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B978-3-437-42523-3.00006-3

10.1016/B978-3-437-42523-3.00006-3

978-3-437-42523-3

Bindung von Histamin\"\iHistamin im Mastzellgranulum

Biosynthese Mastzellen:Histamin, BindungHistamin:BiosyntheseHistamin:Bindung in MastzellenHistamin:Abbauund Abbau von Histamin.XanthinoxidaseRibose\"\iPhosoribosyltransferaseNtele-Methylimidazolylacetaldehyd\"\iNtele-Methylimidazolessigsäure\"\iNtele-Methylhistamin\"\iMonoaminoxidase BMAO-BL-Histidin\"\iImidazolylessigsäureribosid\"\iImidazolylessigsäure\"\iImidazolylacetaldehyd\"\iHistamin-N-MethyltransferaseHistamin\"\iHistaminaseDiaminoxidaseAldehyddehydrogenese

Dinatriumsalze von Cromoglicinsäure\"\iCromoglicinsäure und Nedocromil\"\iNedocromil.Nedocromil-Dinatrium\"\iDinatriumcromoglicat\"\i

H1-Rezeptor- H1-Rezeptor-Antagonisten\"\i H1-Rezeptor-Antagonisten Antagonisten. Rupatadin\"\i Loratadin\"\i Levocetirizin\"\i Fexofenadin\"\i Diphenhydramin\"\i Desloratadin\"\i Cetirizin\"\i

Biologische Reaktionen beim Menschen bei Erhöhung der venösen Plasmahistaminkonzentration (Schwellenwerte)1Histamin:Plasmawerte, erhöhte, biologische Reaktionen

Tab. 6.1
Histaminspiegel (ng/ml) Reaktionen
0–1
1–2
3–5
6–8
7–12
um 100
keine (Normalwerte)
Magensaftsekretion
Herzfrequenzzunahme
Senkung vor allem des diastolischen Blutdrucks
Bronchospasmus
Herzstillstand

1

nach Lorenz, Agents and Actions 5, 402–416, 1975.

Rezeptor-Subtyp-spezifische sekretorische, antisekretorische und sonstige Wirkungen von HistaminHistamin:WirkungenHistamin:Rezeptor-Subtyp-spezifische Wirkungen

Tab. 6.2
H1 H2 H3 H4
Gq-Protein Gs-Protein Gi/o-Protein Gi/o-Protein
Aktivierung von Phospholipase C Aktivierung von Adenylylcyclase Hemmung von Adenylylcyclase Hemmung von Adenylylcyclase
NO-Freisetzung aus Endothel mit Gefäßdilatation
Adrenalinfreisetzung aus dem Nebennierenmark
Magensaftsekretion
Histaminfreisetzung aus Mastzellen↓
Bildung reaktiver Sauerstoffspezies in Zellen der myeloiden Reihe1
Histaminfreisetzung im Gehirn↓ (H3-Autorezeptoren)
Noradrenalinfreisetzung im Gehirn↓ (H3-Heterorezeptoren)
Mediatorfreisetzung aus parakrinen Zellen↓ (Somatostatin im Magen)
Interleukin-16-Freisetzung aus T-Lymphozyten
Gefäßkonstriktion (Arterien und Venen)
Endothelzell-„Kontraktion“ mit Permeabilitätserhöhung des Endothels
Darmkontraktion
Bronchialkonstriktion
Auslösung der Weckreaktion und Wachzustand ↑
Erbrechen
Gefäßdilatation (Arteriolen und Venolen)
Tachykardie
Kontraktilität am Herzmuskel↑
chemotaktische Wirkung auf Mastzellen und Eosinophile
Gleichgewicht von TH-1- hin zu TH-2-Zellen verlagert

1

Dazu gehören auch die bei akuter myeloischer Leukämie vermehrten Tumorzellen. Nicht betroffen sind die Zellen der lymphatischen Reihe, z.B. T-Lymphozyten und natürliche Killer (NK)-Zellen.

Histaminfreisetzung durch basische HistaminliberatorenWespengifte:HistaminfreisetzungSuxamethonium:HistaminfreisetzungSubstanz P:HistaminfreisetzungPethidin:HistaminfreisetzungMuskelrelaxanzien:HistaminfreisetzungMorphin:HistaminfreisetzungMastzell-degranulierendes Peptid:HistaminfreisetzungMastoparan:HistaminfreisetzungHistaminliberatoren:basischeHistamin:FreisetzungCodein:HistaminfreisetzungChloroquin:HistaminfreisetzungBradykinin:HistaminfreisetzungBienengifte:HistaminfreisetzungAnaphylatoxine:HistaminfreisetzungAnalgetika:HistaminfreisetzungAlcuronium:Histaminfreisetzung

Tab. 6.3
körpereigene Substanzen Anaphylatoxine
Bradykinin
Substanz P
Bienen- und Wespengifte Mastzell-degranulierendes Peptid
Mastoparan
Pharmaka Muskelrelaxantien Alcuronium
Suxamethonium
Analgetika Morphin
Codein
Pethidin
Chemotherapeutika Chloroquin

Eigenschaften einiger H1-Rezeptor-AntagonistenXusal® s. LevocetirizinUrtimed® s. RupatadinTelfast® s. FexofenadinSedaplus® s. DoxylaminRupatadinOpatanol® s. OlopatadinOlopatadinLoratadinLoralerg® s. LoratadinLivocab® s. LevocabastinLevocetirizinLevocabastinFexofenadinFenistil® s. DimetindenDoxylaminDiphenhydraminDimetindenDesloratadinCetirizinAzelastinAllergodil® s. AzelastinAerius® s. DesloratadinZyrtec® s. Cetirizin

Tab. 6.4
Generation HWZ (h) Sedierung Applikationsweise Verwendung als
Antiallergikum Hypnotikum Antiemetikum
Doxylamin (Sedaplus®) 1. 8–10 + oral +
Diphenhydramin1 1. 4–6 + oral Dolestan® Vomex A®1
Dimetinden (Fenistil®) 1. 5–7 + oral, i.v. +
Cetirizin (Zyrtec®) 2. 8 (+) oral +
Levocetirizin (Xusal®) 2. 8 0 oral +
Rupatadin (Urtimed®) 2. 6–9 (ca. 272) 0 oral +
Loratadin (Loraderm®) 2. 12 (ca. 272) 0 oral +
Desloratadin (Aerius®) 2. 27 0 oral +
Fexofenadin (Telfast®) 2. 11–15 0 oral +
Azelastin (Allergodil®) 2. 17–28(50–562) (+) oral +
0 Nasenspray, Augentropfen +
Levocabastin (Livocab®) 2. 35–40 0 Nasenspray, Augentropfen +
Olopatadin (Opatanol®) 2. 8–12 0 Augentropfen +

1

Zur Kompensation der sedierenden Wirkung wird Diphenhydramin auch in Kombination (1 : 1) mit dem zentral stimulierend wirkenden 8-Chlortheophyllin angeboten (Dimenhydrinat, Vomex A®; auch als Lösung für i.m. und i.v. Injektion verfügbar).

2

HWZ (h) des Metaboliten, der ebenfalls wirksam ist

Pharmakologie des Histamins

E. Schlicker

  • 6.1

    Einführung199

    • 6.1.1

      Geschichte199

    • 6.1.2

      Vorkommen, Biosynthese und Abbau von Histamin199

    • 6.1.3

      Rezeptoren200

  • 6.2

    Pharmakologie der Histaminfreisetzung201

    • 6.2.1

      Freisetzung bei Allergie201

    • 6.2.2

      Freisetzung durch Histaminliberatoren201

    • 6.2.3

      Modulation der Mastzellaktivierung202

  • 6.3

    Histaminrezeptor-Agonisten202

    • 6.3.1

      Herz und Kreislauf202

    • 6.3.2

      Glatte Muskulatur203

    • 6.3.3

      Magensaftsekretion203

    • 6.3.4

      Nasen-Rachen-Raum und Konjunktiven203

  • 6.4

    Histaminrezeptor-Antagonisten203

    • 6.4.1

      H1-Rezeptor-Antagonisten: Stoffe und Pharmakodynamik203

    • 6.4.2

      H1-Rezeptor-Antagonisten: Pharmakokinetik204

    • 6.4.3

      H1-Rezeptor-Antagonisten: Anwendung, Nebenwirkungen, Intoxikation205

Einführung

HistaminHistamin ist in diesem Buch zwar in den Zusammenhang der Neuropharmakologie eingeordnet, jedoch ist es als Gewebshormon mindestens ebenso wichtig wie als Transmitter:HistaminNeurotransmitter s. TransmitterHistamin:TransmitterNeurotransmitter. Die Physiologie von Histamin als Neurotransmitter ist bei den „Grundlagen der Pharmakologie des Nervensystems“ kurz dargestellt (Kap. 2.3.5). Die Angaben werden hier, als Grundlage für ein Verständnis der Pharmakologie, wiederholt und ergänzt.

Geschichte

Die ersten pharmakologischen Untersuchungen mit Histamin:GeschichteHistamin wurden im Labor von Sir Henry Dale – einem Pionier der Neurophysiologie und Neuropharmakologie – durchgeführt und in den Jahren 1910 und 1911 veröffentlicht. Damals wusste man noch nicht, dass es sich bei der Substanz, die den Blutdruck senkte und die glatte Muskulatur verschiedener Organe kontrahierte, um einen körpereigenen Stoff handelte. Vielmehr war Histamin zunächst aus Mutterkornextrakten isoliert worden. Erst 1927 wurde Histamin dann im Lungen- und Lebergewebe nachgewiesen.
Histaminrezeptor-Histaminrezeptor-AntagonistenAntagonisten (Antihistaminika)Antihistaminika wurden seit den 1930er-Jahren synthetisiert. Nicht alle Histaminwirkungen aber waren durch die klassischen Antihistaminika wie das DiphenhydraminDiphenhydramin blockierbar. So blieb z.B. die Histamin-Magensaftsekretion:Histamininduzierte Magensaftsekretion unbeeinflusst. Dies führte 1966 zu der Hypothese, dass Histamin über zwei verschiedene Rezeptoren wirkt: H1 und H2. Die klassischen Antihistaminika blockierten nur H1-, nicht H2-Rezeptoren. Der erste H2-Rezeptor-H2-Rezeptor-AntagonistenAntagonist wurde 1972 von Sir James Black und seinen Mitarbeitern beschrieben. Der erste klinisch erfolgreiche H2-Antagonist war das Cimetidin. Weitere Histaminrezeptoren wurden 1983 (H3-Rezeptor) und 2000 (H4-Rezeptor) entdeckt. Seit den 1980er-Jahren schließlich haben sich zu den klassischen H1-Antihistaminika der „ersten Generation“ neue H1-H1-Rezeptor-AntagonistenAntihistaminika der „zweiten Generation“ gesellt, etwa das Loratadin, bei denen die typische sedierende Wirkung der älteren Stoffe fehlt oder nur gering ausgeprägt ist.

Vorkommen, Biosynthese und Abbau von Histamin

Histamin:VorkommenHistamin:BiosyntheseHistamin kommt vor allem in Gewebsmastzellen vor, daneben aber auch im Blut, nämlich in basophilen Histamin:Leukozyten, basophileLeukozytenLeukozyten:basophile und in Thrombozyten:HistaminHistamin:ThrombozytenThrombozyten. Beim Menschen ist der Histamingehalt in den Gewebsmastzellen etwa 20-mal höher als in den basophilen Leukozyten. In den Thrombozyten sind die Histaminmengen im Vergleich zu Serotonin (Kap. 5) gering. Histamin wird innerhalb der Zellen in Vesikeln („Granula“) gespeichert (Abb. 6.1).
In der Magenschleimhaut wird Histamin nicht nur in Mastzellen, sondern auch in enterochromaffinähnlichen Histamin:enterochromaffinähnliche Zellenenterochromaffinähnliche Zellen:HistaminZellen gespeichert (Kap. 23.1.1).
Dank der basophilen Leukozyten und der Thrombozyten ist der Histamingehalt im Blut wesentlich höher als im Blutplasma. Im Plasma beträgt er normalerweise bis zu 1 ng/ml (zum Vergleich: Noradrenalin etwa 0,5 ng/ml). Eine Erhöhung führt in Abhängigkeit von der Konzentration zu biologischen Wirkungen (Tab. 6.1). Im anaphylaktischen anaphylaktischer Schock:HistaminfreisetzungSchockSchock:anaphylaktischerHistamin:Schock, anaphylaktischer kann der Histaminspiegel im Plasma auf mehr als das 100-Fache der Norm ansteigen.
Im ZNS ist Histamin der Transmitter spezifischer Neurone:histaminergehistaminerger histaminerge NeuroneNeurone (Kap. 2.3.5). Deren Zellkörper liegen im Hypothalamus. Die Axone projizieren in zahlreiche Hirngebiete. Allerdings kommen auch im Gehirn Gewebsmastzellen vor.
Biosynthese und Abbau des Histamins sind in Abbildung 6.2 gezeigt.
Die Bildung erfolgt durch Histamin:DecarboxylierungDecarboxylierung des L-Histidins. Das verantwortliche Enzym ist die HistidindecarboxylaseHistidindecarboxylase. Der Abbau wird entweder durch oxidative Histamin:Desaminierung, oxidativeDesaminierung (DiaminoxidaseDiaminoxidase, Kap. 1.4.4) oder durch Methylierung des Stickstoffs in Position 1 des Imidazolrings (Histamin-N-Methyltransferase, Kap. 1.4.4) eingeleitet. Die Ausscheidung von Histamin oder seinen Metaboliten im Urin kann ein Hinweis auf die Beteiligung von Histamin an pathophysiologischen Prozessen sein. Eine Zunahme wurde beobachtet bei akuten allergischen Erkrankungen (Urtikaria), bei einer pathologischen Mastzellvermehrung in der Haut (Urticaria pigmentosa), bei systemischer Mastozytose, beim Karzinoidsyndrom und nach ausgedehnten Verbrennungen der Haut.

Rezeptoren

Rezeptoren:HistaminHistamin:RezeptorenHistamin wirkt über vier Rezeptoren, H1, H2, H3 und H4, alle vier heptahelikal und G-Protein-gekoppelt. Die G-Proteine und die Transduktionsmechanismen sind in Tabelle 6.2 aufgeführt; die Tabelle gibt auch eine Übersicht über die von den vier Histaminrezeptoren vermittelten Wirkungen beim Menschen.

Pharmakologie der Histaminfreisetzung

Neuronales Histamin:FreisetzungHistamin wird freigesetzt wie andere Neurotransmitter (Kap. 2.2.2). In diesem Abschnitt wird die Freisetzung von Histamin bei der Aktivierung von Gewebsmastzellen und basophilen Leukozyten behandelt. Die beiden Zelltypen unterscheiden sich in ihrem Ansprechen auf Histamin freisetzende Reize und auf Inhibitoren der Freisetzung. Außerdem werden aus Histamin:GewebsmastzellenGewebsmastzellen:HistaminGewebsmastzellen zusätzlich zum Histamin erheblich mehr Mediatoren (vor allem Arachidonsäurederivate) freigesetzt als aus basophilen Leukozyten. In allen Fällen ist die Freisetzung jedoch exozytotisch. Nach der Exozytose wird das Histamin aus dem Komplex (Abb. 6.1) durch einen Austausch mit extrazellulären Kationen herausgelöst.
Inwieweit Antihistaminika:WirkungenAntihistaminika die Folgen einer Mastzellaktivierung etwa bei Allergie unterdrücken, hängt davon ab, in welchem Ausmaß neben Histamin noch andere Mediatoren an den Symptomen beteiligt sind.

Freisetzung bei Allergie

Es gibt mehrere Formen der Allergien/allergische Reaktionen:HistaminfreisetzungAllergieHistamin:Freisetzung, bei denen es zu einer Mastzellaktivierung und Histaminfreisetzung kommt. Die wichtigste davon ist die Allergie vom Typ I Allergien/allergische Reaktionen:vom Typ I(Symptome: anaphylaktischer Larynxödem:Histaminfreisetzunganaphylaktischer Schock:HistaminfreisetzungSchockSchock:anaphylaktischer, Urtikaria:HistaminfreisetzungUrtikaria, Larynxödem:HistaminfreisetzungLarynxödem, Asthma bronchiale:HistaminfreisetzungAsthma, RhinitisRhinitis:allergische, Konjunktivitis).Konjunktivitis:allergische Um eine Fc<03B5>-Rezeptoren:HistaminfreisetzungHistaminfreisetzung in Gang zu setzen, müssen die an die Fcε-RezeptorenHistamin:Freisetzung der Mastzellen gebundenen IgE-Moleküle brückenartig durch das (bivalente) Antigen verbunden werden (Abb. 16.2). Die Signaltransduktion von den Fcε-Rezeptoren zur Exozytose beginnt mit Tyrosinphosphorylierung des Rezeptors selbst und anderer Proteine.
Bei anderen Allergieformen sowie beim EndotoxinschockEndotoxinschock, bei Verbrennungen und bei Entzündungen kommt es ebenfalls – vor allem in der Frühphase – zur Mastzellaktivierung und Histaminfreisetzung. Hier geschieht die Aktivierung durch Spaltprodukte des Komplements (insbesondere C3a und C5a = Anaphylatoxine, Kap. 16.4.1) und basische Inhaltsstoffe aus zerfallenden Leukozyten. Der Mechanismus entspricht dem anderer basischer Histaminliberatoren (s.u.).

Freisetzung durch Histaminliberatoren

Nicht nur Anaphylatoxine (s.o.), sondern auch manche anderen basischen Stoffe aktivieren Gewebsmastzellen und setzen dabei Histamin frei. Zu den basischen HistaminliberatorenHistaminliberatoren:basischeHistaminliberatoren gehören einige Bienen- und Wespengifte (Kap. 36.11.2) sowie Arzneistoffe. Tabelle 6.3 gibt eine Übersicht. Der Wirkmechanismus ist ganz anders als bei der IgE-vermittelten Reaktion: Die basischen Liberatoren aktivieren auf ungeklärte Weise in der Mastzellmembran das G-Protein Gi. Die βγ-Untereinheit aktiviert Phospholipase C (Abb. 1.12), und von ihr führt die Signaltransduktion zur Exozytose. Die Freisetzung durch basische Histaminliberatoren verläuft explosionsartig. Sie ist bei einer intravenösen Bolusinjektion besonders ausgeprägt. Sie kann sich in Blutdruckabfall, einem Asthmaanfall und krampfartigen Leibschmerzen äußern.
Praktisch spielt die Histamin:FreisetzungHistaminfreisetzung durch basische Sekretagoga nur bei wenigen Arzneistoffen eine Rolle. Besonders stark ausgeprägt war sie beim (+)-Tubocurarin:HistaminfreisetzungTubocurarin, das nicht mehr verwendet wird. Bei anderen Muskelrelaxanzien:HistaminfreisetzungMuskelrelaxantienHistamin:Freisetzung ist sie geringer.
Anders als die in Tabelle 6.3 aufgeführten Substanzen führen iodhaltige Röntgenkontrastmittel:HistaminfreisetzungRöntgenkontrastmittelHistamin:Freisetzung nicht direkt, sondern durch Komplementaktivierung und Anaphylatoxinbildung zur Freisetzung von Histamin aus Mastzellen. Es kann zu bedrohlichen Zwischenfällen kommen. Bei ionischen Kontrastmitteln (z.B. Amidotrizoesäure:HistaminfreisetzungAmidotrizoesäure)Iotalaminsäure:Histaminfreisetzung ist eher mit einer Histaminfreisetzung zu rechnen als bei nichtionischen. Das negative Ergebnis eines intrakutanen Vortests schließt bedrohliche Zwischenfälle nicht mit Sicherheit aus. Auch intravenös verabreichtes Thiopental:HistaminfreisetzungThiopental sowie Cremophor®, das bei schlecht löslichen Arzneistoffen als Lösungsvermittler verwendet wird, können durch Komplementaktivierung und Anaphylatoxinbildung zur Histaminfreisetzung aus Mastzellen führen.
Ein Schutz gegen histaminbedingte Nebenwirkungen lässt sich in vielen Fällen durch Vorbehandlung mit H1- und H2-Antagonisten erreichen.

Modulation der Mastzellaktivierung

Außer der Wirkung von bereits Histamin:Freisetzungfreigesetztem Histamin kann auch dessen Freisetzung selbst therapeutisch beeinflusst werden.
Die MastzelldegranulationshemmerMastzelldegranulationshemmer oder MastzellstabilisatorenMastzellstabilisatoren CromoglicinsäureCromoglicinsäure und NedocromilNedocromil hemmen die Freisetzung. Jedoch ist weder der Mechanismus dieser Hemmung klar, noch können weitere Wirkmechanismen ausgeschlossen werden; z.B. hemmt Cromoglicinsäure auch Wirkungen des plättchenaktivierenden Faktors (PAF; Kap. 15.9).
Die beiden Stoffe sind polar (Abb. 6.3), werden über die Schleimhäute praktisch nicht resorbiert und besitzen so gut wie keine systemischen Nebenwirkungen.
Cromoglicinsäure:IndikationCromoglicinsäure und Nedocromil:IndikationNedocromil werden zur Behandlung und Prophylaxe von allergischer Konjunktivitis, allergischer Rhinitis und Asthma bronchiale lokal appliziert (Kap. 4.10.6 und Kap. 16.2.4Kap. 4.10.6Kap. 16.2.4). Schlechter Geschmack, Reizung der Rachenschleimhaut, Hustenreiz und reflektorische Bronchokonstriktion sind mögliche Nebenwirkungen.
Auch andere beim Asthma eingesetzte Pharmaka-Gruppen hemmen die Freisetzung von Histamin und anderen Mediatoren aus den Mastzellen: β2-Adrenozeptor-<03B2>2-Adrenozeptor-Agonisten:HistaminfreisetzungAgonistenHistamin:Freisetzung (z.B. Salbutamol) und Theophyllin (Kap. 4.10.3). Dieser Effekt beruht auf einer Erhöhung des cAMP-Spiegels.

Histaminrezeptor-Agonisten

Von diesen Stoffen wird nur Histaminrezeptor-AgonistenHistamin selbst zuweilen klinisch benutzt (siehe Kasten). Kenntnisse der Pharmakodynamik des Histamins sind aber für das Verständnis der Wirkung der Histaminrezeptor-Antagonisten unerlässlich. Im Folgenden werden hauptsächlich Effekte beschrieben, die pathophysiologisch bedeutsam sind.

ZUR VERTIEFUNG

Histamin als Arzneistoff

Histamin:als Arzneimittel bzw. DiagnostikumHistamin wurde früher (und wird in manchen Ländern immer noch) als Diagnostikum zur Testung der Säuresekretionsleistung des Magensaftsekretion:HistaminMagens eingesetzt. Es dient auch als Positivkontrolle zur Untersuchung der Hautreagibilität bei der allergologischen Hauttestung Eine neue und therapeutische Indikation ist der Einsatz, zusammen mit Interleukin-2, bei akuter myeloischer LeukämieLeukämie:akuteHistamin:Leukämie, akute, myeloische (AML). Beide Arzneistoffe werden subkutan verabfolgt. Interleukin-2 (Aldesleukin; Proleukin® S) aktiviert T-Zellen und natürliche Killer(NK)-Zellen, die eine antileukämische Wirkung besitzen. Deren antileukämische Wirksamkeit wird durch reaktive Sauerstoffspezies aus den Leukämiezellen der myeloiden Reihe blockiert. Histamin (Ceplene®)Ceplene® s. Histamin\" hemmt über H2-H2-RezeptorenRezeptoren die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies in Zellen der myeloiden Reihe (Tab. 6.2). So wird die Wirkung von Interleukin-2 verbessert oder erst ermöglicht.

Herz und Kreislauf

Nach intravenöser Histamin:WirkungenHistamininjektion sinkt aufgrund der im Vordergrund stehenden Vasodilatation:HistaminHistamin:VasodilatationVasodilatation der Blutdruck (Tab. 6.2). Die Vasodilatation wird auch für den typischen Histaminkopfschmerz verantwortlich gemacht und äußert sich im Bereich des Gesichts und der oberen Körperhälfte als Rötung. Sie beruht wesentlich auf der Freisetzung von NO aus dem Endothel (H1-Wirkung) und hängt somit von dessen Intaktheit ab. Bei Endothelschädigung (Atherosklerose) kann die gefäßerweiternde Wirkung von einer ebenfalls H1-Rezeptor-vermittelten konstriktorischen Wirkungskomponente mit nachteiligen Folgen für die Gewebsdurchblutung (z.B. im Koronarbereich) überlagert sein.
Die Zunahme der Histamin:HerzfrequenzHerzfrequenz:HistaminHerzfrequenz nach blutdrucksenkenden Histamingaben ist ebenso wie das Auftreten von Rhythmusstörungen hauptsächlich auf einen reflektorischen Anstieg der Sympathikusaktivität zurückzuführen. Histamin besitzt aber auch eine direkte positiv chronotrope und inotrope Wirkung. Sie wird durch H2-H2-RezeptorenRezeptoren vermittelt (Tab. 6.2).
Da Histamin aus den chromaffinen Zellen des Histamin:chromaffine Zellen des NebennierenmarksNebennierenmarkschromaffine Zellen:Nebennierenmark Catecholamine freisetzt (H1-Effekt), kommen zu den direkten Kreislaufwirkungen des Histamins noch die Wirkungen der Catecholamine (Abb. 4.4) hinzu.
Bei intrakutaner Gabe von Histamin im Rahmen einer Histamin:AllergietestungAllergietestung:HistaminAllergietestung kommt es zu einer Trias von Symptomen („triple response“), bestehend aus
  • 1.

    einer punktförmigen, sofort auftretenden Rötung

  • 2.

    einem nach einer Latenz von 30 bis 45 Sekunden um die Einstichstelle auftretenden Flush (reflektorisches, flüchtiges, unregelmäßig begrenztes Erythem vor der Quaddelbildung) und

  • 3.

    einer Quaddelbildung als Folge einer Erhöhung der Gefäßpermeabilität.

An der Haut werden diese Symptome auch durch Brennnesseln oder Insektenstiche hervorgerufen, denn Brennnesselhaare und Insektengifte enthalten Histamin oder setzen es frei (Tab. 6.3).
Die erhöhte Histamin:GefäßpermeabilitätGefäßpermeabilität:HistaminGefäßpermeabilität beruht vor allem auf einer elektronenoptisch sichtbaren Verbreiterung der Spalte zwischen den Endothelzellen. Diese „Öffnung der Gefäßporen“ wird auf eine Kontraktion der Endothelzellen zurückgeführt, die vergleichbar ist mit der Kontraktion glatter Muskeln.

Glatte Muskulatur

Histamin löst in verschiedenen Organen eine Kontraktion glatter Muskeln aus. Besonders empfindlich reagieren der Darm und die Bronchien. Die Histamin:BronchialmuskulaturBronchialmuskulatur:HistaminBronchialmuskulatur von Asthmatikern reagiert erheblich empfindlicher als die von Gesunden. HistaminHistamin:Wirkungen kann auch zu einer schmerzhaften Regelblutung (Dysmenorrhö)Histamin:DysmenorrhöDysmenorrhö:Histamin führen. Hierbei sind zwei H1-Rezeptor-vermittelte Mechanismen beteiligt. Erstens kontrahiert Histamin den Uteruskontraktion:HistaminHistamin:UteruskontraktionUterus direkt. Zweitens stimuliert es die Bildung von Estrogenen in den Granulosazellen der Ovarien; die Estrogene steigern dann die Bildung von Prostaglandin F, das seinerseits den Uterus kontrahiert (Kap. 15.5).

Magensaftsekretion

Histamin steigert über H2-H2-Rezeptoren:HistaminRezeptoren die Sekretion von Säure und Pepsin. Die Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, die noch nicht zu Kreislaufsymptomen führen (Tab. 6.1). Histamin spielt – Magensaftsekretion:HistaminHistamin:Magensaftsekretionneben Gastrin und Acetylcholin – für die physiologische Regulation der Magensaftsekretion eine entscheidende Rolle. Daraus ergibt sich die – heute durch die Protonenpumpeninhibitoren eingeschränkte – Bedeutung der H2-Rezeptor-Antagonisten für die Therapie der Ulkuskrankheit (Kap. 23.1.3).

Nasen-Rachen-Raum und Konjunktiven

Niesen und Juckreiz im Histamin:WirkungenHistamin:WirkungenBereich der Schleimhäute von Nase, Rachen und Konjunktiva bei Allergien sind Symptome, die hauptsächlich durch freigesetztes Histamin ausgelöst werden, und zwar über H1-Rezeptoren. Im Gegensatz hierzu werden die verstopfte Nase und die verstärkte Sekretion weniger durch Histamin als durch Leukotriene und Prostaglandine hervorgerufen.

Histaminrezeptor-Antagonisten

Klinische Bedeutung haben Histaminrezeptor-Antagonistenbisher nur die H1- und H2-Rezeptor-Antagonisten. In diesem Kapitel werden die H1-Rezeptor-Antagonisten, die klassischen „Antihistaminika“, besprochen. Sie sind hauptsächlich zur Behandlung von Konjunktivitis, Rhinitis und Urtikaria infolge Histaminfreisetzung in der Peripherie geeignet. Lipophile H1-Rezeptor-Antagonisten werden außerdem als Hypnotika eingesetzt. Die H2-Rezeptor-Antagonisten werden wegen ihres Einsatzes bei Magenerkrankungen in Kapitel 23.1.2 abgehandelt.

H1-Rezeptor-Antagonisten: Stoffe und Pharmakodynamik

Abbildung 6.4 zeigt ausgewählte H1-Rezeptor-H1-Rezeptor-AntagonistenH1-Rezeptor-AntagonistenH1-Rezeptor-Antagonisten:StoffeH1-Rezeptor-Antagonisten:PharmakodynamikAntagonisten, Tabelle 6.4 fasst einige ihrer Eigenschaften und Verwendungszwecke zusammen.
Die H1-Rezeptor-Antagonisten besitzen sehr unterschiedliche Strukturen. Einigen ist die Gruppierung X–C–C–N gemeinsam, wobei X für Sauerstoff, Stickstoff oder Kohlenstoff steht (z.B. bei Diphenhydramin, Cetirizin und Fexofenadin; in Abb. 6.4 rot markiert).
Die H1-Rezeptor-Antagonisten hemmen H1-Rezeptor-vermittelte H1-Rezeptor-vermittelte Wirkungen:Hemmung durch H1-Rezeptor-AntagonistenH1-Rezeptor-Antagonisten:H1-Rezeptor-vermittelte Wirkungen, HemmungWirkungen. Gegenüber H2-Effekten sind sie wirkungslos. Manche ältere H1-Rezeptor-Antagonisten haben aber neben der histaminantagonistischen auch anticholinerge, antiadrenerge und 5-HT-Rezeptor-antagonistische H1-Rezeptor-Antagonisten:5-HT-Rezeptor-antagonistische Wirkungen5-HT-Rezeptor-antagonistische Wirkungen:H1-Rezeptor-AntagonistenWirkungen. Die konstriktorische Wirkung von Histamin an der glatten Muskulatur der Bronchien und des Darms wird ebenso unterdrückt wie die permeabilitätserhöhende Wirkung. Die Histaminwirkungen auf den Kreislauf werden dagegen nur partiell gehemmt, da hieran auch H2-Effekte beteiligt sind (Tab. 6.2). Da die Bronchokonstriktion bei Asthma Bronchokonstriktion:Asthma bronchialeAsthma bronchiale:Bronchokonstriktionbronchiale nur zu einem kleinen Teil durch Histamin, hauptsächlich aber durch andere Mediatoren wie Leukotriene verursacht wird, sind die H1-Antihistaminika hier fast immer unwirksam, obwohl sie die Leukotriene:BronchokonstriktionBronchokonstriktion:LeukotrieneBronchokonstriktion durch Histamin unterdrücken.
Die H1-H1-Rezeptor-Antagonisten:der ersten GenerationAntihistaminika unterscheiden sich in ihrer Penetrationsfähigkeit ins Gehirn und damit in der Möglichkeit der Blockade der dort vorhandenen H1-H1-Rezeptoren:BlockadeRezeptoren. Stoffe der „ersten Generation“ (Tab. 6.4) permeieren die Blut-Hirn-Schranke und wirken deshalb sedierend – eine Sedierung:durch Histaminrezeptor-AntagonistenHistaminrezeptor-Antagonisten:SedierungEigenschaft, die für die ambulante antiallergische Therapie nachteilig ist. Die zentral dämpfende Wirkung ist bei einigen so stark, dass sie therapeutisch genutzt wird: Doxylamin:zentral dämpfende WirkungDiphenhydramin:zentral dämpfende WirkungDoxylamin und Diphenhydramin sind rezeptfrei erhältliche Hypnotika (Kap. 10.7.4).
H1-H1-Rezeptoren:BrechzentrumBrechzentrum:H1-RezeptorenRezeptoren kommen auch im Brechzentrum vor. Sie sind an der Auslösung des Brechreflexes beteiligt (Tab. 6.2). Dadurch wird es verständlich, dass Diphenhydramin:AntiemetikaAntiemetika:DiphenhydraminDiphenhydramin und Dimenhydrinat:AntiemetikaAntiemetika:DimenhydrinatDimenhydrinat brauchbare Antiemetika sind, vor allem bei Kinetosen (Kap. 23.5.2).
Die H1-H1-Rezeptor-Antagonisten:der zweiten GenerationH1-Antihistaminika s. H1-Rezeptor-AntagonistenAntihistaminika der „zweiten Generation“ (Tab. 6.4) unterscheiden sich von den älteren insbesondere in zwei Punkten: Sie wirken nur minimal bzw. gar nicht sedierend. Auch sind ihre Wirkungen auf andere als H1-Rezeptoren sehr gering.

H1-Rezeptor-Antagonisten: Pharmakokinetik

Rupatadin Olopatadin Loratadin Levocabastin H1-Rezeptor-Antagonisten H1-Rezeptor-Antagonisten:ZNS-Penetrationsfähigkeit H1-Rezeptor-Antagonisten:s.a. Antihistaminika H1-Rezeptor-Antagonisten:Pharmakokinetik H1-Rezeptor-Antagonisten:Blut-Hirn-Schranke Blut-Hirn-Schranke:H1-Rezeptor-Antagonisten Azelastin Antihistaminika:s.a. H1-Rezeptor-Antagonisten

Hier soll auf vier pharmakokinetische Tatsachen hingewiesen werden, die für die Anwendung von praktischer Bedeutung sind:

Einige H1-Antihistaminika, nämlich Azelastin, Levocabastin und Olopatadin, dringen gut in die Schleimhäute der Augen und/oder der Luftwege ein, sodass sie topisch verabreicht werden können (Tab. 6.4). So werden systemische Nebenwirkungen reduziert.

Die Antihistaminika permeieren die Blut-Hirn-Schranke in sehr unterschiedlichem Ausmaß. Als Ursachen der geringen Penetrationsfähigkeit der H1-Antihistaminika der 2. Generation ins ZNS werden verschiedene Mechanismen genannt, etwa die hohe Plasmaeiweißbindung einiger Substanzen. Fexofenadin ist Substrat des P-Glykoproteins (Kap. 1.4.5), das den Fremdstoff rasch aus dem Gehirn entfernt.

Einige neuere H1-Antihistaminika werden langsamer eliminiert als die älteren Vertreter (Tab. 6.4) und brauchen deshalb nur einmal täglich eingenommen zu werden.

Einige H1-Antihistaminika (z.B. Rupatadin oder Loratadin) werden zu Metaboliten umgewandelt, die ihrerseits H1-Rezeptoren blockieren und an der Wirkung der Ausgangssubstanz beteiligt sind (Abb. 6.4). Der wirksame Metabolit von Rupatadin und Loratadin (Desloratadin) wurde seinerseits als Arzneistoff eingeführt Abb. 6.4, Tab. 6.4).

H1-Rezeptor-Antagonisten: Anwendung, Nebenwirkungen, Intoxikation

Urtikaria:H1-Rezeptor-Antagonisten H2-Rezeptor-Antagonisten H1-Rezeptor-Antagonisten:Nebenwirkungen H1-Rezeptor-Antagonisten:Indikationen H1-Rezeptor-Antagonisten:Indikation H1-Rezeptor-Antagonisten:Nebenwirkungen Allergien/allergische Reaktionen:H1-Rezeptor-Antagonisten Konjunktivitis:allergische Rhinitis:allergische Antiemetika:H1-Rezeptor-Antagonisten H1-Rezeptor-Antagonisten:Antiemetika H1-Rezeptor-Antagonisten:Hypnotika Hypnotika:H1-Rezeptor-Antagonisten Pruritus:H1-Rezeptor-Antagonisten

Das Hauptindikationsgebiet der H1-Antihistaminika sind allergische Erkrankungen wie Urtikaria, allergische Konjunktivitis und Rhinitis. Da hier auch andere therapeutische Maßnahmen eine wesentliche Rolle spielen, wird die Behandlung dieser Krankheiten in Kapitel 16.2.4 ausführlicher besprochen.

Prophylaktisch werden H1-Antihistaminika eingesetzt, um Nebenwirkungen von Medikamenten, die durch eine Histaminfreisetzung bedingt sind, abzuschwächen oder zu verhindern (s.o.). Hierbei sollten sie mit H2-Rezeptor-Antagonisten kombiniert werden. Eine solche Prophylaxe hat sich in der Anästhesiologie als sinnvoll erwiesen und wird auch bei der Verwendung von Röntgenkontrastmitteln praktiziert.

Abgesehen von der bereits erwähnten Anwendung mancher Substanzen als Hypnotika und Antiemetika (Tab. 6.4), besteht eine weitere Indikation in ihrer lokalen oder systemischen Anwendung bei Pruritus. Die Brauchbarkeit beruht hier möglicherweise auch auf Zusatzeffekten wie Sedierung, Lokalanästhesie und der Applikation in Gelform. Die lokalanästhetische Wirkung mancher Substanzen, z.B. Diphenhydramin, ist stärker als die von Procain.

H1-Rezeptor-Antagonisten:Wirkungen H1-Rezeptor-Antagonisten:antagonistischer Effekt an Muskarinrezeptoren H1-Rezeptor-Antagonisten:Herzrhythmusstörungen H1-Rezeptor-Antagonisten:Nebenwirkungen H1-Rezeptor-Antagonisten:Abhängigkeitsentwicklung H1-Rezeptor-Antagonisten:Vergiftungen Herzrhythmusstörungen:durch H1-Rezeptor-Antagonisten Torsades de pointes:durch H1-Rezeptor-Antagonisten Vergiftungen:H1-Rezeptor-Antagonisten

Die wichtigste unerwünschte Nebenwirkung der H1-Antihistaminika der 1. Generation (Tab. 6.4) ist ihr zentral dämpfender Effekt. Die Addition dieser Nebenwirkung zu denjenigen von Alkohol, Schlafmitteln, Sedativa oder Psychopharmaka kann zu einer gefährlichen Einschränkung von Aufmerksamkeit, Reaktionsfähigkeit und Spontanaktivität (d.h. verminderter Fahrtüchtigkeit) führen.

Miktionsstörungen, Obstipation, Mundtrockenheit und verminderte Sekretion im Respirationstrakt (als Folge hiervon unter Umständen Reizhusten) kommen bei den Antihistaminika der 1. Generation vor; sie sind auf den antagonistischen Effekt an Muscarinrezeptoren zurückzuführen.

Antihistaminika können den Appetit hemmen oder stimulieren; Azelastin wirkt eher appetitanregend und kann zu Gewichtszunahme führen.

Ein gravierendes Problem stellen lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen vom Typ der „Torsades de pointes“ dar (Kap. 17.1.2). Einige Stoffe sind deswegen aus dem Handel gezogen worden, doch sind „Torsades de pointes“ auch bei Diphenhydramin möglich.

Bei den Antihistaminika der 1. Generation, nicht aber bei den neueren Vertretern kommt es in Einzelfällen zur Abhängigkeitsentwicklung.

Bei Vergiftungen mit Antihistaminika der 1. Generation treten die zentral dämpfenden Wirkungen besonders hervor. Allerdings kann es auch zu einer zentralen Erregung mit Halluzinationen, Delir und Krämpfen kommen (vor allem bei Kindern), vermutlich zum Teil durch H1-Blockade, zum Teil durch die anticholinerge Wirkkomponente. Die Krämpfe sind tonisch-klonisch, und dementsprechend kann man versuchen, sie durch Diazepam zu unterdrücken. Außerdem treten Symptome wie bei einer Atropinvergiftung auf, nämlich Rötung des Gesichts, starre und weite Pupillen, Mundtrockenheit, Obstipation und Fieber. Stehen anticholinerge Symptome im Vordergrund, vor allem in Verbindung mit einem Delir, so kann Physostigmin versucht werden. Die neueren Antihistaminika haben eine größere therapeutische Breite.

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