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B978-3-437-42523-3.00004-X

10.1016/B978-3-437-42523-3.00004-X

978-3-437-42523-3

Noradrenalin und Adrenalin im menschlichen Plasma.

Noradrenalin:PlasmaspiegelAdrenalin:PlasmaspiegelDie Konzentrationen sind in % der Werte bei Kontrollgruppen ausgedrückt; für „Stehen“ und „Mittelschwere körperliche Arbeit“ waren die Plasmaspiegel im Liegen die Kontrollwerte. Die Plasmaspiegel im Liegen betragen beim Erwachsenen etwa 200 pg/ml Noradrenalin und 40 pg/ml Adrenalin. Psychische Anspannung („Öffentlicher Vortrag“; 9 junge Ärzte auf medizinischen Konferenzen) erhöht oft besonders den Plasmaspiegel von Adrenalin, Zeichen einer Hormonfreisetzung aus dem Nebennierenmark. CoffeinCoffein und NicotinNicotin wirken ähnlich wie psychische Anspannung, vermutlich vor allem über ihre zentralen Angriffspunkte, Nicotin zudem durch direkte Aktivierung der Nicotinrezeptoren an den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks. ClonidinClonidin hemmt die Freisetzung der Catecholamine durch seine zentrale und periphere antisympathotone α2-adrenerge Wirkung. Zu enormen Anstiegen (anderer Ordinatenmaßstab!) führen Hypoglykämie und hämorrhagischer Schock (u.a. Ruptur von Aortenaneurysmen). Bei Herzmuskelinsuffizienz:Plasma-NoradrenalinHerzmuskelinsuffizienz ist die Prognose umso schlechter, je höher das Plasmanoradrenalin ist. Beim Phäochromozytom sind Einzelwerte gezeigt. Zur Phäochromozytom-Phäochromozytom:DiagnostikDiagnostik eignet sich auch die Bestimmung der Ausscheidung von Catecholaminen und Vanillinmandelsäure (VMS)Vanillinmandelsäure (VMS):Phäochromozytom im Harn.

(Nach I. J. Kopin, in: U. Trendelenburg, N. Weiner [eds.]: Catecholamines II. Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 90/II, pp. 211–275 [1988], mit Ergänzungen.)

Adrenozeptor-Adrenozeptor-AgonistenAgonisten und indirekt wirkende Tyramin\"\iTerbutalin\"\iSympathomimetika:indirekt wirkendePhenylethylamin\"\iPhenylephrin\"\iNorpseudoephrin\"\iNoradrenalin\"\iNaphazolin\"\iMoxonidin\"\iMethamphetamin\"\iIsoprenalin\"\iGuanfacin\"\iFormoterol\"\iFenoterol\"\iEtilefrin\"\iEphedrin\"\iDopamin\"\iClonidin\"\iCathinon\"\iAmphetamin\"\iAdrenalin\"\iSympathomimetika.

* Chiralitätszentrum

Von der Adrenozeptor- Adrenozeptoren:Aktivierung Aktivierung zur Zellantwort.

Der Extrazellularraum ist oberhalb, der Intrazellularraum unterhalb der Zellmembran zu denken. Pfeile bedeuten Stoffbewegungen, Stoffumwandlungen oder Beeinflussungen, + Aktivierung (Erhöhung der Offenwahrscheinlichkeit bei Ionenkanälen), – Hemmung.

A) Vom α1-Adrenozeptoren:<03B1>1-AdrenozeptorenAdrenozeptor zur Kontraktion einer glatten Muskelzelle. Zwei Wege hat die Natur ersonnen. Erster Weg: Aktivierung eines Gq-Proteins – Aktivierung der Phospholipase C-β (PLC-β) – Entstehung von Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3) aus Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) – Freisetzung von Ca2+ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum – Aktivierung der Myosin-Leichtkettenkinase (MLCK)Myosin-Leichtkettenkinase (MLCK). Zweiter Weg: über unbekannte Zwischenschritte Depolarisation der Zellmembran und Öffnung von L-Typ-Calciumkanälen – Calciumeinstrom – ebenfalls Aktivierung der MLCK. MLCP ist die Myosin-Myosin-Leichtkettenphosphatase (MLCP)Leichtkettenphosphatase. Beide Wege führen zur Vermehrung der Phosphorylierung der regulatorischen Myosin-Leichtkette und damit zur Kontraktion. Drei Wege zur Beseitigung des Ca2+ aus dem Zytoplasma: Wiederaufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum mithilfe einer Ca2+-ATPase, Transport in den Extrazellularraum mithilfe einer zweiten Ca2+-ATPase und Transport in den Extrazellularraum mithilfe eines Ca2+-Na+-Gegentransporters.

Anmerkung: Vom β2-Adrenozeptoren:<03B2>2-AdrenozeptorenAdrenozeptor zur Relaxation führt möglicherweise nach Aktivierung von Gs Phosphorylierung und damit Hemmung der MLCK durch die cAMP-abhängige Proteinkinase. Eine andere Möglichkeit ist die Aktivierung der Ca2+-ATPase des sarkoplasmatischen Retikulums.

B) Vom α2-Adrenozeptoren:<03B1>2-AdrenozeptorenAdrenozeptor zur Hemmung der Transmitterfreisetzung aus einem noradrenergen Neuron. Die Zellmembran ist hier die Membran einer Endigung eines noradrenergen Axons und die α2-Rezeptoren sind präsynaptische Autorezeptoren (Abb. 2.13). Die Reaktionskaskade: Aktivierung eines Gi-Proteins – Verminderung der Offenwahrscheinlichkeit von spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen durch Gβγ. Ein Nervenaktionspotential führt dann zu weniger Ca2+-Einstrom, und die Transmitterfreisetzung sinkt.

C) Adrenozeptoren:<03B2>2-AdrenozeptorenVom β2-Adrenozeptor zur Bereitstellung von Glucose in einer Leberzelle. Bei inaktiven (wenig aktiven) und aktiven Formen von Enzymen sind die aktiven rot geschrieben. Die Reaktionskaskade: Aktivierung von Gs – Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase. Dort verzweigt sich der Weg. Die cAMP-cAMP-KinaseKinase katalysiert einerseits die Phosphorylierung und damit Aktivierung der Phosphorylase-Kinase; diese katalysiert die Phosphorylierung der inaktiven Phosphorylase b zur aktiven Phosphorylase a; Phosphorylase Phosphorylase aa schließlich katalysiert die GlykogenolyseGlycogenolyse. Die cAMP-Kinase katalysiert andererseits die Phosphorylierung der aktiven Glycogensynthase a zur inaktiven Glycogensynthase b; damit wird die GlykogensynthesehemmungGlycogensynthese gehemmt. Förderung der Glycogenolyse und Hemmung der Glycogensynthese stellen Glucose zur Abgabe aus der Leber bereit. Bei der Untersuchung der glycogenolytischen Wirkung von Adrenalin (und Glucagon) hat Earl Sutherland (Nobelpreis für Medizin 1971) das cAMP im Jahr 1957 entdeckt.

Wirkung einer intravenösen Infusion mittelgroßer Dosen von Katecholamine:KreislaufwirkungCatecholaminen auf das Kreislaufsystem des Menschen.

Besprechung im Text.

(Modifiziert nach Allwood et al., Brit. Med. Bull. 19, 132–136 [1963].)

Wirkmechanismus indirekt wirkender Sympathomimetika am Beispiel des Tyramin:WirkmechansimusTyraminsSympathomimetika:indirekt wirkende.

Im Axolemm ist dreimal der Carrier (Transporter) für Noradrenalin (NA) gezeigt, der zugleich Na+ transportiert. In der Membran des Speichervesikels sind die Protonen-ATPase und der vesikuläre Monoamintransporter gezeigt. Mitochondriale Monoaminoxidase (MAO) baut axoplasmatisches Noradrenalin zum Aldehyd ab, aus dem weiter 3,4-Dihydroxyphenylglykol (DOPEG) entsteht. Die fünf Wirkkomponenten des Tyramins (T):

Der Grundvorgang ist der Cotransport von Tyramin und Na+ aus dem Extrazellularraum ins Axoplasma mithilfe des Noradrenalin-Carriers im Axolemm.

Axoplasmatisches Tyramin hemmt kompetitiv die Aufnahme von axoplasmatischem Noradrenalin in die Speichervesikel: Die Konzentration von Noradrenalin im Axoplasma steigt.

Axoplasmatisches Tyramin hemmt außerdem kompetitiv den Abbau von axoplasmatischem Noradrenalin durch die MAO: Die Konzentration von Noradrenalin im Axoplasma steigt ein weiteres Mal.

Im Axoplasma gelöstes Noradrenalin ist zu lipophob, um durch die Zellmembran zu diffundieren. Es kann die Zellmembran nur mithilfe des Carriers durchqueren, durch Umkehr von dessen normaler Transportrichtung. Dafür muss auf der Innenseite das Cosubstrat Na+ zur Verfügung stehen. Eben dieses axoplasmatische Na+ stellt der Grundvorgang 1) bereit. Freisetzung von Noradrenalin durch indirekt wirkende Sympathomimetika ist nichtexozytotischer Kotransport von Noradrenalin und Na+ aus dem Axoplasma in den Extrazellularraum mithilfe des Noradrenalin-Carriers im Axolemm.

Tyramin hemmt schließlich die Wiederaufnahme von freigesetztem Noradrenalin durch Konkurrenz um den Carrier im Axolemm.

Pharmakologie des Sympathikus am Beispiel eines isolierten Kaninchenherzens.

Die Herzkranzgefäße wurden mit einer Nährlösung perfundiert. Bei S wurden die rechten Nn. accelerantes 30 s lang mit der angegebenen Frequenz (Hz) elektrisch gereizt. N = Injektion von Noradrenalin und T = Injektion von Tyramin in die Kranzgefäße in der angegebenen Dosis (μg). Cocain, Clonidin und Propranolol wurden in die Kranzgefäße infundiert. Zwischen den Infusionen immer Kontroll-Noradrenalin-Injektionen und -Sympathikusreizungen. Das Bild zeigt einen guten Teil der Sympathikuspharmakologie:

  • Der Transmitter als Agonist: zu Beginn rufen elektrische Sympathikusreizung (5 Hz) und Injektion von Noradrenalin:HerzwirkungNoradrenalin (0,2 und 0,8 μg) Frequenzsteigerung hervor: positiv chronotrope Wirkung.

  • Indirekte Sympathomimetika: auch Tyramin:HerzwirkungTyramin (20 μg) steigert die Frequenz.

  • Hemmstoffe der Wiederaufnahme: Cocain:HerzwirkungCocain steigert die positiv chronotrope Wirkung der elektrischen Sympathikusreizung und der Injektion von Noradrenalin, schwächt dagegen die Wirkung des Tyramins ab.

  • Selektive α2-Agonisten: Clonidin:HerzwirkungClonidin ändert die Wirkung von exogenem Noradrenalin nicht, vermindert aber die Wirkung der elektrischen Sympathikusreizung (Kap. 4.9.2).

  • β-Adrenozeptor-Antagonisten: Propranolol:HerzwirkungPropranolol unterdrückt alle positiv chronotropen Reaktionen (Kap. 4.7.1).

Neurobiologie des Arzneimittel(therapie):MissbrauchPharmakamissbrauchs: Wirkungen von Amphetamin:MissbrauchAmphetamin und Cocain:MissbrauchCocain auf Dopaminabgabe und Verhalten.

Feine Dialyseschläuche wurden stereotaktisch in den N. accumbens und den N. caudatus von Ratten implantiert. Am Tag danach wurden die Schläuche mit einer physiologischen Elektrolytlösung perfundiert. Aus den beiden Kernen diffundierte Dopamin in das Dialysemedium hinein. Das Bild zeigt oben die Dopaminabgabe in das Dialysat, unten den Prozentsatz an Zeit, den die Tiere umherliefen, schnüffelten oder sich putzten. Amphetamin setzt nichtexozytotisch Dopamin frei, stärker im N. accumbens als im N. caudatus. Cocain steigert die Abgabe von Dopamin durch Hemmung der Wiederaufnahme, ebenfalls stärker im Accumbens als im Caudatus. Beide Substanzen steigern die motorische Aktivität. Wie Amphetamin und Cocain steigern auch Cannabinoide, Morphin, Nicotin, Ethanol, Essen und Trinken selektiv die Abgabe von Dopamin aus dem N. accumbens.

(Nach Di Chiara et al., in Neurotransmitter Interactions in the Basal Ganglia, M. Sandler et al. [eds.], New York 1987.)

Coffein\"\iCoffein.

Schwarz Xanthin\"\iXanthin, rot die drei Methylgruppen des Coffeins = 1,3,7-Trimethylxanthin. TheophyllinTheophyllin ist 1,3-Dimethylxanthin. TheobrominTheobromin ist 3,7-Dimethylxanthin. „Thein“ ist ein Synonym für Coffein.

Der A2A- Coffein:A2A-Adenosinrezeptor Adenosin-A2A-Rezeptor:Coffein Adenosinrezeptor als Angriffspunkt der Weckwirkung des Coffeins.

Wildtyp-Mäuse (A) und genetisch A2A-Rezeptor-defiziente Mäuse (B) wurden von 8 bis 20 Uhr in heller Umgebung, von 20 bis 8 Uhr in Dunkelheit gehalten. Um 9 Uhr wurde ihnen entweder Coffein oder das Lösungsmittel intraperitoneal injiziert. Zwischen „wach“ und „schlafend“ wurde durch Elektroencephalografie unterschieden. Unterschiede vom Lösungsmittel: * P < 0,05, ** P < 0,01. (Aus: Huang et al., Nature Neuroscience 8, 858–859, 2005.)

α-Adrenozeptor-Antagonisten.

Adrenozeptor-Antagonisten:<03B1>-Adrenozeptor-Antagonisten\"\iBei jedem Stoff ist seine Subtypselektivität angegeben. Rot beim Phenoxybenzamin\"\iPhenoxybenzamin das Cl-Atom, das für die irreversible Blockade durch diesen Stoff wichtig ist. Es wird bei der Bildung des reaktiven Carbenium-Kations abgespalten.Yohimbin\"\iPrazosin\"\i Phentolamin\"\iPhentolamin ist ein Imidazolin-Derivat und damit den Imidazolin-Agonisten verwandt. Die Unterscheidung schwarz Imidazolin und rot Substituent erleichtert den Vergleich mit den Agonisten in Abb. 4.2.

Kreislaufwirkungen:AdrenalinKreislaufwirkung einer intravenösen Infusion von Adrenalin:KreislaufwirkungAdrenalin allein (A sowie schwarz in B und C), nach Vorbehandlung mit einem α-Adrenozeptor-Antagonisten (rot in B) und nach Vorbehandlung mit einem β-Adrenozeptor-Antagonisten (rot in C). Adrenalin allein wirkt so, wie schon in Abb. 4.4 gezeigt. Besprechung im Text.

Chemie und Pharmakologie der Mutterkornalkaloide:ChemieMutterkornalkaloide und ihrer halbsynthetischen Derivate; Verwandtschaft mit Noradrenalin, Dopamin und Serotonin.

Die Stoffe sind in der Reihenfolge Serotonin\"\iNoradrenalin\"\iDopamin\"\iα-Adrenozeptor-, Serotoninrezeptor-, Dopaminrezeptor-Liganden und außerdem in der Reihenfolge steigender intrinsischer Aktivität aufgeführt.

1 DihydroergotoxinDihydroergotoxin ist ein Gemisch von Dihydroergocornin, Dihydroergocristin, Dihydro-α-ergocryptin und Dihydro-β-ergocryptin.

2 In der Struktur des zyklischen Tripeptids unterscheiden sich die einzelnen Alkaloide und Alkaloidderivate.

3 MethylergometrinMethylergometrin unterscheidet sich von Ergometrin durch eine Ethyl- statt der Methylgruppe im Rest –R.

Struktur und Pharmakodynamik von β-Adrenozeptor-Antagonisten.

Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenOben als Ausgangsstoff der volle Agonist Isoprenalin\"\iIsoprenalin. Darunter die Antagonisten, rot das vom Isoprenalin Gebliebene. Der Verlust der beiden phenolischen OH-Gruppen des Isoprenalins führt zu Verlust oder weitgehendem Verlust der intrinsischen Aktivität. Von oben nach unten die beiden Phenylethanolamin-Phenylethanolamine\"\iDerivate Dichlorisoprenalin\"\iDichlorisoprenalin und Sotalol\"\iSotalol, dann die beiden Phenoxypropanolamin-Phenoxypropanolamin-Derivate\"\iDerivate Propranolol\"\iPropranolol und Timolol.Timolol\"\i

* Chiralitätszentren.

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von β-Adrenozeptor-Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenAntagonisten.

1 β12-Selektivität, partieller Agonismus (PA) und zusätzliche Vasodilatation (DIL).

2 Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe; Hauptursache einer geringen Bioverfügbarkeit kann geringe Resorption aus dem Darm (GR) oder First-Pass-Abbau (FP) sein.

3 Versuche an Ratten (Bühring et al., J. Kardiovasc. Pharmacol. 8, Suppl. 11, S21–S28 [1986]).

4 Anteil der Dosis, der unverändert renal ausgeschieden wird.

Antisympathotonika\"\iAntisympathotonika.

Bei <03B1>-Methyldopa\"\iα-Methyldopa ist seine Metabolisierung zu α-Methylnoradrenalin, beim α-Reserpin\"\iGuanethidin\"\i<03B1>-Methylnoradrenalin\"\i<03B1>-Methyldopamin\"\iMethylnoradrenalin seine Rezeptorselektivität gezeigt. Die Substituenten an der Grundstruktur β-<03B2>-Phenylethylamin\"\iPhenylethylamin sind wie in Abb. 4.2 rot hervorgehoben.

* Chiralitätszentren.

Wirkmechanismen von Antisympathotonika:Wirkungen\"\iAntisympathotonika.

Antisympathotonika wirken

  • entweder im ZNS (Zentralnervensystem):AntisympathotonikaZentralnervensystem (α-<03B1>-Methyldopa:ZNS-Wirkung\"\iMethyldopa über seinen Metaboliten α-Methylnoradrenalin; Teil A)

  • oder an postganglionär-sympathischen Nervenendigungen (Reserpin; Teil B)

  • oder an beiden Stellen (lipophile α2-Adrenozeptor-Agonisten, repräsentiert hier durch den Prototyp Clonidin; Teil A und B).

  • A)

    Nervale Kreislaufregelung und Angriffspunkte von Clonidin:WirkungenClonidin und α-<03B1>-Methylnoradrenalin:WirkungenMethylnoradrenalin. Alle Afferenzen von den Barorezeptoren ziehen im N. glossopharyngeus (IX) und N. vagus (X) zum Gehirn und enden im Nucleus tractus solitarii. Dieser vermittelt die Barorezeptorreflexe zum N. vagus und zum Sympathikus. Der Reflex zum Vagus: glutamaterge Neurone vom Nucleus tractus solitarii zum Nucleus ambiguus (der die meisten präganglionären vagalen Neurone zum Herzen enthält) – präganglionäre vagale cholinerge Neurone – postganglionäre parasympathische cholinerge Neurone im Herzen. Blutdrucksteigerung führt, wie sich verfolgen lässt, reflektorisch zur Steigerung des Vagustonus. Der Reflex zum Sympathikus: glutamaterge Neurone vom Nucleus tractus solitarii zur caudalen ventro-lateralen Medulla oblongata (CVLM) – GABAerge Neurone zur rostralen ventro-lateralen Medulla oblongata (RVLM) – glutamaterge Neurone zum Nucleus intermediolateralis im Rückenmark (der die präganglionären sympathischen Neurone enthält) – präganglionäre sympathische cholinerge Neurone – postganglionäre sympathische noradrenerge Neurone zu Herz und Blutgefäßen. Blutdrucksteigerung führt, wie sich verfolgen lässt, reflektorisch zur Senkung des Sympathikustonus. Clonidin und α-Methylnoradrenalin vermindern die Aktionspotentialfrequenz im Sympathikus über α2-Adrenozeptoren im Nucleus tractus solitarii und in der RVLM. Ebenfalls über α2-Adrenozeptoren in diesen Kernen erhöhen beide Stoffe die Aktionspotentialfrequenz in kardialen Zweigen des N. vagus. Die zelluläre Lokalisation der α2-Adrenozeptoren ist unsicher. Wahrscheinlich sind es nicht α2-Autorezeptoren an noradrenergen oder adrenergen Neuronen.

  • B)

    Postganglionär-sympathische Nervenendigung und Angriffspunkte von Reserpin und Clonidin. Die Nervenendigung ist Abbildung 2.13 entnommen. Reserpin:WirkungenReserpin blockiert den vesikulären Monoamintransporter. In noradrenergen Neuronen hemmt es dadurch die vesikuläre Aufnahme von Dopamin (nicht gezeigt) und Noradrenalin. So wird die Synthese von Noradrenalin aus Dopamin, die in den Vesikeln stattfindet, verhindert. Außerdem wird axoplasmatisches Noradrenalin nicht wieder in die Vesikel aufgenommen und durch die mitochondriale MAO abgebaut. Die Neurone verarmen an Noradrenalin. Clonidin:WirkungenClonidin wirkt außer auf zentrale α2-Adrenozeptoren (A) auch auf α2-Autorezeptoren an postganglionär-sympathischen Nervenendigungen und hemmt so die Freisetzung von Noradrenalin (rot). Es kann über postsynaptische α2-Rezeptoren die glatte Muskulatur von Blutgefäßen zur Kontraktion bringen, dies letztere offenbar keine antisympathotone Wirkung.

Asthma bronchiale:Pathophysiologie Asthma bronchiale:Behandlung Pathophysiologische (oben) und therapeutische (unten) Prinzipien beim Asthma.

Beim Asthmaanfall setzt ein Asthma bronchiale:extrinsisch-allergischesAllergen (exogen-allergisches Asthma) oder ein nichtimmunologischer Asthma bronchiale:intrinsischesStimulus (intrinsisches Asthma; etwa ein viraler Atemwegsinfekt) aus bronchialen Mastzellen, aber wohl auch aus anderen Zellen kontraktionsauslösende Mediatoren (wie Histamin, Prostaglandin D2, die Leukotriene C4, D4 und E4 und plättchenaktivierenden Faktor = PAF) sowie chemotaktische Mediatoren (wie Leukotrien B4 und Chemokine) frei. Die kontraktionsauslösenden Mediatoren führen schnell zu kurz dauernder Bronchokonstriktion:Asthma bronchialeBronchokonstriktion und damit zum Abfall der Sekundenkapazität FEV1 (forciertes Ausatemvolumen in der ersten Sekunde; nach Cockcroft, Lancet 2, 253–255 [1983]): Sofortreaktion. Die chemotaktischen Mediatoren führen langsamer zur Immigration von eosinophilen und neutrophilen Granulozyten und Makrophagen. Diese setzen ihrerseits Mediatoren frei, die Bronchokonstriktion, Schleimsekretion, Ödem und Epithelschädigung verursachen und Axone zur Abgabe von Neuropeptiden wie Substanz P stimulieren. Die Schleimhaut ist jetzt gekennzeichnet durch Entzündung und Hyperreaktivität gegenüber vielerlei Stimuli wie Allergenen, chemischen Reizen, kalter Luft oder Pharmaka wie Carbachol. Durch Bronchokonstriktion, Schleimsekretion und Schleimhautödem fällt die Sekundenkapazität erneut ab: Spätreaktion. Nicht immer sind beide Phasen deutlich ausgeprägt. Zur Therapie dienen entsprechend der Pathophysiologie Bronchodilatatoren:Asthma bronchialeBronchodilatatoren (die auch eine untergeordnete – abnehmende Keildicke – antientzündliche Wirkkomponente haben können), antientzündliche Medikamente (die auch eine untergeordnete – abnehmende Keildicke – antibronchokonstriktorische Komponente haben können, etwa durch Verminderung der Mediatorfreisetzung) sowie bronchodilatorisch und antiinflammatorisch wirkende Stoffe.

Asthma bronchiale:Behandlung Stufenschema der medikamentöse Langzeittherapie des Asthmas bei Erwachsenen.

Bedarfsmedikation gelb, Langzeitmedikation grün unterlegt.

Nach: Bundesärztekammer und andere Organisationen (Hrsg.): Nationale Versorgungsleitinie Asthma, Version 1.3, Juli 2011; www.versorgungsleitlinien.de/themen/asthma

Erwünschte und unerwünschte Wirkungen von β2-Adrenozeptor-Agonisten beim Asthma am Beispiel des Salbutamol:WirkungenSalbutamol:Asthma bronchialeSalbutamols.

Salbutamol wurde von 14 Asthmakranken alle 20 Minuten in steigenden Dosen inhaliert. Schon die kleinste Dosis, 0,1 mg, eine übliche therapeutische Dosis, steigerte signifikant die Sekundenkapazität FEV1 (= forciertes Ausatemvolumen in der ersten Sekunde; rot). Größere Dosen bewirkten zwar stärkere Bronchodilatation, hatten aber auch die typischen Nebenwirkungen: Tremor und Tachykardie (oben) sowie Hypokaliämie und Hyperglykämie (unten).

(Nach Lipworth et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 26, 527–533 [1988]; Lipworth et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 36, 357–360 [1989].)

Pharmakologische Manipulation als Hybris: Pharmakologie des Sports.

Im Erythropoietin:DopingErythropoetin sind die zwei Disulfidbrücken und die vier Kohlenhydratketten (Sechsecke) angedeutet. Perflunafen:DopingPerflunafen ist ein perfluorierter Kohlenwasserstoff.Propranolol\"\iPerflunafen\"\iNandrolon\"\iFurosemid\"\iDexamethason\"\iClenbuterol\"\iAmphetamin\"\i

Möglichkeiten pharmakologischer Beeinflussung noradrenerger und adrenerger SystemeYohimbinTyraminTranylcyprominTolcaponSelegilinSalbutamolReserpinRasagilinPropranololPrazosinPhenylephrinPhentolaminPhenoxybenzaminNoradrenalinMonoaminoxidase (MAO)MoclobemidMagnesiumüberschuss:KatecholaminfreisetzungKatecholamine:exozytotische FreisetzungKalziummangel:KatecholaminfreisetzungIsoprenalinEntacaponDopadecarboxylaseDesipraminCocainClonidinCatechol-O-Methyltransferase (COMT)CarbidopaBenserazidAtenololaromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (Dopadecarboxylase)AmphetaminAdrenozeptoren:<03B2>-AdrenozeptorenAdrenozeptoren:<03B1>2-AdrenozeptorenAdrenozeptoren:<03B1>1-AdrenozeptorenAdrenalin<03B1>-Methylnoradrenalin<03B1>-MethyldopaKatecholamine:TransporterKatecholamine:Transporter

Tab. 4.1
Angriffspunkt Pharmakologische Beeinflussung
Aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (Dopadecarboxylase) Blockade durch Carbidopa, Benserazid
Pharmakon als Substrat: α-Methyldopa (aus dem über α-Methyldopamin α-Methylnoradrenalin wird)
Catecholamin-Transporter der Speichervesikel Blockade durch Reserpin
exozytotische Freisetzung der Catecholamine Hemmung durch Ca2+-Mangel, Mg2+-Überschuss, Lokalanästhetika
α-Adrenozeptoren Aktivierung durch Noradrenalin, Adrenalin, α1-selektiv Phenylephrin, α2-selektiv Clonidin
Blockade durch Phentolamin, α1-selektiv Phenoxybenzamin und Prazosin, α2-selektiv Yohimbin
β-Adrenozeptoren Aktivierung durch Adrenalin, Isoprenalin, β1-selektiv Noradrenalin, β2-selektiv Salbutamol
Blockade durch Propranolol, β1-selektiv Atenolol
Catecholamin-Transporter im Axolemm Blockade durch Cocain, Desipramin
Pharmaka als Substrat: Tyramin, Amphetamin (die als „indirekt wirkende Sympathomimetika“ Catecholamine freisetzen)
Monoaminoxidase Blockade durch Tranylcypromin, MAO-A-selektiv Moclobemid, MAO-B-selektiv Selegilin, Rasagilin
Catechol-O-Methyltransferase Blockade durch Entacapon, Tolcapon

Carbidopa, Benserazid, Selegilin, Rasagilin, Entacapon und Tolcapon werden bei den Antiparkinsonmitteln besprochen (Kap. 13.2).

Wirkungen von Adrenozeptor-Agonistenα1- und α2-Subtyp-Beteiligungen sind nur bei besonderer Bedeutung angegeben.ZNS (Zentralnervensystem):Adrenozeptor-AgonistenVasokonstriktion:Adrenozeptor-AgonistenVasodilatation:Adrenozeptor-AgonistenUteruskontraktion:Adrenozeptor-AgonistenThrombozytenaggregation:Adrenozeptor-AgonistenSpeicheldrüsen:Adrenozeptor-AgonistenSkelettmuskeln:Adrenozeptor-AgonistenReninfreisetzung:Adrenozeptor-AgonistenProstata:Adrenozeptor-AgonistenPankreas:Adrenozeptor-AgonistenNieren:Adrenozeptor-AgonistenNebennierenmark:Adrenozeptor-AgonistenMagen-Darm-Kanal:Adrenozeptor-AgonistenLipolyse:Adrenozeptor-AgonistenLeber:Adrenozeptor-AgonistenKatecholamine:Adrenozeptor-AgonistenInsulinfreisetzung:Adrenozeptor-AgonistenHerz:Adrenozeptor-AgonistenHarnblase:Adrenozeptor-AgonistenGlykogenolyse:Adrenozeptor-AgonistenGlukagonfreisetzung:Adrenozeptor-AgonistenFettgewebe:Adrenozeptor-AgonistenDuctus deferens:Adrenozeptor-AgonistenBronchialsystem:Adrenozeptor-AgonistenAxone:Adrenozeptor-AgonistenAuge:Adrenozeptor-AgonistenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptoren:<03B1>-AdrenozeptorenAdrenozeptoren:<03B2>-AdrenozeptorenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:Wirkungen

Tab. 4.2
Wirkung, vermittelt durch
Organ α-Adrenozeptoren β-Adrenozeptoren
Herz:
  • Sinusknoten

keine Wirkung β1 > β2 Zunahme der Frequenz
  • Atrioventrikularknoten

β1 > β2 Zunahme der Leitungsgeschwindigkeit und der Automatie
  • Purkinje-Fasern

β1 > β2 Zunahme der Automatie
  • Arbeitsmyokard

α1 Zunahme der Kontraktionskraft β1 > β2 Zunahme der Kontraktionskraft und der Erschlaffungsgeschwindigkeit
Blutgefäße α11A) > α22B) Vasokonstriktion β2 > β1 Vasodilatation
Bronchialsystem:
  • glatte Muskulatur

  • Drüsen

  • Flimmerepithel

  • Mastzellen

α1 Kontraktion
  • β2 > β1

  • β1, β2

  • β2

  • β2

  • Relaxation

  • Sekretion

  • Beschleunigung des Zilienschlags

  • Hemmung der Mediator- (z.B. Histamin-)

  • Freisetzung

Magen-Darm-Kanal:
glatte Muskulatur
  • α1

  • Kontraktion der Sphincteren

  • β1, β2

  • Relaxation

α2
  • Relaxation (über Hemmung cholinerger Neurone)

Drüsen α2
  • Hemmung

Harnblase α11A) Kontraktion von Blasenhals und proximaler Urethra β3 Relaxation des M. detrusor
Prostata: glatte Muskulatur α11A) Kontraktion
Ductus deferens α1 Kontraktion β2 Relaxation
Uterus α1 Kontraktion β2 Relaxation
Auge: M. dilatator pupillae α1 Kontraktion
Mm. arrectores pilorum α1 Kontraktion (→ Haarsträuben)
Skelettmuskulatur:
  • Glycogenolyse

  • Proteinsynthese

  • Na+-K+-ATPase

  • Tremor

  • β2

  • β2(?)

  • β21

  • β2

  • Steigerung

  • Steigerung

  • Aktivierung (→ Hypokaliämie)

  • Steigerung

Speicheldrüsen α1 Sekretion von serösem Speichel (K+, Wasser) β1 Sekretion von Amylase
Niere: Reninfreisetzung β1 Steigerung
Leber: Glycogenolyse α1 Steigerung (→ Hyperglykämie) β2 Steigerung (→ Hyperglykämie)
Fettgewebe: Lipolyse α2 Hemmung β1, β2, β3 Steigerung
  • Pankreas:

  • Insulinfreisetzung

  • Glukagonfreisetzung

  • α2

  • Hemmung

  • β2

  • β2

  • Steigerung

  • Steigerung

Blutplättchen: Aggregation α2 Förderung β2 Hemmung
Noradrenerge Axone α22A > α2C > α2B) Hemmung der Transmitterfreisetzung (Autorezeptoren) β2 Steigerung der Transmitterfreisetzung
Axone mit anderen Transmittern (z.B. Acetylcholin, Serotonin, Substanz P) α2 Hemmung der Transmitterfreisetzung
Nebennierenmark α22C) Hemmung der Catecholaminfreisetzung
Zentralnervensystem α1 Steigerung der Aktionspotentialfrequenz im Sympathikus
α22A) Senkung der Aktionspotentialfrequenz im Sympathikus, Steigerung der Aktionspotentialfrequenz in kardialen Ästen des N. vagus, Sedierung, Analgesie

Coffeinverbrauch in vier europäischen Ländern Mitte der 1990er-Jahre

Nach B. Fredholm (Pharmacol. Rev. 51, 83–133, 1999). 300 mg Coffein aus Kaffee entsprechen etwa drei Tassen.

Tab. 4.3
Land Gesamtverbrauch (mg/Person/Tag) Coffein aus Kaffee (mg/Person/Tag) Coffein aus Tee (mg/Person/Tag)
Deutschland 313 292 9
Österreich 300 276 8
Schweiz 288 275 11
Großbritannien 202 92 96

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Theophyllin und CoffeinTheophyllin:PlasmakonzentrationTheophyllin:PharmakokinetikTheophyllin:PharmakodynamikCoffein:PlasmakonzentrationCoffein:PharmakokinetikCoffein:Pharmakodynamik

Tab. 4.4
Dissoziationskonstante KD1
(μM) für
Konzentration2
(μM) für
Plasmakonzentration
(μM)
Orale Bioverfügbarkeit
(%)
Plasma-Eiweißbindung
(%)
Verteilungsvolumen
(L/kg)
Eliminationshalbwertszeit
(h)
A1-Rezeptoren A2A-Rezeptoren A2B-Rezeptoren 50% Hemmung von Phosphodiesterasen 50% intrazelluläre Ca2+-Freisetzung Frühgeborene Erwachsene
Theophyllin 7 2 7 400 3000 28–833 ≈100 56 0,5 30 8
Coffein 12 2 13 700 3000 104 ≈100 36 0,7 50 5

Theobromin, generell weniger wirksam, wurde nicht berücksichtigt.

1

Werte für menschliche Rezeptoren (K. N. Klotz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 357, 1–9, 1998; K.N. Klotz, persönliche Mitteilung; B. Fredholm, Pharmacol. Rev. 51, 83–133, 1999).

2

Näherungswerte. Die Konzentrationen unterscheiden sich an verschiedenen Phosphodiesterasen und an verschiedenen intrazellulären Ca2+-Speichern.

3

= 5–15 μg/ml; bei der Asthmatherapie angestrebt.

4

= 1,9 μg/ml; nach 1 Tasse Kaffee erreicht (100 mg Coffein).

Behandlung des schweren Asthmaanfalls = Status asthmaticus bei ErwachsenenTheophyllin:Status asthmaticusStatus asthmaticusStatus asthmaticus:BehandlungAsthmaanfall:akuter schwerer<03B2>2-Agonisten:Status asthmaticus

(nach Bundesärztekammer und andere Organisationen (Hrsg.): Nationale Versorgungsleitinie Asthma, Version 1.3, Juli 2011; www.versorgungsleitlinien.de/themen/asthma)

Tab. 4.5
Merkmale
  • Patient ist so kurzatmig, dass er kaum sprechen kann

  • Atemfrequenz > 25 pro Minute

  • Pulsfrequenz > 110 pro Minute

  • Peak Flow < 50% des Sollwerts

Behandlung
  • Sauerstoff 2–4 L/min über Nasensonde

  • Inhalation von 4 Hüben eines kurz wirkenden β2-Agonisten; wenn erforderlich, im Abstand von 10 min wiederholen

  • 50–100 mg Prednisolon oder Äquivalent i.v.

  • Inhalation von Ipratropium

  • Bei unzureichender Besserung:

  • 4–5 mg/kg Theophyllin sehr langsam i.v.; der Plasma-Theophyllinspiegel sollte 10–20 μg/ml betragen (Cave: Theophyllinüberdosierung bei vorausgehender Theophyllinbehandlung)

  • β2-Agonisten s.c. oder i.v. (Cave: Herzrhythmusstörungen)

  • 50 mg Prednisolon oder Äquivalent alle 4 h i.v.

Pharmakologie noradrenerger und adrenerger Systeme – Pharmakotherapie des Asthma bronchiale – Doping

K. Starke

  • 4.1

    Einführung154

  • 4.2

    Adrenozeptor-Agonisten155

    • 4.2.1

      Geschichte155

    • 4.2.2

      Stoffe156

    • 4.2.3

      Pharmakodynamik157

    • 4.2.4

      Pharmakokinetik161

    • 4.2.5

      Anwendung162

  • 4.3

    Indirekt wirkende Sympathomimetika162

    • 4.3.1

      Stoffe, Wirkmechanismus162

    • 4.3.2

      Pharmakodynamik163

    • 4.3.3

      Anwendung165

  • 4.4

    Methylxanthine165

    • 4.4.1

      Stoffe und Geschichte165

    • 4.4.2

      Wirkmechanismus166

    • 4.4.3

      Pharmakodynamik166

    • 4.4.4

      Pharmakokinetik168

    • 4.4.5

      Anwendung168

  • 4.5

    α-Adrenozeptor-Antagonisten169

    • 4.5.1

      Stoffe169

    • 4.5.2

      Pharmakodynamik170

    • 4.5.3

      Anwendung und Nebenwirkungen171

  • 4.6

    Mutterkornalkaloide171

    • 4.6.1

      Geschichte und Stoffe171

    • 4.6.2

      Pharmakodynamik, Anwendung und Nebenwirkungen172

  • 4.7

    β-Adrenozeptor-Antagonisten173

    • 4.7.1

      Stoffe173

    • 4.7.2

      Pharmakodynamik173

    • 4.7.3

      Pharmakokinetik176

    • 4.7.4

      Anwendung und Nebenwirkungen176

  • 4.8

    Inaktivierungshemmstoffe177

    • 4.8.1

      Inhibitoren der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Adrenalin177

    • 4.8.2

      Inhibitoren der Monoaminoxidase178

    • 4.8.3

      Inhibitoren der COMT178

  • 4.9

    Antisympathotonika178

    • 4.9.1

      Reserpin180

    • 4.9.2

      α2-Adrenozeptor-Agonisten180

    • 4.9.3

      α-Methyldopa181

  • 4.10

    Die Behandlung des Asthma bronchiale181

    • 4.10.1

      β2-Adrenozeptor-Agonisten182

    • 4.10.2

      Muscarinrezeptor-Antagonisten182

    • 4.10.3

      Theophyllin182

    • 4.10.4

      Leukotrienrezeptor-Antagonisten184

    • 4.10.5

      Glucocorticoide185

    • 4.10.6

      Omalizumab185

    • 4.10.7

      Degranulationshemmer185

    • 4.10.8

      Status asthmaticus (akuter schwerer Asthmaanfall)186

  • 4.11

    Doping186

    • 4.11.1

      Verbotene Wirkstoffe186

    • 4.11.2

      Verbotene Methoden188

    • 4.11.3

      Bei bestimmten Sportarten verbotene Wirkstoffe188

Einführung

Die Anatomie und Physiologie noradrenerger und adrenerger Systeme wurden bei den „Grundlagen der Pharmakologie des NervensystemNervensystems“ besprochen. Zur Wiederholung: Noradrenerg sind zahlreiche noradrenerge NeuroneNeurone:noradrenergeNeurone:adrenergeadrenerge NeuroneNeurone im Zentralnervensystem und die allermeisten postganglionär-sympathischen Neurone. Adrenerge Neurone gibt es nur im ZNS (Zentralnervensystem)Zentralnervensystem (Abb. 2.10). Das NebennierenmarkNebennierenmark ist einem sympathischen Ganglion homolog. Es enthält Adrenalin und Noradrenalin etwa im Verhältnis 4 : 1. Noradrenalin (Norepinephrin)Norepinephrin s. NoradrenalinNoradrenalin und Adrenalin (Epinephrin)Epinephrin s. AdrenalinAdrenalin – zusammen mit Dopamin KatecholamineCatecholamine (von „catechol“ für ortho-Dihydroxybenzol) genannt – werden aus Tyrosin in der Folge Tyrosin – Dopa – Dopamin – Noradrenalin – Adrenalin synthetisiert (Abb. 2.12), in Vesikeln gespeichert und durch Aktionspotentiale freigesetzt. Sie lösen ihre Wirkungen über neun Adrenozeptoren aus, alle G-Protein-gekoppelt: drei α1-Adrenozeptoren:<03B1>1-AdrenozeptorenAdrenozeptoren (α1A, α1B, α1D), drei α2-Adrenozeptoren:<03B1>2-AdrenozeptorenAdrenozeptoren (α2A, α2B, α2C) und drei β-Adrenozeptoren:<03B2>-AdrenozeptorenAdrenozeptoren (β1, β2, β3). Die Beseitigung aus dem Extrazellularraum geschieht durch Aufnahme in Zellen, und zwar überwiegend zurück in die freisetzenden Axone selbst. Es folgt entweder Wiederspeicherung in den Vesikeln oder Abbau durch Monoaminoxidase (MAO)Monoaminoxidase (MAO):Katecholaminabbau oder Catechol-O-Methyltransferase (COMT)Catechol-O-Methyltransferase (COMT):Katecholaminabbau.
Auf all diese anatomischen Systeme, auf all diese physiologischen Vorgänge können Pharmaka wirken. Tabelle 4.1 gibt eine Übersicht. Es werden im Folgenden der Reihe nach besprochen:
  • die Adrenozeptor-Agonisten

  • die „indirekt wirkenden Sympathomimetika“

  • die Methylxanthine

  • die α-Adrenozeptor-Antagonisten

  • die Mutterkornalkaloide

  • die β-Adrenozeptor-Antagonisten

  • die „Inaktivierungs-Hemmstoffe“ und

  • die „Antisympathotonika“

Indirekt wirkende Sympathomimetika:indirekt wirkendeSympathomimetika“ werden durch den Carrier im Axolemm in Catecholamin-Axone aufgenommen (Tab. 4.1), setzen dann nichtexozytotisch Catecholamine aus dem Axoplasma frei und ahmen so in der Peripherie „indirekt“ den Sympathikus nach. Die MethylxanthineMethylxanthine teilen mit den β-Rezeptor-Agonisten die Anwendung beim Asthma und mit den indirekten Sympathomimetika die Psychostimulation und werden deshalb hier besprochen. Bei den MutterkornalkaloideMutterkornalkaloiden ist α-Adrenozeptor-Blockade eine wesentliche Wirkkomponente. „Inaktivierungs-Inaktivierungshemmstoffe:KatecholamineHemmstoffe“ hemmen entweder die zelluläre Aufnahme von Catecholaminen oder die MAO oder COMT (Tab. 4.1). „AntisympathotonikaAntisympathotonika“ vermindern den „Sympathikustonus“, den man definieren kann als die Konzentration von freigesetztem Noradrenalin an den sympathisch innervierten Effektorzellen. Zu den Antisympathotonika gehören:
  • ReserpinReserpin, das durch Blockade des vesikulären Transporters (Tab. 4.1) die sympathischen Neurone an Noradrenalin verarmen lässt,

  • clonidinähnliche Antihypertensiva:clonidinähnlicheAntihypertensiva, die zentrale α2-Adrenozeptoren und periphere α2-Autorezeptoren aktivieren (Tab. 4.1) und dadurch die Aktionspotentialfrequenz im Sympathikus und die Freisetzung von Noradrenalin pro Aktionspotential vermindern, und

  • α-<03B1>-MethyldopaMethyldopa, das sich bei der Dopadecarboxylase in den Catecholamin-Syntheseweg einfädelt (Tab. 4.1) und dessen Metabolit α-<03B1>-MethylnoradrenalinMethylnoradrenalin ebenfalls durch Aktivierung zentraler α2-Adrenozeptoren die Aktionspotentialfrequenz im Sympathikus vermindert.

Anders als Acetylcholin überleben Noradrenalin und Adrenalin im Extrazellularraum lange genug, um im Blutplasma messbar zu werden. Sie spiegeln dort die Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nerven und die Freisetzung von Adrenalin aus dem Nebennierenmark wieder. Abbildung 4.1 zeigt, wie sich die Plasmakonzentrationen in Gesundheit und Krankheit ändern.

Adrenozeptor-Agonisten

ZNS (Zentralnervensystem):Adrenozeptor-AgonistenAdrenozeptor-AgonistenAdrenozeptoren kommen im Zentralnervensystem wie in der Körperperipherie vor. In der Peripherie ahmen die Adrenozeptor-Agonisten die Wirkungen des Sympathikus nach. Man nennt sie daher auch direkt wirkende Sympathomimetika:direkt wirkendeSympathomimetika (zur Unterscheidung von Noradrenalin freisetzenden indirekt wirkenden Sympathomimetika; Kap. 4.3). Der Name verbirgt aber die zentralnervösen Wirkmöglichkeiten. Zum Beispiel können clonidinähnliche α2-Adrenozeptor-Agonisten zwar über periphere α2-Rezeptoren manche Sympathikuswirkungen nachahmen, z.B. unter bestimmten Bedingungen den Blutdruck steigern: eine sympathomimetische Wirkung; in der Regel aber überwiegt die Aktivierung zentralnervöser α2-Rezeptoren, die zur Abnahme der Feuerfrequenz im Sympathikus und damit zur Blutdrucksenkung und Bradykardie führt: eine antisympathotone Wirkung. Der Terminus Adrenozeptor-Agonisten trifft Angriffsort und Wirkungsweise exakter.

Geschichte

Adrenozeptor-Agonisten:Geschichte1894 brachte der praktische Arzt G. Oliver dem Londoner Physiologie-Professor E. A. Schäfer einen Extrakt aus Nebennieren, der, so behauptete er, den Blutdruck steigere. Schäfer war skeptisch. Er injizierte dem Versuchstier den Extrakt aber schließlich doch, „expecting a triumphant demonstration of nothing“, und das Quecksilber im Manometer stieg auf eine nie zuvor erreichte Höhe. Wenige Jahre darauf war AdrenalinAdrenalin das erste rein dargestellte und in seiner Struktur aufgeklärte Hormon. Bald wurden Derivate synthetisiert und pharmakologisch untersucht. Besonders wichtig wurde die Synthese des IsoprenalinIsoprenalins in der Firma Boehringer & Sohn, Ingelheim, und der Nachweis starker bronchospasmolytischer Wirkung ohne jede blutdrucksteigernde Wirkung durch Heribert Konzett in Wien 1940. Dass NoradrenalinNoradrenalin und nicht Adrenalin der (richtiger ein) Transmitter der postganglionär-sympathischen Nerven von Säugern ist, entdeckte 1946 Ulf S. von Euler in Stockholm. 1948 deutete der Pharmakologe Raymond P. Ahlquist in den USA die unterschiedlichen Wirkprofile verschiedener Adrenalinabkömmlinge mit der Hypothese, es gebe zwei Rezeptoren, α und β. 1967 folgte die Differenzierung in β1- und β2-Adrenozeptoren, 1974 die Differenzierung in α1- und α2-Adrenozeptoren.

Stoffe

Es gibt zwei chemische Gruppen von Adrenozeptor-Adrenozeptor-Agonisten:StoffeAgonisten: β-Phenylethylamin-<03B2>-Phenylethylamin-DerivateDerivate und Imidazolin-ImidazolineDerivate. Auch die meisten indirekt wirkenden Sympathomimetika sind β-Phenylethylamin-Derivate. Abbildung 4.2 bietet eine Übersicht. Die Stoffe über der oberen blauen Waagerechten sind indirekt wirkende Sympathomimetika, die Stoffe darunter direkt wirkende Agonisten. Unter der unteren blauen Waagerechten stehen β2-selektive Agonisten. Die Mitte rechts zeigt die Imidazoline.PhenylethylamineNorpseudoephedrinNoradrenalinKatecholamineEphedrinDopamin
Struktur-Pharmakodynamik

Aus Abbildung 4.2 lassen sich zwei Struktur-Wirkungs-Regeln für Phenylethylamine ableiten. Erstens steigt die Adrenozeptor-Affinität mit der Zahl der OH-Gruppen. Dementsprechend besitzen die indirekt wirkenden Sympathomimetika höchstens eine OH-Gruppe. Zweitens steigt die β-Adrenozeptor-Affinität und sinkt umgekehrt die α-Adrenozeptor-Affinität mit der Größe des Substituenten am Stickstoff. Dementsprechend besitzen das Isoprenalin und die β2-selektiven Agonisten dort große Substituenten.

Bei den körpereigenen Catecholaminen sind zwei Besonderheiten zu beachten:

  • Erstens wirkt Dopamin auf „seine eigenen“ Dopamin-(D1- bis D5-)Rezeptoren (Kap. 2.3.2) stärker als auf α- und β-Adrenozeptoren; Dopaminrezeptoren kommen im Gehirn vor, aber auch in der Körperperipherie, dort vor allem (D1) auf den glatten Muskelzellen von Nieren- und Darmblutgefäßen (Kap. 4.2.5).

  • Zweitens wirkt Noradrenalin auf β2-Adrenozeptoren nur schwach, viel schwächer als Adrenalin; dies trug 1967 zur Entdeckung der β1- und β2-Subtypen bei.

Viele Substanzen sind chiral. Natürliches Noradrenalin und Adrenalin drehen die Ebene des polarisierten Lichts nach links und sind die R-Formen. Die S-Enantiomeren sind 20- bis 50-fach weniger wirksam. Ephedrin und Norpseudoephedrin besitzen zwei asymmetrisch substituierte C-Atome; die absoluten Konfigurationen sind in Abbildung 4.2 angegeben.

Struktur-Pharmakokinetik
Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Imidazoline Katechole Monoaminoxidase (MAO):Phenylethylamine Phenylethylamine

Aus Abbildung 4.2 lassen sich auch drei Struktur-Pharmakokinetik-Regeln für Phenylethylamine ableiten.

  • Erstens sind die Stoffe mit drei OH-Gruppen relativ lipophob. Deshalb werden etwa Noradrenalin und Adrenalin nach oraler Gabe schlecht resorbiert und durchdringen kaum die Blut-Hirn-Schranke (Kap. 1.4.1).

  • Zweitens sind viele Phenylethylamine, geradeso wie die körpereigenen Catecholamine, Substrate der Monoaminoxidase (Abb. 2.12); resistent gegen das Enzym sind Stoffe mit großen Substituenten am Stickstoff (wie Etilefrin und die β-selektiven Agonisten) oder mit einer α-Methylgruppe (wie Amphetamin und Ephedrin).

  • Drittens sind Catechole (mit orthoständigen OH-Gruppen) wie die körpereigenen Catecholamine Substrate der

  • Catechol-O-Methyltransferase (Abb. 2.12); nicht angegriffen durch das Enzym werden alle Nicht-Catechole (wie das Terbutalin).

Von den Imilazolinen ist Naphazolin relativ lipophob. Clonidin, Moxonidin und Brimonidin sind relativ lipophil.

Pharmakodynamik

Tabelle 4.2 gibt eine Übersicht. Die bekanntesten Wirkungen der Adrenozeptor-Agonisten entsprechen einer Stimulierung der sympathischen Nerven (vom Herzen bis zum Pankreas in Tab. 4.2). Viele Agonisten ahmen aber ihrer Rezeptortypselektivität wegen nur bestimmte Komponenten einer Sympathikusstimulierung nach. Außerdem kommen Adrenozeptoren auch außerhalb sympathisch innervierter Effektorzellen vor, und deshalb gehen die Wirkungen der Agonisten über die Sympathikusimitation hinaus (Blutplättchen, Axone und Zentralnervensystem in Tab. 4.2).

Vergleichende Betrachtung von Abbildung 4.2 (Pharmaka und ihre Rezeptortypselektivität) und Tabelle 4.2 (Organe, Rezeptortypen und Wirkungen) erlaubt es, für einen bestimmten Stoff sein Wirkprofil und umgekehrt für eine gewünschte Wirkung einen geeigneten Stoff vorauszusagen. Ein Beispiel, von der gewünschten Wirkung zum Pharmakon: Der M. dilatator pupillae besitzt kontraktionsvermittelnde α1-Rezeptoren (Tab. 4.2); ist seine Kontraktion und damit Mydriasis das Ziel, dann sollte das α1-selektive Phenylephrin ein geeigneter Arzneistoff sein (Abb. 4.2). Es wird tatsächlich, lokal appliziert, als Mydriatikum eingesetzt.

Wie bei den cholinergen Systemen gilt es auch bei den noradrenergen und adrenergen die in der Allgemeinen Pharmakodynamik dargestellten Regeln der Signaltransduktion rezeptor- und organbezogen zu spezifizieren (s. S. 15 und Abb. 3.2). Für drei Positionen der Tabelle 4.2 ist dies in Abbildung 4.3 durchgeführt: für die α1-Adrenozeptoren der glatten Muskulatur, für die α2-Autorezeptoren einer noradrenergen Axonendigung und für die β2-Adrenozeptoren der Leber.

Einige Wirkungen bedürfen etwas genauerer Darstellung.

Herz
Phenylephrin:MydriasisMydriasis:PhenylephrinAdrenozeptor-Agonisten:PharmakodynamikAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenDie wichtigstenHerz:Adrenozeptor-Agonisten Adrenozeptoren des Herzens sind β-, vor allem β1-Adrenozeptoren (Kap. 17.1.1). Ihre Aktivierung, etwa durch Isoprenalin, steigert die Isoprenalin:HerzwirkungSinusknotenfrequenz (positiv chronotrop), die Leitungsgeschwindigkeit im Atrioventrikularknoten (positiv dromotrop), die Kontraktionskraft von Vorhof und Ventrikel (positiv inotrop) und die Erschlaffungsgeschwindigkeit von Vorhof und Ventrikel (positiv lusitrop). Diese Wirkungen sind zuweilen erwünscht. Dagegen kann die Steigerung der Automatie im Erregungsleitungssystem zu heterotoper Erregungsbildung und Arrhythmien bis zum Kammerflimmern führen. Halogenierte Kohlenwasserstoffe wie das Inhalationsnarkotikum Halothan sensibilisierenHalothan:Herzwirkung das Herz gegen die arrhythmogene Wirkung von β-Adrenozeptor-Agonisten (Kap. 9.1.3). Das Myokard besitzt auch α1-Adrenozeptoren. Ihre Aktivierung steigert die Kontraktionskraft, nicht aber die Frequenz (Tab. 4.2).
Kreislauf
Die Kreislaufwirkungen:Adrenozeptor-AgonistenGesamtkreislaufwirkung der Adrenozeptor-AgonistenAdrenozeptor-Agonisten:Wirkungen ist recht komplex. Doch lässt sie sich aus den Herz- und Blutgefäßwirkungen (Tab. 4.2) und der Rezeptorselektivität der Agonisten (Abb. 4.2) erklären. Abbildung 4.4 zeigt die Kreislaufreaktion auf die intravenöse Infusion mittlerer Dosen von Noradrenalin, Adrenalin, Isoprenalin und Dopamin.Adrenozeptor-Agonisten:Wirkungen
  • Vasokonstriktion:Adrenozeptor-AgonistenVasodilatation:Adrenozeptor-AgonistenNoradrenalin beeinflusst β2-Noradrenalin:KreislaufwirkungAdrenozeptoren nur schwach. Seine Blutgefäßwirkung ist deshalb eine fast reine α-adrenerge Vasokonstriktion. Sie lässt den totalen peripheren Widerstand, den systolischen und den diastolischen Blutdruck wachsen. Trotz der β1-Wirkkomponente sinkt die Herzfrequenz, weil am Sinusknoten eine reflektorisch über die Barorezeptoren ausgelöste Erhöhung des Vagustonus dominiert.

  • Beim Adrenalin kommt gegenüberAdrenalin:Kreislaufwirkung dem Noradrenalin die Aktivierung auch von β2-Rezeptoren ins Spiel. In den Blutgefäßen der Haut und der Schleimhäute überwiegen die α-Rezeptoren, sodass Adrenalin dort Vasokonstriktion bewirkt. Die Blutgefäße der Skelettmuskulatur aber enthalten viele β2-Rezeptoren und werden dilatiert. Insgesamt überwiegt bei kleinen und mittleren Dosen die Vasodilatation, und der periphere Widerstand sinkt. Weil der arterielle Mitteldruck sich wenig ändert, wird der Vagustonus anders als beim Noradrenalin nicht gesteigert. So kann die β1-Komponente des Adrenalins die Herzfrequenz und -kontraktilität, das Schlagvolumen und damit den systolischen Blutdruck erhöhen. Bei großen Adrenalindosen (nicht in Abb. 4.4) dominiert jedoch die α-adrenerge Wirkung, und totaler peripherer Widerstand und arterieller Mitteldruck steigen.

  • Isoprenalin als praktisch Isoprenalin:Kreislaufwirkungreiner β-Adrenozeptor-Agonist lässt den peripheren Widerstand und den diastolischen Blutdruck fallen. Herzfrequenz und -kontraktionskraft und Schlagvolumen steigen. Der systolische Blutdruck wird meist etwas erhöht, der arterielle Mitteldruck fällt.

  • Dopamin schließlich Dopamin:Kreislaufwirkungwirkt zwar auch auf Adrenozeptoren, stärker jedoch, wie schon oben betont, auf Dopaminrezeptoren. Im Kreislauf werden durch kleine Dosen (0,5 bis 2,5 μg/kg/min) selektiv die D1-Rezeptoren der glatten Muskulatur der renalen und mesenterialen Blutgefäße aktiviert. Sie stimulieren über Gs die Adenylylcyclase (Kap. 2.3.2) und bewirken so Vasodilatation – auf demselben Wege wie β2-Adrenozeptoren. Bei mittleren Dosen von Dopamin (2,5–5 μg/kg/min) werden zusätzlich die β1-Rezeptoren des Herzens aktiviert, bei hohen Dosen (> 5 μg/kg/min) zusätzlich vaskuläre α-Adrenozeptoren. Aus der mittleren Dosis in Abbildung 4.4 resultieren daher renale und mesenteriale Vasodilatation mit einer kleinen Senkung des totalen peripheren Widerstands (D1) und eine positiv inotrope und chronotrope Wirkung (β1).

Keiner der Stoffe in Abbildung 4.2 wirkt selektiv auf das Herz. Eine selektive Herzwirkung, und zwar vornehmlich positiv inotrop, wird dem Dobutamin zugeschrieben, Dobutamin:Herzwirkungeinem Derivat des Dopamins mit einem großen chiralen Substituenten am Stickstoff. Anders, als der Name vermuten lässt, aktiviert es Dopaminrezeptoren nicht. Das (+)-Enantiomer aktiviert β1- und β2-, das (–)-Enantiomer α1-Adrenozeptoren. Man erklärt die selektive positive Inotropie aus diesen Eigenschaften der Enantiomeren: An den Blutgefäßen sollen sich die vasodilatatorische β2-Wirkung des (+)-Enantiomers und die vasokonstriktorische α1-Wirkung des (–)-Enantiomers die Waage halten; am Herzen würden dann die positiv inotrope (und chronotrope) β1-Wirkung des (+)-Enantiomers und die positiv inotrope (aber nicht chronotrope) α1-Wirkung des (–)-Enantiomers übrig bleiben.
Stoffwechsel
Zu den Stoffwechselwirkungen der β-Stoffwechselwirkungen:Adrenozeptor-AgonistenAdrenozeptor-Agonisten:StoffwechselwirkungenAdrenozeptor-Agonisten gehören Glycogenolyse in Leber und Skelettmuskulatur, Lipolyse und eine Senkung des Plasmakaliums (Tab. 4.2). Ursache der Hypokaliämie ist eine Verschiebung von Kalium in die Skelettmuskulatur. β2-Adrenozeptor-Agonisten aktivieren dort auf unbekanntem Wege die Na+-K+-ATPase und fördern so die K+-Aufnahme. Manche β2-Agonisten, anscheinend vor allem das Clenbuterol (Abb. 4.19), Clenbuterolwirken in hohen Dosen anabol: Die Proteinsynthese in der Skelettmuskulatur wird gesteigert (Tab. 4.2). Um 1988 kam es zum „Kälbermastskandal“: Bei Clenbuterol-behandelten Tieren stieg die Muskelfleischmenge, der Fettanteil sank. Die β2-Agonisten gehören der anabolen Wirkung wegen zu den verbotenen Dopingsubstanzen (Kap. 4.11.1).
Zentralnervensystem
Im ZentralnervensystemAdrenozeptor-Agonisten:Wirkungen wirken nur ZNS (Zentralnervensystem):Adrenozeptor-AgonistenStoffe, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Noradrenalin, Adrenalin und Isoprenalin z.B. bleiben selbst nach intravenöser Injektion ausgeschlossen. Gut ins Gehirn penetrieren erstens manche indirekt wirkende Sympathomimetika wie Amphetamin. Amphetamin:ZNS-WirkungAmphetaminähnliche Substanzen setzen deshalb nicht nur in der Peripherie, sondern auch im Gehirn Noradrenalin frei. Zentrale α- und β-Adrenozeptoren sind vermutlich an der müdigkeitsunterdrückenden, psychisch erregenden, atemstimulierenden und appetitmindernden Wirkung dieser „Weckamine“ beteiligt (WeckamineKap. 4.3.2). Gut ins Gehirn penetrieren zweitens die lipophilen (s. o.) α2-selektiven Imidazoline Clonidin, Moxonidin undClonidin:ZNS-Wirkung BrimonidinMoxonidin:ZNS-Wirkung. Sie besitzen Brimonidin:ZNS-Wirkungdank Aktivierung zentraler α2-Adrenozeptoren ein kennzeichnendes Wirkmuster: Senkung der Aktionspotentialfrequenz im Sympathikus, Steigerung der Aktionspotentialfrequenz in kardialen Ästen des N. vagus, Sedierung und Analgesie (Tab. 4.2). Sie werden bei den Antisympathotonika näher besprochen (Kap. 4.9). Ihrer Primärwirkung nach sind sie aber α2-Adrenozeptor-selektive Agonisten.

Pharmakokinetik

Phenylephrin:Pharmakokinetik Noradrenalin:Pharmakokinetik Etilefrin:Pharmakokinetik Adrenozeptor-Agonisten:Pharmakokinetik Adrenalin:Pharmakokinetik

Auf die Bedeutung der Struktur für die Pharmakokinetik wurde hingewiesen. Noradrenalin und Adrenalin sind ihrer drei OH-Gruppen wegen sehr polar. Sie sind Substrate von MAO und COMT. Sie werden deshalb nach oraler Gabe wenig resorbiert und unterliegen obendrein einem hohen First-Pass-Abbau in Darmwand und Leber. Phenylephrin und Etilefrin, mit nur zwei OH-Gruppen, sind weniger polar und werden aus dem Magen-Darm-Kanal besser resorbiert. Sie unterscheiden sich durch den Substituenten am Stickstoff: –NHCH3, –NHC2H5 (Abb. 4.2). Die orale Bioverfügbarkeit von Phenylephrin ist wegen seines First-Pass-Abbaus durch MAO gering. Die orale Bioverfügbarkeit von Etilefrin ist höher, wohl weil es des großen N-Substituenten wegen kein Substrat der MAO mehr ist.

Anwendung

Dopamin:Herzwirkung

α-adrenerge Wirkungen: Blutgefäße

Noradrenalin und Adrenalin werden oft Lokalanästhetika-Lösungen zugesetzt. Sie verzögern durch lokale Vasokonstriktion den Wegtransport des Lokalanästhetikums durch das Blut. Die örtliche Wirkung wird verlängert, die systemische Toxizität vermindert (Kap. 8.5.1).
Imidazoline wie Naphazolin werden bei Rhinitis und Sinusitis lokal appliziert zur Abschwellung der Schleimhaut von Nase und Nasennebenhöhlen. Die Abschwellung beruht auf Vasokonstriktion. Sie hält einige Stunden an. Anschließend kann es zu reaktiver Hyperämie kommen. Längerer Gebrauch schädigt die Schleimhaut. Bei Säuglingen und Kleinkindern sind geringere Konzentrationen als bei Erwachsenen zu verwenden, weil sonst zu große Mengen ins Zentralnervensystem gelangen. Dort lösen sie – aus der chemisch-pharmakologischen Verwandtschaft (Abb. 4.2) verständlich – clonidinähnliche Nebenwirkungen aus: Blutdrucksenkung und Sedierung bis zum Koma.
Adrenalin ist das Mittel der Wahl, unter Umständen lebensrettend, bei schwerer Anaphylaxie mit Schock und Angioödem, vor allem Kehlkopfödem (Kap. 16.2.3). Wahrscheinlich ist dabei die α-Adrenozeptor-Komponente des Adrenalins mit Vasokonstriktion besonders wichtig.
Zu Kreislaufstillstand kommt es am häufigsten durch Kammerflimmern oder extreme Kammertachykardie, seltener durch Asystolie oder elektromechanische Entkoppelung. Erwiesenermaßen lebensrettend wirken Thoraxkompressionen und die Defibrillation. Zusätzlich versucht man 1 mg Adrenalin intravenös oder intrabronchial, bei Erfolglosigkeit nach 3 bis 5 Minuten zu wiederholen. Zur Wirkung trägt nach Tierexperimenten vor allem die α-adrenerge Vasokonstriktion bei.
Schließlich werden bei orthostatischen Störungen zuweilen Agonisten wie Etilefrin oral gegeben (Kap. 18.5.3).

α- und β-adrenerge Wirkungen: Auge

Wegen ihrer Wirkung auf den M. dilatator pupillae sind α-Adrenozeptor-Agonisten wie Phenylephrin Phenylephrin:Mydriasisorthostatische Störungen:EtilefrinNaphazolin:nasale AnwendungLokalanästhetika:Noradrenalin/AdrenalinKreislaufstillstand:AdrenalinKehlkopfödem:AdrenalinImidazoline:nasale AnwendungEtilefrin:orthostatische StörungenAuge:Adrenozeptor-AgonistenAnaphylaxie:AdrenalinAdrenozeptor-Agonisten:AnwendungAdrenalin:KreislaufstillstandAdrenalin:AnaphylaxieNasenschleimhaut:AbschwellungAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenMydriatika.Wehenhemmung:FenoterolUteruswirkungen:Adrenozeptor-AgonistenTokolyseOffenwinkelglaukom:chronischesNotfalltokolyseMydriatikaKreislaufwirkungen:Adrenozeptor-Agonistenkardiogener SchockHerzmuskelinsuffizienzHerz:Adrenozeptor-AgonistenFenoterol:WehenhemmungDopamin:NierenwirkungDopamin:KreislaufwirkungDobutamin-StressechokardiografieDobutamin:HerzwirkungClonidin:AugeninnendrucksenkungBrimonidin:AugeninnendrucksenkungBlutgefäße:Adrenozeptor-AgonistenAugeninnendrucksenkungAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:WirkungenAdrenozeptor-Agonisten:Wirkungen Anders als Muscarinrezeptor-Antagonisten lähmen sie den M. ciliaris nicht, stören also nicht die Akkommodation.
Clonidin und Brimonidin senken den Augeninnendruck. Sie werden beim chronischen Offenwinkelglaukom eingesetzt (Kap. 3.6.6).

α- und β-adrenerge Wirkungen: Herz

Bei schwerer Herzmuskelinsuffizienz, besonders wenn Schocksymptome im Vordergrund stehen (kardiogener Schock), können β-Adrenozeptor-Agonisten dank ihrer positiv inotropen Wirkung die übrige Therapie ergänzen (Kap. 17.2.4). Verwendet wird seines Wirkmusters wegen Dobutamin (Kap. 4.2.3), intravenös infundiert, bei drohendem Nierenversagen auch Dopamin (s. u.).
Dobutamin benutzt man zur Dobutamin-Stressechokardiografie bei der Diagnostik der koronaren Herzkrankheit. Unter der positiv inotropen Wirkung der Substanz zeigen sich in ischämischen Bezirken Wandbewegungsstörungen.

β-adrenerge Wirkungen: Atemwege

Die wichtige Anwendung von β-Adrenozeptor-Agonisten beim Asthma wird in einem eigenen Abschnitt behandelt (Kap. 4.10).

β-adrenerge Wirkungen: Uterus

Während der Geburt können Wehen, die das Kind gefährden, mit β2-Adrenozeptor-Agonisten wie Fenoterol gehemmt werden (Notfalltokolyse). 25 μg Fenoterol werden innerhalb von 2 bis 3 Minuten i.v. injiziert. Eine Infusion (bis 4 μg/min) kann sich anschließen. Die Wirkung tritt in wenigen Minuten ein. Intravenöse Infusionen von Fenoterol (0,5–3 μg/min) werden auch bei drohender Frühgeburt in der 20. bis 36. Schwangerschaftswoche gegeben. Die tokolytische Wirkung lässt aber bei länger dauernder Gabe deutlich nach – anders als die bronchospasmolytische Wirkung beim Asthma (Kap. 4.10.1). Orale Weiterbehandlung ist deshalb sinnlos. Die Nebenwirkungen sind die gleichen wie bei der Asthmatherapie mit β2-Agonisten (Kap. 4.10.1), nur deutlicher, weil der Vorteil der lokalen Applikation entfällt. Die Konzentration von Fenoterol im kindlichen Blut beträgt bis zu 50% der Konzentration im mütterlichen Blut. Die Herzfrequenz des Kindes kann steigen.

Periphere dopaminerge Wirkungen: Blutgefäße

Mit Infusion von Dopamin (0,5–3 μg/kg/min i.v.) versucht man beim Kreislaufschock eine Schädigung der Niere mit Oligurie und Anurie zu verhindern (Kap. 19.4). Dopamin soll dabei in kleinen Dosen selektiv D1-Rezeptoren in den Nierenblutgefäßen aktivieren und damit die Nierendurchblutung erhöhen (s.o.). Dadurch steigt die glomeruläre Filtrationsrate. Dopamin wirkt auch direkt auf die Tubulusepithelzellen, und zwar durch Hemmung der Reabsorption von Na+ natriuretisch. Eine mögliche Nebenwirkung ist Übelkeit und Erbrechen durch Aktivierung von D2-Rezeptoren in der Area postrema (Kap. 2.3.2). Durch Wirkung auf kardiale β-Rezeptoren kann Dopamin Arrhythmien, Tachykardie und im Gefolge Angina pectoris auslösen. Bei nur wenig höheren Dosen (s. o.) kann die α-Adrenozeptor-Aktivierung die Durchblutung peripherer Gewebe, z.B. von Fingern und Zehen, gefährlich drosseln. Der Nutzen der Dopamin-Infusion ist umstritten.

Indirekt wirkende Sympathomimetika

Stoffe, Wirkmechanismus

Indirekt wirkende Sympathomimetika sind Substanzen, die Adrenozeptoren nicht Sympathomimetika:indirekt wirkendeoder nur wenig aktivieren, aber Substrate des Noradrenalintransporters im Axolemm der postganglionär-sympathischen Neurone sind (Tab. 4.1), infolge ihrer Aufnahme in die Axone nichtexozytotisch Noradrenalin aus dem Axoplasma freisetzen und so indirekt den Sympathikus nachahmen. Sie wurden in Abbildung 4.2 über der oberen blauen Waagerechten gezeigt. Mehrere der Substanzen sind Naturstoffe. Tyramin kommt z.B. im Käse vor. (–)-Ephedrin ist das Hauptalkaloid alter Tyraminchinesischer Heilpflanzen der Gattung EphedrinEphedra. (+)-Norpseudoephedrin, auch Cathin genannt, und Cathinon sind die NorpseudoephedrinHauptalkaloide Cathin s. Norpseudoephedrindes Kaths, der Blätter von Catha edulis, Cathinoneinem in Äthiopien heimischen Baum. Für die Wirkung entscheidend ist das Cathinon. Vor allem frische Blätter enthalten Cathinon. Beim Trocknen wird es in weniger wirksame Stoffe wie das Norpseudoephedrin umgewandelt. Amphetamin und Methamphetamin sind synthetische AmphetaminProdukte. Eine synthetische Substanz Methamphetaminist auch Amezinium (nicht in Abb. 4.2). Obwohl chemisch mit den übrigen AmeziniumSubstanzen nicht verwandt, wird es über den Carrier aufgenommen und wirkt indirekt sympathomimetisch. Indirekte und direkte sympathomimetische Wirkung schließen sich nicht aus: Hauptsächlich indirekt wirkende Stoffe können zusätzlich schwach die Rezeptoren direkt aktivieren (z.B. Ephedrin), und hauptsächlich direkt wirkende Agonisten können zusätzlich Noradrenalin freisetzen (z.B. Dopamin).
Der Wirkungsmechanismus der indirekten Sympathomimetika hat die Pharmakologen stets fasziniert, und sie haben ihn Schritt für Schritt enträtselt. Abbildung 4.5 zeigt seine fünf Komponenten am Beispiel des Tyramins.

Pharmakodynamik

Sympathomimetika:indirekt wirkende Sympathomimetika:indirekt wirkende ZNS (Zentralnervensystem):Sympathomimetika

Alle indirekt wirkenden Sympathomimetika ahmen in der Peripherie den Sympathikus nach, wirken also ähnlich wie Noradrenalin. Lipophile indirekte Sympathomimetika, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden, wirken zudem zentralnervös (in Abb. 4.2 alle Stoffe außer Tyramin; auch Amezinium gelangt kaum ins Gehirn).

Peripherie
Tyramin:Wirkmechansimus Abbildung 4.6 zeigt beispielhaft die Wirkung auf ein isoliertes, perfundiertes Herz: Wie die elektrische Sympathikusreizung und Injektion von Noradrenalin erhöht auch die Injektion von TyraminSympathomimetika:indirekt wirkende die Schlagfrequenz.
Drei Beobachtungen erlauben es, in Tyramin:Herzwirkungsolchen Experimenten einen Adrenozeptor-Agonisten wie Noradrenalin von einem indirekten Sympathomimetikum zu unterscheiden:
  • 1.

    wirken die indirekten Stoffe nicht nach Vorbehandlung mit Reserpin, wenn durch Blockade des vesikulären Transporters die ReserpinNoradrenalinspeicher entleert sind (Tab. 4.1 und Kap. 4.9.1). Die Agonisten wirken nach wie vor.

  • 2.

    lässt die Wirkung der indirekten Stoffe bei wiederholter Gabe in kurzen Abständen nach (Tachyphylaxie): Die wieder holte Freisetzung von Noradrenalin erschöpft die Vorräte. Direkte Adrenozeptor-Agonisten wirken weiter.

  • 3.

    hemmen Stoffe, die den Noradrenalin-Carrier im Axolemm blockieren, die Wirkung der indirekten Sympathomimetika: Die indirekten Sympathomimetika werden nicht mehr aufgenommen. Direkte Agonisten dagegen wirken unverändert oder, wenn sie selbst Substrate des Carriers sind, sogar stärker, weil ihr Hauptinaktivierungsweg versperrt ist.

  • Abbildung 4.6 zeigt diesen Unterschied für die Wechselwirkung von Cocain mit Noradrenalin und elektrischer Sympathikusreizung einerseits (Verstärkung) und Tyramin andererseits (Abschwächung).

Zentralnervensystem
Sympathomimetika:indirekt wirkendeZNS (Zentralnervensystem):SympathomimetikaLipophile indirekte Sympathomimetika sind – neben ihrer peripheren Wirkung – Psychostimulantien und werden deshalb auch Weckamine genannt. Das MüdigkeitsgefühlPsychostimulanzien lässt nach, Aufmerksamkeit und WeckamineLeistungsbereitschaft steigen, die Atmung wird angeregt, die Motorik verstärkt, der Appetit gedämpft und die Stimmung ist euphorisch gehoben. Bei Amphetamin, Methamphetamin und Cathinon ist die Amphetamin:ZNS-Wirkungzentrale Wirkung starkMethamphetamin:ZNS-Wirkung; bei Ephedrin und Cathinon:ZNS-WirkungNorpseudoephedrin ist sie milder. Kath Ephedrin:ZNS-Wirkungist in seiner Heimat ein Norpseudoephedrin:ZNS-Wirkungwichtiges Stimulans. Die Hälfte der Einwohner des KathJemen kaut die Blätter, 4% des Ackerlandes werden zum Kathanbau benützt.
Der Mechanismus gleicht dem der peripheren Sympathikusnachahmung: Auch im Gehirn setzen die lipophilen indirekten Sympathomimetika Noradrenalin frei und zusätzlich aus den entsprechenden Neuronen Dopamin, Adrenalin und Serotonin. Für einige psychotrope Wirkungen wie die Müdigkeitsverminderung macht man die Freisetzung von Noradrenalin mit anschließender Aktivierung von α- und β-Adrenozeptoren verantwortlich. Für andere psychotrope Wirkungen wie die Euphorie ist die Freisetzung von Dopamin mit anschließender Aktivierung von Dopamin-D1- bis -D5-Rezeptoren wichtiger. Abbildung 4.7 zeigt, dass Amphetamin die Freisetzung von Dopamin im Nucleus caudatus, vor allem aber im Nucleus accumbens steigert. Verstärkte dopaminerge Transmission im N. accumbens und in anderen Zielgebieten der mesolimbischen Dopaminbahn (Abb. 2.9) scheint an der Empfindung von Lust oder Freude beteiligt zu sein: mesolimbische dopaminerge „Belohnungsbahn“ (Kap. 2.3.2).
Andere Aspekte der zentralnervösen Wirkung werden im Abschnitt „Stimulantien“ des Psychopharmaka-Kapitels besprochen (Kap. 14.9).

Anwendung

Nasenschleimhaut:Abschwellung

Ephedrin ist in Kombinationspräparaten zur Abschwellung der Nasenschleimhaut (Kap. 4.2.5) und zur Bronchospasmolyse sowie in Expektorantienmischungen enthalten. Die erste Indikation ist plausibel. Die zweite und die dritte Indikation sind es nicht; wegen der spärlichen sympathischen Innervierung der Bronchialmuskulatur (Kap. 2.4) kann Ephedrin dort nur wenig Noradrenalin freisetzen; obendrein ist die Wirkung von Noradrenalin auf β2-Adrenozeptoren schwach; und schließlich ist eine deutliche direkte Aktivierung von β2-Rezeptoren durch Ephedrin unwahrscheinlich.

Bei orthostatischen Störungen ist Amezinium eine Alternative zu den direkt wirkenden α-Adrenozeptor-Agonisten wie Etilefrin (Kap. 4.2.5, Kap. 18.5.3).

Ihrer zentralnervösen Wirkung wegen werden „Weckamine“ bei Narkolepsie, bei hyperkinetischen Verhaltensstörungen in Kindheit und Jugend und als „Appetitzügler“ verwendet. Näheres dazu an anderer Stelle (Kap. 14.9.5). Die meisten „Weckamine“ unterliegen der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung.

Methylxanthine

Die orthostatische Störungen:AmeziniumEphedrin:NasenschleimhautabschwellungEphedrin:BronchospasmolyseBronchospasmolyse:EphedrinAmezinium:orthostatische StörungenMethylxanthine Weckamine(Abb. 4.8) sind in zweierlei Hinsicht besonders wichtigMethylxanthine: als Psychostimulantien und als Bronchodilatatoren. Sie werden hier Psychostimulanzien:Methylxanthinebesprochen, weil sie als Psychostimulantien den Weckaminen, als Bronchodilatatoren den β-Adrenozeptor-Psychostimulanzien:WeckamineAgonisten ähneln.

Stoffe und Geschichte

Bronchodilatatoren:MethylxanthineAlle Lebewesen besitzen Purinderivate, z.B. Methylxanthine:Stoffein ihren Methylxanthine:GeschichteNukleinsäuren, und viele Pflanzen stellen daraus die Methylxanthine Theophyllin, Coffein und Theobromin her. Im Wesentlichen vier Pflanzen sind es, die der Mensch als Genussmittel entdeckt hat:
  • Die Rubiacee Coffea arabica und andere Coffea-Arten, in Äthiopien heimische Bäume, als Sträucher Coffea arabicakultiviert. Verwendet werden die gerösteten und dann gemahlenen Samen. Diese Art der Zubereitung wurde im 15. Jahrhundert im Jemen erfunden. Die Antike kannte den Kaffee nicht. Mit dem Islam verbreitete sich die Kaffeekultur. Eine Tasse Kaffee enthält ungefähr 100 mg Coffein.

  • Die Theacee Camellia sinensis, ein in Hinterindien und Südchina heimischer Baum, als Strauch Camellia sinensiskultiviert. Verwendet werden die Triebspitzen und jungen Blätter, entweder schnell getrocknet, unfermentiert (grüner Tee) oder zunächst fermentiert und dann getrocknet (schwarzer Tee). Spätestens seit dem 6. Jahrhundert wird Tee in Ostasien viel getrunken. Eine Tasse enthält etwa 50 mg Coffein.

  • Die Sterculiacee Cola nitida und andere Cola-Arten, im tropischen Westafrika heimische Bäume. Cola nitidaVerwendet werden die getrockneten Samen. Ein Glas Coca-Cola® enthält ungefähr 40 mg Coffein. Das amerikanische Urprodukt enthielt auch das im Namen versprochene Cocain.

  • Die Sterculiacee Theobroma cacao, ein in Mittelamerika heimischer Baum. Verwendet werden die Theobroma cacaofermentierten und gerösteten Samen. Xocoatl, aztekisch für den Kakao-Aufguss, bedeutet „Bitterwasser“. In Europa wurde der Kakao erst populär, als man darauf kam, ihn zu süßen. Menschen aus einem kleinen mitteleuropäischen Land waren es dann, die die feste Zubereitungsform schufen: François-Louis Cailler aus dem Waadtland (1796–1852), Philippe Suchard aus Neuenburg (1797–1884), Rudolf Sprüngli aus Zürich (1816–1897), Johann Jakob Tobler aus Appenzell (1830–1905), Daniel Peter aus dem Waadtland (1836–1919; erfand die Milchschokolade; Gala-Peter – as high as the Alps in quality), Rudolf Lindt aus Bern (1855–1909; machte die Schokolade durch Conchieren, d.h. langes Rühren bei bis zu 90° C, feinschmelzend). Eine Tasse Kakao enthält ungefähr 10 mg Coffein.

Coffein wurde 1819 von Friedlieb Ferdinand Runge aus dem Kaffee isoliert. Die CoffeinIsolierung von Theobromin folgte 1842, von Theophyllin 1888. Die vielleicht wichtigste Primärwirkung, Antagonismus gegen Adenosin, entdeckten L. Ther und Mitarbeiter 1957 bei der Firma Hoechst (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 231, 586–590 [1957]).
Theophyllin und Theobromin kommen in den vier Genussmitteln nur in TheophyllinSpuren vor, mit einer Ausnahme: KakaoTheobromin enthält mehr Theobromin als Coffein, ungefähr 100 mg pro Tasse.
Dank Kakao, Cola, Tee und vor allem Kaffee ist Coffein das meistgebrauchte Pharmakon überhaupt. Im ersten Jahrzehnt des 21. Jahrhunderts wurde weltweit pro Jahr für 22 Mrd. Dollar Kaffee exportiert (und für 200 Mrd. Dollar Erdgas). Der größte Produzent ist Brasilien. Im Jahr 2006 trank ein Bundesbürger im Mittel 170 L Kaffee (und 113 L Bier). Tabelle 4.3 zeigt ländertypische Besonderheiten des Coffeingenusses.

Wirkmechanismus

Methylxanthine haben drei primäre Wirkungen (Tab. 4.4).
  • 1.

    blockieren sie Methylxanthine:WirkungenAdenosinrezeptoren (P1-Rezeptoren). Adenosin kann aus dem extrazellulären Abbau von Transmitter-ATP stammen. Doch geben viele Zellen intrazelluläres Adenosin an die Umgebung ab, besonders bei erhöhtem ATP-Verbrauch, Muskelzellen etwa bei Kontraktion. Man kennt vier Typen von Adenosinrezeptoren, A1, A2A, A2B und A3. A1, A2A und A2B sind die wichtigeren. A1-Rezeptoren koppeln bei der Signaltransduktion an ein Protein der Gi-Familie und hemmen so die Adenylylcyclase oder erhöhen die Offenwahrscheinlichkeit von K+-Kanälen. Auf diesem Wege hemmt Adenosin die Tätigkeit mancher Neurone im Gehirn, wirkt sedierend und senkt den Sympathikustonus. Auf diesem Wege wirkt es ferner am Herzen negativ chronotrop und inotrop. A2A-Rezeptoren koppeln an Gs, stimulieren so die Adenylylcyclase, dilatieren Blutgefäße und fördern als präsynaptische Rezeptoren (Kap. 2.2.2) die Freisetzung von Neurotransmittern (Kap. 13.4). A2B-Rezeptoren koppeln ebenfalls an Gs und außerdem an Gq und setzen so aus Mastzellen und Bronchialepithelzellen inflammatorische Zytokine (Kap. 16.4.1), aus Mastzellen zudem Histamin frei. Methyxanthine blockieren alle drei Rezeptoren. Wie Tabelle 4.4 zeigt, genügen dazu relativ niedrige Konzentrationen. Theophyllin wirkt vielleicht etwas stärker als Coffein.

  • 2.

    hemmen die Methylxanthine Phosphodiesterasen und bremsen damit den Abbau von cAMP. Dafür bedarf es höherer Konzentrationen. Theophyllin wirkt etwas stärker als Coffein (Tab. 4.4).

  • 3.

    setzen Methylxanthine Ca2+aus intrazellulären Speichern ins Zytoplasma frei und bringen dadurch z.B. glatte und Skelettmuskelzellen zur Kontraktion. Sie reagieren dabei mit den Ryanodin-Rezeptoren des sarkoplasmatischen Retikulums (Kap. 3.4.3). Dazu braucht man noch einmal höhere Konzentrationen, und die beiden Methylxanthine wirken etwa gleich stark (Tab. 4.4).

Welche der drei Primärwirkungen sind in vivo wichtig? Die Gegenüberstellung in Tabelle 4.4 macht deutlich, dass Theophyllin-Plasmakonzentrationen, wie sie zur Bronchospasmolyse angestrebt werden, sicher Adenosinrezeptoren blockieren. Doch könnten diese Konzentrationen auch Phosphodiesterasen ein wenig hemmen. Das Coffein aus einer Tasse Kaffee dagegen blockiert wohl nur Adenosinrezeptoren.

Pharmakodynamik

Weil Theobromin nur schwach wirkt, beschränkt sich die Methylxanthine:ZNS-WirkungenBeschreibung auf Theophyllin und Coffein.
Zentralnervensystem
Theophyllin und Coffein sind ZNS (Zentralnervensystem):MethylxanthinePsychostimulantien, Theophyllin Theophyllin:ZNS-Wirkungenstärker alsCoffein:ZNS-Wirkungen Coffein (generell zu Psychostimulanzien:MethylxanthineStimulantien Kap. 14.9). Müdigkeit lässt nach, Aufmerksamkeit und Leistungsbereitschaft nehmen zu, Lernen wird erleichtert, die Atmung angeregt, die Motorik verstärkt. All dies ist besonders deutlich, wenn man vorher müde war. Das psychische Wirkbild ist dem der Weckamine ähnlich (Kap. 4.3.2). Der Sympathikustonus steigt und mit ihm der Plasma-Catecholaminspiegel (Abb. 4.1). Nach höheren Dosen (ab 200–300 mg Coffein) stellt sich Dysphorie ein mit Unruhe, Angst, Tremor, unter Umständen Übelkeit und Erbrechen. Noch höhere Dosen können Krämpfe auslösen.
Angesichts der Sedierung nach Aktivierung cerebraler A1-Rezeptoren (s.o.) könnte man eine Blockade dieser Rezeptoren als Mechanismus der Psychostimulation vermuten. Doch spricht vieles für A2A-Rezeptor-Blockade, besonders klar der in Abbildung 4.9 gezeigte Tierversuch: Bei Mäusen unterdrückt Coffein wie bei Menschen den Schlaf (der bei diesen Tieren mit der „hell“-Periode morgens beginnt (Abb. 4.9A). Die Wirkung blieb aus, wenn der A2A-Adenosinrezeptor genetisch eliminiert worden war (Abb. 4.9B). Elimination des A1-Rezeptors dagegen änderte die Wirkung des Coffeins nicht.
Herz und Blutgefäße
Die Kreislauforgane werden durch Methylxanthine einerseits direkt beeinflusst, andererseitsMethylxanthine:Kreislaufwirkung indirekt über das Methylxanthine:HerzwirkungZentralnervensystem. Direkt am Herzen wirken Methylxanthine positiv inotrop und chronotrop. Dazu kann Blockade der erwähnten kardialen A1-Rezeptoren ebenso beitragen wie Hemmung der Phosphodiesterase. Auch in vivo wird die Herzfrequenz zumindest durch höhere Dosen gesteigert. Es können Arrhythmien auftreten. Blutgefäße werden in vivo meist dilatiert. Die Arterien des Gehirns dagegen werden eng gestellt, vielleicht weil endogenes Adenosin über A2A-Rezeptoren als Dilatator wirkt.
Bronchien
Theophyllin und Coffein bringen die glatte Methylxanthine:BronchodilatationMuskulatur Bronchodilatatoren:Methylxanthineder Bronchien zur Erschlaffung. Adenosin wirkt beim Asthma über A1- und A2B-Rezeptoren bronchokonstriktorisch Adenosin:Asthmaund entzündungsfördernd. Blockade dieser Rezeptoren könnte also die Wirkung der Methylxanthine beim Asthma erklären. Doch ist ein Beitrag der Phosphodiesterase-Hemmung nicht auszuschließen.
Niere
Die diuretische Wirkung der Methylxanthine ist ein häufiges Erlebnis. Ursache ist Diurese:Methylxanthineerstens eine Methylxanthine:NierenwirkungDilatation der Vasa afferentia mit Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und zweitens eine Hemmung der tubulären Elektrolytreabsorption (Näheres Kap. 21.2.6).
Magen
Theophyllin und Coffein steigern die Methylxanthine:MagensäuresekretionMagensäuresekretionMagensäuresekretion:gesteigerte. Hemmung der Phosphodiesterase und ein Anstieg von cAMP in den Belegzellen ist ein möglicher Weg.
Toleranz und Abhängigkeit
Coffein besitzt Eigenschaften eines zu Methylxanthine:AbhängigkeitCoffein:ToleranzCoffein:AbhängigkeitMissbrauch Methylxanthine:Toleranzführenden Stoffs. Bei längerer Einnahme entwickelt sich Toleranz: Die Wirkung gleicher Dosen lässt nach. Zum Beispiel nehmen die angenehmen wie die dysphorischen Wirkungen und die Störung des Nachtschlafs durch Coffein nach einigen Tagen ab. Dasselbe gilt für die Diurese und die Erhöhung der Plasma-Catecholamine. Die Zahl der Adenosinrezeptoren ist dann vermehrt (Up-Regulation; Kap. 1.2.4).
Bei längerer Einnahme entwickelt sich körperliche Abhängigkeit. Die deutlichsten Entzugssymptome sind Kopfschmerzen, Müdigkeit und Schwierigkeit beim Arbeiten, z.B. durch verminderte Konzentration. Selbst nach täglich nur 100 mg stellen sich beim Entzug diese Symptome ein, mit einem Gipfel nach etwa 24 Stunden und Abklingen über einige Tage. Schließlich ist Coffein ein Reinforcer (= ein die weitere Einnahme fördernder Stoff). Unter Doppelblind-Reinforcer:CoffeinBedingungen ziehen Menschen Getränke oder Kapseln mit 50–100 mg Coffein pro Dosis einem Placebo vor.
Coffein besitzt aber eine Eigenschaft anderer zu Missbrauch führender Stoffe nicht: Angemessene Dosierung vorausgesetzt, schadet es dem Menschen selbst bei Dauergebrauch nicht. Große Dosen wirken zwar unerwünscht, wie oben geschildert; 5–10 g können den Tod herbeiführen. Auch sollten Patienten mit Angststörungen, Schlaflosigkeit, Arrhythmien oder peptischen Ulzera Coffein mit Vorsicht einnehmen. Aber die irreversiblen Schäden, die man dem Coffein von Zeit zu Zeit nachgesagt hat, haben sich nicht bestätigt: Weder kardiovaskuläre Krankheiten noch intrauterine Schäden noch Malignome treten bei Dauereinnahme vermehrt auf. Im Gegenteil schützt Kaffee vor manchen Malignomen wie hepatozellulärem und Endometriumkarzinom. Er ist die weitaus wichtigste Quelle für Antioxidantien in unserer Nahrung.

Pharmakokinetik

Wichtige Werte sind in Tabelle 4.4 aufgeführt. Die orale Bioverfügbarkeit ist nah an 100%. Das Verteilungsvolumen entspricht etwa dem Gesamtkörperwasser. Coffein ist lipophiler als Theophyllin und Theobromin und durchdringt schneller die Blut-Hirn-Schranke. Nur etwa 5% werden renal unverändert ausgeschieden, 95% werden metabolisiert, vor allem durch Hydroxylierung am C-Atom 8 (Abb. 4.8) und Demethylierung. Die Reaktionen werden durch Cytochrom-P450-Enzyme katalysiert. Einige Metaboliten sind wirksam. Beim Coffein ist der Hauptweg die Demethylierung zum 1,7-Dimethylxanthin; das katalysierende Enzym ist Cytochrom-P450 1A2 (Abb. 1.34); man kann durch Messung der Demethylierung die Aktivität von Cytochrom-P450 1A2 bestimmen und dadurch z.B. nachweisen, dass aromatische Kohlenwasserstoffe wie Methylcholanthren das Enzym induzieren (Kap. 1.4.4). Auch für den Metabolismus von Theophyllin ist Cytochrom-P450 1A2 das wichtigste Enzym. Die Eliminationshalbwertszeiten ändern sich im Laufe der Entwicklung: Sie sind sehr lang bei Frühgeborenen, am kürzesten bei Kleinkindern und dann wieder länger bei Erwachsenen (Abb. 1.63 und Tab. 4.4). Rauchen und Rifampicin verkürzen die Halbwertszeit durch Enzyminduktion, Cimetidin und Erythromycin verlängern sie durch Hemmung der Enzyme. Harnsäure entsteht bei der Metabolisierung nicht: Gichtkranke dürfen Kaffee trinken.

Für die Unschädlichkeit angemessener Dosen von Coffein (s.o.) gilt ein pharmakokinetisches Caveat. Durch einen CYP-1A2-Polymorphismus gibt es Langsammetabolisierer des Coffeins. Bei ihnen erhöhen mehr als 3 Tassen Kaffee pro Tag das Risiko eines Herzinfarkts.

Anwendung

Apnoe:Frühgeborenen Frühgeborene:Apnoe

Für unser tägliches Leben am wichtigsten ist der Genuss von Coffein seiner zentral stimulierenden Wirkung wegen: Diese Wirkung macht Coffein zum meistgebrauchten Pharmakon überhaupt (Kap. 4.4.1).

Für die Therapie am wichtigsten ist die Anwendung von Theophyllin beim Asthma (Kap. 4.10.3).

Zahlreiche Schmerzmittel-Kombinationspräparate enthalten neben dem eigentlichen Analgetikum (z.B. Acetylsalicylsäure oder Codein) Coffein. Manche Pharmakologen betrachten den Zusatz von Coffein als sinnvoll, die Wirkung der Analgetika verstärkend, andere lehnen ihn vielleicht etwas zu apodiktisch ab.

Die atemstimulierende Wirkung von Coffein oder Theophyllin nutzt man zur Vorbeugung gegen Apnoeanfälle von Frühgeborenen. Der Theophyllin-Plasmaspiegel sollte ähnlich wie beim Asthma (Tab. 4.4) 5–15 μg/ml betragen, der Plasmaspiegel von Coffein 8–20 μg/ml. Die Nebenwirkungen entsprechen denen des Theophyllins beim Asthma (Kap. 4.10.3).

α-Adrenozeptor-Antagonisten

Theophyllin:PharmakokinetikMethylxanthine:PharmakokinetikCoffein:Pharmakokinetikα-Theophyllin:AtemstimulationCoffein:AtemstimulationAdrenozeptor-Antagonisten besitzen Affinität zu α-Adrenozeptoren, aber keine Adrenozeptor-Antagonisten:<03B1>-Adrenozeptor-Antagonistenoder nur geringe intrinsische Aktivität. Analoges gilt für β-Adrenozeptor-Antagonisten und β-Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenAdrenozeptoren. Die Stoffe hemmen deswegen die Wirkung von freigesetztem Noradrenalin oder Adrenalin (und von exogenen Agonisten). Man nennt sie zuweilen auch Sympatholytika. Analog zur Terminologie der Agonisten treffen aber die Sympatholytika s. Adrenozeptor-AntagonistenBegriffe α-Adrenozeptor-Antagonisten und β-Adrenozeptor-Antagonisten Angriffspunkt und Wirkungsweise genauer (vgl. „Parasympatholytika“ Kap. 3.3). Jargon, doch der Kürze wegen brauchbar sind die Ausdrücke α- und β-„Blocker“.
Wie Antagonisten allgemein entfalten auch Adrenozeptor-Antagonisten eine Wirkung nur dann, wenn sie einen endogenen Agonisten, hier Noradrenalin Adrenozeptor-Antagonistenoder Adrenalin, oder einen exogenen Agonisten verdrängen können. Ihre Wirkung hängt deshalb vom Sympathikustonus und von der Plasmakonzentration der Nebennierenmarkshormone ab. Ein Beispiel: Im Stehen ist der Sympathikustonus höher als im Liegen (s. die Catecholamin-Plasmaspiegel in Abb. 4.1); darum senken α-Blocker den Blutdruck im Stehen stärker als im Liegen.
Ihre<03B2>-Blocker s. <03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten <03B1>-Blocker s. <03B1>-Adrenozeptor-Antagonistenvorwiegende Affinität zu Adrenozeptoren schließt nicht aus, dass α- und β-Blocker auch mit anderen Rezeptoren reagieren. Zuweilen ist die Affinität zu zusätzlichen Rezeptoren therapeutisch wichtig. So wirken die Mutterkornalkaloide außer auf α- auch auf Dopamin- und Serotoninrezeptoren; sie werden deshalb separat besprochen (Kap. 4.6). Urapidil blockiert α1-Adrenozeptoren, aktiviert aber zusätzlich Serotoninrezeptoren (5-HT1A; s.u.). Einige β-Adrenozeptor-Antagonisten blockieren zusätzlich α1-Adrenozeptoren (s.u.) und Serotoninrezeptoren (u.a. 5-HT2B; Kap. 5.5).

Stoffe

α-Adrenozeptor-Antagonisten kommen in der Natur vor. Einige Mutterkornalkaloide blockieren α-Adrenozeptoren, greifen aber darüber hinaus, wie eben bemerkt, an Mutterkornalkaloideanderen Rezeptoren an (Kap. 4.6). Außerdem sind einige iridoide Indolalkaloide wie das Yohimbin α-Adrenozeptor-Antagonisten. Yohimbin ist Hauptalkaloid von Pausinystalia yohimbe, einer Yohimbinwestafrikanischen Rubiacee.
Abbildung 4.10 zeigt ausgewählte Pausinystalia yohimbeSubstanzen.
Eine Beziehung zur Struktur der Catecholamine ist nicht zu erkennen. Phenoxybenzamin, Prazosin und einige chemisch verwandte Chinazoline wie PhenoxybenzaminDoxazosin, ferner Tamsulosin und Urapidil Prazosinblockieren vorzugsweise α1-, weniger Doxazosinα2-TamsulosinAdrenozeptoren. Phentolamin blockiert α1- und α2Urapidil-Rezeptoren unselektiv. Yohimbin und mehr noch das ihm Phentolaminstereoisomere Alkaloid Rauwolscin sind α2-selektive Antagonisten. Rauwolscin wird deswegen in der experimentellen RauwolscinPharmakologie viel eingesetzt.
Eine Besonderheit des Phenoxybenzamins ist irreversible Blockade. Durch spontane Abspaltung des Chlors der β-Chlorethylamino-Gruppe entsteht im Körper das reaktive Carbenium-Kation R–CH2+, das den Rezeptor alkyliert. Der Mechanismus ist derselbe wie bei den alkylierenden Zytostatika, von denen die meisten ebenfalls die β-Chlorethylamino-Gruppe besitzen (Kap. 35.6).

Pharmakodynamik

Adrenozeptor-Antagonisten:<03B1>-Adrenozeptor-Antagonisten

Die typischen Wirkungen der α-Adrenozeptor-Antagonisten sind das Gegenteil der Agonistwirkungen an α-Rezeptoren (Tab. 4.2). Nur das Wichtige wird im Folgenden besprochen.

Kreislauf
Adrenozeptor-Antagonisten:<03B1>-Adrenozeptor-Antagonistenα-Adrenozeptor-Antagonisten verhindern die α-RezeptorKreislaufwirkungen:<03B1>-Adrenozeptor-Antagonisten-vermittelte Kontraktion von Blutgefäßen (Tab. 4.2). Eine β2-Adrenozeptor-vermittelte Vasodilatation bleibt natürlich unbeeinflusst. Sehr kennzeichnend ist die Wechselwirkung mit gemischten α-β12-Agonisten wie Adrenalin. Sie ist in Abbildung 4.11B gezeigt.
Ein α-Antagonist wie Phentolamin unterdrückt ausschließlich die α-Wirkung des Adrenalins. Die β-Phentolamin:Kreislaufwirkung\"\iWirkung bleibt übrig, und aus dem Wirkbild des Adrenalins wird so das Wirkbild des Isoprenalins (Abb. 4.4 oben): starke Senkung von totalem peripherem Widerstand und arteriellem Mitteldruck, starke Tachykardie. Wenn Adrenalin den arteriellen Mitteldruck vorher steigerte (Abb. 4.11A), führt α-Blockade zur Adrenalinumkehr: Aus Blutdrucksteigerung wird Blutdrucksenkung (Abb. 4.11B). Hohe Dosen von Adrenalin steigern den arteriellen Druck viel stärker als in Abb. 4.11A; die Umkehr nach α-Blockade ist dann entsprechend deutlicher. Die Adrenalinumkehr ist historisch wichtig: Sie wurde erstmals 1906 nach Adrenalinumkehr:<03B1>-Adrenozeptor-AntagonistenBehandlung mit einem Mutterkornextrakt beobachtet (Kap. 4.6).
Folge der Blockade vaskulärer α-Adrenozeptoren ist Vasodilatation mit Verminderung des totalen peripheren Widerstands und Blutdrucksenkung. Dadurch wird reflektorisch der Sympathikustonus gesteigert, und es kommt zu Tachykardie und vermehrter Reninfreisetzung (β-Adrenozeptor-Wirkungen; Tab. 4.2). Das Mehr an Renin kann zu Salz-Wasser-Retention führen.
Die reflektorischen Reaktionen sind besonders deutlich bei Stoffen wie Phentolamin, die neben α1- gleich stark α2-Adrenozeptoren blockieren. Sie blockieren die präsynaptischen α2-Autorezeptoren an den postganglionär-sympathischen Nervenendigungen (Abb. 2.13). So steigt nicht nur die Aktionspotentialfrequenz im Sympathikus (Barorezeptorreflex), sondern auch die Transmitterfreisetzung pro Aktionspotential (Unterbrechung der präsynaptischen α2-Autoinhibition). Bei hoch α1-selektiven Antagonisten wie Prazosin und Urapidil bleibt dagegen die präsynaptische α2-Autoinhibition Prazosinintakt. Prazosin und Urapidil dämpfen Urapidildarüber hinaus den Sympathikustonus zentral, anscheinend durch Blockade cerebraler α1-Adrenozeptoren (Tab. 4.2), Urapidil durch Aktivierung cerebraler Serotonin-, speziell 5-HT1A-Rezeptoren (Kap. 5.2.2).
Weitere mögliche Folgen der Blockade vaskulärer α-Adrenozeptoren sind Schleimhautschwellung (verstopfte Nase) und orthostatische Störungen.
Harnblase
α1-Adrenozeptor-Antagonisten bewirken eine Erschlaffung der glatten Muskulatur von Blasenhals, proximaler Urethra und Prostata (Tab. 4.2). Der Blasenauslasswiderstand sinkt.
Sexualverhalten
Extrakte aus Pausinystalia yohimbe wurden in Westafrika als „Aphrodisiakum“ benutzt. Eine erektile Dysfunktion sollPausinystalia yohimbe in der Tat gebessert werden. Bei Aphrodisiaka:Yohimbinmännlichen Versuchstieren steigert Yohimbin das Sexualverhalten. Anscheinend ist daran eine Blockade zentralnervöser α2-Adrenozeptoren beteiligt.

Anwendung und Nebenwirkungen

Yohimbin:Sexualverhalten Adrenozeptor-Antagonisten:<03B1>-Adrenozeptor-Antagonisten Adrenozeptor-Antagonisten:<03B1>-Adrenozeptor-Antagonisten

Eine mögliche Indikation ist die essenzielle Hypertonie. Die Therapie ist andernorts zusammenfassend dargestellt (Kap. 18.4). Allerdings hat eine große klinische Studie (ALLHAT) im Jahr 2000 gezeigt, dass Doxazosin kardiovaskulären Komplikationen der Hypertonie weniger gut vorbeugt als das Diuretikum Chlortalidon. Das hat die α1-Blocker generell aus der Monotherapie und der Therapie mit Zweifachkombinationen verschwinden lassen. Zur präoperativen Behandlung des Phäochromozytoms wird des nichtkompetitiven Blocks wegen gern Phenoxybenzamin verwendet (sowie β-Adrenozeptor-Antagonisten; s.u.).

Beim Raynaud-Syndrom kann der Vasospasmus durch α1-Adrenozeptor-Antagonisten vermindert werden (Kap. 18.6.2).

Funktionelle Blasenentleerungsstörungen und vor allem die benigne Prostatahyperplasie sind häufig. An benigner Prostatahyperplasie leiden 20% der 40- bis 65-jährigen und 40% der über 65-jährigen Männer. α1-Adrenozeptor-Antagonisten können ihrer Pharmakologie entsprechend (s.o. und Tab. 4.2) die Harnflussrate steigern und die Restharnmenge vermindern. Früher verwendete man Phenoxybenzamin oder Prazosin, heute vorwiegend Prazosinderivate oder das Tamsulosin. Tamsulosin verursacht weniger Blutdrucksenkung als die anderen α1-Antagonisten. Es blockiert selektiv den α1A-Untertyp, doch ist nicht klar, ob das Fehlen deutlicher Kreislaufwirkungen dieser Selektivität zuzuschreiben ist: sowohl die urethralen und prostatischen als auch die vaskulären α1-Adrenozeptoren sind überwiegend α1A (Tab. 4.2).

Über einen ganz anderen Mechanismus wirkt Finasterid. Es hemmt die 5α-Reduktase, die Testosteron in seine Wirkform Dihydrotestosteron überführt (Kap. 29.12.3). Gabe über mehrere Monate reduziert das Volumen der Prostata, und die Harnflussrate steigt.

Wichtige Nebenwirkungen sind, wie abgeleitet, orthostatischer Blutdruckfall, Tachykardie und Schleimhautschwellung mit verstopfter Nase.

Mutterkornalkaloide

Geschichte und Stoffe

Tamsulosin:Prostatahyperplasie, benigneRaynaud-Syndrom:<03B1>-Adrenozeptor-AntagonistenProstatahyperplasie, benigne:<03B1>-Adrenozeptor-AntagonistenPrazosin:Prostatahyperplasie, benignePhenoxybenzamin:Prostatahyperplasie, benignePhenoxybenzamin:PhäochromozytomPhäochromozytom:PhenoxybenzaminHypertonie:<03B1>-Adrenozeptor-AntagonistenDoxazosin:HypertonieChlortalidon:HypertonieBlasenentleerungsstörungen:<03B1>-Adrenozeptor-AntagonistenFinasterid:Prostatahyperplasie, benigneDer Mutterkornpilz Claviceps purpurea parasitiert in den Fruchtknoten von Gramineen, vor allem MutterkornalkaloideRoggen. Das Mutterkorn, Secale cornutumClaviceps purpurea, ist das nach Aufzehren des Fruchtknotengewebes holzartig verhärtete Pilzmycel (Secale cornutum (Mutterkorn)Sclerotium), das aus den Roggenähren schwarzviolett hervorragt (Abb. 4.12). Den englischen und französischen Namen verdankt es der Ähnlichkeit mit einem Hahnensporn, französisch „ergot“.
Das Mutterkorn ist in Wissenschafts- und allgemeiner Kulturgeschichte gleichermaßen berühmt. Seit dem Mittelalter und bis ins 20. Jahrhundert sind immer wieder Epidemien durch den Verzehr von mutterkornhaltigem Getreide aufgetreten. Hauptsymptom war eine Gangrän der Extremitäten (Ergotismus gangraenosus) mit brennenden Schmerzen (Ignis sacer). Eine zweite Form chronischer Mutterkornvergiftung ging mit motorischen Störungen einher, die als Krampfanfälle, besser vielleicht als Hyperkinesen gedeutet werden (Ergotismus convulsivus). Den Mechanismus des Ergotismus gangraenosus kann man heute als lang dauernde Vasokonstriktion mit Ischämie identifizieren, der Entstehungsmechanismus des Ergotismus convulsivus ist unklar. Die Ätiologie – Vergiftung mit Mutterkorn – erkannte ein französischer Arzt im 17. Jahrhundert; um sicherzugehen, stellte er Tierversuche an:Mutterkornvergiftung „... il en fit donner à plusieurs animaux de sa basse-cour qui en moururent.“ 1906 publizierte H. H. Dale sein Experiment, in dem ein Secale-Extrakt die blutdrucksteigernde Wirkung von Adrenalin in eine Blutdrucksenkung verwandelte (J. Physiol. 34, 163–206, 1906): die Adrenalinumkehr, die man rückblickend mit Blockade nur der α-, nicht aber der β-Adrenozeptoren durch Mutterkornbestandteile erklärt (Abb. 4.11B). Um die weitere Erforschung der Mutterkornalkaloide haben sich vor allem Wissenschaftler der Firma Sandoz, Basel, verdient gemacht.
Der Ergotismuskranken nahmen sich in vergangenen Zeiten besonders die Hospitaliter vom hl. Antonius an. Der Orden ist nach ErgotismusAntonios dem Einsiedler benannt, der von 250 bis 355 in Ägypten lebte. Auf seinem Höhepunkt besaß der Orden in Europa 369 Hospitäler. Zahlreiche Darstellungen zeigen den Heiligen, besonders wie er von Teufeln geplagt wird, etwa auf dem Isenheimer Altar, oder wie Kranke mit Ignis sacer, dem „Antoniusfeuer“, ihre brennenden Arme zu ihm heben.
Die typischen Mutterkornalkaloide sind Derivate der Lysergsäure (Abb. 4.12). Lysergsäure selbst ist pharmakologisch unwirksam. Von den Stoffen der Abbildung 4.12 kommen Ergotamin und Ergometrin im Mutterkorn vor, die anderen sind halbsynthetische Produkte.

Pharmakodynamik, Anwendung und Nebenwirkungen

Im Molekül der Lysergsäure stecken die Strukturen von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin (Abb. 4.12). Das macht verständlich, warum die Secale-Alkaloide mit Rezeptoren für alle drei Transmitter reagieren können. Zudem können sie als Antagonisten (ohne intrinsische Aktivität), als partielle Agonisten (mit niedriger intrinsischer Aktivität) und als Agonisten (mit hoher intrinsischer Aktivität) wirken. So ist ihre Pharmakodynamik komplex. Im Folgenden werden die einzelnen Substanzen nach ihren Hauptwirkweisen und -indikationen charakterisiert. Abbildung 4.12 bietet einen Überblick.

Prolactinsekretion:Hemmung Mutterkornalkaloide:Wirkungen

Dihydroergotoxin ist ein Stoffgemisch (Abb. 4.12), das im Wesentlichen α-Adrenozeptoren blockiert. Es gehört zu den Präparaten, die man bei „Hirnleistungsstörungen im Alter“ versucht, ohne rechte rationale Basis (Kap. 3.6.6).

Dihydroergotamin, Ergotamin, Ergometrin und Methylergometrin sind partielle Agonisten an α-Adrenozeptoren sowie an manchen Serotoninrezeptoren. Die schwache (partiell agonistische) Aktivierung dieser Rezeptoren führt

  • beim Dihydroergotamin vor allem zur Konstriktion von Kapazitätsgefäßen; Dihydroergotamin wird deswegen bei orthostatischer Hypotonie verwendet (Kap. 18.5.3)

  • beim Ergotamin vor allem zur Konstriktion von Arterien im Kopfbereich; außerdem hemmt Ergotamin möglicherweise durch Aktivierung von 5HT1D-Rezeptoren die Freisetzung von Neuropeptiden aus den peripheren Endigungen nozizeptiver Neurone und damit eine neurogene Entzündung; beide Mechanismen begründen seine Wirkung bei akuten Migräneattacken (Kap. 5.5)

  • bei Ergometrin und Methylergometrin vor allem zur Kontraktion des Uterus; Ergometrin und Methylergometrin werden in der Geburtshilfe benutzt; sie dürfen erst nach dem Durchtritt des kindlichen Kopfs gegeben werden; sie vermindern dann Uterusblutungen und fördern die Involution des Uterus im Wochenbett; Alternativen sind Oxytocin (Kap. 28.2.3) und Prostaglandine (Kap. 15.7).

LSD, das berühmte Halluzinogen, besitzt Affinität zu fast allen Serotoninrezeptoren. Zur Entstehung von Halluzinationen soll der partielle Agonismus an 5HT2A-Rezeptoren beitragen (Kap. 5.2.2).

Bromocriptin und Cabergolin sind im Wesentlichen Agonisten an D2-Rezeptoren. Die Wirkung macht man sich bei der Therapie der Parkinson-Krankheit (Kap. 13.2.2) und zur Hemmung der Sekretion von Prolactin aus dem Hypophysenvorderlappen zunutze, z.B. bei prolactinbedingten Fertilitätsstörungen oder bei Mastitis puerperalis (Kap. 27.2.1). Sie sind heute therapeutisch die wichtigsten Secale-Derivate.

Einige unerwünschte Wirkungen sind den Mutterkornalkaloiden gemeinsam. Durch Aktivierung von Dopaminrezeptoren in der Area postrema können Übelkeit und Erbrechen entstehen. Je höher die intrinsische Aktivität an α-Adrenozeptoren und Serotoninrezeptoren, umso größer ist die Gefahr der lang dauernden Vasokonstriktion, der Ischämie und am Ende unter Umständen einer Gangrän – die Gefahr einer iatrogenen Wiederholung der früheren Epidemien. Solche Mutterkornalkaloide sind deshalb bei ischämischen Gefäßerkrankungen kontraindiziert.

β-Adrenozeptor-Antagonisten

LysergsäureErgotaminDihydroergotoxinAllgemeinesDihydroergotaminErgometrinMethylergometrinSecale-Alkaloide s. MutterkornalkaloideUteruskontraktion:(Methyl-)Ergometrin Parkinson-Syndrom/Parkinsonismus:MutterkornalkaloideLysergsäurediethylamid (LSD)LSD (Lysergsäurediethylamid)zu CabergolinBromocriptinNomenklatur, Wirkungsbedingungen und Spezifität wurde in der Einleitung Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonistendes Abschnitts über α-Adrenozeptor-Antagonisten gesagt (Kap. 4.5).

Stoffe

Für β-Adrenozeptor-Antagonisten gibt es in der Natur keine Vorbilder. Der erste wurde 1958 beschrieben: das Dichlorisoprenalin, bei dem die beiden phenolischen OH-Gruppen des Isoprenalins durch Cl ersetzt sind (Abb. 4.13).
Dichlorisoprenalin ist Dichlorisoprenalinein partieller Agonist mit recht hoher intrinsischer Aktivität und wurde nichttherapeutisch verwendet. Der älteste klinisch gebrauchte, und zwar sehr viel gebrauchte β-Blocker ist das Propranolol, 1964 nach systematischer Suche von J. W. Black und seinen Mitarbeitern, Imperial Chemical Industries in England, eingeführt.
AndersPropranolol als die α-Antagonisten ähneln die β-Adrenozeptor-Antagonisten in ihrer Struktur den Catecholaminen, speziell dem Isoprenalin (Abb. 4.13). Wie bei den Agonisten macht ein großer Substituent am Stickstoff die Antagonisten so β-Rezeptor-selektiv, dass sie auf α-Adrenozeptoren praktisch nicht mehr wirken (Ausnahme s.u.). Oft ist der N-Substituent eine Isopropylgruppe, wie beim Isoprenalin (Abb. 4.13).
Im Jahr 2005 waren in Deutschland 22 β-Adrenozeptor-Antagonisten im Handel. Dieses Kapitel trifft eine Auswahl. Man unterscheidet zwei chemische Gruppen (Abb. 4.13). Eine leitet sich vom Phenylethanolamin ab, das auch das Grundgerüst der Catecholamine ist. Dazu gehören das Dichlorisoprenalin und das Sotalol. Die größere Gruppe Phenylethanolamineleitet sich vom Phenoxypropanolamin ab. Hier ist in die Seitenkette eine –O–CH2-Brücke Sotaloleingeschoben, ein Kunstgriff, der den Molekülen hohe β-Phenoxypropanolamin-DerivateAdrenozeptor-Affinität verleiht. Zu den Phenoxypropanolaminen gehören Propranolol, Timolol (Abb. 4.13) sowie Atenolol, Acebutolol, Pindolol, Metoprolol, Bisoprolol, Carvedilol und TimololNebivolol (Abb. 4.14Atenolol). DieAcebutolol Formel des PindololTimolols zeigtMetoprolol, dass der BisoprololBenzolring ersetzt werden Carvedilolkann, ohne dass die Wirksamkeit verloren geht.

Pharmakodynamik

Nebivolol

Die Gemeinsamkeiten der β-Adrenozeptor-Antagonisten sind viel größer als die Unterschiede. Vier nennenswerte pharmakodynamische Unterschiede sind unterschiedliche Selektivität für den β1- und β2-Typ, unterschiedliche intrinsische Aktivität, unterschiedliche „membranstabilisierende Wirkung“ und zusätzliche vasodilatierende Eigenschaften.

  • Subtypselektivität: Wie in Abbildung 4.13 und Abbildung 4.14 aufgeführt, blockieren Sotalol, Propranolol, Timolol, Pindolol und Carvedilol β1- und β2-Rezeptoren unselektiv, während Atenolol, Acebutolol, Metoprolol, Bisoprolol und Nebivolol β1-selektiv sind. β1-selektive Antagonisten sparen in entsprechender (niedriger) Dosierung die vasodilatierenden, bronchodilatierenden und Glycogenolyse-vermittelnden β2-Rezeptoren aus. Dadurch sollte es weniger leicht zu Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion und (bei Insulin- oder Sulfonylharnstoff-behandelten Diabetikern) zu Hypoglykämie kommen. Der Vorteil darf aber nicht überbewertet werden. Zum Beispiel sind alle β-Adrenozeptor-Antagonisten, auch die β1-selektiven, bei Asthma und COPD (chronic obstructive pulmonary disease) kontraindiziert.

  • Intrinsische Aktivität: Die meisten β-Blocker sind reine Antagonisten ohne intrinsische Aktivität. Acebutolol und Pindolol aber besitzen eine gewisse intrinsische sympathomimetische Aktivität, geringer als beim Dichlorisoprenalin, sind also partielle Agonisten (Abb. 4.14). Bei einem partiellen β-Rezeptor-Agonisten sollte das Ausmaß aller antagonistischen Wirkungen geringer sein als bei einem reinen Antagonisten. Zum Beispiel sollten Frequenz und Kontraktionskraft des Herzens weniger sinken. Auch dies ist aber klinisch wenig relevant.

  • „Membranstabilisierung“: Hinter dem Wort verbirgt sich im Wesentlichen die Blockade von spannungsabhängigen Na+- und Ca2+-Kanälen. Zu solcher Blockade kommt es aber erst bei hohen, toxischen Konzentrationen mancher β-Adrenozeptor-Antagonisten (Abb. 4.13).

  • Zusätzliche Vasodilatation: β-Adrenozeptor-Blockade bringt Blutgefäße allenfalls zu Konstriktion (s.u.). Mehrere neuere β-Blocker, darunter Carvedilol und Nebivolol, wirken aber vasodilatierend (Abb. 4.14; „β-Blocker der dritten Generation“). Die Mechanismen sind verschieden. Bei Carvedilol dürfte zusätzliche Blockade von α-Adrenozeptoren verantwortlich sein. Nebivolol steigert die Synthese von NO in den Blutgefäßendothelien. Die Vasodilatation könnte bei wichtigen Indikationen der β-Blocker, etwa der Hypertonie und der Herzinsuffizienz, vorteilhaft sein.

Einige wichtige Wirkungen werden im Folgenden näher besprochen.

Herz
β-Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenAdrenozeptor-Antagonisten verhindern β-Rezeptor-Membranstabilisierung:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenCOPD (chronic obstructive pulmonary disease):<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten, Kontraindikationvermittelte Vasodilatation:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenAgonistwirkungen Herz:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonistenauf das Herz. Abbildung 4.6 zeigt den Antagonismus von Propranolol gegen die positiv chronotrope Wirkung von Noradrenalin an einem isolierten Herzen. In vivo wirken β-Adrenozeptor-Antagonisten spiegelbildlich zu den Agonisten negativ chronotrop, dromotrop, inotrop und lusitrop und automatieunterdrückend. Die Wirkungen sind besonders bei hohem Sympathikustonus deutlich. Wenn der Sympathikus durch β-Adrenozeptor-Blockade ausgeschaltet ist, bleibt dem Herzen zu einer Anpassung des Herzzeitvolumens an erhöhten Bedarf nur der Frank-Starling-Mechanismus (Kap. 17.2.1).
Aus diesen Herzwirkungen folgen Erwünschtes und Unerwünschtes. Die negativ dromotrope Wirkung ist erwünscht bei Tachyarrhythmien; sie setzt z.B. bei Vorhofflimmern die Kammerfrequenz herab. Die negativ inotrope und chronotrope Wirkung vermindert mit der Senkung von Frequenz und Vorhofflimmern:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenKontraktilität den O2-Verbrauch des Herzens und ist deshalb erwünscht bei der Intervallbehandlung der Angina pectoris. Die negativ dromotrope Wirkung kann aber andererseits einen vorbestehenden AV-Block verstärken. Die Senkung der Kontraktilität kann eine vorbestehende Herzmuskelinsuffizienz verschlimmern. Auch beim Herzgesunden sinkt die maximale körperliche Leistungsfähigkeit, etwa im Sport; dazu trägt neben der Ausschaltung des Herzsympathikus auch die Blockade der β2-Adrenozeptor-vermittelten Glycogenolyse und vielleicht Lipolyse bei (s.u.).
Kreislauf
β-Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenAdrenozeptor-Antagonisten verhindern die β-, vor allem β2-Adrenozeptor-Kreislaufwirkungen:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonistenvermittelte Dilatation von Blutgefäßen (Tab. 4.2). Eine α-Adrenozeptor-vermittelte Kontraktion bleibt unbeeinflusst. Verminderte Blutgefäße:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenGewebedurchblutung kann die Folge sein, vom Patienten bemerkt als Kälte von Händen und Füßen; Durchblutungsstörungen wie ein Raynaud-Syndrom können sich verschlechtern.
Sehr kennzeichnend ist wie bei den α-Antagonisten die Wechselwirkung mit dem gemischten α-β12-Agonisten Adrenalin (Abb. 4.11C). Ein β-Antagonist wie Propranolol unterdrückt ausschließlich die β-Wirkung des Adrenalins. Die α-Wirkung bleibt übrig, und aus dem Wirkbild des Adrenalins wird Propranolol:Kreislaufwirkungso das Wirkbild des Noradrenalins (Abb. 4.4): Steigerung von totalem peripherem Widerstand, systolischem und diastolischem Blutdruck und reflektorische Bradykardie.
β-Blocker sind Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonistenwichtige Antihypertensiva. Wirkkomponenten sind:
  • Eine Abnahme des Herzzeitvolumens dank der Senkung von Herzfrequenz und -kontraktilität. Dieser Mechanismus allein, sicher wichtig, reicht jedoch zur Erklärung nicht aus. Das Herzzeitvolumen sinkt nämlich gleich nach der Applikation. Der Blutdruck dagegen ändert sich zunächst kaum, weil der Sympathikustonus reflektorisch steigt und damit der totale periphere Widerstand zunimmt. Bei Gabe über einige Wochen ändert sich das Bild: Das Herzzeitvolumen bleibt erniedrigt, der periphere Widerstand aber kehrt allmählich zum Ausgangswert zurück, und erst damit nimmt der arterielle Druck ab.

  • Eine Empfindlichkeitszunahme, ein Resetting der Barorezeptoren, sodass sie bei gegebenem Druck frequenter feuern. Die Empfindlichkeitszunahme könnte für das allmähliche Sinken des peripheren Widerstands verantwortlich sein.

  • Eine Verminderung der β1-vermittelten Reninsekretion aus der Niere (Tab. 4.2).

  • Eine Verminderung der Freisetzung von Noradrenalin aus den postganglionär-sympathischen Neuronen durch Blockade der präsynaptischen, freisetzungssteigernden β2-Adrenozeptoren (Tab. 4.2).

  • Eine Senkung der Aktionspotentialfrequenz im Sympathikus über Wirkorte im Zentralnervensystem.

Bronchien
Bei Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenGesunden ändern β-Adrenozeptor-Antagonisten den Tonus der Bronchokonstriktion:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenBronchialmuskulatur kaum. Bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen aber kann es zu lebensbedrohender Bronchokonstriktion kommen. Auch β1-selektive Antagonisten sind gefährlich.
Kohlenhydratstoffwechsel
β-Blocker Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonistenhemmen die β2-Adrenozeptor-vermittelte glycogenolytische Wirkung der Hypoglykämie:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenCatecholamine, besonders des Adrenalins, in Skelettmuskulatur und Leber. Damit ist weniger Glucose für die Energiegewinnung verfügbar, und das schränkt – neben der Sympathikusblockade im Herzen – die maximale körperliche Belastbarkeit ein (s.o.). β-Adrenozeptor-Antagonisten können eine durch Insulin ausgelöste Hypoglykämie verstärken. Zudem unterdrücken sie manche den Diabetikern bekannte Symptome der Hypoglykämie wie Tachykardie und Tremor; das Schwitzen wird dagegen verstärkt.

Pharmakokinetik

Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten

In Abbildung 4.14 sind die β-Adrenozeptor-Antagonisten nach zunehmender Lipophilie, also abnehmender Polarität geordnet. Am wenigsten lipophil, also am polarsten, ist Atenolol, am lipophilsten ist Propranolol. Ein Teil der Pharmakokinetik der β-Blocker, allerdings nur ein Teil, wird aus dem Grad ihrer Lipophilie verständlich. So liegt bei vielen β-Blockern die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe deutlich unter 100%, und dafür ist typischerweise bei polaren Substanzen eine geringe Resorption aus dem Darm verantwortlich (Atenolol in Abb. 4.14), bei lipophilen Substanzen dagegen ein First-Pass-Abbau in der Leber (Carvedilol, Nebivolol und Propranolol in Abb. 4.14). Die lipophoben Substanzen wie Atenolol passieren kaum die Blut-Hirn-Schranke, die lipophilen wie Propranolol dagegen gut. Die lipophoben Stoffe werden überwiegend unverändert renal ausgeschieden (Atenolol und Sotalol), und bei Niereninsuffizienz, nicht aber bei Leberinsuffizienz ist mit Verzögerung ihrer Elimination zu rechnen. Die lipophilen Stoffe werden überwiegend metabolisiert (Carvedilol, Nevibolol und Propranolol praktisch komplett), und mit einer Verzögerung ihrer Elimination ist nicht bei Nieren-, sondern bei Leberinsuffizienz zu rechnen.

Anwendung und Nebenwirkungen

β-Adrenozeptor-Antagonisten sind wichtiger für die Therapie als α-Antagonisten – daher auch ihre große Zahl. Die meisten Indikationen werden an anderer Stelle ausführlich besprochen.

Herz

Die β-Blocker sind die wichtigsten Antiarrhythmika. Sie bilden die Klasse-II-Antiarrhythmika (Kap. 17.1.3). Sotalol wirkt zusätzlich als Klasse-III-Antiarrhythmikum: Es verzögert den repolarisierenden K+-Ausstrom (Kap. 17.1.3).
Dank der Senkung des myokardialen O2-Bedarfs sind β-Adrenozeptor-Antagonisten wichtige antianginöse Medikamente (Kap. 17.3.4). Die antiarrhythmische und die O2-sparende Wirkung tragen dazu bei, dass β-Adrenozeptor-Antagonisten die Prognose von Kranken mit Myokardinfarkt verbessern.
β-Adrenozeptor-Antagonisten sind neben den ACE-Inhibitoren, den Diuretika und den Digitalisglykosiden wichtig zur Behandlung der Herzinsuffizienz. Das scheint paradox. Bei der Insuffizienz ist der Sympathikustonus erhöht, ablesbar am Anstieg des Plasmanoradrenalins (Abb. 4.1). Die Aktivierung des Sympathikus ist ein Versuch des Körpers, den Leistungsmangel des Herzens zu kompensieren. β-Adrenozeptor-Antagonisten mit ihrer – gerade bei hohem Sympathikustonus deutlichen – negativ inotropen Wirkung sollten deshalb die Insuffizienz verschlimmern. Das kann man in der Tat beobachten, vor allem kurz nach Therapiebeginn. Nach einigen Wochen aber bessert sich unter β-Blocker-Therapie häufig das Befinden des Kranken. Die Mortalität sinkt um fast ein Drittel. Eine Deutung besagt, dass die Catecholamine (ebenso wie Angiotensin II) auf das Myokard nicht nur erwünscht positiv inotrop, sondern auch toxisch wirken und seinen schädlichen progredienten Umbau (remodelling) bei der Insuffizienz fördern. Die β-Blocker würden (ebenso wie ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptor-Antagonisten) dieser Toxizität entgegenwirken und die Progredienz der Krankheit bremsen. Sie müssen vorsichtig gegeben werden, mit kleinen Dosen beginnend (Kap. 17.2.4).
Nimmt man die kardiologischen Indikationen zusammen, so wundert es nicht, dass das Nobelkomitee zum Werk von J. W. Black, dem Preisträger für Medizin 1988, erklärte, die β-Blocker seien „the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago“.

Kreislauf

β-Adrenozeptor-Antagonisten sind neben den Diuretika, Calciumantagonisten und ACE-Hemmstoffen die wichtigsten Antihypertensiva (Kap. 18.4.3). Ihr Wirkmechanismus wurde oben diskutiert. Sie senken den Blutdruck unabhängig von ihrer β12-Selektivität, ihrer intrinsischen Aktivität und ihrer ZNS-Gängigkeit. Beim Phäochromozytom dürfen sie erst nach den α-Adrenozeptor-Antagonisten gegeben werden.

Auge

β-Adrenozeptor-Antagonisten wie Timolol (Abb. 4.13 und Abb. 4.14) verwendet man häufig beim chronischen Offenwinkelglaukom (Kap. 3.6.6). Auch bei der Anwendung als Augentropfen sind die kardialen und bronchialen Nebenwirkungen zu bedenken.

Schilddrüse

β-Blocker bessern manche Symptome der Hyperthyreose wie Tachykardie und Tremor.

Nervensystem

β-Blocker dämpfen manche Symptome der Angst wie Herzklopfen und Zittern. Sie können bei Angststörungen vor allem dann versucht werden, wenn somatische Zeichen überwiegen. Auch wenn eine psychische Belastung nicht gerade Angst erzeugt, kann man zittern und kann einem „das Herz bis zum Halse schlagen“ (s. das Motto dieses Kapitels und die Catecholaminspiegel in Abb. 4.1). β-Blocker wirken auch in solchen Lagen, wie es ihre Pharmakologie voraussagt. Sie verbessern z.B. manche sportlichen Leistungen und werden deshalb als Dopingmittel missbraucht (Kap. 4.11.3). Doch fragt sich, ob nicht die pharmakologische Blockade unser Erleben, das immer seelisches und körperliches Erleben ist, verarmen lässt (z.B. in der Situation des Mottos).
Einige, nicht alle β-Blocker beugen gegen Migräneanfälle vor. Vielleicht spielt dabei die Blockade von Serotoninrezeptoren eine größere Rolle als die Blockade von β-Adrenozeptoren (Kap. 5.5).
Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten Timolol:Offenwinkelglaukom Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten

Nebenwirkungen

Sie lassen sich aus den Angriffspunkten ableiten und wurden oben wiederholt erwähnt. Zusammengefasst: Blockade kardialer β-Rezeptoren kann zu Verschlimmerung einer Bradykardie, eines AV-Blocks und einer Herzinsuffizienz führen; Blockade vaskulärer β-Rezeptoren zu Vasokonstriktion, Kältegefühl in den Extremitäten und Verschlimmerung von Ischämien; Blockade bronchialer β-Rezeptoren bei Prädisponierten zu lebensbedrohender Bronchokonstriktion; Blockade hepatischer β-Adrenozeptoren zu einer Hypoglykämie, bei der die β-Blockade obendrein manche Symptome kaschiert. Müdigkeit, Schlafstörungen und Albträume sind weitere unerwünschte Wirkungen.
Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten

Inaktivierungshemmstoffe

Nach Freisetzung aus Nervenendigungen werden Sotalol:HerzwirkungPhäochromozytom:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenMyokardinfarkt:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenHerzinsuffizienz:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenAntihypertensiva:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenAntiarrhythmika:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenAntiarrhythmika:Klasse IIIAntiarrhythmika:Klasse IINoradrenalinantianginöse Medikamente:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenOffenwinkelglaukom:chronisches Hyperthyreose:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonistenund Angststörungen:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenAdrenalin hauptsächlich (zu etwa 90%) wieder in die Neurone aufgenommen. Aus dem Nebennierenmark freigesetzte und Inaktivierungshemmstoffeim Blut zirkulierende Catecholamine dagegen werden überwiegend (zu etwa 60%) in nichtneuronale Zellen aufgenommen. Der Aufnahme in nichtneuronale Zellen schließt sich ein Abbau durch MAO (vor allem MAO-A) oder COMT an, der Rückaufnahme in Axone entweder Wiederspeicherung in den Vesikeln (zu etwa 85%) oder Abbau durch MAO-A (etwa 15%).

Inhibitoren der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Adrenalin

Ihr Angriffsort ist in Abbildung 2.13 sowie Abbildung 4.5 gezeigt: der Carrier, der Noradrenalin WiederaufnahmehemmerAdrenalin:Wiederaufnahmehemmerund Na+ zusammen aus dem Extrazellularraum ins Axoplasma Noradrenalin:Wiederaufnahmehemmertransportiert. Adrenalinneurone besitzen vermutlich einen analogen, aber nicht identischen Carrier. Hemmstoffe sind manche Antidepressiva und das Cocain.
Antidepressiva
Manche Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (MRI) wie Desipramin und Reboxetin hemmen selektiv den Noradrenalintransporter. Erst in viel höheren Antidepressiva:WiederaufnahmehemmerKonzentrationen hemmenMonoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (MRI) sie die in ihrer DesipraminAminosäuresequenz und Pharmakaempfindlichkeit abweichenden Transporter für Dopamin undReboxetin Serotonin. Die Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin dürfte der entscheidende primäre antidepressive Wirkmechanismus sein. Andere Antidepressiva wie Fluvoxamin hemmen umgekehrt selektiv den Serotonintransporter. Näheres wird bei den Psychopharmaka besprochen (Kap. 14.4).
Cocain
Das Alkaloid stammt von Erythroxylum coca, einem vor allem im Fluvoxaminnördlichen Südamerika kultivierten Strauch. Es ähnelt chemisch dem Atropin (Formel Tab. 8.1; Atropin Abb. 3.4). Mit Carl Kollers „Vorläufige Mittheilung Erythroxylum cocaüber locale Anästhesirung am Auge“ begann die Lokalanästhesie (Klin. Mbl. Augenheilk. 22, Suppl., 60–63 [1884]).
Cocain hemmt die Zellmembrantransporter für Noradrenalin, Dopamin und Serotonin in ähnlichen Konzentrationen. Erst in höheren Konzentrationen blockiert es auch spannungsabhängige Na+-Kanäle und Cocainwirkt dadurch lokalanästhetisch. Andere Lokalanästhetika wirken auf die Transmittertransporter nicht oder kaum. Die Wirkung von Cocain auf den Gesamtorganismus resultiert aus diesen Primärwirkungen. Wichtig sind zentralnervöse und Kreislaufwirkungen.
Die zentralnervöse Wirkung ist meist gekennzeichnet durch Verminderung der Müdigkeit, ein Gefühl von Wohlsein und Leistungsfähigkeit, Intensivierung angenehmer Empfindungen, Cocain:ZNS-WirkungUnterdrückung von Hunger – ähnlich den Weckaminen. Jedoch kommen auch Unruhe und Angst vor, bei hohen Dosen visuelle oder taktile Halluzinationen (cocaine bugs), schließlich Krämpfe. Zu dem psychotropen Wirkbild trägt vermutlich die Hemmung der Wiederaufnahme sowohl von Noradrenalin als auch von Dopamin und Serotonin bei. Für die Euphorie schreibt man dem Dopamin große Bedeutung zu. Abbildung 4.7 zeigt rechts, dass Cocain die extrazelluläre Konzentration von Dopamin im Nucleus accumbens und im Nucleus caudatus steigert – wieder wie die Weckamine (Abb. 4.7 links), allerdings durch Hemmung der Wiederaufnahme und nicht durch „indirekt sympathomimetische“ Freisetzung. Auch beim Cocain scheint also die mesolimbische dopaminerge „Belohnungsbahn“ (Kap. 2.3.2) ein materielles Substrat der Empfindung von Lust oder Freude zu sein.
An der Kreislaufwirkung sind periphere und zentralnervöse Komponenten beteiligt. In sympathisch innervierten Geweben wird die Wirkung von Noradrenalin durch Hemmung der Cocain:KreislaufwirkungWiederaufnahme verstärkt. Dadurch kommt es bei lokaler Injektion von Cocain zur Vasokonstriktion. Abbildung 4.6 zeigt die Wirkung auf ein isoliertes Herz: Cocain potenziert die positiv chronotrope Wirkung sowohl von elektrischer Sympathikusreizung als auch von exogenem Noradrenalin (schwächt aber die Wirkung von Tyramin ab). Typische Wirkungen auf den Gesamtkreislauf sind Blutdruckanstieg und Tachykardie. Dazu trägt eine zentralnervöse Erhöhung des Sympathikustonus bei. Nach hohen Dosen kann starke Blutdrucksteigerung zu Gefäßrupturen, z.B. intracerebralen Massenblutungen führen, starke Vasokonstriktion zu Herz- und Mesenterialinfarkt, die Wirkung aufs Herz zu Tachyarrhythmien. Der Tod kann plötzlich eintreten, am häufigsten wohl durch Kammerflimmern oder Myokardinfarkt.
Praktische Aspekte des Cocain-Missbrauchs werden an anderer Stelle besprochen (Kap. 14.2.2).

Inhibitoren der Monoaminoxidase

Nichtselektive Inhibitoren von MAO-A und MAO-B (Tranylcypromin) und selektive Inhibitoren der MAO-A (Moclobemid) werden bei den Antidepressiva Monoaminooxidase-Inhibitorenbesprochen (Kap. 14.4.2). Die selektiven MAO-B-Inhibitoren Selegilin Tranylcyprominund Rasagilin sind Antiparkinsonmedikamente (Kap. 13.2.2).

Inhibitoren der COMT

MoclobemidSie werden zur therapeutischen Beeinflussung zwar nicht Selegilinnoradrenerger oder adrenerger, wohl aber Rasagilindopaminerger Systeme benutzt (Entacapon und Tolcapon bei der Parkinson-Krankheit; Kap. 13.2.2.COMT-Inhibitoren).

Antisympathotonika

Antisympathotonika senken den „Sympathikustonus“ – definiert als die Konzentration von freigesetztem EntacaponNoradrenalin an den sympathisch innervierten Effektorzellen (Kap. 4.1). Zu den AntisympathotonikaAntisympathotonika gehören Reserpin, die lipophilen α2-Adrenozeptor-Agonisten und α-MethyldopaAdrenozeptor-Agonisten:<03B1>2-Adrenozeptor-Agonisten. Ihre Formeln zeigt Abbildung 4.152-Adrenozeptor-Agonisten Abb. 4.2), ihre ReserpinWirkmechanismen Abbildung 4.16. Sie wirken entweder über zentralnervöse (Abb. 4.16A) oder <03B1>-Methyldopaüber periphere Angriffspunkte (Abb. 4.16B) oder über beide. Sie werden vor allem als Antihypertensiva verwendet, allerdings selten und stets in Kombination mit anderen Antihypertensiva (Kap. 18.4.3).

Reserpin

Reserpin (Abb. 4.15) ist ein Indolalkaloid aus Rauwolfia serpentina, einer in Indien Antihypertensiva:Antisympathotonikaheimischen Apocynacee. Es ähnelt chemisch dem Yohimbin (vgl. dessen Formel Abb. 4.10Reserpin). Indische Ärzte haben seit den 1930er-Jahren seine Rauwolfia serpentina:ReserpinHauptwirkungen – Blutdrucksenkung, Bradykardie, antipsychotische Wirkung, Diarrhö, Parkinsonismus – bewundernswert genau beschrieben.
Reserpin wirkt antisympathoton über periphere Angriffspunkte (Abb. 4.16). Es wurde mehrfach erwähnt als Blocker des „vesikulären Monoamintransporters“, jenes Transporters, der Dopamin, Noradrenalin, Monoamintransporter:vesikulärerAdrenalin und Serotonin aus dem Axoplasma in die Speichervesikel schafft (Abb. 2.3, Abb. 2.13). Die Monoamine, aus den schützenden Vesikeln ausgeschlossen, fallen dann der mitochondrialen MAO zum Opfer, und die Speicher werden entleert. Beim Noradrenalin wird zudem die Synthese aus Dopamin unterbrochen; die Dopamin-β-Hydroxylase ist ein vesikuläres Enzym, und Reserpin sperrt auch dem Dopamin den Eintritt in die Vesikel (Abb. 2.13). Die Monoaminentspeicherung hält mehrere Wochen an.
Die Dopamin-<03B2>-Hydroxylase:Reserpinantisympathotone Wirkung beruht auf der Reserpin:WirkungenNoradrenalinverarmung im postganglionären Sympathikus. Antisympathotonika:ReserpinWichtige Folgen sind Bradykardie, Verminderung des peripheren Widerstands, Senkung des Blutdrucks, verstopfte Nase (Verminderung des Sympathikustonus in den Kreislauforganen), Diarrhö, Steigerung der Magensäuresekretion und Entstehung oder Verschlimmerung von Magen-Duodenal-Ulzera (Verminderung des Sympathikustonus im Magen-Darm-Kanal).
Folgen der Entspeicherung von Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin und Serotonin im Zentralnervensystem sind die antipsychotische Wirkung, ein Parkinson-SyndromReserpin:Wirkungen (Verlust von Dopamin) sowie Müdigkeit und depressive Verstimmung (Verlust von Noradrenalin und Serotonin). Die Feuerfrequenz im Sympathikus wird nicht Parkinson-Syndrom/Parkinsonismus:Reserpinvermindert, sondern sogar gesteigert, kann sich aber mangels peripheren Noradrenalins nicht auswirken.

Reserpin ist ein Antihypertensivum mit den oben genannten Einschränkungen. Die unerwünschten Wirkungen sind bei den erforderlichen Dosen, bis zu 0,25 mg pro Tag, gering. Als Neuroleptikum wurde Reserpin früher in Dosen bis zu 5 mg pro Tag verwendet.

α2-Adrenozeptor-Agonisten

Reserpin:WirkungenHierher gehören Clonidin, Moxonidin und Brimonidin. Sie sind heute Antihypertensiva:Reserpindie wichtigsten Antisympathotonika. Sie wirken über zentrale und periphere Angriffspunkte. Der Adrenozeptor-Agonisten:<03B1>1-Adrenozeptor-AgonistenPrototyp Clonidin hat in der Neuropharmakologie, z.B. bei der Entdeckung cerebraler α-Adrenozeptoren, eine große Rolle gespielt. Die Strukturen wurden in Abbildung 4.2 gezeigt. Der Wirkmechanismus ist in ClonidinAbb. 4.16A und B erklärt.
Zentral aktivieren ClonidinAdrenozeptor-Agonisten:<03B1>1-Adrenozeptor-Agonisten und Verwandte α2-Adrenozeptoren in der Medulla oblongata (vor allem in der rostralen ventro-lateralen Medulla oblongata = RVLM, aber auch im Nucleus tractus solitarii); sie Clonidin:Wirkungenvermindern dadurch die Feuerfrequenz der prä- und postganglionären sympathischen Neurone und steigern die Feuerfrequenz in den prä- und postganglionären vagalen Neuronen zum Herzen. Peripher aktivieren die Stoffe präsynaptische α2-Autorezeptoren und vermindern dadurch die Freisetzung von Noradrenalin pro Aktionspotential.
Die antisympathotone Wirkung beruht auf dieser doppelten Clonidin:WirkungenVerminderung von Aktionspotentialfrequenz und Antisympathotonika:<03B1>1-Adrenozeptor-AgonistenFreisetzung pro Aktionspotential. Abbildung 4.6 oben zeigt die periphere präsynaptische Hemmung: Bei einem isolierten Herzen wird die positiv chronotrope Wirkung der elektrischen Sympathikusreizung durch Clonidin gedämpft, die Wirkung von injiziertem Noradrenalin dagegen nicht. Abbildung 4.1 oben schließlich zeigt eine neurochemische Konsequenz beim Menschen: den Fall des Plasmanoradrenalin- und -adrenalinspiegels.
Abgesehen vom Kreislauf haben clonidinähnliche Clonidin:WirkungenAntihypertensiva drei charakteristische, ebenfalls α2-Antihypertensiva:<03B1>1-Adrenozeptor-AgonistenAdrenozeptor-vermittelte Wirkungen: Analgesie (möglicherweise durch Beeinflussung derselben Neurone, auf die auch Opioide wirken; Tab. 4.2), Müdigkeit (wahrscheinlich über α2-Autorezeptoren an cerebralen noradrenergen Neuronen; Tab. 4.2) und Mundtrockenheit (zum Teil durch Hemmung der Freisetzung von Acetylcholin aus den parasympathischen Speicheldrüsennerven; Tab. 4.2).
Man sagt zuweilen, nicht zuletzt in der Werbung, manche clonidinähnlichen Antihypertensiva, z.B. Moxonidin, aber auch Clonidin selbst, würden die Feuerfrequenz im Sympathikus nicht über α2-Adrenozeptoren, sondern über sogenannte Imidazolinrezeptoren in der RVLM senken. Nur die Nebeneffekte, vor allem Müdigkeit und Mundtrockenheit, seien den α2-Rezeptoren zuzuschreiben. Moxonidin habe darüber hinaus zu den Imidazolinrezeptoren viel höhere Affinität als zu α2-Rezeptoren und führe deshalb weniger zu Sedierung und Mundtrockenheit. Der Beweis dafür steht aus.

Die clonidinähnlichen Substanzen sind Antihypertensiva. Sie haben aber zusätzliche Indikationen, bei denen meist Clonidin verwendet wird:

  • beim chronischen Offenwinkelglaukom (Kap. 3.6.6)

  • als Analgetika, systemisch oder rückenmarksnah (epidural oder intrathekal)

  • zur Prämedikation vor Narkosen, wo außer Analgesie auch Sedierung und Mundtrockenheit erwünschte Wirkungen sind

  • zur Sedierung und Analgesie in der Intensivmedizin

  • zur Milderung des Alkohol- und Opiatentzugssyndroms; im Entzug ist die Aktivität der noradrenergen Neurone im Locus coeruleus erhöht; clonidinähnliche Substanzen dämpfen die Aktivität über α2-Autorezeptoren (Kap. 14.12.3).

Bei diesen Indikationen wird die Blutdrucksenkung zu einer unerwünschten Wirkung.

α-Methyldopa

α-Methyldopa (Abb. 4.15) wurde als Hemmstoff der Dopadecarboxylase Alkoholentzugssyndrom:<03B1>1-Adrenozeptor-Agonistenentwickelt. Heute weiß Opiatentzugssyndrom:<03B1>1-Adrenozeptor-Agonistenman, dass es ein Substrat dieses Enzyms ist. Dopadecarboxylase:HemmungEs wird im Gehirn und in der Peripherie in <03B1>-MethyldopaCatecholaminneurone aufgenommen. Dort wird es in Nachahmung der Synthese der körpereigenen Catecholamine zunächst durch Dopadecarboxylase in α-Methyldopamin und dann (in noradrenergen Neuronen) durch Dopamin-β-Hydroxylase in α-Methylnoradrenalin überführt (Abb. 4.15). α-Methylnoradrenalin wird als „falscher Transmitter“ vesikulär gespeichert und ist der eigentliche Wirkstoff. Es ist ein α2-selektiver Agonist (Abb. 4.15).
α-<03B1>-MethylnoradrenalinMethyldopa, genauer α-Methylnoradrenalin, wirkt antisympathoton über zentralnervöse Angriffspunkte, sehr ähnlich wie Clonidin (Abb. 4.16). Es aktiviert α2-Adrenozeptoren in der Medulla oblongata (<03B1>-Methyldopa:Wirkungenvor allem im Nucleus tractus solitarii, aber auch in der RVLM), senkt dadurch die Aktionspotentialfrequenz im Sympathikus und steigert die Aktionspotentialfrequenz im kardialen N. vagus.
Die antisympathotone Wirkung beruht auf dieser Senkung der Aktionspotentialfrequenz im Sympathikus. Bradykardie, Senkung des peripheren Widerstands und Blutdrucksenkung sindAntisympathotonika:<03B1>-Methyldopa die Folgen. Sie treten nicht wie beim Clonidin prompt ein, sondern der Notwendigkeit der Metabolisierung wegen erst nach einigen Stunden.

Auch in den typischen Nebenwirkungen Sedierung und Mundtrockenheit gleicht α-Methyldopa dem Clonidin. Hinzu kommen weitere unerwünschte Wirkungen, denen des Reserpins ähnlich: depressive Verstimmung (Ersatz von Noradrenalin durch den falschen Transmitter α-Methylnoradrenalin) und Parkinsonismus (Ersatz von Dopamin durch den falschen Transmitter α-Methyldopamin). Sie haben den Gebrauch als Antihypertensivum wie bei allen Antisympathotonika stark eingeschränkt.

Die Behandlung des Asthma bronchiale

<03B1>-Methyldopa:Wirkungen

Das Asthma bronchiale ist eine entzündliche Erkrankung der Atemwege mit Hyperreaktivität der Bronchien gegen vielerlei Stimuli und anfallsweise auftretender Atemwegsobstruktion. Etwa 5% der Menschen in Mitteleuropa leiden an Asthma. Bei Kindern ist Asthma die häufigste chronische Krankheit. Die Häufigkeit nimmt zu.

Extrinsisch-allergischem Asthma und intrinsischem Asthma liegt dieselbe, in Abbildung 4.17 dargestellte Pathophysiologie zugrunde.

Die Abbildung macht klar, dass zu Beginn eines Asthmaanfalls eine Bronchokonstriktion der wichtigste Grund der Erhöhung des Atemwiderstands ist, dass später aber die entzündliche Schwellung der Bronchialschleimhaut und die Verlegung der Bronchien durch Schleim hinzukommen. Außerdem wird die Schleimhaut überempfindlich gegen eine Vielzahl von Reizen. Bei chronischem Asthma dauern die Entzündung und bronchiale Hyperreaktivität an.

Zur Behandlung eines Asthmakranken gehört die Vermeidung von Auslösern wie Allergenen und chemischen Noxen. β-Adrenozeptor-Antagonisten sind kontraindiziert. Zuweilen kann spezifische Hyposensibilisierung versucht werden. Zur Behandlung gehören weiter physikalische Therapie, Anleitung bei der Technik des Inhalierens und Hilfe bei der geistigen Bewältigung der Krankheit.

Besonders wichtig ist aber zweifellos die Pharmakotherapie. Ihre Prinzipien folgen aus der Pathogenese (Abb. 4.17): Bronchodilatation und Behandlung der Entzündung. Bronchospasmolytika sind die β2-Adrenozeptor-Agonisten und Muscarinrezeptor-Antagonisten. Etwa in gleichem Maße bronchospasmolytisch und antientzündlich wirken Theophyllin und die Leukotrienrezeptor-Antagonisten. Antientzündliche Pharmaka sind die Glucocorticoide, die Mastzelldegranulationshemmer und der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab. In dieser Reihenfolge werden die Stoffgruppen unten besprochen. Es sei aber betont, dass es mit der Bronchodilatation allein nur bei sporadischem Asthma sein Bewenden haben kann. In allen anderen Fällen ist die Behandlung der Entzündung und bronchialen Hyperreagibilität die Therapiebasis, wobei die inhalierten Glucocorticoide die wichtigsten Medikamente sind.

Um systemische Wirkungen hintanzuhalten, werden Asthmamedikamente vorzugsweise durch Inhalation appliziert. Es ist aber zu bedenken, dass selbst bei optimaler Inhalationstechnik nur 10–30% des Medikaments ins Bronchialsystem gelangen. Der Rest wird verschluckt: Inhalationstherapie ist immer auch orale Therapie. Darum eignen sich besonders solche Substanzen für die Inhalation, die aus dem Magen-Darm-Kanal schlecht resorbiert werden (wie Ipratropium) oder einem hohen First-Pass-Abbau unterliegen (wie die inhalierten Glucocorticoide). Systemische Applikation kann notwendig werden, wenn bei schwerem Asthma wegen Bronchokonstriktion, Schleimhautödem und Verlegung des Lumens durch Schleim ein inhalierter Stoff kaum mehr in die kleinen Bronchien gelangt.

Richtlinien zur Behandlung des Asthmas außerhalb akuter schwerer Exazerbationen sind in Abbildung 4.18 zusammengefasst. Ziel ist die Asthmakontrolle oder das kontrollierte Asthma. Ist zu einem gegebenen Zeitpunkt die Kontrolle noch nicht erreicht, wird die Therapie stufenweise intensiviert. Nach maximal 4 Wochen wird das Ergebnis überprüft. Weitere Überprüfungen folgen regelmäßig. Ist Asthmakontrolle erreicht, so kann nach frühestens 3 Monaten eine Reduktion der Therapie versucht werden.

Ähnliche Richtlinien gelten für die Behandlung der „chronic obstructive pulmonary disease“ (COPD), wobei hier die Einstellung des Rauchens das Wichtigste ist (s. Bundesärztekammer und andere Organisationen (Hrsg.): Nationale Versorgungsleitlinie COPD, Version 1.8, April 2011; www.versorgungsleitlinien.de/themen/copd). Zur Behandlung von Exazerbationen siehe das Ende dieses Abschnitts.

β2-Adrenozeptor-Agonisten

Sie sind die stärksten Bronchodilatatoren. Man unterscheidet kurz wirkende und lang wirkende β2-Agonisten, bezogen jeweils auf Inhalation. Zu den kurz wirkenden gehören Terbutalin, Fenoterol (Abb. 4.2) und Salbutamol; die Wirkung dauert 4 bis 6 Stunden. Zu den lang wirkenden gehören Formoterol (Abb. 4.2) und Salmeterol; ihre Wirkung hält 12 Stunden an. Der Unterschied beruht nicht auf einer verschiedenen Pharmakokinetik im Gesamtkörper, sondern auf einer verschiedenen „Mikrokinetik“ auf zellulärer Ebene. Formoterol und Salmeterol sind relativ lipophil, die kurz wirkenden β2-Agonisten relativ lipophob. Formoterol und Salmeterol scheinen sich deshalb in der Lipiddoppelschicht der Zellmembranen in der Nähe der β2-Rezeptor-Proteine zu lösen, dort lange zu verweilen und von dort her über viele Stunden mit dem Rezeptor zu reagieren.

Die Hauptwirkung der β2-Agonisten ist die Bronchospasmolyse. Doch fördern sie auch die Tätigkeit des Flimmerepithels und hemmen die Mediatorfreisetzung aus Mastzellen. Ihre antientzündliche Wirkung ist aber nicht mit der der Glucocorticoide zu vergleichen. Bei lang dauernder Gabe von β2-Agonisten sinkt die Zahl der β-Adrenozeptoren (Down-Regulation); doch kommt es selten zu einem klinisch bedeutsamen Wirksamkeitsverlust, vielleicht weil die Bronchien über eine β2-Adrenozeptor-Reserve verfügen.

Kurz wirkende β2-Agonisten sollten bedarfsorientiert bei allen Therapiestufen inhaliert werden. Bei den Stufen 3 bis 5 (Abb. 4.18) kann die übrige Therapie durch regelmäßige zweimal tägliche Inhalation der lang wirkenden β2-Agonisten ergänzt werden. Abbildung 4.19 zeigt neben der Bronchodilatation die aus Tabelle 4.2 ableitbaren unerwünschten Wirkungen:

  • Tremor (häufigste, nach Wochen oft nachlassende Nebenwirkung)

  • Tachykardie

  • Hyperglykämie (Glykogenolyse in der Leber)

  • Hypokaliämie (Aufnahme von K+ in die Skelettmuskulatur)

Muscarinrezeptor-Antagonisten

Adrenozeptor-Agonisten:<03B2>2-Adrenozeptor-Agonisten

Verwendet wird hauptsächlich Ipratropium, und zwar nur inhalativ (Kap. 3.3.4). Allein gegeben, wirkt es zu schwach. Es kann aber mit einem β2-Agonisten kombiniert werden (Abb. 4.18).

Was nach Inhalation in den Magen gelangt, wird der Polarität der Substanz wegen praktisch nicht resorbiert. Die Wirkung hält wie bei den kurz wirkenden β2-Agonisten 4 bis 6 Stunden an. Viel länger, bis zu drei Tagen, wirkt Inhalation des seit 2003 verfügbaren Tiotropiums. Es dissoziiert sehr langsam von den M3-Rezeptoren der glatten Bronchialmuskulatur ab. Die Nebenwirkungen beider Substanzen sind gering.

Theophyllin

Antihypertensiva:<03B1>-Methyldopa Asthma bronchiale:intrinsisches Asthma bronchiale:extrinsisch-allergisches Asthma bronchiale Glucocorticoide:Asthma bronchiale Bronchospasmolytika:Asthma bronchiale Bronchokonstriktion:Asthma bronchiale Asthma bronchiale:Behandlung COPD (chronic obstructive pulmonary disease)

Adenosin verursacht beim Asthma über A1-Rezeptoren auf glatten Muskelzellen Bronchokonstriktion und setzt über A2B-Rezeptoren auf Mast- und Bronchialepithelzellen inflammatorische Zytokine, aus Mastzellen auch Histamin frei. Theophyllin blockiert beim angestrebten Plasmaspiegel von 5–15 bis maximal 20 μg/mL beide Rezeptoren, hemmt obendrein Phosphodiesterasen und wirkt dadurch sowohl (schwach) bronchospasmolytisch als auch (schwach) antiinflammatorisch.

Es wird per os oder intravenös appliziert. Der angestrebte Plasmaspiegel offenbart seine geringe therapeutische Breite, viel geringer als bei den β2-Agonisten und dem Ipratropium. Bei Konzentrationen > 15 μg/ml muss mit Übelkeit und Erbrechen, vor allem aber mit Arrhythmien (Übersteigerung der kardialen Wirkung) und Krampfanfällen (Übersteigerung der zentral erregenden Wirkung) gerechnet werden, beide unter Umständen tödlich. Trotzdem ist orale Gabe von Theophyllin-Retardpräparaten eine der therapeutischen Möglichkeiten bei den Therapiestufen 3 bis 5 (Abb. 4.18). Wenn möglich, sollte der Plasmaspiegel zu Beginn und später in regelmäßigen Abständen gemessen werden. An die Änderung des Theophyllinabbaus etwa durch Rifampicin, Erythromycin und Cimetidin ist zu denken (Kap. 4.4.4).

Leukotrienrezeptor-Antagonisten

chronic obstructive pulmonary disease s. COPD Bronchodilatatoren:<03B2>2-Adrenozeptor-Agonisten Asthma bronchiale:<03B2>2-Adrenozeptor-Agonisten

Wie Adenosin tragen die Cysteinyl-Leukotriene LTC4, LTD4 und LTE4 sowohl zur Bronchokonstriktion als auch zur bronchialen Entzündung beim Asthma bei (Abb. 4.17). Sie wirken auf Gq-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Cys-LT1-Rezeptoren). Die Cys-LT1-Rezeptoren werden durch die Leukotrienrezeptor-

Antagonisten Montelukast und Zafirlukast blockiert. Seit 1998 werden diese Stoffe in der Asthmatherapie eingesetzt. Gemäß den Wirkungen der Leukotriene wirken die Antagonisten wie das Theophyllin sowohl (schwach) bronchospasmolytisch als auch (schwach) antientzündlich.

Montelukast und Zafirlukast werden oral appliziert. Sie werden vorwiegend durch Cytochrom-P450-katalysierte Metabolisierung eliminiert. Bei ihrer Anwendung ist es selten zur Entwicklung eines Churg-Strauss-Syndroms gekommen, einer allergischen Vaskulitis und Granulomatose, verbunden mit Asthma; einige dieser Fälle hat man mit der Verminderung der systemischen Glucocorticoiddosis erklärt. Beide Substanzen können den P450-katalysierten Abbau anderer Arzneistoffe hemmen.

Glucocorticoide

Glucocorticoide sind die stärksten antientzündlichen Stoffe. Der primäre Wirkmechanismus ist Förderung oder Hemmung der Transkription bestimmter Gene (Kap. 16.4.3, Kap. 29.2). Bei der antiinflammatorischen Wirkung ist die Hemmung der Synthese von Zytokinen besonders wichtig. Außerdem wird die Zahl der β-Adrenozeptoren erhöht (Up-Regulation). Glucocorticoide sind keine Bronchodilatatoren, und bis zur Wirkung vergehen mindestens 4 Stunden!

Außer bei sehr schwerem Asthma (Stufe 5 in Abb. 4.18) gibt man die Glucocorticoide durch Inhalation. Geeignet sind z.B. Beclometason-dipropionat und Budesonid. Bei beiden gewährleistet rascher Abbau in der Leber eine nur geringe Bioverfügbarkeit des bei Inhalation verschluckten Anteils, auch rasche Elimination des bronchial resorbierten Stoffs. Bei niedrigen (bis 0,5 mg Beclometason-dipropionat, bis 0,4 mg Budesonid pro Tag) und mittleren Dosen (> 0,5–1 mg Beclometason-dipropionat, > 0,4–0,8 mg Budesonid pro Tag) gibt es deshalb kaum systemische Nebenwirkungen. Lokale Nebenwirkungen sind Heiserkeit, Rauigkeitsgefühl im Rachen und Candidabesiedlung im Mund-Rachen-Bereich. Der Mund sollte nach Inhalation ausgespült werden.

Zur systemischen Gabe (Stufe 5, Abb. 4.18) eignen sich die üblichen Glucocorticoide wie Prednisolon. Oberhalb der Cushing-Schwellendosis (7,5–10 mg Prednisolon pro Tag) ist mit den bekannten unerwünschten Wirkungen zu rechnen (Kap. 29.5). Bei den meisten Kranken genügen Erhaltungsdosen von bis zu 10 mg Prednisolon pro Tag oder die äquivalente Menge eines anderen Glucocorticoids. Die inhalative Anwendung von Glucocorticoiden soll bei oraler Gabe beibehalten werden (Abb. 4.18).

Omalizumab

Muskarinrezeptor-Antagonisten:Asthma bronchiale Asthma bronchiale:Muskarinrezeptor-Antagonisten

Von mehreren Antikörpern gegen Immun- und Entzündungsmediatoren ist bisher nur dieser rekombinante humanisierte monoklonale Antikörper gegen Immunglobulin E in die Therapie eingeführt worden. Er bindet zirkulierendes IgE und verhindert so seine Reaktion mit Mastzellen. Die Beschwerden der Patienten mit schwerem allergischem Asthma (Abb. 4.18) und der Verbrauch anderer Medikamente gehen zurück. Sowohl die Sofort- als auch die Spätreaktion auf Allergeninhalation (Abb. 4.17) werden gedämpft. Omalizumab wird alle 2 bis 4 Wochen subcutan injiziert. Die Dosierung richtet sich nach dem Körpergewicht und der IgE-Konzentration im Plasma. Reaktionen an der Injektionstelle sind die häufigste Nebenwirkung.

Degranulationshemmer

Ipratropium:Asthma bronchiale Theophyllin:Asthma bronchiale

Die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen geschieht durch Exozytose. Die Speichervesikel verschwinden: Mastzelldegranulation. Die Degranulationshemmer Cromoglicinsäure und Nedocromil hemmen die Freisetzung von Histamin und anderen Mediatoren aus Mastzellen, aber wohl auch aus anderen Entzündungszellen, und zwar die Freisetzung durch immunologische wie nichtimmunologische Stimuli. Der Mechanismus ist nicht bekannt. Außerdem wirken diese Stoffe möglicherweise noch auf anderen Wegen (Kap. 6.2.3). Auch die Degranulationshemmer sind keine Bronchodilatatoren, und bis zur vollen Wirkung können 2 bis 6 Wochen vergehen. Extrinsisches wie intrinsisches Asthma kann ansprechen. Bei Erwachsenen spielen die Degranulationshemmer heute keine Rolle mehr. Jedoch können sie bei Kindern mit leichtem persistierendem Asthma versucht werden.

Cromoglicinsäure und Nedocromil sind Dicarbonsäuren, werden als Dinatriumsalze appliziert, sind bei physiologischem pH vollständig ionisiert und werden aus dem Magen-Darm-Kanal praktisch nicht resorbiert. Sie werden inhaliert. Der dabei resorbierte Anteil wird renal oder biliär unverändert ausgeschieden. Zuweilen kommt es zu Hustenreiz bei der Inhalation, zuweilen auch zu einer Bronchokonstriktion.

Status asthmaticus (akuter schwerer Asthmaanfall)

Asthma bronchiale:Theophyllin Montelukast Leukotrienrezeptor-Antagonisten:Asthma bronchiale Asthma bronchiale:Leukotrienrezeptor-Antagonisten Zafirlukast Churg-Strauss-Syndrom:Leukotrienrezeptor-Antagonisten

Die Behandlung ist in Tabelle 4.5 zusammengefasst. An die geringe therapeutische Breite des Theophyllins und die unerwünschten Wirkungen der β2-Agonisten ist besonders zu denken: Bei systemischer statt inhalativer Applikation verlieren β2-Agonisten den wichtigen pharmakokinetischen Anteil ihrer Selektivität.

Doping

Glucocorticoide:Asthma bronchialeAsthma bronchiale:GlucocorticoideDopingBeclometason-dipropionat:Asthma bronchiale (Abb. 4.20) istNedocromil:Asthma bronchiale der Versuch einer Leistungssteigerung Degranulationshemmer:Asthma bronchialeBudesonid:Asthma bronchialebeim Asthma bronchiale:DegranulationshemmerSportCromoglicinsäure:Asthma bronchiale Asthma bronchiale:Omalizumabdurch unerlaubte Mittel. Was unerlaubt sei, haben die Status asthmaticusOmalizumab:Asthma bronchialeSportorganisationen in kompliziertenAsthmaanfall:akuter schwerer Regelwerken festgelegt. Die oberste Organisation, die World Anti-Doping Agency (WADA; www.wada-ama.org; s. auch www.Dopingdopinginfo.de), unterscheidet, etwas vereinfacht:
  • verbotene Wirkstoffe (anabole androgene Steroide, Peptid- und Glykoproteinhormone, β2-Adrenozeptor-Agonisten, Diuretika und andere Dopingmaskierer, Stimulantien, OpioideWorld Anti-Doping Agency (WADA), Cannabinoide und Glucocorticoide

  • verbotene Methoden (Methoden zur Wirkstoffe:verboteneVerbesserung des Sauerstofftransports im Blut, verbotene Wirkstoffedie Verfälschung von Proben und Gendoping) sowie

  • bei bestimmten Sportarten verbotene Wirkstoffe (Alkohol und β-Blocker)

Seit der Aufnahme eines Dopingparagrafen in das Arzneimittelgesetz 1998 (§ 6a) ist das verbotene MethodenInverkehrbringen, Verschreiben und Anwenden von Stoffen aus dieser Liste zu Dopingzwecken in Deutschland ein Straftatbestand. Dopingkontrollen werden sowohl bei Wettkämpfen wie auch als sogenannte Trainingskontrollen außerhalb von Wettkämpfen Arzneimittelgesetz (AMG):Dopingdurchgeführt. Meist handelt es sich um Harn-, selten um Blutproben. 2010 wurden weltweit in WADA-akkreditierten Labors 258.267 A-Proben analysiert. 1,87% waren positiv. Am häufigsten wurden anabole Steroide gefunden, gefolgt von Stimulantien und Cannabinoiden. In Wirklichkeit ist Doping viel häufiger. Erythropoietin oder Blutdoping benutzen in manchen Ländern über 50 % der Sportler.

Verbotene Wirkstoffe

Anabole androgene Steroide
Testosteron und seine Derivate wie das NandrolonSteroide:androgene (Abb. 4.20) sind vielleicht die wichtigsten Trainingsdopingmittel – siehe den Tour-de-France-Skandal Doping:verbotene WirkstoffeDoping:anabole androgene Steroide1998Wirkstoffe:verbotene. Von der verbotene WirkstoffeZunahme der Muskelmasse und -kraft Testosteron:Dopingprofitieren vor allem Kraft- und Schnellkraftsportler. Bei Frauen ist die Nandrolon:DopingWirkung ihrer eigenen geringeren anabole SteroideTestosteronproduktion wegen deutlicher. Anabole Steroide werden nicht nur im Leistungssport missbraucht, sondern auch von den Besuchern von Fitness- und Bodybuildingstudios. Informationen gibt es gedruckt ebenso wie im Internet.
Je nach Substanz, Einnahmedauer und Dosis (die zuweilen extrem hoch ist) kommt es zu lang anhaltenden Schäden, bei Männern Femininisierung (Aromatisierung zu Östrogenen), bei Frauen Virilisierung. Bei Jugendlichen tritt ein vorzeitiger Epiphysenschluss und damit eine Wachstumshemmung ein. Hodenatrophie und Azoospermie halten noch Monate nach dem Absetzen an. Die Gynäkomastie muss oft chirurgisch korrigiert werden. Im Plasma steigen die Konzentrationen von Gesamtcholesterin, LDL- und VLDL-Fraktionen sowie von Triglyceriden an, die HDL-Fraktion sinkt (Atheromatoserisiko). Häufig sind Steroidakne, gesteigerte Aggressivität und Schlafapnoe. „Rechtzeitiges“ Absetzen von Testosteron und seinen Derivaten führt im Wettkampf zu einem „sauberen Harn“ (zum Dopingmaskierer Probenecid s.u.). Doch kann die Zufuhr der Anabolika, auch nach „rechtzeitigem“ Absetzen, zu langfristigen Veränderungen der Steroidprofile führen. So steigt nach Einnahme von Testosteron der Konzentrationsquotient Testosteron/Epitestosteron im Harn von normal etwa 1 auf das Dopingkriterium von > 4 an; Epitestosteron ist ein Nebenprodukt der Steroidhormon-Biosynthese.
Peptid- und Glykoproteinhormone
Die Gonadotropine Luteinisierungshormon (LH) und Choriongonadotropin (HCG; Kap. 27.2.2) fördern nur bei Männern die Testosteronsynthese und sind nur bei Männern verboten. Doping:PeptidhormoneSomatotropin (HGH; Kap. Doping:Grykoproteinhormone27.2Gonadotropine:Doping.2) wird seit 1985 LH (Lutropin, Luteinisierungshormon):Dopingzunehmend missbraucht. Steigerung der Muskelmasse bei verringerten Fettspeichern und Chondroprotektion HCG (human chorionic gonadotropin):Dopingsind die erhofften Somatotropin:s.a. WachstumshormonWirkungen. Nach hohen Dosen ist mit Wachstumshormon:s.a. SomatotropinAkromegalie, Diabetes, Myopathie und Polyneuropathie zu rechnen.
Die Liste enthält Somatotropin:Dopingweiter Insulin, insulinähnliche Wachstumsfaktoren wie IGF-1, ACTH und, besonders wichtig, Erythropoietin (Abb. 4.20; Kap. 32.3). Seine mehrwöchige Injektion erhöht aufgrund einer beschleunigten ErythrozytenneubildungInsulin:Doping den IGF-1 (insulin-like growth factor 1):DopingHämatokriten auch gesunder Menschen ACTH (adrenokortikotropes Hormon, Kortikotropin):Dopingund damit die Sauerstofftransportkapazität des Bluts. Ausdauerleistungen werden verbessert. Langfristige Anwendung vonErythropoietin:Doping Erythropoietin steigert die Blutviskosität, den peripheren Gefäßwiderstand und den Blutdruck. Thrombosen drohen. Früher ließ sich der Missbrauch nur indirekt über den erhöhten Hämatokriten oder die erhöhte Hämoglobinkonzentration feststellen. Jedoch unterscheidet sich das exogene rekombinante Erythropoietin, das in terischen Zellen hergestellt wird, vom menschlichen körpereigenen Hormon in seinem Kohlenhydratanteil, und seit 2000 kann es direkt im Harn nachgewiesen werden. Im Jahr 2008 wurde auch Doping mit dem lang wirkenden Erythropoietinderivat Cera (Kap. 32.3) entdeckt.
β2-Adrenozeptor-Agonisten
Erythropoietin:rekombinantesSie werden ihrer Adrenozeptor-Agonisten:<03B2>2-Adrenozeptor-Agonistenerhofften anabolen Wirkung wegen verwendet. Jedoch sind eine Steigerung der Eiweißsynthese und eine Verminderung des Eiweißkatabolismus in Cera:Dopingder Skelettmuskulatur bisher eindeutig nur für Clenbuterol im Tierversuch nachgewiesen (Abb. 4.20; Kap. 4.2.3). DieDoping:<03B2>2-Adrenozeptor-Agonisten Anwendung der Bronchospasmolytika Formoterol, Salbutamol, Salmeterol und Terbutalin in der Form der Dosieraerosole ist erlaubt. Es muss eine ärztliche Begründung vorgelegt werden.
Diuretika und andere Dopingmaskierer
Diuretika (Abb. 4.20) werden aus zwei Gründen verwendet. Erstens können sie in Sportdisziplinen, in denen eine Klassifizierung entsprechend dem Körpergewicht erfolgt (Diuretika:DopingmaskierungRinger, Boxer, Gewichtheber), den Start in einer niedrigeren Doping:DopingmaskiererGewichtsklasse ermöglichen. Zweitens erschweren sie als „Doping:DiuretikaHarnverdünner“ die Entdeckung verräterischer Stoffe. Acetazolamid erhöht obendrein den Harn-pH und steigert dadurch die tubuläre Reabsorption von Basen wie den Stimulantien vom Amphetamintyp. Die Bestimmung der spezifischen Dichte und des pH-Werts des Harns ist daher eine Routinemessung bei der Dopinganalytik. Liegt der pH außerhalb des Bereichs von 5,0–8,0 oder beträgt die Dichte < 1,010, so wird nach mindestens 1 Stunde eine weitere Urinprobe genommen.
Probenecid hemmt die aktive Sekretion organischer Säuren im proximalen Tubulus (Kap. 24.3.2). Es wurde zum klassischen Dopingmaskierer. Nach Gabe von 2 g Probenecid sinkt die Konzentration der endogenen ebenso wie der exogenen Steroidhormone im Harn auf unmessbare Werte, weil Probenecid:Dopingmaskierungdiese Substanzen überwiegend als Glucuronide eliminiert werden.
Stimulantien
Zu den gebräuchlichsten Mitteln, die im Wettkampf eingenommen wurden und werden, gehören die überwiegend zentralnervös wirkenden Stimulantien. Die Liste der Finasterid:Dopingmaskierungverbotenen Stoffe umfasst: Cocain; die ZNS-gängigen indirekt wirkenden Stimulanzien:DopingSympathomimetika wie Ephedrin, Amphetamin, Cathin und die „Doping:StimulanzienAppetitzügler“ dieser Gruppe; sowie einige am ehesten als Konvulsiva zu klassifizierende Stoffe wie Pentetrazol und Strychnin (Cocain:DopingKap. 11.3). Coffein istEphedrin:Doping 2004 aus der Liste gestrichen worden. Nachweise für eine Amphetamin:Dopingleistungssteigernde Wirkung von Amphetamin (Abb. 4.20) Cathin:Dopingund verwandten Stoffen liegen für viele Sportarten vor.
Der primäre Pentetrazol:DopingWirkmechanismus ist wahrscheinlich, wie oben beschrieben (Kap. 4.3), Strychnin:Dopingeine Freisetzung von Dopamin und Noradrenalin im Zentralnervensystem (Abb. 4.7). Es kommt zu Euphorie, Kritiklosigkeit sowie erhöhter Risikobereitschaft und Aggressivität. Die Ermüdbarkeitsschwelle wird angehoben, und zuvor durch Ermüdung geschützte Reserven werden angegriffen. Erregung, Blutdruckanstieg, Extrasystolen können hinzukommen. Amphetaminähnliche Stimulantien waren in den berüchtigten „schnellen Pullen“ der Radrennfahrer enthalten, zuweilen mit tödlichem Ausgang.
Ephedrin und verwandte Stoffe sind Bestandteile vieler sogenannter Grippe- und Schnupfenmittel. Um Einnahme solcher Präparate nicht fälschlich als Doping einzustufen, wurde für diese Stoffe eine maximal zulässige Konzentration im Harn festgesetzt.
Opioide
Opioide – die „Narkotika“ der WADA-Liste – spielen im Sport kaum eine Rolle. Die körperliche Leistungsfähigkeit wird nicht gesteigert. Möglicherweise ist es ihr beruhigender und euphorisierender Effekt, dessentwegen sie zuweilen verwendet werden. Codein ist in der Liste nicht genannt.
Cannabinoide
Opioide:DopingSie verbessern sportliche Leistungen nicht, können sie sogar beeinträchtigen. Risikobereitschaft und Unfallgefahr steigen.
Glucocorticoide
Sie werden häufig verwendet (Abb. 4.20), ohne dass der Grund recht einsichtig wäre. Vielleicht wird durch die euphorisierende CannabinoideWirkkomponente (Kap. 28.2.2) die Leistungsbereitschaft erhöht. Verboten ist nur die Glucocorticoide:Dopingsystemische Gabe. Lokale, also z.B. inhalative und Doping:Glucocorticoideintraartikuläre Gabe ist erlaubt. Es besteht Meldepflicht.

Verbotene Methoden

Methoden zur Verbesserung des Sauerstofftransports im Blut
Zum Blutdoping wird 2 bis 5 Stunden vor dem Wettkampf autologes Blut oder ein autologes Erythrozytenkonzentrat infundiert. Dies steigert die Doping:BlutdopingSauerstofftransportkapazität undverbotene Methoden damit Ausdauerleistungen. Die Blutentnahme zur Re-Doping:verbotene MethodenInfusion erfolgt 4 bis 8 Wochen vor dem Wettkampf.
Perfluorierte BlutdopingKohlenwasserstoffe (Abb. 4.20) sind chemisch inerte, wasserunlösliche Flüssigkeiten, die viel Sauerstoff physikalisch lösen und, emulgiert und intravenös infundiert, als Sauerstoffträger klinisch versucht werdenKohlenwasserstoffe:perfluorierte. Perfluoriertes Dekahydronaphthalin ist ein Beispiel. Ein bizarrer perfluorierte KohlenwasserstoffeGedanke, sportliche Leistung durch einen künstlichen Sauerstoffträger zu steigern, dessen absolute Lebensfremdheit sein Name und seine Struktur offenbaren.
Probenmanipulationen
Verboten ist jede Manipulation von Harnproben.
Gendoping
So wie Dekahydronaphthalin:perfluoriertesGentechnologie Krankheiten heilen kann (Kap. 1.3), vermag sie auch Körperfunktionen des Gesunden zu beeinflussen. Wenn z.B. IGF-1 anabol wirkt und Doping:Probenmanipulationexogenes Erythropoetin die Sauerstofftransportkapazität erhöht (s.o.), dann Doping:Gendopingvermutlich auch die Inkorporation zusätzlicher IGF-1- und GendopingErythropoietin-Gene. Attraktiv wäre auch eine Überexpression der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase, eines Schlüsselenzyms der Gluconeogenese, in der Skelettmuskulatur. Mäuse mit dieser Genmanipulation rannten 30-mal so ausdauernd wie Wildtyp-Mäuse (P. Hakimi et al., J. Biol. Chem. 282, 32844-32855, 2007). Noch wurden diese Möglichkeiten beim Menschen nicht verwirklicht. Aber sie haben die WADA zur Aufnahme in ihre Liste veranlasst.

Bei bestimmten Sportarten verbotene Wirkstoffe

Alkohol
Alkohol ist z.B. beim Schießen, Billard und Motorradsport verboten. Er wirkt „beruhigend“ und vermindert den Tremor der Hände („Zielwasser“).
β-Adrenozeptor-Antagonisten
Die Sportarten decken sich zum Teil mit den beim Alkohol genannten. Denn β-Doping:AlkoholBlocker Adrenozeptor-Antagonisten:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonistenvermindern die Ruheherzfrequenz, vor allem Alkohol:Dopingaber eine durch psychische Belastung erhöhte Doping:<03B2>-Adrenozeptor-AntagonistenHerzfrequenz, nicht-β1-selektive Antagonisten durch Blockade von β2-Adrenozeptoren auch Tremor, vor allem der Finger (Kap. 4.7.4). Körperliche Höchstleistungen werden durch β-Blocker im Gegenteil eingeschränkt (Kap. 4.7.2).

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