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B978-3-437-42523-3.00030-0

10.1016/B978-3-437-42523-3.00030-0

978-3-437-42523-3

Strukturformeln von Schilddrüsenhormonen und Vorläufern der Schilddrüsenhormone.

Biosynthese der Schilddrüsenhormone und Angriffspunkte von Thyreostatika.

Schematische Darstellung einer Thyreoglobulin:BiosyntheseFollikelepithelzelle der Schilddrüse zusammen mit den Schritten der Schilddrüsenhormonsynthese und -freisetzung. TSH stimuliert die Aufnahme von Iodid in die Zelle sowie die Oxidation von Iodid, die Synthese von Thyreoglobulin und alle nachfolgenden Schritte der Biosynthese. Auch Endozytose und Freisetzung werden durch TSH stimuliert. ThyreostatikaThyreostatika greifen an unterschiedlicher Stelle in Synthese und Freisetzung ein: a) Der aktive Transport von Iodid aus dem Blut in die Zelle wird durch PerchloratPerchlorat (ClO4-) oder ThiocyanatThiocyanat (SCN-) gehemmt. b) Die Peroxidase wird durch ThioamideThioamide wie ThiamazolThiamazol und Iod in hoher Dosierung gehemmt. c) Iod in hoher Dosierung sowie Lithium hemmen die Freisetzung der Schilddrüsenhormone.

Tyr: Tyrosin; MIT: Monoiodtyrosin; DIT: Diiodtyrosin; Aa: Aminosäuren.

Regelmechanismus bei normaler und gestörter Schilddrüsenfunktion.

Das normale Gleichgewicht zwischen TSH und Schilddrüsenhormonen wird durch Rückkopplung reguliert. T3 hemmt die TRH- und TSH-Synthese und -Sekretion. Sinkt die periphere Konzentration der Schilddrüsenhormone ab, wird vermehrt TRH vom Hypothalamus sezerniert und damit TSH aus dem Hypophysenvorderlappen. Dies geschieht z.B. bei einer durch atrophische Immunthyreoiditis:SchilddrüsenhormoneImmunthyreoiditis, durch Thyreoidektomie oder Radioiodbehandlung bedingten HypothyreoseHypothyreose. Andauernde TSH-Stimulation, z.B. durch Thyreostatika-Hypothyreose:Thyreostatika-induzierteinduzierte Thyreostatika-induzierte HypothyreoseHypothyreose, kann zur Vergrößerung der Schilddrüse führen. Umgekehrt bewirkt eine HyperthyreoseHyperthyreose eine verminderte Produktion von TRH und TSH.

Modulare Struktur und allgemeine Funktionsweise der Schilddrüsenhormonrezeptoren.

Oben: Struktur der SchilddrüsenhormonrezeptorenSchilddrüsenhormonrezeptoren:modulare StrukturSchilddrüsenhormonrezeptoren:FunktionsweiseSchilddrüsenhormonrezeptoren des Menschen im Balkendiagramm. Es gibt zwei T3-T3-RezeptorenRezeptoren, TR<03B1>TRα und TR<03B2>TRβ, die von zwei verschiedenen Genen codiert werden; durch alternatives Spleißen entstehen weitere Isoformen. Wie andere Mitglieder aus der Familie der Kernrezeptoren besitzen die T3-Rezeptoren eine DNA-Bindedomäne (DNA) und eine Ligandenbindedomäne (Hormon). Die DNA-Bindedomäne besitzt als Strukturmerkmal zwei sogenannte Zinkfinger: Peptidschleifen, in denen jeweils ein Zinkion gebunden ist. Durch den veränderten C-Terminus kann TRα2TRα2 kein T3 binden. Die Nummerierung bezieht sich auf die Aminosäuren. "NH2" und "COOH" bezeichnet das N- und C-terminale Ende des Proteins. Bislang sind als Antagonisten des T3-Rezeptors insbesondere das Antiarrhythmikum Amiodaron und dessen Metabolit Desethylamiodaron bekannt, welche die Bindung von T3 hemmen können.

Unten: Regulation der Gentranskription durch T3-Rezeptoren. Im Unterschied zu anderen Kernrezeptoren wie dem Glucocorticoidrezeptor binden die T3-Rezeptoren (TR) auch ohne Bindung des Schilddrüsenhormons an DNA, und zwar als Heterodimer mit einem anderen Mitglied aus der Kernrezeptorfamilie, dem Retinoid-X-Rezeptor (RxR).Retinoid-X-Rezeptor (RxR) Eine typische DNA-Bindungsstelle beinhaltet eine direkte Wiederholung der Basensequenz 5'-AGGTCA-3', mit 4 dazwischen liegenden beliebigen Basen ("DR4"-Motiv). Im nicht-T3-gebundenen Zustand kommt es zur Rekrutierung von Korepressoren wie N-CoR und SMRT, die die allgemeine Transkriptionsmaschinerie hemmen. Die Bindung von T3 führt zur Verdrängung der Korepressoren und fördert die Rekrutierung von Koaktivatoren wie SRC-1 und CBP, sodass T3 über den T3-Rezeptor die Transkription der Zielgene meist steigert. Zu bekannten Zielgenen der T3-T3-Rezeptoren:Na+-K+-ATPaseNa+-K+-ATPase:T3-RezeptorenRezeptoren gehören das Gen des β1-Adrenozeptors sowie Gene von Untereinheiten der Na+-K+-ATPase, Ca2+-ATPasen (SERCA1 und 2), der Deiodase (D1) und eines mitochondrialen Entkopplungsproteins (UCP1). T3 kann die Transkriptionsrate von Genen auch hemmen, so z.B. über TRβ2 als negative Rückkopplung die Gene für TRH und die β-Untereinheit von TSH. Der horizontale Balken symbolisiert die DNA-Doppelhelix, der darauf stehende Pfeil den Startpunkt der Transkription eines Gens.

Strukturformeln der Thioamide\""\Thioamidthyreostatika.Thioharnstoff\""\Thiamazol\""\Propylthiouracil\""\Carbimazol\""\

Pharmakokinetische Eigenschaften von Thyroxin (Levothyroxin; T4) und Triiodthyronin (Liothyronin; T3) nach oraler ApplikationTrijodthyronin:pharmakokinetische EigenschaftenThyroxin (T4):pharmakokinetische EigenschaftenLiothyronin:pharmakokinetische EigenschaftenLevothyroxin:pharmakokinetische Eigenschaften

Tab. 30.1
T4 T3
Resorption 75-85% 90-100%
Wirkungseintritt 3-5 Tage 12-48 h
Wirkungsdauer 7-10 Tage 3-5 Tage
Halbwertszeit 7 Tage 14-48 h

Die Resorption ist bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um 50% vermindert!

Medikamentöse StrumatherapieStrumatherapie:medikamentöse

Tab. 30.2
Iodid
  • Strumaprophylaxe

  • Struma im Kindes- und Jugendalter

  • Struma des Erwachsenen nach Ausschluss einer relevanten Autonomie

Levothyroxin
  • Struma mit latenter oder manifester Hypothyreose

  • Struma bei Autoimmunerkrankungen

Kombination Iodid/Levothyroxin
  • Strumarezidivprophylaxe nach Schilddrüsenoperation

  • Struma des Erwachsenen nach Ausschluss einer relevanten Autonomie

ThyreostatikaThyreostatikaThiamazol:DosierungPropylthiouracil:DosierungNatriumperchlorat:DosierungCarbimazol:Dosierung

Tab. 30.3
Internationaler Freiname Initialdosis (mg/Tag) Erhaltungsdosis (mg/Tag) Handelsnamen (Beispiel)
Thiamazol 10-40 2,5-10 Favistan®
Carbimazol 15-60 5-15 Carbimazol Henning®
Propylthiouracil 150-400 50-150 Propycil®
Na-Perchlorat 800-1500 400 Irenat®

Die Dosierung sollte individuell sein.

Schilddrüsentherapeutika

H.J. Steinfelder

  • 30.1

    Schilddrüsenhormone687

  • 30.2

    Iodsalze692

    • 30.2.1

      Kaliumiodid692

    • 30.2.2

      Therapie der euthyreoten Struma693

  • 30.3

    Thyreostatika693

Krankheiten der Schilddrüse werden mit Schilddrüsenhormonen, Iodsalzen und Thyreostatika behandelt.

Schilddrüsenhormone

Die SchilddrüsenhormoneSchilddrüsenhormone Thyroxin und Triiodthyronin haben in fast allen Organen eine wichtige Steuerungsfunktion. Sie beeinflussen Metabolismus, Wachstum und Reifung. Thyroxin (T4)Thyroxin (T4) ist ein Prohormon. In den meisten Geweben, z.B. in Niere, Leber und Muskeln, wird T4 in das sehr viel wirksamere Triiodthyronin (T3)Triiodthyronin (T3) umgewandelt. Nur ein kleiner Teil des im Serum verfügbaren T3 stammt aus der Schilddrüse.
Chemie
Die Schilddrüsenhormone:ChemieSchilddrüsenhormone - LevothyroxinLevothyroxin (Tetraiodthyronin; T4) und LiothyroninLiothyronin (Triiodthyronin; T3) - sind Derivate der Aminosäure L-Tyrosin (Abb. 30.1).
Biosynthese und Sekretion
Synthese, Speicherung und Freisetzung der Schilddrüsenhormone:SekretionSchilddrüsenhormone:BiosyntheseSchilddrüsenhormone sind komplex geregelt (Abb. 30.2), da sie von der Versorgung mit Iodid abhängen wie auch der Regulation durch das hypophysäre Steuerhormon TSH (Thyreotropin) unterliegen. Iodid wird in der Schilddrüse aktiv über den Natrium-Iod-Symporter (NIS)Schilddrüsenhormone:Natrium-Iod-Symporter (NIS)Natrium-Iod-Symporter (NIS):Schilddrüsenhormone aus dem Blut in die Follikelepithelzelle transportiert. Es kann abhängig von der Versorgungslage mit Iod bis auf das 100-Fache der Plasmakonzentration angereichert werden. Auch in anderen Organen - wie Magenschleimhaut, Speicheldrüse, Mamma und Plazenta - wird Iodid aktiv gegen einen Konzentrationsgradienten transportiert. Das aufgenommene Iodid wird durch eine Peroxidase an der apikalen Membran der Zelle unter Verwendung von Wasserstoffperoxid oxidiert und in Tyrosinreste des ThyreoglobulinThyreoglobulins eingebaut, wobei 3-Monoiodtyrosin (MIT)3-Monoiodtyrosin (MIT- oder 3,5-Diiodtyrosin (DIT)-Verbindungen entstehen (Abb. 30.2). MIT- und DIT-Reste des Thyreoglobulins werden durch die Peroxidase zu T3 und T4 gekoppelt (Abb. 30.2). Thyreoglobulin wird als Speicherform von T4 und T3 im Kolloid der Schilddrüsenfollikel gelagert. Der Hormonvorrat reicht für einige Tage.
Thyreoglobulin ist ein großes Glykoprotein mit 134 Tyrosinresten und enthält pro Mol ca. 3 Mol T4 und 0,3-0,4 Mol T3. Aus dem Kolloid gelangt Thyreoglobulin unter TSH-Stimulation durch Pinozytose in die Schilddrüsenzelle. Durch hydrolytische Thyreoglobulin:hydrolytische SpaltungSpaltung in Phagolysosomen werden T4 und T3 freigesetzt und ins Blut sezerniert. Ebenfalls freigesetzte MIT und DIT werden durch Iodtyrosin-Deiodase deiodiert. Frei werdendes Iodid gelangt zum Teil ins Blut und wird auch wieder in Thyreoglobulin eingebaut.
Die Schilddrüse sezerniert täglich ca. 90 μg T4 und 8 μg T3. Die Serumkonzentration von T4 beträgt 6-8 μg/100 ml (75-105 nmol/L), von T3 100-150 ng/100 ml (1,5-2,3 nmol/L). Etwa 80% des zirkulierenden T3, ca. 25 μg täglich, entstehen durch periphere Konversion aus T4. Darüber hinaus sezerniert die Schilddrüse auch Thyreoglobulin. Dessen Bestimmung ist nach radikaler Thyreoidektomie für den Nachweis von Metastasen bei Schilddrüsenkarzinomen von Bedeutung.
Eiweißbindung und Metabolismus
EiweißbindungIm Schilddrüsenhormone:Eiweißbindung im BlutBlut werden T4 und T3 vorwiegend proteingebunden transportiert. Von T4 sind nur etwa 0,5‰ ungebunden, von T3 5‰. Die Bindung erfolgt überwiegend an Thyroxin-bindendes Globulin (TBG),Thyroxin-bindendes Globulin (TBG) daneben an Thyroxin-bindendes Präalbumin (TBPA)Thyroxin-bindendes Präalbumin (TBPA) und Albumin.
Die Bindung der Schilddrüsenhormone an ihre Schilddrüsenhormone:BindungTransportproteine wird durch folgende Substanzen beeinflusst: Salicylate, Heparin, Diazepam, Sulfonylharnstoffe, Phenylbutazon und Phenytoin konkurrieren mit T4 und T3 um die Bindung an TBG. Die Gabe von Estrogenen, Methadon, Clofibrat, 5-Fluorouracil und Heroin kann zu einer erhöhten TBG-Kapazität führen. TBG ist in der Schwangerschaft (estrogenbedingt), bei akuter intermittierender Porphyrie, bei akuter Hepatitis und bei biliärer Leberzirrhose erhöht. Hypoproteinämien bei Malabsorptionssyndrom, nephrotischem Syndrom, terminaler Niereninsuffizienz oder dekompensierter Leberzirrhose und eine Überfunktion der Nebennierenrinde vermindern TBG, ebenso die Gabe von Androgenen, Anabolika und Glucocorticoiden. Diese Einflüsse werden weitgehend durch die Gegenregulation über die Sekretion von TSH und Schilddrüsenhormonen ausgeglichen, sodass sich die freien Konzentrationen an T4 und T3 nicht ändern. Daher ist die Messung des freien T4 und T3, zusammen mit der TSH-Bestimmung, die Grundlage für die Diagnose bei Schilddrüsenerkrankungen.Schilddrüsenhormone:MetabolismusSchilddrüsenhormone:EliminationshalbwertszeitSchilddrüsenhormone:DesaminierungSchilddrüsenhormone:DeiodierungSchilddrüsenhormone:DecarboxylierungPropylthiouracilDeiodasen

Metabolismus der Schilddrüsenhormone

  • 1.

    T4 und T3 werden durch spezifische Deiodasen, die Iod vom Phenolring oder vom nichtphenolischen Ring abspalten, deiodiert. Es sind drei Deiodasen bekannt (D1, D2, D3), alle enthalten die Aminosäure Selenocystein. Die Deiodierung von T4 am Phenolring zu T3 entspricht einer Aktivierung (D1, D2). Dagegen führt die Deiodierung von T4 am nichtphenolischen Ring (D3) zum inaktiven rT3 (engl. reverse T3 = 3,3',5'-Triiodthyronin). T3 und rT3 werden durch die Deiodase weiter deiodiert. Das bei der Deiodierung frei werdende Iod zirkuliert im Körper und gelangt z.T. wieder in die Schilddrüse. Die Deiodierung findet in praktisch allen Organen statt; die höchste D1-Aktivität zeigen Leber und Niere. Die Deiodierung (D1) wird durch hohe Dosen von Propylthiouracil, Propranolol, Amiodaron, Glucocorticoide und einige Röntgenkontrastmittel gehemmt und ist bei schweren Erkrankungen und Mangelernährung vermindert. Phenobarbital stimuliert die Deiodierung von T4. Die D1-Aktivität in der Leber und in der Niere ist bei Hyperthyreose erhöht, bei Hypothyreose vermindert. Unter normalen Bedingungen wird T4 zu jeweils 40% in T3 und rT3 und zu etwa 20% über andere Wege metabolisiert.

  • 2.

    In der Leber werden T3 und T4 an der Phenolgruppe mit Glucuronsäure und zum geringen Teil mit Schwefelsäure konjugiert. Die Glucuronide werden mit der Galle ausgeschieden, im Darm erfolgen bakterielle Aufspaltung und z.T. Reabsorption.

  • 3.

    Vorwiegend in der Niere, aber auch in Leber, Muskel und Gehirn werden T4 und T3 durch oxidative Desaminierung und Decarboxylierung inaktiviert. Dabei entsteht Tetra- bzw. Triiodthyroessigsäure.

Die Eliminationshalbwertszeit von T4 beträgt ca. 7 Tage, von T3 ca. 1 Tag. Sie ist bei Hyperthyreose verkürzt, bei Hypothyreose verlängert.

Regulation
Die Synthese und Sekretion der SchilddrüsenhormoneSchilddrüsenhormone:SyntheseSchilddrüsenhormone:Sekretion werden vom Hypothalamus-Hypophysenvorderlappen-System reguliert (Abb. 30.3). TSH (Thyreotropin) stimuliert innerhalb von Minuten die Sekretion von Schilddrüsenhormonen. Es führt ferner zu einer verstärkten Iodaufnahme und Hormonsynthese. Nach lang dauernder Einwirkung von TSH kommt es zu einer vermehrten Vaskularisation und Hypertrophie der Thyreozyten. Die Rolle von TSH bei der Vermehrung der Thyreozyten (ThyreozytenHyperplasie) ist umstritten. Die TSH-Sekretion wird durch hypothalamisches TRH (thyrotropin releasing hormone) TRH (thyrotropin releasing hormone)stimuliert (Kap. 27.2.2). Schilddrüsenhormone hemmen TSH- und TRH-Sekretion und -Synthese durch negative Rückkopplung, sodass sich ein Regelkreis ergibt (Abb. 30.3).
Wirkungen der Schilddrüsenhormone
Die meisten Wirkungen der Schilddrüsenhormone Schilddrüsenhormone:Wirkungenwerden durch Bindung an intrazelluläre Schilddrüsenhormonrezeptoren als ligandenregulierte Transkriptionsfaktoren vermittelt (Abb. 30.4). Sie binden bevorzugt T3. Über eine veränderte Aktivität der Zielgene bewirkt T3 eine vermehrte oder verminderte Synthese der von den Zielgenen codierten Proteine (Abb. 30.4). Der Wirkungseintritt ist daher verzögert.
Daneben wurden für Schildrüsenhormone schnelle (innerhalb von Minuten) nichtgenomische (d.h. transkriptions- und translationsunabhängige) Effekte beschrieben. Angriffspunkte finden sich an der Plasmamembran, in den Mitochondrien und im Zytoskelett. Auch hier scheinen zumindest z.T. klassische Schilddrüsenhormonrezeptoren bzw. Splice-Varianten beteiligt zu sein. Eine Beurteilung der physiologischen wie auch der möglichen pharmakotherapeutischen Bedeutung dieser Wirkungen ist noch nicht möglich.
Schilddrüsenhormone sind für normales Wachstum und Wachstum:SchilddrüsenhormoneReifung mitverantwortlich. Sie beeinflussen den Metabolismus von Kohlenhydraten, Proteinen, Lipiden, Vitaminen, Nukleinsäuren und Ionen. Schilddrüsenhormone erhöhen in den meisten Organen den O2-Verbrauch und die Wärmeproduktion. Wärmeproduktion:SchilddrüsenhormoneDiesSchilddrüsenhormone:Wärmeproduktion führt zur Erhöhung des Grundumsatzes.
T3 stimuliert die Synthese der Na+-K+-ATPase. Schilddrüsenhormone:Na+-K+-ATPaseNa+-K+-ATPase:SchilddrüsenhormoneIhre Aktivitätszunahme geht parallel mit dem O2-Verbrauch. In höheren Konzentrationen vermindern Schilddrüsenhormone den Glycogengehalt von Muskulatur und Leber. Unter Schilddrüsenhormonen kommt es zu einer verminderten Glucosetoleranz und Schilddrüsenhormone:GlukosetoleranzGlukosetoleranz:SchilddrüsenhormoneInsulinresistenz, Schilddrüsenhormone:InsulinresistenzInsulinresistenz:Schilddrüsenhormonedaneben erhöhen sie die freien Fettsäuren und senken die Triglyceride im Blut. Der Cholesterinabbau zu Gallensäuren ist vermehrt. In niedrigen Dosen stimulieren, in höheren Dosen hemmen Schilddrüsenhormone die Proteinsynthese und Schilddrüsenhormone:Proteinsyntheseerhöhen die Proteolyse. Schilddrüsenhormone:ProteolyseFerner steigern sie den Stoffwechsel von Calcium und Phosphat. Osteoklasten und Osteoblasten werden aktiviert, die Ausscheidung von Calcium im Urin ist bei Hyperthyreose erhöht.
Die normale Entwicklung und Funktion des ZNS ist von Schilddrüsenhormonen abhängig. Fehlen sie, kommt es zum Stillstand der körperlichen und geistigen Entwicklung mit irreversibler mentaler Retardierung (Kretinismus). Bei KretinismusHyperthyreose ist Hypothyreose:Nervensystem, ErregbarkeitHyperthyreose:Nervensystem, Erregbarkeitdie Erregbarkeit des Nervensystems gesteigert, bei Hypothyreose herabgesetzt. Bei Hyperthyreose kommt es bei gleicher Arbeit zu erhöhtem Energieverbrauch.
Schilddrüsenhormone erhöhen die Kontraktilität der Herzmuskelfaser und so das Schlagvolumen sowieSchlagvolumen:Schilddrüsenhormone die Herzfrequenz. Das Herzfrequenz:Schilddrüsenhormoneerhöhte Herzzeitvolumen bewirkt einen Anstieg der Blutdruckamplitude, da auch der totale periphere Widerstand vermindert ist. Der Sauerstoffverbrauch des Myokards wird durch Schilddrüsenhormone gesteigert. Die Erregbarkeit des Reizleitungssystems ist gesteigert, wodurch die erhöhte Neigung zu Extrasystolie und Hyperthyreose:ExtrasystolenExtrasystolen:HyperthyreoseVorhofflimmern bei Vorhofflimmern:HyperthyreoseHyperthyreose:VorhofflimmernPatienten mit Hyperthyreose Hyperthyreose:Symptomeerklärt wird. Diese sind gegenüber Catecholaminen besonders empfindlich, u.a. durch vermehrte Bildung von β-Adrenozeptoren. Unter β-Adrenozeptor-Antagonisten Hyperthyreose:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten:Hyperthyreosekommt es zu einer Senkung, allerdings nicht zu einer völligen Normalisierung der Herzfrequenz bei Patienten mit Hyperthyreose.
Symptome einer Hypothyreose sind:Hypothyreose:Symptome Müdigkeit, Antriebsarmut, Konzentrationsschwäche, Obstipation, Gewichtszunahme, trockene Haut, Kälteintoleranz, Bradykardie, Heiserkeit, Menstruationsstörungen, Depression und andere neuropsychologische Störungen. Symptome einer Hyperthyreose sind dagegen: Gewichtsabnahme, Wärmeintoleranz, Tachykardie, feucht-warme Haut, Nervosität, Unruhe, Schlaflosigkeit und Tremor.
Therapeutische Anwendung
Thyreoidektomie:Schilddrüsenhormonsubstitution Thybon® s. Liothyronin Schilddrüsenhormone :Applikation Schilddrüsenhormone:therapeutische Anwendung Novothyral® s. Levothyroxin + Liothyronin L-Thyroxin Henning® s. Levothyroxin L-Thyroxin Henning® inject Liothyronin Levothyroxin Levothyroxin :+ Liothyronin hypothyreotes Koma:Therapie Hypothyreose:Therapie Hypothyreose:konnatale Depression:Schilddrüsenhormone Myxödemkoma:Therapie Radiojodtherapie:Schilddrüsenhormonsubstitution Schilddrüsenhormone:Depression Schilddrüsenkarzinom:Schilddrüsenhormonsubstitution Struma:Schilddrüsenhormone

Für die Therapie stehen Levothyroxin (T4; z.B. L-Thyroxin Henning®) und Liothyronin (T3; Thybon®) sowie Kombinationen der beiden Hormone (z.B. Novothyral®) zur Verfügung.

Generell ist T4 das Mittel der Wahl, da T4 peripher zu T3 deiodiert wird. Um ähnlich ausgeglichene Hormonspiegel wie nach T4-Behandlung zu erhalten, wären von T3 aufgrund der kürzeren Halbwertszeit 5 bis 6 Dosen pro Tag erforderlich. Bei der Verwendung von Kombinationspräparaten beider Schilddrüsenhormone entstehen Spitzen des Triiodthyroninspiegels mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen bei höherer Dosierung.

Üblich ist die orale Applikation. Die Resorption von T4 beträgt nüchtern etwa 75-85%, von T3 90-100% (Tab. 30.1). Durch gleichzeitige Einnahme mit der Nahrung kann die Resorption von T4 reduziert werden. Es empfiehlt sich die einmalige morgendliche Einnahme der Tagesdosis von T4 etwa 30 bis 60 Minuten vor dem Frühstück. T4 ist ein chemisch nicht sehr stabiles Hormon, sodass bei Wechsel von einem auf ein anderes T4-Präparat an mögliche Unterschiede in der Bioverfügbarkeit gedacht werden sollte.

Im Notfall kann T4 parenteral appliziert werden (L-Thyroxin Henning® inject).

Indikationen

  • Substitution bei Hypothyreose

  • Suppressionsbehandlung nach Thyreoidektomie und Radioiodbehandlung von Schilddrüsenmalignomen

  • Rezidivprophylaxe der Struma nach Strumektomie

  • hypertrophe Form der Immunthyreoiditis (Hashimoto-Struma)

  • Begleittherapie bei thyreostatischer Therapie der Hyperthyreose

  • Behandlung von Depressionen.

Hypothyreose: Zur Substitution sind meist T4-Dosen zwischen 75 und 100 μg/Tag ausreichend, manchmal bis zu 200 μg/Tag. Um unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, wird im Allgemeinen mit 25-50 μg/Tag begonnen und die Dosis in 2- bis 4-wöchigen Abständen um 25-50 μg/Tag gesteigert. Bei Patienten mit kardialen Erkrankungen ist die Behandlung besonders vorsichtig zu beginnen: mit niedrigerer Initialdosis und langsamerer Dosissteigerung. In der Schwangerschaft besteht - u.a. infolge des estrogenbedingten Anstiegs des Thyroxin-bindenden Globulins - ein um ca. 40% erhöhter Bedarf an Levothyroxin. Die Kontrolle der T4-Therapie erfolgt durch Messung von T3 jeweils vor dem Anpassen der Dosis und durch Messung von TSH nach 6-8 Wochen (nicht früher!).

Konnatale Hypothyreose: Bei Neugeborenen ist eine rasche Substitution von T4 notwendig. Die Behandlung beginnt bei Frühgeborenen mit 12,5 μg/kg, bei reifen Neugeborenen mit 25-50 μg täglich. Nach dem ersten Lebensjahr sind Dosen von 50-75 μg/Tag, dann eine Erhaltungsdosis von 100-150 μg/m2 Körperoberfläche/Tag erforderlich. Eine nahezu normale körperliche und geistige Entwicklung des Kindes ist erreichbar, wenn die Therapie innerhalb von 2-3 Wochen nach der Geburt begonnen wird.

Das hypothyreote Koma (Myxödemkoma) ist ein lebensgefährlicher Zustand. Es werden 500 μg T4 intravenös injiziert, ferner hohe Dosen von Glucocorticoiden. Vom 2. Tag an werden 100 μg T4 täglich i.v. injiziert. Nach mehreren Tagen kann mit der oralen Substitution begonnen werden.

Nach Thyreoidektomie und Radioiodtherapie bei einem Schilddrüsenkarzinom müssen die Patienten lebenslang wegen der entstehenden Hypothyreose mit Schilddrüsenhormonen behandelt werden. Da bei allen papillären und follikulären Karzinomen die TSH-Sekretion postoperativ durch T4 vollständig supprimiert werden soll, liegen die T4-Dosen mit 150-300 μg/Tag bei dieser Suppressionstherapie höher.

Strumatherapie: Kap. 30.2.2.

Schilddrüsenhormone werden auch bei psychiatrischen Erkrankungen, besonders bei Depression zur Verstärkung der Wirkung von trizyklischen Antidepressiva, eingesetzt. Diese Anwendung gehört in die Hand des erfahrenen Psychiaters.

Arzneimittelinteraktionen

Neben Nahrung können auch Begleitmedikationen wie calcium-, aluminium- und eisenhaltige Präparate sowie Anionenaustauscher wie z.B. Colestyramin die Resorptionsquote von T4 herabsetzen.

Eine Hemmung der Konversion von T4 in T3 durch die Deiodase D1 wurde für hohe Dosen von Propylthiouracil, Propranolol, Amiodaron, Glucocorticoiden und einige iodhaltige Kontrastmittel beschrieben.

Der gleichzeitige Einsatz von Induktoren des Arzneimittelmetabolismus (z.B. Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, HIV-Protease-Hemmstoffe) kann zu einem erhöhten T4-Bedarf führen. Unzureichende Spiegel von T4 wurden auch unter Tyrosinkinaseinhibitoren wie Imatinib und Sunitinib beobachtet. In manchen Fällen war das Absetzen der zusätzlichen Medikation erforderlich.

Schilddrüsenhormone verstärken die Wirkung von Antikoagulantien wie Phenprocoumon und können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika vermindern. Bei erhöhten T4-Spiegeln ist die Empfindlichkeit für Digitalisglykoside herabgesetzt, bei Hypothyreose dagegen erhöht.

Unerwünschte Wirkungen
Schilddrüsenhormone:Interaktionen Propylthiouracil Schilddrüsenhormone:Wirkungen

Bei zu schneller Dosissteigerung zu Beginn der Behandlung sowie bei Überdosierung von Schilddrüsenhormonen treten Symptome der Hyperthyreose auf. Wichtig sind kardiale Wirkungen: Tachykardie, Herzrhythmusstörungen und Angina-pectoris-Anfälle. Die Gefahr ist bei älteren Patienten, insbesondere solchen mit vorbestehender koronarer Herzerkrankung, erhöht. Diese unerwünschten Wirkungen lassen sich mit β-Adrenozeptor-Antagonisten mildern. Es kommt weiterhin zu Unruhe, Nervosität, Schlaflosigkeit, Tremor und psychischen Symptomen. Die Patienten verlieren an Körpergewicht und schwitzen leicht. Weitere Symptome sind Erbrechen und Diarrhö, ferner Muskelschwäche und schnelle Ermüdbarkeit.

Kontraindikationen

Eine Kontraindikation für die Therapie mit Schilddrüsenhormonen ist der frische Myokardinfarkt; bei schwerer Hypothyreose jedoch wird T4 gegeben werden müssen. Relative Kontraindikationen sind tachykarde Rhythmusstörungen, koronare Herzkrankheit und Myokarditis.

Schilddrüsenhormone:Überdosierung

Iodsalze

Tachykardie:durch SchilddrüsenhormoneHerzrhyhmusstörungen:durch SchilddrüsenhormoneAngina-pectoris-Anfall:durch SchilddrüsenhormoneDie Schilddrüsenhormone:KontraindikationenBiosyntheseSchilddrüsenhormone:BiosyntheseIodsalze:Schilddrüsenhormone der Schilddrüsenhormone erfordert Iod, das mit der Nahrung und dem Trinkwasser überwiegend in Form von anorganischen Iodsalzen zugeführt wird. Das tägliche IodsalzeAngebot an Iod sollte mindestens 200 μg betragen.
Leitsymptom des Iodmangels ist die SchilddrüsenvergrößerungIodmangel:StrumaStruma:Iodmangel (Kropf) mit ihren Folgeproblemen (mechanische Beschwerden, Schilddrüsenknoten, funktionelle Schilddrüsenautonomie, Schilddrüsenkarzinom). Ganz gravierend sind kindliche Störungen der neuropsychologischen Entwicklung.
Iodmangel gehört zu den häufigsten nutritiven Mangelerscheinungen. Auch Deutschland ist ein klassisches Iodmangelland. So hat sich die Versorgung mit Iod in den letzten Jahren verbessert, doch ist sie noch nicht überall und in allen Altersgruppen optimal. Das Defizit zum Iod-Optimum lag 1996 bei 60-80 μg/Tag. Durch Verwendung von iodiertem Speisesalz lässt sich die Iodversorgung iodiertes Speisesalzverbessern. Dieses enthält 20 mg Iod (als Kaliumiodat, 32 mg) pro kg Salz. Die Verwendung von iodiertem Speisesalz im Haushalt kann nicht ausreichend sein, wenn die für die Zufuhr von 100 μg Iod notwendige Zusatzmenge von 5 g Salz nicht erreicht wird. Insbesondere in der Pubertät, Schwangerschaft und Stillperiode ist eine ausreichende Iodversorgung ohne die zusätzliche Gabe von Kaliumiodid nicht sicher zu erreichen (100-Kaliumiodid250 μg/Tag). Schilddrüsenhormone spielen eine entscheidende Rolle bei der cerebralen Entwicklung des Fetus. Die ausreichende Iodversorgung (200-250 μg/Tag) und eine ausreichende Schilddrüsenfunktion haben in der Schwangerschaft hohe Priorität.

Kaliumiodid

Pharmakokinetik

Nach oraler Zufuhr wird Kaliumiodid im Dünndarm nahezu vollständig resorbiert. Iodid wird in der Schilddrüse und auch in Speicheldrüsen, Brustdrüse und Magen angereichert. Das intrathyreoidal gespeicherte Iod hat eine Halbwertszeit von 7 Wochen. Im Blut zirkulierendes Iodid wird innerhalb von 24 Stunden praktisch vollständig ausgeschieden, und zwar überwiegend renal. Iod und Iodat werden im Darm vor der Resorption zu Iodid reduziert.

Unerwünschte Wirkungen
Hyperthyreose:iodinduzierte

Am wichtigsten ist die iodinduzierte Hyperthyreose. Die Gefahr besteht, wenn mit Dosen von über 300 μg/Tag bei älteren Erwachsenen eine Strumatherapie durchgeführt wird. Bei jahrelang bestehender Struma kann es innerhalb der Schilddrüse zur Bildung von "autonomen" Arealen kommen, die bei verbesserter Iodversorgung unabhängig von einer Kontrolle durch TSH vermehrt Schilddrüsenhormone synthetisieren und sezernieren (funktionelle Autonomie). Auch iodhaltige Arzneimittel können eine iodinduzierte Hyperthyreose auslösen, wie Röntgenkontrastmittel oder Amiodaron. Nach Zufuhr sehr hoher Ioddosen (> 1 mg/Tag) können Reizungen an Haut und Schleimhäuten auftreten (Iodismus, Kap. 30.3).

Indikationen
Kaliumiodid Kaliumiodid:Pharamkokinetik

  • Prophylaxe eines Iodmangels, Strumaprophylaxe: Gabe von Kaliumiodid (Jodid-Tabletten, z.B. Jodetten®) per os; Kinder 100 μg/Tag, Jugendliche 100-200 μg/Tag, Erwachsene 100-200 μg/Tag.

  • Therapie der Struma (Kap. 30.2.2)

  • Vorbeugung der Einlagerung von radioaktivem Iod in die Schilddrüse, z.B. bei kerntechnischen Unfällen, durch die Gabe von Kaliumiodid in einer hohen Dosierung (etwa 130 mg Kaliumiodid entsprechend 100 mg Iodid) per os mit reichlich Flüssigkeit. Diese Iodblockade wird für Personen über 45 Jahre gegenwärtig nicht empfohlen.

  • Iod in hoher Dosierung (> 5 mg/Tag) als Thyreostatikum: Kap. 30.3

  • Radioiodtherapie: Kap. 30.3.

Iodismus iodinduzierte Hyperthyreose:durch Kaliumiodid iodhaltige Arzneimittel:Hyperthyreose Hyperthyreose:iodhaltige Arzneimittel Kontraindikationen

Kontraindikationen für eine Behandlung mit Kaliumiodid stellen dar:

  • Hyperthyreose

  • funktionelle Autonomie der Schilddrüse, wegen der Gefahr einer iodinduzierten Hyperthyreose

  • Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, da Iod einen stimulierenden Einfluss auf die Autoimmunität der Schilddrüse hat (Anstieg der Antikörper gegen thyreoidale Peroxidase - TPO-Antikörper).

Therapie der euthyreoten Struma

Thyreostatika:Iod Strumaprophylaxe:Kaliumiodid Kaliumiodid:Indikationen Jodetten® s. Kaliumiodid Iodmangel:Prophylaxe Iod:Thyreostatika Kaliumiodid:Kontraindikationen Struma:euthyreote Struma:euthyreote Struma:euthyreote

Die Vergrößerung der Schilddrüse, die Struma (Kropf), ist die häufigste Schilddrüsenerkrankung. Dem überwiegenden Anteil der euthyreoten Strumen liegt ein alimentärer Iodmangel zugrunde. Die Vorstellung, dass unter Iodmangelbedingungen die T4-Produktion abnimmt, TSH regulativ ansteigt und dadurch eine zentrale Rolle bei der Kropfentstehung spielt, hatte zur früher üblichen Therapie mit Levothyroxin in hoher TSH-supprimierender Dosierung geführt ("Suppressionstherapie"). Eine TSH-Erhöhung wurde bei Strumapatienten jedoch nicht durchgängig gefunden. Auch scheint TSH erst im ausgeprägten Iodmangel eine relevante wachstumsfördernde Wirkung auf die Schilddrüse zu haben. Für die Entstehung der Iodmangelstruma macht man vor allem eine Aktivierung lokaler Wachstumsfaktoren wie IGF-1 durch intrathyreoidalen Iodmangel verantwortlich. Abhängig vom Grad der Iodversorgung werden im Thyreozyten organische Iodverbindungen wie δ-Iodlacton gebildet, welche die wachstumsfördernde Wirkung von IGF-1 (Hyperplasie) hemmen. Eine ausreichende Iodversorgung hat also einen antiproliferativen Effekt auf die Schilddrüse. Somit kommt dem intrathyreoidalen Iodmangel die entscheidende Rolle bei der Strumaentstehung zu. Die Gabe von Levothyroxin in TSH-supprimierender Dosierung bei euthyreoter Struma verschärft den intrathyreoidalen Iodmangel sogar, weil TSH die Iodaufnahme in die Schilddrüse fördert. Eine solche Therapie wird heute abgelehnt.

Kaliumiodid wird zur Therapie der Struma bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen eingesetzt, vorausgesetzt, es liegt eine euthyreote Schilddrüsenfunktion vor (Tab. 30.2); bei Vorhandensein von Knoten müssen funktionelle Autonomie bzw. Malignität ausgeschlossen werden. Die tägliche Dosierung beträgt initial 100-200 μg bei Kindern, 200-300 μg bei jüngeren Erwachsenen. Nur bei frühzeitigem Einsetzen der Therapie im Jugendalter ist eine volle Rückbildung der Struma zu erreichen. Der Erfolg nimmt mit der Zeitdauer des Bestehens einer Struma ab. Iodid behebt relativ rasch die hypertrophische Komponente (Größenzunahme des einzelnen Thyreozyten) mit einer Verkleinerung der Strumen innerhalb der ersten 6 Monate um etwa 30%. Ob Iodid auch einen Einfluss auf die Hyperplasie (Zunahme der Zellzahl) hat und so langfristig eine weitere Verkleinerung der Schilddrüse bewirken kann, ist nicht belegt. Nach einjähriger Behandlung erfolgt eine Umstellung auf die für eine Rezidivprophylaxe erforderlichen Dosen.

Eine Therapie ist auch mit Levothyroxin möglich, allerdings in nicht-TSH-supprimierender Dosierung. Die erforderlichen Dosen sind individuell zu finden (TSH mit 0,3-1,2 μU/ml im niedrig-normalen Bereich) und liegen meist zwischen 75 und 150 μg/Tag. Nach etwa 1 Jahr wird auf eine Iodidprophylaxe übergegangen (100-200 μg/Tag). Bevorzugte Indikationen für Levothyroxin gegenüber Iodid sind eine subklinische oder manifeste Hypothyreose und eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse (chronische Autoimmunthyreoiditis; Tab. 30.2). Da Iod einen stimulierenden Einfluss auf die Autoimmunität der Schilddrüse hat, ist es hier kontraindiziert.

Vergleichbar wirksam wie Iodidmonotherapie und Levothyroxinmonotherapie ist eine Kombinationstherapie mit Iodid und Levothyroxin im Verhältnis 2 : 1 (Ziel niedrig-normales TSH).

Bei einer klinisch relevanten Autonomie sind sowohl die Gabe von Iodid als auch die Gabe von Levothyroxin kontraindiziert.

Zur Rezidivprophylaxe nach Strumaresektion ist eine reine Iodprophylaxe (200 μg/Tag) ausreichend. Bei kleinem Restgewebe und hoch-normalem oder erhöhtem TSH wird eine Kombination von Iodid und Levothyroxin bevorzugt (Ziel niedrig-normales TSH; Tab. 30.2).

Thyreostatika

Strumektomie:IodprophylaxeStruma:euthyreoteSchilddrüsenautonomie:Levothyroxin, KontraindikationLevothyroxin:Struma, euthyreoteLevothyroxin:HypothyreoseLevothyroxin:AutoimmunthyreoiditisKaliumiodid:euthyreote StrumaIodmangelstrumaIodmangelIodmangel:intrathyreoidaleHypothyreose:Levothyroxineuthyreote Struma:Therapieeuthyreote Struma:Levothyroxineuthyreote Struma:KaliumiodidAutoimmunthyreoiditis:Levothyroxin<03B4>-IodlactonThyreostatika hemmen die Schilddrüsenfunktion. Sie werden zur Behandlung Thyreostatikaverschiedener Formen der Hyperthyreose eingesetzt. Nach dem Wirkungsmechanismus können vier Gruppen von Thyreostatika (Abb. 30.2) unterschieden werden:
  • Substanzen, die direkt die Synthese von Schilddrüsenhormonen hemmen (Iodisationshemmstoffe).

  • Substanzen, die den Iodidtransport in die Thyreostatika:IodisationshemmstoffeIodisationshemmstoffe:ThyreostatikaSchilddrüse hemmen (Iodinationshemmstoffe).

  • Substanzen wie Iodid, das in hohen Dosen vorübergehend die Freisetzung von Schilddrüsenhormonen hemmt.

  • Radioiod, das durch ionisierende Strahlen die Schilddrüse zerstört.

Hemmstoffe der Hormonsynthese
Chemie
Diese Substanzen sind Derivate des Thioharnstoffs (Thioamide, Abb. 30.5). Therapeutisch verwendet werden Thyreostatika:ThioamideThiamazol (ThioamideMethimazol) und Carbimazol, außerdem Propylthiouracil.
Pharmakokinetik
Thiamazol Methimazol

Die Resorption von Thiamazol nach oraler Gabe erfolgt rasch und vollständig. Es passiert die Plazenta und gelangt in die Milch. Thiamazol wird in der Schilddrüse angereichert, wo es nur langsam metabolisiert wird. Dies führt trotz einer Plasmahalbwertszeit von 4-6 Stunden zu einer Wirkdauer von bis zu 24 Stunden für eine Einzeldosis. In der Schilddrüse wird Thiamazol durch Schwefeloxidation und in der Leber durch Glucuronidierung inaktiviert. Die Produkte werden vorwiegend mit dem Urin eliminiert. Bei Leberinsuffizienz ist aufgrund eines geringeren Metabolismus die Plasmaclearance vermindert und die Eliminationshalbwertszeit verlängert.

Carbimazol wird unmittelbar nach Resorption in seine Wirkform Thiamazol umgewandelt. Die Plasmahalbwertszeit von Propylthiouracil ist mit etwa 2 Stunden kurz, sodass die Tagesdosis auf bis zu 6 Einzelgaben verteilt werden muss. Im Gegensatz zur ursprünglichen Annahme wurde gezeigt, dass Propylthiouracil die Plazenta ebenso gut wie Thiamazol passiert.

Dagegen ist die Konzentration von Propylthiouracil im Unterschied zu Thiamazol in der Milch niedriger als im Plasma. Thiamazol sollte in der Stillzeit daher nur niedrig dosiert eingesetzt werden.

Wirkungsmechanismus
Carbimazol

Die Thioamidthyreostatika sind Hemmstoffe der thyreoidalen Peroxidase (Abb. 30.2). Sie hemmen den Einbau von Iod in die Tyrosinreste des Thyreoglobulins. Noch empfindlicher scheint die durch die Peroxidase katalysierte Kopplungsreaktion von Iodtyrosinen zu den Hormonen T4 und T3 zu sein. Der Mechanismus und das Ausmaß der Hemmung sind vom Verhältnis von Iodid zu Thioamid abhängig. Bei sehr niedrigen Iodidkonzentrationen hemmen die Thioamide die Peroxidase irreversibel. Bei höheren Iodidkonzentrationen werden die Thioamidthyreostatika selbst durch die Peroxidase iodiert und weiter oxidiert. Die Iodierung und Oxidation der Thioamide lenkt oxidiertes Iodid von den Tyrosinresten des Thyreoglobulins ab, wodurch der Einbau von Iod in Thyreoglobulin gehemmt wird (reversible Hemmung). Thiamazol und Carbimazol sind auf Gewichtsbasis etwa zehnmal potenter als Propylthiouracil.

Aus diesem Wirkungsmechanismus ergeben sich zwei wichtige Folgen:

  • 1.

    Die klinische thyreostatische Wirkung setzt erst verzögert nach 1-4 Wochen ein, da die Freisetzung der bereits synthetisierten und im Kolloid gespeicherten Schilddrüsenhormone nicht beeinflusst wird.

  • 2.

    Iodmangel erhöht und Iodüberschuss vermindert das thyreostatische Ansprechen.

Propylthiouracil hemmt in hohen Dosen auch die periphere Deiodierung von T4 zu T3 durch die Deiodase D1. Dieser Effekt ist unabhängig von Iod.

Hemmstoffe der Iodidaufnahme
PropylthiouracilPropylthiouracilEinwertige Anionen wie Thyreostatika:WirkungsmechanismusThyreostatika:IodüberschussThyreostatika:IodmangelThioamide:WirkungsmechanismusPropylthiouracil:DeiodierungshemmungIodüberschuss:ThyreostatikaIodmangel:ThyreostatikaPerchlorat (ClO4-), Nitrat und Thiocyanat sind Thyreostatika:Iodidaufnahme, HemmstoffeIodidaufnahme:Hemmstoffekompetitive Hemmstoffe des PerchloratIodidtransports in die NitratSchilddrüse (Abb. 30.2Thiocyanat). Für die thyreostatische Therapie steht Natriumperchlorat (Irenat® Tropfen) zur Verfügung. Die Wirkung tritt nach Per-os-Gabe rasch einNatriumperchlorat,Irenat® Tropfen s. Natriumperchlorat hält aber nur einige Stunden an, sodass für eine dauerhafte Wirkung die Tagesdosis auf 4 bis 6 Einzelgaben verteilt wird. Perchlorat wird hauptsächlich zur Prophylaxe und Therapie der iodinduzierten HyperthyreoseHyperthyreose:iodinduzierte eingesetzt.
Hemmung der Hormonfreisetzung
In Dosen von iodinduzierte Hyperthyreose:Natriumperchloratmehr als 5 mg/Tag hat Iodid einen zeitlich begrenzten thyreostatischen Effekt. Der Thyreostatika:Hormonfreisetzung, HemmungSchilddrüsenhormone:FreisetzungshemmungIodidMechanismus dieser "paradoxen" Wirkung ist noch immer nicht geklärt. Die vielfältigen Wirkungen schließen eine akute, meist nur einige Tage anhaltende Hemmung der Iodorganifizierung (Wolff-Chaikoff-Effekt)Iodorganifizierung:Hemmung und insbesondere eine Hemmung der Freisetzung von T4 und Wolff-Chaikoff-Effekt:Iodorganifizierung, HemmungT3 ein. Es kommt auch zu morphologischen Veränderungen der Schilddrüse: verminderte Vaskularisation, kleinere Zellen, vermehrte Kolloidspeicherung, die Schilddrüse wird fester. Die Wirkung ist bei Gesunden gering, dagegen bei Hyperthyreose stark ausgeprägt. Da die thyreostatische Wirkung von Iod in hoher Dosierung - im Gegensatz zu den Thioamiden - eine Hemmung der Freisetzung beinhaltet, tritt die klinische Wirkung sehr viel schneller, meist innerhalb von 24 Stunden, ein. Die maximale Wirkung wird nach 10-15 Tagen erreicht. Bei fortgesetzter Behandlung kehren die Symptome der Hyperthyreose zurück und können dann ausgeprägter sein als zuvor. Eine Behandlung mit Iod in hoher Dosierung ("Plummerung ") wird zur Operationsvorbereitung bei Patienten mit Basedow-Hyperthyreose sowie zur Therapie der thyreotoxischen Krise verwandt.
Ähnlich wie Basedow-Hyperthyreose:IodidIodid hemmen Lithiumionen die Freisetzung von thyreotoxische Krise:IodidT3 und T4. Die Iodaufnahme in die Schilddrüse wird durch Lithiumionen nicht beeinflusst. Obwohl Lithium bei Hyperthyreose nicht routinemäßig Anwendung findet, wurde es bei iodinduzierter Hyperthyreose, bei Radioiodtherapie und zur präoperativen Vorbereitung bei Basedow-Hyperthyreose erfolgreich eingesetzt.
Zerstörung von Schilddrüsengewebe - Radioiodtherapie
Zur Therapie wird 131Iod eingesetzt. 90% der Strahlung von 131Iod sind β-Strahlen, die im Gewebe eine Reichweite von etwa 1 mmRadioiodtherapie haben, 10% sind γ-Strahlen. Die physikalische Halbwertszeit beträgt 8 Tage. Nach Einnahme von 131Iod in Form einer Kapsel wird es teilweise in der Schilddrüse gespeichert. Wegen der geringen Reichweite der β-Strahlung gelingt es, Schilddrüsengewebe weitgehend selektiv zu zerstören, ohne dass umgebendes Gewebe geschädigt wird. Die nur in geringer Menge abgegebene γ-Strahlung wird gleichzeitig zur transkutanen Mengenbestimmung verwendet. Die stationäre Aufenthaltsdauer liegt meist zwischen 5 und 14 Tagen, die volle Wirkung wird jedoch erst nach 10-12 Wochen erreicht. Mit der Entwicklung einer Hypothyreose und entsprechendem Substitutionsbedarf an T4 ist bei bis zu 80% der Patienten, z.T. mit großer zeitlicher Verzögerung, zu rechnen.
Die Radioiodtherapie ist bei Hyperthyreose infolge Morbus Basedow in den USA meist Therapie der ersten Wahl, in Deutschland Basedow-Syndrom:Radioiodtherapiekommt Radioiodtherapie:Basedow-Syndromsie, neben der Operation, als Zweitmaßnahme nach Versagen einer thyreostatischen Therapie in Betracht. Bei der Autonomie wird sie als primäre Therapie gesehen. Bei der Schilddrüsenautonomie:RadioiodtherapieRadioiodtherapie:SchilddrüsenautonomieRadioiodbehandlung des follikulären und papillären Schilddrüsenkarzinoms dient das 131Iod nach einer Thyreoidektomie zum Aufspüren Schilddrüsenkarzinom:RadioiodtherapieRadioiodtherapie:Schilddrüsenkarzinomund zur Therapie iodspeichernder Metastasen.
Indikationen für Thyreostatika

Thyreostatika werden zur Therapie einer Überfunktion der Schilddrüse (Hyperthyreose) eingesetzt. Hyperthyreose bedeutet ein erhöhtes Angebot von Schilddrüsenhormonen an die Körperzellen. Die Bedeutung der Thyreostatika in der Therapie ist von der Art der Hyperthyreose abhängig. Unter den Thyreostatika finden die Thioamide die breiteste Anwendung. Eine Milderung insbesondere der kardialen Symptome einer Hyperthyreose ist mit β-Adrenozeptor-Antagonisten möglich. Bei Kontraindikationen für deren Einsatz, z.B. Asthma bronchiale, kann der Calciumkanalhemmstoff Diltiazem eingesetzt werden.

Morbus BasedowDies ist eine Autoimmunerkrankung, in der TSH-Rezeptor-Antikörper die Schilddrüse unkontrolliert stimulieren. Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen treten spontan Remissionen, aber auch Rezidive auf. Die thyreostatische Behandlung soll die Zeit bis zum Eintritt einer Remission überbrücken. Die Verabreichung von Thiamazol (oder einem anderen Thioamid, Tab. 30.3) wird heute in einer niedrigeren Dosierung (10-40 mg/Tag) als früher begonnen. Eine euthyreote Stoffwechsellage wird nach 3- bis 6-wöchiger Behandlungsdauer erreicht. Danach wird die Dosis auf 2,5-10 mg/Tag gesenkt. Die Zugabe von Levothyroxin kann bei Patienten mit fluktuierendem Krankheitsverlauf die Einstellung einer stabilen Stoffwechsellage erleichtern, verbessert aber nicht die Prognose. Als Dauer der Behandlung werden 12-18 Monate empfohlen. Nach Beendigung der Behandlung beträgt die Rezidivquote ca. 50%. Im Falle eines Rezidivs werden in der Regel ablative Verfahren angewandt, Radioiodtherapie oder Operation. Die Hyperthyreose sollte präoperativ medikamentös in die Euthyreose geführt werden, um das operative Risiko zu senken. Zur Operationsvorbereitung kann zusätzlich zur Thioamidgabe die Gabe von Iodid in hoher Dosierung durchgeführt werden.

Wegen der teratogenen Wirkung und des erhöhten Abortrisikos bei Schwangerschaftshyperthyreose muss konsequent thyreostatisch behandelt werden, und zwar als möglichst niedrig dosierte Monotherapie, um eine Beeinträchtigung der Schilddrüse des Fetus und damit Entwicklungsstörungen zu vermeiden. Entgegen früheren Vermutungen zeigt Propylthiouracil keinen eindeutigen Vorteil gegenüber Thiamazol. Eine grenzwertig hyperthyreote Stoffwechsellage wird als tolerabel betrachtet. Die beim Stillen vom Säugling aufgenommenen Mengen an Propylthiouracil oder Thiamazol beeinflussen die kindliche Schilddrüsenfunktion in üblicher Dosierung nicht, regelmäßige Funktionskontrollen sind aber angebracht.

Die bei Morbus Basedow in etwa 60% der Fälle auftretende endokrine Orbitopathie ist eine eigenständige Autoimmunerkrankung, die gesondert, z.B. durch Eingriff in die Aktivierung von T- wie B-Lymphozyten, behandelt werden muss.

Funktionelle SchilddrüsenautonomieSchilddrüsenadenome und die meisten Schilddrüsenknoten sind klonaler Herkunft. Die Entwicklung beginnt mit einer Struma in zunächst euthyreoter Funktionslage. Bei langfristigem exogenem Wachstumsreiz wie Iodmangel kommt es zu fokalen Proliferationsherden. Eine erhöhte genetische Instabilität führt zu aktivierenden Mutationen z.B. im TSH-Rezeptor- oder G-Gen, sodass sich eine funktionelle Autonomie mit einer zunächst latenten und schließlich klinisch manifesten Schilddrüsenüberfunktion entwickelt. Autonome Areale unterliegen nicht mehr der hypophysären Regulation und zeichnen sich durch eine nicht bedarfsgerechte, unkontrollierte Hormonsekretion aus. Mit Spontanremissionen bei der Hyperthyreose infolge funktioneller Autonomie ist nicht zu rechnen. Thyreostatika werden hier nur als vorbereitende Maßnahme zur Einstellung einer euthyreoten Stoffwechsellage vor Operation oder Radioiodtherapie angewandt, um das Risiko der definitiven Therapieformen zu senken. Die Therapiedauer beträgt hier nur wenige Wochen. Eine Kombinationstherapie von Thiamazol und Levothyroxin ist nicht indiziert. Zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie kann die Gabe von Thyreostatika nach kurzer Unterbrechung vor und nach dem Termin der Radioiodgabe bei Bedarf fortgeführt werden und bis zur vollen Wirkung der Radioiodtherapie angezeigt sein.

Iodinduzierte HyperthyreoseBei vorbestehender Autonomie beinhaltet die Gabe hoher Iodidmengen, z.B. durch iodhaltige Röntgenkontrastmittel oder Amiodaron (nicht die Verwendung von iodiertem Speisesalz!), die Gefahr des Auslösens einer iodinduzierten Hyperthyreose. Hier sind oft höhere Dosierungen von Thiamazol (40-120 mg/Tag) und eine Kombination mit Perchlorat (3 × 300 mg/Tag; in Ausnahmefällen bis zu 1500 mg/Tag verteilt auf 5 Einzelgaben) bei langer Behandlungsdauer erforderlich. Perchlorat allein oder in Kombination mit Thiamazol wird auch zur Prophylaxe einer iodinduzierten Hyperthyreose eingesetzt, etwa bei Kontrastmitteluntersuchungen (z.B. 500 mg Perchlorat 2-4 h vor und 2-4 h nach Kontrastmittelgabe, anschließend 3 × 300 mg/Tag für 10-14 Tage).

Thyreotoxische KriseDie thyreotoxische Krise ist ein lebensbedrohlicher Notfall, der trotz intensivmedizinischer Therapie in etwa 50% zum Tode führt. Neben der hoch dosierten intravenösen Gabe von Thiamazol (z.B. 40-80 mg i.v. alle 8 h) werden β-Adrenozeptor-Antagonisten (oder bei Kontraindikation Diltiazem) und Glucocorticoide gegeben. Die Freisetzung der Schilddrüsenhormone kann durch Iod in hoher Dosierung gehemmt werden. Eine möglichst frühe komplette Thyreoidektomie kann lebensrettend sein. Passagere Hyperthyreosen bei Thyreoiditiden bedürfen in der Regel lediglich einer symptomatischen Therapie mit β-Adrenozeptor-Antagonisten.

Unerwünschte Wirkungen

ThioamideDie schwerste Nebenwirkung ist die bei bis zu 0,5% der Patienten vorkommende Agranulozytose, die meist innerhalb der ersten 2-6 Wochen der Therapie auftritt und sich innerhalb von 1-2 Tagen entwickeln kann. Erstes klinisches Zeichen ist oft eine ulzerative, nekrotisierende Angina tonsillaris. Auf entsprechende Symptome sind die Patienten hinzuweisen. In diesen Fällen ist die Therapie sofort abzubrechen, wodurch es in den meisten Fällen zur Remission kommt. Eine antibiotische Therapie ist angezeigt. Vorsicht ist beim Umsetzen des Präparats angebracht, da bei bis zu 50% der Betroffenen eine Kreuzreaktivität zwischen Thiamazol und Propylthiouracil beobachtet wird. Häufiger sind geringgradige, sich langsam entwickelnde Leukopenien, die im Allgemeinen kein Absetzen der Medikation erforderlich machen.

Allergische Reaktionen sind nicht selten. So kann es unter der Therapie zu Erythemen oder Urtikaria kommen, selten sind Fieber, Gelenkschwellungen und Ödeme. Gelegentlich treten Kopfschmerzen, Schwindel oder gastrointestinale Beschwerden auf. Allergische Reaktionen verschwinden oft spontan. Ein Präparatewechsel von Thiamazol zu Propylthiouracil kann hilfreich sein, da hier Kreuzreaktionen ungewöhnlich sind.

In den USA wird für Propylthiouracil ein Einsatz nur als Reservemedikation empfohlen, da unter der Therapie mit diesem Thioamid ein erhöhtes Risiko schwerer Hepatitiden mit Todesfällen oder Notwendigkeit zur Lebertransplantation beobachtet wurde.

Thioamide können die intrathyreoidale Hormonsynthese u.U. übermäßig blockieren, sodass ein Hormonmangel und somit eine Hypothyreose auftreten kann, sie wirken dann über ein erhöhtes TSH strumigen. Dieser "Nebenwirkung" kann man begegnen, indem man die Dosierung des Thioamids rechtzeitig so reduziert, dass eine Euthyreose resultiert und diese aufrechterhalten wird.

PerchloratWie die Hemmstoffe der Hormonsynthese wirkt Perchlorat strumigen. Neben allergischen Reaktionen kommt es gelegentlich zu Irritationen der Magenschleimhaut. Schwere unerwünschte Wirkungen sind aplastische Anämie, Agranulozytose, Thrombopenien und nephrotisches Syndrom.

IodNach Zufuhr hoher Ioddosen (> 1000 μg Iodid) können Reizungen der Haut und der Schleimhäute auftreten, die man unter dem Begriff "Iodismus" zusammenfasst: Iodnachgeschmack, Schnupfen, Konjunktivitis, Kopfschmerzen, Gastroenteritis, Bronchitis und Speicheldrüsenschwellungen.

Die Schilddrüsenfunktion wird bei Gesunden in den weitaus meisten Fällen nicht wesentlich verändert. Sehr selten kommt es nach lang dauernder, hoch dosierter Iodzufuhr (> 10 mg Iodid/Tag), insbesondere bei Patienten mit intrathyreoidalen Enzymstörungen, zur Entwicklung einer Iodstruma und zur Iodhypothyreose. Iodzufuhr kann bei Patienten mit latenter Hyperthyreose zur klinischen Manifestation der Hyperthyreose führen.

Eine hoch dosierte Iodgabe zur Operationsvorbereitung bei Hyperthyreose ist bei Einhaltung von Dosis und Zeitdauer ohne unerwünschte Wirkungen. Postoperative hyperthyreotische Krisen sind früher eingetreten, wenn zu große Schilddrüsenreste belassen wurden, in denen sich eine iodinduzierte Hyperthyreose entwickeln konnte.

RadioiodAls relevante unerwünschte Wirkung einer Radioiodtherapie gutartiger Schilddrüsenkrankheiten gilt eine lokale Entzündung (Bestrahlungsthyreoiditis). Außerdem können vermehrt Hormone ins Blut übergehen und die Symptome der Hyperthyreose vorübergehend verstärken.

Neuere Daten aus Finnland sprechen dafür, dass eine Radioiodtherapie bei Hyperthyrose zur Zunahme bestimmter Krebsformen in Organen führen könnte, die den Iodidtransporter NIS exprimieren (Magen, Niere, Brust).

Die Entwicklung einer posttherapeutischen Hypothyreose ist durch Gabe von Levothyroxin problemlos zu kompensieren.

Die Radioiodtherapie des Schilddrüsenkarzinoms mit sehr viel höheren 131Iod-Aktivitäten ist mit einer höheren Rate unerwünschter Wirkungen verbunden.

Kontraindikationen
thyreotoxische Krise:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten thyreotoxische Krise:Thiamazol Thyreoiditis:<03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten Thyreoiditis:Hyperthyreose Thiamazol:thyreotoxische Krise Hyperthyreose:Thyreoiditis <03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten:thyreotoxische Krise <03B2>-Adrenozeptor-Antagonisten:Thyreoiditis

  • Thioamid-Thyreostatika sind nicht indiziert bei bekannten allergischen Reaktionen, bei Leuko- und Thrombopenie.

  • Perchlorat ist kontraindiziert vor diagnostischer und therapeutischer Radioiodanwendung sowie präoperativ, da es ein "Plummern" unmöglich macht.

  • Iodid ist bei allen Formen einer Hyperthyreose und auch bei der autonomen Struma mit euthyreoter Funktionslage kontraindiziert, mit Ausnahme der präoperativen Applikation bei Morbus Basedow und der thyreotoxischen Krise.

  • Die Radioiodtherapie ist bei schwangeren oder stillenden Frauen und bei Kindern kontraindiziert.Thyreostatika:KontraindikationenThioamide:KontraindikationenRadioiodtherapie:KontraindikationenPerchlorat:KontraindikationenNatriumperchlorat:KontraindikationenIodid:Kontraindikationen

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Internet-Links

Jodmangel,

Jodmangel: http://www.jodmangel.de

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