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B978-3-437-42676-6.50011-5

10.1016/B978-3-437-42676-6.50011-5

978-3-437-42676-6

Phasen des Zellzyklus. [1]

Zellkontakte im Überblick. [7]

Zellbiologische Grundlagen der Entwicklung

Wie in allen Bereichen der Naturwissenschaft nehmen auch in der Embryologie die Erkenntnisse auf den kleinsten Ebenen rasant zu: Hochauflösende Mikroskope und Kameras ermöglichen die Aufnahme spektakulärer Bilder der ersten Stunden und Tage eines Embryos. Untersuchungen an nicht-menschlichen und menschlichen Stammzellen verschaffen einen Eindruck davon, wie Wachstum und Differenzierung genetisch gesteuert und molekular verwirklicht werden. Neben dem biologischen Interesse treibt v.a. die Frage nach therapeutischen Möglichkeiten die Forschung voran.

An dieser Stelle kann nur ein kurzer Blick auf einige wichtige Grundlagen der Zellbiologie geworfen werden. Für ausführlichere Informationen sei auf die Literaturliste im Anhang des Buches verwiesen.

Zellzyklus

Im Zellzyklus sind Wachstum und Reproduktion bzw. Teilung einer Zelle koordiniert. Dabei unterscheidet man verschiedene Phasen mit jeweils spezifischen Aufgaben, deren Ablauf durch die Interaktion bestimmter Proteine kontrolliert wird ( Abb. 1). In der Mitosephase finden die Kern- und Zellteilung statt. Die Interphase dient dem Zellwachstum sowie der Verdoppelung der DNA und der Zellorganellen. Sie wird unterteilt in G1-, S- und G2-Phase. Dabei steht G für Gap (Lücke) oder auch Growth (Wachstum) und S für Synthese.

G1-Phase

Sie füllt die Lücke zwischen der Mitose bzw. Zellteilung und der erneuten DNA-Synthese. Die Zelle wächst durch die Zunahme von Zellplasma und die Neubildung der Zellorganellen. In Vorbereitung auf die folgende Synthesephase werden zahlreiche mRNA-Stränge und Replikationsenzyme gebildet. Die durchschnittliche Dauer dieser Phase liegt in menschlichen Zellen bei 3 h, kann aber auch deutlich länger sein. In den Zyklus eingebaute Kontrollproteine entscheiden darüber, ob die S-Phase eingeleitet wird, oder die Zelle vorübergehend oder dauerhaft in ein Ruhe-Stadium ohne weitere Teilungen (G0-Phase) übergeht.

S-Phase

In der Synthese-Phase wird die gesamte DNA der Zelle innerhalb von 7–8 h verdoppelt. Zu Beginn besteht jedes Chromosom aus einem Chromatid, am Ende sind es zwei. Mithilfe von Kontrollenzymen werden Replikationsfehler in der neuen DNA beseitigt.

G2-Phase

Diese neuerliche Lücke zwischen Synthese- und Teilungsphase dauert 3–4 h und dient dem weiteren Zellwachstum. Nach der Festlegung der Teilungsebene wird kontrolliert, ob die inneren und äußeren Bedingungen für die Zellteilung günstig sind. So genannte Stop-Proteine können hier den Fortgang des Zellzyklus unterbrechen.

M-Phase

Sind alle Voraussetzungen erfüllt, werden in der Mitosephase zunächst die Chromosomen, dann die Zellkerne, schließlich die Zellen voneinander getrennt. Dies geschieht innerhalb einer Stunde.

Apoptose

Wachstum und Differenzierung eines Organismus beinhaltet auch den gezielten Abbau einzelner Zellen und Gewebe. Prominentes Beispiel in der Embryologie sind die Schwimmhäute zwischen Fingern und Zehen, die sich im Laufe der Entwicklung zurückbilden. Aber auch in allen anderen Gewebetypen und Organen findet das Prinzip der Apoptose, des sogenannten programmierten Zelltodes, Anwendung. Diese unterscheidet sich grundlegend von der Nekrose, dem durch schädigende äußere Einflüsse verursachten pathologischen, mit einer Entzündung verbundenen Zelltod.
Die Apoptose ist ein energieverbrauchender Prozess, bei dem eine Zelle nach einem festgelegten Schema abgebaut wird. Dies wird durch bestimmte Proteine gesteuert und kontrolliert, die durch Apoptosegene verschlüsselt werden.
Eine apoptotische Zelle lässt sich mikroskopisch durch ihre Schrumpfung und die Unterbrechung der Kontakte zu den Nachbarzellen erkennen. Im weiteren Verlauf bilden sich bläschenartige Vorwölbungen an ihrer Oberfläche. Im Inneren werden die DNA fragmentiert und die Mitochondrien abgebaut. Schließlich löst sich die Zelle in zahlreiche membranumhüllte Teilstücke auf, welche von Makrophagen gefressen (phagozytiert) werden.
Zwei Apoptose-auslösende Mechanismen sind derzeit bekannt:
  • Extrinsischer Weg (Typ I): Äußere Signale, z.B. aktivierte Immunzellen, der Mangel an Wachstumsfaktoren oder der Verlust interzellulärer Kontakte vermitteln über sogenannte Todesrezeptoren (TNF-Rezeptor) an der Zelloberfläche die Einleitung des programmierten Zelltodes.

  • Intrinsischer Weg (Typ II): Innere, von den Mitochondrien ausgehende Signale initiieren die Apoptose, z.B. bei Feststellung einer irreparablen DNA-Schädigung oder bei schweren Störungen des Zellzyklus.

Ein wesentlicher Apoptose-Vermittler ist das Protein p53, das die Expression des Genabschnitts bcl-2 unterdrückt. Dessen Substrat stabilisiert normalerweise die Mitochondrienmembran und verhindert so die Apoptose.

Zellkontakte und interzellulare Kommunikation

Die Synchronisation vieler einzelner Zellen zu einem Gewebe, einem Organ, schließlich einem Organismus, beruht wesentlich auf der Funktion verschiedener Zellkontakte und interzellulärer Kommunikationsmechanismen ( Abb. 2). Zelladhäsionsmoleküle überbrücken oder verschließen den Interzellularspalt und werden durch Ankerproteine im Inneren der beteiligten Zellen befestigt. Transmembranproteine übermitteln Signale von einer Zelle zur nächsten. Hinsichtlich ihrer Struktur und Funktion unterscheidet man:
  • Zonula oder Macula occludens bzw. Tight junction: undurchlässige Zell-Zell-Kontakte, die den Zellzwischenraum dicht verschließen

  • Desmosomen und Hemidesmosomen: stellen eine mechanische Adhärenz (Haftverbindung, Zonula oder Macula adhaerens) zwischen zwei Zellen oder zwischen einer Zelle und der Extrazellulärsubstanz her

  • Gap junction (Nexus) oder Synapse: Kommunikationskontakte, die den Austausch von Signalstoffen zwischen den Zellen ermöglichen.

Die genannten Zellkontakte werden durch zahlreiche unterschiedliche Makromoleküle gewährleistet. Die Bekanntesten unter ihnen sind Cadherine, Selektine, Integrine und Zelladhäsionsmoleküle (CAM).

Zellbewegung

Viele embryonale Zellen, aber auch Makrophagen und Leukozyten besitzen die Fähigkeit der amöboiden Bewegung durch rasche Umbauvorgänge in ihrem Zytoskelett und einen steten Wechsel von Kontaktaufnahme und -abbruch mit der Umgebung. Weg und Ziel werden dabei durch bestimmte Lockstoffmoleküle (Wachstumsfaktoren, Chemotaxine) und durch Strukturen der extrazellulären Matrix festgelegt. Diese stellen für die Zelle einen Reiz dar, der zum Abbau von Aktinfilamenten auf der einen Seite und zur Ausstülpung eines Scheinfüßchens (Pseudopodium) auf der anderen Seite führt. Während sich dieser vordere Ausläufer vorwärtstastet, ziehen sich im hinteren Teil der Zelle die Aktinfilamente unter Energieverbrauch zusammen und die ganze Zelle rückt einen Schritt nach vorn. Erst wenn das Ziel erreicht ist, bilden sich dauerhafte Interzellularkontakte aus.

Wachstum und Differenzierung

Wachstum beruht im Wesentlichen auf zwei Prinzipien:
  • Zunahme der Zellzahl und -größe durch immer neue mitotische Zellteilungen bzw. -verdoppelungen

  • Vermehrung der extrazellulären Matrix.

Die Zell- und Gewebedifferenzierung ist an die gezielte Aktivierung bestimmter Genabschnitte gebunden. Diese wird durch den Einfluss äußerer Reize (z.B. Wachstumsfaktoren) erreicht. Man spricht von Induktion, wenn durch die Signale eines Gewebes in einem anderen eine Zelldifferenzierung bzw. -spezialisierung hervorgerufen wird. Dieses ist ein in der Embryologie häufig auftretendes Prinzip, welches in zeitlich und räumlich engen Rahmen abläuft. Werden diese überschritten, kommt es zu Fehlbildungen bzw. der Nicht-Anlage bestimmter Gewebe oder Organe.
Neben der lokalen Herausbildung differenzierter Organe gibt es zudem einen Gesamtplan für den Organismus, in dem z.B. die Körperform mit ihrer segmentalen Gliederung einerseits, bestimmten Rechts-Links-Asymmetrien (z.B. Lage des Herzens und der Leber) andererseits und die Herausbildung der Extremitäten an ganz bestimmten Stellen reguliert werden. Eine wesentliche Rolle spielen dabei Wachstums- und Transkriptionsfaktoren, die über sogenannte Entwicklungskontrollgene (z.B. Homöobox- oder Hox-Gene) verschlüsselt sind und zeitlich und örtlich gezielt zum Einsatz kommen.

Zusammenfassung

  • Der Zellzyklus stellt die Grundlage der Zellvermehrung dar und gliedert sich in vier Phasen: G1-, Synthese-, G2- und Mitosephase. Zellen, die sich nicht mehr teilen, befinden sich in einer Ruhephase (G0), aus der sie zumindest theoretisch wieder in den Zellzyklus eintreten können.

  • Die Apoptose ist ein energieverbrauchender Prozess, in dem eine Zelle, ausgelöst durch innere oder äußere Signale, kontrolliert abgebaut wird.

  • Bei den Zellverbindungen lassen sich Verschlusskontakte, mechanische Adhäsionskontakte und Kommunikationskontakte unterscheiden. Sie dienen der Herausbildung und Stabilisierung eines Gewebes sowie der Kommunikation der beteiligten Zellen.

  • Zellbewegung beruht auf einem gezielten Umbau des Zytoskeletts.

  • Wachstum und Differenzierung des Embryos werden durch Wachstums- und Transkriptionsfaktoren reguliert.

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