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B978-3-437-42523-3.00036-1

10.1016/B978-3-437-42523-3.00036-1

978-3-437-42523-3

Nomogramm nach Rumack und Paracetamolvergiftung:Nomogramm nach Rumack und MatthewMatthew zur Abschätzung der Lebertoxizität anhand der Serum-Paracetamol-Konzentration und der Zeit, die nach der mutmaßlichen Aufnahme verstrichen ist.

(mit freundlicher Genehmigung der GIZ Nord, Göttingen)

Grundmuster der Stufenstrategie von Vergiftungen:ToxizitätsprüfungenToxizitätsprüfungenToxizitätsprüfungen.

Das Schema verdeutlicht den steigenden Zeit- und Mittelaufwand, wenn eine Substanz möglichst vollständig charakterisiert werden soll. Die Prüfgänge können je nach Stoffart (Arzneimittel, Pflanzenschutzmittel, Chemikalien) gewisse Abwandlungen erfahren; auch die Einwirkungsart (Aufnahmewege, Häufigkeit, Dauer) kann von Einfluss sein. Die toxikologische Prüfung neuer Stoffe beruht fast ausschließlich auf Untersuchungen an Versuchstieren, aus praktischen Gründen werden meist Ratte und Maus verwendet.

Prozess der Risikocharakterisierung von Chemikalien:RisikocharakterisierungChemikalien.

Probleme bei der Dosisextrapolation aus Kanzerogenitätsstudien an Summationsgifte:Dosisextrapolation aus Kanzerogenitätsstudien an NagernNagern.

Möglicher Verlauf der Dosis-Wirkungs-Kurven im niedrigen, für die menschliche Exposition relevanten Dosisbereich. Die Wirkung bei sehr niedrigen Dosen lässt sich im Experiment nicht erfassen; in diesem Bereich sind sehr unterschiedliche Dosis-Wirkungs-Kurven möglich.

Die wesentlichen Ursachen für Krebskrankheiten in hoch entwickelten Industrieländern, ermittelt aus epidemiologischen Vergleichsstudien unterschiedlich exponierter Populationen.

Rechter Teil: Extrapolationen nach Krebserkrankungen:Ursachenkonservativen Rechenmodellen. Linker Teil: Fallbeobachtungen (nach Doll und Peto, J. Natl. Canc. Inst. 66; 1981. - Deutsche Strahlenschutzkommission 1988). Die Säule "Fortpflanzung, Sexualverhalten" bezieht sich auf HPV-Infektionen, die mit Gebärmutterhalskrebs assoziiert sind und durch Geschlechtsverkehr übertragen werden. Berücksichtigt man auch Helicobacter-pylori- und Hepatitis-C-Virus-assoziierte Tumoren (Magen- und Leberkrebs), so ist der Anteil von Tumoren, die mit Infektionen assoziiert sind, bis auf 15% geschätzt worden.

Mehrstufenmodell der Krebsentstehung am Beispiel der Erzeugung von Hauttumoren bei der Maus.

Initiatoren können in ausreichender Dosierung und mehrfach verabreicht auch in Abwesenheit von Tumorpromotoren Tumoren erzeugen (1); in diesem Fall spricht man von SolitärkarzinogeneseSolitärkarzinogenese. Bei sehr geringer (einmaliger) Dosis wird kein Krebs induziert (2). Tumorpromotoren verkürzen die Latenzzeit und erhöhen die Zahl der Tumoren pro Tier nur, wenn sie in bestimmten zeitlichen Intervallen nach dem Initiator verabreicht werden (3, 4). Ist die Applikationsfrequenz des Promotors zu niedrig (5) oder erfolgt die Applikation in umgekehrter Reihenfolge - zuerst Promotor, dann Initiator (6) -, bleibt die Entstehung von Tumoren aus; Gleiches gilt für die alleinige Verabreichung des Promotors (7). Man hat versucht, die Tumorpromotion an der Maushaut weiter in Stadien zu unterteilen, so das Stadium Promotion I und das nachfolgende Stadium Promotion II. Promotion I wird durch den "kompletten" Tumorpromotor Tetradecanoyl-phorbolacetat (TPA) induziert (wobei eine einmalige Gabe bereits wirksam ist), während Promotion II auf der Wirkung des "inkompletten" Promotors Retinoyl-phorbolacetat (RPA) beruht. In diesem Modell muss RPA mehrfach nach TPA verabreicht werden. Als Ursache der Promotion I werden neben der Stimulation der Zellteilung auch Chromosomenanomalien, die TPA - nicht aber RPA - induzieren kann, diskutiert.

DNA-schädigende Einflüsse.

Die DNA-Schädigung:EinflüsseDNA wird ständig durch nicht exogen bedingte Einflüsse ("spontan") wie Basenhydrolyse, Oxidation der Basen und Methylierungsreaktionen geschädigt. Die exogenen DNA-schädigenden Einflüsse sind mannigfaltig. Hierzu gehören ionisierende sowie UV-A- und UV-B-Strahlung, Umweltkarzinogene wie polyzyklische Kohlenwasserstoffe, Aldehyde und Carbamate, in Nahrungs- und Genussmitteln enthaltene Karzinogene (u.a. heterozyklische Amine), Naturstoffe (u.a. Aflatoxine) wie auch bestimmte Pharmaka, u.a. alle gentoxisch wirkenden Zytostatika. DNA-Reparatur wirkt diesen schädigenden Einflüssen entgegen.

Angriffsstellen elektrophiler DNA-Schädigung:elektrophile Agenzien, AngriffstellenAgenzien an der DNA.

Elektrophile Stoffe können mit allen nukleophilen Zentren der DNA (Sauerstoff- und Stickstoffatome der Purine und Pyrimidine sowie dem Hydroxyl in Phosphatgruppen) reagieren. Die bevorzugte Reaktion ist abhängig von der Elektrophilität der reaktiven Verbindung. Hochelektrophile reagieren intensiv mit den N-Atomen der Basen, während Niedrigelektrophile eher mit den O-Atomen reagieren. Dennoch beträgt das Ausmaß der Bildung von Sauerstoffalkylierungen (z.B. O6-Alkylguanin) nicht mehr als 8% der Gesamtalkylierung der DNA.

Strukturen von oxidativen DNA-DNA-Schädigung:oxidativeSchäden, die auch im Rahmen von endogenen Prozessen entstehen Thyminglycol\"\i8-Hydroxyguanin\"\i8-1,N6-Ethenoadenin\"\i4,6-Diamino-5-formamidopyrimidin\"\ikönnen.

Mögliche Folgen von DNA-Schäden.

Neben Transkriptions- und Replikationsblock DNA-Schädigung:Folgensowie Zytotoxizität durch Apoptose, Nekrose und "mitotische Katastrophe" kann DNA-Rekombination induziert werden, die zu Schwesterchromatiden-Austauschen (SCEs), chromosomalen Aberrationen und DNA-Amplifikation führt. Durch Mutationen in Genen, die für Zellteilung regulatorisch wirkende Transkriptionsfaktoren (Onkogene, Tumorsuppressorgene) und enzymatisch-funktionelle (z.B. DNA-Reparaturenzyme) sowie strukturelle Proteine codieren, kann es zur malignen Transformation durch Verlust der Zellteilungskontrolle und der Immortalisierung (Zellalterung) kommen. DNA-Schäden können auch zu fehlerhafter Differenzierung und damit zu Fehlbildungen (Teratogenese) sowie, sobald sie Keimzellen betreffen, zu erblichen Syndromen führen.

Reparatur von O6-O6-Methylguanin:ReparaturMethylguanin in der DNA durch O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) sowie Folgen einer nicht erfolgten Reparatur der Läsion.

Die Methylgruppe von O6-Methylguanin wird auf einen Cysteinrest im aktiven Zentrum des Suizidenzyms übertragen. Im Gegensatz zu vielen anderen DNA-Schäden hemmt O6-Methylguanin nicht die Replikation, sondern führt zu Fehlpaarungen mit Thymin, die durch das Mismatch-Reparatursystem (MMR) erkannt werden. Es wird angenommen, dass durch fehlerhafte und repetitive Mismatch-Reparatur an der Stelle von O6MeG/T-Fehlpaarungen sekundäre DNA-Schäden entstehen, die zu DNA-Doppelstrang-Brüchen führen. Diese lösen ihrerseits die Apoptose-Signalkette aus. MGMT und MMR sind folglich wichtige Schutzfaktoren der durch Alkylantien induzierten Karzinogenese. Kolonkarzinome, die erblich sind (die Gruppe der HNPCC-Tumoren = human non-polyposis colon cancer), entstehen mit hoher Frequenz in Personen, die heterozygote Mutationen in MMR-Genen tragen. In den Tumoren finden sich homozygote Mutationen für MMR-Gene (z.B. msh2). Die Zellen sind resistent gegenüber methylierenden Agenzien; sie tolerieren O6-Methylguanin in der DNA (Toleranzphänotyp). Durch Defekte im Mismatch-Reparatursystem können Zellen besser überleben, die O6MeG/T-Fehlpaarungen in der DNA aufweisen. Daraus folgen eine erhöhte Mutationsfrequenz der betroffenen Zellen und eine erhöhte Tumorinzidenz. Sowohl MGMT als auch MMR-Proteine sind wichtige Resistenzfaktoren gegenüber methylierenden Zytostatika.

Mechanismus der DNA-Schädigung:BasenexzisionsreparaturBasenexzisionsreparatur.

Veränderte DNA-Basen werden durch DNA-Glykosylasen erkannt und ausgeschnitten. Danach wird der DNA-Strang in der abasischen Stelle durch eine apurine/apyrimidine (AP-)Endonuklease geschnitten und durch DNA-Polymerase β und DNA-Ligase das korrekte Nukleotid wieder eingeführt (Einzelnukleotidreparatur). Die DNA-Polymerase β hat gleichzeitig eine Desoxyribose-Phosphatase-(dRPase)-Funktion, die den Zuckerrest, der nach der Inzision an einer AP-Stelle entsteht, entfernt. Dadurch ist es möglich, dass lediglich ein Nukleotid während der Reparatursynthese eingesetzt wird. Das Enzym PARP-1 (Poly(ADP)Ribosyltransferase) wie auch das "Scaffold"-Protein XRCC 1 regulieren und verstärken den Vorgang der BER. Diese Ein-Nukleotid-BER (auch als "short patch"-BER bezeichnet) ist der Hauptweg der Basenexzision. Die Reparatur der verbleibenden Läsionen erfolgt durch Insertion mehrerer Nukleotide, die langsamer und weniger effizient erfolgt. In diesem sog. "long-patch"-Reparaturweg spielt die DNA-Polymerase β nur eine untergeordnete Rolle. Der bei diesem Reparaturweg durch die DNA-Reparatursynthese verdrängte DNA-Einzelstrang wird durch das Enzym Fen1 abgetrennt.

Mechanismus der Nukleotidexzisionsreparatur (NER).Nukleotidexzisionsreparatur (NER):DNA-SchädigungDNA-Schädigung:Nukleotidexzisionsreparatur (NER).

Bei der NER wird ein Bereich von 27 bis 29 Nukleotiden, der die geschädigte Base enthält, ausgeschnitten. NER gliedert sich in Schadenserkennung, DNA-Entwindung, DNA-Inzision und -Exzision sowie in die abschließende Lückenfüllung durch DNA-Reparatursynthese (Polymerisation, Ligation). NER wird unterteilt in die etwas langsamer ablaufende globale genomische Reparatur (globale genomische Reparatur (GGR):DNA-SchädigungGGR)DNA-Schädigung:globale genomische Reparatur (GGR) und die schnell ablaufende transkriptionsgekoppelte Reparatur (transkriptionsgekoppelte Reparatur (TCR):DNA-SchädigungTCR)DNA-Schädigung:transkriptionsgekoppelte Reparatur (TCR). Bei der GGR wird der DNA-Schaden durch einen Proteinkomplex erkannt, der aus den Proteinen XPA, XPC und XPE besteht. Diese Proteine sind in Patienten mit der Erbkrankheit Xeroderma pigmentosum mutiert und wurden daher als "XP"-Proteine bezeichnet. Nach der Schadenserkennung erfolgt durch die Proteine XPB und XPD eine Entwindung der DNA, anschließend erfolgt Einschnitt in die DNA durch den XPF/ERCC1-Komplex und das XPG-Protein, Entfernung des DNA-Fragments mitsamt dem Schaden und Neusynthese des ausgeschnittenen Bereichs.

Bei der TCR (im Bild nicht gezeigt) fungiert der durch die DNA-Läsion blockierte RNA-Polymerase-II-Komplex als Schadenssensor. Durch den Transkriptionsblock werden andere Reparaturproteine (u.a. das im "Cockayne-Syndrom B" defekte CSB-Protein) zum Ort des Schadens rekrutiert, die ihn im transkriptionsaktiven Strang ausschneiden. Etliche Krankheitsbilder zeigen Defekte in der globalen genomischen (GGR) und/oder transkriptionsgekoppelten Reparatur (TCR) (Tab. 36.15).

Mechanismus der DNA-Doppelstrang-Bruch-DNA-Schädigung:DNA-Doppelstrang-Bruch-ReparaturDNA-Doppelstrang-Bruch-ReparaturReparatur.

Der Hauptweg der Reparatur von DSBs, die durch Strahlung und Radiomimetika wie Bleomycin in menschliche Zellen entstehen, ist die Reparatur durch nichthomogene Strangverknüpfung (linke Seite im Schema). Hieraus können Chromosomenmutationen resultieren, da nicht zueinander gehörende DNA-Enden zusammengefügt werden. Bei diesem Vorgang erkennen die aufgeführten Proteine Ku70 und Ku80 die freien Bruchenden und bewirken Bindung der katalytischen Untereinheit der DNA-Proteinkinase (DNA-PKCS). Der daraus resultierende DNA-Proteinkinase-Komplex phosphoryliert - wie ATM und ATR (Abb. 36.16) - andere Proteine, die die DNA-Enden so bearbeiten ("prozessieren"), dass sie der Ligation durch Ligase IV zugänglich werden. DSBs, die durch chemische Genotoxine (Umweltkarzinogene wie auch die DNA angreifende Zytostatika) während der DNA-Replikation erzeugt werden, werden in der S- und G2-Phase des Zellzyklus durch homologe Rekombination repariert (rechts). Dies ist ein weitgehend fehlerfreier Reparaturvorgang, da als Kopiervorlage zur Reparatur das intakte homologe DNA-Molekül hinzugezogen wird, wobei die Bruchenden der homologen Chromosomen über einen Rekombinationsprozess wieder vereinigt werden. Bei der homologen Rekombination erkennt der MRN-Komplex (ein wichtiges Sensorsystem für DSBs) bestehend aus den Proteinen Mre11, Rad50 und Nibrin die freien Bruchenden. Diese werden dann durch die Proteine Blm und Exo1 prozessiert, wobei Einzelstrangbereiche entstehen, an denen RPA (Replikationsprotein A) und Rad52 binden. Dieses gehört zur Familie der sog. Rad-Proteine (Rad = Radiation, weist auf Strahlungsempfindlichkeit hin). Ein weiteres wichtiges Rad-Protein ist Rad51, das ebenso an DNA-Einzelstrangbereiche bindet, durch Filamentbildung die Rekombination einleitet und den Rekombinationskomplex stabilisiert. Die Proteine BRCA1 und BRCA2, die eine Rolle bei der erblichen Form des Brustkrebses spielen, sind in diesen Vorgang ebenso involviert; sie fördern die Aktivierung der DNA-Schadensantwort der Zelle, d.h. Kinasen wie ATR und ATM (siehe Abb. 36.16), die (häufig über den Transkriptionsfaktor p53) Zellzyklusregulation, Reparatur und Zelltod regulieren.

Von DNA-Strang-Brüchen ausgehende Signalwege und Vorgänge in der Zelle.DNA-Doppelstrang-Brüche:Signalwege und Vorgänge in der Zelle.

Im Zentrum steht der OSB-Erkennungsproteinkomplex MRN (Abb. 36.15), der essenziell für die Aktivierung der DNA Schadenskinasen ATM und ATR ist sowie der Transkriptionsfaktor p53. p53 wird als wichtiges Tumorsuppressorprotein angesehen (Tab. 36.16). Phosphorylierung von p53 durch das ATM- bzw. ATR-Protein bewirkt entweder besseres zelluläres Überleben durch Zellzyklushemmung und DNA-DNA-ReparaturReparatur oder aber Absterben der Zellen durch ApoptoseApoptose. Beide Vorgänge wirken der Tumorgenese entgegen, da sie eine Fixierung von Mutationen unterbinden. p53 wirkt darüber hinaus protektiv durch transkriptionelle Aktivierung von DNA-Reparatur-Genen (z.B. xpc und xpe; Abb.36.14). Ist die DNA-Schädigung sehr stark, so wird p53 so stark angereichert, dass das Protein in der Lage ist, den Promotor des Fas-Rezeptor-Fas-Rezeptor-GenGens (Fas alias Apo1 oder CD95) zu aktivieren. Fas gehört zur Gruppe der membranständigen Todesrezeptoren:FasFas:TodesrezeptorenTodesrezeptoren und spaltet bei seiner Aktivierung über den Fas-Liganden die Protease Pro-Caspase-Pro-Caspase-88 in die aktive Form der Caspase-Caspase-88. Dadurch wird der todesrezeptorgekoppelte apoptotische Signalweg induziert. Die Zelle stirbt durch enzymatischen Abbau der DNA, katalysiert durch die Caspase-aktivierte DNase (CAD)Caspase-aktivierte DNase (CAD) (Abb. 35.3). Zellen können nach DNA-Schädigung auch ohne p53 in die Apoptose gehen. Hierbei kommt es zum Abbau des Proteins Bcl-2, das an der Porenbildung in mitochondrialen Membranen beteiligt ist. Cytochrom c gelangt in das Zytoplasma und bildet zusammen mit Apaf-1, ATP und der Procaspase-9 einen Komplex, das sog. ApoptosomApoptosom. In diesem wird die Procaspase-9 in die aktive Wirkform, die Caspase-9, überführt, die ihrerseits die Caspase-3 aktiviert. Diese spaltet den Inhibitor der CAD (ICAD), wodurch CAD aktiviert und die DNA in kurze Fragmente gespalten wird.

Mechanismus der Zellzyklushemmung nach Einwirkung von DNA-schädigenden Agenzien.

DNA-Schädigung (DNA-Doppelstrang-Brüche) Zellzyklushemmung:DNA-schädigenden AgenzienDNA-schädigende Agenzien:Zellzyklushemmungbewirkt Aktivierung der Kinase ATM, die p53 phosphoryliert. Dies führt zur Dissoziation des p53-Proteins von MDM2, einem Protein, das p53 bindet und dadurch im Zytosol festhält. Nach Dissoziation von MDM2 gelangt p53 in den Zellkern, wo es als Tetramer die transkriptionelle Aktivierung verschiedener Gene, u.a. von p21, bewerkstelligt. Das p21-Protein bindet an einen Komplex aus den Cyclinen D/E und CDK4/2 sowie dem Kernprotein PCNA (= proliferating cell nuclear antigen). Dieser Komplex bewirkt normalerweise eine Dissoziation des Transkriptionsfaktors E2F1 E2F1 vvom Rb-Protein, wodurch E2F1-regulierte Gene, die für die DNA-Synthese wichtig sind, transkriptionell aktiviert werden. Dadurch wird die Zellproliferation aufrechterhalten. Sobald jedoch p21 in großer Menge vorhanden ist (nach DNA-Schädigung) und an den PCNA-Cyclin-Komplex bindet, kann dieser nicht mehr die Dissoziation des Rb-Proteins von E2F1 veranlassen. E2F1 verbleibt im inaktiven Rb-Komplex, kann somit als Transkriptionsfaktor nicht fungieren, und die Zellen werden in der G1-Phase unmittelbar vor ihrem Eintritt in die S-Phase blockiert.

Mechanismus der Fehlpaarungsmutagenese durch O6-O6-Methylierung:FehlpaarungsmutageneseFehlpaarungsmutagenese:O6-MethylierungMethylguanin und 8-Fehlpaarungsmutagenese:8-Oxoguanin8-Oxoguanin:FehlpaarungsmutageneseOxoguanin.

Zum Zeitpunkt der DNA-Replikation liegt ein nichtreparierter Basenschaden vor; im Gegenstrang wird ein falsches Nukleotid eingebaut. Während einer weiteren DNA-Replikations-Runde wird die Mutation "fixiert": Es entsteht eine GC- nach -AT-Austausch-Mutation (Ersatz eines Purins durch ein anderes Purin = Transition) oder eine GC- nach -TA-Mutation (Ersatz eines Purins durch ein Pyrimidin oder umgekehrt = Transversion). Das entsprechende Mutationsspektrum ist in kritischen Genen nach Behandlung mit Karzinogenen, die entweder O6-Alkylierungen oder DNA-Oxidierungen bewirken, tatsächlich beobachtet worden.

Mechanismus der Zellteilungsstimulation:wachstumsfaktorabhängige SignalwegeZellteilungsstimulation:Phorbolester-Tumorpromotorenwachstumsfaktorabhängige Signalwege:ZellteilungsstimulationPhorbolester-Tumorpromotoren:ZellteilungsstimulationZellteilungsstimulation durch Aktivierung von wachstumsfaktorabhängigen Signalwegen oder durch Einwirkung von Phorbolester-Tumorpromotoren.

WachstumsfaktWachstumsfaktoren (WF) aktivieren über ihren entsprechenden Rezeptor (WF-R) Rezeptortyrosinkinasen:AktivierungRezeptortyrosinkinasen (Kap. 1.2.4). Diese aktivieren das Ras-Protein, das über die RAF-RAF-KinaseKinase und die Kinasen MEK und ERK zur Phosphorylierung und damit Aktivierung des Transkriptionsfaktors c-c-fosFos führt. Über die GTPasen Rac/Cdc42 und weitere mitogenaktivierte Proteinkinasen (MAPKKK, MKK6) erfolgt die Aktivierung der nukleären Transkriptionsfaktoren c-c-JunJun und ATF2ATF2. Hierbei sind die p38-Kinase und die Jun-Jun-KinaseKinase (JNK) maßgeblich involviert. Die p38-p38-KinaseKinase und ERK induzieren gleichzeitig den Transkriptionsfaktor Elk1, der die Transkription des c-fos-Gens stimuliert (Weg im Bild nicht gezeigt). Der Transkriptionsfaktor AP-1 ist ein heterodimäres Protein aus c-c-fosFos, c-c-JunJun oder ATF2 oder ein homodimäres Protein aus Jun- oder ATF2-Protein. Erhöhte Mengen von c-Fos und c-Jun wie auch deren Phosphorylierung bewirken eine verstärkte Transkription von Genen, die u.a. für die Proliferation essenziell sind. Der Phorbolester-Tumorpromotor TPA (Tetradecanoylphorbolacetat) aktiviert die Proteinkinase C (PKC), die durch die Kinase ERK c-Fos wie auch c-Myc durch Phosphorylierung aktiviert. Die spezifische Wirkung von Phorbolester-Tumorpromotoren auf initiierte Zellen (z.B. Zellen mit Mutationen im c-Ha-ras-Gen) ist durch eine Verstärkung des Ras-aktivierten AP-1 Signalwegs erklärbar.

Ras = Rous Sarcom Rous Sarcom VirusVirus, Raf = Ras-activated factor (eine Kinase), p38K = p38-Kinase, ERK = extracellular regulated kinase, PLC = Phospholipase C, DAG = Diacylglycerol, WF-R = Wachstumsfaktor-Rezeptor, JNK = c-Jun-Kinase, JNKK = c-Jun-Kinase-Kinase, MEK = Map-Kinase-ERK-Kinase, MAPKKK = mitogenaktivierte Protein-Kinase-Kinase-Kinase, MKK6 = Map-Kinase-Kinase-6, Sek1 = stress signaling kinase-1.

Mehrstufenprozess der Karzinogenese:MehrstufenprozessKarzinogenese am Beispiel des Kolonkarzinom:KarzinogeneseKolonkarzinoms.

Morphologische Veränderungen in Richtung zunehmender Malignität sind durch definierte genomische Veränderungen charakterisiert. Als früher Schritt wird eine mutative Veränderung des APC-Tumorsuppressor-APC-Tumorsuppressor-GenGens angesehen. APC bindet β-<03B2>-CateninCatenin und bewirkt dadurch dessen Degradation. Wird β-Catenin nicht abgebaut (durch mutative Inaktivierung von APC), so aktiviert es die Transkription von Genen wie c-wie c-mycmyc und cyclinD1cyclinD1. Die verstärkte Expression dieser beiden Gene bewirkt verstärkte Proliferation der betroffenen Zellen. Im hyperproliferativen Epithel findet sich häufig verstärkte DNA-Methylierung (5-Methylzytosin),5-Methylcytosin die Gene sowohl aktivieren als auch reprimieren kann. In frühen Adenomen finden sich vermehrt K-ras-K-ras-MutationenMutationen. Die GTPase Ras wird normalerweise über Wachstumsfaktor-Rezeptoren (wie EGFR, PDGFR) aktiviert. Mutiertes RasRas ist jedoch konstitutiv aktiv; die Zelle proliferiert, ohne auf Wachstumsfaktoren angewiesen zu sein (Abb. 36.19). Weitere späte Mutationen erfolgen in DCC (= deleted in colon cancer)DCC (= deleted in colon cancer), einem Membranadhäsionsprotein, und p53, das den Zellzyklus, Apoptose und DNA-Reparatur kontrolliert. Den Übergang zum metastasierenden Karzinom verursachen Mutationen in z.T. unbekannten Genen, die für Zelladhäsionsproteine codieren. Alle Schritte dieser Ereigniskette laufen mit erhöhter Wahrscheinlichkeit ab, wenn inaktivierende Mutationen in Genen für Mismatch-Reparatur-Proteine vorliegen. In der erblichen Form des Kolonkarzinoms ist die Mismatch-Reparatur defekt. Dies führt zu einer erhöhten Mutationsrate und reduzierter Apoptose nach Einwirkung methylierender Karzinogene (u.a. auch der nahrungsbedingten Nitrosamine:KolonkarzinomKolonkarzinom:NitrosamineNitrosamine), was den Prozess der Karzinogenese beschleunigt.

Kanzerogene polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe:polyzyklische, aromatische\""\Kohlenwasserstoffe.Benzo[a]pyren\""\7,12-Dimethylbenzanthrazen\""\3-Methylcholanthren\""\1,2-5,6-Dibenzanthrazen\""\

Die meist planaren und stark lipophilen Verbindungen lassen sich vom Phenanthren durch Einführen von Methylgruppen oder von weiteren Benzolringen ableiten. Aus der Anordnung der Benzolringe im Phenanthren ergibt sich auch die für die metabolische Aktivierung wichtige "Bay-Region" (roter Halbkreis).

Bildung wichtiger DNA-reaktiver Benzo[a]pyren:DNA-reaktive MetabolitenMetaboliten von Benzo[a]Benzo[a]pyren\""\Benzo[a]pyren-7,8-dihydrodiol\""\Benzo[a]pyren-7,8-dihydrodiol-8-sulfat\""\Benzo[a]pyren-7,8-dihydrodiol-8-glucuronid\""\Benzo[a]pyren-7,8-catechol\""\pyren.Benzo[a]pyren-7,8-epoxid\""\Benzo[a]pyren-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxid\""\

Als ultimales, mit der DNA reagierendes Kanzerogen gilt das Diolepoxid (rot).

Hauptprodukt der Umsetzung von (+)-anti-7,8-Dihydroxy-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydro-3,4-(+)-anti-7,8-Dihydroxy-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydro-3,4-benzpyren\""\benzpyren (Diolepoxid)Diolepoxid\""\ mit Nukleinsäuren.

Das Epoxid reagiert hauptsächlich mit der exozyklischen Aminogruppe (N2) von Guanin.

Strukturen krebserzeugender aromatischer Amine.

Verbindungen wie N-Acetyl-2-N-Acetyl-2-aminofluoren (AAF)\"\i2-Amniophenanthren\"\i2-Amniofluoren\"\iaminofluoren Benzidin\"\i5-Naphthylamin (ABP)\"\i4-Aminobiphenyl (ABP)\"\i4-Aminoazobenzan\"\i4,4'-Methylenbis(2-chloranilin)\"\i(AAF) 4-Dimethylaminostilben\"\isind äußerst potente Mutagene und Karzinogene. Die Bioaktivierung ist komplex. Ein Beispiel ist in Abbildung 36.25 dargestellt.

Bioaktivierung von aromatischen Aminen am Beispiel von N-Acetyl-2-aminofluoren. N-Hydroxy-AAF\"\i N-Acetyl-2-aminofluoren.\"\i N-Acetyl-2-aminofluoren (AAF)\"\i Cytochrom-P450\"\i

R = H, CH3-CO. DNA-reaktive Metaboliten sind farbig.

Beispiele einiger heterozyklischer aromatischer aromatische Amine:heterozyklische\"\iAmineAmine:aromatischeAmine:aromatische (*Kurzname),2-Amino-6-methyl-dipyridol(1,2-a3',2'd)imidazol (Glu-P-1)\"\i2-Amino-3-methyl-imidazol(4,5-f)quinoxalin (IQ)\"\i2-Amino-3,8-dimethyl-imidazol(4,5-f)quinoxalin (MelQx)\"\i2-Amino-1-methyl-6-phenyl-imidazol(4,5-f)pyridin (PhiP)\"\i 3-Amino-1-methyl-5H-pyridol(4,3-b)indol (Trp-p-2*)\"\idie in gebratenem Fleisch und Fisch vorkommen.

Die bisher untersuchten Verbindungen sind stark mutagen in Bakterien und Säugerzellen; sie erzeugen Tumoren (u.a. Kolonkarzinome) in Ratten und Mäusen.

Kanzerogene N-N-Nitrosamide\"\iN-Methyl-N-nitrosourethan\"\iNitrosamide.N-Methyl-N-nitrosharnstoff\"\iNitrosamide\"\i

Angegeben ist die Tumorlokalisation bei der Ratte nach der in Klammern angeführten Applikationsform.

Bioaktivierung tabakspezifischer NitrosamineNitrosamine:tabakspezifische und Bildung von DNA-Basen-Addukten.

Die reaktiven Metaboliten reagieren mit verschiedenen nukleophilen Stellen in der DNA; gezeigt ist die Reaktion mit dem O6 des Guanins.

Kanzerogene N-N-Nitrosamine:kanzerogene\"\iNitrosamine.N-Nitrosopiperidin\"\iMethyl-n-butyl-nitrosamin\"\iDimethylnitrosamin\"\iDibutyllnitrosamin\"\i

Angegeben ist die Tumorlokalisation bei der Ratte nach der in Klammern angeführten Applikationsform.

Bildung von alkylierenden Zwischenstufen aus Nitrosaminen und Hydrazinderivaten.

Kanzerogene alkylierende alkylierende Verbindungen:kanzerogene\"\iVerbindungen.Stickstofflost\"\iSchwefellost\"\iPropansulfon\"\iMethansulfonsäure-methylester\"\iGlycidaldehyd\"\iEthylenimin-(Aziridinyl-)Derivate\"\iDiethylcarbaminsäurechlorid\"\iDiepoxybutan\"\ib-Propiolacton\"\iBis(chlormethyl)ether\"\i

Bioaktivierung von 1,3- 1,3-Butadien\"\i 1,3-Butadien:Bioaktivierung Butadien zu einem DNA-reaktiven Diepoxid.

(dR: Desoxyribose).

Metabolische Bioaktivierung von Vinylchlorid:BioaktivierungVinylchlorid zu Chloroxiran\"\iChloroxiran und Modifizierung von Desoxyadenosin\"\iDesoxyadenosin zu 1,N6-1,N6-Ethenodesoxyadenosin\"\iEthenodesoxyadenosin.

(dR: Desoxyribose).

Metabolische Epoxidierung von Aflatoxin B1\"\iAflatoxin von Aflatoxin B1:Epoxidierung, metabolischeB1 und Reaktion des entstandenen Aflatoxin-B1-8,9-oxids mit Desoxyguanosin\"\iDesoxyguanosin. 8,9-Dihydro-8-(N7-guanyl)-9-hydroxyaflatoxin B1\"\i

Das gebildete Guanosinderivat stellt eine prämutagene DNA-Läsion dar. (dR: Desoxyribose)

Chemische Struktur von Ochratoxin Ochratoxin A\""\A (N-[(3R)-(5-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-oxo-7-isochromanyl)carbonyl]-L-phenylalanin).

Metabolische Reaktionen und DNA-Bindung von Monocrotalin\""\Monocrotalin.

Die Bindung erfolgt am extrazyklischen N des Guanins (dR: Desoxyribose).

Chemische Strukturen von Pyrrolizidinderivate\""\Aristolochiasäure\""\Aristolochiasäure.

Bioaktivierung und DNA-Basen-Addukt-Bildung am Guanin durch Safrol (4-Allyl-1,2-methylendioxybenzol)\""\Safrol (4-Allyl-1,2-methylendioxybenzol):BioaktivierungSafrol.4-Allyl-1,2-methylendioxybenzol (Safrol)\""\

Stoffe mit promovierenden Eigenschaften.

Sacharin\"\i Mechanismus der Induktion fremdstoffmetabolisierender Enzyme über den Ah-Rezeptor. Phenobarbital\"\iHydroxytoluol:butyliertes (BHT)\"\iDioxine\"\iDioxine\"\iDi-isononylphthalat\"\iDDT\"\iClofibrat\"\iClofibrat\"\ibutyliertes Hydroxytoluol (BHT)\"\iBHT (butyliertes Hydroxytoluol)\"\i12-Tetradecanoyl-phorbol-acetat (TPA)\"\i3,Di-tertiärbutyl-4-hydroxytoluol\"\i2-Ethylhexansäure\"\i2,3,7,8-Tetrachlor-p-dioxin\"\i

Nach Bindung des Liganden (z.B. Dioxine, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Flavonoide) an den Ah-Rezeptor (AhR), der mit dem Hitzeschockprotein Hsp90 und der Tyrosinkinase c-Src kompexiert im Zytoplasma vorliegt, wird der Ligand-Rezeptor-Komplex in den Kern transloziert. Im Kern bindet der mit dem Liganden besetzte Rezeptor an seinen Partner ARNT. Dieser Komplex führt durch spezifische Bindung an DNA-Sequenzen (Xenobiotika-Response-Element, XRE) in Promotorregionen von Genen zu deren transkriptionellen Aktivierung und zur Expression verschiedenster Proteine wie Cytochrom P450 1A1, 1A2, 1B1, Aldehyddehydrogenase (ADH-3), COX-2 und Phase-II-detoxifizierende Enzyme wie die UDP-Glucuronosyl-Transferase (UGT1) und die Glutathion-S-Transferase (GST1a1). Ein im Zellkern vorliegendes Repressor-Protein (AhRR) kann die Wirkung des AhR-Ligand-ARNT-Komplexes aufheben. Dies erklärt, weshalb manche Zelltypen, u.a. menschliche Fibroblasten, nicht zur CYP-Induktion befähigt sind.

Angriffsorte von Reizstoffen im Reizstoffe:Angriffssorte im AtemtraktAtemtrakt in Abhängigkeit von der Wasserlöslichkeit.

Schematische Darstellung der Entstehung eines toxischen Lungenödem:toxischesLungenödems.

  • A)

    Kapillare (Cp) mit normalem Alveolarepithel (Alv).

  • B)

    Austritt von Blutflüssigkeit in den Interstitialraum des Alveolarseptums, Abtransport in das Lymphgefäßsystem (Ly). Verbreiterung der Diffusionsstrecke für O2 und CO2.

  • C)

    Versagen der Lymphdrainage: alveoläres Ödem mit Schaumbildung (Lu), Verlegung der Atemwege.

Grenzwerte für Ozonbelastungen, Wirkungen und maximal gemessene Ozonkonzentrationen (Einstundenmittelwerte).

Tagesgang der Halbstunden-Mittelwerte der Ozonkonzentration für einen Julitag, Los Angeles 1976 (nach Handbuch der Umweltmedizin).

Schwefeldioxid und Rauchkonzentrationen während einer Wintersmogepisode und Todesfälle/Tag im Großraum London, Dezember 1952.

Bindungsstelle von O2 und CO in einer Kohlenmonoxid:Bindungsstelle in einer HämoglobinuntereinheitHämoglobinuntereinheit.

CO-Aufnahme in Abhängigkeit von der Kohlenmonoxid:Aufnahme in Abhängigkeit von der ExpositionsdauerExpositionsdauer und -höhe und dem Atemminutenvolumen.

Erreichen der Hb-CO-Sättigung in Abhängigkeit von der Atemintensität.

Angriff von Cyanid in der Atmungskette (vereinfacht): Blockade der Cytochromoxidase in der dreiwertigen Stufe.

Ablösung von Cyanid aus Cyanid:Ablösung aus CytochromoxidaseCytochromoxidase durch therapeutisch induziertes MethämoglobinMethämoglobin.

Oxidation von Hämoglobin:Oxidation zu MethämoglobinHämoglobin zu MethämoglobinMethämoglobin durch NitrosobenzolNitrosobenzol und PhenylhydroxylaminPhenylhydroxylamin.

Sie entstehen im körpereigenen Stoffwechsel durch Oxidation (aus Anilin) oder Reduktion (aus Nitrobenzol). Ein Molekül Nitrosobenzol kann mehrmals Hb-Fe2+ oxidieren, da ein anderes Enzym (z.B. das Flavoprotein NAD(P)H-Chinon-oxidoreduktase) für eine Reduktion des gebildeten Nitrosobenzols sorgt.

Schematische Erläuterung des unterschiedlichen Verlaufs von Methämoglobinämie:VerlaufMethämoglobinämien.

DMPS bildet über seine benachbarten SH-Gruppen Komplexe mit Metallen.

Dinatriumcalciumsalz der Natriumcalciumedetat (Na2-Ca-Edetat)\"\iEthylendiamintetraessigsäure:Dinatriumcalciumsalz\"\iDinatriumcalciumsalz:Ethylendiamintetraessigsäure\"\iEthylendiamintetraessigsäure (Na2-Ca-Edetat).

Struktur von Deferoxamin\"\iDeferoxamin.

Abnahme der Bleikonzentrationen Blei:Konzentrationen im Blutim Blut von Kindern und Erwachsenen in den USA im Verhältnis zur Verringerung des Bleiverbrauchs für Benzin

(modifiziert nach CDC-Statement, 1991, U.S. Department of Health and Human Services, Atlanta).

Schema der Hämsynthese:BleivergiftungBleivergiftung:HämsyntheseHämsynthese und der drei Angriffspunkte von Blei.

δ-Aminolävulinsäure und Koproporphyrin III fallen vermehrt an und werden im Harn ausgeschieden.

Aufnahme, Verteilung, Deponierung und Exkretion von Blei.

Akute Quecksilbervergiftung:SymptomeQuecksilbervergiftung.

Zeitlicher Ablauf der Organschäden und Quecksilbervergiftung:akuteSymptome.

Verbreitung von DDT (1,1-(4-Chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethan):Verbreitung in der UmweltDDT in der Umwelt durch großflächige Anwendung in der Landwirtschaft.

Einschleusung in Nahrungsketten.

Absinken der Gehalte dreier organischer Chlorinsektizide:in HumanfettChlorinsektizide in Humanfett als Folge von Anwendungsverboten.

Grundstruktur insektizid wirksamer Schrader-Formel:Organophosphate\"\iOrganophosphate\"\iOrganophosphate:Schrader-Formel\"\iOrganophosphate (Schrader-Formel).

Aktivierung von Parathion\"\iParathion zum Cholinesterasehemmstoff Paraoxon durch Cytochrom Cytochrom P450\"\iP450.

Die Rolle spezifischer Biotransformation in der Malathion:EntgiftungMalathionentgiftung.

Unterschiedlich lange Depression der Acetylcholinesterase-Aktivität im Blut bei Vergiftung durch Alkylphosphatvergiftung:Acetylcholinesterase-Aktivität\"\iAcetylcholinesterase:Alkylphosphatvergiftung\"\iAlkylphosphate und Carbamate (schematisch).

Nach Carbamatvergiftung:Acetylcholinesterase-Aktivität\"\iAcetylcholinesterase:Carbamatvergiftung\"\iCarbamaten ist die Ausgangsaktivität wegen schneller spontaner Hydrolyse in wenigen Stunden zurückgekehrt, nach Alkylphosphaten muss die esteratische Aktivität größtenteils durch Neusynthese wiederhergestellt werden.

Pyrethroide wirken auf Pyrethroide:Wirkungen auf die NatriumkanäleNatriumkanäle.DDT (1,1-(4-Chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethan):Wirkungen auf die Natriumkanäle

Pyrethroide und DDT wirken auf Natriumkanäle von Insekten und höheren Organismen.

  • A)

    Ein Aktionspotential wird unter Kontrollbedingungen durch einen kurzen elektrischen Impuls (1 msec und 100 pA) in Purkinje-Zellen des Kleinhirns ausgelöst. In Gegenwart von Pyrethroid (Deltamethrin) kommt es zu repetitiven Entladungen. Nach dem Auswaschen des Pyrethroids liegt wieder ein normales Aktionspotential vor.

  • B)

    Das Pyrethroid verlangsamt die Inaktivierung des Natriumkanals (Experiment am Tintenfischaxon).

  • C)

    Einzelkanalmessungen mit der Patch-clamp-Technik an Neuroblastomazellen. Unter Kontrollbedingungen (linke Seite) führt die Depolarisation von -100 mV auf -30 mV zur Öffnung von einzelnen Natriumkanälen, die sich in Millisekunden wieder schließen. Nach Gabe des Pyrethroids Deltamethrin sind drei Änderungen festzustellen. 1. Einige Kanäle haben kurze Öffnungszeiten (Spuren 2 und 5). Diese Kanäle sind wahrscheinlich nicht modifiziert. 2. Einige Kanäle zeigen stark verlängerte Öffnungszeiten (Spuren 3 und 4). 3. Im Gegensatz zu den Ableitungen vor Deltamethringabe sinkt die Öffnungswahrscheinlichkeit einiger Kanäle drastisch (Spuren 6-8). (Beachte, dass die Zeitskala bei Gabe von Deltamethrin während des Versuchs geändert wurde.)

(Nach Narahashi, 2000, J. Pharmacol. Exp. Ther., 294, 1-26).

Die Herbizide Paraquat\"\iParaquat und Diquat\"\iDiquat.

Metabolische Benzol:metabolische Aktivierung zu hämatotoxischen MetabolitenAktivierung von Benzol zu hämatotoxischen Metaboliten.

In der ersten Stufe entsteht über Cytochrom P450 ein EpoxidEpoxid , das im Gleichgewicht mit dem entsprechenden Oxepin steht. Von diesem Epoxid leiten sich alle bisher nachgewiesenen Metaboliten ab. Es kann durch Glutathion-S-Glutathion-S-TransferasenTransferasen in ein Glutathionkonjugat umgewandelt werden; Endausscheidungsprodukt ist N-Acetyl-S-phenyl-L-N-Acetyl-S-phenyl-L-cysteincystein (Mercaptursäurebildung Kap. 1.4.4). Durch hydrolytische Öffnung des Oxirans entsteht Phenol , das im Menschen in Form des Sulfats ein Hauptmetabolit des Benzols im Urin ist. Die Epoxidhydrolase katalysiert die Bildung von Catechol . Hydrochinon entsteht durch weitere Oxidation von PhenolPhenol; unter Ringöffnung über einen noch unbekannten Mechanismus werden Muconaldehyd und, als ausgeschiedenes Endprodukt dieses Stoffwechselwegs, Muconsäure gebildet.

Umwandlung von n- n-Hexan\"\i Hexan zu 2,5- 2,5-Hexandion\"\i Hexandion und Reaktion des Dions mit der Aminosäure Lysin in Proteinen.

Durch Autoxidation der gebildeten Pyrrole entstehen Quervernetzungen von Proteinstrukturen.

Verlauf der Ethylalkohol:BlutkonzentrationenBlutkonzentrationen von Ethylalkohol nach einmaliger Einnahme verschiedener Dosen.

Relatives Risiko für die Entwicklung eines Ösophaguskarzinoms bei Männern in Abhängigkeit vom Alkohol- und Zigarettenkonsum.Ösophaguskarzinom:bei Männern in Abhängigkeit vom Alkohol- und Zigarettenkonsum.

Kombinierter Konsum von Alkohol und Zigaretten erhöht das Krebsrisiko sehr stark (nach Tuyns et al., 1977, Bull. Cancer, 64, 45-60).

Metabolismus von Methanol:MetabolismusMethanol.

Schema des Verlaufs einer akuten Methanolvergiftung:VerlaufMethanolvergiftung.

Abhängigkeit der Kardinalsymptome von den Gewebekonzentrationen an Methanol und dessen Oxidationsprodukt Ameisensäure.

Metabolismus von Ethylenglykol\"\iEthylenglykol:MetabolismusEthylenglykol.

Schema des Tabak:AbbrandschemaAbbrands von Zigarettentabak.

Hinter der Glutzone, durch Sog mit dem Hauptstrom auf ca. 900 °C erhitzt, werden in der Destillationszone Stoffe mit Wasserdampf freigesetzt. Ein Teil kondensiert zu feinen Rauchtröpfchen und schlägt sich größtenteils in der Kondensationszone nieder, um mit fortschreitender Glutzone erneut abzudestillieren. Im Nebenstromrauch erfolgt die Freisetzung bei sehr viel niedrigerer Temperatur ("Glimmen") nach außen.

Schema der Hauptwege des oxidativen Nicotin:oxidativer AbbauAbbaus von Nicotin\"\iNicotin Kotinin\"\iKotinin\"\iHydroxynicotin\"\i<03B3>-(3-Pyridyl)-<03B3>-oxo-N-methylbutyramid\"\i<03B3>-(3-Pyridyl)-<03B3>-methylaminobuttersäure\"\iim Warmblüterorganismus.

Einige quantitativ unerhebliche Nebenwege sind weggelassen. Alle Abbauprodukte sind pharmakologisch inaktiv.

Zunahme des Zigarettenverbrauchs (Kurve) und Häufigkeit von Lungenkrebs (Säulen) bei Männern und Frauen in England und Wales.

(nach Angaben von Kennaway, 1957).

Rückgang der Häufigkeit an Lungenkrebs in Abhängigkeit von der Zeit nach Einstellen des Zigarettenrauchens.

(nach Doll, R., und Hill, A. B.: Brit. med. J. 1964, I, 1407)

Strukturen eines TCDD (2,3,7,8-Tetrachlordibenzodioxin (TCDD)\"\i2,3,7,8-Tetrachlordibenzodioxin (TCDD)\"\ipolychlorierten Dibenzodioxins (2,3,7,8-Tetrachlordibenzodioxin, TCDD) und eines Dibenzofurane:polychlorierte (PCDF)\"\ipolychlorierten Dibenzofurans (2,3,7,8-Tetrachlordibenzofuran, PCDF).PCDF (2,3,7,8-Tetrachlordibenzofuran)\"\i2,3,7,8-Tetrachlordibenzofuran (PCDF)\"\i

Nach Wechselwirkung des Nervengases Soman:WechselwirkungenSoman mit der Cholinesterase (A) wird von dem an das Enzym gebundenen Organophosphat durch Reaktion mit Wasser schnell ein Alkoxyrest abgespalten.

Dieser Prozess wird als "Alterung" bezeichnet, eine Oximtherapie ist deswegen nur innerhalb eines kurzen Zeitraums nach Vergiftung erfolgreich.

Struktur des Seeanemonen-Seeanemonen-Toxin\"\iToxins, ATX II, mit drei Disulfidbrücken.

Struktur des ω-<03C9>-Conotoxin\"\iConotoxins aus dem Gift von Kegelschnecken, mit drei Disulfidbrücken.

Toxine, die Vergiftungen nach dem Verzehr von Muscheln bewirken.

a) Saxitoxin\"\iSaxitoxin, b) Domosäure\"\iDomosäure, c) Okadasäure\"\iOkadasäure. Die jeweiligen Reste (R) sind mit Wasserstoff substituiert.

Struktur des Ciguatoxin\"\iCiguatoxins, das die Fischvergiftung Ciguatera bewirkt.

Die Schwarze Witwe (Latrodectus mactans).

Sie besitzt ein äußerst potentes Gift. Seine Hauptkomponente ist das α-Latrotoxin, ein Protein, das die Freisetzung von Neurotransmittern an cholinergen und adrenergen Synapsen bewirkt.

Struktur der Bienengift-Peptide Melittin\"\iMelittin und Apamin\"\iApamin,

letzteres ist intramolekular mit zwei Disulfidbrücken stabilisiert.

Färberfrösche (Dendrobates histrionicus)Färberfrösche (Dendrobates histrionicus) enthalten in ihrem Hautsekret zahlreiche toxische Alkaloide, die sie aus ihrer Nahrung beziehen und die spezifisch Ionenkanäle aktivieren oder blockieren.

Kanalwirksame Toxine:KanalwirksameToxine.

  • a)

    Batrachotoxin\"\iBatrachotoxin, das Toxin des kolumbianischen Froschs Phyllobates aurotaenia.

  • b)

    Tetrodotoxin\"\iTetrodotoxin, das Toxin des Kugelfisches und einiger Molche.

Die Grüne Mamba (Dendroaspis angusticeps)Grüne Mamba (Dendroaspis angusticeps) verfügt über ein Gift, das zahlreiche neurotoxische Polypeptide enthält, die die Erregungsübertragung an motorischen Synapsen unterbrechen.

Dreidimensionale Struktur des α-<03B1>-Cobratoxin\"\iCobratoxins aus Naja naja siamensis.

Das Toxin, das an die α-Untereinheit des nicotinischen Acetylcholinrezeptor bindet, besteht aus 71 Aminosäuren, die drei Peptidschleifen mit 5 Disulfidbrücken bilden.

(Datenbank PDB: 2ctx; modifiziert nach Betzel et al. (1991) J. Biol. Chem. 266, 21530).

Aconitin\"\iAconitin aus dem Blauen Eisenhut (Aconitum napellus).Blauer Eisenhut (Aconitum napellus)

Weißer Germer (Veratrum album),Weißer Germer (Veratrum album) wächst auf feuchten Wiesen der montanen und subalpinen Stufe.

Cicutoxin\"\iCicutoxin (oben) und Aethusin\"\iAethusin (unten).

Roter Fingerhut (Digitalis purpurea)Roter Fingerhut (Digitalis purpurea) wächst an Waldrändern und in lichten Wäldern, bevorzugt auf kalkarmem Boden. Wird auch als Zierpflanze angebaut.

Tollkirsche (Atropa belladonna),Tollkirsche (Atropa belladonna) wächst an Waldrändern oder auf Lichtungen.

Gefleckter Schierling (Conium maculatum),Gefleckter Schierling (Conium maculatum) ein an Wegrändern wachsender, bis 2 m hoher Doldenblütler.

Coniin\"\iConiin aus dem Gefleckten Schierling (Conium maculatum).

Blühender Besenginster (Cytisus scoparius),Besenginster (Cytisus scoparius) ein bis 2 m hoher Strauch, der auf Lehm- und Sandböden an Waldrändern und auf Heiden gedeiht.

Spartein\"\iSpartein aus dem Besenginster (Cytisus scoparius).

Ricinus Ricinus communiscommunis ist eine tropische Nutzpflanze zur Gewinnung von Rizinusöl.

In Südeuropa wächst sie verwildert an Wegrändern und auf Schuttplätzen. In Mitteleuropa, wo sie einjährig wächst und 2 m hoch wird, wird sie als Zierpflanze ("Wunderbaum", "Palma christi") angeboten.

Blühende Herbstzeitlosen (Colchicum autumnale) erscheinen im Herbst auf nassen Wiesen.

Colchicin\""\Colchicin aus der Herbstzeitlosen (Colchicum autumnale).

Zweig der Eibe mit Scheinfrüchten (Taxus baccata).

Amygdalin\"\iAmygdalin, ein cyanogenes Glykosid.

HelenalinHelenalin aus Arnika (Arnica montana).Arnika (Arnica montana)

Psoralen\"\iPsoralen.

Phorbol\"\iPhorbol.

Fruchtender Seidelbast (Daphne mezereum),Seidelbast (Daphne mezereum) ein in Wäldern wachsender, bis 1,5 m hoher Strauch mit violettroten, stark duftenden Blüten im Vorfrühling.

Ibotensäure\"\iIbotensäure und Muscimol\"\iMuscimol sind toxische Isoxazolderivate\"\iIsoxazolderivate aus dem Fliegenpilz (Amanita muscaria).

Die Strukturformeln von Psilocin\"\iPsilocin und Psilocybin\"\iPsilocybin.

Grüne Knollenblätterpilze (Amanita phalloides) treten ab Juli in Laub- oder Laubmischwäldern auf, oft nahe Eichen. Beachte, dass die Lamellen aller Amanita-Arten immer weiß bleiben (siehe rechtes Exemplar), während sie bei Champignons (Gattung Agaricus) bereits im jungen Stadium rosa-bräunlich, später dunkelbraun pigmentiert sind. Außerdem fehlt bei Champignons, wie auch bei Täublingen (Russula) und Ritterlingen (Tricholoma) stets die Knolle an der Stielbasis.

α-<03B1>-Amanitin\""\Amanitin, der Hauptwirkstoff des grünen Knollenblätterpilzes (Amanita phalloides), ist ein zyklisches Oktapeptid.RNA-Polymerase II:AmanitinePhallotoxinePhalloidinAmanitineAmanitine:RNA-Polymerase II<03B1>-Amanitin

Wirkmechanismus des α-Amanitins.

Auf der rechten Seite ist <03B1>-Amanitin:Wirkmechanismusdie Kristallstruktur der RNA-Polymerase II, die die mRNA synthetisiert, abgebildet. Eukaryotische RNA-Polymerasen sind Enzyme, die aus bis zu 10 Untereinheiten bestehen und ein Molekulargewicht von ca. 500.000 Da haben. Charakteristisch ist der ca. 250 nm breite Spalt, in den die abzulesende DNA hineinpasst. Gekennzeichnet in Violett sind das Magnesiumion (Mg2+) des katalytischen Zentrums und das gebundene α-<03B1>-Amanitin\"\iAmanitin (rot).

Das Schema auf der linken Seite zeigt einen aufgeschnittenen Polymerase-II-Komplex bei der Transkription der DNA. Durch den oben beschriebenen Spalt tritt doppelsträngige DNA in die Polymerase II ein. Strukturen am mundartigen Eingang werden als Kiefer bezeichnet. Vor dem eigentlichen katalytischen Zentrum mit dem essenziellen Magnesiumion (Mg2+) werden die beiden DNA-Stränge getrennt. Die Nukleosidtriphosphate (NTPs) gelangen über eine trichterähnliche Struktur und eine sog. Pore zum katalytischen Zentrum. Am Matrixstrang (blau) wird die RNA entsprechend dem DNA-Code durch Einbau der Nukleotide gebildet. Es entsteht ein DNA-RNA-Hybrid von 9 Basenpaaren Länge. Dann kommt es zur Trennung von DNA- und RNA-Strang. Hierzu sind die Strukturen wichtig, die als Ruder und Deckel bezeichnet werden. Durch den Ausgang verlässt die RNA das Enzym. Amanitin bindet in der Nähe der sogenannten Brückenstruktur, einer helikalen Verbindung der beiden größten Untereinheiten im Spalt der Polymerase. Die Brückenstruktur ist für den raschen Weitertransport der DNA in der Polymerase wichtig. Diese Translokation der DNA wird durch das Pilzgift gehemmt. Somit wird die Synthese der RNA im katalytischen Zentrum durch Amanitin nicht völlig blockiert, sondern "nur" mehrmals 1.000-fach verlangsamt.

Modifiziert nach Bushnell, D. A., Cramer, P., Kornberg, R. D. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 1218-1229.

Coprin\"\iCoprin (N5-[1-Hydroxycyclopropyl]-L-glutamin).

Endotoxine.

Endotoxine\"\iEndotoxine sind Lipopolysaccharide (LPS)Lipopolysaccharide (LPS)\"\i, die Bestandteile der Bakterienwand darstellen. Sie bestehen aus einem Polysaccharid- und einem Phospholipidteil. Der Polysaccharidteil wird in eine variable Region (sog. O-spezifische Kette) mit unterschiedlicher serologischer Spezifität (O-Antigene) und in eine Kernregion eingeteilt. Am Aufbau der Kernregion sind ungewöhnliche Zucker wie Heptose (Hep) und 2-Keto-3-deoxyoctulosonsäure (Kdo) beteiligt. Der Phospholipidteil, also das Lipid A, besteht aus einem Glucosamindisaccharid (GlcN), an das Fettsäuren unterschiedlicher Kettenlänge über Amino- und Hydroxygruppen gebunden sind. Für die endotoxische Aktivität ist das Lipid A essenziell. P = Phosphorsäurereste

(modifiziert nach S. Hauschildt et al., Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 145, Bacterial Protein Toxins).

Aktivierung von Makrophagen durch Endotoxin

Mithilfe des Zellmembranproteins CD14 bindet Makrophagenaktivierung:EndotoxineEndotoxine:MakrophagenaktivierungEndotoxin (LPS) an den TLR4/MD-2-Rezeptorkomplex ("Toll-Like Receptor 4" im Komplex mit dem Protein MD-2) und aktiviert Makrophagen. Hierdurch werden zahlreiche Mediatoren freigesetzt und es wird die Bildung von sehr reaktiven Radikalen induziert. Abhängig vom Ausmaß dieser Aktivierung können sowohl nützliche als auch schädliche Effekte ausgelöst werden.

Durch Bindung von LPS an den CD14/MD-2/TLR4-Rezeptorkomplex wird über die TIR-Domäne (Toll/IL-1-Rezeptordomäne) das Adaptorprotein MyD88MyD88 (Name bezieht sich auf "Myeloid Differentiation"-Gene) mobilisiert und die Serinkinase IRAK (IL-1-Rezeptor-assoziierte Kinase)IRAK (IL-1-Rezeptor-assoziierte Kinase) aktiviert. IRAK interagiert anschließend mit TRAF6 ("TNF-receptor associated factor 6").TRAF6 (\"TNF-receptor associated factor 6). TRAF6 ist ein Enzym (Ubiquitin-Ligase), das das Peptid Ubiquitin überträgt und dadurch Proteinkinasen aktiviert. Über weitere Phosphorylierungsschritte werden schließlich MAP-Kinasen und NFκB aktiviert, die die Transkription von Entzündungsmediatoren und Zytokinen induzieren. Ein weiterer MyD88-unabhängiger Signalweg führt über den TLR4-Rezeptorkomplex zur Aktivierung von TRIF ("TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β") zur Expression von NFκB und vor allem zur Expression von Interferonen über IRF3

(modifiziert nach S. Hauschildt et al., Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 145).

Bindung, Oligomerisierung und Membraninsertion des α-Toxins von Staphylococcus aureus.

Das α-Toxin bindet als Monomer an die Zellmembran und oligomerisiert zu Heptameren, die sich schließlich in die Zellmembran einlagern und eine Pore bilden. N = N-terminales Ende des Proteins (modifiziert nach Engelmann, Science 274, 1850; 1996). Kürzlich wurde gezeigt, dass ADAM10 (a disintegrin and metalloprotease 10), eine zinkabhängige zellmembranständige Metalloprotease, die an Integrine bindet und Oberflächenproteine proteolytisch abspaltet ("shedding"), für die Bindung von α-Toxin essenziell ist. Offenbar ist ADAM10 auch an der zytotoxischen Wirkung von α-Toxin beteiligt.

Porenbildende Toxine als Insektizide:porenbildende ToxineInsektizide.

Das Bakterium Bacillus Bacillus thuringiensisthuringiensis bildet während der Sporulation kristalline Einschlusskörper, die neben den Bacillus-Sporen freigesetzt werden. Die Einschlusskörper bestehen aus Delta-Endotoxin, einem Protein, das nichts mit dem Endotoxin Lipopolysaccharid (LPS) zu tun hat. Die Toxinkristalle sind schwer löslich; sie lösen sich aber in stark alkalischem Milieu (> pH 9) des Insektendarms. Das Toxin (MM ≈ 130.000) wird proteolytisch zu einem Protein mit einer Molekularmasse von ca. 60.000 aktiviert, das aus drei Domänen besteht. Nach Bindung an spezifische Rezeptorproteine durch die Domäne II folgen Aggregation und Porenbildung in den Darmwandzellen der Insektenlarven. Für die Porenbildung ist vor allem Domäne I verantwortlich. Durch die Porenbildung werden die Larven getötet. Inzwischen gibt es mehr als 100 Isoformen des Toxins (auch Cry-Toxine genannt), die für bestimmte Insekten (z.B. Lepidoptera oder Diptera) eine hohe Spezifität zeigen und für andere nicht giftig sind. Seit mehreren Jahren wird Saatgut von Kulturpflanzen (Tabak, Baumwolle, Reis und Mais ["Genmais"]) angeboten, das das Toxingen enthält. Werden die Pflanzen, die das Toxin als endogenes Insektizid bilden, von den Insektenlarven gefressen, sterben sie aufgrund der Porenbildung in den Darmzellen ab. Das Toxin ist für Säugetiere (und auch für andere Tiere) völlig ungiftig. Zahlreiche Insekten sind leider bereits resistent. Die Resistenz entsteht durch mutierte Rezeptoren oder das Fehlen aktivierender Enzyme im Darm der Insekten

(mit freundlicher Erlaubnis von J. Deacon [University of Edinburgh] sowie [rechtes Bild] Li et al., 1991, Nature, 353, 815).

Wirkung von Choleratoxin:WirkungenCholeratoxin, Pertussistoxin:WirkungenPertussistoxin und Pasteurella-multocida-Pasteurella-multocida-Toxin:WirkungenToxin auf heterotrimere G-Proteine.

Heterotrimere G-Proteine bestehen aus einer α-Untereinheit, die Guaninnukleotide bindet und GTPase-Aktivität besitzt, und einer βγ-Untereinheit. In der inaktiven, GDP-gebundenen Form liegen die G-Proteine als Heterotrimer vor. Nach Interaktion mit dem agonistgebundenen Rezeptor erfolgen der GDP/GTP-Austausch und die Dissoziation der α- und βγ-Untereinheit. Beide Untereinheiten können nun mit Effektorsystemen (Adenylylcyclase [AC], Phospholipasen, Ionenkanäle) interagieren. Der aktive Zustand der G-Proteine wird durch Hydrolyse des gebundenen GTP und Reassoziation zum Heterotrimer beendet. CholeratoxinCholeratoxin ADP-ribosyliert die α-Untereinheit von Gs-Proteinen und blockiert hierdurch die inhärente GTPase-Aktivität. Gs-Protein bleibt somit persistierend aktiv. Das Pasteurella-multocida-Pasteurella-multocida-ToxinToxin PMT deamidiert einen Glutaminrest von α-Untereinheiten verschiedener G-Proteine (z.B. Gi und Gq), wodurch ebenfalls die inhärente GTPase-Aktivität gehemmt wird und die Proteine persistierend aktiviert werden. Pertussistoxin ADP-ribosyliert die α-Untereinheiten der nichtdissoziierten Gi,o-Proteine, verhindert deren Interaktion mit dem Rezeptor und hemmt hierdurch die Aktivierung dieser G-Proteine.

Molekularer Mechanismus Actin-ADP-ribosylierender Actin-ADP-ribosylierende Toxine:molekularer MechanismusToxineToxine:Actin-ADP-ribosylierende am Beispiel des Clostridium-botulinum-C2-Toxins.

Das Toxin besteht aus zwei separaten Proteinen (binärer Toxinaufbau), einer Bindungskomponente C2II und einer Enzymkomponente C2I, die ADP-Ribosyltransferase-Aktivität besitzt. Durch partielle Proteolyse wird die Bindungskomponente C2II zu C2IIa aktiviert und oligomerisiert dann zu Heptameren. Hieran bindet die Enzymkomponente C2I. Nach Endozytose wird die Enzymkomponente C2I durch eine Pore, die von dem Heptamer gebildet wird, in das Zytosol geschleust.

In der Zelle liegt Actin in einem dynamischen Gleichgewicht zwischen monomerem G-Actin und polymerisiertem F-Actin vor. C2I ADP-ribosyliert monomeres G-Actin, das dann an die "Plusseite" der polaren Actinfilamente bindet und hier die weitere Actinpolymerisation verhindert ("Capping"). An der "Minusseite" der Actinfilamente findet weiterhin eine Depolymerisation statt. Freigesetztes monomeres Actin wird sofort von dem Toxin ADP-ribosyliert. Durch die ADP-Ribosylierung verliert Actin die Fähigkeit zur Polymerisierung ("Trapping"). Die ADP-Ribosylierung führt schließlich zu einer Zerstörung des Actinzytoskeletts. Der Abbau des submembranären Actinzytoskeletts bewirkt die Bildung von feinen Zellausläufern, die durch Tubulinfilamente gebildet werden und offenbar die Adhäsion von Bakterien begünstigen.

Rho-Rho-ProteineProteine sind Ras-homologe Proteine. Die eigentlichen Ras-Proteine haben eine Schalterfunktion bei der Proliferationsinduktion durch Wachstumsfaktoren (z.B. durch EGF, PDGF, Insulin). Ihre Bezeichnung geht darauf zurück, dass viruscodierte, mutierte Ras-Ras-ProteineProteine bei Ratten Sarkome induzieren.

Rho-Proteine gehören zur großen Familie niedermolekularer ("kleiner") GTP-bindender Proteine (MM 20.000-25.000). Es wurden über 20 verschiedene Rho-Proteine beschrieben. Zu den Rho-Proteinen zählen Rho, Rac und Cdc42, die offenbar alle in die Regulation des Actinzytoskeletts eingeschaltet sind. Rho-Proteine regulieren darüber hinaus weitere zelluläre Signalprozesse. Hierzu gehören der Zell-Zell-Kontakt, die Glattmuskelkontraktion, Endozytose- und Sekretionsprozesse sowie die Aktivierung der Transkription und Proliferation. Wie heterotrimere G-Proteine (Kap. 1.2.4) sind die Rho-Proteine in der GTP-gebundenen Form aktiv und nach Hydrolyse des GTP zu GDP inaktiv.

Zahlreiche bakterielle Proteinwirkstoffe ändern spezifisch die Aktivität von Rho-Proteinen. Einige der Wirkstoffe sind typische Toxine und werden von den Bakterien in die Umgebung abgegeben. Die Toxine gelangen dann meistens nach Endozytose aus den Endosomen in das Zytosol der Zielzellen. Hierzu zählen z.B. die C.-difficile-Toxine (Abb. 36.122). Auch C3-Toxin von Clostridium Clostridium difficileClostridium botulinumbotulinum und der zytotoxische nekrotisierende Faktor (CNF) von E. coli gehören dazu. Während C.-difficile-Toxine Rho-Proteine durch Glucosylierung hemmen, bewirkt C3-Toxin eine Inhibition durch ADP-Ribosylierung. CNF aktiviert Rho-Proteine durch Deamidierung eines Glutaminrests, der für die Hydrolyse des gebundenen GTP essenziell ist. Dadurch wird das modifizierte Rho-Protein persistierend aktiv. Andere bakterielle Wirkstoffe werden direkt von den Bakterien in die Zielzelle transportiert. Dazu besitzen die Bakterien hoch komplizierte Apparate (Typ-III- und Typ-IV-Sekretionssysteme), die wie dünne Injektionsnadeln funktionieren. Damit wird z.B. von Salmonellen das Protein SopESopE, von Yersinien YopEYopE und YopTYopT in die Zielzellen mikroinjiziert. In der Zielzelle hemmt YopE Rho-Proteine, indem es die Hydrolyse von GTP beschleunigt. YopT hemmt Rho-Proteine durch proteolytische Spaltung am C-Terminus. SopE führt dagegen zu einer Aktivierung von Rho-Proteinen durch einen beschleunigten GDP/GTP-Austausch

Wirkmechanismus der Clostridium-difficile-Clostridium-difficile-Toxin B:WirkmechanismusClostridium-difficile-Toxin A:WirkmechanismusToxine A und B. Die C.-difficile-Toxine A und B bestehen aus mindestens vier funktionellen Proteinteilen (ABCD-Modell, oberes Bild). Der aminoterminale Teil A ("Active") besitzt die Glucosyltransferase-Aktivität. Der carboxyterminale Teil B ("Binding") ist für die Rezeptorbindung verantwortlich. Abschnitt C ("Cutting") stellt eine Cysteinprotease dar, die zur Autoprozessierung des Toxins notwendig ist. Abschnitt D ("Delivery") ist in die Translokation des Toxins eingeschaltet. Die Toxine binden an noch unbekannte Membranrezeptoren von Zielzellen (unteres Bild). Es folgt die Endozytose des Rezeptor-Toxin-Komplexes in Endosomen. Der saure pH von Endosomen induziert eine Strukturveränderung der Toxine, die eine Membraninsertion mit Porenbildung durch den Abschnitt D der Toxine bewirkt. Die Abschnitte A und C werden auf die zytosolische Seite transportiert, wo die Protease von Abschnitt C durch zytosolisches Inositol-hexaphosphat (InsP6) aktiviert wird. Es kommt zur Freisetzung der Glucosyltransferase, die Rho-Proteine an einem Threonin-Rest (Threonine-37) glucosyliert und dadurch inaktiviert.

Aktivierung von T- T-Zellen:Aktivierung durch Superantigene Zellen durch Superantigene.

Die Superantigene verknüpfen MHC-Klasse-II-Moleküle antigenpräsentierender Zellen mit T-Zell-Rezeptoren. Hierdurch werden die T-Zellen zur Bildung von Zytokinen und zur Proliferation stimuliert.

Aufgabengebiete der ToxikologieUmwelttoxikologieToxikologie:klinischeToxikologie:forensischeToxikologie:AufgabengebieteLebensmitteltoxikologieGewerbetoxikologieArzneimitteltoxikologie

Tab. 36.1
Teilgebiet Aufgaben
Arzneimitteltoxikologie Prüfung neuer Arzneimittel im Tierversuchunerwünschte Wirkungen bei bestimmungsgemäßem Gebrauch
Lebensmitteltoxikologie Schadwirkungen natürlicher und synthetischerNahrungsbestandteile (Farbstoffe, Konservierungsmittel,Füllstoffe, Emulgatoren, Mykotoxine)Verunreinigungen im Trinkwasser
Gewerbetoxikologie akute und chronische Vergiftungen durch ArbeitsstoffeSchutz- und VerhütungsmaßnahmenAufstellung von Toleranzgrenzen
Umwelttoxikologie Schadwirkungen chemischer Stoffe auf Ökosysteme(Luft, Boden, Wasser, Pflanzen, Tiere) und Rückwirkungen auf den MenschenEmpfehlung von Präventivmaßnahmen
Forensische Toxikologie Nachweis oder Ausschluss von körperfremdenSubstanzen (Alkohol, Missbrauchssubstanzen, Gifte etc.) bei Lebenden und post mortem
Klinische Toxikologie Diagnose und Therapie akuter VergiftungenAuskunft an Ärzte (evtl. Laien)Behandlungsvorschläge in NotfällenGiftstoffregister, Vergiftungsstatistik

Beispiele toxischer Effekte von chemischen Stoffen, eingeteilt nach Zeit und Wirkorttoxische Wirkungen:chemische StoffenTetrachlorkohlenstoffStickstoffdioxidSchwefeldioxidPhosgenOzon (O3)Nierenschädigung:toxischen-HexanNasenrachenraumkarzinom:toxischesLungenödem:toxischesLeberschädigung:toxischeFormaldehydchemische Stoffe:toxische WirkungenCadmiumBronchitis:toxischeBlasenkarzinom:toxisches4-Aminobiphenyl

Tab. 36.2
Exposition Ort Effekt Chemischer Stoff
Akut lokal Lungenödem Phosgen, Ozon, Stickstoffdioxid
systemisch Leberschädigung Tetrachlorkohlenstoff
Chronisch lokal BronchitisKrebs des Nasenrachenraums Schwefeldioxid
Formaldehyd
systemisch Neurotoxizität n-Hexan
systemisch Blasenkarzinom
Nierenschädigung
4-Aminobiphenyl
Cadmium

Organspezifische Toxizität durch chemische Stoffe mit systemischer Verteilung im OrganismusParaquatorganspezifische Toxizitätn-HexanKohlenmonoxidCadmiumBenzenAflatoxin1,2-Dibrom-3-chlorpropanAnthracycline:Wirkungen

Tab. 36.3
Chemischer Stoff Spezies Zielorgan
Aflatoxin Mensch, Nager Leber
Benzen (Benzol) Mensch Knochenmark
Paraquat Mensch, Nager Lunge
Kohlenmonoxid Mensch, Nager Erythrozyten (Hämoglobin)
Cadmium Mensch Niere
1,2-Dibrom-3-chlorpropan Mensch, Nager Hoden
n-Hexan Mensch, Nager Nervensystem
Anthracycline Mensch, Nager Herz

Irreversible und reversible Reaktionen als Mechanismen toxischer WirkungenNitrosoharnstoffKohlenmonoxidDimethylnitrosaminCarbamate

Tab. 36.4
Mechanismus Toxische Wirkung Beispiel
Irreversible Reaktion
kovalente Bindung an DNA Krebs Dimethylnitrosamin, Nitrosoharnstoff
Reversible Reaktion
reversible Bindung an Hämoglobin Sauerstoffmangel in Geweben Kohlenmonoxid
reversible Bindung an die Cholinesterase Neurotoxizität Carbamate

Akute Toxizität im Nager (angegeben als LD50-Wert in mg/kg Körpergewicht)Toxizität:akute

Tab. 36.5
Fremdsubstanz Aufnahmeweg Toxizität (mg/kg)
NaCl peroralintravenös 3.000650
Cannabinol peroralintravenös/per inhalationem 67040
Quecksilber(II)-Salze parenteralperoral 550
Palladium peroralintravenös 2005
DDT peroral 250
Coffein peroral 200
HCN peroral/inhalativ 1
Arsenik (Arsentrioxid) peroral 1
TCDD
  • a.

    Meerschweinchen

  • b.

    Hamster

peroral 0,0015
Ricin inhalativperoral 0,00320
Botulinumtoxin parenteralperoral 0,0000010,001

Sekundäre EliminationsverfahrenVergiftungen:Eliminationsverfahren

Tab. 36.6
Wirkprinzip Organ Verfahren
Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs Leber/Darm repetitive Kohlegabe +forcierte Diarrhö
Steigerung der renalen Elimination Niere Alkalisierung des Harns
Steigerung der hepatischen Elimination Leber Gabe von Acetylcystein zur Detoxifizierung des reaktiven Paracetamol-Metaboliten
extrakorporale Verfahren Blut Hämodialyse

AntidotwirkungenSchwermetallvergiftungen:DimercaptopropansulfonatSchwermetallvergiftungen:DeferoxaminReizgasvergiftung:GlukokortikoideParacetamolvergiftung:AcetylcysteinOrganophosphatvergiftung:ObidoximOrganophosphatvergiftung:AtropinObidoxim:OrganophosphatvergiftungNatriumthiosulfat:CyanwasserstoffvergiftungNatriumthiosulfat:BlausäurevergiftungNaloxon:MorphinvergiftungMorphinvergiftung:NaloxonMethanolvergiftung:FomepizolHydroxocobalamin:CyanwasserstoffvergiftungHydroxocobalamin:BlausäurevergiftungGlukokortikoide:ReizgasvergiftungFomepizol:MethanolvergiftungFomepizol:EthylenglykolvergiftungFlumazenil:BenzodiazepinvergiftungEthylenglykolvergiftung:FomepizolDimethylaminophenol:CyanwasserstoffvergiftungDimethylaminophenol:BlausäurevergiftungDimercaptopropansulfonsäure (DMPS):SchwermetallvergiftungenDigitalisvergiftung:Digitalis-Antitoxin-Immunglobulin-FragmenteDigitalis-Antitoxin-Immunglobulin-Fragmente DigitalisvergiftungDeferoxamin:SchwermetallvergiftungenCyanwasserstoffvergiftung:NatriumthiosulfatCyanwasserstoffvergiftung:HydroxocobalaminCyanwasserstoffvergiftung:DimethylaminophenolBlausäurevergiftung:NatriumthiosulfatBlausäurevergiftung:HydroxocobalaminBlausäurevergiftung:DimethylaminophenolBenzodiazepinvergiftunge:FlumazenilAtropin:OrganophosphatvergiftungAcetylcystein:ParacetamolvergiftungAntidepressiva:trizyklischeNatriumhydrogencarbonat:AntidepressivaAntidepressiva:trizyklischeDiazepam:Antidepressiva<03B2>-Blocker:Vergiftungen

Tab. 36.7
Vergiftung durch Antidot
Benzodiazepine Wenn es durch Kointoxikation mit Alkohol zu einer Atemdepression kommt, kann Flumazenil gegeben werden. Flumazenil ist ein Antagonist am Benzodiazepin-Rezeptor. Es besitzt jedoch eine deutlich kürzere Wirkdauer als die Benzodiazepine.
Morphin und Derivate Bei Atemdepression kann Naloxon gegeben werden. Naloxon ist ein Opioid-Rezeptor-Antagonist, der alle Wirkungen von Morphin aufhebt und sogar ein akutes Entzugssyndrom auslösen kann. Aufgrund des hohen First-Pass-Effekts muss es parenteral gegeben werden. Naloxon hat eine deutlich kürzere Wirkdauer als die Morphinderivate.
Trizyklische Antidepressiva Die Behandlung einer TZA-Vergiftung erfolgt symptomatisch. Herzrhythmusstörungen (HRST) werden durch Gabe von Natriumhydrogencarbonat behandelt, wobei der Blut-pH zwischen 7,45 und maximal 7,55 liegen soll; Antiarrhythmika können die HRST verschlimmern.Durch Behandlung der HRST und Gabe von Flüssigkeit wird in der Regel auch die Hypotonie behoben. Bei cerebralen Krämpfen wird Diazepam gegeben. Die Gabe von Physostigmin zur Behandlung der anticholinergen Wirkungen ist mit dem Risiko von lebensbedrohlichen bradykarden HRST verbunden; Physostigmin sollte nicht gegeben werden.
β-Blocker Bradykardie und Hypotonie werden u.a. durch Gabe von Glucagon behandelt (empirisch-basierte Therapie).
Paracetamol Durch Gabe von Acetylcystein werden reaktive Metaboliten abgefangen.
Methanol und Ethylenglykol Durch Verstoffwechselung über die ADH entstehen saure Metaboliten, die zur metabolischen Azidose führen. Die Verstoffwechselung ("Giftung") wird durch Fomepizol blockiert; Ethanol ist heute obsolet.
Schwermetalle Chelatbildung durch Dimercaptopropansulfonat (DMPS) und dadurch beschleunigte renale Elimination. Bei Eisen wird Deferoxamin gegeben.
Blausäure/Cyanwasserstoff Bei inhalativer Vergiftung (insbesondere bei gleichzeitiger Vergiftung mit CO): Gabe von Hydroxocobalamin (Vit. B12a). Durch Komplexbildung entsteht das Cyanocobalamin (Vitamin B12), das renal ausgeschieden wird. Bei peroraler Vergiftung (in der Regel höhere Dosis als bei der inhalativen Vergiftung): Gabe von Dimethylaminophenol (DMAP) + Natriumthiosulfat
Digitalis Gabe von Digitalis-Antitoxin-Immunglobulin-Fragmenten
Organophosphate 1. Gabe von Atropin zur Behandlung der cholinergen Symptomatik
2. Gabe von Obidoxim als Antidot zur Reaktivierung der Acetylcholinesterase
Reizgase Lipophile Reizgase können zur Entwicklung eines toxischen Lungenödems führen. Zur Prophylaxe werden systemisch Glucocorticoide gegeben.

Akute versus chronische ToxizitätEthanol:ToxizitätArsenik:ToxizitätZytostatika:Toxizität

Tab. 36.8
Akute Toxizität Chronische Toxizität
Ethanol ZNS-Wirkungen Leberzirrhose
Arsenik gastrointestinale Wirkungen Neuro- und Dermatotoxizität, Leberkrebs
Zytostatika Erbrechen, Haarausfall, Myelosuppression karzinogene Wirkung

Vorgehen bei der toxikologischen Prüfung neuer StoffeVergiftungen:toxikologische Prüfung neuer StoffeToxizität:chronischeToxizität:akutetoxikologische Prüfung:neuer StoffeToxikokinetikReproduktionstoxizitätMutagenese:chemischeKanzerogenese:chemische

Tab. 36.9
Ansatz Prüfkriterien Aussage
1. akute Toxizität
(Ganztier, mehrere Tierarten, beide Geschlechter, verschiedene Dosen und Zufuhrwege)
Allgemeinverhalten
Organfunktionen
Letalität
Todesursache
Angriffsorte
Wirkungsmechanismus
Todesursache
Dosis-Wirkungs-Kurve
Vergiftungsbehandlung
2. wiederholte Gabe Änderung der Wirkungsstärke Sensibilisierung, Toleranz
Auftreten neuer Wirkungen
3. Toxikokinetik und Biotransformation (Verabfolgung einmal und wiederholt, evtl. mehrere Zufuhrwege) mehrere Tierarten und Mensch Blutspiegel
Gewebespiegel
Harn- und Galleausscheidung,Ausscheidung mit dem KotIdentifizierung der Metaboliten
Resorption, Verteilung,enterohepatischer Kreislauf
Metabolismus, reaktive Metaboliten
Exkretion, Kumulation
Vergleichbarkeit Tier - Mensch, Wirkungsmechanismen
4. chronische Toxizität
(meist zwei Tierarten mit ähnlicher Pharmakokinetik wie Mensch)drei DosierungenVersuchsdauer in der Regel 18 Monate
Entwicklung des Körpergewichts
Nieren- und Leberfunktion
Herz- und Kreislauffunktion
Verhalten (evtl. Motilität)
Hämatologieevtl. Sinnesorgane u.a.m.nach Abschluss: Organgewichte
Histologie, Suche nach Tumoren
höhere Dosierung: Auftreten toxischer Effekte, Analyse derselbenmittlere Dosierung: wenig oder zweifelhafte Effekteniedrigste Dosierung: keine Effekte mehrErmittlung eines Schwellenwerts
5. chemische Kanzerogenese
(meist Ratte und Maus, drei Dosierungen, Versuchsdauer 24 Monate)
Ganztier: benigne und maligne Tumorenin vitro: maligne Transformation in Zellkulturen Krebsgefährdung, Krebsrisiko
6. chemische Mutagenese in Mikroorganismen (z.B. Mangelmutanten: Ames-Test)
in Zellkulturen (Änderung von Stoffwechsel, Chromosomen, Wachstum u.a.)
im Ganztier (Chromosomenschäden, Keimzellveränderungen u.a.)
Erbgutänderungen
Kurzzeittests für Krebsgefährdung
7. Reproduktionstoxizität Embryonalentwicklung
Resorption der Frucht, Aborte
Keimbahn, Fertilität,Fruchtschädigung
Fehlbildungsrisiko
8. spezielle Prüfungen HautverträglichkeitSchleimhautverträglichkeit,Sensibilisierung, Verhaltenstoxikologie (kognitive Funktionen, Verhalten)

Prinzipien von toxikologischen TestsVergiftungen:toxikologische Testtoxikologische TestMikrokern-TestMaus-Lymphoma-TestHühnerei-Test (HET-CAM)Comet-AssayAmes-TestAcute-toxic-class(ATC)-TestToxizität:akute

Tab. 36.10
Ziel des Tests Testprinzip
Akute Toxizität Acute-toxic-class(ATC)-Test: sequenzielle Prüfung auf akute (orale, dermale, inhalative) Toxizität im Nagermodell; Ersatz für den LD50-Test
In-vitro-Test auf Mutagenität in Bakterien Ames-Test: Kurzzeit-Test auf Punkt- und Frameshift-Mutationen in mutierten Stämmen von Salmonella typhimurium; die metabolische Aktivierung der Testsubstanzen wird durch Zugabe von Lebermikrosomen oder rekombinanter CYP-Enzyme sichergestellt
In-vitro- und In-vivo-Test auf DNA-Einzel- und -Doppelstrangbrüche Comet-Assay: Durch Mikroelektrophorese treten DNA-Bruchstücke aus immobilisierten und lysierten Lymphozyten aus und werden sichtbar gemacht
Test auf Mutationen in Säugetierzellen Maus-Lymphoma-Test: Test auf Mutationen in der Thymidinkinase (TK+/-) von kultivierten Mauslymphomzellen
Zytogenetischer Test auf DNA-Schäden Mikrokern-Test: Test auf Chromosomenaberrationen in Lymphozyten oder Erythroblasten
Haut-/Gewebeverträglichkeit Hühnerei-Test (HET-CAM): In-vitro-Test zur Überprüfung von Reizwirkungen von Substanzen an der Chorion-Allantois-Membran angebrüteter Hühnereier

Definitionen wichtiger toxikologischer AbkürzungenVergiftungen:toxikologische Abkürzungen; DefinitionenNo Observed Effect Level (NOEL)NOEL (no observed effect level)Maximale Arbeitsplatz-Konzentration (MAK)MAK (Maximale Arbeitsplatz-Konzentration)Lowest observed effect level (LOEL)LOEL (Lowest observed effect level)Human Biomonitoring (HBM)HBM (Human Biomonitoring)CMR (karzinogene, mutagene, reproduktionstoxische)Biologischer Grenzwert (BGW)Biologischer Arbeitsstoff-Toleranzwrt (BAT)BGW (Biologischer Grenzwert)BAT (Biologischer Arbeitsstoff-Toleranzwert)Arbeitsplatzgrenzwert (AGW)AGW (Arbeitsplatzgrenzwert)

Tab. 36.11
Abkürzung Bedeutung
ADI Acceptable daily intake: tolerierbare Dosis eines Stoffes (z.B. Lebensmittelzusatzstoff, Pestizid), die bei lebenslanger täglicher Einnahme keine Gesundheitsschäden verursacht
AGW Arbeitsplatzgrenzwert: gesundheitsbasierter Grenzwert, der MAK und TRK (technische Richtkonzentration) ersetzt. Der AGW ist die zeitlich gewichtete, durchschnittliche Konzentration eines Stoffes in der Luft (Gas, Dämpfe, Rauch, Staub, Nebel) am Arbeitsplatz, bei der eine akute und chronische Schädigung der Gesundheit der Beschäftigten nicht zu erwarten ist. Der AGW wird in mg/m3 bzw. ml/m3 angegeben.
BAT Biologischer Arbeitsstoff-Toleranzwert: Die beim Beschäftigten höchstzulässige Menge/Konzentration eines Arbeitsstoffes bzw. seiner Metaboliten im Organismus oder die dadurch ausgelöste Abweichung eines biologischen Indikators, die die Gesundheit des Beschäftigten nicht beeinträchtigt (ersetzt durch BGW)
BGW Biologischer Grenzwert: Der Grenzwert für die toxikologisch-arbeitsmedizinisch abgeleitete Konzentration eines Stoffes, seines Metaboliten oder eines Beanspruchungsindikators im biologischen Material, bei dem im Allgemeinen die Gesundheit eines Beschäftigten nicht beeinträchtigt wird; ersetzt BAT
CMR karzinogene, mutagene, reproduktionstoxische (krebserregende, erbgutverändernde, fortpflanzungsgefährdende) Stoffe
HBM Human Biomonitoring: Messungen von Konzentrationen von Umweltschadstoffen in human-biologischem Material (z.B. Harn, Blut, Muttermilch). HBM-Wert: biologische Expositionsgrenze für relevante Umweltschadstoffe. Unterhalb des HBM-I-Werts ist nicht mit gesundheitlichen Störungen zu rechnen; ein Wert zwischen HBM I und II ist kontrollbedürftig; bei Überschreitung des HBM-II-Wertes ist mit gesundheitlichen Beeinträchtigungen zu rechnen.
LOEL Lowest observed effect level: niedrigste Dosis eines Stoffes (mg/kg), bei der (gerade) noch schädliche Wirkungen nachgewiesen werden können
MAK Maximale Arbeitsplatz-Konzentration: Die höchstzulässige Konzentration eines Arbeitsstoffes (Gas, Dampf, Schwebstoff) in der Luft am Arbeitsplatz, die nach langfristiger Exposition (8 h pro Tag, 5 Tage die Woche) ein Arbeitsleben lang (40 Jahre) die Gesundheit eines Beschäftigten nicht beeinträchtigt (ersetzt durch AGW)
NOEL No Observed Effect Level: höchste Dosis eines Stoffes (mg/kg), bei der es noch nicht zu schädlichen Wirkungen kommt; Grundlage für die Ermittlung des ADI-Wertes

Stoffe mit krebserzeugender Wirkung auf den Menschen (nachgewiesen oder begründeter Verdacht)Vinylchlorid:krebserzeugende WirkungTabakrauch:krebserzeugende WirkungStickstofflost:krebserzeugende WirkungSchieferöl:krebserzeugende WirkungN-Nitrosamine:krebserzeugende WirkungNitrosoharnstoffderivate:krebserzeugende WirkungNitrosamine:krebserzeugende WirkungNickel:krebserzeugende WirkungEtoposid:krebserzeugende WirkungDiethylstilbestrol:krebserzeugende WirkungCycasin:krebserzeugende WirkungChrom:krebserzeugende WirkungCadmium:krebserzeugende WirkungBis(chlormethyl)ether:krebserzeugende WirkungBetel:krebserzeugende WirkungBeryllium:krebserzeugende WirkungBenzol:krebserzeugende WirkungBenzidin:krebserzeugende WirkungAsbest:krebserzeugende WirkungArsen:krebserzeugende WirkungAromate, polyzyklische: krebserzeugende WirkungAlkylanzien:krebserzeugende WirkungAlkohol:krebserzeugende WirkungAflatoxin B1:krebserzeugende Wirkung4-Chlortoluidin:krebserzeugende Wirkung4-Aminobiphenyl:krebserzeugende Wirkung2-Naphthylamin:krebserzeugende Wirkung

Tab. 36.12
Stoff Zielorgan
Umweltchemikalien und Arbeitsstoffe
Polyzyklische Aromaten Haut, Lunge
N-Nitrosamine Leber
Vinylchlorid Leber
Benzidin Harnblase
Bis(chlormethyl)ether Lunge
4-Chlortoluidin Harnblase
Asbest Lunge, Pleura
4-Aminobiphenyl Harnblase
2-Naphthylamin Harnblase
Benzol blutbildendes System
Nickel und seine Verbindungen Lunge, Nasenraum
Arsen Haut, Lunge, Leber
Cadmium Lunge
Chrom Lunge
Beryllium Lunge
Schieferöl Haut
Naturstoffe
Aflatoxin B1 Leber
Cycasin Leber, Darm
Arzneimittel
Nitrosoharnstoffderivate Knochenmark
Stickstofflost, andere Alkylantien Knochenmark
Etoposid blutbildendes System
Diethylstilbestrol transplazentar, Vagina
Genussmittel
Tabakrauch Bronchien, Rachen, Ösophagus, Harnblase
Alkohol Leber, Magen, Mundhöhle, Speiseröhre, Bauchspeicheldrüse
Betel Mundhöhle

Historische Entwicklung und Beispiele für den Zusammenhang zwischen Krebsrisikofaktoren und Tumorentstehung beim MenschenKrebsrisikofaktoren:und Tumorentstehung

Tab. 36.13
Tumorlokalisation Risikogruppe Erstmals beobachtet durch Ursache
Brust Nonnen Rammazzini, 1743 Kinderlosigkeit
Nase Tabakschnupfer Hill, 1761 Reizstoffe und Mutagene im Tabak
Skrotum Kaminkehrer Percival Pott, 1775 aromatische Kohlenwasserstoffe im Ruß
Lippen Pfeifenraucher Soemmering, 1795 aromatische Kohlenwasserstoffe im Ruß
Haut mit Arsen behandelte Patienten Ayrton, ca. 1820 Arsen
Haut Teerarbeiter Volkmann, 1874 aromatische Kohlenwasserstoffe im Teer
Blase "Anilin"-Arbeiter Rehn, 1895 aromatische Amine als Verunreinigung
Haut Radiologen Frieben, 1902 Röntgengeräte
Nase Nickelarbeiter CIF (England), 1933 Nickel
Lunge Asbestnutzung Lynch, Smith, 1935 Asbest
Lunge Raucher Müller, 1940 aromatische Kohlenwasserstoffe und Amine
Blut Schuhindustrie Vigliani, 1941 Benzol
Mesothelium Asbestnutzung Wedler, 1943 Asbest
Leber Kunststoffproduktion mehrere, 1974 Vinylchlorid

DNA-ReparaturmechanismenDNA-Schädigung:Reparaturmechanismen

Tab. 36.14
Reversionsreparatur
  • Reparatur durch O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)

  • Reparatur durch Dioxygenase

  • Reparatur durch Photolyase (nicht beim Menschen, doch pharmakologisch ausgenutzt)

Basenexzisionsreparatur (BER)
  • Einzelnukleotid-BER

  • Polynukleotid-BER

Nukleotidexzisionsreparatur (NER)
  • globale genomische Reparatur

  • transkriptionsgekoppelte Reparatur

Fehlpaarungsreparatur (= Mismatch-Reparatur)
DNA-Doppelstrang-Bruch-Reparatur
  • homologe Rekombination

  • nichthomologe Strangverknüpfung

Crosslink-Reparatur
Transläsionssynthese durch spezielle (fehlerhafte) DNA-Polymerasen; Toleranz von DNA-Schäden. Der Vorgang ist auch in der Crosslink-Reparatur involviert.

Erbliche DNA-Reparatur-Defizienzen und Chromosomenbruchsyndromexpd:Defektxpb:Defektxpa-xpg:DefektXeroderma pigmentosumXeroderma pigmentosum:variantwrn:DefektWerner-SyndromTrichothiodystrophieTCR-DefizienzNijmegen-Breakage-SyndromNER-DefizienzNER-DefizienzNbs:DefektFanconi-Anämiefanca-fancg:Defekteta:DefektDNA-Schädigung:DNA-Reparatur-DefizienzenDNA-Reparatur-DefizienzenDNA-Polymerase:DefektcDefektcsa:DefektCockayne-SyndromChromosomenbruchsyndromeBloom-SyndromBlm:Defektatm:DefektAtaxia teleangiectasia

Tab. 36.15
Krankheit Gene (zellulärer Defekt) Krankheitsbild
Xeroderma pigmentosum (XP) xpa-xpg
(NER-Defizienz)
Hypersensitivität gegenüber Licht und anderen Agenzien (Zytostatika), erhöhtes Hautkrebsrisiko
Xeroderma pigmentosum variant (XP-V) DNA-Polymerase eta
(Transläsionssynthese)
Hypersensitivität gegenüber Licht und anderen Agenzien (Zytostatika), erhöhte Krebsinzidenz
Cockayne-Syndrom csa oder csb
(TCR-Defizienz)
Hypersensitivität gegenüber Licht und anderen Agenzien (Zytostatika)
Trichothiodystrophie TFIIH (xpb, xpd)
(NER-Defizienz)
Hautveränderungen, Photosensitivität
Ataxia teleangiectasia atm
(strahlenresistente DNA-Synthese)
Hypersensitivität gegenüber ionisierender Strahlung und Radiomimetika, erhöhte Krebsinzidenz
Bloom-Syndrom Blm
(chromosomale Instabilität)
Hypersensitivität gegenüber Genotoxinen, erhöhte Krebsinzidenz
Nijmegen-Breakage-Syndrom Nbs
(DSB-Reparatur, Rekombinationsdefekt)
erhöhte Krebsinzidenz und chromosomale Instabilität, Wachstumsdefekt, Immundefizienz
Werner-Syndrom wrn(DSB-Reparatur-DefektHypersensitivität gegen 4NQO) erhöhte Krebsinzidenz und chromosomale Instabilität, vorzeitiges Altern
Fanconi-Anämie fanca-fancg
(Rekombination nichthomologerChromosomen, Crosslink-Reparatur-Defekt)
Organfehlbildungen, Pigmentationsstörungen, empfindlich gegenüber Zytostatika, Blutkrebs

Protoonkogene sowie Funktion und Lokalisation der von ihnen codierten Proteinesrc:Funktion und Lokalisationros:Funktion und Lokalisationras:Funktion und Lokalisationraf:Funktion und LokalisationProtoonkogene:Funktion und Lokalisationmyc:Funktion und Lokalisationmyb:Funktion und Lokalisationmos:Funktion und Lokalisationjun:Funktion und Lokalisationfos:Funktion und Lokalisationfes:Funktion und Lokalisationerb R:Funktion und Lokalisationabl:Funktion und Lokalisation

Tab. 36.16
Protoonkogen Funktion des Proteins Lokalisation desProteins
Proteine als Zelloberflächenrezeptoren
erb R epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor Plasmamembran
ros Insulinrezeptor Plasmamembran
Proteine mit Funktionen in der intrazellulären Signaltransduktion
src tyrosinspezifische Proteinkinase plasmamembranassoziiert
abl tyrosinspezifische Proteinkinase Zytosol
fes tyrosinspezifische Proteinkinase Zytosol
mos Serin-Threonin-Kinase Zytosol
raf Serin-Threonin-Kinase Zytosol
ras GTP-bindendes Protein mit GTPase-Aktivität plasmamembranassoziiert
Proteine mit Funktionen im Zellkern
myc DNA-Bindungsprotein Zellkern
fos DNA-Bindungsprotein Zellkern
jun DNA-Bindungsprotein Zellkern
myb DNA-Bindungsprotein

Beispiele für in bestimmten Tumorarten fehlende oder inaktivierte TumorsuppressorgeneWT1VHL:fehlendes oder inaktiviertesTumorsuppressorgene:fehlende oder inaktivierteRB1p53NF1MCC:fehlendes oder inaktiviertesDCCAPC

Tab. 36.17
Gen Tumor
p53 50% aller Tumoren beim Menschen
APC familiäre adenomatöse Polyposis/kolorektales Karzinom
MCC kolorektales Karzinom
VHL Nierentumoren
WT1 Wilms-Tumor
RB1 Retinoblastom/Osteosarkom
NF1 Neurofibromatom/Sarkom
DCC kolorektales Karzinom

Typische Eigenschaften von KrebsrisikofaktorenKrebsrisikofaktoren:Eigenschaftenkrebsauslösende Faktoren:bedingteKanzerogene:komplette

Tab. 36.18
Komplette Kanzerogene Bedingt krebsauslösende Faktoren
reagieren mit DNA reagieren nicht mit DNA
sind mutagen sind nicht mutagen
lösen DNA-Reparatur aus wirken proliferationssteigernd (hormonartig oder zytotoxisch)
sind Initiatoren sind Promotoren
irreversible Wirkung reversible Wirkung
additive Wirkung Wirkung kann additiv sein
theoretisch keine Wirkungsschwelle Wirkungsschwelle möglich

Krebs durch Metallexposition des Menschen am ArbeitsplatzNickel:KanzerogeneseChrom:KanzerogeneseArsen:KanzerogeneseMetallexposition:am ArbeitsplatzKanzerogene:Metallexposition

Tab. 36.19
Metall Technischer Prozess/Aufnahmeweg Zielorgane
Nickel metallurgische Prozesse/Inhalation Lungen- und Nasenkrebs
Chrom metallurgische Prozesse und Darstellung von Chromatpigmenten/Inhalation Lungen- und Nasenkrebs
Arsen Herstellung von Arsentrioxid/Inhalation und Hautkontakt Lungen- und Hautkrebs, Tumoren des Magen-Darm-Trakts

Vergleich der Wirkungsstärke von TCDD und anderen chemischen Kanzerogenen im Langzeitversuch in NagernTetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD):WirkungsstärkeTCDD (Tetrachlordibenzo-p-dioxin:Wirkungsstärke

Tab. 36.20
Kanzerogen TD50(mg/kg) Relative Wirkungsstärke
Anilin 100 1
1,2-Dibromethan 1 100
Diethylstilbestrol 0,1 1.000
Aflatoxin B1 0,001 100.000
TCDD 0,0001 1.000.000

* Dosis, mit der in 50% der Tiere nach langfristiger Gabe Tumoren erzeugt wurden.

Konzentrationsabhängige irritative Effekte bei inhalativer Aufnahme von FormaldehydFormaldehyd:inhalative Aufnahme, irritative Effekte

Tab. 36.21
Reizerscheinungen ab Konzentration (ml/m3)
olfaktorische Wahrnehmung(bei extrem hoher Geruchsempfindlichkeit) 0,125 (0,05)
Reizungen der Augen 0,1
Reizungen des Kehlkopfs 0,5
Reizungen der Atemwegeleichtes Stechen in Nase/Rachen 2-3
akute Atemstörung mit starkem Husten, Brennen in Nase und Rachen, Tränenfluss 10-20
Schleimhautnekrosen durch die eiweißdenaturierende Wirkung, Kehlkopfschwellung, Stimmritzenkrampf und Lungenödem (Lebensgefahr) 30-50

Symptome bei Kohlenmonoxidvergiftung in Abhängigkeit vom Hb-CO-GehaltKohlenmonoxidvergiftung:Symptome

Tab. 36.22
Hb-CO Erscheinungen
3-5% Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Herz-Kreislauf-Erkrankten und bei gesunden Menschen unter Belastung
5-15% leichte, eben messbare Einschränkung des Visus (Schwelle der Verschmelzungsfrequenz gesenkt)
10-20% leichter Kopfschmerz, Mattigkeit, Unwohlsein, Kurzatmigkeit bei Anstrengung, Herzklopfen
20-30% Schwindel, Bewusstseinseinschränkung, Gliederschlaffheit und -lähmung
30-40% Haut rosafarben, Bewusstseinsschwund, Atmung verflacht, Kreislaufkollaps
40-60% tiefe Bewusstlosigkeit, Lähmung, Cheyne-Stokes-Atmung, Sinken der Körpertemperatur
60-70% tödlich in 10 min bis 1 h
> 70% tödlich in wenigen Minuten

Symptome der chronischen Bleivergiftung, Ursachen und niedrigste Blutplasmakonzentrationen, bei denen diese Wirkungen beobachtet wurdenKoproporphyrinogen-Decarboxylase-Hemmung:BleivergiftungHämoglobinsynthese:BleivergiftungBleivergiftung:<03B4>-ALA-Dehydratase-HemmungBleivergiftung:SymptomeBleivergiftung:Koproporphyrinogen-Decarboxylase-HemmungBleivergiftung:HämoglobinsyntheseBleivergiftung:chronischeBleivergiftung:akuteBleisaumBleilähmungBleikolikBleiblässeBleianämie<03B4>-ALA-Dehydratase:Hemmung

Tab. 36.23
Angriffsort Symptome Pb-Konzentration im Blut (μg/L)
Hämoglobinsynthese, rote Blutzellen
δ-ALA-Dehydratase-Hemmung vermehrte δ-ALA-Ausscheidung im Harn 100
Koproporphyrinogen-Decarboxylase-Hemmung vermehrte Koproporphyrin-III-Ausscheidung;gelbliche Verfärbung von Haut und Bindehaut 100

400
Eiseneinbau in Häm gehemmt Bleianämie (hypochrom), Anisozytose, basophile Tüpfelung der Erythrozyten 1.000
Nervensystem Bleilähmung (N. radialis); die führende Hand ist stärker betroffen;kognitive Störungen bei Kindern 1.000

< 10
Gefäßmuskulatur
Haut Bleiblässe 1.000
Darmmuskulatur Bleikolik 1.000
Gingiva, Ablagerung von Bleisulfid in den subpapillären Plexus Bleisaum, grauschwärzliche anuläre Verfärbung des Zahnfleischrandes um die Zahnhälse 1.200

Manifestation chronischer ArsenwirkungenEnzephalopathie:ArsenvergiftungArsenschnupfenArsenmelanose

Tab. 36.24
Angriffsort Erscheinungen
Kapillaren der Schleimhäute Nasopharyngealkatarrh ("Arsenschnupfen"), Hypersalivation, Diarrhö
ZNS allgemeine Schwäche, Mattigkeit, Apathie, Encephalopathie (selten)
peripheres Nervensystem Polyneuropathie (selten)
Leber latenter Leberschaden
Haut Arsenmelanose, Hyperkeratose = Präkanzerose, Haarausfall

Einteilung der Pestizide nach ihren AnwendungsgebietenRodentizideNematozideMolluskizideInsektizideHerbizideFungizideAkarizide

Tab. 36.25
Pestizidgruppe Einsatz zur Bekämpfung von
Insektizide Insekten
Herbizide Unkraut
Fungizide Pilzen
Rodentizide Nagern
Akarizide Milben
Nematozide Fadenwürmern
Molluskizide Weichtieren, Schnecken

Vergleich der Wirkung verschiedener InsektizidgruppenPyrethroide:InsektizideOrganophosphate:InsektizideNeonicotinoide:InsektizideCarbamate:InsektizideKohlenwasserstoffe:chlorierte

(modifiziert nach Tomizawa und Casida, 2005)

Tab. 36.26
Stoffklasse Wirkort Wirkstärke (LD50) Selektivität
Insekten Nager
chlorierte zyklische Kohlenwasserstoffe Na+- oder Cl--Kanäle 2,6 230 91
Organophosphate Acetylcholinesterase 2,0 67 33
Carbamate Acetylcholinesterase 2,8 45 16
Pyrethroide Na+-Kanal 0,45 2.000 4.500
Neonicotinoide nicotinischer Acetylcholinrezeptor 2,0 912 456

Strukturmerkmale insektizid wirksamer chlorierter KohlenwasserstoffeToxaphen\"\iNorbornene:chlorierte\"\iLindan\"\iHexachlorbenzol\"\iHeptachlor\"\iDieldrin\"\iDichlordiphenylethane\"\iDichlordiphenylethane:InsektizideDDT (1,1-(4-Chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethan)\"\iCyclohexane\"\iCyclodiene\"\iCyclodiene:Insektizidechlorierte Norbornene\"\ichlorierte Norbornene:Insektizidechlorierte Benzene\"\iChlorierte Benzene:InsektizideChlordane\"\iBenzene:chlorierte\"\iAldrin\"\i<03B3>-Hexachlorcyclohexan\"\iBenzene:chlorierteNorbornene:chlorierte

Tab. 36.27
Chemische Klasse Grundstruktur Typische Vertreter
Dichlordiphenylethane DDT, R1 = Cl, R2 = H, R3 = ClDicofol, R1 = Cl, R2 = OH, R3 = ClMethoxychlor, R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OCH3
Cyclodiene Aldrin, R =
Heptachlor, R =
Chlordane, R =
Dieldrin, R =
Chlorierte Benzene und Cyclohexane Hexachlorbenzolγ-Hexachlorcyclohexan (Lindan), weitere Lindanisomere (α, β) mit längerer Halbwertszeit
Chlorierte Norbornene Toxaphen (Mischung aus etwa 170 Verbindungen)

Malariamorbidität (Anzahl Krankheitsfälle) vor und nach Bekämpfung vor allem mit DDTDDT (1,1-(4-Chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethan :Malariamorbidität)Malaria:Morbidität

Tab. 36.28
Land Jahr Krankheitsfälle
Bulgarien 19461969 144.63110
Italien 19451968 411.60237
Rumänien 19481969 338.1984
Türkei 19501969 1.188.9692173
Indien 19351969 >1.000.000*
286.962
Ceylon 19461961 2.800.000110
nach einem 4-jährigen Auslassversuch, 1968/69 2.500.000

geschätzt

Strukturformel und akute Toxizität (Ratte) einiger cholinesterasehemmender Organophosphate und Carbamate (LD50: letale Dosis für 50% der Tiere)Parathion\"\iOrganophosphate\"\iMalathion\"\iE 605\"\iDimethyl-S-methyl-carbamoylmethyldithio-phosphat\"\iDimethoat\"\iDiethyl-(4-nitrophenyl)-thionophosphat\"\iCholinesterasehemmstoffe\"\iCarbaryl\"\i1-Naphthyl-N-methyl-carbamat\"\i

Tab. 36.29
Chemische Bezeichnung (Freiname) Strukturformel LD50 (mg/kg) (Ratte, oral)
Diethyl-(4-nitrophenyl)-thionophosphat (Parathion, E 605) 10
Dimethyl-S-methyl-carbamoylmethyldithio-phosphat(Dimethoat) 300
Malathion 1.375
1-Naphthyl-N-methyl-carbamat (Carbaryl) 700

Symptome bei Alkylphosphatvergiftungen als Ausdruck überhöhter Acetylcholinkonzentrationen durch Hemmung der AcetylcholinesteraseAlkylphosphatvergiftung:Symptome

Tab. 36.30
Muscarinrezeptoren an parasympathischen Nervenendigungen
  • Tränen- und Speichelfluss

  • erhöhte Bronchialsekretion und Bronchospasmus (Dyspnoe)

  • erhöhte Drüsensekretion, Peristaltik und Spasmen im Magen-Darm-Trakt: Koliken, Durchfälle, Erbrechen

  • Miosis, Akkommodationsstörungen

  • Bradykardie, Gefäßdilatation, Blutdrucksenkung

  • Schweißdrüsenstimulierung

Nicotinrezeptoren an vegetativen Ganglien und an der motorischen Endplatte
  • Muskelfaszikulationen besonders in Nacken und Gesicht

  • Tremor, Muskelzuckungen, tonisch-klonische Krämpfe

  • Muskelschwäche, Lähmungen

  • Parästhesien

Acetylcholinrezeptoren im Gehirn
  • Sprachstörungen

  • Müdigkeit

  • Verwirrtheit, Bewusstseinsstörungen

  • Atemlähmung

Wichtige insektizide PyrethroidverbindungenPyrethroiden\"\iPyrethroide:InsektizidePyrethrin II\"\iPyrethrin\"\iPermethrin I\"\iFluvalinat\"\iFenvalerat\"\iCypermethrin\"\iCyfluthrin\"\i

Tab. 36.31
LD50 in Nagern
Pyrethrin IR1=CH3;Pyrethrin IIR1=COOCH3 600-900 mg/kg4.000 mg/kg
Permethrin I (R1=H; R2=H)Cypermethrin (R1=CN; R2=H)Cyfluthrin (R1=CN; R2=F) 200-800 mg/kg
Fenvalerat 3.200 mg/kg
Fluvalinat 5.000 mg/kg

Strukturen einiger neuer InsektizideThiacloprid\"\iImidacloprid\"\i

Tab. 36.32
Chemische Bezeichnung Strukturformel LD50 (Ratte, oral)
Thiacloprid (NMI) 900
Imidacloprid (IMI) 450

Lipidlöslichkeit, Oberflächenaktivität und akute Toxizität niederer aliphatischer Alkoholen-Propanoln-Pentanoln-Hexanoln-ButanolMethanolEthanolAlkohole:OberflächenaktivitätAlkohole:Lipidlöslichkeit

Tab. 36.33
Formel Bezeichnung Triolein-Wasser-Verteilungsquotient Narkot. Konzentration (Kaulquappen) (mol/L) LD50 i.v.(Maus)(mmol/kg) Hämolyt. Konzentration (mmol/L)
CH3OH Methanol 0,0095 0,52-0,62 177 7,3
C2H5OH Ethanol 0,035 0,27-0,31 54 4,1
C3H7OH n-Propanol 0,155 0,11 18 0,8
C4H9OH n-Butanol 0,63 0,04 5 0,4
C5H11OH n-Pentanol 2,3 0,02 2 0,2
C6H13OH n-Hexanol 7,5 - 1 0,07

Jährlicher Pro-Kopf-Konsum (Liter) an alkoholischen Getränken in der Bundesrepublikalkoholische Getränke:Pro-Kopf-Konsum

Tab. 36.34
Getränke 1991 1997 2005
Bier 141,9 131 111
Wein 21,3 18,4 20,32
Schaumwein 4,7 4,8 3,78
Spirituosen 7,5 6,1 4,9

Akute zentralnervöse AlkoholwirkungenAlkohol:zentralnervöse Wirkungen

Tab. 36.35
Blutalkoholkonzentration (‰) Erscheinungen
0,3 erste Gangstörungen
0,4 Vigilitätseinschränkung messbar, Gesichtsfeld leicht eingeschränkt
0,5 Blindzielbewegungen gestört (Finger-Finger-Versuch), Romberg-Versuch positiv, Grenze der Fahr- und Verkehrstüchtigkeit
0,6 Reaktionszeit verlängert, leichte Sprachstörungen
0,7 leichter Nystagmus
1,0 mäßiger Rauschzustand
1,4 kräftiger Rausch, Grenze für koordinierte Reaktionen
2,0 Bewusstsein stark eingetrübt, Erinnerungsvermögen aufgehoben
4,0-5,0 tödliche Grenzkonzentration

Wichtige Komponenten im Haupt- und Nebenstromrauch von Zigaretten (IARC 1986; US-EPA 1993)Toluol:TabakrauchTabakrauch:Komponenten\"\iStickstoffmonoxid:TabakrauchPyridin:TabakrauchNitrosopyrrolidin:TabakrauchNicotin:TabakrauchNickel:TabakrauchMethylchlorid:TabakrauchMethylamin:TabakrauchKohlenoxidsulfid:TabakrauchKohlenmonoxid:TabakrauchHydrazin:TabakrauchFormaldehyd:TabakrauchEthylmethylnitrosamin:TabakrauchEssigsäure:TabakrauchDimethylnitrosamin:TabakrauchDimethylamin:TabakrauchDiethylnitrosamin:TabakrauchCyanwasserstoff:TabakrauchCadmium:TabakrauchBenzol:TabakrauchBenz[a]pyren:TabakrauchBenz[a]anthrazen:TabakrauchAnilin:TabakrauchAmmoniak:TabakrauchAmeisensäure:TabakrauchAcrolein:TabakrauchAceton:TabakrauchAcetaldehyd:Tabakrauch4-Aminobiphenyl:Tabakrauch2-Toluidin:Tabakrauch2-Naphthylamin:Tabakrauch1,3-Butadien:Tabakrauch

Tab. 36.36
Hauptstrom [μg/Zigarette] Nebenstrom/Hauptstrom
4-Aminobiphenyl 0,003-0,005 31
Acetaldehyd 500-1200 keine Angabe
Aceton 100-250 2-5
Acrolein 60-100 8-15
Ameisensäure 210-490 1,4-1,6
Ammoniak 50-130 3,5-5,1
Anilin 0,36 29,7
Benz[a]anthrazen 0,003-0,05 2,7
Benz[a]pyren 0,038 2,1-3,5
Benzol 12-48 5-10
1,3-Butadien 69 3-6
Cadmium 0,1-0,12 3,6-7,2
Cyanwasserstoff 400-500 0,1-0,25
Diethylnitrosamin 0,025 < 40
Dimethylamin 7,8-10 3,7-5,1
Dimethylnitrosamin 0,01-0,04 20-100
Essigsäure 330-810 1,9-3,6
Ethylmethylnitrosamin 0,001-0,002 10-20
Formaldehyd 70-100 0,1-50
Hydrazin 0,032 3
Kohlenmonoxid 13.000-22.000 2,5-4,7
Kohlenoxidsulfid 12-42 0,03-0,13
Methylamin 11-29 4,2-6,4
Methylchlorid 150-600 1,7-3,3
2-Naphthylamin 0,001-0,022 30
Nickel 0,02-0,08 12-31
Nicotin 1330-1830 2,6-3,3
Nitrosopyrrolidin 0,006-0,03 6-30
Pyridin 16-40 6,5-20
Stickstoffmonoxid 100-600 4-10
2-Toluidin 0,03-0,2 19
Toluol 100-200 5,6-8,3

Erhöhtes Mortalitätsrisiko (relative Risikoerhöhung) von Rauchern im Vergleich zu NichtrauchernTabakrauch:MortalitätsrisikoTabakrauch:KrebserkrankungenHerzinfarkt:TabakrauchArteriosklerose:TabakrauchAortenaneurysma:TabakrauchLungenerkrankungen:chronisch-obstruktive

Tab. 36.37
Alle Raucher Raucher1-14 Zig./d Raucher15-24 Zig./d Raucher ≥ 25 Zig./d Exraucher
Alle Krebserkrankungen 2,2 1,6 2,1 3,1 1,3
Lunge 15 7,5 15 25 4,1
Larynx, Pharynx, Mundhöhle 24 12 18 48 3
Ösophagus 7,5 4,2 8,2 11,2 4,7
Harnblase 1,6 2,3 2,2 2,2 3,6
Pankreas 1,4 2,2 1,9 1,9 3,1
Nieren 1,4 1,4 1,6 1,3 1,2
Chronische obstruktive Lungenerkrankungen 12,7 8,6 11,2 22,5 5,7
Alle kardiovaskulären Erkrankungen 1,6 1,4 1,6 1,9 1,2
Herzinfarkt 1,6 1,4 1,6 1,8 1,2
Arteriosklerose 1,8 1,4 1,7 3,3 0,8
Aortenaneurysma 4,1 2,5 4,9 5,4 2,2

Ergebnis von Metaanalysen zum relativen Risiko für Lungenkrebs bei lebenslangen Nichtrauchern nach Exposition gegenüber Passivrauch durch den Partner, am Arbeitsplatz oder in der KindheitLungenkrebs:Passivrauchen

(nach Kreuzer, 2007)

Tab. 36.38
Quelle der Passivrauchexposition Anzahl der Studien (Anzahl der Lungenkrebsfälle) Geschlecht Gepooltes relatives Risiko (95%-Konfidenzbereich)
Partner 46 (6.257) Frauen 1,24 (1,14-1,34)
11 (442) Männer 1,37 (1,02-1,83)
Arbeitsplatz 19 (3.588) Frauen 1,19 (1,09-1,30)
6 (246) Männer 1,12 (0,80-1,56)
7 (1.582) Frauen/Männer 1,03 (0,86-1,23)
Kindheit 9 (2.085) Frauen 1,50 (1,04-2,14)
10 (1.274) Frauen 1,25 (0,94-1,68)
14 (2.576) Frauen 1,11 (0,87-1,42)
5 (252) Männer 0,86 (0,62-1,20)
6 (1.306) Frauen/Männer 1,14 (0,77-1,70)

Geschätzte Freisetzung von polychlorierten Dibenzodioxinen und Dibenzofuranen aus verschiedenen Quellen in Deutschland 1992Dibenzodioxine:polychlorierte (PCDD)Dibenzofurane:polychlorierte (PCDF)

(nach Handbuch der Umweltmedizin)

Tab. 36.39
Quelle g TEQ/Jahr
Müllverbrennung 5
Stahlproduktion 1,3-19
Produktion von Nichteisenmetallen 38-380
Deponiegasverbrennung 0,24-2,4
Sondermüllverbrennung 5,4
Haushaltsheizungen 4,1
Kfz-Abgase 12,6
Natürlich vorkommende Gase 0,24-1,53
Private Feuerungsanlagen (Kohle, Heizöl, Holz) 3-12
Gesamt 70-442

Chemische Bezeichnung, Strukturformel und Kongenerenindikator für die Analytik einiger polychlorierter Biphenyle.Trichlorbiphenyl\"\iTetrachlorbiphenyl\"\iPentachlorbiphenyl\"\iHexachlorbiphenyl\"\iHexachlorbiphenyl\"\iHeptachlorbiphenyl\"\i2,4,4'-Trichlorbiphenyl\"\i2,2',5,5'-Tetrachlorbiphenyl\"\i2,2',4,5,5'-Pentachlorbiphenyl\"\i2,2',4,4',5,5'-Hexachlorbiphenyl\"\i2,2',3,4,4',5'-Hexachlorbiphenyl\"\i2,2',3,4,4',5,5'-Heptachlorbiphenyl\"\i

Tab. 36.40
Bezeichnung Strukturformel Kongeneren-Nr.
2,4,4'-Trichlorbiphenyl 28
2,2',5,5'-Tetrachlorbiphenyl 52
2,2',4,5,5'-Pentachlorbiphenyl 101
2,2',3,4,4',5'-Hexachlorbiphenyl 138
2,2',4,4',5,5'-Hexachlorbiphenyl 153
2,2',3,4,4',5,5'-Heptachlorbiphenyl 180

Einige wichtige Gruppen chemischer KampfstoffeVX\"\iTrichlornitromethan\"\iTabun\"\iSoman\"\iSchwefellost\"\iSarin\"\iPhosgen\"\iNervenkampfstoffeLungenkampfstoffeLewisit\"\iHautkampfstoffeDFP\"\iCyanwasserstoff\"\iChlorvinyldichlorarsin\"\iBlutkampfstoffebis-(2-Chlorethyl-)sulfid\"\iArsenwasserstoff\"\i

Tab. 36.41
Einteilung/Beispiele Chemische Struktur
Hautkampfstoffe
bis-(2-Chlorethyl-)sulfid (Schwefellost)
Chlorvinyldichlorarsin (Lewisit)
Lungenkampfstoffe
Phosgen
Trichlornitromethan
Blutkampfstoffe
Cyanwasserstoff
Arsenwasserstoff AsH3
Nervenkampfstoffe
Tabun
Sarin
Soman
VX
DFP

Toxizitätsdaten einiger KampfstoffeVX:ToxizitätsdatenTabun:ToxizitätsdatenSoman:ToxizitätsdatenSchwefellost:ToxizitätsdatenSarin:ToxizitätsdatenPhosgen:ToxizitätsdatenLewisit:ToxizitätsdatenKampfstoffe:ToxizitätsdatenBotulinumtoxin A:ToxizitätsdatenBlausäure:Toxizitätsdaten

Tab. 36.42
Kampfstoff Konzentrations-Zeit-Produkt (mg × min/m3) bei Einwirkung als Aerosol oder Gas; bei 50% der Personen
Effekt (z.B. Kampfunfähigkeit) ECt50 C50
Blausäure 3.000 1.000
Phosgen 120 3.200
Lewisit 20 1.200
S-Lost 100 1.500
Tabun 100 150
Sarin 15 100
Soman 25 70
VX 5 10
Botulinumtoxin A (oral) 0,001 0,02

Estrogene, Phytoestrogene und XenoestrogeneXenoestrogenePhytoestrogeneo,p'-DDT\"\iGenistein\"\iEthinylestradiol\"\iEstrogeneEstradiol\"\iEquol\"\iDiethylstilbestrol\"\iDaidzein\"\iBisphenol A\"\i4-Nonylphenol\"\i

Tab. 36.43
Einteilung/Beispiele Chemische Struktur
Natürliche, therapeutisch und kontrazeptiv genutzte Estrogene
Estradiol
Ethinylestradiol
Diethylstilbestrol (obsolet)
Phytoestrogene
Daidzein
Equol
Genistein
Xenoestrogene
4-Nonylphenol
o,p'-DDT
Bisphenol A

Aufnahme von Fremdstoffen mit estrogenen WirkungenXenoestrogene:Aufnahme, täglicheFremdstoffe:estrogene WirkungenEthinylestradiol:Antibabypilleestrogene Wirkungen:FremdstoffeAntibabypille:EthinylestradiolPhytoestrogene:Aufnahme

Tab. 36.44
Mengenangaben Estrogenäquivalente
"Antibabypille" (20-35 μg Ethinylestradiol) 16.000
Phytoestrogene (100-1000 μg/Tag) 100
Xenoestrogene (2,5-10 μg/Tag) 0,00001

Wirkungsintensitäten von Xenoestrogenen: Bindung an Estrogenrezeptor in HefezellenXenoestrogene:Wirkungsintensitäteno,p'-DDT:Wirkungsstärke, relativeo,p'-DDE:Wirkungsstärke, relativeMethoxychlor:Wirkungsstärke, relativeEstradiol:Wirkungsstärke, relativeDiethylstilbestrol:Wirkungsstärke, relativeCoumestrol:Wirkungsstärke, relativeBisphenol A:Wirkungsstärke, relative

Tab. 36.45
Stoff Relative Wirkungsstärke
Estradiol 1,00
Diethylstilbestrol 0,74
Coumestrol 0,0067
Bisphenol A 0,00005
Methoxychlor 0,000033
o,p'-DDT 0,0000011
o,p'-DDE 0,0000004

Toxizität von Toxinen (intravenöse Injektion bei Mäusen)Toxizität:ToxineToxine:ToxizitätTetrodotoxin:ToxizitätTaipoxin:ToxizitätSkorpiontoxin:ToxizitätSchlangengifttoxine:ToxizitätSaxitoxin:ToxizitätNotexin:ToxizitätNatriumcyanid:ToxizitätMuscheltoxin:ToxizitätKrustenanemonen:ToxizitätKobra-Neurotoxin:ToxizitätFroschtoxin:ToxizitätFischtoxin:Toxizitätd-Tubocurarin:ToxizitätBotulinumtoxin:ToxizitätBatrachotoxin:Toxizität

Tab. 36.46
Toxin LD50 (μg/kg) Molekülmasse
Botulinumtoxin (Clostridium botulinum) 0,0003 150.000
Toxin der Krustenanemone Palythoa spp. 0,15 2.300
Froschtoxin: Batrachotoxin 2 538
Fischtoxin: Tetrodotoxin 10 319
Muscheltoxin: Saxitoxin 9 281
Skorpiontoxin (Androctonus australis) 17 6.800
Schlangengifttoxine
Taipoxin (Australischer Taipan, Oxyuranus scutellatus) 2 42.000
Notexin (Australische Tiger-Schlange, Notechis scutatus) 25 13.500
Kobra-Neurotoxin (Naja siamensis) 75 7.800
Pflanzentoxin: d-Tubocurarin 500 696
Natriumcyanid 10.000 49

Beispiele zur Nutzung von Inhaltsstoffen tierischer Gifte zum Studium physiologischer ProzesseTetrodotoxinSkorpiontoxineSkorpiontoxineSkorpiongifte:<03B2>-SkorpiontoxineSeeanemonen-ToxinSchlangengifte:EnzymeSaxitoxinPalytoxinOkadasäureMelittinMambagiftLatrotoxinKegelschneckengiftHistrionicotoxinHirudinElapiden-NeurotoxineDendrotoxinBatrachotoxinApamin<03C9>-Conotoxine<03BC>-Conotoxin<03B1>-Conotoxine

Tab. 36.47
Objekt Substanz Effekt
Na+-Kanal
Tetrodotoxin, Saxitoxin, μ-Conotoxin Verschluss
Seeanemonentoxine, Skorpiontoxine Verhütung des Verschlusses
Batrachotoxin Förderung der Öffnung
β-Skorpiontoxine Öffnung und Hemmung des Verschlusses
K+-Kanäle
Ca2+-aktivierte Apamin (Bienengift) Verschluss
spannungsabhängige Dendrotoxin aus Mambagift, verschiedene Conustoxine Verschluss
mehrere Skorpiontoxine Verschluss
Ca2+-Kanäle ω-Conotoxine (Kegelschneckengift) Verschluss
Na+-K+-ATPase Palytoxin aus Krustenanemonen Transformation in Pore
Synapsen Latrotoxin aus Spinnengift Förderung der Transmitterfreisetzung
präsynaptisch wirkende Phospholipasen A2 nach Förderung Hemmung der Transmitterfreisetzung
n-ACh-Rezeptoren Elapiden-Neurotoxine, α-Conotoxine Blockade des Rezeptors
Histrionicotoxin (Froschtoxin) Blockade des Kanals
Membranstruktur Melittin Nutzung als Membranprobe
phosphorylierte Proteine Okadasäure Hemmung einer Proteinphosphatase
Blutgerinnung Hirudin Hemmung von Thrombin
Schlangengiftenzyme Aktivierung verschiedener Gerinnungsfaktoren

Intrazellulär wirkende Exotoxine mit EnzymaktivitätTetanustoxinShigatoxinePseudomonas-Exotoxin APertussistoxinPasteurella-multocida-ToxinExotoxine:intrazellulär wirkendeEscherichia coli-ToxineDiphtherietoxinClostridium-difficile-Toxin BClostridium-difficile-Toxin AClostridium-botulinum-C2-ToxinCholeratoxinBotulinumtoxineAnthraxtoxinezytotoxischer nekrotisierender Faktor (CNF)

Tab. 36.48
Exotoxin Aufbau Proteinsubstrat (Akzeptor-Aminosäure) Enzymaktivität Funktionelle Konsequenzen (Erkrankung)
Diphtherietoxin Pseudomonas-Exotoxin A A-B Elongationsfaktor 2(Diphthamid) ADP-Ribosylierung Hemmung der Proteinbiosynthese (Diphtherie, Pseudomonas-Infektion)
Choleratoxin hitzelabile E. coli-Toxine AB5 Gs-Proteine(Arginin) ADP-Ribosylierung Aktivierung von Gs und der Adenylylcyclase (Cholera, Reisediarrhö)
Pertussistoxin AB5 Gi,o-Proteine(Cystein) ADP-Ribosylierung Hemmung der rezeptorvermittelten Aktivierung von G-Proteinen (Keuchhusten)
C.-botulinum-C2-Toxin und verwandte Toxine A, B Actin(Arginin) ADP-Ribosylierung Hemmung der Actinpolymerisation Zerstörung des Zytoskeletts
C.-difficile-Toxin A und B AB Rho-, Rac-, Cdc42-Proteine(Threonin) Glucosylierung Inaktivierung verschiedener Proteine der Rho-Familie, Zerstörung des Zytoskeletts (pseudomembranöse Kolitis)
zytotoxischer nekrotisierender Faktor (CNF) AB Rho-Proteine(Glutamin) Deamidierung Hemmung der Inaktivierung von Rho-Proteinen, Actinpolymerisation, Hemmung der Zellteilung
Pasteurella-multocida-Toxin AB G-Proteine(Glutamin) Deamidierung Hemmung der Inaktivierung von G-Proteinen (atrophische Rhinitis beim Schwein)
Botulinus-neurotoxine (A-G), Tetanustoxin A-B synaptische Peptide:1. Synaptobrevin [Bo-NT B, D, F, G; Te-T]2. Syntaxin [Bo-NT A, E]3. SNAP25 [Bo-NT C] Zinkendoprotease Spaltung synaptischer Peptide, Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung an der Synapse (Tetanus, Botulismus)
Anthraxtoxine1. Letaler Faktor (LF)2. Ödemfaktor (EF) A, B Proteinkinasen der MAP-Familie Zinkendoprotease
"invasive" Adenylylcyclase
Inaktivierung von MAP-Kinasen (Milzbrand)Erhöhung der intrazellulären cAMP-Spiegel
ShigatoxineRicin (Rizinussamen!) AB5 kein Protein!28S-rRNA N-Glykosidase Abspaltung eines Adeninrests der 28S-rRNA, Hemmung der Proteinbiosynthese (z.B. hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) durch enterohämorrhagische E. coli (EHEC)

A = Enzymkomponente; B = Bindungskomponente; A-B = zweikettiges, über S-S-Brücken verbundenes Toxin. Beim einkettigen Pseudomonas-Exotoxin A tritt die A-B-Struktur intermediär beim Vergiftungsprozess auf. Bei den Toxinen mit AB5-Struktur sind die einzelnen Komponenten nicht kovalent verbunden. Die B-Untereinheiten von Pertussistoxin sind unterschiedlich (S2, S3, 2 × S4, S5), die von Choleratoxin, Shigatoxin und den strukturell verwandten Toxinen sind bei dem jeweiligen Toxintyp gleich. A, B = binäre Toxine, die Bindungskomponente B und die Enzymkomponente A sind zwei getrennte Proteine. AB = Einkettentoxine, die eine Bindungs(B)- und eine Enzym(A)-Domäne aufweisen. Bo-NT = Botulinustoxin, Te-T = Tetanustoxin.

Wichtige Gifte und Vergiftungen

  • 36.1

    Einführung in die Toxikologie J. Just968

    • 36.1.1

      Giftexposition und toxische Wirkungen969

    • 36.1.2

      Prüfung auf toxische Wirkungen977

    • 36.1.3

      Prinzipien der Risikoermittlung978

  • 36.2

    Chemische Kanzerogenese B. Kaina980

    • 36.2.1

      Das Mehrstufenkonzept der chemischen Kanzerogenese982

    • 36.2.2

      Molekulare Grundlagen gentoxischer Wirkungen983

    • 36.2.3

      Onkogene und Tumorsuppressorgene992

    • 36.2.4

      Indirekte Wirkungen von Kanzerogenen; Tumorpromotoren995

    • 36.2.5

      Krebserzeugende Stoffe996

  • 36.3

    Gasförmige Stoffe W. Dekant und S. Vamvakas1008

    • 36.3.1

      Lokal wirksame Verbindungen (Reizstoffe)1008

    • 36.3.2

      Systemisch wirksame Gase1012

  • 36.4

    Methämoglobin(Met-Hb)-bildende Stoffe W. Dekant und S. Vamvakas1016

    • 36.4.1

      Mechanismen der Met-Hb-Bildung1016

    • 36.4.2

      Methämoglobinämie1017

  • 36.5

    Metalle W. Dekant und S. Vamvakas1017

    • 36.5.1

      Chelatbildende Stoffe als Antidote1017

    • 36.5.2

      Blei1020

    • 36.5.3

      Quecksilber1022

    • 36.5.4

      Arsen1024

    • 36.5.5

      Thallium1025

    • 36.5.6

      Mangan1026

    • 36.5.7

      Gold und Silber1026

    • 36.5.8

      Nickel und Cobalt1026

    • 36.5.9

      Cadmium1027

    • 36.5.10

      Beryllium1027

    • 36.5.11

      Selen1028

    • 36.5.12

      Chrom1028

    • 36.5.13

      Aluminium1028

    • 36.5.14

      Radioaktive Metalle1029

  • 36.6

    Pestizide W. Dekant und S. Vamvakas1029

    • 36.6.1

      Allgemeine Bedeutung1029

    • 36.6.2

      Chlorierte zyklische Kohlenwasserstoffe1030

    • 36.6.3

      Hemmstoffe der Cholinesterase (Organophosphate und Carbamate)1033

    • 36.6.4

      Pyrethroide1035

    • 36.6.5

      Herbizide und Fungizide1036

    • 36.6.6

      Rodentizide1038

  • 36.7

    Organische Lösungsmittel W. Dekant und S. Vamvakas1038

    • 36.7.1

      Allgemeines zur Verwendung, Wirkung und Therapie1038

    • 36.7.2

      Benzol und Alkylbenzole1039

    • 36.7.3

      Aliphatische Kohlenwasserstoffe; Benzin1040

    • 36.7.4

      Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe1041

  • 36.8

    Alkohole W. Dekant und S. Vamvakas1042

    • 36.8.1

      Struktur-Wirkungs-Beziehungen aliphatischer Alkohole1042

    • 36.8.2

      Ethylalkohol1042

    • 36.8.3

      Methylalkohol1048

    • 36.8.4

      Höhere homologe Alkohole1049

    • 36.8.5

      Glykole1049

  • 36.9

    Tabak W. Dekant und S. Vamvakas1049

    • 36.9.1

      Allgemeines, Geschichtliches1049

    • 36.9.2

      Tabakabbrand, toxische Stoffe1050

    • 36.9.3

      Pharmakokinetik und Metabolismus von Nicotin1051

    • 36.9.4

      Schädigungen des Herzens und des Kreislaufsystems1051

    • 36.9.5

      Krebs1052

    • 36.9.6

      Weitere Gesundheitsschädigungen1053

  • 36.10

    Aktuelle Probleme der Toxikologie W. Dekant und S. Vamvakas1055

    • 36.10.1

      Dibenzodioxine und Dibenzofurane1055

    • 36.10.2

      Polychlorierte und polybromierte Biphenyle1056

    • 36.10.3

      Chemische Kampfstoffe1057

    • 36.10.4

      Hormonaktive Industriechemikalien in der Umwelt1059

    • 36.10.5

      Chemikalienüberempfindlichkeit (multiple chemical sensitivity, MCS)1060

  • 36.11

    Tierische Gifte D. Mebs1061

    • 36.11.1

      Gifte von marinen Tieren1061

    • 36.11.2

      Gifte von Landtieren1064

    • 36.11.3

      Tierische Gifte in der Forschung und als Arzneimittel1069

  • 36.12

    Giftpflanzen, Pflanzengifte D. Hoffmeister und A. Bechthold1070

    • 36.12.1

      Giftstoffe mit Wirkung auf den Ionentransport1070

    • 36.12.2

      Giftstoffe mit Wirkung auf Neurotransmitterrezeptoren1072

    • 36.12.3

      Giftstoffe mit Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt1075

    • 36.12.4

      Pflanzengifte mit leberschädigender Wirkung1077

    • 36.12.5

      Pflanzengifte als Mitosehemmstoffe1077

    • 36.12.6

      Cyanogene Glykoside1078

    • 36.12.7

      Lokal reizende Gifte1079

  • 36.13

    Pilzgifte D. Hoffmeister und A. Bechthold1081

    • 36.13.1

      Gifte mit lokaler Reizwirkung auf den Magen-Darm-Trakt1081

    • 36.13.2

      Gifte mit Wirkung auf den Parasympathikus1081

    • 36.13.3

      Gifte mit zentralnervöser Wirkung1082

    • 36.13.4

      Parenchymgifte1083

    • 36.13.6

      Mykotoxine1086

    • 36.13.7

      Schwermetalle und Radionuklide in Pilzen1086

  • 36.14

    Bakterielle Toxine K. Aktories1085

    • 36.14.1

      Endotoxine1087

    • 36.14.2

      Exotoxine1087

Einführung in die Toxikologie

J. Just1

1

Auf der Grundlage des Kapitels von W. Dekant, Würzburg, und S. Vamvakas, London, in der 9. Auflage

Die Toxikologie befasst sich mit der schädigenden Wirkung von Fremdstoffen auf Mensch, Tier und Umwelt. Die Fremdstoffe können synthetische Substanzen, aber auch Naturstoffe sein. Ziel der Toxikologie ist es, schädigende, d.h. toxische Substanzen zu identifizieren und zu charakterisieren Toxikologiesowie quantitative Aussagen zum Ausmaß der gesundheitlichen VergiftungenSchädigung zu machen. Auf Basis dieser Daten werden dann Grenzwerte ermittelt, die helfen sollen, Schaden an Mensch, Tier und Umwelt zu verhindern oder wenigstens zu minimieren. Die Spezialisierung einzelner Gebiete führt zu einer mehr oder weniger scharfen Abgrenzung der Disziplinen wie Arzneimittel-, forensische, Lebensmittel-, Gewerbe- oder Umwelttoxikologie; die klinische Toxikologie widmet sich der Diagnose, Therapie und Epidemiologie von vorwiegend akuten Vergiftungen und der Optimierung diagnostisch-therapeutischer Verfahren (Tab. 36.1).

Giftexposition und toxische Wirkungen

Chemisch definierte Fremdstoffe gelangen über die Haut, die Lunge, den Magen-Darm-Trakt oder über parenterale Wege in den Körper; man spricht von Exposition gegenüber einem chemischen Stoff. Insbesondere der Expositionsweg beeinflusst die Art und das Ausmaß der schädigenden, d. h. toxischen GiftexpositionWirkungen. Die sind durch die toxische WirkungenWirkdauer (akut, chronisch), den Wirkort (lokal, systemisch, organspezifisch) und die Reversibilität (reversibel, irreversibel) charakterisiert.
Akute toxische Giftexposition:WirkortGiftexposition:WirkdauerWirkungen treten meist innerhalb einer kurzen Zeitspanne nach einmaliger hoher Exposition gegenüber einem chemischen Stoff auf. Chronische Wirkungen hingegen werden nach mehrmaliger, oft toxische Wirkungen:akutemonate- oder jahrelanger Exposition gegenüber geringen toxische Wirkungen:chronischeKonzentrationen beobachtet. Krebserzeugende Wirkungen als besonderes Beispiel toxische Wirkungen:lokalechronischer Wirkungen manifestieren sich nach einer besonders langen Latenzzeit, die bis zu Jahrzehnte dauern kann.
Toxische Wirkungen können auch nach dem Ort der Wirkung charakterisiert werden. Hier unterscheidet man lokale, systemische und organspezifische Wirkungen.
Lokal wirksame Stoffe schädigen die Stelle ihres Kontakts mit dem Organismus, z.B. beim Verschlucken ätzender Stoffe. Die Wirkungen sind meist auf die unmittelbar betroffenen Körperpartien wie Auge, Speiseröhre, Haut oder Lunge beschränkt (Tab. 36.2).
Im Gegensatz dazu werden systemisch wirksame Stoffe über verschiedene Wege in den Körper aufgenommen und dort verteilt. Bei systemisch wirksamen Stoffen ist häufig eine selektive Organschädigung zu beobachten; man spricht dann von einer organspezifischen Toxizität. Organspezifische Wirkungen sind bei vielen Stoffen charakteristisch und häufig auch in unterschiedlichen Spezies identisch (Tab. 36.3). Für die organspezifische Toxizität eines Stoffes können selektive Toxizität:systemischeAnreicherungsmechanismen, lokal aktivierende Enzyme oder auch eine besondere Toxizität:organspezifischeEmpfindlichkeit des Zielorgans verantwortlich sein. Das häufigste Zielgewebe bei akuter Belastung ist das zentrale Nervensystem, gefolgt vom blutbildenden System und von der Leber. Organspezifische Wirkungen nach chronischer Gabe von chemischen Stoffen treten häufig auf, z.B. zeigen viele chemische Kanzerogene eine ausgeprägte Organspezifität.
Toxische Wirkungen können reversibel oder irreversibel sein. Bei reversiblen Wirkungen ist die Konzentration des toxischen Stoffes am Wirkort die ausschlaggebende Größe. Liegen irreversible Wirkungen vor (z.B. durch kovalente Modifikation von Proteinen oder DNA), kann bei ungenügender Reparatur oder Neusynthese die toxische toxische Wirkungen:reversibleWirkung auch nach Ausscheidung des chemischen Stoffes bestehen toxische Wirkungen:irreversiblebleiben. Eine weiter bestehende Exposition gegenüber dem toxischen Stoff führt zur Summation der toxischen Effekte. Irreversible Wirkungen chemischer Stoffe mit der DNA spielen bei der chemischen Kanzerogenese eine wichtige Rolle (Tab. 36.4).
Der Nachweis einer Fremdsubstanz bzw. eines Giftes in Körperflüssigkeiten bei fehlender Symptomatik ist keine Vergiftung, sondern nur eine Belastung (Exposition). Die aufgenommene absolute Dosis ist dabei nicht entscheidend, sondern das Verhältnis von Dosis zur Toxizität der Fremdsubstanz. Die Toxizität, d.h. die schädigende Wirkstärke, kann Giftexposition:Nachweisanhand der LD50 (letale Dosis) abgeschätzt werden. Die LD50 gibt die Dosis an, bei der die Hälfte (50%) der Individuen sterben. Diese Dosis ist nicht absolut, sondern hängt vom Aufnahmeweg ab, also davon, ob eine Fremdsubstanz peroral aufgenommen, parenteral LD50 (letale Dosis):Giftexpositionappliziert oder inhaliert wurde (Tab. 36.5).
Akute Vergiftungen
Giftexposition:LD50 (letale Dosis)5 bis 10% aller notfallmedizinischen Versorgungen erfolgen unter der Verdachtsdiagnose einer akuten Vergiftung. Bei akzidentiellen Vergiftungen kommt es überwiegend zur Exposition mit Zubereitungen chemischer Stoffe wie Wasch-, Putzmittel, Heimwerker-, Hobbyartikel oder Pestiziden. Akzidentielle Vergiftungen treten überwiegend bei (Klein-)Kindern auf, seltener bei Erwachsenen und Vergiftungen:akzidentielledann durch Missachtung von Sicherheitsvorschriften bei beruflicher Exposition.Vergiftungen:akute Bei Vergiftungen in suizidaler Absicht überwiegen Arzneimittel. Die Gründe hierfür sind ihre allgemeine Zugänglichkeit und die einfachen Informationsmöglichkeiten über die toxischen Auswirkungen bei Überdosierung.
Schweregrad akuter Vergiftungen
Die Schweregradeinteilung akuter Vergiftungen:berufliche Exposition.Vergiftungen erfolgt abhängig von der klinischen Symptomatik und nicht von der auslösenden Substanz.
  • Grad 1 entspricht einer leichten Vergiftung mit milden, vorübergehenden und selbstlimitierenden Symptomen.

  • Grad 2 ist eine mittelschwere Vergiftung, bei der die Symptome ausgeprägt oder lang Vergiftungen:akuteanhaltend sind. Hier sind in der Regel ärztliche Therapiemaßnahmen erforderlich.

  • Grad 3 ist eine schwere Vergiftung mit lebensbedrohlichen Symptomen, die stets Therapiemaßnahmen erfordern.

  • Grad 4 ist tödlich verlaufend, wobei der Tod im ursächlichen Zusammenhang mit der Vergiftung steht.

Statistisch verlässliche Angaben zur Anzahl der tödlichen Vergiftungen pro Jahr gibt es nicht. Die Gründe hierfür sind vielfältig: Die seit 1990 bestehende Meldepflicht für akute Vergiftungen (Bundesinstitut für Risikobewertung, BfR) umfasst nicht Arzneimittel als Vergiftungsursache. Unberücksichtigt bleiben auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen, bei denen es durch Überdosierung, Verwechslungen oder andere therapeutische Fehler zu Dosierungen außerhalb des therapeutisch Vergiftungen:akuteüblichen Bereichs kommen kann und somit eine Vergiftung vorliegt. Die tödlichen Arzneimittelereignisse wurden in ihrer Häufigkeit bisher erheblich unterschätzt und liegen im Bereich von mehreren 10.000 Medikamententoten pro Jahr in Deutschland.
Diagnose und therapeutische Therapieprinzipien
Die Diagnose einer akuten Vergiftungen:Arzneimittelereignisse, tödlicheVergiftung ist nur dann einfach, wenn eine Exposition bekannt ist. In der Regel kann jedoch von einer klinischen Symptomatik nicht ohne Weiteres auf eine Vergiftung mit einem bestimmten Giftstoff geschlossen werden, da die Symptomatik Vergiftungen:akutegrößtenteils unspezifisch ist und vom Schweregrad der Intoxikation Vergiftungen:akuteabhängt. Die Diagnose ist somit in der Regel eine Ausschlussdiagnose.
Wenn die Symptomatik nicht durch internistische oder neurologische Erkrankungen erklärt werden kann oder wenn ansonsten gesunde (jüngere) Personen schwere Symptome aufweisen, ist an eine akute Vergiftung zu denken. Insbesondere beim Koma unklarer Genese muss neben dem Coma diabeticum und dem Vergiftungen:akuteApoplex (oder Trauma mit Hirnblutung) an eine Intoxikation gedacht werden. Die Verdachtsdiagnose ist durch laborchemische Untersuchungen zu bestätigen, die die Identifizierung und Quantifizierung der Fremdsubstanz umfassen. Anhand von Tabellen (über therapeutische und toxische Blutkonzentration von Vergiftungen:laborchemische UntersuchungenArzneimitteln und Fremdsubstanzen) ist abzuschätzen, ob eine potentiell lebensbedrohliche Vergiftung vorliegt oder nicht.
Eine sachverständige Hilfestellung für Diagnostik und Vergiftungen:akuteTherapie geben die deutschen Giftinformationszentren, die regional organisiert sind.2

2

Giftinformationszentren (Berlin, Bonn, Erfurt, Freiburg, Göttingen, Homburg, Mainz, München, Nürnberg): http://www.giz-nord.de/giznord/links/giftlinks.html; Emergency Medicine: http://www.emedicine.com/emerg/TOXICOLOGY.htm.

Rund um die Uhr wird sowohl für Fachpersonal als auch für den Laien kompetente Information angeboten.
Primäre Behandlung der Vergiftung
Wichtige Maßnahmen bei akuten Giftinformationszentren:VergiftungenVergiftungen:
  • Sicherung der Vitalfunktionen

  • Vergiftungen:GiftinformationszentrenGiftentfernung

    Vergiftungen:EliminationsverfahrenEliminationsverfahren:VergiftungenEliminationsverfahren.

  • Antidottherapie

  • Transport.

Häufigstes Symptom bei einer schweren Vergiftung ist die Bewusstseinseinschränkung, die von leichten Eintrübungen bis hin zum Koma reichen kann. Von den Symptomen leitet sich die Vorgehensweise bei der Vergiftungen:primäre BehandlungBehandlung der akuten Vergiftung ab. Primär sind die Bewusstseinseinschränkung:VergiftungenVitalfunktionen zu sichern. Hierzu Vergiftungen:Bewusstseinseinschränkunggehören:
  • 1.

    Stabilisierung des Herz-Kreislauf-Systems

  • 2.

    Aufrechterhaltung der Atmung und

  • 3.

    Verhinderung der Aspiration.

Die Atemwege sind Vergiftungen:Vitalfunktionen, Sicherungfreizuhalten, entweder durch Lagerung in der stabilen Seitenlage (durch den Laienhelfer) oder durch Intubation.
Weiterhin ist der potentiell Vergiftete engmaschig zu überwachen, da es plötzlich zu einer dramatischen Vergiftungen:Atemwege freihaltenVerschlechterung der Symptomatik kommen kann. Der Patient kann einen Krampfanfall oder plötzlich einen Atemstillstand entwickeln oder im bewusstseinsgetrübten Zustand erbrechen und dann aspirieren.
Erst Vergiftungen:Intubationnach Sicherung und Überwachung der Vitalfunktionen kann die Giftentfernung in Angriff genommen werden. Diese sollte in der Regel in der Notaufnahme eines Krankenhauses erfolgen und nicht am Auffindeort oder im Notarztwagen.
Bei den Gifteliminationsverfahren unterscheidet man die primären Verfahren, die Verminderung der Giftresorption, von den sekundären Verfahren, die bei bereits erfolgter Resorption zu einer beschleunigten Ausscheidung der Giftstoffe führen.
Primäre Verfahren
Mit diesen Verfahren soll nach erfolgter Exposition eine Minderung der Giftresorption erzielt werden. Nach peroraler Aufnahme (Ingestion) kommen drei Verfahren infrage, deren therapeutische Wertigkeit jedoch unterschiedlich ist:
  • Gabe von Vergiftungen:EliminationsverfahrenAktivkohle

  • induziertes Erbrechen

  • Magenspülung.

Aktivkohle
Die hohe Adsorptionsleistung Vergiftungen:Minderung der Giftresorptionder Aktivkohle (Carbo medicinalis) ist bedingt durch ihre große Oberfläche. Ein Gramm Aktivkohle besitzt eine Oberfläche von ungefähr 1.000 bis 2.000 m2.
Obwohl die Adsorptionsleistung erheblich ist, binden nicht alle Substanzen an Aktivkohle, wie Aktivkohle (Carbo medicinalis):Vergiftungenz.B.:
  • Lithium

  • Eisen

  • (toxische) Vergiftungen:Aktivkohle (Carbo medicinalis)Schwermetalle

  • Säuren

  • Laugen

  • organische Lösungsmittel (z.B. Petroleum)

  • Ethylenglykol

  • Methanol.

Die Aktivkohle wird in der Regel in Wasser aufgeschlämmt. Hierbei wird eine durchschnittliche Dosis von 0,5-1 g pro kg Körpergewicht des Vergifteten eingesetzt. Beim Trinken derartiger Mengen von Kohle kann es jedoch durch den unangenehm pappigen Geschmack zur Weigerung des Patienten kommen. Alternativ kann die Aktivkohleaufschlämmung über eine Magensonde gegeben werden. Im Magen bindet die Aktivkohle die oral aufgenommenen Giftstoffe und verhindert so die Resorption. Der an Kohle adsorbierte Giftstoff wird mit den Fäzes weitertransportiert und ausgeschieden.
Kohle kann zusammen mit einem Laxans, z.B. Natriumsulfat, gegeben werden. Das Laxans dient einer raschen Darmpassage und soll zu einer beschleunigten Ausscheidung des an die Kohle gebundenen Giftes führen. Bei der Einmalgabe von Aktivkohle ist die Gabe eines Laxans nicht notwendig. Obwohl Aktivkohle sofort einsetzbar, nachweislich wirksam und fast nebenwirkungsfrei ist, sollte sie nicht auf Verdacht hin zum Einsatz kommen. Nur wenn der Verdacht auf Ingestion potentiell toxischer Mengen vorliegt und die Fremdsubstanz auch an Kohle bindet, sollte Aktivkohle gegeben werden.
Bei der Ingestion von ätzenden Flüssigkeiten, wie z.B. Laugen, Säuren oder Lötwasser, kann es zu Perforation und sekundär zur Entwicklung schwerster Stenosen kommen. Kurz nach der Ingestion ist eine kleine Menge von Flüssigkeit (Wasser) zu trinken, um insbesondere den Mund und die Speiseröhre von der ätzenden Flüssigkeit zu befreien. Größere Vergiftungen:ätzende FlüssigkeitenFlüssigkeitsmengen können über eine Dehnung des Magens zu einer Perforation führen. Kohle sollte in diesen Fällen auf keinen Fall gegeben werden, da Kohle an der Oberfläche der Schleimhäute haftet und eine schwarze Schicht über die Schleimhäute zieht. Damit ist die Sicht bei der endoskopischen Behandlung erheblich erschwert. Bei Verätzungen ist besonders an die Schmerzbekämpfung durch Gabe von Ketamin oder Opiaten zu denken.
Magenentleerung
Zur Magenentleerung kommen zwei Verfahren zum Einsatz, das induzierte Erbrechen und die Magenspülung.
Induziertes Erbrechen
Mit dieser Maßnahme soll der Mageninhalt durch Vergiftungen:MagenentleerungMagenentleerung:VergiftungenErbrechen entfernt und eine Resorption der Gifte gemindert werden. Die einzige empfohlene Maßnahme zur Auslösung des Erbrechens ist die Gabe von Ipecacuanha-(Brechwurz-)SirupErbrechen:induziertes, der nicht als Fertigarzneimittel zur Verfügung steht,Vergiftungen:Erbrechen, induziertes sondern ausschließlich von Krankenhausapotheken als Rezeptur hergestellt wird. Die beiden Wirkstoffe Emetin und Ipecacuanha-Sirup:Erbrechen, induziertesCephalin wirken auf das Brechzentrum und lösen so Erbrechen aus. Durch die perorale Resorption kommt es zu einer 5- bis 20-minütigen Verzögerung des Wirkeintritts. Damit durch das Erbrechen eine Emetin:Erbrechen, induziertesausreichende Menge des Mageninhalts entfernt wird, wird zusätzlich zum Ipecacuanha-Sirup auch noch Cephalin:Erbrechen, induziertesFlüssigkeit (Wasser, Tee) gegeben. In 80-90% der Fälle kommt es zum Erbrechen.
Nebenwirkungen von Ipecacuanha-Sirup: In bis 15 % der Fälle kommt es zu fortgesetztem Erbrechen, Durchfällen, Lethargie und Benommenheit.
Andere Verfahren, ein Erbrechen auszulösen, haben eher historische Bedeutung. Die mechanische Reizung des Rachens ist in der Regel nicht sehr effektiv. Die Gabe von ApomorphinErbrechen:induziertes führt in der Regel zu einem zuverlässigen - oft aber auch zum fortgesetzten - Erbrechen; gleichzeitig kommt es zu einem Blutdruckabfall, der sich bis zu einem Schockzustand entwickeln kann. Die Gabe von Apomorphin:Erbrechen, induziertesKochsalzlösungErbrechen:induziertes (2 Esslöffel = 40 g NaCl in ein Glas warmen Wassers) wird häufig noch von Laien empfohlen. Diese unsichere Maßnahme ist potentiell lebensgefährlich, da bei fehlendem Erbrechen die Resorption von 40 g NaCl (tödliche Dosis beim Kind)Erbrechen:induziertes zu einer lebensbedrohlichen Hypernatriämie führen kann.
Um Schaden vom Kochsalzlösung:Erbrechen, induziertesVergifteten abzuwenden, sind vor Durchführung des induzierten Erbrechens Kontraindikationen zu berücksichtigen:
  • Ingestion von ätzenden Substanzen: durch das Erbrechen wirken diese ätzenden Substanzen ein zweites Mal auf den Ösophagus ein.

  • Erbrechen von verschluckten, schäumenden Substanzen, Lösungsmitteln oder aliphatischen Erbrechen:induziertesKohlenwasserstoffen führt häufig zur Aspiration mit anschließender Entwicklung einer schwerwiegenden Aspirationspneumonie. Bei schaumbildenden Substanzen wird deshalb in der Regel ein Entschäumer wie Aspirationspneumonie:VergiftungenDimeticon (Vergiftungen:AspirationspneumoniePolydimethylsiloxan) gegeben.

  • Eingetrübtes Bewusstsein oder drohender Bewusstseinsverlust erhöhen deutlich die Gefahr der Aspiration und damit das Pneumonierisiko.Polydimethylsiloxan s. Dimeticon

Bei der Anwendung des induzierten Erbrechens ist die 5- bis 20-Dimeticon:Vergiftungenminütige Verzögerung des Wirkeintritts von Ipecacuanha-Vergiftungen:DimeticonSirup zu berücksichtigen, innerhalb deren es zu einer nennenswerten Resorption der ingestierten Fremdsubstanz kommen kann, die dann z.B. zu Bewusstseinsverlust führen oder einen Krampfanfall auslösen kann. Aus diesem Grund muss Ipecacuanha-Sirup:Erbrechen, induziertesvor dem Auslösen des Erbrechens bekannt sein, welche Substanz der Vergiftete Erbrechen:induziertesingestiert hat bzw. zu welcher Substanzgruppe die Fremdsubstanz zählt (z.B. Sedativum, trizyklisches Antidepressivum).
Durch die potentiellen Risiken hat das induzierte Erbrechen nur noch eine untergeordnete Bedeutung. Wenn überhaupt, wird es nur noch bei Kindern angewendet.
Indikationen sind:
  • ein bewusstseinsklarer Vergifteter, der

  • eine potentiell toxische Menge eines Giftes aufgenommen hat.

  • Die Ingestion darf maximal 60 Minuten Erbrechen:induzierteszurückliegen.

Induziertes Erbrechen ist immer unter ärztlicher Aufsicht durchzuführen und niemals von Laien.
Magenspülung
Die Magenspülung basiert auf den Vorstellungen, dass das Auswaschen des Magens mit größeren Volumina von Flüssigkeiten zu einer fast vollständigen Entfernung ingestierter Giftstoffe führt. Obwohl die Magenspülung mit Volumina von 10-20 L durchgeführt wird, haben Magenspülung:VergiftungenVersuche mit freiwilligen Probanden gezeigt, dass die Vergiftungen:MagenspülungEntleerungsrate sehr variabel ist. Durchschnittlich werden nur 30% des ingestierten Materials entfernt. Damit ist die Wirksamkeit der Magenspülung weitaus geringer als gemeinhin angenommen (Durchführung der Magenspülung, s. Kasten).
Die Magenspülung ist mit nicht unerheblichen Risiken verbunden:
  • Soweit mit nicht geblocktem Tubus gearbeitet wird, kann es zu einer Aspirationspneumonie kommen.

  • Magenspülung:RisikenBei Verwendung von Wasser statt physiologischer Kochsalzlösung kann sich - insbesondere bei Kindern - eine Aspirationspneumonie:MagenspülungWasserintoxikation entwickeln, die zu einer Hyponatriämie führt.

  • Es kann Magenspülung:Aspirationspneumoniezu Herzrhythmusstörungen und zur Magenperforation kommen.

  • Wasserintoxikation:MagenspülungDurch die Vorgehensweise - Lavage mit vielen kleinen Portionen - kann der Giftstoff verstärkt gelöst und dadurch die Resorption beschleunigt werden.

  • Herzrhythmusstörungen:durch MagenspülungDarüber hinaus kann durch die Lavage auch der Weitertransport in den Magenperforation:durch MagenspülungZwölffingerdarm beschleunigt werden.

Diese nicht unerheblichen Risiken sind gegen eine relativ geringe Effizienz der Magenspülung abzuwägen.
Die Magenspülung kommt heutzutage nur noch in Ausnahmefällen zum Einsatz, und zwar nach Aufnahme einer potentiell letalen Dosis in einem Zeitfenster innerhalb von 1 Stunde nach Giftaufnahme, insbesondere wenn die Giftstoffe nicht an Aktivkohle binden. Bei Kindern wird in der Regel keine Magenspülung vorgenommen. Hier wird versucht, den Mageninhalt mit einer Magensonde abzuziehen. Magenspülung unter endoskopischer Kontrolle kann zurzeit noch nicht allgemein empfohlen werden; bei Stoffen, die zur Verklumpung neigen, ist die endoskopische Herangehensweise eine Option, soweit die Notfallendoskopie etabliert ist.

Durchführung Magenspülung

Die Magenspülung:DurchführungMagenspülung wird heutzutage nur beim intubierten Vergifteten innerhalb 1 Stunde nach Giftingestion durchgeführt. Der Tubus ist zu blocken, um eine mögliche Aspirationspneumonie - auch ein Erbrechen neben dem Magenschlauch kann erfolgen - zu verhindern. Das weitere Prozedere der Magenspülung erfolgt in linker Seitenlage und möglichst auch in Kopftieflage. Nach Legen des Magenschlauchs (der beim Erwachsenen ungefähr daumendick sein soll) wird zunächst mit einer Spritze aspiriert und der Mageninhalt, der sich so entfernen lässt, abgesaugt. Über einen Trichter werden kleine Lavage-Portionen in Größenordnung von 200-300 mL (für den Erwachsenen) eingefüllt. Als Spülflüssigkeit ist (handwarme) physiologische Kochsalzlösung geeignet. Nach einer kurzen Einwirkzeit wird der Trichter nach unten gehalten und - der Schwerkraft folgend - der Magen entleert. Die Lavage in kleinen Portionen wird so lange fortgesetzt, bis die Spülflüssigkeit klar ist. Die Lavage-Portionen sind klein zu halten, weil bei größeren Flüssigkeitsvolumina eine Magenentleerung in den Zwölffingerdarm erfolgt und damit die ingestierte Giftmenge nicht mehr durch eine Magenspülung entfernt werden kann. Beim Ablassen der letzten Spülflüssigkeit wird eine Portion Aktivkohle in den Magen instilliert.
Dekontamination von Haut und Augen
Wird die Kleidung mit Flüssigkeiten wie z.B. organischen Lösungsmitteln oder Alkylphosphaten kontaminiert, so kann es zu einer Vergiftungen:Hautdekontaminationverzögerten Resorption durch die Haut kommen. Mit der Dekontamination Vergiftungen:Augendekontaminationder Haut soll sofort nach Auffinden des Exponierten begonnen werden. Hautdekontamination:VergiftungenHierbei ist insbesondere an die Selbstgefährdung der Retter zu denken Augendekontamination:Vergiftungenund daran, dass beim Unterlassen der Dekontamination die Rettungskette, d.h. Krankenwagen, Notarztwagen, Notaufnahme, kontaminiert werden kann. Die kontaminierte Kleidung ist großzügig zu entfernen, die betroffenen Hautareale sind mit Wasser - soweit ölige oder stark anhaftende Kontaminationen vorliegen, mit Polyethylenglykol 400 - zu waschen. Bei der Dekontamination ist der Kopfbereich (das Haupthaar) nicht zu vergessen.
Die Dekontamination des Auges erfolgt durch Spülen mit viel handwarmem Wasser, und zwar von nasal nach temporal. Um den üblicherweise auftretenden Lidkrampf zu verhindern, wird vorher ein Lokalanästhetikum in die Augen geträufelt.
Sekundäre Eliminationsverfahren
Hierunter versteht man die beschleunigte Ausscheidung von bereits resorbierten Giftstoffen, wenn durch die Giftstoffe schwer oder gar nicht behandelbare Symptome ausgelöst werden. Man unterscheidet Verfahren, die der Steigerung körpereigener Ausscheidungsverfahren dienen, wie z.B. der renalen oder biliären Ausscheidung, von den Vergiftungen:Eliminationsverfahrenextrakorporalen Verfahren, bei denen das Blut mittels Hämodialyse von den Giftstoffen befreit wird (Tab. 36.6).
Repetitive Kohlegabe
Etliche Substanzen, auch Giftstoffe, unterliegen nach der biliären Ausscheidung einem enterohepatischen Kreislauf. Durch Gabe von Aktivkohle werden die biliär eliminierten Giftstoffmetaboliten an die KohleAktivkohle (Carbo medicinalis):Vergiftungen gebunden und damit wird der enterohepatische Kreislauf unterbrochen. Die Ausscheidung erfolgt Vergiftungen:Aktivkohle (Carbo medicinalis)dann über die Fäzes. Da die biliäre Elimination kontinuierlich erfolgt, muss die Kohlegabe repetitiv erfolgen. Hierzu werden im Durchschnitt 50 g Aktivkohle pro Erwachsenem alle 4-6 Stunden gegeben. Bei der repetitiven (wiederholten) Kohlegabe ist zusätzlich ein Laxans zu geben, z.B. Glaubersalz (Natriumsulfat), um die Ausscheidung der Kohle zu garantieren. Vor Beginn der repetitiven Kohlegabe, inklusive der forcierten Diarrhö, ist ein Ileus auszuschließen.
Renale Elimination
Zur Steigerung der renalen Elimination steht die Alkalisierung des Urins zur Verfügung. Die Grundlage für dieses Therapieverfahren besteht darin, dass die tubuläre Rückresorption von sauren Giftstoffen und deren Metaboliten durch eine Anhebung des Urin-pH in den Bereich von 7 bis 8 reduziert wird, womit die Ausscheidung deutlich Vergiftungen:Eliminationsverfahrenerhöht wird. Die Alkalisierung erfolgt durch Gabe von Bicarbonat. Hierbei muss der Blut-pH überprüft werden und sollte unter einem pH-Wert von 7,55 liegen. Diese Methode kann eingesetzt werden bei symptomatischen Vergiftungen mit Salicylaten oder Barbituraten.
Die forcierte Vergiftungen:HarnalkalisierungDiureseHarnalkalisierung:Vergiftungen wird wegen des Salicylatvergiftung:Harnalkalisierungungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses nicht mehr eingesetzt. Durch die Gabe von großen Flüssigkeitsmengen (bis Barbituratvergiftung:Harnalkalisierungzu 0,5 L pro Stunde) kann es zur Überwässerung des Patienten, verbunden mit akuter Herzinsuffizienz oderDiurese:forcierte akutem Lungenödem, kommen. Zusätzlich können Störungen des Vergiftungen:Diurese, forcierteElektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts auftreten.
Extrakorporale Verfahren
Hämodialyse
Das Prinzip der Hämodialyse ist die Dialyse des antikoagulierten Blutes an einer semipermeablen Membran. Hierdurch werden wasserlösliche Stoffe entfernt und gehen in die Dialysatflüssigkeit Hämodialyse:Vergiftungenüber.
Voraussetzungen des Verfahrens sind:
  • Die Vergiftungen:HämodialyseGiftsubstanz ist identifiziert, wasserlöslich und hat nur Vergiftungen:Eliminationsverfahreneine geringe Plasmaproteinbindung.

  • Darüber hinaus sollte die Giftsubstanz überwiegend im Körperwasser verteilt sein und somit ein Verteilungsvolumen von bis zu 1-2 L pro kg Körpergewicht besitzen.

Nur dann ist garantiert, dass es zu einer schnellen Umverteilung aus dem Körperwasser ins Blut kommt. Der Vorteil der Hämodialyse besteht darin, dass zusätzlich zur Entfernung des Giftstoffs auch seine Metaboliten entfernt werden und eine bestehende Elektrolyt- und Säure-Basen-Störung korrigiert werden kann.

Beispiel Methanolvergiftung

Beispiel für den sinnvollen Einsatz der Methanolvergiftung:HämodialyseHämodialyse:MethanolvergiftungHämodialyse ist die symptomatische Methanolvergiftung.
Methanol ist eine an sich gering toxische Substanz (ähnlich Ethanol), die erst durch die Metabolisierung zu Formaldehyd und Ameisensäure gegiftet wird. Diese Metaboliten führen dann zu einer metabolischen Azidose. Durch die Hämodialyse wird Methanol entfernt und damit wird die Entstehung der toxischen Metaboliten verhindert. Darüber hinaus werden die toxischen Methanolmetaboliten entfernt und gleichzeitig eine bereits bestehende metabolische Azidose korrigiert.
Risiken der Hämodialyse sind durch die Antikoagulation bedingt. Darüber hinaus kann es zu Hypotonie und in sehr seltenen Fällen zu einer Infektion kommen.
Wichtige hämodialysierbare Substanzen sind:
  • Barbiturate

  • Vergiftungen:HämodialyseEthylenglykol

  • Lithium

  • Methanol

  • Barbituratvergiftung:HämodialyseMetformin

  • Ethylenglykolvergiftung:HämodialyseSalicylate, Lithiumvergiftung:HämodialyseCarbamazepin, ValproatMethanolvergiftung:Hämodialyse.

Paracetamol ist im Prinzip Metforminvergiftung:Hämodialysehämodialysierbar, jedoch ist eine Hämodialyse nicht indiziert, da es ein hervorragend wirksames Antidot, Salicylatvergiftung:Hämodialysenämlich Acetylcystein, gibt.

Zur Vertiefung

Indikationen für extrakorporale Verfahren

Die extrakorporalen EliminationsverfahrenVergiftungen:Eliminationsverfahren beruhen darauf, dass sie Giftstoffe aus dem Blut entfernen. Damit muss die Konzentration des Giftstoffs im Blut hoch sein bzw. im Blut muss sich ein nennenswerter Anteil des Gesamtkörperbestandes des Gifts befinden. Reichern sich Substanzen, wie z.B. trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika und auch Benzodiazepine, in tiefen Kompartimenten an, ist das Verteilungsvolumen > 5 L/kg. Die Rückdiffusion aus diesen Kompartimenten in das Blut erfolgt langsam. Bei einer Hämodialyse werden nur die im Blut befindlichen Substanzen entfernt.
Amitriptylin z.B. ist ein trizyklisches Antidepressivum, das relativ häufig bei Suiziden bzw. Suizidversuchen Verwendung findet. Es besitzt ein Verteilungsvolumen von 15 L/kg. Dies bedeutet, dass sich nur 0,4% des trizyklischen Antidepressivums im Blut befinden, und nur dieser geringe Anteil kann durch extrakorporale Verfahren entfernt werden. Darüber hinaus liegt die Plasmaeiweißbindung bei > 90%.
Damit kommen diese Verfahren zur sekundären Giftelimination bei Vergiftungen mit trizyklischen Antidepressiva, Antipsychotika und Benzodiazepinen nicht infrage.
Bei der Indikationsstellung für sekundäre Eliminationsverfahren ist stets zu fragen, ob der Patient von einer beschleunigten Elimination profitiert und ob diese Elimination überhaupt möglich ist. Erst wenn eine rein symptomatische Therapie nicht ausreicht, kann eine sekundäre Elimination Sinn machen. In diesem Zusammenhang ist generell zu überprüfen, ob die physiologische Elimination, z.B. durch eine Niereninsuffizienz, beeinträchtigt ist.
Weiterhin ist vor der Indikationsstellung zu überprüfen, ob die Substanz einer beschleunigten Elimination zugängig ist, d.h., ob das Verteilungsvolumen entsprechend niedrig ist. Bei der Plasmaproteinbindung als Entscheidungsparameter ist zu berücksichtigen, dass sie sich in supratherapeutischen Plasmakonzentrationen ändern kann (siehe Kasten):

Plasmaproteinbindung und hohe Giftstoffkonzentration

Die Vergiftungen:Giftkonzentration, hohe, PlasmaproteinbindungGiftkonzentration: hohe, PlasmaproteinbindungPlasmaproteinbindung von Salicylaten (Gleiches gilt für Carbamazepin und Valproat) in therapeutischer Dosierung liegt bei 90%. Sie sinkt bei toxischen Dosen auf ungefähr 50% ab, bedingt durch die Sättigung der Plasmaproteinbindung. Das heißt, bei einer Vergiftung mit Salicylaten kann eine Hämodialyse zur Entfernung der Salicylate und zur Korrektur der Azidose durchaus Sinn machen.
Viele Carbamazepinvergiftung:HämodialyseArzneistoffe sind in nichtmetabolisierter Form renal nicht ausscheidbar. Das werdenValproatvergiftung:Hämodialyse sie erst durch die hepatische Metabolisierung. Damit ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Entgiftung die Metabolisierung und nicht die renale Elimination. Unter diesen Bedingungen macht eine Entfernung an sich ungiftiger Metaboliten keinen Sinn. Bei der Abschätzung der Therapiedauer ist zu berücksichtigen, dass die Standardplasmahalbwertszeiten nur für therapeutische Dosen Gültigkeit haben. In supratherapeutischen, d.h. in toxischen Dosen gelten diese Halbwertszeiten nicht. Bei Vergiftungen sind die Halbwertszeiten in der Regel um ein Vielfaches verlängert, da sich die Eliminationsvorgänge in der Sättigung befinden.

Akute Paracetamolvergiftung

Paracetamolvergiftung:akuteParacetamol ist ein frei verkäufliches Arzneimittel, das zur Behandlung leichter Schmerzzustände wie z.B. Kopfschmerzen hervorragend geeignet ist. Es ist gut verträglich.
In therapeutischer Dosierung, bis 3 g täglich, findet die Paracetamolverstoffwechslung überwiegend durch Kopplung an Sulfat und Glucuronsäure statt. Nur ein kleiner Bruchteil von < 5% wird über Cytochrom-P450-Oxygenasen verstoffwechselt.
In toxischen Dosen, d.h. über 6-8 g pro Tag, ist der Metabolisierungsweg über die Kopplung gesättigt, sodass jetzt vermehrt Paracetamol über Cytochrom P450 verstoffwechselt wird. Dabei entstehen reaktive Metaboliten, die in der Regel durch Glutathionkonjugation inaktiviert werden. Die Glutathionreserven der Leber sind jedoch limitiert, sodass bei toxischen Paracetamoldosen die Glutathionreserven erschöpft werden. Dann reagiert der reaktive Metabolit mit Bestandteilen des Hepatozyten, und über eine Leberzellschädigung kommt es zur Leberzellnekrose (Abb. 7.4). Die Metabolisierungsvorgänge laufen in der Sättigung, sodass unter toxischen Dosen die Halbwertszeit auf über 12 Stunden ansteigt.
Paracetamol-Überdosierungen werden in der Regel in suizidaler Absicht vorgenommen. Die Vorstellung, dass der Tod annähernd schmerzfrei sei, macht diese Form des Suizids scheinbar besonders attraktiv. Nach der Aufnahme von 10-15 g, dies sind 20 bis 30 Tabletten, treten unspezifische Frühsymptome wie Übelkeit und leichte Magenschmerzen auf. Nach einem symptomfreien Intervall setzen nach 24-48 Stunden die hepatotoxischen Paracetamol:HepatotoxizitätWirkungen der Paracetamolmetaboliten ein. Die Transaminasen steigen als Zeichen der Leberzellschädigung an und die Gerinnungsfaktoren sinken ab als Zeichen, dass die Syntheseleistung der Leber Hepatotoxizität:Paracetamolabnimmt. Schreitet die Leberschädigung voran, kann es nach 3-5 Tagen zum akuten Leberversagen, akutes:ParacetamolvergiftungLeberversagen kommen. In den USA ist die Paracetamol-Paracetamol:ÜberdosierungÜberdosierung der häufigste Grund (ca. 40%) für ein akutes Leberversagen.
Die Diagnose der Paracetamolvergiftung erfolgt anhand der Paracetamol-Serum-Konzentration. Basierend auf einem Nomogramm (halblogarithmische Darstellung der Paracetamol-Konzentration im Serum gegen die Zeit, Abb. 36.2) kann in einem Zeitfenster von 4-24 Stunden nach der mutmaßlichen Aufnahme entschieden werden, ob eine Antidotbehandlung angezeigt ist oder nicht. Die Antidotbehandlung erfolgt durch i.v. Gabe von Paracetamolvergiftung:AcetylcysteinAcetylcystein:ParacetamolvergiftungAcetylcystein. Nach einem standardisierten Schema wird über 20 Stunden eine Gesamtmenge von 15 g Acetylcystein gegeben. Hierdurch werden die reaktiven Paracetamolmetaboliten abgefangen und eine Leberschädigung wird verhindert. Das optimale therapeutische Fenster liegt zwischen 12 und 24 Stunden nach der Ingestion. Bei der Gabe von Acetylcystein ist relativ häufig mit einer anaphylaktoiden Reaktion zu rechnen, die jedoch nicht einen Abbruch der Antidotbehandlung notwendig macht.
Entwickelt sich ein Leberversagen, kann die extrakorporale albuminunterstützte Leberdialyse (MARS, Molecular Adsorbent Recirculating System)Paracetamolvergiftung:MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) zum Einsatz kommen. Die wurde in Einzelfällen bereits erfolgreich zur Behandlung eines Leberversagens durch Paracetamol, aber auch durch andere Lebergifte wie Amanitin eingesetzt; MARS kann auch die Zeit überbrücken, bis eine Lebertransplantation möglich ist.
Antidote
Antidote sind Substanzen, die die toxischen Wirkungen von Giften spezifisch antagonisieren können. Sie können den Giftstoff direkt chemisch binden. Dadurch wird er inaktiviert und kann aus dem Körper ausgeschieden werden. Ferner können Antidote die Giftwirkung Antidote:Vergiftungenfunktionell hemmen und so die Giftwirkung abmildern oder gar Vergiftungen:Antidoteaufheben (Tab. 36.7).
Akute Vergiftungen mit Gasen
Bei Inhalationsvergiftungen (Kap. 36.3) sind zu unterscheiden
  • 1.

    Gase mit sofortiger Wirkung,Inhalationsgasvergiftungen die zur Reizwirkung an den Gase:InhalationsvergiftungenSchleimhäuten der Augen, der Nase und des Mundes führen,

  • 2.

    Vergiftungen:akuteGase mit verzögerter Wirkung,Gase:Vergiftungen, akute die zu einem Lungenödem führen können, und

  • 3.

    Gase, die die Lunge nur als Gase:mit sofortiger WirkungEintrittspforte nutzen und auf den Gesamtorganismus einwirken (Blausäure und Kohlenmonoxid).

ad 1) Diese Gase (z.B. Gase:mit verzögerter WirkungAmmoniak, Salzsäure und Formaldehyd,Gase:die die Lunge nur als Eintrittspforte Kap. 36.3.1) besitzen eine relativ hohe Wasserlöslichkeit. Sie reagieren sofort mit den Schleimhäuten und führen zu Augenbrennen, Stechen und Beißen auf den AmmoniakvergiftungSchleimhäuten der Nase und des Mundes. Diese Wirkung tritt sofort ein, sodass Salzsäurevergiftungeine Warnfunktion vorhanden ist und der Exponierte sich sofort aus dem FormaldehydvergiftungGefahrenbereich begibt.
ad 2) Gase mit verzögerter Wirkung gelangen in die tieferen Abschnitte der Bronchien und der Lunge, bis hin in die Alveolen. Hierzu zählen die Brandgase, nitrose Gase, Phosgen, Fluorwasserstoff, Benzindampf und Ozon. Initial kommt es zu leichten Symptomen wie Husten und Benommenheit, danach lässt häufig die Symptomatik nach. In den folgenden 24-36 Stunden entwickeln sich zunehmend ein Engegefühl mit Schmerzen in der Brust, schwerste Luftnot, Erstickungsgefühl und Husten mit schaumig-blutigem Auswurf. Die Gründe hierfür sind die zeitlich versetzte Schädigung der Alveolarmembran und die langsame Entwicklung einer Immunreaktion. Zunächst kommt es zum interstitiellen Ödem und dann zum Lungenödem. Um die Entwicklung eines toxischen Lungenödems zu verhindern, wird bei dem Verdacht einer Gasexposition ein Glucocorticoid gegeben. Der Patient ist für 24 bis 36 Stunden zu überwachen. Falls sich ein akutes schweres Lungenversagen (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome) Lungenödem:Inhalationsgasvergiftungenentwickeln sollte, besteht neben die Möglichkeit der PEEP(Positive End-Inhalationsgasvergiftungen:LungenödemExpiratory Pressure)-Beatmung die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO), mit der die beeinträchtigte Lungenfunktion vorübergehend überbrückt werden kann. Der Einsatz von ECMO ist zurzeit ein experimenteller Ansatz und keine Standardtherapie.
ad 3) Die Gase Kohlenmonoxid und Cyanwasserstoff nutzen die Lunge nur als Eintrittspforte. Beide entstehen beim Verschwelen von stickstoffhaltigen Kunststoffen unter Sauerstoffmangel, z.B. bei Bränden von öffentlichen Transportmitteln in Tunneln. Kohlenmonoxid (CO) führt zu einer KohlenmonoxidvergiftungBlockade der Sauerstofftransportkapazität des Hämoglobins (Bindung an Fe2+), Cyanwasserstoffvergiftungwährend Cyanwasserstoff durch Komplexierung des dreiwertigen Eisens (Fe3+) zu einer Hemmung der Atmungskette führt. Unter der Bedingung der "Ko-Intoxikation" durch Kohlenmonoxid und Cyanwasserstoff würde die Gabe des Antidots Dimethylaminophenol (ein Methämoglobinbildner) durch weitere Einschränkung der Sauerstofftransportkapazität zum Tod des Vergifteten führen. Deshalb kommt hier das Hydroxocobalamin als Antidot (Vitamin B12a) zum Einsatz. Es bindet hochaffin das Cyanid-Ion, das als Cyanocobalamin (Vitamin B12) renal ausgeschieden wird. Gleichzeitig wird reiner Sauerstoff zur Bekämpfung der Symptome der Kohlenmonoxidvergiftung gegeben.
Chronische Vergiftungen
Bei chronischen Vergiftungen erfolgt die Exposition über einen längeren Zeitraum. In der Regel ist die pro Zeiteinheit absorbierte Giftmenge geringer, sodass sich die Symptomatik nicht so dramatisch wie bei den akuten Vergiftungen zeigt. Darüber hinaus kann durch die chronische Einwirkung ein ganz anderes Krankheitsbild entstehen (Tab. 36.8Vergiftungen:chronische). Vom mechanistischen Standpunkt aus kann bei den chronischen Vergiftungen zwischen Kumulationsgiften und Summationsgiften unterschieden werden.
Bei den Kumulationsgiften tritt durch eine chronische Exposition eine langsam zunehmende Speicherung im Körper auf (z.B. Methylquecksilber, Cadmium). Erst wenn eine gewisse Konzentration im Körper bzw. ein bestimmter Blutspiegel überschritten ist, treten toxische Wirkungen Vergiftungen:Kumulationsgifteauf.
Bei den Summationsgiften Kumulationsgiftehingegen kommt es zur Summation der Wirkungen. Prototyp der Summationsgifte sind die genotoxisch wirkenden Substanzen, die einen Schaden an der DNA auslösen und dann eliminiert werden. Der DNA-Schaden bleibt bestehen und bei einer weiteren oder erneuten Vergiftungen:SummationsgifteExposition kommt ein weiterer Schaden hinzu. Das Ausmaß der Summationsgifteschädigenden Wirkung ist abhängig von der Gesamtdosis und nicht von der jeweiligen Peak-Dosis.

Prüfung auf toxische Wirkungen

Um toxische Eigenschaften von Stoffen zu erkennen, ist die Durchführung toxikologischer Prüfungen gesetzlich vorgeschrieben (Tab. 36.9). Das Prozedere der einzelnen Prüfungsschritte ist hierarchisch organisiert, da die Ergebnisse aus dem einen Schritt die toxische Wirkungen:Prüfungnotwendigen Grundinformationen zur Planung der folgenden Vergiftungen:toxische WirkungenPrüfungsschritte liefern. Ein Schema der zeitlichen Abfolge zeigt Abbildung 36.3.
Die Prüfstrategie beginnt mit der Charakterisierung der akuten Toxizität (Tab. 36.9), gefolgt von Untersuchungen zu biologischen Wirkungen nach längerfristiger Gabe des Stoffes. Parallel zur Charakterisierung der Wirkungen laufen meist In-vitro-Untersuchungen zu spezifischen Wirkungen (Gentoxizität) und zur Kinetik des Stoffes. Daneben werden spezielle Untersuchungen zu Haut- und Schleimhautverträglichkeit, dem Potential für Sensibilisierung sowie Wirkungen auf das Reproduktionssystem durchgeführt. Trotz großen Forschungsaufwands gibt es bisher nur wenige Alternativen zum Tierversuch.
In den letzten Jahren wurden verschiedene neue Modelle mit dem Ziel erprobt, die Dauer der Kanzerogenitätsstudien (2-Jahre-Tierversuch) zu verkürzen. Am weitesten entwickelt und am besten erprobt sind Kanzerogenitätsstudien in genetisch veränderten (transgenen) Tiermodellen. Zum Beispiel werden Mäuse verwendet, die eine Mutation in einem Allel des wichtigen Tumorsuppressorgens p53 besitzen (p53+/-) und deswegen schneller Tumoren nach Exposition mit genotoxischen Stoffen entwickeln als Wildtyptiere. So kann die Studie von 18-24 Monaten in den herkömmlichen Tests auf ca. 6 Monate reduziert werden.
Kurzzeitprüfungen auf Gentoxizität haben zum Ziel, Substanzen zu identifizieren, die beim Menschen potentiell kanzerogen sind. Zu diesen Tests zählen der Ames-, Maus-Lymphoma-, Mikrokern-Test und der Comet-Assay Gentoxizität:Vergiftungen(Tab. 36.10).
Vergiftungen:GentoxizitätBei Berücksichtigung der in den In-vitro-Genotoxizitätstests erzielten Ergebnisse kann in den meisten Fällen vorausgesagt werden, ob ein Stoff beim Menschen potentiell Mikrokern-Testkanzerogen ist.

Prinzipien der Risikoermittlung

Comet-AssayDer Gesetzgeber ist bestrebt, Ames-Testtoxische Risiken durch Gesetze und Verordnungen auszuschalten oder auf ein akzeptables Maß zu reduzieren. Ein grundsätzliches Verbot aller giftigen Stoffe ist jedoch Maus-Lymphoma-Testnicht praktikabel, da
  • 1.

    alle chemischen Stoffe unter bestimmten Expositionsbedingungen toxische Wirkungen zeigen,

  • 2.

    Vergiftungen:Risikoermittlungbestimmte Gifte wie z.B. CO, NO2, O3 natürlichen Ursprungs sind,

  • 3.

    viele toxische Chemikalien für chemisch-industrielle Herstellungsverfahren unentbehrlich sind und

  • 4.

    Abgase aus Verbrennungsvorgängen nicht quantitativ ausschaltbar sind.

Man versucht daher, die Exposition mit potentiell schädlichen Stoffen auf ein unbedenkliches Maß zu reduzieren. Voraussetzung dafür ist die Ermittlung einer Dosis (auf einen bestimmten Zeitraum bezogen) oder einer Konzentration in den Umweltmedien (Luft, Wasser, Nahrung etc.), die bei langfristiger Einwirkung keine toxischen Effekte mehr auslöst. Die Dosis oder Konzentration, die zwischen gerade noch nachweisbarer (LOEL, Tab. 36.11) bzw. nicht mehr nachweisbarer Wirkung (NOEL, Tab. 36.11) liegt, wird als Schwellenwert bezeichnet. Aus ihm leitet man unter Einrechnung einer Sicherheitsspanne Grenzwerte (Toleranzwerte) ab, die auch als maximale Konzentrationen bzw. akzeptierbare tägliche Einnahmemengen zugelassen werden. Ein wissenschaftlich fundierter Vergiftungen:SchwellenwerteGrenzwert zeigt eine Expositionsgrenze an, bei deren Überschreitung eine toxische Wirkung auftreten kann.
Der Gesetzgeber Vergiftungen:Grenzlenwertereagiert aber auf neu aufgetretenen Verdacht von Schadwirkungen durch Chemikalien aus der Umwelt mit neuen Grenzwerten, ohne dass entsprechende toxikologische Daten verfügbar wären; man spricht von "Vorsorgewerten", die nach dem Minimierungsprinzip festgelegt werden. Diese "Vorsorgewerte" sind nicht an toxischen Wirkungen orientiert, meist liegen diese Grenzwerte um Größenordnungen unter den Konzentrationen, die erste toxische Wirkungen auslösen. Eine Überschreitung solcher Vorsorgewerte bedeutet daher noch kein Vergiftungen:Vorsorgewertetoxisches Risiko.
Zur Abschätzung der Gesundheitsgefährdung durch einen chemischen Stoff sind Kenntnisse sowohl zur Toxizität (Bestimmung der Gefährlichkeit) als auch zur wahrscheinlichen Exposition notwendig (Risikoermittlung) (Abb. 36.4).
Durch Analyse der Dosis-Wirkungs-Beziehungen aus Tierversuchen, der aus experimentellen Beobachtungen abgeleiteten Wirkungsmechanismen und, falls möglich, der höchsten Dosis ohne erkennbare Wirkungen lässt sich dann das gesundheitliche Risiko einer bestimmten Vergiftungen:Risikoermittlung/-charakterisierungExposition beschreiben (Risikocharakterisierung). Mit hinreichender Sicherheit ist meist nur die Charakterisierung der Gefährlichkeit eines Stoffes möglich. Zur Charakterisierung der Gefährlichkeit werden die Ergebnisse aller in Tabelle 36.9 dargestellten Untersuchungen zusammengeführt.
Bei neuen Stoffen und auch bei vielen schon intensiv genutzten Stoffen beruht die Charakterisierung schädlicher Wirkungen und damit der Gefährlichkeit hauptsächlich auf Tierversuchen. Es ist sehr gut belegt, dass in den meisten Fällen zwischen Mensch und Versuchstier keine qualitativen Unterschiede bezüglich der Schadwirkungen bestehen. Daher kann man toxische Wirkungen im Tierexperiment bei entsprechender Exposition auch für den Menschen annehmen. Beispielsweise sind 96% der beim Menschen als krebserzeugend nachgewiesenen Stoffe auch in Versuchstieren kanzerogen.
Der wesentliche Vorteil der toxikologischen Untersuchungen an Versuchstieren gegenüber limitierten und nicht systematischen Erfahrungen am Menschen besteht darin, dass mögliche Risiken vorab und systematisch ermittelt werden können. Die erhobenen Daten müssen jedoch extrapoliert werden, um sie auf den Menschen übertragen zu können. Es ist also eine Vergiftungen:RisikoermittlungAbschätzung und keine exakte Berechnung. Diese Abschätzung ermöglicht jedoch die frühzeitige Einleitung geeigneter Präventionsmaßnahmen.
Anhand der Gefährlichkeit des jeweiligen Stoffes, der aufgenommenen Menge und der Dauer der Einwirkung ist die Risikocharakterisierung möglich. Wirkmechanismen von Stoffen spielen für die zu erwartenden Gesundheitsgefährdungen eine bedeutsame Rolle. Für Stoffe mit reversiblen Wirkungen ("Konzentrationsgifte)" und für solche mit irreversiblen Wirkungen ("Summationsgifte", z.B. gentoxische Kanzerogene) fällt die Risikocharakterisierung unterschiedlich aus.
Konzentrationsgifte
Bei "Konzentrationsgiften" kann man Konzentrationsgiftewegen der Reversibilität der Interaktionen wirkungsfreie Dosen, sogenannte "no observed effect levels" (NOEL), Vergiftungen:KonzentrationsgifteKonzentrationsgiftebeobachten. Von diesen Daten ausgehend, bestimmt man die maximal NOEL (no observed effect level):Konzentrationsgiftezulässigen Belastungen für den Menschen wie z.B. ADI-Werte (acceptable daily intake,NOEL (no observed effect level):KonzentrationsgifteKonzentrationsgifte:NOEL (no observed effect level) Tab. 36.11). ADI-Werte werden festgelegt, indem man die in den Tierversuchen abgeleiteten NOEL verwendet und unter Einführung von Sicherheitsfaktoren eine akzeptable tägliche ADI-Werte (acceptable daily intake):KonzentrationsgifteHöchstaufnahmemenge definiert. Der zur Festlegung der zulässigen Dosis für den Menschen Konzentrationsgifte:ADI-Werte (acceptable daily intake)herangezogene tierexperimentelle NOEL beruht auf der Reaktion der jeweils empfindlichsten Tierart.
Die Einführung von Sicherheitsfaktoren dient der Risikominderung. Dadurch sollen mögliche Unterschiede in der toxischen Wirkung des betreffenden Stoffes in verschiedenen Altersklassen, bei Krankheiten oder Schwangerschaft berücksichtigt werden. Für Unterschiede in der Empfindlichkeit zwischen Mensch und Tier setzt man oft einen Sicherheitsfaktor von 10 ein; ein weiterer, ebenso großer Sicherheitsfaktor (Faktor 10) soll mögliche interindividuelle Unterschiede in der menschlichen Bevölkerung und Wechselwirkungen mit anderen Stoffen kompensieren. Die genaue Größe des Gesamtsicherheitsfaktors ist allerdings oft auch abhängig von dem Umfang und der Qualität der vorhandenen Daten.
Summationsgifte
Problematisch hingegen ist die Risikocharakterisierung für Summationsgifte. Bei der Risikoabschätzung erfolgt in diesen Fällen die Festlegung eines "akzeptablen Risikos". Beispielsweise akzeptiert man häufig ein durch Exposition hervorgerufenes zusätzliches Krebsrisiko von 1:106. Die Dosis, die dem zusätzlichen Risiko von 1:106 Summationsgifteentspricht, wird als "praktisch sichere Dosis" (Vergiftungen:Summationsgiftevirtually safe dose) bezeichnet. Zur Festlegung solcher Dosen muss das Risiko quantifiziert werden. Langfristige Kanzerogenitätsuntersuchungen an Nagern sind das wichtigste Hilfsmittel bei der Charakterisierung möglicher krebserzeugender Wirkungen.
Trotzdem bleibt der Zwang zur Extrapolation, da durch Summationsgifte:virtually safe doseKanzerogenitätsversuche an Nagern nur ein Dosisbereich abgedeckt werden kann, der um mehrere Größenordnungen über dem der menschlichen Exposition liegt. Zur Kompensation der geringen Tierzahlen pro Dosisgruppe werden hohe Dosen eingesetzt und auf die tatsächlichen Expositionen des Menschen extrapoliert. Die höchste tolerierte Dosis wird als MTD (maximal tolerierte Dosis) bezeichnet. Ausgehend von dieser Dosis, werden weitere Dosisgruppen definiert. Bei den verwendeten Dosisgruppengrößen von 50 bis 60 Tieren bewegt sich, falls die Kontrolltiere keine Tumoren MTD (maximal tolerierte Dosis):Summationsgifteentwickeln, die niedrigste noch nachweisbare Erhöhung der Krebsinzidenz Summationsgifte:MTD (maximal tolerierte Dosis)bei 5% (5 × 10-2). Für den Menschen akzeptable Risiken (zusätzliche Krebsinzidenz von 1 × 10-5 bis 1 × 10-7) liegen um mehrere Größenordnungen tiefer - in einem Dosisbereich, der in Tierversuchen keine für die Bewertung nutzbare Krebsinzidenz:SummationsgifteErgebnisse liefern kann.
Durch quantitative Risikoabschätzungen (Summationsgifte:Krebsinzidenzmathematische Extrapolationen auf der Grundlage der Krebsinzidenz im Tierversuch) versucht man, das zusätzliche Krebsrisiko des Menschen bei Exposition gegenüber niedrigen Dosen in Zahlenwerten auszudrücken. Grundlage aller Modelle ist die Annahme, dass die im experimentell zugänglichen Bereich beobachtete Dosis-Häufigkeits-Beziehung bis in extrem niedrige Dosisbereiche gültig ist, dass keine Schwellenwerte für gentoxische Stoffe existieren und dass die gesamte akkumulierte Dosis in die Betrachtung eingeht (Abb. 36.5).

Chemische Kanzerogenese

B. Kaina3

3

Auf der Grundlage des Kapitels von W. Dekant, Würzburg, und S. Vamvakas, London, in der 9. Auflage

Bei der toxikologischen Bewertung von chemischen Stoffen spielen krebserzeugende Eigenschaften eine dominierende Rolle. Man schätzt, dass etwa ein Drittel aller Krebserkrankungen ernährungsbedingt sind; ein zweites Drittel geht zurück auf das Rauchen (Abb. 36.6). Einige Kanzerogenese:chemischeKrebserkrankungen sind assoziiert mit viralen (u.a. die Papillomviren chemische KanzerogeneseHPV 16 und 18, Hepatitis-C-Virus sowie das Epstein-Barr-Virus) und bakteriellen (u.a. Helicobacter pylori) Infektionen, Krebserkrankungen:ernährungsbedingtedie als Sensibilitätsfaktoren der chemischen Kanzerogenese angesehen werden können. Der quantitative Anteil einer genetischen Prädisposition bei der Tumorentstehung ist insgesamt schwer abzuschätzen (bei Brustkrebs wird er bis auf 20% geschätzt). Sicher ist die Existenz von Schutzmechanismen insbesondere in Form von DNA-Reparatursystemen, deren Krebserkrankungen:genetische PrädispositionAusfall in den betroffenen Personen mit hoher Inzidenz Erkrankung an Krebs bewirkt (Tab. 36.14 und Tab. 36.15).
Die Feststellung eines ursächlichen Zusammenhangs zwischen der Einwirkung exogener Noxen und der Entstehung von Tumoren Krebserkrankungen:Schutzmechanismengeht auf Beobachtungen am Menschen zurück (Tab. 36.12 und Tab. 36.13). Mehr als 2.000 natürliche und zivilisationsbedingte Stoffe wurden identifiziert, die unter experimentellen Bedingungen im Versuchstier Krebs erzeugen können. Hierzu gehören Karzinogene in der Zigarette und der Nahrung. Bisher können etwa 30 gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe mit der Entstehung menschlicher Tumoren in einen klaren, ursächlich bewiesenen Zusammenhang gebracht werden (Tab. 36.12). Man kann davon ausgehen, dass fast alle Stoffe, die im Tierexperiment karzinogen wirken, auch beim Menschen potentiell krebserregend sind.

Das Mehrstufenkonzept der chemischen Kanzerogenese

Die Induktion gut- und bösartiger Tumoren durch chemische Stoffe wird als chemische Kanzerogenese bezeichnet. Kriterien für die Einstufung eines chemischen Stoffs als kanzerogen im Versuchstier sind:
  • 1.

    Erhöhung der Inzidenz (spontan) auftretender Tumoren durch Einwirkung des Stoffs. Als "spontan" Kanzerogenese:chemischebezeichnet man die Häufigkeit bestimmter Tumoren in Abwesenheit einer definierten chemische Kanzerogenese:Mehrstufenkonzeptexogenen Exposition.

  • 2.

    Verkürzung der Zeit bis zum Auftreten von (induzierten) Tumoren im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen.

  • 3.

    Erzeugung von Tumoren in bestimmten Zielorganen (organspezifische Karzinogenese).

  • 4.

    Dosisabhängige Erhöhung der Zahl von Tumoren pro Tier und Anzahl der tumortragenden Tiere in einem Kollektiv.

Die Krebsentstehung ist durch eine lange Latenzphase gekennzeichnet. Zwischen der Einwirkung einer krebserzeugenden Noxe und dem Auftreten eines klinisch manifesten Tumors können beim Menschen bis zu 40 Jahre vergehen. Bösartige Tumoren gehen von einer einzigen Zelle aus; sie sind stets monoklonal. Die Umwandlung einer normalen Zelle in eine Tumorzelle verläuft in mehreren Schritten. Besonders wichtig sind dabei Veränderungen im Erbgut (Mutationen), aber auch epigenetische Veränderungen spielen eine Rolle, z.B. wenn durch Promotor-Hypermethylierung DNA-Reparaturgene und Tumorsuppressorgene "stillgelegt" werden.
Den Mehrschrittprozess der Kanzerogenese kann man in drei Phasen gliedern: Tumorinitiation, -promotion und -progression. Die Phaseneinteilung geht auf Isaak Beerenblum zurück, der 1943 erstmals gezeigt hat, dass eine niedrige Dosis eines polyzyklischen Kohlenwasserstoffs, einmalig aufgetragen auf die Rückenhaut der Maus, nur dann zu einem Tumor führt, wenn diese Hautstelle regelmäßig mit Crotonöl (gewonnen aus Wolfsmilchgewächsen) behandelt wurde (Abb. 36.7). Hierbei entstehen zunächst gutartige Geschwülste, die bei weiterer Behandlung mit einem Karzinogen in maligne, invasiv wachsende Karzinome umgewandelt werden. Man geht davon aus, dass die Tumorinitiation eine dauerhafte vererbbare Veränderung in Form einer Mutation darstellt. Tumorpromotion stellt die Beschleunigung der Tumorentstehung dar. Diese resultiert aus der präferenziellen Vermehrung initiierter Zellen, die auf die teilungsstimulierende Wirkung eines Tumorpromotors in deutlich stärkerem Maße als normale Zellen des gleichen Gewebes reagieren. Tumorpromotoren haben häufig inflammatorische und geninduzierende Wirkungen. Auch chronische Wunden und damit einhergehend eine chronische Entzündung kann als tumorpromovierendes Ereignis angesehen werden.
Durch weitere Progression kann aus einem zunächst gutartigen ein maligner Tumor entstehen, der destruktiv wächst und schließlich metastasiert. Die Tumorprogression wird durch Karzinogene, nicht aber durch Tumorpromotoren bewirkt.
Zur Tumorprogression sind weitere Mutationen in kritischen Genen notwendig. Dies ist am Maushautmodell wie auch bei menschlichen Tumoren, insbesondere dem Dickdarmkrebs, gezeigt worden (Abb. 36.20). Die Tumorinitiation wird als irreversibler Vorgang angesehen, da ein Tumorpromotor, auch lange Zeit (z.B. 1 Jahr im Mausmodell) nach Gabe eines Initiators appliziert, die Tumorbildung fördert. Dagegen werden die Effekte des Promotors als reversibel angesehen, weil Tumorpromotoren in dem oben beschriebenen experimentellen Ansatz nicht mehr wirksam sind, wenn der Abstand zwischen den Applikationen zu groß ist (mehr als 2 Wochen) (Abb. 36.7).

Molekulare Grundlagen gentoxischer Wirkungen

Bei der Umwandlung einer normalen Zelle in eine Tumorzelle spielen DNA-Schäden, die nicht repariert werden und zu bleibenden Veränderungen im Genom - also zu Mutationen - führen, eine wichtige Rolle.
Karzinogene schädigen die DNA
Die korrekte Übertragung der gentoxische Wirkungen:molekulare GrundlagenErbinformation auf die Tochterzellen wird durch eine Reihe von Kontrollmechanismen gewährleistet. Die Fehlerquote bei der DNA-Replikation beträgt nur 1:108 bis 1:109 pro eingebauter Base, was insbesondere auf Fehlerkontrollfunktionen der DNA-DNA-Schädigung:KarzinogenePolymerasen und postreplikativen Reparatursystemen zurückzuführen Karzinogene:DNA-Schädigungist.
Folgende Beobachtungen sprechen dafür, dass Kanzerogene die DNA schädigen und dass dies zur Tumorbildung führt:
  • Alle initiierenden Kanzerogene sind in geeigneten Testsystemen mutagen und induzieren direkt (durch Angriff an die DNA) oder indirekt (z.B. durch Radikalbildung in der Zelle) Veränderungen der DNA-Basen.

  • Sie lösen DNA-Reparatur aus und sind besonders stark gentoxisch wirksam in DNA-Reparatur-defekten Zellen.

  • Bei Menschen mit angeborenen Defekten der DNA-Reparatur ist die Tumorinzidenz sehr hoch. Gleichzeitig weisen sie eine erhöhte Inzidenz an Chromosomenmutationen auf; sie werden daher auch als Chromosomeninstabilitätssyndrome bezeichnet (Tab. 36.15). Zellen dieser Patienten wie auch die von Mäusen, in denen DNA-Reparatur-Gene gezielt inaktiviert wurden, sind in der Regel hypersensitiv gegenüber der toxischen Wirkung von Karzinogenen und hypermutabel.

  • Bei den meisten Tumoren werden Chromosomenanomalien und Mutationen in kritischen Genen (Onkogene, Tumorsuppressorgene, DNA-Reparatur-Gene) beobachtet.

Mechanismen und Folgen der DNA-Schädigung
Tumorinitiatoren sind entweder selbst chemisch reaktiv oder werden durch den Stoffwechsel in eine reaktive Zwischenstufe (ultimales Kanzerogen) umgewandelt. Dieser Vorgang wird Karzinogenaktivierung (oder metabolische Aktivierung) genannt und durch unterschiedliche Enzyme katalysiert. DNA-Schädigung:MechansimenDabei kommt den Cytochrom-P450-Enzymen eine wichtige Rolle zu. DNA-Schädigung:FolgenDer biologisch wichtigste Angriffsort für Karzinogene ist die nukleäre DNA. Einige der DNA-Veränderungen können im Zusammenhang mit ihrer Reparatur und insbesondere der DNA-Replikation zu Mutationen führen; sie werden als prämutagene Läsionen bezeichnet. Verschiedene exogene und endogene Einflüsse, die die DNA schädigen, sind in Abbildung 36.8 zusammengefasst.
Sehr häufig auftretende DNA-Basenmodifikationen sind Reaktionsprodukte elektrophiler Mutagene mit DNA-Basen. prämutagene LäsionenDie Hauptangriffsorte an der DNA sind insbesondere für monofunktionelle alkylierende Agenzien zu denen Umweltkanzerogene (z.B. Dimethylnitrosamin) wie auch Zytostatika (z. B. Temozolomid) gehören, gut untersucht worden. Diese greifen die DNA an 13 verschiedenen Stellen an, die in Abbildung 36.9 dargestellt sind. Das relative Ausmaß der DNA-Basenmodifikationenverschiedenen DNA-Alkylierungsprodukte ist abhängig von den elektrophilen Eigenschaften des Mutagens. Hauptangriffsstelle für alle monofunktionellen Alkylantien ist die N7-Position des Guanins. Dieser DNA-Schaden ist jedoch biologisch weniger bedeutsam als O6-Alkylguanin, das eine wichtige prämutagene Läsion DNA-Alkylierungsproduktedarstellt.
Neben Alkylierungen spielen oxidative Veränderungen der DNA eine große Rolle in der Karzinogenese. Oxidierung der DNA erfolgt durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die durch ionisierende Strahlung, die UV-A- und -B-Anteile des Sonnenlichts, oxidierende Chemikalien (z.B. Wasserstoffperoxid)O6-Alkylguanin:prämutagene Läsion sowie durch natürliche Stoffwechselreaktionen in den Zellen entstehen. Auch generieren aktivierte Makrophagen ROS, sodass man bei chronischen Inflammationen mit einer verstärkten DNA-Schädigung in Zellen des umliegenden Gewebes rechnen muss. Mehr als 20 oxidative DNA-Schäden sind bekannt (Beispiele in Abb. 36.10). Von diesen ist 8-Oxoguanin (bzw. die tautomere Form 8-Hydroxyguanin) besonders erwähnenswert, da es die wichtigste oxidative prämutagene Läsion darstellt (Abb. 36.18).
8-Oxoguanin ist in der DNA relativ stabil. Demgegenüber sind viele andere modifizierte DNA-Basen, z.B. N3-Methylguanin und N3-Methyladenin, instabil, da durch die Alkylierung die N-glykosidische Bindung labilisiert wird. Bei Verlust einer DNA-Base entsteht eine apurinische/8-Oxoguanin:prämutagene Läsionapyrimidinische Stelle (eine AP-Läsion). Es wird geschätzt, dass durch spontane Basenhydrolyse täglich bis zu 10.000 AP-Stellen pro Genom entstehen. AP-Stellen blocken die Transkription und Replikation und sind somit potentiell zytotoxische Läsionen. Die hohe Anzahl von AP-Läsionen macht AP-Läsionen:DNA-Schädigungdeutlich, wie wichtig ihre Reparatur ist. AP-Läsionen werden DNA-Schädigung:AP-Läsionendurch den Mechanismus der Basenexzisionsreparatur (BER) entfernt.
Polyfunktionelle genotoxische Verbindungen haben mehrere funktionelle Gruppen, die mit der DNA und anderen Makromolekülen reagieren können. Therapeutisch wichtig sind die Psoralene, die bifunktionellen Basenexzisionsreparatur (BER):AP-LäsionenLostderivate und die Platinverbindungen AP-Läsionen:Basenexzisionsreparatur (BER)(Kap. 35.7). Lostverbindungen (z.B. das Bis-[2-chlorethyl]sulfid) wurden als Kampfgase eingesetzt. Polyfunktionelle Agenzien können zwei Basen des gleichen DNA-Strangs miteinander vernetzen (Intrastrang-Crosslinks) Platinverbindungen:DNA-SchädigungLostverbindungenoder mit beiden DNA-Strängen reagieren (Interstrang-Crosslinks). Man Intrastrang-Crosslinks:DNA-Schädigunggeht davon aus, dass DNA-Interstrang-Crosslinks besonders gravierend die DNA-Schädigung:Intrastrang-CrosslinksTranskription und Replikation stören und daher zytotoxisch wirken. Während der Reparatur von Crosslinks an DNA-Replikationsgabeln entstehen DNA-Interstrang-Crosslinks:DNA-SchädigungBrüche, die zu Chromosomenmutationen führen können. Polyfunktionelle Agenzien DNA-Schädigung:Interstrang-Crosslinkssind hoch mutagen, rekombinogen und karzinogen.
Viele DNA-Schäden (fremdstoffinduziert oder spontan entstanden) bleiben ohne Folgen, da sie meist schnell und fehlerfrei über DNA-Reparaturmechanismen behoben werden. Nichtreparierte DNA-Schäden können die Transkription (und damit die Proteinbiosynthese) und die DNA-Replikation (und damit die Zellteilung) so schwerwiegend beeinträchtigen, dass die betroffene Zelle stirbt. Vor allem DNA-Doppelstrang-Brüche (DSBs) sind sehr wichtige prätoxische Läsionen: a) sie führen zu Chromosomenaberrationen (Deletionen und Translokationen), die toxisch sein können, aber auch zur malignen Transformation beitragen; b) sie aktivieren die DNA-Schadensantwort der Zelle, wobei eine Phosphorylierungskaskade induziert wird, die zur Aktivierung von DNA-Doppelstrang-BrücheCaspasen und damit zum programmierten Zelltod führen kann (Abb. 36.16). Eine Zusammenfassung der Folgen von DNA-Schäden - werden sie nicht oder fehlerhaft repariert - gibt Abbildung 36.11.
DNA-Reparatur
Jede somatische menschliche Zelle enthält präreplikativ ca. 3 × 109 bp DNA, die in 46 Chromosomen als jeweils ein Makromolekül mit einer Gesamtlänge von ca. 1,2 m untergebracht sind. Die DNA ist physikochemisch ein relativ instabiles Gebilde. Neben spontaner DNA-Schädigung:DNA-ReparaturBasenhydrolyse kommen DNA-Schäden durch endogen gebildete reaktive Spezies (DNA-Reparatur:DNA-Schädigungz.B. Sauerstoff- und Stickstoffradikale), natürliche Methylgruppendonatoren (S-Adenosylmethionin) und extrazellulär (z.B. im Darm) gebildete Genotoxine zustande. In chronisch entzündlichen Geweben ist die ROS-Belastung und damit die endogene DNA-Schädigung durch permanente Aktivierung von Makrophagen besonders hoch. Hinzu kommen die mannigfachen exogenen mutagenen Einflüsse (Abb. 36.8). Der einzige Weg, die Integrität der DNA und damit die genetische Information der Zelle zu erhalten, besteht in der DNA-Reparatur. Etwa 130 DNA-Reparatur-Gene sind bekannt. Die wichtigsten DNA-Reparaturmechanismen sind in Tabelle 36.14 zusammengefasst.
Reversionsreparatur: Reversionsreparatur zeichnet sich dadurch aus, dass der DNA-Schaden nicht ausgeschnitten, sondern durch eine enzymatische Reaktion die Ausgangssituation wiederhergestellt wird. Zwei Enzyme sind in menschlichen Zellen entdeckt Reversionsreparatur:DNA-Schädigungworden, die dies bewerkstelligen: die O6-Methylguanin-
DNA-DNA-Schädigung:ReversionsreparaturMethyltransferase (MGMT, auch Alkyltransferase genannt) und die Dioxygenase. MGMT entfernt O6-Alkylguanin, während die Dioxygenase Methylierungen im N1 des Adenins und N3 des Zytosins, die unrepariert O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)zytotoxisch wirken können, repariert. In Bakterien und vielen Eukaryonten gibt es Photolyasen,Alkyltransferase die UV-Licht-induzierte DNA-Schäden Dioxygenasenentfernen wie die mutagenen und toxischen Pyrimidindimere und (6-4) Photoprodukte. Beim Menschen sind diese Enzyme im Laufe der Evolution verlorengegangen. Neuerdings werden Hautcremes auf Liposomenbasis angeboten, die diese Enzyme enthalten und vor Hautalterung, Sonnenbrand und PhotolyasenHautkrebs schützen sollen. Ein überzeugender pharmakologischer Wirknachweis liegt allerdings bislang nicht vor. Es ist jedoch berichtet worden, dass die Photolyase, auf die Haut verabreicht, bei Xeroderma-pigmentosum-Patienten (die sog. Mondscheinkinder) einen gewissen Schutzeffekt bewirkt.
Die Alkylierung in der O6-Position des Guanins, induziert z.B. durch N-Nitrosamine und das tabakspezifische Karzinogen NNK, macht nur maximal 8% der Gesamtalkylierung an der DNA aus. Dennoch ist sie von immenser Bedeutung, da O6-Methylguanin mit Thymin paart und somit zu GC- nach -AT-Basenaustauschmutationen führt. O6-Methylguanin ist durch die potente mutationsinduzierende Eigenschaft hauptverantwortlich für die initiierende (karzinogene) Wirkung methylierender Substanzen wie Dimethylnitrosamin und Nitrosomethylharnstoff. Die Läsion fördert auch die Tumorprogression. Die Reparatur von O6-Methylguanin erfolgt durch direkte Übertragung der Methylgruppe auf das DNA-O6-Methylguanin:mutationsinduzierende EigenschaftReparaturprotein MGMT. Dadurch wird die Alkyltransferase inaktiviert und Guanin in der DNA wiederhergestellt. Es handelt sich folglich um ein Suizidenzym, das eine wichtige Schutzfunktion im Körper ausübt (Abb. 36.12). MGMT ist gleichzeitig ein wichtiger Resistenzfaktor gegenüber methylierenden (Temozdomid) und chlorethylierenden (Nimustin) Zytostatika.
O6-Methylguanin ist auch eine prä-apoptotische Läsion.Suizidenzym DNA-Schädigung:SuizidenzymDurch Apoptose (programmierter Zelltod) können proliferierende Zellen, die O6-Methylguanin in der DNA haben, eliminiert und damit die mutagene "Belastung" wie prä-apoptotische Läsion:O6-Methylguaninauch die daraus resultierende Karzinogenität reduziert werden. Dies ist am Maus-Modell der Darmkarzinogenese gezeigt O6-Methylguanin:prä-apoptotische Läsionworden. Zytotoxizität durch O6-Methylguanin ist ein komplexer Vorgang, in den Mismatch-Reparatur und DNA-Replikation involviert sind (Abb. 36.12).
Die meisten Basenschäden werden durch Basenexzisionsreparatur (BER) entfernt (Abb. 36.13). In menschlichen Zellen sind mindestens acht Enzyme bekannt, die als schadenspezifische DNA-Glykosylasen Basenexzisionsreparatur (BER):DNA-Schädigungfungieren DNA-Schädigung:Basenexzisionsreparatur (BER)und veränderte DNA-Basen ausschneiden. Circa 80% der Läsionen werden durch Insertion eines Nukleotids (Einzelnukleotidreparatur, linker Zweig in Abb. 36.13) repariert. Die Bedeutung der BER wird deutlich, wenn man DNA-Glykosylasen:DNA-Schädigungbedenkt, dass in jeder Zelle pro Tag etwa 10.000 apurine Stellen spontan (DNA-Schädigung:DNA-Glykosylasendurch Basenhydrolyse) entstehen. Hinzu kommen Oxidierungen und Methylierungen der DNA. Es sind kaum Krankheitsbilder bekannt, die auf Defekten der BER beruhen (Tab. 36.15). Offenbar können Personen mit defekter BER nicht überleben.
Durch Nukleotidexzisionsreparatur (NER) werden alle größeren Addukte, die durch DNA-Glykosylasen nicht erkannt werden, aus der DNA entfernt. Hierzu gehören durch UV-Licht-induzierte Pyrimidin-Vernetzungen (Dimere) sowie durch Aflatoxine, Nukleotidexzisionsreparatur (NER):DNA-Schädigungpolyzyklische Kohlenwasserstoffe (Benzpyren) u.a. durch Umweltkarzinogene induzierte DNA-DNA-Schädigung:Nukleotidexzisionsreparatur (NER)Schäden. Auch induzieren viele Zytostatika (bifunktionelle Alkylantien wie Cyclophosphamid, Platinverbindungen) DNA-Schäden, die durch NER entfernt werden. NER ist ein komplexer Vorgang, bei dem etwa 30 Enzyme beteiligt sind. Die Komplexität resultiert daraus, dass die Schadenserkennung und der Ausschneidevorgang mit der DNA-Replikation und der Transkription abgestimmt sein müssen (Abb. 36.14). NER erfolgt besonders effizient in transkriptionsaktiven Bereichen des Genoms (die sog. transkriptionsgekoppelte NER). Offenbar hat die Zelle ein System entwickelt, transkriptionsblockende Läsionen besonders schnell zu eliminieren, um das Ablesen essenzieller Gene zu gewährleisten. Defekte in der NER sind immer mit einer Hypersensitivität der Zellen gegenüber der zytotoxischen und mutagenen Wirkung von DNA-schädigenden Agenzien, einschließlich Zytostatika, verbunden. Personen mit Defekten der NER sind hypersensitiv gegenüber Sonnenlicht und zeigen mitunter drastisch erhöhte Tumorinzidenzen (Tab. 36.15) sowie Entwicklungsstörungen und vorzeitiges Altern.
Fehlpaarungsreparatur (Mismatch-Reparatur, MMR) entfernt Fehlpaarungen ("Mismatches") aus der Fehlpaarungsreparatur:DNA-SchädigungDNA, die z.B. bei der spontanen Desaminierung der seltenen, DNA-Schädigung:Fehlpaarungsreparaturgenregulatorisch wirkenden Base 5-Methylzytosin (sie steuert die Heterochromatisierung der DNA) zu Thymin entstehen.Mismatch-Reparatur (MMR):DNA-Schädigung Die daraus resultierende GT-Fehlpaarung wird durch die Proteine MSH2 und DNA-Schädigung:Mismatch-Reparatur (MMR)MSH6, die den sog. MutSα-Komplex bilden, erkannt. Anschließend rekrutieren an diese Stelle die Proteine MLH1 und PMS2. Dieser tetramere Komplex vermittelt in einiger Entfernung einen Einschnitt in den DNA-Strang, der die fehlerhafte Base enthält. Über Exonuklease I wird die DNA bis zur fehlerhaften Base abgebaut. Die Lücke wird durch Neusynthese geschlossen. MMR entfernt auch Fehlpaarungen durch Baseninsertionen sowie DNA-Loops. MMR defekte Zellen sind resistent gegenüber methylierenden Zytostatika (Temozdomid, Procarbazin, Decarbazin). Ca. 10 % der erblichen Dickdarmkrebse zeigen einen Defekt der MMR.
Ein für die Zelle besonders kritischer Schaden sind DNA-Doppelstrang-Brüche (DSBs). Diese entstehen durch ionisierende Strahlung (1 Gy Röntgenstrahlung erzeugt etwa 40 DSBs pro Zelle) und durch Zytostatika wie Bleomycin. Sie entstehen auch während der Replikation an geblockten Stellen, an denen DNA-Basen-Schäden, DNA-Schädigung:DNA-Doppelstrang-BrücheCrosslinks wie auch Einzelstrangbrüche nicht entfernt wurden. Man geht davon aus, DNA-Doppelstrang-Brüchedass nicht reparierte DSBs hauptverantwortlich für die Zytotoxizität von DNA-schädigenden Agenzien (einschließlich Zytostatika) sind. Daher kommt der Reparatur von DNA-Doppelstrang-Brüchen besondere Bedeutung zu (Abb. 36.15).
DNA-schadensabhängige Signalwege
DNA-Doppelstrang-Brüche werden durch den MRN-Komplex erkannt. Dieser besteht aus drei Proteinen: MRE11, Rad50 und NBN1. Das letztgenannte Protein (Nibrin) ist in Zellen von strahlenempfindlichen Patienten mit dem Nijmegen-Breakage-Syndrom defekt. Der MRN-Komplex erleichtert die DNA-schadensabhängige SignalwegeBindung des ATM-Proteins (ATM = das Protein liegt im Krankheitsbild Ataxia teleangiectasia mutiert vor) an den Doppelstrangbruch, wodurch ATM zu einer Kinase Nijmegen-Breakage-Syndromwird. ATM kann mindestens 500 Proteine phosphorylieren und stellt somit eine Schlüsselstellung im DNA-schadensabhängigen Signalsystem ATM-Proteinder Zelle dar. Eine generelle Eigenschaft von Genotoxinen ist die Hemmung der DNA-Synthese. Diese Hemmung wird Ataxia teleangiectasiaebenso erkannt, wobei das ATR-Protein (ATM-related; es ist in Patienten mit Seckel-Syndrom defekt) eine zentrale Rolle spielt. Die Aktivierung von ATM und ATR durch DNA-Brüche und geblockte Replikationsstellen bewirkt, dass über deren Kinasefunktion eine Kette von Signalprozessen eingeleitet wird, die ATR-Protein:Defektregulatorische Funktion haben hinsichtlich DNA-Reparatur, Zellzykluskontrolle und Apoptose (Abb. 36.16Seckel-Syndrom). ATM wie auch das homologe ATR-Protein sind folglich wichtige Sensoren für spontane und durch Strahlung und chemische Agenzien induzierte DNA-Brüche in der Zelle. ATM und ATR bewirken am Chromatin in unmittelbarer Nachbarschaft des DNA-Schadens eine Phorphorylierung des Histons 2AX (dieses wird als γH2AX bezeichnet), wodurch das Chromatin für Reparaturfaktoren besser zugänglich gemacht wird. Diese Phosphorylierung kann man gut mit Antikörpern immunzytochemisch sichtbar machen, sodass es heute möglich ist, sogar einzelne DNA-Brüche nachzuweisen. Die Methode stellt derzeit eine der sensitivsten Verfahren dar, um DNA-Schäden durch Umweltgenotoxine wie auch Zytostatika nachzuweisen ("Biomonitoring").
ATM und ATR phosphorylieren auch den Transkriptionsfaktor p53, der dann eine Reihe von Genen aktiviert, u.a. das für p21 (Cip/Waf-1) codierende Gen. Das p21-Protein wiederum spielt eine Schlüsselstellung in der Zellzyklusregulation nach DNA-Schädigung, indem es den Eintritt von Zellen in die S-Phase hemmt. Die Hemmung des Zellzyklus nach p53DNA-Schädigung über p53 ist ein wichtiger zellulärer Schutzmechanismus, da dadurch die DNA verstärkt präreplikativ repariert werden kann. Ist die DNA-p21-ProteinSchädigung sehr stark, so erfolgt in verschiedenen Zelltypen über p53 eine Aktivierung des todesrezeptorgekoppelten Apoptosewegs (durch verstärkte Expression des Fas-Rezeptors), wodurch stark geschädigte Zellen nach gentoxischen Expositionen eliminiert werden. DNA-Schäden können auch den mitochondrialen Apoptoseweg aktivieren (Abb. 36.16).
ATM/ATR wie auch p53 unterdrücken die Tumorbildung durch verstärkte DNA-Reparatur (p53 reguliert MGMT und die NER-Gene xpc und ddb2) und durch die Beseitigung stark geschädigter Zellen durch Apoptose. Die Hemmung des Zellzyklus nach Phosphorylierung von p53 involviert Cycline und weitere Tumorsuppressorproteine wie das Rb-Protein (Rb = Retinoblastom). Dieses ist in Personen mit einer Erbkrankheit, bei der mit hoher Frequenz Tumoren des Auges entstehen (Retinoblastome), heterozygot mutiert. Die Ereigniskette, über die "gentoxischer Stress" zur Zellzyklushemmung führt, ist in Abbildung 36.17 dargestellt worden.
Toxikologisch/pharmakologische Bedeutung der DNA-Schadenserkennung und Reparatur
DNA-Reparatur stellt neben der Detoxifizierung von Fremdstoffen den wichtigsten Schutzmechanismus gegenüber exogenen gentoxischen Einflüssen dar. Da die "klassischen" Zytostatika durch DNA-Schädigung DNA-Schadenserkennung:toxikologisch/pharmakologische Bedeutungtoxisch auf Tumorzellen wirken, sind DNA-Reparaturenzyme gleichzeitig Resistenzmechanismen gegenüber DNA-Reparatur:toxikologisch/pharmakologische BedeutungZytostatika. Die Frage der Schwellendosen von Karzinogenen wie auch die individuelle Suszeptibilität von Personen gegenüber Karzinogenen, z.B. aus dem Tabakrauch und der Nahrung, wird im Licht der DNA-Reparatur derzeit neu bewertet.
Ebenso ist es mit Erkenntnissen zur DNA-Schadensantwort. Da diese Zelltodmechanismen (so die Apoptose) reguliert, ist es nur verständlich, dass man versucht, das DNA-schadensabhängige Signalsystem pharmakologisch zu beeinflussen. Tatsächlich sind derzeit Inhibitoren der DNA-Reparatur (z.B. O6-Benzylguanin gegen MGMT) und der involvierten Kinasen (ATM, ATR, CHK1 und CHK2) in DNA-Schadensantwortder klinischen Prüfung als Verstärker der Wirkung von Zytostatika. Einige Inhibitoren wirken selektiv toxisch auf Tumoren, die Reparaturdefekte aufweisen, so auf BRCA2-mutierte Zellen beim Mammakarzinom. In diesem Fall spricht man von einer synthetischen Letalität. Man kann davon ausgehen, dass die individuelle Prädisposition zur Entwicklung von Krankheiten, bedingt durch ROS und andere Genotoxine, maßgeblich durch den DNA-Reparaturstatus beeinflusst wird.
Mechanismen der Entstehung von Genmutationen
Die für den Prozess der Kanzerogenese wichtigen Punktmutationen entstehen prinzipiell über zwei Mechanismen:
  • die Fehlpaarungsmutagenese und

  • durch fehlerhafte DNA-Polymerasen.

Zwei wichtige Kanzerogenese:Genmutationenfür die Fehlpaarungsmutagenese Genmutationen:Kanzerogeneseverantwortliche DNA-Schäden sind O6-Methylguanin und das Punktmutationendurch ionisierende Strahlung und andere Formen des oxidativen "Stresses" induzierte 8-Oxoguanin. Diese Schäden blockieren nicht die DNA-Replikation. Sie haben fehlpaarende Eigenschaften und induzieren GC- nach -AT-Transitionen bzw. GC- nach -TA-FehlpaarungsmutageneseTransversionen (Abb. 36.18). Man schätzt, dass ein Großteil der durch das Rauchen induzierten Veränderungen in für die Karzinogenese kritischen Zielgenen (z.B. c-Ha-Ras) durch derartige Mutationen bedingt sind.
Schäden, die die DNA-Replikation blockieren und nicht durch NER repariert worden sind, können durch Transläsions-DNA-Synthese (TLS) überwunden werden. Auf diese Weise werden nichtinstruktive DNA-Schäden toleriert. Allerdings erfolgt dies auf Kosten einer stark erhöhten Mutationsrate. Eine Schlüsselstellung bei der TLS spielen fehlerhaft wirkende DNA-Polymerasen (sog. SOS-Polymerasen).Transläsions-DNA-Synthese (TLS) In menschlichen Zellen wurden bisher neun derartige Polymerasen entdeckt, die offenbar die Funktion haben, über spezifische DNA-Addukte mit einer hohen Fehlerfrequenz hinwegzulesen. Bei der Erbkrankheit Xeroderma pigmentosum variant (XP-V) liegt eine dieser DNA-Polymerasen (die Polymerase η) durch homozygote SOS-PolymerasenMutationen inaktiv vor. Nach DNA-Schädigung (z.B. bei Sonnenbestrahlung) übernimmt eine andere SOS-Polymerase (die Polymerase μ) die Funktion. Sie ist weniger effizient - daher die Hypersensitivität gegenüber Sonnenlicht - und sie macht mehr Kopierfehler und Mutationen - daher die erhöhte Krebshäufigkeit der betroffenen Personen (Tab. 36.15).
Genomische Instabilität
Praktisch alle DNA-schädigenden Agenzien induzieren Basenaustausch- und Chromosomenmutationen - allerdings mit DNA-schädigende Agenzien:genomische Instabilitätagensspezifischen quantitativen Unterschieden. Neben Basenaustauschmutationen (häufig synonym genomische Instabilität:DNA-schädigenden Agenzienzu Genmutationen gebraucht) spielen Chromosomenmutationen in der Karzinogenese eine bedeutsame Rolle. Durch Chromosomenmutationen (Basenaustauschmutationennummerische oder strukturelle Aberrationen) kann es leicht zum Verlust Chromosomenmutationenoder zur Expressionsänderung von regulatorisch wichtigen Genen kommen. Tumorzellen enthalten in der Regel zahlreiche nummerische und stabile strukturelle Chromosomenaberrationen. Die genomische Instabilität in Tumorzellen wird als eine Triebkraft der Tumorgenese angesehen.
Es gibt Substanzen, die ein stark clastogenes (d.h. chromosomenbrechendes) Potential haben. Diese Substanzen sind sehr toxisch, aber nur gering mutagen und karzinogen. Ein Tumorzellen:genomische InstabilitätBeispiel ist Methylmethansulfonat. Clastogene Substanzen induzieren genomische Instabilität:TumorzellenChromosomenbrüche und Translokationen der Chromosomen. Die Chromosomenschädigung kann so stark sein, dass der gesamte Chromosomensatz fragmentiert erscheint. Derart starke Chromosomenschäden führen zum mitotischen Zelltod, für den der Begriff "mitotische Katastrophe" geprägt worden ist. Clastogene können auch über irreguläre Rekombinationsprozesse zu einer Vervielfachung von DNA-Abschnitten führen (Genamplifikation). Verschiedene Agenzien induzieren Genommutationen durch Störung der Mitose und der ordnungsgemäßen Ausbildung der Kernspindel. Die Agenzien können einen Verlust ganzer Chromosomen oder den Erwerb zusätzlicher, überzähliger Chromosomen bewirken; Genamplifikationman bezeichnet sie als aneugene Substanzen Genommutationen:Agenzien induzierende(Griseofulvin und Taxol gehören hierzu) und die resultierenden Mutationen nennt man Aneuploidien. Auch eine Vervielfältigung des gesamten Chromosomenbestandes kann durch Agenzien aneugene Substanzeninduziert werden. Dies erfolgt durch Induktion von Endoreduplikationen oder durch Griseofulvin:aneugene Substanzeneine Hemmung der Mitose durch Störung der Ausbildung der Kernspindel (z.B. durch transiente Behandlung mit Colchicin). Die Zelle bekommt den doppelten AneuploidienChromosomensatz; sie wird polyploid. An- und Polyploidien sind ein "Markenzeichen" von Tumorzellen. Da selbst schon frühe benigne Tumoren Aneuploidien aufweisen, nimmt man an, dass sie ursächlich in der Karzinogenese involviert sind.
Durch Defekte in der DNA-Reparatur bedingte Krankheiten
Die Bedeutung der DNA-Reparatur für die Gesunderhaltung und die Vermeidung von Krebs wird am deutlichsten durch Erbkrankheiten dokumentiert, bei denen Mutationen in bestimmten DNA-Reparatur-Genen in den betroffenen Personen vorliegen. In Tabelle 36.15 sind DNA-Reparatur-Defekte:Krankheiten, bedingteeinige dieser DNA-Reparatur-Defizienzen zusammengefasst. Die Zellen von Personen mit diesen Erkrankungen zeichnen Erbkrankheitensich durch eine erhöhte Frequenz an Chromosomenaberrationen aus; sie werden daher auch als Chromosomenbruchsyndrome bezeichnet. Alle Patienten sind hypersensitiv DNA-Reparatur-Defizienzengegenüber verschiedenen exogenen Mutagenen, seien es Sonnenlicht, ionisierende Strahlung oder in der Tumortherapie verabreichte Zytostatika. Mit Ausnahme des Cockayne-Syndroms sind alle Patienten extrem anfällig für Tumorbildung. Zudem altern sie früher. Dies Chromosomenbruchsyndromezeigt, dass nicht oder fehlerhaft reparierte DNA-Schäden Ausgangspunkt in der Ereigniskette sind, die zur Karzinogenese sowie zum vorzeitigen Altern führt. Neuere Daten weisen zudem darauf hin, dass die individuelle Ausstattung an Reparaturenzymen mit Folgen für die Gesundheit schwanken kann und auch eine Rolle bei der Krebs-Chemotherapie spielt.

Onkogene und Tumorsuppressorgene

Da nur ein kleiner Teil des Genoms transkriptionell aktiv ist, verursachen die meisten Basenaustauschmutationen keine Veränderungen im Muster der Genexpression der Zelle. Dagegen können Mutationen in wachstumsregulierenden Genen, den sogenannten Protoonkogenen und Tumorsuppressorgenen, schwerwiegende Folgen haben. OnkogeneProtoonkogene gehören zum normalen Genbestand jeder Zelle. Die von ihnen codierten Proteine sind an der Regulation der Proliferation und Differenzierung beteiligt.
Die meisten bisher Protoonkogeneidentifizierten Protoonkogenprodukte spielen eine Rolle bei der zellulären Signaltransduktion. TumorsuppressorgeneSie übernehmen z.B. Funktionen als Membranrezeptoren, als Proteinkinasen oder sind als DNA-Bindungsproteine direkt an der Regulation der Genexpression beteiligt (Tab. 36.16).
Die "Aktivierung" eines Protoonkogens zu einem Onkogen kann durch Basenaustauschmutation, Genamplifikation oder Translokation auf eine andere Position im Genom erfolgen. Als Folgen können sowohl eine Störung in der Regulation der Genexpression (erhöhte Expression oder Expression zum falschen Zeitpunkt) als auch strukturelle Veränderungen der entsprechenden Proteine auftreten. Diese Abweichungen vom normalen, physiologischen Genexpressionsmuster tragen zur Umwandlung einer normalen Zelle in eine Krebszelle bei - ein Vorgang, der als maligne Transformation bezeichnet wird. Die Produkte von Protoonkogenen sind häufig in komplexen Signalwegen involviert. Ein Beispiel ist in Abbildung 36.19 gezeigt: Zellteilungsstimulation durch transkriptionelle Aktivierung von Proliferationsgenen erfolgt in der Regel über eine Aktivierung von Wachstumsfaktor-Onkogene:maligne TransformationRezeptoren (z.B. den EGF-Rezeptor). Diese stimulieren das membranständige Ras-Protein (z.B. das c-Ha-Ras), das eine Phosphorylierungskaskade über die Kinase Raf, weitere mitogene Kinasen (sog. MAP-Kinasen) bis zum c-Fos-Protein in Gang setzt. In etwa 50% der Tumoren ist Rasdas Ras-Protein durch Mutation im Gen so verändert, dass es c-Ha-Raskonstitutiv aktiv ist. In der Regel ist dies jedoch nicht ausreichend zur malignen Transformation. Diese bedarf zusätzlich der Wirkung eines Tumorpromotors (MAP-Kinasenz.B. eines Phorbolesters), der den Ras-Signalweg verstärkt und c-Foszusätzlich noch c-Myc aktiviert (Abb. 36.19), oder aber weiterer Mutationen in anderen Protoonkogenen. In vielen Tumoren wurde Überexpression auch von Fos, Jun, Raf und Jun-Kinase gefunden - Zeichen dafür, dass die entsprechenden Protoonkogene in den Tumoren verändert sind.
An der Umwandlung einer normalen Zelle in eine Krebszelle c-Mycsind nicht nur Veränderungen in der Expression wachstumsfördernder Gene beteiligt, sondern auch Verlust oder Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen (Tab. 36.17). Die meisten bisher identifizierten Tumorsuppressorgene codieren für Proteine, die ihrerseits die Expression von Zellteilungsproteinen hemmen und damit die Zellteilung kontrollieren. Im Gegensatz zu den Onkogenen müssen in der Regel beide Allele eines Tumorsuppressorgens inaktiviert Tumorsuppressorgenewerden, damit die wachstumskontrollierende bzw. tumorsupprimierende Wirkung entfällt. Das gleichzeitige Ausschalten beider Allele ist ein relativ seltenes Ereignis. Es gibt jedoch eine Reihe erblicher Defekte, bei denen ein Allel eines Tumorsuppressorgens in der betroffenen Person in allen Zellen bereits inaktiviert ist. Bei der Erbkrankheit Retinoblastom ist eine homozygote Mutation im Rb-Gen für die Entstehung von Tumoren der Retina ausreichend (zur Funktion des Rb-Proteins Abb. 36.17).
In den meisten Geweben allerdings sind mehrere, akkumulierende Mutationen zur Transformation Retinoblastom:Rb-Gen, Mutationnotwendig. Ein gut untersuchtes Beispiel ist das Kolonkarzinom, das sich über morphologisch gut definierbare Darmpolypen (Adenome) in ein Karzinom entwickelt. Die verschiedenen Schritte dieses Rb-Protein:FunktionMehrstufenprozesses laufen parallel mit definierten Veränderungen auf der Ebene der DNA, die zumeist auf Mutationen in Protoonkogenen und Tumorsuppressorgenen sowie DNA-Reparatur-Genen bei der erblichen Form des Kolonkarzinoms (die Mismatch-Reparaturgene msh2, msh6, mlh1, pms2) zurückzuführen sind (Abb. 36.20).
Das in Tumoren wohl am häufigsten (ca. 50%) mutierte Gen ist p53. Bei diesem Tumorsuppressorgen reicht mitunter schon msh2die Mutation eines Allels aus, um es msh6wirkungslos werden zu lassen, da das Protein Tetramere bildet, die mlh1durch mutierte Proteine im Komplex inaktiv werden. Eine pms2wichtige Funktion des p53-Proteins besteht darin, in Zellen mit DNA-Schäden Wachstumsstopp und/oder Apoptose (programmierter Zelltod) zu induzieren. Welches von beiden Ereignissen eintritt, hängt vor allem vom Stadium des Zellzyklus und von der Art und dem Ausmaß der DNA-Schädigung ab: In Zellen mit DNA-Schäden, die sich in der frühen G1-Phase befinden, bewirkt das p53-Gen eine Hemmung der weiteren Progression des Zellzyklus. Befindet sich die Zelle zum Zeitpunkt der DNA-Schädigung bereits in der Teilungsphase oder ist der DNA-Schaden sehr ausgeprägt, induziert das p53-Gen den programmierten Zelltod. Das p53-Gen wurde treffend als "guardian of the genome" (Wächter des Genoms) beschrieben. p53 hat darüber hinaus auch eine positiv-regulatorische Funktion bei der DNA-Reparatur, da es die NER-Gene xpc und ddb2 transkriptionell stimuliert.
Organotropie der Karzinogenese
Viele Karzinogene zeichnen sich durch eine ausgesprochene Organotropie der Wirkung aus. Die Ursachen sind organspezifische Metabolisierung und Überführung in die Wirkform, Abbau der karzinogenen Substanz sowie eine niedrige Zellproliferationsrate in Nichtzielorganen oder eine geringe DNA-Reparatur-Kapazität in Organotropie:Karzinogeneseempfindlichen Geweben. So induziert Dimethylnitrosamin (DMNA) vorwiegend Karzinogenese:OrganotropieLebertumoren. Das Karzinogen ist chemisch inert. Nach Einnahme (z.B. durch Zigarettenrauchinhalation oder DMNA enthaltende Nahrungsmittel) gelangt DMNA in die Leber, wo es in den Hepatozyten durch die dort besonders stark exprimierten Cytochrom-P450-Monooxygenasen in die Wirkform überführt wird. Das ultimale Karzinogen liegt folglich in besonders hoher Konzentration in der Leber vor, wo es die DNA der Hepatozyten alkyliert.
Ein anderes Beispiel liefern Methyl- und Ethylnitrosoharnstoff, die präferenziell Gehirntumoren in jungen Ratten induzieren. Diese Karzinogene induzieren auch Gehirntumoren in der Nachkommenschaft von Ratten, die im trächtigen Zustand behandelt wurden. Diesen Vorgang bezeichnet man als transplazentale Karzinogenese. Der Grund für die Entstehung von Gehirntumoren (neurotrope Karzinogenese) Karzinogenese:transplazentalebesteht in der geringen Expression des Reparaturproteins MGMT im Hirn, wodurch die prämutagenen transplazentale KarzinogeneseO6-Alkylguanin-Läsionen nicht repariert werden und zu Mutationen in kritischen Genen führen.

Indirekte Wirkungen von Kanzerogenen; Tumorpromotoren

Karzinogenese:neurotropeNeben der Schädigung der DNA haben neurotrope KarzinogeneseKanzerogene auch Wirkungen, die indirekt Einfluss auf die Karzinogenese haben. So induzieren viele Genotoxine über Aktivierung des EGF-Rezeptors den Ras-Raf-MAP-Kinase-Signalweg (Abb. 36.19) und bewirken somit Genaktivierung durch Induktion der Kanzerogene:WirkungenTranskriptionsfaktoren c-Fos und c-Jun. Dadurch werden AP-1-abhängige Gene Tumorpromotoren:Wirkungeninduziert (der dimere Transkriptionsfaktor AP-1 besteht aus den Proteinen der Fos- und Jun-Familie). Unter diesen sind DNA-Reparatur-Gene, die schützend wirken (so ercc1, xpf und xpg), aber auch Gene, die die Proliferation stimulieren. Durch Stimulation der Zellteilung zeichnen sich aber gerade Tumorpromotoren aus.
Tumorpromovierende Einflüsse kann man in zwei Gruppen unterteilen: Die der ersten Gruppe ercc1wirken zytotoxisch. Die darauf folgende massive xpfZellproliferation dient dem schnellstmöglichen Ersatz des xpgzerstörten Gewebes (regenerative Hyperplasie). Dennoch ist Krebs keine unvermeidbare Folge der Zytotoxizität von Stoffen; die meisten zytotoxisch wirkenden Verbindungen erzeugen auch bei längerer Einwirkung keine Tumoren und sind nicht notwendigerweise promovierend.
Andere Tumorpromotoren Tumorpromotoren:regenerative Hyperplasieinduzieren Zellproliferation in Abwesenheit von Zytotoxizität und Zellnekrosen. Diese direkt die Zellteilung fördernde Wirkung - additive Hyperplasie - wird z.B. bei Hormonen und bei Phorbolestertumorpromotoren an der Haut Tumorpromotorenbeobachtet.
Dass Tumorpromotion und direkte Karzinogenwirkung ineinander übergehen können, zeigt das Beispiel Asbest. Nur Asbestfasern von einer Tumorpromotoren:additive Hyperplasiebestimmten Form und Länge erzeugen Lungenkrebs. Die Hauptursache besteht darin, dass alveoläre Makrophagen versuchen, diese Fasern durch Phagozytose zu beseitigen. Das gelingt ihnen jedoch nicht, da die Fasern selbst nicht abgebaut werden können. Makrophagen, die die Fasern Asbest:Tumorpromotoraufgenommen haben, sind jedoch permanent aktiviert: sie bilden ROS, die DNA-Schäden im umliegenden Gewebe verursachen, und sezernieren Zytokine, die die Proliferation stimulieren. Auf dieser Grundlage (einer chronischen lokalen Entzündung) entwickelt sich eine Hyperplasie, die später in Krebs übergehen kann. Hinzu kommt, dass Asbestfasern in der Zelle die Mitose stören, wodurch Genommutationen in Form von Aneuploidien verursacht werden.
Zellproliferation Zytokineist als promovierender Faktor von zweifacher Bedeutung: sie führt zur Erhöhung der spontanen Mutationsrate, da alle DNA-Polymerasen eine gewisse Fehlerrate haben. Sie erhöht zudem die induzierte Mutationsrate, da in schnell proliferierenden Zellen die Wahrscheinlichkeit der Konvertierung von DNA-Basen-Schäden (endogenen wie auch exogenen Ursprungs) in Mutationsrate:spontaneMutationen Mutationsrate:induziertebesonders hoch ist. Insofern sind stark proliferierende Wechselgewebe besonders empfindlich gegenüber Karzinogenen, und proliferationsstimulierende Faktoren wirken bei gleichzeitiger Einwirkung von Karzinogenen stets auch tumorpromovierend. Dazu gehören auch chronische Verwundung und Entzündung. Eine Übersicht über MutationenEigenschaften kompletter Karzinogene und promovierender Faktoren gibt Tabelle 36.18.

Krebserzeugende Stoffe

Die intensive Suche nach krebsauslösenden Wirkungen von chemischen Stoffen hat bisher über 2.000 Verbindungen identifiziert, die in Versuchstieren unter bestimmten Expositionsbedingungen Krebs auslösen können (Übersicht in "Carcinogenicity potency database"4). In Deutschland wird krebserzeugende Stoffedie krebserzeugende Wirkung von Stoffen durch die MAK-Kommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft bewertet (MAK = maximale Arbeitsplatzkonzentration). Derzeit umfasst die MAK-Liste etwa 300 Arbeitsstoffe, die im Menschen als krebserzeugend anzusehen sind. Krebserzeugende Stoffe Carcinogenicity potency databaseumfassen einfache Metallsalze bis hin zu komplex aufgebauten Naturstoffen. Die wichtigsten Gruppen chemischer Kanzerogene sind:
  • polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe

  • aromatische Amine

  • N-Nitrosoverbindungen

  • Alkylantien

  • einige Metalle

  • Olefine und

  • bestimmte Naturstoffe.

Zu den im Menschen wirksamen chemischen Kanzerogenen müssen auch Kanzerogene:chemischenoch Mineralfasern (Asbest) und bestimmte Feinpartikel wie Eichen- und Buchenstaub gerechnet werden.
Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe
Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK, Kanzerogene:Kohlenwasserstoffe, polyzyklische, aromatischeAbb. 36.21) entstehen hauptsächlich durch unvollständige Verbrennung von organischen polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK)Materialien (z.B. in Verbrennungsmotoren) und bei der Pyrolyse von Aminosäuren, Fettsäuren und PAK (polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe)Kohlenhydraten. PAK sind auch im Haupt- und Nebenstromrauch von Zigaretten und in Kohlenwasserstoffe:polyzyklische, aromatischegeräucherten Lebensmitteln vorhanden. Emittierte PAK werden hauptsächlich in an Partikel gebundener Form in der Luft verteilt. Im Bereich von Verkehrswegen, Industriestandorten (Kokereien, Metallhütten) und Altlaststandorten und auch in landwirtschaftlich genutzten Böden (durch Nutzen von Klärschlamm, Müllkompost und Torf als Dünger) wurden zum Teil außerordentlich hohe Werte zwischen 1,3 und 60 mg/kg Benzo[a]pyren (die Substanz gilt als Leitsubstanz für PAK) gemessen. Wichtigste Belastungsquellen des Menschen sind neben beruflicher Exposition die Nahrung (geschätzte tägliche Aufnahme bis 500 ng bei Genuss von großen Mengen an gebratenem Fleisch) und Tabakrauch (400 ng/Tag bei 20 Zigaretten).
Das krebserzeugende Potential dieser Verbindungen ist seit einem Jahrhundert bekannt. Auf der Skala der kanzerogenen Potenz besetzen Vertreter aus dieser Stoffgruppe ein sehr breites Spektrum, das von "nicht nachweisbar" (z.B. Benzo[e]pyren) bis zu "sehr stark wirksam" (z.B. Benzo[a]pyren und 1,2-Dimethylbenzanthrazen) reicht. Kanzerogene PAK sind sowohl lokal als auch systemisch wirksam. Motorabgase mit hoher PAK-Konzentration können bei beruflich stark Exponierten sowie bei Ratten dosisabhängig Lungentumoren erzeugen. Nach intensivem Hautkontakt mit PAK-reichen Gemischen wurde eine kanzerogene Wirkung auf die Haut beobachtet. Die in der Umwelt vorkommenden PAK müssen metabolisch aktiviert werden. Die krebserzeugende Wirkung von PAK beruht auf der Interaktion von im Stoffwechsel gebildeten reaktiven Metaboliten mit der DNA (ein Beispiel für Benzo[a]-pyren ist in Abb. 36.22 dargestellt).
Eine Reihe von DNA-Basen-Addukten polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoffe wurden identifiziert (beispielhafte Struktur in Abb. 36.23).
Das Ausmaß der DNA-Bindung bei PAK korreliert nicht mit der Tumorigenität im Zielorgan, da bereits geringfügige Veränderungen der Molekülstruktur die Mutagenität des DNA-Addukts beeinflussen. Daher lässt sich die DNA-Bindung nicht als biochemischer Parameter zur Risikobewertung nutzen. Die Kanzerogenität einzelner PAK oder von PAK-Gemischen kann nur experimentell im Tiermodell bestimmt werden.
Aromatische Amine
Aromatische Amine (Arylamine) werden als Grundstoffe in der Farbenindustrie (Azofarbstoffe) und für viele andere Kanzerogene:AmineZwecke eingesetzt. Sie entstehen auch in proteinreicher Nahrung (aromatische AmineFleisch, Fisch) während der Zubereitung beim Grillen und Amine:aromatischeBraten bei hoher Temperatur (>150° C). Einige kanzerogene aromatische ArylamineAmine sind in Abbildung 36.24 dargestellt.
Aromatische Amine erzeugen nach systemischer AzofarbstoffeZufuhr Tumoren in bestimmten, für die Substanz spezifischen Zielgeweben. In Nagern erzeugen sie häufig Leber-, Harnblasen- und Brustkrebs. Die in technischem Anilin enthaltenen Verunreinigungen 2-Naphthylamin und 4-Aminobiphenyl waren für den bei "Anilin"-Arbeitern erstmals vor 100 Jahren beobachteten Blasenkrebs verantwortlich (Tab. 36.13).
Als ultimale Kanzerogene von aromatischen Aminen2-Naphthylamin4-Aminobiphenyl werden Nitreniumionen angesehen, die spontan nach Oxidation der Amine und/oder Blasenkarzinom:AnilinKopplung mit Sulfat, Acetat oder Glucuronsäure entstehen (Abb. 36.25). Viele der an der Aktivierung und Desaktivierung beteiligten Enzyme Amine:aromatischezeigen ausgeprägte Speziesunterschiede in ihrer Aktivität und Nitreniumion:Amine, aromatischeOrganverteilung. Dies kann die erheblichen Speziesunterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber den kanzerogenen Wirkungen von aromatischen Aminen und die unterschiedliche Organotropie erklären.
Mehrkernige Nitroaromaten wie das in Dieselmotoremissionen enthaltene 1-Nitropyren sind ebenfalls hoch mutagen und kanzerogen. Solche Verbindungen werden im Stoffwechsel nach Reduktion ebenfalls in Nitreniumionen umgewandelt, allerdings kann auch Bildung von Epoxiden für die kovalente Bindung an DNA verantwortlich sein.
Heterozyklische aromatische Amine entstehen in mit hoher Temperatur gebratenem Fleisch und Fisch (Abb. 36.26). Diese werden daher auch als "food borne carcinogens" bezeichnet. Sie sind stabil und werden durch Cytochrom P450 aktiviert. Das 2-Amino-3-aromatische Amine:heterozyklischemethylimidazo[4,5-f]chinoxalinAmine:aromatische (Kurzbezeichnung IQ nach dem englischen imidazo-quinoline) fiel durch seine starke Mutagenität in Bakterien auf. In den folgenden Jahren isolierte man weitere nahe verwandte heterozyklische Amine, die sich beim Braten und Grillen von Fleisch 2-Amino-3-methylimidazo[4,5-f]chinoxalinund Fisch bilden (Abb. 36.26). Sie entstehen durch die Hitzebehandlung aus Creatin/Creatinin (als Lieferanten des Imidazolrings), imidazo-quinolineZuckern und Aminosäuren. Die geschätzte tägliche Pro-Kopf-Aufnahme aller heterozyklischen Amine des Menschen schwankt zwischen 3,5 und 100 μg, abhängig von der Nahrung und der Nahrungszubereitung. Die in der Nahrung, insbesondere in stark erhitztem Fleisch (Steaks) und geräuchertem Fisch, enthaltenen heterozyklischen Amine wie auch N-Nitrosamine sind wahrscheinlich, neben den Karzinogenen im Tabakrauch, die wichtigsten exogenen krebsauslösenden Faktoren.
Es sei darauf hingewiesen, dass es eine besonders gute Korrelation zwischen dem Konsum roten Fleisches und Darmkrebs gibt. Dies kann durch die Annahme heterozyklischer Amine als Verursacher nicht erklärt werden. Eine neuere Theorie besagt, dass das Fe im Häm des Blutes im aufgenommenen Fleisch katalytisch wirkt und die endogene Bildung von N-Nitrosoverbindungen sowie genotoxischen Aldehyden durch Peroxidation aufgenommener Fette verstärkt, welche die DNA des Darmepithels schädigen. Chlorophyll, Vitamin C und Polyphenole hemmen den Prozess, woraus Empfehlungen hinsichtlich der Protektion gegenüber nahrungsspezifischen Karzinogenen abgeleitet werden können.
Alkylantien: N-Nitrosamide
Verschiedene Nitrosamide sind stark krebserzeugend (Abb. 36.27). Nitrosamide zerfallen in Wasser spontan zu alkylierenden Zwischenstufen (bei den methylierenden Agenzien sind das Diazomethan und Carbenium-Ionen), die mit der DNA reagieren. Sehr häufig verwendete N-Nitrosamideexperimentelle Mutagene und Karzinogene sind N-Methyl-N'-nitro-N-Nitrosamidenitrosoguanidin (MNNG), N-Methyl-N-nitrosoharnstoff (MNH) und N-Ethyl-N-nitrosoharnstoff. Einige N-Nitrosoharnstoff-Derivate wie Carmustin, Nimustin, Fotemustin und Lomustin sowie Streptozotozin haben klinische Bedeutung als Zytostatika bei der Tumortherapie (Kap. 35.6.4).
Alkylantien: N-Nitrosamine
N-Nitrosamine kommen in geringen Mengen in vielen Lebensmitteln (gepökeltes Fleisch, alkoholische Getränke wie Whisky) vor. Sie entstehen auch während des Rauchens. Im Tabakrauch kommen neben dem Dimethylnitrosamin auch tabakspezifische Nitrosamine (Abb. 36.28) vor, die Fermentierungs- und Verbrennungsprodukte des Nicotins sind. Diese im Tabakrauch enthaltenen Nitrosamine sind mitverantwortlich für die Karzinogenität des Zigarettenrauchs. N-Nitroso-Verbindungen können auch im sauren Milieu des Magens aus sekundären Aminen der Nahrung und Nitrosamine:tabakspezifischeaus Nitrit gebildet werden. Nitrit entsteht durch Reduktion von über Nahrung und Trinkwasser aufgenommenem Nitrat durch die intestinale Mikroflora.
N-Nitrosamine sind stark wirksame Kanzerogene, die im Tierversuch eine ausgeprägte Organotropie zeigen. Die Organotropie wird wesentlich durch die chemische Struktur der Verbindung bestimmt; Tierspezies, Applikationsweg und Behandlungsdauer spielen ebenfalls eine Rolle (Abb. 36.29). Eine eindeutige Struktur-Organ-Beziehung ist jedoch nicht bekannt. N-Nitrosamine induzieren in allen bisher untersuchten Spezies Tumoren.
N-Nitrosamine sind stabil und werden durch Bioaktivierungsreaktionen in ultimale Kanzerogene umgewandelt. Die Bioaktivierung von Dialkylnitrosaminen wird durch Cytochrom P450 katalysiert. Dabei entsteht aus Dimethylnitrosamin (DMNA) im ersten Schritt ein instabiler Alkohol, der über Methylnitrosamin zu N-Nitrosamine:Bioaktivierungsreaktionen\"\iCarbenium-Ionen zerfällt (wie beim spontanen Zerfall von N-Nitrosamiden), welche die DNA methylieren. Diese alkylierenden reaktiven Gruppen entstehen auch durch N-Oxidation kanzerogener Dialkylhydrazine oder des Naturstoffs Cycasin, das in den DimethylnitrosaminWurzeln, Blättern und Nüssen von Cycas-Palmen enthalten ist. Der für die Kanzerogenität verantwortliche Cycasinmetabolit ist Methylazoxymethanol (auch als Azoxymethan bekannt), das nach Abspaltung des Zuckers durch bakterielle Hydrolasen im Darm entsteht und hier Tumoren erzeugt (Abb. 36.30).
Weitere alkylierende Verbindungen
Zu dieser Gruppe chemischer Kanzerogene Methylazoxymethanol\"\iAzoxymethan\"\igehören eine Reihe von Verbindungen mit elektrophilen Eigenschaften wie Stickstoff- und Schwefellost (Senfgas,alkylierende Verbindungen:kanzerogene\"\i der Name Lost kommt von den beiden alkyliere Alkylanzien:kanzerogene\"\iChemikern Lommel und Steinkopf, die im Ersten Weltkrieg unter Leitung von Fritz Harber das Kampfgas "erfanden"), Epoxide und Lactone, α-Chlorether und Dialkylsulfate (SchwefellostAbb. 36.31). Stoffe aus diesen Gruppen Stickstofflostwerden als industrielle Zwischenstufen für chemische Senfgas\"\iSynthesen verwendet. Die Verbindungen sind stark clastogen (d.h., sie induzieren Chromosomenaberrationen). Das Kampfgas Schwefellost ist das Paradebeispiel für ein bifunktionelles Alkylans, das mit beiden funktionellen Gruppen (den Chlorethylgruppen) mit der DNA (bevorzugt am N7 des Guanins) reagiert. Dadurch entstehen DNA-Interstrang-Crosslinks, die die Transkription und DNA-Replikation blockieren und dadurch ausgesprochen zytotoxisch durch Apoptose wirken. Daher rühren die "Verbrennungen" an Haut und Schleimhäuten nach Kontakt mit der ölig-flüchtigen Verbindung. Das Prinzip der bifunktionellen Verbindungen hat man sich bei der Zytostatika-Entwicklung zunutze gemacht (s. Cyclophosphamid, Kap. 35.6.1).
Metalle
Aus epidemiologischen Studien ist bekannt, dass Nickel, Chrom und Arsen krebserzeugende Wirkungen im Menschen haben (Tab. 36.19), Hinweise auf eine Kanzerogenität von Cadmium und Beryllium sind ebenfalls vorhanden. Im MetalleTier versuch sind Nickel, Arsen und Chrom Kanzerogene:Metalleeindeutig kanzerogen. Cadmium, Blei, Platinverbindungen und die Metalle:kanzerogeneessenziellen Metalle Eisen, Zink und Mangan erzeugen nach Gabe sehr hoher Dosen im Versuchstier ebenfalls Krebs. In Säugerzellen erzeugen die genannten Metalle Effekte an der DNA (Strangbrüche, oxidierte Basen), die auf die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies zurückzuführen sind. Reaktive Sauerstoffspezies können durch Redoxreaktionen von Sauerstoff mit fast allen bis jetzt als kanzerogen identifizierten Metallen (außer Beryllium) gebildet werden. Oxidierte Basen (wie 8-Oxoguanin) sind prämutagene DNA-Veränderungen (Abb. 36.18). Zusätzlich können kanzerogene Metalle durch Hemmung detoxifizierender Enzyme die Abwehrmechanismen der Zelle gegen oxidativen Stress schwächen sowie durch Hemmung von Reparaturenzymen die DNA-Reparatur inhibieren. Eine Hemmung der DNA-Reparatur wurde für Arsen schon bei sehr niedrigen, nichttoxischen Dosen beobachtet.
Olefine
In Versuchstieren sind verschiedene Olefine, die technisch genutzt werden (z.B. Butadien, Abb. 36.32), aber auch natürlich vorkommende Verbindungen mit aliphatischen Doppelbindungen wie Isopren, Ethen oder Limonen Olefinekrebserzeugend. Im Menschen eindeutig krebserzeugend ist Vinylchlorid, das als klassische Industriechemikalie aus Ausgangspunkt für die Kunststoffsynthese (PVC) dient. Die Isoprenkrebserzeugende Wirkung vieler Olefine beruht auf Ethenihrer Bioaktivierung über Cytochrom P450 zu LimonenEpoxiden, die mit DNA-Basen reagieren können (VinylchloridAbb. 36.33).
Naturstoffe
Die krebserzeugenden Wirkungen vieler Naturstoffe wurden erst in den letzten Jahrzehnten entdeckt. Wichtige Vertreter sind die von Schimmelpilzen Epoxideproduzierten Aflatoxine, das in den Nüssen von Cycas-Arten (Palmfarne) Naturstoffe:krebserzeugende Wirkungenenthaltene Cycasin, die früher als Arzneimittel verwendete Aristolochiasäure sowie verschiedene Alkaloide mit Pyrrolizidinkern und Safrol.
Palmfarne (Cycas-Arten)Aflatoxine sind Cycas-Arten (Palmfarne)Stoffwechselprodukte des Schimmelpilzes Aspergillus flavus.Cycasin Der Hauptvertreter, das Aflatoxin B1, Aristolochiasäureist eines der stärksten bisher identifizierten chemischen Kanzerogene. Aflatoxinbildende AflatoxineSchimmelpilze sind in der Umwelt weitverbreitet Schimmelpilzes Aspergillus flavusund können bei feuchtwarmer Lagerung verschiedene Nahrungsmittel, vor allem Nüsse, Getreide und Mohn, befallen. Die Aflatoxin B1toxischen und krebserzeugenden Wirkungen von Aflatoxin B1 betreffen vor allem die Leber. In der Ratte erhöht Aflatoxin B1 schon ab einer Konzentration Schimmelpilze:Aflatoxinbildendevon 1 μg/kg Nahrung die Inzidenz von Lebertumoren signifikant. Aflatoxin B1 wird zu einem Epoxid aktiviert, das sowohl mit Proteinen als auch mit DNA (überwiegend mit N7 von Guanin) reagiert (Abb. 36.34). Die hepatokanzerogene Wirkung von Aflatoxin B1 wurde in vielen Tierarten demonstriert, allerdings existieren ausgeprägte Speziesunterschiede Lebertumoren:Aflatoxinein der Empfindlichkeit. Ratten sind sehr empfindlich und Mäuse relativ resistent. Der Grund liegt in der außerordentlich effizienten Inaktivierung des aktiven Metaboliten von Aflatoxin B1, des 8,9-Epoxids, durch eine Isoform der Glutathion-S-Transferase in der Leber der Maus. Der Mensch verfügt, wie die Ratte, nicht über dieses Enzym.
In Industriestaaten mit hoher Lebensmittelhygiene und gemäßigtem Klima ist der Aflatoxinbefall der Lebensmittel sehr niedrig und wird gut überwacht. In tropischen Ländern verzehren manche Bevölkerungsgruppen regelmäßig Glutathion-S-TransferaseNahrungsmittel mit hohen Aflatoxinmengen; dort gibt es einen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Aflatoxinaufnahme und der hohen Inzidenz von Leberkrebs.
Zu den Mykotoxinen mit kanzerogenen Eigenschaften gehört auch das Ochratoxin A (Abb. 36.35). Ochratoxine finden sich als Verunreinigung in Mais, Weizen, grünen Kaffeebohnen und Erdnüssen. In Versuchstieren induziert Ochratoxin A Nierentumoren, wobei Ratten viel Mykotoxine:kanzerogeneempfindlicher sind als Mäuse. Die Mechanismen der Nierentumorigenität von Ochratoxin A sind nicht bekannt.
Alkaloide Ochratoxin Amit Pyrrolizidinkern kommen in zahlreichen Pflanzen der Gattungen Senecio, Crotalaria, Heliotropium und Echium vor. Die hepatotoxische Wirkung dieser Verbindungen wurde wiederholt auch beim Menschen nach Genuss von Tee beobachtet, der aus diesen Pflanzen gewonnen wurde und hohe Konzentrationen an Pyrrolizidinalkaloiden Alkaloide:mit Pyrrolizidinkernenthielt. Mehrere der bisher im Tierversuch untersuchten Vertreter dieser Gruppe (wie Isatidin, Lasiocarpin und Monocrotalin) zeigten eine krebserzeugende Wirkung, vorwiegend in der Leber.
Die für die gentoxischen Wirkungen von Monocrotalin verantwortlichen metabolischen Reaktionen sind mittlerweile aufgeklärt (Abb. 36.36). Im ersten Schritt der Reaktionssequenz wird Monocrotalin durch Cytochrom P450 oxidiert; durch Hydrolyse der Zwischenstufe entsteht Dehydroretronecin, das schließlich zu einem reaktiven Elektrophil zerfällt und an DNA Monocrotalinbindet.
Aristolochiasäure, eine Nitrophenanthrencarbonsäure (Abb. 36.37), kommt in Osterluzeigewächsen (Familie Aristolochiaceae) vor. In der homöopathischen Arzneimitteltherapie wurde sie früher als AristolochiasäureImmunstimulans verwendet; die angenommene pharmakodynamische Wirkung besteht in einer Erhöhung der Aktivität der Makrophagen. Das Präparat wurde aber vom Markt Osterluzeigewächsegenommen, als im Tierversuch die ungewöhnlich starke krebserzeugende Wirkung der AristolochiaceaeAristolochiasäure in Ratten demonstriert wurde: Die Verabreichung führte zum Teil binnen weniger Wochen zu einer erhöhten Inzidenz von Magen-, Dünndarm-, Leber-, Nieren- und Hauttumoren. Aristolochiasäure ist gentoxisch, nephrotoxisch und bildet DNA-Basen-Addukte in hohen Ausbeuten.
Mehrere Alkenylbenzole (Estragol, Methyleugenol und Safrol) sind Geschmacksstoffe in Gewürzen. Safrol (4-Allyl-1,2-methylendioxybenzol) Alkenylbenzoleist der EstragolHauptbestandteil des Sassafrasöls, das in der Vergangenheit als MethyleugenolGeschmackszusatzstoff verwendet wurde. In geringeren Safrol (4-Allyl-1,2-methylendioxybenzol)Konzentrationen findet sich Safrol in Anisöl, Kampferöl, Zimtöl und Muskatnussöl, in Spuren auch in Ingwer, Kakao, schwarzem Pfeffer und anderen Gewürzen. Die Anwendung 4-Allyl-1,2-methylendioxybenzol (Safrol)von Safrol als Lebensmittelzusatzstoff wurde verboten, nachdem man seine kanzerogene Wirkung in der Ratte bewiesen hatte. Safrol ist gentoxisch und bildet DNA-Basen-Addukte, die auch im Menschen nachgewiesen wurden. Die Bioaktivierung von Safrol und anderen Alkenylbenzolen läuft über die Bildung eines reaktiven Sulfatesters ab, der in eine DNA-bindende Zwischenstufe zerfällt (Abb. 36.38).
Festkörper und Partikel
Eine Reihe von Festkörpern und Partikeln zeigt kanzerogene Eigenschaften. Bei Versuchstieren lassen sich durch subkutane Implantation von Kunststoffplättchen Sarkome erzeugen, in Pulverform dagegen sind diese Stoffe wirkungslos. Man nimmt daher an, dass es Festkörper:kanzerogene Eigenschaftensich um einen Festkörpereffekt handelt, der wenig stoffspezifisch, aber von Form, Größe Partikel:kanzerogene Eigenschaftenund Oberflächenstruktur des Festkörpers abhängig ist.
Die wichtigste Gruppe von Feststoffen mit krebserzeugenden Eigenschaften stellen verschiedene Asbestformen dar. Asbeste sind faserförmige Calcium-Aluminium-Silikate, die wegen ihrer mechanischen und thermischen Stabilität und geringen Wärmeleitfähigkeit häufig verwendet wurden. Im Menschen induziert berufliche Exposition mit Asbestfasern Lungenfibrosen und Lungenkrebs sowie AsbestPleuramesotheliome. Die Latenzzeiten zwischen dem Beginn der Asbestexposition und dem Auftreten von Calcium-Aluminium-SilikateTumoren sind lang; berichtet werden Latenzen von bis zu 60 Jahren. Die kanzerogene Wirkung von Mineralfasern ist weniger von der chemischen Zusammensetzung abhängig, sondern vielmehr von der Beständigkeit der Fasern in der Lunge und der Fasergeometrie; eine kanzerogene Wirkung wurde für Fasern mit einem Länge-Durchmesser-Verhältnis ≥ 3, einer Länge > 5 μm und einem Durchmesser < 3 μm demonstriert. Die krebserzeugende Wirkung von Asbestfasern wird durch Zigarettenrauchen überadditiv verstärkt. Als Wirkmechanismen werden unter anderem DNA-Schädigung durch reaktive Sauerstoffradikale, auch abgegeben durch permanente Aktivierung von Makrophagen, Einflüsse der Fasern auf die Mitose und erhöhte Zellproliferation (siehe Tumorpromotoren) diskutiert.
Auch einige inhalierbare Feinpartikel sind kanzerogen. Beispielsweise erzeugt die Inhalation von bestimmten Holzstäuben (insbesondere Eichen- und Buchenstaub) beim Menschen unter beruflichen Feinpartikel:kanzerogeneExpositionsbedingungen Nasenkrebs. Für Holzstäube werden allerdings auch extrahierbare Inhaltsstoffe als Krebsverursacher diskutiert. In Ratten Holzstäube:kanzerogenekönnen durch Inhalation sehr hoher Konzentrationen von Partikeln aus EichenstaubDieselmotorabgasen BuchenstaubLungentumoren erzeugt werden. Die Wirkmechanismen der tumorerzeugenden Wirkung von Partikeln aus Dieselmotorabgasen sind nicht genau bekannt. Obwohl Dieselmotorabgase hoch mutagene Verbindungen (Nitropyrene Dieselmotorabgaseund polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe) enthalten, Lungentumoren:Dieselmotorabgasescheinen die Lungentumoren überwiegend ein Partikeleffekt zu sein. In der Ratte können die gleichen Tumoren auch durch inerte Partikel gleicher Geometrie erzeugt werden. Festkörperinduzierte Tumoren können auch nach Gabe löslicher Verbindungen auftreten, falls diese Nitropyrenewegen sehr hoher Konzentrationen in einem Kompartiment des Körpers auskristallisieren. Das beste Beispiel für einen solchen Mechanismus ist die Induktion von Blasentumoren durch den Süßstoff Saccharin in der Ratte. Nach Gabe sehr hoher Dosen dieser Verbindung fallen in der Blase Saccharinkristalle aus. Chronische Reizung des Blasenepithels durch die ausgefallenen Kristalle löst dann Blasentumoren aus.
Krebsrisikofaktoren mit promovierenden Eigenschaften
Blasenkarzinom:SaccharinAus dem Samenöl des SaccharinWolfsmilchgewächses Croton tiglium L. (Crotonöl) wurde 12-Tetradecanoyl-phorbol-13-acetat Krebsrisikofaktoren:mit promovierenden Eigenschaften(TPA),Wolfsmilchgewächse Abb. 36.39) isoliert. Diese Croton tiglium L.Verbindung hat stark tumorpromovierende Eigenschaften und wird als CrotonölStandardsubstanz für das Studium der Mechanismen der Tumorentstehung in der Mäusehaut und in TPA (12-Tetradecanoyl-phorbol-13-acetat)verschiedenen Zellsystemen verwendet (Kap. 36.12.7). In der Familie der 12-Tetradecanoyl-phorbol-13-acetat (TPA)Euphorbiaceen sind Diterpene mit verwandten Grundstrukturen weitverbreitet.
Andere Stoffe mit promovierenden Eigenschaften sind mit TPA strukturell nicht verwandt (Abb. 36.39). Einen der am stärksten wirksamen Tumorpromotoren stellt das 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-1,4-dioxin (Tetrachlordibenzo-p-dioxin, TCDD, Abb. 36.39), häufig als Dioxin bezeichnet, dar. Diese Tetrachlordibenzo-1,4-dioxinVerbindung ist trotz fehlender Bindung an die DNA und fehlender Gentoxizität eines der am stärksten TCDD (Tetrachlordibenzo-p-dioxin)wirksamen chemischen krebsauslösenden Stoffe. Im Tierexperiment ist TCDD als Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD)Initiator nicht wirksam, wohl aber als Promotor. Es muss mehrfach verabreicht werden. Tagesdosen von 10-100 ng/kg im DioxineFutter erzeugen bei Ratten Tumoren.
Obwohl TCDD als Tumorpromotor angesehen wird, ist es im Tierexperiment ähnlich stark karzinogen wirksam wie Aflatoxin B1 und um Größenordungen wirksamer als andere "klassische" krebserzeugende Stoffe (Tab. 36.20). Bei Gabe von TCDD an Ratten im Futter oder mit der Schlundsonde (Dosis 100 ng/kg) bildeten sich Tumoren in Leber, Lunge und Nasenbereich sowie in der Schilddrüse. Im Menschen ist TCDD deutlich weniger stark wirksam als in Ratten. Daher wird es als Karzinogen der Gruppe 4 (nicht genotoxischer Wirkmechanismus; kein nennenswerter Beitrag zum Krebsrisiko) geführt.
Nach gegenwärtigem Kenntnisstand beruhen die Mechanismen der tumorpromovierenden Wirkung von TCDD auf einem rezeptorvermittelten Prozess (Abb. 36.40). Dioxin bindet mit hoher Affinität an einen zytosolischen Rezeptor. Dieser Rezeptor wurde wegen seiner Affinität zu polyzyklischen aromatischen Verbindungen Ah-Rezeptor (Ah = aryl hydrocarbon) benannt; für diesen sind mehrere natürliche Liganden beschrieben worden (z.B. das Kynurenin). Sehr wahrscheinlich dient er der Regulation der Expression von Proteinen (s. Legende zu Abb. 36.40), die karzinogene Kohlenwasserstoffe und andere Schadstoffe metabolisieren und so der Exkretion zugänglich Ah-Rezeptormachen.
Liganden für den Ah-Rezeptor sind neben TCDD, Pentachlorbiphenyl und Tetrachlordibenzofuran die potenten Karzinogene Methylcholanthren und Benzo[a]pyren.Ah-Rezeptor:Liganden Weitere Liganden sind der Protonenpumpen-Inhibitor PentachlorbiphenylOmeprazol, TetrachlordibenzofuranBilirubin und das Flavonoid MethylcholanthrenCurcumin. Benzo[a]pyrenAuch für das Prostaglandin G2 ist eine AhR-agonistische Wirkung Omeprazol:AhR-agonistische Wirkungbeschrieben worden. Nach Bindung des Liganden und Bilirubin: AhR-agonistische WirkungAbspaltung anderer mit dem Ah-Rezeptor assoziierten Proteine (u.a. Hsp90) Curcumin:AhR-agonistische Wirkungwandert der Ligand-Rezeptor-Komplex in den Zellkern, bindet an den Promotor verschiedener Gene und führt so zu einer Prostaglandin G2:AhR-agonistische WirkungAktivierung der Transkription und damit zu vermehrter Synthese von Enzymen des Phase I und II detoxifizierenden Stoffwechsels. Unter Kontrolle des Ah-Rezeptors stehen sowohl das Cytochrom-P450-Enzym 1A1 als Hsp90auch bestimmte UDP-Glucuronyl- und Glutathion-S-Transferasen (Abb. 36.40). Auch für COX-2 ist eine AhR-abhängige Regulation beschrieben worden, was ihre verstärkte Synthese durch Zigarettenrauchexposition erklärt.
Für die tumorpromovierende und karzinogene Wirkung von UDP-Glucuronyl-TransferasenDioxin könnte eine über den Rezeptor-TCDD-Komplex Glutathion-S-Transferasenausgelöste Erhöhung der Zellproliferationsrate verantwortlich sein, die die Tumorauslösung z.B. durch Fixierung genetischer Schäden fördert. Tatsächlich induziert in Rattenleberzellen TCDD über den AhR den Transkriptionsfaktor JunD, der über Cyclin A Dioxine:Rezeptor-TCDD-Komplexdie Zellteilung auch von kontactinhibierten Zellen stimuliert. Hinzu kommt, dass die karzinogene Wirkung von Substanzen, die metabolisiert werden müssen (z.B. polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe), gefördert wird, indem diese über den AhR ihr eigenes JunDmetabolisierendes System aktivieren, das die reaktiven Wirkformen Cyclin Aerzeugt, gleichzeitig aber auch zur Detoxifizierung beiträgt. Die krebsprotektive Wirkung, die man Curcumin zuschreibt, könnte auf einer Ah-Rezeptor-Aktivierung und damit der Induktion detoxifizierender Enzyme beruhen.
Ein weiteres toxikologisch relevantes Rezeptorsystem ist der Peroxisomen-Rezeptor (PPAR = Peroxisomenproliferator aktivierter Rezeptor). Dieser ist ein nukleärer Rezeptor, der durch Prostaglandine, Leukotriene, aber auch durch synthetische Substanzen, z.B. Weichmacher (Phthalate) Peroxisomen-Rezeptor (PPAR)in PPAR (Peroxisomen-Rezeptor)Kunststoffen (PVC), aktiviert wird. Die tumorigene (promovierende) Wirkung von Phthalaten in Nagern wird durch Aktivierung von PPAR-alpha, der Peroxisomenproliferation und Zellteilung stimuliert, Weichmachererklärt. Beim Menschen wird der Rezeptor weniger gut aktiviert, was Phthalatedamit übereinstimmt, dass eine tumorigene Wirkung von Phthalaten Kunststoffe:kanzerogeneam Menschen nicht nachgewiesen werden konnte (MAK-Kategorie 4).

Gasförmige Stoffe

W. Dekant und S. Vamvakas
Die Möglichkeiten der Exposition des Menschen gegenüber gasförmigen Stoffen in der Atemluft sind vielfältig. Wegen der Empfindlichkeit verschiedener anatomischer Strukturen des Atemtrakts führt Inhalation chemisch reaktiver Gase oft zu massiven Vergiftungen durch Gewebereizung und Zerstörung. Andererseits können weniger reaktive Gase wegen der gasförmige Stoffe:kanzerogenegroßen Oberfläche der Lunge und des intensiven Gasaustauschs schnell ins Blut gelangen und werden wegen der hohen Durchblutung der Lunge schnell im Organismus verteilt und so systemisch wirksam.

Lokal wirksame Verbindungen (Reizstoffe)

Pathophysiologische Vorbemerkungen
Chemisch reaktive Gase schädigen bei Inhalation die Atemwege in charakteristischer Weise und erzeugen eine durch Proteindenaturierung bedingte "chemische" Entzündung mit Schleim- und Flüssigkeitsabsonderung und Verengung der Atemwege.
Während die Schleimhäute des Auges, des Gase:chemisch reaktiveNasen-Rachen-Raums und des Kehlkopfs äußerst empfindlich Reizstoffe:kanzerogenereagieren, wird in tieferen Lungenabschnitten der Reiz nicht wahrgenommen, eine Warnwirkung fehlt. Die resultierenden Krankheitsbilder werden vom Ausmaß der Wasserlöslichkeit und von den pathophysiologischen Reaktionsmöglichkeiten der Abschnitte des Atemtrakts (Abb. 36.41) bestimmt.
  • Toxische Gase mit hoher Wasserlöslichkeit schlagen sich auf den Schleimhäuten schnell nieder und gelangen meist nicht über die Trachea hinaus (Gruppe 1). Sie erzeugen - je nach Konzentration - Augen-, Rachen- und Trachealreiz, evtl. Verätzungen der oberen Epithelschichten mit Gase:toxischelangwierigen Entzündungen und Narbenbildungen. Im Kehlkopf können Stimmritzenkrampf und Glottisödem ausgelöst werden (typisch für Ammoniak, hier auch mögliche Todesursache).

  • Stoffe mit mittlerer Löslichkeit im Wasser erreichen auch tiefere Abschnitte. Bronchien und Bronchiolen (Gruppe 2) reagieren hauptsächlich mit Schleimabsonderung, Hustenreiz, Glottisödem:AmmoniakBronchokonstriktion und -spasmus (bis zu schwerster inspiratorischer Dyspnoe), später können sich AmmoniakBronchitis und Bronchopneumonie ausbilden.

  • Toxische Gase mit geringer Wasserlöslichkeit erreichen die Alveolen in höheren Konzentrationen (Gruppe 3). In die Bronchioli respiratorii und Alveolen gelangte Gase diffundieren durch die dünne Alveolardeckzelle (0,3-1 μm) an die Kapillarwand, die empfindlichste Struktur des gesamten Atemtrakts (Abb. 36.42). Die Gase:toxischeKapillarwand beantwortet den chemischen Reiz mit einer Permeabilitäts erhöhung. Plasma tritt in den Interstitialraum über und das Alveolarepithel schwillt an. Dadurch wird die Diffusionsstrecke für O2 und CO2 stark verlängert. Die Austauschstörung für O2 tritt eher ein als für CO2: Sauerstoffuntersättigung des Hämoglobins ohne vermehrte Atmung. Zunächst kann die Ödemflüssigkeit noch über die Lymphspalten abtransportiert werden. Zunehmende Kapillar- und Gefäßdilatation, Einschränkung auch der CO2-Diffusion und damit weitere Vertiefung der Atmung und O2-Mangel verstärken den Flüssigkeitsaustritt. Ödemflüssigkeit tritt in die Alveole über; ein alveoläres Ödem bildet sich aus. Nunmehr wird folgender Kreisprozess ausgelöst: Bildung von Ödemschaum mit der Durchlüftung bei jedem Atemzug - Aufsteigen des Schaums und Verlegung größerer Bronchien - Sinken des O2-Drucks in der Alveole, Anstieg der CO2-Spannung im Blut - weitere Vertiefung der Atmung - Verstärkung des alveoläres ÖdemFlüssigkeitsaustritts. Das volle Bild dieses toxischen Lungenödems entwickelt sich so mit einer Latenz von bis zu 24 Stunden, Beschwerden können anfangs ganz fehlen. Präfinal tritt Schaum vor den Mund, da die Ödemblasen durch einen Phospholipidfilm sehr stabil sind. Todesursache ist Ersticken. Lungenödem:toxischesBei Überleben der Ödemphase kann Bronchiolitis obliterans zur sekundären Todesursache werden. Auch chemisch reaktive Stäube aus sehr kleinen Teilchen (< 0,1 μm Durchmesser) können bis in die Alveolen eindringen und zu Ersticken:Gase, toxischeeinem toxischen Lungenödem führen (s. CdO, Kap. 36.5.9).

Nach Inhalation höchster Konzentrationen können auch Stoffe der Bronchiolitis obliterans:Gase, toxischeGruppen 1 und 2 in die Tiefe der Lungen geraten.
Therapie

Das Krankheitsbild ist schwer zu beeinflussen, da - im Gegensatz zum hämodynamisch bedingten Lungenödem - die Alveolarstrukturen anatomisch geschädigt sind. Die Mortalität ist hoch. Prinzipien der Behandlung sind:

  • Ruhigstellung (z.B. Diazepam, 5-10 mg)

  • Sauerstoff, zunächst 4-8 L/min, danach Blutgasanalyse

  • inhalative Gabe von Glucocorticoiden (z.B. Dexamethason-Trockenaerosol [Auxiloson®] so früh wie möglich, 5 Hübe/10 min), ggf. Glucocorticoide i.v. (z.B. 250 mg Prednisolon [z.B. Soludecortin®] i.v.).

Einzelne Reizgase
Stickstoffoxide
Die Stickstoffoxide NO und NO2 liegen meist als "nitrose Gase", NOx, Stickstoffoxidevor. Stickstoffoxide haben natürliche und Stickstoffmonoxidanthropogene Quellen - NO und NO2 bilden sich aus N2 und O2Stickstoffdioxid bei Verbrennungsvorgängen und unter UV-Strahlung. Daher Reizgasewerden in den oberen Schichten der Erdatmosphäre ständig Stickoxide gebildet. nitrose GaseTabakrauch enthält bis zu 300 ml/m3. NO wird endogen Gase:nitrosegebildet und dient als Überträgerstoff sowie als Mediator bei Entzündungsvorgängen (Kap. 18.1.2).
Die NO2-Konzentrationen in der Außenluft in Deutschland liegen in Ballungsgebieten zwischen 0,02 und 0,03 ml/m3 und in ländlichen Gebieten bei 0,01 ml/m3.

NO besitzt keine Reizwirkung und ist für die toxischen Wirkungen von NOx nicht verantwortlich, es bildet nach Resorption Methämoglobin. NO2 ist dagegen ein typisches Reizgas mit geringer Wasserlöslichkeit. Als Mechanismus wird eine Reaktion mit olefinischen Bindungen in Fettsäuren diskutiert, wobei Radikalbildung mit Lipidperoxidation im Kapillarbereich auftritt. Dazu werden allerdings relativ hohe Konzentrationen benötigt. Erste Effekte auf die Lungenfunktion treten bei Exposition von über 1 ml/m3 bei zweistündiger Exposition auf, Effekte bei Langzeitexposition können bei Konzentrationen ab 0,03 ml/m3 beobachtet werden.

Ozon (O3)
Dieses Gas entsteht durch Einwirkung von UV-Strahlung aus O2. In Spuren ist es ubiquitär.

Ozon dringt wegen geringer Wasserlöslichkeit bis in die Alveolen und Kapillaren vor und erzeugt durch Oxidation von Membranbestandteilen bei Inhalation höherer Konzentrationen ein toxisches Lungenödem. Die Riechschwelle für Ozon liegt zwar niedrig (40 μg/m3), das Riechempfinden lässt aber schnell nach. Ozon ist die bedeutsamste Komponente des sogenannten Sommersmogs (s.u.). Akute Expositionen des Menschen gegenüber Ozon führen zu Reizungen der Atemwege, Veränderung von Lungenfunktionsparametern und entzündlichen Reaktionen des Lungengewebes oberhalb von Konzentrationen von 160-240 μg/m3 (Abb. 36.43).

Für die Toxizität ist allerdings nicht die Ozonkonzentration in der Atemluft, sondern die Gewebedosis verantwortlich. Die u.g. Wirkungen treten nur bei körperlicher Belastung, erhöhter Atemfrequenz und vergrößertem Atemvolumen über einen längeren Zeitraum auf.

Chronische Exposition gegen Ozon (im Sommersmog) mit Entzündungsfolgen (mehr als 100 Tage/Jahr Spitzenwerte von über 500 μg/m3) führt zu verringerter Gewebeelastizität in der Lunge. Adaptation bei längerfristiger Ozonbelastung ist beschrieben, die an den ersten Tagen einer Smog-Episode aufgetretenen Beschwerden gehen nach 2-3 Tagen trotz weiterhin hoher Ozonkonzentrationen wieder zurück.

Zur Vertiefung

Smog

SmogSmog ist eine Bezeichnung, die ursprünglich für die im Winter bei austauscharmen Wetterlagen beobachtete Anreicherung von Luftschadstoffen geprägt wurde. Das Wort ist aus der Kombination der englischen Worte "smoke" (Rauch) und "fog" (Nebel) entstanden und wird heute auch für das sommerliche Pendant verwendet. Winter- und Sommersmog unterscheiden sich jedoch stark in der Zusammensetzung aus potentiell toxischen Stoffen.
Hauptbestandteile des WintersmogWintersmogs sind Schwefeldioxid:WintersmogSchwefeldioxid und dessen Oxidationsprodukte, Stickoxide:WintersmogStickoxide und Schwebstaub:WintersmogSchwebstaub. An die Staubpartikel können reizende Stoffe adsorbiert sein. Wintersmog entsteht durch die Verbrennung fossiler Brennstoffe (hauptsächlich Kohle und Heizöl) und die bei austauscharmen Wetterlagen erfolgende Akkumulation der Abgase. Wintersmog induziert geringfügige, reversible Veränderungen der Lungenfunktion und einen Anstieg der Häufigkeit akuter Atemwegserkrankungen:WintersmogAtemwegserkrankungen. Besonders gefährdet sind ältere Menschen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Wintersmog-episoden in den 1950er-Jahren forderten mehrere hundert Todesopfer (Abb. 36.45). Trotz verringerter Emissionen treten auch heute noch ausgeprägte Wintersmogepisoden auf (z.B. Norditalien Anfang 2002).
Sommersmog dagegen Sommersmogenthält stark oxidierende Komponenten, Ozon (O3):SommersmogOzon ist der toxikologisch bedeutsamste Einzelstoff. Ozon entsteht durch photochemische Reaktionen aus Stickoxiden und Sauerstoff unter Katalyse von Kohlenwasserstoffen. Peroxynitrate und Aldehyde sind ebenfalls enthalten und für die bei Sommersmog auftretenden Augenreizungen verantwortlich, ohne jedoch für die toxikologische Beurteilung maßgeblich zu sein. Sommersmog mit Ozon als Hauptkomponente führt nur am Ort des direkten Kontakts mit dem Gewebe dosisabhängig zu Schadwirkungen. Die Ozonkonzentration erreicht bei Sommersmog-Episoden am frühen Nachmittag Höchstwerte, die nach Sonnenuntergang wieder schnell absinken (Abb. 36.44).
In Deutschland werden nur an wenigen Tagen im Jahr Ozonspitzenkonzentrationen von mehr als 240 μg/m3 (Grenzwert für SmogalarmSmogalarm [Alarmschwelle]; beachte: Informationsschwelle liegt bei 180 μg/m3) erreicht (Abb. 36.43).
Die während besonders ausgeprägter Wintersmog-Episoden auftretenden Schadstoffkonzentrationen liegen viel näher an der Toxizitätsgrenze als die hochsommerliche Ozonbelastung. Wegen der fehlenden Beeinflussbarkeit durch Verhalten und besonderer Risikogruppen stellen in Mitteleuropa Smog-Episoden mit hoher Belastung im Winter eine größere Gesundheitsgefährdung dar als Sommersmog. Bei Sommersmog ist die Exposition durch Änderungen des persönlichen Verhaltens beeinflussbar, z.B. Vermeiden von Ausdauersport (hohe Gewebedosis von Ozon) am Nachmittag.
Schwefeldioxid
Schwefeldioxid (SO2) besitzt starke subjektive Reizwirkung. Inhalation höherer Konzentrationen (mehr als 27 ml/m3) löst Niesreiz und Ozon (O3)Tränenfluss aus. An Partikel adsorbiertes SO2 kann auch tiefer in den Atemtrakt Schwefeldioxid(abhängig von Partikelgröße) vordringen und toxische Wirkungen (z.B. Bronchokonstriktion) am Ort der Ablagerung erzeugen (s. Wintersmog). Wichtigste SO2-Quelle ist der Niesreiz:SchwefeldioxidHausbrand. Die Belastungen der Luft in Deutschland liegen bei 0,01 ml/m3, Spitzenwerte Tränenfluss:Schwefeldioxidvon bis zu 0,5 ml/m3 können unter bestimmten Wetterlagen ("Inversionswetter") auftreten (Abb. 36.45).
Sauerstoff
Auch Sauerstoff, zu 21 Vol.-% als lebenswichtigstes Element in der Atmosphäre enthalten, kann in höheren Konzentrationen toxisch wirken. Normalerweise werden die bei der Sauerstoffverwertung in der Zelle gebildeten Radikale durch Antioxidantien effizient entgiftet. Sauerstoff kann schon in den in Luft Sauerstoffvorkommenden Konzentrationen schädlich seinSauerstoff:toxische Wirkung, wenn die Fähigkeit zur Reduktion von Oxidationsprodukten vermindert ist. Ein Beispiel hierfür sind durch genetisch bedingten Reduktasemangel entstehende Methämoglobinämien (Kap. 36.4.2).

Bei Inhalation höherer Konzentrationen zeigt Sauerstoff eindeutige toxische Wirkungen. Setzt man Versuchstiere in einer Druckkammer 3 bar reinem O2 aus, setzen innerhalb einer Stunde Krämpfe ein, die bald tödlich enden. Ursache ist eine starke Anreicherung von CO2 im Gehirn. Die CO2-Anreicherung beruht auf dem Verlust der Bindungsfähigkeit des Hämoglobins für CO2 im venösen Blut und behinderter Abdiffusion von CO2 in der Lunge durch Ausbildung eines toxischen Lungenödems. Die lungenschädigende Wirkung tritt bei langfristiger Exposition gegen reinen Sauerstoff in den Vordergrund. Bei vorgeschädigter Lunge sind schon 60% O2, über viele Stunden gegeben, bedenklich, aber 100% O2 bei 0,5 bar bleiben ohne toxische Wirkung, entscheidend ist der Partialdruck.

Phosgen
Phosgen (COCl2) gehört zu den am stärksten wirksamen, lungenödemerzeugenden Gasen. Gewerbliche Vergiftungen waren früher häufig, Phosgen wurde im Ersten Weltkrieg als Kampfstoff eingesetzt. Der Geruch ist ähnlich dem faulenden Heus, er wird erst in bereits schädlichen Konzentrationen wahrgenommen. Das toxische Lungenödem entsteht oft Phosgenohne vorherige Reizwahrnehmung und nach vielen Stunden Latenzzeit.
Formaldehyd
Formaldehyd (HCHO) spielt bei zahlreichen industriellen Prozessen sowie als Desinfektionsmittel (vor allem Räume, Kap. 34.21) und bei der Konservierung vonLungenödem:toxisches Geweben (histologische Technik) eine wichtige Rolle.

Reizerscheinungen der Schleimhäute der oberen Atemwege stehen bei den akuten Wirkungen von Formaldehyd durch Inhalation im Vordergrund. Formaldehyd wird von empfindlichen Personen bereits ab 0,05 ml/m3 wahrgenommen; Konzentrationen über 0,1 ml/m3 sind von nahezu jeder Person olfaktorisch wahrnehmbar. Die olfaktorische Wahrnehmung eines Stoffes bedeutet allerdings noch keine Gesundheitsgefährdung oder Beeinträchtigung.

Bei Formaldehydkonzentrationen von mehr als 0,5 ml/m3 (Tab. 36.21) kommt es zu ersten Vergiftungserscheinungen. Wegen des stechenden Geruchs von Formaldehyd kommen Situationen, in denen hohe Konzentrationen über einen längeren Zeitraum einwirken können, und damit akute gewerbliche Vergiftungen nicht vor. Lebenslange Exposition von Ratten gegenüber sehr hohen Formaldehydkonzentrationen (15 ml/m3) führte zur erhöhten Bildung von Tumoren in der Nasenhöhle. Die Tumoren traten nur in massiv toxisch verändertem Gewebe auf. Die krebserzeugende Wirkung von Formaldehyd in der Ratte kann daher auf die hohe Toxizität dieser Verbindung und eine hohe Gewebedosis durch die spezifische Atemphysiologie zurückgeführt werden. Bei beruflicher Exposition mit hohen Konzentrationen an Formaldehyd über viele Jahre wurden erhöhte Tumorinzidenzen beobachtet.

Isocyanate: Bifunktionelle Isocyanate sind wegen des Auftretens von Querverknüpfungen in Proteinen potentiell stärker wirksam als monofunktionelle Isocyanate. Isocyanate sind Ausgangsstoffe für die Herstellung von Polyurethan. Die Freisetzung von mehr als 40 Tonnen des sehr leicht flüchtigen Methylisocyanats in Bophal, Indien (1984), führte zu mehr als 3.000 Todesfällen durch toxisches Lungenödem und zu mehr als 200.000 Vergifteten. Toluoldiisocyanat und 4,4'-Methylen-bis(phenylisocyanat) werden häufig verwendet (bestimmte Isoliermassen). Beide Monomere werden auch bei der Verbrennung von Polyurethan freigesetzt. Es sind starke Reizstoffe für die oberen Atemwege mit starker sensibilisierender Wirkkomponente ("Isocyanat-Asthma").

Fluorwasserstoff, (HF)x, in Luft stets als Oligomer auftretend, erzeugt als wässrige Lösung (Flusssäure) auf Haut und Schleimhäuten schmerzhafte Entzündungen, die sich durch Diffusion von HF im Gewebe rasch ausbreiten können. Sie gehen in hartnäckige Geschwüre über, die durch sehr schlechte Heilungstendenz gekennzeichnet sind. Zur Therapie umspritzt man die betroffenen Gewebepartien schnellstmöglich mit Calciumgluconat, wobei F- in das unlösliche CaF2 übergeführt wird.

Systemisch wirksame Gase

Schwefelwasserstoff
Eigenschaften, Vergiftungsmöglichkeiten
FormaldehydIsocyanateSchwefelwasserstoff Bophal(H2S), ein nach Isocyanat-Asthmafaulen FluorwasserstoffEiern riechendes Gas (Geruchsschwelle bei 0,025 ml/m3), entsteht auch bei reduktiver Zersetzung von Eiweiß. Es ist der toxikologisch wichtigste Bestandteil von Erdgas (Gehalte bis 10%). Vergiftungen ereignen sich im Gewerbe, in Laboratorien und bei Kanalreinigungen.Schwefelwasserstoff Typisch sind Reihenvergiftungen. Die olfaktorische Gase:systemisch wirksameWarnwirkung ist nur bei relativ geringen H2S-Konzentrationen gegeben, höhere Konzentrationen blockieren die Geruchsrezeptoren. H2S ist schwerer als Luft und sammelt sich in tieferen Teilen von Räumen an.
Die wichtigsten betroffenen Organe bei einer akuten Vergiftung sind das zentrale Nervensystem und der Atemtrakt. Bei Inhalation hoher H2S-Konzentrationen treten sehr rasch Bewusstseinsverlust und zentrale Atemlähmung auf. Geringere H2S-Konzentrationen erzeugen Hyperpnoe, Schwäche und Krämpfe sowie Reizerscheinungen im Atemtrakt und teilweise Lungenödem. Spätfolgen sind Pneumonie und Herzmuskeldegeneration. Bei chronischem Kontakt kann sich eine Korneaschädigung entwickeln.
Therapie

Erhaltung der Atmung, im Übrigen symptomatisch.

Kohlenmonoxid
Eigenschaften, Vergiftungsmöglichkeiten
Kohlenmonoxid (CO) ist ein ubiquitär vorkommendes Gas. Die wichtigsten Quellen für CO sind Verbrennungsprozesse, in denen CO - neben CO2 - in stark schwankendem Ausmaß entstehen kann. Hauptquelle für CO-Emissionen ist heute der Verkehr, gefolgt von Industrie und Privathaushalten.
Berechnungen über den Jahresausstoß Kohlenmonoxidan CO sind nutzlos für die Risikobeurteilung; CO s. Kohlenmonoxidentscheidend ist die aktuelle CO-Konzentration in der Atemluft. Diese liegen in der Luft von Ballungsräumen im Bereich von 1-2 ml/m3. In Innenräumen sind Konzentrationen von bis zu 100 ml/m3 CO gemessen worden. CO ist auch ein Produkt des Porphyrinabbaus; ohne äußere CO-Belastung werden Hb-CO-Spiegel von 0,5-1% erreicht (Raucher bis 10%).
Wirkungsmechanismen

CO blockiert im Hämoglobin durch Komplexbildung die Sauerstoffbindungsstelle (Fe2+) (Abb. 36.46). Alle Wirkungen von CO sind auf eine Sauerstoffunterversorgung von gegenüber Sauerstoffmangel empfindlichen Geweben und einen eingeschränkten Abtransport von metabolisch gebildetem CO2 zurückzuführen Die Bindung von CO an Hämoglobin ist reversibel, die Lage des Gleichgewichts ist abhängig von den Konzentrationen an O2 und CO sowie den relativen Bindungsaffinitäten. Wegen der hohen Affinität des CO zu Hämoglobin (250-fach höher als O2) reichen nach Gleichgewichtseinstellung schon geringe CO-Mengen in der Atemluft (etwa 500 ml/m3, Abb. 36.47) aus, um 50% des Hämoglobins zu blockieren. Die Bindung von CO an Hämoglobin führt auch zu einer erschwerten Abgabe des noch transportierten O2 im Gewebe (Haldane-Effekt). Daher ist der Effekt von CO auf den Sauerstoffmangel im Gewebe größer, als die reine Mengenangabe von % CO-Hb anzeigt.

Sinkt die CO-Konzentration im Blut ab oder steigt die O2-Konzentration, stellt sich ein neues Gleichgewicht ein und der Hb-CO-Anteil sinkt ab. So kann im Organismus bei Atmung von CO-freier Luft schließlich sämtliches CO vom Hämoglobin abgegeben und durch O2 ersetzt werden. Mit reinem Sauerstoff läuft der Regenerationsvorgang schneller ab.

Wirkungen

Die toxischen Wirkungen von CO (Tab. 36.22) werden hauptsächlich durch den Hb-CO-Spiegel bestimmt. Folgende Faktoren beeinflussen den Verlauf der Vergiftung:

  • 1.

    Die Konzentration von CO in der Atemluft: CO wird bei der Inhalation mit der Lungenrestluft vermischt, diffundiert dann über die Alveolarmembran und das Blutplasma in die Erythrozyten, wo rasche Bindung an Hb stattfindet. Limitierender Schritt in dieser Kette ist die Diffusion durch das Plasma; da CO schlecht wasserlöslich ist, erfolgt die Aufsättigung des zirkulierenden Blutes langsam. Je höher die CO-Konzentration in der Luft, umso rascher werden toxische Konzentrationen von Hb-CO erreicht (Abb. 36.47).

  • 2.

    Das Atemzeitvolumen: Je häufiger und je tiefer geatmet wird, umso rascher die Aufsättigung.

  • 3.

    Die Zeitdauer der Einwirkung: Das Gleichgewicht zwischen CO in der Luft und CO im Blut wird in Ruheatmung erst in ca. 10 Stunden erreicht (Abb. 36.48). Auch die relativ hohe Konzentration von 0,1 Vol.-% CO erzeugt in 1 Stunde erst ca. 30% Hb-CO, 0,01 Vol.-% CO bleiben in einer Arbeitsschicht (8 h) noch unter der klinischen Wirkungsgrenze von 10% Hb-CO (Abb. 36.48).

  • 4.

    Der Sauerstoffbedarf der Gewebe: Bei schwerer Arbeit sind 30-40% Hb-CO schon kritisch, in körperlicher Ruhe dagegen erst 60-70%.

Verlauf der Vergiftung
Zielorgane der CO-Vergiftung sind das Myokard und das Gehirn. Haldane-EffektBei raschem Vergiftungseintritt wird das Finalstadium durch hypoxidotische Krämpfe bestimmt, bei protrahiertem Verlauf können Kohlenmonoxid:WirkungenCheyne-Stokes-Atmung und stärkere Azidose auftreten. Die klinischen Erscheinungen sind sekundäre Folgen der Hypoxie. Als Spätschäden sind Kohlenmonoxidvergiftung:VerlaufLeukencephalopathien, Parkinsonismus, Herdepilepsien und periphere Lähmungen sowie Herzmuskelnekrosen bekannt. Der menschliche Fetus ist gegenüber CO besonders empfindlich. Nach Inhalation von CO liegen die Hb-CO-Werte im Fetus im Gleichgewicht um 10 bis 15% höher als im mütterlichen Blut, der Sauerstoffpartialdruck im fetalenHypoxie:Kohlenmonoxidvergiftung Blut ist niedriger, zudem ist die Sauerstoffbindungskurve von fetalem Hämoglobin für O2 nach links verschoben, was insgesamt leichter zu einer Hypoxie führt.
Im Bereich der Gewerbetoxikologie gibt es Berichte über uncharakteristische Beschwerden (Müdigkeit, Schlafstörungen, Kopfschmerz) bei chronischer Einwirkung von CO. Der Wirkungsmechanismus von CO liefert keine Erklärungsmöglichkeit für solche Erkrankungen; möglicherweise erzeugen gelegentlich stark überhöhte Spitzenwerte diese Intoxikationsfolgen. Starke Zigarettenraucher können im Tagesverlauf bis zu 15% Hb-CO bilden. Leichte Einschränkungen sinnlicher Wahrnehmungen und deren Verarbeitung können ab 10% Hb-CO eintreten. Dagegen können kardiovaskulär Vorgeschädigte (vor allem mit Angina pectoris) eventuell schon ab 3-4% Hb-CO ein erhöhtes Anfallsrisiko aufweisen.
Therapie

  • Rascher Transport in CO-freie Luft

  • bei Atemstillstand: Beatmung

  • Zufuhr von reinem Sauerstoff oder Carbogen (95% O2, 5% CO2) zur Anregung des Atemzentrums (bei langfristiger Carbogen-Atmung jedoch Gefahr der Verstärkung bestehender Azidose!). Rasche Beseitigung aller Vergiftungssymptome ist möglich durch Sauerstoffatmung im Überdruck: Bei 3 bar Druck sind 4 Vol.-% O2 im Plasma gelöst, womit alle Gewebe - einschließlich Gehirn - hinreichend versorgt werden können.

  • Weitere Maßnahmen: Kreislauf und Körpertemperatur normalisieren, Azidose korrigieren.

Blausäure und Cyanide
Eigenschaften, Vorkommen, Vergiftungsmöglichkeiten
Blausäure (HCN) ist eine schwache Säure (pKa =Carbogen:Kohlenmonoxidvergiftung 9,2), Kohlenmonoxidvergiftung :Carbogendie Kohlenmonoxidvergiftung:Therapiemit Alkalien leicht wasserlösliche Salze bildet. KCN und NaCN haben technische Bedeutung in der Metallhärtung. Toxisch wirksam ist das Cyanid-Ion CN-, das auch aus Glykosiden im Organismus freigesetzt werden kann. Bittermandeln enthalten BlausäureCN-, gebunden an das HCN s. BlausäureGlykosid Amygdalin, 0,05-0,1% HCN Cyanidvergiftung(50 Mandeln evtl. tödlich). Gasförmige HCN gilt noch heute als wirksames Rodentizid. Große HCN-Mengen entstehen beim Abbrennen organischer Materialien (Brandgase, auch Tabakrauch). Der typische Geruch von Blausäure wird Bittermandelninfolge genetischer Veranlagung von manchen Individuen extrem empfindlich, von anderen so gut wie garAmygdalin nicht wahrgenommen.
Wirkungsmechanismus

CN- hat zu Eisen(III) eine hohe Affinität. CN- blockiert reversibel die Cytochromoxidase (Abb. 36.49). Die Cytochromoxidase enthält eine Hämgruppe mit einem Eisenatom. Sie ist Bestandteil der Atmungskette der Zelle, die durch Übertragung von Elektronen auf molekularen Sauerstoff über NADH und FADH2 und mehrere Cytochrome ATP bildet. Durch Blockierung der Cytochromoxidase unterbricht CN- die Atmungskette und damit die Produktion von Stoffwechselenergie.

Verlauf der Vergiftung
Für den Zeitverlauf der Vergiftung ist der Aufnahmeweg Brandgaseentscheidend. Da HCN wegen der geringen Dissoziation (bei pH 7,4 nur 1,6%) sehr schnell durch Membranen diffundiert, treten bei Inhalation höherer Konzentrationen erste Symptome nach wenigen Sekunden auf. Bei oraler Aufnahme von CN- wird zunächst HCN durch die Magensäure gebildet. Erste Cyanidvergiftung:VerlaufSymptome können sich hier nach mehreren Minuten einstellen. Blausäurevergiftung:VerlaufBei Einnahme von glykosidhaltigen Pflanzen (Bittermandeln u.a.) beträgt die Latenzzeit meist 1/4 bis 1 Stunde. Das erste Symptom einer Zyanidvergiftung ist eine Hyperpnoe, die durch Sauerstoffmangel an den dafür sehr empfindlichen Rezeptoren der Karotis entsteht. Als Nächstes tritt eine Rotfärbung der Haut auf, die durch eine Arterialisierung des Venenbluts bedingt ist; der im Oxyhämoglobin gebundene Sauerstoff kann von den Zellen nicht mehr verwertet werden. Die für den Hyperpnoe:CyanidvergiftungMenschen tödlichen Dosen an CN- liegen zwischen 50 und 200 mg, nach oraler Aufnahme stellt sich der Tod innerhalb von 20 Minuten ein, tödliche Blutkonzentrationen liegen bei mehr als 5 μg CN-/ml. Die Rotfärbung der Haut:ZyanidvergiftungHintergrundbelastung bei Nichtrauchern liegt um 15 ng CN-/ml Vollblut, bei Rauchern um 40 ng CN-/ml.
Entgiftung

HCN wird durch die Sulfotransferase Rhodanese zu Thiocyanat (CNS-) umgewandelt. Der geschwindigkeitsbegrenzende Faktor dieser Entgiftungsreaktion ist die Menge an Schwefel, die durch den Stoffwechsel bereitgestellt werden kann. Durch therapeutische Gabe von Schwefelverbindungen (Natriumthiosulfat) lässt sich die Entgiftung beschleunigen.

Die Entgiftungsgeschwindigkeit von CN- ist hoch: ca. 0,1 mg/kg/h. Die minimal tödliche Dosis wird also in maximal 10 Stunden im Organismus komplett entgiftet. CN- neigt deshalb nicht zur Kumulation.

Therapie

Die Therapie zielt auf Beschleunigung der körpereigenen Entgiftung und auf Abfangen von CN-. Es bieten sich folgende praktische Möglichkeiten:

  • Hydroxocobalamin 2,5% werden heute als die Therapie erster Wahl betrachtet: 200 ml ≙ 5 g i.v. oder 70 mg/kg über 20-30 Minuten.

  • Natriumthiosulfatgabe (Na2S2O3) als Bereitstellung von Schwefel. Man verabfolgt 10-prozentige Lösung (Natriumthiosulfat® 10% in Injektions- und Infusionslösung), 10-20 ml i.v., evtl. in 10-minütigen Abständen wiederholt (Thiosulfat wird auch in sehr hohen Dosen gut vertragen). Der Wirkungseintritt erfolgt langsam, bei akuten Vergiftungen oft zu langsam.

  • Methämoglobinbildung: Das dreiwertige Eisen im Methämoglobin (Kap. 36.4.2) bindet CN- ebenfalls, wenn auch mit geringerer Bindungskonstante als Cytochromoxidase; doch ist "therapeutisch" induziertes Met-Hb in so großem Überschuss vorhanden, dass schon wenige Prozent vom Gesamt-Hb - bei sehr rascher HCN-Diffusion und Gleichgewichtseinstellung - entscheidende Entlastung bringen (Abb. 36.50). Man verwendet p-N,N-Dimethylaminophenol (3 mg/kg i.v.). Diese Injektion führt innerhalb kürzester Zeit zu einer 30-prozentigen Met-Hb-Bildung ohne nennenswerte Kreislaufbeeinflussung.

Chronische HCN-Vergiftungen sind - wegen der raschen Entgiftung von CN- - sehr unwahrscheinlich. Häufige subletale akute Vergiftungen können durch O2-Mangel zu irreversiblen zentralen und peripheren Nervenschäden führen. Bei chronischer Exposition (Cassava-haltige Nahrungsmittel mit glykosidisch gebundenem CN-) wurden beim Menschen auch Schädigungen der Schilddrüse beobachtet. Mangelnde CN--Entgiftung wegen genetisch bedingter Störung des B12-Umsatzes wird als Ursache einer hereditären Netzhautdegeneration und der sogenannten tropischen Neuropathie diskutiert.

Stickgase
Darunter versteht man ThiocyanatRhodaneseNatriumthiosulfat:BlausäurevergiftungHydroxocobalamin:BlausäurevergiftungBlausäurevergiftung:Hydroxocobalaminchemisch inerteBlausäurevergiftung:Natriumthiosulfat Gase, die in so hoher Methämoglobinbildung:BlausäurevergiftungKonzentration auftreten können,p-N,N-DimethylaminophenolBlausäurevergiftung:Methämoglobinbildung dass der Sauerstoff der Luft unter die zur Erhaltung der Blausäurevergiftung:chronischevitalen Körperfunktionen notwendige Mindestkonzentration sinkt (9-14 Vol.-%). Prototypen von Stickgasen sind die Edelgase. Doch wird bei Stickgasediesen wie bei Stickstoff eine leichte narkotische Komponente inerte Gasediskutiert. Einen Grenzfall zwischen Narkose- und Gase:inerteStickgas stellt Distickstoffmonoxid (N2O, Lachgas, Kap. 36.3.1). Als Sonderfall eines Stickgases notwendigekann Kohlendioxid, CO2, betrachtet werden. CO2 ist schwerer als Luft und reichert sich am Boden an und kann, wenn die Konzentration ca. 50 Vol.-% übersteigt, rasch tödlich wirken. Geringere Konzentrationen führen zu Distickstoffmonoxidrespiratorischer Azidose. Übersteigt die inhalierte Konzentration den normalen CO2-Gehalt Lachgasder Alveolarluft (3-4 Vol.-%), so kommt es über eine Erregung des Atemzentrums zur Hyperventilation. Am ArbeitsplatzKohlendioxid können bis zu 5.000 ml/m3 (MAK) auch bei körperlicher Belastung ohne Folgen überstanden werden. Die atemstimulierende Wirkung von CO2 nutzt man im Carbogen (Zusammenziehung aus "carbon dioxide" und "oxygen"); Einsatz bei manchen Vergiftungen (s.o.).
Rauch- und Brandgase
Nach Bränden sind bis zu 75% der innerhalb weniger Stunden nach dem Brand auftretenden Todesfälle auf die Inhalation toxischer Brandgase zurückzuführen. Hierbei tretenCarbogen als Todesursache sowohl lokale Effekte auf den Respirationstrakt (Lungenödem, Kap. 36.3.1) als auch systemische Wirkungen auf.
Brandgase sind komplexe Gemische, deren Zusammensetzung von den Brandbedingungen und dem Rauch- und Brandgasebrennenden Material abhängt. Bei Verbrennung oder Verschwelung von Kunststoffen entstehen in Brand- und Rauchgasewechselnden Anteilen Chlorwasserstoff, Formaldehyd, Fluorwasserstoff oder Isocyanate.
Die toxikologisch wichtigsten Bestandteile von Rauch und Brandgasen sind Kohlenmonoxid und Blausäure. Massiv erhöhte Hb-CO-Konzentrationen (> 50% des Gesamt-Hb) wurden häufig bei Brandkatastrophen in den Opfern gefunden. Häufig werden bei Rauchvergiftungen auch toxische Konzentrationen an Cyanid im Blut (2-10 μg/ml) gefunden.

Methämoglobin(Met-Hb)-bildende Stoffe

W. Kohlenmonoxid:Rauch- und BrandgaseDekant und S. Vamvakas
Die Fähigkeit des Hämoglobins (Hb), Sauerstoff Blausäure:Rauch- und Brandgasereversibel zu binden, ist abhängig von der Oxidationsstufe des Eisenatoms im Häm (Abb. 36.51); nur zweiwertiges Eisen (Fe2+) kann Sauerstoff binden. Nach Oxidation zu Fe3+ ist Sauerstoffbindung nicht mehr möglich. Hämoglobin mit dreiwertigem Eisen wird Methämoglobin (Met-Hb, Hb-Fe3+) genannt. In intakten Erythrozyten findet man aber nur Spuren von Met-HbMethämoglobin-bildende Stoffe, da Met-Hb ständig durch die Met-Hb-Reduktase unter Hilfe von NADPH reduziert wird. Das Schlüsselenzym zur Bereitstellung von NADPH ist Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase. Bei einer erblichen Form der hämolytischen Anämie ist die Aktivität dieses Enzyms verringert. Die Betroffenen zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Met-Hb-Bildnern (z.B. den Arzneimitteln Primaquin und Chloroquin,Met-Hb-Reduktase die bei diesen Patienten kontraindiziert sind, oder Favabohnen) (Kap. 34.19.1).
Der Met-Hb-Spiegel im menschlichen Blut bleibt in der Regel unter 1%. Früh- und Glucose-6-phosphat-DehydrogenaseNeugeborene neigen stärker zur Met-Hb-Bildung als Erwachsene, ihr Hämoglobin ist leichter oxidierbar und die Reduktasen sind weniger aktiv. Vergiftungen mit Met-Hb-Bildnern verlaufen daher in den ersten Lebensmonaten meist schwerer.

Mechanismen der Met-Hb-Bildung

Es gibt verschiedene Arten von Met-Hb-Bildnern. Oxidationsmittel wie Chlorate (ClO3-) können Hämoglobin direkt oxidieren. Die Vergiftung ist durch Met-Hb-Bildung, Met-Hb-Urie, Hämolyse und Nierenversagen gekennzeichnet.
Bei Nitriten erfolgt eine gekoppelte Oxidation: Sauerstoff ausMethämoglobinbildung:Mechanismen Oxyhämoglobin reagiert mit Nitrit zu Nitrat, gleichzeitig wird das Eisenatom Chlorate:Methämoglobin(Met-Hb)-Bildungoxidiert. Anorganische Nitrite sind in Spuren ubiquitär, Nitrate können im menschlichen Darm mikrobiell in Nitrit umgewandelt werden. Besonders gefährdet sind Nitrite:Methämoglobin(Met-Hb)-BildungSäuglinge, da ihre Darmflora eine höhere reduzierende Kapazität hat als die des Erwachsenen. Nitratreiches Wasser kann bei der Zubereitung von Säuglingsnahrung eine Methämoglobinämie induzieren. Organische aliphatische Nitroverbindungen wie Amylnitrit, Nitroglycerin u.a. wirken wie Nitrit.
Nitrate:Methämoglobin(Met-Hb)-BildungAromatische Amino- und Nitroverbindungen sind indirekte Met-Hb-Bildner, sie müssen erst im Organismus in die eigentlichen Met-Hb-Bildner, Arylhydroxylamine, umgewandelt werden.
Nitroverbindungen:aromatischeDie Umwandlung von Hämoglobin zu Met-Hb vollzieht sich hier in einem Kreisprozess (Abb. 36.51): Das Arylhydroxylamin wird zur Nitrosoverbindung oxidiert und Aminoverbindungen:aromatischesauerstofftragendes Hb-Fe2+ zu Hb-Fe3+ umgewandelt; der Sauerstoff wird reduziert. NAD(P)H-Chinon-oxidoreduktase regeneriert dann aus der Nitrosoverbindung das Arylhydroxylamine:Methämoglobin(Met-Hb)-BildungArylhydroxylamin. So kann 1 Mol Arylhydroxylamin mehrere Mol Oxyhämoglobin oxidieren.
Dadurch unterscheidet sich die Dynamik der Vergiftung durch aromatische Amino- und Nitroverbindungen von der von Nitrit und Oxidationsmitteln: langsamer Beginn wegen der erforderlichen metabolischen Aktivierung, dann aber länger anhaltend hohe Met-Hb-Spiegel, die erst mit der Ausscheidung der Stoffe abfallen (Abb. 36.52).
Neben dem stark wirksamen Nitrobenzol und Anilin gibt es zahlreiche meist schwächer wirksame Derivate, darunter auch einige früher verwendete Arzneimittel (Sulfonamide und Phenacetin).
Phenothiazinfarbstoffe wie Methylenblau oder Thionin können einerseits Nitrobenzol:Methämoglobin(Met-Hb)-BildungOxyhämoglobin zu Met-Hb oxidieren, andererseits aber die enzymatische Rückbildung hoher Met-Hb-Spiegel Anilin:Methämoglobin(Met-Hb)-Bildungbeschleunigen, indem sie die Reduktion von NAD+ fördern. Zwischen Met-Hb-Bildung und Rückbildung stellt sich nach Gabe von Redoxfarbstoffen ein Gleichgewicht bei ungefähr 10% Met-Hb ein. Höhere Met-Hb-Werte werden auf diese Phenothiazinfarbstoffe:Methämoglobin(Met-Hb)-BildungGleichgewichtskonzentration reduziert und damit die Gefahr durch den Sauerstoffmangel beseitigt.

Methämoglobinämie

Symptome
Die braune Farbe von Met-Hb (ab etwa 30% Met-Hb) und der Mangel an Oxyhämoglobin bedingen eine Blässe der Haut. Alle Folgen der Vergiftung sind auf eine Unterversorgung der Gewebe mit Sauerstoff zurückzuführen und damit mit der CO-Vergiftung vergleichbar (Tab. 36.22). Die Spontanrückbildung von Met-Hb ist von der Art des auslösenden Stoffes abhängig. Nach MethämoglobinämieAusscheidung oder Entgiftung des Met-Hb-Bildners erfolgt die Methämoglobinämie:SymptomeMet-Hb-Rückbildung mit einer Rate von ca. 10% pro Stunde. Manche Met-Hb-Bildner wirken zugleich hämolytisch. Häufig finden sich bei erhöhten Met-Hb-Spiegeln in den Erythrozyten dunkle Einschlusskörperchen (Heinz-Körperchen).
Therapie

Bei symptomatischen Patienten und/oder Konzentrationen über 25% Gabe von Methylenblau, 1 mg/kg i.v., evtl. einmal wiederholt oder nachgefolgt von oraler Gabe (60 mg drei- bis viermal am Tag). Im übrigen O2-Atmung.

Metalle

W. Dekant und S. Vamvakas
Eigenschaften, Wirkungsmöglichkeiten
Viele Metalle sind toxisch, auch lebenswichtige Spurenelemente wieMethylenblau:Methämoglobinämie Kupfer oder Eisen Methämoglobinämie:Methylenblauzeigen nach Aufnahme hoher Dosen oder bei Versagen homöostatischer Mechanismen toxische Wirkungen. Viele Metallionen können mit funktionellen Gruppen (SH-, -OH, -NH2, -COOH) in Proteinen reagieren, andere Metalle können oxidativen Stress auslösen. Wirkort und Zeitverlauf Metalle:kanzerogeneder Vergiftung werden maßgeblich durch die Toxikokinetik des Metallvergiftungenauslösenden Metalls bestimmt.

Chelatbildende Stoffe als Antidote

Chelatbildner sind wichtige Antidote bei Metallvergiftungen. Viele dieser Verbindungen wurden zur Entgiftung von radioaktiven Metallen entwickelt. Chelate sind Komplexe von Metallen mit organischen Molekülen, Chelatbildner:Metallvergiftungenwobei mehrere Bindungsstellen eines Moleküls an ein Metallatom Metallvergiftungen:Chelatbildnerbinden (Abb. 36.54).
Die Reaktion von Chelatbildnern (L), mit einem Metall (M) gehorcht dem Massenwirkungsgesetz und Metallvergiftungen:Antidotegibt das Verhältnis zwischen gebildetem Metallchelat und freiem Metall Antidote:Metallvergiftungenund Chelat im Gleichgewichtszustand wieder:
K wird die Stabilitäts- oder Komplexbildungskonstante genannt. Bei vielen Metallchelaten ist K sehr groß und wird daher als logK angegeben. Zur Erläuterung ein Beispiel: Die Stabilitätskonstante (logK) des eisenbindenden Proteins Transferrin beträgt 31. Im Plasma liegt daher praktisch kein freies Eisen vor. Die Stabilitätskonstanten sind abhängig von der Art des Metalls und des Chelatbildners.
Für die Beurteilung der Wirkung von Chelatbildnern im Organismus ist zu bedenken, dass keine absolute Spezifität für bestimmte Metalle vorhanden ist. Daher wird im Organismus die Wirksamkeit eines Liganden durch konkurrierende Metalle wie Calcium (Plasmakonzentration von 2,5 mmol/L) beeinträchtigt. In der Praxis ist die Erhöhung der Dosis des Chelatbildners [L] begrenzt durch die Toxizität, die oft durch Chelatisierung körpereigener Metallen ausgelöst wird. Die Abhängigkeit der Komplexstabilität vom pH hat praktische Bedeutung, weil die Dissoziation von Metallen in den Nierentubuli - vor allem bei saurem Harn - zu Nierenschädigungen führen kann.
Der therapeutische Einsatz von Chelatbildnern als Antidote bei Metallvergiftungen soll Folgendes erreichen:
  • 1.

    Mobilisierung von Metallen aus Bindungsorten im Organismus

  • 2.

    Abfangen zirkulierender Metalle in Körperflüssigkeiten

  • 3.

    rasche Ausscheidung der gebildeten Chelate mit Harn und/oder Galle.

Dementsprechend müssen therapeutisch nutzbare Chelatbildner folgende Eigenschaften aufweisen:
  • hohe Komplexbildungskonstante für toxische Metalle, dagegen niedrige für körpereigene Metalle

  • gute Löslichkeit in Plasma und in Geweben, die das Vordringen zu den Bindungsorten des Metalls im Organismus gewährleisten

  • Harngängigkeit der Chelate

  • hinreichende Stabilität des Chelats bei pH-Werten von 4-7.4

  • geringe Toxizität der Chelatbildner und gebildeter Chelate.

Diese Eigenschaften sind praktisch nie in einem Chelatbildner vereinigt. Die Bildungskonstanten können nur als Anhalt für die therapeutische Eignung einer Substanz dienen. Der Tierversuch und die Erprobung bei Vergiftungen des Menschen entscheiden letztlich über Einsatzmöglichkeiten. Manche sind nur für ein bestimmtes Metall geeignet, andere haben ein größeres Anwendungsspektrum. Alle Chelatbildner entfalten unerwünschte, z.T. schwerwiegende Nebenwirkungen, die von der Dosis und der Zeitdauer der Anwendung abhängen.
Allgemeine Richtlinien für die Anwendung von Chelatbildnern als Antidote
  • Der Therapieerfolg ist durch ständige Messung der Metallausscheidung zu überwachen. Das Ergebnis bestimmt die Dosis bei fortgesetzter Therapie.

  • Ist eine mehrwöchige Anwendung erforderlich, muss auf Nebenwirkungen durch Verlust von essenziellen Metallen geachtet werden; ggf. empfiehlt sich eine Therapie in Intervallen und Substitution des Verlusts.

  • Bei langfristiger Anwendung ist eine strenge Einhaltung der unterschiedlichen Höchstdosen mit dosierungsfreien Intervallen notwendig.

Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS)
Das Natriumsalz von DMPS (Abb. 36.53) wird als wichtiges Antidot bei Metallvergiftungen eingesetzt. DMPS wird manchmal auch zur Mobilisation bei "Amalgamvergiftung" empfohlen und soll als Test für die Hg-Belastung des Organismus aus Metallvergiftungen:Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS)Amalgamen geeignet sein. Ein Nachweis von Quecksilber im Urin mit dieser Methode hat jedoch Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS):Metallvergiftungenkeine klinische Relevanz.
Pharmakodynamik und Pharmakokinetik

DMPS-Komplexe mit Metallen werden über die Nieren ausgeschieden. Ein wichtiger Vorteil dieses Chelatbildners gegenüber den älteren Vertretern (z.B. Dimercaprol, s.u.) ist eine orale Bioverfügbarkeit von 45%. DMPS selbst wird zu 90% renal eliminiert, die Halbwertszeit beträgt ca. 10 Stunden. Als Chelatbildner kann DMPS den Haushalt essenzieller Metalle beeinflussen, tierexperimentell führt diese Substanz jedoch nur bei sehr langer Behandlungsdauer und sehr hoher Dosierung zu einer Konzentrationsabnahme von Zink und Kupfer im Plasma.

Indikationen
DMPS s. Dimercaptopropansulfonsäure

  • Vergiftungen mit anorganischen und organischen Hg-Verbindungen sowie mit Hg-Metall

  • Bleivergiftungen

  • Vergiftungen mit Arsen (ausgenommen AsH3), Kupfer, Antimon, Chrom und Kobalt.

Dosierung

  • Schwere akute Vergiftungen: 250 mg DMPS (DMPS-Heyl®) i.v. 1. Tag 6 ×, 2. Tag 4 ×, 3. Tag 3 ×, 4. Tag 2 ×. Grundsätzlich sollte die i.v. Applikation von DMPS langsam (3-5 min) erfolgen.

  • Leichte akute Vergiftungen: 12-24 100-mg-Kapseln/Tag DMPS oral (Dimaval®), Dauer abhängig von der Metallkonzentration im Plasma.

  • Chronische Vergiftungen: 3 × 100 mg/Tag oral, bei Bedarf Dosiserhöhung.

Unerwünschte Wirkungen

  • allergische Hautreaktionen (Juckreiz, Hautausschlag)

  • Fieber und Schüttelfrost

  • Erhöhung der Transaminasen in Einzelfällen.

Bei zu schneller Injektion kann es zu Übelkeit, Schwindel und Blutdruckabfall kommen.

Dimercaptobernsteinsäure (DMSA)
Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS)Die Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS):IndikationenDimercaptobernsteinsäure (Succimer, DMSA) wird vor allem in den USA bei Bleivergiftungen Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS):Dosierungeingesetzt. Das Nebenwirkungsspektrum entspricht Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS):Wirkungen, unerwünschtedem von DMPS.
Dimercaprol (BAL)
Zur Entgiftung des arsenhaltigen Kampfstoffs Dimercaptobernsteinsäure (DMSA)Lewisit (Kap. 36.10.3) wurde ein hoch wirksames Antidot, 2,3-Bleivergiftung:Dimercaptobernsteinsäure (DMSA)Dimercaptopropanol, entwickelt. Unter der Kurzbezeichnung BAL (= British anti lewisite)Dimercaptobernsteinsäure (DMSA):Bleivergiftungen war es lange der wichtigste Chelatbildner bei Metallvergiftungen.DMSA s. Dimercaptobernsteinsäure Wegen schwerer Nebenwirkungen und besserer Alternativen wird BAL Lewisitnicht mehr angewendet.
Natriumcalciumedetat (Na2-Ca-Edetat)
Die freie Säure (Edetinsäure) ist als analytisches Reagens für Metalle schon lange BAL (= British anti lewisite)bekannt. Bei i.v. Zufuhr würde der Stoff freies Ca2+ Metallvergiftungen:Dimercaprol (BAL)Dimercaprol (BAL:Metallvergiftungenunverzüglich binden und so eine Tetanie auslösen. Das Na2-Ca-Salz (Abb. 36.54) wird hingegen vergleichsweise gut vertragen; im Organismus wird Edetinsäuredas Calcium gegen Metalle mit höheren Bildungskonstanten ausgetauscht.
Pharmakokinetik
Natriumcalciumedetat (Na2-Ca-Edetat:Metallvergiftungen

Na2-Ca-Edetat (Calcium "Vitis"® [1 ml enthält 200 mg Na2-Ca-Edetat]) muss i.v. zugeführt werden; die Halbwertszeit im Blut liegt bei 1 Stunde. Es verteilt sich lediglich extrazellulär, intrazelluläre Metalldepots werden daher nur langsam abgebaut.

Metallchelate von Na2-Ca-Edetat sind gut nierengängig. Stets erscheinen - neben dem zu dekorporierenden Fremdmetall - auch Biometalle vermehrt im Harn.

Metallvergiftungen:Natriumcalciumedetat (Na2-Ca-Edetat)
Indikationen

  • akute und chronische Bleivergiftungen

  • als diagnostischer Bleitest

Dosierung

Initialdosis 15-20 mg/kg/Tag in 200 ml 5-prozentiger Glucoselösung über etwa 2 Stunden. Erhaltungsdosis bis 50 mg/kg/Tag, aufgeteilt in 3 Dosen. Kinder: 30-75 mg/kg/Tag. Bei Langzeitbehandlung nach max. 5 Tagen Behandlungspause von 2-7 Tagen.

Unerwünschte Wirkungen

Na2-Ca-Edetat führt in hohen Dosen bei Bleivergiftung zu tubulären Nierenschäden, daher ist eine Kontrolle der Nierenfunktion erforderlich. Als Ursache diskutiert wird eine direkte Metallwirkung auf die Tubuluszellen durch partielle Dissoziation der Chelate. Kopfschmerzen, Unwohlsein, Temperaturanstieg sowie Thrombophlebitis an der Applikationsstelle sind seltenere Nebenwirkungen.

D-Penicillamin
D-Penicillamin (Metalcaptase®) ist eine Aminosäure, die nicht natürlich vorkommt. Sie wird im Organismus Bleivergiftung:Natriumcalciumedetat (Na2-Ca-Edetat)nicht in Natriumcalciumedetat (Na2-Ca-Edetat):BleivergiftungProteine eingebaut. D-Penicillamin kann Metalle in unterschiedlichem stöchiometrischem Verhältnis binden. Alle Chelate sind gut harngängig. Heute wird D-Penicillamin nur noch bei der Kupferspeicherkrankheit (Morbus Wilson) eingesetzt.
Indikationen

Mittel erster Wahl bei Kupfervergiftungen, Zystinurie und Morbus Wilson. Mittel 2. Wahl, wenn kein anderer Chelatbildner verfügbar ist bei Intoxikationen mit Blei, Zink, Gold, Quecksilber und Arsen.

Dosierung

  • Bei Metallvergiftungen: Anfangsdosis 4× 300 mg tgl., bei längerer Anwendung max. Tagesdosis 40 mg/kg. Kinder 100 mg/kg/Tag, tägliche Höchstmenge 1050 mg.

  • Bei Morbus Wilson und Zystinurie 10-20 mg/kg/Tag.

Unerwünschte Wirkungen
Metalcaptase® s. D-Penicillamin\"\i

Gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen), Hautreaktionen (Exantheme), selten Haarausfall. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehören Proteinurie und Hämaturie, die auf eine Immunkomplexnephritis hindeuten, sowie Störungen der Hämatopoese, die in eine aplastische Anämie übergehen können (daher sind engmaschige Blutbild- und Urinkontrollen notwendig).

Deferoxamin
Deferoxamin (Desferal®) Zystinurie:D-Penicillaminhat Kupferspeicherkrankheit:D-PenicillaminD-Penicillamin:Kupferspeicherkrankheiteine sehr Wilson-Syndrom:D-Penicillaminhohe Affinität für Eisen(III) (Abb. 36.55). Die Komplexbildungskonstante liegt für Fe3+ im Vergleich zu anderen Metallen so hoch,D-Penicillamin :Zystinurie dass Nebenwirkungen durch Mangelerscheinungen bei kurzer Anwendung kaum auftreten. Auf die Langzeitbehandlung, z.B. der Hämochromatose (Kap. 32.4), trifft das hingegen nicht zu.
Indikationen

Bei Eisenvergiftung, orale und intramuskuläre Anwendung. Als zweite Wahl bei Hämochromatose, Porphyrieformen.

Dosierung

  • Bei Eisenvergiftung: Infusion in 5-prozentiger Glucoselösung mit einer Geschwindigkeit von 15 mg/kg/Stunde über 4 Stunden, nach klinischer Besserung Reduktion auf 5 mg/kg/Stunde. Maximaldosis 80 mg/kg/24 Stunden.

  • Bei Hämochromatose (nur wenn Anämie oder Kardiomyopathie): 500-1000 mg/Tag i.v. oder i.m.

Unerwünschte Wirkungen

Die Verträglichkeit ist im Allgemeinen gut, vereinzelt kommt es zu Urtikaria, Exanthemen, Fieber, Schmerzen am Injektionsort, Leberschäden, Blutbildveränderungen, Hör- und Sehstörungen. Der ausgeschiedene Eisenkomplex führt häufig zu einer rötlich braunen Verfärbung des Urins.

Blei

Vorkommen, Vergiftungsmöglichkeiten
DeferoxaminDesferal® s. DeferoxaminWegen seiner leichten Schmelzbarkeit aus Erzen ist Blei schon Eisenvergiftung:Deferoxaminin frühester Zeit zur Nutzung herangezogen worden. Deferoxamin:EisenvergiftungBleivergiftungen waren bereits Hämochromatose:Deferoxaminim Altertum Deferoxamin:Hämochromatosebekannt. Organische Bleiverbindungen (z.B. Pb[CH3COO]2 × 3 H2O = Bleizucker) haben jahrzehntelang medizinale Verwendung gefunden und gelegentlich - vielfach auch durch Hautresorption - Vergiftungen ausgelöst. Bleirohre in der Trinkwasserversorgung waren häufig Auslöser von Blei:VorkommenMassenvergiftungen, wenn lange Verweilzeit, Wärme und saure BleiWasserbestandteile (Huminsäuren) erhebliche Bleimengen in Lösung gebracht hatten. Glasuren von Töpferwaren enthielten früher BleivergiftungBleisilikate, aus denen saure Speisen (Salate, Fruchtsäfte etc.) toxische Bleimengen freisetzen konnten. In vielen Ländern ist diese Verwendung von Blei verboten worden, dagegen kommen bleihaltige Glasuren in einzelnen Ländern teilweise noch vor.
Die Bleibelastung der Bevölkerung ist aber seit den 1970er-Jahren rückläufig (Abb. 36.56). Hauptbelastungsquelle sind Nahrungsmittel. Die täglich aufgenommenen Bleimengen liegen zwischen 0,5 und 30 μg/Tag, wobei die Körperdosen für Kinder etwas höher sind als für Erwachsene. Bedeutsamer als die alimentäre Aufnahme kann Trinkwasser aus bleihaltigen Leitungen oder die orale Aufnahme bleihaltiger Stäube (Kinder) sein. Die Bleibelastung der Bevölkerung liegt heute im Schnitt unter 50 μg/L Blut und unter 5 μg/L Urin.
Wirkungsmechanismus

Blei beeinträchtigt die Hämoglobinsynthese auf mehreren Stufen; nicht verwertete Zwischenprodukte werden dann vermehrt mit dem Harn ausgeschieden oder reichern sich im Organismus an. Koproporphyrin III, ein brauner Farbstoff, verfärbt die Haut und den Harn dunkelbraun. Durch Hemmung des Eiseneinbaus in Protoporphyrin IX kommt es zur hypochromen Anämie, zur Bildung stark basophiler Erythrozyteneinschlüsse sowie zu Erythrozytenverformungen (Abb. 36.57).

Blei hat außer dem erythrozytären System drei weitere Angriffsorte: die glatte Muskulatur, das motorische Nervensystem und die Nieren. Daraus leiten sich Krankheitssymptome des Dickdarms und verschiedener Endstrombahnen ab (Tab. 36.23). Das Nervensystem ist besonders empfindlich. Bei Kindern sind ab einem Blutbleigehalt von 10 μg/L neuropsychologische Veränderungen zu beobachten, die sich als kognitive, motorische und psychische Probleme äußern. Bei Blutbleispiegeln von mehr als 100 μg/L treten bei Kindern auch subtile Nierenfunktionsstörungen auf.

Die neurotoxischen Wirkungen von Blei sind auf die chemische Ähnlichkeit von Blei zu Calcium zurückzuführen. Blei interferiert mit verschiedenen calciumabhängigen biochemischen Prozessen.

Wirkungen von Blei
Akute Bleiintoxikationen ohne erhöhte Bleidepots treten - wegen der schlechten Resorbierbarkeit und der Fängerfunktion von Knochen und Erythrozyten - nur bei Aufnahme sehr hoher Dosen ein.
Über chronische Bleivergiftungen liegen umfangreiche Erkenntnisse aus der Gewerbetoxikologie sowie bei Kindern vor. Typisch für die chronische Bleivergiftung ist der schleichende Beginn, da in kleinenBlei:Wirkungsmechanismus Dosen beständig aufgenommenes Blei überwiegend in den Knochen abgelagert wird. Mit steigendem Depot wird der Plasma- und Harnspiegel im Zuge der Gleichgewichtseinstellung angehoben. Bleibt die Aufnahmerate konstant, stellt sich nach vielen Monaten auch ein Gleichgewichtszustand des Skeletts ein.
Pharmakokinetik

Die Resorption von Blei über den Magen-Darm-Trakt und über die Atemwege erfolgt sehr unterschiedlich. Oral aufgenommenes Blei wird schlecht resorbiert. Bei Zufuhr kleiner Dosen beträgt die Retentionsquote etwa 10%, bei Kindern 50%. Bleisalze oder Bleioxide werden dagegen als lungengängige Aerosole - je nach Partikelgröße und Löslichkeit - zu 50-80% resorbiert.

Im Blut sind mehr als 95% des zirkulierenden Bleis an die Erythrozyten gebunden (Abb. 36.58). Geringe Anteile des im Plasma gelösten Bleis diffundieren in die Gewebe ab. Auch in Zähne wird Blei eingelagert, die gefundene Konzentration spiegelt die Exposition im Kindesalter wider. Die Hauptmenge wird im Knochen als schwer lösliches Bleiphosphat gebunden. Die Halbwertszeit von Blei im Blut beträgt etwa 20 Tage, im Knochen bis zu 25 Jahre.

Diagnostische Zeichen und Verlauf der Vergiftung
δ-Aminolävulinsäure(δ-ALA)-Konzentrationen bis 0,2 μg/ml Harn gelten als normal, schon geringfügige Erhöhungen der Bleiaufnahme führen zu Blei:Pharmakokinetikdeutlich Blei:Halbwertszeithöheren Werten. Bei chronischer Vergiftung stehen Anämie mit Blässe und subikterischer Verfärbung und eine eventuelle Bleilähmung im Vordergrund, bei der akuten Vergiftung dagegen Koliken und - besonders im Kindesalter - Bleivergiftung:<03B4>-Aminolävulinsäure(<03B4>-ALA)-Konzentrationen<03B4>-Aminolävulinsäure(<03B4>-ALA)-Konzentrationen:BleivergiftungBleiencephalopathie. Diese endet - ohne Behandlung - in 30% der Fälle tödlich. Aber auch bei chronischer Vergiftung können diese Symptome plötzlich auf treten, wenn sich die BleilähmungBlutkonzentration durch Mobilisierung deponierten Bleis rasch Bleikolikerhöht. Wird die Bleiaufnahme unterbrochen, sinken die BleikolikBleiwerte in Knochen, Blut und Harn sehr langsam ab.
Therapie
Bleianämie

Mittel erster Wahl bei akuten Vergiftungen ist DMSA. Auftretende Koliken und Encephalopathie klingen in der Regel rasch ab. Bei chronischen Vergiftungen ist auch DMPS gut wirksam. Gegen die Schmerzen bei Bleikoliken hilft die Gabe von Pethidin (Dolantin®) (Kap. 7.3.4). Wenn die klinische Symptomatik auf ein beginnendes Hirnödem hinweist, müssen Diuretika und Glucocorticoide verabreicht werden.

Bleitetraethyl
Diese Verbindung diente als Zusatz zu Benzin (0,05-0,1%). Die hoch lipophile Substanz Bleienzephalopathiewird auch durch die äußere Haut gut resorbiert. Das Vergiftungsbild ist völlig verschieden von dem der anorganischen Bleiverbindungen. Im Vordergrund stehen Degenerationserscheinungen am ZNS. Als Spät- und Dauerschäden sind Lähmungen beobachtet worden. Nicht Tetraethylblei, sondern das durch oxidative Spaltung entstehende Triethylbleiion ist die wirksame Form. Chelatbildner sind hier Bleitetraethylwirkungslos.

Quecksilber

Metallisches Quecksilber und Quecksilbersalze
Vorkommen, Vergiftungsmöglichkeiten
BleitetraethylvergiftungMetallisches Quecksilber besitzt einen im Vergleich zu anderen Metallen hohen Dampfdruck: 0,16 Pa. Eine Dampfsättigung der Luft ist bei 15 mg/m3 (≙1,8 ml/m3) erreicht. Diese Konzentration löst bei längerer Inhalation eine chronische Hg-Vergiftung aus. Eine Gefährdung stellen Quecksilbertröpfchen mit großer Oberfläche dar. Durch die Therapie der Lues mit Hg-Metall enthaltender Salbe kam es jahrhundertelang zu Hg-QuecksilberVergiftungen. Hierbei erfolgte die Aufnahme mehr Quecksilbervergiftunginhalativ als durch Resorption über die Haut.
Quecksilber und QuecksilbersalzeQuecksilberverbindungen in der Umwelt sind stabil und können aus verschiedenen Quellen in den Organismus aufgenommen werden. Die tägliche Aufnahme liegt in Deutschland bei durchschnittlich 3 μg (90% als Methylquecksilber, CH3Hg+), bei chronischer beruflicher Hg-Aufnahme sollen bis 250 μg/Tag ohne Symptome vertragen worden sein. Bei normal belasteten Individuen wird 1 μg Hg/L Urin gemessen, bei Ausscheidung von bis zu 200 μg Hg/L Urin (BAT-Wert) ist nicht mit toxischen Wirkungen zu rechnen. Bei schweren chronischen Hg-Vergiftungen konnten bis zu 40 mg Hg/L Urin nachgewiesen werden. Der MAK-Wert von Quecksilber beträgt 0,1 mg Hg/m3 Luft.
Wirkungsmechanismus

Quecksilberionen reagieren leicht mit freien SH-Gruppen von Proteinen und sind starke Enzyminhibitoren.

Pharmakokinetik

Quecksilberdampf wird über die Lungen gut resorbiert, die Resorption von metallischem Quecksilber aus dem Magen-Darm-Trakt und durch die Haut ist dagegen gering.

Metallisches Quecksilber (Hg) wird zu Hg2+ oxidiert; dieses kann in Darmbakterien wieder zu Hg reduziert werden. Eine wenig effiziente Reduktion von Hg2+ zu Hg im Gehirn wird als Ursache für die Anreicherung von Hg2+ diskutiert, denn Hg2+ kann Membranen nicht durchdringen. Neben der Anreicherung im Gehirn wird auch eine Anreicherung von Quecksilber in den Nieren und in der Leber beobachtet. Hauptausscheidungswege für Quecksilber sind der Harn und der Kot, wobei Hg2+ hauptsächlich mit dem Urin und Hg mit dem Kot ausgeschieden werden. Die Elimination erfolgt mit Halbwertszeiten von 30-80 Tagen.

Verlauf der Vergiftung
Akute Quecksilbervergiftungen (Abb. 36.59) sind selten, die Initialsymptome unterscheiden sich je nach Aufnahmeart und Verbindung: Durch Quecksilber:WirkmechanismusInhalation hoher Dampfkonzentrationen kommt es zur Lungenentzündung und verzögert zu Übelkeit, Koliken und Erbrechen. Nach dem Verschlucken von Hg2+ beherrschen Verätzungen in Mund, Rachen undQuecksilber:Resorption Speiseröhre das Bild; ist die Glottis mit betroffen, kann ein Glottisödem rasch zum Erstickungstod führen. Erbrechen kann Quecksilbervergiftung:akutelebensrettend sein, oft werden erhebliche Giftmengen eliminiert.Quecksilbervergiftung:chronische
Eine heftige Gastroenteritis kann viele Stunden anhalten und führt zu Eiweiß- und Elektrolytverlusten und entsprechenden Rückwirkungen auf den Kreislauf. Innerhalb weniger Stunden reagieren die Nieren zunächst mit Polyurie, gefolgt von Oligurie und - in schweren Fällen - Anurie mit Urämie, falls der Betroffene nicht rechtzeitig dialysiert wird. Wird sie überlebt, stellt sich in einer dritten Phase eine von heftigen Koliken begleitete Kolitis ein; Gastroenteritis:Quecksilbervergiftungdabei gehen membranöse Fetzen mit großen Flüssigkeitsmengen ab. Ursache ist eine vermehrte Ausscheidung des von den Nieren nicht mehr eliminierten Quecksilbers über die Dickdarmwand.
Gleichzeitig mit der Kolitis löst das mit dem Speichel in der MundhöhleUrämie:Quecksilbervergiftung abgeschiedene Quecksilber eine Stomatitis aus: Sie ist durch Schwellung und Rötung aller Schleimhautpartien mit einem dunklen Gingivasaum gekennzeichnet. NachKolitis:Quecksilbervergiftung mehreren Tagen können tief ausgestanzte Ulzera aufbrechen.
Als Übergangsform existiert eine subakute Vergiftung, bei der die Stomatitis im Vordergrund steht. Diese kann - ebenso wie leichtere Koliken - auch Symptom der chronischen Intoxikation sein. Ptyalismus, oft zusammen mit Drüsenschwellungen, und ein Stomatitis:Quecksilbervergiftungschwärzlicher Quecksilbersaum am Zahnfleischrand können erste Zeichen sein.
Hauptmanifestationsort der chronischen Quecksilbervergiftung ist das ZNS. Vor allem in den motorischen Zentren bilden sich entzündliche Veränderungen und bewirken einen feinschlägigen Intentionstremor. Auch Reizbarkeit, Quecksilbervergiftung:subakuteSchlaflosigkeit, Angstgefühle, Sprachstörungen, Konzentrations- und Erinnerungsschwäche werden beobachtet. Am Auge kann bei gewerblicher Hg-Exposition eine braune Verfärbung der vorderen Linsenkapsel auftreten, sie ist irreversibel. Symptome vonseiten des Magen-Darm-Trakts und der Nieren sind bei der chronischen Vergiftung selten.
Therapie

Mittel der Wahl bei der akuten Quecksilbervergiftung ist DMPS. Bei totaler Anurie kann Hämodialyse unter Umständen noch rettend sein. Gegen Ätzschmerzen werden periphere und zentrale Analgetika (Opiate) verordnet, gegen Koliken Spasmolytika. Flüssigkeits- und Elektrolytverluste müssen rasch und fortlaufend ersetzt werden. Bei Kolitis können Glucocorticoideinläufe nützlich sein.

Die Therapie der chronischen Quecksilbervergiftung besteht in der längerfristigen Applikation von DMPS.

Amalgamfüllungen in der Zahnheilkunde
Amalgamfüllungen haben einen Quecksilbergehalt von ca. 50% und werden seit Langem in der Zahnheilkunde verwendet. Mit der modernen Spurenanalytik konnte Quecksilbervergiftung:Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS)eine geringe Freisetzung von elementarem Hg aus Amalgamplomben nachgewiesen werden. SehrDimercaptopropansulfonsäure (DMPS):Quecksilbervergiftung selten wurden auch allergische Reaktionen der Mundschleimhaut beobachtet. Selbst bei einer großen Zahl von Amalgamplomben wird durch die Hg-Menge, die aus den Plomben entweicht, zusammen mit der durch Nahrung aufgenommenen Hg-Menge der ADI-Wert (Quecksilbergehalt:AmalgamfüllungenKap. 36.1.3) für Quecksilber nicht ausgeschöpft. Denn bei Menschen mit Amalgamfüllungen:Quecksilbergehaltvielen Amalgamfüllungen werden täglich um 3-12 μg Hg freigesetzt und mit der Nahrung ca. 3 μg/Tag aufgenommen, der ADI-Wert für Hg beträgt jedoch 30 μg Hg/Tag. Die Ausscheidung von Quecksilber im Urin ist bei Trägern von vielen Amalgamfüllungen auf maximal 4 μg/g Creatinin (der Bezug auf Creatinin dient als Parameter für die Gesamturinausscheidung) erhöht und liegt damit immer noch um den Faktor 10 unter der Toxizitätsgrenze. Bei Hg-Konzentrationen von 50 Amalgamfüllungen:Quecksilberμg/g Creatinin wurden erste subtile Wirkungen (erhöhte Ausscheidung von Albumin) beobachtet.
Organische Quecksilberverbindungen
Vorkommen, Vergiftungsmöglichkeiten
Quecksilber:ADI-WertDie größte Quecksilberbelastung der Durchschnittsbevölkerung erfolgt durch Aufnahme von organischen Quecksilberverbindungen, hauptsächlich als Methylquecksilber. Wichtigste Quelle sind Fische und Schalentiere (bis 0,2 mg Methylquecksilber/kg Frischgewicht). Methylquecksilber entsteht durch Methylierung von Hg2+ in der aquatischen Umwelt durch Mikroben. Fische nehmen das Methylquecksilber auf, können es aber nur sehr langsam ausscheiden, sodass die Biokonzentrationsfaktoren bis Quecksilberverbindungen:organischezu 107 betragen.
Wirkungsmechanismus

Auch Methylquecksilber hat eine sehr hohe Affinität für freie SH-Gruppen in Proteinen. Die hohe Neurotoxizität ist auf eine sehr rasche Aufnahme von Methylquecksilber (bzw. Methylquecksilberkonjugate, s.u.) in das Gehirn zurückzuführen.

Pharmakokinetik

Organische Quecksilberverbindungen werden aus dem Magen-Darm-Trakt bei oraler Aufnahme fast vollständig resorbiert. Nach Aufnahme gelangt Methylquecksilber, durch Bildung von Glutathion- und Cysteinkonjugaten, schnell in die Zellen und wird nahezu gleichmäßig im Organismus verteilt. Im Gehirn werden Methylquecksilberkonjugate gespalten und als Hg2+ angereichert. In der Leber gebildete Hg-Glutathion-Konjugate unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. Oral aufgenommenes Methylquecksilber kann auch im Darm in Hg2+ überführt werden.

Verlauf der Vergiftung
Eine akute Vergiftung durch organische Quecksilberverbindungen ist Methylquecksilberdurch Unruhe, psychomotorische Erregung, Tremor, Einschränkung aller sinnlichen Wahrnehmungsqualitäten, Krämpfe und schließlich Lähmungszustände gekennzeichnet.
Bei chronischer Aufnahme können Wochen oder Monate vergehen, bevor klinische Symptome auftreten. Außer bei sehr hohen Dosen bleiben die toxischen Wirkungen auf das ZNS beschränkt. Die Encephalopathie ähnelt der durch anorganisches Quecksilber ausgelösten, ist aber meist schwerwiegender. Im Mutterleib exponierte Kinder sind Methylquecksilbervergiftungbesonders empfindlich und erleiden schwere, irreversible Hirnschäden. Im Unterschied zu den fokalen Veränderungen im Gehirn exponierter Erwachsener zeigen sich bei ihnen diffuse, das ganze Gehirn umfassende Veränderungen.
Klinische Symptome einer Methylquecksilbervergiftung treten ab einer Blutkonzentration von 0,2 μg Hg/ml auf. Derartige Konzentrationen können bei Verzehr stärker kontaminierter Fische erreicht werden. Wegen der mit 70-80 Tagen sehr langen Halbwertszeit von Methylquecksilber im Menschen ist die Kumulationsgefahr groß. Im ZNS verweilt es noch deutlich länger (Halbwertszeit > 100 Tage). Eine Massenvergiftung in den 1950er-Jahren in Minimata (Japan) ist ein warnendes Beispiel für die deletären Folgen (111 Erkrankungen mit irreversiblen neurologischen Ausfällen, 48 Todesfälle; von 400 Geburten 41 mit Hirnschäden)5

5

In Minimata wurden durch ein lokales Werk jahrzehntelang große Quecksilbermengen in das Wasser einer Meeresbucht eingeleitet.

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Therapie

Die erfolgreichste Methode zur Therapie der Methylquecksilbervergiftung scheint im Moment eine Kombination aus DMPS und Hämodialyse in Anwesenheit von Cystein zu sein.

Arsen

Vorkommen, Bedeutung, Vergiftungsmöglichkeiten
Arsenverbindungen sind früher häufig als Methylquecksilber:KumulationsgefahrMedikamente und auch als Nahrungszusatz bei Methylquecksilbervergiftung:Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS)Nutztieren verwendet worden. Grundwasser kann Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS):Methylquecksilbervergiftunghohe Arsenkonzentrationen (bis zu 3,4 mg/L) Methylquecksilbervergiftung:Hämodialyseenthalten und als Trinkwasser benutzt zu chronischen Vergiftungen führen (Hämodialyse:MethylquecksilbervergiftungBangladesh, Taiwan). Arsen in der Umwelt wird sowohl aus natürlichen Quellen (z.B. Vulkanausbrüche) als auch durch menschliche Aktivitäten freigesetzt (z.B. Metallverhüttung). In Spuren ist Arsen ubiquitär, die Gesamtzufuhr liegt in Deutschland bei Erwachsenen im Bereich Arsenvon 100 μg/Tag. Arsenik (As2O3) ist Arsenvergiftungüber Jahrhunderte ein beliebtes Mordgift gewesen. Das weiße Pulver ist ohne Geruch und Geschmack. Heute wird Arsenik als Chemotherapeutikum bei akuter promyeloischer Leukämie eingesetzt (Kap. 35.13.2).
Wirkungsmechanismus

Arsen blockiert die Sulfhydrylgruppen in Proteinen. Die Sulfhydrylgruppen des Glutathions können Arsen abfangen.

Pharmakokinetik

Die meisten Arsenverbindungen werden rasch resorbiert, auch über die Haut können toxische Mengen aufgenommen werden. Resorbiertes Arsen wird hauptsächlich in das Keratin der Haut eingelagert. Die Halbwertszeit beträgt mehrere Wochen. Ein Teil wird mit Schuppen und Haaren abgestoßen.

Aufgenommene Arsen(III)-Verbindungen können im Organismus zu Arsen(V) oxidiert werden, Arsen(V) kann wieder zu Arsen(III) reduziert werden. Hauptausscheidungsprodukt ist Dimethylarsinsäure. Die Elimination erfolgt hauptsächlich mit dem Urin mit einer terminalen Halbwertszeit von 7-38 Tagen, Die Hintergrundbelastung mit Arsen führt zu Konzentrationen von 10-15 μg Arsen/L Urin.

Verlauf der Vergiftung
Akute VergiftungDie Giftigkeit der Arsenverbindungen Leukämie:akuteschwankt sehrArsenik stark. As2O3 kann bereits bei Aufnahme Arsenik:Leukämieeiner einzelnen Dosis von 100 mg tödlich sein. Arsen(V)-Verbindungen und organische Arsenverbindungen sind weniger toxisch.
Wird As2O3 oral aufgenommen, kommt es innerhalb 1 Stunde durch lokale Wirkung auf die Kapillaren zu Gewebeödem, Übelkeit, Brechreiz und (meist) Erbrechen; so kann die Resorption tödlicher Mengen verhindert werden. In 2-3 Stunden entwickelt sich eine heftige Gastroenteritis mit Durchfällen. Wasser-, Elektrolyt- und Eiweißverlusten. Diese führen zu einem Arsenvergiftung:akuteSchockzustand, der nach 1-3 Tagen zum Tod führen kann. Zusätzlich ist mit Komplikationen vonseiten der Nieren (Oligurie, Anurie) zu rechnen. Selten tritt, bei Resorption sehr hoher Dosen, der Tod schon innerhalb weniger Stunden durch zentrale Atemlähmung ein.
Chronische VergiftungDas Bild ist vielgestaltig (Tab. 36.24), Symptome vonseiten des ZNS und vor Gastroenteritis:Arsenvergiftungallem der Haut können in wechselnder Ausbildung vorkommen. Typisch (und diagnostisch bedeutsam) sind Schock:ArsenvergiftungPigmentverschiebungen der Epidermis (Melanose) und Hyperkeratosen. Auf deren Boden können sich maligne Hauttumoren bilden. Bei inhalativer Exposition des Menschen gegen Arsenverbindungen besteht ein erhöhtes Lungenkrebsrisiko, durch orale Aufnahme Arsenvergiftung:chronischewerden Haut-, Nieren- und Blasentumoren hervorgerufen.
Therapie

DMPS ist das Mittel der Wahl bei akuter Arsenvergiftung. Erfolgversprechend ist eine Instillation von Aktivkohle noch bis mehrere Stunden nach der Einnahme. Wasser- und Elektrolytverluste müssen fortlaufend kompensiert werden.

Thallium

Vorkommen, Bedeutung, Vergiftungsmöglichkeiten
Thallium tritt ein- und dreiwertig auf (Thallo-, Melanose:ArsenvergiftungHyperkeratosen:ArsenvergiftungThalliverbindungen), im Organismus entsteht die toxische einwertige Form. Bei Versuchen zur Therapie der Lues mitArsensilbervergiftung:Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS) Thallium fiel auf, dass Thallium regelmäßig zu Haarausfall führte. Daher ist Thalloacetat Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS):Arsenvergiftungjahrzehntelang zur Epilation benutzt worden. Dabei ereigneten sich häufig Vergiftungen, vor allem bei wiederholter Gabe. Seit den 1920er-Jahren war Thallium(I)-sulfat, Tl2SO4, als Rattengift gebräuchlich6

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Zelio®-Paste (2,5% mit blauer Warnfarbe) und Zelio®-Körner (2%, Rotfärbung)

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Obwohl die Symptomatologie der Vergiftung Thalliumcharakteristisch und der chemische Nachweis leichtThalliumvergiftung ist, kommt es immer wieder zu Fehldiagnosen, besonders nach wiederholter Zufuhr unterschwelliger Dosen. Die letale Dosis liegt bei 10-15 mg Thallium/kg KG. Da Thallium ubiquitär in geringen Konzentrationen vorkommt, liegen die täglichen Aufnahmeraten in Deutschland zwischen 10 und 20 μg Thallium/Tag, der ADI-Wert für Erwachsene beträgt 34 μg Thallium/Tag.
Wirkungsmechanismus
Rattengift:Thallium(I)-sulfat

Thallium ist ein Epithel- und Nervengift; Haut, Schleimhäute und periphere (z.T. auch zentrale) Nervenbahnen sind von degenerativen Veränderungen betroffen. Der Wirkungsmechanismus ist nicht näher bekannt.

Pharmakokinetik

Thalliumverbindungen werden nach oraler Aufnahme, Inhalation oder Hautkontakt rasch resorbiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 14 Tage. Nach Resorption wird Thallium relativ gleichmäßig über den Organismus verteilt.

Für die Aufnahme, Verteilung und Exkretion ist von Bedeutung, dass sich das Thallium(I)-Ion in Ladung und Größe nur wenig vom Kalium-Ion unterscheidet. Entsprechend behandelt die Na-K-abhängige ATPase Tl+ wie K+. Tl+ wird in Erythrozyten angereichert und besonders im Darm ausgeschieden. Ein enteroenteraler Kreislauf trägt maßgeblich zur Verzögerung der Ausscheidung bei.

Verlauf der Vergiftung
Thallium(I)-sulfat:RattengiftErste Symptome einer akuten Vergiftung nach oraler Aufnahme sind Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen. Nach einem symptomfreien Intervall von 2-3 Tagen kommt es, beginnend mit einer Obstipationsphase, zu einer Gastroenteritis. Einige Tage danach entwickelt sich eine charakteristische, toxische PolyneuropathieThallium:ADI-Wert. Sie beginnt mit Parästhesien und geht rasch in extreme Hyperästhesie, vor allem der Beinnerven, über. Bei schweren Vergiftungen kann es zu motorischer Schwäche und Lähmungen kommen. Betroffen sind zuerst und am stärksten die unteren, schwächer und nicht regelmäßig die oberen Gastroenteritis:ThalliumvergiftungExtremitäten, selten auch Polyneuropathie:Thalliumvergiftungeinzelne Hirnnerven. Der Höhepunkt ist in der 3.-4. Woche erreicht. Periphere Lähmungen und psychische Störungen können bestehen bleiben.
Mit großer Regelmäßigkeit fallenHyperästhesie:Thalliumvergiftung die (Kopf-)Haare am 13. Tag aus. Diese Latenzzeit lässt sich dadurch erklären, dass die Epithelschädigung in der Tiefe der Haarbälge, also der jüngsten Zellschicht, stattfindet und dieLähmungen:Thalliumvergiftung Nachschubphase bis zur Lockerung (Ausfall des Haars) die genannte Haarausfall:ThalliumvergiftungZeitspanne benötigt. Meist ist auch die Sekundärbehaarung an Scham und Achseln betroffen. Die medialen Augenbrauen bleiben stehen. In Grenzfällen beschränkt sich der Haarverlust auf ein tonsurähnliches Bild. Einige Zeit nach überstandener Vergiftung wächst das Haar wieder nach.
Weitere Symptome sind trophische Störungen der Haut (feuchte, pustulöse Entzündungen) und Störungen im vegetativen Nervensystem, z.B. Miktionsstörungen, Sphincterschwäche. In den Fingernägeln sind noch lange Zeit weiße Querstreifen (sog. Mees-Streifen) sichtbar. Thaliumvergiftungen sind heutzutage sehr selten,
Therapie

Die klassischen Chelatbildner sind wirkungslos, Eisen(III)-hexacyanoferrat(II) (Antidotum Thallii® Heyl, initial mind. 3 g, danach 3-20 g tgl.) scheint sich zu bewähren. Diese Verbindung tauscht auf der Oberfläche Kationen gegen Tl+ aus. Bei fortlaufender oraler Gabe wird das toxische Metall im Darm an diese nichtresorbierbare "Falle" gebunden und ausgeschieden.

Mangan

Vorkommen, Bedeutung, Vergiftungsmöglichkeiten
Mangan hat im katalytischen Zentrum einiger Enzyme (z.B. Peptidasen) essenzielle Bedeutung. Der Tagesbedarf des Menschen wird mit 3 mg Eisen(III)-hexacyanoferrat(II):Thalliumvergiftungangegeben. Toxikologisch bedeutsam sind Manganerze Thalliumvergiftung:Eisen(III)-hexacyanoferrat(II)und deren Hauptbestandteil, Braunstein (MnO2), sowie Kaliumpermanganat, In Nordamerika Antidotum Thallii® Heyl s. Eisen(III)-hexacyanoferratwird Methylcyclopentadienylmangantricarbonyl, ein organischer Mangankomplex, zur Verbesserung der Oktanzahl dem Benzin zugesetzt. ManganDiese Verbindung wird im Motor umgesetzt und in Form von ManganvergiftungManganoxiden emittiert.
Verlauf der Vergiftung
Akute VergiftungAkute Vergiftungen durch Verschlucken höherprozentiger (1% und mehr) Lösungen von KMnO4 kommen gelegentlich bei Selbstmordversuchen vorBraunstein. Die starken Verätzungen der Schleimhäute, die dabei auftreten, färbt der durch KaliumpermanganatReduktion entstehende Braunstein intensiv braun. Eine Gastroenteritis kann schwere Grade annehmen. 5-8 g KMnO4 gelten als tödliche Grenzdosis.
Chronische VergiftungChronische Vergiftungen gab es im Erzbergbau und bei Schweißern. Bei der Manganpneumonie handelt es sich um Manganoxide:Benzinein akutes Ereignis infolge stärkerer Staubeinatmung auf dem Boden einer längeren Vorbelastung mit Mangan; die hoch fieberhafte Erkrankung kann tödlich verlaufen. Nach monate- bis jahrelanger Exposition kann ein Manganismus mit vielfältigen neurologischen Störungen auftreten. Der Krankheitsverlauf ist schleppend, und auch die Erholung verläuft langsam; meist bleiben Dauerschäden zurück. Der MAK-Wert von Mangan beträgt 5 mg/m3.
Therapie

Zur Therapie der akuten Manganvergiftung kann DMPS eingesetzt werden, bei chronischer Intoxikation ist es wirkungslos. Mit L-Dopa lässt sich die parkinsonähnliche Symptomatik behandeln.

Gold und Silber

Gold wurde in der ManganpneumonieTherapie der rheumatoiden Arthritis in fortgeschrittenen Stadien eingesetzt (Kap. Nickelstaub16.4.4). Problematisch ist, dass die toxischen Effekte weitgehend Manganvergiftung:Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS)unabhängig von den jeweiligen Serumspiegeln sind. Zu den unerwünschten Wirkungen gehörten Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS):ManganvergiftungHaarausfall, allergische Haut- und Schleimhautreaktionen, Nierenschäden (ImmunkomplexnephritisManganvergiftung:L-Dopa), Blutbildungsstörungen (Thrombopenien, in Einzelfällen L-Dopa:ManganvergiftungAgranulozytose). Nach langfristiger Goldtherapie trat teilweise eine generalisierte Ablagerung von Goldsulfid in der Subkutis auf.
Silber findet als Gold(vergiftung)Höllenstein (AgNO3) gelegentlich noch Verwendung bei tiefen exsudierenden Ulzera wie z.B. Dekubitus, Ulcus cruris und diabetischen Fußulzera sowie bei bakteriell besiedelten Wunden zur Förderung der Wundheilung.

Nickel und Cobalt

Nickel ist ein essenzielles Spurenelement. Die tägliche Aufnahme von Nickel aus der Umwelt beträgt beim Menschen ungefähr 0,5 mg. Von Silber(vergiftung)toxikologischem Interesse sind Nickelmetall, Nickelsalze und Nickeltetracarbonyl. Länger Höllensteinandauernder Kontakt mit Nickelmetall an immer der gleichen Hautstelle (Schmuck, Armbanduhren, Fingerringe) ruft bei einem relativ hohen Prozentsatz der weißen Bevölkerung (ca. 5-13% der Frauen) eine Nickeldermatitis hervor. Es handelt sich um ein typisches Kontaktekzem (Typ-IV-Allergie) ohne NickelGeneralisierungstendenz.
Das in NickelvergiftungNickelgalvanisierungsbädern frei werdende Nickelsulfat kann bei den dort beschäftigten Personen eine sogenannte Nickelkrätze an Händen, Armen und evtl. im Gesicht verursachen. Es handelt sich um eine Nickeldermatitis, deren Entstehung und Intensität durch die begleitende Schwefelsäure verstärkt wird.
Nickeltetracarbonyl (Ni[CO]4) Nickeldermatitisgehört zu den stärksten Inhalationsgiften. Die Flüssigkeit siedet bei 44 °C, und der eingeatmete Dampf erzeugt schon in Konzentrationen von wenigen ml/m3 Nickelsulfatstarke Reizungen des Respirationstrakts (Bronchitis, toxisches Lungenödem; Kap. 36.3.1) und nach Resorption Kopfschmerz, Schwindel und NickelkrätzeNausea.
Nickelstaub ist - neben einigen schlecht wasserlöslichen Nickelverbindungen - kanzerogen. Bei Arbeitern in Nickel herstellenden Betrieben sind (lokale) Nasennebenhöhlenkarzinome aufgetretenNickeltetracarbonyl. Orale Aufnahme scheint nicht zu einem erhöhten Krebsrisiko zu führen.

Therapeutisch kann DMPS eingesetzt werden.

Cobalt ist katalytisches Zentrum in Vitamin-B12-Koenzymen des C1-Stoffwechsels (Kap. 33.1.2). Im Tierexperiment sind NickelstaubCobaltsalze, parenteral verabfolgt, kanzerogen.
Zur Stabilisierung des Schaums hatte man Anfang der 1960er-Jahre in Kanada, den USA und Belgien dem Bier CoSO4 in einer Konzentration von ca. 1 mg/L zugesetzt. Es kam zu chronischenNickelvergiftung:Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS) Vergiftungen bei starken Biertrinkern, in deren Verlauf neben gastroenteritischen Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS):NickelvergiftungErscheinungen toxische Herzmuskeldegenerationen auftraten. Die Mortalität war hoch (bis 40%).

Therapie: Vergiftungen können mit DMPS behandelt werden.

Cadmium

Vorkommen und Bedeutung
Cadmium Cobaltist auf der Erde ubiquitär verbreitet und findet in der Metallurgie als Legierungszusatz Verwendung. Auch in Farbstoffen war es enthalten, hier in praktisch unlöslicher Form. Klärschlamm enthält erhebliche Cobaltvergiftung:Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS)Mengen Cadmium, ebenso Phosphatdünger; nach dem Ausbringen auf Ackerland kann Cadmium über Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS):CobaltvergiftungNutzpflanzen in die Nahrungsketten eingeschleust werden. Für Nichtraucher ist die Nahrung die bedeutendste Cadmiumquelle, die tägliche Aufnahmemenge liegt bei 7-12 μg. Auch Tabakrauch ist eine wichtige Cd-Quelle, er enthält 0,1-0Cadmium,2 μg Cd/Zigarette.
Pharmakokinetik

Cadmium als Staub wird über die Lunge bis zu 50% resorbiert; über die Nahrung werden nur bis 8% resorbiert. Bei Calcium- und Eisenmangel ist die Cd-Resorption aus dem Darm erhöht. Bei den für die Bevölkerung typischen Aufnahmen finden sich 50% des im Körper vorhandenen Cadmiums in den Nieren und 15% in der Leber. In der Leber induziert Cadmium die Synthese von Metallothioneinen. Diese Gruppe von metallbindenden Proteinen (MM 6.000-7.000) besitzt bis zu 20 freie SH-Gruppen, an die Metalle als Thiolatkomplexe gebunden werden können. In der Niere speichert sich Cd als Metallothioneinkomplex. Die Halbwertszeit ist umgekehrt proportional zum Alter, wahrscheinlich aufgrund der effizienteren Bildung von Metallothioneinen im jungen Organismus, und beträgt zwischen ca. 12 Jahren (hohes Alter) bis zu 34 Jahren (Kleinkind). Im Laufe des Lebens steigt der Cadmiumgehalt der Nierenrinde bis zum 50. Lebensjahr an, danach fällt er wieder ab.

Cadmium wird schon in den Darmmucosazellen von Metallothionein abgefangen. Zum großen Teil wird Cadmium mit absterbenden Zellen wieder abgestoßen, zum kleineren Teil zunächst zur Leber, von dort langsam zu den Nieren transportiert. Bei stärker saurem Harn (pH < 5,8) wird Cadmium aus dem Metallothioneinkomplex freigesetzt und entweder ausgeschieden oder reabsorbiert. Bei Überschreiten einer bestimmten Speicherkonzentration (200 μg/g Nierenrinde) treten Nierenschäden auf. Aus diesem komplexen Verhalten wird verständlich, dass die Cadmiumausscheidung mit dem Harn kein verlässliches Zeichen für die aufgenommene Cadmiummenge ist.

Verlauf der Vergiftung
CadmiumvergiftungAkute VergiftungSystemische Effekte einer akuten oralen Aufnahme sind wegen des ausgelösten Erbrechens und schlechter Resorption selten. Bedrohlich ist hingegen die Inhalation von Cadmiumoxid(CdO)-Staub bei Unfällen am Arbeitsplatz. Beim Schweißen von Cd-haltigen Legierungen frei werdender Dampf wird in der Luft sofort oxidiert. Nach einer Latenzzeit von z.T. mehr als 24 Stunden entwickelt sich ein typisches toxisches Lungenödem (Kap. 36.3.1).
Chronische VergiftungDas Krankheitsbild ist vielfältig: entzündliche Degeneration der Schleimhäute der Atemwege (chronische Bronchitis), Cadmiumsaum der Zähne, Cadmiumvergiftung:akuteZerstörung der Riechepithelien, Nierenschaden mit Proteinurie, Knochendefekte durch die kompetitive Wirkung mit Calcium, allgemeine Kachexie, Schädigung der Spermatogonie. Die Toxizität des Cadmiums ist hoch. In Japan ist es durch lokale Umweltverschmutzung mit Cadmium zu Massenvergiftungen gekommen ("Itai-itai"-Krankheit).
Krebserzeugende Wirkung: Cadmiumchlorid kann Bronchitis:chronischeauch als Aerosol in geringer Konzentration (12-50 μg/m3) Lungenkrebs erzeugen. Cadmiumverbindungen, bei denen das Ion bioverfügbar ist, müssen daher als kanzerogenes Risiko auch für den Menschen betrachtet werden.
Therapie

Therapeutisch kann Na2-Ca-Edetat eingesetzt werden. DMPS ist bei diesem Metall nicht klinisch validiert.

Beryllium

Vorkommen, Bedeutung, Vergiftungsmöglichkeiten
Das Leichtmetall Beryllium wird hauptsächlich in Legierungen verwendet. Vergiftungen ereignen sich vorwiegend durch Inhalation des Staubs. Die Resorption ist - auch vom Intestinaltrakt aus - nur gering, Lungenkrebs:Cadmiunchloridda Beryllium stark an das Eiweiß der Schleimhäute gebunden wird. Von dort wird es sehr langsam freigesetzt und inkorporiert. Die Harnausscheidung nach beendeter Exposition zieht sich bis zu 10 Jahren hin.
Verlauf der Vergiftung
24 bis 48 Stunden nach Exposition gegen Dampf oder Rauch erfolgt eine hoch fieberhafte Reaktion mit Nasopharyngitis, Konjunktivitis und Laryngitis. Eine Pneumonie tritt nach Berylliumwiederholter Inhalation mit sehr wechselnder Latenzzeit auf. Die Berylliose ist eine sich langsam entwickelnde granulomatöse Reaktion des Lungengewebes. Im Tierversuch erzeugt Beryllium Sarkome.
Therapie

Therapeutisch können Na2-Ca-Edetat oder DMPS eingesetzt werden.

Selen

Selen (Se) ist ein essenzielles Spurenelement (Kap. 33.2.3) mit geringer therapeutischer Breite. Bei einer Erhöhung der täglichen Zufuhr um den Faktor 10 (von 80 auf 800 μg/Tag) treten bereits toxische Wirkungen auf. Die gelegentlich propagierte hochBerylliumvergiftung:Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS) dosierte Selentherapie zur Behandlung von "Umwelterkrankungen" ist daher wenig sinnvoll. SelenDimercaptopropansulfonsäure (DMPS):Berylliumvergiftung ist in Glutathionperoxidase enthalten. Selenmangel erzeugt eine Kardiomyopathie. Lebensmittel sind die wichtigste Selenquelle, die tägliche Zufuhrmenge beträgt 20-60 μg Selen. Salze der SelenvergiftungSelenselenigen Säure (Selenite) und der Selensäure (Selenate) sind gut resorbierbar und stark toxisch; im Organismus wird Selenit zu Selenat oxidiert. Der Mechanismus von Selenwirkungen ist unbekannt. Vitamin E wirkt antagonistisch. Se wird als Selenat-Ion und in Form des Methylselenonium-Ions im SelenmangelHarn ausgeschieden; das flüchtige Dimethylselenid, Se(CH3)2, erscheint in der Atemluft Kardiomyopathie:Selenmangelund verleiht dieser einen knoblauchartigen Geruch. Die Halbwertszeit von Selen beträgt 1-2 Wochen.
Verlauf der Vergiftung
SelensäureAkute VergiftungSelenite und Selenate Selenatelösen bei oraler Einnahme Magen- und Darmschleimhautreizungen aus, in hohen Dosen auch Leberschäden. Bei Kindern kann die Aufnahme von Selen aus Methylselenonium-Ionbestimmten Nüssen zu Erbrechen, Durchfall und Muskelspasmen führen. Selenwasserstoff, H2Se, kann ein toxisches DimethylselenidLungenödem erzeugen, daneben gibt es auch resorptive Selenvergiftungen.
Chronische VergiftungPustulöse Dermatitiden durch Hautkontakt sind beschrieben worden. Die systemische Vergiftung ist beim Menschen uncharakteristisch: Diarrhö und Obstipation, Hepatopathie, zentralnervöse SeleniteReizzustände, Porphyrinurie. In den USA sind bei Pferden, dieSelenate Pflanzen von selenreichen Böden aufgenommen hatten, als charakteristische Erkrankungen "alkali disease" und "blind stagger" aufgetreten: Sehstörungen, Lähmungen, Gelenksteife, struppiges Fell, Haarausfall und Anämie. Hautveränderungen traten auch bei den Menschen in diesen Gebieten auf.
Selendisulfid, SeS2, ist nicht wasserlöslich, wird nicht resorbiert und ist nur wenig toxisch. Die Verbindung wird lokal gegen Kopfschuppen mit vermehrtem Talgfluss angewendet.

Chrom

Vergiftungen ereignen sich durch Kontakt mit oder Aufnahme von Chromtrioxid (CrO3), Kaliumchromat (K2CrO4) und Kaliumdichromat (K2Cr2O7). Sie sind starke Oxidationsmittel und haben eine starke Ätzwirkung.
Verlauf der Vergiftung
SelendisulfidAkute Vergiftungen durch Trinken von Dichromatlösungen sind durch massive Verätzungen gekennzeichnet. Die Schleimhäute sind grün gefärbt (dreiwertige Chromverbindung, die durch ChromReduktion entsteht). Die tödliche Dosis liegt bei 2Chromvergiftung-5 g Chromat.
Bei (gewerblicher) Exposition gegenüber dem Staub Chromtrioxidchromhaltiger Erze bilden sich auf Schleimhäuten des Atemtrakts schlecht Kaliumchromatheilende Ulzerationen. In manchen Gewerbezweigen sind früher KaliumdichromatNasenseptumperforationen als Endzustand aufgetreten. Verletzungen, auch kleine Rhagaden der Hautoberfläche, ulzerieren bei Kontakt mit geringen Mengen Chromat; die Heilungstendenz ist sehr schlecht. Sechswertiges Chrom hat eine stark allergisierende Wirkung auf die Haut. Diese Art von Kontaktdermatitis ist besonders häufig bei Zementarbeitern, bedingt durch Spuren von Chromat im Zement. Inhalation von Chromat am Arbeitsplatz ist kanzerogen.
Therapie

DMPS ist Mittel der ersten Wahl.

Aluminium

Aluminium ist, überwiegend in Form von Aluminiumsilikaten, ubiquitär auf der Erdoberfläche verteilt. In löslicher Form gelangt es auch in Trinkwasser und Nahrung, die tägliche Aufnahme des Menschen wird auf 10-100 mg geschätzt. Man nahm lange Zeit an, dass oral aufgenommenes Al Chromvergiftung:Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS)nicht resorbiert werde. Neuere Studien beweisen aber eine Aufnahme, z.B. aus Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS):Chromvergiftungaluminiumhydroxidhaltigen Antazida, von < 1%.
Verlauf der Vergiftung
Die akute Toxizität löslicher Aluminiumverbindungen ist gering. Bei wiederholter und längerfristiger AluminiumAufnahme,Aluminiumvergiftung wie es z.B. früher bei Dialysepatienten zur Elimination von Phosphat der Fall war, kommt es jedoch zu Störungen des Calcium- und Phosphathaushalts mit entsprechender Verminderung der Knochenfestigkeit (Osteomalazie). Bei Dialysepatienten trat früher auch eine möglicherweise durch Aluminium verursachte Demenz nach langfristiger Dialyse auf.
Therapie

Therapeutisch kann die Gabe von Deferoxamin in Erwägung gezogen werden.

Radioaktive Metalle

Radioaktive Antazida:aluminiumhydroxidhaltigeMetalle sind als Diagnostika und als Therapeutika, als Abfälle beim Betrieb und bei Betriebsstörungen von Kernreaktoren und als "fall out" bei Atomexplosionen von Bedeutung. Radioaktive Metalle können wie viele andere Metalle auch im Körper angereichert werden, zudem können sie durch Kernreaktionen in andere Elemente umgewandelt Deferoxamin:Aluminiumvergiftungwerden. Daher muss man bei radioaktiven Metallen die biologische Halbwertszeit (Aluminiumvergiftung:DeferoxaminAusscheidungsgeschwindigkeit des Stoffs) von der physikalischen Halbwertszeit (Zeitdauer, in der Radioaktivität abklingt) unterscheiden.
Schädliche Wirkungen erzielen radioaktive Metalle sowohl radioaktive Metalledurch ihre Strahlenemission als auch durch ihre chemische Toxizität. Neben Art und Intensität der Strahlung hat aber besonders das pharmakokinetische Verhalten der Metalle Einfluss auf Art und Ausmaß des Gewebeschadens.
Radium
Das Isotop 226Ra, ein α-, β- und γ-Strahler, hat bei Bergleuten Bronchialkarzinome verursacht. Da Radium sich ähnlich wie Calcium verhält, wird es teilweise in den Knochen eingebaut. Die Folge radioaktive Metalle:Halbwertszeitsind Knochenmarksdepression und Knochensarkome. Das Radiumzerfallsprodukt Radon dringt aus Böden oder Baumaterial (Granit) in Wohnräume ein, wird inhaliert und kann Lungenkrebs erzeugen; Radonexposition hat den größten Anteil an der "natürlichen" Strahlenbelastung (Abb. 36.6).
Thorium
Thorium wurde in Form des Dioxids (ThO2) in kolloidaler Form in den 1930er-Jahren als Röntgenkontrastmittel verwendet. Es enthielt mehrere Radium(vergiftung)strahlende Isotope. Die biologische Halbwertszeit beträgt wegen intensiver Speicherung im RES mehrere Jahre. Mit einer Latenz von mehreren Jahren entwickelten sich maligne Tumoren, vor allem Knochensarkome und Hämangiosarkome der Leber.
Strontium
Das Isotop 90Sr ist neben einer großen Zahl anderer radioaktiver Metalle der toxikologisch wichtigste Vertreter im "fall out" nach Atombombenexplosionen. Die Atmosphäre der Thorium(vergiftung)Erde wurde in den 1950er-Jahren durch die oberirdischen Testexplosionen zunehmend mit 90Sr kontaminiert. Durch Ingestion kontaminierter Nahrung und vor allem Trinkwasser wurde 90Sr in messbaren Mengen aufgenommen. Strontium ist nahe mit Calcium verwandt und wird wie dieses in die Knochenhartsubstanz eingebaut. Der wachsende Organismus baut entsprechend dem Massenzuwachs besonders viel 90Sr ein. Infolge der langen physikalischen Halbwertszeit vonStrintium(vergiftung) 28 Jahren und der langen Verweildauer im Knochen ist eine andauernde Strahlenbelastung gegeben.
Plutonium
Plutonium entsteht als wichtigstes Spaltprodukt bei Kernwaffenexplosionen und in Kernkraftwerken, kommt in sehr geringen Mengen aber auch natürlich vor. Das in der Umwelt gefundene Plutonium entstammt zu über 99% dem "fall out" überirdischer Atombombenversuche. Die Resorption von Plutonium ist stark variabel, Plutonium benutzt Resorptions- und Transportwege des Eisens und wird nur sehr langsam aus dem Organismus ausgeschieden. Wegen der hohen physikalischen Halbwertszeit einiger Plutoniumisotope und der energiereichen α-Partikel ist Plutonium als das am stärksten (radio)toxische Element anzusehen; seinePlutonium(vergiftung) krebserzeugende Wirkung bei Menschen ist belegt.

Chelatbildner haben nur in Bezug auf zirkulierende radioaktive Metalle einen deutlich dekorporierenden Effekt; nach dem Einbau in den Knochen haben sie so gut wie keine Wirkung mehr. In der Vergangenheit haben sich Edetat und Penicillamin bei akzidentiellen Vergiftungen durch radioaktive Metalle (z.B. 269Pu) im Laboratorium bewährt.

Pestizide

W. Dekant und S. Vamvakas

Allgemeine Bedeutung

Unter Pestiziden versteht man chemische Verbindungen zur Bekämpfung schädlicher Organismen, die die Nahrung des Menschen sowie andere Lebensgüter angreifen (Holz, Bauwerke etc.) oder Krankheiten durch Übertragung von Mikroorganismen verursachen. Eine Einteilung der Pestizide nach Einsatzgebieten ist Tabelle 36.25 zu entnehmen. In manchen Gebieten wurden mehr als 80% der Ernte durch fressende Insekten vernichtet. Erkrankungen durch Insekten als Vektoren, vor allem die Malaria, stehen noch immer an der Spitze aller Krankheitsursache.
Alle angewendeten Pestizide sind neurotoxisch und erzeugen spezifische PestizideVergiftungsbilder (Tab. 36.26). Ziel der Nutzung von Pestiziden ist eine selektive Bekämpfung von Schadorganismen mit möglichst geringer Wirkung auf Nichtzielorganismen. Die gezielte Wirkung auf eine Klasse von Organismen bezeichnet man oft auch als selektive Toxizität. Viele als Pestizide angewendete Stoffe zeigen selektive Toxizität. Basis für die selektive Toxizität sind Unterschiede in Biotransformation, Toxikokinetik, Zusammensetzung der molekularen Zielstrukturen (Toxikodynamik) und derNeurotoxizität:Pestizide Physiologie zwischen Ziel- und Nichtzielorganismen. Eine hohe Pestizide:NeurotoxizitätSelektivität für Schadorganismen besteht meist bei Herbiziden und Insektiziden. Geringe bis keine Selektivität bei Rodentiziden. Bei den Insektiziden und Herbiziden ist die Physiologie der Zielorganismen sehr unterschiedlich von Säugetieren, wogegen bei Rodentiziden die Unterschiede zwischen Nagern und Menschen sehr gering sind.
Wichtigstes Einsatzgebiet von Pestiziden ist die Bekämpfung von Insekten. Die genutzten Stoffe haben spezifische Angriffspunkte im Nervensystem mit charakteristischen Vergiftungserscheinungen beim Menschen. So wirken DDT und Pyrethroide auf den spannungsabhängigen Natriumkanal der Nervenzelle. Chlorierte Cyclodiene sind GABA-Antagonisten und blockieren den GABAA-vermittelten Einstrom von Chlorid in die Nervenzelle (Kap. 2.3.7). Organophosphate und Carbamate blockieren den Abbau von Acetylcholin (Kap. 2.3.1 und Abb. 2.9), Neonicotinoide reagieren direkt mit nicotinischen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR).
Bei der Entwicklung von Insektiziden wird heute ein Schwergewicht auf eine selektive Toxizität gelegt; diese kann durch Berücksichtigung speziesspezifischer Toxikokinetik (Abb. 36.64) oder speziesspezifische Toxikodynamik (unterschiedliche Rezeptorstruktur und Funktion, s. Imidacloprid Kap. 36.6.4) bedingt sein.

Chlorierte zyklische Kohlenwasserstoffe

Stoffe, Anwendung
Nach ihren chemischen Strukturen lassen sich mehrere Stoffgruppen chlorierter Kohlenwasserstoffe mit insektizider Wirkung unterscheiden (Tab. 36.27). Wegen der hohen Umweltstabilität wurde die Nutzung dieser Stoffgruppe stark eingeschränkt. Industriell weniger entwickelte Länder können jedoch nicht darauf verzichten, denn im Vergleich zu neueren Pestiziden haben Organochlorverbindungen das günstigste Preis-Leistungs-Verhältnis.
Alle insektizid wirksamen chlorierten Kohlenwasserstoffe sind gut fett- und nur chlorierte Kohlenwasserstoffe:zyklischeminimal wasserlöslich. Der wichtigste Vertreter dieser Gruppe ist das DDT, 1,1-(4-Kohlenwasserstoffe:chlorierte, zyklischeChlorphenyl)-2,2,2-trichlorethan. Die insektiziden Eigenschaften wurden 1939 entdeckt; für diese Entdeckung wurde der Nobelpreis für Chemie verliehen. Für die Malariabekämpfung ist DDT immer noch wichtig (Tab. 36.28). Zwar gibt es Resistenzentwicklungen bei einigen Anopheles-Arten, doch ist davon nur ein geringer Teil der Malariagebiete betroffen.
Ökologie der zyklischen Chlorkohlenwasserstoffe
DDT und Chlorkohlenwasserstoffe sind sehr stabil in der Umwelt. Nach Ausbringung gelangen sie in den Boden und mit Oberflächengewässern in die Meere. DDT (1,1-(4-Chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethan)Dort werden sie vom Plankton aufgenommen und in marinen Nahrungsketten angereichert (Abb. 36.60).
Der Anstieg der Konzentration innerhalb der Nahrungskette erfolgt aufgrund der hohen Lipidlöslichkeit. Durch die Anreicherung konnte es zu toxischen Wirkungen in Spezies am Ende der Kette wie in fischjagenden Greifvögeln kommen. Nach DDT (1,1-(4-Chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethan)Anwendungsbeschränkungen haben sich die Bestände wieder erholt. Die Geschwindigkeit des Abbaus von DDT und anderen Chlorkohlenwasserstoffe:zyklischeChlorkohlenwasserstoffen in der Umwelt ist gering, die Halbwertszeit liegt bei mehr als 10 Jahren. In den späten 1960er-Jahren lagen die in der Durchschnittsbevölkerung gemessenen Fettkonzentrationen an DDT zwischen 2 und 20 mg/kg. Fetthaltige Nahrung stellt die wichtigste Quelle der Belastung des Menschen mit Organochlorpestiziden dar. Mit der Einschränkung des Gebrauchs sinken auch die Spiegel in Mensch und Umwelt (Abb. 36.61).
Wirkungsmechanismus

DDT erhöht die Empfindlichkeit auf normalerweise unterschwellige Stimuli und führt schließlich zu einer Dauerdepolarisation, Die Steigerung der Erregbarkeit durch DDT erfasst im intakten Organismus zuerst die sensorischen Nerven; dagegen wirken chlorierte Cyclodiene stimulierend auf das ZNS.

Zur Vertiefung

DDT (1,1-(4-Chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethan):WirkungsmechanismusDDT (und auch PyrethrinePyrethrine, s.d.) erleichtern die Öffnung von Na-Kanälen und halten sie länger offen, man könnte sie somit als Na-Kanal-Agonisten bezeichnen (ähnlich wirkt Veratridin, Kap. 36.12.1). Mücken (Aedes aegypti), die gegenüber DDT und Pyrethrinen resistent waren, wiesen Mutationen im Natriumkanal auf. Chorierte Cyclodiene und Lindan wirken als GABA-Rezeptor-Antagonisten (Kap. 14.7.2). Die hohe Selektivität dieser Insektizide für Insekten resultiert offenbar aus einer höheren Empfindlichkeit der Natriumkanäle bzw. GABA-Rezeptoren der Insekten.

Pharmakokinetik

DDT und andere chlorierte Diphenylethane sowie Hexachlorcyclohexan werden aus dem Magen-Darm-Trakt gut, über die Haut jedoch nur wenig resorbiert (ca. 10%). Dagegen werden chlorierte Cyclodiene auch über die Haut gut resorbiert. Resorbierte chlorierte Kohlenwasserstoffe verteilen sich überwiegend in die Fettdepots. DDT und Cyclodiene werden vom Menschen nur langsam eliminiert, die Eliminationshalbwertszeiten liegen im Bereich mehrerer Jahre. Lindan und Toxaphen werden im Gegensatz relativ schnell verstoffwechselt und ausgeschieden.

Verlauf der Vergiftung
Akute VergiftungDie Vergiftungserscheinungen werden von Übererregung sensorischer Nerven bestimmt. Ungefähr 3-6 Stunden nach Einnahme größerer DDT-Mengen treten Zungentaubheit und periodisch auftretender Tremor und Krampfanfälle auf. Tremor und Krampfanfälle können durch sensorische Reize wie Berührungen und Diphenylethane:chlorierteGeräusche ausgelöst werden, es folgen Parästhesien an HexachlorcyclohexanExtremitäten und Rumpf. Als Spätfolgen können (selten) motorische und Cyclodienesensible Lähmungen zurückbleiben. Die tödliche Dosis von DDT für Erwachsene liegt bei 10-30 g. Chlorierte Cyclodiene sind viel toxischer als DDT. Für die Vielzahl der unterschiedlichen chemischen Strukturen wurden stoffspezifische Vergiftungssymptome beschrieben, so ist DDT (1,1-(4-Chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethan):Vergiftungdie Symptomatik der Vergiftung mit Lindan, γ-Hexachlorcylohexan, ähnlich der von DDT, während die β- und δ-Isomere CNS-Depression auslösen.
Chronische VergiftungDie im Körper der Bevölkerung nachweisbaren Mengen an DDT lagen auch in den 1960er-Jahren des letzten Cyclodiene:chlorierteJahrhunderts noch weit unter den zur Auslösung toxischer Wirkungen chlorierte Cyclodienenotwendigen Konzentrationen. Selbst bei Arbeitern, in denen DDT-Gehalte (um 1000 mg/kg) um Größenordnungen über der Belastung der Bevölkerung (Abb. 36.61) gemessen wurden, wurden keine toxischen Wirkungen beobacht.
Anders als bei DDT zeigten sich bei Lindanchronischer Exposition gegenüber Cyclodienen am Arbeitsplatz toxische gamma-HexachlorcylohexanWirkungen, die sich in allgemeiner Schwäche, Schwindel und Appetitlosigkeit äußerten, oft gefolgt von Krämpfen ("Kepone-Shakes") und Lähmungen. Die Konzentrationen in den Vergifteten lagen aber auch hier um mehrere Größenordnungen über denen der Allgemeinbevölkerung.

Hemmstoffe der Cholinesterase (Organophosphate und Carbamate)

Eigenschaften, Vergiftungsmöglichkeiten, Toxizität
Insektizid wirksame Cholinesterasehemmstoffe sind bestimmte Organophosphate und Carbamate. Diese Stoffklassen unterscheiden sich von den chlorierten zyklischen Kohlenwasserstoffen durch ihre biologische Abbaubarkeit und eine meist hohe akute Toxizität (Tab. 36.29). Bei Organophosphaten handelt es sich um Ester oder Amide der Phosphorsäure (Tab. 36.29). Erst um 1930 erfolgte jedoch eine systematische Bearbeitung durch Schrader in Deutschland. BasierendCholinesterasehemmstoffe:Vergiftungen auf diesen Erkenntnissen, wurden neben insektizid wirksamen CholinesterasehemmstoffeOrganophosphaten auch chemische Kampfstoffe entwickelt (Kap. 36.10.3).
Wirkungsmechanismen

Alle pestizid wirksamen Organophosphate besitzen eine gemeinsame Grundstruktur, die sich in der sogenannten Schrader-Formel darstellen lässt (Abb. 36.62).

Wichtig für den Wirkmechanismus ist die Abgangsgruppe X. Wichtigster Reaktionspartner von Organophosphaten, die Abgangsgruppen enthalten, sind die Hydroxylgruppen des Serins im katalytischen Zentrum der Acetylcholinesterase (Abb. 3.13 und Abb. 36.80).

Pharmakokinetik
Organophosphate

Alkylphosphate und Carbamate werden leicht resorbiert. Das weitere Schicksal der Stoffe im Organismus hängt von stoffspezifischen Biotransformationsreaktionen ab. Einige Alkylphosphate müssen erst durch metabolische Umwandlung zu Hemmstoffen für die Esterasen umgesetzt werden, z.B. Thionoverbindungen (Abb. 36.63), andere werden durch unspezifische Esterasen in Warmblütern schnell hydrolysiert und entgiftet (z.B. Abb. 36.64). Die entstandene polare Seitenkette beschleunigt die Ausscheidung und vermindert dadurch die Toxizität. Da nur Warmblüter die erforderlichen Esterasen besitzen, resultiert eine geringere Warmblütertoxizität.

Verlauf der Vergiftung
Alle Symptome einer CarbamateOrganophosphat- oder Carbamatvergiftung erklären sich aus der Anhäufung von freigesetztem Acetylcholin (ACh) an cholinergen Rezeptoren und entsprechen einer Vergiftung mit OrganophosphatvergiftungAcetylcholin. Organophosphate:PestizideTabelle 36.30 zeigt eineOrganophosphate:Schrader-Formel systematische Aufstellung.
Symptome der Vergiftung stellen sich nachSchrader-Formel:Organophosphate Verschlucken oder Inhalation oft innerhalb von Minuten ein, bei dermaler Resorption verzögert. Die muscarinartigen Symptome dominieren; Todesursache ist meist eine zentrale Atemlähmung. Der Tod kann abhängig von Stoff, Dosis und Aufnahmeweg innerhalb von wenigen Minuten eintreten.
Bei akuter CarbamatvergiftungVergiftung ist ein Abfall der Acetylcholinesterase- (AChE)-OrganophosphatvergiftungAktivität auf 20% des Normalwerts kritisch. Entscheidend ist jedoch nicht die Esteraseaktivität im Blut, sondern die im ZNS. Aus diesem Grund ist die klinische Symptomatik ausschlaggebend für die therapeutischen Maßnahmen. Neben den klassischen Wirkungen der Cholinesterasehemmung treten nach Überleben massiver Vergiftungen durch Organophosphate auch andere, scheinbar von der Cholinesteraseinhibition nur indirekt abhängige Wirkungen auf. Diese umfassen Verhaltensveränderungen, Depressionen und Muskelschwäche, die durch Verringerung der Zahl an cholinergen Rezeptoren durch die längerfristig erhöhte Konzentration an Acetylcholin erklärt wird. Diese Symptome können über Monate persistieren.
Die Symptome einer Carbamatvergiftung gehen wegen der geringen Stabilität der carbamoylierten Esterase schnell zurück (Abb. 36.65).
Therapie

  • Bindung an Aktivkohle, ggf. in Verbindung mit Magenspülung.

  • Antagonisierung der Acetylcholinwirkung durch Atropin in hohen Dosen. Da es sich um einen kompetitiven Antagonismus gegenüber ACh handelt, richtet sich die Dosis nach der Schwere der Vergiftung. Es wird bis zur erkennbaren Normalisierung vegetativer Funktionen (z.B. der Salivation) alle 10 Minuten 2-5 mg Atropinsulfat i.v. gegeben. Die Pupillenweite ist nicht selten ein trügerisches Maß für die Atropinwirkung. Es können Gesamtdosen von Atropin bis zu mehreren 100 mg erforderlich werden. Die Therapie muss wegen der lang dauernden AChE-Hemmung bei Organophosphaten lange fortgesetzt werden.

  • Bestimmte Oxime können die Bindung des Alkylphosphats an das Serin lösen. Dabei wird ein nicht mehr reaktives Dialkylphosphat gebildet. Oxime sind nur bei einigen Alkylphosphatvergiftungen wirksam, z.B. bei Parathion. Entscheidend für den Erfolg ist auch der Zeitpunkt des Einsatzes, denn im Laufe der Zeit findet an der phosphorylierten Esterase eine nichtenzymatische Abspaltung einer Alkylgruppe vom Phosphatrest statt ("Alterung"). "Gealterte" Cholinesterase ist sehr stabil, Oxime spalten diese nicht mehr. Die Therapie - kombiniert mit Atropin - wird folgendermaßen durchgeführt: Bolus 250 mg Obidoxim (Toxogonin®) i.v., evtl. i.m., wenn Erfolg nicht sichtbar, nach 10-20 Minuten einmal wiederholen, anschließend abhängig von der Symptomatik Erhaltungsdosis als Dauerinfusion, 750 mg/Tag über 1-3 Tage. Frühzeitiger Einsatz ist Voraussetzung für eine gute Wirkung. Die Reaktivierung des Enzyms ist nur gewährleistet, wenn Obidoxim innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme gegeben wird.

Zur Therapie der Carbamatvergiftung werden hohe Atropindosen verabfolgt. Wegen der (vergleichsweise raschen) Reversibilität der Hemmung sind Oxime nicht indiziert.

Triarylphosphatlähmung
Ester der Orthophosphorsäure mit alkylsubstituierten Phenolen, aber auch bestimmte Alkylphosphate wie Alkylphosphatvergiftung:Aktivkohle (Carbo medicinalis)Aktivkohle (Carbo medicinalis):AlkylphosphatvergiftungDiisopropylfluorphosphat erzeugen beimAtropin:Alkylphosphatvergiftung Menschen ein von der akuten Alkylphosphatvergiftung Oxime:AlkylphosphatvergiftungAlkylphosphatvergiftung:Atropinvöllig verschiedenes Krankheitsbild: 7-20 Tage nach der Aufnahme stellenAlkylphosphatvergiftung:Oxime sich motorische Lähmungen ein, zunächst an Füßen, Unter- und AlkylphosphatvergiftungOberschenkeln, dann an Händen und Armen. Sensible Nerven sind weniger Carbamatvergiftung:Atrobinbetroffen. Nach wochen- bis monatelangem Voranschreiten der Atropin:CarbamatvergiftungLähmung wird der Zustand stationär, später wechseln die zunächst schlaffen Lähmungen in ein spastisches Bild über. Die Vergiftung ist nicht tödlich. Morphologisch zeigt sich eine Demyelinisierung Triarylphosphatlähmungperipherer und zentraler Leitungsbahnen. Die zugrunde liegende biochemische Läsion ist die irreversible Hemmung einer spezifischen Carboxylesterase. Die Triarylphosphate müssen erst im Stoffwechsel zu Esterasehemmern aktiviert werden.
Trikresylphosphate wurden als Weichmacher in Kunststoffen, als Zusätze in Motorölen, als Hydraulikflüssigkeiten u.a. eingesetzt. Es ereigneten sich zahlreiche Massenvergiftungen z.B. durch missbräuchliche Verwendung technischer Öle zur Lebensmittelherstellung.

Pyrethroide

Vorkommen, Verbindungen, Toxizität
Die Anreicherung der chlorierten Insektizide und die hohe Toxizität der organischen Phosphorsäureester ließen eine jahrhundertealte Erfahrung bei der TrikresylphosphateSchädlingsbekämpfung aufgreifen: dieWeichmacher:Trikresylphosphate insektizide Wirkung von Chrysanthemenextrakten. Die chemische Trikresylphosphate:WeichmacherAufarbeitung von Chrysanthemen förderte als wirksame Inhaltsstoffe Pyrethrine (Tab. 36.31), Ester der Chrysanthem- bzw. Pyrethrinsäure, hervor. Aus diesen Grundstrukturen wurden zahlreiche halb- und vollsynthetische Derivate entwickelt.
Für die insektizide Wirkung ist die substituierte vinylische Gruppe essenziell. Die synthetischen PyrethroideAbkömmlinge sind wirksamer und beständiger als die Naturstoffe. Die akute Toxizität an Warmblütern ist gering. Viele Pyrethroide müssen allerdings wegen schneller Entgiftung bei Insekten mit anderen Stoffen mit synergistischer Wirkung (Blockade der entgiftenden Enzyme durch Stoffe wie Piperonylbutoxid) kombiniert werden.
Wirkungsmechanismus

Pyrethroide sind Nervengifte. Sie verzögern wie DDT oder Veratridin die Schließung des Natriumkanals und erzeugen so an motorischen Nerven eine verlängerte Depolarisation (Abb. 36.66 und Kap. 36.12.1).

Nach Befunden an Warmblütern unterscheidet man ein T-Syndrom (Tremor der gesamten Motorik), das für Pyrethrin und Permethrin charakteristisch ist, von einem CS-Syndrom (Choreoathetose und Speichelfluss), das typischerweise bei den Verbindungen mit einer CN-Gruppe wie Cypermethrin, Fenvalerat und Fluvalinat gefunden wird.

Pharmakokinetik

Alle Pyrethroide werden als lipophile Verbindungen über den Magen-Darm-Trakt und die Haut gut resorbiert. Anreicherungen im Fettgewebe können stattfinden, die Halbwertszeiten bewegen sich zwischen 7 und 55 Stunden im Plasma (1. Eliminationsphase) und bis zu 30 Tagen (2. Phase) im Fett. Der größte Teil der aufgenommenen Menge wird innerhalb von 48 Stunden in Form von Metaboliten eliminiert.

Verlauf der Vergiftung
PyrethrineWegen der geringen Toxizität (Tab. 36.31) sind akute Vergiftungen des Menschen selten. Bei Hautkontakt werden Parästhesien und Missempfindungen (Brennen, Juckreiz) an den exponierten Hautpartien beschrieben. Nach oraler Nervengifte:PyrethroideAufnahme beginnt die Vergiftung mit sensorischen StörungenPyrethroide:Nervengifte wie Missempfindungen der Haut vorwiegend im Kopfbereich, Brennen, VeratridinJuckreiz, Spannungs- und Taubheitsgefühl; vonseiten T-Syndrom:Pyrethroidedes Verdauungstrakts Brechreiz und Erbrechen, gefolgt vonCS-Syndrom:Pyrethroide Sehstörungen und tonisch-klonischen Krämpfen. Meist erfolgt nach Tagen vollständige Rückbildung, Todesfälle sind nicht berichtet. Die Therapie ist symptomatisch.
Natürliche wie synthetische Pyrethroide können Allergien auslösen, u.a. Asthma und Kontaktdermatitis. Dauerschäden am Nervensystem in Form uncharakteristischer Befindlichkeits- und Sensibilitätsstörungen werden in jüngster Zeit (auch) auf Pyrethroide bezogen; systematische Untersuchungen an beruflich Exponierten geben darauf aber keine Hinweise.
In der Umwelt reichern sich Pyrethroide nicht an, man findet sie daher zwar in Nahrungsmitteln als Folge direkter Kontamination, jedoch nicht durch Akkumulation in Nahrungsketten.
Neuere chemische Insektizide
Nitromethylenverbindungen und strukturell verwandte Chlornicotinylverbindungen wie Thiacloprid und Imidacloprid (Tab. 36.32) sind Stoffe mit hoher insektizider Wirksamkeit, geringer Toxizität im Säuger (Tab. 36.26) und schnellem Abbau in der Umwelt. Die Verbindungen binden als partielle Agonisten an den nicotinischen Acetylcholinrezeptor. Die hohe Selektivität für Insekten wird durch Nitromethylenverbindungen:Insektizide\"ieine hohe Affinität für den anders aufgebauten nicotinischen Acetylcholinrezeptor Insektizide:neuere chemischebewirkt. Die Bindungsaffinitäten für nicotinische Acetylcholinrezeptoren für Säuger sind viel geringer. Die Toxizität der ChlornicotinylverbindungenVerbindungen in Insekten ist charakterisiert durch Krämpfe und heftiges SchüttelnThiacloprid; auch in Säugern zeigen sich bei letalen Dosen die typischen ImidaclopridErscheinungen der Stimulation von nicotinischen Acetylcholinrezeptoren.
Bacillus-thuringiensis-Toxine
Eine große Bedeutung als Insektizide haben die porenbildenden Delta-Endotoxine (Cry-Toxine) von Bacillus thuringiensis (Kap. 36.14.2). Es sind toxische Proteine (MM ≈130 kD), die nach proteolytischer Aktivierung Poren in Darmzellen von Insektenlarven bilden und sie dadurch töten. Inzwischen werden die Gene der Proteintoxine in zahlreichen Kulturpflanzen gentechnisch eingebracht und schützen nach Expression die Pflanzen vor Insektenfraß. Für Säugetiere, die keine Toxinrezeptoren haben, sind die Bacillus-thuringiensis-Toxine:InsektizideProteine unschädlich.

Herbizide und Fungizide

Pentachlorphenol
Bacillus-thuringiensis-ToxinePentachlorphenol fand vor allem als Fungizid im Holzschutz Anwendung. Beim gewerblichen Umgang traten Probleme auf, wenn Delta-Endotoxine:porenbildendedas technische Produkt mit TCDD (durch die hohe Toxizität von TCDD, Kap. 36.10.1) verunreinigt war. Akute Vergiftungen sind durch die Folgen der Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung gekennzeichnet: die bei der Elektronenübertragung anfallende Energie kann nicht in Form von ATP gespeichert werden, es kommt zu Überhitzung und Fieber. Bei Langzeiteinwirkung kommen Leberschäden (gestörter Hämabbau) und Immunsuppression ins Spiel. Die Anwendung von Pentachlorphenol ist seit 1989 verboten.
Ein Zusammenhang Fungizidezwischen Pentachlorphenolexposition und dem von einigen ÄrztenHerbizide diagnostizierten "Holzschutzmittelsyndrom" (Krankheitssymptome infolge von Exposition gegenüber Pentachlorphenol aus behandeltem Holz in Innenräumen) ist unwahrscheinlich. In den meisten beschriebenen Fällen sind die Beschwerden unspezifisch (Kopfschmerzen, Müdigkeit, Verlust der Konzentrationsfähigkeit) und mit den bei beruflich exponierten Personen aufgetretenen Beschwerden nicht identisch. Die im Blut Betroffener gemessenen Konzentrationen an Pentachlorphenol lagen weit unter denen beruflich Exponierter, bei denen keine Symptome beobachtet wurden.
Bispyridiniumverbindungen
Die Hauptvertreter Paraquat und Diquat (Abb. 36.67) sind wirksame Kontaktherbizide. Sie machen teilweise die mechanische Bodenbearbeitung zur Unkrautbekämpfung überflüssig. Die toxische Wirkung auf Pflanzen besteht in einer Hemmung der Photosynthese. Die Verbindungen bilden im Körper radikalische Zwischenstufen, die den Prozess der Lipidperoxidation (Kap. 36.7.4, "Vertiefungskasten") starten. Durch Paraquat haben sich bei der Anwendung und bei Suizidversuchen zahlreiche, teils tödliche Vergiftungen ereignet. Bei BispyridiniumverbindungenHautkontakt entstehen nach Latenzzeiten von bis zu mehreren Stunden schmerzfreie ParaquatBlasen und Ulzerationen. Auf der Hornhaut des Auges können Diquatebenfalls tief ausgebildete Ulzera entstehen, die erst spät, evtl. unter narbigen Defekten, heilen. Nach oraler Aufnahme erfolgt ebenso in der Regel eine mehrstündige symptomarme Latenzperiode, bevor Gastritis mit Ulkusbildung und Enteritis eine schwere Krankheitsphase einleiten. Sehr bald folgen toxische Nephropathie und manchmal auch Leberschäden. Nach ca. 10 Tagen manifestiert sich eine progrediente Lungenerkrankung: Bronchiolitis obliterans, die durch fibröse Verlegung der Terminalbronchioli und Alveolen zu Dyspnoe und Tod durch Ersticken führen kann. Die spezifische Toxizität von Paraquat auf die Lunge wird durch eine Anreicherung der Substanz in der Lunge bewirkt.
Therapie

Man bemüht sich um rasche Elimination der Stoffe. Der Hauptanteil der aufgenommenen Menge wird unverändert im Stuhl ausgeschieden. Magenspülung macht nur Sinn sofort nach der Einnahme. Aber die Perforationsgefahr ist groß, da Ösophagus und Magenwände durch Paraquat stark geschädigt sein können. Aktivkohlegabe mit Laxantien ist heute die Therapie erster Wahl. In schweren Fällen kann das Gift durch Hämoperfusion aus dem Blut eliminiert werden. Gegen die Fibrosierungsprozesse in der Lunge werden Glucocorticoide und Immunsuppressiva in hohen Dosen eingesetzt, die Wirksamkeit ist aber nie nachgewiesen.

Rodentizide

Nager sind Schädlinge in Landwirtschaft und Haushalt und können als Überträger menschlicher Erkrankungen eine besondere Gefährdung darstellen. Als Rodentizide haben Thalliumsulfat (Kap. 36.5.5), Zinkphosphid, Fluoressigsäurederivate und Antikoagulantien praktische Bedeutung.
Zinkphosphid
Zinkphosphid entwickelt unter Einwirkung von Feuchtigkeit den hoch toxischen Phosphorwasserstoff. Nach oraler Aufnahme von Zinkphosphid überwiegen zunächst toxische Symptome des Magen-Darm-Trakts (Schmerzen, Erbrechen und Durchfälle). Der Patient hatRodentizide\"\i einen charakteristischen Knoblauchgeruch aus dem Mund. Nach Durchlauf eines symptomarmen Intervalls kommt es nach mehreren Stunden bis Tagen zu inneren Blutungen, Vergrößerung der Leber mit zunehmender Gelbsucht, Krämpfen und Bewusstseinsstörungen. Der Tod kann beim Erwachsenen nach Aufnahme von Zinkphosphid durch Herz-Kreislauf-Versagen, später auch Zinkphosphid:Rodentizideaufgrund des ausgeprägten Leberschadens auftreten.
Natriumfluoracetat und Fluoracetamid
ZinkphosphidDer Wirkungsmechanismus von Natriumfluoracetat und Fluoracetamid beruht auf der Hemmung der Aconitase, eines wichtigen Enzyms des Krebszyklus. Fluoracetat kann anstelle von Acetat in diesen Zyklus eintreten und wird dabei zu Fluorcitrat metabolisiert. Dadurch wird die Zellatmung gehemmt. Die letale Dosis von Fluoracetat für den Menschen liegt bei 10 mg/kg Körpergewicht. Die vorherrschenden Symptome der Vergiftung sind wegen ähnlicher Grundwirkung denen von Blausäure sehr ähnlich (Kap. 36.3.2).
Antikoagulantien
Sie sind wegen ihrer starken Wirksamkeit in Nagern die am häufigsten angewandten Rodentizide. Eingesetzt werden 4-NatriumfluoracetatHydroxycumarin-Derivate (Warfarin) sowie Brodifacoum und Fluoracetamid\"\iIndandionderivate (Chlophacinon, Diphacinon, vgl. Abb. 22.11). Die Antikoagulantien hemmen die Synthese der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX und X; Kap. 22.2.2). Die verschiedenen Vitamin-K-Rodentizide:Antikoagulanzienabhängigen Gerinnungsfaktoren haben Halbwertszeiten zwischen 6 Antikoagulanzien:Rodentizideund 60 Stunden. Da die rodentiziden Antikoagulantien nur die Neusynthese beeinträchtigen, dauert es im 4-Hydroxycumarin-DerivateSchnitt 1-3 Tage bis zum Auftreten innerer Blutungen. Eine einmalige Aufnahme von BrodifacoumderivateWarfarin bleibt meist ohne toxische Folgen; eine mehrmalige Aufnahme ist erforderlich. Eine IndandionderivateAusnahme stellt das lang wirksame Antikoagulans Brodifacoum dar. Während Chlophacinondie Eliminationshalbwertszeit von Warfarin im Menschen Diphacinon37 bis 42 Stunden beträgt, halten die Effekte von Brodifacoum bis zu 50 Tage lang an. Hinzu kommt, dass Brodifacoum auf molekularer Basis 100-mal stärker wirksam ist als Warfarin. Die Vergiftung ist gekennzeichnet durch Blutungen in den Schleimhäuten der Atemwege, des Magen-Darm-Trakts und des Urogenitaltrakts sowie in Gelenken und im Gehirn. Bei Vergiftungen mit Warfarin klingen die Symptome 4-5 Tage nach der letzten Einnahme ab, während die Blutungen durch die lang wirksamen Antikoagulantien mehrere Wochen bis Monate andauern können.
Therapie

Neben den allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen zur Verhinderung einer weiteren Resorption beinhaltet die spezifische Therapie je nach Schweregrad der Vergiftung die Gabe von Vitamin K (Phytomenadion) oder von hitzeinaktivierten Gerinnungsfaktoren (z.B. Prothrombinkomplexkonzentrat).

Organische Lösungsmittel

WBrodifacoum. Dekant und S. Vamvakas

Allgemeines zur Verwendung, Wirkung und Therapie

Die technische Anwendung von Lösungsmitteln ist an drei Eigenschaften geknüpft:
  • hohes Fettlösungsvermögen (Reinigung)

  • hinreichende Flüchtigkeit (Abtrocknung)

  • nur geringe chemische Reaktivität.

Zahlreiche organische Verbindungen erfüllen diese Voraussetzungen. Dabei kommen sowohl Einzelstoffe als auch Gemische zum Einsatz. Hauptanwendungsgebiete sind Metallentfettung, Textilentfettung, Lackverdünnung, Klebstofflösung und Reaktionsmedien. Toxikologisch betrachtet ist wegen der Flüchtigkeit vieler Lösungsmittel die Inhalation der wichtigste Aufnahmeweg. Zusätzlich können Lösungsmittel, organischeeinige Lösungsmittel, besonders bei Benetzung großer Hautflächen, auch organische Lösungsmittelmaßgeblich über die Haut aufgenommen werden.
Formen toxischer Wirkungen
  • Nach akuter Exposition gegenüber sehr hohen Konzentrationen kommt es wegen schneller Anflutung der Stoffe im Gehirn zur Narkose. Einige Vertreter der Lösungsmittelgruppen sind auch als Narkotika verwendet worden, z.B. Chloroform, Ethylchlorid und Trichlorethen. Die narkotische Wirkung wird in manchen Lehrbüchern als führendes Symptom von Lösungsmittelvergiftungen dargestellt. Dies trifft jedoch oft nicht zu.

  • Bei subchronischer Exposition gegen Lösungsmittel treten oft verminderte Konzentrationsfähigkeit, Müdigkeit, Schlaflosigkeit und andere unspezifische Beschwerden auf.

  • Bei chronischen Lösungsmittelvergiftungen spielen andere Lösungsmittel, organische:toxische WirkungenWirkungen eine wichtige Rolle: Schädigungen des zentralen und peripheren Nervensystems, der Leber oder Nieren und (selten) des Herz-Kreislauf-Systems. Diese Wirkungen sind stoffspezifisch. Das Ausmaß der toxischen Wirkung und die betroffenen Zielorgane sind von Stoff zu Stoff unterschiedlich und beruhen auf metabolischen Aktivierungsreaktionen.

  • Bei Haut- oder Schleimhautkontakt führen viele Lösungsmittel zu einer schnellen Entfettung der äußeren Haut und einer starken Reizung von Schleimhäuten.

Therapie

Oral aufgenommene Stoffe sollen möglichst rasch aus Magen- und Darmkanal entfernt werden, um eine weitere Resorption zu verhindern. Magenspülungen und Induktion von Erbrechen sind wegen der Gefahr der Aspiration und der Induktion reaktiver Pneumonien kontraindiziert. Zur Abbindung bestimmter Lösungsmittel im Darm wird die Eingabe von flüssigem Paraffin (5 ml/kg) empfohlen; dieses selbst wird nicht resorbiert, es kann das Lösungsmittel von der Resorption abhalten. Die gleichzeitige Gabe von Aktivkohle und einem Laxans gewährleistet eine rasche Darmpassage. Rizinusöl ist, wie andere pflanzliche Öle, kontraindiziert, da Triglyceride die Resorption von Lösungsmitteln eher beschleunigen.

Benzol und Alkylbenzole

Benzol
Verwendung, Bedeutung
Benzol wurde früher als Lösungsmittel, organische:VergiftungenLösungs- und Reinigungsmittel viel verwendet. Wegen der krebserzeugenden Wirkungen beim Menschen wird es jedoch nur noch selten angewendet. Benzol ist als Bestandteil im bleifreien Benzin (bis zu 3%) vorhanden, eine Reduktion der Gehalte wird angestrebt. Für den Raucher ist Zigarettenkonsum die wichtigste Benzolquelle; für Nichtraucher stellt der Aufenthalt in Innenräumen, selbst wenn diese nicht mit Tabakrauch belastet sind, aufgrund der Abluft von Heizungen eine beträchtliche Belastung dar. Sie liegt wegen der langen Aufenthaltszeiten deutlich über der durch Außenluftexposition verursachten Belastung.
Pharmakokinetik

Resorption über die Lunge spielt wegen des hohen Dampfdrucks die wichtigste Rolle bei der Aufnahme. Benzol wird aber auch durch Haut und Schleimhäute, selbst in Dampfform, leicht resorbiert. Es wird jedoch auch relativ rasch über die Lunge ausgeschieden. Im Stoffwechsel wird Benzol dosisabhängig in polare Metaboliten umgewandelt; bei sehr niedrigen Dosen liegt der metabolisierte Anteil bei ungefähr 50%. Für die toxischen Wirkungen von Benzol auf das blutbildende System sind Bioaktivierungsreaktionen verantwortlich (Abb. 36.68).

Verlauf der Vergiftung
BenzolAkute VergiftungIngestion von mehr als 0,5 ml/kg Benzol oder Inhalation von mehr als 1.000 ml/m3 über mehr als 30 Minuten erzeugt narkotische Wirkungen und häufig tödliche Herzrhythmusstörungen. Wird die Vergiftung überstanden, erfolgt in der Regel rasche Erholung; das Blutbild ist dabei zunächst unauffällig.
Chronische VergiftungZielorgan der toxischen Wirkungen von Benzol bei langfristiger Exposition ist das blutbildende System. Beim Menschen werden bei chronischer Benzolexposition am Arbeitsplatz Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie beobachtet. Zu den frühen Indikatoren einer BenzolvergiftungBenzolvergiftung/-inhalation beim Menschen zählt eine Verringerung der Zahl der Leukozyten. Die Wirkungen von Benzol auf das blutbildene System können nach Unterbrechung der Exposition noch jahrelang anhalten, sich aber auch erst Herzrhythmusstörungen:Benzolvergiftungviele Jahre nach der letzten Benzolaufnahme manifestieren. Therapeutische Einflussmöglichkeiten sind bisher nicht bekannt.
Bisher sind über 500 Fälle von Benzolleukämie berichtet worden, die Dunkelziffer scheint groß. Ungeklärt ist, ob die ein- oder mehrmalige Aufnahme hoher Dosen zur Auslösung des Tumors erforderlich ist oder ob die längerfristige Einwirkung geringer Konzentrationen schon genügt. Der Arbeitsplatzgrenzwert ist wegen des kanzerogenen Potentials ständig von 8 auf 1 ml/m3 abgesenkt worden. In Tiermodellen erzeugt Benzol zwar Blutbildveränderungen, aber keine Leukämien.
Toluol und andere Alkylbenzole
Toluol (Methylbenzol) ist bei Weitem weniger toxisch als Benzol. Höhere Expositionskonzentrationen erzeugen eine Narkose; Blutbildveränderungen hat man nicht beobachtet. Die Benzolleukämieunterschiedliche Wirkung von Toluol und Benzol ist auf abweichende Metabolisierungswege zurückzuführen. Toluol wird hauptsächlich an der Methylgruppe oxidiert, Oxidationen am aromatischen Ring spielen dagegen keine Rolle. Daher haben Toluol, Xylole und andere Alkylbenzole keine blutschädigenden Wirkungen und sind nicht kanzerogen. Aus diesem Grund finden Toluol und andere Alkylbenzole heute breite ToluolAnwendung als Benzolersatz.

Aliphatische Kohlenwasserstoffe; Benzin

Bedeutung, Vergiftungsmöglichkeiten
MethylbenzolAls AlkylbenzoleBenzine werden technische Gemische flüssiger Alkane unterschiedlicher Zusammensetzung verstanden. Die Hauptmenge des aus Erdöl gewonnenen Benzins dient als Kraftstoff (Siedebereich 50-100 °C) und besteht hauptsächlich aus Aliphaten mit geringen Anteilen an Aromaten. Testbenzine sind weitgehend aromatenfrei. Schweröl (Siedebereich 100 bis 160 °C) enthält höhere Kohlenwasserstoffe und wird vorwiegend als Treibstoff und Heizmittel verwendet. Als Petroleum bezeichnet man technische BenzinDestillate Kohlenwasserstoffe:aliphatischedes Siedebereichs 150-300 °C.
Vergiftungen durch Inhalation treten auchaliphatische Kohlenwasserstoffe durch unsachgemäße Handhabung in geschlossenen Räumen (Garagen) und Verwendung zu Rauschzwecken auf.
Pharmakokinetik

Aliphatische Kohlenwasserstoffe werden bis zur C-Zahl 12 leicht, dann mit zunehmender Viskosität schwerer resorbiert; flüssiges Paraffin mit Kettenlängen von mehr als 16 C-Atomen wird nicht mehr resorbiert. Entsprechend ihrem Fettlösungsvermögen verteilen sie sich vorwiegend im Fettanteil der Gewebe. Die Ausscheidung erfolgt je nach Flüchtigkeit zu wechselnden Anteilen in unveränderter Form über die Lunge. Dabei wird die Geschwindigkeit im Wesentlichen vom Dampfdruck der Verbindung bestimmt.

Verlauf der Vergiftung
Akute VergiftungIm Vordergrund der akuten Vergiftung mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen stehen die Zeichen der TestbenzineNarkose. Bei Überschreiten des SchwerölRauschstadiums stellen sich starke Exzitationserscheinungen bis zu tonisch-Petroleumklonischen Krämpfen ein. Nach oraler Aufnahme kann durch Magenschleimhautreizung starkes Erbrechen auftreten; werden dabei Benzintröpfchen in die Bronchien transportiert, schließt sich als Komplikation eine "Benzinpneumonie" an. Die Ursache ist offenbar eine schwere Gefäßschädigung,Kohlenwasserstoffe:aliphatische die auch schon bei kurzfristiger Inhalation höchster Dampfkonzentrationen auftreten kann (aliphatische Kohlenwasserstoffe:VergiftungLungenödem); ebenso kann die Niere mit einer Glomerulopathie betroffen sein. Leberschädigungen gehören dagegen nicht zum Bild der Benzinvergiftung. Die tödliche Dosis für Leichtbenzin liegt bei 5-10 ml/kg. Vergiftungen durch benzinhaltige Haushaltsmittel ereignen sich vor allem im Kindesalter.
Chronische VergiftungWie andere narkotisch wirkende Stoffe wird auch Benzin zu Rauschzwecken missbraucht; eine "Benzinsucht" ist beschrieben worden, häufiger werden Gemische verschiedener Lösungsmittel benutzt, z.B. Lackverdünner oder Klebstoffe. Neben Lungenschäden können sich dabei uncharakteristische psychiatrische Zustandsbilder entwickeln: Depressionen, Delirien, Gedächtnisschwund, Verfall der Persönlichkeit.
n-Hexan: Der am stärksten toxische Vertreter aliphatischer Kohlenwasserstoffe ist n-Hexan. n-Hexan wird wegen seiner guten Lösungsmitteleigenschaften in Gemischen mit anderen Kohlenwasserstoffen ähnlicher Siedepunkte für Farben, zur Extraktion und als Farbverdünner eingesetzt.
Bei chronischer ExpositionBenzinsucht erzeugt n-Hexan eine Neuropathie, die fast ausschließlich die Extremitäten betrifft. Die toxische Nervenschädigung äußert sich durch Taubheitsgefühle in den Fingern und Zehen. Dies kann das einzige Symptom bleiben, und die Schädigungen sind in diesem Stadium reversibel. Bei andauernder Exposition kann es zu Störungen der Berührungs- und Temperaturempfindlichkeit sowie zu n-HexanMuskelschwäche in Händen und Füßen kommen. Diese Schäden sind irreversibel. Die ersten Krankheitssymptome treten meist erst nach mehreren Monaten chronischer n-Hexan-Exposition auf. Pathologisch ist als Folge chronischer Exposition eine Degeneration der peripheren Nerven bekannt.
Die chronische Neurotoxizität von n-Hexan beruht auf der Bildung von Metaboliten. n-Hexan wird durch Cytochrom P450 hydroxyliert, und die entstandenen Alkohole können zu Ketonen oxidiert werden. Der für die Neurotoxizität verantwortliche Metabolit ist 2,5-Hexandion. Dieses Dion reagiert mit der ε-Aminogruppe von Lysin in Peptiden. Dabei entstehen unter Zyklisierung Proteinpyrrole, die durch weitere Oxidation zu Proteinvernetzungen führen (Abb. 36.69). Solche Vernetzungen in den Axonen beeinträchtigen den axonalen Transport von Proteinen und die Leitung von Neurotoxizität:n-Hexanelektrischen Impulsen. Wegen gegenseitiger Beeinflussung dern-Hexan:Neurotoxizität Metabolisierung ist die Toxizität von n-Hexan stark abhängig von der Anwesenheit anderer Kohlenwasserstoffe. Gleichzeitige Exposition gegenüber Toluol und n-Hexan vermindert die Neurotoxizität von n-Hexan signifikant.
Therapie

Die Therapie beschränkt sich auf symptomatische Maßnahmen.

Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe

Allgemeines zur Wirksamkeit
2,5-HexandionMit der Einführung von Halogenen in Alkane steigen deren Fettlöslichkeit und Siedepunkt und sinken die chemische Reaktivität und Brennbarkeit. Technisch werden große Mengen halogenierter Kohlenwasserstoffe - hauptsächlich Fluor- und Chlorverbindungen - eingesetzt.
Pharmakokinetik

Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung der unveränderten Verbindungen finden wie bei Inhalationsnarkotika statt, quantitative Unterschiede sind im Wesentlichen durch den Dampfdruck (Abatmungsgeschwindigkeit) und das Ausmaß der metabolischen Umwandlung bedingt. Das Ausmaß und die Mechanismen der Biotransformation sind unterschiedlich, aber entscheidend für Art und Stärke chronisch toxischer Wirkungen.

Verlauf der Vergiftung
Akute VergiftungDie Aufnahme toxischer Dosen von TetrachlorkohlenstoffKohlenwaserstoffe:aliphatische, Trichlorethan und Tetrachlorethan ist durch eine rasch aliphatische Kohlenwasserstoffe:halogenierteeinsetzende Leberschädigung gekennzeichnet. halogenierte aliphatische KohlenwasserstoffeDie Leber schwillt durch exzessive Fetteinlagerung an, sie wird druckschmerzhaft, Alkanein 1-2 Tagen stellt sich ein Ikterus ein, bei Einwirkung hoher Dosen folgt ein hepatisches Koma. Die narkotische Wirkung macht sich bei den genannten Stoffen nur anfangs bemerkbar, oft fehlt sie ganz oder wird wegen ihres geringen Ausmaßes übersehen.
Akute Vergiftungen durch Trichlorethen, Perchlorethen, Methylchloroform und Methylenchlorid sind Tetrachlorkohlenstoffdagegen durch starke narkotische Wirkung bei geringerer oder fehlender Leber- und TrichlorethanNierenbeteiligung gekennzeichnet. TetrachlorethanTodesursache ist in diesen Fällen meist Atemlähmung.
Alle halogenierten Kohlenwasserstoffe sensibilisieren das Herz gegenüber Sympathikusreizen und Sympathomimetika (Kap. 4.2.3). Herzrhythmusstörungen gehören dabei zum Bild der akuten Vergiftung, sie können auch zur Todesursache werden.
Chronische VergiftungTrichlorethenTrichlorethen (Tri) wird überwiegend in der Metallentfettung verwendet, PerchlorethenPerchlorethen (Tetrachlorethen, Per) in Kleiderreinigungsbetrieben. MethylchloroformBeide wurden vor allem in der Vergangenheit zu MethylenchloridRauschzwecken missbraucht. Sie können psychische Abhängigkeit erzeugen. Tri- und Perchlorethen werden schnell in den Organismus aufgenommen und teilweise im Fett gespeichert.
Trichlorethen: Das Ausmaß der metabolischen Umwandlung von Trichlorethen ist stark dosisabhängig; selbst bei höheren Dosen werden beträchtliche Anteile der aufgenommenen Menge als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Im Gegensatz dazu erfolgt die Ausscheidung des aufgenommenen Perchlorethens hauptsächlich durchTrichlorethenvergiftung langsame Abatmung. Hauptweg der Biotransformation beider Haloolefine ist die metabolische Oxidation durch Cytochrom P450.
Monochlormethan: Monochlormethan (Methylchlorid, CH3Cl) ist relativ instabil und wird zu Ameisensäure und S-Methylglutathion metabolisiert. Es ist ein schweres Nervengift und erzeugt hirnorganische Störungen uncharakteristischer Art.
Chloroform: Chloroform (Trichlormethan) wurde lange als Inhalationsnarkotikum und auch als technisches Lösungsmittel verwendet. Wegen der vielen Narkosezwischenfälle wurde die medizinische Anwendung bald Perchlorethenwieder aufgegeben; heutzutage hat Chloroform Bedeutung als Verunreinigung im Trinkwasser.

Alkohole

W. Dekant und S. MonochlormethanvergiftungVamvakas

Struktur-Wirkungs-Beziehungen aliphatischer Alkohole

Alle aliphatischen Alkohole entfalten narkotische Wirkungen. Deren Stärke nimmt mit der Kohlenstoffzahl und der damit verbundenen Lipoidlöslichkeit zu (Tab. 36.33). Parallel dazu Chloroformvergiftungverhalten sich andere Trichlormethanvergiftungbiologische Wirkungen wie Hämolyseaktivität, keimtötende Wirkung und Letalität bei akuter Vergiftung.
Im Hinblick auf ihre toxischen Wirkungen unterscheiden sich die Vertreter der primären Alkohole. Bei Ethanol wird die akut toxische Wirkung vom Stoff selbst getragen. Bei Methanol und Propanol ist die Akkumulation der Metaboliten ausschlaggebend für die Toxizität: Bei Methanolvergiftung akkumuliert die gebildete Ameisensäure, bei AlkoholeIsopropylalkohol das gebildete Aceton. Bei den Alkohole:aliphatischehöheren Gliedern der Kette kommt mit steigender Kettenlänge wieder zunehmend die Muttersubstanz ins Spiel. Der Grund dafür liegt darin, dass alle primären Alkohole im Wesentlichen von Alkoholdehydrogenase oxidativ metabolisiert werden. Die Umsatzgeschwindigkeit ist für Ethanol am größten, mit zunehmender Kettenlänge wird sie geringer. Die toxischen Wirkungen der Alkohole sind daher differenziert zu werten.

Ethylalkohol

Vorkommen, Verbrauch, Vergiftungsmöglichkeiten
Ethylalkohol entsteht aus der Vergärung von Mono- und Disacchariden (Wein, Met) und Polysacchariden (Stärke von Gerste → Bier; Reis → Sake).
Die Gärung stoppt bei bestimmten Alkoholgehalten. Durch Destillation erreicht man eine Konzentrierung des entstandenen Alkohols (Schnäpse, "Brände"); Zusatz von Fruchtessenzen kann die Produkte bekömmlicher machen (Liköre).
Verbrauch: Im Moment liegt der absolute Konsum an EtOH in Deutschland bei etwa 11 Liter (Konsum pro Kopf und Jahr, bezogen auf absolute Mengen an EtOH), wobei Bier an erster Stelle der konsumierten Getränke steht (Tab. 36.34).
Ursachen für akute EthylalkoholVergiftungen sind meist Trinkexzesse, selten auch die suizidaleEthylalkoholvergiftung Absicht (in Kombination mit verschiedenen Medikamenten).
Pharmakokinetik

Resorption, Verteilung, EliminationNach oraler Aufnahme wird Ethanol durch Diffusion praktisch vollständig resorbiert. Die Resorption beginnt schon im Mund und Pharynxbereich, der Hauptanteil wird aber im Magen und Dünndarm resorbiert. Die Resorptionsgeschwindigkeit ist von der Füllung des Magen-Darm-Trakts und der Art des alkoholischen Getränks abhängig und verläuft im Nüchternzustand sehr schnell. Kohlensäurehaltige Getränke (Sekt) beschleunigen den Resorptionsvorgang, da im Magen freigesetzte CO2-Bläschen die Mucosa mechanisch reizen und resorbiertes CO2 die Durchblutung der Schleimhaut fördert. Resorbiertes Ethanol verteilt sich im gesamten Körperwasser. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt für Männer ungefähr 0,7 L/kg KG, für Frauen 0,6 L/kg KG. Die Verteilung im Körperwasser erfolgt ebenfalls sehr rasch, maximale Blutkonzentrationen werden in 1-2 Stunden erreicht (Abb. 36.70).

Ethanol tritt in den Plazentarkreislauf über und erscheint auch in der Muttermilch. Wegen des raschen Konzentrationsausgleichs gilt der Blutalkoholspiegel als repräsentativ für die Konzentration im ZNS, dem wesentlichen Wirkungsort. Da ferner Alkohol zu den Pharmaka gehört, deren Verteilungsraum (VD) im Wesentlichen das Körperwasser ist und für den Durchschnittswerte bekannt und kalkulierbar sind, ist aus dem Blutalkoholgehalt die aufgenommene Alkoholmenge bzw. aus der aufgenommenen Alkoholmenge der Blutalkoholgehalt ohne Berücksichtigung des Abbaus zu errechnen:

VDMänner=0,7;VDFrauen=0,6

Im Gegensatz zu fast allen anderen körperfremden Stoffen ist die Eliminationsgeschwindigkeit beim Ethylalkohol nicht von der Konzentration abhängig. Sie ist konstant und beträgt beim Mann 100 mg/kg KG/h, bei der Frau 85 mg/kg KG/h. Als Orientierungswert kann eine Reduktion der Blutkonzentration von ca. 0,15 Promille (0,1-0,2 Promille bzw. g/L) stündlich angenommen werden. Nur unbedeutende Anteile werden über die Lunge (2-3%) und Nieren (1-2%) ausgeschieden.

Daher kann aus einer gemessenen Blutalkoholkonzentration unter Berücksichtigung des stündlichen Abbaus von 0,15 Promille zurückgerechnet werden, wie hoch der Wert zu einem bestimmten Zeitpunkt - etwa einem Unfall - war. Andererseits ist kalkulierbar, wann die Elimination einer vorgegebenen Alkoholkonzentration beendet sein wird. Der Grund für die lineare (nicht exponentielle) Eliminationscharakteristik ist die Absättigung des abbauenden Enzyms. Die Elimination erfolgt beim Alkoholiker nach Aufnahme geringer Mengen praktisch gleich schnell wie bei Nichtalkoholikern. Nur nach Aufnahme großer Alkoholmengen eliminieren Alkoholiker schneller, da eine Induktion von Cytochrom-P450-2E1 den Metabolismus von Ethanol induziert und dieses Enzym erst bei höheren Blutkonzentrationen an Ethanol am Umsatz beteiligt wird.

MetabolismusEthylalkohol wird hauptsächlich von der Alkoholdehydrogenase (ADH) in der Leber zu Acetaldehyd oxidiert. Das Enzym trägt als katalytisches Zentrum Zink und ist NAD-abhängig. Der durch ADH gebildete Acetaldehyd wird durch Aldehyddehydrogenase schnell (Plasmahalbwertszeit 1,7 min) zu Essigsäure weiteroxidiert. Die anfallende Essigsäure (Plasmahalbwertszeit 6,4 min) wird überwiegend im Tricarbonsäurezyklus in CO2 und H2O aufgespalten. 1 g Ethanol liefert 7,1 kcal (30 kJ).

Ethanol kann auch zu geringen Anteilen und bei Konzentrationen über 3‰ durch das Cytochrom-P450-2E1 und durch die peroxisomale Katalase zu Acetaldehyd oxidiert werden.

Zur Vertiefung

Rolle von Enzympolymorphismen in der Alkoholwirkung

Bisher wurden mehr als zehn Aldehyddehydrogenase(ALDH)-Aldehyddehydrogenase (ALDH):IsoenzymeIsoenzyme beschrieben. ALDH1 und ALDH2 sind Homotetramere, ALDH3 ist ein Dimer. ALDH1 sind zytosolische Enzyme, die ein breites Spektrum von Aldehyden oxidieren, ALDH2 sind mitochondriale Enzyme mit hoher Affinität, die hauptsächlich aliphatische Aldehyde wie Acetaldehyd metabolisieren; ALDH3 sind wiederum zytosolische Enzyme, die im Magen und in anderen extrahepatischen Geweben vorkommen (der im Magen entstehende Acetaldehyd ist aber kein Substrat für ALDH3). Ein genetischer Polymorphismus der ALDH2 ist mitverantworlich für die viel stärkere Wirkung von Ethanol in einem Teil der asiatischen Bevölkerung. In Asien zeigen ungefähr 50% der Bevölkerung eine verminderte ALDH2-Aktivität aufgrund einer Mutation im Genlocus. Bei diesen Menschen kann bereits nach Aufnahme geringer Mengen Ethanol eine relativ hohe Konzentration von Acetaldehyd entstehen, die zu einer besonderen klinischen Symptomatik, bekannt als Flush-Syndrom, führt. Diese ist vor allem durch eine Gefäßdilatation im Gesichtsbereich charakterisiert.
Pharmakodynamik und Verlauf der Vergiftung
Alkoholmenge:aufgenommene

Der molekulare Wirkmechanismus von Ethylalkohol ist noch weitgehend unklar. Offenbar wird die zentrale Wirkung von Ethanol durch eine Störung des Gleichgewichts von exzitatorischen und inhibitorischen Impulsen im ZNS verursacht. Untersuchungen der letzten Jahre weisen darauf hin, dass dabeispezifische neuronale Angriffspunkte von Bedeutung sind. Insbesondere gibt es Befunde dafür, dass Rezeptoren und Signalwege von GABA, Acetylcholin und Glutamat betroffen sind. Besonders gut charakterisiert ist die Wirkung von Ethanol auf den inhibitorischen GABAA-Rezeptor. Weiterhin führt Ethanol zu einer Aktivierung des neuronalen Nicotinrezeptors (Typ α4β2). Eine chronische Behandlung mit Ethanol hat im Tierversuch eine Desensibilisierung der Nicotinrezeptoren und ihre vermehrte Expression zur Folge. Schließlich konnte gezeigt werden, dass Ethanol die Wirkung von NMDA- und Kainatrezeptoren hemmt, während die von AMPA-Rezeptoren nicht betroffen ist.

Die zentralnervösen Alkoholwirkungen (Kap. 14.12.2) sind dosisabhängig und sehr charakteristisch (Tab. 36.35). Ab 2‰ Alkohol im Blut überwiegen die Zeichen der Narkose, bei Alkoholikern kann sich jedoch diese Grenze merklich nach oben verschieben.

Weitere Vergiftungssymptome mit interindividuell ausgeprägter Variabilität sind Übelkeit und Erbrechen, Hyperventilation, Hypoglykämie, heiße und trockene Haut bei gleichzeitiger Abnahme der Körpertemperatur im Kern bis auf 30 °C. Differenzialdiagnostisch ist der typische Geruch ("Fahne") bedeutsam. Verwechslungen mit akuten Abdominalerkrankungen sind häufig, ein Schnelltest auf Alkohol in der Atemluft klärt die Diagnose.

Die Muskelleistung scheint im leichten bis mittleren Rausch vermehrt. Dies ist aber durch gestörte Bewegungskoordination nur vorgetäuscht. In Wirklichkeit mindern selbst geringste Alkoholdosen die Muskelleistung deutlich. Nur bei starker Ermüdung oder psychischer Hemmung können kleine Alkoholdosen durch zentralnervöse Enthemmung übergeordneter Regulationszentren anregend wirken.

An Herz und Kreislauf bewirken kleine Alkoholspiegel leichten Blutdruckanstieg, höhere führen zur Blutverschiebung aus dem Splanchnikusgebiet in die Körperperipherie: Die Haut ist gerötet, trocken und heiß, besonders an den Akren (Schnapsnase). Die Vasodilatation ist teils zentralen Ursprungs, teils durch direkte Tonusminderung der Gefäßmuskulatur bedingt. Die erhöhte Wärmeabgabe schützt den Bezechten einerseits kurzzeitig vor Kälteeinwirkung, kann andererseits aber bei längerem Aufenthalt im Kalten rascher zum Erfrierungstod führen.

Die Atmung ist in allen Rauschstadien gesteigert. Lediglich in präfinalen Stadien kommt es zu zentraler Atemdepression. Lautes Schnarchen der Trunkenen im Schlaf ist typisches Zeichen der Hyperventilation. Mit der Hyperpnoe wird eine respiratorische Alkalose mit entsprechenden Elektrolytverschiebungen erzeugt. Sie kann durch starkes Erbrechen und dadurch bedingte Säureverluste verstärkt werden. Schwere Vergiftungen bedürfen daher der therapeutischen Korrektur des Säure-Basen-Haushalts.

Alkohol steigert in allen Dosen die Diurese. Die Art des Getränks scheint dabei - unabhängig von der aufgenommenen Flüssigkeitsmenge - von Bedeutung; Bier wirkt z.B. stärker harntreibend als Weinbrand. Vermehrte Wärmebildung und -abgabe steigern den Grundumsatz, dabei bildet sich eine Hypoglykämie aus, die bei schwerer Alkoholvergiftung erhebliche Grade erreichen kann.

Schwindel und Übelkeit sind durch Lokalreiz an der Magenschleimhaut, jedoch auch durch direkte Reizung des Labyrinths bedingt. Der Einfluss auf das sexuelle Verhalten ist durch Steigerung der Libido, aber Minderung der Vollzugsfähigkeit gekennzeichnet.

Therapie

Ärztliches Eingreifen ist nur bei schweren Vergiftungen, insbesondere bei Mischintoxikationen in suizidaler Absicht, erforderlich.

Bei der Behandlung der schweren Alkoholintoxikation gelten die allgemeinen intensivmedizinischen Prinzipien. Charakteristisch für die Alkoholintoxikation sind die Hypoglykämie und die Hypothermie; daher empfehlen sich die Infusion von 10-prozentiger Glucose und das Abdecken des Patienten. Aktivkohle ist nicht wirksam. Bei schweren Erregungszuständen ist Haloperidol oral oder i.v. (5-10 mg) das Mittel der Wahl, Benzodiazepine sind aufgrund der Verstärkung der Atemdepression kontraindiziert. Bei lebensgefährlichen Konzentrationen (abhängig vom Zustand des Patienten ab 3‰) kann Ethanol durch Hämodialyse entfernt werden.

Interaktionen mit Pharmaka

Alkohol kann die Wirkung von Arzneimitteln verstärken, selten auch abschwächen. Verstärkung kann aus zweierlei Ursachen auftreten:

  • Einige Arzneimittel hemmen die Aldehyddehydrogenase und können dadurch bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol Unverträglichkeitssymptome (Antabussyndrom, s.u.) verursachen. Als Beispiele seien Sulfonylharnstoffderivate (Kap. 26.4.1), Metronidazol und Parenteralcephalosporine mit einer N-Methylthiotetrazol-Seitenkette (z.B. Cefotiam) genannt. Eine Induktion von Cytochrom-P450-2E1 spielt keine maßgebliche Rolle beim Arzneimittelabbau.

  • Die Wirkungen zentraldepressorisch wirksamer Pharmaka wie Narkotika, Hypnotika, Analgetika und vor allem Psychopharmaka (Kap. 14.4, Kap. 14.7, Kap. 14.9) wird oftmals durch Alkohol verstärkt. Dies kann die Verkehrstüchtigkeit stark beeinträchtigen. Auch vegetative Alkoholwirkungen können durch Pharmaka verstärkt werden, z.B. die Kollapsneigung durch Antihypertensiva.

Alkoholismus und Alkoholschäden
Alkohol kann bei disponierten Individuen zur suchtartigen und sehr häufigen Aufnahme von Ethylalkohol:PharmakokinetikEthylalkohol:MetabolismusBlutalkoholgehaltAlkoholdehydrogenase (ADH)großen Mengen Alkohol führen. Ethylalkohol:VergiftungEthylalkohol:PharmakodynamikZielorgane desNicotinrezeptoren:Aktivierung durch Ethanol chronischen Alkoholabusus Alkoholvergiftung:SymptomeAlkohol:zentralnervöse Wirkungensind Ethylalkoholvergiftung:Symptomein erster Linie die Leber, das Hypoglykämie:AlkoholvergiftungNervensystem sowie das kardiovaskuläre System.
Leberschäden
Hypothermie:AlkoholvergiftungLeberschäden sind die häufigste Folge des chronischen Alkoholismus. Erstes Stadium ist die Alkoholfettleber. Die Ethanoloxidation benötigt NAD und erhöht dadurch dasAlkohol:Arzneimittelinteraktionen Verhältnis von NADH/NAD. Die dadurch erhöhte Produktion von Ethylalkohol:Arzneimittelinteraktionenα-Glycerolphosphat bewirkt eine Akkumulation von AlkoholismusTriglyceriden in der Leber. Weiterhin Alkoholschädenträgt NADH zu erhöhter Produktion von Fettsäuren bei.
Eine Reihe NAD-abhängiger enzymatischer Reaktionen des Intermediärstoffwechsels wird gehemmt, u.a. die Umwandlung von β-Hydroxyfett- zu β-Ketofettsäuren. Insgesamt steigen die Spiegel der Triglyceride im Plasma an, während die der freien Fettsäuren absinken. Die Fettansammlung in der Alkoholismus:FettleberLeber bleibt lange Zeit reversibel. Sie kann aber zu einer Alkoholismus:Leberschädenzunächst noch gutartigen, stationären Fettleber führen. Auf dem Boden dieser dauernden Fettansammlung Alkoholfettleberkann nach 6 bis 10 und mehr Jahren eine Fettleberhepatitis entstehen. In relativ kurzer Zeit proliferiert dann in diesem Entzündungszustand das Bindegewebe, es entsteht die progressive Leberzirrhose. Obwohl der chronische Konsum von hohen Alkoholmengen mit der Entwicklung einer Leberzirrhose assoziiert ist, müssen weitere Faktoren eine Rolle spielen, da die Inzidenz der Leberzirrhose unter Alkoholikern nur bei 18% liegt. Die kritische Dosis und Zeitdauer für die Entwicklung einer Leberzirrhose werden mit 150-225 ml Ethanol pro Tag über mindestens 15 Jahre Fettleberhepatitis:Alkoholismusgeschätzt. Die Schwellenwerte für empfindliche Individuen können aber viel Alkoholismus:Fettleberhepatitisniedriger liegen.
Alkoholentzug kann auch in fortgeschrittenen Stadien die Entwicklung noch zum Stillstand bringen. Alkoholmissbrauch ist die häufigste Ursache der akuten und chronischen Pankreatitis.
Nervensystem
Leberzirrhose:AlkoholismusDas ZNS ist ein wichtiges Zielorgan von Alkohol. Alkoholismus:LeberzirrhoseAlkoholkranke haben häufig einen chronischen Tremor, der morgens, nach nächtlichem Entzug, stärker als abends ist. Die Pathogenese beruht wahrscheinlich auf erhöhter Catecholaminstimulation der β-adrenergen Rezeptoren und ist damit ähnlich dem essenziellen Tremor.
Das Wernicke-Korsakow-Syndrom ist die Kombination aus zwei zentralnervösen Erkrankungen mit gleicher Pathogenese, der Wernicke-Encephalopathie und der Korsakow-Psychose; es tritt häufig kombiniert mit einer peripheren Polyneuropathie (s.u.) auf. Das Syndrom wird nach langjährigem Tremor:AlkoholismusAlkoholabusus in bis zu 5% der Patienten beobachtet. Alkoholismus:TremorCharakteristische Symptome sind Desorientierung, Aufmerksamkeitsstörungen, Augenmuskelparesen (Diplopie), Ataxie, vegetative Dysfunktion, vor allem in Form von Hypotonie und Hypothermie.
Die Korsakow-Psychose ist gekennzeichnet durch Desorientierheit, Gedächtnis- und Merkfähigkeitsstörungen sowie Konfabulationen. Wernicke-Korsakow-Syndrom:AlkoholismusPathogenetisch scheint der alkoholbedingte Thiaminmangel (Vitamin B1) ein kausaler Alkoholismus:Wernicke-Korsakow-SyndromFaktor zu sein. Der Mangel ist bedingt durch Fehlernährung und Resorptionsstörungen. Die Thiamindefizienz induziert eine Beeinträchtigung des cerebralen Energiehaushalts und der Blut-Hirn-Schranke, Korsakow-Psychose:AlkoholismusAlkoholismus:Korsakow-Psychosefokale Lactazidose und NMDA-Rezeptor-vermittelte Exzitation.
Chronischer Alkoholabusus ist neben Diabetes mellitus die häufigste Ursache peripherer PolyneuropathienThiamin (Vitamin B1):MangelVitamin B1 (Thiamin):Mangel. Es handelt sich um eine distale Axonopathie mit Parästhesien und Thiaminmangel:AlkoholismusSchmerzen zunächst an Füßen und Händen sowie abgeschwächtem Achillessehnenreflex Alkoholismus:Thiaminmangelund distalen Muskelatrophien und Paresen. Neben der Induktion von axonaler Degeneration inhibiert Ethanol auch die Proliferation von Schwann-Zellen und die Bildung von Myelin.
Entzugssymptome (Tremor, Tachykardie, Hypertonie, Angst) und in seltenen Fällen Delirium tremens werden durch das abrupte Absetzen eines chronischen starken Alkoholkonsums induziert. Die klinische Symptomatik des Delirium Polyneuropathie:Alkoholismustremens ist Alkoholismus:Polyneuropathiencharakteristisch: optische Halluzinationen, Desorientiertheit, motorische Unruhe (Nesteln, agitierte Unruhe bis zu Erregungsstürmen) und Tremor. Zahlreiche vegetative Symptome kommen dazu: Mydriasis, Hyperhidrose, Gesichtsrötung, Tachypnoe, Tachykardie und starke Schwankungen des Blutdrucks.
Kardiovaskuläres System
Im Gegensatz zur akuten Entzugssymptome:Alkoholismusblutdrucksenkenden Wirkung führt der Alkoholismus:Entzugssymptomechronische Ethanolkonsum ab einer bestimmten Menge zu einer Erhöhung des Blutdrucks und Delirium tremens:Alkoholentzugerhöhter Prävalenz von kardiovaskulären Erkrankungen. In Anbetracht der Diskussion über eine protektive Rolle von kleinen Alkoholmengen im Hinblick auf kardiovaskuläre Krankheiten erhebt sich die Frage eines Schwellenwerts. Neben der individuellen Suszeptibilität Alkoholismus:vegetative Symptomedürfte auch die multifaktorielle Pathogenese von Herz- und Kreislaufleiden eine wichtige Rolle spielen. Die kritischen Dosen für den täglichen Konsum beginnen bei 30-50 ml Ethanol. Täglicher Konsum von > 250 ml wurde mit erhöhtem Blutdruck assoziiert, dem Schrittmacher kardiovaskulärer Ereignisse. Der protektive Effekt auf Herzkrankheiten wird zum großen Teil einer Erhöhung des HDL-Hypertonie:AlkoholismusCholesterins zugeschrieben. Als weitere protektive Mechanismen Alkoholismus:Hypertoniewerden Hemmung der Blutgerinnung, der Thrombozytenaggregation sowie die antioxidative Wirkung von in Wein vorkommenden Substanzen angenommen. Die Art des alkoholischen Getränks scheint nicht von Bedeutung zu sein. Die erforderliche Menge ist nicht bekannt, infrage kommen z.B. ein bis zwei Getränke täglich oder ungefähr 100 ml Ethanol/Woche.
Eine alkoholische Kardiomyopathie wird nur bei hohem Alkoholkonsum und gleichzeitigem Vitamin- und Nahrungsmangel beobachtet. Die klinische Symptomatik erinnert an die Kardiomyopathie beim Beriberi-Thiaminmangelsyndrom: Kammerdilatation, Tachykardie, erhöhter Venendruck und periphere Ödeme. Im Gegensatz zu der reinen Thiaminmangelkardiomyopathie findet man bei der Alkoholkardiomyopathie ein reduziertes Herzauswurfsvolumen und ventrikuläre Hypokontraktilität.
Kanzerogenität
Insgesamt könnten etwa 3-4% aller Tumoren in Industrieländern durch Abstellen des chronischen Alkoholkonsums vermieden werden. Ein Zusammenhang zwischen chronischem Alkoholkonsum und erhöhtem Kardiomyopathie:AlkoholismusAuftreten von Tumoren im Bereich des Mundes, Pharynx und Alkoholismus:KardiomyopathieLarynx sowie von Ösophagus- und Lebertumoren ist belegt. Gleichzeitiges Zigarettenrauchen erhöht das Risiko für Tumoren des Mundbereichs, Pharynx, Larynx und Ösophagus sehr stark (Abb. 36.71).
Folgende Faktoren des langjährigen Alkoholkonsums spielen wahrscheinlich ebenfalls eine Rolle in der Karzinogenese:
  • Begleitstoffe, die während der Getränkeproduktion entstehen

  • lokale Reizwirkung von hochprozentigen Getränken

  • Alkohol:KanzerogenitätFehlernährung von alkoholabhängigen Menschen

  • Erhöhung der Kanzerogenität:AlkoholEstrogenkonzentrationen (als möglicher Beitrag zur erhöhten Brustkrebsinzidenz)

  • Erhöhung der Proliferationsrate im Dickdarmepithel.

Alkoholkonsum und Gesamtmortalität
Neben den primär-toxikologisch begründeten alkoholbedingten Todesursachen gibt es sekundäre, den berauschenden Eigenschaften des Ethanols zugeschriebene wie Unfälle, Gewalt und Suizid. MäßigerAlkoholismus:Karzinogenese Alkoholgenuss (15-30 ml/Tag) senkt aber die Mortalität leicht. Dieser protektive Effekt wird mit steigendem Alter und bei steigender Tagesdosis aufgehoben. Insgesamt überwiegt zurzeit der schädliche Einfluss des Tabakrauchens (Kap. 36.9) den durch Alkoholismus:Estrogenkonzentrationen, erhöhteAlkohol bewirkten bei Weitem.
Einfluss auf die Reproduktion
Chronischer Alkoholabusus führt bei beiden Geschlechtern zur Beeinträchtigung der Fertilität. Als Ursache werden Einflüsse auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse diskutiert, bei Männern auch die direkte Schädigung der Alkoholismus:GesamtmortalitätHoden.
Alkoholabusus ist heute die mit Abstand häufigste Ursache für eine exogene Fruchtschädigung. Bei mehr als der Hälfte der Kinder mit Alkoholembryopathie liegen folgende Symptome vor: intrauteriner Minderwuchs, Mikrocephalus mit charakteristischer kraniofazialer Dysmorphie (Nasolabialfalten, Epikanthus - persistierende sichelförmige Hautfalte am inneren Rand des oberen Augenlids), Hypoplasie der Mandibula sowie Retardierung der Fertilitätsstörungen:Alkoholismusgeistigen und motorischen Entwicklung. Die bei chronisch Alkoholismus:Fertilitätsstörungenalkoholkranken Schwangeren wiederholt auftretenden schweren Hypoglykämieepisoden sowie der chronische Zink- und Folsäuremangel sind einige der Faktoren, die zusammen mit der allgemeinen Fehlernährung an der Entwicklung einer Alkoholembryopathie beteiligt sind.
Das Risiko einer Alkoholembryopathie ist bei ständigem Konsum großer Mengen sehr hoch. Eine untere Risikogrenze Alkoholembryopathieist nicht bekannt.
Alkoholentzugssymptome und ihre Therapie

Leichte Entzugssymptome mit Tremor, Angst und vegetativen Zeichen (Tachykardie, Hypertonie, Hyperhidrose) können 8-12 Stunden nach Entzug beginnen und sich innerhalb der nächsten 24 Stunden verstärken. Diese leichten Entzugssymptome (Prädelir) müssen anders therapiert werden als das seltene schwere Alkoholdelir.

Benzodiazepine (oral) und Carbamazepin werden angewendet. Man setzt Benzodiazepine, die unabhängig von der Leberfunktion eliminiert werden, ein: Oxazepam (Adumbran®) 20-60 mg oral, 3-4×/Tag oder Lorazepam (Tavor®) 1-2,5 mg oral, 2-3×/Tag oder Chlordiazepoxid (Librium®) bis zu 3-5× 25 mg/Tag In schweren Fällen ist Clomethiazol indiziert. Wegen der erheblichen Nebenwirkungen (Atemdepression, Blutdruckabfall, bronchiale Hypersekretion) und eines sekundären Abhängigkeitspotentials ist die stationäre Anwendung notwendig. Man gibt initial 384-768 mg (2-4 Kps.), bei ungenügender Sedierung nach 30-60 Minuten nochmals 384 mg. Insgesamt sollten nicht mehr als 6 bis 8 Kapseln über 2 Stunden verabreicht werden. Wenn die orale Gabe ungenügend wirkt, sollte Clomethiazol parenteral als Infusion appliziert werden: initial 300-800 mg Clomethiazol als Kurzinfusion, insgesamt sollten 2000 mg/2 Stunden nicht überschritten werden. Gegen die durch Clomethiazol induzierte bronchiale Hypersekretion sollte Atropin (0,5 mg) alle 4 Stunden verabreicht werden. Clonidin (Paracefan®) vermindert die vegetativen, jedoch nicht die zentralnervösen Entzugssymptome; 0,15-0,9 mg i.v. initial, danach nach Erfordernis bis zu 1,8 mg/Tag.

Medikamentöse Unterstützung der Alkoholentwöhnung

In den letzten Jahren ist Acamprosat (Campral®) zur Unterstützung der Entwöhnungstherapie und Rezidivprophylaxe eingeführt worden (Kap. 14.12.3), ein acetyliertes Homotaurinderivat, das agonistisch am GABA-Rezeptor wirkt. Durch chronischen Alkoholabusus wird das Gleichgewicht zwischen exzitatorischen (z.B. Glutamat) und hemmenden Neurotransmittern (z.B. GABA) gestört. Aufgrund der N-Methyl-D-Aspartat-antagonistischen Eigenschaften von Ethanol steigt die Dichte dieser Rezeptoren bei chronischem Alkoholabusus an, sodass es im Alkoholentzug zu einer glutamatbedingten Übererregung von Neuronen kommt. Acamprosat soll zur Wiederherstellung des neuronalen Gleichgewichts beitragen, indem es die exzitatorischen Glutamateffekte antagonisiert. Acamprosat wirkt selbst nicht suchterzeugend, hat keine sedierenden, anxiolytischen oder muskelrelaxierenden Eigenschaften und erhöht nicht die Alkoholtoxizität. Auf der psychischen Ebene soll Acamprosat das drängende Verlangen nach dem Suchtmittel verringern. Nach 12-monatiger Acamprosatbehandlung wurde der Zeitraum der Abstinenz auf 150 Tage im Vergleich zu 100 Tagen in der Placebogruppe verlängert.

Die empfohlene Dosierung beträgt 3 × 2 Tbl. à 333 mg/Tag. Unerwünschte Wirkungen von Acamprosat sind Diarrhö, gastrointestinale Beschwerden und Übelkeit. Weitere Erfahrungen müssen erweisen, ob Acamprosat generell zur Entwöhnung eingesetzt werden kann.

Auch der oral applizierbare Opioid-Rezeptor-Antagonist Naltrexon (Kap. 14.12.3) sowie das Antiepileptikum Topiramat und verschiedene Antidepressiva, insbesondere selektive Serotononwiederaufnahmehemmer wie Paroxetin, werden eingesetzt, ihre Wirksamkeit ist aber nicht nachgewiesen.

Pharmakologisch induzierte Alkoholintoleranz

Das Phänomen, dass bei bestimmten Stoffkombinationen schon geringe Alkoholdosen zu extremer Unverträglichkeit führen, wurde erstmals bei der Anwendung von Kalkstickstoff (Calciumcyanamid) beobachtet. Wird Kalkstickstoff aufgenommen, so entwickelt sich nach Einnahme von nur wenigen Gramm Alkohol rasch ein charakteristisches Symptomenbild: außerordentlich starke Hautrötung an Kopf, Schultern und Brust (Schulter-Brust-Gürtel scharf abgegrenzt), Hitzegefühl, starker Kopfschmerz, intensives Unwohlsein, Herzklopfen bei gleichzeitigem Blutdruckabfall bis zum Kreislaufkollaps, daneben beträchtliche Atemsteigerung, die bis zu beängstigend empfundener Dyspnoe gehen kann und ventilatorische Alkalose zur Folge hat.

Eine Zufallsbeobachtung führte zur Einführung von Tetraethylthiuramdisulfid als Medikament (Disulfiram [Antabus®]) zur "abschreckenden Therapie" des Alkoholismus. Die heftige Reaktion, bekannt als Antabussyndrom, setzt 10 bis 30 Minuten nach Alkoholeinnahme ein und dauert bis zu mehreren Stunden, die Alkoholunverträglichkeit kann bis zu 14 Tage nach Absetzen des Medikaments anhalten. Disulfiram wird heute nicht mehr angewendet. Ein Antabussyndrom kann auch durch Verzehr bestimmter Speisepilze (Tintlinge) induziert werden (zum Wirkstoff Kap. 36.13.5).

Methylalkohol

Eigenschaften, Vergiftungsmöglichkeiten
Methylalkohol (AlkoholentzugssymptomeAlkoholentzugssymptome:BenzodiazepineMethanolAlkoholentzugssymptome:Carbamazepin)Benzodiazepine:Alkoholentzugssymptome Carbamazepin:Alkoholentzugssymptomefindet vielfältige Oxazepam:AlkoholentzugssymptomeVerwendung. Vergiftungen werden meist Lorazepam:AlkoholentzugssymptomeAlkoholentzugssymptome:OxazepamAlkoholentzugssymptome:LorazepamAdumbran® s. Oxazepamdurch Clomethiazol:AlkoholentzugssymptomeVerwechslung mit oder absichtliche Verdünnung von Campral® s. AcamprosatAlkoholentzugssymptome:ClomethiazolAlkoholentwöhnungAlkoholentwöhnung :AcamprosatAcamprosat:AlkoholentwöhnungEthylalkohol verursacht. Alkoholintoleranz:pharmakologisch induzierteMethanol-Massenvergiftungen waren in derTetraethylthiuramdisulfid:Alkoholismus Vergangenheit Alkoholismus:Tetraethylthiuramdisulfidcharakteristische Begleiterscheinungen von Prohibition und Armut. Disulfiram:AlkoholismusZahlreiche Naturstoffe, auch solche der Nahrung, enthalten Methanol in Alkoholismus:Disulfirametherischer Bindung; die daraus im Organismus enzymatisch Antabus® s. Disulfiramfreigesetzten Mengen sind aber belanglos.
Pharmakokinetik und Wirkungsmechanismus
Antabussyndrom

Methanol wird daher deutlich langsamer resorbiert als Ethanol - wenngleich ebenfalls vollständig - und verteilt sich überwiegend im Körperwasser.

Die Oxidation zu Formaldehyd (I) (Abb. 36.72) wird durch ADH (in geringen Mengen auch durch Katalase und Monooxygenasen), die zu Ameisensäure (II) durch Aldehyddehydrogenase katalysiert. Ameisensäure wird durch Tetrahydrofolsäure als Koenzym überwiegend zu CO2 und H2O weiteroxidiert (III). Die Eliminationsgeschwindigkeit von Methanol aus dem Plasma ist dosisabhängig. Bei Ingestion geringer Mengen (1,5 ml) fällt die Konzentration in ca. 3 Stunden auf die Hälfte, bei Vergiftungen mit hohen Dosen in 30 Stunden Die Umsetzung der Stufe I erfolgt deutlich langsamer als bei Ethanol, der Umsatz von Formaldehyd (II) verläuft dagegen sehr rasch: Die Halbwertszeit von Formaldehyd liegt unter 1 Minute. Dagegen erfolgt die Oxidation von Ameisensäure zu CO2 (III) sehr langsam. Da auch die Ausscheidung von Ameisensäure im Harn langsam erfolgt, kommt es zu einem Anstau dieser starken Säure und zur metabolischen Azidose. Die zeitlichen Verhältnisse sind in Abbildung 36.73 schematisch verdeutlicht. Die toxische Wirkung von Methanol auf das Sehorgan ist jedoch eher auf eine lokale Wirkung als auf die systemische Azidose zurückzuführen (s.u.).

Kleinere Tierarten wie Maus, Ratte und Kaninchen haben höhere Depots von Tetrahydrofolsäure und können Ameisensäure rascher als der Mensch oxidieren; bei ihnen treten die für den Menschen typischen Späterscheinungen (Azidose und Erblindung) nur bei induzierter Depletion der Folsäuredepots auf. Beim Menschen ist der Abbau von Ameisensäure stark von der Konzentration abhängig: je höher die aufgenommene Methanoldosis, desto langsamer die Elimination von Ameisensäure, desto schwerer und anhaltender die Vergiftung.

Die für Methanolvergiftung charakteristischen Sehstörungen verlaufen in zwei Phasen: in einer ersten, beginnend am dritten Tag, ist der Visus getrübt, aber nicht aufgehoben; dies ist Ausdruck eines Ödems der Retina, der Ausfall kann reversibel sein. Die zweite Phase ist die Folge irreversibler Degenerationserscheinungen des Sehnervs, sie führt zur dauernden Erblindung. Irreversible Sehstörungen wurden bei Vergiftungen beobachtet, in denen die Blutkonzentration von aus Methanol gebildeter Ameisensäure über einen längeren Zeitraum über 0,3 mg/ml Blut lag.

Die Mortalität der Vergiftung ist hoch, 30-100 ml können schon tödlich sein. Todesursache ist die Stoffwechselstörung durch die Azidose.

Therapie

Die Therapie bei Methylalkoholintoxikation verfolgt zwei Ziele: die Hemmung der Methanoloxidation zu Ameisensäure und die Korrektur der metabolischen Azidose.

  • Hemmung der Methanoloxidation zu Ameisensäure: Die Bindungskonstante von Ethanol an ADH ist sehr viel höher als die von Methanol. Schon relativ geringe Ethanolkonzentrationen blocken die Methanoloxidation, Methanol kann dann vermehrt abgeatmet werden, die Bildung der giftigen Ameisensäure wird unterbunden. Bei ansprechbaren Patienten kann man oral z.B. 100 ml eines ca. 40-prozentigen alkoholischen Getränks geben, um einen Blutalkoholspiegel von ≈ 1‰ zu induzieren. Die Aufrechterhaltung dieses Alkoholspiegels ist über mehrere Tage erforderlich. Zuverlässiger ist die Verabreichung von Ethanol per Infusion unter fortlaufender Kontrolle des Blutalkoholspiegels: initial 0,5 g/kg KG über 30 Minuten infundieren, anschließend 0,1 ml/kg KG/h, bis die Methanolkonzentration auf unterhalb 0,2 g/L abfällt. Die Erfolge sind bei nicht zu später und konsequenter Durchführung ausgezeichnet, Mischvergiftungen von Methanol und Ethanol verlaufen in der Regel wenig kompliziert. Heute wird vermehrt 4-Methylpyrazol (s.u.) bei einer Methanol-Vergiftung eingesetzt.

  • Zur Kompensation der Azidose werden NaHCO3- oder Trispufferlösungen infundiert. Die Menge richtet sich nach der Stärke der Azidose (Kap. 20.2.2). Häufige Gabe unter Kontrolle der Stoffwechsellage ist bis zum Abbau der Methan- bzw. Ameisensäurebestände des Organismus erforderlich.

In schweren Fällen kann Hämodialyse zur Elimination von Methanol und Ameisensäure eingesetzt werden; mit dem Verfahren kann gleichzeitig die Azidose korrigiert werden.

Chronische Vergiftung
Chronische Vergiftungsfälle durch die Exposition gegenüber nicht akut toxischen Konzentrationen am Arbeitsplatz kamen in der Vergangenheit Methanolgelegentlich vor. Bei MethylalkoholEinhaltung des heute geltendenMethanol:PharmakokinetikMethanol:Wirkungsmechanismus Sehstörungen:MethanolvergiftungMethylalkokolvergiftungMethylalkohol:PharmakokinetikMethanolvergiftungMethanolvergiftung:SehstörungenMAK-Werts von 200 ml/m3 und des BAT-Werts von 30 mg/L Blut werden chronische Schäden ausgeschlossen.

Höhere homologe Alkohole

Methanolvergiftung:TherapieDie narkotische Wirksamkeit in der Ethanol:Methanolvergiftungaliphatischen Alkoholreihe steigt mit zunehmender Kohlenstoffkette an, die "Methanolvergiftung:Ethanoltherapeutische Breite" nimmt dagegen von C3 an rasch ab. Zu Methanolvergiftung:NaHCO3- oder TrispufferlösungenDesinfektionszwecken, aber auch in Kosmetika und einigen dermatologischen Hämodialyse:MethanolvergiftungBereitungen wird z.T. Methanolvergiftung:HämodialyseIsopropylalkohol verwendet. Isopropylalkohol wird im Organismus durch ADH in Aceton umgesetzt. Akute Vergiftungen sind neben der Rauschwirkung durch Azidose und starken Acetongeruch der Atemluft gekennzeichnet.

Glykole

Zwei- und höherwertige Alkohole finden vielfältige technische Anwendung. Am bekanntesten ist Ethylenglykol, es wird u.a. als Frostschutzmittel in Automobilkühlern und als Lösungsvermittler in Kosmetika eingesetzt. Vergiftungen kommen durch Verwechslung mit Ethanol vor. Im Stoffwechsel wird Alkohole:höhere, homologeEthylenglykol zur Oxalsäure oxidiert (Abb. 36.74). Diese bildet mit Ca2+-Ionen ein schwer lösliches Salz, das bei der Konzentration des Harns in den Nierenkanälchen ausfallen und eine totale Harnsperre bewirken kann ("Oxalatniere"). Das eigentlich toxische Zwischenprodukt scheint jedoch Glyoxylsäure (CHO-COOH) zu sein, der eine direkte toxische Wirkung auf Nierentubuli zugeschrieben wird. Die Folge ist Urämie; viele tödliche Vergiftungen enden im urämischen Koma. Eine Hämolyse kommt vor, steht jedoch nicht im Vordergrund. Auch hirnorganische Schäden mit psychischen Störungen werden beobachtet. 100-200 ml der Flüssigkeit können tödlich sein.

Die Therapie besteht in frühzeitiger Dialyse. Die Oxidation von Ethylenglykol kann durch Ethanolgaben, analog der Methanolvergiftungsbehandlung, gebremst werden. 4-Methylpyrazol (Fomepizol OPI®) ist ein potenter kompetitiver Hemmstoff der Alkoholdehydrogenase, der die Bildung toxischer Metaboliten aus Ethylenglykol hemmt und als Antidot eingesetzt wird. 1,2-Propylenglykol (HO-CH2-CHOH-CH3) ist - im Gegensatz zu seinem Isomer, dem 1,3-Propylenglykol - wenig giftig und wird als Lösungsmittel für schwer wasserlösliche Stoffe in Pharmakologie und Toxikologie verwendet. Als Oxidationsprodukt tritt die selbst in hohen Konzentrationen wenig toxische Milchsäure auf.

Höhere homologe Di-Glykole sind ab C4 stärker toxisch als die C2- und C3-Vertreter. Glycerin (CH2OH-CHOH-CH2OH) kann bei Einnahme größerer Mengen und i.v. Zufuhr eine schwere Hämolyse verursachen.

Tabak

W. Dekant und S. Vamvakas

Allgemeines, Geschichtliches

Unter den zahlreichen Umweltgiften, denen die Menschheit heute ausgesetzt ist, steht der Tabak - gemessen an den nachweislich erzeugten Schäden - an erster Stelle. Diese GlykoleSpitzenposition hat er erst zu GlykolvergiftungBeginn des 20. Jahrhunderts übernommen. Glykolvergiftung:4-MethylpyrazolColumbus sah als erster Weißer die4-Methylpyrazol:Glykolvergiftung Tabakpflanze bei den Indianern, zu Rauschzwecken benutzt, und brachteFomepizol OPI® s. 4-Methylpyrazol sie nach Europa. Bei den Eingeborenen Amerikas diente Tabakrauchen 1,2-Propylenglykol(vergiftung)ausschließlich kultischen Zwecken. Breiteste Verwendung fand Tabak als GlycerinMedizin. Jean Nicot, der Gesandte Katharinas von Medici am Glycerin:VergiftungHofe Portugals, förderte Anbau und Aufbereitung der Pflanze; viel später würdigte man sein Verdienst, indem man den Hauptwirkstoff mit seinem Namen belegte.
Zu Genusszwecken wurde Tabak bis vor rund 130 Jahren vorwiegend in Form des Schnupfens, weniger des TabakRauchens benutzt. Vom Krimkrieg (1850) brachten Soldaten die von Russen und Türken übernommenen Zigaretten nach Zentraleuropa.
Zurzeit rauchen weltweit ca. 70% der männlichen und ca. 34% der weiblichen Erwachsenen. In Deutschland rauchen ca. 30% der Menschen. Pro Tag wurden im Jahr 2010 in Deutschland durchschnittlich 229 Mio. versteuerte Zigaretten geraucht. Hinzu kamen nach Mitteilung des Statistischen Bundesamtes täglich rund 70 Tonnen Feinschnitt, der vor allem für selbstgedrehte Zigaretten verwendet wird. 1994 wurden in Deutschland pro Tag noch 367 Mio. Zigaretten, aber nur 31 Tonnen Feinschnitt geraucht. Außerdem konsumierten die Raucher in Deutschland jeden Tag etwa 11 Mio. Zigarren und Zigarillos und zwei Tonnen Pfeifentabak.

Tabakabbrand, toxische Stoffe

Die Vorgänge beim Abrauchen des Tabaks sind am besten am Beispiel der Zigarette erläutert; im Prinzip gelten sie auch für Zigarre und Pfeife. In der Glutzone (Abb. 36.75) werden, unterhalten durch den Sog am Mundstück, Temperaturen um 900 °C erreicht. Unter Sauerstoffmangel wird Tabak thermisch zersetzt. Die gasförmigen Reaktionsprodukte geraten in die Destillationszone und vermengen sich mit Stoffen, die dort mit dem frei werdenden Wasserdampf abdestillieren. Kurz hinter diesem Bereich bildet sich durch Abkühlung ein Aerosol, in dem auch das wasserdampfflüchtige Nicotin enthalten ist. Ein Teil des gebildeten Aerosols schlägt sich mit abnehmender Temperatur im Restteil der Zigarette, der sog. Kondensationszone, nieder. Mit Tabakbrandfortschreitendem Abbrand wird das Destillat Tabakbrand:toxische Stoffeverbrannt, überwiegend aber erneut freigesetzt, um in den Hauptstrom zu gelangen. Zum Mundende hin findet so eine zunehmende Anreicherung des Destillats statt. Es ist daher für die toxikologische Betrachtung sehr wichtig, wie weit eine Zigarette abgeraucht wird.
Eine Abdestillation findet in den Zugpausen auch nach außen im "Nebenstromrauch" statt. Dessen Zusammensetzung ist anders als die des Hauptstroms, da infolge tieferer Temperaturen ("Glimmen") weniger Material verbrannt und mehr abdestilliert wird. So ist hier die Nicotinkonzentration deutlich höher; dennoch geht die Hauptmenge des Alkaloids in den Hauptstrom (Tab. 36.36).
Tabakrauch ist also ein Gemisch von Gasen und Aerosolen. Bisher wurden darin mehrere 1000 Substanzen chemisch identifiziert. Neben dem Hauptwirkstoff Nicotin sind für die Wirkungsbeurteilung noch mehrere Substanzen von Bedeutung: Kohlenmonoxid, NO, und NO2 und andere Reizgase, kanzerogene Stoffen wie polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK), Nitrosamine, aromatische Amine und Schwermetalle.

Pharmakokinetik und Metabolismus von Nicotin

Die Resorption von Nicotin ist qualitativ und quantitativ bei verschiedenen Formen des Tabakgenusses sehr unterschiedlich. Beim Schnupfen werden große Mengen langsam über die Nasenschleimhaut, beim Kauen gleichermaßen über Mundhöhle und Magen aufgenommen.

Beim Paffen von Zigarren- oder Pfeifenrauch erfolgt eine je nach Verweildauer des Rauchs in Mund und Nase unterschiedliche, nie jedoch vollständige Aufnahme über die dortigen Schleimhäute. Aus inhaliertem Zigarettenrauch hingegen wird praktisch das gesamte Nicotin überwiegend über die Alveolarwände resorbiert. Dies ist aus zwei Gründen bedeutsam:

  • Die Leber wird umgangen, das Herz jedoch unmittelbar erreicht.

  • Mit dem einzelnen Zug durchströmt eine relativ hohe Nicotinkonzentration das linke Herz und Gehirn wellenförmig. Die Rezeptoren werden also stoßweise vom Wirkstoff erreicht.

Dementsprechend stellen sich bereits mit dem ersten Zug unmittelbar Blutdruck- und Herzfrequenzerhöhung sowie Vasokonstriktion mit Abfall der Hauttemperatur ein und werden durch die nachfolgenden Stoßaufnahmen nur noch auf der gleichen Höhe gehalten.

Nicotin wird im Organismus rasch abgebaut (Abb. 36.76). Hauptmetaboliten sind Pyridylmethylaminobuttersäure und Kotinin; nur maximal 10% Nicotin werden unverändert im Harn ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist mit 2 Stunden sehr kurz. Dies ist der wesentliche Grund für die hohe Rauchfrequenz des Nicotinabhängigen. Andererseits wird auch der starke Raucher über Nacht (nahezu) nicotinfrei; eine "chronische Nicotinvergiftung" kann also nicht auf Akkumulation des Wirkstoffs, sie muss vielmehr auf Addition der akut ausgelösten Primärveränderungen bzw. deren Folgen beruhen.

Schädigungen des Herzens und des Kreislaufsystems

Zigaretten-, jedoch nicht Zigarrenrauchen erhöht die Inzidenz von koronarer Herzkrankheit, Myokardinfarkt (die größte Anzahl von tabakbedingten Sterbefällen ist dem Tabakrauch:toxische Stoffe\"\iHerzinfarkt zuzuschreiben), Schlaganfall, Aortenaneurysma und obstruktiver peripherer Pyridylmethylaminobuttersäure:NicotinNicotinNicotin:PharmakokinetikNicotin:MetabolismusGefäßerkrankungen. Die Mortalität infolge dieser Erkrankungen steigt Nicotin:Pyridylmethylaminobuttersäureentsprechend an, jedoch ist die Risikoerhöhung, verglichen mit Krebs oder Krankheiten des Kotinin:Nicotinrespiratorischen Systems, geringer (Tab. 36.37). Die große Nicotin:Kotiningesundheitspolitische Bedeutung liegt jedoch in der ohnehin hohen Inzidenz und Mortalität von kardiovaskulären Erkrankungen, sodass bereits eine 1,5-fache Erhöhung einen beachtlichen Zuwachs des Gesamtrisikos bedeutet.
Tabakrauch:Herz-/KreislaufschädigungenArterienerkrankungen der unteren Extremitäten (Thrombangitis obliterans und die Nicotin:Herz-/KreislaufschädigungenArteriosklerose der Beinarterien), die bei besonders Veranlagten häufig auftreten, können durch Nicotin ausgelöst und verstärkt werden. Wenn die Krankheit ausgebrochen ist, verschlimmert jede Rauchepisode den Zustand; strikter Entzug ist die Voraussetzung für eine Besserung. Das "Raucherbein", der gangränöse Endzustand, der oft zu Amputationen zwingt, ist bei Männern mit dem Ausmaß des Tabakkonsums korreliert.
Tabakrauch übt einen direkten atherogenen Effekt auf die Gefäße aus. Viele Bestandteile des Tabakrauchs beschleunigen den atherogenen Prozess bei gleichzeitigem Vorliegen weiterer promovierender Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus und Übergewicht. Tabakrauch:ArterioskleroseArteriosklerose:TabakrauchDiese Risikofaktoren selbst werden zum Teil wiederum durch Komponenten des Tabakrauchs beeinflusst.
Die Rolle des Nicotins bei der Entstehung der Atherosklerose ist weitgehend unklar. Zwar erhöht es (Kap. 3.5) Blutdruck und Herzfrequenz und schafft so eine Voraussetzung für die Auslösung und/oder Verschlimmerung der Gefäßerkrankung. Untersuchungen zur Intimaproliferation an Rauchern und atherogener Effekt:TabakrauchTabakkauern Tabakrauch:atherogener Effektwiesen aber aus, dass Nicotin selbst (Kauer) nicht zu Atherosklerose führt; es bewirkt lediglich eine leichte Erhöhung der Cholesterinspiegel. Es müssen also andere Tabakrauchbestandteile für die Auslösung der Gefäßerkrankung verantwortlich sein; Nicotin kann auch im Zusammenspiel mit anderen Rauchkomponenten atherogen wirken.

Krebs

Epidemiologische Evidenz
Zum ersten Mal hat der deutsche Pathologe Müller 1940 auf eine ausgeprägte Häufung von Atherosklerose:TabakrauchPlattenepithelkarzinomen bei starken Zigarettenrauchern hingewiesen. Zahlreiche Tabakrauch:Atheroskleroseweitere Untersuchungen haben dies bestätigt. Man schätzt, dass 30% aller Krebstodesfälle dem Tabakgenuss anzulasten sind.
Bronchialkarzinome: Die Lungenkrebsmortalität zeigte in Deutschland wie in sämtlichen hoch industrialisierten Ländern bis in die Tabakrauch:Krebserkrankungen1970er-Jahre eine stark ansteigende Tendenz bei Männern. Danach trat eine Stagnation auf hohem Niveau ein, die seit Ende der 1980er-Jahre einer mäßig Krebserkrankungen:Tabakrauchabfallenden Tabakrauch:KrebserkrankungenTendenz zustrebt. Demgegenüber weist die Lungenkrebssterblichkeit bei Frauen seit den 1950er-Jahren anhaltend nach oben. Die Mortalitäts- und Inzidenzraten spiegeln mit einer Latenzzeit von 2 bis 3 Jahrzehnten die Rauchgewohnheiten wider (Abb. 36.77). 75 bis 90% aller Bronchialkarzinomfälle bei Männern und 50-60% bei Frauen sind dem Rauchen zuzuschreiben (Bronchialkarzinom 2011).
Die Risikoerhöhung für die Entwicklung eines Bronchialkarzinom:TabakrauchBronchialkarzinoms bei Rauchern zeigt eine klare Dosisabhängigkeit (Tab. 36.37). Das Risiko nimmt Lungenkrebs:Tabakrauchferner mit der Gesamtzeit des Rauchens zu und ist umso höher, je früher eine Person mit dem Rauchen begonnen hat.
Zigarettenrauchen erhöht die Inzidenz und Mortalität weiterer Tumoren des oberen Respirationstrakts (Mundhöhle, Pharynx, Larynx) und des Ösophagus. In Tabelle 36.37 sind die relativen Mortalitätsrisiken dargestellt. Pfeifen- und Zigarrenraucher haben ein bedeutend geringeres Krebsrisiko, hier stehen Tumoren der Lippe und der Mundhöhle im Vordergrund.
Wird das Rauchen eingestellt, vermindert sich das Lungenkrebsrisiko erheblich, und zwar in Abhängigkeit von der Zeitdauer seit dem Rauchstopp (Abb. 36.78). Dieser Befund weist zugleich aus, dass der Tabakrauch:Bronchialkarzinomfortgesetzte Reiz der kanzerogenen Noxe für die Tumormanifestation weitaus bedeutsamer ist als die Summe der vorausgegangenen Reize.
Gegenüber Zigarettenrauch spielen andere Luftschadstoffe für die Lungenkrebshäufung nur eine sehr geringe Rolle.
Kanzerogene im Tabakrauch
Tabakrauch enthält viele kanzerogene Stoffe, die mehr oder weniger stark an der Kanzerogenese beteiligt sind. Tabakrauch besteht aus der Partikel- und der Gasphase. Exposition von Labortieren gegenüber der Gasphase führt nicht zu Tumorbildung, während bei Exposition gegenüber dem kompletten Gemisch Tumoren der Lunge und des oberen Respirationstrakts erzeugt werden. Dies ist ein Hinweis, dass die Partikelphase des Rauchs (Teer) entscheidend für die kanzerogene Wirkung ist. Teerfraktionen von Zigaretten, Zigarren und Pfeifen haben in Pinselungsversuchen Hauttumoren induziert.
Neben PAHs (polycyclic aromatic hydrocarbons; Hauptkomponente Benz[a]pyren) gehören Nitrosamine und aromatische Amine zu den kanzerogenen Tabakrauch:KanzerogeneVerbindungen der Partikelphase. In der Gasphase kommen Kanzerogene:TabakrauchButadien, Benzol, Formaldehyd und Acetaldehyd vor. Neben Alkylnitrosaminen Amine:aromatischekommen im Tabakrauch tabakspezifische Nitrosamine,N'-Nitrosonornicotin (NNN) und 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK) vor; sie entstehen durch PAHs (polycyclic aromatic hydrocarbons):TabakrauchNitrosierungsreaktionen aus Benz[a]pyren:TabakrauchNicotin. NNK und NNN Nitrosamine:Tabakrauchinduzieren neben Bronchialkarzinomen Tumoren des Pankreas, Larynx und Ösophagus.aromatische Amine:Tabakrauch Aromatische Amine wirken kanzerogen in der Harnblase. Obwohl die Butadien:TabakrauchKonzentration von 4-Aminobiphenyl, 2-Naphthylamin und 2-Toluidin im Tabakrauch Benzol:Tabakrauchsehr niedrig ist, gibt es Hinweise, dass die bei Rauchern beobachtete erhöhte Formaldehyd:TabakrauchBlasenkrebsinzidenz auf dem Gehalt an aromatischen Aminen im Tabakrauch beruht.
Die Acetaldehyd:TabakrauchAldehydkonzentrationen sind im Tabakrauch mit Nitrosamine:Tabakrauch100 μg Tabakrauch:NitrosamineFormaldehyd und 1.000 μg Acetaldehyd pro Zigarette sehr hoch, 1.000-mal höher als diejenige von PAHs und Nitrosaminen. Beachtliche Mengen (bis 50 μg) Benzol werden mit dem Rauch jeder Zigarette aufgenommen.
Neben 4-Aminobiphenyl:Tabakrauchstoffspezifischen DNA-Veränderungen induzieren sowohl die Gas- als auch die 2-Naphthylamin:TabakrauchPartikelphase des Zigarettenrauchs oxidativen Stress, nicht nur im oberen 2-Toluidin:TabakrauchRespirationstrakt und in der Lunge, sondern auch in entfernten Geweben. Im Vergleich zu Nichtrauchern weisen Raucher z.B. niedrigere Vitamin-E-Konzentrationen Aldehydkonzentrationen:Tabakrauchin der Bronchiallavage und niedrigere Vitamin-C-Konzentrationen im Blutplasma aufTabakrauch:Aldehydkonzentrationen.

Weitere Gesundheitsschädigungen

Stoffwechselwirkungen
Raucher haben einen höheren Grundumsatz und ein geringeres Körpergewicht als der Durchschnitt der Bevölkerung; bei Rauchstopp nimmt - ohne zusätzliche Benzol:TabakrauchKalorienzufuhr - das Tabakrauch:BenzolGewicht um durchschnittlich 5% zu. Als Ursache ist die glycogeno- und lipolytische Wirkung infolge der dauernden Stimulation des sympathoadrenalen Systems durch Nicotin anzusehen. Im Raucher:Vitamin-E- bzw. Vitamin-C-Konzentrationen, niedrigereExtremfall stellt sich bei Exzessivrauchern, verstärkt durch verminderte Nahrungsaufnahme, eine "Raucherkachexie"Raucher:s.a. Tabakrauch ein.
Magen- und Darmerkrankungen
Nicotin erhöht die Tabakrauch:s.a. RaucherMagensaftsekretion sowie die Motilität von Magen und Darm und übt auf diese Weise eine laxierende Wirkung aus ("Verdauungszigarette"; Durchfälle bei akuter Vergiftung). Der Appetit wird gehemmt, Raucher:GrundumsatzHungergefühle können überspielt werden. Durch Hemmung des Raucher:KörpergewichtPylorusverschlusses wird einerseits die Passage der Ingesta beschleunigt, andererseits kann Duodenalsaft zurückfließen und so die Magenschleimhaut schädigen. Magen- und Duodenalgeschwüre werden bei Rauchern deutlich häufiger diagnostiziert.
Lokale, nichtkanzerogene Wirkungen des Tabakrauchs auf die Atemwege
Tabakrauch schlägt sich zum großen Teil als Teer in den Atemwegen nieder. Die reizenden Bestandteile verändern die Schleimhäute. Die Folgen sind: Einbuße an Geruchs- und Geschmacksvermögen, chronische Stomatitis, Pharyngitis, Raucher:Magen-Darm-ErkrankungenLaryngitis und vor allem Bronchitis und chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen. Die chronische Reizung der Bronchien kann schwerwiegendere Folgen haben: häufigere Infekte, dauernder Husten wegen starker Sekretansammlung, dadurch Auftreten von Hernien an Leiste, Zwerchfell und Bauchdecke sowie Lungenemphysem mit Tabakrauch:Wirkungen auf die AtemwegeEinschränkungen des Atemgasaustauschs und entsprechender Rückwirkung auf Herz und Kreislauf. Die Raucherbronchitis wirkt stark lebensverkürzend.
Schwangerschaft
Bei der Frucht Lungenerkrankungen:chronisch-obstruktivevon rauchenden Spätschwangeren ist eine Zunahme der Herzfrequenz feststellbar, der Bronchitis:TabakrauchFetus "Tabakrauch:Lungenerkrankungenraucht mit". Die Reagibilität des schwangeren Uterus Tabakrauch:Bronchitiswird bei rauchenden Schwangeren erhöht, es kommt etwa doppelt so häufig zu Frühgeburten. Die Geburtsgewichte sind bei Kindern von Raucherinnen im Durchschnitt deutlich niedriger.
Tabakamblyopie und andere ophthalmologische Erkrankungen
Die früher beobachtete Tabak-Alkohol-Amblyopie bei gleichzeitigem Alkoholismus und Nahrungsmangel (früher auch bei beruflichem Kontakt mit feinem Tabakstaub), ein Resultat eines direkten toxischen Schadens des N. opticus, ist heute selten. Chronischer Tabakgenuss kann aber zur Entwicklung einer Reihe von gängigen Augenkrankheiten beitragen. Zu nennen sind Retinadegeneration oder Katarakt, die bis zur Tabakrauch:SchwangerschaftErblindung führen können. Lokale Ischämie, erhöhter Anfall vonSchwangerschaft:Tabakrauch oxidativen Schäden sowie Vitaminmangel (Vitamin-B12- und Folsäuremangel) sind einige der ungünstigen Faktoren, die bei Zigarettenrauchern zu einer TabakamblyopieSchädigung des Auges beitragen können.
Therapie

Medikamentöse Verabreichung von Nicotin als Entwöhnungsmittel setzt strikte Entwöhnungswilligkeit voraus, für sich allein ist die Therapie wirkungslos. Nicotin kann dem Organismus kontinuierlich oder stoßweise durch Nicotinkaugummi (Nicorette®), Nicotinpflaster auf der Haut an Rumpf, Hüfte oder Oberarm (Nicorette® Membranpflaster; Nicotinell® TTS) oder Nicotin-Spray (Nicorette® Nasal Spray) zugeführt werden. Die Rückfallquote ist erwartungsgemäß hoch. Die Dosierung richtet sich nach dem individuellen Bedarf. Als Richtwert kann 1 Kaugummi à 2 mg pro Stunde empfohlen werden, bei starken Rauchern bis zu 4 mg pro Stunde, jedoch nicht mehr als 16 Kaugummis pro Tag. Das Rauchen muss komplett aufgegeben werden. Die gleichzeitige Einnahme von säurehaltigen Getränken wie Kaffee oder Fruchtsaft kann die Resorption von Nicotin durch die Mundschleimhaut beeinträchtigen, daher sollte ein Abstand von 15 Minuten eingehalten werden.

Die im Handel angebotenen Nicotinpflaster stehen in drei Wirkstärken zur Verfügung. In den ersten drei Monaten der Rauchentwöhnung wird die höchste Stärke empfohlen (1 Pflaster pro Tag), danach schrittweise Reduktion auf die zwei niedrigeren Stärken in Abständen von 3 Wochen. Die unerwünschten Wirkungen und die Anwendungsbeschränkungen resultieren aus den pharmakologischen Wirkungen des Nicotins.

Nicotinersatz ist kontraindiziert während der Schwangerschaft und Stillzeit, es bestehen relative Anwendungsbeschränkungen bei Angina pectoris oder Magenerkrankungen (Gastritis, Ulkus). Bei der Anwendung von Nicotinpflastern kann es zu lokalen Reizreaktionen der Haut kommen. Die gleichzeitige Gabe von Anxiolytika (z.B. Buspiron [Bespar®]) scheint die Erfolgsquoten zu verbessern. In 2009 wurde Vareniclin (Champix®), ein selektiver partieller Agonist an neuronalen α4β1-Nicotinrezeptoren zur Raucherentwöhnung bei Erwachsenen zugelassen. In zwei klinischen Studien war der Abstinenzerfolg doppelt so hoch in der Gruppe der behandelten Patienten im Vergleich zur Kontrolle. Nebenwirkungen sind zahlreich und betreffen Übelkeit, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Stimmungs- und Verhaltensveränderungen.

Passivrauchen bei Erwachsenen
Tabak-Alkohol-AmblyopieDer exhalierte Tabakrauch und der Nebenstromrauch enthalten krebserzeugende Substanzen (Tab. 36.36). Langjährige Exposition von Nichtrauchern gegenüber Tabakrauch ist mit einer Risikoerhöhung Katarakt:Tabakrauchfür Retinadegeneration:TabakrauchRaucher:NicotinentwöhnungNicotinentwöhnung:RaucherBronchialkarzinom verbunden. Die Risiken der Passivraucher - verglichen mit NicotinkaugummiNicorette® s. NicotinkaugummiNichtrauchern - NicotinpflasterNicorette® Membranpflaster s. Nicotinpflastersind dosisabhängig bis 2-fach erhöht (Tab. 36.38). Passivrauchen Nicotinell® TTS s. Nicotinpflasterscheint auch das Risiko für koronare Herzkrankheit leicht zu Nicotin-Sprayerhöhen.
Passivrauchen bei Kindern
Bei Kindern zeigt sich ein Nicorette® Nasal Spray s. Nicotin-Sprayerhöhtes Auftreten von Asthma und anderen respiratorischen Erkrankungen wie Bronchitis und Lungenentzündung, wenn mindestens ein Elternteil Raucher ist. Bei Kindern mit allergischen PassivrauchenAtemwegserkrankungen kommt es zur Tabakrauch:Nebenstromrauchgesundheitlichen Besserung, Passivrauchen:bei Erwachsenenwenn die Eltern aufhören, in Gegenwart der Kinder zu rauchen. Weiterhin gibt es starke Hinweise, dass Säuglinge, deren Mütter rauchen, ein erhöhtes Risiko tragen, im ersten Lebensjahr an "plötzlichem Kindstod" zu sterben, unabhängig von allen anderen Risikofaktoren.

Aktuelle Probleme der Toxikologie

W. Dekant und S. Vamvakas

Dibenzodioxine und Dibenzofurane

Polychlorierte Dibenzo-p-dioxine und Dibenzofurane (Abb. 36.79) werden bei vielen Prozessen in geringen Mengen gebildet und gelangen so in die Passivrauchen:bei KindernUmwelt. Eine nach neuestem technischem Stand durchgeführte Müllverbrennung trägt nicht wesentlich zur Dioxinbelastung bei (Tab. 36.39).
Äquivalentfaktoren für Dioxine
In der Umwelt kommen polychlorierte Dibenzo-p-dioxine (PCDDs) und polychlorierte Dibenzofurane (PCDFs) in komplizierten Gemischen aus Vertretern (KongenereDibenzodioxine:polychlorierte (PCDD)) mit verschiedenen Chlorgehalten vor. Insgesamt sind 203 Dibenzo-p-dioxine:polycholrierteKongenere möglich. Da die vorkommenden Gemische bezüglich ihrer toxischen DibenzofuraneWirkungen bewertetToxikologie:Probleme, aktuelle werden müssen und chlorierte DibenzodioxineDioxine stark unterschiedlich hinsichtlich ihrer Toxizität sind, Dioxine:Müllverbrennungwurden toxische Äquivalentfaktoren (TEQs) bestimmt. Diese TEQs definieren die Wirkungsintensität des einzelnen Kongeners im Vergleich zu 2,3,7,8-Tetrachlordibenzodioxin (TCDD). Gemessen Dibenzo-p-dioxine:polychlorierte (PCDD)wird dabei die Bindungsintensität an den Ah-Rezeptor (Abb. 36.40), sie Dioxine:Äquivalentfaktorendient als Surrogat für die Toxizität im intakten Organismus. Durch Multiplikation der Konzentration jedes Dibenzofurane:polychlorierte (PCDF)Kongeners im Gemisch mit dem zugehörigen TEQ werden Kongeneredie einzelnen TCDD-Äquivalenzkonzentrationen ermittelt. Die Summe dieser Konzentrationen ergibt die Gesamtheit an TCDD-Äquivalenten für das Gemisch als Dioxine:chlorierte\"\iBewertungsgrundlage.
Die Zahlenwerte für TEQs zeigen, dass symmetrisch substituierte Kongenere wie TCDD die stärksten toxischen Wirkungen haben.
Pharmakokinetik

Der bedeutsamste Aufnahmeweg (> 95%) des Menschen für polychlorierte Dioxine ist der Verzehr von Fleisch- und Fischprodukten. Die tägliche Aufnahme liegt im Moment bei ungefähr 30 pg TEQ pro Mensch und Tag.

In der allgemeinen Bevölkerung findet man Konzentrationen von ungefähr 25 ng TEQ pro kg Körperfett; die im Fett gefundenen Konzentrationen sind altersabhängig. Nach Industrieunfällen mit Freisetzung von Dioxinen hat man in exponierten Personen Konzentrationen von bis zu 5 μg/kg Körperfett gemessen. Die Belastung des Menschen durch chlorierte Dioxine/Dibenzofurane ist seit ungefähr 10 Jahren dank erfolgreicher Maßnahmen zur Reduktion der Dioxinentstehung rückläufig.

Dioxine und besonders das wirkungsstärkste Kongener TCDD sind in der Umwelt sehr stabil; für TCDD wird eine Halbwertszeit von 10 Jahren angegeben. Für andere Kongenere sind die Halbwertszeiten sehr unterschiedlich.

Aufgenommene Dioxine werden hauptsächlich im Fettgewebe gespeichert, Anreicherung findet auch im Muttermilchfett statt. TCDD wird nur sehr langsam ausgeschieden. Die Halbwertszeiten im Menschen liegen bei 6-9 Jahren. Wichtigster Ausscheidungsweg für TCDD sind die Fäzes, nur sehr geringe Anteile der Dosis werden metabolisiert. Menschen haben wegen sehr langsamer Ausscheidung ein wesentlich höheres Akkumulationspotential für TCDD als Nager. Niedriger chlorierte Isomere werden im Menschen wahrscheinlich wie in Versuchstieren rascher metabolisch umgesetzt und eliminiert.

Toxische Wirkungen

In empfindlichen Spezies wirkt TCDD um Größenordnungen stärker als verschiedene klassische Giftstoffe. Die akute Toxizität von TCDD variiert allerdings in Abhängigkeit von Tierart, Tierstamm und Geschlecht. Die LD50-Werte für TCDD nach einmaliger oraler Gabe schwanken in Nagern zwischen 1 μg/kg KG und > 5 mg/kg KG. Primaten sind gegenüber toxischen Wirkungen von chlorierten Dioxinen relativ wenig empfindlich.

Das Hauptsymptom der Dioxinvergiftung ist ein Auszehrungssyndrom, das sich in Form eines fortschreitenden Gewichtsverlusts äußert. Dies kann auch zur Todesursache werden. Nach einmaliger Gabe hoch toxischer Dosen von TCDD tritt der Tod innerhalb einer Zeitspanne von bis zu 8 Wochen ein.

Toxische Wirkungen von Dioxinen auf den Menschen wurden bei mehreren Unglücksfällen in der Industrie mit etwa 1000 registrierten Vergiftungsfällen beschrieben. Typische Symptome einer akuten Exposition gegenüber hohen Dioxinkonzentrationen sind Übelkeit und Erbrechen sowie Reizungen der oberen Atemwege. Nach einer Latenzzeit von mehreren Wochen kommt es beim Menschen zur Ausbildung der charakteristischen Chlorakne, die teilweise über Jahre hinweg, im Extrem lebenslang anhält. Neben Chlorakne (beobachtet ab einer TCDD-Dosis von 1 μg/kg KG) sind auch diffuse Nervenschäden (bis zur massiven Beeinträchtigung), Störungen des Fettstoffwechsels und Leberschäden beobachtet worden.

Alle toxischen Wirkungen sind von der Interaktion mit dem Ah-Rezeptor abhängig. In Mäusen ohne Ah-Rezeptor ("Knock-out") wurden nach Gabe sonst tödlicher TCDD-Dosen weder akut toxische Wirkungen noch Teratogenität beobachtet.

Die krebserzeugenden Wirkungen von TCDD sind in Kapitel 36.2 beschrieben.

Polychlorierte und polybromierte Biphenyle

Polychlorierte Biphenyle (PCBs) stellen ebenfalls TCDD (Tetrachlordibenzo-p-dioxin)komplizierte Gemische verschiedener Kongenere dar, der Chlorgehalt der 2,3,7,8-Tetrachlordibenzodioxin (TCDD)Mischungen kann zwischen 12 und 68% liegen (Tab. 36.40). PCBs wurden wegen ihrer thermischen Stabilität und ihrer geringen Dioxine:PharmakokinetikEntflammbarkeit als Auszehrungssyndrom:DioxinvergiftungIsolierflüssigkeitDioxine:Konzentration im Körperfett und Feuerlöschmittel sowie als Hydrauliköle, Dioxinvergiftung:AuszehrungssyndromDioxine:ChlorakneChlorakne:DioxineHochdruckschmiermittel und als Weichmacher genutzt. Beispielhafte Strukturen und Kurzbezeichnungen vonBiphenyle PCBs finden sich in Tabelle 36.40.
In den Handel kamen PCB-Gemische unter dem Handelsnamen Aroclor. Aus polychlorierte Biphenyle (PCB)vielfältigen Quellen gelangen sie noch immer in die Umwelt. PCBs sind dort PCB (polychlorierte Biphenyle)sehr stabil und reichern sich mit einem hohen Konzentrationsfaktor (bis 26.000) in der Nahrungskette an; in den USA enthielt aus den Großen Seen gefangener Fisch bis zu 0,5 mg/polybromierte Biphenyle\""\kg. Im Fettgewebe von Biphenyle:polybromierte\""\Anwohnern in diesem Gebiet hat man zum Teil erhebliche Konzentrationen nachweisen können (bis 360 μg/kg KG). Die Belastung des Menschen in Deutschland liegt zurzeit bei 2 μg PCBs/Tag, wichtigste Belastungsquelle ist fetthaltige Nahrung. Die Blutspiegel einzelner Kongenere in der Bevölkerung sind wegen der unterschiedlichen Toxikokinetik verschieden und altersabhängig. Die Blutkonzentrationen für Gesamt-PCBs liegen unter 15 μg/kg. Durch Anwendungseinschränkungen für PCBs ist die Belastung der Menschen in Deutschland ebenfalls Aroclorrückläufig.
Wirkungsmechanismen

Als wichtigste Wirkungsmechanismen von PCBs werden estrogen- und dioxinartige Wirkungen beschrieben. Die hormonelle Aktivität wird durch phenolische Metaboliten niedrig chlorierter PCB-Kongenere als direkte Interaktion mit Estrogenrezeptoren, aber auch durch Beeinflussung der Biotransformation von Steroidhormonen und deren Vorstufen im Organismus (durch Enzyminduktion) bewirkt.

Die dioxinartigen Wirkungen beruhen auf der Interaktion von höher chlorierten PCB-Kongeneren mit dem Ah-Rezeptor (Abb. 36.40), wobei 3,3',4,4',5-Pentachlorbiphenyl die höchste Affinität für den Rezeptor besitzt.

Wirkungen

Im Tierversuch sind PCBs nur wenig toxisch, die langfristige Gabe hoher Dosen von PCBs mit Chlorgehalten > 60% führt bei Ratten zu Lebertumoren, chronische Exposition mit relativ niedrigen Dosen führt zu Leberschäden. PCBs sind potente Induktoren für Biotransformationsenzyme, sie sind hepatotoxisch. In Japan kam es durch die Nutzung von PCB-kontaminiertem Reisöl bei der Nahrungszubereitung zu einer Massenvergiftung (Yusho, Ölkrankheit). Die wichtigsten Symptome der Vergiftung waren Chlorakne, braune Verfärbungen der Haut und Fingernägel, Nervenschäden und Leberveränderungen (Enzyminduktion). Im Mutterleib exponierte Kinder zeigten auffällige braune Verfärbungen der Haut und Wachstumsretardierung. Bei exponierten Männern war innerhalb von 20 Jahren nach Exposition die Krebsinzidenz erhöht. Allerdings sind toxische Wirkungen dieser exponierten Personen möglicherweise auch auf Exposition gegen polychlorierte Dioxine zurückzuführen, die als Kontaminanten in den PCBs vorhanden waren. PCBs führten bei hoher Exposition über die Nahrung zu ausgeprägten Beeinträchtigungen des Immunsystems mit erhöhter Infektanfälligkeit und chronischer Bronchitis. Bei Tieren sind nach langfristiger Gabe von PCBs mit der Nahrung auch Veränderungen des Reproduktionsverhaltens beschrieben worden.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik einzelner polychlorierter Biphenyle ist sehr unterschiedlich. Niedrig chlorierte Kongenere werden durch Cytochrom P450 katalysierte Epoxidierungen, Glutathionkonjugation und weiteren Abbau der Glutathionkonjugate relativ schnell verstoffwechselt und ausgeschieden. Höher chlorierte Kongenere dagegen sind metabolisch stabil und werden im menschlichen und tierischen Organismus angereichert, Halbwertszeiten betragen bis zu 1 Jahr.

Chemische Kampfstoffe

Der Einsatz von Giften und Gasen zur Erringung militärischer Vorteile hat bereits in der Antike begonnen. So sollen sich die Spartaner schon im 5. Jahrhundert vor Christus der Reizwirkung von Schwefeldioxid für kriegerische Zwecke bedient haben. Mit den erweiterten Kenntnissen in der Chemie wurden im 19. Jahrhundert erstmals Augenreizstoffe eingesetzt, aber auch Schwefeldioxid, Blausäure und Arsen zur Kriegsführung erwogen. In großem Maßstab begann der "Gaskrieg" im Jahr 1915, als deutsche Truppen erstmals Chlor als Kampfgas einsetzten. Im weiteren Verlauf des Ersten Weltkriegs verwendeten dann beide Kriegsparteien mehr als 30 verschiedene Kampfstoffe:chemischechemische Kampfstoffe, darunter Phosgen, organische Arsenverbindungen und verschiedenste Reizstoffe. Neben diesen stark lungenwirksamen Verbindungen kam gegen Ende des Krieges auch bis-(2-Chlorethyl)-sulfid - besser bekanntSchwefeldioxid als Lost (nach den Erfindern Lommel und Steinkopf) oder als "chemische Kampfstoffemustard gas" (Senfgas, nach dem senfartigen Geruch) - zum Einsatz. Schätzungen zufolge kam es im Ersten Weltkrieg zu ungefähr 1 Mio. Vergiftungen mit 100.000 Todesfällen. Im SchwefeldioxidZweiten Weltkrieg wurden chemische BlausäureKampfstoffe nicht eingesetzt. Vom Irak wurden mehrmals chemische Kampfstoffe gegen Kurden und im Krieg gegen den Iran eingesetzt. Durch Schutzmaßnahmen und politische Übereinkünfte ist die Bedeutung chemischer Waffen für die Kriegsführung in den letzten Jahren geringer geworden; dagegen nimmt die Bedrohung als Mittel des TerrorsPhosgen zu.
Die bisher angewendeten oder im Moment einsatzfähigen chemischen Kampfstoffe lassen sich nach Art und Zielort der Wirkung in Gruppen einteilen (Tab. 36.41).
Hautkampfstoffe
Unter dem Oberbegriff "Hautkampfstoffe" werden verschiedene haut- und Lostschleimhautschädigende Stoffe zusammengefasst, wichtigste Vertreter dieser Gruppe sind Loste und Arsenverbindungen.
Schwefel- und Stickstofflost sind ölige Flüssigkeiten mit einem relativ hohen Dampfdruck. Exposition kann über Dampf oder Aerosol erfolgen, die Warnwirkung durch Geruch oder eine Schleimhautreizung ist gering. Symptome treten erst nach einer Latenzperiode von bis zu 3 Tagen auf. Hautwirkungen umfassen Juckreiz, Blasen und Nekrosen, die je nach Expositionshöhe bis zu tief in die Haut reichenden Ulzerationen führen und nur sehr langsam abheilen. Schleimhäute sind weitaus empfindlicher als die Haut und reagieren mit Reizung, Tränenfluss, Konjunktivitis und HautkampfstoffeKorneatrübung. Die Schleimhäute des Atemtrakts reagieren ebenfalls verzögert mit Heiserkeit, Hustenreiz und Bronchitis. Spätfolgen einer Lostexposition sind abnorme Pigmentierungen der Haut, chronische Konjunktivitis und chronische StickstofflostBronchitis, Lungen- und Hautkrebs.
Dichlorarsine sind starke SchwefellostReizstoffe für Haut und Schleimhäute, aber auch systemisch stark wirksam (Arsenvergiftung, Kap. 36.5.4). Hautkontakt führt zu Blasenbildung und, bei höheren Dosen, zu tiefen, nur langsam heilenden Geschwüren. Aus Augenkontakt resultieren Tränenfluss und reversible Hornhauttrübung, die Inhalation höherer Konzentrationen führt zum toxischen Lungenödem. Die Spätfolgen sind die gleichen wie bei den Losten.
Lungenkampfstoffe
Alle Verbindungen, die als Lungenkampfstoffe eingesetzt werden, sind starke Reizstoffe für die Atemwege. Im Ersten Weltkrieg wurde von deutscher Seite als erster chemischer Kampfstoff Chlorgas eingesetzt, von beiden Seiten wurde später auch Phosgen verwendet. Auf Phosgeneinwirkung sind ungefähr 80% der Todesfälle durch DichlorarsineChemiewaffeneinsatz im Ersten Weltkrieg zurückzuführen. Toxische Wirkungen von Chlorgas und Phosgen sind in Kapitel 36.3.1 beschrieben. Da Chlor und Phosgen nur nach Inhalation wirksam sind, ist Atem- und Augenschutz zur Verhütung einer Vergiftung ausreichend.
Blutkampfstoffe
Wegen ausgeprägter kapillartoxischer Wirkung und des schnellen Wirkungseintritts wurde der Einsatz von Arsin (Arsenwasserstoff, AsH3) als Kampfstoff erwogen. Arsin Lungenkampfstofferiecht knoblauchartig. Nach Einatmung folgt zunächst ein mehrstündiges symptomfreies Intervall. Erstes objektives Zeichen der Vergiftung Chlorgasist rotgefärbter Harn (Hämoglobinurie), hervorgerufen durch eine PhosgenHämolyse. Diese kann so stark sein, dass die Nierenkanälchen mit Hämoglobinzylindern verstopft werden (Anurie) und Leber und Milz die anfallenden Hb-Mengen nicht mehr verarbeiten können. Nach Inhalation hoher Dosen kann durch den Erythrozytenmangel die innere Erstickung, bei protrahierter Vergiftung die Urämie Todesursache werden.
Obwohl das Blut kein Ziel für Blausäure ist, Blutkampfstoffewird dieser Stoff ebenfalls zu den Blutkampfstoffen gezählt. HCN hat wegen seiner kurzen Verweildauer am Einsatzort, des raschen Wirkungseintritts Arsinund der unzureichenden Schutzmöglichkeiten (HCN wird von GasmaskenfilternArsenwasserstoff nur schlecht absorbiert) auch noch eine gewisse Bedeutung als möglicher Kampfstoff.
Nervenkampfstoffe
Nervenkampfstoffe zeichnen sich durch hohe Giftigkeit und sehr schnellen Wirkungseintritt aus, alle Vertreter sind Cholinesterasehemmstoffe. In den 1930er-Jahren wurden die Organophosphorsäurederivate Tabun, Sarin und Soman erstmals synthetisiert. Die neuesten Vertreter dieser Gruppe wie VX sind äußerst wirksam, und eine Therapie (Anwendung von Oximen zur Reaktivierung der Cholinesterase) ist durch Blausäuredie besondere Konstruktion des Moleküls nur eingeschränkt möglich (Abb. 36.80).
Die Verbindungen sind äußerst giftig (z.B. liegt die tödliche Dosis Nervenkampfstoffevon VX beim Menschen bei ungefähr 3 mg; der LD50-Wert der Ratte für orale Gabe beträgt für VX 0,1 mg/kg und für Tabun 3,7 mg/kg) (Tab. 36.42). Der Wirkungsmechanismus besteht Cholinesterasehemmstoffein der Hemmung der Cholinesterase (Kap. 36.6.3). Wegen der teilweise schlechten Therapierbarkeit, besondersOrganophosphorsäurederivate von Soman-Vergiftungen, wurden im zweiten Golfkrieg prophylaktische Maßnahmen zum Tabunverbesserten Schutz der Soldaten Sarinangewendet. Durch Hemmung der Cholinesterase mit Pyridostigmin (20-40% Somander Esteraseaktivität im Blut werden gehemmt) wird ein Teil der Esterase während der möglichen Expositionszeit vor der Reaktion mit dem Organophosphat geschützt, wegen der Reversibilität der Interaktion von Pyridostigmin mit Cholinesterase steht dieser Anteil des Enzyms danach weiter zur Spaltung von Acetylcholin zur Verfügung. Dies erhöht die Überlebenschancen.

Hormonaktive Industriechemikalien in der Umwelt

Xenoestrogene
Die Exposition des Menschen und der Tierwelt gegenüber "Xenoestrogenen" wird als Ursache für eine Vielzahl von Schadwirkungen (z.B. erhöhte Inzidenzen von Brust- und Prostatakrebs, erniedrigte Spermienproduktion, Schädigung der Leibesfrucht, verringerte Fortpflanzungsfähigkeit von Vögeln, Fischen, Alligatoren und anderen Tieren) diskutiert. Als "Xenoestrogene" werden eine Reihe synthetischer Verbindungen mit unterschiedlichsten Strukturen bezeichnet, die in verschiedenen Untersuchungssystemen estrogene Wirkungen zeigen. Zu solchen Verbindungen gehören z.B. in der Umwelt persistierende chlorierte Insektizide, aber auch andere verbreitet genutzte Stoffe.
Diese Stoffe werden vom Menschen aus der Umwelt hauptsächlich mit der Nahrung aufgenommen. Bei einigen dieser Stoffe (besonders bei Hormonaktive Industriechemikalienchlorierten Pestiziden) sind die Expositionen des Menschen sehr genau bekannt. Die Aufnahme dieser Stoffe in Deutschland Xenoestrogeneliegt bei wenigen Mikrogramm. Belastungsdaten für andere Xenoestrogene sind nur teilweise verfügbar, Verbindungen wie Phthalsäureester, Alkylphenole und Bisphenol A tragen im Moment wesentlicher als chlorierte Pestizide zur Belastung des Menschen mit Xenoestrogenen in Europa bei. Bei frei lebenden Tieren wird durch Anreicherung polychlorierter Pestizide in der Nahrungskette der Bruterfolg von Greifvögeln beeinträchtigt (Kap. 36.6.2). Ob allerdings ein Zusammenhang zwischen Xenoestrogenexposition und Fortpflanzungsverhalten bei anderen Arten besteht, ist nicht geklärt.
Phytoestrogene
Mit der Nahrung gelangen allerdings nicht nur Xenoestrogene, sondern auch Estrogene (Fleisch) und "Phytoestrogene" in den menschlichen Organismus (Tab. 36.43). Letztere sind pflanzliche Inhaltsstoffe mit estrogener Wirkung. Die Aufnahme solcher PhthalsäureesterStoffe ist damit unvermeidbar. Eine Vielzahl von Alkylphenolepflanzlichen Inhaltsstoffen mit estrogenerBisphenol A Wirkung ist bekannt, die Aufnahme kann bis zu 100 mg pro Tag und Person erreichen. Unter besonderen Ernährungsbedingungen (Futter mit hohen Gehalten an Phytoestrogenen) werden Wirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit bei Tieren beobachtet. Beim Menschen jedoch konnte bisher ein kausaler Zusammenhang zwischen Erkrankungen und hoher Aufnahme von Phytoestrogenen (z.B. bei Vegetariern) nicht gezeigt werden. Nach kontrollierter Gabe hoher Dosen von Phytoestrogenen an Menschen werden zwar estrogene Effekte beobachtet; Phytoestrogeneob diese als Schadeffekte definiert werden können, ist jedoch umstritten.
Die Aufnahme von Xeno- und Phytoestrogenen mit der Nahrung kann für eine Bewertung eventueller Gesundheitsrisiken genutzt werden: In Abhängigkeit von seiner Ernährung nimmt der Mensch sehr unterschiedliche Mengen an Phytoestrogenen auf. Die aufgenommenen Dosen liegen jedoch immer um Größenordnungen über denen der Xenoestrogene (Tab. 36.44). Basierend auf den bekannten Dosen oraler Kontrazeptiva (Kap. 29.8), den errechneten täglichen Aufnahmen von Xenoestrogenen mit der Nahrung im Vergleich zu Phytoestrogenen und der sehr geringen estrogenen Wirkstärke dieser Stoffe (Tab. 36.45) im Vergleich zu endogenen Estrogenen und auch Phytoestrogenen (Coumestrol) ist ein Gesundheitsrisiko durch Xenoestrogene nicht zu begründen.

Chemikalienüberempfindlichkeit (multiple chemical sensitivity, MCS)

Seit ein paar Jahren wird von einigen Vertretern der Umweltmedizin ein Syndrom diskutiert, das als multiple Chemikaliensensitivität (MCS) bezeichnet wird. Unter dem Syndrom werden verschiedene Krankheitsbilder zusammengefasst, die durch unterschiedlichste Chemikalien ausgelöst werden sollen.
MCS-Diagnose-Kriterien:
  • dokumentierte Schadstoffexposition mit Vergiftungssymptomen

  • Symptome in mehr als einem Organsystem

  • Symptom(wieder)auslösung und/oder -verstärkung bei erneuter Exposition gegenüber strukturell unterschiedlichen Chemikalien mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, also "Unspezifität" der Wirkung

  • Dosis-Wirkungs-Beziehungen bestehen nicht

  • Chemikalienüberempfindlichkeit, multiple (MCS) Symptome treten in Betroffenen bei extrem niedriger Exposition auf, diemultiple chemical sensitivity (MCS) bei der Allgemeinbevölkerung keine Reaktionen auslöst.

Die Ätiologie des MCS (multiple chemical sensitivity)komplexen (und beliebig wechselnden) Krankheitsbildes wird kontrovers diskutiert. Als auslösende Faktoren werden Störungen des Immunsystems, olfaktorische Reize und psychologische Konditionierung durch therapierende Ärzte erwogen. Manche Ärzte diagnostizieren MCS auch gerne bei unspezifischen Beschwerden (Schwindel, Kopfschmerzen, Augenbrennen, Müdigkeit) oder nach unzureichender Diagnostik. Furcht vor Schäden durch die "Chemisierung" unserer Umwelt, durch die Medien unsachlich dargestellt, spielt eine bedeutende Rolle. Als auslösende Stoffe werden viele unterschiedliche Verbindungen angeschuldigt, z.B. Pentachlorphenol, Hg aus Amalgamfüllungen, Pestizide, PCBs, aber auch absolut inerte Stoffe wie Helium.
Die Grundprinzipien der Toxikologie und die Kenntnisse zu toxischen Wirkungen der häufig angeschuldigten Stoffe lassen eine ursächliche Auslösung der Symptome durch solche Stoffe nicht begründen. Die genannten Stoffe zeigen spezifische toxische Wirkungen auf bestimmte Organsysteme, die bei beruflich Exponierten (mit um mehrere Größenordnungen höherer Belastung) aufgetreten sind. In niedriger exponierten Gruppen (Arbeitsplatz, Umwelt) wurden keine MCS-ähnlichen Symptome berichtet. Zusätzlich hat sich die Belastung des Menschen mit allen häufig als MCS-Auslöser angeschuldigten Stoffen über die letzten 20 Jahre reduziert (Abb. 36.61). Trotz teilweise beträchtlich höherer Belastung, besonders mit persistierenden Organohalogenverbindungen, wurde MCS in den 1960er-Jahren nicht diagnostiziert.

Tierische Gifte

D. Mebs7

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Auf der Grundlage des Kapitels von E. Habermann, Gießen, in der 8. Auflage

Tiere, die Gift produzieren oder verwenden, finden sich in allen Tierstämmen. Gift bietet Selektionsvorteile. Es schützt vor potentiellen Gegnern, mit ihm wird der eigene Lebensraum verteidigt, Beute lässt sich leichter gewinnen. Tiergifte nehmen somit vielfältige Funktionen wahr.
Tierische Gifte lassen sich grob in zwei Gruppen einteilen: Gifte, die aktiv mithilfe eines Giftapparats eingesetzt werden, andere, die einer passiven Anwendung unterliegen, d.h., es fehlen Werkzeuge, sie zu applizieren. Bei aktiver Anwendung werden Gifte in speziellen Drüsen gebildet und mittels eines Stachels (Skorpione, Insekten, Fische), Zahns (Schlangen), besonderer Mundwerkzeuge (Spinnen) oder durch andere, z.T. sehr komplizierte Werkzeuge (Nesselzellen der Quallen, Pfeile der Kegelschnecken) parenteralGifte:tierische (meist in oder unter die Haut) appliziert. Derartige tierische GifteDrüsensekrete sind überwiegend Gemische von Peptiden und Proteinen. Anderen Tieren fehlen Giftapparate, sie scheiden ihre Gifte über Hautdrüsen aus (Salamander, Frösche, Kröten) oder speichern Gifte in ihrem Körper (Muscheln, Kugelfisch). In all diesen Fällen muss das Tier direkten Kontakt mit dem Angreifer haben, meist sogar erst verzehrt werden, damit das Gift enteral aufgenommen und wirksam werden kann. Diese Gifte enthalten überwiegend niedermolekulare Naturstoffe. Nicht immer produzieren diese Tiere ihre Gifte selbst. So werden Muscheln giftig, wenn sie Giftalgen aus dem Wasser filtrieren, Schmetterlinge, wenn ihre Raupen Giftpflanzen, manche Frösche, wenn sie giftige Arthropoden verzehrt haben. In nicht wenigen Fällen herrscht über den eigentlichen Giftproduzenten noch Unklarheit.
Gifte tierischen Ursprungs stellen nur selten ein homogenes Produkt dar. Oft liegen mehrere Toxine in einem Gemisch vor und potenzieren sich gegenseitig in ihrer Wirksamkeit. Interaktionen zwischen verschiedenen Giftkomponenten sind fast die Regel: Hyaluronidasen z.B. erhöhen durch Hydrolyse der Hyaluronsäure die Diffusion hochmolekularer Giftbestandteile in das Interstitium.
Toxine aus tierischen Giften zählen zu den wirksamsten Naturstoffen (Tab. 36.46). Sie werden nur von Bakterien-Toxinen übertroffen, sie sind aber weitaus giftiger als z.B. Natriumcyanid. Grundlage hierfür ist ihre hohe Spezifität für bestimmte zelluläre Strukturen wie Rezeptoren oder Ionenkanäle. Dies macht sie zu wichtigen Werkzeugen des Pharmakologen und Biochemikers, die sie zur Aufklärung elementarer Prozesse einsetzen. So gelang die Aufklärung von Funktion und Struktur des Na+-Kanals durch dessen spezifische Blockade mit Tetrodotoxin. Tierische Gifte wirken stets akut, nur sehr selten treten chronische Effekte auf. Eine überstandene Vergiftung hat daher meist keine Langzeitfolgen. Im Folgenden wird eine Auswahl der wichtigsten tierischen Gifte und ihrer Wirkstoffe vorgestellt.

Gifte von marinen Tieren

Aktiv giftige Tiere
Nesseltiere (Coelenteraten) applizieren hoch wirksame Peptide und Proteine mittels ihrer Nesselkapseln (Nematocysten), die sich, ausgelöst durch mechanische oder chemische Reize, explosionsartig entladen. Primär bewirken Gifte von Quallen starke lokale Schmerzen, massive entzündliche Reaktionen der Haut, in der Folge sogar Hautnekrosen. Das Gift der Würfelqualle ("sea wasp", Chironex fleckeri, in den Gewässern um Australien und des Südpazifiks) besitzt außerdem kardiotoxische Eigenschaften. Kontakte mit den Tentakeln und damit den Nesselzellen dieser Qualle sind lebensgefährlich, Todesfälle kommen alljährlich vor.

Als Erste-Hilfe-Maßnahme nach Vernesselung durch Quallenkontakt wird das Übergießen der auf der Haut haftenden Tentakeln mit Weinessig (5-prozentige Essigsäure) zur Inaktivierung der Nesselzellen empfohlen. Gegen das Gift der Würfelqualle wurde in Australien ein Antiserum entwickelt, seine rasche Anwendung ist oftmals lebensrettend. Ansonsten erfolgt eine Therapie von Quallenvergiftungen symptomatisch.

Aus Seeanemonen (Actinien), vor Nesseltiere (Coelenteraten)Gifte:marine Tiereallem aus der Wachsrose (Anemonia sulcata, marine Tiere:GifteMittelmeer), wurden als Anemonia-Toxine bezeichneten Peptide isoliert, die aus einer Kette von 27 bis 49 Aminosäuren bestehen (Abb. 36.81) und spezifisch den Na+-Kanal angreifen, dessen Inaktivierung sie hemmen, wodurch sie eine Dauererregung auslösen. Für den Würfelqualle (Chironex fleckeri)Chironex fleckeri (Würfelqualle)Menschen sind Seeanemonen nur selten gefährlich.
Meeresschnecken der Gattung Conus (Kegelschnecken, weltweit verbreitet) injizieren ihr Gift mithilfe von zu Pfeilen umgeformten Zähnen. Mit oft über 200 Peptiden stellen die Gifte der Kegelschnecken ein äußerst komplexes und aktives Giftgemisch dar. Die Seeanemonen (Aktinien)zahlreichen Toxine, Peptidketten aus 13 Wachsrose (Anemonia sulcata)bis 50 Aminosäuren, Anemonia sulcata (Wachsrose)sind für den Neuropharmakologen von großem Interesse, da sie hoch spezifisch auf Ionenkanäle wirken. So Anemonia-Toxine\"\iblockieren α-Conotoxine Nicotinrezeptoren, μ-Conotoxine Na+-Kanäle, ω-Conotoxine (Abb. 36.82) verschiedene Ca2+-Kanäle, κ-Conotoxine spannungsabhängige K+-Kanäle, δ-Conotoxine halten den Na+-Kanal offen, um nur einige zu nennen. Die große strukturelle Vielfalt an Conotoxinen, man rechnet bei ca. 700 Conus-MeeresschneckengiftArten mit über 140.000 Toxinen, bietet Kegelschneckengiftdem Pharmakologen ein weites Feld bei der Suche nach neuen Wirkstoffen. Zum Beispiel wurde Ziconotid (Prialt®), ein Analogon des ω-Conotoxins, für die Therapie starker chronischer Schmerzen zugelassen. Es handelt sich dabei um ein Peptid, das aus 25 Aminosäuren besteht und N-Typ-<03B1>-ConotoxineCalciumkanäle blockiert. Das Präparat muss intrathekal angewendet werden.
Trotz ihrer ConotoxineArtenfülle <03C9>-Conotoxineverfügen nur wenige Fische über Gift und haben diese ausschließlich <03BA>-Conotoxinezur Verteidigung entwickelt. Stachelrochen tragen auf dem Rücken ihres Schwanzes einen oder mehrere <03B4>-ConotoxineStacheln, die mit Widerhaken und in Längsrinnen mit Giftdrüsen versehen sind. Zur Vergiftung tritt hier eine oft schwerer wiegende mechanische Verletzung hinzu, wenn der Stachel tief in das Gewebe eindringt, wobei die Giftdrüsen entleert werden. Das Petermännchen (ZiconotidEchiichthys-Arten, Nordsee, Mittelmeer), Rotfeuerfische (Pterois spp.), Prialt® s. ZiconotidSkorpion- (Scorpaena spp.) und Steinfische (Synanceja spp.; letztere drei Fischfamilien kommen in tropischen Meeren vor) haben die Strahlen ihrer Rückenflossen zu Stechapparaten umgeformt. In Rinnen der Knochenstrahlen liegen Drüsenpakete, die nur auf äußeren Druck, etwa beim Eindringen Stachelrochenin die Haut, ausgepresst und auf diese Weise entleert werden. Es sind in allen Fällen hoch molekulare, instabile Proteine, die den Hauptanteil dieser Fischgifte ausmachen und die neben einem lokalen Ödem starke Schmerzen verursachen. Für Petermännchen (Echiichthys-Arten)den Menschen lebensgefährlich ist keines der Gifte.

Die Therapie ist symptomatisch. Lokalanästhetika können versucht werden.

Passiv giftige Tiere
Vergiftungen nach dem Verzehr von Meerestieren sind wesentlich häufiger und Rotfeuerfische (Pterois spp.)ökonomisch wichtiger als akzidentelle Vergiftungen durch Nesseltiere oder Fische. So können Skorpionfische (Scorpaena spp.)Muschel- und Fischvergiftungen oftmals epidemische Ausmaße annehmen und zur Steinfische (Synanceja spp.)Schließung von Aquakulturen führen.
Zu Vergiftungen nach dem Verzehr von Muscheln kann es in allen Weltteilen kommen, sie treten sporadisch auch in Europa auf (Abb. 36.83). Muscheln sind Planktonfiltrierer und nehmen aus dem Wasser auch giftige Algen (meist Dinoflagellaten verschiedener Gattungen) auf, die zu manchen Jahreszeiten als sog. Algenblüte (rote Tide) massiv auftreten.
Die Algentoxine werden in den Muscheln zu hohen Konzentrationen angereichert und gespeichert. Beim Verzehr dieser Muscheln treten beim giftige Tiere:passiveMenschen unterschiedliche Vergiftungssymptome auf: paralytische Symptome (Parästhesien und Taubheitsgefühl im Mundbereich, fortschreitende Lähmung Muschelvergiftungender Atemmuskulatur), die durch das Purinderivat Saxitoxin ausgelöst werden und das wie Tetrodotoxin spannungsabhängige Na+-Kanäle blockiert; gastrointestinale Symptome (Diarrhö), durch Polyether wie die Okadasäure ausgelöst (auch ein potenter Algen:giftigeInhibitor von Proteinphosphatasen); vom ZNS ausgehende Symptome (Koma, DinoflagellatenGedächtnisstörungen), die von der Domosäure, einer seltenen Aminosäure, bewirkt werden. Algenblüte (rote Tide)Domosäure verursacht irreversible Hirnschäden ähnlich wie der Glutamat-RezeptorAlgentoxine-Agonist Kainsäure.

Antidote für Muschelvergiftungen gibt es nicht, eine Behandlung erfolgt symptomatisch. Die paralytische (häufigste) Form der Vergiftung ist lebensbedrohlich und erfordert eine intensivmedizinische Behandlung.

Fischvergiftungen, die nicht auf bakterieller Kontamination, sondern auf die Wirkung spezifischer Toxine zurückzuführen sind, stellen ein faszinierendes toxikologisches Problem dar. Ciguatera ist eine Vergiftung, die saisonal, teilweise überraschend und nicht Saxitoxinvorhersehbar nach dem Verzehr von Speisefischen aus der Karibik und dem tropischen Pazifik (nicht jedoch dem Atlantik) auftritt. OkadasäureNach anfänglichen gastrointestinalen Beschwerden (Diarrhö, Erbrechen) treten nach wenigen Stunden Störungen des Kalt-Warm-Empfindens sowie ein Domosäureunerträglicher Juckreiz am ganzen Körper auf. Die Symptome können Wochen, sogar für Monate persistieren und werden durch Toxine im Fisch, Ciguatoxin und Maitotoxin, komplexe Polyether-Moleküle, ausgelöst (Abb. 36.84). Diese Wirkstoffe werden von Algen (Dinoflagellaten,Fischvergiftungen Gambierdiscus toxicus) gebildet und über die Nahrungskette in herbivoren und carnivoren Fischen angereichert. Raubfische enthalten so oft die höchsten CiguateraToxinkonzentrationen, sie beeinträchtigen die Fische selbst jedoch kaum. Ciguatoxin greift spezifisch am Na+-Kanal an, hält diesen offen, Maitotoxin aktiviert spannungsabhängige Ca2+-Kanäle. Die bei der Vergiftung auftretenden lang anhaltenden Symptome sind jedoch hierdurch nicht zu erklären, die Mechanismen, die dazu führen, sind ungeklärt.

Mannitol-Infusionen in den ersten Stunden der Vergiftung sollen die Beschwerden mindern. Insgesamt ist die Prognose von Ciguatera gut. Komplikationen beruhen eher auf Begleitumständen (Flüssigkeits-, Elektrolytverlust). Todesfälle sind äußerst selten.

Das Fleisch der Kugelfische, roh verzehrt, stellt in Japan Ciguatoxineine Delikatesse (Fugu) dar. Grundlage hierfür ist die Wirkung eines Toxins, Maitotoxindes Tetrodotoxins (Abb. 36.88b), das im Fisch enthalten ist und dessen Verzehr (in Maßen) eine leichte Vergiftung auslöst, die sich in Parästhesien im Mundbereich (Dinoflagellaten (Gambierdiscus toxicus)ähnlich wie bei der paralytischen Muschelvergiftung) äußert. Höhere Dosen (d.h. mehr Fisch) führen zu tödlichen Vergiftungen durch Lähmung der Atemmuskulatur.

Ein Antidot zu Tetrodotoxin gibt es nicht, eine Behandlung erfolgt symptomatisch, d.h. Intubation und Beatmung bei Atembeschwerden, bis nach mehreren Stunden Spontanatmung einsetzt.

Tetrodotoxin blockiert selektiv den spannungsabhängigen Na+-Kanal, mithilfe des Toxins wurde dieser Ionenkanal charakterisiert und in seiner Struktur aufgeklärt. Tetrodotoxin ist daher ein wichtiges Hilfsmittel in der Neurophysiologie. Erstaunlicherweise kommt es nicht nur in zahlreichen anderen Meerestieren (Schnecken, Seesterne, Plattwürmer, Pfeilwürmer, Oktopus), sondern auch in einigen Landtieren (Kröten, Tetrodotoxin:KugelfischeFrösche, Molche) vor. Sicher ist, dass keines dieser Tiere Tetrodotoxin Kugelfische:Tetrodotoxinselbst synthetisieren kann. In Aquarien aufgezogene Kugelfische wie Molche sind ungiftig. Tetrodotoxin wird von Bakterien (z.B. Vibrio-, Bacillus-, Alteromonas- und Acinetobacter-Arten) gebildet, die in den betreffenden Tieren angesiedelt sind. Deren Fähigkeit, dieses Toxin in z.T. extrem hohen Konzentrationen im Körper zu speichern, setzt allerdings eine hohe angeborene Resistenz Tetrodotoxin gegenüber voraus.
Schließlich ist noch ein Toxin zu erwähnen, das zu den giftigsten aller tierischen Wirkstoffe zählt: Palytoxin, ein komplexes Polyketid, ist in Krustenanemonen u.a. der Gattung Palythoa enthalten. Es greift an der Na+-K+-ATPase an und verformt diese zu einem permanent offenen Kanal, was zunächst zu einer Depolarisation der Membran, in der Folge jedoch zu einem völligen Zusammenbruch des osmotischen Gleichgewichts führt. Auch für Palytoxin wird eine bakterielle Herkunft diskutiert, Tetrodotoxinmöglicherweise gelangt es auch in die Nahrungskette, so auch in andere Meerestiere.

Gifte von Landtieren

Arthropodengifte
Spinnengifte
Spinnen produzieren ihr Gift in Drüsen, die mit speziellen Mundwerkzeugen (Chelizeren) in Verbindung stehen. Beim Biss wird das Gift injiziert. Obwohl fast alle Spinnen giftig sind, werden nur wenige dem Menschen gefährlich. Die im Mittelmeerraum, inzwischen aber weltweit verbreitetePalytoxin Schwarze Witwe (Latrodectus-Arten, Abb. 36.85) enthält in ihrem Gift das sog. α-Latrotoxin, ein Protein mit einer Molekülmasse um 130.000, das gegen Synapsen gerichtet ist. Dort bindet es an zwei unterschiedliche präsynaptische Rezeptoren (Neurexin und Latrophilin), bildet einen Kanal für Kationen und setzt Transmitter wie Acetylcholin, aber auch andere wie Noradrenalin oder γ-Aminobuttersäure frei. Ein rasch nach dem Biss einsetzender Schmerz, der Gifte:von Landtierenüberwiegend auf die Rigidität der Muskulatur zurückzuführen ist und den ganzen Körper betrifft, sowie vielfältige durch die massive Transmitterfreisetzung bedingte vegetative Symptome (Schweißausbruch, Speichelfluss Schwarze Witwe (Latrodectus-Arten)etc.) sind für diese Vergiftung charakteristisch. Die Symptome klingen in der Regel innerhalb von 24 LatrotoxinStunden ab.

Antiseren wurden zwar zur Behandlung der Vergiftung entwickelt, sind inzwischen kaum mehr verfügbar, ihre Anwendung ist umstritten. Analgetika erweisen sich meist als wirkungslos. Die Vergiftung ist nicht lebensbedrohlich, die Prognose gut.

Von den Giften Noradrenalin:Freisetzungtropischer Spinnen ist das der Speispinnen (Loxosceles-Arten) zu erwähnen, deren Biss zu Hautnekrosen führt, die sich kontinuierlich ausdehnen. Verantwortlich hierfür ist u.a. eine Sphingomyelinase (Phospholipase D), die vor allem bei Kindern durch Schädigung der Erythrozytenmembran zur intravasalen Hämolyse mit der Gefahr eines <03B3>-Aminobuttersäure:Freisetzung durch LatrotoxinNierenversagens führt.
Trotz ihrer beeindruckenden Größe sind Vogelspinnen (Familie: Theraphosidae) für den Menschen praktisch ungefährlich. Ihr Gift enthält neben Polyaminen zahlreiche Peptide, deren Wirkung weitgehend unbekannt ist.
Skorpiongifte
Skorpione sind in manchen Weltregionen (z.B. Nordafrika, Indien, Mexiko, Brasilien) neben den Schlangen die gefährlichsten Gifttiere. Nicht selten hat ihr Stich tödliche Folgen. Unter den mehr als 5.000 Skorpion-Arten sind allerdings nur ca. 20 Arten Speispinnen (Loxosceles-Arten)medizinisch bedeutsam. Der Giftapparat der Skorpione, das Telson am Ende ihres Körpers, besteht aus einem gekrümmten Stachel, mit dem sie ihr Gift, das in paarigen Drüsen gebildet wird, injizieren. Die Gifte enthalten eine Vielzahl meist basischer Polypeptide (weniger als 40 oder 60-70 Aminosäuren), die ihre Wirkung an Ionenkanälen entfalten (Na+-, K+-, aber auch Cl--Kanäle). Der Vogelspinnen (Theraphosidae)spannungsabhängige Na+-Kanal wird offen gehalten, was zu einer Dauererregung und als Folge davon zu einer massiven Transmitterfreisetzung führt. Die beobachteten Symptome nach dem Stich eines Skorpions wie Speichel- und Tränenfluss, SkorpiongifteBlutdrucksteigerung und Herzarrhythmien lassen sich durch cholinerge und adrenerge Stimulation erklären. Ein Lungenödem kardialen Ursprungs ist bei Kindern oft todesursächlich.

Antiseren sind in Ländern mit hoher Inzidenz an Skorpionstichen verfügbar, doch ist ihre Wirkung schon wenige Stunden nach dem Stich sehr marginal. Intensivmedizinische Maßnahmen zur raschen Intervention bei auftretenden Herz-KreislaufProblemen sind daher vordringlich.

Hymenopterengifte
Für den Mitteleuropäer sind Bienen und Wespen die wichtigsten Gifttiere. Ihr Giftapparat besteht aus Giftdrüse, Giftblase und Stachel, der Widerhaken trägt und mit dem das Gift injiziert wird. Die Gifte setzen sich aus drei Klassen von Lungenödem:toxischesWirkstoffen zusammen: biogenen Aminen, Peptiden und Enzymen.
Das biogene Amin der Hymenopterengifte, Histamin, erzeugt zwar Schmerz, ist aber in der verfügbaren Menge nicht systemisch giftig. Bienengift enthält pharmakologisch wirksame Peptide, von denen Melittin mit 26 Aminosäuren das wichtigste ist (Abb. 36.86). Es macht etwa die Hälfte der HymenopterengifteBienengiftTrockensubstanz des Gifts aus. Infolge seiner amphiphilen Struktur - die N-terminalen 20 WespengiftAminosäuren sind im wesentlichen hydrophob, die Amine:biogenerestlichen hydrophil und meist basisch - lagert es sich in biologische Membranen ein. Die Membranschädigung führt zu Kaliumfreisetzung, Zelltod, Mastzelldegranulation, Gefäßerweiterung und damit zu biogene Amine:Hymenopterengiftetypischen entzündlichen Reaktionen. Neben Melittin enthält das Gift zwei weitere Peptide in kleinerer Menge (1-2% der Trockensubstanz):
  • Apamin, einHymenopterengifte:Amine, biogene Peptid mit 18 Aminosäuren, das sich durch einen zentralen Angriff auszeichnet (Abb. 36.86). Es verschließt einen Ca2+-abhängigen K+-Kanal. Der Apamingehalt des Gifts reicht allerdings nicht aus, um den Menschen zu schädigen.

  • Ein weiteres Peptid, das MCD-Melittin:HymenopterengiftePeptid (22 Aminosäuren), degranuliert Mastzellen und setzt dadurch Histamin frei, das an der Lokalreaktion des Bienengifts beteiligt sein dürfte.

Im Wespen- und Hornissengift findet man kininähnliche Wirkstoffe. Einige Wespengifte enthalten auch histaminfreisetzende Peptide, sog. Mastoparane.
Bienengift enthält weiterhin zwei Enzyme, die auch in Schlangengiften vorkommen. Hyaluronidase baut die interstitielle Hyaluronsäure ab und macht so das Gewebe besser durchlässig für Apamindie anderen Inhaltsstoffe des Gifts. Phospholipase A2 hydrolysiert die Phospholipide von Membranen, wobei Lysolecithin entsteht, das MCD-Peptid:HymenopterengifteZellmembranen durchlässig macht und Histamin freisetzt. Wespen- und Hornissengift enthalten zusätzlich eine Wespengift:kininähnliche WirkstoffePhospholipase B, die aus Lysolecithin die verbliebene Fettsäure freisetzt.
Hornissengift:kininähnliche WirkstoffeKeines der Hymenopterengifte ist so toxisch, dass tödliche Vergiftungen des Enzyme:Bienengiftgesunden Erwachsenen zu erwarten sind. Dies gilt auch für das Bienengift:EnzymeHornissengift, dem man zu Unrecht eine besondere Gefährlichkeit nachsagt. ErstHyaluronidase:Bienengift nach Bienengift:Hyaluronidasemehreren hundert Bienenstichen wird der Patient durch Kreislaufzusammenbruch und zunehmende intravasale Hämolyse gefährdet.
Todesfälle nach einzelnen Bienen- und Wespenstichen kommen gleichwohl vor, sind jedoch Phospholipase A2:Hymenopterengifteallergisch bedingt. Bienen- und Wespengifte zählen zu den aktivsten Allergenen. Die Allergie ist meist vom Typ I und durch IgE vermittelt. In Lysolecithinschweren Fällen ist ein anaphylaktischer Schock mit massivem Blutdruckabfall und Bronchokonstriktion lebensbedrohlich.

Die lokale Reaktion auf Hymenopterenstiche spricht auf topische Glucocorticoide oder Antihistaminika nur mäßig an, bedarf aber grundsätzlich keiner Behandlung. Gegen Schwellungen nach einzelnen Stichen genügen kühlende Umschläge.

Bei jedem anaphylaktischen Schock ist umgehend ein intravenöser Weg für Volumenzufuhr zu schaffen. Beim schweren Schock ist Adrenalin (i.v.) indiziert. Zur Prophylaxe empfiehlt man gefährdeten Patienten, ein Notfallbesteck (Adrenalin) mitzuführen. Eine Desensibilisierungsbehandlung ist zwar wirksam, aber nur bei Erwachsenen mit schweren Reaktionen sinnvoll.

Gifte von Amphibien
Die zahlreichen Inhaltsstoffe, die von Hautdrüsen Phospholipase B:Hymenopterengiftevieler Amphibien ausgeschieden werden, dienen diesen Tieren überwiegend als Schutz vor Feinden (passive Gifte) und verhindern die Besiedlung durch Mikroorganismen. Für den Menschen stellen sie in der Regel keine GefahrSchock:anaphylaktischer dar.
Die Haut vieler Krötenarten (Bufo) enthält Bufadienolide, die mit den herzwirksamen Glykosiden eng verwandt sind. Salamander (Salamandra salamandra) scheiden Steroidalkaloide aus. Pfeilgiftfrösche (Phyllobates, Dendrobates spp.) enthalten in ihrer Haut eine Vielzahl von Alkaloiden, darunter das Steroid-Alkaloid Batrachotoxin, das den anaphylaktischer Schock:Hymenopterengiftespannungsabhängigen Na+-Kanal öffnet (Abb. 36.88a). Die Frösche selbst können diese Wirkstoffe nicht synthetisieren, AmphiBienengiftesondern nehmen sie offenbar aus ihrer Nahrung (Gifte:von AmphibienArthropoden) auf, wobei die eigentlichen Produzenten in den meisten Fällen unbekannt sind (Abb. 36.87). Pfeilgiftfrösche (Indianer Südamerikas nutzen deren HautsekreteBufadienolide als Pfeilgifte) sind im Gegensatz zu den meisten anderen, ungiftigen Fröschen jedoch in der Lage, diese Naturstoffe zu speichern. Das zunächst bei Salamander (Salamandra salamandra)Kugelfischen gefundene Tetrodotoxin (Abb. 36.88b) kommt auch in Molchen Nordamerikas (Taricha spp., Notophthalmus viridescens) vor, wobei auch hier eine Pfeilgiftfrösche (Phyllobates, Dendrobates spp.)bakterielle Herkunft diskutiert wird.
Viele Frösche enthalten in ihrer Haut pharmakologisch wirksame Peptide. Manche ähneln Peptidtransmittern bzw. -hormonen der BatrachotoxinWarmblüter. So wirkt Physalaemin grundsätzlich wie Bradykinin, aber schneller. Caerulein hat 7 seiner 8 C-terminalen Aminosäuren mit dem körpereigenen Cholecystokinin gemeinsam. Wie dieses kontrahiert es die glatte Muskulatur des Darms, was beim paralytischen Ileus genutzt wird, und fördert die Pankreassekretion. Seine letzten fünf Aminosäuren entsprechen denen des Gastrins, was seine partielle agonistische Wirkung auf die Magensaftsekretion Tetrodotoxinbegründet.
Schlangengifte
Schlangen produzieren und speichern ihr Gift in modifizierten, mit Giftzähnen verbundenen Speicheldrüsen beidseits im Oberkiefer. Beim Biss presst die Kiefermuskulatur aus den Drüsen Gift, das durch einen Kanal oder eine Kerbe des Zahns in die Wunde fließt.
Schlangengifte sind ein komplexes Gemisch von PhysalaeminPolypeptiden und Enzymen. Sie sind einerseits, was ihre Toxizität angeht, äußerst wirksam, andererseits stellen Caeruleinsie eines der aktivsten Enzymkonzentrate dar, das wir kennen. In ihrer Zusammensetzung sind Schlangengifte hochvariabel, sie sind nicht nur von Familie zu Familie, von Art zu Art, sondern auch individuell verschieden.
Zu den Giftschlangen zählen vier Familien:
  • Viperidae (Vipern; zu ihnen gehören als Unterfamilie die Grubenottern: Klapperschlangen und Lanzenottern)

  • Atractaspididae (Erdvipern, zählten früher zu den Vipern)

  • Elapidae (Giftnattern wie SchlangengifteKobras, Mambas [ Abb. 36.89], Kraits, Korallenschlangen, in weiteren Unterfamilien die Seeschlangen)

  • Colubridae (Nattern; meist für den Menschen ungefährliche Schlangen mit Ausnahme einiger Trugnattern).

Giftwirkungen
  • Die neurotoxische Wirkung ist für die meisten Elapidengifte, aber auch für einige Klapperschlangengifte (u.a. südamerikanische Klapperschlange, Crotalus durissus terrificus)Giftschlangen charakteristisch. Spezifische Toxine (z.B. α-Bungarotoxin,Viperidae (Vipern) Taipoxin, Crotoxin) blockieren die Erregungsübertragung an der Synapse.Atractaspidae (Erdvipern)

  • Die Schädigung der Skelettmuskulatur ist eine Folge Elapidae (Giftnattern)vieler Schlangenbisse. Dunkelbrauner Urin enthält Myoglobin, das aus zerstörter Muskulatur Colubridae (Nattern)freigesetzt wurde. Hierfür sind hoch aktive Phospholipasen A2 Schlangengifte:Wirkungenverantwortlich. Eine intravasale Schlangengifte:neurotoxische WirkungHämolyse ist hingegen bei Schlangenbissen kaum zu beobachten.

  • Eine Störung der Blutgerinnung wird vor allem von Vipern- und Grubenotterngiften bewirkt, Klapperschlangengiftaber auch von Giften einiger Trugnattern (afrikanischen Baumschlangen wie Dispholidus typus und Thelotornis spp.). Schon Klapperschlange:südamerikanische Crotalus durissus terrificus)innerhalb weniger Stunden nach dem Biss wird das Blut ungerinnbar (Verbrauchskoagulopathie).

  • Ödem, Hämorrhagie und Nekrose. Während Schwellungen um die <03B1>-BungarotoxinBissstelle mehr oder weniger ausgeprägt bei fast allen TaipoxinSchlangengiften auftreten, zeichnen sich die Gifte vieler Vipern Crotoxinund Grubenottern durch ausgedehnte lokale Gewebezerstörung mit Nekrosenbildung aus.

  • Herz-Kreislauf-Probleme treten nach Schlangenbissen meist sekundär, z.B. als Folge massiver Elektrolyt- oder Flüssigkeitsverschiebung (Ödem), auf.

Selten findet man nur ein charakteristisches Symptom, meist treten mehrere gleichzeitig auf. Im Folgenden Verbrauchskoagulopathie:Schlangengiftewerden die wichtigsten Schlangengiftbestandteile beschrieben.
Peptide
Sie Schlangengifte:Verbrauchskoagulopathiebestimmen die Vergiftungssymptomatik der meisten Elapidengifte. Es handelt sich hierbei um stark basische Peptide mit Molekülmassen um 6.000-8.000.
Von besonderer Bedeutung sindHämorrhagien:Schlangengifte Neurotoxine. Trotz mancher Unterschiede in der Aminosäurensequenz und der Kettenlänge Nekrose:Schlangengifteliegt ihnen eine gemeinsame dreidimensionale Struktur zugrunde, die auch ihre Toxizität bestimmt. Diese Neurotoxine reagieren selektiv mit den nicotinischen Acetylcholin-Rezeptoren neuromuskulärer Synapsen Peptide:Schlangengifteund blockieren Schlangengifte:Peptidedadurch, wie Curare-Alkaloide, die Bindung von Acetylcholin (Abb. 36.90). Der mit dem Rezeptor assoziierte Elapidengifte:PeptideIonenkanal kann sich nicht mehr öffnen; es kommt zur Blockade der Peptide:ElapidengifteErregungsübertragung. Wegen der sehr niedrigen Dissoziationskonstanten der Toxine ist ihre Bindung an den Peptide:SchlangengifteRezeptor lang anhaltend, z.T. sogar irreversibel wie α-Schlangengifte:PeptideBungarotoxin aus dem Gift des chinesischen Kraits (Bungarus multicinctus). Dieses Toxin dient daher als pharmakologisches Werkzeug zur Neurotoxine:SchlangengifteUntersuchung des muskulären Nicotinrezeptors.
Eine zweite Peptidgruppe Schlangengifte:Neurotoxinein Elapidengiften stellen Kardiotoxine oder Zytotoxine dar. Sie erhöhen ganz allgemein die Permeabilität von Membranen für Ionen, z.B. von Erythrozyten oder von quer gestreifter und glatter Muskulatur, fördern die Histaminfreisetzung aus Mastzellen, erhöhen die Fähigkeit der Phospholipase A2, Membranphospholipide zu spalten, indem sie<03B1>-Bungarotoxin das Substrat zugänglicher für das Enzym machen. Die Gesamttoxizität der Elapidengifte wird jedoch von Krait, chinesischer (Bungarus multicinctus)ihren Neurotoxinen bestimmt.
Eine dritte Gruppe von Peptiden sind die in MambagiftenZytotoxine:Elapidengifte vorkommenden Dendrotoxine, sie blockieren spannungsabhängige K+-Kanäle.
Enzyme
Schlangengifte enthalten eine Reihe hoch aktiver Enzyme, wobei es Elapidengifte:Kardiotoxinesich mit Ausnahme der L-Aminosäureoxidase durchweg um Hydrolasen Karditoxine:Elapidengiftehandelt. Sie sind teilweise an der Toxizität des Gifts beteiligt, andererseits stellen sie eine wichtige Elapidengifte:ZytotoxineVerdauungshilfe für die Schlange dar, die das Beutetier unzerkleinert aufnimmt.
In Elapidengiften herrschen Phospholipasen A2 vor, für einige (Kobras und Kraits) ist eine sehr aktive Cholinesterase charakteristisch, während in Viperidengiften zusätzlich Proteasen von großer Bedeutung sind.
Phospholipasen in Schlangengiften sind vom A2-Typ. Die neurotoxischen Phospholipasen A2 sind (wie die neurotoxischen MambagiftePeptide) stark basisch und liegen meist in kovalenter oder salzartiger Bindung mit anderen Giftbestandteilen vor. Der Prototyp neurotoxischer Phospholipasen A2 ist βSchlangengifte:Enzyme-Bungarotoxin, Enzyme:Schlangengiftedas neben dem bereits genannten α-Bungarotoxin im Gift des Chinesischen Kraits (Bungarus multicinctus) vorkommt. Weitere neurotoxische Phospholipasen A2 wie Taipoxin (aus dem Gift des Australischen Taipans, Oxyuranus scutellatus), Notexin (aus dem Gift der Tigerschlange, Notechis scutatus) und Crotoxin (aus dem Gift der Brasilianischen Phospholipasen:SchlangengifteKlapperschlange, Crotalus durissus terrificus) greifen präsynaptisch an, führenSchlangengifte:Phospholipasen zunächst zur vollständigen Entleerung der Acetylcholinspeicher und zerstören letztlich die Phospholipase A2:SchlangengifteSynapse.
Eine andere Gruppe von Phospholipasen A2 ist ausschließlich oder zusätzlich (z.B. Notexin) myotoxisch<03B2>-Bungarotoxin, trägt zusammen mit den Proteasen zum lokalen Gewebeuntergang, in diesem Fall der Skelettmuskulatur, bei.
Proteasen findet man reichlich in Viperidengiften, deren Vergiftungsbild durch sie wesentlich bestimmt wird. Dabei istTaipangift die unspezifische Eiweißverdauung von Notexingeringerer Bedeutung als Störungen der Gerinnung, der Gefäßpermeabilität und der TigerschlangengiftGewebeintegrität.
Endoproteasen werden, wie Trypsin Crotoxinoder KlapperschlangengiftChymotrypsin, durch Alkylphosphate gehemmt, einige spalten auch Esterbindungen (z.B. synthetischer Aminosäureester). Manche Enzyme wirken allgemein proteolytisch, andere greifen auf vielfältige Weise in die Blutgerinnung ein, wieder andere sind zur NotexinKininfreisetzung befähigt und spalten aus dem Kininogenmolekül des Blutplasmas das pharmakologisch wirksame Proteasen:SchlangengifteBradykinin ab.
Hämorrhagine sind Zink-Metalloproteasen, die auf die Schlangengifte:ProteasenGefäßwand wirken. Es kommt zu ausgedehnten Blutungen in die Subkutis, was zu verstärkter Nekrosebildung führt, wozu möglicherweise auch die Aktivierung des Tumornekrosefaktors α (TNF-α) beiträgt.
Andere Proteasen greifen in das Gerinnungssystem ein. InEndoproteasen:Schlangengifte Giften vieler südamerikanischer Grubenottern kommen thrombinähnliche Schlangengifte:EndoproteasenFaktoren vor, die primär die Fibrinbildung fördern, um anschließend das Blut im Sinne einer Verbrauchskoagulopathie ungerinnbar zu machen. Das Gift der Sandrasselotter (Echis carinatus) bewirkt die Aktivierung von Thrombin aus Prothrombin. Andere Gifte, so das der Daboia russelli, führen Faktor X in Xa über. Manche Gifte, z.B. von Klapperschlangen, bauen Fibrinogen direkt ab und bewirken eine Ungerinnbarkeit des Blutes.
Das Zusammenwirken Hämorrhagine:Schlangengifteunspezifischer und spezifischer Proteasen mit Phospholipasen A2 erklärt die häufig schweren, mit Hämorrhagien einhergehenden Gewebezerstörungen. Auch können die Verminderung des zirkulierenden Blutvolumens, die Freisetzung von Kininen, die intravasale Gerinnung und eine direkte Gefäßerweiterung in einen Kreislaufschock münden.
Darüber hinaus kommen in Schlangengiften noch Phosphoester spaltende Enzyme (Mono- und Diesterasen, Nukleotidasen) vor, die im Vergiftungsgeschehen ebenso wie die L-Aminosäureoxidase wohl Sandrasselottergiftkeine Rolle spielen. Hingegen scheinen Hyaluronidasen als "spreading factor" an der raschen Resorption des Giftes beteiligt zu sein.

Die folgenden Maßnahmen zur Ersten Hilfe treffen praktisch für alle Gifttiere zu:

  • 1.

    Beruhigend auf den Betroffenen einwirken, Panik entgegenwirken.

  • 2.

    Betroffene Extremität ruhig stellen (Arm in Schlinge, Bein schienen), u.U. Schocklagerung.

  • 3.

    Ringe und Armbänder entfernen (wegen Ödembildung).

  • 4.

    Identifizierung des Gifttiers, soweit dies gefahrlos möglich ist.

  • 5.

    Rascher Transport zum nächsten Arzt oder zur nächsten Klinik.

  • 6.

    Vitalfunktionen aufrechterhalten (Beatmung, Herzmassage).

Hervorzuheben sind aber auch Maßnahmen, die zu unterlassen sind:

  • Bissstelle nicht einschneiden, ausschneiden, aussaugen oder auspressen (Gefahr der Gewebeschädigung, Blutungsquelle).

  • Extremität nicht abbinden (Stauung des Blutflusses); verhindert nicht die Giftresorption.

  • Irgendetwas in die Bissstelle einreiben oder einspritzen.

  • Bissstelle kühlen oder erwärmen (Gefahr von Gewebeschäden).

  • Alkohol oder Kaffee verabreichen, essen.

Die spezifische Therapie einer Vergiftung nach Schlangenbiss stellt die Anwendung von Antiserum dar. Polyvalente Antiseren werden gegen mehrere Schlangenarten hergestellt. Es sind Hyperimmunseren (von Pferd oder Schaf), die als Fremdeiweiß entsprechende Nebenwirkungen (Anaphylaxie, Serumkrankheit) hervorrufen können.

Antiseren sind stets anzuwenden, wenn schwere Vergiftungen (vor allem bei tropischen Giftschlangen) vorliegen. Sie sind möglichst frühzeitig, intravenös (schnelllaufender Tropf) und stets von einem Arzt zu verabreichen, der auf alle Komplikationen (Anaphylaxie) vorbereitet sein sollte. Je länger der Zeitraum zwischen Biss und Behandlung ist, desto mehr Antiserum ist in der Regel nötig. Bei Giften, die die Blutgerinnung beeinflussen, ist das Antiserum jedoch in jedem Stadium der Vergiftung wirksam und kann innerhalb weniger Stunden zu normalen Blutgerinnungswerten führen (vorausgesetzt, es ist gegen das betreffende Gift wirksam). Lokale Reaktionen wie Ödem, Hämorrhagie und Nekrosen sind hingegen kaum durch Antiserum zu beeinflussen. In vielen Ländern sind Antiseren eher Mangelware, einer symptomatischen Behandlung kommt daher große Bedeutung zu. Grundsätzlich sind Schlangenbisse kein chirurgisches Problem. Eine Kompartmentbildung aufgrund eines massiven Ödems ist eine extreme Ausnahme. Wie bei den meisten Vergiftungen durch Tiere ist eine überstandene Vergiftung nach Schlangenbiss, abgesehen von Nekrosen um die Bissstelle, folgenlos.

Tierische Gifte in der Forschung und als Arzneimittel

Zahlreiche Toxine tierischen KlapperschlangengiftUrsprungs haben eine große Bedeutung als Werkzeuge in der experimentellen Pharmakologie bzw. in den Neurowissenschaften. Tabelle 36.47 gibt einen Überblick.
Obwohl ihre strenge Spezifität sie eigentlich zu einem idealen Pharmakon macht, stellt ihre Hyaluronidasen:Schlangengiftegleichwohl hohe Toxizität ein Hindernis dar. SoSchlangengifte:Hyaluronidasen werden bisher nur wenige dieser Stoffe therapeutisch Erste Hilfe:Gifttieregenutzt. Hirudin ist ein Peptid aus der Speicheldrüse des Gifttiere:Erste HilfeBlutegels (Hirudo medicinalis),Gifte:tierischeGifte:tierische das selektiv Antiseren:SchlangengifteThrombin durch Bildung eines hoch affinen Komplexes hemmt. Schlangengifte:AntiserenSchlangengiftenzyme werden als Präparate wie Arvin® oder Ancrod® in der Thrombosetherapie (heute allerdings nur selten) eingesetzt. Peptide aus dem Gift der Lanzenotter (Bothrops jararaca) hemmen den Abbau von Bradykinin und stellen Inhibitoren des Angiotensin-Conversions-Enzyms (ACE) dar. Sie bildeten die Grundlage zur Entwicklung des Captoprils. Ziconotid (Prialt®), ein synthetisches Peptid-Analogon des ω-Conotoxins aus dem Gift der Kegelschnecke (Conus magus), Hirudinwird - wie oben erwähnt - zur Behandlung chronischer Blutegel (Hirudo medicinalis)Schmerzen eingesetzt. Zweifellos ist das Potential tierischer Gifte für die Arzneimittelentwicklung keineswegs ausgeschöpft.

Giftpflanzen, Pflanzengifte

Schlangengifte:EnzymeArvin® s. SchlangengiftenzymeD. Hoffmeister und A. Bechthold8

8

Auf der Grundlage des Kapitel von R. Seeger, Würzburg in der 8. Auflage

Die Zahl der giftigen Pflanzenarten gehtAncrod® s. Schlangengiftenzyme in die Tausende, ihre Gefährlichkeit wird allerdings eher überschätzt. Nur wenige Arten sind so giftig, dass schon die Lanzenotter (Bothrops jararaca)versehentliche Einnahme einer kleinen Menge lebensgefährlich ist. Besonders Kinder vergiften sich durch den Verzehr von Beeren oder anderen Pflanzenteilen. Nach ZiconotidHaushaltsmitteln und Prialt® s. ZiconotidMedikamenten liegen die Giftpflanzen mit 15-20% an dritter Stelle der Vergiftungsursachen bei Kindern. Dabei sollte berücksichtigt werden, dass insgesamt Kegelschnecke (Conus magus)die Zahl schwerwiegender oder tödlicher Vergiftungen durch Pflanzen gering ist.

Zweifelhafte Beliebtheit erlangten Pflanzengifte für Morde an einzelnen Personen, die politisch unbequem geworden waren. Ein bekanntes Beispiel ist das 1978 begangene Attentat auf den bulgarischen Dissidenten und Journalisten Georgi Markow. Ein Unbekannter verletzte ihn scheinbar unabsichtlich mit der Spitze eines Regenschirms, die mit einer ricinhaltigen Metallkapsel präpariert war. Markow erkrankte innerhalb kurzer Zeit und starb nach drei Tagen. Die Menge an Gift, die in seinen Körper gelangte, wurde auf höchstens ein Viertel Milligramm geschätzt.

Giftstoffe mit Wirkung auf den Ionentransport

Aconitin aus Aconitum napellus (Blauer Eisenhut, Ranunculaceae)
Der Blaue Eisenhut wird als die giftigste Pflanze der heimischen Gärten angesehen. Einer seiner zahlreichen Inhaltsstoffe ist das Diterpenalkaloid Aconitin (Formel in Abb. 36.91Pflanzenarten, giftige), das vor allem in der Knolle und im GiftpflanzenSamen (bis zu 2%) vorkommt. Es handelt sich dabei um einen Benzoesäureester des Aconins, formal ein Norditerpenalkaloid. Aconitin ist auch in anderen Pflanzenteilen nachweisbar, doch schwankt der Gehalt in Blättern und Blüten saisonal stark.
Dieses Toxin kommt auch in anderen Pflanzen der Gattung Aconitum vor. Besonders giftig ist der in Indien vorkommende Eisenhut Aconitum ferox, dessen Extrakt als Pfeilgift verwendet wurde. Aconitum vulparia (Gelber Fingerhut) enthält das ebenfalls sehr toxische Norditerpenalkaloid Lycaconitin. Aconitinähnliche Alkaloide, die jedoch erheblich weniger toxisch sind, findet man in Ritterspornarten (Pflanzengifte:Wirkung auf den IonentransportConsolida regalis, Consolida ajacis, Delphinium elatum). Acetylandromedol, das zusammen mit anderen, z.T. Aconitinveresterten, Diterpenen in Heidekrautgewächsen (Ericaceae) vorkommt, ist die Ursache von Massenvergiftungen durch "pontischen Honig", der von Rhododendronblüten stammt. Die Wirkung ähnelt der des Diterpenalkaloids Aconitin.

Aconitin ist ein Na+-Kanal-Agonist. Es aktiviert entweder spannungsabhängige Na+-Kanäle direkt oder verhindert deren Schließen. Der verlängerte Natriumeinstrom führt zunächst zu einer gesteigerten Erregbarkeit, später zur Lähmung. (Eine gleiche Wirkung zeigen Veratridin [s.u.] und auch das Froschgift Batrachotoxin [ Kap. 36.11.2] sowie die Insektizide Pyrethrin und Chlorphenotan [DDT]; Kap. 36.6.4 und Kap. 36.6.2).

Vergiftungserscheinungen

Vergiftungen durch den Eisenhut kommen selten durch den Verzehr von Pflanzenteilen vor, da die Pflanze brennend scharf schmeckt, jedoch sind Vergiftungen durch heute obsolete aconitinhaltige Arzneimittel oder obskure chinesische Kräutertees dokumentiert. Als tödliche Menge Aconitin gelten 3-6 mg oder 2-15 g Eisenhutwurzel. Bei Vergiftungen kommt es zunächst zu Missempfindungen wie Kribbeln, Brennen, Taubheitsgefühl im Mund und an den Gliedmaßen, das sich später über den ganzen Körper ausbreitet. Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöen treten auf. Typisch sind starke Schmerzen in verschiedenen Körperregionen. Herzrhythmusstörungen bis hin zu Kammerflimmern und Atemlähmung führen letztendlich zum Tod.

Therapie
Eisenhut (Aconitum ferox)

Nach Giftentfernung durch Magenspülung sind symptomatische Therapiemaßnahmen zu ergreifen.

Veratrumalkaloide aus Veratrum album (Weißer Germer, Melanthiaceae)
Gelber Fingerhut (Aconitum vulparia)Der Weiße Germer (Abb. 36.92) hat als Giftpflanze Bedeutung erlangt, da er in Aconitinähnliche Alkaloidenichtblühendem Zustand eine gewisse Ähnlichkeit mit dem Gelben RitterspornartenEnzian aufweist, der zur DiterpenenAcetylandromedolBranntweinherstellung verwendet wird. Heidekrautgewächse (Ericaceae)Der Germer pontischer Honigverursacht Honig:pontischerheftiges Erbrechen. Inhaltsstoffe sind Veratrumalkaloide, die aus einem C27-Steroidgerüst aufgebaut Aconitin:Na+-Kanal-Agonistsind. Hauptkomponenten sind Veratridin, BatrachotoxinProtoveratrin A und B und Jervin. Veratrumalkaloide verhindernPyrethrin ähnlich wie Aconitin die Inaktivierung Chlorphenotanvon Na+-Kanälen.
Vergiftungserscheinungen

Vergiftungen äußern sich zunächst in einem Brennen im Mund-Rachen-Raum, häufig mit Niesreiz einhergehend. Schnell treten dann Taubheitsgefühl, Erbrechen und Durchfäl le hinzu, Atemstörungen, Arrhythmien, schwacher, bradykarder Puls und Kollaps bei bis zuletzt erhaltenem Bewusstsein folgen. In schweren Fällen kann der Tod bereits 3 Stunden nach der Intoxikation einsetzen. Auch bei leichteren Vergiftungen können Arrhythmien noch tagelang weiterbestehen.

Therapie

Nach Giftentfernung durch Magenspülung sind symptomatische Therapiemaßnahmen zu ergreifen, ggf. Atropin zur Behandlung der Bradykardie.

Cicutoxin aus Cicuta virosa (Wasserschierling, Apiaceae)
Das C17-Polyin Cicutoxin (Abb. 36.93Eisenhutvergiftung) ist der Hauptgiftstoff des Wasserschierlings Cicuta virosa, einer der giftigsten Pflanzen weltweit. Das Cicutoxin findet man in allen Pflanzenteilen, vorwiegend jedoch in der Wurzel. 2-3 g der Wurzeln genügen, umVeratrumalkaloide einen Menschen zu töten. Die Giftwirkungen setzen nach etwa 20 Minuten ein.
Ähnlich dem Cicutoxin wirkt das in der Hundspetersilie (Aethusa cynapium) gefundene Polyin Aethusin (Formel in Abb. 36.93). Vergiftungen kommen durch Verwechslung mit Gartenpetersilie vor - überraschenderweise, da Hundspetersilie einen sehr unangenehmen Geruch nach Mäuseurin aufweist.

Cicutoxin blockiert GABAA-Rezeptoren, außerdem wurde eine Beeinflussung der Funktion von K+-Kanälen nachgewiesen.

Vergiftungserscheinungen

Die Symptome einer Vergiftung sind Brennen im Mund- und Rachenbereich, Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerzen. Nach kurzer Zeit treten zentrale Krampfanfälle auf. Bei starker Vergiftung kann der Tod bereits nach 1 Stunde durch Atemlähmung eintreten.

Therapie

Gabe von medizinischer Kohle. Zur Behandlung der Krämpfe werden Benzodiazepine oder Barbiturate eingesetzt. Je nach Schwere der Vergiftung muss der Patient mit peripheren Muskelrelaxantien behandelt und dabei künstlich beatmet werden.

Herzwirksame Glykoside
Die therapeutisch eingesetzten Herzglykoside des Fingerhuts (Digitalis) (Abb. 36.94), einiger Strophanthus-Arten und der Meerzwiebel (Urginea maritima) werden in Kapitel 17.2.4 ausführlich dargestellt. Die Wasserschierling (Cicuta virosa)Vergiftungserscheinungen gleichen in der Regel denen der Heidekrautgewächse (Ericaceae)Digoxinvergiftung (Arrhythmien, Benommenheit, Sehstörungen, Übelkeit, Halluzinationen) und werden wie diese Hundspetersilie (Aethusa cynapium)behandelt (Kap. 17.2.4). Ausnahmen stellen Vergiftungen durch die Christrose (Helleborus niger) und das Pfaffenhütchen (Euonymus europaea) dar; sie werden meist von einer schweren Gastroenteritis beherrscht, für die bei der Christrose das lokal reizende Protoanemonin, beim Pfaffenhütchen Alkaloide und weitere, noch unbekannte Stoffe verantwortlich sind. Bei Vergiftungen mit dem Pfaffenhütchen treten SymptomeHerzglykoside:Vergiftungen erst nach einer Latenzzeit von Fingerhut (Digitalis)mehreren Stunden auf.

Giftstoffe mit Wirkung auf Neurotransmitterrezeptoren

Strychnin aus Strychnos nux-vomica (Brechnussbaum, Loganiaceae)
Meerzwiebel (Urginea maritima)Strychnin ist ein Indolalkaloid aus dem Samen des Brechnussbaums, eines ca. 10 Meter hohen Baumes, der in Südostasien vorkommt. In manchen Ländern wird Strychnin auch heute noch als Pestizid eingesetzt. Vergiftungen mit Strychnin sind aufgrund seines bitteren Geschmacks sehr selten. Beschrieben werden jedoch Christrose (Helleborus niger)Vergiftungen bei Cocainkonsumenten, deren Pfaffenhütchen (Euonymus europaea)Rauschgift Strychnin beigemengt wurde. Für den erwachsenen Menschen sind bereits 100-300 mg Strychnin tödlich. Vergiftungserscheinungen treten bereits nach 30 Minuten auf.
Vergiftungserscheinungen

Strychnin ist ein typisches Krampfgift, das Glycinrezeptoren blockiert (Kap. 2.3.8). Nach einer Vergiftung treten zuerst eine Steifheit der Gesichts- und Nackenmuskulatur sowie Hyperreflexie auf. Geringe sensorische Reize können zu starken Muskelspasmen führen. Es folgt ein tetanusähnliches Bild mit Opisthotonus, das bei vollem Bewusstsein erlebt wird. Der Tod tritt durch Ateminsuffizienz und Laryngospasmen ein.

Therapie

Zur Behandlung werden Benzodiazepine eingesetzt. Je nach Schwere der Vergiftung muss der Patient mit peripheren Muskelrelaxantien behandelt und dabei künstlich beatmet werden.

[S]-Hyoscyamin aus Atropa belladonna (Tollkirsche, Solanaceae)
Die Tollkirsche, ein etwa 2 m hoher Strauch, nimmt eine führende Stellung in den Statistiken der Giftnotrufzentralen im Bereich Pflanzenvergiftungen Strychninein. Vergiftungen entstehen zum größten Teil durch den GenussPflanzengifte:Wirkung auf Neurotransmitterrezeptoren der saftigen, glänzend schwarzen, fad-süß schmeckenden Beeren. Alle Pflanzenteile von Atropa belladonna (Brechnussbaum (Loganiaceae)Abb. 36.95) enthalten Alkaloide (Tropanalkaloide). Von toxikologischer Bedeutung sind das [S]-Hyoscyamin, Atropin (das Racemat aus [S]- und [R]-Hyoscyamin), ferner Scopolamin.
Weitere wegen ihres Gehalts an [S]-Hyoscyamin giftige Pflanzen sind der Weiße Stechapfel (Datura stramonium), die Engelstrompete (Datura suaveolens), das Bilsenkraut (Hyoscyamus niger), das Benzodiazepine:StrychninvergiftungKrainer Tollkraut (Scopolia carniolica) und die Alraune (Mandragora officinarum).
[S]-Hyoscyamin und Scopolamin sind kompetitive Antagonisten des Acetylcholins. Die Wirkungen sind in Kapitel 3.2 eingehend beschrieben.
Vergiftungserscheinungen

Die Symptome der Vergiftung mit Atropa belladonna sind dosisabhängig (Kap. 3.3.5). Neben Mundtrockenheit, Pupillenerweiterung, Sehstörungen und Tachykardie (ab 0,5-1 mg Atropin) treten bei höheren Dosen zusätzlich Schluckbeschwerden, Sprachstörungen, bei hohen Dosen (ab etwa 10 mg) psychomotorische Effekte wie Erregung, Weinkrämpfe, Halluzinationen, Bewusstseinstrübung und Wutanfälle auf. Die Haut ist rot, heiß und trocken. Unbehandelt tritt der Tod durch Koma, Atemlähmung und Herzstillstand ein. Als tödliche Dosis gelten für Kinder bereits drei bis vier Beeren und bei Erwachsenen zehn bis zwölf Beeren. Bei Vergiftungen mit Datura- und Hyoscyamus-Arten treten die zentral dämpfenden Wirkungen des Scopolamins in den Vordergrund.

Therapie
Tollkirsche (Atropa belladonna)

Magenspülung (innerhalb der ersten Stunde) und/oder medizinische Kohle. Als spezifisches Antidot wird Physostigminsalicylat gegeben. Bei Erregtheit und Krämpfen sind Benzodiazepine angezeigt. Eine Einweisung in ein Vergiftungszentrum sollte veranlasst werden.

Nicotin aus Nicotiana tabacum (Tabak, Solanaceae)
TropanalkaloideNicotiana tabacum ist ein einjähriges AtropinKrautHyoscyamin, das besonders in den Tropen und ScopolaminSubtropen, aber auch in warmen Gegenden Europas angebaut wird. In Deutschland wird Tabak vor allem am Oberrhein kultiviert.
In allenWeißer Stechapfel (Datura stramonium) Pflanzenteilen kommt das hoch giftige Alkaloid Engelstrompete (Datura suaveolens)Nicotin vor. Der Nicotingehalt im trockenen TabakblattBilsenkraut (Hyoscyamus niger) liegt bei 0,5-18%. Weitere wichtige Nicotiana-Alkaloide sind das Cotinin und Anabasin. Über die Wirkungen von Krainer Tollkraut (Scopolia carniolica)Nicotin Kapitel 3.5 und Kapitel 36.9.
Vergiftungserscheinungen

Leichte Vergiftungen äußern sich durch Symptome wie Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Erbrechen, Durchfall und Tremor der Hände. Bei schweren Vergiftungen treten Kreislaufversagen, cholinerge Symptome, Erregtheit und zentrale Krämpfe, schließlich Herzstillstand und Atemlähmung auf.

Eine Zigarette kann bis zu 20 mg Nicotin enthalten; der Verzehr von 4 bis 6 Zigaretten kann für einen Erwachsenen tödlich sein. Vergiftungen von Kindern wurden beschrieben, da diese von Erwachsenen achtlos zurückgelassene Zigarettenkippen gelutscht oder geschluckt haben.

Therapie

Bei geringen Mengen und Fehlen von Symptomen wird bei der Ingestion von Zigaretten abgewartet (z.B. 1/2 Zigarette bei einem Kind > 10 kg). Bei größeren Mengen (> 2 Zigaretten) wird die Gabe von medizinischer Kohle empfohlen. Krämpfe werden mit Benzodiazepinen behandelt. Bei Vergiftungen über die Haut empfiehlt sich eine gründliche Reinigung mit Seife und sehr viel Wasser.

Salvinorin A aus Salvia divinorum ("Wahrsagesalbei", Lamiaceae)
Alraune (Mandragora officinarum)Der sogenannte Wahrsagesalbei Salvia divinorum hat in den vergangenen Jahren als illegale Rauschdroge toxikologische Relevanz erlangt. Die Pflanze selbst kommt wild nur in einem eng umgrenzten Gebiet Zentralamerikas vor. Sie enthält ein Gemisch verschiedener Nicotin:Tabakditerpenoider, nichtalkaloider Inhaltsstoffe, darunter das Tabak:NicotinSalvinorin A, das bereits in Dosen von unter 200 μg wirksam ist. Damit stellt Nicotiana-AlkaloideSalvinorin A eine der potentesten bekannten psychoaktiven Substanzen darCotinin. Wirkung und Wirkmechanismus unterscheiden sich jedoch Anabasinerheblich von denen anderer Halluzinogene: Salvinorin A ist ein hoch Nicotinselektiver Agonist des κ-Opioid-Rezeptors, besitzt aber keinerlei serotonerge Effekte wie die prototypischen Psychotropika LSD, Mescalin oder Psilocybin.
Vergiftungserscheinungen

Die Wirkung von Salvinorin A ist individuell und von der Dosis abhängig, jedoch wird bei moderaten Dosen häufig von veränderter räumlicher Wahrnehmung, ebenso vom Sehen geometrischer, fraktaler Muster berichtet. Höhere Dosen können mit einem völligen Verlust des Körpergefühls einhergehen, ebenso mit dem Gefühl, sich in Objekte zu verwandeln oder mit ihnen zu verschmelzen, oder einer Trennung von Körper und Geist. Die unter dem Einfluss hoher Dosen Salvinorin A traumhaft-halluzinierend erfahrenen Eindrücke werden als Realität erlebt. Besonders bemerkenswert sind übereinstimmende Berichte, wonach Konsumenten sich frappierend präzise an lang zurückliegende Ereignisse, z.B. aus früher Kindheit, erinnern können.

Für Salvinorin A sind weder Toleranzbildung noch physische oder psychische Abhängigkeiten belegt. Letztere sind wegen der immens intensiven Eindrücke und der fehlenden emotionalen Veränderung des Konsumenten (kein Gefühl der Belohnung, kein Erleben von Glück oder Euphorie etc.) auch nicht wahrscheinlich. Der Toxikologie fehlen hier allerdings noch Langzeitbeobachtungen, ebenso bezüglich Organschäden im Zusammenhang mit Aufnahme von Salvinorin A.

Therapie

Die Symptome klingen ohne Therapie nach 30-60 Minuten ab.

Coniin aus Conium maculatum (Gefleckter Schierling, Apiaceae)
Obgleich Conium maculatum (Abb. 36.96) eine sehr giftige Pflanze Wahrsagesalbei (Salvia divinorum)ist, spielt sie in der Statistik der Vergiftungen nur eine untergeordnete Rolle, vermutlich weil die Pflanze unangenehm schmeckt und nach Mäuseurin riecht. Vergiftungen (vor allem beim Vieh) treten Salvinorin Adurch Verzehr von Blättern auf, aber auch durch Verwechslung seiner Früchte mit Anisfrüchten.
Der Gefleckte Schierling enthält ein Gemisch an Alkaloiden; Hauptalkaloide sind <03BA>-Opioid-Rezeptor-Antagonist:Salivinorin AConiin (Abb. 36.97) und γ-Conicein. Sie kommen in allen Pflanzenteilen, besonders aber in den Früchten, vor. Die tödliche Dosis von Coniin liegt bei 500 mg.

Beide Alkaloide wirken auf das zentrale und periphere Nervensystem durch Bindung an Nicotinrezeptoren wie Nicotin. Sie weisen einerseits eine hohe Spezifität für Rezeptoren an den autonomen Ganglienzellen und Nervenendigungen auf, binden jedoch auch an Rezeptoren der quer gestreiften Muskulatur, worauf ihre curareähnliche Wirkung beruht. Coniin und γ-Conicein werden durch Schleimhäute des Magen-Darm-Trakts, die Mundschleimhaut und durch die Haut rasch resorbiert. Coniin weist teratogene Eigenschaften auf, die tierexperimentell nachgewiesen wurden.

Vergiftungserscheinungen

Die Symptome treten nach 1-2 Stunden auf. Brennen im Mund, Übelkeit, Erbrechen und Leibschmerzen sind erste Symptome. Rasch kommen Muskelzittern und Krämpfe hinzu. Lähmungserscheinungen treten zunächst an den Beinen auf, um sich später auf die gesamte Skelettmuskulatur auszudehnen (aufsteigende Lähmung). Der Tod tritt durch Atemlähmung ein.

Therapie

Die Therapie konzentriert sich zu Beginn auf die Dekontamination. Die sofortige Gabe von medizinischer Kohle wird empfohlen. Die rechtzeitige endotracheale Intubation und Beatmung können lebensrettend sein.

Cytisin aus Laburnum anagyroides (Gemeiner Goldregen, Fabaceae)
Der im Frühjahr blühende Goldregen bildet im Juli zunächst seidig behaarte, später braun werdende Hülsenfrüchte aus. Gefleckter Schierling (Conium maculatum)Neben den erbsenähnlichen, dunkelbraunen Samen enthalten auch die Blüten das stark giftige Cytisin (LD50 [Katze,Coniin per os] 3 mg/kg), das durch Bindung an Nicotinrezeptoren wie Nicotin wirkt.
Der Goldregen nimmt in der Statistik der Vergiftungen eine führende Rolle ein, besonders Kinder sind betroffen. Die Intoxikationen <03B3>-Coniceinverlaufen fast nie tödlich, da die Patienten nach Verzehr von Pflanzenteilen fast immer erbrechen müssen, somit können nur geringe Mengen Cytisin resorbiert werden.
Vergiftungserscheinungen
Coniin

In den meisten Fällen liegen gastrointestinale Beschwerden vor. Bei schweren Vergiftungen werden Symptome ähnlich einer Nicotinvergiftung beobachtet (s. Vergiftungen mit Nicotiana tabacum und Conium maculatum).

Spartein aus Cytisus scoparius (Besenginster, Fabaceae)
Cytisus scoparius (Abb. 36.98) enthält neben anderen Pflanzen aus der Familie der Schmetterlingsblütler (Fabaceae), wie z.B. Genista germanica, Lupinus luteus, das Spartein (Abb. 36.99), ein Chinolizidinalkaloid.

Wegen des Sparteins wurden Extrakte des Besenginsters als pflanzliche Antiarrhythmika eingesetzt. Spartein wirkt chinidinähnlich (Kap. 17.1.3), d.h., es hemmt die Erregungsbildung und -leitung am Herzen, zusätzlich hat es peripher auch nicotinähnliche Wirkungen. Vergiftungen beim Menschen durch den Verzehr von Pflanzenteilen des Besenginsters sind sehr selten, sie ereignen sich eher durch sparteinhaltige Arzneimittel. Diese Vergiftungen treten besonders bei Patienten auf, die nicht in der Lage sind, Spartein zu metabolisieren (Kap. 1.4.6). Aufgrund eines genetischen Polymorphismus wird das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP2D6, das Spartein durch Hydroxylierung entgiftet, nicht gebildet.

Vergiftungserscheinungen
Gemeiner Goldregen (Laburnum anagyroides)

Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Schweißausbruch, Mydriasis und Muskelschwäche, in hohen Dosen Bradykardie und Herzstillstand.

Das Fressen von chinolizidinalkaloidhaltigen Pflanzen kann bei Rindern, besonders bei neugeborenen Tieren, zu Fehlbildungen führen. Diese als Arthrogryposis bezeichnete Erkrankung, die zu Luxationen und Versteifungen von Gelenken führt, wird dann beobachtet, wenn das Vieh an Futterknappheit leidet und die unangenehm schmeckenden Pflanzen frisst. Bei Schafen führte der Verzehr von chinolizidinhaltigen Pflanzen zu Leber- und Nierenerkrankungen.

Giftstoffe mit Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt

Ricin aus Ricinus communis (Wunderbaum, Christuspalme, Euphorbiaceae)
Der WunderbaumCytisin, eine 1-4 m hohe, einjährige Pflanze (Abb. 36.100), wird vor allem wegen seines wertvollen Öls verwendet. Neben dem Öl wird auch der hitzebehandelte Pressrückstand Coniinverwendet, der als Futtermittel oder in der Düngemittelindustrie wegen seines hohen Proteingehalts eingesetzt wird. Die Samen von Ricinus communis sind von einer ansehnlichen rotbraun-schwarzen Besenginster (Cytisus scoparius)Schale umgeben und werden deshalb gerne zu Schmuckketten verarbeitet.Spartein

Der giftigste Inhaltsstoff von Ricinus communis ist ein im Samen vorkommendes Lectin, das Ricin. Dieses säurestabile Protein besteht aus zwei Polypeptidketten, die über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind. Die B-Kette verankert das Protein auf der Zelloberfläche und ermöglicht sein Einschleusen in die Zelle. Zu einem späteren Zeitpunkt trennen sich die Ketten an der Disulfidbrücke voneinander, und die A-Kette, eine hoch spezifische N-Glucosidase, spaltet aus der 28S-ribosomalen RNA einen Adeninrest (Position 4324) ab und blockiert somit die Proteinbiosynthese. Ein einziges Ricinmolekül soll ausreichen, um eine Zelle zu zerstören.

Den gleichen Wirkmechanismus wie das Ricin weist das in der Paternostererbse (Abrus precatorius) vorkommende Abrin auf. Auch hier sind die schwarzroten Samen äußerst giftig. Weitere toxische Proteingemische, die ähnliche Symptome hervorrufen wie die Gifte aus Ricinus communis und Abrus precatorius kommen in der Gartenbohne (Phaseolus vulgaris), der Feuerbohne (Phaseolus coccineus) und in der Falschen Akazie (Robinia pseudoacacia) vor. Das in der Gartenbohne vorkommende Phasein ist zwar weniger toxisch als Ricin, vor dem Verzehr ungekochter Bohnen sei dennoch dringend gewarnt. Interessanterweise zeigt das bakterielle Shigatoxin den gleichen Wirkmechanismus wie Ricin (Kap. 36.14.2).

Vergiftungserscheinungen

Die Symptome der Ricinvergiftung stellen sich mit einer Latenz von mehreren Stunden bis zu 2 Tagen ein. Es kommt zu ausgedehnten Nekrosen in den Wänden des Magen-Darm-Trakts, aber auch in Leber, Niere und Milz und infolgedessen zu massiven Blutungen. Diese führen nach 3-4 Tagen zum Tode. Bei Kindern können ein bis fünf, bei Erwachsenen 20 Samen eine Vergiftung mit tödlichem Ausgang verursachen. Auch das Tragen der Schmuckketten kann toxische Symptome hervorrufen, denn durch den angebohrten Samen kann Ricin austreten, das dann durch Wunden oder durch die Schleimhaut resorbiert werden kann.

Therapie

Es sind lediglich symptomatische Maßnahmen möglich. Schon bei Verdacht und ohne Symptome abzuwarten, sollten sofort Nahrungskarenz und eine intensivmedizinische Behandlung veranlasst werden. Im Vordergrund steht zunächst die Dekontamination (Magenspülung, medizinische Kohle).

Solanin aus Solanum tuberosum (Kartoffel, Solanaceae)
Die Kartoffel ist wegen ihres hohen Stärkegehalts, ihres "biologisch wertvollen" Proteins und ihres Vitamin-C-Gehalts eine Giftstoffe:mit Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt\"der wichtigsten Nutzpflanzen der Welt. Dies ist erstaunlich, da die Kartoffel unter Umständen zu den giftigsten WunderbaumPflanzengifte:mit Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt\"ChristuspalmePflanzen gehörtRicinus communis. In fast allen WunderbauPflanzenteilen, besonders in der Blüte und in Ricinder auskeimenden Knolle, kommt ein toxisches Paternostererbse (Abrus precatorius)Gemisch aus Steroidalkaloidglykosiden mit Solanin als Hauptkomponente vor. DieAbrin Solaninkonzentration kann 500 mg/kg Kartoffel Gartenbohne (Phaseolus vulgaris)betragen, 10-40 mg sind toxisch, über 400 mg tödlich. Gut geschälte Kartoffeln, Feuerbohne (Phaseolus coccineus)die korrekt (bei Falsche Akazie (Robinia pseudoacacia)Dunkelheit und nur für wenige Wochen) gelagert wurden, weisen eine Solaninkonzentration von 2-10 mg/kg auf. Da Solanin wasserlöslich ist, tritt es beim Kochen in das Kochwasser über,Ricin:Vergiftung dadurch sinkt der Solaningehalt in der Kartoffel erheblich ab. Solanin ist hitzebeständig, es lässt sich durch starkes Erhitzen (Frittieren, Backen) nicht abtrennen. Neben der Kartoffel enthält auch noch eine Reihe von anderen Solanum-Arten das toxische Alkaloid. Vergiftungen traten auf beim Verzehr der Beeren von Solanum dulcamara (Bittersüßer Nachtschatten), Solanum nigrum (Schwarzer Nachtschatten) und Solanum Kartoffel:Solaninpseudocapsicum (Korallenbäumchen).
Vergiftungserscheinungen

Solaninvergiftungen werden auch als Solanismus bezeichnet. Das Alkaloid schädigt lokal die Schleimhaut und wirkt nach Resorption auch auf das ZNS. Es ist bekannt, dass die Funktion von Darmepithelzellen gestört wird. Die Symptome der Solaninvergiftung sind Kratzen im Hals, Kopfschmerzen, Mattigkeit, Erbrechen, Leibschmerzen, Durchfälle und Kreislaufkollaps. In schweren Fällen werden Kopfschmerzen, Angstzustände, Halluzinationen und Muskellähmungen beobachtet. Tod tritt durch Atemlähmung ein. Bemerkenswert ist, dass "Vergiftungen" nach Verzehr von Kartoffeln häufig nicht auf das Solanin zurückzuführen waren, sondern durch Sekundärinfektionen mit Salmonellen oder Fusarium-Arten (Mykotoxine) hervorgerufen wurden.

Therapie

Es erfolgt eine symptomatische Therapie.

Sonstige Giftpflanzen mit Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt
Die in diesem Abschnitt aufgeführten Pflanzen enthalten toxische Substanzen, die prinzipiell alle zum Tode führen können. Berichte über schwere Vergiftungen sind jedoch entweder höchst selten oder nicht dokumentiert. Dies liegt daran, dass entweder die Solanintoxischen Inhaltsstoffe in äußerst geringen Mengen vorkommen oder die Einnahme großer Mengen durch schlecht schmeckende oder Erbrechen verursachende Bittersüßer Nachtschatten (Solanum dulcamara)Stoffe verhindert wird.
Mahonie (Mahonia aquifolium, Berberidaceae): Die kugeligen, blauen, stark sauer schmeckenden Früchte der MahonieSchwarzer Nachtschatten (Solanum nigrum) werden sehr gerne von Kindern gegessen. Sie können wegen ihres Gehalts an Isochinolinalkaloiden vergleichsweise geringfügige Symptome wie Korallenbäumchen (Solanum pseudocapsicum)Bauchschmerzen oder Durchfälle hervorrufen.
Osterglocke, Narzisse (Narcissus pseudonarcissus, Amaryllidaceae): Vergiftungen mit SolanismusNarzissen kommen vor allem durch den Verzehr der Zwiebeln vor, die mit Küchenzwiebeln verwechselt wurden. Als toxische Inhaltsstoffe gelten Alkaloide des Amaryllidaceen-Typs. Nach Aufnahme kleiner Mengen Zwiebeln treten bereits nach kurzer Zeit Erbrechen, Diarrhö und Schweißausbrüche auf. Narzissenzwiebeln können auch Dermatitiden auslösen. Dafür verantwortlich sind Oxalatnadeln, die zu einer mechanischen Reizung der Haut führen Mahonie (Mahonia aquifolium)und dadurch vermutlich die Aufnahme der Alkaloide in den Körper erleichtern.
Die Beeren der Stechpalme (Ilex aquifolium) und des Ligusters (Ligustrum vulgare) werden nicht selten von IsochinolinalkaloideKindern genascht. Wenige Beeren dieser Sträucher verursachen im Allgemeinen keine Symptome; 20 bis 30 Beeren der Stechpalme sind tödlich.

Pflanzengifte mit leberschädigender Wirkung

Pyrrolizidinalkaloide
Narzisse (Narcissus pseudonarcissusAkute Vergiftungen mit Senecio-(Kreuzkraut-)Arten kommenOsterglocke (Narcissus pseudonarcissus bei uns nicht vor. Gewarnt werden muss jedoch immer wieder vor dubiosen Teemischungen, die aus Afrika, Südamerika oder asiatischen Ländern Alkaloide:Amaryllidaceen-Typeingeführt werden und denen eine Wirksamkeit gegen verschiedenste Krankheiten, z.B. Diabetes oder Psoriasis, unterstellt wird. In der Vergangenheit enthielten diese Tees nicht selten Blätter von verschiedenen Stechpalme (Ilex aquifolium)Senecio-Arten. Todesfälle durch den lang andauernden Gebrauch dieser Tees sind dokumentiert.
In vielen Senecio-ArtenLiguster (Ligustrum vulgare) sind Senecionin und andere Pyrrolizidinalkaloide gefunden worden. Diese werden in der Leber zu toxischen Pyrrolderivaten mit alkylierenden Eigenschaften metabolisiert. Diese Derivate wirken hepatotoxisch, mutagen und kanzerogen. Pyrrolizidinalkaloide kommen ebenfalls in Giftlattich (Lactuca virosa), in der Pestwurz (Petasites hybridus) und einigen Arten der Familie der Senecio-(Kreuzkraut-)ArtenBorretschgewächse (Boraginaceae) vor. Pflanzengifte:mit leberschädigender WirkungBesonders Pestwurz führte als Verfälschung von Huflattich, der selbst auch PyrrolizidinalkaloidePyrrolizidinalkaloide enthalten kann, schon mehrfach zu Vergiftungen mit Todesfolge.
Vergiftungserscheinungen

Erste Symptome sind Appetitlosigkeit, Mattigkeit und Leibschmerzen. Im weiteren Verlauf können Veränderungen der Leber festgestellt werden, Todesfälle sind meist die Folge einer Leberzirrhose.

Pflanzengifte als Mitosehemmstoffe

Colchicin aus Colchicum autumnale (Herbstzeitlose, Colchicaceae)
Die Herbstzeitlose bildet im Frühsommer länglich-eiförmige Kapseln mit vielen kleinen, schwarzbraunen Samen Senecioninaus. Vergiftungen mit Colchicum autumnale (Abb. 36.101) sind nicht selten. Besonders gefährdet sind Kinder, die im Frühsommer mit den klappernden Kapseln spielen. Außerdem kann es zu Intoxikationen durch den Verzehr der Blätter kommen, dieGiftlattich (Lactuca virosa) mit Blättern des Bärlauchs verwechselt Pestwurz (Petasites hybridus)und zu Bärlauchsuppe oder -salat verarbeitet werden.

Das in allen Pflanzenteilen vorkommende Alkaloid Colchicin (Formel in Abb. 36.102) verhindert bereits in geringen Mengen die Zellteilung. Es bindet mit hoher Affinität im äquimolaren Verhältnis an das Tubulin im Bereich der β-Untereinheit. Dadurch wird der Aufbau des Tubulins zu den Mikrotubuli verhindert. Der Spindelapparat kann nicht ausgebildet werden, die Zellteilung ist unterbrochen. Als potentiell tödlich gelten für Kinder 5 mg Colchicin (1,5 g Samen), für Erwachsene 20 mg (6 g Samen).

Vergiftungserscheinungen
Borretschgewächse (Boraginaceae)

Vergiftungserscheinungen treten relativ spät nach der Einnahme auf. Nach 2,5-6 Stunden kommt es zu einer massiven Gastroenteritis mit Erbrechen, Durchfall und abdominalen Schmerzen. Nach wenigen Tagen kann es zu einer Knochenmarksuppression mit Leukopenie kommen, Herzarrhythmien und Leberinsuffizienz treten hinzu. Bereits nach 2 bis 3 Tagen kann es zu einem Multiorganversagen kommen. Beachte, in niedriger Dosierung (max. 8 mg/Tag) wird Colchicin bei Gicht angewendet (Kap. 24.3.2). Auch bei familiärem Mittelmeerfieber wird Colchicin zur Verhinderung einer Amyloidose eingesetzt.

Therapie

Eine intensivmedizinische Versorgung mit frühestmöglicher Dekontamination (Magenspülung, medizinische Kohle) ist notwendig.

Paclitaxel aus Taxus brevifolia (Eibe, Taxaceae)

Die Giftigkeit der Eibe ist auf ein Gemisch an Diterpenen zurückzuführen, die alle einen Taxan-Grundkörper aufweisen. Wichtige Bestandteile sind das in Nadeln von Taxus baccata (Abb. 36.103) gefundene 10-Deacetylbaccatin III und das in Taxus brevifolia gefundene Paclitaxel (Abb. 35.25). Die Alkaloide kommen fast in allen Pflanzenteilen vor. Paclitaxel, das als Zytostatikum (Taxol®) eingesetzt wird, bindet an β-Tubulin und stimuliert die Polymerisation der Tubulin-Untereinheiten zu unphysiologischen Mikrotubuli (Kap. 35.10.2).

Die Eibe ist eine Pflanze, mit der sich die Giftinformationszentralen häufig beschäftigen müssen. Dennoch kommen ernsthafte Vergiftungen nur äußerst selten vor, da ausgerechnet der verlockend wirkende rote Samenmantel frei von Alkaloiden ist. Dies trifft zwar nicht auf den schwarzen Samenkern zu, doch der müsste gründlich zerkaut werden, um eine Resorption der Alkaloide zu ermöglichen.

Vergiftungssymptome

Vergiftungssymptome sind Mundtrockenheit, Schwindel, Diarrhö, Arrhythmien und Kreislaufversagen. Der Tod tritt durch Atemlähmung ein.

Therapie

Eine intensivmedizinische Behandlung ist notwendig. Es sollte sofort mit der Entfernung oder Bindung des Gifts begonnen werden. Die weitere Therapie ist symptomatisch.

Cyanogene Glykoside

Diese Glykoside aus Cyanhydrinen (α-Hydroxynitrilen) und einem oder zwei Zuckern kommen in sehr vielen Pflanzen vor, meist in unbedeutender Konzentration; erhebliche Konzentrationen erreichen sie in verschiedenen Arten der Rosengewächse (Rosaceae), die in den Blättern Prunasin [D(-)-Mandelsäure-nitril-β-D-glucosid] und in den Samen Amygdalin [D(-)-Mandelsäurenitril-β-D-gentiobiosid] (Abb. 36.104) enthalten. Durch Glykosidspaltung und Zerfall der Cyanhydrinverbindung wird aus den Glykosiden Blausäure frei, die für die Giftigkeit verantwortlich ist. Da aber weder im Magen noch im Dünndarm günstige Reaktionsbedingungen für die Blausäurefreisetzung herrschen, erfolgt sie nur langsam, während Blausäure im Organismus verhältnismäßig schnell entgiftet wird (Kap. 36.3.2). Vergiftungen sind daher nur möglich, wenn größere Mengen aufgenommen werden. Bittere Mandeln, Aprikosen-, Pfirsich- oder (eine Tasse voll) Apfelkerne können durchaus tödlich sein; da aber der bittere Geschmack der Glykoside vor dem Verzehr warnt, treten meist nur leichtere gastrointestinale Symptome auf.

Laetrile®, ein umstrittenes "Arzneimittel" gegen Krebs, gelegentlich auch irreführenderweise "Vitamin B17" genannt, enthält Amygdalin und seine Derivate. Weder ist Amgydalin als Wirkstoff zugelassen, noch besitzt es Vitamincharakter. Studien erbrachten keinerlei Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen, jedoch konnten typische Symptome der Blausäurevergiftung nachgewiesen werden.

Vergiftungserscheinungen und Therapie der Blausäurevergiftung sind in Kapitel 36.3.2 beschrieben.

Lokal reizende Gifte

Sesquiterpenlactone aus Arnica montana (Arnika, Asteraceae)
Das Sesquiterpen Helenalin (Abb. 36.105) in veresterter Form ist der Hauptwirkstoff Mitosehemmstoffe:Pflanzengifteder ArnikaPflanzengifte:Mitosehemmstoffe (Arnica montana), die als Heilpflanze häufig Bestandteil von Kosmetika und KörperpflegemittelnHerbstzeitlose (Colchicum autumnale) ist. Helenalin reagiert mit SH-Gruppen,Colchicin wirkt zytotoxisch und ist auch für Taxol® s. PaclitaxelPaclitaxelEibengiftdieDiterpeneGlykoside:cyanogene cyanogene Glykosideallergene Cyanhydrine<03B1>-HydroxynitrilenWirkung arnikahaltiger Rosengewächse (Rosaceae)Präparate verantwortlich.

Vergiftungserscheinungen: Bei Vergiftungen steht die lokale Reizwirkung im Vordergrund. Unverdünnte Arnikatinktur verursacht schwere Hautschäden; "Arnikatee" kann zu hämorrhagischer Gastroenteritis führen und resorptiv kardiotoxisch wirken. Ähnliche Sesquiterpenverbindungen kommen in vielen anderen Korbblütlern (Asteraceae) vor und sind die Ursache von Dermatitiden und Kontaktallergien.

Zu den Sesquiterpenen gehört auch das Krampfgift PrunasinPicrotoxinin (CyanhydrinverbindungAmygdalinPicrotoxin ist einBlausäure Gemisch aus Picrotoxinin und dem inaktiven BlausäurevergiftungPicrotin) aus den Laetrile® s. AmygdalinSamen des ostindischenVitamin B17 Kletterstrauchs Anamirta cocculus (KokkelskörnerAmygdalin, Fischkörner), dessen Wirkungsweise in Kapitel 2.3.7 Blausäurevergiftungbeschrieben ist.
Oxalsäure aus Aronstabgewächsen (Araceae)

Oxalsäure in giftiger Konzentration kommt in einheimischen Pflanzen recht häufig vor. Sauerkleegewächse, Ampferarten, Aronstab und Gräser stellen vor allem eine Gefahr für das Vieh dar.

Für Vergiftungen beim Menschen sind die als Zimmerpflanze beliebten südamerikanischen Dieffenbachia-Arten von größerer Bedeutung. Wie alle Aronstabgewächse enthalten sie eine große Anzahl an Calciumoxalatnadeln (Raphiden), die Rinnen aufweisen und dicht gepackt in Schießzellen liegen. Auf Druck werden sie herausgeschleudert, dringen in Haut und Schleimhäute ein, schädigen sie mechanisch und wirken als Injektionsnadeln für Oxalsäure. 3-4 g Blätter von Dieffenbachia gelten als tödlich. Dabei ist der Gehalt an freier Oxalsäure in dieser Pflanze sogar niedriger als in Spinat oder Rhabarber; die hohe Giftigkeit entsteht durch die besondere Art der Zufuhr.

Auch der einheimische Gefleckte Aronstab (Arum maculatum) enthält reichlich Oxalatkristalle, freie Oxalsäure und möglicherweise weitere Gifte; frische Pflanzenteile wirken lokal reizend, jedoch weniger dramatisch als Dieffenbachia. Zwei bis vier der roten, süß schmeckenden Beeren können bei Kindern zu - meist leichteren - Vergiftungen führen.

Vergiftungserscheinungen

Kauen auf einem Dieffenbachia-Blatt führt sofort zu Brennen im Mund, dann zu Schwellung von Mund und Rachen, Speichelfluss, Schluckbeschwerden und Sprachstörung bis zur völligen Aphonie für einige Tage; auf der entzündeten Schleimhaut bilden sich Blasen, später Nekrosen. Anfangs besteht Erstickungsgefahr. Wenn Pflanzenteile verschluckt werden, treten nekrotisierende Entzündungen auch in Ösophagus und Magen auf, als resorptive Giftwirkungen Muskelzuckungen, Krämpfe und Bradykardie. Am Auge verursachen Saftspritzer eine sehr schmerzhafte Konjunktivitis und Keratitis.

Therapie

Symptomatische Behandlung mit lokaler Glucocorticoidanwendung (Auxilosan®-Spray).

Furanocumarine und andere phototoxische Giftstoffe
Helenalin

Fototoxisch wirkende Stoffe steigern die Empfindlichkeit der Haut gegen Sonnenlicht. Die in Pflanzen vorkommenden Verbindungen sind meist Cumarinderivate mit in 6,7- oder 7,8-Stellung ankondensiertem Furanring. Am wirksamsten ist Psoralen (Abb. 36.106), gefolgt von 8-Methoxypsoralen (Xanthotoxin) und Bergapten. Unter der Einwirkung von langwelligem UV-Licht binden die Furanocumarine an die Basen der DNA und wirken zytotoxisch. Für die fototoxische Wirkung genügt bereits die Bildung von Monoaddukten; die bifunktionalen, linearen Furanocumarine vom Psoralentyp, die zu Vernetzungen der DNA führen, können auch mutagen und kanzerogen wirken. Da es sich bei der fototoxischen Reaktion um ein nichtallergisches Geschehen handelt, tritt sie bei jedem Betroffenen auf; ihre Schwere hängt ab von der Konzentration und der Einwirkungsdauer der Substanz und von der Intensität der Sonnenbestrahlung.

Furanocumarine kommen in Doldengewächsen (Pflanzengifte:lokalreizendeApiaceae), Rosengewächsen (Rosaceae), Rautengewächsen (Rutaceae), Schmetterlingsblütlern (Fabaceae) und Maulbeerbaumgewächsen Arnika (Arnica montana)(Moraceae) vor. Die größte Bedeutung hat in Mitteleuropa der Wiesenbärenklau (Heracleum sphondyliumKorbblütler (Asteraceae)); erPicrotoxinin ist der Hauptverursacher der "PicrotinWiesendermatitis", die aber ebenso durch direkt hautreizende Stoffe OxalsäureOxalsäure:Aronstabgewächse (Araceae)Dieffenbachia-ArtenAronstabgewächsen (Araceae):OxalsäureAronstab (Arum maculatumhervorgerufen werden kann. Zum Problem wird auch die aus dem Kaukasus stammende Herkulesstaude (Heracleum mantegazzianum), die als Zierpflanze kultiviert wird, verwildert und sich mancherorts stark ausbreitet. Furanocumarine sind auch im phototoxische GiftstoffeBergamottöl aus Citrus aurantium ssp. bergamia Giftstoffe:photoxischeCumarinderivateenthalten, das zur PsoralenParfümherstellung verwendet wird.
Fototoxisch wirken auch einige Polyacetylene und 8-MethoxypsoralenNaphthodianthronderivate, z.B.Xanthotoxin das Hypericin aus dem Johanniskraut (FuranocumarineHypericum perforatum); die Pflanze kann tödliche Furanocumarine:VorkommenVergiftungen bei Tieren hervorrufen. Johanniskrautextrakte haben wegen ihnen zugeschriebener antidepressiver Wirkungen das Interesse der Pharmakologie geweckt. Gegenwärtig ist jedoch weder die wirksame Verbindung noch der zugrunde liegende Wiesenbärenklau (Heracleum sphondylium)Wirkmechanismus gesichert (Kap. 14.4). Bei der Einnahme von Johanniskrautextrakten kann, insbesondere Herkulesstaude (Heracleum mantegazzianum):Furanocumarinefür hellhäutige Menschen, als unerwünschte Wirkung eine Fototoxizität nicht ausgeschlossen werden.
Vergiftungserscheinungen

Kontakt mit der Pflanze bzw. ein Spritzer vom Pflanzensaft führt zu scharf umschriebener "Verbrennung" der Haut mit Rötung, Schwellung, Blasenbildung und Nekrose, die unter Pigmentierung, evtl. auch Narbenbildung abheilt. Resorptiv bzw. bei oraler Aufnahme (Pflanzensäfte!) führen fototoxische Stoffe zu einer generalisierten Überempfindlichkeit der Haut gegen Sonnenlicht; schon geringfügige Sonnenbestrahlung kann dann zu Sonnenbrand im Gesicht und an anderen exponierten Stellen führen, außerdem zu Ödemen der Konjunktiven und der Lippen, auch zu Schwindel, Übelkeit und Erbrechen.

Therapie

Die Entstehung der lokalen "Verbrennungen" lässt sich verhindern, wenn die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen und vor Sonne geschützt wird. Manifeste Schäden werden wie Verbrennungen behandelt.

Phorbol aus Wolfsmilchgewächsen (Euphorbiaceae)
Bergamottöl:Furanocumarine

Fettsäureester des Diterpenalkohols Phorbol (Abb. 36.107) sind im Milchsaft der Wolfsmilchgewächse (Euphorbiaceae) enthalten. Sie wirken lokal stark reizend und cokarzinogen. Sie sind für die Giftigkeit der einheimischen Zypressenwolfsmilch (Euphorbia cyparissias) verantwortlich, deren Milchsaft auf der Haut Blasen und Nekrosen und am Auge eine Keratitis hervorruft. Wird die Pflanze gegessen, was dank ihres brennend scharfen Geschmacks selten geschieht, so kann es zu einer tödlichen nekrotisierenden Gastroenteritis kommen. Der als Zierpflanze beliebte Weihnachtsstern (Euphorbia pulcherrima) ist dagegen nur schwach giftig und führt allenfalls zu Nausea und Erbrechen.

Zu den Phorbolestern gehören auch die Inhaltsstoffe des Crotonöls aus den Samen des indischen Croton tiglium, das früher als drastisches Abführmittel eingesetzt wurde. 0,5-1 ml sind für den Erwachsenen tödlich.

Die Diterpenester im Seidelbast (Daphne mezereum, Thymelaeceae; Abb. 36.108) - Mezerein in den Früchten, Daphnetoxin in der Rinde - wirken wie die chemisch verwandten Phorbolester lokal reizend und cokarzinogen. Tödlich sind für Kinder einige Beeren, für Erwachsene zehn Beeren oder einige Gramm Rinde.

Vergiftungserscheinungen

Lokal führen zerkleinerte Samen und andere Pflanzenteile, nicht aber das Fruchtfleisch zu Rötung und Blasen, bei länger dauernder Einwirkung auch zu Nekrosen der Haut; bei oraler Aufnahme sind entzündliche Schwellung der Mundschleimhaut und hämorrhagische Gastroenteritis die Folge. Als resorptive Giftwirkungen treten Nierenschäden und, insbesondere bei Kindern, Benommenheit und Krampfanfälle auf.

Therapie

Die Therapie erfolgt symptomatisch. Die Prognose ist ernst.

Pilzgifte

Zypressenwolfsmilch (Euphorbia cyparissias)D. Hoffmeister und A. Bechthold9

9

Auf der Grundlage des Kapitel von R. Seeger, Würzburg in der 8. Auflage

Fruchtkörper diverser, meist den Ständerpilzen (Polyacetylene:phototoxische WirkungBasidiomycetes) zugehöriger Arten werden als geschmackvolles und dabei fettarmes, mineralstoff- und vitaminreiches Nahrungsmittel geschätzt. Aufgrund von Verwechslungen vonHypericin:phototoxische Wirkung Speisepilzen mit Giftpilzen Johanniskraut (Hypericum perforatum)kommt es jedoch immer wieder zu Vergiftungen, teilweise sogar mit tödlichem Phorbol\"\iAusgang. Wolfsmilchgewächse (Euphorbiaceae):PhorbolJe nach Art des Giftpilzes/Toxins sind die Latenzzeiten unterschiedlich, stets aber gilt imWeihnachtsstern (Euphorbia pulcherrima) Fall einer Vergiftung: Unbedingt Reste der PhorbolesterMahlzeit oder die bei der Zubereitung der Pilze Crotonölentstandenen Küchenabfälle sicherstellen. Ein Diterpenesterversierter Mykologe kann schon anhand morphologischer Seidelbast (Daphne mezereum)Merkmale, z.B. von Teilen des Fruchtkörpers oder durch Mikroskopie derMezerein Sporen und Pilzhyphen, den Pilz bestimmen oder Daphnetoxinzumindest eine tödlich giftige Art ausschließen. Als grobe Regel gilt, dass lange Latenzzeiten (> 5-6 h) bis zu ersten Symptomen eher typisch für schwerwiegende Vergiftungen wie die durch Amanita-/Orellanus-/Gyromitra-Arten sind, die dann eine intensivmedizinische Behandlung erfordern. Da aber stets Mischvergiftungen vorliegen können, darf eine kurze Latenzzeit nicht a priori zum Ausschluss einer Pilzgifteschweren Vergiftung führen.
Viele Wildpilze enthalten Metaboliten, die für den Menschen unverträglich sind, darunter phenolische Substanzen, Sesqui- und Triterpene. Das toxische Prinzip einiger Giftpilze ist gänzlich unbekannt.

Manche Arten wurden erst in jüngster Zeit als Giftpilze identifiziert. So zeigen seit 2001 mehrere Fallbeschreibungen einen Zusammenhang zwischen dem Verzehr des Grünlings (Tricholoma flavovirens = T. equestre,Grünling (Tricholoma flavovirens = T. equestre) ein vermeintlich vorzüglicher Speisepilz) und schwerer Rhabdomyolyse mit teilweise tödlichem Verlauf. Wahrscheinlich ist die Cycloprop-2-ensäure das zugrunde liegende Toxin. Diese Verbindung wurde in einem ostasiatischen Täubling (Russula subnigricans)Täubling, ostasiatischer (Russula subnigricans) identifiziert, dessen Verzehr eine identische Symptomatik verursacht.

Gifte mit lokaler Reizwirkung auf den Magen-Darm-Trakt

Die Aufnahme von Giftpilzen wie z.B. dem Schwefelkopf (Hypholoma fasciculare), dem Speitäubling (Russula emetica), dem Riesenrötling (Entoloma sinuatum) oder dem Satansröhrling (Boletus satanas) führt nach Latenzzeiten zwischen 15 Minuten und 3-4 Stunden zu gastrointestinalen Reizungen, Durchfall, Erbrechen und ggf. schweren Elektrolytverlusten. Derartige Vergiftungen enden jedoch in aller Regel nicht tödlich. Der Hallimasch (Armillaria mellea) wird häufig als essbar klassifiziert, wenn er genügend gekocht und das Kochwasser verworfen wurde. Es sind aber auch dann Unverträglichkeiten berichtet worden. Diese hängen möglicherweise mit verschiedenen Hallimasch-Unterarten zusammen, die sich morphologisch gleichen, in ihren Inhaltsstoffen aber unterscheiden.
Therapie

Zur Therapie genügen meist diätetische Maßnahmen. In schweren Fällen kann Infusionsbehandlung zur Kompensation der Wasser- und Salzverluste erforderlich werden. Im Allgemeinen erfolgt die Genesung in 1-2 Tagen. Todesfälle können bei Kindern oder besonders geschwächten Erwachsenen vorkommen.

Gifte mit Wirkung auf den Parasympathikus

Muscarinsyndrom
Pilzgifte:Reizwirkung, lokale auf den Magen-Darm-TraktMuscarin Schwefelkopf (Hypholoma fasciculare)führende Pilze, die häufiger mit Speisepilzen verwechselt werden, sind diverse Trichterlinge (Clitocybe spec.) und Speitäubling (Russula emetica)Risspilze, vor allem der Ziegelrote Risspilz (Inocybe erubescens). Der Fliegenpilz (Amanita muscaria), nach dem dasRiesenrötling (Entoloma sinuatum) Muscarin benannt wurde, führt es jedoch nur in toxikologisch irrelevanten Spuren.

Muscarin besitzt ein Tetrahydrofuran-Grundgerüst und ist ein quartäres Amin (Formel Abb. 3.1). Es wirkt als strukturelles Analogon des Acetylcholins agonistisch an Muscarinrezeptoren (Kap. 3). Symptome treten üblicherweise 15-30 Minuten nach Aufnahme des Giftpilzes ein, jedoch wurden Latenzzeiten von 2-3 Stunden berichtet.

Vergiftungserscheinungen
Satansröhrling (Boletus satanas)

Typisch sind starker Speichel- und Tränenfluss sowie Schweißausbruch, Erbrechen, Diarrhö und abdominale Krämpfe, Bradykardie, Blutdruckabfall sowie Miosis und Sehstörungen. Bei unverzüglicher Behandlung ist die Prognose gut, die Symptome klingen rasch ab; unbehandelt besteht Lebensgefahr (Kap. 3.2).

Therapie

Die Therapie besteht in sofortiger Gabe hoher Atropindosen. Dabei überschreitet man bewusst die Maximaldosen und dosiert nach Wirkung.

Gifte mit zentralnervöser Wirkung

Toxische Isoxazole
Die wichtigsten Pilze, die toxische Isoxazole Hallimasch (Armillaria mellea)führen, gehören zur Gattung Amanita, es sind der Fliegenpilz (Amanita muscaria) und der Pantherpilz (Amanita pantherina). Die absichtliche Aufnahme des Fliegenpilzes als Rauschdroge hat eine lange Tradition.

An Toxinen wurden aus Fliegen- und Pantherpilz die Isoxazolderivate Ibotensäure und Muscimol (Abb. 36.109) isoliert. Im Pilz überwiegt Ibotensäure, diese decarboxyliert jedoch z.B. beim Kochen oder Trocknen des Pilzes leicht in das ca. 5- bis 10-mal stärker wirksame Muscimol (LD50 [Ratte] 4,5 mg/kg) intravenös, 45 mg/kg oral). Der Gehalt an toxischen Isoxazolen im Fliegen- und Pantherpilz schwankt regional und saisonal stark, der Muscaringehalt beider Pilzarten ist vernachlässigbar, daher ist die Gabe von Atropin nicht indiziert. Muscimol hat strukturelle Ähnlichkeit mit zyklisierter γ-Aminobuttersäure (GABA). Es wirkt im Warmblüter als direkter GABA-Rezeptor-Agonist. Möglicherweise sind an den Vergiftungssymptomen noch weitere, unidentifizierte Sekundärstoffe des Fliegenpilzes beteiligt.

Vergiftungserscheinungen

Die Vergiftungssymptome setzen nach 30-90 Minuten ein. Zunächst treten Schwindel, Übelkeit, Muskelzittern und Spasmen, Gangunsicherheit und Gleichgewichtsstörungen ähnlich einem Alkoholrausch auf. Die Erscheinungen der toxischen Psychose sind vielfältig und u.a. durch Halluzinationen und Synästhesien gekennzeichnet. Gelegentlich wird eine Fliegenpilzvergiftung als dreiphasig beschrieben, nach der ersten physischen Phase wird ein sedierter, träumerischer Zustand berichtet, abgetrennt von der eigentlichen Halluzinationsphase. Die Vergiftung endet oft in tiefem Schlaf. Wird ein Patient mit Fliegenpilzvergiftung hospitalisiert, geschieht dies nicht selten in diesem Stadium, was zu Fehldiagnosen wie Schlafmittelüberdosierung und ggf. unangemessener Notfallbehandlung Anlass geben könnte.

Therapie
Muscarin

Die Therapie zielt ab auf möglichst rasche Entfernung des Gifts durch Magenspülung und Aktivkohle. Starke psychomotorische Erregungszustände können eine psychiatrische Behandlung erforderlich machen. Falls anticholinerge Symptome sehr ausgeprägt sind, ist evtl. Physostigmin angebracht. Die Prognose ist günstig. Todesfälle sind selten. Die Symptomatik kann 12-15 Stunden andauern, hinterlässt aber im Allgemeinen keine späteren Folgen.

Toxische Tryptaminderivate
Pilzgifte:SympatikuswirkungUnter dem Begriff "Trichterlinge (Clitocybe spec.)Zauberpilze" oder Magic Mushrooms werden hauptsächlich Arten aus Risspilzeder Gattung Psilocybe (Kahlkopf) Ziegelroter Risspilz (Inocybe erubescens)und einzelne Vertreter anderer Gattungen zusammengefasst. Einige Tryptamin führende ArtenFliegenpilz (Amanita muscaria) sind in der mitteleuropäischen Mykoflora heimisch. Eine Verwechslung dieser Pilze mit Speisepilzen ist aber unwahrscheinlich, Muscarinvergiftungvielmehr geschieht die Aufnahme meist Pilzgifte:zentralnervöse Wirkungenabsichtlich.

Die halluzinogenen Metaboliten sind Derivate des Tryptamins, hauptsächlich das Psilocybin sowie in geringeren Mengen das Psilocin (Abb. 36.110). Nach Aufnahme in den Körper wird das Psilocybin durch Dephosphorylierung in Psilocin überführt. Die halluzinogene Dosis für den erwachsenen Menschen beträgt 5-8 mg. Psilocybin ist ein Agonist an Serotonin(5-HT1A und 5-HT2A)-Rezeptoren. Es konnte gezeigt werden, dass die psychotomimetischen Effekte von Psilocybin durch Gabe von 5-HT2A-Antagonisten, z.B. Ketanserin, blockiert werden können.

Vergiftungserscheinungen

Bei Intoxikationen kommt es nach einer Latenzzeit von etwa 30 Minuten zu Wärmegefühl, Benommenheit, Erweiterung der Pupillen, Taubheitsgefühl und Prickeln der Haut. Zeitlich verzögert treten psychotische Symptome auf wie veränderte akustische und optische Wahrnehmungen, Synästhesien, Halluzinationen, Euphorie, Angstzustände. Die Symptome sind ähnlich denen nach Einnahme von Lysergsäurediethylamid (LSD, Kap. 14.11), jedoch von kürzerer Dauer, panische Zustände sind deutlich seltener.

Die Symptome klingen ohne Therapie nach etwa 6 Stunden ab. Für den Menschen ist die geschätzte Letaldosis 20 g; die LD50 bei Mäusen beträgt 280 mg/kg. Der Körper reagiert auf Psilocybin mit einer Toleranzentwicklung.

Parenchymgifte

Das Phalloidessyndrom (Knollenblätterpilzvergiftung)
Fliegenpilz (Amanita muscaria)Pantherpilz (Amanita pantherina)Aufgrund ihres Gehalts an Amanitinen (Amatoxine) gehören Isoxazolderivate:Fliegen- und PantherpilzKnollenblätterpilze zu den gefährlichsten Giftpilzen. Am wichtigsten ist Amanita Ibotensäurephalloides, der Grüne Knollenblätterpilz (Abb. 36.111Muscimol). Weitere amanitinführende Arten - und damit vom toxikologischen Aspekt vergleichbar - sind der Weiße Knollenblätterpilz (Amanita virosa) und Amanita Zauberpilze\"\iverna, der Frühlings-Magic MushroomsKnollenblätterpilz sowie einzelne Vertreter aus den Gattungen Galerina (Häublinge)Tryptaminderivate:toxische und Lepiota (Giftschirmlinge).
Amanitine (Abb. 36.112) sind zyklische Oktapeptide und enthalten z.T. nicht humanproteinogene PsilocybinAminosäuren, z.B. 4,5-Dihydroxyisoleucin. PsilocinDie mengenmäßig bedeutendsten Toxine sind α- und β-Amanitin mit einem durchschnittlichen Gehalt von 8 bzw. 5 mg pro 100 g Frischmaterial. Dies bedeutet, dass Pilzgifte:Parenchymgiftefür den erwachsenen Menschen bereits 50 g, Parenchymgifte:Pilzgiftealso ggf. ein einziger Fruchtkörper von AmanitineAmanita phalloides, zu einer tödlichen Vergiftung führenGrüner Knollenblätterpilz (Amanita phalloides) kann. α- und β-Amanitin sind resistent gegen körpereigene Proteasen und hitzestabil bis über 250 °C. Kochen oder Dörren der Pilze zerstört das Toxin also nicht. Ebenso Weißer Knollenblätterpilz (Amanita virosa)sind die Toxine Frühlings-Knollenblätterpilz (Amanita verna)kältestabil, sodass grundsätzlich ganzjährig mit entsprechenden Vergiftungen gerechnet werden muss, wenn tiefgekühlte vermeintliche Speisepilze zu einer Mahlzeit Häublinge (Galerina)verarbeitet werden.

Amanitine binden an die RNA-Polymerase II (Abb. 36.113) und verlangsamen die RNA-Synthese von mehreren 1.000 auf wenige Nukleotide pro Minute. Prinzipiell hemmen Amanitine die RNA-Synthese jeder Zelle. Praktisch am meisten betroffen sind stoffwechselintensive Gewebe, die auf hohe De-novo-Synthese der mRNA angewiesen sind, wie die Leber. Hinzu kommt, dass die Toxine über den enterohepatischen Kreislauf die Leber mehrmals passieren. Betroffen ist auch die Niere, da Amanitine in Tubuluszellen aufgenommen werden. Die Interaktion von α-Amanitin und RNA-Polymerase II wurde in proteinkristallografischen Studien untersucht, demnach findet die Bindung nicht im aktiven Zentrum des Enzyms, sondern an einer brückenartigen Proteinstruktur statt, die die beiden größten Untereinheiten der RNA-Polymerase II verbindet (Abb. 36.113).

Neben den Amatoxinen enthält der Knollenblätterpilz noch Phallotoxine (z.B. Phalloidin), deren Bedeutung für die Vergiftung gering ist. Das Phalloidin hat aber große experimentelle Bedeutung in der Zellbiologie. Es bindet mit hoher Affinität an Actinfilamente (F-Actin), aber nicht an monomeres G-Actin und erlaubt, mit einem Fluoreszenzmarker versehen, die intrazelluläre mikroskopische Beobachtung der Actinpolymerisation.

Vergiftungserscheinungen

Etwa 90% aller tödlichen und etwa 10% der Pilzvergiftungen insgesamt, bezogen auf Mitteleuropa, sind dem Phalloidessyndrom zuzurechnen, meist bedingt durch Knollenblätterpilze.

Durch Fortschritte in der Therapie konnte die Letalität zwar gesenkt werden, dennoch beträgt sie bei Erwachsenen 10-20%, bei Kindern bis zu 50%. Charakteristisch ist einerseits die lange Latenzzeit (6-24 h), andererseits ein dreiphasiger Verlauf der Symptome. Zunächst tritt eine gastrointestinale Phase (oft 11-24 h) mit schwerem, wiederholtem Erbrechen, kolikartigen Bauchschmerzen, schwerer Diarrhö und gravierenden Flüssigkeitsverlusten bis zur Exsikkose auf. Es folgt eine scheinbare Erholung in einer zweiten Latenzzeit, der symptomarmen Phase, jedoch weisen in dieser Zeit die Laborwerte schon auf eine Leberschädigung hin. Jetzt sind die Amanitine (12-36 h nach Aufnahme) auch im Urin nachweisbar. Nach 48-72 Stunden wird die hepatorenale Phase eingeleitet: Symptome sind Ikterus, Krämpfe, Oligurie bis Anurie, Blutungen, Coma hepaticum. Häufig sind die Symptome am 4.-6. Tag nach der Aufnahme der Giftpilze am stärksten und klingen dann rasch ab bei gleichzeitiger Normalisierung der laborchemischen Werte.

Therapie

Schon bei begründetem Verdacht auf eine Vergiftung durch Knollenblätterpilze, möglichst bevor sich Symptome manifestiert haben, sollte eine sofortige Hospitalisierung veranlasst werden. Speisereste und Erbrochenes zur Identifizierung des Knollenblätterpilzes sollten asserviert werden. In der Klinik sollte eine Magenentleerung durch Magenspülung durchgeführt werden. Bei Fehlen von Diarrhö sollten die Gabe von Laxantien (Glaubersalz), Verabreichung von Aktivkohle und die Korrektur von Wasser- und Elektrolythaushalt veranlasst werden. Die medikamentöse Behandlung mit Silibinin (Legalon® SIL; 20 mg/kg pro Tag, verteilt auf 4 Infusionen von je 2 h Dauer) ist sinnvoll. Silibinin hemmt die Aufnahme von Amanitin in die Leberzelle. Bei positivem Amanitinnachweis sind sekundäre Detoxifizierungsmaßnahmen indiziert (wiederholte Gabe von Aktivkohle oder Duodenalsonde zum kontinuierlichen Absaugen der Galle). Bei Antithrombin-III-Abfall Substitution. Prophylaxe und Therapie des Leberkomas.

Das Gyromitrasyndrom
Giftschirmlinge (Lepiota)

Der Genuss der Frühjahrslorchel (Gyromitra esculenta), eines Schlauchpilzes (Ascomycetes), führt aufgrund ihres Gehalts an Gyromitrin (= Acetaldehyd-N-methyl-N-formylhydrazon) zu Intoxikationen. Gyromitrin ist wasserlöslich und labil und wird nach Aufnahme im Magen zu N-Methyl-N-formylhydrazin und Monomethylhydrazin, den eigentlichen Toxinen, hydrolysiert.

In manchen Pilzbüchern als "bedingt genießbar" klassifiziert, ist dennoch vom Verzehr der Frühjahrslorchel dringend abzuraten. Für das Gyromitrin bzw. seine Hydrolyseprodukte wurde in Mäusen die Bildung von O6-Methylguanin, also eine Methylierung der DNA, in Leber und Niere festgestellt. Das Ausmaß des kanzerogenen Risikos beim Menschen durch Gyromitrinaufnahme ist unbekannt.

Die tödliche Giftmenge für den Erwachsenen wird für Gyromitrin mit 25-50 mg/kg KG angegeben, für Monomethylhydrazin liegt dieser Wert bei 4-8 mg/kg KG.

Vergiftungserscheinungen

Die Vergiftungserscheinungen beginnen 6-12 (-24) Stunden nach dem Essen und entsprechen weitgehend denen der Knollenblätterpilzvergiftung; zusätzlich treten neurotoxische Erscheinungen wie Unruhe, Erregung, delirante Zustände, zentrale Krampfanfälle und Bewusstseinsverlust auf. Es kommt ebenfalls zu einer Leberschädigung.

Therapie

Die Therapie zielt auf Elimination des Gifts ab (Gabe von Aktivkohle, Magenspülung, bei schweren, frühzeitig erkannten Fällen Hämoperfusion) sowie auf Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts. Wie bei INH (Kap. 34.16.1) wird Vitamin B6 (Pyridoxin, 25 mg/kg KG als Kurzinfusion) als Antidot gegeben, wenn Krampfanfälle und Koma auftreten.

Das Orellanussyndrom
Die Toxizität von CortinariusAmanitine orellanus, dem orangefuchsigen Schleierling, wurde erst nach insgesamt 132 Vergiftungsfällen in Polen in den Jahren 1952 bis 1957 erkannt, davon 19 mit tödlichem Ausgang.

Das Gift von C. orellanus (und anderen Vertretern der Gattung Cortinarius) ist Orellanin, ein Bipyridin-Derivat. Der Pathomechanismus ist nicht genau bekannt. Unter aeroben Bedingungen wurde die Bildung eines stabilen ortho-Semichinon-Anion-Radikals beobachtet. In Gegenwart von Eisenionen führt Orellanin zu oxidativ verursachten DNA-Strang-Brüchen. Es wird vermutet, dass massiver oxidativer Stress und Hemmung antioxidativer Enzyme an der Nephrotoxizität des Pilzgifts beteiligt sind.

4,5-Dihydroxyisoleucin
Vergiftungserscheinungen

Charakteristisch für Intoxikationen ist eine zwischen 2 Tagen und mehr als 2 Wochen dauernde Latenzzeit, danach Symptome wie Kopfschmerz, Übelkeit, starker Durst, starker Harndrang. Die Schwierigkeit bei der Diagnose "Pilzvergiftung" liegt im fehlenden Bezug der Symptome zu der ggf. Wochen zurückliegenden Aufnahme des Pilzes.

Therapie

Primäre und sekundäre Giftdekontamination: Magenspülung, medizinische Kohle (evtl. Hämoperfusion). Medikamentöse Diuresesteigerung gilt als schädlich. Hämodialyse ist nur bei Niereninsuffizienz sinnvoll. Bei ca. 50% der Vergifteten bessert sich die Nierenfunktion in wenigen Wochen. In schweren Fällen kann eine lebenslange Dialyse erforderlich sein. Die Letalität beträgt 10-15%.

Allergien und Unverträglichkeiten mit Alkohol

<03B1>-Amanitin<03B2>-AmanitinPotentiell ist jeder Pilz in der Lage, Reaktionen desPhalloidessyndrom Knollenblätterpilzvergiftungallergischen Formenkreises auszulösen.Silibinin Dies Silibinin:Knollenblätterpilzvergiftunggilt für die Knollenblätterpilzvergiftung:SilibininInhalation von Schimmelpilzkonidien und -sporen wie für Legalon® SIL s. SilibininSpeisepilze Gyromitrasyndromgleichermaßen. Hervorgehoben werden soll der Kahle Krempling (Frühjahrslorchel (Gyromitra esculenta)Paxillus involutus), der nach wiederholter Aufnahme zu Immunreaktionen vom Soforttyp, N-Methyl-N-formylhydrazinMonomethylhydrazinGyromitrinimmunohämolytischer Anämie und akuter Niereninsuffizienz führen kann. Todesfälle sind beschrieben. Diese allergische Erscheinung tritt quantitativ Schleierling, organefuchsiger (Cortinarius orellanus)allerdings in den Hintergrund, gastrointestinale Erscheinungen infolge schlechtOrellanussyndrom gegarter Mahlzeiten sind bei ihm häufiger. Der Kahle Krempling muss gemieden werden, auch wenn er regional als traditioneller Speisepilz angesehen wird.

Nachdrücklich muss vor dem Verzehr des Faltentintlings (Coprinus Faltentintling (Coprinus atramentariusatramentarius) in Kombination mit Alkohol gewarnt werden, dies gilt auch für Alkoholkonsum bis 3 Tage nach der Mahlzeit sowie für versteckten Alkohol in Medikamenten oder Nahrungsmitteln. Dieser Tintling enthält die ungewöhnliche Aminosäure CoprinCoprin (= N5-[1-Hydroxycyclopropyl]-L-glutamin) (Abb. 36.114), aus der im Körper 1-Amino-cyclopropanol abgespalten wird. Coprin inhibiert die Aldehyddehydrogenase und verhindert somit die Oxidation des Ethanols zum Acetat. Dadurch akkumuliert Acetaldehyd im Körper (Antabussyndrom). Es kommt zu Gesichts- und Nackenrötung, Schweißausbruch, Schwindel, Übelkeit und Tachykardie. Es wird symptomatisch therapiert.

Mykotoxine

Eine Reihe von Schimmelpilzen und Pflanzenparasiten müssen als Erreger von Mykotoxikosen angesprochen werden, z.B. Vertreter aus den Gattungen Alternaria, Claviceps, Fusarium, Pilzgifte:AllergienAspergillus und Penicillium. Sie und viele andere sindAllergien/allergische Reaktionen:Pilzgifte Produzenten von Toxinen unterschiedlichster chemischer Struktur. Die wichtigsten sind die kanzerogenen Aflatoxine (Kap. 36.2.5 zur Toxikologie dieser Verbindungen). Die Mutterkornpilze Claviceps purpurea und C. paspali sind Pilzgifte:AlkoholunverträglichkeitenParasiten von Roggen bzw. Alkoholunverträglichkeiten:PilzgifteFuttergräsern. Sie Kahler Krempling (Paxillus involutus)produzieren als Mutterkornalkaloide Lysergsäure-Derivate (Kap. 4.6). Die Kontamination von Brotgetreide durch C. purpurea wird durch dessen Reinigung jedoch weitestgehend ausgeschlossen.

Schwermetalle und Radionuklide in Pilzen

Vor allem nach der Reaktorkatastrophe in Tschernobyl/Ukraine im April 1986 ist das Thema radioaktiv kontaminierte Nahrungsmittel in das Bewusstsein der Verbraucher gerückt. Für Pilze gilt, dass die Kontamination stark von Region, Bodenbeschaffenheit Schimmelpilzeund der PilzartPilze:Mykotoxine abhängt. In Regionen, in denen Ende April/Mykotoxine:PilzeAnfang Mai 1986 mit Regenfällen radioaktive Partikel aus dem geborstenen Reaktor eingetragen wurden (Bayerischer Wald, Oberschwaben, Oberbayern), sind die Werte noch heute erhöht. Zuletzt Mutterkornpilze (Claviceps purpurea und C. paspali)im Herbst 2010 durchgeführte Messreihen belegen für verschiedene Speisepilze deutliche Überschreitungen des EU-Grenzwertes von 600 Becquerel/kg Frischmasse.Mutterkornalkaloide Eine signifikante Änderung dieser Situation ist in den nächsten Jahren nicht zu erwarten, da das wichtigste Radionuklid, das Caesium-Brotgetreide:MutterkornalkaloideIsotop 137, eine physikalische Halbwertszeit von 30,2 Jahren besitzt. Ein nennenswerter neuerlicher Anstieg der Belastung infolge der Katastrophe im Atomreaktor von Fukushima/Japan im März 2011 ist in Mitteleuropa aufgrund der großen geografischen Distanz nicht zu erwarten.Schwermetalle:Pilze.
Im Allgemeinen empfiehlt die WHO, den Verzehr von Wildpilzen Pilze:Schwermetalleauf maximal 250 g pro Woche zu beschränken, während der Radionuklide:PilzeSchwangerschaft und Stillzeit sollte auf Wildpilze verzichtet Pilze:Radionuklidewerden. Diese Empfehlungen gelten nicht zuletzt auch aufgrund der in den Fruchtkörpern von Pilzen akkumulierten Schwermetalle wie Quecksilber, Cadmium, Blei und Kupfer. Diese Akkumulation findet auch in unbelasteten Gebieten statt, umso gravierender sind die Werte von Pilzen aus belasteten Arealen, z.B. Industriegebieten.

Bakterielle Toxine

K. Aktories
Zahlreiche Bakterien produzieren Toxine, die den Wirtsorganismus schädigen können. Bei einigen Erkrankungen (z.B. Diphtherie, Tetanus, Botulismus) sind Toxine die entscheidenden Virulenzfaktoren und bestimmen nahezu vollständig das Krankheitsbild und den Krankheitsverlauf.
Historisch bedingt werden die bakteriellen Toxine in Endo- und Exotoxine eingeteilt:
  • Endotoxine sind Bestandteile der äußeren Zellwand gramnegativer Keime und werden hauptsächlich von abgetöteten und lysierten Bakterien freigesetzt. Endotoxine wirken auf den eukaryoten Organismus ein, indem sie Entzündungsmediatoren aus Immunzellen induzieren und freisetzen.

  • Dagegen wirken Exotoxine, die von lebenden Bakterien produziert und abgegeben werden, direkt schädigend auf den Wirtsorganismus. Sie sind Toxine im eigentlichen Sinne.

Endotoxine

Chemisch sind die Endotoxine Lipopolysaccharide (LPS). Ihr Aufbau ist bei allen gramnegativen Bakterien sehr ähnlich. Sie bestehen aus einem Polysaccharid- und einem Lipidteil, dem Lipid A (Abb. 36.115). Der Polysaccharidteil wird aus einer variablen O-spezifischen Kette, Toxine:bakterielledie aus mehrerenbakterielle Toxine sich wiederholenden Oligosaccharideinheiten besteht, und einem Polysaccharidkern aufgebaut. An den hydrophilen Polysaccharidteil ist kovalent das Lipid A gebunden. Lipid A ist für die endotoxische Wirkung verantwortlich.
Bereits in sehr niedrigen Konzentrationen (< 1 ng/ml Serum) aktivieren EndotoxineEndotoxine Zellen des Immunsystems, vor allem Makrophagen und Monozyten (Abb. 36.116). Diese Zellen antworten darauf mit einer Freisetzung von Mediatoren (Tumor-Nekrose-Faktor α, Interleukine 1, 6, 8, 10 und 12, Thromboxan, Leukotriene, Interferon-γ, O2- und NO). Die Vielzahl der Mediatoren erklärt die vielfältigen biologischen Wirkungen derExotoxine Endotoxine. So können geringe LPS-Konzentrationen zu einer sinnvollen Aktivierung von Abwehrmechanismen beitragen. Bei hohen Endotoxinkonzentrationen kommt es jedoch zu einer übermäßigen Produktion von Zytokinen und Entzündungsmediatoren. Dadurch können Organe geschädigt werden und esLipopolysaccharide (LPS) kann sich ein septischer Schock entwickeln.
Der genaue Mechanismus der Mediatorinduktion wurde in den letzten Jahren aufgeklärt. LPS interagiert zunächst mit einem spezifischen LPS bindenden Serumprotein (LBP, MM ≈ 58.000), das die Aggregation von LPS verhindert und dadurch die LPS-Wirkung um ein Vielfaches von 100 verstärkt. Es folgt die Bindung an das Protein CD14, das kein transmembranäres Protein ist und nur in der äußeren Lipidschicht der Zellmembran der Monozyten und Makrophagen verankert ist. Die eigentliche Signalwirkung von LPS erfolgt über spezifische Membranrezeptoren, die zur Familie der Interleukinrezeptoren gehören. Von besonderer Bedeutung für die LPS-Wirkung ist der "Toll"-ähnliche Rezeptor11 TLR4 ("toll-like receptor 4"). Allerdings ist ein weiteres Protein (MD-2, MM ≈18.000), das an TLR4 bindet, die eigentliche Bindungsstelle für LPS. Über den TLR4-Rezeptor wird eine intrazelluläre Signalkaskade aktiviert, die dem Signalweg des Interleukin-1-Systems ähnlich ist. Eine bestimmte intrazelluläre TLR4-Domäne, die TIR (Toll/IL-1-Rezeptordomäne) genannt wird, führt nach Interaktion mit verschiedenen Adaptorproteinen zur Aktivierung von MAP-Kinasen, von Transkriptionsfaktor NFκB und IRF3 (Interferon-Regulations-Faktor 3). Es folgt die Aktivierung der Transkription zahlreicher Gene, die für Entzündungsmediatoren und Zytokine codieren.

Exotoxine

Bei der Mehrzahl der bakteriellen Exotoxine handelt es sich um makromolekulare Polypeptide. Ausgehend von ihrem eukaryoten Wirkort, spricht man von zellmembranschädigenden und intrazellulär wirkenden Toxinen.
Die bakteriellen Exotoxine sind häufig durch eine besonders hohe Wirksamkeit und Selektivität gekennzeichnet. Einige Toxine zählen zu den potentesten biologischen Stoffen, die wir überhaupt kennen (s. Neurotoxine). Häufig wirken die Toxine auf wichtige Regulatorproteine der Wirtszelle ein und beeinflussen hierdurch selektiv Schaltstellen, an denen die intrazelluläre Übermittlung von Transmitter- oder Hormonsignalen reguliert wird und die Proliferation sowie die Zytoskelettorganisation kontrolliert werden. Aus diesem Grund sind Toxine nicht nur als Pathogenitätsfaktoren von großer Bedeutung, sondern werden darüber hinaus experimentell als hoch spezifische Werkzeuge in Pharmakologie, Zellbiologie und Biochemie eingesetzt.
Membranschädigende und zytolytische Exotoxine
Den membranschädigenden und zytolytischen Wirkungen von Toxinen liegen unterschiedliche Mechanismen zugrunde.
Zum einen ist eine Schädigung durch eine spezifisch auf die Zellmembran gerichtete Enzymaktivität möglich. Ein Beispiel hierfür ist das α-Toxin des ExotoxineGasbranderregers C. perfringens. Bei diesem Toxin handelt es sich um eine bakterielle Phospholipase C, die Phosphatidylcholin und Sphingomyelin spaltet und dadurch die Zellmembran zerstört.
Zum anderen können sich zytolytische Toxine aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften in die Membran einlagern, was zur Porenbildung führt. zytolytische ExotoxineZu dieser Gruppe von Toxinen gehören das α-Toxin von S. aureus und das Streptolysin O von S. pyogenes sowie eine Vielzahl weiterer Toxine, die von Clostridien, Listerien und Streptokokken produziert werden.
Gut untersucht sind die porenbildenden Eigenschaften des α-Toxins von S. aureus (Abb. 36.117). Das Proteintoxin (MM ≈ 33.000) bindet zunächst als Monomer an die Zellmembran (wahrscheinlich an die Metalloprotease ADAM10 [A Disintegrin Exotoxine:zytolytischeand metalloprotease 10]). Durch laterale Diffusion wird eine Interaktion mit anderen α-Toxin-Molekülen ermöglicht. Dies führt zu einer Oligomerisierung mit einer ringförmigen Heptamerstruktur. Man nimmt an, dass es in der Mitte des Heptamers zur Ausbildung einer Pore mit einem Durchmesser von 1-2 nm kommt. (Lactose zPhospholipase C.B. hat eine Molekularmasse von 342 und einen Molekülradius von 0,5 nm und könnte eine Pore dieser Größe passieren.)
Streptolysin O (SLO) gehört wie Perfringolysin und Tetanolysin zu einer Familie Porenbildung:Exotoxinevon Porenbildnern, deren Vertreter eine Molekularmasse von ≈Exotoxine:Porenbildung 60.000 aufweisen und über Cholesterin an eukaryote Zellen binden. Bei der Oligomerisierung von 25 bis 50 SLO-Monomeren <03B1>-Toxinwerden weitaus größere Poren (≈ 30 nm Durchmesser) als beim α-Toxin gebildet.
Sogenannte RTX-Toxine wie das E.-coli-Hämolysin (Hlya, MM 110.000) werden von gramnegativen Bakterien produziert. Diese calciumabhängigen Toxine sind durch repetitive Aminosäuresequenzen (RTX = repeats in toxins) charakterisiert und bilden wahrscheinlich ebenfalls erst nach Oligomerisierung Zellmembranporen von 1-2 nm Durchmesser.
Die durch Toxine ADAM10 (A Disintegrin And Metalloprotease 10)induzierte Porenbildung führt zu einer massiven Störung des intrazellulären Ionenmilieus mit Verlust porengängiger Moleküle (ATP, NAD, GTP) und schließlich zum Zelltod. Allerdings induzieren einige Toxine wie z.B. das Hämolysin von E. coli oder das α-Toxin von C. perfringens bereits in sublytischen Konzentrationen biologische Wirkungen in Zielzellen. Dabei kommt es offenbar zur Bildung von Streptolysin O (SLO)Signalstoffen und Entzündungsmediatoren (Prostaglandine, Thromboxane, Leukotriene), die wiederum für die Aktivierung von Immunzellen von Bedeutung sind.
Landwirtschaftliche Nutzung von porenbildenden Toxinen: Bacillus thuringiensis und seine porenbildenden Toxine werden seit Langem (Ende der 1920er-Jahre) in großem Maßstab als biologische Insektizide (Fraßgifte) in der Landwirtschaft eingesetzt. RTX-ToxineSiehe dazu Abbildung 36.118.
Intrazellulär wirkende Exotoxine
Bei den Escherichia-coli-Hämolysinintrazellulär wirkenden Toxinen handelt es sich um Proteintoxine, die in den meisten Fällen enzymatische Aktivität besitzen und die Funktion intrazellulärer Regulatorproteine verändern. Es ist deshalb verständlich, dass Toxinwirkungen schon bei extrem niedrigen Konzentrationen auftreten können. Beim Diphtherietoxin reicht ein Toxinmolekül zum "Vergiften" einer Zelle aus.
Toxinaufbau
Um an den intrazellulären Wirkort zu gelangen, müssen die hoch molekularen Toxine die Barriere der Zellmembran überwinden. Dies geschieht bei den meisten Toxinen in einem mehrstufigen Prozess. Zunächst bindet das Toxin mit einer besonderen Rezeptordomäne an einen Zellmembranrezeptor. Anschließend erfolgt Exotoxine:porenbildendeeine rezeptorvermittelte Endozytose in ein Endosomkompartiment porenbildende Toxine(bestimmte intrazelluläre Vesikel). Infolge der niedrigeren pH-Werte (pH 6 und Bacillus thuringiensisniedriger) im Endosom kommt es zu Strukturveränderungen bestimmter Teile des Toxins, wobei hydrophobe Proteindomänen freigelegt werden. Sie ermöglichen die Membraninsertion und Translokation aus dem Endosom in das Zytosol.
Diesem mehrstufigen Vergiftungsprozess entspricht die Struktur des Toxins. In Exotoxine:intrazellulär wirkendeder Regel bestehen die Toxine aus einer enzymatisch aktiven Komponente A (Enzymdomäne) und einer Bindungskomponente (B), die die Bindung (Bindungsdomäne) und Translokation (Translokationsdomäne) der Enzymkomponente in das Zytosol ermöglicht. Man spricht vom AB-Modell der Toxine. Beide Komponenten (A und B) können kovalent oder nicht kovalent miteinander verbunden sein oder sogar völlig getrennte Proteine darstellen. Tabelle 36.48 gibt eine Übersicht.
Toxinfamilien
ADP-ribosylierende Toxine
Exotoxine:AufbauViele intrazellulär wirkende Toxine besitzen ADP-Ribosyltransferase-Aktivität. Diese Toxine spalten NAD in Nicotinamid und ADP-Ribose und übertragen den ADP-Ribose-Rest auf ein Zielprotein. Bei den Zielproteinen handelt es sich oftmals um GTP-bindende Proteine. Durch die kovalente Modifikation wird die physiologische Funktion der betroffenen Regulatorproteine blockiert oder erheblich verändert. Wie die Kristallstrukturanalyse ADP-ribosylierender Toxine (z.B. Diphtherietoxin, E.-Toxine:Enzymdomänecoli-Enterotoxin, Pertussistoxin) zeigt, haben die Enzymkomponenten der Toxine einen identischen sterischen Aufbau, obwohl ihre Bindungsdomäne:ToxinePrimärstruktur nahezu keine Sequenzhomologie aufweist.
Diphtherietoxin
Struktur und Wirkungsmechanismus: Das Translokationsdomäne:ToxineDiphtherietoxin ist der wichtigste pathogenetische Faktor bei der Diphtherie. Das Toxin hat eine Molekularmasse von ≈ 58.000 und weist zwei Disulfidbrücken auf. Nach limitierter Proteolyse entsteht ein Zweikettentoxin, das aus einer Enzymkomponente (MM 21.000, N-Terminus des Toxins) und einer Bindungskomponente (MM 37.000, C-Terminus des Toxins) besteht, die über eine Disulfidbrücke verbunden sind. Der ADP-ribosylierende ToxineZellmembranrezeptor des Diphtherietoxins ist ein Toxine:ADP-ribosylierendeWachstumsfaktorpräkursor (genauer: der heparinbindende EGF-ähnliche Wachstumsfaktorpräkursor). Nach Bindung, Endozytose und Translokation der Enzymkomponente in das Zytosol wird der Elongationsfaktor 2, ein essenzieller Faktor der eukaryoten Proteinbiosynthese, durch das Toxin ADP-ribosyliert. Hierbei wird ein Molekül ADP-Ribose selektiv auf Diphthamid, ein posttranslational modifiziertes Histidin (His-715), übertragen. Die ADP-Ribosylierung hemmt die Funktion des Elongationsfaktors und blockiert hierdurch die Polypeptidkettenverlängerung am Ribosom. Die Hemmung der Proteinbiosynthese führt zum Zelltod und dadurch zur Bildung der typischen nekrotischen Pseudomembranen.
Auch das Exotoxin A von Pseudomonas aeruginosa ADP-ribosyliert den Elongationsfaktor Diphtherietoxin2, und zwar an identischer Stelle am Diphthamid wie das Diphtherietoxin. Exotoxin A (MM 66.000) zeigt im Übrigen kaum Sequenzhomologien zum Diphtherietoxin und bindet im Gegensatz zu Diphtherietoxin an den α2-Makroglobulin-Rezeptor.
G-Protein-ADP-ribosylierende Toxine
Choleratoxin sowie die nahe verwandten hitzelabilen Toxine von E. coli und das Pertussistoxin übertragen ADP-Ribose auf heterotrimere GTP-bindende Proteine (G-Proteine [ Kap. 1.2.4]). Die ADP-Ribosylierung der G-Proteine findet ausschließlich in der nukleotidbindenden α-Untereinheit statt (Abb. 36.119). Durch die toxininduzierte ADP-Ribosylierung wird die über G-Proteine erfolgende Signalübermittlung entweder verstärkt (Choleratoxin) oder gehemmt (Pertussistoxin).
Choleratoxin
Choleratoxin, das von Vibrio cholerae produziert wird, ist der entscheidende Virulenzfaktor bei der Cholera.
Struktur und Exotoxin AWirkungsmechanismus: Das Toxin besteht aus einer A-Komponente (MM 27.000) und fünf Pseudomonas aeruginosa:Exotoxin Aidentischen B-Untereinheiten (MM 11.000), die ein Pentamer bilden. Die A-Komponente wird proteolytisch in A1 (MM 21.000) und A2 (MM 6.000) gespalten. Beide Peptide sind über Disulfidbrücken verbunden. A1 stellt die ADP-Ribosyltransferase dar. A2 sorgt für die Bindung des Enzyms an die B-Untereinheit. G-Protein-ADP-ribosylierende ToxineDie B-Komponente bindet polyvalent mit hoher Affinität (1 nM) an dasToxine:G-Protein-ADP-ribosylierende Monosialogangliosid GM1 der eukaryoten Zielzelle. Nach Endozytose und Transport bis zum endoplasmatischen Retikulum (ER; retrograder Transport) erfolgt die Translokation in das Zytosol mithilfe des Sec61-Transport-Systems. Dieses System ist zuständig für den Rücktransport missgefalteter Proteine aus dem ER in das Zytosol, wo sie abgebaut werden. Choleratoxin nutzt diesen Weg in das Zytosol und kann offenbar dem Abbau entgehen.Choleratoxin Damit ist Choleratoxin ein "long trip"-Toxin. Es macht im Gegensatz zu den "Vibrio cholerae:Choleratoxinshort-trip"-Toxinen (z.B. Diphtherietoxin), die kurz nach der Endozytose in das Zytosol gelangen, eine "lange Reise", um sein Zielprotein im Zytosol zu erreichen. Im Zytosol spaltet dieCholeratoxin:Wirkungsmechanismus Enzymkomponente NAD und überträgt die ADP-Ribose auf die α-Choleratoxin:StrukturUntereinheit der Gs-Proteine (Kap. 1.2.4). Dabei wird ein Argininrest, der für die endogene GTPase-Aktivität bedeutsam ist, modifiziert.
Die ADP-Ribosylierung führt zur Blockade des Abschaltmechanismus (GTPase-Aktivität) der G-Proteine. Dadurch ist das Gs-Protein persistierend aktiv. Infolgedessen kommt es zur Aktivierung der Adenylylcyclase an der basolateralen Membran der Enterozyten und damit zum Anstieg des intrazellulären cAMP-Spiegels und zur Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase. Hierdurch wird wiederum die Chloridsekretion über das CFTR-Protein ("Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator") in der Bürstensaummembran aktiviert. Das ist die Ursache für die abnorme Sekretion der Enterozyten, aus der die lebensbedrohlichen Elektrolyt- und Wasserverluste resultieren.
Von E. coli sind verschiedene Serotypen eines hitzelabilen Enterotoxins (E.-coli-LT-Toxine) beschrieben worden, die in ihrer Struktur und ihren biologischen Eigenschaften dem Choleratoxin gleichen. Diese Toxine werden für die Reisediarrhö ("traveller's diarrhea") verantwortlich gemacht.
Pertussistoxin
Pertussistoxin wird von Bordetella pertussis, dem Erreger des Keuchhustens, produziert.
Struktur und Wirkungsmechanismus: Das Toxin (MM ≈ 105.000) besteht aus sechs Untereinheiten (S1-S5), wobei die Untereinheit S4 doppelt vertreten ist. S1 (MM 26.220) stellt die Enzymkomponente dar, die Untereinheiten S2 bis S5 bilden die Bindungskomponente. Zielproteine der ADP-Ribosylierung durch Pertussistoxin sind die α-Untereinheiten der Proteine Gi und Go (Kap. 1.2.4). Die ADP-Ribosylierung erfolgt am Cystein des carboxyterminalen Endes der Proteine. Sie führt zur Hemmung der G-Protein-Rezeptor-Interaktion und blockiert so die rezeptorvermittelte Aktivierung der G-Proteine (Abb. 36.119). Die funktionellen Auswirkungen der Gi/Go-Modifikation bestehen u.a. darin, dass die Inhibition der Adenylylcyclase und die Regulation von Kationenkanälen, die über G-Proteine gesteuert werden, aufgehoben sind.
Die biologischen Effekte von Pertussistoxin sind entsprechend Pertussistoxinvielfältig. Die β-Zellen des Pankreas setzen vermehrt Insulin frei (Blockade der α2-Bordetella pertussis:PertussistoxinAdrenozeptor-vermittelten Hemmung). Hyperinsulinämie und Hypoglykämie sind die Folge. Darüber hinaus induziert Pertussistoxin eine Lymphozytose (Hemmung der Pertussistoxin:WirkungsmechanismusLymphozytenmigration), ein typisches Symptom bei Keuchhusten, und Pertussistoxin:Struktursensibilisiert gegenüber der Histaminwirkung. Diese Eigenschaften führten historisch zu Toxinnamen wie "islet-activating protein", "lymphozytosis-promoting factor" und "histamine-sensitizing factor".
Binäre Actin-ADP-ribosylierende Toxine
Das C2-Toxin von C. botulinum gehört zur Familie binärer Actin-ADP-ribosylierender Toxine. Diese Toxine bestehen aus einer Bindungskomponente (MM ≈ 100.000) und einer Enzymkomponente (MM ≈ 50.000), die zunächst nicht miteinander verbunden sind (binärer Aufbau). Beide Proteine interagieren nach proteolytischer Aktivierung der Bindungskomponente am Rezeptor der Zielzelle miteinander. Die Bindungskomponente weist eine hohe Homologie zum Anthraxtoxin auf (s.u.) und bildet wie dieses Toxin Heptamere (Abb. 36.120).
Actin (MM 42.000), das Zielprotein der Toxine:Actin-ADP-ribosylierendeToxine, ist Bestandteil sämtlicher eukaryoter Zellen. Es ist kein GTP/GDP-bindendes, sondern ein ATP/ADP-bindendes Protein. Actin spielt nicht nur für die Muskelkontraktion eine wichtige Rolle, sondern ist ein Hauptbestandteil des Zytoskeletts in Nichtmuskelzellen und an einer Vielzahl zellulärer Bewegungsprozesse wie Exozytose, Phagozytose, Zellmigration oder intrazellulärem Transport beteiligt. Die Actin-ADP-ribosylierende Toxine:binärephysiologischen Funktionen des Actins beruhen auf seiner Fähigkeit, rasch Polymere (F-Actin) von mehreren tausend Molekülen bilden zu können. Diese Polymerisation ist ein hoch ADP-ribosylierende Toxinedynamischer Prozess und erfolgt unter der Kontrolle einer Vielzahl Toxine:ADP-ribosylierendeactinbindender Regulatorproteine, die wiederum oftmals über Rho-Proteine reguliert werden. Durch die toxininduzierte ADP-Ribosylierung, die an Arginin-177 des Actins erfolgt, werden Actinfilamente depolymerisiert und das Actinzytoskelett zerstört (Abb. 36.120). Zu den pathophysiologischen Auswirkungen der Actin-ADP-Ribosylierung gehört u.a. der Verlust der Schrankenfunktion von Epithel- und Endothelzellen. Dadurch führen die actinmodifizierenden Toxine im Darmlumen zur Flüssigkeitsakkumulation (enterotoxische ActinWirkung). Nach intravenöser Gabe nimmt die Gefäßpermeabilität massiv zu und in der Folge treten Lungenödem und Blutungen in die Trachea auf. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Depolymerisation von F-Actin zur Ausbildung von feinen Mikrotubuli-Ausläufern auf der Zelloberfläche führt. Diese Ausläufer bilden ein Netzwerk, das offenbar die Kolonisation von Bakterien fördert.
Clostridium-difficile-Toxine A und B
Typische Nebenwirkungen bei der Anwendung von Antibiotika sind die antibiotikainduzierte Diarrhö und die seltener auftretende pseudomembranöse Kolitis. Ursache ist eine Schädigung der Darmflora durch die Antibiotika und die Selektion von besonders pathogenen C.-difficile-Keimen, die die Toxine A und B produzieren.
Toxin A (MM ≈ 308.000) und B (MM ≈ 270.000) gehören zu der Familie der clostridialen glucosylierenden Zytotoxine. Das sind Einkettentoxine, die Proteine der Rho-Familie Actin-ADP-Ribosylierungmonoglucosylieren (Abb. 36.122). Interessanterweise werden Rho-Proteine von verschiedenen bakteriellen Toxinen auf unterschiedliche Art beeinflusst (Abb. 36.121). Durch die Glucosylierung, die an einem spezifischen Threoninrest erfolgt, werden Rho-abhängige Signal- und Regulatorprozesse blockiert. Es kommt zu einer Zerstörung des Actinzytoskeletts, die mit Veränderungen des Zell-Zell-Kontakts und der sekretorischen Funktion von Enterozyten einhergehen. Bedeutsam für die Clostridium-difficile-Toxin APathogenese von Diarrhö und Kolitis ist darüber hinaus eine gestörte Sekretion von Clostridium-difficile-Toxin BEntzündungsmediatoren.
Rho-GTPasen-aktivierende Toxine
Manche bakteriellen Toxine inaktivieren Rho-GTPasen (zDiarrhö:antibiotikaassoziierte.B. C.-difficile-Toxine), andere aktivieren sie. Ein Rho-aktivierendes Toxin ist z.B. der zytotoxische nekrotisierende Faktor (CNF), der von Kolitis:pseudomembranösevielen pathogenen E.-coli-Stämmen gebildet wird. Der Name erklärt sich dadurch, dass nach Toxininjektion in die Haut Nekrosen auftreten. CNF (MM ≈ 115.000) wirkt als Deamidase und spaltet selektiv die γ-Amid-Gruppe von Glutamin-63 im Rho-Molekül ab. Glutamin-63 ist essenziell für die Hydrolyse (Inaktivierung) des Rho-gebundenen GTP. Die durch Deamidierung entstandene Glutaminsäure kann diese Funktion nicht erfüllen (einen analogen Wirkmechanismus zeigt Pasteurella-multocida-Toxin bei heterotrimeren G-Proteinen, Abb. 36.119). Folge der Deamidierung ist eine persistierende Aktivierung von Rho-Proteinen. Sie führt zu Störungen des Actinzytoskeletts und Rho-abhängiger Prozesse. So bewirkt CNF in der Zellkultur eine vermehrte Ausbildung von Actinkabeln ("stress fibers") und die Bildung mehrkerniger Zellen (Hemmung der Zytokinese).
Clostridiale Neurotoxine
Rho-GTPasen-aktivierende ToxineVerschiedene Stämme von C. botulinum produzieren sieben Toxine:Rho-GTPasen-aktivierendeimmunologisch unterschiedliche Neurotoxine (A, B, C1, D, E, F, G), die alle Botulismus auslösen können. Für Erkrankungen beim Menschen sind hauptsächlich die Neurotoxintypen A, B und E von Bedeutung. Es handelt sich dabei in erster Linie um Vergiftungen mit toxinkontaminierten Lebensmitteln. Infektionen mit C. botulinum wie Säuglings- oder Wundbotulismus treten weitaus seltener auf. Mit den Botulinumneurotoxinen Glutamin-63verwandt ist das Tetanustoxin, das von C. tetani gebildet wird und für das Krankheitsbild des Tetanus nach einer Wundinfektion verantwortlich ist. Die Neurotoxine gehören zu den stärksten Pasteurella-multocida-Toxinbekannten Giften. Von Botulinumneurotoxin kann bereits 1 ng/kg Körpergewicht tödlich sein.
Struktur und Wirkungsmechanismus: Der Wirkungsmechanismus wird in Abbildung 2.3 erläutert. Botulinum- und Tetanustoxin sind große Proteine (MM ≈ 150.000), die als einkettige Polypeptide produziert werden. Sowohl Neurotoxine:Clostridialeclostridiale Proteasen als auch Endoproteinasen können das Protein an Clostridiale Neurotoxinebesonders sensitiven Stellen spalten ("nicking"), wodurch eine schwere Kette (MM ≈ 100.000) und eine leichte Kette (MM ≈ 50.000) entstehen, die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Während die schwere Kette für die Bindung des Toxins an die Zellmembran und für den transmembranären Transport zuständig ist, beherbergt die leichte Kette die eigentliche biologische Aktivität. Die Aufnahme der Toxine erfolgt an peripheren Nervenendigungen über eine rezeptorvermittelte Endozytose, wobei BotulinumtoxineGlykolipide und Proteine (z.B. Synaptotagmin beim Botulinumneurotoxin B) an der TetanustoxinBindung beteiligt sind.
Nach der Aufnahme in das Neuron erfolgt der weitere Transport Clostridium tetanibeim Botulinumtoxin und Tetanustoxin unterschiedlich: Während Botulinumneurotoxine in den Nervenendigungen der neuromuskulären Endplatte wirksam werden und dort die Acetylcholinfreisetzung inhibieren, wandert Tetanustoxin aufgrund noch unbekannter Signalstrukturen retrograd im Axon in das Rückenmark bis zum Zellkörper des Motoneurons. Dort verlässt das Toxin das Neuron und gelangt nach Durchquerung der Synapse in Interneurone, die die Aktivität des Motoneurons inhibitorisch regulieren. In den Nervenendigungen der Interneurone blockiert Tetanustoxin die Freisetzung von inhibitorischen Neurotransmittern (Glycin, GABA, Kap. 2.3.7, Kap. 2.3.8). Durch die verschiedenen Wirkorte lässt sich erklären, warum die Neurotoxine unterschiedliche klinische Bilder hervorrufen.
Botulinumneurotoxine führen zu einer schlaffen Lähmung, die häufig mit Sehstörungen (Augenmuskellähmung) beginnt und bis zur peripheren Atemlähmung fortschreiten kann. Tetanustoxin hingegen führt durch Ausschaltung der inhibitorischen Funktion von Interneuronen zu einer Überaktivität der Motoneurone und damit zu einem extrem gesteigerten Muskeltonus mit ausgeprägter Spastik.
Der molekulare Wirkungsmechanismus ist bei beiden Toxingruppen nahezu identisch. Die Toxine sind BotulinumtoxineMetalloproteasen (Zinkendopeptidasen) und spalten eukaryote Proteine, die an der Vesikelfusion und der Lähmungen:schlaffeNeurotransmitterfreisetzung beteiligt sind. Dabei haben die verschiedenen Neurotoxine eine bemerkenswert selektive Proteaseaktivität für bestimmte Synapsenproteine. So spalten Tetanustoxin und die Botulinumtoxine B, D, F, G das Synaptobrevin, das auch als vesikelassoziiertes Membranprotein (VAMP) bezeichnet wird. Das Protein SNAP25 (synaptosomenassoziiertes Protein, MM ≈ 25.000) dagegen ist Substrat der Botulinumtoxine A und E. Syntaxin, ein weiteres Protein des Fusionskomplexes, wird von Botulinumtoxin C gespalten. Das funktionelle Ergebnis ist in jedem Fall eine Hemmung des Vesikelfusionsvorgangs und die Blockade der Neurotransmitterfreisetzung. Dieser TetanustoxinWirkungsmechanismus der Neurotoxine erklärt ihre neuronale Selektivität und ihre hohe Wirksamkeit.
Die muskellähmende Wirkung der Botulinumtoxine (Typ A: Botox®, Typ B: Dysport®, Typ B:: Neurobloc®) wird therapeutisch genutzt. MetalloproteasenDabei wird das Toxin in so niedrigen Dosen in die Zinkendopeptidasenentsprechenden Muskeln injiziert, dass eine systemische Wirkung ausbleibt. In den meisten Fällen tritt die Wirkung nach einigen Tagen ein und hält für mehrere Monate an. Es kann wiederholt injiziert werden. Bei ca. 30% der Patienten kommt es dann zur Antikörperbildung.
Indikationen sind Blepharospasmus (Lidkrampf) und Synaptobrevinhemifaziale Spasmen, cervicale Dystonien sowie Spastik bei Syntaxininfantiler Cerebralparese (Kap. 3.7). Eine weitere Indikation ist übermäßiges Schwitzen. Weiterhin wird Botulinumneurotoxin als "Kosmetikum" gegen unerwünschte Gesichtsfalten eingesetzt.
Anthraxtoxine
Anthraxtoxine sind die entscheidenden Virulenzfaktoren bei der Auslösung des Milzbrands (Haut-, Lungen- oder Darmmilzbrand) durch den aeroben Sporenbildner Bacillus anthracis. Größte Bedeutung hat das "letale" Anthraxtoxin, das in Botulinumtoxine:muskellähmende Wirkungerster Linie auf Makrophagen wirkt. Bereits in niedriger Konzentration führt das Toxin zu einer starken Botox® Typ B s.BotulinumtoxineMediatorfreisetzung (TNF-α, IL-1β), die für die klinischen Symptome des Milzbrands (Dysport®, Typ B s. Botulinumtoxinenekrotisierende Entzündung, hämorrhagische Neurobloc® s. BotulinumtoxinePneumonie) einschließlich eines tödlichen Schocks verantwortlich gemacht wird. Daneben gibt es das "Ödemtoxin".
Struktur und Wirkungsmechanismus: Die Anthraxtoxine sind drei separate Proteine:
  • 1.

    der letale Faktor (LF, "lethal factor"),

  • 2.

    der Ödemfaktor (EF, "edema factor") und

  • 3.

    das protektive Antigen (PA, "protective antigen").

Das "letale" Anthraxtoxin besteht aus der Enzymkomponente LF und der Bindungskomponente PA. PA ist ein Protein mit einer Molekularmasse von ≈ 83.000, das eine Strukturhomologie zu den Bindungskomponenten der Actin-ADP-ribosylierenden Toxine (z.B. C2-Toxin von C. botulinum) aufweist. PA wird nach Bindung an Membranrezeptoren (AnthraxtoxineAnthraxtoxin-Rezeptoren 1 und 2) der Zielzelle durch spezifische Proteasen unter Abspaltung eines Fragments (MM ≈ 20.000) aktiviert und bildet dann Heptamere. An diese Heptamere bindet der letale Faktor LF (MM ≈ 90.000), der nach Endozytose in das Zytosol transloziert wird. LF ist eine Metalloprotease und spaltet verschiedene Proteinkinasen, die zur MAP-Kinase-Familie gehören und in die letaler FaktorAktivierung der Transkription LF (lethal factor)eingeschaltet sind.

Zur Vertiefung

Superantigene

Verschiedene grampositive Kokken Superantigeneproduzieren pyrogene Exotoxine, die als Superantigene bezeichnet werden. Hierzu gehören die Enterotoxine (SE) und das "Toxic Shock Syndrome Toxin 1" (TSST-1)Toxic Shock Syndrome Toxin 1 (TSST-1) von Staphylococcus aureus sowie pyrogene pyrogene ExotoxineExotoxine:pyrogeneExotoxine (SPE) von S. pyogenes. Die Toxine (MM 22.000-29.000) haben die besondere Eigenschaft, T-Lymphozyten zu aktivieren (Abb. 36.123), indem sie den Antigenrezeptor von T-Zellen (T-Zell-Rezeptor)T-Zell-Rezeptor mit den MHC("major histocompatibility complex")-Klasse-II-MHC (major histocompatibility comple")-Klasse-II-MoleküleMolekülen antigenpräsentierender Zellen verknüpfen. Diese Verknüpfung der MHC-Moleküle mit den T-Zell-Rezeptoren erfolgt antigenunspezifisch und auch mit "leeren" MHC-II-Komplexen, die kein Peptid (Antigen) präsentieren. Dadurch kommt es zu einer starken unspezifischen Stimulation von bis zu 20% aller T-Zellen, die zu einer massiven Produktion von Zytokinen führt. Die freigesetzten Zytokine werden sowohl für enterotoxische Wirkungen (Erbrechen, Diarrhö) als auch für das "Toxic-Shock-Syndrom" (TSS) verantwortlich gemacht.
Das Ödemtoxin besteht aus EF (MM ≈ 62.000) und PA. Der Ödemfaktor (EF) istÖdemfaktor eine hoch aktive calmodulinabhängige bakterielle Adenylylcyclase, die mithilfeEF (edema factor) derselben Bindungskomponente (PA), die für den Transport von LF benötigt wird, in das Zytosol protektives Antigengelangt. Dort führt die bakterielle Adenylylcyclase zu einem starken (mehrmals 100-fachenPA (protective antigen)) Anstieg des intrazellulären cAMP-Spiegels und induziert Zellwirkungen, die denen von Choleratoxin ähnlich sind. Da sowohl der letale Faktor (LF) als Clostridium botulinumauch der Ödemfaktor (EF) die Bindungskomponente (PA) für den Transport in das Zytosol benötigen, können Antikörper gegen PA beide Toxinwirkungen blockieren. Dies erklärt die Bezeichnung "protektives Antigen" für die Bindungskomponente PA.
Shigatoxin
Shigatoxin wird von Shigella dysenteriae Serotyp 1, einem Erreger der Dysenterie (bakterielle Ruhr), produziert.
Struktur und Wirkungsmechanismus: Das Toxin besteht Proteinkinasenaus einer enzymatisch aktiven A-Untereinheit (MM ≈ 32.000) und aus B-Untereinheiten (MM ≈ 7.MAP-Kinase-Familie700), die Pentamere bilden, über die das Toxin an das Membranglykolipid Gb3 der eukaryoten Zelle bindet. Die Toxinaufnahme erfolgt durch eine rezeptorvermittelte Ödemtoxin\"Endozytose mit anschließendem Transport bis zum ÖdemfaktorGolgi-Apparat. Erst dort erfolgt die Translokation in das Zytosol (das Gleiche gilt wahrscheinlich auch für andere Toxine wie z.B. Choleratoxin). Im Zytosol wirkt die A-Untereinheit als N-Glykosidase und spaltet einen einzelnen Adeninrest der 28S-rRNA des eukaryoten Ribosomenkomplexes. Die "Depurinierung" führt zu einer Hemmung der Peptidelongation und Proteinsynthese, indem die Bindung von Aminoacyl-tRNA gehemmt wird. Es kommt zu typischen blutigen Durchfällen. Neben den enterotoxischen Wirkungen wird dem Toxin eine Rolle bei den häufigen neurologischen und nephrologischen Komplikationen der Dysenterie (z.B. dem hämolytisch-urämischen Syndrom [HUS]) zugeschriebenShigatoxin, wobei die Schädigung von Mikrogefäßen von Bedeutung zu sein scheint.

Bakterielle Proteintoxine als biologische Waffen

Zu zahlreichenProteintoxine:bakteriellebiologische Waffen:Proteintoxine Todesfällen kam es 2001 in den USA, als Milzbrandsporen in terroristischer Absicht in Briefumschlägen verschickt wurden. Diese Vorfälle rückten Milzbrandbakterien als potentielle biologische Waffe in den Mittelpunkt des öffentlichen Interesses und führten zu vermehrter wissenschaftlicher Forschungsaktivität auf diesem Gebiet. Bakterielle und virale Erreger sowie bestimmte Toxine stellen potentielle biologische Waffen dar. Hierzu gehören z.B. Milzbranderreger (Anthrax), Yersinien (Pest), Francisella Francisella tularensistularensis (TularämieTularämie) und PockenerregerPockenerreger sowie hoch potente Proteintoxine (Botulinumtoxine:als biologische WaffenBotulinusneurotoxine, Staphylokokken-Staphylokokken-EnterotoxinEnterotoxin und das Pflanzentoxin Ricin). Worin ist die große Gefahr durch Milzbrandsporen begründet? 1. Die Gewinnung der Sporen ist relativ einfach und ohne große Kosten durchzuführen. 2. Die Sporen sind resistent gegen Sonnenlicht, Hitze und viele Desinfektionsmittel. 3. Wenige Sporen von Bacillus Bacillus anthracisanthracis sind für eine Infektion ausreichend (5.000 inhalierte Anthrax-Anthrax-Sporen:als biologische WaffeSporen wurden als LD50 bei Cynomolgus-Affen bestimmt; bei 300 Sporen starben 7% der Tiere). 4. Nach Ausbruch der Erkrankung ist die Wirkung von Antibiotika eingeschränkt, da die Exotoxine bereits freigesetzt wurden.
Shigella dysenteriaeVerschiedene enterohämorrhagische Stämme von E. coli (STEC = Shigatoxin-produzierende E. coli) produzieren Toxine, die in Struktur, Bindungsspezifität und biologischer Wirkung nahezu identisch sind mit dem Shigatoxin von S. dysenteriae. Diese Toxine, vormals als Verotoxin oder shigaähnliche Toxine bezeichnet, werden heute ebenfalls als Shigatoxine aufgefasst. Erst 2011 führte in Norddeutschland eine Epidemie mit E.coli-Bakterien, die Shigatoxin produzierten, zu ≈ 4.000 Erkrankungen mit über 40 Todesfällen.
Gleicher Wirkmechanismus bei Pflanzengiften
Interessanterweise findet man auch Pflanzengifte mit einem identischen toxischen Wirkmechanismus. Zu dieser Toxingruppe gehören die äußerst giftigen Pflanzeninhaltsstoffe Ricin in Rizinussamen (Ricinus communis, L.) und Abrin in den Samen der Paternostererbse (Abrus precatorius, L.). Die pflanzlichen Toxine sind ähnlich wie bakterielle Toxine nach dem A-B-Modell aufgebaut und bestehen aus zwei Ketten, die über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind. Sie spalten wie Shigatoxin spezifisch STEC (Shigatoxin-produzierende E. coli)die Adeninbase in Position 4324 der 28S-rRNA am Ribosom. Oral Shigatoxin-produzierende E. coli (STEC)aufgenommen, sind die pflanzlichen Peptidtoxine hoch wirksam und führen zu großflächigen Nekrosen im higella dysenteriaeGastrointestinaltrakt sowie anderer Organe.Pflanzengifte:WirkmechanismusRicinAbrin

Weiterführende Literatur

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