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B978-3-437-42523-3.00024-5

10.1016/B978-3-437-42523-3.00024-5

978-3-437-42523-3

Synthese und Abbau von Purinen. Ausgehend von PRPP (Phosphoribosylpyrophosphat)PRPP s. PhosphoribosylpyrophosphatPhosphoribosylpyrophospha (PRPP) entsteht über eine Reihe von Schritten Inosimonophosphat (IMP), aus dem dann AMP und GMP synthetisiert werden. Die Wiederverwertung von Purinen im „salvage pathway“Purine:Wiederverwertung, salvage pathway wird durch zwei Enzyme vermittelt, die Hypoxanthin-Guanin-HGPRT (Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase)Phosphoribosyltransferase (HGPRT)Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) und die Adenin-APRT (Adenin-Phosphoribosyltransferase)Phosphoribosyltransferase (APRT)Adenin-Phosphoribosyltransferase (APRT). Die HGPRT wandelt unter Verwendung von PhosphoribosylpyrophosphatPhosphoribosylpyrophosphat HypoxanthinHypoxanthin zu IMP und Guanin zu GMP um, während die APRT entsprechend AdeninAdenin zu AMP aufbaut. Beim Abbau von Purinen wird AMP zu Hypoxanthin überführt, während GMP zu XanthinXanthin metabolisiert wird. Die XanthinoxidaseXanthinoxidase wandelt dann HypoxanthinHypoxanthin zu Xanthin und Xanthin zu Harnsäure um. Bei vielen Tierarten, aber nicht beim Menschen wird Harnsäure durch die Uratoxidase zu Allantoin abgebaut.

Transport von Harnsäure im proximalen Tubulus. Die Rückresorption von Harnsäure wird durch den Transporter URAT1Tubulus:proximalerURAT1 vermittelt, der Urat im Austausch gegen organische Anionen wie Lactat in die Nierenzellen aufnimmt. Der Transport von Urat aus der Nierenzelle in das Interstitium wird durch GLUT9GLUT9 vermittelt. URAT1 wird durch die Urikosurika Benzbromaron und Probenecid gehemmt. Eine Reihe weiterer Transporter wie ABCG2ABCG2, NPT4NPT1NPT1 und NPT4 sezernieren Harnsäure in das Tubuluslumen, nichtfunktionelle Varianten dieser Gene erhöhen das Risiko für Hyperurikämie und Gicht.

Mechanismen der Entzündung beim Gicht:EntzündungsmechanismusGichtanfall. Natriumurat-Kristalle werden von Makrophagen phagozytiert und aktivieren dann den NALP3-Inflammasom-Proteinkomplex. Durch diesen Komplex wird Caspase-Caspase-1:Gicht1 aktiviert, die Interleukin 1β (IL-1β) aus einem Vorläuferpeptid abspaltet. IL-1β führt in Endothel- und Synovialzellen zur Expression von Adhäsionsproteinen und zur Sekretion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine. Daraufhin werden neutrophile Granulozyten rekrutiert, die verschiedene Entzündungsmediatoren freisetzen. Durch IL-1β wird in Granulozyten, Makrophagen und Synovialzellen auch die Expression von Cycloxygenase COX-2 induziert, die die Bildung von Prostaglandin E2 (PGE2)Prostaglandin E2 (PGE2):Gicht bewirkt.

Strukturformeln von Colchicin\"\iColchicin und der Urikosurika\"\iUrikosurika Benzbromaron\"\iBenzbromaron und Probenecid\"\iProbenecid.

Wirkmechanismus von Allopurinol:WirkmechanismusAllopurinol, Febuxostat:WirkmechanismusFebuxostat und Rasburicase:WirkmechanismusRasburicase. Allopurinol und sein aktiver Metabolit OxipurinolOxipurinol (die zusätzliche Hydroxygruppe von Oxipurinol ist rot dargestellt) hemmen die Xanthinoxidase. Dadurch wird die Metabolisierung von Hypoxanthin zu Xanthin und weiter zu Harnsäure gehemmt. Febuxostat hemmt ebenfalls die Xanthinoxidase:HemmungXanthinoxidase, ist aber kein Purin-Analogon. Die rekombinante Uratoxidase, rekombinanteUratoxidase Rasburicase baut Harnsäure zu Allantoin ab.

Dosisreduktion von Allopurinol bei NiereninsuffizienzNiereninsuffizienz:Allopurinol, DosisreduktionAllopurinol:Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz

Tab. 24.1
Durchschnittliche Tagesdosis
bei normaler Nierenfunktion bei Creatinin-Clearance (ml/min)
80 60 40 20 10 0
Allopurinol 200–300 mg 250 mg 200 mg 150 mg 100 mg 100 mg
alle 2 Tage
100 mg
alle 3 Tage

Purinstoffwechsel – Gicht

A. Ludwig

W. Gröbner

  • 24.1

    Physiologie und Pathophysiologie559

    • 24.1.1

      Purinstoffwechsel559

    • 24.1.2

      Hyperurikämie559

    • 24.1.3

      Gicht560

    • 24.1.4

      Seltene hereditäre Störungen des Purinstoffwechsels561

  • 24.2

    Therapieprinzipien561

  • 24.3

    Therapie des akuten Gichtanfalls562

    • 24.3.1

      Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)562

    • 24.3.2

      Colchicin562

    • 24.3.3

      Glucocorticoide563

  • 24.4

    Senkung der Harnsäurekonzentration im Serum563

    • 24.4.1

      Urikostatika563

    • 24.4.2

      Urikosurika565

    • 24.4.3

      Kombinierte Behandlung567

    • 24.4.4

      Urikolytika567

Physiologie und Pathophysiologie

Purinstoffwechsel

Purine Purinstoffwechselwerden mit der Nahrung aufgenommen oder de novo synthetisiert. Ausgangssubstanz der Purin:SynthesePurinsynthese (Abb. 24.1) ist Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP),Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP) das mit Glutamin zu 5-5-PhosphoribosylaminPhosphoribosylamin reagiert. Dieser Schritt ist geschwindigkeitsbestimmend. Über eine Reihe weiterer Syntheseschritte entsteht dann IMP (Inosinmonophosphat)Inosinmonophosphat (IMP),Inosinmonophosphat s. IMP aus dem die Purinnukleotide AMP (Adenosinmonophosphat)Adenosinmonophosphat (AMP)Adenosinmonophosphat s. AMP und GMP (Guanosinmonophosphat)Guanosinmonophosphat (GMP)Guanosinmonophosphat s. GMP hervorgehen. IMP, AMP und GMP hemmen den ersten Schritt der Purinsynthese, die Bildung von 5-Phosphoribosylamin im Sinne eines Feedback-Mechanismus. Wichtig für die Aufrechterhaltung der intrazellulären Konzentration von Purinnukleotiden ist ihre Synthese aus den freien Purinbasen im sog. „salvage-pathway“. Dabei katalysiert die Hypoxanthin-Guanin-Hypoxanthin-Guanin-PhosphoribosyltransferasePhosphoribosyltransferase die Umwandlung von HypoxanthinHypoxanthin und GuaninGuanin zu IMP bzw. GMP, während die Adenin-APRT (Adenin-Phosphoribosyltransferase)Adenin-Phosphoribosyltransferase (APRT)Phosphoribosyltransferase AdeninAdenin zu AMP umwandelt.
Als Endprodukt des Purinstoffwechsels entsteht beim Menschen HarnsäureHarnsäure, überwiegend in der Leber und Dünndarmmucosa. Dabei wird AMP zu HypoxanthinHypoxanthin überführt, während GMP zu XanthinXanthin metabolisiert wird. Durch die XanthinoxidaseXanthinoxidase wird dann Hypoxanthin zu Xanthin und Xanthin weiter zu Harnsäure metabolisiert (Abb. 24.1 und Abb. 24.5).
NahrungspurineNahrungspurine werden vorwiegend als Adenosin und Guanosin resorbiert und größtenteils zu Harnsäure abgebaut. Ein kleinerer Teil wird zu AMP und GMP phosphoryliert. Nahrungspurine beeinflussen die endogene Purinsynthese nicht.
Die Ausscheidung von Harnsäure:AusscheidungHarnsäure erfolgt zu 20–30% über den Darm und zu 70–80% über die Niere. Die renale Ausscheidung von Harnsäure ist durch glomeruläre Filtration, fast komplette Rückresorption sowie Sekretion gekennzeichnet. Die Rückresorption von Urat s. HarnsäureUrat wird hauptsächlich durch den Anionen-Austauscher URAT1 im proximalen Nierentubulus vermittelt (Abb. 24.2). Daneben gibt es verschiedene Transporter, die Harnsäure ins Tubuluslumen sezernieren. Insgesamt werden weniger als 10% des glomerulär filtrierten Urats ausgeschieden.
Da beim Menschen alle Purine:AbbauPurine zu Harnsäure abgebaut werden, ist die Harnsäurebildung ein Maß für den Purinumsatz. Beim Menschen ergibt sich eine durchschnittliche Poolgröße von 1.200 mg und bei üblicher Ernährung ein Tagesumsatz von etwa 700 mg. Die endogene Purinbildung beträgt dabei etwa 400 mg täglich.

Hyperurikämie

Unter Berücksichtigung Hyperurikämieder Löslichkeitsgrenze von Natriumurat im Plasma wird die Hyperurikämie bei Männern und Frauen als eine Harnsäurekonzentration oberhalb 6,4 mg/dl (380 μmol/L) definiert. Oberhalb dieses Schwellenwertes liegt eine übersättigte Lösung vor und Harnsäure kann in Form von Natriumurat-Kristallen ausfallen.
Eine Hyperurikämie entsteht, wenn Harnsäure vermindert ausgeschieden oder vermehrt gebildet wird. Die mit Abstand häufigste Form der Hyperurikämie:primäre (familiäre)Hyperurikämie ist die primäre (familiäre) Hyperurikämie. Sie ist genetisch bedingt, bei 99% der Patienten ist dabei aufgrund einer Verminderung der tubulären Harnsäuresekretion die Ausscheidung von Harnsäure reduziert. Die genetische Grundlage konnte teilweise aufgeklärt werden. Es wurden eine Reihe von Transportern (ABCG2, NPT1, NPT4) identifiziert, die Harnsäure in das Tubuluslumen sezernieren (Abb. 24.2). Nichtfunktionelle Varianten dieser Gene erhöhen das Risiko für Hyperurikämie und Gicht. Eine vermehrte Harnsäuresynthese wird nur bei 1% der Patienten beobachtet, Ursache ist z.B. ein HGPRT-Mangel oder vermehrte Aktivität der PRPP-Synthetase.
Eine sekundäre Hyperurikämie:sekundäreHyperurikämie ist erworben. Die renale Ausscheidung von Harnsäure kann durch eine Niereninsuffizienz oder Medikamente (z.B. Diuretika) vermindert sein. Ursache einer vermehrten Harnsäurebildung ist z. B. eine Polycythaemia Polycythaemia vera:Hyperurikämievera oder der hohe Anfall von Purinnukleotiden beim Zerfall maligner Zellen zu Beginn einer Chemotherapie (Tumorlysesyndrom).Tumorlysesyndrom:Hyperurikämie
Der Harnsäurespiegel ist zudem von der Ernährung abhängig. Beispielweise kann der Genuss von Innereien und Meeresfrüchten eine Hyperurikämie auslösen. Auch alkoholische Getränke erhöhen den Harnsäurespiegel. Dies erfolgt durch verminderte renale Harnsäureausscheidung, aber auch durch vermehrte Harnsäurebildung. Beim Genuss von Bier kommt zusätzlich dessen Puringehalt hinzu.

Gicht

Bei physiologischem pH liegt GichtHarnsäure praktisch vollständig als Natrium-Urat vor. Überschreitet die Natrium-Urat-Konzentration die physikochemische Löslichkeitsgrenze (6,4 mg/dL/380 μmol/L), erhöht sich das Risiko für das Ausfallen der Substanz. Es kommt nicht automatisch zur Präzipitation, da weitere Faktoren wie Temperatur, pH, das Vorhandensein löslichkeitsvermittelnder Substanzen und extrazelluläre Matrixproteine die Kristallbildung beeinflussen. Fällt Natriumurat in der Gicht:Natriumurat in Gelenkflüssigkeit und SynoviaGelenkflüssigkeit und Synovia aus, wird ein akuter Gichtanfall ausgelöst. Dabei handelt es sich typischerweise um eine monoartikuläre GichtarthritisArthritis, bei der insbesondere das Großzehengrundgelenk (Podagra)Podagra:GichtGicht:Podagra betroffen ist, es kann aber auch jedes andere Gelenk befallen sein. Das Risiko für das Auftreten eines Gichtanfalls hängt von der Höhe des Gicht:HarnsäurespiegelHarnsäurespiegels ab, z.B. beträgt bei einer Konzentration über 9 mg/dL die Wahrscheinlichkeit, in den nächsten fünf Jahren einen Gichtanfall zu erleiden, ca. 20%.
Die Urat-Kristalle werden von Makrophagen durch Endozytose aufgenommen und aktivieren das NALP3-NALP3-InflammasomInflammasom, einen Komplex aus verschiedenen Proteinen (Abb. 24.3). Dadurch wird Caspase-1 aktiviert, die Interleukin 1β (IL-1β)Interleukin 1<03B2> (IL-1<03B2>):Gicht aus einem Vorläuferpeptid abspaltet. IL-1β wird sezerniert und bindet an den IL-1 Rezeptor auf Endothel- und Synovialzellen. Diese Zellen werden zur Produktion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine stimuliert, dadurch werden neutrophile Granulozyten rekrutiert, die verschiedene Enzündungsmediatoren freisetzen (Kap. 16.4). Durch IL-1β wird in Granulozyten, Makrophagen und Synovialzellen auch die Expression von Cyclooxygenase 2 (COX-2)Cyclooxygenase 2 (COX-2):Gicht induziert, die die Bildung von Prostaglandin E2 (PGE2)Prostaglandin E2 (PGE2):Gicht bewirkt.
Bei chronischer Ablagerung von Urat entstehen Tophi:GichtGicht:TophiTophi (Weichteiltophi:GichtWeichteiltophi, Knochentophi)Knochentophi:Gicht und renale Veränderungen. Bei erhöhter Harnsäureausscheidung bilden sich häufig Harnsäuresteine:GichtGicht:HarnsäuresteineHarnsäuresteine in den Harnwegen. Die Steine bestehen aus Harnsäure, weil der Urin entlang dem Nierentubulus angesäuert wird und so Urat in die noch schlechter lösliche freie Harnsäure umgewandelt wird. Bei akuter Steigerung der Harnsäureausscheidung im Rahmen eines Tumorlysesyndrom:GichtGicht:TumorlysesyndromTumorlysesyndroms kann es durch Auskristallisation in den Nierentubuli zur Nierenschädigung bis zum akuten Nierenversagen kommen.
Eine Hyperurikämie tritt oft zusammen mit Hypertonie und anderen kardiovaskulären Erkrankungen auf. Ob die Hyperurikämie tatsächlich einen eigenständigen Risikofaktor für diese Erkrankungen darstellt, ist nicht geklärt.

Seltene hereditäre Störungen des Purinstoffwechsels

Das Lesch-Nyhan-Lesch-Nyhan-SyndromSyndrom und das Kelley-Seegmiller-Kelley-Seegmiller-SyndromSyndrom (kompletter bzw. partieller HGPRT-Mangel), die 2,8-Dihydroxyadenin-2,8-Dihydroxyadenin-UrolithiasisUrolithiasis (APRT-Mangel) und die XanthinurieXanthinurie (Xanthinoxidase-Mangel)Xanthinoxidase-Mangel sind seltene Störungen des Purinstoffwechsels. Bei HGPRT-Defizienz lässt sich die Hyperurikämie durch Hyperurikämie:AllopurinolAllopurinol:HyperurikämieAllopurinol verhindern. Bei APRT-Mangel wird Adenin durch die Xanthinoxidase zu 8-Hydroxyadenin und weiter zu dem schlecht löslichen und Harnsteine bildenden 2,8-Dihydroxyadenin umgewandelt. Durch Allopurinol lässt sich die Bildung von 2,8-Dihydroxyadenin verhindern. Die Therapie der Xanthinurie:purinarme ErnährungXanthinurie besteht in vermehrter Flüssigkeitszufuhr und purinarmer Ernährung. Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT):MangelHGPRT (Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase):MangelAPRT (Adenin-Phosphoribosyltransferase):MangelAdenin-Phosphoribosyltransferase (APRT):Mangel

Therapieprinzipien

Urikosurika:Gicht Urikostatika:Gicht Uratnephrolithiasis Tumorlysesyndrom:Rasburicase Tumorlysesyndrom:Hyperurikämie Tumorlysesyndrom:Allopurinol Tophi:Gicht Rasburicase:Tumorlysesyndrom Nierenversagen:Tumorlysesyndrom nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR):Gicht IL-1 Rezeptor-Antagonisten:Gicht Hyperurikämie:Tumorlysesyndrom Hyperurikämie:Gicht Hyperurikämie:asymptomatische Glukokortikoide:Gicht Gichtanfall, akuter Gicht:Urikosurika Gicht:Urikostatika Gicht:Tophi Gicht:Therapie Gicht:nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) Gicht:IL-1 Rezeptor-Antagonisten Gicht:Hyperurikämie Gicht:Harnsäursenkung Gicht:Glukokortikoide Gicht:Gewichtsreduktion bei Übergewicht Gicht:Colchicin Gicht:Antikörper, monoklone Gicht:antiinflammatorische Therapie Gicht:Allopurinol Colchicin:Gicht Allopurinol:Tumorlysesyndrom Allopurinol:Gicht Antikörper:monoklone

Der akute Gichtanfall kann nicht durch Senkung der Harnsäure behandelt werden. Stattdessen ist eine antiinflammatorische Therapie durch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Colchicin oder Glucocorticoide erforderlich. Dadurch können der starke Schmerz und die Entzündung effektiv unterdrückt werden. Mittel der ersten Wahl sind hoch dosierte NSAR. Als neuer Therapieansatz ist die Hemmung von Interleukin 1β durch den monoklonalen Antikörper Canakinumab verfügbar (Kap 16.4).

Nach Abklingen des Anfalls sollten Maßnahmen zur Senkung der erhöhten Harnsäure eingeleitet werden. Die Basistherapie besteht in Ernährungsmaßnahmen. Diese umfassen den Verzicht auf Innereien und Meeresfrüchte sowie Reduktion des Fleischkonsums (zur Verringerung der Aufnahme von Purinen, die den Harnsäurespiegel erhöhen), Gewichtsreduktion bei Übergewicht und Einschränkung des Alkoholkonsums (insbes. Bier und harte Alkoholika). Bei klinisch manifester Gicht (Gichtanfälle, Weichteil- und Knochentophi, Uratnephrolithiasis) besteht die Indikation für zusätzliche medikamentöse Maßnahmen. Erforderlich ist eine dauerhafte und sichere Senkung der Harnsäure unter die Löslichkeitsgrenze, der Zielwert ist 6,0 mg/dL (360 μmol/L). Infrage kommen Arzneimittel, die entweder die Harnsäurebildung hemmen (Urikostatika) oder die renale Harnsäureausscheidung erhöhen (Urikosurika). Auch ein Kombinationspräparat aus beiden Prinzipien (Urikostatikum Allopurinol plus Urikosurikum Benzbromarom) steht zur Verfügung. Mittel der ersten Wahl ist das Urikostatikum Allopurinol. Zu Beginn jeder harnsäuresenkenden Therapie können aufgrund der Mobilisierung von Urat aus Gewebedepots Gichtanfälle auftreten. Zur Prophylaxe wird Colchicin empfohlen.

Zweck der Dauerbehandlung sind Verhütung und Rückbildung von Komplikationen der Hyperurikämie. Unter ausreichender Dauerbehandlung lösen sich Steine im Nierenbecken auf, Tophi verschwinden und Knochentophi können durch normalen Knochen ersetzt werden. Die Behandlung muss lebenslang erfolgen. Bei Absetzen der Therapie kommt es zu einem Wiederanstieg der Harnsäure und erneutem Auftreten von Gichtanfällen und Tophi.

Bei asymptomatischer Hyperurikämie bis 10 mg/dL (600 μmol/L) sind in erster Linie Ernährungsempfehlungen angebracht, erst bei Werten über 10 mg/dL sollte die Harnsäure zusätzlich medikamentös gesenkt werden, in erster Linie mit Allopurinol.

Bei zytostatischer Therapie großer und/oder rasch proliferierender Tumoren kann ein Tumorlysesyndrom auftreten. Durch Anfall großer Purinmengen aus den zerfallenden Zellen resultiert eine Hyperurikämie mit Nephropathie bis hin zum akuten Nierenversagen. Zur Prophylaxe kann Allopurinol verwendet werden. Alternativ kann auch die rekombinante Uratoxidase Rasburicase eingesetzt werden (allerdings teuer).

Therapie des akuten Gichtanfalls

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR):Gichtanfall, akuter Ibuprofen:Gichtanfall, akuter Gichtanfall, akuter:nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) Gichtanfall, akuter:Diclofenac Diclofenac:Gichtanfall, akuter Etoricoxib:Gichtanfall, akuter Gichtanfall, akuter:Etoricoxib Gichtanfall, akuter:Ibuprofen Gichtanfall, akuter:Indometacin Indometacin:Gichtanfall, akuter

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, Kap. 7) in hoher Dosierung stellen bei normaler Nierenfunktion die Mittel der ersten Wahl dar. Im Prinzip sind bei adäquater Dosierung alle NSAR gleichermaßen wirksam. Empfohlen werden Diclofenac (100–150 mg/Tag), Ibuprofen (1.800–2.400 mg/Tag) oder Indometacin (100–150 mg/Tag). Patienten mit einem erhöhten Risiko für Magen-Darm-Ulzera sollten zusätzlich Protonenpumpenhemmer wie Omeprazol einnehmen.

Der selektive COX-2-Inhibitor Etoricoxib kann ebenfalls eingesetzt werden, die Dosierung beträgt 120 mg/Tag (über maximal 8 Tage). Vorteilhaft bei selektiven COX-2-Hemmern im Vergleich zu unselektiven NSAR ist ihre geringere gastrointestinale Toxizität, nachteilig ist die Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse. Zu vermuten ist, dass dieses Risiko durch den nur kurz dauernden Einsatz beim akuten Gichtanfall minimiert wird.

Colchicin

Colchicin (Abb. 24.4Colchicin) ist die seit Längstem bekannte Medikation gegen Gicht. Es Gicht:ColchicinistColchicin:Gicht ein Alkaloid aus der Herbstzeitlose (Colchicum autumnale), die Herbstzeitlosen (Colchicum autumnale)schon in der Antike zur Behandlung von Gichtattacken eingesetzt wurde.
Wirkmechanismus
Colchlysat® s. Colchicin Colchicum dispert® s. Colchicin Colchicin:Wirkmechanismus

Colchicin bindet an Tubulin und hemmt so die Polymerisation von Mikrotubuli, durch Störung der Spindelbildung wird die Zellteilung gehemmt (Kap. 36.12). Darüber hinaus sind Mikrotubuli essenziell für den intrazellulären Transport. Der ausgeprägte antiinflammatorische Effekt von Colchicin bei Gicht (und anderen Kristallarthropathien) ist vermutlich auf die Hemmung der Phagozytose der Kristalle zurückzuführen (Abb. 24.3). Zusätzlich wird die Motilität von neutrophilen Granulozyten und die Freisetzung von Chemokinen vermindert. In Deutschland ist Colchicin nur in Form eines Extrakts aus der Herbstzeitlosen (Colchicum dispert®, Colchysat®) erhältlich, in anderen Ländern ist es als Reinsubstanz verfügbar.

Pharmakokinetik

Colchicin wird rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (Bioverfügbarkeit ca. 45%). Die Substanz besitzt ein großes Verteilungsvolumen, vermutlich aufgrund der Bindung an Tubulin in vielen Geweben. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 9–20 Stunden. Rund die Hälfte einer Colchicin-Dosis wird in unveränderter Form renal ausgeschieden. Daneben wird die Substanz in der Leber über CYP3A4 metabolisiert sowie in unveränderter Form biliär eliminiert; eine wichtige Rolle spielt hierbei der Transport über P-Glykoprotein. Colchicin unterliegt einer enterohepatischen Rezirkulation.

Indikationen und Dosierung
Colchicin:Pharmakokinetik

Colchicin kann zur Behandlung des akuten Gichtanfalls verwendet werden, ist allerdings nicht mehr Mittel der ersten Wahl. Weiterhin wird es zur Prophylaxe von Gichtanfällen zu Beginn einer harnsäuresenkenden Therapie angewendet. Darüber hinaus wird Colchicin bei anderen entzündlichen Erkrankungen, nämlich dem familiärem Mittelmeerfieber, Morbus Behçet sowie Perikarditis, eingesetzt.

Dosierung: Zur Therapie eines Gichtanfalls wurden traditionell Dosen von 4–8 mg innerhalb der ersten 24 Stunden eingesetzt, heute wird eine niedrigere Dosierung (1,5 mg/Tag) empfohlen. Vorgeschlagen wird die initiale Einnahme von 1 mg Colchicin p.o., gefolgt von 0,5 mg 1 Stunde später. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei einer harnsäuresenkenden Therapie werden 0,5–1 mg/Tag eingesetzt.

Unerwünschte Wirkungen
Perikarditis:Colchicin Mittelmeerfieber, familiäres:Colchicin Colchicin:Indikationen Colchicin:Dosierung Behçet-Syndrom:Colchicin

Colchicin weist eine sehr geringe therapeutische Breite auf. Eine Einzeldosis von 15–20 mg kann bereits tödlich sein. Der Gastrointestinaltrakt ist besonders empfindlich für toxische Wirkungen (hohe Konzentrationen durch enterohepatische Zirkulation, hohe Mitoserate). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Übelkeit, abdominelle Schmerzen und zum Teil schwere Diarrhöen. Sind die Durchfälle mit größeren Volumenverlusten verbunden, kann es zu einem akuten Nierenversagen kommen. Weiterhin treten Myelosuppression (Agranulozytose, Panzytopenie), Myopathie und Neuropathie auf, bei einer akuten Intoxikation muss mit einem Multiorganversagen gerechnet werden. Insbesondere bei einer akuten Intoxikation kann es auch zu ausgedehnter Rhabdomyolyse kommen.

Wechselwirkungen
Rhabdomyolyse:Colchicin Panzytopenie:Colchicin Myelosuppression:Colchicin Colchicin:Wirkungen, unerwünschte Colchicin:Wechselwirkungen Agranulozytose:Colchicin

Hemmer von CYP3A4 (z. B. Clarithromycin, Indinavir, Ritonavir, Itraconazol) erhöhen die Konzentration von Colchicin und damit das Risiko von Nebenwirkungen, so traten bei gleichzeitiger Gabe mit Clarithromycin Todesfälle auf. Bei der Kombination mit dem P-Glykoprotein-Inhibitor Ciclosporin kam es aufgrund der verminderten Elimination von Colchicin zu vermehrten Nebenwirkungen und Myopathien. Auch bei gleichzeitiger Einnahme von Statinen sind Myopathien beschrieben. Colchicin sollte deshalb nicht zusammen mit CYP3A4-Hemmern oder Ciclosporin eingenommen werden.

Kontraindikationen

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollten reduzierte Dosen erhalten. Bei schwerer Niereninsuffizienz oder gleichzeitiger Leber- und Niereninsuffizienz sollte Colchicin vermieden werden. Während Schwangerschaft und Stillzeit sollte Colchicin nicht eingenommen werden. Beim familiären Mittelmeerfieber sollte allerdings eine Colchicintherapie auch in der Schwangerschaft weitergeführt werden.

Glucocorticoide

Colchicin:KontraindiktionenGlucocorticoide sollten beim akuten Glukokortikoide:Gichtanfall, akuterGichtanfall, akuter:GlukokortikoideGichtanfall erst angewendet werden, wenn NSAR versagen oder Kontraindikationen gegen deren Einsatz vorliegen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, bei denen ein NSAR zu einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion führen könnte und Colchicin kontraindiziert ist, sind Glucocorticoide die Mittel der ersten Wahl. Gegeben wird Prednisolon 40 (30–50) mg p.o. am Prednisolon:Gicht1Gicht:Prednisolon. Tag, dann für weitere 2 Tage 20 mg. In besonders schweren Fällen kann die initiale Dosis auch über 3–5 Tage beibehalten werden. Eine weitere Möglichkeit ist die Injektion von Glucocorticoiden (z.B. Triamcinolon-acetonid) in das befallene Triamcinolon-acetonid:GichtGelenkGicht:Triamcinolon-acetonid.

Senkung der Harnsäurekonzentration im Serum

Urikostatika

Allopurinol
Wirkmechanismus

Allopurinol ist ein Analog von Hypoxanthin und hemmt, ebenso wie sein aktiver Metabolit Oxipurinol, die Xanthinoxidase (Abb. 24.5). Dadurch wird die Konzentration von Harnsäure im Plasma gesenkt, während die Konzentration von Hypoxanthin und Xanthin zunimmt. Hypoxanthin und Xanthin sind gut löslich und werden über die Nieren ausgeschieden. Zusätzlichwird vermutet, dass die erhöhte Hypoxanthinkonzentration über eine vermehrte Bildung von IMP auch eine Hemmung der De-Novo-Purinbiosynthese auslöst.

Pharmakokinetik
Xanthin Urikostatika Urikostatika Urikostatika:Hyperurikämie Hypoxanthin Hyperurikämie:Urikostatika Hyperurikämie:Allopurinol Allopurinol Allopurinol Allopurinol:Metabolisierung zu Oxipurinol Allopurinol:Hyperurikämie

Allopurinol wird nach oraler Gabe gut resorbiert und rasch zu dem aktiven Metaboliten Oxipurinol umgewandelt. Diese Reaktion findet in der Leber und im Dünndarm statt und wird vorwiegend durch die Aldehydoxidase katalysiert (ein kleiner Anteil wird auch durch die Xanthinoxidase vermittelt).

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Allopurinol ist kurz (1–2 Stunden). Der hauptsächliche Eliminationsweg ist die Metabolisierung zu Oxipurinol, das langsam über die Nieren eliminiert wird (t1/2 ≈18–30 h). Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit kumuliert Oxipurinol bei täglicher Einnahme von Allopurinol; Steady-State-Konzentrationen werden nach 5–8 Tagen erreicht.

Indikationen und Dosierung
Allopurinol:Pharmakokinetik Oxipurinol Allopurinol:Metabolisierung zu Oxipurinol

Allopurinol wird bei Gichtpatienten mit wiederkehrenden An- fällen, Tophi, Uratnephrolithiasis oder Uratnephropathie eingesetzt. Ziel ist es, die Serum-Harnsäurekonzentration dauer-

haft unter 6,0 mg/dL (360 μmol/L) zu senken. Bei Tumoren wird Allopurinol zur Prophylaxe der Hyperurikämie bei Tumorlysesyndrom verwendet. Zwei Tage vor Beginn der Chemotherapie wird mit einer Allopurinolbehandlung (initial 300–600 mg/Tag) begonnen und ausreichend Flüssigkeit zugeführt. Ein weiteres Einsatzgebiet sind die Enzymdefekte des Purinstoffwechsels mit Harnsäureüberproduktion.

Da Allopurinol zu dem lang wirksamen Metaboliten Oxipurinol umgewandelt wird, genügt eine einmal tägliche Einnahme. Die harnsäuresenkende Wirkung beginnt innerhalb weniger Stunden und nimmt über 5–10 Tage zu. Um das Risiko von unerwünschten Wirkungen zu verringern, sollte die Behandlung mit 100 mg/Tag begonnen und je nach Harnsäurespiegel in zweiwöchigen Abstanden erhöht werden. Die typische Erhaltungsdosis ist 300 mg/Tag. In Einzelfällen kann die Dosis auf 600–800 mg/Tag gesteigert werden. Die Konzentrationen von Oxipurinol, die zur Erzielung eines Serum-Harnsäurespiegels unter 6,0 mg/dL erforderlich sind, liegen zwischen 15 und 23 μg/ml (100 bis 150 μmol/L). Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Allopurinoldosis wegen der Gefahr einer generalisierten Überempfindlichkeitsreaktion reduziert werden (Tab. 24.1). Da Allopurinol und Oxipurinol gut dialysierbar sind, sollten dialysepflichtige Patienten Allopurinol jeweils nach der Dialyse einnehmen.

Unerwünschte Wirkungen
Uratnephropathie:Allopurinol Uratnephrolithiasis:Allopurinol Tumorlysesyndrom:Allopurinol Tophi:Allopurinol Hyperurikämie:Allopurinol Allopurinol:Indikationen Allopurinol:Hyperurikämie Allopurinol:Dosierung

Zu Beginn der Therapie können wegen der Mobilisierung von Urat aus Gewebedepots Gichtanfälle auftreten. Daher wird eine Prophylaxe mit Colchicin für 3–6 Monate empfohlen.

Die häufigste Nebenwirkung stellen Überempfindlichkeitsreaktionen dar, die zu jedem Zeitpunkt der Behandlung (auch Monate oder Jahre nach Therapiebeginn) auftreten können. Insbesondere handelt es sich um Hautreaktionen (ca. 4%), die von Hautjucken und makulopapulösen Ausschlägen bis hin zu seltenen schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) reichen. In Europa stellt Allopurinol die häufigste medikamentöse Ursache dieser schweren Hautreaktionen dar. Das Risiko von Hautreaktionen unter Allopurinol ist dosisabhängig. Beim Auftreten von Hautausschlägen sollte Allopurinol abgesetzt werden. In Einzelfällen kommt es zu Blutbildveränderungen wie Leukopenie, Leukozytose und Eosinophilie. Selten wurden Leberfunktionsstörungen (bis zu Hepatitis) und Cholangitis beobachtet. Sehr selten treten Xanthinsteine auf.

Wechselwirkungen und Kontraindikationen
Allopurinol:Wirkungen, unerwünschte Xanthinsteine:Allopurinol Stevens-Johnson-Syndrom:Allopurinol Nekrolyse, toxische, epidermale:Allopurinol Gicht:Colchicin Colchicin:Gicht Allopurinol:Xanthinsteine Allopurinol:Blutbildveränderungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin muss deren Dosis auf ca. 25% vermindert werden. Der Grund liegt darin, dass Azathioprin nichtenzymatisch zu 6-Mercaptopurin umgewandelt wird, das dann durch die Xanthinoxidase zu 6-Mercaptoharnsäure metabolisiert wird. Bei der Hemmung der Xanthinoxidase durch Allopurinol ist dieser Abbauweg der Thiopurine geblockt und es drohen schwere unerwünschte Wirkungen, insbesondere Myelosuppression.

Allopurinol kann die hepatische Inaktivierung von Cumarinen (z.B. Phenprocoumon) hemmen, sodass ggf. eine Dosisreduktion des Cumarins erforderlich ist. Auch die Metabolisierung von Theophyllin kann durch Allopurinol gehemmt werden. Weiterhin wird die Toxizität von Cyclophosphamid verstärkt.

Eine Kontraindikation besteht bei allergischen Reaktionen auf Allopurinol. Da Allopurinol in den Purinstoffwechsel eingreift, sollte es in Schwangerschaft und Stillzeit nicht verwendet werden.

Febuxostat
Febuxostat Azathioprin:Wechselwirkungen mit AllopurinolAllopurinol:WechselwirkungenAllopurinol:Kontraindikationenist ein neuer, nichtpurinischer Gicht:FebuxostatFebuxostatFebuxostat:GichtHemmstoff der XanthinoxidaseXanthinoxidase:Hemmung (Abb. 24.5)
Pharmakokinetik

Febuxostat wird rasch resorbiert und ist stark proteingebunden. Die Substanz wird durch direkte Glucuronidierung über UDP-Glucuronosyltransferasen sowie durch Oxidation über verschiedene CYP-Enzyme verstoffwechselt. Febuxostat besitzt eine Plasmahalbwertszeit von 5–8 Stunden und wird sowohl hepatisch als auch renal eliminiert.

Indikationen und Dosierung

Febuxostat ist zugelassen zur Behandlung der Hyperurikämie bei Patienten mit Uratablagerungen (Tophi, Gichtarthritis). Es stellt eine therapeutische Alternative bei Allopurinol-Toxizität oder Unwirksamkeit dar. Die Dosierung beträgt 80(–120) mg/Tag. Bei leichter bis mittlerer Nierenfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung notwendig.

Unerwünschte Wirkungen und Wechselwirkungen
Tophi:Febuxostat Gichtarthritis:Febuxostat Febuxostat:Dosierung

Auch bei Febuxostat können initial Gichtanfälle auftreten, eine Prophylaxe mit Colchicin wird empfohlen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Leberfunktionsstörungen (5%), Durchfall, Übelkeit und Hautausschläge. Selten treten schwere Hautreaktionen (inkl. Stevens-Johnson-Syndrom) auf.

Interaktionen: Erwartungsgemäß sollten die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die durch die Xanthinoxidase metabolisiert werden (Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Theophyllin), bei gleichzeitiger Gabe von Febuxostat erhöht sein. Konkrete Angaben zur Dosisreduktion bei einer Kombinationstherapie liegen nicht vor, die Kombination dieser Substanzen mit Febuxostat wird generell nicht empfohlen.

Urikosurika

Urikosurika Febuxostat:Wirkungen, unerwünschteFebuxostat:Interaktionensteigern die renale Harnsäureausscheidung UrikosurikaUrikosurika:HyperurikämieHyperurikämie:Urikosurikadurch Hemmung der Rückresorption von Harnsäure im proximalen Tubulus. Die Rückresorption wird durch den Transporter URAT1 vermittelt, der Urat im Austausch gegen organische Anionen wie Lactat in die Nierenzellen transportiert (Abb. 24.2). Dieser Austauscher wird durch die Urikosurika Benzbromaron und Probenecid gehemmt. Dadurch wird vermehrt Harnsäure ausgeschieden und die Harnsäurekonzentration im Serum sinkt. In Deutschland wird praktisch ausschließlich Benzbromaron verwendet, während in anderen Ländern (z. B. USA) Probenecid eingesetzt wird.
In niedriger Dosierung können einige urikosurisch wirksame Verbindungen (z.B. Probenecid) die tubuläre Harnsäuresekretion blockieren, sodass eine verminderte renale Harnsäureausscheidung resultiert (sog. paradoxe Harnsäureretention). Bei höheren Dosierungen kommt es durch die zusätzliche Hemmung der tubulären Harnsäurerückresorption zu einem urikosurischen Nettoeffekt. Da Urikosurika mit zunehmender Niereninsuffizienz an Wirkung verlieren, sind sie bei niereninsuffizienten Patienten nur bedingt anwendbar.
Neben Urikosurika wirken noch andere Substanzen an URAT1. Praktische Bedeutung besitzt der AT1-Antagonist Losartan, der als Nebeneffekt auch den Austauscher hemmt und deshalb urikosurische Wirkung zeigt.
Benzbromaron
Pharmakokinetik

Benzbromaron wird zu ca. 50% aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Die Substanz besitzt eine kurze Eliminationshalbwertszeit (3 h), wird aber zu zwei lang wirksamen aktiven Metaboliten hydroxyliert (HWZ 17 bzw. 20 h). Sowohl Benzbromaron als auch die Metaboliten werden überwiegend biliär ausgeschieden.

Indikation und Dosierung

Benzbromaron wird zur Behandlung von Hyperurikämie und Gicht verwendet. Die Dosierung beträgt 50–100 mg/Tag.

Unerwünschte Wirkungen
Benzbromaron Benzbromaron:Pharmakokinetik

Wie bei allen harnsäuresenkenden Medikamente können auch bei Benzbromaron anfangs Gichtanfälle auftreten (Prophylaxe s. o). Gelegentlich treten gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Durchfall, selten allergische Reaktionen wie Urtikaria auf. Sehr selten kam es zu schweren Leberschäden. Bei einem Anstieg der Transaminasen über die Norm sollte Benzbromaron deshalb abgesetzt werden. Die zu Beginn vermehrterenale Harnsäureausscheidung unter der Therapie mit Benzbromaron hält je nach Größe des Harnsäurepools mehr oder weniger lange an (bei Normalpersonen 1–2 Tage, bei Patienten mit Hyperurikämie unter Umständen mehrere Wochen). Dadurch besteht die Gefahr einer Ausfällung von Harnsäure in den Tubuli, wenn nicht Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden wie einschleichende Dosierung, ausreichende Flüssigkeitszufuhr (angestrebtes Urinvolumen > 1,5/Tag) und Harnneutralisation (angestrebter Harn-pH 6,4–6,8).

Wechselwirkungen und Kontraindikationen
Hyperurikämie:Benzbromaron Gicht:Benzbromaron Benzbromaron:Indikationen Benzbromaron:Hyperurikämie Benzbromaron:Gicht Benzbromaron:Dosierung Benzbromaron:Wirkungen, unerwünschte

Salicylate und das Tuberkulostatikum Pyrazinamid hemmen die urikosurische Wirkung von Benzbromaron. Benzbromaron hemmt die tubuläre Sekretion einiger organischer Säuren. Im Unterschied zu Probenecid beeinflusst Benzbromaron die renale Ausscheidung von Penicillin jedoch nicht. Benzbromaron verstärkt die Wirkung von Warfarin durch Hemmung der CYP2C9-vermittelten Metabolisierung.

Kontraindikationen: Wegen der Gefahr der Ausfällung von Harnsäure sollten Patienten mit Niereninsuffizienz, Harnsäuresteinen, Uratnephropathie oder vermehrter Harnsäuresynthese (Enzymdefekte, Tumorlyse) keine Urikosurika verabreicht bekommen. Bei chronischer Niereninsuffizienz mit einer Creatinin-Clearance unterhalb von ca. 20 mL/min ist Benzbromaron unwirksam.

Probenecid
Pharmakokinetik

Probenecid wird vollständig nach oraler Gabe resorbiert. Die Plasmahalbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt 2–12 Stunden.

Indikationen und Dosierung
Benzbromaron:Kontraindikationen Benzbromaron:Interaktionen

Probenecid ist eine Alternative zu Benzbromaron. Die Behandlung erfolgt einschleichend in der ersten Woche mit 2 × 250 mg/Tag, ab der zweiten Woche mit 2 × 500 mg/Tag.

Unerwünschte Wirkungen und Wechselwirkungen
Probenecid Probenecid:Pharmakokinetik

Prinzipielle Nebenwirkungen und Kontraindikationen einer urikosurischen Therapie s.o. Ansonsten werden gastrointestinale Beschwerden und allergische Reaktionen (ca. 2%) beobachtet. Probenecid ist ab mittelschweren Nierenfunktionseinschränkungen (Creatinin-Clearance < 50 mL/min) wirkungslos.

Wechselwirkungen: Ursprünglich wurde Probenecid entwickelt, um die Ausscheidung von Penicillin zu vermindern. Dementsprechend hemmt Probenecid die renale Sekretion verschiedener saurer Medikamente (Penicillin, Methotrexat, u.a.). Der Grund liegt darin, dass Probenecid auch die organischen Anionentransporter OAT1 und OAT3 hemmt, die diese und andere anionische Medikamente in die proximalen Nierentubuluszellen transportieren. Bemerkenswerterweise steht Probenecid auf der Liste der verbotenen Substanzen der Anti-Doping-Agentur. Es kann als sogenanntes Maskierungsmittel missbraucht werden, da es die Sekretion von glucuronidierten anabolen Steroiden in den Urin vermindert und damit deren Nachweis erschwert.

Kombinierte Behandlung

Probenecid:IndikationenProbenecid:DosierungAuch eine Kombination Benzbromaron:KontraindikationenBenzbromaron:InteraktionenausBenzbromaron:glukuronidierte anabole Steroide im Urin, Maskierung 100 mg Allopurinol und 20 mg Benzbromaron befindet sich im Handel. Die harnsäuresenkende Wirkung entspricht der von 300 mg Allopurinol.

Urikolytika

Rasburicase

Rasburicase ist eine rekombinant hergestellte Uratoxidase (das Gen stammt aus Aspergillus flavus). Uratoxidase katalysiert die Oxidation von Harnsäure zum gut löslichen Allantoin, das problemlos über die Nieren ausgeschieden wird (Abb. 24.5). Im Lauf der Evolution wurde das Uratoxidase-Gen beim Menschen inaktiviert, hingegen besitzen viele Tierarten eine funktionsfähige Uratoxidase und entwickeln auch bei stark purinhaltiger Nahrung keine Gicht. Eine pegylierte Uratoxidase mit deutlich verlängerter Wirkdauer (Pegloticase, HWZ 9 Tage) wurde zur Senkung der Harnsäure bei therapierefraktärer Gicht zugelassen.

Kinetik und Dosierung

Rasburicase wird in einer Dosierung von 0,20 mg/kg/Tag als intravenöse Kurzinfusion verabreicht. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 19 Stunden.

Indikation

Rasburicase wird zur Prophylaxe und Therapie der Hyperurikämie beim Tumorlysesyndrom eingesetzt. Der Anstieg der Harnsäure nach Absterben einer großen Zellzahl kann aufgrund der Ausfällung von Harnsäurekristallen in den Nierentubuli zu Nierenfunktionseinschränkung bis zu akutem Nierenversagenführen. Zur Prophylaxe kann Rasburicase bei Patienten mit Leukämie, Lymphomen und soliden Tumoren mit großer Tumorlast und/oder rascher Zellproliferation kurz vor Beginn der Chemotherapie verabreicht werden.

Bei Kontrollen des Harnsäurespiegels ist zu beachten, dass in der Blutprobe ein weiterer Abbau der Harnsäure durch die enthaltene Rasburicase stattfindet. Deshalb sind sofortige Kühlung der Probe und rasche Analytik erforderlich.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
Urikolytika Rasburicase Rasburicase:Dosierung

Rasburicase kann allergische Reaktionen, hauptsächlich Exantheme und Urtikaria, aber auch schwere anaphylaktische Reaktionen auslösen. Die Gabe wiederholter Behandlungszyklen wird nicht empfohlen, Gründe sind die Bildung von Anti-Rasburicase-Antikörpern und das Risiko der Allergisierung. Eine Kontraindikation ist ein Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel oder andere Störungen, die zu einer hämolytischen Anämie führen können. Rasburicase kann bei diesen Patienten eine Hämolyse auslösen, da beim Abbau von Harnsäure zu Allantoin Wasserstoffperoxid erzeugt wird.Rasburicase:IndikationenRasburicase:Wirkungen, unerwünschteRasburicase:KontraindikationenAnti-Rasburicase-Antikörper

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