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B978-3-437-42523-3.00005-1

10.1016/B978-3-437-42523-3.00005-1

978-3-437-42523-3

Klassifikation und Nomenklatur von therapeutisch bedeutsamen 5-HT-5-HT-Rezeptoren:Nomenklatur5-HT-Rezeptoren:KlassifikationRezeptoren.

Die 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren haben sehr ähnliche pharmakologische Eigenschaften, werden jedoch durch unterschiedliche Gene codiert.

5-HT-Rezeptor-Agonisten.

Rizatriptan und Zolmitriptan Serotonin\"\i%-Hydroxytryptamin (5-HT)\"\ibesitzen wie Sumatriptan\"\iSumatriptan eine (CH3)2N-CH2-CH2-Seitenkette am Indolring und sind deshalb wie Sumatriptan (und Serotonin) Substrate der MAO-A. Zur Strukturverwandtschaft vergleiche man auch die Formeln der Mutterkornalkaloide (Abb. 4.12).

Eine Hypothese zur Entstehung der Migräne.

Zentral für die Hypothese ist Migräne:Pathogenesedas trigemino-vaskuläre trigemino-vaskuläres System:HirnhäuteHirnhäute:trigemino-vaskuläres SystemSystem der Hirnhäute, besonders der „schmerzempfindlichen“ Dura mater, bestehend aus den meningealen Blutgefäßen und den afferenten Fasern des N. trigeminus in diesen Blutgefäßen. Bei Migränekranken ist die Schwelle für eine Aktivierung dieses Systems und die Fortleitung von Schmerzsignalen im Trigeminus und seinen Projektionen gesenkt. Als initialer Stimulus für einen Anfall wird die Freisetzung von Serotonin (5-HT) aus serotonergen Axonen in den meningealen Blutgefäßen oder aus Thrombozyten angenommen. Serotonin aktiviert dann 5-HT2B-Rezeptoren auf den Endothelzellen der Blutgefäße (Tab. 5.1) und stimuliert dadurch die endotheliale NO-Synthase: Das Endothel setzt NO frei. NO bewirkt zweierlei: Erstens dilatiert NO die Blutgefäße, wodurch sich die pulssynchronen Schmerzen erklären lassen. Zweitens stimuliert es die afferenten Fasern des N. trigeminus in den meningealen Blutgefäßen. Dadurch werden aus diesen Axonendigungen Neuropeptide wie Substanz P und CGRP (calcitonin gene-related peptide) freigesetzt, die die Vasodilatation verstärken. Außerdem entstehen in den Axonendigungen Aktionspotentiale, werden im N. trigeminus zum ZNS geleitet und bewirken Schmerz, Übelkeit und Erbrechen. Auf der Grundlage dieser Hypothese lassen sich die Wirkungen vieler Migränemittel erklären (s. Haupttext).

(Schema modifiziert und erweitert nach P. R. Saxena und M. O. Den Boer, J. Neurol. 238, Suppl. 1, 28–35, 1991)

Wirkungen von 5-HT und anderen 5-HT-Rezeptor-Agonisten mit beteiligten RezeptortypenSerotonin:Wirkungen5-Hydroxytryptamin (5-HT):Wirkungen5-HT-Rezeptor-Agonisten:Wirkungen

Tab. 5.1
5-HT1A 5-HT1B 5-HT1D 5-HT2A(D-Rezeptor) 5-HT2B 5-HT2C 5-HT3(M-Rezeptor) 5-HT4
Hemmung der Entladungsfrequenz von 5-HT-Neuronen in den Raphekernen des Hirnstamms (somatodendritische 5-HT-Autorezeptoren)

Anxiolyse, Blutdrucksenkung
Hemmung der 5-HT-Freisetzung im ZNS (präsynaptische 5-HT-Autorezeptoren)

Vasokonstriktion in bestimmten Gefäßgebieten (z.B. Koronararterien, Meningealgefäße)
Hemmung der Freisetzung von Neuropeptiden aus sensorischen Nervenendigungen in Blutgefäßen der Hirnhäute, Hemmung der Transmission von Schmerzsignalen im trigeminalen System psychotrope Wirkungen

Kontraktion der glatten Magen-Darm-Muskulatur

Vasokonstriktion

Förderung der Thrombozytenaktivierung
Freisetzung von NO aus dem Endothel von Blutgefäßen Appetitverminderung über Rezeptoren im Hypothalamus Stimulation vagaler Afferenzen aus dem Herzen und dem Darm: Auslösung des Bezold-Jarisch-Reflexes bzw. von Nausea und Emesis

Stimulation der Acetylcholinfreisetzung im Gastrointestinaltrakt

Stimulation der Cholezystokininfreisetzung aus Neuronen des ZNS
Stimulation der Acetylcholinfreisetzung im Gastrointestinaltrakt und folglich Motilitäts-steigerung

positiv inotroper und positiv chronotroper Effekt

Merkmale und Therapie primärer Kopfschmerzen1

Tab. 5.2
Migräne Spannungskopfschmerz Clusterkopfschmerz
Prävalenz 8% ♂, 12–14%♀ 70% episodisch, 3% chronisch 0,1%
Geschlechtsverteilung ♀ : ♂ = 3 : 1 ♀ > ♂ ♀ : ♂ = 1 : 6
Hauptformen Migräne ohne Aura (häufiger) – Migräne mit Aura episodisch – chronisch episodisch – chronisch
Dauer einer Attacke 4–72 h, Status migraenosus länger 30 min bis 7 Tage oder (chronisch) länger 15 min bis 3 h
Häufigkeit der Attacken gelegentlich bis 8-mal pro Monat, chronisch >15 Tage im Monat episodisch < 15, chronisch > 15 Kopfschmerztage pro Monat bis 8 pro Tag, in „Clusterperioden“ von einigen Wochen (episodisch) bis > 1 Jahr (chronisch) Dauer
Lokalisation einseitig > beidseitig beidseitig immer einseitig
Schmerzcharakter pulsierend, mäßig bis stark drückend-ziehend, leicht bis mäßig bohrend-brennend, sehr stark
Besonderheiten während des Schmerzes oft Übelkeit, Photophobie, Phonophobie; Aura: Sehstörungen, Parästhesien, Sprachstörungen, meist < 1 h, dann Kopfschmerz keine Übelkeit, kein Erbrechen, selten Photophobie, Phonophobie; zuweilen erhöhte Anspannung von Kopfmuskeln homolaterale konjunktivale Injektion, Tränenfluss, verstopfte Nase, Rhinorrhö, Ptosis
Therapie der akuten Attacke (Dosen pro Attacke)2:
  • 1.

    Antiemetika: Metoclopramid 10–20 mg oral, 20 mg rektal oder 10 mg i.m. oder Domperidon 20–30 mg oral

  • 2.

    Schmerzkupierung bei leichten Attacken: Nichtopioid-Analgetika, nämlich Acetylsalicylsäure 1 g oder Ibuprofen 0,2–0,6 g oral oder Paracetamol 1 g oral oder rektal

  • 3.

    Schmerzkupierung bei schweren Attacken:

    • Sumatriptan 50–100 mg oral oder 6 mg s.c. oder ein anderes Triptan3

    • Acetylsalicylsäure 1 g i.v.

(Tagesdosen oral):
Nichtopioid-Analgetika, nämlich Acetylsalicylsäure oder Paracetamol bis 1 g (Kap. 7.2.1) oder Ibuprofen 0,4–0,6 g
(Dosen pro Attacke)2:
  • 02 100% 7 L/min über Gesichtsmaske für 15–20 min

    • Sumatriptan 6 mg s.c.3

    • Zolmitriptan 5 mg als Nasenspray

Prophylaxe (Tagesdosen oral): einschleichend mit Nr. 1 beginnen und bei Unwirksamkeit in dieser Reihenfolge fortfahren:
  • 1.

    β-Rezeptor-Antagonist, nämlich Propranolol 40–240 mg oder Metoprolol 50–200 mg

  • 2.

    Flunarizin 5–10 mg4

  • 3.

    Topiramat 25–100 mg5

  • 4.

    Valproat 600 mg

  • 5.

    Botulinumtoxin bei chronischer Migräne

(Tagesdosen oral):
einschleichend ein trizyklisches Antidepressivum: Amitriptylin 50–100 mg, Doxepin 25–50 mg oder Imipramin 25–50 mg
(Tagesdosen oral):
einschleichend (außer Prednison) mit Nr. 1 beginnen, bei Unwirksamkeit einer der anderen Stoffe:
  • 1.

    Verapamil 240–320 mg

  • 2.

    Prednison über 3 Wochen, von 40 auf 5 mg absteigend

  • 3.

    Lithium, gewünschter Plasmaspiegel 0,5–0,8 mM

  • 4.

    Topiramat (off-label)

Wichtige unerwünschte Wirkungen:Bei Metoclopramid extrapyramidal-motorische Störung durch Dopamin-D2-Rezeptor-Blockade.

Bei Domperidon sind diese Störungen seltener, weil die Substanz weniger ins Gehirn eintritt (Kap. 23.2.2).

Bei Acetylsalicylsäure und Ibuprofen Blutungen und Entstehung von Ulzera im Magen-Darm-Trakt, Hemmung der Plättchenaggregation (Kap. 7.2.1).

Bei Paracetamol Leberzellnekrose (nur bei Überdosierung; Kap. 7.2.1).

Bei Triptanen Übelkeit und Erbrechen, Müdigkeit und Schwindel, Blutdruckanstieg, vor allem aber Koronarspasmen; die koronare Herzkrankheit, Hypertonie und Morbus Raynaud sind Kontraindikationen.

Bei Propranolol und Metoprolol die Nebenwirkungen der β-Blocker (Kap. 4.7.4).

Bei Flunarizin Müdigkeit und Gewichtszunahme.

Bei Topiramat Schwindel, Ataxie und kognitive Störungen (Tab. 11.2).

Bei Valproat Tremor, Haarausfall, Gewichtszunahme. Teratogenität (Tab. 11.2)

Bei trizyklischen Antidepressiva die typischen Nebenwirkungen dieser Stoffe, z.B. durch Blockade von Muscarinrezeptoren (Kap. 14.4.6).

Bei Verapamil Blutdrucksenkung, Bradykardie, AV-Block und Obstipation (Kap. 18.2.1).

Bei Prednison die Nebenwirkungen der Glucocorticoide (Kap. 28.5.2).

Bei Lithium die in Kap. 14.5.6 beschriebenen Wirkungen.

1

vgl. H.C. Diener (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 3. Aufl. Thieme, Stuttgart 2008.

2

Die medikamentöse Therapie sollte möglichst früh beginnen. Bei der Migräne sollte zuerst ein Antiemetikum, 15–30 min später das Mittel zur Anfallskupierung gegeben werden. Metoclopramid und Domperidon steigern zusätzlich die orthograde Magenperistaltik und fördern so die Resorption des zweiten Mittels (Abb. 1.30).

3

Sumatriptan darf nicht gleichzeitig mit Ergotamin angewendet werden.

4

Flunarizin ist ein Calciumantagonist (Kap. 18.2.1); der Wirkmechanismus bei der Migräneprophylaxe ist unbekannt.

5

Topiramat ist ein über mehrere Mechanismen wirkendes Antikonvulsivum (Kap. 11.2)

Pharmakologie des Serotonins – Pharmakotherapie primärer Kopfschmerzen

T.J. Feuerstein

H.-Ch. Diener

  • 5.1

    Einführung191

  • 5.2

    5-HT-Rezeptor-Agonisten193

    • 5.2.1

      Serotonin193

    • 5.2.2

      Andere 5-HT-Rezeptor-Agonisten193

  • 5.3

    Inaktivierungshemmstoffe und Serotonin freisetzende Stoffe194

    • 5.3.1

      Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin195

    • 5.3.2

      Inhibitoren der Monoaminoxidase195

    • 5.3.3

      Serotonin freisetzende Stoffe195

  • 5.4

    5-HT-Rezeptor-Antagonisten195

  • 5.5

    Die Behandlung primärer Kopfschmerzen195

Einführung

Zum Verständnis der Pharmakologie Serotonindes Serotonins (= 5-Hydroxytryptamin = 5-5-Hydroxytryptamin (5-HT)HT)5-Hydroxytryptamin (5-HT)\":s.a. Serotonin muss man Serotonin:s.a.5-Hydroxytryptamin (5-HT)sein Vorkommen, seine Physiologie und seine pathophysiologische Bedeutung kennen. Prinzipielles wurde bei den „Grundlagen der Pharmakologie des Nervensystems“ besprochen (Kap. 2.3.4). Abbildung 2.10 zeigt die wichtigsten serotonergen serotonerge BahnenBahnen im Zentralnervensystem.
Der größte Teil des Serotonins (ca. 90%) kommt in den enterochromaffinen Serotonin:enterochromaffine Zellenenterochromaffine Zellen:SerotoninZellen der Mucosa des Darms vor. Hier wird es in Vesikeln gespeichert und kann in Reaktion auf verschiedene Reize sowohl luminal als auch basolateral freigesetzt werden. An der Regulation der 5-HT-Freisetzung sind sympathische und parasympathische Nerven sowie intrinsische Neurone des Darmnervensystems beteiligt (Kap. 2.4.4). Freigesetztes 5-HT kann afferente, ebenfalls in der Umgebung der enterochromaffinen Zellen befindliche Nervenfasern stimulieren. Diese Fasern verlaufen im N. vagus zum Hirnstamm und spielen eine Rolle bei der Auslösung des BrechreflexBrechreflexes. Beim KarzinoidsyndromKarzinoidsyndrom, das auf einer neoplastischen Entartung und Expansion der enterochromaffinen Zellen beruht, kommt es zu einer periodischen Freisetzung von 5-HT und anderen Mediatoren wie Substanz Substanz PP. Letztere sind neben 5-HT an der Entstehung der Symptome (schwere Diarrhö:SerotoninDiarrhö, Tachykardie:SerotoninTachykardie, Flush-Attacken, Bronchospasmus:SerotoninBronchospasmus) beteiligt, sodass sich die Symptomatik durch 5-HT-Rezeptor-Antagonisten allein nicht unterdrücken lässt.
Das an der basolateralen Seite der enterochromaffinen Zellen freigesetzte und ins Kapillarblut gelangte 5-HT wird in Thrombozyten:SerotoninSerotonin:ThrombozytenThrombozyten aufgenommen. Die Aufnahme erfolgt über ein Transportprotein in der Zellmembran, das mit dem 5-HT-Transporter in den serotoninergen Neuronen (s.u.) identisch ist. Auch in den Thrombozyten wird 5-HT in Vesikeln gespeichert. Im Blutplasma sind normalerweise nur Spuren vorhanden. Bei einer Thrombozytenaktivierung kommt es zur 5-HT-Freisetzung.
Im Gehirn ist 5-HT ein Serotonin:NeurotransmitterNeurotransmitter:SerotoninNeurotransmitter (Kap. 2.3.4). Die Zellkörper der serotonergen serotonerge NeuroneNeurone:serotonergeNeurone sind in den Raphekernen des Hirnstamms lokalisiert (Abb. 2.10). Von dort projizieren die Axone in praktisch alle Regionen des Gehirns und in das Rückenmark. Nach exozytotischer Freisetzung wird 5-HT durch das oben genannte Transportprotein wieder in die serotonergen Axonendigungen aufgenommen (Abb. 2.14). Der Serotonin:WiederaufnahmeWiederaufnahme folgt entweder erneute vesikuläre Speicherung oder oxidative Desaminierung durch die mitochondriale Monoaminoxidase (MAO). Serotonerge Neurone enthalten sowohl MAO-MAO-B:serotonerge NeuroneMAO-A:serotonerge NeuroneA als auch MAO-B, jedoch wird 5-HT hauptsächlich durch MAO-A desaminiert. Der entstehende Aldehyd wird durch Aldehyd-Aldehyd-DehydrogenaseDehydrogenase zu 5-5-HydroxyindolessigsäureHydroxyindolessigsäure (5-HIAA) oxidiert. Sie ist der Hauptmetabolit im Harn. Beim Karzinoidsyndrom:5-Hydroxyindolessigsäure5-Hydroxyindolessigsäure:KarzinoidsyndromKarzinoidsyndrom ist die renale Exkretion von 5-HIAA in der Regel erhöht.
Serotonerge Neurone mit Zellkörpern in den Raphekernen innervieren auch Blutgefäße der Dura mater. Sie spielen bei der Pathogenese der serotonerge Neurone:MigräneMigräne:serotonerge NeuroneMigräne eine Rolle (Abb. 5.3).
Mit einer Anzahl von 14 sind die 5-HT-5-HT-RezeptorenRezeptoren die größte bekannte Familie von Neurotransmitter-Rezeptoren. Abbildung 5.1 zeigt die wichtigsten.
Der 5-HT3-5-HT3-RezeptorenRezeptor ist ein ligandengesteuerter Ionenkanal. Bei den übrigen handelt es sich um G-Protein-gekoppelte G-Protein-gekoppelte RezeptorenRezeptoren (Kap. 2.3.4). Die 5-HT1- und 5-HT2-5-HT2-Rezeptoren5-HT1-RezeptorenRezeptoren bilden Familien mit mehreren Mitgliedern, die wegen hoher Homologie ihrer Aminosäuresequenzen und wegen gemeinsamer Signaltransduktion zusammengehören. Die Rezeptoren der 5-HT1-Familie koppeln an Gi und hemmen so die Adenylylzyklase (AC):HemmungAdenylylcyclase. Die Rezeptoren der 5-HT2-Familie koppeln an Gq und stimulieren so die Phospholipase C. Der 5-HT4-Rezeptor – nur einer ist bekannt – koppelt an Gs und stimuliert die Adenylylcyclase. Über nachgeschaltete biochemische Mechanismen werden dann Zellfunktionen stimuliert oder gehemmt. Die daraus resultierenden Wirkungen zeigt Tabelle 5.1.
Bei der Klassifikation der 5-HT-5-HT-Rezeptoren:KlassifikationRezeptoren haben 5-HT-Rezeptor-5-HT-Rezeptor-AntagonistenAntagonisten eine Schlüsselrolle gespielt. 1957 berichteten J. H. Gaddum und Z. P. Picarelli, Pharmakologen in Edinburgh, über die Unterscheidung zweier kontraktionsvermittelnder 5-HT-Rezeptoren im Ileum des Meerschweinchens: eines auf den Neuronen des Darmnervensystems lokalisierten M-Rezeptors (von Morphin, das die neuronale Wirkung blockierte) und eines glattmuskulären D-Rezeptors (von DibenzylinDibenzylin = PhenoxybenzaminPhenoxybenzamin, Kap. 4.5.1, das die glattmuskuläre Wirkung blockierte). Der D-Rezeptor entspricht weitgehend dem heutigen 5-HT2A-Rezeptor, der M-Rezeptor ist der heutige 5-HT3-Rezeptor. Damit hatten Gaddum und Picarelli den Prototyp eines G-Protein-gekoppelten 5-HT-Rezeptors und den ligandengesteuerten 5-HT-Rezeptor gefunden.

5-HT-Rezeptor-Agonisten

5-HT-5-HT-RezeptorenRezeptoren 5-HT-Rezeptor-Agonistensind auf Nerven- und peripheren Effektorzellen weitverbreitet (Tab. 5.1). Deshalb sind die Wirkungen von Serotonin selbst komplex, z.T. sogar funktionell antagonistisch. Eine gezielte Entwicklung therapeutisch brauchbarer 5-HT-Rezeptor-Agonisten wurde erst möglich, als man die 5-HT-Rezeptoren unterschieden und ihnen die einzelnen Wirkungen des Serotonins zugeordnet hatte.

Serotonin

Im Folgenden werden charakteristische Effekte von Serotonin:WirkungenSerotonin beim Menschen beschrieben, mit Schwerpunkt auf jenen, die durch therapeutisch verfügbare 5-HT-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten initiiert bzw. blockiert werden (Tab. 5.1).
Kreislauf
Vasokonstriktion:SerotoninSerotonin:VasokonstriktionVasokonstriktion wird sowohl durch 5-HT2A- als auch durch 5-HT1B-5-HT2A-Rezeptoren:Serotonin5-HT1B-Rezeptoren:SerotoninRezeptoren vermittelt. Sie kommen beispielsweise in Blutgefäßen der Dura mater und in Koronararterien vor.
Die Endothelzellen der Blutgefäße des Gehirns und der Hirnhäute tragen 5-HT2B-Rezeptoren5-HT2B-Rezeptoren:Endothelzellen, deren Aktivierung zur Freisetzung von NO führt. Die Freisetzung von NO durch 5-HT im trigemino-vaskulären System kann Stickstoffmonoxid (NO):MigräneMigräne:Stickstoffmonoxid (NO)Migräne auslösen (Abb. 5.3).
In den Vorhöfen des Herzens kommen 5-HT4-Vorhöfe:5-HT4-Rezeptoren5-HT4-Rezeptoren:Vorhof des HerzensRezeptoren vor, die vorwiegend einen positiv chronotropen Effekt vermitteln. Diesen Rezeptoren wird neuerdings eine Rolle bei der Auslösung von Tachyarrhythmien:5-HT4-RezeptorenTachyarrhythmien:5-HT4-Rezeptor-Antagonisten5-HT4-Rezeptoren:Tachyarrhythmien5-HT4-Rezeptor-Antagonisten:TachyarrhythmienTachyarrhythmien zugeschrieben, sodass sich hier ein neuer Therapieansatz für 5-HT4-Rezeptor-Antagonisten bietet.
Thrombozyten
Die Thrombozytenmembran ist nicht nur mit dem 5-HT-Transportprotein (s.o.) ausgestattet, sondern auch mit 5-HT2A-Rezeptoren. Deren Stimulation durch 5-HT verstärkt die Thrombozyten:SerotoninSerotonin:ThrombozytenaktivierungThrombozytenaktivierung durch andere Stimuli wie ADP, Kollagen und Thromboxan A2 (Kap. 22.1.1). Auf diese Weise werden die Thrombogenese und die 5-HT-Freisetzung aus Speichervesikeln der Thrombozyten gefördert.
Gastrointestinaltrakt
5-HT steigert die rhythmischen Kontraktionen des Darms. Die Wirkung wird zum Teil durch 5-HT2A-Darm:5-HT2A-Rezeptoren5-HT2A-Rezeptoren:DarmRezeptoren in der glatten Muskulatur vermittelt, zum anderen Teil durch präsynaptische, die Acetylcholinfreisetzung stimulierende 5-HT4-Rezeptoren.
An den Endigungen afferenter Nervenfasern im Serotonin:GastrointestinaltraktGastrointestinaltrakt:SerotoninGastrointestinaltrakt, deren Axone mit dem N. vagus ins Gehirn ziehen, sind 5-HT3-Gastrointestinaltrakt:5-HT3-Rezeptoren5-HT3-Rezeptoren:GastrointestinaltraktRezeptoren lokalisiert. Ihre Aktivierung – wie generell die Aktivierung von 5-HT3-Brechreflex:5-HT3-RezeptorenRezeptoren – depolarisiert die Zellmembran, sodass es zu einer Stimulation der afferenten Nerven kommt. Diese stellen den afferenten Schenkel für die Auslösung des Brechreflexes dar (vgl. Abb. 23.12). Zu einer massiven Freisetzung von 5-HT im Gastrointestinaltrakt kann es nach Applikation von Zytostatika (besonders Cisplatin) kommen, deren emetische Serotonin:emetische WirkungWirkung sich so erklären lässt.
ZNS
Serotonerge Serotonin:ZNS-WikungenNeuronen spielen beispielsweise eine Rolle bei der Kontrolle von Emotionen, des Schlaf-wach-serotonerge Neurone:Schlaf-Wach-RhythmusSchlaf-Wach-Rhythmus:serotonerge NeuronenRhythmus, der Serotonin:SchmerzwahrnehmungSchmerzwahrnehmung:SerotoninSchmerzwahrnehmung, des Endokriniums, des Blutdruck:SerotoninBlutdrucks, der Körpertemperatur:SerotoninKörpertemperatur und des Appetit:SerotoninAppetits. Alle in Abbildung 5.1 und Tabelle 5.1 genannten 5-HT-Rezeptoren kommen im Gehirn vor. Einige Beispiele:
  • 5-HT1A-Rezeptor-5-HT1A-Rezeptor-Agonisten:WirkungenAgonisten hemmen die spontane Entladungsfrequenz serotonerger Neurone in den Raphekernen (5-HT1A-Rezeptoren:somatodendritischesomatodendritische 5-HT1A-Autorezeptoren).

  • Präsynaptische 5-HT1B-5-HT1B-Rezeptoren:präsynaptischeAutorezeptoren, d.h. Rezeptoren an den serotonergen Nervenendigungen, vermitteln eine Hemmung der 5-HT-Freisetzung in allen Regionen des ZNS.

  • Präsynaptische 5-HT1D-5-HT1D-Rezeptoren:präsynaptischeRezeptoren an peripheren Endigungen des N. trigeminus in meningealen Blutgefäßen hemmen die Freisetzung von Neuropeptiden. Zudem dämpfen 5-HT1D-Rezeptoren, vor allem im Hirnstamm, die Weiterleitung von Schmerzsignalen im N. trigeminus und seinen Projektionen. Auch diese Rezeptoren könnten präsynaptisch lokalisiert sein und primär die Freisetzung von Neurotransmittern hemmen.

  • 5-HT3-Rezeptoren im Nucleus accumbens bewirken eine Freisetzung von 5-HT3-Rezeptoren:Cholezystokinin, FreisetzungCholezystokininCholezystokinin:Freisetzung aus entsprechenden Neuronen. Dieses Neuropeptid spielt u.a. eine Rolle bei Angsterkrankungen.

Andere 5-HT-Rezeptor-Agonisten

Therapeutisch bedeutsame 5-HT-Rezeptor-Agonistenpartielle oder volle Agonisten und das LSD werden im Folgenden in der Reihenfolge der Rezeptortyp-Nummerierung besprochen.
Buspiron:WirkungBuspiron ist ein Anxiolytikum, dessen Wirkung auf der Aktivierung von somatodendritischen 5-HT1A-5-HT1A-Rezeptoren:AktivierungAutorezeptoren in den Raphekernen beruht (s.o.). So wird die bei Angst gesteigerte serotonerge Neurotransmission gedämpft. Buspiron besitzt auch Affinität zu Dopamin-D2-Dopamin-D2-Rezeptoren:BuspironBuspiron:Dopamin-D2-RezeptorenRezeptoren, jedoch hängt dies wahrscheinlich nicht mit der anxiolytischen Wirkung zusammen (Einzelheiten und Strukturformel Kap. 14.7.1).
Urapidil:WirkungUrapidil ist ein Antihypertensivum, dessen blutdrucksenkende Wirkung einerseits auf die Blockade von α1-Adrenozeptoren<03B1>1-Adrenozeptoren:BlockadeUrapidil:<03B1>1-Adrenozeptoren zurückzuführen ist (Kap. 4.5.1), andererseits auf seine agonistische Wirkung an zentralnervösen 5-HT1A-Rezeptoren (speziell den somatodendritischen Autorezeptoren) mit der Folge einer Hemmung der Sympathikusaktivität (Tab. 5.1).
Die TriptaneTriptane:Pharmakodynamik/-kinetikTriptane sind 3,5-substituierte Indole, die sich pharmakodynamisch kaum, pharmakokinetisch aber deutlich unterscheiden. Prototyp ist das SumatriptanSumatriptan, weitere Stoffe sind RizatriptanRizatriptan, ZolmitriptanZolmitriptan und NaratriptanNaratriptan. Abbildung 5.2 zeigt die Verwandtschaft mit dem Serotonin.
Die Triptane:WirkungenTriptane:MigräneMigräne:TriptaneTriptane helfen bei Migräneattacken. Ihre Wirkung beruht auf der Aktivierung von 5-HT1B-5-HT1B-Rezeptoren:Aktivierung5-HT1D-Rezeptoren:Aktivierung und 5-HT1D-Rezeptoren. Durch Aktivierung von 5-HT1B-Rezeptoren werden meningeale Blutgefäße zur Kontraktion gebracht. Durch Aktivierung von 5-HT1D-5-HT1D-Rezeptoren:AktivierungRezeptoren wird die Freisetzung von Neuropeptiden aus den meningealen Trigeminusfasern und die Transmission von Schmerzsignalen im trigeminalen System gehemmt (Tab. 5.1). In Kapitel 5.5 wird diese Wirkungsweise in ein Modell der Pathogenese der Migräne eingebaut. Allerdings sind auch die Koronararterien mit 5-HT1B-Koronararterien:5-HT1B-Rezeptoren5-HT1B-Rezeptoren:KoronararterienRezeptoren ausgestattet und können durch Triptane zur Kontraktion gebracht werden (Tab. 5.1); die Triptane sind deshalb bei Patienten mit koronarer koronare Herzkrankheit (KHK):Triptane, KontraindikationHerzkrankheit kontraindiziert.
Unerwünschte WirkungenTriptane:Wirkungen sind Müdigkeit, Schwindel, Schwere- und Schwächegefühl und ein Engegefühl in der Brust. Wie bei anderen Kopfschmerzmitteln kann sich bei zu häufiger Gabe ein „medikamenteninduzierter Dauerkopfschmerz, medikamenteninduzierter:durch TriptaneDauerkopfschmerz“ entwickeln (Kap. 5.5).
Sumatriptan:BioverfügbarkeitSumatriptan ist bei oraler Gabe nur zu 14% bioverfügbar; die Eliminationshalbwertszeit beträgt 2–2,5 Stunden. Bei den neueren Triptanen beträgt Triptane:MAO-AMAO-A:Triptanedie Eliminationshalbwertszeit 2,5–6 Stunden, die orale Bioverfügbarkeit ist deutlich höher als bei Sumatriptan, zwischen 40 und 70%.
Sumatriptan:MAO-ASumatriptan, Rizatriptan:MAO-ARizatriptan und Zolmitriptan:MAO-AZolmitriptan besitzen eine (CH3)2N-CH2-CH2-Seitenkette am Indolring, die sie, wie die H2N-CH2-CH2-Serotonin:H2N-CH2-CH2-SeitenketteSeitenkette das Serotonin, zu Substraten der MAO-A macht (Abb. 5.2).
Aus ZolmitriptanZolmitriptan entsteht durch Katalyse von Cytochrom-P450-Enzymen außerdem das Desmethyl-Derivat, das stärker wirkt als die Ausgangssubstanz. Es ist ebenfalls Substrat der MAO-Zolmitriptan:MAO-AA. MAO baut alle diese Stoffe ebenso wie das Serotonin (s.o.) zum entsprechenden Indolessigsäure-Derivat ab. Bei gleichzeitiger Gabe von Hemmstoffen der MAO-A wie Moclobemid erhöhen sich die Plasmaspiegel von Sumatriptan:PlasmaspiegelSumatriptan, Rizatriptan:PlasmaspiegelRizatriptan, Zolmitriptan:PlasmaspiegelZolmitriptan und Desmethyl-Desmethyl-Zolmitriptan:PlasmaspiegelZolmitriptan. Dagegen wird Naratriptan:PlasmaspiegelNaratriptan, dessen Seitenkette anders strukturiert ist, durch die MAO nicht angegriffen, vielmehr teils unverändert, teils in Form von Cytochrom-P450-Metaboliten renal ausgeschieden.
Migräne:ErgotaminErgotaminErgotamin:MigräneErgotamin ist das klassische Medikament zur Beseitigung von Migräneattacken (Strukturformeln und Verwandtschaft mit dem Serotonin Abb. 4.12). Es besitzt hohe Affinität nicht nur zu α1- und α2-<03B1>2-Adrenozeptoren:Ergotamin<03B1>1-Adrenozeptoren:ErgotaminAdrenozeptoren sowie Dopamin-D2-Dopamin-D2-Rezeptoren:ErgotaminRezeptoren, sondern auch zu verschiedenen 5-HT-Ergotamin:5-HT-Rezeptoren5-HT-Rezeptoren:ErgotaminRezeptoren (u.a. 5-HT1B, 5-HT1D und 5-HT2B). Es wirkt dort teils agonistisch, teils partialagonistisch. Schwere Nebenwirkungen, vor allem eine seltene, aber irreversible Fibrose verschiedener Organe, verbieten seine Benutzung außer bei Versagen anderer Stoffe.
Lysergsäurediethylamid (Lysergsäurediethylamid (LSD)LSD (Lysergsäurediethylamid)LSD; Strukturformel Abb. 4.12) ist ein weiteres Mutterkornderivat mit Wirkung auf viele 5-HT-Rezeptoren. Zur Entstehung von Halluzinationen scheint vor allem die Aktivierung von 5-HT2A-5-HT2A-Rezeptoren:Lysergsäurediethylamid (LSD)Rezeptoren beizutragen. Das Gleiche gilt für manche halluzinogenen Phenylisopropylamine (Kap. 14.11).
MetoclopramidMetoclopramid aktiviert 5-HT4-Rezeptoren5-HT4-Rezeptoren:Aktivierung und stimuliert die AcetylcholinfreisetzungAcetylcholin:Freisetzung aus Neuronen des enterischen Nervensystems (s.o.) und die Motilität im Gastrointestinaltrakt. Außerdem blockiert es 5-HT3-5-HT3-Rezeptoren:Blockade und Dopamin-D2-RezeptorenDopamin-D2-Rezeptoren:Blockade. Der Steigerung der orthograden Peristaltik wegen wird es als Prokinetika:MetoclopramidProkinetikum und wegen der 5-HT3- und D2-Blockade als Antiemetika:MetoclopramidAntiemetikum eingesetzt (weitere Einzelheiten Kap. 23.2.2 und Kap. 23.5.2Kap. 23.2.2Kap. 23.5.2).
TegaserodTegaserod ist ein partieller 5-HT4-Rezeptor-Agonist mit ebenfalls prokinetischer Wirkung im Gastrointestinaltrakt.

Inaktivierungshemmstoffe und Serotonin freisetzende Stoffe

Aus Axonendigungen freigesetztes Serotonin Serotonin-freisetzende Stoffe:Inaktivierungshemmstoffewird hauptsächlich wieder in die Axone aufgenommen. Der Aufnahme schließt sich entweder Wiederspeicherung in den Vesikeln oder Abbau durch MAO-MAO-AA an. Als Arzneistoffe oder missbrauchte Stoffe wichtig sind:
  • 1.

    Hemmstoffe des Transporters im Axolemm

  • 2.

    Hemmstoffe der MAO

  • 3.

    Stoffe, die unter Benutzung des Transporters in die 5-HT-Neurone eintreten und anschließend 5-HT freisetzen.

Die meisten werden hier nur erwähnt, die Hauptbesprechung findet andernorts statt. Ihre Erwähnung empfiehlt sich, um den Reichtum der Pharmakologie des Serotonins unverkürzt darzustellen.

Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin

Die trizyklischen Antidepressiva und ihre Verwandten verdanken ihren antidepressiven Effekt einer primären Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin oder von Serotonin. Hemmen die klassischen trizyklischen Antidepressiva mehr oder weniger beide Transporter, so hemmen die selektiven Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI)SSRI (selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren)Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren, selektive s. SSRI ganz überwiegend den 5-HT-Transporter. Näheres bei den Psychopharmaka (Kap. 14.4).
Cocain:WirkungCocain hemmt die Transporter für NoradrenalinNoradrenalin:TransporterDopamin:TransporterSerotonin:Transporter, Dopamin und Serotonin in ähnlichen Konzentrationen. Seine Pharmakologie wird bei den noradrenergen und adrenergen Systemen behandelt (Kap. 4.8.1).

Inhibitoren der Monoaminoxidase

Tranylcypromin:DepressionDepression:TranylcyprominTranylcypromin, ein Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (MRI)nichtselektiver Hemmer von MAO-MAO-B-HemmerMAO-A-HemmerA und MAO-B, sowie das MAO-A-selektive Moclobemid:DepressionDepression:MoclobemidMoclobemid sind bei depressiven Störungen indiziert und werden bei den Antidepressiva beschrieben (Kap. 14.4.2). Eine Hemmung des Abbaus von 5-HT trägt neben der Hemmung des Abbaus von Noradrenalin zu ihrer Wirkung bei. Die gleichzeitige Gabe von Hemmstoffen des 5-HT-Transporters und Monoaminoxidase-Inhibitoren kann zu Erregung bis zu Bewusstseinstrübung, zu Tremor, Hyperreflexie und Krämpfen, ja zum Tode führen. Man führt die Erscheinungen auf eine exzessive Aktivierung zentraler 5-HT-Rezeptoren zurück und spricht vom Serotonin-Serotonin-SyndromSyndrom (Kap. 14.4.8). Auch Kombinationen mit dem 5-HT-Präkursor Tryptophan und 5-HT-Freisetzern (s.u.) können das Syndrom auslösen.

Serotonin freisetzende Stoffe

Indirekt wirkende Sympathomimetika:indirekt wirkendeSerotonin-freisetzende StoffeSympathomimetika wie AmphetaminAmphetamin setzen nichtexozytotisch Noradrenalin frei (Kap. 4.3). Bei der Ähnlichkeit der Transmittersysteme wundert es nicht, dass Amphetamin und Amphetamin-ähnliche Amphetamin-ähnliche StoffeStoffe auch 5-HT nichtexozytotisch freisetzen können und sich dabei der gleichen Mechanismen bedienen. Eine Substanz, die vorwiegend Serotonin und kaum Catecholamine freisetzt, ist 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA (3,4-Methylendioxymethamphetamin)3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA)MDMA, „Ecstasy“;Ecstasy Formel Tab. 14.8). Es wurde schon früh im 20. Jahrhundert als „Appetitzügler“ erprobt. In den 1980er-Jahren begann sein Missbrauch als Stimulans (Kap. 14.9.1). Zumindest im Tierversuch schädigt es 5-HT-Neurone.

5-HT-Rezeptor-Antagonisten

Wie die Agonisten werden die 5-HT-Rezeptor-AntagonistenAntagonisten etwa in der Reihenfolge der Rezeptortyp-Nummerierung besprochen. Analog den Agonisten wirken sie häufig auf mehr als einen Rezeptor.
Die NeuroleptikaNeuroleptika ClozapinClozapin, OlanzapinOlanzapin und RisperidonRisperidon (Kap. 14.2.2) besitzen eine höhere Affinität zu 5-HT2A-5-HT-Rezeptor-Antagonisten:5-HT2A-Rezeptoren5-HT2A-Rezeptoren:5-HT-Rezeptor-AntagonistenRezeptoren als zu D2-Rezeptoren. Diesen Substanzen wird eine Wirksamkeit gegenüber Minussymptomen der Schizophrenie:MinussymptomeSchizophrenie zugeschrieben, die mit der Blockade der 5-HT2A-Rezeptoren in Zusammenhang gebracht wird.
Manche Neuroleptika fördern den Neuroleptika:AppetitAppetit:NeuroleptikaAppetit. Dazu trägt eine Blockade hypothalamischer 5-HT2C-Rezeptoren bei.
Ondansetron, Tropisetron:5-HT3-Rezeptoren, BlockadeTropisetron und Granisetron:5-HT3-Rezeptoren, BlockadeGranisetron blockieren selektiv 5-HT3-Ondansetron:5-HT3-Rezeptoren, BlockadeNeuroleptika:5-HT3-Rezeptoren, BlockadeRezeptoren5-HT3-Rezeptoren:Blockade. Ihre Strukturformeln (Abb. 23.13) machen die Verwandtschaft mit dem Serotonin deutlich. Sie wirken beim durch Zytostatika oder Strahlentherapie bedingten Erbrechen Tumorkranker stark antiemetisch, indem sie die 5-HT3-Rezeptoren an den peripheren Endigungen afferenter Neurone aus dem Gastrointestinaltrakt blockieren (Tab. 5.1). Außerdem werden 5-HT3-Rezeptoren im Brechzentrum:5-HT3-Rezeptoren5-HT3-Rezeptoren:BrechzentrumBrechzentrum des Hirnstamms und in der Chemorezeptor-Triggerzone der Area postrema blockiert, was ebenfalls zum antiemetischen Effekt beiträgt.
Auch Metoclopramid, oben als 5-HT4-Rezeptor-Agonist erwähnt, wirkt in hohen Dosen zusätzlich als 5-HT3-Antagonist. Jedoch werden zugleich D2-Rezeptoren blockiert, mit der möglichen Folge schwerer extrapyramidal-motorischer Metoclopramid:extrapyramidal-motorische Störungenextrapyramidal-motorische Störungen:durch MetoclopramidStörungen (Einzelheiten Kap. 23.2.2).
5-HT-Rezeptor-Antagonisten sind plausible Medikamente beim Karzinoidsyndrom:OctreotidKarzinoidsyndrom:5-HT-Rezeptor-Antagonisten5-HT-Rezeptor-Antagonisten:KarzinoidsyndromKarzinoidsyndrom. Wie schon eingangs erwähnt, lindern sie aber wegen der Vielfalt der freigesetzten Mediatoren nur einen Teil der Symptome. Hilfreich ist oft Octreotid:KarzinoidsyndromOctreotid, ein dem Somatostatin verwandter Stoff, der über eine Aktivierung von Somatostatinrezeptoren die Freisetzung der Mediatoren hemmt (Kap. 27.2.1).

Die Behandlung primärer Kopfschmerzen

Spannungskopfschmerz Migräne Migräne:Pathogenese Migräne:genetische Komponente Migräne:Ergotamin Kopfschmerzen Kopfschmerzen:somatische Ergotamin:Migräne Dauerkopfschmerz, medikamenteninduzierter Clusterkopfschmerz Kopfschmerzen:primäre Kopfschmerzen:Therapie 5-HT1B-Rezeptoren:Aktivierung 5-HT1D-Rezeptoren:Aktivierung

Kopfschmerzen sind die häufigsten Beschwerden überhaupt, die beim Arzt geäußert werden. Man unterscheidet primäre Kopfschmerzen wie Migräne, Spannungskopfschmerz und Clusterkopfschmerz von symptomatischen Kopfschmerzen etwa im Rahmen von fieberhaften Infekten, Schädel-Hirn-Traumen, Meningitis, Subarachnoidalblutung, cerebralen Raumforderungen oder maligner Hypertonie. Die wichtigsten primären Kopfschmerzsyndrome sind Migräne und Spannungskopfschmerz, beide sehr häufig. Eduard, der Sprecher des Mottos zu Beginn dieses Kapitels, und seine Nichte Ottilie sind nicht die einzigen berühmten literarischen Figuren, die unter Migräne litten. Mit weitem Abstand folgt der Clusterkopfschmerz. Tabelle 5.2 fasst Merkmale und Therapie zusammen.

Bei keinem der drei Syndrome weiß man Genaues über die Entstehung. Jedoch trägt zur Migräne sicher eine genetische Komponente bei. Eine Hypothese zur Pathogenese der Migräne ist in Abbildung 5.3 dargestellt. Sie erklärt auch die Wirkung empirisch erfolgreicher Medikamente:

  • Das klassische Migränemittel Ergotamin bringt demnach durch Aktivierung von 5-HT1B-Rezeptoren und auch von α-Adrenozeptoren (Kap. 4.6.2) die glatte Muskulatur der dilatierten, mit hoher Amplitude pulsierenden (Schmerzcharakter!) Arterien zur Kontraktion. Darüber hinaus bremst es durch Aktivierung von 5-HT1D-Rezeptoren die Freisetzung von Neuropeptiden aus den Endigungen des N. trigeminus.

  • Die Triptane sind selektive 5-HT1B- und 5-HT1D-Agonisten. Dies erklärt, warum sie nur bei der Triptane:MigräneMigräne:TriptaneMigräne und beim Triptane:ClusterkopfschmerzClusterkopfschmerz:TriptaneClusterkopfschmerz, nicht bei anderen Kopfschmerzen, wirken.

  • Von Propranolol:MigräneprophylaxeMigräneprophylaxe:PropranololPropranolol und Migräneprophylaxe:MetoprololMetoprolol:MigräneprophylaxeMetoprolol, die zur Migräneprophylaxe eingesetzt werden, vermutet man, dass sie teilweise als 5-HT2-Antagonisten wirken und nicht ausschließlich als β-Adrenozeptor-Antagonisten: Sie blockieren die 5-HT2B-Rezeptoren5-HT2B-Rezeptoren:Blockade5-HT2B-Rezeptoren:Blockade auf den Endothelzellen in den Ästen der A. carotis und hemmen so die Freisetzung von NO durch Serotonin.

Die Therapie der primären Kopfschmerzen ist in Tabelle 5.2 keineswegs vollständig dargestellt. Folgende Hinweise sind zu beachten:

  • Neben der medikamentösen ist eine nichtmedikamentöse Behandlung zu erwägen, etwa Verhaltenstherapie wie progressive Muskelrelaxation und Ausdauersport.

  • Die Therapie ist symptomatischer Natur, sie heilt das Leiden nicht.

  • Opiatanalgetika sind zu vermeiden. Auch auf Mischpräparate sollte man verzichten.

  • Die Arzneistoffe in Tabelle 5.2 helfen zwar beim jeweiligen Kopfschmerzsyndrom. Ergotamin, Triptane und Nichtopioidanalgetika können aber bei häufigem, vor allem täglichem Gebrauch ihrerseits Kopfschmerz verursachen, den sogenannten medikamenteninduzierten Dauerkopfschmerz (zu unterscheiden vom „Kopfschmerz bei akuter Substanzgabe“, etwa nach Nitrovasodilatatoren). So kann aus einer Migräne, einem Spannungskopfschmerz oder auch einem mit Analgetika behandelten Kopfschmerz nach Schädeltrauma ein medikamenteninduzierter Kopfschmerz werden. Bei analgetischen Mischpräparaten ist das Risiko besonders hoch. Missbrauch von Kopfschmerzmitteln ist bei Frauen fünfmal häufiger als bei Männern. Er erfordert eine Entzugsbehandlung.

Weiterführende Literatur

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