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B978-3-437-42523-3.00014-2

10.1016/B978-3-437-42523-3.00014-2

978-3-437-42523-3

Positronenemissionstomogramm des Gehirns mit Markierung von Dopamin-D 2 - Haloperidol:Dopamin-D2-Rezeptoren Dopamin-D2-Rezeptoren:Haloperidol Rezeptoren durch den D2-Liganden 11C-Racloprid vor (A) sowie 3 Stunden (B), 6 Stunden (C) und 27 Stunden (D) nach Gabe von 4 mg Haloperidol.

Die PET-Aufnahmen zeigen, dass Haloperidol den D2-Liganden von den D2-Rezeptoren im Striatum reversibel verdrängt

(aus: Nordström et al., Psychopharmacology 106, 433–438, 1992; mit Erlaubnis von Verlag und Verfassern).

Extrapyramidal-motorische Störungen (A), Prolactinerhöhung (B) und Gewichtszunahme (C) bei Haloperidol und atypischen Neuroleptika.

Atypische Neuroleptika haben, verglichen mit Haloperidol, ein niedrigeres oder fehlendes Risiko extrapyramidaler extrapyramidal-motorische Störungen:NeuroleptikaStörungen. Hinsichtlich der Prolaktinerhöhung:NeuroleptikaProlactinerhöhung zeigen nur einige der atypischen Neuroleptika einen Vorteil gegenüber Haloperidol. Die Gewichtszunahme (mittlere Gewichtszunahme in 2–3 Monaten) ist bei mehreren atypischen Neuroleptika sogar wesentlich stärker ausgeprägt als bei Haloperidol. Kombiniert aus Benkert und Hippius (2011).Ziprasidon:HerzwirkungTachykardie:NeuroleptikaSpätdyskinesien:NeuroleptikaSertindol:HerzwirkungSerdolect® s. SertindolSedierung:NeuroleptikaQuetiapin:NebenwirkungenProlaktin:Ausschüttung, erhöhte durch NeuroleptikaPostinjektionssyndrom:OlanzapinpamoatPerazin:DelirParkinson-Syndrom:Neuroleptikaorthostatische Störungen:NeuroleptikaOlanzapinpamoat:PostinjektionssyndromOlanzapin:NebenwirkungenObstipation:Neuroleptikaneuroleptisches Syndrom, malignesNeuroleptika:SpätdyskinesienNeuroleptika:SedierungNeuroleptika:ProlaktinerhöhungNeuroleptika:PostinjektionssyndromNeuroleptika:Parkinson-SyndromNeuroleptika:orthostatische RegulationsstörungenNeuroleptika:NebenwirkungenNeuroleptika:Muskarinrezeptoren, BlockadeNeuroleptika:MiktionsstörungenNeuroleptika:HypotonieNeuroleptika:HyperlipidämieNeuroleptika:GlaukomanfallNeuroleptika:GewichtszunahmeNeuroleptika:epileptische AnfälleNeuroleptika:Diabetes mellitusNeuroleptika:AkathisieNeuroleptika:AgranulozytoseNeuroleptika:DelirMyokarditis:ClozapinMundtrockenheit:NeuroleptikaMundtrockenheit:NeuroleptikaMiktionsstörungen:Neuroleptikamalignes neuroleptisches SyndromKardiomyopathie:ClopazinHypotonie:NeuroleptikaHyperlipidämie:NeuroleptikaHerz-Kreislauf-Wirkungen:NeuroleptikaGlaukomanfall:NeuroleptikaGewichtszunahme:NeuroleptikaEpilepsie/epileptischer Anfall:NeuroleptikaDiabetes mellitus:NeuroleptikaDelir:NeuroleptikaClozapin:NebenwirkungenClozapin:MyokarditisClozapin:MundtrockenheitClozapin:KardiomyopathieClozapin:epileptische AnfälleClozapin:DelirClozapin:Agranulozytoseathetoide Bewegungen:NeuroleptikaAmisulprid:ProlaktinerhöhungAkkommodationsstörungen:NeuroleptikaAkathisie:NeuroleptikaAgranulozytose:NeuroleptikaDyskinesien:tardiveMuskarinrezeptoren:BlockadeNeuroleptika:NebenwirkungenHistamin-H1-Rezeptoren:Blockade5-HT2C-Rezeptoren:Blockade

Stoffwechsel einiger Benzodiazepine:MetabolisierungBenzodiazepine.

Diazepam:MetabolisierungDiazepam und Demoxepam\"\iChlordiazepoxid\"\iChlordiazepoxid:MetabolisierungChlordiazepoxid werden über den zentralen Metaboliten Nordazepam\"\iNordazepam (= N-Desmethyldiazepam) abgebaut. : Hauptstoffwechselweg; : Nebenstoffwechselweg; : N-Desmethylierung von Diazepam;: Hydroxylierung am C-Atom 3 von Nordazepam; : Konjugation der Hydroxylgruppe in Position 3 des Oxazepams und des im Nebenweg entstandenen Temazepams mit Glucuronsäure. Die Metaboliten Nordazepam, Temazepam\"\iTemazepam und Oxazepam\"\iOxazepam werden auch als eigenständige Diazepam\"\iArzneistoffe unter den genannten Warenzeichen angeboten.

(–)-Δ9-<0394>9-Tetrahydrocannabinol (<0394>9-THC)\"\iTetrahydrocannabinol (mit Hauptmetaboliten), (–)-Cannabidiol und ein Endocannabinoid\"\iEndocannabinoid\"\iEndocannabinoid.EndocannabinoidCannabidiol<0394>9-Tetrahydrocannabinol (<0394>9-THC)

Serotonin\"\i Psilocybin\"\i Mescalin\"\i LSD (Lysergsäurediethylamid)\"\i Halluzinogene\"\i Dopamin\"\i DOM (2,5-Dimethoxy-4-methylamphetamin)\"\i 5-Lysergsäurediethylamid (LSD)\"\i 5-Hydroxytryptamin (5-HT)\"\i 2,5-Dimethoxy-4-methyl-amphetamin (DOM)\"\i Halluzinogene und Strukturverwandtschaft zu Serotonin und Catecholaminen.

NeuroleptikaSolian® s. AmisulpridSeroquel® s. QuetiapinRisperidon\"\iRisperidon:DosierungRisperdal® s. RisperidonQuetiapin\"\iQuetiapin:DosierungPhenothiazine\"\iPhenothiazineOlanzapin\"\iOlanzapin:DosierungNeuroleptika\"\iNeuroleptika:HalbwertszeitNeuroleptika:DosierungLyogen® s. FluphenazinLeponex® s. ClozapinHaloperidol\"\iHaloperidol:DosierungHaldol®-Janssen s. HaloperidolFluphenazin\"\iFluphenazin:DosierungClozapin\"\iClozapin:DosierungButyrophenone\"\iButyrophenoneBenzamide\"\iBenzamideAripiprazol\"\iAripiprazol:DosierungAmisulprid\"\iAmisulprid:DosierungAbilify® s. AripiprazolZyprexa® s. Olanzapin

Tab. 14.1
Chemische Gruppe Substanz Formel Klassifizierung Orale Tagesdosis (mg) HWZ (h) log P1
Butyrophenone Haloperidol (Haldol®-Janssen) konventionell 4–8 (–40) 12–36 4,0
Phenothiazine Fluphenazin (Lyogen®) konventionell 10–20 (–40) 16 4,2
Sonstige trizyklische Stoffe Clozapin (Leponex®) atypisch 100–400 (–600) 16 2,7
Olanzapin (Zyprexa®) atypisch 5–20 30–60 2,0
Quetiapin (Seroquel®) atypisch 300–450 (–750) 7 2,8
Benzamide Amisulprid (Solian®) atypisch 400–800 (–1200) 12–20 1,1
Sonstige Risperidon (Risperdal®) atypisch 4–6 (–16) 242 2,5
Aripiprazol (Abilify®) atypisch 10–15 (–30) 60–80 4,5

1

Der log P-Wert (Logarithmus des Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten, vgl. Kap. 1.4) ist ein Maß für die Lipophilie eines Pharmakons. Amisulprid (1,1) ist wesentlich weniger lipophil als die anderen Neuroleptika (Bereich 2,0–4,5).

2

Die Angabe bezieht sich auf die gesamte antipsychotisch wirksame Fraktion, d.h. auf Risperidon plus 9-Hydroxyrisperidon. Letzteres ist seit 2007 als eigenes Neuroleptikum im Handel: Paliperidon (Invega®).

Angriffspunkte von Neuroleptika und ihre klinischen KorrelateNeuroleptika:AngriffspunkteHypersalivation:ClozapinClozapin:HypersalivationDopaminrezeptoren:BlockadeDopaminrezeptor-Agonisten:partielleDopaminrezeptor-Agonisten:partielle5-HT-Rezeptoren:BlockadeH1-Rezeptoren:BlockadeAdrenozeptoren:<03B1>-AdrenozeptorenMuskarinrezeptoren:BlockadeMuskarinrezeptoren:Aktivierung

Tab. 14.2
Angriffspunkt Klinisches Korrelat
Blockade von D2-Rezeptoren
mesolimbisches System Wirksamkeit gegen produktive Symptome einer Schizophrenie
nigrostriatales System extrapyramidal-motorische Symptome; Verstärkung der extrapyramidal-motorischen Symptome durch Metoclopramid
tuberoinfundibuläres System Galaktorrhö und Gynäkomastie
Hypothalamus Hypothermie
Area postrema antiemetische Wirkung
Partieller Agonismus an D2-Rezeptoren (Aripiprazol)
mesolimbisches System Wirksamkeit gegen produktive Symptome einer Schizophrenie
mesokortikales System Wirksamkeit gegen Negativsymptome einer Schizophrenie
nigrostriatales System geringe Häufigkeit von extrapyramidal-motorischen Symptomen
Blockade von D4-Rezeptoren Fehlen von extrapyramidal-motorischen Symptomen
Blockade von 5-HT 2A -Rezeptoren Wirksamkeit gegen Negativsymptome einer Schizophrenie; vermindertes Auftreten von extrapyramidal-motorischen Symptomen
Blockade von 5-HT2C-Rezeptoren Appetit- und Gewichtszunahme
Blockade von H 1 -Rezeptoren Sedierung; Erniedrigung der Krampfschwelle; Gewichtszunahme
Blockade von α 1 -Adrenozeptoren vegetative Nebenwirkungen (z.B. Blutdruckabfall); Verstärkung der Wirkung von Antihypertonika im Allgemeinen; Sedierung
Blockade von α 2 -Adrenozeptoren Abschwächung der Wirkung des Antihypertonikums Clonidin
Blockade von Muscarinrezeptoren
ZNS vermindertes Auftreten von extrapyramidal-motorischen Symptomen; pharmakogenes Delir
autonomes Nervensystem vegetative Nebenwirkungen (z.B. Obstipation)
Aktivierung von Muscarin-M 4 -Rezeptoren Hypersalivation (bei Clozapin)

Gut gesicherte klinische Korrelate: Fettdruck; weniger gut gesicherte Korrelate: Normaldruck.

Affinitäten von Haloperidol und atypischen Neuroleptika zu vier Rezeptoren im Vergleich zum D2-Rezeptor ZuclopenthixoldecanoatZiprasidon:RezeptoraffinitätRisperidonRisperidon:RezeptoraffinitätRisperdal consta® s. RisperidonQuetiapin:RezeptoraffinitätOlanzapinpamoatOlanzapin:RezeptoraffinitätNeuroleptika:PharmakokinetikNeuroleptika:lipophileNeuroleptika:IndikationenNeuroleptika:HalbwertszeitNeuroleptika:DepotformulierungenLyogen® Depot s. FluphenazindecanoatHaloperidoldecanoatHaloperidol:RezeptoraffinitätHaloperidol:RezeptoraffinitätHaldol®-Janssen Decanoat s. HaloperidoldecanoatFluphenazindecanoatFlupentixoldecanoatFluanxol® Depot s. FlupentixoldecanoatClozapin:RezeptoraffinitätCiatyl-Z® Depot s. ZuclopenthixoldecanoatAripiprazol:RezeptoraffinitätAmisulprid:MetabolisierungNeuroleptika:atypischeZypadhera® s. Olanzapinpamoat

Tab. 14.3
Dopamin D2 Serotonin5-HT2A Histamin H1 Muscarin α1-Adrenozeptor
Haloperidol 2,6 61 (0,04) 260 (0,01) >1000 (<0,003) 17 (0,15)
Clozapin 210 2,6 (81) 3,1 (68) 9,0 (23) 6,8 (31)
Olanzapin 20 1,5 (13) 0,1 (200) 36 (0,56) 44 (0,45)
Quetiapin 770 31 (25) 19 (41) 1400 (0,55) 8,1 (95)
Risperidon 3,8 0,2 (19) 5,2 (0,73) >1000 (<0,004) 2,7 (1,4)
Ziprasidon 2,6 0,1 (26) 4,6 (0,57) >1000 (<0,003) 2,6 (1,0)
Aripiprazol 0,5 3,4 (0,15) 25 (0,02) >1000 (<0,0005) 26 (0,02)

Die Affinität ist ausgedrückt als Hemmkonstante Ki (nmol/L). Die Affinität relativ zur D2-Affinität ist ausgedrückt als Quotient des Ki-Werts am D2-Rezeptor und des Ki-Werts an dem anderen Rezeptor (Quotienten in Klammern). Werte über 1 (in Fettdruck) besagen also, dass das Pharmakon an dem entsprechenden Rezeptor eine höhere Affinität besitzt als am D2-Rezeptor (Werte nach Richelson und Souder, Life Sci 68, 29–39 [2000] und Klein et al., Psychopharmakotherapie 13, 49–54, 2006).

Differenzialtherapie von Schizophrenien mit atypischen Neuroleptika1ZiprasidonZiprasidon:SchizophrenieSchizophrenie:RisperidonSchizophrenie:QuetiapinSchizophrenie:OlanzapinSchizophrenie:ClozapinSchizophrenie:AripiprazolSchizophrenie:AmisulpridRisperidon:SchizophrenieQuetiapin:SchizophrenieOlanzapin:SchizophrenieNeuroleptika:SchizophrenieClozapin:SchizophrenieAripiprazol:SchizophrenieAmisulprid:SchizophrenieSchizophrenie:Neuroleptika

Tab. 14.4
Vorteile Nachteile
Clozapin in 30–60% Wirksamkeit bei therapieresistenten Schizophrenien; keine extrapyramidal-motorischen Symptome; Wirkung gegen Negativsymptome; keine Prolactinerhöhung eingeschränkte Indikation wegen Gefahr der Agranulozytose; Sedierung und vegetative Nebenwirkungen sehr häufig; ausgeprägte Gewichtszunahme
Olanzapin Standard-Atypikum; Wirkung gegen Negativsymptome; Depotformulierung verfügbar ausgeprägte Gewichtszunahme, Erhöhung der Lipide im Blut; Sedierung und vegetative Nebenwirkungen häufig
Quetiapin gegen depressive Episoden im Rahmen der bipolaren Depression wirksam anfänglich sedierend
Risperidon Standard-Atypikum; Wirkung gegen Negativsymptome; Depotformulierung verfügbar zunehmende Häufigkeit von extrapyramidal-motorischen Symptomen bei Dosierungen > 6 mg
Ziprasidon kaum Gewichtszunahme; auch als kurz wirksames i.m. Präparat verfügbar kann die QTc-Zeit verlängern
Aripiprazol kaum Gewichtszunahme; geringe Sedierung produktiv-psychotische Symptomatik kann verschlechtert werden
Amisulprid Wirkung gegen primäre Negativsymptome; Sedierung und vegetative Nebenwirkungen selten ausgeprägte Prolactinerhöhung

1

Zur Häufigkeit von extrapyramidal-motorischen Symptomen sowie zur Prolactin- und Gewichtserhöhung, Abb. 14.2.

Mittel zur Behandlung affektiver Störungen: AntidepressivaVenlafaxin\"\iTrevilor® s. Venlafaxin\"\iTranylcypromin\"\iTofranil® s. ImipraminSSRI (selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren)\"\iSSNRI (selektive Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren)\"\iSNRI (selektive Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren)\"\iSeroxat® s. ParoxetinSaroten® s. AmitryptilinRemergil® s. MirtazapinReboxetin\"\iParoxetin\"\iParnate® s. TranylcyprominNSMRI (nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren)\"\iNortriptylin\"\iNortrilen® s. NortriptylinMonoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (MRI):nichtselektive\t \"Siehe NSMRIMonoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Inhibitoren)\"\iMoclobemid\"\iMirtazapin\"\iImipramin\"\iFluoxetin\"\iFluctin® s. Fluoxetin\"\iEdronax® s. ReboxetinDoxepinDesipramin\"\iClomipramin\"\iCitalopram\"\iCipramil® s. CitalopramAurorix® s. MoclobemidAponal® s. DoxepinAntidepressiva\"\iAntidepressiva:trizyklische\"\iAntidepressiva:HalbwertszeitenAntidepressiva:DosierungenAntidepressiva:aktive MetabolitenAnafranil® s. ClomipraminAmitriptylin\"\iaffektive Störungen:BehandlungAdrenozeptor-Antagonisten:<03B1>2-Adrenozeptor-Antagonisten

Tab. 14.5
Gruppe Grundgerüst R1 R2 Substanz Orale Tagesdosis (mg)/Anfangs-Standarddosis HWZ (h) Aktiver Metabolit
nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (NSMRI) = trizyklische Antidepressiva (TCA) –(CH2)3N(CH3)2–(CH2)3N(CH3)2–(CH2)3NHCH3 –H–Cl–H Imipramin (Tofranil ®)Clomipramin (Anafranil®)
Desipramin
25–50/100–30025–50/100–250 9–2417–35 DesipraminDesmethylclomipramin
=CH(CH2)2N(CH3)2=CH(CH2)2NHCH3 Amitriptylin (Saroten®)Nortriptylin (Nortrilen ®) 25–50/100–30025–50/50–200 10–4013–46 Nortriptylin
=CH(CH2)2N(CH3)2 Doxepin (Aponal®) 25–50/100–300 11–24 Desmethyldoxepin
selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI)

Paroxetin (Seroxat®)Citalopram (Cipramil®)




Fluoxetin (Fluctin®)
20/20–40






20/20–40




20/20–40
8–30






33




48–96

Desmethylcitalopram





Norfluoxetin
selektiver Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor (SNRI) Reboxetin (Edronax®)∗* 4–8/8–12 13
selektiver Serotonin-/Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor (SSNRI) Venlafaxin (Trevilor®) 37–75/75–225 5 Desmethylvenlafaxin
α2-Adrenozeptor-Antagonist Mirtazapin (Remergil®) 15/15–45 20–40 Desmethylmirtazapin
Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-I) Tranylcypromin (Parnate ®)Moclobemid (Aurorix®) 10/20–40150/300–600 1,52

Die antidepressive Wirkung dieses Metaboliten ist klinisch unbedeutend.

∗*

Die antidepressive Wirkung ist schwach und unsicher.

Freie Plasmakonzentration von Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren und α2-Adrenozeptor-Antagonisten sowie Affinität zu den Transportern von Noradrenalin (NA) und 5-HT und zu einigen NeurotransmitterrezeptorenVenlafaxin:RezeptoraffinitätVenlafaxin:PlasmakonzentrationSSRI (selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren):RezeptoraffinitätSSRI (selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren):PlasmakonzentrationSSNRI (selektive Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren):RezeptoraffinitätSSNRI (selektive Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren):PlasmakonzentrationSNRI (selektive Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren):RezeptoraffinitätSNRI (selektive Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren):PlasmakonzentrationReboxetin:RezeptoraffinitätReboxetin:PlasmakonzentrationParoxetin:RezeptoraffinitätParoxetin:PlasmakonzentrationNSMRI (nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren):RezeptoraffinitätNSMRI (nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren):PlasmakonzentrationNortriptylin:RezeptoraffinitätNortriptylin:PlasmakonzentrationMonoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (MRI):RezeptoraffinitätMonoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (MRI):PlasmakonzentrationenMonoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (MRI):PlasmakonzentrationMirtazapin:RezeptoraffinitätMirtazapin:PlasmakonzentrationMianserin:RezeptoraffinitätMianserin:PlasmakonzentrationImipramin:RezeptoraffinitätImipramin:PlasmakonzentrationFluoxetin:RezeptoraffinitätFluoxetin:PlasmakonzentrationDoxepin:RezeptoraffinitätDoxepin:PlasmakonzentrationDesipramin:RezeptoraffinitätDesipramin:PlasmakonzentrationClomipramin:RezeptoraffinitätClomipramin:PlasmakonzentrationCitalopram:RezeptoraffinitätCitalopram:PlasmakonzentrationAmitriptylin:RezeptoraffinitätAmitriptylin:PlasmakonzentrationAdrenozeptor-Antagonisten:<03B1>2-Adrenozeptor-AntagonistenAntidepressiva:trizyklischeAntidepressiva:trizyklischeAdrenozeptor-Antagonisten:<03B1>2-Adrenozeptor-AntagonistenAdrenozeptor-Antagonisten:<03B1>2-Adrenozeptor-Antagonisten

Tab. 14.6
Substanz Freie Plasmakonzentration Hemmkonstante (Ki) am
Transporter für NA Transporter für 5-HT Muscarinrezeptor α1-Adrenozeptor α2-Adrenozeptor H1- Rezeptor 5-HT2A- Rezeptor
Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren
nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (NSMRI) = trizyklische Antidepressiva (TCA)
Imipramin 93 31 71 150 190 > 1.000 19 130
Clomipramin 52 48 4 67 88 > 1.000 41 64
Amitriptylin 25 45 70 32 88 850 2 12
Nortriptylin 37 5 330 130 65 > 1.000 14 26
Doxepin 104 35 230 110 33 > 1.000 1 54
selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI)
Fluoxetin 49 340 11 > 1.000 > 1.000 > 1.000 > 1.000 770
Paroxetin 8 220 1 280 > 1000 > 1.000 > 1.000 > 1.000
Citalopram 25 >1000 2 > 1.000 > 1.000 > 1.000 470 > 1.000
selektiver Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor (SNRI)
Reboxetin 9 8 > 1.000 > 1.000 > 1.000 > 1.000 > 1.000 unbekannt
selektiver Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor (SSNRI))
Venlafaxin 400 210 39 > 10.000 > 10.000 > 10.000 > 10.000 > 10.000
α2-Adrenozeptor-Antagonisten
Mianserin 18 180 > 1.000 540 240 28 1 5
Mirtazapin 30 > 1.000 > 1.000 631 316 20 0,5 6

Die Affinität ist ausgedrückt als Hemmkonstante Ki. Alle Werte sind in nmol/L angegeben (nach Richelson/Nelson: J. Pharmacol. Exp. Ther. 230, 94 [1984], Hyttel: Intern. Clin. Psychopharmacol. 9 [Suppl. 1], 19 [1994], und Sanchez/Hyttel: Cell. Mol. Neurobiol. 19, 467 [1999]). Wirkungsbestimmende Affinitäten sind fettgedruckt.

Benzodiazepine und verwandte SubstanzenValium® s. DiazepamTriazolam\"\iTriazolam:HalbwertszeitTriazolam:DosierungRohypnol® s. FlunitrazepamOxazepam\"\iOxazepam:HalbwertszeitOxazepam:DosierungNitrazepam\"\iNitrazepam:HalbwertszeitNitrazepam:DosierungMogadan® s. NitrazepamMidazolam\"\iMidazolam:HalbwertszeitMidazolam:DosierungHalcion® s. TriazolamFrisium® s. ClobazamFlurazepam\"\iFlurazepam:HalbwertszeitFlurazepam:DosierungFlunitrazepam\"\iFlunitrazepam:HalbwertszeitFlunitrazepam:DosierungFlumazenil\"\iFlumazenil:HalbwertszeitFlumazenil:DosierungDormicum® s.MidazolamDiazepam\"\iDiazepam:HalbwertszeitDiazepam:DosierungDalmadorm® s. FlurazepamClobazam\"\iClobazam:HalbwertszeitClobazam:DosierungBenzodiazepine\"\iBenzodiazepine:HalbwertszeitenBenzodiazepine:DosierungenAnexate® s. FlumazenilAdumbran® s. Oxazepam

Tab. 14.7
Grundgerüst R1 R2 R3 R4 R5 Substanz Orale Tagesdosis (mg) HWZ (h) Metabolisierungstyp Therap. Anwendung
–CH3 =O –H2 –Cl Diazepam1, 2 (Valium®) 2–15 20–40 D ANX, ZMR, AEP
=O –H2 –Cl Flurazepam1,3 (Dalmadorm®) 15–30 1,5 D SCH
–H =O –OH –H –Cl Oxazepam (Adumbran®) 10–60 6–12 O ANX
–H =O –H2 –NO2 Nitrazepam (Mogadan®) 5–10 20–48 N SCH
–CH3 =O –H2 –NO2 Flunitrazepam1, 4 (Rohypnol®) 1–2 10–20 D, N SCH
Anellierter Triazolring6 –H2 –Cl Triazolam (Halcion®) 0,125–0,25 2–5 T SCH
Anellierter Imidazolring7 –H2 –Cl Midazolam (Dormicum®) 7,5–158 1,5–2,5 T AAN
Clobazam1, 5 (Frisium®) 10–30 10–30 D ANX (AEP) 9
Flumazenil (Anexate®) 0,2–110 0,8–1 BZV

Metabolisierungstypen: Diazepamtyp (D); Oxazepamtyp (O); Nitrazepamtyp (N); Typ der tetrazyklischen Benzodiazepine (T); therapeutische Anwendung: Anxiolyse (ANX); zentrale Muskelrelaxation (ZMR); Antiepileptikum (AEP); Schlafmittel (SCH); Allgemeinanästhesie (AAN; Narkoseeinleitung); Benzodiazepin-Vergiftung (BZV)

1

Entstehung eines pharmakologisch wirksamen desalkylierten Metaboliten

2

Nordazepam (HWZ 30–90 h)

3

Desalkylflurazepam (HWZ 40–250 h)

4

Desmethylflunitrazepam (HWZ 20–30 h) bzw.

5

Desmethylclobazam (HWZ 30–90 h)

6

7

8

Prämedikation in der Anästhesiologie

9

Zusatzmedikation bei Patienten mit Anfallsleiden

10

intravenöse Dosis zur Beendigung der Bewusstlosigkeit

Stimulantien (Phenylethylamin-Derivate) und das strukturverwandte Halluzinogen MDMAStimulanzienRitalin® s. MethylphenidatPhenylethylamin-Derivate:DtimulanzienMethylphenidat\"\iMethylphenidat:DosierungMethamphetamin\"\iMethamphetamin:DosierungMDMA (3,4-Methylendioxymethamphetamin)\"\iHalluzinogene:MDMADexamfetamin\"\iAttentin®\"s. AmphetaminAmphetamin\"\iAmphetamin:Dosierung3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA)\"\i

Tab. 14.8
Struktur R Substanz Orale Tagesdosis (mg)
–H

Amphetamin (Dexamfetamin; Attentin®)
Methamphetamin
10–205–10
Methylphenidat (Ritalin ®) 10–60
3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA, „Ecstasy“)

* Chiralitätszentrum

Charakteristik abhängigkeitserzeugender PharmakaStimulanzien:ToleranzStimulanzien:AbhängigkeitSedativa:ToleranzSedativa:AbhängigkeitOpioide:ToleranzOpioide:AbhängigkeitMorphin:AbhängigkeitMescalin:AbhängigkeitLSD (Lysergsäurediethylamid):AbhängigkeitHypnotika:ToleranzHypnotika:AbhängigkeitHeroin:AbhängigkeitHalluzinogene:ToleranzHalluzinogene:AbhängigkeitCocain:Abhängigkeit (Cocainismus)Cannabinoide:AbhängigkeitBenzodiazepine:AbhängigkeitAmphetamin-Derivate:AbhängigkeitAlkoholabhängigkeit/AlkoholismusAlkohol:ToleranzAbhängigkeit:Pharmaka

Tab. 14.9
Abhängigkeitstyp nach ICD-10 Charakteristische Beispiele Toleranz Physische Abhängigkeit Psychische Abhängigkeit
Alkohol + + + + + + +
Opioide Heroin und Morphin + + + + + + + + +
Cannabinoide (+) 01 +
Sedativa oder Hypnotika Benzodiazepine2 + + + + + +
Cocain (+) + + + +
Stimulantien3 „Amphetamine“4 + + + (+) + +
Halluzinogene LSD und Mescalin + + + 0 +

1

Ein mildes Entzugssyndrom kann in seltenen Fällen bei abruptem Absetzen nach lang dauernder hoher Dosierung auftreten.

2

Hierher gehört auch die Barbiturat-Abhängigkeit, die allerdings nur noch von historischer Bedeutung ist.

3

Im ICD-10 heißt diese Kategorie „andere Stimulantien einschließlich Coffein“. Der Begriff „andere“ meint hierbei, dass auch Cocain ein Stimulans ist. In diesem Kapitel werden lediglich die „Amphetamine“ sowie Coffein als Stimulantien bezeichnet (Kap. 14.1.1 und Kap. 14.9.1).

4

Amphetamin, Methamphetamin, Methylphenidat.

Psychopharmaka – Pharmakotherapie psychischer Erkrankungen

H. Bönisch

E. Schlicker

M. Göthert

W. Maier 1

  • 14.1

    Einführung294

    • 14.1.1

      Definition und Einteilung294

    • 14.1.2

      Neurobiologische Grundlagen der Psychopharmakologie295

    • 14.1.3

      Prüfung von Psychopharmaka im Tierversuch und beim Menschen295

  • 14.2

    Neuroleptika295

    • 14.2.1

      Stoffe295

    • 14.2.2

      Wirkmechanismen296

    • 14.2.3

      Pharmakodynamik: therapeutische Wirkungen299

    • 14.2.4

      Pharmakokinetik299

    • 14.2.5

      Indikationen300

    • 14.2.6

      Nebenwirkungen300

    • 14.2.7

      Interaktionen302

    • 14.2.8

      Vergiftungen302

  • 14.3

    Die Behandlung von Schizophrenien302

  • 14.4

    Antidepressiva304

    • 14.4.1

      Stoffe304

    • 14.4.2

      Wirkmechanismen305

    • 14.4.3

      Pharmakodynamik: therapeutische Wirkungen307

    • 14.4.4

      Pharmakokinetik308

    • 14.4.5

      Indikationen308

    • 14.4.6

      Nebenwirkungen308

    • 14.4.7

      Interaktionen309

    • 14.4.8

      Vergiftungen310

  • 14.5

    Lithium310

    • 14.5.1

      Stoffe310

    • 14.5.2

      Wirkmechanismen310

    • 14.5.3

      Pharmakodynamik: therapeutische Wirkungen310

    • 14.5.4

      Pharmakokinetik310

    • 14.5.5

      Indikationen311

    • 14.5.6

      Nebenwirkungen311

    • 14.5.7

      Interaktionen311

    • 14.5.8

      Vergiftungen311

  • 14.6

    Die Behandlung affektiver Störungen311

  • 14.7

    Tranquillantien/Anxiolytika312

    • 14.7.1

      Stoffe312

    • 14.7.2

      Wirkmechanismen313

    • 14.7.3

      Pharmakodynamik: therapeutische Wirkung313

    • 14.7.4

      Pharmakokinetik313

    • 14.7.5

      Indikationen315

    • 14.7.6

      Nebenwirkungen316

    • 14.7.7

      Interaktionen316

    • 14.7.8

      Vergiftungen316

  • 14.8

    Die Behandlung von Angststörungen317

  • 14.9

    Stimulantien317

    • 14.9.1

      Stoffe317

    • 14.9.2

      Wirkmechanismen317

    • 14.9.3

      Pharmakodynamik: therapeutische Wirkungen318

    • 14.9.4

      Pharmakokinetik318

    • 14.9.5

      Indikationen318

    • 14.9.6

      Nebenwirkungen319

    • 14.9.7

      Interaktionen319

    • 14.9.8

      Vergiftungen319

  • 14.10

    Rauschmittel: Cannabinoide319

    • 14.10.1

      Stoffe319

    • 14.10.2

      Wirkmechanismen319

    • 14.10.3

      Pharmakodynamik320

    • 14.10.4

      Pharmakokinetik320

    • 14.10.5

      Cannabinoide als Arzneistoffe320

  • 14.11

    Rauschmittel: Halluzinogene320

    • 14.11.1

      Stoffe320

    • 14.11.2

      Wirkmechanismen320

    • 14.11.3

      Pharmakodynamik321

  • 14.12

    Abhängigkeit von psychotropen Substanzen321

    • 14.12.1

      Definition und Klassifikation321

    • 14.12.2

      Charakteristika einzelner Abhängigkeitstypen322

    • 14.12.3

      Therapie326

Einführung

Definition und Einteilung

1

Auf der Grundlage des Kapitel 14 von M. Göthert, H. Bönisch, E. Schlicker, Bonn, und H. Helmchen, Berlin, in der 8. Auflage

Unter Psychopharmaka im engeren Sinne versteht man PsychopharmakaArzneistoffe, deren Hauptwirkung und Zweckbestimmung die Beseitigung oder Abschwächung psychopathologischer Syndrome und psychischer Krankheiten ist. Die Einteilung der Psychopharmaka orientiert sich an den psychopathologischen Symptomen, die durch die Stoffe beeinflusst werden, unabhängig von unterschiedlichen neuropsychiatrischen Erkrankungen, bei denen sie auftreten können.
Neuroleptika werden vor allem zur Behandlung von schizophrenen Psychosen Psychosen:schizophreneeingesetzt. Diese Erkrankungen verlaufen schubweise und sind durch Störung des Gedankengangs, des Erlebens der eigenen Persönlichkeit sowie durch Wahnideen charakterisiert. Die Prävalenz liegt bei 1,4–3,9 pro 1.000 Personen. Männer erkranken etwa 10 Jahre früher (15.–25. Lebensjahr), sind aber ansonsten genauso häufig betroffen wie Frauen. Neuroleptika sind geeignet, Halluzinationen, Wahn und psychomotorische Erregung zu beseitigen, affektive Erregbarkeit und Vigilanz zu dämpfen und Antrieb, Spontanbewegungen und Ausdrucksmotorik zu vermindern (Dämpfung sog. produktiver Symptome). Manche Neuroleptika können jedoch auch affektive Verflachung, Verarmung der Sprache und Apathie (sog. Negativsymptome) abschwächen. Neuroleptika werden auch zur Behandlung von psychotischen Symptomen bei anderen Erkrankungen (z.B. affektiven, organisch begründeten) und von Manien eingesetzt. Sie werden auch zur Aufrechterhaltung einer therapeutisch induzierten Remission psychotischer Symptome (Erhaltungstherapie) und zur Verhütung neuer psychotischer Krankheitsepisoden (Rezidivprophylaxe) verwendet. In der englischsprachigen Literatur ist die Bezeichnung „antipsychotic drugs“ üblich, und „Antipsychotika“ bürgert sich auch im Antipsychotika s. NeuroleptikaDeutschen immer mehr ein. Der historische Prototyp war das Chlorpromazin, ein Phenothiazin (Tab. 14.1).
Antidepressiva sind die wichtigsten Mittel zur AntidepressivaBehandlung affektiver Störungen. Diese verlaufen phasenweise affektive Störungenund werden in unipolare unipolare StörungenStörungen (Major Depression:unipolareDepression; circa 67%) und Major Depressionbipolare Störungen (manisch-bipolare Störungendepressive Erkrankung; 33%) unterteilt; reine Manien sind selten (5%). Das ManienErstmanifestationsalter liegt bei etwa 25 Jahren. Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Prävalenz liegt bei 3%, das Lebenszeitrisiko bei 15%. Nach Meinung der WHO werden affektive Störungen im Jahr 2020 weltweit die zweithäufigste Erkrankung sein. Antidepressiva heben eine pathologisch gesenkte Grundstimmung und können in geringem Maße auch depressive Wahngedanken beseitigen. Einige können dabei auch den Antrieb steigern oder psychomotorische Unruhe dämpfen. Der Prototyp ist das Imipramin (Tab. 14.5). Mehrere Antidepressiva wirken auch angstlösend (anxiolytisch)Anxiolytika:Antidepressiva und gegen Zwangs- und Essstörungen. Antidepressiva werden nicht nur bei akuten Krankheiten eingesetzt. Sie halten eine therapeutisch induzierte Symptomreduktion aufrecht (Erhaltungstherapie) und reduzieren die Wahrscheinlichkeit neuer Krankheitsepisoden (prophylaktische Therapie).
Stimmungsstabilisatoren sind weitere Mittel zur StimmungsstabilisatorenBehandlung vor allem der bipolaren Störungen. Sie beseitigen oder dämpfen die bipolare Störungenextremen Stimmungsschwankungen, die mit den Krankheitsepisoden verbunden sind, sowie die Affektlabilität während und zwischen den Episoden. Der klassische Vertreter, das Lithium, ist auch wirksam gegen Manien.
Tranquillantien (Synonyme: TranquillanzienAtaraktika, AtaraktikaAnxiolytika) sind zur Therapie von AnxiolytikaAngststörungen (AngststörungenAgoraphobie, AgoraphobiePanikstörung, soziale PanikstörungenPhobie, generalisierte Angst) indiziert. Die Phobienmittlere Lebensprävalenz liegt bei Agoraphobie und generalisierter Angst bei 5%, wobei Frauen doppelt bis 5-fach (Agoraphobie) häufiger erkranken. Am häuftigsten werden Benzodiazepine verwendet. Sie sedieren, Benzodiazepine:Anxiolysevermindern Angst und mildern Erregungszustände sowie deren somatische Begleiterscheinungen. Ein Prototyp ist das Diazepam (Tab. 14.7).
Als Stimulantien werden Stoffe mit vorwiegend Stimulanzienerregender Wirkung auf die Psyche zusammengefasst; sie steigern den Antrieb sowie Wahrnehmungs- und Denkleistungen und verringern Müdigkeit. Prototypen sind Amphetamin (Tab. 14.8) Amphetamin:Antriebssteigerungund Coffein (Kap. 4.4). Coffein:AntriebssteigerungMethylphenidat, das ähnlich wie Amphetamin wirkt, Methylphenidatist bei Narkolepsie und der Narkolepsie:MethylphenidatAufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS)Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) indiziert. ADHS kommt familiär gehäuft im Kindes- und Jugendalter vor (Prävalenz: 3–10%) und erstreckt sich bei etwa 10% bis ins Erwachsenenalter.
Rauschmittel sind therapeutisch in der Regel Rauschmittelbedeutungslose Stoffe, die euphorisieren und Euphorie:Rauschmittelenthemmen. Die als positiv empfundene Veränderung des Bewusstseins kann bei einzelnen Stoffen auch Psychosesymptome wie Halluzinationen und Unterdrückung von Schmerzen umfassen. Stoffe, die deutlich Halluzinationen oder Entfremdungserlebnisse hervorrufen, werden auch als Halluzinogene bezeichnet. Hierher gehört HalluzinogeneLSD (LSD (Lysergsäurediethylamid):HalluzinogenAbb. 14.5). Überlappende Eigenschaften zeigen die Cannabinoide wie das (–)-Cannabinoide:halluzinogene WirkungΔ9-<0394>9-Tetrahydrocannabinol (<0394>9-THC):halluzinogene WirkungTetrahydrocannabinol (Abb. 14.4). Die mit dem Missbrauch von Rauschmitteln verbundenen Fehlhandlungen, Intoxikationen und Abhängigkeiten stellen ein erhebliches medizinisches und gesundheitspolitisches Problem dar.

Neurobiologische Grundlagen der Psychopharmakologie

Alle psychischen Erkrankungen gehen mit Funktionsstörungen des Gehirns einher, denen teilweise strukturelle Hirnveränderungen zugrunde liegen. Gestört ist insbesondere die Signalübermittlung zwischen und Signaltransduktion innerhalb von Nervenzellen.
Psychopharmaka greifen in die synaptischen Grundprozesse ein und werden durch ihre Effekte auf Neurotransmitter, Rezeptoren und Transportersysteme pharmakologisch charakterisiert. Als Folge der pharmakologischen Modifikationen der synaptischen Übertragung können bei längerer Einwirkung der Psychopharmaka (d.h. mit einer Latenz) plastische Veränderungen der Rezeptorendichte („Up-“ oder „Down“-Regulation) und der neuronalen Verknüpfungen (durch Neurogenese) auftreten, die sich in Änderungen psychischer Funktionen manifestieren. Auch Schritte bei der intrazellulären Signaltransduktion (Kap. 1.2.4) kommen als Angriffspunkte von Psychopharmaka infrage (z.B. Lithium). Insgesamt gesehen ist der Wirkungsmechanismus der Psychopharmaka nur in Teilaspekten Psychopharmaka:Wirkmechanismusgeklärt; dies gilt auf der Ebene der Biochemie und Biophysik des Gehirns und erst recht auf der Ebene der Beeinflussung der Psyche.
Die zentralnervösen Transmittersysteme, auf die Psychopharmaka wirken, beeinflussen ZNS-Wirkungen:Psychopharmakaauch den Hormonhaushalt und die Motorik. Außerdem kommen manche zentralnervöse Transmitter auch in der Peripherie vor, vor allem im vegetativen Nervensystem. Die Identität vieler Transmitter im zentralen und peripheren Nervensystem erklärt unerwünschte Effekte der Psychopharmaka.

Prüfung von Psychopharmaka im Tierversuch und beim Menschen

Hinweise auf neuronale Angriffspunkte von Psychopharmaka erhält man im Tierexperiment Psychopharmaka:Prüfungund durch neurochemische und molekularbiologische In-vitro-Untersuchungen. So kann etwa die Affinität neuer Wirkstoffe zu menschlichen Transmitterrezeptoren an Zelllinien untersucht werden, die mit den entsprechenden menschlichen Genen transfiziert wurden und daher die betreffenden Rezeptoren exprimieren. In vivo kann das Verhalten von Tieren unter dem Einfluss dieser Stoffe analysiert werden.
Bestimmte Wirkungen auf Psychopharmaka:Tierversuchedas Verhalten von Tieren korrelieren erfahrungsgemäß mit bestimmten psychopharmakologischen Effekten bei Patienten. Beispielsweise hemmen Neuroleptika in der Regel die Amphetamin-induzierte Zunahme der Lauf- und Kletteraktivität von Ratten – ein Effekt, der mit der antipsychotischen Wirkung beim Menschen korreliert. Tranquillantien unterdrücken im Tierexperiment konditionierte Vermeidungs- und Fluchtreaktionen in künstlichen Konfliktsituationen – ein Korrelat der Anxiolyse beim Menschen. Auch lassen tierexperimentell und in vitro ermittelte Angriffspunkte von Psychopharmaka am vegetativen Nervensystem Voraussagen auf bestimmte Nebenwirkungen zu.
Für die Prüfung von Psychopharmaka beim Menschen war es erforderlich, klinisch-psychiatrische Befunde zu objektivieren. Solche Methoden gestatten eine standardisierte Beurteilung von Art und Intensität psychischer Störungen sowie ihre Verlaufskontrolle unter der Pharmakotherapie. Durch Fremd- oder Selbstbeurteilung der Patienten anhand standardisierter Aufzeichnungen von Symptomen („rating scales“) und durch standardisierte neuropsychologische Tests (u.a. für Gedächtnis und andere kognitive Funktionen) versucht man, die psychopathologische Symptomatik zu erfassen und zu quantifizieren, z.B. Bewusstseinsstörungen, Orientierungs-, Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen, formale Denkstörungen, überwertige Ideen, Zwänge, Phobien, Wahn, Sinnestäuschungen, Ich- und Persönlichkeitsstörungen, Verstimmungen, Gefühls- und psychomotorische Störungen. Durch wiederholte Beobachtung der Änderung des Symptomenprofils über die Zeit kann der Therapieerfolg kontrolliert werden.
Wesentliche Fortschritte in der klinischen Psychopharmakaforschung sind durch die Entwicklung der modernen bildgebenden Verfahren – strukturelle und funktionelle Magnetresonanztomografie (MRT) und Positronenemissionstomografie (PET; zur Messung der regionspezifischen Metabolisierung und Rezeptorbindung durch markierte Liganden) – erzielt worden. Sie ermöglichen es, beim lebenden Menschen Stoffwechselveränderungen im Gehirn unter Psychopharmaka, die Affinität der Psychopharmaka zu Transmitterrezeptoren und ihre Pharmakokinetik in verschiedenen Hirnarealen zu erforschen (Abb. 14.1).

Neuroleptika

Stoffe

1951 und 1952 waren die Geburtsjahre einer rationalen, am Erfolg für den Kranken orientierten Psychopharmakologie. In diesen Jahren wurde in Frankreich die Wirkung des Chlorpromazins bei schizophrenen Psychosen Chlorpromazinbeschrieben. Es gehört innerhalb der Neuroleptika (Definition Kap. 14.1.1) Neuroleptika:Stoffezur Gruppe der Phenothiazine. Wichtiger als die Einteilung nach der chemischen Struktur ist die Einteilung in konventionelle und atypische Neuroleptika. Die konventionellen Neuroleptika teilt man weiter in nieder, mittel und hoch potente Substanzen.
Zu den konventionellen Neuroleptika gehören die Neuroleptika:konventionellePhenothiazine. Diese sind am Stickstoff des PhenothiazineRingsystems mit einer basischen Seitenkette substituiert (Tab. 14.1). Die neuroleptische Potenz, d.h. die antipsychotische Wirkung im Verhältnis zur Dosis des Neuroleptikums, ist bei Derivaten mit aliphatischer Seitenkette relativ gering, kaum größer bei Piperidin-substitutierten und am ausgeprägtesten bei den Piperazin-substitutierten Derivaten. Das Piperazin-substituierte Fluphenazin (Tab. 14.1) ist ein hoch Fluphenazinpotentes und das ebenfalls Piperazin-substituierte PerazinPerazin (Taxilan®) ein mittel Taxilan® s. Perazinpotentes Neuroleptikum. Die Thioxanthene unterscheiden sich von den ThioxanthenePhenothiazinen darin, dass das N-Atom des Ringsystems durch ein C-Atom ersetzt ist. Die Seitenkette ist bei den Thioxanthenen über eine Doppelbindung mit dem Ringsystem verbunden. Das Piperazin-substituierte Thioxanthen FlupentixolFlupentixol (Fluanxol®) ist ein hoch Fluanxol®:Flupentixolpotentes, das ebenfalls Piperazin-substituierte ZuclopenthixolZuclopenthixol (Ciatyl-Z®) ein Ciatyl-Z® s. Zuclopenthixolmittel potentes Neuroleptikum. Zu den Butyrophenonen gehören das hoch potente ButyrophenoneHaloperidol (Tab. 14.1) und das Haloperidolnieder potente MelperonMelperon (Melneurin®).
Unter den Melneurin® s. Melperongenannten Pharmaka, die zu den konventionellen Neuroleptika zählen, haben insbesondere die hoch potenten Vertreter schwerwiegende motorische Nebenwirkungen (Kap. 14.2.6). Vorteile bieten diesbezüglich atypische Neuroleptika („Atypika“), Neuroleptika:atypischedie mit Ausnahme Atypika s. Neuroleptika, atypischevon Clozapin erst in den letzten Jahren verfügbar Clozapinwurden. Clozapin, Olanzapin und OlanzapinQuetiapin enthalten einen zentralen Quetiapinsiebengliedrigen Ring, an den zwei Aromaten kondensiert sind (Tab. 14.1). Amisulprid gehört zur Gruppe der AmisulpridBenzamide (Tab. 14.1), während sich BenzamideRisperidon (Tab. 14.1), ZiprasidonRisperidonZiprasidon (Zeldox®) und Zeldox® s. ZiprasidonAripiprazol (Tab. 14.1) chemisch keiner der Aripiprazolbesprochenen Gruppen zuordnen lassen.

Wirkmechanismen

Mögliche Angriffspunkte der Neuroleptika und ihre klinischen Neuroleptika:WirkmechanismenKorrelate sind in Tabelle 14.2 zusammengefasst.
Das kardinale pharmakologische Merkmal der Neuroleptika ist ihre antagonistische oder partialagonistische Wirkung an Dopaminrezeptoren (Kap. 2.3.2). Neuroleptika wirken am D2-Typ als Antagonisten, Aripiprazol wirkt als Aripiprazol:WirkmechanismusPartialagonist. Die Wirkung auf den D2-Typ kann mittels PET beim Patienten in vivo gezeigt werden (Abb. 14.1). Je größer die Affinität der Neuroleptika zu D2-Rezeptoren, desto niedriger sind die für die Therapie erforderlichen freien Plasmakonzentrationen – eine inverse Korrelation, die auf die Bedeutsamkeit der Blockade der D2-Rezeptoren für die antipsychotische Wirkung hinweist. Eine der wichtigsten Hypothesen zur Pathogenese von Schizophrenien besagt, dass der Entwicklung von Halluzinationen, Wahn und Erregung (sog. Positiv-/produktive Symptome) eine Überaktivität dopaminerger Neuronensysteme, speziell von mesolimbischen Dopaminneuronen, zugrunde liegt. So kann z.B. Amphetamin, das im ZNS Amphetamin:psychotische WirkungDopamin freisetzt, bei Gesunden eine Psychose auslösen, die der produktiven Symptomatik einer Schizophrenie ähnelt. Bei der Überaktivität eines dopaminergen Neuronensystems verhält sich auch der Partialagonist Aripiprazol als Antagonist.
Die antipsychotische Wirkung der Neuroleptika manifestiert Neuroleptika:antipsychotische Wirkungsich langsam, im Verlauf von Tagen bis wenigen Wochen, im Gegensatz zur sofort eintretenden D2-Rezeptor-Blockade. Dies lässt sich durch eine gleichzeitige Steigerung der Freisetzung von Dopamin erklären. Die Steigerung beruht auf der Blockade präsynaptischer freisetzungshemmender D2-Autorezeptoren (Abb. 2.11) und der Ausschaltung inhibitorischer neuronaler Regelkreise durch die Neuroleptika. Bei fortgesetzter Behandlung nimmt die Dopaminfreisetzung Dopamin:Konzentration, gesteigerteaufgrund regulatorischer Veränderungen wieder ab, sodass der neuroleptikabedingte kompetitive Antagonismus an den postsynaptischen D2-Rezeptoren immer stärker zum Tragen kommt.
Die D2-RezeptorenBlockade von D2-Rezeptoren wird auch zur Erklärung anderer Wirkungen der Neuroleptika herangezogen (Tab. 14.2). So kommt es durch D2-Neuroleptika:NebenwirkungenBlockade im Corpus striatum zu extrapyramidalen extrapyramidal-motorische Störungen:NeuroleptikaBewegungsstörungen undBewegungsstörungen:extrapyramidale durch D2-Blockade im Hypophysenvorderlappen zu vermehrter Prolaktin:Ausschüttung, erhöhte durch NeuroleptikaProlactinausschüttung. D2-Rezeptor-Blockade in der Area postrema des Hirnstamms wird für den antiemetischen Effekt Antiemetika:Neuroleptikader Neuroleptika verantwortlich gemacht. Neuroleptika:AntiemesisDie ursächliche Bedeutung des D2-Antagonismus wird in jedem dieser drei Fälle durch die Beobachtung unterstützt, dass Dopaminrezeptor-Agonisten gegensätzlich wirken (Kap. 13.2.2, Kap. 23.5.2, Kap. 27.2.1).
Neuroleptika:NebenwirkungenExtrapyramidal-motorische Nebenwirkungen werden durch die meisten konventionellen Neuroleptika hervorgerufen (relativ selten durch Melperon). Es gibt aber auch Neuroleptika, die – wie das Clozapin – diese Nebenwirkung überhaupt nicht oder – wie Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon, Aripiprazol und Amisulprid – nur in geringem Maße hervorrufen (Abb. 14.2). Man nennt solche Stoffe, wie oben erwähnt, atypische Neuroleptika. Seltener wird der Neuroleptika:atypischeBegriff „atypisch“ auch umfassender gebraucht und schließt zusätzlich die Wirksamkeit bei gegenüber klassischen Neuroleptika resistenten Schizophrenien sowie gegenüber Negativsymptomen einer Schizophrenie ein. AtypischeSchizophrenie:Neuroleptika Neuroleptika zeigen bezüglich Rezeptorinteraktionen einige Besonderheiten gegenüber konventionellen Neuroleptika:
  • Dopaminrezeptor-Agonisten:partiellePartialagonisten wirken wie ein Antagonist, wenn ein Agonist mit höherer intrinsischer Aktivität am gleichen Rezeptor vorhanden ist, ansonsten wie ein Agonist (Kap. 1.2.2). Das erklärt, weshalb der D2-Partialagonist Aripiprazol in einem dopaminergen Aripiprazol:WirkmechanismusNeuronensystem mit Überfunktion als Antagonist, in einem dopaminergen System mit Unterfunktion aber als Agonist wirkt. Man nimmt an, dass das Auftreten von Negativsymptomen mit einer Unterfunktion des mesokortikalen dopaminergen Systems zusammenhängt, was die Wirksamkeit von Aripiprazol gegen Negativsymptome erklären könnte (Tab. 14.2). Die partialagonistische Wirkung an D2-Rezeptoren könnte auch für das seltenere Auftreten von extrapyramidal-motorischen Symptomen verantwortlich sein (Tab. 14.2).

  • Clozapin ist ein hoch potenter Clozapin:WirkmechanismusAntagonist an D4-Rezeptoren, zu denen es höhere Affinität als zu D2-Rezeptoren besitzt. Die D4-Blockade trägt möglicherweise zur praktisch fehlenden Wirkung auf das extrapyramidal-motorische System bei (Tab. 14.2), kann aber die Erfolge bei therapieresistenter Schizophrenie und bei Negativsymptomen nicht erklären.

  • Clozapin, Olanzapin und Olanzapin:WirkmechanismusQuetiapin blockieren Quetiapin:WirkmechanismusMuscarinrezeptoren (Tab. 14.3). Dies mag dazu beitragen, dass bei diesen Substanzen Wirkungen auf das extrapyramidal-motorische System nicht bzw. selten auftreten (Tab. 14.2).

  • Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon und Risperidon:WirkmechanismusZiprasidon blockieren Ziprasidon:Wirkmechanismus5-HT2A-Rezeptoren stärker als D2-Rezeptoren; bei Aripiprazol ist die Affinität für 5-HT2A-Rezeptoren fast so ausgeprägt wie die für D2-Rezeptoren (Tabelle 14.3). Es wird diskutiert, dass die extrapyramidal-motorischen Wirkungen eines Neuroleptikums gering sind, wenn die Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren, verglichen mit derjenigen zu D2-Rezeptoren, hoch ist (Tab. 14.2). Die Wirkung gegen Negativsymptome wird ebenfalls mit der Blockade von 5-HT2A-Rezeptoren in 5-HT2A-Rezeptoren:BlockadeZusammenhang gebracht (Tab. 14.2).

  • Bei Amisulprid schließlich Amisulprid:Wirkmechanismuslässt sich das atypische Wirkungsprofil nicht auf die zusätzliche Wirkung an einem bestimmten Rezeptor zurückführen, denn es wirkt fast ausschließlich auf den D2-Rezeptor. Das atypische Wirkungsprofil ist hier möglicherweise so zu erklären, dass Amisulprid stärker die mesolimbischen als die striären D2-Rezeptoren hemmt. Das mag auch für Clozapin, Olanzapin und Quetiapin zutreffen.

Pharmakodynamik: therapeutische Wirkungen

Hinsichtlich ihres Wirkprofils unterscheiden sich die Neuroleptika qualitativ und quantitativ. Neuroleptika:WirkungenEs werden vor allem drei Hauptwirkungen therapeutisch genutzt:
  • 1.

    Beseitigung oder Abschwächung produktiver psychotischer Symptome („antipsychotische Wirkung“): Bezogen aufNeuroleptika:Wirkungen die Schizophrenie, ist hiermit die gute Schizophrenie:NeuroleptikaWirksamkeit gegen Positivsymptome wie Denkstörungen, Wahnideen und Halluzinationen gemeint. Doch spricht eine produktive Symptomatik auch bei anderen Psychosen an, z.B. bei manischen Episoden oder bei Schuld- oder Verarmungswahn im Rahmen von depressiven Episoden. Die Wirkung kommt allen außer den niederpotenten konventionellen Neuroleptika zu.

  • 2.

    Abschwächung von NegativsymptomenSchizophrenie:Negativsymptome Negativsymptome:Schizophrenieschizophrener Erkrankungen: Gegen schizophrene Negativsymptome wie Verarmung der Sprache, affektive Verflachung, sozialen Rückzug und Apathie wirken Neuroleptika viel schlechter als gegen die produktive Symptomatik. Eine im Vergleich zu klassischen Neuroleptika bessere Wirksamkeit besitzen atypische Neuroleptika wie Amisulprid, Clozapin, Olanzapin und Risperidon. Allerdings wirkt auch das konventionelle Neuroleptikum Flupentixol – vor allem in niedrigerer Dosierung – gegen Negativsymptome.

  • 3.

    Sedierung: Einige Sedierung:NeuroleptikaNeuroleptika wirken auch sedierend (Neuroleptika:SedierungMelperon, Melperon:SedierungPerazin, Perazin:SedierungZuclopenthixol, Zuclopenthixol:SedierungClozapin, Clozapin:SedierungOlanzapin, Quetiapin)Olanzapin:Sedierung. Diese Wirkung beruht Quetiapin:Sedierungvermutlich auf der Blockade von H1-Rezeptoren (Tab. 14.2, Tab. 14.3) und wird zur Behandlung psychomotorischer Erregungszustände und affektiver Spannung, z.B. bei Schizophrenien und manischen Episoden, sowie bei psychotisch bedingten SchlafstörungenSchlafstörungen:psyxhotisch bedingte Neuroleptika:Schlafstörungengenutzt.

Abgesehen von diesen Haupteffekten, üben Neuroleptika weitere Wirkungen aus:
  • Manische Episoden im Rahmen von bipolaren Manien:NeuroleptikaErkrankungen können vor allem durch atypische Neuroleptika wirksam behandelt werden.

  • Außerdem werden einige atypische Neuroleptika zur Langzeitbehandlung der bipolaren Neuroleptika:bipolare StörungenErkrankung (bipolare Störungen:NeuroleptikaErhaltungstherapie und Rückfallprophylaxe) eingesetzt.

  • Auch Depression:Neuroleptikaantidepressive Neuroleptika:WirkungenWirkkomponenten werden den atypischen Neuroleptika zugeschrieben. Das gilt einerseits für depressive Symptome bei einer Schizophrenie. Andererseits ist gut belegt, dass einige atypische Neuroleptika (v.a. Quetiapin, Aripiprazol und Olanzapin) den antidepressiven Effekt von Antidepressiva bei der Behandlung affektiver Störungen verstärken. Prinzipiell ist bei Auftreten depressiver Symptome im Rahmen einer Schizophrenie auch ein Umsetzen auf ein Neuroleptikum mit antidepressiver Komponente oder eine Kombination mit einem Antidepressivum zu erwägen. Einzelne Neuroleptika (z.B. Quetiapin) sind für die Quetiapin:antidepressive WirkungBehandlung schwerer depressiver Episoden bei der bipolaren Störung zugelassen.

  • Bei niedriger Dosierung Anxiolytika:Neuroleptikawirken manche konventionelle Neuroleptika (z.B. von Fluphenazin oder Flupentixol) anxiolytisch, allerdings schwächer als die Benzodiazepine und Antidepressiva. Eine therapeutische Anwendung zur Anxiolyse außerhalb einer Psychose Neuroleptika:Anxiolysekommt wegen der unerwünschten Wirkungen nicht infrage.

Aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils und der relativ besseren Wirkung auf Negativsymptome sollte heute bei einer Erstbehandlung von Psychosen mit Neuroleptika in der Regel den Atypika der Vorzug gegeben werden.

Pharmakokinetik

Viele pharmakokinetische Eigenschaften der Neuroleptika stehen in Beziehung zu ihrer Lipophilie (siehe log P in Tab. 14.1).

Lipophile Neuroleptika werden gut im Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt wegen ausgeprägter präsystemischer Inaktivierung in der Leber bei maximal 60%. Die Plasmaeiweißbindung liegt meist bei mehr als 90%. Entsprechend der guten Gewebegängigkeit ist das Verteilungsvolumen meistens hoch. Die meisten Neuroleptika unterliegen einem ausgeprägten Metabolismus. Bei manchen (z.B. Risperidon) tragen Metaboliten zur Hauptwirkung bei. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für die meisten Neuroleptika zwischen 15 und 35 Stunden (Tab. 14.1). Melperon, Quetiapin und Ziprasidon haben eine kürzere Eliminationshalbwertszeit (5–7 h).

Amisulprid ist hydrophiler als zahlreiche andere Neuroleptika. Die Plasmaeiweißbindung beträgt nur 17%. Es wird nur minimal metabolisiert. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis reduziert werden.

Von einigen Neuroleptika sind Depotformulierungen verfügbar. Die Retardierung kann dadurch erreicht werden, dass Neuroleptika als Ester mit langkettigen Fettsäuren in Öl gelöst intramuskulär verabfolgt werden. Diese Ester gelangen aus dem Depot sehr langsam ins Blut. Dort werden sie durch Esterasen sofort gespalten, sodass das freie Neuroleptikum entsteht. Beispiele sind Fluphenazindecanoat (Lyogen® Depot; Wirkdauer 2–4 Wochen), Flupentixoldecanoat (Fluanxol® Depot; Wirkdauer 3–4 Wochen), Zuclopenthixoldecanoat (Ciatyl-Z ® Depot; Wirkdauer 2–3 Wochen), Haloperidoldecanoat (Haldol®-Janssen Decanoat; Wirkdauer 2–4 Wochen) und Olanzapinpamoat (Zypadhera®; Wirkdauer 2–4 Wochen). Ein anderes Retardierungsprinzip beruht auf der Einbettung des Neuroleptikums in Mikrosphärenpartikel, die aus einem biologisch abbaubaren Polymer bestehen. Nach der intramuskulären Injektion der wässrigen Mikrosphärensuspension zerfallen die Partikel mit einer definierten Geschwindigkeit und sorgen so für einen konstanten Wirkstoffspiegel im Blut. Beispiel ist Risperidon (Risperdal consta®; Wirkdauer 2 Wochen).

Indikationen

Schizophrenie:Neuroleptika schizoaffektive Störungen:Neuroleptika Quetiapin:bipolare Störungen Quetiapin:antidepressive Wirkung psychomotorische Erregungszustände:Neuroleptika Melperon:psychomotorische Erregungszustände Haloperidol:Erbrechen Haloperidol:antiemetische Wirkung bipolare Störungen:Neuroleptika Depression:wahnhafte Erregungszustände:psychomotorische Gilles-de-la-Tourette-Syndrom:Hyperkinese Erbrechen:Haloperidol Haloperidol:Hyperkinese Hyperkinese:Haloperidol

Die klassische Hauptindikation der Neuroleptika bilden Schizophrenien ( Kap. 14.3). Weitere Indikationen sind schizoaffektive Erkrankungen sowie manische Episoden bei bipolaren Störungen. Bei wahnhafter Depression sind Neuroleptika in Kombination mit Antidepressiva indiziert. Speziell Quetiapin ist bei Depressionen im Rahmen bipolarer Störungen wirksam. Nieder potente Neuroleptika wie Melperon sind zur Behandlung der produktiven psychotischen Symptomatik bei Schizophrenien nicht geeignet, sind aber – wie alle Neuroleptika –bei psychomotorischen Erregungszuständen (auch im Rahmen von Schizophrenien) indiziert. Außerhalb der Psychiatrie wird Haloperidol zur Behandlung von Erbrechen (Tab. 14.2) und von Hyperkinesen, z.B. bei Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, verwendet. Bei der letztgenannten Indikation werden die bei der antipsychotischen Therapie unerwünschten extrapyramidal-motorischen Effekte genutzt (Tab. 14.2). Der Einsatz bei Erbrechen und Hyperkinesen ist nur nach Ausschöpfung aller anderen Möglichkeiten indiziert.

Nebenwirkungen

Neuroleptika:atypische extrapyramidal-motorische Störungen:Neuroleptika extrapyramidal-motorische Störungen:Neuroleptika Haloperidol:Nebenwirkungen Neuroleptika:extrapyramidal-motorische Störungen Neuroleptika:extrapyramidal-motorische Störungen Neuroleptika:Nebenwirkungen

Neuroleptika führen auch bei Langzeitbehandlung nicht zur Abhängigkeit, sie besitzen aber zahlreiche, häufig schwere und z.T. lebensbedrohliche Nebenwirkungen.

Extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen

Extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen werden besonders bei hoch potenten konventionellen Neuroleptika beobachtet (Abb. 14.2) und manifestieren sich in fünf verschiedenen Syndromen:
  • Die Frühdyskinesie (Häufigkeit 2–25%) beginnt typischerweise in der 1. Woche. Die Störung äußert sich in Verkrampfungen der mimischen Muskulatur („Schnauzkrampf“), der äußeren Augenmuskeln und der Muskulatur von Zunge und Schlund sowie in Bewegungsstörungen von Hals und Armen. Sehr selten treten lebensbedrohliche laryngeale und pharyngeale Spasmen auf. Man vermutet als Ursache eine D2-Rezeptoren-Blockade und ein Übergewicht der cholinergen striatalen Interneurone (Kap. 13.1). In der Tat bessern Antagonisten an Muscarinrezeptoren (z.B. Biperiden [Akineton®]) die Störung rasch.

  • Das Neuroleptikum-induzierte Parkinsonoid (Häufigkeit 15–30%) beginnt meist in der 1. bis 10. Woche. Es manifestiert sich in erhöhtem Muskeltonus (Rigor), Zittern (Tremor), Einschränkung der Beweglichkeit mit Starre der Mimik und Verlust der Mitbewegungen einschließlich kleinschrittigen Ganges (Akinesie) sowie vegetativen Symptomen (z.B. Speichelfluss). Die Pathogenese ähnelt derjenigen bei der Frühdyskinesie, was wiederum die Wirksamkeit von Muscarinrezeptor-Antagonisten erklärt. Weitere Möglichkeiten sind, die Dosis des Neuroleptikums zu reduzieren oder auf ein anderes Neuroleptikum umzusetzen.

  • Akathisie (Häufigkeit 20–25%) beginnt typischerweise in der 1. bis 7. Woche. Es handelt sich um eine subjektiv quälende und durch den Willen nicht beeinflussbare motorische Unruhe (Unmöglichkeit, sitzen zu bleiben). Die Pathogenese ist nicht geklärt, die Behandlung schwierig. Neben Dosisreduktion und Umsetzen auf ein anderes Neuroleptikum können verschiedene Pharmaka probiert werden: Propranolol, Benzodiazepin, Muscarinrezeptor-Antagonist, alleine oder in Kombination. Außerdem kann das Antidepressivum Mirtazapin versucht werden.

  • Die Spätdyskinesie oder tardive Dyskinesie (Häufigkeit 15–20%) beginnt typischerweise 3 Monate bis mehrere Jahre nach Behandlungsbeginn. Bei dieser häufig irreversiblen Störung kommt es zu stereotypen Saug-, Schmatz-, Kau- und Zungenbewegungen. Auch distale Muskelgruppen der Extremitäten und sogar der Rumpf können betroffen sein (athetoide Bewegungen). Spätdyskinesien werden von den Betroffenen häufig nicht wahrgenommen, obwohl sie sozial erheblich beeinträchtigen. Als Risikofaktoren gelten längere Einnahmedauer von klassischen Neuroleptika, weiterhin höheres Alter, weibliches Geschlecht und Hirnschädigungen. Zur Pathogenese wird eine Überempfindlichkeit (Up-Regulation) der D2-Rezeptoren im Corpus striatum diskutiert, zumal Spätdyskinesien häufig nach Absetzen von Neuroleptika beobachtet werden und sich bei Dosiserhöhung oder Umsetzen auf ein höher potentes Neuroleptikum bessern. Ein weiterer pathogenetischer Faktor ist wahrscheinlich eine Unterfunktion cholinerger Neurone. Dadurch ließe sich die Verschlechterung der Spätdyskinesie bei Gabe eines Muscarinrezeptor-Antagonisten erklären. Die Behandlung ist sehr schwierig und häufig erfolglos. Umsetzen auf Clozapin ist zu erwägen. Positive Ergebnisse wurden auch durch die zusätzliche Gabe des atypischen Neuroleptikums Tiaprid, des Reserpin-Analogons Tetrabenazin, des Nootropicums Piracetam, des Antiepileptikums Levetiracetam und Vitamin B6 erzielt.

  • Eine weitere motorische Störung ist das maligne neuroleptische Syndrom (Häufigkeit 0,02–0,5%). Dieser Notfall tritt typischerweise in der 1. bis 2. Behandlungswoche nach Beginn der Behandlung oder Dosissteigerung auf, entwickelt sich innerhalb von 1 bis 3 Tagen voll und führt in bis zu 20% der Fälle zum Tode. Zu den extrapyramidal-motorischen Störungen wie Rigor und Akinesie kommen hohes Fieber und vegetative Symptome wie Blutdrucklabilität, Tachykardie und Tachypnoe. Die Kranken sind wach bis komatös. Die Leukozytenzahl im Blut und die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit sind erhöht. Es besteht eine metabolische Azidose. Aufgrund der Beteiligung der Skelettmuskulatur ist die Creatinkinase im Plasma erhöht und der Urin dunkel verfärbt (Myoglobinurie). Therapeutisch erfordert der Notfall das Absetzen der Neuroleptika, Kühlung und intensivmedizinische Versorgung. Außerdem wird Dantrolen, Bromocriptin, Amantadin oder Lorazepam gegeben.

Prolactinerhöhung, Sedierung und vegetative Nebenwirkungen

  • Die Blockade von D2-Rezeptoren im tuberoinfundibulären System erhöht die Freisetzung von Prolactin (Tab. 14.2), wodurch es bei Frauen zu Galaktorrhö und Amenorrhö, bei Männern zu Gynäkomastie und verminderter Libido kommen kann. Diese Nebenwirkung tritt insbesondere bei hoch potenten konventionellen Neuroleptika auf, aber auch bei bestimmten atypischen Neuroleptika wie Amisulprid (Abb. 14.2).

  • Sedierung kommt durch H1-Rezeptor-Blockade zustande; sie ist vor allem bei den nieder und mittel potenten konventionellen und bei einigen atypischen Neuroleptika ausgeprägt und kann bei bestimmten Indikationen therapeutisch genutzt werden (Kap. 14.2.3 und Tab. 14.2). Im Verlauf der Behandlung lässt sie meist nach.

  • Durch Blockade von peripheren Muscarinrezeptoren können vor allem Phenothiazine und die drei atypischen Neuroleptika Clozapin, Olanzapin und Quetiapin (Tab. 14.2, Tab. 14.3) Obstipation, Miktionsstörungen, Tachykardie, Mundtrockenheit, Störungen der Akkommodation und – bei engem Kammerwinkel – einen Glaukomanfall auslösen. Clozapin verursacht neben Mundtrockenheit häufig auch Hypersalivation – wahrscheinlich als Folge einer agonistischen Wirkung an Muscarin-M4-Rezeptoren (Tab. 14.2). Durch Blockade von Muscarinrezeptoren im ZNS können Delirien ausgelöst werden. Dies ist besonders bei Perazin und Clozapin zu erwarten. Bei alten Menschen ist die Gefahr eines pharmakogenen Delirs besonders hoch (Tab. 14.2).

  • Arterielle Hypotonie und orthostatische Regulationsstörungen sind auf die Blockade von α1-Adrenozeptoren zurückzuführen (Tab. 14.2, Tab. 14.3) und bei den meisten Neuroleptika (nicht bei Amisulprid) zu erwarten.

Sonstige Nebenwirkungen

Relativ selten treten, besonders bei Neuroleptika mit trizyklischer Struktur einschließlich Clozapin, epileptische Anfälle auf. Das Risiko ist bei cerebraler Vorschädigung erhöht.
Aufgrund kardialer Nebenwirkungen kann es zu plötzlichen Todesfällen kommen, die im Falle von Clozapin im Zusammenhang mit einer Myokarditis oder Kardiomyopathie stehen könnten. Plötzliche kardiale Todesfälle können auch dadurch zustande kommen, dass manche Neuroleptika (z.B. Ziprasidon oder Sertindol [Serdolect®]) die QTc-Zeit verlängern (Tab. 17.2). Bei Haloperidol ist dies nur in hoher Dosierung zu beobachten.
Eine Gewichtszunahme ist häufig und z.T. auf die Blockade von Histamin-H1- und 5-HT2C-Rezeptoren zurückzuführen (Tab. 14.2). Ihr Ausmaß ist bei manchen atypischen Neuroleptika weit stärker als bei den konventionellen hoch potenten (Abb. 14.2). Clozapin und Olanzapin können sogar zum vermehrten Neuauftreten von Diabetes mellitus sowie zu Hyperlipidämien führen.
Blutbildveränderungen kommen insbesondere bei Phenothiazinen und bei Clozapin vor. Bei Auftreten einer Agranulozytose (typischerweise in der 4.–10. Behandlungswoche) muss das Neuroleptikum sofort abgesetzt werden. Am häufigsten (0,2–2%) kommt eine Agranulozytose bei Clozapin vor, wobei die Genese – allergisch oder toxisch – unklar ist. Deshalb ist der Clozapin verordnende Arzt verpflichtet, das Blutbild während der ersten 18 Wochen wöchentlich, später monatlich zu kontrollieren.
In den ersten 3 Stunden nach Injektion des Depot-Neuroleptikums Olanzapinpamoat (Zypadhera®) kann es zu Symptomen wie bei einer Olanzapin-Überdosierung (Postinjektionssyndrom) mit Vigilanzminderung oder Delir kommen.

Interaktionen

Besonders wichtig ist die Verstärkung der sedierenden Wirkung von Neuroleptika:InteraktionenSubstanzen wie Alkohol und BenzodiazepineAlkohol:Interaktionenn. Bei Kombination von Benzodiazepine:InteraktionenNeuroleptika und Lithium können neurotoxische Wirkungen (z.B. Lithium:Interaktionenepileptische Anfälle, Delirien) auftreten. Der Plasmaspiegel von Clozapin und Olanzapin wird durch Rauchen (das zur Induktion des abbauenden Enzyms Rauchen:InteraktionenCytochrom-P450-1A2 führt) erniedrigt und durch Fluvoxamin und Ciprofloxacin (die dieses Enzym hemmen) erhöht.
Levodopa als „Pro-Drug“ von Dopamin sowie Levodopa:InteraktionenDopaminrezeptor-Agonisten (z.B. Ropinirol) können Dopaminrezeptor-Agonisten:Interaktionendie Wirksamkeit der Neuroleptika aufheben, indem sie sie von den Dopaminrezeptoren verdrängen. Das zur Behandlung von gastrointestinalen Beschwerden verwendete Benzamid Metoclopramid kann andererseits die extrapyramidal-Metoclopramid:Interaktionenmotorischen Wirkungen der Neuroleptika verstärken, da es selbst Dopaminrezeptoren blockiert (Tab. 14.2). Muscarinrezeptor-Antagonisten können unerwünschte Muskarinrezeptor-Antagonisten:InteraktionenEffekte verstärken, die als Folge der antagonistischen Wirkung von Neuroleptika an den Muscarinrezeptoren auftreten. Bei gleichzeitiger Gabe von gut ins ZNS penetrierenden Muscarinrezeptor-Antagonisten kann außerdem ein Delir provoziert werden (Tab. 14.2). Die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva kann durch Neuroleptika verstärkt Antihypertensiva:Interaktionen(Tab. 14.2), die von Clonidin aber abgeschwächt werden (Clonidin:InteraktionenTab. 14.2).

Vergiftungen

Ein tödlicher Ausgang ist bei ausschließlicher Vergiftung mit Neuroleptika wegen ihrer relativ großen therapeutischen Breite selten. Die Intoxikation ist durch schwere extrapyramidal-motorische Symptome im Sinne einer Frühdyskinesie (s.o.) und Veränderungen der Bewusstseinslage gekennzeichnet. Außerdem können cerebrale Krampfanfälle, Hypothermie und respiratorische Komplikationen (bis zum Atemstillstand) auftreten, letztere besonders bei kombinierter Intoxikation mit anderen zentral dämpfenden Pharmaka. Vegetative Symptome sind für eine ungünstige Prognose von großer Bedeutung: Hypo- oder Hypertonie, Tachykardie oder Bradykardie, schwere Herzrhythmusstörungen sowie Herz- und Kreislaufversagen.

Therapie
Vergiftungen:NeuroleptikaNicht Neuroleptika:Vergiftungenresorbierte Neuroleptika kann man in früh erkannten Fällen durch Magenspülung entfernen und durch Gabe von Aktivkohle an der Resorption hindern. Auf Maßnahmen zur Beschleunigung der Elimination (Kap. 36.1.1) sprechen resorbierte Neuroleptika in der Regel nicht an.
Biperiden kann gegen die extrapyramidalen Symptome gegeben werden, dieBiperiden:extrapyramidale Symptome oft sehr bedrohlich wirken. Sie sind aber – außer bei Beteiligung des Kehlkopfes – ungefährlich. Bei wiederholten Krampfanfällen wird Diazepam i.v. verabfolgt. Bei Herzrhythmusstörungen werden Antiarrhythmika eingesetzt. Zur Behandlung der Hypotonie wird beispielsweise Angiotensinamid infundiert; Adrenalin würde die Hypotonie verstärken (Adrenalinumkehr; Kap. 4.5.2). Bei schweren, durch Muscarinrezeptor-Blockade bedingten Störungen im ZNS (zentrales anticholinerges Syndrom; Kap. 3.3.6) kann Physostigmin (Kap. 3.6.6) indiziert sein.

Die Behandlung von Schizophrenien

Neuroleptika:Nebenwirkungen Neuroleptika:atypische Schizophrenie:Neuroleptika

Schizophrene Erkrankungen (Schizophrenien) bestehen aus rezidivierenden akuten Episoden (Positivsymptome, wie Wahn und Halluzinationen) und eventuell überdauernden Defiziten (Negativsymptome, wie Antriebs- und Motivationsmangel, sozialer Rückzug, verringerte Kommunikation, Freudlosigkeit, Apathie).

Bei der Behandlung kommt den Neuroleptika eine zentrale Rolle zu: Psycho- und soziotherapeutische Maßnahmen

verbessern zwar den Erfolg der Neuroleptika, reichen aber alleine nicht aus. Hauptproblem der Behandlung mit konventionellen Neuroleptika ist das Auftreten von extrapyramidal-motorischen Symptomen, was die geringe Einnahmetreue (Compliance) erklärt. Hier (und im Hinblick auf eine bessere Wirkung bei Negativsymptomen) bieten die atypischen Neuroleptika Vorteile (Tab. 14.4). Entsprechend sollten (vor allem bei Erstbehandlungen) atypische Neuroleptika bevorzugt werden; Clozapin ist aber wegen möglicher Blutbildveränderungen kein Mittel der ersten Wahl. Im Einzelnen ist die Akutbehandlung von der neuroleptischen Langzeitmedikation zu unterscheiden.

Akutbehandlung schizophrener Erkrankungen

  • Zur Behandlung einer akuten psychotischen Episode (im Rahmen einer Schizophrenie) mit Positivsymptomen (Wahn, Halluzinationen und Denkstörungen) wird ein atypisches Neuroleptikum verabfolgt. Grundsätzlich ist eine Monotherapie anzustreben. Die Erfolgsquote einer sich über 6 Wochen erstreckenden Therapie mit einem atypischen (oder auch konventionellen) Neuroleptikum beträgt etwa 70%, verglichen mit 25% bei Placebogabe. Bei fehlendem Therapieerfolg sollte ein anderes atypisches Neuroleptikum oder ein hoch potentes konventionelles Neuroleptikum (z.B. Haloperidol) verabreicht werden. Im Einzelfall kann ein atypisches Neuroleptikum auch mit einem konventionellen kombiniert werden, wegen der Gefahr von Neben- und Wechselwirkungen aber nur vorübergehend. Sind zwei Therapieversuche mit unterschiedlichen Neuroleptika fehlgeschlagen (sog. medikamentöse Therapieresistenz), soll Clozapin verwendet werden.

  • Zur Behandlung psychotischer Episoden mit ausgeprägter psychomotorischer Erregtheit oder aggressiv-impulsivem Verhalten wird zunächst ein konventionelles hoch potentes Neuroleptikum (z.B. Haloperidol) allein oder in Kombination mit einem Benzodiazepin (z.B. Lorazepam) verordnet. Anstelle von Haloperidol kommt auch ein atypisches (z.B. Olanzapin) oder ein nieder potentes konventionelles Neuroleptikum (z.B. Melperon) in Betracht. Falls zunächst ein konventionelles Neuroleptikum verwendet wird, ist nach Abklingen der akuten Symptomatik ein vorsichtiges Umsetzen auf ein atypisches Neuroleptikum empfehlenswert.

  • Beim Überwiegen von sogenannten Negativsymptomen (Affektverflachung, Antriebsarmut und sozialer Rückzug) wird mit einem atypischen, nicht sedierenden Neuroleptikum (z.B. Amisulprid) behandelt. Bei persistierenden Negativsymptomen kann die zusätzliche Gabe eines selektiven Serotoninrückaufnahme-Inhibitors oder von Mirtazapin (s.u.) indiziert sein.

Langzeitbehandlung

  • Wenn die akuten produktiven schizophrenen Symptome unter neuroleptischer Therapie abgeklungen sind, wird die Dosis allmählich reduziert. Erscheint bei der Dosisreduktion unterhalb einer bestimmten Schwellendosis die schizophrene Symptomatik wieder, dann muss das Neuroleptikum als symptomsuppressive Therapie noch für mindestens einige Monate weiter gegeben werden.

  • Die Rezidivrate der akuten Episoden bei Schizophrenien (bis zu 80% innerhalb von 2 Jahren) lässt sich durch eine rezidivprophylaktische Langzeitmedikation erheblich senken. Im Hinblick auf die überlegene Wirkung, das geringere Risiko extrapyramidaler Nebenwirkungen, insbesondere der Spätdyskinesien, und auch im Hinblick auf die Compliance haben sich hier besonders atypische Neuroleptika bewährt (z.B. Clozapin). Bei mangelhafter Einnahmetreue empfiehlt sich der Wechsel auf ein Depotpräparat (bisher nur für zwei atypische Neuroleptika verfügbar, nämlich Risperidon und Olanzapin, Kap. 14.2.4). Die Dosierung ist niedriger als im akuten Schub und muss individuell austitriert werden. Bei einer Erstmanifestation sollte ein Neuroleptikum über mindestens 1 Jahr gegeben werden. Bei 2 Schüben sollte die Behandlung mit einem Neuroleptikum über mindestens 2 bis 5 Jahre kontinuierlich erfolgen. Bei 3 und mehr Schüben ist eine lebenslange Gabe eines Neuroleptikums zu erwägen.

Die Beendigung einer Langzeitprophylaxe muss ausschleichend erfolgen; andernfalls können Absetzerscheinungen auftreten (schlimmstenfalls Spätdyskinesien nach Gabe von konventionellen Neuroleptika).

ZUR VERTIEFUNG

Hinweis zur Anwendung der Neuroleptika

Schizophrenie:NegativsymptomeSchizophrenie:LangzeitbehandlungNeuroleptika:AnwendungNeuroleptika werden heute nicht nur bei Schizophrenien eingesetzt. Ihre relativ sichere günstige Wirkung auf Positivsymptome:NeuroleptikaNeuroleptika:PositivsymptomePositivsymptome hat zu einem breiten Einsatz auch bei allen psychotischen Störungen (auch außerhalb der Schizophrenie) geführt. Daneben sind einzelne atypische Neuroleptika auch gegen Manien bzw. bipolare Störungen wirksam und zugelassen. Der verbreitete Einsatz von sedierenden Neuroleptika zur Reduktion von psychomotorischer Unruhe bei älteren Menschen ist dagegen schädlich (z. B. reduzierte Lebenserwartung); die Reduktion der hohen Verordnungsraten in Pflegeheimen ist ein anerkanntes, wichtiges Anliegen der öffentlichen Gesundheit.

Antidepressiva

Schizophrenie:NeuroleptikaSchizophrenie:BehandlungNeuroleptika:SchizophrenieClozapin:SchizophrenieZur Behandlung Schizophrenie:akute psychotische Episodeaffektiver Störungen werden Antidepressiva (Definition Kap. 14.1.1), Lithium und andere Stimmungsstabilisatoren (Kap. 14.5; Definition Kap. 14.1.1) Antidepressivasowie bestimmte Neuroleptika (Kap. 14.2) eingesetzt. Zu den Antidepressiva (Tab. 14.5) gehören:
  • Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (MRI)

  • α2-Adrenozeptor-Antagonisten

  • Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Inhibitoren)

  • Pharmaka mit anderen Wirkprinzipien.

Stoffe

Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (MRI)
Die älteste Untergruppe bilden die Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (MRI)Antidepressiva:Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (MRI)nichtselektiven Monoamin-NSMRI (nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren)Rückaufnahme-Inhibitoren (NSMRI), die sich von den trizyklischen Phenothiazin- und Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (MRI):nichtselektive s. NSMRIThioxanthen-Neuroleptika ableiten und daher international meist als trizyklische Antidepressiva (TCA) bezeichnet werden (Tab. 14.5). Diese Antidepressiva:trizyklischenach der chemischen Grundstruktur ausgerichtete Antidepressiva:trizyklischeBezeichnung soll hier neben der neueren Bezeichnung „NSMRI“ (nichtselektive MRI) benutzt werden. Bei den TCA wurde der Schwefel des mittleren Rings der Phenothiazine und Thioxanthene durch eine Ethylenbrücke ersetzt. So stammt das Dibenzoazepin-(= Iminodibenzyl-)Derivat Imipramin formal von dem Phenothiazin Dibenzoazepin-(= Iminodibenzyl-)DerivatChlorpromazin und das Dibenzocycloheptadien-Derivat Imipramin:chemische StrukturAmitriptylin formal von dem Thioxanthen Chlorprothixen ab (Tab. 14.5)Amitriptylin:chemische Struktur. Der siebengliedrige mittlere Ring führt zu einer starken Winkelung des Ringgerüsts. Dies gilt auch für das Dibenzoxepin-Derivat Doxepin.
Die selektiven Serotonin-Rückaufnahme-Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren:selektive s. SSRINoradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren:selektive s. SNRIDoxepin:chemische StrukturInhibitoren (Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren:selektive s. SSNRISSRI) wie Fluoxetin, Paroxetin und Citalopramselektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren s. SSRI bilden eine SSRI (selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren)eigene FluoxetinUntergruppe, ebenso der Paroxetinselektive Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor (SNRI) ReboxetinCitalopram und der selektive Serotonin-SNRI (selektive Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren) und SNRI (selektive Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren)Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor (SSNRI) Venlafaxin. Substanzen dieser selektive Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren s. SSNRIReboxetinUntergruppen SSNRI (selektive Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren)stellen chemisch sehr verschiedene, mit den TCA nicht verwandte Strukturen dar (TabVenlafaxin. 14.5).
α2-Adrenozeptor-Antagonisten
Adrenozeptor-Antagonisten: <03B1> 2-Adrenozeptor-AntagonistenMianserin und Mirtazapin sind Antidepressiva:<03B1>2-Adrenozeptor-AntagonistenDibenzopyrazinoazepin-Derivate (Tab. Mianserin14.5).
Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Inhibitoren)
Dibenzopyrazinoazepin-DerivateTranylcypromin ist ein Amphetamin-Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Inhibitoren):AntidepressivaAntidepressiva:Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Inhibitoren)Analogon mit zyklisierter Seitenkette. Moclobemid ist ein substituiertes TranylcyprominBenzamid (Tab. 14.5).
Pharmaka mit anderen Wirkprinzipien
Hierzu gehören MoclobemidExtrakte des Johanniskrauts (Hypericum perforatum) und der erst kürzlich zugelassene Johanniskraut:AntidepressivumMelantoninrezeptor-Agonist Agomelatin (s. Kasten).

ZUR VERTIEFUNG

Johanniskraut als Antidepressivum

Johanniskraut:AntidepressivumHypericum perforatumAntidepressiva:JohanniskrautIn Deutschland sind etwa 50 Johanniskrautextrakt-Präparate rezeptfrei erhältlich. Die Extrakte bessern das Befinden von Patienten mit leichter oder mittelschwerer Depression. Für die Indikation „mittelschwere Depression“ sind solche Präparate (Tabletten oder Kapseln mit 300 bis 600 mg Trockenkrautextrakt) verschreibungspflichtig (z.B. Neuroplant®). Wie bei den im Labor synthetisierten Antidepressiva entwickelt sich die Wirkung über Wochen. Weder die relevanten Inhaltsstoffe noch die Wirkmechanismen sind sicher. Als Wirkstoff wird Hyperforin diskutiert. Durch Aktivierung eines Natriumkanals verursacht es eine Abflachung des Natriumgradienten und damit eine Verminderung der Natriumgradient-getriebenen neuronalen Aufnahme von Noradrenalin, 5-HT, Dopamin, GABA und Glutamat und eine Steigerung der Freisetzung von GABA, Aspartat und Glutamat. Eine mehrwöchige Behandlung mit den Extrakten bewirkt, ähnlich wie die Behandlung mit anderen Antidepressiva, eine Downregulation von β-Adrenozeptoren im Gehirn.
Was Johanniskraut für Kranke, praktizierende Ärzte und Pharmakologen attraktiv macht, ist seine Pflanzennatur, die für Psychopharmaka unkonventionelle Chemie seiner Inhaltsstoffe und sein Ruf, arm an unerwünschten Wirkungen zu sein. Allerdings ist erstens eine photosensibilisierende Wirkung zu beachten und zweitens eine Induktion von Cytochrom-P450-Enzymen und dem Efflux-Transporter P-Glykoprotein, woraus verminderte Plasmaspiegel von Ciclosporin, Sirolimus, Indinavir, Phenprocoumon, hormonalen Kontrazeptiva und Digoxin resultieren können. Johanniskrautextrakte sollen nicht mit SSRI oder SSNRI kombiniert werden (u.U. Entwicklung eines Serotoninsyndroms).

Agomelatin

Valdoxan® s. AgomelatinAntidepressiva:AgomelatinAgomelatinAgomelatin (Valdoxan®) ist ein Agonist an Melatonin (MT1 - und MT2-) sowie ein Antagonist an 5-HT2B-5-HT2C-Rezeptor-Antagonist:Agomelatin5-HT2B-Rezeptor-Antagonist:Agomelatin und 5-HT2C-Rezeptoren. Der 5-HT2C-Antagonismus und eine Melatoninrezeptor-vermittelte Normalisierung der diurnalen Rhythmik sollen an der antidepressiven Wirkung von Agomelatin beteiligt sein. Gegen die Zulassung gab es Einwände wegen der nicht konsistent nachgewiesenen Wirksamkeit in sieben Kurzzeitstudien. Agomelatin besitzt keine antiadrenergen, anticholinergen und antihistaminergen Eigenschaften; es verursacht keine Gewichtszunahme. Es kann (selten) Hepatitis auslösen, weshalb regelmäßig Transaminasen bestimmt werden sollen. Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei nur 3%; es wird zu 90% über CYP1A2 zu inaktiven Metaboliten abgebaut.
Orale Tagesdosis 15 mg (abends), Halbwertszeit 1–2 Stunden.

Wirkmechanismen

Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren
Hypericum perforatumAntidepressiva:AgomelatinAgomelatinSubstanzen dieser Gruppe hemmen primär die neuronale Wiederaufnahme der Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (MRI):WirkmechansmusMonoamine Noradrenalin und/oder Serotonin (5-HT) durch Blockade der entsprechenden Monoamin-Transporter (Kap. 2.3.3, Kap. 2.3.4), wodurch die noradrenerge und/oder serotoninerge synaptische Übertragung verstärkt wird. Diese Primärwirkung und die Beobachtung, dass ein Reserpin-induzierter Monoaminmangel depressive Symptome auslösen kann, führten zu der nun schon über 40 Jahre alten Vermutung, dass Depressionen auf einer Verminderung der noradrenergen und/oder serotoninergen Neurotransmission im ZNS beruhen (Monoaminmangel-Hypothese der Depression).Monoaminmangel-Hypothese:Depression
Tabelle 14.6 zeigt, welche Stoffe eher dieDepression:Monoaminmangel-Hypothese Wiederaufnahme von Noradrenalin und welche eher die Wiederaufnahme von 5-HT hemmen.
Trizyklische Antidepressiva (TCA) mit nur einer Methylgruppe am Stickstoff der Antidepressiva:trizyklischeSeitenkette (sekundäre Amine wie Desipramin und Nortriptylin; Tab. 14.5) hemmen in der Regel Desipramin:Wirkmechanismusbevorzugt die Noradrenalinaufnahme. Sie steigern meist Nortriptylin:Wirkmechanismusausgepägter den Antrieb als Verbindungen mit zwei Methylgruppen am Stickstoff (tertiäre Amine, z.B. Imipramin; Tab. 14.5). Die Letzteren inhibieren die Aufnahme von Noradrenalin und 5-HT etwa gleich stark. Imipramin:WirkmechanismusDie Einführung eines Chloratoms in das Imipramin führt zu Clomipramin, das bevorzugt die 5-HT-Aufnahme hemmt und daher eine ausgeprägtere anxiolytische Wirkung zeigt.Clomipramin:Wirkmechanismus Die TCA blockieren auch diverse Neurotransmitterrezeptoren (Tab. 14.6). Die neueren Antidepressiva sind nahezu reine Inhibitoren der Wiederaufnahme von 5-HT (SSRI, z.B. Fluoxetin) oder von Noradrenalin (SNRI, z.SSRI (selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren):WirkungsmechanismusB. Reboxetin) oder von Fluoxetin:WirkmechanismusSerotonin und Noradrenalin (SNRI (selektive Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren)SSNRI, z.B. Venlafaxin oder das hier SSNRI (selektive Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren):WirkungsmechanismusReboxetin:Wirkmechanismusnicht weiter besprochene Duloxetin, (Cymbalta®; Kap. 3.3.6). Sie Venlafaxin:WirkmechanismusDuloxetin:Wirkmechanismusinteragieren nicht (oder kaum) mit Neurotransmitterrezeptoren Cymbalta® s. Siehe Duloxetin(Tab. 14.6).
Da die Hemmung der Monoaminaufnahme unmittelbar einsetzt, die antidepressive Wirksamkeit jedoch erst nach etwa 2 Wochen deutlich wird, kommt den neurochemischen Folgewirkungen der Transporthemmung eine wesentliche Bedeutung zu. Eine chronische Erhöhung der synaptischen Monoaminkonzentration kann die Affinität oder die Dichte sowohl präsynaptischer, die Neurotransmitterfreisetzung hemmender Autorezeptoren als auch postsynaptischer Rezeptoren herabsetzen. Tierexperimentell lässt sich z.B. nachweisen, dass die chronische Verabreichung von Antidepressiva, die die 5-HT-Aufnahme hemmen, häufig die Ansprechbarkeit von 5-HT-Autorezeptoren vermindert und dass fast alle Antidepressiva nach chronischer Verabreichung eine Down-Regulation von postsynaptischen β-Adrenozeptoren und 5-HT2A-Rezeptoren im ZNS bewirken. Nach Zerstörung serotoninerger Neurone bleibt die Down-Regulation der β-Rezeptoren, nach Zerstörung noradrenerger Neurone die Down-Regulation der 5-HT2A-Rezeptoren aus. Noradrenerge und serotoninerge Neuronensysteme beeinflussen sich also wechselseitig. Nach5-HT2A-Rezeptoren:Down-Regulation heutigem Erkenntnisstand wird daher angenommen, dass depressiven Erkrankungen ein Monoaminmangel zugrunde liegt, der zu einer veränderten Empfindlichkeit prä- und postsynaptischer Rezeptoren für die Monoamine Noradrenalin und 5-HT führt. Die längerfristige Gabe solcher Antidepressiva normalisiert dann die noradrenerge und serotoninerge Neurotransmission im ZNS.
α2-Adrenozeptor-Antagonisten
Mit diesem Konzept lassen sich auch die Wirkungen der α2-Adrenozeptor-Antagonisten MianserinAdrenozeptor-Antagonisten:<03B1>2-Adrenozeptor-Antagonisten (Tolvin®) und Mirtazapin erklären. Mianserin:WirkmechanismusMianserin hemmt die Aufnahme Tolvin® s. Mianserinvon Noradrenalin und Serotonin schwach, Mirtazapin (Tab. 14.6Mirtazapin:Wirkmechanismus) überhaupt nicht. Durch Blockade präsynaptischer α2-Autorezeptoren an noradrenergen und präsynaptischer α2-Heterorezeptoren an serotoninergen Neuronen steigern sie jedoch die Freisetzung von Noradrenalin bzw. Serotonin und lösen hierdurch Adaptationsprozesse aus.
Monoaminoxidase-Inhibitoren
Tranylcypromin hemmt irreversibel beide Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Inhibitoren):WirkmechanismusSubtypen des mitochondrialen Enzyms Monoaminoxidase (MAO-A und MAO-B), Tranylcypromin:Wirkmechanismuswährend Moclobemid ein reversibler und selektiver Hemmstoff der MAO-A ist (Tab. 4.1). Noradrenalin und Serotonin (5-Moclobemid:WirkmechanismusHT) werden durch MAO-A Noradrenalin:Abbau durch MAO-Aabgebaut. Substanzen wie Selegilin, die selektiv die MAO-B und Serotonin:Abbau durch MAO-Adamit den Dopaminabbau hemmen, sind Antiparkinsonmittel (Kap. 13.2.2).
Auch Selegilin:Wirkmechanismusder Wirkungsmechanismus der MAO-Inhibitoren passt zur Monoaminmangel-Hypothese der Depression und zum Wirkungsmechanismus der bereits Depression:Monoaminmangel-Hypothesebesprochenen Antidepressiva. Wenn Noradrenalin und 5-HTMonoaminmangel-Hypothese:Depression in ihren Axonendigungen nicht mehr abgebaut werden, steigt der Gehalt in den Speichervesikeln und damit die Freisetzung in den synaptischen Spalt. Es folgen die oben beschriebenen Adaptationsprozesse an prä- und postsynaptischen Neurotransmitterrezeptoren, die wahrscheinlich für die Besserung der Depression verantwortlich sind. Tranylcypromin und Moclobemid haben keine Affinität zu Neurotransmitterrezeptoren. Tranylcypromin wird über den Noradrenalintransporter in noradrenerge Neurone aufgenommen und kann hierdurch einen Auswärtstransport von Noradrenalin auslösen (wie die Tranylcypromin:noradrenerge Neuroneindirekten Sympathomimetika, Kap. 4.3). Diese Eigenschaft dürfte mitverantwortlich sein für seine stark zentral stimulierende Wirkung.
Wirken Antidepressiva über Neurotrophine?
Ein in jüngster Zeit diskutierter Wirkmechanismus aller Antidepressiva beruht auf der Induktion von Antidepressiva:WirkmechanismenNeurotrophinen, insbesondere von BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Nach der Neurotrophine:Induktion durch AntidepressivaNeurotrophinhypothese führt ein Mangel an BDNF (brain-derived neurotrophic factor):Induktion durch AntidepressivaNeurotrophinen (induziert durch z.B. chronischen Stress und erhöhte Glucocorticoide) zu einem verstärkten Untergang (Apoptose) von Nervenzellen, einer verminderten Regeneration von Neuronen im Hippocampus und dadurch zur Depression. BDNF wirkt der Apoptose entgegen und fördert die neuronale Plastizität (Berton und Nestler 2006).

Pharmakodynamik: therapeutische Wirkungen

Antidepressiva besitzen drei Hauptwirkungskomponenten:
  • Depressionslösung (Stimmungsaufhellung; Antidepressiva:Wirkungenobligat)

  • obligat entweder psychomotorische Dämpfung (Sedierung) oder psychomotorische Aktivierung; die psychomotorische Aktivierung kann dabei in eine Antidepressiva:Sedierungtherapeutisch erwünschte Antriebssteigerung oder in eine unerwünschte Steigerung der inneren Unruhe münden

  • Angstlösung (Anxiolyse; fakultativ).

Stimmungsaufhellend (nach einer LatenzAntidepressiva:Anxiolyse Sedierung:AntidepressivaDepression:AntidepressivaAntidepressiva;psychomotorische DämpfungAntidepressiva:Stimmungsaufhellungvon 1–3 Wochen) wirken alle Substanzen. Sie unterscheiden sich Anxiolytika:Antidepressivaaber dadurch, dass sie (ohne Latenz) psychomotorisch entweder vorwiegend dämpfen oder vorwiegend aktivieren. Von den Stoffen der Tabelle 14.5 wirken die meisten trizyklischen Antidepressiva sowie Mirtazapin psychomotorisch dämpfend. Bei Imipramin und Clomipramin ist die psychomotorische Dämpfung nur gering ausgeprägt. Die SSRI und Imipramin:psychomotorische DämpfungClomipramin:psychomotorische DämpfungVenlafaxin wirken antriebssteigernd; die Mirtazapin:psychomotorische DämpfungAntriebssteigerung ist deutlich stärker ausgeprägt bei Reboxetin und Nortriptylin und besonders stark bei Venlafaxin:Antriebssteigerungden MAO-Reboxetin:AntriebssteigerungInhibitoren (insbesondere Tranylcypromin). Hierdurch wird das Nortriptylin:AntriebssteigerungSuizidrisiko zu Beginn der Therapie erhöht; eine vorübergehende Kombination Tranylcypromin:Antriebssteigerungmit Benzodiazepinen kann hier indiziert sein. Eine angstlösende Wirkung ist am ausgeprägtesten bei Clomipramin und SSRI, d.h. bei Substanzen, die bevorzugt oder selektiv den Serotonintransporter hemmen.
Bei den Wirkungsprofilen spielt der Antagonismus an zentralen Neurotransmitterrezeptoren eine wichtige Rolle (Tab. 14.6; vgl. Tab. 14.2). Die Blockade von H1-Histamin-Rezeptoren (z.B. bei AmitriptylinH1-Histamin-Rezeptoren:Blockade, Doxepin und Mirtazapin) ist im Wesentlichen Amitriptylin:H1-Histamin-Rezeptoren, Blockadeverantwortlich für Doxepin:H1-Histamin-Rezeptoren, Blockadedie psychomotorisch dämpfenden, sedierenden Mirtazapin:H1-Histamin-Rezeptoren, BlockadeEigenschaften. Die SSRI haben keine Affinität zu H1-Rezeptoren und sedieren daher nicht. Die MAO-Inhibitoren Tranylcypromin und Moclobemid zeigen keinen Antagonismus an zentralen Neurotransmitterrezeptoren.
Antidepressiva besitzen keine antisuizidale Wirkungen; solche sind nur für Lithium (Kap. 14.5) eindeutig belegt. Für Patienten unter 25 Jahren wird sogar ein erhöhtes Suizidrisiko Lithium:Suizidprophylaxeunter Antidepressiva (v.a. SSRI) diskutiert.

Pharmakokinetik

Antidepressiva:trizyklische Schmerzen:chronische Polyneuropathie:diabetische Zwangsstörungen:Antidepressiva Antidepressiva:trizyklische Antidepressiva:trizyklische Antidepressiva:trizyklische Antidepressiva:trizyklische

Wie bei den Neuroleptika werden viele pharmakokinetische Eigenschaften der Antidepressiva aus ihrer hohen Lipophilie verständlich. Sie werden gut resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt in der Regel bei > 50%. Das Verteilungsvolumen ist hoch, ebenso die Plasmaproteinbindung mit meist > 90% (bei Venlafaxin nur 30%). Die Elimination erfolgt durch Metabolisierung, häufig unter Mitwirkung polymorpher Cytochrom-P450-Enzyme (insbesondere bei den SSRI).

Bei trizyklischen Antidepressiva entstehen durch N-Demethylierung aus tertiären Aminen pharmakologisch wirksame sekundäre Amine (Tab. 14.5), deren Plasmaspiegel teilweise diejenigen der Muttersubstanz übersteigen. So entsteht aus Imipramin Desipramin. Die weitere Metabolisierung (unter Beteiligung des polymorphen CYP2D6) erfolgt durch Ring- und Seitenkettenhydroxylierung oder N-Oxidation. Nach Konjugation werden die Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeiten sind wegen des hohen Verteilungsvolumens meist lang (Tab. 14.5).

Von den SSRI wird Citalopram nahezu vollständig abgebaut, wobei auch ein schwach aktiver Metabolit entsteht(Tab. 14.5). Paroxetin wird vollständig zu inaktiven Metaboliten abgebaut. Bei Fluoxetin, das durch eine sehr lange Eliminationshalbwertszeit (2–4 Tage) gekennzeichnet ist, führt die N-Demethylierung zum aktiven Metaboliten Norfluoxetin (Tab. 14.5) mit extrem langer Halbwertszeit (7 Tage). Aus Venlafaxin und Mirtazapin entstehen aktive Desmethyl-Derivate (Tab. 14.5).

Die Pharmakokinetik des MAO-Inhibitors Tranylcypromin ist kaum bekannt. Aufgrund der kovalenten Bindung an die MAO hält seine Wirkung nach Absetzen noch so lange an, bis ausreichend neues Enzym synthetisiert ist. Moclobemid wird zu meist inaktiven Metaboliten abgebaut. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit beider Stoffe liegt bei etwa 2 Stunden (Tab. 14.5).

Indikationen

ZNS-Wirkungen:Antidepressiva, trizyklische unipolare Störungen:Antidepressiva Tumorschmerzen:Antidepressiva Trigeminusneuralgie:Antidepressiva SSRI (selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren):Pharmakokinetik Sedierung:Antidepressiva Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Inhibitoren):Pharmakokinetik Mirtazapin:Sedierung Fluoxetin:Bulimie Depression:Antidepressiva Bulimie:Fluoxetin bipolare Störungen:Antidepressiva Antidepressiva:sedierende Antidepressiva:Pharmakokinetik Antidepressiva:Indikationen Antidepressiva:Depression Antidepressiva:chronische Schmerzen Amitriptylin:Sedierung affektive Störungen:Antidepressiva Anxiolytika:Antidepressiva orthostatische Störungen:Antidepressiva Gewichtszunahme:Antidepressiva Antidepressiva:Nebenwirkungen Antidepressiva:Anxiolyse Antidepressiva:orthostatische Störungen

Depressive Syndrome – besonders im Rahmen unipolar depressiver oder bipolar affektiver Erkrankungen – sind das Hauptindikationsgebiet der Antidepressiva. Auch leichte Depressionen, z.B. reaktiv durch belastende Lebenssituationen bedingt, können unterstützend mit Antidepressiva behandelt werden, ebenso somatogene Formen, bei denen z.B. durch Atherosklerose oder Traumen das Gehirn strukturell verändert ist und die Behandlung der Grundkrankheit im Vordergrund steht.

Die verschiedenen Wirkprofile der einzelnen Antidepressiva sind Grundlage differenzierter Indikationen. Sedierende Antidepressiva wie Amitriptylin und Mirtazapin werden eingesetzt bei einem agitiert-ängstlichen depressiven Syndrom, nichtsedierende Antidepressiva wie Nortriptylin, die SSRI und MAO-Inhibitoren bei einem gehemmt-apathischen depressiven Syndrom. Bei Versagen von SSRIs soll Venlafaxin wirksam sein. MAO-Inhibitoren sollten besonders bei Therapieresistenz gegenüber anderen Antidepressiva gewählt werden.

Prinzipiell galten die trizyklischen Antidepressiva bisher als Mittel der Wahl, SSRI und andere MRI dagegen nur als Reservemittel. Dieses Verhältnis hat sich jedoch heute zugunsten der SSRI verschoben, da sie ein günstigeres Nebenwirkungsprofil (Kap. 14.4.6) und eine deutlich geringere Toxizität aufweisen.

Antidepressiva sind weiter indiziert bei chronischen Schmerzen (auxiliäre Therapie, z.B. bei Tumorschmerzen, diabetischen Polyneuropathien, Trigeminusneuralgien [ Kap. 7.4]). Weitere Indikationen sind Bulimie (Fluoxetin) sowie Zwangs- und Angstsyndrome (SSRI) (Kap. 14.8).

Antidepressiva:Gewichtszunahme

Nebenwirkungen

Epilepsie/epileptischer Anfall:Antidepressiva

Das Ausmaß der Blockade zentraler und peripherer Neurotransmitterrezeptoren (Tab. 14.6) prägt das Bild der Nebenwirkungen. So ergeben sich gruppenspezifische Nebenwirkungsprofile.

Nebenwirkungen der trizyklischen Antidepressiva

Bei den trizyklischen Antidepressiva herrschen die peripheren vegetativen Nebenwirkungen vor. Im Vordergrund steht die Blockade von Muscarinrezeptoren mit Mundtrockenheit, Akkommodationsstörung, Mydriasis mit Gefahr eines Glaukomanfalls (bei Engwinkelglaukom), Obstipation, Miktionsbeschwerden, Tachykardie. Bei längerer Therapie nehmen diese Nebenwirkungen jedoch ab. Die Blockade peripherer α1-Adrenozeptoren ist mitverantwortlich für Orthostase mit reflektorischer Tachykardie (s.u.).
Weitere, direkte kardiale Wirkungen in Form von Erregungsleitungsstörungen, die sich im EKG als PQ-/QRS-Verbreiterung zeigen, sind auf chinidinartige Eigenschaften zurückzuführen (Kap. 14.4.8).
Zentrale Nebenwirkungen sind Sedation und Schläfrigkeit. Sie sind Ausdruck der Blockade von H1-Rezeptoren (z.B. bei Amitriptylin und Doxepin). Die Blockade von Muscarinrezeptoren kann zu Delirien führen. Bevorzugt den Noradrenalintransporter inhibierende Antidepressiva (z.B. Nortriptylin) senken durch Erhöhung der synaptischen Noradrenalinkonzentration im ZNS den Sympathikustonus; das ist der Hauptgrund für orthostatische Störungen. Die Blockade von 5-HT2C- und/oder H1-Rezeptoren ist verantwortlich für Gewichtszunahme (Tab. 14.2). Da trizyklische Antidepressiva die Krampfschwelle senken, können bei prädisponierten Patienten epileptische Krämpfe auftreten.

Nebenwirkungen der anderen Antidepressiva

Im Vergleich zu den trizyklischen haben die anderen Antidepressiva (mit Ausnahme von Mianserin und Mirtazapin, s.u.) keine oder nur geringe Affinität zu zentralen und peripheren Neurotransmitterrezeptoren (Tab. 14.6), weshalb sie sich in ihren unerwünschten Wirkungen deutlich von den trizyklischen Antidepressiva unterscheiden.
Bei den SSRI treten wegen wesentlich geringerer oder fehlender Affinität zu Muscarinrezeptoren und α1-Adrenozeptoren (Tab. 14.6) anticholinerge oder kardiovaskuläre Effekte praktisch nicht auf. Sie wirken praktisch nicht sedierend und verursachen keine Gewichtszunahme und selten Krampfanfälle. Sie sind nicht kardiotoxisch, mit Ausnahme von Citalopram, das eine QTc-Verlängerung bewirken kann (Tab. 17.2). Zu Therapiebeginn sind Übelkeit und andere gastrointestinale Störungen (z.B. Diarrhö) sowie Kopfschmerzen häufig. Seltener kommt es zu Schwindel, Schlafstörungen, Agitiertheit und sexuellen Funktionsstörungen (z.B. verzögerte Ejakulation). Die gastrointestinalen Störungen sind Folge einer erhöhten intestinalen 5-HT-Konzentration mit verstärkter Erregung von 5-HT3-Rezeptoren (Tab. 5.1), ausgelöst durch die Hemmung der 5-HT-Aufnahme in enterochromaffine Zellen und Thrombozyten (was auch zu erhöhter Blutungsneigung führt). Durch vermehrte ADH-Sekretion kann insbesondere bei älteren Frauen eine Hyponatriämie auftreten. Die SSRI haben eine deutlich größere therapeutische Breite als trizyklische Antidepressiva.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Mirtazapin sind Sedation und Schläfrigkeit (wegen der H1-Rezeptor-Blockade; Tab. 14.6) sowie Gewichtszunahme, seltener sind orthostatische Störungen und Blutbildveränderungen.
Die häufigsten Nebenwirkungen der MAO-Inhibitoren sind Schwindel, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Tremor und Verwirrtheit; der irreversible MAO-Hemmer Tranylcypromin, nicht aber der reversible Hemmer Moclobemid kann sowohl orthostatischen Blutdruckabfall als auch hypertone Blutdruckkrisen auslösen (s. u.).

Interaktionen

Die in Tabelle 14.5 aufgeführten Monoamin-Rückaufnahme-SSRI (selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren):NebenwirkungenMonoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Inhibitoren):NebenwirkungenMirtazapin:NebenwirkungenInhibitoren und α2-Adrenozeptor-Antagonisten (am wenigsten die SSRI und Antidepressiva:InteraktionenReboxetin) verstärken die zentral dämpfenden Wirkungen von Sedativa, Hypnotika und Alkohol. Diese Antidepressiva dürfen nicht mit MAO-Inhibitoren kombiniert werden (s.u.).
Trizyklische Antidepressiva verstärken die vasokonstriktorische Wirkung von Catecholaminen und Antidepressiva:trizyklischeanticholinerge Wirkungen anderer Pharmaka und schwächen die antihypertensive Wirkung von Clonidin ab.
SSRI können den Plasmaspiegel von Li+ erhöhen. Die meisten SSRI sind sowohl Substrate als auch SSRI (selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren):InteraktionenInhibitoren von Cytochrom-P450-Isoenzymen. Als potente Inhibitoren von CYP2D6 können z.B. Paroxetin und Fluoxetin die Plasmaspiegel trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika erhöhen. Diese SSRI vermindern die antiöstrogene Wirkung von Tamoxifen.
Bei Gabe von MAO-Inhibitoren können gefährliche Interaktionen mit Substraten der MAO auftreten. Dies gilt Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Inhibitoren):Interaktionenbesonders für das indirekt wirkende sympathomimetische Amin Tyramin. Wird der Aminabbau durch MAO-Inhibitoren gehemmt, nimmt die Wirkung zu. So kann es zu schweren hypertensiven Krisen und kardialen Rhythmusstörungen kommen. Die Gefahr gilt besonders für den irreversiblen und nichtselektiven MAO-Inhibitor Tranylcypromin. Bei Moclobemid ist sie erheblich geringer, denn hier steht noch die MAO-B für denTranylcypromin:Interaktionen Abbau zur Verfügung. Außerdem wird Moclobemid durch die Substrate Moclobemid:Interaktionenkompetitiv von der MAO verdrängt, und seine Wirkungsdauer ist deutlich kürzer.
Als Anweisung an den Patienten ergibt sich hieraus, dass bei Gabe von Tranylcypromin der Verzehr von tyraminreichen Nahrungs- oder Genussmitteln verboten ist. Tyraminreich ist z.B. reifer, fermentierter Käse („cheese effect“ bei Verzehr von Käse unter Tranylcypromin-Behandlung).
Moclobemid soll nicht, Tranylcypromin darf nicht mit Antidepressiva der anderen Gruppen (MRI und α2-Adrenozeptor-Antagonisten) kombiniert werden, da durch gegenseitige Wirkungsverstärkung Krampfanfälle, schwere Erregung und (bei Kombination mit SSRI oder Clomipramin) ein „Serotoninsyndrom“ (s. u.) ausgelöst werden können.

Vergiftungen

Akute Vergiftungen sind häufig die Folge eines Suizidversuchs depressiver Patienten bei Beginn der antidepressiven Pharmakotherapie.

Die Intoxikation mit trizyklischen Antidepressiva ähnelt einer Atropinvergiftung (Kap. 3.3.5). Chinidinartige Eigenschaften sind verantwortlich für weitere kardiale Wirkungen wie Verlangsamung der Überleitung bis zum AV-Block. Die Vergiftung ist besonders für Kinder lebensbedrohlich. Sie erfordert sofortige intensivmedizinische Behandlung. Neben den allgemeinen therapeutischen Maßnahmen wird als Antidot unter EKG-Kontrolle Physostigmin (Kap. 3.6.5) eingesetzt. Die tachykarden Rhythmusstörungen können zusätzlich mit β-Adrenozeptor-Antagonisten, generalisierte Krämpfe mit Diazepam (Kap. 14.7) behandelt werden. Die Elimination trizyklischer Antidepressiva lässt sich nach erfolgter Resorption mit keinem der üblichen Verfahren (Kap. 36.1.1) beschleunigen.

Bei Intoxikation mit SSRI kommt es zum sogenannten Serotoninsyndrom: Hyperthermie, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, psychomotorische Unruhe, Tremor, Myoklonus und eventuell Krämpfe. Bei schwerer Intoxikation mit Paroxetin können auch Symptome einer Atropinvergiftung auftreten. Die Therapie ist rein symptomatisch.

Die Toxizität von Reboxetin, Venlafaxin und Mirtazapin ist sehr gering.

Die Vergiftung durch den MAO-Inhibitor Moclobemid äußert sich in Agitiertheit und Erregung, die symptomatisch behandelt wird. Bei der Intoxikation mit Tranylcypromin kommt es zu schweren zentralnervösen Erregungen mit Halluzinationen, Hyperreflexie, Tremor und Krämpfen sowie ausgeprägten Blutdruckschwankungen; zusätzlich kann eine maligne Hyperthermie auftreten. Bei bedrohlichem Blutdruckabfall wird Noradrenalin, bei Erregungszuständen ein sedierendes Neuroleptikum verabreicht.

Lithium

Antidepressiva:trizyklischeLithium wird zu den „Serotoninsyndrom“Stimmungsstabilisatoren“ gerechnet (Kap. Vergiftungen:SSRIVergiftungen:AntidepressivaVenlafaxin:ToxizitätSSRI (selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren):VergiftungenSerotoninsyndrom14Mirtazapin:ToxizitätReboxetin:Toxizität.Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Inhibitoren):Vergiftungen1). Andere Vertreter Moclobemid:Vergiftungdieser Gruppe sind LithiumCarbamazepin, Valproinsäure und Lamotrigin (Kap. 11).

Stoffe

Das Stimmungsstabilisatoren:LithiumAlkalikation Li+ ähnelt dem Na+ oder K+. In Deutschland ist Lithium als Carbonat, Sulfat, Acetat oder Aspartat zur oralen Anwendung im Handel.

Wirkmechanismen

Lithium:StoffeDer Mechanismus der psychotropen Wirkung von Li+ ist nicht geklärt. Lithiumionen treten durch Natriumkanäle in Zellen ein. Intrazelluläres Li+ wird jedoch Lithium:Wirkmechanismenmit weniger als einem Zehntel der Geschwindigkeit des Na+ durch die Na+-K+-ATPase aus der Zelle herausbefördert. Da dann durch die Pumpe auch weniger K+ in die Zelle aufgenommen wird, sinkt der intrazelluläre K+-Gehalt. Solche Elektrolytveränderungen werden für experimentell beobachtete Veränderungen der Speicherung, Freisetzung, Biotransformation und Wiederaufnahme von Neurotransmittern verantwortlich gemacht.
Gesichert ist, dass Li+ bei Konzentrationen im Bereich therapeutischer Serumspiegel in das Second-Messenger-System des Phosphatidylinositol-Stoffwechsels eingreift (Abb. 1.15). Li+ hemmt die Inositolmonophosphat-Phosphatase. Es wird weniger Inositol gebildet, das zur Resynthese von PIP2 benötigt wird, und die Phospholipase-C-PIP2-Signaltransduktion läuft nicht mehr normal ab. Li+ würde demnach die Aktivität von Neuronen mit Phospholipase-C-PIP2-gekoppelten Rezeptorsystemen vermindern. Der Weg von diesen neurochemischen Effekten zur therapeutischen Wirkung ist aber unbekannt. Neuerdings wird auch eine Hemmung der Apoptose von Nervenzellen beschrieben (Kap. 14.4.2).

Pharmakodynamik: therapeutische Wirkungen

Lithium wirkt
  • normalisierend bei bestehender manischer Episode

  • Lithium:WirkungenprophylaktischLithium:Pharmakodynamik gegen manische und depressive Rezidive bei mehrphasig unipolarer wie mehrphasig bipolarer affektiver Störung

  • trotz kaum merklicher Depression:Lithiumantidepressiver Eigenwirkung die WirkungManien:Lithium affektive Störungen:Lithiumanderer unipolare Störungen:LithiumAntidepressiva verstärkend, „augmentierend“

  • suizidprophylaktisch bipolare Störungen:Lithium(antisuizidal).

Die lithiuminduzierte Abschwächung manischer Symptome tritt erst nach 1 Lithium:Suizidprophylaxebis 2 Wochen ein, weshalb bei ausgeprägten Manien initial Neuroleptika verabreichtSuizidprophylaxe:Lithium werden (Kap. 14.6). Eine rezidivprophylaktische Wirkung bei unipolar oder bipolar depressiven Störungen ist erst nach 6 bis 12 Manien:LithiumMonaten zu erwarten.

Pharmakokinetik

Li+ wird nach oraler Zufuhr relativ schnell und nahezu vollständig resorbiert (Bioverfügbarkeit > 85%) und erreicht nach ca. 2 Stunden maximale Plasmaspiegel. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal. Nach glomerulärer Filtration werden ca. 80% im proximalen Tubulus, mit Na+ um dasselbe Transportsystem konkurrierend, rückresorbiert. Daher ist bei niedriger tubulärer Na+-Konzentration (Hyponatriämie) die Li+-Rückresorption gesteigert und damit die Ausscheidung verringert. Dementsprechend besteht bei starken Na+-Verlusten (z.B. durch Erbrechen, starkes Schwitzen, natriumarme Kost, Diuretikabehandlung) ein erhöhtes Intoxikationsrisiko. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei ca. 24 Stunden.

Indikationen

Lithium wird eingesetzt zur:

  • Akutbehandlung einer bestehenden Manie

  • Phasenprophylaxe bei mehrphasigen unipolaren wie bipolaren affektiven Störungen

  • Verstärkung („Augmentation“) von Antidepressiva (v.a. SSRI) bei Vorliegen einer therapieresistenten Depression und

  • Langzeitprophylaxe suizidgefährdeter Patienten mit affektiven Störungen.

Nebenwirkungen

Antidepressiva:Augmentation

Li+ wirkt unerwünscht auf den Magen-Darm-Trakt (vorübergehende Schmerzen, Übelkeit und Durchfall), das Nervensystem, die Schilddrüse und die Nieren. An nervalen Nebenwirkungen ist neben Müdigkeit der häufige feinschlägige Tremor zu nennen, der durch β-Adrenozeptor-Antagonisten (z.B. Propranolol) beseitigt werden kann. Bei etwa 10% der Patienten entwickelt sich eine euthyreote Struma. In der Niere kann es zu einer Art nephrogenem Diabetes insipidus mit Polyurie und Polydipsie kommen. Dies erklärt sich dadurch, dass Li+ die Adiuretin-V2-Rezeptor- und Gs-vermittelte Stimulation der Adenylylcyclase in den Sammelrohren der Niere abschwächt. Außerdem besteht das Risiko einer Gewichtszunahme, weshalb Frauen nicht selten die Behandlung ablehnen. In solchen Fällen sollte alternativ Carbamazepin als Phasenprophylaktikum eingesetzt werden.

Absolute Kontraindikationen für die Gabe von Lithium sind schwere Nierenfunktionsstörungen, schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Gravidität im 1. Trimenon (Gefahr von Herzfehlbildungen).

Interaktionen

Lithium:PharmakokinetikVergiftungen:LithiumStruma:euthyreoteDiabetes insipidus:nephrogenerEine Lithium:Vergiftungdiuretikainduzierte Hyponatriämie Suizidprophylaxe:LithiumManien:LithiumLithium:SuizidprophylaxeLithium:NebenwirkungenLithium:Indikationenaffektive Störungen:Lithiumverringert Tremor:Lithiumdie renale Ausscheidung Polyurie:LithiumPolydipsie:Lithiumvon Gewichtszunahme:LithiumLi+ und erhöht dadurch den Plasmaspiegel.Lithium:Kontraindikationen Auch nichtsteroidale Antiphlogistika, ACE-Hemmer und SSRI (Lithium:Interaktioneninsbesondere Fluoxetin) können den Plasmaspiegel erhöhen.

Vergiftungen

Li+ hat eine geringe therapeutische Breite. Bei einer Erhöhung der therapeutischen Plasmaspiegel von 0,5–0,8 (bzw. bis 1,2 in der Akutphase) auf Werte > 1,5 mmol/L, u. U. aber auch schon bei niedrigeren Spiegeln, treten Intoxikationen auf. Diese können insbesondere bei gleichzeitigem Natrium- und Kaliummangel schwer, sogar tödlich verlaufen. Symptome sind Verstärkungen der unerwünschten Wirkungen auf den Magen-Darm-Kanal und das ZNS: Durchfall, Erbrechen, grobschlägiger Tremor, Krampfanfälle und Koma.

Die Therapie besteht in der Beschleunigung der Elimination von Li+ durch forcierte Diurese (bei gleichzeitiger NaCl-Zufuhr) oder Hämodialyse, im Ausgleich des Elektrolythaushalts und in symptomatischen Maßnahmen.

Die Behandlung affektiver Störungen

Depression:unipolare Depression:unipolare Depression:unipolare bipolare Störungen:depressive Episode

Etwa 67% der affektiven Störungen verlaufen als unipolare Depression und 75% hiervon rezidivieren. Für unipolare Depressionen, insbesondere aber bipolare Störungen besteht eine genetische Disposition. Die Dauer unbehandelter depressiver oder manischer Episoden liegt bei 4 bis 12 Monaten, wobei die manischen Phasen meist kürzer sind. Beim „Rapid Cycling“ kommt es zum raschen Wechsel zwischen Manie und Depression (> 4/Jahr).

Allgemeine Therapieprinzipien

Vor der Therapie sollte ein Gesamtbehandlungsplan erstellt werden. In ihm werden je nach Erkrankungsart, Verlaufsform und Schweregrad antidepressive Medikation (ggf. antimanische Medikation, phasenprophylaktische Medikation), Psychotherapie und weitere somatische Behandlungsmaßnahmen festgelegt. Als nichtmedikamentöse Somatotherapie kommen z.B. infrage transkranielle Magnetstimulation, Schlafentzug (bei unipolarer Depression), Lichttherapie (bei der Unterform der saisonalen Depression) und Elektrokrampftherapie (bei sehr schweren, pharmakotherapieresistenten Depressionen).
Der Patient sollte informiert werden, dass sich bei der Pharmakotherapie affektiver Psychosen zu Beginn zunächst Nebenwirkungen und erst im Verlauf von 2 bis 4 Wochen erwünschte Therapieeffekte voll ausbilden und dass Antidepressiva und Lithium nicht zu einer Abhängigkeit oder Sucht führen.
Die Pharmakotherapie affektiver Störungen umfasst eine Akutbehandlung (bis zur Remission), eine Erhaltungstherapie (4–9 Monate mit bleibender Dosierung; zur Stabilisierung der Remission) und ggf. eine Rezidivprophylaxe (u.U. mehrere Jahre). Ein Absetzen oder Umsetzen auf ein anderes Antidepressivum soll langsam und schrittweise erfolgen. Die Auswahl der Psychopharmaka erfolgt nach der Art der Störung und dem Nebenwirkungsprofil. Bei Eigen- oder Fremdgefährdung erfolgt die Behandlung stationär.

Akutbehandlung unipolarer depressiver Episoden

Eine schwer depressive oder chronisch depressive Episode soll mit einer Kombination aus Psychotherapie und einem Antidepressivum behandelt werden. Hierbei werden meist die nebenwirkungsärmeren Antidepressiva wie SSRI, Venlafaxin oder Mirtazapin den TCA vorgezogen.
  • Bei ängstlich agitierten Syndromen werden bevorzugt sedierende TCA (z.B. Amitriptylin) oder Mirtazapin eingesetzt.

  • Beim psychomotorisch gehemmten depressiven Syndrom kommen hingegen antriebssteigernde Antidepressiva wie SSRI oder auch MAO-Inhibitoren zum Einsatz; hier ist zu beachten, dass die Antriebssteigerung vor der Stimmungsbesserung auftritt, weshalb bei Suizidalität die adjuvante Gabe eines Benzodiazepins indiziert sein kann.

  • Bei Komorbidität mit Zwangsstörungen werden SSRI oder Clomipramin eingesetzt.

  • Bei atypischen Depressionen (reaktiven Depressionsformen mit erhöhter Angst, vermehrtem Appetit und Hypersomnie) sollen MAO-Inhibitoren besser wirksam sein als TCA.

  • Bei depressiven Episoden mit psychotischen Merkmalen ist adjuvant zum Antidepressivum ein Neuroleptikum (z.B. Quetiapin oder Olanzapin) indiziert.

Die Dosierung des Antidepressivums erfolgt in der Regel einschleichend bis zum Erreichen der üblichen Standarddosierung (Tab. 14.5). Die Behandlung muss ausreichend lange erfolgen (6–12 Wochen). Bleibt die Therapie mit einem Antidepressivum trotz ausreichender Dosierung nach 4 bis 6 Wochen erfolglos, so sollte ein Antidepressivum mit anderem Wirkmechanismus versucht werden. Beim Wechseln von einem MRI auf einen MAO-Inhibitor muss ein Zeitabstand eingehalten werden (Kap. 14.4.7). Bei Therapieresistenz verspricht eine Kombination mit Lithium („Lithiumaugmentation“), aber auch eine Kombination von Fluoxetin mit Olanzapin Erfolg.

Langzeitbehandlung unipolarer depressiver Episoden

Wegen einer hohen Rückfallgefahr empfiehlt sich eine Fortsetzung der Antidepressivatherapie bei voller Wirkdosis für 4 bis 9 (ggf. bis 12) Monate. Bei bekanntem rezidivierendem Verlauf (≥ 2 depressive Episoden innerhalb von 5 Jahren) sollte für einige Jahre eine Rezidivprophylaxe mit einem Antidepressivum und/oder mit Lithium erfolgen.

Akutbehandlung einer depressiven Episode im Rahmen einer bipolaren Störung

Die wesentliche Basistherapie besteht in der Gabe eines Stimmungsstabilisators (Lithium, Carbamazepin oder Valproat). Adjuvant kann ein SSRI (Paroxetin) verabreicht werden. TCA-Gabe ist zu vermeiden, da TCAs eine Manie oder eine Zunahme der Phasenfrequenz induzieren können.

Akutbehandlung einer manischen Episode im Rahmen einer bipolaren Störung

Manische Episoden mit psychotischen Symptomen werden mit Lithium (oder Valproinsäure in retardierter Form) als Basistherapeutikum behandelt, kombiniert mit einem atypischen Neuroleptikum wie z.B. Risperidon, Aripiprazol, Quetiapin oder Ziprasidon.

Langzeitbehandlung bipolarer Störungen

Sie erfolgt in der Regel mit Lithium. Carbamazepin oder Valproat (retardiert) können allgemein, Lamotrigin bei überwiegend depressiven Episoden bei Lithium-Nonrespondern oder Lithium-Noncompliance phasenprophylaktisch wirken. Der dabei zugrunde liegende Wirkungsmechanismus ist unklar. Bei „Rapid Cycling“ sollen keine Antidepressiva verabreicht werden, da diese ein „Rapid Cycling“ sogar triggern können; Wirksamkeit wurde hier für Lamotrigin, Quetiapin, Olanzapin und Lamotrigin gezeigt.
Die rezidivprophylaktische Behandlung bipolarer (oder unipolarer) Störungen mit Lithium muss häufig lebenslang erfolgen. Sie darf ohne zwingende Gründe frühestens nach 3 Jahren ausschleichend beendet werden. Die geringe therapeutische Breite von Lithium macht eine sorgfältige Anamnese vor der ersten Gabe und anschließend während der Therapie eine regelmäßige Kontrolle der Serumspiegel erforderlich (therapeutische Wirkspiegel: 0,5–0,8 mmol/L). Bei älteren Patienten wird eine geringere Lithium-Serumkonzentration empfohlen.

Tranquillantien/Anxiolytika

Stoffe

affektive Störungen:Therapiebipolare Störungen:BehandlungLithium:VergiftungVergiftungen:Lithiumunipolare Störungen:Langzeitbehandlungunipolare Störungen:Behandlungunipolare Störungen:AkutbehandlungSchlafentzug:affektive StörungenManien:LithiumManien:BehandlungLichttherapie:affektive StörungenElektrokrampftherapie:affektive Störungenaffektive Störungen:Schlafentzugaffektive Störungen:Magnetstimulation, transkranielleaffektive Störungen:Lichttherapieaffektive Störungen:ElektrokrampftherapieAls Tranquillantien (Definition Kap. 14.1.1) bipolare Störungen:manische Episode, Akutbehandlungwerden weitaus am häufigsten die Benzodiazepine Lithium:bipolare StörungenCarbamazepin:bipolare Störungenbipolare Störungen:LangzeitbehandlungverwendetValproat:bipolare Störungen. Auf sie Rapid Cycling:bipolare StörungenLamotrigin:bipolare Störungenbeschränkt sich dieses Kapitel (s.a. Kasten). Das älteste, TranquillanzienChlordiazepoxid, wurde Tranquillanzien:Stoffe1960 in den USA als Anxiolytikum in die Therapie eingeführt. 1962 folgte Diazepam, das wohl am Benzodiazepinemeisten eingesetzte und bestuntersuchte Benzodiazepin. Heute sind zahlreiche ChlordiazepoxidBenzodiazepine verfügbar. Statt Vollständigkeit Anxiolytika:Stoffeanzustreben, ist in Tabelle 14.7 eine Auswahl dargestellt.

ZUR VERTIEFUNG

Buspiron

BuspironDie Substanz ist ein Agonist an 5-HT1A-Rezeptoren. Akut bewirkt die Stimulation somadendritischer 5-HT1A-Autorezeptoren eine Hemmung der 5-HT-Freisetzung. Für die erst nach wiederholter Gabe und mit einer Latenz von 1 bis 3 Wochen einsetzende Anxiolytika:BuspironAnxiolyse spielen aber offenbar adaptive Modulationen der 5-HT-Neurotransmission eine wesentliche Rolle. Diskutiert werden eine durch Desensitisierung somadendritischer 5-HT1A-Autorezeptoren einsetzende Erhöhung der 5-HT-Freisetzung und möglicherweise eine zusätzliche Downregulation postsynaptischer 5-HT2-Rezeptoren. Nicht auszuschließen ist auch eine vermehrte, durch Stimulation postsynaptischer, hippokampaler 5-HT1A-Rezeptoren vermittelte Neurogenese. Im Vergleich zu den sofort anxiolytisch wirkenden Benzodiazepinen hat Buspiron eine geringere anxiolytische Wirkungsstärke. Es besitzt dafür aber keine sedativen, muskelrelaxierenden, antikonvulsiven und abhängigkeitserzeugenden Eigenschaften und verursacht nach Absetzen keine Entzugserscheinungen. Buspiron ist durch einen hohen First-Pass-Metabolismus gekennzeichnet. Es wird in der Leber in einen ebenfalls anxiolytischen Metaboliten umgewandelt.
Als unerwünschte Wirkungen werden Schwindel, Kopfschmerzen, Nervosität und Übelkeit angegeben.
Anxut® s. BuspironBuspiron (Anxut®): orale Tagesdosis 15–30 mg, Halbwertszeit 2–3 Stunden.
In der Regel handelt es sich um 1,4-DiazepamBenzodiazepine; lediglich das Clobazam ist ein 1,5-Benzodiazepin (Tab. 14.7).
Für die Wirksamkeit bedeutsam sind einerseits ein aromatischer Substituent am C-Atom 5 (R4 in Tab. 14.7) und andererseits eine NO2- oder Halogensubstitution am C-Atom 7 (R5 in Tab. 14.7). In Clobazameinigen Fällen ist ein fünfgliedriger Ring mit dem Benzodiazepingerüst am N-Atom 1 und am C-Atom 2 fusioniert, so bei dem Triazolobenzodiazepin Triazolam und dem Imidazolobenzodiazepin Midazolam (Tab. 14.7).

Wirkmechanismen

Die Wirkungen der Benzodiazepine sind an die Anwesenheit endogener γ-Aminobuttersäure (GABA) gebunden. Sie werden durch GABAA-Antagonisten wie Bicucullin (Kap. 2.3.7) oder Hemmung der GABA-Benzodiazepine:WirkmechanismenSynthese aufgehoben. Die Benzodiazepine:GABA (<03B3>-Aminobuttersäure)Benzodiazepine binden an eine spezifische modulatorische Bindungsstelle am GABAA-Rezeptor (GABA (<03B3>-Aminobuttersäure):Benzodiazepine Abb. 10.3), der zu den ligandgesteuerten Ionenkanälen gehört. Er ist aus 5 Untereinheiten, meist 2 α-, 2 β- und 1 γ-Untereinheit, GABAA-Rezeptoren:Benzodiazepinezusammengesetzt (wobei es von den Untereinheiten noch Subtypen gibt). Die GABAA-Rezeptoren:BenzodiazepineUntereinheiten bilden einen Kanal für Chloridionen. Die Bindungsstelle für GABA ist auf der Kontaktstelle der α- zur β-Untereinheit lokalisiert, diejenige für Benzodiazepine auf der Kontaktstelle der α- zur γ-Untereinheit. Die Bindung eines Benzodiazepins an seine Bindungsstelle auf der α-Untereinheit löst allosterisch eine Erhöhung der Affinität des Neurotransmitters GABA zu seiner Bindungsstelle am GABAA-Rezeptor aus, sodass GABA diesen nun effektiver stimuliert. Benzodiazepine verschieben so die Konzentrations-Wirkungs-Kurve für GABA nach links (Abb. 10.4). Die Folge ist eine Zunahme der Offenwahrscheinlichkeit der Chloridkanäle und damit eine verstärkte Hyperpolarisation, d.h. Hemmung der Zelle. GABAA-Rezeptoren kommen in besonders hoher Zahl im limbischen System vor, sodass sich dort der Hauptwirkort der Benzodiazepine befindet.
Die meisten Benzodiazepine wirken an ihrer GABAA-Rezeptoren:limbischen SystemBindungsstelle am GABAA-Rezeptor als Agonisten, dlimbisches System:GABAA-Rezeptoren.h., sie fördern die Wirkung von GABA. Es gibt aber auch Antagonisten wie Flumazenil (ZNS-Wirkungen:BenzodiazepineTab. 14.7), die praktisch keine GABAA-Rezeptor-Agonisten:Benzodiazepineintrinsische Aktivität besitzen. Partialagonisten wie Benzodiazepine:GABAA-Rezeptor-AgonistenBretazenil nehmen diesbezüglich eine Mittelstellung ein. Schließlich wurde erstmalig am Beispiel der modulatorischen Flumazenil:WirkmechanismusBenzodiazepin-Bindungsstelle erkannt, dass es außer den üblichen Agonisten, Partialagonisten und kompetitiven Antagonisten Bretazenil:Wirkmechanismusauch inverse Agonisten gibt, die gegensätzlich zu den Agonisten wirken: Inverse Benzodiazepin-Agonisten wie 6,7-Dimethoxy-4-ethyl-β-carbolin-3-carbonsäuremethylester (DMCM) hemmen die Wirkung von GABA, sodass die Offenwahrscheinlichkeit der GABAA-Chloridkanäle vermindert und die DMCM (6,7-Dimethoxy-4-ethyl-<03B2>-carbolin-3-carbonsäuremethylester)Benzodiazepin-Agonisten:inverseZelle stimuliert wird. Inverse Benzodiazepin-Agonisten lösen beim Menschen –6,7-Dimethoxy-4-ethyl-<03B2>-carbolin-3-carbonsäuremethylester (DMCM) wie nach dem Gesagten zu erwarten – Angst aus.

Pharmakodynamik: therapeutische Wirkung

Charakteristisch für Benzodiazepine ist eine allgemein beruhigende und dämpfende Wirkung. Im Einzelnen werden fünf pharmakodynamische Eigenschaften beim Menschen therapeutisch genutzt:
  • Anxiolyse (Unterdrückung von Angst, affektiver Spannung und Erregung)

  • Benzodiazepine:WirkungenBeruhigung und Schlafförderung

  • zentrale Muskelrelaxation

  • antikonvulsive/antiepileptische WirkungBenzodiazepine:Anxiolyse: Muskelrelaxanzien:zentraleDiese stellt ein Anxiolytika:BenzodiazepineUnterscheidungsmerkmal zu Schlafstörungen:Benzodiazepineden Neuroleptika Benzodiazepine:Schlafstörungenund Antidepressiva Benzodiazepine:Muskelrelaxation, zentraledar, die die Benzodiazepine:EpilepsieBenzodiazepine:AntikonvulsivaKrampfbereitschaft eher erhöhen (s.o.).

  • Amnesie (Antikonvulsiva:Benzodiazepinetherapeutisch eher wenig benutzt).

Die Anxiolyse kommt Epilepsie/epileptischer AnfallBenzodiazepinedurch Interaktion mit α2-, die restlichen Wirkungen durch InteraktionBenzodiazepine:Amnesie mit α1-Untereinheiten des GABAA-Rezeptors zustande.Amnesie:Benzodiazepine Die nur als Schlafmittel eingesetzten Benzodiazepin-Analoga Zolpidem und Zaleplon binden nicht an die α2-Untereinheit, sie haben daher keine anxiolytische Wirkung (Kap. 10.5).Schlafstörungen:Benzodiazepine
Alle Benzodiazepine haben prinzipiell das Zolpidem:Schlafstörungengleiche Wirkprofil, sie unterscheiden sich aber in ihrer Zaleplon:SchlafstörungenPharmakokinetik. Die in der Praxis übliche Bevorzugung bestimmter Substanzen für bestimmte Indikationen (Tab. 14.7) hat daher keine rationale Basis (von pharmakokinetischen Eigenschaften abgesehen).

Pharmakokinetik

Die einzelnen Benzodiazepine unterscheiden sich in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften. Hieraus lässt sich im Falle von Schlafstörungen die Bevorzugung bestimmter Benzodiazepine ableiten (Kap. 10.4). Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Benzodiazepine werden ebenso wie bei den Neuroleptika, trizyklischen Antidepressiva und SSRI durch ihre Lipophilie determiniert. So werden Benzodiazepine schnell resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt in der Regel > 80%. Die höchste Plasmakonzentration wird bei den meisten Stoffen innerhalb von 1 bis 2 Stunden (Diazepam 4 h) nach oraler Gabe erreicht. Die Bindung der verabfolgten Substanz und/oder ihrer wirksamen Metaboliten an Plasmaproteine ist hoch (> 80%).

Die Metabolisierung spielt die Hauptrolle für die Elimination der Benzodiazepine; hierbei sind die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 und die Gucuronsäure-Kopplung sehr wichtig.

Bezüglich ihres Metabolismus lassen sie sich in vier verschiedene Hauptgruppen gliedern, mit bestimmten Prototypen oder Strukturmerkmalen (Tab. 14.7): den Diazepamtyp (gekennzeichnet durch die Entstehung langlebiger pharmakologisch wirksamer Metaboliten), den Oxazepamtyp, den Nitrazepamtyp und den Typ der tetrazyklischen Benzodiazepine (die drei letzten Typen sind dadurch gekennzeichnet, dass keine langlebigen Metaboliten gebildet werden). Im Einzelnen:

  • Diazepamtyp: Diazepam (Abb. 14.3) wird hauptsächlich zu Nordazepam (Halbwertszeit 30–90 Stunden) desalkyliert und anschließend am C-Atom 3 zu Oxazepam (Halbwertszeit 6–12 Stunden) hydroxyliert. Zu denselben Metaboliten führt die Biotransformation von Chlordiazepoxid, dem ältesten Benzodiazepin. Der letzte Schritt des Metabolismus besteht darin, dass an der entstandenen OH-Gruppe am C-Atom 3 des Oxazepams und des im Nebenweg gebildeten Temazepams (Abb. 14.3) mit Glucuronsäure konjugiert wird. Die Glucuronide werden renal ausgeschieden (dies gilt für alle Benzodiazepin-Konjugate). Da der zentrale Metabolit Nordazepam eine längere Halbwertszeit hat als die Ausgangssubstanzen Diazepam und Chlordiazepoxid, kumuliert er bei täglicher Gabe dieser Pharmaka; seine Konzentration ist nach wenigen Tagen höher als die der Ausgangssubstanz. Dem Diazepamtyp des Metabolismus sind prinzipiell auch Flurazepam und Flunitrazepam sowie das 1,5-Benzodiazepin Clobazam zugeordnet, bei denen ebenfalls ein desalkylierter, dem Nordazepam analoger langlebiger Metabolit entsteht (Tab. 14.7).

  • Oxazepamtyp: Oxazepam (Tab. 14.7), Temazepam (Abb. 14.3) und andere hier nicht genannte Benzodiazepine sind dadurch gekennzeichnet, dass am C-Atom 3 bereits eine OH-Gruppe vorhanden ist. Der Metabolismus besteht aus einem einzigen Schritt, nämlich der Konjugation mit Glucuronsäure.

  • Nitrazepamtyp: Hierzu gehören Nitrazepam und Flunitrazepam (Tab. 14.7; letzteres wird gleichzeitig analog dem Diazepam metabolisiert). Die Benzodiazepine vom Nitrazepamtyp tragen am C-Atom 7 des Benzodiazepin-Grundgerüsts eine Nitrogruppe (R5 in Tab. 14.7). Die Nitrogruppe wird zur Aminogruppe reduziert, die dann für eine Acetylierungsreaktion zur Verfügung steht.

  • Typ der tetrazyklischen Benzodiazepine: Triazolam und Midazolam (Tab. 14.7) werden an der Methylgruppe des anellierten Triazol- oder Imidazolrings sowie am C-Atom 3 des Diazepin-Grundgerüsts schnell hydroxyliert. Somit stehen zwei OH-Gruppen für die anschließende Konjugation mit Glucuronsäure zur Verfügung. Die tetrazyklischen Benzodiazepine werden in der Regel besonders schnell eliminiert.

In der Klinik werden die Benzodiazepine in Substanzen mit kurzer, mittlerer und langer Wirkungsdauer eingeteilt (vgl. Tab. 14.7). In die Gruppe der kurz wirkenden Benzodiazepine (Halbwertszeit: 2–5 h) gehören z.B. Triazolam und Midazolam. Eine mittlere Wirkungsdauer (Halbwertszeit: 6–24 h) besitzen Oxazepam und Temazepam. Lang wirkende Benzodiazepine sind z.B. Chlordiazepoxid, Clobazam, Diazepam und Flurazepam (Halbwertszeit der Muttersubstanz und/oder aktiver Metaboliten: > 24 h); bei deren regelmäßiger täglicher Zufuhr kommt es zwangsläufig zu starker Kumulation.

Im Alter und bei eingeschränkter Leberfunktion werden Benzodiazepine (v.a. die vom Diazepamtyp) langsamer eliminiert. Die übliche Dosis ist zu reduzieren.

Indikationen

Muskelrelaxanzien:zentrale Narkose:Prämedikation Benzodiazepine:Nebenwirkungen

Die psychiatrischen Indikationen ergeben sich vornehmlich aus der Anxiolyse. Ihretwegen werden Benzodiazepine bei phobischen Störungen, Panikattacken und bei der generalisierten Angststörung, außerdem in Kombination mit Neuroleptika bzw. Antidepressiva bei Angst im Rahmen von Schizophrenien bzw. Depressionen verordnet (s.o.).

Abgesehen von diesen „harten“ psychiatrischen Indikationen werden Benzodiazepine zur symptomatischen Therapie bei allen Angst-, Spannungs- und Erregungszuständen verschrieben. Eine weitere Indikation, an anderer Stelle ausführlich abgehandelt (Kap. 10.4), sind Schlafstörungen.

In der Neurologie werden Benzodiazepine zur Behandlung von Epilepsien (Diazepam, Clonazepam; Tab. 11.2) und aufgrund ihres zentral muskelrelaxierenden Effekts bei Spasmen der Skelettmuskulatur (Diazepam, Tetrazepam; Kap. 12) eingesetzt. Die antikonvulsive Wirkung erstreckt sich auf primär und sekundär generalisierte Krämpfe sowie auf Absencen. Sie wird auch beim Alkoholentzug (Diazepam in hoher Dosierung) und bei cerebralen Krämpfen infolge von Intoxikationen therapeutisch genutzt.

Benzodiazepine sind wichtig in der Anästhesiologie. Sie werden oral für die Prämedikation und intravenös (Midazolam) bei Kombinationsnarkosen verwendet. Midazolam wird auch bei Gabe von Ketamin zur Reduktion Ketamin-induzierter Psychosen eingesetzt (s.u.).

In der Inneren Medizin sedieren Benzodiazepine bei diagnostischen Maßnahmen wie Gastroskopien oder Koloskopien. Beim Herzinfarkt können sie Angst und psychische Erregung unterdrücken.

Die Auswahl eines Benzodiazepins für eine bestimmte Indikation (Tab. 14.7) richtet sich nach den pharmakokinetischen Erfordernissen und danach, für welche Indikation das jeweilige Pharmakon zugelassen ist. Clonazepam beispielsweise ist in Deutschland als Antiepileptikum auf dem Markt, obwohl es auch anxiolytisch und sedativ hypnotisch wirkt. Prinzipiell steht eine kaum überschaubare Zahl von Benzodiazepinen für die Therapie zur Verfügung.

Nebenwirkungen

Benzodiazepine:Pharmakokinetik Benzodiazepine:Metabolisierungstypen Benzodiazepine:Lipophilie Benzodiazepine:Nitrazepamtyp Benzodiazepine:Diazepamtyp Benzodiazepine:Oxazepamtyp Diazepam:Metabolisierung Clobazam:Metabolisierung Chlordiazepoxid:Metabolisierung Benzodiazepine:kurz wirkendende Benzodiazepine:lang wirkende Benzodiazepine:tetrazyklische Benzodiazepine:tetrazyklische Benzodiazepine:Wirkdauer Chlordiazepoxid:Halbwertszeit Clobazam:Halbwertszeit Flunitrazepam:Metabolisierung Flunitrazepam:Metabolisierung Flurazepam:Metabolisierung Midazolam:Metabolisierung Midazolam:Wirkungsdauer Nitrazepam:Metabolisierung Oxazepam:Metabolisierung Oxazepam:Wirkungsdauer Temazepam:Metabolisierung

Da für die meisten Indikationen vorwiegend eine der vier Kardinalwirkungen therapeutisch genutzt wird, treten zwangsläufig die anderen Effekte als Nebenwirkungen in Erscheinung. Ihre Art und Intensität hängen auch von der Dosierung und Applikationsweise ab.

Akute Nebenwirkungen

Unter den akuten Nebenwirkungen einer oralen Therapie mit Benzodiazepinen stehen Müdigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsschwäche sowie die Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und des Reaktionsvermögens im Vordergrund. Dadurch wird die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und zur Bedie-
nung von Maschinen beeinträchtigt. Muskelschwäche ist Folge der zentralen Muskelrelaxation. Muskelschwäche und Sedierung können bei älteren Patienten zu Gangunsicherheit mit Stürzen und Frakturen führen. Wegen der zentralen Muskelrelaxation sind Benzodiazepine bei Myasthenia gravis kontraindiziert.
Bei hoher Dosierung werden ataktische Störungen beobachtet. Mnestische Störungen können, besonders nach intravenöser Verabreichung und Gabe von Substanzen, die schnell in das Gehirn übertreten (z.B. Midazolam), hinzukommen. Speziell kann eine anterograde Amnesie (Erinnerungslücke für die erste Zeit nach der Applikation) auftreten; sie kann gegen Ketamin-induzierte Albträume („bad trips“) genutzt werden (Kap. 9.2.6). Die Libido kann vermindert, der weibliche Zyklus gestört und der Appetit vermehrt sein (Gewichtszunahme). Weitere Folgen höherer Benzodiazepindosen können – besonders bei älteren Patienten – paradoxe Wirkungen wie Schlaflosigkeit, Erregung und Reizbarkeit sein.
Nach schneller intravenöser Verabfolgung sind Blutdruckabfall, Atemdepression und selten Herzstillstand beobachtet worden.

Nebenwirkungen bei chronischer Anwendung

Bei langfristigem Gebrauch von Benzodiazepinen können zu dem bisher Besprochenen affektive Verflachung, kognitive Leistungseinbußen, Beeinträchtigung der Initiative und neurologische Störungen wie verwaschene Sprache, Schwindel, Ataxie und Muskelschwäche kommen. Die Muskelschwäche kann extrem und mit Reflexverlust verbunden sein.
Bei jeder länger dauernden Anwendung besteht die Gefahr der Abhängigkeit und Toleranz (Kap. 14.12).

Spezielle Nebenwirkungen bei Neugeborenen und Säuglingen

Die Benzodiazepine durchdringen die Placentaschranke leicht und gehen in die Muttermilch über. Deshalb muss während der Geburt und bei stillenden Müttern die Gefährdung des Kindes bedacht werden. Insbesondere kann es zu Hypothermie sowie Muskelerschlaffung mit Atem- und Saugstörungen kommen („floppy infant syndrome“).

Interaktionen

Triazolam:WirkungsdauerTriazolam:MetabolisierungTemazepam:WirkungsdauerDiazepam:HalbwertszeitBenzodiazepine Schlafstörungen:BenzodiazepinePhobien:BenzodiazepinePanikstörungen:BenzodiazepineFlurazepam:HalbwertszeitundTetrazepam:Muskelkrämpfe Spasmen:BenzodiazepineSedierung:BenzodiazepineSchwangerschaft:BenzodiazepineNeugeborene:BenzodiazepineMuskelkrämpfe:BenzodiazepineMidazolam:IndikationenKrämpfe:BenzodiazepineKinder:BenzodiazepineEpilepsie/epileptischer Anfall:BenzodiazepineDiazepam:MuskelkrämpfeDiazepam:EpilepsieDepression:BenzodiazepineClonazepam:EpilepsieBenzodiazepine:IndikationenBenzodiazepine:IndikationenAnxiolytika:BenzodiazepineAngststörungen:Benzodiazepinezentral Clonazepam:AntiepileptikumBenzodiazepine:SedierungBenzodiazepine:PrämedikationBenzodiazepine:NebenwirkungendämpfendeAntikonvulsiva:Benzodiazepine Antiepileptika:ClonazepamPharmakaAmnesie:Benzodiazepine wie Benzodiazepine:Neugeborene/SäuglingeHypnotika, Opioide und Alkohol verstärken sich floppy infant syndrome:Benzodiazepinewechselseitig in ihren Wirkungen.

Vergiftungen

Die Benzodiazepine haben eine große therapeutische Breite. Hohe Dosen in Kombination mit Ethanol sind allerdings wegen der Atemdepression gefährlich. Eine Atemdepression kann auch bei der für die Allgemeinanästhesie erforderlichen Dosierung auftreten.

Flumazenil, der oben erwähnte kompetitive Benzodiazepin-Antagonist (Tab. 14.7), ist zur Behandlung von schweren Benzodiazepinvergiftungen mit Atemdepression geeignet. Bei Intoxikation mit lang wirkenden Benzodiazepinen ist zu beachten, dass die Eliminationshalbwertszeit von Flumazenil nur etwa 1 Stunde beträgt. Auch zur Differenzialdiagnose und -therapie von komatösen Intoxikationen, bei denen der Verdacht auf eine Beteiligung von Benzodiazepinen besteht, kann Flumazenil appliziert werden. Eine mögliche unerwünschte Wirkung bei relativer Überdosierung (bezogen auf die Dosis des Agonisten) ist Angst. Besonders bei Abhängigen kann es zu Krampfanfällen und einem Entzugsdelir kommen. Eine routinemäßige Injektion von Flumazenil zum schnelleren „Aufklaren“ des Bewusstseins, z.B. nach Gabe von Benzodiazepinen bei Kombinationsnarkosen, kommt daher nicht infrage.

Die Behandlung von Angststörungen

Angststörungen:generalisierte

Die wichtigsten Pharmaka zur Behandlung von Angststörungen sind Antidepressiva, die in therapeutischer Dosierung den Serotoninrücktransport hemmen (SSRI, Clomipramin) und Anxiolytika. Der Vorteil der Antidepressiva besteht in der fehlenden Abhängigkeitswicklung, der Vorteil der Benzodiazepine im schnellen Wirkungseintritt.

Bei Angsterkrankungen ist neben den medikamentösen Therapien auch Psychotherapie (vor allem Verhaltenstherapie) wirksam. Anders als bei der schweren Depression, wo der Pharmakotherapie die führende Rolle zukommt, können beide Therapieoptionen bei Angsterkrankungen auch isoliert angewandt werden.

Bei Panikattacken werden Benzodiazepine zur Akuttherapie oral oder in Einzelfällen auch intravenös eingesetzt. Im Rahmen der Erhaltungstherapie und Prophylaxe (mindestens 1–2 Jahre) werden sie initial zusammen mit Antidepressiva zur Überbrückung von deren 2- bis 3-wöchiger Wirklatenz angewandt, danach ist eine Monotherapie mit Antidepressiva (SSRI, Clomipramin oder Imipramin) vorzuziehen. Die medikamentöse Behandlung sollte bei initialem Nichtansprechen durch eine Verhaltenstherapie ergänzt werden.

Dieselben Überlegungen bestimmen die Anwendung von Psychopharmaka bei der generalisierten Angststörung. SSRI, Clomipramin und Imipramin sind Mittel erster Wahl. Benzodiazepine in möglichst niedriger Dosierung sind vor allem indiziert, wenn vegetative Symptome dominieren, die durch Antidepressiva verstärkt werden können. Auch Buspiron ist geeignet. Vorteilhaft ist, dass es nicht sediert, nachteilig der langsame Wirkungseintritt.

Phobische Störungen werden grundsätzlich wie Panikattacken behandelt. Zur Behandlung von sozialen Phobien kommen auch MAO-Inhibitoren wie Moclobemid infrage.

Angst und die damit verbundene affektive Spannung, Erregung und Schlaflosigkeit sind normale Reaktionen auf belastende Lebenssituationen. Keineswegs sollten solche Störungen automatisch mit Benzodiazepinen behandelt werden. Vielmehr ist eine strenge Indikationsstellung erforderlich. Stets muss berücksichtigt werden, dass sich die Lebenssituation des Patienten durch die Einnahme von Benzodiazepinen nicht ändert und es zu einem Dauerkonsum mit den hieran gebundenen Risiken, vor allem psychischer und physischer Abhängigkeit, kommen kann. Bei jeder länger dauernden Verschreibung von Benzodiazepinen muss daher immer wieder überprüft werden, ob nicht bereits die Grenze vom Gebrauch zum Missbrauch (Benzodiazepine gehören zu den am meisten missbrauchten Arzneimitteln) im Sinne eines „Entzugsvermeidungsverhaltens“ überschritten ist. Um eine Abhängigkeit zu verhindern, sollte der Patient über diese Gefahr aufgeklärt werden.

Stimulantien

Stoffe

Stimulantien (Definition Benzodiazepine:InteraktionenKap. 14.1.1)Angststörungen:Antidepressiva Vergiftungen:BenzodiazepinePanikstörungen:BenzodiazepineFlumazenil:BenzodiazepinvergiftungBenzodiazepine:VergiftungenBenzodiazepine:PanikattackenBenzodiazepine:AngststörungenAtemdepression:BenzodiazepineAtemdepression:BenzodiazepinvergiftungAnxiolytika:AngststörungenAntidepressiva:AngststörungenAngststörungen:TherapieAngststörungen:PsychotherapieAngststörungen:BenzodiazepineAngststörungen:Anxiolytikasind einerseits die Methylxanthine, besonders das Coffein, Phobien:Therapieandererseits das Amphetamin und seine Verwandten. Methylxanthine werden wegen ihrer therapeutischen Verwendung beim Asthma inStimulanzien Kapitel 4.4 Stimulanzien:Stoffebesprochen. Die Darstellung Methylxanthine:Stimulanzienhier Coffeinbeschränkt sich Coffein:Stimulanzienauf die amphetaminähnlichen Substanzen. Sie sind wie Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin AmphetaminAbkömmlinge des Phenylethylamins (Tab. 14.8). Sie Amphetamin:Stimulanzienbesitzen aber, anders als die Catecholamine, keine Catechol-Hydroxylgruppen und meist auch keine Hydroxylgruppe am β-Kohlenstoff (dem ringnahen C) der Seitenkette (s. a. Abb. 4.2). Daher sind sie relativ lipophil. Sie sind schwache bis mäßig starke, die Blut-Hirn-Schranke permeierende Basen. Von Amphetamin und Methamphetamin sind die rechtsdrehenden (S)-(+)- Enantiomere etwa drei- bis viermal stärker zentral wirksam als die linksdrehenden (R)-(–)-Enantiomere. Im Folgenden ist mit Amphetamin bzw. Methamphetamin stets die (S)-(+)-Form gemeint, beim Amphetamin:EnantiomereAmphetamin auch Dexamfetamin genannt. Der Einbau des Aminostickstoffs in ein Methamphetamin:EnantiomereRingsystem (bei Methylphenidat) führt nicht zu einer Abnahme der zentralen Wirkungen (Tab. 14.8).
Einige Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, dass der Ring von Amphetamin oder Methamphetamin mit Methoxygruppen Dexamfetaminsubstituiert ist oder dass in Position 3 und 4 Sauerstoffatome, Methylphenidatdie über eine Methylenbrücke zu einem fünfgliedrigen Ring verknüpft sind, eingeführt wurden. Solche ZNS-Wirkungen:AmphetamineVerbindungen sind 4-Methoxyamphetamin, 2,5-Dimethoxy-4-methylamphetamin (DOM, „STP“; Abb. 14.5 unten), 3,4-Methylendioxyamphetamin (MDA) und 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA), „Ecstasy“, „XTC“, „Adam“; Tab. 14.8). Auch 4-MethoxyamphetaminMescalin (Abb. 14.5 unten) gehört in diese DOM (2,5-Dimethoxy-4-methylamphetamin)Gruppe von STP s. DOMVerbindungen. Sie üben zusätzlich 3,4-Methylendioxyamphetamin (MDA)oder MDA (3,4-Methylendioxyamphetamin)überwiegend 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDAMA)LSD-MDMA (3,4-Methylendioxymethamphetamin)artige Ecstasy:s. MDMAhalluzinogene Wirkungen aus (Kap. 14.11), die Ecstasy\"wahrscheinlich auf eine Freisetzung von 5-HT XTC s. MDMAzurückzuführen sind. Die synthetischen Substanzen aus dieser Gruppe Adam s. MDMAfinden sich als „Designerdrogen“ in der Drogenszene. Sie werden von Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Zusammenhang mit Musik- und Tanzveranstaltungen derHalluzinogene:amphetaminähnliche Stoffe sogenannten Techno-Szene konsumiert; Todesfälle durch extreme Hyperthermie, Krämpfe, Kreislauf- und Nierenversagen sind vorgekommen.

Wirkmechanismen

Amphetamin, die am besten Designerdrogenuntersuchte Substanz, ist ein Substrat der Monoamintransporter in der Plasmamembran dopaminerger, noradrenerger und adrenerger Neurone und in der Membran der Speichervesikel. Hierdurch löst es einen AuswärtstransportStimulanzien:Wirkmechanismen endogener Catecholamine aus und hemmt dann kompetitiv deren Rückaufnahme. BeidesAmphetamin:Wirkmechanismus erhöht die extrazelluläre Monoaminkonzentration. Die Wirkung ist also indirekt (ähnlich wie beim Tyramin; Kap. 4.3). Amphetamin besitzt keine Affinität zu Adrenozeptoren oder Dopaminrezeptoren. In der Peripherie wird Noradrenalin, im Gehirn werden Noradrenalin, Dopamin und vielleicht auch Adrenalin freigesetzt. Methylphenidat ist – im Unterschied zu Amphetamin – kein Auswärtstransport-induzierendes Substrat, sondern ein Hemmstoff des Noradrenalin- und des Dopamintransporters. MDMA (Ecstasy) und verwandte Substanzen verursachen als Substrate eine transportervermittelte Freisetzung von Serotonin. Bei Versuchstieren macht sich Methylphenidat:Wirkmechanismusdie Freisetzung von Noradrenalin im ZNS MDMA (3,4-Methylendioxymethamphetamin):Wirkmechanismusdurch Zunahme der motorischen Aktivität bemerkbar. Die Freisetzung von Dopamin führt 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA):Wirkmechanismuszu Stereotypien, die durch Neuroleptika unterdrückt werden können. Nach wiederholter Gabe nimmt die Wirksamkeit von Amphetamin durch Entleerung der Monoaminspeicher ab, eine besondere Form der Toleranzentwicklung (Tachyphylaxie, Kap. 4.3.2).

Pharmakodynamik: therapeutische Wirkungen

Für die Therapie sind nur die zentralen Wirkungen von Amphetamin und anderen Stimulantien von Bedeutung. Dopamin wird für die Amphetamin:Toleranzeuphorisierende, Noradrenalin für die zentral stimulierende, antriebssteigernde Wirkung verantwortlich gemacht. Vorübergehende Leistungssteigerung, Amphetamin:WirkungenUnterdrückung des Hungergefühls und insbesondere eine Zunahme Stimulanzien:Wirkungendes Wachzustands durch Euphorie:StimulanzienUnterdrückung von Schlaf und Müdigkeit sind die Folge. Daher werden Amphetaminderivate auch als „Weckamine“ bezeichnet (Kap. 4.3.2).
Die Erhöhung Antriebssteigerung:Stimulanziender synaptischen Konzentration von Dopamin und/oder Noradrenalin durch Amphetamin oder Methylphenidat wird therapeutisch zur BehandlungWeckamine von ADHS, der Aufmerksamkeitsdefizit-ZNS-Wirkungen:StimulanzienHyperaktivitätsstörung, eingesetzt. ADHS ist eine Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS):Stimulanzienmultifaktoriell bedingte, Methylphenidat:ADHSAmphetamin:ADHSgenetisch geprägte funktionelle Stimulanzien:ADHS-BehandlungEntwicklungsstörung des Gehirns im Kindes- bis jungen Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS):MethylphenidatErwachsenenalter. Die Ätiologie ist noch unklar. Diskutiert wird eine verminderte Aktivität dopaminerger und noradrenerger Systeme Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS):Methylphenidatim Striatum und in Cortexarealen, die an der Steuerung von Aufmerksamkeit, Motorik und Impulskontrolle beteiligt sind. Eine Ursache hierfür kann z.B. eine genetisch bedingte Überexpression des Dopamintransporters sein.

Pharmakokinetik

Oral gegebenes Amphetamin wird dank guter Lipidlöslichkeit nahezu vollständig aus dem Dünndarm resorbiert. Im Gegensatz zu Tyramin wird es wegen der Methylgruppe am α-Kohlenstoff-Atom (Tab. 14.8) durch MAO in den Mucosaepithelien nicht oxidativ desaminiert. Es wird sowohl unverändert als auch nach Hydroxylierung und Konjugation mit Glucuronsäure über die Nieren ausgeschieden.

Der pKa-Wert des Amphetamins beträgt 9,9. Die Substanz wird daher umso besser aus den Nierentubuli rückresorbiert, je alkalischer der Urin ist (Kap. 1.4.5). Bei einem pH von 8,0 werden beim Menschen nur 2–3%, im sauren Harn hingegen bis zu 80% freies Amphetamin renal eliminiert; daher wird bei Amphetaminintoxikation der Harn angesäuert.

Indikationen

Methylphenidat (in den USA auch Amphetamin) ist zur Behandlung der Narkolepsie zugelassen. Beide Substanzen, Amphetamin aber nur als Mittel der Reserve, werden bei Kindern (> 6 Jahre) und Jugendlichen (bei Methylphenidat auch zur Weiterbehandlung Erwachsener) mit ADHS eingesetzt (s.o.). Sie unterliegen der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV). Bei der Narkolepsie- oder ADHS-Behandlung führen sie aber in der Regel nicht zur Abhängigkeit. Eine weitere zur ADHS-Behandlung zugelassene, aber nicht der BtMVV unterliegende Substanz ist Atomoxetin (Strattera®), ein selektiver Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor.

Die Beobachtung, dass Amphetamin den Hunger unterdrückt, führte zur Entwicklung von Appetitzüglern (Anorektika), die sich von Amphetamin ableiten (z.B. Norpseudoephedrin; Kap. 4.3.2 und Kap. 5.3.3Kap. 4.3.2Kap. 5.3.3). Sie besitzen ebenfalls ein Missbrauchspotential. Wegen mangelnder Wirksamkeit und eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses wurde ihre Zulassung widerrufen.

Nebenwirkungen

Durch Freisetzung von Noradrenalin verursachen amphetaminähnliche Stoffe Vasokonstriktion mit Blutdrucksteigerung, Schwitzen, Tremor, Mundtrockenheit, reflektorischer Bradykardie, daneben häufig auch Tachyarrhythmien, in extremen Fällen Myokardinfarkt. Appetitzügler können eine pulmonale Hypertonie mit tödlichem Ausgang hervorrufen.

Interaktionen

Die gleichzeitige Gabe von MAO-Inhibitoren verstärkt durch Hemmung des Stimulanzien:PharmakokinetikAbbaus von Strattera®\"s. AtomoxetinStimulanzien:IndikationenNarkolepsie:MethylphenidatMethylphenidat:IndikationenBetäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV):Amphetamin/MethylphenidatAtomoxetin:ADHSAmphetamin:PharmakokinetikAmphetamin:IndikationenAmphetamin:AppetitzüglerNoradrenalin die Appetitzügler:Amphetaminzentralen und peripherenNorpseudoephedrin:Anorektikum Anorektikasympathomimetischen Stimulanzien:NebenwirkungenWirkungen (vgl. Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Inhibitoren):InteraktionenAppetitzügler:NebenwirkungenKap. 14.4.7).

Vergiftungen

Sehr hohe Dosen von Amphetamin setzen im ZNS massiv Dopamin frei. Dadurch kommt es zu akuten psychotischen Zuständen mit Wahn und Halluzinationen. Diese Symptome können auch nach chronischer Anwendung auftreten und über mehrere Tage anhalten. Durch Neuroleptika (z.B. Haloperidol) lassen sie sich beseitigen. Weitere mögliche Folgen einer akuten Amphetaminintoxikation sind Krämpfe und Delirien.

Zur Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch Ansäuerung des Harns kann Ammoniumchlorid oder L-Arginin-Hydrochlorid verabreicht werden (s.o.).

Rauschmittel: Cannabinoide

Stimulanzien:InteraktionenHaschisch und Halluzinogene (Kap. 14.11) sind die Rauschmittel (Definition Kap. 14.1.1), die hier behandelt werden.Stimulanzien:Vergiftungen Vergiftungen:StimulanzienVergiftungen:AmphetaminVariantenreiche Rauscherlebnisse können Amphetamin:Vergiftungenaber durch Neuroleptika:Amphetamin-Psychosenzahlreiche Verbindungen, die meist primär einem ganz Haschischanderen Zweck dienen, Halluzinogeneausgelöst werden: Alkohol (Kap. 36.8.2), Morphin (Kap. 7.3), Cocain (Kap. 4.8.1), Rauschmittel:Cannabinoideatropinartige Stoffe (Kap. 3.3) und Stimulantien (Kap. 14.9.3). CannabinoideSymptome eines Rauschs werden auch durch „Schnüffeln“ von Lösungsmitteln wie Aceton und Ether ausgelöst.
Der bei der Einnahme von Rauschmitteln erstrebte subjektiv angenehme psychische Zustand wird nicht immer erreicht. Beim „Horrortrip“ ist der akute Rausch von äußerst unangenehmem Erleben, z.B. Angst, geprägt, und es kann zu Suizid oder Aggression kommen. Beim „Flashback“ tritt lange nach der letzten Einnahme ein Rausch auf, der sich in seiner Symptomatik nicht vom akuten Rausch kurz nach Zufuhr des Rauschmittels unterscheidet.

Stoffe

Der indische Hanf, Cannabis sativa variatio indica, enthält (–)-Δ9-Tetrahydrocannabinol9-THC, Abb. 14.4) und etwa 60 chemisch verwandte Substanzen, darunter das (–)-Cannabidiol (Abb. 14.4).
Die psychotrope Wirkung von Cannabis beruht vor allem Hanf (Cannabis)auf Δ9-THC und bei Cannabis sativa variatio indicaoraler Gabe zusätzlich auf dem Metaboliten 11-OH-Δ9-THC (Abb. 14.4). <0394>9-Tetrahydrocannabinol (<0394>9-THC)Psychoaktiv wirkt auch das nur in geringen Mengen vorkommende Δ8-THC.
Cannabis wird unterschiedlich zubereitet. Haschisch ist das Harz der Spitzen der blühenden Cannabidiolweiblichen Hanfstaude und enthält 3–6% Δ9-THC. Marihuana ist ein tabakartiges Gemisch aus den getrockneten Blättern und Blüten und enthält 1–3% Δ9-THC. Das Haschischöl enthält 30–50% Δ9-THC.

Wirkmechanismen

Δ9-THC und Δ8-THC wirken über einen Haschischeigenen heptahelikalen Rezeptor, den Cannabinoidrezeptor (CB1-Rezeptor). Das (–)-Enantiomer vonMarihuana Δ9-Tetrahydrocannabinol ist 10- bis 100-mal stärker wirksam als das Haschischöl(+)-Enantiomer. Aktivierung hemmt über Gi/o-Proteine die Cannabinoide:WirkmechanismenAdenylylcyclase, blockiert Calciumkanäle und aktiviert K+-Kanäle. Hinsichtlich der Cannabinoidrezeptor (CB1-Rezeptor)Transduktionsmechanismen ähnelt der CB1-Rezeptor also den drei Opioidrezeptor-<0394>9-Tetrahydrocannabinol (<0394>9-THC)Subtypen μ, δ und κ (Kap. 2.3.11). Der CB1-Rezeptor kommt in höchster Dichte in den Basalganglien, im Hippocampus und im Cerebellum vor. Endogene Liganden am CB1-Rezeptor sind möglicherweise Amide und Ester ungesättigter Fettsäuren wie Anandamid (Abb. 14.4). (–)-Cannabidiol besitzt keine nennenswerte Affinität zu CB1-Rezeptoren.

Pharmakodynamik

Als psychotrope Effekte werden in der Regel ein Gefühl der Entspannung und des Abrückens von den Alltagsproblemen, eine angenehme Apathie sowie eine milde Euphorie angegeben. Manchmal tritt aber Cannabinoide:Wirkungenauch ängstliche Unruhe oder aggressive Gereiztheit ein. Das Denken wird als Cannabinoide:psychotrope Effekte\"\iassoziationsreich, phantasievoll und beglückend erlebt. Akustische und psychotrope Effekte:Cannabinoideoptische Sinneswahrnehmungen werden intensiver. Farben gewinnen an Leuchtkraft und Intensität. Die Zeit scheint langsamer zu vergehen. Nach höherer Dosierung (15 mg und darüber) kann es zum Auftreten von Pychosen kommen.
Die psychotrope Wirksamkeit hängt von vielen Variablen ab: vom Gehalt an Δ9-THC, vom Applikationsmodus, z.B. der beim Rauchen verwendeten Technik, von Umgebung, persönlicher Erwartung und früheren Erfahrungen mit der Droge. Die Fähigkeit zum Autofahren ist etwa so stark beeinträchtigt wie bei einem Blutalkoholspiegel von 0,7–1,0‰. Die sedierenden Effekte von Cannabis und Ethanol sind additiv.
An vegetativen Symptomen werden regelmäßig verstärkte konjunktivale Durchblutung („rotes Auge“), leichte Tachykardie, Hunger und Mundtrockenheit beobachtet. Bei höheren Dosen kann eine orthostatische Hypotonie auftreten.

Pharmakokinetik

Beim Rauchen von Marihuana werden etwa 20% des im Rauch vorhandenen Δ9-THC ins Blut aufgenommen. Bei der oralen Applikation von Haschisch gelangen nur etwa 6% des Δ9-THC ins Blut. Die psychotrope Wirkung von gerauchtem Marihuana setzt innerhalb von Minuten ein, erreicht ihr Maximum nach 30 Minuten und hält für 2 bis 4 Stunden an. Das stark lipophile Δ9-THC wird metabolisiert, im Gewebe angereichert (Verteilungsvolumen 10 L/kg) und unterliegt einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf. Nach 1 Woche sind erst 30% des Δ9-THC bzw. seiner Metaboliten ausgeschieden. Insgesamt werden 70% über den Darm (Hauptmetaboliten: 11-OH-THC und THC-COOH; Abb. 14.4) und 30% über die Nieren (Hauptmetabolit: glucuronidiertes THC-COOH) eliminiert.

Cannabinoide als Arzneistoffe

Cannabinoide:Wirkungen

Cannabis und Cannabinoide haben therapeutisch interessante Wirkungen, die teils auf der Aktivierung von CB1-Rezeptoren, teils auf anderen Mechanismen beruhen. Beispielsweise sind eine Senkung des Augeninnendrucks sowie eine bronchodilatorische, antiepileptische und analgetische Wirkung bekannt. Derzeit wird Δ9-THC (internationaler Freiname Dronabinol) als Antiemetikum bei chemotherapieinduziertem Erbrechen und als Appetitstimulans bei kachektischen AIDS-Kranken eingesetzt. Es kann über ein Betäubungsmittelrezept verordnet werden. Ferner wird es in Kombination mit (–)-Cannabidiol (etwa 1 : 1 in Sativex®) zur symptomatischen Therapie von mittelstarker oder starker Spastik bei multipler Sklerose verwendet (falls andere antispastisch wirksame Medikamente nicht wirksam sind). (–)-Cannabidiol soll unerwünschte Effekte von Δ9-THC wie Sedierung und Tachykardie abmildern, ohne dessen erwünschte Wirkung zu beeinträchtigen. Der Mechanismus ist unbekannt.

Rauschmittel: Halluzinogene

Stoffe

Cannabidiol:WirkungenMehr als 100 natürliche oder synthetische Stoffe werden als Cannabinoide:PharmakokinetikHalluzinogene (Synonyme: Psychedelika, Sativex®multiple Sklerose:CannabinoideMarihuana:PharmakokinetikHaschisch:PharmakokinetikDronabinol s. <0394>9-TetrahydrocannabinolAugeninnendrucksenkung:CannabinoideAppetitstimulanzien:DronabinolAntiemetika:<0394>9-Tetrahydrocannabinol (<0394>9-THC)Antiemetika:Dronabinol<0394>9-Tetrahydrocannabinol (<0394>9-THC):Appetitstimulans<0394>9-Tetrahydrocannabinol (<0394>9-THC):AntiemetikumPsychotomimetika; Definition Kap. 14.1.1) missbraucht. Sie <0394>9-Tetrahydrocannabinol (<0394>9-THC):multiple Skleroseunterscheiden sich chemisch und pharmakologisch erheblichRauschmittel:Halluzinogene. So ist beispielsweise D-(+)-HalluzinogeneHalluzinogene:StoffeLysergsäurediethylamid (LSD, internationaler Freiname Lysergid) 3000-mal stärker wirksam als Mescalin. Viele Psychedelika s. HalluzinogeneHalluzinogene sind Indolethylamine (z.B. LSD und das aus Pilzen gewonnene Psychotomimetika s. HalluzinogenePsilocybin; Abb. 14.5), besitzen also das gleiche Grundgerüst wie Lysergsäurediethylamid (LSD)Serotonin.
Andere sind Phenylethylamine (z.B. das aus Kakteen gewonnene LSD (Lysergsäurediethylamid)Mescalin) oder Phenylisopropylamine (z.B. 2,5-LysergidDimethoxy-4-methylamphetamin [DOM]) und damit chemisch den Catecholaminen ähnlich (Abb. 14.5). Einige PsilocybinPhenylisopropylamine (z.B. Amphetamin) sind allerdings der in Kapitel 14.9 besprochenen Gruppe der Stimulantien zuzurechnen.
Als Prototyp wird hier LSD besprochen. EsPhenylethylamine wurde bei Sandoz, Basel, als ein Derivat von Mutterkornalkaloiden synthetisiert und 1943 von Albert Hofmann (1906–2008), einem der beteiligten Chemiker, bei unbeabsichtigter Einnahme als stark Phenylisopropylaminepsychotrop erkannt – mit weitreichenden Folgen.
LSD besitzt zwei chirale Zentren (Abb. 14.5). Das (+)-Enantiomer ist stärker wirksam als das (–)-Enantiomer.

Wirkmechanismen

LSD hat zu fast allen Serotoninrezeptoren (Kap. 2.3.4 und Kap. 5Kap. 2.3.4Kap. 5) eine hohe Affinität. Zu seinem halluzinogenen Effekt trägt wahrscheinlich die partialagonistische Wirkung an 5-HT2A-Rezeptoren wesentlichLSD (Lysergsäurediethylamid):Wirkmechanismus bei.

Pharmakodynamik

Lysergsäurediethylamid (LSD):WirkmechanismusPsychotrope Effekte können bereits nach LSD-Dosen von 20 bis 25 μg oral auftreten. Bei oraler Zufuhr beginnen die Symptome Serotoninrezeptoren:LSDnach 40 bis 60 Minuten, erreichen ihr Lysergsäurediethylamid (LSD):WirkungenLysergsäurediethylamid (LSD):PharmakodynamikLSD (Lysergsäurediethylamid):WirkungenLSD (Lysergsäurediethylamid):PharmakodynamikMaximum nach 2 bis 4 LSD (Lysergsäurediethylamid):WirkungenStunden und klingen nach 6 bis 8 Stunden wieder ab. psychotrope Effekte:LSDLSD (Lysergsäurediethylamid):psychotrope EffekteSinneswahrnehmungen werden intensiver empfunden. Es kommt zu Lysergsäurediethylamid (LSD):psychotrope Effekteillusionären Verkennungen und optischen, seltener akustischen oder taktilen Sinnestäuschungen. LSD (Lysergsäurediethylamid):psychotrope EffekteCharakteristischerweise ist den Betroffenen dabei klar, dass es sich um eine Täuschung handelt (sog. Pseudohalluzinationen), seltener kommt es zu voll ausgebildeten Halluzinationen. Häufig sind Synästhesien: Farben werden gehört oder Klänge gesehen. Raum und Zeit sind verändert. Die Zeit vergeht viel langsamer als sonst. Lange zurückliegende Sinnestäuschungen:LSDEreignisse werden aktualisiert. Auch der eigene Körper ist verändert. Die Sicht des eigenen Ichs ist beim Entfremdungserleben alteriert; beispielsweise kann das Ich „im Kosmos zerfließen“. Insgesamt sind die Synästhesie:LSDEmpfindungen äußerst variabel und ähnlich wie beim Haschisch von Persönlichkeit, Umgebung und Erwartung abhängig. Die Stimmung kann innerhalb kurzer Zeit von Euphorie zur Dysphorie umschlagen und umgekehrt. Der „Horrortrip“ mit Panik und Angst ist häufiger und Entfremdungserleben:LSDschwerer als bei Cannabis.
LSD-Konsumenten können sich selbst überschätzen und dann vielfältig gefährden. Sie sind aus dem Fenster gesprungen, weil sie glaubten, fliegen zu können, oder haben sich einem fahrenden Auto in den Weg gestellt in der Annahme, unverletzlich zu sein.
LSD wirkt auch auf dasHorrortrip:LSD\"\i vegetative Nervensystem, und zwar im Wesentlichen sympathomimetisch: Tachykardie, Blutdruckanstieg, Pupillenerweiterung, Temperaturerhöhung, Schwitzen und Tremor. Hyperthermie oder Blutdruckanstieg können bei vorbestehenden kardialen oder zerebrovaskulären Schäden tödlich enden.

Abhängigkeit von psychotropen Substanzen

Definition und Klassifikation

Unter Abhängigkeit – in der ICD-10 (Diagnoseübersicht der WHO) Abhängigkeitssyndrom – versteht man Verhaltens-, kognitive und körperliche Phänomene, die sich nach wiederholtem Substanzgebrauch Abhängigkeit:Definitionentwickeln. Typischerweise bestehen psychotrope Substanzen:Abhängigkeitein starker Wunsch, die Substanz einzunehmen, Abhängigkeit:psychotrope SubstanzenSchwierigkeiten, den Konsum zu kontrollieren, und anhaltender Substanzgebrauch trotz schädlicher Folgen. Dem Substanzgebrauch wird Vorrang vor anderen AbhängigkeitssyndromAktivitäten und Verpflichtungen gegeben (Kasten). Es entwickeln sich Toleranz und manchmal ein körperliches Entzugssyndrom. Die Abhängigkeit kann sich auch auf mehrere Substanzen beziehen („Polytoxikomanie“ = polyvalente Abhängigkeit).

ZUR VERTIEFUNG

Diagnose eines Abhängigkeitssyndroms

Abhängigkeitssyndrom:DiagnoseMindestens drei der folgenden sechs Kriterien müssen über einen Zeitraum von mindestens einem Jahr erfüllt sein, damit ein Abhängigkeitssyndrom nach ICD-10 (International Classification of Diseases, 10. Auflage) besteht:
  • übermächtiges Verlangen nach der Substanz (Craving)

  • Kontrollverlust bezüglich Menge und Dauer des Konsums

  • körperliche Entzugserscheinungen

  • Toleranzentwicklung

  • Aufgabe ursprünglicher Interessen oder Aktivitäten zugunsten des Substanzkonsums

  • Konsum trotz nachweislicher Schädigung.

Der Begriff „Abhängigkeit“ ist wesentlich schärfer und eindeutiger als der Begriff „Sucht“: Die Begriffe „Sucht“ und „Suchtkrankheiten“ sind aber so geläufig, dass sie auch gegenwärtig noch in der Psychiatrie und im politischen und Polytoxikomaniesozialen Bereich als Synonyme für „AbhängigkeitAbhängigkeit:polyvalente“ verwendet werden. Der Begriff Drogen, der sich im Kontext mit Abhängigkeit eingebürgert hat, umfasst zahlreiche Stoffe und Produkte pflanzlicher oder synthetisch-chemischer Herkunft, Sucht(krankheiten)die entweder legal verfügbar oder nur illegal beschaffbar sind; hierzu gehören z.B. psychotrope Pharmaka, alkoholische Getränke und Tabakprodukte, LSD, Heroin, Ecstasy und Haschisch. Die Abhängigkeit von solchen Drogen kann mit dreiDrogenabhängigkeit Phänomenen verknüpft sein:
  • Toleranz

  • physische Abhängigkeit

  • psychische Abhängigkeit.

Toleranz befähigt den Organismus, die Wirkung eines Pharmakons zu kompensieren, sodass nach wiederholter Gabe seine Effekte nachlassen und Abhängigkeit:Toleranznur bei Abhängigkeit:physischeErhöhung der Dosisphysische Abhängigkeit aufrechterhalten werden können. Abhängigkeit:psychischeMetabolisch bedingte Toleranz (Kap. 1.2.3) spielt bei Barbituraten eine psychische Abhängigkeitwesentliche Rolle, ist aber für die Gewöhnung an morphinartige Analgetika, Toleranz:AbhängigkeitStimulantien, Alkohol und andere Rauschmittel von untergeordneter Bedeutung. Die Eliminationsgeschwindigkeit des Alkohols beim Alkoholkranken und die des Morphins beim Morphinisten unterscheiden sich nicht wesentlich Toleranz:metabolisch bedingtevon der bei Gesunden. Pharmakodynamische Toleranz (Kap. 1.2.3) entwickelt sich fast nie gegen alle Wirkqualitäten eines Pharmakons (differenzierte Toleranz). Die dämpfenden Wirkungen der Opioide sind z.B. von der Gewöhnung stärker betroffen als die erregenden. Auch Schlafmittel wirken bei chronischem Gebrauch häufig nicht Toleranz:pharmakodynamischemehr sedierend, sondern eher stimulierend.
Mit Kreuztoleranz wird der Wirkungsverlust von Pharmaka (z.B. von Morphin) bezeichnet, der durch wiederholte Toleranz:differenzierteGabe einer ähnlich wirkenden Substanz (z.B. eines anderen Opioids) ausgelöst worden ist.
Körperliche oder physische Abhängigkeit ist dadurch gekennzeichnet, dass nach chronischer Einnahme eines Pharmakons bei abruptem Absetzen oder bei Anwendung eines Kreuztoleranzspezifischen Antagonisten Entzugssymptome auftreten. Sie äußern sich vorwiegend in vegetativen Reaktionen, die meist den initialen Wirkungen entgegengesetzt physische Abhängigkeitsind. Abstinenzerscheinungen werden Abhängigkeit:physischespeziell nach Entzug von Morphin, morphinartig wirkenden Analgetika, Alkohol sowie zentral dämpfenden Pharmaka (Benzodiazepinen) beobachtet. Körperliche Abhängigkeit ist meist eng mit Toleranz verknüpftEntzugssymptome. Umgekehrt muss Toleranz nicht zwangsläufig mit körperlicher Abhängigkeit einhergehen. Beispiele hierfür sind Δ9-THC und LSD.
Psychische Abhängigkeit (abhängiges Verhalten) ist durch starkes Verlangen („craving“), Kontrollverlust und Einengung auf das Suchtmittel gekennzeichnet. Dabei liegt ein gelerntes Verhalten zugrunde. Ausgangspunkt sind meist die positiven Effekte des Substanzkonsums (Reduktion von psychische AbhängigkeitÄngstlichkeit, Steigerung des Selbstwertgefühls, Euphorie, Abhängigkeit:psychischeEntspannung, Steigerung der Wahrnehmungsintensität oder Aktivierung des Gedächtnisses). Diese initial positiven Wirkungen können wichtige Motivationsfaktoren darstellen und zur Verstärkung des Verhalten:gelerntesVerhaltens („reinforcement“) führen. Daraus entwickelt sich der Drang, sich die Droge erneut zugänglich zu machen, wobei der Gebrauch – vor allem bei früh einsetzender Abhängigkeitsentwicklung – immer weniger kontrolliert werden kann. Das Verlangen nach der Substanz wird entsprechend den Gesetzen der Lerntheorie vor allem in solchen Abhängigkeit:Verhalten, verstärktesSituationen erneut aktiviert, in denen die initialen positiven Effekte induziert wurden; dies setzt sich auch dann fort, wenn die initialen positiven Effekte nicht mehr wahrnehmbar sind.
Der psychischen Abhängigkeit liegt neurobiologisch die aktivitätssteigernde Wirkung auf das mesolimbische Dopaminsystem zugrunde; dieser Mechanismus ist substanzübergreifend für Morphin, Ethanol, Cocain, Amphetamin, Δ9-Tetrahydrocannabinol und Nicotin nachgewiesen: Alle erhöhen trotz unterschiedlicher Angriffspunkte und Wirkungen die Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt in Strukturen des limbischen Systems (Dopamin:Konzentration, gesteigerteKap. 2.3.2 und Abb. 4.7Abhängigkeit:mesolimbisches Dopaminsystem). Dieses neurobiologische Substrat wird auch Belohnungs-(„Reward“-)Systemlimbisches System:Dopaminkonzentration genannt.
Das Abhängigkeitspotential eines Pharmakons wird von der Art und Intensität der „Belohnung“ bestimmt, die durch den Konsum erreicht werden kann. Nach der WHO (ICD-10) lässt sich die Abhängigkeit von psychotropen Substanzen wie folgt Belohnungs-(\„Reward\“-)System:Abhängigkeitklassifizieren (Nummer des Diagnosenschlüssels im ICD-10; Seitenhinweise beziehen sich Abhängigkeit:Belohnungs-(Reward-)Systemauf die Darstellung der pharmakologischen Eigenschaften der Stoffe in diesem Buch):
  • Alkohol (F10.2; Kap. 36.8.2)

  • Opioide (F11.2; Kap. 7.3)

  • Cannabinoide (F12.2; Kap. 14.10)

  • Sedativa oder Abhängigkeit:KlassifizierungHypnotika (F13.2; Kap. 10, Kap. 14.7)

  • Cocain (F14.2; Kap. 4.8.1)

  • Stimulantien (F15.2; Kap. 14.9)

  • Halluzinogene (F16.2; Kap. 14.11)

  • Tabak (F17.2; Kap. 36.9)

  • flüchtige Lösungsmittel (F18.2; Kap. 36.7).

In Bezug auf Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit gibt es qualitativ und quantitativ Unterschiede, was für einige der Abhängigkeitstypen in Tab. 14.9 dargestellt ist.

Charakteristika einzelner Abhängigkeitstypen

Die Pharmakologie der in der Klassifikation soeben aufgelisteten Stoffe und Stoffgruppen wird in diesem Buch – teilweise auch unter dem Aspekt der Abhängigkeit – in den jeweiligen substanzbezogenen Kapiteln besprochen (s.o.). Ergänzend werden im Folgenden für die Abhängigkeit relevante Aspekte herausgearbeitet. Ferner wird auf Aspekte verwiesen, die laut Definition nicht zur Abhängigkeit gehören, aber hiervon kaum zu trennen sind, etwa Organschäden, Delir, Korsakow-Psychose oder Flashback.
Alkohol („Alkoholismus“)
Äußerlich ist der Alkoholkranke im fortgeschrittenen chronischen Stadium an seinem roten, aufgedunsenen Gesicht mit häufig starrem Blick erkennbar. Sein Gang taumelt, die Hände zittern. Morgendliches Erbrechen, Appetitlosigkeit und Ikterus zeigen den Beginn schwerer Organschäden an. Zu gesteigerter Reizbarkeit tritt Gedächtnisschwäche, die Alkoholabhängigkeit/Alkoholismus:CharakteristikaLeistungen gehen zurück. Die schwersten das Nervensystem betreffenden Folgeerschäden des Alkoholismus sind:
  • Polyneuropathien

  • Wernicke-Encephalopathie

  • Korsakow-Psychose.

Schließlich kann als Entzugssyndrom ein Delirium tremens auftreten (Kap. 14.12.3). Weitere zerstörerische Folgen des Alkoholmissbrauchs, vor allem der LeberschadenPolyneuropathie:Alkoholismus, werden in Kapitel 36.8.2 Wernicke-Enzephalopathie:Alkoholismusbeschrieben.
Beim Korsakow-Psychose:AlkoholismusAlkoholkranken entwickelt sich gegenüber Ethanol Toleranz (Tab. 14.9). Entzugssymptome:AlkoholabhängigkeitDiese ist im Wesentlichen pharmakodynamischer, Delirium tremens:Alkoholismusnicht pharmakokinetischer Natur, denn die Resorption, Verteilung und Elimination von Ethanol (Kap. 36.8.2Leberschädigung:Alkoholismus) unterscheiden sich trotz der häufigen chronischen Gastritis bzw. Leberschädigung in der Regel nicht von denen bei Gesunden, Alkohol:Toleranzdie nur gelegentlich Bier, Wein oder konzentrierte Spirituosen zu sich nehmen. Die Leber scheint – sofern nicht infolge Zirrhose die restliche Parenchymmasse zu klein geworden ist – noch durchaus in der Lage zu sein, den Alkohol mit gleicher Geschwindigkeit umzusetzen wie bei Nichttrinkern. Die tödliche Dosis ist für Alkoholkranke sehr wahrscheinlich nicht höher als für Gesunde. Für zahlreiche Sedativa, Hypnotika und Narkotika sowie andere Alkohole besteht beim Alkoholkranken eine Kreuztoleranz.
Opioide („Morphinismus“)
Die zeitweise Ausschaltung des Schmerzes durch Opioidanalgetika erlebt der Patient gewöhnlich als Erleichterung, aber nicht als Änderung des seelischen Befindens. Chronische Schmerzpatienten werden auch nach längerer sachgemäßer Behandlung mit starken Analgetika zwar physisch, jedoch nur ganz Morphinismusselten psychisch abhängig. Opioide:AbhängigkeitSchmerzen:chronischeHeroinabhängigkeit stellt meist den „Endpunkt“ einer „Drogenkarriere“ dar.
Entscheidender Risikofaktor für die Abhängigkeitsentwicklung ist die Selbstapplikation eines Opioids. Gefährdet sind vorwiegend Jugendliche, die schon andere Substanzen missbraucht haben oder von diesen abhängig sind (waren) und die gegenüber diesen Substanzen Toleranz entwickelt Heroin:Abhängigkeithaben. Neugier, Experimentieren und der Wunsch, das Gefühl, „high“ zu sein, den „Kick“ zu erleben, stehen oft am Anfang der Opioidabhängigkeit. Es entwickelt sich ein Zustand seelischer Ruhe und Unbeschwertheit sowie der Euphorie, der Schwierigkeiten vergessen oder als unbedeutend erscheinen lässt. Diese pharmakoninduzierten Erlebnisse sind geeignet, den Wunsch nach Wiederholung unwiderstehlich werden zu lassen. Im nächsten Stadium der Abhängigkeit ist der Morphinist meist nur durch Zufuhr Euphorie:Opioidesteigender Dosen des Opioids in einer erträglichen seelischen und körperlichen Verfassung zu halten. Dabei erfährt seine Gemüts- und Stimmungslage eine grundsätzliche Wandlung. Mit sich beschäftigt, zieht er sich von seiner Umgebung zurück und wird ihr gegenüber teilnahmslos. Ihn beherrscht ausschließlich die Suche nach dem Opioid. Seine Willensstärke und Intelligenz lassen nach, Pflichterfüllung und Moral schwinden, er vernachlässigt die Körperpflege, begeht Betrügereien (Beschaffungskriminalität; s. auch Kap. 7.3.8).
Heroin (3,6-Diacetylmorphin; Formel von Morphin Abb. 7.6) wirkt im Prinzip wie Morphin (Kap. 7.3.4). Es passiert aufgrund seiner besseren Lipidlöslichkeit die Blut-Hirn-Schranke leicht und wird in allen Geweben, also auch im Gehirn, sehr schnell zu Monoacetylmorphin und weiter zu Morphin hydrolysiert. Heroin ist also nur die wesentlich bessere Heroin:AbhängigkeitTransportform des Morphins in das Gehirn. Auf der schnellen Anflutung beruht der für das Heroin typische „Kick“. Da sich Toleranz und Abhängigkeit bei Verwendung höherer Dosen rascher entwickeln und nach Gabe von Heroin schneller mehr Morphin den Wirkort erreicht, sind Abhängigkeit und Toleranz bei Heroin meist stärker ausgeprägt.
Mit Abnahme der Opioidkonzentration im Blut treten die gefürchteten Abstinenzerscheinungen auf: zentrale Erregung (Aggressivität, Ruhe- und Schlaflosigkeit), verbunden mit vegetativen Erscheinungen (Schwitzen, Piloarrektion, Hyperglykämie, Tränen- und Speichelfluss, Erbrechen, Diarrhö) sowie Bauch- und Muskelschmerzen. Dieses Entzugssyndrom kann auch durch Opioidantagonisten (Kap. 7.3.5) hervorgerufen werden. Wird Morphin durch eine andere, morphinartig wirkende Substanz, z.B. Methadon, ersetzt, so bleiben die Entzugserscheinungen aus. Sie treten dann aber nach Absetzen des jeweiligen Substituenten auf, sofern die Reduktion nicht stufenweise langsam Entzugssymptome:Heroinabhängigkeiterfolgt.
Cannabinoide
Bei chronischem Gebrauch von Cannabis kann sich Toleranz entwickeln (Tab. 14.9). Es besteht eine gewisse Kreuztoleranz zu Ethanol und Barbituraten. Cannabis kann zur psychischen Abhängigkeit führen, aber nicht zu einer physischen Abhängigkeit in einer auch nur annähernd Cannabinoide:Toleranzvergleichbaren Stärke wie bei Alkohol oder Opiaten (Tab. 14.9Cannabinoide:Abhängigkeit). Ein mildes Entzugssyndrom bei abruptem Absetzen nach lang dauernder hoher Dosierung äußert sich in Ruhelosigkeit, Schlafstörungen sowie vegetativen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit).
Hinsichtlich weiterer Folgen ist gesichert, dass das Rauchen von Cannabis (auch ohne Tabakkomponente) zu Lungenveränderungen wieEntzugssymptome:Cannabinoid-Abhängigkeit chronischer Bronchitis führt. Es gibt darüber hinaus Hinweise, dass Karzinome von Lunge, Mundhöhle, Rachen und Speiseröhre vermehrt auftreten. Konsum hoher Dosen verstärkt die Intensität schizophrener Episoden (produktive Symptomatik, Wahn, Halluzinationen) und kann bei entsprechend vulnerablen Personen eine Schizophrenie Lungenveränderungen:Cannabis-Rauchenauslösen. Langjähriger hoch dosierter Abusus kann zu kognitiven Einbußen führen. Es gibt ferner Hinweise für diskrete kognitive Leistungseinbußen bei Personen, die mit dem Missbrauch bereits in der Pubertät begonnen haben, sowie bei Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft chronisch Cannabis konsumiert haben. Eine Bagatellisierung dieser Folgen, wie häufig aus dem Vergleich mit dem Gesundheitsrisiko von Nicotin und Alkohol abgeleitet, ist nicht angebracht.
Zwei weitere Langzeitwirkungen sind umstritten. Dies gilt erstens für das „amotivationale Syndrom“; man versteht darunter Persönlichkeitsveränderungen mit Willen- und Planlosigkeit sowie Mangel an Konzentration und Zielstrebigkeit im beruflichen oder schulischen Alltag. Zweitens geht es um die Rolle von Cannabis als „Einstiegsdroge“, d.h. um die Frage, ob Cannabis möglicherweise den Übergang zu „härteren“ Drogen (z.B. Opiaten) amotivationales Syndrom:Cannabinoidebahnt.
Sedativa oder Hypnotika
Benzodiazepine können bei Anwendung als Hypnotika (Kap. 10.4) oder Tranquillantien/Anxiolytika (Kap. 14.7) zur psychischen und schließlich sogar physischen Abhängigkeit führen. Barbiturate Sedativa:Abhängigkeitsind als abhängigkeitserzeugende Pharmaka im Vergleich zu Hypnotika:AbhängigkeitBenzodiazepinen bedeutungslos geworden, da sie nicht mehr als Schlaf- und Beruhigungsmittel Benzodiazepine:Abhängigkeitverwendet werden. Die Benzodiazepinabhängigkeit kann sich bei regelmäßiger Einnahme in wenigen Wochen ausbilden. Der Abhängige sucht die beruhigende und euphorisierende Wirkung. Bei Gewöhnung treten im Laufe der Zeit häufig statt sedativ-hypnotischer erregende Wirkungen auf. Es kommt zur Abnahme der Selbstkontrolle, des Konzentrationsvermögens sowie zu Ataxie, Tremor und vegetativen Dysfunktionen.
Physische Abhängigkeit wird nach abruptem Absetzen durch zuweilen schwere Entzugserscheinungen mit Delir und Krämpfen erkennbar (Ähnlichkeit zum Alkoholentzug), in anderen, sich länger hinziehenden Fällen durch subjektiv quälende, insbesondere visuelle Wahrnehmungsstörungen. Die Entzugserscheinungen treten je nach Halbwertszeit des Benzodiazepins oder aktiver Metaboliten 2 bis 10 Tage nach dem Absetzen auf Entzugssymptome:Benzodiazepineund dauern ca. 5 Tage bis 2 Wochen. Entzugssyndrome motivieren häufig zum Wiedergebrauch von Benzodiazepinen, allein um den Entzug zu kompensieren.
Diese Entzugssymptomatik unterscheidet sich deutlich von der Absetzsymptomatik bei noch nicht physisch Abhängigen. Hierbei kann es zu Ruhelosigkeit, Schlafstörung und Angst kommen, die in der Regel nur einige Tage andauern, wenn es sich nicht um die originäre Krankheitssymptomatik handelt. Es kommt also zu denselben Phänomenen, die Anlass zur Einnahme von Benzodiazepinen waren. Die oben geschilderten Entzugserscheinungen dagegen waren vor Einnahme der Benzodiazepine nicht vorhanden.
Längere Einnahme von Benzodiazepinen führt zur Toleranz. Grund sind Adaptationsvorgänge im Gehirn (pharmakodynamische Toleranz), nicht schnellerer Abbau. Die sedierende und antikonvulsive Wirkung lässt deutlicher nach als die anxiolytische Wirkung.
Bei der überwiegenden Mehrzahl der Abhängigen fehlt allerdings der Zwang zur Dosissteigerung („low dose dependency“). Jedoch kann esBenzodiazepine:Toleranz bei polyvalenter Abhängigkeit zu „high dose dependency“ kommen. Bedauerlicherweise ist die Benzodiazepinabhängigkeit meist auf unvorsichtige ärztliche Verordnungen zurückzuführen.
Cocain („Cocainismus“)
Cocain wird als Hydrochlorid geschnupft oder als freie Base („crack“) geraucht. Auch hier wird, wie beim Morphin, von den Süchtigen eine Applikationsart mit guter Bioverfügbarkeit gewählt. Nach oraler Aufnahme wird Cocain im Magen-Darm-Trakt Cocain:Abhängigkeit (Cocainismus)hydrolysiert und inaktiviert. (Eingeborene in Bolivien kauen Coca-Blätter Cocainismusvermischt mit Pottasche und erzielen so eine gute bukkale Resorption [s. nichtionische Diffusion Kap. 1.4.1Crack].)
Die psychischen Effekte gleichen einer Kombination der Wirkungen von Stimulantien und Halluzinogenen (s.u.). Neben der Betäubung von Hunger und Müdigkeit treten gleichzeitig motorische Unruhe, ein schwer zu beschreibendes Glücksgefühl Coca-Blätterund die Vorstellung übermenschlicher Stärke, aber auch optisch-akustisch-taktile Halluzinationen auf. Die Wirkung ist meist nur kurz und mündet häufig in Angst und Aggression. Bei Dauergebrauch kann es zu Delirien, tiefen Depressionen und Paranoia kommen. Die gelegentlich geübte extreme Dosissteigerung ist nicht zwangsläufig.
Typischerweise besteht beim Cocainmissbrauch nur eine psychische Abhängigkeit. Nach erzwungenem Absetzen werden jedoch häufig Absetzphänomene wie Suche nach der Substanz, extremes Schlafbedürfnis, Hyperphagie, Angst, Gereiztheit, Tremor und anderes beobachtet. Bei Cocainschnupfern ist die Nasenscheidewand gelegentlich entzündet, ulzeriert und Entzugssymptome:Cocainsogar perforiert als Folge der vasokonstriktorischen Wirkung (Kap. 4.8.1), die zu Nekrosen führt.
Stimulantien
Die wichtigsten Vertreter dieser Gruppe sind das Amphetamin und seine Derivate. In der Drogenszene wird Amphetamin als „Speed“ oder „Pep“ und das lipophilere und potentere Methamphetamin als „Crystal“, „Crystal Ice“, „Crystal Speed“, „Glass“ Stimulanzien:Abhängigkeitoder „Yaba Shabu“, jeweils als Pulver oder in Amphetamin:AbhängigkeitkristallinerAmphetamin-Derivate:Abhängigkeit Form, gehandelt. In dieser Form werden sie oral (meist in Speed (Amphetamin)Getränken aufgelöst) eingenommen oder Pep (Amphetamin)geschnupft. Für eine Crystal, Crystal Ice, Crystal Speed (Methamphetamin)schnelle und intensive Wirkung werden sie auch intravenös injiziert.
Amphetamine unterdrücken MüdigkeitGlass (Methamphetamin), Hunger und Schmerzempfinden und erhöhen kurzfristig die körperliche Yaba Shabu (Methamphetamin)Leistungsfähigkeit, indem sie Schutzmechanismen des Körpers außer Kraft setzen und normalerweise nicht verfügbare Reserven mobilisieren. Dem Anwender verleiht der Konsum ein Gefühl der Stärke und der erhöhten Wachheit und Leistungsfähigkeit. Das Mitteilungsbedürfnis und die Kontaktfähigkeit zu anderen werden gesteigert, es besteht eine Euphorie. Die euphorisierende Wirkung ist aber schwächer als die von Cocain. Die Wirkdauer beträgt in der Regel etwa 2 bis 4 Stunden. Nach der euphorischen Phase stellt sich häufig eine depressive oder aggressive Stimmung ein. Bei Dauergebrauch kann es (neben starkem Gewichtsverlust und Herzrhythmusstörungen) zu Depressionen, akustischen Euphorie:AmphetamineHalluzinationen und paranoiden Zuständen (mit Suizidversuchen oder Panikattacken) kommen.
In der Einstiegsphase des Amphetaminmissbrauchs werden die Substanzen meist oral in Einzeldosen von 10–20 mg (2- bis 3-mal täglich) eingenommen. Starke Toleranzentwicklung kann eine Dosissteigerung auf bis zu 150 mg/Einzeldosis und 2000 mg/Tag veranlassen. Der Missbrauch führt wie beim Cocain zu einer psychischen, kaum zu einer physischen Abhängigkeit (Tab. 14.9). Erzwungenes Absetzen provoziert jedoch meist einige Symptome, die den Akutwirkungen entgegengesetzt sind: extremes Amphetamin:ToleranzSchlafbedürfnis, Heißhunger, Angst, Gereiztheit und Dysphorie bis Depression.
Halluzinogene
Bei chronischem Gebrauch des prototypischen LSD entwickelt sich innerhalb von 3 bis 4 Tagen eine Toleranz (Tab. 14.9), die sich nach Beendigung der Zufuhr innerhalb von 4 bis 7 Tagen zurückbildet. Die Toleranz Halluzinogene:Abhängigkeitmag mit der Herabregulierung von LSD (Lysergsäurediethylamid):AbhängigkeitSerotoninrezeptoren zusammenhängen. Mit Psilocybin oder Mescalin besteht Kreuztoleranz, nichtLSD (Lysergsäurediethylamid):Toleranz jedoch mit Amphetaminen oder Δ9-THC. Psychische Abhängigkeit ist möglich. Sie ist aber selten, da LSD – anders Lysergsäurediethylamid (LSD):Toleranzals etwa Cannabis – eher intermittierend als kontinuierlich verwendet wird. Physische Abhängigkeit oder Entzugssymptome fehlen (Tab. 14.9).
Einen „Flashback“ erleben 15–80% der LSD-Konsumenten Tage bis Jahre Kreuztoleranz:Halluzinogenenach der letzten Applikation. Er ähnelt der Symptomatik während des LSD-Rauschs und äußert sich z.B. in Form von Farbblitzen, geometrischen Halluzinationen und Halos um Objekte. Flashback-Episoden können durch körperliche Anstrengung, starke Emotionen sowie Cannabiskonsum ausgelöst werden und Flashback:Halluzinogenedauern wenige Sekunden bis Minuten, manchmal länger. Als Ursache werden bleibende Veränderungen im visuellen System diskutiert. Im Zusammenhang mit der Einnahme von LSD kann sich ferner eine Psychose entwickeln, die sich phänomenologisch kaum von einer Schizophrenie unterscheidet. Es ist dann schwer zu unterscheiden, ob die Psychose durch LSD verursacht oder begünstigt wurde oder ob sie von der LSD-Einnahme unabhängig ist. Langzeiteffekte auf die Persönlichkeit wie bei Cannabisabusus werden bei LSD nicht beobachtet.

ZUR VERTIEFUNG

Liquid Ecstasy

Liquid EcstasyDiese seit 2006 zunehmend missbrauchte Substanz hat mit „Ecstasy” = 3,4-Methylendioxymethamphetamin (Kap. 14.9) chemisch und pharmakologisch nichts und nur die Verwendung als Partydroge gemein. Es handelt sich um γ-Hydroxybuttersäure (GHB)<03B3>-Hydroxybuttersäure (GHB), in der Tat flüssig. GHB ist ein körpereigener Stoff, aus dem GABA-Metaboliten Succinatsemialdehyd (Kap. 2.3.7) gebildet. Im Wirkbild ähnelt es dem Alkohol und den Benzodiazepinen. Wirkorte sind einerseits der GABAB-Rezeptor, der aktiviert wird, andererseits eine noch nicht näher bekannte spezielle GHB-Bindungsstelle. GHB ist als Injektionsnarkotikum und zur Behandlung der Narkolepsie zugelassen, wird jedoch selten gebraucht. Farb- und geschmacklos, bietet es sich zum Mischen mit alkoholischen Getränken an, sei es für das eigene Amüsement, sei es zur Bewusstseinsausschaltung anderer (Knockout-Knockout-TropfenTropfen). Die kurze Halbwertszeit von 20 bis 60 Minuten erlaubt es, auch nach deutlicher Intoxikation das Krankenhaus bald wieder zu verlassen und „zurück zur Party” zu gehen. Es entwickeln sich physische und psychische Abhängigkeit, und Todesfälle sind vorgekommen.

Therapie

Es gibt keine befriedigende Behandlung der Drogenabhängigkeit. Das Vorgehen lässt sich in zwei Phasen unterteilen, nämlich die

  • Akutbehandlung (Entgiftungsphase, in der die abhängigkeitserzeugende Substanz entzogen wird) und die

  • Langzeitbehandlung (Entwöhnungsphase, in der das Leben ohne den „Suchtstoff “ gelernt werden soll).

Die Behandlung kann sich über mehrere Jahre hinziehen. Hierbei spielen neben Ärzten auch Suchtberatungsstellen, therapeutische Wohngemeinschaften und Selbsthilfegruppen eine Rolle.

Der Entzug kann in vielen Fällen medikamentös erleichtert werden („warmer Entzug“; im Gegensatz zum nicht medikamentös gestützten „kalten Entzug“). Auch die Rückfallprophylaxe nach Erreichen der Abstinenz kann bei bestimmten Abhängigkeitstypen pharmakotherapeutisch unterstützt werden. Ziel ist jeweils die dauerhafte Abstinenz. Die heutigen Erfolge der Entwöhnungstherapie sind erschreckend gering mit Rückfallraten von über 50% innerhalb eines Jahres bei allen Substanzen. Dennoch ist – selbst bei Substitutionstherapie – die dauerhafte Abstinenz das langfristige Ziel.

Speziell bei Opioidabhängigkeit wird anstelle einer abstinenzorientierten Therapie häufig eine Substitutionstherapie (ärztlich kontrollierte Gabe des Suchtmittels) durchgeführt.

Der vorliegende Abschnitt ist auf adjuvante pharmakotherapeutische Maßnahmen fokussiert.

Alkohol
Drogenabhängigkeit:Entzug

Das Delirium tremens als lebensbedrohliche Komplikation des Alkoholentzugs erfordert eine Intensivbehandlung. Clomethiazol (Kap. 10.7.3) ist unter stationären Bedingungen Mittel der ersten Wahl. (Es ist allerdings für eine Dauerbehandlung nicht geeignet, da es selbst Abhängigkeit erzeugen kann. Die ambulante Verordnung von Clomethiazol ist ein Kunstfehler.) Bei Vorliegen entsprechender Zielsymptome (z.B. Halluzinationen, psychomotorische Erregung) ist zusätzlich ein Neuroleptikum (z.B. Haloperidol) indiziert. Alternativ kann ein Benzodiazepin, kombiniert mit einem Neuroleptikum, gegeben werden.

In den letzten Jahren ist die ambulante Therapie von Alkoholabhängigen durch Substanzen bereichert worden, die den Zwang, Alkohol zu trinken, vermindern: Anticraving-Substanzen. Acamprosat (Campral®; Kap. 36.8.2) vermindert durch einen Angriff an NMDA-Rezeptoren glutamatinduzierte neuronale Aktivitätssteigerungen. Naltrexon (Nemexin®; Kap. 7.3.5) ist ein Opioidrezeptor-Antagonist. Seine Wirkung beim Alkoholentzug hängt mit einer Beteiligung endogener Opioide an der Alkoholwirkung auf das mesolimbische Dopaminsystem zusammen.

Bei der Aversionsbehandlung des Alkoholismus mit Disulfiram (Kap. 36.8.2) können lebensgefährliche Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber Alkohol auftreten. Dieses Medikament kommt daher nur gelegentlich bei hoch motivierten, zuverlässigen Patienten unter Beachtung der Risiken und Kontraindikationen in Betracht.

Opioide
Opioide:Entzug Opioide:Entzug Opioide:Entzug Opioide:Abhängigkeit Opioide:Abhängigkeit

Zur Entgiftung beim Opioidentzug werden vier verschiedene Vorgehensweisen praktiziert.

  • 1.

    Da der Opioidentzug meist nicht lebensbedrohlich ist (etwa im Gegensatz zum Delirium tremens), kann die Entgiftung ohne medikamentöse Hilfe durchgeführt werden (kalter Entzug).

  • 2.

    Zur Milderung der mit dem Opioidentzug verbundenen Leiden werden zwei Methoden eines warmen Entzugs angewandt: nicht opioidgestützt und opioidgestützt. Das Prinzip des opioidgestützten Entzugs besteht in der Umstellung von kurz wirksamem Heroin auf lang wirksames Methadon, Levomethadon oder Buprenorphin. Beim warmen Entzug ist dies die Regelbehandlung. Der Vorteil ist der relativ geringe Anteil von vorzeitigen Therapieabbrüchen.

  • 3.

    Zum nicht opioidgestützten Entzug benutzt man Clonidin. An der Auslösung von Entzugssymptomen ist nämlich eine Überaktivität zentraler Noradrenalinneurone beteiligt. Clonidin hemmt diese Neurone durch Aktivierung somadendritischer und präsynaptischer α2-Autorezeptoren (Abb. 2.13). Unerwünschte Effekte sind vor allem Blutdrucksenkung und Bradykardie (Kap. 4.9.2). Gegen manche Entzugssymptome wirkt Clonidin nicht, sodass zusätzliche Pharmaka erforderlich sind, etwa nichtsteroidale Analgetika gegen Muskelschmerzen oder Doxepin bei Schlafstörungen. Der Vorteil des Clonidin-gestützten Entzugs ist die relativ kurze Behandlungsdauer. Allerdings ist die Zahl der vorzeitigen Therapieabbrüche hoch, sodass dies Verfahren die Ausnahmebehandlung im Rahmen des warmen Entzugs darstellt.

  • 4.

    Beim sogenannten Turbo-Entzug wird mithilfe eines Opioidrezeptor-Antagonisten (Naloxon oder Naltrexon) das Entzugssyndrom provoziert. Der Patient wird gleichzeitig ausgeprägt sediert oder narkotisiert, sodass er die Symptomatik subjektiv nicht wahrnimmt. Die Intention ist, Dauer und Intensität der Entzugssymptomatik zu vermindern und die Erfolgsaussichten für die Entgiftung und die sich anschließende Entwöhnungsbehandlung zu erhöhen. Das Verfahren ist mit hohem Aufwand, hohen Kosten und hohen Risiken verknüpft und in seiner Wertigkeit nicht endgültig gesichert. Es sollte darauf verzichtet werden.

Eine Rückfallverhinderung nach abgeschlossener „Opioidentgiftung“ wird mit Naltrexon, einem gut oral bioverfügbaren, lang wirkenden Opioidrezeptor-Antagonisten (Kap. 7.3.5), angestrebt. Infolge der kompetitiven Opioidrezeptorblockade wirken Heroin und andere Opioide nicht mehr euphorisierend und sollen so ihren positiven Verstärkereffekt verlieren.

Mit dem Opioid-gestützten Entzug nicht zu verwechseln ist die Substitutionsbehandlung mit Methadon oder Levomethadon. Dieses Konzept verzichtet im ersten Behandlungsschritt auf das Ziel der dauerhaften Abstinenz. Das unmittelbare Ziel ist dabei die Risikoreduktion (berufliche und soziale Wiedereingliederung, Verminderung von Todesfällen wegen Überdosierung und Verminderung der Beschaffungskriminalität); Abstinenz wird dann erst in anschließenden Behandlungen angestrebt. Die Substitutionsbehandlung ist sinnvoll bei solchen Opiatabhängigen, für die eine drogenfreie Behandlung nicht infrage kommt oder die mehrmals erfolglos behandelt worden sind. Wichtig sind eine strukturierte Vergabe des Opioids (feste Zeiten) mit Urinkontrollen (zur Ermittlung eines eventuellen Beigebrauchs anderer „Drogen“) und eine gute psychosoziale Betreuung in erfahrenen Behandlungszentren. Das Rückfallrisiko nach dem Absetzen von Methadon ist hoch.

Neben Methadon werden auch andere Opioide für die Substitutionstherapie verwendet. Das besser steuerbare Buprenorphin kann bei der ersten Substitutionstherapie bei noch kurzer Dauer der Suchterkrankung eingesetzt werden. Codein oder Dihydrocodein darf nur bei nachgewiesener Methadon- oder Buprenorphin-Unverträglichkeit verordnet werden. Bei Schwerstopiatabhängigen, bei denen die Sucht seit mindestens 5 Jahren besteht und mindestens 2 Therapien fehlgeschlagen sind, kann eine Substitutionstherapie mit Heroin (Diamorphinhydrochlorid) erfolgen.

Cannabinoide, Stimulantien und Halluzinogene

Hier spielen medikamentöse Maßnahmen eine untergeordnete Rolle. Bei Angst und Erregung im Zusammenhang mit dem Entzug von Stimulantien sind Benzodiazepine indiziert. SSRI können die neurotoxischen Wirkungen von Ecstasy auf 5-HT-Neurone im Gehirn verhindern. Allerdings besteht bei gleichzeitigem Gebrauch beider Substanzen die Gefahr eines Serotoninsyndroms (Kap. 14.4.8).

Benzodiazepine

Der Entzug wird in Form einer abgestuften Dosisreduktion mit vollständigem Ausschleichen durchgeführt. Als medikamentöse Stütze werden bei Unruhe und Schlafstörungen sedierende Antidepressiva (z.B. Doxepin) und bei Krampfanfällen in der Anamnese Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin) eingesetzt.

Cocain

Als unterstützende pharmakotherapeutische Maßnahmen für den Entzug werden Antidepressiva empfohlen. Bei Angst und Erregung sind Benzodiazepine indiziert.Abhängigkeit:Entgiftungs-/EntwöhnungsphaseWeiterführende Entzugstherapie:DrogenabhängigkeitEntzug:warmer/kalterEntwöhnung:DrogenabhängigkeitEntgiftung:DrogenabhängigkeitDrogenabhängigkeit:TherapieDrogenabhängigkeit:Entgiftungs-/EntwöhnungsphaseAlkoholabhängigkeit/Alkoholismus:Delirium tremensAlkoholabhängigkeit/Alkoholismus:Anticraving-SubstanzenAlkoholentzugSubstitutionstherapie:OpioidabhängigkeitNemexin® s. NaltrexonNaltrexon:AlkoholabhängigkeitDelirium tremens:AlkoholabhängigkeitClomethiazol:AlkoholentzugCampral® s. AcamprosatAnticraving-Substanzen:AlkoholabhängigkeitAlkoholabhängigkeit/Alkoholismus:NaltrexonAlkoholabhängigkeit/Alkoholismus:AversionsbehandlungAlkoholabhängigkeit/Alkoholismus:AcamprosatAcamprosat:AlkoholabhängigkeitAversionsbehandlung:AlkoholismusOpioide:EntgiftungOpioide:EntzugOpioide:Turbo-EntzugDisulfiram:AlkoholabhängigkeitAlkoholabhängigkeit/Alkoholismus:DisulfiramNaltrexon:OpioidentzugMethadon:SubstitutionsbehandlungLevomethadon:SubstitutionsbehandlungDihydrocodein:SubstitutionstherapieCodein:SubstitutionstherapieBuprenorphin:SubstitutionsbehandlungHeroin:SubstitutionstherapieStimulanzien:EntzugEcstasy:EntzugBenzodiazepine:EntzugCocain:Entzug

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