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B978-3-437-42523-3.00010-5

10.1016/B978-3-437-42523-3.00010-5

978-3-437-42523-3

Grundlagen des Schlafzyklus.

SchlafregulationSchlafregulation Schlafzyklusdargestellt durch die Hirnwellen der EEG-Ableitungen in verschiedenen Schlafstadien. Der obere Teil der Abbildung (A) illustriert die Schlafstadien I–IV im Verlauf einer Nacht (REM-Phasen, rot). Der untere Teil (B) beschreibt die Charakteristika der EEG-Ableitungen von Hirnwellen eines frühen NREM/REM-Schlafzyklus im Detail. Im Wachzustand sind höhere Frequenzen (β-, γ-Wellen; 15–40 Hz) bei tiefer Amplitude vorherrschend. Der Übergang zu Stadium I ist durch eine Verminderung der Frequenz in den θ-Bereich (6–9 Hz) gekennzeichnet. Im Stadium II tritt die typische Spindelaktivität auf, die durch ein zyklisches Anschwellen und Abflauen von Schwingungen mit 12–14 Hz gekennzeichnet ist (etwa 3 Spindeln pro Minute). Der NREM-Schlaf erreicht seine größte Tiefe in den Stadien III und IV (Tiefschlaf), wobei typische δ-Wellen im Stadium IV zu sehen sind. Im REM-Schlaf, der besonders durch rasche Augenbewegungen und Muskelatonie gekennzeichnet ist, bewegt sich die EEG-Aktivität im θ-Bereich.

(nach Pace-Schott und Hobson, 2002)

Diazepam\"\i Diazepam, das prototypische Benzodiazepin.

Zusammenfassung des pharmakologischen Spektrums der Benzodiazepine. Therapeutische Indikationen und chemische Strukturen verschiedener Benzodiazepine sind in Tabelle 10.1 sowie Tabelle 14.7 dargestellt.

GABAerge GABAerge Synapse:BenzodiazepineBenzodiazepine:GABAerge SynapseSynapse und Benzodiazepine.

Nach der Freisetzung aus der GABAergen Nervenendigung aktiviert der Neurotransmitter GABA die in der postsynaptischen Membran lokalisierten GABAA-Rezeptoren. Sie stellen GABA-gesteuerte Chloridkanäle (Cl) dar, deren Signalgebung in der Anwesenheit eines Benzodiazepins verstärkt ist. Die Bindung eines Benzodiazepins an den Rezeptor bleibt unwirksam, solange der GABAA-Rezeptor nicht durch GABA aktiviert wird. Die Wirkung von GABA wird beendet durch seine Wiederaufnahme in die GABAerge Nervenendigung über GABA-Transporter. Die Benzodiazepin-Bindungsstelle am GABAA-Rezeptor war ursprünglich als Benzodiazepin-Rezeptor entdeckt worden.

(nach Möhler und Okada 1977, Möhler 2011), vgl. Abb. 2.16

Verstärkung der GABA-Wirkung am GABA A -Rezeptor durch ein Benzodiazepin.

In der Anwesenheit eines Benzodiazepins (z.B. Diazepam) wird die Dosis-Wirkungs-KurveBenzodiazepine:SchlafstörungenSchlafstörungen:Benzodiazepine der Signalgebung durch GABA nach links verschoben. Die Wirkung der Benzodiazepine ist aktivitätsabhängig und selbstlimitierend: In Abwesenheit von GABA sind die Benzodiazepine unwirksam (linkes unteres Ende der Kurven); bei mittleren GABA-Konzentrationen wird die GABA-Antwort durch ein Benzodiazepin verstärkt. Wenn die synaptische GABA-Antwort jedoch maximal ist, wird sie durch Benzodiazepine nicht weiter über das physiologische Maximum hinaus verstärkt (oben rechts). Schematische Darstellung von Messungen an Neuronen in Zellkultur.

Chemische Strukturen der „Z-Z-Hypnotika:Schlafstörungen\"\iSchlafstörungen:Z-Hypnotika\"\iHypnotika“Zolpidem\"\iZ-Hypnotika\"\iZaleplon\"\i"Zopiclon\"\i

Benzodiazepine und Analoga eingesetzt als HypnotikaZopiclon:SchlafstörungenZolpidem:SchlafstörungenZaleplon:SchlafstörungenXimovan® s. ZopiclonTriazolam:SchlafstörungenTemazepam:SchlafstörungenStilnox® s. ZolpidemSonata® s. ZaleplonRohypnol® s. FlunitrazepamPlanum® s. TemazepamNormison® s. TemazepamNoctamid® s. LormetazepamNitrazepam:SchlafstörungenMogadan® s. NitrazepamMidazolam:SchlafstörungenLoramet® s. LormetazepamLendormin® s. BrotizolamImovane® s. Zopiclonimeson® s. NitrazepamHalcion® s. TriazolamFlurazepam:SchlafstörungenFlunitrazepam:SchlafstörungenDormicum® s. MidazolamDalmadorm® s. FlurazepamBrotizolam:SchlafstörungenBenzodiazepine:SchlafstörungenSchlafstörungen:Benzodiazepine

Tab. 10.1
Bezeichnung Handelsname Dosisbereich (mg pro Tag bei Erwachsenen) Effektive Halbwertszeit (h)
Flurazepam Dalmadorm® 15–30 50–200
Nitrazepam Mogadan®, imeson® 5–10 20–48
Flunitrazepam Rohypnol® 1–2 10–30
Temazepam Planum® (D), Normison® (CH) 10–30 8–12
Lormetazepam Noctamid® (D), Loramet® (CH) 1–2 8–16
Zopiclon∗∗ Ximovan® (D), Imovane® (CH) 7,5 5–6
Brotizolam∗∗ Lendormin® 0,125–0,25 4–7
Triazolam Halcion® 0,125–0,25 2–5
Zolpidem∗∗ Stilnox® 10 1,5–4
Midazolam Dormicum® 7,5–15 1,5–2,5
Zaleplon∗∗ Sonata® 10 1

∗∗

chemisch keine Benzodiazepine, wirken aber über die Benzodiazepin-Bindungsstelle

Pharmakotherapie von Schlafstörungen und Erregungszuständen

H. Möhler

  • 10.1

    Schlafregulation261

  • 10.2

    Inhibitorische Neurotransmission bei der Schlafregulation262

  • 10.3

    Behandlung von Schlafstörungen263

  • 10.4

    Benzodiazepine263

    • 10.4.1

      Wirkung der Benzodiazepine am GABAA-Rezeptor263

    • 10.4.2

      Aktivitätsabhängige Wirkung der Benzodiazepine264

    • 10.4.3

      Pharmakokinetik265

    • 10.4.4

      Hypnotische Wirkung265

  • 10.5

    Eine neue Benzodiazepin-Pharmakologie265

  • 10.6

    Melatoninrezeptor-Agonisten266

  • 10.7

    Weitere Sedativa und Hypnotika266

    • 10.7.1

      Barbiturate266

    • 10.7.2

      Chloralhydrat266

    • 10.7.3

      Clomethiazol266

    • 10.7.4

      Antihistaminika mit hypnotischer Wirkung266

    • 10.7.5

      Pflanzliche Schlafmittel266

Er dachte an seine Mutter, die einmal, als er am Morgen um sieben von einer Tanzerei zurückgekommen war, zu ihm gesagt hatte: Hoffentlich machen es deine Kinder nie so. Um halb drei nahm Agnes ein Valium und bot ihm auch eins an. Er nehme doch so etwas nicht, sagte er. Das klang, als sei er wütend. Um drei Uhr nahm sie ein zweites Valium und sagte, sie würde am liebsten hundert Valium nehmen.

Martin Walser: Seelenarbeit

So legt euch denn, ihr Brüder,

In Gottes Namen nieder;

Kalt ist der Abendhauch.

Verschon uns, Gott! mit Strafen,

Und lass uns ruhig schlafen!

Und unsern kranken Nachbar auch!

Matthias Claudius

Schlafregulation

Ausgehend vom Schlafregulationtäglichen Licht-Dunkel-Zyklus wird der 24-Stunden-Rhythmus des Organismus mit Wach- und Schlafphasen durch eine zentrale Zeituhr im suprachiasmatischen Nukleus des Hypothalamus vermittelt. Eine Kombination von positiven und negativen Rückkopplungsmechanismen (zirkadiane Gene) löst eine Sequenz molekularer Signale aus, die sich zu genauen Zeiten während der 24-Stunden-Zyklen wiederholen. Auf der Ebene von neuronalen Netzwerken äußern sich Wach- und Schlafzustände in unterschiedlich synchronen Aktivitätszuständen, die durch EEG-Schlafzyklus:EEG-AbleitungenAbleitungen identifiziert werden können (Abb. 10.1). Es gibt vier Hauptkategorien von Hirnwellen. Sie reichen von solchen mit hoher Amplitude und niedriger Frequenz (δ) bis zu solchen mit niedriger Amplitude, aber hoher Frequenz (β und γ) und entsprechen den Stadien von tiefem, traumlosem Schlaf bis zu hoher Wachheit. Der Schlaf selbst ist in mehrere ultradiane Abläufe von NREM(Non-REM)-Non-REM-Schlaf und REM(Rapid-Eye-Movement)-REM-SchlafSchlaf zyklisch organisiert. Die Schlaftiefe in NREM wird durch verschiedene Stadien des EEG-Musters angegeben (Stadien I–IV). Zu Beginn des Schlafs erreicht der NREM-NREM-SchlafSchlaf die tiefsten Stadien (Stadien III und IV, δ-Wellen, slow wave sleep) und beansprucht einen proportional langen Zeitraum, besonders im ersten Zyklus, wenn die REM-Phase sehr kurz ist oder überhaupt nicht auftritt. Stadium II zeigt typische Schlafspindeln. In den späteren Schlafstunden wird der NREM-Schlaf flacher und der REM-Schlaf prominenter in jedem Zyklus.

Inhibitorische Neurotransmission bei der Schlafregulation

GABA ist der vermutlich wichtigste inhibitorische Schlafregulation:Neurotransmitte, inhibitorischeNeurotransmitter. Er spielt eine bedeutsame Rolle für die Schlafregulation:physiologischephysiologische und Schlafregulation:medikamentösemedikamentöse Schlafregulation. Die physiologische Wirkung von GABA, dessen Wirkung primär über GABAA-Schlafregulation:GABAA-RezeptorenGABAA-Rezeptoren:SchlafregulationRezeptoren vermittelt wird, kann beim Übergang vom Wachzustand zum Schlaf beobachtet werden. GABA-Thalamus:GABA-NeuroneGABA-Neurone:ThalmusNeuronen im Thalamus werden bei zunehmender Müdigkeit aktiviert und beginnen den Zugang von Signalen zu hemmen, die im Wachzustand normalerweise den cerebralen Cortex erreichen. Die Aktivierung thalamischer GABA-Neurone ist aus dem Auftreten der Spindelaktivität ersichtlich, die im EEG zu Beginn der Schlafphase beobachtet werden kann (Abb. 10.1). Medikamente, welche die Wirkung von GABA am GABAA-Rezeptor verstärken, z.B. Benzodiazepine, können als Hypnotika verwendet werden (Abb. 10.2, Tab. 10.1). Benzodiazepine greifen zugunsten einer Verstärkung der inhibitorischen Benzodiazepine:inhibitorische NeurotransmissionNeurotransmission in die Balance zwischen erregender und hemmender Neurotransmission im Gehirn ein.

Behandlung von Schlafstörungen

Bei etwa 10% der Bevölkerung werden Schlafstörungen als anhaltend (über 3 Wochen) und deutlich beeinträchtigend angegeben (im Alter zunehmend). Sie umfassen Ein- und Durchschlafstörungen, Früherwachen und Schlafunterbrechungen, denen zahlreiche Ursachen zugrunde liegen können. Schlafstörungen treten häufig als Begleitsymptome organischer Erkrankungen (Herz-, Lungenerkrankungen, Schmerz), bei nahezu allen psychiatrischen Störungen, bei Einnahme und Abusus bestimmter Medikamente und Alkohol auf oder sind umgebungsbedingt (Schichtarbeit, Jetlag). Falls keine solchen Ursachen vorliegen, spricht man von primärer Insomnie. Persistente primäre Insomnie ist ein Risikofaktor für das Auftreten einer Depression.

Hypnotika sollen prinzipiell erst nach Ausschöpfen anderer Therapiemöglichkeiten gegeben werden. Zunächst müssen die entsprechenden Grunderkrankungen behandelt werden. Schlafmittel sollen möglichst nicht für längere Zeiträume, d.h. mehr als 4 Wochen, verordnet werden. Bei intermittierenden Schlafstörungen ist die Verwendung von Hypnotika in 4 bis 6 Nächten pro Monat vertretbar. Diese Richtlinien gelten unabhängig von der Wahl des Hypnotikums. Die Verabreichung eines Hypnotikums birgt eine Reihe von Risiken wie z.B. Hang-over-Effekte mit verminderter psychomotorischer Leistungsfähigkeit und Reaktionsbereitschaft (Verkehr!), Müdigkeit, Schwindel, bei längerem Gebrauch auch Ataxie. Die Benzodiazepin-Hypnotika besitzen ein Potential zur Entwicklung von Toleranz und Abhängigkeit. Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika (z.B. Zolpidem) weisen ein etwas geringeres Abhängigkeits- und Toleranzrisiko auf. Für Ramelteon ist kein Abhängigkeitspotential bekannt. Im Alter bedürfen Hypnotika häufig einer Dosisverminderung aufgrund einer verlangsamten Eliminationskinetik und eines erhöhten Verteilungsvolumens sowie einer erhöhten Sturzneigung aufgrund von Muskelrelaxation und Ataxie.

Schlafstörungen Schlafstörungen:Therapie Schlafstörungen:Medikamentenabusus Schlafstörungen:Jetlag/Schichtarbeit Schlafstörungen:intermittierende Schlafstörungen:Hypnotika Schlafstörungen:Depression Schlafstörungen:Begleitsymptome organischer Erkrankungen Schlafstörungen:Alkoholabhängigkeit/Alkoholismus Schichtarbeit:Schlafstörungen Medikamentenabusus:Schlafstörungen Jetlag:Schlafstörungen Insomnie:primäre, persistierende Hypnotika:Schlafstörungen Hypnotika:Hang-over-Effekte Depression:Schlafstörungen Alkoholabhängigkeit/Alkoholismus:Schlafstörungen Schlafstörungen:Benzodiazepine Benzodiazepine:Toleranz

Relative Kontraindikationen für Hypnotika sind gleichzeitiger Alkoholgenuss (Verstärkung der zentralnervösen Wirkung von Alkohol), Alkoholmissbrauch, schwere Leber- und Nierenschäden und Schlafapnoe.

Benzodiazepine

Der Ausdruck Benzodiazepin Schlafstörungen:BenzodiazepineBenzodiazepine:Schlafstörungenbezieht sich auf die chemische Struktur eines heterozyklischen Ringsystems, das dieser Klasse von Medikamenten ihren Namen gegeben hat (Prototyp Diazepam), Schlafstörungen:DiazepamDiazepam:Schlafstörungenwobei die zwei Stickstoffatome meistens in Position 1 und 4 (1,4-Benzodiazepin) lokalisiert sind (Abb. 10.2 und Tab. 14.7). Mehr als ein Dutzend Benzodiazepine sind in klinischer Anwendung (Tab. 10.1, Tab. 14.7). Diese Medikamente zeigen einen gemeinsamen Wirkmechanismus durch ihre Bindung an eine modulatorische Stelle, die am GABAA-Rezeptor GABAA-Rezeptoren:BenzodiazepineBenzodiazepine:GABAA-Rezeptorenlokalisiert ist und als Benzodiazepin-Bindungsstelle (ursprünglich Benzodiazepinrezeptor) bezeichnet wird (Abb. 10.3). Die Liganden der Benzodiazepin-Bindungsstelle umfassen nicht nur Benzodiazepine, sondern auch strukturell andersartige Medikamente, z.B. Zolpidem (Abb. 10.5). Zolpidem:SchlafstörungenEin wichtiges Kriterium zur Definition von Liganden der Benzodiazepin-Bindungsstelle ist die Aufhebung ihrer Wirkung durch den Benzodiazepin-Antagonisten Flumazenil (Flumazenil:SchlafstörungenKap. 14.7.2).

Wirkung der Benzodiazepine am GABAA-Rezeptor

GABAA-RezeptorenBenzodiazepine:GABAA-RezeptorenGABAA-Rezeptoren:Benzodiazepine sind Membranproteine, die zur Klasse der ligandgesteuerten Ionenkanäle zählen (Abb. 10.3). Die Bindung von GABA an den Rezeptor führt zur Öffnung des Ionenkanals. Durch den Einstrom von Chloridionen wird die postsynaptische Nervenzelle weniger empfindlich gegenüber exzitatorischen Einflüssen, die durch den Einstrom von Na+- oder Ca2+-Ionen gekennzeichnet sind. Die Wirkung von GABA im synaptischen Spalt wird beendet durch die Aufnahme von GABA in die präsynaptische Nervenendigung über selektive GABA-Transporter. Die Mehrzahl der Benzodiazepin-sensitiven GABAA-Rezeptoren besteht aus zwei α-Untereinheiten (häufig α1), zwei β-Untereinheiten (häufig β2 oder β3) und einer γ2-Untereinheit. Unterschiedliche Populationen von Nervenzellen sind durch spezifische GABAA-Rezeptor-Subtypen charakterisiert. Die klassischen Benzodiazepine differenzieren jedoch nicht zwischen GABAA-Rezeptor-Subtypen.
Die Bindung eines Benzodiazepins an die Benzodiazepin-Bindungsstelle von GABAA-Rezeptoren verstärkt die GABAerge Hemmung infolge einer Erhöhung der Öffnungsfrequenz des GABA-gesteuerten Ionenkanals. Dieser Effekt entspricht einer Zunahme der Affinität von GABA für den Rezeptor, die sich in einer Linksverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve für GABA widerspiegelt (Abb. 10.4). In Anwesenheit eines Benzodiazepins können daher bei gleichbleibender GABA-Konzentration mehr Rezeptoren für die GABA-Wirkung rekrutiert werden als in Abwesenheit des Medikaments. In Analogie zum Bremssystem eines Autos stellen die Benzodiazepine den Servomechanismus dar, der die Bremswirkung von GABA verstärkt.
Abhängig von ihrer chemischen Struktur (Tab. 14.7) können individuelle Benzodiazepine stark in ihrer Potenz (halbmaximale Dosis zur Erreichung eines therapeutischen Effekts) und damit in den therapeutisch erforderlichen Dosen differieren. Die Potenz der Benzodiazepine ist weitgehend durch die Affinität zur Benzodiazepin-Bindungsstelle bestimmt. Je höher die Affinität eines bestimmten Benzodiazepins, desto geringer ist im Allgemeinen die Dosis, die für einen halbmaximalen Effekt benötigt wird.

Aktivitätsabhängige Wirkung der Benzodiazepine

Angesichts der nahezu ubiquitären Verteilung Schlafstörungen:BenzodiazepineBenzodiazepine:Schlafstörungenvon GABAA-Rezeptoren im Gehirn ist es erstaunlich, dass die Benzodiazepine spezifische Wirkungen auslösen. Eine Erklärung wird durch die Aktivitätsabhängigkeit und die Selbstlimitierung der Benzodiazepinwirkung gegeben (Abb. 10.4).
  • 1.

    Die Benzodiazepin-induzierte Modulierung des Rezeptors kommt nur in den jeweils aktiven GABAergen Synapsen zum Tragen, in denen die Rezeptoren durch GABA stimuliert werden. Innerhalb der GABA-aktivierten Synapsen ist die Intensität der Benzodiazepinwirkung jedoch nicht einheitlich. In Synapsen, die eine niedrige Konzentration von GABA enthalten, ist die Verstärkung des GABAA-Rezeptors durch Benzodiazepine sehr viel stärker ausgeprägt als in Synapsen, in denen die GABAA-Rezeptoren durch eine hohe Konzentration von GABA nahezu maximal aktiviert sind (Abb. 10.4). Damit wird die Benzodiazepinwirkung durch den Funktionszustand des jeweiligen neuronalen Schaltkreises bestimmt.

  • 2.

    Während Benzodiazepine eine schwache GABA-Antwort verstärken, wird eine starke GABA-Antwort nicht über das physiologische Maximum hinaus verstärkt (Selbstlimitierung) (Abb. 10.4). Diese Qualität der Wirkung erklärt vermutlich, warum die Wirkung der Benzodiazepine selbst bei hohen Dosen nicht lebensbedrohlich ist (es sei denn in Kombination mit anderen Sedativa). Diese Eigenschaft unterscheidet die Benzodiazepine von Medikamenten wie Barbituraten, die – zusätzlich zur allosterischen Wirkung am Rezeptor – in höheren Dosen in der Lage sind, den GABAA-Rezeptor direkt zu aktivieren und somit eine zusätzliche GABA-unabhängige sedierende Wirkung auszulösen.

  • 3.

    Eine Spezifizierung der Benzodiazepinwirkung ergibt sich auch aus dem dosisabhängigen Ausmaß der Besetzung von GABAA-Rezeptoren mit Benzodiazepinen. Anxiolytische Wirkungen werden schon mit niedrigen Dosen von Benzodiazepinen ausgelöst, während höhere Dosen für die muskelrelaxierende und hypnotische Wirkung erforderlich sind und sehr hohe Dosen zur Unterdrückung eines Status epilepticus notwendig werden.

Pharmakokinetik

Die Wirkdauer differiert sehr stark zwischen einzelnen Benzodiazepinen (Tab. 10.1). Die Halbwertszeit wird weitgehend durch die Geschwindigkeit des metabolischen Abbaus des Medikaments bestimmt. In einigen Fällen werden lang wirksame Metaboliten gebildet (z.B. Desmethyl-Diazepam), die wesentlich zur Wirkdauer beitragen.

Unterschiede in der Halbwertszeit sind von therapeutischer Bedeutung. Das Absetzen soll ausschleichend erfolgen.

Hypnotische Wirkung

Schlafstörungen:Benzodiazepine Benzodiazepine:Pharmakokinetik

Im Schlaf ist die Empfindlichkeit gegenüber äußeren Reizen herabgesetzt. Anders als bei der Narkose bleiben aber die protektiven Reflexe erhalten, und die schlafbedingte Bewusstlosigkeit ist durch akustische, optische oder taktile Reize jederzeit rückgängig zu machen. Die hypnotische Wirkung von Benzodiazepinen beruht auf der Reduktion der Sensitivität und Reaktivität gegenüber externen Reizen. Bei der Behandlung von Schlafstörungen (Tab. 10.1) werden Benzodiazepine und Analoga mit unterschiedlicher Wirkdauer eingesetzt. Kurz wirksame Benzodiazepine sind bei Einschlafstörungen zur Verkürzung der Schlaflatenz geeignet. Benzodiazepine mit einer längeren Halbwertszeit werden für einen anhaltenden Schlaf während der gesamten Nacht verwendet. Die sedativen Eigenschaften der Benzodiazepine werden auch zur Prämedikation vor der Induktion einer Anästhesie eingesetzt (vgl. Kap. 9).

Eine neue Benzodiazepin-Pharmakologie

Benzodiazepine:SchlafstörungenSchlafstörungen:BenzodiazepineVariationen in der Zusammensetzung der Untereinheiten ergeben GABAA-Rezeptor-Subtypen mit GABAA-Rezeptoren:Subtypenunterschiedlicher neuronaler Verteilung und funktionellen Eigenschaften. Für eine Differenzierung der pharmakologischen Wirkung erwies sich der Typ der α-Untereinheit als entscheidend. GABAA-Rezeptoren mit der GABAA-Rezeptoren:BenzodiazepineBenzodiazepine:GABAA-Rezeptorenα1-Untereinheit sind für die sedierende Wirkung der Benzodiazepine verantwortlich. Entsprechend besitzen die sogenannten Z-Hypnotika (Z-Hypnotika:SchlafstörungenZopiclonSchlaftörungen:Z-Hypnotika, Zolpidem, Zaleplon, Abb. 10.5) eine präferentielle Affinität für diesen Rezeptor-subtyp. GABAA-Rezeptoren mit der α2-Untereinheit vermitteln die tranquillisierende Wirkung der Benzodiazepine. Von selektiven α2-GABAA-Rezeptor-Agonisten wird Schlafstörungen:<03B1>2-GABAA-Rezeptor-Agonisten<03B1>2-GABAA-Rezeptor-Agonisten:Schlafstörungendaher eine angstlösende Wirkung ohne sedierende Nebenwirkungen erwartet. Von Interesse sind auch GABAA-Rezeptoren mit der α5-Untereinheit, die vor allem im Hippocampus exprimiert sind. Liganden, welche die GABA-Wirkung an diesen Rezeptoren partiell abschwächen, sogenannte partielle inverse Agonisten (Kap. 14.), verbessern Lern- und Gedächtnisprozesse. Diese Wirkung könnte für eine Verbesserung kognitiver Defizite z.B. bei Demenzerkrankungen von Bedeutung sein.

Melatoninrezeptor-Agonisten

Melatonin, ein Melatonin\""\Serotonin-Derivat, ist ein Schlafstörungen:Melatoninrezeptor-AgonistenHormonMelatoninrezeptor-Agonisten:Schlafstörungen der Zirbeldrüse, dessen Sekretion lichtgesteuert während des Tages tief und während der Nacht hoch ist. Die Melatoninrezeptoren, MT1 und MelatoninrezeptorenMT2 (G-Protein-gekoppelte Rezeptoren), sind besonders im Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus hoch exprimiert und wirken bei der Regulation des zirkadianen Schlaf-wach-Zyklus mit. Melatoninrezeptor-Agonisten stellen eine neue Klasse von Hypnotika dar. Ramelteon, ein Ramelteon:Schlafstörungenselektiver MT1- und MT2-Rezeptor-Agonist, wird bei Einschlafstörungen eingesetzt (bisher nur in den USA zugelassen als Rozerem®). Für die Rozerem® s. RamelteonAnwendung von Melatonin bei Jetlag oder Melatonin:JetlagJetlag:MelatoninSchichtarbeit Schichtarbeit:MelatoninMelatonin:Schichtarbeitexistieren wenig gut kontrollierteSchlafstörungen:Jetlag/Schichtarbeit Studien. In Retard-Form (2 mg; Circadin®) ist Melatonin als Circadin® s. MelatoninSchlafmittel für ältere Personen (> 55 Jahre) zugelassen. In den USA und Kanada ist Melatonin als „Nahrungsergänzungsmittel“ zugelassen. Es wird jedoch rasch metabolisiert und besitzt eine sehr kurze Plasma-Halbwertszeit (Minuten).

Weitere Sedativa und Hypnotika

In der Vergangenheit sind zahlreiche Substanzen mit unterschiedlichen Strukturen als Sedativa und Hypnotika verwendet worden. Ihre therapeutische Bedeutung ist heute – nicht zuletzt aufgrund der Unspezifität ihrer Wirkung – gering.

Barbiturate

Barbiturate üben Schlafstörungen:BarbiturateBarbiturate:Schlafstörungendurch einen doppelten Angriffspunkt eine unspezifische Hemmung von Gehirnfunktionen aus. Sie hemmen die exzitatorische Neurotransmission und verstärken die GABAerge inhibitorische Neurotransmission. Barbiturate haben mit den Benzodiazepinen die Fähigkeit gemeinsam, die Wirkung von GABA am GABAA-Rezeptor zu verstärken. Barbiturate binden jedoch an eine andere Bindungsstelle des GABAA-Rezeptors. Darüber hinaus besitzen sie nicht nur eine allosterisch modulierende Wirkung (wie die Benzodiazepine), sondern aktivieren bei höheren Dosen den GABAA-Rezeptor direkt auch in Abwesenheit des Neurotransmitters GABA. Diese GABA-unabhängige Wirkung ist vermutlich der Grund dafür, dass Barbiturate (aber nicht Benzodiazepine) eine Sedierung bis hin zu Bewusstlosigkeit (Anästhesie) und Tod (Atemdepression und Herzstillstand) auslösen können.

Die Nebenwirkungen der Barbiturate umfassen die Induktion von Cytochrom-P450-Enzymen in der Leber und die Entwicklung von Toleranz und Abhängigkeitssymptomen. Aufgrund der Toxizität bei höheren Dosen werden Barbiturate nicht mehr als Tranquilizer und als Hypnotika verwendet. Barbiturate werden jedoch für spezifische Indikationen eingesetzt, wie z.B. die antikonvulsive Wirkung von Phenobarbital (Kap. 11) und die narkotische Wirkung von Thiopental und Methohexital (Kap. 9).

Chloralhydrat

Thiopental:SchlafstörungenPhenobarbital:SchlafstörungenMethohexital:SchlafstörungenBarbiturate:Cytochrom-P450-Enzyme, InduktionChloralhydrat (Schlafstörungen:ChloralhydratChloralhydrat:SchlafstörungenTrichloracetaldehydhydrat) wurde in den vergangenen 20 Jahren von den Benzodiazepinen als Schlafmittel fast völlig verdrängt. Es ist heute ein Reservehypnotikum und wird allenfalls bei Benzodiazepinunverträglichkeit eingesetzt. Chloralhydrat wird oral in Kapselform (Chloraldurat®; 0,5–1 g) Chloraldurat® s. Chloralhydratverabreicht.
Nach der Resorption entsteht innerhalb von Minuten über den Aldehyd und dessen Reduktion das ebenfalls hypnotisch wirksame Trichlorethanol, dessen Halbwertszeit etwa 8 Stunden beträgt. Die schlafinduzierende Wirkung von Chloralhydrat wird überwiegend diesem Alkohol zugerechnet.

Clomethiazol

Clomethiazol (Schlafstörungen:ClomethiazolClomethiazol:SchlafstörungenDistraneurin®) ist ein Distraneurin® s. ClomethiazolBruchstück des Thiamins (Vitamin B1), bei dem die OH-Gruppe in der Seitenkette durch Cl ersetzt wurde.
Nach oraler Gabe (1,5–3 g/Tag) wird es rasch enteral resorbiert und auch schnell wieder eliminiert (Halbwertszeit = 3 bis 5 h). Die Substanz wirkt stark sedativ-hypnotisch und antikonvulsiv.
Clomethiazol wird heute nur noch in Ausnahmefällen bei agitierten und deliranten Patienten verwendet, die auf Benzodiazepine und Neuroleptika nicht reagieren. Gewöhnung, Missbrauch und Abhängigkeit sind nicht selten (besonders bei Toxikomanen). Daher sollte die Anwendungsdauer von Clomethiazol stets auf 1 bis 2 Wochen begrenzt werden. Das Absetzen ist ausschleichend vorzunehmen, um Krampfanfälle zu vermeiden.

Antihistaminika mit hypnotischer Wirkung

Promethazin (Atosil®) Schlafstörungen:PromethazinPromethazin:Schlafstörungenist ein ausAtosil® s. Prometazin H1-Antihistaminika Schlafstörungen:H1-AntihistaminikaH1-Antihistaminika:SchlafstörungenAntihistaminika:Schlafstörungenentwickeltes Phenothiazin (Kap. 6 und Kap. 14Kap. 6Kap. 14). Aufgrund seiner sedativ-hypnotischen Wirkung findet es als Schlafmittel noch begrenzt Anwendung bei Kindern und alten Menschen.
Diphenhydramin (Sediat®) und Doxylamin (Sedaplus®) sind sedierende H1-Antihistaminika (Kap. 6), die rezeptfrei erworben werden können. Sie sind heute weitgehend verzichtbar.
Infolge ihrer parasympatholytischen Wirkkomponente werden als Nebenwirkungen Mundtrockenheit, Miktionsstörungen und Obstipation beobachtet.

Pflanzliche Schlafmittel

Zahlreiche Schlafmittel pflanzlichen Ursprungs werden auf dem Markt rezeptfrei angeboten. Bis auf Kava-Kava und Kava-Kava:SchlafstörungenBaldrian liegen für Baldrian:Schlafstörungendiese Phytopharmaka keine Schlafstörungen:PhytopharmakaPhytopharmaka:SchlafstörungenWirksamkeitsstudien vor. In den vergangenen Jahren zeigten sich deutliche Hinweise auf eine mögliche Hepatotoxizität bei Kava-Kava:HepatotoxizitätDauergebrauch von Kava-Kava-Extrakten, woraufhin die meisten derartigen Präparate zurückgezogen wurden. Baldrian-Präparate enthalten Valerensäure, die die GABA-Wirkung an GABAA-Rezeptoren verstärkt.

Weiterführende Literatur

Borbély, 2004

Borbély, A. A.: Schlaf. Taschenbuch, Fischer, Frankfurt 2004.

Möhler and Okada, 1977

H. Möhler T. Okada Demonstration of benzodiazepine receptors in the central nervous system Science 198 1977 849 851

Möhler, 2011

H. Möhler The rise of a new GABA pharmacology Neuropsychopharmacol 60 2011 1042 1049

Pace-Schott and Hobson, 2002

E.F. Pace-Schott J. Hobson A.: The neurobiology of sleep: genetics, cellular physiology and subcortical networks Nature Rev. Neurosci 3 2002 591 605

Pandi-Perumal et al., 2008

S.R. Pandi-Perumal J.C. Verster J.M. Monti M. Lader S. Langer Z Sleep disorders, diagnositcs and therapeutics 2008 Informa Publ. London

Wilson et al., 2010

S.J. Wilson D.J. Nutt C. Alford British Association for Psychopharmacology consensus statement on evidence-based treatment of insomnia, parasomnia and circadian rhythm disorders J. Psychopharmacol 24 2010 1577 1601

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