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B978-3-437-42523-3.00026-9

10.1016/B978-3-437-42523-3.00026-9

978-3-437-42523-3

Biosynthese und Struktur von Proinsulin:BiosyntheseProinsulin:StrukturInsulin:BiosyntheseInsulin:StrukturProinsulin und Insulin.

  • A)

    Aus dem initialen einkettigen Translationsprodukt Prä-Pro-Prä-Pro-InsulinInsulin wird in mehreren Schritten kristallines Insulin gebildet, das in reifen Sekretgranula gespeichert ist. Durch Exozytose werden Insulin und C-Peptid in äquimolaren Mengen freigesetzt. Weitere Besprechung im Text.

  • B)

    Die Proinsulin:AminosäuresequenzAminosäuresequenz des menschlichen Proinsulins mit seinem N-terminalen und C-terminalen Ende ist dargestellt. Im Proinsulin sind die A-Kette (Aminosäuren 1-21) und die B-Kette (Aminosäuren 1-30) des Insulins durch eine Peptidkette verbunden, die proteolytisch abgespalten wird (Angriff der EndopeptidasenEndopeptidasen PC2 und PC3 an den markierten Stellen) und dabei 4 basische Aminosäuren (31, 32, 64, 65) und C-Peptid (31 Aminosäuren) liefert.

Modell der glucosestimulierten Insulinsekretion:Glucose-induzierteGlucose:InsulinsekretionInsulinsekretionder pankreatischen B-Zelle.

Bei erhöhter Blutglucosekonzentration wird Glucose durch die insulinunabhängigen Glucosetransporter Glut1Glut1 und Glut2Glut2 in die B-Zelle transportiert und von der GlukokinaseGlukokinase (GK) zu Glucose-6-Glucose-6-phosphatphosphat (Glucose-6-P) phosphoryliert. Die Glukokinase ist für den glykolytischen Flux in der B-Zelle geschwindigkeitsbestimmend und steuert somit die Substratversorgung der Mitochondrien. Die Umsatzgeschwindigkeit der GK kann durch pharmakologische Aktivatoren gesteigert werden. Bei vermehrtem Substratangebot wandeln die Mitochondrien vermehrt ADP in ATP um. ATP schließt dann die ATP-empfindlichen K+-Kanäle (KATP-KATP-KanäleKanäle) durch Bindung an die porenbildende Untereinheit (Kir6.2). Zum Kanalschluss trägt auch der gleichzeitige Abfall der ADP-Konzentration bei, weil die Bindung von ADP an die regulative Untereinheit (Sulfonylharnstoffrezeptor Subtyp 1 = SUR1) KATP-Kanäle öffnet. An die intrazelluläre Seite dieser Untereinheit binden Sulfonylharnstoffderivate und schließen dadurch die KATP-Kanäle. Schließen der KATP-Kanäle depolarisiert die Plasmamembran, was wiederum spannungsabhängige L- und P/Q-Typ-Ca2+-Kanäle öffnet. Das einströmende Ca2+ leitet die Membranfusion und Öffnung (Exozytose) der insulinhaltigen Sekretgranula ein und aktiviert deren Transport in Richtung Plasmamembran. Die Bereitstellung von Insulingranula für die Exozytose wird durch cAMP über Proteinkinase A (PKA) und das "exchange protein directly activated by cAMP 2" (exchange protein directly activated by cAMP 2 (EPAC2)EPAC2 (exchange protein directly activated by cAMP 2)EPAC2) gesteigert, wobei in der B-Zelle ein wichtiger Aktivator der Adenylatcyclase (AC) der GLP-1-GLP-1-RezeptorRezeptor ist. Der Nachtransport und die Ausreifung der Granula unterliegt wiederum dem Einfluss mitochondrialer Metaboliten, die in das Zytosol exportiert werden (Kataplerose).Kataplerose Mit diesen Mechanismen kann die stimulierte Insulinsekretion nicht nur in Gang gesetzt, sondern auch über Stunden aufrecht erhalten werden. Die pharmakologische Aktivierung der GK oder die Hemmung der KATP-Kanäle, nicht aber der Agonismus an GLP-1-Rezeptoren kann zu überschießender Insulinfreisetzung und dementsprechend zu Hypoglykämien führen: Stimulation, : Hemmung, Schließen.

Regulation der Hormonfreisetzung in den Langerhans-Langerhans-Inseln:Hormonfreisetzung, RegulationInseln.

Die B-Zellen sind im Zentrum der Langerhans-Inseln lokalisiert, die A-Zellen und die D-Zellen am Rand. Weitere Besprechung im Text. : Stimulation, : Hemmung.

Modell des Wirkmechanismus von Insulin.

Der Insulin:WirkungenInsulinrezeptor (rot), ein 520-kD-Glykoprotein, besteht aus zwei α- und zwei β-Insulinrezeptor:<03B1>-/<03B2>-UntereinheitenUntereinheiten, die durch Disulfidbrücken miteinander verknüpft sind. Die Bindungsstellen der beiden extrazellulären α-Untereinheiten sind so angeordnet, dass immer nur ein Insulinmolekül hoch affin binden kann. Das Binden von Insulin induziert eine Konformationsänderung der beiden transmembranären β-Untereinheiten, sodass deren Tyrosinkinasedomänen spezifische Tyrosinseitengruppen der jeweils gegenüberliegenden β-Untereinheit phosphorylieren können. Diese Autophosphorylierung steigert die Tyrosinkinase:AktivitätTyrosinkinase-Aktivität und bildet Bindungsstellen, an die die Adapterproteine IRS-1 und IRS-2 (Insulinrezeptor-Substrat 1 und 2) koppeln, sodass sie von der Rezeptor-Rezeptor-TyrosinkinaseTyrosinkinase phosphoryliert werden (die Adapterproteine sind vom Insulinrezeptor getrennt dargestellt). An phosphoryliertes IRS-IRS-11 koppelt das Adapterprotein Grb2 und an dieses der Guaninnukleotid-Austauschfaktor Sos, der dann das kleine Guaninnukleotid-bindende Protein Ras aktiviert (Abb. 1.14). Dadurch wird die Ras-Kaskade aktiviert und stimuliert letztendlich die Genexpression sowie Wachstum und Differenzierung von Zellen (Abb. 1.14). An phosphoryliertes IRS-IRS-22 koppelt PI3K (Phosphatidylinositol-3-Kinase),PI3K (Phosphatidylinositol-3-Kinase)Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) wird dadurch aktiviert und phosphoryliert PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat)PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat)Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) der inneren Plasmamembranschicht zu PIP3 (Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat).PIP3 (Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat) PIP3, Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP3)das in der Plasmamembran verbleibt, bindet und aktiviert die PDK (phosphatidylinositol-dependent protein kinase), die dann PKB (Proteinkinase B)Proteinkinase C (PKC)Proteinkinase B (PKB)PKC (Proteinkinase C)PKB (Proteinkinase B) und PKC (Proteinkinase C) durch Serinphosphorylierung aktiviert (Abb. 1.14). Aktivierung der PKB und PKC vermittelt vor allem die Stoffwechseleffekte von Insulin, einschließlich der gesteigerten Translokation (violetter Pfeil) von Glut4Glut4 (Glucosetransporter Typ 4) in die Plasmamembran. Die insulininduzierte Glut4:Insulin-induzierte TranslokationTranslokation von Glut4 erfordert die zusätzliche Aktivierung einer zweiten Signalkaskade. Das Adapterprotein Cbl, das selbst nicht an den phosphorylierten Insulinrezeptor bindet, wird durch andere Adapterproteine (u.a. CAP, Cbl-associated protein)Cbl-associated protein (CAP) so an den Insulinrezeptor dirigiert, dass es Tyrosin-phosphoryliert werden kann. Dies führt unter Zwischenschaltung von zwei weiteren Proteinen zur Aktivierung der GTPase Tc10 (ein Rho-Protein), die Änderungen im Zytoskelett bewirkt. Spezifische Phosphotyrosin-Phosphatasen (PTP)Phosphotyrosin-Phosphatasen (PTP) dephosphorylieren den Insulinrezeptor und die Insulinrezeptor-Substrate, wodurch die Insulinwirkung vermindert wird. Proteine ohne enzymatische Aktivität sind dunkelbraun gekennzeichnet. : Tyrosinphosphat; : Serinphosphat; : Hemmung.

Strukturen von Insulin Insulin\"\iInsulin-Analoga\"\iund Insulin-Analoga.

Die gegenüber Insulin human veränderten bzw. zusätzlichen Aminosäuren sowie die Myristinsäure von Insulin detemir (Acylierung der ε-Amino-Gruppe von B29 Lys mit Myristinsäure, Entfernung von B30 Thr) sind rot markiert.

Struktur einiger Sulfonylharnstoffe\"\iSulfonylharnstoff-Analoga\"\iSulfonylharnstoffderivate und Analoga.

Bei den Sulfonylharnstoffderivaten ist an Benzolsulfonsäure ein Harnstoffsubstituent geknüpft. Da sowohl das oxidierte Schwefelatom als auch das oxidierte Kohlenstoffatom elektronenanziehend wirken, kann das zwischen beiden stehende Stickstoffatom sein Wasserstoffatom als Proton abgeben. Daher sind diese Sulfonylharnstoffderivate schwache Säuren. Tolbutamid\"\iTolbutamid ist der Prototyp der niederpotenten Sulfonyharnstoffe (sog. 1. Generation), Glibenclamid\"\iGlibenclamid der Prototyp der hoch potenten Sulfonylharnstoffe (sog. 2. Generation). Nateglinid\"\iGlimepirid\"\iNateglinid und Mitiglinid\"\iMitiglinid sind Phenylalaninderivate, Meglitinid\"\iMeglitinid und Repaglinid\"\iRepaglinid Glibenclamid\"\isind Benzoesäurederivate. Beide Gruppen lassen sich als Sulfonylharnstoffanaloga bzw. "Glinide"Glinide\"\i zusammenfassen.

Struktur und Modell des hepatischen Wirkmechanismus von Metformin\"\iMetformin.

Das protonierte Metformin ist ein Kation, das die Plasmamembran und die innere Mitochondrienmembran passiert, sich wegen des Membranpotentials der inneren Mitochondrienmembran sehr stark in der Mitochondrienmatrix anreichert und von dort aus eine mäßige Hemmung der Atmungskette verursacht. Daraus resultiert eine Abnahme der oxidativen Phosphorylierung, begleitet von einem Anstieg der zytosolischen AMP-Konzentration (Folge des Adenylatkinase-Gleichgewichts). AMP stimuliert die AMP-aktivierte Metformin:AMP-aktivierte ProteinkinaseAMP-aktivierte Proteinkinase:MetforminProteinkinase (AMP-Protein-Kinase), die Enzyme hemmt, die an der Produktion von Glucose und Triglyceriden beteiligt sind, und die Expression von Genen hemmt, die in die Lipidsynthese involviert sind. Diese Produktionshemmungen senken die Glucose- und Triglyceridspiegel im Plasma.

Strukturen und Wirkmechanismus von α-Glucosidase-Hemmstoffen. Miglitol\"\iAcarbose\"\i<03B1>-Glucosidase-Hemmstoffe\"\i

Strukturen von Diazoxid\"\iDiazoxid und NNC 55-NNC 55-0118\"\i0118.

Regulation von Sättigung:Regulation, hormonaleHunger:Regulation, homonaleHunger und Sättigung durch Wirkung peripherer, hormoneller Signale auf ein hypothalamisches neuroendokrines System.

Die Peptide PYY, Ghrelin und Leptin fungieren als Signale, durch die dem hypothalamischen Regulationszentrum die periphere Verfügbarkeit von Nahrungssubstrat mitgeteilt wird. Diese afferenten Signale werden im Nucleus arcuatus durch Neuronen weitergegeben, die entweder Neuropeptid Y (Neuropeptid Y (NPY):Hunger/SättigungNPY) als appetitsteigernden Transmitter oder Melanozyten-stimulierendes Melanozyten-stimulierendes Hormon (MSH):Hunger/SättigungHormon als appetithemmenden Transmitter (MSH, gebildet aus Proopiomelanocortin, POMC)Proopiomelanocortin (POMC):Hunger/Sättigung freisetzen. Die resultierende Antwort ‚Hunger' oder ‚Sättigung' wird schließlich durch Neuronen des Nucleus paraventricularis zum Cortex projiziert.

Wirkungskinetiken für mittlere Dosen von Insulin-human-Präparaten und Insulin-AnalogaNPH-InsulinNovoRapid® s. Insulin aspartNormalinsulinLevemir® s. Insulin detemirLantus® s. Insulin glarginInsuman® Rapid s. NormalinsulunInsuman® Basal s. NPH-InsulinInsulin lisproInsulin human:WirkungskinetikenInsulin human:WirkungskinetikInsulin glulisinInsulin glarginInsulin detemirInsulin degludecInsulin aspartInsulin-Analoga:WirkungskinetikenInsulin:kurzwirksamesInsulin:intermediär-wirkendesHUMALOG® s. Insulin lisproApidra® s. Insulin glulisin

Tab. 26.1
Präparat Wirkung nach subkutaner Injektion
beginnt nach ist maximal nach dauert
Insulin-human-Präparate
kurz wirksames Insulin (Normalinsulin, z.B. Insuman® Rapid) 0,5 h 2 h 4-6 h
intermediär wirksames Insulin (NPH-Insulin, z.B. Insuman® Basal) 1-2 h 4-6 h 8-12 h
Insulin-Analoga
Insulin lispro (HUMALOG®) 0,25 h 1 h 2-3 h
Insulin aspart (NovoRapid®) 0,25 h 1 h 2-3 h
Insulin glulisin (Apidra®) 0,25 h 1 h 2-3 h
Insulin detemir (Levemir®) 1-2 h 8-10 h 20 h
Insulin glargin (Lantus®) 3-4 h 8-14 h 20 (-40) h
Insulin degludec (Tresiba®) 6-8 h extrem flaches Profil > 40 h

Pharmakokinetik und Dosierung von Sulfonylharnstoffen und AnalogaSulfonylharnstoffe:PharmakokinetikSulfonylharnstoffe:DosierungSulfonylharnstoff-Analoga:PharmakokinetikSulfonylharnstoff-Analoga:DosierungStarlix® s. NateglinidRepaglinid:DosierungNovoNorm® s. RepaglinidNateglinid:DosierungManinil® s. GlibenclamidGlurenorm® s. GliquidonGliquidon:DosierungGlimepirid:DosierungGliclazid:DosierungGlibenclamid:DosierungDiamicron Uno® s. GliclazidAmaryl® s. Glimepirid

Tab. 26.2
Wirkstoff (Handelspräparat) V (L/kg) PB (%) t1/2 (h) Elimination renal, biliär (%) Tagesdosis (mg)
Sulfonylharnstoffe
Gliclazid (Diamicron Uno®) 0,22 95 12 70, 30 30-120
Gliquidon (Glurenorm®) 0,16 99 1,41 (8-17) 5, 95 15-120
Glibenclamid (z.B. Maninil®) 0,20 > 99,5 2-5(10-15) 50, 50 1,75-10,5
Glimepirid (z.B. Amaryl®) 0,13 99,4 5-8 50, 50 1-6
Sulfonylharnstoff-Analoga
Nateglinid (Starlix®) 0,14 97-99 1,5 80, 20 180-540
Repaglinid (NovoNorm®) 0,43 >98 ~ 1 8, 92 0,5-16

V: Verteilungsvolumen; PB: Plasmaproteinbindung; t1/2: mittlere Plasmahalbwertszeit (in Klammern terminale Halbwertszeit).

1

Dominierende Plasmahalbwertszeit.

Kontraindikationen für Sulfonylharnstoffe, Nateglinid und RepaglinidRepaglinid:KontraindikationenNateglinid:Kontraindikationen

Tab. 26.3
  • Typ-1-Diabetes

  • vollständiges Sekundärversagen einer Therapie mit Sulfonylharnstoffen oder Analoga, insbesondere azidotische Stoffwechseldekompensation, Präkoma oder Koma

  • Pankreatektomie

  • schwere Nierenfunktionsstörungen (außer bei Gliquidon und Repaglinid)

  • schwere Leberfunktionsstörungen

  • Überempfindlichkeit gegen Sulfonylharnstoffe, Nateglinid und Repaglinid sowie (wegen Kreuzallergie) gegen Sulfonamid-Chemotherapeutika, Sulfonamiddiuretika und Probenecid

  • größere operative Eingriffe, Unfälle und Infekte

  • geplante oder bestehende Schwangerschaft und Stillzeit (relative Kontraindikation)

Kontraindikationen für MetforminMetformin:Kontraindikationen

Tab. 26.4
  • Einschränkung der Nierenfunktion (Serum-Creatinin > 1,2 mg/dL, bei älteren Patienten die Creatinin-Clearance messen, Grenzwert 80 ml/min)

  • Einschränkung der Leberfunktion

  • Alkoholismus

  • azidotische Stoffwechselstörungen

  • hypoxische Zustände (z.B. durch Anämie, Gangrän, Schock)

  • schwere kardiovaskuläre Funktionseinschränkungen

  • Pankreatitis

  • konsumierende und fieberhafte Erkrankungen

  • Reduktionsdiät (< 1.000 kcal/Tag)

  • Zustand vor, während und nach einer Operation

  • vor Röntgenuntersuchungen mit i.v. Kontrastmittel (einen Tag vorher Metformin absetzen)

  • hohes Lebensalter

  • Schwangerschaft gilt nicht mehr als absolute Kontraindikation

Pharmakologie des Energiestoffwechsels - Pharmakotherapie des Diabetes mellitus und der Adipositas

U. Panten

H.-G. Joost

I. Rustenbeck 1

  • 26.1

    Physiologische Grundlagen585

    • 26.1.1

      Biosynthese von Insulin585

    • 26.1.2

      Sekretion von Insulin586

    • 26.1.3

      Wirkungen von Insulin588

  • 26.2

    Pathophysiologische Grundlagen des Diabetes590

  • 26.3

    Insulin, Insulin-Analoga und Pramlintide591

  • 26.4

    Oral verabreichbare Antidiabetika595

    • 26.4.1

      Sulfonylharnstoffderivate und Analoga595

    • 26.4.2

      Biguanide598

    • 26.4.3

      PPARγ-Agonisten (Thiazolidindione)599

    • 26.4.4

      α-Glucosidase-Hemmstoffe600

    • 26.4.5

      SGLT-Hemmstoffe601

    • 26.4.6

      Hemmer der hepatischen Glucoseproduktion601

    • 26.4.7

      Pharmaka zur Behandlung der Mikroangiopathie601

  • 26.5

    Inkretin-Mimetika und DPP-IV-Hemmer602

  • 26.6

    Antihypoglykämika603

    • 26.6.1

      Glucagon603

    • 26.6.2

      Diazoxid603

  • 26.7

    Antihyperglykämische Pharmakotherapie und diätetische Maßnahmen bei Diabetes mellitus604

    • 26.7.1

      Ernährung bei Diabetes604

    • 26.7.2

      Behandlung des Typ-1-Diabetes605

    • 26.7.3

      Behandlung des Typ-2-Diabetes605

    • 26.7.4

      Behandlung des Diabetes bei Schwangeren605

    • 26.7.5

      Behandlung des Coma diabeticum605

  • 26.8

    Pathophysiologie und Therapie der Adipositas606

    • 26.8.1

      Regulation der Nahrungsaufnahme und Pathophysiologie der Adipositas606

    • 26.8.2

      Ernährungstherapie und Pharmakotherapie der Adipositas606

Physiologische Grundlagen

Biosynthese von Insulin

1

Auf der Grundlage des Kapitels von U. Panten, Braunschweig, und I. Rustenbeck, Braunschweig, in der 10. Auflage

Insulin:BiosyntheseInsulin wird in der B-Langerhans-Inseln:B-ZellenInsulin:B-ZellenB-Zellen:Langerhans-InselnB-Zellen:Langerhans-InselnB-Zellen:InsulinZelle (synonym β-Zelle) der Langerhans-Inseln des Pankreas gebildet. Die Transkription des Insulingens wird durch unbekannte Metaboliten des Glucose- und Aminosäuremetabolismus der B-Zelle stimuliert, wobei die Transkriptionsfaktoren PDX1PDX1 und HNF-HNF-1<03B1>1α wesentlich beteiligt sind. Es ist unklar, ob auch Fettsäuren die Transkription des Insulingens stimulieren. Zunächst wird das Prä-Pro-Prä-Pro-InsulinInsulin synthetisiert, die Transportform für die Passage durch die Membranen des rauen endoplasmatischen Retikulums (RER) (Abb. 26.1A).
Nach Abspalten des lipophilen Signalpeptids (24 Aminosäuren) befindet sich im Lumen des RER ProinsulinProinsulin (Abb. 26.1B), das nach Passage des Golgi-Apparats in unreifen Sekretgranula konzentriert ist. Bereits im Golgi-Apparat, aber vor allem in den reifenden Sekretgranula werden Protonen und Zinkionen in die Lumina gepumpt (Abb. 26.1A). Dies fördert die Bildung von Komplexen aus sechs Proinsulinmolekülen und zwei Zinkionen, wobei die sechs C-Peptid-haltigen Domänen der Proinsulinmoleküle die Hexamerbildung begünstigen, weil sie sich als polare Strukturen auf der Oberfläche des Hexamers anordnen und diesen auch in hoher Konzentration im sauren Milieu gelöst halten. Wenn dann die C-Peptid-haltigen Domänen durch begrenzte Proteolyse abgespalten werden, kristallisieren die entstehenden Insulin-Zink-Hexamere aus, weil ihre Löslichkeit im intragranulären Milieu (pH = 5,5) schlecht ist (Abb. 26.1). In kristalliner Form ist Insulin in den Granula stabil und länger speicherfähig. Das C-C-PeptidPeptid verbleibt in den Granula und wird zusammen mit Insulin freigesetzt. Daher kann Messen des C-Peptid-Spiegels im Blut auch dann Information über die körpereigene B-Zell-Funktion geben, wenn die Patienten mit Insulininjektionen behandelt werden.

Sekretion von Insulin

InsulinsekretionInsulin ist in großen Vesikeln (Sekretgranula) gespeichert, die den neuropeptidhaltigen Vesikeln entsprechen (Kap. 2.2), und wird durch den gleichen Mechanismus wie Neuropeptide exozytotisch sezerniert. Die Insulinsekretion erfolgt etwa 10-fach langsamer als die synaptische Exozytose von Nicht-Peptid-Transmittern. Glucose, der wichtigste Stimulator der Insulinsekretion, wird in den B-Zellen metabolisiert, aktiviert den mitochondrialen Stoffwechsel und steigert dadurch die Umwandlung von ADP in ATP (Abb. 26.2).
Dies führt zum Schließen von K+-Kanälen, die durch ADP und ATP gesteuert werden (KATP-Kanäle).KATP-Kanäle Daraus resultiert eine Membrandepolarisation, spannungsabhängige Ca2+-Kanäle werden geöffnet und Ca2+ strömt in die Zelle. Bei den Ca2+-Kanälen handelt es sich vor allem um L-Typ-Ca2+-Kanäle, die durch hohe Konzentrationen von Dihydropyridinen gehemmt werden, aber auch P/Q-Typ-Ca2+-Kanäle, die vor allem in Neuronen vorkommen, sind involviert. Der Anstieg der Ca2+-Konzentration im Zytosol setzt die Exozytose von Insulin und C-Peptid in Gang (Abb. 26.2). Die Insulinsekretion erreicht aber erst dadurch ihre volle Stärke, dass der aktivierte mitochondriale Stoffwechsel Verstärkersignale (wahrscheinlich vor allem Citrat als Substrat für die Acetyl-CoA-Produktion) in das Zytosol liefert.
Sulfonylharnstoff-Analoga:BindungSulfonylharnstoffderivate binden an den Sulfonylharnstoffrezeptor Subtyp 1 (SUR1),Sulfonylharnstoffrezeptor:Subtyp 1 (SUR1) der die regulatorische Untereinheit des KATP-Kanals darstellt, schließen dadurch den Kanal und lösen so ebenfalls die Insulinsekretion aus (Abb. 26.2). Dagegen wird durch Binden von Diazoxid:BindungDiazoxid an SUR1 der KATP-Kanal offen gehalten, die Membran wird hyperpolarisiert, die zytosolische Ca2+-Konzentration bleibt niedrig und die Insulinsekretion ist gehemmt.
Außer Glucose können einige andere Nährstoffe die Glucose:InsulinsekretionInsulinsekretion stimulieren (Abb. 26.3). Sie sind aber alle viel schwächer wirksam als Glucose. Der Metabolismus einiger Aminosäuren in den B-Zellen steigert die Umwandlung von ADP in ATP und löst daher Insulinfreisetzung durch den gleichen Mechanismus wie bei Glucose aus. Fettsäuren scheinen die Insulinsekretion weniger durch ihren Metabolismus zu stimulieren als durch Aktivierung eines spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptors.
Die Glucose-induzierte Insulinsekretion:Glucose-induzierteGlucose:InsulinsekretionInsulinsekretion wird von zahlreichen Hormonen und Transmittern verstärkt oder abgeschwächt, wobei außerdem die Insulinbiosynthese meistens gleichsinnig geändert wird. Verstärkend wirkende Substanzen sind aber alleine nicht in der Lage, die Insulinsekretion in Gang zu setzen, und lösen deshalb auch keine Hypoglykämien aus. Wichtige Modulatoren der Insulinsekretion stammen aus den Langerhans-Inseln selbst. Es sind die Peptidhormone Insulinsekretion:GlucagonGlucagon:InsulinsekretionGlucagon und Somatostatin:InsulinsekretionInsulinsekretion:SomatostatinSomatostatin (Abb. 26.3). Die Glucagonsekretion der A-Glucagonsekretion:A-ZellenA-Zellen:GlucagonsekretionZelle (synonym α-Zelle) wird durch Hypoglykämie, Aminosäuren, Fettsäuren und Aktivierung des Sympathikus und Parasympathikus stimuliert und durch Somatostatin und Insulin gehemmt. Glucagon verstärkt die Glucose-induzierte Insulin- und Somatostatinsekretion:Glucose-induzierteGlucose:SomatostatinsekretionSomatostatinsekretion, erreicht die B-Zellen wegen der speziellen Gefäßanordnung in den Inseln aber nur über den systemischen Kreislauf. Die Somatostatinsekretion der D-Somatostatinsekretion:D-ZellenD-Zellen:SomatostatinsekretionZelle (synonym δ-Zelle) wird durch Glucose, Aminosäuren und Aktivierung des Parasympathikus stimuliert und durch Aktivierung des Sympathikus gehemmt. SomatostatinSomatostatin hemmt die Somatostatin:InsulinsekretionInsulinsekretion:SomatostatinInsulin- und Somatostatin:GlucagonsekretionGlucagonsekretion:SomatostatinGlucagonsekretion, erreicht die B-Zellen aber wie Glucagon erst über den systemischen Kreislauf.
Bei oraler Aufnahme von Glucose werden aus den K-Zellen des Epithels im oberen Dünndarm das Peptid GIP (ursprüngliche Bedeutung: gastric inhibitory gastric inhibitory peptidepeptide, jetzt: glucose-dependent insulinotropic glucose-dependent insulinotropic peptidepeptide) und aus den L-Zellen im unteren L-Zellen:DünndarmDünndarm:L-ZellenDünndarm das Peptid GLP-1 (glucagon-like peptide 1)Glucagon-like Peptide (GLP-1)GLP-1 (glucagon-like peptide 1) freigesetzt (Abb. 26.3). Beide Peptide verstärken die Biosynthese und Freisetzung von Insulin. Dieser sog. Insulinsekretion:InkretineffektInkretineffekt:InsulinsekretionInkretineffekt ist die Ursache dafür, dass oral verabreichte Glucose (75 g Glucose beim oralen Glucosetoleranztest, oraler (OGTT)Glucosetoleranztest = OGTT) die Insulinsekretion stärker steigert als die gleiche Glucosemenge, wenn sie i.v. appliziert wird. Agonismus am GLP-1 Rezeptor der B-GLP-1 Rezeptor:B-ZellenB-Zellen:GLP-1 RezeptorZellen (Abb. 26.2) steigert die cAMP-Konzentration, wodurch ein PKA-vermittelter Insulinsekretion:PKA-vermittelter SignalwegSignalweg und ein EPAC2-vermittelter Insulinsekretion:EPAC2-vermittelter SignalwegSignalweg aktiviert werden. PKA reguliert über Phosphorylierung Ionenkanäle (in der B-Zelle wird u.a. die Aktivität des KATP-Kanals vermindert), stimuliert aber auch direkt die Ca2+-induzierte Exozytose. Letzteres bewirkt auch EPAC2 (exchange protein directly activated by cAMP 2)EPAC2 (exchange protein directly activated by cAMP 2).
Die Langerhans-Langerhans-Inseln:InnervationInseln verfügen über eine ausgeprägte vegetative Innervation. Bei Aktivierung des parasympathischen N. vagus werden Insulinsekretion:AcetylcholinAcetylcholin:InsulinsekretionAcetylcholin und VIP freigesetzt und stimulieren die Sekretion und Biosynthese von Insulin:BiosyntheseInsulin (Abb. 26.3) ebenso wie einige andere peptiderge Nervenfasern (z.B. Cholecystokinin-haltige Fasern). Aktivierung sympathischer Nerven im Pankreas setzt Noradrenalin und NPY frei. NoradrenalinNoradrenalin:InsulinsekretionInsulinsekretion:Glucose-induzierte hemmt die Glucose-induzierte Sekretion und Biosynthese von Insulin durch seinen α2-adrenergen Effekt (Abb. 26.3). NPY vermindert auch die basale Insulinsekretion, die durch Noradrenalin nicht beeinflusst wird.
Das Fettgewebe greift in die Regulation der Insulinsekretion:FettgewebeFettgewebe:InsulinsekretionInsulinsekretion u.a. durch die Sekretion von Leptin ein, dessen Serumspiegel direkt mit der Gesamtmenge an Fettgewebe korreliert. Leptin aktiviert die Leptinrezeptor-assoziierte Leptinrezeptor-assoziierte JanuskinaseJanuskinase:Leptinrezeptor-assoziierteJanuskinase (Jak, Abb. 1.14) und hemmt dadurch akut die Sekretion (durch Öffnen von K+-Kanälen) und Biosynthese (durch Transkriptionshemmung) von Insulin.
Die physiologische Insulinsekretion:pulsatileInsulinsekretion verläuft pulsatil und geht mit einem autokrinen positiven Feedback auf die B-Zellen einher (positive Wirkung von Insulin auf seine eigene Sekretion). Die pulsatile Insulinsekretion ist möglicherweise notwendig, um eine Desensibilisierung der Insulinsignalkaskade zu vermeiden. Auch im nüchternen Zustand wird kontinuierlich Insulin sezerniert. Diese Insulinsekretion:basale Ratebasale Insulinsekretionsrate beträgt beim Erwachsenen ≈ 1 Einheit Insulin pro Stunde. Daraus resultieren in der Pfortader und im peripheren Kreislauf Insulinkonzentrationen von rund 60- bzw. 10-μ-Einheiten pro ml.

Wirkungen von Insulin

Nach der Sekretion wird Insulin:WirkungenInsulin durch die extrazelluläre Flüssigkeit verdünnt, sodass es seine Zielzellen als Monomer erreicht. Binden von Insulin an seinen Rezeptor, eine Rezeptor-Rezeptor-TyrosinkinaseTyrosinkinase (Abb. 1.14), aktiviert die intrazellulär gelegenen Tyrosinkinasedomänen des Rezeptors. Dadurch werden am Rezeptor durch Autophosphorylierung von Tyrosinseitengruppen Bindungsstellen für bestimmte Adapterproteine geschaffen (Abb. 26.4).
Einige der an den InsulinrezeptorInsulinrezeptor gebundenen Adapterproteine werden Tyrosin-phosphoryliert (z.B. die sog. InsulinrezeptorsubstrateInsulinrezeptorsubstrate) und können dann Signalkaskaden in Gang setzen. Andere Adapterproteine werden zwar an den Insulinrezeptor gebunden, aber selbst nicht phosphoryliert. Sie binden ein weiteres Adapterprotein so, dass dieses von der Rezeptor-Rezeptor-TyrosinkinaseTyrosinkinase phosphoryliert werden und eine Signalkaskade starten kann (z.B. Cbl). Derzeit sind über 10 Adapterproteine bekannt, die von der Tyrosinkinase des Tyrosinkinase:InsulinrezeptorInsulinrezeptor:TyrosinkinaseInsulinrezeptors phosphoryliert werden können, u.a. Insulinrezeptorsubstrat 1 bis 6 (IRS-1 bis IRS-6) und Cbl. Tyrosin-phosphoryliertes IRS-Tyrosin-phosphoryliertes IRS-22 aktiviert die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) und spielt so eine zentrale Rolle für die Aktivierung der Signalkaskaden, die zu den Stoffwechseleffekten von Insulin führen (Abb. 26.4). Bei der insulininduzierten Steigerung des Glucosetransports in Skelettmuskelfasern, Herzmuskelzellen und Fettzellen werden die IRS-2- und Cbl-abhängigen Signalkaskaden gleichzeitig aktiviert. Tyrosin-phosphoryliertes IRS-IRS-2IRS-11 stimuliert eine Signalkaskade, die durch Aktivierung der MAP-Kinase (Mitogen-aktivierte MAP-Kinase (Mitogen-aktivierte ProteinkinaseProteinkinase) u.a. die insulininduzierte Stimulation des Zellwachstums vermittelt. Diese Signalkaskade kann auch aktiviert werden, indem das Adapterprotein SHC von der Tyrosinkinase des Insulinrezeptors phosphoryliert wird und dann das Adapterprotein Grb2Grb2 bindet (Abb. 26.4, Abb. 1.14).
Wenn Insulin an seinen Rezeptor gebunden hat, wird dieser Komplex durch Endozytose schnell internalisiert. Anschließend kommt es entweder zum Abbau von Insulin und Rezeptor oder der Rezeptor rezirkuliert in die Plasmamembran. Ebenfalls schnell, d.h. innerhalb von Sekunden bis Minuten, erfolgen die Insulinwirkungen auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel sowie auf den K+- und Aminosäuretransport. Einige Stunden benötigen die Steigerung der Proteinsynthese und die Änderung der Transkription mehrerer Gene. Die Stimulation des Zellwachstums erfordert einige Tage.
Die Blutzuckersenkung durch Insulin:BlutzuckersenkungBlutzuckersenkung:InsulinInsulin ergibt sich vor allem aus Wirkungen auf die Skelettmuskulatur (Stimulation von Glukoseaufnahme:InsulinGlucoseaufnahme, Glykogensynthese:InsulinGlycogensynthese und Glykolyse:InsulinGlykolyse sowie Hemmung der Glykogenolyse:Hemmung, InsulinGlycogenolyse) und die Leber (Stimulation von Glycogensynthese und Glykolyse sowie Hemmung von Glycogenolyse und Gluconeogenese). Insulin hemmt auch die GluconeogeneseGlukoneogenese:Hemmung der Nieren. In menschlichen Adipozyten spielt Glucoseverbrauch zur Fettsäuresynthese eine geringe Rolle. Daher stehen bei den Fettstoffwechselwirkungen von Insulin die LipolysehemmungLipolyse:Hemmung sowie die Stimulation der Aufnahme von Fettsäuren und ihrer Speicherung als Triglyceride in Adipozyten im Vordergrund. Aus insulininduzierter Na+-K+-ATPase:Insulin-induzierte TranslokationTranslokation von Na+-K+-ATPase und Aminosäuretransportern in die Plasmamembran resultiert Steigerung der K+-Aufnahme und des Aminosäuretransports in der Skelettmuskulatur. Insulin vermindert die Nahrungsaufnahme, indem es an den Insulinrezeptor der NPY-Neurone im Nucleus arcuatus des Hypothalamus bindet und über Hemmung von Genexpression die NPY-ProduktioNeuropeptid Y (NPY):Hemmungn reduziert (Abb. 26.10).
Insulin bindet auch an den mit dem InsulinrezeptorInsulinrezeptor verwandten Rezeptor für IGF-1 (insulin-like growth factor 1)insulin-like growth factor 1 (IGF-1)IGF-1 (insulin-like growth factor 1), der einen Teil der wachstumsstimulierenden Effekte von Wachstumshormon vermittelt. Die Affinität von Insulin zum IGF-1-Rezeptor ist allerdings so niedrig, dass über diesen Rezeptor unter physiologischen Bedingungen wahrscheinlich keine Insulinwirkungen zustande kommen.

Pathophysiologische Grundlagen des Diabetes

Bei Stoffwechselgesunden Diabetes mellitusDiabetes mellitus:Pathophysiologiewird die PlasmaglukosekonzentrationPlasmaglucosekonzentration in sehr engen Grenzen gehalten. Sie liegt nach nächtlichem Fasten morgens im nüchternen Zustand bei 70-80 mg/dL (3,9 bis 4,4 mmol/L) und steigt auch nach einer umfangreichen Mahlzeit nicht über 140 mg/dL (7,8 mmol/L). Einerseits wird dadurch vermieden, dass HypoglykämieHypoglykämien die Funktion des ZNS beeinträchtigen. Unter normalen Stoffwechselverhältnissen benötigt das ZNS Glucose als obligates Substrat zur Deckung seines Energiebedarfs. Andererseits wird Schädigung der Endothelzellen und Perizyten durch hohe Glucosekonzentration verhindert. Ein Diabetes mellitus liegt vor, wenn bei zweimaliger Messung die Plasmaglucosekonzentration nüchtern (keine Kalorienaufnahme seit mindestens 8 h) ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L) oder 2 Stunden nach oraler Glucosebelastung (75 g Mono-/Oligosaccarid-Gemisch) ≥ 200 mg/dL (11,2 mmol/L) beträgt. Vor allem ältere Diabetiker werden oft erst durch den Glucosetoleranztest, oraler (OGTT):Diabetes mellitusDiabetes mellitus:Glukosetoleranztest, oraler (OGTT)Glucosebelastungstest diagnostiziert, weil bei ihnen die Nüchternglucosekonzentration noch normal sein kann. Von einer gestörten Glucosetoleranz spricht man, wenn der 2-Stunden-Wert der Plasmaglucosekonzentration im Glucosebelastungstest zwischen 140 und 199 mg/dL (7,8-11,1 mmol/L) liegt.
In Deutschland sind 7-8% der Erwachsenen Diabetiker, wenn man die nicht diagnostizierten Fälle einbezieht. Es werden verschiedene Formen des Diabetes Diabetes mellitus:Formenmellitus unterschieden, wobei der Typ-2-Diabetes etwa 90% der Fälle ausmacht.
Alle Diabetesformen führen zu Diabetes mellitus:SpätkomplikationenSpätkomplikationen, die durch zwei Arten von Gefäßschädigungen entstehen. Einerseits bilden sich diabetesspezifische Veränderungen der Kapillaren (Mikroangiopathie:diabetischeMikroangiopathie) und verursachen Nephropathie:diabetischeNephropathie (Glomerulosklerose),Glomerulosklerose:diabetische Retinopathie:diabetischeRetinopathie und Neuropathie. Andererseits entwickeln sich an mittleren und großen Arterien atherosklerotische Veränderungen (Makroangiopathie),Makroangiopathie:diabetische die nicht diabetesspezifisch sind, aber schneller und stärker als bei Nichtdiabetikern auftreten. Die Makroangiopathie ist für das hohe Herzinfarkt-, Schlaganfall- und Gangränrisiko bei Diabetes verantwortlich. Die wichtigsten Faktoren, die die Entwicklung von Mikroangiopathie:diabetischeMikro- und Makroangiopathie bei Diabetikern fördern, sind Hyperglykämie, Dyslipidämie, Insulinresistenz sowie verschiedene vasoaktive Hormone, Zytokine und Wachstumsfaktoren. Es ist nicht zweifelsfrei belegt, dass die prandiale Hyperglykämie ein besonderer Risikofaktor für die Entwicklung der diabetischen Makroangiopathie ist.
Für die Hyperglykämie-induzierte Hyperglykämie-induzierte Gefäßschädigung:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:Hyperglykämie-induzierte GefäßschädigungGefäßschädigung wird vor allem Überproduktion des Superoxid-Anion-Radikals durch die mitochondriale Atmungskette der Endothelzellen und Perizyten verantwortlich gemacht. Daraus resultieren Veränderungen (u.a. Hemmung von Glykolyse, Atmungskette und ATP-Produktion), die letztendlich Nebenwege des Glucosemetabolismus (Polyol-Weg, Hexosamin-Weg, Bildung von Diacylglycerol, Bildung von "advanced glycation endproducts"advanced glycation endproducts (AGEs) = AGE-Weg) unphysiologisch stark aktivieren und dadurch die Endothelzellen und Perizyten schädigen.
Die Entstehung von AGE beginnt mit der nichtenzymatischen Bildung einer Schiff-Base, indem die offenkettige Form reduzierender Zucker oder andere Carbonylverbindungen (z.B. Methylglyoxal) mit Aminogruppen in Proteinen, Lipiden und Nukleinsäuren reagieren. Diese Anfangsreaktion ist reversibel, aus den Schiff-Basen können aber durch eine Serie von Transformationen AGE entstehen, deren Bildung irreversibel ist. Die Menge angelagerter Zucker ist deren Konzentration proportional. In Erythrozyten akkumulieren während ihrer Lebensdauer glykierte (nichtenzymatisch glykosylierte) Hämoglobine:glykierteHämoglobine, die eine Abschätzung der mittleren Blutglucosekonzentration während der letzten 2-3 Monate (mittleres Alter der Erythrozyten) ermöglichen. Eine Unterfraktion (HbA1c) HbA1c:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:HbA1cder glykierten Hämoglobine wird zur Diagnostik herangezogen (Normalwert < 6% des Gesamthämoglobins).
Der Typ-1-Typ-1-DiabetesDiabetes mellitus:Typ 1Diabetes, der in Deutschland 6-7% aller Diabetespatienten ausmacht und meist im jugendlichen Alter auftritt, wird in akuter Form manifest. Dies ereignet sich dann, wenn in den Langerhans-Inseln etwa 80% der B-Zellen autoimmunologisch zerstört worden sind. Genetische Faktoren spielen bei dieser Diabetesform eine geringere Rolle als beim Typ-2-Diabetes. Es ist unklar, welche Umweltfaktoren (Ernährung, Infektionen?) die Autoimmunreaktionen auslösen, die im Laufe mehrerer Jahre zum Untergang aller B-Zellen führen. Die Patienten müssen in jedem Fall mit Insulin behandelt werden, weil absoluter Insulinmangel zu Ketoazidose:InsulinmangelInsulinmangel:KetoazidoseKetoazidose und Coma Coma diabeticumdiabeticum führt. Diese akute Stoffwechselentgleisung ist aus den fehlenden Insulinwirkungen (Kap. 26.1.3) ableitbar und geht mit starker Lipolyse:Typ-1-DiabetesHyperglykämie:Typ-1-DiabetesHyperglykämieDiurese:osmotische, Glucose-induzierter osmotischer Diurese (Austrocknung, Durst, K+-Verlust) und massiver Lipolyse im Fettgewebe einher. Die freigesetzten freien Fettsäuren (FFA) können in der Leber zwar großenteils durch β-Oxidation zu Acetyl-CoA abgebaut werden. Das Acetyl-Acetyl-CoA:Typ-1-DiabetesCoA kann aber nicht ausreichend zu CO2 und H2O oxidiert werden und liefert daher vermehrt die Ketonkörper Acetoacetat und 3-Hydroxybutyrat sowie Protonen.
Der Typ-2-Typ-2-DiabetesDiabetes mellitus:Typ 2Diabetes tritt meistens jenseits des 40. Lebensjahres auf, aber zunehmend auch schon bei adipösen Jugendlichen. Über 80% der Typ-2-Diabetiker sind adipös und haben daher eine Insulinresistenz, d.h. eine verminderte Wirksamkeit von Insulin (Abnahme der Insulinsensitivität). Adipositas führt durch gesteigerte Abgabe von freien Fettsäuren und Fettzellhormonen zur Insulinresistenz, sie ist aber nicht die einzige Ursache für Typ-2-Diabetes:InsulinresistenzInsulinresistenz:Typ-2-DiabetesAdipositas:Typ-2-DiabetesInsulinresistenz. Weil sich beim größten Teil der Adipösen kein Diabetes entwickelt und Insulinresistenz in der Gesamtbevölkerung eine hohe Typ-2-Diabetes:PrävalenzPrävalenz hat, ist Insulinresistenz keine ausreichende Ursache für das Entstehen des Typ-2-Diabetes. Nur wenn der durch Insulinresistenz gesteigerte Bedarf an Insulin von den B-Zellen nicht vollständig gedeckt werden kann, kommt es zum Typ-2-Diabetes. Insulinsekretionsdefekte sind also für das Entstehen von Typ-2-Diabetes notwendig. Insulinresistenz und Insulinsekretionsdefekte sind anscheinend polygenetisch bedingt. Von den ca. 40 bisher identifizierten Risikogenen ist nur bei wenigen bekannt, mit welchen Mechanismen sie die Diabetesentstehung begünstigen. Von besonderer Bedeutung scheinen Varianten des TCF7L2-GensTCF7L2-Gen:Varianten zu sein. TCF7L2 ist ein Transkriptionsfaktor, der u.a. die Expression des GLP-1-Gens in den L-Zellen des Dünndarms steuert (Abb. 26.3). Darüber hinaus können Umweltbedingungen und Ernährung durch Variation der DNA-Methylierung die Genexpression verändern und auf diese Weise das Diabetesrisiko, z.T. auch in vererbbarer Weise, beeinflussen (sog. Epigenetik). Der Typ-2-Diabetes beginnt schleichend und kann häufig jahrelang mit Ernährungstherapie, Bewegungstherapie und oralen Antidiabetika behandelt werden. Trotz dieser therapeutischen Maßnahmen ist der Verlauf dieser Krankheit progredient, sodass die Patienten in der Regel schließlich mit Insulin behandelt werden müssen.
Andere spezifische Diabetesformen haben bekannte Ursachen. Neben Endokrinopathien (z.B. Morbus Cushing-Syndrom:Diabetes mellitusCushing, Hyperthyreose:Diabetes mellitusHyperthyreose, Akromegalie) und Erkrankungen des exokrinen Pankreas (Zustand nach Pankreatektomie:Diabetes mellitusPankreatektomie, Mukoviszidose:Diabetes mellitusMukoviszidose) sind genetische Defekte der B-Zell-Funktion im sog. MODY-Diabetes zu nennen. Die häufigsten MODY-Typen (Maturity Onset Diabetes of the Young)MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) sind der MODY Typ 2 durch einen Defekt der Glukokinase als Folge einer Mutation im Glukokinase-Gen und der MODY Typ 3 durch einen Defekt des Transkriptionsfaktors)MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young):Typ 3 HNF-1α (hepatocyte nuclear factor 1 alpha) als Folge einer Mutation im HNF-1α-HNF-1<03B1>:Mutation, MODYGen. Während der MODY-2-Diabetes sich häufig im Kindesalter manifestiert und nur gering progredient verläuft, manifestiert sich der MODY-3-Diabetes meistens im frühen Erwachsenenalter und verläuft ähnlich wie der Typ-2-Diabetes.
Der GestationsdiabetesGestationsdiabetes tritt in Deutschland bei bis zu 6% aller Schwangerschaft:Diabetes mellitusSchwangerschaften auf. Gestationsdiabetes erhöht das Risiko für einen Typ-2-Diabetes im späteren Leben sowohl für die Mutter als auch für das Kind.

Insulin, Insulin-Analoga und Pramlintide

Stoffe
InsulinInsulin ist ein Peptidhormon, dessen Aminosäuren in zwei Ketten angeordnet sind, die durch zwei Disulfidbrücken verknüpft sind (Abb. 26.5). Es besitzt eine kompakte globuläre Konformation. Menschliches Insulin:menschlichesInsulin (Insulin human)Insulin human hat eine molekulare Masse von ≈5.800 D und wird gentechnologisch oder enzymatisch (aus Schweineinsulin) hergestellt. Für therapeutische Zwecke wird die Insulinmenge in Internationalen Einheiten (IE = U) angegeben, die ursprünglich nach der blutzuckersenkenden Wirkung von Insulinpräparaten bei Kaninchen definiert wurden. Je nach Reinheit enthält 1 mg Insulin 25-30 U. Insulin:LöslichkeitInsulin ist bei pH-Werten unter 4 und über 7 am besten löslich, dagegen schlecht bei seinem isoelektrischen Punkt von 5,4. Die kommerziell erhältlichen Lösungen und Suspensionen von Insulin enthalten meistens 100 U/ml.
Klare Lösungen von HumaninsulinHumaninsulin (Insulin human) werden als NormalinsulinNormalinsulin (früher Altinsulin)Altinsulin s. Normalinsulin bezeichnet und sind kurz wirksam. Diese Lösungen sind neutral und so konzentriert, dass Insulin als hexamerer Komplex vorliegt. Bei s.c. Applikation kann Insulin die Poren des Kapillarendothels nur als Monomer, nicht aber als Hexamer oder Dimer ausreichend schnell passieren. Insulin liegt erst dann in monomerer Form vor, wenn die Gewebeflüssigkeit die Konzentration des injizierten Insulins 100.000-fach verdünnt hat. Daher ist die Resorption verzögert, sodass bei Normalinsulin ein Spritz-Ess-Abstand von 20-30 Minuten eingehalten werden soll. Zur Beschleunigung der Resorption aus dem subkutanen Gewebe sind die Insulin-Insulin-AnalogaAnaloga Insulin Insulin lisprolispro, Insulin Insulin aspartaspart und Insulin Insulin glulisinglulisin gentechnologisch hergestellt worden (Abb. 26.5). Durch Austausch von Aminosäuren wurde die Assoziation der Monomere zu Hexameren 300-fach abgeschwächt, sodass die Bildung von Monomeren nach s.c. Applikation erheblich schneller abläuft als bei Normalinsulin. Daher ist bei diesen Insulin-Analoga das Einhalten eines Spritz-Ess-Abstands nicht mehr erforderlich.
Um die Wirkungsdauer einer Insulininjektion zu verlängern, sind die sog. VerzögerungsinsulineVerzögerungsinsuline entwickelt worden. NPH-NPH-InsulinInsulin (Neutrales Protamin-Insulin Hagedorn)Neutrales Protamin-Insulin Hagedorn s. NPH-Insulin wird hergestellt, indem zu einer Insulinlösung (2 Zn2+ pro Hexamer, Phosphatpuffer pH 7,3) gerade eine solche Menge des basischen Protamins zugesetzt wird, wie zur Neutralisation des sauren Insulins benötigt wird. So entsteht eine Suspension aus einheitlich aufgebauten Kristallen, die in der flüssigen Phase keinen Insulin- oder Protaminüberschuss enthält (Voraussetzung für die Mischbarkeit mit Normalinsulin). Nach s.c. Injektion gehen die Kristalle langsam in Lösung, und es resultiert eine verlängerte Insulinwirkung (Tab. 26.1).
NPH-NPH-Insulin:NachteileNPH-Insulin:DosierungsfehlerInsulin hat erhebliche Nachteile, u.a. Dosierungsfehler durch ungenügendes Mischen der Suspension, intraindividuelle Schwankung der Resorption und ungleichmäßiges Wirkprofil. Daher wurden die lang wirkenden Insulin-Analoga Insulin detemir und Insulin glargin (Abb. 26.5) entwickelt. Insulin detemir wird in klarer neutraler Lösung subkutan appliziert und bindet aufgrund der Substitution mit Myristinsäure (Fettsäure mit 14 C-Atomen) im Subkutangewebe, im Blut und im Zielgewebe reversibel an Albumin. Daraus resultiert ein verlängertes gleichmäßiges Wirkprofil, sodass Insulin detemir nur ein- bis zweimal täglich injiziert wird (Tab. 26.1). Insulin glargin hat einen isoelektrischen Punkt von 7, und seine hexameren Komplexe sind viel stabiler als die von Insulin human. Nach der Injektion in klarer Lösung (ungepuffert, pH 4) fällt Insulin glargin im subkutanen Gewebe (pH 7,4) unter Bildung amorpher Präzipitate aus. Diese Präzipitate werden sehr langsam und gleichmäßig resorbiert. Die Wirkdauer ist so lang, dass eine tägliche Injektion ausreichend ist (Tab. 26.1). Hypoglykämien sind bei Insulin detemir und Insulin glargin seltener als bei NPH-Insulin. Insulin degludec ist ein ultralang wirkendes Analoginsulin, das nur dreimal pro Woche injiziert werden muss und sich leichter als bisherige lang wirksame Insuline mit kurz wirksamen Insulinen kombinieren lässt. Die bisherigen Daten aus Zulassungsstudien zeigen eine Gleichwertigkeit mit Insulin glargin hinsichtlich der Stoffwechselkontrolle.
Für die inhalative Insulin:inhalativesApplikation sind Insulin-human-haltige Insulin-human-haltige TrockenpulverInsulin-human-haltige AerosoleAerosole und Trockenpulver entwickelt worden, die die Lungenalveolen in ausreichender Menge erreichen. Die dort stattfindende Resorption erfolgt mit einer Kinetik, die ähnlich schnell ist wie die von subkutan appliziertem Insulin Insulin lisprolispro oder Insulin Insulin aspartaspart. Die Wirkung der inhalativ applizierten Insulinpräparate hält aber länger an als die der schnell wirkenden Insulinanaloga. Nachteilig ist, dass nur etwa 10% des applizierten Insulins resorbiert werden. Insgesamt wird die antidiabetische Wirkung als so effektiv wie die eines injizierbaren, schnell wirksamen Insulins, nicht aber als besser bezeichnet. Ein Präparat (Exubera®)Exubera®. s. Insulin, inhalatives war seit 2006 in den USA und der EU zugelassen. Nachdem eine Diskussion über vermehrte Fälle von Lungenkrebs entstanden war, nahm der Hersteller 2007 dieses Präparat "mangels Nachfrage" vom Markt. Für ein weiteres Präparat gilt die beantragte Zulassung als ungewiss.
Mit Insulinen von SchweineinsulinInsulin:vom SchweinSchwein werden nur noch Patienten behandelt, die mit diesen Präparaten schon seit längerer Zeit gut eingestellt sind und eine Behandlung mit Humaninsulin ablehnen.
Insulin- und Insulin-Insulin-Analoga:KonservierungsmittelAnaloga-Präparate enthalten Konservierungsmittel (m-Cresol, Phenol) und Insulin-Analoga:IsotonisierungsmittelIsotonisierungsmittel (Glycerol, NaCl). In tragbaren Insulinpumpen ist Insulin mechanischem Stress und der höheren Körpertemperatur ausgesetzt. Daher enthalten Insulinlösungen zur Verwendung in Pumpen als Stabilisator die oberflächenaktive Substanz Polyethylenpolypropylenglykol. Insulin- und Insulin-Analoga-Präparate sollen dunkel und gekühlt gelagert und dürfen nicht eingefroren werden. Während des Gebrauchs sollen sie bei Zimmertemperatur gehalten werden.
Außer Insulin und C-C-PeptidPeptid ist in den Sekretgranula der B-Zelle auch noch B-Zellen:AmylinAmylin:B-ZellenAmylin (islet amyloid polypeptide, aus 37 Aminosäuren bestehend) enthalten und wird zusammen mit diesen sezerniert. Amylin findet sich auch in Somatostatin-haltigen Zellen des Magenfundus und in Neuronen der Ganglien von Hirn- und Spinalnerven. Die physiologische Bedeutung von Amylin ist noch weitgehend unklar. Nachgewiesen wurden eine Hemmung der GlucagonfreisetzungGlukagonfreisetzung:Hemmung und der Magenentleerung sowie ein vermehrtes Sättigungsgefühl. Für die therapeutische Verwendung wurde die Sequenz des menschlichen Amylins so geändert, dass seine Neigung zur Aggregation und Bildung unlöslicher Fibrillen (Amyloid!) praktisch aufgehoben ist, während die Affinität zum Rezeptor nur gering beeinflusst wurde. Dieses s.c. zu injizierende Analogon, PramlintidePramlintide (Symlin®)Symlin® s. Pramlintide ist seit 2005 in den USA zur Therapie des Typ-1- und Typ-2-Diabetes zugelassen, wobei die Kombination mit Insulin die typische Anwendung ist. Pramlintide bewirkt selbst keine Hypoglykämien, kann jedoch die Frequenz und das Ausmaß von insulininduzierten Hypoglykämien verstärken.
Pharmakodynamik
Insulin lispro:Pharmakodynamik Insulin glulisin:Pharmakodynamik Insulin glargin:Pharmakodynamik Insulin aspart:Pharmakodynamik Insulin:Pharmakodynamik

Die Wirkungen von Insulin wurden zuvor beschrieben (Kap. 26.1.3). Im Hinblick auf Affinität zum Insulinrezeptor und Geschwindigkeit der Dissoziation vom Insulinrezeptor unterscheiden sich Insulin lispro, Insulin aspart, Insulin glulisin und Insulin glargin nicht wesentlich von Insulin human. Insulin detemir hat im Vergleich zu Insulin human eine 5-fach niedrigere Rezeptoraffinität und eine doppelt so hohe Dissoziationsgeschwindigkeit vom Rezeptor. Die Insulin-Analoga wirken durch denselben Mechanismus wie Insulin. Bei intravenöser Applikation in identischen Dosen zeigen Insulin lispro, Insulin aspart, Insulin glulisin, Insulin glargin und Insulin human dieselbe Wirkungsstärke.

Die physiologische Abgabe des Insulins in die Pfortader führt dazu, dass auf die Leber höhere Insulinkonzentrationen wirken als auf die übrigen Gewebe. Mit der therapeutisch üblichen parenteralen Applikation können keine ausreichenden Effekte auf die Leber erzielt werden, ohne die übrigen Gewebe besonders hohen Konzentrationen von Insulin oder seinen Analoga auszusetzen.

Pharmakokinetik
Insulin lispro Insulin glulisin:Pharmakokinetik Insulin glargin:Pharmakokinetik Insulin aspart:Pharmakokinetik Insulin-Analoga:Pharmakokinetik Insulin-Analoga:Pharmakodynamik Insulin:Pharmakokinetik Insulin:Plasmahalbwertszeit Insulin detemir:Pharmakokinetik

Nach s.c. Injektion und Monomerbildung werden Insulin und seine Analoga ins Blut resorbiert, indem sie passiv durch die Poren des kontinuierlichen Kapillarendothels diffundieren. Etwa 15% der Resorption erfolgen über die Lymphe. Die Resorptionsgeschwindigkeit, die im Abdominalbereich am höchsten ist, hängt vom injizierten Volumen und von der Durchblutung des Applikationsgebietes ab. Sie nimmt daher bei körperlicher Arbeit, Massage oder heißem Bad zu. Die passive Diffusion von Insulin und seinen Analoga durch die Poren des kontinuierlichen Endothels der Muskelkapillaren erfolgt schnell. In einigen Bereichen des Gehirns überwindet Insulin die Blut-Hirn-Schranke durch einen rezeptorvermittelten, sättigbaren Transportprozess.

Insulin wird vor allem in der Leber, aber auch in der Niere und im Muskel abgebaut. Etwa 60% des von den B-Zellen sezernierten Insulins werden bereits während der ersten Leberpassage metabolisiert. Nach intravenöser Injektion haben Insulin, Insulin lispo, Insulin aspart, Insulin glulisin und Insulin glargin vergleichbare Plasmahalbwertszeiten von ≈ 5 Minuten. Als Folge der Bindung an den Insulinrezeptor halten die Wirkungen länger an, als den Plasmahalbwertszeiten entspricht. Die Wirkungskinetiken der verschiedenen Insulinpräparate und der Insulin-Analoga Insulin lispro, Insulin aspart, Insulin glulisin und Insulin glargin (Tab. 26.1) spiegeln vor allem Unterschiede in der Resorption aus dem subkutanen Gewebe wider. An der Wirkungskinetik von Insulin detemir ist zusätzlich die Abgabe der freien Substanz aus der Albuminbindung im Blut und im Zielgewebe beteiligt. Die Plasmaproteinbindung von Insulin detemir beträgt ≈ 98%, diejenige von Insulin ≈ 10%.

Therapeutische Indikationen
Typ-2-Diabetes:Insulin Typ-1-Diabetes:Insulin Insulin-Analoga:therapeutische Indikationen Insulin:Typ-2-Diabetes Insulin:therapeutische Indikationen Insulin:Gestationsdiabetes HbA1c:Diabetes mellitus Gestationsdiabetes:Insulin Diabetes mellitus:HbA1c Diabetes mellitus:Typ 1 Diabetes mellitus:Typ 2 Insulintherapie:konventionelle Insulin:Bedarf Insulin:Bedarf Insulin:Basis-Bolus-Therapie) Insulinpumpe Insulintherapie:konventionelle

Bei Typ-1-Diabetes und nach Pankreatektomie muss immer eine Therapie mit Insulin erfolgen. Sie ist auch für schwangere Typ-2-Diabetikerinnen und Patientinnen mit Gestationsdiabetes indiziert, wenn mit alleiniger Ernährungsbehandlung keine optimale Stoffwechseleinstellung gelingt. Weitere Indikationen zur Insulintherapie sind Typ-2-Diabetes und andere spezifische Diabetesformen, wenn der Stoffwechsel mit Ernährungstherapie, Bewegungstherapie und oralen Antidiabetika nicht befriedigend einzustellen ist. Als antihyperglykämische Behandlungsziele werden normnahe Blutglucose- und HbA1c-Werte angestrebt. Dabei ist zu berücksichtigen, dass der Insulinbedarf durch körperliche Aktivität gesenkt wird und bei Krankheit (z.B. akute Infektion) gesteigert sein kann.

Für Typ-1-Diabetiker und mit Insulin behandelte Schwangere gilt heute die intensivierte konventionelle Insulintherapie (Basis-Bolus-Therapie) als Standardtherapie. Diese Therapieform wird auch bei Typ-2-Diabetikern zunehmend durchgeführt. Im Gegensatz zur Applikation durch Insulinpumpen bedeutet "konventionell" die Applikation durch s.c. Injektionen. Bei der intensivierten konventionellen Insulintherapie wird der basale Insulinbedarf (beim Gesunden ≈1 U/h, Kap. 26.1.2) täglich durch 2 bis 3 Injektionen von NPH-Insulin, 1 bis 2 Injektionen von Insulin detemir oder 1 Injektion von Insulin glargin gedeckt. Zu den Mahlzeiten injizieren die Patienten dann eine adäquate Dosis von Normalinsulin, Insulin lispro, Insulin aspart oder Insulin glulisin.

Der prandiale Bedarf beträgt morgens 1-3 U/BE, mittags 0,5-1,5 U/BE und abends 1-2 U/BE. Der Insulinbedarf zur Metabolisierung des Eiweiß- und Fettanteils der Nahrung liegt bei ≈ 0,1 U/100 kJ (≈ 0,4 U/100 kcal) und muss nicht berücksichtigt werden. Bei präprandial zu hohen Blutglucosekonzentrationen kann bei den meisten Patienten mit 1 U (zusätzlich zum prandialen Bedarf) tagsüber eine Senkung um 30 mg/dL (1,7 mmol/L) erreicht werden. Wenn die Blutglucosekonzentration vor dem Schlafengehen über 130 mg/dL (7,2 mmol/L) liegt, wird meistens pro 40-50 mg/dL (2,2-2,8 mmol/L) Blutglucosekonzentration über diesem Wert zusätzlich 1 U injiziert. Für die Berechnung dieser Bolusdosen muss die aktuelle Blutglucose gemessen und müssen die Zielblutglucose sowie die vorgesehene Kohlenhydrataufnahme berücksichtigt werden. Es ist klar, dass der Patient für diese Therapieform speziell geschult werden muss.

Bei der konventionellen Insulintherapie wird in der Regel morgens (≈ ⅔ der Tagesdosis) und abends (≈ ⅓ der Tagesdosis) vor den Mahlzeiten ein Kombinationsinsulin injiziert, das meist zu 20-50% aus Normalinsulin und 80-50% aus NPH-Insulin besteht. Diese Therapieform kommt bei Typ-1-Diabetes nur noch in Ausnahmefällen (Kinder unter 10 Jahren, Patienten mit eingeschränkter Lebenserwartung) in Betracht, wird aber bei Typ-2-Diabetes noch häufig durchgeführt. Da der Patient selbst keine Dosisanpassung vornimmt, muss er festgelegte Injektionszeiten und eine strikte Diät einhalten. Gegenüber der Basis-Bolus-Therapie führt die konventionelle Insulintherapie meistens zu schlechterer Stoffwechseleinstellung und wegen der geringeren Flexibilität in der Lebensführung zu einem größeren Verlust an Lebensqualität.

Mit einer tragbaren Insulinpumpe (entsprechend dem individuellen Bedarf programmiert), die über einen Katheter kontinuierlich Insulin in die Subkutis appliziert, wird der basale Insulinbedarf gleichmäßiger und damit physiologischer gedeckt als bei der intensivierten konventionellen Insulintherapie. Das vorausberechnete Mahlzeiteninsulin wird durch Knopfdruck als Bolus abgerufen. Indikationen für die Verwendung einer Insulinpumpe können sein: Diabetes bei Schwangeren, rezidivierende Hypoglykämien und beginnende Nephropathie.

Unerwünschte Wirkungen
Insulin:Wirkungen Glukoneogenese:Hemmung <03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten:Adrenalin-induzierte Glukosefreisetzung, Hemmung Hypoglykämie:Insulin Insulin:Hypoglykämie

Der wichtigste Zwischenfall während einer Behandlung mit Insulin oder Insulin-Analoga ist die Hypoglykämie. Klinisch wird als schwere Hypoglykämie definiert, dass der Patient die Hypoglykämiesymptome nicht ohne Hilfe einer anderen Person behandeln kann. Hypoglykämie tritt vor allem bei Typ-1-Diabetikern mit intensivierter konventioneller Insulintherapie auf. Das Hypoglykämierisiko wird durch unregelmäßige Nahrungsaufnahme, schwere körperliche Arbeit, Ethanol (hemmt die Gluconeogenese), β-Adrenozeptor-Antagonisten (hemmen die adrenalininduzierte Glucosefreisetzung) und Neuropathie (abgeschwächte gegenregulatorische Sympathikuswirkung) verstärkt. Vor allem wenn die Patienten die frühen Zeichen einer Hypoglykämie nicht erkennen, können sich schwere Hypoglykämien entwickeln. In dieser Situation ist die i.v. Applikation von 20-40 ml einer 40-prozentigen Glucoselösung durch medizinisches Fachpersonal am schnellsten wirksam. Jeder mit Insulin behandelte Patient sollte schnell wirksame Kohlenhydrate (z.B. Traubenzucker) bei sich haben, die er bei Anzeichen einer Hypoglykämie essen kann.

Weitere unerwünschte Stoffwechselwirkungen von Insulin und Insulin-Analoga sind Gewichtszunahme (vor allem bei intensivierter konventioneller Insulintherapie), vorübergehende Refraktionsanomalien zu Therapiebeginn (veränderter Quellungszustand der Linsenfasern) und Lipohypertrophie des subkutanen Fettgewebes (Lipolysehemmung durch hohe lokale Konzentrationen bei ungenügendem Wechsel der Injektionsstellen).

Allergische Reaktionen sind selten geworden, seitdem nur noch hoch gereinigte Präparate verwandt werden. Sie können durch Konservierungsmittel und Depotstoffe (z.B. Protamin) sowie durch Insulin und seine Analoga verursacht werden. Auch Insulin human kann sensibilisierend wirken, weil es an der Applikationsstelle teilweise denaturiert und abgebaut wird. Die Allergien zeigen sich als Lokalreaktionen der Haut (z.B. Rötung, Schwellung) oder der Subkutis (Lipoatrophie durch Typ-IV-Reaktion) und sehr selten generalisiert als anaphylaktischer Schock. Insulin lispro, Insulin aspart, Insulin glulisin, Insulin detemir und Insulin glargin führen nicht häufiger zu allergischen Reaktionen als Insulin human.

Die mitogene Wirksamkeit von Insulin lispro, Insulin aspart, Insulin glulisin und Insulin detemir ist nicht höher als die von Insulin human. Dagegen zeigte Insulin glargin bei Osteosarkomzellen eine 6-fach höhere Affinität für den IGF-1-Rezeptor und einen 8-fach stärkeren mitogenen Effekt als Insulin human. Aufgrund methodischer Probleme kann aus diesen Befunden nicht abgeleitet werden, dass Insulin glargin einen fördernden Effekt auf Gefäßproliferation und Neoplasiewachstum hat. Daten, die ein gesteigertes Tumorrisiko bei der klinischen Anwendung von Insulin glargin annehmen ließen, haben sich bei Nachprüfung bisher nicht erhärten lassen.

Lipoatrophie:durch Insulininjektion Insulin-Analoga:Wirkungen, unerwünschte Insulin-Analoga:mitogene Wirksamkeit Insulin:mitogene Wirksamkeit Insulin:Allergien/allergische Reaktionen Hypoglykämie:Diabetes mellitus Diabetes mellitus:Hypoglykämie Allergien/allergische Reaktionen:Insulin
Interaktionen

Zahlreiche Medikamente können die Wirkung von Insulin und seinen Analoga beeinflussen. Deshalb ist grundsätzlich immer mit einer Verstärkung (z.B. durch Salicylate oder ACE-Hemmer) oder Abschwächung (z.B. durch Glucocorticoide oder Thiazid- und Schleifendiuretika) des blutglucosesenkenden Effekts bei Patienten zu rechnen, denen zusätzlich ein oder mehrere andere Medikamente verordnet werden.

Oral verabreichbare Antidiabetika

Sulfonylharnstoffderivate und Analoga

Stoffe
Insulin-Analoga:InteraktionenInsulin:InteraktionenFür blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe und ihre AnalogaAntidiabetika, orale:Sulfonylharnstoffe Sulfonylharnstoffeist der Antidiabetika, oraleBereich B in den Sulfonylharnstoffe:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:SulfonylharnstoffeStrukturformeln (Abb. 26.6) charakteristisch.
An einen aromatischen Ring ist in relativ konstanten Abständen eine saure Gruppe geknüpft, die bei physiologischem pH zu über 90% dissoziiert ist. Die anionische Form ist für die Wechselwirkung mit den spezifischen Rezeptoren (SUR) wichtig, während die undissoziierte Form lipophil und damit membrangängig ist. Die Substituenten in den Bereichen A und C der Strukturformeln sind lipophil und steigern die Affinität zu den Rezeptoren. Außerdem wird durch die lipophilen Substituenten im Bereich C Selektivität für den Rezeptorsubtyp (SUR1) bewirkt, der in den insulinproduzierenden B-Zellen vorkommt. Selektivität für diesen Rezeptorsubtyp scheint Repaglinid durch seinen Substituenten im Bereich A zu erhalten.
Pharmakodynamik
Diabete mellitus:Typ 2

Der Wirkmechanismus der blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffe und ihrer Analoga ist bereits in Abbildung 26.2 dargestellt. Diese Substanzen binden in der B-Zelle an SUR1 und schließen dadurch KATP-Kanäle. Die resultierende Membrandepolarisation öffnet spannungsabhängige Ca2+-Kanäle, Ca2+ strömt in die B-Zelle und startet die Insulinsekretion. Die direkte Wirkung der Sulfonylharnstoffe und ihrer Analoga auf den KATP-Kanal ist der Grund dafür, dass diese Substanzen im Gegensatz zu Glucose die Insulinfreisetzung nicht nur bei erhöhter Blutglucosekonzentration stimulieren, sondern auch bei Normo- oder Hypoglykämie, wenn in der B-Zelle die zytosolische ATP-Konzentration niedrig ist. Im Gegensatz zu allen physiologischen Stimulatoren der Insulinsekretion (Abb. 26.3) können Sulfonylharnstoffe und ihre Analoga sowohl bei Stoffwechselgesunden als auch bei Typ-2-Diabetikern schwere Hypoglykämien auslösen. Weitere prinzipielle Nachteile der Sulfonylharnstoffe und ihrer Analoga bestehen darin, dass sie anders als Glucose den Energiestoffwechsel der B-Zellen belasten und die Insulinbiosynthese nicht stimulieren.

Für Glimepirid wird postuliert, dass seine insulinfreisetzende Wirkung aus der Bindung an einen Rezeptor resultiert, der nicht mit SUR1 identisch ist. Zudem sollen extrapankreatische Wirkungen (Zunahme der Glucosetransporter der Skelettmuskulatur und des Fettgewebes) eine Rolle spielen. In therapeutischen Konzentrationen ist jedoch von einem für Sulfonylharnstoff typischen Effekt auszugehen.

Auch in zahlreichen anderen Geweben kommen KATP-Kanäle vor. In Neuronen gibt es KATP-Kanäle, die dieselbe Struktur aufweisen wie die Kanäle der B-Zellen. Die KATP-Kanäle von Herz- und Skelettmuskel enthalten den Subtyp SUR2A als regulatorische Untereinheit, die KATP-Kanäle glatter Muskeln den Subtyp SUR2B.

Pharmakokinetik
Typ-2-Diabetes:Sulfonylharnstoffe Sulfonylharnstoffe:Typ-2-Diabetes Sulfonylharnstoffe:Pharmakokinetik Sulfonylharnstoffe:KATP-Kanäle KATP-Kanäle:Sulfonylharnstoffe Glimepirid

Nach oraler Gabe werden die in Tabelle 26.2 aufgeführten Sulfonylharnstoffe sowie Nateglinid und Repaglinid schnell und zu 80-100% resorbiert.

Die absolute Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe liegt für Glibenclamid und Glimepirid bei 90-100% (für die anderen Sulfonylharnstoffe liegen keine Daten vor), für Nateglinid bei 70% und für Repaglinid bei 60%. Nach einmaliger oraler Applikation wird die maximale Plasmakonzentration innerhalb von 1 Stunde (Nateglinid, Repaglinid), 2-3 Stunden (Gliquidon, Glibenclamid, Glimepirid) oder 3-6 Stunden (Gliclazid) erreicht. Die Elimination erfolgt überwiegend in Form von Metaboliten (> 80% für Nateglinid, > 90% für alle anderen Wirkstoffe). Besonders die Metabolisierungsgeschwindigkeiten von Glibenclamid und Glimepirid sind genetisch variabel. Die Metaboliten von Glibenclamid und Nateglinid tragen erheblich zur Wirkung bei. Weitere Informationen zur Pharmakokinetik sind in Tabelle 26.2 zusammengefasst.

Sulfonylharnstoffe, Nateglinid und Repaglinid passieren die Blut-Hirn-Schranke nur sehr gering. Die Ursache dafür ist wahrscheinlich der Rücktransport aus den Endothelzellen der Gehirnkapillaren durch einen ABC-Transporter (Kap. 1.4.5).

Therapeutische Indikationen
Sulfonylharnstoffe:Pharmakokinetik Sulfonylharnstoff-Analoga:Pharmakokinetik Repaglinid:Blut-Hirn-Schranke Repaglinid:Bioverfügbarkeit Repaglinid:Bioverfügbarkeit Nateglinid:Blut-Hirn-Schranke Nateglinid:Bioverfügbarkeit Nateglinid:Bioverfügbarkeit Nateglinid:Bioverfügbarkeit Gliquidon:Bioverfügbarkeit Glimepirid:Bioverfügbarkeit Glimepirid:Bioverfügbarkeit Gliclazid:Bioverfügbarkeit Glibenclamid:Bioverfügbarkeit Glibenclamid:Bioverfügbarkeit Diabetes mellitus:Typ 2

Eine primäre Monotherapie mit Sulfonylharnstoffen und ihren Analoga (außer mit Nateglinid) kommt zur Behandlung bei Typ-2-Diabetes in Betracht, wenn der Stoffwechsel der Patienten trotz Ernährungs- und Bewegungstherapie nur unbefriedigend eingestellt ist (HbA1c > 7%) und die Patienten normalgewichtig sind (BMI < 25-26 kg/m2) oder eine Kontraindikation für Metformin vorliegt. Die Monotherapie mit Glibenclamid ist am besten begründet, weil die Ergebnisse der UKPDS (United Kingdom Prospektive Diabetes Study; eine Langzeitstudie, die auch klinische Endpunkte wie mikro- und makrovaskuläre Komplikationen erfasste; Publikationen seit 1998) zeigten, dass Glibenclamid bei Typ-2-Diabetikern die Häufigkeit mikrovaskulärer Komplikationen signifikant verminderte. Allerdings wurde die Häufigkeit makrovaskulärer Komplikationen (Apoplex, koronare Ereignisse, diabetesbezogener Tod) nicht reduziert. Obwohl es für alle anderen in Deutschland zugelassenen Sulfonylharnstoffe sowie für Nateglinid und Repaglinid keine Endpunktstudien gibt, werden diese Substanzen eingesetzt. Sie führen nämlich zu keiner schlechteren Stoffwechseleinstellung als Glibenclamid, wenn man ihre Wirkung auf die Blutglucosekonzentration und den HbA1c-Wert (sog. Surrogatparameter) zur Beurteilung heranzieht. Zusätzlichen Nutzen bringen Sulfonylharnstoffe und ihre Analoga dadurch, dass sie die Lebensqualität des Typ-2-Diabetikers verbessern können.

Die Therapie mit Sulfonylharnstoffen sollte einschleichend mit niedrigen Tagesdosen erfolgen. Bei niedrigen und mittleren Dosierungen wird empfohlen, die gesamte Tagesdosis zum Frühstück einzunehmen. Wenn schließlich hohe Tagesdosen erforderlich werden, wird von Herstellerseite meistens eine Unterteilung in eine morgendliche und abendliche Einnahme empfohlen, obwohl Sulfonylharnstoffe länger wirken können, als ihren Plasmaspiegeln entspricht (Anreicherung in B-Zellen und Angriff an der intrazellulären Seite des KATP-Kanals). Es gibt keine klinischen Studien, die den Vorteil einer mehrmaligen täglichen Applikation belegen. Im Fall von Glibenclamid ist wahrscheinlich gerade die Abenddosierung für das Hypoglykämierisiko verantwortlich.

Der schnelle Wirkungseintritt und die kurze Plasmahalbwertszeit von Nateglinid und Repaglinid sind der Grund dafür, dass diese Substanzen unmittelbar vor den drei Hauptmahlzeiten eingenommen werden sollen. Die ursprünglichen Ziele der Anwendung dieser Sulfonylharnstoff-Analoga waren eine bevorzugte Senkung der prandialen Blutzuckeranstiege, um das Risiko einer Makroangiopathieentwicklung zu vermindern, und ein geringeres Hypoglykämierisiko postprandial. Weder für Nateglinid noch für Repaglinid konnte bisher belegt werden, dass diese Risiken im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen kleiner wurden. Während Repaglinid zur Monotherapie zugelassen ist, ist Nateglinid nur zur Kombinationstherapie mit Metformin zugelassen, und zwar nur dann, wenn eine Metformin-Monotherapie zu keiner ausreichenden Stoffwechseleinstellung führte.

Vom kurz wirksamen Sulfonylharnstoff-Analogon Mitiglinid (Abb. 26.6) verspricht man sich, dass es weniger Hypoglykämien auslöst als die bisher eingesetzten Sulfonylharnstoffe und Analoga. Mitiglinid ist SUR1-selektiv und wirkt in viel niedrigerer Dosierung als Nateglinid. Aber auch Mitiglinid hat alle Nachteile eines direkten Hemmers des KATP-Kanals: Hypoglykämierisiko, Belastung des B-Zell-Energiestoffwechsels, keine Stimulation der Insulinbiosynthese.

Unerwünschte Wirkungen
Glibenclamid:Monotherapie Sulfonylharnstoff-Analoga:therapeutische Indikationen Sulfonylharnstoffe:therapeutische Indikationen Typ-2-Diabetes:Sulfonylharnstoffe Sulfonylharnstoffe:Typ-2-Diabetes Sulfonylharnstoffe:Dosierung Sulfonylharnstoff-Analoga:Dosierung Repaglinid:Wirkungseintritt Nateglinid:Wirkungseintritt Mitiglinid:Wirkungseintritt KATP-Kanäle:Hemmer

Die wichtigste unerwünschte Wirkung der Sulfonylharnstoffe und ihrer Analoga ist die Hypoglykämie. Sie tritt besonders bei älteren Typ-2-Diabetikern auf, die unregelmäßig essen und bei denen interkurrente Erkrankungen die Möglichkeit zur Gegenregulation weiter einengen. Bisher konnte nicht belegt werden, dass Glibenclamid bei vergleichbar effektiver antidiabetischer Therapie wesentlich häufiger Hypoglykämien verursacht als andere Sulfonylharnstoffe, Repaglinid oder Nateglinid. Durch Sulfonylharnstoff verursachte Hypoglykämien entwickeln sich langsam und können daher verkannt werden. Weil sie lange anhalten, muss Glucose fortlaufend infundiert werden, um einen Rückfall in die Hypoglykämie zu vermeiden. Die Gefahr von hypoglycämischen Zwischenfällen lässt sich reduzieren, wenn die Patienten ihre Diät strikt einhalten und keine Mahlzeiten auslassen.

Ähnlich wie unter einer Insulintherapie kann es bei Therapie mit Sulfonylharnstoffen oder Analoga zu Gewichtszunahme kommen. Weitere, seltenere unerwünschte Wirkungen von Sulfonylharnstoffen und Analoga sind gastrointestinale Störungen und allergische Reaktionen. Für Sulfonylharnstoffe sind cholestatischer Ikterus und Blutbildveränderungen beschrieben, für Nateglinid und Repaglinid Erhöhung der Leberenzymwerte.

Die UKPDS hat den Verdacht nicht bestätigt, dass Sulfonylharnstoffe das Risiko für kardiovaskuläre Zwischenfälle erhöhen. Andererseits konnten neuere klinische Untersuchungen diesen Verdacht auch nicht ausräumen. Ob Nateglinid und Repaglinid das Risiko für kardiovaskuläre Zwischenfälle erhöhen, muss in zukünftigen klinischen Langzeitstudien geprüft werden.

Kontraindikationen für Sulfonylharnstoffe, Nateglinid und Repaglinid sind in Tabelle 26.3 zusammengefasst.

Ferner ist Gliquidon bei akuter Porphyrie und Gliclazid bei Therapie mit Miconazol kontraindiziert. Repaglinid ist bei Therapie mit Gemfibrozil kontraindiziert.

Interaktionen
Hypoglykämie:Sulfonylharnstoffe

Die antidiabetische Wirkung der Sulfonylharnstoffe und ihrer Analoga kann durch dieselben Medikamente beeinflusst werden, die mit Insulin pharmakodynamisch interferieren. Pharmakokinetische Interaktion spielt für Repaglinid, aber weniger für die anderen Substanzen eine Rolle. Einige Sulfonylharnstoffe und/oder ihre Metaboliten können eine Alkoholunverträglichkeit auslösen (Antabussyndrom).

Glibenclamid:Hypoglykämie Sulfonylharnstoff-Analoga:Wirkungen, unerwünschte

Biguanide

Stoffe
Sulfonylharnstoffe:Wirkungen, unerwünschteSulfonylharnstoffe:KontraindikationenSulfonylharnstoffe:kardiovaskuläre ZwischenfälleSulfonylharnstoffe:HypoglykämieSulfonylharnstoffe:GewichtszunahmeRepaglinid:kardiovaskuläre ZwischenfälleNateglinid:kardiovaskuläre ZwischenfälleSulfonylharnstoffe:InteraktionenSulfonylharnstoff-Analoga:InteraktionenBiguanide wurden Mitte der 1950er-Jahre in die BiguanideAntidiabetika, orale:BiguanideDiabetestherapie eingeführt. Die Biguanide Phenformin und Buformin wurden 1978 wegen des Auftretens von Todesfällen durch Lactatazidose (s.u.) in Deutschland vom Markt genommen,Laktatazidose:BiguanideBiguanide:Laktatazidose werden jedoch in einigen außereuropäischen Ländern noch verwendet. Metformin (Abb. 26.7) ist das einzige Biguanid, das in MetforminDeutschland als orales Antidiabetikum eingesetzt wird. Es wird als Hydrochlorid appliziert und liegt bei physiologischem pH in protonierter Form vor.
Pharmakodynamik
Glukoneogenese:Hemmung

Im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen senkt Metformin nur bei Diabetikern, nicht aber bei Stoffwechselgesunden die Blutglucosekonzentration und verursacht keine Hypoglykämie. Für diese Wirkcharakteristik wurde der Ausdruck "antihyperglykämisch" geprägt, im Gegensatz zur "hypoglycämischen" Wirkung der Sulfonylharnstoffe. Metformin hat keine direkte insulinsekretionssteigernde Wirkung an der B-Zelle. Die pathologisch gesteigerte Glucoseabgabe der Leber von Typ-2-Diabetikern wird durch therapeutische Metformindosen vermindert, vor allem durch Hemmung der Gluconeogenese. Auch in vitro konnte nachgewiesen werden, dass relevante Metforminkonzentrationen die Glucoseabgabe aus Hepatozyten hemmen.

Dieser Effekt resultiert offenbar aus einer indirekten Stimulation der AMP-aktivierten Proteinkinase in den Hepatozyten (Abb. 26.7). Die Stimulation der AMP-aktivierten Proteinkinase ist wahrscheinlich auch die Ursache für die Verstärkung der Insulinwirkung auf die Hepatozyten (Abnahme der Insulinresistenz). Es ist unklar, ob eine Hemmung der intestinalen Glucoseresorption und/oder Steigerung des Glucoseverbrauchs in der Skelettmuskulatur zum blutglucosesenkenden Effekt von Metformin beitragen. Die bevorzugte Wirkung auf die Leber könnte daran liegen, dass unter therapeutischen Bedingungen die Metforminkonzentration im Pfortaderblut vielfach höher ist als im arteriellen Blut und das protonierte Metformin durch einen Kationentransporter in die Hepatozyten transportiert wird. Diesen Kationentransporter gibt es in der Skelettmuskulatur nicht.

Metformin hat nicht nur einen antihyperglykämischen Effekt. Bei Diabetikern und adipösen Nichtdiabetikern bewirkt Metformin eine Senkung der VLDL-Triglyceride und einen Anstieg des HDL-Cholesterins, wahrscheinlich durch indirekte Stimulation der AMP-aktivierten Proteinkinase in den Hepatozyten (Abb. 26.7). Außerdem hat Metformin bei diesen Patienten einen antithrombotischen Effekt durch Abfall von PAI-1 (Plasminogenaktivator-Inhibitor-1) im Plasma. Schließlich dämpft Metformin den Appetit und wirkt einer Zunahme des Körpergewichts entgegen.

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe wird Metformin langsam und unvollständig resorbiert. Dies zeigt sich in der Bioverfügbarkeit von 50-60%, weil Metformin nicht metabolisiert und unverändert über die Niere eliminiert wird. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 1,5-4,5 Stunden. Metformin wird zu weniger als 10% an Plasmaeiweiß gebunden, sein Verteilungsvolumen beträgt 1-4 L/kg. Eine Akkumulation von Metformin wurde für die Speicheldrüsen, den Darm, die Leber und die Nieren gefunden. Ein geringer Anteil des resorbierten Metformins wird in ein tiefes Kompartiment (evtl. Mitochondrienmatrix) verteilt, aus dem Metformin mit einer Halbwertszeit von 9-19 Stunden eliminiert wird. Die blutglucosesenkende Wirkung von Metformin setzt allerdings erst nach einigen Tagen der Anwendung ein, im Gegensatz zum sofortigen Effekt der Sulfonylharnstoffe.

Therapeutische Indikationen
Metformin Metformin:VLDL-Triglyzeride, Senkung Metformin:Pharmakodynamik Biguanide:Pharmakodynamik Diabetes mellitus:Typ 2

Metformin (zahlreiche Generika) ist das Mittel erster Wahl zur Behandlung von Typ-2-Diabetikern, wenn der Stoffwechsel der Patienten trotz Ernährungs- und Bewegungstherapie nur unbefriedigend eingestellt ist (HbA1c > 7%) und die Patienten übergewichtig sind (BMI > 25-26 kg/m2). Metformin ist aber auch bei normalgewichtigen Typ-2-Diabetikern gut wirksam. Die UKPDS hat u.a. gezeigt, dass Metformin im Gegensatz zu Glibenclamid bei Typ-2-Diabetikern nicht nur die Häufigkeit mikrovaskulärer Komplikationen, sondern auch die Häufigkeit makrovaskulärer Komplikationen (Apoplex, koronare Ereignisse, diabetesbezogener Tod) signifikant verminderte. Die HbA1c-Senkung war jedoch unter Glibenclamid und Metformin vergleichbar. Daher konnte der günstige Metformineffekt auf die Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen nicht aus der Blutglucosesenkung entstanden sein, sondern musste das Ergebnis anderer Metforminwirkungen sein. Als solche anderen Metforminwirkungen kommen in erster Linie die vorteilhafte Änderung der Blutlipide und der antithrombotische Effekt infrage.

Um unerwünschte gastrointestinale Wirkungen gering zu halten, wird die Behandlung mit Metformin meistens einschleichend mit Tagesdosen von 500-850 mg begonnen. In Abhängigkeit von der Stoffwechsellage wird die Dosis schrittweise im Abstand von einigen Tagen erhöht. Eine Tagesdosis von 2,5 g Metformin sollte nicht überschritten werden.

Biguanide:Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen
Metformin:Plasmahalbwertszeit Metformin:Pharmakokinetik

Die gefährlichste unerwünschte Wirkung von Metformin ist die Lactatazidose. Dieser Zwischenfall ist zwar sehr selten, wenn die Kontraindikationen eingehalten werden, hat aber eine Letalität von 50%. Besonders gefährdet sind Patienten, bei denen die renale Elimination von Metformin oder die Leberfunktion beeinträchtigt ist. Aber auch bei Patienten in zu Azidose und/oder Gewebehypoxie disponierenden Zuständen kann Metformin eine Lactatazidose verursachen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Metformin sind gastrointestinale Störungen (Appetitlosigkeit, metallischer Geschmack, Magendruck, Übelkeit, Blähungen, Durchfälle). Sie treten bei bis zu 20% der Behandelten auf, vor allem zu Beginn der Therapie. Sehr selten kann Hemmung der Vitamin-B12-Resorption eine megaloblastäre Anämie bewirken.

Im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen verursacht eine Monotherapie mit Metformin keine Hypoglykämie und keine Gewichtszunahme. Wie bei einer Therapie mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen kann auch die Metforminwirkung durch eine Vielzahl von Medikamenten verändert werden. Kontraindikationen für Metformin sind in Tabelle 26.4 zusammengefasst.

PPARγ-Agonisten (Thiazolidindione)

Stoffe
Biguanide:therapeutische IndikationenMetformin:therapeutische IndikationenTyp-2-Diabetes:MetforminGlibenclamid:HbA1c-SenkungMetformin:HbA1c-SenkungMetformin:Wirkungen, unerwünschteMetformin:LaktatazidoseLaktatazidose:MetforminBiguanide:Wirkungen, unerwünschteZahlreiche Substanzen können im Zellkern den Peroxisomen-Proliferator-aktivierten PPAR<03B3>-AgonistenAntidiabetika, orale:PPAR<03B3>-AgonistenRezeptor vomThiazolidindione Antidiabetika, orale:Thiazolidindioneγ-Subtyp (PPARγ) aktivieren. Physiologische Agonisten sind PPAR<03B3> (Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor vom <03B3>-Subtyp)Peroxisomen-Proliferator-aktivierter Rezeptor:vom <03B3>-Subtyp (PPAR<03B3>)möglicherweise bestimmte Prostaglandinderivate und einige mehrfach ungesättigte Fettsäuren. Pharmakologische PPARγ-Agonisten sind Thiazolidindione ("Glitazone"), die im Ring eine saure Gruppe enthalten, die der Carboxylgruppe in den Glitazonenatürlichen Agonisten entspricht. Als erstes Thiazolidindion wurde 1997 Troglitazon eingeführt, musste jedoch bald zurückgezogen werden, weil Todesfälle durch TroglitazonLeberversagen aufgetreten waren. Nachdem längere Zeit über die Aussagekraft von Studien diskutiert wurde, die auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Rosiglitazon hinwiesen, wurde 2010 in der EU das Ruhen der Zulassung verfügt. Für RosiglitazonPioglitazon wurde zwar eine verminderte Rate an kardialen Ischämien gezeigt, aber Pioglitazonwie alle anderen Thiazolidindione auch verschlechtert es eine Herzinsuffizienz. Der Nachweis eines leicht erhöhten Risikos für Blasenkrebs hat in einigen Ländern der EU zur Marktrücknahme von Pioglitazon geführt, in Deutschland sollen keine Neueinstellungen Pioglitazon:Blasenkrebsrisikomehr vorgenommen werden. Als Weiterentwicklung der Thiazolidindione sind die Glitazare aufzufassen, die sowohl an PPARγ als auch an PPARα Agonisten sind. Eine SubstanzGlitazare befindet sich in der klinischen Phase-III-Prüfung, die Entwicklung der anderen Glitazare wurde eingestellt.
Pharmakodynamik

Bei Diabetikern ist der primäre Angriffspunkt die Fettzelle, deren Proteinsynthese durch Thiazolidindione so verändert wird, dass mehr Triglyceride gespeichert und weniger hyperglykämiefördernde Produkte abgegeben werden. Dadurch wird der Stoffwechsel von Leber und Muskel indirekt beeinflusst, zudem gibt es dort auch direkte PPARγ-agonistische Wirkungen. Thiazolidindione wirken nur bei Anwesenheit von Insulin, der Effekt benötigt ≈2 Monate zur vollen Entwicklung.

Pharmakokinetik

Pioglitazon wird mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 85% enteral schnell resorbiert. 80% der antidiabetischen Wirkung ist durch aktive Metaboliten bedingt, die mit einer mittleren Halbwertszeit von 16-23 Stunden eliminiert werden. Die Tagesdosis beträgt 15-45 mg.

Therapeutische Indikationen
PPAR<03B3>-Agonisten:Pharmakodynamik

Pioglitazon ist in Deutschland noch verschreibungsfähig, darf aber nur in begründeten Ausnahmefällen (z.B. Fortführung einer Therapie, wenn eine befriedigende Stoffwechselkontrolle mit anderen Antidiabetika nicht zu erzielen war) zulasten der GKV verordnet werden.

Unerwünschte Wirkungen
PPAR<03B3>-Agonisten:Pharmakokinetik Pioglitazon:Pharmakokinetik

Thiazolidindione verursachen alleine keine Hypoglykämie. Als Klasseneffekt gilt die Gewichtszunahme, die sich mit der Förderung der Adipozytenreifung sowie einem Abfall von Leptin und einem Anstieg von Adiponektin erklären lässt. Als Folge einer gesteigerten Expression des Gens für den Amilorid-empfindlichen Na+-Kanal der Sammelrohre kommt es zur Flüssigkeitsretention, die insbesondere bei Kombination mit Insulin zu einer erhöhten Inzidenz von Herzinsuffizienz führt. Dementsprechend gilt eine Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien III und IV) als absolute Kontraindikation. Ebenso gilt die Verschlechterung einer Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko als Klasseneffekt. Unter Berücksichtigung der substanzspezifischen Probleme (s.o.) und der Verfügbarkeit von Alternativen scheinen Thiazolidindione derzeit weitgehend entbehrlich zu sein.

α-Glucosidase-Hemmstoffe

Stoffe
PPAR<03B3>-Agonisten:IndikationenPioglitazonAcarbose ist Thiazolidindione:Wirkungen, unerwünschteeinPPAR<03B3>-Agonisten:Wirkungen, unerwünschte Leptin:Abfall, ThiazolidindioneAdiponektin:Anstieg, ThiazolidindionePseudotetrasaccharid, das mikrobiell hergestellt wird. Miglitol ist ein mikrobielles Produkt, das chemisch derivatisiert ist. Beide Substanzen enthalten ein Stickstoffatom, das in protonierter Form zur α-Glucosidase-Hemmung notwendig ist (Abb. 26.8).
Pharmakodynamik

Acarbose und Miglitol hemmen vom Dünndarmlumen her die membranständigen Oligosaccharidhydrolasen (Glukosidase) und damit die Resorption der hierbei entstehenden Monoglyceride. Die normalerweise schnell ablaufende Kohlenhydratverdauung wird verzögert und der postprandiale Blutglucoseanstieg vermindert (Abb. 26.8).

Pharmakokinetik

Acarbose wird in unveränderter Form zu < 2% resorbiert, aber im Darm mikrobiell abgebaut. Dabei wird das unphysiologische Produkt 4-Methyl-pyrogallol gebildet und in einer Menge resorbiert, die auf Mol-Basis bis zu 35% der applizierten Acarbose entspricht. Miglitol wird zu > 70% resorbiert. Sein Verteilungsvolumen beträgt 0,2 L/kg und seine Plasmaeiweißbindung < 4%. Miglitol wird nicht metabolisiert und mit einer terminalen Halbwertszeit von 2-3 Stunden eliminiert. Aus einem tiefen Kompartiment wird Miglitol mit einer Halbwertszeit von 50-110 Stunden eliminiert.

Therapeutische Indikationen
<03B1>-Glucosidase-Hemmstoffe Antidiabetika, orale:<03B1>-Glucosidase-Hemmstoffe Diabetes mellitus:Typ 2 <03B1>-Glucosidase-Hemmstoffe:Pharmakodynamik Acarbose

Acarbose (Glucobay®) und Miglitol (Diastabol®) sind bei über- und normalgewichtigen Typ-2-Diabetikern indiziert, wenn der Stoffwechsel der Patienten trotz Ernährungs- und Bewegungstherapie nur unbefriedigend eingestellt ist (HbA1c > 7%). Beide Medikamente sind besonders zur Behandlung der postprandialen Hyperglykämie geeignet. Nüchternblutglucosekonzentration und HbA1c werden weniger gesenkt als durch andere orale Antidiabetika.

Um unerwünschte gastrointestinale Wirkungen zu verringern, soll die Behandlung einschleichend mit 3 × 50 mg/Tag beginnen. Die maximale Tagesdosis beträgt für beide Substanzen 3 × 100 mg.

Unerwünschte Wirkungen
Miglitol <03B1>-Glucosidase-Hemmstoffe:Pharmakokinetik

Wird die Kohlehydratresorption so stark gehemmt, dass größere Mengen an Kohlehydraten in die unteren Darmabschnitte gelangen, kommt es durch den mikrobiellen Abbau zu gastrointestinalen Beschwerden (Blähungen, Durchfall, Leibschmerzen), Diese unerwünschten Wirkungen treten sehr häufig auf und beeinträchtigen die Compliance stark.

Acarbose und Miglitol verursachen keine Hypoglykämie. Bei Hypoglykämien, die z.B. bei Kombination mit Sulfonylharnstoffen auftreten können, muss Glucose und nicht Saccharose eingenommen werden.

Beide Substanzen sind kontraindiziert bei chronischen Verdauungs- und Resorptionsstörungen, bei Zuständen, die sich durch Gasbildung im Darm verschlechtern können (z.B. Hernien, Subileus, gastrointestinale Ulzera), bei schwerer Niereninsuffizienz, bei Personen unter 18 Jahren sowie in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Interaktionen

Die Wirkung von Acarbose und Miglitol wird durch Antazida, Colestyramin, Verdauungsenzympräparate und Darmadsorbenzien abgeschwächt.

SGLT-Hemmstoffe

Typ-2-Diabetes:<03B1>-Glucosidase-HemmstoffeMiglitol:IndikationenAcarbose:Indikationen<03B1>-Glucosidase-Hemmstoffe:IndikationenMit Phlorizin, <03B1>-Glucosidase-Hemmstoffe:Wirkungen, unerwünschteeinem<03B1>-Glucosidase-Hemmstoffe:Kontraindikationen Flavonglykosid aus Miglitol:InteraktionenAcarbose:Interaktionender <03B1>-Glucosidase-Hemmstoffe:InteraktionenRinde von Obstbäumen, lässt sich experimentell eine Blutzuckersenkung SGLT-HemmstoffePhlorizindurch Glucosurie Antidiabetika, orale:SGLT-Hemmstoffehervorrufen (sog. Phlorizin-Diabetes), der die Hemmung des tubulären Glucosetransports zugrunde liegt. Mit Dapagliflozin, Canagliflozin und Phlorizin-DiabetesSergliflozin wurden Substanzen identifiziert, die selektiv den Natrium-DapagliflozinGlucose-CanagliflozinKotransporter 2 (SGLT2) hemmen und stabil Sergliflozingegenüber β-Glykosidasen sind, somit eine hinreichend lange Halbwertszeit aufweisen. Während SGLT 1 für die Resorption von Glucose und <03B2>-GlykosidasenGalaktose im Darm verantwortlich ist, ist SGLT 2 verantwortlich für den größten Teil der Glucose-Reabsorption im proximalen Tubulus der Niere. Durch Hemmung dieses Transporters senkt Dapagliflozin die Nierenschwelle für Glucose (die unbeeinflusst bei ca. 180 mg/dl liegt) und verursacht eine mäßige Glucosurie. Somit werden vor allem Spitzen im Blutzuckertagesprofil vermindert. Dieser Mechanismus der Blutzuckersenkung ist unabhängig von Insulinsekretion und -wirkung. Klinische Studien zeigen, dass die Substanzen keine Hypoglykämien auslösen, eine leichte Gewichtsabnahme bewirken, aber auch die Häufigkeit von genitalen Infektionen bei Frauen erhöhen. Die bei der FDA beantragte Zulassung verzögert sich jedoch wegen offener Fragen zur Langzeitsicherheit.

Hemmer der hepatischen Glucoseproduktion

Metformin, das vor allem durch Hemmung der hepatischen Glucoseproduktion blutglucosesenkend wirkt, ist derzeit das Metforminwichtigste orale Antidiabetikum. Glukoseproduktion:hepatische, HemmungAntidiabetika, orale:Glukoseproduktion, hepatische, HemmungUm die Therapie mit Metformin effektiver und sicherer zu gestalten, wurden Metforminpräparate mit veränderter Galenik entwickelt, die auch bei hoher Dosierung nur noch einmal täglich eingenommen werden müssen und trotzdem weniger unerwünschte gastrointestinale Wirkungen hervorrufen sollen. Diese Präparate werden zurzeit klinisch geprüft.
Mit einigen Substanzen, deren klinische Prüfung erst begonnen hat oder wegen unerwünschter Wirkungen nicht fortgeführt wurde, konnte gezeigt werden, wie sich die hepatische Glucoseproduktion des Menschen mit oral applizierten Pharmaka auf neue Weise hemmen lässt. Dies ist mit Glucagonrezeptor-Antagonisten, einem leberselektiven Glucocorticoidrezeptor-Antagonisten, einem Inhibitor der 11β-HydroxysteroidGlukagonrezeptor-Antagonisten-Dehydrogenase 1 und mit Glycogen-Phosphorylase-Glukokortikoidrezeptor-AntagonistenInhibitoren gelungen.

Pharmaka zur Behandlung der Mikroangiopathie

In der Vergangenheit sindGlycogen-Phosphorylase-Inhibitoren viele Pharmaka bei Diabetikern eingesetzt worden, die die Entwicklung der diabetischen Mikroangiopathie verzögern und Mikroangiopathie:diabetischeNephropathie, Retinopathie sowie Neuropathie bessern sollten. Mit Ausnahme der ACE-Hemmer und der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (Kap. 18.1.1) hat sich keine der eingesetzten Substanzen als dauerhaft wirksam erwiesen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten können das Entstehen der diabetischen Nephropathie ACE-Hemmer:Nephropathie, diabetischeverhindern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten:Nephropathie, diabetischeNephropathie:diabetischeverzögern und hemmen wahrscheinlich auch die Entwicklung der diabetischen Retinopathie. Derzeit wird Retinopathie:diabetischeklinisch geprüft, ob der Aldosereduktase-Inhibitor Fidarestat, der den Polyol-Weg des Glucosemetabolismus hemmt, und der Proteinkinase-C-Aldosereduktase-Inhibitorenβ-Inhibitor Ruboxistaurin, der die Folgen Fidarestatvermehrter Diacylglycerol-Bildung reduziert, Proteinkinase-C-<03B2>-Inhibitorzur Behandlung der diabetischen Retino- und Neuropathie Ruboxistauringeeignet sind.

Inkretin-Mimetika und DPP-IV-Hemmer

Stoffe
Diese Gruppe überschreitet die Grenzen der klassischen Unterteilung in Insulin und orale Antidiabetika. Zum einen besteht sie derzeit nämlich aus GLP-1-Rezeptor-Agonisten, dieAntidiabetika, orale:DPP-IV-Hemmer Inkretin-MimetikaDPP-IV-HemmerAntidiabetika, orale:Inkretin-Mimetikawegen ihrer Proteinstruktur parenteral DPP-IV-Hemmer(s.c.) verabreicht werden müssen, zum anderen ausGLP-1-Rezeptoragonisten Hemmstoffen des abbauenden Enzyms DPP IV (Gliptine), die oral bioverfügbar sind. Beide werden zur Therapie des Typ-2-DiabetesDiabetes mellitus:Typ 2Diabetes mellitus:Typ 2 verwendet. Die Entdeckung des GliptineInkretineffekts (Kap. 26.1.2) hat zur Typ-2-Diabetes:DPP-IV-HemmerSuche nach Typ-2-Diabetes:Inkretin-MimetikaSubstanzen geführt, die ebenso wie GIP und GLP-1 die Insulinsekretion bei oraler Kohlehydratzufuhr verstärken. Da der Inkretineffekt auf die Insulinfreisetzung streng glucoseabhängig ist, bestand die Erwartung, dass sich Antidiabetika ohne Hypoglykämierisiko finden lassen sollten. Der Inkretineffekt von GIP ist im Typ-2-Diabetes vermindert, somit konzentrierte sich die Suche auf GLP-1 und Strukturverwandte. GLP-1 ist ein Peptid von 30 Aminosäuren, das ebenso wie Glucagon aus dem Proglucagonmolekül entsteht. Dementsprechend ist der GLP-1 Rezeptor als ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der intrazellulär die cAMP-Konzentration ansteigen lässt, ein naher Verwandter des Glucagonrezeptors.
Pharmakodynamik

In den β-Zellen des Pankreas bewirkt der cAMP-Anstieg eine Steigerung der Insulinsekretion über mehrere Mechanismen (Kap. 26.1.2). Insofern ist die Steigerung der Insulinsekretion durch GLP-1 stärker von der Glucosekonzentration abhängig als die durch Sulfonylharnstoffe. An den A-Zellen hingegen wird die Exozytose gehemmt, d.h., gleichzeitig mit der Steigerung der Insulinsekretion wird die Glukagonsekretion gehemmt. Agonismus an GLP-1-Rezeptoren hemmt auch die Motilität im oberen Gastrointestinaltrakt und steigert im Hypothalamus das Sättigungsempfinden. Die verminderte Nahrungsaufnahme ist jedoch für die antihyperglykämische Wirkung nicht essenziell.

Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertszeit von GLP-1 ist mit ca. 2 Minuten sehr kurz, die exogene Zufuhr von GLP-1 benötigt daher eine Dauerinfusion, um wirksam zu werden. Überraschenderweise fand sich im Speichel einer Echsenart ein Peptid, Exendin-4, das eine solche Sequenzhomologie mit dem menschlichen GLP-1 aufweist, dass es als voller Agonist am GLP-1-Rezeptor wirkt, aber nicht Substrat von GLP-1-abbauenden Enzymen ist. Damit sind therapeutische Wirkungen bei zweimal täglicher s.c. Applikation möglich. Zunächst wurde 2007 das Exendin-4-Präparat als Exenatid zur freien Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Metformin zugelassen. Gegenwärtig befindet sich eine Depot-Formulierung von Exenatid im Zulassungsverfahren, die nur noch einmal wöchentlich injiziert werden muss. Mit Liraglutid ist seit Kurzem ein weiterer GLP-1-Rezeptor-Agonist in Europa und den USA zugelassen. Er besteht aus dem humanen GLP-1-Peptid, dessen Sequenz geringfügig modifiziert wurde, sodass ein Palmitoylrest an die Peptidkette gebunden werden konnte. Daraus resultieren eine gesteigerte Aggregation zu Heptameren, eine verminderte Affinität zu abbauenden Enzymen sowie eine gesteigerte Bindung an Serum-Albumin (vgl. Insulin detemir). Somit ist eine einmal tägliche s.c. Injektion von Liraglutid für eine therapeutische Wirkung hinreichend, die derjenigen von Exenatid zumindest entspricht.

Die kurze Plasmahalbwertszeit des körpereigenen GLP-1 ist durch abbauende Enzyme bedingt, v.a. durch eine Dipeptidylpeptidase (DPP IV). Durch Hemmung dieses Enzyms lässt sich eine Verlängerung der Halbwertszeit und somit eine verstärkte Wirkung des körpereigenen GLP-1 erreichen. Der Vorteil dieses Ansatzes ist, dass die Freisetzung und die Kinetik den physiologischen Mustern folgen. Ein Nachteil könnte sein, dass DPP IV auch andere Substrate hat, sodass sich selbst bei selektiver Hemmung von DPP IV die Wirkung nicht nur auf GLP-1 beschränken muss (vgl. ACE-Hemmer). Die berichteten unerwünschten Wirkungen (Inappetenz, Übelkeit, Erbrechen) entsprechen jedoch im Wesentlichen denen der GLP-1-Rezeptor-Agonisten. Es sind derzeit vier DPP-IV-Hemmer in Europa zugelassen: Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin und Vildagliptin.

Therapeutische Indikationen

Seit 2007 wurden in der EU Exenatid (Byetta®) und Liraglutid (Victoza®) sowie die oral applizierten DPP-IV-Inhibitoren Sitagliptin (Januvia®, Xelevia®), Saxagliptin (Onglyza®), Vildagliptin (Galvus®) und Linagliptin (Trajenta®) zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen (Exenatid und Liraglutid in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff oder der Kombination von beiden). Prinzipiell ist eine Wirksamkeit auch beim Typ-1-Diabetes gegeben, sodass eine Kombination mit Insulin denkbar ist. Der Stellenwert der Inkretinmimetika und DPP-IV-Hemmer für die Therapie ist angesichts der kurzen Anwendungszeit und fehlender Endpunktstudien noch nicht zu beurteilen. Die Absenkung des HbA1c in den gut verträglichen Dosierungen scheint bei den DPP-IV-Hemmern etwas geringer zu sein als mit den GLP-1-Rezeptoragonisten.

Unerwünschte Wirkungen
Inkretin-Mimetika:Pharmakodynamik DPP-IV-Hemmer:Pharmakodynamik Exendin-4 Exenatid DPP-IV-Hemmer:Pharmakokinetik Liraglutid Liraglutid Inkretin-Mimetika:Pharamkokinetik GLP-1-Rezeptoragonisten

Sowohl GLP-1-Rezeptor-Agonisten als auch DPP-IV-Hemmer bewirken alleine keine Hypoglykämie, was einen deutlichen Fortschritt gegenüber den Sulfonylharnstoffen darstellt. Wahrscheinlich durch GLP-1-Rezeptoren im Hypothalamus vermittelt, kommt es dosisabhängig zu Inappetenz, Übelkeit und Erbrechen. Diese Wirkungen lassen bei längerer Therapiedauer deutlich nach. Es ist noch unklar, ob dies der gleiche Mechanismus ist, der der (wünschenswerten) Gewichtsabnahme unter GLP-1-Rezeptor-Agonisten zugrunde liegt, die DPP-IV-Hemmer sind allerdings gewichtsneutral.

Antihypoglykämika

Glucagon

Stoffe
ExenatidXelevia® s. SitagliptinVildagliptinVictoza® s. LiraglutidTrajenta® s. LinagliptinSitagliptinSaxagliptinOnglyza® s. SaxagliptinLiraglutidLinagliptinJanuvia® s. SitagliptinInkretin-Mimetika:IndikationenGalvus® s. VildagliptinExenatidDPP-IV-Hemmer:IndikationenByetta® s. ExenatidGlucagon, ein Peptid aus Inkretin-Mimetika:Wirkungen, unerwünschteGLP-1-Rezeptoragonisten:Wirkungen, unerwünschteeiner Kette DPP-IV-Hemmer:Wirkungen, unerwünschtevon 29 Aminosäuren, wird in der A-Zelle der Langerhans-Inseln synthetisiert, inAntihypoglykämikaGlucagon Sekretgranula (α-Granula) Diabetes mellitus:Antihypoglykämikagespeichert und Glucagon:A-Zellendurch Hypoglykämie, Aminosäuren, Aktivierung A-Zellen:Glucagondes Sympathikus und Aktivierung des Parasympathikus exozytotisch freigesetzt (Abb. 26.3). In der Therapie eingesetztes Glucagon wird gentechnisch hergestellt.
Pharmakodynamik
Glykogenolyse:Steigerung

Glucagon stimuliert über einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor die Adenylylcyclase und führt so zu einem Anstieg von cAMP. Daraus resultieren im Hauptwirkort, der Leber, sofort Steigerung von Glycogenolyse und Gluconeogenese sowie Hemmung von Glycogenbiosynthese und Glykolyse, sodass die Blutglucosekonzentration schnell ansteigt (zur cAMP-Wirkung auf den Glycogenstoffwechsel Abb. 4.3). Der Effekt ist jedoch nur schwach, wenn die Leber keine ausreichenden Glycogenmengen enthält, wie im Nüchternzustand, bei Nebenniereninsuffizienz und bei chronischer oder alkoholinduzierter Hypoglykämie. Bei längerer Glucagoneinwirkung ist an dessen Effekten auch eine Änderung der Biosynthese von Schlüsselenzymen der o.g. biochemischen Reaktionen beteiligt. Gleichzeitig wird auch die Biosynthese von Enzymen der Harnstoffsynthese induziert und so die Beseitigung des Ammoniaks gefördert, der bei der Gluconeogenese aus Aminosäuren anfällt. Weitere hepatische Glucagonwirkungen sind Stimulation von Proteolyse, Lipolyse und Ketogenese sowie Lipogenesehemmung. Glucagon kann die großen Glycogenspeicher der Muskulatur nicht mobilisieren.

Glucagon hemmt Tonus sowie Motilität der gastrointestinalen glatten Muskulatur und die gastrale Salzsäuresekretion. Glucagon stimuliert die Catecholaminfreisetzung aus dem Nebennierenmark.

Glukoneogenese:Hemmung
Pharmakokinetik

Glucagon wird i.v., i.m. oder s.c. injiziert. Es wird hauptsächlich in Leber und Niere abgebaut und hat eine Plasmahalbwertszeit von ≈3-6 Minuten. Nach i.v. bzw. i.m. Injektion tritt die Wirkung innerhalb 1 bzw. 5-15 Minuten ein und dauert je nach Dosis ≈5-20 bzw. ≈10-40 Minuten.

Therapeutische Indikationen

Die wichtigste Indikation für Glucagon (GlucaGen®) ist die schwere Hypoglykämie im Rahmen einer Insulintherapie. Bei der üblichen Dosis von 1 mg spricht der Patient normalerweise innerhalb von 10 Minuten an. Weil Glucagon auch bei s.c. und i.m. Injektion wirkt, ist es für die Applikation durch geschulte Hilfspersonen geeignet und kann auch gegeben werden, wenn ein venöser Zugang für eine Glucoseinfusion nicht schnell genug gefunden wird, z.B. bei Kindern.

Glucagon wird auch zur gastrointestinalen Motilitätshemmung bei einigen diagnostischen Verfahren eingesetzt.

Unerwünschte Wirkungen
Glucagon:Pharmakodynamik

Besonders in höheren Dosen kann Glucagon positiv inotrop und positiv chronotrop wirken (äußerste Vorsicht bei Patienten mit Herzkrankheiten) sowie Übelkeit und schweres Erbrechen auslösen. Glucagon ist bei Glucagonallergie und bei Phäochromozytom kontraindiziert.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Therapie mit Indometacin kann Glucagon seine Wirksamkeit verlieren und sogar Hypoglykämien auslösen.

Glucagon kann die antithrombotische Warfarinwirkung steigern.

Diazoxid

Stoffe
Glucagon:PharmakokinetikDiazoxid (Hypoglykämie:GlucagonGlucagon:IndikationAbb. 26.9) Glucagon:Hypoglykämieist ein Benzothiadiazin-Glucagon:Wirkungen, unerwünschteDerivat, das nicht diuretischGlucagon:Interaktionen wirkt. Es ist lipophil und liegt bei physiologischem pH nur zu ≈10% alsDiazoxid Anion vor. Kürzlich sind einige chemisch verwandte Benzothiadiazin-DerivateSubstanzen in die präklinische Prüfung gelangt, die viel größere Potenz und B-Zell-Selektivität als Diazoxid besitzen, z.B. NNC 55-0118 (Abb. 26.9).
Pharmakodynamik
Catecholamine:Freisetzung

Diazoxid hemmt die Insulinsekretion durch Öffnen von KATP-Kanälen der B-Zellen (Abb. 26.2) und erhöht deshalb die Blutglucosekonzentration. Dieser Effekt wird noch verstärkt, weil oral appliziertes Diazoxid Catecholamine freisetzt, die die Glycogenspeicher der Leber mobilisieren. Diazoxid ist nicht selektiv für die KATP-Kanäle der B-Zellen. Die Diazoxid-induzierte Öffnung der KATP-Kanäle glatter Gefäßmuskeln erklärt den antihypertensiven Effekt der früher durchgeführten i.v. Applikation von Diazoxid.

Pharmakokinetik

Oral appliziertes Diazoxid wird sehr gut resorbiert und hat eine absolute Bioverfügbarkeit von 95%. Es wird renal eliminiert, zu ≈50% in unveränderter Form. Nach oraler Gabe beträgt die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen 24-36 Stunden und ist bei Kindern nur halb so lang. Diazoxid hat ein Verteilungsvolumen von ≈0,2 L/kg und wird zu 92% an Plasmaeiweiß gebunden. Nach oraler Gabe setzt die hyperglykämische Wirkung innerhalb 1 Stunde ein und hält normalerweise nicht länger als 8 Stunden an.

Therapeutische Indikationen

Diazoxid (Proglicem®) wird bei Hypoglykämien verschiedenster Genese oral appliziert, so bei angeborener Leucin-Überempfindlichkeit, bei einigen angeborenen Defekten des KATP-Kanals, bei Nesidioblastose, bei pankreatischen und extrapankreatischen insulinproduzierenden Tumoren sowie bei Glycogenspeicherkrankheit. Die Tagesdosis beträgt 5-20 mg/kg, auf 2 bis 3 Einzeldosen verteilt.

Unerwünschte Wirkungen

Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Diazoxid sind Na+- und Wasserretention, Hyperurikämie, Hypertrichose (vor allem bei Kindern), Leukopenie und Thrombopenie. Oral appliziertes Diazoxid hat nur geringe Wirkung auf den Blutdruck.

Diazoxid ist bei Benzothiadiazin-Allergie, koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz (NYHA I-IV) kontraindiziert. Diazoxid soll in der Schwangerschaft nur mit strenger Indikationsstellung eingesetzt werden.

Interaktionen
NNC 55-0118 Diazoxid:Pharmakodynamik KATP-Kanäle:Diazoxid

Die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid wird verstärkt, wenn die Insulinsekretion bereits durch Hypokaliämie gemindert ist. Andere Benzothiadiazin-Derivate können die hyperglykämische und hyperurikämische Diazoxidwirkung steigern. Diazoxid verstärkt die Wirkung von Antihypertensiva.

Antihyperglykämische Pharmakotherapie und diätetische Maßnahmen bei Diabetes mellitus

Diazoxid:PharmakokinetikProglicem® s. DiazoxidHypoglykämie:DiazoxidDiazoxid:IndikationenDiazoxid:HypoglykämieDiazoxid:Wirkungen, unerwünschteZiel der Diazoxid:InteraktionenDiabetestherapie ist es, akute Stoffwechselentgleisung zu vermeiden, die Entwicklung von Spätschäden zu verzögern und Komplikationen Diabetes mellitus:Antihypoglykämikazu behandeln. Dazu trägt nicht nur die Diabetes mellitus:diätetische MaßnahmenPharmakotherapie bei, sondern u.a. auch die Ernährungs- und Bewegungstherapie, die immer durchgeführt werden sollen. Die Pharmakotherapie ist nicht auf den Einsatz antihyperglykämisch wirkender Substanzen beschränkt. Häufig muss auch eine gleichzeitig vorhandene Hypertonie (Kap. 18.4), Dyslipidämie (Kap. 25.2) oder Hyperkoagulopathie (Kap. 22.3) medikamentös behandelt werden. Hypertonie:Diabetes mellitusDie chirurgische Dyslipidämie:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:HypertonieAusschaltung bestimmter Darmabschnitte führt zum Teil zu Diabetes mellitus:Dyslipidämieeiner deutlichen Besserung der Stoffwechselkontrolle, die nicht nur durch die Verminderung der kalorischen Zufuhr, sondern wahrscheinlich auch durch eine veränderte Sekretion gastrointestinaler Hormone bedingt ist. Sie ist bisher aber nur bei krankhafter Adipositas angezeigt.

Ernährung bei Diabetes

Die Ernährungsempfehlungen sind für alle Diabetesformen gleich und unterscheiden sich nicht grundsätzlich von den Empfehlungen für die Allgemeinbevölkerung. Diabetiker mit normalemDiabetes mellitus:Ernährungsempfehlungen BMI (Body Mass Index) von 19-25 kg/m2 und leichter körperlicher Belastung haben einen täglichen Energiebedarf von 126 kJ/kg Körpergewicht (30 kcal/kg). Dieser Wert erhöht sich um ≈25% bei Heranwachsenden, schwerer körperlicher Arbeit oder starker sportlicher Betätigung. Bei über 70-Jährigen muss ein niedrigerer Wert angesetzt werden. Da sehr kohlenhydratreiche Ernährung (60% der Energiezufuhr als Kohlenhydrate, KH) ungünstige Stoffwechseleffekte hat, wird empfohlen, den Energiebedarf zu 50% durch KH zu decken. Kohlenhydrathaltige Lebensmittel mit vielen Ballaststoffen sind zu bevorzugen. Ballaststoffe sind vor allem hoch polymere Kohlenhydrate, die von körpereigenen Enzymen nicht abgebaut werden können und die Verdauung und Resorption von verwertbaren KH verzögern. Die KH-Menge wird traditionell in BE (1 BE = 10-12 g KH) angegeben. Einfach ungesättigte Fettsäuren mit cis-Konfiguration (z.B. im Olivenöl) sollen 10-20% und mehrfach ungesättigte Fettsäuren höchstens 10% des Energiebedarfs ausmachen. Gesättigte und trans-ungesättigte Fettsäuren sollen weniger als 10% zur Energiezufuhr beitragen. Der Proteinanteil an der Energiezufuhr sollte bei 10-20% liegen.

Behandlung des Typ-1-Diabetes

Bei Typ-1-Diabetes muss immer eine Therapie mit Insulin erfolgen. Gegenüber der konventionellen Insulintherapie verzögert die intensivierte konventionelle Insulintherapie (Kap. 26.3) bei Typ-1-Diabetikern das Auftreten von Spätschäden um mehrere Jahre (DCCT-Studie, 1993) und ist daher heute die Standardtherapie. Die Zielwerte für die Blutglucose sind präprandial 80-120 mg/dL (4,4 bis 6,7 mmol/L), postprandial < 140 mg/dL (< 7,8 mmol/L) und vor dem Schlafengehen 100-130 mg/dL (5,6-7,2 mmol/L). HbA1c-Werte von < 6,5% und glucosefreier Urin sind anzustreben. Für die typischen Insulin-Dosierungen Kapitel 26.3 ("Therapeutische Indikationen"). Außer der Blutzucker-Selbstkontrolle ist ärztliche Überwachung erforderlich, die bei stabiler Stoffwechsellage alle 3 Monate erfolgt.

Behandlung des Typ-2-Diabetes

Diabetes mellitus:Typ 1 Diabetes mellitus:Typ 2 Diabetes mellitus:Typ 2

Vorrangiges Ziel der Therapie des Typ-2-Diabetes ist, das Auftreten von Spätschäden zu verzögern. Die Überwachung der antihyperglykämischen Therapie erfolgt vor allem durch Messung des HbA1c-Wertes, die üblicherweise alle 3 Monate erfolgen sollte. Zielwert ist ein HbA1c von < 6,5%, die Interventionsgrenze ein HbA1c von > 7,0%.

Wenn nach dreimonatiger Ernährungs- und Bewegungstherapie der HbA1c-Wert > 7,0% liegt, beginnt eine zusätzliche Monotherapie mit einem oralen Antidiabetikum. Ist der Patient übergewichtig (BMI > 25-26 kg/m2), so ist Metformin das Mittel erster Wahl (Sulfonylharnstoffe oder Repaglinid bei Kontraindikation für Metformin). Bei Normalgewicht (BMI < 25-26 kg/m2) wird mit Glibenclamid, einem anderen Sulfonylharnstoff oder Repaglinid behandelt. Wenn die Monotherapie nach 3 Monaten zu keiner befriedigenden Stoffwechseleinstellung geführt hat, werden zusätzlich weitere orale Antidiabetika appliziert. Bei Übergewichtigen wird zusätzlich zu Metformin ein α-Glucosidase-Hemmstoff, ein Sulfonylharnstoff (außer Glibenclamid, da unklar ist, ob für die Kombination Metformin/Glibenclamid ein besonderes kardiovaskuläres Risiko besteht) oder ein Sulfonylharnstoff-Analogon gegeben. Bei Normalgewichtigen wird zusätzlich zum Sulfonylharnstoff ein α-Glucosidase-Hemmstoff oder Metformin (außer bei Glibenclamid) appliziert oder es wird ein Sulfonylharnstoff-Analogon mit Metformin kombiniert. Liegt der HbA1c-Wert auch nach dreimonatiger Kombinationsbehandlung mit oralen Antidiabetika > 7,0%, so wird eine Kombinationstherapie mit einem oralen Antidiabetikum (während des Tages Metformin, ein Sulfonylharnstoff oder Repaglinid) und Insulin (meist vor dem Schlafengehen NPH-Insulin oder Insulin glargin) durchgeführt. Wenn auch diese Therapie nach 3 Monaten zu keinem befriedigenden Ergebnis führt, erfolgt der Übergang auf eine Insulintherapie, bevorzugt als intensivierte konventionelle Insulintherapie. Eine normnahe Einstellung des HbA1c-Werts wird als Therapieziel für Patienten mit Gefäßschäden zurückhaltender angestrebt, da bei diesem Kollektiv die Risiken einer "scharfen" Einstellung den Gewinn zu überwiegen scheinen. Ob das bekannte Hypoglykämierisiko der Sulfonylharnstoffe eine aktive Umstellung auf neuere Substanzen rechtfertigt, sollte angesichts der Erfahrungen mit den PPARγ-Agonisten zurückhaltend betrachtet werden.

Behandlung des Diabetes bei Schwangeren

Insulin:Typ-1-Diabetes Diabetes mellitus:Schwangerschaft Schwangerschaft:Diabetes mellitus

In der Schwangerschaft stellt der Diabetes ein besonderes Risiko für Mutter (Hypoglykämie und Gestose) und Kind (Fehlbildung, Frühgeburt, Makrosomie, Hypoglykämie und neonatales Atemnotsyndrom) dar. Daher muss die Stoffwechseleinstellung besonders streng erfolgen. Die Blutglucosekonzentration sollte präprandial < 90 mg/dL (< 5 mmol/L), 1 Stunde postprandial < 140 mg/dL (< 7,8 mmol/L) und 2 Stunden postprandial < 120 mg/dL (< 6,7 mmol/L) liegen. Die HbA1c-Werte sollten in 4- bis 6-wöchigen Abständen kontrolliert werden und im Normbereich liegen. Dieses Ziel lässt sich bei schwangeren Typ-1-Diabetikerinnen und vielen Schwangeren mit Typ-2- oder Gestationsdiabetes nur durch eine intensivierte konventionelle Insulintherapie oder die Verwendung einer Insulinpumpe erreichen. Der Insulinbedarf ist im 1. Trimenon unverändert oder sogar leicht erniedrigt, sodass in dieser Zeit die Hypoglykämiegefahr am größten ist. Danach steigt der Insulinbedarf bis zur 36. Woche an. Somit müssen die Insulindosen im Verlauf der Schwangerschaft immer wieder angepasst werden. Es liegen mittlerweile Daten zur Sicherheit von Glibenclamid und Metformin im Gestationsdiabetes vor, die keinen Hinweis auf eine Teratogenität oder erhöhte perinatale Komplikationsrate erbrachten. Insofern ist die Indikation zwar streng zu stellen, eine absolute Kontraindikation besteht jedoch nicht.

Behandlung des Coma diabeticum

Typ-1-Diabetes:Insulin Typ-2-Diabetes:Therapie Typ-2-Diabetes:Sulfonylharnstoffe Typ-2-Diabetes:Metformin Typ-2-Diabetes:HbA1c Typ-2-Diabetes:Bewegungstherapie Sulfonylharnstoffe:Typ-2-Diabetes HbA1c:Typ-2-Diabetes Bewegungstherapie:Typ-2-Diabetes Koma:ketoazidotisches Diabetes mellitus:ketoazidotisches Koma Koma:hyperosmolares Glibenclamid:Typ-2-Diabetes Hypoglykämie:Sulfonylharnstoffe Metformin:Typ-2-Diabetes Metformin:Typ-2-Diabetes PPAR<03B3>-Agonisten:Typ-2-Diabetes Repaglinid:Typ-2-Diabetes Sulfonylharnstoffe:Hypoglykämie

Das Coma diabeticum ist eine lebensbedrohliche akute Komplikation des Diabetes mellitus und hat auch heute noch eine Letalität von etwa 10%. Es wird oft durch interkurrente Infektionen ausgelöst, die den Insulinbedarf durch vermehrte Freisetzung von blutglucosesteigernden Hormonen erhöhen. Das ketoazidotische Koma (Kap. 26.2) tritt am häufigsten bei Typ-1-Diabetes auf und resultiert aus einer besonders starken Diskrepanz zwischen vorhandenem Insulin (unzureichende Insulintherapie) und vermehrtem Insulinbedarf. Bei Typ-2-Diabetikern kann ein hyperosmolares Koma entstehen, wenn die Insulinrestsekretion ausreicht, eine Ketoazidose zu verhindern. Für diese Komaform charakteristisch sind starke Steigerung der hepatischen Glucoseproduktion sowie eine sehr hohe Blutglucosekonzentration, die mit massiver osmotischer Diurese und hypertoner Dehydratation einhergeht.

Bei der Therapie des ketoazidotischen Komas ist das Wichtigste die sofortige Flüssigkeitszufuhr unter Kontrolle des zentralen Venendrucks. Beim Erwachsenen werden in der Regel in den ersten 24 Stunden 4-6 L infundiert, davon in den ersten 3 Stunden 1 L stündlich als isotone NaCl-Lösung und anschließend 1-2 L einer 0,45-prozentigen NaCl-Lösung bei Serum-Natrium > 150 mmol/L. Dann wird die Infusionsbehandlung mit 0,9-prozentigem NaCl + 5-prozentiger Glucose fortgesetzt, falls die Blutglucosekonzentration < 200 mg/dL (< 11,1 mmol/L) liegt. Bis diese Konzentration erreicht ist, wird kontinuierlich Normalinsulin (5 U/h) i.v. infundiert. Sollte die Blutglucosekonzentration nach 2 Stunden nicht deutlich sinken, wird auf 10 U/h gesteigert. Wenn eine Blutglucosekonzentration < 200 mg/dL (< 11,1 mmol/L) erreicht ist, wird mit 1 bis 4 U/h eine Zielblutglucosekonzentration von 100-200 mg/dL (5,6 bis 11,1 mmol/L) angesteuert.

Zu Therapiebeginn kann das Serum-Kalium normal oder sogar erhöht sein, weil die Muskulatur im Insulinmangel sehr viel K+ abgibt. Unter der Insulintherapie fällt das Serum-Kalium ab. Bei Serum-Kalium-Werten von 3,5-5,5 mmol/L wird der Infusionslösung 20 mmol/L K+ zugesetzt, bei Werten < 3,5 mmol/L wird auf 40 mmol/L gesteigert. Die Azidose bessert sich meist bereits durch die Insulininfusion und wird nur bei einem Blut-pH < 7,1 durch Bicarbonat korrigiert.

Das Flüssigkeitsdefizit beim hyperosmolaren Koma beträgt durchschnittlich 8-12 L. In den ersten 1-2 Stunden werden 2-3 L isotone NaCl-Lösung infundiert, danach wird je nach Serumosmolarität ggf. auch hypotone Lösung infundiert. Die Insulintherapie und die K+-Substitution erfolgen wie beim ketoazidotischen Koma.

Pathophysiologie und Therapie der Adipositas

Regulation der Nahrungsaufnahme und Pathophysiologie der Adipositas

Typ-2-Diabetes:PPAR<03B3>-AgonistenDiabetes mellitus:hyperosmolares KomaGestationsdiabetes:Therapieketoazidotisches Koma:Therapieketoazidotisches Koma:Therapiehyperosmolares Koma:TherapieComa diabeticum:TherapieAdipositas und Übergewicht werden durch den Körpermassenindex definiert (Body Mass Index, BMI, Körpergewicht in kg durch Körpergröße in m zum Quadrat, kg/m2); Adipositas:Pathophysiologiebei einem BMI von 25-30 liegt Übergewicht vor, bei > 30 AdipositasAdipositas. Der BMI ist jedoch ein ungenaues Maß für den Fettanteil undAdipositas:Body Mass Index (BMI) die Verteilung des Körperfetts. Für die metabolischen (Diabetes mellitus Typ 2) und kardiovaskulären Sekundärkomplikationen (ÜbergewichtMyokardinfarkt, Schlaganfall) ist insbesondere eine abdominale Adipositas mit erhöhtem intrahepatischem Fett (Hepatosteatose) verantwortlich. Bei kalorischer Restriktion wird zuerst intrahepatisches und abdominales Fett abgebaut. Deshalb senkt Adipositas:abdominalebereits Hepatosteatose:Adipositaseine geringe Gewichtsabnahme das Risiko der Sekundärkomplikationen Adipositas:Hepatosteatosesignifikant und sollte als Therapieerfolg gewertet werden.
Die täglich aufgenommene Energiemenge wird durch ein komplexes Regelsystem, das Hunger und Sättigung kontrolliert, an den Bedarf angepasst (Abb. 26.10). Nahrungsangebot und Füllungszustand der Fettspeicher werden durch periphere Sensoren erfasst und in hormonelle Signale (Ghrelin, Leptin, PYY) umgesetzt, die dann über Rezeptoren im Nucleus arcuatus des Hypothalamus das Gefühl von Hunger oder Sättigung Ghrelin:AdipositasAdipositas:Ghrelinauslösen. Leptin:AdipositasAdipositas:LeptinDiese Rezeptoren ändern die PYY:AdipositasFreisetzung von Neuropeptiden wie MSH und NPY, die die Adipositas:PYYSignale an Neurone im Nucleaus paraventricularis weiterleiten, zudem sind catecholaminerge und serotoninerge Neuronen an der Weiterleitung der Signale beteiligt.
Die Regulation des Körpergewichts und der Fettdepots ist sehr genau und lässt normalerweise nur geringe Abweichungen (< 1% der täglichen Energiemenge) zu, sodass viele KörpergewichtsregulationIndividuen ihr Körpergewicht ohne bewusste Anstrengungen über Fettdepots:RegulationJahre konstant halten können. Das System antagonisiert jeden Gewichtsverlust durch Senkung des Grundumsatzes und massives Hungergefühl, sodass Interventionen zur Gewichtsreduktion auf eine wirksame Gegenregulation treffen. Es ist aber anfällig gegen Einflüsse, die eine positive Energiebilanz bewirken; der überwiegende Teil der Bevölkerung der westlichen Industrienationen mit einem unlimitierten Zugang zu Nahrung erlebt daher einen langsamen Anstieg des Körpergewichts um 10-20 kg vom 20. bis zum 60. Lebensjahr.
Die Einstellung der Körpergewichtsregulation (Setpoint) wird durch eine genetische Grundlage sowie durch exogene Faktoren (Zusammensetzung der Nahrung, körperliche Körpergewichtsregulation:genetische FaktorenAktivität) modifiziert. Eine inadäquat hohe Kalorienzufuhr Körpergewichtsregulation:exogene Faktorenentsteht also durch Wechselwirkung der prädisponierenden genetischen Grundlage (sog. Thrifty Genotype) mit einer ballaststoffarmen, kaloriendichten Ernährung ("westliche" Ernährung, "Fast Food") und einem inaktiven Lebensstil.

Ernährungstherapie und Pharmakotherapie der Adipositas

Adipositas ist nur durch dauerhafte Einschränkung der Kalorienzufuhr erfolgreich therapierbar. Diese Einschränkung führt zu deutlichem Hungergefühl, das sich durch Ernährungsumstellung hin zu sättigenden Adipositas:TherapieLebensmitteln nur unzureichend unterdrücken lässt. Pharmaka mit appetithemmender Wirkung wären deshalb eine sinnvolle Komponente in der Adipositas-Therapie. Die Wirksamkeit aller bislang eingesetzten Pharmaka ist jedoch begrenzt. Da die Korrektur des zu hohen Körpergewichts zudem eine Dauertherapie erfordert, müssen hohe Anforderungen an die Sicherheit einer Pharmakotherapie gestellt werden; viele wirksame Substanzen wurden deshalb wegen inakzeptabler unerwünschter Effekte zurückgezogen.
Ernährungstherapie
Zur Reduktion des erhöhten Körpergewichts wird eine energiereduzierte Mischkost (1000-1500 Kalorien/Tag) mit ausreichenden Mengen an Vitaminen, Mineralstoffen und Adipositas:KörpergewichtreduzierungAdipositas:Ernährungstherapieinsbesondere Ballaststoffen empfohlen. Damit ist bei voller Ernährungstherapie:AdipositasLeistungsfähigkeit eine Gewichtsabnahme von 0,5-1 kg/Woche zu erreichen. Diese Ernährungsintervention sollte so angelegt sein, dass sie nach Erreichen des gewünschten Gewichts mit 1800-2000 Kalorien/Tag dauerhaft weitergeführt werden kann. Der Fettanteil soll 30% nicht überschreiten, auf kaloriendichte Nahrungsmittel (Süßigkeiten, zuckerhaltige Getränke, sog. Fast-Food etc.) ist weitgehend zu verzichten. Einseitige Diätformen (z. B. Nulldiät, Formeldiäten, Atkins, Trennkost) können initial eine größere Gewichtsabnahme induzieren, erzielen aber kein besseres Langzeitergebnis. Kurzfristig erfolgreiche Versuche zur Gewichtsreduktion scheitern, wenn zu den alten Essgewohnheiten zurückgekehrt wird; eine dauerhafte Gewichtskontrolle ist nur durch eine bleibende Verhaltensänderung erreichbar. Sehr wichtig ist zudem die gleichzeitige und fortgesetzte Erhöhung der körperlichen Aktivität, durch die vermehrt Depotfett mobilisiert und der Abbau von Muskeleiweiß vermindert wird.
GLP-1-Analoga
Das von den L-Zellen des Dünndarms gebildete Glucagon-like Peptide (GLP-1) wird auf einen Glucose-Stimulus freigesetzt, stimuliert die Insulinsekretion und wirkt über zentrale Rezeptoren sättigend. Glucagon-like Peptide (GLP-1):AdipositasMehrere länger wirkende Analoga (bislang zugelassen sind Adipositas:Glucagon-like Peptide (GLP-1)Exenatid und Liraglutid; demnächst voraussichtlich verfügbar: Lixisenatid, Albiglutid und Duluglutid) werden zur Blutzuckerkontrolle eingesetzt (Kap. 26.4.3Liraglutide); ein erwünschter zusätzlicher EffektLiraglutide:Adipositas Lixisenatideist die Lixisenatide:AdipositasAlbiglutideGewichtsabnahme, dieAlbiglutide:Adipositas Duluglutidedosisabhängig ist und ca. 8 kg betragen kann. Bei Adipositas mitDuluglutide:Adipositas Diabetes und Insulinresistenz sind GLP-1-Analoga eine sehr sinnvolle Therapieoption, sie sind jedoch nicht zur Behandlung von Adipositas Adipositas:GLP-1-Analogaohne Ko-Morbidität zugelassen. Häufigster unerwünschter GLP-1-Analoga:AdipositasEffekt ist Übelkeit, die durch Dosisreduktion zu Behandlungsbeginn gemindert werden kann, sowie Antikörperbildung, die jedoch keinen Einfluss auf die glykämische Kontrolle zu haben scheint. Es wurden zudem einzelne Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, sodass die Analoga nicht bei Patienten mit Pankreatitis-Anamnese eingesetzt werden sollten.
Leptin
Leptin ist ein vom Fettgewebe freigesetztes Zytokin, das über einen hypothalamischen Rezeptor das Gefühl der Sättigung auslöst. Individuen mit genetisch Leptin:Adipositasbedingtem Leptinmangel (autosomal-rezessiv, weltweit wenigeAdipositas:Leptin Fälle) zeigen eine extreme Adipositas, die sich durch exogene Zufuhr von gentechnisch hergestelltem Leptin vollständig korrigieren lässt. Versuche, auch andere Formen der Adipositas mit Leptin zu behandeln, waren bislang wenig erfolgreich, weil dort vermutlich eine Leptinresistenz vorliegt. Eine Phase-II-Studie zeigte jedoch, dass sich mit der Kombination von Leptin und dem Calcitonin-ähnlichen Peptid Amylin (Pramlintid, in USA als Antidiabetikum zugelassen, Kap. 26.5.4) eine signifikante Gewichtsreduktion erzielen lässt.
Lipasehemmstoffe
Die Energieaufnahme aus Nahrungsfetten kann durch Inhibitoren der pankreatischen Lipase im Darm reduziert werden; dadurch erhöht sich die Fettausscheidung mit dem Adipositas:LipasehemmerStuhl von 4 auf etwa 30%. Orlistat (Xenical®), der erste Lipasehemmer:AdipositasVertreter dieser Stoffgruppe, bewirkt zusammen mit hypokalorischer Diät innerhalb von 2 Jahren eine OrlistatGewichtsabnahme um Orlistat:Adipositas3 kg im Vergleich zu Placebo. Nebenwirkungen sind Fettstühle und häufige Xenical® s. OrlistatDefäkation; die Absorption der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K kann verringert sein. Sehr störend ist fäkale Inkontinenz, durch die einnahmetreue Patienten aber gezwungen werden, eine fettarme Ernährung einzuhalten.
Appetitzügler (indirekte Sympathomimetika und Monoamin-Rückaufnahmehemmer)
Phenylalkylamine mit struktureller Ähnlichkeit zu Amphetamin und indirekt sympathomimetischerSympathomimetika:indirekte Wirkung wirken appetithemmend. Ihr Einsatz führt Phenylalkylamine:Adipositasaber nicht zu Adipositas:Phenylalkylamineeiner Appetitzügler:Adipositasdauerhaften Gewichtsreduktion, da Adipositas:Appetitzüglerdie Wirkung wegen rascher Toleranzentwicklung nach wenigen Adipositas:Sympathomimetika, indirekteWochen abklingt. AlleMAO-Hemmer:Adipositas Substanzen wirken blutdrucksteigernd und arrhythmogen; wegen derAdipositas:MAO-Hemmer zentral stimulierenden, euphorisierenden Wirkungen haben sie ein erhebliches Abhängigkeitspotential. Mit der therapieresistenten pulmonalen Hypertonie ist eine besonders gefährliche Nebenwirkung beobachtet worden, die wegen zahlreicher Todesfälle zum Rückzug von Aminorex, Chlorphentermin und Phentermin führte. Wegen der vielfältigen Risiken der indirekten Sympathomimetika sind nur noch Cathin (Antiadipositum X112 T®), Phenylpropanolamin (Norephedrin, Recatol®) und Amfepramon (Regenon®) unter Einschränkungen zugelassen, aber auch mit Cathin:AdipositasAdipositas:Cathindiesen Mitteln ist Antiadipositum X112 T® s. CathinMissbrauch Phenylpropanolamin:Adipositasbeobachtet worden.Norephedrin:Adipositas In Anbetracht des geringen therapeutischen Nutzens und des hohenRecatol® s. Phenylpropanolamin Risikos unerwünschter Wirkungen soll auf die Behandlung mit indirekten Sympathomimetika ganz verzichtet oder die Therapiedauer in Ausnahmefällen auf wenige Wochen beschränkt werden (Überbrückungshilfe).
Antidepressiva mit selektiver Wirkung auf die Noradrenalin und Serotonin-Wiederaufnahme wirken appetithemmend (Fluoxetin, Venlafaxin, Bupropion).Antidepressiva:Adipositas Sie sind nicht zur Therapie der Adipositas zugelassen, könnten aberAdipositas:Antidepressiva bei Vorliegen von Komorbiditäten wie Fluoxetin:AdipositasDepression oder Venlafaxin:AdipositasEssstörungen eine unterstützende therapeutische Option sein.
Der für die Bupropion:AdipositasIndikation Adipositastherapie entwickelte selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Sibutramin senkt das Hungergefühl und bewirkt nach 12 Wochen einen Gewichtsverlust von ca. 5 kg. Unter fortgesetzter Einnahme über 1 Jahr ist der Sibutramin:AdipositasEffekt stabil. Nebenwirkungen sind Tachykardie und Hypertonie; bei Adipositas:SibutraminPatienten mit erhöhtem Risiko verursachte Sibutramin daher eine 16-prozentige Erhöhung der kardiovaskulären Mortalität (SCOUT-Studie) und wurde deshalb 2010 vom Hersteller zurückgezogen.
Cannabinoid-1-Rezeptor-Antagonisten
Der Cannabinoid-1-Rezeptor ist an der Regulation von Hunger und Sättigung beteiligt. Antagonisten wie Rimonabant reduzieren die Nahrungsaufnahme und bewirken eine Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten:Adipositassignifikante Gewichtsabnahme (im Mittel ca. 6 kgAdipositas:Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten). Rimonabant erhöht jedoch das Risiko depressiver Episoden und wurde 2009 wegen erhöhter Gefahr Rimonabant:Adipositassuizidauslösend zu wirken vom Markt genommen. Es ist anzunehmen, dass diese unerwünschten Wirkungen durch die Blockade des Cannabinoid-Rezeptors bedingt sind, sodass die klinische Prüfung anderer Vertreter der Substanzklasse eingestellt wurde.
Chitosan
Chitosan ist ein Polysaccharid aus Aminogykosiden, das aus Chitin durch alkalische Deacetylierung hergestellt wird. Es liegt im Darm als Polykation vor und Chitosan:Adipositassoll deshalb Fett absorbieren und eine Adipositas:ChitosanGewichtsreduktion unterstützen. In kontrollierten Studien an humanen Probanden ließ sich jedoch bislang kein Effekt auf die Fettabsorption zeigen. Chitosan ist als Medizinprodukt mit der Wirkstoffbezeichnung "Lipidadsorbens" in der EU zugelassen und wird als Nahrungsergänzungsmittel verkauft; wegen der unzureichenden Wirkung kann es nicht empfohlen werden.

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