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B978-3-437-42267-6.00001-4

10.1016/B978-3-437-42267-6.00001-4

978-3-437-42267-6

Übersicht über die wichtigsten Organe des klassischen endokrinen Systems und ihre Hormone.

[L190]

: Durch Aktivierung eines Gs-(stimulierend) oder Gi-(inhibierend-)Proteins kommt es zu einer Stimulation bzw. Hemmung der membranständigen Adenylatcyclase (AC), die in weiterer Folge aus ATP den Second-Messenger cAMP bildet. Dieses wird durch Phosphodiesterasen (PDE) zu AMP inaktiviert. Durch Aktivierung der Phospholipase C (PLC) werden Inositoltriphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DG) aus dem Membranphospholipid Phosphatidylinositoldiphosphat (PIP2) gebildet. Anders als beim cAMP-System fehlt hier ein hemmender Faktor der PLC. Daneben können die Untereinheiten auch direkt an Ionenkanäle binden und diese hemmen oder erregen.

[O522]

: Schema von Rezeptortyrosinkinasen: Die Bindung von Hormonen wie Insulin oder EGF führt zur Bildung eines Rezeptordimers mit Autophosphorylierung und Phosphorylierung anderer Proteine.

[O522]

: Schematische Darstellung des Wirkmechanismus von intrazellulären Rezeptoren.

[L106]

: Schema eines Regelkreises am Beispiel der Blutglukosekonzentration: Der Regler (B-Zelle) vergleicht Sollwert mit Istwert und beeinflusst die periphere Regelstrecke (Glukosekonzentration) durch Stellglieder (z. B. Leber). Stellglieder und Störgrößen (Nahrungsglukose) führen zu einer Veränderung des Istwerts. Eine Verstellung des Sollwerts bewirkt eine dynamische Anpassung des Regelkreises, bis ein neues Gleichgewicht erreicht ist.

[E984]

: Schema der Regulation der Hormonsekretion durch das Hypothalamus-Hypophysen-Hypothalamus-Hypophysen-SystemSystem: Releasing- und Inhibiting-Hormone steuern die Hormonsekretion der Adenohypophyse. Glandotrope Hypophysenhormone stimulieren dann die peripheren endokrinen Drüsen (Gonaden, NNR und Schilddrüse), während nichtglandotrope Hormone direkt auf die Zielgewebe wirken. Negativ rückkoppelnde Mechanismen regulieren die Hormonsekretion.

[E984]

: Zahlreiche Ursachen können zu einer Unter- oder Überfunktion führen.

[L231]

: Vereinfachte Darstellung der Auswirkung von endokrinen Funktionsstörungen: Hy = Hypothalamus; H = Hypophyse; A = periphere Drüse; Z = Zielorgane der Hormone der peripheren Drüsen; (1) physiologischer Regelkreis; (2) endokrin aktives Hypophysenadenom; (3) Überfunktion der peripheren Drüse; (4) Hypopituitarismus; (5) Aplasie oder Zerstörung der peripheren Drüse.

[L106]

: Kombinierte Darstellung von diagnostischen Paaren am Beispiel von TSH und Thyroxin.

[L106]

: Schematische Darstellung von Enzymimmunoassays.

[O522]

: Therapieprinzipien endokriner Erkrankungen.

[L106]

: Ausgewählte Störungen des Na+- und Wasserhaushalts und deren Einfluss auf die Osmolarität und das Volumen.

[O522]

: Sammelrohr der Niere: Aldosteron erhöht die Natriumrückresorption und verstärkt gleichzeitig die Kaliumsekretion. Um Kalium wieder aufzunehmen, muss ein Proton sezerniert werden.

[L231]

Einteilung von Hormonen nach ihrer chemischen Struktur.

Tab. 1.1
Peptid-/Proteohormone Glykoproteine Von AS abgeleitete Hormone Steroidhormone Von ungesättigten FS abgeleitete Hormone
ACTH, GH, Prolaktin, ADH, Oxytocin, Calcitonin, PTH, Insulin, Glukagon, Somatostatin, PP, CCK, Ghrelin, Angiotensin, IGF-1 Gonadotropine (FSH, LH, hCG), TSH, Erythropoietin T3, T4, Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin, Serotonin Östrogene, Gestagene, Androgene, Glukokortikoide, Mineralokortikoide, Vitamin D (steroidähnlich) Prostaglandine u. a. Eikosanoide

Hormone und ihre Transportproteine.Transportproteine

Tab. 1.2
Transportprotein Hormone
TBG (thyreoxinbindendes Globulin)Transthyretin (keine Bindung von T3) Thryroxin (T4), Trijodthyronin (T3)
CBG (kortisolbindendes Globulin) Kortisol, Progesteron
SHBG (sexualhormonbindendes Globulin) Testosteron, Östradiol

Vierfeldertafel.

Tab. 4.1
Patient krank Patient gesund
Test positiv A B Positiver VorhersagewertA/(A+B)
Test negativ C D Negativer VorhersagewertD/(C+D)

Sensitivität
A/(A+C)
Kranke mit pos. Ergebnis/alle Kranken

Spezifität
D/(B+D)
Gesunde mit neg. Ergebnis/alle Gesunden

Praktische Anwendung der Vierfeldertafel.

Tab. 4.2
Krank (100)Gesund (49.900)
Positiv994.990PPV = 1,9 %
Negativ144.910
Sensitivität: 99 %Spezifität: 90 %

Vergleich Volumen- und Osmoregulation.

Tab. 6.1
Volumenregulation Osmoregulation
Sensor Barorezeptoren im Karotissinus und Aortenbogen, granulierte Zellen des Vas afferens, Vorhofrezeptoren Hypothalamische Osmorezeptoren
Was wird gemessen? Effektives, zirkulierendes Volumen Plasmaosmolalität
Effektoren Sympathikus, RAAS, ANP, Druckdiurese, ADH ADH, Trinken (Durst)
Was wird beeinflusst? Blutdruck, Natriumausscheidung Resorption von freiem Wasser und Wasseraufnahme durch Durst
Störungen Hypovolämie, Hypervolämie Polyurie, Hyponatriämie

Ursachen einer Hypokaliämie.

Tab. 7.1
Renal Diuretika, Hyperaldosteronismus
Extrarenal Chronischer Laxanzienabusus, Diarrhö, Erbrechen (Volumenmangel)
Kaliumverteilung Insulin, Alkalose

Ursachen einer Hyperkaliämie.

Tab. 7.2
Renal Niereninsuffizienz, Morbus Addison (Aldosteronmangel), ACE-Hemmer, kaliumsparende Diuretika
Kaliumzufuhr Hämolytische Blutkonserve, Zufuhr mit der Nahrung
Kaliumverteilung Hämolyse, metabolische Azidose, Insulinmangel, Digitalisintoxikation

Allgemeiner Teil

    Grundlagen
  • 1

    Physiologische Grundlagen 2

  • 2

    Grundlagen endokriner Störungen7

    Diagnostik und Therapie
  • 3

    Anamnese und körperliche Untersuchung8

  • 4

    Weiterführende Untersuchungen10

  • 5

    Therapie12

  • 6

    Wasserhaushalt13

  • 7

    Ausgewählte Elektrolytstörungen14

Physiologische Grundlagen

Die Endokrinologie ist die Lehre von der inneren Sekretion von Hormonen durch Drüsen und deren Störungen. Man unterscheidet drei Gruppen hormoneller Systeme:
  • Endokrines System: Durch Hormone werden entfernte Organe oder periphere endokrine Drüsen gesteuert (Abb. 1.1).

  • Neurokrines System: Hormone sind Informationsträger der neuronalen Übertragung.

  • Autokrin-parakrines System: Durch Hormone steuert die Zelle sich selbst (autokrin) oder die benachbarte Zelle (parakrin).

Das endokrine System dient zur Steuerung und Regulierung nahezu aller Funktionen des Körpers wie Stoffwechsel, Wachstum, Entwicklung, Fortpflanzung, Stimmung, Verhalten sowie der Homöostase, also der Herstellung eines dynamischen Gleichgewichts des inneren Milieus im Organismus. Darunter fällt die Regulation des Blutkreislaufs, der Körpertemperatur, des Säure-Basen-Haushalts, des Wasser- und Elektrolythaushalts. Die Homöostase wird nicht nur durch das endokrine System, sondern in enger Zusammenarbeit mit dem ZNS und dem Immunsystem gewährleistet.

Hormone

HormoneDas endokrine System wirkt über Hormone. Das Wort Hormon stammt aus dem Griechischen und bedeutet „antreiben“, „erregen“.

Hormone sind essenzielle Botenstoffe, die in spezialisierten Zellen gebildet werden, bereits in sehr geringen Konzentrationen wirken und über die Blutbahn (klassische endokrine Wirkung) oder durch Diffusion im Gewebe (parakrine und autokrine Wirkung) ihre Zielzellen erreichen.

Hormone wirken über Rezeptoren, die sich an der Zellmembran, im Zytoplasma oder im Zellkern der Zielzellen befinden. Glandotrope Hormone (z. B. TSH, ACTH) wirken auf Rezeptoren von untergeordneten Hormondrüsen während nichtglandotrope Hormone (z. B. Thyroxin, Kortisol) auf Rezeptoren von nichtendokrinen Zellen wirken. Dabei sind Hormone v. a. für die langsame und längerfristige Übertragung von Signalen zuständig. In Abhängigkeit von der Hormonsynthese und den Rezeptoren setzt ihre Wirkung innerhalb von Sekunden bis Stunden ein.
Klassifikation
Hormone:KlassifikationHormone können nach verschiedenen Kriterien eingeteilt werden:
  • Bildungsort: glanduläre Hormone aus endokrinen Drüsen, neurosekretorische Hormone im Nervengewebe, Gewebshormone

  • Ursprungsorgan: z. B. Pankreas-, Nebennieren-, Hypophysenhormone

  • Wirkort und Funktion: z. B. im Hypothalamus gebildete Inhibiting- und Releasing-Hormone oder in der Hypophyse gebildete „-trope“ Hormone, die nach dem Zielgewebe bezeichnet werden, das zur Hormonausschüttung angeregt wird (z. B. thyreotropes Hormon)

  • Chemische Struktur. Dabei unterscheidet man fünf Gruppen (Tab. 1.1):

  • 1.

    Peptid- und Proteohormone: Bei Molekülen bis ca. 100 Aminosäuren spricht man von Peptiden, darüber von Proteinen.

  • 2.

    Glykoproteine entstehen durch die Anlagerung von Zuckergruppen (Glykosylierung) an die Aminosäuren, was die Rezeptorbindung und Halbwertszeit beeinflusst. Die Gonadotropine und TSH besitzen eine identische α-Einheit und unterscheiden sich nur in der für die biologische Wirkung verantwortlichen β-Untereinheit.

  • 3.

    Von Aminosäuren abgeleitete Hormone: Ausgehend von Tyrosin oder Tryptophan entstehen Amine oder Aminosäurederivate.

  • 4.

    Steroidhormone: Ihre Grundstruktur ist das Cholesterin.

  • 5.

    Von ungesättigten Fettsäuren abgeleitete Hormone

Peptid- und Proteohormone, Glykoproteine
ProteohormonePeptidhormoneGlykoproteinePeptide entstehen durch Translation der mRNA am Ribosom. Aus diesem Prä-Prohormon wird durch posttranslationelle Modifikation das inaktive Prohormon gebildet. Dabei entstehen ggf. durch Anlagerung von Zuckergruppen Glykoproteine. Durch Abspaltung des Propeptids entsteht schließlich das biologisch aktive Hormon. Die Hormone werden in sekretorischen Granula gespeichert und durch Exozytose freigesetzt. Sie haben meist ein großes Molekulargewicht.
Peptidhormone sind hydrophile Hormone und im Blut gut löslich. Sie benötigen keine Transportproteine. Eine Ausnahme bilden IGF-1 (Insulin-Like-Growth-Faktor-1) und Wachstumshormon (GH), die spezielle Bindungsproteine besitzen. Der Abbau von Peptidhormonen erfolgt durch Peptidasen. Dadurch entstehen inaktive bzw. wenig aktive Metabolite des Hormons.
Amine
  • Amine Die KatecholamineKatecholamine (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) entstehen in adrenergen, postganglionären Nervenendigungen, im Nebennierenmark und im ZNS aus Tyrosin (Abb. 35.1). Katecholamine haben eine kurze Halbwertszeit und werden ebenfalls in Vesikeln gespeichert. Sie werden enzymatisch durch die MAO (Monoaminooxidase) und die COMT (Katecholamin-O-Methyltransferase) abgebaut. Diagnostisch bedeutsam ist auch der Nachweis der Metaboliten Normetanephrin und Metanephrin (Messung der Konzentration im Urin zur Diagnose des Phäochromozytoms).

  • SerotoninSerotonin (5-Hydroxytryptamin) wird aus der Aminosäure Tryptophan in den enterochromaffinen Zellen (EC) der Darmschleimhaut und in den Raphekernen des ZNS gebildet. Das Serotonin in Thrombozyten stammt aus EC-Zellen und wird bei der Darmpassage aufgenommen. Der Abbau erfolgt ebenfalls durch die MAO.

  • AminosäurederivateAminosäurederivate: Im Vergleich zu anderen Hormonen ist die Halbwertszeit von Thyroxin mit etwa 7–10 Tagen um ein Vielfaches länger. Mehr zum Metabolismus der Schilddrüsenhormone

  • Kapitel 19 und folgende.

Steroidhormone
SteroidhormoneCholesterin wird mit der Nahrung aufgenommen oder aus Acetyl-CoA synthetisiert. In den hormonbildenden Zellen folgt die Umwandlung zu Pregnenolon als gemeinsame Ausgangssubstanz für die Steroidsynthese (Abb. 30.1). Die lipophilen Steroidhormone können nicht in der Zelle gespeichert werden, sondern diffundieren durch die Plasmamembran. Eine erhöhte Sekretion ist also nur über einen Anstieg der De-novo-Synthese möglich.
Steroidhormone werden vorwiegend in der Leber durch Biotransformation inaktiviert. Dabei werden in Phase I funktionelle Gruppen eingeführt oder freigelegt, an die in der Phase II polare Moleküle wie Glukuron- oder Schwefelsäure gekoppelt werden. Dadurch wird die Löslichkeit der Steroide im Blut erhöht. Die Ausscheidung erfolgt über den Harn und die Galle. Nur ein geringer Anteil wird unverändert renal eliminiert. Die Halbwertszeit kann bis zu mehreren Stunden betragen.
Von ungesättigten Fettsäuren abgeleitete Hormone
Arachidonsäure entsteht durch Abspaltung von Membranphospholipiden durch die membranständige Phospholipase A2. Die Derivate der Arachidonsäure (Eikosanoide) werden auch als Gewebshormone bezeichnet. Zu ihnen gehören die zyklooxygenaseabhängigen Prostaglandine und Thromboxane sowie die 5-Lipoxygenase-abhängigen Leukotriene. Sie kommen fast im gesamten Organismus vor und werden auf verschiedene Reize hin neu synthetisiert und freigesetzt. Sie werden rasch enzymatisch und nichtenzymatisch inaktiviert und sind v. a. lokal wirksam.
Transport
Hormone:TransportLipophile Hormone (z. B. Steroid- oder Schilddrüsenhormone) sind im Blut nichtkovalent an Transportproteine gebunden, die ihre Löslichkeit erhöhen. Diese Proteine werden in der Leber gebildet und binden Hormone mit unterschiedlicher Affinität. Nur ein geringer Hormonanteil zirkuliert frei. Es stellt sich dabei ein Gleichgewicht zwischen gebundenem und ungebundenem Anteil ein.

Nur die ungebundene Fraktion ist für die Hormonwirkung verantwortlich.

Albumin hat eine große Bindungskapazität, bei jedoch nur geringer Affinität. Eine höhere Bindungsaffinität haben spezielle Transportproteine. Der Anteil der Hormone, die an diese Proteine gebunden sind, übersteigt zumeist den an Albumin gebundenen Anteil (Tab. 1.2).
Eine Erhöhung der Transportproteine wie SHBG, TGB und CBG tritt in der Schwangerschaft, durch orale Kontrazeptiva (Östrogenwirkung) oder bei einer Hyperthyreose ein. Zu einer Erniedrigung können hingegen Androgene, Glukokortikoide, Progesteron, Insulin und GH oder ein nephrotisches Syndrom (Eiweißverlust) führen. Bei Veränderungen des Transportproteinspiegels kommt es bei einem intakten hypothalamisch-hypophysären Regelkreis zu einer Anpassung der Gesamthormonkonzentration, während die Konzentration an freien Hormonen konstant bleibt.

Eine Erhöhung der Transportproteine führt auch zu einer Erhöhung der Gesamthormonkonzentration. Bei funktionierenden Rückkopplungsmechanismen ergeben sich daraus jedoch keine endokrinen Funktionsstörungen!

ZUSAMMENFASSUNG

  • Das endokrine System steuert zahlreiche Funktionen des Organismus.

  • Hormone vermitteln Botschaften über Rezeptoren an teilweise weit entfernte Zellen.

  • Hormone kann man nach dem Bildungsort und Ursprungsorgan, dem Wirkort und der Funktion sowie der chemischen Struktur einteilen. Sie unterscheiden sich auch in der Art der Synthese, der Freisetzung, des Transports und der Elimination.

  • Transportproteine erhöhen die Löslichkeit von hydrophoben Hormonen.

Rezeptoren

RezeptorenHormone:RezeptorenHormone vermitteln ihre Botschaft über Rezeptoren an die Zielzellen. Eine nichtkovalente (reversible) Bindung des Hormons führt zu einer Konformationsänderung des Rezeptors, die eine weitere Fortleitung des Signals (Signaltransduktion) oder die Expression bestimmter Gene bewirkt. Entscheidend bei diesem Vorgang sind eine hohe Bindungsaffinität und Spezifität des Hormons zu seinem Rezeptor. Dadurch werden die Rezeptoren auch durch sehr niedrige Hormonkonzentrationen zwischen 10–9 und 10–11 mol/l aktiviert.

Membranrezeptoren

Heptahelikale Rezeptoren
MembranrezeptorenHeptahelikale Rezeptoren sind membranständig und besitzen sieben transmembranäre Helices (schraubenförmig angeordnete Polypeptidketten). Bei der Bindung des Liganden an den Rezeptor kommt es zur Aktivierung eines G-Proteins, bestehend aus einer α- und einer βγ-Untereinheit. Dies führt zu einem Austausch von GDP durch GTP an der α-Untereinheit und einer Dissoziation der Untereinheiten, die dann jeweils unterschiedliche membranständige Effektoren aktivieren. Dabei kann ein G-Protein mehrere Effektoren aktivieren, die in weiterer Folge mehrere Second-Messenger bilden können, was zu einer kaskadenartigen Verstärkung der Signaltransduktion führt. Je nach Verlauf der Signaltransduktion unterscheidet man verschiedene G-Proteine (Abb. 1.2). Nach Hydrolyse des GTP zu GDP an der α-Untereinheit bindet diese erneut an die βγ-Untereinheit, wodurch das G-Protein inaktiviert wird.
In weiterer Folge werden durch Second-Messenger zahlreiche Zellfunktionen beeinflusst. Zum Beispiel aktiviert cAMP eine Kinase (ein Enzym, das durch Phosphorylierung eine Aktivitätsänderung von Zellproteinen bewirkt). IP3 setzt über einen eigenen Rezeptor Kalzium aus dem endoplasmatischen Retikulum frei, das wie cAMP eine Proteinkinase aktiviert. Kalzium ist der einfachste Botenstoff in der Zelle, und auch zahlreiche weitere Reaktionen werden durch ein Kalziumsignal ausgelöst, z. B. die Kontraktion von Myofibrillen, die Sekretion von Hormonvesikeln oder auch die Einleitung der Apoptose. Diacylglycerol ist das zweite Produkt von PIP2 und aktiviert die Proteinkinase C, die ebenso Zellproteine phosphoryliert. Hormone, die über heptahelikale Rezeptoren wirken, sind z. B. ADH, Angiotensin II, TSH, Adrenalin oder Dopamin. Die Wirkung tritt schnell ein, da die Zellproteine, die sie in ihrer Aktivität beeinflussen, nicht neu gebildet werden, sondern bereits vorhanden sind.
Ligandengesteuerte Ionenkanäle
IonenkanäleSerotonin kann sowohl über spezifische heptahelikale Rezeptoren als auch über den ionotropen 5-HT3-Rezeptor wirken. Dieser Ionenkanal besitzt dabei selbst eine Bindungsstelle für Serotonin. Die klinische Bedeutung des 5-HT3-Rezeptors besteht darin, dass sich durch 5-HT3-Antagonisten z. B. zytostatikainduziertes Erbrechen hemmen lässt.
Rezeptorproteinkinasen
RezeptorproteinkinasenVerschiedene Hormone, die für die Proliferation und Differenzierung der Zelle verantwortlich sind, wirken über Rezeptorproteinkinasen. Proteinkinasen sind Enzyme, die die Übertragung von Phosphatresten katalysieren (Phosphorylierung). Eine Bindung des Liganden führt dabei zu einer Dimerisierung von zwei Rezeptormolekülen (Abb. 1.3).
  • Die Rezeptoren für Insulin, IGF-1 oder EGF (epidermal growth factor) werden dabei selbst am Tyrosin phosphoryliert (Autophosphorylierung) und aktivieren weitere Signalkaskaden, die auf die Zellproliferation Einfluss nehmen.

  • Anders führen Erythropoietin oder Interleukine durch Rezeptordimerisierung zur Anlagerung einer weiteren Tyrosinkinase (JAK: just another kinase), die danach aktiviert wird. Der Rezeptor selbst besitzt jedoch keine Kinaseaktivität. In weiterer Folge kommt es zur Expression bestimmter Differenzierungsgene.

Guanylylcyclase
GuanylylcyclaseÜber cGMP, einen weiteren Second-Messenger, wirken Stickstoffmonoxid (NO), atriales natriuretisches Peptid (ANP) und andere vasoaktive Peptide. Im Gegensatz zu NO, das eine zytosolische Guanylylcyclase stimuliert, wird durch ANP eine membrangebundene Form des Enzyms aktiviert.

Intrazelluläre Rezeptoren

Lipophile Hormone wie Vitamin D, Steroid- oder Schilddrüsenhormone diffundieren durch die Zellmembran und binden im Zytosol oder Zellkern an ihre Rezeptoren, die als Transkriptionsfaktoren agieren (Abb. 1.4). Dabei können nur Hormone diffundieren, die nicht an Transportproteine gebunden sind. Ihre Rezeptoren besitzen eine hormon- und eine DNA-bindende Domäne.
Mechanismen mit DNA-Bindung (genomisch)
Steroidrezeptoren haben normalerweise ein Hitzeschockprotein (HSP) gebunden, das die Wanderung des Rezeptors in den Kern verhindert. Bindet ein Ligand (Hormon) an den Rezeptor, so kommt es zu einer Konformationsänderung mit Dissoziation des Hitzeschockproteins und zur Translokation in den Nukleus. Dort erfolgt die Anlagerung der DNA-bindenden Domänen eines Rezeptordimers an regulatorische Genabschnitte. Weitere Koaktivatoren sind nötig, um die DNA zu entwinden. Dies geschieht u. a. durch Azetylierung der Histone, um welche die DNA gewickelt ist. Die Anlagerung der RNA-Polymerase II an die DNA induziert schließlich die Bildung der mRNA (Transkription). Da die Hormonwirkung bei der Transkription über eine De-novo-Proteinsynthese entsteht, dauert es natürlich längere Zeit, bis die Proteine synthetisiert und für ihre Funktionen modifiziert werden. Die genomische Wirkung von Steroiden setzt daher nach frühestens 1–2 h ein.
Mechanismen ohne DNA-Bindung (nichtgenomisch)
Neben dem beschriebenen aktivierenden Effekt auf die Proteinsynthese (Transaktivierung) gibt es für den Glukokortikoidrezeptor auch einen weiteren Mechanismus ohne DNA-Bindung, bei dem es zu einer Hemmung anderer Transkriptionsfaktoren kommt (Transrepression, z. B. durch Hemmung der Histonazetylierung).
Bei hoher Kortikosteroiddosis beobachtet man auch Effekte, die früher als beim genomischen Mechanismus eintreten. Bezüglich des Mechanismus gibt es verschiedene Hypothesen. So könnte die Wirkung z. B. über intrazelluläre oder membranständige Glukokortikoidrezeptoren bzw. durch chemische Interaktion mit der Zellmembran selbst entstehen. Nichtgenomische Effekte bestehen insbesondere für Vitamin D3, aber wahrscheinlich auch für Östradiol, Progesteron oder Thyroxin.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Hormone binden reversibel mit hoher Affinität an ihre Rezeptoren.

  • Second-Messenger haben über Kinasen Einfluss auf Zellproteine. Die Aktivität von Proteinen kann durch Phosphorylierung verändert werden.

  • Das Second-Messenger-Signal wird in einer kaskadenartigen Transduktion verstärkt.

  • Steroid- und Schilddrüsenhormone bewirken über eine Bindung an intrazelluläre Rezeptoren die Expression bestimmter Gene.

Regelkreise

Hormone:RegelkreiseDie Hormonkonzentration ist abhängig von der Sekretion und der Eliminationsgeschwindigkeit. Entscheidend für eine exakte Steuerung der Hormonausschüttung durch endokrine Drüsen und damit der Hormonkonzentration ist die Rückkopplung durch Regelkreise. Für eine schnelle Regulation ist dabei besonders eine kurze Halbwertszeit des Hormons notwendig.
Ein Beispiel für einen direkten Feedback-Mechanismus ist die Konstanthaltung der Blutglukosekonzentration (Abb. 1.5). Hier beeinflusst Insulin die Glukosekonzentration. Andererseits hat der Blutzucker direkten Einfluss auf die Hormonsekretion. Ebenso können auch andere Größen wie Elektrolytkonzentrationen (Parathormonausschüttung bei Hypokalzämie) oder die Osmolalität (erhöhte Osmolalität steigert die ADH-Sekretion) eine direkte Rückkopplung auf die Hormonfreisetzung bewirken.
Im hypothalamisch-hypophysären Regelkreis führt das Endhormon (z. B. Kortisol) zu einer negativen Rückkopplung (negativer Feedback-Mechanismus) auf Ebene des Hypothalamus und der Hypophyse, wodurch die Hormonausschüttung gebremst wird. Eine Ausnahme stellt die positive Rückkopplung des Östradiols in der Zyklusmitte dar (Kap. 38).

Hypothalamisch-hypophysäre Achse

Das wichtigste Zentrum zur Steuerung der Homöostase ist der Hypothalamus. Hier werden zahlreiche vegetative und endokrine Funktionen integriert (Kap. 14). Auf humoralem Weg steuert der Hypothalamus die Adenohypophyse über das hypothalamisch-hypophysäre Pfortadersystem durch geringe Konzentrationen sog. Releasing- und Inhibiting-Hormone. Erst die daraufhin ausgeschütteten hypophysären Hormone wirken dann auf die peripheren Drüsen und die Körperzellen. Durch die dort produzierten Hormone kommt es zu einer negativen Rückkopplung auf Ebene des Hypothalamus und der Hypophyse (Abb. 1.6).

Diese Regulationsmechanismen können nicht so schnell auf Reize reagieren wie neuronale Netzwerke, erlauben dafür aber eine sehr präzise Steuerung zahlreicher Funktionen im gesamten Körper.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Regelkreise führen durch Rückkopplung zur dynamischen Anpassung der Hormonsekretion.

  • Die Sekretion der Endhormone der hypothalamisch-hypophysären Achse wird durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus gehemmt.

Grundlagen endokriner Störungen

Für die Einteilung von endokrinen Störungen gibt es mehrere Prinzipien. So kann z. B. nach der Hormonkonzentration (Über-, Unterfunktion) oder nach der Ebene der Störung in Bezug auf das Hypophysen-Hypothalamus-System (primär, sekundär, tertiär) unterschieden werden. Daneben kann auch eine Hormonresistenz zu Störungen führen.

Unter- und Überfunktion

UnterfunktionÜberfunktionUrsachen für Unterfunktionen sind das vollständige Fehlen der Drüse oder die Zerstörung von hormonbildenden Zellen (z. B. häufig durch Autoimmunerkrankungen: Hashimoto-Thyreoiditis oder Morbus Addison, Abb. 2.1). Störungen der Hormonsynthese können durch Enzymmangel oder Mangel an Substrat (z. B. Jodmangel) bedingt sein. Die Wirkung des Hormons am Rezeptor kann durch Rezeptormutationen, hemmende Antikörper oder Antagonisten gestört sein. Eine Überfunktion entsteht häufig durch endokrine Tumoren oder eine Hyperplasie. Auch Hormonagonisten oder Antikörper können zu einer Überfunktion führen. Im Rahmen eines paraneoplastischen Syndroms kann es zu einer ektopen Hormonproduktion (z. B. ACTH-Sekretion durch kleinzelliges Bronchialkarzinom) kommen. Ebenso kann durch eine exogene Hormonzufuhr das klinische Bild einer Überfunktion entstehen (z. B. iatrogenes Cushing-Syndrom).
Durch die Rückkopplung in Regelkreisen ergeben sich dadurch charakteristische Hormonveränderungen. Die Auswirkungen sind schematisch in Abbildung 2.2 dargestellt.

Primäre, sekundäre und tertiäre Störungen

Erfolgt die Regulation der Hormonsekretion durch das Hypothalamus-Hypophysen-System, bezeichnet man eine Unter- oder Überfunktion der peripheren Drüse als primäre Störung. Bei sekundären Störungen liegt die Ursache auf der Ebene der Hypophyse und bei tertiären auf Ebene des Hypothalamus.

Latente und manifeste Störungen

Bei einer latenten Störung liegt die Konzentration der peripheren Drüsenhormone (z. B. T4) noch im Normbereich, während die Konzentration der hypophysären Hormone (z. B. TSH) bereits erhöht oder erniedrigt ist. Bei einer manifesten Störung sind sowohl die peripheren als auch die hypophysären Hormonkonzentrationen außerhalb der Normwerte.

Periphere Hormonresistenz

Eine besondere Form der endokrinen Störung stellt die periphere Hormonresistenz dar, bei der das Hormon aufgrund eines Rezeptordefekts oder anderer Ursachen keine Wirkung an der Zielzelle hat. Die mit Abstand häufigste Form ist die periphere Insulinresistenz beim metabolischen Syndrom. Beispiele für seltenere Störungen sind der renale Diabetes insipidus, die periphere Schilddrüsenhormonresistenz oder die Androgeninsensitivität. Während in diesen Fällen die ADH-, Thyroxin- bzw. Testosteronkonzentration normal oder erhöht sind, liegt klinisch häufig eine Unterfunktion vor.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Bei endokrinen Störungen unterscheidet man eine Unterfunktion von einer Überfunktion.

  • Bei einer Regulation durch das Hypothalamus-Hypophysen-System kann man auch primäre, sekundäre und tertiäre Störungen unterscheiden.

Anamnese und körperliche Untersuchung

Zu Beginn des Patientenkontakts müssen die aktuelle Situation eingeschätzt und bei akuten Notfällen sofortige Maßnahmen eingeleitet werden. Anhand von Anamnese und körperlicher Untersuchung werden die Leitsymptome zu einem Symptommuster zusammengefasst und mögliche Differenzialdiagnosen erstellt.
Die systematische Abklärung der Differenzialdiagnosen sollte unter Berücksichtigung des Wahrscheinlichkeitsgrades einer Erkrankung erfolgen. Dabei kommen weitere diagnostische Methoden wie z. B. Labordiagnostik und bildgebende Verfahren zur Anwendung. Nach Diagnosestellung ist das Therapieziel klar zu definieren. Dadurch soll gewährleistet werden, dass der Patient und nicht nur „seine Hormonwerte“ behandelt werden. Dies erhöht – zusammen mit einer umfassenden Aufklärung über das weitere Vorgehen – auch die Compliance.

Anamnese

AnamneseBei endokrinen Erkrankungen ist v. a. ein besonderes Augenmerk auf die Anamnese zu legen. Neben einer aktuellen Anamnese über die derzeitigen Beschwerden sollen zielgerichtete Fragen gestellt werden, um die wesentlichen Leitsymptome zu ermitteln. Daneben ist es auch wichtig, nach bestehenden und früheren Erkrankungen sowie Operationen zu fragen, die möglicherweise in Zusammenhang mit den aktuellen Beschwerden stehen. Eine Familienanamnese gibt Auskunft über eine mögliche genetische Prädisposition. Bei der Medikamentenanamnese sind auch die Dosis, die Dauer und die regelmäßige Einnahme zu erheben. Dabei soll nicht nur nach rezeptpflichtigen Arzneimitteln, sondern auch nach nichtrezeptpflichtigen Präparaten gefragt werden. Andererseits kann v. a. bei einer größeren Anzahl an Medikamenten nicht immer davon ausgegangen werden, dass die Patienten auch alle regelmäßig einnehmen. So sollte bei auffälligen Laborbefunden auch immer berücksichtigt werden, dass z. B. eine Hormonsubstitution nicht konsequent eingehalten wurde. Die Sozialanamnese (Beruf, Bildung, Familienstand, Wohnsituation) kann helfen, ein verständliches Gesprächsniveau zu finden, und kann Informationen über die mögliche Krankheitsverarbeitung und die Compliance des Patienten geben. Bei manchen Patienten kann es notwendig sein, weitere oder korrigierende Informationen bei Familienangehörigen einzuholen (Fremdanamnese). Arztbriefe und frühere Befunde sollten nach Möglichkeit vor dem Gespräch mit dem Patienten studiert werden, um ihm dann mehr Aufmerksamkeit widmen zu können.
In Abhängigkeit von der Erfahrung des Arztes und der Persönlichkeit des Patienten kann die Anamnese unterschiedlich verlaufen.

Die Kunst der Anamnese ist es, in relativ kurzer Zeit eine klare und umfassende Information zu den Beschwerden zu erhalten und dabei dem Patienten die volle Aufmerksamkeit zukommen zu lassen.

Aktuelle Anamnese

Nach offenen Fragen zu den aktuellen Beschwerden müssen gezielte Fragen zur genaueren Charakterisierung der Symptome folgen:
  • Wann? – erstmaliges Auftreten und zeitlicher Verlauf, bestanden ähnliche Beschwerden schon früher?

  • Wie? – Qualität

  • Wie stark? – Schweregrad (z. B. visuelle Analogskala 0–10)

  • Wo? – genaue Lokalisation und Ausstrahlung

  • Wodurch ausgelöst? – verstärkende oder mildernde Faktoren

  • Gibt es Begleitsymptome oder weitere Beschwerden?

  • Grad der Behinderung? Gibt es Beeinträchtigungen im Alltag?

Systemanamnese

SystemanamneseNeben dem Leitsymptom soll mit gezielten Fragen auf andere Begleitbeschwerden aller Organsysteme eingegangen werden. Die Fragen sollten sich auf organspezifische Symptome beschränken, wobei auch ein Fehlen von Symptomen differentialdiagnostisch bedeutsam sein kann. Bei endokrinen Erkrankungen ist dabei v. a. auf folgende Beschwerden und Organsysteme zu achten:
  • Allgemeinsymptome kann man keinem speziellen Organ zuordnen, sondern sie müssen an mehrere Organsysteme denken lassen. Zu den Allgemeinsymptomen gehören u. a. Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Leistungsknick, Schwindel, Appetitlosigkeit, Fieber, Durst, Nachtschweiß und Schwitzen.

  • Größe und Gewicht und deren Veränderungen, Wachstumsentwicklung

  • Hypothalamus, Hypophyse und ZNS: Kopfschmerzen, Sehstörungen, Gesichtsfeldausfälle, Schlafstörungen, Kälte-/Wärmeintoleranz, Depression

  • Augen: Sehstörungen, Doppelbilder, Fremdkörpergefühl, Lichtempfindlichkeit, trockene Augen, verstärkter Tränenfluss, Brille oder Kontaktlinsen

  • Ohr: eingeschränktes Hörvermögen, Infektionen, Schmerzen

  • Mund/Zunge/Tonsillen/Rachen/Hals: Schluckbeschwerden, Kloßgefühl, Umfang (Zunahme der Hemdkragengröße)

  • Mammae: Sekretion, Vergrößerung, Verkleinerung

  • Herz und Kreislauf: Hypotonie, Hypertonie, Herzrasen, Herzstolpern, Angina pectoris

  • Lunge: Rauchen, Dyspnoe (bei Belastung?), Husten, Auswurf

  • Magen-Darm-Trakt: Appetit, Bauchschmerzen, Stuhlgang, Stuhlfarbe

  • Harntrakt: Polyurie, Nykturie, gesteigertes Durstgefühl, Urinfarbe, Schmerzen bei Miktion

  • Gonaden und Geschlechtsorgane: Dazu gehören Menarche, Menopause (Zeitdauer dazwischen?), letzte Menstruation, regelmäßige Periode, Geburten, Aborte, Schwangerschaftskomplikationen, Libido, Potenz. Bei der Frage nach der Sexualität sollte es keine Tabus geben. Vor allem bei Patienten mit Kinderwunsch muss auch offen nach dem Sexualverhalten gefragt werden.

  • Bewegungsapparat: inadäquate Frakturen (ohne adäquates Trauma), Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen

  • Gefäßstatus: mögliche Gehstrecke (kleiner/größer 200 m)

  • Haut: veränderte Behaarung, Jucken, Atrophie (häufigeres Schneiden beim Rasieren, Striae), verdickte Haut

  • Allergien: Medikamentenunverträglichkeiten und damit aufgetretene Symptome

  • Risikofaktoren: Rauchen, Alkohol, Übergewicht, Bewegungsarmut, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus

Körperliche Untersuchung

Untersuchung:körperlicheMit dem ersten Patientenkontakt beginnen auch die Beobachtung und Untersuchung durch den Arzt. Da die meisten Drüsen jedoch nicht tastbar sind, muss besonders auf die Manifestationen von Hormonstörungen geachtet werden. Bei der Diagnostik endokriner Erkrankungen ist es teilweise möglich, bestimmte Syndrome sofort durch Blickdiagnosen zu erkennen. Umso schwieriger ist hingegen die Diagnose von Erkrankungen mit geringer Aktivität oder langsamer Progression. Dann kann ein Vergleich des aktuellen Aussehens mit früheren Fotos hilfreich sein.
Bei der körperlichen Untersuchung sollte dann der aktuelle Zustand des Patienten wiedergegeben werden (Status praesens). Zu Beginn sollte der Arzt den Allgemeinzustand und auch die Vitalparameter (Puls, Atemfrequenz, Temperatur, Blutdruck) beurteilen.

Bei der körperlichen Untersuchung ist es von Vorteil, nach einem Schema vorzugehen, um kein wichtiges Organ auszulassen!

Der Ablauf einer körperlichen Untersuchung könnte wie folgt aussehen (mögliche Befunde kursiv gesetzt).
  • Allgemeinzustand: Gesundheitszustand, Größe, Gewicht, Alter, Bewusstseinslage, Verhalten; gut/mäßig/schlecht

  • Ernährungszustand: adipös/gut/herabgesetzt/kachektisch

  • Konstitutionstypen: leptosomal/pyknisch/athletisch

  • Fettverteilung: android/gynoid

  • Größe: Messung und Vergleich im Somatogramm (altersbezogene Größentabelle bei Kindern); Hochwuchs/Kleinwuchs (sollte nicht als Zwerg- oder Minderwuchs bezeichnet werden)

  • Haut: Farbe, Turgor, Ödeme, Narben, Striae, Schwellungen, (Sekundär-)Behaarung; männlicher/weiblicher Behaarungstyp, Hirsutismus, Hypertrichose

  • Kopf und ZNS: Form, Symmetrie, Beweglichkeit, Meningismus, Druckschmerzhaftigkeit

  • Hirnnerven: Sensibilitätsprüfung, Prüfung der Motorik, Geruchs- und Geschmacksprüfung, Pupillenreaktion, Augenbeweglichkeit

  • Augen: Pupillengröße und -form, Bulbusbeweglichkeit, Exophthalmus, seltener Lidschlag (normal alle 2–3 s), Schließfähigkeit, konsensuelle, prompte Lichtreaktion; isokor; runde, mittelweite Pupillen; Arcus lipoides corneae

  • Ohren: eingeschränktes Hörvermögen, Schmerzen; Gichttophi

  • Mundhöhle und Rachen: Lippen, Zähne, Zunge, Tonsillen, Schleimhaut; feucht und rosig, trocken, belegt, ulzeriert, inflammiert, Foetor ex ore, Mundwinkelrhagaden

  • Hals: Gefäße und Schilddrüse; Halsvenenstauung, hepatojugulärer Reflux, Pulsationen

  • Schilddrüse: Palpation, Verschieblichkeit; tastbar/nicht tastbar; schluckverschieblich, tastbare Knoten

  • Lymphknoten: Inspektion submandibulärer, zervikaler, axillärer und inguinaler Lymphknoten; tastbar/nicht tastbar, verschieblich/verbacken, prall, derb, druckschmerzhaft

  • Mammae: Form, Einziehung, Galaktorrhö

  • Herz-Kreislauf: Auskultation des Herzens und Fortleitung in Jugulum, Karotiden und A. axillaris, Ödeme; reine Herztöne, Systolikum, Diastolikum, rhythmisch/arrhythmisch

  • Lunge: Thoraxform, Perkussion, Auskultation, Atemfrequenz; Dyspnoe, sonorer Klopfschall, vesikuläres Atmen, Rasselgeräusche, Giemen

  • Abdomen und Nieren: Palpation, Auskultation der Darmgeräusche, Messung des Bauchumfangs; Resistenzen, Abwehrspannung, Druckschmerz

  • Geschlechtsorgane: Fehlbildungen, Veränderungen, Größe

  • Bewegungsapparat: Beweglichkeit, Klopfempfindlichkeit, Rundrücken, Proportionen, Myopathie (einfacher Test: Patient aus der Hocke ohne Arme aufstehen lassen; bei ausgeprägter Muskelschwäche nicht möglich!)

  • Gefäßstatus: Pulspalpation (Härte, Frequenz, Unterdrückbarkeit), Inspektion der Extremitäten, Gefäßzeichnung, Tests [im Seitenvergleich!]: Ratschow-Lagerungsprobe, CW-Doppler; zyanotische Akren, Varizen, Spider-Naevi, Ulzera, Gangrän, seitendifferente Pulsstärke

Perkussion und Auskultation von Herz, Lunge und Abdomen sind bei jeder klinischen Untersuchung durchzuführen!

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die Anamnese ist die Grundlage einer erfolgreichen Arzt-Patient-Beziehung und ein wichtiger Bestandteil des Weges zur Diagnose.

  • Die Anamnese soll Fragen nach den derzeitigen Beschwerden und früheren Erkrankungen beinhalten. Weitere wichtige Bestandteile sind die Medikamentenanamnese, die Sozialanamnese und die Familienanamnese.

  • Die körperliche Untersuchung gibt Auskunft über den aktuellen Gesundheitsstatus des Patienten.

Weiterführende Untersuchungen

Untersuchung:biochemischeVoraussetzung für die Diagnostik sind eine sorgfältige Anamnese und Untersuchung. Nur im Zusammenhang mit dem klinischen Kontext (Bioassay, im Ggs. zum Laborassay) ist es möglich, den Krankheitswert einer pathologischen Hormonkonzentration einzuschätzen. Für die Diagnostik stehen zahlreiche biochemische Methoden zur Verfügung. Erst im Anschluss sollen bildgebende Verfahren (US, CT, MRT), nuklearmedizinische Verfahren (Szintigrafie) und die histologische Aufarbeitung (Zytologie, Biopsie) eingesetzt werden. Raumforderungen, die in bildgebenden Verfahren entdeckt werden, haben nicht immer einen Krankheitswert oder sind nicht immer die Ursache für die Erkrankung. Andererseits können kleinere Raumforderungen häufig gar nicht dargestellt werden. Daher gilt:

Endokrine Funktionsdiagnostik (Labor) hat Vorrang vor der Lokalisationsdiagnostik (Bildgebung)!

Biochemische Methoden

Hormonbestimmung
HormonbestimmungAusgehend von einem klinischen Verdacht muss der Endokrinologe eine zielgerichtete Labordiagnostik durch Bestimmung einer begrenzten Anzahl sinnvoller Parameter beginnen. Der tatsächliche Nachweis einer Erkrankung ist dabei nicht immer auf Anhieb möglich. Teilweise erfordert es wiederholte Untersuchungen und die klinische Erfahrung des Arztes, bis die richtige Diagnose gestellt werden kann. Bei der Bestimmung von Referenzwerten ist darauf zu achten, dass immer auch ein geringer Anteil gesunder Menschen außerhalb des Referenzbereichs liegt. Zur Interpretation ist daher eine Betrachtung anderer Laborparameter hilfreich, die bei der Erkrankung verändert sein können (z. B. Aldosteron und Kalium). Daneben ist es für die Bewertung von Hormonkonzentrationen wichtig, die physiologischen Rückkopplungsmechanismen zu berücksichtigen, ebenso wie die bei manchen Hormonen sehr ausgeprägte Tagesrhythmik (z. B. bei Kortisol, Abb. 30.2) oder pulsatile sekretorische Episoden (z. B. bei Gonadotropinen oder GH, Abb. 16.1). Manche Hormone zeigen altersabhängige Konzentrationsänderungen. Bei den lipophilen Hormonen ist bei Messung der Gesamthormonkonzentration auch die Konzentration der Bindungsproteine zu beachten. Ein besonderes Problem stellt die Interpretation von Hormonwerten bei Kindern dar.

Die Interpretation eines Laborparameters erfordert Erfahrung und soll immer in Zusammenhang mit Anamnese, Klinik und anderen Einflüssen erfolgen!

Basale Hormonkonzentration
Als einfachster Parameter dient die basale Hormonkonzentration, also die Konzentration eines Hormons ohne Stimulation, Suppression oder andere Interventionen (körperliche Anstrengung u. Ä.).
Diagnostische Paare
Die Regulation der Hormonausschüttung geschieht häufig durch weitere Hormone oder metabolische Veränderungen (Kap. 1). Es ist daher von Vorteil, zusammengehörige Parameter gemeinsam zu bestimmen und als diagnostische Paare in Kontext zu setzen, z. B. fT4 und TSH, Parathormon und Kalzium, Testosteron und LH. Als Hilfe dient die Kombination der Werte in einem zweidimensionalen Schema, mit dessen Hilfe man teilweise schon auf die Ursache der Störung schließen kann (Abb. 4.1).
Dynamische Funktionstests
FunktionstestsZur Bestätigung der Diagnose reicht die Messung der basalen Hormonkonzentration meist nicht aus. Besonders die einmalige Bestimmung von Hormonen mit einem ausgeprägten zirkadianen Rhythmus oder pulsatiler Freisetzung ist kaum aussagekräftig. Für die Diagnose von Funktionsstörungen dieser Hormone oder zur Aufdeckung subklinischer Störungen mit normalen Hormonwerten werden häufig dynamische Funktionstests verwendet. Dabei wird durch Stimulation oder Suppression Einfluss auf die Hormonsekretion genommen. Es folgen mehrere Blutabnahmen zur Hormonbestimmung über einen definierten Zeitraum. Man kann dabei Prinzipien der basalen Hormonmessung mit der Analyse der Hormonwirkung und der Messung diagnostischer Paare kombinieren.

Dynamische Funktionstests

Überfunktion ↑ – Nachweis durch
Suppressionstest
Unterfunktion ↓ – Nachweis durch
Stimulationstest
Verfahren
Für die Bestimmung von Hormonkonzentrationen werden quantitative immunologische Methoden (Immunoassay) verwendet:
RIA (Radioimmunoassay):RIA (Radioimmunoassay)<2003>kompetitives Verfahren, bei dem die zu bestimmende Substanz gegen eine konstante Menge radioaktiv markierter Substanz konkurriert. Wegen Strahlenschutzauflagen, Gesundheitsgefährdung des Personals, begrenzter Haltbarkeit und hohen bürokratischen Aufwands bei der Entsorgung werden heute vermehrt nichtradioaktive Verfahren wie EIAs (enzyme-linked immunoassays) verwendet.
ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay, Enzymimmunoassay):ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay, Enzymimmunoassay)<2003>Eine Platte wird mit Antikörpern (AK) beschichtet, die die Hormone binden. Ein zweiter enzymgekoppelter AK bindet an eine andere Stelle des Hormons. Durch Substratzugabe kommt es schließlich zu einer Farbreaktion, die photometrisch bestimmt wird. Für den Nachweis von Autoantikörpern (z. B. TPO-AK) wird die Platte hingegen mit Antigenen beschichtet, an die die pathologischen AK binden (Abb. 4.2). Vorteil dieser Verfahren ist, dass Konzentrationsmessungen mit fertigen Assays teilautomatisiert mit sehr großer Empfindlichkeit durchgeführt werden können.
Genetische Diagnostik
Für die Diagnostik endokriner Erkrankungen mit genetischer Ursache kommen verschiedene Methoden zum Einsatz. Durch ein Karyogramm (Darstellung der Metaphasenchromosomen im Mikroskop) kann man bereits Aberrationen wie beim Klinefelter-Syndrom (klassischer Genotyp: 47XXY, Kap. 37) erkennen.
Eine genauere Darstellung von chromosomalen Aberrationen wird durch die FISH (Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung) oder die CGH (Komparative genomische Hybridisierung) erreicht.
Für die molekulargenetische Diagnostik gibt es mehrere Verfahren:
DNA-Sequenzanalyse:DNA-Sequenzanalyse<2003>Eine Gensequenz wird durch markierte Nukleotide in einem bestimmten Abschnitt bestimmt. Dadurch können Mutationen dargestellt werden.
Southern-Blot-Analyse:Southern-Blot-Analyse<2003>Sie dient zum Nachweis von Deletionen oder Amplifikationen von Genabschnitten: Genomische DNA wird durch ein bestimmtes Restriktionsenzym gespalten, in der Gel-Elektrophorese aufgetrennt und auf eine Membran übertragen (geblottet). Mittels markierter Gensonden kann schließlich der qualitative Nachweis von strukturellen Aberrationen erfolgen.
DNA-Chips:DNA-Chips<2003>Bei dieser neueren Methode werden zahlreiche DNA-Sonden auf Glas- oder Silikatträgern fixiert. Die zu untersuchende DNA oder RNA wird markiert und auf den Chip zur Hybridisierung aufgetragen. Durch Messung von z. B. Fluoreszenzemissionen kann in einer einzigen Untersuchung eine qualitative Analyse von mehreren tausend Genen auf Mutationen hin durchgeführt werden.
Sensitivität und Spezifität
SpezifitätSensitivitätBei der Diagnostik ist auch immer die Aussagekraft eines Tests zu berücksichtigen. Als hilfreiche Größen dienen dabei Sensitivität und Spezifität (Tab. 4.1):
  • Die Sensitivität ist ein Maß, wie geeignet ein Test ist, Personen mit einer Erkrankung als krank zu identifizieren.

  • Die Spezifität gibt an, wie geeignet ein Test ist, Personen ohne Erkrankung als gesund zu erkennen.

Sensitivität und Spezifität sind fixe Größen eines diagnostischen Verfahrens. In der klinischen Praxis ist es aber oft wichtiger zu wissen, wie hoch bei einem positiven Testergebnis die Wahrscheinlichkeit ist, dass die Person auch wirklich an der Krankheit leidet. Dies wird durch den positiven Vorhersagewert (PPV) besser ausgedrückt, der neben der Sensitivität und der Spezifität auch die Prävalenz (Anzahl der Erkrankungen in einer Population zu einem bestimmten Zeitpunkt) berücksichtigt.

Beispiel Phäochromozytom

PhäochromozytomEs wird angenommen, dass ein Phäochromozytoms bei etwa 0,2 % aller Hypertoniker vorliegt (Prävalenz ca. 1 : 500 bei Hypertonikern). Die Bestimmung der Metanephrine im Plasma hat etwa eine Sensitivität von 99 % und eine Spezifität von 90 %. Es gilt dann (errechnet am Beispielkollektiv von 50.000, Tab. 4.2):
Die Wahrscheinlichkeit, dass bei einem Patient mit positivem Testergebnis tatsächlich ein Phäochromozytom vorliegt, beträgt also ca. 1,9 %. Damit ist hier aufgrund der niedrigen Prävalenz eine breite Anwendung von diagnostischen Methoden nicht sinnvoll! Die Wahrscheinlichkeit eines richtig positiven Ergebnisses steigt hingegen bei gleichzeitigem klinischen Verdacht und der Kombination mehrerer Untersuchungsmethoden.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Endokrine Labordiagnostik hat Vorrang vor bildgebenden Verfahren!

  • Für die Interpretation einer Hormonkonzentration ist es entscheidend, beeinflussende Faktoren zu berücksichtigen, die eine Änderung der Konzentration bewirken können.

  • Ein wichtiges diagnostisches Prinzip ist die Bestimmung von zusammengehörigen Parametern und deren Interpretation als diagnostisches Paar.

  • Zur Bestimmung von Hormonen mit unregelmäßiger Freisetzung dienen dynamische Funktionstests.

  • EIAs sind häufig verwendete Methoden zur Bestimmung von Hormonkonzentrationen. Die Bestimmung kann automatisiert und schnell mit hoher Genauigkeit durchgeführt werden.

Therapie

Eine erfolgreiche Behandlung ist nur mit einer präzisen Diagnose möglich. Die Sicherung der Diagnose ist daher von größter Bedeutung. Eine voreilige Therapie kann die Diagnostik verfälschen oder unmöglich machen. Wenn möglich, sollte z. B. im Fall einer Hyponatriämie der Verdacht einer NNR-Insuffizienz bestätigt werden, bevor mit der Therapie begonnen wird. Die Entscheidung, ob in Notfällen eine Akuttherapie notwendig ist, liegt dabei beim Arzt. Bei einer Addison-Krise ist ein sofortiges Handeln nötig. In diesem Fall sollte jedoch zuvor zumindest eine Blutabnahme für die Bestimmung von ACTH und Kortisol erfolgen.

Wenn möglich, Diagnosesicherung vor Therapiebeginn!

Vor dem Beginn einer Behandlung stellt sich die Frage, ob der Patient dadurch einen Vorteil hat. Wann eine Therapie angezeigt ist, kann nicht immer Lehrbüchern entnommen werden, sondern muss mit dem Patienten und evtl. mit Angehörigen besprochen werden. Man kann dabei nicht nach einem starren Schema vorgehen, sondern es sind unterschiedliche individuelle Aspekte zu berücksichtigen (Alter, Persönlichkeit, Familie etc.). Während Therapieformen meist nach ihrer Prognose, also nach der Lebenserwartung beurteilt werden, kommt die Bewertung der weiteren Lebensqualität dabei häufig zu kurz. Schließlich hilft eine ausreichende Aufklärung über die Therapie der Wahl und mögliche Alternativen auch, die Compliance zu heben. Da es bei endokrinen Erkrankungen häufig notwendig ist, lebenslang zu behandeln, ist die Mitarbeit der Patienten natürlich von großer Bedeutung.

Therapieprinzipien

Nach Art der endokrinen Störung ergeben sich verschiedene Therapieprinzipien (Abb. 5.1): Eine iatrogene Überdosierung soll, wenn es die Grunderkrankung zulässt, durch eine kausale Therapie (Dosisreduktion) behandelt werden. Für endogene Überfunktionsstörungen stehen operative (Ablation) oder medikamentöse Maßnahmen zu Verfügung, Unterfunktionsstörungen können durch Substitution des fehlenden Hormons therapiert werden.
Davon ist die pharmakodynamische Hormontherapie abzugrenzen, bei der kein Hormonmangel besteht. Man nutzt dabei Hormoneigenschaften zur Behandlung von Erkrankungen, die nicht auf einem Hormonmangel beruhen (z. B. antiphlogistische und immunsuppressive Wirkung der Glukokortikoide). Im Gegensatz zur nebenwirkungsfreien Substitutionstherapie treten bei dieser Behandlung häufiger Nebenwirkungen auf, die einer Überfunktion der Hormondrüse entsprechen.
Bei der Substitution muss die optimale Dosierung individuell und teilweise über einen längeren Zeitraum angepasst werden. Es sollte eine Substitution erfolgen, die möglichst der physiologischen Konzentration entspricht. So muss z. B. die Kortisonsubstitution bei Stress, Fieber, Infekten oder bei Operationen erhöht werden, die Insulinsensitivität wird hingegen bei verstärkter körperlicher Aktivität erhöht, und somit sinkt der Insulinbedarf.

Ausblick

In fernerer Zukunft könnten weitere Therapieverfahren wie die Stammzelltransplantation oder die Gentherapie an Bedeutung gewinnen. Bei der Stammzelltransplantation werden unreife Zellen mit einem kompletten Genom in den Organismus eingebracht, die vom umliegenden Gewebe Stimuli zur Differenzierung erhalten. Bei der Gentherapie werden hingegen nur DNA- oder RNA-Abschnitte in die Körperzellen eingeschleust. Als Überträger (Vektoren) dienen häufig Viren. Bei dieser Therapie gibt es noch zahlreiche Probleme. So kommt es meist nur zu einer transienten Genexpression. Es kann außerdem eine Immunantwort ausgelöst oder durch Integration in das Genom eine Tumorentstehung induziert werden.
Schwierig gestaltet sich auch die Regulation der Hormonfreisetzung. So gelang es bereits, aus Stammzellen B-Zellen herzustellen, bei denen jedoch die Insulinsekretion z. B. glukoseunabhängig erfolgte. Durch diese zukünftigen Therapieformen soll z. B. die Zerstörung von Zellen bei Autoimmunerkrankungen vermindert, die Regeneration von endokrinen Zellen stimuliert oder die Hormonproduktion von anderen Zellen übernommen werden.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Wenn möglich, sollte eine Sicherung der Diagnose vor Therapiebeginn erfolgen.

  • Endokrine Überfunktionen können durch operative Verfahren oder medikamentös behandelt werden.

  • Die Therapie einer endokrinen Unterfunktion besteht meist in der Substitution des fehlenden Hormons.

Wasserhaushalt

WasserhaushaltNicht nur bei der Therapie endokriner Erkrankungen, sondern bei jeder internistischen Behandlung ist große Aufmerksamkeit auf den Wasserhaushalt des Patienten zu legen (Abb. 6.1).

Volumen- und Osmoregulation

OsmoregulationHier sei noch einmal auf die Unterschiede zwischen Volumen- und Osmoregulation hingewiesen (Tab. 6.1):
VolumenregulationVolumenregulation<2003>Diese erfolgt durch den Sympathikus, das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), ANP und in geringerem Ausmaß auch durch ADH. Während die Regulation durch den Sympathikus schnell einsetzt, ist die Adaptation durch das RAAS langsamer. Diese Effektoren führen zu einer Anpassung des intravasalen Flüssigkeitsvolumens an die Gefäßkapazität und umgekehrt. Die Regulation der Extrazellulärflüssigkeit wird weitgehend durch die Natriumausscheidung bestimmt. Natrium ist osmotisch aktiv und zieht Flüssigkeit mit. Daher kommt es bei Störungen der Natriumregulation zu Volumenänderungen im Sinne von Ödemen oder Volumenmangel (Exsikkose).
OsmoregulationSie wird durch ADH und die Wasseraufnahme gesteuert. Eine gestörte Regulation der Ausscheidung von freiem Wasser manifestiert sich in einer Veränderung der Natriumkonzentration, was zu Änderungen der Osmolalität führt. Durch die sensible Steuerung der ADH-Sekretion und des Durstmechanismus gehen Volumenänderungen selten mit einer Änderung der Plasmaosmolalität einher.

Volumensituation

Bei der Einschätzung der Volumensituation ist auf Erkrankungen zu achten, die mit Volumenveränderungen einhergehen. Dazu gehören Störungen von Herz, Leber und Nieren. Weitere Faktoren sind z. B. Diuretika, Laxanzien und andere Medikamente, Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle, Alkohol oder schwere septische Infektionen.
HypovolämieHypovolämie<2003>Nicht immer zuverlässige Zeichen sind trockene Schleimhäute, trockene und schuppende Haut, verminderter Jugularvenendruck, orthostatische Hypotonie und Tachykardie. Nachdem man eine Hautfalte am Handrücken abgehoben hat, bleibt diese bei exsikkierten Patienten stehen. Weitere relativ unspezifische Symptome sind Müdigkeit, Schwäche und Durst. Bei einem hypovolämischen Schock kommt es zu Hypotonie, reflektorischer Tachykardie und Vasokonstriktion bis hin zur Organischämie (→ Oligurie, Zyanose, feuchtkalte Extremitäten, Bewusstseinstrübung). Die zunehmende Hypoxie führt schließlich zu einer Weiterstellung der Gefäße und einer Verstärkung der Hypotonie.

Schockindex = Puls/systolischer Blutdruck → ist er > 1, besteht Schockgefahr!

Für die Beurteilung im anfänglichen Stadium ist der Schockindex jedoch nicht geeignet, da durch die Kompensationsmechanismen der Blutdruck annähernd normal gehalten wird, während die Herzfrequenz steigt. Auch der Hämoglobingehalt bzw. der Hämatokrit kann bei einem hypovolämischen Schock aufgrund einer akuten Blutung initial noch normal sein.
Hypervolämie:Hypervolämie<2003>Sie tritt häufig bei einer eingeschränkten Nierenfunktion in Kombination mit einer zu hohen Flüssigkeitszufuhr oder bei anderen Ödemerkrankungen auf. Es kann zu einer kardialen Dekompensation mit einem Lungenödem kommen. Weitere Zeichen sind gestaute Halsvenen und eine Gewichtszunahme.
Zur Verlaufsbeobachtung eignet sich besonders die Messung des zentralvenösen Drucks (ZVD). Aber auch die Bestimmung von Blutdruck, Gesamteiweiß oder Hämatokrit können hilfreich sein. Eine Harnstofferhöhung kann auf eine Hypovolämie oder Dehydratation hinweisen.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Volumenregulation: Sympathikus, RAAS, ANP, (ADH)

  • Osmoregulation: ADH und Trinken

  • Zur Einschätzung der Volumensituation dienen u. a. klinische Zeichen, ZVD und Laborparameter wie Hämatokrit und Gesamteiweiß.

Ausgewählte Elektrolytstörungen

ElektrolytstörungenStörungen des Säure-Basen-Haushalts sind eng verbunden mit Störungen des Kaliumhaushalts. Im Gewebe (v. a. in der Skelettmuskulatur) besteht ein funktioneller K+/H+-Austausch. Bei einer Hyperkaliämie kommt es zu einer vermehrten Kaliumaufnahme in die Zellen, wobei im Gegenzug ein Proton (H+) ins Blut abgegeben wird. Somit sinkt der pH. Ein weiterer Zusammenhang besteht an den Sammelrohren der Nieren (Abb. 7.1). Eine Hyperkaliämie muss jedoch nicht immer mit einer Azidose einhergehen!

Hyperkaliämie ↔ Azidose

Hypokaliämie ↔ Alkalose

Säure-Basen-Haushalt

Säure-Basen-HaushaltDer pH-Wert im Organismus muss in engen Grenzen (7,36–7,44) konstant gehalten werden. Dafür sind drei Regulationsmechanismen verantwortlich, die nacheinander mobilisiert werden:
  • Pufferung: Zu den extrazellulären Puffersysteme gehören Bikarbonat (HCO3) und Plasmaproteine. Phosphat und Hämoglobin sind intrazelluläre Puffersysteme. Bei einer Azidose können sie Protonen aufnehmen, die bei einem pH-Anstieg wieder abdissoziieren.

  • Lunge: respiratorische Regulation durch Abatmung von CO2

  • Niere: renale Regulation durch tubuläre Sekretion von Protonen. Für jedes sezernierte Proton wird im Gegenzug HCO3 in das Blut abgegeben. Der Großteil der Protonen wird dabei an Ammoniak oder titrierbare Säuren (Sulfat, Phosphat) gebunden und ausgeschieden, nur ein geringer Anteil wird in Form von freien Protonen sezerniert.

Der wichtigste extrazelluläre Puffer ist das CO2-HCO3-System. HCO3 entspricht dabei der Pufferbase und CO2 der Puffersäure. Über die Abatmung von CO2 hat die Lunge, über die Ausscheidung von HCO3 die Niere Einfluss auf dieses Puffersystem.

Störungen des Säure-Basen-Haushalts können durch eine gestörte alveoläre Ventilation (respiratorische Störung) oder durch einen veränderten Anfall oder eine gestörte renale Ausscheidung von Säureäquivalenten oder HCO3 (metabolische Störung) entstehen. Daneben gibt es auch gemischte Störungen. Störungen des einen Systems aktivieren kompensatorische Mechanismen des anderen Systems. Bleibt der pH im Normbereich, so spricht man auch von einer kompensierten Störung. Dabei setzt die renale Gegenregulation im Gegensatz zur respiratorischen erst nach Stunden bis Tagen ein.

Respiratorische Störung → metabolische Kompensation

Metabolische Störung → respiratorische Kompensation

Ausgewählte Störungen des Säure-Basen-Haushalts

Metabolische Azidose
Azidose:metabolischeChlorid und Bikarbonat machen normalerweise etwa 85 % der Anionen aus. Die verbleibenden Anionen (organische und anorganische Säuren, Sulfat, Phosphat) bezeichnet man als Anionenlücke.

Anionenlücke = Na+ – Cl – HCO3 (Normbereich:12 ± 4 mmol/l)

Durch Berechnung der Anionenlücke lassen sich die metabolischen Azidosen in zwei Formen unterteilen. Je nachdem, ob vermehrt Säuren anfallen oder Bikarbonat durch Verlust bzw. verminderte Bildung reduziert ist:
  • Metabolische Azidose mit erhöhter Anionenlücke: endogene Säurebildung (z. B. Ketonkörper bei diabetischer Ketoazidose, Laktat bei anaerober Glykolyse) oder exogene Säurezufuhr (z. B. Acetylsäure- oder Methanolintoxikation) bzw. akute und chronische Niereninsuffizienz

  • Metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke: enteraler oder renaler Bikarbonatverlust (v. a. Diarrhö, selten renale tubuläre Azidose)

Klinik:Die ventilatorische Kompensation besteht in einer stark vertieften Atmung (Kußmaul-Atmung, benannt nach dem Biologen und Internisten A. Kußmaul), die bei länger bestehender Störung jedoch schwierig zu erkennen ist. Bei einer schweren Azidose kommt es zu Verwirrtheit, Stupor und später auch Koma.
Diagnostik und Therapie:Die Diagnose wird durch eine Blutgasanalyse (BGA: HCO3 ↓ → CO2 ↓) gestellt. Im Vordergrund steht eine Behandlung der Grunderkrankung. Eine HCO3-Substitution sollte zurückhaltend angewendet werden, da bei einer Überkorrektur die Gefahr der Alkalose und Hypokaliämie besteht.
Metabolische Alkalose
Alkalose:metabolischeFormen:
  • Chloridsensible Form (Chloridausscheidung < 10 mmol/l): Primäre Ursache ist eine Hypovolämie. Durch ein vermindertes zirkulierendes Volumen kommt es zur RAAS-Aktivierung und verstärkten Natriumrückresorption, wodurch die Kalium- und Protonensekretion erhöht werden (Abb. 7.1). Es entsteht eine Kontrak-tionsalkalose. Diese Form tritt häufig durch Erbrechen (mit Verlust von saurem Magensaft) oder bei einer Diuretikatherapie auf.

  • Chloridresistente Form (Chloridausscheidung > 20 mmol/l): Die Ursache ist ein Mineralokortikoidüberschuss (z. B. primärer Hyperaldosteronismus, Morbus Cushing).

  • Weiters können metabolische Alkalosen bei akuten und chronischem Leberversagen auftreten (verminderte Harnstoffsynthese → verminderter Bikarbonatverbrauch).

Klinik und Therapie:Kompensatorisch tritt eine flache Atmung ein. Es kann zu Parästhesien und evtl. zu einer Tetanie kommen. Häufig überwiegen die Symptome einer gleichzeitig bestehenden Hypokaliämie (Herzrhythmusstörungen, Muskelschwäche). Bei der chloridsensiblen Form kann die Alkalose durch die Infusion von 0,9-prozentiger NaCl-Lösung korrigiert werden, die chloridresistente Form spricht nicht auf eine NaCl-Substitution an.

Kaliumhaushalt

Kalium befindet sich überwiegend im Intrazellulärraum. Das Konzentrationsverhältnis zwischen Intra- und Extrazellulärraum beträgt etwa 38 : 1. Dieser Ionengradient ist zusammen mit der Leitfähigkeit der Kaliumkanäle wesentlich für das Membranpotenzial der Zelle verantwortlich.
90 % des aufgenommenen Kaliums werden resorbiert. Aufgrund der niedrigen extrazellulären Konzentration können bereits geringe Mengen zu einer Verdoppelung der Kaliumkonzentration führen. Daher muss Kalium sofort in die Zellen aufgenommen werden (v. a. in die Skelettmuskulatur). Dies wird durch Insulin und die basale Katecholaminsekretion begünstigt. Längerfristig führt die renale Kaliumsekretion zu einem Gleichgewicht der Kaliumaufnahme und -ausscheidung. Bei einer Niereninsuffizienz ist die renale Sekretion eingeschränkt, als Folge steigt der Anteil der intestinalen Ausscheidung an.

Störungen des Kaliumhaushalts

Störungen des Kaliumhaushalts können den Ionengradienten (Kaliumverteilung) sowie die Zufuhr und Ausscheidung (Kaliumbilanz) betreffen. Bei länger bestehenden Kaliumstörungen im Extrazellulärraum kommt es auch zu einer Änderung des intrazellulären Kaliums in die gleiche Richtung. Dadurch kann sich der Ionengradient normalisieren. Bei chronischen Störungen können Veränderungen im EKG daher fehlen.

Je schneller die Störung auftritt, desto ausgeprägter sind die Symptome.

Hypokaliämie
HypokaliämieBei der Hypokaliämie liegt die Kaliumkonzentration des Blutes unter 3,5 mmol/l, (Ursachen Tab. 7.1). Beim Erbrechen wird nur eine geringe Menge an Kalium verloren. Der gleichzeitige Verlust an Salzsäure und Volumen führt jedoch zu einer metabolischen Alkalose und einem Volumenmangel. Die erhöhte Natriumrückresorption verstärkt in der Folge die renale Kaliumsekretion (Abb. 7.1).
Klinik:Durch die Hypokaliämie kommt es zu einer Hyperpolarisation der Zelle. Das Gehirn ist durch die Blut-Liquor-Schranke weitgehend von Kaliumstörungen geschützt. Symptome betreffen daher v. a. den Herzmuskel (Herzrhythmusstörungen!), die Skelettmuskulatur (Adynamie, Muskelparesen, proximale Myopathie) und die Darmmuskulatur (Obstipation, Ileus). Typische Veränderungen im EKG sind eine Abflachung oder Negativierung der T-Welle, das Auftreten einer U-Welle und eine ST-Senkung.
Hyperkaliämie
HyperkaliämieBei der Hyperkaliämie liegt der Kaliumgehalt des Blutes über 5,0 mmol/l. Zu einer Hyperkaliämie kommt es fast ausschließlich bei einer eingeschränkten renalen Sekretionsfähigkeit im Rahmen einer Niereninsuffizienz oder bei einer Verschiebung von Kalium aus der Zelle in den Extrazellulärraum (Tab. 7.2). Eine Hyperkaliämie durch übermäßige Kaliumzufuhr (Obst, Gemüse) ist hingegen bei normaler Nierenfunktion kaum möglich. Daneben führen auch ACE-Hemmer und kaliumsparende Diuretika zu einer Erhöhung der Kaliumkonzentration. Immer wieder ist auch eine Digitalisintoxikation Ursache einer Hyperkaliämie. Ein falsch hoher Wert (Pseudohyperkaliämie) entsteht durch Hämolyse der Blutprobe bei zu langer Venenstauung sowie bei ausgeprägter Leuko- oder Thrombozytose.
Klinik Durch die Hyperkaliämie kommt es zu einer Depolarisation der Zellmembran. Es treten Parästhesien (z. B. periorales Kribbeln), Muskelzuckungen und Paresen auf. Über längere Zeit kommt es zu einer verminderten Erregbarkeit und Muskelschwäche. Es gibt jedoch kein zuverlässiges Symptom, das auf eine Hyperkaliämie hinweist. Im EKG zeigt sich eine zeltförmige Erhöhung der T-Welle. Bei stärkerer Hyperkaliämie besteht die Gefahr des Herztodes durch Kammerflimmern (die arrhythmogene Kaliumwirkung wird bei Herzoperationen ausgenutzt – durch eine kaliumreiche, sog. kardioplege Lösung kommt es zur Asystolie des Herzens).

ZUSAMMENFASSUNG

  • Der pH im Blut wird in engen Grenzen gehalten. Die Regulation erfolgt durch Puffersysteme, CO2-Abatmung und die tubuläre Sekretion von Protonen.

  • Metabolische Azidose: diabetische Ketoazidose, Laktatazidose, Intoxikationen, enteraler oder renaler Bikarbonatverlust

  • Metabolische Alkalose: durch Erbrechen, Diuretika oder Mineralokortikoidexzess (Conn-Syndrom)

  • Hypokaliämie: Herzrhythmusstörungen, Muskelparesen, Obstipation

  • Hyperkaliämie: bei Niereninsuffizienz; Folge sind Parästhesien, Muskelschwäche, später Kammerflimmern

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