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B978-3-437-42523-3.00018-X

10.1016/B978-3-437-42523-3.00018-X

978-3-437-42523-3

Wichtige neurale und humorale Effektorsysteme, die den peripheren Gefäßtonus regulieren.

Eine Vasodilatation (VasodilatationGefäßtonus:RegulatorenErniedrigung des Tonus der glatten Gefäßmuskulatur) wird durch Dopamin:VasodilatationDopamin über D1-D1-Rezeptoren:VasodilatationRezeptoren (vor allem in der renalen und mesenterialen Strombahn) vermittelt. Adrenalin:VasodilatationAdrenalin, wenn es auf β2-<03B2>2-Adrenozeptoren:VasodilatationAdrenozeptoren einwirkt (die besonders in Gefäßen der Skelettmuskulatur zu finden sind), bewirkt ebenfalls eine Vasodilatation. Beide Rezeptoren sind über stimulierende heterotrimere G-G-ProteineProteine (Gs) an die Adenylylzyklase (AC)Adenylylcyclase (AC) gekoppelt (Kap. 2). Der gebildete Second Messenger cAMPcAMP aktiviert die cAMP-abhängige Proteinkinase A (Proteinkinase A (PKA):cAMP-abhängigePKA).cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKA). Die Zielproteine, die durch die Proteinkinase A phosphoryliert werden, sind im Detail bis heute nicht bekannt. Als wahrscheinlichste Möglichkeit kann die Phosphorylierung der Myosin-Leichtketten-Myosin-Leichtketten-KinaseKinase gelten. Die phosphorylierte Myosin-Leichtketten-Kinase wird nur noch schwach von Ca2+/CalmodulinCalmodulin aktiviert, die leichte Kette des Myosins wird weniger phosphoryliert, die Kontraktion der glatten Muskelzelle nimmt ab. Andere Hypothesen werden ebenfalls diskutiert (Kap. 4). Nerven, die die neuronale Isoform der NO-Synthase enthalten (nitrerge Nerven), setzen bei Stimulation NO frei. Dieses aktiviert die lösliche Isoform der Guanylylzyklase (GC):lösliche Form (GC-S)Guanylylcyclase (GC-S) in der glatten Gefäßmuskulatur. Dieser intrazelluläre „Enzymrezeptor“ bildet aus GTP den Second Messenger cGMPcGMP; dieser aktiviert die cGMP-abhängige Proteinkinase G (Proteinkinase G (PKG):cGMP-abhängigePKG)cGMP-abhängige Proteinkinase G (PKG). PKG1 phosphoryliert den Rezeptor für Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3)Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3) sowie ein IP3-Rezeptor-assoziiertes Protein (IRAG).IP3-Rezeptor-assoziiertes Protein (IRAG). Die PKG-abhängige Phosphorylierung von IRAG hemmt die IP3-vermittelte Freisetzung von Ca2+ aus dem endoplasmatischen Retikulum und bewirkt so eine Vasodilatation. Eine Beteiligung weiterer, noch nicht identifizierter Zielproteine der PKG an der Vasodilatation ist möglich. Weiter kann es durch Phosphorylierung von K+-Kanälen zu deren Aktivierung kommen. Dies bewirkt eine Hyperpolarisation der glatten Gefäßmuskelzelle, was in einem verminderten Ca2+-Einstrom von außen in die Zelle resultiert. Zirkulierendes atriales natriuretisches Peptid (ANP)atriales natriuretisches Peptid s. ANP bindet an eine membrangebundene Isoform der Guanylylzyklase (GC):membrangebundene (GC-A)Guanylylcyclase (die GC-A). Die intrazelluläre katalytische Domäne dieses „Enzymrezeptors“ bildet aus GTP ebenfalls cGMP und aktiviert die PKG. Eine VasokonstriktionVasokonstriktion (Erhöhung des Tonus der glatten Gefäßmuskulatur) bewirken neuronal freigesetztes Noradrenalin:VasokonstriktionNoradrenalin und humoral herantransportiertes Adrenalin durch Stimulation von α1-AdrenozeptorenAdrenozeptoren:<03B1>1-Adrenozeptoren. Ein weiterer wichtiger Vasokonstriktor ist Angiotensin Angiotensin II:VasokonstriktionII, das seine konstriktorische Wirkung über AT1-Adrenozeptoren:AT1-RezeptorenRezeptoren auslöst. Angiotensin II ist nicht nur ein Hormon, es kann in vielen Gefäßbetten auch lokal (von lokalem Renin und Angiotensin-I-metabolisierenden Enzymen) gebildet werden. Zirkulierendes Vasopressin:VasokonstriktionVasopressin/ADH kann über V1-V1-Rezeptoren:VasokonstriktionRezeptoren Vasokonstriktion auslösen. Die Vasopressin/ADH-Konzentrationen im Plasma erreichen physiologischerweise nur antidiuretische, nicht aber vasopressorische Konzentrationen. Nur bei myokardialer Insuffizienz werden möglicherweise einmal Herzinsuffizienz:VasopressinkonzentrationenVasopressinkonzentrationen erreicht, die den peripheren Gefäßwiderstand erhöhen. Alle genannten Rezeptoren sind über G-Proteine (Gq) an eine Phosphoinositid-spezifische Phospholipase C (PLC) gekoppelt. Diese spaltet Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2), wobei die Second Messenger IP3 und 1,2-Diacylglycerol (DAG) entstehen. IP3 setzt Ca2+ aus dem endoplasmatischen Retikulum frei, die freie intrazelluläre Ca2+-Konzentration (Cai2+) steigt an, die Myosin-Leichtketten-Kinase wird via CalmodulinCalmodulin aktiviert, und es kommt zur Kontraktion der glatten Muskulatur.

Essenzielle Komponenten des humoralen Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und pharmakologische Eingriffsmöglichkeiten.

Aus Angiotensinogen, einem in der Leber synthetisierten α2-Globulin, wird durch die Protease Renin das Dekapeptid Angiotensin I abgespalten. Dessen biologische Wirkung (z.B. Vasokonstriktion) ist 10- bis 100-mal geringer als die von Angiotensin II. Aus Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Konversions-Enzym (ACE), das vor allem im Gefäßendothel lokalisiert ist, das aktive Oktapeptid Angiotensin II abgespalten. Angiotensin II hat viele Wirkungen, es ist ein potenter Vasokonstriktor und stimuliert die Aldosteron- und Vasopressin/ADH-Sekretion. Pharmakologische Eingriffsmöglichkeiten bestehen durch Inhibitoren des Renins, durch ACE-Inhibitoren und durch Angiotensin-II-(AT1-)Rezeptor-Antagonisten.

Renin-Inhibitor Aliskiren\"\iAliskiren.

ACE-Inhibitoren.

Es sind über zehn ACE-ACE-InhibitorenInhibitoren auf dem deutschen Markt zugelassen. Captopril\"\iCaptopril und Lisinopril\"\iLisinopril sind aktive Moleküle. Ramipril\"\iRamiprilat\"\iRamipril, Enalapril\"\iEnalaprilat\"\iEnalapril, Fosinopril\"\iFosinoprilat\"\iFosinopril, Quinapril\"\iQuinaprilat\"\iQuinapril u.a. sind relativ inaktive „Pro-Drugs“, die in vivo von Esterasen zu den aktiven Di-Säuren (den „Prilaten“) gespalten werden (Tab. 18.2). Fosinoprilat enthält im Gegensatz zu den anderen ACE-Inhibitoren eine Phosphinsäuregruppe an der Bindungsstelle für das ACE.

Wirkmechanismen von ACE-Inhibitoren.

Das Angiotensin-Konversions-Enzym ACE-Inhibitoren:Wirkmechanismenist mit der Kininase II identisch. ACE-Inhibitoren vermindern damit nicht nur die Bildung des vasokonstriktorischen Angiotensins II, sie hemmen auch die Inaktivierung des Bradykinins (und anderer Kinine). Vasodilatation:BradykininBradykinin:VasodilatationBradykinin wirkt selbst vasodilatatorisch und ist darüber hinaus ein potenter Stimulator der endothelialen Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) und Prostacyclin. Auch Substanz P kann vom Angiotensin-Conversions-Substanz P:Spaltung, Angiotensin-Konversions-EnzymEnzym gespalten werden; sie kann ebenfalls über NO- und Prostacyclinfreisetzung vasodilatatorisch wirken.

AT1-Rezeptor-AT1-Rezeptor-Antagonisten\""\Antagonisten.

Candesartan\"\iCandesartan wird als das Ester-Pro-Drug Candesartan-Candesartan-cilexetil\"\icilexetil verabreicht. Losartan\"\iLosartan Telmisartan\"\iIrbesartan\"\iEprosartan\"\iwird in Valsartan\"\ivivo teilweise zu dem 20-mal wirksameren Metaboliten EXP-EXP-3174\"\i3174 umgewandelt.

Wichtige lokale Gefäßtonus:RegulationEffektorsysteme, die den peripheren Gefäßtonus regulieren.

Das Gefäßendothel produziert kontinuierlich Stickstoffmonoxid (NO)Stickstoffmonoxid (NO)Stickstoffmonoxid (NO):GefäßendothelGefäßendothel:Stickstoffmonoxid (NO), das wahrscheinlich der wichtigste endogene Vermittler einer Vasodilatation:EffektorsystemeVasodilatation ist. Aus dem Endothel in die Gefäßwand abgegebenes NO bindet an die Häm-Gruppe der löslichen Isoform der Guanylylcyclase (GC-S) in der glatten Gefäßmuskulatur. Dieser intrazelluläre „Enzymrezeptor“ bildet aus GTP den Second Messenger cGMPcGMP. Unter Vermittlung der cGMP-abhängigenProteinkinase G (PKG):cGMP-abhängige Proteinkinase G (PKG)cGMP-abhängige Proteinkinase G (PKG):Vasodilatation kommt es zur Gefäßrelaxation (Legende zu Abb. 18.1). Luminalwärts abgegebenes NO stimuliert die GC-S in Thrombozyten und hemmt so deren Aggregation und Adhäsion. Endothelzellen sind auch die wichtigste Quelle für Prostacyclin (PGI2).Prostacyclin (PGI2):Vasodilatation PGI2 wird vor allem in das Gefäßlumen freigesetzt. Dort wirkt es auf IP-Rezeptoren auf der Thrombozytenmembran und hemmt deren Aggregation. Darüber hinaus ist Prostacyclin auch ein Vasodilatator. Der IP-Rezeptor ist über ein stimulierendes G-Protein (Gs) an die Adenylylcyclase (AC)Adenylylzyklase (AC) gekoppelt. Der gebildete Second Messenger cAMP aktiviert die cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKAProteinkinase A (PKA):cAMP-abhängige).cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKA):Vasodilatation Diese vermittelt die Thrombozytenaggregationshemmung und die Vasorelaxation (Legende zu Abb. 18.1). Eine Vasokonstriktion:EffektorsystemeVasokonstriktion wird bewirkt durch Endothelin:VasokonstriktionEndothelin (vor allem ET-1), ein Peptid, das im Endothel gebildet wird und seine Rezeptoren auf der glatten Gefäßmuskulatur hat. Für die Vasokonstriktion bedeutsam ist der ETA-ETA-Rezeptor:VasokonstriktionRezeptor, aber auch der ETB-ETB-Rezeptor:VasokonstriktionRezeptor kann Vasokonstriktion vermitteln. Beide Rezeptoren sind über G-Proteine (Gq) an die Phosphoinositid-spezifische Phospholipase C (PLC)Phosphoinositid-spezifische Phospholipase C (PLC):VasokonstriktionPhospholipase C (PLC):Phosphoinositid-spezifische gekoppelt. Aggregierende Thrombozyten setzen den potenten Vasokonstriktor Thromboxan A2Thromboxan A2:Vasokonstriktion (TXA2) frei, der über einen Thromboxanrezeptor (TP) auf die glatte Muskulatur einwirkt. Die vasoaktive Wirkung von TXA2 überwiegt die vaskulären Wirkungen anderer Plättcheninhaltsstoffe (wie Serotonin, ADP u.a.). Der TP ist ebenfalls an die PLC gekoppelt (Legende zu Abb. 18.1).

Mechanismen des oxidativen Stresses und der endothelialen oxidativer Stress:endotheliale Dysfunktionendotheliale Dysfunktion:oxidativer Stress Dysfunktion bei kardiovaskulären Risikofaktoren und Erkrankungen.

Bei vielen kardiovaskulären Erkrankungen kommt es – vor allem durch Heraufregulation von NADPH-Oxidasen in der Gefäßwand – zu vermehrter Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (wie Superoxid, O2–•). Auch die endotheliale NO-NO-Synthase:endothelialeSynthase ist bei vielen Herz-Kreislauf-Erkrankungen reaktiv hochreguliert, ihr Produkt NO wird aber durch das vermehrte O2–• schnell inaktiviert. Die NO-Spiegel sinken, die Schutzwirkung des NO geht verloren. Doch damit nicht genug; das entstehende Oxidans PeroxynitritPeroxynitrit (ONOO-) kann den essenziellen Kofaktor der endotheliale NO-Synthase (6R-)5,6,7,8-Tetrahydrobiopterin (BH4) zu Trihydrobiopterin-Radikal (BH3) und 6,7-[8H]-Dihydrobiopterin (BH2) oxidieren. Durch das Fehlen ausreichender Mengen von BH4 wird die Sauerstoffreduktion an der NO-Synthase von der NO-Bildung abgekoppelt; aus der protektiven NO-Synthase wird ein dysfunktionelles, O2–•-produzierendes Enzym, das nun zum oxidativen Stress im Gefäßsystem beiträgt.

Therapeutisch verwendete Nitrovasodilatatoren\"\iNitrovasodilatatoren:therapeutisch verwendeteNitrovasodilatatoren (NO-Donatoren).

Organische Nitrite und Nitrate werden in der glatten Gefäßmuskulatur zu NO metabolisiert. Molsidomin\"\iMolsidomin ist ein „Pro-Drug“ und wird in der Leber zur aktiven Substanz Linsidomin\"\iIsosorbid-2,5-dinitrat (ISDN)\"\iGlyceroltrinitrat (GTN)\"\iAmylnitrit\"\iLinsidomin (SIN-1) umgesetzt. Nitroprussid-Natrium setzt wahrscheinlich nichtenzymatisch NO frei.

Bioaktivierung der verschiedenen NitrovasodilatatorenAldehyddehydrogenase(ALDH):Nitrovasodilatatoren.

Organische Nitrite und Nitrate Nitrovasodilatatoren:Bioaktivierungwerden in der glatten Gefäßmuskulatur metabolisiert. Die Bioaktivierung therapeutisch relevanter (niedriger) Konzentrationen „hoch potenter“ Tri- und Tetranitrate (Glyceroltrinitrat, Pentaerythrityltetranitrat) scheint über die mitochondriale Aldehyddehydrogenase(ALDH)-Aldehyddehydrogenase(ALDH):Nitrovasodilatatoren, Bioaktivierung2 zu erfolgen. Die Reduktaseaktivität dieses Enzyms metabolisiert die organischen Nitrate zu anorganischem Nitrit (und den entsprechenden denitrierten Metaboliten). Nitrit wird dann vermutlich durch Cytochrom-c-Oxidase (dem terminalen Enzym der mitochondrialen Atmungskette) und/oder durch Protonen im mitochondrialen Intermembranraum weiter zu NO (oder einer wirkäquivalenten Verbindung X-NO) reduziert. ALDH2 wird im Zuge der katalytischen Reaktion durch Oxidation kritischer Cystein-Reste inaktiviert und muss durch intramitochondriale Thiole (etwa der DihydroliponsäureDihydroliponsäure) wieder reduziert und reaktiviert werden. „Niederpotente“ Di- und Mononitrate (Isosorbid-2,5-Isosorbid-2,5-dinitrat (ISDN):Bioaktivierungdinitrat, Isosorbid-5-Isosorbid-5-mononitrat (ISMN):Bioaktivierungmononitrat) werden wahrscheinlich im endoplasmatischen Retikulum über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert, wobei direkt NO entsteht. Bei hohen (supratherapeutischen) Konzentrationen werden auch Tri- und Tetranitrate über diesen Weg bioaktiviert. Nitroprussid-Natrium gibt bei Kontakt mit der Zellmembran nichtenzymatisch NO (oder eine wirkäquivalente Verbindung) ab. Hierfür sind wahrscheinlich Thiole auf der Zelloberfläche notwendig. LinsidominLinsidomin, der aktive Metabolit des MolsidominMolsidomins, ist bei pH-Werten über 7 instabil. Durch OH--Katalyse entsteht unter Ringöffnung SIN-1A, das spontan zu NO und SIN-1C zerfällt. GC-S: lösliche, NO-aktivierbare Guanylylcyclase, PKG1: Proteinkinase G1.

Hämodynamische und biochemische Mechanismen der Nitrattoleranz am Beispiel des Glyceroltrinitrat (GTN):NitrattoleranzGlyceroltrinitrats.

An isolierten Gefäßen in vitro ist die vasodilatierende Wirkung organischer Nitratester bereits nach einigen Stunden Dauerapplikation deutlich abgeschwächt, man spricht von Tachyphylaxie:NitrattoleranzTachyphylaxie. Eine Erschöpfung der für die enzymatische NO-Freisetzung aus Nitratestern notwendigen endogenen Thiole ist für diese In-vitro-Toleranz verantwortlich gemacht worden. Die Toleranz in vivo ist aber wesentlich durch andere Mechanismen bedingt. Systemisch kommt es nach allen organischen Nitraten sehr schnell zu einer neurohumoralen Gegenregulation wie der Aktivierung des Sympathikus (Freisetzung von Catecholaminen), der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS) und einer Erhöhung der Vasopressin/ADH-Spiegel. Diese Mechanismen werden auch als „Pseudotoleranz“ bezeichnet. Daneben finden innerhalb von Stunden bis Tagen biochemische Veränderungen in Endothelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen statt. In beiden Zelltypen werden, stimuliert z.B. durch Angiotensin II und unter Vermittlung der Proteinkinase C (PKC) NADPH-Oxidasen hochreguliert. Durch den so induzierten oxidativen Stress kommt es zur Peroxynitrit(ONOO)-Bildung und Entkopplung der endothelialen NOS (eNOS, vgl. Abb. 18.8), was den oxidativen Stress weiter verstärkt. ONOO oxidiert und inaktiviert die endotheliale PGI-Synthase, sodass weniger vasodilatatorisches Prostacyclin (PGI2) gebildet wird. Durch oxidativen Stress und ONOO-Bildung in der glatten Muskelzelle (und durch Glyceroltrinitrat selbst, vgl. Abb. 18.10) wird die mitochondriale Aldehyddehydrogenase(ALDH)-2 inaktiviert, SH-Gruppen-Donatoren für ihre Reaktivierung erschöpfen sich durch den oxidativen Stress. Die Bioaktivierung des Glyceroltrinitrats wird so vermindert. Schließlich beeinflusst der oxidative Stress in glatten Muskelzellen auch die Effektoren des NO negativ (vgl. Abb. 18.7 und Abb. 18.10). Die lösliche Guanylylcyclase (GC-S) und die nachgeschaltete Proteinkinase G-1 (PKG1) werden durch ONOO- und O2–• Inaktiviert. Die Phosphodiesterase 5 (PDE5) zeigt hingegen eine erhöhte Aktivität, sodass der für die Nitratwirkung entscheidende Second Messenger cGMP vermehrt gespalten wird.

Strukturformel von Sildenafil\"\iSildenafil (Viagra® und Revatio®),Revatio® s. Sildenafil Vardenafil\"\iVardenafil (Levitra®) und Tadalafil\"\iTadalafil (Cialis® und Adcirca®).Adcirca® s. Tadalafil

Isoformen des Endothelin-RezeptorenEndothelin:IsoformenEndothelins und ihre Rezeptoren.

Endothelin existiert in drei Isoformen (ET-1, ET-2 und ET-3), den Produkten dreier verschiedener menschlicher Gene. Alle bestehen aus 21 Aminosäuren. ET-1 ist wahrscheinlich das wichtigste menschliche Endothelin. Es stimuliert den ETA-Rezeptor auf der glatten Gefäßmuskulatur und führt zu Vasokonstriktion. Der ETB-Rezeptor ist auf Endothelzellen und glatter Gefäßmuskulatur zu finden und wird von allen drei Isoformen des Endothelins stimuliert. Er kann je nach dem untersuchten Gefäß Vasodilatation (durch Freisetzung von NO und Prostacyclin aus Endothelzellen) oder Vasokonstriktion (direkt an der glatten Muskulatur) auslösen.

Modell des L-Typ-L-Typ-Kalziumkanäle:ModellCalciumkanals.

Der Kanal ist ein heterooligomerer Komplex aus vier oder fünf L-Typ-Kalziumkanäle:ProteinuntereinheitenProteinuntereinheiten. α1 ist die größte Untereinheit (≈240 kD) und die porenbildende Komponente des Komplexes. Das α1-Protein hat vier homologe Domänen mit je sechs putativen Transmembransegmenten. Zum Kanal gehören weiter drei akzessorische Untereinheiten: die durch eine Disulfidbücke (-S-S-) verbundenen α2- und δ-Untereinheiten (zusammen ≈175 kD) und eine β-Untereinheit (≈60 kD). Eine zusätzliche γ-Untereinheit (≈30 kD) findet sich nicht im L-Typ-Kanal des Herzens, wohl aber in Kanälen des Skelettmuskels und in neuronalen L-Typ-Kanälen. Pharmaka mit Wirkung auf den L-Typ-Calciumkanal haben stereoselektive hoch affine Bindungsstellen auf der α1-Untereinheit des L-Typ-Kanals. DihydropyridineDihydropyridine, PhenylalkylaminePhenylalkylamine und das BenzothiazepineBenzothiazepin binden an den Kanal in sehr enger Nachbarschaft und in überlappender Weise. Dies macht die Identifizierung separater Bindungsstellen schwierig. Vielmehr scheint es eine Mikrodomäne auf der α1-Untereinheit zu geben, die die verschiedenen Klassen von Calciumkanalblockern aufnehmen kann. Es gibt auch Dihydropyridine, die die Öffnungswahrscheinlichkeit des L-Kanals erhöhen und als Calciumpromotoren (Calciumagonisten) wirken. Eine derartige Substanz mit positiv inotropen Eigenschaften ist Bay y 5959, die aber keine klinische Anwendung gefunden hat.

Therapeutisch angewandte Verapamil\""\Nitrendipin\""\Nifedipin\""\Lercanidipin\""\Kalziumkanalblocker:therapeutisch angewendeteGallopamil\""\Felodipin\""\Diltiazem\""\Amlodipin\""\Calciumkanalblocker. Phenylalkylamine\""\Dihydropyridine\""\Benzothiazepine\""\

Es sind über 15 spezifische Calciumkanalblocker auf dem deutschen Markt zugelassen. Die hier aufgelistete Auswahl ist nicht wertend.

Kaliumkanalöffner\""\Kaliumkanalöffner. Pinacidil\""\Nicorandil\""\Minoxidilsulfat\""\Minoxidil\""\Levcromakalim\""\Lemakalim\""\Diazoxid\""\Minoxidil ist ein inaktives Pro-Drug; es wird in der Leber zum aktiven Minoxidilsulfat metabolisiert.

Vasodilatatorische Hydralazin\""\Dihydralazin\""\Pharmaka mit unbekanntem Wirkmechanismus.

Kreislaufreaktionen beim Wechsel vom Liegen zum Stehen (Orthostasereaktionen).

A) Beim Gesunden wird der Orthostasereaktion:beim Wechsel vom Liegen zum StehenGefäßtonus der Kapazitätsgefäße innerhalb weniger Sekunden durch Aktivierung des sympathischen Nervensystems erhöht und wirkt so dem „Versacken“ des Blutes im venösen Niederdrucksystem entgegen. Darüber hinaus wirkt die Beinmuskulatur als „Muskelpumpe“. Die Umverteilung des Blutes ist somit beim Kreislaufgesunden innerhalb von 30–60 s abgeschlossen. Die Herzfrequenz schwingt rasch auf Ruhewerte zurück.

B und C) Bei Volumenmangel oder unzureichender Mobilisierung des Blutes aus den abhängigen Körperpartien verringert sich die Blutdruckamplitude. Das kompensatorische Feuern des Sympathikus führt entweder zu einer übermäßigen Steigerung des arteriellen Mitteldrucks bei vermindertem kardialem Füllungsdruck (hypertone Reaktionsform, B) oder zu einem unangemessenen Anstieg der Herzfrequenz ([hyper]sympathikotone Reaktionsform, C).

D) Feuert der Sympathikus zu wenig, um dem „Versacken“ des Blutes entgegenzuwirken, so sinkt der Blutdruck deutlich ab, und ein reflektorischer Anstieg der Herzfrequenz bleibt aus (asympathikotone Reaktionsform). Dieser Reaktionstyp ist extrem ausgeprägt bei der seltenen familiären Dysautonomie (Shy-Drager-Syndrom).

E) Bei der neurokardiogenen Synkope kommt es zu einem gemeinsamen Abfall von Blutdruck und Herzfrequenz. Die Reaktionsform ist geprägt durch ein inadäquates Überwiegen des Vagus über den Sympathikus. Häufig liegen der Reaktionsform psychovegetative Störungen zugrunde.

Angiotensin-II-Rezeptoren und wichtige von ihnen vermittelte WirkungenAngiotensin-II-Rezeptoren:WirkungenAdrenozeptoren:AT1-RezeptorenAdrenozeptoren:AT2-Rezeptoren

Tab. 18.1
Zelle, Gewebe, Organ Rezeptortyp Angeschlossener Signaltransduktionsweg Akute Wirkung Chronische Wirkung
Glatte Gefäßmuskulatur, Arteriolen AT1 (und AT2) Aktivierung der Phospholipase C Kontraktion (IP3-vermittelt∗*), Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstandes, Blutdrucksteigerung glattmuskuläre Proliferation (DAG-vermittelt∗**), Hypertrophie und Hyperplasie
Nieren AT1 Aktivierung der Phospholipase C verminderte Durchblutung, aber erhöhte GFR durch überwiegende Konstriktion des Vas efferens (IP3-vermittelt∗*)
AT1 Hemmung der Adenylylcyclase Erhöhung der Na+-Reabsorption und H+-Sekretion im proximalen Tubulus Hypervolämie
AT1 Aktivierung der Phospholipase C Hemmung der Reninfreisetzung
Nebennierenrinde (Zona glomerulosa) AT1 (und AT2) Aktivierung der Phospholipase C Erhöhung der Aldosteronsynthese und -freisetzung (DAG-vermittelt∗**) Hypervolämie, Blutdrucksteigerung
Nebennierenmark AT1 (und AT2) Aktivierung der Phospholipase C Erhöhung der Adrenalinfreisetzung (IP3-vermittelt∗*)
Sympathische Nervenendigungen AT1 Aktivierung der Phospholipase C Erleichterung der Noradrenalinfreisetzung (IP3-vermittelt∗*)
Herz AT1 (und AT2) Aktivierung der Phospholipase C Hypertrophie (DAG-vermittelt?∗**)
Uterus AT1 (und AT2) Aktivierung der Phospholipase C Kontraktion (IP3-vermittelt∗*)
Hypophysenhinterlappen AT1 Aktivierung der Phospholipase C Vasopressin/ADH-Freisetzung (IP3-vermittelt∗*)
Hypothalamus AT1 (und AT2) ? Durst

* Alle beschriebenen Wirkungen sind AT1-Rezeptor-vermittelt, die funktionelle Bedeutung der AT2-Bindungsstellen ist noch weitgehend unklar.

∗*

IP3 = Inositol-1,4,5-trisphosphat.

∗**

DAG = 1,2-Diacylglycerol.

Eigenschaften der verschiedenen ACE-Inhibitoren (vgl. Abb. 18.4)Xanef s. EnalaprilVesdil® s. Ramipriltensobon® s. CaptoprilRamipril:EigenschaftenQuinapril:EigenschaftenPres® s. EnalaprilLisinopril:EigenschaftenFosinorm® s. FosinoprilFosinopril:EigenschaftenEnalapril:Eigenschaftendynacil® s. FosinoprilDelix® s. RamiprilCaptopril:EigenschaftenAcerbon® s. LisinoprilACE-Inhibitoren:Eigenschaften\"\iAccupro® s. Quinapril

Tab. 18.2
ACE-Inhibitor Orale Bioverfügbarkeit (%) Wirkungsmaximum (nach h) Aktive Substanz Eliminationshalbwertszeit der aktiven Substanz (h) Wirkdauer (h) Plasmaeiweißbindung der aktiven Substanz (%) Mittlere antihypertensive Dosis (mg/Tag)
Captopril
tensobon®
60 1–2 Captopril 1,7 8–12 30 2–3 × 12,5–50
Ramipril
Delix®, Vesdil®
44 6–8 Ramiprilat 13–17 24–48 56 1 × 2,5–5
Enalapril
Pres®, Xanef®®
40 4–6 Enalaprilat 11 12–24 50 1–2 × 5–10
Fosinopril
dynacil®®, Fosinorm®
36 3–4 Fosinoprilat < 12 24 95 1 × 10–20
Lisinopril
Acerbon®
25 6–8 Lisinopril 13 24 0 1 × 5–10
Quinapril
Accupro®
50 2–4 Quinaprilat 2 12–24 97 1–2 × 10

Diese Pharmaka sind „Pro-Drugs“. Benazepril (Cibacen®), Cilazapril (Dynorm®), Perindopril (Coversum®) und Trandolapril (Udrik®) sind weitere ACE-Inhibitoren, die auch alle „Pro-Drugs“ sind.

Eigenschaften der verschiedenen Angiotensin-II(AT1)-Rezeptor-AntagonistenVotum® s. Olmesartan- medoxomilValsartan:EigenschaftenTelmisartan:EigenschaftenProvas® s. ValsartanOlmetec® s. Olmesartan- medoxomilOlmesartan- medoxomil:EigenschaftenMicardis® s. TelmisartanLosartan:EigenschaftenLorzaar® s. LosartanKarvea® s. IrbesartanIrbesartan:EigenschaftenDiovan® s. ValsartanCandesartan-cilexetil:EigenschaftenBlopress® s. Candesartan-cilexetilAtacand® s. Candesartan-cilexetilAT1-Rezeptor-Antagonisten:EigenschaftenAprovel® s. Irbesartan

Tab. 18.3
AT1-Rezeptor-Antagonist Orale Bioverfügbarkeit (%) Wirkungsmaximum (nach h) Aktive Substanz(en) Eliminationshalbwertszeit der aktiven Substanz(en) (h) Wirkdauer (h) Plasmaeiweißbindung der aktiven Substanz(en) (%) Mittlere antihypertensive Dosis (mg/d)
Candesartan-cilexetil
Atacand®, Blopress®
14 3–5 Candesartan 9–10 ≈24 > 99 1 × 4–16
Irbesartan
Aprovel®®, Karvea®
60–80 ≈2 Irbesartan 12–20 ≈24 90 1 × 150–300
Losartan
Lorzaar®
33 5–6 Losartan und der Metabolit EXP-3174 2 (Losartan)6–9 (EXP-3174) < 24 > 99 1–2 × 50
Olmesartan- medoxomil
Olmetec®, Votum®
26 2 Olmesartan 10–15 ≈24 > 99 1 × 10–20
Telmisartan
Micardis®
50 3–5 Telmisartan > 20 > 24 > 99 1 × 20–80
Valsartan
Diovan®, Provas®
23 ≈2 Valsartan 7 ≈24 95 1 × 80–160

Eigenschaften einiger CalciumkanalblockerVerapamil:EigenschaftenPhenylalkylamine:EigenschaftenNitrendipin:EigenschaftenNimodopin:EigenschaftenNifedipin:EigenschaftenLercanidipin:EigenschaftenKalziumkanalblockerGallopamil:EigenschaftenFelodipin:EigenschaftenDiltiazem:EigenschaftenDihydropyridine:EigenschaftenBenzothiazepine:EigenschaftenAmlodipin:Eigenschaften

Tab. 18.4

Therapie der Hypertonie in Anlehnung an die Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga e.V. DHL® – der Deutschen Gesellschaft für Hypertonie und Prävention 2008 (modifiziert 2011) auf dem Boden der aktuellen Leitlinien der European Society of Hypertension (ESH) und der European Society of Kardiology (ESC).Hypertonie:Therapie in Anlehnung an die Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga e.V. DHL®

Tab. 18.5

Medikamentöse Differerenzialtherapie der Hypertonie basierend auf Alter, Lebensführung und Begleiterkrankungen des Patienten (z.T. Anlehnung an die Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga e.V. DHL® – der Deutschen Gesellschaft für Hypertonie und Prävention 2008 [modifiziert 2011] auf dem Boden der aktuellen Leitlinien der European Society of Hypertension (ESH) und der European Society of Kardiology (ESC).Tachykardie:HypertonieTachyarrhythmien:HypertonieStoffwechselerkrankungen:HypertonieSinusknoten:kranker s. Sick-Sinus-SyndromSick-Sinus-Syndrom:HypertonieSchwangerschaft:HypertonieProstatahyperplasie, benigne (BPH):HypertonieNiereninsuffizienz:HypertonieNierenerkrankungen:Hypertoniemetabolisches Syndrom:Hypertoniekoronare Herzkrankheit (KHK):HypertonieHyperurikämie:HypertonieHypertonie:TachykardieHypertonie:TachyarrhythmienHypertonie:StoffwechselerkrankungenHypertonie:Sick-Sinus-SyndromHypertonie:SchwangerschaftHypertonie:Prostatahyperplasie, benigne (BPH)Hypertonie:NiereninsuffizienzHypertonie:NierenerkrankungenHypertonie:metabolisches SyndromHypertonie:koronare Herzkrankheit (KHK)Hypertonie:HyperurikämieHypertonie:HerzinsuffizienzHypertonie:HerzerkrankungenHypertonie:erektile ImpotenzHypertonie:Durchblutungsstörungen, periphereHypertonie:DifferentialtherapieHypertonie:Diabetes mellitusHypertonie:BradykardieHypertonie:BradyarrhythmienHypertonie:BegleiterkrankungenHypertonie:Asthma bronchialeHypertonie:Alter und Lebensführung des PatientenHerzinsuffizienz:HypertonieHerzerkrankungen:Hypertonieerektile Impotenz:HypertonieDiabetes mellitus:HypertonieBradykardie:HypertonieBradyarrhythmien:HypertonieAsthma bronchiale:HypertonieNierenarterienstenose:bilateraleHypertonie:Nierenarterienstenose,Durchblutungsstörungen:periphere

Tab. 18.6
Geeignete Antihypertensiva Ungeeignete oder kontraindizierte Antihypertensiva Bemerkungen
Hypertonie, Alter und Lebensführung des Patienten
Älterer Patient (> 65 Jahre) Diuretika, Calciumkanalblocker Renin- und Aldosteronkonzentrationen im Plasma nehmen mit zunehmendem Alter ab, möglicherweise infolge einer verminderten Stimulation der juxtaglomerulären Zellen durch den Sympathikus. Dies könnte eine der Ursachen dafür sein, dass ältere Hypertoniepatienten häufig besser auf Diuretika und Calciumkanalblocker ansprechen, jüngere häufig besser auf β-Adrenozeptor-Antagonisten, ACE-Inhibitoren und AT1-Rezeptor-Antagonisten
Jüngerer Patient ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptor-Antagonisten, β-Adrenozeptor-Antagonisten
Sportlich aktiver Patient ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptor-Antagonisten, Diuretika, Dihydropyridin-Calciumkanalblocker β-Adrenozeptor-Antagonisten, Verapamil, Diltiazem, α2-Adrenozeptor-Agonisten Die Begrenzung von Herzfrequenz und Herzzeitvolumen durch β-Adrenozeptor-Antagonisten, Verapamil und Diltiazem wird von sportlichen Patienten zum Teil als behindernd empfunden. Ähnliches gilt für die Sedation durch zentralwirksame α2-Adrenozeptor-Agonisten
Hypertonie und Herzerkrankungen
Koronare Herzkrankheit β-Adrenozeptor-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptor-Antagonisten Vorsicht bei Dihydropyridin-Calciumkanalblockern β-Adrenozeptor-Antagonisten nicht bei vasospastischer Angina pectoris
Myokardiale Insuffizienz Diuretika, β-Adrenozeptor-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptor-Antagonisten vgl. Therapie der Herzinsuffizienz in Kapitel 17.2
Bradykardie, Bradyarrhythmie, „kranker Sinusknoten“ ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptor-Antagonisten, Dihydropyridin-Calciumkanalblocker, α1-Adrenozeptor-Antagonisten β-Adrenozeptor-Antagonisten, Verapamil, Diltiazem, α2-Adrenozeptor-Agonisten
Tachykardie, Tachyarrhythmie β-Adrenozeptor-Antagonisten, Verapamil, Diltiazem, α2-Adrenozeptor-Agonisten α1-Adrenozeptor-Antagonisten, Dihydropyridin-Calciumkanalblocker, (Di)Hydralazin
Hypertonie und Nierenerkrankungen
Niereninsuffizienz Schleifendiuretika, ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptor-Antagonisten Thiaziddiuretika, kaliumsparende Diuretika Thiaziddiuretika und kaliumsparende Diuretika sind bei Niereninsuffizienz häufig unwirksam. ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptor-Antagonisten und renal eliminierte β-Adrenozeptor-Antagonisten (Atenolol, Tenormin®; Nadolol, Sogol®) müssen in ihrer Dosis reduziert werden
Bilaterale Nierenarterienstenose ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptor-Antagonisten Angiotensin II ist in dieser Situation für die Aufrechterhaltung der Filtration unerlässlich
Hypertonie und Stoffwechselerkrankungen
Diabetes mellitus und metabolisches Syndrom ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptor-Antagonisten, Calciumkanalblocker β-Adrenozeptor-Antagonisten, Thiaziddiuretika (hoch dosiert) aufgrund des spezifischen nephroprotektiven Effekts Therapiebeginn mit einem ACE-Inhibitor oder AT1-Rezeptor-Antagonisten. Alternativ bieten sich Calciumkanalblocker an. Es kann mit Diuretika in niedriger Dosierung kombiniert werden. β-Adrenozeptor-Antagonisten und Thiazide können Diabetes induzieren. Dieses Risiko besteht bei Calciumkanalblockern, ACE-Inhibitoren oder AT1-Rezeptor-Antagonisten nicht. Thiazide vermindern auch akut die Glucosetoleranz durch verschiedene Mechanismen (vgl. Kap. 21)
Hyperurikämie Thiaziddiuretika, Schleifendiuretika sowohl Thiazide als auch Schleifendiuretika vermindern die Harnsäureausscheidung
Hypertonie und weitere Begleiterkrankungen
Periphere Durchblutungsstörung Calciumkanalblocker, ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptor-Antagonisten, α1-Adrenozeptor-Antagonisten β-Adrenozeptor-Antagonisten (außer Carvedilol und Nebivolol), α2-Adrenozeptor-Agonisten periphere Durchblutungsstörungen sind eine relative Kontraindikation für β-Adrenozeptor-Antagonisten. Carvedilol (Dilatrend®, Querto®) ist ein kombinierter α1- und β-Adrenozeptor-Antagonist. Er führt nicht zu peripherer Vasokonstriktion. Auch Nebivolol (Nebilet®) bewirkt keine nennenswerte periphere Vasokonstriktion
Obstruktive Ventilationsstörung, Asthma Calciumkanalblocker, ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptor-Antagonisten, α1-Adrenozeptor-Antagonisten β-Adrenozeptor-Antagonisten auch bei β1-selektiven β-Adrenozeptor-Antagonisten ist Vorsicht geboten
Benigne Prostatahyperplasie (BPH) α1-Adrenozeptor-Antagonisten α1-Adrenozeptor-Antagonisten werden unabhängig von der Hypertonie bei der BPH therapeutisch verwendet
Erektile Impotenz ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptor-Antagonisten β-Adrenozeptor-Antagonisten, α2-Adrenozeptor-Agonisten
Hypertonie in der Schwangerschaft
Schwangerschaft β1-selektive β-Adrenozeptor-Antagonisten, α-Methyldopa Diuretika, ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptor-Antagonisten, Dihydropyridin-Calciumkanalblocker Diuretika können das Plasmavolumen erniedrigen und die Durchblutung der uteroplazentaren Einheit vermindern. Auch ACE-Inhibitoren und AT1-Rezeptor-Antagonisten vermindern die Durchblutung der uteroplazentaren Einheit und können beim Neugeborenen zu Anurie führen. Dihydropyridin-Calciumkanalblocker haben im Tierversuch teratogene Eigenschaften gezeigt.

Pharmakologie des kardiovaskulären Systems – die Blutgefäße – Behandlung von Hypertonie und Hypotonie

U. Förstermann

  • 18.1

    Regulatoren des Gefäßtonus und verwandte Pharmaka438

    • 18.1.1

      Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)438

    • 18.1.2

      Das vaskuläre Stickstoffmonoxid(NO)-System446

    • 18.1.3

      Hemmstoffe der Phosphodiesterase 5453

    • 18.1.4

      Natriuretische Peptide454

    • 18.1.5

      Das vaskuläre Eicosanoidsystem454

    • 18.1.6

      Das Endothelinsystem455

  • 18.2

    Gefäßwirksame Pharmaka mit Angriff an Ionenkanälen456

    • 18.2.1

      Calciumkanalblocker (Calciumantagonisten)456

    • 18.2.2

      Kaliumkanalöffner (Kaliumkanalaktivatoren)460

  • 18.3

    Vasodilatatoren mit unbekanntem Wirkmechanismus461

    • 18.3.1

      Hydralazin, Dihydralazin461

  • 18.4

    Behandlung der Hypertonie462

    • 18.4.1

      Definition, Epidemiologie, Pathophysiologie462

    • 18.4.2

      Nichtpharmakologische Maßnahmen463

    • 18.4.3

      Pharmakotherapie463

    • 18.4.4

      Therapie des hypertensiven Notfalls und der hypertensiven Krise467

    • 18.4.5

      Medikamentöse Therapie bei Phäochromozytom468

    • 18.4.6

      Medikamentöse Optionen bei pulmonaler arterieller Hypertonie468

  • 18.5

    Behandlung von Hypotonie und orthostatischer Dysregulation469

    • 18.5.1

      Pathophysiologische Vorbemerkungen469

    • 18.5.2

      Nichtpharmakologische Maßnahmen470

    • 18.5.3

      Pharmakotherapie471

  • 18.6

    Behandlung peripherer Durchblutungsstörungen471

    • 18.6.1

      Pathophysiologische Vorbemerkungen471

    • 18.6.2

      Therapeutische Maßnahmen471

Die Pharmakologie der Blutgefäße überlappt unvermeidlich mit anderen Gebieten der Pharmakologie, etwa der Pharmakologie noradrenerger und adrenerger Systeme (Kap. 4), der Pharmakologie der Arachidonsäurederivate (Kap. 15) und der Diuretika (Kap. 21). Im vorliegenden Kapitel fließt aus den genannten Kapiteln all das zusammen, was die Blutgefäße betrifft. Insbesondere wird die Anwendung von Substanzen aus den Nachbarkapiteln bei Erkrankungen der Blutgefäße und des Kreislaufsystems hier behandelt: so etwa die Anwendung von β-Adrenozeptor-Antagonisten und Diuretika bei der Hypertonie. Die Pharmakologie der Durchblutung der Koronargefäße bedarf gesonderter Erörterung: Sie wird in Kapitel 17 ausführlich besprochen.

Regulatoren des Gefäßtonus und verwandte Pharmaka

Zu den wichtigsten Regulatoren des Gefäßtonus:RegulatorenGefäßtonus gehören die Catecholamine Noradrenalin und Adrenalin. Ihre Pharmakologie wird in einem eigenen Kapitel detailliert dargestellt (Kap. 4). Die therapeutische Anwendung der entsprechenden Substanzen bei HypertonieHypertonie, Hypotonie Hypotonieund DurchblutungsstörungenDurchblutungsstörungen wird aber in diesem Blutgefäßkapitel besprochen. Neben den CatecholamineCatecholaminen gibt es weitere humorale, neurale und lokal gebildete Effektorsubstanzen, die an der Regulation des Gefäßtonus teilhaben (Abb. 18.1, Abb. 18.7). Diese Systeme und ihre pharmakologische Beeinflussung werden im Folgenden dargestellt.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Neben dem catecholaminergen Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)RAAS s. Renin-Angiotensin-Aldosteron-SystemSystem ist das RAAS das wohl bedeutendste hormonelle System für die Regulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS):BlutdruckregulationBlutdruckregulation:Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)Blutdrucks. In Abbildung 18.2 sind die wichtigsten Komponenten des RAAS und die pharmakologischen Eingriffsmöglichkeiten in das System schematisch dargestellt.
Physiologie und Pathophysiologie
Die juxtaglomerulären Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS):PhysiologieRenin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS):Pathophysiologiejuxtaglomeruläre Zellen:Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)Zellen, Epitheloidzellen in der afferenten Arteriole des Glomerulus, sind der hauptsächliche Ort der Synthese, Speicherung und Freisetzung von ReninfreisetzungReninRenin. Folgende Mechanismen regulieren wesentlich die Reninfreisetzung:
  • Die juxtaglomerulären Zellen sind mit β1-juxtaglomeruläre Zellwen:<03B2>1-AdrenozeptorenAdrenozeptorenAdrenozeptoren:<03B2>1-Adrenozeptoren ausgestattet (Tab. 4.2). Rezeptorstimulation über den Sympathikus erhöht die Reninfreisetzung, bei ausbleibender Stimulation (etwa nach β-Rezeptor-Blockade)Reninfreisetzung:<03B2>-Rezeptor-Blockade<03B2>-Rezeptor-Blockade:Reninfreisetzung sinkt die Reninfreisetzung. Dies ist wahrscheinlich der wichtigste Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der β-Blocker (s. später in diesem Kapitel).

  • Das Vas afferens des Glomerulus fungiert als Barorezeptoren:Vas efferens des GlomerulusBarorezeptor. Ein verminderter Perfusionsdruck im Vas afferens erhöht die Reninausschüttung, ein erhöhter Perfusionsdruck vermindert sie.

  • Die NaCl-Konzentration im distalen Reninfreisetzung:NaCl-Konzentration im distalen TubulusTubulus wird von den Macula-densa-Zellen erfasst; eine Verminderung der NaCl-Konzentration erhöht die Reninfreisetzung, eine Erhöhung der NaCl-Konzentration vermindert sie.

  • Schließlich gibt es Hinweise auf die Beteiligung der Reninfreisetzung:ProstaglandineProstaglandine:ReninfreisetzungProstaglandine Prostacyclin (PGI2) und PGE2. So ist die Steigerung der Reninfreisetzung durch Schleifendiuretika:ReninfreisetzungSchleifendiuretika wie Furosemid:ReninfreisetzungFurosemid nach Blockade der Prostaglandinsynthese mit nichtsteroidalen Antiphlogistika deutlich gehemmt (Kap. 15.4).

Renin selbst hat keine Gefäßwirkungen. Es ist eine Protease, die aus Angiotensinogen (einem aus der Leber stammenden α2-Globulin) das Dekapeptid Angiotensin Angiotensin II abspaltet. Angiotensin I hat nur geringe biologische Wirkung. Aus ihm wird durch die zinkhaltige Peptidase Angiotensin-Conversions-Enzym (ACE)Angiotensin-Conversions-Enzym (ACE) das Oktapeptid Angiotensin Angiotensin IIII abgespalten. Das Angiotensin-Konversions-Enzym findet sich in verschiedenen Zelltypen, vor allem in Endothelzellen. Auch im Plasma lässt sich Angiotensin-Konversions-Enzym-Aktivität nachweisen. Durch Einwirkung einer Aminopeptidase entsteht aus Angiotensin II Angiotensin III. Dieses wird von Peptidasen dann weiter zu inaktiven Peptiden gespalten. Angiotensin II ist ein potenter Konstriktor peripherer und renaler Arteriolen; auf molarer Basis ist es je nach Gefäß 10- bis 40-mal stärker vasokonstriktorisch wirksam als Noradrenalin; Angiotensin III wirkt ebenfalls vasokonstriktorisch, ist aber weniger potent als Angiotensin II. Darüber hinaus stimulieren Angiotensin II und Angiotensin III (etwa gleich stark) die Aldosteronsekretion aus den Glomerulosazellen der Nebennierenrinde. Weitere Wirkungen von Angiotensin II sind in Tabelle 18.1 zusammengefasst.
Die Wirkungen des Angiotensins Angiotensin II:WirkungenII werden über spezifische Zellmembranrezeptoren vermittelt. Bisher wurden bei Säugetieren einschließlich des Menschen vier Rezeptortypen für Angiotensin Angiotensin II:RezeptortypenII identifiziert, wovon die AT1- und AT2-AT2-RezeptorenRezeptoren die wichtigsten sind. Der AT1-AT1-RezeptorenRezeptor dominiert in allen Blutgefäßen und findet sich auch in zahlreichen anderen Geweben. Die Mehrheit der derzeit dokumentierten Angiotensin-II-Wirkungen, wie Gefäßkontraktion, Flüssigkeitsretention und Hypertrophie-/Hyperplasiewirkungen im Herz-Kreislauf-System, werden durch AT1-Rezeptoren vermittelt. Der AT1-Adrenozeptoren:AT1-RezeptorenRezeptor ist ein Gq- und G12-Protein-gekoppelter Rezeptor, der im Gefäßsystem vorwiegend (aber nicht ausschließlich) zu einer Aktivierung der Phospholipase Phospholipase C (PLC):AktivierungC führt (Abb. 18.1). Das aus Phosphatidylinositol-4,5-Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphatbisphosphat gebildete Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3)Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3) erhöht die intrazelluläre Ca2+-Konzentration in der glatten Muskelzelle. Parallel dazu wird durch 1,2-Diacylglycerol die Proteinkinase Proteinkinase C (PKC)C aktiviert. Sie vermittelt die Expression von Protoonkogenen, was möglicherweise die proliferative Wirkung von Angiotensin II auf glatte Muskelzellen erklärt. Daneben sind die Hemmung der Adenylylzyklase (AC):HemmungAdenylylcyclase und die Stimulation der Phospholipase A2Phospholipase A2:Stimulationals weitere an AT1-Rezeptoren gekoppelte Signaltransduktionswege beschrieben.
Der AT2-Adrenozeptoren:AT2-RezeptorenRezeptor wird hauptsächlich in der Fetalperiode exprimiert; im späteren Leben nimmt seine Expression deutlich ab. Seine Funktion ist in vielen Bereichen immer noch unklar. Einerseits vermittelt der AT2-Rezeptor über eine Aktivierung der Ser/Thr-Phosphatase (PP2A)Ser/Thr-Phosphatase (PP2A) und der MAP-Kinase-Phosphatase (MKP-1)MAP-Kinase-Phosphatase (MKP-1) proapoptotische Signale und vermindert die Aktivität der mitogenen MAP-Kinase. Andererseits gibt es in Blutgefäßen und dem Herzen Hinweise auf proproliferative Wirkungen des AT2-Rezeptors, z.T. vermittelt über die gleichen Signaltransduktionswege, die auch der AT1-Rezeptor benutzt. Unter diesem Aspekt gewinnen die bisher nur experimentell verwendeten AT2-Rezeptor-Antagonisten (wie PD123319) möglicherweise in Zukunft therapeutische Bedeutung. Darüber hinaus werden dem AT2-Rezeptor vasodilatatorische Eigenschaften zugeschrieben.
Pharmaka mit Eingriff in das RAAS
Das RAAS ist Ziel verschiedener Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS):pharmakologische BeeinflussungPharmaka, die vor allem der Behandlung des hohen Blutdrucks dienen. Hierzu gehören
  • der Renin-Inhibitor Aliskiren

  • Angiotensin-Konversions-Enzym(ACE)-Inhibitoren und

  • Angiotensin-II-AT1-Rezeptor-Antagonisten (auch Angiotensin-Rezeptor-Blocker, ARB).

Im weiteren Sinne sind auch Pharmaka zu nennen, die die Wirkung der sekundär freigesetzten Hormone Aldosteron und Vasopressin/ADH beeinflussen. Aldosteronantagonisten werden in Kapitel 21.2.3 besprochen; ADH-Agonisten und -Antagonisten finden sich in Kapitel 27.2.3.
Renin-Inhibitor
Der Renin-Renin-Inhibitor:Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS):Renin-InhibitorInhibitor Aliskiren:Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)Aliskiren (Rasilez®, Abb. 18.3)Rasilez® s. Aliskiren greift im RAAS ganz zu Beginn der Angiotensin-II-Biosynthese an (Abb. 18.2).
Antihypertensive Wirksamkeit
Aliskiren:antihypertensive WirksamkeitAliskiren wird oral appliziert und zur Behandlung der essenziellen HypertonieHypertonie:essenzielle entweder als Monopräparat oder in Kombination mit einem Thiaziddiuretikum (Kap. 21), Calciumkanalblocker, ACE-Inhibitor oder Angiotensin-II-AT1-Rezeptor-Antagonisten eingesetzt. Nach den bisher vorliegenden Studien ist die antihypertensive Wirkung von Aliskiren der von ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptor-Blockern oder Diuretika nicht überlegen. Auf Basis der Ergebnisse der „ALTITUDE“-Studie soll Aliskiren bei Diabetikern nicht gemeinsam mit ACE-Inhibitoren oder AT1-Rezeptor-Antagonisten gegeben werden.
Die empfohlene Dosierung von Aliskiren:DosierungAliskiren beträgt 150 mg/Tag; eine Erhöhung der Dosis auf 300 mg/Tag ist möglich, die dadurch zusätzlich erreichbare Blutdrucksenkung aber begrenzt. Diese Wirkungsbegrenzung nach oben ist wahrscheinlich durch die starke reaktive Erhöhung der Reninsekretion (bis zu 30-fach) bedingt, die der Blutdrucksenkung des Inhibitors entgegenwirkt. Die Eliminationshalbwertszeit von Aliskiren beträgt 34 bis 41 Stunden, sodass eine einmal tägliche Gabe ausreicht.Aliskiren:Wirkungen, unerwünschte
Unerwünschte Wirkungen

Als häufigste Nebenwirkung von Aliskiren werden Diarrhö (2,3%) und Arthralgie beschrieben. Gelegentlich wurden Kopfschmerzen, Nausea und Müdigkeit beobachtet. Aliskiren kann wie alle Arzneistoffe, die das RAAS hemmen, schwerwiegende Wirkungen auf die Fetogenese haben. Die Anwendung während der Schwangerschaft ist deshalb absolut kontraindiziert. Aliskiren geht wahrscheinlich in die Muttermilch über, sodass auch die Stillzeit eine Kontraindikation darstellt. Husten (eine häufige Nebenwirkung von ACE-Inhibitoren, s.u.) gehört nicht zu den Nebenwirkungen von Aliskiren.

Angiotensin-Konversions-Enzym(ACE)-Inhibitoren
ACE-Inhibitoren ACE-Inhibitorenhaben Angiotensin-Konversions-Enzym(ACE)-Inhibitoren s. ACE-Inhibitorenheute ihren festen Platz in der Behandlung von Hypertonie Hypertonie:ACE-InhibitorenHerzinsuffizienz:ACE-Inhibitorenund myokardialer Insuffizienz. Alle bisher bekannten ACE-Inhibitoren sind Analoga der C-terminalen Peptidkette des Angiotensins I. Der erste ACE-Inhibitor auf dem Markt war Captopril (Captopriltensobon®), tensobon® s. Captoprilein Dipeptid-Analogon, das mittels seiner Sulfhydrylgruppe an das Zink des Angiotensin-Konversions-Enzyms bindet. Heute ist eine Vielzahl weiterer ACE-Inhibitoren verfügbar, von denen einige in Abbildung 18.4 und Tabelle 18.2 aufgelistet sind.
Die neueren ACE-Inhibitoren enthalten keine Sulfhydrylgruppe. Die meisten von ihnen binden das Zink im aktiven Zentrum des ACE mit ihrer Carboxylgruppe, Fosinopril (Fosinoprildynacil®, dynacil® s. FosinoprilFosinorm®) Fosinorm® s. Fosinoprilmit einer Phosphinoylgruppe. Alle diese Pharmaka hemmen die Spaltung des weitgehend inaktiven Angiotensins I zum aktiven Angiotensin II, wodurch alle in Tabelle 18.1 aufgelisteten Wirkungen des aktiven Peptidhormons vermindert werden.
ACE-Inhibitoren lassen sich in zwei Gruppen unterteilen: Substanzen, die selbst bereits wirksame ACE-Inhibitoren sind, wie Captopril und Lisinopril (LisinoprilAcerbon®), Acerbon® s. Lisinoprilund inaktive veresterte Vorstufen („Pro-Drugs“), ACE-Inhibitoren:Pro-Drugsdie erst in der Leber zu wirksamen Carbonsäuren (den „-prilaten“) hydrolysiert werden (Tab. 18.2).
Antihypertensive Wirksamkeit
ACE-Inhibitoren ACE-Inhibitoren:antihypertensive Wirksamkeitsind sehr effektive Antihypertensiva. Bei essenzieller Hypertonie sind die Angiotensin-II-Plasmaspiegel häufig in einer Größenordnung, die eine direkte Wirkung auf den arteriellen Blutdruck erwarten lässt. Die Unterdrückung der Synthese von Angiotensin II Angiotensin II:Syntheseunterdrückung, ACE-Inhibitorenmit der daraus folgenden Verminderung der Vasokonstriktion und geringeren Stimulation der Aldosteronproduktion ist hier sicher der Hauptmechanismus der antihypertensiven Wirkung der ACE-Inhibitoren (Abb. 18.2). Interessanterweise wirken ACE-Inhibitoren auch dann antihypertensiv, wenn die Angiotensin-II-Plasmaspiegel normal oder erniedrigt sind. Selbst bei anephrischen Patienten ohne renale Reninproduktion senken sie den Blutdruck. Teile dieser Wirkungen sind durch die Hemmung lokaler Renin-Angiotensin-Systeme erklärbar, die in der Gefäßwand, dem Myokard oder im Gehirn autokrin oder parakrin kleine Mengen Angiotensin II produzieren.
Das Angiotensin-Konversions-Enzym ist als Dipeptidylcarboxypeptidase nicht spezifisch für Angiotensin I; es ist identisch mit der Kininase II (Abb. 18.5) und spaltet und inaktiviert auch das Nonapeptid Bradykinin, das Dekapeptid Kallidin sowie das Undekapeptid Substanz P (Kap. 2.3.10). Die Konzentrationen dieser Peptide steigen daher unter ACE-Inhibition an. Sowohl Bradykinin und Kallidin als auch Substanz P können aus Endothelzellen die endogenen Vasodilatatoren Stickstoffmonoxid (NO) und Prostacyclin (PGI2) bzw. PGE2 freisetzen. Man nimmt daher an, dass ein Teil der antihypertensiven Wirkung der ACE-Inhibitoren auf eine Anreicherung direkt und indirekt vasodilatatorisch wirkender Peptide zurückzuführen ist.
Schon geringe Konzentrationen von Angiotensin II steigern über AT1-Rezeptoren die Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenendigungen und von Adrenalin aus dem Nebennierenmark. Somit könnte eine ACE-Hemmung zu einer verminderten Catecholaminfreisetzung führen, die dann zur Blutdrucksenkung beitrüge. Die Bedeutung dieser Wirkung für die Blutdrucksenkung durch ACE-Inhibitoren ist aber umstritten; einige Studien fanden keinen Abfall der Catecholaminspiegel.
Weitere Wirkungen
ACE-Inhibitoren ACE-Inhibitoren:Wirkungenhaben auch positive Wirkungen am Herzen (vgl. Kap. 17). Am hypertrophierten Herzen wurde Herzhypertrophie:ACE-InhibitorenHypertrophieregression, am ischämischen Herzen eine Abnahme von Reperfusionsarrhythmien Reperfusionsarrhythmien:ACE-Inhibitorenund eine Verbesserung der Koronarperfusion beobachtet. Bei Patienten mit dilatiertem linkem Ventrikel konnte in mehreren klinischen Studien eine signifikant lebensverlängernde Wirkung von ACE-Inhibitoren gezeigt werden. Bei kardialen Hochrisikopatienten war die Letalität schon nach einer Woche Therapie vermindert. Viele dieser protektiven Wirkungen werden auf einen Anstieg von Bradykinin im Myokard zurückgeführt.ACE-Inhibitoren:WirkungenHusten:trockener
Unerwünschte Wirkungen
Nierenarterienstenose:ACE-Inhibitoren, Kontraindikation Hyperkaliämie:ACE-Inhibitoren Captopril:Wirkungen, unerwünschte Angioödem:ACE-Inhibitoren

ACE-Inhibitoren werden im Allgemeinen gut vertragen und vermindern die Lebensqualität des Hypertoniepatienten nur wenig.

Die meisten unerwünschten Wirkungen sind mechanismusbedingt und allen ACE-Inhibitoren gemeinsam. Bei Patienten mit einseitiger und besonders mit doppelseitiger Nierenarterienstenose sind ACE-Inhibitoren kontraindiziert. Hier können sie eine funktionelle Niereninsuffizienz auslösen, da die betroffene Niere in dieser Situation auf die kompensatorische Vasokonstriktion der efferenten Arteriolen durch Angiotensin II angewiesen ist, um eine hinreichende glomeruläre Filtration zu gewährleisten.1

Eine Hyperkaliämie können ACE-Inhibitoren besonders dann hervorrufen, wenn sie gemeinsam mit kaliumsparenden Diuretika gegeben werden.

Ein trockener Husten tritt bei 2–20% (je nach Studie) der behandelten Patienten auf. Er ist wahrscheinlich auf die Erhöhung der Konzentration inflammatorischer Mediatoren wie der Kinine (und nachfolgend Prostaglandine) und auch Substanz P zurückzuführen.

Ebenfalls auf den Anstieg inflammatorischer Peptide und Prostaglandine zurückgeführt wird das Angioödem (oder angioneurotisches Ödem), eine Überempfindlichkeitsreaktion, die zu einer massiven Schwellung im Bereich von Gesicht, Lippen, Glottis, Zunge oder Larynx führt. Es ist eine seltene (< 0,1% der Behandelten), aber potentiell bedrohliche unerwünschte Wirkung. Beim Auftreten im Bereich des Larynx kann sie zum Ersticken führen. Bei entsprechend empfindlichen Patienten tritt sie fast immer in den ersten Wochen der Therapie auf. Frühe Zeichen wie lokale Ödeme oder respiratorischer Stridor sind unbedingt zu beachten; der ACE-Inhibitor ist dann sofort abzusetzen.

Einige unspezifische unerwünschte Wirkungen sind besonders mit Captopril beobachtet worden: Neutropenie, nephrotisches Syndrom, Hautausschläge und Geschmacksstörungen. Sie werden auf die Sulfhydrylgruppe des Captoprils zurückgeführt und treten vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz und nach hohen Dosen auf.

Vasopeptidaseinhibitoren
Die Substanzklasse der Vasopeptidaseinhibitoren (VasopeptidaseinhibitorenPrototyp Omapatrilat) hemmt Omapatrilatzum einen das Angiotensin-Conversions-Enzym, zum Angiotensin-Konversions-Enzym (ACE):Hemmung durch Omapatrilatanderen aber auch die neutrale Endopeptidase (NEP). Die NEP neutrale Endopeptidase (NEP):Hemmung durch Omapatrilatspaltet und inaktiviert die natriuretischen Peptide. Die Vasopeptidaseinhibitoren werden daher bei den natriuretischen Peptiden besprochen (s.u.).

1

Angiotensin II konstringiert die efferente Arteriole mehr als die afferente und trägt so zur Aufrechterhaltung des Filtrationsdrucks bei.

Angiotensin-II-AT1-Rezeptor-Antagonisten (AT1-Rezeptor-Blocker, ARB)
Die Blockade von AT1-Rezeptor-Blocker s. AT1-Rezeptor-AntagonistenAT1-Rezeptor-AntagonistenAngiotensin-II-AT1-Rezeptor-AntagonistenAngiotensin-II-Rezeptoren ist eine weitere pharmakologische Möglichkeit, mit dem RAAS zu interferieren. Da alle wesentlichen, für die Blutdruckregulation verantwortlichen Wirkungen des Angiotensins II über AT1-Rezeptoren vermittelt werden (Tab. 18.1), richteten sich die Anstrengungen zur Entwicklung nichtpeptidischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonistenwesentlich auf AT1-Rezeptor-Antagonisten. Der AT1-Rezeptor-Antagonistenerste nichtpeptidische AT1-Rezeptor-Antagonist war Losartan (LosartanAbb. 18.6 und Tab. 18.3). In der Folge wurde eine Reihe weiterer AT1-selektiver Rezeptor-Antagonisten entwickelt (Abb. 18.6). Ihre wesentlichen Eigenschaften sind in Tabelle 18.3 zusammengefasst.
Candesartan, CandesartanIrbesartan, Losartan,Irbesartan LosartanTelmisartan und ValsartanTelmisartan haben verwandteValsartan Biphenylstrukturen, Eprosartan ist ein nichtbiphenylischer AT1-Rezeptor-Antagonist (Abb. 18.6). Alle genannten AT1-Rezeptor-Antagonisten zeigen eine ≥ 10.000-fache Selektivität für den AT1- im Vergleich zum AT2-Rezeptor. Alle haben eine gute bis hinreichende orale Bioverfügbarkeit Tab. 18.3). AT1-Rezeptor-Antagonisten hemmen die Blutdrucksteigerung durch Angiotensin II, unterdrücken die Angiotensin-II-induzierte Aldosteronsekretion und vermindern die Angiotensin-II-induzierte Flüssigkeitsaufnahme.
Antihypertensive Wirksamkeit
Die antihypertensive Wirksamkeit der AT1-AT1-Rezeptor-Antagonisten:antihypertensive Wirksamkeit\""\Rezeptoren ist denen der ACE-Inhibitoren vergleichbar. Alle genannten AT1-Rezeptor-Antagonisten haben eine hohe bis sehr hohe Affinität zum AT1-Rezeptor und dissoziieren nur langsam wieder vom Rezeptor ab. Dies bedingt ihre lange Wirkdauer von ca. 24 Stunden, welche die Eliminationshalbwertszeiten der Substanzen meist deutlich übersteigt. Losartan unterliegt einem First-Pass-Effekt, wobei ein aktiver 5-Carbonsäure-Metabolit (EXP-3174) gebildet wird. Dieser ist ebenfalls ein hoch selektiver AT1-Rezeptor-Antagonist und etwa 20-fach potenter als Losartan. Im Gegensatz zu Losartan hat EXP-3174 eine außergewöhnlich lange Dissoziationszeit und wird durch Angiotensin II nur schwer wieder vom Rezeptor verdrängt. Wegen seiner längeren Eliminationshalbwertszeit (Tab. 18.3) und seiner höheren Rezeptoraffinität ist EXP-3174 wesentlich für die Wirkdauer von Losartan verantwortlich.
Unerwünschte Wirkungen
Nierenarterienstenose:AT1-Rezeptor-Antagonisten, Kontraindikation AT1-Rezeptor-Antagonisten:Wirkungen, unerwünschte

AT1-Rezeptor-Antagonisten verfügen über ein günstiges Nebenwirkungsprofil, das sich von Placebo kaum unterscheidet. Unerwünschte Wirkungen der ACE-Inhibitoren wie Husten und Angioödem treten bei ihnen deutlich seltener auf (wie man es aufgrund des Wirkmechanismus auch erwarten würde). Die Kontraindikation Nierenarterienstenose gilt ebenso wie für ACE-Inhibitoren (vgl. dort). Unter AT1-Rezeptor-Antagonisten kommt es zum Anstieg der Plasmareninaktivität (vgl. Tab. 18.1).

ZUR VERTIEFUNG

Andere Quellen für Angiotensin II und das „angiotensin escape“-Phänomen

Neben dem Angiotensin-Conversions-Enzym (ACE)Angiotensin-Konversions-Enzym (ACE) sind eine Reihe weiterer Serinproteasen angiotensin escape-Phänomenentdeckt worden, die Angiotensin Angiotensin II zu Angiotensin Angiotensin IIII konvertieren und nicht durch ACE-ACE-InhibitorenInhibitoren (s.o.) gehemmt werden (Chymasen, Tonin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator/t-t-PAPA und CathepsinCathepsin G). Sie sind wahrscheinlich wesentlich verantwortlich für das Phänomen des „angiotensin escape“, d.h. das Wiedererreichen oder sogar Überschreiten des ursprünglichen Angiotensin-II-Spiegels nach längerer Behandlung mit ACE-Inhibitoren. Parallel dazu nehmen auch die erwünschten Wirkungen der ACE-Inhibitoren auf das Remodeling des Herzens und die Verminderung der sympathischen Aktivität ab. Im menschlichen Herzen scheint die Konversion von Angiotensin I zu Angiotensin II überwiegend von der chymotrypsinartigen Herzchymase katalysiert zu werden. Im Gegensatz zum Angiotensin-Conversions-Enzym ist die HerzchymaseHerzchymase spezifisch für Angiotensin I; AngiotensinogenAngiotensinogen, BradykininBradykinin und Substanz Substanz PP werden nicht gespalten. Therapeutische Konsequenz aus dem Befund des „angiotensin escape“ ist die Kombination von ACE-Inhibitoren mit AT1-Rezeptor-AT1-Rezeptor-Antagonisten:Kombination mit ACE-InhibitorenACE-Inhibitoren:Kombination mit AT1-Rezeptor-AntagonistenAntagonistenHerzinsuffizienz:ACE-Inhibitoren vor allem bei Patienten mit Herzinsuffizienz (vgl. Therapieabschnitt am Ende dieses Kapitels).

Das vaskuläre Stickstoffmonoxid(NO)-System

Geschichte
Anfang der 1980er-Jahre beobachtete der NO s. StickstoffmonoxidPharmakologeStickstoffmonoxid (NO)-System:vaskuläres Robert Furchgott in New York, dass viele vasodilatatorische Stoffe (Peptide, Adeninnukleotide u.a.) ihre Wirkung verlieren, wenn man die Endothelzellen der untersuchten Blutgefäße entfernt. Er schloss aus seinen Befunden, dass diese gefäßerweiternden Stoffe nicht direkt die glatte Gefäßmuskulatur dilatieren, sondern die Endothelzellschicht zur Freisetzung einer damals unbekannten, gefäßerweiternden Substanz stimulieren, die er „endothelium-derived relaxing factor“ (EDRF) nannte. In endothelium-derived relaxing factor (EDRF)den folgenden Jahren zeigte sich, dass der Wirkmechanismus von EDRF vergleichbar ist mit dem der therapeutisch seit Langem eingesetzten Nitrovasodilatatoren (s.u.). NitrovasodilatatorenDiese Pharmaka stimulieren die lösliche Isoform der Guanylylcyclase (GC-S) in der Guanylylzyklase (GC)I:lösliche Form (GC-S)glatten Gefäßmuskulatur durch Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) (s.u.), und Stickstoffmonoxid (NO)es kommt zu einer Bildung von cGMP aus GTP (Abb. 18.7). Ende der 1980er-Jahre wurde klar, dass der endogene GC-S-Stimulator EDRF mit NO identisch ist.
Physiologie und Pathophysiologie
NO ist damit das kleinste endogen Stickstoffmonoxid (NO):PhysiologieStickstoffmonoxid (NO):Pathophysiologiegebildete bioaktive Molekül. Es wird aus der Aminosäure L-Arginin durch drei L-ArgininIsoformen der NO-Synthase NO-Synthasesynthetisiert (neuronale NO-Synthase, NO-Synthase:neuronaleinduzierbare NO-Synthase und NO-Synthase:induzierbareendotheliale NO-Synthase). NO ist NO-Synthase:endothelialeein Radikal; in biologischen Flüssigkeiten reagiert es innerhalb von 20–40 Sekunden mit O2 und Wasser zu einem Gemisch aus Nitrit (NO2) und Nitrat (NO3). Eine noch schnellere Oxidation (innerhalb von Sekundenbruchteilen) erfolgt durch das Superoxid-Radikal-Anion O2–• zu Peroxynitrit (ONOO), das Peroxynitritdurch intramolekulare Umlagerung zu NO3 wird. Anorganisches NO2 und NO3 sind biologisch etwa 1.000-fach weniger wirksam als NO, sodass diese Oxidation den Inaktivierungsmechanismus für NO Stickstoffmonoxid (NO):Inaktivierungsmechanismusdarstellt.
NO relaxiert nicht nur Blutgefäße, es hemmt auch die Thrombozytenaggregation und -Thrombozytenaggregation:Stickstoffmonoxid (NO)Stickstoffmonoxid (NO):Thrombozytenaggregationadhäsion (Kap. 22.2.1). Darüber hinaus vermindert es die Expression von Adhäsionsmolekülen und damit die Adhäsion von Leukozyten an die Gefäßwand und bremst die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen. Da diese Prozesse alle bei atheromatösen Gefäßerkrankungen beteiligt sind, wird NO als ein protektives Prinzip im Gefäßsystem angesehen.
Oxidativer Stress im Gefäßsystem – die Basis vieler (kardio)vaskulärer Erkrankungen
Zahlreiche oxidativer Stress:GefäßsystemGefäßsystem:oxidativer StressRisikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen (wie oxidativer Stress:kardiovaskuläre Erkrankungenoxidativer Stress:kardiovaskuläre Erkrankungenkardiovaskuläre Erkrankungen:oxidativer StressHypertonie, Hypertonie:Stickstoffmonoxid (NO)Hypercholesterinämie, Diabetes, Hypercholesterinämie:Stickstoffmonoxid (NO)Rauchen Diabetes mellitus:Stickstoffmonoxid (NO)etc.) führen zur „endothelialen Dysfunktion“, d.h. zu oxidativer Stress:endotheliale Dysfunktionendotheliale Dysfunktion:oxidativer Stresseiner schnelleren Inaktivierung und reduzierten Synthese von protektivem NO im Gefäßendothel (Abb. 18.8). So kommt es zu vermehrter Vasokonstriktion, Thrombozytenaggregation, Thrombozytenaggregation:oxidativer StressIntimaproliferation und Atherogenese. Atherogenese:oxidativer StressHauptursache scheint eine pathologisch vermehrte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (wie O2–•) zu sein; man spricht von oxidativem Stress (Abb. 18.8).
Nicht nur Endothelzellen können NO bilden. Im Zentralnervensystem, im vegetativen peripheren Nervensystem und im Darmnervensystem (Plexus Darmnervensystem:NO-produzierende NeuronemyentericusPlexus:myentericusPlexus:submucosus und submucosus) finden sich zahlreiche NO-produzierende Neurone. Die NO-produzierende NeuroneNeurone:NO-produzierendeFunktionen dieser „nitrergen“ Nerven sind vielfältig. Im Zentralnervensystem ist NO wohl kein Neurotransmitter, es ist aber an der langfristigen Modulation synaptischer Transmission beteiligt („long-term potentiation“ oder „long-term inhibition“). Im peripheren Nervensystem fungiert NO als ein atypischer Neurotransmitter (der nicht auf einen Membranrezeptor, sondern auf einen intrazellulären „Enzymrezeptor“ wirkt, Kap. 2). So vermittelt NO aus Magennerven die reflektorische Erweiterung des MagensMagenerweiterung:reflektorische auf Speise. NO-Synthase-haltige Nervenfasern in den Darmplexus steuern die relaxierende Komponente der peristaltischen Welle (Abb. 2.22). Auch der Tonus von Blutgefäßen wird von NO-freisetzenden Nerven hemmend Gefäßsystem:NO-freisetzende Nervenbeeinflusst (vgl. Abb. 18.1). Schließlich sind die Schwellkörper des PenisSchwellkörper:des Penis von einem Netzwerk NO-Synthase-haltiger Nervenfasern überzogen. Im Gegensatz zu früheren Vorstellungen scheint die Erektion kaum durch Erektion:NO-Synthase-haltige Nervenfasernparasympathische (cholinerge) Nerven, sondern ganz überwiegend durch NO-freisetzende Nerven gesteuert zu werden.
Auch Immunzellen können NO Stickstoffmonoxid (NO):ImmunzellenImmunzellen:Stickstoffmonoxid (NO)produzieren. Makrophagen und Granulozyten können mit bakteriellen Lipopolysacchariden oder Zytokinen zur Expression der induzierbaren NO-Synthase stimuliert NO-Synthase:induzierbarewerden. Dieses Enzym unterscheidet sich von den konstitutiven neuronalen und endothelialen NO-Synthasen. Es NO-Synthase:endothelialeproduziert große Mengen von NO, die zytotoxische Wirkungen haben. So üben Makrophagen über NO zytotoxische Wirkungen auf intrazelluläre Bakterien, parasitäre Protozoen, Pilze, Würmer und bestimmte Tumorzellen aus. Die hohen NO-Konzentrationen blockieren lebenswichtige eisenhaltige Enzyme in den Zielzellen. Sie können auch direkt die DNA desaminieren oder (via Peroxynitrit) oxidativ Peroxynitritschädigen.

NO als aktives Prinzip des Pökelsalzes

Einen ähnlichen Mechanismus Stickstoffmonoxid (NO):als Pökelsalzder Inaktivierung von Bakterien haben sich Menschen in Form des Pökelns seit über 1.000 Jahren zur Konservierung zunutze gemacht. Beim Pökeln wird Fleisch mit einem Gemisch aus Kochsalz, Natriumnitrit und Natriumnitrat behandelt. Die wichtigste Wirkung des Verfahrens besteht im Abtöten von Bakterien, die Toxine in verdorbenem Fleisch produzieren (z.B. Clostridium botulinum).Clostridium botulinum Nitrat kann von Bakterien wie Micrococcus Micrococcus aurantiacusaurantiacus zu Nitrit reduziert werden. Nitrit kann bakteriell oder chemisch (unter dem Einfluss von Protonen) zu NO reduziert werden. NO bindet an wichtige eisenhaltige Proteine der Bakterien und beeinträchtigt so deren Lebensfähigkeit. Die dunkelrote Farbe, die gepökeltes Fleisch „frisch“ aussehen lässt, wird durch die Bindung von NO an Myoglobin, das sauerstoffbindende Hämoprotein des Muskels, verursacht.
Es überrascht nicht, dass ein Radikal, das Parasiten und Tumorzellen schädigen kann, am falschen Ort in zu hohen Konzentrationen freigesetzt, auch toxische Wirkungen auf gesunde Zellen haben kann. In der Tat sind verschiedene Krankheitsbilder bekannt, an deren Entstehung NO wahrscheinlich ursächlich beteiligt ist. Autoimmun- und Immunkomplexerkrankungen gehen mit Stickstoffmonoxid (NO):Autoimmun- und Immunkomplexerkrankungeneiner Ansammlung aktivierter (induzierter) Makrophagen in den betroffenen Geweben einher. Diese Makrophagen setzen hohe Konzentrationen von NO frei, die möglicherweise gesunde Zellen in der Nachbarschaft schädigen und chronische Entzündungserscheinungen unterhalten. Beispiele für derartige Erkrankungen sind der Diabetes mellitusDiabetes mellitus:Typ1 Typ 1, chronische ArthritidenArthritis:chronische, Nephritiden und Vaskulitis:Stickstoffmonoxid (NO)Nephritis:Stickstoffmonoxid (NO)Vaskulitiden. Beim septischen SchockSchock:septischer kommt es septischer Schock:Stickstoffmonoxid (NO)zur Expression der induzierbaren NO-Synthase in verschiedenen Zellen (z.B. Endothelzellen, glatte Muskelzellen) der Gefäßwand. Hemmstoffe der induzierbaren NO-Synthase vermindern oder verhindern die Vasodilatation. Im multifaktoriellen Geschehen des septischen Schocks ist NO der wichtigste Vermittler der Vasodilatation.
Nitrovasodilatatoren, NO-Donatoren
Zu den Nitrovasodilatatoren (NO-NO-Donatoren s. NitrovasodilatatorenNitrovasodilatatorenDonatoren) rechnet man organische Nitrit- und Nitratester, die enzymatisch im glatten Gefäßmuskel zu NO metabolisiert werden müssen, sowie Substanzen wie Molsidomin und Nitroprussid-Natrium, die nichtenzymatisch NO abgeben.
Geschichte
Ascanio Sobrero (1812–1888) Nitrovasodilatatoren:Geschichtesynthetisierte 1846 erstmals Glyceroltrinitrat, das Glyceroltrinitrat (GTN):Geschichtechemisch inkorrekt, aber weithin etabliert auch als Nitroglycerin bezeichnet Nitroglycerin:Geschichtewird. 20 Jahre später (1867) stellte Alfred Nobel (1833–1896, Stifter des nach ihm benannten Preises) aus dieser hoch explosiven Verbindung durch Bindung an Kieselgur den „Sicherheitssprengstoff“ Dynamit her. Das medizinische Interesse an Nitroglycerin wurde unmittelbar nach der Veröffentlichung der Synthese Sobreros geweckt. Der englische Arzt T. Lauder Brunton hatte bereits seit 1857 den typischen Anginaschmerz mittels Inhalation des damals schon als Vasodilatator bekannten Amylnitrits (AmylnitritIsoamylnitrit) behandelt. Das flüchtige Amylnitrit war aber schwierig zu dosieren und hatte eine sehr kurze Wirkdauer (< 10 min). Seit 1879 wurde zunehmend Glyceroltrinitrat zur Behandlung der Angina pectoris eingesetzt. Alfred Nobel litt am Ende seines Lebens selbst an Angina pectoris und ihm wurde von seinen Ärzten Glyceroltrinitrat verschrieben (siehe Motto zu Beginn des Kapitels). Amylnitrit wird heute Amylnitrit:sexuelle Stimulationz.T. missbräuchlich auf Partys und zur sexuellen Stimulation verwendet (als „Poppers“), da die Vasodilatation einen kurzzeitigen Rauschzustand auslösen kann.
Organische Nitrate
Heute werden therapeutisch bei Angina Nitrate, organischepectoris folgende Angina pectoris:Nitrateorganischen Nitratester angewandt: Glyceroltrinitrat (Glyceroltrinitrat (GTN)Nitroglycerin, GTN), Pentaerythrityltetranitrat (PETN), Pentaerythrityltetranitrat (PETN)Isosorbid-2,5-dinitrat (ISDN) und Isosorbid-2,5-dinitrat (ISDN)Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) (vgl. KapIsosorbid-5-mononitrat (ISMN). 17). Diese organischen Nitratester werden in der glatten Muskulatur der Gefäße metabolisiert. Trotz ihrer erheblichen therapeutischen Bedeutung und ihrer 130-jährigen therapeutischen Anwendung ist der molekulare Mechanismus ihrer Bioaktivierung immer noch nicht vollständig geklärt. Es ist bekannt, dass aus organischen Nitraten NO (oder eine NO-verwandte, wirkäquivalente Verbindung) entsteht, die – wie oben für das körpereigene NO beschrieben – die löslichen Guanylylcyclase aktivieren, dadurch cGMP erhöhen und eine Dilatation der glatten Gefäßmuskulatur auslösen kann (vgl. Abb. 18.7). Die Mechanismen der Bioaktivierung organischer Nitrate sind in Abbildung 18.10 dargestellt. Alle Pharmaka, die unter Vermittlung von NO Gefäße dilatieren, werden als Nitrovasodilatatoren oder NO-Donatoren bezeichnet.
Molsidomin, Linsidomin
Neben den Nitratestern, die in der Gefäßmuskulatur zu NO metabolisiert werden, gibt es Pharmaka, die nichtenzymatisch NO freisetzen. Hierzu gehört das Molsidomin (Corvaton®) (Molsidomin Abb. 18.9Corvaton® s. Molsidomin). Auch Molsidomin ist ein „Pro-Drug“; aus ihm Molsidomin:Pro-Drugentsteht in der Leber der Metabolit Linsidomin (SIN-1). Unter OHLinsidomin-Katalyse (bei pH ≥ 7) kommt es zur Ringöffnung und zur Bildung eines labilen N-Nitrosoaminoacetonitrils (SIN-1A), das spontanN-Nitrosoaminoacetonitril (SIN-1A) NO abgibt (Abb. 18.10). Die Substanz Linsidomin steht für die i.v. Anwendung auch direkt zur Verfügung.

ZUR VERTIEFUNG

Selektivität der Nitratwirkung

Die Wirkung organischer Nitrate, organische:WirkungsselektivitätNitrate ist nicht, wie häufig angenommen, venoselektiv. Sie zeigt vielmehr eine Selektivität für große im Vergleich zu kleinen Gefäßen. Große Gefäße scheinen aufgrund ihrer besseren Enzymausstattung organische Nitrate effizienter zu NO zu metabolisieren als kleine Gefäße. So ist die Aldehyddehydrogenase(ALDH)-Gefäßsystem:Aldehyddehydrogenase(ALDH)-2Aldehyddehydrogenase(ALDH):Gefäßsystem2 in großen Blutgefäßen stärker exprimiert als in kleinen. Auch die Aorta (wie die großen Hohlvenen) wird gut von organischen Nitraten dilatiert, was aber ohne wesentliche hämodynamische Konsequenz bleibt.

Therapeutische Alternativen zu organischen Nitraten in klinischer Entwicklung

Als neuartige Alternativen zu organischen Nitrate, organische:therapeutische AlternativenNitraten befinden sich Stimulatoren und direkte Aktivatoren der löslichen Guanylylcyclase in klinischer Entwicklung.
RiociguatRiociguat ist ein neuartiger niedermolekularer Wirkstoff, der die intakte Guanylylcyclase stimuliert und ihre Empfindlichkeit gegenüber NO erhöht. Die Substanz zeigte in Phase-II-Studien bei LungenhochdruckHypertonie:pulmonale, arterielle eine deutliche Verbesserung hämodynamischer Parameter.
CinaciguatCinaciguat ist ein Aktivator der löslichen Guanylylcyclase, der die Aktivität des Enzyms auch dann steigern kann, wenn (etwa durch vaskulär oxidativen Stress) seine Häm-Gruppe oxidiert ist und das Enzym durch NO nicht mehr aktivierbar ist. Die Verabreichung von Cinaciguat führte zu einer ausgeprägten arteriellen und venösen Vasodilatation und resultierte in Phase-II-Studien bei akut dekompensierter HerzinsuffizienzHerzinsuffizienz:akut dekompensierte in einer deutlichen Entlastung des Herzens.
Bei beiden Substanzklassen ist Toleranz bisher nicht beobachtet worden.
Therapeutische Anwendung von Nitratestern und Molsidomin
Nitrate, organische:therapeutische Anwendung koronare Herzkrankheit (KHK):Nitratester Angina-pectoris-Anfall:Prophylaxe Angina pectoris:vasospastische Glyceroltrinitrat (GTN):koronare Herzkrankheit Glyceroltrinitrat (GTN):therapeutische Anwendung Isosorbid-2,5-dinitrat (ISDN):koronare Herzkrankheit Isosorbid-2,5-dinitrat (ISDN):therapeutische Anwendung Koronardilatatoren:Nitratester Koronarspasmen:Nitratester Linksherzinsuffizienz:Molsidomin Linsidomin:Wirkspektrum Molsidomin:Wirkspektrum Thrombozytenaggregationshemmung:Molsidomin

Der hauptsächliche therapeutische Einsatzbereich organischer Nitratester ist die koronare Herzkrankheit. Die Anwendung ist in Kapitel 17.3.4 ausführlich dargestellt. Glyceroltrinitrat und Isosorbid-2,5-dinitrat werden sublingual bzw. bukkal resorbiert. Als Spray oder Zerbeißkapsel gegeben, dienen sie zur Kupierung oder kurzfristigen Prophylaxe des Angina-pectoris-Anfalls. Organische Nitrate sind effektive Koronardilatatoren. Bei der eher seltenen vasospastisch bedingten Form der Angina pectoris (etwa 5% der Fälle) wirken Glyceroltrinitrat und Isosorbid-2,5-dinitrat direkt durch Lösung des Koronarspasmus. Bei der viel häufigeren arteriosklerotisch bedingten Angina pectoris (etwa 95% der Fälle) beruht die therapeutische Wirkung der organischen Nitrate auf einer Dilatation der Koronararterien (insbesondere im Bereich von exzentrischen Stenosen). Weiterhin bewirkt die Dilatation der Kapazitätsgefäße (große Hohlvenen) und der Lungengefäße eine Verminderung der kardialen Vorlast („preload“). Dementsprechend nimmt der Füllungsdruck der Ventrikel ab, die systolische Wandspannung und damit der myokardiale Sauerstoffverbrauch sinken. Glyceroltrinitrat verbessert als einzige Substanz drastisch den Fluss in Kollateralen hin zum ischämischen Gebiet. So verbessern die organischen Nitrate das Missverhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und Sauerstoffangebot des Herzens (Kap. 17).

Oral werden höhere Dosen von Glyceroltrinitrat, Pentaerythrityltetranitrat, Isosorbid-2,5-dinitrat und Isosorbid-5-mononitrat zur langfristigen Anfallsprophylaxe eingesetzt. Pharmakokinetische Daten der verschiedenen organischen Nitrate sind ebenfalls in Kapitel 17 zu finden.

Das Wirkspektrum des Molsidomins (Corvaton®) bzw. Linsidomins ist dem des Glyceroltrinitrats sehr ähnlich. Molsidomin senkt die kardiale Vorlast, dilatiert epikardiale Herzkranzgefäße und hat nur mäßige Wirkung auf den Arteriolentonus. Es ist daher ähnlich dem Glyceroltrinitrat auch zur Behandlung der Angina pectoris bei gleichzeitig bestehender Linksherzinsuffizienz geeignet. Molsidomin hemmt darüber hinaus auch die Thrombozytenaggregation (vgl. die Wirkungen von endogenem NO).

Nitrattoleranz
Corvaton® s. Molsidomin Angina pectoris:Molsidomin

Bei Dauerapplikation organischer Nitrate lässt die vasodilatatorische Wirkung bereits nach 24 Stunden nach; es entwickelt sich eine Toleranz (vgl. Kap. 17). Die Mechanismen der Toleranzentwicklung sind multifaktoriell und bis heute nicht vollständig geklärt. Abbildung 18.11 gibt einen Überblick über die verschiedenen Phänomene, die zur Toleranzentwicklung beitragen.

Nitroprussid-Natrium
NitrattoleranzEin weiterer Nitrovasodilatator ist Nitroprussid-Natrium (nipruss®; Abb. 18.9)Nitroprussid-Natrium. Die nipruss® s. Nitroprussid-NatriumSubstanz kann wegen der raschen gastrointestinalen Inaktivierung nur intravenös verabreicht werden. Die Plasmahalbwertszeit von Nitroprussid-Natrium beträgt 3–4 Minuten, seine blutdrucksenkende Wirkung ist damit sehr gut steuerbar. Infusionslösungen von Nitroprussid-Natrium (etwa in 5-prozentiger Glucose) müssen frisch angesetzt und unter Lichtabschluss gehalten werden, da Licht Nitroprussid-Natrium inaktiviert.
Nitroprussid-Natrium stimuliert direkt oder indirekt (möglicherweise unter Beteiligung von Thiolen) die lösliche Guanylylcyclase (Abb. 18.10). Die Substanz dilatiert Widerstands- und Kapazitätsgefäße gleichermaßen. Damit nehmen Vor- und Nachlast („pre-“ und „afterload“) des Herzens ab. Im Gegensatz zum Glyceroltrinitrat muss bei einer Therapie mit Nitroprussid-Natrium aufgrund des starken Effekts auf den Arteriolentonus mit zum Teil ausgeprägten Reflextachykardien gerechnet werden.
Therapeutische Anwendung von Nitroprussid-Natrium
Nitroprussid-Natrium:therapeutische Anwendung

Die Substanz findet nur noch eingeschränkt Anwendung, so etwa zur Steuerung einer kontrollierten Hypotension in der Chirurgie. Es wird empfohlen, eine Infusion mit 0,3 μg/kg/min zu beginnen und die Infusionsgeschwindigkeit je nach Blutdruckeffekt zu steigern. Die mittlere Dosierung im Steady State liegt zwischen 1 und 6 μg/kg/min.

Unerwünschte Wirkungen

Aus Nitroprussid-Natrium werden (teilweise durch enzymatische Mechanismen) Cyanid-Ionen freigesetzt. Diese Freisetzung limitiert die Höhe der infundierten Dosis. Bei einer Infusion von mehr als 2 μg/kg/min sollte gleichzeitig Natriumthiosulfat in der vierfachen Dosis infundiert werden, um die Entgiftung von CN nach der Reaktion: CN + Na2S2O3 → SCN + Na2SO3 zu beschleunigen. Die Gabe von Nitroprussid-Natrium sollte typischerweise 48 Stunden nicht überschreiten. Toleranzphänomene sieht man mit Nitroprussid-Natrium schon wegen der kurzen Anwendungszeiten kaum.

Hemmstoffe der Phosphodiesterase 5

Nitroprussid-Natrium:Wirkungen, unerwünschteDas Corpus cavernosum des Penis zeigt eine dichte Phosphodiesterase-5-HemmstoffePDE5-Inhibitoren s. Phosphodiesterase-5-HemmstoffeInnervation durch nitrerge (NO-Synthase-haltige) Nerven (Abb. 18.1). Bei sexueller Stimulation kommt es zur Aktivierung dieser Neurone und zur Freisetzung von NO. NO aktiviert die lösliche Guanylylcyclase, was zu erhöhten Spiegeln an zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) führt. Dieses bewirkt eine Relaxation der glatten Muskulatur des Corpus cavernosum, einen erhöhten Bluteinstrom und damit die Erektion. Die cGMP-spezifische Phosphodiesterase-Isoform 5 (PDE5) ist im Corpus cavernosum (wie auch in anderen Gefäßregionen) wesentlich für den Abbau des cGMP verantwortlich.
Sildenafil (Viagra®) (Abb. 18.12) war der Viagra® s. SildenafilSildenafilerste klinisch anwendbare selektive Hemmstoff der PDE5. Weitere Vertreter dieser Wirkstoffgruppe sind Vardenafil (Levitra®) und Tadalafil (Cialis®Vardenafil). Levitra® s. VardenafilSildenafil und TadalafilVardenafilCialis® s. Tadalafil haben ein ähnliches pharmakodynamisches und pharmakokinetisches Profil, während Tadalafil sich in einigen seiner Eigenschaften hiervon unterscheidet. Die Selektivität der genannten Inhibitoren für die PDE5 bestimmt wesentlich ihr Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil. In In-vitro-Studien zeigen Sildenafil und Vardenafil eine ca. 100-fache Selektivität für PDE5 im Vergleich zur PDE1 und eine ≥ 1000-fache Selektivität gegenüber den Isoformen PDE2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 und -11. Die geringste Selektivität (nur 10- bis 15-fach) besteht bei Sildenafil und Vardenafil gegenüber der PDE6, die den Phototransduktionsprozess der Retina reguliert. Dies bedingt die unerwünschte Wirkung der Störung des Farbsehens (s.u.). Tadalafil ist zumindest unter In-vitro-Bedingungen PDE5-selektiver. Es zeigt eine ca. 700-fache Selektivität gegenüber der PDE6 und eine > 10.000-fache Selektivität gegenüber den anderen PDE-Isoformen. Für Tadalafil sind bisher keine Störungen des Farbsehens berichtet worden.
Die PDE5-Inhibitoren verstärken die natürlichen erektionsauslösenden Mechanismen, üben aber keinen direkt relaxierenden Effekt auf isoliertes menschliches Corpus-cavernosum-Gewebe aus. Entsprechend ihrem Wirkmechanismus sind die Substanzen wirkungslos, wenn keine NO-Freisetzung aus den nitrergen Nerven des Corpus cavernosum mehr erfolgt (fortgeschrittene diabetische Neuropathie, degenerative Erkrankungen unter Einbeziehung des autonomen Nervensystems).

Die übliche Dosierung beträgt bei Sildenafil 50 mg, bei Vardenafil und Tadalafil 10 mg; alle scheinen hinreichend bioverfügbar zu sein; maximale Plasmaspiegel werden nach 1–2 Stunden erreicht. Alle PDE5-Inhibitoren werden hauptsächlich hepatisch metabolisiert; bei Leberfunktionsstörungen muss die Dosis angepasst werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3–5 Stunden für Sildenafil und Vardenafil; Tadalafil hat mit über 17 Stunden eine deutlich längere Eliminationshalbwertszeit (und Wirkzeit).

Geschichte

Die erektionsfördernde Wirkung von Sildenafil:Geschichte\"\iSildenafil war ein Zufallsbefund, der in Phase-I-Studien an gesunden Probanden erstmals beobachtet wurde. Die Substanz war ursprünglich als neues vasodilatatorisches Wirkprinzip (Alternative zu organischen Nitraten) entwickelt worden. Als diskret und oral anwendbare erektionsfördernde Substanz hatte Sildenafil bereits kurz nach seiner Zulassung (1998 in der EU und der Schweiz) eine enorme Publizität und Popularität erlangt. Dies ist verständlich, da die vorher verfügbaren Alternativen in der intrakavernösen Injektion von Papaverin, α-Adrenozeptor-Antagonisten oder Prostaglandin E1 oder der transurethralen Applikation von Prostaglandin E1 bestanden (Kap. 15.7).
Phosphodiesterase-5-Hemmstoffe bei pulmonaler arterieller Hypertonie
Interessanterweise kehren PDE5-Inhibitoren seit Phosphodiesterase-5-Hemmstoffe:HypertonieHypertonie:pulmonale, arterielleeinigen Jahren „zu ihren Ursprüngen zurück“. Seit 2006 ist Sildenafil unter dem Handelsnamen Revatio® in der EU und der Schweiz zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) zugelassen. Sildenafil reduziert signifikant den Pulmonalarteriendruck. Die Dosierung in dieser Indikation ist 3× tgl. 20 mg; höhere Dosierungen scheinen keinen Vorteil zu haben. Für pädiatrische Patienten (< 20 kg) wurde die empfohlene Dosierung auf 3× tgl.10 mg festgelegt. Für höhere Dosen wurde hier ein erhöhtes Mortalitätsrisiko gefunden.
Tadalafil ist seit Anfang 2010 unter dem Handelsnamen Adcirca® ebenfalls zur Behandlung der PAH zugelassen. Die empfohlene Dosierung beträgt 1× tgl. 40 mg.
Unerwünschte Wirkungen
Vardenafil:Wirkungen, unerwünschte Sildenafil:Wirkungen, unerwünschte Phosphodiesterase-5-Hemmstoffe:Wirkungen, unerwünschte Tadalafil:Wirkungen, unerwünschte

Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von PDE5-Inhibitoren erklären sich aus einer Verstärkung der NO-vermittelten Vasodilatation. Hierzu gehören mäßiger Blutdruckabfall (≤ 10 mmHg nach 100 mg Sildenafil), Kopfschmerzen, Schwindel, Flush, Dyspepsie und verstopfte Nase. Bei Sildenafil und Vardenafil kommt es in einem geringen Prozentsatz der Fälle zu einer Störung des Blau/Grün-Sehens, die durch eine Mithemmung der PDE6 in der Retina (s.o.) erklärt wird. Diese Wirkung scheint bei Tadalafil seltener aufzutreten oder ganz zu fehlen. Patienten mit vorgeschädigtem Herzen gehen bei sexueller Aktivität ein gewisses kardiales Risiko ein. Dieses könnte unter PDE5-Inhibitoren erhöht sein, da sich aufgrund des Blutdruckabfalls die (reflektorische) sympathische Stimulation des Herzens erhöht. Es sind eine ganze Reihe Todesfälle beim Geschlechtsverkehr unter PDE5-Inhibitoren berichtet worden, wobei ein kausaler Zusammenhang (u.a. in Ermangelung vergleichbarer unbehandelter Kontrollkollektive) schwer nachzuweisen ist. PDE5-Inhibitoren potenzieren die Wirkung organischer Nitrate und anderer NO-Donatoren, die gemeinsame Anwendung ist daher kontraindiziert. Bei anderen Vasodilatatoren und Antihypertensiva addiert sich deren Wirkung zu der leichten blutdrucksenkenden Wirkung der PDE5-Inhibitoren.

Natriuretische Peptide

Neben der löslichen Guanylylcyclase (GC-S) gibt es partikuläre IsoformenNatriuretische Peptide dieses Enzyms, die in der Zellmembran lokalisiert sind. Drei Membranrezeptor-Guanylylcyclasen sind kloniert worden; sie werden alphabetisch als GC-A, GC-B und GC-C2

2

GC-C findet sich in der Darmmucosa und ist der Rezeptor für das im Darm gebildete Peptid Guanylin und auch für das hitzestabile E.-coli-Enterotoxin STa. Beide steigern die Chlorid- und damit die Wassersekretion, u. U. bis zur Diarrhö.

bezeichnet. Die extrazelluläre Domäne des Proteins erkennt dabei jeweils den Liganden, während die intrazelluläre Domäne die Cyclaseaktivität vermittelt. Die natriuretischen Peptide ANP und BNP3

3

Ursprünglich stand ANP für „atrial natriuretic peptide” und BNP für „brain natriuretic peptide”. BNP kommt aber mehr im Herzen vor als im Gehirn, daher werden ANP, BNP und CNP heute einfach als alphabetische Aufreihung der natriuretischen Peptide verstanden.

sind die ANP (atriales natriuretisches Peptid)Liganden für BNP (brain natruretic peptide)die GC-A, das Peptid CNP bindet präferenziell an die CNP (C-type natriuretic peptide)GC-B. ANP und BNP werden vor allem im Herzen, aber auch in anderen Geweben gebildet. Die Freisetzung unterliegt Mechanismen der Kreislaufregulation; Vorhofdehnung setzt ANP, Druck- oder Volumenbelastung der Ventrikel BNP frei. ANP und BNP sind bei Herzinsuffizienz im Plasma erhöht, wobei die Werte mit der Schwere der Herzinsuffizienz korrelieren. Erhöhte Werte findet man außerdem bei Kardiomyopathien, Vorhofflimmern, akutem Koronarsyndrom und Myokardinfarkt. CNP findet sich besonders im Zentralnervensystem. ANP, BNP und CNP sind Vasodilatatoren, verursachen eine Natriurese, hemmen die Aldosteron- und Vasopressin/ADH-Freisetzung und die Endothelinbildung. Natriuretische Peptide wirken damit in fast jeder Beziehung funktionell antagonistisch zum RAAS. Nesiritid (intravenös anzuwendendes humanes rekombinantes BNP, Natrecor®) ist in den USA zur intravenösen Behandlung der akuten, dekompensierten Herzinsuffizienz zugelassen. Nesiritid reduziert bei Herzinsuffizienzpatienten den pulmonalen Gefäßwiderstand und vermindert den systemischen peripheren Widerstand (Nachlast). In Japan und anderen asiatischen Ländern wird Anaritide (humanes rekombinantes ANP, Auriculin®) für dieselbe Indikation eingesetzt.
Vasopeptidaseinhibitoren
Als Vasopeptidasen bezeichnet man Enzyme, die VasopeptidasenVasopeptidaseinhibitorenvasoaktive Peptide spalten. Hierzu zählen die neutrale Endopeptidase (NEP) und das „Angiotensin-neutrale Endopeptidase (NEP):VasopeptidaseKonversions-Enzym“ (ACE). Die natriuretischen Angiotensin-Konversions-Enzym (ACE):VasopeptidasePeptide werden zu einem großen Teil durch die NEP gespalten; ein geringerer Teil wird über einen membrangebundenen „Clearance-Rezeptor“ inaktiviert. Eine Hemmung der NEP sollte somit die günstigen kardiovaskulären Wirkungen der natriuretischen Peptide verstärken. Der am weitesten entwickelte Vertreter der kombinierten ACE- und NEP-Hemmer, das Omapatrilat, wurde klinisch an weit NEP-Hemmerüber 40.000Omapatrilat Patienten getestet. Dabei zeigte sich eine stärkere blutdrucksenkende Wirksamkeit als bei einem reinen ACE-Hemmer; bei der Herzinsuffizienz war eine Überlegenheit gegenüber einem ACE-Hemmer nicht nachweisbar. Ein Angioödem (Kap. 18.1.1) trat unter Vasopeptidase-Inhibition aber fast doppelt so häufig auf wie unter reiner ACE-Hemmung. Vor allem wegen dieser Nebenwirkung erhielt Omapatrilat keine therapeutische Zulassung.

Das vaskuläre Eicosanoidsystem

Physiologie und Pathophysiologie
Eicosanoide (Prostaglandine, Eicosanoidsystem:vaskuläresLeukotriene Eicosanoideu.a.) sind ProstaglandineMetaboliten der LeukotrieneArachidonsäure (Eicosatetraensäure). Die ArachidonsäuremetabolitenZellen fast aller Gewebe Eicosatetraensäuresynthetisieren ihr spezifisches Spektrum an Eicosanoiden. Prostaglandine und Leukotriene sind an vielen physiologischen und pathophysiologischen Regulationsvorgängen beteiligt (Kap. 15).
Mitte der 1970er-Jahre wurden zwei Eicosanoide entdeckt, die im kardiovaskulären System große Bedeutung für die Regulation des Gefäßtonus und der Thrombozytenaggregation haben. Beide werden durch eine konstitutive Cyclooxygenase und Zyklooxygenaseunterschiedliche nachgeschaltete Enzyme synthetisiert. Die Cyclooxygenase produziert aus Arachidonsäure zyklische Endoperoxide. Im Endothel werden sie durch das Enzym Prostaglandin-I-Synthase (Endoperoxid-6[9]-Oxycyclase) Prostaglandin-I-Synthasevorwiegend zu Prostacyclin (PGI2) metabolisiert. Prostacyclin Prostacyclin (PGI2)ist ein vaskulär-protektives Eicosanoid. Seine wichtigste Funktion ist die Hemmung der Thrombozytenaggregation. Hier wirkt es mit dem ebenfalls im Endothel gebildeten NO synergistisch; beide sind auch Vasodilatatoren (Abb. 18.7). Die Prostacyclinwirkungen werden über einen Anstieg von cAMP vermittelt.
Demgegenüber entsteht in Blutplättchen aus zyklischen Endoperoxiden durch die Thromboxan-Synthase überwiegend Thromboxan A2. Dieses Eicosanoid ist ein potenter Thromboxan A2Vasokonstriktor und fördert die Thrombozytenaggregation. Blutplättchen, deren Thromboxansynthese blockiert ist, aggregieren in vitro deutlich schlechter als normale Blutplättchen. In vivo führt die Hemmung der Thromboxansynthese zu einer signifikanten Verlängerung der Blutungszeit (Kap. 15.5 und Kap. 22.2.1Kap. 15.5Kap. 22.2.1).
Therapeutische Anwendung
Die therapeutische Anwendung von Prostaglandinen und biologisch stabileren Prostaglandine:therapeutische AnwendungProstaglandinanaloga ist in Kapitel 15.7 beschrieben. Vergleiche auch Therapie der pulmonalen Hypertonie am Ende dieses Kapitels.

Endotheliale hyperpolarisierende Faktoren (EDHFs)

NO und Prostacyclin endotheliale hyperpolarisierende Faktoren (EDHFs)\"EDHFs s. endotheliale hyperpolarisierende Faktoren\"sind nicht die einzigen vom Endothel gebildeten Vasodilatatoren. Besonders in der Mikrozirkulation und in Koronararterien ist ein signifikanter Anteil der endothelvermittelten Gefäßrelaxation durch einen (oder mehrere) sog. EDHFs vermittelt. In Koronararterien wurden EDHFs als Cytochrom-P450-2C-Epoxygenase-Arachidonsäure:Cytochrom-P450-2C-Epoxygenase-MetabolitenMetaboliten der Arachidonsäure charakterisiert (besonders 11,12-Epoxyeicosatriensäure (EET)Epoxyeicosatriensäure, 11,12-EET). Nach gegenwärtigem Konzept wird primär die Endothelzelle durch Aktivierung von „small“- und „intermediate conductance“, calciumgesteuerten Kaliumkanälen (SKCa- und IKCa) selbst hyperpolarisiert.
Die Hyperpolarisation wird dann durch EETs via Gap Junctions und möglicherweise unter Vermittlung von K+ von Endothelzellen auf die glatte Gefäßmuskulatur übertragen. Geringe K+-Konzentrationen aus dem Endothel können durch Aktivierung der „inwardly rectifying“ K+-Kanäle (KIR) und/oder der Na+-K+-ATPase glatte Muskelzellen hyperpolarisieren und so zur Vasodilatation führen.

Das Endothelinsystem

Physiologie und Pathophysiologie
Endotheline sind Peptidhormone aus 21 EndothelinsystemEndothelinsystem:PhysiologieEndothelinsystem:PathohysiologieEndothelineAminosäuren. Heute sind drei einander ähnliche Endothelinmoleküle bekannt, ET-1, ET-2 und ET-3 (Abb. 18.13). ET-1 ist Endothelin 2 (ET-2)die Endothelin 3 (ET-3)vorherrschende Isoform im Endothelin 1 (ET-1)menschlichen Gefäßsystem. Nach Zellstimulation wird innerhalb von Minuten Präproendothelin gebildet. Aus diesem entsteht Proendothelin, das vom Endothelin-Konversions-Enzym (ECE) zu Endothelin umgewandelt wird. Endothelin bindet dann an Endothelinrezeptoren. Die vasokonstriktorische Wirksamkeit (potency) von ET-1 ist 10-mal größer als die von Angiotensin II. ET-2 ist äquipotent mit ET-1, wird aber im menschlichen Plasma nicht in messbaren Konzentrationen gefunden. ET-3 kommt im menschlichen Plasma vor, es ist aber ein deutlich weniger potenter Vasokonstriktor.
Zwei ET-Rezeptoren sind bekannt (Abb. 18.13). Der ETA-ET-RezeptorenRezeptor bindet vor allem ET-1; er Endothelin-Rezeptoren:ETA-Rezeptorfindet sich auf der glatten Gefäßmuskulatur und anderen Zelltypen, nicht aber auf Endothelzellen. Der ETB-Rezeptor erkennt alle Endothelin-Rezeptoren:ETB-RezeptorEndothelinmoleküle etwa gleich gut; er wird ebenfalls von verschiedenen Zellen exprimiert – einschließlich glatter Gefäßmuskel- und Endothelzellen. Beide Rezeptoren scheinen an die Phospholipase C gekoppelt zu sein: ihre Stimulation führt somit zur Bildung von Inositol-1,4,5-trisphosphat und 1,2-Diacylglycerol und zum Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration. Sowohl ETA- als auch ETB-Rezeptoren auf der glatten Gefäßmuskulatur können Vasokonstriktion vermitteln. Die Stimulation von ETB-Rezeptoren auf Endothelzellen führt hingegen zur Freisetzung von NO und Prostacyclin und so zu einer vasodilatatorischen Wirkkomponente (die aber meist von der direkten Vasokonstriktion überspielt wird). ET-1 wirkt auch als Wachstumsfaktor auf glatte Gefäßmuskulatur, Kardiomyozyten und Fibroblasten. In der Niere führt ET-1 zur Vasokonstriktion, Proliferation glomerulärer Zellen und ist an der Pathophysiologie des akuten ischämischen Nierenversagens beteiligt.
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Selektive ETA-Rezeptor-Blockade im Unterarm gesunder Endothelin-Rezeptor-AntagonistenEndothelin-Rezeptor-Antagonisten:ETA-Rezeptor-AntagonistenProbanden führt zur Vasodilatation, sodass ET-1 zur Aufrechterhaltung des normalen Gefäßtonus beizutragen scheint. Die möglichen Anwendungen von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten liegen hauptsächlich im Bereich kardiovaskulärer Erkrankungen (und möglicherweise von Nierenerkrankungen). Bosentan (Tracleer®) ist ein nichtselektiver ETABosentan/ETB-Tracleer® s. BosentanRezeptor-Antagonist; seine Affinität zu ETA-Endothelin-Rezeptor-Antagonisten:ETA/ETB-Rezeptor-AntagonistenRezeptoren ist etwa 10-mal höher als die zu ETB-Rezeptoren.
Ambrisentan (Volibris®) ist ein ETA-Rezeptor-Ambrisentanselektiver Volibris® s. AmbrisentanAntagonist, der im Juni 2008 in der EU und der Schweiz zugelassen wurde. Ein anderer hoch selektiver ETA-Rezeptor-Antagonist, Sitaxentan (Thelin®, zugelassen 2006), wurde Thelin® s. SitaxentanSitaxentanaufgrund von Todesfällen in Zusammenhang mit Leberschädigungen im Dezember 2010 vom Hersteller weltweit vom Markt genommen.
Therapeutische Anwendung
Hypertonie:pulmonale, arterielle

Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kommt es zu einer Überaktivierung des ET-1-Systems, die durch die ET-1-Rezeptor-Antagonisten normalisiert wird. Bosentan (Tracleer®) ist in der EU und der Schweiz zur Therapie der PAH zugelassen, Ambrisentan (Volibris®) hat seit 2008 in der EU und der Schweiz die Zulassung für die gleiche Indikation.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Bosentan auch den Blutdruck von Patienten mit essenzieller Hypertonie senken und die hämodynamische Situation bei Patienten mit myokardialer Insuffizienz verbessern. In Anbetracht nebenwirkungsärmerer Alternativen kommt Bosentan bei diesen Indikationen bisher nicht zum Einsatz. In Tiermodellen ließ sich auch ein günstiger Effekt von Bosentan auf die Progression der Niereninsuffizienz zeigen.

Unerwünschte Wirkungen
Volibris® s. Ambrisentan Tracleer® s. Bosentan Endothelin-Rezeptor-Antagonisten:therapeutische Anwendung Endothelin-Rezeptor-Antagonisten:Hypertonie, pulomonale Bosentan Ambrisentan

Zu den häufigeren Nebenwirkungen von Bosentan zählen Kopfschmerzen und Flush. Bosentan hemmt dosisabhängig das Gallensalztransportsystem in der Leber (bei 10% der behandelten Patienten). In klinischen Studien kam es deswegen bei etwa 11% der Patienten zu einer reversiblen Erhöhung der Leberenzyme, vorbestehende Lebererkrankungen sind eine Kontraindikation. Zur sicheren Therapie sind vor und während der Behandlung monatliche Kontrollen der Leberwerte vorgesehen. Schwangerschaft gilt als Kontraindikation, daher ist während der Therapie eine Empfängnis auszuschließen, wobei hormonelle Kontrazeptiva wegen möglicher Interaktionen mit Bosentan als alleinige Maßnahme nicht ausreichen. Bei Ambrisentan waren aus Sicherheitsgründen auch monatliche Kontrollen der Leberwerte angezeigt; die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat diese Vorgabe 2011 zurückgenommen. Ambrisentan führt in höherer Dosierung zu einem häufigeren Auftreten peripherer Ödeme und zu Migräne. Schwangerschaft gilt hier ebenfalls als Kontraindikation.

Gefäßwirksame Pharmaka mit Angriff an Ionenkanälen

Calciumkanalblocker (Calciumantagonisten)

Physiologie und allgemeines Wirkprinzip
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten:Wirkungen, unerwünschteBosentan:NebenwirkungenAmbrisentan:NebenwirkungenVerschiedene Zellen besitzen verschiedene Kanäle für KalziumkanalblockerKalziumkanalblocker:WirkmechanusmenKalziumkanalblocker:PhysiologieKalziumantagonisten s. KalziumkanalblockerCalciumionen. Man klassifiziert die Kanäle nach ihren physiologischen Eigenschaften. T-Kanäle werden bei relativ negativem Membranpotential aktiviert und haben eine geringe Einzelkanalleitfähigkeit. Sie vermitteln transiente Calciumströme, die bedeutsam sind für die Erzeugung von Aktionspotentialen in Neuronen und dem Herzen. L-, N- und P-Kanäle benötigen ein positiveres Membranpotential für ihre Öffnung. N- und P-Kanäle haben eine mittlere Einzelkanalleitfähigkeit und werden bei Membranpotentialen positiver als –40 mV inaktiviert. Man findet sie vor allem in Nervenzellen, wo sie für die Neurotransmitterfreisetzung bedeutsam sind.
L-Typ-Calciumkanäle (Abb. 18.14) haben die größte L-Typ-KalziumkanäleEinzelkanalleitfähigkeit unter den spannungsabhängigen Calciumkanälen. Sie bleiben auch bei Membranpotentialen positiver als –40 mV noch weitgehend geöffnet und sind der vorherrschende Kanaltyp in der Zellmembran von Muskelzellen. In glatten Gefäßmuskelzellen und dem Herzmuskel sind sie für den Einwärtsstrom des Calciums verantwortlich, das die Kontraktion triggert. Im Sinusknoten und AV-Knoten, deren schnelles Natriumsystem weitgehend inaktiv ist, sind sie auch Träger des Aktionspotentials. Diese L-Kanäle sind die Zielstrukturen der therapeutisch eingesetzten Calciumkanalblocker (Calciumantagonisten; Abb. 18.15). Die blockierende Wirkung auf die L-Kanäle im glatten Gefäßmuskel und im Herzen macht Calciumkanalblocker zu wertvollen Therapeutika bei Erkrankungen wie Hypertonie, supraventrikulären Arrhythmien und Angina pectoris (Kap. 17). Die derzeit klinisch angewandten spezifischen Calciumkanalblocker gehören drei chemisch und von ihrem Wirkungsprofil unterschiedlichen Stoffgruppen an (vgl. Abb. 18.15):
  • Dihydropyridine: Prototyp der 1. Generation ist Nifedipin (z.B. DihydropyridineAdalat®). Sie fluten schnell an und haben Nifedipineine kurze Adalat® s. NifedipinWirkdauer. Dihydropyridine der 2. Generation fluten langsamer an und haben eine längere Wirkdauer; Beispiele sind Isradipin (vascal®), Felodipin (Munobal®, Modip®) undIsradipin vascal® s. IsradipinNitrendipin (FelodipinBayotensin®). Munobal® s. FelodipinModip® s. FelodipinDihydropyridine wie Amlodipin (NitrendipinBayotensin® s. NitrendipinNorvasc®) oder Lercanidipin (Carmen®, AmlodipinCorifeo®), Norvasc® s. Amlodipindie nach täglich Lercanidipineinmaliger Gabe Carmen® s. Lercanidipineine langeCorifeo® s. Lercanidipin gleichmäßige Wirkung aufweisen, werden von manchen Autoren einer 3. Generation zugerechnet. Amlodipin hat eine besonders lange Eliminationshalbwertszeit, während Lercanidipin primär in lipophilen Membrankompartimenten akkumuliert, aus denen es dann über die Zeit in den Calciumkanal diffundiert (Depoteffekt).

  • Phenylalkylamine: Vertreter sind Verapamil (z.B. Isoptin®) Phenylalkylamineund Gallopamil (Procorum®).

  • VerapamilIsoptin® s. VerapamilBenzothiazepine: Prototyp istGallopamil Procorum® s. GallopamilDiltiazem (Dilzem®).

ZUR VERTIEFUNG

Daneben sind ältere, wenig spezifische „Kalziumkanalblocker:wenig spezifischeCalciumantagonisten“ wie CinnarizinCinnarizin (Arlevert®)Arlevert® s. Cinnarizin und FlunarizinFlunarizin (Sibelium®)Sibelium® s. Flunarizin auf dem Markt. Diese Substanzen sind den oben genannten selektiven Calciumkanalblockern in ihren therapeutischen Wirkungen bei koronarer Herzkrankheit deutlich unterlegen. Cinnarizin und Flunarizin werden zur Therapie peripherer und cerebraler MangeldurchblutungDurchblutungsstörungen:zerebraleDurchblutungsstörungen:zerebrale angeboten, wobei auch hier der therapeutische Erfolg fraglich ist. Flunarizin findet mit Erfolg Anwendung in der Prophylaxe der Migräne (Kap. 5).

Dihydropyridine
BenzothiazepineDiltiazemDihydropyridine Dilzem® s. Diltiazemhaben eine glattmuskulär erschlaffende WirkungDihydropyridine vor allem an den Arterien und Arteriolen einschließlich der Koronararterien. Das schnell anflutende und kurz wirksame Nifedipin, der Prototyp der 1. Generation der Dihydropyridine, Nifedipinführt zu einer raschen Blutdrucksenkung (und Lösung von Koronarspasmen), aber auch zu einer reflektorischen Koronarspasmen:NifedipinAktivierung des sympathischen Nervensystems (Reflextachykardie) und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Reflextachykardie:NifedipinSystems.Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS):Aktivierung
Die Dihydropyridin-Calciumkanalblocker der 2. und 3. Generation (s.o.) zeichnen sich Dihydropyridinevor allem durch ein Kalziumkanalblocker:Dihydropyridin-Typ s. Dihydropyridinelangsameres Anfluten, eine längere Halbwertszeit und damit eine langsamer einsetzende und über den Tagesverlauf konstantere Blutdrucksenkung aus (Tab. 18.4). Die sympathische Gegenregulation ist hier deutlich geringer ausgeprägt als bei Nifedipin.
In therapeutischer Dosierung haben Dihydropyridine beim Menschen wenig direkte Wirkungen auf das Myokard: Kontraktionskraft und elektrische Eigenschaften des Herzens bleiben weitgehend unbeeinträchtigt. Dies gilt besonders für die neueren Dihydropyridine der 2. und 3. Generation. Diese „Gefäßselektivität“ unterscheidet Dihydropyridine einerseits von Phenylalkylaminen und Benzothiazepinen andererseits, bei denen vaskuläre und kardiale Wirkungen kaum zu trennen sind. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Daten einiger Calciumkanalblocker sind in Tabelle 18.4 zusammengefasst.
Therapeutische Anwendung
Hypertonie:essenzielle Angina pectoris:vasospastische Angina pectoris:stabile

Lang wirksame Dihydropyridine gehören zu den Medikamenten der ersten Wahl in der Basistherapie der arteriellen Hypertonie. In verschiedenen Studien wurde belegt, dass sie bei Patienten aller Altersstufen zu einer effektiven Blutdrucksenkung führen. Der Nachweis einer Reduktion kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität steht für einige neuere Calciumantagonisten aus. Auf der Basis der aktuellen Studienlage hat die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft die Indikation für Dihydropyridin-Calciumantagonisten auf die essenzielle Hypertonie, die vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina), die chronisch stabile Angina (Belastungsangina), den hypertensiven Notfall und das Raynaud-Syndrom beschränkt und als Kontraindikationen die instabile Angina und die ersten 4 Wochen nach Herzinfarkt angegeben. Verschiedene in den letzten Jahren durchgeführte klinische Langzeitstudien haben bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine erhöhte Mortalität nach Nifedipinbehandlung im Vergleich zu Kontrollen gezeigt. Die Risikozunahme war dosisabhängig, bei ≥80 mg/Tag Nifedipin zeigte sich eine Steigerung auf das 2,8-Fache des Kontrollkollektivs. Die Ursachen dieses erhöhten Risikos sind vermutlich auf den Einsatz nichtretardierter Formen, das rasche Anfluten der Substanz und die resultierende Reflextachykardie zurückzuführen. Weitere plausible Erklärungen sind die ischämieverstärkenden und proarrhythmischen Wirkungen am Herzen (durch gesteigerte Sympathikusaktivität) sowie die kürzlich beschriebene prohämorrhagische Wirkung. Dihydropyridine in schnell freisetzender und/oder kurz wirkender Darreichungsform sind für die Dauertherapie der Hypertonie obsolet und finden ihren Einsatz nur in der Therapie des hypertensiven Notfalls (s.u). Aufgrund der unklaren Studienlage sollte auch der Einsatz lang wirksamer Dihydropyridine bei koronarer Herzkrankheit zurückhaltend gehandhabt werden.

Unerwünschte Wirkungen
Dihydropyridine:therapeutische Anwendung Dihydropyridine:lang wirksame Reflextachykardie:Nifedipin Raynaud-Krankheit:Dihydropyridine Prinzmetal-Angina:Dihydropyridine koronare Herzkrankheit (KHK):Mortalität, erhöhte nach Nifedipin hypertensiver Notfall:Dihydropyridine Belastungsangina:Dihydropyridine Schwangerschaft:Dihydropyridine

Eine häufige Nebenwirkung bei der Therapie mit Dihydropyridin-Derivaten sind Knöchelödeme. Weiter kann es zu Schwindel, Kopfschmerzen, Flush, Wärmegefühl, orthostatischer Hypotonie, Müdigkeit, Hautreaktionen und Übelkeit kommen. Die vasodilatationsinduzierten Nebenwirkungen scheinen bei den neuen, langsam anflutenden und lang wirksamen Dihydropyridinen (Tab. 18.4) geringer ausgeprägt zu sein. Bei überschießender sympathischer Gegenregulation können Herzklopfen, Arrhythmien und Angina-pectoris-Symptome ausgelöst werden (diese Wirkungen sind mit β-Adrenozeptor-Antagonisten antagonisierbar). Nach Nimodipin wurde eine vermehrte Blutungsneigung beobachtet.

Nach Gabe hoher Dosen Nifedipin an trächtige Ratten und Mäuse traten bei den Feten Fehlbildungen auf. Dihydropyridine sind daher in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Phenylalkylamine und Benzothiazepine
Nifedipin:koronare Herzkrankheit (KHK), Mortalität, erhöhteNimodipin:Blutungsneigung, vermehrteDihydropyridine:Wirkungen, unerwünschteDihydropyridine:KontraindikationDas Phenylalkylamin Verapamil und sein Methoxy-Derivat Gallopamil Phenylalkylamine:Wirkungensowie das Verapamil:WirkungenBenzothiazepin Diltiazem sind ebenfalls Gallopamil:Wirkungenpotente Benzothiazepine:WirkungenDilatatoren arterieller GefäßmuskulaturDiltiazem:Wirkungen. Sie haben darüber hinaus aber therapeutisch nutzbare Hemmwirkungen am Herzen. Sie wirken negativ chronotrop (durch Angriff am Sinusknoten), negativ dromotrop (vor allem durch Angriff am AV-Knoten) und negativ inotrop (durch Angriff am Arbeitsmyokard) (vgl. Tab. 18.4). Diltiazem zeigt noch eine mäßige Gefäßselektivität (Vasodilatation bei geringeren Dosen als für kardiale Wirkungen), während bei Phenylalkylaminen kardiale und vaskuläre Wirkungen parallel einsetzen.Tachyarrhythmien:supraventrikuläreTachyarrhythmien:supraventrikuläre
Therapeutische Anwendung

Verapamil, Gallopamil und Diltiazem können ebenfalls als Antihypertensiva eingesetzt werden. Sie dienen auch zur Senkung der Anfallshäufigkeit bei koronarsklerotisch bedingter Angina pectoris. Hierzu tragen die Koronardilatation, Nachlastsenkung und (anders als bei Dihydropyridinen) auch die negative Chronotropie und Inotropie bei. Darüber hinaus werden ihre kardialen Wirkungen zur Behandlung supraventrikulärer Tachyarrhythmien ausgenutzt (Kap. 17).

Unerwünschte Wirkungen
Verapamil:therapeutische Anwendung Gallopamil:therapeutische Anwendung

Als unerwünschte vaskuläre Wirkungen finden sich Schwindel, Kopfschmerzen, Flush, Wärmegefühl und orthostatische Hypotonie. Besonders nach Verapamil kommt es zu Obstipation. Darüber hinaus können sich die kardialen Wirkungen mit Bradykardie, AV-Block und Verstärkung einer latenten Herzinsuffizienz manifestieren (Kap. 17).

Kaliumkanalöffner (Kaliumkanalaktivatoren)

Allgemeines Wirkprinzip
Diltiazem:therapeutische AnwendungDie Offenwahrscheinlichkeit von Kaliumkanälen in der Zellmembran (z.B. der KaliumkanalöffnerKaliumkanalaktivatoren s. Kaliumkanalöffnerglatten Muskelzellen) bestimmt die Höhe des Ruhemembranpotentials. Mit steigender Offenwahrscheinlichkeit wird das Ruhemembranpotential in Richtung des Kalium-Gleichgewichtspotentials verschoben, die Membran hyperpolarisiert. Als Folge sinkt der Calciumeinstrom durch spannungsabhängige Calciumkanäle. Es gibt viele verschiedene Typen von Kaliumkanälen. Der Begriff Kaliumkanalöffner (Kaliumkanalaktivatoren) beschreibt eine chemisch heterogene Gruppe von Stoffen, denen die Fähigkeit gemeinsam ist, die Öffnungswahrscheinlichkeit der ATP-empfindlichen Kaliumkanäle (KATP) zu erhöhen. Diese Wirkung ist besonders ausgeprägt in Kaliumkanäle:ATP-empfindliche (KATP)der glatten Muskulatur arterieller Blutgefäße, wo die Hyperpolarisation und Verringerung des intrazellulären Calciums zur Vasodilatation führt. ATP-empfindliche Kaliumkanäle finden sich aber auch in anderen Zelltypen, so in den Bronchien, im Herzen und in den β-Zellen des Pankreas. Hieraus ergeben sich weitere potentielle Wirkungen der Kaliumkanalöffner wie Bronchodilatation, Verkürzung des Aktionspotentials des Myokards (mit pro- oder antiarrhythmischen Wirkungen) und Hemmung der Insulinfreisetzung.
Substanzen
Kaliumkanalöffner wie das Thiazidderivat Diazoxid, das Pyrimidinderivat Minoxidil (Lonolox®) Thiazidderivateund Diazoxiddas Cyanoguanidinderivat PyrimidinderivatePinacidil (MinoxidilAbb. 18.16)Lonolox® s. Minoxidil haben alle eine stark Cyanoguanidinderivateblutdrucksenkende PinacidilWirkung, die fast ausschließlich auf einer dosisabhängigen Verminderung des peripheren Gefäßwiderstandes beruht. Kaliumkanalöffner sind auch potente Koronardilatatoren.
Diazoxid ist strukturell den Koronardilatatoren:KaliumkanalöffnerThiaziddiuretikaKaliumkanalöffner:Koronardilatatoren ähnlich Diazoxid:antidiuretische Wirkung(Kap. 21.2.2), wirkt nicht diuretisch, vielmehr aufgrund einer ausgeprägten reflektorischen und direkt ausgelösten Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-SystemsRenin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS):Stimulation eher antidiuretisch. Außerdem führt es, umgekehrt wie Sulfonylharnstoffe (Kap. 26.4.1), durch Hyperpolarisation der β-Zellen des Pankreas zur Hyperglykämie und kann daher zur symptomatischen Behandlung von Hypoglykämien der verschiedensten Ursachen verwendet Hypoglykämie:Kaliumkanalöffnerwerden (zKaliumkanalöffner:Hypoglykämie.B. bei Inselzelltumoren). Hierbei wird Diazoxid (Proglicem®) oral Inselzelltumoren:Kaliumkanalöffnerverabreicht Kaliumkanalöffner:Inselzelltumoren(5 mg/kg Diazoxid:InselzelltumorenKörpergewicht Inselzelltumoren:Diazoxidmit Steigerung auf bis zu Proglicem® s. Diazoxid20 mg/kg tgl.). Als Blutdrucksenker wird Diazoxid heute therapeutisch nicht mehr angewandt.
Minoxidil (Lonolox®) ist selbst inaktiv und wird in der Leber Minoxidildurch Sulfatierung in den Lonolox® s. Minoxidilwirksamen Kaliumkanalöffner Minoxidilsulfat umgewandelt (Abb. 18.16). Minoxidilsulfat dilatiert ArteriolenMinoxidilsulfat, ohne die Kapazitätsgefäße wesentlich zu beeinflussen.
Nicorandil (Dancor®, in Österreich und der Schweiz) ist ein NicorandilNitratester und als solcher Dancor® s. Nicorandilein kombinierter Kaliumkanalöffner und Aktivator der löslichen Guanylylcyclase (Abb. 18.16).
Die Benzopyrane-Gruppe von Kaliumkanalöffnern wie Cromakalim (bzw. sein aktiveres Enantiomer Kaliumkanalöffner:Benzopyrane-GruppeLevcromakalim = Lemakalim) und die CromakalimNachfolgesubstanzen Aprikalim, LevcromakalimBimakalim und Celikalim haben (Lemakalimtrotz ihrer AprikalimSelektivität für Bimakalimglattmuskuläre KATP-Kanäle) bisher keine Celikalimklinische Bedeutung erlangt.
Therapeutische Anwendung

Minoxidil (Lonolox®) ist ein stark wirksames Reserve-Antihypertensivum, das eingesetzt werden kann, wenn Dreifachkombinationen anderer Antihypertensiva (s.u.) keine ausreichende Blutdrucksenkung ergeben. Die Natrium- und Wasserretention ist nach Minoxidil besonders hochgradig, die Kombination mit einem Diuretikum daher unerlässlich. Trotz einer Halbwertszeit im Plasma von nur 3–4 Stunden hat Minoxidil mit ca. 24 Stunden eine lang anhaltende blutdrucksenkende Wirkung. Verantwortlich ist der aktive Metabolit Minoxidilsulfat. Die Anfangsdosis von Minoxidil ist 5 mg/Tag oral; die Dosis kann erforderlichenfalls bis auf 40 mg/Tag gesteigert werden. In einigen EU-Ländern findet der verwandte Kaliumkanalöffner Pinacidil therapeutische Anwendung beim Bluthochdruck.

Die bei weiblichen Patienten typischerweise unerwünschte haarwuchssteigernde Wirkung der Kaliumkanalöffner (s.u.) wurde zu einer kosmetischen Indikation gemacht; Minoxidil ist zur topischen Anwendung als Haarwuchsmittel (z.B. bei Alopecia androgenetica) zugelassen (Regaine®).

Nicorandil (Dancor® in Österreich und der Schweiz) vermindert die kardiale Vorlast („preload“, Kaliumkanalöffner-Wirkung) und Nachlast („afterload“, Nitratwirkung). Es hat damit ein günstiges Wirkprofil als antianginöse Substanz. Darüber hinaus ist es – wie andere Kaliumkanalöffner – ein potenter Koronardilatator.

Unerwünschte Wirkungen
Pinacidil:therapeutische Anwendung Minoxidil:therapeutische Anwendung Minoxidil:Haarwuchsmittel Haarwuchsmittel:Minoxidil

Bei der Gabe von Kaliumkanalöffnern kommt es zu einem reflektorischen Anstieg des Sympathikotonus mit Tachykardie; diese kann mit β-Adrenozeptor-Antagonisten vermindert werden. Auch das RAAS wird aktiviert mit nachfolgender Natrium- und Wasserretention; dies erfordert die zusätzliche Gabe eines Diuretikums. Wegen der starken meningealen und cerebralen Gefäßerweiterung stellen Kopfschmerzen eine häufige unerwünschte Wirkung dar. Weitere unangenehme Nebenwirkungen sind die Neigung zu Perikarditis (ca. 4%) und Perikarderguss (selten) unter Minoxidil. Bei den meisten Patienten kommt es zu vermehrtem Haarwuchs am Kopf, im Gesicht, am Rücken und an den Extremitäten (Hypertrichose), der vor allem für weibliche Patienten störend ist. Dies scheint eine gemeinsame Eigenschaft aller Kaliumkanalöffner zu sein.

Vasodilatatoren mit unbekanntem Wirkmechanismus

Hydralazin, Dihydralazin

Regaine® s. MinoxidilNicorandil:therapeutische AnwendungAlopecia androgenetica:MinoxidilTachykardie:KaliumkanalöffnerSympathikotonuserhöhung:KaliumkanalöffnerPerikarditis:KaliumkanalöffnerKaliumkanalöffner:Wirkungen, unerwünschteHypertrichose:KaliumkanalöffnerDer Wirkmechanismus dieser Hydrazinderivate (Abb. 18.17) ist bis heute Vasodilatatoren:mit unbekannten Wirkmechanismenunbekannt. Ihre HydralazinDihydralazinwesentliche Hydrazinderivatehämodynamische Wirkung ist eine Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes aufgrund einer Dilatation von Arteriolen und kleinen Arterien; Kapazitätsgefäße werden nicht dilatiert. Bei alleiniger Gabe sinkt trotz einer ausgeprägten Abnahme des peripheren Gefäßwiderstands (Nachlastsenkung) der mittlere Blutdruck kaum, denn über den Barorezeptorenreflex erfolgt eine ausgeprägte Gegenregulation: Herzfrequenz und Herzzeitvolumen steigen aufgrund des gesteigerten Sympathikustonus an. Auch das RAAS wird stimuliert, Angiotensin II vermindert die blutdrucksenkende Wirkung, Aldosteron führt zu Natrium- und Wasserretention. Dementsprechend verbietet sich eine Monotherapie mit (Di-)Hydralazin.Herzinsuffizienz:Isosorbid-2,5-dinitrat (ISDN)Isosorbid-2,5-dinitrat (ISDN):plus Hydralazin
Therapeutische Anwendung

Hydralazin ist in Deutschland als Monosubstanz nicht im Handel. Hydralazin und Dihydralazin (Nepresol®) sind Kombinationspartner von antihypertensiven Dreierkombinationen. Eine Kombination mit β-Adrenozeptor-Antagonist und Diuretikum ist aufgrund der oben genannten Gegenregulationen eine sinnvolle Kombination zur Behandlung der Hypertonie.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz wird aufgrund der 2004 publizierten A-HeFT-Studie diskutiert, inwieweit eine Kombinationstherapie von Hydralazin mit organischen Nitraten sinnvoll ist. Die A-HeFT-Studie hatte gezeigt, dass eine fixe Kombination von Isosorbid-2,5-dinitrat und Hydralazin (zusätzlich zur Standardtherapie der Herzinsuffizienz Kap. 17.2) bei afroamerikanischen Patienten mit deutlich eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (NYHA-Klassen III und IV) Morbidität und Mortalität senkte.

Dihydralazin unterliegt nach oraler Gabe einem hohen „First-Pass“-Effekt. Bei Schnell-Acetylierern erreichen nur 17%, bei Langsam-Acetylierern 35% der oral verabfolgten Dosis die systemische Zirkulation. Bei Langsam-Acetylierern kann daher die Inzidenz unerwünschter Wirkungen erhöht sein. Bei einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 4 Stunden beträgt die Dauer der antihypertensiven Wirkung von Dihydralazin etwa 6–8 Stunden.

Unerwünschte Wirkungen
Nepresol® s. Dihydralazin

Die unerwünschten Wirkungen wie Flush, Kopfschmerzen, Tachykardie, pektanginöse Beschwerden, Hautausschläge, Diarrhö, Lupus-erythematodes-artige Krankheitsbilder (verbunden mit dem Auftreten antinukleärer Antikörper) treten bei der heute üblichen niedrigen Dosierung (25–50 mg/Tag) in Dreifachkombinationen weitgehend in den Hintergrund.

Behandlung der Hypertonie

Definition, Epidemiologie, Pathophysiologie

Das kardiovaskuläre Risiko steigt mit dem systolischen und diastolischen Blutdruck an; die Beziehung zwischen Blutdruck und kardiovaskulären Krankheitsfolgen ist dabei exponentiell. Die Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga e.V. DHL® – der Deutschen Gesellschaft für Hypertonie und Prävention 2008 (modifiziert 2011) auf dem Boden derHypertonie:DefinitionHypertonie:EpidemiologieHypertonie aktuellen Leitlinien Hypertonie:Pathophysiologieder European Society of Hypertension (ESH) und der European Society of Kardiology (ESC) definieren den normalen Blutdruck als < 130/85 mmHg, die Hypertonie beginnt bei Werten ≥140/90 mmHg. Dazwischen liegt ein Bereich, der als „hoch normal“ Hypertonie:Blutdruckwertebezeichnet wird. Verschiedene prospektive Studien konnten bei Patienten mit mildem Hochdruck (definiert als diastolische Blutdruckwerte zwischen 90 und 104 mmHg) durch eine antihypertensive Therapie keinen signifikanten Schutz vor koronarer Herzkrankheit, Angina pectoris und Herzinfarkt nachweisen. Auch ist die Hypertonie nur einer der Risikofaktoren, die Patienten für die Entwicklung einer arteriosklerotischen koronaren Herzerkrankung und ihrer Komplikationen prädisponieren. Andere etabliertekoronare Herzkrankheit (KHK):Hypertonie und Hypertonie:koronare Herzkrankheit (KHK)beeinflussbare kardiovaskuläre Risikofaktoren sind Rauchen, Hypercholesterinämie/Dyslipoproteinämie, Diabetes mellitus,kardiovaskuläre Risikofaktoren Bauchfettleibigkeit Hypercholesterinämie:kardiovaskuläre Risikofaktorenbzw. Body-Mass-Index ≥ 30 Dyslipoproteinämie:kardiovaskuläre Risikofaktorenund Diabetes mellitus:kardiovaskuläre RisikofaktorenBewegungsarmut. Zu den nicht beeinflussbaren, etablierten Risikofaktoren gehört eine Familienanamnese früher kardiovaskulärer Erkrankung (Männer < 55 Jahre, Frauen < 65 Jahre) und das Alter (> 55 Jahre für Männer, > 65 Jahre für Frauen). Trotz der relativen Unsicherheit, inwieweit der einzelne Patient mit milder Hypertonie von einer medikamentösen Behandlung profitiert, werden bei der Mehrzahl der Patienten persistierende diastolische Werte von > 90 mmHg und persistierende systolische Werte von > 140 mmHg als therapiebedürftig angesehen.
Bei etwa 95% der Hypertoniepatienten liegt eine primäre oder essenzielle Hypertonie vor, d.h., die pathophysiologische Ursache bleibt unklar.Hypertonie:essenzielle Etwa 5% der Hypertoniepatienten Hypertonie:primärehaben eine sekundäre Hypertonie z.B. renaler oder endokriner Genese, bei der die primäre Ursache zu behandeln ist. Vor der Hypertonie:sekundäreEinleitung einer medikamentösen Therapie muss die Diagnose „dauerhaft erhöhter Blutdruck“ durch mindestens drei unabhängige Blutdruckmessungen (möglichst auch außerhalb einer medizinischen Einrichtung) abgesichert werden. Weiterhin sollten zunächst die nachfolgend genannten nichtpharmakologischen Therapieansätze ausgeschöpft sein.

Nichtpharmakologische Maßnahmen

Durch randomisierte, kontrollierte, klinische Studien (oder Metaanalysen mehrerer derartiger Studien) belegt sind die nachfolgend genannten Maßnahmen. Die Angaben betreffen die Blutdrucksenkung; ein günstiger Effekt auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wird angenommen, ist aber meist nicht bewiesen.

Gewichtsreduktion ist für alle übergewichtigen Hypertoniker vordringlich zu empfehlen; selbst eine moderate Verminderung des Körpergewichts kann den Blutdruck senken (ca. –2,5/1,5 mmHg pro kg Gewichtsabnahme).

Senkung eines übermäßigen Alkoholkonsums. Übermäßige Alkoholaufnahme steigert den Blutdruck; Alkoholabusus ist eine der häufigsten Ursachen der reversiblen Hypertonie. Eine moderate Alkoholaufnahme (unter 30 g Ethanol/Tag bei Männern, unter 20 g Ethanol/Tag bei Frauen) erhöht die Prävalenz der Hypertonie hingegen nicht; sie scheint sogar mit einer niedrigeren Rate koronarer Herzerkrankungen einherzugehen.

Eine regelmäßige körperliche Betätigung ist für alle Hochdruckkranke zu empfehlen. Der blutdrucksenkende Effekt körperlichen Trainings ist mehrfach nachgewiesen worden. Dabei beträgt die Responderrate etwa 40–60%. Als grobe Faustregel ist auch für den Hochdruckkranken eine Trainingsfrequenz von 180 minus Lebensalter anzuraten, wobei die allmähliche Steigerung des Belastungsmaßes empfohlen wird. Der blutdrucksenkende Effekt ist an die regelmäßige Durchführung des Trainings gebunden (mindestens 3-mal pro Woche für mindestens 30 min).

Kochsalzrestriktion auf unter 6 g (bzw. 100 mmol) Kochsalz/Tag. Der Zusammenhang zwischen Kochsalzverbrauch und Blutdruckhöhe kann als gesichert angenommen werden, obwohl die Bedeutung des Kochsalzes für die Hypertonieentstehung noch kontrovers diskutiert wird. Die Kochsalzsensitivität betrifft nur einen Teil der Hypertoniker und ist eine wahrscheinlich genetisch determinierte Eigenschaft. Leider gibt es bis jetzt keinen breit anwendbaren Test, mit dem kochsalzsensitive Personen in der Bevölkerung identifiziert werden könnten.

Es ist weiterhin durch Studien belegt, dass durch die Umstellung der Ernährung auf eine obst- und gemüsereiche Kost und die Reduktion des Fettanteils (einschließlich der Erhöhung des Anteils mehrfach ungesättigter Fettsäuren) der Blutdruck gesenkt wird. Dabei ist es nicht möglich, einzelne Nahrungsbestandteile zu identifizieren, die für die Blutdrucksenkung in besonderer Weise verantwortlich sind. Eine Blutdrucksenkung durch Veränderung weiterer Ernährungsfaktoren wie die Erhöhung der Kalium-, Magnesium- und Calciumzufuhr ist nicht belegt.

Psychophysiologisch orientierte Entspannungsverfahren und Stressbewältigung können im Einzelfall den Blutdruck senken. Große vergleichende Studien zur Bewertung des Langzeiteffekts liegen aber nicht vor.

Rauchen erhöht das kardiovaskuläre Risiko bei milden und bei schwereren Hochdruckformen erheblich. Obwohl das Rauchen keinen direkten hypertonieauslösenden Effekt hat, ist aus den o.g. Gründen die Vermeidung des Zigarettenrauchens eine besonders wirksame Möglichkeit, die Lebenserwartung des Hypertonikers zu erhöhen.

Pharmakotherapie

Hypertonie:obst- und gemüsereiche Kost Hypertonie:nichtpharamkologische Maßnahmen Hypertonie:körperliche Betätigung Hypertonie:Kochsalzrestriktion Hypertonie:Gewichtsreduktion Hypertonie:Alkoholkonsum, übermäßiger Hypertonie:Entspannungsverfahren Hypertonie:Stressbewältigung Hypertonie:Rauchen Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten

Die antihypertensive Therapie verfolgt das Ziel, mit möglichst geringen Nebenwirkungen Hochdruckkomplikationen und Zielorganschäden zu vermeiden. Grundsätzlich ist eine Blutdrucknormalisierung anzustreben, d.h., der Blutdruck in Ruhe sollte systolisch < 140 mmHg und diastolisch < 90 mmHg liegen. Bei Diabetikern mit Niereninsuffizienz sind niedrigere Werte (< 130/80) von prognostischem Vorteil. Verschiedene Klassen wirksamer und langzeiterprobter Antihypertensiva stehen heute für die Therapie des Bluthochdrucks zur Verfügung. Die individuell unterschiedlichen Begleiterkrankungen, Endorganschäden und Nebenwirkungsprofile lassen die optimale Differenzialtherapie mit den zur Verfügung stehenden Antihypertensiva als strategisches Ziel der medikamentösen Behandlung erscheinen.

Auf der Basis der aktuellen Studienlage ist der Beginn der Hypertoniebehandlung mit einer niedrig dosierten Kombinationstherapie aus Diuretikum und β-Adrenozeptor-Antagonisten oder Diuretikum und ACE-Hemmer hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungen als gleichwertig mit einer initialen Monotherapie anzusehen. Wenn das Therapieziel mit der normalen therapeutischen Dosierung einer Monosubstanz nicht erreicht wird, sollte man sich frühzeitig zur Gabe von Zweier- oder auch Dreierkombinationen entschließen, da so die Erfolgsrate erhöht wird und die Dosen (und damit die unerwünschten Wirkungen) der individuellen Kombinationspartner klein gehalten werden können (Tab. 18.5).

Wie in Tabelle 18.5 dargestellt, werden für die Monotherapie der Hypertonie heute fünf Substanzklassen empfohlen:

  • ACE-Inhibitoren

  • AT1-Rezeptor-Antagonisten

  • Calciumkanalblocker

  • Diuretika

  • β-Adrenozeptor-Antagonisten (β-Blocker).

Alle fünf genannten Substanzklassen zeichnen sich durch eine ausreichende therapeutische Breite aus und führen zu keiner oder nur einer geringen Einschränkung der Lebensqualität des Patienten. Für Vertreter aller fünf Substanzgruppen gibt es mittlerweile auch Studien, die eine Verminderung von Morbidität und Mortalität der behandelten Patienten zeigen. Bei vielen Hochdruckpatienten liegen Begleiterkrankungen und Zusatzkriterien vor, die zum bevorzugten Einsatz bestimmter Substanzgruppen Anlass geben. Einige Kriterien für die Auswahl des geeigneten Antihypertensivums für den individuellen Patienten sind in Tabelle 18.6 dargestellt.

Antihypertensiva der ersten Wahl: Substanzklassen
Hypertonie:Antihypertensiva Hypertonie:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten Hypertonie:Pharmakotherapie Hypertonie:Blutdrucknormalisierung Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten Adrenozeptor-Antagonisten:<03B1>1-Adrenozeptor-Antagonisten Hypertonie:Monotherapie

Aufgrund ihrer guten Wirksamkeit und Verträglichkeit kommt ACE-Inhibitoren und AT1-Rezeptor-Antagonisten als Antihypertensiva die größte Bedeutung zu. Alle auf dem Markt befindlichen ACE-Inhibitoren sind für die Indikation Hypertonie geeignet und zugelassen. Gleiches gilt für die AT1-Rezeptor-Antagonisten. Eine Kombination (niedriger dosierter) ACE-Inhibitoren und AT1-Rezeptor-Antagonisten kann sinnvoll sein und eine additive blutdrucksenkenden Wirkung haben. Die Kombination wirkt sich wahrscheinlich auch günstig auf das Myokard aus, da die negativen Konsequenzen des ACE-Inhibitor-assoziierten Angiotensin-II-Escape-Phänomens verhindert werden, durch die selektive AT1-Rezeptor-Blockade über Escape-Mechanismen anfallendes Angiotensin II nur auf den AT2-Rezeptor wirkt und potentiell mit einem erhöhten Bradykininspiegel assoziierte gewebeprotektive Effekte erhalten bleiben.

Prinzipiell sind alle drei Klassen von Calciumkanalblockern (Dihydropyridine, Phenylalkylamine und Benzothiazepine) als Antihypertensiva einsetzbar, wobei langsam anflutende und lang wirksame Dihydropyridine der 2. Generation (Amlodipin, Norvasc®) und 3. Generation (Lercanidipin, Carmen®, Corifeo®) am häufigsten verwendet werden. Klinisch relevante Unterschiede ergeben sich durch die kardialen Wirkungen der Phenylalkylamine und Benzothiazepine und durch das Nebenwirkungsprofil (z.B. Obstipation bei Verapamil, Knöchelödeme und Flush bei Dihydropyridinen). Für kurz wirksame Dihydropyridine vom Nifedipintyp ergaben verschiedene Studien eine erhöhte Sterblichkeit; sie sind daher für die Hypertonietherapie obsolet (mit Ausnahme der Therapie des hypertensiven Notfalls).

Aus der Gruppe der Diuretika eignen sich primär die Thiazide (und Analoga) aufgrund ihrer längeren Wirkdauer als Antihypertensiva (Kap. 21.2.2). Bei Prädiabetikern und Diabetikern ist die Verminderung der Glucosetoleranz zu beachten. Wenn Thiazide keine ausreichende Wirkung mehr haben (etwa bei Niereninsuffizienz), können auch Schleifendiuretika zum Einsatz kommen, wobei Verbindungen mit längerer Halbwertszeit (wie z.B. Torasemid, Unat®) der Vorzug zu geben ist.

Alle β-Adrenozeptor-Antagonisten (β-Blocker) senken den erhöhten Blutdruck. Die wahrscheinlich wichtigste Komponente ihrer Wirkung ist hierbei die Hemmung der Reninfreisetzung. β-Blocker beeinträchtigen (mechanismusbedingt) den Patienten aber mehr als die anderen o.g. Antihypertensiva. Darüber hinaus zeigte sich der β-Blocker Atenolol in einigen Studien bei der Prävention kardiovaskulärer Folgen der Hypertonie anderen Antihypertensiva unterlegen (vgl. Tab. 18.5). Die „ESH/ESC-Guidelines 2007“ empfehlen für β-Blocker (vor allem in Kombination mit Thiaziddiuretika) einen zurückhaltenden Einsatz bei hohem Diabetesrisiko und beim metabolischen Syndrom. In jedem Fall ist β1-selektiven β-Adrenozeptor-Antagonisten der 2. Generation wie Metoprolol (Beloc®) oder Bisoprolol (Concor®) der Vorzug zu geben. β-Adrenozeptor-Antagonisten der 3. Generation wie das hoch β1-selektive, NO-freisetzende Nebivolol (Nebilet®) oder der α- und β-Blocker Carvedilol (Dilatrend®, Querto®) weisen zusätzliche vasodilatatorische Wirkungen auf. Dies dürfte für die hämodynamische Situation bei Hochdruck (und wahrscheinlich auch für das Nebenwirkungsprofil) von Vorteil sein.

Postsynaptische α1-Adrenozeptor-Antagonisten wie Prazosin (Prazosin-ratiopharm®), Doxazosin (Diblocin®), Terazosin (Heitrin®) oder Urapidil (Ebrantil®) werden aufgrund der Veröffentlichungen zur ALLHAT-Studie wegen der signifikant häufigeren Entwicklung einer Herzinsuffizienz unter Doxazosin im Vergleich zu Chlortalidon nicht mehr als Mittel der ersten Wahl für die Monotherapie der Hypertonie empfohlen.

Andere Antihypertensiva
Benzothiazepine:Hypertonie AT1-Rezeptor-Antagonisten:Hypertonie Amlodipin:Hypertonie ACE-Inhibitoren:Hypertonie Adrenozeptor-Antagonisten:<03B1>2-Adrenozeptor-Agonisten Atenolol:+ Chlortalidon Hypertonie:Atenolol Carmen® s. Lercanidipin Dihydropyridine:Hypertonie

Können die Mittel der ersten Wahl aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten nicht eingesetzt werden, gibt es Alternativen in der Form älterer Antihypertensiva:

  • α2-Adrenozeptor-Agonisten mit vorwiegend zentralem Angriffspunkt (Clonidin, Catapresan® und α-Methyldopa, Presinol®; Kap. 4.9) beeinträchtigen aufgrund ihrer zentralnervösen Nebenwirkungen (Sedation) die Lebensqualität des Patienten mehr als die neueren Antihypertensiva. Sie haben noch eine gewisse Bedeutung als Kombinationspartner in Dreierkombinationen (Tab. 18.5). α-Methyldopa ist außerdem als Reserveantihypertensivum in der Schwangerschaft indiziert (Tab. 18.6).

  • Weitere Reserveantihypertensiva sind Hydralazin und Dihydralazin (Nepresol®), die aufgrund erheblicher Gegenregulationsphänomene nicht allein gegeben werden können. Sie sind Kombinationspartner in Dreierkombinationen von Antihypertensiva (Tab. 18.5). Hydralazin ist in Deutschland nur in Kombinationspräparaten im Handel (z.B. in sinnvoller Kombination mit Atenolol und Chlortalidon, TRI-Normin®).

  • Reserpin hat als hauptsächliche unerwünschte Wirkungen Magenunverträglichkeit (bis hin zu Ulzera), Benommenheit und Depression. Diese wurden vor allem bei den in den 1960er- und 1970er-Jahren angewandten Dosen von bis zu 0,75 mg/Tag gesehen. Heute ist klar, dass die Eliminationshalbwertszeit von Reserpin Tage beträgt, die Wirkung Wochen andauern kann und bereits eine Dosis von 0,1 mg Reserpin/Tag (z.B. in Briserin® N gemeinsam mit 5 mg Clopamid) effektiv den Blutdruck senkt. In dieser niedrigen Dosierung sind die oben genannten Nebenwirkungen selten und die Therapiekosten geringer als bei vielen „moderneren“ Antihypertensiva. Dennoch ist die Bedeutung von Reserpin in der Hypertonietherapie nur noch marginal.

Kombinationen von Antihypertensiva
Urapidil:Hypertonie Thiazide:Hypertonie Terazosin:Hypertonie Querto® s. Carvedilol Prazosin-ratiopharm® s. Prazosin Prazosin:Hypertonie Phenylalkylamine:Hypertonie Norvasc® s. Amlodipin Nebivolol:Hypertonie Metoprolol:Hypertonie Lercanidipin:Hypertonie Kalziumkanalblocker:Hypertonie Hypertonie.Kalziumkanalblocker Hypertonie:<03B2>-Blocker Hypertonie:Thiazide Hypertonie:Diuretika Hypertonie:AT1-Rezeptor-Antagonisten Hypertonie:ACE-Inhibitoren Hypertonie:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten Hypertonie:<03B1>1-Adrenozeptor-Antagonisten Heitrin® s. Terazosin Doxazosin:Hypertonie Diuretika:Hypertonie Dilatrend® s. Carvedilol Diblocin® s. Doxazosin Corifeo® s. Lercanidipin Concor® s. Bisoprolol Carvedilol:Hypertonie Bisoprolol:Hypertonie Beloc® s. Metoprolol Atenolol:Hypertonie <03B2>-Blocker:Hypertonie Ebrantil® s. Urapidil Hypertonie:Antihypertensiva

In ca. 70% der Fälle reicht eine Monotherapie mit einem Antihypertensivum nicht aus, und es wird eine Kombination von Antihypertensiva erforderlich. Die gewählte Kombination sollte synergistisch wirken, d.h., die Gegenregulationsmechanismen gegen die einzelnen Partnersubstanzen sollten unterschiedlich sein und sich möglichst gegenseitig aufheben. Die ALLHAT-Studie legt nahe, bei der Kombination von zwei und mehr Antihypertensiva immer ein Diuretikum als einen Kombinationspartner zu verwenden. Günstige Kombinationen in diesem Sinne sind z.B. Thiaziddiuretika (Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems) und β-Adrenozeptor-Antagonisten (Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems) oder auch Thiaziddiuretika kombiniert mit ACE-Inhibitoren. Weitere Kombinationsmöglichkeiten sind in Tabelle 18.5 dargestellt.

Hypertonie:Antihypertensiva
„Rebound“- oder Entzugssyndrome
TRI-Normin®. Atenolol + Chlortalidon Reserpin:Hypertonie Presinol® s. <03B1>-Methyldopa Nepresol® s. Dihydralazin Hypertonie:Hydralazin Hypertonie:<03B1>2-Adrenozeptor-Agonisten Hypertonie:Dihydralazin Hydralazin:Hypertonie Dihydralazin:Hypertonie Clonidin:Hypertonie Catapresan® s. Clonidin <03B1>-Methyldopa,:Hypertonie

Nach dem plötzlichen Absetzen einer länger dauernden Therapie mit Antihypertensiva können „Rebound“- oder Entzugs syndrome auftreten, die sich entweder nur in uncharakteristischen Symptomen (Unruhe, Schlaflosigkeit, Angstgefühl, Schweißausbruch) oder in gefährlichen Blutdruckerhöhungen äußern können. Die Gefahr von „Rebound“-Effekten scheint desto größer, je höher die Dosis war und je länger das Antihypertensivum angewendet wurde.

Zur Vermeidung von Entzugsphänomenen sollte ein Antihypertensivum prinzipiell ausschleichend abgesetzt werden. Bei gravierendem „Rebound“ muss das entsprechende Antihypertensivum (oder die Antihypertensivakombination) erneut verabfolgt werden. Blutdruckkrisen nach Absetzen von Antihypertensiva sollten behandelt werden wie unten beschrieben.

Therapie des hypertensiven Notfalls und der hypertensiven Krise

Hypertonie:Reserpin Thiazide:Hypertonie Hypertonie:Thiazide Antihypertensiva:Kombinationstherapie Antihypertensiva:Rebound- oder Entzugssyndrome Blutungen:intrakranielle Angina pectoris:instabile

Sehr stark erhöhte Blutdruckwerte stellen in jedem Fall ein erhebliches Risiko dar und müssen sofort und konsequent behandelt werden. Die Art der Anfangsbehandlung und die sich unmittelbar anschließende Betreuung hängen davon ab, ob es sich um einen eher seltenen hypertensiven Notfall („hypertensive emergency”) oder um eine hypertensive Krise („hypertensive urgency”) handelt. Ein hypertensiver Notfall liegt nur dann vor, wenn Hinweise auf Folgeerscheinungen wie Hochdruckencephalopathie (mit Sehstörungen, Schwindel, Bewusstseinsstörungen, neurologischen Ausfallserscheinungen, differenzialdiagnostisch schwer abgrenzbar von einem Schlaganfall), intrakranielle Blutungen, frische Blutungen und Papillenödem am Augenhintergrund, Lungenödem, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder dissezierendes Aortenaneurysma vorliegen.

Behandlung außerhalb der Klinik (Haus-, Notarzt)
Aortenaneurysma:dissezierendes hypertensiver Notfall:Behandlung

In diesen Fällen eines hypertensiven Notfalls muss die Behandlung außerhalb der Klinik sofort begonnen werden. Therapieoptionen sind:

  • Oral verabreichbare Medikamente:

    • 1,2 mg Glyceroltrinitrat (Nitroglycerin; Nitrolingual®) als Spray oder Kapsel, Wirkungseintritt innerhalb weniger Minuten. Mittel der Wahl bei Lungenödem, instabiler Angina pectoris und Myokardinfarkt.

    • 10 mg Nifedipin (Adalat® Zerbeißkapsel) oder 5 mg Nitrendipin (Bayotensin® Phiole). Wirkungseintritt bei diesen schnell resorbierbaren Formen innerhalb weniger Minuten. Diese Calciumkanalblocker sind aber kontraindiziert bei instabiler Angina pectoris und Myokardinfarkt).

  • Intravenös zu verabreichende Medikamente:

    • 25 mg Urapidil (Ebrantil®) i.v., Wirkungseintritt nach etwa 10 Minuten.Nebenwirkung: Kopfschmerzen, Palpitationen

    • 0,075 mg Clonidin (Catapresan®) langsam i.v., Wirkungseintritt nach etwa 10 Minuten.Nebenwirkung: Sedation.

Eine Wiederholung der Medikation ist bei allen genannten Substanzen möglich.

Behandlung in der Klinik
hypertensiver Notfall:Behandlung hypertensiver Notfall:Hochdruckenzephalopathie hypertensiver Notfall:Blutdruckwerte hypertensive Krise Hochdruckenzephalopathie:hypertensiver Notfall hypertensiver Notfall:Therapie Lungenödem:Differenzialdiagnose Myokardinfarkt:Differenzialdiagnose Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten

Die oben aufgeführten Maßnahmen werden in gleicher Weise auch als Erstmaßnahmen in der Klinik angewandt. Bei Vigilanzstörungen, unzureichender Wirkung oder schnellem Wiederanstieg des Blutdrucks kommen intravenöse Dauerinfusionen mit Nitroglycerin sowie alternativ mit Clonidin (Catapresan®), Urapidil (Ebrantil®) und Dihydralazin (Nepresol®) infrage. Alle diese Maßnahmen erfordern eine Intensivüberwachung (Perfusor). Sofern keine Kontraindikation vorliegt (z.B. Dehydratation), empfiehlt sich stets zusätzlich die Gabe von 20–40 mg Furosemid (Lasix®) i.v. Insbesondere bei Niereninsuffizienz und Überwässerung sollte eine möglichst intensive Diurese, ggf. durch höhere Dosen von Furosemid, angestrebt werden.

Bei Tachykardie sind zusätzlich β-Adrenozeptor-Antagonisten zu verabreichen.

Sobald der Blutdruck ausreichend kontrolliert ist und der Zustand des Patienten es erlaubt, geht man von der parenteralen Behandlung zu einer oralen Dauertherapie über.

Selbst bei sehr stark erhöhten Blutdruckwerten fehlen häufig die beim hypertensiven Notfall genannten Symptome, Folgeerscheinungen und Begleiterkrankungen. In diesen Fällen einer hypertensiven Krise reicht die orale Gabe eines lang wirkenden Antihypertensivums in der üblichen Dosierung unter regelmäßigen Blutdruckkontrollen aus.

Medikamentöse Therapie bei Phäochromozytom

Urapidil:hypertensiver Notfall Nitrolingual® s. Nitroglycerin Nitroglycerin:hypertensiver Notfall Nitrendipin:hypertensiver Notfall Nifedipin:hypertensiver Notfall Lungenödem:Nitroglycerin hypertensiver Notfall:Urapidil hypertensiver Notfall:Nitroglycerin hypertensiver Notfall:Nitrendipin hypertensiver Notfall:Nifedipin hypertensiver Notfall:Glyceroltrinitrat hypertensiver Notfall:Clonidin Glyceroltrinitrat (GTN):hypertensiver Notfall Ebrantil® s. Urapidil Clonidin:hypertensiver Notfall Catapresan® s. Clonidin Bayotensin® Phiole s. Nitrendipin Adalat® Zerbeißkapsel s. Nifedipin

Phäochromozytome sind catecholaminproduzierende Tumoren, die adrenal (am Nebennierenmark) oder extraadrenal (häufig paraaortal) lokalisiert sein können. Sie sind meist benigne, manchmal maligne. Sie setzen ungeregelt, häufig intermittierend, große Mengen Noradrenalin und Adrenalin frei und verursachen so zum Teil massive Blutdruckanstiege. 0,1–0,5% der Hypertoniefälle beruhen auf einem Phäochromozytom. Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis erhöhter Catecholaminkonzentrationen im Plasma und erhöhter Ausscheidung von Catecholaminen und ihrer Metaboliten (vor allem Vanillinmandelsäure) im Urin. Die kausale Therapie des Phäochromozytoms besteht in der chirurgischen Entfernung des Tumors. Prä- und intraoperativ wird der Blutdruck mit einem α-Adrenozeptor-Antagonisten (Phenoxybenzamin, Prazosin oder Urapidil) gesenkt und die Tachykardie mit einem β-Adrenozeptor-Antagonisten behandelt. Bei Inoperabilität muss eine Dauertherapie mit α1- und β-Adrenozeptor-Antagonisten durchgeführt werden.

Adrenozeptor-Antagonisten:<03B1>-Adrenozeptor-Antagonisten

Medikamentöse Optionen bei pulmonaler arterieller Hypertonie

Urapidil:hypertensiver Notfall hypertensiver Notfall:Urapidil Lasix® s. Furosemid hypertensiver Notfall:Furosemid hypertensiver Notfall:Dihydralazin hypertensiver Notfall:Clonidin Clonidin:hypertensiver Notfall Dihydralazin:hypertensiver Notfall Furosemid:hypertensiver Notfall hypertensiver Notfall:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten Hypertonie:pulmonale, arterielle Iloprost:intravenöses Iloprost:inhalatives Hypertonie:pulmonale, arterielle

Eine pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) liegt nach der European-Society-of-Kardiology-Definition vor, wenn in Ruhe ein pulmonaler Mitteldruck von 25 mmHg überschritten wird. Die schwere PAH schränkt die körperliche Belastbarkeit und die Lebenserwartung erheblich ein und ist zurzeit nicht kausal behandelbar. Wirksame Medikamente wurden gezielt entwickelt, ihr Stellenwert bei den verschiedenen Formen der Erkrankung ist jedoch unterschiedlich gut evaluiert.

  • Intravenöses Prostacyclin (Epoprostenol, Flolan®) wird in einigen EU-Ländern (Österreich, Italien) als Standardtherapie der schweren PAH eingesetzt. In Deutschland kam die Substanz im Mai 2011 unter dem Handelsnamen Epoprostenol-rotexmedica® auf den Markt. Die Dosis liegt meist zwischen 40 und 60 ng/kg/min.

  • Intravenöses Iloprost (Ilomedin®), ein stabiles Prostacyclin-Analogon (Kap. 15), ist eine Alternative zum intravenösen Epoprostenol und wird in Deutschland bevorzugt eingesetzt. Es hat aufgrund seiner chemischen Stabilität praktische Vorteile gegenüber Epoprostenol. Die Dosis liegt meist zwischen 1 und 5 ng/kg/min, in Einzelfällen bis 10 ng/kg/min.

  • Inhalatives Iloprost (Ventavis® Aerosol) wird seit Mitte der 1990er-Jahre in der EU für die Therapie der PAH verwendet. Eine prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie auf europäischer Ebene (Aerosolized Iloprost Randomized, AIR) bestätigte die klinische Wirksamkeit. Die Applikation erfolgt über spezielle empfohlene Verneblersysteme; die Dosierung liegt zwischen 6 × 2,5 μg und 9 × 5 μg/Tag.

  • Endothelin-Rezeptor-Antagonisten. Der nichtselektive ETA/ETB-Rezeptor-Antagonist Bosentan (Tracleer®) zeigte in zwei randomisierten Doppelblindstudien einen signifikanten Therapieeffekt bei Patienten mit idiopathischer PAH und Sklerodermie-assoziierter PAH. Fallserien weisen darauf hin, dass eine Kombination von Bosentan mit Sildenafil und inhalativen Prostanoiden sicher und effektiv ist. Die Wirksamkeit und Sicherheit des ETA-Rezeptor-selektiven Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Ambrisentan (Volibris®) scheint ähnlich zu Bosentan zu sein.

  • Für den Phosphodiesterase-5-Inhibitor Sildenafil (Revatio®) liegt in der EU und der Schweiz eine Zulassung in der Indikation PAH vor. Fallserien weisen auf günstige Effekte in Kombination mit Prostacyclin-Derivaten und Bosentan hin. Die empfohlene Dosierung von 3 × 20 mg/Tag bei Erwachsenen und 3 × 10 mg/Tag bei Kindern (< 20 kg) sollte nicht überschritten werden. Tadalafil ist seit Anfang 2010 unter dem Handelsnamen Adcirca® ebenfalls zur Behandlung der PAH zugelassen. Die empfohlene Dosierung beträgt 1 × 40 mg/Tag.

In den meisten Fällen führt erst eine Kombinationstherapie verschiedener o.g. Medikamente zu einem ausreichenden klinischen Ergebnis.

Behandlung von Hypotonie und orthostatischer Dysregulation

Pathophysiologische Vorbemerkungen

PhäochromozytomPhäochromozytom:<03B1>-Adrenozeptor-AntagonistenVolibris® s. AmbrisentanVentavis® Aerosol s. Iloprost, inhalativesTracleer® s. BosentanTadalafil:Hypertonie, pulmonale, arterielleSildenafil:Hypertonie, pulmonale, arterielleRevatio® s. SildenafilPhosphodiesterase-5-Hemmstoffe:Hypertonie, pulmonale, arterielleIlomedin® s. Iloprost, intravenösesFlolan® s. EpoprostenolEpoprostenol:Hypertonie, pulmonale, arterielleEndothelin-Rezeptor-Antagonisten:Hypertonie, pulmonale, arterielleBosentan:Hypertonie, pulmonale, arterielleAmbrisentan:Hypertonie, pulmonale, arterielleDer erniedrigte Blutdruck ohne Adcirca® s. Tadalafilwesentliche Kreislaufregulationsstörungen und ohne organisch fassbare Ursache (wie etwa myokardiale Insuffizienz, HypotonieHypotonie:TherapieHerzrhythmusstörungen, orthostatische DysregulationHerzklappenfehler oder endokrine Störungen) stellt keine Erkrankung orthostatische Dysregulation:Therapiedar. Entsprechend gibt es auch keine Definition der unteren Grenzen des normalen Blutdrucks. Über 3 Mio. Deutsche sollen systolische Blutdruckwerte unter 105 mmHg haben. Typischerweise mit niedrigem Blutdruck assoziierte Symptome wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit und eingeschränkte Leistungsfähigkeit werden individuell sehr unterschiedlich empfunden, und die unten angegebenen nichtpharmakologischen Maßnahmen vermindern häufig diese Symptome, ohne den Blutdruck messbar zu erhöhen. Eine medikamentöse Therapie mit Antihypotensiva sollte die Ausnahme darstellen; in der angloamerikanischen Medizin spielen Antihypotensiva generell nur eine sehr untergeordnete Rolle.
Mit größeren subjektiven Missempfindungen können Kreislaufregulationsstörungen einhergehen, die beim Antihypotensiva:HypotonieAufrichten des Körpers von der horizontalen (oder sitzenden) in die Hypotonie:Antihypotensivastehende Position auftreten, sog. orthostatische Dysregulationen. Symptome können sein: allgemeine Unsicherheit, „leerer Kopf“, Tachykardie, Schweißausbruch, Ohrensausen, Schwindelgefühl, Flimmern oder Schwarzwerden vor den Augen bis hin zu Synkopen. Diese Symptome orthostatische Dysregulation:Symptomesind Ausdruck einer vorübergehenden leichten Minderperfusion des Gehirns, die durch Lagewechsel zum Liegen sofort wieder behoben werden kann. Derartige Kreislaufregulationsstörungen sind häufig konstitutionell bedingt, können aber auch ausgelöst oder verstärkt werden durch Infektionen, Hypovolämie und Exsikkose (ältere Patienten), längere Bettlägerigkeit, mangelndes körperliches Training sowie endokrine oder neurologische Erkrankungen (z.B. diabetische Polyneuropathie, alkoholische Polyneuropathie, Morbus Parkinson). Die meisten Antihypertensiva, alle erektionsfördernden PDE5-Hemmstoffe und viele Pharmaka mit Wirkung auf das ZNS (trizyklische Antidepressiva, Antihypertensiva:orthostatische DysregulationPhenothiazin-Neuroleptika, Benzodiazepine, Narkotika und Opiate) können orthostatische Dysregulation:Antihypertensivaorthostatische Kreislaufregulationsstörungen auslösen. Akute Blutdruckabfälle sieht man auch bei regionalen Anästhesieverfahren wie Spinal-, Peridural- und Plexusanästhesie. Man unterscheidet mehrere pathophysiologische Formen (zwischen denen es fließende Übergänge gibt, Abb. 18.18):
  • hypertone Orthostasereaktion: Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks und Anstieg der Herzfrequenz

  • (hyper)sympathikotone hypertone OrthostasereaktionOrthostasereaktion: Abfall desOrthostasereaktion:hypertone systolischen und diastolischen Blutdrucks und Anstieg hypertone Orthostasereaktionder Herzfrequenz

  • asympathikotone Orthostasereaktion: Abfall des sympathotone Orthostasereaktionsystolischen und diastolischen Blutdrucks bei gleich bleibender Orthostasereaktion:(hyper)sympathotoneHerzfrequenz und

  • neurokardiogene Synkope: Abfall von asympathotone Orthostasereaktionsystolischem und diastolischem Blutdruck und Abfall der Herzfrequenz durch Orthostasereaktion:asympathotoneÜberwiegen des Parasympathikus. Die Trigger können sowohl psychisch neurokardiogene Synkopeals auch somatisch sein. Die häufigsten psychischen Auslöser sind Synkope:neurokardiogeneAngst, Stress und Schmerz. Hierbei wird ein direkter Einfluss auf das Vasomotorenzentrum im Hirnstamm vermutet. Die neurokardiogene Synkope hat klassischerweise Prodromalsymptome wie uncharakteristisches Unwohlsein, Schwindel, Schwarzwerden vor den Augen, Herzklopfen, von der Magengrube aufsteigendes Hitzegefühl, Schwitzen, Übelkeit und Blässe. Eine nette Beschreibung findet sich bei Wilhelm Busch:

„O Gott, da springt ein grüner, nasser, erschrecklich großer Frosch ins Wasser. Adele, die ihn hüpfen sah, fällt um und ist der Ohnmacht nah.“

Die Diagnose erfolgt durch einen Test mit akutem Lagewechsel vom Liegen zum Stehen unter dauernder Messung von Blutdruck und Puls (z.B. dem Schellong-Test). Die vom Patienten berichteten Symptome allein lassen eine Unterscheidung der verschiedenen Formen meist nicht zu (auch keine Schellong-Test:orthostatische DYsregulationDifferenzierung zwischen hypertonen und hypotonen Formen).

Nichtpharmakologische Maßnahmen

orthostatische Dysregulation:Schellong-Test

Ein therapeutisches Eingreifen ist nur angezeigt, wenn die Hypotonie zu subjektiven Beschwerden führt oder als risikohaft einzustufen ist (Schwangerschaft, Neigung zu Synkopen, Gefahr von Insulten bei geriatrischen Patienten). Bei sekundären Hypotonieformen gilt es, die Grunderkrankung zu behandeln. Bei primären hypotonen Kreislaufregulationsstörungen kommt der Aufklärung über die Harmlosigkeit des Zustands und nichtmedikamentösen Allgemeinmaßnahmen die wichtigste Bedeutung zu. Zu den Allgemeinmaßnahmen gehören ausreichende Flüssigkeits- und Salzzufuhr, coffeinhaltige Getränke, isometrisches Muskeltraining (weniger Ausdauersport), Hydrotherapie (Wechselduschen, Kneippanwendungen), Zurückhaltung bei Alkoholgenuss etc. Dies mindert oft die Symptome, selbst dann, wenn der Blutdruck gar nicht messbar steigt. Erst bei Versagen dieser Möglichkeiten sollte eine medikamentöse Therapie erwogen werden.

Pharmakotherapie

Orthostasereaktion:hypertone Synkope:neurokardiogene

Unter den Antihypotonika sind nur Mutterkornalkaloide und Sympathomimetika von wesentlicher praktischer Bedeutung. Da das Hauptproblem der orthostatischen Dysregulation in einem „Versacken“ des Blutes im venösen Niederdrucksystem liegt, wird Dihydroergotamin (Dihydergot®) eingesetzt, das mit einer gewissen Selektivität venöse Kapazitätsgefäße konstringiert und so die Blutzufuhr zum Herzen erhöht. Das Schlagvolumen des Herzens im Stehen wird erhöht und der Herzfrequenzanstieg reflektorisch gedämpft.

Sympathomimetika sind vor allem bei asympathikotonen Dysregulationen mit niedrigen Catecholaminspiegeln angezeigt (bei sympathikotonen Formen mit hohen Catecholaminspiegeln erscheinen sie wenig sinnvoll). Es stehen drei Substanzklassen zur Verfügung:

  • Vorwiegende α-Adrenozeptor-Agonisten: Midodrin (Gutron®) ist ein „Pro-Drug“, aus dem nach Abspaltung von Glycin der aktive α-Adrenozeptor-Agonist ST1059 entsteht.

  • α- und β-Adrenozeptor-Agonisten: Der α- und β-Adrenozeptor-Agonist Etilefrin (Effortil®) erhöht den Blutdruck durch periphere Vasokonstriktion und Steigerung des Herzminutenvolumens.

  • Peripher angreifende indirekte Sympathomimetika: Das peripher angreifende indirekte Sympathomimetikum Ameziniummetilsulfat (Regulton®) hat mit 40–70% eine bessere Bioverfügbarkeit als die direkten Sympathomimetika. Seine Eliminationshalbwertszeit liegt bei 9–13 Stunden.

  • Die hypertone Orthostasereaktion sollte nicht mit Antihypotonika behandelt werden; eher zu empfehlen sind β-Adrenozeptor-Antagonisten (β-Blocker). Niedrige Dosen von β-Adrenozeptor-Antagonisten können auch sympathotone Regulationsstörungen z.T. positiv beeinflussen.

Bei therapieresistenten hypotonen Orthostasereaktionen stehen Mineralocorticoide wie etwa Fludrocortison (Astonin® H, 1–3× täglich 0,1 mg) zur Verfügung. Eine Daueranwendung verbietet sich daher (auch aufgrund der unerwünschten glucocorticoiden Wirkungen).

Die Therapie der neurokardiogenen Synkope besteht in Allgemeinmaßnahmen (Aufklären über die gutartige Natur der Erkrankung, vermehrte Salzzufuhr, Vermeiden auslösender Situationen, Kompressionsstrümpfe).

Der Hypotonie in der Schwangerschaft ist lange wenig Aufmerksamkeit geschenkt worden. 5 bis 10% der Schwangeren im dritten Trimenon haben systolische Blutdruckwerte unter 100 mmHg. Die stabile Hypotonie allein stellt wahrscheinlich kein Risiko für den Fetus dar. Kommt es aber darüber hinaus zu orthostatischen Dysregulationen, sind diese häufig mit fetalen Herzfrequenzdezelerationen verbunden. Dies kann die erhöhte Rate von Plazentainsuffizienz, vorzeitiger Plazentalösung und fetaler Mangelentwicklung bei Patientinnen mit orthostatischen Dysregulationen erklären. In der Spätschwangerschaft (nicht in der Frühschwangerschaft) kann therapeutisch Dihydroergotamin zur Besserung/Behebung der orthostatischen Dysregulationen eingesetzt werden.

Behandlung peripherer Durchblutungsstörungen

Pathophysiologische Vorbemerkungen

Dihydroergotamin:HypotonieHypotonie:nichtpharmakologische Maßnahmenorthostatische Dysregulation:nichtpharmakologische MaßnahmenDie Sympathomimetika:asympathotone DysregulationenSympathomimetika:AntihypotonikaSchwangerschaft:HypotonieRegulton® s. AmeziniummetilsulfatMutterkornalkaloide:AntihypotonikaMidodrin:HypotonieGutron® s. MidodrinEtilefrin:HypotonieDihydroergotamin:HypotonieDihydergot® s. Dihydroergotaminasympathotone Orthostasereaktion:SympathomimetikaAntihypotonikaweitausEffortil® s. Etilefrinhypertone Orthostasereaktion:Therapieneurokardiogene Synkope:Therapie Hypotonie:Schwangerschafthypotone Orthostasereaktion:FludrocortisonFludrocortison:hypotone OrthostasereaktionAmeziniummetilsulfat:Hypotonie<03B2>-Blocker:hypertone Orthostasereaktionhäufigste Ursache peripherer Durchblutungsstörungen bei Patienten über 40 Jahre sind Astonin® H s. Fludrocortisonarteriosklerotische Veränderungen (Durchblutungsstörungen:periphereArteriosclerosis obliterans). Das vorherrschende Symptom ist die ClaudicatioDurchblutungsstörungen:periphere intermittens, das intermittierende Hinken. Nach dem Gehen einer bestimmten Wegstrecke treten Ischämieschmerzen im betroffenen Skelettmuskel auf (z.B. in der Wade), die zum Stehenbleiben zwingen. In Arteriosclerosis obliteransRuhe verschwinden die Schmerzen dann wieder. Die Prävalenz dieser Erkrankung ist deutlich erhöht bei Patienten mit Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus und bei Zigarettenrauchern.
Die Thrombangiitis obliterans (Winiwarter-Buerger-Erkrankung) ist eine entzündliche Hypertonie:Durchblutungsstörungen, periphereGefäßerkrankung unbekannter Hypercholesterinämie:Durchblutungsstörungen, periphereUrsache, die vor allem Männer unter 40 Jahren Diabetes mellitus:Durchblutungsstörungen, peripherebefällt. Sie geht typischerweise mit der Trias Thrombangitis obliteransClaudicatio intermittens, Raynaud-Phänomen (s.u.) und oberflächliche Thrombophlebitis einher. Auch Winiwarter-Buerger-Syndromdiese Patienten sind häufig starke Raucher.
Das Raynaud-Phänomen ist charakterisiert durch episodische digitale Ischämien. Betroffen sind Finger und Zehen. Charakteristischerweise werden bei Kälteexposition Finger oder Zehen zuerst weiß und zyanotisch und bei Wiedererwärmung stark rot. Zugrunde liegt ein Spasmus der Raynaud-PhänomenDigital- bzw. Zehenarterien. Das Raynaud-Phänomen tritt als Begleiterscheinung verschiedener Erkrankungen auf (Kollagenosen, arteriosklerotische oder entzündliche periphere Verschlusskrankheit, neurologische Störungen sowie traumatische Einflüsse). Auch verschiedene Pharmaka können es auslösen, so Ergotalkaloide, β-Adrenozeptor-Antagonisten, BleomycinAdrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten, Vinblastin und Cisplatin. Findet sich keine primäre Ursache, so spricht man von der (idiopathischen) Raynaud-Krankheit.

Therapeutische Maßnahmen

Ergotalkaloide:Raynaud-Phänomen Bleomycin:Raynaud-Phänomen Adrenozeptor-Antagonisten:<03B1>-Adrenozeptor-Antagonisten

Die therapeutischen Maßnahmen bei peripherer Verschlusskrankheit bestehen zunächst in allgemeinen Maßnahmen wie dem Schutz der betroffenen Extremität, z.B. durch gute Schuhe und Hautpflege (Verletzungen heilen schlecht!). Bei Claudicatio intermittens können kontrollierte Trainingsprogramme manchmal die Gehstrecke verlängern. Die medikamentöse Behandlung der Arteriosclerosis und Thrombangiitis obliterans ist nicht annähernd so erfolgreich wie die Behandlung der koronaren Herzkrankheit. Vasodilatatoren (wie α-Adrenozeptor-Antagonisten oder Calciumkanalblocker) sind im Allgemeinen von geringem Wert, denn im ischämischen Skelettmuskel ist die noch vorhandene vasodilatatorische Kapazität fast immer voll ausgeschöpft. Die Substanzen können die Perfusion sogar verschlechtern, indem sie gesunde oder weniger erkrankte Gefäßbereiche dilatieren, sodass die Perfusion in den erkrankten Arealen weiter abfällt („steal phenomenon“). Auf dem Markt wird eine Vielzahl weiterer Vasodilatatoren, zum Teil mit unbekanntem Wirkmechanismus, zur Therapie peripherer Durchblutungsstörungen angeboten (so z.B. adrenolytisch wirksame Mutterkornalkaloide der Dihydroergotoxingruppe [z.B. Hydergin®], der unselektive Histamin-H1-Antagonist, Serotonin-Antagonist und Calciumkanalblocker Cinnarizin [Arlevert®], Nicotinsäurederivate wie Inositolnicotinat [z.B. Hexanicit®] und 3-Pyridylmethanol [Ronicol®, Radecol®], Substanzen wie Bencyclan [Fludilat®], Naftidrofuryl [Dusodril®] oder das substituierte Xanthinderivat Pentoxifyllin [Trental®]). Ihre therapeutische Wirksamkeit ist fraglich, die zahlenmäßige Anwendung steht in keinem Verhältnis zum therapeutischen Erfolg, insbesondere bei der „Therapie der cerebralen Mangeldurchblutung“.

Viele Patienten mit Raynaud-Phänomen oder Raynaud-Krankheit haben geringe bis mäßige Symptome und benötigen keine spezifische Therapie. Die kälteinduzierte Reflexvasokonstriktion sollte mit warmer Kleidung (Handschuhe, Stiefel, Kopfbedeckung) vermieden werden. In ausgeprägteren Fällen vermindern Calciumkanalblocker (z.B. Nifedipin, 3 × 10 mg/Tag) oder α1-Adrenozeptor-Antagonisten (z.B. Prazosin, 3 × 1–5 mg/Tag) die Häufigkeit der Anfälle. Auch Salben mit organischen Nitraten können therapeutisch erfolgreich sein.Vinblastin:Raynaud-PhänomenCisplatin:Raynaud-Phänomenarterielle Verschlusskrankheit, periphere (pAVK):TherapieClaudicatio intermittens:arterielle Verschlusskrankheit, periphereVasodilatatoren:arterielle Verschlusskrankheit, periphereTrental® s. PentoxifyllinRonicol® s. 3-PyridylmethanolRaynaud-Krankheit:idiopathischeKalziumkanalblocker:arterielle Verschlusskrankheit, periphereKalziumkanalblocker:arterielle Verschlusskrankheit, periphereHydergin® s. DihydroergotoxinDihydroergotoxin:arterielle Verschlusskrankheit, periphereHistamin-H1-Antagonisten:arterielle Verschlusskrankheit, periphereInositolnicotinat:arterielle Verschlusskrankheit, periphereNaftidrofuryl:arterielle Verschlusskrankheit, peripherePentoxifyllin:arterielle Verschlusskrankheit, periphereRadecol® s. 3-PyridylmethanolRaynaud-Phänomen:NifedipinHexanicit® s. InositolnicotinatCinnarizin:arterielle Verschlusskrankheit, periphereArlevert® s. CinnarizinFludilat® s. BencyclanPrazosin:Raynaud-PhänomenNifedipin:Raynaud-PhänomenBencyclan:arterielle Verschlusskrankheit, periphere3-Pyridylmethanol:arterielle Verschlusskrankheit, periphere

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