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B978-3-437-42523-3.00033-6

10.1016/B978-3-437-42523-3.00033-6

978-3-437-42523-3

β-Vitamin A (Retinol):therapeutische verwendetesRetinol (Vitamin A):therapeutisch verwendetes<03B2>-Carotin\""\<03B2>-Carotin:therapeutisch verwendetesCarotin, Vitamin A (Retinol)\""\Vitamin A und therapeutisch verwendete Retinoide.

Vitamin A besteht aus 4 Tretinoin\"\iTazaroten\"\iMofaroten\"\iIsotretinoinure\"\iall-trans-Retinsäure\"\iAcitretin\"\i13-cis-Retinsäure\"\iIsopreneinheiten (20 C-Atome,Retinol (Vitamin A)\"\i von denen die Atome 1-6 zu einem β-Ionon-Ring geschlossen sind). Es hat 5 konjugierte Doppelbindungen. Die polare Gruppe am nicht-zyklischen Ende kann ein Alkohol (Retinol), ein Aldehyd (Retinal) oder eine Säure (Retinsäure) sein. β-Carotin hat 8 Isopreneinheiten mit Iononringen am Anfang und am Ende des Moleküls. Bei symmetrischer Spaltung zwischen den Atomen 15 und 15' entstehen zwei Moleküle Retinal.

Struktur von Vitamin E (Tocopherol)\"\iTocopherol (Vitamin E)\"\iTocopherole\"\iTocopherolen, Tocotrienol\"\iTocotrienolen und seiner Abbauprodukte, den Carboxyethyl-Hydroxychromanen (CEHC).Carboxyethyl-Hydroxychromane (CEHC)\"\i

Vitamin B1 (Thiamin)\"\iThiamin (Vitamin B1)\"\iThiamin.

Vitamin B2 (Riboflavin)\"\iRiboflavin (Vitamin B2)\"\iRiboflavin.

Riboflavin ist ein substituierter Isoalloxanzin-Ring, der mit einem Ribitol verbunden ist. Phosphorylierung an der endständigen OH-Gruppe im Ribitolrest führt zum Flavinmononukleotid (Flavinmononukleotid (FMN\"\iFMN), Verknüpfung von dieser Phosphatgruppe im FMN mit AMP (aus ATP) zum Flavin-adenin-dinukleotid (FAD).Flavinadenindinukleotid (FAD)\"\i Der Isoalloxazinring ist das redoxaktive Zentrum, auf das entweder 1 Elektron unter Bildung eines Radikals oder 2 Elektronen unter Bildung der reduzierten Form übertragen werden können.

Pyridoxin-Gruppe.Vitamin B6 (Pyridoxin)\"\iPyridoxin (Vitamin B6)\"\iPyridoxamin\"\iPyridoxal\"\i

Nicotinsäure\"\iNicotinsäure und Nicotinamid\"\iNicotinamid.

Cobalamin und seine Koenzymformen.

Das Ringsystem im Vitamin B12 (Cobalamin)\"\iCobalamin (Vitamin B12)\"\iCobalamin ist Corrin\"\iCorrin. Im Unterschied zum Prophyrinring ist es nur durch drei und nicht vier Methin-Gruppen verknüpft. Die beständigste Verbindung ist das Cyanocobalamin\"\iCyanocobalamin. Hydroxocobalamin\"\iHydroxo- und Aquocobalamin\"\iAquocobalamin gehen, abhängig vom pH-Wert der Lösung, ineinander über; sie können bei Zyanidvergiftung als Zyanidfänger fungieren (Kap. 36.3.2). Als Koenzyme wirken 5'-5'-Desoxyadenosylcobalamin\"\iDesoxyadenosyl- bzw. Methylcobalamin\"\iMethylcobalamin, in denen der Desoxyadenosyl- bzw. der Methylrest kovalent an die 6. Koordinationsstelle des Cobalts gebunden ist.

Folsäure\""\Folsäure und Tetrahydrofolsäure (THF)\""\Tetrahydrofolsäure.

Vereinfachtes Schema des FolatzyklusFolatzyklus; Mechanismen für den Transfer von C1-Molekülen im Stoffwechsel.

C1-Moleküle mit unterschiedlichem Oxidationsstatus werden enzymatisch mit Tetrahydrofolsäure (THF)Tetrahydrofolsäure (THF)\"\i verknüpft und auf andere Verbindungen übertragen. Die beiden Stickstoffatome an Position 5 (Pteridinring) und an Position 10 (Seitenkette) (Formelteil B) tragen dabei das C1-Bruchstück entweder als einzelne Substituenten (z.B. 5-Methyl-5-Methyl-THF\"\iTHF; Formelteil A) oder als ein Brücken-C-Atom (z.B. 5,10-Methylen-5,10-Methylen-THF\"\iTHF; Formelteil C).

Aus dem Abbau von Glycin und dem Umbau von Serin stammen C1-Moleküle für die Bildung von 5,10-Methylen-THF; Irreversible (!) Bildung von 5-Methyl-THF durch die Methylen-THF-Reduktase; Übertragung der Methylgruppe von MethylcobalaminMethylcobalamin auf Homocystein und Bildung von Methionin - und Regenerierung von Methylcobalamin durch Übertragung der Methylgruppe von 5-Methyl-THF; Aus HistidinHistidin wird über FormiminoglutamatFormiminoglutamat eine Formiminogruppe übertragen; eine CyclodeaminaseCyclodeaminase bildet das 5,10-Methenyl-THF, das auch durch eine Dehydrogenase aus 5,10-Methylen-THF entsteht; durch eine CyclohydrolaseCyclohydrolase entsteht 10-Formyl-THF; entweder wird der Formylrest von Transferasen für die Purinnukleotidsynthese verwendet oder über Formyl-THF-Formyl-THF-DehydrogenaseDehydrogenase zu Kohlendioxid oxidiert und es entsteht THF - umgekehrt kann unter Verbrauch von ATP aus THF und Formiat 10-Formyl-THF entstehen; die ThymidylatsynthaseThymidylatsynthase überträgt ein C1-Bruchstück und Wasserstoff auf Uridylat und bildet Thymidylat und DHF; DHF wird durch die DihydrofolatreduktaseDihydrofolatreduktase wieder zu THF regeneriert; die Enzymreaktionen, die zur Bildung von 5-Formyl-THF führen, sind weniger eindeutig - eine spezifische CycloligaseCycloligase bildet 5,10-Methenyl-5,10-Methenyl-THFTHF.

Pantothensäure\"\iPantothensäure.<03B2>-Alanin\"\i

Der Biotinzyklus\"\iBiotinzyklus.Carboxylase\"\iBiocytin\"\i

Ascorbinsäure als Redoxsystem.

L-Ascorbinsäure ist ein 1-Elektron-Donator Vitamin C (Ascorbinsäure)\"\iAscorbinsäure (Vitamin C)\"\iund außerdem eine Säure (pKa1 und pKa2 der beiden OH-Gruppen 4,1 bzw. 11,8), d.h., bei physiologischem pH liegt Ascorbat\"\iAscorbat vor. Durch Übertragung von jeweils einem Elektron entstehen aus L-L-Ascorbat\"\iAscorbat das L-Semidehydroascorbat-L-Semidehydroascorbat\"\iRadikal und aus diesem L-Dehydroascorbat (DHA).L-Dehydroascorbat (DHA).\"\i DHA entsteht auch durch Disproportionierung von L-Semidehydroascorbat.

Von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung empfohlene Tageszufuhr an Vitaminen für Gesunde1Vitamin K (Phytomenadion):Tageszufuhr, empfohleneVitamin E (Tocopherol):Tageszufuhr, empfohleneVitamine:Tageszufuhr, emphohleneVitamin D3 (Cholecalciferol):Tageszufuhr, empfohleneVitamin C (Ascorbinsäure):Tageszufuhr, empholeneVitamin B12 (Cobalamin):Tageszufuhr, empfohleneVitamin B6 (Pyridoxin):Tageszufuhr, empfohleneVitamin B2 (Riboflavin):Tageszufuhr, empfohleneVitamin B1 (Thiamin):Tageszufuhr, empfohleneVitamin A (Retinol):Tageszufuhr, empholeneThiamin (Vitamin B1):Tageszufuhr, empfohleneRRR-<03B4>-TocopherolRRR-<03B3>-TocopherolRRR-<03B2>-TocopherolRRR-<03B1>-TocopherolRRR-<03B1>-Tocopherol-ÄquivalentRRR-<03B1>-TocopherolacetatRiboflavin (Vitamin B2):Tageszufuhr, empfohleneRetinol (Vitamin A):Tageszufuhr, empholeneRetinoläquivalentPyridoxin (Vitamin B6):Tageszufuhr, empfohlenePteroylmonoglutamatProvitamin-A-CarotinoidePhytomenadion (Vitamin K):Tageszufuhr, empfohlenePantothensäure:Tageszufuhr, empholeneNiacin:Tageszufuhr, empholeneFolsäure:Tageszufuhr, empholeneFolat-ÄquivalentCobalamin (Vitamin B12):Tageszufuhr, empfohleneCholecalciferol (Vitamin D3):Tageszufuhr, empfohleneBiotin:Tageszufuhr, empholeneAscorbinsäure (Vitamin C):Tageszufuhr, empholeneall-trans-<03B2>-Carotinall-trans-Retinylacetat<03B1>-Tocopherol:Tageszufuhr, empfohlene

(Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr, DGE et al., 2000)

Tab. 33.1
Bezeichnung nach IUPAC, IUB Vitamin Mengen-einheit Säuglinge Kinder Jugendliche/Erwachsene Schwangere Stillende Upper limit (UL)
Retinol A mg RÄ2 0,5-0,6 0,6-1,1 0,8-1,1 1,1 1,5 3
Cholecalciferol3 D μg 10 5 5, [20] 4 5 5 50
α-Tocopherol5 E mg TÄ6 3-4 5-14 11-15 13 17 300-1.0009
Phytomenadion5 K μg 4-10 15-50 60-80 60 60
Thiamin B1 mg 0,2-0,4 0,6-1,4 1,0-1,3 1,2 1,4
Riboflavin B2 mg 0,30,4 0,7-1,6 1,2-1,5 1,5 1,6
Pyridoxin B6 mg 0,1-0,3 0,4-1,4 1,2-1,6 1,9 1,9
Niacin mg NÄ7 2-5 7-18 13-17 15 17
Folsäure mg FÄ8 0,06-0,08 0,2-0,4 0,4 0,6 0,6 1
Cob(III)-alamin B12 μg 0,4-0,8 1-3 3 3,5 4
Pantothensäure5 mg 2-3 4-6 6 6 6
Biotin5 μg 5-10 10-35 30-60 30-60 30-60
Ascorbinsäure C mg 50-55 60-100 10010 110 150 1.00011

Internationale Nomenklatur der Vitamine (International Union of Pure and Applied Chemistry - International Union of Biochemistry)

1

Bei den Bereichsangaben finden noch altersabhängige und geschlechtsspezifische Details Berücksichtigung; ebenso gibt es für Schwangere und Stillende zusätzliche Hinweise.

2

1 mg Retinoläquivalent = 6 mg all-trans-β-Carotin = 12 mg andere Provitamin-A-Carotinoide = 1,15 mg all-trans-Retinylacetat: 1 IE = 0,3 μg Retinol.

3

1 μg = 40 IE.

4

Im Januar 2012 wurde die Zufuhrempfehlung für nicht ausreichend mit endogen gebildetem Vitamin D Versorgte von der DGE auf 20 μg angehoben.

5

Schätzwert, da der Bedarf noch nicht mit der wünschenswerten Genauigkeit angegeben werden kann.

6

1 mg RRR-α-Tocopherol-Äquivalent = 1 mg RRR-α-Tocopherol = 1,1 mg RRR-α-Tocopherolacetat = 2 mg RRR-β-Tocopherol = 4 mg RRR-γ-Tocopherol = 100 mg RRR-δ-Tocopherol = 3,3 mg RRR-α-Tocotrienol = 1,49 mg all-rac-α-Tocopherolacetat.

7

1 mg Niacinäquivalent kann aus 60 mg Tryptophan gebildet werden.

8

Gesamtfolat (Summe folatwirksamer Verbindungen in der üblichen Nahrung), 1 μg Folat-Äquivalent = 1 μg Nahrungsfolat = 0,5 μg synthetische Folsäure (Pteroylmonoglutamat).

9

300 mg werden vom Scientific Committee on Food, Europa (SCF), 1000 mg vom Food and Nutrition Board, USA, angegeben.

10

Für Raucher werden 150 mg/Tag empfohlen.

11

Food und Nutrition Board der USA setzt die UL auf 2.000 mg.

Beteiligung von L-Ascorbinsäure an enzymatischen und nichtenzymatischen ProzessenProlyl-HydroxylasePeptidyl-Glycin-<03B1>-amidierende MonooxygenaseMonooxygenase:Peptidyl-Glycin-<03B1>-amidierendeLysyl-HydroxylaseHIF-<03B1>*-ProlylhydroxylaseDopamin-<03B2>-HydroxylaseAscorbinsäure (Vitamin C):enzymatische/nichtenzymatische Prozesse<03B5>-N-Trimethyl-Lysin-Hydroxylase4-Hydroxyphenyl-pyruvat-HydroxylaseVitamin C (Ascorbinsäure):Stoffwechsel

Tab. 33.2
Enzym/Funktion Produkt Regulierter Prozess
Dopamin-β-Hydroxylase (Cu+)4-Hydroxyphenyl-pyruvat-Hydroxylase (Fe2+) NoradrenalinHomogentisinsäure TransmittersyntheseTyrosinabbau
Peptidyl-Glycin-α-amidierende Monooxygenase (Fe2+) am C-Ende amidierte Peptide, z.B. Bombesin, Calcitonin, Cholecystokinin, CRH, Gastrin, GRH, VIP, Vasopressin Synthese von Peptidhormonen und Neurotransmittern
Prolyl-Hydroxylase (Fe2+) 3- bzw. 4-Hydroxyprolin-Reste in Proteinen Kollagensynthese
Lysyl-Hydroxylase (Fe2+) 5-Hydroxylysin-Reste in Proteinen Kollagensynthese
ε-N-Trimethyl-Lysin-Hydroxylase (Fe2+) β-Hydroxy-ε-N-Trimethyl-Lysin Karnitinsynthese
γ-Butyrobetain-Hydroxylase (Fe2+) 3-Hydroxy-4-N-Trimethyamino-Butyrat (Carnitin) Karnitinsynthese
HIF-α-Prolylhydroxylase (Fe2+) Hydroxyprolin-Rest in HIF-α Erkennungssignal für die Ubiquitinylierung und proteasomalen Abbau bei Normoxie
Cytochrom P450 Phase-I-Metaboliten Hydroxylierung von Steroiden, Gallensäuresynthese, Fremdstoffmetabolismus
Antioxidans
Radikalfänger (Scavenger), reagiert mit reaktiven Sauerstoffspezies: z.B. Superoxid- und Peroxylradikalen sowie reaktiven Stickstoffspezies: z.B. Peroxynitrit und Nitroxidradikalen L-Semidehydroascorbinsäure (dismutiert zu Ascorbat und Dehydroascorbat) diskutiert als Schutz biologischer Moleküle und Strukturen vor Oxidation (LDL, DNA, Peptide, Proteine) sowie Hemmung der Nitrosylierung bzw. Nitrierung von Proteinen. Die meisten Effekte wurden jedoch nur in vitro beobachtet.
Co-Antioxidans
Reaktion mit organischen Radikalen: z.B. Tocopheroxylradikal L-Semidehydroascorbinsäure (dismutiert zu Ascorbat und Dehydroascorbat) diskutiert für die Regeneration von z.B. Tocopherol zum Schutz vor Lipidperoxidation in Membranen
Redoxsystem
Reduktion von Fe3+ Fe2+ Erhöhung der Löslichkeit und damit der intestinalen Eisenresorption über membranständige Transporter

Hypoxia-induced factor (stimuliert die Expression z.B. von Erythropoietin)

Wirkorte und Funktionen von SpurenelementenZink:Funktion/WirkorteSpurenelemente:WirkorteSpurenelemente:FunktionenSelen:Funktion/Wirkorte\t \"SieheMolybdän:Funktion/WirkorteMangan:Funktion/WirkorteKupfer:Funktion/WirkorteIod:Funktion/WirkorteEisen:Funktion/WirkorteCobalt:Funktion/Wirkorte

Tab. 33.3
Element Verbindungen, die das Element enthalten
Eisen Hämoglobin, Myoglobin, Cytochrom, Katalase-Peroxidase, Flavoproteine
Zink Carboanhydrase, Isocitrat-Dehydrogenase, Carboxypeptidase, Alkohol-Dehydrogenase, Phosphoglycerinaldehyd-Dehydrogenase, Glutamat-Dehydrogenase, Lactat-Dehydrogenase, DNA-Polymerase, RNA-Polymerase, Transkriptionsfaktoren (Zinkfinger-Proteine)
Kupfer Cytochrom-Oxidase, Diphenyl-Oxidase, Aminoxidase, Tyrosin-Hydroxylase, Uricase, Superoxid-Dismutase (Cupreine), Flavoproteine, Ferroxidase (Coeruloplasmin)
Iod Schilddrüsenhormone (T3, T4)
Mangan Peptidasen, Arginase, Glutamin-Synthetase, Pyruvat-Carboxylase, Glykosyl-Transferasen
Molybdän Aldehyd-Oxidase, Xanthin-Oxidase, Sulfit-Oxidase
Cobalt∗∗ Corrinoide (Cobalamin), Glycylglycin-Dipeptidase, β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase
Selen Glutathion-Peroxidasen, Deiodasen (Typ I bis III), Thioredoxin-Reduktase, Selenoprotein P, Selenoprotein W

Im Stoffwechsel spielen Spurenelemente, soweit es sich um Metalle handelt, vor allem bei katalytischen Vorgängen als Enzymaktivatoren oder in Form von Metalloenzymen eine regulierende Rolle. Enzymaktivatoren: Vor allem Hydrolasen (z.B. Phosphatasen, verschiedene Peptidasen etc.) benötigen für ihre katalytische Wirkung die Anwesenheit von Spurenelementen wie Eisen, Mangan, Nickel oder Zink. Die Spurenelemente schaffen dabei im Apoprotein strukturelle Voraussetzungen für die Erkennung, Bindung und chemische Umsetzung des Substrats. Metalloenzyme: Ungefähr ⅓ der heute bekannten Enzyme enthalten in ihrem Molekül Metallionen, die für die katalytische Funktion von Bedeutung sind. Bei einem Teil dieser Enzyme wird das Metallion infolge einer sehr starken koordinativen Bindung an das Apoenzym zum integralen Bestandteil des Proteinmoleküls. In Abwesenheit des Metallions geht die katalytische Funktion des Enzyms verloren.

∗∗

Anorganisches Cobalt ist nicht für alle Organismen ein essenzielles Spurenelement; der Mensch ist vor allem auf die Zufuhr der wirksamen organischen Verbindung Cobalamin angewiesen (Kap. 33.1.2).

Empfohlene tägliche Zufuhr einiger SpurenelementeZink:Zufuhr, empfohleneSpurenelemente:Zufuhr, empfohleneSelen:Zufuhr, empfohleneMolybdän:Zufuhr, empfohleneMangan:Zufuhr, empfohleneKupfer:Zufuhr, empfohleneIod:Zufuhr, empfohleneFluor:Zufuhr, empfohleneEisen:Zufuhr, empfohlene

Tab. 33.4
Spurenelement Empfohlene Zufuhr
Eisen 10-30 mg
Zink 8-10 mg
Kupfer 1-1,5 mg
Mangan 2-5 mg
Iod 0,1-0,3 mg
Fluor 2-4 mg
Molybdän 50-150 μg
Selen 30-70 μg

Die empfohlene tägliche Zufuhr liegt aufgrund der stark variierenden Bioverfügbarkeit über dem eigentlichen Bedarf. Der Bedarf von Spurenelementen variiert in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht und Leistungszustand (Schwangerschaft etc.). Die Angaben beziehen sich auf gesunde Erwachsene.

Vitamine und Spurenelemente

R. Brigelius-Flohé

  • 33.1

    Vitamine - Therapie des Vitaminmangels721

    • 33.1.1

      Fettlösliche Vitamine722

    • 33.1.2

      Wasserlösliche Vitamine728

  • 33.2

    Spurenelemente737

    • 33.2.1

      Zink739

    • 33.2.2

      Kupfer741

    • 33.2.3

      Selen742

    • 33.2.4

      Prophylaktische und therapeutische Zufuhr von Spurenelementen744

Vitamine - Therapie des Vitaminmangels

Begriffsbestimmung
VitamineVitamine gehören zu den Mikronährstoffen, die neben den Makronährstoffen wie Kohlenhydrat, Eiweiß und Fett für die Aufrechterhaltung von Lebensvorgängen beim Menschen unentbehrlich sind. Sie können aber vom menschlichen Stoffwechsel nicht oder nicht in ausreichendem Umfang synthetisiert und müssen deshalb regelmäßig mit der Nahrung zugeführt werden. Unsere Nahrung enthält die Vitamine selbst oder als vom Organismus in aktive Formen umwandelbare Provitamine. Einige Vitamine kommen in mehreren chemischen Formen vor, die einzelnen Formen nennt man VitamereVitamere.
Vitamine haben Vitamine:KoenzymfunktionKoenzymfunktion, sind Aktivatoren von TranskriptionsfaktorenVitamine:Transkriptionsfaktoren oder haben hormonähnliche Wirkungen. Sie werden deshalb nur in geringen Mengen benötigt.
Alle Vitamine wurden in der 1. Hälfte des 20. Jahrhunderts vorwiegend aufgrund klassischer Mangelsymptome, die durch die entsprechenden Vitamingaben behoben werden konnten, entdeckt. Damit war das Prinzip erkannt, dass Krankheiten durch Fehlen bestimmter Nahrungsbestandteile verursacht sein können. Bis dahin glaubte man, nahrungsbedingte Krankheiten entstünden nur durch verdorbene oder vergiftete Nahrung.
Heute werden für die Vitamine meist ihre chemischen Namen verwendet. Die ansonsten übliche Bezeichnung der Vitamine nach dem Alphabet hat historische Gründe. Ihre Einteilung in fett- und wasserlösliche Vitamine ist sinnvoll, weil Resorption, Transport, Verteilung, Speicherung und Ausscheidung vom Löslichkeitsverhalten abhängig sind.
Bedarf an Vitaminen
In Mitteleuropa sind Vitamine:BedarfVitamine unter normalen Bedingungen in ausreichenden Mengen in der Nahrung für Erwachsene enthalten. Eine zusätzliche Gabe von Vitaminpräparaten ist nur bei ungenügender Zufuhr (z.B. Reduktionskost, Vegetarier, Veganer), bei erhöhtem Bedarf (z.B. Säuglinge, Schwangere, Dialysepatienten) oder bei Resorptionsstörungen:VitamineResorptionsstörungen (z.B. Dyslipoproteinämien, perniziöser Anämie oder genetischen Defekten in Transportsystemen oder metabolisierenden Enzymen) indiziert. Nach den Arzneimittelrichtlinien dürfen Vitamine generell nicht zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet werden. Ausgenommen sind nachgewiesene Vitaminmangelzustände, die durch entsprechende Ernährung nicht behoben werden können.
Zwischen einem Mangel (Hypovitaminose)Hypovitaminose und einer Überdosierung (Hypervitaminose) liegen Bereiche, die durch Begriffe wie minimaler Bedarf, optimale Versorgung und therapeutische Wirkung beschrieben werden. Plasmaspiegel sind für manche Vitamine kein guter Maßstab für die Versorgung, da Speicher vorhanden sein können, die über lange Zeit stabile Plasmaspiegel, z.B. von Vitamin A, aufrechterhalten. Verbrauch und vorhandene Depots bestimmen, wie lange der Körper ohne Zufuhr auskommen kann, d.h., bei geringerer Speicherkapazität muss eine häufigere Zufuhr des jeweiligen Vitamins gewährleistet sein. So hat Vitamin B1 z.B. eine Vitamine:HalbwertszeitHalbwertszeit von wenigen Tagen, während diese für Vitamin B12 bei 1-2 Jahren liegt.
Der Vitaminbedarf des Menschen weist individuelle Unterschiede auf. Neben genetischen Variationen bestimmen Umweltfaktoren, Lebensalter, Lebens- und Arbeitsweise, Krankheiten und Ernährungsgewohnheiten den Bedarf an Vitaminen. Um trotzdem Empfehlungen geben zu können und klinisch manifeste Vitaminmangelzustände auszuschließen, gibt die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) Bedarfsempfehlungen heraus, die sich aus einem Grundbedarf, einem Mehrbedarf der definierten Bevölkerungsgruppe und einem Sicherheitszuschlag zusammensetzen (Tab. 33.1).
Die Verbesserung der Ernährungslage in den Industrieländern und das gestiegene Bewusstsein für eine gesunde, ausgewogene Ernährung haben die früher häufigen Vitaminmangelerscheinungen zur Seltenheit werden lassen. Die Wirksamkeit der Vitamine, einen Mangel zu beheben, hat dazu geführt, höhere Mengen einzunehmen, um auch andere Krankheiten zu verhindern. Diesbezügliche klinische Studien haben aber nicht zu dem gewünschten Erfolg geführt. Im Gegenteil, heute wird vor der unkontrollierten Einnahme hoher Vitaminmengen gewarnt. Im Jahr 2000 wurden für einige Vitamine eine obere tolerierbare Zufuhr (tolerable upper intake level, tolerable upper intake level, (UL):VitamineUL)Vitamine:tolerable upper intake level (UL) eingeführt. Der UL gibt die Menge eines Vitamins an, die täglich aufgenommen werden kann, ohne dass es zu unerwünschten Nebenwirkungen kommt (Tab. 33.1).

Fettlösliche Vitamine

Die intestinale Resorption aller fettlöslichen Vitamine:fettlöslicheVitamine ist an eine intakte Fettresorption geknüpft. Das bedeutet, dass ihre Resorption von der Sekretion von Gallensäuren und der exokrinen Pankreasfunktion abhängt. Fettlösliche Vitamine werden emulgiert und per Diffusion oder Carriersysteme in die Mucosazellen aufgenommen. Intrazelluläre Bindungsproteine sorgen für ihren Transport in das endoplasmatische Retikulum, wo sie in Chylomikronen eingebaut und mit diesen in der Lymphe transportiert werden. Im Blut werden Chylomikronen zu Chylomikronenremnants abgebaut und diese über den LDL-Rezeptor in die Leber aufgenommen. Die Vitamine werden dort individuell verstoffwechselt, gespeichert oder in periphere Gewebe weitertransportiert.
Vitamin A
Die Bezeichnung Vitamin Vitamin A (Retinol)Retinol (Vitamin A)A umfasst Retinol, Retinal und Retinsäure (Abb. 33.1)
Retinol, Retinal und Retinsäure
Vitamin RetinalA Retinsäureist ein Produkt des tierischen Stoffwechsels. In Pflanzen kommen nur seine Provitamine, meist α-, β- und γ-<03B3>-CarotinCarotin vor. β-<03B2>-Carotin<03B1>-CarotinCarotin wird in der Leber oder bereits in der Mucosazelle oxidativ gespalten. Ein Teil des β-Carotins wird durch die 15,15'-Dioxygenase in 2 Moleküle all-trans-all-trans-RetinalRetinal überführt, die dann zu all-trans-all-trans-RetinolRetinol reduziert werden. Durch Zufuhr von β-Carotin wird generell keine Hypervitaminose erzeugt, obwohl β-Carotin theoretisch zwei Moleküle Retinol enthält (Abb. 33.1).
Die im menschlichen und tierischen Organismus vorkommenden Formen von Vitamin A sind Retinol, Retinal, Retinylester, Retinsäure und die glucuronidierten Verbindungen von Retinsäure und Retinol. Die chemisch unterschiedlichen Formen haben unterschiedliche biologische Aufgaben.
Aus Retinol, der Alkoholform, können alle anderen Formen gebildet werden. In Nahrungsmitteln tierischer Herkunft liegt es meist als Retinylester vor. Retinol wird durch eine pankreatische Esterase im Darmlumen aus den Estern freigesetzt und carriervermittelt oder über Diffusion in die Enterozyten aufgenommen. Dort wird es an zelluläre retinolbindende Proteine (CRBPs, cellular retinol binding proteins) gebunden. Die Lecithin-Retinol Acyltransferase (LRAT) oder die Acyl-CoA-Retinol-Acyltransferase (ARAT) verestern Retinol mit Palmitinsäure. Der Weitertransport erfolgt mit den Chylomikronen. In der Leber werden die Retinylester hydrolysiert, freies Retinol verteilt und metabolisiert. Überschüssiges Retinol wird wieder mit Palmitin-, Stearin- oder Ölsäure verestert und vornehmlich in den Stellatum- bzw. Ito-Zellen gespeichert. Retinylester bilden die Speicherformen von Vitamin A.
Zur Verteilung über das Blut wird Retinol an das retinolbindende Protein (RBP, retinol binding protein) gebunden. Der Retinol-RBP-Komplex (Holo-RBP) wird zusätzlich an Transthyretin gebunden ins Plasma sezerniert. Trotzdem werden nicht unerhebliche Anteile des Holo-RBP-Transthyretin-Komplexes glomerulär filtriert, aber tubulär über den Megalin-Rezeptor rückresorbiert. Das Ausmaß der Rückresorption bestimmt die Plasmaspiegel mit. Demzufolge sind die Retinol-Plasmaspiegel bei tubulären Nierenerkrankungen vermindert und bei Niereninsuffizienz erhöht.
RetinalRetinal, die Aldehydform, ist ausschließlich am Sehvorgang beteiligt. Es ist als 11-cis-11-cis-RetinalRetinal an RhodopsinRhodopsin gebunden. Durch Lichteinwirkung wird 11-cis-Retinal in all-trans-all-trans-RetinalRetinal isomerisiert. Dies führt zu einer Konformationsänderung im Rhodopsin, zur Abspaltung von all-trans-Retinal und zum Start des Sehvorgangs. Die komplexen Vorgänge sind in der Spezialliteratur beschrieben und umfassen unter anderem die Umwandlung der Photoenergie in Nervenimpulse.
RetinsäureRetinsäure entsteht durch irreversible Oxidation von Retinal. Retinsäure kommt in allen Geweben vor und ist an der Zellproliferation und der Zelldifferenzierung beteiligt. Als Morphogen beeinflusst sie die Organogenese in der Embryonalentwicklung.
Genregulatorische Effekte der Retinsäure werden über unterschiedliche nukleäre Rezeptoren vermittelt. Man kennt zwei Subfamilien, RAR (retinoic acid receptor)retinoic acid receptor (PAR)RAR (retinoic acid receptor) und RXR (retinoic acid X receptor),RXR (retinoic acid X receptor)retinoic acid X receptor (RCR) wobei jeweils α-, β- und γ-Subtypen unterschieden werden. RAR bindet all-trans-Retinsäure, heterodimerisiert mit RXR und reguliert die Genexpression durch Bindung an responsive Elemente in Promotorregionen der entsprechenden Gene. RXR bindet 9-cis-Retinsäure. RXR ist auch Heterodimerisierungspartner des Schilddrüsenhormon-Rezeptors (TR), des Vitamin-D-Rezeptors (VDR) und der "peroxisome proliferator-activated receptors" (PPAR).
Das RAR/RXR-System steuert die Transkription von Genen, die sowohl das Wachstum und die Differenzierung der Zellen (z.B. Interleukine, Zytokine, Onkogene) als auch die Zell-Zell-Wechselwirkungen (z.B. Fibronectin und Laminin) regulieren. Hieraus resultieren die Effekte der Retinsäure auf das Respirationsepithel, die Darmschleimhaut, die Haut (Hyperkeratosen bei Vitamin-A-Mangel), die Hämatopoese (Differenzierung der myeloiden Zellen), aber auch das "retinoic acid syndrome", das bei Behandlung von Patienten mit Promyelozytenleukämie mit Retinsäure ohne Gegenmaßnahmen in 25% der Fälle vorkommt.
Retinsäure wird als glucuronidierte Verbindung über die Galle oder die Niere ausgeschieden.
Mangelerscheinungen
Xerophthalmie:Vitamin-A-Mangel Vitamin A (Retinol):Mangel Retinylester:Vitamin-A-Mangel Retinol (Vitamin A):Mangel Nachtblindheit:Vitamin-A-Mangel Mukoviszidose:Vitamin-A-Mangel Keratomalazie:Vitamin-A-Mangel Bitot-Flecken:Vitamin-A-Mangel Vitamin A (Retinol):Mangel Retinol (Vitamin A):Mangel Vitamin A (Retinol):Mangel Retinol (Vitamin A):Mangel Retinol (Vitamin A):Mangel Vitamin A (Retinol):Mangel

Vitamin-A-Mangel findet man fast ausschließlich in unterentwickelten Ländern, wobei sowohl Eiweißmangel (eingeschränkte Bildung von Vitamin-A-Transportproteinen) als auch mangelnde Vitamin-A-Zufuhr ursächlich sein können. Die häufigsten Symptome sind Nachtblindheit, erhöhte Blendempfindlichkeit und schließlich Erblindung. Eine gestörte Dunkeladaptation gehört zu den ersten Symptomen und den empfindlichsten Indikatoren eines Vitamin-A-Mangels. Eine abnorme Keratinisierung in Form der Keratomalazie (Verhornung der Kornealzellen mit den typischen Bitot-Flecken), Xerophthalmie (Verhornung der Talgdrüsen, Eintrocknung der Binde- und Hornhaut), Atrophie der Speicheldrüsen sowie der Schleimhaut des Respirations-, Magen-Darm- und Urogenitaltrakts sind Zeichen des fortgeschrittenen Vitamin-A-Mangels. Todesursachen sind Infektionen des Respirationstrakts oder Diarrhöen.

Ursachen für Vitamin-A-Mangel sind nutritive Unterversorgung, z.B. bei allein lebenden Senioren oder alkoholtrinkenden Rauchern, Magen-Darm-Erkrankungen (Colitis ulcerosa, Malabsorption, Maldigestion), Leberzirrhose (fehlende Synthese der Transportproteine), rezidivierende Infekte (gesteigerter Verbrauch) oder Dünndarmresektion und lang dauernde parenterale Ernährung. Genetische Ursachen des Vitamin-A-Mangels sind die Mukoviszidose, bei der es infolge gestörter Fettverdauung zu einer verminderten Resorption kommt, und die Abetalipoproteinämie, bei der das für die Chylomikronenbildung benötigte Betalipoprotein fehlt.

Laborchemisch kann der Vitamin-A-Mangel kaum an den Plasmaspiegeln erkannt werden, da diese bis zur vollständigen Entleerung der Speicher annähernd konstant bleiben. Bessere Indikatoren sind die Bestimmung der Retinylester (Speicherform) oder des RBP. Im häufig angewendeten relativen Dose-Response(RDR)-Test wird Retinol im Nüchternblut (A0) und 5 Stunden nach darauffolgender Retinolgabe (A5) bestimmt. Bei Vitamin-A-Mangel akkumuliert RBP in der Leber und wird bei anflutendem Retinol mit diesem ins Plasma abgegeben. Ist die RDR: [(A5 - A0) × 100/A5] > 20%, ist ein Vitamin-A-Mangel möglich.

Für die Therapie eines Vitamin-A-Mangels steht mit Retinol und Retinylestern (Acetat, Propionat und Palmitat) eine Reihe von Vitamin-A-Präparaten zu Verfügung (Abb. 33.1).

Hypervitaminosen

Eine übermäßige Zufuhr von Vitamin A ist toxisch.

Bei oraler Zufuhr hoher Mengen treten nach etwa 5 Stunden Benommenheit, starke Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auf. Mit chronischer Toxizität kann bei einer mehrjährigen täglichen Einnahme von über 50.000 IE beim Erwachsenen gerechnet werden (bei Kindern etwa 2.500 IE/kg KG). Symptome sind Appetitverlust, Haarausfall, Austrocknung der Haut und Mundwinkelrhagaden.

Tierexperimentell erwies sich Retinsäure als starkes Teratogen. Retinol und Retinylester sind weit weniger teratogen. Der UL wird mit 3 mg/d (entspr. 10.000 IE Vitamin A täglich) angegeben. Frauen im gebärfähigen Alter mit Kinderwunsch sollten auf den regelmäßigen Verzehr frischer Leber verzichten, obwohl das teratogene Risiko einer Vitamin-A-Zufuhr aus den üblichen Quellen als gering einzustufen ist (Ausnahme Fisch- und Eisbärleber).

Bedarf

Vitamin A (Retinol):HypervitminoseRetinsäure:TeratogenitätRetinol (Vitamin A):HypervitaminoseDer Tagesbedarf entspricht ca. 1 mg Retinol für Erwachsene, und 0,6-0,8 mg für Kinder bis zu 10 Jahren. Für Frauen im gebärfähigen Alter werden 1,1-1,8 mg Retinol (6.000 IE, 0,3 μg Retinol entspr. 1 IE) empfohlen (Tab. 33.1). Der sich entwickelnde Fetus ist auf die Versorgung durch die Mutter angewiesen. Die Vitamin-A-Speicher von Neugeborenen reichen bei Infektionen nur wenige Tage. Deshalb ist eine pränatale Versorgung wichtig, auch wenn mit der Muttermilch Vitamin A zugeführt wird. Während der Stillperiode werden täglich etwa 0,5 mg Retinol abgegeben, was bei längeren Stillperioden zu einer Unterversorgung der Mutter führen kann.

Die Schätzwerte für β-Carotin werden von der DGE mit 2 bis 4 mg/Tag angegeben.

Vitamin A und Carotinoide in der Prävention

Vitamin A (Retinol):TagesbedarfRetinol (Vitamin A):Tagesbedarf<03B2>-Carotin:TagesbedarfCarotinoide sollen durch ihre Fähigkeit, Singulet-Sauerstoff zu quenchen, protektive Wirkungen bei der Entstehung von Krebs und Arteriosklerose besitzen. In der Tat zeigen epidemiologische Studien, dass karotinoidreiche Ernährung die Inzidenz dieser Erkrankungen verringert. Es wird aber auch diskutiert, ob β-Carotin nicht ein Marker für eine generell obst- und gemüsereiche Nahrung sein kann. Eine protektive Wirkung von β-Carotin selbst ist letztendlich nicht bewiesen. Auch erhöhte β-Carotin bei Rauchern die Lungenkrebsinzidenz, sodass Rauchern zurzeit von einer Supplementierung mit β-Carotin abgeraten wird.

Retinoide
Vitamin A (Retinol):in der Prävention Retinol (Vitamin A):in der Prävention Carotinoide:in der Prävention <03B2>-Carotin:in der Prävention Tretinoin Roaccutan® s. Isotretinoin Retinoide Retinoide:der 2. Generation Retinoide:der 1. Generation Isotretinoin Isotretinoin Isotretinoin:Akne Etretinat all-trans-Retinsäure Akne:Isotretinoin 13-cis-Retinsäure Adapalen:Acne vulgaris Acitretin:Halbwertszeit Acne vulgaris:Adapalen Adapalen Isotretinoin Plaque-Psoriasis:Tazaroten RAR <03B1> RAR <03B3> retinoidähnliches Naphthoesäure Retinoide:der 3. Generation Tazaroten:Plaque-Psoriasis Tretinoin

Aus pharmakologischer Sicht umfasst die Klasse der Retinoide natürliche Retinsäurederivate und synthetische Analoga (Abb. 33.1). Retinoide stimulieren den epidermalen Zellumsatz, reduzieren die Keratinisierung der Hornzellen, was zu einer Auflockerung der Hornschicht führt, und begünstigen so die Hautabschilferung. 13-cis-Retinsäure (Isotretinoin) führt zusätzlich zu einer Atrophie der Talgdrüsen, was einer bakteriellen Besiedlung entgegenwirkt. Diese Eigenschaften erklären die Wirksamkeit von Retinoiden in der Aknetherapie. Retinoide wie all-trans-Retinsäure (Tretinoin) oder Isotretinoin sind Retinoide der 1. Generation. Isotretinoin wird als Roaccutan® bei schweren Formen der Akne auch systemisch eingesetzt.

Retinoide der 2. Generation sind monoaromatische Verbindungen. In Etretinat wurde z.B. der β-Ionon-Ring der natürlichen Retinsäure durch einen substituierten Benzolring ersetzt und die Carbonsäuregruppe als Ethylester modifiziert. Da es wegen seiner langen Halbwertszeit von ca. 100 Tagen zu lang anhaltenden hohen Retinoidkonzentrationen im Körper führt, wurde es aus dem Handel genommen und durch sein Analogon mit freier Carboxylgruppe, Acitretin, ersetzt. Oral verabreichtes Acitretin hat eine Halbwertszeit von 2-4 Tagen. Es kann aber zu Etretinat metabolisiert werden. Der wesentliche aktive Metabolit, 13-cis-Acitretin, hat eine Halbwertszeit von 3-5 Tagen.

Retinoide der 3. Generation sind polyaromatische Verbindungen, in denen meist zwei aromatische Ringe über eine Ethin- (Tazaroten) oder Ethen-Brücke (Mofaroten) miteinander verbunden sind.

Ein neueres retinoidähnliches Naphthoesäure-Derivat für die topische Anwendung bei Acne vulgaris ist Adapalen. Rezeptorbindungsstudien zeigen, dass es im Vergleich mit Tretinoin deutlich selektivere Bindungseigenschaften hat. Vermutlich wird seine Wirkung über Bindung an RAR γ vermittelt. Die therapeutische Wirkung von Adapalen ist der von Tretinoin und Isotretinoin weitgehend äquivalent. Auch die retinoidspezifischen Irritationen der Haut sind bei Adapalen ähnlich wie nach Isotretinoin, jedoch geringer als unter der Behandlung mit Tretinoin.

Für die lokale Behandlung von leichter bis mittelschwerer Plaque-Psoriasis wird Tazaroten eingesetzt, welches das erste rezeptorspezifische topische Derivat ist. Es scheint ein Agonist von RAR β und γ, nicht jedoch von RAR α zu sein. Bei schweren, therapieresistenten Formen der Psoriasis kann eine systemische Gabe von Acitretin angezeigt sein.

Nebenwirkungen
Retinoide:synthetische

Nebenwirkungen der Retinoide sind nicht auszuschließen. Topisches Tretinoin verursacht lokale Hautirritationen (Trockenheit, Rötung und Schuppung). Durch Sonnenexposition wird die Reizung der Haut deutlich gesteigert (Photosensibilität). Häufige Nebenwirkungen sind Cheilitis, Trockenheit der Mund- und Nasenschleimhaut sowie trockene Augen und Konjunktivitis. Seltener werden Störungen der Leber (Transaminasenanstieg), Schmerzen an Knochen und Muskeln sowie metabolische Veränderungen (Anstieg der Triglyceride, des Cholesterols sowie von VLDL oder LDL) beobachtet.

Retinsäure und synthetische Retinoide sind beim Menschen die am stärksten teratogen wirkenden Vitaminpräparate. Ihre Anwendung in der Schwangerschaft erhöht das Spontanabortrisiko und führt zu charakteristischen Fehlbildungen: Fehlanlagen der Ohren einschließlich Agenesie oder Stenose des Gehörgangs, Störungen der Gesichts- und Gaumenbildung, Mikrognathie, kardiovaskuläre Defekte und Beeinträchtigung der Entwicklung des Thymus und des ZNS, Schäden an Augen und Innenohr bis hin zum Hydrocephalus. Selbst ohne erkennbare Fehlbildungen sind Einschränkungen kognitiver Funktionen möglich. Auch topische Anwendung scheint nicht völlig ohne teratogenes Risiko zu sein, obwohl bei üblicher Anwendung topischer Retinoidpräparate (2 g Salbe/d, 0,05% Wirkstoffgehalt und 2-6% Resorptionsrate) im Plasma kein nennenswerter Anstieg der Retinoidkonzentration beobachtet wird. Die systemische Verabreichung von Retinoiden ist in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert und bei Frauen im gebärfähigen Alter erst nach Ausschluss einer Schwangerschaft und nur bei kontrazeptivem Schutz angezeigt. Insbesondere bei der Anwendung von Acitretin ist ein kontrazeptiver Schutz für 2 Jahre nach Absetzen notwendig.

Vitamin D
Retinsäure:NebenwirkungenTretinoin:topischesRetinoide:NebenwirkungenSchwangerschaft:Retinoide, KontraindikationAcitretin:kontrazeptiver SchutzVitamin D bzw. D-Vitamine sind Calciferole, die Vitamin Din D-VitamineKapitel 31 besprochen Calciferolesind (s.a. DeLuca 2008).
Tocopherole und Tocotrienole (Vitamin E)
Chemie
Vitamin E ist der Sammelbegriff für Vitamin E (Tocopherol)je vier Tocopherole und Tocotrienole, die je Tocopherol (Vitamin E)nach Anzahl und Stellung derTocotrienole Methylgruppen im Chromanring mit α, β, γ oder δ bezeichnet werden (Abb. 33.2). Alle Vitamere bestehen aus einem 6-Hydroxychroman, das am C-Atom 2 eine aliphatische Seitenkette aus 16 C-Atomen trägt. Diese ist in Tocopherolen gesättigt, in Tocotrienolen hat sie drei Doppelbindungen. Tocopherole haben drei Chiralitätszentren (an den C-Atomen 2, 4' und 8'), Tocotrienole eines (am C-Atom 2), die natürlicherweise alle in der R-Konfiguration vorliegen. Synthetische Tocopherole sind Razemate aus den acht möglichen Kombinationen von R- und S-Konfiguration (all-rac-Tocopherole).
Vorkommen und Bedarf
Vitamin E wird nur von Pflanzen Vitamin E (Tocopherol)und Tocopherol (Vitamin E)einigen Cyanobakterien synthetisiert. Der Chromanring der Tocopherole entsteht durch Anlagerung von Phytylpyrophosphat an Homogentisinsäure und anschließende Zyklisierung. Deshalb wird die Seitenkette von Tocopherolen häufig fälschlicherweise als Phytylrest bezeichnet. Oliven, Weizenkeime und Sonnenblumenkerne sind reich an α-Tocopherol, Mais und Sojapflanzen enthalten <03B1>-Tocopherol\"iγ-Tocopherol. Tocotrienole findet man in Samen der<03B3>-Tocopherol. Ölpalme, in Reis, Weizen, Gerste und Hafer. Mit der bei uns üblichen Kost können höchstens 15-20 mg/Tag zugeführt werden. Das erfüllt bei bewusster Ernährung den täglichen Bedarf von bis zu 17 mg (Tab. 33.1).
Stoffwechsel und Pharmakokinetik

Das biologisch aktivste und von Mensch und Tier bei Weitem bevorzugte Vitamin E ist α-Tocopherol. Dies liegt zum einen an dem für α-Tocopherol spezifischen α-Tocopherol-Transferprotein (α-TTP) und zum anderen an dem vergleichsweise geringen Metabolismus von α-Tocopherol.

Resorption und VerteilungIm Darm wird nicht zwischen den individuellen Formen von Vitamin E unterschieden. Alle Formen gelangen über Chylomikronen in die Zirkulation und über Remnants in die Leber. Dort wird speziell α-Tocopherol durch α-TTP aussortiert, in VLDL (Kap. 25) eingebaut und mit diesen ins Plasma sezerniert. Die Affinität von α-TTP zu anderen Vitamin-E-Formen ist deutlich geringer als die für α-Tocopherol.

Die Aufnahme von Vitamin E in periphere Zellen erfolgt je nach Zelltyp oder transportierendem Lipoprotein über verschiedene Lipidrezeptoren. Die Abgabe von α-Tocopherol aus den peripheren Geweben verläuft wahrscheinlich über Transporter der ABC(ABC: ATP-binding cassette)-Familie und somit ähnlich der Abgabe von Cholesterin.

Die Plasmaspiegel für α-Tocopherol liegen bei 12 bis 46 μmol/L. Da die Konzentration vom Lipidgehalt des Plasmas abhängig ist, werden die Werte auch auf Cholesterin bzw. Gesamtlipid bezogen. Als Normalwerte für Erwachsene gelten hier 4-7 μmol/mmol Cholesterin oder 0,8 mg/g Gesamtlipid. α-Tocopherol-Plasmaspiegel sind sättigbar, es kann unabhängig von der Dauer oder Höhe einer Supplementation eine nur etwa 2- bis 3-fache Steigerung erreicht werden. Der Umsatz im Plasma ist mit einer Halbwertszeit von 5-7 Tagen relativ schnell. Die Konzentration von γ-Tocopherol ist etwa zehnmal geringer. Typische Speicher, wie z.B. für Vitamin A, existieren für Tocopherole nicht.

MetabolismusTocopherole und Tocotrienole werden durch Abbau der Seitenkette metabolisiert. Der initiale Schritt der Seitenkettenverkürzung ist eine ω-Hydroxylierung wahrscheinlich über CYPs, die Oxidation der Hydroxylgruppe zur Carboxylgruppe und die Verkürzung über eine β-Oxidation, wie sie für Fettsäuren mit Methylverzweigungen oder Doppelbindungen üblich ist. Die Endprodukte sind die entsprechend methylierten Carboxyethyl-Hydroxychromane (CEHC) (Abb. 33.2). Obwohl der Abbauweg für alle Formen von Vitamin E gleich ist, ist die Abbaurate für die einzelnen Vitamere deutlich verschieden. α-Tocopherol wird nur zu einem geringen Teil abgebaut, von den anderen Formen wird ein Anteil von bis zu 50% beschrieben. Der quantitativ unwesentliche Abbau von α-Tocopherol wird neben der Spezifität des α-TTP als Erklärung für die hohe Effizienz von α-Tocopherol herangezogen. Der Mechanismus der Seitenkettenverkürzung und die Ausscheidung der Endprodukte ist erstaunlicherweise der, über den auch Fremdstoffe eliminiert werden, was eine Supplementation mit hoch dosiertem Vitamin E in neuem Licht erscheinen lässt.

Biochemische Wirkungen
Vitamin E (Tocopherol)Vitamin E (Tocopherol):StoffwechselVitamin E (Tocopherol):Resorption/VerteilungVitamin E (Tocopherol):PharmakokinetikVitamin E (Tocopherol):MetabolismusTocotrienole:MetabolismusTocopherol (Vitamin E)Tocopherol (Vitamin E):StoffwechselTocopherol (Vitamin E):Resorption/VerteilungTocopherol (Vitamin E):PharmakokinetikTocopherol (Vitamin E):MetabolismusCarboxyethyl-Hydroxychromane (CEHC)<03B3>-Tocopherol:Plasmaspiegel<03B1>-Tocopherol-Transferprotein (<03B1>-TTP)<03B1>-Tocopherol<03B1>-Tocopherol:PlasmaspiegelAntioxidative Funktion: Alle Formen von Vitamin E Vitamin E (Tocopherol):antioxidative FunktionTocopherol (Vitamin E):antioxidative FunktionAntioxidanzien:Vitamin Ehaben antioxidative Eigenschaften, was im strengen Sinn als die Fähigkeit, mit einem Radikal zu reagieren, definiert wird. Die hierfür nötige Gruppe im Molekül ist die OH-Gruppe an Position 6 des Chromanrings (Abb. 33.2). Da alle Formen von Vitamin E diese Gruppe besitzen, reagieren sie zumindest in vitro alle als Antioxidans, wenn auch mit unterschiedlicher Reaktivität. Als lipophiles Molekül wird Vitamin E in Membranen oder Lipoproteine eingebaut, es wird daher als wichtigstes lipophiles Antioxidans bezeichnet, das Membranen vor oxidativer Zerstörung schützen soll. Während die antioxidativen Eigenschaften von Tocopherolen in vitro bis ins Detail untersucht sind, gibt es für die Relevanz solcher Reaktionen in vivo keine überzeugenden Beweise.
Nichtantioxidative Funktion: Vitamin E wurde als Faktor Vitamin E (Tocopherol):nichtantioxidative FunktionTocopherol (Vitamin E):nichtantioxidative Funktionentdeckt, der in der Lage war, in Ratten die Resorption von Feten zu verhindern. Diese Eigenschaft wird zur Bestimmung der biologischen Aktivität im sog. Fetusresorptionstest Vitamin E (Tocopherol):FetusresorptionstestTocopherol (Vitamin E):Fetusresorptionstestherangezogen. Hier ergab Fetusresorptionstest:Vitamin Esich eine abgestufte Wirksamkeit von α-Tocopherol (100%) > β-Tocopherol (57%) > γ-<03B1>-Tocopherol:WirksamkeitTocopherol (37%) > α-<03B2>-Tocopherol:WirksamkeitTocotrienol (30%) > β-<03B3>-Tocopherol:WirksamkeitTocotrienol (5%) > δ-Tocopherol (1,4%) (Weimann und Weiser, 1991). Die antioxidative Wirkung individueller Tocopherole und Tocotrienole in vitro korreliert also nicht mit ihrer biologischen Aktivität. Deshalb wird seit einigen Jahren verstärkt nach Funktionen von Vitamin E gesucht, die seine Essenzialität besser erklären können. Es wurden Effekte auf zelluläre Signalwege und auf Genaktivitäten beschrieben, aber keine eindeutig definierte Funktion gefunden. Somit bleibt die physiologische Funktion von Vitamin E erstaunlicherweise unklar (Brigelius-Flohe 2009).
Mangelerscheinungen

Einen nahrungsbedingten isolierten Vitamin-E-Mangel gibt es beim Menschen praktisch nicht. Bei gestörter Fettresorption, z.B. bei Sprue, zystischer Fibrose, chronischer Pankreatitis, Gallengangsatresien oder Cholestase, kann es zu Mangelerscheinungen kommen.

Schwerer Vitamin-E-Mangel tritt bei genetisch bedingten Erkrankungen auf. Ein Defekt im Gen für das α-TTP führt zu extrem niedrigen Plasma-Vitamin-E-Spiegeln und zu schweren neurologischen Störungen, die denen der Friedreich-Ataxie ähneln. Symptome sind progressive periphere Neuropathien, die in typischen Ataxien resultieren. Die Krankheit wird deshalb auch als Ataxia with Vitamin E Deficieny (AVED) oder Familial, Isolated Vitamin E deficieny (FIVE) bezeichnet.

Weitere Folgen sind Tremor, Muskelschwäche, geistige Retardierung und in einigen Fällen auch Retinitis pigmentosa. α-TTP galt lange als leberspezifisches Protein. Es wird aber auch im Gehirn und da besonders in Bergmann-Gliazellen, die die Purkinje-Zellen des cerebralen Cortex umgeben und diese mit Nährstoffen versorgen, exprimiert. Die Lokalisation von α-TTP im Gehirn und die Symptome bei seinem Fehlen deuten auf eine Rolle von Vitamin E bei der neuromuskulären Signalübertragung hin, die aber keinesfalls verstanden ist. α-TTP-knock-out-Mäuse sind infertil, somit besteht ein Zusammenhang zwischen der Funktionsfähigkeit des α-TTP und der Fertilität bei der Maus. Auch in menschlichen Plazenten wurde α-TTP gefunden, aber noch kein Zusammenhang mit einer Rolle von Vitamin E in der Reproduktion nachgewiesen.

Ein weiterer genetisch bedingter Vitamin-E-Mangel tritt bei autosomal-rezessiv vererbter Abetalipoproteinämie auf. Bei dieser Krankheit besteht eine Mutation im Gen für Apolipoprotein B oder im mikrosomalen Triglycerid-Transfer-Protein (MTP), die Chylomikronenbildung ist gestört und Lipide und fettlösliche Vitamine werden unzureichend resorbiert.

Vitamin E in der Prävention

Vitamin E (Tocopherol):MangelTocopherol (Vitamin E):Mangelmikrosomales Triglyzerid-Transfer-Protein (MTP):MutationFriedreich-Ataxie:Vitamin-E-MangelFamilial, Isolated Vitamin E deficieny (FIVE)Ataxia with Vitamin E Deficieny (AVED):Vitamin-E-MangelAbetalipoproteinämie:Vitamin-E-Mangel<03B1>-TTP-knock-out-MäuseViele Erkrankungen wie Atherosklerose, Krebs, Diabetes, die Alzheimer-Krankheit oder Morbus Parkinson, werden mit oxidativem Stress assoziiert. Deshalb wurden große Hoffnungen in Antioxidantien gesetzt, da diese in der Lage sein sollten, diese Krankheiten zu verhindern. Obwohl in tierexperimentellen und auch epidemiologischen Studien einige positive Effekte zu verzeichnen waren, konnte in großen klinischen Studien am Menschen kein präventiver Effekt von Vitamin E nachgewiesen werden. Eine Metaanalyse aller verfügbaren großen Studien ergab sogar eine erhöhte Mortalität nach Einnahme hoher Dosen α-Tocopherol (> 400 mg/Tag) über längere Zeit (Miller et al. 2005). Diese Studie wird kontrovers diskutiert, Gründe für die Beobachtungen sind nicht eindeutig. Man sollte allerdings im Auge behalten, dass Vitamin E wie ein Fremdstoff abgebaut und ausgeschieden wird und deshalb möglicherweise mit dem Arzneimittelstoffwechsel interferieren kann.

Therapie

Patienten mit AVED/FIVE sind auf eine lebenslange Supplementation mit α-Tocopherol angewiesen. Hohe Dosen von RRR- oder all-rac-α-Tocopherol (bis zu 2 g/Tag) können die Plasma-α-Tocopherol-Spiegel auf ein normales Maß bringen. Die Progredienz der pathologischen Symptome wird weitgehend beherrschbar und die Lebensqualität deutlich verbessert. Die hohen Dosen an α-Tocopherol werden gut vertragen. Da all-rac-α-Tocopherol in höherem Ausmaß metabolisiert wird als RRR-α-Tocopherol, empfiehlt es sich, mit dem natürlichen Stereoisomer zu supplementieren. Die Effizienz beider Formen wurde aber in den Patienten bisher nicht verglichen.

Bei der Abetalipoproteinämie werden 100 mg Vitamin E/kg Körpergewicht und Tag empfohlen. Bei allen Malabsorptionskrankheiten und bei parenteraler Ernährung ist auf ausreichende Vitamin-E-Versorgung zu achten, die am besten durch Bestimmung der Plasmaspiegel kontrolliert wird.

Reif geborene Säuglinge bedürfen keiner Tocopherolzufuhr. Dagegen wird bei Frühgeborenen eine Unterversorgung als Ursache für Anämie, bronchopulmonale Dysplasien, cerebrale Blutungen oder Retinopathie diskutiert. Der Nutzen einer Zufuhr von Vitamin E ist lediglich für die Prävention der Retinopathie (retrolentale Fibroplasie) bei Sauerstoffbeatmung von Frühgeborenen erwiesen.

Vitamin E (Tocopherol):Mangel Tocopherol (Vitamin E):Mangel Retinopathie:Frühgeborene
Phyllochinon (Vitamin K)
Tocopherol (Vitamin E):in der PräventionVitamin E (Tocopherol):in der Prävention<03B1>-Tocopherol:in der PräventionVitamin RRR-<03B1>-TocopherolFrühgeborenenretinopathie:Vitamin-E-Substitutionall-rac-<03B1>-TocopherolKAbetalipoproteinämie:Vitamin-E-Substitution wird in Kapitel 22.2.2 besprochen.

Wasserlösliche Vitamine

Zu dieser Gruppe gehören die B-Vitamine Thiamin, Riboflavin, Pyridoxin und Vitamine:wasserlöslicheCobalamin sowie Nicotinsäure, Folsäure, Pantothensäure, Biotin und Vitamin C. Alle sind in der normalen mitteleuropäischen Ernährung ausreichend enthalten. Die Resorption in der Mucosa erfolgt durch spezifische transportervermittelte Prozesse. Die Thiamin-, Biotin- und Folsäure-Transporter gehören zur Familie der "solute carrier" (SLC). Pantothensäure und Biotin werden über einen natriumabhängigen Multivitamin-Transporter (SMVT), Vitamin C über den natriumabhängigen Vitamin-C-Transporter (SVCT), die Dehydro-Form über Glucosetransporter aufgenommen. Riboflavin wird über einen Ca2+/Calmodulin-regulierten Carrier absorbiert. Vitamin B12 wird an den "intrinsic factor" gebunden, der vom Megalin/Cubilin/Amnionless-Rezeptorkomplex erkannt wird. Auch Vitamin B6 und Niacin werden über Transporter absorbiert, die aber noch nicht charakterisiert sind.
Thiamin (Vitamin B1)
Chemie
Thiamin besteht aus einem substituierten PyrimidinringThiamin (Vitamin B1), der über eine CH2-Vitamin B1 (Thiamin)Gruppe mit einem Thiazolring verbunden ist (Abb. 33.3). Die CH-Gruppe zwischen dem N- und dem S-Atom im Thiazolring hat einen so geringen pK-Wert, dass sie bei physiologischem pH dissoziiert ist. An das entstehende Carbanion addieren Aldehyde und Ketone, was die biologische Aktivität von Thiamin bestimmt.
Biochemische Wirkungen
Thiamin ist als Pyrophosphat Coenzym der oxidativen Decarboxylierung von α-Vitamin B1 (Thiamin):biochemische WirkungenThiamin (Vitamin B1):biochemische WirkungenKetosäuren (Pyruvat-Dehydrogenase, α-Ketoglutarat-<03B1>-Ketosäuren:DecarboxylierungDehydrogenase), der Transketolase im Pyruvat-DehydrogenasePentosephosphatzyklus <03B1>-Ketoglutarat-Dehydrogenaseund der verzweigtkettigen α-Ketosäure-TransketolaseDehydrogenase, s. Lehrbücher der Biochemie.
Mangelerscheinungen

Reiner Thiaminmangel ist selten. Zumeist ist er von einer allgemeinen Unterernährung und einem Mangel an anderen Vitaminen begleitet. Anhaltspunkte für den Versorgungszustand bieten neben der Bestimmung der Thiaminkonzentration im Plasma die Messungen der Transketolase-Aktivität der Erythrozyten. Das klassische Krankheitsbild des Thiaminmangels ist die Beriberi-Krankheit, die zuerst bei einseitiger Ernährung mit poliertem Reis erkannt wurde. Sie ist gekennzeichnet durch periphere Nervenstörungen, geistige Störungen und Muskelatrophie. Im Unterschied zur "trockenen" Form bestehen bei der "feuchten" Form Ödeme. Neurologische Störungen (Wernicke-Syndrom), Verwirrtheit und Depressionen (Korsakow-Syndrom) gehören zur Symptomatik. Gelegentlich tritt auch das Vollbild einer Encephalopathie (Wernicke-Korsakow-Syndrom) in Erscheinung.

Bei Alkoholikern kommt es entweder infolge einer einseitigen Ernährung oder infolge der Hemmung des Thiamintransporters durch Ethanol im Darm zum Thiaminmangel, mit Symptomen einer Kardiomyopathie mit Dilatation des rechten Ventrikels. Nicht selten werden deshalb diese Patienten entsprechend erfolglos mit Herzglykosiden behandelt.

Der Bedarf an Thiamin ist von der Zusammensetzung der Nahrung abhängig und bei kohlenhydratreicher Kost erhöht. Es werden 0,5 mg/1.000 kcal empfohlen. Die Zufuhr sollte aber 1 mg/Tag nicht unterschreiten.

Unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen

Wernicke-Korsakow-Syndrom:ThiaminmangelVitamin B1 (Thiamin):MangelThiamin (Vitamin B1):MangelKorsakow-Syndrom:ThiaminmangelKardiomyopathie:Vitamin-E-MangelBeriberi-Krankheit:ThiaminmangelÜberdosierungserscheinungen sind selten. Sie treten beim Menschen erst nach dem 100-Fachen des Tagesbedarfs auf. Die Beschwerden sind unspezifisch (Kopfschmerzen, allgemeine Schwäche, manchmal Krämpfe und Lähmungen). Außerdem wurden Störungen der Erregungsbildung und -leitung des Herzens beschrieben. Bei wiederholten i.v. Injektionen von Thiamin kam es zum Kreislaufkollaps, der einem anaphylaktischen Schock ähnelte.

Therapie

Thiamin steht als Salz (Nitrat bzw. Hydrochlorid) (Aneurinhydrochlorid DAB, Vitamin B1 ratiopharm®, Betabion®) zur Verfügung. Auch finden synthetische Varianten von Allithiamin aus Knoblauch mit Vitamin-B1-Aktivität wie z.B. Thiamintetrahydrofurfuryl-Disulfid (TTFD) Anwendung. Ein lipidlöslicher Thiaminvorläufer ist Benfotiamin (milgamma®). Bei Beriberi-Symptomen wird Vitamin B1 in Dosen von 50 bis 100 mg i.v. über 1-2 Wochen verabreicht. Danach geht die Behandlung oral mit 100-300 mg täglich weiter. Die gleiche Dosierung wird zur Behandlung der Wernicke-Encephalopathie empfohlen.

Riboflavin (Vitamin B2)
Vitamin B1 ratiopharm® s. ThiaminThiamintetrahydrofurfuryl-Disulfid (TTFD)Betabion® s. ThiaminAneurinhydrochlorid DAB s. ThiaminRiboflavin (Abb. 33.4) ist in Form des Riboflavin (Vitamin B2)Flavinmononukleotids (FMN) bzwVitamin B2 (Riboflavin). des Flavinadenindinukleotids (FAD) Koenzym der Flavinmononukleotid (FMN)Flavoproteine. Flavoenzyme katalysieren Flavinadenindinukleotid (FAD)zahlreiche Oxidations- und FlavoproteineReduktionsreaktionen, bei denen eine 2-FlavoenzymeElektronen-Übertragung oder zwei getrennte 1-Elektron-Übertragungen stattfinden. 2-Elektronen-übertragende Flavoproteine katalysieren oxidative Desaminierungen (Aminosäureoxidasen, FAD), die β-Oxidation von Fettsäuren (Acyl-CoA-Dehydrogenase, FAD) und Transhydrogenierungen (Succinat-Dehydrogenase,Fettsäuren:Odidation Dihydroliponsäure-Dehydrogenase, FAD) oder sind wie die Succinat-DehydrogenaseGlutathionreduktase (FAD) und die Dihydroliponsäure-DehydrogenaseThioredoxinreduktase (FAD) für den Redoxstatus Glutathionreduktasezellulärer Thiole verantwortlich. 1-Elektron-Thioredoxin-ReduktasenÜbertragungen finden in der Atmungskette nach Umschalten vom 2-Elektronen-Donor NADH auf die 1-Elektron-Akzeptoren, die Cytochrome, statt (NADH-CoQ-Oxidoreduktase, FMN; Succinat-CoQ-Oxidoreduktase, FAD).
Die Phosphorylierung desNADH-CoQ-Oxidoreduktase Riboflavins zu FMN findetSuccinat-CoQ-Oxidoreduktase, bereits in den Mucosazellen statt. Riboflavin (Vitamin B2):PhosphorylierungDer Vitamin B2 (Riboflavin):PhosphorylierungTransport im Plasma erfolgt als Riboflavin oder FMN über Plasma- oder Riboflavin-spezifische Proteine. Die Ausscheidung erfolgt unverändert, als 7α-Hydroxy-Riboflavin oder als FMN.
Mangelerscheinungen

Aufgrund der vielfältigen Funktionen der riboflavinhaltigen Koenzyme ist ein Riboflavinmangel nicht von charakteristischen Ausfallserscheinungen begleitet. Mundwinkel-Rhagaden, Glossitis, Cheilitis, Läsionen an Haut und Schleimhäuten sind die wenig typischen Erscheinungen.

Vaskularisierung der Kornea, Tränenfluss, Katarakt, Glaskörpertrübung und Lichtscheu sind möglich.

Erstes Zeichen für einen Riboflavinmangel ist eine erniedrigte Aktivität der erythrozytären Glutathionreduktase. Bei ausgewogener Ernährung ist ein Riboflavinmangel selten. Er tritt bei intestinalen Resorptionsstörungen, Reduktionsdiäten oder bei allgemeiner Unterernährung auf.

Therapie
Riboflavin (Vitamin B2):Mangel Vitamin B2 (Riboflavin):Mangel

Entsprechend der Funktion von Riboflavin im Energiestoffwechsel wird sein Bedarf auf die Kalorienaufnahme berechnet und mit 0,6 mg/1.000 kcal angegeben, mindestens aber 1,2 mg täglich. Bei Mangel werden 10 mg täglich über Wochen und Monate verabreicht.

Pyridoxin-Gruppe (B6-Vitamine)
Biochemische Wirkungen
Vitamin B2 (Riboflavin):MangelRiboflavin (Vitamin B2):Mangel7<03B1>-Hydroxy-RiboflavinPyridoxin, Pyridoxamin und Pyridoxal (Abb. 33.5) sind die Pyridoxin (Vitamin B6)Vorläufer des Vitamin B6 (Pyridoxin)Pyridoxal-5-PyridoxaminPhosphats, das als Koenzym vor Pyridoxalallem dem Pyridoxin (Vitamin B6):biochemische WirkungenPyridoxal-5-PhosphatAminosäurestoffwechsel dientVitamin B6 (Pyridoxin):biochemische Wirkungen. Die Reaktionen sind Transaminierungen (Aminosäuretransferasen), Decarboxylierungen (Synthese biogener Amine und Neurotransmitter wie Noradrenalin, Adrenalin, Tyramin, Dopamin und 5-Hydroxytryptamin [Kap. 2.3], Serotonin, Histamin und γ-Aminobuttersäure) und Eliminierungen (Serinhydroxymethyltransferase, Threoninaldolase, Kynureninase beim Abbau von SerinhydroxymethyltransferaseTryptophan und Niacinbiosynthese). ThreoninaldolaseWeitere B6-abhängige Reaktionen Kynureninasesind die Synthese der δ-Amino-Lävulinsäure (1. Schritt der Hämbiosynthese), die Bildung von Cystathionin bei der Transsulfurierung <03B4>-Amino-Lävulinsäurevon Methionin zum Cystein, die Sphingomyelinsynthese undCystathionin die phosphorolytische MethioninSpaltung von Glycogen. Die Vitamine der Pyridoxin-Gruppe werden Sphingomyelinsynthesegut resorbiert. Hauptausscheidungsprodukt im Urin ist 4-Pyridoxinsäure.
Mangelerscheinungen
Pyridoxin (Vitamin B6):Mangel Vitamin B6 (Pyridoxin):Mangel

Ein Mangel an B6-Vitaminen lässt sich anhand der 4-Pyridoxinsäure-Ausscheidung im Urin feststellen. Beim Erwachsenen beträgt sie 0,05-0,1 μmol/kg (≈ 8,5-17 μg/kg) Körpergewicht und Tag; bei Neugeborenen ist sie rund doppelt so groß. Zur Feststellung eines Mangels an Vitamin B6 wird der Tryptophan-Belastungstest angewandt, bei dem die Ausscheidung von Xanthurensäure, einem Abbauprodukt des Tryptophans, gemessen wird; überhöhte Werte weisen auf eine Mangelsituation hin.

Klinisch sind Mangelerscheinungen nicht immer eindeutig erkennbar. Es wird eine seborrhoische Dermatitis um Nase, Augen und Mund sowie Glossitis beschrieben. Beim Säugling stehen wahrscheinlich aufgrund von Störungen im Glutamatstoffwechsel Neuritiden, Sensibilitätsstörungen und Krämpfe im Vordergrund.

Während der Schwangerschaft ist der Bedarf an B6-Vitaminen etwa verdoppelt. Schwangerschaftsdepressionen werden auf einen Mangel an B6-Vitaminen zurückgeführt. Während einer Strahlentherapie besteht infolge des gesteigerten Proteinkatabolismus häufig ein Mangel an B6-Vitaminen.

Schwangerschaft:Vitamin B6
Unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen
Vitamin B6 (Pyridoxin):Mangel Pyridoxin (Vitamin B6):Mangel Tryptophan-Belastungstest:Vitamin B6, Mangel

Nach Einnahme von mehr als 2 g (!) Vitamin B6 täglich wurden Neuropathien mit Ataxie und Sensibilitätsstörungen, cerebrale Konvulsionen mit Änderungen des EEG, hypochrome Anämien und seborrhoische Dermatitis beobachtet.

Die Aldehyd-Gruppe des Pyridoxals reagiert mit NH2- bzw. Hydrazin-Gruppen (Kap. 34.16.1). Deshalb kann bei Anwendung von u.a. Isonicotinsäurehydrazid (INH), D-Penicillamin, Levodopa, Thiosemicarbazon ein Vitamin-B6-Mangel auftreten. Orale Kontrazeptiva sollen insbesondere bei lang dauernder Einnahme durch verstärkten Abbau von B6-Vitaminen einen B6-Mangel verursachen.

Die Decarboxylierung einer Reihe von Arzneimitteln, z.B. Levodopa, wird durch eine pyridoxinabhängige Decarboxylase katalysiert. Die Plasmakonzentration von Phenytoin- und Barbitursäure-Derivaten kann deshalb durch hohe Dosen von Vitamin B6 vermindert werden.

Therapie
Schwangerschaft:Vitamin B6

In der Schwangerschaft werden dreimal täglich 40 mg B6-Vitamine (Pyridoxinhydrochlorid DAB) oral empfohlen. Zur Verhinderung von Parästhesien und cerebralen Störungen bei Behandlung mit den oben genannten Antagonisten der Pyridoxin-Gruppe werden prophylaktisch dreimal 100 mg Vitamin B6 (Vitamin B6 ratiopharm®) oral verabreicht. Weitere Indikationen sind sideroblastische Anämien und Agranulozytosen.

Störungen des Pyridoxinstoffwechsels ergeben sich bei angeborenen Stoffwechselkrankheiten wie der Störung der Cystathionin-β-Synthase (Homozystinämie, Homozystinurie), der Cystathionin-γ-Lyase (Cystathioninurie), der Kynureninase (Xanthurenazidurie) bzw. der Histidin-Aminotransferase (Histidinämie) und des Serin- bzw. Glycinstoffwechsels (Hyperglycinämie), die oft durch exogene Zufuhr von Pyridoxin günstig zu beeinflussen sind. Hier sind Vitamindosen zwischen 250 mg und 1 g/Tag angewendet worden.

Nicotinsäure (Niacin), Nicotinamid (Niacinamid)
Biochemische Wirkungen
HyperglyzinämieVitamin B6 (Pyridoxin):WechselwirkungenVitamin B6 (Pyridoxin):Wirkungen, unerwünschtePyridoxin (Vitamin B6):Wirkungen, unerwünschtePyridoxin (Vitamin B6):WechselwirkungenXanthurenazidurieSerinstoffwechsel:StörungenKynureninase:StörungenHistidin-Aminotransferase:StörungenHistidinämieGlycinstoffwechsel:StörungenCystathionin-<03B2>-Synthase:StörungenCystathioninurieNicotinamid Nicotinsäure:biochemische Wirkungen\"Niacinamid\"Niacinamid(Abb. 33.6) ist Bestandteil der Pyridinnukleotide NAD+ bzw.Nicotinamid:biochemische WirkungenNiacin:biochemische WirkungenNicotinamidNicotinsäure NADP+. Zur Synthese und zu den Funktionen der Koenzyme NAD+ und NADP+ in allen wichtigen oxidoreduktaseabhängigen Reaktionen vgl. Lehrbücher der Biochemie. Neuere Funktionen sind die posttranslationale Modifikation von DNA-gebundenen Proteinen durch ADP-Ribosylierung. Bei DNA-Schäden werden diese mithilfe von NAD+ ribosyliert und dissoziieren von der DNA. Dadurch wird diese für Reparaturvorgänge zugänglich und so die genomische Integrität gewahrt. Gestörte DNA-Reparaturprozesse können z.B. die Lichtabhängigkeit der Entwicklung der Pellagra-Symptome (s. u.) erklären. Weiterhin wird NAD+ für die Histon-Decarboxylierung durch Sirtuine benötigt.
Nicotinsäure und Nicotinamid werden im Darm aus NAD(P)+ freigesetzt und über einen natriumgekoppelten Monocarboxylat-Transporter resorbiert. Ein Teil des Nicotinamidbedarfs kann aus dem Tryptophanstoffwechsel gedeckt werden. Als Faustregel gilt, dass aus 60 mg Tryptophan 1 mg Nicotinamidäquivalente gebildet werden können. Hauptausscheidungsprodukte sind N1-Methylnicotinamid und dessen Oxidationsprodukt N1-Methyl-6-pyridon-3-carboxamid.
Mangelerscheinungen

Ein Niacinmangel lässt sich anhand der Bestimmung seiner Metaboliten im Morgenurin beurteilen. Klassisches Symptom eines Niacinmangels ist die Pellagra (pelle agra = raue Haut) mit Dermatitis, Dementia und Diarrhö. Die Krankheit beginnt mit Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Schwindelanfällen und Depressionen. Die Haut zeigt eine gesteigerte Lichtempfindlichkeit. Es bilden sich typische kragenähnliche dunkle Flecken um den Hals und an anderen dem Licht ausgesetzten Körperteilen. Mangelerscheinungen treten auch auf, wenn der Eiweißanteil bzw. der Tryptophananteil der Nahrung gering ist, z.B. bei überwiegender Ernährung mit Mais. Der Bedarf an Nicotinsäure ist von der Kalorienzufuhr abhängig. Zur Verhinderung einer Pellagra gilt eine Zufuhr von 4,4 mg Niacin pro 1.000 kcal als ausreichend, deckt aber nicht den empfohlenen Tagesbedarf von ca. 15 mg.

Angesichts der Strukturähnlichkeit mit Niacin verursacht Isonicotinsäurehydrazid (INH) nicht nur einen Mangel an Vitamin B6, sondern - wenngleich in geringerem Umfang - auch an Nicotinsäure. Hinsichtlich des durch INH verursachten Mangels an Pyridoxal vgl. oben und Kap. 34.16.1.

Unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen

Nicotinsäure und Nicotinamid zeigen eine geringe akute Toxizität. Hohe Dosen von Nicotinsäure zwischen 3 und 6 g pro Tag senken die Plasmaspiegel von Cholesterol, freien Fettsäuren und Lipoproteinen und erhöhen die von HDL, Effekte, die als antiatherosklerotisch gelten (Kap. 25.2.2). Die Wirkungen werden überwiegend über eine Hemmung der Freisetzung von freien Fettsäuren aus Adipozyten ausgeübt (Kap. 25.2.2). Die positiven Wirkungen werden aber durch Nebeneffekte limitiert, zu denen Hautrötung (Flushing), juckender Ausschlag, Sodbrennen, Schwindel, Erbrechen und Durchfall gehören. Bei sehr hohen Dosen (> 3 g/Tag) wurden Leberschäden beobachtet. In den therapeutisch verwendeten hohen Dosen senkt Nicotinsäure die Glucosetoleranz. Dies bedeutet eine Steigerung des Insulinbedarfs beim insulinabhängigen Diabetiker bzw. impliziert eine Anpassung der Dosierung von oralen Antidiabetika bei Typ-2-Diabetes.

Therapie
Niacin:Mangel Pellagra:Niacinmangel

Die Behandlung der Pellagra wird mit täglich 300-500 mg Nicotinamid (Nicotinsäureamid DAB) durchgeführt. Eine ausreichende Versorgung bei Malabsorptionssyndrom wird mit 100-200 mg oral bzw. parenteral gewährleistet.

Zur Anwendung hoher Nicotinsäuredosen zur Senkung der Plasmalipide Kap. 25.2.2.

Cobalamine (Corrinoide), Vitamin B12
Biochemische Wirkungen
Nicotinsäure:Wirkungen, unerwünschteNicotinsäure:WechselwirkungenNicotinamid:Wirkungen, unerwünschteNicotinamid:WechselwirkungenIsonicotinsäurehydrazid (INH)Pellagra:NicotinamidNicotinamid:PellagraCobalamine (Abb. 33.7) sind Koenzyme, die bei Säugern für zwei B12-abhängige Vitamin B12 (Cobalamin)CobalamineEnzyme notwendig Cobalamin (Vitamin B12)sind.
Die Methylmalonyl-CoA-Mutase enthält 5'-CorrinoideDesoxyadenosylcobalamin und isomerisiert im Fettsäureabbau Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA.
Methylmalonyl-CoA-MutaseDie Homocystein-Methyltransferase enthält 5'-DesoxyadenosylcobalaminMethylcobalamin und Methylmalonyl-CoAkatalysiert die Methylierung von Succinyl-CoA\""\Homocystein zu Methionin. Die Methylgruppe wird von Homocystein-MethyltransferaseN5-Methyl-Tetrahydrofolsäure geliefert, was die enge Verbindung von Vitamin B12 und Folsäure erklärt (s. Folsäure).
Stoffwechsel und Pharmakokinetik

Cobalamin aus der Nahrung wird schon im Speichel von Haptocorrin gebunden, was es vor dem sauren Milieu des Magens schützt. Im neutraleren Milieu des Duodenums wird es durch Pankreasproteasen aus dieser Bindung freigesetzt und an den von den Parietalzellen der Magenschleimhaut sezernierten Intrinsic-Faktor (IF) gebunden. Der Komplex aus IF und Cobalamin ist resistent gegenüber Proteasen des Gastrointestinaltrakts. Er wird im terminalen Ileum über den Megalin/Cubilin/Amnionless-Rezeptorkomplex, endozytiert. Der IF wird in den Lysosomen abgebaut, freigesetztes Cobalamin an Transcobalamin II (TC II) gebunden und ins Blut transportiert. Ein Verlust von Vitamin B12 durch Filtration über die Niere wird durch Rückresorption über den Megalinrezeptor verhindert, der TC II erkennt (Moestrup 2006). TC-II-gebundenes Cobalamin wird über Rezeptoren noch unbekannter Natur, von der Leber und peripheren Zellen über Endozytose aufgenommen. Cobalamin wird im Zytosol in Methylcobalamin oder in den Mitochondrien in 5-Deoxyadenosylcobalamin umgewandelt.

Cobalamin durchläuft einen enterohepatischen Kreislauf, über den täglich rund 3 μg mit der Galle ausgeschieden und im Ileum wieder rückresorbiert werden. Dies entspricht etwa dem täglichen Bedarf (Tab. 33.1). Die Halbwertszeit von Cobalamin beträgt im Plasma 5 Tage, in der Leber mehr als 1 Jahr.

Mangelerscheinungen
Anämie:perniziöse

Für den Menschen wichtigste Quelle von Cobalamin sind Nahrungsmittel tierischen Ursprungs. Die Ausscheidung von Methylmalonsäure im Urin ist ein empfindliches Zeichen für einen B12-Mangel.

Bei Cobalaminmangel kommt es zur perniziösen Anämie, einer makrozytären Anämie, die durch Megaloblastenbildung infolge gestörter DNA-Synthese sich teilender Pro-Erythroblasten gekennzeichnet ist. Bei Blutbild und Markausstrich sind Folsäure- und Cobalaminmangel praktisch nicht zu unterscheiden. Ursache der perniziösen Anämie ist neben unzureichender B12-Zufuhr (s.o.) meist eine gestörte oder völlig eingestellte Sekretion des Intrinsic-Faktors.

Gleichzeitig mit der Anämie tritt eine neurologische Erkrankung auf, die zur progressiven Zerstörung der Achsenzylinder der Rückenmarksneurone führt und mit Lähmungen einhergeht: die funikuläre Myelose. Die Symptome lassen sich durch eine Störung der Cholin- und damit Phospholipid-Biosynthese durch das Fehlen von Methionin sowie durch unzureichende Nukleinsäure-Biosynthese erklären.

Unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen
Vitamin B12 (Cobalamin):Stoffwechsel Vitamin B12 (Cobalamin):Pharmakokinetik Vitamin B12 (Cobalamin):Halbwertszeit Transcobalamin II (TC II) Megalinrezeptor Intrinsic-Faktor (IF):Vitamin B12 Cobalamin (Vitamin B12):Stoffwechsel Cobalamin (Vitamin B12):Pharmakokinetik Vitamin B12 (Cobalamin):Halbwertszeit

Die akute Toxizität von Cobalaminen ist extrem gering. Neurologische Symptome durch Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) sollen auf eine Störung des Folsäure- und/oder Cobalamin-B12-Stoffwechsels zurückzuführen sein.

Therapie
Vitamin B12 (Cobalamin):Mangel Methylmalonsäure Cobalamin (Vitamin B12):Mangel Vitamin B12 (Cobalamin):Mangel Cobalamin (Vitamin B12):Mangel Anämie:perniziöse funikuläre Myelose:Vitamin-B12-Mangel

Bei perniziöser Anämie wird 14 Tage lang täglich 100 μg Hydroxocobalamin parenteral verabreicht, dann zweimal wöchentlich und nach Normalisierung des Blutbilds einmal im Monat die gleiche Dosis.

Bei akuter funikulärer Myelose werden 1 mg/Tag Hydroxycobalamin für 1-2 Wochen i.m., bei chronischen Zuständen wird dieselbe Therapie zweimal wöchentlich durchgeführt. Zur Dauertherapie gibt es Depotpräparate (500 μg alle 6-8 Wochen). Die Therapie wird meistens mit der Gabe von Folsäure kombiniert (s.u.).

Brustkinder, bei denen nicht zugefüttert wird, müssen, wenn die Mutter über lange Jahre strikt vegetarisch gelebt hat, Cobalamin erhalten. Das Gleiche gilt natürlich auch für erwachsene strenge Vegetarier ("Veganer"), die Milchprodukte und Eier ablehnen.

Beim Tic douloureux soll Cobalamin in hohen Dosen (1 mg/Tag) gute Wirkungen zeigen.

Überdosierungserscheinungen von Cobalaminen sind nicht bekannt.

Zur Anwendung von Cobalaminen bei Zyanidvergiftung Kapitel 36.3.2.

Folsäure
Biochemische Wirkungen
Myelose, funikuläre:Vitamin-B12-MangelFolsäure (Vitamin B12 (Cobalamin):Wirkungen, unerwünschteVitamin B12 (Cobalamin):WechselwirkungenCobalamin (Vitamin B12):Wirkungen, unerwünschteCobalamin (Vitamin B12):WechselwirkungenPteroylpolyglutamat) Vitamin B12 (Cobalamin):Tic douloureuxMyelose, funikuläre:HydroxocobalaminHydroxocobalamin:Myelose, funikuläreHydroxocobalamin:Anämie, perniziösefunikuläre Myelose:Hydroxocobalaminbesteht aus einem Tic douloureux:Vitamin B12 (Cobalamin)Pteridinkern, p-Aminobenzosäure und bis zu 7 Glutamatresten (Abb. 33.8Folsäure:biochemische Wirkungen). Die als Koenzym wirksame Form ist 5,6,7,8-PteroylpolyglutamatTetrahydrofolsäure (THF), die im Organismus in zwei p-AminobenzosäureReduktionsschritten aus Folsäure über 7,8-Dihydrofolsäure (DHF) gebildet wird (Abb. 33.8). Ihre Funktion ist die Übertragung von C1-Einheiten (Syn.: 1-Kohlenstoff-Moleküle). Schlüsselrollen spielen 5,10-Methylen-THF als 7,8-DihydrofolsäureKoenzym bei der Thymidylatsynthese (Abb. 33.9, Reaktion 9) und 5-Methyl-THF, mit dem Methionin gebildet und THF regeneriert wird (Abb. 33.9, Reaktion 3). Letzte Reaktion ist Thymidylatsynthese\""\Vitamin-B12-abhängig, deshalb kann ein Mangel an Cobalamin nicht nur zu einem Methioninmangel, sondern auch sekundär zu einem Mangel an Tetrahydrofolsäure führen. Aufgrund ihrer Rolle bei der DNA-Synthese sind rasch wachsende Gewebe besonders auf Folsäure angewiesen.
Stoffwechsel und Pharmakokinetik

In der Nahrung liegt Folsäure in Form von Pteroylpolyglutamaten vor. Nach Abspaltung der Glutaminsäurereste bis auf eine Glutaminsäure am Bürstensaum der Dünndarmmucosa durch die Folathydrolase (ehemals Konjugase) wird Folsäure resorbiert. In den Mucosazellen wird Folsäure zu Tetrahydrofolsäure reduziert und gelangt als 5-Methyl-THF in die Zirkulation. Folsäure wird enteral bis zu einer Dosis von 15 mg vollständig resorbiert. Physiologische Mengen werden über den SLC19A1 (s.o.) in die Mucosazellen aufgenommen. Höhere Dosen werden per diffusionem resorbiert. Der Vorrat an Folsäure im Organismus beträgt maximal 12-15 mg. Diese Menge deckt den Bedarf für 3-4 Monate.

Folsäure und ihre Metaboliten werden an Plasmaproteine gebunden im Organismus verteilt. Eine Rückresorption über den Megalinrezeptor in der Niere wird diskutiert (Moestrup, 2006). Polyglutamate von 5-Methyl-THF sind die bevorzugte zelluläre Speicherform in der Leber.

Mangelerscheinungen

Mangelerscheinungen treten bei unzureichender Zufuhr, Alkoholismus und Störungen der Resorption sowie des Stoffwechsels von Folsäure auf. Sie werden bei Sprue und anderen Malabsorptionssyndromen, z.B. nach Dünndarmresektion, beobachtet. Bei Mangel an Cobalaminen tritt immer auch ein sekundärer Folsäuremangel auf (s.o. und Abb. 33.9). Durch die Störung der DNA-Synthese und damit der Zellteilung ist die Erythrozytenreifung beeinträchtigt. Die im Blutbild auftretenden Megaloblasten haben der Folsäuremangelanämie ihren Namen gegeben (Megaloblastenanämie).

Die schwerste Form eines Folsäuremangels stellt die Spina bifida ("offener Rücken") dar. Dies ist eine embryonale Entwicklungsstörung, bei der sich das Neuralrohr des Rückgrats nur ungenügend schließt. Mit ein bis zwei Fällen pro 1.000 Geburten gehört die Spina bifida zu den häufigsten Geburtsfehlern überhaupt. Die Inzidenz ist durch ausreichende Folsäureaufnahme der Mutter vor der Schwangerschaft deutlich zu senken.

Unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen

Überdosierungen von Folsäure sind beim Menschen so gut wie unbekannt. Einzelbeobachtungen deuten darauf hin, dass die Symptomatik der Patienten, die an Schizophrenie leiden, durch Folsäuregaben (1-3 mg/Tag) über mehrere Wochen intensiviert werden kann. Folsäure inhibiert in hohen Dosen die antiepileptische Wirkung von Phenytoin, Primidon und Phenobarbital. Vor allem bei Kindern ist es zu vermehrter Anfallshäufigkeit gekommen. In den USA ist deshalb die Höchstmenge in Folsäuretabletten auf UL von 1 mg (Tab. 33.1) limitiert worden.

Folsäureantagonisten wie z.B. Methotrexat (Kap. 35.9.1) und Aminopterin bzw. Trimethoprim (Kap. 34.13) können Folsäuremangel hervorrufen. Sie interferieren mit dem Folsäuretransport oder hemmen - wie auch orale Kontrazeptiva (Kap. 29.1.6) - die Bildung von THF aus DHF.

Bei Therapie mit Pyrimethamin (Kap. 34.13) und bei länger dauernder Anwendung von Antiepileptika wie Phenytoin, Primidon und Barbitursäurederivaten, die alle eine strukturelle Beziehung zu Pyrimidin aufweisen, oder von Sulfasalazin (Kap. 23.6.1) wird die Resorption von Folsäure aus dem Dünndarm und wahrscheinlich auch die Aufnahme in periphere Zellen beeinträchtigt.

Therapie
Folsäure:Pharmakokinetik Folsäure:Stoffwechsel Anämie:makrozytäre Folsäure:Mangel Pteroylpolyglutamate Tetrahydrofolsäure (THF)

Makrozytäre Anämien werden obligat kombiniert mit Vitamin B12 und Folsäure behandelt. Megaloblastenanämie kann durch Folsäure-Gabe verbessert werden. Ist sie aber durch B12-Mangel verursacht, verbessert Folsäure zwar die hämatologischen Symptome, aber nicht die funikuläre Myelose. Somit wird ein Vitamin-B12-Mangel verdeckt und werden neurologische Schäden irreversibel gemacht. Deswegen müssen bei Megaloblastenanämie grundsätzlich der Folsäure- und der Vitamin-B12-Status bestimmt werden.

Frauen mit Kinderwunsch sollten statt der üblicherweise empfohlenen täglichen Dosis von 400 μg besser 600 μg zu sich nehmen, was nicht immer durch die Ernährung zu erreichen ist. Liegt ein erhöhtes Risiko vor (familiäres Auftreten von Neuralrohrdefekten), werden bis zu 4 mg/Tag empfohlen.

Bei Resorptionsstörungen aufgrund von Malabsorption oder Folathydrolase-Mangel muss Folsäure in hohen Dosen (50 bis 100 mg) oral oder parenteral verabreicht werden.

Pantothensäure
Folsäure:MangelErythrozytenreifung:FolsäuremangelSpina bifida:FolsäuremangelPantothensäure ist Pantoyl-β-Alanin, das Amid Trimethoprim:FolsäuremangelPyrimethamin:FolsäuremangelMethotrexat:FolsäuremangelFolsäureantagonistenFolsäure:Wirkungen, unerwünschteFolsäure:WechselwirkungenAminopterin:FolsäuremangelausPhenytoin:Folsäuremangel Antiepileptika:Folsäuremangel2,4-Dihydroxy-3,3-Primidon:FolsäuremangelNeuralrohrdefekte:Prävention, FolsäureMegaloblastenanämie:FolsäureFolsäure:SchwangerschaftFolsäure:Anämie, makrozytäreFolathydrolaseDimethylbutyrat (Schwangerschaft:FolsäurePantoinsäure) und β-Alanin (Abb. 33.10).
Biochemische Wirkungen
PantothensäurePantothensäure ist Bestandteil von Pantoyl-<03B2>-AlaninKoenzym A und an 2,4-Dihydroxy-3,3-Dimethylbutyratentsprechenden Reaktionen Pantoinsäurebeteiligt (s. Lehrbücher <03B2>-Alaninder Biochemie). Koenzym A dient generell der Aktivierung von Carboxylsäuren. In Pantothensäure:biochemische Wirkungender β-Oxidation von Fettsäuren, in der Glykolyse, beim Abbau einiger Aminosäuren und von Glycerin entsteht als gemeinsames Zwischenprodukt Acetyl-CoA, das in den Zitratzyklus mündet. Acetyl-CoA wird auch zur Bildung von Acetylcholin benötigt. Neuere Funktionen von Acetyl-CoA sind die Acetylierung von Proteinen, insbesondere von Histonen, die bei der Regulation von Genaktivitäten eine wichtige Rolle spielen. Über Acyl-CoA werden Proteine z.B. mit Palmitinsäure acyliert, über die Signalproteine an der Zellmembran verankert werden. Hierdurch werden Membranrezeptoren reguliert bzw. das Zytoskelett nach Stimulierung rearrangiert. Somit hat Pantothensäure wichtige Funktionen bei Wachstum, Differenzierung und Metabolismus.
Mangelerscheinungen

Mangelerscheinungen sind extrem selten und uncharakteristisch. Wegen der allgemeinen Wachstumsförderung wird Pantothensäure Salben für die Wundheilung zugesetzt (z.B. Bepanthen).

Biotin
Biotin ist eine bizyklische Verbindung aus einem Imidazolidin- und einem Tetrahydrothiophenring, der eine Pantothensäure:MangelValeriansäure-Seitenkette trägt (Abb. 33.11).
Biochemische Wirkungen
Biotin ist Koenzym für vier BiotinCarboxylasen: Acetyl-CoA-Carboxylase (Fettsäuresynthese), Pyruvatcarboxylase (Gluconeogenese), Propionyl-CoA-Carboxylase (Abbau ungeradzahliger Biotin:biochemische WirkungenFettsäuren und verzweigtkettiger Acetyl-CoA-CarboxylaseAminosäuren) und Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase (PyruvatcarboxylaseLeucinabbau). Biotin ist kovalent an diese gebunden. Es bindet ATP-abhängig Propionyl-CoA-CarboxylaseCO2 in Form von HCO3- und überträgt dieses auf die zu carboxylierenden Substrate.
Mangelerscheinungen

Da auch Darmbakterien zur Versorgung beitragen können, ist ein ernährungsbedingter Biotinmangel beim Menschen selten. Symptome sind Dermatitiden, Haarausfall, nervöse Störungen und EKG-Veränderungen. Genetische Defekte in den Biotin metabolisierenden Enzymen lösen dagegen einen lebensbedrohlichen Mangel aus. Über die Nahrung gelangt Biotin als Biotinenzym oder nach proteolytischem Abbau als Biocytin (ε-N-Biotinyllysin) in den Gastrointestinaltrakt. Dort wird Biotin durch die Biotinidase freigesetzt. Intrazellulär katalysiert die Holocarboxylase-Synthetase die Bindung von Biotin an die entsprechenden Biotin-abhängigen Carboxylasen (Abb. 33.11). Defekte im Biotinidase- oder Holocarboxylase-Synthetase-Gen führen zu schwerem Biotinmangel (multipler juveniler Carboxylasemangel), der ohne lebenslange Substitution zum Tod führt. Die Symptome treten kurz nach der Geburt auf und sind charakteristische Hautausschläge im Gesicht, Haarausfall, Muskelschwäche, Entwicklungsrückbildung. Die Inzidenz ist 1 Fall pro 80.000 bis 100.000 Geburten.

Therapie

Methylcrotonyl-CoA-CarboxylaseBei Biotinidasemangel werden 5-10 mg/Tag, bei Holocarboxylase-Defekten 10-100 mg/Tag Biotin substitutiert (z.B. BioH-TIN® oder Biotin STADA®). Die Behandlung muss lebenslang erfolgen.

L-Ascorbinsäure (Vitamin C)
Biochemische Wirkungen
Die biologische Wirkung der L-Holocarboxylase-SynthetaseBiotinidaseBiotin:MangelBiocytin<03B5>-N-BiotinyllysinAscorbinsäure (Holocarboxylase-Defekte:TherapieCarboxylasemangel:juveniler, multiplerBiotinidasemangel:TherapieAbb. 33.12) BioH-TIN® s. Biotinberuht auf ihren Biotin STADA® s. BiotinEigenschaften als Redoxsystem (Abb. 33.12).
Das Ascorbinsäure/Ascorbinsäure (Vitamin C)Dehydroascorbinsäure-System ist Vitamin C (Ascorbinsäure)essenziell für Enzyme, die ein Metall im aktiven Zentrum L-Ascorbinsäurebesitzen, das bei der katalytischen Reaktion seine Oxidationsstufe ändert. Aufgabe von Vitamin C ist hier die Aufrechterhaltung des für Dehydroascorbinsäuredie Aktivität benötigten reduzierten Zustands des betreffenden Metallions. Wichtigste Enzyme und Reaktionen sind in Tabelle 33.2 zusammengestellt.
Stoffwechsel und Pharmakokinetik

Die intestinale Resorption von L-Ascorbinsäure erfolgt über natriumabhängige Vitamin-C-Transporter (SVCT-1 und SVCT-2). Dehydroascorbinsäure wird im Darm und in peripheren Zellen über die Glucosetransporter GLUT1, GLUT3 und GLUT4 aufgenommen und wieder zu Ascorbat reduziert. Der prozentuale Anteil der resorbierten Mengen sinkt mit steigender Dosis: Bei einer Zufuhr von 100 mg werden rund 70% resorbiert, bei 1,5 g noch 50% und bei 12 g nur noch 16% der Dosis. Den höchsten Ascorbinsäuregehalt weist die Nebennierenrinde auf. Das Vitamin wird entweder als solches, als Diketogulonsäure oder Oxalat über die Nieren ausgeschieden. Rund 35-50% der täglichen Oxalatmenge im Harn (30-40 mg) stammen beim normal ernährten gesunden Erwachsenen aus L-Ascorbinsäure.

Mangelerscheinungen

Klassischer Vitamin-C-Mangel ist Skorbut bei Erwachsenen und die Möller-Barlow-Erkrankung bei Kleinkindern. Skorbut trat vor allem bei Seefahrern auf, die zu Beginn der Neuzeit ohne ausreichende Versorgung mit Vitamin-C-haltigen Lebensmitteln auf lange Seereisen gingen. Abgeschlagenheit, Muskelschwäche, Atemnot und Depressionen sind uncharakteristische Anfangserscheinungen. Danach folgen Zahnfleischbluten, Zahnausfall, Knochen- und Gelenkveränderungen sowie gestörte Wundheilung aufgrund der unzureichenden Kollagenbildung in Knochen, Gelenken und Blutgefäßen.

Als Maß für die Versorgung gilt die Konzentration von L-Ascorbinsäure in Leukozyten: 30 mg/100 g Zellen gelten als Norm. Im L-Ascorbinsäure-Mangel tritt bei Tyrosinbelastung im Urin p-Hydroxyphenylpyruvat, ein Intermediärmetabolit des Tyrosinabbaus, auf (Tab. 33.2).

Vitamin C in der Prävention

Wie anderen Vitaminen und Spurenelementen mit antioxidativen Eigenschaften wird einer Vitamin-C-reichen Ernährung eine Bedeutung bei der Prävention von Krebserkrankungen, Atherosklerose und Alterserscheinungen zugemessen. Zahlreiche große Studien konnten aber keinen protektiven Effekt einer isolierten Vitamin-C-Gabe bei der Entwicklung dieser Krankheiten nachweisen. Stellvertretend für eine Metaanalyse der Ergebnisse klinischer Studien siehe Bleys et al. (2006). Aus den Erwartungen hinsichtlich der Schutzfunktion von Vitamin C und anderen "Antioxidantien" lassen sich keinesfalls Indikationen für die Verschreibung von L-Ascorbinsäure ableiten. Selbst die seit Langem diskutierte Schutzfunktion vor Erkältung ist weiter umstritten. Eine diesbezügliche Metaanalyse ergab lediglich eine geringfügig verkürzte Dauer, aber keine Verhinderung von Erkältungen (Douglas et al. 2007).

Unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen
GLUT 1 GLUT 3 Dehydroascorbinsäure\"\i Ascorbinsäure (Vitamin C):Stoffwechsel Ascorbinsäure (Vitamin C):Pharmakokinetik Vitamin C (Ascorbinsäure):Stoffwechsel Vitamin C (Ascorbinsäure):Pharmakokinetik GLUT 4 Ascorbat

Eine langfristige, hoch dosierte Zufuhr von Ascorbinsäure kann zur Nierensteinbildung durch Ausfallen des Hauptmetaboliten Oxalsäure (Oxalatsteine) führen.

Die bei hohen Dosen manchmal zu beobachtende Diarrhö ist vermutlich auf die osmotische Wirkung im Darmlumen zurückzuführen. Bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel können Megadosen von L-Ascorbinsäure eine Hämolyse bewirken.

Inwieweit für L-Ascorbinsäure in hohen Dosen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auftreten, kann gegenwärtig nicht endgültig beurteilt werden. Sicher ist, dass viele klinisch-chemische Bestimmungen durch hohe Konzentrationen von L-Ascorbinsäure im Plasma gestört werden.

Therapie

Der tägliche Bedarf an L-Ascorbinsäure wird mit 100 mg angegeben, für Raucher 150 mg (Tab. 33.1). L-Ascorbinsäure wird bei Malabsorption, insbesondere zur Steigerung der Resorption von Eisen (Kap. 32.1.1), empfohlen. Bei Methämoglobinämie (Kap. 36.4.2) werden Erwachsenen 1-3 g, Kindern 0,5-1 g L-Ascorbinsäure i.v. appliziert. Zur Gabe von L-Ascorbinsäure bei Erkältungskrankheiten s.o. "Prävention".

Spurenelemente

S. WolfframDiketogulonsäureSkorbut:Vitamin-C-MangelVitamin C (Ascorbinsäure):MangelAscorbinsäure (Vitamin C):MangelMöller-Barlow-Erkrankung:Vitamin-C-Mangel
Definition
Vitamin C (Ascorbinsäure):in der PräventionAscorbinsäure (Vitamin C):in der PräventionAlle chemischen Elemente, deren Antioxidanzien:Vitamin CAnteil an der Vitamin C (Ascorbinsäure):Wirkungen, unerwünschteVitamin C (Ascorbinsäure):WechselwirkungenAscorbinsäure (Vitamin C):Wirkungen, unerwünschteAscorbinsäure (Vitamin C):WechselwirkungenGesamtkörpermasse kleiner Vitamin C (Ascorbinsäure):Bedarf, täglicherOxalatsteine:Vitamin Cals 0Ascorbinsäure (Vitamin C):Bedarf, täglicher,01% ist, werden der Gruppe L-Ascorbinsäure:Bedraf, täglicherder Spurenelemente zugeordnet.
Ein Spurenelement erfüllt die Voraussetzungen der biologischen Essenzialität, wenn folgende Kriterien zutreffen:
  • Es sollte in allen Geweben - zumindest Spurenelementeinnerhalb einer zoologischen Familie - regelmäßig Spurenelemente:Definitionnachweisbar sein. Die Gewebekonzentrationen von Spezies zu Spezies sollten dabei nicht um Größenordnungen voneinander abweichen.

  • Nach dem Entzug des Elements werden unabhängig von der untersuchten Spezies elementspezifische Mangelerscheinungen beobachtet.

  • Die Veränderungen in physiologischer und struktureller Hinsicht können auf molekularer Ebene einem umschriebenen biochemischen Defekt zugeordnet werden.

  • Alle spezifischen Mangelerscheinungen bzw. im Zusammenhang mit dem Entzug auftretenden biochemischen Veränderungen werden durch Zufuhr des Elements verhindert bzw. normalisiert.

Übereinstimmend werden entsprechend dem heutigen Kenntnisstand die Elemente Mangan (Mn), Eisen (Fe), Kobalt (Co), Kupfer (Cu), Zink (Zn), Selen (Se), Molybdän (Mo) und Iod (I) als für Mensch und Tier essenziell eingestuft. In Tabelle 33.3 Mangansind Eiseneinige Daten überKobalt Wirkorte Kupferund Funktionen Zinkdieser SelenSpurenelemente zusammengestellt. Fluor (F) wird aufgrund Molybdänseiner positiven Wirkungen auf die Zahngesundheit (IodKariesprophylaxe) und den Knochenstoffwechsel ebenfalls den essenziellen Spurenelementen zugeordnet. Für Chrom, das von einigen Autoren als essenzielles Spurenelement eingestuft wird, ist bis heute der genaue Wirkungsmechanismus unklar. Eine bisher nicht näher charakterisierte, als Glucosetoleranzfaktor bezeichnete organische Chromverbindung kann aus Brauereihefe gewonnen werden. Sie enthält neben Aminosäuren auch Nicotinsäure. Im Tierversuch verstärken Chromverbindungen die Wirkungen von Insulin.
Als Kandidaten für die Liste der essenziellen Spurenelemente werden zahlreiche weitere Elemente - Aluminium (Al), Arsen (As), Bor (B), Brom (Br), Cadmium (Cd), Blei (Pb), Germanium (Ge), Lithium (Li), Nickel (Ni), Rubidium (Rb), Silicium (SiSpurenelemente:essenzielle), Zinn (Sn) Aluminiumund VanadiumArsen (V) - Bordiskutiert. BromAllerdings muss Cadmiumbetont werden, Bleidass für Germaniumdiese Elemente Lithiumbisher keine Nickelspezifischen RubidiumWirkungen bzw. SiliciumWirkungsmechanismen bekannt sind. Die postulierte Essenzialität Zinndieser "neuen Spurenelemente" beruht überwiegend bzw. Vanadiumausschließlich darauf, dass eine Depletion im Tierversuch zu meist unspezifischen Einschränkungen biologischer Funktionen führt, die bei Zufuhr physiologischer Mengen des infrage stehenden Elements reversibel sind. Im Idealfall lässt sich anhand einer vollständigen Dosis-Wirkungs-Kurve für jedes Element der jeweils spezifische Bereich einer sicheren und adäquaten Aufnahme ermitteln. Die mit der Nahrung aufgenommene Menge bzw. applizierte Dosis, bei der die verschiedenen biologischen Wirkungen in Erscheinung treten, sowie die Breite der verschiedenen Wirkungsbereiche kann jedoch u.a. durch Interaktionen mit anderen Elementen bzw. Verbindungen im Organismus sowie in der Nahrung erheblich beeinflusst werden.
Stoffwechsel von Spurenelementen
Der Stoffwechsel von Spurenelementen umfasst Vorgänge bei der Resorption, der Verteilung, der Speicherung, der Funktionsausübung und der Exkretion des jeweiligen Elements. Im Zusammenhang mit der Spurenelementversorgung beschreibt der Begriff "Bioverfügbarkeit" den Spurenelemente:StoffwechselTeil der resorbierten Menge eines Elements, der zur Aufrechterhaltung normaler Strukturen und physiologischer Prozesse des Organismus im Intermediärstoffwechsel verfügbar ist. Zahlreiche Faktoren, wie z.B. Höhe der Zufuhr mit der Nahrung, Leistungsstatus des Organismus (u.a. Wachstum, Schwangerschaft, Lactation, Hochleistungssport), Stoffwechsel anderer Elemente und Nährstoffe, Krankheiten, Medikamente und Alter, beeinflussen die "Bioverfügbarkeit". Da jedoch erhebliche Informationslücken über den intermediären Stoffwechsel von Spurenelementen bestehen, wird der Begriff "Bioverfügbarkeit" häufig im Sinne der scheinbaren oder wahren Resorbierbarkeit benutzt (scheinbare Resorbierbarkeit = Differenz zwischen Aufnahme und Ausscheidung mit dem Stuhl; bei der wahren Resorbierbarkeit wird die Ausscheidung um endogene Verluste korrigiert). Im Unterschied dazu beschreibt der pharmakologische Begriff Bioverfügbarkeit die nach oraler Applikation eines Pharmakons aus dem zeitabhängigen Konzentrationsverlauf im Plasma ermittelte Fläche unter der Kurve (Kap. 1.5.1).
Für die Abklärung der Spurenelementversorgung eines Individuums ist aus den genannten Gründen der analytisch bestimmte Gehalt eines Spurenelements in der Nahrung oder in Lebensmitteln allein - wie häufig in Lebensmitteltabellen angegeben - wenig Spurenelemente:Versorgungaussagekräftig. Tabelle 33.4 gibt Auskunft über die empfohlene tägliche Zufuhr von Spurenelementen bei gesunden Erwachsenen.
Ein erwähnenswertes Phänomen des Spurenelementstoffwechsels ist die Fähigkeit des Organismus, den Spurenelementgehalt in den Körperzellen bzw. ihren Kompartimenten über einen relativ weiten Bereich der Zufuhr einerseits in physiologisch notwendigen, andererseits in aus toxikologischer Sicht tolerierbaren Grenzen zu halten. Diesem Streben nach Homöostase dienen regulative Mechanismen auf verschiedenen Stoffwechselebenen (z.B. Resorption, Intermediärstoffwechsel, Exkretion). Speziell in den Leistungsstadien Wachstum, Gravidität und Lactation lässt sich bezüglich der Versorgung verschiedener Organe eine Priorität der involvierten "Leistungsorgane bzw. -produkte" gegenüber anderen Organen beobachten. Die bevorzugte Versorgung tritt besonders bei mangelhafter Zufuhr des betreffenden Elements in Erscheinung.
Die folgende Darstellung beschränkt sich auf die Spurenelemente Zink, Kupfer und Selen, da deren Bedeutung für die menschliche Gesundheit in den letzten Jahren vermehrt Beachtung gefunden hat. Eisen (Kap. 32), Fluorid (Kap. 31.2.3) und Iod (Kap. 30.2) wurden bereits eingehend behandelt.

Zink

Stoffwechsel
Der Körper eines erwachsenen Menschen enthält ca. 1,5-2,5 g Zink. Im Unterschied zu den meisten Spurenelementen ist Zink mit Ausnahme einiger spezialisierter Gewebe relativ gleichmäßig im gesamten Organismus verteilt. Die höchsten Zinkkonzentrationen bei Säugetieren wurden in der Chorioidea (Tapetum lucidum) des ZinkAuges bestimmter Spezies (z.B. Hund, Fuchs, Zink:StoffwechselMarder) gemessen. Relativ hohe Zinkkonzentrationen finden sich auch in der Prostata und der Leber (an Metallothionein gebunden). Im Blut, das weniger als 0,5% des Gesamtzinks enthält, befinden sich 80-90% in den Erythrozyten (hohe Carboanhydraseaktivität) und nur 10-20% im Plasma, wo es im Wesentlichen an Albumin (57%), α2-Makroglobulin (40%) und freie Aminosäuren (3%) gebunden ist.
Für Zink scheint kein spezifischer "Speicher" im Organismus zu existieren. Deshalb führt eine drastische Reduktion der alimentären Zinkzufuhr rasch zu einem Zinkmangel.

Die Resorption des mit der Nahrung aufgenommenen und aus endogenen Sekreten des Gastrointestinaltrakts (z.B. Galle, Pankreassaft etc.) stammenden Zinks erfolgt überwiegend im Jejunum. Neben passiver Diffusion sind auch aktive Transportmechanismen an der Zinkresorption beteiligt.

Die ursprünglich vermutete Beteiligung des in der Bürstensaummembran des Dünndarms lokalisierten Metallionentransporters (DMT1 = divalent-metal transporter-1) an der Resorption von Zink:ResorptionZink ist nach neueren Befunden widerlegt. In den letzten Jahren wurden allerdings zahlreiche membranständige Transportproteine für Zink kloniert. An der intestinalen Resorption von Zink beim Menschen DMT1 (divalent-metal transporter-1)scheinen dabei die Proteine hZIP4 (human zrt-, irt-like protein-4) und hZTL1 (human ZnT-like transporter-1) in der Bürstensaummembran und ZnT1 (zinc transporter-1) in der basolateralen Membran eine Rolle zu spielen. Ein in der Darmmucosa identifiziertes Protein, das sogenannte cysteinreiche intestinale Protein, scheint als zinkbindendes Protein eine Rolle bei der Zinkresorption zu spielen (ähnlich wie Calbindin bei der Resorption von Calcium oder mucosales Transferrin bei der Eisenresorption [Kap. 32]). Zwischen diesem Protein und den besonders durch Cadmium und Zink induzierten Metallothioneinen (Kap. 36.5.9) scheint eine Konkurrenz um die Bindung von Zink zu bestehen, wobei mucosales Metallothionein die Zinkresorption einschränkt. Eine große Zahl niedermolekularer organischer Verbindungen (z.B. Citrat, Picolinat, Cystein, Glutamat) fördert durch Chelatbindung die intestinale Resorption von Zink.Zink:Resorption

Ein wesentlicher Faktor, der die Zinkresorption negativ beeinflusst, ist der Gehalt der Nahrung an Phytinsäure (Myoinositolhexaphosphat). Phytinsäure ist eine Speicherform für Phosphor und Inositol in Pflanzen. Die Bildung von schlecht wasserlöslichen Komplexen zwischen Zink und Phytat im Lumen des Gastrointestinaltrakts führt zu einer reduzierten Resorption von Zink. Eine hohe alimentäre Calciumzufuhr verstärkt diesen Effekt noch, da sich unter diesen Verhältnissen Zink-Calcium-Phytat-Komplexe bilden. Da pflanzliche Produkte meist einen hohen Phytat- und Calciumgehalt und einen niedrigen Zinkgehalt aufweisen, kann eine vegetarische oder laktovegetarische Ernährungsweise, besonders während des Wachstums, zumindest einen marginalen Zinkmangel bedingen. Die Exkretion von Zink erfolgt zu ca. 90% über die Fäzes, der Rest wird renal ausgeschieden.

Physiologische Funktionen
Zink erfüllt seine Funktionen vor allem in proteingebundener Form (Zink-Metalloenzyme, andere Phytinsäure:ZinkresorptionProteine). MyoinositolhexaphosphatDabei nimmt Zink bei mehr als 300 Enzymen an Phytinsäurekatalytischen und regulatorischen Funktionen teil Zink:physiologische Funktionenund trägt zur Stabilisierung der Zink:proteingebundenerFormProteinstruktur bei. Zink-Metalloenzyme finden sich in allen sechs Enzymklassen (Zink-MetalloenzymeOxidoreduktasen, Transferasen, Hydrolasen, Lyasen, Isomerasen, Ligasen). Zink spielt auch eine Rolle bei der Aufrechterhaltung von Struktur und Funktionen biologischer Membranen. Darüber hinaus erfüllt Zink zahlreiche Aufgaben im Stoffwechsel von Nukleinsäuren und Proteinen, wie z.B. Stabilisierung der Struktur von DNA, RNA und Ribosomen, oder als Bestandteil von Schlüsselenzymen der Nukleinsäuresynthese (z.B. DNA-Polymerasen). Zink spielt auch eine wesentliche Rolle bei der Expression bestimmter Gene, wobei unter anderem zinkhaltige Transkriptionsfaktoren (Zinkfinger-Proteine) beteiligt sind. Daneben sind zahlreiche physiologisch relevante Interaktionen zwischen Zink und verschiedenen Hormonen/Neurotransmittern (z.B. Testosteron, Corticoide, Insulin, Wachstumshormon, Glycin; NMDA) bekannt, wobei sowohl Produktion, Speicherung und Sekretion als auch Hormon-Rezeptor-Interaktionen involviert sein können. Es sei noch erwähnt, dass Zink eine wichtige Rolle als Modulator immunologischer Prozesse - ähnlich wie andere Spurenelemente, z.B. Selen - spielt. Auch bei der Geschmackswahrnehmung scheint Zink beteiligt zu sein, obgleich die Mechanismen nicht näher bekannt sind.
Mangel

Die Symptomatik eines schweren Zinkmangels beim Menschen, wie er z.B. nach längerer ausschließlich parenteraler Ernährung mit zinkfreien Nährstofflösungen auftreten kann, entspricht weitgehend den pathologischen Veränderungen bei der Acrodermatitis enteropathica, einer genetisch bedingten Störung des Zinkstoffwechsels. Neurologisch werden Funktionsstörungen des ZNS, Geruchs- und Geschmacksstörungen sowie Appetitlosigkeit festgestellt; die Patienten sind u.U. ataktisch. An der Haut finden sich neben Ausschlägen zuweilen bullöse Abhebungen, außerdem Schädigungen der Mundschleimhaut und eine verzögerte Wundheilung.

Ein alimentär bedingter Zinkmangel, charakterisiert durch eine Verzögerung von Wachstum und sexueller Entwicklung, kann vor allem in sogenannten Entwicklungsländern auftreten. Ein Hauptfaktor bei der Pathogenese des Mangels ist die ausschließliche oder überwiegende Aufnahme von Zerealien mit einer, bedingt durch den hohen Phytatgehalt, geringen Menge an verfügbarem Zink.

Genetisch bedingte Störungen des Zinkstoffwechsels
Die Acrodermatitis enteropathica (AE) ist eine seltene, autosomal-rezessiv Zink:Mangelvererbte Zink:MangelStörung des Zink:MangelZinkstoffwechsels. Acrodermatitis enteropathica:ZinkmangelSie kann sich schon im Säuglingsalter manifestieren, tritt jedoch oft erst nach dem Abstillen und dem Nahrungswechsel klinisch in Erscheinung. Die Krankheit ist charakterisiert durch Hautveränderungen, Alopezie, Zink:StoffwechselstörungenDurchfälle und psychische Störungen. Der zugrunde liegende Defekt bei dieser Erkrankung betrifft die intestinale Resorption von Zink. Bei Patienten mit AE scheinen die spezifischen Transportmechanismen für Zink in der Darmmucosa gestört zu sein. Daraus resultiert eine Verschlechterung der Zinkresorption. Die renale Exkretion von Zink ist dagegen nicht gestört.

Trotz der Resorptionsstörung sind hohe orale Dosen von Zink (täglich 35-160 mg Zink in 2-3 Portionen) für Patienten mit AE oft lebensrettend, da bei hohen Zinkkonzentrationen im Darminhalt auch ohne spezifische Transportmechanismen eine ausreichende passive Resorption stattfindet.

Zur Therapie geeignete Zinksalze gibt es als Mono- bzw. Kombinationspräparate, wobei die Zusammensetzung der Letzteren in den seltensten Fällen einer rational begründeten Indikation entspricht. Die orale Therapie mit Zink wird am besten mit Zinkaspartat (Unizink Köhler) bzw. -gluconat (Zink-D-Longoral®) oder Bis-(L-histidinato-)Zink (Zinkamin-Falk®) durchgeführt. Eine proteinreiche Kost erhöht die Verfügbarkeit von Zink für die Resorption im Gastrointestinaltrakt.

Vergiftungen
Anämie:hypochrome

In der Literatur beschriebene Fälle von akuter Zinkvergiftung ließen sich in den meisten Fällen auf den Konsum von säurehaltigen Nahrungsmitteln oder Getränken zurückführen, die längere Zeit in verzinkten Behältnissen aufbewahrt wurden. Bei einer akuten Zinkvergiftung stehen meist gastrointestinale Symptome im Vordergrund. Bei chronisch überhöhter Zufuhr von Zink kann sich eine hypochrome Anämie entwickeln, die zumindest teilweise auf einem Kupfermangel beruht. Dabei spielen Interaktionen zwischen Kupfer und Zink auf der Ebene der intestinalen Resorption eine Rolle: Zink induziert die Synthese von Metallothioneinen in der Darmschleimhaut, die Kupfer binden (die Bindungsaffinität von Metallothioneinen für Kupfer ist wesentlich höher als für Zink) und im Darmepithel sequestrieren. Zur Therapie von Zinkvergiftungen hat sich D-Penicillamin bewährt (Kap. 36.5.1).

Die Inhalation von Zinkoxid in Gießereien oder beim Einsatz von Rauchbomben verursacht das sogenannte Gießerfieber bzw. Metalldampffieber, das mit hohem Fieber und Schüttelfrost beginnt. Die Wirkung von inhaliertem Zinkoxid ist unspezifisch; auch Metalle wie Cadmium, Mangan, Quecksilber, Kupfer, Vanadium, Chrom und Nickel lösen derartige Fieberschübe aus. Anorganische Zinksalze sind starke Ätzmittel; 1-2 g ZnCl2 und 3-5 g ZnSO4 sind für den Menschen tödlich. Die lokale Wirkung dieser Substanzen (adstringierend, trocknend, antiseptisch) wird in Pudern, Pasten und Augentropfen therapeutisch genutzt.

Kupfer

Stoffwechsel

Der Kupfergehalt eines erwachsenen, gesunden Menschen liegt im Bereich von 50-120 mg. Der Hauptort für die Resorption von Kupfer scheint der Dünndarm zu sein. Bei der Resorption von Kupfer spielen neben einer diffusiven Aufnahme auch proteinvermittelte saturable Transportmechanismen eine Rolle. So scheint der in der intestinalen Bürstensaummembran lokalisierte DMT1 neben Eisen auch an der Absorption von Kupferionen, v.a. in der einwertigen Form, beteiligt zu sein (Kap. 32.1).

Aufgrund vielfacher Interaktionen zwischen Kupfer und anderen Nahrungsbestandteilen sowie des Einflusses von Alter, Leistungsstatus etc. werden 10-70% der aufgenommenen Kupfermenge resorbiert. Metallothionein in der Darmmucosa scheint bei der Regulation der Kupferresorption und damit der Kupferhomöostase eine Rolle zu spielen. Während bei Tieren die Wechselwirkung zwischen Kupfer und Thiomolybdat von großer praktischer Bedeutung ist, kann beim Menschen die Interaktion zwischen Kupfer und hohen Dosen von Ascorbinsäure wichtig sein. In beiden Fällen tritt eine deutliche Abnahme der Bioverfügbarkeit von Kupfer auf, wobei neben Interaktionen auf der Ebene der intestinalen Resorption auch postresorptive Mechanismen eine Rolle spielen können. Des Weiteren sind Interaktionen zwischen Kupfer einerseits und Calcium, Zink bzw. Eisen andererseits bekannt.

Die Leber ist das zentrale Organ im Kupferstoffwechsel. Der Kupfergehalt der Leber spiegelt den Versorgungsstatus des Organismus wider. Das aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierte Kupfer wird im Blut an Albumin und Aminosäuren (v.a. Histidin, 1:2-Kupfer-Histidin-Komplex) gebunden und rasch von der Leber aufgenommen, wo es vor allem gebunden an Metallothionein (Zytosol) und ein mitochondriales Cuprein gespeichert wird. An der zellulären Aufnahme von Kupfer ist ein spezifisches Protein in der Zellmembran (CTR1) beteiligt. In welchem Umfang dieser Mechanismus auch bei der Absorption von Kupfer durch die intestinale Bürstensaummembran eine Rolle spielt, ist noch unklar. Im Blut von Vertebraten liegen 60-95% des Kupfers in Form des von der Leber synthetisierten Coeruloplasmins vor. Die Beladung dieses Proteins mit Kupfer erfolgt in den Hepatozyten vor Abgabe ins Blut. Ob Coeruloplasmin allerdings als spezifisches Kupfertransportprotein fungiert, wie dies lange angenommen wurde, ist nach neueren Befunden umstritten. Albumin kann allerdings über eine histidinreiche Bindungsstelle Kupfer binden und dient möglicherweise (neben Coeruloplasmin) als Transportprotein. Beim Menschen und bei der Ratte exisitiert im Plasma ein weiteres kupferbindendes Makroglobulin, das Transcuprein. Das an Albumin und Transcuprein gebundene Kupfer stellt den Hauptteil des austauschbaren Kupferpools im Plasma dar. Für die Versorgung extrahepatischer Gewebe mit Kupfer ist allerdings Coeruloplasmin die wichtigste Quelle. Bestimmte Zellen weisen für

den Export von Kupfer spezifische ATPasen auf, wobei in absorptiven Epithelzellen des Dünndarms und der Niere die "Menkes-ATPase" (MNK oder ATP7A) und in der Leber die "Wilson-Krankheit-ATPase" (WD oder ATP7B), die v.a. für die biliäre Kupferausscheidung von Bedeutung ist, exprimiert werden. Die Hauptausscheidung von Kupfer erfolgt über die Fäzes. Endogenes Kupfer wird dabei vor allem über die Galle in den Gastrointestinaltrakt sezerniert, wobei dieser Mechanismus auch an der Kupferhomöostase beteiligt zu sein scheint.

Physiologische Funktionen
Von den vielen Kupfer:Stoffwechselbekannten kupferhaltigen Proteinen spielen folgende Zinkoxid:InhalationZink:VergiftungenZink:ResorptionsstörungEnzymsysteme Gießerfiebereine MetalldampffieberSchlüsselrolle:
  • KupferKupfer:Stoffwechseldie Leber:KupferstoffwechselFerroxidaseaktivität von Coeruloplasmin und Hephästin für den Eisenstoffwechsel (Kap. 32.1.1, Abb. 33.2)

  • die Monoaminoxidase-Enzyme bei der Kupfer:physiologische FunktionenPigmentierung und bei der Kontrolle von Neurotransmittern und -peptiden

  • die Lysyl-Oxidase im Bindegewebestoffwechsel und

  • die Kupfer-Metalloenzyme Cytochrom-c-Oxidoreduktase und Superoxid-Dismutase im oxidativen Stoffwechsel bzw. für die Beseitigung von Superoxid-Anionen.

Mangel

Ein klinisch manifester Kupfermangel beim Menschen ist sehr selten und kommt praktisch nur bei Kindern vor. Kupfermangel hat einen Mangel an Coeruloplasmin zur Folge. Coeruloplasmin ist an der Abgabe von resorbiertem Eisen aus der Mucosa des Dünndarms ins Blut beteiligt (Kap. 32.1). Bei Coeruloplasminmangel staut sich - gebunden an Ferritin - das resorbierte Eisen in der Mucosa. Das Resultat ist trotz normaler Eisenversorgung mit der Nahrung eine Eisenmangelanämie.

Bei einer mikrozytären, hypochromen Anämie, die oft im Gefolge unbehandelter Digestions- und Resorptionsstörungen beim Säugling und beim Kleinkind zu beobachten ist, muss differenzialdiagnostisch ein Kupfermangel in Erwägung gezogen werden.

Vergiftungen

Bezüglich der Toleranz gegenüber einer hohen alimentären Kupferaufnahme bestehen erhebliche Speziesunterschiede, wobei Schafe besonders anfällig für eine Kupferintoxikation sind. Für den Menschen ist Kupfer offenbar weniger toxisch als für viele Tiere, was möglicherweise mit den gut funktionierenden homöostatischen Kontrollmechanismen zusammenhängt. Auch aus der Zeit der beginnenden Industrialisierung sind bei exponierten Minen- und Schmelzereiarbeitern keine chronischen Vergiftungen mit Kupfer bekannt, wenn man von einer Art Gießerfieber absieht. Die Erfahrungen mit akuten Vergiftungen beschränken sich auf Kupfersulfat, bei dem die Ätzwirkung im Vordergrund steht. Für den Menschen schätzt man die tödliche Dosis auf 10 g. Die Therapie ist symptomatisch. Zur Ausschleusung von Kupferionen aus dem Organismus wird D-Penicillamin (Kap. 36.5.1) angewendet.

Genetisch bedingte Störungen des Kupferstoffwechsels
Eine besondere Störung der Kupferresorption und des zellulären Kupfer:MangelKupferstoffwechsels ist die "Coeruloplasmin:MangelMenkes'Kupfer:Vergiftungen kinky hair disease". Diese Erkrankung, der mit Kupfersulfat:VergiftungenFunktionsverlust einhergehende Mutationen einer für den Export von Kupfer aus dem Dünndarm- und Nierentubulusepithel Kupfer:Stoffwechselstörungen, genetisch bedingteverantwortlichen ATPase (MNK, ATP7A) zugrunde liegen, wird X-chromosomal-rezessiv vererbt und kommt mit einer Häufigkeit von 1:Menkes kinky hair disease 50.000 bis 1: 100.000 vor. Die Feten sind bereits intrauterin geschädigt, sodass alimentäre Kupferzulagen nach der Geburt nur zur Normalisierung des Kupfergehalts von Geweben und Organen, mit Ausnahme des Gehirns, sowie der Haaranomalien führen. Fehlbildungen des Neuralrohrs sowie die für diese Krankheit typische Schlängelung der Arteriolen sind dagegen irreparabel. Die Kinder werden selten älter als 3 bis 4 Jahre; oft ist ein Aneurysma die Todesursache. Zu therapeutischen Zwecken steht Kupfer als Orotat zur Verfügung.
Die hepatolentikuläre Degeneration (Wilson-Krankheit) wird auf eine Überflutung des Organismus mit Kupfer zurückgeführt, die auf einem Defekt einer kupferexportierenden ATPase (WD, ATP7B) beruht, die auch für den hepatolentikuläre Degeneration (Wilson-Krankheit)Einbau von Kupfer in Coeruloplasmin notwendig ist. Somit kommt es zu einer gestörten Wilson-Krankheit (hepatolentikuläre Degeneration)Ausscheidung von Kupfer in die Galle und einer gestörten Coeruloplasminsynthese. In der Leber sind abnorme kupferbindende Proteine vorhanden. Kupferablagerungen finden sich vor allem in der Leber, den Nieren und im Gehirn (besonders im Bereich des Corpus striatum). Bekannt ist die typische Ablagerungsstelle für Kupfer (grünlich-braune Verfärbung) an der Grenze zwischen Kornea und Sklera (Kayser-Fleischer-Ring). Die Therapie beschränkt sich auf den Versuch der Ausschleusung von Kupfer aus dem Organismus über die Nieren mithilfe von Komplexbildnern wie D-Penicillamin (Metalcaptase®) (6-10-mal täglich 150 mg; die Dosis kann unter Kontrolle des Plasmakupferspiegels noch Kayser-Fleischer-Ring:Wilson-Krankheitgesteigert werden). Die Therapie muss langfristig durchgeführt werden (Kap. 36.5.1). Zur D-Penicillamin:Wilson-KrankheitEinschränkung der Kupferaufnahme wird empfohlen, Nahrungsmittel mit relativ hohem Metalcaptase® s. D-Penicillaminhepatolentikuläre Degeneration (Wilson-Krankheit):D-PenicillaminKupfergehalt wie z.B. Schokolade, Kakao, Leber und Pilze zu meiden. Zu den MahlzeitenWilson-Krankheit (hepatolentikuläre Degeneration):D-Penicillamin eingenommenes Kaliumsulfid (20 mg) soll die Verfügbarkeit des Kupfers für die Resorption reduzieren.

Selen

Stoffwechsel
Nahrungsmittel enthalten Selen überwiegend in Form von Selenoaminosäuren (Selenomethionin, Selenocystein). Anorganische Selenverbindungen wie Selenat und Selenit werden dagegen vor allem bei der Fütterung von Nutztieren zur Supplementierung selenarmer Rationen Seleneingesetzt. Während der postabsorptiven MetabolisierungSelen:Stoffwechsel von Se entsteht sowohl aus den organischen als auch aus den anorganischen Selenverbindungen als gemeinsamer Metabolit Selenid, das zur Synthese spezifischer Selenoproteine benötigt wird.
Die Ausscheidung von Selen erfolgt nach schrittweiser Methylierung von Selenid vor allem renal in Form von Selenozuckern (z.B. 1β-Methylseleno-N-acetyl-D-galaktosamin) und bei höherer Aufnahme auch als Trimethylselenonium. Bei Aufnahme toxischer Mengen wird auch ein Teil des überschüssigen Selens in From von Dimethylselenid mit der Atemluft ausgeschieden.

Die Resorption von Selen erfolgt v. a. im Dünndarm. Sowohl Selenoaminosäuren als auch die anorganischen Formen Selenat und Selenit werden effizient resorbiert; dagegen werden stärker reduzierte Formen wie stabile Metallselenide oder elementares Selen aufgrund ihrer schlechten Wasserlöslichkeit kaum resorbiert. Die Bildung solcher Metallselenide dürfte auch einer der Gründe für die "Entgiftung" von Schwermetallen bei gleichzeitiger Zufuhr von Selen sein.

Die Resorption von Selenat aus dem distalen Dünndarm wird durch physikalisch-chemisch verwandte Oxyanionen wie Sulfat, Thiosulfat, Molybdat etc. kompetitiv gehemmt. Bestimmte Thiole wie L-Cystein oder Glutathion stimulieren die Resorption von Selenit. Dabei scheinen Reaktionsprodukte zwischen diesen Verbindungen und Selenit teilweise über Aminosäuren-Carrier resorbiert zu werden. Selenoaminosäuren, wie z.B. Selenomethionin, werden über dieselben Mechanismen wie die schwefelhaltigen analogen Verbindungen (z.B. Methionin) resorbiert. Unter normalen Ernährungsbedingungen scheint die intestinale Resorption kein limitierender Faktor für die Bioverfügbarkeit von Selen zu sein, da auf der Ebene der Resorption offenbar keine homöostatische Kontrolle stattfindet.

Sämtliche bis heute näher charakterisierten Selenoproteine (Glutathion-Peroxidasen, Deiodasen I-III, Selenoprotein P, Thioredoxin-Reduktasen) enthalten Selen in Form der Aminosäure Selenocystein. Der Einbau von Selenocystein in die Peptidkette wird durch ein spezifisches Kodon gesteuert und erfolgt kotranslational.

Bezüglich der Selenkonzentration in verschiedenen Organen findet sich bei Säugerspezies die absteigende Reihenfolge Nieren - Leber - Pankreas - Herz - Muskulatur. Die hohen Konzentrationen in den Nieren dürften damit zusammenhängen, dass die Nieren das primäre Ausscheidungsorgan für Selen sind. Erwähnenswert ist, dass einige Gewebe, wie z.B. Hoden, Hypophyse und Zirbeldrüse, deutlich höhere Selenkonzentrationen als die Niere aufweisen. In der Regel führt die Aufnahme organischer Selenverbindungen zu höheren Gewebekonzentrationen von Selen, was im Wesentlichen darauf beruht, dass in Abhängigkeit von der Methioninzufuhr Selenomethionin unspezifisch mehr oder weniger umfangreich anstelle von Methionin in Körperproteine eingebaut wird.

Ein Selenmangel bedingt einen mehr oder weniger deutlichen Aktivitätsverlust der funktionellen Selenoproteine. Allerdings bestehen dabei deutliche Unterschiede zwischen verschiedenen Selenoproteinen. Während z.B. die Aktivität der zytosolischen Glutathion-Peroxidase (GSH-Px) bei Selenmangel rasch sinkt, wird die Aktivität anderer Selenoenzyme, wie z.B. der Phospholipidhydroperoxid-GSH-Px oder auch der Deiodasen, länger aufrechterhalten. In diesem bei Selenmangel zu beobachtenden "channeling" von Selen für die vorrangige Synthese bestimmter Selenoproteine spielt die Stabilität der entsprechenden mRNA-Moleküle eine Rolle.

Physiologische Funktionen
Selen ist Bestandteil einer Reihe sogenannter Selenoproteine. Bisher sind vier genetisch verschiedene Formen der Thioredoxin-ReduktasenSelenoprotein PSelenoproteineSelenoaminosäurenSelen:ResorptionSelen:BioverfügbarkeitGlutathion-PeroxidasenDeiodasenselenabhängigen SelenocysteinGSH-Px bekannt. Die zytosolische Selen:Mangelsowie die Plasma-GSH-Px können Wasserstoffperoxid und freie organische Hydroperoxide einschließlich freier Selen:physiologische FunktionenFettsäurehydroperoxide reduzieren, wobei reduziertes Glutathion die Reduktionsäquivalente liefert. Während die Funktion der zytosolischen Form der GSH-Px vor allem im Abbau von Wasserstoffperoxid liegt, scheint eine antioxidative Wirkung der im Plasma vorliegenden glykosylierten Form unwahrscheinlich, da im Unterschied zum Zytosol im Plasma nur eine sehr niedrige Konzentration an reduziertem Glutathion vorliegt und keine extrazellulären Mechanismen zur Regenerierung von reduziertem Glutathion vorhanden sind. Eine weitere zytosolische GSH-Px wird speziell in Geweben des Gastrointestinaltrakts exprimiert und wird deshalb als gastrointestinale Form bezeichnet. Die Phospholipidhydroperoxid-GSH-Px, die vor allem in endokrinen Geweben und Reproduktionsorganen exprimiert wird, kann im Unterschied zur zytosolischen GSH-Px auch Hydroperoxidgruppen in peroxidierten Phosphatiden intakter Membranen reduzieren und liefert letztendlich eine Erklärung für die seit Langem bekannten synergistischen Effekte von Selen und Vitamin E.
Neben den verschiedenen Formen der GSH-Px wurden die im Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone involvierten Deiodasen (Typ I-III), die Thioredoxin-Reduktasen, das Selenoprotein P im Plasma und ein Selenoprotein W in der Muskulatur als Selenoproteine identifiziert. Aufgrund der Tatsache, dass die Deiodasen Schilddrüsenhormone:Deiodasenzu den Selenoproteinen zählen, Deiodasen:Schilddrüsenhormoneergeben sich interessante Verbindungen zwischen dem Stoffwechsel von Thioredoxin-ReduktasenSelen und dem der Schilddrüsenhormone, die allerdings noch nicht vollständig geklärt sind. Die Thioredoxin-Reduktasen spielen im Selenoproteinemenschlichen wie im tierischen Organismus eine Rolle bei der Kontrolle der Bildung reaktiver Sauerstoffverbindungen und sind an der Reduktion zahlreicher Verbindungen beteiligt. Im Vergleich zu den anderen bekannten Selenoproteinen fällt der außerordentlich hohe Selengehalt von Selenoprotein P auf (7-10 Selenocysteine). Die genaue Funktion des Selenoproteins P ist bis heute noch unbekannt. Neben einer antioxidativen Funktion im Plasma wurde auch eine Transportfunktion vermutet. Die physiologischen Funktionen des Selenoproteins W sind ebenfalls noch nicht geklärt.
Mangel

Im Zusammenhang mit einem natürlichen Selenmangel beim Menschen ist die nach einer Region in der nordostchinesischen Provinz Heilungjiang benannte Keshan-Krankheit zu nennen. Es handelt sich dabei um eine in ländlichen Gebieten bei extremem Selenmangel endemisch auftretende Kardiomyopathie, von der vor allem Kinder im Alter bis zu 10 Jahren sowie teilweise auch junge multipare Frauen betroffen waren.

Am massiven Rückgang der Inzidenz dieser Erkrankung im Verlauf der letzten zwei Jahrzehnte waren sicher die Maßnahmen beteiligt, die zur Verbesserung des Selenstatus der Bevölkerung in den betroffenen Gebieten ergriffen wurden. Dennoch weisen verschiedene Umstände darauf hin, dass der massive Selenmangel nicht der einzige Grund für das Auftreten der Keshan-Krankheit war. Als weitere Faktoren werden die schlechte Proteinversorgung der Betroffenen sowie eine virale Infektion (Coxsackie-B-Virus) diskutiert. So konnte gezeigt werden, dass ein durch Selen- oder Vitamin-E-Mangel bedingter oxidativer Stress die Virulenz eines normalerweise avirulenten Coxsackie-B3-Virus verursacht.

Die Kaschin-Beck-Krankheit (KBK) ist eine endemische, chronisch verlaufende degenerative Osteoarthritis, die in ländlichen Regionen Chinas, Nordkoreas, Nordvietnams und im Südosten Sibiriens auftritt. Die Tatsache, dass die KBK in China im Wesentlichen in denselben Regionen wie die Keshan-Krankheit vorkommt, macht die Beteiligung eines Selenmangels bei der Ätiologie der KBK wahrscheinlich. Der ursächliche Zusammenhang ist aber wesentlich unklarer als bei der Keshan-Krankheit. Obwohl nach wie vor Selenmangel als ein möglicher kausaler Faktor gilt, werden eine schlechte Proteinversorgung sowie Fulvinsäure und Mykotoxine als wichtige Umweltfaktoren bei der Pathogenese der KBK diskutiert. Selen sowie die Vitamine E und C werden aufgrund ihres antioxidativen Potentials als protektive Faktoren betrachtet.

Vergiftungen

Vor der Entdeckung seiner Essenzialität galt Selen als eines der toxischsten Elemente (Kap. 36.5.11). Es existieren zwar keine definierten Grenzwerte für die zu akuten bzw. chronischen Vergiftungen führenden Selenmengen, doch in der Literatur wird als obere "sichere" Grenze der täglichen Selenaufnahme ein Wert von 400 μg empfohlen. Fälle von akuter Selenintoxikation sind - außer in Gebieten mit extrem hohem Selengehalt im Boden - selten und lassen sich meist auf eine massive orale Aufnahme von Selen zurückführen.

Wegen der Vielfalt der Selenverbindungen, die in hohen Konzentrationen Vergiftungen hervorrufen können (Selenid, Selenit, Selenat, Selenoaminosäuren usw.), und der verschiedenen Aufnahmewege in den Organismus (Lunge, Haut, Gastrointestinaltrakt) gibt es keine einheitliche allgemeine Symptomatik. Auffällig ist bei Selenintoxikationen der intensive

Geruch der Atemluft nach Knoblauch. Bei akuten und chronischen Selenvergiftungen treten ferner häufig Veränderungen der Haare (vermehrter Ausfall, Brüchigkeit), der Fingernägel (weiße Flecken und Streifen), periphere Neuropathien, Reizbarkeit, Müdigkeit sowie gastrointestinale Symptome auf. Wegen der Zunahme der Selbstmedikation mit Selenpräparaten soll darauf hingewiesen werden, dass im Zusammenhang mit falsch spezifizierten selenhaltigen Präparaten mehrere Fälle von akuter Selenvergiftung beschrieben wurden.

Prophylaktische und therapeutische Zufuhr von Spurenelementen

Die ärztliche Verordnung von Spurenelementen sollte, von Selen:Mangelwenigen Keshan-Krankheit:SelenmangelAusnahmen abgesehen, Selen:VergiftungenKaschin-Beck-Krankheit (KBK):Selenmangelunter dem Spurenelemente:prophylaktische ZufuhrAspekt der Substitution und Prophylaxe vorgenommen Spurenelemente:therapeutische Zufuhrwerden. Bezüglich der Versorgung mit Mineralstoffen und Spurenelementen verdienen z.B. Leistungssportler, längerfristig parenteral ernährte Personen, schwangere und stillende Frauen, Kinder und alte Menschen besondere Aufmerksamkeit. Bei einer ausgewogenen Ernährung treten normalerweise keine Mangelsituationen auf. Wenn der Verdacht einer Mangelversorgung besteht, ist dieser zu begründen; die wahllose Verschreibung oder Selbstmedikation von bzw. mit Spurenelementen ohne eindeutige Indikation ist genauso wie die von Vitaminen unökonomisch.

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