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B978-3-437-42523-3.00023-3

10.1016/B978-3-437-42523-3.00023-3

978-3-437-42523-3

Regulation der Magensäuresekretion.

Gastrin stimuliert Magensäuresekretion:GastrinGastrin:MagensäuresekretionParietalzellen und ECL(enterochromaffin-like)-ECL(enterochromaffin-like)-Zellen:GastrinZellen über CCK2-CCK2-Rezeptoren:GastrinRezeptoren, die derzeit keinen Angriffspunkt für Ulkustherapeutika darstellen.

Bei Stimulierung der parakrinen ECL-Zellen durch Gastrin (über CCK2-Rezeptoren) oder Acetylcholin (über M1-Muscarin-Rezeptoren)Muskarinrezeptoren:M1-Muskarinrezeptoren wird Histamin freigesetzt, das die Parietalzellen über H2-Rezeptoren aktiviert. Die von Histamin ausgelöste Magensäuresekretion:HistaminHistamin:MagensäuresekretionMagensäuresekretion wird durch H2-Rezeptor-H2-Rezeptor-AntagonistenAntagonisten blockiert, die deswegen auch die über Gastrin oder Acetylcholin ausgelöste Magensäuresekretion:AcetylcholinAcetylcholin:MagensäuresekretionMagensäuresekretion partiell reduzieren können.

Erregung präganglionärer parasympathischer Nervenfasern des Vagus setzt Acetylcholin frei, das postganglionäre Neurone im Plexus myentericus über neuronale NikotinrezeptorenNicotinrezeptoren (NN) und M1-Muscarin-Rezeptoren aktiviert. Das aus postganglionären Neuronen freigesetzte Acetylcholin stimuliert die ECL-Zellen über M1-Muscarin-Rezeptoren und die Belegzellen über M3-Muscarin-Rezeptoren. Muscarinrezeptor-Antagonisten wie Pirenzepin (partiell selektiv am M1-Rezeptor) sind wegen ihrer Nebenwirkungen ohne Bedeutung für die Ulkustherapie.

Somatostatin senkt die Somatostatin:MagensäuresekretionMagensäuresekretion:SomatostatinMagensäuresekretion auf drei Ebenen: indirekt durch eine Blockade der Gastrinsekretion (Abb. 23.2) und der Acetylcholinfreisetzung und direkt durch eine Hemmung der Parietalzelle. Diese Wirkung von Somatostatin wird durch den SST2-SST2-RezeptorRezeptor (Tab. 27.2) vermittelt, der derzeit kein Angriffspunkt für Ulkustherapeutika ist.

Prostaglandine:MagensäuresekretionMagensäuresekretion:ProstaglandineProstaglandine (z.B. PGE2) dämpfen die Aktivität der Parietalzelle über Aktivierung des Prostaglandin-EP3-Prostaglandin-EP3-Rezeptor:MagensäuresekretionMagensäuresekretion:Prostaglandin-EP3-RezeptorRezeptors (Tab. 15.1). Misoprostol ist ein therapeutisch verwendeter Agonist am EP3-Rezeptor.

Die Second Messengers, Ca2+-Ionen bzw. cAMP, stimulieren verschiedene Proteinkinasen und führen über weitere intrazelluläre Signalkaskaden zur Aktivierung der H+-K+-ATPase in den Canaliculi der Belegzelle.

Der Protonengenerator für die H+-K+-Protonenpumpe:s.a. H+-K+-ATPaseH+-K+-ATPase:s.a. ProtonenpumpeATPase (Protonenpumpe) ist die Protonenpumpe:CarboanhydraseCarboanhydrase:ProtonenpumpeCarboanhydrase, welche die Bildung von Kohlensäure (H2CO3) aus H2O und CO2 katalysiert. H+-K+-ATPase-H+-K+-ATPase-BlockerInhibitoren blockieren die ProtonenpumpenhemmerProtonenpumpe.

Regulation der Gastrinsekretion.

Die Gastrin:Sekretion, RegulationGastrinsekretion aus den antralen G-Zellen unterliegt einer negativen Feedback-Kontrolle. Auf dem Blutweg erreicht Gastrin die Parietalzellen und benachbarten ECL-Zellen und steigert auf diese Weise die Säuresekretion. Ein Absinken des luminalen pH-Werts unter 3 führt zu vermehrter Freisetzung von Somatostatin, das die weitere Gastrinfreisetzung hemmt und die Aktivität der Belegzellen reduziert.

H+-K+-ATPase- H+-K+-ATPase-Blocker Blocker (Protonenpumpenhemmer). Protonenpumpenhemmer

Aktivierung von Omeprazol in Gegenwart von Protonen und Hemmung der H+-K+-ATPase.

Omeprazol\"\iOmeprazol wird im sauren pH-Bereich in eine Sulfensäure\"\iSulfensäure und unter Wasserabspaltung in ein tetrazyklisches Sulfenamid\"\iSulfenamid umgewandelt. Das Sulfenamid stellt die aktive Wirkform dar, die mit Cysteinen der H+-K+-Protonenpumpe\"\iH+-K+-ATPase\"\iATPase kovalente Disulfidbrücken bildet und damit das Enzym irreversibel hemmt.

Zirkadianer Verlauf der Magenazidität unter Behandlung mit Omeprazol und Ranitidin.

In einstündigen Intervallen wurde Magenazidität:zirkadianer Verlaufdie intragastrale H+-Ionen-Konzentration von Patienten mit Ulcus duodeniUlcus:duodeni gemessen. Die Personen wurden mit Placebo (schwarze Dreiecke), dem H2-Rezeptor-H2-Rezeptor-AntagonistenAntagonisten Ranitidin:MagenaziditätRanitidin (rote Vierecke) oder dem Protonenpumpeninhibitor Omeprazol:MagenaziditätOmeprazol (blaue Kreise) behandelt. Nahrungsaufnahme (F: Frühstück; K: Kaffee; M: Mittagessen; T: Tee; A: Abendessen; N: Nachtimbiss) stimulierte zunächst die Magensäuresekretion, bevor die Magenazidität durch die Pufferwirkung der Nahrung wieder abnahm. Ranitidin (je 150 mg) wurde zweimal täglich um 9.00 und 22.15 Uhr, Omeprazol (20 mg) einmal täglich um 9.00 Uhr eingenommen. Ranitidin bewirkte eine teilweise Hemmung der nahrungsinduzierten Magensäuresekretion und unterdrückte das nächtliche Maximum der basalen Magensäuresekretion. Trotz der einmaligen Einnahme war Omeprazol durchgehend deutlich stärker wirksam als Ranitidin.

(Nach: Lanzon-Miller et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 1, 239–251, 1987).

Verordnungen von Ulkustherapeutika:Verodnungen in DeutschlandUlkustherapeutika in Deutschland in der Zeit von 2001 bis 2010. Jährliche Gesamtverordnungen Protonenpumpenhemmer:Verodnungen in Deutschlandin definierten Tagesdosen (DDD).

(Nach J. Mössner in: U. Schwabe/D. Paffrath [Hrsg.]: Arzneiverordnungsreport 2011. S. 555–584, Springer, Berlin 2011).

H2-Rezeptor-H2-Rezeptor-Antagonisten\"\iAntagonisten.Ranitidin\"\iNitazidin\"\iHistamin\"\iFamotidin\"\i

Veränderung der Magensäuresekretion als Folge einer H.-pylori-Infektion.

Die H. pylori-Infektion kann mit Magensäuresekretion:Helicobacter-pylori-InfektionHelicobacter-pylori-Infektion:Magensäuresekretioneiner erhöhten oder verminderten Magensäuresekretion einhergehen. Bei der Antrumgastritis sind Bildung und Freisetzung von Somatostatin aus den antralen D-Zellen verringert, was in einer vermehrten Freisetzung von Gastrin aus den antralen G-Zellen und damit in einer gesteigerten Säuresekretion resultiert. Die vermehrte Säurebelastung des Duodenums induziert gastrale Metaplasien im Bulbus duodeni. H. pylori besiedelt diese Metaplasieareale, wodurch eine Duodenitis und schließlich ein Ulcus duodeni entstehen können. H. pylori kann auch im Korpus- und Fundusbereich des Magens eine Gastritis hervorrufen, was eine Verminderung der Magensäuresekretion, aber auch der Bicarbonatsekretion und Schleimbildung zur Folge hat. Dadurch ist die Schleimhaut trotz Hypochlorhydrie nur ungenügend geschützt, sodass ein Ulcus ventriculi entstehen kann.

Therapie der Obstipation: Bisacodyl\"\iBisacodyl, Prucaloprid\"\iPrucaloprid und Lubiproston\"\iLubiproston

Circulus vitiosus bei chronischem Laxantiengebrauch.

Modulation des peripheren Opioidsystems: Loperamid\"\iLoperamid, Racecadotril\"\iRacecadotril und Methylnaltrexon\"\iMethylnaltrexon

Schematische Darstellung des Brechreflexes mit afferenten (schwarz) und efferenten Bahnen (blau).

Lokalisation von BrechreflexMuscarin(M)-, D2-, H1-, 5-HT3-, NK1-, Cannabinoid(CB1)- und δ-Opioidrezeptoren.

5-HT und 5-HT3-Rezeptor- 5-HT-Rezeptor-Antagonisten:5-HT3-Rezeptor-Antagonisten\"\i Antagonisten (Setrone). Tropisetron\"\i Setrone\"\i Palonosetron\"\i Ondansetron\"\i Granisetron\"\i 5-Hydroxytryptamin\"\i

Biotransformation von Sulfasalazin\"\iSulfasalazin und Olsalazin\"\iOlsalazin zu Sulfapyridin\"\iMesalazin\"\iMesalazin durch Kolonbakterien.

Pharmakokinetische Daten von ProtonenpumpenhemmernRabeprazol:PharmakokinetikProtonenpumpenhemmer:PharmakokinetikPariet® s. RabeprazolPantozol® s. PantoprazolPantoprazol:PharmakokinetikOmeprazol:PharmakokinetikNexium Mups® s. vLansoprazol:PharmakokinetikEsomeprazol:PharmakokinetikAntra Mups® s. OmeprazolAgopton® s. Lansoprazol

Tab. 23.1
Wirkstoff Handelsname Einzeldosis1 (mg) Orale Bioverfügbarkeit (%)
Omeprazol Antra Mups®, Omeprazol-Generika 20 ca. 352
Esomeprazol Nexium Mups®, Esomeprazol-Generika 20 ca. 502
Pantoprazol Pantozol®, Pantoprazol-Generika 40 77
Lansoprazol Agopton®, Lansoprazol-Generika 30 80
Rabeprazol Pariet®, Rabeprazol-Generika 20 ca. 50

1

Standarddosis zur Eradikation von H. pylori. Höhere Dosen sind beim Zollinger-Ellison-Syndrom erforderlich.

2

Anstieg auf 60–70% bei wiederholter Gabe.

Pharmakokinetische Daten von H2-Rezeptor-AntagonistenSostril® s. RanitidinRanitidin:PharmakokinetikPepdul® s. FamotidinNizax® s. NizatidinNizatidin:PharmakokinetikH2-Rezeptor-Antagonisten:Pharmakokinetik\"\iFamotidin:Pharmakokinetik

Tab. 23.2
Wirkstoff Handelsname Tagesdosis (mg) Bioverfügbarkeit (%) Plasmahalbwertszeit (h)
Ranitidin Sostril®, Ranitidin-Generika 300 50 2–3
Famotidin Pepdul®, Famotidin-Generika 40 40 3–4
Nizatidin Nizax® 300 90 1,5

Ursachen peptischer UlzeraStressulzeranichtsteroidale Antiphlogistika (NSA):Ulkus, peptischesHyperkalzämie:Ulkus, peptischesHypergastrinämie:Ulkus, peptischesHypergastrinämie:Ulkus, peptischesUlkus:peptisches

Tab. 23.3
Häufige Ursachen
  • Infektion mit H. pylori

  • Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs)

Seltene Ursachen
  • Hypersekretion von Magensäure (z.B. Zollinger-Ellison-Syndrom)

  • Stressulzera bei Intensivpatienten

  • Hypercalcämie (Hyperparathyreoidismus)

  • Morbus Crohn

  • Adenokarzinome

Ausgewählte Therapieschemata zur Eradikation von H. pyloriHelicobacter-pylori-EradikationstherapieHelicobacter-pylori-Eradikationstherapie:VierfachtherapieHelicobacter-pylori-Eradikationstherapie:Tripeltherapie (italienisches/französisches Schema)Helicobacter-pylori-Eradikationstherapie:Sekundärtherapieschemata)

(nach der S3-Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit, 2009)

Tab. 23.4
Schema Arzneimittel Tagesdosis Dauer
Primärtherapien
Tripeltherapie 1
(„italienisches Schema“)
Protonenpumpenhemmer1 2× Standarddosis 7 Tage
Clarithromycin 2× 250–500 mg 7 Tage
Metronidazol 2× 400–500 mg 7 Tage
Tripeltherapie 2
(„französisches Schema“)
Protonenpumpenhemmer1 2× Standarddosis 7 Tage
Clarithromycin 2× 500 mg 7 Tage
Amoxicillin 2× 1.000 mg 7 Tage
Vierfachtherapie Protonenpumpenhemmer1 2× Standarddosis 7 Tage
Clarithromycin 2× 250–500 mg 7 Tage
Metronidazol 2× 400 mg 7 Tage
Amoxicillin 2× 1.000 mg 7 Tage
Sekundärtherapien
Schema 1
(„italienisches Schema“)
Protonenpumpenhemmer1 2× Standarddosis 10 Tage
Amoxicillin 2× 1.000 mg 10 Tage
Levofloxacin 2× 500 mg 10 Tage
Schema 2
(„französisches Schema“)
Protonenpumpenhemmer1 2× Standarddosis 10 Tage
Amoxicillin 2× 1.000 mg 10 Tage
Rifabutin 2× 150 mg 10 Tage

1

Protonenpumpenhemmer-Standarddosis: Omeprazol 20 mg; Esomeprazol 20 mg; Lansoprazol 30 mg; Pantoprazol 40 mg; Rabeprazol 20 mg.

Risikofaktoren für NSAID-bedingte gastrointestinale Nebenwirkungen (Ulzera, Blutungen)NSAID-bedingte gastrointestinale Nebenwirkungen:Risikofaktoren

Tab. 23.5
  • Lebensalter > 65 Jahre

  • männliches Geschlecht

  • frühere gastrointestinale Blutung bzw. peptisches Ulkus in der Anamnese

  • hohe Dosierung von NSAIDs

  • gleichzeitige Einnahme mehrerer NSAIDs (inklusive niedrig dosierter Acetylsalicylsäure)

  • H. pylori-Infektion

  • gleichzeitige Therapie mit Glucocorticoiden

  • gleichzeitige Therapie mit oralen Antikoagulantien

  • gleichzeitige Gabe von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs)

Dosierungen (Tagesdosen) von Protonenpumpenhemmern für die Akut- und Langzeittherapie der gastroösophagealen RefluxkrankheitRabeprazol:gastroösophageale RefluxkrankheitPantoprazol:gastroösophageale RefluxkrankheitOmeprazol:gastroösophageale RefluxkrankheitLansoprazol:gastroösophageale RefluxkrankheitEsomeprazol:gastroösophageale Refluxkrankheit

Tab. 23.6
Omeprazol Esomeprazol Pantoprazol Lansoprazol Rabeprazol
Akuttherapie (4–8 Wochen) 40 mg 40 mg 40 mg 30 mg 20 mg
Langzeittherapie 20 mg 20 mg 20–40 mg1 15–30 mg1 10–20 mg1

1

Erhaltungstherapie mit der niedrigen Dosis, Erhöhung der Dosis bei Wiederauftreten der Symptome.

Wirkungen von 5-HT4-Rezeptor-Agonisten und 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten im Gastrointestinaltrakt5-HT-Rezeptor-Antagonisten:5-HT4-Rezeptor-Antagonisten5-HT-Rezeptor-Antagonisten:5-HT3-Rezeptor-Antagonisten

Tab. 23.7
Wirkung 5-HT4-Agonist 5-HT3-Antagonist
antiemetische Wirkung +
Darmpassage
Stuhlfrequenz
viszerale Schmerzempfindlichkeit

Bilanz der gastrointestinalen Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeit, Natrium, Kalium und Chlorid über 24 Stunden

Tab. 23.8
Volumenangebot aus Nahrung und Verdauungssekreten (L) Elektrolytangebot aus Nahrung und Verdauungssekreten (Werte approximativ, mmol)
Na+ K+ Cl HCO3
Nahrung 2,0 150 50 200 1
Speichel 1,5 50 20 40 10
Magensaft 2,5 100 15 280 30
Galle 0,5 150 5 40 30
Pankreassaft 1,5 280 5 40 160
Dünndarmsekret 1,0 150 5 100 40
Summe 9,0 = 100% 880 100 700 270
Aufnahme in den Organismus, Resorption aus dem: (L) %
Jejunum 4,0 44,4
Ileum 3,6 40
Kolon 1,3 14,4
In Fäzes ausgeschieden:
(L) 0,10
mmol 3,5 7,5 1,5 3,0
% 1,1 0,4 7,5 0,2 1,1

1

Keine Angaben verfügbar; variabel.

Osmotisch wirkende LaxantienSorbitolPracto-Clyss® KlistierPolyethylenglykoleMovicol® s. Macrogol 3350Microklist® s. SorbitolMacrogol 4000Macrogol 3350Laxofalk® s. Macrogol 4000Laxanzien:salinischeLaxanzien:osmotisch wirksameLactuloseLactitolKarlsbader Salz:s. GlaubersalzIsomol® s. Macrogol 3350Importal®:s. LactitolGlaubersalz (Na2SO4)F.X. Passage® SL:s. BittersalzBittersalz (MgSO4)Bifiteral® s. Lactulose

Tab. 23.9
Arzneistoff Handelsname Dosis Wirkungseintritt
a) Salinische Abführmittel
Na2SO4 (Glaubersalz) (Karlsbader Salz) 10–20 g 1–3 h
MgSO4 (Bittersalz) F.X. Passage® SL 10–20 g 1–3 h
NaH2PO4 + Na2HPO4 Practo-Clyss® Klistier 16 + 6 g wenige min
b) Zucker, Zuckeralkohole
Lactulose Bifiteral®, Lactulose AL u.a. 5–10 g 8–10 h
Lactitol Importal® 10–15 g 8–10 h
Sorbitol Microklist® 3 g wenige min
c) Polyethylenglykole
Macrogol 4000 Laxofalk® 10–20 g 24–72 h
Macrogol 3350 in Isomol®, Movicol®, zusammen mit Elektrolyten 10–20 g 24–72 h

Antiresorptiv und sekretagog wirkende LaxantienSennoside:DosierungRamend® s. SennosideObstipation:DiphenylmethanderivateNatriumpicosulfat:DosierungLaxoberal® s. NatriumpicosulfatLaxans-ratiopharm® s. BisacodylDulcolax® s. BisacodylDiphenylmethanderivate:DosierungDepuran® s. SennosideBisacodyl:DosierungAnthrachinonderivate:DosierungAgiolax®s. Natriumpicosulfat

Tab. 23.10
Arzneistoff Handelsname Dosis (mg) Wirkungseintritt (h)
a) Anthrachinonderivate
Sennoside (in Trockenextrakten aus Sennesfrüchten) Depuran®, Ramend® u.a. 10–30 (Sennosid B) 8–12
b) Diphenylmethanderivate
Bisacodyl Dulcolax®, Laxans-ratiopharm® u.a. 5–10 Tabletten: 8–12Suppositorien: 30 min
Natriumpicosulfat Agiolax®, Laxoberal® u.a. 5–10 10–20

Lösung für den Flüssigkeits- und Elektrolytersatz bei DurchfällenDiarrhö:Flüssigkeits- und Elektrolytersatz

(Empfehlung der WHO, 2005)

Tab. 23.11
Natriumchlorid 2,6 g
Kaliumchlorid 1,5 g
Natriumcitrat 2,9 g
Glucose 13,5 g
Wasser ad 1000 g

AntiemetikaVomex A® s. DimenhydrinatVergentan® s. AlizapridSetrone:ErbrechenPromethazin:DosierungPalonosetron:DoserungIvemend® s. FosaprepitantH1-Rezeptor-Antagonisten:ErbrechenFosaprepitant:DosierungErbrechen:SetroneErbrechen:H1-Rezeptor-AntagonistenErbrechen:Dopaminrezeptor-AntagonistenErbrechen:5-HT3-Rezeptor-AntagonistenEmend® s. AprepitantDopaminrezeptor-Antagonisten:ErbrechenDimenhydrinat:DosierungAtosil® s. PromethazinAprepitant:DosierungAloxi® s. PalonosetronAlizaprid:Dosierung5-HT-Rezeptor-Antagonisten:5-HT3-Rezeptor-Antagonisten

Tab. 23.12
Internationaler Freiname Beispiele für Handelsnamen Halbwertszeit (h) Einzeldosis (mg) Indiziert bei Erbrechen durch
Dopaminrezeptor-Antagonisten
Perphenazin Decentan® 8–12 4 (p.o.) opioidinduziertes Erbrechen, zytostatikainduziertes Erbrechen, postoperatives Erbrechen, Erbrechen bei Migräne, Kinetosen
Droperidol Xomolix® 2 0,625–1,25 (i.v.)
Domperidon Motilium® 7 10–40 (p.o.)
Metoclopramid Paspertin® 3–5 10–20 (p.o., i.v.)
Alizaprid Vergentan® 3 50–100 (p.o.)
H1-Rezeptor-Antagonisten
Promethazin Atosil® 8–15 25–50 (p.o.) Kinetosen, Hyperemesis gravidarum, postoperatives Erbrechen
Dimenhydrinat Vomex A® 6–9 200 (p.o.)
5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (Setrone)
Ondansetron Zofran® 3–5 4–16 (i.v., p.o.) zytostatikainduziertes Erbrechen, Erbrechen nach Strahlentherapie, postoperatives Erbrechen
Tropisetron Navoban® 8 5 (i.v., p.o.)
Granisetron Kevatril® 4–9 1–2 (i.v., p.o.)
Palonosetron Aloxi® 40 0,25 (i.v.)
NK1-Rezeptor-Antagonisten
Aprepitant Emend® 14 125, dann 80 (p.o.) zytostatikainduziertes Erbrechen, postoperatives Erbrechen
Fosaprepitant Ivemend® 13 115 (i.v.)

Prophylaxe des zytostatikainduzierten Erbrechens in Abhängigkeit von der emetogenen Risikostufe der Chemotherapie

(nach der Richtlinie der European Society for Medical Oncology und der Multinational Association of Supportive Care in Cancer, 2010)

Tab. 23.13
Emetogene Risikostufe Prophylaxe der akuten Phase
(Tag 1)
Prophylaxe der verzögerten Phase
(Tage 2–5)
Stufe 1 keine antiemetische Prophylaxe keine antiemetische Prophylaxe
Stufe 2 Dexamethason oder Setron oder Metoclopramid keine antiemetische Prophylaxe
Stufe 3 (ohne Anthracyclin und Cyclophosphamid) Dexamethason + Palonosetron Dexamethason
Stufe 3 (mit Anthracyclin + Cyclophosphamid) Dexamethason + Setron + Aprepitant (Fosaprepitant) Aprepitant
Stufe 4 Dexamethason + Setron + Aprepitant (Fosaprepitant) Dexamethason + Aprepitant

Orale AminosalicylateSulfasalazinSalofalk s. MesalazinPentasa® s. MesalazinOlsalazinMesalazinDipentum® s. OlsalazinColo-Pleon® s. SulfasalazinClaversal® s. MesalazinAzulfidine® s. SulfasalazinAsacolitin® s. MesalazinAminosalicylate:orale

Tab. 23.14
Wirkstoff Handelsname Freisetzungsort Freisetzungssystem
Mesalazin Claversal® Salofalk® mittleres Ileum bis Kolon Polymer-beschichtete Tabletten; Freisetzung bei pH > 6,0
Mesalazin Asacolitin® terminales Ileum bis Kolon Polymer-beschichtete Tabletten; Freisetzung bei pH > 7,0
Mesalazin Pentasa® Duodenum bis Kolon Ethylzellulose-beschichtete Mikropellets; Freisetzung pH-unabhängig
Olsalazin Dipentum® proximales Kolon Pro-Drug; bakterielle Spaltung der Azo-Verbindung
Sulfasalazin Azulfidine® Colo-Pleon® proximales Kolon Pro-Drug; bakterielle Spaltung der Azo-Verbindung

Arzneimitteltherapie der Colitis ulcerosaColitis ulcerosa:Therapie

(nach der Aktualisierten Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa, 2011)

Tab. 23.15
Lokalisation und Schwere der Entzündungsaktivität Therapieempfehlung
Leichter bis mäßiger Schub: Proktitis Aminosalicylate rektal; bei Versagen Glucocorticoide rektal oder Aminosalicylate oral
Leichter bis mäßiger Schub: linksseitige Kolitis Aminosalicylate rektal (in zweiter Linie Glucocorticoide rektal) in Kombination mit Aminosalicylaten oral (> 3 g/Tag); bei Versagen Glucocorticoide systemisch
Leichter bis mäßiger Schub: ausgedehnte Kolitis Mesalazin rektal in Kombination mit Aminosalicylaten oral (> 3 g/Tag); bei Versagen Glucocorticoide systemisch
Schwerer Schub: beliebige Ausdehnung stationäre Behandlung mit Glucocorticoiden i.v.; bei Intoleranz oder Kontraindikation Ciclosporin, Infliximab oder Tacrolimus
Akuter Schub unter remissionserhaltender Therapie bei Remissionserhaltung mit Aminosalicylaten: Eskalation der oralen Aminosalicylatdosierung (> 3 g/Tag); bei Versagen Glucocorticoide systemischbei Remissionserhaltung mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin: Glucocorticoide systemisch
Remissionserhaltung Aminosalicylate (< 3 g/Tag) rektal oder oral (je nach Befallslokalisation); bei Unverträglichkeit Probiotika; bei Auftreten von akuten Schüben Kombination von Aminosalicylaten rektal und oral, Erhöhung der oralen Aminosalicylatdosierung oder Einsatz von Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Infliximab

Arzneimitteltherapie des Morbus Crohn

(nach der S3-Richtlinie Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn, 2008)

Tab. 23.16
Lokalisation der Entzündungsaktivität Therapieempfehlung
Akuter Schub: Ileozökalbefall Budesonid (9 mg/Tag oral) bei leichter und mäßiger Entzündung; Glucocorticoide oral bei mäßiger Entzündung; Glucocorticoide oral oder parenteral bei starker Entzündung; bei ungenügendem Ansprechen Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Infliximab oder Adalimumab
Akuter Schub: Kolitis Sulfasalazin oder Glucocorticoide rektal (bei distaler Kolitis); Sulfasalazin oder Glucocorticoide oral; bei starker Entzündung Glucocorticoide oral oder parenteral, Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat
Akuter Schub: oberer Gastrointestinaltrakt Glucocorticoide systemisch; bei mäßiger bis schwerer Entzündung ergänzt durch Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Infliximab oder Adalimumab
Remissionserhaltung Azathioprin oder 6-Mercaptopurin; bei Versagen Methotrexat, Infliximab oder Adalimumab

Pharmakotherapie gastrointestinaler Erkrankungen

P. Holzer

  • 23.1

    Magensäureassoziierte Erkrankungen532

    • 23.1.1

      Pharmakologische Angriffspunkte bei der Steuerung der Magensäuresekretion532

    • 23.1.2

      Pharmaka zur Behandlung magensäure-assoziierter Erkrankungen534

    • 23.1.3

      Behandlung der Ulkuskrankheit539

    • 23.1.4

      Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit542

  • 23.2

    Pharmaka zur Behandlung von Motorik-störungen im oberen Magen-Darm-Trakt543

    • 23.2.1

      Therapierelevante Aspekte der neuronalen und humoralen Steuerung der Motilität544

    • 23.2.2

      Prokinetisch wirksame Pharmaka544

    • 23.2.3

      Pharmaka zur Behandlung der Achalasie des Ösophagus545

  • 23.3

    Therapie der Obstipation545

    • 23.3.1

      Gastrointestinale Elektrolyt- und Flüssigkeits-Homöostase545

    • 23.3.2

      Definition der Obstipation546

    • 23.3.3

      Therapie der Obstipation mit Laxantien546

    • 23.3.4

      Pharmaka mit selektiven Angriffspunkten zur Therapie der Obstipation548

    • 23.3.5

      Periphere Opioidrezeptor-Antagonisten zur Therapie der opioidbedingten Obstipation549

    • 23.3.6

      Indikationen für Laxantien und Pharmaka mit selektiven Angriffspunkten550

  • 23.4

    Behandlung der Diarrhö550

    • 23.4.1

      Therapierelevante Aspekte der Diarrhö550

    • 23.4.2

      Orale Rehydratationstherapie551

    • 23.4.3

      Periphere Opioidrezeptor-Agonisten551

    • 23.4.4

      Probiotika552

    • 23.4.5

      Reisediarrhö552

  • 23.5

    Behandlung von Übelkeit und Erbrechen: Antiemetika552

    • 23.5.1

      Therapierelevante Aspekte von Nausea und Emesis552

    • 23.5.2

      Antiemetika553

    • 23.5.3

      Prophylaxe und Therapie von Übelkeit und Erbrechen555

  • 23.6

    Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen555

    • 23.6.1

      Aminosalicylate556

    • 23.6.2

      Glucocorticoide557

    • 23.6.3

      Immunsuppressiva und TNF-α-Antagonisten557

    • 23.6.4

      Probiotika557

    • 23.6.5

      Therapieempfehlungen für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen557

  • 23.7

    Funktionelle gastrointestinale Erkrankungen559

    • 23.7.1

      Funktionelle Dyspepsie559

    • 23.7.2

      Reizdarmsyndrom559

Der Magen-Darm-Trakt stellt die Magen-Darm-Erkrankungengrößte Grenzfläche des Körpers zur gastrointestinale ErkrankungenAußenwelt dar, die Oberfläche der gastrointestinalen Mucosa wird auf 200–300 m2 geschätzt. Sie hat die Aufgabe, einerseits Nährstoffe, Elektrolyte und Wasser zu resorbieren und andererseits Fremdstoffe, Toxine und Mikroorganismen abzuweisen. Die Verdauung wird von intrinsischen enteralen Neuronen, extrinsischen autonomen Reflexkreisen (aus vagalen und spinalen Afferenzen und parasympathischen und sympathischen Efferenzen), mehr als 20 gastrointestinalen Hormonen und den interstitiellen Cajal-Zellen gesteuert. Strukturelle und funktionelle Mucosabarrieren und das Darmimmunsystem sichern die Grenzfläche und halten ein synergistisches Gleichgewicht mit dem Darmmikrobiom, das seinerseits intestinale und extraintestinale Funktionen beeinflusst. Eine erfolgreiche Therapie gastrointestinaler Krankheiten ist ohne Berücksichtigung dieser komplexen Zusammenhänge nicht möglich.

Magensäureassoziierte Erkrankungen

Zu diesen Erkrankungen zählen die gastroösophageale Refluxkrankheit, Gastritis und gastroduodenale (peptische) Ulkuskrankheit.
Die gastroösophageale Refluxkrankheit:gastroösophagealeRefluxkrankheit gastroösophageale Refluxkrankheitberuht in Wahrheit magensäureassoziierte ErkrankungenGastroduodenalulzeraGastritisauf einem defekten Verschlussmechanismus des unteren Ulkus:peptischesÖsophagussphincters, wodurch eine mucosaschädigende Menge von Magensaft in den Ösophagus zurückfließt. Da eine wirksame Behandlung der motorischen Funktionsstörung derzeit nicht möglich ist, steht die Hemmung der Magensäuresekretion als therapeutisches Prinzip im Vordergrund. Deshalb wird die gastroösophageale Refluxkrankheit ebenfalls zu den magensäureassoziierten Erkrankungen gezählt. Sie stellt derzeit die häufigste Krankheit in diesem Bereich dar.
Bei der gastroduodenalen Ulkuskrankheit (Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni) penetrieren Schleimhautläsionen kraterförmig durch die Muscularis mucosae in die Wand des Magens bzw. Duodenums. Sie werden als peptische Ulzera bezeichnet, da für ihre Entstehung neben Magensäure auch Pepsin maßgeblich ist. Meist ist Helicobacter Helicobacter pylori:Gastroduodenalulzerapylori (H. pylori) an der Gastroduodenalulzera:Helicobacter pyloriEntstehung und Rezidivierung der peptischen Ulkuskrankheit beteiligt. In diesem Fall kann die Ulkuskrankheit mit einer antibiotischen Eradikationstherapie in Kombination mit einem Hemmstoff der Magensäuresekretion geheilt werden.

Pharmakologische Angriffspunkte bei der Steuerung der Magensäuresekretion

Magensäure
Die Produktion der Magensäure (Magensäure:ProduktionHCl) erfolgt in den Parietalzellen (Belegzellen). In MagensäureRuhe enthalten diese Zellen Tubulovesikel, die sich bei Zellstimulierung in kanalikuläre Strukturen (Canaliculi) umwandeln, die sich zum Lumen der Drüsenschläuche hin öffnen. In den kanalikulären Membranen befindet sich die H+-K+-ATPase (Protonenpumpe:MagensäuresekretionH+-K+-ATPase:MagensäuresekretionProtonenpumpe), die K+-Ionen in die Magensäuresekretion:ProtonenpumpeBelegzellen hinein- und H+-Ionen (Protonen) aus ihnen herauspumpt. Die H+-Ionen werden von einer intrazellulären Carboanhydrase bereitgestellt, welche die Carboanhydrase:Magensäure, ProduktionBildung von H2CO3 aus H2O und CO2 katalysiert, wobei H2CO3 in H+-Ionen und HCO3(Bicarbonat)-Ionen dissoziiert. Die Protonen werden von der Protonenpumpe aus der Zelle befördert und bilden zusammen mit Cl-Ionen HCl. Die dafür notwendigen Cl-Ionen werden über Cl-Kanäle in den kanalikulären Membranen der Belegzellen ausgeschleust (Abb. 23.1). Die intrazellulären HCO3-Ionen werden an der basolateralen Membran von einem Antiporter gegen Cl ausgetauscht. Die Protonenpumpe ist enorm leistungsfähig, kann sie doch eine 4-millionenfache Anreicherung von H+-Ionen im Magenlumen bewerkstelligen. Das Sekret in den Canaliculi entspricht einer isotonen Salzsäure (0,16 M).
Über den Tag gerechnet liegt der durchschnittliche pH-Wert des Magensaft:pH-WertMagensafts bei 1,5. Obwohl nach Nahrungsaufnahme die pH-Wert:MagensaftMagensäuresekretion zunimmt, steigt der pH-Wert, da die Magensäure durch die vermehrte Sekretion von Magensaft und die aufgenommene Nahrung verdünnt und gepuffert wird. Die basale Magensäuresekretion unterliegt einem zirkadianen Rhythmus, wobei nachts Magensäuresekretion:zirkadianer Rhythmuszwischen 23.00 und 3.00 Uhr ein Maximum erreicht wird. Dieser Umstand wird bei der Medikation mit H2-Rezeptor-Antagonisten berücksichtigt. Die mahlzeitinduzierte Magensaftsekretion erfolgt in drei Phasen: Die cephale Phase wird vom Zentralnervensystem über den efferenten Vagus gesteuert, während die gastrale und intestinale Phase durch die Ankunft der Nahrung im Magen bzw. Dünndarm ausgelöst werden.
Verdauungsenzyme
Das wichtigste Verdauungsenzym im Magensaft ist VerdauungsenzymePepsin, dessen Vorstufe PepsinPepsinogen in den Hauptzellen gebildet und bei Nahrungsaufnahme Pepsinogenvermehrt sezerniert wird. Bei einem pH-Wert des Magensaftes unter 3 wird Pepsinogen durch bereits vorhandenes Pepsin proteolytisch aktiviert. Außer Pepsin enthält der Magensaft in geringen Mengen gastrale Lipase, die ein pH-Optimum im sauren Bereich aufweist.
Humorale und neuronale Steuerung der Magensäuresekretion
Lipase:gastraleEin komplexes System endokriner, Magensäuresekretion:neuronale Steuerungparakriner und neuronaler Magensäuresekretion:humorale SteuerungSteuermechanismen regelt die Magensäuresekretion (Abb. 23.1).
Die wichtigsten Stimulatoren sind Gastrin, Histamin und Magensäuresekretion:StimulatorenAcetylcholin.
  • GastrinGastrin:MagensäuresekretionGastrin wird in den endokrinen G-Zellen des Magensäuresekretion:GastrinAntrums gebildet und seine Freisetzung durch proteinhaltige Nahrung ausgelöst. Auf dem Blutweg gelangt es zu den Belegzellen und endokrinen ECL(enterochromaffin-like)-Zellen, die es über Aktivierung von CCK2-Rezeptoren (Gastrin-Rezeptoren)CCK2-Rezeptoren stimuliert (Abb. 23.1). Gastrin stimuliert Gastrin-Rezeptorensomit die Magensäuresekretion indirekt über die ECL-Zellen und direkt über die Belegzellen.

  • Aus den stimulierten ECL-Zellen wird Histamin:MagensäuresekretionHistamin freigesetzt, das auf parakrinem Weg die Magensäuresekretion:HistaminParietalzellen über Aktivierung von H2-Rezeptoren stimuliert (Abb. 23.1).

  • Aktivierung präganglionärer parasympathischer Nervenfasern des Vagus steigert die Säuresekretion über Stimulierung postganglionärer Neurone des Plexus myentericus. Die ganglionäre Transmission wird von Acetylcholin:MagensäuresekretionAcetylcholin vermittelt, das M1-Magensäuresekretion:AcetylcholinMuscarin-Rezeptoren und neuronale M1-Muskarinrezeptoren:AktivierungNicotin-Nicotinrezeptoren:Plexus myentericusRezeptorenPlexus:myentericus im Plexus myentericus aktiviert. Diese Nicotinrezeptoren:Aktivierungpostganglionären Neurone sind ebenfalls cholinerg und stimulieren die ECL-Zellen über M1-Muscarin-Rezeptoren und die Belegzellen über M3-Muscarin-Rezeptoren (Abb. 23.1).

  • Wichtige Inhibitoren der Magensäuresekretion sind Somatostatin und Prostaglandine.

  • Magensäuresekretion:InhibitorenSomatostatin:MagensäuresekretionSomatostatin ist für die Feedback-Kontrolle der Magensäuresekretion:SomatostatinMagensäuresekretion wichtig. Bei fallendem Magen-pH wird es aus den endokrinen D-Zellen des Antrums freigesetzt (Abb. 23.2) und hemmt die weitere Säuresekretion auf dreifachem Weg: über eine Hemmung der Gastrinfreisetzung aus den G-Zellen, eine Hemmung der Acetylcholinfreisetzung aus enteralen Neuronen und eine direkte Hemmung der Belegzellen, zu denen es auf dem Blutweg gelangt.

  • Prostaglandine:MagensäuresekretionProstaglandine werden kontinuierlich in den Magensäuresekretion:ProstaglandineEpithelzellen der Magenschleimhaut gebildet. Sie hemmen über EP3-Rezeptoren die Magensäuresekretion aus den Parietalzellen und schützen die Magenmucosa durch Stimulation der Schleimbildung, Bicarbonatsekretion und Schleimhautdurchblutung.

Pharmaka zur Behandlung magensäureassoziierter Erkrankungen

Protonenpumpenhemmer
Pharmakodynamik
Rabeprazol Protonenpumpenhemmer:Prodrugs Pantoprazol Omeprazol magensäureassoziierte Erkrankungen:Pharmakotherapie Lansoprazol

Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol (Abb. 23.3) sind lipophile Benzimidazolderivate, die über ein asymmetrisch substituiertes Schwefelatom verfügen und als Racemate aus gleichen Teilen des jeweiligen S- und R-Enantiomers bestehen. Alle Protonenpumpenhemmer sind Pro-Drugs (unwirksame Vorstufen), die nach der enteralen Resorption auf dem Blutweg in die Magenmucosa gelangen, wo sie über die basolaterale Membran in die Parietalzellen aufgenommen werden. Als schwache Basen reichern sie sich im sauren Milieu der Canaliculi an, wo sie durch eine nichtenzymatische Protonierung in die Wirkform, ein Sulfenamid-Kation, umgewandelt werden (Abb. 23.4). Die Halbwertszeiten dieser säurekatalysierten Aktivierung variieren zwischen 1–5 min (bei einem pH-Wert von 1 für alle Protonenpumpenhemmer) und 5 Stunden (bei einem pH-Wert von 5 für Rabeprazol). S- und R-Omeprazol werden im sauren Milieu der Parietalzelle zu demselben Omeprazol-Sulfenamid umgewandelt. Daher hemmen beide Enantiomere (auch das S-Enantiomer Esomeprazol) die H+-K+-ATPase gleich stark.

Die protonierten Sulfenamide sind nicht membrangängig und bleiben aufgrund dieser „Säurefalle“ im kanalikulären System gefangen. Dort binden sie über eine Disulfidbrücke an die Protonenpumpe und blockieren sie irreversibel. Die Hemmung der Säuresekretion hält so lange an, bis neue H+-K+-ATPase-Moleküle nachsynthetisiert werden (die Halbwertszeit der H+-K+-ATPase beträgt 2–3 Tage). Die Protonenpumpeninhibitoren sind die stärksten Hemmstoffe der basalen und stimulierten Magensäuresekretion, da sie den terminalen Sekretionsprozess unabhängig vom jeweiligen Stimulus (Gastrin, Histamin, Acetylcholin) blockieren.

Pharmakokinetik
Esomeprazol Cytochrom-P450-Isoenzyme:Protonenpumpenhemmer Protonenpumpenhemmer:Cytochrom-P450-abhängige Enzymsystem Protonenpumpenhemmer:Pharmakokinetik Protonenpumpenhemmer:Plasmahalbwertszeiten

Da Protonenpumpenhemmer im sauren Magensaft zu nichtresorbierbaren Sulfenamiden protoniert werden, müssen sie in magensaftresistenten Arzneiformen verabreicht werden. Nach ihrer Resorption im Dünndarm werden in 1–3 Stunden maximale Plasmaspiegel erreicht. Eine Einnahme etwa 1 Stunde vor einer Mahlzeit verhindert, dass sich ihre Resorption verzögert. Die Protonenpumpeninhibitoren erreichen dann die Canaliculi der Belegzellen zu einem Zeitpunkt, wo die Säureproduktion aufgrund der Nahrungsaufnahme maximal ist und infolge des niedrigen pH-Werts in den Canaliculi die unwirksamen Vorstufen rasch und quantitativ in die Sulfenamid-Wirkformen umgewandelt werden.

Obwohl die Plasmahalbwertszeiten der verschiedenen Protonenpumpenhemmer nur 1–2 Stunden betragen, dauert ihre antisekretorische Wirkung aufgrund der Akkumulation in den Canaliculi und irreversiblen Hemmung der Protonenpumpe erheblich länger. Eine maximale Hemmung der basalen und mahlzeitinduzierten Säuresekretion (um ca. 90%) wird mit den in Tabelle 23.1 angegebenen Tagesdosen nach 3–5 Tagenerreicht (Abb. 23.5). Nach Absetzen der Protonenpumpenhemmer normalisiert sich die Säuresekretion innerhalb von 3–4 Tagen.

Der nicht in die Parietalzellen aufgenommene Anteil der Protonenpumpenhemmer wird in der Leber über Cytochrom-P450-abhängige Enzymsysteme (CYP2C19, CYP3A4) metabolisiert. Die Metaboliten besitzen keine Wirkung auf die Säuresekretion und werden überwiegend renal eliminiert. Der ausgeprägte First-Pass-Metabolismus von Omeprazol bedingt seine relativgeringe Bioverfügbarkeit, die bei wiederholter Gabe durch Hemmung von CYP2C19 auf über 60% ansteigt (Tab. 23.1).

Therapeutische Anwendung
Refluxkrankheit:gastroösophageale Gastritis:Protonenpumpenhemmer Gastroduodenalulzera:Protonenpumpenhemmer gastroösophageale Refluxkrankheit:Protonenpumpenhemmer Helicobacter-pylori-Infektion:Protonenpumpenhemmer NSAID-bedingte Ulzera:Protonenpumpenhemmer Protonenpumpenhemmer:therapeutische Anwendung

Die Indikationen der Protonenpumpenhemmer umfassen:

  • erosive gastroösophageale Refluxkrankheit

  • chronische Gastritis vom Typ B und C

  • Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni

  • Eradikationstherapie einer H. pylori-Infektion in Kombination mit geeigneten Antibiotika bei peptischem Ulkus

  • Therapie und Prophylaxe von NSAID-induzierten gastrointestinalen Läsionen

  • Zollinger-Ellison-Syndrom.

Die geringen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Unterschiede der Protonenpumpenhemmer sind ohne praktische Relevanz. Mit den in Tabelle 23.1 angegebenen Dosen werden gleichwertige therapeutische Ergebnisse erzielt. Im Regelfall werden die Protonenpumpenhemmer oral eingenommen. Für die Behandlung von Patienten in intensivmedizinischer Versorgung und die Prävention von Rezidivblutungen eines peptischen Ulkus (nach endoskopischer Blutstillung) stehen intravenöse Formulierungen zur Verfügung. Durch die maximale Hemmung der Protonenpumpe reduzieren sie die Aktivierung von Pepsinogen und verhindern dadurch, dass die dem Ulkus aufliegenden Blutgerinnsel durch Pepsin aufgelöst werden.

Unerwünschte Wirkungen
Zollinger-Ellison-Syndrom:Protonenpumpenhemmer

In Deutschland hat die Verschreibung von Protonenpumpeninhibitoren in der Zeit von 2001 bis 2010 um das 5-Fache zugenommen (Abb. 23.6). Dieser Anstieg ist nicht rein medizinisch zu begründen, sondern spiegelt den zunehmend unkritischen Einsatz dieser Arzneimittel wider, der auf ihrer therapeutischen Wirksamkeit und guten Verträglichkeit bei akuter Anwendung beruht. Die Langzeiteinnahme von Protonenpumpeninhibitoren ist jedoch mit einer Reihe von Risiken verbunden. Die unerwünschten Wirkungen von Protonenpumpeninhibitoren umfassen:

  • zentralnervöse Störungen (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Schwindel)

  • gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Obstipation, Durchfall)

  • Hautausschläge

  • reversibel erhöhte Leberenzyme

  • reversible Seh-, Hör- und Geschmacksstörungen (besonders nach i.v. Gabe).

Eine Langzeitbehandlung mit Protonenpumpeninhibitoren erhöht das Risiko für:

  • Diarrhöen und Enteritiden durch Clostridium difficile und andere Keime

  • Pneumonien durch gramnegative Darmbakterien

  • Magnesium- und Eisenmangel

  • Schenkelhals- und Wirbelkörperfrakturen (bedingt durch eine verminderte Calciumresorption im Darm und mögliche Änderungen im Knochenstoffwechsel)

  • akute interstitielle Nephritiden.

Obwohl es bei der Langzeithemmung der Säuresekretion durch Protonenpumpenhemmer zu einem ausgeprägten Anstieg der Gastrinfreisetzung aus den G-Zellen und zu einer Hyperplasie der ECL-Zellen kommt, konnte bisher kein erhöhtes Risiko von Karzinoiden gefunden werden. Ein plötzliches Absetzen von Protonenpumpeninhibitoren kann wegen der noch länger anhaltenden Hypergastrinämie zu einer überschießenden Säureproduktion (Rebound-Effekt) führen, die säurebedingte Schmerzen oder gar eine Rezidivierung der gastroösophagealen Reflux- oder der Ulkuskrankheit provozieren kann.

Wechselwirkungen
Protonenpumpenhemmer:Wirkungen, unerwünschte Protonenpumpenhemmer:Langzeitbehandlung, Clostridium difficile Clostridium difficile:Protonenpumpenhemmer, Langzeitbehandlung Cytochrom-P450-Isoenzyme:Protonenpumpenhemmer Protonenpumpenhemmer:Metabolisierung

Protonenpumpenhemmer werden hauptsächlich von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert und können sowohl Substrat als auch Inhibitor dieser Enzyme sein. So hemmt Omeprazol einerseits den Abbau von CYP2C19-Substraten wie Phenytoin, Warfarin, Diazepam und Clarithromycin und verlängert bzw. verstärkt deren Wirkung, was eine Dosisanpassung erfordert. Protonenpumpeninhibitoren sollten nicht zusammen mit Clopidogrel verordnet werden, da sie die Aktivierung von Clopidogrel durch CYP2C19 reduzieren und damit seine antithrombotische Wirkung infrage stellen. Andererseits induziert Omeprazol CYP1A2 und beschleunigt dadurch den Abbau von Theophyllin. Johanniskrautextrakte und Rifampicin senken über Induktion von CYP3A4 und CYP2C19 die Bioverfügbarkeit und beschleunigen die Elimination von Protonenpumpenhemmern.

Als Folge des erhöhten Magen-pH-Werts sind die Resorption und Bioverfügbarkeit von Nahrungsbestandteilen und Medikamenten (z.B. Vitamin B12, Fe2+, HIV-Therapeutika, Azol-Antimykotika) verringert. Bei einer Therapie mit Atazanavir oder Nelfinavir sind deswegen Protonenpumpeninhibitoren kontraindiziert. H2-Rezeptor-Antagonisten vermindern die Wirksamkeit von Protonenpumpeninhibitoren, weil sie durch die Anhebung des kanalikulären pH-Werts die Aktivierung der Protonenpumpenhemmer hemmen.

H2-Rezeptor-Antagonisten
Hypergastrinämie\"\iProtonenpumpenhemmer:WechselwirkungenProtonenpumpenhemmer:KontraindikationenDie H2-H2-Rezeptor-Antagonisten:WechselwirkungenRezeptor-Antagonisten (H2-Rezeptor-Blocker) Ranitidin, Famotidin und Nizatidin sind H2-Rezeptor-Antagonistendurch Strukturabwandlungen Ranitidinder FamotidinLeitsubstanz Histamin entwickelt worden (Abb. 23.7). Sie hemmen kompetitiv Nizatidindie stimulierende Wirkung von Histamin an den H2-Rezeptoren der Parietalzelle (Abb. 23.1). Da der stimulierende Einfluss von Nahrungsaufnahme, Gastrin und Vagusreizung nur teilweise durch Histamin-Freisetzung aus den ECL-Zellen vermittelt wird, ist das antisekretorische Wirkungsmaximum der H2-Rezeptor-Antagonisten geringer als jenes der Protonenpumpenhemmer (Abb. 23.5). In therapeutischen Dosen wird die basale (nächtliche) Säuresekretion zwar um etwa 90% reduziert, während die mahlzeitinduzierte Säuresekretion nur um ca. 50% vermindert wird. Bei der Prophylaxe und Behandlung der magensäureassoziierten Erkrankungen sind deshalb die Protonenpumpenhemmer den H2-Rezeptor-Antagonisten überlegen.
Die verschiedenen H2-Rezeptor-Antagonisten unterscheiden sich nur in ihrer Wirkstärke und Dosierung (Tab. 23.2), nicht jedoch in ihrer therapeutischen Wirksamkeit. Cimetidin ist wegen seines Neben- und Wechselwirkungsprofils weitgehend obsolet. Bei allen H2-Rezeptor-Antagonisten kann eine CimetidinToleranzentwicklung (Wirkungsabschwächung) und bei plötzlichem Absetzen ein ReboundH2-Rezeptor-Antagonisten:Toleranzentwicklung-Effekt beobachtet werden.
Pharmakokinetik
Protonenpumpenhemmer:Pharmakokinetik Protonenpumpenhemmer:Plasmahalbwertszeiten Cytochrom-P450-Isoenzyme:Protonenpumpenhemmer Protonenpumpenhemmer:Cytochrom-P450-abhängige Enzymsystem

Nach oraler Gabe werden die H2-Rezeptor-Antagonisten rasch resorbiert und in unterschiedlichem Ausmaß in der Leber metabolisiert (Tab. 23.2). Die Ausscheidung der Wirkstoffe und Metaboliten erfolgt über die Niere, was eine Dosisreduktion bei eingeschränkter Nierenfunktion notwendig macht.

Therapeutische Anwendung
Protonenpumpenhemmer:therapeutische Anwendung gastroösophageale Refluxkrankheit:Protonenpumpenhemmer Refluxkrankheit:gastroösophageale Gastritis:Protonenpumpenhemmer Gastroduodenalulzera:Protonenpumpenhemmer Helicobacter-pylori-Infektion:Protonenpumpenhemmer NSAID-bedingte Ulzera:Protonenpumpenhemmer

Wichtig für die therapeutische Wirkung der H2-Rezeptor-Antagonisten ist die Einnahme vor dem Schlafengehen, damit die nächtliche Säuresekretion ausreichend unterdrückt wird. Zu diesem Zweck wird entweder die gesamte Tagesdosis am Abend genommen oder auf 2 gleiche Einzeldosen morgens und abends aufgeteilt.

Zollinger-Ellison-Syndrom:Protonenpumpenhemmer
Unerwünschte Wirkungen
H2-Rezeptor-Antagonisten:Pharmakokinetik

Unerwünschte Wirkungen sind selten (< 1%) und können sich in Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Durchfall, aber auch Obstipation äußern. Klinisch relevante Wechselwirkungen sind bei Ranitidin, Famotidin und Nizatidin nicht gegeben.

Misoprostol
H2-Rezeptor-Antagonisten:Therapeutische AnwendungMisoprostol ist ein stabiles H2-Rezeptor-Antagonisten:Wirkungen, unerwünschteAnalogon von Prostaglandin E1, das rasch enteral resorbiert und zum Misoprostolaktiven Metaboliten Misoprostolsäure (Plasmahalbwertszeit: 30 min) umgewandelt Prostaglandin E1,:Misoprostolwird. In therapeutischer Dosierung hemmt Misoprostol die basale und nahrungsinduzierte Magensäuresekretion. Außerdem steigert es die Schleim- und Bicarbonatsekretion sowie die Mucosadurchblutung und verstärkt damit den Magenschutz.
Therapeutische Anwendung

Misoprostol wird in einer Dosierung von 2 × 200 μg pro Tag eingenommen und zur Prävention von NSAID-bedingten Ulzera verwendet. Es erreicht allerdings nicht ganz die Wirkstärke von Protonenpumpenhemmern, die überdies besser verträglich sind. In Deutschland ist Misoprostol nur in einer fixen Kombination mit Diclofenac (Arthotec®) zugelassen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Misoprostol limitieren seinen therapeutischen Nutzen. Bei etwa 15% der Patienten treten Diarrhö und krampfartige Bauchschmerzen auf. Seltener kommt es zu Kopfschmerzen, Benommenheit, Krämpfen der Gebärmutter sowie Menstruationsstörungen und Zwischenblutungen. Misoprostol ist daher in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Antazida
Misoprostol:DosierungNSAID-bedingte Ulzera:MisoprostolDiclofenac:plus MisoprostolArthotec® s. Diclofenac:plus MisoprostolAntazida sind basische Aluminium- und Misoprostol:WirkungenunerwünschteMagnesiumverbindungen, welche die Magensäure im Magensaft neutralisieren. Es können drei Gruppen von Antazida Antazidaunterschieden werden:
  • Aluminiumverbindungen wie Aluminiumhydroxid und Aluminiumoxid

  • Aluminiumverbindungen:AntazidaMagnesiumverbindungen Antazida:Aluminiumverbindungenwie MagnesiumhydroxidAluminiumhydroxid und

  • AluminiumoxidKombinationen von Magnesiumverbindungen:AntazidaAluminiumoxid/Antazida:MagnesiumverbindungenAluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid (z.B. Maalox®) sowie MagnesiumhydroxidKomplexverbindungen, die Aluminium und Maalox® s. Aluminiumoxid/Aluminiumhydroxid und MagnesiumhydroxidMagnesium enthalten:

    • Hydrotalcit (Aluminium-Magnesiumhydroxid-Carbonathydrat,Antazida:Komplexverbindungen z.B.Talcid®)

    • Magaldrat (Aluminium-HydrotalcitMagnesiumhydroxid-Aluminium-Magnesiumhydroxid-CarbonathydratSulfathydrat, z.B. Riopan®)Talcid® s. Hydrotalcit

    • Almasilat (Aluminium-MagaldratMagnesium-Aluminium-Magnesiumhydroxid-SulfathydratSilicathydrat, z.B. Megalac® Riopan® s. MagaldratAlmasilat).

Die Wirksamkeit Almasilatder Antazida wird durch Aluminium-Magnesium-Silicathydratihre Neutralisationskapazität pro Dosiseinheit quantifiziert und liegt Megalac® Almasilat:s. Almasilatzwischen 10 und 30 mmol HCl pro Dosiseinheit. Die Kombinationspräparate vereinen den raschen Wirkungseintritt der Magnesiumverbindungen mit der lang andauernden Wirkung von Aluminiumverbindungen. Je nach Füllungszustand hält die Wirkung der Antazida im Magen zwischen 30 Minuten (im leeren Magen) und 2–3 Stunden (im gefüllten Magen) an. Aus den Antazida bilden sich im Magen zunächst Magnesium- und Aluminiumchloride, die im Dünndarm in unlösliche Carbonate und Phosphate umgewandelt werden, die hauptsächlich mit den Fäzes ausgeschieden werden. Geringe Mengen von Al3+ (bis zu 2%) und Mg 2+ (bis zu 10%) werden resorbiert und über die Niere eliminiert.
Therapeutische Anwendung
Refluxkrankheit:gastroösophageale

Obwohl Antazida klinisch nur geringe Bedeutung haben, ist die Kenntnis ihrer Pharmakologie aufgrund der weitverbreiteten Anwendung, oft in Selbstmedikation, dennoch wichtig. Antazida werden zwischen den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen eingenommen, wenn die säurepuffernde Wirkung der Nahrung abgeklungen ist. Sie sind primär zur Behandlung einer geringgradigen Refluxkrankheit indiziert, wo sie rascher als Protonenpumpenhemmer und H2-Rezeptor-Antagonisten eine Schmerzlinderung bewirken. In der Behandlung der Ulkuskrankheit spielen sie wegen ihrer geringen Wirksamkeit keine Rolle mehr.

Unerwünschte Wirkungen
Antazida:Dosierung

Aluminiumhaltige Antazida können durch Hemmung der Magenentleerung und Adsorption von Gallensäuren zu Obstipation führen, während magnesiumhaltige Antazida aus osmotischen Gründen laxierend wirken. Auch aus diesem Grund sind Kombinationspräparate aus Aluminium- und Magnesiumverbindungen zu bevorzugen, da sich die laxierende und obstipierende Wirkungen der einzelnen Komponenten gegenseitig ausgleichen können.

Bei Niereninsuffizienz dürfen Antazida nur kurzzeitig und niedrig dosiert verwendet werden, denn bei chronischer Einnahme magnesiumhaltiger Antazida besteht das Risiko einer Hypermagnesiämie mit Muskelschwäche, Herzinsuffizienz und Blutdruckabfall. Die chronische Einnahme von aluminiumhaltigen Antazida bei Niereninsuffizienz (speziell bei Dialysepatienten) kann durch Al3+-Ablagerung im Zentralnervensystem Encephalopathien verursachen. Hypophosphatämie und Osteomalazie können auftreten, wenn bei langfristiger Gabe von aluminiumhaltigen Antazida aus der Bildung von nicht resorbierbarem Aluminiumphosphat im Dünndarm ein systemischer Phosphatmangel resultiert. Calciumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat (Natriumbicarbonat) sind als Antazida obsolet, da sie die Gastrinfreisetzung stimulieren und verschiedene systemische Nebenwirkungen haben.

Wechselwirkungen
gastroösophageale Refluxkrankheit:Antazida Antazida:therapeutische Anwendung Antazida:gastroösophageale Refluxkrankheit

Antazida haben ein vielfältiges Interaktionspotential, da sie die Resorption vieler Arzneistoffe durch Veränderung des gastrointestinalen pH-Wertes oder durch Adsorption beeinträchtigen können. Daher soll die Einnahme anderer Arzneimittel mindestens 2 Stunden vor oder nach der Antazidagabe erfolgen. Umgekehrt können Antazida die Bioverfügbarkeit mancher Arzneimittel (z.B. Levodopa, Metoprolol) verbessern.

Sucralfat
Antazida:Wirkungen, unerwünschteSucralfat (Niereninsuffizienz:Antazida, DosierungUlcogant®) ist eine wasserunlösliche Antazida:WechselwirkungenKomplexverbindung aus Saccharosesulfat und SucralfatAluminiumhydroxid. Es verstärkt die endogenen Schutzmechanismen der Ulcogant® s. Sucralfatösophagealen, gastralen und duodenalen Mucosa. Mit Gewebeproteinen und Schleimkomponenten geht es Komplexverbindungen ein, die auf Schleimhautläsionen einen Schutzfilm bilden. Diese Barriere schützt die Läsionen vor dem weiteren Zugriff von Salzsäure und Pepsin, sodass der Heilungsprozess effizienter ablaufen kann. Neben einer Adsorption von Pepsin und Gallensäuren stimuliert Sucralfat die mucosale Prostaglandinsynthese, Schleimbildung und Bicarbonatsekretion. In therapeutischen Dosen beschleunigt es die Abheilung peptischer Ulzera, ist angesichts der Verfügbarkeit wirksamerer Mittel jedoch von eingeschränkter Bedeutung für die Ulkustherapie.
Sucralfat wird in einer Tagesdosis von 4 g, aufgeteilt auf 4 Einzeldosen, eingenommen. Andere Arzneimittel können von Sucralfat adsorbiert und müssen daher 2 Stunden vor Sucralfat verabreicht werden. Sucralfat wird nur in sehr geringem Umfang resorbiert. Da es Aluminiumhydroxid enthält, ist die häufigste unerwünschte Wirkung Obstipation (1–3%). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist es wegen der Gefahr einer Aluminiumencephalopathie kontraindiziert.

Behandlung der Ulkuskrankheit

Ungleichgewicht zwischen protektiven und aggressiven Faktoren
Häufigste Ursachen für die Ulkuskrankheit sind eine Infektion mit dem gramnegativen Bakterium Helicobacter pylori (H. pylori) und die Einnahme von nichtsteroidalen Helicobacter pylori:UlkuskrankheitAntiphlogistika (NSAIDs) (Tab. 23.3). H. pylori ist bei 85–90% der Patienten Ulkuskrankheit:Helicobacter pylorimit peptischen Ulzera nachweisbar. Die regelmäßige Einnahme von NSAIDs führt in Abhängigkeit von der Dosis bei 10–15% aller Patienten zu Magenulzera, aber nur selten zu Duodenalulzera. Sowohl bei durch H. pylori als auch bei durch NSAIDs ausgelösten Ulzera ist das Gleichgewicht zwischen Gastroduodenalulzera:Therapieprotektiven Faktoren wie Schleimbildung und Bicarbonatsekretion und aggressiven Faktoren wie Salzsäure und Pepsin gestört.
Schutzmechanismen der gastroduodenalen Mucosa
Die gastroduodenale Schleimhaut wird durch verschiedene Mechanismen vor den schädlichen Einflüssen von Salzsäure, Pepsin und Gallensäuren geschützt. Hierbei gastroduodenale Schleimhaut:Schutzmechanmismenkönnen verschiedene Ebenen der gastralen Schutzmechanismen unterschieden werden.
Eine Schleim-Bicarbonat-Schicht, die das Oberflächenepithel überzieht, fungiert als Neutralisationsbarriere für die vom Lumen eindringende Salzsäure. Das Oberflächenepithel stellt aufgrund seiner physikochemischen Eigenschaften eine dichte Barriere für Säure und Verdauungsenzyme dar. Eine ständige Zellerneuerung hält die Barrierefunktion des Epithels aufrecht und sorgt für eine rasche Reparatur von Mucosaschäden. Bei verstärkter Säureproduktion der Parietalzellen wird auf der basolateralen Seite vermehrt Bicarbonat abgegeben, das als Alkaliflut auf dem Blutweg das Oberflächenepithel erreicht und die Neutralisationsbarriere verstärkt. Die mucosale Mikrozirkulation unterstützt alle Schutzmechanismen und wird von vielen vaskulären und extravaskulären Faktoren gesteuert.
Extrinsische sensible Nervenfasern, die auf gewebeschädigende Reize ansprechen (nozizeptive Neurone), innervieren die Basis der Mucosa und setzen bei Aktivierung Calcitonin Gene-Related Peptide frei, das die Mucosadurchblutung und Bicarbonatsekretion steigert und die Heilung von Magenläsionen beschleunigt. Dieser neuronale Schutzmechanismus wird auch von Capsaicin, dem scharfen Inhaltsstoff in Paprika und Chili, über Aktivierung von säuresensitiven TRPV1-Ionenkanälen stimuliert.
Prostaglandine (PGE1, PGE2, PGI2) unterstützen einerseits alle Prostaglandine:gastroduodenale Schleimhaut, Schutzmechanismenprotektiven Mechanismen, insbesondere die Schleim- und gastroduodenale Schleimhaut:ProstaglandineBicarbonatsekretion sowie die Mikrozirkulation, und hemmen andererseits die Magensäuresekretion (Abb. 23.1). Das Schlüsselenzym für die Biosynthese der Prostaglandine, die Cyclooxygenase (COX), kommt in der Mucosa primär in der konstitutiven Prostaglandine:BiosyntheseCyclooxygenase (COX):gastroduodenale SchleimhautIsoform COX-1, aber zu einem geringen Teil auch in der (gastroduodenale Schleimhaut:Cyclooxygenase (COX)konstitutiven und induzierbaren) Isoform COX-2 vor. An der magenschädigenden Wirkung von NSAIDs ist COX-1,eine Hemmung von COX-1 und COX-2 beteiligt. Die Hemmung der Prostaglandinsynthese reduziert die Schleim- und COX-2Bicarbonatsekretion, bewirkt eine Hypermotilität des Magens, führt zu Endothelzellschäden, aktiviert neutrophile Leukozyten und reduziert die Schleimhautdurchblutung sowie die Reparatur von Mucosaschäden.
Infektion mit Helicobacter pylori
Die Prävalenz der H. pylori-Infektion schwankt weltweit erheblich: einer durchschnittlichen Häufigkeit von über 50% in Entwicklungsländern steht eine Prävalenz von weniger Helicobacter-pylori-Infektionals 25% in Industrienationen gegenüber. Innerhalb einer Population nimmt die Prävalenz der H. pylori-Infektion altersabhängig zu: In Deutschland variiert sie zwischen 5% bei Kindern und 24% bei Erwachsenen und Helicobacter-pylori-Infektion:Prävalenzist bei Immigranten (36–86%) deutlich höher. Die Mehrheit der H. pylori-Infizierten entwickelt keine klinischen Symptome und nur ca. 10% erkranken an einem Ulkus. Ganz offensichtlich sind zusätzliche Risikofaktoren von Bedeutung. Neben den von H. pylori abgegebenen toxischen Produkten (u.a. Phospholipasen, Ammoniak, Zytotoxinen) trägt auch die infektionsbedingte Entzündung durch Freisetzung proinflammatorischer Zytokine zur Mucosaschädigung bei.
Nach einer Infektion besiedelt H. pylori die Magenschleimhaut und bindet schließlich an die Epithelzellen. Im sauren Milieu des Magens überlebt H. pylori, indem es mithilfe einer Urease aus Harnstoff Ammoniak bildet, der die Salzsäure im Umfeld des Keims neutralisiert. Die H. pylori-Infektion führt zu einer chronischen Gastritis vom Typ B, die bei den meisten Patienten keine offensichtlichen Beschwerden hervorruft. Die Entzündung ist im Antrum meist stärker ausgeprägt als im Corpus oder Fundus. Mithilfe von Ammoniak reduziert H. pylori die säureinduzierte Freisetzung von Somatostatin im Antrum und vermindert dadurch den hemmenden Einfluss von Somatostatin auf die Gastrinfreisetzung. Die Antrumgastritis ist somit mit einer verminderten Synthese und Freisetzung von Somatostatin und einer erhöhten Gastrin- und Säuresekretion verbunden, was schließlich zur Entwicklung eines Ulcus duodeni führen kann (Abb. 23.8). Alternativ kann sich eine Gastritis vornehmlich im Korpus- und Fundusbereich entwickeln, die trotz einer Hypo- oder Achlorhydrie zum Ulcus ventriculi disponiert.
Neben der Ulkuskrankheit gelten auch das B-Zell-Lymphom des MALT (Mucosa-Associated Lymphatic Helicobacter-pylori-Infektion:B-Zell-LymphomTissue) und das distale Magenkarzinom als H. pylori-assoziierte Helicobacter-pylori-Infektion:MagenkarzinomB-Zell-Lymphom:Helicobacter-pylori-InfektionErkrankungen. H. pylori ist Magenkarzinom:Helicobacter-pylori-Infektionentscheidend an der Entstehung des MALT-Lymphoms beteiligt, und in Helicobacter-pylori-assoziierte Erkrankungendessen Helicobacter-pylori-Infektion:MALT-LymphomFrühstadium ist die Eradikation von H. pylori die Therapie der ersten Wahl. PatientenMALT-Lymphom:Helicobacter-pylori-Infektion, die mit H. pylori infiziert sind, weisen auch ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko für ein distales Magenkarzinom auf. Während die Eradikation von H. pylori bei Risikopatienten indiziert ist, ist eine generelle H. pylori-Eradikation als Karzinomprävention wegen der geringen Lebenszeitprävalenz dieser Tumorart nicht sinnvoll. Eine flächendeckende H. pylori-Eradikation würde zudem die Resistenzentwicklung dieses Keims begünstigen.
Eradikationstherapie bei H.-pylori-assoziierten Ulzera

Die Therapieziele sind eine vollständige Beseitigung (Eradikation) des Erregers und eine rezidivfreie Heilung des peptischen Ulkus, was in zwei Etappen erreicht wird. In der ersten Etappe wird durch eine Kombinationstherapie mit einem Protonenpumpenhemmer und zumindest zwei Antibiotika eine rasche Schmerzlinderung und Eradikation von H. pylori angestrebt. Dieses Ziel ist üblicherweise in 7–10 Tagen erreichbar. Für die vollständige Abheilung des Ulkus ist eine Anschlussbehandlung mit einem Protonenpumpenhemmer allein erforderlich, die je nach Ulkusgröße 4–6 Wochen dauert.

Für die Eradikation von H. pylori stehen Primär- und Sekundärtherapieschemata (Tab. 23.4) zur Verfügung. Die Primärtherapie ist eine über 7 Tage durchgeführte Tripeltherapie oder Vierfachtherapie mit einem Protonenpumpenhemmer und zwei oder drei Antibiotika, die Amoxicillin, Clarithromycin und Metronidazol umfassen. Daneben kann auch eine Sequenzialtherapie (Amoxicillin über die Tage 1–5 sowie Clarithromycin plus Metronidazol über die Tage 6–10 bei durchgehender Gabe eines Protonenpumpenhemmers) als Erstlinientherapie gewählt werden. Bei Versagen der Primärtherapie kommen Sekundärtherapieschemata (Tab. 23.4) zur Anwendung. Bei erneutem Versagen dieser Reservetherapie ist eine Resistenztestung erforderlich, um eine gezielte Eradikationstherapie zu ermöglichen.

Für die Auswahl der Antibiotika ist die prätherapeutische Resistenzlage von H. pylori ausschlaggebend, wobei es große geografische Unterschiede gibt. Für die Eradikationstherapie sollten nur Therapieschemata angewandt werden, die eine Eradikationsrate von mindestens 80% erreichen und bei denen die Rate schwerwiegender Nebenwirkungen unter 5% liegt. Im Idealfall sind Eradikationsraten > 90% erzielbar. In vielen Ländern sind bereits 30% und mehr der H. pylori-Stämme primär resistent auf Metronidazol. Auch die Resistenz auf Clarithromycin ist im Steigen begriffen, während Resistenzen gegen Amoxicillin noch selten sind. Der Eradikationserfolg wird durch einen negativen Test auf H. pylori (z.B. mit dem 13C-Harnstoff-Atemtest) frühestens 2 Wochen nach Therapieende überprüft.

Die Kombination von zwei oder drei Antibiotika bei der Eradikation von H. pylori macht sich eine additive oder gar synergistische Wirkung der einzelnen Komponenten, die verschiedene Angriffspunkte in der Bakterienzelle haben, zunutze und verlangsamt die Resistenzentwicklung. Die Anhebung des Magen-pH durch den Protonenpumpenhemmer verstärkt die antibakterielle Wirksamkeit von Amoxicillin und Clarithromycin. Rifabutin, das primär ein Mykobakterienantibiotikum ist, und das Fluorchinolon Levofloxacin haben die Palette der gegen H. pylori einsetzbaren Antibiotika erweitert. International wird auch Wismutsubcitrat (Bismutsubcitrat) zur Eradikationstherapie von H. pylori verwendet, obwohl es ein Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen aufweist.

Ulzera durch nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)
Protonenpumpenhemmer:Helicobacter-pylori-EradikationstherapieMetronidazol:Helicobacter-pylori-EradikationstherapieHelicobacter-pylori-EradikationstherapieHelicobacter-pylori-Eradikationstherapie:VierfachtherapieHelicobacter-pylori-Eradikationstherapie:Tripeltherapie (italienisches/französisches Schema)Helicobacter-pylori-Eradikationstherapie:therapeutische ResistenzHelicobacter-pylori-Eradikationstherapie:ProtonenpumpenhemmerHelicobacter-pylori-Eradikationstherapie:MetronidazolHelicobacter-pylori-Eradikationstherapie:ClarithromycinHelicobacter-pylori-Eradikationstherapie:AmoxicillinHelicobacter-pylori-Eradikationstherapie:13C-Harnstoff-AtemtestHelicobacter-pylori-assoziierte Ulzera:EradikationstherapieEradikationstherapie:Helicobacter-pylori-assoziierte UlzeraClarithomycin:Helicobacter-pylori-EradikationstherapieAmoxicillin:Helicobacter-pylori-Eradikationstherapie13C-Harnstoff-Atemtest:Helicobacter-pylori-EradikationstherapieNSAIDs, die als nichtselektive COX-Hemmstoffe dieHelicobacter-pylori-Eradikationstherapie:Sekundärtherapieschemata) Biosynthese von Prostaglandinen unterdrücken, schwächen dieNSAID-bedingte Ulzera Schutzmechanismen der gastrointestinalen Schleimhaut und NSAID-bedingte Ulzera:Therapiebegünstigen so in unterschiedlichem Ausmaß die Entstehung peptischer Ulzera, vornehmlich im Magen. So nehmen die gastrointestinalen Nebenwirkungen von NSAIDs in analgetischen Dosen in der Reihenfolge Ibuprofen < Diclofenac = Acetylsalicylsäure < Naproxen < Indometacin < Ibuprofen:NSAID-induziertes peptisches UlkusPiroxicam zu (Seager und Diclofenac:NSAID-induziertes peptisches UlkusHawkey, Brit. Acetylsalicylsäure:NSAID-induziertes peptisches UlkusMed. J. 323, Naproxen:NSAID-induziertes peptisches Ulkus1236–1239, Indometacin:NSAID-induziertes peptisches Ulkus2001). Die Wahrscheinlichkeit, ein NSAID-induziertes peptisches Ulkus Piroxicam:NSAID-induziertes peptisches Ulkuszu entwickeln, wird durch eine Reihe von Risikofaktoren erhöht (Tab. 23.5).
Coxibe (z.B. Celecoxib) sind Antiphlogistika, die selektiv COX-2 blockieren, sodass die Schutzwirkung von Coxibe:Ulkuskrankheitüber COX-1 gebildeten Prostaglandinen erhalten bleibt. Ulkuskrankheit:CoxibeTrotzdem sind Coxibe mit einem Risiko gastroduodenaler Ulzera behaftet, was vermutlich mit der Reparaturfunktion von COX-2 in der gastrointestinalen Mucosa zusammenhängt. Bei Entzündungen (H. pylori-Infektionen) oder Läsionen kommt es zur Induktion von COX-2 und zur vermehrten Bildung von Prostaglandinen, welche die Abheilung von Läsionen in der Schleimhaut fördern. Coxibe verzögern die Ulkusheilung und sind daher bei aktiven peptischen Ulzera kontraindiziert.
Behandlung von NSAID-bedingten Ulzera

Zur Behandlung der Ulzera sollte zunächst das Antiphlogistikum abgesetzt werden. Mittel der ersten Wahl sind Protonenpumpenhemmer, die in der Standarddosis (Tab. 23.1) bei mehr als 90% der Patienten innerhalb von 4 Wochen eine Abheilung des Ulkus bewirken. H2-Rezeptor-Antagonisten sind ebenfalls eine Option, obwohl sie schwächer wirksam sind, denn die Heilungsraten liegen nach einer Behandlungsdauer von 4–6 Wochen zwischen 70 und 80%. Protonenpumpenhemmer führen bei etwa 75% der Patienten auch dann zur Abheilung des Ulkus, wenn die Therapie mit einem NSAID fortgesetzt werden muss (z.B. bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder ankylosierender Spondylitis).

NSAIDs und H. pylori

NSAIDs und H. pylori sind zwei unabhängige Risikofaktoren, deren ulzerogene Wirkungen sich addieren. Vor Beginn einer Langzeitbehandlung mit NSAIDs sollten deshalb H. pylori-positive Patienten eine Eradikationstherapie und Risikopatienten (Tab. 23.5) anschließend einen Protonenpumpenhemmer zur Ulkusprophylaxe erhalten. Falls unter einer NSAID-Dauertherapie eine gastrointestinale Blutung auftritt, sollten eine H. pylori-Testung und ggf. eine Eradikationstherapie durchgeführt und eine begleitende Dauertherapie mit einem Protonenpumpenhemmer initiiert werden.

Ulkusprophylaxe
H2-Rezeptor-Antagonisten:NSAID-bedingten Ulzera Misoprostol:NSAID-bedingte Ulzera Misoprostol:NSAID-bedingte Ulzera NSAID-bedingte Ulzera:Protonenpumpenhemmer Protonenpumpenhemmer:NSAID-bedingte Ulzera

Eine Prophylaxe NSAID-induzierter gastrointestinaler Blutungen und Ulzera ist bei einer NSAID-Behandlung von Risikopatienten (Tab. 23.5) indiziert. In diesem Fall sollte eine möglichst niedrige, jedoch ausreichend wirksame NSAID-Dosis gewählt und gleichzeitig eine Ulkusprophylaxe mit einem Protonenpumpenhemmer durchgeführt werden. Misoprostol verhindert ebenfalls die Entstehung von NSAID-induzierten Ulzera, ruft jedoch häufig unerwünschte Wirkungen hervor. H2-Rezeptor-Antagonisten sind eine weitere Option, obwohl ihre prophylaktische Wirksamkeit kontrovers diskutiert wird.

Eine Ulkusprophylaxe mit einem Protonenpumpenhemmer ist auch indiziert, wenn Risikopatienten mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure plus Coxib oder NSAID behandelt werden. Ob Coxibe allein eine Alternative zur Kombination aus Protonenpumpenhemmer plus NSAID darstellen, wird kontrovers diskutiert, da uneinheitliche Ergebnisse bezüglich der gastrointestinalen Verträglichkeit der Coxibe vorliegen. Die CONDOR-Studie zeigt, dass Patienten ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Celecoxib allein weniger unerwünschte Wirkungen berichten als bei Diclofenac plus Protonenpumpenhemmer.

Bei Patienten unter intensivmedizinischer Betreuung ist im Rahmen schwerer Erkrankungen (z.B. Schock, Sepsis, Schädelhirn- und Polytraumata, Verbrennungen, Leber- und Nierenversagen) eine Stressulkusprophylaxe indiziert. Zu diesem Zweck kommen Protonenpumpenhemmer und H2-Rezeptor-Antagonisten (intravenös oder oral) sowie Sucralfat (oral) zur Anwendung.

Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit

Therapierelevante pathophysiologische Aspekte
NSAID-bedingte Ulzera:H2-Rezeptor-AntagonistenHelicobacter-pylori-Infektion:und NSAIDnichtsteroidale Antiphlogistika (NSA):und Helicobacter-pylori-InfektionUlkusprophylaxeUlkusprophylaxe:ProtonenpumpenhemmerUlkusprophylaxe:MisoprostolUlkusprophylaxe:H2-Rezeptor-AntagonistenStressulkus-Prophylaxe:ProtonenpumpenhemmerProtonenpumpenhemmer:UlkusprophylaxeProtonenpumpenhemmer:NSAID-induzierte UlzeraProtonenpumpenhemmer:Stressulkus-ProphylaxeNSAID-bedingte Ulzera:ProphylaxeNSAID-bedingte gastrointestinale Blutungen:ProphylaxeMisoprostol:UlkusprophylaxeMisoprostol:NSAID-induzierte UlzeraH2-Rezeptor-Antagonisten:UlkusprophylaxeH2-Rezeptor-Antagonisten:Stressulkus-ProphylaxeStressulkus-Prophylaxe:H2-Rezeptor-AntagonistenDie häufigste magensäureassoziierte Erkrankung ist die gastroösophageale Refluxkrankheit, die – wenn gastroösophageale Refluxkrankheit:Therapiemindestens einmal pro Refluxkrankheit:gastroösophagealeWoche Refluxbeschwerden (Sodbrennen und retrosternale Schmerzen) auftreten – weltweit eine Prävalenz von 10–30% aufweist. Bei etwa 10% der Refluxpatienten findet sich eine Zylinderzellmetaplasie im distalen Ösophagus (Barrett-Ösophagus), die mit einem erhöhten Risiko für ein ösophageales Adenokarzinom verbunden ist.
Die Refluxerkrankung ist durch einen pathologischen Rückfluss von Magensaft und Gallensekret in die Speiseröhre gekennzeichnet, wodurch es zur Entzündung der ösophagealen Mucosa und zum Auftreten von Refluxbeschwerden kommen kann. Endoskopisch wird zwischen einer erosiven Refluxkrankheit (Refluxösophagitis) mit makroskopisch nachweisbaren erosive RefluxkrankheitSchleimhautläsionen (Erosionen, Refluxkrankheit:erosiveUlzera) und einer Refluxkrankheit:erosivenichterosiven Refluxkrankheit ohne makroskopisch sichtbare Läsionen differenziertRefluxösophagitis. Während die erosive Refluxkrankheit in erster Linie durch Magensäure verursacht wird, spielen bei der Refluxkrankheit:nichterosivenichterosiven Refluxkrankheit auch andere Faktoren wie Gallensäuren eine Rolle. Hauptursachen für den Reflux sind in erster Linie funktionelle Störungen im unteren Ösophagusbereich (Verlängerung der transienten Relaxationen des unteren Ösophagussphincters, Störungen der Ösophagusperistaltik) sowie strukturelle Veränderungen (z.B. Hiatushernie).
Therapie
Refluxkrankheit:erosive

Da die gastroösophageale Refluxkrankheit eine Motorikstörung ist, wären gastroösophageale Prokinetika (inklusive Metoclopramid und Domperidon) ein kausales Therapieprinzip. Diese Substanzen verbessern jedoch nur leichte Refluxbeschwerden und sind zur Heilung einer Ösophagitis ungeeignet. Substanzen wie GABAB-Rezeptor-Agonisten, welche die transienten Relaxationen des unteren Ösophagussphincters verkürzen, befinden sich in klinischer Prüfung.

Gewisse Allgemeinmaßnahmen können den Reflux von Magensaft in den distalen Ösophagus verringern. Dazu gehören Gewichtsreduktion, Vermeiden fetter Speisen, Vermeiden großer und später Abendmahlzeiten, Schlafen mit erhöhtem Oberkörper sowie Einschränkung des Alkohol- und Nicotinkonsums.

Die wirksamste medikamentöse Maßnahme für die Behandlung der erosiven Refluxkrankheit ist die Unterdrückung der Magensäuresekretion durch Protonenpumpenhemmer. Nach 4–8 Wochen Therapie mit den in Tabelle 23.6 angegebenen Dosierungen kommt es je nach Schweregrad der Läsionen bei 60–90% der Patienten zur Heilung der Refluxösophagitis. In der Akuttherapie wird bevorzugt eine „Step-down“-Strategie verfolgt, in der die initial hohe Dosis des Protonenpumpenhemmers bei Nachlassen der Beschwerden reduziert wird.

Mit H2-Rezeptor-Antagonisten wird bei nur etwa 50% der Patienten Beschwerdefreiheit erreicht. Auch Antazida können Refluxbeschwerden lindern, und die meisten Patienten, die den Arzt aufsuchen, haben bereits einen Therapieversuch mit rezeptfreien Antazida hinter sich. Antazida sind daher für eine kurative Therapie ungeeignet.

Die nichterosive Refluxkrankheit spricht weniger gut auf eine Therapie mit Protonenpumpenhemmern an. Mangels Alternativen wird die Therapie in diesem Fall mit der 2- bis 3-fachen Standarddosis eines Protonenpumpenhemmers begonnen.

Bis zu 90% der Patienten mit erosiver Refluxkrankheit und 45–75% der Patienten mit nichterosiver Refluxkrankheit erleiden innerhalb von 6 Monaten ein Rezidiv. Daher ist bei den meisten Patienten eine lang dauernde Erhaltungstherapie erforderlich. Die bevorzugte Form der Langzeittherapie ist die Bedarfstherapie („on-demand“-Therapie), speziell bei milderen Formen der Refluxkrankheit. Hierbei bestimmt der Patient die Dosierung in Abhängigkeit von seinen Beschwerden. Um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Langzeittherapie zu testen, sollte in 1- bis 2-Jahres-Abständen ein Auslassversuch durchgeführt werden.

Pharmaka zur Behandlung von Motorikstörungen im oberen Magen-Darm-Trakt

Refluxkrankheit:nichterosiveRefluxösophagitis:ProtonenpumpenhemmerProtonenpumpenhemmer:RefluxösophagitisProkinetika:gastroösophageale RefluxkrankheitMetoclopramid:gastroösophageale Refluxkrankheitgastroösophageale Refluxkrankheit:ProkinetikaDomperidon:gastroösophageale RefluxkrankheitRefluxösophagitis:H2-Rezeptor-AntagonistenRefluxösophagitis:AntazidaH2-Rezeptor-Antagonisten:RefluxösophagitisAntazida:RefluxösophagitisGastrointestinale Symptome wie Völlegefühl, Brechreiz, abdominelle Krämpfe, Obstipation und Diarrhö gehören zu den häufigen gastroenterologischen Krankheitsbildern. Sie gelten als Zeichen Magen-Darm-Motorikstörungengastrointestinaler Motilitätsstörungen, ohne dass diese genau definiert sind. Bei einigen funktionellen Störungen wie z.B. der funktionellen Dyspepsie oder dem Reizdarmsyndrom werden komplexe Ursachen diskutiert, sodass diese Erkrankungen in einem eigenen Abschnitt (Kap. 23.7) behandelt werden. Dies gilt auch für Laxantien (Kap. 23.4), die indirekt zu einer Steigerung der Darmmotorik führen.

Therapierelevante Aspekte der neuronalen und humoralen Steuerung der Motilität

Die Motilität des Magen-Darm-Trakts wird durch das enterale Nervensystem (Kap. 2.4.4), die interstitiellen Cajalzellen und Magen-Darm-Motilität:neuronale Steuerungdie glatte Darmmuskulatur bestimmtMagen-Darm-Motilität:humorale Steuerung. Das enterale Nervensystem kann autonom – über eigene Reflexkreise innerhalb des enterales NervensystemGastrointestinaltrakts – Motorik, Sekretionsvorgänge und Durchblutung verdauungsgerecht regulieren. Über die efferenten Nervenbahnen des sympathischen und parasympathischen Nervensystems beeinflusst aber auch das ZNS gastrointestinale Funktionen, wie dies stress- oder emotionsbedingt der Fall ist. Umgekehrt informieren afferente Fasern in den sympathischen und parasympathischen Nervenbahnen das ZNS über den Funktionszustand des Gastrointestinaltrakts.
Von den zahlreichen Neurotransmittern des Darmnervensystems hat Acetylcholin für die Kontraktion von Ring- und Längsmuskulatur und somit für die Neurotransmitter:DarmnervensystemDarmnervensystem:Neurotransmitterpropulsive Peristaltik die Acetylcholin:Magen-Darm-Peristaltikgrößte Bedeutung. Folglich beeinflussen viele der bei gastrointestinalen Magen-Darm-Peristaltik:AcetylcholinMotilitätsstörungen eingesetzten Arzneistoffe die cholinerge Neurotransmission, entweder durch Blockade oder Stimulierung von muskulären Muscarinrezeptoren oder dadurch, dass sie die Freisetzung von Acetylcholin steigern (5-HT4-Rezeptor-Agonisten) oder hemmen (α2-Adrenozeptor-Agonisten; Botulinustoxin). So werden direkte und indirekte Parasympathomimetika (Carbachol, Neostigmin) bei der Behandlung der postoperativen Darmatonie Parasympathomimetika:Darmatonie, postoperativegenutzt. Andere Darmatonie:postoperativeNeurotransmitter, die die Darmmuskulatur entweder kontrahieren (Substanz P) oder relaxieren (ATP, VIP, NO), sind mit Ausnahme von NO derzeit keine Angriffspunkte von Pharmaka für die Behandlung von Motilitätsstörungen.
Etwa 90% des im Körper produzierten Serotonins (5-HT) befindet sich im Darm, wo es überwiegend in den enterochromaffinen Zellen der Mucosa und nur zu Serotonin (5-Hydroxytrypamin):Darmeinem kleinen Teil in serotoninergen Neuronen des Darmnervensystems Darm:Serotonin (5-Hydroxytryptamin)vorkommt. Mechanische Deformation der Mucosa und chemische Reizung (Nahrungsstoffe, Bakterientoxine, zytotoxische Arzneimittel) setzen 5-HT aus den enterochromaffinen Zellen frei. Auf parakrinem Weg beeinflusst 5-HT die Aktivität von enteralen sowie vagalen und spinalen afferenten Neuronen. Stimulation von 5-HT3- und 5-HT4-Rezeptoren an enteralen Neuronen hat eine „prokinetische“, d.h. motilitätssteigernde Wirkung, während Aktivierung von 5-HT3-Rezeptoren5-HT3-Rezeptoren an sensiblen Neuronen Übelkeit und Erbrechen (über vagale 5-HT4-RezeptorenAfferenzen) bzw. Schmerz (über spinale Afferenzen) verursachen kann. Tabelle 23.7 fasst das gastrointestinale Wirkungsprofil von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und 5-HT4-Rezeptor-Agonisten zusammen.
Während sich Noradrenalin im 5-HT-Rezeptor-Antagonisten:5-HT3-Rezeptor-AntagonistenGastrointestinaltrakt nur in postganglionären sympathischen 5-HT-Rezeptor-Antagonisten:5-HT4-Rezeptor-AntagonistenNeuronen Noradrenalin:DarmnervensystemDarmnervensystem:Noradrenalinfindet, kommt Dopamin in Neuronen des humanen Dopamin:DarmnervensystemDarmnervensystems vor. Eine Antagonisierung seiner Hemmwirkung auf Darmnervensystem:Dopamindie Motorik des oberen Gastrointestinaltrakts könnte zum prokinetischen Effekt von Metoclopramid und Domperidon beitragen.
Die Darmmotorik wird von zahlreichen Peptidhormonen beeinflusst. Darunter kommtMetoclopramid:prokinetische Wirkung derzeit nur Motilin und Guanylin eine therapeutische Bedeutung zu. Motilin ist für Domperidon:prokinetische Wirkungdie Koordination der interdigestiven Motorik wichtig; seine prokinetische Wirkung über Motilinrezeptoren wird von Erythromycin Motilin:Darmmotorikgeteilt.

Prokinetisch wirksame Pharmaka

Metoclopramid
Darmmotorik:MotilinDas Wirkprofil des substituierten Benzamids Metoclopramid (Paspertin®, MCP-ratiopharm®) ist Erythromycingemischt, da es einerseits ein Agonist an 5-HT4-ProkinetikaRezeptoren und Metoclopramidandererseits ein Paspertin® s. MetoclopramidAntagonist an 5-HT3-Rezeptoren und Dopamin-D2-Rezeptoren ist. Die prokinetische Wirkung MCP-ratiopharm® s. Metoclopramidberuht hauptsächlich auf der stimulierenden Wirkung an 5-HT4-Rezeptoren und ist auf den oberen Gastrointestinaltrakt beschränkt. Metoclopramid beschleunigt die Magenentleerung und Dünndarmpassage, während die Transitzeit im Dickdarm nicht verändert wird. Außerdem steigert Metoclopramid den Tonus des unteren Ösophagussphincters und erhöht die Peristaltik im Ösophagus, was einem Reflux von Mageninhalt in die Speiseröhre entgegenwirkt. Nach oraler Gabe wird Metoclopramid rasch und vollständig resorbiert und in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden.
Therapeutische Anwendung

Die gastroprokinetische Wirkung von Metoclopramid wird zur Behandlung von Gastroparesen (z.B. bei Diabetes), funktionellen Oberbauchbeschwerden (z.B. funktionelle Dyspepsie) und milden Formen der gastroösophagealen Refluxkrankheit genutzt. Weiterhin kommt Metoclopramid als Antiemetikum zum Einsatz.

Unerwünschte Wirkungen

Als Antagonist zentraler Dopaminrezeptoren kann Metoclopramid, speziell bei längerfristiger Anwendung, zahlreiche unerwünschte Wirkungen am ZNS haben. Im Vordergrund stehen extrapyramidal-motorische Effekte, die besonders häufig bei Kindern als Dyskinesien im Kopf-, Hals- und Schulterbereich auftreten. Für Kinder unter 2 Jahren ist Metoclopramid deshalb kontraindiziert, und für Kinder zwischen 2 und 14 Jahren sollte es nur bei strenger Indikationsstellung verordnet werden. Die Dyskinesien sind durch zentral wirkende Anticholinergika (z.B. Biperiden i.m. oder i.v.) rasch und vollständig zu beheben. Ein Parkinson-Syndrom und Spätdyskinesien werden nur nach Langzeittherapie beobachtet. Weitere zentralnervöse Nebenwirkungen umfassen Hyperprolactinämie mit Galaktorrhö und Gynäkomastie.

Prolactinabhängige Tumoren, Phäochromozytom, Epilepsie, extrapyramidal-motorische Bewegungsstörungen, erstes Schwangerschaftstrimenon, Stillzeit, Ileus und gastrointestinale Blutungen sind Kontraindikationen für Metoclopramid. Wechselwirkungen ergeben sich aus der beschleunigten Magenentleerung, welche die Resorption anderer Pharmaka erhöhen kann.

Domperidon
Die gastroprokinetische Wirkung Metoclopramid:therapeutische Anwendungdes Spätdyskinesien:MetoclopramidParkinson-Syndrom:MetoclopramidMetoclopramid:prokinetische WirkungMetoclopramid:Kontraindikation im KindesalterMetoclopramid:extrapyramidal-motorische EffekteHyperprolaktinämie:MetoclopramidGalaktorrhö:Metoclopramidextrapyramidal-motorische Störunen:MetoclopramidDyskinesien:MetoclopramidDopaminrezeptor-Antagonisten:MetoclopramidButyrophenonderivats Gynäkomastie:MetoclopramidDomperidon (Motilium®) wird durch Metoclopramid:Wechselwirkungenseine antagonistische Wirkung an gastroduodenalen Dopamin-D2-Domperidon:prokinetische WirkungRezeptoren erklärt, da Domperidonendogenes Dopamin Korpus und Antrum relaxieren und die Magenentleerung verlangsamen kann. Oral Motilium® s. Domperidoneingenommen, kommt Domperidon bei Gastroparesen, geringgradiger Refluxkrankheit und Erbrechen zum Einsatz. Da Domperidon die Blut-Hirn-Schranke kaum passiert, fehlen unerwünschte Wirkungen am ZNS weitgehend. Potentiell fatale kardiale Arrhythmien stellen die weitere Zulassung von Domperidon allerdings infrage.
Prucaloprid
Prucaloprid (Resolor®) ist ein selektiver Agonist an 5-HT4-Rezeptoren. Seine enteroprokinetische Wirkung manifestiert sich primär im Kolon, wo es die PrucalopridMassenperistaltik stimuliert. Es Resolor® s. Prucalopridwird primär für die Behandlung der chronischen idiopathischen Obstipation eingesetzt (Kap. 23.3.4).
Erythromycin
Prucaloprid:prokinetische WirkungDas Makrolidantibiotikum Erythromycin stimuliert die antroduodenale Motilität durch eine direkte Aktivierung von Motilinrezeptoren an enteralen Neuronen und Erythromycinder glatten Muskulatur. So wird die Magenentleerung durch Stimulierung exzitatorischer Erythromycin:antroduodenale Motilität, Stimulationcholinerger Neurone im Antrum und Aktivierung inhibitorischer Neurone im Pylorus gefördert. Außerdem steigert es den Tonus des unteren Ösophagussphincters. Intravenös verabreicht, übertrifft es alle anderen Prokinetika in deren Wirksamkeit, eine Magenentleerung auszulösen. Es wird deshalb als Reservemittel bei schwerer diabetischer Gastroparese verwendet. Die Anwendung kann nur kurzfristig erfolgen, da sich durch Down-Regulation von Motilinrezeptoren rasch eine Tachyphylaxie entwickelt. Speziell bei intravenöser Verabreichung ist auf ventrikuläre Tachyphylaxie:Motilinrezeptoren, Down-RegulationArrhythmien zu achten, die aufgrund einer Verlängerung des QT-Intervalls durch Blockade der Kv11.1-Motilinrezeptoren:Down-Regulatio, TachyphylaxieKanäle auftreten können.
Das gastroprokinetische Wirkprofil von Erythromycin war Anlass, zahlreiche Makrolidanaloga zu entwickeln, die Motilinrezeptoragonisten ohne antibiotische Wirksamkeit („Motilide“) sind. Sie haben sich bislang als unzureichend wirksam erwiesen.

Pharmaka zur Behandlung der Achalasie des Ösophagus

Calciumkanalblocker (z.B. Nifedipin) und NO-Donatoren (Glyceroltrinitrat, Isosorbiddinitrat) verringern den Tonus der glatten Muskulatur und senken den erhöhten Druck im unteren Ösophagussphincter. Wegen ihrer ausgeprägten Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System kommen sie nur als vorübergehende Maßnahme infrage.

Eine weitere Therapiemöglichkeit bietet Botulinustoxin, das die Freisetzung von Acetylcholin hemmt (Kap. 2.2.2) und dadurch den erhöhten Sphinctertonus senkt. Botulinustoxin wird endoskopisch direkt in den unteren Ösophagussphincter injiziert. Die Wirkdauer ist begrenzt, und nach 6 Monaten sind mehr als 50% der behandelten Patienten wieder symptomatisch.

Therapie der Obstipation

Gastrointestinale Elektrolyt- und Flüssigkeitshomöostase

Achalasie:KalziumkanalblockerNO-Donatoren:AchalasieNifedipin:AchalasieKalziumkanalblocker:AchalasieIsosorbiddinitrat (ISDN):AchalasieGlyceroltrinitrat (GTN):AchalasieAchalasieAchalasie:NO-DonatorenAchalasie:NifedipinBotulinustoxin:AchalasieEine 24-Stunden-Bilanz derAchalasie:Botulinustoxin Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeit im Magen-Darm-Trakt (Tab. 23.8) zeigt, Obstipationdass Flüssigkeithomöostase:gastrointestinaleElektrolythomöostase:gastrointestinalenormalerweise über 99% der aufgenommenen bzw. sezernierten FlüssigkeitMagen-Darm-Trakt:Elektrolyt- und Flüssigkeits-Homöostase während der oro-analen Passage wieder resorbiert werden. Nur ca. 1% der Flüssigkeit wird mit den Fäzes ausgeschieden.
Eine ähnliche Bilanz ergibt sich für die wichtigsten Elektrolyte mit Ausnahme von K+ (Tab. 23.8), was mit der besonderen Bedeutung der Kolonepithelzellen für die Na+-K+-Homöostase zusammenhängt. Diese Zellen resorbieren den größten Teil des luminalen Na+ durch von Aldosteron gesteuerte Na+-Kanäle und geben das resorbierte Na+ über eine Na+-K+-Pumpe auf der basolateralen Seite an das Blut ab. Im Austausch gegen Na+ transportiert die Na+-K+-Pumpe K+ in die Epithelzellen, aus denen K+ durch K+-Kanäle in das Lumen sezerniert wird. Die K+-Homöostase hat auch Einfluss auf die Kolonmotilität, da ein K+-Mangel, wie er durch Laxantienabusus oder Diuretika ausgelöst werden kann, selbst obstipierend wirkt.

Definition der Obstipation

Obstipation kann nach den Rom-III-Kriterien für gastrointestinale Funktionsstörungen mit folgenden Symptomen verbunden sein:
  • starkes Pressen beim Stuhlgang

  • klumpiger oder harter Stuhl

  • Gefühl der Obstipation:Definitioninkompletten Entleerung

  • Gefühl der anorektalen Obstruktion/Blockierung

  • Notwendigkeit manueller Manöver zur Erleichterung der Defäkation

  • weniger als 3 Entleerungen pro Woche.

Die chronische Obstipation kann als Zivilisationskrankheit angesehen werden, deren Ursachen in einer ungesunden Lebensweise mit Stress und Bewegungsarmut, ballaststoffarmer Ernährung, unzureichenden Trinkmengen und Obstipation:chronischeUnterdrückung des Defäkationsreflexes liegen. Andere Ursachen können organische Stenosen (z.B. Tumoren und chronische Entzündungen im Darmbereich), endokrinologische Krankheiten (z.B. Hypothyreose) oder bestimmte Arzneimittel (z.B. Opioide, Anticholinergika, trizyklische Antidepressiva, H1-Antihistaminika, Verapamil) sein. Das Symptom Obstipation bedarf deshalb immer einer sorgfältigen diagnostischen Abklärung.
Die Obstipation:Arzneimittelinduzierteregelmäßige Darmentleerung wird von den meisten Menschen mit einem Gefühl des körperlichen und psychischen Wohlbefindens assoziiert. Obstipation wird oft als unzureichende Selbstreinigung empfunden, eine Vorstellung, die auf die mittelalterliche Vorstellung der „Autointoxikation“ („horror autotoxicus“) zurückgeht. Das von der Laienpresse suggerierte Bedürfnis nach täglichem Stuhlgang erklärt, warum Abführmittel zu den am häufigsten missbräuchlich eingenommenen Arzneimitteln gehören.

Therapie der Obstipation mit Laxantien

Laxantien verkürzen die Verweildauer der Fäzes in Kolon und Rektum. Allen Laxantien ist gemeinsam, dass sie vom Darmlumen her wirken, also unresorbiert in Laxanzien:Obstipationdas Kolon gelangen müssen. Das Ergebnis ihrer Wirkung ist eineObstipation:Laxanzien Aufweichung der Fäzes und Zunahme der Darmfüllung, was die Massenbewegungen des Kolons und damit die Defäkation anregt. Hinsichtlich des Wirkungsmechanismus lassen sich vier Gruppen unterscheiden:
  • osmotisch wirkende Abführmittel

  • antiresorptiv und sekretagog wirkende Stoffe

  • Gleitmittel

  • Füll- und Quellmittel.

Osmotisch wirkende Laxantien
Als unvollständig oder schwer resorbierbare Verbindungen (Tab. 23.9) Obstipation:Laxanzienhalten sie eine osmotisch äquivalente Menge Flüssigkeit im Darmlumen Obstipation:Laxanzienzurück und verhindern dadurch eine Eindickung der Fäzes. Der Eintritt der abführenden Wirkung divergiert bei den verschiedenen osmotisch wirksamen Laxantien sehr stark (Tab. 23.9). Kontrollierte Studien attestieren den langkettigen Polyethylenglykolen mitLaxanzien:osmotisch wirksame einem mittleren Molekulargewicht zwischen 3.000 und 4.000 (osmotisch wirksame Laxanzien s. unter LaxanzienMacrogolen) die beste laxierende (abführende) Wirkung unter den osmotisch wirkenden Laxantien. Polyethylenglykole:laxierende WirkungDie MacrogolMacrogole werden zusammen mit Wasser eingenommen, das sie Macrogol 3000an sich binden. Sie werden wegen ihres hohen MolekulargewichtsMacrogol 4000 nicht resorbiert, sondern unverändert ausgeschieden. Flatulenz tritt selten auf.
Die salinischen Abführmittel (anorganische Salze) sollten in isotoner Lösung eingenommen werden, um Flüssigkeitsverluste zu vermeiden. Bei MgSO4 Laxanzien:salinischeist zu beachten, dass 30–50% des Mg2+ resorbiert werden, bei Niereninsuffizienz im Abführmittel s.LaxanzienOrganismus akkumulieren und Muskelschwäche, Herzinsuffizienz und Blutdruckabfall verursachen können. Phosphat-Anionen werden im Kolon schlechter resorbiert als im Ileum und deshalb bevorzugt als Klysma zur Enddarmreinigung verwendet.
Unter den Zucker- und Zuckeralkohol-Laxantien finden sich die schwer resorbierbaren Zucker LactuloseZuckeralkohol-LaxanzienZucker-Laxanzien und Lactitol und der Laxanzien:Zucker- und Zuckeralkohol-LaxanzienZuckeralkohol Sorbitol. Während Sorbitol vornehmlich in Form Lactulose:laxierende Wirkungvon Klysmen und Einläufen verwendet wird, Lactitol:laxierende Wirkungwerden Lactulose undSorbitol:laxierende Wirkung Lactitol oral eingenommen. Lactulose kommt auch zur Senkung erhöhter AmmoniakspiegelSorbitol bei der hepatischen Encephalopathie zum Einsatz. Diese Zucker werden im Kolon unter Lactulosebakterieller Einwirkung in Milch- und Essigsäure zerlegt, dieLactitol aufgrund der pH-Erniedrigung resorbierbares Ammoniak (NH3) in nicht resorbierbare Ammonium-Ionen (NH4+) umwandeln und dadurch den Ammoniakblutspiegel senken. Als unerwünschte Wirkung rufen Lactulose und Lactitol häufig Bauchschmerzen, Meteorismus und Flatulenz hervor.
Antiresorptiv und sekretagog wirkende Laxantien
Die Gruppe der sekretagog wirkenden LaxantienObstipation:Laxanzien hemmt einerseits die Resorption von Na+ und – aus osmotischen Gründen – auch die von Wasser und stimuliert andererseitsLaxanzien:sekretagog wirkende die Sekretion von Na+, Cl, K+, Ca2+ und Wasser in das Darmlumen. DieLaxanzien:antiresorptiv wirkende Gruppe der sekretagog wirkenden Laxantien umfasst Anthrachinon- und Diphenylmethanderivate (Tab. 23.10), an deren Wirkung Prostaglandine beteiligt sind.
Anthrachinonderivate
Anthrachinonderivate finden sich in vielen Phytopräparaten (z.B. Sennesblätter und -früchte, Faulbaumrinde, Rhabarberwurzel). Die hydrophilen Obstipation:AnthrachinonderivateAnthrachinonglykoside passieren den Dünndarm unresorbiert und werden im Kolon unter AnthrachinonderivateEinwirkung von Darmbakterien in die wirksamen Anthrone bzw. Anthranole umgewandelt. Diese Biotransformation erklärt den verzögerten WirkeintrittAnthrachinonglykoside. Die Metaboliten werden überwiegend mit den Fäzes ausgeschieden. Nur 5% der oral eingenommenen Anthrachinone werden resorbiert und renal ausgeschieden, wobei sie den Urin dunkel färben. Bei chronischem Gebrauch rufen Anthrachinonderivate eine harmlose Dunkelfärbung der Kolonschleimhaut (Melanosis coli) hervor, die nach Absetzen wieder reversibel ist.
Diphenylmethanderivate
Bisacodyl (Abb. 23.9) wird nach oraler Gabe durch intestinale und bakterielle Enzyme zu Desacetylbisacodyl hydrolysiert, das im Dünndarm Bisacodylresorbiert und nach Konjugation in der Leber als Glucuronid biliär sezerniert wird. Das GlucuronidDiphenylmethanderivate gelangt in den Dickdarm, wo es durch mikrobielle Einwirkung zum zweiten und letzten Mal in die eigentliche Wirkform Desacetylbisacodyl gespalten wird. Der Umweg über die Leber ist der Grund dafür, dass die laxierende Wirkung von Bisacodyl erst 8–12 Stunden nach der oralen Gabe eintritt. Bei rektaler Applikation setzt die Wirkung sehr rasch ein (Tab. 23.10).
Natriumpicosulfat, ein Schwefelsäureester des Bisacodyls, wird nur in geringem Umfang aus dem Dünndarm resorbiert; ihm bleibt deshalb der Umweg über die Leber erspart. Im Dickdarm wird durch bakterielle Einwirkung die NatriumpicosulfatWirkform Desacetylbisacodyl freigesetzt.
Gleitmittel
Als Lubrikans macht Gycerin (Glycilax®) die Fäzes durch einen „Schmiereffekt“ Gleitmittel:Laxanziengleitfähiger. Es wird in Laxanzien:Gleitmittel\"Laxanzien:GleitmittelKlysmen oder Obstipation:GleitmittelSuppositorien (Zäpfchen) eingesetzt. Paraffinöl ist als Gleitmittel Gycerinobsolet.
Füll- und Quellmittel
Weizenkleie, Leinsamen (Lini Glycilax® s. Gycerinsemen DAB) und Indische Flohsamen (Metamucil®, Mucofalk®) sindFüllmittel:Laxanzien WeizenkleieQuellmittel:LaxanzienLaxanzien:Füll- und QuellmittelBallaststoffe, die kaum verdaut und nicht resorbiertObstipation:Füll- und Quellmittel werden. SieLeinsamen werden mit Indische Flohsamenviel Flüssigkeit eingenommen. Metamucil® s. Indische FlohsamenIhre laxierende Wirkung setzt erst nach einigen Tagen ein.
Laxantienmissbrauch
Füllmittel:Laxanzien

Alle Laxantien – auch die „natürlichen“ – verursachen bei chronischem Gebrauch Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts und führen insbesondere zu Na+- und K+-Verlusten. Die Na+-Verluste können so stark sein, dass sich ein sekundärer Hyperaldosteronismus ausbildet, der die intestinalen und renalen K+-Verluste vergrößert. Der K+-Mangel verstärkt die Darmträgheit und kann die Betroffenen zu vermehrtem Laxantiengebrauch verleiten (Circulus vitiosus; Abb. 23.10). Hypokaliämien können bei gleichzeitiger Therapie mit Herzglykosiden, Diuretika oder Glucocorticoiden zu massiven kardialen Problemen führen.

Mucofalk® s. Indische Flohsamen

Pharmaka mit selektiven Angriffspunkten zur Therapie der Obstipation

Prucaloprid
Füllmittel:LaxanzienDas Dihydrobenzofurancarboxamid Prucaloprid (Laxanzien:MissbrauchResolor®, Abb. 23.9) ist ein selektiver Agonist an 5-HT4-Rezeptoren, der Dihydrobenzofurancarboxamidaufgrund seiner Obstipation:Prucalopridenteroprokinetischen Wirkung die Kolonpassage Prucalopridbeschleunigt. Es ist derzeit für die Behandlung der chronischen Resolor® s. Prucaloprididiopathischen Obstipation bei Frauen zugelassen, wenn Laxantien keinen ausreichenden Effekt haben, und wird auch beim Reizdarmsyndrom mit Obstipation eingesetzt (Kap. 23.7). Prucaloprid (2 mg) wird einmal am Tag eingenommen, im Dünndarm resorbiert und zum größten Teil unverändert über die Niere ausgeschieden. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen zählen Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall und Bauchschmerzen, die vor allem zu Beginn der Therapie auftreten. Bei Ileus, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und dialysepflichtiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist das Mittel kontraindiziert.
Lubiproston
Lubiproston (Amitiza®) ist ein bizyklisches Derivat (Proston, Abb. 23.9) eines Prostaglandin-E1-MetabolitenObstipation:Lubiproston. Seine sekretagoge Wirkung beruht auf der Öffnung Lubiprostonapikaler Cl--Kanäle des Typs ClC-2 an intestinalen Amitiza®s. LubiprostonEpithelzellen. Möglicherweise werden auch Cl--Kanäle des Typs CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) geöffnet. Dadurch kommt es zur luminalen Sekretion von Cl-, der ein parazellulärer Efflux von Na+ und Wasser folgt. Die vermehrte Darmfüllung führt zu einer Steigerung der propulsiven Motilität.
Oral (24 μg 2 × täglich) eingenommen, wirkt Lubiproston praktisch nur im Darm, da seine systemische Bioverfügbarkeit unter 1 % liegt. Im Gastrointestinaltrakt wird es rasch von einer Carbonylreduktase inaktiviert. Die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung ist Übelkeit (29 %), die durch Nahrungsaufnahme gemildert wird. Außerdem können auch Durchfall, Bauchschmerzen und Kopfschmerzen auftreten. Lubiproston ist in der Schweiz und in Großbritannien (wie auch in den USA) zur Behandlung der chronisch-idiopathischen Obstipation bei Erwachsenen zugelassen und findet auch beim Reizdarmsyndrom mit Obstipation Verwendung (Kap. 23.7.2). Ileus, Schwangerschaft und Stillzeit gelten als Kontraindikationen.
Linaclotid
Linaclotid (Constella®) ist ein synthetisches Peptid aus 14 Aminosäuren, das wie das gastrointestinale Peptidhormon Guanylin die membranständige Guanylatcyclase-C (GC-C) Obstipation:Linaclotidan der apikalen Membran der intestinalen Epithelzellen aktiviert. GC-C wird Linaclotidauch vom hitzestabilen Enterotoxin STa aus E. coli stimuliert, was eine sekretorische Diarrhö auslöst. Die Bindung von Linaclotid an GC-C führt zur Bildung von cGMP und in weiterer Folge zu einer Sekretion von Cl- und HCO3 durch Cl--Kanäle des Typs CFTR. Dieser Sekretionsvorgang bewirkt zusammen mit einer Hemmung der Na+-Resorption einen parazellulären Efflux von Wasser und damit eine verstärkte Darmfüllung, welche die propulsive Motorik anregt.
Oral eingenommen (einmal tgl. 290 μg mindestens 30 min vor einer Mahlzeit), wird Linaclotid kaum resorbiert und im Darm rasch inaktiviert. Dementsprechend betreffen die unerwünschten Wirkungen – in erster Linie Diarrhö, Bauchschmerzen und Flatulenz – primär den Gastrointestinaltrakt. Linaclotid ist bei der chronisch-idiopathischen Obstipation wirksam; in der EU ist es derzeit zur symptomatischen Behandlung des Reizdarmsyndroms mit Obstipation bei Erwachsenen zugelassen.

Periphere Opioidrezeptor-Antagonisten zur Therapie der opioidbedingten Obstipation

Obstipation Obstipation:opioidbedingteist eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen von Reizdarmsyndrom:LinaclotidOpioidanalgetika. Die Prävalenz der Opioidrezeptor-Antagonisten:Obstipationopioidinduzierten Obstipation hängt von Präparat, Dosierung, Art der Einnahme und verschiedenen Patientenfaktoren ab und betrifft bei oraler Opioideinnahme im Durchschnitt etwa 50% der Patienten. Bei transdermaler Anwendung ist das Risiko einer opioidinduzierten Obstipation verringert.
Für die unspezifische Behandlung der opioidinduzierten Obstipation kommen Laxantien, Lubiproston und Prucaloprid infrage. Unter den Laxantien ist nur die Wirksamkeit von Macrogolen, Sennosiden und Lactulose gut durch Studien belegt, doch profitieren lediglich etwa 50% der Patienten mit opioidinduzierter Obstipation von einer Laxantienbehandlung. Periphere Opioidrezeptor-Antagonisten wie Naloxon in Retardform und Methylnaltrexon ermöglichen eine spezifische Behandlung der opioidinduzierten Obstipation, da die analgetische Wirkung der Opioide durch einen Opioidrezeptor-Antagonisten:periphereAngriff im ZNS zustande kommt, während deren obstipierende Wirkung auf einer Wirkung am enteralen Nervensystem beruht. Folglich können periphere Opioidrezeptor-Antagonisten die obstipierende Wirkung von Opioiden verringern oder aufheben, ohne deren analgetische Wirkung einzuschränken.
Methylnaltrexon
Methylnaltrexon (Relistor®) ist ein μ-Opioidrezeptor-Antagonist, der aufgrund seiner quaternären Struktur (Obstipation:MethylnaltrexonAbb. 23.11) eine geringe Methylnaltrexonorale Relistor® s. MethylnaltrexonBioverfügbarkeit und eine vernachlässigbare Blut-Hirn-Schranken-Gängigkeit aufweist. Opioidrezeptor-Antagonisten:<03BC>-Opioidrezeptor-AntagonistSubkutan injiziert, wird es zu einem geringen Teil in der Leber metabolisiert und überwiegend renal eliminiert. Methylnaltrexon (0,15–0,3 mg/kg) löst in 50–60% der Patienten mit einer opioidbedingten Obstipation innerhalb von 4 Stunden eine Defäkation aus. Da Methylnaltrexon bei opioidnaiven Personen keine Änderung der Darmmotorik bewirkt, stellt die akute Defäkationsreaktion bei opioidbehandelten Patienten eine Opioid-Entzugsreaktion im Darm dar. Diese Reaktion kann heftig ausfallen, da sie häufig von Bauchschmerzen, aber auch von Flatulenz, Nausea und Diarrhö, begleitet wird. Vereinzelt wurden Darmperforationen berichtet. Methylnaltrexon wird zur Palliativtherapie von Krebspatienten mit einer laxantienresistenten opioidbedingten Obstipation eingesetzt.
Naloxon in Retardform
Naloxon (Abb. 7.6) wirkt nur bei oraler Einnahme als peripherer Opioidrezeptor-AntagonistNaloxon:Opioidrezeptor-AntagonistObstipation:Naloxon, daOpioidrezeptor-Antagonisten:Naloxon der starke First-Pass-Metabolismus in der Leber seine orale Naloxon:RetardformBioverfügbarkeit auf < 3% drückt. Die Retardformulierung stellt sicher, Naloxondass keine Sättigung der hepatischen Enzymsysteme eintritt, sodass die zirkulierende Naloxonkonzentration zu gering bleibt, um die zentrale analgetische Wirkung von Opioiden abzuschwächen. Retard-Naloxon kommt in einer fixen Kombination mit Retard-Oxycodon (Targin®) in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 2 (Naloxon : Oxycodon) zum Targin® s. Retard-Naloxon plus Retard-OxycodonEinsatz. Diese Kombination beugtRetard-Naloxon der Entwicklung einer oxycodonbedingten Obstipation vor. In der Anwendung als Retardpräparat hat Naloxon bisRetard-Oxycodon auf gelegentliche Bauchschmerzen und leichte Durchfälle keine unerwünschten Wirkungen.

Indikationen für Laxantien und Pharmaka mit selektiven Angriffspunkten

Im Vordergrund der Behandlung der chronischen Obstipation steht zunächst die Aufklärung über die physiologische Bandbreite in der Defäkationsfrequenz und ggf. die negativen Auswirkungen eines Laxantienmissbrauchs auf den Elektrolythaushalt und die Darmmotorik. Der Behandlungsplan umfasst zuerst nichtmedikamentöse Therapieformen:

  • Umstellung der Ernährung auf ballaststoffreiche Kost

  • ausreichende Flüssigkeitszufuhr (> 2 L/Tag) und

  • vermehrte körperliche Bewegung.

Ist der Erfolg dieser Allgemeinmaßnahmen unbefriedigend, kommen medikamentöse Therapieformen nach einer Laxantienstufenleiter infrage:

  • Füll- und Quellmittel (Primärstufe)

  • osmotische Laxantien (Sekundärstufe)

  • Diphenylmethanderivate oder Anthrachinone (Tertiärstufe) und zuletzt

  • Pharmaka mit selektiven Angriffspunkten.

Weitere Indikationen für eine Anwendung von Laxantien und Pharmaka mit selektiven Angriffspunkten sind:

  • Darmentleerung/-reinigung für diagnostische oder operative Eingriffe

  • Erleichterung der Bauchpresse während der Defäkation (z.B. nach Operationen insbesondere im Bauchraum, nach Myokardinfarkt oder Apoplexie, bei Hernien)

  • chronische Analleiden (Hämorrhoiden, Analfissuren)

  • medikamentenbedingte Obstipation.

Kontraindikationen für die Anwendung von Laxantien sind ein mechanischer oder paralytischer Ileus, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und schwere Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts.

Behandlung der Diarrhö

Therapierelevante Aspekte der Diarrhö

Obstipation:chronischeLaxanzien:IndikationenDarmentleerung/-reinigung:LaxanzienLaxanzien:Darmentleerung/-reinigungMyokardinfarkt:LaxanzienHämorrhoiden:LaxanzienDiarrhö (Durchfall) ist Analfissur:Laxanziencharakterisiert durch eine Laxanzien:Kontraindikationenpathologisch verminderte Stuhlkonsistenz, einen erhöhten Wassergehalt der Fäzes (> 200 mL/Stuhlgang), ein tägliches Stuhlgewicht von > 250 g und mehr als 3 Defäkationen pro Tag. Diarrhö ist die Folge einer DiarrhöStörung der intestinalen Elektrolyt- und Wasserhomöostase (Tab. 23.8), die verschiedene Ursachen haben kann:
  • sekretorische Diarrhö, bedingt durch Enterotoxine von E. coli, Vibrio cholerae oder Staphylococcus aureus, sekretagoge Laxantien oder Linaclotid

  • exsudative Diarrhö:sekretorischeEscherichia coli:Diarrhö(Diarrhö:exsudative (entzündliche)entzündliche) Diarrhö:osmotischeDiarrhö, hervorgerufen osmotische Diarrhödurch Infektionen mit Shigellen, Vibrio cholerae:DiarrhöSalmonellen, Yersinien, Lamblien oder Amöben, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen oder Staphylococcus aureus:DiarrhöMukositis durch Zytostatika oder Bestrahlung

  • osmotische Diarrhö, bedingt durch Laktasemangel (Laktoseintoleranz), Glutenallergie (Zöliakie) oder osmotische Laxantien

  • Steatorrhö, bedingt durch unverdaute Fette bei Pankreasinsuffizienz oder nach Gallenblasenresektion

  • chologene Diarrhö, bedingt durch Malabsorption von Gallensäuren bei Erkrankungen oder Resektion des Ileums

  • Steatorrhöantibiotikainduzierte Diarrhö, bedingt durch Schädigung desDiarrhö:chologene Darmmikrobioms und Superinfektion mit Clostridium difficile (chologene Diarrhöpseudomembranöse Kolitis, chronische Enterokolitis) oder Klebsiella oxytocaClostridium difficile:Diarrhö (hämorrhagische Diarrhö:antibiotikainduzierteKolitis) und

  • motilitätsbedingteKlebsiella oxytoca:Diarrhö Diarrhö, bedingt durch Hyperthyreose, Karzinoid, Reizdarmsyndrom oder Prokinetika (Prucaloprid).

Darminfektionen sind die häufigsten Ursachen akuter Diarrhöen, die in der Mehrzahl der Fälle selbstlimitierend sind. Für Diarrhö:motilitätsbedingtebestimmte Risikogruppen (Kleinkinder, immunsupprimierte, ältere oder geschwächte Personen) sowie bei heftigen persistierenden Symptomen (blutige Durchfälle, Fieber) ist jedoch eine Therapie erforderlich. Als Therapieoptionen kommen infrage:
  • die orale Rehydratation mit Elektrolyt-Zucker-Lösungen

  • die Gabe von peripheren Opioidrezeptor-Agonisten und

  • die Normalisierung des Darmmikrobioms (Antibiotika, Probiotika).

Orale Rehydratationstherapie

Die wichtigste symptomatische Maßnahme ist der Ersatz der Wasser- und Elektrolytverluste, dem lebensrettende Bedeutung zukommt. Der Zusatz von Glucose (oder auch Saccharose) zur Rehydratationslösung (Tab. 23.11) ist wichtig, weil Glucose einen Na+-Glucose-Cotransporter in der apikalen Membran der Darmepithelzellen stimuliert und damit auch die Na+-Resorption (und passiv die Wasserresorption) steigert. Die Rehydratationslösung (Tab. 23.11) kann aus Fertigpulvern (Elotrans®, Oralpädon 240®) durch den Zusatz eines entsprechenden Wasservolumens hergestellt werden.

Periphere Opioidrezeptor-Agonisten

Bei schweren Rehydratationstherapie:oraleDiarrhöen gilt es, die abnorm verkürzte Diarrhö:Rehydratationstherapie, oraleDarmpassagezeit zu normalisieren und auf diese Weise den Elektrolyt- und Wasserverlust zu vermindern. Dies gelingt mit peripher wirksamen Opioiden, die direkt (Diarrhö:Opioidrezeptor-AgonistenLoperamid) oder indirekt (Racecadotril) μ- und andere Opioidrezeptoren Opioidrezeptor-Agonisten:Diarrhöim Magen-Darm-Trakt stimulieren und dadurch die Darmpassage verlangsamen. Der Gi-gekoppelte μ-Opioidrezeptor hemmt sowohl exzitatorische (cholinerge) als auch inhibitorische Transmissionsvorgänge im enteralen Nervensystem, wodurch die propulsive Motorik gehemmt und der Tonus des Pylorus und Analsphincters erhöht wird. Durch die Verlängerung der Darmpassagezeit wird das Zeitfenster für die Resorption von Elektrolyten und Wasser erweitert. Zudem hemmt die Aktivierung von Opioidrezeptoren die diarrhöassoziierte Sekretion von Elektrolyten und Wasser in das Darmlumen. Loperamid und Racecadotril sind für die kurzfristige symptomatische Therapie von schweren Diarrhöen indiziert.
Loperamid
Loperamid (Imodium®, Loperamid ratiopharm®) ist ein Agonist an μ-Opioidrezeptoren (Abb. 23.11). Oral eingenommen wirkt LoperamidLoperamid Loperamid:Diarrhöpraktisch nur Diarrhö:Loperamidim Imodium®s. LoperamidGastrointestinaltrakt, da die Resorption im Loperamid ratiopharm® s. LoperamidDünndarm und der Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke vom Effluxtransporter P-Glykoprotein verhindert werden. Opioidrezeptoren:<03BC>-OpioidrezeptorenDieses P-Glykoprotein wird von den Enterozyten wie auch von den Endothelzellen der Hirnkapillaren exprimiert und kann verschiedene Fremdstoffe in das Darmlumen bzw. in die Blutbahn zurückpumpen. Außerdem wird aus dem Darm resorbiertes Loperamid durch CYP3A4 in der Leber abgebaut.

Bei akutem Durchfall beträgt die Dosis von Loperamid für Erwachsene initial 4 mg, gefolgt von jeweils 2 mg nach jedem ungeformten Stuhl. Die Tageshöchstdosis für Erwachsene beträgt 12 mg, für Kinder ab 12 Jahren 8 mg. Bei Kindern im Alter von 2–12 Jahren sollte die Dosierung nach Körpergewicht erfolgen.

Die geringe orale Bioverfügbarkeit von Loperamid äußert sich in einer guten Verträglichkeit. Unerwünschte Wirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindelgefühl und Müdigkeit, aber auch kolikartige Bauchschmerzen, treten selten auf. Im Kindesalter können jedoch bei Überschreiten der Tageshöchstdosis vermehrt unerwünschte Wirkungen auftreten. Durch die verzögerte Magen-Darm-Passage kann Loperamid die orale Bioverfügbarkeit anderer Arzneimittel herabsetzen. Hemmstoffe des P-Glykoproteins und von CYP3A4 erhöhen die orale Bioverfügbarkeit von Loperamid und können zu unerwünschten Wirkungen im ZNS führen.

Bei Kindern unter 2 Jahren ist Loperamid wegen der unzureichend entwickelten Blut-Hirn-Schranke kontraindiziert. Weitere Kontraindikationen betreffen Ileus, Colitis ulcerosa, Diarrhöen mit Fieber und blutigem Stuhl sowie antibiotikainduzierte Diarrhöen, da in diesem Fall Loperamid die Keimelimination und Toxinausscheidung verzögert.

Racecadotril
Racecadotril (Tiorfan®) ist ein Pro-Drug, das nach oraler Einnahme rasch resorbiert und von Esterasen zu Thiorphan hydrolysiert wirdRacecadotril (Abb. 23.11). Racecadotril:DiarrhöThiorphan ist ein indirekter Opioidrezeptor-AgonistDiarrhö:Racecadotril, da es membrangebundene Enkephalinasen hemmt und dadurch den Abbau Tiorfan®s. Racecadotrilendogener Enkephaline verzögert und deren Wirksamkeit verstärkt und verlängert. Im Gastrointestinaltrakt hemmen Enkephaline die Sekretion von Wasser und Elektrolyten über Stimulierung von δ-Opioidrezeptoren. Opioidartige Wirkungen auf das ZNS fehlen, da Thiorphan die Blut-Hirn-Schranke nicht penetriert. Die inaktiven Metaboliten von Racecadotril werden hauptsächlich renal eliminiert.

Anders als Loperamid kann Racecadotril für die kurzfristige Therapie der Diarrhö ab einem Alter von 3 Monaten eingesetzt werden. Die Anwendung bei Säuglingen und Kleinkindern in Form von Granulaten erfolgt in Dosen von 1,5 mg/kg KG dreimal täglich, die Dosierung für Erwachsene beträgt 100 mg dreimal täglich.

Unerwünschte Wirkungen von Racecadotril sind selten und umfassen in erster Linie Kopfschmerzen, Übelkeit und Obstipation.

Probiotika

Das intestinale Mikrobiom wird bei Darminfekten und Diarrhöen stark in Mitleidenschaft gezogen. Präklinische Befunde und klinische Beobachtungen, dass die Transplantation eines gesunden fäkalen Mikrobioms an Patienten mit stark geschädigter Probiotika:DiarrhöDarmflora hoch wirksam ist, stellen die Bedeutung des Diarrhö:ProbiotikaDarmmikrobioms für die gastrointestinale Physiologie unter Beweis. Viele kleine Studien attestieren Probiotika (Oralpräparate einzelner oder mehrerer lebensfähiger Mikrobiotaarten) eine therapeutische Wirksamkeit, speziell bei infektions- und antibiotikabedingten Diarrhöen, die auch in Metaanalysen sichtbar wird. Es fehlen jedoch große kontrollierte Studien zum Wirknachweis sowie zur Verträglichkeit, Indikation und optimalen Zusammensetzung der Probiotika.

Reisediarrhö

Sie wird in mehr als 50% der Fälle durch enterotoxinbildende E.-coli-Stämme hervorgerufen. Die Standardtherapie der unkomplizierten Reisediarrhö besteht in der oralen Rehydratation und – bei Diarrhöen ohne Fieber und blutigem Stuhl – der Gabe von Loperamid oder Racecadotril. Bei schwerem Verlauf mit Fieber, blutigen Durchfällen und Stuhlfrequenzen über 6/Tag sind – neben der Rehydrierungstherapie – Antibiotika (Fluorchinolone, Cotrimoxazol) indiziert.

Behandlung von Übelkeit und Erbrechen: Antiemetika

Therapierelevante Aspekte von Nausea und Emesis

Diarrhö und Emesis sind zwei komplementäre Schutzprogramme für die rasche Entfernung Reisediarrhöoral aufgenommener Toxine und gefährlicher Mikroorganismen aus dem Gastrointestinaltrakt. Der Emesis s. ErbrechenBrechreflex sorgt dafür, dass oral aufgenommene GefahrenstoffeErbrechen aus dem Magen und oberen Dünndarm entsorgt werden, Übelkeitbevor sie resorbiert werden.
Die komplexen reflektorischen Vorgänge, die zum Erbrechen führen, werden vom Brechzentrum koordiniert, das aus einem Netz neuronaler Kerne im medullären Hirnstamm besteht. Das Brechzentrum erhält Signale von vier wichtigen Inputsystemen mit spezifischen Rezeptoren (Abb. 23.12), die sich zum Teil für einen spezifischen pharmakologischen Eingriff in den BrechzentrumBrechreflex eignen:
  • 1.

    Vom Gastrointestinaltrakt erhält das Brechzentrum Inputs über vagale afferente Neurone, die 5-HT3-Rezeptoren exprimieren (Abb. 23.12). Sie werden von Serotonin stimuliert, das durch Bakterientoxine, Alkaloide (z.B. Emetin), Zytostatika oder Strahlentherapie aus enterochromaffinen Zellen der gastrointestinalen Mucosa freigesetzt wird. Die Aktivierung der vagalen Afferenzen wird über den Nucleus tractus solitarii und die Area postrema an das Brechzentrum signalisiert.

  • 2.

    In der Area postrema am Boden des IV. Hirnventrikels befindet sich die Chemorezeptor-Triggerzone (Abb. 23.12), die außerhalb der Blut-Hirn-Schranke liegt. Sie kann deshalb gut auf zirkulierende Toxine und emetogene Arzneimittel (z.B. Opioide, Herzglykoside) in der Blutbahn ansprechen. Die Chemorezeptor-Triggerzone besitzt D2-Rezeptoren und Brechzentrum:Chemorezeptor-TriggerzoneOpioidrezeptoren, aber auch 5-HT3-Rezeptoren, die bei Stimulierung exzitatorische Inputs an das Brechzentrum senden.

  • 3.

    Bei der D2-Rezeptoren:Chemorezeptor-TriggerzoneSeekrankheit und anderen Bewegungskrankheiten (Kinetosen) wird das Brechzentrum vom Vestibularapparat aus Opioidrezeptoren:Chemorezeptor-Triggerzoneerregt (Abb. 23.12). In diesem Inputsystem spielen Histamin-H1- und Muscarinrezeptoren eine wichtige Rolle.

  • 4.

    Das SeekrankheitBrechzentrum erhält auch Inputs von höheren Zentren im Cortex und Bewegungskrankheitenlimbischen System (Abb. 23.12). Diese Inputs sind für das Erbrechen bei ekelerregenden Seh-, Geruchs- und Geschmacksempfindungen, für das antizipatorische Erbrechen (bei wiederholter Chemotherapie) und für Brechzentrum:Inputsdas Erbrechen bei psychiatrischen Erkrankungen relevant.

Das Brechzentrum selbst liegt innerhalb der Blut-Hirn-Schranke. In ihm spielt das Neuropeptid Substanz P eine zentrale Transmitterrolle, die von NK1-Rezeptoren (Kap. 2.3.10) vermittelt wird. Blockade der NK1-Rezeptoren im Brechzentrum unterdrückt im Tierversuch jede Form Substanz P:Brechzentrumexperimentell ausgelösten Brechzentrum:Substanz PErbrechens. Vom Brechzentrum werden motorische und autonome Outputs aktiviert, wodurch der Brechvorgang ausgelöst NK1-Rezeptorenwird (Abb. 23.12). Dem eigentlichen Brechvorgang geht eine prodromale Phase voraus, die durch Übelkeit, Salivation, Schwitzen und Tachykardie gekennzeichnet ist.

Antiemetika

Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten
Unter den Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten finden sich drei Substanzgruppen mit antiemetischer Wirksamkeit: Phenothiazine (z.B. Perphenazin), Butyrophenone Dopamin-D2-Rezeptor-AntagonistenDopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten:Antiemetika(z.B. Domperidon, Droperidol, Haloperidol) und substituierte Antiemetika:Dopamin-D2-Rezeptor-AntagonistenBenzamide (AntiemetikaMetoclopramid, Alizaprid). Sie wirken Phenothiazine:antiemetische Wirksamkeitantiemetisch, indemPerphenazin:antiemetische Wirksamkeit sie D2-Butyrophenone:antiemetische WirksamkeitRezeptoren in Domperidon:antiemetische Wirksamkeitder Chemorezeptor-Triggerzone Droperidol:antiemetische WirksamkeitundHaloperidol:antiemetische Wirksamkeit anderen Hirnstammkernen Benzamide:antiemetische Wirksamkeithemmen. Aufgrund dieser Angriffspunkte eignen sie sich zur Prävention und Behandlung von ErbrechenMetoclopramid aus ganz unterschiedlichen Ursachen (z.B. postoperatives ErbrechenAlizaprid, zytostatikainduziertes Erbrechen, opioidinduziertes Erbrechen, Übelkeit und Erbrechen bei Migräne, Kinetosen; Tab. 23.12). Wegen ihrer mäßigen Wirkstärke und Verträglichkeit sind sie jedoch meist nicht Mittel der ersten Wahl. Indirekt trägt auch die gastroprokinetische Wirkung von Domperidon, Metoclopramid und Alizaprid zur Minderung von Nausea und Emesis bei. Die unerwünschten Wirkungen der primär als Neuroleptika genutzten Phenothiazine und Butyrophenone werden in Kap. 14.2.6 besprochen, die von Metoclopramid und Domperidon in Kap. 23.2.2.
Histamin-H1-Rezeptor-Antagonisten
Histamin-H1-Rezeptor-Antagonisten wie Promethazin, Dimenhydrinat (Tab. 23.12), Diphenhydramin oder Doxylamin werden zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen beiHistamin-H1-Rezeptor-Antagonisten:Antiemetika Kinetosen Antiemetika:Histamin-H1-Rezeptor-Antagonistenangewandt, da H1-Rezeptoren am Promethazinvestibulären InputDimenhydrinat zum Brechzentrum beteiligt sind (Abb. 23.12). Neben der H1-Rezeptor-Blockade Diphenhydraminträgt auch ein Antagonismus an Muscarinrezeptoren zu ihrer antiemetischen DoxylaminWirkung bei. Als unerwünschte Wirkung rufen H1-Rezeptor-Antagonisten Müdigkeit und für Muscarinrezeptor-Antagonisten typische Effekte hervor. Einige H1-Rezeptor-Antagonisten werden deshalb auch als Schlafmittel benutzt.
5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (Setrone)
Zytostatika und Strahlentherapie s5-HT-Rezeptor-Antagonisten:5-HT3-Rezeptor-Antagonistenetzen aus enterochromaffinen Zellen im Magen-Darm-Trakt Serotonin frei, das 5-HT3-Rezeptoren an vagalen Erbrechen:5-HT3-Rezeptor-Antagonistenafferenten Nervenfasern stimuliert und auf diese Weise den Setrone:ErbrechenBrechreflex auslöst (Abb. 23.12). Die SetroneErbrechen:Setroneselektiven 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (Setrone) Ondansetron, Tropisetron, Granisetron und Palonosetron (Abb. 23.135-HT-Rezeptor-Antagonisten:5-HT3-Rezeptor-Antagonisten) blockieren die 5-HT3-Rezeptoren an vagalen Afferenzen und verhindern bei 70–80% der OndansetronPatienten mit mäßig Tropisetronemetogener Chemotherapie das akute Erbrechen, das 1–3Granisetron Stunden nach Zytostatikagabe eintritt. Dagegen wird das verzögert Palonosetronauftretende Erbrechen, das bis zu 5 Tagen dauern kann, nicht ausreichend beherrscht. Eine Wirkung an 5-HT3-Rezeptoren im Hirnstamm trägt ebenfalls zum antiemetischen Effekt der Setrone bei.
Die orale Bioverfügbarkeit der 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (außer Palonosetron) liegt zwischen 60 und 80%, sodass die orale Gabe in den meisten Fällen der i.v. Injektion gleichwertig ist (Tab. 23.12). Aufgrund der zum Teil irreversiblen Rezeptorblockade besteht keine direkte Korrelation zwischen Plasmaspiegel und antiemetischer Wirkung. Palonosetron unterscheidet sich von den übrigen Setronen, indem es eine etwa 100-fach höhere Affinität zu 5-HT3-Rezeptoren besitzt. Da es außerdem eine besonders lange Plasmahalbwertszeit von etwa 40 Stunden aufweist, wird es nur als Einmalinjektion verabreicht. Die antiemetische PalonosetronWirksamkeit der anderen Setrone hält nur 12 (Ondansetron) bis 24 Stunden (Granisetron) an. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen der 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten sind Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Obstipation; es kann jedoch auch Durchfall auftreten.
Glucocorticoide
OndansetronGlucocorticoide (Dexamethason und Methylprednisolon) wirken zytostatikainduziertem und Granisetronpostoperativem Erbrechen entgegen und werden in diesen Erbrechen:GlukokortikoideIndikationen mit 5-HT3-Glukokortikoide:ErbrechenRezeptor-Antagonisten kombiniert. Bei der Dexamethason:ErbrechenProphylaxe des zytostatikainduzierten Erbrechens ist die Kombination aus Dexamethason und einem Setron Methylprednisolon:Erbrechender Monotherapie mit einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten überlegen, obwohl in der Unterdrückung des verzögerten Erbrechens eine große Wirkungslücke bestehen bleibt. Die antiemetische Wirkung von Glucocorticoiden setzt vergleichsweise rasch ein und muss daher auf einem Wirkmechanismus beruhen, der sich von jenem der genomischen Wirkungen von Glucocorticoiden unterscheidet.
NK1-Rezeptor-Antagonisten
Aprepitant und Fosaprepitant sind NK1-Rezeptor-Antagonisten, welche die Funktion von Substanz P bei der Koordination des Brechreflexes im medullären Brechzentrum hemmen (NK1-Rezeptor-AntagonistenAbb. 23.12). In Kombination mit einem Setron plus DexamethasonNK1-Rezeptor-Antagonisten:Erbrechen ist Aprepitant in der Lage, bei hoch emetogener Chemotherapie nicht Erbrechen:NK1-Rezeptor-Antagonistennur das akute Erbrechen, sondern auch das verzögerte Erbrechen bei 70–90% der Patienten zu verhindern. Fosaprepitant ist ein Pro-Drug von Aprepitant für die einmalige i.v. Verabreichung, während Aprepitant in 3 Dosen (125 mg, 80 mg, 80 mg) an 3 aufeinander folgenden Tagen oral eingenommen wird (Tab. 23.12). Für die Prävention des postoperativen Erbrechens wird Aprepitant als Monotherapie (40 mg oral 3 h vor Narkoseeinleitung) eingesetzt.
Oral eingenommenes Aprepitant weist eine Bioverfügbarkeit von 65% auf und wird von CYP3A4 metabolisiert. Die Elimination der Metaboliten erfolgt teils renal, teils biliär. Da Aprepitant einerseits CYP3A4 hemmt und andererseits zu einer transienten Induktion von CYP3A4 und CYP2C9 führt, besteht beträchtliches Potential für Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka, deren Plasmaspiegel entweder in toxische Bereiche ansteigen (z.B. Pimozid, Terfenadin) oder an Wirksamkeit verlieren (z.B. orale Kontrazeptiva und Warfarin). Gelegentliche unerwünschte Wirkungen sind Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schluckauf, Bauchschmerzen und ein Anstieg der Alaninaminotransferase im Serum.
Cannabinoide
Δ9-Tetrahydrocannabinol (Dronabinol) findet als Reserve-Antiemetikum bei therapierefraktärem Erbrechen Verwendung. Die mäßig antiemetische Wirkung kommt über Stimulierung von Cannabinoid-CB1-Rezeptoren im <0394>9-Tetrahydrocannabinol:ErbrechenBereich Dronabinoldes Nucleus tractus solitarii und des Brechzentrums zustande (Abb. 23.12). Dronabinol istErbrechen:Cannabinoide als Cannabinoide:ErbrechenBetäubungsmittel für die magistrale Verschreibung verfügbar (kein Fertigarzneimittel). Die unerwünschten Wirkungen umfassen sympathomimetische und Cannabinoid-CB1-Rezeptorenpsychotrope Effekte, die relativ häufig vorkommen.

Prophylaxe und Therapie von Übelkeit und Erbrechen

Erbrechen:postoperatives Aprepitant:Erbrechen Dexamethason:Erbrechen Setrone:Erbrechen Ondansetron:Erbrechen Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten:Erbrechen Droperidol:Erbrechen Metoclopramid:Erbrechen zytostatikainduziertes Erbrechen:Prophylaxe Erbrechen:zytostatikainduziertes

Antiemetika (Tab. 23.12) dienen zur Prophylaxe und symptomatischen Behandlung des Erbrechens. Ihre therapeutische Anwendung ist bei ausgeprägtem und lang anhaltendem Erbrechen indiziert, das zu erheblicher Dehydratation, Alkalose und Hypochlorämie führen kann. Kurz dauerndes Erbrechen (z.B. nach Nahrungsmittelvergiftung) bedarf im Allgemeinen keiner Therapie mit Antiemetika. Die Auswahl der Antiemetika erfolgt indikationsspezifisch entsprechend der Expression spezifischer Angriffspunkte für Antiemetika im Brechzentrum und seinen Inputsystemen (Abb. 23.12).

Kinetosen werden primär mit H1-Rezeptor-Antagonisten (Dimenhydrinat, Diphenhydramin) oder Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten (Perphenazin) prophylaktisch und therapeutisch behandelt. Zur Prophylaxe des postoperativen Erbrechens kommen Aprepitant, Dexamethason, Setrone (Ondansetron, meist in Kombination mit Dexamethason) und Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten (Droperidol, Metoclopramid) zum Einsatz.

Für die Behandlung des Schwangerschaftserbrechens eignen sich H1-Rezeptor-Antagonisten (Diphenhydramin, Doxylamin), Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten und Setrone, meist in Kombination mit Pyridoxin (Vitamin B6). Obwohl Arzneimittel während des ersten Schwangerschaftstrimenons möglichst vermieden werden sollten, ist insbesondere bei der Hyperemesis gravidarum die Verwendung von Antiemetika nicht zu umgehen.

Die Prophylaxe des zytostatikainduzierten Erbrechens richtet sich nach dem emetogenen Potential der Chemotherapie (Tab. 23.13). Abhängig von der Dosierung und der Inzidenz von Erbrechen werden Zytostatika in die emetogenen Risikostufen 1 bis 4 eingeteilt, wobei sich bei einer Kombinationsbehandlung die emetogenen Risikostufen der einzelnen Zytostatika addieren. Eine gleichzeitig durchgeführte Strahlentherapie erhöht das emetogene Potential ebenfalls um eine Stufe. Speziell bei den emetogenen Risikostufen 3 und 4 ist eine antiemetische Prophylaxe unverzichtbar. Sie muss so gestaltet sein, dass sowohl das akute als auch das verzögerte Erbrechen verhindert werden. Ist die antiemetische Vorbehandlung unzureichend, kann es zur Ausbildung eines psychisch bedingten (konditionierten) antizipatorischen Erbrechens kommen, das mit Benzodiazepinen (z.B. Lorazepam) vermieden werden kann.

Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen

Die chronisch-Diphenhydramin:KinetosenDimenhydrinat:Kinetosenentzündlichen Übelkeit:ProphylaxeSetrone:SchwangerschaftserbrechenSchwangerschaftserbrechenPyridoxin:SchwangerschaftserbrechePerphenazin:KinetosenKinetosen:H1-Rezeptor-AntagonistenKinestosen:Dopamin-D2-Rezeptor-AntagonistenH1-Rezeptor-Antagonisten:SchwangerschaftserbrecheH1-Rezeptor-Antagonisten:KinetosenErbrechen:SchwangerschaftErbrechen:SchwangerschaftErbrechen:ProphylaxeDoxylamin:SchwangerschaftserbrecheDopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten:KinetosenDopamin D2-Rezeptor-Antagonisten:SchwangerschaftserbrecheDiphenhydramin:SchwangerschaftserbrecheDarmerkrankungen Colitis ulcerosa Erbrechen:antizipatorischesund Morbus Crohn manifestieren sich in gastrointestinalen Symptomen wieantizipatorisches Erbrechen abdominellen Schmerzen, Diarrhöen und intestinalen Blutungen, Darmerkrankungen, chronisch-entzdie zu Anämie und Gewichtsverlust führen können. Außerdem können extraintestinaleColitis ulcerosa Entzündungsprozesse beobachtet werden. Bei Colitis ulcerosa beschränkt sich Crohn-Krankheitdie Entzündung im Wesentlichen auf die Mucosa des Rektums und des linksseitigen Kolons und ist durch Infiltration von TH2-Lymphozyten und neutrophilen Granulozyten gekennzeichnet. NSAIDs verstärken die Symptomatik von Colitis ulcerosa. Bei Morbus Crohn befällt der entzündliche Prozess alle Darmwandschichten und tritt am häufigsten im terminalen Ileum und proximalen Kolon auf. Er ist durch eine Infiltration von TH1- und TH17-Lymphozyten sowie Makrophagen charakterisiert.
Die Ätiologie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ist multifaktoriell. Genetische Risikofaktoren, eine geschwächte Mucosabarriere und eine Funktionsstörung des Darmimmunsystems in seiner Interaktion mit dem Darmmikrobiom sind wichtige pathophysiologische Aspekte. Aufgrund von Mutationen in „pattern recognition receptors“ (Kap. 16.5) wie NOD2 bei Morbus Crohn kann das angeborene Immunsystem Bakterienantigene (Peptidoglycan, Lipopolysaccharid) nicht richtig erkennen. Diesen Defekt versucht das adaptive Immunsystem durch eine vermehrte Produktion proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α zu kompensieren. Da eine kausale Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen nicht möglich ist, beruht die Behandlung auf einer unspezifischen Entzündungshemmung durch Aminosalicylate, Glucocorticoide, Immunsuppressiva und TNF-α-Antagonisten.

Aminosalicylate

Die Aminosalicylate Mesalazin (5-Aminosalicylsäure, 5-ASA), Sulfasalazin und Olsalazin kommen bevorzugt bei der Therapie der Colitis ulcerosa zum Einsatz. Auch bei Sulfasalazin und AminosalicylateOlsalazin ist MesalazinMesalazin die eigentliche Wirksubstanz. Olsalazin besteht aus SulfasalazinOlsalazinzwei über eine Azobrücke verbundenen Mesalazinmolekülen, während Colitis ulcerosa:AminosalicylateSulfasalazin eine Azoverbindung aus dem Sulfonamid Sulfapyridin und Mesalazin Aminosalicylate:Colitis ulcerosaist (Abb. 23.14).
Mesalazin wirkt nur bei direktem Kontakt mit der Darmschleimhaut antiphlogistisch. In therapeutisch wirksamen Konzentrationen bindet es an den Peroxisomen-Proliferator-aktivierenden Rezeptor γ (PPARγ), der als nukleärer Transkriptionsfaktor über mehrere Signalwege die Expression von Entzündungsmediatoren hemmt. Dieser Wirkmechanismus erklärt den Effekt von Mesalazin, die Synthese von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1, IL-6, TNF-α), Leukotrien B4 und NF-κB zu reduzieren und freie Sauerstoffradikale zu neutralisieren.
Pharmakokinetik

Die Aminosalicylate werden entweder oral oder rektal in Form von Suppositorien, Klysmen oder Schäumen angewandt. Um bei oraler Gabe eine Resorption im oberen Dünndarm zu verhindern, wird Mesalazin in einer magensaftresistenten Retardformulierung eingenommen, die sich pH-abhängig erst in tieferen Darmabschnitten (Ileum, Kolon) auflöst und die Wirksubstanz freigibt (Tab. 23.14). Hierbei werden immer noch etwa 40% der Wirksubstanz resorbiert und nach Acetylierung durch die N-Acetyltransferase vom Typ 1 als unwirksame N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure renal ausgeschieden. Nach rektaler Applikation beträgt die Resorption von Mesalazin nur etwa 20%. Die im Darmlumen verbleibende Wirkstoffmenge wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Die Azoverbindungen Olsalazin und Sulfasalazin werden im Kolon durch bakterielle Azoreduktasen in zwei Mesalazinmoleküle bzw. in Sulfapyridin und Mesalazin gespalten (Abb. 23.14). Da die Azobindung die vorzeitige Resorption von Mesalazin im Dünndarm verhindert, werden relativ hohe Mengen (75–80%) der oral eingenommenen Azoverbindungen wirksam, da nur noch etwa 20% des frei gewordenen Mesalazins aus dem Kolon resorbiert werden. Das lipophile Sulfapyridin wird hingegen fast vollständig resorbiert, in der Leber acetyliert und hydroxyliert und schlussendlich renal eliminiert. Patienten, die entsprechend ihrer genetischen Disposition Sulfapyridin langsam acetylieren (Kap. 1.4.6), entwickeln erhöhte Serumkonzentrationen an freiem Sulfapyridin und erfahren stärkere unerwünschte Wirkungen als schnelle Acetylierer.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen sind bei Mesalazin relativ selten und manifestieren sich primär im Gastrointestinaltrakt. Olsalazin kann bei rund 10% der Patienten eine Diarrhö auslösen. Seltene Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Übelkeit, allergische Reaktionen (Exantheme, interstitielle Nephritis, Hepatitis) und Blutbildveränderungen. Das vergleichsweise ungünstige Nebenwirkungsprofil von Sulfasalazin geht primär auf Sulfapyridin zurück und betrifft vor allem Langsam-Acetylierer. Neben Übelkeit, Erbrechen, Bauch- und Kopfschmerzen kommen gelegentlich Sulfonamidfieber und allergische Dermatitiden (Stevens-Johnson-Syndrom) vor. Selten werden Blutbildveränderungen wie Leukopenie, Thrombozytopenie und Agranulozytose beobachtet. Da Sulfasalazin die intestinale Folsäureresorption hemmt, ist bei längerer Anwendung das Risiko einer Megaloblastenanämie gegeben. Beim Mann kann Sulfasalazin zu reversibler Oligospermie und Infertilität führen. Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen stellen eine Kontraindikation für Aminosalicylate dar.

Glucocorticoide

Die entzündungshemmende Wirkung der Glucocorticoide wird Aminosalicylate:PharmakokinetikinMesalazin:Pharmakokinetik Olsalazin:PharmakokinetikKapitel 28.2 behandelt. NebenSulfasalazin:Pharmakokinetik oral und parenteral zugeführten Substanzen (z.B. Prednisolon, Aminosalicylate:Wirkungen, unerwünschteMethylprednisolon) kommen auch topische Arzneiformen Glukokortikoide:Darmerkrankungen, chronisch-entzündlichezum Einsatz, z.B. Betamethason als Klysma (Betnesol® Rektal-Darmerkrankungen, chronisch-entzündliche:GlukokortikoideInstillation) oder Hydrocortison als Prednisolon:Darmerkrankungen, chronisch-entzündlichevisköser Schaum (Colifoam® Rektalschaum). Obwohl ein Teil der rektal Methylprednisolon:Darmerkrankungen, chronisch-entzündlichezugeführten Glucocorticoide resorbiert wird, Betamethason:als Klysmatreten unerwünschteBetnesol® Rektal-Instillation s. Betamethason als Klysma Wirkungen seltener auf als beiHydrocortison:Darmerkrankungen, chronisch-entzündliche oraler Gabe. Budesonid wird rektal als Klysma (Entocort rektal®)Budesonid:als Klysma oder oral in magensaftresistenten Kapseln (Entocort®) Colifoam® Rektalschaum s. Hydrocortison als visköser Schaumverabreicht, aus denen der Wirkstoff im distalen Dünndarm und proximalen Dickdarm freigesetzt wird. Nach seiner Resorption Budesonid:als Klysmaunterliegt Budesonid zu etwa 90% einem First-Pass-Metabolismus, sodass mit Entocort rektal®):s. Budesonid als Klysmasystemischen unerwünschten Wirkungen kaum zu rechnen ist.

Immunsuppressiva und TNF-α-Antagonisten

Die Thiopurin-Immunsuppressiva Azathioprin und 6-Mercaptopurin, die Calcineurininhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus sowie die TNF-α-Blocker Infliximab und Immunsuppressiva:Darmerkrankungen, chronisch-entzündlicheAdalimumab Darmerkrankungen, chronisch-entzündliche:Immunsuppressivasind als MittelAzathioprin:Darmerkrankungen, chronisch-entzündliche zweiter Wahl bei schweren Calcineurininhibitoren:Darmerkrankungen, chronisch-entzündliche6-Mercaptopurin:Darmerkrankungen, chronisch-entzündlicheKrankheitsverläufen und Ciclosporin:Darmerkrankungen, chronisch-entzündlicheTherapieresistenz Tacrolimus:Darmerkrankungen, chronisch-entzündlichegegenüber TNF-<03B1>-Antagonisten:Darmerkrankungen, chronisch-entzündlicheDarmerkrankungen, chronisch-entzündliche:TNF-<03B1>-AntagonistenGlucocorticoiden indiziert Infliximab:Darmerkrankungen, chronisch-entzündliche(Tab. 23.15 und Tab. 23.16). Infliximab ist ein chimärer human-muriner TNF-α-Antikörper, der lösliche und membrangebundene Adalimumab:Darmerkrankungen, chronisch-entzündlicheFormen des proinflammatorischen TNF-α bindet, während Adalimumab ein rein humaner TNF-α-Antikörper ist. Ihre Eigenschaften werden in Kap. 16.3.6 besprochen.

Probiotika

Probiotika (Oralpräparate einzelner oder mehrerer lebensfähiger Mikrobiotastämme) zeigen in einer Reihe von Studien remissionserhaltende Wirkung bei Colitis ulcerosa sowie Probiotika:Darmerkrankungen, chronisch-entzündlichePouchitis nach Kolektomie. Dies trifft sowohl auf Mutaflor® (nichtpathogener E.-coli-Stamm Nissle Darmerkrankungen, chronisch-entzündliche:Probiotika1917) als auch auf VSL#3 zu, das aus acht verschiedenen Bakterienarten besteht. Die therapeutische Wirkung der Probiotika wird damit erklärt, dass sie die gestörte Interaktion zwischen Darmmikrobiom und Darmimmunsystem normalisieren. Es fehlen jedoch Mutaflor®aussagekräftige Studien zur Langzeitwirkung, optimalen Zusammensetzung und Verträglichkeit der Probiotika-Therapie.

Therapieempfehlungen für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Das Ziel der medikamentösen Therapie ist, den Entzündungsprozess einerseits zu stoppen (remissionsinduzierende Therapie) und andererseits ein Rezidiv zu verhindern (remissionserhaltende Therapie). Bei schweren Verlaufsformen und Therapieresistenz istDarmerkrankungen, chronisch-entzündliche:Therapieempfehlungen oft eine chirurgische Resektion unumgänglich. Manchmal muss die Darmerkrankungen, chronisch-entzündliche:remissionsinduzierende Therapieantiinflammatorische Therapie durch eine Schmerzbehandlung ergänzt werden, wozu Metamizol oder Opioidanalgetika infrage Darmerkrankungen, chronisch-entzündliche:remissionserhaltende Therapiekommen. Die lang dauernde immunsuppressive Therapie bringt ein hohes Infektionsrisiko mit sich, sodass vor Therapiebeginn eine latente Infektion mit Tuberkuloseerregern (insbesondere vor Beginn einer Therapie mit TNF-α-Blockern), Clostridium difficile, HIV, humanen Papillomviren und anderen Infektionserregern ausgeschlossen werden sollte. Ein Problem, das sich bei wiederholter Anwendung von Glucocorticoiden ergeben kann, betrifft die Steroidabhängigkeit (Auslösung eines Rezidivs bei Dosisreduktion) bzw. Steroidresistenz (Unwirksamkeit von Glucocorticoiden).
Colitis ulcerosa
Infliximab:Colitis ulcerosa Crohn-Krankheit:remissionsinduzierende Therapie\"Crohn-Krankheit\" Glukokortikoide:Crohn-Krankheit Prednisolon:Crohn-Krankheit Methylprednisolon:Crohn-Krankheit Budesonid:Crohn-Krankheit 6-Mercaptopurin:Crohn-Krankheit Methotrexat:Crohn-Krankheit TNF-<03B1>-Antagonisten:Crohn-Krankheit Infliximab:Crohn-Krankheit Adalimumab:Crohn-Krankheit Sulfasalazin:Crohn-Krankheit Crohn-Krankheit:remissionserhaltende Therapie Azathioprin:Crohn-Krankheit 6-Mercaptopurin:Crohn-Krankheit Methotrexat:Crohn-Krankheit Infliximab:Crohn-Krankheit Adalimumab:Crohn-Krankheit Infliximab:Crohn-Krankheit

Die remissionsinduzierende Therapie richtet sich nach der befallenen Region, der Schwere des schubweise verlaufenden Entzündungsprozesses und der Ansprechrate auf die eingesetzten Arzneimittel. Proktitis und Linksseitenkolitis sind einer topischen Therapie mit Suppositorien, Klysmen und Schäumen zugänglich, während bei ausgedehnter Kolitis eine systemische Behandlung unumgänglich ist (Tab. 23.15). Der Therapie-Stufenplan beruht auf den Basistherapeutika Aminosalicylate und Glucocorticoide; nur bei schweren Formen kommen bei Glucocorticoid-Unwirksamkeit oder -Intoleranz Immunsuppressiva wie Ciclosporin, Infliximab oder Tacrolimus zum Einsatz (Tab. 23.15). Bei den systemisch angewandten Aminosalicylaten wird den reinen Mesalazinpräparaten in Retardformulierung wegen ihrer besseren Verträglichkeit der Vorzug gegeben.

Die remissionserhaltende Therapie basiert auf der Langzeitanwendung (mindestens 2 Jahre) von Aminosalicylaten, die je nach Entzündungslokalisation topisch oder oral angewandt werden (Tab. 23.15). Für Glucocorticoide gibt es hingegen keinen Nachweis einer Wirksamkeit in der Rezidivprophylaxe. Kommt es trotz der Rezidivprophylaxe zu akuten Entzündungsschüben, wird die Aminosalicylat-Dosierung auf > 3 g/Tag erhöht und, wenn notwendig, zusätzlich Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Infliximab eingesetzt. Die Wirkung von Azathioprin beginnt erst nach 2–3 Monaten und ist mit einem Risiko für Knochenmarksdepression, Pankreatitis, Allergien und cholestatische Leberschäden assoziiert. Infliximab (5–10 mg/kg) wird zunächst dreimal in einem 2-Wochen-Intervall und dann alle 8 Wochen i.v. verabreicht.

Morbus Crohn

Für die remissionsinduzierende Therapie sind oral eingenommene Glucocorticoide die wichtigsten Pharmaka (Tab. 23.16). Die Initialdosen von Prednisolon (initial 40–60 mg/Tag) und Methylprednisolon (initial 40 mg/Tag) können bei einer durchschnittlichen Therapiedauer von 2–4 Monaten im Wochenabstand reduziert werden. Trotzdem ist mit erheblichen Nebenwirkungen zu rechnen und eine Osteoporoseprophylaxe mit Vitamin D und Calcium indiziert. Wegen des nachteiligen Effekts auf das Wachstum sollten Glucocorticoide bei Kindern möglichst vermieden werden. Budesonid-Formulierungen, die den Wirkstoff erst im terminalen Ileum freisetzen und kaum Nebenwirkungen haben, kommen vor allem bei ileozökaler Lokalisation der Entzündung zum Einsatz (Tab. 23.16). Entwickelt sich eine Steroidabhängigkeit oder -resistenz, ist der Einsatz von Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Methotrexat oder der TNF-α-Antikörper Infliximab und Adalimumab indiziert. Infliximab (5 mg/kg in Woche 0, 2 und 6; danach alle 8 Wochen) wird i.v., während Adalimumab (Initialdosis 80 mg, danach alle 2 Wochen 40 mg) s.c. injiziert wird. Bei reinem Kolonbefall können hohe Dosen von Sulfasalazin (> 3 g/Tag) zur Remission führen.

In der remissionserhaltenden Therapie, die mindestens 4 Jahre dauern muss, kommen primär Immunsuppressiva wie Azathioprin und 6-Mercaptopurin (2–3 mg/kg/Tag p.o.) oder Methotrexat (initial 25 mg/Woche p.o. oder i.m) zur Anwendung (Tab. 23.16). Auch Infliximab und Adalimumab haben eine remissionserhaltende Wirkung, sind aber aufgrund der hohen Kosten Mittel zweiter Wahl.

Sezernierende Fisteln sprechen gut auf Infliximab an, das nach 3-maliger Infusion (Woche 0, 2 und 6) bei etwa der Hälfte der Patienten zu einem Fistelverschluss führt.

Funktionelle gastrointestinale Erkrankungen

Funktionelle gastrointestinale 6-Mercaptopurin:Colitis ulcerosaErkrankungen („functional TNF-<03B1>-Antagonisten:Crohn-KrankheitSulfasalazin:Crohn-KrankheitPrednisolon:Crohn-KrankheitMethylprednisolon:Crohn-KrankheitMethotrexat:Crohn-KrankheitMethotrexat:Crohn-KrankheitInfliximab:Crohn-KrankheitInfliximab:Crohn-KrankheitInfliximab:Crohn-KrankheitInfliximab:Colitis ulcerosaGlukokortikoide:Crohn-KrankheitCrohn-Krankheit:remissionsinduzierende Therapie\"Crohn-Krankheit\"Crohn-Krankheit:remissionserhaltende TherapieBudesonid:Crohn-KrankheitAzathioprin:Crohn-KrankheitAdalimumab:Crohn-KrankheitAdalimumab:Crohn-Krankheit6-Mercaptopurin:Crohn-Krankheit6-Mercaptopurin:Crohn-Krankheitgastrointestinal Crohn-Krankheit:Therapiedisorders“) sind Krankheitsbilder, die sich in gastrointestinalen FunktionsstörungenCrohn-Krankheit:Therapie, Schmerzen und psychiatrischen Komorbiditäten äußern, ohne dass in der Routinediagnostik eine organische Ursache zu finden ist. Die Beschwerden können alle gastrointestinale Erkrankungen:funktionelleAbschnitte des Verdauungstrakts vom Ösophagus bis zum Anus betreffen. Bekannte Beispiele sind die funktionelle Dyspepsie im Oberbauchbereich und das Reizdarmsyndrom im Unterbauchbereich. Die Ätiologie dieser Erkrankungen ist multifaktoriell und die Therapie auf symptomatische Maßnahmen beschränkt. Der Wirknachweis von Pharmaka wird dadurch erschwert, dass Placebo bei bis zu 60% der Patienten eine Symptomlinderung bewirkt.

Funktionelle Dyspepsie

Bei der funktionellen Dyspepsie werden nach den Rom-III-Konsenskriterien zwei Krankheitsbilder unterschieden: das postprandiale Beschwerdebild mit vorzeitigem Völlegefühl und Übelkeit und das epigastrale Schmerzsyndrom, das primär vor dem Essen auftritt. Das funktionelle Dyspepsiepostprandiale Völlegefühl wird durch eine defekte Fundusrelaxation Dyspepsie:funktionellebei Nahrungsaufnahme und eine verzögerte Magenentleerung erklärt, während das epigastrale Schmerzsyndrom mit einer Sensibilisierung der Schmerzmatrix in Verbindung gebracht wird.

Die medikamentöse Behandlung des postprandialen Beschwerdebilds beruht auf Therapieversuchen mit den Gastroprokinetika Metoclopramid und Domperidon. Mäßige therapeutische Effekte sind auch durch H.-pylori-Eradikation, Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten und niedrig dosierte Antidepressiva (Amitriptylin) zu erzielen.

Reizdarmsyndrom

Dieses Krankheitsbild ist durch abdominelle Schmerzen und Blähungen gekennzeichnet, die in der Regel Protonenpumpenhemmer:Dyspepsie, funktionelleMetoclopramid:Dyspepsie, funktionelleDomperidon:Dyspepsie, funktionellemit H2-Rezeptor-Antagonisten:Dyspepsie, funktionelleStuhlgangveränderungen einhergehen und gehäuft mit Amitryptilin:Dyspepsie, funktionellesomatoformen und psychischen Störungen assoziiert sind. Neben einer Schmerzüberempfindlichkeit und Störung der intestinalen Motorik und Sekretion sind sehr häufig eine geringgradige ReizdarmsyndromEntzündung der Mucosa, eine erhöhte Durchlässigkeit der Mucosa und ein gestörtes Immungleichgewicht gegeben. Die Zahl der Mastzellen, T-Lymphozyten und enterochromaffinen Zellen ist erhöht und das mucosale Serotonin-System hyperaktiv. Eine infektionsbedingte Gastroenteritis gilt als etablierter Risikofaktor für die spätere Entwicklung eines Reizdarmsyndroms.

Die medikamentöse Therapie ist symptomorientiert und oft probatorisch, bis eine Besserung eintritt. Bei Obstipation können Füll- und Quellmittel, osmotische und stimulierende Laxantien (Lactulose, Macrogol, Bisacodyl), Linaclotid, Lubiproston und Prucaloprid die Beschwerden lindern. Diarrhöen lassen sich durch Loperamid oder Probiotika behandeln. Sind abdominelle Schmerzen das vorherrschende Symptom, können synthetische Spasmolytika wie Butylscopolaminiumbromid (Buscopan®) oder Mebeverin (Duspatal®), spasmolytische Phytotherapeutika und Probiotika versucht werden. Butylscopolaminiumbromid ist ein Muscarinrezeptor-Antagonist, der als quaternäre Ammoniumverbindung bei oraler oder rektaler Anwendung nur zu etwa 5% resorbiert wird, während Mebeverin ein „myotropes“ Spasmolytikum ist, das direkt am glatten Muskel angreift. Niedrig dosierte Antidepressiva (z.B. Desipramin, Paroxetin) zeigen ebenfalls eine schmerzlindernde Wirkung, wobei Obstipation eine Kontraindikation für trizyklische Antidepressiva ist.Obstipation:ReizdarmsyndromMacrogol:ReizdarmsyndromLaxanzien:ReizdarmsyndromLactulose:ReizdarmsyndromFüllmittel:ReizdarmsyndromBisacodyl:ReizdarmsyndromLubiproston:ReizdarmsyndromReizdarmsyndrom:ProbiotikaReizdarmsyndrom:ObstipationQuellmittel:ReizdarmsyndromPrucaloprid:ReizdarmsyndromProbiotika:ReizdarmsyndromMebeverin:ReizdarmsyndromLoperamid:ReizdarmsyndromBuscopan® s. ButylscopolaminiumbromidButylscopolaminiumbromid:ReizdarmsyndromDesipramin:Reizdarmsyndromsteroidal anti-Paroxetin:ReizdarmsyndromDuspatal® s. Mebeverin

Weiterführende Literatur

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Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) Intestinale Motilitätsstörungen: Definition, Pathophysiologie und Therapie AWMF-Leitlinien-Register Nr. 021/018 2010 http://www.dgvs.de/media/S3_Leitlinie_Intestinale_Motilitaetsstoerungen

Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), 2011

Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa AWMF-Leitlinien-Register Nr. 021/009 2011 http://www.dgvs.de/media/Leitlinie_Colitis_ulcerosa_2011

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