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B978-3-437-42523-3.00029-4

10.1016/B978-3-437-42523-3.00029-4

978-3-437-42523-3

Estrogene.

Estrogene\"\iEstrogene zeichnen sich durch einen aromatischen Ring A und das Fehlen der angulären Methylgruppe zwischen dem A- und B-Ring des aus vier Ringen (A, B, C, D) bestehenden Steroidmoleküls aus. Estrogene sind also Steroide mit nur 18 Kohlenstoffatomen (Androgene haben 19, Glucocorticoide und die natürlich vorkommenden Gestagene 21 Kohlenstoffatome). Das wirksamste natürlich vorkommende Estrogen ist das Estradiol\"\iEstradiol. Estron\"\iEstron besitzt nur etwa ⅓, Estriol\"\iEstriol etwa 10% der biologischen Aktivität des Estradiols. Diese biologischen Eigenschaften sind auf unterschiedliche Bindungsaffinitäten zu den Estrogenrezeptoren zurückzuführen. Während die biologische Wirkung des Estrons fast ausschließlich auf seiner Konversion zu Estradiol beruht, wirkt Estriol aufgrund seiner hohen Konzentration, z.B. in der Schwangerschaft, als voll wirksames Hormon. Durch Alkylsubstitution wurden oral wirksame Derivate synthetisiert: 17α-Mestranol\"\i17<03B1>-Ethinylestradiol\"\iEthinylestradiol und der Methylether (Mestranol).

Sexualhormone:BiosyntheseProgesteron\"\iPregnenolon\"\iEstron\"\iDehydroepiandrosteron (DHEA\"\iCholesterin\"\i17<03B1>-Hydroxyprogesteron\"\i17<03B1>-Hydroxypregnenolon\"\i4-Androsten-3,17-dion\"\i3<03B2>,17<03B2>-Dihydroxy-5-androsten\"\iBiosynthese von Sexualhormone:Biosynthese\"\iSexualhormonen.Testosteron\"\iEstriol5<03B1>-Dihydrotestosteron

A: CYP11A1 (P450 scc, Seitenketten abspaltendes Cytochrom-P450-Enzym in den Mitochondrien)

1,2: Typ-II-3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, Δ4,5-Isomerase (3β-HSD II)

3,4: CYP17A1 (P450 c17, Cytochrom-P450-Enzym mit 17α-Hydroxylase- und 17,20-Lyase-Aktivität im endoplasmatischen Retikulum)

5: 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase

6: CYP19 (P450 arom, Cytochrom-P450-Enzym mit Aromataseaktivität im endoplasmatischen Retikulum)

7: 5α-Reduktase

8: P450-abhängige Hydroxylierung in der Leber.

Das Zwei-Zell- Ovar:Zwei-Zell-System System des Ovars.

Die Granulosazellen des reifenden Follikels exprimieren FSH-Rezeptoren, während LH-Rezeptoren initial nur auf den Thekazellen anzutreffen sind. Die FSH-Stimulation am Anfang des weiblichen Zyklus bewirkt einerseits die Erhöhung der FSH-Rezeptor-Dichte und der Aromataseaktivität, andererseits die Induktion von LH-Rezeptoren in den Granulosazellen. Unter LH-Stimulus werden in den Thekazellen Androgene, überwiegend Androstendion und in geringerer Menge auch Testosteron und DHEA, gebildet, die als Substrate für die Aromatase der Granulosazellen dient. Beim Menschen ist FSH der alles entscheidende Stimulus für eine erfolgreiche Follikelentwicklung. Jedoch modulieren Peptide wie die „insulin-like growth factors“ (IGFs), Activin und Inhibin, die in auto- und parakriner Weise wirken, die Antwort der Zellen auf Gonadotropine.

Regulation der Sekretion ovarieller Steroide.

In der frühen Follikelphase üben Estrogene einen inhibitorischen Einfluss auf den Hypophysenvorderlappen aus. Ist zum Zeitpunkt der Zyklusmitte die Estradiolkonzentration für etwa 36 Stunden auf 150–200 pg/ml erhöht, so kehrt sich die estrogenbedingte negative Rückkopplung in einen positiven Rückkopplungseffekt auf die Hypophyse um, wodurch es zur Auslösung der präovulatorischen LH (luteinisierendes Hormon, Luteotropin):SteroidsekretionLH- und FSH-Gipfel kommt. Grundlage hierfür ist eine estradiolabhängige Sensitivierung der gonadotropen Hypophysenzellen gegenüber Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH):SexualsteroideGnRH.

Domänenstruktur der Estrogenrezeptoren ERα und ERβ.

Estrogenrezeptoren (ER)Die N-terminale A/B-Domäne ist beim Vergleich verschiedener Steroidhormonrezeptoren hoch variabel. Sie erfüllt regulatorische Aufgaben. Ferner aktiviert sie die Transkription ligandenunabhängig und umfasst somit die Aktivierungsfunktion 1 (AF-1). Der C-Bereich umschließt die DNA-Bindungsdomäne (DBD) der Rezeptoren und zeichnet sich strukturell durch eine spezifische Anordnung von zweimal 4 hoch konservierten Cysteinresten aus, die mit jeweils einem Zinkatom einen Komplex, einen sog. „Zink-Finger“, bilden. Die beiden Zink-Finger der Estrogenrezeptoren sind für die Spezifität der Rezeptorbindung an bestimmte palindromische DNA-Abschnitte, die sog. Estrogen-responsiven Elemente (ERE), verantwortlich. In der D-Domäne, der „Gelenk“-Region („hinge region“), befindet sich das Kernlokalisierungssignal. Neben ihrer Funktion als Ligandenbindungsdomäne (LBD) trägt der E/F-Bereich zur Dimerisierung der Hormonrezeptoren sowie zur estrogenabhängigen Transkription bei. Die ligandenabhängige Aktivierungsfunktion der E/F-Domäne wird als AF2 bezeichnet.

Genomischer Wirkungsmechanismus von Estrogenen.

Estrogene:WirkmechanismusNach Diffusion in die Zielzelle binden Estrogene an Estrogenrezeptoren, die daraufhin aus der Bindung an zytoplasmatische Proteine wie Hitzeschockproteine (HSP):EstrogenrezeptorenHitzeschockproteine (HSP) entlassen werden. Ligandenbesetzte Estrogenrezeptoren binden als Dimere an Estrogen-responsive DNA-Elemente. Das Konsensus-Estrogen-responsive Element (ERE) ist in der Abbildung aufgeführt. Durch Agonistbindung kommt es zur Interaktion mit AF-2-Koaktivatoren wie SRC-1 und weiteren Koaktivator-Proteinen mit Histonacetyltransferase(HAT)-Aktivität (CBP/p300). Der Kontakt zum generellen Transkriptionsapparat (GTA) kann durch Proteine der TRAP220-Familie vermittelt werden, und es wird die Gentranskription durch die RNA-Polymerase II (RNAP II) eingeleitet. Die Antagonist-induzierte Rezeptorkonformation erleichtert die Bindung von Korepressoren (NcoR, SMRT), die weitere Partner mit Histondeacetylase(HDAC)-Aktivität rekrutieren. Aufgrund der kompakten DNA-Packung wird ein Transkriptionsinitiationskomplex nicht ausgebildet, RNA-Polymerase II (RNAP II) lagert sich nicht am Promotor an, und es kommt zur Repression des Gens.

Komplexität zellulärer Steroidwirkungen.

Steroide:WirkungenNeben dem klassischen genomischen Signalweg (1) (Abb. 29.6) aktivieren Sexualsteroidrezeptoren (SR)Sexualhormonrezeptoren:Signalwege durch direkte Interaktion mit der zytosolischen Proteintyrosinkinase Src (2) die Ras/Raf/MAPK(Mitogen-aktivierte Proteinkinase)-Signalkaskade und beeinflussen damit die Gentranskription im Zellkern. Weitere rasche Membranwirkungen werden durch Interaktion mit G-Protein-gekoppelter Estrogenrezeptor (GPER) G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) ausgelöst (3). Über Gs-koppelnde Rezeptoren kann die Adenylylcyclase (AC) aktiviert, über Gi-koppelnde Rezeptoren gehemmt werden. Durch Transkriptionsfaktoren wie CREB (cAMP response element-binding protein)CREB (cAMP response element-binding protein), die von der cAMP-abhängigen Proteinkinase (PKA) phosphoryliert werden, wird ebenfalls die Gentranskription im Kern beeinflusst. Durch Gq-koppelnde Rezeptoren wird die Phospholipase C (PLC) aktiviert. Inositoltrisphosphat (IP3) setzt Ca2+ aus internen Speichern frei. Zugleich wird die intrazelluläre Ca2+-Konzentration ([Ca2+]i) durch Influx von außen (Diacylglycerin[DAG]-vermittelt über nichtselektive Kationenkanäle) erhöht. Verschiedene Ionenkanäle in der Zellmembran werden durch Wechselwirkung mit Steroidhormonen ebenfalls beeinflusst (4), z.B. GABAA(Cl-Kanal)-, 5-HT3(Kationenkanal)-, NMDA(Kationenkanal)-Rezeptoren, BK- und GIRK(Kir3.1–3.4)-Kaliumkanäle.

Weitere Abkürzungen: ERK: extracellular signal-regulated kinase; HSP: Hitzeschockprotein; PIP2: Phosphatidylinositolbisphosphat; SH: Src homology domain.

Strukturformeln selektiver Estrogenrezeptor-Toremifen\"\iTamoxifen\"\iRaloxifen\"\iIdoxifen\"\iEstrogenrezeptor-Modulatoren:selektive\"\iE-Clomifen\"\iDiethylstilbesterol\"\iClomifen\"\iModulatoren.

Wirkungsmechanismus von selektiven Estrogenrezeptormodulatoren (SERMs).

Der estradiolgebundene Estrogenrezeptor (ER)Estrogenrezeptoren (ER):SERMs am estrogensensitiven DNA-Element (ERE) rekrutiert Koaktivatoren und steigert die Transkriptionsaktivität. Die durch Antagonisten stabilisierte ER-Konformation rekrutiert Korepressoren und unterdrückt die Transkription. SERMs stabilisieren intermediäre Konformationen, die eine gleichzeitige Bindung von Koaktivatoren und Korepressoren zulassen. Diese Interaktionen sind gewebe- und zellspezifisch und resultieren in Abhängigkeit vom Zielpromotor in transkriptioneller Aktivierung oder Repression.

Strukturformeln von reinen Fluvestrant\"\iAntiestrogene\"\iAntiestrogenen.ICI 182,780\"\iICI 164,384\"\iAntiestrogene:Struktur

Strukturformeln steroidaler und nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Vorozol\"\iLetrozol\"\iFormestan\"\iExemestan\"\iAromatasehemmer/-inhibitoren:StrukturAnastrozol\"\i

Strukturformeln von Gestagene:StrukturGestagenen, die sich vom Hydroxyprogesteron ableiten.Medroxyprogesteron-acetat\"\iHydroxyprogesteronGestonoron-caproat\"\iDrospirenon\"\iCyproteron-acetat\"\iChlormadion-acetat\"\i19-Nor-17<03B1>-hydroxyprogesterron-caproat\"\i17<03B1>-Hydroxyprogesteron-caproat\"\i

Strukturformeln Ethinyltestosteron\"\ivon Gestagene:StrukturGestagenen, die sich von Norethisteron\"\Norethisteron oder von Norgestrel ableiten.Norgestrel\"\iNorgestimat\"\iNorelgestromin\"\iLynestrenol\"\iGestoden\"\iEtynodiol-diacetat\"\iEtonogestrel\"\iDesogestrel\"\i

Hormonkonzentrationen im Serum während des Zyklus und Veränderungen am Endometrium (halbschematische Darstellung).

Endometrium:Veränderungen, zyklusabhängigeZyklus:weiblicherDie im reifenden Follikel vermehrt gebildeten Estrogene:ZyklusEstrogene bewirken durch Rückkopplung mit positiver Wirkung eine gipfelartige LH- und FSH-Ausschüttung. Durch LH wird die Ovulation ausgelöst. Ein Anstieg der Progesteron:ZyklusProgesteronsynthese setzt kurz vor der Ovulation ein. Maximalwerte werden etwa 8 Tage nach der Ovulation gefunden; bei nicht stattgefundener Konzeption fallen dann die Konzentrationen wieder ab. Die Progesteronquelle ist der Gelbkörper, der sich bei nicht eingetretener Schwangerschaft zum Zyklusende hin zurückbildet. Am Beginn eines Zyklus ist das Endometrium niedrig, es proliferiert dann bis zur Zyklusmitte, wobei zahlreiche Mitosen, vor allem in den Drüsenschläuchen, auftreten. Mit beginnender Sekretionsphase um den Zeitpunkt der OvulationOvulation fällt eine starke Glycogeneinlagerung in den basalen Bereichen der Epithelzellen (vor allem in den Uterusdrüsen) auf. Später, bei maximaler Sekretion (etwa 1 Woche nach der Ovulation, Zeitpunkt der Implantation), findet sich Glycogen auch in den Lumina der Drüsen. Besonders auffällig ist noch die Entwicklung von sogenannten Spiralarterien im Verlauf des Zyklus. Sie sind maximal entwickelt in der Sekretionsphase (nach S. J. Segal., Sci. Am. 231, 53, 1974).

Hormonkonzentrationen im Serum während der Schwangerschaft:HormonkonzentrationenHPL (human placental lactogen)HCG (human chorionic gonadotropin, Choriongonadotropin)Schwangerschaft (HCG = human chorionic gonadotropin, Choriongonadotropin, HPL = human placental lactogen).

HCG ist bereits wenige Tage nach Konzeption nachweisbar. Es ist sicher verantwortlich für die Aufrechterhaltung der Progesteronsynthese in den Corpora lutea graviditatis. Maximalwerte werden in der 5.–6. Woche erreicht; danach fällt die HCG-Produktion ab. Dies hängt damit zusammen, dass vom 3. Monat an die Progesteron:SchwangerschaftProgesteronsynthese in der Plazenta abläuft. HPL steigt später an als HCG. HPL wirkt wie Prolactin; daneben hat es auch GH-ähnliche Eigenschaften. Daher wird es auch als HCS (human chorionic somatotropin)HCS (human chorionic somatotropin) bezeichnet. Ein Abfall der HPL-Werte signalisiert eine akute Bedrohung der Schwangerschaft. Das Gleiche gilt für ein Absinken der Estrogene und des Progesterons. Der Geburtstermin wird durch die Reife des Fetus bestimmt. Dessen Nebennierenrinde ist der Zeitgeber für die Geburt. Die komplizierten Beziehungen zwischen fetalem und maternalem Endokrinium sind nach wie vor Gegenstand aktueller Forschung.

Mifepriston\"\iMifepriston (Mifegyne®).Mifegyne® s. Mifepriston

Präparatetypen bei den oralen Kontrazeptiva:oraleKontrazeptiva.

Strukturformeln von Testosteron\"\iTestosteron und 19-19-Nortestosteron\"\iNortestosteron.

Strukturformeln der Antiandrogene Bicalutamid\"\iBicalutamid und Flutamid\"\iFlutamid sowie des 5α-Reduktase-5<03B1>-Reduktase-HemmerHemmers Finasterid\"\iFinasterid.

Estrogenpräparate und EstrogengemischeSynapause® E s. EstriolProgynova®21 s. EstradiolvaleratPresomen®Ovestin® s. EstriolEthinylestradiolEthinylestradiol 25 <03BC>g Jenapharm®Estrogene:PräparateEstrogene:konjugierteEstriolEstradiolvaleratClimopax®

Tab. 29.1
Substanz Handelsnamen
Estradiolvalerat Progynova®21
Ethinylestradiol Ethinylestradiol 25 μg Jenapharm®
Estriol Ovestin® Synapause® E
konjugierte Estrogene Climopax®, Presomen®

Erwünschte und unerwünschte Wirkungen von SERMs im Vergleich zum EstradiolToremifen:WirkungenTamoxifen:WirkungenRaloxifen:WirkungenEstradiol:WirkungenEstradiol:WirkungenTamoxifen:WirkungenToremifen:WirkungenRaloxifen:Wirkungen

Tab. 29.2
Effekt Estradiol Tamoxifen Toremifen Raloxifen
vasomotorische Effekte ↑↑↑ ↑(↑) ↑(↑) ↑(↑)
Endometriumkarzinomrisiko ↑↑ ?
antiresorptive Wirkung am Knochen ↑↑↑ ↑↑
Brustkrebsrisiko ↑↑ ↓↓ ↓↓ ↓↓
kardiovaskuläres Risiko ↑↑↑ ↑↑ ? ↑↑

Partialwirkungen verschiedener GestageneProgesteron:WirkungenNorgestimat:WirkungenNorethynodrel:WirkungenNorethisteron:WirkungenMedroxyprogesteron-acetat:WirkungenLynestrol:WirkungenLevonorgestrel:WirkungenGestoden:WirkungenGestagene:WirkungenEthynodiol-diacetat:WirkungenDrospirenon:WirkungenDienogest:WirkungenDesogestrel:WirkungenCyproteron-acetat:WirkungenChlormadinon-acetat:Wirkungen

Tab. 29.3
Gestagen Estrogene Wirkung Antiestrogene Wirkung Androgene Wirkung Antiandrogene Wirkung Glucocorticoide Wirkung Antimineralocorticoide Wirkung
Progesteron - + - (+) (+) +
Chlormadinon-acetat - + - + + -
Cyproteron-acetat - + - + + -
Medroxyprogesteron-acetat - + (+) - +
Dienogest - + - +
Drospirenon - + - + - +
Norethisteron (+) + + - - -
Lynestrol (+) + + - - -
Ethynodiol-diacetat (+) + + - - -
Norethynodrel + - (+) - - -
Levonorgestrel - + + - - -
Norgestimat - + + -
Desogestrel - + + - -
Gestoden - + + - (+) -

Gestagen-Estrogen-Kombinationspräparate (Auswahl)Valette®Petibelle®Kliogest® NGestagen-Estrogen-KombinationspräparateFemovan®Estragest TTS®Bellissima®

Tab. 29.4
Steroid Zusammensetzung Wichtige Indikationen Handelsnamen
Norethisteron-acetat + Estradiol 1,00 mg + 2,00 mg pro Tbl. Hormontherapie in der Postmenopause Kliogest®N
Norethisteron-acetat + Estradiol 15 mg + 5,00 mg pro transdermalem Pflaster Hormontherapie in der Postmenopause Estragest TTS®
Drospirenon + Ethinylestradiol 3,00 mg + 0,03 mg pro Tbl. orale Kontrazeption Petibelle®
Gestoden + Ethinylestradiol 0,075 mg 0,03 mg pro Drg. orale Kontrazeption Femovan®
Chlormadinon-acetat + Ethinylestradiol 2,00 mg 0,03 mg pro Drg. orale Kontrazeption Bellissima®
Dienogest + Ethinylestradiol 2,00 mg 0,03 mg pro Drg. orale Kontrazeption Valette®

Physiologische Wirkungen der AndrogeneAndrogene:Wirkungen

Tab. 29.5
a) Einige sexualspezifische Wirkungen der Androgene:
  • Funktion der Geschlechtsdrüsen (Prostata, Samenblasen), Reifung von Samenzellen

  • sekundäre männliche Geschlechtsmerkmale (Bartwachstum, Stimmbruch usw.)

  • Geschlechtstrieb (Libido), Ausbildung männlicher Geschlechtsorgane

b) Einige sexualunspezifische Wirkungen der Androgene:
  • Stoffwechselwirkungen (z.B. eiweißaufbauende Wirkung) Wirkung auf Knochenreifung und Längenwachstum

  • Stimulation der Hämatopoese

  • Beschaffenheit der Muskulatur, der Haut, Funktion der Talgdrüsen

Zur Testosteronsubstitution verwendete AndrogeneTestoviron-Depot® s. Testosteron-enantatTestosteron-undecanoatTestosteron-enantatTestosteron:SubstitutionAndrogene:SubstitutionAndriol® s. Testosteron-undecanoat

Tab. 29.6
Bezeichnung Dosis Handelsnamen
Testosteron-enantat 250 mg i.m. alle 2–3 Wochen Testoviron-Depot®
Testosteron-undecanoat 2–4 Kps. à 40 mg pro Tag p.o. Andriol®

Sexualhormone

T. Gudermann 1

  • 29.1

    Estrogene654

    • 29.1.1

      Chemie654

    • 29.1.2

      Biosynthese654

    • 29.1.3

      Regulation656

    • 29.1.4

      Stoffwechsel und Pharmakokinetik657

    • 29.1.5

      Wirkungsmechanismus von Sexualsteroiden657

    • 29.1.6

      Estrogenwirkungen661

    • 29.1.7

      Indikationen, Dosierung und unerwünschte Wirkungen662

  • 29.2

    Tibolon664

  • 29.3

    Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs)665

  • 29.4

    Estrogenrezeptor-Antagonisten (Antiestrogene)667

  • 29.5

    Aromataseinhibitoren668

  • 29.6

    Gestagene668

  • 29.7

    Selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren (SPRMs) und reine Antigestagene673

  • 29.8

    Die hormonelle Kontrazeption674

    • 29.8.1

      Präparate und Applikationsformen675

    • 29.8.2

      Estrogen-Gestagen-Präparate675

    • 29.8.3

      Niedrig dosierte Gestagene („Minipille“)676

    • 29.8.4

      Depotpräparate676

    • 29.8.5

      Erwünschte Wirkungen hormoneller Kontrazeptiva676

    • 29.8.6

      Unerwünschte Wirkungen677

    • 29.8.7

      Interaktionen678

    • 29.8.8

      Kontraindikationen678

  • 29.9

    Androgene679

    • 29.9.1

      Biosynthese und Chemie679

    • 29.9.2

      Stoffwechsel und Pharmakokinetik679

    • 29.9.3

      Regulation679

    • 29.9.4

      Wirkungsmechanismus680

    • 29.9.5

      Androgenwirkungen680

    • 29.9.6

      Indikationen und Dosierung681

    • 29.9.7

      Unerwünschte Wirkungen682

    • 29.9.8

      Kontraindikationen682

  • 29.10

    Anabolika682

    • 29.10.1

      Chemie682

    • 29.10.2

      Wirkungen682

    • 29.10.3

      Indikation und Dosierung682

    • 29.10.4

      Unerwünschte Wirkungen683

    • 29.10.5

      Kontraindikationen683

  • 29.11

    Selektive Androgenrezeptormodulatoren683

  • 29.12

    Antiandrogen wirksame Substanzen683

    • 29.12.1

      Antiandrogen wirkende Gestagene und Androgenrezeptor-Antagonisten684

    • 29.12.2

      5α-Reduktase-Hemmer684

    • 29.12.3

      Indikationen, Dosierung und unerwünschte Wirkungen685

1

Auf der Grundlage des Kapitels von R. Gärtner, München, und E. Haen, Regensburg, in der 8. Auflage

Zu den SexualhormoneSexualhormonen gehören die Hormone der Gonaden (Ovarien und Hoden). Bei den weiblichen Sexualhormonen wird unterschieden zwischen Estrogenen und Gestagenen. Die Gesamtheit sowohl der physiologisch vorkommenden als auch der synthetischen männlichen Sexualhormone bezeichnet man als Androgene. AndrogeneAndrogene spielen jedoch auch im weiblichen Organismus eine wichtige physiologische und pathophysiologische Rolle. Bei den Hormonen der Hormone:GonadenGonaden:HormoneGonaden handelt es sich um Steroidhormone. Ausgangssubstanz für die Biosynthese ist das Cholesterin:SexualhormoneCholesterin, dessen polyzyklische Ringstruktur sich in den Hormonen wiederfindet. Androgene, Estrogene und Gestagene werden nicht nur in den Gonaden, sondern auch in der Plazenta und in den Nebennieren gebildet. Ferner werden Androgene in der Körperperipherie zu Estrogenen umgewandelt. Die Sexualsteroide und verwandte Substanzen gehören weltweit zu den am häufigsten verordneten Pharmaka und haben breiten Eingang in die Diagnostik, Therapie und Prophylaxe zahlreicher Erkrankungen gefunden.

Estrogene

Steroidhormone:SexualhomoneEstrogeneEstrogene sind wie die Gestagene und Androgene Steroidhormone. Sie werden im Ovar und in der Plazenta gebildet, daneben auch in geringer Menge in den Nebennieren und im Hoden. Estrogene können auch durch Aromatisierung von Androgenen in erheblichem Maße im Fettgewebe entstehen. Zusammen mit Gestagenen (Progesteron) regulieren Estrogene im weiblichen Organismus essenzielle biologische Prozesse wie die Embryonalentwicklung, die neuroendokrine Steuerung des weiblichen Zyklus, die Vorbereitung des Fortpflanzungstrakts für die Fertilisation und Implantation sowie zentrale metabolische Vorgänge. Auch die normalen reproduktiven Funktionen des Mannes sind von Estrogenwirkungen abhängig. Estrogene bewirken bei der Frau – wie die Androgene beim Mann – die Ausprägung der sekundären weiblichen Geschlechtsmerkmale. Neben diesen mehr sexualspezifischen Wirkungen haben Estrogene auch eine Reihe sexualunspezifischer Wirkungen.

Chemie

Die Strukturformeln wichtiger Estrogene:StrukturEstrogene sind in Abbildung 29.1 dargestellt. Die natürlichen Estrogene des Menschen sind 17β-17<03B2>-EstradiolEstradiol (das biologisch aktivste Estrogen), EstronEstron und EstriolEstriol. Im Jahre 1929 gelang es Doisey und Butenandt fast zeitgleich, jedoch unabhängig voneinander, Estron als erstes Steroidhormon in kristalliner Form zu isolieren. Estradiolvalerat und andere Estradiol- bzw. Estriolester sowie neue mikronisierte Estradiolpräparationen sind auch oral wirksam, aber nur, wenn sie in verhältnismäßig hohen Dosierungen angewandt werden. Durch Veresterung von Benzoesäure mit der Hydroxylgruppe an Position C-3 erhält man EstradiolbenzoatEstradiolbenzoat, das in Kombination mit Prednisolon und Salicylsäure bei entzündlichen Erkrankungen der Kopfhaut extern angewandt wird. Durch die Einführung von Alkylgruppen in das Steroidmolekül hat man versucht, zu oral wirksameren Verbindungen zu kommen. Für die orale Estrogentherapie haben das 17α-17<03B1>-EthinylestradiolEthinylestradiol und sein 3-MestranolMethylether (Mestranol, Abb. 29.1) die größte Bedeutung erlangt, vor allem als Estrogenkomponenten in oralen Kontrazeptiva.
Durch Veresterung der Hydroxylgruppe an C-17 mit Valeriansäure gelangt man zu EstradiolvaleratEstradiolvalerat, das als Depotpräparat injiziert werden kann. Aus dem intramuskulären Depot wird Estradiol hydrolytisch wieder freigesetzt. Estradiolvalerat und equine konjugierte Estrogene:konjugierteEstrogene können auch oral verabreicht werden. Das aus Stutenurin gewonnene Gemisch von Substanzen mit estrogenartiger Wirkung, den sogenannten konjugierten Estrogenen, enthält im Wesentlichen die Sulfate von Estron, Equilin (7,8-Dehydroestron) und 17α-Dihydroequilin, die zusammen fast 85% der konjugierten Estrogene in den üblichen Handelspräparaten ausmachen. Diese Ester werden nach oraler Applikation bei der Magen-Darm-Passage im Dickdarm gespalten. Einige Beispiele für die zahlreichen im Handel befindlichen estrogenhaltigen Präparate sind in Tabelle 29.1 aufgeführt.

Biosynthese

Sexualhormone:BiosyntheseCholesterin:SexualhormoneCholesterin ist die unmittelbare Vorstufe der Steroidbiosynthese (Abb. 29.2). Nach Abspaltung der Seitenkette zwischen den Kohlenstoffatomen 20 und 22 entsteht das PregnenolonPregnenolon. Die an der Steroidhormonsynthese beteiligten Enzyme sind entweder Dehydrogenasen oder Cytochrom-P450-Enzyme. Das für diesen Schritt verantwortliche Enzym, die CYP11A1 (P450 scc, „side chain cleavage“-Enzym) ist an der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert. Eine Schlüsselrolle für den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Steroidbiosynthese, den Transport des Cholesterins von der äußeren zur inneren Mitochondrienmembran, spielt das mitochondriale regulatorische Protein StAR („steroidogenic acute regulatory protein“)StAR (steroidogenic acute regulatory protein), dessen Expression cAMP-abhängig gesteuert wird. Inaktivierende Mutationen im StAR-Gen führen zu einer lebensbedrohenden kongenitalen Nebennierenhyperplasie und insuffizienter Produktion aller Steroidhormone. Ausgehend vom Pregnenolon wird entweder der sog. Δ4- oder der Δ5-Synthese-Weg beschritten (Abb. 29.2). Die Bezeichnung leitet sich von der Lokalisation der Doppelbindung der beteiligten Metaboliten ab, d.h. Doppelbindung im A-Ring zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 (Δ4) oder im B-Ring zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 (Δ5). Δ5-Steroide sind biologisch wenig oder nicht aktiv.
Durch Aromatisierung des A-Rings und Abspaltung des C19-Kohlenstoffatoms entstehen aus Androgenen die Estrogene. Das hierzu erforderliche Enzym Aromatase (CYP19) ist in den ovariellen Granulosazellen und im Fettgewebe besonders hoch exprimiert. Daneben findet sich Aromataseaktivität aber auch in testikulären Sertoli-Zellen, im Gehirn, in der Brust und in den Knochen. Androgene sind also eine obligate Vorstufe der Estrogene. Estriol wird selbst vom Ovar nicht sezerniert (Abb. 29.2), wohl aber während der Schwangerschaft aus fetalen Vorstufen in der Plazenta gebildet.
Die Steroidbiosynthese in den Follikeln des Ovars erfolgt in einem engen Zusammenspiel zwischen den Theka- und den Granulosazellen (Abb. 29.3).

Regulation

Die ovarielle Estrogenbiosynthese wird durch Gonadotropine:EstrogenbiosyntheseGonadotropine reguliert. Je nach Zyklusphase und Hormonstatus können Estrogene selbst eine negative oder positive Rückkopplungswirkung auf die Gonadotropinsekretion ausüben (Abb. 29.4). Die Effekte von Estrogenen auf die Hypophyse und von Progesteron auf den Hypothalamus stellen die entscheidenden Mechanismen dar, über die eine pulsatile LH-Ausschüttung bestimmt wird. Die Frequenz der LH (luteinisierendes Hormon, Luteotropin):EstrogenbiosyntheseLH-Freisetzung wird im Wesentlichen durch eine inhibitorische Progesteronwirkung auf den Pulsgeber im Hypothalamus bewirkt. Die Follikelphase ist durch eine hohe Frequenz von LH-Pulsen mit niedriger Amplitude, die Lutealphase durch weniger frequente Pulse mit größerer Amplitude gekennzeichnet. Chronische Störungen der pulsatilen Gonadotropinausschüttung ändern das physiologische Verhältnis der ovariellen Steroide zueinander und können z.B. eine Hyperandrogenisierung der Frau verursachen. Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH):SexualsteroideNeben den Sexualsteroiden wird der hypothalamische Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-Pulsgeber u.a. durch Kisspeptin-1 gesteuert, ein Neuropeptid, das aus den Nuclei paraventricularis und arcuatus ausgeschüttet wird. Inaktivierende Mutationen im Kisspeptin-Rezeptor GPR54Kisspeptin-Rezeptor GPR54:Mutation äußern sich klinisch als hypogonadotroper Hypogonadismus:hypogonadotroperHypogonadismus.

Stoffwechsel und Pharmakokinetik

Sexualhormone:Pharmakokinetik sexhormonbindendes Globulin (SHBG) Ethinylestradiol Estrogenformulierungen:mikronisierte Estrogene:Sekretionsrate Estrogene:Metabolisierung 4-OH-Catechol-Estrogene

Die Tagesproduktion eines bestimmten Steroids wird nicht nur durch die sekretorische Aktivität der klassischen steroidbildenden Organe, die Sekretionsrate, bestimmt, sondern auch durch die Bildung des jeweiligen Steroids aus Vorstufen in der Körperperipherie. Die Summe aus der peripheren Bildung an einem Tag und der Tagessekretion aus einem steroidproduzierenden Organ nennt man die Produktionsrate eines Steroids. Die Produktionsrate ist immer größer als die Sekretionsrate.

Die tägliche Sekretionsrate von Estrogenen beträgt bei der Frau je nach Zyklusphase 25–100 μg (90–350 nmol). Gegen Ende der Schwangerschaft werden bis 30 mg/Tag sezerniert. Frauen in der Postmenopause produzieren 5–10 μg/Tag (17–35 nmol). Männer produzieren 2–25 μg/Tag (7–90 nmol).

Im Blut liegt Estradiol zu etwa 69% im Komplex mit dem sexhormonbindenden Globulin (SHBG) vor. SHBG ist ein β-Globulin, das in dimerer Form nur eine Bindungsstelle für Sexualsteroide hat. Etwa 30% sind an Albumin gebunden, sodass nur etwa 1% des Estradiols frei vorliegt und damit eine biologische Wirkung in der Zelle entfalten kann. Unter dem Einfluss von Schilddrüsenhormonen und Estrogenen kommt es in der Leber zu einer gesteigerten Bildung dieser Transportproteine. Deshalb sind die SHBG-Konzentrationen im Blut bei Hyperthyreose, in der Schwangerschaft sowie nach Verabreichung exogener Estrogene erhöht. Corticosteroide, Androgene, Progesteron sowie Wachstumshormon, Insulin und IGF-I erniedrigen die peripheren SHBG-Spiegel und erhöhen damit den freien Anteil von Sexualsteroiden in der Zirkulation.

Mikronisierte Estrogenformulierungen werden aufgrund ihrer großen Oberfläche rasch absorbiert und können die aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus niedrige absolute orale Bioverfügbarkeit steigern. Während die Plasmahalbwertszeit des Estradiols sich im Bereich von Minuten bewegt, beträgt die des Ethinyl-Estradiols etwa 20 Stunden. Im Organismus wird Mestranol rasch zu Ethinyl-Estradiol demethyliert, das die entsprechende aktive Substanz darstellt.

Estrogene werden in der Leber metabolisch inaktiviert. Hauptabbauprodukt ist Estriol. Nach Glucuronidierung und Sulfatierung werden die Metaboliten über die Galle und den Harn ausgeschieden.

Bisher wurden Estrogene wegen ihrer rezeptorvermittelten wachstumsfördernden Wirkung als klassische Tumorpromotoren angesehen. Neue experimentelle Befunde weisen jedoch auf einen weiteren Mechanismus hin. Geringere Mengen von Estrogenen werden in der Leber durch CYP3A4 und in extrahepatischen Organen durch CYP1A1 zu 2-OH-Catechol-Estrogenen umgesetzt. 4-OH-Catechol-Estrogene werden außerhalb der Leber durch CYP1B1 produziert, ein Enzym, das in Brustdrüse, Ovar, Uterus und Prostata exprimiert wird. Hormonabhängige Tumoren bilden sich häufig in den genannten Organen. Über Semichinone entstehen 2,3- und 3,4-Chinone, die stabile bzw. depurinierende DNA-Addukte bilden können. Neben verschiedenen Cytochrom-P450-Enzymen (CYP1B1, CYP1A1) in der Phase-I-Reaktion sind die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) sowie die Glutathion-S-transferase als Phase-II-Enzyme am oxidativen Stoffwechsel der Estrogene zentral beteiligt. Es besteht die Hypothese, dass die oxidativen Metaboliten des Estrogens genotoxisches, mutagenes, transformierendes und karzinogenes Potential haben. Erste Untersuchungen weisen darauf hin, dass genetische Varianten der abbauenden Enzyme (COMT, CYP1B1, CYP1A1) mit verringerter Aktivität mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert sein könnten. Die klinische Relevanz ist noch nicht abschließend belegt. Dennoch wurden Estrogene von verschiedenen internationalen Fachinstitutionen in die Liste der Karzinogene aufgenommen.

Wirkungsmechanismus von Sexualsteroiden

Sexualhormone:WirkmechanismusSteroidhormone wirken nach Bindung an intrazelluläre Hormonrezeptoren. Die Familie der strukturell verwandten Steroidhormonrezeptoren umfasst mehrere Subfamilien, deren verschiedene Mitglieder mit Liganden wie Steroidhormonen, Retinoiden, Vitamin D3, Schilddrüsenhormonen, verschiedenen Eicosanoiden und Lipiden interagieren. Funktionell handelt es sich um ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren. Für andere Rezeptorproteine sind die natürlichen Liganden noch unbekannt, und sie orphan receptors:Sexualhormonewerden „Waisen“-Rezeptoren („orphan receptors“) genannt. Diese Waisenrezeptoren und die hormonellen Regulationssysteme, in die sie eingebunden sind, halten für die pharmazeutische Forschung potentielle Zielstrukturen bereit. Der zelluläre Mechanismus der genomischen Steroidhormonrezeptorwirkung wird im Folgenden beispielhaft an den Estrogenrezeptoren erläutert.
Die klassischen Estrogenwirkungen werden durch zwei Estrogenrezeptoren (ER), ERα Estrogenrezeptoren (ER)und ERβ, vermittelt. Der 1986 klonierte Rezeptor ERα wird besonders hoch im weiblichen Fortpflanzungstrakt (Uterus, Scheide), in der Brustdrüse, im Knochen, in der glatten Muskulatur peripherer Blutgefäße und im Hypothalamus exprimiert. Der 10 Jahre später isolierte ERβ ist vor allem im Ovar, in der Prostata, im Hoden, in der Lunge, in Thymus und Milz, im Herzen sowie in einigen lokalisierten Hirnregionen anzutreffen. Durch genetische Inaktivierung der ERs in Mausmodellen konnte gezeigt werden, dass ERα die physiologischen Estrogenwirkungen auf die Brustdrüsenentwicklung, die Aufrechterhaltung der Knochendichte, das Fortpflanzungsverhalten, den Glucosestoffwechsel, das kardiovaskuläre System und die hypothalamisch-hypophysäre Achse vermittelt. Hingegen ist ERβ an der Regulation der Ovulation, bestimmter Aspekte des Fortpflanzungsverhaltens sowie der Immunantworten beteiligt.
Beide Estrogenrezeptoren haben wie die anderen Mitglieder der Steroidhormonfamilie eine sehr ähnliche Domänenstruktur (Abb. 29.5). Die beiden Estrogenrezeptoren haben im Bereich der DNA- und der hormonbindenden Domänen viele identische Aminosäuren (Abb.29.5), während die Ähnlichkeit in den anderen Domänen deutlich absinkt. So ist der ERβ N-terminal verkürzt und besitzt hier keine funktionelle Transkriptions-Aktivierungsfunktion (AF 1). Beide Rezeptoren binden 17β-Estradiol mit ähnlicher Affinität (KD ca. 0,3 nM), jedoch reagiert das Phytoestrogen Genistein bereits bei fünffach niedrigeren Konzentrationen mit dem ERβ und kaum mit ERα. Die große Ähnlichkeit der DNA-Bindungsdomänen deutet darauf hin, dass die beiden Rezeptortypen an die gleichen DNA-Sequenzen binden und ein gleiches Spektrum von Zielgenen regulieren.
Ohne gebundenes Hormon sind die Estrogenrezeptoren im Zytoplasma mit anderen intrazellulären Proteinen, hauptsächlich sogenannten Hitzeschockproteinen (HSP) wie Hitzeschockproteine (HSP):Estrogenrezeptorendem HSP 90, assoziiert, welche die DNA-bindende Region der Rezeptoren blockieren und sie in ihrem inaktiven Zustand stabilisieren. Nach Hormonbindung zerfällt dieser Proteinkomplex und es kommt zur Konformationsänderung und Freilegung der funktionellen Rezeptordomänen. Diesen Vorgang nennt man Transformation. Den Transfer des transformierten Rezeptors in den Zellkern bezeichnet man als Translokation (Abb. 29.6).
Nach der Transformation und Translokation kommt es im Zellkern zur Interaktion zwischen Hormon-Rezeptor-Komplex und der DNA. Dabei bindet der Komplex als Dimer an Estrogen-responsive Elemente (ERE) Estrogen-responsive Elemente (ERE)bestimmter Gene. Hierbei verhalten sich die spezifischen EREs wie allosterische Liganden für nukleäre Rezeptoren und beeinflussen ihre Konformation und Funktion. Durch die Hormonbindung kommt es in der Ligandenbindungstasche der E/F-Domäne zur Umlagerung von α-helikalen Bereichen und zur Ausbildung einer hydrophoben Andockstelle mit nachfolgender Rekrutierung von nukleären Proteinen.
Mehr als 300 mit dem Estrogenrezeptor interagierende Proteine sind mittlerweile bekannt. Sie lassen sich drei Familien zuordnen. Die erste Proteinfamilie hat die Aufgabe, die Struktur des Nukleosoms ATP-abhängig wie z. B. durch SWI/Snf oder mittels Histonmethylierung durch Proteine mit Protein-Arginin-Methyltransferase (PRMT)-Aktivität aufzulockern.
Die zweite Proteinfamilie umfasst für die AF-2-Aktivität relevante Koaktivatoren wie SRC-1, -2 und -3 („steroid receptor coactivator“), die SRC (steroid receptor coactivator)allesamt zur Koaktivator-p160-Protein-Familie gehören. p160-Proteine rekrutieren dann weitere Proteine der dritten Familie wie Transkriptionsaktivatoren und Histonacetyltransferasen (HAT) wie Histonacetyltransferasen (HAT)CBP/p300 (CBP: „[cAMP response element-binding protein] binding protein“). Die CBP (cAMP response element-binding protein)Acetylierung von Histonen führt ebenfalls zur Auflockerung der Chromatinstruktur in der Promotorregion von Zielgenen, sodass sich Proteine des allgemeinen Transkriptionsapparats am Promotor anlagern und die Transkription initiieren können. Ein direkter Kontakt zwischen dem Estrogenrezeptor und der Transkriptionsmaschinerie, z.B. der RNA-Polymerase II, kann durch Proteine der TRAP220 (thyroid hormone receptor-associated proteins 220) TRAP220 (thyroid hormone receptor-associated proteins 220)hergestellt werden. Neben den p160-, CBP/p300- und TRAP220-Proteinen können noch weitere AF-2-interagierende Proteine nachgewiesen werden.
Bemerkenswerterweise ist die Kofaktorselektivität der AF-1-Region nicht identisch mit der der AF-2-Region, sodass sich Proteinkomplexe unterschiedlicher Zusammensetzung an den beiden AF-Regionen des ERα bilden. Unter den AF-1-Koaktivatoren ist eine p68-RNA-Helikase zu p68-RNA-Helikaseerwähnen, die die transkriptionelle Aktivität von ERα sowohl nach Agonist- als auch nach Antagonistbindung verstärkt. Da ERβ keine funktionelle AF-1-Region besitzt, hat der letztgenannte Kofaktor auf ERβ keine Wirkung.
Andere Rezeptorliganden, z.B. Estrogenrezeptor-Antagonisten, Estrogenrezeptor-Antagonistenbedingen eine Konformation des AF-2-Bereichs, die sich von agonistbesetzten Rezeptoren unterscheidet. Es können nun Korepressorproteine wie KorepressorproteineNcoR („nuclear receptor corepressor“) oder NcoR (nuclear receptor corepressor)SMRT („silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptors“) an denSMRT (silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptors) Estrogenrezeptor binden, was die Rekrutierung von weiteren nukleären Proteinen mit Histondeacetylase-Aktivität wie HDAC1 nach sich zieht. Histondeacetylierung Histondeacetylierung:Estogenwirkungbegünstigt eine kompakte Chromatinstruktur, sodass sich keine Transkriptionsinitiationskomplexe am Promotor bilden können. Somit definieren die qualitative Ausstattung einer Zelle mit Aktivator- und Repressorproteinen sowie ihr quantitatives Verhältnis zueinander und ihre posttranslationale Regulation ganz wesentlich die Spezifität der zellulären Antwort auf Sexualsteroide.
Ein weiterer Mechanismus für eine spezifische Estrogenwirkung ist die Fähigkeit der beiden Estrogenrezeptortypen ERα und ERβ, Homo- und Heterodimere zu bilden (z.B. folgende Dimere: ERα-ERα; ERβ-ERβ; ERα-ERβ). In Zellen, in denen beide Subtypen exprimiert werden, verhält sich ERβ funktionell zumeist als dominanter Inhibitor der ERα-abhängigen transkriptionellen Aktivität.
Eine weitere Facette der pleiotropen EstrogenwirkungEstrogene:Wirkungen geht auf die Tatsache zurück, dass ERα und ERβ Gene regulieren können, die keine EREs in ihren regulatorischen Regionen besitzen. Ligandenbesetzte Estrogenrezeptoren können direkt mit anderen DNA-gebundenen Transkriptionsfaktoren wie AP1, SP1 oder NF-κB interagieren. In ersten genomweiten Untersuchungen konnten mehrere tausend ER-Bindungsstellen identifiziert werden, von denen die meisten keine EREs besitzen. Die zellulären Antworten, die auf diese direkten Protein-Protein-Wechselwirkungen zurückgehen, sind ER-Isoform- und promotorspezifisch. So vermag 17β-Estradiol durch die Ausbildung eines ERα/AP1-Komplexes die Transkription eines Zielgens zu induzieren, während ein ERβ/AP1-Komplex die Transkription reprimiert. An anderen Zielgenen wiederum verhalten sich Antagonisten als Aktivatoren von ERβ/AP1-, nicht jedoch von ERα/AP1-Komplexen.
Die technologischen Fortschritte und genomweiten Untersuchungen der letzten Jahre haben zu grundsätzlich neuen Erkenntnissen über die Rekrutierung des Estrogenrezeptorkomplexes an seine Zielgene geführt. Die Assoziation des Rezeptors mit Zielgenen erfolgt durch direkte Protein-Protein-Wechselwirkung mit anderen Transkriptionsfaktoren wie FoxA1 an distalen Enhancer-Elementen. Diese vom eigentlichen Zielgen linear weit entfernten Kontaktstellen (cis-Elemente) bringen in der dreidimensionalen Struktur des Genoms den Estrogenrezeptorkomplex wieder in die Nähe der Zielgene. Die genomische Estrogenrezeptor-Rekrutierung ist jedoch nicht statisch, sondern kann unter pathophysiologischen Bedingungen, z.B. in Brustkrebszellen, reprogrammiert werden und damit die Hormonsensitivität und den weiteren klinischen Verlauf bestimmen.
Die ERα-abhängige Transkriptionsaktivierung erfolgt in dynamischen sukzessiven Zyklen aus Aufbau des Trankriptionskomplexes und nachfolgender regulierter Degradation, solange Estrogene in ausreichend hoher Konzentration am Rezeptor vorhanden sind. Die Blockade jedes einzelnen Schrittes dieser Zyklen verhindert den dynamischen Aufbau des Aktivierungskomplexes am Promotor und damit eine effiziente Gentranskription.
Neben den klassischen genomischen Steroidwirkungen werdenSteroidwirkungen an vielen zellulären Systemen rasche alternative Steroidwirkungen beobachtet, die in Sekunden bis wenigen Minuten nachweisbar sind. Prinzipiell können rasche Steroidwirkungen über klassische Steroidrezeptoren, die in der Nähe der Plasmamembran lokalisiert sind, bekannte membranäre Signalproteine wie G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und Ionenkanäle sowie neue spezifische Membranrezeptoren für Steroide ausgelöst werden. So können Sexualhormonrezeptoren direkt mit der Proteintyrosinkinase Src Src:SexualhormonrezeptorenSexualhormonrezeptoren:Signalwegeinteragieren und sie aktivieren, wodurch die Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK(Mitogen-aktivierte Proteinkinase)-Kaskade in Gang gesetzt wird. Nach Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren der Ets-Familie kommt es wie beim klassischen genomischen Signalweg zur Aktivierung von Zielgenen (Abb. 29.7).
Ferner besteht ein funktioneller Cross-talk zwischen dem klassischen genomischen und raschen Kinase-Signalwegen; denn die AF-1-Region des ERα wird durch MAPK- oder PI3-Kinase/Akt-vermittelte Phosphorylierung positiv moduliert, sodass eine ligandenunabhängige Estrogenrezeptoraktivierung erfolgt. Neue Untersuchungen legen nahe, dass antiapoptotische und proliferationsfördernde Steroidwirkungen sowie knochenanabole Effekte durch den steroidinduzierten MAPK-Signalweg MAPK-Signalweg:steroidinduzierterausgelöst werden. Das synthetische Estrogen 4-Estren-3α,17β-diol (Estren) Estren:MAPK-Signalwegvermittelt die antiapoptotischen Effekte auf die Osteoblasten durch Aktivierung des MAPK-Signalwegs, ohne die Transkription von estrogenabhängigen Zielgenen nennenswert zu beeinflussen. Somit erscheint es prinzipiell möglich, neue signalwegselektive ER-Liganden zu entwickeln, um zukünftig eine differenziertere, nebenwirkungsärmere Estrogentherapie durchführen zu können.
Rasche Membranwirkungen von Steroiden werden u.a. durch Beeinflussung der Funktion bekannter G-Protein-gekoppelter Rezeptoren vermittelt. Jedoch wurden kürzlich auch neue Rezeptoren identifiziert, die spezifisch durch Sexualsteroide aktiviert werden, wie GPR30 als GPR30 (Estrogenrezeptor)heptahelikaler Estrogenrezeptor und Estrogenrezeptoren (ER):GPR30zahlreiche membranäre Progesteronrezeptoren (mPR),Progesteronrezeptor (PR):membranärer (mPR) die drei phylogenetischen Subfamilien, mPRα, β und γ, zugeordnet werden können. In den letzten Jahren konnte die Bedeutung des Gs-gekoppelten GPR30 für physiologische Regulationsprozesse im kardiovaskulären System herausgearbeitet werden, sodass die International Union of Pharmacology (IUPHAR) GPR30 in die offizielle Rezeptornomenklatur als G-Protein-gekoppelter Estrogenrezeptor (GPER) G-Protein-gekoppelter Estrogenrezeptor (GPER)aufgenommen hat. Die Relevanz von GPER als therapeutische Zielstruktur ist Gegenstand intensiver Forschung und kann noch nicht abschließend beurteilt werden. Die Rolle der mutmaßlichen membranären Progesteronrezeptoren ist nach wie vor unklar, da die Proteine weder hinsichtlich ihrer Membrantopologie noch hoch konservierter Sequenzmotive den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ähnlich sind.
Seit Langem ist bekannt, dass Neurosteroide wie 3α-reduzierte Metaboliten des Progesterons, aber auch klassische SexualhormoneSexualhormone:Wirkungen wie 17β-Estradiol die Funktion von Ionenkanälen beeinflussen. Wenn auch das physiologische Verständnis und die mechanistischen Vorstellungen zu vielen dieser alternativen Steroidwirkungen noch lückenhaft sind, so ist man dennoch bestrebt, diese alternativen Steroidwirkungen pharmakotherapeutisch auszunutzen. Eine anxiolytische Wirkung endogener Neurosteroide ist in verschiedenen Tiermodellen gut etabliert. Wegen der positiven Modulation des GABAA-Rezeptors wurde z.B. die mittlerweile nicht mehr zugelassene, von progesteronähnlichen Neurosteroiden abgeleitete Substanz Alfaxalon Alfaxalon:Narkotikumklinisch als Narkotikum eingesetzt. Die alternativen Wirkmechanismen von Sexualsteroiden werden es erlauben, weitere neue therapeutische Zielstrukturen zu definieren.

Estrogenwirkungen

Sexualspezifische Wirkungen von Estrogenen
Estrogene:Wirkungen Progesteronrezeptor (PR):Bildung

Ihre sexualspezifischen Wirkungen entfalten Estrogene an den gleichen Organen und Organsystemen wie Gestagene. Estrogene und Progesteron verhalten sich dabei abhängig von der Dosisrelation und der zeitlichen Sequenz der Applikation entweder funktionell antagonistisch oder synergistisch. Estrogene induzieren die Bildung von Progesteronrezeptoren. Voraussetzung für die genomische Wirkung von Progesteron oder anderen Gestagenen ist daher die vorausgehende Estrogenwirkung am Erfolgsorgan. Estrogene fördern im Bereich des Reproduktionstrakts die Zellteilung und die Zunahme des Zellvolumens. Sie erhöhen die Blutzufuhr, fördern die Retention von Wasser und Elektrolyten, die Akkumulation von Aminosäuren und die Synthese von Proteinen. Sie haben dort also anabole Wirkungen.

Estrogene sind an der neuroendokrinen Kontrolle des weiblichen Zyklus beteiligt und wirken auf den Uterus, die Zervix, die Vagina und die Mamma. Im Zusammenwirken mit Progesteron erhalten sie die Schwangerschaft. Aber auch der Eitransport, die Uterusmotilität und die Zusammensetzung der Sekrete in Tuben und Uterus werden durch Estrogene mit gesteuert.

Am Uterus bewirken Estrogene eine Hyperämie und ein Wachstum aller Schichten. Das Endometrium proliferiert. Unter Estrogeneinwirkung ändern sich Menge und Zusammensetzung des Cervicalsekrets. Cervicalsekret wird vermehrtgebildet, es ist dünnflüssig und lässt sich zu Fäden ausziehen (hohe ,,Spinnbarkeit“). In getrockneten Ausstrichpräparaten kommt es zu charakteristischen farnkrautähnlichen Kristallablagerungen (Farnkrautphänomen). Die Spermatozoenpenetration wird durch diese Beschaffenheit des Sekrets begünstigt.

Am Vaginalepithel bewirken Estrogene eine Zunahme kernloser pyknotischer Zellen. Das Verhältnis dieser zu kernhaltigen Zellen wird als Karyopyknose-Index bezeichnet.

Sexualunspezifische Wirkungen von Estrogenen
Estrogene:Wirkungen Estrogene:Wirkungen Estrogene:Wirkungen Estrogene:Wirkungen Estrogene:Wirkungen Estrogene:Wirkungen G-Protein-gekoppelter Estrogenrezeptor (GPER):Kreislaufwirkung

Estrogene besitzen wie Androgene proteinanabole Eigenschaften. Das Auftreten von Osteoporose bei Frauen in der Menopause ist mit auf das Defizit an Estrogenen zurückzuführen. Estrogene fördern die Resorption von Calcium aus dem Darm und seinen Einbau in den Knochen. Der Haupteffekt der Estrogene besteht in der Verringerung der Anzahl und Aktivität der Osteoklasten.

In den Osteoblasten verursachen Estrogene eine Verschiebung des produzierten Zytokinmusters von Osteoklasten-aktivierenden Zytokinen (IL-1, IL-6, TNF-α) hin zu antiresorptiven Faktoren (IGF-1, BMP-6, TGF-β). In Osteoblasten induzieren Estrogene die Bildung des löslichen Osteoprotegerins (OPG), das als Mitglied der Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-Familie als löslicher Rezeptor und funktioneller Antagonist des OPG-Liganden (OPG-L) fungiert. Über die Bindung von OPG-L an seinen Rezeptor RANK („receptor activator of NF-κB“) wird die Osteoklastenreifung eingeleitet. Das Nettoergebnis der estrogenabhängigen OPG-Bildung ist die Hemmung des Knochenabbaus durch Osteoklasten. Ferner wird in Osteoklasten durch Bindung von Estrogenen an den ERα der proapoptotische Fas-Ligand (FasL) heraufreguliert und somit die Lebensspanne reifer Osteoklasten durch estrogeninduzierte Apoptose definiert. In Summe wirken Estrogene also am Knochen antiresorptiv.

In beiden Geschlechtern sind Estrogene am Knochenwachstum und Epiphysenschluss beteiligt. Diese Tatsache wird durch die klinische Beobachtung an einem männlichen Patienten mit offenen Epiphysenfugen und gesteigertem Knochenlängenwachstum illustriert, der einen defekten Estrogenrezeptor hat. Ein ähnlicher Phänotyp wurde bei einem männlichen Patienten mit angeborenem Fehlen der Aromataseaktivität beobachtet.

In der Leber wird unter Estrogeneinfluss die Synthese von Transportproteinen für Hormone wie SHBG, CBG (Kap. 28.4.2) und TBG (Kap. 30.1) gesteigert. Durch die vermehrte Produktion der Gerinnungsfaktoren VII, VIII, X und XII, begleitet von einem Abfall gerinnungshemmender Proteine wie Protein C, S und Antithrombin III, haben Estrogene eine prokoagulatorische Wirkung. Durch herabgesetzte Bildung des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors(PAI-)I verstärken Estrogene gleichzeitig die fibrinolytische Aktivität. Es ist unschwer abzuleiten, dass eine Störung des estrogenabhängigen Gleichgewichts zwischen prokoagulatorisch und fibrinolytisch wirksamen Faktoren mit unerwünschten Wirkungen einhergeht.

Im Herz-Kreislauf-System führen Estrogene zu einer Dilatation der kleinen Blutgefäße. Zu den nichtgenomischen Estrogeneffekten auf die Gefäßwand gehört eine gesteigerte NO-Produktion innerhalb weniger Minuten, die die Vasorelaxation unterstützt. Wahrscheinlich werden diese Effekte durch den G-Protein-gekoppelten Estrogenrezeptor (GPER) vermittelt. Nach Langzeitapplikation ist mit einer Abnahme der peripheren Konzentrationen von Renin, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) und Endothelin-I zu rechnen. Die zusätzliche verminderte Expression des AT1-Angiotensin-Rezeptors begünstigt langfristig eine leichte Erniedrigung des Blutdrucks. Allerdings wird die Synthese von Angiotensinogen in der Leber gesteigert, wodurch die Neigung zum Bluthochdruck bei wenigen Frauen unter Ethinylestradiol-Verabreichung erklärlich ist. Estrogene fördern das Wachstum von Endothelzellen, während die Proliferation glatter Muskelzellen gehemmt wird.

Die estrogenbedingte Wasserretention geht über das aufgrund der proteinanabolen Wirkung zu erwartende Ausmaß hinaus. Dies betrifft nicht nur den Wassergehalt in Vagina und Uterus, sondern auch den Wassergehalt in anderen Schleimhäuten und in der Haut.

Auf den Lipidstoffwechsel haben Estrogene folgende Wirkungen: Die Serumtriglyceridkonzentrationen werden leicht erhöht, während der Cholesterinspiegel gesenkt wird. Insbesondere kommt es zum Abfall der LDL- und LP(a)-Konzentrationen, während die HDL-Fraktion ansteigt. Hiermit wird ein antiatherogener Effekt der Estrogene erreicht.

Über eine gesteigerte Cholesterinausscheidung verändern Estrogene die Zusammensetzung der Gallenflüssigkeit, was die Neigung zur Gallensteinbildung erhöhen könnte.

Die Verabreichung von Estrogenen wirkt sich günstig auf die Nüchtern-Blutzucker- und die Insulinkonzentration aus und beugt der mit dem Altern verbundenen Zunahme des abdominal/viszeralen Körperfetts vor.

Der Melaningehalt innerhalb und außerhalb der Melanophoren nimmt in allen Hautregionen unter Estrogeneinwirkung zu, insbesondere an Prädilektionsstellen wie der Linea alba und dem Warzenhof. Das Chloasma gravidarum wird den in der Schwangerschaft vermehrt gebildeten Estrogenen zugeschrieben.

Auf die Talgdrüsenfunktion wirken Estrogene hemmend.

Den Estrogenen werden ferner psychotrope Effekte zugeschrieben. Diese Eigenschaft der Estrogene ist wichtig für die Therapie klimakterischer Beschwerden bei Frauen.

Indikationen, Dosierung und unerwünschte Wirkungen

In Deutschland gehören Estrogenpräparate zu den am Estrogene:Indikationenhäufigsten verordneten Medikamenten. Die zwei wichtigsten Indikationen für eine Estrogentherapie sind die Hormontherapie im Estrogene:therapeutischeKlimakterium und in der Postmenopause und die hormonelle Kontrazeption bei geschlechtsreifen Frauen. Da bei den beiden genannten Indikationen ein Medikament prinzipiell gesunden Frauen verabreicht wird, ist die pharmakotherapeutische Grundregel des „primum non nocere“ besonders strikt zu beachten und es müssen hohe Anforderungen an den Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit der Präparate gestellt werden. Die Estrogenpräparate werden in der Regel oral oder transdermal (als transdermales Pflaster oder als Gel) appliziert.
Hormontherapie im Klimakterium und in der Postmenopause
Estrogene:therapeutische Osteoporose:Prophylaxe Estrogene:konjugierte Estrogene:konjugierte Estradiol:Hormontherapie Estradiolvalerat:Hormontherapie Estragest TTS® Hormontherapie:Klimakterium/Postmenopause Klimakterium:Hormontherapie Postmenopause:Hormontherapie

In Deutschland nahmen mehr als 4,5 Mio. Frauen Estrogenpräparate nach der Menopause ein. Im Vergleich zu anderen Ländern gibt es hier die meisten Langzeiteinnahmen mit mehr als 5 Jahren Einnahmedauer. Die individuelle Ausprägung klimakterischer Symptome zeichnet sich durch eine außerordentlich große Bandbreite aus, sodass keinesfalls davon auszugehen ist, dass bei jeder postmenopausalen Frau ein behandlungsbedürftiger Hormonmangel vorliegt.

Primäre Therapieziele der postmenopausalen Hormontherapie sind die Osteoporoseprophylaxe, die Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen sowie die Behandlung klassischer vasomotorischer Wechseljahresbeschwerden und der urogenitalen Atrophisierung. Die klimakterischen Beschwerden sind hauptsächlich auf ein Absinken der ovariellen Estrogenproduktion zurückzuführen. Dies führt zu Störungen des hormonellen Gleichgewichts. Im Vordergrund stehen vegetative Störungen. Aufgrund des Estrogendefizits können noch somatisch-trophische Störungen hinzukommen, z.B. Craurosis vulvae et vaginae, Pruritus vulvae. Die in der Postmenopause häufig auftretende Osteoporose kann durch Langzeitbehandlung mit Estrogenen verhindert werden.

Entsprechendes wie für das Klimakterium gilt im Sinne einer Substitutionstherapie für die Gonadenagenesie und -dysgenesie.

Praktische Durchführung der HormontherapieZur Hormontherapie werden vor allem Estradiol, Estradiolvalerat und in jüngster Zeit sehr viel seltener konjugierte equine Estrogene herangezogen. Auch transdermale Estrogen-Gestagen-Kombinationen kommen bei der Behandlung von Wechseljahresbeschwerden zum Einsatz (Estragest TTS® Transdermales Pflaster: 1 Pflaster enthält 5 mg Estradiol + 15 mg Norethisteron-acetat; pro Tag werden 25 μg Estradiol und 125 μg Norethisteron-acetat über eine Fläche von 10 cm2 abgegeben).

Hohe Konzentrationen oraler Estrogene sind erforderlich, um angesichts des extensiven hepatischen First-Pass-Metabolismus therapeutische Hormonkonzentrationen in der peripheren Zirkulation zu erreichen. Für Estradiol muss bei oraler Gabe eine 20- bis 40-fach höhere Dosis gewählt werden als bei transdermaler Applikation unter Umgehung des First-Pass-Effekts, um vergleichbare systemische Estradiolkonzentrationen zu erreichen.

Die estrogenabhängige Stimulation hepatischer Proteine wie Angiotensinogen, C-reaktives Protein, Transportproteine (SHBG, CBG, TBG) oder Protein C bleibt bei parenteraler oder transdermaler Darreichungsform weitestgehend aus. Die biologische Wirkung der Hormone hängt bei den therapeutisch eingesetzten Estrogenen daher entscheidend von der Applikationsform ab.

Zur Hormontherapie werden die folgenden Dosierungen verwendet:

  • konjugierte Estrogene: 0,6 mg/Tag

  • Estradiolvalerat: 2 mg/Tag

  • mikronisiertes 17β-Estradiol: 2 mg/Tag.

Diese Estrogene werden i.d.R. zyklusgerecht mit Gestagenen kombiniert; es liegen für die genannten Estrogene Kombinationspräparate vor (Presomen compositum®, Cyclo-Progynova®, Kliogest® N). Die am häufigsten in Kombination mit Estrogenen verwendeten Gestagene sind Norethisteron-acetat, Medrogeston, Dydrogesteron, Levonorgestrel und Medroxyprogesteron-acetat. Unter der kombinierten Behandlung treten Entzugsblutungen auf.

Nicht wirksam zur Osteoporoseprophylaxe ist Estriol, es kann jedoch psychovegetative Symptome und lokale Befunde im Genitalbereich beheben.

Die alleinige und kontinuierliche Gabe von Estrogenen zur postmenopausalen Hormontherapie erhöht das Endometriumkarzinomrisiko um den Faktor 5–10. Dieses Risiko bleibt noch mehrere Jahre nach Absetzen der Behandlung bestehen. Deshalb ist in Deutschland die Estrogenmonotherapie (ET) bei Frauen mit Gebärmutter nicht zugelassen. Es ist deshalb erforderlich, die Estrogensubstitution im Klimakterium mit einem Gestagen zu kombinieren, d. h. mindestens 10-tägige Anwendung eines Gestagens pro Behandlungsmonat oder kontinuierliche Anwendung (Estrogen-Progesteron-Therapie, EPT), wodurch das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht wird. Es stehen kombinierte Ein-, Zwei- und Dreiphasenpräparate zur Verfügung. Die Abstoßung des Endometriums durch Gestagene und deren antiproliferativer Effekt werden therapeutisch genutzt.

Leitlinien-orientierte Hormontherapie
Wechseljahresbeschwerden:Hormontherapie Presomen compositum® Kliogest® N Gestagene:Kombinationspräparate Estrogen-Progesteron-Therapie (EPT) Estrogen-Gestagen-Präparate:transdermale Estrogene:Kombinationspräparate Estrogene:Endometriumkarzinomrisiko Estriol Estradiolvalerat:Dosierung Cyclo-Progynova® 17<03B2>-Estradiol:mikronisiertes Osteoporose:Prophylaxe koronare Herzkrankheit (KHK):Prophylaxe Schlaganfall:Risiko zerebraler Insult:Risiko Thromboembolie:Risiko Gallenwegserkrankungen:Risiko Demenz:Risiko Mammakarzinom:Risiko Ovarialkarzinom:Risiko kolorektales Karzinom:Risiko

Klimakterische BeschwerdenViele placebokontrollierte Doppelblindstudien zeigen eindeutig eine Wirkung der HT auf vasomotorische Beschwerden. Die HT ist die effektivste Maßnahme zur Behandlung vasomotorischer Symptome in der Perimenopause. Die deutsche S3-Leitlinie und das Konsensuspapier der North American Menopause Society lassen offen, ob eine HAT bei asymptomatischen Frauen die gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessert. Harninkontinenz und rezidivierende Harnwegsinfekte können durch lokale Estrogengabe gelindert werden.

OsteoporoseSowohl in Beobachtungs- als auch in randomisiert-kontrollierten Studien konnte nachgewiesen werden, dass eine HT die Frakturinzidenz reduziert. Prinzipiell ist eine EPT für die Osteoporoseprophylaxe zwar geeignet, jedoch aufgrund des insgesamt ungünstigen Nutzen-Risiko-Profils nur in wenigen Ausnahmefällen als Erstlinientherapie zu empfehlen.

Koronare HerzkrankheitEine HT ist nicht zur Primär- oder Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit bei Frauen jeglichen Alters indiziert. Es stehen andere Therapiestrategien zur Verfügung, deren Wirksamkeit besser bewiesen ist.

Überraschenderweise ergab die Women's Health Initiative (WHI), eine große randomisierte kontrollierte Studie, eine geringe Risikoerhöhung für kardiovaskuläre Ereignisse bei HT-Anwendung. Aufgrund günstiger Effekte von Estrogenen auf das Lipoproteinprofil und arterielle Gefäße sowie auf der Grundlage großer Beobachtungsstudien war ein positiver Effekt erwartet worden. Einschränkend ist zu bemerken, dass für jüngere gesunde Frauen (50–59 Jahre), die sich einer EPT unterziehen, keine relevante Risikoerhöhung für kardiovaskuläre Ereignisse über einen längeren Zeitraum (5, 6 Jahre) zu erwarten ist. Für eine ET wurde in der WHI bei gleichaltrigen, nicht aber bei älteren Frauen eine nichtsignifikante Risikoreduktion beobachtet.

Cerebraler InsultIn randomisiert-kontrollierten Studien sowie in Metaanalysen von Beobachtungsstudien wurde nachgewiesen, dass eine ET und eine EPT das Risiko für Schlaganfälle erhöht. Die absoluten Risiken lagen in der WHI bei einer ET bei plus 12 Ereignissen pro 10.000 Frauen pro Anwendungsjahr, bei einer EPT bei plus 8 Ereignissen pro 10.000 Frauen pro Anwendungsjahr. Auch Tibolon erhöht das Risiko für einen Schlaganfall auf etwa das Doppelte. Das deutlich erhöhte Risiko muss in die Nutzen-Risiko-Abwägung eingehen.

Venöse ThrombembolieEine orale HT erhöht das Risiko für venöse Thrombosen und Lungenembolien, vor allem im ersten Einnahmejahr. Zu Beginn der Therapie ist daher höchste Aufmerksamkeit erforderlich.

Erkrankungen der GallenblaseDas Risiko für Gallenblasenerkrankungen (Cholezystolithiasis, Cholezystitis/Cholangitis) wird durch eine HT erhöht. Wahrscheinlich ist die Estrogenkomponente hierfür verantwortlich. Das Risiko lässt sich möglicherweise bei transdermaler Therapie senken. Gallenwegserkrankungen treten insbesondere bei Patientinnen mit Übergewicht oder positiver Anamnese auf. Das erhöhte Risiko ist in die Therapieabwägung mit einzubeziehen.

Erkrankungen des zenralen NervensystemsMetaanalysen haben gezeigt, dass eine HT das Nachlassen kognitiver Funktionen bei älteren postmenopausalen Frauen nicht verhindert. In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) als Teil der WHI wurde deutlich, dass eine kontinuierliche EPT bei über 65-jährigen Frauen das Risiko einer Demenz erhöht.

MammakarzinomDie Anwendung einer EPT erhöht das Brustkrebsrisiko ab einer Anwendungsdauer von 5 und mehr Jahren. Eine ET erhöht das Brustkrebsrisiko weniger als eine EPT und das Risiko steigt erst nach längeren Anwendungszeiten. Bei einer EPT-Anwendung traten in der WHI acht zusätzliche invasive Mammakarzinome pro 10.000 Frauen pro Anwendungsjahr auf; das relative Risiko liegt bei 1,26. Nach Beendigung einer HT sinkt das Risiko und ist nach wenigen Jahren nicht unterschiedlich zu dem von Frauen, die keine HAT angewendet haben. Das Brustkrebsrisiko ist in die Nutzen-Risiko-Abwägung mit einzubeziehen. Im Rahmen einer relativ kurzfristigen, unter 5-jährigen HT wegen klimakterischer Beschwerden ist das gesteigerte Brustkrebsrisiko wahrscheinlich wenig relevant.

EndometriumkarzinomSiehe oben.

OvarialkarzinomAus einer großen Metaanalyse ging hervor, dass die HAT das Risiko eines Ovarialkarzinoms erhöht. Bei unter 5-jährigen Anwendungszeiten war keine Risikosteigerung zu beobachten. Die Riskoerhöhung muss in den Entscheidungsprozess zur HT mit eingebracht werden.

Kolorektale KarzinomeDas Risiko für Kolon- oder Rektumkarzinome ist auf der Grundlage von Beobachtungsstudien bei Frauen, die jemals eine HT angewendet haben, erniedrigt. In der WHI fand sich eine signifikante Risikoreduktion nur bei EPT, nicht bei ET. Nicht zuletzt aufgrund neuester Ergebnisse der „European Prospektive Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)“-Studie, erhoben an fast 140.000 postmenopausalen Frauen, wird die Thematik nach wie vor kontrovers bewertet. In der letztgenannten Studie reduzierte sich das Risiko kolorektaler Karzinome bei einer HT nicht.

Konsequenzen für die Durchführung der Hormontherapie
Hormontherapie:Leitlinien-orientierte Klimakterium:Hormontherapie

Bezugnehmend auf die eingangs formulierten Ziele der Hormontherapie bleibt Folgendes festzuhalten:

  • Eine langfristige Estrogentherapie im Klimakterium und in der Postmenopause kann bei derzeitigem Wissensstand nicht empfohlen werden. Die Verordnungen von Estrogenpräparaten zur Hormontherapie sind in den letzten 12 Jahren um 70% zurückgegangen, da die Empfehlungen zur Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause in zunehmendem Maß umgesetzt werden.

  • Eine Hormontherapie im Klimakterium und in der Postmenopause erfordert eine strenge Indikationsstellung. Eine sorgfältige, regelmäßige Nutzen-Risiko-Abwägung muss vor der Entscheidung zur Therapie erfolgen.

  • Estrogene oder Estrogen-Gestagen-Kombinationen erlauben eine wirksame medikamentöse Behandlung klimakterischer Beschwerden.

Zur Behandlung von Wechseljahresbeschwerden werden auch verschiedene Phytoestrogene, d.h. diverse Isoflavonextrakte inklusive Rotklee-Extrakten, Soja und Sojaextrakten und der seit Jahren zugelassene Traubensilberkerzen-Extrakt (Cimicifugae racemosae rhizoma), propagiert. Die Mehrheit der placebokontrollierten Studien zeigt keine signifikante Reduktion vasomotorischer Symptome. Eine Aussage zur langfristigen Sicherheit der Präparate kann nicht gemacht werden. Daher können die genannten Phytoestrogene nicht als ernst zu nehmende Alternativen zur Estrogentherapie angesehen werden.

Weitere Indikationen für den Einsatz von Estrogenen
Traubensilberkerzen-Extrakt Phytoestrogene Cimicifugae racemosae rhizoma

Hochwuchs bei Mädchen: Durch Estrogene kann ein vorzeitiger Epiphysenschluss und damit ein früherer Abschluss des Längenwachstums bewirkt werden. Unter strenger Indikationsstellung kann diese Behandlung bei hochwuchsbedingtem Vorliegen psychischer und somatischer Störungen angezeigt sein (Dosierung: z.B. 0,1–0,5 mg Ethinylestradiol/Tag p.o.).

Über die Anwendung von Estrogenen in Ovulationshemmern Kapitel 29.8.

Kontraindikationen

  • Bestehendes Mamma- und Korpuskarzinom

  • Endometriose

  • akute und schwere chronische Lebererkrankungen

  • idiopathischer Schwangerschaftsikterus und Schwangerschaftspruritus

  • Dubin-Johnson-Syndrom

  • Rotor-Syndrom

  • vorausgegangene oder bestehende Thrombembolien

  • Fettstoffwechselstörungen

  • Sichelzellenanämie.

Tibolon

Tibolon (Estrogene:IndikationenLiviella®) istHochwuchs:Estrogentherapie ein 19-Estrogene:KontraindikationenNortestosteron-Derivat, das zur Osteoporoseprophylaxe Tibolonund zur Behandlung vasomotorischer Liviella® s. Tibolonklimakterischer Beschwerden eingesetzt wird. Zur Prävention und Therapie der Osteoporose ist Tibolon in Deutschland nicht zugelassen, da Wirksamkeitsnachweise fehlen. Die übliche Tagesdosis beträgt 2,5 mg.
Als biologische Effekte haben Tibolon selbst bzw. die verschiedenen Metaboliten schwer abschätzbare estrogene, gestagene und androgene Wirkungen.
Zu Beginn der Postmenopause sind Abbruchblutungen besonders häufig und kommen bei 10–20% der Frauen unter Tibolongabe vor, sodass die Substanz für die Anwendung in der Perimenopause nicht geeignet ist.
Die Million Women Study dokumentiert erstmals ein signifikant erhöhtes Brustkrebsrisiko unter Tibolonbehandlung, die bisher als unbedenklich galt. Nach einer weitergehenden Auswertung der Studie wird durch Einnahme von Tibolon auch das Endometriumkarzinomrisiko erhöht. Jede Therapie mit Tibolon bedarf daher einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung.

Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs)

Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs) sind Substanzen, die selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren s. SERMsgewebespezifische Estrogenrezeptor-Modulatoren, selektive s. SERMsagonistische und antagonistische SERMs (selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren)Estrogenwirkungen entfalten. Bemerkenswerterweise sind die agonistischen und antagonistischen Effekte gewebe-, zell- und sogar zielgenspezifisch. So hat Tamoxifen, die Leitsubstanz dieser Wirkstoffklasse, eine hemmende Wirkung auf das Wachstum von Brustkrebszellen, während das Endometrium Tamoxifenzur Proliferation gebracht wird. Die Steroidstruktur des Estrogens liegt in SERMs nicht vor, jedoch binden die Substanzen an klassische Estrogenrezeptoren. Tamoxifen (Nolvadex®), Toremifen und Raloxifen (Evista®) sind aktuell die wichtigsten Vertreter dieserNolvadex® s. Tamoxifen ToremifenRaloxifenWirkstoffklasse. Clomifen (Clomifen-ratiopharm®) istEvista® s. Raloxifen prinzipiell den SERMs zuzuordnen, funktionell Clomifenüberwiegt jedoch die Clomifen-ratiopharm®antiestrogene Wirkungskomponente. Tamoxifen und Clomifen werden als SERMs der 1. Generation klassifiziert. Neuere Substanzen der 2. und 3. Generation sind in Abbildung 29.8 aufgeführt.
Chemie
Chemisch handelt es sich bei Tamoxifen und seinen Abkömmlingen um Derivate des Diethylstilbestrols (Abb. 29.8), das heute nicht mehr im Handel ist. Raloxifen hat ein Benzothiophen-Grundgerüst mit Diethylstilbestrolfixiertem Ringsystem.
Wirkungsmechanismus

ERα hat zwei bekannte Transkriptionsaktivierungsbereiche, AF-1 und AF-2 (Abb. 29.5). AF-1 ist konstitutiv aktiv, AF-2 wird ligandenabhängig aktiviert. Während in einigen Zellen beide Aktivierungsbereiche für eine maximale transkriptionelle Aktivität erforderlich sind, wird in anderen Zellen nur ein AF-Bereich benötigt. Der natürliche Agonist Estradiol übt seine agonistische Wirkung über AF-1 und, ligandeninduziert, über AF-2 aus. Während die agonistische Wirkung des Tamoxifens durch AF-1 ausgelöst wird, verhält sich die Substanz wie ein AF-2-Antagonist.

Durch zellbiologische, biochemische und kristallografische Untersuchungen ist bekannt, dass Tamoxifen und ein reiner Estrogen-Antagonist unterschiedliche Konformationen des AF-2-Bereichs stabilisieren, die sich in ihrer Affinität zu koregulatorischen Proteinen unterscheiden. Verschiedene SERMs stabilisieren somit ein Kontinuum unterschiedlicher AF-2-Konformationen zwischen den Extremen des reinen Agonismus einerseits und des reinen Antagonismus andererseits. Die durch SERMs induzierten spezifischen Estrogenrezeptorkonformationen führen dazu, dass sich für die entsprechenden Konformationen das Spektrum der Interaktionspartner (Koaktivatoren und Korepressoren) und damit die biologische Wirkung unterscheiden (Abb. 29.9).

Zusammen mit der spezifischen Ausstattung einer Zelle an Koaktivatoren und Korepressoren sowie ihrer jeweiligen Expressionshöhe wird auf diesem Wege die Gewebespezifität der selektiven Estrogenrezeptormodulatoren verwirklicht. Wahrscheinlich trägt darüber hinaus die Regulation der Kofaktoraktivität, z.B. durch deren Phosphorylierung im Rahmen von zellulären Signalnetzwerken, entscheidend zur Verwirklichung zellspezifischer Steroidwirkungen bei.

Die Aufklärung der Mechanismen einer gewebe-, zell- und promotorspezifischen Wirkung von Steroidliganden stellt einen wesentlichen Fortschritt in der Sexualsteroid-Pharmakologie dar und schafft die konzeptionelle Grundlage zur Entwicklung neuer Pharmaka mit hoch selektiven Wirkmustern.

Indikationen und therapeutischer Einsatz

Tamoxifen (Nolvadex®) wird zur adjuvanten und palliativen Therapie bei estrogenabhängigen Mammakarzinomen eingesetzt. Die Substanz liegt als cis-Isomer (vorwiegend estrogene Wirkung) und als trans-Isomer (vorwiegend antiestrogene Wirkung) vor. Die Affinität zu ERα und ERβ ist im Vergleich zum Estradiol um den Faktor 100 erniedrigt, sodass hohe Dosen eingesetzt werden müssen. Die entstehenden Metaboliten haben entweder die gleiche oder eine deutlich höhere Affinität zu den Estrogenrezeptoren als Tamoxifen selbst. Ein direkter Vergleich der In-vivo- und In-vitro-Effekte des Tamoxifens ist daher nur schwer möglich. Tamoxifen wird als reines trans-Isomer auf den Markt gebracht.

Es hat eine antiestrogene Wirkung am Brustgewebe. Als weiterer Ausdruck der antiestrogenen Komponente ist bei einigen Frauen das Auftreten von Hitzewallungen zu sehen.

Jedoch hat Tamoxifen eine Estrogenrezeptor-stimulierende Wirkung auf das Endometrium, sodass Endometriumhyperplasie, -polypen und -karzinome bei Patientinnen unter Tamoxifentherapie beobachtet werden.

Estrogene Tamoxifenwirkungen sind ferner am Knochen zu beobachten, wodurch ein positiver Effekt auf die Verhinderung einer Osteoporose in der Postmenopause erreicht wird. Das Lipidprofil wird günstig beeinflusst. Eine Übersicht über wichtige SERM-Wirkungen bietet Tabelle 29.2.

Die Behandlung mit Tamoxifen (20 mg/Tag) ist seit vielen Jahren die Referenztherapie für prämenopausale Patientinnen mit Estrogenrezeptor-positivem Mammakarzinom. In klinischen Studien konnte die Überlegenheit einer adjuvanten Therapie über 5 Jahre gegenüber einer Therapiedauer von 1–2 Jahren gezeigt werden. Ob die Patientinnen von einer verlängerten Therapie > 5 Jahre langfristig profitieren, wird noch kontrovers diskutiert.

Tamoxifen unterliegt einer vielfältigen Verstoffwechselung in der Leber. Es entstehen aktive Metaboliten, wie z. B. das Endoxifen, die eine höhere Affinität zum Estrogenrezeptor haben als die Muttersubstanz. An der Metabolisierung von Tamoxifen zu Endoxifen ist wesentlich CYP2D6 beteiligt. In zahlreichen Studien ist dem möglichen Zusammenhang zwischen dem CYP2D6-Genotyp, der die Enzymaktivität und damit den Phänotyp des sogenannten langsamen Metabolisierers determiniert, und der Wirksamkeit der Tamoxifen-Behandlung nachgegangen worden. Die Datenlage ist inkonsistent; jedoch ergibt sich aus der Mehrzahl der Studien zurzeit kein Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen dem CYP2D6-Genotyp und dem Erfolg einer Tamoxifentherapie. Aktuelle Leitlinien sehen daher beim derzeitigen Kenntnisstand keinen bewiesenen Nutzen in einem Gentest vor einer Tamoxifentherapie.

Mit der Resistenzentwicklung von Tumorzellen unter Tamoxifentherapie sind eine Herunterregulation von Estrogenrezeptoren, ein verändertes ERα/ERβ-Verhältnis, ein verändertes Expressionsspektrum von Koregulatoren sowie gesteigerte MAPK- und Aromataseaktivität assoziiert. Ein weiterer Mechanismus besteht im Verlust der Repression der ERBB2/HER2-Tyrosinkinase durch den Tamoxifen-gebundenen Estrogenrezeptorkomplex. Der Transkriptionsfaktor PAX2 konkurriert mit Estrogenrezeptor-Koaktivatoren (AIB-1/SRC-3) um die Bindung an ein cis-Element und damit um die Transkriptionsregulation des ERBB2-Gens. Der Verlust der ERBB2-Repression durch Estrogenrezeptor-PAX2 trägt dann zur Tamoxifen-Resistenz bei. Darüber hinaus wird in Mammakarzinomzellen die Estrogenrezeptor-Aktivität und das genomische Bindungsprofil des Rezeptors durch Wachstumsfaktoren und Transkriptionsfaktoren wie AP-1 und FOXA1 reprogrammiert, sodass eine Tamoxifenresistenz und ein ungünstiger klinischer Verlauf resultieren.

Als alternative Therapien bei Tamoxifenresistenz wird der Einsatz von Aromatasehemmern sowie von neuen Antiestrogenen und niedermolekularen EGF-Rezeptor-Kinase-Inhibitoren wie Gefitinib (EGF-Rezeptor-Inhibitor) oder Lapatinib (Inhibitor der EGF-Rezeptor- und HER2-Tyrosinkinase) getestet. Bei rund 20–30% aller Brustkrebsfälle liegt ein HER2-positiver Tumor vor, bei dem der rekombinante humanisierte monoklonale Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) zum Einsatz kommt (Kap. 35.16).

Tamoxifen ist ebenfalls für die Prävention des Mammakarzinoms bei Hochrisikopatientinnen aufgrund positiver Familienanamnese, vorhergehender nichtmaligner Brustpathologie oder Mutationen in den BRCA1- oder BRCA2-Genen indiziert. Da Tamoxifen wie alle SERMs im Vergleich zum Estradiol nur ein schwacher Estrogenagonist ist, ist der Nutzen eines längerfristigen Einsatzes vor der Menopause nicht unumstritten, da Tamoxifen die Wirkung endogener Estrogene am Knochen antagonisiert und einen Knochenabbau in dieser Altersgruppe verursacht.

Toremifen kann bei metastasierendem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen mit positivem Estrogenrezeptorstatus eingesetzt werden. Es unterscheidet sich in seinen Eigenschaften nur wenig von Tamoxifen. Seine Estrogen-agonistische Aktivität ist etwas geringer als die des Tamoxifens.

Raloxifen (Evista®) verhält sich am Knochen wie ein Estrogenagonist und entfaltet eine antiresorptive Wirkung. Es hat eine vierfach höhere Bindungsaffinität zu ERα als zu ERβ. Die Indikation ist die Prophylaxe und Therapie der postmenopausalen Osteoporose. Im Gegensatz zum Tamoxifen induziert Raloxifen keine Endometriumhyperplasie.

Raloxifen hat keinen signifikanten Einfluss auf das Risiko der koronaren Herzerkrankung (RUTH-Studie: Raloxifene Use for The Heart), während das Risiko für ein invasives Mammakarzinom sowie für osteoporotische Wirbelkörperfrakturen verringert wird. Allerdings zeigt sich unter Raloxifen-Therapie gleichzeitig ein deutlich erhöhtes Risiko für das Auftreten venöser Thrombembolien und tödlich verlaufender Schlaganfälle. Beim langfristigen Einsatz von Raloxifen ist deshalb eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.

Aufgrund der Ergebnisse der Study of Tamoxifen and Raloxifen (STAR) reduzieren sowohl Tamoxifen als auch Raloxifen das Brustkrebsrisiko gleichermaßen um etwa 50%. Angesichts der eingeschränkten Akzeptanz von Tamoxifen, das für viele Patientinnen das Stigma eines Krebsmedikaments hat, könnte Raloxifen, das in der Prophylaxe und Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen gut etabliert ist, eine geeignete Alternative zur Chemoprävention des invasiven Mammakarzinoms darstellen.

Im Rahmen der Osteoporoseprophylaxe stellt Raloxifen allerdings keinen vollen Ersatz für eine Estrogentherapie dar. Das Medikament hat keine positive Wirkung auf vasomotorische Wechseljahresbeschwerden, sondern kann sie sogar auslösen. Als weitere unerwünschte Wirkungen sind Beinkrämpfe und thrombembolische Komplikationen (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie) beschrieben worden.

Lasofoxifen (Fablyn®) ist ein neuer SERM der 3. Generation zur Prävention und Therapie der Osteoporose. Gleiches gilt für Bazedoxifen (Conbriza®). In Dosierungen von 20–40 mg/Tag verhält sich die Substanz als Estrogen-Agonist am Knochen und an der Skelettmuskulatur, während sie Estrogen-antagonistisch an der Brustdrüse und dem Endometrium wirkt. Lasofoxifen und Bazedoxifen sind in Europa bzw. in der Schweiz für die Indikation Osteoporose zugelassen. Clomifen (Clomifen-ratiopharm®) liegt als Gemisch aus einem E- (trans-) und Z-(cis-)Isomer vor. Das Z-Isomer zeichnet sich durch schwache estrogene Partialwirkungen aus, die allerdings erst bei Abwesenheit des endogenen Estrogens deutlich werden. Insgesamt überwiegt beim Clomifen die antiestrogene Komponente.

Obwohl Clomifen daher prinzipiell den SERMs zuzuordnen ist, wird klinisch lediglich die antiestrogene Wirkung ausgenutzt.

Clomifen bindet für lange Zeit an den Estrogenrezeptor und führt zur Rezeptor-Down-Regulation. In Gegenwart von Clomifen reagiert die Hypothalamus-Hypophysen-Achse nicht auf die Estrogene der peripheren Zirkulation, d.h. der natürliche negative Rückkopplungsmechanismus des endogenen Estrogens auf die Hypophysenfunktion wird aufgehoben. Es kommt daher über eine gesteigerte Gonadotropinausschüttung zur Follikelreifung.

Die Hauptindikation des Clomifens ist die Ovulationsinduktion bei anovulatorischen Patientinnen mit intaktem Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Regelsystem und ausreichender endogener Estrogenproduktion.

Häufige unerwünschte Wirkungen sind die Reifung mehrerer Follikel mit Vergrößerung der Ovarien, Mehrlingsschwangerschaften, Ovarialzysten sowie antiestrogene Wirkungen auf die Follikelreifung, das Endometrium und den Cervicalmucus. Clomifen ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, obschon es keine sicheren Hinweise auf eine teratogene Wirkung beim Menschen gibt.

Estrogenrezeptor-Antagonisten (Antiestrogene)

Trastuzumab:MammakarzinomToremifenTamoxifenRaloxifenMammakarzinom:TamoxifenMammakarzinom:TamoxifenLasofoxifenLapatinib:MammakarzinomHerceptin® s. TrastuzumabGefitinib:MammakarzinomFablyn® s. LasofoxifenConbriza® s. BazedoxifenClomifen-ratiopharm®ClomifenBazedoxifenAromatasehemmer/-inhibitoren:MammakarzinomFulvestrant (Faslodex®) ist ein reiner Estrogenrezeptor-Antagonist (Abb. 29.10). Eine Zulassung wurde fürAntiestrogeneEstrogenrezeptor-Antagonisten Fulvestrantdie Indikation des Tamoxifen-Faslodex® s. Fulvestrantresistenten Estrogenrezeptor-positiven metastasierten Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen erteilt.
Der kompetitive Antagonist Fulvestrant weist eine dem Estradiol vergleichbare Affinität zu ERα und ERβ auf, mehr als 30-fach höher als die des Tamoxifens. Es kommt zur vollständigen Inhibition der Estrogen-sensitiven Gentranskription. Im Vergleich zu den SERMs ist keinerlei agonistische Wirkung zu beobachten. Neben anderen Effekten inhibiert Fulvestrant die Dimerisierung und Translokation des Estrogenrezeptors. Während Tamoxifen das Estrogenrezeptorprotein in der Zelle stabilisiert, bewirkt Fulvestrant einen Abbau des labilen Antagonist-Rezeptor-Komplexes im Zytoplasma, sodass eine Down-Regulation der Estrogenrezeptoren resultiert. Daher ist Fulvestrant als erstes Mitglied einer neuen Substanzklasse, den selektiven Estrogenrezeptor-Down-Regulatoren (SERDs), anzusehen.

Aromataseinhibitoren

Die Wirkung endogener Estrogene kann blockiert werden, indem ihre selektive Estrogenrezeptor-Downregulatoren s. SERDsEstrogenrezeptor-Downregulatoren:selektive s. SERDsBiosynthese gehemmt SERDs (selektive Estrogenrezeptor-Downregulatoren)wird. Aminoglutethimid (Orimeten®) ist ein Inhibitor der Aromatase und Aromatasehemmer/-inhibitorenblockiert die Estrogensynthese aus allen androgenen AminoglutethimidVorstufen. Allerdings wirkt die Substanz nichtselektiv Orimeten® s. Aminoglutethimidund hemmt auch andere Cytochrom-P450-Enzyme, die an der Steroidbiosynthese beteiligt sind.
Heute stehen Aromatasehemmer der 3. Generation zur Verfügung, die sich durch eine höhere Selektivität und Potenz im Vergleich zum Aminoglutethimid auszeichnen. Es wird zwischen steroidalen Präparaten wie Formestan und Exemestan (Aromasin®) und nichtsteroidalen Substanzen wie Anastrozol (Arimidex®), Letrozol (Femara®) und Vorozol Formestanunterschieden (ExemestanAbb. 29.11). Exemestan inaktiviert Aromasin® s. Exemestandie Aromatase (CYP19Anastrozol) Arimidex® s. Anastrozolirreversibel, während LetrozolFemara® s. LetrozolAnastrozol und Letrozol reversibel und kompetitiv an die Häm-VorozolGruppe des Enzyms binden.
Die Präparate sind therapeutisch von großem Interesse, da durch die neuen Aromatasehemmer die lokale Produktion von Estrogenen selektiv inhibiert und damit ein essenzieller Wachstumsstimulus hormonabhängiger Tumoren unterdrückt werden kann. Die Substanzen sind unter bestimmten Voraussetzungen eine Therapiealternative zum Tamoxifen bei hormonsensitivem Mammakarzinom in der Postmenopause.
In der postmenopausalen Situation sind Aromatasehemmer der 3. Generation heute die erste Wahl in der palliativen endokrinen Therapie des metastasierten Mammakarzinoms. Aktuell liegen für Anastrozol und Letrozol die umfangreichsten Daten vor.
Mittlerweile haben die europäischen Behörden die kombinierte Anwendung von Trastuzumab (Herceptin®) mit Anastrozol (Arimidex®Trastuzumab:Kombination) zur Behandlung von Patientinnen mit HER2- und Hormonrezeptor-positivem metastasierendem Mammakarzinom zugelassen. Die Kombination konnte das Mammakarzinom:Anastrozolprogressionsfreie Überleben im Vergleich zur Monotherapie verlängern.

Gestagene

Unter dem Begriff „Gestagene“ wird eine Stoffklasse von Sexualhormonen zusammengefasst, die nur z.T. ähnliche Eigenschaften wie das physiologische Gelbkörperhormon, Progesteron, haben. Nahezu alle biologischen GestageneGestageneffekte werden nicht durch Gestagene allein, sondern im Zusammenwirken mit Estrogenen ausgelöst. Die Reaktion hängt dabei ab von
  • 1.

    Progesteroneiner ausreichenden Estrogenwirkung (Estrogene induzieren Progesteronrezeptoren)

  • 2.

    dem Estrogen-Gestagen-Verhältnis und

  • 3.

    der zeitlichen Sequenz des Zusammenwirkens.

Die verschiedenen synthetischen Gestagene unterscheiden sich in Wirkungsstärke und -qualität stark voneinander. Sie besitzen ein unterschiedliches Spektrum an Partialwirkungen. Das physiologische Gelbkörperhormon ist das Progesteron. Es entsteht hauptsächlich im Corpus luteum des Ovars, daneben aber auch in der Plazenta und in der Nebenniere. Beim Mann taucht es als Intermediärprodukt in der Testosteronbiosynthese auf.
Chemie
Progesteron besitzt 21 Kohlenstoffatome (Abb. 29.2).
Das Ziel bei der chemischen Synthese von Gestagenen ist die Herstellung oral oder parenteral applizierbarer Präparate mit ausreichend langer Wirkung. Bei den synthetischen Gestagenen handelt es sich entweder um Derivate des Gestagene:SyntheseProgesterons und 17α-Hydroxyprogesterons (Pregnane) (z.B. Chlormadinon-acetat, Cyproteron-acetat, Drospirenon, Dydrogesteron, Medroxyprogesteron-acetat) (Abb. 29.12)Hydroxyprogesteron oder androgener Vorläufer wie des 19-NortestosteronsPregnane (Estrane) (z.B. Norethisteron, Etynodiol-diacetat, Lynestrenol, Noretynodrel) oder des Norgestrels (Gonane) (z.B. NortestosteronLevonorgestrel, Gestoden, Desogestrel, Dienogest, Etonogestrel, EstraneNorelgestromin und Norgestimat, das 17-O-NorgestrelAcetat des Norelgestromins) (Abb. 29.13). Die GonaneNorgestrel-Abkömmlinge haben einen Ethyl- anstelle eines Methyl-Substituenten an Position C-13. Sie weisen eine im Vergleich zu den Estranen verringerte androgene Partialaktivität auf.
Nach der Entdeckung der verbesserten oralen Estrogenwirkung durch Ethinylsubstitution wurde als erstes oral verfügbares Präparat Ethisteron aus Testosteron hergestellt. Die Entfernung des Kohlenstoffatoms an Position 19 führte zum Norethisteron („Norethindrone“ im englischen Sprachraum), das statt primär Ethisteronandrogener nun gestagene Eigenschaften hat.
Stoffwechsel und Pharmakokinetik
Norethisteron

Die Vorstufe des Progesterons ist das Pregnenolon (Biosynthese Abb. 29.2). Die täglichen Sekretionsraten von Progesteron schwanken von einigen Milligramm in der Follikelphase bis zu 20 mg (60 μmol) in der Lutealphase und einigen 100 mmol in der Schwangerschaft. Die Halbwertszeit von Progesteron im Plasma beträgt etwa 20 Minuten.

Normalerweise liegen im Blut 2% freies Progesteron vor; 80% sind an Albumin, 18% an Transkortin (CBG) gebunden. Weniger als 1% interagiert mit SHBG.

Progesteron wird hauptsächlich in der Leber abgebaut. Der Abbau erfolgt stufenweise über die Reduktion der Doppelbindung und der beiden Ketogruppen an den C-Atomen 3 und 20. Es entstehen Pregnandiole, das wichtigste Ausscheidungsprodukt ist 3α,20α-Pregnandiol. Pregnantriol ist der im Urin nachweisbare Hauptmetabolit des 17α-Hydroxyprogesterons. Die Metaboliten des Progesterons werden als Glucuronide bzw. Sulfate vorwiegend renal eliminiert.

Progesteron kann nur in mikronisierter Form oral verabreicht werden. Es ist ebenso wirksam nach vaginaler oder rektaler Applikation. 17α-Hydroxyprogesteron kann parenteral in Form von 17α-Hydroxyprogesteron-caproat appliziert werden. In freier Form ist 17α-Hydroxyprogesteron inaktiv.

Die synthetischen Gestagene sind oral wirksam.

Regulation
NorethindroneDie ovarielle Progesteronsynthese wird durch Gonadotropine, vor allem LH, stimuliert. Progesteron:MetabolismusPregnenolonPregnandioleDiePregnantriol Regulation der Hydroxyprogesteron:Metabolismusplacentaren Progesteronsynthese ist nicht sicher geklärt.
Wirkungsmechanismus

Progesteron übt seine klassische genomische Wirkung nach Bindung an den Progesteronrezeptor aus, der zur großen Familie der Steroidhormonrezeptoren gehört. Die konservierte Domänenstruktur sowie die Prinzipien der Signaltransduktion durch Steroidhormonrezeptoren wurden bereits beispielhaft für die Estrogenrezeptoren erläutert (Kap. 29.1.5).

Im menschlichen Genom ist ein einziges Progesteronrezeptor(PR)-Gen vorhanden, das allerdings aufgrund zweier unterschiedlicher estrogenabhängiger Promotoren als zwei verschiedene Isoformen, PR-A und PR-B, exprimiert werden kann. Die beiden Rezeptorformen unterscheiden sich lediglich im N-terminalen Ende, das im Fall des PR-A um 164 Aminosäuren verkürzt ist.

Diese N-terminalen Aminosäuren in PR-B bilden eine dritte Aktivierungsdomäne, AF-3, die wahrscheinlich zur ausgeprägten Transkriptionsaktivität von PR-B beiträgt. Während PR-B ein starker Aktivator der Gentranskription ist, fungiert PR-A als ligandenabhängiger trans-Repressor von PR-B und anderen Steroidhormonrezeptoren wie dem ER. PR-A und PR-B erfüllen an den verschiedenen Zielgenen unterschiedliche biologische Rollen. Physiologischerweise vermittelt PR-A die Progesteronwirkungen im Uterus und in den Ovarien, während PR-B eine entscheidende Rolle in der Brustdrüse spielt.

Progesteron kann wie auch Estrogene alternative, rasche Wirkungen an der Zellmembran durch Angriff an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und Ionenkanälen auslösen (Abb. 29.7). Über die molekulare Klonierung der ersten Gi-gekoppelten membranären Progesteronrezeptoren wurde kürzlich berichtet. Die physiologische Rolle der progesteronabhängigen Signaltransduktion an der Zellmembran ist noch unklar.

Gestagenwirkungen
Progesteron:Wirkungen Progesteron:Wirkungen Gestagene:synthetische Progesteron:Synthese

Sexualspezifische Wirkungen von ProgesteronZusammen mit Estradiol ist Progesteron ein zentraler Faktor bei der neuroendokrinen Steuerung des weiblichen Zyklus. Progesteron senkt die Frequenz des hypothalamischen Pulsgenerators und erhöht die Amplitude der LH-Pulse, die aus dem Hypophysenvorderlappen freigesetzt werden. Auf hypophysärer Ebene wirkt Progesteron antiestrogen insofern, als es die Expression von Estrogenrezeptoren unterdrückt und damit die mittzyklische estradiolabhängige massive LH-Ausschüttung blockiert (Abb. 29.4). Diese Progesteronwirkung haben auch die synthetischen Gestagene, und sie stellt die Basis der Funktion von Ovulationshemmern dar.

Progesteron steuert den zyklischen Auf- und Abbau des Endometriums im Verlauf des Menstruationszyklus mit. In der ersten Zyklushälfte wirken vorwiegend Estrogene. Sie bewirken eine Proliferation des Endometriums. Nach der Ovulation wird vermehrt Progesteron gebildet und bewirkt die sekretorische Umwandlung des Endometriums (Abb. 29.14).

Progesteron ist an der Regulation nahezu aller Vorgänge der weiblichen Reproduktion beteiligt. Im Zusammenwirken mit Estrogenen gehören dazu der Eitransport, die Vorbereitung des Endometriums für die Nidation, die Zusammensetzung und Beschaffenheit des Tuben-, Uterus- und Cervicalsekrets, Veränderungen am Vaginalepithel sowie die schwangerschaftserhaltende Wirkung (Abb. 29.15). Bei vorzeitigem Absinken der Progesteronsekretion kommt es zum Abort.

Durch Behandlung mit Gestagenen lässt sich der Menstruationstermin hinausschieben (Menstruationsverschiebungstest). Unter dem Einfluss von Gestagenen wird die Beschaffenheit des Cervicalsekrets so beeinflusst, dass es für Spermatozoen schwer oder nicht mehr penetrierbar ist. Vorwiegend auf dieser Eigenschaft der Gestagene beruht die kontrazeptive Wirkung niedriger Gestagendosen (sog. ,,Minipille“).

Am Vaginalepithel zeigt sich die Gestagenwirkung an einer Änderung des sogenannten Karyopyknose-Index (Verhältnis von kernlosen zu kernhaltigen Zellen in Vaginalabstrichpräparaten). Unter der Einwirkung eines Gestagens nehmen die kernhaltigen Zellen zu.

Sexualunspezifische Wirkungen von ProgesteronEin charakteristischer Progesteroneffekt ist die thermogenetische Wirkung der Gestagene. Darauf ist die Erhöhung der Körpertemperatur in der zweiten Hälfte des Zyklus (0,6–1 °C) zurückzuführen.

Progesteron hat gewisse antimineralocorticoide Wirkungen. Cortisol und Progesteron konkurrieren um die Bindung an das Transportprotein (Transcortin = CBG).

In hohen Konzentrationen wirkt Progesteron katabol. Eine Dauermedikation mit hoch potenten Gestagenen kann zu einer verminderten Glucosetoleranz führen. Progesteron wirkt den estrogenabhängigen Veränderungen des Fettstoffwechsels entgegen. Es stimuliert die Lipoproteinlipase und verstärkt die Fetteinlagerung.

Die synthetischen Gestagene besitzen ein vom Progesteron unterschiedliches Spektrum an Wirkungen. Neben den klassischen gestagenen Effekten können sie estrogene und antiestrogene, androgene und antiandrogene, glucocorticoide sowie antimineralocorticoide Wirkungen entfalten. Partialwirkungen wichtiger synthetischer Gestagene sind in Tabelle 29.3 zusammengefasst.

Den Derivaten des Progesterons und des 17α-Hydroxyprogesterons ist gemeinsam, dass sie keine signifikanten oder nur minimale androgene oder anabole Restwirkungen haben.

Drospirenon ist ein neuartiges, dem Spironolacton verwandtes Gestagen, das als erstes synthetisches Gestagen in pharmakotherapeutisch relevanter Dosierung sowohl eine antiandrogene als auch eine antimineralocorticoide Wirkkomponente in einer Substanz vereint. Drospirenon hat keinerlei androgene, estrogene, glucocorticoide oder antiglucocorticoide Wirkung. Das pharmakologische Profil des Drospirenons ist dem des natürlichen Progesterons sehr ähnlich. Es kommt als Bestandteil eines oralen Kontrazeptivums (Yasmin®) seit Ende 2000 zum Einsatz.

Die gestagenen Abkömmlinge des 19-Nortestosterons haben nach wie vor große praktische Bedeutung. Sie sind als Gestagenanteil in vielen oralen Kontrazeptiva enthalten. Fast alle gestagenwirksamen Abkömmlinge des Testosterons und des 19-Nortestosterons haben in hohen Dosen anabole Restwirkungen. Norethisteron, Noretynodrel und Etynodiol-diacetat sollen, zumindest zu einem geringen Prozentsatz, in Estrogene metabolisiert werden. Sie weisen eine schwache Bindung an den Estrogenrezeptor auf und entfalten eine estrogene Restwirkung.

Norgestrel liegt als Racemat aus D- und L-Norgestrel (Levonorgestrel) vor. Levonorgestrel ist das aktive Isomer des Norgestrels. Dienogest ist ein Norgestrel-Derivat, pharmakologisch verhält es sich aber wie ein Hydroxyprogesteronderivat. Es ist nicht androgen, sondern deutlich antiandrogen wirksam. Neuere Gestagene, die sich vom Norgestrel ableiten, sind Gestoden, Norgestimat und Desogestrel und Etonogestrel. Sie unterscheiden sich von den anderen Substanzen durch ihre nahezu vollständig fehlende androgene Wirkkomponente in therapeutischer Dosierung. Einige von ihnen werden als gestagene Komponente in den oralen Kontrazeptiva der sogenannten 3. Generation eingesetzt.

Das große Spektrum an therapeutisch einsetzbaren und im Handel erhältlichen Gestagenen ist therapeutisch gezielt nutzbar, wenn neben dem eigentlichen therapeutischen Ziel die bekannten Partialwirkungen Beachtung finden.

Indikationen
Blutungen:dysfunktionelle

Die wichtigsten Indikationen für den Einsatz von Gestagenen sind die hormonelle Kontrazeption (Kap. 29.8) und die postmenopausale Hormonersatztherapie (Kap. 29.1.7).

Darüber hinaus gibt es noch einige weitere Indikationen. Für die meisten Indikationen werden Gestagene in Kombination mit Estrogenen angewandt. Einige Präparate sind in Tabelle 29.4 aufgeführt.

Dysfunktionelle Blutungen und Polymenorrhö: Dysfunktionelle Blutungen (lang dauernde Blutungen bei anovulatorischem Zyklus) und Polymenorrhöen (zu häufige Menstruationen in kurzen Abständen bei ovulatorischen Zyklen) können mit Gestagenen oder Gestagen-Estrogen-Kombinationen behandelt werden.

Dysmenorrhö und prämenstruelle Beschwerden: Gestagene oder Gestagen-Estrogen-Kombinationen können auch bei Dysmenorrhö (schmerzhafter Symptomenkomplex bei Eintritt der Regelblutung) eingesetzt werden. Sie werden auch beim prämenstruellen Syndrom (vegetative Störungen und Depressionen, Gewichtszunahme durch Wasserretention, Mastodynie), bei Mastodynie und Mastopathie empfohlen. Für diese Indikationen stehen u.a. folgende Gestagenpräparate zur Verfügung: Dydrogesteron (Duphaston®), Medroxyprogesteron-acetat (Clinofem®), Chlormadinonacetat (Chlormadinon 2 mg JENAPHARM®).

Menstruationsverschiebung: Durch Behandlung mit einer Estrogen-Gestagen-Kombination lässt sich die Regelblutung hinausschieben. Man bedient sich dieses Verfahrens z.B. bei Leistungssportlerinnen.

Endometriose: Die Endometriose (Ansiedlung von Uterusschleimhaut außerhalb des Cavum uteri) kann mit relativ hohen Gestagendosen therapiert werden: 10–20 mg Norethisteron-acetat/Tag oder andere Gestagenpräparate in entsprechenden Dosen ab 5. Zyklustag über mindestens 6 Monate. Seit Mai 2012 ist mit Dienogest (Visanne®) ein neues Gestagenmonopräparat zur Behandlung der Endometriose erwachsener Frauen auf dem Markt. Ob Dienogest den älteren Präparaten Norethisteron und Chlormadinon bei der Endometriosetherapie überlegen ist, wird kontrovers diskutiert. Weiterhin werden heute verstärkt GnRH-Analoga zur Endometriosetherapie eingesetzt.

Sekundäre Amenorrhö: Bei Amenorrhö kommt es nach Behandlung mit einem Gestagen oder Gestagen-Estrogen-Gemisch zu einer menstruationsähnlichen Blutung, die man als Abbruchblutung bezeichnet. Dieses Verfahren wurde früher verwendet, um zwischen einer sekundären Amenorrhö und einer eingetretenen Schwangerschaft zu unterscheiden. Bei eingetretener Schwangerschaft trat keine Abbruchblutung auf. Die Therapie der sekundären Amenorrhö mit Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten darf frühestens 8 Wochen nach der letzten Menstruation nach sicherem Ausschluss einer Schwangerschaft (zwei negative immunologische Tests im Abstand von mindestens 8 Tagen) durchgeführt werden.

Metastasierendes Mamma- und Endometriumkarzinom: Bei hoch dosierter Gestagenbehandlung sind Fälle von Remission beschrieben. Es handelt sich um eine palliative Therapie z.B. mit Medroxyprogesteron-acetat oder Norethisteron-acetat.

Androgenisierungserscheinungen bei der Frau können effektiv durch Gestagene mit antiandrogener Partialwirkung (Cyproteron-acetat, Chlormadinon-acetat, Dienogest) therapiert werden. Diese Präparate werden in der Regel zusammen mit einem Estrogen eingesetzt.

Unerwünschte Wirkungen

Gestagene mit androgen-anabolen Partialwirkungen (19-Nortestosteron-Derivate; Tab. 29.3) können in höheren Dosierungen Androgenisierungserscheinungen und Gewichtszunahme bewirken.

Kontraindikationen
Progesteron:Wirkmechanismus Gestagene:Wirkungen Progesteronrezeptor (PR) Drospirenon Gestagene:Wirkungen

Die Kontraindikationen für Gestagene entsprechen weitgehend denen für Estrogene (Kap. 29.1.7):

  • Leberfunktionsstörungen

  • Dubin-Johnson-Syndrom

  • Rotor-Syndrom

  • idiopathischer Schwangerschaftsikterus.

Entsprechendes gilt für die Estrogen-Gestagen-Kombinationen.

Nahezu alle 19-Nortestosteron-Derivate sowie Gestagene mit antiandrogenen Partialwirkungen (z.B. Cyproteron-acetat) sind in der Schwangerschaft kontraindiziert, weil es zu Virilisierung bzw. Feminisierung des Fetus kommen kann.

Selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren (SPRMs) und reine Antigestagene

Ethynodiol-diacetatDienogestDesogestrelYasmin®NortestosteronNorgestrelNorethynodrelNorethisteronLevonorgestrelGestodenNorgestimatEtonogestrelKontrazeptiva:oraleprämenstruelles Syndrom:GestagenePolymenorrhö:GestageneGestagene:IndikationenMedroxyprogesteron-acetatMenstruationsverschiebungNorethisteron-acetat:EndometrioseDysmenorrhö:GestageneDydrogesteronDuphaston® s. DydrogesteronEndometriose:GestageneVisanne® s. DienogestDienogestClinofem® s. Medroxyprogesteron-acetatChlormadinon-acetatChlormadinon 2 mg JENAPHARM®Während Antiestrogene seit Amenorrhö:sekundäreüber 40 Jahren auf dem Markt sind, wurde erst 1981 Gestagene:Kontraindikationenerstmals über den Glucocorticoid-Antagonisten RU 38 486 berichtet, der sich SPRM (selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren)selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren s. SPRMsdurch antigestagene Progesteronrezeptor-Modulatoren, selektive s. SPRMsEigenschaften auszeichnete. Die Substanz wurde unter den Namen RU 486 und Mifepriston (Mifegyne®) (Abb. 29.16) als AntiestrogeneAbortivum bekannt. Eine weitere antigestagen wirksame Substanz ist das Onapriston (ZK 98 299), das strukturell dem MifepristonRU 486 verwandt ist. Die glucocorticoiden MifepristonEigenschaften des Onapristons sind geringer als die des Mifegyne®Mifepristons.
Während Mifepriston in vivo ein reiner Gestagenantagonist ist, wurden in einigen In-vitro-Testsystemen agonistische EffekteOnapriston beobachtet. Hierbei bestimmen das Koaktivator-Korepressor-Spektrum und das quantitative Verhältnis in der jeweiligen Zelle die durch Mifepriston ausgelöste transkriptionelle Aktivität. Die Substanz ist daher mit Blick auf die SERMs als selektiver Progesteronrezeptor-Modulator (SPRM) einzuklassifizieren (s. Wirkungsmechanismus von SERMs, Kap. 29.3). Mifepriston ist das bekannteste Mitglied einer aus vielen hundert Substanzen bestehenden Familie von SPRMs, die zurzeit getestet werden.
Onapriston verhält sich unter In-vivo- und In-vitro-Bedingungen immer wie ein reiner Gestagenantagonist. Die durch Onapriston stabilisierte Konformation des Progesteronrezeptors unterscheidet sich also von der Mifepriston-induzierten.
Im Frühstadium der Schwangerschaft verursacht Mifepriston (Dosis 50–200 mg täglich) uterine Blutungen und einen Frühabort. Vor der 7. Woche findet man bei rund 80% aller schwangeren Frauen einen kompletten Abort, nach der 8. Schwangerschaftswoche aber nur bei rund einem Drittel der Schwangeren. In Kombination mit Prostaglandinen ist bei nahezu 100% der behandelten Frauen ein kompletter Schwangerschaftsabbruch zu erzielen.
Ulipristal-acetat (Ellaone®) ist ein neuer selektiver Progesteronrezeptor-Modulator, der zur Notfallkontrazeption innerhalb von 5 Tagen nach ungeschütztem Ulipristal-acetatEllaone® s. Ulipristal-acetatGeschlechtsverkehr oder Versagen der Kontrazeption zugelassen ist. Ulipristal ist damit Kontrazeptiva:notfallmäßigelänger wirksam als das bisher zur Notfallkontrazeption eingesetzte hoch dosierte Levonorgestrel, das innerhalb von 3 Tagen zuverlässig wirkt. Die Hauptwirkung von 30 mg Ulipristal scheint in der Verhinderung des Eisprungs zu bestehen. Die Wirksamkeit der Substanz ist vergleichbar mit der des Levonorgestrels. Innerhalb der ersten 72 Stunden nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr betrug die Schwangerschaftsrate 1,5%, in der Zeit von 48–72 Stunden 2,1%. Als wesentliche unerwünschte Wirkungen wurden Bauchschmerzen und Menstruationsstörungen berichtet. Levonorgestrel wird mit der Indikation Notfallkontrazeption nicht mehr eingesetzt.
In zwei großen klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Ulipristal die Blutungen bei Patientinnen mit Uterusmyomen deutlich vermindert. Eine Marktzulassung von Ulipristal (Esmya®) mit der Indikation der präoperativen Verkleinerung von Myomen ist zu erwarten.

Potentielle künftige Indikationen für SPRMs und reine Antigestagene, die zurzeit geprüft werden, sind neben der Schwangerschaftsunterbrechung

  • die Weheneinleitung

  • die Kontrazeption und Postkoitalinterzeption

  • die kontrollierte Verzögerung der Endometriumentwicklung bei einigen Methoden der assistierten Reproduktion

  • in Kombination mit Estrogenen die gestagenfreie Hormontherapie bei Estrogenmangelzuständen

  • Endometriose

  • Myome

  • Mammakarzinom.

Die hormonelle Kontrazeption

Die hormonelleUterusmyome:Ulipristal Kontrazeption hat den Zweck, für einen bestimmten Zeitraum eine funktionelle Sterilität Esmya® s. Ulipristalherbeizuführen. Von der Kontrazeption unterscheidet man die Interzeption: Hier wird postkoital durch hoch dosierte Sexualhormone die Implantation der befruchteten Eizelle gehemmt.
Die vier wesentlichen Kontrazeptiva:hormonelleKriterien für die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva sind:
  • 1.

    Sicherheit

  • 2.

    geringes Nebenwirkungspotential

  • 3.

    Zykluskontrolle (Vermeidung von InterzeptionSchmier- und Durchbruchblutungen)

  • 4.

    Praktikabilität.

Im individuellen Fall erfolgt die Anwendung eines bestimmten Präparats unter Berücksichtigung dieser vier Kriterien (Nutzen-Risiko-Abwägung). Es gibt orale und parenterale Kontrazeptiva.
Bei den oralen Kontrazeptiva unterscheidet man zwischen Präparaten, die eine Estrogen-Gestagen-Kombination enthalten, und der „Minipille“, die nur Gestagen enthält. Die Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparate kann man wiederum unterteilen in:
  • Einphasenpräparate: Dies sind die Kontrazeptiva:oraleklassischen Kombinationspräparate.

  • Abgestufte Einphasenpräparate: Zwei- bzw. Dreistufenpräparate und

  • Zweiphasen- oder MinipilleSequentialpräparate (Abb. 29.17).

Sie unterscheiden sich nicht nur in der Zusammensetzung der verwendeten Substanzen, sondern oft auch in der Dosierung der einzelnen Komponenten.

Präparate und Applikationsformen

Als Estrogenkomponenten in oralen Kontrazeptiva werden Ethinylestradiol und Mestranol (3-Methylether des Ethinylestradiols) verwendet. Die Gestagenkomponente der meisten oralen Kontrazeptiva ist entweder ein Norethisteron-Derivat (Norethisteron, Etynodiol-diacetat, Lynestrenol, NoretynodrelEstrogene:Kontrazeptiva, Dienogest) oder eine dem Norgestrel verwandte Substanz (Norgestrel, Levonorgestrel, Norgestimat, Desogestrel, Gestoden). Als Gestagene:KontrazeptivaHydroxyprogesteron-Derivate werden die antiandrogen wirksamen Gestagene Cyproteron-acetat und Chlormadinon-acetat angewendet. Auch der Norethisteron-Abkömmling Dienogest hat antiandrogene Eigenschaften.
Die 1. Generation oraler Kontrazeptiva zeichnete sich noch durch mehr als 50 μg Ethinylestradiol pro abgeteilter Arzneiform aus. In der sogenannten 2. Generation wurde der Estrogenanteil auf etwa 30 μg Ethinylestradiol abgesenkt. In der 3. Generation werden neue Gestagene wie Desogestrel und Gestoden mit 20–30 μg Ethinylestradiol kombiniert. Wahrscheinlich sind mit diesen Formulierungen die niedrigsten Hormondosierungen erreicht, die verwendet werden können, ohne die kontrazeptive Sicherheit zu beeinträchtigen.
Parenterale Kontrazeptiva sind die Depotpräparate: reine, hoch dosierte Gestagene, die i.m. injiziert werden. Die Depotwirkung eines Medroxyprogesteron-haltigen Präparats (Depo-Clinovir®) wird durch die besondere galenische Zubereitung (Kristallsuspension) erzielt. Beim Norethisteron-enantat (Kontrazeptiva:parenteraleNoristerat®) beruht die Depotwirkung auf der Veresterung mit einer Medroxyprogesteronlangkettigen Fettsäure. Die unerwünschten Wirkungen (Depo-Clinovir®Kopfschmerzen, Depression, Gewichtszunahme, Blutungsstörung und Knochenmasseverlust) sind jedoch erheblich und Norethisteron-enantatstehen einem breiten Einsatz entgegen.
Subkutan zu Noristerat®applizierende hormonale Implantate, die LevonorgestrelImplantate:subkutane oder Etonogestrel (Implanon®) enthalten, bieten eine sichere, lang anhaltende (3–5 Jahre) sowie reversible Kontrazeption. Da das Nebenwirkungsprofil dem injizierbarer Depotpräparate Levonorgestrelähnelt, ist die Akzeptanz eher gering.
Das Levonorgestrel-haltige EtonogestrelIntrauterinpessar (Mirena®) bewirkt neben einerImplanon® sicheren Kontrazeption eine Atrophie des Endometriums mit konsekutiver Amenorrhö. Es werden Serumkonzentrationen erreicht, die ⅕ des am niedrigsten dosierten IntrauterinpessarLevonorgestrel-haltigen oralen Kontrazeptivums entsprechen. Das Brustkrebsrisiko liegt möglicherweise in der gleichen Mirena®Größenordnung wie das bei Anwenderinnen kombinierter oraler Kontrazeptiva. Besondere Risiken sind die Uterusperforation und ektope Schwangerschaften sowie Blutungsunregelmäßigkeiten. Die korrekte Lage der Spirale muss regelmäßig durch den Arzt kontrolliert werden.
Ebenfalls ist ein Pflaster zur hormonellen Kontrazeption auf dem Markt (EVRA®). Neben Ethinylestradiol enthält es Norelgestromin, den wichtigsten Metaboliten von Norgestimat. Dieses Gestagen gleicht in seinen Eigenschaften dem Desogestrel Kontrazeptiva:Pflasterund dem Gestoden. Das Pflaster enthält 0,6 mg Ethinylestradiol und 6 mg Norelgestromin. Die tägliche Abgaberate beträgt EVRA®etwa 20 μg Ethinylestradiol und 150 μg Norelgestromin. Das Pflaster wird dreimal 7 Tage getragen, gefolgt von einer Pause von 7 Tagen. Die kontrazeptive Sicherheit entspricht der kombinierter oraler Präparate.
Eine jüngere Entwicklung in der Ethinylestradiol:Pflasterhormonellen Kontrazeption sind intravaginal zu tragende Ringe (Nuva Ring®). Es handelt Norelgestromin:Pflastersich um dünne (4 mm), biegsame, weiche Silastic-Ringe mit einem Durchmesser von ca. 5 cm. Diese setzen täglich 120 μg Etonogestrel und 15 μg Ethinylestradiol frei. Der Wechsel der IntravaginalringRinge erfolgt alle 7 Tage durch die Anwenderin. NuvaRing®Nach 3 Wochen folgt eine 1-wöchige Pause. Die Akzeptanz sowie die Zykluskontrolle sind sehr gut. Der Pearl-Index (Anzahl ungewollter Schwangerschaften pro 1.300 Anwendungsmonate bzw. 100 Frauenjahre) der Methode liegt bei 0,65.

Estrogen-Gestagen-Präparate

Einphasenpräparate (Kombinationspräparate)
Die klassischen Kombinationspräparate (Marvelon®, Microgynon®) enthalten eine Kombination aus Estrogen und Gestagen, deren Dosis über den gesamten Einnahmezyklus Estrogen-Gestagen-Präparatehinweg konstant Kontrazeptiva:Einphasenpräparateist. Ihre Wirkung Kontrazeptiva:Kombinationspräparatebasiert hauptsächlich auf einer Hemmung der Gonadotropinsekretion. Der sonst die Marvelon®Ovulation auslösende LH-Gipfel in der Zyklusmitte Microgynon®wird unterdrückt (Abb. 29.14). Die Gestagenkomponente ist für die Unterdrückung der LH-Ausschüttung verantwortlich, während die FSH-Sekretion und die Selektion eines dominanten Follikels durch das Estrogen beeinflusst werden. Eine Ovulationsunterdrückung könnte jedoch auch allein durch das verabreichte Gestagen erreicht werden (s. „Minipille“). Die Estrogenkomponente hat mindestens noch zwei weitere wichtige Effekte: Sie stabilisiert das Endometrium und verhindert Durchbruchblutungen, und sie induziert die Expression von Progesteronrezeptoren als Voraussetzung für die Effektivität des Gestagens.
Weitere kontrazeptive Mechanismen sind eine Beeinflussung des Endometriums und des Cervicalsekrets; möglicherweise auch eine Beeinflussung des Eitransports und des Tuben- und Uterussekrets hauptsächlich durch die Gestagenkomponente.
Es sollten möglichst Präparate verordnet werden, die weniger als 50 μg Ethinylestradiol enthalten (sog. Mikropille – nicht zu verwechseln mit der „Minipille“!). In Einzelfällen muss wegen schlechter Zykluskontrolle auf höher dosierte Präparate ausgewichenEthinylestradiol:Kombinationspräparate werden.
Bei Frauen mit Androgenisierungssymptomen (Seborrhö, Akne, leichter Hirsutismus) werden Präparate mit einer antiandrogenen MikropilleGestagenkomponente, z.B. Cyproteron-acetat (Diane®-35) und Dienogest (Valette®), empfohlen.
Seit langer Zeit schon werden Ovulationshemmer in Androgenisierung:GestageneEinzelfällen aus verschiedenen Gründen wie Gestagene:antiandrogeneDysmenorrhö, Menorrhagien, Wunsch nachCyproteron-acetatDiane®-35 s. Cyproteron-acetat Blutungsfreiheit im Urlaub und bei sportlicher Betätigung etcDienogest. im Valette®Langzyklusschema verordnet. Inzwischen werden Präparate zur Langzykluskontrazeption entwickelt. Bei der Langzyklustherapie werden Ovulationshemmerjeweils 21 Tabletten zwei-, drei- oder viermal direkt hintereinander genommen (42, 63, 84 usw. Tabletten). Die Dauer der kontinuierlichen Anwendung beträgt also ein Vielfaches vonLangzykluskontrazeption 21 Tagen, gefolgt von einem hormonfreien Intervall. Die Gefahr einer unerwünschten Kontrazeptiva:LangzyklustherapieSchwangerschaft unter der Therapie mit oralen Kontrazeptiva ist am größten, wenn unmittelbar vor und/oder nach dem einnahmefreien Intervall die Einnahme von Tabletten vergessen wird. Die kontrazeptive Sicherheit ist unter der Langzyklustherapie erhöht, da weniger einnahmefreie Intervalle auftreten. In allen bisher durchgeführten Studien zur Langzyklustherapie wurden vor allem in den ersten Wochen eine hohe Rate an Durchbruch- und Schmierblutungen beobachtet, die jedoch im Verlauf der Therapie verschwinden. Über langfristige Risiken dieses Therapieschemas ist zurzeit noch wenig bekannt.
Abgestufte Einphasenpräparate (Zwei- und Dreistufenpräparate)
Abgestufte Kontrazeptiva:EinphasenpräparateEinphasenpräparate unterscheiden sich von den Einphasenpräparaten dadurch, dass die Dosis der Estrogen-Gestagen-Kombination im Verlauf des Einnahmezyklus variiert. Bei den Zweistufenpräparaten (Neo-Eunomin®) ist die Gestagendosis an den ersten 11 Tagen Kontrazeptiva:Zwei-/Dreistufenpräparateniedriger als an den folgenden Tagen des Einnahmezyklus, die Estrogendosis ist konstant. Eine noch bessere Anpassung an die hormonellen Verhältnisse des Normalzyklus wird mit den Dreistufenpräparaten (Triquilar®) angestrebt. Neo-Eunomin®Hier variieren sowohl die Gestagen- als auch die Estrogendosen in weitgehender Übereinstimmung mit Anstieg und Abfall der normalen Hormonsekretion während des Zyklus (Abb. 29.14 und Abb.29.17).
Zweiphasenpräparate (Sequentialpräparate)
Die ZweiphasenpräparateTriquilar® (Oviol® 22/-28) unterscheiden sich von den Einphasenpräparaten dadurch, dass man hier versucht, die physiologischen Verhältnisse im Verlauf des Zyklus zu imitieren. Kontrazeptiva:ZweiphasenpräparateDeshalb enthalten die TablettenKontrazeptiva:Sequentialpräparate während der ersten 7–11 Tage eines Einnahmezyklus nur die Estrogenkomponente, die Oviol® 22/-28übrigen Tabletten enthalten die Estrogen-Gestagen-Kombination.
Die Zykluskontrolle ist bei den Zweiphasenpräparaten nicht so gut wie bei den Einphasen- und den abgestuften Einphasenpräparaten. Da die Ovulationshemmung bei diesen Präparaten vorwiegend auf der Estrogenkomponente beruht, liegt die Estrogendosis bei keinem verfügbaren Präparat unter 50 μg Ethinylestradiol/Tag (unerwünschte Wirkungen s.u.).

Niedrig dosierte Gestagene („Minipille“)

Die kontrazeptive Wirkung niedrig dosierter Gestagene (Microlut®) beruht vorwiegend auf der Beeinflussung des Zervixsekrets, was eine Behinderung der Spermatozoenaszension zur Folge hat.
Andere Mechanismen, wie Beeinflussung des Gestagene:niedrig dosierte (Minipille)Endometriums (ungünstige Verhältnisse für eine Implantation) und des MinipilleEitransports, werden diskutiert. Bei ca. 30% der Frauen ist Microlut®aber auch die Ovulation gehemmt.
Die Hormonbelastung ist bei diesem Prinzip am geringsten. Dem stehen aber schwerwiegende Nachteile gegenüber wie geringere kontrazeptive Sicherheit und schlechte Zykluskontrolle. Diese Nachteile haben die Anwendung der „Minipille“ stark eingeschränkt. Die Anwendung kann nur noch bei Frauen empfohlen werden, bei denen Estrogene kontraindiziert sind.

Depotpräparate

Die Wirkungsdauer beträgt 8 bis 12 Wochen. Hinsichtlich des Wirkungsmechanismus kommen alle bereits genannten Faktoren in Betracht: Ovulationshemmung am Anfang, später vor allem andere Mechanismen wie Beeinflussung des Endometriums und des Cervicalsekrets.
Dem Vorteil – Schutz Kontrazeptiva:Depotpräparatevor Einnahmefehlern – steht aber als wichtigster Nachteil ein unregelmäßiger Zyklusablauf (gehäuft Schmier- und Durchbruchblutungen) gegenüber. Depotpräparate werden vorwiegend in der Dritten Welt eingesetzt.

Erwünschte Wirkungen hormoneller Kontrazeptiva

Hauptwirkung der hormonellen Kontrazeptiva ist die funktionelle Sterilität. Davon abgesehen haben sie zahlreiche erwünschte Nebenwirkungen:

  • So bessert sich z.B. die Dysmenorrhö unter der Einnahme hormoneller Kontrazeptiva in einem hohen Prozentsatz.

  • Eisenmangelanämie tritt seltener auf.

  • Die Entwicklung von Akne, häufig ein Problem der Adoleszenz, lässt sich günstig therapeutisch beeinflussen.

  • Mastopathische Beschwerden und gutartige Brustdrüsenveränderungen werden unter der Einnahme hormoneller Kontrazeptiva seltener gesehen,

  • ebenso wie Ovarialzysten und unspezifische Adnexitiden.

  • Über günstige Effekte auf den klinischen Verlauf einer Endometriose wird berichtet.

  • Ferner ist in einer Reihe großer Studien eine deutliche Senkung des Endometrium- und Ovarialkarzinomrisikos dokumentiert.

Unerwünschte Wirkungen

Kontrazeptiva:Wirkungen Thromboembolie:Risiko

Den hormonellen Kontrazeptiva wird auch eine Vielzahl von unerwünschten Wirkungen zugeschrieben. Am wichtigsten sind thrombembolische und kardiovaskuläre Nebenwirkungen. Grundsätzlich muss im Einzelfall das Verhältnis von Nutzen (hohe kontrazeptive Sicherheit im Vergleich zu anderen kontrazeptiven Methoden) zum Risiko (speziell im Hinblick auf die Risiken einer unerwünschten Schwangerschaft, eventuelle Abtreibung) abgewogen werden.

Thrombembolische bzw. kardiovaskuläre KomplikationenDie Erkenntnisse hierzu stützen sich insbesondere auf epidemiologische Erhebungen, die teils prospektiv, teils retrospektiv als Fallkontrollstudien oder als Kohortenstudien angelegt waren.

Über ein gehäuftes Auftreten thrombembolischer Komplikationen wurde erstmals 10 Jahre nach Einführung der oralen Kontrazeption berichtet. Diese Beobachtungen gaben Anlass, nur noch hormonelle Kontrazeptiva zuzulassen, die 50 μg Ethinylestradiol oder weniger enthielten. Insbesondere wurde der gehäuften Inzidenz thrombembolischer Komplikationen in klinischen Studien Aufmerksamkeit geschenkt. Dabei konzentrierten sich die Untersuchungen auf Veränderungen im plasmatischen Gerinnungssystem, in denen sich in der Tat zeigen ließ, dass durch die Einnahme oral wirksamer Estrogene die Konzentration bestimmter Gerinnungsfaktoren wie Faktor VII und Faktor VIII ansteigt und die Konzentration gerinnungshemmender Faktoren, wie des Antithrombins III, dosisabhängig absinkt.

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass alle oralen Kontrazeptiva – unabhängig vom verwendeten Gestagen – ein erhöhtes Risiko venöser Thrombembolien nach sich ziehen. Rauchen hat unter diesen Umständen keinen Einfluss auf die Entwicklung venöser Thrombosen. Allerdings haben Nicotinabusus und Estrogene einen additiven Effekt auf das Risiko für arterielle Thrombembolien und das Auftreten von Schlaganfällen.

Bei der Anwendung des Verhütungspflasters EVRA® liegen die Estrogenspiegel deutlich höher als nach Einnahme üblicher niedrig dosierter oraler Kontrazeptiva. Zwei unabhängige Kohortenstudien haben nachgewiesen, dass ein erhöhtes Risiko venöser Thrombembolien bei Anwendung von EVRA® und auch des Vaginalrings NuvaRing® vorliegt. Gegenüber kombinierten oralen Kontrazeptiva mit dem Gestagen Levonorgestrel verdoppelt sich das Thrombembolierisiko.

Vier unabhängige Studien haben kürzlich nachgewiesen, dass orale Kontrazeptiva mit Drospirenon als gestagene Komponente ein bis zu 3-fach erhöhtes Risiko venöser Thrombembolien nach sich ziehen, wenn man mit Levonorgestrel enthaltenden Kontrazeptiva vergleicht. Dieses erhöhte Risiko ist bei der Verordnung Drospirenon-haltiger oraler Kontrazeptiva zu berücksichtigen, vor allem wenn bereits eine Prädisposition erkennbar ist.

Die heute üblichen oralen Kontrazeptiva mit niedrigem Estrogenanteil führen zu keinen klinisch signifikanten Blutdruckerhöhungen. Eine präexistierende Hypertonie ist jedoch ein wichtiger additiver Risikofaktor für einen Apoplex unter Therapie mit oralen Kontrazeptiva.

Zahlreiche jüngere klinische Studien zeigen abschließend, dass bei gesunden Nichtraucherinnen unabhängig vom Alter kein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt oder Apoplex unter Einnahme von oralen Kontrazeptiva mit niedrigem Estrogenanteil besteht. Die Mehrzahl aller Herzinfarkte und Schlaganfälle treten bei Einnahme hoch dosierter (> 50 μg Ethinylestradiol) oraler Kontrazeptiva bei Frauen über 35 Jahre mit kardiovaskulären Risikofaktoren auf. Diese Fälle können heutzutage durch Verordnung moderner Präparate und durch sorgfältige Voruntersuchung vor allem älterer Patientinnen auf kardiovaskuläre Risikofaktoren, insbesondere Hypertonie und Nicotinabusus, vermieden werden.

Fett- und KohlenhydratstoffwechselDie epidemiologischen Daten, die auf ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko hinweisen, waren Anlass für eine Vielzahl von klinischen Untersuchungen zum Cholesterin- und Triglyceridstoffwechsel vor, während und nach Einnahme hormoneller Kontrazeptiva. Aus diesen Untersuchungen ging hervor, dass hoch dosierte Gestagene mit androgener Partialwirkung zu einer Beeinträchtigung des Lipoproteinprofils führten mit einer ungünstigen Relation von VLDL- zu HDL-Cholesterin. Gestagene wie Levonorgestrel, Desogestrel, Gestoden, Norgestimat sind in dieser Hinsicht in umfangreichen Untersuchungen überprüft worden (in niedrigen Dosierungen in Kombination mit Ethinylestradiol). Dabei hat sich ergeben, dass sie die Parameter des Lipoproteinstoffwechsels bis auf eine leichte Triglyceriderhöhung nicht negativ beeinflussen.

Die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva auf die Glucosetoleranz ist mehrfach untersucht worden. Nach dem heutigen Kenntnisstand kann davon ausgegangen werden, dass niedrig dosierte hormonelle Kontrazeptiva zu keiner nennenswerten peripheren Insulinresistenz führen. Bei manifestem Diabetes ist der Effekt oraler Kontrazeptiva nicht vorhersehbar. Diabetes ist aber keine absolute Kontraindikation. Im Gegensatz zur weitverbreiteten Meinung wurde eine Gewichtszunahme durch orale Kontrazeptiva in klinischen Studien bisher nicht nachgewiesen.

TumorrisikoDie Frage nach der Kanzerogenität oraler Kontrazeptiva ist nie verstummt. Es erscheinen immer wieder Publikationen, die auf eine gehäufte Inzidenz bestimmter Malignome hinweisen, wobei mittlerweile als gesichert gelten darf, dass das relative Risiko für ein Endometriumkarzinom, das in der Gruppe der nicht die Pille einnehmenden Frauen mit 1 veranschlagt wird, durch die Einnahme hormoneller Kontrazeptiva auf einen Wert von 0,4 und damit deutlich gesenkt wird. Auch die protektive Wirkung hinsichtlich des Ovarialkarzinoms (relatives Risiko ebenfalls 0,4) wird allgemein als gesichert akzeptiert.

Mammakarzinom und hormonelle KontrazeptivaEine für die Anwenderin beunruhigende Frage im Kontext der oralen Kontrazeption bezieht sich auf ein möglicherweise erhöhtes Brustkrebsrisiko. Während eine groß angelegte Fallkontrollstudie, die CASH (Cancer and Steroid Hormone)-Studie aus dem Jahr 1986, keine Assoziation zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva und der Inzidenz von Brustkrebs aufzeigen konnte, wies eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer; Breast cancer and hormonal contraceptives) im Jahr 1996 darauf hin, dass Frauen während der Einnahme von oralen Kontrazeptiva ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko haben (relatives Risiko = 1,24). Das Risiko sinkt jedoch nach Einnahmestopp bis zur Nivellierung 10 Jahre nach Absetzen. Allerdings wird die Aussagekraft dieser Metaanalyse durch die unterschiedliche Qualität der verschiedenen Studiendesigns eingeschränkt.

Eine aktuelle Fallkontrollstudie aus dem Jahr 2002, die „Women's Contraceptive and Reproductive Experiences“- (Women's CARE-)Studie, die über 4.000 Frauen mit Brustkrebs und eine ebenso große Zahl an Kontrollpersonen einschließt, konnte keinerlei Beziehungen zwischen oralen Kontrazeptiva und Brustkrebs nachweisen. In dieser neuen Studie hatten mehr als 75% der Frauen mit oralen Kontrazeptiva verhütet. Die Brustkrebsfälle wurden zwischen 1994 und 1998 diagnostiziert, also etwa 30 Jahre nach Markteinführung oraler Kontrazeptiva und zu einer Zeit, in der mammografische Vorsorgeuntersuchungen zum Standard gehörten. Aufgrund der Größe der Studie konnten auch Untergruppen von Patientinnen analysiert und weitere Faktoren wie Beginn und Dauer der Hormoneinnahme, Verwandte ersten Grades mit Brustkrebs sowie Höhe des Estrogenanteils in Kombinationspräparaten mit in die Auswertung einbezogen werden. Keine der untersuchten Untergruppen hatte ein signifikant erhöhtes Brustkrebsrisiko. Nach heutigem Wissensstand ist deshalb zu folgern, dass die Einnahme oraler Kontrazeptiva auch über einen langen Zeitraum nicht mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert ist.

Der Kausalzusammenhang zwischen Leberzelladenomen und der Einnahme hormoneller Kontrazeptiva scheint hingegen dadurch belegt zu sein, dass sich Adenome nach Absetzen der Präparate zurückbilden und auch in einer nachfolgenden Schwangerschaft nicht wieder aktiviert werden. Diese Leberzellveränderungen sind meist gutartiger Natur und führen zu keiner klinisch-chemisch messbaren Veränderung der Leberfunktion. Die Häufigkeit solcher Leberzelladenome lässt sich nur schätzen und kann mit einer Inzidenz von 1 : 200.000 angenommen werden.

TeratogenitätDie Einnahme oraler Kontrazeptiva während der Frühschwangerschaft geschieht fast immer versehentlich. Nach dem heutigen Stand der Kenntnisse lässt sich ein Schwangerschaftsabbruch wegen eines teratogenen Risikos nicht rechtfertigen.

LeberfunktionDie Leberfunktion gesunder Frauen wird durch hormonelle Kontrazeption im Allgemeinen nicht beeinflusst. Selten werden ein Konzentrationsanstieg der Leucin-Aminopeptidase im Serum und eine verstärkte Bromphthaleinretention beobachtet.

Einfluss auf TransportproteineÄhnlich wie in der Schwangerschaft führen orale Kontrazeptiva zu einer Erhöhung der Transportproteine für Thyroxin (TBG), Glucocorticoide (CBG) und für Sexualhormone (SHBG). Diese Effekte beruhen auf der Estrogenkomponente und sind klinisch nicht relevant.

Sonstige unerwünschte WirkungenWasserretention, Ödeme, Appetitsteigerung, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, cervicale Hypersekretion, trockene Scheide (Kohabitationsbeschwerden), Soorkolpitis, Hyperpigmentierung, Wadenkrämpfe, Varizenbeschwerden, Brustschmerzen, Spannungsgefühl in den Brüsten, Dysmenorrhö, Hypermenorrhö, Hypo- und Amenorrhö, Durchbruchblutungen, Nervosität, Müdigkeit, Depressionen, Verminderung der Libido, Seborrhö, Akne sind seltenere und weniger schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.

Einige dieser Wirkungen werden den Estrogenen zugeschrieben, wie z.B. die Neigung zu Ödemen, Übelkeit und Erbrechen, Brustspannung, Hypermenorrhö und cervicale Hypersekretion; andere sollen gestagenbedingt sein, wie z.B. trockene Scheide, Soorkolpitis, Dysmenorrhöen. Die etwas erhöhte Neigung zu Seborrhö und Akne sowie die Appetitsteigerung und Gewichtszunahme werden den androgenen und anabolen Restwirkungen der Gestagene (19-Nortestosteron-Derivate!) zugeschrieben.

Interaktionen

Schwangerschaften können auftreten bei gleichzeitiger Einnahme verschiedener anderer Pharmaka, die über eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme (Cytochrom P450) einen beschleunigten Abbau, vor allem der Estrogene, bewirken (erhöhte Hydroxylierung). Zu nennen sind u.a. Phenytoin, Rifampicin, Phenylbutazon und Barbiturate.

Kontraindikationen

Bei vorausgegangenen oder bestehenden thrombembolischen Prozessen sind orale Kontrazeptiva stets kontraindiziert. Bei akuter und schwerer chronischer Hepatitis, vor allem bei primärer Leberzirrhose, bei idiopathischem Schwangerschaftsikterus und Schwangerschaftspruritus in der Anamnese, bei Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom sollte von der Medikation ebenfalls abgesehen werden. Eine Kontraindikation ist auch ein bestehendes Mamma- oder Korpuskarzinom.

Eine seltene Kontraindikation stellt der Herpes gestationis in der Anamnese dar.

Ein orales Kontrazeptivum soll abgesetzt werden, wenn gehäuft Kopfschmerzen und migräneartige Anfälle auftreten bzw. Sehstörungen beobachtet werden (Hinweise auf cerebrale thrombembolische Prozesse), ferner vor geplanten Operationen und nach Unfällen für die Dauer der Immobilisation, beim Auftreten eines Ikterus sowie bei stärkeren Blutdruckanstiegen.

Androgene

Androgene werden hauptsächlich in den Leydig-Zwischenzellen des Ovarialkarzinom:KontrazeptivaMammakarzinom:KontrazeptivaLeberzelladenom:KontrazeptivaKontrazeptiva:WirkungenKontrazeptiva:TumorrisikoKontrazeptiva:ThromboembolierisikoKontrazeptiva:kardiovaskuläre KomplikationenKontrazeptiva:GlukosetoleranzGlukosetoleranz:KontrazeptivaEthinylestradiol:ThromboembolierisikoDrospirenon:ThromboembolierisikoHodens Endometriumkarzinom:Kontrazeptivagebildet, daneben aber auch in den Nebennieren EVRA®:Thromboembolierisikound im Ovar. Die NuvaRing®:Thromboembolierisikowichtigsten Androgene, die in den Stroma- und Thekazellen des Ovars Kontrazeptiva:Kontraindikationenproduziert werden, sind Androstendion und Dehydroepiandrosteron (DHEA). Das vorwiegend zirkulierende Androgen beim Mann ist Testosteron.

Biosynthese und Chemie

AndrogeneAndrogene sind Steroidhormone mit 19 Kohlenstoffatomen (C19-Steroide). Die Biosynthese der Androgene ist in Abbildung 29.2 dargestellt. In vielen Zielorganen, z.B. der Prostata, ist die reduzierte Form des Testosterons, das 5α-Dihydrotestosteron (DHT), das biologisch wirksamste Androgen. Das Enzym 5α-Reduktase reduziert Testosteron zu DHT (Abb. 29.2Androgene:Biosynthese).
Um den First-Pass-Metabolismus in der Leber zu vermeiden und zur Herstellung von Androgen-Depotpräparaten erfolgt eine Veresterung der OH-Gruppe in Position C-17 mit längerkettigen Fettsäuren, z.B. Enantat (7 C-Atome) oder Undecanoat (11 5<03B1>-Dihydrotestosteron (DHT)C-Atome).
Auch 19-Nortestosteron ist ein wirksames Androgen (Abb. 29.18). Allerdings ist es biologisch dem Testosteron nicht äquivalent, da es nur in geringerem Ausmaß zu Estradiol aromatisiert werden kann.

Stoffwechsel und Pharmakokinetik

Die tägliche Testosteronproduktion beim Mann beträgt etwa 7 mg (24 μmol), bei Frauen etwa 10% davon. Testosteron ist im Blut zu 65% an das Transportprotein SHBG gebunden, bei Frauen zu 99%. Der Rest bindet an Albumin. Nur 1–2% des zirkulierenden Testosterons sind ungebunden und damit biologisch aktiv. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 10–20 Minuten.

Die Serum-Testosteronkonzentrationen bei Männern betragen in der ersten Tageshälfte 12–40 nmol/L. Werte unter 10 nmol/L sind sicher pathologisch. Bei der Beurteilung der Werte ist zu berücksichtigen, dass aufgrund der zirkadianen Rhythmik die Serumkonzentrationen morgens ca. 20–40% höher sind als abends.

Der Abbau des Testosterons findet vorwiegend in der Leber statt und erfolgt im Wesentlichen durch Oxidation am Kohlenstoffatom 17 zu Androstendion, Androsteron, Etiocholanolon und Etiocholandiol. Deshalb bezeichnet man die Abbauprodukte des Testosterons auch als 17-Keto-Steroide. Ein geringer Anteil des Testosterons und Androstendions wird zu Estrogenen aromatisiert (Abb. 29.2).

Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt über die Nieren; dazu müssen sie wasserlöslich sein. Die meisten Metaboliten liegen als Glucuronide oder Schwefelsäureester (Sulfate) vor.

Testosteron wird nach oraler Gabe durch den First-Pass-Metabolismus in der Leber vollständig umgesetzt. Es kann jedoch als transdermales Testosteronpflaster appliziert werden. Eine weitere Applikationsform besteht in der Anwendung von Testosterongelen, die auf größere Hautpartien aufgetragen werden müssen (Androtop® Gel 50 mg, Testogel® 25 mg/50 mg Gel).

Testosteron-undecanoat (Andriol®) ist oral wirksam, weil es aufgrund seiner aliphatischen Seitenkette teilweise über die Lymphe, unter Umgehung der Leber, in die Zirkulation gelangt. Da maximale Serumkonzentrationen 2–6 Stunden nach Einnahme erreicht werden, müssen zur Substitution 2 bis 4 Kapseln über den Tag verteilt zugeführt werden.

Zur intramuskulären Injektion steht Testosteron-enantat (Testoviron®-Depot-250) zur Verfügung. Um den Testosteronspiegel weitestgehend innerhalb des Normbereichs zu halten, müssen normalerweise 250 mg Testosteron-enantat intramuskulär alle 2–3 Wochen verabreicht werden. Stärkere Schwankungen der Serumkonzentration lassen sich jedoch mit dieser Applikationsform kaum vermeiden.

Regulation

Die Androgensynthese in den Leydig-Zwischenzellen des Hodens wird durch das hypophysäre 19-NortestosteronLH gesteuert, wobei die Synthese und Ausschüttung von LH durch GnRH reguliert Testosteron-undecanoatTestosteron-enantatTestosteron:StoffwechselTestosteron:PharmakokinetikTestogel®Androtop® GelAndrogene:PharmakokinetikAndriol® s. Testosteron-undecanoatwerden. Testosteron und Testoviron®-Depot-250 s. Testosteron-enantatseine biologisch wirksamen TestosterongelMetaboliten DHT und Estradiol haben eine negative Rückkopplungswirkung auf die GnRH- und LH-Sekretion. Testosteron und DHT wirken auf den Hypothalamus und senken die GnRH-Androgene:SyntheseregulationPulsatilität.
Estradiol supprimiert die Gonadotropinsekretion durch Angriff an der Hypophyse. Die negative Feedback-Wirkung von Androgenen hat praktische Bedeutung für die Entwicklung eines männlichen hormonellen Kontrazeptivums.

Wirkungsmechanismus

Testosteron und Dihydrotestosteron lösen ihre biologischen Effekte nach Bindung an den Androgenrezeptor (AR) aus, der ebenfalls zur großen Familie der Steroidhormonrezeptoren gehört und eine den Estrogen- und Progesteronrezeptoren ähnliche Domänenstruktur aufweist (vgl. Abb. 29.5).

Ein wichtiges Merkmal der besonders großen N-terminalen regulatorischen Domäne des Androgenrezeptors ist das Vorhandensein von Polyglutamin-Bereichen, die durch die Nukleotide CAG codiert werden. Während beim gesunden Mann 17 bis 29 CAG-Wiederholungen im 5‘-codierenden Bereich des Androgenrezeptorgens anzutreffen sind, können sie bei Patienten mit Kennedy-Syndrom (spinale und bulbäre muskuläre Atrophie) bis zu 72-fach auftreten. Die CAG-Wiederholungen sind wahrscheinlich an der Bindung von Koregulatoren beteiligt. Längere Glutamin-repetitive Abschnitte könnten die Anlagerung von Koregulatoren behindern und die transkriptionelle Aktivierung des AR inhibieren. Dies könnte ein erster Hinweis auf die molekularen Ursachen des Kennedy-Syndroms sein und die regelmäßig bei diesen Patienten zu beobachtende Androgenresistenz erklären. In den letzten Jahren wurden die CAG-Wiederholungen auch mit Spermatogenesedefekten (Azoospermie und Oligozoospermie) in Verbindung gebracht.

Weitere angeborene Defekte im Androgenrezeptor wie Punktmutationen oder Deletionen können zu anderen funktionellen Beeinträchtigungen des Androgenrezeptors führen. Das klinische Bild reicht von der testikulären Feminisierung als Ausdruck der völligen Androgenresistenz bis zur Untervirilisierung bei Männern als milderem klinischem Phänotyp. Auch bei Prostatakarzinompatienten sind Mutationen im Androgenrezeptor beschrieben worden. Inwieweit solche Veränderungen aber die Tumorentstehung, -progression oder -metastasierung beeinflussen, ist zurzeit noch unklar.

Testosteron kann, wie auch die anderen Sexualsteroide, alternative rasche Wirkungen an der Zellmembran auslösen (Abb. 29.7), möglicherweise durch Aktivierung bestimmter G-Protein-gekoppelter Rezeptoren. Der zytosolische, agonistbesetzte AR kann durch Aktivierung der MAPK-Kaskade und des Enzyms Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3-K) in die Steuerung von Zellproliferation und Apoptose eingreifen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist die physiologische Relevanz der alternativen Signalwege noch unklar.

Im männlichen Organismus entstehen aus dem Testosteron durch peripheren Metabolismus zwei weitere Hormone: Durch Aromatisierung wird Estradiol und durch Reduktion 5α-DHT gebildet. Estradiol kann synergistisch, wie am Beispiel der Prostata deutlich wird, oder auch antagonistisch die Testosteronwirkung beeinflussen. Ferner haben Estrogene beim Mann spezifische Effekte, die früher dem Testosteron zugeschrieben wurden: Estradiol bewirkt am Knochen den Verschluss der Epiphysenfugen und trägt zur negativen Rückkopplung auf der Ebene der Hypophyse bei. Die volle Testosteronwirkung besteht somit immer aus dem Zusammenspiel zwischen Testosteron selbst und seinen aktiven Metaboliten Estradiol und DHT.

Die Reduktion von Testosteron zu DHT erfolgt durch das Enzym 5α-Reduktase, die in zwei Isoformen vorliegt:

  • Typ 1 mit einem Aktivitätsoptimum im basischen pH-Bereich ist in Haut, Leber und Gehirn lokalisiert.

  • Typ 2 mit saurem Aktivitätsoptimum ist in den klassischen androgenabhängigen Geweben wie Nebenhoden und Prostata exprimiert.

Angeborene Defekte im Gen der 5α-Reduktase können beim Mann zum Pseudohermaphroditismus führen.

Während in Nebenhoden, Vas deferens, Samenblase und Prostata DHT das wirksamere Androgen ist, wird der anabole Effekt auf die Muskulatur und den Knochen sowie die Stimulation des hämatopoetischen Systems hauptsächlich durch Testosteron vermittelt. Auf die meisten anderen androgensensitiven Gewebe wirken sowohl Testosteron als auch DHT ein.

Androgenwirkungen

In der Embryonalphase determiniert Testosteron die sexuelle Differenzierung der Geschlechtsorgane, im heranwachsenden und erwachsenen Mann die Ausprägung der männlichen sekundären Geschlechtsmerkmale. Androgene besitzen außerdem eine Reihe von weniger sexualspezifischen Wirkungen. Die sexualspezifischen und die unspezifischen Wirkungen sind in Tabelle 29.5 aufgeführt. Die pharmakologisch wichtigste sexualunspezifische Wirkung ist der proteinanabole Effekt.

Die stärkere Ausprägung der Muskelmasse beim Mann im Vergleich zur Frau ist androgenbedingt, ebenfalls der andere Teint des Mannes. Die männliche Glatzenbildung wird bei Vorhandensein einer genetischen Disposition ebenfalls durch Androgene verursacht oder gefördert. Das gilt übrigens auch für die Frau, vorausgesetzt, beide Komponenten – genetische Disposition und erhöhte Androgenproduktion in Nebennieren und/oder Ovarien – kommen zusammen.

An den Ausfallserscheinungen nach dem Wegfall der Androgene – etwa nach der Kastration oder der Behandlung mit einem Antiandrogen – wird die physiologische Bedeutung dieser Hormone am deutlichsten erkennbar:

Erfolgt die Kastration im Erwachsenenalter, kommt es zur Atrophie der akzessorischen Geschlechtsdrüsen, zur Reduktion der Muskelmasse, zum weiblichen Fettverteilungsmuster und die Libido nimmt ab.

Eine Kastration vor dem Erreichen der Pubertät führt zu dem typischen Bild des Eunuchen: die Verknöcherung der Epiphysenfugen ist verzögert, der Stimmbruch bleibt aus, ebenso die Ausbildung eines männlichen Behaarungstyps.

Indikationen und Dosierung

Primärer und sekundärer Hypogonadismus des Mannes

Beim Hypogonadismus oder bei Kastraten (Hodentumor, -torsion, schwere Traumen) können durch eine adäquate Androgentherapie die sekundären Geschlechtsmerkmale, die Libido und die Funktion der akzessorischen Geschlechtsdrüsen aufrechterhalten werden. Es handelt sich um die Hauptindikation für Testosteron. Dosierungen sind Tabelle 29.6 zu entnehmen. Als wirksamste Präparate für die vollständige Substitutionstherapie bei völligem Ausfall der endogenen Testosteronproduktion haben sich injizierbare Depotpräparate erwiesen. Das Ziel einer Testosteronsubstitution besteht darin, die Hormonkonzentration im Serum innerhalb des Normalbereichs zu halten. Geeignetste Substanz ist das Testosteron selbst, da nur so das breite Wirkspektrum des Testosterons erreicht werden kann.

Neben der Überwachung der Psyche und Sexualität sowie somatischer Parameter wie Körpergewicht, Behaarung, Fettverteilung, Sebumproduktion müssen zur Therapiekontrolle Testosteronkonzentrationen im Serum bestimmt werden. Bei der Bewertung müssen die unterschiedlichen pharmakokinetischen Profile der Präparate berücksichtigt werden. In größeren Abständen sollten Blutbild, Gerinnungsparameter, Leberfunktion und Lipidstoffwechsel kontrolliert werden. Einmal jährlich sollte bei jedem Patienten über 40 Jahre eine Kontrolle der Prostata vorgenommen werden. Die Knochendichte sollte bei der Festlegung der Testosterondosis ebenfalls berücksichtigt werden.

Androgentherapie bei Frauen

Immer häufiger wird eine Androgentherapie bei Frauen in der Postmenopause diskutiert, um die Sexualfunktionen im Alter zu verbessern. Allerdings stehen zurzeit keine geeigneten diagnostischen Tests zur Verfügung, um die Diagnose einer Androgendefizienz bei der Frau zuverlässig zu stellen. Die Testosterontherapie von Frauen ist deshalb zurzeit eher abzulehnen, da es keine gesicherte Indikation gibt und die Sicherheit bei längerfristiger Anwendung völlig unklar ist.

Übermäßiges Längenwachstum
Androgene:Wirkungsmechanismus

Obwohl für diese Indikation nicht zugelassen, wird Testosteron seit 50 Jahren im Sinne eines Heilversuchs zu diesem Zweck eingesetzt. Zumeist werden im Alter von 12–16 Jahren bei einer erwarteten Körpergröße von über 2 m Testosteron-enantat i.m. für 1 Jahr verabreicht (250 mg i.m. wöchentlich oder 500 mg i.m. alle 2 Wochen). Die Dosis ist mindestens doppelt so hoch wie die Substitutionsdosis. Bisherige Nachuntersuchungen haben keine langfristigen unerwünschten Wirkungen bei Anwendung hoher Testosterondosen in der Pubertät ergeben.

Seneszenz
Testosteron:Wirkungsmechanismus Spermatogenesedefekte Kennedy-Syndrom Dihydrotestosteron (DHT):Wirkungsmechanismus Androgenrezeptor (AR) Längenwachstum:übermäßiges

Eine der Menopause entsprechende abrupte Funktionseinbuße der Gonaden, ein „Climacterium virile“, gibt es beim Mann nicht. Testosteronkonzentrationen und Ejakulatparameter gesunder älterer Männer können denen junger Männer entsprechen. Allerdings ist altersabhängig mit einer gewissen Funktionseinschränkung der endokrinen Hodenfunktion zu rechnen. Eine Testosterongabe ist dann indiziert, wenn ein dokumentierter Hypogonadismus vorliegt (morgendliche Testosteronserumkonzentration < 12 nmol/L). Die Substitution erfolgt wie zur Behandlung des Hypogonadismus angegeben (s.o.).

Bei Testosteronspiegeln im Normbereich gelingt es nicht, mit Androgenen eine Potenzsteigerung zu erreichen. Der Nutzen einer Dehydroepiandrosteron(DHEA)-Substitution bei altersbedingtem Abfall der adrenalen DHEA-Sekretion (DHEA als „Anti-Aging“-Medikament) konnte in einer ersten klinischen Studie nicht nachgewiesen werden. Weder DHEA noch Testosteron sind daher als Anti-Aging-Präparate geeignet. In Deutschland gilt DHEA als verschreibungspflichtiges Arzneimittel und es existiert bisher kein zugelassenes Präparat.

Idiopathische Infertilität
Estradiol:Testosteronwirkung Androgenrezeptor (AR):Defekte

Die Anwendung von Testosteron bei Fertilitätsstörungen, für die keine klare Ursache identifiziert werden kann (idiopathische Infertilität), ist obsolet.

Unerwünschte Wirkungen

Pseudohermaphroditismus 5<03B1>-Reduktase

Cholestase und Störungen der Leberfunktion treten unter der Therapie mit C-17-alkylierten, oral wirksamen Androgenen (z.B. Methyltestosteron) häufiger auf als bei Verwendung anderer oral oder parenteral wirksamer Androgene. Mit dem Auftreten derartiger Wirkungen muss bei C-17-alkylierten Verbindungen bereits in einem Dosisbereich gerechnet werden, der zur Erzielung therapeutischer Wirkungen beim Menschen notwendig ist. Methyltestosteron-haltige Präparate sind deshalb in Deutschland nicht mehr im Handel.

Bei einer hoch dosierten Langzeittherapie kann es ferner zu Veränderungen im Elektrolythaushalt kommen, die zu Ödemen führen können. Die Retention von Kalium, Natrium, Chlorid, Calcium, anorganischem Phosphat und Wasser ist mit der Protein-anabolen Wirkung verknüpft.

Der Einfluss des Testosterons auf das kardiovaskuläre System ist Gegenstand aktiver Forschung. Da das Erkrankungsrisiko für eine Koronarsklerose bei Männern doppelt so hoch wie bei Frauen ist, liegt es nahe, eine Verbindung zwischen Testosteron und Atherosklerose zu suchen. Erste Hinweise auf einen Zusammenhang gründen sich auf Beobachtungen, dass die Suppression des Testosteronspiegels zu einem Anstieg der HDL-Cholesterin-Fraktion führt. Jedoch bleibt zu konstatieren, dass bisher eine signifikante und unabhängige Assoziation zwischen endogenem Testosteronspiegel und koronaren Ereignissen bei Männern nicht nachgewiesen werden konnte.

Kontraindikationen

Androgene:Wirkungen

  • Bei Patienten mit Tumoren der Prostata (Prostatahyperplasie und -karzinom) sind Androgene kontraindiziert.

  • Die Schwangerschaft stellt wegen der Gefahr einer Virilisierung weiblicher Feten stets eine Kontraindikation dar.

  • Bei Frauen ist unter der Androgentherapie mit Maskulinisierungssymptomen wie unerwünschtem Haarwuchs, Auftreten von Akne, Bartwachstum, Stimmbruch usw. zu rechnen (s.u.).

Anabolika

Androgene:WirkungenKastration:AuswirkungenDie eiweißanabolen HypogonadismusAndrogene:IndikationenHormone leiten sich von den Testosteron:SubstitutionKastrationAndrogenen ab. Unter dem Begriff Testosteron:bei FrauenAnabolie Androgene:bei Frauenversteht man ganz allgemein aufbauende Prozesse, unter Testosteron:im AlterKatabolie dagegen Dehydroepiandrosteron (DHEA):Substitutionabbauende.

Chemie

Die erste Verbindung, die als Anabolikum eingesetzt wurde, Androgene:Kontraindikationenwar 19-Nortestosteron (Abb. 29.18).
Viele Anabolika leiten sich vom 19-Nortestosteron ab. Aber auch andere Modifikationen des Steroidmoleküls Anabolikaführten zu anabolen Hormonen, wie z.B.Hormone:Eiweiß-anabole die Einführung einer weiteren Doppelbindung zwischen den C-Atomen 1 und 2, die Substitution von Methylgruppen am C-Atom 1 u.a.m. Am C-17 alkylierte Verbindungen sind oral gut wirksam. Die Veresterung an der C-17β-Hydroxyl-Gruppe führte zu Depotpräparaten.
Eine der ersten19-Nortestosteron:Anabolikum Substanzen, die speziell für Dopingzwecke entwickelt wurden, ist das im Jahr 2003 entdeckte Anabolikum Tetrahydrogestrinon (THG). Es handelt sich um ein durch vier H-Atome ergänztes Molekül des Gestrinons, das zur Behandlung der Endometriose eingesetzt wird. Als Basis diente wahrscheinlich das Bullenmastmittel Trenbulon.

Wirkungen

Zu den wichtigsten Eigenschaften der Anabolika zählt ganz allgemein die Förderung von Wachstumsprozessen, was sich in einer Positivierung der Stickstoffbilanz äußert. Diese Wachstumsstimulierung ist ganz allgemeiner Natur, sie betrifft alle Organe und Organsysteme, soweit sie die Fähigkeit des Wachstums besitzen. Auch die stimulierende Wirkung auf die Erythropoese ist hierzu zu rechnen. Anabolika bewirken die Retention von Calcium, Phosphat, Kalium und Creatinin, eine Vermehrung der Mucopolysaccharide, vor allem in der Knochengrundsubstanz, sowie eine Retention von Wasser. Sie geht dem Wasserbindungsvermögen des neu gebildeten Eiweißes parallel.

Indikation und Dosierung

Erythropoetinsynthese:gesteigerte

In der Vergangenheit war das Indikationsgebiet für Anabolika sehr weit gefasst (konsumierende Erkrankungen, Untergewicht und Appetitlosigkeit in der Rekonvaleszenz, schwere Operationen, reduzierter Allgemeinzustand vor allem im Alter, Strahlen- und Zytostatikatherapie, anämische Zustände, Osteoporose, chronische Leber- und Nierenerkrankungen, Muskeldystrophie, angioneurotisches Ödem u.a.m.). Heute sind Anabolika in Deutschland nur noch für die Indikation aplastische Anämie zugelassen. Bei Anämie infolge Niereninsuffizienz hat sich Erythropoetin als hoch wirksam erwiesen.

Androgene bewirken eine gesteigerte Erythropoetinsynthese. Darüber hinaus greifen sie auch direkt an den hämatopoetischen Stammzellen an und steigern die Synthese von Häm und Globin. In vitro sind diese Effekte auch an granulo- und thrombopoetischen Stammzellen nachweisbar.

Mittlerweile ist gut dokumentiert, dass die Einnahme von pharmakologischen Dosen von Androgenen zusammen mit körperlichem Training zu einem zusätzlichen Muskelaufbau führt. Anabole Steroide werden deshalb in großem Stil missbräuchlich von Leistungssportlern und Bodybuildern angewendet und sind nach wie vor die „Klassiker“ unter den Dopingmitteln. Die Dosierungen liegen oft mehrere Zehnerpotenzen über den zur Substitutionstherapie empfohlenen Gaben. Die am häufigsten verwendeten Substanzen sind Testosteron selbst, 19-Nortestosteron, Mesterolon, Metenolon, 17α-Methyltestosteron und zahlreiche andere Substanzen. Die 17α-alkylierten Androgene erfreuten sich lange besonderer Beliebtheit, da ihnen größere androgene Wirksamkeit im Vergleich zum Testosteron nachgesagt wurde. Für keine der Substanzen wurde beim Menschen allerdings nachgewiesen, dass ein solcher Unterschied tatsächlich besteht. Aufgrund guter Detektionsmöglichkeiten im Rahmen der Dopingkontrolle ist die Verwendung der 17α-alkylierten Androgene zugunsten des Testosterons oder des humanen Choriongonadotropins (hCG) zurückgegangen.

Unerwünschte Wirkungen

  • Anabolika:WirkungenDie wichtigste Nebenwirkung ist die androgene Wirkung. Bei Frauen kann es zu Virilisierung kommen, zum Auftreten von Akne, zur irreversiblen Veränderung der Stimme und zu Klitoriswachstum, zu Behaarungen an den Beinen und in extremen Fällen zu Bartwuchs. In höheren Dosierungen hemmen Anabolika die gonadotrope Partialfunktion der Hypophyse. Das kann bei Frauen zu Zyklusstörungen, etwa Menstruationsverschiebungen, führen. Bei Männern supprimieren exogene Androgene die endogene Testosteron- und Spermienproduktion. Hodenvolumen und Fertilität nehmen ab. Das aggressive Sexualverhalten wird gesteigert. Bei hohen Testosteronwerten kann bei Männern das Brustdrüsenwachstum deutlich gesteigert werden, sodass eine Gynäkomastie resultiert.

  • Bei C-17-alkylierten anabolen Hormonen kann es zu toxischen Störungen der Leberfunktion (cholestatischer Ikterus) kommen. Ferner kommt es in hoher Dosierung zu einem atherogenen Lipidprofil, d. h. Anstieg des LDL-, Abfall des HDL-Cholesterins.

  • Es wurde ein Anstieg des Hämatokritwertes aufgrund einer Erythrozytose sowie eine vermehrte Wasserretention beobachtet.

  • Werden Anabolika bei Kindern angewandt, so ist auf eine Beschleunigung der Knochenreifung zu achten, die möglicherweise zu einer Reduzierung der Endgröße führen könnte.

  • Bei den meisten Dopingmitteln handelt es sich um von der Pharmaindustrie hergestellte Substanzen, die für die Human- und Veterinärmedizin entwickelt und getestet, anschließend aber von Sportlern und Sportärzten zweckentfremdet eingesetzt wurden. Für das gezielt entwickelte neue Dopingmittel Tetrahydrogestrinon liegen keinerlei Daten zur Verträglichkeit, Wirksamkeit und zu den Nebenwirkungen vor.

Kontraindikationen

  • Da durch die androgene Nebenwirkung der Anabolika auch die weibliche Sexualdifferenzierung beeinflusst wird, ist die Anwendung von Anabolika in der Schwangerschaft immer kontraindiziert.

  • Kontraindiziert sind Anabolika ferner bei Tumoren der Prostata, weil man heute wohl annehmen kann, dass das Wachstum dieser Tumoren zumindest zeit- oder teilweise androgenabhängig ist.

  • Bei eingeschränkter Leberfunktion sind Anabolika kontraindiziert.

  • Frauen vor allem mit Sing- oder Sprechberufen sollten nicht mit Anabolika behandelt werden.

  • Die Anwendung von Anabolika bei Leistungssportlern zur Vermehrung der Muskelmasse ist abzulehnen.

Selektive Androgenrezeptormodulatoren

Im Rahmen der Entwicklung selektiver Tetrahydrogestrinon (THG)Androgenrezeptormodulatoren (SARM) ist es bereits gelungen, durch systematischeAnabolika:IndikationenAnabolika:Wirkungen Testosteron:DopingDoping:Anabolika19-Nortestosteron:DopingModifikation Mesterolon:Dopingnichtsteroidaler Antiandrogene Metenolon:Dopingneue Derivate mit17<03B1>-Methyltestosteron:Doping selektiven androgenen Eigenschaften Tetrahydrogestrinon (THG)zu entwickeln, die zurzeit in klinischen Studien der Phasen I und II getestet werden. Sie können u.a. in Anabolika:KontraindikationenArylpropionamid-, SARM (selektive Androgenrezeptormodulatoren)bizyklische Hydantoin-, Chinolin- und Tetrahydrochinolin-Analoga klassifiziert werden. Die Substanzen sindselektive Androgenrezeptormodulatoren s. SARM oral verfügbar und gewebeselektiv.
Sie verhalten sich agonistisch an Muskel undAndrogenrezeptormodulatoren, selektive s. SARM Knochen und haben nur geringe Effekte auf die Prostata. Nichtsteroidale SARMs werden nicht aromatisiert oder 5α-reduziert. Es ist das Ziel, neue gewebe-, zell- und zielgenspezifische Androgenrezeptormodulatoren zu entwickeln, deren androgene Wirkung gezielt zur Behandlung des Muskelverlusts, der Osteoporose und der Prostatahypertrophie sowie zur hormonellen männlichen Kontrazeption eingesetzt werden kann.

Antiandrogen wirksame Substanzen

Antiandrogen wirksame Substanzen sind dazu geeignet, die Wirkung von Androgenen aufzuheben. Die antiandrogene Wirkung beruht entweder auf einem kompetitiven Antagonismus oder einer selektiven Modulation an den Androgenrezeptoren oder auf einer Hemmung der Bildung des hoch aktiven Androgens Dihydrotestosteron (DHT).

Antiandrogen wirkende Gestagene und Androgenrezeptor-Antagonisten

Antiandrogene sind geeignet zur Behandlung von Erkrankungen und krankhaften Zuständen, die durch Androgene Antiandrogenehervorgerufen oder ungünstig beeinflusst werden. Zu nennen sind hier z.B. Tumoren der Prostata, der Hirsutismus, die Akne und Seborrhö, die androgenetische Alopezie bei Frauen sowie die männliche Hypersexualität und Sexualdeviationen.
Einige Gestagene haben Dihydrotestosteron (DHT):Hemmungantiandrogene Wirkkomponenten (Tab. 29.3). Zu ihnen gehören Cyproteron-acetat (Androcur®) als erhältliche Monosubstanz sowie Chlormadinon-acetat (Chlormadinon 2 mg JENAPHARM®). Auch der Aldosteronrezeptor-Antagonist Spironolacton hat eine antiandrogene Partialwirkung, ist jedoch für die Antiandrogentherapie nicht zugelassen.
Flutamid (Gestagene:antiandrogeneFugerel®), Bicalutamid (Casodex®) und Nilutamid (Anandron®, Androcur® s. Cyproteron-acetatNilandron®) Cyproteron-acetatwirken als Antagonisten des Androgenrezeptors (Abb. 29.19). Nilutamid ist in Nordamerika, nicht aber in Europa zugelassen. BeiChlormadinon-acetat den Androgenrezeptor-Antagonisten handelt es sich um Chlormadinon 2 mg JENAPHARM®nichtsteroidale Substanzen mit Flutamidhoch potenten Fugerel® s. FlutamidCasodex® s. BicalutamidBicalutamidantiandrogenen Eigenschaften. Sie werden zusammen mit GnRH-Analoga in der BehandlungNilutamid des metastasierenden Anandron® s. NilutamidProstatakarzinoms eingesetzt. Während Nilandron® s. NilutamidFlutamid zur Aufrechterhaltung eines ausreichenden Wirkstoffspiegels dreimal täglich appliziert werden muss, ist für NilutamidBicalutamid eine einmalige Gabe ausreichend. Zudem ist die hepatotoxische Wirkung des Bicalutamids deutlich geringer als die des Androgenrezeptor-AntagonistenFlutamids.
Bei der frühen Behandlung von Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom mit einer täglichen Dosis von 150 mg Bicalutamid (Casodex®) ist kürzlich in mehreren kontrollierten Studien Prostatakarzinom:Androgenrezeptor-Antagonistenein Trend zu höherer Mortalität aufgetreten. Von einer Strategie des kontrollierten Abwartens bei lokalisiertem Prostatakarzinom unter Therapie mit 150 mg Bicalutamid (Casodex®) ist daher abzuraten.
Zur Behandlung des Hirsutismus wurde Flutamid experimentell auch bei Frauen eingesetzt. Die Therapie hat aber gegenüber anderen antiandrogenen Strategien keine Vorteile. Aus diesem Grund sowie angesichts der Hepatotoxizität der Substanz ist beim Einsatz von Flutamid aus kosmetischen Gründen größte Zurückhaltung geboten.

5α-Reduktase-Hemmer

Finasterid (Prosacar®, Abb. 29.19) ist ein spezifischer Inhibitor der Typ-II-5α-Reduktase, eines Enzyms, das Testosteron zum Dihydrotestosteron (DHT) umwandelt. Hirsutismus:FlutamidFinasterid wurde für die Behandlung der benignen Prostatahyperplasie entwickelt. Darüber hinaus wird die Substanz (Propecia®) auch bei der Behandlung der Prostatahyperplasie:benigneandrogenetischen Alopezie bei Männern zum 5<03B1>-Reduktase-HemmerEinsatz.
Dutasterid (Avodart®) ist ebenfalls ein 5α-FinasteridReduktase-Hemmer, der bei der Behandlung der benignen Prosacar® s. FinatseridProstatahyperplasie zum Einsatz kommt. Im Gegensatz zu Finasterid hemmt Dutasterid nicht nur die 5α-Reduktase vom Typ 2, sondern auch vom Typ 1 und ist ein stärkerer Inhibitor des Propecia®Alopezie:AntiandrogeneEnzyms mit einer langsamen Dissoziation. Beide Isoformen werden in der Prostata überexprimiert. Dutasterid wird deshalb auch als dualer Inhibitor bezeichnet. EsDutasterid hat eine lange Halbwertszeit von 3–5 Wochen. Es Avodart® s. Dutasteridreduziert die Größe der Prostata, lindert die Symptome und verbessert den Harnfluss. Dutasterid ist alleine oder in Kombination mit dem α1-Adrenozeptor-Antagonist Tamsulosin (Duodart®) zur Behandlung und Vorbeugung des Fortschreitens einer benignen Prostatahyperplasie zugelassen. Es ist nach einer Phase-III-Studie aus dem Jahr 2010 wie Finasterid zur Behandlung der androgenetischen Alopezie bei Männern prinzipiell geeignet, aber in dieser Indikation noch nicht Prostatahyperplasie:benignefreigegeben. Dutasterid kann gemäß einer großen Studie auch Tamsulosin:Kombination mit DutasteridProstatakrebs vorbeugen, aber auch in dieser Duodart®Indikation gibt es noch keine Zulassung.
In einer prospektiven Primärpräventionsstudie über 7 Jahre wurden fast 19.000 gesunde Männer (> 54 Jahre alt) mit unauffälliger Prostata für eine Einnahme von 5 mg Finasterid pro Tag oder Placebo randomisiert (Prostate Cancer Prevention Trial [PCPT]). In der Placebogruppe wurde nach 7 Jahren eine überraschend hohe Zahl (24,4%) bioptisch gesicherter Karzinome diagnostiziert, deren Zahl durch Finasterid um ¼ reduziert werden konnte. Allerdings hatten die Karzinome in der Finasteridgruppe einen höheren histologischen Malignitätsgrad. Finasterid kann daher zur Prävention eines Prostatakarzinoms generell nicht empfohlen werden.

Indikationen, Dosierung und unerwünschte Wirkungen

Prostatahyperplasie:benigne

ProstatakarzinomDas Prostatakarzinom ist in seinem Wachstum teil- und zeitweise androgenabhängig, daher kann sein Wachstum durch Antiandrogene vermindert werden. Man verabreicht 200–300 mg Cyproteron-acetat (Androcur®) pro Tag p.o. oder 300 mg pro Woche i.m. Nach Kastration wird niedriger dosiert. Flutamid (Flumid®) und Bicalutamid (Casodex®) werden nur in dieser Indikation eingesetzt. Vielfach werden Antiandrogene auch in Kombination mit GnRH-Analoga angewandt (Ausschaltung der testikulären Androgene durch nichtpulsatile Gabe von GnRH und Hemmung der adrenalen Androgene durch das Antiandrogen), um eine maximale Androgenblockade zu erreichen.

Benigne ProstatahyperplasieFinasterid in einer Dosierung von 5 mg (Prosacar®) und Dutasterid (Avodart®) mit 0,5 mg werden in der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) eingesetzt und führt zu einer Reduktion der Prostatagröße. Eine signifikante Zunahme des Urinflusses ist die Folge.

Sexualdeviationen und Hypersexualität beim MannDie Libido ist androgenabhängig und kann durch Antiandrogene unterdrückt werden. Antiandrogene stellen daher eine Alternative zur Kastration bei Sexualdelinquenten dar. Cyproteron-acetat (Androcur®) wird p.o. in einer Dosis von 100–200 mg pro Tag oder i.m. in einer Dosis von 300 mg pro Woche appliziert.

Androgenetische AlopezieBedingt durch die gestagene Partialwirkung, führt die alleinige Gabe von Cyproteron-acetat zu Zyklusstörungen. Deshalb hat sich folgendes Behandlungsschema bei Frauen bewährt: 100 mg/Tag Cyproteron-acetat p.o. in den ersten 10 Zyklustagen plus 50 μg Ethinylestradiol pro Tag p. o. bis zum 21. Zyklustag. Je nach therapeutischem Effekt kann die Cyproteron-acetat-Dosis reduziert werden.

Die Alopezie des Mannes spricht auf Finasterid an: In einer Dosierung von 1 mg/Tag (Propecia®) über 2 Jahre kommt es zu einer signifikanten Zunahme der Haardichte und einem Rückgang der männlichen Glatzenbildung. Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören eine verminderte Libido, Impotenz, Erektionsstörungen, Ejakulationsstörungen, Berührungsempfindlichkeit der Brust, Brustvergrößerung und Hautausschlag. Libido- und Potenzstörungen werden in dieser Dosierung nur von etwa 1–2% der Männer angegeben, und diese sind nach Absetzen des Medikaments voll reversibel.

Akne, Seborrhö und HirsutismusKombinationspräparate, die 2 mg Cyproteron-acetat und Ethinylestradiol enthalten, werden zur Therapie der Akne, Seborrhö und des leichten Hirsutismus angewendet.Antiandrogene:Indikationen<2003>Sexualdeviation:Antiandrogene<2003>Prostatakarzinom:AntiandrogeneHypersexualität:Antiandrogene<2003>FlutamidFinasteridDutasteridCyproteron-acetatCyproteron-acetatCyproteron-acetatBicalutamidAlopezie:Antiandrogene<2003>Akne:AntiandrogeneSeborrhö:AntiandrogeneHirsutismus:AntiandrogenePropecia®

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