© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-42523-3.00022-1

10.1016/B978-3-437-42523-3.00022-1

978-3-437-42523-3

Modell der Thrombozytenaggregation.

Nach einer Endothelverletzung adhärieren ThrombozytenaggregationThrombozyten zunächst aktivierungsunabhängig durch Bindung des Glykoproteins Ib (GPIb) an Kollagen-gebundenen Von-Willebrand-Faktor (vWF)Von-Willebrand-Faktor (vWF):ThrombozytenaggregationThrombozytenaggregation:Von-Willebrand-Faktor (vWF) sowie durch Bindung des Glykoproteins VI (GPVI) an Kollagen. Für eine stabile Adhäsion ist eine Stimulation der Thrombozyten erforderlich, die zu einer Aktivierung des Integrins Glykoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa)Thrombozytenaggregation:Glykoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa)Glykoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa):Thrombozytenaggregation führt, das dann ebenfalls an vWF binden kann. Die weitere Adhäsion von Thrombozyten an bereits adhärente Thrombozyten (= Aggregation) wird ebenfalls zunächst durch Bindung des Glykoproteins Ib (GPIb) an vWF vermittelt, der auf der Oberfläche der aktivierten adhärenten Thrombozyten bindet. Auch hier ist für eine stabile Adhäsion eine Aktivierung von GPIIb/IIIa erforderlich, das über eine Bindung entweder an vWF oder an das „Brückenmolekül“ FibrinogenFibrinogen binden kann und somit eine stabile Adhäsion bewirkt. Die relative Bedeutung von Fibrinogen bzw. vWF ist unter anderem von den vorherrschenden Scherstressbedingungen abhängig. An der Thrombozytenaktivierung:MediatorenThrombozytenaktivierung sind verschiedene Mediatoren beteiligt. Neben den in der Abbildung dargestellten Mediatoren können auch Adrenalin, Serotonin oder erhöhter Scherstress eine Thrombozytenaktivierung bewirken. Bereits bei der Adhäsion an Kollagen findet eine GPVI-vermittelte Thrombozytenaktivierung statt, die über Kinasen der Src-Familie vermittelt wird. Da bei der Thrombusbildung gleichzeitig auch das Gerinnungssystem aktiviert wird, ist Thrombin ein weiterer physiologischer Thrombozytenaktivator, der durch proteolytische Spaltung sogenannte Protease-aktivierte Rezeptoren (PAR)Thrombozytenaggregation:Protease-aktivierte Rezeptoren (PAR)Protease-aktivierte Rezeptoren (PAR):Thrombozytenaggregation aktiviert. Häufig ist die initiale Thrombozytenaktivierung nicht ausreichend, um GPIIb/IIIa zu aktivieren. Daher verfügen Thrombozyten über zwei effiziente Verstärkungsmechanismen. Zum einen wird bei Aktivierung Adenosindiphosphat (ADP)Thrombozytenaggregation:Adenosindiphosphat (ADP)Adenosindiphosphat (ADP):Thrombozytenaggregation freigesetzt, das in den elektronendichten Granula gespeichert ist und purinerge Rezeptoren (P2Y1 und P2Y12) aktiviert. Zum anderen wird Cyclooxygenase(COX)-abhängig Thromboxan Thrombozytenaggregation:Thromboxan A2Thromboxan A2:ThrombozytenaggregationA2 gebildet, das Thromboxan(TP)-Rezeptoren aktiviert. Die Thrombozytenfunktion kann durch endotheliale Mediatoren, wie das durch die NO-Synthase (NOS)Thrombozytenaggregation:NO-Synthase (NOS)NO-Synthase (NOS):Thrombozytenaggregation gebildete Stickstoffmonoxid (NO)Thrombozytenaggregation:Stickstoffmonoxid (NO)Stickstoffmonoxid (NO):Thrombozytenaggregation sowie das COX-abhängig gebildete Prostacyclin (Prostaglandin I2, PGI2),Thrombozytenaggregation:Prostaglandin I2 (PGI2)Prostaglandin I2 (PGI2):Thrombozytenaggregation inhibiert werden. Aktivierte Thrombozyten setzen verschiedene Faktoren frei (z.B. platelet-derived growth factor, PDGF)Thrombozytenaggregation:platelet-derived growth factor (PDGF)platelet-derived growth factor (PDGF):Thrombozytenaggregation, die in der Gefäßwand Wundheilungsfunktionen ausüben, aber auch eine überschießende Migration, Proliferation und Matrixbildung glatter Gefäßmuskelzellen stimulieren, was zu einer (Re)-Stenose führen kann.

Abkürzungen: ADP: Adenosindiphosphat; COX: Cyclooxygenase; GP: Glykoprotein; cAMP: zyklisches Adenosinmonophosphat; cGMP: zyklisches Guanosinmonophosphat; DAG: Diacylglycerol; IP3: Inositol-1,4,5-Trisphosphat; NOS: NO-Synthase; PAR: Protease-aktivierte Rezeptoren; PDGF: platelet-derived growth factor; PG: Prostaglandin; TP-Rezeptoren: Thromboxan-A2-Rezeptoren; vWF: Von-Willebrand-Hämostase:primäreFaktor.

Modell der Blutgerinnung.

In der GerinnungsfaktorenBlutgerinnungsfaktorenBlutgerinnung:StartphaseStartphase kommt es durch eine Endothelverletzung:BlutgerinnungBlutgerinnung:EndothelverletzungEndothelverletzung zu einer Interaktion von im Blut zirkulierendem aktivem Faktor VIIFVII (FVIIa) mit GewebethromboplastinGewebethromboplastin (tissue factor, TF), das vornehmlich auf der Oberfläche von Zellen der Adventitia lokalisiert ist. Der FVIIa/TF-Komplex aktiviert weiteren FVII sowie die Faktoren Faktor XFaktor XaFaktor VFaktor IXFaktor IXX und IX. FXa aktiviert den FV, mit dem er einen geschützten Komplex bildet und zur Bildung kleiner Mengen Thrombin Faktor IIa(FIIa) führt. Diese frühe Aktivierung der Blutgerinnung wird rasch durch tissue factor pathway inhibitor (TFPI, im Komplex mit FXa) beendet. Die in diesem Stadium gebildete Thrombinmenge ist für die Bildung eines Thrombus nicht ausreichend. Allerdings ist dieses Thrombin in der Lage, in der Blutgerinnung:VorbereitungsphaseVorbereitungsphase die molekularen und zellulären Voraussetzungen zur Bildung großer Mengen Thrombin zu schaffen. Dabei spielt die Aktivierung von Thrombozyten durch ThrombinThrombin (über Protease-aktivierte Rezeptoren, PAR),Protease-aktivierte Rezeptoren (PAR) die Aktivierung der Gerinnungs(ko)faktoren V und VIII sowie die Aktivierung von FXI eine wichtige Rolle. Der in der Initiierungsphase gebildete Faktor IXaFIXa kann zur Thrombozytenoberfläche diffundieren. Diese Faktoren bilden an der Oberfläche von aktivierten Thrombozyten einen Ca2+-abhängigen Multi-Enzym-Kofaktor-Substrat-Komplex und stellen so die eigentliche „Thrombin-Bildungsmaschinerie“ dar. In der anschließenden Blutgerinnung:PropagationsphasePropagationsphase findet eine sequentielle Aktivierung von FIX und FX statt. FXa bildet einen geschützten Komplex mit FVa, was in einer effizienten Bildung von Thrombin und schließlich zur Entstehung eines Thrombus führt. Die zentrale Rolle von Thrombin (FIIa) in der Thrombin:BlutgerinnungBlutgerinnung:ThrombinBlutgerinnung zeigt sich u.a. an den Verstärkungsmechanismen in der Blutgerinnung:AmplifikationsphaseAmplifikationsphase, an der Fibrinpolymerisation und an der Quervernetzung der Fibrinstränge durch Aktivierung von FXIII.Faktor XIII Darüber hinaus kann Thrombin, nach Bindung an das endotheliale Thrombomodulin (TM) und nachfolgender Aktivierung von Protein Protein CC (PC), auch wichtige antikoagulatorische Wirkungen (Hemmung von FVa und FVIIa) ausüben. Abkürzungen: aPC: aktiviertes Protein Protein C:aktiviertesC; AT: Antithrombin; TF: tissue factor; TFPI: tissue factor pathway inhibitor; TM: ThrombomodulinThrombomodulin; PAR: Protease-aktivierte Rezeptoren; PC: Protein Protein SProtein CC; PS: Protein S.

Modell der Fibrinolyse.

Parallel zur Fibrinbildung wird Fibrinolysedurch die Freisetzung von Gewebe-Plasminogenaktivator (t-PA: tissue plasminogen activator) aus Endothelzellen die Fibrinolyse initiiert. Verschiedenene vasoaktive Substanzen (einschließlich Thrombin) können zu einer Freisetzung von t-PA führen. Eine systemische Fibrinolyse im Blut (flüssige Phase),Fibrinolyse:flüssige Phase die zu einer Degradation von Fibrinogen führen und eine Blutungsneigung bewirken würde, wird durch die erheblich effektivere Thrombus:PlasminogenaktivierungPlasminogenaktivierung:ThrombusPlasminogenaktivierung im Thrombus erreicht, die durch Bindung von Plasminogen und t-PA an Fibrin (Fibrin-Fibrinolyse:Fibrin-PhasePhase) zustande kommt. Zirkulierendes Plasmin:NeutralisationPlasmin wird durch α2-Antiplasmin neutralisiert. Das im Thrombus gebildete Plasmin übt, neben dem proteolytischen Abbau von Fibrin zu seinen Spaltprodukten, verschiedene weitere Funktionen aus, welche die Fibrinolyse verstärken. So liefert die sog. partielle Plasminolyse:partiellePlasminolyse von Fibrin an mehreren Spaltstellen definierte Fragmente mit C-terminalen Lysinresten, die zu einer Verstärkung der Bindung von PlasminogenPlasminogen und t-PA an den Thrombus führen. Darüber hinaus wird dabei aus dem nativen Plasminogen ein kürzeres Lys-Plasminogen generiert, das mit einer höheren Affinität an Thrombin bindet. Schließlich induziert Plasmin die Bildung der aktiveren Zweikettenform des t-PA.

Den fibrinspezifischen Verstärkungsmechanismen der Fibrinolyse stehen verschiedene inhibitorische Fibrinolyse:inhibitorische MechanismenMechanismen gegenüber, die eine überschießende Reaktion limitieren und eine systemische Fibrinolyse verhindern sollen. Hierzu gehören eine Thrombomodulin(TM)-vermittelte Aktivierung des Thrombin-aktivierbaren Fibrinolyseinhibitors (TAFI)Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyseinhibitor (TAFI):AktivierungTAFI (Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyseinhibitor):Aktivierung durch Thrombin sowie die lokale Freisetzung von Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) aus aktivierten Thrombozyten innerhalb des Thrombus. TAFI eliminiert die C-terminalen Lysinreste am Fibrin und schwächt so die Bindungsfähigkeit von Plasminogen und t-PA an den Thrombus. Freigesetztes PAI-1 bindet an Fibrin und VitronektinVitronektin im Thrombus und mindert ebenfalls die t-PA-Wirkung.

Abkürzungen: DDAVP: VasopressinVasopressin; PAF: platelet-activating factor; PAI-1: Plasminogenaktivator-Inhibitor-1; TAFI: Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyseinhibitor; TM: Thrombomodulin; t-PA: tissue plasminogen activator.

Strukturformeln von Ticlopidin\"\iTiclopidin, Clopidogrel\"\iClopidogrel und Prasugrel\"\iPrasugrel.Thienopyridine\"\i

Strukturformel von Ticagrelor\"\iTicagrelor.

Strukturformeln von Eptifibatid\"\iEptifibatid und Tirofiban\"\iTirofiban.

Heparin(e):MolekulargewichtMolekulargewichtscharakterisierung und Heparin(e):WirkmechanismusWirkmechanismus von Heparinen.

  • A)

    Schematische Darstellung der Molekulargewichtsverteilung und der daraus resultierenden FXa-Selektivität von unfraktioniertem Heparin (UFH) im Vergleich zu niedermolekularen Heparinen (NMH).

  • B)

    Schwache Hemmung von Thrombin (FIIa) durch Antithrombin (AT) in Abwesenheit von Aktivatoren.

  • C)

    Strukturelle Voraussetzungen für die Hemmung von FIIa durch Heparine: 1. Aktivierung von AT durch die pentasaccharidabhängige Bindung an AT; 2. Bindung an die „Exosite 2“ (Exo 2) (nur bei Heparinmolekülen mit > 18 Zuckereinheiten möglich).

  • D)

    Strukturelle Voraussetzung für die Hemmung von FXa durch Heparine: Aktivierung von AT durch die pentasaccharidabhängige Bindung an AT ausreichend (auch bei Heparinmolekülen mit < 18 Zuckereinheiten möglich).

Pentasaccharidsequenz der Heparin(e):Pentasaccharidsequenz\"\iHeparine.

Strukturformeln von Dabigatran\"\iDabigatran und Argatroban\"\iArgatroban

Strukturformeln von Rivaroxaban\"\iRivaroxaban und Apixaban\"\iApixaban

Strukturformeln von Warfarin\"\iVitamin K1\"\iPhytomenadion\"\iPhenprocoumon\"\iDicoumarol\"\iCumarine\"\iBishydroxycumarin\"\iAcenocoumarol\"\iCumarinen.Sintrom® s. Acenocoumarol\"\iFalithrom® s. Phenprocoumon\"\i

Molekularer Wirkmechanismus der Cumarine:Wirkmechanismen, molekulare\"\iCumarine.

Heparine und HeparinoideTinzaparin:Dosierung zur ProphylaxeReviparin:Dosierung zur ProphylaxeOrgaran® s. DanaparoidNadroparin:Dosierung zur ProphylaxeMono-Embolex® s. Certoparininnohep® s. TinzaparinHeparinoide:MolekulargewichtHeparinoide:Dosierung zur ProphylaxeHeparinoide:BioverfügbarkeitichtHeparin(e):MolekulargewichtHeparin(e):Dosierung zur ProphylaxeHeparin(e):BioverfügbarkeitichtFraxiparin® s. NadroparinFragmin® s. DalteparinFondaparinux:Dosierung zur ProphylaxeEnoxaparin:Dosierung zur ProphylaxeDanaparoid:Dosierung zur ProphylaxeDalteparin:Dosierung zur ProphylaxeClivarin® s. ReviparinClexane® s. EnoxaparinCertoparin:Dosierung zur ProphylaxeCalciparin®):s. Heparin(e), unfraktioniertes (UFH)Arixtra® s. FondaparinuxHeparin(e):unfraktioniertes (UFH)

Tab. 22.1
Molekulargewicht (Mittelwert) (kD) FXa/FIIa-Selektivität Bioverfügbarkeit nach s.c. Gabe (%) tmax (h) t1/21 (h) Dosierung zur Prophylaxe
UFH (z.B. Calciparin®) 3–30 (12) 1 15–30 0,5 1,5–32 2–3 × 5.000 IE
oder
2 × 7.500 IE
Certoparin (Mono-Embolex®) 4,2–6,2 (5,3) 2,2 95 2–4 4,3 1 × 3.000 IE3
Dalteparin (Fragmin®) 5,6–6,4 (6,0) 2,5 90 3–4 3,8 1 × 2.500 IE4
1 × 5.000 IE5
Enoxaparin (Clexane®) 3,8–5 (4,5) 3,3–5,3 92 3–5 4,4 1 × 20 mg4
1 × 40 mg5
Nadroparin (Fraxiparin®) 3,6–5,0 (4,5) 2,5–4,0 98 3 3,5 1 × 2.850 IE6
Reviparin (Clivarin®) 3,1–5,2 (4,1) 3,6–6,1 95 3 3 1 × 1.750 IE3
Tinzaparin (Innohep®) 5.500–7.500 (6,5) 1,5–2,5 90 4 1,3 1 × 3.500 IE3
Fondaparinux (Arixtra®) 1.728 selektiv für FXa 100 2 17 1 × 2,5 mg
Danaparoid (Orgaran®) (5,5) > 28 100 4–5 25 2 × 750 IE7

Angaben schwanken je nach Literaturquelle. Die meisten pharmakokinetischen Parameter bei den NMH beziehen sich auf die Anti-FXa-Aktivität. NMH sind aufgrund der unterschiedlichen chemischen Struktur untereinander (auch hinsichtlich der IE) nicht vergleichbar.

1

nach s.c. Applikation

2

dosisabhängig

3

keine risikoadaptierte Prophylaxe vorgesehen

4

mittleres Thromboserisiko

5

hohes Thromboserisiko

6

niedriges, mittleres und hohes Thromboserisiko, bei höchstem Thromboserisiko in den ersten 3 postoperativen Tagen gewichtsadaptiert 1.900–3.800 IE/Tag, ab dem 4. postoperativen Tag gewichtsadaptiert 2.850–5.700 IE/Tag

7

bei HIT-Patienten sind deutlich höhere Dosierungen erforderlich

Klinisch signifikante Interaktionen mit Warfarin. Dargestellt ist eine Auswahl von klinisch signifikanten Interaktionen, für die der Kausalzusammenhang eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit hat („level of causation I = highly probable“) und die bis März 2004 publiziert wurden. Darüber hinaus wurden zahlreiche weitere Interaktionen beschrieben (siehe Holbrook et al., Arch Intern Med 2005; 165, 1095–1106).Warfarin:InteraktionenVoriconazol:Cumarinwirkung, VerstärkungVitamin-K-haltige Nahrungsmittel:Cumarinwirkung, VerminderungSertralin:Cumarinwirkung, VerstärkungRifampicin:Cumarinwirkung, VerminderungRibavirin:Cumarinwirkung, VerminderungQuilinggao (Fritillaris sp.):Cumarinwirkung, VerstärkungPropranolol:Cumarinwirkung, VerstärkungPropafenon:Cumarinwirkung, VerstärkungPoncirus trifolata:Cumarinwirkung, VerstärkungPiroxicam:Cumarinwirkung, VerstärkungPaeoniae rubra:Cumarinwirkung, VerstärkungOmeprazol:Cumarinwirkung, VerstärkungMiconazol:Cumarinwirkung, VerstärkungMetronidazol:Cumarinwirkung, VerstärkungMesalazin:Cumarinwirkung, VerminderungMercaptopurin:Cumarinwirkung, VerminderungLonicera japonica:Cumarinwirkung, VerstärkungIsoniazid:Cumarinwirkung, VerstärkungGriseofulvin:Cumarinwirkung, VerminderungFluconazol:Cumarinwirkung, VerstärkungFenofibrat:Cumarinwirkung, VerstärkungErythromycin:Cumarinwirkung, VerstärkungEntacapon:Cumarinwirkung, VerstärkungDiltiazem:Cumarinwirkung, VerstärkungCumarine:InteraktionenCo-trimoxazol:Cumarinwirkung VerstärkungColestyramin:Cumarinwirkung, VerminderungClofibrat:Cumarinwirkung, VerstärkungCitalopram:Cumarinwirkung, VerstärkungCiprofloxacin:Cumarinwirkung, VerstärkungCimetidin:Cumarinwirkung, VerstärkungCarbamazepin:Cumarinwirkung, VerminderungBoldo (Peumus boldus):Cumarinwirkung, VerstärkungBockshornklee (Trigonella foenum-graecum):Cumarinwirkung, VerstärkungBarbiturate:Cumarinwirkung, VerminderungAvocado:Cumarinwirkung, Verminderunganabole Steroide:Cumarinwirkung, VerstärkungAmiodaron:Cumarinwirkung, VerstärkungAlkohol:Cumarinwirkung, Verstärkung

Tab. 22.2
Verstärkung der Cumarinwirkung Verminderung der Cumarinwirkung
Antiinfektiva
Ciprofloxacin Griseofulvin
Co-trimoxazol Ribavirin
Erythromycin Rifampicin
Fluconazol
Isoniazid
Metronidazol
Miconazol
Voriconazol
Herz-Kreislauf-Stoffwechsel-Therapeutika
Amiodaron Colestyramin
Clofibrat
Diltiazem
Fenofibrat
Propafenon
Propranolol
Nichtsteroidale Antiphlogistika, Analgetika
Piroxicam
ZNS-Therapeutika/Alkohol
Alkohol1 Barbiturate
Citalopram Carbamazepin
Entacapon
Sertralin
Magen-Darm-Therapeutika
Cimetidin Mesalazin
Omeprazol
Sonstige Pharmaka
anabole Steroide Mercaptopurin
Lebensmittel, Kräuter
Boldo (Peumus boldus) Vitamin-K-haltige Nahrungsmittel
Bockshornklee (Trigonella foenum-graecum) Avocado2
Quilinggao (Fritillaris sp., Paeoniae rubra, Lonicera japonica, Poncirus trifolata)
Fischöl
Mango

1

bei bestehender Lebererkrankung

2

bei hohen Mengen

Zeitintervalle zur Reduktion des Risikos von spinalen epiduralen Hämatomen bei rückenmarksnaher Regionalanästhesie1

Tab. 22.3
Letzte Medikamentengabe vor Punktion/Katheterentfernung2 Nächste Medikamentengabe nach Punktion/Katheterentfernung2
UFH (prophylakt. Dosis) 4 h 1 h
UFH (therapeut. Dosis) 4–6 h 1 h
NMH (prophylakt. Dosis 12 h 2–4 h
NMH (therapeut. Dosis) 24 h 2–4 h
Danaparoid möglichst keine rückenmarknahe Anästhesie oder als einmalige Injektion („single-shot“-Verfahren)
Fondaparinux 36–42 h 6–12 h
Hirudine 8–10 h 2–4 h
Argatroban3 4 h 2 h
Vit.-K-Antagonisten INR < 1,4 nach Katheterentfernung

1

Es sind nur Substanzen aufgeführt, für die offizielle Empfehlungen existieren.

2

bei normaler Nierenfunktion

3

bei Leberinsuffizienz länger

Pharmakologie der Hämostase

A.-A. Weber

  • 22.1

    Physiologie und Pathophysiologie507

    • 22.1.1

      Primäre Hämostase – Thrombozyten507

    • 22.1.2

      Sekundäre Hämostase – Gerinnung507

    • 22.1.3

      Fibrinolyse509

  • 22.2

    Pharmakologie509

    • 22.2.1

      Thrombozytenfunktionshemmer509

    • 22.2.2

      Antikoagulantien514

    • 22.2.3

      Fibrinolytika524

    • 22.2.4

      Hämostyptika526

  • 22.3

    Grundzüge der antithrombotischen und thrombolytischen Therapie527

    • 22.3.1

      Wartezeiten bei rückenmarksnahen Anästhesieverfahren527

    • 22.3.2

      Prophylaxe und Therapie venöser Thrombosen und Lungenembolien527

    • 22.3.3

      Therapie und Prophylaxe arterieller Thrombosen und Embolien528

Physiologie und Pathophysiologie

Traditionell wird die Blutstillung in zwei Hauptphasen unterteilt:HämostaseHämostase:sekundäreHämostase:primäre primäre Hämostase (rascher Verschluss des Gefäßes durch einen Thrombozytenthrombus) und sekundäre Hämostase (Stabilisierung des Thrombus durch ein Fibringerinnsel).
Beide Vorgänge verlaufen parallel und sind miteinander verknüpft. Die Unterscheidung ist dennoch bedeutsam, da schon die makroskopisch-pathologische Differenzierung der verschiedenen Thrombentypen (roter Thrombus, weißer Thrombus) zeigt, dass – in Abhängigkeit von der Gefäßbettlokalisation – die relative Bedeutung des Gerinnungssystems und der Thrombozyten für die Thrombusentstehung unterschiedlich ist.
Die verschiedenen Mechanismen der Entstehung von roten bzw. weißen Thromben sind insbesondere auch für die Pharmakotherapie von Bedeutung. Während für die roten Thromben, Thromben:rotedie im venösen System entstehen, das Gerinnungssystem von ausschlaggebender Bedeutung ist, spielen für die weißen Thromben:weißeThromben, die z.B. in Koronararterien entstehen, die Thrombozyten eine entscheidende Rolle. Daher werden für die Prävention bzw. Therapie von venösen Thrombosen Hemmstoffe der Blutgerinnung (= Antikoagulantien) eingesetzt, während für die Prävention bzw. Therapie von arteriellen Thrombose:arterielleThrombosen Thrombozytenfunktionshemmer einen besonderen Stellenwert haben.

Primäre Hämostase – Thrombozyten

Nach einer Gefäßverletzungen:HämostaseGefäßverletzung Hämostase:primäreadhärieren ThrombozytenThrombozyten:HämostaseHämostase:primäre aus dem fließenden Blut zunächst an die freigelegte subendotheliale Matrix und dann an bereits adhärente Thrombozyten (Abb. 22.1). Für eine stabile Anheftung der Thrombozyten ist die Aktivierung des Glykoproteins IIb/IIIa (GPIIb/IIIa)Glykoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa):Aktivierung durch verschiedene Faktoren erforderlich. Hierzu gehören:
  • lösliche Mediatoren (z.B. Adenosindiphosphat, Thromboxan A2, Thrombin)

  • Bestandteile der extrazellulären Matrix (z.B. Kollagen)

  • mechanische Faktoren (Scherstress).

Starke Thrombozyten:AktivatorenThrombozytenaktivatoren (z.B. Thrombin) können alle intrazellulären Signalmechanismen in Gang setzen, die für eine Aktivierung von GPIIb/IIIa erforderlich sind. Aber auch eine unterschwellige Aktivierung der Thrombozyten kann über Verstärkungsmechanismen (im Sinne eines positiven Feedback-Mechanismus) zu einer GPIIb/IIIa-Aktivierung führen. Die zwei physiologisch und pharmakologisch wichtigsten Verstärkungsmechanismen der Thrombozytenfunktion stellen die exozytotische Freisetzung von Adenosindiphosphat (ADP)Thrombozytenaggregation:Adenosindiphosphat (ADP)Adenosindiphosphat (ADP):Thrombozytenaggregation sowie die Synthese und Freisetzung von Thromboxan A2 (TXA2)Thrombozytenaggregation:Thromboxan A2Thromboxan A2:Thrombozytenaggregation dar.

Sekundäre Hämostase – Gerinnung

Während die Hämostase:sekundäreBlutgerinnungBlutgerinnungHämostase:sekundäre früher als zwei parallel verlaufende Mechanismen (Blutgerinnung:extrinsischeextrinsisches bzw. Blutgerinnungsssystem:intrinsischesBlutgerinnungsssystem:extrinsischesintrinsisches System) verstanden wurde, geht man heute davon aus, dass die Bildung des Schlüsselenzyms Thrombin in Thrombineiner zeitlichen Abfolge von drei nacheinander folgenden Phasen stattfindet (Abb. 22.2). Die Blutgerinnung wird durch Bindung von FVIIa an GewebethromboplastinGewebethromboplastin (TF: tissue factor)tissue factor (TF) initiiert (Startphase)Blutgerinnung:Startphase. TF ist in der Gefäßwand (Adventitia) lokalisiert und kommt bei Gefäßverletzung in Kontakt mit dem fließenden Blut. Darüber hinaus kommt TF in Mikropartikel-gebundener Form in der Blutzirkulation vor.
Der Komplex aus TF und FVIIa (Tenase:extrinsischeextrinsische Tenase) führt zur Aktivierung von FX und zur Bildung kleiner Mengen Thrombin (FII). In der darauf folgenden Blutgerinnung:VorbereitungsphaseVorbereitungsphase führt dieses Thrombin zur Aktivierung von Thrombozyten und zur Ausbildung eines Ca2+-abhängigen Multi-Enzym-Kofaktor-Substrat-Komplexes (intrinsische Tenase:intrinsischeTenase) auf der Oberfläche aktivierter Thrombozyten. Dieser besteht aus dem Faktor IXa (= Faktor IXaEnzym), FVIIIa (= Faktor VIIIaKofaktor) und FX (= Faktor XSubstrat) und bewirkt eine effiziente Aktivierung von FX. In der anschließenden Blutgerinnung:PropagationsphasePropagationsphase wird Thrombin in einer ThrombinQuantität gebildet, die für die Ausbildung eines Gerinnsels ausreichend ist. Dabei spaltet Thrombin aus löslichem Fibrinogen die Fibrinopeptid AFibrinogenFibrinopeptide A Fibrinopeptid Bund B ab. Dieses so modifizierte Fibrinogen polymerisiert in einem mehrschrittigen Prozess zu Fibrin-Protofibrillen, die durch FXIIIa zu stabilen Fibrinsträngen quervernetzt werden.
Um eine übermäßige Thrombusbildung zu verhindern, unterliegt die Blutgerinnung:intrinsischeBlutgerinnung einer intrinsischen Kontrolle. Diese besteht zunächst darin, dass die plasmatischen Gerinnungsfaktoren als inaktive Vorstufen gebildet und nur lokal aktiviert werden. Diese lokale Begrenzung kommt durch die Ausbildung von Ca2+-abhängigen Multi-Enzym-Kofaktor-Substrat-Komplexen auf prokoagulatorischen, negativ geladenen Membranoberflächen zustande. Darüber hinaus limitieren endogene Inhibitoren der Blutgerinnung (z.B. „tissue factor pathway inhibitor“, Protein C, Antithrombin) die Thrombusbildung.

Fibrinolyse

Ähnlich wie bei der lokal begrenzten Aktivierung des Gerinnungssystems findet in der Fibrinolyse eine Fibrinolyselokale, auf den Thrombus begrenzte Aktivierung des Schlüsselenzyms Plasmin:FibrinolysePlasmin statt (Abb. 22.3). Im Rahmen der Fibrinolyse wird Plasminogen durch Gewebe-Gewebe-PlasminogenaktivatorPlasminogenaktivator (t-PA: tissue plasminogen activator)t-PA (tissue plasminogen activator)Tissue Plasminogen Activator (t-PA)A zu Plasmin aktiviert. Die lokale Wirkung, d.h. die Thrombusspezifität, wird zum einen durch die Hemmung des systemisch zirkulierenden Plasmins durch α2-Antiplasmin <03B1>2-Antiplasminerreicht. Zum anderen wird die Plasminaktivierung, ähnlich wie die Thrombinaktivierung bei der Blutgerinnung, durch lokale, d.h. auf den Thrombus begrenzte, Multi-Enzym-Kofaktor-Substrat-Komplexe erheblich gesteigert. Dabei übernimmt Fibrin die Funktion einer faktorenkonzentrierenden Oberfläche (analog zu den negativ geladenen Thrombozytenoberflächen bei der Blutgerinnung).
Auch die Fibrinolyse unterliegt intrinsischen Fibrinolyse:intrinsische KontrollmechanismenKontrollmechanismen. Neben α2-Antiplasmin sind die Aktivierung des Thrombin-aktivierbaren Fibrinolyseinhibitors (TAFI)Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyseinhibitor (TAFI)TAFI (Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyseinhibitor) sowie die Freisetzung von Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1)Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1):Freisetzung an der Hemmung der Fibrinolyse beteiligt.

Pharmakologie

Thrombozytenfunktionshemmer

Eine Thrombozytenfunktionshemmerpharmakologische Hemmung der Thrombozytenfunktion ist prinzipiell auf allen Stufen der Thrombozytenaktivierung (initiale Aktivierung, Verstärkungsmechanismen, Ligandenbindung) möglich.
Die am häufigsten eingesetzten Thrombozytenfunktionshemmer interferieren jedoch mit den Verstärkungsmechanismen der Thrombozytenaktivierung. Hierzu stehen zwei Hauptgruppen von Substanzen zur Verfügung:
  • COX-COX-Inhibitoren:ThrombozytenfunktionshemmungInhibitoren (Acetylsalicylsäure)Acetylsalicylsäure:Thrombozytenfunktionshemmung sowie

  • ADP(P2Y12)-Rezeptor-ADP(P2Y12)-Rezeptor-AntagonistenAntagonisten (z.B. Clopidogrel).

ClopidogrelDabei ist zu beachten, dass diese beiden Substanzgruppen jeweils nur einen (von mehreren) Verstärkungsmechanismus der Thrombozytenfunktion hemmen. Daher stellen diese Substanzen keine „starken“ Thrombozytenfunktionshemmer dar und lassen sowohl die primäre Aktivierung als auch den jeweils anderen Verstärkungsweg relativ unbeeinflusst.
Hiervon unterscheidet sich das therapeutische Prinzip der Hemmung der Ligandenbindung (GPIIb/IIIa-Antagonisten). Es ist besonderen Situationen (z.B. dem akuten Koronarsyndrom) vorbehalten. Diese Substanzen hemmen nicht in erster Linie die Thrombozytenaktivierung, sondern wirken – unabhängig von Art und Stärke der Thrombozytenaktivierung – „extrathrombozytär“ und sind somit in der Lage, die Thrombozytenaggregation komplett zu inhibieren.
Acetylsalicylsäure
Pharmakodynamik
COX-1-Hemmung:Acetylsalicylsäure Aspirin® s. Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure:COX-1-Hemmung

In antithrombotischen Dosen beruht der thrombozytenhemmende Effekt von Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin®, Strukturformel Abb. 7.3) auf einer Hemmung der COX-1. Dabei wird die Acetylgruppe der Acetylsalicylsäure kovalent – und somit irreversibel – auf einen spezifischen Serinrest (Ser530) der COX-1 übertragen, was den Zutritt des Substrats (Arachidonsäure) zum aktiven Zentrum des Enzyms sterisch verhindert.

Da Thrombozyten als kernlose Zellen zu einer Neusynthese der COX nicht fähig sind, ist die TXA2-Bildung für die gesamte Lebensdauer der Thrombozyten, d.h. für etwa 8 Tage, gehemmt.

Pharmakokinetik
Acetylsalicylsäure:Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Daten sind in Kapitel 7.2.1 zusammengefasst. In den für die antithrombotische Therapie verwendeten niedrigen Dosierungen ist die systemische Bioverfügbarkeit niedrig (präsystemische Deacetylierung in Darm und Leber). Insbesondere bei retardierten Galeniken ist es daher möglich, bereits in der Pfortader eine präsystemische Hemmung der thrombozytären TXA2-Bildung zu erreichen, ohne die systemische Prostacyclinbildung im Endothel im nennenswerten Ausmaß zu beeinflussen.

Angaben zur Therapie
Acetylsalicylsäure:Therapieindikationen\"\i aortokoronarer Bypass:Acetylsalicylsäure Koronardilatation:Acetylsalicylsäure Koronarsyndrom, akutes:Acetylsalicylsäure Myokardinfarkt:Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure wird sowohl in Akutsituationen (z.B. akutes Koronarsyndrom) als auch zur Sekundärprävention atherothrombotischer Komplikationen nach Myokardinfarkt, nach arteriellen gefäßchirurgischen oder interventionellen Eingriffen (z.B. aortokoronarer Bypass oder Koronardilatation) sowie nach zerebrovaskulären Ereignissen eingesetzt. Die gastrointestinale Verträglichkeit kann durch magensaftresistente Galeniken (z.B. Aspirin® protect) verbessert werden. Für einen klinisch relevanten antithrombotischen Effekt ist eine nahezu komplette (> 90%) Hemmung der TXA2-Bildung erforderlich. Dies kann nach einigen Tagen der Therapie im Prinzip bereits mit sehr niedrigen Dosierungen (30 mg/Tag) erreicht werden. Um eine zuverlässige Hemmung der TXA2-Bildung zu erzielen, sollten allerdings etwas höhere Dosen (100–300 mg/Tag) eingesetzt werden.

Aspirin® protect
Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen, Interaktionen

Die unerwünschten Wirkungen und Kontraindikationen sind in Kapitel 7.2.1 zusammengefasst. Die gleichzeitige Gabe von Antikoagulantien, Fibrinolytika oder anderen Thrombozytenfunktionshemmern erhöht das Blutungsrisiko. Die gleichzeitige Gabe von anderen COX-Inhibitoren (z.B. Ibuprofen) oder von Pyrazol-Analgetika (z.B. Metamizol) kann die thrombozytenhemmende Wirkung von Acetylsalicylsäure abschwächen.

Thienopyridine (Clopidogrel, Prasugrel, Ticlopidin)
Pharmakodynamik
Acetylsalicylsäure:Wirkungen, unerwünschte Acetylsalicylsäure:Kontraindikationen Acetylsalicylsäure:Arzneimittelinteraktionen Thienopyridine Clopidogrel Clopidogrel:Wirkungen Plavix® s. Clopidogrel Prasugrel:Wirkpotenz Prasugrel Thienopyridine:Pro-Drugs Ticlopidin Ticlopidin Tiklyd® s. Ticlopidin

Die Thienopyridine Clopidogrel (z.B. Plavix®), Prasugrel (Efient®) und Ticlopidin (z.B. Tiklyd®) (Abb. 22.4) sind „Pro-Drugs“ und werden hepatisch bioaktiviert. Ihre jeweils aktiven Metaboliten hemmen irreversibel und nichtkompetitiv den thrombozytären P2Y12-ADP-Rezeptor.

Nach oraler Applikation von Erhaltungsdosen von Clopidogrel wird die maximale Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation nach 4–6 Tagen erreicht. Ein etwas schnellerer Wirkeintritt wird durch Gabe einer Aufsättigungsdosis erreicht. Nach oraler Gabe einer Aufsättigungsdosis von Prasugrel tritt eine messbare Thrombozytenfunktionshemmung besonders schnell (bereits nach 15 Minuten) auf. Darüber hinaus scheint es bei Prasugrel – im Vergleich zu Clopidogrel – eine geringere interindividuelle Variabilität der Wirkung zu geben.

Bedingt durch die irreversible Hemmung des ADP-Rezeptors, ist die Thrombozytenfunktion – ähnlich wie bei der Acetylsalicylsäure – für die gesamte Lebensdauer der Thrombozyten gehemmt.

Pharmakokinetik

Thienopyridine werden enteral gut resorbiert. Bei Clopidogrel wird ein Großteil (> 80%) der Muttersubstanz inaktiviert. Der kleinere Teil wird zweischrittig (zunächst über CYP1A2, -2B6, -2C19, dann über CYP3A, -2B6, -2C9, -2C19) zu seinem aktiven Metaboliten umgewandelt. Bei Trägern des CYP2C19-Allels mit reduzierter Funktion sind die Konzentrationen des aktiven Clopidogrel-Metaboliten reduziert, was mit einer verminderten Thrombozytenfunktionshemmung und einer höheren Inzidenz von atherothrombotischen Ereignissen einhergeht. Prasugrel wird zunächst (im Darm und im Blut) rasch und vollständig durch unspezifische Esterasen zu einem Intermediärmetaboliten hydrolysiert. Anschließend erfolgt eine einschrittige Aktivierung durch CYP3A oder CYP2B6 zu dem aktiven Metaboliten.

Angaben zur Therapie
Thienopyridine:Pharmakokinetik Schlaganfall:ischämischer

Clopidogrel (75 mg/Tag) ist indiziert zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit Herzinfarkt, ischämischem Schlaganfall, nachgewiesener peripherer Verschlusskrankheit oder – in bestimmten Situationen – beim Vorhofflimmern. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom wird die Therapie in der Regel mit einer Aufsättigungsdosis von 300–600 mg begonnen und mit einer Erhaltungsdosis von 75 mg/Tag fortgeführt.

Prasugrel wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom oder ST-Hebungsinfarkt mit perkutaner Koronarintervention angewendet. Die Therapie sollte mit einer Aufsättigungsdosis (60 mg) begonnen und mit einer Erhaltungsdosis von 10 mg/Tag fortgesetzt werden.

Ticlopidin (2 × 250 mg/Tag) wurde hauptsächlich zur Prophylaxe zerebrovaskulärer thrombotischer Ereignisse bei Patienten eingesetzt, bei denen eine Behandlung mit Acetylsalicylsäure nicht vertretbar ist.

Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen, Interaktionen
Vorhofflimmern:Clopidogrel ST-Hebungsinfarkt (STEMI):Prasugrel Myokardinfarkt:Clopidogrel Koronarsyndrom, akutes:Prasugrel Koronarsyndrom, akutes:Clopidogrel Koronarintervention, perkutane:Prasugrel Clopidogrel:Therapieindikationen Ticlopidin Purpura:thrombotisch-thrombozytopenische

Neben einer der Acetylsalicylsäure vergleichbaren Erhöhung des Blutungsrisikos betreffen die unerwünschten Wirkungen der Thienopyridine vor allem den Gastrointestinaltrakt (Durchfall, Bauchschmerzen). Die Therapie mit Ticlopidin führt bei bis zu 1% der Patienten zu Leukopenien, die in seltenen Fällen bis hin zu Agranulozytosen reichen können. Als weitere unerwünschte Wirkung tritt in seltenen Fällen eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (Moschcowitz-Syndrom) auf.

Organläsionen mit Blutungsneigung stellen eine Kontraindikation für Thienopyridine dar.

Die gleichzeitige Gabe von Antikoagulantien, Fibrinolytika oder anderen Thrombozytenfunktionshemmern erhöht das Blutungsrisiko. Ticlopidin verlängert die Halbwertszeit von Theophyllin. Die Ciclosporin-Konzentration kann bei gleichzeitiger Therapie mit Ticlopidin herabgesetzt sein.

Cyclopentyltriazolopyrimidine (Ticagrelor)
Pharmakodynamik
Thienopyridine:Wirkungen, ünerwünschte Thienopyridine:Kontraindikationen Thienopyridine:Interaktionen Moschcowitz-Syndrom:Ticlopidin Leukopenie:Ticlopidin Agranulozytose:Ticlopidin

(Ticagrelor, BriliqueTM) ist ein reversibler P2Y12-ADP-Rezeptor-Antagonist. Die chemische Struktur ist mit Adenosin verwandt (Abb. 22.5). Allerdings bindet Ticagrelor nicht an die ADP-Bindungsstelle des Rezeptors und ist somit ein nichtkompetitiver Inhibitor. Ähnlich wie Prasugrel weist Ticagrelor einen – im Vergleich zu Clopidogrel – schnelleren Wirkungseintritt sowie eine stärkere Thrombozytenfnktionshemmung auf.

Pharmakokinetik
Ticagrelor Cyclopentyltriazolopyrimidine BriliqueTM s. Ticagrelor P2Y12-ADP-Rezeptor-Antagonist

Die orale Bioverfügbarkeit von Ticagrelor beträgt etwa 35%. Ticagrelor wird rasch durch das CYP3A4-System zu einem aktiven Metaboliten verstoffwechselt. Die Plasmaeiweißbindung von Ticagrelor ist hoch (> 99%). Die Elimination erfolgt hauptsächlich hepatisch mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 8 Stunden.

Angaben zur Therapie
Ticagrelor:Pharmakokinetik

Ticagrelor wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom oder ST-Hebungs-Infarkt eingesetzt. Die Dosierung beträgt 2 × 90 mg/Tag.

Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen, Interaktionen
ST-Hebungsinfarkt (STEMI):Ticagrelor Koronarsyndrom, akutes:Ticagrelor

Neben einem erhöhten Blutungsrisiko kann es bei etwa 15% der Patienten zur Dyspnoe kommen. Selten werden Bradykardien provoziert. Die Ursachen hierfür sind nicht bekannt. Aktive Blutungen, eine relevante Blutungsanamnese und Leberfunktionsstörungen stellen Kontraindikationen für die Anwendung von Ticagrelor dar. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit starken CYP3A4-Inhibitoren führt zu einem Anstieg der Ticagrelor-Konzentration und sollte daher nicht durchgeführt werden. Potente CYP3A-Induktoren reduzieren die Konzentration und Wirksamkeit von Ticagrelor.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ticagrelor und Simvastatin kann es zu einem Anstieg der Simvastatin-Konzentration kommen, sodass die Kombination mit höheren Dosen von Simvastatin oder Lovastatin nicht empfohlen wird. Ticagrelor ist ein P-Glykoprotein-Inhibitor. Daher sollten die Konzentrationen P-Glykoprotein-abhängiger Pharmaka mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Ciclosporin) überwacht werden.

Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten (Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban)
Ticagrelor:Wirkungen, unerwünschte\"\iTicagrelor:Kontraindikationen\"\iTicagrelor:Interaktionen\"\iAktiviertes GPIIb/IIIa kann Brückenmoleküle wie Fibrinogen oder vWF binden und Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonistenso zu stabilen Thrombozytenaggregaten führen. Antagonisten am GPIIb/IIIa verhindern diese Ligandenbindung und führen so – ab einer kritischen Rezeptorbesetzung von etwa 80% – zu einer kompletten Hemmung der Thrombozytenaggregation.
Pharmakodynamik

Abciximab (ReoPro®) ist ein Fab-Fragment des chimären (Maus/Mensch) monoklonalen Antikörpers 7E3, das nach Bolusgabe schnell und lang anhaltend (pseudoirreversibel) an thrombozytäre GPIIb/IIIa-Rezeptoren bindet und diese blockiert. Ein Großteil (etwa 50%) der applizierten Substanz wird an Thrombozyten gebunden. Darüber hinaus bindet Abciximab auch an andere Integrine wie z.B. den Vitronektin-Rezeptor. Die klinische Relevanz dieser Eigenschaft ist jedoch unklar.

Eptifibatid (Integrilin®) ist ein zyklisches Heptapeptid (Abb. 22.6). Die Struktur beruht auf der KGD(Lys-Gly-Asp)-Sequenz des Schlangengifts Barburin. Eptifibatid hemmt kompetitiv den GPIIb/IIIa-Rezeptor.

Tirofiban (Aggrastat®) ist ein nichtpeptidisches Tyrosin-Derivat (Abb. 22.6), das auf der RGD(Arg-Gly-Asp)-Sequenz beruht, die für die Bindung an GPIIb/IIIa verantwortlich ist und den Rezeptor kompetitiv hemmt.

Pharmakokinetik
Abciximab

Die zur Verfügung stehenden GPIIb/IIIa-Inhibitoren müssen parenteral appliziert werden. Die niedermolekularen Inhibitoren besitzen kurze Eliminationshalbwertszeiten (Eptifibatid ca. 2,5 h, Tirofiban ca. 1,5 h), was nach Unterbrechung der Zufuhr innerhalb weniger Stunden zu einer Normalisierung der Thrombozytenfunktion führt. Eptifibatid wird hauptsächlichrenal, Tirofiban renal und biliär eliminiert. Abciximab besitzt ebenfalls eine kurze Plasmahalbwertszeit (ca. 30 min). Nach Unterbrechung der Zufuhr normalisiert sich die Thrombozytenfunktion aber erst innerhalb von 48 Stunden. Dies liegt daran, dass ein großer Teil der Substanz pseudoirreversibel an Thrombozyten gebunden ist. Abciximab kann sogar noch nach 15 Tagen – also länger als die Thrombozytenüberlebenszeit beträgt – auf der Thrombozytenoberfläche nachgewiesen werden. Dies kann durch eine Umverteilung der Substanz von Thrombozyt auf Thrombozyt erklärt werden. Dieses Phänomen der Umverteilung kann aber praktisch genutzt werden, um z.B. bei schweren Blutungen durch Transfusion von Thrombozytenkonzentraten die relative Rezeptorbesetzung auf < 80% zu reduzieren und somit die Aggregationsfähigkeit der Thrombozyten wiederherzustellen.

Angaben zur Therapie
ReoPro® s. Abciximab Integrilin® s. Eptifibatid Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten:Pharmakodynamik Eptifibatid Tirofiban Angina pectoris:instabile Aggrastat® s. Tirofiban Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten:Pharmakokinetik Tirofiban:Pharmakokinetik

Abciximab wird bei perkutanen Koronarinterventionen und bei Patienten mit instabiler Angina pectoris und geplanter Koronarintervention eingesetzt. Es werden 0,25 mg/kg als Bolusinjektion (i.v.) verabreicht, die von einer Infusion (12–24 h, 0,125 μg/kg/min, max. 10 μg/min, i.v.) gefolgt wird.

Eptifibatid wird bei akutem Koronarsyndrom angewendet. Es werden 180 μg/kg als Bolusinjektion (i.v.) appliziert, die von einer Dauerinfusion (bis zu 72 h, 2 μg/kg/min, i.v.) gefolgt wird.

Tirofiban wird ebenfalls bei akutem Koronarsyndrom angewendet. Die initiale Dosierung beträgt 0,4 μg/kg/min für 30 min (i.v.). Anschließend folgt eine Infusion mit einer Erhaltungsdosis von 0,1 μg/min (i.v.) für 48–108 Stunden.

Eptifibatid:Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen
Abciximab:Pharmakokinetik Tirofiban:Therapieindikation Koronarsyndrom, akutes:Tirofiban Koronarsyndrom, akutes:Eptifibatid Koronarintervention, perkutane:Abciximab Eptifibatid:Therapieindikation Abciximab:Therpieindikation

Alle GPIIb/IIIa-Inhibitoren gehen mit einem erhöhten Risiko für Blutungskomplikationen einher. Insbesondere die Blutungen an der Einstichstelle an der Femoralarterie erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen.

Abciximab, seltener auch die niedermolekularen GPIIb/IIIa-Inhibitoren können Thrombozytopenien induzieren, was Thrombozytenkontrollen (2–4 h sowie 24 h nach Therapiebeginn) erforderlich macht. Bei wiederholter Gabe von Abciximab kann es zur Bildung von sogenannten humanen antichimären Antikörpern (HACA) kommen, die mit dem Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen einhergehen.

GPIIb/IIIa-Inhibitoren dürfen nicht angewendet werden, wenn eine erhöhte Gefahr von inneren Blutungen vorliegt (z.B. kürzlich zurückliegende operative Eingriffe, insbesondere intrakranielle oder intraspinale Operationen, kürzlich zurückliegender Schlaganfall, aktive oder kürzlich zurückliegende Blutung etc.). Eptifibatid ist bei schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert, während für Tirofiban in dieser Situation eine Dosisanpassung vorgenommen werden muss.

Dipyridamol
Dipyridamol wird in humane antichimäre Antikörpern (HACA):AbciximabGlykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten:Wirkungen, unerwünschteGlykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten:KontraindikationenAntikörper:humane, antichimäre (HACA), AbciximabAbciximab:humane antichimäre Antikörper (HACA)Kombination Niereninsuffizienz:Eptifibatid, Kontraindikationmit Acetylsalicylsäure (Aggrenox®, 200 mg Dipyridamol, Dipyridamol25 mg Dipyridamol:plus AcetylsalicylsäureAcetylsalicylsäure) Acetylsalicylsäure:plus Dipyridamolvertrieben.Aggrenox® s. Dipyridamol plus Acetylsalicylsäure

Dipyridamol hemmt die Aufnahme von Adenosin in die Erythrozyten und führt so zu lokal erhöhten Konzentrationen von Adenosin, das über A2-Rezeptoren cAMP-abhängig die Thrombozytenfunktion hemmt und vasodilatatorisch wirken kann. Durch die gleichzeitige Hemmung der Phosphodiesterasen wird die Erhöhung der cAMP-Konzentration verstärkt.

Schlaganfall:ischämischer

Das Kombinationspräparat ist zur Sekundärprävention ischämischer Schlaganfälle zugelassen (2 × 1 Tbl./Tag). Die Dosierung von Acetylsalicylsäure ist in dem Präparat mit 25 mg allerdings sehr niedrig gewählt.

Cilostazol

Cilostazol (Pletal®) ist ein Hemmstoff der Phosphodiesterase-III und hemmt so cAMP-abhängig die Thrombozytenfunktion.

Cilostazol wird zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (Fontaine-Stadium II) eingesetzt (2 × 100 mg/Tag).

Antikoagulantien

Das prinzipielle Ziel der Pletal® s. CilostazolPhosphodiesterase-III:Hemmung, CilostazolCilostazolarterielle Verschlusskrankheit, periphere:Cilostazolpharmakologischen Gerinnungshemmung besteht in der Hemmung der Bildung bzw. Wirkung von Thrombin (FIIa), dem Antikoagulanzienzentralen Molekül der Hämostase. Dies kann auf verschiedenen Stufen der Gerinnungskaskade (z.B. FXa oder FIIa) erreicht werden.
Heparine und Heparinoide
Antithrombin (AT) ist ein wichtiger endogener Inhibitor der Blutgerinnung. Bereits aus der Bezeichnung geht hervor, Antithrombindass AT in der Lage ist, die Thrombinwirkung zu hemmen. Darüber hinaus hemmt AT jedoch auch den Faktor Xa. Heparine erhöhen die hemmende Wirkung des AT um etwa das 1.000-Fache.
Unfraktioniertes Heparin (UFH)
Heparin(e)Unfraktioniertes Heparin (HeparinoideUFH, z.B. Calciparin®) ist ein heterogenes Gemisch negativ geladener Heparin(e):unfraktioniertes (UFH)Glykosaminoglycane unterschiedlicher Calciparin® s. Heparin, unfraktioniertesLänge. In der Primärstruktur wechseln sich jeweils ein Aminozucker (D-Glucosamin) und eine Uronsäure (D-Uronsäure oder L-Iduronsäure) ab.
Heparin findet sich vor allem in Mastzellen und basophilen GranulozytenGranulozyten:basophile. Die biologische Bedeutung Mastzellen:Heparindes in Heparin(e):Granulozyten,Mastzellen Heparin(e):Mastzellengespeicherten endogenen Heparins ist nicht bekannt.
Heparin wird kommerziell aus Mastzellen der Schweinedarmmucosa isoliert. Die Molekulargewichtsverteilung der Heparin-Polysaccharide ist sehr heterogen (zwischen 3 und 30 kD). Das mittlere Molekulargewicht beträgt 12 kD, was etwa 35 Saccharideinheiten entspricht (Abb. 22.7, Tab. 22.1).
Pharmakodynamik
Die antikoagulatorische Wirkung von HeparinAntithrombin:Aktivierung beruht auf einer Aktivierung vonHeparin(e):Antithrombin, AT. Für die Hemmung vonHeparin(e):Pharmakodynamik ThrombinThrombin:Hemmung sind zwei strukturelle Voraussetzungen im Heparin(e):ThrombinHeparinmolekül erforderlich:
  • 1.

    Im Molekül muss zumindest eine spezifische Pentasaccharidsequenz (Abb. 22.8) enthalten sein, die für die Bindung des Heparins an AT und dessen Heparin(e):PentasaccharidsequenzAktivierung erforderlich ist. Da es sich um ein biologisches Produkt handelt und die Isolation strukturunabhängig verläuft, enthalten nur etwa 30% der Moleküle im kommerziell erhältlichen Heparin die Pentasaccharidsequenz. Etwa 70% des verwendeten Materials ist daher – zumindest was die Effekte auf die Blutgerinnung angeht – unwirksam.

  • 2.

    Für eine Hemmung von Thrombin muss zusätzlich eine zweite Voraussetzung erfüllt sein, nämlich eine Bindung des Heparins an die sogenannte Exosite-2 des Thrombins selbst (Abb. 22.7). Hierfür ist eine Größe der Heparinmoleküle von mindestens 18 Zuckereinheiten erforderlich. Da jedoch im UFH fast alle Moleküle diese Mindestgröße aufweisen, hemmt UFH Thrombin und FXa gleichermaßen. Heparinmoleküle mit weniger als 18 Zuckereinheiten sind nicht in der Lage, Thrombin zu hemmen.

Für eine Hemmung von FXa ist allein eine Aktivierung von AT ausreichend. Eine zusätzliche Bindung des Heparins an FXa ist nicht erforderlich. Daher sind kleinere Heparinmoleküle mit weniger als 18 Zuckereinheiten oder auch das Pentasaccharid, als das kürzeste wirksame Heparin, antikoagulatorisch wirksam, entfalten aber ihre Wirkung über eine selektive Hemmung von FXa. Fibringebundenes Thrombin wird durch Heparine nicht gehemmt.
Heparine haben jedoch auch verschiedene AT-unabhängige Wirkungen. So stimulieren Heparine die Freisetzung von Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) und Heparin(e):AT-unabhängige WirkungenTissue Plasminogen Activator (t-PA) aus Endothelzellen, Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI):Freisetzung durch Heparinwas zu ihrer antikoagulatorischen Tissue Plasminogen Activator (t-PA):Freisetzung durch HeparinWirkungt-PA (tissue plasminogen activator):Freisetzung durch Heparin beitragen kann. Heparine stimulieren außerdem die Freisetzung der Lipoproteinlipase aus Endothelzellen und reduzieren auf diese Weise die Triglyceridkonzentrationen Lipoproteinlipase:Freisetzung durch Heparinim Plasma. Schließlich binden Heparine verschiedene Wachstumsfaktoren (z.B. den „Triglyzeride:Konzentrationreduktion durch Heparinbasic fibroblast growth factor“, bFGF) und hemmen so die Proliferation verschiedener Zellen. Diebasic fibroblast growth factor (bFGF) klinische Relevanz dieser bFGF (basic fibroblast growth factor)Wirkung ist nicht klar. Als negativer Begleiteffekt kann durch Hemmung der Osteoblastenfunktion die Entstehung einer Osteoporose begünstigt werden (s.u.).
Pharmakokinetik
Osteoblasten:Funktionshemmung durch Heparin

UFH wird intestinal nicht nennenswert resorbiert und muss daher parenteral, d.h. i.v. oder s.c., appliziert werden. Die Bioverfügbarkeit nach s.c. Gabe ist niedrig (15–30%) und variabel. Heparin wird in hohem Maße unspezifisch an Plasmaproteine gebunden. Dabei besteht eine Korrelation zwischen der Molekülgröße und der Bindung an Plasmaproteine (größere Moleküle werden stärker unspezifisch an Plasmaproteine gebunden). Die hohe unspezifische Plasmaeiweißbindung der großen Heparinmoleküle erklärt einen Teil der hohen Variabilität der antikoagulatorischen Wirkung, da zahlreiche die Heparinwirkung neutralisierende Plasmaproteine (z.B. Akute-Phasen-Proteine, Plättchenfaktor 4, PF4) erheblichen Konzentrationsschwankungen unterliegen. Heparin wird in das retikuloendotheliale System (RES) aufgenommen bzw. nach enzymatischer Spaltung (Heparinasen) in der Leber renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit ist kurz und interindividuell variabel (90–120 min). Die insbesondere für die großen Heparinmoleküle bedeutsame Aufnahme in das RES ist kapazitätslimitiert. Daher verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit des UFH bei höheren Dosen. Als eines von wenigen Pharmaka ist Heparin nicht plazentagängig.

Angaben zur Therapie

UFH wird zur Prophylaxe und Therapie von venösen und arteriellen thrombembolischen Erkrankungen eingesetzt. Aufgrund der hohen intra- und interindividuellen Variabilität in der Pharmakokinetik und zahlreicher weiterer Störfaktoren wird die Wirkung des UFH durch die Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) überwacht.

Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen, Interaktionen
Osteoporose:Heparininduzierte Heparin(e):Plasmaeiweißbindung Heparin(e):Pharmakokinetik Heparinasen Heparin(e):Therapie HIT (heparininduzierte Thrombozytopenie):Typ 2 Danaparoid:HIT (heparininduzierte Thrombozytopenie), HIT (heparininduzierte Thrombozytopenie):Typ 2

Wie bei allen Antikoagulantien besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, das durch Kombination mit anderen Substanzen, die die Blutgerinnung oder die Thrombozytenfunktion hemmen, verstärkt wird. In Abhängigkeit von der Dosierung wird das Auftreten von Blutungen als sehr häufig angegeben. Bei lebensbedrohlichen Blutungen kann Protamin, ein basisches argininreiches Protein aus Lachssperma, gegeben werden (1 mg neutralisiert 100 I.E. Heparin). Allerdings muss beachtet werden, dass anaphylaktische Reaktionen häufig sind. Besonders gefährdet sind Patienten, die mit Protamin vorbehandelt wurden (NPH-Insulin).

Eine weitere das Blut betreffende unerwünschte Wirkung ist die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT), bei der zwei Formen unterschieden werden:

  • Die HIT-1 ist häufig (5–10%), aber nicht lebensbedrohlich. Sie setzt frühzeitig (innerhalb der ersten Tage der Therapie) ein und führt zu einer moderaten (20–30%) und, trotz Fortführung der Therapie, reversiblen Reduktion der Thrombozytenzahl. Der Mechanismus beruht wahrscheinlich auf einer direkten, antikörperunabhängigen Thrombozytenaktivierung durch Heparin.

  • Die HIT-2 hingegen ist eine ernsthafte und lebensbedrohliche Komplikation. Schätzungen zufolge beträgt die Häufigkeit der HIT-2 bei hohen (therapeutischen) Dosen von UFH 1–3% und bei niedrigen (prophylaktischen) Dosen 0,1–1%. Typischerweise tritt die HIT-2 in der zweiten Therapiewoche auf. Frühere (early-onset) oder spätere (late-onset) Manifestationen sind jedoch möglich. Der Mechanismus beruht auf einer Antikörperbildung gegen Komplexe aus Heparin und dem physiologisch im Blut zirkulierenden PF4. Diese Antikörper-Heparin-PF4-Komplexe führen über einen Fc-Rezeptor(FcγRIIa)-mediierten Mechanismus zu einer intravasalen Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten. Die Folge sind schwere thrombembolische Komplikationen (z.B. venöse und arterielle Thrombosen, Lungenembolien). Eine unerkannte HIT-2 weist eine hohe Letalität auf (bis zu 30%!) und geht mit einer hohen Rate an Extremitätenamputationen einher. Bei Ausschluss anderer Ursachen ist ein Thrombozytenabfall um > 50% des Ausgangswertes bzw. auf < 100.000/μL diagnostisch für die HIT-2. Die Thrombozytenzahl sollte daher vor der Therapie mit Heparin bestimmt und während der gesamten Therapiedauer wöchentlich kontrolliert werden. Zur Diagnosesicherung werden funktionelle Tests (z.B. HIPA-Test: Heparin-induzierte Plättchenaktivierung) sowie immunologische Methoden eingesetzt. Beim Auftreten einer HIT-2 müssen Heparine sofort abgesetzt werden. Beim Fortbestehen einer Indikation zur Antikoagulation kann Danaparoid oder Argatroban (s.u.) eingesetzt werden. In der Regel muss eine Reexposition mit Heparinen vermieden werden.

Weitere häufige unerwünschte Wirkungen von UFH sind lokale Gewebereaktionen an der Injektionsstelle sowie Transaminasenerhöhungen. Ein durch Heparin induzierter Hypoaldosteronismus ist zwar selten, kann aber insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder aufgrund von Arzneimittelinteraktionen (z.B. ACE-Hemmer) zu einer Hyperkaliämie führen.

Nitroglycerin schwächt die Wirkung von Heparinen ab, was eine Dosisanpassung erforderlich macht. Nach Absetzen von Nitroglycerin kann es zu einem sprunghaften Anstieg der aPTT kommen.

Heparine können die Ergebnisse verschiedener laborchemischer Untersuchungen verfälschen (z.B. falsch hohe T3- und T4-Konzentrationen). Bei Erkrankungen oder Organläsionen mit erhöhter Blutungsgefahr sowie bei akuter infektiöser Endokarditis dürfen Heparine nicht eingesetzt werden.

Niedermolekulare Heparine (NMH: Certoparin, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Reviparin, Tinzaparin)
Transaminasenerhöhungen:HeparineThrombozytopenie:heparininduzierte (HIT)Protamin:HeparinantagonistHypoaldosteronismus:HeparinHIT (heparininduzierte Thrombozytopenie)HIT (heparininduzierte Thrombozytopenie):Typ 2HIT (heparininduzierte Thrombozytopenie):Typ 2HIT (heparininduzierte Thrombozytopenie):Typ 1HIPA-Testheparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)Heparin-induzierte PlättchenaktivierungHeparin(e):Wirkungen, unerwünschteHeparin(e):ThrombozytenzahlHeparin(e):KontraindikationenschteHeparin(e):InteraktionenHeparin(e):Antagonist, ProtaminHeparin(e):TransaminasenerhöhungenHeparin(e):T3- und T4-Konzentrationen, falsch hoheArgatroban:HIT (heparininduzierte Thrombozytopenie), Typ 2Niedermolekulare Heparine (NMH, engl. low molecular weight heparins, LMWH) werden durch verschiedene Niedermolekulare Heparine (NMH)Heparin(e):niedermolekulare (NMH)physikalische, chemische oder enzymatische NMH (Niedermolekulare Heparine)Verfahren aus dem UFH gewonnen. Daher low molecular weight heparins (LMWH)unterscheiden sich die verschiedenen Präparate hinsichtlich chemischer Struktur, Molekülgröße, Pharmakokinetik sowie FXa-Selektivität (Tab. 22.1).
Pharmakodynamik

NMH wirken, wie das UFH, durch eine Aktivierung von AT. Bedingt durch die Fraktionierung enthalten aber nur etwa 10% der Moleküle in den NMH die für die antikoagulatorische Wirksamkeit erforderliche Pentasaccharidsequenz. Da die mittlere Molekülgröße mit < 6,0 kD deutlich kleiner ist als beim UFH, weist ein Großteil der Moleküle der NMH eine Kettenlänge von < 18 Zuckereinheiten auf. Da diese kleinen Heparinmoleküle keine thrombinhemmende Wirkung haben, sind die NMH relativ (ca. 4 : 1) spezifische FXa-Inhibitoren. Obwohl die relative FXa-Selektivität häufig als die wichtigste Eigenschaft zur pharmakodynamischen Differenzierung zwischen UFH und NMH angesehen wird, liegen die Vorteile der NMH wahrscheinlich in erster Linie in ihren günstigeren pharmakokinetischen Eigenschaften (s.u.). Ein Teil der antikoagulatorischen Wirkung von NMH wird auf AT-unabhängige Wirkungen (z.B. Stimulation der Freisetzung von TFPI) zurückgeführt. Dieser Mechanismus stellt eine mögliche Erklärung für die lange Wirkdauer von NMH dar.

Heparin(e):niedermolekulare (NMH)
Pharmakokinetik

NMH sind, wie UFH, oral nicht wirksam, weisen im Vergleich zum UFH jedoch eine deutlich höhere (> 90%) und konstantere Bioverfügbarkeit nach s.c. Applikation sowie längere Eliminationshalbwertszeiten (3–4 h) auf. Bedingt durch die kleinere Molekülgröße, ist die unspezifische Bindung an Plasmaproteine (z.B. PF4) sowie an Endothelzellen und Monozyten/Makrophagen geringer. Daraus erklärt sich zum einen die relativ geringere Bedeutung der Elimination über das RES – und damit eine dosisunabhängige Eliminationshalbwertszeit, zum anderen die geringere Häufigkeit der HIT-2 (s.u.).

Heparin(e):niedermolekulare (NMH)
Angaben zur Therapie

NMH werden zur Prophylaxe und Therapie von venösen und arteriellen thrombembolischen Erkrankungen eingesetzt. Aufgrund der längeren Eliminationshalbwertszeit ist in der Regel eine einmal tägliche Gabe ausreichend. Da die NMH im Vergleich zum UFH eine konstantere und vorhersagbare Antikoagulation bewirken, ist – bis auf besondere Situationen (Kinder, extrem niedriges oder hohes Körpergewicht, Niereninsuffizienz, Langzeittherapie, Schwangerschaft, unerwartete Blutungen oder Thrombosen) – eine Therapieüberwachung nicht notwendig. Sollte eine Therapieüberwachung erforderlich sein, wird diese durch die Bestimmung der Anti-FXa-Aktivität durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen, Interaktionen
Heparin(e):niedermolekulare (NMH) Heparin(e):niedermolekulare (NMH) Heparin(e):niedermolekulare (NMH) Heparin(e):niedermolekulare (NMH)

Die unerwünschten Wirkungen, Kontraindikationen und Interaktionen der NMH sind prinzipiell die gleichen wie beim UFH. Allerdings ist die Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Wirkungen bei den NHM niedriger. So wird die Häufigkeit der HIT-2 bei hohen (therapeutischen) Dosen auf 0,1–1% und bei niedrigen (prophylaktischen) Dosen auf < 0,1% geschätzt. Das Osteoporoserisiko ist ebenfalls niedriger als beim UFH. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance < 30 mL/min) sollten NMH entweder gar nicht oder in einer reduzierten Dosis (Enoxaparin, Clexane®) angewendet werden. Bei lebensbedrohlichen Blutungen kann ggf. Protamin appliziert werden. Allerdings kann die Wirkung der NMH durch Protamin nur um maximal 60% neutralisiert werden.

Fondaparinux
Anders als die Heparine ist Fondaparinux (Arixtra®) kein biologischesEnoxaparin Produkt, Protaminsondern ein synthetisch hergestelltes Methoxyderivat der Fondaparinuxnatürlichen Pentasaccharidsequenz.
Pharmakodynamik

Fondaparinux stellt als Pentasaccharid das kleinste mögliche Heparinmolekül dar, das in der Lage ist, AT zu aktivieren. Aufgrund der kleinen Molekülgröße weist Fondaparinux keine thrombinhemmende Wirkung auf und ist somit ein spezifischer, AT-abhängiger Inhibitor von FXa.

Pharmakokinetik
Arixtra® s. Fondaparinux

Fondaparinux wird nach s.c. Applikation schnell und vollständig resorbiert. Die unspezifische Plasmaeiweißbindung (einschließlich PF4) dieses ultrakurzen Heparins ist sehr gering.

Fondaparinux wird renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 17 Stunden.

Angaben zur Therapie

Fondaparinux wird zur Therapie venöser Thrombosen und Lungenembolien sowie zur Prophylaxe venöser Thrombosen eingesetzt. Eine Therapieüberwachung ist in der Regel nicht notwendig. Sollte eine Therapieüberwachung erforderlich sein, wird diese durch die Bestimmung der Anti-FXa-Aktivität durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen, Interaktionen
Fondaparinux:Pharmakodynamik

Die wichtigste und häufigste unerwünschte Wirkung von Fondaparinux stellen Blutungen dar. Das Blutungsrisiko wird durch Kombination mit anderen Substanzen, die die Blutgerinnung oder die Thrombozytenfunktion hemmen, verstärkt. Aufgrund der sehr niedrigen unspezifischen Plasmaeiweißbindung ist das theoretische Risiko der Entwicklung einer HIT-2 daher sehr gering. Eine HIT-2 unter Fondaparinux wurde bislang nur in Einzelfällen beobachtet. Allerdings führt Fondaparinux zu einer mit den NMH vergleichbaren Bildung von PF4/Heparin-Antikörpern und sensibilisiert möglicherweise so hinsichtlich einer möglichen HIT-2-Entstehung bei späterer Exposition mit Heparinen.

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance < 20 mL/min) sowie bei aktiven Blutungen darf Fondaparinux nicht eingesetzt werden.

Danaparoid
Fondaparinux:PharmakokinetikDanaparoid (Orgaran®) ist eine Mischung niedermolekularer, sulfatierter Fondaparinux:Wirkungen, unerwünschteFondaparinux:PlasmaeiweißbindungFondaparinux:KontraindikationenFondaparinux:InteraktionenGlykosaminoglycane tierischer Herkunft, bestehend aus DanaparoidHeparansulfat, Dermatansulfat und Chondroitinsulfat.

Danaparoid ist ein relativ selektiver, AT-abhängiger FXa-Inhibitor. Darüber hinaus wurden AT-unabhängige Wirkungen beschrieben. Nach s.c. Injektion wird Danaparoid vollständig resorbiert. Die Elimination ist renal.

Danaparoid weist eine niedrige (ca. 5%) Kreuzreaktivität mit heparininduzierten Antikörpern und wird daher zur Antikoagulation bei Patienten eingesetzt, die eine HIT-2 entwickeln oder in der Anamnese aufweisen (2 × 750 IE/Tag). Bei schweren Blutungen wird die Gabe von gefrorenem Frischplasma (jedoch nicht von Protamin) empfohlen.

Faktor Xa:Inhibitor
Direkte Thrombininhibitoren
Dabigatran
Pharmakodynamik
Orgaran® s. Danaparoid Heparansulfat:Danaparoid

Dabigatranetexilat (Pradaxa®, Abb. 22.9) ist ein Pro-Drug und wird durch unspezifische Esterasen im Plasma und in der Leber zu Dabigatran, einem direkten (AT-unabhängigen), kompetitiven Inhibitor von Thrombin (FIIa), metabolisiert.

Pharmakokinetik
Dermatansulfat:Danaparoid

Die orale Bioverfügbarkeit von Dabigatran ist mit 6–7% sehr niedrig. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 9–13 Stunden. Die Elimination erfolgt zu 80% renal.

Chondroitinsulfat:Danaparoid
Angaben zur Therapie
Vorhofflimmern:Thrombembolieprophylaxe

Dabigatran ist für die Thrombembolieprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko zugelassen. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 1 × 300 mg (bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko Dosisreduktion auf 1 × 220 mg).

Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen, Interaktionen
Thrombembolieprophylaxe:bei Vorhofflimmern Thrombininhibitoren:direkte Antikörper:heparininduzierte Dabigatranetexilat Pradaxa® s. Dabigatranetexilat

Neben einem erhöhten Blutungsrisiko können Störungen der Leberfunktion auftreten. Dabigatran ist bei schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance < 30 mL/min), bei akuten Blutungen sowie bei hohem Blutungsrisiko kontraindiziert.

Dabigatran ist ein P-Glykoprotein-Substrat, sodass bei gleichzeitiger Anwendung von starken P-Glykoprotein-Hemmern erhöhte Dabigatran-Plasmakonzentrationen auftreten können. Auf der anderen Seite sind bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoprotein-Induktoren herabgesetzte Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten.

Argatroban
Dabigatran

Argatroban (Argatra®, Abb. 22.9) ist ein synthetisches L-Arginin-Derivat, das reversibel an das katalytische Zentrum des Thrombins bindet. Daraus resultiert eine direkte (AT-unabhängige) Hemmung von Thrombin. Die orale Bioverfügbarkeit ist niedrig, sodass Argatroban parenteral (i.v.) angewendet wird. Argatroban wird hepatisch metabolisiert, die Eliminationshalbwertszeit beträgt 1 Stunde.

Argatroban wird in einer Dosierung von 2 μg/kg/min zur Antikoagulation bei Patienten mit HIT-2 eingesetzt.

Hirudine
Natürliches Hirudin wird in den Speicheldrüsen des Blutegels Hirudo medicinalis als ein 65 ArgatrobanAminosäuren Argatra® s. Argatrobangroßes Polypeptid synthetisiert. Die kommerziell verwendeten Hirudine Bivalirudin (Angiox®) und Desirudin (Revasc®) werden als Hirudin(e)rekombinante Proteine gentechnologisch hergestellt.
Pharmakodynamik

Hirudine sind direkte (AT-unabhängige) Thrombininhibitoren. Die Hemmung kommt durch die Ausbildung eines außerordentlich stabilen, nichtkompetitiven (pseudoirreversiblen) Komplexes mit Thrombin zustande. Hirudine sind bivalente Inhibitoren und binden zum einen mit ihrem C-terminalen Schweif an die Fibrinogenerkennungsstelle des Thrombins (Anionenbindungsstelle, „anion-binding exosite“) und zum anderen mit der N-terminalen Domäne an das aktive Zentrum (und die benachbarte hydrophobe Region) des Enzyms. Daraus resultiert eine Hemmung der enzymatischen Aktivität des Thrombins, und zwar hinsichtlich Fibrinogenspaltung, Aktivierung der Faktoren V, VIII und XI sowie Aktivierung von Proteinase-aktivierten Rezeptoren (z.B. auf Thrombozyten).

Im Gegensatz zu Heparinen hemmen Hirudine auch fibringebundenes Thrombin und können so die Thrombinaktivität auch im Thrombus beeinflussen.

Für Bivalirudin, das nur 20 Aminosäuren groß ist, besteht insofern eine Besonderheit, als dieses Hirudin eine reversible Bindung mit Thrombin eingeht. Die Reversibilität resultiert daraus, dass Thrombin in der Lage ist, die Arg3-Pro4-Bindung im N-terminalen Bereich des Bivalirudins proteolytisch zu spalten, was zum Verlust der Affinität zum katalytischen Zentrum des Thrombins und zur Wiederherstellung seiner enzymatischen Aktivität führt. Dies resultiert in einem – im Vergleich zu den anderen Hirudinen – geringeren Blutungsrisiko.

Faktor V:Aktivierung Faktor VIII:Aktivierung Faktor XII:Aktivierung
Pharmakokinetik
Bivalirudin Angiox® s. Bivalirudin

Hirudine müssen parenteral (s.c. oder i.v.) appliziert werden. Die Eliminationshalbwertszeiten liegen zwischen 45 Minuten (Bivalirudin) und 2–3 Stunden (Desirudin). Da Hirudine renal eliminiert werden, steigt die Eliminationshalbwertszeit bei Niereninsuffizienz deutlich an. Bivalirudin und Desirudin sind daher bei schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance < 30 mL/min) kontraindiziert. Bivalirudin wird (auch) proteolytisch gespalten, der primäre Metabolit ist unwirksam (s.o.).

Angaben zur Therapie
Desirudin

Desirudin wird zur Thromboseprophylaxe in der Hüft- und Kniechirurgie verwendet (2 × 15 mg/Tag s.c.). Bivalirudin wird bei Patienten eingesetzt, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen (initiale i.v. Gabe von 0,75 mg/kg, gefolgt von einer i.v. Infusion 1,75 mg/k/h). Die Wirkung von Bivalirudin kann anhand der aktivierten Gerinnungszeit (ACT) beurteilt werden.

Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen, Interaktionen
Hirudin(e):Pharmakodynamik Thrombininhibitoren:Hirudine Revasc® s. Desirudin

Blutungen sind eine sehr häufige unerwünschte Wirkung, wobei Bivalirudin unter den Hirudinen das geringste Blutungsrisiko zu haben scheint. Das Blutungsrisiko wird bei Kombination mit anderen Substanzen, die die Blutgerinnung oder die Thrombozytenfunktion hemmen, verstärkt. Allergische Reaktionen sind zwar selten, können jedoch – insbesondere bei Reexposition – sehr schwere Verläufe annehmen.

Bei Erkrankungen oder Organläsionen mit erhöhter Blutungsgefahr dürfen Hirudine nicht eingesetzt werden. Bei schwerer Niereninsuffizienz dürfen Hirudine nicht angewendet wenden (s.o.).

Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren
Hirudin(e):PharmakokinetikBivalirudinNiereninsuffizienz:Bivalirudin, KontraindikationDa dieNiereninsuffizienz:Desirudin, Kontraindikation Thromboseprophylaxe:DesirudinDesirudin:ThromboseprophylaxeThrombinbildung und nicht die Koronarintervention, perkutane:BivalirudinThrombinwirkung gehemmt wird, wird von FXa-Hirudin(e):Wirkungen, unerwünschteInhibitoren Hirudin(e):Kontraindikationenerwartet, dass kleine Mengen an ThrombinHirudin(e):Interaktionen weiterhin gebildet werden können, was eine gewisse Restfunktion der Hämostase ermöglichen und mit einem – im Faktor Xa:Inhibitoren, direkteVergleich zu Thrombininhibitoren – geringeren Blutungsrisiko einhergehen sollte.
Rivaroxaban
Pharmakodynamik

Rivaroxaban (Xarelto®, Abb. 22.10) ist ein niedermolekularer, reversibler, kompetitiver Inhibitor von FXa.

Pharmakokinetik

Rivaroxaban wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig (80%) resorbiert. Die Plasmaeiweißbindung von Rivaroxaban beträgt etwa 95%. Die Elimination erfolgt zu etwa 70% durch Metabolisierung (u.a. CYP3A4) und zu etwa 30% durch aktive renale Sekretion. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 7–11 Stunden.

Angaben zur Therapie
Thrombembolieprophylaxe:bei Vorhofflimmern Vorhofflimmern:Thrombembolieprophylaxe

Rivaroxaban weist ein großes Indikationsspektrum auf und wird zur Thrombembolieprophylaxe bei Risikopatienten mit Vorhofflimmern sowie zur Behandlung und Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien eingesetzt. Die prophylaktische Dosierung beträgt 1 × 20 mg/Tag, die therapeutische Dosierung 2 × 15 mg/Tag in den ersten 3 Wochen, gefolgt von 1 × 20 mg/Tag. Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Gerinnungsparameter nicht erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine Dosisreduktion erfolgen. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <15 mL/min) wird die Anwendung von Rivaroxaban nicht empfohlen.

Venenthrombose:tiefe
Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen, Interaktionen

Neben einem erhöhten Blutungsrisiko wurden unspezifische unerwünschte Wirkungen, wie Schwindel, Kopfschmerzen sowie eine verminderte Leistungsfähigkeit beschrieben. Bei Patienten mit aktiver Blutung, bei schwerer Leberfunktionsstörung sowie bei Schwangeren ist Rivaroxaban kontraindiziert.

Starke Inhibitoren von CYP3A4 oder P-Glykoprotein-Inhibitoren können zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Rivaroxaban führen und das Blutungsrisiko erhöhen. Auf der anderen Seite wird die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban durch starke CYP3A4-Induktoren herabgesetzt.

Apixaban
Pharmakodynamik
Rivaroxaban

Apixaban (Eliquis®, Abb. 22.10) ist ein reversibler, kompetitiver, direkter FXa-Inhibitor.

Pharmakokinetik
Xarelto® s. Rivaroxaban

Die orale Bioverfügbarkeit von Apixaban beträgt 50%. Die Plasmaeiweißbindung beträgt etwa 90%. Die Elimination ist komplex und erfolgt durch Metabolisierung (hauptsächlich CYP3A4/5) sowie durch renale, biliäre und direkte intestinale Ausscheidung.

Angaben zur Therapie

Apixaban wird in Dosierungen von 2 × 2,5 mg/Tag zur Thrombembolieprophylaxe nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen eingesetzt.

Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen, Interaktionen
Lungenembolie:Rivaroxaban Rivaroxaban:WNebenwirkungen Rivaroxaban:Wirkungen, unerwünschte

Neben Blutungen werden insbesondere gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit) beschrieben. Bei aktiven Blutungen, schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen (Creatinin-Clearance < 15 mL/min) sollte Apixaban nicht eingesetzt werden. Bei gleichzeitiger Therapie mit starken Inhibitoren von CYP3A4 oder P-Glykoprotein wird die Gabe von Apixaban nicht empfohlen.

Cumarine
Pharmakodynamik
Rivaroxaban:Interaktionen Apixaban

Die therapeutisch eingesetzten 4-Hydroxy-Cumarin-Derivate Acenocoumarol (Sintrom®, in A und CH), Phenprocoumon (z.B. Marcumar®) und Warfarin (Coumadin®) (Abb. 22.11) werden als Racemate hergestellt und vertrieben. Die Enantiomere unterscheiden sich hinsichtlich Pharmakokinetik und antikoagulatorischer Wirkung (s.u.).

Cumarine werden häufig als Vitamin-K-„Antagonisten“ bezeichnet. Dieser Begriff ist insofern etwas irreführend, als dass der molekulare Wirkmechanismus dieser Antikoagulantien auf der Hemmung zweier Enzyme, der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (VCORC) und der Vitamin-K-Chinon-Reduktase, beruht (Abb. 22.12). Dadurch kann Vitamin-K-Epoxid nicht zum Vitamin-K-Hydrochinon reduziert werden.

Da Vitamin-K-Hydrochinon als Cofaktor bei der posttranslationalen γ-Carboxylierung von N-terminalen Glutaminsäure-Resten verschiedener Proteine zum Vitamin-K-Epoxid oxidiert und damit gewissermaßen „verbraucht“ wird, führen Cumarine zu einem iatrogenen Vitamin-K-Hydrochinon-Mangel.

Die daraus resultierende antikoagulatorische Wirkung der Cumarine beruht darauf, dass durch die Unterbrechung des „Vitamin-K-Epoxid-Zyklus“ die sog. „Vitamin-K-abhängigen“ prokoagulatorischen (Gerinnungs-)Faktoren II, VII, IX und X als unvollständige Vorstufen (PIVKAS, „proteins induced by vitamin K absence“) synthetisiert werden, die keine γ-Carboxy-Glutaminsäure(Gla)-Reste enthalten. Da für die Ca2+-abhängige Bindung dieser Gerinnungsfaktoren an gerinnungsaktive Lipidmembranen etwa 10 Gla-Reste pro Molekül erforderlich sind, wird ihre biologische Aktivität durch Cumarine deutlich reduziert (10–40% der normalen Aktivität). Da Cumarine auf die Aktivität von bereits voll carboxylierten Gerinnungsfaktoren keinen Einfluss haben, manifestiert sich ihre antikoagulatorische Wirkung erst mit einer zeitlichen Verzögerung, deren Dauer von der biologischen Halbwertszeit der „Vitamin-K-abhängigen“ Gerinnungsfaktoren abhängt. Für die Gerinnungshemmung ist dabei insbesondere FII (Halbwertszeit > 50 h) bedeutsam. Mit einem funktionell signifikanten Hemmeffekt auf die Gerinnung ist daher frühestens am dritten Tag nach Therapiebeginn zu rechnen.

Sowohl für die praktische Durchführung der Therapie mit Cumarinen als auch für das Auftreten von Nebenwirkungen ist von großer Bedeutung, dass nicht nur die prokoagulatorisch wirkenden Gerinnungsfaktoren, sondern auch die antikoagulatorischen Proteine C und S (PC, PS) Vitamin-K-abhängig carboxyliert werden müssen, um biologisch aktiv zu sein. Da die Halbwertszeit des antikoagulatorischen PC mit etwa 6 Stunden deutlich kürzer ist als die von FII, wird zu Beginn einer Therapie mit Cumarinen zunächst ein wichtiger antikoagulatorischer Mechanismus inaktiviert, was mit einem erhöhten Thromboserisiko verbunden ist. Daraus resultiert die Notwendigkeit, zu Beginn der Therapie mit Cumarinen eine rasche Antikoagulation mit Heparinen (i.d.R. NMH) zu erzielen, bis die erwünschte Stärke der Cumarinwirkung (gemessen als International Normalized Ratio, INR, s.u.) erreicht ist.

Pharmakokinetik
Cumarine:Thromboserisiko Eliquis® s. Apixaban

Cumarine werden nach oraler Gabe gut resorbiert. Die Plasmaeiweißbindung ist hoch (etwa 99%). Sie werden hepatisch durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert. Die Inaktivierung von S(–)-Warfarin erfolgt über CYP2C9, während R(+)-Warfarin vor allem durch CYP3A4 metabolisiert wird. Da S(–)-Warfarin etwa drei- bis fünfmal stärker antikoagulatorisch wirksam ist als das R(+)-Enantiomer, sollte bei Patienten, die bezüglich CYP2C9 defiziente Metabolisierer sind, eine Dosisreduktion erfolgen. Phenprocoumon wird durch CYP2C9 und wahrscheinlich ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert, Acenocoumarol durch CYP2C9. Cumarine unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. Die Eliminationshalbwertszeit von Phenprocoumon beträgt 5–7 Tage, die von Warfarin 1,5–2 Tage, während Acenocoumarol mit 8–11 Stunden die kürzeste Halbwertszeit aufweist. Aufgrund der unterschiedlichen Eliminationsgeschwindigkeiten liegt die Zeit bis zur Normalisierung der Blutgerinnung nach Absetzen (Abklingzeit) zwischen 3 und 10 Tagen. Mit Ausnahme von Warfarin gehen Cumarine in die Muttermilch über, was eine Behandlung von gestillten Säuglingen mit Vitamin K erforderlich macht.

Angaben zur Therapie
Vorhofflimmern:Thrombembolieprophylaxe Thrombembolieprophylaxe:bei Vorhofflimmern

Wegen vielfältiger Einflussfaktoren, die zu einer Verstärkung oder Abschwächung der gerinnungshemmenden Wirkung von Cumarinen führen können, ist eine Therapiekontrolle durch die Bestimmung der International Normalized Ratio (INR) erforderlich. In Abhängigkeit von der Indikation werden INR-Bereiche von 2,0–3,0 (z.B. Rezidivprophylaxe nach venöser Thrombembolie, Primärprophylaxe bei Vorhofflimmern und nach Aortenklappenersatz) bzw. 3,0–4,0 (z.B. Primärprophylaxe nach Mitralklappenersatz sowie bei mechanischen Klappen) angestrebt. Die Therapie mit Phenprocoumon wird häufig mit einer Initialdosis eingeleitet (bei einer normalen Blutgerinnung am 1. Tag 2–3 Tbl. à 3 mg, am 2. Tag 2 Tbl., dann – je nach erreichter INR – ½–1½ Tbl./Tag als Erhaltungsdosis). Bei Verordnung der anderen beiden Cumarine wird die Therapie meist mit der Erhaltungsdosis eingeleitet (für Warfarin in der Regel 1 Tbl. = 5 mg/Tag, für Acenocoumarol in der Regel 1 Tbl. = 4 mg/Tag).

Eine interindividuell sehr unterschiedlich ausgeprägte Aktivität der Epoxidreduktase (z.B. durch VCORC-Polymorphismen) bzw. ihre unterschiedliche Hemmbarkeit durch Cumarine, verbunden mit unterschiedlichen Ernährungsgewohnheiten sowie weiteren Störfaktoren, erklärt, warum die individuelle Erhaltungsdosis von Cumarinen sehr unterschiedlich sein kann. So schwankt die Erhaltungsdosis von Phenprocoumon zwischen 2 × ¼ Tablette pro Woche und 3 Tabletten pro Tag. Bei extremen Dosierungsabweichungen sollte eine Abklärung möglicher genetischer Ursachen in einem spezialisierten Zentrum erfolgen.

Auch wenn Warfarin, bedingt durch seine kürzere Eliminationshalbwertszeit, bei der Umstellung auf Heparine (z.B. im Rahmen von operativen Eingriffen) besser steuerbar und hinsichtlich Metabolisierung sowie möglicher Interaktionen weitaus besser charakterisiert ist, wird im deutschsprachigen Raum vornehmlich Phenprocoumon verwendet.

Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen, Interaktionen
Thrombembolieprophylaxe:Apixaban Apixaban:Wirkungen, unerwünschte Apixaban:Interaktionen Phenprocoumon Marcumar® s. Phenprocoumon Cumarine Cumarine:Pharmakokinetik\""\ Coumadin® s. Warfarin Apixaban:Kontraindikationen Acenocoumarol Cumarine:Vitamin-K-Antagonisten Warfarin Vitamin-K-Hydrochinon-Mangel:Cumarine Vitamin-K-Hydrochinon Vitamin-K-Epoxid-Reduktase Vitamin-K-Chinon-Reduktase Vitamin-K-Antagonisten:Cumarine Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren:Halbwertszeit Thromboserisiko:erhöhtes, Cumarine Sintrom® s. Acenocoumarol PIVKAS (proteins induced by vitamin K absence) Halbwertszeit Cumarine:Vitamin-K-Hydrochinon-Mangel <03B3>-Carboxy-Glutaminsäure Protein C Protein S

Blutungskomplikationen, die sehr häufig auftreten, sind die wichtigsten unerwünschten Wirkungen. Das Blutungsrisiko ist abhängig von der INR und steigt ab einer INR von 5 exponentiell an. Im INR-Bereich zwischen 2 und 3 wird mit einer schwerwiegenden Blutung pro 10 Behandlungsjahre gerechnet. Bei leichteren Blutungen ist das Absetzen der Cumarine für 2–3 Tage erforderlich. Bei bedrohlichen Blutungen sollte Vitamin K1 (Konakion®, 5–10 mg p.o. oder 5–25 mg i.v.) appliziert werden. Der Effekt von Vitamin K ist um einige Stunden verzögert, da die funktionell defizienten Gerinnungsfaktoren erst durch Neusynthese und Carboxylierung ersetzt werden müssen. Bei lebensbedrohlichen Blutungen kann die Gabe von virusinaktiviertem Prothrombinkomplexkonzentrat erforderlich sein. Durch die orale Verabreichung von Colestyramin (5 × 4 g/Tag) kann die Elimination beschleunigt werden (Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs).

Gelegentlich treten allergische Reaktionen, gastrointestinale Unverträglichkeit, Haarausfall sowie Osteoporose auf.

Gefürchtet, wenngleich sehr selten, sind Nekrosen von Haut- und Unterhautfettgewebe (Cumarinnekrosen). Diese Nekrosen treten typischerweise innerhalb der ersten Therapietage auf und sind wahrscheinlich Folge mikrovaskulärer Thrombosen. Besonders gefährdet sind Patienten mit einem Protein-C- oder -S-Mangel und Patienten, die eine hohe Initialdosis erhalten haben. In seltenen Fällen kann es zu brennenden Schmerzen mit gleichzeitiger Verfärbung in den Großzehen („purple toes“) kommen, die wahrscheinlich auf Mikroembolisationen durch cholesterinhaltige Partikel beruhen, die aus atherosklerotischen Plaques freigesetzt werden.

Bei schwangeren Patientinnen kann die Therapie mit Cumarinen zu fetalen Blutungen und Spontanaborten führen. Außerdem besteht bei der Anwendung im ersten Trimenon der Schwangerschaft (6.–9. Woche) die Gefahr einer Cumarin-Embryopathie (fetales Warfarin-Syndrom: nasale Hypoplasie, Höckerstirn, aufgelockerte Epiphyse, ZNS-Anomalien). Neben dem fetalen Warfarin-Syndrom kann es auch nach Exposition im zweiten und dritten Trimenon zu ZNS-Defekten kommen (z.B. Dandy-Walker-Syndrom: Fehlen des Corpus callosum, Mikrocephalie, Optikusatrophie). Die Anwendung von Cumarinen ist daher – abgesehen von vitalen Indikationen – während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert.

Zahlreiche Pharmaka, Nahrungsmittel sowie Kräuter können die Wirkung der Cumarine verstärken oder abschwächen (Tab. 22.2). Wichtige pharmakokinetische Interaktionen bestehen in der Verminderung der Bioverfügbarkeit (z.B. durch Colestyramin) sowie in der Steigerung (z.B. Enzyminduktion durch Barbiturate) bzw. Herabsetzung (z.B. Enzymhemmung durch Cimetidin) der Biotransformation. Die Verdrängung der Cumarine aus der Plasmaeiweißbindung durchandere Pharmaka findet zwar statt, ist klinisch jedoch von untergeordneter Bedeutung.

Wichtige Warfarin:EliminationshalbwertszeitPhenprocoumon:EliminationshalbwertszeitCumarine:PharmakokinetikCumarine:enterohepatischer Kreislaufpharmakodynamische Interaktionen bestehen International Normalized Ratio (INR):CumarineCumarine:International Normalized Ratio (INR)Acenocoumarol:Eliminationshalbwertszeitneben der Cumarine:ErhaltungsdosisErhöhung des Blutungsrisikos durch Kombination mit anderen Pharmaka, Warfarin-Syndrom, fetalesVitamin K1:CumarinblutungenPhenprocoumon:ErhaltungsdosisOsteoporose:CumarineDandy-Walker-Syndrom:durch CumarineCumarinnekrosenCumarin-EmbryopathieCumarine:Wirkungen, unerwünschteCumarine:KontraindikationendieCumarine:Interaktionen Cumarinblutungen:Vitamin K1Cumarinblutungen:ColestyraminColestyramin:Cumarinblutungendie Mikrozephalie:durch CumarineCorpus callosum:fehlendes durch CumarineBlutgerinnung oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, in einer Optikusatrophie:durch CumarineVerminderung der Vitamin-K-Bioverfügbarkeit (z.B. durch Antibiotika). Vitamin-K-reiche (z.B. Kohlarten, Petersilie) bzw. -arme Ernährung beeinflusst ebenfalls die antikoagulatorische Wirkung von Cumarinen. Aufgrund der Vielzahl der möglichen Interaktionen sollte bei jeder Therapieumstellung (Hinzunahme oder Absetzen von Pharmaka) die INR engmaschig kontrolliert werden.

Fibrinolytika

Fibrinolytika Cumarine:Vitamin-K-reiche bzw. -arme Ernährungführen direkt oder indirekt (durch Bildung eines Aktivatorkomplexes mit Plasminogen) zu einer Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin. Die Substanzen können prinzipiell in zwei Gruppen unterteilt werden. Fibrinolytika der ersten Generation (Streptokinase, Urokinase) weisen keine Fibrinspezifität auf und aktivierenFibrinolytika auch zirkulierendes Plasminogen, während Fibrinolytika der zweiten Generation (verschiedene rekombinante t-PA-Formen) vorzugsweise fibringebundenes Plasminogen aktivieren, was zu einer geringeren systemischen Fibrinolyse führt.
Streptokinase
Pharmakodynamik

Streptokinase (Streptase®) ist ein einkettiges Polypeptid (47 kDa), das aus β-hämolysierenden Streptokokken (Lancefield-Gruppe C) gewonnen wird. Streptokinase wirkt indirekt, indem sie einen Komplex mit Plasminogen bildet und zu einer Konformationsänderung des Plasminogens führt. Der Streptokinase-Plasminogen-Komplex (= Aktivatorkomplex) ist durch α2-Antiplasmin nicht hemmbar und bewirkt eine Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin. Dabei wird sowohl fibringebundenes als auch frei zirkulierendes Plasminogen aktiviert. Dies resultiert in einer systemischen Fibrinolyse. Für die Wirksamkeit der Streptokinase ist entscheidend, dass zunächst Anti-Streptokokken-Antikörper neutralisiert werden müssen. Da die Antikörpertiter nach einer bereits erfolgten Streptokinase-Behandlung (insbesondere zwischen 5 Tagen und 1 Jahr) oder nach vorangegangenen Streptokokken-Infektionen (z.B. Streptokokken-Pharyngitis oder akutes rheumatisches Fieber) hoch sein können, sollten bei solchen Patienten andere Fibrinolytika eingesetzt werden. Insbesondere bei hohen Dosierungen von Streptokinase kann das verfügbare Plasminogen verbraucht werden, was zu einer Reduktion der fibrinolytischen Wirkung führt. In solchen Situationen kann durch eine Reduktion der Dosis eine paradoxe Zunahme der fibrinolytischen Wirkung erreicht werden.

Pharmakokinetik

Streptokinase muss parenteral (i.v. oder i.a.) appliziert werden. Durch Bindung an Antistreptokokken-Antikörper wird zunächst ein geringer Teil rasch neutralisiert. Die auf der Bildung des Aktivatorkomplexes beruhende Elimination erfolgt mit einer Halbwertszeit von ca. 1,5 Stunden. Letztlich werden die Polypeptide proteolytisch abgebaut.

Angaben zur Therapie

Streptokinase wird in verschiedenen Behandlungsprotokollen (systemische bzw. lokale Therapie, Kurzzeit- bzw. Langzeitlyse) zur Behandlung von thrombotischen Gefäßverschlüssen sowie bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit eingesetzt. Für die systemische Kurzzeitlyse zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts werden z.B. 1,5 Mio. IE innerhalb von 60 Minuten verabreicht.

Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen, Interaktionen

Die wichtigste Akutkomplikation einer Therapie mit Streptokinase stellen Blutungen dar. Leichtere Formen sind häufig, gelegentlich können aber auch schwere Blutungen (z.B. cerebrale Blutungen) auftreten. Sehr häufig kommt es zur Bildung von Anti-Streptokokken-Antikörpern (s.o.). Allergisch-anaphylaktische Reaktionen sind häufig. Weitere häufige Nebenwirkungen sind unspezifische Schmerzreaktionen, Fieber, Abgeschlagenheit. Insbesondere zu Beginn der Therapie werden häufig Blutdruckabfall, Tachy- oder Bradykardie beobachtet. Streptokinase sollte daher zunächst langsam infundiert werden. Außerdem ist die prophylaktische Gabe von Glucocorticoiden zu erwägen. Während oder nach einer fibrinolytischen Therapie mit Streptokinase bei Patienten nach Myokardinfarkt werden sehr häufig Symptome der Reperfusion (z.B. Herzrhythmusstörungen) beobachtet.

Für die Therapie mit Streptokinase bestehen eine ganze Reihe von Kontraindikationen (bestehende oder kurz zurückliegende Blutungen, Blutungsneigung, kurz zurückliegende zerebrovaskuläre Ereignisse/Eingriffe oder andere größere operative Eingriffe, unkontrollierbarer Bluthochdruck, u.a.). Die Risiken der Therapie müssen mit dem zu erwartenden Nutzen, insbesondere bei lebensbedrohlichen thrombembolischen Ereignissen, abgewogen werden. Das Blutungsrisiko wird durch Kombination mit anderen Pharmaka, die die Blutgerinnung oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, erhöht.

Urokinase
Endogene Blutungen:zerebralePro-Urokinase (scu-PA, StreptokinaseStreptase® s. Streptokinasesingle chain Streptokinase-Plasminogen-Komplexurokinase-<03B1>2-Antiplasmin:Streptokinase-Plasminogen-Komplextype plasminogen activator) Streptokinase:PharmakokinetikFibrinolyse:Streptokinasewird arterielle Verschlusskrankheit, periphere:Streptokinasedurch verschiedene Zellen sezerniert und durch Trypsin, Plasmin Streptokinase:Wirkungen, unerwünschteStreptokinase:KontraindikationenteMyokardinfarkt:Streptokinaseoder Streptokinase:InteraktionenKallikrein zu der aktiveren zweikettigen Urokinase (tcu-PA, two chain urokinase-type UrokinasePro-Urokinaseplasminogen activator)scu-PA (single chain urokinase-type plasminogen activator) überführt. Urokinase ist vor allem für die extravasale Plasminbildung im Rahmen von Zellinvasion und single chain urokinase-type plasminogen activato (scu-PA)Gewebeumbau verantwortlich. Die Plasminbildung wird durch die Bindung von scu-PA an tcu-PA (two chain urokinase-type plasminogen activator)zelluläre Urokinase-Rezeptoren (u-PAR) verstärkt. Diese Rezeptoren vermitteln darüber hinaus two chain urokinase-type plasminogen activator (tcu-PA)zahlreiche zelluläre Wirkungen z.B. bei Tumorprogression und -metastasierung.

Urokinase (Corase®, rheotromb®) ist eine hoch gereinigte Serinprotease, die aus menschlichem Urin isoliert wird und zum großen Teil aus der hochmolekularen, zweikettigen Form besteht. Die hochmolekulare Form der Urokinase bewirkt eine direkte Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin. Dabei wird sowohl fibringebundenes als auch frei zirkulierendes Plasminogen aktiviert. Die niedermolekulare Form der Urokinase ist zwar weniger aktiv, weist aber eine gewisse Fibrinspezifität auf. Urokinase muss parenteral (i.v.) appliziert werden. Die Elimination erfolgt durch proteolytischen Abbau. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9–16 Minuten.

Urokinase wird zur Behandlung von thrombotischen Gefäßverschlüssen eingesetzt. Für die systemische Kurzzeitlyse werden z.B. initial 250.000–600.000 IE innerhalb von 10–20 Minuten, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 80.000–150.000 IE für etwa 4–5 Tage, appliziert.

Da es sich um ein humanes Protein handelt, ist die Gefahr einer allergischen Reaktion deutlich geringer als bei Streptokinase. Die anderen unerwünschten Wirkungen, Kontraindikationen und Interaktionen entsprechen denen von Streptokinase.

Gewebe-Plasminogenaktivator (rt-PA, Alteplase)

Alteplase (Actilyse®) ist ein 70 kD großes, rekombinant hergestelltes Protein. Es aktiviert, wie der aus Endothelzellen freigesetzte endogene t-PA, Plasminogen zu Plasmin. Zirkulierender rt-PA hat eine niedrige Plasminogen aktivierende Wirkung. Nach Bindung an Fibrin ist die Aktivierung des ebenfalls an Fibrin gebundenen Plasminogens um ein bis zwei Zehnerpotenzen effektiver (Thrombusspezifität). Nach i.v. Gabe wird Alteplase durch proteolytischen Abbau rasch mit einer dominanten Eliminationshalbwertszeit von 4–5 Minuten eliminiert.

Alteplase wird, je nach Indikation, in verschiedenen Behandlungsprotokollen zur Behandlung von thrombotischen Gefäßverschlüssen eingesetzt. Beispielsweise beinhaltet das akzelerierte („front-loaded“) Infusionsschema bei der Therapie eines innerhalb der letzten 6 Stunden aufgetretenen Myokardinfarkts zunächst die Bolusgabe von 15 mg (i.v.). Es folgen eine Infusion von 50 mg über 30 Minuten und eine anschließende Infusion von 35 mg über 60 Minuten.

Die unerwünschten Wirkungen und Kontraindikationen entsprechen im Wesentlichen denen von Streptokinase. Bei gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Hemmern kann das Risiko eines Angioödems erhöht sein.

Reteplase (r-PA)

Reteplase (Rapilysin®) ist ein rekombinant hergestelltes, nicht glykosyliertes Protein (39 kD), das sich von rt-PA durch das Fehlen einiger funktioneller Domänen unterscheidet. Dadurch ist die Affinität zum Fibrin – und somit die Thrombusspezifität – geringer als die von rt-PA. Auf der anderen Seite scheint dadurch eine schnellere Diffusion in den Thrombus und eine damit verbundene raschere Thrombusauflösung zu erfolgen. Nach i.v. Gabe wird Reteplase langsamer als Alteplase (dominante Eliminationshalbwertszeit 18 min) eliminiert (wahrscheinlich durch proteolytischen Abbau in Leber und Niere).

Alteplase wird zur thrombolytischen Therapie des akuten Myokardinfarkts (innerhalb von 12 h nach Beginn der Symptome) angewendet. Bedingt durch die längere Eliminationshalbwertszeit, kann Reteplase als zwei Einzeldosen (je 10 U) im Abstand von 30 Minuten appliziert werden, was eine prähospitale Lysetherapie erleichtert.

Die unerwünschten Wirkungen, Kontraindikationen und Interaktionen entsprechen denen von Streptokinase.

Tenecteplase (TNK-t-PA)

Tenecteplase (Metalyse®) ist ein rekombinanter fibrinspezifischer Plasminogenaktivator, der an drei Stellen von der t-PA-Sequenz abweicht. Diese strukturelle Veränderung hat eine relative Resistenz gegenüber der hemmenden Wirkung von PAI-1 sowie eine im Vergleich zu t-PA mehr als 10-fach höhere Fibrinspezifität zufolge. Daraus resultiert eine sehr hohe Thrombusspezifität, die sich unter anderem darin widerspiegelt, dass es bei der Therapie mit Tenecteplase zu keinem signifikanten Abfall der Fibrinogenkonzentration im Plasma kommt. Nach i.v. Gabe wird Tenecteplase langsamer mit einer dominanten Eliminationshalbwertszeit von 24 Minuten durch proteolytischen Abbau in der Leber eliminiert.

Tenecteplase wird zur thrombolytischen Therapie des akuten Myokardinfarkts (innerhalb von 6 h nach Beginn der Symptome) angewendet. Die relativ lange Eliminationshalbwertszeit ermöglicht eine einmalige körpergewichtsadaptierte i.v. Bolusgabe von maximal 50 mg (≙ 10.000 U).

Die unerwünschten Wirkungen, Kontraindikationen und Interaktionen entsprechen denen von Streptokinase.

Hämostyptika

rheotromb® s. UrokinaseFibrinolyse:UrokinaseCorase® s. UrokinaseAlteplaseGewebe-PlasminogenaktivatorHämostyptika,rt-PA d.h. Actilyse® s. Alteplaseblutstillende Arzneimittel, wirken Myokardinfarkt:AlteplasegerinnungsförderndReteplase, r-PARapilysin® s. Reteplasevasokonstriktorisch oder Fibrinolyse-hemmend.
Antifibrinolytika
Die synthetischen TNK-t-PATenecteplaseMetalyse® s. TenecteplaseAminocarbonsäuren Tranexamsäure (Zyclokapron®) und 4-(Aminomethyl)Myokardinfarkt:Tenecteplasebenzoesäure (Pamba®)Zyklokapron® s. Tranexamsäure sind Lysinanaloga und hemmen die Fibrinolyse, hauptsächlich, Hämostyptikaindem sie die Bindung von Plasminogen und Plasminblutstillende Arzneimittel s. Hämostyptika an Fibrin verhindern. Eine direkte Hemmung von AntifibrinolytikaPlasmin ist von Tranexamsäureuntergeordneter Bedeutung.
Beide Aminocarbonsäuren habe Aminomethylbenzoesäureeine gute orale Bioverfügbarkeit und werden mit einer Pamba® s. Aminomethyl benzoesäureEliminationshalbwertszeit von 1–2 Stunden renal ausgeschieden. Gelegentlich treten Benzoesäureunspezifische gastrointestinale unerwünschte Wirkungen sowie Schwindel auf.
Desmopressin
Das Vasopressin-Analogon Desmopressin (Minirin®, Kap. 27.2.3) stimuliert die Freisetzung von FVIII und Von-Willebrand-Faktor aus dem Endothel und wird zur Behandlung von Blutungen bei leichten Formen der Hämophilie A und des Von-Willebrand-Syndroms eingesetzt.
Faktorenkonzentrate
Eine Substitutionstherapie mit Desmopressin:HämostyptikaFaktorenkonzentraten dient der Behandlung oder Prophylaxe von Blutungen, z.B. bei Patienten mit Minirin® s. Desmopressinangeborenem oder erworbenem Hämophilie A:DesmopressinDesmopressin:Hämophilie AFaktorenmangel.
Neben pd(„plasma-derived“)-Konzentraten, die aus einem Von-Willebrand-Syndrom:Desmopressingroßen Spenderpool Desmopressin:Von-Willebrand-Syndromsgewonnen werden, stehen gentechnisch hergestellte r(„recombinant“)-Konzentrate zur Verfügung. Zur FaktorenkonzentrateSubstitutionstherapie bei Hämophilie können verschiedene FVIII- (z.BBlutgerinnungsfaktorenkonzentrate. Beriate® P, Haemoctin® SDH, Octanate®) bzw. FIX-Konzentrate (z.B. BeneFIX®, Berinin® HS, Octanine® F) eingesetzt werden. Auch für andere Faktorenmangel stehen spezifische Faktorenkonzentrate zur Verfügung.

Grundzüge der antithrombotischen und thrombolytischen Therapie

Wartezeiten bei rückenmarksnahen Anästhesieverfahren

Faktor VIII:KonzentratBeriate® Ps. Faktor-VIII-KonzentratHaemoctin® s. Faktor-VIII-KonzentratOctanate®):s. Faktor-VIII-KonzentratFaktor IX:KonzentrateBeneFIX® s. Faktor-IX-KonzentratBei rückenmarksnahen Berinin® HS s. Faktor-IX-KonzentratAnästhesieverfahren soll die Applikation einer medikamentösen Octanine® F s. Faktor-IX-KonzentratThrombembolieprophylaxe in einem sicheren zeitlichen Abstand zur Regionalanästhesieeinleitung und Katheterentfernung erfolgen, um das Risiko von spinalen epiduralen Hämatomen zu reduzieren (Tab. 22.3).

Prophylaxe und Therapie venöser Thrombosen und Lungenembolien

Prophylaxe
antithrombotische Therapie Thrombolyse Thrombembolieprophylaxe:rückenmarksnahe Anästhesieverfahren Heparin(e):unfraktioniertes (UFH)

Die Notwendigkeit einer Thrombembolieprophylaxe ergibt sich aus einer individuellen Risikoabschätzung der Patienten. Dabeiführt eine kombinierte Betrachtung von dispositionellen (Alter, Geschlecht, Vor-/Begleiterkrankungen etc.) und expositionellen Risiken (Art und Dauer eines operativen Eingriffs, Grad der Immobilisierung etc.) zu einer Einstufung in eine der drei Thrombembolierisikostufen (niedrig, mittel, hoch), für die das Risiko für das Auftreten von Thrombosen bzw. Lungenembolien ohne Prophylaxe beziffert werden kann. Dies ermöglicht eine risikoadaptierte Thrombembolieprophylaxe, die entweder nur physikalische Maßnahmen vorsieht oder zusätzlich eine Pharmakotherapie beinhaltet.

Thrombozytenfunktionshemmer (z.B. Acetylsalicylsäure) sind zur venösen Thrombembolieprophylaxe nicht geeignet.

Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften, einer geringeren Häufigkeit unerwünschter Wirkungen, ihrer guten antithrombotischen Wirksamkeit sowie guter Praktikabilität bieten NMH (z.B. Enoxaparin, Clexane®) oder Fondaparinux (Arixtra®) Vorteile gegenüber UFH (z.B. Calciparin®). Die Monotherapie mit Rivaroxaban (Xarelto®) stellt möglicherweise eine effektivere und sicherere Therapiealternative zu NMH dar. Auch Apixaban (Eliquis®) scheint im Vergleich zu NMH, bei vergleichbarem Sicherheitsprofil, etwas effektiver zu sein. Bei Patienten mit HIT-2 können Danaparoid (Orgaran®) oder Argatroban (Argatra®) verwendet werden.

Wegen der notwendigen Laborkontrollen (INR) mit individueller Dosisanpassung werden Cumarine kaum perioperativ, gelegentlich allerdings zur Langzeitprophylaxe (INR 2,0–3,0) eingesetzt. Die Dauer der medikamentösen Thrombembolieprophylaxe hängt von der Eingriffsart ab und soll sich am Fortbestehen relevanter Risikofaktoren für venöse Thrombembolien orientieren.

Derzeitiger Standard zur Sekundärprophylaxe nach einer tiefen Beinvenenthrombose oder einer Lungenembolie sind Cumarine (z.B. Warfarin, Coumadin®, INR-Korridor 2,0–3,0), NMH oder Rivaroxaban (Xarelto®). Je nach Konstellation der Risikofaktoren (transiente Risikofaktoren, idiopathische Genese, Thrombophilie, rezidivierende Thrombosen) beträgt die Dauer der Sekundärprophylaxe zwischen 3 und 12 Monaten. Bei rezidivierenden Thrombembolien oder bei aktiver Krebserkrankung kann die Antikoagulation zeitlich unbegrenzt durchgeführt werden.

Therapie
Heparin(e):unfraktioniertes (UFH Heparin(e):unfraktioniertes (UFH)

Für die initiale Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose sind UFH (z.B. Calciparin®), NMH (z.B. Enoxaparin, Clexane®), Fondaparinux (Arixtra®) sowie Rivaroxaban (Xarelto®) zugelassen.

Der Nutzen thrombusbeseitigender Verfahren (z.B. Thrombolyse) im Vergleich zur alleinigen Antikoagulation ist nicht belegt. Wenn keine invasiven Eingriffe geplant sind, wird direkt nach Diagnosesicherung – parallel zur initialen Antikoagulation – mit der gerinnungshemmenden Sekundärprophylaxe begonnen (s.o.).

Eine besondere Situation stellen schwangere Patientinnen dar. Hier sind Cumarine und Rivaroxaban kontraindiziert. NMH sind für diese Indikation zwar nicht explizit zugelassen, stellen aber die Standardmaßnahme bei dieser Patientengruppe dar. Die optimale Dosis und die Dauer einer Heparintherapie sind noch nicht gut etabliert. Wegen des hohen Thrombembolierisikos in der peri- und postpartalen Phase wird die Fortführung der Antikoagulation für mindestens 6 Wochen nach der Geburt als sinnvoll erachtet.

Bei Patienten mit Lungenembolie können UFH (z.B. Calciparin®), einige NMH (Enoxaparin, Clexane®; Tinzaparin, Innohep®), Fondaparinux (Arixtra®) sowie Rivaroxaban (Xarelto®) eingesetzt werden. Die systemische Thrombolyse ist nur bei Patienten mit hämodynamischer Instabilität indiziert. Dafür sind Streptokinase (Streptase®), Urokinase (z.B. Corase®) und Alteplase (Actilyse®) zugelassen.

Therapie und Prophylaxe arterieller Thrombosen und Embolien

rückenmarksnahe Anästhesieverfahren:Thrombembolieprophylaxe Embolie:arterielle Thrombose:arterielle Angina pectoris:instabile

Beim akuten Koronarsyndrom (ACS) ohne persistierende ST-Hebung (Nicht-ST-Strecken-Hebungs-Infarkt, NSTEMI, bzw. instabile Angina) sind Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin®, 150 bis 300 mg als Kautablette oder i.v.) sowie ein P2Y12-ADP-Rezeptor-Antagonist indiziert (Clopidogrel z.B. Plavix®; Prasugrel, Efient®; Ticagrelor, BriliqueTM). Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Blutungen sollte zusätzlich ein Protonenpumpenhemmer gegeben werden. Bei allen Patienten mit erhöhtem Ischämierisiko wird – unabhängig von der initialen Therapiestrategie – die Gabe von Ticagrelor empfohlen. Eine gerinnungshemmende Therapie ist hingegen bei allen Patienten indiziert. Hier wird vorzugsweise Fondaparinux (Arixtra®) eingesetzt, das allerdings – während einer Koronarintervention – um UFH (z.B. Calciparin®) ergänzt werden muss. Alternativ könnten primär Enoxaparin (Clexane®) oder UFH eingesetzt werden. Bei Patienten mit dringender Koronarintervention, insbesondere bei erhöhtem Blutungsrisiko, kann die Antikoagulation mit Bivalirudin (Angiox®) durchgeführt werden. Der Einsatz von GPIIb/IIIa-Inhibitoren (Abciximab, ReoPro®; Eptifibatid, Integrilin®; Tirofiban, Aggrastat®) wird nur bei perkutanen Koronarinterventionen mit hohem Ischämierisiko und gleichzeitig niedrigem Blutungsrisiko empfohlen. Bei der Gabe von GPIIb/IIIa-Inhibitoren muss die Heparin-Dosis reduziert werden, um die Blutungsgefahr herabzusetzen.

Beim ACS mit ST-Hebung (STEMI) wird initial eine antithrombotische Therapie mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel durchgeführt. Eine primäre perkutane Koronarintervention (innerhalb von 2 Stunden) ist anzustreben. Hierzu sollte eine Antikoagulation mit UFH (alternativ Bivalirudin) durchgeführt werden. Die periinterventionelle Gabe von Abciximab kann erwogen werden.

Wenn eine primäre Koronarintervention nicht durchgeführt werden kann, wird eine fibrinolytische Therapie empfohlen. Eine prästationäre Fibrinolyse ist der stationären überlegen. Ein fibrinspezifisches Fibrinolytikum (Alteplase, z.B. Actilyse®; Reteplase, Rapilysin®; Tenecteplase, Metalyse®) ist zu bevorzugen. In dieser Situation sollte die Antikoagulation bevorzugt mit Enoxaparin durchgeführt werden.

Bei Patienten, bei denen keine Reperfusionstherapie durchgeführt werden kann (z.B. bei Aufnahme mehr als 12 Stunden nach Symptombeginn) wird eine thrombozytenhemmende Therapie mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel in Kombination mit einer Antikoagulation empfohlen, die bevorzugt mit Fondaparinux durchgeführt werden sollte.

Der Wert einer Sekundärprävention durch Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure und Clopidogrel) ist gut belegt. Acetylsalicylsäure sollte lebenslang, Clopidogrel für 12 Monate gegeben werden. Bei Kontraindikationen für Acetylsalicylsäure sollte eine lebenslange Therapie mit Clopidogrel durchgeführt werden. In besonderen Situationen (z.B. wenn weder Acetylsalicylsäure noch Clopidogrel gegeben werden können) oder bei bestehender klinischer Indikation (z.B. Vorhofflimmern) kann eine orale Antikoagulation durchgeführt werden. Bei Patienten nach koronarer Stentimplantation wird eine Triple-Therapie (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel und Antikoagulation) durchgeführt. Die Therapiedauer richtet sich nach der Art bzw. der Beschichtung des Stents.

Eine Primärprävention mit Acetylsalicylsäure kann bei Hochrisikopatienten (Infarktrisiko > 1,5% pro Jahr) durchgeführt werden.

Ischämischer Schlaganfall
Acetylsalicylsäure:Thrombembolieprophylaxe Enoxaparin Enoxaparin:Thrombembolieprophylaxe Beinvenenthrombose, tiefe:Cumarine Argatra® s. Argatroban Apixaban Fondaparinux Schlaganfall:ischämischer Cumarine:Lungenembolie Cumarine:Beinvenenthrombose, tiefe Danaparoid Eliquis® s. Apixaban Fondaparinux:Thrombembolieprophylaxe

Die antithrombotische Akuttherapie eines ischämischen Schlaganfalls beinhaltet die Fibrinolyse mit (Alteplase, Actilyse®). Diese wird jedoch generell nur innerhalb eines 3-Stunden-Fensters empfohlen.

Zur Sekundärprävention wird Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin®, 100–300 mg/Tag) empfohlen. Eine Therapie mit Heparin ist nur bei erhöhtem Rezidivrisiko indiziert.

Periphere arterielle Verschlusskrankheit
Lungenembolie:Thrombembolieprophylaxe Lungenembolie:Cumarine Thrombembolieprophylaxe:Venenthrombose Rivaroxaban Rivaroxaban:Thrombembolieprophylaxe Orgaran® s. Danaparoid Thrombembolieprophylaxe:Acetylsalicylsäure Thrombembolieprophylaxe:Enoxaparin Thrombembolieprophylaxe:Fondaparinux Thrombembolieprophylaxe:Lungenembolie Xarelto® s. Rivaroxaban Warfarin Venenthrombose:Thrombembolieprophylaxe Tinzaparin:Lungenembolie Thrombolyse:Urokinase Thrombolyse:Streptokinase Thrombembolieprophylaxe:Rivaroxaban Thrombembolieprophylaxe:Heparin(e), unfraktioniertes Streptokinase:Thrombolyse Schwangerschaft:Rivaroxaban, Kontraindikation Schwangerschaft:Cumarine, Kontraindikation Rivaroxaban Rivaroxaban:Lungenembolie Rivaroxaban:Lungenembolie Rivaroxaban:Kontraindikation in der Schwangerschaft Rivaroxaban:Beinvenentrombose, tiefe Lungenembolie:Tinzaparin Lungenembolie:Rivaroxaban Lungenembolie:Rivaroxaban Lungenembolie:Heparin(e), unfraktioniertes (UFH) Lungenembolie:Fondaparinux Lungenembolie:Enoxaparin Fondaparinux Fondaparinux:Lungenembolie Fondaparinux:Beinvenentrombose, tiefe Enoxaparin Enoxaparin:Lungenembolie Enoxaparin:Beinvenentrombose, tiefe Cumarine:Kontraindikation in der Schwangerschaft Beinvenentrombose, tiefe:Rivaroxaban Beinvenentrombose, tiefe:Fondaparinux Beinvenentrombose, tiefe:Enoxaparin Beinvenenthrombose, tiefe:Heparin(e), unfraktioniertes (UFH) Schlaganfall:ischämischer Urokinase:Thrombolyse

Bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit ist die Gabe von Thrombozytenfunktionshemmern (Acetylsalicylsäure, z.B. Aspirin®, 100–300 mg/Tag; Clopidogrel, z.B. Plavix®, 75 mg/Tag) vorrangig. Der therapeutische Nutzen beinhaltet vor allem eine Risikoreduktion für kardiale und cerebrale atherothrombotische Komplikationen.

Eine Steigerung der Gehstrecke wurde für Cilostazol (Pletal®) nachgewiesen.Thrombolyse:AlteplaseTirofiban:Koronarintervention, perkutaneTicagrelorTenecteplase:FibrinolyseST-Hebungsinfarkt (STEMI):BivalirudinST-Hebungsinfarkt (STEMI):AcetylasalicylsäureST-Hebungsinfarkt (STEMI):AbciximabNicht-ST-Strecken-Hebungs-Infarkt (NSTEMI):AcetylsalicylsäurePrasugrel:IndikationenNicht-ST-Strecken-Hebungs-Infarkt (NSTEMI):ClopidogrelNicht-ST-Strecken-Hebungs-Infarkt (NSTEMI):PrasugelReteplase:FibrinolyseKoronarsyndrom, akutes:AcetylsalicylsäureKoronarsyndrom, akutes:ClopidogrelKoronarintervention, perkutane:EptifibatidKoronarintervention, perkutane:BivalirudinFondaparinuxAlteplase:ThrombolyseKoronarintervention, perkutane:AbciximabKoronarintervention, perkutane:TirofibanFibrinolyse:ReteplaseFibrinolyse:AlteplaseEptifibatid:Koronarintervention, perkutaneClopidogrel:IndikationenBivalirudin:Koronarintervention, perkutaneArixtra® s. FondaparinuxAbciximab:Koronarintervention, perkutaneBivalirudin:ST-Hebungsinfarkt (STEMI)Aggrastat® s. TirofibanAcetylsalicylsäure:ST-Hebungsinfarkt (STEMI)Alteplase:FibrinolyseAbciximab:ST-Hebungsinfarkt (STEMI)Fibrinolyse:TenecteplaseClopidogrelAlteplase:Schlaganfall, ischämischerAcetylsalicylsäureAcetylsalicylsäure:Schlaganfall, ischämischerarterielle Verschlusskrankheit, periphere:AcetylsalicylsäureAcetylsalicylsäure:arterielle Verschlusskrankheit, periphere

Weiterführende Literatur

Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 2012

Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines 9th ed. Chest 141 2 suppl 2012 285 573

Michelson, 2011

A.D. Michelson Advances in antiplatelet therapy Hematology 2011 2011 62 69

Soff, 2012

G.A. Soff A new generation of oral direct anticoagulants Arterioscler Thromb Vasc Biol. 32 2012 569 574

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen