezeptor-Antagonisten auf der Blockade der überschießend aktivierten striatalen Muscarinrezeptoren. Einige Stoffe wie das Biperiden (Kap. 13.2.3) Biperiden:Parkinson-Krankheitleisten dies mit weniger peripheren Nebenwirkungen als Atropin. Diese Substanzen dürfen natürlich keine quartären Ammoniumverbindungen sein.
Pirenzepin wurde im PirenzepinRahmen der Suche nach trizyklischen Antidepressiva synthetisiert. Es besitzt zwar keine psychotropen Wirkungen, blockiert aber wie viele trizyklische Antidepressiva Muscarinrezeptoren und gab 1980 Anlass zur Entdeckung ihrer Untertypen. Es besitzt zu M1-Rezeptoren 100-fach höhere Affinität als zu M2-5-Rezeptoren. Darifenacin besitzt Darifenacinzu M3-Rezeptoren 10- bis 30-fach höhere Affinität als zu den anderen Untertypen. Tiotropium, wie Ipratropium Tiotropiumein quartäres Scopolaminderivat, dissoziiert von M3-Rezeptoren wesentlich langsamer als von den anderen Subtypen und ist daher ebenfalls M3-selektiv.

Pharmakodynamik

Herz:Muskarinrezeptor-Antagonisten

Die meisten Wirkungen der Muscarinrezeptor-Antagonisten sind das Gegenteil der Agonistwirkungen (Tab. 3.2). Die Spiegelung ist aber nicht vollkommen, z.B. wegen des Vorkommens „nichtinnervierter Rezeptoren“ (Kap. 2.2.3).

Einige Wirkungen bedürfen genauerer Darstellung.

Herz

Die Konkurrenz mit Acetylcholin am Sinusknoten des Herzens lässt Tachykardie erwarten. Die ist in der Tat charakteristisch für Muscarinrezeptor-Antagonisten. Zuweilen beobachtet man aber eine Bradykardie, besonders nach kleinen Dosen. Man erklärt sie damit, dass Stoffe wie Atropin auch die freisetzungshemmenden Muscarin-Autorezeptoren (Abb. 2.9) der parasympathischen Nervenendigungen blockieren und dadurch die Freisetzung von Acetylcholin steigern (drittletzte Zeile in Tab. 3.2); wenn zugleich die Muscarinrezeptoren an den Schrittmacherzellen wenig blockiert sind (z.B. weil sie zu einem anderen Untertyp gehören), dann resultiert netto ein Mehr an Aktivierung der Schrittmacherzell-Rezeptoren und damit Frequenzsenkung.

Magen-Darm-Kanal, Harnwege

Atropin hemmt die Kontraktion der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Kanals, der Gallenwege, der Ureteren und der Harnblase sowie die Magensäuresekretion. Die dafür notwendigen Dosen blockieren aber auch andere Muscarinrezeptoren und führen z.B. zu Mundtrockenheit und Tachykardie. Solche Nebenwirkungen sollen beim Butylscopolamin geringer sein. Pirenzepin vermindert mit einer gewissen Selektivität die Magensäuresekretion. Das beruht nicht auf der Blockade der Muscarinrezeptoren an den Belegzellen (M3), sondern der M1-Rezeptoren an autonomen Ganglienzellen und parakrinen Zellen des Magens. Das M3-selektive Darifenacin wurde entwickelt in der Hoffnung auf einen Harnblasen-selektiven Antagonisten. Jedoch sind M3-Rezeptoren weitverbreitet und Wirkungen auf andere Organe deshalb zu erwarten.

Zentralnervensystem

Atropin wirkt in therapeutischen Dosen (um 0,5 mg) wenig auf das Zentralnervensystem, in größeren Dosen erregend, mit Unruhe, Desorientiertheit und Halluzinationen. Scopolamin wirkt in kleinen Dosen (um 0,5 mg) zentral dämpfend, in größeren ebenfalls erregend. Es vermindert Übelkeit und Erbrechen bei Kinetosen (Reisekrankheit; Kap. 23.3.4). Besonders wichtig ist die zentrale Wirkung der Muscarinrezeptor-Antagonisten bei der Parkinson-Krankheit.
Muskarinrezeptoren:Schrittmacherzellen Muskarinrezeptor-Antagonisten:Pharmakodynamik Muskarinrezeptor-Antagonisten:Herz-Kreislauf-Wirkung Darm:Muskarinrezeptor-Antagonisten Magen:Muskarinrezeptor-Antagonisten Muskarinrezeptor-Antagonisten:Magen-Darm-Wirkung Schrittmacherzellen:Muskarinrezeptoren ZNS-Wirkungen:Muskarinrezeptor-Antagonisten

Pharmakokinetik

Parkinson-Krankheit:Muskarinrezeptor-Antagonisten Muskarinrezeptor-Antagonisten:ZNS-Wirkungen Muskarinrezeptor-Antagonisten:Parkinson-Krankheit Muskarinrezeptor-Antagonisten:Harnblase/-wege Harnblase/-wege:Muskarinrezeptor-Antagonisten Darifenacin

Die nichtquartären Stoffe werden gut aus dem Magen-Darm-Kanal und von anderen Schleimhäuten resorbiert und passieren leicht die Blut-Hirn-Schranke. Für die quartären Derivate gilt das Gegenteil. Die Plasmahalbwertszeit des Atropins beträgt etwa 3 Stunden. Zur Hälfte wird Atropin unverändert renal ausgeschieden, zur anderen Hälfte metabolisiert. Die Pupillenerweiterung durch Atropin dauert viel länger, als nach der Halbwertszeit zu erwarten, nämlich 7 bis 10 Tage (Abb. 3.4). Atropin wird an das Melanin der Iris gebunden und über etliche Tage aus der Bindung freigesetzt.

Ipratropium wird wie nach oraler Gabe auch nach Inhalation nur wenig resorbiert: Bei oraler Gabe gelangen nur etwa 3%, bei Inhalation nur etwa 6% in den systemischen Kreislauf. Der größte Teil der inhalierten Substanz wird verschluckt und mit dem Stuhl ausgeschieden. Die Bronchospasmolyse nach Inhalation ist vorwiegend eine lokale Wirkung: Für gleiche Bronchospasmolysebraucht man i.v. größere, per os viel größere Dosen als bei Inhalation. Mit dem neueren Tiotropium steht es ähnlich.

Darifenacin wird durch Cytochrom P450-3A4 und -2D6 abgebaut.

Vergiftungen und ihre Behandlung

Tiotropium:PharmakokinetikMuskarinrezeptor-Antagonisten:PharmakokinetikIpratropium:PharmakokinetikAtropin:PharmakokinetikDarifenacin:PharmakokinetikHyoscin- und hyoscyaminhaltige Vergiftungen:Muskarinrezeptor-AntagonistenMuskarinrezeptor-Antagonisten:VergiftungPflanzen oder Hyoscin:VergiftungTees führen Hyoscyamin:Vergiftunggelegentlich zu Vergiftungen. Häufiger sind medikamentöse Vergiftungen, z.B. durch Verwechslung. Schließlich ist nicht zu vergessen, dass manche Pharmaka mit anderen Hauptwirkungen nebenher auch Muscarinrezeptoren blockieren und bei Überdosierung Zeichen der Atropinvergiftung hervorrufen; die trizyklischen Antidepressiva sind Atropin:Vergiftungein Beispiel (Kap. 14.4.6).
Die meisten Symptome sind Tabelle 3.2 zu entnehmen. Das erste ist meist Mundtrockenheit, Trockenheit der Haut und die oben diskutierte leichte Bradykardie. Es folgen (bei höheren Dosen) Durst, Tachykardie und Pupillenerweiterung, Blendungsgefühl, Lichtscheu. Das Versiegen der Drüsensekretion macht Schlucken und Sprechen immer schwerer, Akkommodation wird unmöglich. Die Darm- und Harnwegswirkungen führen zu Darmatonie und Harnverhaltung, die zentralnervösen Wirkungen zu Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Lachlust oder Weinkrämpfen, Halluzinationen. Die Körpertemperatur steigt als Folge der Hemmung der Schweißsekretion und wohl auch durch eine Störung der zentralen Regulation. Die Haut ist heiß, trocken und rot. Schließlich kann die zentrale Erregung in Depression übergehen mit Somnolenz und Atemlähmung. Deutliche Symptome treten schon nach 0,5–1 mg Atropin auf, doch beginnt Lebensgefahr bei Erwachsenen erst ab etwa 100 mg.
Das wirksamste Antidot ist der Cholinesterase-Inhibitor Physostigmin. In einer Dosis von 2 mg i.v. vermindert es Physostigmin:Antidotsowohl die peripheren Symptome als auch – weil es die Blut-Hirn-Schranke durchdringt – die zentrale Erregung oder das Koma. Physostigmin wird rasch abgebaut, und deshalb ist die Injektion bei Bedarf alle 1 bis 2 Stunden zu wiederholen.

Anwendung und Nebenwirkungen

Bronchialsystem:Muskarinrezeptor-Antagonisten

Sie lassen sich aus Tabelle 3.2 ableiten.

Herz

Atropin ist zuweilen indiziert bei bradykarden Rhythmusstörungen wie Sinusbradykardie, wenn sie zu Kreislaufinsuffizienz führt, und AV-Block. Auch Ipratropium wird verwendet (Tab. 17.3).

Atemwege

Durch Muscarinrezeptor-Antagonisten kann die vagale Komponente – und nur sie – von Spasmen der Bronchialmuskulatur beseitigt werden. Ipratropium und Tiotropium werden deswegen neben den β2-Adrenozeptor-Agonisten und dem Theophyllin als Bronchospasmolytika verwendet. Inhaliert, verursachen sie wenig Nebenwirkungen. Sie vermindern zudem im Gegensatz zum Atropin die Bronchialsekretion und die mukoziliäre Clearance kaum. Die Wirkung einer Inhalation von Ipratropium hält 4 bis 6 Stunden, die Wirkung einer Inhalation von Tiotropium dagegen > 24 Stunden lang an. Grund ist die langsame Abdissoziation des Tiotropiums von den bronchialen M3-Rezeptoren. Die Therapie des Asthmas und der COPD (chronic obstructive pulmonary disease) wird an anderer Stelle ausführlich besprochen (Kap. 4.10). Beispiel, wie wirtschaftlich erfolgreich die glückliche chemische Abwandlung eines uralten Arzneistoffs im 21. Jahrhundert sein kann: Tiotropium brachte der Entdecker-Firma Boehringer Ingelheim im Jahre 2007 2 Mrd. Dollar Umsatz ein.

Magen-Darm-Kanal, Gallenwege, Harnwege

Spasmen dieser Organe, vor allem Gallen- und Nierenkolik, sind eine wichtige Indikation. Meist wird Butylscopolamin verwendet. Relativ selten wird Pirenzepin beim Ulcus pepticum des Magens und Duodenums verordnet (Kap. 23.1.3).
Etwa ein Viertel der über 60-jährigen Männer und Frauen leidet am Syndrom der „überaktiven Blase“ („overactive bladder“) mit Spasmen des Detrusormuskels, häufigem Harndrang, erhöhter Miktionsfreqenz und – dann spricht man von Dranginkontinenz – nicht unterdrückbarer Harnentleerung. Mit dem Alter nimmt die Häufigkeit zu. Muscarinrezeptor-Antagonisten bessern die Symptome nachweislich. Infrage kommt neben anderen das M3-selektive Darifenacin. Jedoch treten auch bei ihm die zu erwartenden Nebenwirkungen auf – am häufigsten stört Mundtrockenheit die Patienten. Zu kognitiven Störungen (vgl. letzte Zeile in Tab. 3.2) kommt es bei therapeutischen Dosen nicht. Nachgewiesen erfolgreich ist auch die Injektion von Botulismusneurotoxin A in den Detrusormuskel (Kap. 3.7).

Auge

Durch Erweiterung der Pupille (Abb. 3.3) ermöglicht Atropin eine diagnostische Spiegelung des Augenhintergrunds. Weil seine mydriatische Wirkung erst im Verlauf von 7 bis 10 Tagen abklingt, bevorzugt man die kürzer wirkenden Stoffe Cyclopentolat und Tropicamid. Therapeutisch sucht man mit Atropin oder Scopolamin bei einer Iritis Verklebungen (Synechien) zwischen Iris und Linse zu verhindern.

Zentralnervensystem

Die Behandlung des Morbus Parkinson mit Stoffen wie Biperiden wird an anderer Stelle behandelt (Kap. 13.2). Scopolamin schützt vor Bewegungskrankheiten (Reisekrankheit). Man appliziert es auf die äußere Haut in Form eines „transdermalen therapeutischen Systems“ (Kap. 1.6.2, Kap. 23.3.4).
Herz:Muskarinrezeptor-Antagonisten Muskarinrezeptor-Antagonisten:Anwendung
Darm:Muskarinrezeptor-Antagonisten Ipratropium:Bronchospasmolyse Muskarinrezeptor-Antagonisten:Bronchialsystem

ZUR VERTIEFUNG

Von der Dranginkontinenz ist die BelastungsinkontinenzBelastungsinkontinenz zu unterscheiden. Dabei führt eine Schwäche des Blasenverschlusses bei Erhöhung des Bauchinnendrucks (Treppensteigen, Husten) ohne Harndrang zum Harnaustritt. Nachgewiesen ist Besserung durch Duloxetin:BelastungsinkontinenzDuloxetin, das wie Venlafaxin:BelastungsinkontinenzVenlafaxin (Tab. 14.6) ohne Wirkung auf Neurotransmitterrezeptoren die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin hemmt und deshalb auch als Antidepressiva:DoluxetinAntidepressivum dient. Es steigert über das Kerngebiet des N. pudendus im Sakralmark den Tonus des quer gestreiften Harnröhrensphincters.Muskarinrezeptor-Antagonisten:NebenwirkungenCarbamatvergiftung:AtropinAtropinvergiftung:AntidotCholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:Vergiftung

Pirenzepin:Ulcus pepticum Mydriasis:Muskarinrezeptor-Antagonisten Muskarinrezeptor-Antagonisten:Nebenwirkungen Muskarinrezeptor-Antagonisten:Magen-Darm-Wirkung Muskarinrezeptor-Antagonisten:Herz-Kreislauf-Wirkung Magen:Muskarinrezeptor-Antagonisten Muskarinrezeptor-Antagonisten:Gallenwege Muskarinrezeptor-Antagonisten:Harnblase/-wege
ZNS-Wirkungen:Muskarinrezeptor-Antagonisten Tropicamid:Wirkung am Auge Tiotropium:Bronchospasmolyse Scopolamin:Wirkung am Auge Scopolamin:transdermales therapeutisches System Scopolamin:Reisekrankheit Reisekrankheit:Scopolamin Muskarinrezeptor-Antagonisten:ZNS-Wirkungen Muskarinrezeptor-Antagonisten:Auge Harnblase/-wege:Muskarinrezeptor-Antagonisten Gallenwege:Muskarinrezeptor-Antagonisten Dranginkontinenz:Muskarinrezeptor-Antagonisten Darifenacin:Dranginkontinenz Butylscopolamin:Gallen-/Nierenkolik Atropin:Mydriasis Auge:Muskarinrezeptor-Antagonisten Bewegungskrankheiten:Scopolamin Botulinusneurotoxine:Dranginkontinenz Cyclopentolat:Wirkung am Auge

Vergiftungen

Atropin und die enzymreaktivierenden Oxime sind die wichtigsten Antidote bei der Vergiftung mit Cholinesterase-hemmenden Alkylphosphaten. Atropin ist auch Antidot gegen die Cholinesterase-hemmenden Carbamate (Kap. 36.6.3).

Nebenwirkungen

Die Wirkungen können sich auch unerwünscht äußern. Zusammengefasst: Blockade der Rezeptoren kann führen
  • im Herzen zu Tachykardie, unter Umständen zu Angina pectoris

  • in den Bronchien zur Störung der Selbstreinigung

  • im Magen-Darm-Kanal und in den Harnwegen zu Verzögerung der Magenentleerung, Darmatonie und Miktionsstörungen

  • im Auge zu Lichtscheu, Akkommodationsschwäche, vor allem aber bei engem Kammerwinkel zu Steigerung des Augeninnendrucks und einem akuten Glaukomanfall

  • in den Speicheldrüsen zu Mundtrockenheit, Schluck- und Sprechschwierigkeiten

  • im Zentralnervensystem (bei Scopolamin) zu Müdigkeit, allgemein zu Beeinträchtigung kognitiver Funktionen.

Auch die einigermaßen selektiven Stoffe (etwa Biperiden für das Corpus striatum, inhaliertes Ipratropium für das Bronchialsystem) können Nebenwirkungen über jene Muscarinrezeptoren auslösen, die sie an sich nicht treffen sollen.

Neuromuskulär blockierende Stoffe

Nicotinrezeptoren kommen in der Peripherie und im Zentralnervensystem vor, inNikotinrezeptoren:muskuläre der Peripherie hauptsächlich inNikotinrezeptoren:neuronale der Muskelendplatte, an autonomen Ganglienzellen und den den sympathischen Ganglienzellen homologen chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks. Muskuläre und neuronale Nicotinrezeptoren unterscheiden sich in ihren Eigenschaften. Zum Beispiel werden die muskulären Rezeptoren durch Atracurium, die neuronalen Rezeptoren durch Hexamethonium selektiv blockiert (Kap. 2.3.1). In diesem AtracuriumAbschnitt werden die vorwiegend muskulär, im nächstenHexamethonium Abschnitt (Kap. 3.5) die vorwiegend neuronal wirkenden Pharmaka besprochen.
Die vorwiegend muskulär wirkenden Nicotinrezeptor-Liganden sind besonders in der Anästhesiologie sehr wichtig. Sowohl die Antagonisten als auch – nach vorübergehender Erregung – die Agonisten hemmen die neuromuskuläre Übertragung in den motorischen Endplatten. Sie heißen deshalb auch neuromuskulär blockierende Stoffe. Ihre Stellung innerhalb der Muskelrelaxantien, also der Pharmaka, die den neuromuskulär blockierende StoffeTonus der Muskelrelaxanzien:neuromuskulär blockierende StoffeSkelettmuskulatur herabsetzen und ihre Kontraktionen hemmen, zeigt Abbildung 3.5. Weil Antagonisten und Agonisten hemmen, gibt es zwei Gruppen neuromuskulär blockierender Stoffe:
  • Nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien: Das sind die vorwiegend muskulär wirkenden Nicotinrezeptor-Antagonisten, Muskelrelaxanzien:nicht depolarisierendedie Affinität zur Acetylcholin-Bindungsstelle des Rezeptors besitzen, aber keine intrinsische Aktivität.

  • Depolarisierende Muskelrelaxantien: Das sind die vorwiegend muskulär wirkenden Agonisten, die Affinität zur Acetylcholin-Muskelrelaxanzien:depolarisierendeBindungsstelle des Rezeptors und intrinsische Aktivität besitzen.

Geschichte

Die Geschichte beginnt mit dem südamerikanischen Pfeilgift Curare. Alexander von Humboldt hat zu seiner Kenntnis beigetragen, amüsant nachzulesen in Daniel Kehlmanns Die CurareVermessung der Welt (2005). Aus Pflanzen der Gattung Chondrodendron, z.B. Chondrodendron tomentosum, stammt das (+)-Tubocurarin, aus Pflanzen der Gattung Strychnos, z.ChondrodendronB. Strychnos toxifera, das Toxiferin. Die Curare-TubocurarinAlkaloide sind die Prototypen der Strychnosnichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien. Die Möglichkeit, Toxiferindie Skelettmuskulatur auch durch Nicotinrezeptor-Agonisten zu lähmen, erkannte man um 1950. Auf diese Zeit geht das Nikotinrezeptor-Agonistenbis heute gebrauchte Nikotinrezeptor-AntagonistenSuxamethonium zurück. Seit den 1960er-Jahren gilt die Suche kurz wirkenden und nebenwirkungsarmen nichtdepolarisierenden SuxamethoniumStoffen. Cisatracurium und Mivacurium sind die jüngsten, in den 1990er-Jahren eingeführt.

Stoffe

CisatracuriumAlle sind quartäre MivacuriumAmmoniumverbindungen. Der quartäre Stickstoff ist wichtig fürneuromuskulär blockierende Stoffe:Stoffe ihre Affinität zum Nicotinrezeptor. Außerdem macht er die Muskelrelaxantien hydrophil und lipophob und bestimmt damit ihre Pharmakokinetik. (+)-Tubocurarin (Abb. 3.6) ist ein Bis-benzylisochinolin- Alkaloid, Toxiferin ein Indol-TubocurarinAlkaloid, Alcuronium ein Derivat des Toxiferins. Vecuronium (Abb. 3.6Toxiferin) und Pancuronium sind Aminosteroide. AlcuroniumSie sind Essigsäureester wieVecuronium Acetylcholin, dessen Atomfolge sich Pancuroniumeinmal im Molekül des Vecuroniums und zweimal im Molekül des Pancuroniums wiederfindet. Atracurium (Abb. 3.6) und Mivacurium sind wie (+)-Tubocurarin Benzylisochinoline. AtracuriumBeide sind Ester. Atracurium besitzt Mivacuriumvier Asymmetriezentren, und es gibt zehn Stereoisomere, die im Handelspräparat gemischt sind. Ein reines Stereoisomer ist das Cisatracurium. Suxamethonium (Abb. 3.6) ist der Bis-cholinester der CisatracuriumBernsteinsäure.

Pharmakodynamik: Wirkung auf die Skelettmuskulatur

Suxamethonium

Ein Nervenaktionspotential setzt in einer Muskelendplatte den Inhalt einiger hundert Acetylcholin-Speichervesikel frei, jedes Vesikel mit etwa 5.000 Molekülen Acetylcholin. Die postsynaptische Membran enthält einige Millionen Nicotinrezeptoren. Sie sind auf die Endplatte beschränkt; das Sarkolemm außerhalb der Endplatte ist normalerweise rezeptorfrei (Abb. 3.8). Durch Aktivierung der Rezeptoren wird die Membran depolarisiert (Endplattenpotential). Hat die Depolarisation das Schwellenpotential von etwa –50 mV erreicht, so öffnen sich spannungsabhängige Natriumkanäle, und es entsteht ein Muskelaktionspotential, läuft über die Muskelfaser hinweg und dringt längs dem transversalen Tubulussystem in ihr Inneres. Es setzt aus dem sarkoplasmatischen Retikulum Ca2+ ins Sarkoplasma frei. Ca2+ aktiviert die kontraktilen Proteine, und die Muskelfaser kontrahiert sich. Der Ca2+-Kanal des sarkoplasmatischen Retikulums, durch den das Ca2+ ins Sarkoplasma tritt, bindet das Alkaloid Ryanodin und wird deshalb Ryanodin-Rezeptor genannt.

In dieses physiologische Geschehen greifen nichtdepolarisierende und depolarisierende Muskelrelaxantien in ganz verschiedener Weise ein. Abbildung 3.7 zeigt einige wichtige Merkmale ihrer Wirkung im Tierexperiment. Anästhesisten benutzen beim neuromuskulären Monitoring ähnliche Methoden wie in Abbildung 3.7, um den Relaxierungsgrad ihrer Patienten einzuschätzen. Zum Beispiel stimulieren sie den N. ulnaris am Handgelenk und beobachten die Beugung des Daumens durch den M. adductor pollicis.

Nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien
Ryanodin-Rezeptorenneuromuskulär blockierende Stoffe:Pharmakokinetikneuromuskulär blockierende Stoffe:MuskelwirkungenMonitoring:neuromuskuläresEndplattenpotenzial:neuromuskuläre blockierende StoffeNicotinrezeptor-Antagonisten wie (+)-Tubocurarin binden sich an den Rezeptor, Muskelrelaxanzien:nicht depolarisierendeohne ihn zu aktivieren. Schon wenn nur eine der beiden α-Untereinheiten eines RezeptorsTubocurarin (Kap. 2.2.3) mit dem Antagonisten besetzt ist, wird die Aktivierung durch Acetylcholin verhindert. Das Endplattenpotential wird kleiner und schließlich bei einigen Fasern zu klein, ein Aktionspotential auszulösen. Die Kraftentwicklung des Muskels lässt dann dosisabhängig nach ( in Abb. 3.7). Etwa 75% der Nicotinrezeptoren müssen für eine eben merkliche Wirkung blockiert sein. Ein Muskelaktionspotential und eine Kontraktion können statt durch Reizung des motorischen Nervs auch durch direkte elektrische Reizung des Muskels ausgelöst werden; die Endplatte wird dabei umgangen, und Nicotinrezeptor-Antagonisten vermindern diese Kontraktion nicht („d“ bei in Abb. 3.7).
Reizt man den motorischen Nerv nicht durch Einzelimpulse in weiten Abständen, sondern mit 4 Pulsen einer Frequenz von 2 Hz („Viererserie“), so bleiben die resultierenden Kontraktionen normalerweise etwa konstant hoch ( in Abb. 3.7). Nach Injektion von (+)-Tubocurarin dagegen wird bei der Viererserie die Zuckung von Impuls zu Impuls schwächer ( in Abb. 3.7). Diese Ermüdung beobachtet man schon bei weniger als 75-prozentiger Rezeptorbesetzung – für den Anästhesisten also ein empfindlicher Relaxationsindikator.
Eine für die Praxis sehr wichtige Eigenschaft der nicht depolarisierenden Stoffe schließlich ist die Durchbrechbarkeit des Blocks, die Decurarisierung, durch Cholinesterase-Inhibitoren wie Neostigmin. Sie hemmen den Abbau von freigesetztem Acetylcholin.Decurarisierung Dann konkurriert Acetylcholin Neostigmin:Decurarisierungerfolgreicher als zuvor mit seinem kompetitiven Antagonisten ( in Abb. 3.7).
Depolarisierende Muskelrelaxantien
Ihre Wirkung, z.B. die des Suxamethoniums, ist komplexer. Als Agonisten binden sie sich an Muskelrelaxanzien:depolarisierendeden Nicotinrezeptor, aktivieren ihn, öffnen den Ionenkanal, undSuxamethonium die Endplatte wird depolarisiert. Anders als Acetylcholin selbst werden sie anschließend nur langsam eliminiert: Die Depolarisation dauert an. Die Folge ist nicht bei allen Muskeln gleich. Einige, z.B. die äußeren Augenmuskeln, kontrahieren sich lang anhaltend (Kontraktur). Die Reaktion der weitaus meisten Muskeln aber besteht in Faszikulationen, also kurzen, unkoordinierten Kontraktionen einzelner Muskelfasern, oder in der Verstärkung der Zuckungen bei Nervenreizung, und solchen vorübergehenden Zeichen der Erregung schließt sich schlaffe Lähmung an ( in Abb. 3.7). Kontraktionen bei direkter elektrischer Reizung des Muskels werden auch durch Suxamethonium nicht blockiert („d“ bei in Abb. 3.7).
Wie kann aber eine elektrische Erregung, nämlich die Dauerdepolarisation der Endplatte, zur Lähmung der neuromuskulären Übertragung führen? Abbildung 3.8 erklärt es: Um die dauerdepolarisierte Endplatte herum legt sich ein breiter Ring, in dem die spannungsabhängigen Natriumkanäle inaktiviert sind und das Sarkolemm deshalb elektrisch unerregbar ist; die Depolarisation der Endplatte kann nicht als Aktionspotential auf die Muskelfaser übergreifen.
Weitere Kennzeichen unterscheiden den Depolarisationsblock vom nichtdepolarisierenden Block. Bei der Viererserie sind die Kontraktionen zwar insgesamt abgeschwächt, eine Ermüdung aber fehlt ( in Abb. 3.7). Schließlich wird der Depolarisationsblock durch Cholinesterase-Inhibitoren nicht unterbrochen ( in Abb. 3.7); zwar kann jetzt Acetylcholin dank höherer Konzentration das Suxamethonium verdrängen, aber das ist nur der Austausch eines Agonisten gegen einen anderen Agonisten, und der Depolarisationsblock bleibt (oder wird gar stärker; in Abb. 3.7).
Dauerdepolarisation mit Inaktivierung der spannungsabhängigen Natriumkanäle (Abb. 3.8) ist der klinisch wichtigste Wirkmechanismus von Suxamethonium, klinisch charakterisiert durch das Fehlen von Ermüdung und das Fehlen einer Unterbrechung durch Cholinesterase-Hemmstoffe ( und in Abb. 3.7). Bei langer Dauer einer Suxamethoniumrelaxation oder nach großen Dosen kann sich das Bild aber wandeln: Ermüdung bei der Viererserie stellt sich ein, Suxamethonium:Relaxationund Cholinesterase-Inhibitoren vermindern den Relaxationsgrad – beides Charakteristika der nichtCholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:Suxamethoniumrelaxation depolarisierenden Relaxantien. Man hat diesen späten Zustand als Phase-II-Block vom anfänglichen und klinisch wichtigeren Phase-I-Block, dem typischen Depolarisationsblock, unterschieden. Dem Phase-II-Block liegt möglicherweise eine Desensibilisierung der Nicotinrezeptoren zugrunde (Abb. 3.8).
Wechselwirkungen
Die Gegenwirkung der Cholinesterase-Inhibitoren Muskelrelaxanzien:nicht depolarisierendegegenüber nichtdepolarisierenden Relaxantien wurde bereits Cholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:Wechselwirkungenerwähnt, ebenso das Fehlen einer Gegenwirkung bei depolarisierenden Relaxantien. Es gibt einige weitere klinisch wichtige Wechselwirkungen. Narkosemittel verstärken die Wirkung nichtdepolarisierender Muskelrelaxantien, Diethylether, Isofluran und Halothan, deutlich, Distickstoffoxid und Injektionsnarkotika wenig (Kap. 9.1.3). Der Synergismus dürfte zwei Ursachen haben: einerseits eine zentralnervöse Wirkung der Narkosemittel, nämlich eine Verminderung der Feuerfrequenz der Motoneurone, andererseits eine unspezifische postsynaptische Wirkung an der Muskelendplatte, nämlich Störung der Öffnung der Nicotinrezeptor-Ionenkanäle. Etliche Antibiotika, vor allem Aminoglykoside, Tetracycline und Polymyxine, verstärken ebenfalls die Wirkung nicht depolarisierender Muskelrelaxantien. Die Mechanismen sind uneinheitlich.

Pharmakodynamik: andere Wirkungen

Aus pharmakokinetischem Grund wirkt keiner der neuromuskulär neuromuskulär blockierende Stoffe:Pharmakodynamikblockierenden Stoffe nennenswert auf das Zentralnervensystem: Ihre Lipophobie behindert den Eintritt.
Außer der Muskelrelaxation sind die Wirkungen in aller Regel unerwünscht (Tab. 3.3). Unerwünschte Wirkungen sind beim Suxamethonium zahlreicher als bei den nichtdepolarisierenden Relaxantien. Unter den Letzteren hat (+)-Tubocurarin die meisten unerwünschten Wirkungen.
Freisetzung von Histamin
(+)-Tubocurarin setzt bereits in klinisch angewandten Dosen direkt, nichtimmunologisch Histamin aus Tubocurarin:HistaminfreisetzungMastzellen frei. Blutdruckabfall, ein Erythem von Gesicht, Hals und oberem Brustbereich sowie Bronchokonstriktion können die Folgen sein. Bei den anderen Substanzen fehlt diese Histaminfreisetzung oder ist gering (Kap. 6.2.3).
Wirkung auf andere Cholinozeptoren
In genügend hohen Dosen reagiert jeder neuromuskulär blockierende Stoff mit allen Typen von Cholinozeptoren. Wie an der Muskelendplatte wirkt dabei Suxamethonium als Agonist, die nicht depolarisierenden Relaxantien wirken als Antagonisten. Diese Dosen übersteigen aber meist die muskelrelaxierenden bei Weitem. Abbildung 3.9 zeigt als Beispiel, dass sich mit Atracurium volle Muskelerschlaffung ohne Blockade von Muscarinrezeptoren oder ganglionären Nicotinrezeptoren erreichen lässt.
Relativ stark ganglienblockierend wirkt (+)-Tubocurarin (Tab. 3.4); es senkt den Blutdruck deshalb sowohl durch Histaminfreisetzung als auch durch Blockade sympathischer Ganglien. Suxamethonium ist ein relativ starker Agonist an Muscarinrezeptoren und ganglionären Nicotinrezeptoren und kann dadurch Arrhythmien hervorrufen, vor allem Sinusbradykardie (bei nicht atropinisierten Patienten).
Weitere Nebenwirkungen von Suxamethonium
Nach Muskelrelaxation mit Suxamethonium empfindet der Patient oft muskelkaterartige Schmerzen. Sie lassen sich vermindern durch Suxamethonium:NebenwirkungenVorinjektion kleiner Dosen eines nicht depolarisierenden Relaxans, die selbst noch keine Relaxation bewirken; die Suxamethoniumdosis muss dann erhöht werden.
Die lange Depolarisation der Endplatte führt zu einem Verlust von K+ aus der Muskulatur und zu Hyperkaliämie. Bei manchen Patienten, z.B. mit Verbrennungen oder neuromuskulären Krankheiten, steigt das extrazelluläre K+ besonders stark an, und es drohen Herzrhythmusstörungen.
Suxamethonium erhöht meist für einige Minuten den Augeninnendruck, vielleicht, weil sich die quer gestreiften Muskeln der Augenhöhle kontrakturartig zusammenziehen (Kap. 2.4.1).
Schließlich kann Suxamethonium maligne Hyperthermie auslösen. Weitere mögliche Auslöser sind Inhalationsnarkotika. maligne Hyperthermie:SuxamethoniumEs kommt zu dieser Erkrankung bei Hyperthermie:maligneOperationen mit einer Häufigkeit von etwa 1 : 50.000. Unbehandelt endet sie meist tödlich. Die – oder zumindest eine – Ursache ist ein genetischer Defekt der Ryanodin-Rezeptoren, durch die bei Ryanodin-Rezeptoren:DefektDepolarisation Ca2+ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum ins Sarkoplasma freigesetzt wird (Kap. 3.4.3). Bei Applikation der pharmakologischen „Auslöser“ wird bei den Betroffenen die Ca2+-Konzentration im Sarkoplasma exzessiv erhöht. Das Ca2+ ruft dann Kontrakturen mit starkem Energieverbrauch sowie einem Anstieg der Körpertemperatur hervor, manchmal in wenigen Minuten um mehrere Grade. Aus dem Hypermetabolismus folgen Hypoxie, Hyperkapnie und metabolische Azidose. Später treten Myoglobin und Creatinkinase aus den geschädigten Muskelfasern aus. Nierenversagen durch Verstopfung der Nierentubuli mit Myoglobin ist eine mögliche Todesursache.

Pharmakokinetik

Dank ihrer Lipophobie werden die neuromuskulär blockierenden Stoffe kaum aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert: Ein Wildbret, erlegt mit curarevergiftetem Pfeil, kann ungestraft gegessen werden. Sie werden ausschließlich intravenös appliziert. Wiederum dank ihrer Lipophobie dringen sie bei ihrer Verteilung kaum in Zellen ein, und ihr Verteilungsvolumen entspricht annähernd dem Extrazellularraum, also rund 0,2 L/kg Körpergewicht. Im Übrigen aber unterscheidet sich ihr Schicksal im Körper.

(+)-Tubocurarin, Alcuronium und Pancuronium wirken lange (Tab. 3.4). (+)-Tubocurarin und Alcuronium werden kaum metabolisiert, vielmehr überwiegend unverändert ausgeschieden. Weil die Elimination des Alcuroniums sehr von der Niere abhängt (Tab. 3.4), ist seine Wirkdauer bei Niereninsuffizienz stark verlängert. Pancuronium wird zum Teil durch Esterspaltung abgebaut.

Vecuronium und Atracurium wirken mittellang (Tab. 3.4). Sie werden im Körper weitgehend abgebaut. Beide sind Ester, und bei beiden ist Esterhydrolyse ein Abbauweg (Spaltstellen in Abb. 3.6); an der Esterspaltung sind Cholinesterasen nicht beteiligt. Der Hauptabbauweg für Atracurium ist aber nichtenzymatischer Natur: Zerfall durch sogenannte Hofmann-Eliminierung, wobei eine N-C-Bindung am quartären Stickstoff bricht und ein tertiäres Amin (Laudanosin) und ein Olefin (ein Acrylsäureester) entstehen (Abb. 3.6). Die Reaktion macht die Elimination des Atracuriums von der Leber- und Nierenfunktion unabhängig. Die Spaltprodukte von Vecuronium und Atracurium wirken weniger oder praktisch nicht mehr muskelrelaxierend. Das aus Atracurium entstehende Laudanosin tritt ins Gehirn ein. Es kann in hohen Dosen Krämpfe auslösen. Die üblichen Dosen von Atracurium sind aber dafür zu gering.

Mivacurium ist das am kürzesten wirkende nichtdepolarisierende Muskelrelaxans. Noch kürzer und vor allen Dingen schneller wirkt aber das depolarisierende Suxamethonium (Tab. 3.4). Bei beiden ist rasche Spaltung durch die Butyrylcholinesterase des Plasmas und der Leber Ursache der Kürze der Wirkung; die Muskelendplatte enthält kaum Butyrylcholinesterase, und gegen Acetylcholinesterase sind Mivacurium und Suxamethonium unempfindlich. Nicht immer werden Mivacurium und Suxamethonium normal schnell abgebaut. Die Butyrylcholinesterase im Plasma stammt aus der Leber, und bei schweren Leberfunktionsstörungen ist der Enzymgehalt im Plasma vermindert. Eine weitere mögliche Ursache lang dauernder Lähmung ist genetischer Natur (Tab. 1.14). Man kennt mehrere genetische Varianten der Butyrylcholinesterase. Die übliche Form wird durch ein Gen E1u codiert, die häufigste atypische Form durch ein alleles Gen E1a. Personen mit dem Genotyp E1a E1a, die also nur das atypische Enzym besitzen, hydrolysieren Mivacurium und Suxamethonium nur langsam, und die Lähmung dauert 1 bis 2 Stunden. Dieser Genotyp kommt bei etwa 1 von 2.000 Menschen vor. Bei Heterozygoten ist die Lähmung nur gering verlängert. Man kann die Zeit der Atemlähmung durch Injektion von normaler menschlicher Butyrylcholinesterase abkürzen.

Anwendung

Neuromuskulär blockierende Stoffe werden am häufigsten zur Muskelerschlaffung bei Operationen und zur Erleichterung der Intubation angewendet. Vor ihrer Einführung erzwang man eine ausreichende Erschlaffung der Skelettmuskulatur durch hohe, nebenwirkungsreiche Dosen des Narkosemittels. Die Muskelrelaxantien ermöglichen es, das Narkosemittel niedriger zu dosieren.

Weitere Indikationen sind die Elektrokrampftherapie in der Psychiatrie, bei der sie Verletzungen vermeiden helfen, und Krämpfe bei Strychninvergiftung oder beim Wundstarrkrampf, wenn sie anders, z.B. durch ein Benzodiazepin, nicht zu unterdrücken sind.

Nicht fachgerecht angewendet, sind neuromuskulär blockierende Stoffe gefährlich. Zweierlei vor allem hat der Arzt zu beachten:

  • 1.

    bleiben Bewusstsein und Schmerzempfindung erhalten

  • 2.

    ist die Atemmuskulatur im Vergleich zu anderen Muskeln zwar verhältnismäßig unempfindlich gegen neuromuskulär blockierende Stoffe, aber auch sie wird durch die üblichen Dosen gelähmt; adäquate künstliche Beatmung ist notwendig.

Suxamethonium löst mehr unerwünschte Wirkungen aus als die nichtdepolarisierenden Relaxantien. Dass es noch gebraucht wird, verdankt es der Schnelligkeit und Kürze seiner Wirkung. So kann z.B. sehr bald nach der Injektion eines Kurznarkotikums wie Thiopental und der anschließenden Injektion von Suxamethonium intubiert werden.

Erkennt der Anästhesist am Ende einer Operation Zeichen einer Restrelaxation durch ein nichtdepolarisierendes Muskelrelaxans, so ist dies die Indikation zur Decurarisierung mit einem Cholinesterase-Hemmstoff wie Neostigmin oder Pyridostigmin. Ein Nervenstimulator kann bei der Beurteilung des Relaxationsgrades helfen. Gleichzeitig mit dem Cholinesterase-Hemmstoff ist ein Muscarinrezeptor-Antagonist zu geben, um unerwünschte parasympathomimetische Wirkungen wie Bradykardie, Speichelfluss und Akkommodationskrampf zu vermindern.

ZUR VERTIEFUNG

Das myotrope Muskelrelaxans Dantrolen

Muskelrelaxanzien:myotropeAuch DantrolenDantrolen (chemisch mit dem Acetylcholin nicht verwandt, zur Stellung innerhalb der Muskelrelaxantien Abb. 3.5) schwächt Kontraktionen der Skelettmuskulatur über einen peripheren Mechanismus ab, jedoch nicht durch Blockade der neuromuskulären Übertragung, sondern bei einem späteren Schritt, nämlich der elektromechanischen Koppelung: Es vermindert die Freisetzung von Ca2+ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Mit dem in Abbildung 3.7 gezeigten Versuch lassen sich die Angriffspunkte unterscheiden: Neuromuskulär blockierende Stoffe hemmen nur Muskelkontraktionen bei Reizung des motorischen Nervs, nicht dagegen Kontraktionen bei direkter elektrischer Reizung des Muskels („d“ bei und in Abb. 3.7). Dantrolen würde beides hemmen. Die Herzmuskulatur und die glatte Muskulatur werden viel weniger beeinflusst als die Skelettmuskulatur.
Dantrolen:bei maligner HyperthermieDantrolen ist das wichtigste Mittel zur Behandlung der malignen maligne Hyperthermie:DantrolenHyperthermie:maligneHyperthermie (s.o.). Andere Maßnahmen sind die Beendigung der Zufuhr der auslösenden Substanz (Suxamethonium, Inhalationsnarkotika), Hyperventilation mit reinem Sauerstoff zur Bekämpfung der Hypoxie und Hyperkapnie und Infusion von Natriumbicarbonat zur Bekämpfung der Azidose. Je früher die Behandlung einsetzt, desto größer die Überlebenschance.

Vorwiegend neuronal wirkende Nicotinrezeptor-Agonisten und -Antagonisten

Atracurium:PharmakokinetikAlcuronium:PharmakokinetikVecuronium:PharmakokinetikTubocurarin:PharmakokinetikSuxamethonium:PharmakokinetikPancuronium:Pharmakokinetikneuromuskulär blockierende Stoffe:PharmakokinetikMivacurium:PharmakokinetikLaudanosinHofmann-Eliminierung:AtracuriumButyrylcholinesterase:SuxamethoniumabbauButyrylcholinesterase:MivacuriumabbauAtemlähmung:MivacuriumAtemlähmung:SuxamethoniumSuxamethonium:Anwendungneuromuskulär blockierende Stoffe:Gefahrenneuromuskulär blockierende Stoffe:AnwendungNarkose:MuskelrelaxanzienMuskarinrezeptor-Antagonisten:DecurarisierungElektrokrampftherapie:MuskelrelaxanzienDecurarisierungCholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:DecurarisierungNicotinrezeptoren kommen auf vielen Neuronen vor: auf autonomen Ganglienzellen, auf den den Nikotinrezeptoren:neuronaleNikotinrezeptor-Agonisten:neuronal wirkendesympathischen Ganglienzellen Nikotinrezeptor-Antagonisten:neuronal wirkendehomologen Zellen des Nebennierenmarks, auf afferenten und efferenten peripheren Nervenendigungen und schließlich auf Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark. Das macht die Pharmakologie der vorwiegend neuronal wirkenden Nicotinrezeptor-Agonisten und -Antagonisten komplex, zumal wenn sie, wie Nicotin selbst, gut die Blut-Hirn-Schranke passieren.
Agonisten und Antagonisten wirken auf neuronale Nicotinrezeptoren im Prinzip so wie auf muskuläre. Am besten untersucht sind Wirkungen auf autonome Ganglien, daher auch die traditionellen Bezeichnungen ganglienerregende Substanzen für die Agonisten und Ganglienblocker für die Antagonisten. Die Analogie zwischen Muskelendplatte undganglienerregende Substanzen Ganglien gilt für den Transmitter selbst wie für exogene Antagonisten und GanglienblockerAgonisten:
  • So wie freigesetztes Acetylcholin über die muskulären Nicotinrezeptoren das Endplattenpotential auslöst, so ruft es über die ganglionären Nicotinrezeptoren das schnelle erregende postsynaptische Potential (EPSP) hervor.

  • So wie nicht depolarisierende Muskelrelaxantien Nikotinrezeptoren:ganglionäremit EPSP (erregendes postsynaptisches Potenzial)Acetylcholin um den erregendes postsynaptisches Potenzial (EPSP):schnellesEndplattenrezeptor konkurrieren, das Endplattenpotential verkleinern und schließlich die neuromuskuläre Übertragung lähmen, so konkurrieren Ganglienblocker mit Acetylcholin um den ganglionären Nicotinrezeptor, vermindern das schnelle EPSP und unterbrechen schließlich die ganglionäre Übertragung.

  • So wie depolarisierende Muskelrelaxantien den Muskel zunächst erregen und dann die neuromuskuläre Übertragung verhindern, so erregen Agonisten an ganglionären Muskelrelaxanzien:depolarisierndeNicotinrezeptoren das Ganglion zunächst und unterdrücken dann die ganglionäre Übertragung durch Dauerdepolarisation (und anschließend unter Umständen trotz Repolarisation weiter, vielleicht durch Rezeptordesensibilisierung).

Autonome Dauerdepolarisation:ganglionäreGanglienzellen besitzen außer Nicotin- auch Muscarinrezeptoren (Tab. 3.2). Sie modulieren den Hauptübertragungsweg, also den Weg über die Muskarinrezeptoren:neuronaleAktivierung der Nicotinrezeptoren Nikotinrezeptoren:neuronaleund das anschließende schnelle EPSP.
Im Gegensatz zu den muskulären sind die neuronalen Nicotinrezeptoren für die Arzneitherapie wenig wichtig. Die Pharmakologie des Rauchens und die Pharmakokinetik des Nicotins werden im Kapitel „Wichtige Gifte und Vergiftungen“ behandelt (Kap. 36.9; Kap. 36.12.2).

Agonisten

Nicotin (Abb. 3.10) ist das Hauptalkaloid der zu den Nachtschattengewächsen Nikotinrezeptor-Agonistengehörenden Tabakpflanzen wie Nicotiana tabacum. NachNicotin ihm nannte Dale 1914 einige Wirkungen von Cholinestern wie Acetylcholin „nicotine actions“, und nach ihm nennen wir heuteNicotiana tabacum die diese Wirkungen vermittelnden Rezeptoren „Nicotinrezeptoren“. Es ist eines der wenigen bei Zimmertemperatur flüssigen Alkaloide. Sein pKa-Wert beträgt 7,9, beim pH des Blutes liegt also etwa ein Viertel als nichtionisierte, gut lipidlösliche freie Base vor; diese Eigenschaften prägen das Schicksal im Körper. Das natürliche (–)-Nicotin wirkt stärker als das rechtsdrehende Enantiomer. Weitere nicotinähnliche Alkaloide sind Coniin, ebenfalls flüssig, aus dem in ganz Europa vorkommenden Schierling (Conium maculatum), durch den Sokrates starb, Cytisin aus dem im ConiinMittelmeergebiet beheimateten Goldregen (Laburnum Conium maculatumanagyroides) und Lobelin aus der nordamerikanischen Lobelia Cytisininflata. Der Beliebtheit des Goldregens Laburnum anagyroidesals Zierpflanze wegen sind Vergiftungen mit LobelinCytisin nicht selten (Kap. 36.12.2).
Aufsehen erregt Lobelia inflatahaben kürzlich Nicotinrezeptor-Agonisten als Insektizide, die sogenannten Neonicotinoide. Auf sie entfallen heute 15% des weltweiten Insektizidmarktes. Sie wirken Neonikotinoidestärker auf die Nicotinrezeptoren von Insekten Insektizide:Neonikotinoideals von Wirbeltieren. An bekanntesten ist Clothianidin. Es besitzt an Insekten-Nicotinrezeptoren höhere intrinsische Aktivität als Acetylcholin selbst. Jedoch unterscheidet es nicht zwischen den ClothianidinRezeptoren z. B. des Westlichen Maiswurzelbohrers und jenen von Bienen. So kam es im Frühjahr 2008 zum Bienensterben am Oberrhein: Tausende von Völkern fielen dem Clothianidin zum Opfer.
Wirkungen
Die Kenntnis des Vorkommens von Nicotinrezeptoren und des Wirkmechanismus von Nicotin erlaubt es, vorherzusagen, welche Wirkungen Nicotin auslösen kann. Zum Beispiel kann es den Herzschlag beschleunigen durch Erregung sympathischer Ganglien oder durch Lähmung Nicotin:Wirkungenparasympathischer Ganglien oder durch Catecholaminfreisetzung aus dem Nebennierenmark (oder durch alles zusammen). Es kann aber auch den Herzschlag verlangsamen durch Blockade sympathischer Ganglien oder durch Erregung parasympathischer Ganglien (oder durch beides). Nicotinrezeptoren auf Nervenendigungen und im Zentralnervensystem eröffnen weitere Einflussmöglichkeiten auf das Herz. Was wirklich geschieht, hängt ab von Dosis, Applikationsart und Zeit nach Applikation – eine komplexe Pharmakodynamik.
Herz:NikotinwirkungenKleine Dosen von Nicotin, wie bei mäßigem Rauchen, erhöhen die Herzfrequenz und den Blutdruck. An den Kreislauforganen überwiegt also bei diesen Dosen dieNicotin:Herzwirkungen erregende Wirkung auf sympathische Ganglien; hinzu kommt eine zentrale Erhöhung des Sympathikustonus (Abb. 4.1).
Die Wirkung auf den Magen-Darm-Kanal wird teils durch Acetylcholin, teils durch Catecholamine, teils durch Peptidtransmitter vermittelt. Der Tonus im Nicotin:Magen-Darm-Wirkungenunteren Ösophagus sinkt, und Magensaft kann in die Speiseröhre eintreten. Zwar wird die Magensäuresekretion nicht regelmäßig gesteigert, doch begünstigt Nicotin die Magen:NicotinwirkungenEntstehung des Ulcus pepticum, vielleicht zum Teil durch Verminderung der Schleimhautdurchblutung. Stuhldrang und häufigere Defäkation sind typische Ulcus pepticum:NicotinRauchererlebnisse.
Auf das Zentralnervensystem wirkt Nicotin in kleinen Dosen erregend. Tremor ist ein häufiges Symptom. Emotionen, so ZNS-Wirkungen:Nicotinheißt es, würden gedämpft, und das Nicotin:ZNS-WirkungenKonzentrationsvermögen steige. Im Elektroencephalogramm Tremor:Nicotinzeigt Desynchronisation des Grundrhythmus eine Weckreaktion an. Wie andere Abhängigkeit erzeugende Stoffe steigert Nicotin die Freisetzung von Dopamin im mesolimbischen Dopaminsystem (Kap. 2.3.2). Zur Anregung der Atmung trägt die Aktivierung von Nicotinrezeptoren in den Dopaminfreisetzung:NicotinGlomera carotica und aortica bei (Sitze der Chemorezeptoren zur Überwachung desAtemstimulation:Nicotin O2-Partialdrucks im Blut). Das Brechzentrum wird erregt. Über das Zentralnervensystem greift Nicotin in die Sekretion von Hormonen ein; so wird die Sekretion von Adiuretin, β-Endorphin und ACTH gesteigert. Größere Dosen lösen Krämpfe aus.
Nicotin ist ein starkes Gift; wie bei der Blausäure sind etwa 60 mg, auf einmal Nicotin:Vergiftungeingenommen, für den Menschen tödlich. Bei toxischen Dosen Vergiftungen:Nicotinfolgt der zentralen Erregung Hemmung, z.B. zentrale Hemmung der Atmung. Den sympathomimetischen Kreislaufänderungen folgt Kreislaufkollaps. Hinzu kommt jetzt durch Wirkung auf muskuläre Nicotinrezeptoren ein Depolarisationsblock der neuromuskulären Übertragung. Innerhalb weniger Minuten kann der Tod an Atemlähmung eintreten.
Raucherentwöhnung

Raucher rauchen des Nicotins wegen: Dieses ist es im Wesentlichen, das die begehrten Wirkungen hervorruft. Angesichts der enormen Schäden sollte jedem Raucher zum Aufhören geraten werden. Gelingt ihm das nicht oder traut er es sich nicht zu, ist eine Kombination aus Verhaltenstherapie und medikamentöser Unterstützung anzuraten. Sowohl Einzelberatung als auch Gruppentherapie (Abb. 3.11) hilft signifikant, d.h. verlängert die Tabakabstinenz.

Die medikamentöse Unterstützung erster Wahl ist die Nicotinersatztherapie. Die Substitution verlängert die Tabakabstinenz unabhängig davon, ob das Nicotin als Pflaster, Kaugummi, Lutschtablette oder durch Inhalation appliziert wird. Sie sollte bei abnehmender Dosis 8 bis 12 Wochen dauern. Die Nebenwirkungen sind die dem Raucher bekannten; hinzu kommen Nebenwirkungen am Applikationsort wie Hautreizung.

Die Wirkung des Vareniclins illustriert schön eine Regel der Allgemeinen Pharmakodynamik (Kap. 1.2.2). Nicotin verdankt sein Suchtpotential der Aktivierung von (α4)2(β2)3-Nicotinrezeptoren im Gehirn und der anschließenden Mehrfreisetzung von Dopamin in der mesolimbischen dopaminergen „Belohnungsbahn“ (Kap. 2.3.2). Umgekehrt entsteht das Verlangen nach der nächsten Zigarette durch ein Zuwenig an extrazellulärem Dopamin in den limbischen Innervationsgebieten. Vereniclin ist ein partieller Agonist an (α4)2(β2)3-Rezeptoren mit etwa 50 % der intrinsischen Aktivität des Nicotins. Während einer Zeit des Nichtrauchens gegeben, erhöht es die Freisetzung von Dopamin, aber nicht so stark wie der volle Agonist Nicotin, und lindert so das Rauchverlangen. Beim nächsten Rauchen dämpft es umgekehrt die Freisetzung durch das Nicotin und reduziert so den „Belohnungs“-Effekt. Es soll für 12 Wochen gegeben werden. Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Depression und Erregung.

Bupropion, chemisch dem Amphetamin verwandt, ist pharmakologisch am ehesten als Andidepressivum vom Typ der Monoamin-Rückaufnahmehemmer zu klassifizieren (Kap. 14.4.1). Seine Wirkungsweise bei der Raucherentwöhnung ist unklar. Es soll 8 Wochen lang angewendet werden. Häufige Nebenwirkungen sind Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel und Blutdrucksteigerung. Ihrer Nebenwirkungen wegen soll Vareniclin oder Bupropion nur gewählt werden, wenn die Nicotinersatztherapie mehrfach versagt hat.

Vereniclin ist ein Derivat des Cytisins, das ebenfalls ein partieller Nicotinrezeptor-Agonist ist. Auch Gytisin Vareniclin:RaucherentwöhnungNikotinersatztherapieNicotin:RaucherentwöhnungBupropion:RaucherentwöhnungAtemlähmung:NicotinAntidepressiva:Bupropion sowie VereniclinGytisinLobelin (Kap. 3.5.1) hat man bei Tabakabhängigkeit versucht, aber ohne Erfolg. Von der Hypothese ausgehend, Opioidmechanismen könnten an der „Belohnungs“-Wirkung des Nicotins beteiligt sein, wurde der Opiatantagonist Naltrexon (Kap. 7.2.2) eingesetzt, ohne Erfolg (Abb. 3.11). Ebenso sind Akupunktur und Homöopathie unwirksam. Generell ist der Erfolg mäßig, obschon statistisch signifikant: Ein Jahr später leben noch etwa 10 % der Behandelten tabakfrei.

Antagonisten

Ganglienblocker wie Hexamethonium waren die ersten wirksamen LobelinAntihypertensiva. NaltrexonHexamethonium ist Nikotinrezeptor-Antagonisteneine quartäre Ammoniumverbindung (Abb. 3.10), dem Suxamethonium (Ganglienblocker Abb. 3.6) ähnlich. Die Wirkunterschiede – Suxamethonium überwiegend Hexamethoniumein Agonist an der Muskelendplatte, Hexamethonium überwiegend ein Ganglienblocker – zeigen wieder die Verschiedenheit der muskulären und neuronalen Nicotinrezeptoren.
Wie bei den neuronal wirkenden Nicotinrezeptor-Agonisten kann man bei den Antagonisten die Wirkmöglichkeiten aus dem Vorkommen der Rezeptoren und dem Wirkmechanismus vorhersagen; das Fehlen einer Erregungsphase vor der Lähmung macht das Wirkbild einfacher als bei den Agonisten. Erwähnt sei nur die Kreislaufwirkung. Da Arterien und Venen hauptsächlich unter der Kontrolle des Nikotinrezeptor-Antagonisten:KreislaufwirkungSympathikus stehen, Ganglienblocker:Kreislaufwirkungführt Ganglienblockade zu Vasodilatation und Kreislaufwirkungen:GanglienblockerBlutdrucksenkung. Die Herzfrequenz steigt meist. Ihre zahlreichen Nebenwirkungen haben die Ganglienblocker obsolet gemacht.

Cholinesterase-Hemmstoffe

Nach ihren bevorzugten Substraten unterscheidet man die Acetylcholinesterase (spaltet Acetylcholin, kaum Butyrylcholin) Cholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitorenund die Butyrylcholinesterase (spaltet Butyrylcholin schneller als AcetylcholinesteraseAcetylcholin; auch Pseudocholinesterase genannt). Butyrylcholinesterase kommt in Butyrylcholinesterasevielen Geweben vor, auch, aus der Leber stammend, im Pseudocholinesterase:s.a. ButyrylcholinesteraseBlutplasma. Über ihre physiologische Rolle ist wenig Butyrylcholinesterase:s.a. Pseudocholinesterasebekannt. Das eigentliche noble, synaptische Enzym ist die Acetylcholinesterase (Abb. 2.9). Beide Enzyme sind Serinhydrolasen: Bei der Spaltung des Substrats (z.B. Acetylcholin) wird intermediär ein bestimmtes Serin des AcetylcholinesteraseEnzyms verestert (acetyliert im Falle des Acetylcholins). Serinhydrolasen sind auch Trypsin, Chymotrypsin und Thrombin, die aber genetisch mit den Cholinesterasen nicht verwandt Serinhydrolasensind.
Auch mancheTrypsin Inhibitoren Chymotrypsinbesitzen bevorzugte Affinität zu dem einen oder dem anderen Enzym.Thrombin Die pharmakologischen Wirkungen der Inhibitoren resultieren aber praktisch ganz aus der Hemmung der Acetylcholinesterase und damit einer Ansammlung von Acetylcholin in der Nähe seiner Rezeptoren. Weil die Cholinesterase-Hemmstoffe in der Peripherie auf Acetylcholinesterase:Hemmungdiesem Wege den Parasympathikus nachahmen, nennt man sie herkömmlich auch indirekt wirkende Parasympathomimetika (im Gegensatz zu den Muscarinrezeptor-Agonisten = direkt wirkende Parasympathomimetika:direkt wirkendeParasympathomimetika). Diese Bezeichnung verbirgt aber z.Parasympathomimetika:indirekt wirkendeB., dass die Cholinesterase-Hemmstoffe auch die Erregungsübertragung in der Muskelendplatte fördern (und in einem zweiten Stadium lähmen). Der Name Cholinesterase-Hemmstoffe trifft Angriffsort und Wirkweise daher genauer.

Geschichte

Der Prototyp ist das Physostigmin. Es wurde in den 60er-Jahren des 19. Jahrhunderts kurz nacheinander von zwei Forschergruppen aus den Calabarbohnen, den Samen von Physostigma venenosum, Physostigminisoliert und von der einen Gruppe Physostigmin, von der anderen Eserin genannt. In Westafrika musste bei rituellen Prozessen der BeschuldigtePhysostigma venenosum die Samen verzehren („Gottesurteilsbohne“). Den Wirkmechanismus klärte 1926 Otto Loewi, Eserinderselbe Forscher, der 1921 den entscheidenden Versuch zum Nachweis der chemischen synaptischen Informationsübertragung publizierte (Kap. 2.1): Physostigmin verstärkte am Froschherzen sowohl die Wirkung einer Vagusreizung als auch die Wirkung von Acetylcholin; außerdem hemmte es die Spaltung von Acetylcholin durch Herzextrakte (O. Loewi und E. Navratil, Pflügers Archiv 214, 689, 1926). Man hat die Arbeit „den ersten wichtigen Beitrag zur Biochemischen Pharmakologie in der Geschichte der Pharmakologie“ genannt.
Der Isolierung des Physostigmins folgte bald die therapeutische Anwendung, schon im 19. Jahrhundert beim Glaukom, in den 30er-Jahren des 20. Jahrhunderts bei der Myasthenia gravis (1932 Lazar Remen in Münster, 1934 Mary Walker in Greenwich).
Die Geschichte der Alkylphosphate wird an anderer Stelle geschildert (Kap. 36.6.3).

Stoffe, Hemmmechanismen

Es gibt drei in ihrer chemischen Struktur, dem Mechanismus ihrer Reaktion mit den Cholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:StoffeCholinesterasen und ihrer Cholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:Hemmmechanismenpraktischen Nutzung verschiedene Gruppen von Hemmstoffen. Einige Formeln zeigt Abbildung 3.12, die Reaktionsmechanismen Abbildung 3.13.
Die nichtveresternden Inhibitoren wie Edrophonium und Donepezil enthalten keinen Säurebaustein in ihrem Molekül (Abb. 3.12) und sind keine SubstrateEdrophonium des Enzyms. Sie bilden mit ihm nur einen Komplex und Donepezilverlassen es unverändert wieder ( in Abb. 3.13).
Die carbamylierenden Inhibitoren wie Physostigmin, Neostigmin, Pyridostigmin, Rivastigmin und Carbofuran sind Carbaminsäureester (Abb. 3.12). PhysostigminSie bilden mit Neostigmindem Enzym Pyridostigminzunächst einen RivastigminKomplex ( in Abb. 3.13). CarbofuranDas Enzym wird dann carbamyliert Carbaminsäureester:Cholinesterase-Hemmstoffe( in Abb. 3.13) und allmählich durch hydrolytische Spaltung des Esters regeneriert ( in Abb. 3.13). Die Wirkdauer beträgt 1 bis 4 Stunden. Während Physostigmin, Neostigmin, Pyridostigmin und Rivastigmin arzneilich verwendet werden, gehört Carbofuran zu den zahlreichen Carbamat-Insektiziden (Kap. 36.6.4).
Die phosphorylierenden Inhibitoren wie Fluostigmin und Parathion Carbamate:Insektizideschließlich sind Phosphorsäureester (Insektizide:CarbamateAlkylphosphate; Abb. 3.12). Nach FluostigminKomplexbildung ( in Abb. 3.13) wird das ParathionEnzym phosphoryliert ( in Abb. 3Phosphorsäureester:Cholinesterase-Hemmstoffe.13). Die Bindung der Phosphorsäure ans Enzym ist so stabil, dass eine Hydrolyse kaum stattfindet ( in Abb. 3.13). Die Cholinesterase-Aktivität erholt sich weniger durch Regenerierung als vielmehr durch Synthese von neuem Enzym. Die Phosphorsäureester werden selten therapeutisch gebraucht, sind aber wichtige Insektizide (und potentielle „Kampfstoffe“; Kap. 36.6.3 und Kap. 36.10.3Kap. 36.6.3Kap. 36.10.3). Einige Oxime wie Pralidoxim sind in der Lage, die Phosphorsäure-Serin-Bindung rascher als Wasser zu lösen und so das Enzym zuOxime reaktivieren ( in Abb. 3.13). Im Laufe der Zeit Pralidoximspaltet sich aber aus den Phosphorsäureresten phosphorylierter Cholinesterasen eine Alkylgruppe ab („Alterung“; in Abb. 3.13). Die entstehenden Dealkylphosphorsäureester sind so stabil, dass sich das Enzym selbst durch Oxime nicht reaktivieren lässt.
Man fasst manchmal die carbamylierenden Stoffe mit den nicht veresternden als „reversible“ Inhibitoren zusammen und stellt sie den „irreversiblen“ Alkylphosphaten gegenüber. Man meint damit die kurze bis mittellange Wirkung von Edrophonium, Physostigmin und Verwandten gegenüber der extrem langen Wirkung von Fluostigmin und Verwandten. Im molekularen Mechanismus wirken aber nur die nichtveresternden Stoffe reversibel. Carbamylierende wie phosphorylierende Inhibitoren reagieren mit dem Enzym in einer nicht reversiblen Reaktion, in der sie gespalten werden.

Pharmakodynamik

Cholinesterase-Hemmstoffe lassen Acetylcholin überall, wo es freigesetzt wird, länger überleben. Muscarin- wie Nicotinrezeptoren sind einer höheren Konzentration des Transmitters ausgesetzt. So kommt es unter anderem zu verstärkter Wirkung des Parasympathikus auf Herz, glatte Muskulatur und Drüsen; zu verstärkter (bei noch höheren Acetylcholinkonzentrationen aber durch Depolarisationsblock abgeschwächter) neuromuskulärer und ganglionärer Übertragung; und zu verstärkter cholinerger Informationsübertragung im Zentralnervensystem. Für die Therapie wichtig sind die indirekt parasympathomimetischen Wirkungen auf das Auge, den Gastrointestinaltrakt und die Harnwege, die den Wirkungen der Muscarinrezeptor-Agonisten in Tabelle 3.2 entsprechen, die Wirkung auf die neuromuskuläre Übertragung und die zentralnervöse Wirkung.

Pharmakokinetik

Die nichtquartären Stoffe Donepezil, Physostigmin und Rivastigmin werden gut aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert und durchdringen leicht die Blut-Hirn-Schranke. Dasselbe gilt für die Carbamat- und Phosphorsäureester-Insektizide, die ja von den Insekten aufgenommen werden sollen. Die quartären Verbindungen Edrophonium, Neostigmin und Pyridostigmin dagegen werden wenig aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert und dringen kaum ins Gehirn ein. Die Carbamate werden teils durch Hydrolyse eliminiert, zu der auch andere Esterasen als die Cholinesterasen beitragen, teils, besonders die quartären, durch renale Exkretion. Die Phosphorsäureester werden praktisch vollständig biotransformiert (Kap. 36.6.3).

Vergiftungen und ihre Behandlung

Wegen der Verwendung der Carbamate und Phosphorsäureester als Insektizide sind Vergiftungen häufig. Der Körper wird gewissermaßen mit Acetylcholin überschwemmt, und die Symptome einer Muscarin- und einer Nicotinvergiftung addieren sich. Am Ende versagt die Atmung; exzessive periphere Muscarinrezeptor-Aktivierung (starke Bronchialsekretion und Bronchokonstriktion) und Nicotinrezeptor-Aktivierung (Depolarisationsblock der neuromuskulären Übertragung) sowie exzessive Aktivierung zentraler Cholinozeptoren (zentrale Atemlähmung) tragen dazu bei. Atropin (für Carbamate und Alkylphosphate) und die Cholinesterase-reaktivierenden Oxime (für Alkylphosphate) sind die Antidote (Abb. 3.13; Einzelheiten Kap. 36.6.3).

Anwendung und Nebenwirkungen der Muscarinrezeptor-Agonisten und Cholinesterase-Hemmstoffe

Cholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:Pharmakodynamik Rivastigmin:Pharmakokinetik Pyridostigmin:Pharmakokinetik Physostigmin:Pharmakokinetik Neostigmin:Pharmakokinetik Edrophonium:Pharmakokinetik Donepezil:Pharmakokinetik Cholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:Pharmakokinetik Carbamate:Pharmakokinetik Phosphorsäureester:Pharmakokinetik Vergiftungen:Cholinesterase-Hemmstoffe Phosphorsäureester:Vergiftung Insektizide:Vergiftung Cholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:Vergiftung Carbamate:Vergiftung Oxime:Antidot Atropin:Antidot Darm:Atonie Harnblase/-wege:Atonie Offenwinkelglaukom:chronisches Adrenozeptor-Agonisten:<03B1>2-Adrenozeptor-Agonisten Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten Benzalkonium:Zusatz Winkelblockglaukom:akutes Amyloide:<03B2>-Amyloid

Beide Substanzgruppen dienen als Parasympathomimetika zur Beeinflussung parasympathisch innervierter Erfolgsorgane. Bei Vergiftungen mit Atropin-ähnlichen Substanzen, zur Verstärkung der neuromuskulären Übertragung in der Skelettmuskulatur und zur Förderung der cholinergen Übertragung im Gehirn sind dagegen nur die Cholinesterase-Inhibitoren brauchbar.

Magen – Darm – Harnwege

Muscarinrezeptor-Agonisten und Cholinesterase-Hemmstoffe sollen sich zur Behandlung von Darm- und Blasenatonien eignen, die vor allem nach Operationen und Entbindung vorkommen. Aus den erörterten pharmakokinetischen Gründen müssen orale Dosen viel höher sein als parenterale: 1–4 mg Carbachol per os gegenüber 0,125–0,25 mg s.c. oder i.m.; 15–30 mg Neostigmin per os gegenüber 0,5–1 mg s.c. oder i.m. Der therapeutische Erfolg ist zumindest bei Blasenatonie zweifelhaft.

Schweißdrüsen

Der wichtigste diagnostische Test bei Verdacht auf Mukoviszidose (= zystische Fibrose) ist die Stimulation der Schweißsekretion durch iontophoretische Applikation von Pilocarpin (Tab. 3.2) und die anschließende Messung von Na+ und Cl im Schweiß. Bei Mukoviszidose sind die Konzentrationen erhöht.

Auge: Glaukome

Glaukome sind Augenkrankheiten mit einer charakteristischen progredienten Sehnervenschädigung, in der Regel verursacht durch eine Erhöhung des Augeninnendrucks. Normalerweise beträgt der Druck 10–22 mmHg. Damit er in diesem Bereich bleibt, müssen die Produktion des Kammerwassers (im Epithel des Ziliarkörpers) und der Abfluss des Kammerwassers (zu 85% durch das Trabekelwerk des Winkels der vorderen Augenkammer in den Schlemm-Kanal = trabekulärer Abfluss, zu 15% in die Aderhaut = uveoskleraler Abfluss) aufeinander abgestimmt sein.

Glaukomformen

Man unterscheidet mehrere Glaukomformen. Die Differenzierung ist therapeutisch wichtig.
Beim chronischen Offenwinkelglaukom führen Veränderungen im Abflusssystem des Kammerwassers trotz eines normal weiten Kammerwinkels zu langsamer Drucksteigerung, zunächst ohne subjektive Beschwerden und fast immer in beiden Augen gleichzeitig; dies ist bei Weitem die häufigste Form.
Zum akuten Winkelblockglaukom, dem Glaukomanfall, kann es bei anatomischer Disposition, nämlich bei einem abnorm engen Kammerwinkel, kommen: Bei einer Pupillenerweiterung wird das Trabekelwerk plötzlich durch die Iriswurzel verlegt. Der Druck steigt akut, für den Patienten sehr schmerzhaft. Der Anfall trifft zunächst fast immer nur ein Auge, doch folgt bei der Hälfte der Patienten das zweite Auge innerhalb eines Jahres.
Selten sind angeborene Formen.
Sekundärglaukome entwickeln sich im Gefolge anderer Augenkrankheiten.
Stets droht dem Kranken Schädigung der retinalen Ganglienzellen und des Sehnervs bis zur vollständigen Erblindung.

Therapie

Die Bedeutung und die Art und Weise der medikamentösen Drucksenkung sind bei diesen Formen ganz verschieden:
  • Beim chronischen Offenwinkelglaukom ist die pharmakologische Drucksenkung die Methode der Wahl; sie wird nur dann durch Laserbehandlung oder operative Therapie ersetzt oder ergänzt, wenn der Augendruck erhöht bleibt oder das Gesichtsfeld weiter verfällt.

  • Beim akuten Glaukomanfall muss der Druck rasch, möglichst durch den erstbehandelnden Arzt, medikamentös gesenkt werden, dann aber schließt sich stets eine Iridektomie oder Iridotomie an, um weiteren Anfällen vorzubeugen.

  • Angeborene Formen kommen für die Pharmakotherapie meist nicht infrage.

  • Bei sekundären Glaukomen kann drucksenkende Pharmakotherapie Maßnahmen gegen das Grundleiden ergänzen.

Tabelle 3.5 fasst die medikamentöse Behandlung des chronischen Offenwinkelglaukoms zusammen. Alle Substanzen werden lokal in den Bindehautsack appliziert. Es gibt fünf Gruppen.
  • An erster Stelle steht heute die jüngste Gruppe, nämlich die Prostaglandine. Es handelt sich um Derivate des Prostaglandins F. Das erste, Latanoprost, wurde 1997 eingeführt. Die Substanzen aktivieren Prostaglandin-FP-Rezeptoren und fördern dadurch den uveoskleralen Kammerwasserabfluss. Sie wirken stark und müssen nur einmal täglich angewandt werden (die anderen Gruppen mehrmals täglich). Hyperämie der Bindehaut kann auftreten, und die Iris kann sich durch Erhöhung des Melaningehalts dunkler färben.

  • Die β-Adrenozeptor-Antagonisten wie das Timolol drosseln die Kammerwasserproduktion.

  • Die α2-Adrenozeptor-Agonisten Clonidin und Brimonidin wirken sowohl über eine Verminderung der Kammerwasserproduktion als auch über eine Förderung des uveoskleralen Abflusses.

  • Die lokal anwendbaren Carboanhydrase-Inhibitoren vermindern die Kammerwasserproduktion durch Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper. Dorzolamid ist wie das klassische Acetazolamid (Kap. 21.2.4) ein Sulfonamid, ist aber lipophiler und dringt deshalb bei lokaler Gabe gut ins Auge ein. Die Senkung des Augeninnendrucks gelingt so ohne deutliche systemische Wirkungen. Jucken der Augen und Tränenfluss kommen häufig vor.

  • Die Muscarinrezeptor-Agonisten, seit 1870 als augeninnendrucksenkend bekannt, stehen heute an letzter Stelle. Die Penetration des polaren Carbachols wird durch das in den Tropfen enthaltene Detergens Benzalkonium (das zugleich zur Konservierung dient; Kap. 34.24.2) gefördert. Die therapeutische Hauptwirkung richtet sich auf den M. ciliaris. Sie ist in Abbildung 3.3 erläutert: Die Kontraktion des Muskels stellt das Trabekelwerk und den Schlemm-Kanal weit und fördert den trabekulären Kammerwasserabfluss. Die Kontraktion des M. ciliaris stört aber auch, meist nur vorübergehend, die Fernsicht, und die Kontraktion des M. sphincter pupillae stört das Sehen bei Dämmerung. Den oberen vier Gruppen fehlen diese Nebenwirkungen.

Tabelle 3.6 fasst die medikamentöse Therapie des akuten Winkelblockglaukoms zusammen. Das lokale Mittel der Wahl ist Pilocarpin. Seine therapeutische Hauptwirkung richtet sich aber nicht wie beim chronischen Offenwinkelglaukom auf den M. ciliaris, sondern auf den M. sphincter pupillae: Die Pupille wird verengt, das Volumen an Irisgewebe im Kammerwinkel nimmt ab, und die Iriswurzel wird vom Trabekelwerk weggezogen. Bei Druckwerten im Auge über 50 mmHg versagt Pilocarpin oft, weil der Sphincter durch Ischämie gelähmt ist; Pilocarpin darf dann nicht weiter gegeben werden. Umso wichtiger ist die systemische Therapie. Mit dem Carboanhydrase-Hemmstoff Acetazolamid (Kap. 21.2.4) kann die Kammerwasserproduktion vermindert, mit hypertoner Mannitollösung (Kap. 21.2.5) dem Inneren des Auges Wasser entzogen werden.
Auch bei Applikation von Pharmaka als Augentropfen ist an systemische Nebenwirkungen zu denken (Kap. 1.4.2). Zwei Tropfen einer 3-prozentigen Lösung von Carbachol (Tab. 3.5) enthalten 3 mg der Substanz, eine übliche orale therapeutische Dosis!

Skelettmuskulatur: Myasthenia gravis

Die Myasthenia gravis ist eine seltene Autoimmunkrankheit, bei der der Körper Autoantikörper gegen den muskulären Typ des Nicotinrezeptors entwickelt. Die Antikörper können die Acetylcholin-Bindungsstelle des Rezeptors direkt blockieren; sie bewirken aber vor allem, dass die Rezeptoren rascher abgebaut werden und schließlich die rezeptortragenden Falten der subsynaptischen Membran ganz verschwinden. Die Muskeln ermüden abnorm. Häufig sind nur die äußeren Augenmuskeln betroffen, im schwerwiegendsten Fall aber auch Atem- und Schluckmuskulatur.
Es gibt fünf therapeutische Möglichkeiten von nachgewiesenem Wert: Gabe von Cholinesterase-Hemmstoffen, von Glucocorticoiden oder von Immunsuppressiva, Plasmaaustauschbehandlung und Thymektomie.
Die frappierende Wirkung der Cholinesterase-Hemmstoffe ist seit den 30er-Jahren des 20. Jahrhunderts bekannt. Vermutlich werden die noch vorhandenen Rezeptoren nach Hemmung der Acetylcholinesterase durch das Mehr an Acetylcholin vollständiger aktiviert. Meist werden Neostigmin und Pyridostigmin verwendet. Sie werden oral appliziert. Die Dosis muss, beginnend mit etwa 15 mg Neostigmin oder 20–60 mg Pyridostigmin mehrmals täglich, individuell angepasst werden. Nicht nur zu geringe, sondern auch zu hohe Dosierung ist zu vermeiden: Sie führt zur cholinergen Krise, mit einerseits parasympathomimetischen Wirkungen, andererseits aber einem Depolarisationsblock, der der Myasthenie selbst zum Verwechseln ähnelt. Die Wirkung von Neostigmin hält etwa 2, die Wirkung von Pyridostigmin 3 bis 6 Stunden an.
Eine günstige Wirkung der Glucocorticoide sieht man meist nach etwa 2 bis 3 Wochen, eine günstige Wirkung des als Immunsuppressivum am häufigsten verwendeten Azathioprins nach 6 bis 12 Wochen.
Plasmaaustausch (Plasmapherese) bessert den Zustand eindrucksvoll, aber nur kurz und ist daher lediglich bei myasthenischen Krisen angezeigt.
Die Thymektomie wird heute häufiger als früher durchgeführt. In einigen Fällen verschwindet dann die Myasthenie ganz.

Zentralnervensystem: Pharmakotherapie bei Alzheimer-Demenz

Alois Alzheimer (1864–1915) protokollierte sein erstes Gespräch mit der Patientin Auguste D. in Frankfurt am Main am 26. November 1901 (Abb. 3.14). Es führte zur Entdeckung der nach ihm benannten Krankheit. Sie ist mit etwa 60% die häufigste Form der Demenz bei alten Menschen. Mit geringen Gedächtnisstörungen beginnend, führt sie über Jahre zum Verlust großer Teile des Gedächtnisses, zur Reduktion der Sprache auf wenige Wörter, zu räumlicher und zeitlicher Desorientiertheit, Unfähigkeit, zu stehen und zu gehen, sowie häufig Harn- und Stuhlinkontinenz. Meist wird die Krankheit nach dem 65. Lebensjahr manifest, zuweilen auch schon früher, um das 50. Lebensjahr. Das Gehirn ist gekennzeichnet durch Neurofibrillen aus hyperphosphorylisiertem Tau-Protein und durch senile Plaques, extrazelluläre Aggregate von β-Amyloid, einem hydrophoben Peptid aus meist 42 Aminosäuren. Es entsteht aus einem viel größeren Protein, dem Amyloid-Präkursor-Protein (APP). Das β-Amyloid soll dann zur Degeneration von Neuronen führen. „Oxidativer Stress“, eine lokale Entzündung und eine überschießende Aktivierung von NMDA-Rezeptoren (Exzitotoxizität; Kap. 2.3.6) sollen zur Degeneration beitragen. Zahlreiche Neuronensysteme sind betroffen. Besonders degenerieren die cholinergen Neurone, die vom Nucleus basalis Meynert zur Großhirnrinde ziehen.
Gemäß der Pathogenese versucht man therapeutisch nichtsteroidale Antiphlogistika und Antioxidantien wie Vitamin E. Besser belegt sind die Wirkungen von Cholinesterase-Inhibitoren und Memantin. Zur Erprobung von Cholinesterase-Inhibitoren führte die Erkenntnis, dass cholinerge Neurone zerstört werden. Seit 1997 werden vor allem Donepezil und Rivastigmin benutzt. Donepezil ist ein nicht veresternder, Rivastigmin ein carbamylierender Inhibitor (Abb. 3.12). In der Tat lässt sich mit diesen Stoffen bei manchen Patienten die kognitive Leistung leicht verbessern und die Progredienz etwas bremsen. Die Nebenwirkungen sind parasympathomimetischer Natur, also z.B. Erbrechen und Diarrhö.
Zum Einsatz des NMDA-Rezeptor-Antagonisten Memantin führte die Vermutung einer Beteiligung von Exzitotoxizität. Auch für Memantin ist seit 2003 eine Verzögerung der Progredienz nachgewiesen. Nebenwirkungen sind selten (Tab. 13.1). Die Prognose der Kranken bleibt aber schlecht. Hilfe für sie und ihre Angehörigen kann außer vom Arzt von den regionalen Alzheimer-Gesellschaften kommen.

Cholinesterase-Hemmstoffe als Antidote

Physostigmin eignet sich zur Behandlung von Vergiftungen mit Atropin und atropinähnlichen Substanzen. Quartäre Verbindungen sind nicht geeignet, weil sie nicht wie Atropin in das Zentralnervensystem eindringen. Man injiziert 2 mg i.v. und wiederholt die Injektion, wenn die Vergiftungssymptome zurückkehren. Neostigmin oder Pyridostigmin wird zur Decurarisierung nach nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien verwendet. Gleichzeitig wird zur Dämpfung parasympathomimetischer Nebenwirkungen Atropin gegeben. Die Dosis von Neostigmin beträgt 1–5 mg, von Pyridostigmin 10–20 mg, von Atropin 1–1,5 mg, alles i.v.

ZUR VERTIEFUNG

Andere Demenzformen und andere Arzneitherapie-Versuche

Demenz:FormenZweithäufigste Ursache einer AltersdemenzAltersdemenz sind mit 16% Störungen der Gehirn:DurchblutungstörungenGehirndurchblutung. Nicht selten kommen Alzheimer-Demenz und vaskuläre Demenz auch zusammen vor. Für die vaskuläre Demenz kennt man keine spezifische Therapie. Wichtig ist die Behandlung von Risikofaktoren wie Hypertonie und Diabetes mellitus. Außerdem kann cerebralen Ischämien mit Thrombozytenaggregationshemmern und – bei Vorhofflimmern – mit Antikoagulantien vorgebeugt werden.
Die Wahrscheinlichkeit eines Verlusts geistiger Fähigkeiten im Alter hat zu einer Vielzahl weiterer Medikamente geführt mit Sammelnamen wie GeriatrikaGeriatrika oder NootropikaNootropika (gerichtet auf die Denkkraft, νooσ). Doch halten weder das Mutterkornalkaloid-Derivat Dihydroergotoxin (s. S. 181) noch der Calciumkanalblocker Nimodipin (Kap. 18.2.1) noch Procain (Kap. 8.2) oder Extrakte aus Ginkgo biloba kritischer Empirie (Kap. 1.8) stand. Da unser Gehirn umso mehr leistet, je mehr es angeregt wird, ließe sich auch sagen, dass die Beschäftigung mit Goethes berühmtem Gedicht das Gehirn besser schützt als ein Ginkgo-biloba-Präparat.
Cholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:Nebenwirkungen Cholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:Anwendung Carbachol:Darmatonie Auge:Glaukom Carbachol:Blasenatonie

Nebenwirkungen

Unerwünschte Wirkungen lassen sich aus den Angriffspunkten (z.B. Tab. 3.2) ableiten und wurden wiederholt erwähnt. Zusammengefasst: Aktivierung der Muscarinrezeptoren an Herz und Blutgefäßen kann zu Bradykardie und Blutdruckabfall führen, besonders wenn man Muscarinrezeptor-Agonisten i.v. gibt, was zu vermeiden ist; Aktivierung der Rezeptoren in den Bronchien zu einem Asthmaanfall; in Magen-Darm-Kanal und Harnwegen zu Bauchschmerzen, Diarrhö, Verstärkung eines Ulcus-pepticum-Leidens und Harndrang; im Auge zu Beeinträchtigung der Ferneinstellung und des Dämmerungssehens; in Speichel- und Schweißdrüsen zu Speichelfluss und starkem Schwitzen; Aktivierung von Nicotinrezeptoren (Cholinesterase-Hemmstoffe) zu faszikulären Muskelzuckungen und vor allem dem bei der Myasthenie-Behandlung zum erwähnten Depolarisationsblock.

Botulinusneurotoxine

ZNS (Zentralnervensystem):Alzheimer-DemenzWinkelblockglaukom:akutesTimolol:GlaukomtherapieSkelettmuskulatur:Myasthenia gravisRivastigmin:Alzheimer-DemenzProstaglandine:GlaukomtherapiePilocarpin:GlaukomtherapieParasympathomimetikaOffenwinkelglaukom:chronischesNeostigmin:DecurarisierungNeostigmin:DarmatonieNeostigmin:BlasenatonieMyasthenia gravisMuskarinrezeptor-Agonisten:NebenwirkungenMuskarinrezeptor-Agonisten:GlaukomtherapieMuskarinrezeptor-Agonisten:AnwendungMukoviszidose:Pilocarpin-TestMemantin:Alzheimer-DemenzMannitol:GlaukomtherapieLatanoprost:GlaukomtherapieGlucocorticoide:Myasthenia gravisGlaukomGlaukom:TherapieGlaukom:FormenGlaukom:AnfallExzitotoxizität:Alzheimer-DemenzDorzolamid:GlaukomtherapieDonepezil:Alzheimer-DemenzDecurarisierungDecurarisierungClonidin:GlaukomtherapieCholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:Myasthenia gravisCholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:AntidoteCholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:Alzheimer-DemenzCarboanhydrase-Hemmstoffe:GlaukomtherapieCarbachol:GlaukomtherapieCarbachol:AugentropfenBrimonidin:GlaukomtherapieAzathioprin:Myasthenia gravisAugentropfen:GlaukomtherapieAmyloid-Präkursor-Protein (APP):Alzheimer-DemenzAlzheimer-Demenz:PharmakotherapieAcetazolamid:GlaukomtherapieAcetazolamid:GlaukomtherapieAtropin:VergiftungDie Botulinusneurotoxine A bis G werden von Clostridium botulinum und anderen Clostridien gebildet. Sie sind die Cholinesterase-Hemmstoffe/-Inhibitoren:Nebenwirkungenstärksten bekannten Gifte, tödliche Dosis zwischen 0,1 und 1 ng/kg Körpergewicht. BotulinusneurotoxineIhr Neurotoxine:BotulinusneurotoxineWirkmechanismus wurde bei den „Grundlagen der Pharmakologie des Nervensystems“ besprochen: Die Clostridium botulinum:Neurotoxineleichte Kette der Toxine spaltet Exozytoseproteine und verhindert so die exozytotische Freisetzung von Acetylcholin (Kap. 2.2.2 und Kap. 36.14.2Kap. 2.2.2Kap. 36.14.2). Am häufigsten entsteht der Botulismus durch Aufnahme des Toxins aus dem Darm (Lebensmittelvergiftung). Atemlähmung führt auch heute noch häufig zum Tode.
Harnblase/-wege:überaktive

So frappiert es, dass seit dem Beginn der 1980er-Jahre Botulinusneurotoxin A (Botox®) therapeutisch eingesetzt wird. Es wird lokal injiziert, wo Unterdrückung der Freisetzung von Acetylcholin Erfolg verspricht. Dazu gehören Dystonien, also Syndrome unwillkürlicher Aktivität der quer gestreiften Muskulatur, wie der Blepharospasmus (Lidkrampf), der Spasmus hemifacialis und der Torticollis spasticus. Beim Blepharospasmus ist vor allem der M. orbicularis oculi betroffen, der so dünn ist, dass man ihn bei der Injektion kaum trifft; doch ist auch Injektion ins Nachbargewebe erfolgreich. Die Wirkung setzt innerhalb von 3 Tagen ein und hält etwa 3 Monate an. Dann kann die Injektion wiederholt werden.

Die häufigste Nebenwirkung ist Schwäche der Muskulatur in der Umgebung der Injektionsstelle, z.B. Ptosis nach Injektion ins Oberlid. Allergische Überempfindlichkeit gegen das Toxin oder Nachlassen seiner Wirkung durch Bildung von Antikörpern werden kaum beobachtet. Obschon nur symptomatisch wirkend, ist die Gabe von Botulinusneurotoxin heute die Therapie der Wahl bei manchen Dystonien.

Bei „überaktiver Blase“ (Kap. 3.3.6) vermindert die Injektion von Botulinusneurotoxin A in den Detrusormuskel den Harndrang. Auch hier hält die Wirkung etwa 3 Monate an. Bei Hyperhidrosis axillaris wird überschießende Schweißsekretion vermindert.

Gesichtsfalten entstehen zum Teil durch Kontraktionen der mimischen Muskulatur. Botulinusneurotoxin vermag manche zu glätten. 2006 wurde die Deutsche Gesellschaft für ästhetische Botulinumtoxin-Therapie e.V. gegründet. Shakespeare bestätigend:Torticollis spasticus:BotulinusneurotoxineSpasmus hemifacialis:BotulinusneurotoxineDystonie:BotulinusneurotoxineBotulinusneurotoxine:NebenwirkungenBotox® s. BotulinusneurotoxineBlepharospasmus:BotulinusneurotoxineHyperhidrosis axillaris:Botilusneurotoxin

But man, proud man … like an angry ape

Plays such fantastic tricks before high heaven,

As makes the angels weep.

Doch der Mensch, der stolze Mensch … wie ein zorniger Affe

Solch tolle Possen vor dem Himmel treibt,

Als Engel weinen machen.

Weiterführende Literatur

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, 2004

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Empfehlungen zur Therapie der Demenz 3. Auflage 2004 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Köln

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, 2010

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Empfehlungen zur Therapie der Tabakabhängigkeit („Raucherentwöhnung") 2. Auflage 2010 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Berlin

Barendrecht et al., 2007

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