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B978-3-437-42523-3.00017-8

10.1016/B978-3-437-42523-3.00017-8

978-3-437-42523-3

Aktionspotentiale in den einzelnen Abschnitten des Erregungsleitungssystems des Herzens und Zeitpunkte des Eintreffens der Erregungswelle.

Man beachte die unterschiedliche Erregungsleitungssystem:AktionspotenzialeSteilheit der diastolischen Depolarisation in den zur Automatie befähigten Geweben (SinusknotenSinusknoten, AV-Knoten, Purkinje-Fasern)Purkinje-Faser sowie die Verzögerung der Herz:ErregungsleitungErregungsleitung am HerzErregungsfortleitung im AV-AV-KnotenKnoten.

Struktur des spannungsabhängigen Na + - Erregungsleitung am Herz:Na+-Kanal, spannungsabhängiger Kanals.

  • A)

    Ionenkanäle/Ionenfluss:Erregungsleitung am HerzZweidimensionale Topologie der vier identischen Untereinheiten, die das Kanalprotein bilden. Jede Untereinheit besteht aus sechs transmembranären Natrium-Kanal:spannungsabhängigerα-Helix-Segmenten, die durch extra- und intrazelluläre Schleifen verbunden sind. Positiv geladene Aminosäuren (Lysin, Arginin) der vierten α-Helix dienen als Spannungssensor.

  • B)

    Räumlich bilden die vier Untereinheiten (zwei sind in der Abbildung gezeigt) die Kanalpore. Die lange, die 5. und 6. α-Helix verbindende Schleife ist Teil der hydrophilen Wandung der Pore; alle vier Schleifen zusammen (rote "Säulen" in Abb.) bilden räumlich einen Trichter, der als "Selektivitätsfilter" für das zu transportierende Kation fungiert.

  • C)

    Zustandsänderungen des Na+-Kanals. Die Depolarisation der Membran wird vom Spannungssensor registriert und resultiert in einer Öffnung der Kanalpore (Übergang vom Ruhezustand "R" in den offenen, leitenden Zustand "O"). Unabhängig vom Membranpotential wird der Kanal aber bereits nach wenigen ms an seiner Innenseite durch eine die Untereinheiten III und IV verbindende intrazelluläre Schleife verlegt und dadurch wieder verschlossen. In diesem inaktiven Zustand "I" ist der Na+-Kanal durch eine erneute Depolarisation nicht aktivierbar, er ist refraktär. Bei fortschreitender Repolarisation der Membran wird es für die zytosolische Proteinschleife zunehmend schwieriger, die untere Kanalöffnung zu verlegen, und der Na+-Kanal kommt in den Ruhezustand, sodass er für eine erneute Depolarisation wieder ansprechbar wird.

Einfluss der intrazellulären Natriumkonzentration auf die Richtung des Natrium/Calcium-Austauschers (NCX)Natrium-Calcium-Austauscher (NCX):Erregungsleitung am Herz.Erregungsleitung am Herz:Natrium-Calcium-Austauscher (NCX)

Ionenkanäle/Ionenfluss:Erregungsleitung am HerzSchematische Darstellung der geschätzten Veränderungen des Na+/Ca2+-Gleichgewichtspotentials (ENa/Ca) während eines Aktionspotentials in ventrikulärem Myokard des Kaninchens. Wenn das Membranpotential (Em) gegenüber ENa/Ca positiv ist, kommt es zu einem Calcium-Einwärtsstrom (schattierte Felder) und umgekehrt. Bei einer erhöhten intrazellulären Natriumkonzentration (z.B. als Herzglykosidwirkung, rechts) kommt es aufgrund der Verschiebung des ENa/Ca zu einer deutlichen Zunahme des Calcium-Einwärtsstroms über den NCX. Der intrazelluläre Ca2+-Transient ([Ca2+]i) ist unten dargestellt. Aus: Bers, D.M.: Excitation-contraction Coupling and Cardiac Contractile Force. 2. Aufl. Kluwer, London-New York, 1993.

Ionenströme im ventrikulären Arbeitsmyokard (links) und Sinusknoten (rechts).

Sinusknoten:IonenströmeIonenkanäle/Ionenfluss:Erregungsleitung am HerzHerz:ArbeitsmyokardErregungsleitung am Herz:IonenströmeStark vereinfachte Darstellung der depolarisierenden (oben) und repolarisierenden Ströme, die in ihrer Summe das jeweilige Aktionspotential verursachen. Typische Unterschiede sind in Rot gekennzeichnet. Man beachte das niedrigere maximale diastolische Potential im Sinusknoten und die spontane diastolische Depolarisation (Phase 4).

INa: Schneller Na+-Strom, der das Aktionspotential einleitet und in wenigen ms inaktiviert. INa fehlt in zentralen Abschnitten des Sinusknoten, scheint aber nach neueren Daten in seiner Peripherie zu existieren.

If: Depolarisierender, Hyperpolarisations-aktivierter, durch zyklische Nukleotide modulierter nichtselektiver (Na+- und K+-leitender) Strom ("Schrittmacherstrom"), der die spontane Depolarisation im Sinusknoten einleitet. Fehlt im normalen Arbeitsmyokard.

ICa,T: T-Typ-Ca2+-Strom, der im Sinusknoten durch die initiale, If-vermittelte Depolarisation transient (daher der Name "T") angeschaltet wird. Fehlt im Arbeitsmyokard.

INCX: Na+/Ca2+-Austauscherstrom, trägt in Phase 1 im Arbeitsmyokard kurzfristig zum Ca2+-Einwärtsstrom bei ("reverse mode") und ist dann im Weiteren der wichtigste Mechanismus, das durch den ICa,L einfließende Ca2+ elektrogen (depolarisierend) wieder aus der Zelle zu transportieren ("forward mode").

IK1: "Einwärtsgleichrichter" ("inward rectifier"), ist hauptverantwortlich für die Aufrechterhaltung des Ruhepotentials. Er wird während der Depolarisation abgeschaltet und springt ab einem Potential von ca. -50 mV wieder an. IK1 fehlt im Sinusknoten.

Ito: Der für die Kerbe des Aktionspotentials (Phase 1) verantwortliche K+-Strom. Er springt unmittelbar nach Beginn der Depolarisation an und wird dann rasch inaktiviert.

IK: Verzögerter Gleichrichter ("delayed rectifier"), ist hauptverantwortlich für die Repolarisation und setzt mit Verzögerung (daher der Name) ein. IK gliedert sich in unterschiedlich rasch aktivierbare Komponenten (IKs - "slowly", IKr - "rapidly"), wobei vor allem IKr Hauptangriffspunkt für spezifische (Sotalol) und unspezifische (Tab. 17.2) Hemmstoffe der Repolarisation ist.

IKACh: Acetylcholin-aktivierter K+-Strom, ist für die Vagus- und Adenosin-vermittelte Abnahme der spontanen diastolischen Depolarisation im Sinusknoten und Verkürzung des Aktionspotentials im Vorhof verantwortlich (Abb. 17.6). Er fehlt im Ventrikel.

Zustandsänderungen des Na + -Kanals im Verlauf eines Aktionspotentials.

A) Refraktärzeit:Erregungsleitung am HerzIonenkanäle/Ionenfluss:Erregungsleitung am HerzHerz:RefraktärzeitWährend der DiastoleDiastole (Ruhephase R) ist der Na+-Kanal geschlossen, aber durch Spannungsreize aktivierbar. Nur während der Phase 0 der Depolarisation (für 1-2 ms) ist er im offenen, konduktiven Zustand O; ab dem Einsetzen der Plateauphase bis zu einem Wert von -50 mV der Repolarisation ist der bereits geschlossene Kanal nicht inaktiviert (Zustand I). Die Phasen 0 bis 2 und teilweise 3 bilden daher die absolute Refraktärzeit:absoluteRefraktärzeit, während deren auch mit noch so hohen Stromstärken keine Reizantwort auslösbar ist. Der absoluten Refraktärzeit folgt unmittelbar ein ganz kurzes Intervall, innerhalb dessen durch hohe Stromstärken nur eine langsame Membrandepolarisation (gestrichelte Linie), aber noch kein Aktionspotential ausgelöst werden kann. Zwischen -50 mV und dem Ruhemembranpotential (hier bei -90 mV) wird die Inaktivierung des Na+-Kanals progredient durch Repolarisation beseitigt (relative Refraktärzeit). Refraktärzeit:relativeCharakteristisch für diesen Zeitraum ist, dass erhöhte Reizströme tatsächlich ein Aktionspotential auslösen können, das aber - wie aus der Abbildung zu ersehen - kürzer ist und in seiner Anstiegsphase flacher verläuft. B) Gezeigt ist die Aufstrichgeschwindigkeit (V) der in A dargestellten Aktionspotentiale. Man beachte die progredient zunehmende maximale Aufstrichgeschwindigkeit, Vmax, als Zeichen der Erholung des Na+-Kanals. C) Am deutlichsten wird die Erholungsphase des Na+-Kanals veranschaulicht, wenn V max gegen die Zeit aufgetragen ist.

Einfluss des vegetativen Nervensystems auf die Erregungsbildung und -leitung und die Kraft im Vorhof.

Parasympathikus:Einfluss am HerzenDie durch den Vagus s. ParasympathikusVagus hervorgerufene Zunahme des IKACh und die Abnahme von If-Einwärtsströmen wirkt sich an den einzelnen Abschnitten des Erregungsleitungssystems unterschiedlich aus: Am Sinusknoten:vegetatives NervensystemSinusknoten (A) Frequenzverlangsamung durch Erhöhung des maximalen diastolischen Potentials und Abflachung der diastolischen Depolarisation, am AV-AV-Knoten:vegetatives NervensystemKnoten (B) verzögerte Überleitung durch Verzögerung der Phase 0, am Vorhof (C) Abnahme der Refraktärzeit durch eine früh einsetzende und beschleunigte Repolarisation. Die Verkürzung des Aktionspotentials hat über die Verringerung des Ca2+-Einstroms eine ausgeprägt negativ inotrope Wirkung (untere Kurven in C). Sympathikus(aktivierung):Einfluss am HerzenDie durch den Sympathikus hervorgerufene Zunahme von ICa und, an Schrittmacherzellen, von If- bewirkt eine frühere Auslösung und beschleunigte Aufstrichphase von "slow-response"-Potentialen (Erhöhung der Sinusfrequenz, A; beschleunigte AV-Überleitung, B); am Vorhofmyokard (C) ist die Plateauphase verstärkt und die Repolarisation (durch Aktivierung von IKs) beschleunigt. Die Stimulation von ICa führt zu einer verstärkten Kontraktion (Kap. 17.2.4).

Molekulare Konzepte der Arrhythmieentstehung.

  • 1.

    Arrhythmien:molekulare MechanismenMutationen in Kaliumkanälen bei angeborenem LQT-Syndrom (1 + 2), Klasse-Ia-und-III-Antiarrhythmika und alle anderen repolarisationsverzögernden Arzneimittel (Tab. 17.2) führen zu einer Abnahme von repolarisierenden K+-Strömen. Dies bedingt eine Aktionspotentialverbreiterung und Einschränkung der Repolarisationsreserve, sodass selbst kleine Zunahmen depolarisierender Ströme zu frühen Nachdepolarisation:früheNachdepolarisationen (EAD) führen. Diese können über einen Reentry-Mechanismus tachykarde ventrikuläre Torsade de pointesHerzrhythmusstörungen (Torsade des pointes) auslösen.

  • 2.

    Eine pathologische Zunahme von depolarisierenden Na+-Einwärtsströmen durch mangelnde Inaktivierung von INa (LQT 3) führt ebenfalls zur Aktionspotentialverbreiterung und den unter 1. beschriebenen Folgen.

  • 3.

    Eine Zunahme von repolarisierenden K+-Strömen (Short-QT-Short-QT-SyndromSyndrom, Vagusaktivierung im Vorhof, Ischämie [Zunahme des ATP-sensitiven IKATP]) verkürzt vor allem epikardial das Aktionspotential, sodass es zu einer Zunahme der Dispersion der Repolarisationsdauer kommt. Dies begünstigt intramurale Reentry-Kreise. In ähnlicher Weise führt eine pathologische Abnahme Brugada-Syndromvon INa (Brugada-Syndrom, Klasse-I-Antiarrhythmika) zu einer Verlangsamung der Erregungsausbreitung, Zunahme der Dispersion und Begünstigung von Reentry-Kreisen.

  • 4.

    Mutationen des Ryanodinrezeptors (RyR)Ryanodinrezeptor (RyR):Mutation als eine Ursache der seltenen catecholaminergen polymorphen ventrikulären Tachykardie:katecholaminerge, polymorphe, ventrikuläre (CPVT)Tachykardie (CPVT)katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)CPVT (katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie) oder Modifikation durch Phosphorylierung (bei Herzinsuffizienz) erhöhen die Bereitschaft des sarkoplasmatischen Retikulums (SR) zur spontanen Ca2+-Freisetzung ("sparks"). Dieses Ca2+ wird über einen depolarisierenden INCX (Abb. 17.3, Abb. 17.4) nach außen transportiert, was späte Nachdepolarisationen (DAD) auslöst. Diese können, ebenso wie EADs, über einen Reentry-Mechanismus tachykarde Arrhythmien auslösen. LQT-SyndromeHerzglykoside:IntoxikationEine Zunahme der Ca2+-Überladung des SR (Herzglykosid-Intoxikation, LQT 3) oder Mutationen im Ca2+-Speicherprotein Calsequestrin haben dieselbe Konsequenz. Teile der Abbildung sind angelehnt an Gima K. und Rudy Y., Circ. Res. 90, 889-896, 2002, Akar F.G. und Rosenbaum D.S., Circ. Res. 93, 638-645, 2003, Bers D.M., Nature 415, 198-205, 2002.

"Torsade de pointes" im Oberflächen-EKG.

Torsade de pointesParoxysmale Kammertachykardie:paroxysmaleKammertachykardien, bei denen die Kammerkomplexe um die isoelektrische Linie zu tanzen scheinen. Sie werden durch Sinusschläge eingeleitet und beendet (aus Yan G.X. und Antzelevitch, C., Circulation 98, 1928-1936, 1998).

Modellvorstellung der kreisenden kreisende ErregungErregung (Reentry) und ihrer pharmakologischen Unterbrechung.Reentry(-Kreise):ArrhythmienArrhythmien:Reentry(-Kreise)

  • A)

    Dargestellt ist in die normale Situation einer hierarchischen Erregungsleitung von proximal nach distal. Die Erregungswelle trifft nach Aufteilung in einen linken und rechten Schenkel in der Mitte unten wieder zusammen und läuft sich tot.

  • B)

    Bei Auftreten eines Leitungshindernisses (z.B. Ischämie, Narbe) kann es zu einem unidirektionalen Block kommen, d.h. die Leitung wird in einer Richtung komplett blockiert, ist in der anderen Richtung aber verzögert möglich. Durch diese Leitungsverzögerung trifft die Erregungswelle oberhalb des unidirektionalen Blocks auf wiedererregbares Myokard, der Reentry-Kreis schließt sich.

  • C)

    Antiarrhythmika:Reentry-TachykardieDurch Gabe eines Klasse I-Antiarrhythmikums (Na+-Kanal-Hemmung) fällt die verzögerte retrograde Leitung durch das geschädigte Myokard ganz aus, es resultiert ein bidirektionaler kompletter Block, und der Reentry-Kreis bricht zusammen.

  • D)

    Durch Gabe eines Klasse-I- oder -III-Antiarrhythmikums (K+-Kanal-Hemmung) wird die relative bzw. absolute Refraktärzeit verlängert. Dadurch trifft die verzögert eintretende Erregungswelle oberhalb des unidirektionalen Blocks auf immer noch refraktäres Myokard, der Reentry-Kreis bricht zusammen.

Plötzlicher Herztod während Langzeitverabreichung von Flecainid und Encainid.

Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der frühen Postinfarktphase wurden in zwei Gruppen eingeteilt: in solche, die Flecainid:plötzlicher HerztodEncainid:plötzlicher HerztodFlecainid oder Encainid, und in solche, die stattdessen Placebo erhielten. Die Studie musste früher als geplant abgebrochen werden, da die Fälle plötzlichen Herztodes in der Behandlungsgruppe bereits zu diesem frühen Zeitpunkt signifikant höher als in der Placebogruppe waren (aus "The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial [CAST]", N. Engl. J. Med. 324, 781-788, 1991).

Kinetik der Na + -Kanal-Blockade während zweier Aktionspotentiale.

Natriumkanalblocker:WirkmechanismusDie roten Flächen zeigen das Ausmaß der Na+-Kanal-Blockade, das nach Einstellung eines Gleichgewichts zwischen Assoziation und Dissoziation des Antiarrhythmikums zum bzw. vom Na+-Kanal erreicht wird. Die Substanzen verlieren ihre hohe Bindungsaffinität zum Na+-Kanal, wenn er sich in seinem Ruhezustand befindet. Bei Lidocain:antiarrhythmische TherapieLidocain, das rasch abdiffundiert, wird daher in der Diastolenphase das Ausmaß der Blockade merklich reduziert, umso mehr, je länger die Diastole andauert. Lidocain zeigt daher eine charakteristische positive Frequenzabhängigkeit der Wirkung ("use-dependence"). ChinidinChinidin diffundiert - wie die meisten anderen Antiarrhythmika dieser Wirkungsklasse - im Ruhezustand des Na+-Kanals nur langsam von seiner Bindungsstelle, seine "use-dependence" ist demnach viel schwächer (nach Weirich J. & Antoni H., Z. Kardiol. 80, 177-186, 1991).

Schema der elektromechanischen Kopplung.

Herzmuskelkontraktion:Mechanismenelektromechanische KopplungSie wird durch den initialen Ca2+-Einstrom (ICa) in der Phase 2 des Aktionspotentials eingeleitet, das sich auch über das zum Sarkolemm gehörige transversale tubuläre System (T-System) erstreckt. Die einwärts strömenden Ca2+-Ionen dienen dabei allerdings nur zu einem geringen Teil der direkten Aktivierung des kontraktilen Apparats. Wichtiger ist die - durch das einströmende Ca2+ ausgelöste - Ca2+-Freisetzung aus seinem intrazellulären Depot, dem SR. Diese Ca2+-Freisetzung erfolgt über den Ryanodinrezeptor (RyR)Ryanodinrezeptor als Folge eines Anstiegs der intrazellulären Ca2+-Konzentration zwischen L-Typ-Ca2+-Kanal und Ryanodinrezeptor. Der Beitrag des transsarkolemmalen Ca2+-Einstroms am gesamten Ca2+-Transienten wird beim Menschen auf etwa 30% geschätzt. Die Erhöhung der freien Ca2+-Konzentration (von 10-7 auf 10-5 mol/L) bewirkt schließlich über Bindung von Ca2+ an das regulatorische Protein Troponin C die Umsetzung chemischer Energie (ATP aus den Mitochondrien) in mechanische Verkürzung und Kraftentwicklung der Muskelfaser. Die Relaxation folgt zeitlich mit kleiner Verzögerung (siehe Inset) der Elimination von Ca2+ aus dem Zytosol. Für diese ist einerseits eine über die SR-Ca2+-ATPase (SERCA) vermittelte Rückaufnahme von Ca2+ in das SR verantwortlich. Dieser Prozess wird durch das durch die Proteinkinase A phosphorylierte Phospholamban (PLB)Phospholamban (PLB) reguliert. Andererseits wird Ca2+ aus der Zelle über den sarkolemmalen Na+/Ca2+-Austauscher (NCX) transportiert, wobei ein Ca2+ im Austausch mit drei Na+ die Zellmembran passiert (= depolarisierender Strom). Unter Gleichgewichtsbedingungen verlässt genau die Menge Ca2+, die in die Zelle systolisch eingeströmt ist, diese diastolisch wieder über den NCX. Der (größere) Rest wird über die SERCA "recycled" (Anmerkung: Im Skelettmuskel erreicht dieser Anteil 100%). Hemmung der Na+-K+-ATPase durch Herzglykoside bewirkt über einen Anstieg des intrazellulären Na+ eine Beeinträchtigung des Na+-Ca2+-Austauschs (Abb. 17.3) und hat einen Anstieg des freien Ca2+ in der Zelle zur Folge. Eine ATP-abhängige Ca2+-Pumpe am Sarkolemm spielt quantitativ nur eine untergeordnete Rolle (modifiziert nach Bers, D. M., Nature 415, 198-205, 2002).

Kontraktiler Apparat.

  • A)

    Herzmuskulatur:kontraktiler ApparatElektronenmikroskopische Aufnahme eines Sarkomers aus dem Rattenherzen. Man beachte die umgebenden Mitochondrien.

  • B)

    Schema eines Sarkomer:HerzmuskulaturSarkomers (ca. 2 μm Länge von Z- zu Z-Bande). Die dicken Myosinfilamente mit den Querbrücken überlappen in der A-Bande des Sarcomers mit den dünnen Actinfilamenten, die an den Z-Banden links und rechts verankert sind. Die M-Bande bildet die Mitte des Sarkomers. Das Riesenmolekül Titin verläuft von der Z- zur M-Bande, ist also etwa 1 μm lang. Es ist wesentlich für die Elastizität des Sarkomers verantwortlich und trägt zum Frank-Starling-Mechanismus bei (Abb. 17.15).

  • C)

    Schema der strukturellen Einheit des Sarkomers mit einer Querbrücke in der Diastole links und Systole rechts. Das dünne Actinfilament besteht aus zwei umeinander gewundenen Ketten perlförmiger Monomere. Die Ketten sind in regelmäßigen Abständen mit dem Troponin-Komplex besetzt, während in den Längsrinnen zwischen den Ketten Fäden aus Tropomyosin (Tm) laufen. Letztere sind in Abwesenheit von Ca2+ (links in Diastole) so gelagert, dass sie das Anheften von Myosinköpfen an den Actinsträngen blockieren. Bei Bindung von Ca2+ an Troponin C (TnC, rechts in Systole) wird dieses derartig deformiert, dass es über Wechselwirkung mit Troponin I (TnI) und Troponin T (TnT) ein Tiefergleiten des Tropomyosins in die Längsrinne zwischen den Actinsträngen bewirkt. Dadurch werden die Haftstellen für die Myosinköpfe frei, sie haften am Actinfilament, spalten ATP und entwickeln Muskelkraft. Die Beweglichkeit des Myosinhebelarms wird durch die Myosin-leichte-Kette (MLC)Myosin-leichte-Kette (MLC) und Myosin-bindendes Protein C (MyBP-C)Myosin-bindendes Protein C (MyBP-C) reguliert.

(C modifiziert nach Kass, D.A. und Solaro, R.J., Circulation 113, 305-315, 2006).

Beziehung zwischen Sarkomerlänge und Kraftentwicklung.

Sarkomer:HerzmuskulaturFrank-Starling-MechanismusDie von Frank (1895) und Starling (1915) formulierte gesetzmäßige Abhängigkeit der myokardialen Kontraktionskraft von der enddiastolischen Vordehnung, d.h. Faserlänge, kann auch auf der Ebene isolierter Myofilamente beobachtet werden. Der genaue Mechanismus ist bis heute unklar. Eine zentrale Rolle nimmt das Riesenmolekül TitinTitin ein, das von der Z-Scheibe bis zur M-Bande zieht (1 μm). Verschiedene Theorien wurden vorgeschlagen und sind hier schematisch dargestellt:

  • (1)

    Dehnung erhöht die Kooperativität der Troponin-Troponin-Interaktion entweder direkt (1) oder vermittelt durch eine Titin-Actin-Interaktion (2), die dann indirekt Einfluss auf die Ca2+-Bindungsaffinität des Troponin-Komplexes nimmt.

  • (2)

    Dehnung erhöht die Zahl aktiver, krafterzeugender Querbrücken (Myosin-Actin-Interaktionen, 3) z.B. durch Verringerung des Actin-Myosin-Abstands ("Kompression"). Zusätzlich könnten die angehefteten Querbrücken die dünnen Filamente aktivieren und die Ca2+-Bindungsaffinität erhöhen (roter Pfeil, 4).

  • (3)

    Dehnung ändert durch Interaktion von Titin mit Myosin die Struktur des Myosinköpfchens (5) und beeinflusst dadurch deren Affinität zu Actin. Schließlich könnte auch eine Titin-Myosin-Interaktion im "vor-krafterzeugenden Zustand" die Struktur oder Verteilung der geringgradig krafterzeugenden Querbrücken beeinflussen (6).

(Modifiziert nach de Tombe, P.P. et al., J Mol Cell Kardiol 48, 851-858, 2010.)

Isometrische Kontraktion eines Papillarmuskels.

  • a)

    Herzmuskelkontraktion:isometrischeKontrolle.

  • b)

    Unter dem Einfluss erhöhter Ruhedehnung; entsprechend dem Frank-Starling-Mechanismus, nehmen dabei maximale Spannung und Kontraktionsgeschwindigkeit zu, die Zeit bis zum Erreichen der maximal entwickelten Spannung und bis zur maximalen Erschlaffung ändert sich hingegen nicht.

  • c)

    Erhöhung der isometrischen Spannung durch Noradrenalin; der starke Anstieg der Kontraktions- und Erschlaffungsgeschwindigkeit geht mit einer Verkürzung der Zeit bis zur maximal entwickelten Spannung und bis zur maximalen Erschlaffung einher.

("positiv lusitroper" Effekt; modifiziert nach Sonnenblick, E.F., "The Myocardial Cell: Structure, Function, and Modification by Cardiac Drugs", Briller, S.A., Conn, H.J. (eds.), University of Pennsylvania Press, Philadelphia 1966)

Einfluss der Nachlast auf die Ventrikelfunktionskurven.

Nachlast (Afterload):Einfluss auf VentrikelfunktionskurvenGezeigt ist die Beziehung zwischen Schlagvolumen (dargestellt als linksventrikuläre Schlagarbeit, g × m) und LVEDP (links) und diastolischem Aortendruck (Pdiast, rechts).

Das gesunde Herz (schwarze Kurven), mit enddiastolischen Druckwerten < 12 mmHg, zeigt steil ansteigende Ventrikelfunktionskurven (linke Seite). Geringe Änderungen im Füllungsdruck sind in diesem Bereich mit ausgeprägten Veränderungen im Schlagvolumen verbunden (Frank-Starling-Mechanismus). Das Schlagvolumen ist ferner weitgehend unabhängig von der Nachlast. Bei Reduktion der Nachlast (z.B. Abfall von Pdiast durch Vasodilatantien) steigt das Schlagvolumen initial zwar leicht an (A → B); die dadurch verminderte Füllung reduziert aber die Vorlast, sodass das Schlagvolumen über den Frank-Starling-Mechanismus wieder annähernd den Ausgangswert erreicht (B → C).

Herzinsuffizienz:VentrikelfunktionskurvenHerzinsuffizienz:NachlastAm insuffizienten Herzen (rote Kurven), mit enddiastolischen Drücken > 12 mmHg, ist die Ventrikelfunktionskurve nach rechts verschoben und abgeflacht (linke Seite). Das Schlagvolumen wird jetzt bereits durch geringe Änderungen der Nachlast hochgradig beeinflusst (rechte Seite). Eine Reduktion von Pdiast durch dieselben Vasodilatantien kann nun das Schlagvolumen deutlich steigern (D → E). Dadurch nimmt über eine bessere linksventrikuläre Entleerung der LVEDP ab (E → F). Aufgrund des flachen Verlaufs der Ventrikelfunktionskurve am insuffizienten Herzen wird dadurch das verbesserte Schlagvolumen nur mehr geringfügig beeinträchtigt. Eine Versteilerung und Linksverschiebung der Ventrikelfunktionskurven:HerzinsuffizienzVentrikelfunktionskurven am insuffizienten Herzen wird gleichermaßen durch positiv inotrop wirkende Substanzen hervorgerufen (modifiziert nach Schlant, R. C., Alexander, R. W., Fuster, V.: "Hurst's The Heart" (9th ed.) McGraw-Hill, New York 1998).

Circulus vitiosus bei verminderter kardialer Auswurfleistung.

Herzmuskelkontraktion:AuswurffraktionNeurohumorale Gegenregulationen als Folge einer verminderten Auswurfleistung des linken Ventrikels (Stimulierung des Sympathikus und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems [RAAS] sowie Vasopressin-Ausschüttung) erhöhen einerseits Vor- und Nachlast und verursachen andererseits am Herzen das charakteristische Remodeling. Beide Prozesse schränken die Auswurfleistung weiter ein und tragen zur Beschleunigung des Herzmuskeluntergangs bei. Die Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz zielt daher primär darauf ab, diesen Circulus vitiosus zu durchbrechen. Dazu zählen vor allem ACE-Hemmer, β-Blocker, Diuretika und Aldosteron-Antagonisten. Der ältere therapeutische Ansatz, die verminderte Auswurfleistung durch positiv inotrope Substanzen per se zu verbessern ist heute auf akute Behandlungen beschränkt.

Klinische Studien zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz.

  • A)

    Die Consensus-Studie (1987) zeigte erstmalig den lebensverlängernden Effekt von ACE-Hemmern und das Fehlen eines prognostisch günstigen Effekts des α1-Blockers Prazosin. Die Placebo-Gruppe erhielt Diuretika und Herzglykoside.

  • B)

    Die RALES-Studie (1999) wies einen lebensverlängernden Effekt des Aldosteronrezeptor-Antagonisten Spironolacton nach, der zusätzlich zu einer Basistherapie von ACE-Hemmern, Diuretika, Herzglykosiden und (wenig) β-Blockern gegeben wurde.

  • C)

    Die MERIT-HF-Studie (1999) belegte den lebensverlängernden Effekt des β-Blockers Metoprolol in retardierter Formulierung (ZOK) auf der Basis einer Therapie mit ACE-Hemmern, Herzglykosiden und Diuretika. Man beachte die unterschiedlichen Patientenkollektive (NYHA III-IV vs. II-III) und die unterschiedlichen Maßstäbe der Y-Achsen. Zu sehen ist, dass die Prognose mit zunehmender Behandlungsintensität über die Jahre besser geworden ist.

Übersicht über Angriffspunkte positiv inotrop wirkender Pharmaka an der Myokardzelle.

positiv inotrope Substanzen:AngriffspunkteMyokard:positiv inotrope SubstanzenPrinzipiell unterscheidet man positiv inotrope Interventionen als Folge einer Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration von solchen, die Folge einer Erhöhung der Ca2+-Sensitivität der Myofilamente Calciumsensitizersind (Ca2+-Sensitizer). Zu den ersteren gehören die endogenen Catecholamine Adrenalin und Noradrenalin, die im Rahmen der "fight or flight"-Reaktion über eine Stimulation von β-Adrenozeptoren die cAMP-Konzentration intrazellulär erhöhen. Dies führt über Aktivierung der Proteinkinase A zur Phosphorylierung von L-Typ-Ca2+-Kanälen (bzw. akzessorischer Untereinheiten), Phospholamban (PLB), Phospholemman (PLM), Ryanodinrezeptoren (RyR) und der Myofilamentproteine Troponin I (TnI) und kardiales Myosin-bindendes Protein C (cMyBP-C). Konsequenzen sind ein vermehrter systolischer Ca2+-Einwärtsstrom und, über eine Aufhebung der PLB-vermittelten Hemmung der SERCA, eine vermehrte diastolische Rückaufnahme von Ca2+ in das SR. Dadurch nimmt die Ca2+-Füllung des SR zu und sekundär die systolische Ca2+-Freisetzung. Welche Bedeutung die durch Phosphorylierung des RyR erhöhte Öffnungswahrscheinlichkeit hat, ist zurzeit umstritten. Die beschleunigte diastolische Rückaufnahme von Ca2+ in das SR begründet zusammen mit der Phosphorylierung von TnI und cMyBP-C eine beschleunigte Erschlaffung der Myofilamente in der Diastole. Phosphorylierung von PLM bewirkt eine Enthemmung der Na+/K+-ATPase (merke Analogie zu PLB-SERCA), einen beschleunigten Export von Na+ und eine beschleunigte Repolarisation. Zusammen begründen diese Mechanismen eine verstärkte und beschleunigte Kontraktion (positiv inotroper und lusitroper Effekt). Weitere positiv inotrope Möglichkeiten sind eine Hemmung der Na+-K+-ATPase durch Herzglykoside und eine Erhöhung der Öffnungswahrscheinlichkeit von Ca2+- und Na+-Kanälen, die direkt bzw. indirekt über den NCX (Austauscher, Abb. 17.3) zu einer Erhöhung des intrazellulären Ca2+-Konzentration führen. Davon abzugrenzen sind Ca2+-Sensitizer, die direkt am Troponin-Komplex der Myofilamente angreifen und die Affinität von Troponin C für Ca2+ erhöhen (z.B. Levosimendan).

Digoxin und seine Derivate. Digoxin\"\iDigoxinderivate\"\iDigitoxin\"\iDigitoxin unterscheidet sich von Digoxin durch das Fehlen der blau gekennzeichneten OH-Gruppe am Genin. Die besondere sterische Verknüpfung der einzelnen Glieder des Ringsystems (cis-trans-cis) ergibt räumlich eine Sesselform. Dadurch unterscheiden sich die Genine der Herzglykoside von anders verknüpften Steranderivaten, z.B. den Steroidhormonen, Gallensäuren und Calciferolen.

Wirkung eines Herzglykosids auf Aktionspotential (AP), [Ca2+]i und Kontraktion.

Herzglykoside:HerzwirkungenDie Messungen wurden an einer isolierten Purkinje-Zelle des Hundes vorgenommen. Die oberen Kurven zeigen ein AP unter Kontrollbedingungen sowie Aktionspotentiale nach Zugabe des Glykosids, und zwar in einer frühen Phase von 25 min (mit Veränderungen, die auch im therapeutischen Dosisbereich auftreten) und in einer späten Phase von 47 min (mit Veränderungen, die im Rahmen einer Intoxikation auftreten). Die Messung des zeitlichen Verlaufs von [Ca2+]i (mittlere Kurven) erfolgte durch Lichtemission des Ca2+-bindenden Proteins Aequorin (relativ zur maximal möglichen Emission L/Lmax). Die unteren Kurven zeigen die durch das Aktionspotential ausgelösten Kontraktionen. Die frühe Phase der Glykosidwirkung (25 min) ist durch eine Verkürzung des AP (mit gleichzeitigem Steilerwerden der Phase 4) sowie eine deutliche Zunahme von [Ca2+]i und der Kontraktionskraft charakterisiert. Die späte, toxische Phase (47 min) zeigt dieselben, aber wesentlich ausgeprägteren Effekte auf das AP, zusätzlich aber ein spätes Nachpotential mit Nachkontraktion (Pfeile; modifiziert nach Wier W.G. und Hess, P., J. Gen. Physiol. 83, 395-415, 1984).

Retrospektive Auswertung der DIG-Studie.

Patienten mit niedrigen Digoxin-Plasmaspiegeln (0,5-0,8 ng/mL; grün) hatten eine bessere Prognose als Patienten, die nur mit Placebo (zusätzlich zu ACE-Hemmern und Diuretika; schwarze Linie in Abb.) behandelt wurden. Patienten mit mittleren Digoxin-Plasmaspiegeln (0,9-1,1 ng/mL; blau) verhielten sich wie die Placebogruppe, solche mit hohen Plasmaspiegeln (1,2 ng/mL und mehr; rot) hatten eine Übersterblichkeit. Wichtig ist, dass bis zu dieser Studie Plasmaspiegel zwischen 0,5 und 2,0 ng/mL als normal angesehen worden waren. Nach Rathore S. S. et al., JAMA 289, 871-878, 2003.

Leitlinien der European Society of Kardiology 2012 (McMurray et al. Eur Heart J 33, 1787-1847, 2012).

Herzinsuffizienz:chronischeDie Indikation der verschiedenen Arzneimittelgruppen ergibt sich anders als bei den bisherigen Leitlinien nicht nur aus den vorliegenden Herzinsuffizienz:chronischeNew-York-Heart-Association (NYHA)-Stadien (I-IV), sondern aus den technischen Befunden (Ejektionsfraktion) und der Herzfrequenz. MBA = Mineralocorticoidrezeptorantagonisten; LVAD = linksventrikuläres Assist-Device.

Druckverlauf in der Aorta und Koronarfluss durch die linke und rechte Koronararterie.

KoronardurchblutungAortendruckZu beachten sind die Stromumkehr am Beginn der Systole und die starke Steigerung des Koronarflusses am Beginn der Diastole in der linken Koronararterie. Die Auswirkungen der Wandspannung auf den Koronarfluss sind am muskelschwachen rechten Ventrikel, bei deutlich niedrigeren intraventrikulären Druckwerten, wesentlich geringer ausgeprägt (nach Berne, R. M., Levy, M. N.: Kardiovascular Physiology, 7th ed., C. V. Mosby Year Book, St. Louis 1997).

Abhängigkeit des Koronarwiderstands vom enddiastolischen Druck im linken Ventrikel, ermittelt durch Messung von Aortendruck und Koronardurchfluss am narkotisierten Hund.

KoronardurchblutungAortendruckDie Koronargefäße waren durch intrakoronare Adenosin-Infusion maximal weit gestellt. Die gestrichelten Linien markieren die Streuung um die Regressionsgerade (nach W. K. Raff et al.: Pflügers Arch. 327, 225-233, 1971).

O2-Angebot- und O2-Bedarf-regulierende Faktoren im Herzen.

Einfluss des Perfusionsdrucks auf den Durchfluss durch ein (mit Ringer-Lösung durchströmtes) starres Rohrsystem und durch ein (mit Blut durchströmtes) Gefäßbett.

In einem intakten Gefäßsystem wird der Blutfluss innerhalb eines großen Druckbereichs (60-200 mmHg) weitgehend konstant gehalten, d.h., der Koronarwiderstand verhält sich nicht nur zum myokardialen O2-Verbrauch (s. o.), sondern auch zum intravaskulären Druck umgekehrt proportional. Für letzte Beziehung verantwortliche autoregulative Mechanismen sind lokal (vor allem aus dem Endothel) durch Druck und Scherkräfte freigesetzte Metaboliten und Mediatoren. Bei hochgradiger sklerotischer Einengung großer Koronargefäße wird der Koronarkreislauf funktionell einem starren Rohrsystem immer ähnlicher, da die dilatatorische Fähigkeit der Widerstandsgefäße bereits in Ruhe völlig erschöpft ist (Verlust der Koronarreserve). Der Koronarfluss ist dann linear vom Perfusionsdruck abhängig (modifiziert nach Badeer, H. S.: Kardiovascular Physiology, Karger Verlag, Basel 1984).

Koronargefäßmorphologie bei instabilen Syndromen.

Das Endothel setzt normalerweise antiaggregatorische und vasodilatierende Faktoren frei, wie PGI2 und NO. Durch atherosklerotische Plaquesatherosklerotische Plaques:Koronarsyndrome bedingte Endothelschäden und damit einhergehender Verlust dieser Faktoren führen zur Ablagerung und Aggregation von Thrombozyten, die durch Freisetzung aggregatorischer und vasokonstriktorischer Faktoren (Thromboxan A2, 5-HT, ADP, PAF) den Aggregationsprozess weiter verstärken. "Platelet activating factor" (PAF) wird auch aus Leukozyten und Makrophagen, die in das geschädigte Areal einwandern, freigesetzt. Durch Bildung freier O2•--Radikale in cholesterinreichen Plaques wird zusätzlich der endotheliale NO-Abbau verstärkt. Stromabwärts können fortgeschwemmte Plättchenaggregate und vasokonstriktorische Mediatoren ebenfalls Stenosen und Verschlüsse mit Mikroinfarkten hervorrufen (modifiziert nach Willerson, J.T. et al., Circulation 80, 198, 1989).

Beeinflussung der Koronardurchblutung durch Nitrovasodilatatoren:koronare HerzkrankheitKoronardurchblutung:NitrovasodilatatorenNitrovasodilatatoren.

  • A)

    Pathologische Ausgangssituation. Infolge kritischer Einengung eines großen Koronargefäßes in Form einer exzentrischen Stenose kommt es zu einer kompensatorischen Dilatation endokardnaher Widerstandsgefäße (Folge: die Koronarreserve ist bereits unter Ruhebedingungen aufgebraucht) und zur Ausbildung präarteriolär abgehender transmuraler Kollateralen ("perpendikuläre", von epi- nach endokardial ziehende Gefäße). Die Pfeile symbolisieren den unterschiedlich starken extravasalen Widerstand, der endokardial wesentlich höher ist. Aus diesem Grund ist hier eine stärkere Dilatation der Widerstandsgefäße (= geringerer vasaler Widerstand) notwendig, um ein gleich großes Stromvolumen wie epikardial zu gewährleisten.

  • B)

    Nitrovasodilatatoren erweitern die großen Koronargefäße und erhöhen dadurch einerseits den Perfusionsdruck über die Verengung und andererseits den Blutfluss an der Stelle der exzentrischen Einengung; sie beeinflussen hingegen nicht oder erst in höheren Konzentrationen den Tonus der Widerstandsgefäße. Infolgedessen steigt der Perfusionsdruck am Abgang der perpendikulären Gefäße, sodass der Einstrom von Blut über diese Kollateralen in das ischämische Areal verstärkt wird. Zusätzlich dilatieren Nitrate per se die Kollateralgefäße.

  • C)

    Ein arteriolärer Dilatator (wie hier Dipyridamol:KoronardurchblutungDipyridamol - ein heute nur noch als Hemmstoff der Thrombozytenaggregation verwendeter Hemmstoff der zellulären Adenosinaufnahme) senkt den Koronarwiderstand in den noch normal durchbluteten epikardialen Arealen, sodass nun, entsprechend dem Stromverteilungsgesetz, der Kollateralfluss abnimmt - man spricht von einem Steal-Steal-PhänomenPhänomen (Flüsse verhalten sich an Verzweigungen umgekehrt proportional zu den Teilwiderständen). Auch kurz wirksame Dihydropyridine wie Nifedipin können einen Steal-Effekt und Angina pectoris auslösen.

Dosis-Wirkungs-Kurven für Nitrovasodilatatoren an verschiedenen Gefäßsystemen.

Man beachte, dass die Dosis-Wirkungs-Nitrovasodilatatoren:Dosis-Wirkungs-KurveKurve für die Dilatation der arteriellen Widerstandsgefäße am weitesten rechts liegt. Das bedeutet, dass erst bei einer nahezu maximalen Dilatation der venösen Kapazitätsgefäße und der großen konduktiven Koronargefäße infolge einer Abnahme des peripheren Widerstandes auch ein Blutdruckabfall einsetzt.

ST-Strecke im EKG unter kontrollierter Belastung nach Verabreichung von Placebo und von Nitroglycerin.

Myokardiale Myokardischämie:EKG-VeränderungenIschämien im Rahmen stabiler Syndrome sind im EKG durch eine Senkung der ST-Strecke charakterisiert, die mit den subjektiven Beschwerden parallel geht. Diese wurden hier durch eine genau definierte Arbeitsbelastung des Patienten am Fahrradergometer hervorgerufen. Ein Ausmessen der ST-Strecken-Senkung ergibt, dass deren Maximum unmittelbar nach Beendigung der Belastung erreicht ist (Placebo). Unter dem Einfluss von Nitroglycerin:EKG-VeränderungenNitroglycerin ist das Ausmaß der ST-Strecken-Senkung vermindert, das Zeitintervall bis zu ihrer Manifestation verlängert und das bis zu ihrer Rückbildung verkürzt (nach Kaltenbach, M. et al., Dtsch. Med. Wschr. 97, 1479-1484, 1972).

Häufige Arrhythmie-begünstigende und -auslösende Faktoren Sympathikus(aktivierung):ArrhythmienMyokardischämie:ArrhythmienLQT-SyndromeIK-Blocker:ArrhythmienHypokaliämie:ArrhythmienHerzinsuffizienz:ArrhythmienHerzhypertrophie:ArrhythmienCYP3A4-hemmende ArzneimittelBradykardie:ArrhythmienArrhythmien:Ätiologie

(modifiziert nach Haverkamp et al., Eur Heart J 21, 1216-1231, 2000)

Tab. 17.1
Faktor Mechanismus
Hypokaliämie Reduziert IKr und verursacht Repolarisationsstörung
Ischämie Verkürzt Aktionspotentialdauer (Abb. 17.7), erhöht die Dispersion der Repolarisation und reduziert Leitungsgeschwindigkeit wegen der partiellen Depolarisation
Medikamente Alle IK-Blocker (Tab. 17.2) verursachen Repolarisationsstörungen
Bradykardie Verlängert Aktionspotentialdauer und depolarisierende Einwärtsströme. Der repolarisationsverlängernde Effekt von IK-Blockern ist daher bei niedriger Herzfrequenz erhöht ("reverse use-dependence").
Hypertrophie/Herzinsuffizienz Aktionspotential ist verlängert und Ito- und IK-Ströme sind verringert exprimiert, daher ist die Repolarisationsreserve verringert.
Metabolische Faktoren Viele IK-Blocker sind CYP3A4-Substrate, daher erhöht die Gabe von CYP3A4-hemmenden Arzneimitteln wie Verapamil, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren das Risiko für LQT-Syndrome
Sympathische Aktivierung Erhöht die Dispersion der Repolarisation, begünstigt Ca2+-Überladung und Ca2+-Freisetzung aus dem SR
Reduzierte Repolarisationsreserve Selten angeborenes LQT-Syndrom, häufiger asymptomatische Varianten in K+- und Na+-Kanälen, die erhöhte Empfindlichkeit gegenüber repolarisationsverlängernden Arzneimitteln verursachen

Arzneimittel, die zu Verlängerungen des QT-Intervalls führen können (Auswahl) Vasopressin:QT-VerlängerungTrifluoperazin:QT-VerlängerungTorsade de pointesThioridazin:QT-VerlängerungTerfenadin:QT-VerlängerungSpiramycin:QT-VerlängerungSotalol:QT-VerlängerungSertindol:QT-VerlängerungQT-Verlängerung:Arzneimittel, auslösendePsychopharmaka:QT-VerlängerungPropafenon:QT-VerlängerungProcainamid:QT-VerlängerungProbucol:QT-VerlängerungPimozid:QT-VerlängerungPericyclin:QT-VerlängerungPentamidin:QT-VerlängerungNortriptylin:QT-VerlängerungMoxifloxacin:QT-VerlängerungMaprotilin:QT-VerlängerungLithium:QT-VerlängerungKetoconazol:QT-VerlängerungImipramin:QT-VerlängerungHaloperidol:QT-VerlängerungHalofantrin:QT-VerlängerungGrepafloxacin:QT-VerlängerungFluphenazin:QT-VerlängerungErythromycin:QT-VerlängerungEbastin:QT-VerlängerungDoxepin:QT-VerlängerungDofetilid:QT-VerlängerungDisopyramid:QT-VerlängerungDiphenhydramin:QT-VerlängerungDesipramin:QT-VerlängerungCotrimoxazol:QT-VerlängerungClomipramin:QT-VerlängerungCitalopram:QT-VerlängerungCisaprid:QT-VerlängerungChlorpromazin:QT-VerlängerungChloroquin:QT-VerlängerungChloralhydrat:QT-VerlängerungChinin:QT-VerlängerungChinidin:QT-VerlängerungBudipin:QT-VerlängerungAstemizol:QT-VerlängerungArrhythmien:Torsade de pointesAntihistaminika:QT-VerlängerungAntibiotika:QT-VerlängerungAntiarrhythmikaAntiarrhythmika:QT-VerlängerungAmitriptylin:QT-VerlängerungAmiodaron:QT-VerlängerungAmantadin:QT-VerlängerungAjmalin:QT-Verlängerung

(modifiziert nach Haverkamp W. et al., Eur. Heart J. 21, 1216-1231, 2000).

Tab. 17.2
Substanzklasse Arzneimittel Torsade-de-pointes-Arrhythmien berichtet
Antiarrhythmika
Ajmalin +
Amiodaron +
Dofetilid +
Disopyramid +
Procainamid +
Propafenon +
Chinidin +
Sotalol +
Psychopharmaka
Amitriptylin +
Clomipramin
Chloralhydrat +
Chlorpromazin +
Citalopram +
Desipramin +
Doxepin +
Droperidol +
Fluphenazin
Haloperidol +
Imipramin +
Lithium +
Maprotilin
Nortriptylin
Pericyclin +
Pimozid
Sertindol +
Thioridazin +
Trifluoperazin +
Antimikrobielle Pharmaka
Amantadin +
Clarithromycin +
Chloroquin +
Cotrimoxazol +
Erythromycin +
Grepafloxacin +
Halofantrin +
Ketoconazol +
Moxifloxacin
Pentamidin +
Chinin +
Spiramycin +
Sparfloxacin
Antihistaminika
Astemizol +
Diphenhydramin +
Ebastin
Terfenadin +
Verschiedene
Budipin +
Cisaprid +
Probucol +
Vasopressin +

Marktrücknahme oder Entwicklungsstopp wegen Arrhythmien.

Einteilung der Antiarrhythmika nach ihren Angriffsorten (Ionenkanäle, Ionenpumpen, Rezeptoren). Die Hauptwirkungen sind mit vollen Symbolen (•, ■) markiert, zusätzliche Wirkungen mit leeren Symbolen, Substanzwirkungen im Sinne einer Inaktivierung bzw. eines Antagonismus sind als Kreis, solche im Sinne eines Agonismus als Quadrat gekennzeichnet.Antiarrhythmika:WirkungenAntiarrhythmika:EinteilungAntiarrhythmika:Angriffsorte

Klinische Anwendung von Antiarrhythmika (zum dominierenden Wirkungsmechanismus Tab. 17.3, zu β-Blockern und Ca2+-Kanalblockern s. Text)VerapamilTambocor® s. FlecainidSotalolSotalex® s. SotalolSotacor® s. SotalolSedacoron® s. AmiodaronRytmonorm® s. PropafenonPropafenonPrajmalinNeo-Gilurytmal® s. PrajmalinMuskarinrezeptor-Antagonisten:antiarrhythmische TherapieMultaq® s. DronedaronMexitil® s. MexiletinMexiletinLidocain:antiarrhythmische TherapieKammertachykardie:AntiarrhythmikaKalziumkanalblockerItrop® s. IpratropiumIpratropiumHerzglykosideGilurytmal® s. AjmylinFlecainidEsmololDronedaronDiltiazemCordichin® s. Chinidin:+ VerapamilCordarex® s. AmiodaronChinidin:antiarrhythmische TherapieBrevibloc® s. EsmololAtropin:antiarrhythmische TherapieAristocor® s. FlecainidAntiarrhythmika:klinische AnwendungAmiodaronAjmalinAdrekar® s. AdenosinAdenosin<03B2>-Blocker

Tab. 17.4
Substanz (Handelsnamen), chemische Struktur Dosierung, pharmakokinetische Angaben, Interaktionen Indikationsspektrum Unerwünschte Wirkungen und Risiken - Herz - andere
Chinidin (in Cordichin®, in Komb. mit Verapamil)
Diastereomer des Chinins (Abb. 34.87)
0,2-0,4 g/d peroral (Anwendung in Retardform); t1/2 = 6 h, Verringerung der Clearance von Digoxin und Digitoxin; metabolische Elimination (oxidativ) Vorhofflattern, Vorhofflimmern (Wiederherstellen des Sinusrhythmus), rekurrente ventrikuläre Tachykardien
(gilt zunehmend als obsolet)
proarrhythmisch (QT-Verlängerung, Torsades de pointes), neg. inotrop, anticholinerg (Kap. 34.19.1)
Cinchonismus (Verwandtschaft mit Chinin), Diarrhö, Thrombozytopenie, anticholinerg, β-antagonistisch
Lidocain (Xylocain f.d. Kardiologie; XylocardFormel Tab. 8.1 i.v. Sättigungsdosis 0,15-0,2 g für 15 min, t1/2 = 2 h, i.v. Erhaltungsdosis 2-4 mg/min, keine orale Gabe, da hoher "first pass"-Effekt Kammertachykardien, Verhinderung eines infarktbedingten Kammerflimmerns proarrhythmisch (selten) neurologisch: Parästhesien, Tremor, Erbrechen, Benommenheit, Hörstörungen, verwaschene Sprache, Konvulsionen
Mexiletin (Mexitil®)
Derivat des Lidocains
geringer First-Pass-Effekt, daher ausreichend bioverfügbar nach peroraler Gabe (0,3-0,9 g/d),t1/2 = 9-15 h Kammertachykardien proarrhythmisch (selten) Tremor, Nausea
Propafenon (Rytmonorm®)
peroral 0,6-0,9 g/d, auch i.v. Zubereitung, t1/2 = 5-6 h, metabolische Oxidation des Racemats unterliegt genetischem Polymorphismus
(CYP2D6, Kap. 1.4.4); Kumulation des β-blockierenden (-)-Enantiomers
ventrikuläre und supraventrikuläre Tachyarrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern) proarrhythmisch ("reentry"-Tachykardien), neg. inotrop, bei "slow metabolizers" Zeichen einer β-Blockade (u.a. Bradykardie)
Flecainid (Tambocor®; Aristocor®)
peroral 0,2-0,4 g/d, auch i.v. Zubereitung, t1/2 = 10-18 h, hepatische (über CYP2D6-Enzyme) und renale Elimination ventrikuläre und supraventrikuläre Tachyarrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern) proarrhythmisch ("reentry"-Tachykardien), neg. inotrop, verschwommenes Sehen
Ajmalin (Gilurytmal®)

Prajmalin (Neo-Gilurytmal®)
50 mg langsam i.v. (10 mg/min), t1/2 = 1-2 h, hepatische Elimination über CYP2D6; Prajmalin peroral 3 × 20 mg/d supraventrikuläre Tachyarrhythmien, Mittel der Wahl bei Präexzitationssyndrom QRS-Verbreiterung, neg. inotrop, Cholestase
Amiodaron (Cordarex®; Sedacoron®)
perorale Erhaltungsdosis 0,1-0,4 g/d (zur Aufsättigung 0,6-0,8 g/d), auch zur i.v. Infusion, t1/2 = mehrere Wochen, starke Verteilung im Fettgewebe (tiefe Kompartimente), aktiver Metabolit Desethylamiodaron verstärkt die Wirkung von Cumarinen, hemmt CYP3A4 und CYP2D6 Vorhofflattern, Vorhofflimmern (Wiederherstellen des Sinusrhythmus), rekurrente ventrikuläre Tachykardien; i.v.: akute Terminierung ventrikulärer Tachykardien Bradykardie, QT-Verlängerung (Torsades de pointes aber selten), Lungenfibrose, Lipofuszin-Ablagerungen in der Cornea, neurologische Symptome (Parästhesien, Tremor, Ataxie), Fotodermatitis, Lebernekrosen, Hypo- und Hyperthyreose
Dronedaron (Multaq®) peroral 2 × 400 mg, hepatische Elimination über CYP3A4, BV 15% (hoher First Pass), t1/2 = 25-30 h, hemmt gp-170 stark, CYP3A4 mittel und CYP2D6 schwach Stabilisierung des Sinusrhythmus nach Konversion von paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern als 2. Wahl nicht bei permanentem Vorhofflimmern, AV-Block, Sick-Sinus-Syndrom, Herzinsuffizienz, gleichzeitige Gabe starker CYP3A4-Hemmer oder LQT-auslösender Arzneimittel; erhöht Creatinkonzentration i.S., Bradykardie, selten Lungenfibrose, Lebernekrose
Sotalol (Sotalex®; Sotacor®)
peroral 0,16-0,32 g/d, auch i.v. Zubereitung, t1/2 = 8 h, renale Elimination (Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion!) Vorhofflattern, Vorhofflimmern; ventrikuläre Tachyarrhythmien proarrhythmisch (QT-Verlängerung, Torsades de pointes); Bradykardie (β-Blockade) Zeichen einer β-Blockade (Kap. 4.7.4) durch das (-)-Enantiomer
Ca2+-Kanalblocker: Verapamil, Diltiazem (Formeln Abb. 18.15) Tab. 18.4 paroxysmale supraventrikuläre "reentry"-Arrhythmien, Vorhofflattern, Vorhofflimmern s. u.
Herzglykoside(Formel Abb. 17.20) Kap. 17.2.4 paroxysmale supraventrikuläre "reentry"-Arrhythmien, Vorhofflattern, Vorhofflimmern Kap. 17.2.4
β-Blocker
(Formeln Abb. 4.13)
Esmolol (Brevibloc®)
Kap. 4.7i.v. Einleitungsdosis von 0,5 mg/kg/min für 4 min, gefolgt von 0,05 bis 0,15 mg/kg/mint1/2 = 9 min (rasche Metabolisierung durch erythrozytäre Esterasen) Tachyarrhythmien, insbesondere supraventrikuläre Tachyarrhythmien zur schnellen Senkung der Ventrikelfrequenz bei Vorhofflimmern Kap. 4.7.4allfällige Nebenwirkungen sehr kurz wegen rascher Elimination
Adenosin (Adrekar®)
3-12 mg als i.v. Bolusinjektion, t1/2 < 10 s (rasche Aufnahme in Erythrozyten und Endothelzellen, dort Metabolisierung durch Adenosindesaminase) Kupierung paroxsysmaler supraventrikulärer Tachykardien transiente Asystolie (< 5 s) Kurzatmigkeit, Brustschmerz (infolge Bronchospasmus)
Muscarinrezeptor-Antagonisten:
Atropin, Ipratropium (Itrop®)
(Formeln Abb. 3.4)
Ipratropium: 1 Filmtablette (10 mg) oder 1 Ampulle (0,5 mg), zur Pharmakokinetik Kap. 3.3.4) bradykarde Rhythmusstörungen (z.B. Sinusbradykardie, SA-, AV-Block) Kap. 3.3.6

Handelsname in Österreich

Ursachen der chronischen HerzinsuffizienzHerzinsuffizienz:chronischeHerzinsuffizienz:Ätiologie

Tab. 17.5
Verlust von kontraktionsfähigem Myokard:
koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Aneurysmen
Erhöhte Druckbelastung:
arterielle Hypertonie, Aortenstenose
Erhöhte Volumenbelastung:
Mitralinsuffizienz, AV-Shunts
Kardiomyopathien:
sekundär (infektiös, toxisch, metabolisch, endokrin)
primär (dilatativ, hypertroph)

Klassifizierung der Herzinsuffizienz nach der New York Heart Association (NYHA). Die Klassifikation der American Heart Association (2001), die mehr auf das Stadium der Progression der Herzinsuffizienz als nur auf die augenblicklichen Symptome zielt, ist hier nicht verwendet, weil die meisten klinischen Studien weiterhin auf Basis der NYHA-Klassifikation durchgeführt worden sind.Herzinsuffizienz:NYHA-Stadien

Tab. 17.6
Stadium I Keine Beschwerden (weder in Ruhe noch unter Belastung)
Stadium II Beschwerden bei mittelschwerer bis schwerer Belastung
Stadium III Beschwerden bereits bei geringer alltäglicher Belastung
Stadium IV Beschwerden bereits unter Ruhebedingungen

Übersicht über die in Deutschland am häufigsten eingesetzten ACE-Hemmer mit ihren bei der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz empfohlenen Dosen.

pd = pharmakodynamisch, pk = pharmakokinetisch. Nach: ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure (2012)Trandolapril:HerzinsuffizienzRamipril:HerzinsuffizienzLisinopril:HerzinsuffizienzHerzinsuffizienz:ACE-HemmerEnalapril:HerzinsuffizienzCaptopril:HerzinsuffizienzACE-Hemmer/-Inhibitoren:Herzinsuffizienz

Tab. 17.7
ACE-Hemmer Startdosis (mg) Zieldosis (mg) Wichtige UAW, Interaktionen und Kontraindikationen
Captopril 3 × 6,25 3 × 25-50 UAW: Reizhusten (ca. 5%), Creatininanstieg (bis 25% normal, > 50%
cave Nierenarterienstenose), Hyperkaliämie, Hypotension, insbes. bei Vorbehandlung mit Diuretika, Angioödem
Enalapril 2 × 2,5 2 × 10-20 Interaktionen: Hyperkaliämie bei Kombination mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsalzen, Ciclosporin, nichtsteroidalen Antiphlogistika (pd). Wirkungsverminderung durch nichtsteroidale Antiphlogistika (pd). ACE-Hemmer können die Lithiumkonzentration erhöhen (pk). Hypoglykämie bei Kombination von ACE-Hemmern mit Insulin und oralen Antidiabetika
Lisinopril 1 × 2,5-5 1 × 20-35 Kontraindikationen: beidseitige Nierenarterienstenose
Ramipril 1 × 2,5 2 × 5
Trandolapril 1 × 0,5 1 × 4

Übersicht über die bei der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz gebräuchlichen AT1-Rezeptor-Antagonisten mit den empfohlenen Dosen.

Tab. 17.8
AT1-Antagonist Startdosis (mg) Zieldosis (mg) Wichtige UAW, Interaktionen und Kontraindikationen
Candesartan 1 × 4-8 1 × 32 UAW: wie ACE-Hemmer mit Ausnahme des Hustens
Interaktionen und Kontraindikationen: wie ACE-Hemmer
Losartan 1 × 50 1 × 150
Valsartan 2 × 40 2 × 160

Einteilung der für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz zugelassenen β-Blocker nach ihren pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wirkungen

VV = scheinbares Verteilungsvolumen (hohe Werte zeigen hohe Gewebegängigkeit und eher lipophile Eigenschaft an); HWZ = Plasmahalbwertszeit; CYP2D6 = Verstoffwechselung über Cytochrom P450 2D6Nebivolol:Herzinsuffizienz, chronischeNebilet® s. NebivololMetoprolol-Succinat:Herzinsuffizienz, chronischeDilatrend® s. CarvedilolCytochrom P450 2D6:<03B2>-BlockerConcor® s. BisoprololCarvedilol:Herzinsuffizienz, chronischeCarvedilol:Herzinsuffizienz, chronischeBisoprolol:Herzinsuffizienz, chronischeBisoprolol:Herzinsuffizienz, chronischeBeloc-ZOK® s. MetoprololHerzinsuffizienz:chronische<03B2>-Blocker:HerzinsuffizienzMetoprolol:HerzinsuffizienzNebivolol:Herzinsuffizienz

Tab. 17.9
Substanza Handelsname β1-Selektivität Vasodilatation VV (l/kg) HWZ (h) Startdosis (mg) Zieldosis (mg) Bemerkungen
Bisoprolol Concor® ja nein 2,9 10-12 1 × 1,25 1 × 10 -
Carvedilol Dilatrend® nein ja 1,6-1,9 6-10d 2 × 3,125 2 × 25 CYP2D6, α1-Antagonismus
Metoprolol-Succinat Beloc-ZOK®b ja nein 5,6 3-5c,d 1 × 12,5 1 × 200 CYP2D6
Nebivolol Nebilet® ja ja 9-10 10d 1 × 1,25 1 × 10 CYP2D6, Erhöhung von vaskulärem NO

a

Keiner der genannten β-Blocker hat eine intrinsische sympathomimetische Aktivität.

b

Bei Herzinsuffizienz nur in der Retardzubereitung, z.B. in Beloc-ZOK® zugelassen.

c

In der Retardzubereitung >12 h.

d

Ist bei CYP2D6 langsamen Metabolisierern deutlich länger, bei Nebivolol wegen wirksamer erster Metaboliten wahrscheinlich nicht bedeutsam.

Übersicht über Aldosteronrezeptor-Antagonisten mit ihren bei der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz empfohlenen Dosen pd = pharmakodynamisch, pk = pharmakokinetisch. Nach: ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 (2012)Herzinsuffizienz:chronischeAldosteronrezeptor-Antagonisten:HerzinsuffizienzEplerenon:HerzinsuffizienzSpironolacton:Herzinsuffizienz

Tab. 17.10
Wirkstoffe Startdosis (mg/Tag) Zieldosis(mg/Tag) Wirkeintritt (h) Wirkdauer (h) Wichtige UAW, Interaktionen und Kontraindikationen
Epleronon 1 × 25 1 × 50 2-6 24-36 UAW: Hyperkaliämie, Gynäkomastie (nur Spironolacton)
Interaktionen: Verstärkung der Hyperkaliämie bei Kombination mit ACE-Hemmern, AT1-Antagonisten, Ciclosporin, Kaliumsalzen, nichtsteroidalen Antiphlogistika (pd)
Kontraindikation: Niereninsuffizienz mit Creatinin-Clearance < 30 ml/min
Spironolacton 1 × 25 1 × 25-50 2-6 24-36

Übersicht über gebräuchliche Diuretika mit ihren bei der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz empfohlenen Dosen

pd = pharmakodynamisch, pk = pharmakokinetisch. Modifiziert nach: ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 (2012)Diuretika:HerzinsuffizienzHerzinsuffizienz:chronischeSchleifendiuretika:HerzinsuffizienzFurosemid:HerzinsuffizienzPiretanid:HerzinsuffizienzTorasemid:HerzinsuffizienzThiaziddiuretika:HerzinsuffizienzChlortalidon:HerzinsuffizienzHydrochlorothiazid:HerzinsuffizienzIndapamid:HerzinsuffizienzXipamid:HerzinsuffizienzDiuretika:kaliumsparendekaliumsparende Diuretika:HerzinsuffizienzAmilorid:HerzinsuffizienzTriamteren:Herzinsuffizienz

Tab. 17.11
Diuretikum Startdosis (mg/Tag) Übliche Tagesdosen(mg/Tag) Wirkeintritt (h) Wirkdauer (h) Wichtige UAW und Interaktionen
Schleifendiuretika
Furosemid 20-40 40-240 0,5 6-8 UAW: Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hypotonie, Hyperurikämie, Glucosetoleranzstörung
Interaktionen: Diuretika erhöhen die Toxizität von Lithium (pk) und Herzglykosiden (pd, Hypokaliämie). Die Wirkung von Diuretika kann durch Anionenaustauscher (z.B. Colestyramin, pk), nichtsteroidale Antiphlogistika (pd), Glucocorticoide (pd) vermindert werden.
Piretanid 3-6 6-18 1 4-6
Torasemid 5-10 10-20 1 6-8
Thiaziddiuretika
Chlortalidon 50 50-100 2 48-72
Hydrochlorothiazid 25 12,5-100 1-2 6-12
Indapamid 2,5 2,5-5 1 12-24
Xipamid 10-20 10-80 1 24
Kaliumsparende Diuretika (außer Aldosteronrezeptor-Antagonisten)
Amilorid 2,5 5-10 2 10-24 UAW: Hyperkaliämie
Interaktionen: Verstärkung der hyperkaliämischen Wirkung bei Kombination mit ACE-Hemmern, AT1-Antagonisten, Ciclosporin, Kaliumsalzen
Triamteren 25 100 2 8-16

Elektrophysiologische Wirkungen der Herzglykoside mit klinischer ManifestationHerzglykoside:Herzwirkungen

Tab. 17.12
Wirkung Lokalisation
Direkt erhöhte ektope Automatie
EKG: Vorhofflimmern, Extrasystolen (Bigeminie), Kammertachykardie, Kammerflimmern
Vorhof, Purkinje-System, Ventrikel
Indirekt (Vagusaktivierung) Bradykardie
Verkürzung der Refraktärzeit
verminderte Leitungsgeschwindigkeit
EKG: Verlängerung der PQ-Zeit
Sinusknoten, Vorhof AV-Knoten

Pharmakokinetik der HerzglykosideHerzglykoside:PharmakokinetikDigoxin:PharmakokinetikDigitoxin:Pharmakokinetik

Tab. 17.13
Digitoxin Digoxin
Bioverfügbarkeit (%) > 90 70-80
Plasmaproteinbindung (%) > 90 20-40
metabolisierter Anteil (%) > 70 < 30
Plasmahalbwertszeit (Tage) 7 1,5
tägliche orale Erhaltungsdosis (mg) 0,05-0,1 0,15-0,4
therapeutische Plasmakonzentration (ng/mL) 10-20 0,5-0,8

Kontraindikationen für HerzglykosideHerzglykoside:Kontraindikationen

Tab. 17.14
  • ventrikuläre Tachyarrhythmien

  • AV-Block II. und III. Grades

  • ausgeprägte Hypokaliämie

  • frischer Myokardinfarkt

  • Hypercalcämie (z.B. bei Hyperparathyreoidismus)

  • hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

Rezeptoraffinität der CatecholamineNoradrenalin:RezeptoraffinitätIsoprenalin:RezeptoraffinitätDopamin:RezeptoraffinitätDobutamin:RezeptoraffinitätCatecholamine:RezeptoraffinitätAdrenalin:Rezeptoraffinität

Tab. 17.15
α1 β1 β2 D1/5
Dopamin
Noradrenalin
Adrenalin
Isoprenalin
Dobutamin
+
+++
+++
0
+
++
+++
+++
+++
++
+
+
+++
+++
++
+++
0
0
0
0

Sauerstoffextraktion von Herz- und SkelettmuskelSkelettmuskulatur:SauerstoffextraktionHerzmuskulatur:Sauerstoffextraktion

Tab. 17.16
AVD-O2 (Vol.-%) O2-Extraktion (%)
Herz 12-15 60-75
Skelettmuskel 4-6 20-30
Unter Zugrundelegung eines arteriellen O2-Gehalts (O2-art.) von 20 mL/100 mL Blut (= 20 Vol.-%) errechnet sich die Gewebesauerstoffextraktion (in %) aus (AVD-O2/20) × 100. Der Gewebesauerstoffverbrauch errechnet sich aus (AVD-O2) × Blutfluss. Bei einem Ruhe-Koronarfluss von 70 mL/(min × 100 g) beträgt der myokardiale O2-Verbrauch demnach 8,5-10,5 mL/(min × 100 g). AVD = arteriovenöse Differenz.

Determinanten des myokardialen Sauerstoffverbrauchs (MVO2)myokardialer Sauerstoffverbrauch (MVO2):Determinanten

Tab. 17.17
Hauptdeterminanten
  • Myokardmasse

  • intramyokardiale Wandspannung (Vorlast, Nachlast)

  • Kontraktilität

  • Herzfrequenz

Nebendeterminanten
  • äußere Arbeit (Aortendruck, HZV)

  • basaler O2-Bedarf

  • Energie für elektrische Aktivierung

Klinische Syndrome myokardialer IschämienMyokardischämie:klinische SyndromeMyokardinfarkt:akuter

Tab. 17.18
Stabile Syndrome chronische stabile Angina
Instabile Syndrome plötzlicher Herztod
akuter Myokardinfarkt
instabile Angina
Sonderformen vasospastische Angina
stumme Ischämien

Der akute Myokardinfarkt wird anhand von EKG-Kriterien in den transmuralen (großen) STEMI (ST-elevation myocardial infarction) und den nichttransmuralen NSTEMI (non-STEMI) unterteilt. Beide unterscheiden sich von der instabilen Angina pectoris durch den Anstieg z.B. von Troponin über einen Grenzwert. Dabei ist zu beachten, dass Grenzwerte für "normale Troponinkonzentrationen im Serum" in Zukunft möglicherweise an die sensitiveren Methoden angepasst werden.

Pharmazeutische Zubereitungen von Nitrovasodilatatoren zur AnfallskupierungNitrolingual® s. GlyceroltrinitratIsosorbiddinitrat (ISDN)Isoket® s. IsosorbiddinitratGlyceroltrinitrat (GTN)Nitrovasodilatatoren:Angina pectoris

Tab. 17.19
Nitrat Pharm. Zubereitung Dosierung Zeit bis zum Wirkungseintritt Wirkungsdauer
Glyceroltrinitrat
(Nitrolingual® etc.)
Spray, Zerbeißkapseln, Sublingualtabletten 0,3-0,6 mg 30 s 15-30 min
Ampullen 0,6-6 mg/h unmittelbar i.v. Infusion
ISDN (Isoket® etc.) Spray, Sublingualtabl. 2,5-10 mg 5 min 1-2 h
Ampullen 1-8 mg/h unmittelbar i.v. Infusion

Pharmazeutische Zubereitungen von Nitrovasodilatatoren zur IntervallbehandlungPentaerythrityltetranitrat (PETN)Nitroderm TTS® s. GlyceroltrinitratIsosorbidmononitrat (ISMN)Isosorbiddinitrat (ISDN)Ismo® s. IsosorbidmononatriumNitrovasodilatatoren:Angina pectorisGlyceroltrinitrat (GTN):Angina pectoris

Tab. 17.20
Nitrat Pharm. Zubereitung Dosierung Zeit bis zum Wirkungseintritt Wirkungsdauer
ISDN (Isoket® etc.) Tabletten, Retardtabl. 2 × 10-40 mg 30 min 4-8 h
ISMN (Ismo® etc.) Tabletten, Retardtabl. 2 × 20-60 mg 30 min 8-16 h
PETN Tabletten 2-3 × 50-80 mg 30 min 4-8 h
Glyceroltrinitrat (Nitroderm TTS® etc.) Depot-Pflaster 5-10 mg/24 h 1 h 24 h

Übersicht über gebräuchliche CalciumkanalblockerVerapamilNorvasc® s. AmlodipinNitrendipinMunobal® s. FelodipinLercanidipinKalziumkanalblockerIsoptin® s. VerapamilFelodipinDilzem® s. DiltiazemDiltiazemCorifeo® s. LercandipinCarmen® s. LercandipinBayotensin® s. NitrendipinAmlodipin

Tab. 17.21
Substanz Handelsname Dosierung tmax t1/2 Wirkungsdauer Metabolisierung
Nitrendipin Bayotensin® u.v.a. 1-2 × 10-20 mg 1,5-2 h 8-12 h 24 h CYP3A4
Felodipin Munobal® u.v.a. 1 × 5-10 mg 2-6 h 15-25 h > 24 h CYP3A4
Amlodipin Norvasc® u.v.a. 1 × 5-10 mg 6-12 h 35-50 h > 48 h CYP3A4
Lercanidipin Carmen®, Corifeo® 1 × 10-20 mg 1-3 h 8-10 h 24 h CYP3A4
Verapamil Isoptin® u.v.a. 1-2 × 120-240 mg retard 3-7 h ≈ 8 (retard 12) h CYP3A4
Diltiazem Dilzem® u.v.a. 2 × 90-180 mg retard 5 h ≈ 8 (retard 12) h CYP3A4

Mittelstarke bis starke Hemmstoffe von CYP3A4, daher Interaktionen mit allen CYP3A4-abhängigen Arzneimitteln beachten.

Pharmakologie des kardiovaskulären Systems - das Herz

T. Eschenhagen

  • 17.1

    nflussung der Erregungsbildung und Erregungsleitung - Pharmakotherapie der Herzrhythmusstörungen381

    • 17.1.1

      Physiologische Vorbemerkungen - Elektrophysiologie des normalen Herzrhythmus381

    • 17.1.2

      Pathophysiologische Vorbemerkungen386

    • 17.1.3

      Antiarrhythmika: Allgemeines391

    • 17.1.4

      Differenzialtherapie tachykarder Rhythmusstörungen397

  • 17.2

    Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz399

    • 17.2.1

      Physiologische Vorbemerkungen399

    • 17.2.2

      Klinik der Herzinsuffizienz403

    • 17.2.3

      Pathophysiologie der Herzinsuffizienz404

    • 17.2.4

      Arzneimittel zur Therapie der Herzinsuffizienz406

    • 17.2.5

      Differenzialtherapie der Herzinsuffizienz418

  • 17.3

    Beeinflussung der Durchblutung des Herzens - Pharmakotherapie der koronaren Herzkrankheit420

    • 17.3.1

      Physiologische Vorbemerkungen420

    • 17.3.2

      Koronare Durchblutungsstörungen422

    • 17.3.3

      Prinzipien der Pharmakotherapie der koronaren Herzkrankheit425

    • 17.3.4

      Antianginös wirkende Pharmaka427

    • 17.3.5

      Differenzialtherapie der koronaren Herzkrankheit432

Beeinflussung der Erregungsbildung und Erregungsleitung - Pharmakotherapie der Herzrhythmusstörungen

Physiologische Vorbemerkungen - Elektrophysiologie des normalen Herzrhythmus

Die normale Erregung des HerzHerzens geht vom Sinusknoten aus und wird Herz:Elektrophysiologieüber das Vorhofmyokard zum atrioventrikulären Knoten (AV-Knoten) und von dort über das His-Purkinje-System in die Kammermuskulatur fortgeleitet (Abb. 17.1). Diese hierarchische Ordnung ist Voraussetzung für die regelhafte Abfolge der Herzkontraktion und wird im Wesentlichen durch drei Mechanismen gewährleistet:
  • durch die Differenzierung von Kardiomyozyten in spontan depolarisierende Schrittmacherzellen (Sinusknoten, AV-Knoten, His-Purkinje-System) und normalerweise nicht spontan depolarisierende Arbeitsmyozyten,

  • His-Purkinje-Systemdurch die absteigende Spontanfrequenz der genannten Erregungsbildungszentren und

  • durch elektrische Isolation des Vorhofs von der Kammer, die normalerweise nur durch spezialisierte Leitungsbahnen wie den AV-Knoten unterbrochen ist (Ausnahme z.B. akzessorische Bahnen bei WPW-Syndrom).

Verantwortlich für die Erregungsleitung ist eine Erregungsleitung am HerzMembranpotentialänderung, die sich unidirektional entlang oben Herz:Erregungsleitunggenannter anatomischer Strukturen fortpflanzt. Das jeweilige transmembranäre Potential einer Zelle wird bestimmt durch die Konzentration verschiedener Ionen auf beiden Seiten der Membran (Na+, K+, Ca2+ und Cl-) und die Membranpermeabilität für jedes dieser Ionen. Die Ionen passieren die Membran durch ionenselektive Kanäle (z.B. Na+-Kanal), Transporter (z.B. Na+-Ca2+-Austauscher) sowie ATP-abhängige Ionenpumpen (z.B. Na+-K+-ATPase). Ionen passieren die Pore von Ionenkanälen durch Diffusion.
Die Richtung des Ionenflusses wird durch den Konzentrationsgradienten einerseits und den elektrischen Gradienten andererseits bestimmt. Diese beiden Größen zusammen bestimmen das Nernst-Gleichung:Erregungsleitung am HerzGleichgewichtspotential (Nernst-Gleichung), das für jedes Ion charakteristisch ist und bei dem es zu keinem Nettofluss über die Membran kommt. Es liegt für Na+ bei +45 mV, für K+ bei -90 mV. Das bedingt, dass unter normalen Umständen, d.h. Membranpotentialen zwischen -90 und +10 mV, Na+ immer von außen nach innen, K+ immer von innen nach außen fließt.
Die Selektivität von Erregungsleitung am Herz:Ionenkanäle, SelektivitätIonenkanälen ist eine biologische Konstante und wird Ionenkanäle/Ionenfluss:Erregungsleitung am Herzdurch einen "Selektivitätsfilter" in der Kanalpore vermittelt (Abb. 17.2, siehe auch Abb. 8.3, Abb. 8.4). Die Stärke des Ionenflusses wird neben dem Abstand vom Gleichgewichtspotential vor allem durch die Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals bedingt. Die wichtigsten Kanäle am Herzen sind spannungsabhängig, d.h., sie haben eingebaute "Spannungssensoren" (Abb. 17.2), die eine Öffnung oder Schließung der Kanalpore entsprechend dem augenblicklichen Membranpotential verursachen. Darüber hinaus wird die Öffnungswahrscheinlichkeit durch Phosphorylierungen (z.B. β-adrenerge Stimulation des Ca2+-Kanals), zyklische Nukleotide (z.B. Schrittmacherkanäle im Sinusknoten), die Ionenkonzentration selbst (z.B. Stimulation von K+-Kanälen durch K+) und Fremdstoffe moduliert (Antiarrhythmika der Klassen I, III und IV).
Wesentlich für das Verständnis des Erregungszyklus ist, dass jeder Kanal seine charakteristische Aktivierungs- und Inaktivierungskinetik hat. So inaktiviert (und schließt damit) der schnelle Natriumkanal auch bei anhaltender Depolarisation nach wenigen ms. Der langsame Ca2+-Kanal inaktiviert dagegen erst nach etwa 200 ms, bleibt also etwa so lange offen, wie die Membran depolarisiert ist (daher der Name "L-Typ"-Ca2+-Kanal für "long"). In der Ruhephase des Herzens (Diastole) ist die Membranpermeabilität für K+ wesentlich höher als für andere Ionen, das Membranpotential kommt daher an das Äquilibriumpotential für K+ von ca. -90 mV sehr nahe heran, d.h., es ist im Wesentlichen durch einen K+-Strom bestimmt.
Im Unterschied zu Kanälen können Transporter Ionen auch gegen ihr Gleichgewichtspotential transportieren. Sie nutzen dafür den größeren Gradienten eines Gegenions. Beispielsweise transportiert der Na+-Ca2+-Austauscher normalerweise das durch den L-Typ-Ca2+-Kanal systolisch einfließende Ca2+ gegen Na+ wieder aus der Zelle heraus. Da für 1 Ca2+ 3 Na+ transportiert werden, ist dieser Transport elektrogen. Auswärtstransport von Ca2+ ("forward mode") wirkt daher depolarisierend, Einwärtstransport von Ca2+ ("reverse mode") repolarisierend. Depolarisation der Membran fördert daher den "reverse mode" ebenso wie jede Erhöhung der intrazellulären Na+-Konzentration (Abb. 17.3). Beide Bedingungen sind in der Phase 1 des Aktionspotentials erfüllt (s.u.), was den Beitrag des Na+-Ca2+-Austauschers zum repolarisierenden Ca2+-Einwärtstransport in der frühen Phase des Aktionspotentials begründet (Abb. 17.4).
Das normale Ionengleichgewicht wird durch die Aktivität der Na+-K+-Na+-K+-ATPase:ErregungleitungATPase aufrechterhalten, die gegen das Gleichgewichtspotential Erregungsleitungt:Na+-K+-ATPasebeider Ionen und unter ATP-Verbrauch Na+ aus der Zelle heraus- und K+ in die Zelle hineinpumpt. Da 3 Na+ gegen 2 K+ transportiert werden, trägt diese Aktivität zur Repolarisation bei. Die Aktivität sowohl der Transporter als auch der ATPasen kann durch ein Second-Messenger-System reguliert werden. So wird die seit Langem bekannte β-adrenerge Stimulation der Na+-K+-ATPase im Herzen durch Phosphorylierung von Phospholemman, einem kleinen Regulatorprotein, vermittelt.
Aktionspotential im Arbeitsmyokard und Schrittmachergewebe
Im normalen Arbeitsmyokard (Aktionspotenzial:Arbeitsmyokard Abb. 17.4 links) lässt sich die elektrische Erregung in fünf Herz:AktionspotenzialePhasen einteilen.
  • Phase 0 bezeichnet den Beginn des Aktionspotentials (AP), der durch eine rasche und kurz anhaltende Öffnung spannungsabhängiger Na+-Kanäle gekennzeichnet ist. Voraussetzung ist ein elektrischer Reiz ausreichender Stärke. Er muss einen Einwärtsstrom hervorrufen, der den basalen K+-Auswärtsstrom IK1 übertrifft und den Spannungssensor des Na+-Kanals so weit erregt, dass es zur schlagartigen Öffnung des Kanals kommt. Das Schwellenpotential des kardialen Na+-Kanals liegt bei etwa -75 mV.

  • In Phase 1 inaktivieren die Na+-Kanäle, das Potential wird durch transiente Kaliumauswärtsströme (Ito) teilweise repolarisiert, und es kommt zur depolarisationsvermittelten Öffnung von L-Typ-Ca2+-Kanälen, welche die herzcharakteristische breite Plateauphase 2 des AP verursachen. Neuere Daten sprechen dafür, dass die Na+-Kanäle nicht vollständig inaktivieren, sondern einen sehr kleinen anhaltenden Einwärtsstrom zulassen. Bei bestimmten Formen des LQT-Syndroms (Typ 3) ist dieser Anteil erhöht. Während des Plateaus halten sich der depolarisierende Ca2+-Einwärts- und repolarisierende K+-Auswärtsströme (IKr und IKs) in etwa die Waage.

  • In Phase 3 überwiegen die auswärts gerichteten K+-Ströme und die Ca2+-Kanäle inaktivieren. Sie endet mit der Repolarisation, d.h. dem Erreichen des normalen Ruhepotentials.

  • In der Phase 4 bis zum nächsten, durch eine fortgeleitete Depolarisationswelle initiierten AP kommt es (im Arbeitsmyokard) zu keiner Potentialänderung. Dafür sind vor allem einwärts gleichrichtende K+-Ströme (IK1) verantwortlich, die das Ruhepotential nah am Gleichgewichtspotential für K+ halten.

Der Erregungszyklus der Schrittmacherzellen im Herz:ErregungszyklusSinusknoten und AV-Sinusknoten:ErregungszyklusKnoten (Abb. 17.4 rechts) unterscheidet sich von dem der AV-Knoten:ErregungszyklusArbeitsmyozyten durch (1) ein niedrigeres Ruhepotential, (2) die spontane diastolische Depolarisation (Phase 4) aufgrund eines Hyperpolarisations-aktivierten Einwärtsstroms (Schrittmacherstrom If), eines transienten Ca2+-Einwärtsstroms (ICa,T) sowie das Fehlen des Einwärtsgleichrichters IK1 und (3) das Fehlen des schnellen Na+-Einstroms.
Das bedeutet, dass die Phase 0 im Sinusknoten und AV-Knoten im Wesentlichen durch Ca2+, im Arbeitsmyokard vor allem durch Na+ getragen wird. Der Ca2+-Einwärtsstrom verläuft aber wesentlich langsamer als der Na+-Einstrom, und entsprechend geringer ist die Steilheit der Phase 0. Da diese ein entscheidender Parameter für die Leitungsgeschwindigkeit ist, werden die Ca2+-getragenen Potentiale langsamer fortgeleitet. Daher spricht man von "slow response"-Sinusknoten:slow response-PotenzialePotentialen im Sinus- und AV-Knoten gegenüber den "fast response"-AV-Knoten:slow response-PotenzialePotentialen im Arbeitsmyokard. Die niedrige Geschwindigkeit der Arbeitsmyokard:fast response-PotenzialeErregungsleitung erklärt die markante Leitungsverzögerung im AV-Knoten (0,16 Abb. 17.1). Die schnellere Entladungsfrequenz im Sinusknoten gegenüber dem AV-Knoten ist wahrscheinlich Folge des niedrigeren Ruhepotentials und einer niedrigeren Aktivierungsschwelle des If, möglicherweise aufgrund höherer Konzentrationen des If-stimulierenden zyklischen AMP (cAMP).
Refraktärzeit
Refraktärzeit:Erregungsleitung am HerzHerz:RefraktärzeitDie Na+-Kanäle durchlaufen während des Erregungsleitung am Herz:RefraktärzeitAktionspotentials drei Zustände (Abb. 17.2). Aus dem Ruhezustand (R) öffnen sie bei Erreichen des Schwellenpotentials und gehen damit in den offenen, leitenden (s.o.) Zustand (O) über. Innerhalb von 2 ms schließen sie aber wieder und sind dann während der gesamten Plateauphase und der beginnenden Repolarisationsphase in einem inaktiven Zustand (I). In I sind die Na+-Kanäle auch auf noch so starke Reize nicht ansprechbar. Dieser Zustand der Inaktivierung wird erst von einem Potential von -50 mV an progredient durch Repolarisation beseitigt.
Die Zeit, in der alle Na+-Kanäle inaktiviert sind und daher einfallende Impulse kein Aktionspotential auslösen können, wird als absolute Refraktärzeit bezeichnet. Der Zeitraum der zunehmenden Erholung der Na+-Kanäle, d.h. zwischen Ende der absoluten Refraktärzeit und der vollen Aktivierbarkeit, wird als relative Refraktärzeit bezeichnet (Abb. 17.5). In dieser Zeit sind zwar Aktionspotentiale auslösbar, aber sie sind kürzer und in ihrem Anstieg flacher als normal. Die im Vergleich zu anderen Geweben lange (absolute) Refraktärzeit des Herzens ermöglicht eine synchrone Kontraktion erst der Vorhof-, dann der Kammermuskulatur. Wie aus Abbildung 17.1 zu ersehen, benötigt eine Erregung vom His-nahen AV-Knoten bis zur letzten Ventrikelfaser weniger als 100 ms. Refraktärzeiten liegen aber in der Regel darüber (200-400 ms), sodass jede Herzmuskelzelle von ein und derselben Erregung nur einmal erfasst wird.
Einfluss des vegetativen Nervensystems
Parasympathikus:Einfluss am HerzenHerz:Parasympathikus(aktivierung)Erregungsleitung am Herz:vegetatives NervensystemErregungsleitung am Herz:vegetatives NervensystemParasympathikus: Acetylcholin aktiviert über M2-Muscarin-M2-Muscarin-Rezeptoren:AcetylcholinAcetylcholin:Einfluss am HerzenRezeptoren, die in supraventrikulären Abschnitten des Acetylcholin:M2-Muscarin-RezeptorenErregungsleitungssystems in hoher Dichte vorhanden sind, einen G-Protein(Gi)-modulierten K+-Strom (IKACh), reduziert aber auch ICa- und If-Ströme (s.u.). Dadurch wird das Aktionspotential folgendermaßen beeinflusst (Abb. 17.6):
  • Abflachung der diastolischen Depolarisation und Erhöhung (= Negativierung) des maximalen diastolischen Potentials. Beides senkt die Sinusfrequenz.

  • An Zellen mit "slow-response"-Potentialen Verzögerung der Aufstrichphase (Phase 0), sodass am AV-Knoten die Überleitung verlängert wird. Der durch den Vagus verstärkte K+-Ausstrom wirkt dem in dieser Phase dominierenden Ca2+-Einstrom entgegen. An Zellen mit "fast-response"-Potentialen (Na+-Potentialen) ist die vagusvermittelte Erhöhung der K+-Leitfähigkeit hingegen zu schwach, um die Aufstrichphase nachhaltig zu beeinflussen.

  • Über die beschleunigte Repolarisation (IKACh) Verkürzung der Aktionspotentialdauer mit zwei Konsequenzen: Verkürzung der Refraktärzeit (kann Vorhofflimmern begünstigen, weil die Wahrscheinlichkeit einer kreisenden Erregung, auf wieder erregbares Myokard zu treffen, steigt) und verminderter Ca2+-Einstrom, der für die verminderte Kontraktionskraft (negativ inotrope Wirkung) einer Vagusstimulation besonders im Vorhof verantwortlich ist.

  • Zunahme der Dispersion der Aktionspotentialdauer und Refraktärzeit, da die M2-Rezeptoren nicht homogen verteilt sind. Dies erhöht das Risiko von Reentry und Vorhofflimmern (Kap. 17.1.2).

Sympathikus(aktivierung):Einfluss am HerzenSympathikus: Noradrenalin Noradrenalin:Einfluss am Herzenbewirkt über β-Adrenozeptoren (vornehmlich, aber nicht Herz:Synpathikus(aktivierung)ausschließlich vom β1-Subtyp) einen cAMP-Anstieg in der Zelle und dadurch über die cAMP-gesteuerte Proteinkinase A und Zwischenproteine eine Zunahme von ICa. In Schrittmacherzellen stimuliert der cAMP-Anstieg direkt If-Ströme, welche die diastolische Depolarisation mitbestimmen (Abb. 17.4). Das Aktionspotential wird demnach folgendermaßen beeinflusst (Abb. 17.6):
  • An Schrittmacherzellen zunehmende Steilheit der diastolischen Depolarisation (Phase 4), was in einer Erhöhung der Sinusfrequenz resultiert.

  • An Zellen des AV-Knotens Beschleunigung der Aufstrichphase mit der Folge einer Überleitungsbeschleunigung.

  • Am Arbeitsmyokard Zunahme der Kontraktionskraft (positiv inotrope Wirkung) über den vermehrten Ca2+-Einstrom. Am Vorhofmyokard Beschleunigung der Repolarisation über Aktivierung von IK und der Na+-K+-ATPase.

Pathophysiologische Vorbemerkungen

Die Ätiologie von ArrhythmienArrhythmien ist Herz:Arrhythmie s. Arrhythmievielfältig und komplex (Tab. 17.1). Ursachen sind
  • Arrhythmien:Ätiologie • Ischämie bzw. Hypoxie (z.B. beim Herzinfarkt)

  • Elektrolytverschiebungen (vor allem Hypokaliämie)

  • pH-Verschiebungen

  • vegetative Einflüsse (z.B. vagal induziertes Vorhofflimmern)

  • erhöhte Catecholaminkonzentrationen

  • Überdehnung und Vernarbung von Herzmuskelfasern

  • entzündliche Erkrankungen des Herzmuskels

  • molekulare Anpassungen bei Herzinsuffizienz (z.B. Reduktion von Kaliumströmen, Zunahme von spontanen intrazellulären Ca2+-Freisetzungen aus dem SR, den "sparks")

  • angeborene Ionenkanalerkrankungen (z.B. Long-QT-Syndrom [LQTS], Short-QT-Syndrom Long-QT-Syndrom[SQTS], Brugada-Syndrom, catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Short-QT-SyndromTachykardie [CPVT])

  • angeborene Tachykardie:katecholaminerge, polymorphe, ventrikuläreanatomische Anomalien (ektopes Myokard in den Lungenvenen bei Vorhofflimmern)

  • nicht selten Myokard:ektopesArzneimittelwirkungen (z.B. Herzglykoside, Antiarrhythmika, Antibiotika; Tab. 17.2).

Arrhythmien lassen sich formal in bradykarde und tachykarde sowie ihrem Ursprungsort entsprechend in supraventrikuläre und ventrikuläre unterteilen.
Arrhythmiemechanismen
Formal lassen sich Arrhythmien in Störungen der Erregungsbildung und Störungen der Arrhythmien:MechanismenErregungsleitung einteilen. Bradykarde Störungen Arrhythmien:bradykardeder BradykardieErregungsbildung liegen dann vor, wenn die Sinusfrequenz unter normal fällt ("bei Erregungsbildungsstörungenprimären Störungen der Sinusknotenfunktion = "Sick-sinus"-Syndrom). Bradykarde Störungen auf dem Boden von Sick-Sinus-SyndromErregungsleitungsstörungen liegen dann vor, wenn die normale Sinuserregung nicht in den Vorhof Erregungsleitungsstörungen("sinoatrialer Block") oder vom Vorhof nicht in den sinoatrialer BlockVentrikel geleitet wird ("AV-Block"). Diese Störungen treten typischerweise AV-Blockbei Älteren oder auch bei Infarkten auf und können akut lebensbedrohlich sein. Sie werden nur vorübergehend z.B. mit Atropin medikamentös, dann aber in der Regel mit einem elektrischen Schrittmacher versorgt.
Wichtiger für den Einsatz von Antiarrhythmika sind tachykarde TachyarrhythmienArrhythmien. Auch hier kann man formal Störungen der Arrhythmien:tachykardeErregungsbildung ("heterotope Automatie" = frühe und späte Nachdepolarisationen) von Automatie:heterotopeStörungen der Erregungsleitung (Blockierungen bzw. Verzögerungen der Erregungsleitung mit "Reentry-Kreisen") abgrenzen. Reentry(-Kreise):ArrhythmienEin drittes wichtiges Arrhythmiekonzept ist das der elektrischen Arrhythmien:Reentry(-Kreise)Heterogenität oder "Dispersion". Tatsächlich sind diese drei modellhaften Mechanismen aber nicht Arrhythmien:Dispersionsinnvoll voneinander zu trennen (Abb. 17.7).
Störungen der Erregungsbildung
Dispersion:ArrhythmienErregungsbildungsstörungenUnter pathologischen Bedingungen kann jede Arrhythmien:ErregungsbildungsstörungenHerzmuskelzelle eine Erregung initiieren und Schrittmacherfunktion übernehmen, man spricht dann von heterotoper Automatie. Dies Herz:heterotope Automatieist im Ventrikel Ausdruck der sogenannten Automatie:heterotopeNachdepolarisationen (Abb. 17.7). Formal unterscheidet man frühe und späte NachdepolarisationNachdepolarisationen, je nachdem, ob sie aus dem Aktionspotential hervorgehen (im EKG als Herz:Nachdepolarisationen"R-auf-T-Phänomen" sichtbar) oder mit Abstand auf ein solches folgen.
Frühe R-auf-T-PhänomenNachdepolarisationen sind formal dadurch gekennzeichnet, dass es während der Nachdepolarisation:früheRepolarisation des Membranpotentials (Phase 3, etwa bei -60 bis -40 mV) zu einem plötzlichen Wiederanstieg des Potentials kommt, was bei Erreichen der Erregungsschwelle des Calciumkanals zu einem erneuten Aktionspotential führt. Die gefährlichste Konsequenz ist der Reentry(-Kreise):ArrhythmienReizwiedereintritt ("reentry"), der sich in anfallsartigen Arrhythmien:Reentry(-Kreise)Kammertachykardien äußern kann, wobei im EKG die Kammerkomplexe charakteristisch undulieren Kammertachykardie(SpitzenumkehrtachykardieSpitzenumkehrtachykardien, "Torsade de pointes", Abb. 17.8Torsade de pointes). Wie alle Kammertachykardien können sie leicht in Flimmern übergehen! Zur Behandlung werden Kalium- und Magnesium-Serumkonzentrationen durch intravenöse Infusion auf hoch normale Werte gebracht.
Ursächlich liegt den frühen Nachdepolarisationen eine Verbreiterung des Aktionspotentials als Folge einer Nachdepolarisation:Ursachenpathologischen Verringerung von K+-Strömen oder einer pathologisch verringerten Inaktivierung von Na+-Strömen (= erhöhter Na+-Einwärtsstrom) zugrunde. Dies ist im Oberflächen-EKG als Verlängerung der QT-Zeit erkennbar, daher der Name LQT-Syndrom. Die Ursachen der LQT-Syndrome sind vielfältig und beinhalten alle repolarisationshemmenden Medikamente (Tab. 17.2). Die Aktionspotentialverbreiterung mit dem längeren Plateau hat einen vermehrten Ca2+-Einstrom, sekundär einen erhöhten Na+/Ca2+-Austauscher-Strom und eine Instabilität der Repolarisation ("Verkleinerung der Repolarisationsreserve") zur Folge (Abb. 17.7). Das heißt, dass selbst kleine Zunahmen depolarisierender Ströme zu frühen Nachdepolarisationen führen können. Ein typisches Beispiel ist β-adrenerge Stimulation, weil sie den Einstrom von Ca2+ weiter fördert und durch die Tachykardie die Zeit für die Repolarisation verringert. Die Verringerung dieses Effekts erklärt den protektiven Effekt der β-Adrenorezeptor-Antagonisten bei den meisten Formen des LQT-Syndroms.
Späte Nachdepolarisationen sind vorzeitige Depolarisationen nach weitgehend vollständiger Nachpolarisation:späteRepolarisation (d.h. im Bereich von -60 bis -80 mV). Es sind daher in der Regel Na+-Potentiale. Auslösend sind sehr hohe Ca2+-Konzentrationen im sarkoplasmatischen Retikulum, die dann die (normalerweise immer auf sehr niedrigem Niveau vorhandene) Ca2+-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum während der Diastole (sog. Ca2+-Sparks aus dem Ryanodinrezeptor) verstärken. Das ins Zytosol freigesetzte Ca2+ wird über den Na+/Ca2+-Austauscher elektrogen nach außen transportiert und kann daher, bei Überschreiten des Schwellenpotentials, ein Aktionspotential auslösen (Abb. 17.7). Alle Einflüsse, die [Ca2+]i derartig erhöhen, dass die sarkoplasmatischen Ca2+-Speicher überladen werden, begünstigen somit späte Nachdepolarisationen, z.B. eine Hypercalcämie oder toxische Catecholamin- oder Herzglykosidkonzentrationen. Auch Reperfusionsarrhythmien nach Ischämie fallen in diese Kategorie. Späte Nachdepolarisationen liegen auch einer Bigeminie als EKG-Symptom einer Bigeminie:Nachdepolarisationen, späteHerzglykosidüberdosierung zugrunde (Abb. 17.25). Schließlich gibt es selten Mutationen in dem Ca2+-Freisetzungskanal des sarkoplasmatischen Retikulums, dem Ryanodinrezeptor, oder in Calsequestrin, einem Ca2+-bindenden Protein im sarkoplasmatischen Retikulum, die einerseits zu einem vermehrten Ca2+-Leck, andererseits zu einer verminderten Ca2+-Speicherfähigkeit und dadurch zu pathologisch hohen Ca2+-Freisetzungen führen. Formen des LQT-Syndroms, die mit einem verstärkten Einstrom von Na+ einhergehen (s.o.), führen indirekt auch zu einem Ca2+-Anstieg und begünstigen daher späte Nachdepolarisationen. Zu beachten ist, dass diese Form eher durch Bradykardie begünstigt wird, möglicherweise weil dann die Zeit für den irregulären Na+-Einstrom größer ist.
Störungen der Erregungsleitung
ErregungsleitungsstörungenArrhythmien:ErregungsleitungsstörungenKomplexe Tachyarrhythmien sind letztlich immer Ausdruck Tachykardie:komplexevon "kreisenden Erregungen" ("reentry"; Abb. 17.9). Kreisende reentryErregungen entstehen dann, wenn die Erregungswelle sich nicht totläuft, sondern kreisende Erregungenwieder auf erregbares Myokard trifft.
Modellhaft lässt sich der Reentry-Reentry(-Kreise):ArrhythmienMechanismus am Beispiel des unidirektionalen Blocks erklären, wie er z.Arrhythmien:Reentry(-Kreise)B. als Folge einer Narbe oder Ischämie auftritt. Der unidirektionale Block ist dadurch charakterisiert, dass die normale ("anterograde") Leitung blockiert, die retrograde Leitung durch das geschädigte Areal aber möglich und gleichzeitig verzögert ist. Dies hat zur Folge, dass die Erregungswelle nach dem Block wieder auf erregbares Myokard trifft und sich eine kreisende Erregung ausbildet.
Ein zweites Beispiel ist die Infarktnarbe, in deren Randgebiet sich die Erregung rings um den Infarktkern verzögert ausbreitet und schließlich auf wieder erregbares Myokard trifft.
Ein drittes Beispiel ist das angeborene Wolff-Parkinson-White(WPW)-Syndrom mit akzessorischen Wolff-Parkinson-White-(WPW-)SyndromLeitungsbahnen, akzessorischeLeitungsbahnen ("makro-reentry").akzessorische Leitungsbahnen Diese leiten elektrische Erregungen ungebremst vom Vorhof in den Ventrikel (makro-reentryCave Vorhofflimmern!). Wenn nun Erregungen vom Ventrikel durch den AV-Knoten retrograd und verzögert in den Vorhof übertreten, treffen sie dort auf bereits wieder erregbares Myokard und der Reentry-Kreis schließt sich.
Reentry wird begünstigt durch lange Wege (wie bei dilatierten Vorhöfen als Folge von Mitralklappenfehlern), eine kurze Refraktärzeit (z.B. im Vorhof durch Vagusstimulation), eine Verzögerung der Erregungsleitung (z.B. durch Klasse-I-Antiarrhythmika oder Verapamil bei WPW) und Erregungsleitung:VerzögerungInhomogenität der Refraktärzeit (Dispersion). Alle vier erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass eine Refraktärzeit:InhomgenitätErregungswelle auf wieder erregbares Myokard trifft. Antiarrhythmika unterbrechen Reentry-Kreise durch zwei Hauptmechanismen. Entweder wird eine pathologisch verlangsamte/behinderte Erregungsleitung und damit der Reentry-Kreis ganz unterbrochen (Klasse I) oder die Refraktärzeit wird verlängert (Klassen I und III), sodass eine Erregung trotz einer Leitungsverzögerung auf immer noch refraktäres Myokard trifft.
Klar ist aber auch, dass alle leitungsverzögernden Substanzen (Klasse I) Reentry-Kreise begünstigen können, weil dadurch unter Umständen erst die Zeit bis zum Ablauf der Refraktärzeit ausreicht, den Erregungskreis zu schließen. Andererseits ist die durch Repolarisationsverzögerung bedingte Verlängerung des Aktionspotentials bei den Klasse-III-Antiarrhythmika exakt der Mechanismus, der dem LQT-Syndrom zugrunde liegt. Dies zeigt, dass sich antiarrhythmische und proarrhythmische Effekte von Antiarrhythmika praktisch nicht voneinander trennen lassen.
Zunahme der räumlichen Dispersion der Repolarisation
Ein entscheidender dritter Dispersion:ArrhythmienArrhythmien:DispersionArrhythmiemechanismus ist die elektrische Inhomogenität (Repolarisation:räumliche DispersionDispersion) der Repolarisation innerhalb des Myokards (Abb. 17.7). Physiologischerweise existiert ein Gradient in der Repolarisation vom subendokardialen (langes Aktionspotential, wenig K+-Kanäle vom Typ Ito) zum subepikardialen Myokard (kurzes Aktionspotential, viel Ito). Dies begründet, warum die unterschiedlichen Myokardabschnitte unterschiedlich empfindlich einerseits auf repolarisationsverzögernde (Tab. 17.2), aber auch repolarisationsfördernde Störungen (z.B. Ischämie, Short-QT-Syndrom) reagieren. Im ersten Fall kommt es aufgrund der geringeren Short-QT-SyndromRepolarisationsreserve subendokardial zu einer stärkeren Zunahme der Aktionspotentialdauer als subepikardial und damit zu einer Zunahme der Dispersion. Umgekehrt kommt es z.B. bei Ischämie zu einer Öffnung von praktisch nur subepikardial exprimierten ATP-sensitiven K+-Kanälen und einer Verringerung des ohnehin schon kürzeren Aktionspotentials und letztlich zu einer Zunahme der Dispersion. Dies führt dazu, dass Teile des Myokards schon wieder erregbar sind, während andere noch in der Repolarisation und damit der absoluten Refraktärzeit sind. Wenn es jetzt im langsam repolarisierenden, subendokardialen Bereich zu einer frühen Nachdepolarisation kommt, trifft diese nach epikardial gerichtet auf erregbares Myokard, und es bildet sich ein Reentry-Kreis.
Molekulare Arrhythmiemechanismen
Die Aufdeckung der molekularen Ursachen der seltenen Arrhythmien:molekulare Mechanismenangeborenen, monogenetischen Formen von Herzrhythmusstörungen hat das Verständnis auch der häufigen Arrhythmiemechanismen enorm verbessert. LQT-Syndrome sind Folge einer Unterfunktion von repolarisierenden K+-Kanälen (LQT1 = IKs; LQT2 = IKr) oder einer unvollständigen Inaktivierung des depolarisierenden Na+-Kanals (LQT3). Das Brugada-Syndrom ist ebenfalls Folge von Mutationen im Na+-Kanal, Brugada-Syndrom:molekulare Mechanismenallerdings mit der Folge einer Unterfunktion mit Leitungsverzögerung. Die catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)Tachykardie:katecholaminerge, polymorphe, ventrikuläre (CPVT) ist Folge eines undichten katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)Ryanodinrezeptors, des Ca2+-Freisetzungskanals des SR (Kap. 17.2.1), oder von Mutationen im Ca2+-Speicherprotein im sarkoplasmatischen Retikulum, Calsequestrin. Beides begünstigtCalsequestrin:Mutation eine übernormale spontane Ca2+-Freisetzung aus dem SR (Abb. 17.7).
Bemerkenswert ist, dass das Herz offensichtlich über wirkungsvolle Kompensationsmechanismen verfügt, die selbst bei deutlichen Defekten in der Funktion einzelner Ionenkanäle in der Regel einen normalen Rhythmus garantieren. Nur so ist zu erklären, dass Patienten mit angeborenem LQT-Syndrom häufig ein normales Alter erreichen und erst dann LQT-Syndrome:klinische Manifestationklinisch manifest werden, wenn sie repolarisationsverzögernde Medikamente wie Erythromycin oder andere (Tab. 17.2) erhalten oder strukturelle Herzerkrankungen erleiden, die durch Narbenbildung, Überdehnung, Dilatation oder Ischämie Reentry-Kreise begünstigen.

Antiarrhythmika: Allgemeines

Die Verordnungszahlen von Antiarrhythmika im engeren Sinne (ohne β-Blocker) sind zwischen 2001 und 2011 um fast die AntiarrhythmikaHälfte zurückgegangen. Dies ist vor allem Folge einer drastischen Abnahme bei Sotalol und Propafenon. Dagegen hat die Verordnung von Flecainid und Amiodaron zugenommen, vor allem wegen der zunehmenden Prävalenz und aggressiveren Behandlung von Vorhofflimmern. Die Zurückhaltung mit Antiarrhythmika vor allem bei ventrikulären Tachyarrhythmien ist Ausdruck der Erkenntnis, dass potentiell lebensbedrohliche Nebenwirkungen häufig den Nutzen überwiegen. β-Blocker und Amiodaron sind die wichtigsten <03B2>-BlockerAntiarrhythmika bei Patienten mit strukturellen AmiodaronHerzerkrankungen (z.B. KHK, Herzinsuffizienz, Klappenfehler), weil sie effektiv und prognoseverbessernd (β-Blocker) oder -neutral (Amiodaron) sind.
Klassifikation von Antiarrhythmika: Prinzipien
Antiarrhythmika sind eine sehr heterogene Antiarrhythmika:Vaughan-Williams-KlassifikationSubstanzgruppe. Sie werden anhand ihres Hauptwirkungsmechanismus nach Vaughan-Williams in die Klassen I-IV eingeteilt (Tab. Vaughan-Williams-Klassifikation:Antiarrhythmika17.9). Das Ziel, tachykarde Rhythmusstörungen zu terminieren bzw. zu verhindern, wird mit den dafür zur Verfügung stehenden Substanzen auf höchst unterschiedliche Weise erreicht und beruht auf deren Interaktion mit Ionenkanälen (Klassen I, III und IV), Rezeptoren (Klasse II) oder Ionenpumpen (Herzglykoside). Die wichtigsten antiarrhythmischen Prinzipien sind (Abb. 17.9):
  • eine Durchbrechung von Reentry-Kreisen durch Verlängerung der relativen bzw. absoluten Refraktärzeit (Klassen I und III) bzw. Leitungsunterbrechung (Klasse I)

  • eine Unterdrückung der Fortleitung ektoper Erregungen (Klasse I)

  • eine Verhinderung einer zellulären Ca2+-Überladung (Klasse II) und

  • eine Bremsung am AV-Knoten (Klassen II und IV, akut auch Adenosin).

Die Klasse-I-Antiarrhythmika leiten sich von den Lokalanästhetika ab und haben deren typische Antiarrhythmika:Klasse Iamphiphile Struktur (Tab. 17.3). Mit dem aromatischen, lipophilen Anteil sind sie in der Wand des Ionenkanals verankert, und mit dem hydrophilen aliphatischen Amin oder Piperidin wird die Kanalpore blockiert.
Klassen I-IV nach Vaughan-Williams
Antiarrhythmika:Vaughan-Williams-KlassifikationIn Tabelle 17.3 zeigen die in einer Vaughan-Williams-Klassifikation:AntiarrhythmikaDiagonale angeordneten vollen Symbole den Hauptwirkungsmechanismus der wichtigsten heute verwendeten Antiarrhythmika, die Tabelle zeigt andererseits aber auch, dass es sich dabei nicht unbedingt um den alleinigen antiarrhythmischen Wirkungsmechanismus einer Substanz handelt. Eine Übersicht über die pharmakotherapeutischen Eigenschaften einzelner Antiarrhythmika gibt Tabelle 17.4.
Antiarrhythmika werden weiterhin nach Vaughan-Williams in Klasse I bis IV eingeteilt. Die Subklassifikation von Klasse I in Ia bis c geschieht nach der Wirkung auf das AP und nach der Dauer der hemmenden Wirkung auf den INa.
Das Hauptproblem aller Antiarrhythmika ist, dass sie besonders bei vorgeschädigtem Herzen proarrhythmisch und, bis auf Digitalisglykoside und Amiodaron/Dronedaron, negativ inotrop wirken. Hinzu kommt bei einigen Antiarrhythmika eine komplexe Pharmakokinetik mit relevanten genetisch determinierten Unterschieden in der hepatischen Verstoffwechselung (z.B. Propafenon).
Klasse-I- Antiarrhythmika:Klasse Ioder Na+-Kanal-Blocker sind von den Lokalanästhetika Natriumkanalblockerabgeleitet und hemmen den schnellen Na+-Kanal. Sie verringern dadurch die Wahrscheinlichkeit, dass der Na+-Kanal öffnet, und verlängern die relative Refraktärzeit. Das heißt, dass Reizströme größer sein müssen, um ein Aktionspotential auszulösen. Dies wirkt antiarrhythmisch, weil es die Fortleitung ektoper Automatien unterdrückt, einen unidirektionalen Block in einen kompletten, bidirektionalen Block überführen, pathologisch langsame oder akzessorische Erregungsbahnen gänzlich unterdrücken kann und die Wahrscheinlichkeit erniedrigt, dass eine Erregungswelle auf wieder erregbares Myokard trifft (Abb. 17.9). Andererseits können insbesondere die lang am Kanal haftenden Vertreter der Klasse Ic die Aufstrichgeschwindigkeit der Phase 0 verringern. Da die Steilheit der Phase 0 im normal leitenden Myokard die wichtigste Determinante der Leitungsgeschwindigkeit ist, bewirkt die (leichte) Abnahme der Steilheit eine Verlangsamung der Erregungsausbreitung im Arbeitsmyokard. Diese Eigenschaft der Klasse-I-Antiarrhythmika begünstigt kreisende Erregungen, weil die Wahrscheinlichkeit für eine Erregungswelle, auf wieder erregbares Myokard zu treffen, mit abnehmender Leitungsgeschwindigkeit steigt. Dies dürfte die Ursache dafür sein, dass besonders die lang am Kanal gebundenen Substanzen der Klasse Ic bei strukturellen Herzerkrankungen komplexe ventrikuläre Tachyarrhythmien bis hin zum tödlichen Kammerflimmern auslösen können (Abb. 17.10).
Vertreter der Klasse Ia (Chinidin, Procainamid, Disopyramid) Antiarrhythmika:Klasse Iabinden an Na+-Kanäle nur im offenen (aktivierten) Zustand und besitzen daher eine bessere Wirkung bei schnellen Tachykardien, wie sie im Vorhof typisch sind. Sie verlängern das AP, was durch eine zusätzliche Blockade von K+-Kanälen erklärt wird. Derselbe Mechanismus begründet, warum diese Substanzen relativ häufig LQT-Syndrome auslösen, die Ursache der sogenannten Chinidinsynkope bei Therapiebeginn. Chinidin und ChinidinsynkopeDisopyramid wirken in Chinidintherapeutischer Dosierung zusätzlich anticholinerg, was zu einer Disopyramidgefährlichen Überleitungsbeschleunigung bei Vorhofflattern/-flimmern führen kann. Sie dürfen hier nur nach vorheriger Digitalisierung bzw. in Kombination mit Verapamil gegeben werden. Zusätzliche UAW sind Gehör- und Sehstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber, Anaphylaxie und (selten) Thrombozytopenien, Agranulozytose und hämolytische Anämie. Disopyramid wirkt stärker als die anderen negativ inotrop und hat daher eine Spezialanwendung bei Patienten mit obstruktiven Formen der hypertrophischen Kardiomyopathie. Procainamid kann Lupus-erythematodes-ähnliche Bilder auslösen. Aufgrund der ausgeprägten UAW Procainamidund Risiken dieser "dirty drugs" gehören sie nicht mehr zu den Mitteln der 1. Wahl.
Vertreter der Klasse Ib (Lidocain, Mexiletin, Tocainid, Phenytoin) Antiarrhythmika:Klasse Ibverkürzen das AP geringgradig. Sie binden an den Na+-Kanal nur im inaktivierten Zustand. Dies begründet eine präferenzielle Wirksamkeit im Ventrikel, weil die ventrikulären Aktionspotentiale länger und damit die Na+-Kanäle länger im inaktivierten Zustand sind. Sie diffundieren so schnell wieder vom Na+-Kanal, dass das normal einfallende nächste AP nicht, eine verfrüht einfallende Erregung aber effektiv unterdrückt wird (Abb. 17.11). Dies begründet eine geringe Wirkung auf die normale Erregungsfortleitung und Herzkraft und eine (relativ) selektive Unterdrückung von Extrasystolen. Die Wirkung von Lidocain ist wie die aller Klasse-I-Antiarrhythmika im Lidocain:antiarrhythmische Therapieischämischen Myokard noch ausgeprägter, weil die Blockade potentialabhängig und bei partieller Depolarisation ausgeprägter ist. Lidocain gilt daher als Mittel der Wahl zur Behandlung (nicht Prophylaxe) von ventrikulären Herzrhythmusstörungen bei Myokardinfarkt und (wie Phenytoin) bei Digitalisintoxikation. Lidocain muss parenteral verabreicht Phenytoinwerden, Mexiletin und Tocainid wirken auch oral. Der Wert Mexiletindieser Substanzen zur Behandlung chronischer ventrikulärer TocainidRhythmusstörungen ist gering. Mexiletin wird aber erfolgreich bei Patienten mit angeborenem LQT3-Syndrom eingesetzt, weil hier das zugrunde liegende Problem eine inkomplette LQT-Syndrome:MexiletinInaktivierung des Na+-Kanals ist. UAW sind vor allem zentralnervös, nämlich Schwindel, Erregung, Verwirrung, Somnolenz, Hör- und Sehstörungen und Krämpfe.
Die Vertreter der Klasse Ic (Flecainid, Propafenon, Ajmalin, Antiarrhythmika:Klasse IcPrajmalin) haben keine Wirkung auf die AP-Dauer, hemmen den Na+-Kanal im offenen und inaktivierten Zustand und zeichnen sich durch eine besonders langsame Assoziations-Dissoziations-Kinetik am Na+-Kanal aus. Dies führt zu einer ausgeprägten Unterdrückung von pathologischen Erregungen und hohen akuten antiarrhythmischen Effektivität, gleichzeitig aber auch zu den proarrhythmischen Wirkungen dieser Substanzen. Diese sind besonders bei strukturell vorgeschädigtem (Fibrose, Narben, Klappenfehler) und ischämischem Herzen beobachtet worden (Abb. 17.10) und haben zur Kontraindikation strukturelle Herzerkrankungen (vor allem KHK, Herzinsuffizienz) geführt. Sie bleiben aber Mittel der Wahl zur Rhythmisierung des häufigen Vorhofflimmerns ohne erkennbare andere Herzerkrankung und sind mit Abstand die effektivsten Arzneimittel zur Unterbrechung von paroxysmalen supraventrikulären Tachykardien inklusive Präexzitationssyndromen. Im Gegensatz zur Klasse Ia fehlen anticholinerge Wirkungen. Flecainid erhöht Digitalisglykosidspiegel. FlecainidPropafenon hat zusätzlich β-blockierende Eigenschaften (cave Asthma bronchiale). PropafenonAjmalin und Prajmalin haben anders als AjmalinFlecainid eine kurze Halbwertszeit und werden parenteral zur Prajmalinakuten Durchbrechung von Tachyarrhythmien im Rahmen von Präexzitationssyndromen eingesetzt. Flecainid hat eine Spezialanwendung bei Präexzitationssyndrom:Ajmalin/PrajmalinPatienten mit CPVT und Mutationen im katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT):FlecainidRyanodinrezeptor gefunden, weil es die Freisetzung von Ca2Ryanodinrezeptor (RyR):Kalziumfreisetzung+ aus dem Ryanodinrezeptor fragmentiert und dadurch fortgeleitete Wellen verhindert.
β-<03B2>-BlockerBlocker (Klasse II) reduzieren den Antiarrhythmika:Klasse IIstimulierenden Einfluss endogener Catecholamine und verringern dadurch die Herzfrequenz, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit, die Kontraktionskraft und die ventrikuläre Automatiebereitschaft (durch Verhinderung einer intrazellulären Ca2+-Überladung und spontanen Ca2+-Freisetzung). Sie wirken zwar bei ventrikulären Tachyarrhythmien akut relativ gering, haben aber in der chronischen Therapie der KHK deutliche antiarrhythmische und zusätzlich koronare Herzkrankheit (KHK):<03B2>-Blockerantiischämische und energieeinsparende Effekte. Sie erhöhen dadurch als einzige Antiarrhythmika nachweislich die Prognose quoad vitam. Die Senkung der Häufigkeit des plötzlichen Herztodes bei Langzeitverabreichung von β-Blockern ist - im Gegensatz zu den anderen Antiarrhythmika - bei Patienten nach Myokardinfarkt und Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz durch zahlreiche Studien belegt. Daher sollten β-Blocker Patienten nach abgelaufenem Myokardinfarkt:<03B2>-BlockerInfarkt nur bei Vorliegen von Kontraindikationen Herzinsuffizienz:chronischevorenthalten werden. Die Wirkung auf den AV-Knoten begründet die Indikation bei Vorhofflimmern/-flattern mit schneller Überleitung. Die Vorhofarrhythmie selbst wird in der Regel nicht verhindert, sondern nur (durch Erhöhung der AV-Siebwirkung) die Kammerfrequenz herabgesetzt. Allerdings gibt es klinische Hinweise darauf, dass β-Blocker auch die Häufigkeit von Rezidiven von Vorhofflimmern nach Kardioversion reduzieren. Pathologische "slow-response"-Potentiale im Ventrikel werden durch β-Blocker unterdrückt, wenn Catecholamine an deren Auslösung beteiligt sind (z.B. Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, Hyperthyreose, Phäochromozytom, hypertrophische Kardiomyopathie, einige Formen des angeborenen LQT-Syndroms und CPVT).
Die (relativ) selektiven β1-Blocker (z.B. Bisoprolol) und die unselektiven Bisoprololβ-Blocker (z.B. Carvedilol, CarvedilolPropranolol) wirken in gleicher Weise antiarrhythmisch, Propranololmöglicherweise haben aber lipophile Substanzen (z.B. Bisoprolol, Metoprolol, Propranolol) aufgrund ihrer zentralen Wirkung Vorteile gegenüber hydrophilen (z.B. Atenolol). Außerdem ist kürzlich gezeigt worden, dass Carvedilol (ähnlich wie Flecainid) die Ca2+-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (Kap. 17.2.1) hemmt und dadurch vielleicht speziell antiarrhythmisch wirkt. Alle β-Blocker sind bei Asthma bronchiale und AV-Block kontraindiziert.
Vertreter der Klasse III (Amiodaron, Dronedaron, Sotalol) Antiarrhythmika:Klasse IIIblockieren repolarisierende K+-Kanäle, was eine Verbreiterung des AP, Verlängerung der effektiven Refraktärzeit und damit die Unterbrechung von Reentry-Kreisen erklärt. Die Verbreiterung des AP und damit Zunahme der Zeit, in der Ca2+ einströmen kann, erklärt das Fehlen einer negativ inotropen Wirkung, aber auch die Förderung von LQT-Syndromen (s.o.).
Amiodaron unterdrückt effektiv supraventrikuläre und ventrikuläre Tachyarrhythmien und hat Amiodaronnach heutiger Studienlage zumindest keinen negativen Effekt auf die Prognose von Patienten mit KHK und Herzinsuffizienz. Es ist Mittel der Wahl bei symptomatischen und/oder lebensbedrohlichen ventrikulären Tachyarrhythmien bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder stattgehabtem Infarkt. Amiodaron hat weniger proarrhythmische Wirkungen im Sinne eines LQT-Syndroms als Sotalol, wahrscheinlich weil es auch Na+-Kanal-, Ca2+-Kanal- und β-blockierende Wirkungen hat ("Klasse-I-bis-IV-Antiarrhythmikum"). Es ist seit Jahren das am häufigsten verordnete Antiarrhythmikum. D-Sotalol (nicht im Handel befindliches Enantiomer von Sotalol, das reine Klasse-III-D-SotalolWirkungen hat) führte dagegen in einer Studie zu Übersterblichkeit, sodass der Wert der Klasse-III-Antiarrhythmika als solche und der von Sotalol in der chronischen Therapie ventrikulärer Tachyarrhythmien eher kritisch zu sehen ist.
Amiodaron hat eine ungewöhnlich lange Halbwertszeit (bis zu 100 Tage) und muss daher über Monate aufgesättigt werden. Das Verteilungsvolumen ist sehr hoch, was zu dem komplexen Nebenwirkungsspektrum in praktisch allen Geweben beiträgt. Bedrohlich sind vor allem z.T. tödliche Lungenfibrosen sowie Hypothyreose und Hyperthyreose (letzteres aufgrund des Jodgehalts), häufiger Ablagerungen in der Cornea und der Haut. Amiodaron ist bei Patienten mit Long-QT-Syndrom (ebenso wie Klasse-Ia- und -III-Antiarrhythmika) kontraindiziert und erhöht durch CYP3A4, CYP2D6 und gp-170-Hemmung die Konzentration und dadurch die Wirkung vieler Arzneimittel (z.B. Digitalisglykoside, Phenprocoumon). Sotalol ist ein racemisches Gemisch aus D- und L-Sotalol, wobei das β-blockierende L-SotalolSotalol wahrscheinlich für die eher günstige Wirkung des Racemats verantwortlich ist.
L-SotalolDronedaron ist 2009 als jodfreies Amiodaron-Derivat mit deutlich kürzerer Halbwertszeit (25-Dronedaron30 h) zugelassen worden. Es hat ähnliche pharmakodynamische Wirkungen wie Amiodaron, ist aber weniger stark wirksam. Die Indikation ist kürzlich auf den Erhalt von Sinusrhythmus nach Konversion von paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern beschränkt worden. Es ist kontraindiziert bei Herzinsuffizienz und unterliegt mannigfaltigen Wechselwirkungen über CYP3A4 und gp-170.
Die Antiarrhythmika:Klasse IVCa2+-Kanal-Blocker vom Typ KalziumkanalblockerVerapamil und Diltiazem (Klasse IV) hemmen Verapamilden systolischen Ca2+-Einwärtsstrom durch L-Typ-Ca2+-DiltiazemKanäle und wirken daher leitungsverzögernd in den Herzbereichen, in denen Ca2+-getragene APs dominieren (Sinusknoten, AV-Knoten). Therapeutisch ist diese Wirkung nur zur Verlangsamung der AV-Überleitung zu nutzen, die Wirkung auf ventrikuläre Tachyarrhythmien ist zu vernachlässigen, und die Wirkung auf den Sinusknoten wird durch Reflexaktivierung des Sympathikus ausgeglichen. Daraus ergibt sich die Indikation Vorhofflimmern/ -flattern mit schneller Überleitung, wo Verapamil besonders bei Vorliegen von Kontraindikationen für β-Blocker Mittel der Wahl ist. Bei Präexzitationssyndromen kann Verapamil aber Reentry-Tachykardien provozieren (s.o.) und ist daher kontraindiziert. Die Rate an UAW ist gering. Eine Kombination mit β-Blockern ist wegen der sich potenzierenden Wirkung auf den AV-Knoten kontraindiziert. Verapamil und Diltiazem sind (ebenso wie alle Dihydropyridine der 1. Generation) aufgrund der negativ inotropen Wirkung bei Herzinsuffizienz kontraindiziert. Die Dihydropyridine (Typ Nifedipin) wirken nicht Dihydropyridineantiarrhythmisch. Sie können sogar tachykarde Arrhythmien Nifedipinverschlechtern, da sie aufgrund der Vasodilatation eine reflektorische Sympathikusaktivierung verursachen.
DigitalisglykosideDigitalisglykoside werden gelegentlich als Klasse V bezeichnet, Antiarrhythmika:Klasse Vweil sie therapeutisch nutzbare negativ dromotrope Wirkungen auf den AV-Knoten ausüben. Deren Mechanismus ist nicht vollständig geklärt, aber die direkte und indirekte Vagusstimulation (letztere als Folge der positiv inotropen Wirkung) trägt sicher dazu bei (vgl. Tab. 17.12). Digitalisglykoside sind Mittel der Wahl bei Vorhofflimmern/-flattern bei Herzinsuffizienz. Zu beachten sind allerdings die geringe therapeutische Breite, die komplexe Pharmakokinetik und die ausgeprägte proarrhythmische Wirkung (vgl. Tab. 17.13).
Stimulierung von A1-Adenosin-Rezeptoren - Adenosin
Über A1-Adenosin-Rezeptoren aktiviert A1-Adenosinrezeptoren:StimulierungAdenosin (ganz ähnlich wie Acetylcholin) unmittelbar einen Gi-Protein-modulierten K+-AdenosinKanal (IKACh in Abb. 17.4) und wirkt damit negativ dromotrop (AV-Knoten) und negativ chronotrop (Sinusknoten). Eine Besonderheit ist die extrem kurze Wirkdauer (Halbwertszeit < 10 s). Adenosin wird ausschließlich akut als intravenöse Bolusinjektion bei AV-Knoten-Reentry-Tachykardien und Präexzitationssyndromen eingesetzt.

Differenzialtherapie tachykarder Rhythmusstörungen

Arrhythmien:tachykarde

Die Differenzialtherapie von Rhythmusstörungen ist schwierig und gehört in die Hand von darin erfahrenen Ärzten. Insgesamt hat sich in den letzten Jahren der Eindruck durchgesetzt, dass die Antiarrhythmika im engeren Sinne (Klassen I und III) in der chronischen Therapie häufig mehr schaden als nützen. Patienten mit lebensbedrohlichen bradykarden Rhythmusstörungen werden mit einem elektrischen Schrittmacher, Patienten mit tachykarden ventrikulären Rhythmusstörungen nach klar festgelegten Kriterien mit einem implantierbaren Kardioverter/Defibrillator (ICD) versorgt. Präexzitationssyndrome werden zunehmend durch Ablation der akzessorischen Leitungsbahnen, paroxysmales Vorhofflimmern durch elektrische Isolation der elektrischen Foci in den Lungenvenen behandelt. Der Erfolg dieser invasiven Maßnahmen hat zum Rückgang der Verordnungen von Klasse-I- und -III-Antiarrhythmika um mehr als 50% in den letzten 10 Jahren beigetragen. Die Haupteinsatzgebiete der Substanzen sind heute das Vorhofflimmern und, als akute Maßnahme, die Durchbrechung von Vorhofflattern, anderen supraventrikulären Tachyarrhythmien und ventrikulären Tachyarrhythmien. Die Indikation für eine chronische Therapie orientiert sich vor allem an der Symptomatik.

Vorhofflimmern
Tachyarrhythmien:Differenzialtherapie Vorhofflimmern Vorhofflimmern:persistierendes Vorhofflimmern:permanentes Vorhofflimmern:paroxysmales Flecainid:Vorhofflimmern Vorhofflattern

Vorhofflimmern ist die mit Abstand häufigste Indikation zur antiarrhythmischen Therapie. Vorhofflimmern ist eine in Bezug auf Ätiologie und Erscheinungsform sehr heterogene Erkrankung. Man unterscheidet paroxysmales, persistierendes und permanentes Vorhofflimmern. Die Prävalenz des Vorhofflimmerns liegt bei 0,4-0,9% der Erwachsenenbevölkerung und bei den über 60-Jährigen bei 2-4%. Man unterscheidet drei Ziele der Behandlung:

  • Rhythmisierung (bzw. Verhinderung von Rezidiven)

  • Frequenzkontrolle

  • Verhinderung von thrombembolischen Komplikationen, vor allem des Schlaganfalls.

Letzteres erfolgt bei Patienten unter 65 Jahren ohne weiteres Risiko mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS), bei allen anderen durch Antikoagulation (z.B. Phenprocoumon, Dabigatran oder Rivaroxaban, vgl. Kap. 22).

Paroxysmales Vorhofflimmern bezeichnet Anfälle, die innerhalb einer Woche selbstterminierend sind. Hier steht therapeutisch die Rhythmisierung, d.h. die Wiederherstellung des Sinusrhythmus, im Vordergrund. Sie gelingt am ehesten durch Gabe von Klasse-Ic- (z.B. Flecainid) oder Klasse-III-Antiarrhythmika (Amiodaron oder Sotalol). Empfohlen wird häufig das Konzept der "pill in the pocket", d.h., man verzichtet auf eine Dauertherapie mit seinen unerwünschten Wirkungen, und der Patient nimmt im Anfall einmalig Flecainid ein (z.B. 100-300 mg, Erstgabe unter stationärer Kontrolle). Die möglichst rasche Unterbrechung der Anfälle soll das innerhalb von Tagen einsetzende "elektrische Remodeling" verhindern. Darunter versteht man Veränderungen in der Genexpression und Funktion der für die normale elektromechanische Kopplung verantwortlichen Proteine mit der Konsequenz einer Unterhaltung des Vorhofflimmerns. Die chronische Gabe von β-Blockern verringert die Anfallsfrequenz.

Persistierendes Vorhofflimmern ist in der Regel nicht selbstterminierend und erfordert häufig die elektrische Kardioversion. Rezidive sind sehr häufig und lassen sich mit Klasse-I- oder -III-Antiarrhythmika zwar verzögern (nach einigen Studien nur um 1-2 Monate), aber letztlich nicht verhindern. Wegen ihrer ausgeprägten UAW ist die Indikation zur medikamentösen Rhythmuskontrolle auf hoch symptomatische Patienten zu begrenzen. Bei struktureller Herzerkrankung wird Amiodaron wegen der geringeren Gefahr proarrhythmischer und negativ inotroper Wirkungen bevorzugt.

Permanentes Vorhofflimmern lässt sich nicht mehr in Sinusrhythmus konvertieren. Hier stehen die Frequenzkontrolle mit β-Blockern, Ca2+-Kanal-Blockern (Verapamil, Diltiazem) oder Herzglykosiden sowie die Antikoagulation ganz im Vordergrund.

Bei Vorhofflattern liegt ein Reentry-Kreis im rechten Vorhof vor, der sich in einer schnellen und geordneten Vorhoferregung mit einer Frequenz von 240-300/min äußert ("sägezahnartige P-Wellen" im EKG). Im Gegensatz zum Vorhofflimmern kommt es zu einer regelmäßigen AV-Überleitung, was bei 2:1 in einer Kammerfrequenz von 120-150 resultiert. Dies kann insbesondere bei vorgeschädigtem oder ischämischem Herzen hämodynamisch kritisch werden und stellt eine Indikation zur sofortigen medikamentösen Durchbrechung dar. Im Vordergrund steht wiederum die Frequenzkontrolle (β-Blocker, Ca2+-Kanal-Blocker, Herzglykoside). Alternativen sind die medikamentöse (Klasse III) oder elektrische Kardioversion. Zur Rezidivprophylaxe werden zunächst normale β1-selektive β-Blocker gegeben. Typisches rezidivierendes Vorhofflattern wird aber zunehmend einer Katheterablation zugeführt.

Paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien
Reentry(-Kreise):Vorhofflattern Tachykardie:supraventrikuläre

Paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien (Prävalenz ca. 0,2%) sind durch anfallsartiges Herzrasen mit regelmäßigem Rhythmus, plötzlichem Beginn und plötzlichem Ende gekennzeichnet. Es handelt sich pathophysiologisch um Reentry-Kreise im Bereich des AV-Knotens bei ansonsten gesundem Herzen.

Sie können häufig durch vagale Reize (Valsalva-Manöver) unterbrochen werden, therapeutisch werden sonst akut Verapamil oder Adenosin eingesetzt. Eine Rezidivprophylaxe kann mit β-Blockern oder Verapamil, zunehmend auch durch Katheterablation, erfolgen.

Deltawellen im EKG beweisen ein WPW-Syndrom, die häufigste Form von Präexzitationssyndromen, die durch akzessorische Bahnen zwischen Vorhof und Kammer gekennzeichnet sind. Sie nehmen therapeutisch eine Sonderform paroxysmaler supraventrikulärer Herzrhythmusstörungen ein, weil hier Substanzen, welche die AV-Überleitung verzögern, kontraindiziert sind. Der Grund ist, dass durch die pharmakologische Bremsung der anterograden Leitung durch den AV-Knoten antidrome Erregungskreise begünstigt werden. Hier erfolgt dann die Leitung vom Vorhof zur Kammer über die akzessorische Bahn, von der Kammer zurück in den Vorhof retrograd und langsam über den AV-Knoten, eine klassische Konstellation für die Etablierung eines Reentry-Kreises (Abb. 17.9). Akut werden daher bei Präexzitationssyndromen vor allem Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Ajmalin) verwendet, langfristig sollten die akzessorischen Bahnen abladiert werden.

Ventrikuläre Tachyarrhythmien
Wolff-Parkinson-White-(WPW-)Syndrom paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie Präexzitationssyndrom:WPW-Syndrom

Ventrikuläre Tachyarrhythmien treten häufig nach Infarkten und bei Patienten mit Herzinsuffizienz auf und sind prognostisch ungünstig. Sie kündigen sich häufig durch gehäufte einzelne oder komplexe (Bigeminie, Couplets, Triplets und Salven) ventrikuläre Extrasystolen an und können in das tödliche Kammerflimmern übergehen. Die Hälfte aller kardialen Todesfälle bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist plötzlich und damit in der Regel durch Kammerflimmern bedingt. Häufigste Ursache anhaltender ventrikulärer Tachykardien sind kreisende Erregungen, die gerne im Grenzareal eines alten Infarkts entstehen. Sie sind als solche keine Indikation für die Langzeitgabe von Antiarrhythmika (außer β-Blockern). Entscheidend sind vielmehr eine gute medikamentöse Einstellung der Herzinsuffizienz (ACE-Hemmer, β-Blocker, Aldosteronrezeptor-Antagonisten, Diuretika [Cave Hypokaliämie!]) und die Sekundärprophylaxe nach Infarkt (β-Blocker, Statine, ASS).

Zur akuten Durchbrechung anhaltender symptomatischer Kammertachykardien kommen bei hämodynamisch stabilen Patienten Klasse-I- (Lidocain, Ajmalin) oder Klasse-III-Antiarrhythmika (Amiodaron, Sotalol) infrage. Bei Ineffektivität und einer hämodynamisch kritischen Situation ist der elektrischen Kardioversion der Vorzug zu geben. Bei Kammertachykardien vom Torsade-de-pointes-Typ wird auch Mg2+ zu deren Terminierung infundiert (z.B. MgSO4 - Magnesium-Diasporal®), ohne dass dazu allerdings kontrollierte klinische Prüfungen vorliegen. In der chronischen Therapie von stark symptomatischen Rhythmusstörungen kann vor allem Amiodaron ohne negativen Effekt auf die Prognose gegeben werden. Am effektivsten ist aber quoad vitam die Implantation eines ICD.

Pulsloses Kammerflimmern, die häufigste Ursache des sogenannten plötzlichen Herztodes, kann medikamentös nicht behandelt werden. Nach Positionierung von zwei gegenüberliegenden Elektroden am Thorax wird mittels einer hoch energetischen Gleichstromentladung (200 J) eine Defibrillation versucht, wobei oft Wiederholungen notwendig sind.

Bradykarde Herzrhythmusstörungen
Tachyarrhythmien:ventrikuläre Kammertachykardie:Torsade-de-pointes-Typ Kammertachykardie:Antiarrhythmika Kammerflimmern Extrasystolen:ventrikuläre Bigeminie:Tachyarrhythmie, ventrikuläre Magnesiumsulfat:Kammertachykardie

Bradykarde Rhythmusstörungen sind häufig bei Älteren und gehören zu den wichtigen Ursachen von Schwindel oder Synkopen. Typische Formen sind:

  • Sinusknotensyndrome mit Wechsel zwischen Bradykardie und Tachykardie

  • AV-Block II. Grades mit stark reduzierter Ventrikelfrequenz und AV-Block III. Grades (= kompletter AV-Block)

  • Sinusbradykardie und sinoatrialer Block als Folge vagaler Entladungen, die in den ersten Stunden eines akuten Myokardinfarkts auftreten können.

Akut können Muscarinrezeptor-Antagonisten wie Atropin indiziert sein. Anhaltende bradykarde Rhythmusstörungen sind eine Indikation zur Implantation eines elektrischen Schrittmachers.

β-Adrenozeptor-Agonisten sollten in der Behandlung bradykarder Rhythmusstörungen sehr zurückhaltend gegeben werden, da sie insbesondere in ischämischen Arealen Tachyarrhythmien auslösen können. Eine Ausnahme bildet die medikamentöse Notfalltherapie bei Asystolie: hier wird in der Regel Adrenalin i.v. verabreicht, um subsidiäre Kammerschrittmacher zu aktivieren.

Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz

Physiologische Vorbemerkungen

Mechanismen der Kontraktion
SinusknotensyndromeSinusbradykardiesinoatrialer BlockBradyarrhythmienAV-BlockAtropin:BradyarrhythmienAdrenalin:AsystolieFür die Übermittlung des HerzinsuffizienzKontraktionssignals elektromechanische Kopplungvon der erregten Zellmembran zu den in der Tiefe liegenden Herzmuskelkontraktion:MechanismenMyofibrillen (elektromechanische Kopplung) sind die während der Plateauphase (Phase 2) des Aktionspotentials einströmenden Ca2+-Ionen verantwortlich. Daselektromechanische Kopplung Ausmaß des Ca2+-Einstroms und der Kontraktionskraft sind daher eng korreliert, und die Änderung des Ca2+-Einstroms (z.B. unter dem Einfluss des vegetativen Nervensystems) stellt eine wichtige Regulationsmöglichkeit der myokardialen Kontraktionskraft dar (Abb. 17.6C). Der frühe transsarkolemmale Ca2+-Einstrom durch L-Typ-Ca2+-Kanäle des zum Sarkolemm gehörenden transversalen tubulären Systems ist der Initialzünder für die Entleerung des intrazellulären Ca2+-Speichers, des sarkoplasmatischen Retikulums (SR; Abb. 17.12).
Die Ca2+-Freisetzung aus dem SR erfolgt über einen durch Ryanodin, einen pflanzlichen Inhaltsstoff, hemmbaren Ryanodinrezeptor (RyR)Kanal ("Ryanodinrezeptor"). Beide Kanäle, der L-Typ-Ca2+-Kanal und der Ryanodinrezeptor, sind morphologisch so angeordnet, dass der Ca2+-Einwärtsstrom genau auf den Ryanodinrezeptor gerichtet ist. Die erhöhte Ca2+-Konzentration im Spalt zwischen den beiden Kanälen bewirkt eine Ca2+-induzierte Ca2+-Freisetzung über den Ryanodinrezeptor, die zur Muskelkontraktion führt. Das so freigesetzte Ca2+ gelangt an die kontraktilen Proteine, wo es an das Ca2+-sensitive Protein Troponin C bindet (Abb. 17.13). Die dadurch erzeugte Konformationsänderung im Troponin C erlaubt eine hoch affine Bindung des C-Terminus von Troponin I an Troponin C, was wiederum die Position von Troponin T so verändert, dass es Tropomodulin in die Rinne des Actinfilaments zieht. Dadurch werden am Actin Haftstellen für die Myosinköpfe frei. Die Wechselwirkung von Myosin mit Actin hat eine Aktivierung der Mg2+-abhängigen ATPase an den Myosinköpfen zur Folge (Actomyosin-ATPase). Unter Verbrauch von ATP verrichten die Myosinköpfe nun eine Kippbewegung, wodurch die Actinfilamente in Richtung Sarkomermitte gezogen werden. Das wiederholte Freiwerden und Anheften der Myosinköpfe, d.h. die mehrfache Ausführung einer solchen Kippbewegung in den unzähligen in Serie geschalteten Sarkomeren, spiegelt sich schließlich in einer makroskopisch erkennbaren Kontraktion wider.
Die Empfindlichkeit des Systems wird einerseits durch den Troponin-Komplex der dünnen Filamente, andererseits durch Interaktion der beiden leichten Myosinketten (essenzielle MLC1, regulatorische MLC2) und des Myosin-bindenden Proteins C mit dem Myosinhebelarm reguliert (Abb. 17.13). MLC2, MyBP-C und Troponin I werden durch verschiedene Proteinkinasen (Myosin-leichte-Kette-Kinase, Proteinkinase A, Proteinkinase C) phosphoryliert, was die Ca2+-Sensitivität der Myofilamente und damit die Kraft und die Relaxation reguliert.
Die myokardiale Relaxation folgt zeitlich dem Abfall der Ca2+-Konzentration in Phase 3 des Aktionspotentials (Abb. 17.12). Am dünnen Filament dissoziiert Ca2+ von seiner Bindungsstelle am Troponin C, und die Wechselwirkung der Querbrücken mit Actin kommt zum Stillstand.
Regulation der Herzmuskelkontraktion im intakten Organismus
Im intakten Organismus wird die Herzmuskelkontraktion durch das Zusammenspiel der vier Faktoren Vorlast, Kontraktilität, Frequenz und Nachlast reguliert.
Vorlast
Herzmuskelkontraktion:RegulationUnter "Vorlast" (engl. "preload") versteht man die am Ende der Vorlast (Preload)Diastole herrschende Wandspannung T, die durch die Laplace-Preload s. VorlastBeziehung für Hohlkugeln T = p × r/2d definiert ist. p steht für den intraventrikulären Druck, r für den Radius und d für die Wanddicke des linken Ventrikels. Die Wandspannung steigt also nicht nur mit dem intraventrikulären Druck, sondern auch mit dem Hohlraumradius. Die Erklärung dafür liegt in der direkten Proportionalität zwischen der auf die Ventrikelwand einwirkenden Gesamtkraft und der inneren Querschnittsfläche des Ventrikels ("sprengende" Kraft = p × r2π). Ihr muss die von der Ventrikelwand ausgeübte Gegenkraft gleichgesetzt werden ("zusammenhaltende" Kraft = T × 2rπd).
Die Herzmuskelfaser wird durch die diastolische Ventrikelfüllung passiv gedehnt, d.h., sie verhält sich im Ruhezustand elastisch. Anders als bei einer Feder nimmt die Spannung aber nicht linear mit der Dehnung zu. Vielmehr führt eine Zunahme des linksventrikulären enddiastolischen Volumens (LVEDV) zu einer exponentiellen linksventrikuläres enddiastolisches Volumen (LVEDV)Steigerung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks (LVEDV (linksventrikuläres enddiastolisches Volumen)LVEDP). Das Verhältnis der linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)Änderung des LVEDV zur Änderung des LVEDP (ΔLVEDV/ΔLVEDP) wird als LVEDP (linksventrikulärer enddiastolischer Druck)linksventrikuläre Dehnbarkeit oder Compliance bezeichnet. Die Elastizität wird dem Riesenmolekül Titin und anderen dehnbaren Strukturen (Sarkolemm, ComplianHerzmuskulatursarkoplasmatisches Retikulum und Bindegewebe) zugeschrieben, die zu den kontraktilen Fibrillen parallel geschaltet sind (Abb. 17.12, Abb. 17.14). Die Myofibrillen hingegen sind im erschlafften Zustand fast widerstandslos dehnbar. Die zentrale Rolle von Titin für die Elastizität wurde kürzlich durch die Entdeckung einer Titin-Mutation untermauert, die zur Ausbildung eines Riesen-Titins und Titinzerreißfreien Dehnbarkeit der Sarkomere auf bis zu 4 μm führt ("funny rat", Guo et al. 2012).
Die Vordehnung bestimmt aber nicht nur die Wandspannung des Sarkomer:HerzmuskulaturVentrikels in der Diastole, sondern auch das Ausmaß der systolischen Kontraktion. Die passiven elastischen Kräfte der gedehnten Elemente müssen nun den aktiv kontraktilen Kräften hinzuaddiert werden. Betrachtet man die zwischen systolischer Kontraktionskraft und enddiastolischer Vordehnung bestehende Beziehung, dann wird die maximale Kontraktionskraft bei einer Sarkomerlänge von 2,0-2,2 μm erreicht, entsprechend einem LVEDP von 10-12 mmHg. Das Herz ist daher in der Lage, aus sich heraus - autoregulativ - eine vermehrte diastolische Füllung durch den Auswurf eines größeren Schlagvolumens zu bewältigen, ein Anpassungsvorgang, der als Frank-Starling-Mechanismus bezeichnet wird. Die Beziehung zwischen Sarkomerlänge und Kraft verläuft im Herzen wesentlich steiler als im Frank-Starling-MechanismusSkelettmuskel, was unter anderem für eine vollständige Relaxation in the Diastole entscheidend ist. Damit einhergeht, dass sich die Regulation in einem sehr engen Bereich im oberen Bereich der Sarkomerlänge abspielt, was nicht mit der klassischen Myofilamentüberlappungstheorie zu erklären ist. Wichtiger ist die steile Zunahme der Ca2+-Sensitivität der Myofilamente bei steigender Vordehnung.
Nicht berücksichtigt in den Frank-Starling-Diagrammen sind der Zeitfaktor und damit auch die Geschwindigkeit der Kontraktion. Bei Betrachtung des zeitlichen Verlaufs der Spannungsentwicklung ist am Modell des isolierten Papillarmuskels zu ersehen, dass die isometrische Kontraktionskraft bei zunehmender initialer Faserlänge zwar zunimmt, aber die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Spannung unverändert bleibt (Abb. 17.15, a → b).
Kontraktilität
Unter "Kontraktilität" versteht man die Kontraktionsfähigkeit des Ventrikels an sich, sie stellt also eine von der Herz:KontraktilitätVordehnung unabhängige Größe dar. Wirkungen von Transmittern oder Pharmaka auf die Kontraktilität bezeichnet man als "inotrop". Bei Zunahme der Kontraktilität liegt ein positiv inotroper Effekt vor, der eine Vergrößerung des systolischen Auswurfvolumens zur Folge hat ohne vorherige Vergrößerung derinotrope Wirkung:Herzmuskulatur diastolischen Füllung. Wie in Abbildung 17.15 (a → c) am Beispiel von Noradrenalin zu ersehen ist, nimmt nicht nur die Zeit bis zum Erreichen des Kontraktionsmaximums ab, sondern auch die Zeit bis zur vollständigen Erschlaffung (positiv lusitrope Wirkung). Dieser Effekt begünstigt eine raschere diastolische Füllung des Ventrikels, allerdings zum Preis eines lusitrope Wirkung:Herzmuskulaturüberproportionalen Energieverbrauchs. Zu molekularen Mechanismen zur Regulation der Kontraktionskraft Abbildung 17.19.
Um klinisch Anhaltspunkte für die Beurteilung der Kontraktilität zu erhalten, wird als Kriterium die maximale intraventrikuläre Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dtmax) herangezogen. Sie kann mittels Linksherzkatheter bestimmt werden. Ihre Werte liegen im Bereich von 1500-2500 mmHg/s. Ein anderes Maß für die Kontraktilität des Herzens ist das Verhältnis von Schlagvolumen zu LVEDV, das als Auswurffraktion (engl. "ejection fraction") bezeichnet wird. Die Herzmuskelkontraktion:AuswurffraktionNormalwerte liegen beim Menschen zwischen 50 und 70%. Die Bestimmung der ejection fractionAuswurffraktion erfolgt in der Regel mit Echokardiografie, am genauesten aber mit der Kernspintomografie (MRT). Zu bedenken ist, dass dp/dtmax und Auswurffraktion stark nachlastabhängig sind.
Frequenz
Die über den sympathischen N. accelerans erzeugte Steigerung der Herzfrequenz stellt den wichtigsten Anpassungsmechanismus zur Steigerung des Herzzeitvolumens bei Belastung dar. Die zwangsläufige Verkürzung Herzfrequenzder beiden Phasen der Herzperiode betrifft in erster Linie die Diastole; die Erholungspausen mit der höchsten myokardialen Durchblutung nehmen entsprechend ab. Die Nettoarbeitszeit des Herzens (errechnet als Summe aller Systolenzeiten pro Minute) steigt beträchtlich an. Der O2-Verbrauch des Herzens nimmt etwa proportional zur Quadratwurzel der Herzfrequenz zu.
Nachlast
Die "Nachlast" (engl. "afterload") lässt sich als die Nachlast (Afterload)Wandspannung definieren, die in der Systole aufgebracht werdenAfterload s. Nachlast muss, um den Widerstand im großen und kleinen Kreislauf zu überwinden. Vorlast kann vereinfacht als Wandspannung in der Diastole und Nachlast als Wandspannung in der Systole bezeichnet werden. Gemäß der Laplace-Beziehung (s.o.) kann eine Verminderung der Nachlast durch eine Senkung des diastolischen Aortendrucks oder durch Verkleinerung des Ventrikeldurchmessers erreicht werden. Daher ist auch die Vorlast als wichtige Determinante der Nachlast zu betrachten, denn der Ventrikelradius zu Beginn der Systole wird durch die Ventrikelfüllung am Ende der Diastole mit bestimmt. Der myokardiale O2-Verbrauch hängt in hohem Maße von der Wandspannung (ebenso wie von Herzfrequenz und Kontraktilität) ab. Damit erklärt sich auch der O2-sparende Effekt einer Vor- und/oder Nachlastsenkung durch Vasodilatantien, ein therapeutisches Prinzip in der Behandlung der koronaren Herzkrankheit (Kap. 17.3.3).

Klinik der Herzinsuffizienz

Definition
Herzinsuffizienz ist keine Diagnose im engeren Sinne, sondern ein klinisches Syndrom. Pathophysiologisch liegt dann eine Herzinsuffizienz vor, Herzinsuffizienzwenn die Auswurfleistung des Herzens zur Deckung des Sauerstoffbedarfs der Peripherie nicht ausreicht. Häufig lassen sich aber die klassischen Herzinsuffizienz-Symptome Luftnot, Belastungsintoleranz, Müdigkeit, Schwindel und Schwäche auch ohne wesentliche Einschränkung der linksventrikulären Auswurfleistung beobachten. Bei dieser sogenannten diastolischen Herzinsuffizienz (oder Herzinsuffizienz bei erhaltener linksventrikulärer Funktion) ist die Dehnbarkeit (Compliance) des Herzens Herzinsuffizienz:diastolischeverringert, der linksventrikuläre enddiastolische Druck ist erhöht, und es kommt zu einer Einflussstauung. Sie ist häufig mit arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus und Adipositas assoziiert. Die Pathophysiologie ist bis heute nicht gut verstanden, möglicherweise kommt einer Zunahme von steiferen Tinin-Isoformen Bedeutung zu. Die Arzneitherapie bleibt bislang empirisch. Die weitere Betrachtung konzentriert sich daher auf die Herzinsuffizienz mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion.
Ätiologie
Die häufigsten Ursachen einer chronischen Herzinsuffizienz:ÄtiologieHerzinsuffizienz sind die koronare Herzerkrankung mit VerlustHerzinsuffizienz:chronische von funktionsfähigem Herzmuskel, chronische Druckbelastung bei arterieller Hypertonie, chronische Volumenbelastung (Mitralinsuffizienz), Virusinfektionen und angeborene Störungen (Tab. 17.5).
Klinik
Klinische Hauptkriterien einer Herzinsuffizienz sind anfallsweise nächtliche Atemnot, erhöhter Venendruck und Herzinsuffizienz:KlinikHalsvenenstauung, feuchte Rasselgeräusche, Herzvergrößerung und dritter Herzton. Nebenkriterien sind Knöchelödeme, Lebervergrößerung, nächtlicher Husten, Pleuraerguss, erniedrigte Vitalkapazität und Tachykardie.
Die Diagnose Herzinsuffizienz wird gestellt, wenn zwei Hauptkriterien oder ein Haupt- und zwei Nebenkriterien vorliegen (Framingham-Studie). Zur Untermauerung der Diagnose gehört heute eine Echokardiografie.
Der Schweregrad der Erkrankung richtet sich nach den Symptomen (Tab. 17.6): Geht die Herzinsuffizienz überhaupt mit Symptomen wie Atemnot einher, und wenn ja, erst unter körperlicher Belastung oder bereits in Ruhe? Dabei ist zu beachten, dass die Diagnose "NYHA Stadium I" praktisch ausschließlich auf der durch technische Mittel wie Echokardiografie bestimmten Erniedrigung der linksventrikulären Leistung beruht.
Die verminderte Belastbarkeit,Herzinsuffizienz:NYHA-Stadien verbunden mit rascher muskulärer Ermüdung, ist eine direkte Konsequenz des eingeschränkten Herzzeitvolumens. Es ist also primär noch nicht die Herzauswurfleistung in Ruhe ungenügend, sondern die Anpassungsfähigkeit des Herzzeitvolumens an körperliche Belastung ist beeinträchtigt. Da weniger Blut ausgeworfen wird, werden aufgrund des zunehmenden venösen Rückstroms bei körperlicher Belastung als erste hämodynamische Veränderungen ein Anstieg des enddiastolisch im linken Ventrikel vorhandenen Blutvolumens (LVEDV, normal 110 bis linksventrikuläres enddiastolisches Volumen (LVEDV):Herzinsuffizienz130 mL) und des dann herrschenden Drucks (LVEDPLVEDV (linksventrikuläres enddiastolisches Volumen):Herzinsuffizienz, normal 5-10linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP):Herzinsuffizienz mmHg) registriert. Bei Vorliegen erhöhter LVEDP (linksventrikulärer enddiastolischer Druck):HerzinsuffizienzFüllungsdrücke wird daher in jedem Fall von einer Herzinsuffizienz gesprochen.
Im Frühstadium kann das Herz über den Frank-Starling-Mechanismus noch sein Schlagvolumen entsprechend dem LVEDV steigern. Durch die zunehmende Dilatation der Herzkammern wird die Vorlastreserve aber schließlich erschöpft. Unter diesen Bedingungen sind die Ventrikelfunktionskurven (die Beziehung zwischen LVEDP und linksventrikulärer Schlagarbeit, Abb. 17.16) abgeflacht und nach rechts verschoben. Diagnostisch wichtigster Parameter ist die Auswurffraktion, die häufig als Einschlusskriterium für Herzinsuffizienzstudien verwendet wird (z.B. Abfall unter 40%).

Pathophysiologie der Herzinsuffizienz

Alle Formen der (systolischen) Herzinsuffizienz können als Ausdruck einer chronischen Überlastung des Myokards und des einzelnen Myozyten angesehen werden.Herzinsuffizienz:Pathophysiologie Klappenfehler und arterieller Hypertonus überlasten das Herz direkt, ein Myokardinfarkt indirekt, indem die nach dem Untergang eines bestimmten Anteils verbleibende Restmuskelmasse dieselbe Pumpleistung übernehmen muss. Es gibt nur zwei prinzipielle Möglichkeiten, dies zu kompensieren und eine ausreichende Pumpleistung aufrechtzuerhalten - eine Vergrößerung der Muskelmasse und eine verstärkte neurohumorale Stimulation. Beide miteinander verbundenen Anpassungen beschleunigen aber langfristig die Progression der Herzinsuffizienz im Sinne eines Circulus vitiosus (Abb. 17.17).
Herzhypertrophie: Jede chronische Belastung des Herzens (also auch außergewöhnliche physiologische Belastung) führt zur Hypertrophie, d.h. Herz:Hypertrophieeiner Größenzunahme des Myokards und der einzelnen Myozyten. Die größere Muskelmasse begünstigt die Anpassung der Herzleistung an größere Druck- oder Volumenbelastung. Bei einer vorwiegenden Druckbelastung ist die Hypertrophie zunächst konzentrisch (Zunahme der Wanddicke ohne Erweiterung der Herzhöhlen), was über das Laplace-Gesetz zu einer relativen Abnahme der systolischen Wandspannung und damit zu einer Kompensation der erhöhten Druckbelastung führt. Die klinische Symptomatik wird durch eine diastolische Dysfunktion bestimmt, da die Hypertrophie mit einer eingeschränkten Relaxation einhergeht. Die Folge ist eine eingeschränkte Compliance, d.h., bereits eine normale Füllung bedingt hohe linksventrikuläre Drücke. Bei einer vorherrschenden Volumenüberlastung und im Stadium der Dekompensation kommt es zu einer Vergrößerung der Herzhöhlen ("exzentrische Hypertrophie"), die systolische Wandspannung und damit der Sauerstoffverbrauch nehmen exponentiell zu.
Das Ausmaß der Hypertrophie korreliert in epidemiologischen Studien eindeutig mit einer Einschränkung der Überlebenszeit. Daher gilt Herzhypertrophie trotz der genannten pathophysiologisch sinnvoll erscheinenden Effekte als unabhängiger Risikofaktor und wird seit Jahrzehnten intensiv beforscht. Es gibt Hinweise darauf, dass sich die "pathologische" Hypertrophie im Rahmen kardiologischer Erkrankungen von der prognostisch neutralen "physiologischen" Hypertrophie (Leistungssport, Schwangerschaft) qualitativ und nicht nur quantitativ unterscheidet. Beispielsweise spielen Noradrenalin, Angiotensin II und Endothelin (neurohumorale Aktivierung) eine zentrale Rolle in der pathologischen Hypertrophie, Wachstumshormon und Insulin-like Growth Factor in der physiologischen. Das Myozytenwachstum wird in der pathologischen Hypertrophie Ca2+-Calcineurin-abhängig stimuliert, bei physiologischer Hypertrophie aber über Akt- und PI3-Kinasen. Bei einer Hypertrophie als Folge einer Aortenstenose unterschreitet im Laufe der Erkrankung die Zunahme der Kapillardichte die Größenzunahme der Myozyten, was dann zur Dekompensation führt. Diese Unterschiede stärken die Hoffnung, dass man in Zukunft maladaptive Formen der Hypertrophie pharmakologisch unterdrücken, adaptative aber fördern kann.
Zelluntergang, Fibrose und molekulare Anpassungen ("remodeling"): Chronische Überlastung begünstigt einen vermehrten Untergang von Myozyten (Herzinsuffizienz:Remodelingüber Nekrose oder programmierte Nekrose), was die Überlastung derRemodeling:Herzinsuffizienz verbleibenden Myozyten verstärkt. Dieser Verlust ist praktisch irreversibel, weil Myozyten nicht regeneriert werden bzw. nach neueren Befunden nur mit einer Rate von 1/200-1/100 pro Jahr (Bergmann 2009). Der Raum wird durch Bindegewebszellen ersetzt. Diese "Ersatzfibrose" und eine zusätzliche Stimulation der Bildung extrazellulärer Matrix führen zu der bei Herzinsuffizienz typischen Fibrose des Herzens. Da sie ebenfalls prognostisch ungünstig ist, wird intensiv an nichtinvasiven Methoden zur Quantifizierung von Fibrose geforscht (z.B. durch MRT oder Serummarker). Aber ebenso wie bei Hypertrophie ist nicht jede Form der Fibrose schlecht. Beispielsweise verhindert der bindegewebige Umbau der Narbe nach einem Herzinfarkt Rupturen. Und die von Fibroblasten gebildete extrazelluläre Matrix verbindet über Membranrezeptoren (z.B. Integrine), die mit dem intrazellulären Zytoskelett (z.B. Dystrophin-Komplex) verbunden sind, Myozyten miteinander und verhindert so eine Gefügedilatation. Störungen dieses Prozesses sind Ursache von angeborenen oder durch Virusinfektion erworbenen Formen der dilatativen Kardiomyopathie (Zytomegalievirus bildet Dystrophin-spaltende Proteasen). Funktionell-molekular ist der erkrankte Myozyt vor allem durch eine verzögerte elektrische Repolarisation mit Verbreiterung des Aktionspotentials ("Herzinsuffizienz = erworbenes Long-QT-Syndrom"), einen Defekt des sarkoplasmatischen Rücktransports von Calcium, eine Zunahme des Na+-Ca2+-Austauschs, eine vermehrte Expression fetaler Isoformen kontraktiler Proteine und eine Desensitivierung des β-adrenergen Signalwegs gekennzeichnet. Diese Veränderungen sind zunächst als Anpassungen in Richtung eines verminderten Energieverbrauchs zu interpretieren, führen aber gleichzeitig zu einer erhöhten elektrischen Instabilität, zu diastolischen Störungen und einer verringerten Antwort auf Stimulation durch Catecholamine. Sie sind damit Teil des herzinsuffizienzspezifischen Remodelings und stehen im Zentrum eines Circulus vitiosus (Abb. 17.17).
Neurohumorale Anpassungsmechanismen bei Herzinsuffizienz
Sympathikusaktivierung
Infolge verminderter O2-Herzinsuffizienz:SympathikusaktivierungSpannung im Blut und Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks Sympathikus(aktivierung):Herzinsuffizienzwerden die Chemo- und Barorezeptoren erregt. Die dadurch hervorgerufene chronische Sympathikusaktivierung kann über eine Steigerung der Herzfrequenz und der Kontraktilität noch über längere Zeit zumindest in körperlicher Ruhe ein gefährliches Absinken des Herzzeitvolumens verhindern, hat aber langfristig fatale Konsequenzen. Die über α1-Adrenozeptoren vermittelte Erhöhung des Gefäßtonus steigert den venösen Rückstrom zum Herzen und den ventrikulären Füllungsdruck (Steigerung der Vorlast). Die damit verbundene Dilatation erhöht die Wandspannung und dadurch den Vorlast (Preload):Steigerungmyokardialen O2-Verbrauch. Zusätzlich schränkt der erhöhte periphere Gefäßwiderstand das Schlagvolumen über eine Steigerung der Nachlast weiter ein. Das insuffiziente Herz hat nämlich die Fähigkeit, sein Nachlast (Afterload):SteigerungSchlagvolumen bei Änderung der Nachlast konstant zu halten, weitgehend verloren (Abb. 17.16).
Aus dem Erfolg der β-Blocker bei fehlendem Langzeiteffekt der α1-Blocker (s.u.) kann man schließen, dass die prognostisch wichtigeren Konsequenzen der Sympathikusaktivierung die über β-Adrenozeptoren direkt am Herzen vermittelten Effekte darstellen. Dazu gehören Tachykardie (erhöhter Energieverbrauch), Störungen der intrazellulären Ca2+-Homöostase, Zunahme heterotoper Automatie (positiv bathmotroper Effekt) mit dem Risiko für tödliche Herzrhythmusstörungen, Hypertrophie und Nekrose von Herzmuskelzellen, also zentrale Elemente des "remodeling". Hinzu kommt die über β1-Adrenozeptoren in der Herzinsuffizienz:RemodelingMacula densa der Niere vermittelte Freisetzung von Renin mit Remodeling:HerzinsuffizienzAktivierung des Renin-Angiotensin-Systems. Jede Sympathikusaktivierung führt also zur gleichzeitigen Stimulation des zweiten wichtigen neurohumoralen Anpassungsmechanismus und vice versa (s.u.).
Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Abnahme der Herzauswurfleistung und Steigerung Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS):Aktivierungdes Sympathikotonus führen zu einer Umverteilung in der Organdurchblutung im Sinne einer Zentralisation, wobei vor allem Hautdurchblutung (Hitzeintoleranz) und Nierendurchblutung stark abnehmen. Der verminderte effektive Filtrationsdruck in den Glomeruli stimuliert die Reninsekretion. Das unter dem Einfluss von Renin und dem Angiotensin-Konversionsenzym (ACE) gebildete Angiotensin II wirkt als:
  • 1.

    potenter Vasokonstriktor (mit der Konsequenz einer weiteren Erhöhung von Vor- und Nachlast des Herzens)

  • 2.

    Wachstumsfaktor (fördert die Zellproliferation und begünstigt die Herzhypertrophie in den Gefäßen und im Herz)

  • 3.

    Stimulator der Aldosteronfreisetzung (sekundärer Aldosteronismus). Die dadurch hervorgerufene Zunahme der Na+-Rückresorption und der extrazellulären Flüssigkeit erhöht wiederum den venösen Rückstrom zum Herzen und das Ansprechen der Gefäße auf Vasokonstriktoren (Na+).

  • 4.

    Stimulator der Noradrenalinfreisetzung über präsynaptische AT1-Rezeptoren.

Freisetzung von Vasopressin (ADH)
Hypotension führt zu Vasopressin:Freisetzungeiner reflektorischen Freisetzung von Vasopressin aus der Hypophyse, dem antidiuretischen Hormon (ADH s. VasopressinADH, Kap. 27.2.3). Die Folgen sind auch hier eine gesteigerte renale Wasserretention sowie eine Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstandes.
Der durch die beschriebenen Gegenregulationen bedingte progressive Anstieg der enddiastolischen Füllungsdrücke setzt sich über die Vorhöfe auf die zuführenden Venensysteme fort. Es kommt daher bei Linksherzversagen zu Stauungen im Lungenkreislauf und bei Rechtsherzversagen zu Stauungen im großen Kreislauf. Überschreitet der hydrostatische Druck im venösen Schenkel der Kapillarstrombahn den kolloidosmotischen Druck, dann nimmt die Rückresorption des kapillären Filtrats ab (Ödembildung) und die Diffusionsstrecke für Sauerstoff zu. In der Lunge behindert das Ödem den Gasaustausch.
Freisetzung natriuretischer Peptide (ANP, BNP)
natriuretische Peptide:FreisetzungBNP (brain natriuretic peptide):FreisetzungDie aufgrund der Vorhofdehnung vermehrt ANP (atriales natriuretisches Peptid):Freisetzungausgeschütteten und im Rahmen des Remodelings auch ventrikulär produzierten natriuretischen Peptide (ANP, BNP) steigern die renale Salz- und Wasserausscheidung und können den Wirkungen von Angiotensin II und ADH anfänglich noch entgegenwirken. ANP und BNP sind also, im Gegensatz zu den anderen neurohumoralen Mechanismen, als pathophysiologisch günstige Anpassungen zu verstehen. BNP gilt heute einerseits als sensitiver Biomarker für eine kardiale Dysfunktion und hat sich vor allem im Ausschluss derselben bewährt ("hoher negativ prädiktiver Wert"). Andererseits ist in den USA mit Nesiritid rekombinantes BNP als Arzneimittel zur intravenösen Therapie der akuten Herzinsuffizienz auf dem Markt. Eine Studie an 7141 Patienten Nesiritidemit akuter Herzinsuffizienz wurde mit neutralem Ergebnis abgeschlossen (O'Connor 2011).

Arzneimittel zur Therapie der Herzinsuffizienz

Das verbesserte Verständnis der Pathophysiologie und die Ergebnisse großer klinischer Studien haben Herzinsuffizienz:Arzneimitteltherapiein den letzten 20 Jahren zu einer grundlegenden Änderung der Therapieziele und der medikamentösen Therapie der chronischen Linksherzinsuffizienz geführt. Standen früher die Normalisierung der linksventrikulären Auswurffraktion und die Beseitigung der Linksherzinsuffizienz:chronischeStauungssymptomatik, z.B. durch positiv inotrope Arzneimittel, im Vordergrund, so wird die Therapie heute an ihrem in klinischen Studien nachweisbaren Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit und die Beschwerdesymptomatik gemessen. Damit einhergehend hat die Betrachtung kurzfristiger hämodynamischer Wirkungen ("Surrogatparameter") gegenüber dem langfristigen Effekt auf vordefinierte harte Endpunkte (z.B. Tod, Hospitalisierungsrate, Schlaganfälle) an Bedeutung verloren.
Ursache für diesen Paradigmenwandel ist die Erkenntnis, dass viele Arzneimittel, die akut zu einer Verbesserung der Hämodynamik führen, langfristig keinen (z.B. der α1-Adrenozeptor-Antagonist Prazosin) oder sogar einen ungünstigen Effekt auf das Überleben haben (z.B. der Phosphodiesterasehemmer Milrinon). Umgekehrt erwiesen sich β-PrazosinBlocker, die akut zu einer gefährlichen Einschränkung der linksventrikulären Auswurffraktion führen Milrinonkönnen, bei vorsichtig einschleichender Dosierung langfristig als prognoseverbessernd (Abb. 17.18).
Vier therapeutische Ansatzpunkte, die miteinander zusammenhängen, sind heute die Basis der Therapie:
  • 1.

    Neurohumorale Blockade: Die pharmakologische Hemmung der Aktivierung des RAAS und des Sympathikus bei Herzinsuffizienz durchbricht den in Abbildung 17.17 dargestellten Circulus vitiosus mit seinen zwei Hauptkom

  • ponenten - die durch Nachlast- und Vorlasterhöhung verursachte Verschlechterung der kardialen Auswurfleistung und das kardiale Remodeling. Die neurohumorale Blockade ist die einzige pharmakologische Intervention, die nachgewiesenermaßen mit einer Prognoseverbesserung Herzinsuffizienz:neurohumorale Blockadeeinhergeht. Erreicht wird sie durch ACE-Hemmer/AT1-Rezeptor-Antagonisten und β-Blocker. ACE-Hemmer senken außerdem die Nachlast und können dadurch die Ventrikelfunktion akut verbessern, β-Blocker ACE-Hemmer/-Inhibitoren:Herzinsuffizienzverschlechtern sie akut und sind daher bei dekompensierter Herzinsuffizienz kontraindiziert, führen aber langfristig zu<03B2>-Blocker:Herzinsuffizienz einer Erholung der Ventrikelfunktion. Die prognostisch günstigen Effekte der Aldosteronrezeptor-Antagonisten bei Herzinsuffizienz sind wahrscheinlich als vollständigere Unterdrückung des Aldosteronrezeptor-Antagonisten:Herzinsuffizienzaktivierten Aldosteronsystems zu interpretieren und damit Teil der neurohumoralen Blockade.

  • 2.

    Senkung von Vor- und Nachlast: Eine Vorlastsenkung ist mit einem Rückgang der rechts- und linksventrikulären Füllung, der Wandspannung und der Vorlastsenkung:HerzinsuffizienzStauungssymptomatik im Lungenkreislauf (des Lungenödems) verbunden. Eine Nachlastsenkung wird durch Dilatation der Widerstandsgefäße erreicht. Bei flach verlaufender Nachlastsenkung:HerzinsuffizienzVentrikelfunktionskurve und stark erhöhtem LVEDP geht eine Nachlastsenkung mit einer signifikanten Zunahme des Schlagvolumens einher (Abb. 17.16). ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Antagonisten senken die Vor- und Nachlast, verursachen aber aufgrund einer gleichzeitigen Hemmung der Noradrenalinausschüttung nicht wie andere Vasodilatatoren eine reflektorische Tachykardie. Andere Vasodilatatoren wie Nitrate und Dihydralazin spielen heute in Europa praktisch keine Rolle mehr.

  • 3.

    Entwässerung und Natriumausscheidung: Diuretika dienen in erster Linie der Reduzierung des zirkulierenden Blutvolumens, um eine Stauungssymptomatik zu Herzinsuffizienz:Diuretikabeseitigen. Die mit der Reduzierung des Blutvolumens verbundene Senkung der ventrikulären Füllung trägt ebenfalls über eine verminderte Vorlast zu einer Entlastung des Herzens bei.

  • 4.

    Steigerung der Kontraktionskraft: Positiv inotrope Substanzen erhöhen die kardiale Kontraktilität und verursachen daher eine Linksverschiebung und Herzinsuffizienz:positiv inotrope SubstanzenVersteilerung der Ventrikelfunktionskurven mit der Folge einer Verbesserung von Auswurffraktion und Abnahme eines pathologisch erhöhtem LVEDP (Abb. 17.16). Problematisch ist die damit einhergehende Zunahme des Energieverbrauchs und der Arrhythmieneigung. Von allen getesteten positiv inotropen Substanzen haben sich nur die Herzglykoside als symptomatisch wirksam und prognoseneutral erwiesen. Wahrscheinlich spielen aber hierfür der schon in niedrigen Dosen zu beobachtende antiadrenerge Effekt und eine Steigerung des Parasympathikotonus eine wichtigere Rolle als der direkte Effekt auf das Myokard.

Hemmstoffe des Angiotensin-Konversions-Enzyms ("ACE-Hemmer")
Die systematische Pharmakologie der ACE-Hemmer wird an anderer Stelle Herzinsuffizienz:ACE-Hemmerbesprochen (Kap. 18.1.1). ACE-Hemmer haben sich in der Therapie einer ACE-Hemmer/-Inhibitoren:Herzinsuffizienzchronischen Herzinsuffizienz gegenüber anderen Vasodilatantien wie Nitraten, Dihydralazin und α1-Blockern (Prazosin, Doxazosin etc.) in kontrollierten klinischen Studien als überlegen erwiesen (Abb. 17.18). Dafür werden folgende Gründe angenommen:
  • Im Gegensatz zu anderen Vasodilatatoren kommt es unter ACE-Hemmern über eine Hemmung der präsynaptischen Noradrenalinausschüttung (AT1-Rezeptor; Tab. 18.1) zu einer Verhinderung der reflektorischen Sympathikusaktivierung. Die Reflextachykardie und die damit einhergehende Zunahme des Sauerstoffverbrauchs bleiben aus.

  • Unter der Wirkung von ACE-Hemmern kommt es zur Verringerung der Aldosteron- und Vasopressinsekretion, da auch letztere durch Angiotensin II stimuliert wird (Abb. 18.2).

  • Der Rückgang des linksventrikulären Füllungsdruckes unter ACE-Hemmern ist stärker, als es durch die Abnahme von Vor- und Nachlast und die systemische RAAS-Hemmung allein zu erklären wäre. Hier dürfte die Hemmung auch eines lokalen autokrinen RAAS zum Tragen kommen. Als Wachstumsfaktor ist im Gewebe gebildetes Angiotensin II an der Hypertrophie und an fibrosierenden Vorgängen des Myokards beteiligt. ACE-Hemmer wirken demnach über eine Hemmung von systemischem und lokalem RAAS einer Linkshypertrophie entgegen. Sie erhöhen dadurch Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS):Hemmungdie verringerte Compliance; d.h., im Gegensatz zu direkten Vasodilatantien können sie die diastolische Dysfunktion des linken Ventrikels (d.h. eine eingeschränkte myokardiale Relaxation) verbessern. Allerdings hatten sie bei isolierter diastolischer Dysfunktion keinen positiven Effekt.

  • An der therapeutischen Wirkung ist sehr wahrscheinlich der Anstieg von Bradykinin beteiligt (ACE = Kininase), weil sich in Tiermodellen fast alle günstigen Wirkungen von Bradykinin:AnstiegACE-Hemmern durch gleichzeitige Gabe eines Bradykinin-Rezeptor-Antagonisten aufheben lassen. Bradykinin wirkt unter Vermittlung von Prostaglandinen, was die negative Interaktion zwischen ACE-Hemmern und ASS (nicht in niedriger "Herz"-Dosis) und anderen nichtsteroidalen Antirheumatika erklärt.

Die Therapie mit ACE-Hemmern ist in allen Stadien der Herzinsuffizienz indiziert (Tab. 17.7). Sie wird bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz mit niedrig einschleichenden Dosen des kurz wirksamen Captoprils (z.B. 2 × 6,25 mg/Tag) begonnen, weil es initial zu schwerer Hypotension kommen kann. Ursache ist das unter Captopril:Herzinsuffizienzdiesen Umständen aktivierte RAAS, was durch Vorbehandlung mit Diuretika noch gesteigert wird. Die Dosis wird dann langsam auf die in Studien untersuchte Dosis von Captopril hochtitriert (3 × 50 mg/Tag). Dosislimitierend ist eine Hypotonie. Für die Dauertherapie sollte aus Gründen der Compliance unbedingt eines der lang wirkenden Präparate gewählt werden (z.B. Ramipril 1 × 5 bis Ramipril:Herzinsuffizienz10 mg, Lisinopril 1 × 10-20 Lisinopril:Herzinsuffizienzmg, Enalapril 2 × 10 mg).
Zu den unerwünschten Wirkungen Enalapril:Herzinsuffizienzder ACE-Hemmer Kapitel 18.1.1.
Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AT1-Rezeptor-Antagonisten)
Die systematische Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten:HerzinsuffizienzPharmakologie der AT1-Rezeptor-Antagonisten wird an anderer Stelle Herzinsuffizienz:Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonistenbesprochen (Kap. 18.1.1). Sie gelten heute in der Therapie der Herzinsuffizienz als Mittel der Wahl bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern. Aufgrund der zentralen Bedeutung der AT1-Rezeptoren für die Wirkungen von Angiotensin II (Tab. 18.1) erstaunt nicht, dass die AT1-Rezeptor-Antagonisten, bis auf den fehlenden Husten, ein den ACE-Hemmern gleiches pharmakologisches Profil zeigen. Ursprüngliche Hoffungen auf eine bessere Wirksamkeit der AT1-Rezeptor-Antagonisten gegenüber ACE-Hemmern haben sich nicht bestätigt. Allerdings war in Studien die Rate an Studienabbrüchen wegen unerwünschter Wirkungen um 37% geringer (Cochrane-Report 2012). Die zusätzliche Gabe von AT1-Rezeptor-Antagonisten zu einem ACE-Hemmer (Tab. 17.8) hat keinen Effekt auf die Prognose (VALHEFT-Studie 2001, CHARM-Studien 2003, VALIANT-Studie 2003), erhöht aber Nebenwirkungen, vor allem Hypotonie und Hyperkaliämie. Daher gibt es heute keine Routineindikation für diese Kombination.
Die zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassenen AT1-Rezeptor-Antagonisten Candesartan, Losartan und Valsartan unterscheiden Candesartan:Herzinsuffizienzsich pharmakologisch kaum Losartan:Herzinsuffizienz(Tab. 18.3). Aufgrund der Studienlage bei Herzinsuffizienz wird aberValsartan:Herzinsuffizienz bei Valsartan abweichend von der Hypertoniebehandlung die zweimal tägliche Gabe empfohlen.
β-Blocker
β-Blocker sind Herzinsuffizienz:chronischesystematisch in Kapitel 4.7 abgehandelt. Die heutige Erkenntnis, dass <03B2>-Blocker:Herzinsuffizienzβ-Blocker zu den wichtigsten Arzneimitteln bei der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz gehören, hat die Medizin dem Durchhaltevermögen einer kleinen Gruppe von Kardiologen um Waagstein und Hjalmerson in Göteborg zu verdanken, die schon Mitte der 1970er-Jahre gezeigt haben, dass man durch eine sehr vorsichtig einschleichende Gabe von β-Blockern Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz erfolgreich behandeln kann. Es hat mehr als 20 Jahre und heftigen Streit gebraucht, bis sich dieses Konzept durchgesetzt hat. Tatsächlich wirken β-Blocker akut verschlechternd auf die kardiale Auswurfleistung und können eine Dekompensation provozieren und galten daher als kontraindiziert. Wenn man sie aber einschleichend dosiert, kommt es, auf der Basis von ACE-Hemmern, Diuretika und Herzglykosiden, zu einer eindrucksvollen Verbesserung der Überlebensprognose und der kardialen Auswurfleistung. Der Effekt ist in den Studien größer gewesen als der von ACE-Hemmern.
Die Mechanismen der auf den ersten Blick paradox erscheinenden günstigen Wirkung von β-Blockern bei der chronischen Herzinsuffizienz sind nicht ganz klar. Folgende Faktoren werden diskutiert.
  • Hemmung der Catecholamintoxizität (Nekrose). Dadurch wird der schleichende Untergang von Herzmuskulatur verzögert.

  • Verhinderung von ventrikulären Arrhythmien. Die Rate an plötzlichem Herztod sinkt um etwa 40%.

  • Frequenzsenkung und dadurch Senkung des Energieverbrauchs

  • Reversion des herzinsuffizienztypischen Phänotyps mit Resensitivierung der β-adrenergen Signalkaskade, Normalisierung des intrazellulären Calciumstoffwechsels und Reversion des fetalen Genexpressionsprogramms kontraktiler Proteine. Diese Faktoren könnten die Erholung der kontraktilen Funktion erklären.

β-Metoprolol:HerzinsuffizienzBlocker sind heute in Carvedilol:Herzinsuffizienz, chronischeBisoprolol:Herzinsuffizienz, chronischeallen Stadien der chronischen Herzinsuffizienz indiziertNebivolol:Herzinsuffizienz (Tab. 17.9). Formal zugelassen sind Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol in einer retardierten Zubereitung und Nebivolol (bei Patienten >70 Jahren) mit dem Zusatz "zusätzlich zu ACE-Hemmern und Diuretika und ggf. Herzglykosiden". Dies reflektiert die Studienlage. Tatsächlich macht es aber keinen Unterschied, ob man die Therapie mit einem ACE-Hemmer (Enalapril) oder einem β-Blocker (Bisoprolol) beginnt (CIBIS III, 2005). Bisoprolol, Metoprolol und Nebivolol sind relativ β1-selektiv, Carvedilol unselektiv. Nebivolol hat eine zusätzliche, NO-vermittelte gefäßerweiternde Wirkung. Carvedilol wirkt über einen Antagonismus an α1-adrenergen Rezeptoren vasodilatierend. Es hatte in einer direkten Vergleichsstudie eine deutlich bessere Wirkung auf das Überleben und andere Endpunkte als Metoprolol (COMET 2003). Die Studie ist wegen der Verwendung eines unretardierten Metoprolol-Präparats in relativ geringer Dosis kritisiert worden. Vorteilhaft bei Carvedilol ist eine lange Verweildauer am Rezeptor, was eine, trotz der geringen Halbwertszeit, Wirkung von > 24 Stunden erklärt. Außerdem zeigen neuere Daten, dass Carvedilol, ähnlich wie Flecainid, die spontane Freisetzung von Ca2+ aus dem Ryanodinrezeptor hemmt, was antiarrhythmisch wirkt (Zhou et al. 2011).
Die Therapie wird bei klinisch stabilen Patienten in der Regel mit 110 der Zieldosis begonnen und in 2-bis-4-Wochen-Schritten auf die Zieldosis gesteigert. Einschränkend muss betont werden, dass die individuelle Reaktion auf β-Blocker sehr unterschiedlich ist. Retrospektive Auswertungen großer Studien zeigen, dass Patientenkollektive, die im Mittel niedrig dosiert z.B. mit Metoprolol (100 mg) behandelt wurden, genauso profitiert haben wie solche, die eine hoch dosierte Therapie (200 mg) erhielten. Ein Teil der interindividuellen Unterschiede lassen sich bei Carvedilol und Metoprolol durch genetische Unterschiede im Cytochrom-P450-abhängigen Abbau (CYP2D6) erklären, die zu mehrfachen Unterschieden im Plasmaspiegel bei derselben Dosis führen. Außerdem könnten Polymorphismen im Gen für β1-Adrenozeptoren Variabilität erklären. Orientieren kann man sich an der Senkung der Herzfrequenz.
In der Initialphase kann es trotz der niedrigen Dosen zu einer leichten Verschlechterung der Symptomatik kommen, sodass das Titrierungsschema verlangsamt werden muss. Der therapeutische Effekt setzt mit einer Verzögerung von etwa 3 Monaten (!) ein. Zu unerwünschten Wirkungen und Kontraindikationen siehe Kapitel 4.7.4.
Aldosteronrezeptor-Antagonisten
Herzinsuffizienz:chronischeAldosteronrezeptor-Antagonisten:HerzinsuffizienzDer Aldosteronrezeptor-Antagonist Spironolacton gilt zunächst als eines von Spironolacton:Herzinsuffizienzdrei kaliumsparenden Diuretika, das über eine langsam einsetzende Abnahme der Amilorid-sensitiven Natriumkanäle im distalen Tubulus wirkt (Kap. 21). Die überraschend gute Wirksamkeit von Spironolacton in niedriger Dosis (25 mg/Tag) bei schwerer Herzinsuffizienz (RALES-Studie 1999) wies aber darauf hin, dass Spironolacton über die diuretische Wirkung hinaus in den kardialen Remodeling-Prozess Herzinsuffizienz:Remodelingeingreift. So reduzierte Spironolacton die Rate an Todesfällen in 24 Monaten Remodeling:Herzinsuffizienzvon 46 auf 30% (relative Reduktion 30%) und der Todesfälle aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz sogar um 36%. Möglicherweise ist der Effekt auf eine direkte Hemmung der fibrosefördernden Wirkung von Aldosteron im Myokard zurückzuführen. Zwei Studien bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion nach Eplerenon:HerzinsuffizienzMyokardinfarkt bzw. leichter Herzinsuffizienz mit dem neueren, selektiven Aldosteronrezeptor-Antagonist Eplerenon haben die Ergebnisse der RALES-Studie bestätigt (Pitt et al. 2003, Zannad et al. 2011). Wichtig ist, dass eine Abnahme der Gesamtsterblichkeit offenbar auch auf der Basis einer heute optimierten Therapie mit ACE-Hemmern, Diuretika und β-Blockern zu sehen war. Die in allen Studien beobachtete Reduktion der Rate an Hypokaliämien in der Aldosteronrezeptor-Antagonisten-Gruppe könnte für die Bedeutung des Kaliumeffekts als antiarrhythmisches Prinzip sprechen. In jedemHyperkaliämie:Aldosteronrezeptor-Antagonisten Fall ist zu beachten, dass Aldosteronrezeptor-Antagonisten in Kombination zu ACE-Hemmern/AT1-Rezeptor-Antagonisten insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion auch zu einer gefährlichen Hyperkaliämie führen können (Kontraindikation!).
Spironolacton verursacht aufgrund einer Interaktion mit Androgen- und Progesteronrezeptoren Gynäkomastie (unter Spironolacton:NebenwirkungenDauertherapie 10%) und Impotenz bei Männern sowie Regelblutungsstörungen bei Frauen und Hirsutismus. Eplerenon ist aufgrund Gynäkomastie:Spironolactoneiner höheren Rezeptorselektivität frei von diesen Nebenwirkungen (Tab. 17.10). Es ist, im Gegensatz zu Spironolacton, offiziell zur Verringerung des Risikos von kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei erwachsenen Patienten mit (chronischer) Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II und linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (LVEF ≤ 30 %) zugelassen.
Diuretika
Diuretika werden in Kapitel 21 systematisch behandelt. Diuretika:HerzinsuffizienzSie spielen eine zentrale Rolle in der Therapie der Herzinsuffizienz:DiuretikaHerzinsuffizienz (Tab. 17.11). Diuretika dienen in erster Linie der Reduzierung des zirkulierenden Blutvolumens, um eine Stauungssymptomatik zu beseitigen. Sie sind daher aus symptomatischer Indikation indiziert. Schleifendiuretika senken zusätzlich den Tonus der Kapazitätsgefäße. Beim akuten Lungenödem handelt es sich dabei um den entscheidenden therapeutischen Effekt, denn es wird dadurch bereits vor Einsetzen der Diurese eine Flüssigkeitsverschiebung aus der Lunge in das venöse System hervorgerufen und der linksventrikuläre Füllungsdruck gesenkt. Folgende Gesichtspunkte in der Behandlung mit Diuretika verdienen Beachtung.
  • Diuretika werden nach der Stauungssymptomatik (Lunge, Beinödeme, Ascites) dosiert. Absetzen von Diuretika kann eine latente Herzinsuffizienz demaskieren.

  • Wegen der reflektorischen Aktivierung des RAAS sollten sie in frühen Stadien zurückhaltend dosiert werden.

  • Bei normaler Nierenfunktion und in frühen Stadien sind, wie bei der Hypertoniebehandlung, Thiaziddiuretika wie Chlortalidon oder Indapamid Mittel der Wahl. Ab einer glomerulären Filtrationsrate von < 30 mL/min werden Schleifendiuretika eingesetzt. Xipamid nimmt eine Zwischenstellung ein.

  • Schleifendiuretika wie Furosemid haben eine relativ kurze Wirkdauer und sollten daher mehrfach am Tag gegeben werden, um eine gleichmäßigere Wirkung zu erreichen. Torasemid hat eine etwas längere Wirkdauer.

  • Thiaziddiuretika in niedrigen Dosen können eine bei schwerer Herzinsuffizienz häufige Schleifendiuretika-Resistenz durchbrechen ("sequenzielle Tubulusblockade"), weil sie die kompensatorisch gesteigerte Rückresorption im distalen Tubulus hemmen. Allerdings muss auch ein vermehrtes Risiko für Hypokaliämie, Hypovolämie und Niereninsuffizienz beachtet werden.

  • Eine durch Diuretika hervorgerufene Hypokaliämie geht mit einer signifikant höheren Rate an plötzlichem Herztod einher. Die Hypokaliämie wird durch gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern/AT1-Rezeptor-Antagonisten reduziert, muss aber bei nicht ausreichendem Erfolg durch kaliumsparende Diuretika verhindert werden.

  • Da Aldosteronrezeptor-Antagonisten nachgewiesenermaßen die Prognose verbessern, sind sie bei der Herzinsuffizienz den anderen kaliumsparenden Diuretika Amilorid oder Triamteren in der Regel vorzuziehen. Dies gilt vor allem bei fortgeschrittenen Stadien.

Ivabradin
Ivabradin hemmt Herzinsuffizienz:chronischespezifisch den Schrittmacherstrom If im Sinusknoten, der von Ivabradin:Herzinsuffizienzhyperpolarisationsaktivierten, durch zyklische Nukleotide modulierten Ionenkanälen (HCN) getragen wird. Dadurch senkt es die Herzfrequenz und damit den Energieverbrauch ohne negativ inotrope oder AV-blockierende Wirkungen. In der SHIFT-Studie (2010) bei Patienten, deren Herzfrequenz unter β-Blockern ungenügend gesenkt war (≥ 70/min), verringerte die zusätzliche Gabe von Ivabradin die Hospitalisierungsrate, nicht aber die Gesamtletalität. Nach Erstzulassung bei stabiler Angina pectoris 2005 (Kap. 17.3.3) ist Ivabradin seit 2012 auch zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen. Es wird von den ESC-Leitlinien bei Patienten empfohlen, die unter ausreichenden Dosen von ACE-Hemmern, β-Blockern und Aldosteronrezeptor-Antagonisten eine Ejektionsfraktion (EF) ≤ 35% und eine Herzfrequenz ≥ 70/min haben. Eine typische Nebenwirkung sind in etwa 5-10% auftretene Phosphene (Empfindung von Lichtblitzen), die sich im Laufe der Therapie rückbilden können. Naturgemäß verschlechtert Ivabradin Phosphene:Ivabradinein Sick-Sinus-Syndrom. Wegen seiner CYP3A4-abhängigen Verstoffwechselung darf es nicht mit starken CYP3A4-Ivabradin:Neben-/WechselwirkungenHemmstoffen wie Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir oder Makroliden wie Erythromycin und Clarithromycin kombiniert werden.
Vasodilatatoren
  • Glyceroltrinitrat oder Isosorbiddinitrat (Vasodilatatoren:HerzinsuffizienzISDN) werden heute nur noch beiGlyceroltrinitrat (GTN):Herzinsuffizienz akuter Herzinsuffizienz mit stark dilatiertem Herzen und hochgradiger Isosorbiddinitrat (ISDN):HerzinsuffizienzStauung im Lungenkreislauf zur raschen Senkung der Vorlast eingesetzt (deren systematische Pharmakologie wird in Kap. 18.1.2 besprochen). Wenn sich eine orale oder Vorlastsenkung:Vasodilatatorensublinguale Gabe als nicht ausreichend erweist, können Nitrovasodilatatoren auch mittels Perfusor oder Nitrovasodilatatoren:HerzinsuffizienzTropfenzähler i.v. infundiert werden. In fixer Kombination mit Hydralazin hat ISDN Herzinsuffizienz:Vasodilatatoren2006 die Isosorbiddinitrat (ISDN):Kombination mit HydralazinZulassung zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz bei Hydralazin:Kombination mit Isosorbiddinitratschwarzen US-Amerikanern erhalten (erste Zulassung eines Medikaments nach ethnischer Zugehörigkeit), weil eine Studie einen überraschend deutlichen Überlebensvorteil bei diesen Patienten gesehen hat, die zusätzlich zur Standardtherapie mit ISDN/Hydralazin behandelt worden sind.

  • Calciumkanalblocker können aufgrund ihrer negativ inotropen Wirkung eine bestehende Herzinsuffizienz verschlechtern und gelten Kalziumkanalblocker:Herzinsuffizienzdaher prinzipiell als kontraindiziert. Ausnahmen sind die lang wirkenden Dihydropyridine Amlodipin und Felodipin, die prognoseneutral waren. Amlodipin:HerzinsuffizienzErwünscht ist der negativ inotrope Effekt hingegen bei der hypertrophen Felodipin:HerzinsuffizienzKardiomyopathie, bei der vor allem Verapamil wirksam ist.

  • α1-Blocker wie Prazosin oder Verapamil:HerzinsuffizienzDoxazosin senken zwar auch die Nachlast, hatten aber in Studien <03B1>1-Blocker:Herzinsuffizienzkeinen oder sogar einen negativen Effekt auf die Prognose von Patienten mit Nachlastsenkung:<03B1>1-BlockerHerzinsuffizienz, möglicherweise aufgrund der reflektorischen Sympathikusaktivierung. Sie gelten daher als (relativ) kontraindiziert.

Positiv inotrope Substanzen: Allgemeines
Die Steigerung der Herzinsuffizienz:positiv inotrope SubstanzenKontraktionskraft des Herzens ist als therapeutisches Prinzip stark in den Hintergrund getreten, positiv inotrope Substanzenweil sich gezeigt hat, dass die Stimulation des ohnehin energetisch defizitären und durch erhöhte Catecholaminkonzentrationen dauerstimulierten Herzens den Untergang von Herzmuskulatur beschleunigt und die Sterblichkeit erhöht. Bis auf Herzglykoside ist der Einsatz positiv inotroper Substanzen auf akute Formen der Herzinsuffizienz beschränkt. Die ausführliche Besprechung Herzglykosidepositiv inotroper Prinzipien an dieser Stelle ist vor allem gewählt worden, weil man an ihnen die Funktionsweise des Herzens verstehen lernt.
Die meisten zurzeit therapeutisch verwendeten positiv inotropen Substanzen wirken über eine Zunahme der freien intrazellulären Ca2+-Konzentrationen ([Ca2+]i). Eine Ausnahme machen die "Ca2+-Sensitizer" (z.B. Kalziumkonzentration:intrazelluläreLevosimendan), welche die Myofilamente gegenüber Ca2+ sensitivieren (Abb. 17.19).
Eine Zunahme von [Ca2+]i Calciumsensitizerkann pharmakologisch über verschiedene Angriffspunkte erreicht positiv inotrope Substanzen:Wirkmechanismenwerden.
  • 1.

    Hemmung der Na+-K+-Natrium-Kalium-ATPase:Hemmungaktivierbaren ATPase: Bindung der Herzglykoside an die in den extrazellulären Raum ragende α-Untereinheit der Na+-K+-ATPase ist mit einer Hemmung der Herzglykoside:WirkmechanismenEnzymaktivität und daher mit einem verminderten Auswärtstransport von Na+ und Einwärtstransport von K+ verbunden (Abb. 17.19). Hohes extrazelluläres K+ hemmt die Glykosidbindung, was den günstigen Effekt einer K+-Zufuhr im Rahmen einer Herzglykosidintoxikation erklärt. Lange Zeit war ein Rätsel, wie eine Hemmung der Na+-K+-ATPase eine Zunahme der intrazellulären Ca2+-Herzglykoside:IntoxikationKonzentration während der Systole und damit einen positiv inotropen Effekt bewirken kann. Der Schlüssel zum Verständnis ist der eingangs beschriebene NCX (Austauscher), der ohne Energieverbrauch ein Ca2+ gegen drei Na+ transportiert (elektrogen!). Die Richtung hängt dabei einerseits von dem elektrochemischen Na+- und Ca2+-Gradienten, andererseits aber auch vom Membranpotential ab. Wie Abbildung 17.3 und Abbildung 17.4 zeigen, ändert sich die Richtung während jedes Aktionspotentials. In Phase 1 des Aktionspotentials überwiegt ein Ca2+-Einwärtsstrom (= repolarisierend = "reverse mode"), sonst dominiert ein Ca2+-Auswärtsstrom (= depolarisierend = "forward mode"). Jeder Anstieg der intrazellulären Konzentration von Na+ (z.B. als Folge einer Hemmung der Na+-K+-ATPase) bewirkt einen verminderten Auswärtstransport von Ca2+. Unter der Einwirkung therapeutischer Konzentrationen von Herzglykosiden an isolierten Herzmuskelfasern konnte mit Na+-sensitiven intrazellulären Mikroelektroden eine strenge Korrelation zwischen dem Anstieg von intrazellulärem Na+ und der entwickelten Kraft gezeigt werden. Da eine ebenso gute Korrelation zwischen dem durch Herzglykoside hervorgerufenen Anstieg von [Ca2+]i und der entwickelten Kraft besteht (Abb. 17.21), gilt folgendes Modell der positiv inotropen Wirkung der Herzglykoside als akzeptiert: Na+-Pumpe ↓ → [Na+]i ↑ → NCX forward mode ↓/reverse mode ↑ → [Ca2+]i ↑ → Kontraktilität ↑.

  • 2.

    Verlängerung der ÖffnungszeitenNatriumkanäle:Öffnungszeiten, Verlängerung der Na+-Kanäle: Veratrum-Alkaloide wie Aconitin und verschiedene Toxine (Batrachotoxin, Veratrum-Alkaloide:WirkprinzipGrayanotoxin, Seeanemonentoxine, Skorpiontoxine und Korallentoxin, Kap. 36.12.1) verlängernAconitin die Öffnungszeit der schnellen Na+-Kanäle. Die Verstärkung des Na+-Einstroms führt wie bei Herzglykosiden sekundär zu einem Anstieg der intrazellulären Ca2+-Konzentration. Im Unterschied zu diesen kommt es jedoch bei Na+-Kanal-Aktivatoren zu einer Verlängerung des Aktionspotentials und der Refraktärzeiten ("pharmakologisches LQT-Syndrom Typ 3"). Therapeutisch wird dieses Prinzip nicht genutzt.

  • 3.

    Aktivierung der langsamen LQT-Syndrome:pharmakologischeKalziumkanäle:langsameCa2+-Kanäle unabhängig von cAMP: Die positiv inotrope Wirkung einiger den Calciumkanalblockern der Dihydropyridinreihe chemisch verwandter Substanzen (z.B. BAY K 8644) ist auf eine Zunahme der Öffnungsdauer der langsamen, spannungsabhängigen Ca2+-Kanäle zurückzuführen, weshalb sie auch als "Calciumagonisten" bezeichnet werden. Diese Verbindungen sind aber auch potente Vasokonstriktoren (inklusive der Koronargefäße), was ihren Einsatz bei der KalziumagonistenHerzinsuffizienz ausschließt.

  • 4.

    Hemmung von repolarisierenden Kaliumkanäle:repolarisierendeK+-Kanälen: Das Wirkprinzip der Klasse-III-Antiarrhythmika führt, im Gegensatz zu allen anderen antiarrhythmischen Prinzipien, zu einem verlängerten Ca2+-Einstrom und dadurch zu einer Zunahme der Kontraktionskraft. Da dies aber gleichzeitig das Risiko für Arrhythmien erhöht, wird es nicht als positiv inotropes Prinzip genutzt.

  • 5.

    Zunahme des intrazellulären cAMP: Die stärkste (und cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat):intrazelluläresphysiologisch genutzte) Stimulation des Herzens wird durch eine rezeptorvermittelte Stimulierung der Adenylylcyclase (z.B. durch β-Adrenozeptor-Agonisten oder Histamin) mit nachfolgender Bildung des Second-Messenger-cAMP erreicht. Dies begründet den Einsatz der Catecholamine Adrenalin, Noradrenalin und Dobutamin bei der akuten Adrenalin:HerzinsuffizienzHerzinsuffizienz. Noradrenalin:HerzinsuffizienzHemmung des Abbaus von Dobutamin:HerzinsuffizienzcAMP durch Phosphodiesterase-Herzinsuffizienz:akuteHemmstoffe wie Milrinon oder Enoximon hat Phosphodiesterasehemmstoffe:Herzinsuffizienzdenselben Nettoeffekt. Eine Milrinon:Herzinsuffizienzintrazelluläre Akkumulation von cAMP bewirkt über eine Aktivierung der cAMP-Enoximon:Herzinsuffizienzabhängigen Proteinkinase A schließlich eine Phosphorylierung verschiedener Effektormoleküle (Abb. 17.19). Phosphorylierung akzessorischer Untereinheiten spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle (Abb. 17.19) bewirkt eine Zunahme des Ca2+-Einwärtsstroms und dadurch der Ca2+-induzierten Ca2+-Freisetzung aus dem SR, Phosphorylierung von Phospholamban, das normalerweise die SR Ca2+-ATPase inhibiert, hebt dadurch diese Hemmung auf. Netto kommt es zu einer vermehrten und beschleunigten diastolischen Wiederaufnahme von Ca2+ in das SR. Dies hat zwei wichtige Konsequenzen:

    • a.

      Die vermehrte Ca2+-Beladung des SR bewirkt eine vermehrte systolische Freisetzung von Ca2+ und trägt dadurch zum positiv inotropen Effekt bei.

    • b.

      Sie beschleunigt den Rückgang der zytosolischen Ca2+-Konzentration in der Diastole und dadurch die Erschlaffung der kontraktilen Elemente, sodass die Kontraktionszeit verkürzt wird (positiv lusitrope Wirkung). Auf diese Weise sind trotz gleichzeitiger Frequenzsteigerung (durch β-Adrenozeptor-Agonisten) eine ausreichende Blutfüllung und Durchblutung der Ventrikel in der Diastole gewährleistet.

  • 6.

    Sensitivierung der Myofilamente gegen Ca2+: Calciumsensitizer wie Levosimendan erhöhen die Affinität der MyofilamenteCalciumsensitizer gegenüber Ca2+. Sie erhöhen die Kraft ohne eine Erhöhung der Levosimendan:Herzinsuffizienzintrazellulären Ca2+-Konzentration mit ihren deletären Folgen wie Arrhythmien und überproportionale Energieverbrauchssteigerung. Auf der anderen Seite bedeutet eine erhöhte Affinität der Myofilamente für Ca2+ auch eine verzögerte Abdiffusion von Ca2+ und damit eine Verlängerung der Kontraktionszeit ("negativ lusitrope Wirkung"). Dies birgt die Gefahr, die bereits eingeschränkte diastolische Funktion des erkrankten Herzens weiter negativ lusitrope Wirkung:Calciumsensitizerzu verschlechtern.

Auch alle Agonisten Gq-gekoppelter Rezeptoren (α1-Adrenozeptoren, AT1-Rezeptoren, Endothelinrezeptoren) erhöhen die Kontraktionskraft des Herzens. Allerdings ist der positiv inotrope Effekt deutlich schwächer als der einer β-Adrenozeptor-Stimulation. Er setzt etwas langsamer ein, ist unabhängig von cAMP, ist nur mit einer geringen Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration verbunden und zum größeren Teil Folge einer Ca2+-Sensitivierung der Myofilamente. Letztere ist wahrscheinlich Folge einer vermehrten Phosphorylierung der leichten Myosinketten (Abb. 17.13).
Positiv inotrope Substanzen: Herzglykoside
Die Herzglykoside umfassen eine große Gruppe von positiv inotrope Substanzen:HerzglykosideVerbindungen pflanzlicher Herkunft. Heute werden nur mehr zwei Stoffe klinisch verwendet: HerzglykosideDigitoxin und Digoxin (plus Derivate), die wesentlichen DigitoxinInhaltsstoffe von Digitalis purpurea (RoterDigoxin Fingerhut) und DigoxinderivateDigitalis lanata (Wolliger Fingerhut). Die in Strophanthus gratus, einer afrikanischen Digitalis purpureaBuschpflanze (Inhaltsstoff: Strophanthin), Nerium oleander (Rosenlorbeer), Adonis vernalis (Frühlingsteufelsauge) und Urginea maritima (Meerzwiebel) enthaltenen Herzglykoside und auch andere Glykoside aus D. purpurea und D. lanata sind aufgrund mangelnder und daher schwankender enteraler Resorption therapeutisch bedeutungslos.
Die Herzwirkung von D. purpurea wurde bereits im Jahre 1785 vom englischen Arzt W. Withering eingehend beschrieben, wobei er vor allem in seiner berühmten Schrift "An Account of the Foxglove and Some of its Medical Uses" erste exakte Dosierungsschemata ausgearbeitet hat.
Herzglykoside setzen sich aus einem Aglycon (Genin) mit Steroidstruktur und aus drei in der Natur selten vorkommenden DesoxyzuckernHerzglykoside:Struktur in glykosidischer Verknüpfung zusammen (Abb. 17.20). Bei den halbsynthetischen Digoxinen wird durch Abschwächung der Polarität (Acetylierung bzw. Methylierung von OH-Gruppen an den endständigen Zuckern) eine geringe Erhöhung der enteralen Resorbierbarkeit erreicht.
Pharmakodynamik
Die oben beschriebene Hemmung der Na+-K+-ATPase durch Herzglykoside ist nicht nur für deren positiv inotrope Wirkung verantwortlich, sondern führt auch zu charakteristischen Herzglykoside:Pharmakodynamikelektrophysiologischen Veränderungen am Herzen.
Positiv inotrope Wirkung

An Patienten mit Herzinsuffizienz bewirken Herzglykoside über eine Steigerung von Schlagarbeit und Herzminutenvolumen einen Rückgang der Symptomatik. Durch die erhöhte Pumpleistung werden auch die für den reflektorisch erhöhten Sympathikotonus verantwortlichen Stimuli eliminiert, woraus eine Reduktion der Herzfrequenz und des Tonus der Widerstands- und Kapazitätsgefäße resultiert. Die Folgen sind eine Verminderung der Vor- und Nachlast, der Herzgröße und auch des myokardialen O2-Verbrauchs. Die erhöhte renale Durchblutung führt zu einer Drosselung der Reninproduktion; die daraus resultierende Ödemausschwemmung führt zu einer weiteren Reduktion der Vorlast.

Elektrophysiologische Wirkungen am Herzen
Herzglykoside:positiv inotrope WirkungHerzinsuffizienz:HerzglykosideHerzglykoside:HerzinsuffizienzMikroelektrodenstudien an isolierten Purkinje-Fasern zeigen eine Herzglykoside:Herzwirkungencharakteristische Progredienz von Rhythmusstörungen (Abb. 17.21):
  • 1.

    Verkürzung des AP. Eine Erklärung dafür liegt in der Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration, die die Inaktivierung des Ca2+-Kanals beschleunigt (Verkürzung der Plateauphase). Diskutiert werden auch repolarisierende K+-Kanäle, die durch hohes intrazelluläres Na+, aber auch Ca2+, aktiviert werden.

  • 2.

    Die unter 1. genannten Änderungen des AP gehen klinisch noch nicht mit Zeichen einer Intoxikation einher. Mit zunehmender Hemmung kommt es zum intrazellulären K+-Verlust und Na+-Anstieg, zur Abnahme des maximalen diastolischen Potentials und zum Steilerwerden der diastolischen Depolarisation (Phase 4), womit die Automatie der Zelle gesteigert ist. Aufgrund der partiellen Depolarisation und der Anreicherung von Na+ in der Zelle ist die Na+-Leitfähigkeit und damit die Erregungsleitungsgeschwindigkeit stark vermindert. Die Gefahr kreisender Erregungen (Kap. 17.1.2) wird dadurch erhöht.

  • 3.

    Eine weiter fortschreitende Digitalistoxizität ist Folge einer Ca2+-Überladung des SR, die sich in Form oszillatorischer Freisetzung und Wiederaufnahme von Ca2+ Digitalistoxizitätäußert. Freisetzung von Ca2+ aus dem SR verursacht über den NCX transiente Einwärtsströme, die in späten Nachpotentialen resultieren (Kap. 17.1.2 und Pfeile in Abb. 17.21). Sie können sich als mit normalen Erregungen gekoppelte Extrasystolen bemerkbar machen (Bigeminie) oder als sich selbst erhaltende ventrikuläre Tachykardie bis hin zu Kammerflimmern äußern. Tabelle 17.12 gibt einen Bigeminie:DigitalistoxizitätÜberblick über die klinisch relevanten elektrophysiologischen Effekte der Herzglykoside und die damit verbundenen EKG-Veränderungen.

Extrakardiale Wirkungen
Durch Hemmung der Na+-K+-ATPase wirken Herzglykoside auch Herzglykoside:extrakardiale Wirkungendepolarisierend an anderen erregbaren Geweben. Bereits im Natrium-Kalium-ATPase:Hemmungunteren therapeutischen Dosisbereich kommt es über eine Erregung zentraler Vaguskerne und eine gesteigerte Empfindlichkeit der Barorezeptoren zu einem erhöhten Tonus des Parasympathikus und einem geringeren Tonus des Parasympathikus:HerzglykosideSympathikus. Der günstige Effekt niedriger Dosen (s.u.) spricht dafür, dass Sympathikus(aktivierung):Herzglykosidediese vegetative Umstellung, und weniger die inotrope Wirkung, für den therapeutischen Erfolg der Herzglykoside verantwortlich ist.
An glatten Gefäßmuskeln haben Herzglykoside direkt einen Anstieg der intrazellulären Ca2+-Konzentration und eine Tonussteigerung zur Folge. An Patienten resultiert aber als Nettoeffekt in der Regel eine Abnahme des Gefäßtonus, bedingt durch Abnahme des Sympathikotonus (s.o.).
Indirekte Herzwirkungen
Durch die Erregung der Vaguskerne, die sich bereits bei einem sehr niedrigen GlykosidHerzglykoside:Herzwirkungen-Plasmaspiegel manifestiert, kommt es zu Frequenzabnahme, Verlängerung der AV-Überleitungszeit und Begünstigung von Vorhofflattern und Vorhofflimmern (begründet in einer Verkürzung der absoluten Refraktärzeit, die durch die direkten Wirkungen der Herzglykoside synergistisch beeinflusst wird). Aber obwohl Herzglykoside Vorhofflimmern begünstigen, können sie - durch Erhöhung der Siebfunktion des AV-Knotens - die Kammern vor supraventrikulären Tachykardien schützen und werden deswegen zur Frequenzkontrolle bei chronischem Vorhofflimmern verwendet (Kap. 17.1.3). Am Ventrikelmyokard spielen die indirekten Effekte der Herzglykoside wegen geringer cholinerger Innervation keine Rolle.
Interaktionen mit K+, Ca2+ und Mg2+
Die extrazellulären Konzentrationen von K+ und Ca2+ beeinflussen die Empfindlichkeit erregbarer Herzglykoside:ElektrolytinteraktionenGewebe auf Herzglykoside gegensätzlich. Hyperkaliämie vermindert die Bindung des Glykosids an die Na+-K+-ATPase, während eine Hypokaliämie diese Hyperkaliämie:Herzglykosidebegünstigt. Darüber hinaus hat ein Absinken des extrazellulären K+ auch intrazelluläre K+-Verluste Hypokaliämie:Herzglykosideund damit eine Verminderung der transmembranären K+-Leitfähigkeit zur Folge, sodass Hypokaliämie ein Steilerwerden der diastolischen Depolarisation begünstigt und die Gefahr heterotoper Automatien zusätzlich erhöht. Umgekehrt bewirkt eine Hyperkaliämie eine Abnahme der diastolischen Depolarisation und verringert damit die Gefahr einer heterotopen Erregungsbildung durch Herzglykoside.
Eine Hypercalcämie begünstigt die Überladung der intrazellulären Ca2+-Speicher und erhöht somit die Gefahr einer abnormen, Hyperkalzämie:Herzglykosidedurch Digitalis induzierten Automatie. Denselben Effekt hat eine Erniedrigung der Mg2+-Konzentration. Während einer Digitalistherapie müssen also die Serumspiegel dieser Elektrolyte exakt kontrolliert werden (s. o.).
Unerwünschte Wirkungen und Toxizität der Herzglykoside

Die Vergiftungssymptomatik umfasst zu 90% Störungen der Herzrhythmik (bisweilen lebensbedrohend). Gastrointestinale Störungen machen sich bei 50-60%, neurotoxische bei 10-15% der Vergiftungen bemerkbar. Die Inzidenz toxischer Reaktionen im Verlauf einer Glykosidtherapie ist mit 5-15% sehr hoch. Die Ursache liegt in der extrem geringen therapeutischen Breite von 1,5-2,5 begründet. Hinzu kommt, dass die aus Akutversuchen abgeleiteten sogenannten therapeutischen Plasmaspiegel wahrscheinlich deutlich zu hoch angesetzt sind und ein therapeutischer Vorteil auf einen Plasmaspiegelbereich von 0,5-0,8 ng/mL begrenzt zu sein scheint (s.u.).

  • Kardiotoxische Wirkungen: Es bestehen deutliche Unterschiede im Wirkungsmuster Herzgesunder und Herzkranker. An Herzgesunden (Vergiftungen von Kindern, Suizid, Verbrechen) stehen supraventrikuläre Rhythmusstörungen im Vordergrund (extreme Bradykardie, Vorhofflimmern, AV-Überleitungsstörungen). Ektope ventrikuläre Rhythmusstörungen sind dagegen selten. Wegen der hohen Widerstandsfähigkeit des gesunden Herzens sind die Vergiftungen selten tödlich. Beim Herzkranken dominieren ventrikuläre Extrasystolen, die vereinzelt, gehäuft oder in Form einer Bigeminie auftreten können. Gefährlich sind salvenartig einfallende Extrasystolen, besonders aber eine Kammertachykardie, die sehr leicht in Kammerflimmern übergehen kann. Grundsätzlich kommt am vorgeschädigten Herzen fast jeder Typ einer Herzrhythmusstörung bei Glykosidüberdosierung in Betracht.

  • Gastrointestinale Störungen: Anorexie, Nausea und Erbrechen sind Zeichen einer toxischen Wirkung und eher einer Wirkung auf die Chemorezeptoren-Triggerzone als einer lokalen Reizwirkung im Magen-Darm-Trakt zuzuschreiben. Selten kommt es durch Spasmen der Mesenterialarterien zu schweren Durchfällen bis hin zu tödlichen Darmnekrosen.

  • Neurotoxische Reaktionen: Kopfschmerzen, Müdigkeit und Schlaflosigkeit stellen ebenfalls Frühsymptome dar. Bei älteren Patienten mit Atherosklerose sind Verwirrtheitszustände und Halluzinationen beobachtet worden. Typisch für eine Überdosierung sind Störungen des Sehsinns, wie Halo- und Skotombildung, und Störungen des Farbsehens (Gelb-Grün-Sehen, Kornblumenphänomene).

Therapie der Herzglykosidvergiftung
Kardiotoxizität:Herzglykoside Kammertachykardie:Herzglykosidintoxikation Herzglykoside:Toxizität Herzglykoside:neurotoxische Wirkungen Herzglykoside:Nebenwirkungen Herzglykoside:kardiotoxische Wirkungen Herzglykoside:gastrointestinale Störungen Extrasystolen:Herzglykosidintoxikation Herzglykoside:Toxizität

Entscheidend ist die frühzeitige Diagnose! Leichte Rhythmusstörungen, wie vereinzelte Kammerextrasystolen, AV-Block I. Grades und Vorhofflimmern, erfordern in der Regel nur ein temporäres Absetzen der Medikation. Rhythmusstörungen, die durch hohe Frequenzen oder extreme Bradykardie die Auswurfleistung herabsetzen, erfordern ein aktives therapeutisches Vorgehen:

  • Extreme Sinusbradykardie, Sinusknoten-Stillstand, AV-Block II. und III. Grades: Atropin (0,5-1 mg) oder Ipratropiumbromid (0,5 mg) i.v.; β-Adrenozeptor-Agonisten (z.B. Dobutamin) nur bei Asystolie. Ein temporärer Schrittmacher kann erforderlich sein.

  • Ektope Kammerarrhythmien bei gleichzeitiger Hypokaliämie: K+-Zufuhr (40-60 mmol/Tag). Kontraindikation sind AV-Überleitungsstörungen (membranstabilisierende Wirkung von K+) und Niereninsuffizienz (Gefahr einer Hyperkaliämie).

  • Kammertachykardien: Lidocain i.v.; bei besonders schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Digitalisvergiftungen kann das Serumkalium zum Diagnosezeitpunkt erhöht sein (bedingt durch hohe Verluste an intrazellulärem Kalium). Unter dieser Bedingung kann durch Antiarrhythmika ein Herzstillstand ausgelöst werden. Aus diesem Grunde eignen sich bei derartigen Patienten eher Digitalis-Antikörper (Digitalis-Antidot BM®).

Bei Vergiftungen mit Digitoxin kann zusätzlich versucht werden, die im Darm befindliche Menge (wohin es auch durch den enterohepatischen Kreislauf gelangt, s.u.) durch Adsorptionsmittel wie Aktivkohle (gemeinsam mit Na2SO4 als salinischem Laxans) zu verringern. Auch Anionenaustauscher wie Colestyramin (Kap. 25.2.1) sind dafür geeignet.

Pharmakokinetik
Neurotoxine/Neurotoxizität:Herzglykoside Arrhythmien:Herzglykosidvergiftung Bradykardie:Herzglykosidvergiftung Digitalis-Antidot BM® s. Digitalis-Antikörper Digitalis-Antikörper Kammertachykardie:Herzglykosidintoxikation

Resorption und VerteilungDie einzelnen Herzglykoside unterscheiden sich ausschließlich in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Polarität von Digoxin ist aufgrund einer zusätzlichen OH-Gruppe höher als die von Digitoxin. Die Folgen sind unterschiedliche enterale Resorption, Plasmaeiweißbindung und Biotransformation der beiden Glykoside (Tab. 17.13). Aus den halbsynthetischen Methyl- und Acetyldigoxinen entsteht im Organismus sehr rasch Digoxin. Digoxin ist Substrat des p-Glykoproteins (gp-170 oder auch MDR1, Kap. 1.4.5), was viele relevante Wechselwirkungen erklärt.

EliminationDigitoxin wird überwiegend metabolisiert, wobei einer der Metaboliten Digoxin ist. Teilweise unterliegt es einem enterohepatischen Kreislauf, der neben der hohen Plasmaeiweißbindung zu dessen langer Verweildauer im Organismus beiträgt. Hingegen wird Digoxin zum größeren Teil unverändert über die Niere ausgeschieden.

Während Nierenfunktionsstörungen auf die Dosierung von Digitoxin ohne Einfluss sind, wird die Elimination von Digoxinverlängert. Eine Dosisanpassung kann mittels Datentabellen oder Nomogrammen auf der Basis der Creatininclearance erfolgen.

Dosierung und Auswahl der Herzglykoside
Herzglykoside:Pharmakokinetik Digitoxin:Vergiftung Digitoxin:Elimination Digoxin:Elimination

Einen Überblick über Dosierung und therapeutische Plasmaspiegel von Digitoxin und Digoxin gibt Tabelle 17.13. Herzglykoside haben eine lange Halbwertszeit. Da es kaum Gründe für eine Akutbehandlung mit Herzglykosiden gibt (Ausnahme Vorhofflattern mit schneller Überleitung), wird die Therapie heute in der Regel mit der angenommenen Erhaltungsdosis begonnen und durch eine Plasmaspiegelbestimmung nach Ablauf von mindestens fünf Halbwertszeiten kontrolliert. Tabelle 17.13 gibt einen Überblick über die gängigen Dosen und Plasmaspiegel. Beachtet werden muss, dass die Frage des optimalen Plasmaspiegels lange Zeit nur angenommen worden und heute nur für Digoxin durch klinische Daten untermauert ist. Der alte obere Grenzwert von 2,0 ng/mL für Digoxin muss nach der retrospektiven Auswertung der DIG-Studie (1997) als bereits toxisch und mortalitätserhöhend angesehen werden (Abb. 17.22).

Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Digoxin:Nierenfunktionsstörungen Digoxin:Dosierung Digitoxin:Dosierung Diuretika:Wechselwirkungen mit

Neben den Kontraindikationen (Tab. 17.14) sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu beachten: Diuretika (Thiazide, Schleifendiuretika) erhöhen die Gefahr einer Hypokaliämie und daher auch einer Digitalisintoxikation; Chinidin, Verapamil und Ciclosporin steigern den Plasmaspiegel von Digoxin durch Hemmung des enteralen Auswärtstransports über p-Glykoprotein; Rifampicin und Johanniskraut senken Digoxinspiegel über Induktion von p-Glykoprotein. Colestyramin und Antazida vermindern die Resorption von Herzglykosiden. Eine Hyperthyreose resultiert in verminderten Plasmaspiegeln von Digoxin.

Wahl des Präparats
Der Vorteil von Verapamil:WechselwirkungenHerzglykoside:WechselwirkungenHerzglykoside:DosierungenDigitalisintoxikationChinidin:WechselwirkungenDigoxin Ciclosporin:Wechselwirkungenliegt im rascheren Abklingen einer toxischen Digoxin:WechselwirkungenWirkung nach Absetzen des Präparats, der Nachteil in mehr Wechselwirkungen und der Abhängigkeit von der Nierenfunktion. Digoxin:AuswahlVorteile von Digitoxin sind seine konstante Bioverfügbarkeit und die weitgehende Unabhängigkeit von der Nierenfunktion, Nachteile sind die extrem langsame Elimination und das Fehlen großer Digitoxin:Auswahlklinischer Studien.
Positiv inotrope Substanzen: β-Adrenozeptor-Agonisten
Die positiv inotrope Wirkung der β-Adrenozeptor-AgonistenAdrenozeptor-Agonisten:<03B2>-Adrenozeptor-Agonisten wie Adrenalin und Noradrenalin setzt Herzinsuffizienz:<03B2>-Adrenozeptor-Agonistenschneller ein, ist stärker und besser steuerbar als die der Herzglykoside. Dennoch sollten sie positiv inotrope Substanzen:<03B2>-Adrenozeptor-Agonistenwegen erheblicher Nachteile nur, wenn unbedingt notwendig, und in der niedrigsten möglichen Dosis eingesetzt werden.
  • Erstens steigern sie den O2-Verbrauch überproportional, weil sie die Kontraktion nicht nur erhöhen, sondern auch beschleunigen. Dies macht eine überproportionale Steigerung des energieverbrauchenden Ca2+-Transports insbesondere in das SR notwendig.

  • Zweitens begünstigen sie ventrikuläre Tachyarrhythmien, weil der durch sie gesteigerte transmembranäre depolarisierende Ca2+-Einstrom die Automatie fördert (Abb. 17.7) und weil es vermehrt zu Slow-Response-Potentialen im Purkinje-System kommen kann.

  • Drittens erhöht die Ca2+-Überladung der Myokardzellen das Risiko herdförmiger Herzmuskelnekrosen.

  • Viertens führt kontinuierliche Therapie mit β-Adrenozeptor-Agonisten zu einem rasch einsetzenden Wirkungsverlust aufgrund einer Desensitivierung der β-Adrenozeptoren.

Hinzu kommt, dass im Rahmen einer Herzinsuffizienz die β-Adrenozeptoren aufgrund erhöhter Sympathikusaktivität bereits desensitiviert sind, und β-Adrenozeptor-Agonisten schon aus diesem Grunde am insuffizienten Herzen schwächer wirksam sind als am gesunden (Catecholaminrefraktärität).
Das Catecholamin Dobutamin (Dobutrex®) wird im Rahmen einer Katecholaminrefraktärität:<03B2>-Adrenozeptor-Agonistenakuten Catecholamine:HerzinsuffizienzHerzinsuffizienz gerne eingesetzt, weil seine Dobutamin:Herzinsuffizienzpositiv inotrope Wirkung mit geringerer Frequenzsteigerung verbunden ist Dobutrex® s. Dobutaminals die von Adrenalin. Ein möglicher Grund liegt darin, dass Dobutamin keinen Abfall des peripheren Widerstandes und daher zumindest keinen reflektorisch bedingten Adrenalin:HerzinsuffizienzFrequenzanstieg hervorruft. Dobutamin wird als Racemat angeboten, wobei das (-)-Enantiomer α1-agonistisch wirkt, sodass sich die über α1-Adrenozeptoren vermittelte Vasokonstriktion und die über β2-Adrenozeptoren vermittelte Vasodilatation weitgehend die Waage halten (Tab. 17.15, s. auch Kap. 4.2.3). Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder drohendem Nierenversagen wurde lange Zeit Dopamin in niedriger, sogenannter Nierendosis bevorzugt. Es hat ähnliche kardiale Wirkungen wie Dobutamin, aktiviert aber schon in niedrigen Dosen Dopaminrezeptoren, wodurch die renale und mesenteriale Perfusion gesteigert werden soll. Zur Pharmakologie von Dopamin Kapitel 4.2.2. Tatsächlich haben klinische Studien diesen Effekt aber nicht gezeigt, sodass das Konzept heute verlassen wurde.
Positiv inotrope Substanzen: Phosphodiesterasehemmstoffe
Hemmstoffe der Phosphodiesterase 3 und 4 (von positiv inotrope Substanzen:Phosphodiesterasehemmstoffedem Enzym Herzinsuffizienz:Phosphodiesterasehemmstoffegibt es mindestens 11 Isoformen, davon 4 in Herzmuskelzellen) verlangsamen den Abbau von Phosphodiesterasehemmstoffe:HerzinsuffizienzcAMP. Der Effekt auf das Herz ähnelt daher dem der β-Adrenozeptor-Agonisten, sie haben aber eine stärkere vasodilatierende und dadurch nachlastsenkende und blutdrucksenkende Wirkung. Im Handel befinden sich Milrinon (Corotrop®) und Enoximon (Perfan®). Die PDE-Hemmer wurden in der MilrinonCorotrop® s. MilrinonHoffnung entwickelt, positiv inotrope Substanzen zu erhalten, die Perfan® s. Enoximoneine höhere therapeutische Breite als Herzglykoside haben, Enoximonzusätzlich nachlastsenkend wirken ("Inodilatatoren") und auch dann noch wirken, wenn Catecholamine wegen der bei Herzinsuffizienz beobachteten Abnahme der β-Adrenozeptoren unwirksam sind. Diese Hoffnungen haben sich in Inodilatatorender Therapie der chronischen Herzinsuffizienz nicht erfüllt. Wegen schwerer unerwünschter Wirkungen (Übersterblichkeit, Progredienz der linksventrikulären Dysfunktion, Arrhythmien, Thrombozytopenie) ist ihr Einsatz ausschließlich der kurzzeitigen Therapie schwerer Formen von Herzinsuffizienz, die sich gegen andere medikamentöse Maßnahmen als refraktär erwiesen haben, vorbehalten.
Positiv inotrope Substanzen: Calciumsensitizer
Levosimendan (Simdax®) ist eine Substanz zur positiv inotrope Substanzen:CalciumsensitizerBehandlung Herzinsuffizienz:CalciumsensitizerderCalciumsensitizer akuten Herzinsuffizienz, die sowohl eine Ca2+-Levosimendansensitivierende Wirkung hat als auch hochselektiv die PDE 3 Simdax® s. Levosimendanhemmt. Daraus resultiert ein positiv inotroper Effekt, der mit einer gegenüber Catecholaminen und reinen PDE-Hemmern geringeren Erhöhung der cAMP- und intrazellulären Ca2+-Konzentration einhergeht. Die Kontraktionszeiten werden kaum beeinflusst, was für einen in etwa ausgeglichenen Effekt auf die Myofilamente und PDE 3 spricht. Die Substanz wird seit 2001 in einigen Ländern der EU zur Therapie der akuten Herzinsuffizienz als Alternative zu Catecholaminen eingesetzt; ihr Stellenwert bleibt aber nach wie vor unklar (ESC-Leitlinien). In Deutschland ist Levosimendan nicht zugelassen.

Differenzialtherapie der Herzinsuffizienz

Die Prävalenz der chronischen Herzinsuffizienz (engl. "congestive heart failure") liegt bei ≈ 2% der Bevölkerung. Die Fünfjahresmortalität liegt bei 50%, ist aber in fortgeschrittenen Stadien Herzinsuffizienz:Differenzialtherapiewesentlich höher. Die Prognose der chronischen Herzinsuffizienz ist somit schlechter als bei vielen Malignomen. Ihre Behandlung gehört in der ärztlichen Praxis zu den wichtigsten pharmakotherapeutischen Maßnahmen.
Chronische Herzinsuffizienz
Herzinsuffizienz:chronische Aldosteronrezeptor-Antagonisten:Herzinsuffizienz Eplerenon:Herzinsuffizienz Spironolacton:Herzinsuffizienz Ivabradin:Herzinsuffizienz Herzglykoside:Herzinsuffizienz

Am Anfang steht, wenn möglich, eine kausale Therapie, d.h. eine Korrektur von Klappenvitien, Revaskularisierung oder antiarrhythmische Therapie (z.B. bei Vorhofflimmern mit schneller Überleitung). Nichtmedikamentöse Maßnahmen wie Gewichtsreduktion, Einschränkung der täglichen Trinkmenge und Na+-Restriktion bilden die Basis der Therapie, sind aber alleine nicht ausreichend und auch nicht ausreichend evidenzbasiert. Bei leichten bis mittelschweren Formen kann regelmäßige körperliche Belastung die Morbidität verringern.

Bei schwerer Herzinsuffizienz mit Linksschenkelblock und anderen Zeichen der Asynchronie der linken und rechten Herzkammer hat die Implantation eines biventrikulären Schrittmachers günstige Effekte auf die Herzfunktion, körperliche Belastbarkeit und Sterblichkeit (kardiale Resynchronisationstherapie).

Da bei diesen Patienten auch tödliche Herzrhythmusstörungen häufig sind, wird zunehmend die Implantation eines kombinierten biventrikulären Schrittmacher-Defibrillators gewählt (Bristow et al. 2004).

Die medikamentöse Therapie der chronischen Herzinsuffizienz ist von Beginn an eine Kombinationstherapie, die sich an aktuellen Leitlinien orientiert (Abb. 17.23). Seit 2012 empfehlen diese ein sequenzielles Vorgehen. Dabei stehen ACE-Hemmer (alternativ bei Unverträglichkeit AT1-Rezeptor-Antagonisten), β-Blocker und Aldosteronrezeptor-Antagonisten im Vordergrund, weil sie anders als alle anderen Mittel nachgewiesenermaßen die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz senken. Diuretika sind zur symptomatischen Therapie unverzichtbar.

Von den Aldosteronrezeptor-Antagonisten ist zurzeit nur Eplerenon "zur Verringerung des Risikos einer kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei erwachsenen Patienten mit (chronischer) Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II und linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (LVEF ≤ 30 %)" zugelassen. Das ältere Spironolacton ist bei Herzinsuffizienz nie formal zugelassen worden, wird aber auf Basis der überzeugenden Studienlage nach Leitlinien genauso eingesetzt. Ivabradin ist ein Mittel der 2. Wahl bei Patienten, die mit den RAAS-Hemmstoffen und β-Blockern nicht ausreichend eingestellt sind. Während die Leitlinien der European Society of Cardiology als Indikationskriterium eine Herzfrequenz von ≥ 70/min empfehlen, lautet die Zulassung "Herzfrequenz ≥ 75/min". Die Diskrepanz ist unerklärt. Herzglykoside sind in den aktuellen Empfehlungen noch weiter nach hinten gerutscht, sind aber in Bezug auf die Hospitalisierungsrate und das Patientenkollektiv (DIG-Studie vs. SHIFT-Studie) durchaus Ivabradin vergleichbar und daher eine Alternative zu Ivabradin bei Patienten mit hoher Herzfrequenz trotz β-Blocker. Bei Patienten mit Vorhofflimmern senken Herzglykoside die Ventrikelfrequenz und wurden daher bei diesen Patienten früher grundsätzlich empfohlen. Aber auch hier gilt den β-Blocker der Vorzug. Die Einstellung mit den gelisteten Arzneimitteln bei der chronischen Herzinsuffizienz soll nacheinander und langsam einschleichend ( Tab. 17.7 bis Tab. 17.11) erfolgen, um die Verträglichkeit zu verbessern und Dekompensationen zu vermeiden. Dies gilt insbesondere für die β-Blocker.

Akute Herzinsuffizienz
Herzschrittmacher:Herzinsuffizienz <03B2>-Blocker:Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz:akute Lungenödem:Herzinsuffizienz Glyceroltrinitrat (GTN):Herzinsuffizienz Nitroprussidnatrium:Herzinsuffizienz positiv inotrope Substanzen:Herzinsuffizienz Dobutamin:Herzinsuffizienz Adrenalin:Herzinsuffizienz Milrinon:Herzinsuffizienz

Wenn Zeichen eines Herzversagens innerhalb von Minuten oder Stunden manifest werden, liegt eine akute Herzinsuffizienz vor. Eine kausale Behandlung hat, soweit sie möglich ist, Priorität. Zwecks rascher Diagnose und selektiver Behandlung ist die Erhebung eines hämodynamischen Status wesentlich wichtiger als bei der chronischen Herzinsuffizienz. Dazu gehören die Bestimmung des arteriellen Drucks, des zentralvenösen Drucks, des LVEDP (gemessen mittels Einschwemmkatheter als Pulmonalkapillardruck), des Herzzeitvolumens und der ventrikulären Auswurffraktion. Lebensbedrohlich ist das Lungenödem, welches das gleichzeitige Einsetzen folgender Maßnahmen erfordert. Leider fehlt für praktisch alle Maßnahmen ausreichende Evidenz dafür oder dagegen. Studien mit neueren Prinzipien (z.B. Vasopressin-Antagonisten, Adenosin A1-Rezeptor-Antagonisten, Nesiritide) sind alle negativ ausgegangen:

  • Oberkörper erhöht lagern

  • O2-Zufuhr (Nasensonde)

  • i.v. Gabe von Schleifendiuretika (z.B. 40-80 mg Furosemid)

  • Glyceroltrinitrat zunächst sublingual, dann als kontinuierliche Infusion i.v. (Beginn mit 0,3 μg/kg KG min). Cave: Blutdruckabfall, Kontraindikation systolischer Blutdruck < 110 mmHg

  • Bei erhöhtem Blutdruck Reduktion der Nachlast durch Nitroprussidnatrium (Beginn mit 0,2 μg/kg KG min; Steigerung bis zu einem systolischen Blutdruck von 90 bis 100 mmHg). Cave: Thiocyanatvergiftung bei Dosen > 1-1,5 mg/kg KG

  • Bereitstellung eines Kardioverter-Defibrillators, sollte sich eine Kammertachykardie manifestieren.

Positiv inotrope Substanzen sind nur dann und dann auch nur kurzfristig einzusetzen, wenn trotz ausreichenden intravasalen Volumens (!) und der oben genannten Maßnahmen die Auswurffraktion extrem eingeschränkt bleibt und die Schocksymptomatik (kardiogener Schock) nicht beherrschbar ist. Retrospektive Studien sprechen dafür, dass die Gabe positiv inotroper Substanzen die Mortalität erhöht.

  • Dobutamin (Beginn mit 2,5 μg/kg KG min; Steigerung bis zu einem systolischen Blutdruck von 90-100 mmHg)

  • Alternativ: Adrenalin (Beginn mit 2 μg/min; Steigerung bis zu einem systolischen Blutdruck von 90-100 mmHg)

  • Bei Therapierefraktärität Kombination mit Milrinon (0,375-0,75 μg/kg KG/min) oder Enoximon (90 μg/kg KG/min) (Cave: Blutdruckabfall).

  • Alternativ (ohne deutsche Zulassung, ohne überzeugende Evidenz für eine bessere Wirkung als Dobutamin, über internationale Apotheken erhältlich): Levosimendan 0,05 bis 0,2 μg/kg/min.

Enoximon:Herzinsuffizienz

Beeinflussung der Durchblutung des Herzens - Pharmakotherapie der koronaren Herzkrankheit

Physiologische Vorbemerkungen

Hämodynamische Besonderheiten des Koronarkreislaufs
kardiogener Schock:TherapieLevosimendan:HerzinsuffizienzDas Herz benötigt als unablässig arbeitender Hohlmuskel zur Deckung seines Herz:DurchblutungEnergiebedarfs eine besonders intensive Versorgung mit Sauerstoff Koronarkreislaufund Substraten. Die Energiegewinnung erfolgt unter koronare Herzkrankheit (KHK)physiologischen Bedingungen über den aeroben Stoffwechsel (hohe Mitochondriendichte, geringe Glycogenspeicherung), wobei in Ruhe freie Fettsäuren (bis zu 70%), Glucose (20%) und Lactat (ca. 10%) sich gegenseitig in Abhängigkeit von der Konzentration im arteriellen Blut als Substrate vertreten können. Bei körperlicher Arbeit kann parallel mit dem Ansteigen des arteriellen Lactatspiegels die myokardiale Lactatverbrennung bis zu 40% des Energiebedarfs decken. Versorgungsstörungen betreffen daher in erster Linie den Sauerstofftransport, der bei verminderter Anpassungsfähigkeit der Durchblutung unzureichend werden kann. Der Sauerstoffbedarf des Herzens spiegelt sich in einer hohen Sauerstoffextraktion wider, die unter allen Organen mit ca. 70% den weitaus höchsten Ruhewert aufweist (Tab. 17.16). Eine Steigerung des Sauerstoffverbrauchs (bei Arbeit bis zum Dreifachen des Ruhebedarfs = Leistungsreserve) kann daher nicht durch eine erhöhte Extraktion, sondern nur durch eine Zunahme der Herzdurchblutung abgedeckt werden. Diese kann am gesunden Herzen bis auf das Fünffache der Ruhedurchblutung ansteigen (Koronarreserve). Der Koronarfluss ist proportional dem transkardialen Druckgradienten (zwischen Abgang der Koronarien und Einmündung ihres venösen Ausflusses in den Sinus coronarius) und umgekehrt proportional dem KoronarreserveWiderstand in der Koronarstrombahn (Koronarwiderstand), der überwunden werden muss. Der Koronarwiderstand hängt dabei von zwei Größen ab:
  • 1.

    vom arteriolären Gefäßtonus (der vasalen Komponente), wie in jedem anderen Gewebe oder Organ,

  • 2.

    vom sich ständig ändernden intramuralen Druck in der Ventrikelwand; diese extravasale Komponente stellt ein Spezifikum des Koronarkreislaufs dar. So nehmen in der linken Koronararterie während der isometrischen Anspannungsphase der Wanddruck und damit der Koronarwiderstand bis zu einem Maximum am Beginn der Austreibungsphase zu, wobei der koronare Perfusionsdruck kurzfristig überschritten wird (Stromumkehr, Abb. 17.24). Bis zum Schluss der Aortenklappen bleibt der Koronareinstrom weitgehend gedrosselt (koronarwirksame Systolenzeit) und steigt erst protodiastolisch sprunghaft an. Das bedeutet praktisch, dass 75-85% des Stromvolumens in der Diastole befördert werden. Wegen der geringeren Spannungsentwicklung des rechten Ventrikels ist dort die Auswirkung der Systole auf den Koronarfluss wesentlich geringer.

Der intramyokardiale Druck bzw. die Wandspannung nimmt vom Epikard zum Endokard hin zu, sodass auch die extravasale Komponente des Koronarwiderstands vom Epikard zum Endokard hin eine immer größere Rolle spielt. Dass die endokardnahen Schichten des Myokards trotzdem gleich gut durchblutet sind wie die epikardnahen, ist mit einer autoregulativen Abnahme der vasalen Widerstandskomponente in den endokardnahen Schichten zu erklären. Die von epi- nach endokardial zunehmende Wandspannung geht mit zunehmendem Sauerstoffverbrauch einher, sodass von epi- nach endokardial ein immer größerer Teil der Koronarreserve bereits zur Aufrechterhaltung einer normalen Durchblutung aufgebraucht wird. Jede Durchblutungsabnahme des Herzens (koronare Herzkrankheit) wird daher die endokardnahen Schichten zuerst betreffen ("letzte Wiese"). Aber auch jedes Ansteigen des enddiastolischen Ventrikeldrucks (Herzinsuffizienz, Angina-pectoris-Anfall) führt zu einer Steigerung der extravasalen Komponente (Abb. 17.25), die sich vor allem auf die diastolische Einstromphase und hier wieder stärker auf die endokardnahe Durchblutung auswirkt.
Regulation der Koronardurchblutung
Metabolische Regulation
Nur durch eine Steigerung seiner Durchblutung kann eine Steigerung des Sauerstoffverbrauchs des Herzens (z.B. bei körperlicher Arbeit) abgedeckt werden. Das wiederum kann nur durch eine enge Koronardurchblutung:RegulationAssoziation zwischen dem myokardialen Sauerstoffpartialdruck (pO2) und dem Tonus der koronaren Widerstandsgefäße gewährleistet werden. In der Tat besteht innerhalb der Koronarreserve eine inverse Korrelation zwischen dem myokardialen Sauerstoff-Partialdruck:KoronardurchblutungpO2 und dem koronaren Stromvolumen; demgemäß verhält sich das koronare Stromvolumen direkt proportional zum myokardialen Sauerstoffverbrauch (MVO2). Das Herz besitzt demnach die Fähigkeit zur metabolischen Autoregulation seiner Durchblutung. Sie wird durch Bildung und Freisetzung vasoaktiver Metaboliten als Folge erhöhter Stoffwechselaktivität der Myozyten bewerkstelligt.
Die wichtigste Rolle eines solchen metabolischen Mediators dürfte dem Adenosin zukommen. Es wird sowohl intrazellulär als auch extrazellulär durch Hydrolyse der Adenin-Nukleotide gebildet, wird über die Zellmembran nach extrazellulär transportiert und wirkt über A2-Adenosin:KoronardurchblututngAdenosin-Rezeptoren stark vasodilatierend. Für die autoregulative Funktion des Adenosins spricht auch seine Kurzlebigkeit: seine Wirkung wird durch Aufnahme in Endothelzellen und Erythrozyten, wo auch sein Abbau (überwiegend durch Desaminierung) erfolgt, rasch beendet. Als weitere potentielle Mediatoren werden Nukleotide, CO2 und H+ diskutiert.
Hinzu kommt die Rolle des Endothels in der lokalen Kontrolle von Gefäßmuskeltonus und Gerinnung. Es kann sowohl Stickoxid (NO) als auch Prostaglandin I2 (PGI2, Prostacyclin) bilden und an die glatten Muskelzellen abgeben. Dort wird über Stickoxid (NO):KoronardurchblutungStimulierung der Adenylylcyclase (durch PGI2) cAMP, über Stimulierung der PGI2:KoronardurchblutungGuanylylcyclase (durch NO) cGMP gebildet und so eine glattmuskuläre Relaxation hervorgerufen (Kap. 18). Die basale NO-Freisetzung liefert einen permanenten Stimulus für eine Relaxation der Koronargefäße. PGI2 und NO wirken außerdem als Thrombozytenaggregationshemmer (Abb. 18.5). Bei Freisetzung von NO in die Blutbahn ist dessen Wirkung lokal begrenzt, da es durch Hämoglobin sehr rasch inaktiviert wird. Eine Reihe von Stoffen, wie Serotonin, Histamin, Bradykinin, "platelet activating factor" (PAF), führen über eine endothelvermittelte NO-Freisetzung zur koronaren Vasodilatation.
Determinanten des myokardialen Sauerstoffverbrauchs (MVO2)
Die mechanische Herzleistung, definiert als Schlagarbeit beider Ventrikel (mittlerer Aorten- bzw. Pulmonalarteriendruck × Minutenvolumen) plus der Energie der Pulswelle, beträgt in Ruhe myokardialer Sauerstoffverbrauch (MVO2)etwa 90 J/min (9 mkp/min; äußere Arbeit). Aus dieser Größe und dem kalorischen Wert des O2 (20 kJ/L ≈ 4,8 kcal/L) lässt sich ein MVO2 von etwa 1,5 mL/(100 g × min) berechnen. Gemessen am tatsächlichen MVO2 in Ruhe von 8,5-10,5 mL/(100 g × min) (Tab. 17.16) ergibt dies einen aeroben Wirkungsgrad von < 20%. Dies bedeutet, dass der überwiegende Teil des aufgenommenen O2 auf andere energieverbrauchende Prozesse entfällt. Dafür spricht auch die schlechte Korrelation zwischen äußerer Arbeit und MVO2 unter verschiedenen Belastungssituationen. Eine Änderung der Druckkomponente der äußeren Herzarbeit wirkt sich viel stärker als eine Erhöhung der Volumenkomponente auf den MVO2 aus. Hauptdeterminanten des MVO2 sind vielmehr jene hämodynamischen Parameter, die den ATP-Umsatz am kontraktilen System unmittelbar beeinflussen; dazu gehören intramyokardiale Wandspannung (Vor- und Nachlast, Kap. 17.2.1), Kontraktilität und Herzfrequenz (Tab. 17.17). Aber auch eine erhöhte Muskelmasse (Hypertrophie) ist zwangsläufig mit einem erhöhten MVO2 verbunden. Ein klinisch brauchbares Korrelat zum MVO2 stellt das Produkt aus systolischem Blutdruck und Herzfrequenz, der "tension-time"-Index, dar.
Da die intramyokardiale Wandspannung in den endokardnahen Schichten stärker zum Tragen kommt als in den epikardnahen, ist dort auch der MVO2 höher. Das erklärt, warum der erhöhte extravasale Tension-Time-IndexWiderstand im endokardnahen Bereich durch einen Rückgang des vasalen Widerstands ausgeglichen wird. Nur dadurch ist eine dem erhöhten MVO2 gerecht werdende O2-Zufuhr gewährleistet.
Einfluss des vegetativen Nervensystems
Epikardiale und intramurale Arterien und Venen werden durch sympathische Fasern innerviert. Die großen extramuralen Gefäße besitzen α- und β2-Adrenozeptoren, die Widerstandsgefäße hingegen nur β2-Adrenozeptoren. Stimulation der Nn. accelerantes führt zwar zu einer direkten Vasokonstriktion der großen Koronararterien, gleichzeitig werden aber auch Herzfrequenz und Kontraktilität und damit der MVO2 erhöht. Die resultierende metabolisch vermittelte Koronardilatation überspielt die direkte vasokonstriktorische Sympathikuswirkung, sodass der Einfluss des vegetativen Nervensystems auf den Koronargefäßtonus - zumindest am gesunden Herzen - gering ist.

Koronare Durchblutungsstörungen

Myokardiale Ischämie ist die Folge eines Ungleichgewichts zwischen Zufuhr und Bedarf der Myozyten an Sauerstoff (Abb. 17.26). Den Koronardurchblutung:StörungenHauptdeterminanten des Verbrauchs - Herzfrequenz, Wandspannung, MyokardischämieKontraktilität - stehen die Hauptdeterminanten der Zufuhr - Koronarfluss und O2-Transportkapazität des Blutes - gegenüber. Die bei weitem häufigste Ursache einer myokardialen Ischämie stellt eine inadäquate O2-Zufuhr infolge Atherosklerose der großen Koronargefäße dar, die koronare Herzkrankheit (KHK). Aortenklappenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie, schwere AnämieAtherosklerose:koronare Herzkrankheit, Anomalien von Koronargefäßen und Koronarspasmen sind wesentlich seltenere Ursachen. Die insuffiziente koronare Perfusionkoronare Herzkrankheit (KHK) löst eine pathophysiologische Kaskade aus:
  • anaerober Stoffwechsel

  • eingeschränkte Relaxation und kontraktile Dysfunktion, wobei die Auswurffraktion innerhalb von 10 Sekunden um ein Drittel sinken kann

  • über einen Anstieg des linksventrikulären Volumens Zunahme des linksventrikulären Füllungsdrucks und damit der Wandspannung (Vorlast)

  • EKG-Veränderungen (Abb. 17.31) und schließlich

  • der als Angina pectoris bezeichnete Ischämieschmerz (krisenhafte, retrosternal ausstrahlende Schmerzen). Ischämische Episoden können aber auch ohne Schmerzen einhergehen (stumme Ischämien, s.u.)!

  • Untergang von Angina pectorisHerzmuskelzellen mit Freisetzung z.B. von Troponin I/T ins Blut.

Die für Ischämie anfälligste Zone des Myokards ist das linksventrikuläre Subendokard. Einerseits ist aufgrund des hohen MVO2 und des hohen extravasalen Koronarwiderstands die Koronarreserve hier am subendokardiale Ischämiegeringsten, andererseits bedingt die Ischämie einen weiteren Anstieg der Wandspannung, sodass MVO2 und Durchblutungsdefizit des Subendokards in Sinne einer positiven Rückkopplung (Circulus vitiosus) weiter zunehmen. Bei schwerer Ischämie erfasst das O2-Defizit aber das Myokard in seinem gesamten Querschnitt (transmurale Ischämie).
Ein Selbstschutz des Herzens gegen länger dauernde Hypoxie ist die Bildung von Kollateralen. Es wird angenommen, dass unter Hypoxie freigesetzte Metaboliten sowie Myokardischämie:transmuraleMakrophagen für das Wachstum bereits "mikroskopisch" bestehender Kollateralgefäße verantwortlich sind. Da in erster Linie das Subendokard von Hypoxie betroffen ist, bilden sich typischerweise transmurale Kollateralen von epikardial nach endokardial aus (Kollateralgefäße:koronare Herzkrankheit (KHK)perpendikuläre Gefäße; Abb. 17.29).
Klinische Syndrome
Klinisch kann sich die myokardiale Ischämie in Form einer chronischen stabilen Anginakoronare Herzkrankheit (KHK):klinische Syndrome oder in Form instabiler Syndrome manifestieren (Tab. 17.18). Die vasospastische AnginaAngina pectoris:stabile (Variant- oder Prinzmetal-Angina) und stumme Ischämien sind Sonderformen. Die Angina pectoris:vasospastischeÜbergänge zwischen den ErscheinungsformenVariant-Angina der KHK sind fließend. EsPrinzmetal-Angina ist wichtig, sich zu vergegenwärtigen, dass es bei allen Formen zum Untergang von Herzzellen kommen kann. Myokardischämie:stummeDieser kann heute mithilfe zunehmend sensitiver Nachweissysteme (z.B. hochsensitiver Troponin-Test) immer besser nachgewiesen werden und erweist sich als prognostisch relevant.
Stabile Syndrome
Troponin-Test:myokardiale IschämienAn extramuralen Stammgefäßen, häufig nahe den Ostien, bilden sich langsam wachsende Myokardischämie:stabile Syndromekoronare Herzkrankheit (KHK):klinische Syndromeatherosklerotische Plaques. Sie können in das Gefäßlumen hineinragen und konzentrisch oder - häufiger - Atheroskleroseexzentrisch den Durchflussatherosklerotische Plaques:Koronarsyndrome behindern. Solange nicht mehr als etwa 70% des Lumenquerschnitts verlegt sind, tritt unter Ruhebedingungen noch keine Ischämie auf, da die koronaren Widerstandsgefäße dilatieren und durch diesen Aufbrauch der Koronarreserve zumindest in Ruhe noch einen ausreichenden Koronarfluss gewährleisten. Unter körperlicher Belastung ist nun aber keine autoregulative Durchblutungsanpassung an die erhöhten O2-Erfordernisse des Herzens mehr möglich, und die myokardiale Ischämie wird manifest. Sie tritt erst ab einem bestimmten Grad an körperlicher Belastung auf. Man spricht von "stabiler Angina", da dem Patienten immer ab einem ziemlich genau definierbaren Anstrengungsgrad der Ischämieschmerz widerfährt (Abb. 17.30>).
Bei völliger Ausschöpfung der Angina pectoris:stabileKoronarreserve verhalten sich die Koronargefäße wie ein starres Rohrsystem, d.h., die bereits in Ruhe maximal dilatierten Widerstandsgefäße sind nun nicht mehr in der Lage, den Koronarfluss bei Änderungen des Perfusionsdrucks konstant zu halten (Abb. 17.27).
Ischämien treten daher nicht nur unter Belastung, sondern auch bei Abfall des diastolischen Perfusionsdrucks auf (z.B. unter dem Einfluss vasodilatierender Pharmaka). Ein zusätzlicher Gefäßspasmus an der Stelle der atherosklerotischen Einengung kann sehr rasch in einer Myokardischämie resultieren, weil sich der Fluss durch ein Rohr mit der vierten Potenz des Radius (Hagen-Poiseuille-Gesetz) ändert. Derartige Angina-pectoris-Anfälle treten in Ruhe und dann bevorzugt in den frühen Morgenstunden auf, da zu dieser Zeit auch der arterielle Perfusionsdruck am niedrigsten ist.
Instabile Koronarsyndrome
Zu den instabilen Koronarsyndromen gehören die instabile Angina pectoris, der akute Myokardinfarkt undkoronare Herzkrankheit (KHK):klinische Syndrome der plötzliche Herztod.
  • Unter instabiler Angina versteht man Angina-pectoris-Schmerzen, die unvermutet (auch in Ruhe!) oder erstmalig auftreten, die in ihrer Frequenz und Dauer progressiv ansteigen (Crescendo-Angina) oder unabhängig von körperlicher Angina pectoris:instabileBelastung an- und abschwellen.

  • Der akute Myokardinfarkt ist charakterisiert durch anhaltenden Brustschmerz, Crescendo-Anginatypische EKG-Veränderungen und Anstieg von Enzymen im Serum (Troponine, LDH, CK) als Zeichen myokardialer Nekrosen.

  • Von plötzlichem Herztod spricht Myokardinfarkt:akuterman bei Todeseintritt innerhalb einer Stunde nach Beginn des Ereignisses (hier der Ischämiesymptome). Ursächlich liegt in diesem Fall in der Regel Kammerflimmern als Folge der Ischämie vor.

FrüherHerztod:plötzlicher ging man davon aus, dass das instabile Koronarsyndrom grundsätzlich die schwerste Form einer atherosklerotischen Einengung von Koronararterien anzeigt (das Bild des sich zunehmend verschließenden Rohrs). Heute weiß man, dass den instabilen Koronarsyndromen eine plötzliche Thrombusbildung zugrunde liegt, die häufig sogar an hämodynamisch unbedeutenden Plaques auftritt und zu einem mehr oder weniger lang anhaltenden Verschluss des Gefäßes führen kann.
Morphologisch liegen den instabilen Koronarsyndromen Einrisse des die atherosklerotischen Plaques bedeckenden Endothels zugrunde ("instabile Plaque"). Solche Endothelfissuren bilden sich bevorzugt am atherosklerotische Plaques:KoronarsyndromeRande der Plaques, d.h. an Stellen des Übergangs in die normale Gefäßwand, oder an den Oberflächen der Plaques, wenn die sich über weiche lipidreiche Atherome bildenden fibrinösen Kappen durch den Blutstrom weggerissen werden. Das geschädigte Endothel kann daher keinen antithrombotischen Schutz mehr bieten, die Bildung von NO, PGI2 und anderen gewöhnlich vom Endothel gebildeten Stoffen ist an dieser Stelle unterbrochen. Das Aufreißen der Plaques wird durch Entzündungen gefördert, was erklärt, warum "Stress" und viele Infekte mit einer statistisch erfassbaren Zunahme der Herzinfarktrate einhergehen (protektiver Effekt der Grippeschutzimpfung!). Den weiteren Ablauf der Ereignisse zeigt Abbildung 17.28.
An den des Endothelschutzes beraubten subendothelialen Schichten (z.B. Kollagen) lagern sich Thrombozyten an und setzen zahlreiche Mediatoren frei, u.a. Serotonin, Thromboxan A2, ADP und PAF, die allesamt selbst plättchenaggregierend und gerinnungsaktivierend (Fibrinbildung) wirken. Hinzu kommt ein stark vasokonstriktiver Effekt von Serotonin und Thromboxan A2 bei direktem Zugang zum glatten Gefäßmuskel. Zusätzlich lagern sich Leukozyten und Makrophagen ab, die ebenfalls PAF freisetzen. Durch kontinuierliche Vergrößerung des Thrombozytenpfropfes und Ablagerungen von Fibrinsträngen entsteht schließlich ein stenosierender Thrombus. Persistiert er für mehrere Stunden und an entsprechend proximaler Lokalisation, entwickelt sich ein transmuraler Myokardinfarkt. Der Pfropf kann sich aber auch innerhalb von Minuten wieder auflösen oder mehrmals neu bilden, sodass das klinische Bild einer instabilen Angina vorliegt. Auch diese geht häufig mit Herzmuskelzellnekrosen einher, die sich als Troponin-T- oder -I-Erhöhungen im Plasma nachweisen lassen. Um dieser Tatsache Rechnung zu tragen, hat man die Begriffe STEMI (ST-elevation myocardial infarction = transmuraler Troponon-T-/I-Erhöhung:MyokardinfarktInfarkt als Folge eines vollständigen Myokardinfarkt:transmuralerKoronargefäßverschlusses) und NSTEMI (non-ST-elevation moycardial infarction) eingeführt.
Die Prognose eines instabilen STEMI (ST-elevation myocardial infarction)Syndroms ist ungünstig. Bei einem Drittel bis der Hälfte der Patienten stellt es die erste klinische Manifestation der KHK dar -NSTEMI (non-ST-elevation moycardial infarction) ohne vorherige Symptomatik einer stabilen Angina, unter Umständen sofort in Form des plötzlichen Herztodes oder des akuten Myokardinfarkts. Bei Patienten mit instabiler Angina liegt die Mortalität innerhalb von 3-6 Monaten bei 2-10%, das Risiko eines nachfolgenden Myokardinfarkts bei 15-25%. Die Behandlung der instabilen Angina gleicht daher immer mehr derjenigen eines Myokardinfarkts, d.h. zusätzlich zur konventionellen antianginösen Therapie (s.u.) werden antithrombotisch und antikoagulativ wirkende Mittel verabreicht. Aus nicht im Einzelnen verstandenen Gründen ist jedoch die fibrinolytische Therapie bei instabiler Angina und NSTEMI im Gegensatz zum STEMI nicht prognoseverbessernd. Möglichkeiten der nichtmedikamentösen Revaskularisierung bieten vor allem die Koronarangioplastie (PTCA) und das Einsetzen von koronaren Stents sowie, in der Regel im Intervall, die koronare Bypass-Chirurgie.
Vasospastische Angina, stumme Ischämien
Vasospastische Angina: Synonyme Begriffe sind "Variant- Angina" und Prinzmetal-Angina (koronare Herzkrankheit (KHK):vasospastische Anginanach dem Erstbeschreiber). Sie ist selten, häufiger bei Jüngeren und Frauen, kann mit einem Angina pectoris:vasospastischeRaynaud-Syndrom assoziiert sein und hat eine starke genetische Komponente. Ursache der anginösen Attacke sind Spasmen eines oder mehrerer großer Koronargefäße. Spasmen sind auch pharmakologisch durch Ergotalkaloide und die Gruppe der Triptane (z.B. Sumatriptan) aufgrund ihrer α-Adrenozeptor- bzw. Serotonin-agonistischen Eigenschaften auslösbar (Kap. 4.6.2 und Kap. 5.2.2Kap. 4.6.2Kap. 5.2.2). Sie können an angiografisch unauffälligen Koronargefäßen oder im Rahmen stabiler und instabiler Syndrome auftreten. Insbesondere bei instabilen Syndromen überwiegen an der Stelle des geschädigten Endothels vasokonstriktorische Faktoren - neben Thromboxan A2 und 5-HT auch Endothelin (Kap. 18.1.6). Die vasospastische Angina gehört zu den ganz seltenen kardiologischen Diagnosen, die durch β-Blocker verschlechtert werden.
Stumme Ischämien: Es wird angenommen, dass nur 25% aller myokardialen Ischämien mit der klinischen Symptomatik des koronare Herzkrankheit (KHK):stumme IschämienAnginaschmerzes einhergehen, 75% hingegen klinisch stumm und nur mittels Langzeit-Myokardischämie:stummeEKG-Aufzeichnung (Holter-Monitoring) erkennbar sind. Alle beschriebenen Arten von Ischämien (stabile, instabile Syndrome, Vasospasmus) können klinisch stumm verlaufen. Stumme Ischämien sind prognostisch ähnlich einzustufen wie die mit Symptomen einhergehenden Ischämien. Sie sind bei Patienten mit Diabetes häufiger.

Prinzipien der Pharmakotherapie der koronaren Herzkrankheit

Mit dem geänderten pathophysiologischen Verständnis der KHK und den verbesserten invasiven Behandlungsmöglichkeiten hat sich auch in der Therapie der KHK ein koronare Herzkrankheit (KHK):PharmakotherapieParadigmenwandel vollzogen. Von einer Fokussierung auf die hämodynamisch begründete medikamentöse antianginöse Therapie hat sich das Spektrum der therapeutischen Bemühungen der chronischen KHK heute auf folgende Prinzipien verlagert.
  • 1.

    Prävention der zugrunde liegenden Mechanismen der KHK (endotheliale Dysfunktion, Lipideinlagerung, Atherosklerose). Dies gelingt in Frühformen mit einer konsequenten Lebensstilmodifikation (fettarme, gemüsereiche Ernährung, Verzicht auf Rauchen, Gewichtsreduktion, regelmäßige körperliche Bewegung). Daskoronare Herzkrankheit (KHK):Prävention Fortschreiten der KHK mit ihren Komplikationen kann nachgewiesenermaßen mit Statinen verzögert werden. Dies dürfte im Wesentlichen, aber möglicherweise nicht ausschließlich, Folge der Senkung der Atherosklerose:PräventionLDL-Cholesterin-Konzentration im Blut sein. Die systematische Besprechung der Lipidsenker erfolgt in Kapitel 25.

  • 2.

    Blutdrucksenkung: Auch wenn der Zusammenhang zwischen Bluthochdruck und Myokardinfarkt nicht ganz so eng ist wie beim Schlaganfall, gehört der Bluthochdruck zu den wesentlichen Risikofaktoren der KHKkoronare Herzkrankheit (KHK):Blutdrucksenkung. Die medikamentöse Blutdrucksenkung senkt nachgewiesenermaßen die Rate an Myokardinfarkten und Hypertonie:koronare HerzkrankheitTodesfällen.

  • 3.

    Verhinderung von Thrombenbildung an instabilen Plaques: Dies gelingt vor allem durch die Blutdrucksenkung:MyokardinfarktThrombozytenaggregationshemmer ASS, Clopidogrel, Prasugrel und koronare Herzkrankheit (KHK):ThrombozytenaggregationshemmerTicagrelor. Mit allen lässt sich die Prognose einer manifesten KHK verbessern. Die systematische Besprechung der Thrombozytenaggregationshemmer:koronare HerzkrankheitThrombozytenaggregationshemmer erfolgt in Kapitel 25.

  • 4.

    Möglicherweise kommt antientzündlichen Maßnahmen zur Reduktion der "Plaque-Instabilität" eine wichtige Rolle zu. Statine verringern über eine Senkung des LDL-Cholesterins langfristig die koronare Herzkrankheit (KHK):antientzündliche MaßnahmenLipideinlagerung in die Plaques. Dies führt z.B. zu einer Reduktion der Rekrutierung von Makrophagen, nachfolgender Schaumzellbildung und letztlich der Entzündungsaktivität im Plaque. Andererseits haben Statine aber auch in einigen Modellsystemen direkte Wirkungen auf Zellen atherosklerotische Plaques:antientzündliche Maßnahmendes Immunsystems und führen im Tierversuch zu einer verstärkten Fibrosierung von Plaques, was als Stabilisierung zu Statine:koronare Herzkrankheitbegreifen ist. Auch die wahrscheinlich günstigen Effekte einer Grippeimpfung sind auf im weiteren Sinne antientzündliche Mechanismen zurückzuführen.

  • 5.

    Verhinderung von arrhythmischen Komplikationen (vor allem Kammerflimmern und plötzlicher Herztod): Dies gelingt nachgewiesenermaßen vor allem durch β-Blocker, deren lebensverlängernder Effekt koronare Herzkrankheit (KHK):arrhythmische Komplikationen, verhinderungwahrscheinlich zu einem wichtigen Teil auf diese Wirkung zurückzuführen ist.

  • 6.

    Reduktion der Schwere und Frequenz der Angina pectoris ("<03B2>-Blocker:koronare HerzkrankheitIntervalltherapie"): Hauptprinzip ist eine Senkung des myokardialen O2-Bedarfs. β-Blocker tun dies durch Senkung der Frequenz und der Kraft des Herzen, Nitrate durch Senkung der Vorlast und Calciumkanalblocker Angina pectoris:Intervalltherapiedurch Senkung der Nachlast. Der If-Blocker Ivabradin senkt die Herzfrequenz und wirkt dadurch antianginös. Die 2008 zugelassene Substanz Ranolazin soll über eine Senkung der intrazellulären Na+-Konzentration und dadurch indirekt der Ca2+-Konzentration in Myozyten die diastolische Relaxation begünstigen und somit die Wandspannung und den O2-Verbrauch senken. Die antianginöse Therapie ist als solche nicht mit einer Verbesserung der Prognose verbunden, hat aber ihren festen Stellenwert in allen Fällen, in denen man mit interventionellen Maßnahmen keine befriedigende Besserung der Angina-pectoris-Symptomatik erreicht.

  • 7.

    Rasche Beseitigung der Angina pectoris ("Anfallstherapie"): Für diese typische Bedarfstherapie stehen aus pharmakokinetischen Gründen ausschließlich Glyceroltrinitrat und ISMN in sublingualer Anwendung zur Verfügung.

  • 8.

    Beseitigung Angina pectoris:Anfallstherapiehämodynamisch relevanter Stenosen: Dies ist die Domäne der interventionellen Kardiologie mit PTCA und Stent-Einlage und der Herzchirurgie mit aortokoronaren Venen-Bypässen. Die koronare Herzkrankheit (KHK):hämodynamisch relevante Stenosen, Verhinderunginterventionellen Maßnahmen als solche haben primär symptomatischen Charakter und greifen nicht in das zugrunde liegende atherosklerotische Geschehen am Koronarsystem oder an anderen koronare Herzkrankheit (KHK):interventionelle MaßnahmenGefäßprovinzen ein. Sie müssen daher von einer prognoseorientierten medikamentösen Therapie begleitet werden.

Senkung des Sauerstoffbedarfs
Vorlastsenkung
Die wirksamste Maßnahme zur Senkung des MVO2 liegt in einem Rückgang des venösen Rückstroms zum Herzen, verursacht durch die dilatatorische Wirkung organischer Nitrate auf die Vorlastsenkung:koronare HerzkrankheitKapazitätsgefäße ("venous pooling"). Bedingt durch die Compliance des Herzens sinkt der Ventrikeldruck mit abnehmender Füllung, und das Herz wird kleiner. Nach dem Laplace-Gesetz (Kap. 17.2.1) nimmt demnach die diastolische Wandspannung (= Vorlast) ab.
Nachlastsenkung
Calciumkanalblocker senken die Nachlast durch Dilatation der arteriolären Widerstandsgefäße in der Peripherie. Dies geht mit einer Abnahme der systolischen Vorlastsenkung:koronare HerzkrankheitWandspannung (= Nachlast) und damit einer Senkung des MVO2 einher. ACE-Hemmer und andere Vasodilatatoren haben im Prinzip den gleichen Effekt, wirken aber, aus im Einzelnen nicht verstandenen Gründen, nicht antianginös. Der günstige Effekt einer Nachlastsenkung wird teilweise wieder aufgehoben:
  • 1.

    durch Senkung des koronaren Perfusionsdrucks, der an partiell stenosierten Koronargefäßen eine kritische Größe für eine ausreichende Ruhedurchblutung darstellt (Abb. 17.27), und

  • 2.

    durch reflektorische Steigerung der Herzfrequenz (bei den Dihydropyridinen).

Senkung von Kontraktilität und Herzfrequenz
Dieses Prinzip nutzen β-Blocker, Calciumkanalblocker und Ivabradin. Die O2-Einsparung durch β-Blocker liegt im Wesentlichen in einer Abschwächung des belastungsinduzierten Anstiegs von Kontraktilität und Herzfrequenz begründet und stellt deren dominierendes antianginöses Wirkprinzip dar. Der <03B2>-Blocker:koronare HerzkrankheitIf-Blocker Ivabradin senkt selektiv die Herzfrequenz ohne Beeinflussung der Kraft. Der negativ inotrope und chronotrope Effekt bestimmter Calciumkanalblocker (Verapamil, Diltiazem) ist für ihr Ivabradin:koronare Herzkrankheitantianginöses Wirkprinzip im Vergleich zu ihrer nachlastsenkenden Wirkung von sekundärer Bedeutung.
Steigerung des Sauerstoffangebots
Dilatation von Koronargefäßen
Die Dilatation größerer epikardialer Koronargefäße wirkt antianginös, weil sie zu einem Koronardurchblutung:Nitrovasodilatatorenerhöhten Druckgradienten über die Koronarstenosen und, im Bereich der Stenose selbst, zu Koronargefäßdilatation:koronare Herzkrankheiteiner Erweiterung führen kann ("dynamische Stenose"). Sie erfolgt durch Nitrovasodilatatoren und Calciumkanalblocker. Bei der vasospastischen Angina ist die direkte Koronardilatation der Nitrovasodilatatoren:koronare Herzkrankheitentscheidende Mechanismus, bei der normalen stabilen Angina pectoris ist die Bedeutung der Koronardilatation Kalziumkanalblocker:koronare Herzkrankheiteher untergeordnet. Im Gegenteil ist sogar zu beachten, dass Substanzen, die auch oder vor allem koronare Widerstandsgefäße dilatieren, bei bestimmten Ischämieformen gefährlich werden, weil sie das sogenannte "coronary steal" auslösen können (Abb. 17.29). Dies gilt besonders für den zur Provokation von Angina eingesetzten Koronardilatator Dipyridamol, aber auch für Calciumkanalblocker vom 1,4-Dihydropyridin-Typ. Sie coronary stealsind daher heute bei instabilen Koronarsyndromen kontraindiziert.
Senkung der extravasalen Komponente des Koronarwiderstandes
Vor- und Nachlastsenkung führen über eine Reduktion der Wandspannung nicht nur zur Senkung des Sauerstoffverbrauchs, sondern auch über eine Senkung der extravasalen Komponente des Koronarwiderstands zu einer Zunahme der Durchblutung insbesondere der kritischen subendokardialen Abschnitte.
Verlängerung der Diastolendauer
Da die effektive Myokarddurchblutung während der Diastole stattfindet, bedeutet eine Verlängerung der Diastole ein vermehrtes Angebot an Sauerstoff und Substraten. Dieses Prinzip wird vor allem durch β-Blocker und seit Neuem durch Ivabradin genutzt.

Antianginös wirkende Pharmaka

Nitrovasodilatatoren, NO-Donator-Substanzen
Organische Nitrate und Nitrite unterliegen in der Gefäßwand einer antianginös wirkende Pharmakametabolischen Umwandlung zu NO (oder einer NO-Angina pectoris:antianginös wirkende Pharmakaverwandten, wirkgleichen Verbindung) (Kap. 18, Abb. 18.9). Verbindungen mit diesem NitrovasodilatatorenWirkmechanismus werden auch als Nitrovasodilatatoren bezeichnet. In klinischer Verwendung sind Glyceroltrinitrat (Nitroglycerin, GTN), Isosorbid-2,5-dinitrat (ISDN), Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) und Pentaerythrityltetranitrat (Nitroglycerin s. GlyceroltrinitratGlyceroltrinitrat (GTN)PETN). Die molekularen Mechanismen Isosorbiddinitrat (ISDN)der Bioaktivierung organischer Nitrate undIsosorbidmononitrat (ISMN) der Signalweg der NO-induzierten glattmuskulären Relaxation (Stimulierung der löslichen Pentaerythrityltetranitrat (PETN)Guanylylcyclase) sind in Kapitel 18.1.2 besprochen. Vor Kurzem ist die Aldehyddehydrogenase(ALDH)-2 als das für GTN und PETN entscheidende Nitrat-metabolisierende Enzym identifiziert worden. Deren starke Expression in den großen Blutgefäßen könnte ein Grund für die präferenzielle Wirkung dieser Aldehyddehydrogenase(ALDH)-2Nitrate in diesen Gefäßprovinzen sein. Die Verordnung von PETN ist seit 2012 nicht mehr erstattungsfähig, weil der Antrag der Herstellerfirma auf Nachzulassung dieses in der ehemaligen DDR zugelassenen Präparats von den zuständigen Behörden abgelehnt worden ist.
Molsidomin (D und CH: Corvaton®, A: Molsidolat®) ist ein direkter NO-Donator. In der Leber Molsidominentsteht dessen Metabolit Linsidomin (SIN-1), der Corvaton® s. Molsidominunter OH--Katalyse (bei pH ≥ 7) in ein labiles N-Molsidolat® s. MolsidominNitrosoaminoacetonitril (SIN-1A) umgewandelt wird. SIN-1A setzt ohne Vermittlung von SH-Gruppen NO frei (Kap. 18.1.2). Das wird als Grund für ein geringer ausgeprägtes Toleranzphänomen angesehen. Allerdings ist dies nie einwandfrei bei Patienten belegt worden, sodass der klinische Nutzen der Substanz bis heute unklar ist.
Nicorandil (Dancor®) hat neben einer NO-freisetzenden Wirkung eine Öffnung ATP-abhängiger K+-Kanäle zur Folge. Dies trägt zur vasodilatierenden und damit auch Nicorandilkoronardilatierenden Wirkung bei (Dancor® s. Nicorandil Kap. 18.2.2). Klinische Prüfungen weisen auf eine Senkung der Mortalität bei Patienten mit stabiler Angina hin, wenn die Patienten bei nicht ausreichender Wirkung von anderen Nitrovasodilatatoren (Nitroglycerin, ISDN), β-Blockern oder Calciumkanalblockern Nicorandil erhalten. Nicorandil ist in Österreich und der Schweiz zugelassen; in Deutschland ist es nicht im Handel.
Die Einführung von Glyceroltrinitrat zur Behandlung anginöser Attacken geht auf die Entdeckung des englischen Arztes T. Lauder Brunton (1857) zurück, dass der typische rekurrente Anginaschmerz nur mittels Aderlasses oder mittels Inhalation des damals schon als Vasodepressor bekannten Amylnitrits zu kupieren war. Dieses Konzept einer Vorlastsenkung als antianginöse Maßnahme ist bis heute gültig. Das extrem flüchtige Amylnitrit war allerdings schwer zu dosieren und wurde bereits 1879 durch Glyceroltrinitrat ersetzt. Von Glyceroltrinitrat war damals schon länger bekannt, dass wenige Tropfen einer öligen Lösung - auf die Zunge geträufelt - einen roten Kopf und heftige Kopfschmerzen hervorrufen.
Antianginöses Wirkprinzip
Die vasodilatierende Wirkung der Nitrovasodilatatoren betrifft im niedrigen Dosisbereich nur große Gefäße: die venösen Kapazitätsgefäße und die großen konduktiven Arterien (einschließlich der koronaren Kollateralen); nicht Nitrovasodilatatoren:antianginöses Wirkprinzipbetroffen sind die arteriellen Widerstandsgefäße, für deren Dilatation wesentlich höhere Dosen erforderlich sind (Abb. 17.30). Dieses hämodynamische Wirkungsspektrum verleiht den Nitrovasodilatatoren Eigenschaften eines idealen Koronardilatators:
  • Das venöse Pooling reduziert über eine Abnahme des LVEDP die Vorlastlinksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP):Senkung und vermindert damit auch das zirkulierende Blutvolumen. Die Folgen sind:

    • -

      ein verminderter O2-Bedarf des Herzens

    • -

      eine verbesserte endokardiale Durchblutung durch Vorlastsenkung:NitrovasodilatatorenVerminderung der extravasalen Komponente des Koronarwiderstandes und

    • -

      Erhöhung des koronaren Perfusionsdrucks durch Abnahme des LVEDP. Bei akuter Linksherzinsuffizienz ist das venöse Pooling verantwortlich für die rasche Beseitigung der Stauungssymptomatik (Lungenödem, Kap. 17.2.4).

  • Die Dilatation großer Koronargefäße ist an der engsten Stelle, d.h. im Bereich einer partiellen Stenose, wirksam und verbessert, u.a. auch über einen gesteigerten Kollateralfluss (Abb. 17.29), die Durchblutung.

  • Der Tonus der arteriellen Widerstandsgefäße bleibt erhalten, und die Entwicklung eines "coronary steal"-Phänomens wird daher verhindert. Vielmehr wird nun über einen erhöhten koronaren Perfusionsdruck, der sich auch auf die Kollateralen auswirkt, die Durchblutung im Ischämiebereich verbessert (Abb. 17.29).

Die dilatierende Wirkung der Nitrate kommt auch an Stellen mit geschädigter Endothelfunktion zum Tragen, ist also im Gegensatz zu indirekten Vasodilatatoren wie Acetylcholin oder Bradykinin endothelunabhängig.
Pharmakokinetik

Glyceroltrinitrat, ISDN, ISMN und PETN werden intestinal rasch und vollständig resorbiert und mittels Glutathionreduktasen in der Leber und in den Erythrozyten schrittweise denitriert. Die Elimination der metabolisierten Produkte einschließlich der Di- und Mononitrate erfolgt renal. Bedingt durch große interindividuelle Unterschiede in der präsystemischen Elimination ("first pass"-Effekt) ist die Bioverfügbarkeit der Nitrate nach peroraler Gabe allerdings großen Schwankungen unterworfen (bei Glyceroltrinitrat zwischen 20 und 100%). Die Abbaugeschwindigkeit der einzelnen Nitrate hängt von ihrer chemischen Struktur ab. Sie ist bei Glyceroltrinitrat (t1/2 1 bis 3 min) um ein Vielfaches höher als bei ISDN und ISMN (t1/2 bis zu 5,5 h). Es gibt Hinweise darauf, dass eine bei Asiaten relativ häufige vorkommende Mutation der Aldehyddehydrogenase-2 zu einer Wirkungsabschwächung von GTN führt.

Therapeutische Anwendung
Glyceroltrinitrat (GTN):Angina pectoris

Die Verwendung von Nitrovasodilatatoren bei Angina-pectoris-Patienten zur Anfallstherapie und zur Intervallbehandlung (Anfallsprophylaxe) ist neben der Pharmakokinetik des jeweiligen Nitrats auch von dessen pharmazeutischer Zubereitung abhängig.

Anfallstherapie: Die hohe Lipophilie von Glyceroltrinitrat und ISDN erlaubt eine sublinguale Verabreichung. Trotz der geringen Oberfläche der Mundschleimhaut erfolgt eine rasche quantitative Resorption direkt in die systemische Zirkulation. Bei Glyceroltrinitrat setzt bereits innerhalb 1 Minute, bei ISDN innerhalb von 5 Minuten ein markantes Nachlassen der krisenhaften Symptomatik ein. Die Einnahme kann erfolgen in Form von Sublingualtabletten (die der Patient unter der Zunge zergehen lässt), Zerbeißkapseln (der Patient muss den Inhalt nach Zerbeißen der Kapsel wenige Minuten im Mundbehalten) oder als Spray (auf die Mundschleimhaut). Bei schwerer Angina pectoris (instabiles Syndrom) kann eine i.v. Infusion des Nitrovasodilatators erforderlich sein (zur i.v. Verabreichung von Nitrovasodilatatoren bei akuter Linksherzinsuffizienz Kap. 17.2.5). Eine Übersicht über die pharmazeutischen Zubereitungen gibt Tabelle 17.19.

Intervallbehandlung: Für die Intervallbehandlung der Angina pectoris werden Nitrovasodilatatoren in einer konstanten täglichen Dosierung oral verabreicht. Standardpräparate sind ISDN, ISMN und PETN (Tab. 17.20). Die antianginöse Wirksamkeit lässt sich durch die Erhöhung der Belastungstoleranz (Abb. 17.31) und durch die erfolgreiche Reduzierung der Anfallshäufigkeit bzw. des sublingualen Akutverbrauchs an Nitraten nachweisen. Glyceroltrinitrat kann als Depotpflaster ("transdermales therapeutisches System"; TTS, Kap. 1.6.2) appliziert werden. Obwohl der Wirkstoff daraus bis zu 24 Stunden konstant freigesetzt wird, soll sich auch diese Behandlungsform - um die Gefahr einer Nitrattoleranz (s.u.) hintanzuhalten - nur über 12 Stunden erstrecken und von einem 12-stündigen nitratfreien Intervall gefolgt sein. Ein TTS eignet sich besonders zur Behandlung nächtlicher (meist vasospastischer) Anfälle.

Glyceroltrinitrat (GTN):Angina pectoris
Nitrattoleranz
Ein Problem der Nitrovasodilatatoren:PharmakokinetikDauertherapie mit Nitrovasodilatatoren:therapeutische AnwendungNitrovasodilatatoren:Angina pectorisGlyceroltrinitrat (GTN):PharmakokinetikAngina pectoris:NitrovasodilatatorenAngina pectoris:IntervalltherapieAngina pectoris:Anfallstherapieorganischen Nitraten ist die Glyceroltrinitrat (GTN):DepotpflasterEntwicklung einer Toleranz, die nach Absetzen des jeweiligen Präparats aber rasch Nitrattoleranzreversibel ist. Bei intermittierender Nitratzufuhr inNitrovasodilatatoren:Nitrattoleranz Form der Anfallstherapie (z.B. ISDN 20-20-0) tritt dieses Phänomen nicht auf, bei konstant hohem Blutspiegel kann sich ein Nachlassen der Wirkung aber bereits nach 24 Stunden bemerkbar machen. Über die Ursachen der Nitrattoleranz herrscht noch keine endgültige Klarheit. Neben hämodynamischer Gegenregulation gegen die Vasodilatation spielen die Auslösung von vaskulär oxidativem Stress und eine Verschlechterung der Bioaktivierung eine Rolle; Einzelheiten finden sich in Kapitel 18, Abbildung 18.13. Ein nitratfreies Intervall stellt die ursprüngliche Wirksamkeit organischer Nitrate schnell wieder her. Daher sollte bei stabilen Koronarsyndromen auf ein nitratfreies Intervall geachtet werden. Es gibt Hinweise darauf, dass die Toleranzentwicklung unter PETN geringer ausfällt oder ausbleibt. Die klinische Bedeutung dieser Daten ist jedoch weiterhin unklar.
Bei Arbeitern in Sprengstoffabriken mit langjähriger Exposition gegenüber Nitroglycerin ist bei plötzlicher Beendigung der Exposition (z.B. lange Wochenenden) ein "Entzugssyndrom" in Form Angina-pectoris-artiger Zustandsbilder bekannt. Der erste Arbeitstag hingegen beginnt mit (Nitrat-)Nitroglycerin:chronische ExpositionKopfschmerz ("monday disease").
Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Reaktionen auf Nitrovasodilatatoren sind Folge ihrer kardiovaskulären Effekte. Häufig ist der Kopfschmerz,

der aber meist nach wenigen Tagen nachlässt. Vorübergehende Zustände mit Schwindel, Schwäche und orthostatischer Hypotonie können bei über längere Zeit immobilisierten Patienten auftreten, wenn sie wieder eine aufrechte Körperstellung einnehmen. Ethanol potenziert diese Symptomatik. Die durch Nitrate induzierte Bildung von Methämoglobin ist ihrem geringen Ausmaß entsprechend ohne klinische Konsequenz. Eine akute Intoxikation manifestiert sich in Form von kritischem Blutdruckabfall, Bradykardie durch zentrale Vaguserregung, starke Hautrötung, Erbrechen, Zyanose und Bewusstseinsverlust.

Eine wichtige Kontraindikation besteht in der gleichzeitigen Verordnung von Hemmstoffen der Phosphodiesterase 5 wie Sildenafil (Viagra® und Revatio®), Vardenafil (Levitra®) und Tadalafil (Cialis® und Adcirca®). Die Phosphodiesterase 5

baut das vasodilatierend wirkende cGMP ab. Hemmung des Abbaus durch Sildenafil kann zu einer unkontrollierten Potenzierung der gefäßerweiternden und blutdrucksenkenden Eigenschaften von NO-Donatoren führen und hat in der Vergangenheit zu Todesfällen geführt.

Calciumkanalblocker
Nimmt man die in Abbildung 17.30 gezeigten Nitrovasodilatatoren:NebenwirkungenNitrat-KopfschmerzDosis-Methämoglobinbildung:NitrovasodilatatorenWirkungs-Kurven für Nitrovasodilatatoren:KontraindikationenNitrovasodilatatoren als Vergleich, so zeigen Calciumkanalblocker (Calciumantagonisten) ein anderes hämodynamisches antianginös wirkende Pharmaka:KalziumkanalblockerWirkprofil: sie dilatieren die großen Arterien und die Widerstandsgefäße (Kalziumkanalblocker:Angina pectoriseinschließlich der Koronararterien) in einem ähnlich niedrigen Dosisbereich, Kalziumantagonisten s. Kalziumkanalblockerbeeinflussen aber bei systemischer Gabe nicht den Tonus im venösen System. Die Calciumkanalblocker vom 1,4-Dihydropyridin-Typ (z.B. Nifedipin), die das stärkste vasodilatatorische Potential unter den Calciumkanalblockern besitzen, eignen sich daher besonders zur Kupierung vasospastisch bedingter Anfälle, bei instabilen Kalziumkanalblocker:1,4-Dihydropyridin-TypKoronarsyndromen erwiesen sich diese Calciumkanalblocker aber als potentiell gefährlich. So gelten Calciumkanalblocker bei instabiler Angina heute als kontraindiziert; klinische Studien weisen auf eine gesteigerte Mortalität und eine Zunahme rekurrenter anginöser Attacken unter Nifedipin hin. Ursachen dafür sind ein "coronary steal"-Phänomen (Abb. 17.29) und ein brüsker Blutdruckabfall, verbunden mit reduzierter Koronardurchblutung und gesteigerter Sympathikusaktivität.
Bei der Behandlung stabiler Syndrome haben sich alle drei Gruppen von Calciumkanalblockern (Dihydropyridine, Phenylalkylamine, Benzothiazepin) gleichermaßen symptomatisch bewährt, ohne aber die Prognose zu beeinflussen. Ihre antianginöse Wirkung wird dabei nicht so sehr durch eine Erhöhung des O2-Angebots, sondern durch eine Senkung des O2-Bedarfs vermittelt. Sie senken die Nachlast und über die dadurch verbesserte Ventrikelentleerung auch die Vorlast. Bei konzentrischen Stenosen lässt sich ihre Wirkung ganz überwiegend durch die Senkung des MVO2 erklären.
Während bei den 1,4-Dihydropyridinen die negativ inotrope Wirkung am Herzen erst in höheren Dosen einsetzt als der vasodilatatorische Effekt (Abstand etwa 3- bis 10-fach; daher der häufig falsch verwendete Ausdruck "gefäßselektiv"), wirken die Benzothiazepine (z.B. Diltiazem) und Phenylalkylamine (z.B. Verapamil) im selben Dosisbereich negativ inotrop und chronotrop wie gefäßerweiternd. Dies dürfte einen zusätzlichen Beitrag zur Senkung des O2-Bedarfs liefern. Dazu kommt die direkte negativ dromotrope Wirkung, die den Dihydropyridinen fehlt. Wegen additiver Wirkung auf die Verzögerung der AV-Überleitung dürfen Vertreter dieser beiden Gruppen nicht mit β-Blockern kombiniert werden.
Calciumkanalblocker werden vornehmlich peroral in der Intervalltherapie eingesetzt. Nur bei der rein vasospastischen Angina (Prinzmetal-Angina) ist Nifedipin ein Mittel der Wahl zur Anfallskupierung. Dabei erfolgt die Resorption der 5-mg- oder 10-mg-Kapseln nicht, wie früher angenommen, sublingual, sondern nach Verschlucken des Kapselinhalts intestinal.
Eine Übersicht über gebräuchliche Calciumkanalblocker findet sich in Tabelle 17.21.
β-Blocker
β-Blocker (Übersicht Tab. 17.9) eignen sich ausschließlich zur Intervalltherapie der Angina pectoris. Sie sind hier aber aufgrund ihres <03B2>-Blocker:Angina pectorisgleichzeitig vorhandenen prognoseverbessernden Effekts Mittel der Wahl.antianginös wirkende Pharmaka:<03B2>-Blocker Ihr antianginöser Effekt ist im Antagonismus der chronotropen und inotropen Sympathikuswirkung zu sehen und daher zum überwiegenden Teil auf eine Senkung des O2-Bedarfs des Herzens zurückzuführen (so steigt und fällt der MVO2 etwa proportional zur Quadratwurzel der Herzfrequenz). Der MVO2 unter Belastungsbedingungen wird wesentlich stärker eingeschränkt als in Ruhe. Über die Verlängerung der Diastolendauer erhöhen β-Blocker aber auch den koronaren Blutfluss und damit das O2-Angebot. Es ist zu bedenken, dass durch das verminderte linksventrikuläre Schlagvolumen über eine Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Volumens die Vorlast zunimmt und somit ein Teil des O2-sparenden und durchblutungsfördernden Effekts der β-Blocker wieder verloren geht.
Kontraindiziert sind β-Blocker bei der rein vasospastischen Angina, die sie sogar auslösen können. Diese gefährliche Wirkung liegt in einer Zunahme des Koronargefäßtonus begründet, da zirkulierende und lokal-neuronal freigesetzte Catecholamine jetzt nur mehr die konstriktorischen α1- und α2-Adrenozeptoren, die für den Koronarspasmus möglicherweise mit verantwortlich sind, aber nicht die vasodilatatorischen β2-Adrenozeptoren besetzen können.
Ivabradin
Das 2006/2007 in der EU und der Schweiz erstmalig zugelassene Ivabradin (Procoralan®) hemmt selektiv den Schrittmacherstrom If im Sinusknoten. antianginös wirkende Pharmaka:IvabradinIvabradin senkt so effektiv wie β-Blocker die belastungsinduzierte Zunahme der Procoralan® s. IvabradinHerzfrequenz, was in klinischen Studien mit einer entsprechenden Zunahme der anginafreien Belastbarkeit einherging. Ivabradin kann, im GegensatzIvabradin:Angina pectoris zu β-Blockern, auch bei Asthma bronchiale eingesetzt werden. Aufgrund von Studiendaten ist die Substanz zurzeit zugelassen zur Behandlung der stabilen Angina pectoris und der chronischen Herzinsuffizienz (Kap. 17.2.4). Die Indikation ist jeweils auf Patienten mit mangelnder Wirksamkeit (als Add-on) oder Verträglichkeit von β-Blockern beschränkt. Relativ häufig (ca. 5-10%) sind Sehstörungen (Blitzphänomene), die unter der Therapie zurückgehen können. Kontraindikationen sind u.a. Sick-Sinus-Syndrom und die gleichzeitige Gabe starker CYP3A4-Inhibitoren.
Trapidil
Das in der ehemaligen DDR entwickelte Trapidil (Rocornal®) ist ein unselektiver PDE-Hemmer und wirkt venodilatatorisch, antianginös wirkende Pharmaka:Trapidilthrombozytenagrregationshemmend und, im Gegensatz zu den meisten anderen TrapidilKoronarmitteln, positiv inotrop. Es ist in seiner antianginösen WirkungRocornal® s. Trapidil ISDN vergleichbar, die Häufigkeit von Kopfschmerz scheint jedoch geringer zu sein. Wegen fehlender Erfahrungen und des allgemeinen Risikos positiv inotroper Substanzen ist Trapidil bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) kontraindiziert. In einer Placebo-kontrollierten Studie an Patienten nach elektiver Ballondilatation mit und ohne Stent hatte Trapidil keinen Einfluss auf das Risiko von Tod, Myokardinfarkt oder Reinterventionen. Es ist zugelassen zur Behandlung der ischämischen Herzkrankheit und wird als Mittel der 2. Wahl bei Unverträglichkeit gegenüber Nitrodilatatoren oder Calciumkanalblockern empfohlen. Der therapeutische Stellenwert ist bei Fehlen überzeugender Studiendaten unklar.
Ranolazin
Diese bereits in den 1980er-Jahren entwickelte Substanz senkte in den für die Zulassung 2008 relevanten Studien die Anfallshäufigkeit und die Schwere von Anfällen bei Patienten mit chronischer antianginös wirkende Pharmaka:RanolazinAngina pectoris leicht, aber signifikant. Beim akuten Koronarsyndrom hatte es keinen prognostischen Effekt, erwies sich aber als sicher. Der Wirkmechanismus ist nicht ganz klar. Es hemmt präferenziell den sogenannten "späten Na+-Einstrom", der nicht Ranolazinnur beim angeborenen LQT-3 Syndrom (Abb. 17.7), sondern auch in ischämischen Arealen und bei Herzinsuffizienz verstärkt ist. Dies führt über eine Na+-Akkumulation über den NCX zu einer verzögerten diastolischen Ausschleusung von Ca2+ und damit zu Relaxationsstörungen, erhöhter Wandspannung und gesteigertem O2-Verbrauch. Darüber hinaus wirkt Ranolazin aber in höheren Konzentrationen auch als Na+-Kanal-Hemmstoff (= Klasse I), antagonisiert β-adrenerge Rezeptoren und hemmt die Carnitinpalmityltransferase (CPT) I, ein Enzym, das für die Aufnahme von Fettsäuren in Mitochondrien verantwortlich ist. Die therapeutische Breite ist gering. Häufige unerwünschte Wirkungen sind Obstipation, Übelkeit, Bauchschmerz, Erbrechen, Schwäche und Schwindel. Mit Sehstörungen, Somnolenz, Lethargie und anderen zentralnervösen Nebenwirkungen in höheren Dosen erinnert das Profil an Klasse-I-Antiarrhythmika. Bislang sind aber trotz einer Verlängerung des QT-Intervalls keine vermehrten ventrikulären Herzrhythmusstörungen berichtet worden. Ranolazin ist als Ranexa® zur Behandlung der stabilen Angina pectoris bei Patienten zugelassen, deren Erkrankung durch andere Arzneimittel wie β-Blocker oder Calciumkanalblocker nicht ausreichend kontrolliert ist, oder bei Patienten, dieRanexa® s. Ranolazin diese Arzneimittel nicht vertragen. Der therapeutische Stellenwert ist noch unklar.

Differenzialtherapie der koronaren Herzkrankheit

Ziele der spezifischen Pharmakotherapie sind:

  • Verbesserung der Prognose (Basistherapie): ASS, Statine, β-Blocker

  • Kupierung des akuten Anfallgeschehens: GTN, ISDN

  • Reduktion der Anfallshäufigkeit bzw. Steigerung der Leistungstoleranz: β-Blocker, Calciumkanalblocker, Nitrate/NO-Donatoren, Ivabradin, Trapidil, Ranolazin

Die Bedeutung der antianginösen Arzneimitteltherapie hat gegenüber einer auf die Überlebensprognose zielenden medikamentösen Risikoreduktion und mechanischen Verfahren wie PTCA und Stenteinlage erheblich an Bedeutung verloren.

Stabile Angina

Statine verlangsamen die Progression der atherosklerotischen Plaquebildung und stabilisieren vorhandene Plaques, ASS reduziert die Gefahr von Thrombenbildung an verletzten Plaques, und β-Blocker verhindern u.a. arrhythmische Komplikationen bei Ischämien. Dadurch reduziert die "Basistherapie der KHK" die Rate an Herzinfarkten, Schlaganfällen und plötzlichem Herztod und ist im Prinzip bei jedem Patienten indiziert.

Die Anfallskupierung gelingt durch sublinguale oder durch Sprühstoßverabreichung von Glyceroltrinitrat oder Isosorbiddinitrat (Tab. 17.19). Viele Patienten haben ihr "Nitro"-Präparat daher immer bei sich.

Zur Reduktion der Anfallshäufigkeit (Intervalltherapie) sind β-Blocker, Calciumkanalblocker und Nitrovasodilatatoren gleich wirksam. Bei gleichzeitiger Herzinsuffizienz haben β-Blocker und Ivabradin eine eigene Indikation (s.o.), während Calciumkanalblocker aufgrund ihrer negativ inotropen Wirkung kontraindiziert sind. Der Stellenwert von Trapidil und Ranolazin in der Therapie der KHK ist aufgrund der noch dünnen Studienlage unklar. Für Nitrovasodilatatoren kann die Nitrattoleranz ein Problem darstellen. Die Indikation für eine rein symptomatisch wirkende antianginöse Intervalltherapie ist immer wieder zu überprüfen!

Vasospastische Angina
Angina pectoris:stabile

Die seltenere vasospastische Angina ist wesentlich schwieriger zu behandeln als die stabile Angina. Die Anfälle treten unvorhergesehen und oft in Ruhe auf. Sie können durch einen sublingualen Nitrovasodilatator bzw. durch Schlucken einer aufgebissenen Nifedipin-Kapsel in den meisten Fällen prompt kupiert werden. Bei der Intervalltherapie wird die Wirkung von Nitrovasodilatatoren durch die Nitrattoleranz stark limitiert, eine Alternative sind hoch dosierte Calciumkanalblocker. Etwa 20% der Patienten mit vasospastischer Angina sprechen aber auf keine medikamentöse Therapie an, sodass eine invasive Vaskularisierung erforderlich wird (Bypass-Chirurgie, PCTA, koronarer Stent).

Instabile Koronarsyndrome
Angina pectoris:vasospastische

Instabile Koronarsyndrome entstehen als Folge von Thrombusbildungen an verletzten Koronarplaques. Je nachdem, wie lange der Thrombus das Gefäß verschließt, kommt es zum Herzmuskelzelluntergang mit Erhöhung der Herzmuskelproteine Troponin T/I im Plasma (STEMI, NSTEMI) oder nicht. Therapeutisch ist dieser Unterschied aber zweitrangig, da sich auch aus der instabilen Angina ohne Herzmuskelzellnekrose jederzeit ein Infarkt entwickeln kann. Ziel ist es, das Gefäß so schnell wie möglich wiederzueröffnen und eine Rethrombosierung mit seinen deletären Folgen zu verhindern. Dies gelingt am sichersten und schnellsten durch mechanische Maßnahmen wie PTCA und Stenteinlage unter begleitender thrombozytenaggregationshemmenden Therapie. Ein wichtiger Unterschied besteht bei der Effektivität der medikamentösen Lysetherapie, die beim transmuralen Infarkt (STEMI) wirksam ist, bei instabiler Angina und NSTEMI aber nicht.

Patienten mit instabilem Koronarsyndrom müssen sofort unter ärztlicher Betreuung ins Krankenhaus eingewiesen werden. Es sind - nach Möglichkeit noch im Notarztwagen - die folgenden Akutmaßnahmen erforderlich:

  • O2: ≈ 4 L/min, über eine Nasensonde

  • Acetylsalicylsäure (ASS) i.v. (500 mg), sofern der Patient nicht bereits oral behandelt ist

  • Clopidogrel 4 Tabletten à 75 mg

  • unfraktioniertes Heparin (5000 I.E. i.v.)

  • Glyceroltrinitrat sublingual/Spray (0,4-0,8 mg) oder über eine Infusionspumpe (1-3 mg/h), wobei Kontraindikationen zu beachten sind (systolischer Blutdruck < 100 mmHg)

  • β-Blocker wie Metoprolol 5 mg i.v. (nur bei systolischem Blutdruck > 100 mmHg!)

  • Morphin (3-5 mg i.v. in Abständen von wenigen Minuten bis zur völligen Schmerzfreiheit), ggf. unter gleichzeitiger antiemetischer Therapie mit Metoclopramid (10-20 mg i.v.).

In der Klinik wird der Patient nach Risikostratifizierung (Beschwerdebild, ST-Senkung mit oder ohne Linksschenkelblock, Erhöhung des kardialen Troponins) einer interventionellen Reperfusionstherapie (s.u.) zugeführt.

Transmuraler Myokardinfarkt (STEMI)
koronare Herzkrankheit (KHK):Differenzialtherapie Angina pectoris:instabile Koronarsyndrome:instabile

Die prästationären Maßnahmen entsprechen denen beim instabilen Koronarsyndrom.

Statine:Angina pectoris
Akutmaßnahmen nach stationärer Aufnahme
Myokardinfarkt:transmuraler

  • Interventionelle Maßnahmen (Angioplastie, Stent): Eine schnelle mechanische Eröffnung des verschlossenen Koronargefäßes hat sich als prognostisch günstiger erwiesen als die alternative Lysetherapie, erfordert aber ein Zentrum für interventionelle Kardiologie mit 24-h-Bereitschaft. Die Prognose einer Angioplastie wird durch gleichzeitige i.v. Verabreichung des GP-IIb/IIIa-Antagonisten Abciximab (Kap. 22.2.1) zusätzlich verbessert.

  • Fibrinolytika (Thrombolytika): Kommt die primäre Angioplastie nicht infrage, besteht - bei Ausschluss von Gegenanzeigen - die Indikation für eine Auflösung des Thrombus mittels Fibrinolytika (Lysetherapie; Kap. 22.2.3). In der Regel wird für 24 bis 48 Stunden Heparin begleitend i.v. verabreicht. Der klinische Nutzen einer Thrombolyse ist nur gegeben, wenn sie innerhalb der ersten 12 Stunden erfolgt. Der ideale Zeitpunkt wäre eine "call-to-needle time" unter 90 Minuten (Zeitpunkt der Lyse nach Notarztruf) und eine "door-to-needle time" unter 60 Minuten (Zeitpunkt der Lyse nach Krankenhausaufnahme). Komplikationen von Fibrinolytika sind cerebrale Blutungen (selten auch allergische Reaktionen unter Streptokinase). Bisweilen auftretende Reperfusionsarrhythmien sind in der Regel beherrschbar; hier handelt es

sich um verzögerte Nachdepolarisationen, die mit einem durch die Reperfusion ausgelösten plötzlichen Ca2+-Einstrom in die ischämischen Myokardzellen zu erklären sind (Abb. 17.7).

  • Bypass-Operation: Sie wird nur bei Erfolglosigkeit einer der oben genannten Maßnahmen vorgenommen.

  • Pharmakotherapeutische Behandlung von Komplikationen:

    • -

      akute Herzinsuffizienz: Kapitel 17.2.5

    • -

      Kammertachykardien: β-Blocker, ggf. Lidocain oder Amiodaron i.v.

    • -

      Vorhoffimmern: β-Blocker oder Digoxin zur Verhinderung einer hohen Ventrikelfrequenz, Amiodaron (5 mg/kg über 1 h i.v.) zur Terminierung des Vorhofflimmerns.

    • -

      Sinusbradykardie, AV-Block I. Grades (durch Vaguserregung): Atropin oder Ipratropium i.v. nur bei gleichzeitiger Hypotonie. Implantation eines Schrittmachers bei höhergradigem AV-Block.

Standen Antiarrhythmika vor 25 Jahren noch an der Spitze der im Myokardinfarkt eingesetzten Arzneimittel, haben sie heute mit Ausnahme der β-Blocker keine Bedeutung mehr. Die CAST-Studie (Kap. 17.1.3) wie auch spätere durchgeführte Studien sprechen gegen eine Langzeitprophylaxe bei Patienten, bei denen in der akuten Infarktphase schwere tachykarde Rhythmusstörungen auftreten. Ebenso wenig ist ein günstiger Effekt von Magnesiumsalzen durch klinische Studien belegt. Frühe Ergebnisse einer die Mortalität senkenden Wirkung von Magnesiumsalzen bei i.v. Infusion während der Akutphase des Myokardinfarkts ließen sich in späteren Prüfungen nicht belegen. Es ist zwar bekannt, dass Hypomagnesiämie mit ventrikulären Tachyarrhythmien einhergeht, die Serumspiegel für Mg2+ lagen in allen Studien aber im Normbereich. Noch unsicherer ist die Wirkung oraler Mg2+-Präparate zu beurteilen. Mg2+-Tabletten sollten nur zur Substitution eines Mg2+-Mangels eingenommen werden. Bei normaler Nierenfunktion lässt sich mit oral zugeführtem Magnesium jedenfalls keine Erhöhung des Plasmaspiegels erreichen. Intravenös verabreichtes Magnesium ist aber weiterhin bei Torsade-des-pointes-Arrhythmien indiziert.

Sekundärprävention (prognostische Indikation)
Myokardinfarkt:transmuraler Myokardinfarkt:transmuraler Myokardinfarkt:Prävention

Neben allgemeinen Maßnahmen wie Einstellen des Rauchens, optimaler Einstellung von Diabetes und/oder Hypertonie, Gewichtsabnahme und mediterraner Diät sind folgende pharmakotherapeutische Langzeitmaßnahmen in großen Studien in ihrer Wirksamkeit zur Verhinderung von Komplikationen und Verbesserung der Prognose eindeutig belegt. Sie sollten daher Patienten nach Infarkt, bei Fehlen von Kontraindikationen, nicht vorenthalten und im Prinzip lebenslang verordnet werden.

  • Acetylsalicylsäure 1× 75-100 mg. Bei Unverträglichkeit kann auf Clopidogrel 1× 75 mg umgestellt werden, bei Magenbluten ist aber die Gabe eines Protonenpumpeninhibitors (z.B. Omeprazol 1× 20 mg) + ASS sicherer. Für die Kombination ASS + Clopidogrel gibt es in der normalen

Postinfarktbehandlung keinen Nutzennachweis, sie ist aber für die ersten 3 bis 6 Monate nach Stentimplantation indiziert. Dies gilt insbesondere für beschichtete "drug-eluting stents", da hier ein lange anhaltendes erhöhtes Thromboserisiko besteht. Zurzeit werden hier 9 bis 12 Monate diskutiert.

  • Cholesterinsenker: Mittel der Wahl sind Statine (Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin etc., Kap. 25.2.2), weil sie gut verträglich sind und nachgewiesenermaßen die Mortalität und das Rezidivrisiko von Postinfarktpatienten um etwa 25-30% senken. In der Indikation und Dosierung orientiert man sich entweder an einem LDL-Cholesterin-Zielwert von < 100 mg/dl (Empfehlung der Fachgesellschaften) oder man gibt allen Patienten eine fixe Dosis von z.B. 40 mg Simvastatin (Nationale Versorgungsleitlinie). Grundlage ist eine cholesterinarme Diät. Fibrate senken vor allem Triglyceride und erhöhen HDL-Cholesterin, haben aber keinen nachgewiesenen Nutzen bei KHK und sind daher nicht indiziert. In Kombination mit Statinen erhöhen sie das Risiko einer Rhabdomyolyse um den Faktor 40. Diese Kombination sollte daher vermieden werden.

  • β-Blocker, z.B. Bisoprolol, Metoprolol, Carvedilol sind bereits in der Akutphase prognoseverbessernd und bei jedem Patienten nach Infarkt indiziert.

  • ACE-Hemmer, z.B. Captopril, Enalapril, Perindopril, haben in einigen Studien einen günstigen Effekt gehabt, wenn sie kurz nach dem Infarkt gegeben wurden. Allerdings war Trandolapril bei zusätzlicher Gabe zu ASS, Statinen und β-Blockern ohne Nutzen (PEACE-Studie 2005). Auch ist in Registerstudien bei Postinfarktpatienten häufig kein Nutzen von ACE-Hemmern zu sehen. Dies spricht gegen eine generelle Indikation. Klar ist aber, dass ACE-Hemmer bei linksventrikulärer Dysfunktion (= Herzinsuffizienz NYHA I) nach Infarkt zur Standardtherapie gehören. Dies gilt auch für AT1-Rezeptor-Antagonisten und, bei Symptomen der Herzinsuffizienz (NYHA II), auch für Aldosteronrezeptor-Antagonisten.

  • Beim asymptomatischen normotensiven Patienten nach Infarkt gibt es keine primäre Indikation für Nitrate, Calciumantagonisten, Vitaminpräparate, Folsäure, Magnesium oder verschiedenste phytopharmakologische und homöopathische Behandlungen.STEMI (ST-elevation myocardial infarction):interventionelle MaßnahmenSTEMI (ST-elevation myocardial infarction):AkutmaßnahmenHeparin:Myokardinfarkt (STEMI)STEMI (ST-elevation myocardial infarction):SekundärpräventionStatine:Myokardinfarkt, PräventionStatine:Myokardinfarkt, PräventionSimvastatin:yokardinfarkt, PräventionPravastatin:yokardinfarkt, PräventionPostinfarktpatienten:LDL-Cholesterin-ZielwertMetoprolol:Myokardinfarkt, PräventionMagnesiumsalze:MyokardinfarktLovastatin:Myokardinfarkt, PräventionCholesterinsenker:Myokardinfarkt, PräventionBisoprolol:Myokardinfarkt, PräventionAcetylsalicylsäure:Myokardinfarkprävention<03B2>-Blocker:Myokardinfarkt, PräventionCarvedilol:Myokardinfarkt, PräventionACE-Hemmer/-Inhibitoren:Myokardinfarkt, PräventionAT1-Rezeptor-Antagonisten

Fibrinolytika:Myokardinfarkt (STEMI) Abciximab:Myokardinfarkt (STEMI)

Weiterführende Literatur

Akar, 2003

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