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B978-3-437-42267-6.00002-6

10.1016/B978-3-437-42267-6.00002-6

978-3-437-42267-6

Struktur des Insulins. Durch Abspaltung des C-Peptids (Pfeile) entsteht das biologisch aktive Insulin. Änderungen der Aminosäuresequenz können zu einer veränderten Pharmakokinetik führen

[L106]

Insulinsekretion.

[O522]

Vereinfachte Stoffwechselwege der Glukose.

[L231]

Verlauf des Typ-1-Diabetes.

[L157]

Krankheitsverlauf bei Diabetes mellitus Typ 2.

[L157]

Vorgehen bei der Diagnostik des Diabetes mellitus.

[F496]

Vereinfachte Darstellung der Folgen eines schweren Insulinmangels.

[L106]

Nichtproliferative Retinopathie.

[E882]

Diabetischer Fuß mit Ulzera.

[E420]

Schematische Darstellung verschiedener Insulintherapien. [L231]

  • a)

    Konventionelle Insulintherapie.

  • b)

    Intensivierte konventionelle Insulintherapie mit lang wirksamem Insulin (z. B. Insulin Glargin).

  • c)

    Insulinpumpentherapie.

[L231]

Schematische Darstellung des Lipidstoffwechsels. Details siehe Text (C = Chylomikronen, R = Chylomikronen-Remnants, VLDL = Very-low-Density-Lipoproteine, IDL = Intermediate-Density-Lipoproteine, LDL = Low-Density-Lipoproteine, HDL = High-Density-Lipoproteine, LPL = Lipoproteinlipase, HL = hepatische Lipase, LCAT = Lezithin-Cholesterin-Acyltransferase, CETP = Cholesterinester-Transferprotein).

[L106]

Arcus lipoides corneae.

[E426]

Hypothalamische Hormone steuern Synthese und Sekretion der Hypophysenhormone.

[L157]

Darstellung eines Makroprolaktinoms in der MRT. Vor (a, b) und nach transsphenoidaler Resektion (c, d) bei Versagen einer medikamentösen Therapie.

[F497]

Medikamentöse Therapie beim Prolaktinom.

[L231]

Sinus-petrosus-Katheter: Unter Röntgenkontrolle wird der Katheter bis nahe an die Hypophyse geschoben. Anschließend wird die ACTH-Konzentration vor und nach CRH-Stimulation bestimmt. Eine Seitenabweichung bzw. ein Gradient zwischen zentraler und peripherer Konzentration spricht für einen Morbus Cushing.

[L106]

30-jähriger Patient mit Akromegalie.

[T127]

Charakteristische Vergrößerung der Hände bei einem Patienten mit Akromegalie im Vergleich zu einem Gesunden mit gleicher Körpergröße.

[E508]

Die physiologische Wachstumshormonsekretion erfolgt pulsatil und v. a. in der Nacht.

[L106]

Empty-Sella-Syndrom. Die Hypophyse wird zunehmend durch Liquor verdrängt. Der Sellainhalt erscheint liquordicht.

[E356]

Urinosmolalität während eines Durstversuchs.

[L190]

Die Schilddrüse ist leicht für Untersuchungen zugänglich. Daher sind die Kenntnisse der topografischen Anatomie von praktischer Bedeutung.

[L190]

Biosynthese der Schilddrüsenhormone. Monojodtyrosin (MIT) und Dijodtyrosin (DIT) sind Vorläuferstufen der Schilddrüsenhormone.

[O522]

Struktur der Schilddrüsenhormone.

[O522]

Palpation der Schilddrüse.

[M607]

Sonografische Vermessung der Schilddrüse.

[O891]

Patientin mit massiver Struma nodosa vor (a) und nach der Operation (b), Pfeil: Narbe nach Kocher-Kragenschnitt.

[T127]

30-jähriger Patient mit Hypothyreose (links), selber Patient unter Therapie (rechts).

[T127]

Echoarme Schilddrüse bei chronischer lymphozytärer Thyreoiditis.

[O891]

Verlauf des Low-T3-Syndroms bei schweren Erkrankungen.

[L231]

Endokrine Orbitopathie. In diesem Fall mit deutlicher Asymmetrie.

[E942]

Szintigrafie.

  • a)

    Morbus Basedow (TcTU: 7,5 %; Pfeil: Speicherung im Lobus pyramidalis).

  • b)

    Multinoduläre Knotenstruma mit autonomen Arealen.

[O891]

Verlauf der fT4-Konzentration bei einer Post-partum-Thyreoiditis.

[E985]

Schematische Darstellung der Hauptwirkungen von Parathormon (PTH) und Vitamin D. Die Regulation der Kalziumkonzentration erfolgt über die intestinale Absorption, die renale Rückresorption und eine Aufnahme oder Abgabe aus dem Knochen.

[L106]

Parathormon und Vitamin D halten die Kalziumkonzentration konstant.

[L231]

Die Differenzierung der Osteoklasten wird u. a. durch das RANK-System stimuliert.

[L106]

Vergleich von Serumkalzium und intaktem Parathormon bei Patienten mit prim. und sek. HPT, Tumorhyperkalzämie und Hypoparathyreoidismus bei Diagnosestellung.

[L231]

  • a)

    Chvostek-Zeichen.

  • b)

    Trousseau-Zeichen.

[L231]

Pathogenese der renalen Osteopathie.

[L231]

Looser-Umbauzone am rechten Femurhals (Pfeilspitze).

[F498]

Verbreiterte, nicht mineralisierte Osteoidsäume (rot).

[R235]

Osteoporose.a) Erhöhte Strahlentransparenz und Fischwirbelbildung.

b) Vertikalisierung der Trabekelstruktur.

[E986]

Verlauf der Knochendichte bei Frauen. Die Peak Bone Mass wird im frühen Erwachsenenalter erreicht. Danach kommt es zu einem kontinuierlichen Abfall, der nach der Menopause initial beschleunigt ist (High Turnover). Es folgt dann ein langsamerer, altersassoziierter Knochenverlust (Low Turnover). • = Personen mit osteoporotischer Fraktur.

[L106]

Die Bestimmung der Knochendichte mit der DXA erfolgt an der Lendenwirbelsäule (a) und am Schenkelhals einer Seite (b).

[O891]

Abhängig von der Enzymexpression werden in der NNR, den Testes und den Ovarien unterschiedliche Steroide gebildet. Oben: Mineralokortikoide; Mitte: Glukokortikoide; Unten: Sexualhormone. Die Umwandlung der Androgene in Östrogene erfolgt durch die Aromatase (A). 21 = 21-Hydroxylase, 11β = 11β-Hydroxylase, nicht zu verwechseln mit der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (s. Text).

[L106]

Zirkadianer Rhythmus der Kortisolsekretion.

[L106]

Regulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS).

[L106]

Häufige Ursachen des Cushing-Syndroms und deren Auswirkungen auf die Nebennieren: a) normale Regulation, b) Morbus Cushing, c) Nebennierentumor, d) paraneoplastische ACTH-Sekretion, e) exogene Steroidzufuhr.

[O522]

Patientin mit Cushing-Syndrom und ihre Zwillingsschwester.

[E936]

Diagnostik des Cushing-Syndroms.

[L231]

Die Hyperandrogenämie führt beim AGS zu einer LH-/FSH-Suppression und einem hypogonadotropen Hypogonadismus.

[L231, M607]

Hirsutismus bei einer jungen Frau mit PCO-Syndrom.

[E492]

Handlinien bei Morbus Addison.

[M468]

Synthese der Katecholamine: Ausgehend von Tyrosin entstehen Noradrenalin und Adrenalin. Der Abbau erfolgt durch die MAO (Monoaminooxidase) und die COMT (Katecholamin-O-Methyltransferase).

[L157]

Paroxysmale Blutdruckanstiege bei einem Patienten mit Phäochromozytom bis zur Kontrolle um 21:00 Uhr (rot: systolischer, weiß: diastolischer Blutdruck).

[E985]

Regulation der Hodenfunktion.

[L106]

Sekretionsmuster von Testosteron.

[L106]

Gynäkomastie bei einem Patienten mit Reifenstein-Syndrom. Man beachte auch die helle und unbehaarte Haut.

[E985]

15-jähriger Junge mit Kallmann-Syndrom. Es bestehen ein Fehlen der Sekundärbehaarung, nicht deszendierte, kleine Hoden und eunuchoide Proportionen (relativ kurzer Oberkörper bei langen Extremitäten).

[E936]

Regulation der Ovarialfunktion.

[L106]

Veränderungen der Hormonkonzentrationen und des Endometriums während des Zyklus.

[O522]

Fußrückenödem bei Neugeborenem mit Ullrich-Turner-Syndrom.

[T409]

Patientin mit Ullrich-Turner-Syndrom. Auffällig sind der kurze Hals und die X-Stellung der Ellbogen (Cubitus valgus).

[E985]

Mögliche pathogenetische Mechanismen des PCOS. Die Therapieprinzipien beruhen auf einer Unterbrechung dieses Circulus vitiosus.

[L231]

Acanthosis nigricans.

[E985]

Verlauf der Hormonkonzentrationen im Klimakterium (E1 = Östron, E2 = Östradiol, P = Progesteron, LH = luteinisierendes Hormon, FSH = follikelstimulierendes Hormon).

[L231]

Überlappung der Organbeteiligungen bei der multiplen endokrinen Neoplasie.

[L106]

Neurome an Augenlid und Zungenschleimhaut bei MEN Typ 2b.

[F384-001]

Mukokutane Candidiasis.

[F111-001]

Überblick über einige Dopingsubstanzen.

[O522]

Insulinwirkungen.

Tab. 8.1
Zielgewebe bzw. -funktion Wirkung
Insulinabhängige Zellen (Muskulatur, Fettzellen) Umverteilung von Glukosetransportern (GLUT-4) aus submembranösen Vesikelpools in die Zellmembran → Glukoseaufnahme in die Zellen → senkt Glukosekonzentration im Blut
Leber
  • Vorübergehende Speicherung von Glukose in der Leber als Glykogen (Glykogensynthese)

  • Hemmt Glukoneogenese

  • Fördert Glykolyse (Metabolisierung von Glukose zu Pyruvat)

Muskelzellen
  • Proteinanabol

Fettzellen
  • Induziert LPL am Endothel → Speicherung der resorbierten Triglyzeride aus der Nahrung

  • Hemmt Lipolyse (Hemmung der intrazellulären hormonsensitive Lipase in den Adipozyten), kein Insulin → stark gesteigerte Lipolyse

Kaliumverteilung
  • Kaliumaufnahme in die Zellen

Wachstum
  • Fördert zusammen mit GH (IGF-1) das Wachstum

Ätiologische Klassifikation des Diabetes.

Tab. 9.1
Form Ursache
Typ 1 (ca. 5–8 %)
  • Immunmediiert (Typ 1a)

  • Idiopathisch (Typ 1b, sehr selten, fast nur bei Asiaten oder Indern)

Typ 2 (ca. 85–90 %) Insulinresistenz und gestörte Insulinsekretion
Andere spezifische Typen
  • Genetische Defekte der B-Zell-Funktion (MODY)

  • Genetische Defekte der Insulinwirkung

  • Erkrankungen des exokrinen Pankreas (z. B. Pankreatitis, Pankreatektomie)

  • Endokrinopathien (Akromegalie, Cushing-Syndrom, Hyperthyreose, Phäochromozytom)

  • Medikamente oder Chemikalien, Infektionen

Gestationsdiabetes Jede während der Schwangerschaft erstmals erkannte Kohlenhydratstoffwechselstörung

Unterschiede zwischen Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2. Das Auftreten des Typ-1-Diabetes erfolgt häufiger in jüngeren Jahren, kann jedoch in jedem Lebensalter stattfinden!

Tab. 9.2
Typ 1 Typ 2
Häufigkeit ~ 5 % ~ 90 %
Manifestation Häufig vor dem 35. Lj. Meist nach dem 40. Lj.
Auftreten Akuter bis subakuter Beginn Meist schleichender Verlauf
Körperbau Meist normalgewichtig Häufig übergewichtig
Symptome Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust, Müdigkeit Häufig keine Symptome
Familiäre Häufung Gering Typisch
HLA-Assoziation HLA-DR3 und -DR4 Keine
Konkordanz bei eineiigen Zwillingen 30–50 % > 50 %
Autoantikörper GADA, ICA, IA-2A, IAA Keine
Insulinsekretion Keine (oder nur gering) Oft ausgeprägt
C-Peptid Meist niedrig bis fehlend Meist normal bis erhöht
Ketoazidotisches Koma Starke Ketoseneigung Geringe Ketoseneigung
Stoffwechsellage Labil Stabil
Insulin Sofort erforderlich Meist erst nach längerem Verlauf

Diabetesassoziierte Erkrankungen.

Tab. 9.3
Zielwert für Therapie Therapie
Arterielle Hypertonie 130–135/80 A – ACE-Hemmer (AT1-Blocker)
B – β1-selektive Betablocker
C – Kalziumantagonisten
D – Diuretika
Dyslipidämie LDL < 70(–100) mg/dl
HDL > 40 mg/dl (Männer)
bzw. > 50 mg/dl (Frauen)
Tg < 150 mg/dl
Optimale Diabeteseinstellung, Gewichtsabnahme, Bewegung
  • Hypercholesterinämie: Statine, Anionenaustauscher (z. B. Colestyramin), Cholesterinabsorptionshemmer (Ezetimib)

  • Hypertriglyzeridämie: Fibrate, Nikotinsäurederivate, Omega-3-Fettsäuren

Adipositas Medikamentös (Orlistat)
Adipositaschirurgie (z. B. Magenband, proximaler Magenbypass, biliopankreatische Diversion mit duodenalem Switch, Schlauchmagen)

Risikofaktoren für einen Typ-2-Diabetes.

Tab. 10.1
Physische Inaktivität
Verwandte ersten Grades mit Diabetes mellitus
Arterielle Hypertonie (≥ 140/90 mmHg oder antihypertensive Therapie)
Dyslipidämie (Männer: HDL ≤ 35 mg/dl, Triglyzeride ≥ 250 mg/dl)
PCO-Syndrom, vorangegangener Gestationsdiabetes oder Geburt eines makrosomen Kindes (> 4.500 g)
Gestörte Glukosetoleranz (IGT) oder abnormer Nüchternblutzucker bei früherer Untersuchung
Makrovaskuläre Erkrankungen
Hochrisiko-Population (asiatische, afrikanische, lateinamerikanische Herkunft)
Acanthosis nigricans

Kontrollen bei Diabetikern. Bei Spätkomplikationen (z. B. Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, diabetisches Fuß-Syndrom) werden die Untersuchungsintervalle angepasst.

Tab. 10.2
Alle 3 Monate
  • HbA1c

  • Blutdruck

  • Körpergewicht

  • Mikroalbuminurie

  • Inspektion der Füße

  • Beratung zum Lebensstil (Ernährung, körperliche Aktivität)

  • Anzahl schwerer Hypoglykämien

  • Kontrolle und Besprechung der Selbstmessungen (Diabetes-Tagebuch)

Jährlich (zusätzlich)
  • Serum-Kreatinin

  • Nüchternlipide (Gesamtcholesterin, LDL, HDL, Triglyzeride)

  • Augenuntersuchung

  • Untersuchung der Beingefäße

  • Nervenuntersuchung (Vibrationsempfinden u. a.)

  • EKG, evtl. Ergometrie

  • Doppler-Sonografie der Halsgefäße

Die Behandlung einer diabetischen Ketoazidose sollte auf einer Intensivstation erfolgen.

Tab. 11.1
Rehydratation Initial z. B. 1.000 ml 0,9-prozentige NaCl-Lösung über 30–60 min, danach Infusionsgeschwindigkeit an ZVD anpassen, Volumendefizit beträgt durchschnittlich 5–6 l, das über 24 h ausgeglichen wird
Normalinsulin i. v. Initial „Low-dose“-Insulintherapie (ca. 10 IE als Bolus i. v., nicht s. c. da bei Gewebshypoxie der Wirkeintritt verzögert ist), anschließend InsulinperfusorBlutzucker soll nicht schneller als 50 mg/dl pro Stunde und nicht unter 250 mg/dl gesenkt werden, um ein Hirnödem zu vermeiden, sonst Insulin reduzieren und evtl. 5-prozentige Glukoselösung
Kalium(stündliche Kontrolle) Es besteht ein erhebliches Kaliumdefizit (trotz häufig normalen Serumkaliums), das durch die Insulinzufuhr verstärkt wird; → nach Beginn der Insulintherapie und sobald der Blutzucker sinkt, auch kontinuierliche Kaliumgabe, außer wenn K+ > 5,5–6 mmol/lEvtl. Phosphatsubstitution (wenn Phosphat < 0,5 mmol/l)
Behandlung der Azidose Insulin hemmt die Lipolyse und verbessert somit die Azidose, daher nur bei pH < 7,1 vorsichtige Bikarbonatzufuhr (NaHCO3), da es sonst leicht zu einer Alkalose und Hypokaliämie kommen kann
Allgemeine Maßnahmen Zentralvenöser Katheter (→ ZVD), Kreislaufmonitoring, Blasenkatheter zur Bilanzierung, evtl. Magensonde, Low-dose-Heparin, evtl. Antibiotika nach Abnahme von Harn- und Blutkulturen (Auslöser sind in ca. 40 % Infekte)

Symptome der Hypoglykämie.

Tab. 11.2
Parasympathikotone Reaktion Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Schwäche
Adrenerge Symptome Unruhe, Schwitzen, Tachykardie, Zittern, Blässe, Angst, Mydriasis
Zentralnervöse (neuroglukopenische) Symptome Aggressivität (oft erstes Anzeichen), Kopfschmerzen, Seh- und Sprachstörungen, Konzentrationsschwäche, primitive Automatismen (Grimassieren, Schmatzen), später auch Bewusstseinsstörungen, Krämpfe und Koma

Differenzialdiagnose zwischen Hypoglykämie und Coma diabeticum. Wichtiges Kriterium ist der Zustand der Haut.

Tab. 11.3
Coma diabeticum Hypoglykämie
Ketoazidotisch Hyperosmolar
Entwicklung Über Stunden bis Tage Über mehrere Tage Plötzlich, innerhalb von Minuten
Haut Trocken Feucht
Exsikkosezeichen Ja Nein
Acetongeruch/Ketonkörpernachweis Ja Nein Nein
Atmung Tief (Kussmaul-Atmung) Normal Normal
Muskeltonus Hypoton, keine Krämpfe Hyperton, Tremor
pH < 7,3 Meist normal Normal
Serumosmolarität Variabel Stark erhöht Normal
Blutzucker Meist > 300 mg/dl > 600 mg/dl < 40 mg/dl

Orale Antidiabetika.

[F499]

Tab. 12.1
Hypoglykämie Vorteile Nachteile
Metformin (Biguanid) Nein Gewichtsabnahme/-neutralität, Reduktion makrosvaskulärer Komplikationen und weiterer Komplikationen des metabolischen Syndroms Kontraindiziert bei Niereninsuffizienz (GFR < 60 ml/min)Gastrointestinale Nebenwirkungen
Glukosidase-Inhibitoren:
Acarbose (Glucobay®)
Miglitol (Diastabol®)
Nein Verbesserte postprandiale Blutzuckerkontrolle, mit allen Therapien kombinierbar Schlechte Therapietreue wegen gastrointestinalen Nebenwirkungen (Meteorismus), geringe HbA1c-Senkung
PPAR-γ-Agonist:
Pioglitazon (Actos®)
Nein Reduktion makrovaskulärer Ereignisse (ProActive-Studie), Verbesserung weiterer Risikofaktoren (Lipide, Blutdruck, Albuminurie) Gewichtszunahme, periphere Ödeme, erhöhte Frakturrate bei Frauen
DPP-4-Hemmer:
Sitagliptin (Januvia®)
Vildagliptin (Galvus®, Eucreas®)
Saxagliptin (Onglyza®)
Linagliptin (Trajenta®)
Nein Verbesserte postprandiale Blutzuckerkontrolle,gewichtsneutral,in präklinischen Studien positive Effekte auf B-Zellen Keine Langzeitdaten
GLP-1-Analoga:}
Exenatid (Byetta®)
Liraglutid (Victoza®)
Lixisenatid (Lyxumia®)
Nein Verbesserte postprandiale Blutzuckerkontrolle, Gewichtsreduktion Keine Langzeitdaten, gastrointestinale Nebenwirkungen
Sulfonylharnstoffe: z. B.Gliclazid (Diamicron®)Glimepirid (Amaryl®)Gliquidon (Glurenorm®) Ja Rascher Wirkeintritt, verbesserte postprandiale Blutzuckerkontrolle (seltener Hypoglykämien unter Gliclazid als bei Glimepirid) Hypoglykämie, Gewichtszunahme
Glinide: z. B.Repaglinide (NovoNorm®), Ja Verbesserte postprandiale Blutzuckerkontrolle Mögliche Gewichtszunahme, 3-mal tägliche Dosierung
SGLT-2-Inhibitoren:
Dapagliflozin (Forxiga®)
Nein Mit allen Therapien kombinierbar(außer Pioglitazon) Keine Langzeitdaten
Insulin Ja Keine Dosisobergrenze, viele Arten, flexible Behandlungen Gewichtszunahme

Insulin und Insulinanaloga.

Tab. 12.2
Normalinsulin (z. B. Actrapid®)
Kurz wirksame Insulinanaloga:
  • Insulin Lispro (Humalog®), Insulin Aspartat (NovoRapid®), Insulin Glulisin (Apidra®)

Intermediär wirksam:
  • NPH-Insulin (z. B. Insuman® Basal)

Lang wirksame Insuline:
  • Insulin Glargin (Lantus®), Insulin Detemir (Levemir®)

Lipoproteine und deren Zusammensetzung in Prozent.Lipoproteine

Tab. 13.1
Chylomikronen VLDL LDL HDL
Protein 1–2 10 25 50
Cholesterin 3–4 15 50 20
Triglyzeride 90 57 5 5
Phospholipide 5 18 20 25

Häufige Ursachen sekundärer Dyslipoproteinämien.Dyslipoproteinämien

Tab. 13.2
Adipositas TG ↑, HDL ↓
Diabetes mellitus TG ↑, (LDL ↑, HDL ↓)
Alkoholismus TG ↑ (mäßiger Alkoholgenuss kann HDL erhöhen)
Niereninsuffizienz bei Hämodialyse TG ↑
Nephrotisches Syndrom Cholesterin ↑ und TG ↑
Hypothyreose LDL ↑
Cholestase Cholesterin ↑, Lipoprotein X nachweisbar
Schwangerschaft Cholesterin und TG ↑
Medikamente (z. B. Betablocker, Östrogene, Glukokortikoide, Thiazide) Cholesterin und TG ↑

Lipidsenkende Medikamente.Lipidsenker

Tab. 13.3
Gruppe Substanzen Wirkung NW
Statine (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer) Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin v. a. LDL ↓ Hautexanthem, Myopathie (CK ↑), sehr selten Rhabdomyolyse, Kopfschmerz, Transaminasenanstieg
Fibrate (PPAR-α-Antagonisten) Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil v. a. TG ↓, HDL ↑ Gallensteine, Myopathie (CK ↑), sehr selten Rhabdomyolyse, Transaminasenanstieg
Anionenaustauscherharze (Gallensäurebinder) Colestyramin, Colesevelam LDL ↓ (können TG ↑) Meteorismus, Obstipation
Cholesterinabsorptionshemmer Ezetimib LDL ↓ Gastrointestinale Beschwerden, Myopathie, Transaminasenanstieg
Nikotinsäurederivate Niacin (Nikotinsäure) LDL und TG ↓, HDL ↑ Flush, Verschlechterung der Glukosetoleranz, gastrointestinale Beschwerden

Wirkungen der Gonadotropine (FSH und LH) bei Frauen und Männern.

Tab. 14.1
FSH LH
Frau Follikelreifung Ovulation, Gelbkörperbildung
Mann Spermatogenese Androgensynthese in den Leydig-Zellen

Häufigkeitsverteilung von Hypophysenadenomen.

Tab. 15.1
Adenom Häufigkeit
Endokrin inaktive Adenome 40 %
Prolaktinome 40 %
GH-produzierende Adenome (von diesen zusätzlich Prolaktin) 15 % (20 %)
ACTH-produzierende Adenome (Morbus Cushing) 5 %
Sonstige (LH, FSH, TSH, plurihormonal) Selten

Ursachen der Hyperprolaktinämie.

Tab. 15.2
Ursachen Differenzialdiagnosen Ausschluss durch
Physiologisch Schwangerschaft, Stillzeit Anamnese
Stress und körperliche Belastung
Hypophyse Prolaktinom Wiederholte Prolaktinmessungen, MRT
Hypophysenstiel-Phänomen: verminderter Transport von Dopamin zum HVL durch RF, Trauma, Bestrahlung u. a. Anamnese (Trauma), MRT
Pharmakologisch Neuroleptika (D2-Antagonisten) Medikamentenanamnese
Östrogene
Antidepressiva (TCA, MAO-Hemmer, seltener SSRI)
Metoclopramid
Reserpin, α-Methyldopa (Antihypertensiva)
Verapamil (Kalziumantagonist)
Opioide u. v. a.
Weitere Idiopathisch Ausschlussdiagnose
Hypothyreose (TRH ↑) TSH
Chronische Niereninsuffizienz Anamnese und Serum-Kreatinin
Leberinsuffizienz Anamnese, Syntheseparameter
Akromegalie IGF-1, oGTT (GH)

Symptome der Akromegalie.

Tab. 16.1
Allgemeinsymptome
  • Rasche Ermüdbarkeit, verringerte körperliche Belastbarkeit

  • Konzentrationsschwäche

  • Schwitzen

Skelett und Bewegungsapparat
  • Akrales Wachstum: Hände, Nase, Kinn, Jochbogen, Füße (Abb. 16.3)

  • Karpaltunnelsyndrom (Kompression des N. medianus mit nächtlichen Schmerzen und Parästhesien von Daumen, Zeige- und Mittelfinger)

  • Diffuse Gelenkbeschwerden

  • Hände: warm-feucht, leicht konsistenzvermehrt, verbreitert und plump

Gesicht
  • Vergröberte Gesichtszüge, Makroglossie (vergrößerte Zunge)

  • Prognathie (Vorstehen des Oberkiefers vor den Unterkiefer) und vergrößerter Zahnabstand

  • Verdickte Haut, vermehrte Talgsekretion (Seborrhö)

Organveränderungen
  • Organomegalie (z. B. Herz, Leber, Schilddrüse)

Endokrine Symptome
  • Gestörte Glukosetoleranz

  • Menstruationsstörungen, verminderte Libido

  • Struma

  • Endokrines Psychosyndrom (Müdigkeit, Lethargie und Stimmungsschwankungen)

Ophthalmologische und neurologische Symptome
  • Kopfschmerzen

  • Gesichtsfeldausfälle

  • Parästhesien

Weitere
  • Arterielle Hypertonie und kardiovaskuläre Erkrankungen

  • Schlafapnoesyndrom

 Häufige Ursachen des Hypopituitarismus.

Tab. 17.1
Tumoren Hypophysenadenome und andere Raumforderungen mit lokaler Verdrängung, Kraniopharyngeom (benigner Tumor von Zellen der Rathke-Tasche, häufiger bei Kindern)
Traumen Posttraumatische Einblutung, Schädel-Hirn-Trauma, Operationstrauma
Entzündungen Hypophysitis, granulomatöse Erkrankungen (Tuberkulose, Sarkoidose, Histiozytose X)
Autoimmunprozesse Autoimmunhypophysitis
Apoplexie Sheehan-Syndrom (heute selten)
Therapeutisch Nach Adenomektomie oder Bestrahlung

 Symptome bei Hypophysenvorderlappeninsuffizienz.

Tab. 17.2
Hormonausfall Symptome
GH Kinder Hypophysärer Kleinwuchs
Erwachsene
  • Stammbetonte Adipositas, Abnahme der Muskelmasse, eingeschränkte Leistungsfähigkeit

  • Dyslipidämie und erhöhtes Arterioskleroserisiko

FSH/LH Kinder Gestörte Pubertätsentwicklung
Frauen und Männer Zeichen des Hypogonadismus, wächserne blasse Haut, Gerodermie (periokuläre und periorale Fältelung der Haut), Schwinden der Sekundärbehaarung, Fehlen der lateralen Augenbrauen, evtl. Depression, verminderte Muskelmasse, später auch Osteoporose
Frauen Menstruationsstörungen und sek. Amenorrhö, Mammaatrophie
Männer Libido- und Potenzstörungen, weiche und verkleinerte Hoden
TSH
  • Müdigkeit, Kälteintoleranz, Bradykardie

  • Trockene, raue Haut, Gewichtszunahme und Hyperlipidämie

ACTH
  • Schwäche, Müdigkeit, Gewichtsverlust

  • Übelkeit, Erbrechen, Hypoglykämien

  • Arterielle Hypotonie

α-MSH Blässe
Prolaktin Ausbleiben der postpartalen Laktation
  • Sekundäre Amenorrhö

  • Libido- und Potenzverlust

Bei Tumoren außerdem Kopfschmerzen, Gesichtsfeldeinschränkungen

Effekte der Schilddrüsenhormone.

Tab.19.1
Beeinflusste Faktoren und Systeme Physiologische Effekte
Wachstum und Entwicklung
  • Essenziell für eine normale ZNS- und Skelettentwicklung

Grundumsatz
  • Stimulation der Na+/K+-ATPase → erhöhter O2-Verbrauch → Hyperventilation

  • Erhöhte Wärmeproduktion → gesteigerter Grundumsatz

Herz-Kreislauf-System
  • Positiv inotrop: Schlagvolumen ↑, systolischer RR ↑, Blutdruckamplitude ↑

  • Positiv chronotrop: Herzfrequenz ↑

  • Vermehrte β-Adrenorezeptor-Expression: erhöhte Empfindlichkeit für Katecholamine (permissive Wirkung)

  • Bei Älteren: Extrasystolen, Vorhofflimmern, Angina pectoris

Gastrointestinaltrakt
  • Steigerung der Darmmotilität

Knochen
  • Erhöhter Kalzium- und Phosphatumsatz, Stimulation des Knochenumbaus (Knochenturnover)

Kohlenhydratstoffwechsel
  • Durch Steigerung der Glukoneogenese und Glykogenolyse Erhöhung des Blutzuckers → Insulinbedarf steigt an!

Fettstoffwechsel
  • Gesteigerte Fettmobilisierung, vermehrte LDL-Rezeptor-Expression, LDL/HDL-Quotient ↓

Proteinstoffwechsel
  • In physiologischen Dosen anabol, erhöhte Konzentrationen wirken katabol → Abnahme der Muskelmasse

Blutbildung
  • Stimulation der Erythropoiese

ZNS und neuromuskuläre Übertragung
  • Stimulation zentralnervöser Funktionen und gesteigerte neuromuskuläre Erregbarkeit

Hormone
  • Gesteigerter Abbau von Kortisol und Pharmaka in der Leber

 Typische Sonografiebefunde bei Schilddrüsenerkrankungen.

Tab. 20.1
Sonografie Mögliche Schilddrüsenerkrankungen
Diffus Vergrößert und echonormal Diffuse Struma
Echoarm Autoimmunthyreopathien (Morbus Basedow, chronisch-lymphozytäre Thyreoiditis)
Lokalisiert Echodicht Verkalkung (dorsale Schallauslöschung!)
Echonormal und echoreich Regressiv veränderte Knoten, teilweise mit Halo (häufig bei Jodmangel)
Echoreduziert → Szintigrafie! Adenome, Karzinome, kleinzystisch degenerierte Knoten, Struma
Echoleer Zyste (dorsale Schallverstärkung!)

 Malignitätskriterien in der Sonografie.

Tab. 20.2
Echoarm
Unregelmäßig begrenzt
Intranodale Durchblutung
Mikroverkalkungen oder grobschollige Verkalkungen

 Typische Befunde bei Strumen unterschiedlicher Ätiologie.

Tab. 21.1
Konsistenz Beispiele
Weich und symmetrisch Jodmangel, Morbus Basedow
Knotig Multifokale Autonomie, Spätstadium des Jodmangels, Karzinome
Schmerzhaft und hart Akute und subakute Thyreoiditis
Schmerzlos und hart Schilddrüsenkarzinom
Eisenhart Riedel-Struma

 WHO-Klassifikation der Struma.

Tab. 21.2
Grad Charakteristika
0 Keine Struma
Ia Tastbare, aber nicht sichtbare Struma
Ib Tastbare und nur bei zurückgebeugtem Kopf sichtbare Struma
II Sichtbare Struma
III Große, sichtbare Struma

 Häufige Ursachen solitärer Schilddrüsenknoten.

Tab. 21.3
Kolloidhaltiger Knoten
Adenom
Zyste
Narbe
Karzinom
Thyreoiditis
Asymmetrische Organvergrößerung

 Differenzialdiagnose: Morbus Basedow und funktionelle Autonomie.

Tab. 22.1
Morbus Basedow Funktionelle Autonomie
Alter Häufig jüngeres Lebensalter Höheres Lebensalter (> 50.–60. Lj.)
Geschlecht Frauen 5-mal häufiger Kein signifikanter Unterschied
Endokrine Orbitopathie In ca. 40 %
Beginn Plötzlich Schleichend
Sonografie Diffuse echoarme Struma, verstärkte Vaskularisation („vaskuläres Inferno“) Nodöse Struma (erhöhte Durchblutung in den Knoten)
Szintigrafie Homogene Mehrspeicherung bei vergrößerter Schilddrüse Häufig fokale Mehrspeicherungen (evtl. Suppressionsszintigrafie notwendig)
TRAK > 95 % Selten
TPO-AK ~ 70 % (Evtl. niedrige AK-Titer)

 Stadien der thyreotoxischen Krise nach Herrmann.

Tab. 22.2
Stadium Symptome
I
  • Tachykardie (> 150/min), Herzrhythmusstörungen

  • Fieber, Schwitzen und Exsikkose

  • Unruhe, Tremor, Angst, Hyperkinesie

  • Erbrechen, Durchfälle

  • Muskelschwäche, Adynamie

II
  • Zusätzlich Bewusstseinseinsstörungen, Somnolenz, psychotische Zustände, Desorientiertheit

III
  • Zusätzlich Koma (evtl. NNR-Insuffizienz und Kreislaufversagen)

 Ursachen der Hyperkalzämie.

Tab. 26.1
Tumorinduzierte Hyperkalzämie (60 %)
Primärer Hyperparathyreoidismus (20 %)
Medikamente: Vitamin-D-Intoxikation (!), Vitamin A, Thiazide
Immobilisation
Familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie
Granulomatöse Erkrankungen (z. B. Sarkoidose) oder Lymphome mit extrarenaler Vitamin-D-Bildung
Milch-Alkali-Syndrom
Hyperthyreose
NNR-Insuffizienz

 Differenzialdiagnosen bei Störungen des Knochenstoffwechsels. Bei der Osteoporose sind die Laborparameter meist unauffällig, eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase weist dann auf Frakturen hin. Bei der postmenopausalen Osteoporose kann PTH auch leicht erhöht sein.

Tab. 28.1
Differenzialdiagnose Ca ++ PTH Phosphat AP Zusätzlich
pHPT
Renaler sHPT Kreatinin
Intestinaler sHPT
Hypoparathyreoidismus
Osteomalazie (oder normal) Vitamin D ↓, Röntgen
Osteoporose Normal Normal Normal Normal/↑ Röntgen, DXA

 Klassifikation nach WHO.

Tab. 29.1
Knochendichte Bewertung
T-Score > –1 Normale Knochendichte
T-Score –1 bis –2,5 Osteopenie
T-Score < –2,5 ohne Frakturen Osteoporose
T-Score < –2,5 mit einer oder mehreren Frakturen Schwere (manifeste) Osteoporose

 Osteologisches Basislabor mit Differenzialdiagnosen.

Tab. 29.2
Laborparameter Hinweis auf
Kalzium ↑ Prim. Hyperparathyreoidismus oder andere Ursache einer Hyperkalzämie
↓ Sek. Hyperparathyreoidismus oder andere Ursache einer Hypokalzämie
Phosphat Sekundärer Hyperparathyreoidsmus, Malabsorption
Alkalische Phospatase Osteomalazie
Gamma-GT Differenzierung einer hepatischen AP-Erhöhung, Alkoholkrankheit
CRP, BSG Entzündliche, rheumatologische oder neoplastische Osteopathien
Kreatinin Niereninsuffizienz
TSH Schilddrüsenfunktionsstörungen
Serumelektrophorese Multiples Myelom

 Wirkungen von Glukokortikoiden.

Tab. 30.1
Stoffwechsel
  • Fördert den Abbau von Proteinen (z. B. im Muskel) und den Aufbau der daraus entstehenden Aminosäuren zu Glukose (Glukoneogenese)

  • Verminderte periphere Glukoseaufnahme und gestörte Glukosetoleranz (diabetogen)

  • Lipolyse (Freisetzung von freien Fettsäuren)

Muskel- und Bindegewebe
  • Antiproliferative Wirkung auf Fibroblasten (Hemmung der Nukleinsäure- und Proteinsynthese): Hautatrophie, verzögerte Wundheilung

  • Gefäßfragilität (Blutungen)

Herz-Kreislauf
  • Erhöhtes HMV und erhöhter peripherer Widerstand

Knochen
  • Inhibition und Apoptose von Osteoblasten

  • Hemmt OPG-Synthese → Stimulation der Osteoklastenproliferation

  • Reduzierte Östrogen- und Androgensekretion

Mineralokortikoide Wirkung
  • Niere u. a. Organe: Natrium- und Flüssigkeitsretention, Kaliumsekretion

Antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkung
  • Hemmung der Phospholipase A2 (durch Lipocortin) und dadurch Hemmung der Prostaglandin- und Leukotriensynthese

  • Verminderte Lymphozytenzahl, verminderte Synthese von Interleukinen, TNF-α und GM-CSF (Glukokortikoide verhindern so eine überschießende Immunantwort)

  • Granulozyten (HWZ und Turnover), Eosinophile ↓

ZNS
  • Veränderungen der Psyche und im EEG

 Äquivalentdosen gängiger Kortikosteroide nach der Fünfer-Regel. Es handelt sich um annähernde Werte, die nur als Merkhilfe dienen sollen.

Tab. 30.2
Äquivalente Dosis Substanz Relative glukokortikoide Potenz (RGP) Relative mineralokortikoide Potenz (RMP)
25 mg Hydrokortison (= Kortisol) 1 1
5 mg Prednisolon (z. B. Decortin® H) 5 0,5
1 mg Dexamethason (z. B. Fortecortin®) 25 (5 × 5) 0

 Ursachen des sekundären Hyperaldosteronismus.

Tab. 32.1
Hypovolämie
  • Diuretika, Diarrhö, Blutverlust

Ödemerkrankungen
  • Nephrotisches Syndrom

  • Herzinsuffizienz (verstärkt durch Furosemid und Thiazide)

  • Leberinsuffizienz (Aszites und verminderte Aldosteroninaktivierung)

  • Schwangerschaft

Renale Ursachen
  • Renovaskuläre Hypertonie: reduzierter Nierenperfusionsdruck (z. B. durch Nierenarterienstenose)

  • Renoparenchymatöse Hypertonie: verminderte Nierendurchblutung (z. B. bei arteriolärer Nephrosklerose)

  • Reninbildender Tumor (selten)

Genetische Ursachen
  • Bartter-Syndrom (Defekt in Transportkanälen der Henle-Schleife)

  • Gitelman-Syndrom (renaler Salzverlust)

 Differenzialdiagnosen der Addison-Krise.

Tab. 34.1
Addison-Krise Hypotonie, Erbrechen, Durchfall, Exsikkose, Muskelschwäche, Hypoglykämie, ausgeprägte Hyperkaliämie, Hyperpigmentierung
Myxödemkoma Hypothermie, Bradykardie und Hypotonie, Hypoventilation, keine Hypoglykämie!
Hypophysäres Koma (sek. NNR-Insuffizienz und sek. Hypothyreose) Blasse Haut, fehlende Sekundärbehaarung, Hypotonie und Bradykardie, Hypothermie, Hypoglykämie
Thyreotoxische Krise Tachykardie, Hyperthermie, Schwitzen, Exsikkose, profuse Durchfälle
Hypoglykämie Heißhunger, Schwitzen, Aggressivität, Unruhe, Zittern
Diabetisches Koma Polyurie, (Erbrechen), Exsikkose, Somnolenz und Apathie
Hyperkalzämiesyndrom Polyurie, Erbrechen, Exsikkose, psychiatrische Störungen
Akute gastrointestinale Erkrankungen Bauchschmerzen
Myokardinfarkt, Sepsis Hypotonie und Schock

Übersicht über ausgewählte Effekte der Katecholamine.Katecholamine

Tab.35.1
Organ/Organsystem Rezeptor Wirkung
Herz β1 Erhöhung der Herzfrequenz, der Leitungsgeschwindigkeit, der Kontraktilität und auch der Erschlaffungsgeschwindigkeit, gesteigerte Automatie (Arrhythmien!)
α1 Zunahme der Myokardkontraktilität
Kreislauf α1 Vasokonstriktion (v a. Haut, Lunge, Niere, Darm, Geschlechtsorgane)
β2 Vasodilatation (in der Skelettmuskulatur; nicht durch NA!)
Leber α1, β2 Glykogenolyse
Fettgewebe β Lipolyse
Kalium β2 Hypokaliämie (Verschiebung des Kaliums in die Skelettmuskulatur durch Aktivierung der Na+/K+-ATPase)
Endokrine Wirkung Steigert Sekretion von Glukagon, ACTH, GH, Renin
Hemmt Sekretion von Insulin, Histamin
Gastrointestinaltrakt Abnahme der Motilität, Kontraktion der Sphinkteren
Auge Pupillenerweiterung, Lidhebung

 Wirkungen von Testosteron.Testosteron

Tab. 36.1
Psychotrope Wirkung Allgemeines Wohlbefinden, Antrieb und Stimmungslage (bei Androgenmangel: Depression, Antriebslosigkeit und verminderte Leistungsfähigkeit)
Spermatogenese Zusammen mit FSH
Libido und Potenz Steigerung der Libido (bei Mangel Libidoverlust, durch anabole Androgene sowohl gesteigerte als auch verminderte Libido möglich)
Behaarung Sekundärbehaarung (Umwandlung zu DHT)
Muskulatur Steigerung der Muskelmasse (eiweißanabol)
Kehlkopf und Stimmbänder Vergrößerung des Kehlkopfes, Verlängerung der Stimmbänder, im Übergang: Stimmbruch
Haut Stimulation der Talgdrüsenaktivität (Seborrhö und Akne)
Knochen Knochenreifung und -mineralisation
Lipidstoffwechsel LDL und TG ↑, HDL ↓, erhöhtes Atheroskleroserisiko bei Männern!
Knochenmark Stimuliert Erythropoiese → Hb und Hkt ↑ (bei Männern höher)
Leber Beeinflusst die Aktivität verschiedener Enzyme

 Begriffserklärungen von Entwicklungsstörungen.Entwicklungsstörungen

Tab. 37.1
Pubertas praecox Verfrühte Pubertätsentwicklung mit harmonischem Ablauf durch GnRH-abhängige (zentrale) Sexualhormonsekretion (meist idiopathisch oder seltener durch ZNS-Erkrankungen)
Pseudopubertas praecox Verfrühte Pubertätsentwicklung mit unharmonischem Ablauf durch GnRH-unabhängige Sexualhormonsekretion (z. B. AGS, ovarielle Tumoren)
Pubertas tarda Langfristiges Ausbleiben der Pubertätsentwicklung
Pseudohermaphroditismus femininus Virilisierung bei einem weiblichen Karyotyp (46,XX)
Pseudohermaphroditismus masculinus Männlicher Karyotyp (46,XY) mit weiblicher Erscheinung durch unvollständige oder fehlende Virilisierung (z. B. Androgenresistenz oder Defekte der Androgenbildung)
Hermaphroditismus verus Gleichzeitig Testes- und Ovarialgewebe vorhanden (sehr selten; Karyotyp: 46,XX; 46,XY oder seltener Mosaikmuster: 46,XX/46,XY)

 Übersicht über verschiedene Ursachen des Hypogonadismus beim Mann (die häufigsten sind fett hervorgehoben).

Tab. 37.2
Hypothalamus Idiopathischer hypogonadotroper Hypogonadismus (IHH)Kallmann-Syndrom (Sonderform des IHH, zusätzl. Anosmie/Hyposmie für aromatische Geruchsstoffe)
Pasqualini-Syndrom (LH-Mangel bei reduzierter GnRH-Sekretion)
Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung (KEV)
Funktionelle GnRH-Sekretionsstörung (schwere Erkrankungen, Untergewicht, Übergewicht, Stress, psychische Probleme)
Prader-Labhart-Willi-Syndrom (gestörte GnRH-Sekretion)
Hypophyse Hyperprolaktinämie
Hypopituitarismus
Testes Klinefelter-Syndrom (47,XXY)
Orchitis (Mumps, HIV- und andere Infektionen, Medikamente, Bestrahlung, Chemotherapie, Trauma, Operation)
Synthesedefekte, bilaterale Anorchie (Fehlen der Hoden)
Parenchymverlust: Lageanomalien, Hodentumoren
Allgemeinerkrankungen (Leberzirrhose, chronische Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Morbus Addison, Vit.-B12-Mangel)
Zystische Fibrose (Hypoplasie von Ductus deferens und Nebenhoden)
Varikozele (variköse Veränderungen des Plexus pampiniformis)
Androgenzielorgane Androgenresistenz, Reifenstein-Syndrom, 5α-Reduktase-Mangel
Sonstiges Hypogonadismus im Alter (Andropause)Anabolikamissbrauch

 Lageanomalien der Hoden.

Tab. 37.3
Pendelhoden (72 %) Hoden pendelt zwischen skrotaler und inguinaler Lage (Normvariante, nicht behandlungsbedürftig)
Gleithoden (15 %) Hoden im unteren Bereich des Leistenkanals gelegen, in das Skrotum luxierbar, gleiten aber spontan zurück (behandlungsbedürftig)
Leistenhoden (10 %) Hoden im Inguinalbereich tastbar, nicht in das Skrotum luxierbar
Bauchhoden (< 3 %) Hoden nicht tastbar, oberhalb des inneren Inguinalrings gelegen
Hodenektopie (selten) Hoden liegt außerhalb des normalen Deszensusweges (z. B. femoral, perineal)

 Begriffe der weiblichen Pubertätsentwicklung.

Tab. 38.1
Thelarche Entwicklung der Brustknospe, ca. 10. Lj.
Pubarche Entwicklung der Schambehaarung, ca. 11.–12. Lj.
Adrenarche Entwicklung der Achselbehaarung, 12. Lj.
Menarche Erste Menstruationsblutung, ca. 13. Lj.

 Ursachen der Amenorrhö.

Tab. 39.1
Physiologisch
Schwangerschaft, Stillzeit, Menopause
Normogonadotrope Zyklusstörungen
Hypothalamische und hypophysäre Ursachen (hypogonadotroper Hypogonadismus)
  • Hyperprolaktinämie (!)

  • Untergewicht (!): Gewichtsverlust, Essstörungen (z. B. Anorexia nervosa), Malassimilation (z. B. Zöliakie)

  • Andere funktionelle Störungen (Leistungssport, Stress, Drogen etc.)

  • Hypopituitarismus

  • Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung (KEV)

  • Seltene angeborene Formen (Prader-Labhart-Willi-Syndrom)

Ovarielle Ursachen (hypergonadotroper Hypogonadismus)
  • Genetisch: Ullrich-Turner-Syndrom, Gonadendysgenesie

  • Prämature Ovarialinsuffizienz

Hyperandrogenämie
  • Ovarielle Steroidsynthese (z. B. PCOS)

  • Adrenale Steroidsynthese (z. B. AGS, Cushing-Syndrom)

Anatomische Fehlbildungen
  • Angeboren: Hymenalatresie, Androgeninsensitivität (testikuläre Feminisierung), Mayer-Rokitansky-Küster-Syndrom

  • Erworben: Entzündungen, Operationen

 Anorexie und Bulimie.BulimieAnorexie

Tab. 39.2
Anorexie Bulimie
Ca. 15–30 Lj.; 90–95 % weiblich; 0,5–1 % der Frauen
Ätiologie: soziokulturelle Faktoren und genetische Prädisposition
Weigerung, das Körpergewicht auf einem altersentsprechenden Niveau zu haltenGestörte Wahrnehmung des eigenen Körpergewichts oder der Körperform Episoden von Essattacken mit umschriebener Zeitspanne und Kontrollverlust
Verleugnung der ernsthaften gesundheitlichen Gefährdung Wiederholtes unangemessenes Kompensationsverhalten: Erbrechen, Diuretika, u. a.

 Beim Klimakterium können verschiedene Phasen unterschieden werden.

Tab. 41.1
Klimakterium Übergang vom Ende der fertilen Phase zum Beginn des Seniums
Menopause Letzte spontane ovariell gesteuerte Regelblutung (mit durchschnittlich 51 Jahren)
Prämenopause Zunehmende Zyklusunregelmäßigkeiten und vegetative Beschwerden (beginnt ca. 5 Jahre vor der Menopause)
Postmenopause Beginnt 1 Jahr nach der Menopause und geht nach 10–15 Jahren ins Senium über
Perimenopause Übergang zwischen Prä- und Postmenopause (ca. 2 Jahre vor und nach der Menopause)

 Symptome des Östrogenmangels.

Tab. 41.2
Neurovegetative Symptome
  • Hitzewallungen

  • Schweißausbrüche

  • Palpitationen (Herzrasen)

Psychische Veränderungen
  • Schlafstörungen

  • Stimmungsschwankungen

  • Depressive Verstimmung

Organveränderungen
  • Osteoporose

  • Urogenitale Veränderungen (Vaginalatrophie)

  • Arthralgie (Arthropathia climacterica)

  • Kardiovaskuläre Erkrankungen

 Nebenwirkungen und Kontraindikationen oraler Kontrazeptiva.

Tab. 42.1
Nebenwirkungen Absolute Kontraindikationen Relative Kontraindikationen
Venöse Thromboembolien Nach Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Apoplexie, Myokardinfarkt) Bettruhe, Thrombophlebitis, starke Varikositas
Risikoerhöhung für kardiovaskuläre Ereignisse Periphere Durchblutungsstörungen Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Zyklusabhängige Migräne Migräne (Absetzen bei Neuauftreten von Migräne oder Sehstörungen → evtl. Hinweis auf zerebrale Mikroembolien)
Arterielle Hypertonie Schwere arterielle Hypertonie (> 160/95 mmHg) Arterielle Hypertonie
Schwangerschaft Einnahmedauer > 10 Jahre
Schwere Dyslipidämie Dyslipidämie
Epilepsie
Adipositas (BMI > 30)
Lebererkrankungen (Cholestase, Ikterus, Adenome) Akute und chronische Lebererkrankungen
Wahrscheinlich kein erhöhtes Mammakarzinomrisiko, gering erhöhtes Zervixkarzinomrisiko Östrogenabhängige Karzinome (Mamma-, Endometriumskarzinom)
Erhöhung der Insulinresistenz Mikro-/Makroangiopathie bei Diabetes mellitus Diabetes mellitus
Raucherinnen über 35 Jahre Rauchen

 Häufige Erkrankungen bei den polyglandulären Autoimmunsyndromen.

Tab. 44.1
Manifestation Häufigkeit
Typ 1 (juvenile Form) Mukokutane Candidiasis 75–90 %
Hypoparathyreoidismus 80–90 %
Morbus Addison 60–70 %
Typ 2 (adulte Form) Morbus Addison Ca. 100 %
Autoimmunthyreopathie (chron. lymphozytäre Thyreoiditis, Morbus Basedow) Ca. 70 %
Diabetes mellitus Typ 1 Ca. 50 %

 Unterschiede zwischen PAS Typ 1 und 2.

Tab. 44.2
PAS Typ 1 PAS Typ 2
Kinder, Jugendliche Erwachsene
Autosomal-rezessiv Autosomal-dominant mit inkompletter Penetranz
Evtl. Geschwister betroffen Mehrere Generationen betroffen
Keine HLA-Assoziation HLA-Assoziation (HLA-DR3 und -DR4)
Männer = Frauen Häufiger Frauen

 Häufige Antigene von Antikörpern, die bei der PAS Typ 2 vorkommen.

Tab. 44.3
Schilddrüsenantigene Thyreoidale Peroxidase (TPO), TSH-Rezeptor
NNR-Antigene 21-Hydroxylase
Pankreasantigene Glutamatdecarboxylase u. a.

 Häufige endokrine paraneoplastische Syndrome.

Tab. 45.1
Paraneoplastisches Syndrom Hormone Tumoren
Paraneoplastische Hyperkalzämie PTHrP (parathormone-related peptide) Plattenepithelkarzinome (Lunge, Kopf, Hals), Mammakarzinom
Zytokine Nierenzellkarzinom u. a.
1,25-(OH)2-D3 Lymphome (mit 1α-Hydroxylase-Aktivität)
SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion) ADH Kleinzelliges Bronchialkarzinom
Cushing-Syndrom ACTH (CRH) Kleinzelliges Bronchialkarzinom

 Neuroendokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems und damit assoziierte Symptome.

Tab. 45.2
Tumor/Syndrom Hormone Klinik
Karzinoidtumor (Karzinoidsyndrom) Serotonin u. a. Flush, Diarrhö, Endokardfibrose
Insulinom Insulin Nüchternhypoglykämie, neuroglukopenische Symptome, Reversibilität nach Glukosegabe (Whipple-Trias)
Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom) Gastrin Rezidivierende Ulzera, Diarrhö, Steatorrhö
Glukagonom Glukagon Nekrolytisches migratorisches Erythem (Gesicht, akral), Diabetes mellitus, Gewichtsverlust
Somatostatinom Somatostatin Steatorrhö und Diarrhö, Diabetes mellitus, Gallensteine
VIPom (Verner-Morrison-Syndrom) Vasoaktives intestinales Peptid Wässrige Diarrhö, Hypokaliämie, Achlorhydrie (WDHA-Syndrom)

Spezieller Teil

    Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel
  • 8

    Kohlenhydratstoffwechsel18

  • 9

    Diabetes mellitus – Klassifikation und Klinik20

  • 10

    Diabetes mellitus – Diagnostik24

  • 11

    Diabetes mellitus – Komplikationen26

  • 12

    Diabetes mellitus – Therapie31

  • 13

    Fettstoffwechsel36

    Hypothalamus – Hypophyse
  • 14

    Physiologie und Diagnostik38

  • 15

    Hypophysentumoren40

  • 16

    Akromegalie42

  • 17

    Hypopituitarismus44

  • 18

    ADH-Störungen47

    Schilddrüse
  • 19

    Anatomie und Physiologie50

  • 20

    Schilddrüsendiagnostik52

  • 21

    Struma und solitärer Knoten54

  • 22

    Funktionsstörungen56

  • 23

    Thyreoiditiden62

  • 24

    Schilddrüsenmalignome64

    Nebenschilddrüse und Knochenstoffwechsel
  • 25

    Physiologie66

  • 26

    Hyperkalzämie68

  • 27

    Hypokalzämie70

  • 28

    Osteomalazie und Rachitis72

  • 29

    Osteoporose74

    Nebenniere
  • 30

    Physiologie78

  • 31

    Cushing-Syndrom82

  • 32

    Hyperaldosteronismus84

  • 33

    Adrenale Hyperandrogenämie86

  • 34

    Nebennierenrindeninsuffizienz88

  • 35

    Phäochromozytom91

    Gonaden – Mann
  • 36

    Entwicklung und Physiologie der Testes94

  • 37

    Männlicher Hypogonadismus96

    Gonaden – Frau
  • 38

    Entwicklung und Physiologie der Ovarien100

  • 39

    Amenorrhö102

  • 40

    Polyzystisches Ovar-Syndrom (PCOS)106

  • 41

    Klimakterium108

  • 42

    Hormonelle Kontrazeption109

    Spezielle Themen
  • 43

    Multiple endokrine Neoplasie (MEN)110

  • 44

    Polyglanduläres Autoimmunsyndrom (PAS)112

  • 45

    Neuroendokrine Neoplasien114

  • 46

    Doping117

Kohlenhydratstoffwechsel

Glukose dient als Energielieferant der Zelle und hat eine zentrale Stellung im menschlichen Stoffwechsel. Der Metabolismus des Gehirns und der Erythrozyten ist fast ausschließlich von Glukose abhängig. Diese Zellen können Glukose insulinunabhängig aus dem KohlenhydratstoffwechselBlut aufnehmen.
Der größte Teil der Kohlenhydrate wird in Form von pflanzlicher Stärke (in Reis, Kartoffeln u. a.) aufgenommen. Stärke besteht aus Polysacchariden, die durch Glukosidasen (z. B. Amylase) zu Oligosacchariden und weiter zu Disacchariden gespalten werden. Die Kohlenhydrate werden im Dünndarm jedoch ausschließlich als Monosaccharide resorbiert. Dazu werden die Disaccharide durch Bürstensaumenzyme vorwiegend zu Glukose, Galaktose und Fruktose aufgespalten.

Insulin

Insulin ist ein Peptidhormon, das in den B-Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas gebildet und in sekretorischen Granula gespeichert wird. Insulin besteht aus einer A- und B-Kette, die durch das C-Peptid verbunden sind. Durch Abspaltung des C-Peptids entsteht aus dem InsulinProhormon das biologisch aktive Insulin (Abb. 8.1). Das C-Peptid wird gleichzeitig mit Insulin in äquimolarer Menge sezerniert. Die Insulinfreisetzung erfolgt pulsatil.

Der wichtigste Sekretionsstimulus ist eine erhöhte Blutglukosekonzentration.

Dieser Mechanismus funktioniert über einen ATP-sensitiven Kaliumkanal, der auch Angriffspunkt der Sulfonylharnstoffe ist (Abb. 8.2):
  • Glukose im Blut ↑ → insulinunabhängige Aufnahme in die B-Zellen → Glykolyse → ATP ↑ → ATP-sensitive Kaliumkanäle schließen → Depolarisation → spannungsabhängige Kalziumkanäle werden geöffnet → intrazellulärer Kalziumanstieg → Exozytose von Insulin und Öffnen der Kaliumkanäle

Außerdem wird die Insulinsekretion auch durch bestimmte Aminosäuren gesteigert (s. u.).
Die wesentlichen insulinempfindlichen Gewebe sind die Leber, die Skelettmuskulatur und das Fettgewebe. Insulin bewirkt eine Senkung des Blutzuckers durch Steigerung der Glukoseaufnahme in die Zellen und der Glykogensynthese, während die Glukoneogenese gehemmt wird (Tab. 8.1). Bei einem Insulinüberschuss durch exogene Zufuhr besteht daher die Gefahr einer Hypoglykämie. Insulin führt auch zur Stimulation anaboler Stoffwechselvorgänge (Protein- und Fettsäuresynthese), während katabole Vorgänge (Lipolyse und Proteolyse) gehemmt werden.
Die Insulinwirkungen werden über membranständige Tyrosinkinaserezeptoren vermittelt. Beim Diabetes mellitus Typ 2 besteht eine Resistenz für Insulin, die wahrscheinlich durch eine Störung der Signaltransduktion entsteht (Kap. 1). Über verschiedene Mechanismen haben folgende Hormone eine insulinantagonistische Wirkung:
  • Glukagon: Glykogenolyse und Glukoneogenese ↑ → Serumglukose ↑

  • Katecholamine: v. a. Lipolyse ↑

  • Kortisol: v. a. Glukoneogenese ↑

  • Wachstumshormon: schneller insulinähnlicher Effekt durch IGF-1, langfristig jedoch Erhöhung der Glukosekonzentration

  • Thyroxin: Glykogenolyse und Glukoneogenese ↑ → Serumglukose und Insulinbedarf ↑

Für die Insulinwirkung ist auch die anatomische Beziehung des Pankreas zur Leber bedeutsam. Insulin gelangt über die Pfortader sehr schnell zur Leber und hat dort sehr hohe Konzentrationen. Es wird dann rasch durch Insulinasen inaktiviert (HWZ ca. 5 min), wodurch die peripheren Konzentrationen niedriger sind. Im Gegensatz dazu wird bei der Insulintherapie durch exogene Zufuhr der Konzentrationsgradient zwischen Pfortaderblut und peripherem Blut aufgehoben. Auch tritt die Insulinwirkung bei der Insulintherapie erst verzögert ein und dauert länger an (Kap. 12).

Glukagon

Glukagon wird in den A-Zellen des Pankreas gebildet und wirkt großteils insulinantagonistisch. Die Freisetzung erfolgt durch Katecholamine, eine Hypoglykämie oder Aminosäuren aus der Nahrung. Durch Steigerung der Glykogenolyse und der Glukoneogenese kommt es zu einem GlukagonAnstieg der Plasmaglukose.

Die Freisetzung von Insulin und Glukagon durch Aminosäuren ist auch klinisch bedeutsam. Bei alleiniger Gabe von Proteinen zur parenteralen Ernährung würde durch Insulin die Glukosekonzentration gesenkt werden. Gleichzeitig steigert aber Glukagon die Glukoneogenese aus den zugeführten Aminosäuren. Will man also den Proteinaufbau stimulieren, müssen neben Proteinen auch Kohlenhydrate verabreicht werden, um die Metabolisierung dieser Aminosäuren zu verhindern.

Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1)
Parenterale Glukosezufuhr bewirkt bei gleichen Blutzuckerkonzentrationen eine deutlich verminderte Insulinsekretion als oral zugeführte Glukose.
Diese Beobachtung wurde als Inkretineffekt bezeichnet Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1)und ist wesentlich durch GLP-1 und das glukoseabhängige insulinotrope Peptid (GIP) verursacht.
Das Präprohormon des Glukagons wird auch in Zellen der intestinalen Mukosa gebildet. Durch Proteolyse werden die Glucagon-like-Peptide freigesetzt. GLP-1 wird in den neuroendokrinen L-Zellen gebildet und durch Nahrungsaufnahme freigesetzt. Es bewirkt:
  • 1.

    Glukoseabhängige Insulinsekretion

  • 2.

    Verminderte Glukagonfreisetzung

  • 3.

    Verzögerte Magenentleerung

  • 4.

    Verminderter Appetit und Stimulation des Sättigungsgefühls

GLP-1 ist bei Typ-2-Diabetikern deutlich reduziert. Es wird durch die Dipeptidyl-Peptidase 4 (DPP 4) innerhalb weniger Minuten abgebaut.

Glukosehomöostase

Da der Stoffwechsel des ZNS fast ausschließlich von Glukose abhängig ist, manifestiert sich eine Hypoglykämie sehr schnell durch neurologische Störungen. Die Aufrechterhaltung der Glukosekonzentration ist daher für das ZNS von größter Bedeutung, wobei die Leber Glukosehomöostaseeine zentrale Rolle spielt. Nach der Nahrungsaufnahme wird die Glukosekonzentration durch Insulin schnell gesenkt. Dies geschieht durch die Aufnahme in Zellen (v. a. Muskel- und Fettzellen) und den Aufbau zu Glykogen (als Speicherform der Glukose) in der Leber.
Ein Abfall der Blutglukose zwischen den Mahlzeiten erhöht die Glukagonsekretion und steigert dadurch die Glykogenolyse und die Glukoneogenese (Abb. 8.3). Der Glykogenvorrat reicht jedoch nur für etwa 1 Tag. Zur Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase kommt es zu einem Überwiegen von katabolen (abbauenden) Stoffwechselvorgängen. Im Rahmen der Glukoneogenese wird ausgehend von glukoplastischen Aminosäuren (vorwiegend aus der Muskulatur), Pyruvat, Oxalacetat oder Glyzerin in der Leber (und in geringerem Ausmaß auch in der Niere) Glukose gebildet. Durch diese Mechanismen wird die Glukosekonzentration in engen Grenzen gehalten.
Bei anhaltender Nahrungskarenz wird die Glukoneogenese zunehmend durch die β-Oxidation ersetzt. Dabei werden Fettsäuren zu Acetyl-CoA abgebaut. Durch die vermehrte Glukoneogenese steht jedoch nicht ausreichend Oxalacetat zur Verfügung, das für den Eintritt in den Zitratzyklus benötigt wird. In der Leber werden daher aus Acetyl-CoA Ketonkörper gebildet. Ketonkörper sind Säuren und führen somit in höherer Konzentration zu einer metabolischen Azidose. Sie sind gut löslich und stellen die Transportform des Acetyl-CoA dar. Nach mehreren Tagen kann auch das ZNS einen großen Teil seines Stoffwechsels auf die Ketonkörperverwertung umstellen. Ein bestimmter Anteil an Glukose ist jedoch weiterhin notwendig. Selbst beim Fasten besteht weiterhin eine basale Insulinsekretion, die eine gesteigerte Lipolyse verhindert. Ein schwerer Insulinmangel kann sich daher durch einen enorm überschießenden Fettsäureabbau mit nachfolgender Ketonkörperbildung manifestieren. Es kommt zu einer starken Stoffwechselentgleisung mit einer metabolischen Azidose (Kap. 7 u. Kap. 11).

ZUSAMMENFASSUNG

  • Insulin wird von den pankreatischen B-Zellen produziert und bei Hyperglykämie freigesetzt.

  • Die rasche Insulinwirkung besteht in einer Senkung der Glukosekonzentration. Anabole Effekte treten erst verzögert ein.

  • Insulinantagonistische Hormone sind Glukagon, Katecholamine, Kortisol, Wachstumshormon und Schilddrüsenhormone.

  • Das ZNS ist weitgehend glukoseabhängig. Die Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase ist ein komplexer Mechanismus, der durch verschiedene Hormone reguliert wird.

Diabetes mellitus – Klassifikation und Klinik

Als Diabetes mellitus fasst man Erkrankungen mit unterschiedlichen Ursachen und pathogenetischen Mechanismen zusammen, die zu einer Hyperglykämie durch absoluten oder relativen Insulinmangel führen. Im Lauf der Erkrankung kommt es zu Diabetes mellitus:KlassifikationLangzeitkomplikationen, die Blutgefäße und Nervensystem betreffen.
Die Hyperglykämie führt auch zur Überschreitung der Nierenschwelle für Glukose. Wegen der darauf folgenden Glukosurie und der osmotischen Diurese hat die Krankheit den Namen Diabetes mellitus (honigsüßer Durchfluss).
Epidemiologie
Die Manifestation des Diabetes ist abhängig von der genetischen Prädisposition und anderen Faktoren (Ernährung, Bewegung, endokrine Erkrankungen u. a.). Mit Überernährung und steigendem Alter kommt es zu einem vermehrten Auftreten. In Deutschland ist die Prävalenz steigend bei aktuell ca. 7–9 %, bei den über 65-Jährigen sind etwa 12–20 % betroffen. Weltweit geht man davon aus, dass in den nächsten Jahrzehnten das Auftreten v. a. in Entwicklungsländern weiter ansteigen wird.
Klassifikation
Die Einteilung erfolgt nicht mehr in eine insulinabhängige bzw. -unabhängige Form oder nach dem Manifestationsalter, sondern richtet sich nach der Ätiologie (Tab. 9.1).

Bei manchen Patienten ist eine Zuordnung jedoch erst im Lauf der Erkrankung möglich!

Daneben gibt es weitere Störungen der Glukosehomöostase, die nur eine eingeschränkte Funktion des Kohlenhydratstoffwechsels beschreiben und mit einem erhöhten Risiko für das spätere Auftreten eines Diabetes mellitus einhergehen.
Gestörte Glukosetoleranz (IGT = impaired glucose tolerance): bezeichnet kein eigenes Krankheitsbild, sondern beschreibt eine eingeschränkte Reaktion auf eine definierte Glukosebelastung im oralen Glukosetoleranztest (oGTT). Auch eine gestörte Glukosetoleranz ist bereits mit einem erhöhten Risiko von makrovaskulären Komplikationen assoziiert, für die insbesondere postprandiale Blutzuckerspitzen verantwortlich gemacht werden.
Gestörte Nüchternglukose (IFG = impaired fasting glucose): bezeichnet eine diagnostische Grauzone mit supraphysiologischen Werten der Nüchternglukosekonzentration (Abb. 10.1).
Diabetes mellitus Typ 1
Der Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung mit einer zunehmenden Zerstörung der B-Zellen, wodurch letztlich kein Insulin mehr sezerniert werden kann. Es bestehen eine genetische Prädisposition und eine hohe Assoziation mit dem HLA-System (Tab. 9.2).Diabetes mellitus:Typ 1 Dennoch haben nur weniger als 10 % weitere diabetische Familienangehörige. Die Marker HLA-DR3 und/oder -DR4 können in etwa 90 % nachgewiesen werden. Sie sind wahrscheinlich verantwortlich, dass durch mögliche auslösende Faktoren wie Virusinfektionen (z. B. Coxsackie-Viren oder kongenitale Röteln), Umweltnoxen oder Ernährungsgewohnheiten (Vitamin-D-Mangel, früher Kontakt mit Kuhmilch) eine Autoimmunreaktion gegen pankreatische B-Zellen eingeleitet wird (Abb. 9.1).
Auslösende Ereignisse gehen der Krankheitsmanifestation vermutlich um Jahre voraus. Der Typ-1-Diabetes tritt in 70–80 % vor dem 35. Lebensjahr auf, kann sich jedoch grundsätzlich in jedem Alter manifestieren. Bei Kindern und Jugendlichen schreitet die B-Zell-Zerstörung rasch voran. Ab einer Zerstörung von 80 % der B-Zellen wird der Diabetes manifest. Der Beginn ist häufig akut und kann durch eine akute Stoffwechselbelastung (Infektion, Operation) ausgelöst werden und zu einer ketoazidotischen Stoffwechselentgleisung mit oder ohne Koma führen.
Nach Beginn einer Insulintherapie kann es bei einem Teil der Patienten zu einer vorübergehenden Remission („Honeymoon“), die durch verminderten Insulinbedarf gekennzeichnet ist. Durch eine weitere B-Zell-Destruktion kommt es jedoch zu einem vollständigen B-Zell-Verlust und einem Sistieren der Insulinsekretion. Das C-Peptid ist in der Folge nicht mehr nachweisbar. Eine Insulintherapie muss lebenslang fortgeführt werden.
Ein Auftreten bei Erwachsenen nach dem 30. Lebensjahr wird auch als „latent autoimmune diabetes mellitus in adults“ (LADA) bezeichnet und verläuft langsamer. Seltener als bei Kindern kommt es zu einer Ketoazidose, da die Insulinsekretion bei Diagnosestellung häufig noch ausreichend ist. Diese Patienten sind im Gegensatz zu Typ-2-Diabetikern eher schlank und haben oft nachweisbare Autoantikörper.
Im Rahmen der Autoimmunreaktion liegen bei Typ-1-Diabetes regelmäßig Autoantikörper vor. Dazu gehören:
  • Antikörper gegen Glutamatdecarboxylase (GADA)

  • Inselzellantikörper (ICA)

  • Antikörper gegen Tyrosinphosphatase IA-2 (IA-2A)

  • Insulinautoantikörper (IAA)

Zum Zeitpunkt der Manifestation sind in ca. 90–95 % ein oder mehrere Antikörper nachweisbar, die im weiteren Verlauf wieder absinken. Diese lassen sich häufig schon Jahre vor dem manifesten Diabetes nach weisen. Auch die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen wie Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow, Morbus Addison, Vitiligo ist erhöht (Kap. 44).
Diabetes mellitus Typ 2
Der Diabetes mellitus Typ 2 macht etwa 90 % aller Fälle aus. Es handelt sich um eine polygene Erkrankung, bei der für eine Manifestation teilweise weitere Faktoren wie eine Adipositas nötig sind (Tab. 9.2). Im Gegensatz zum Typ 1 liegt häufig eine Diabetes mellitus:Typ 2positive Familienanamnese vor. Wenn beide Eltern an Typ-2-Diabetes erkrankt sind, liegt die Wahrscheinlichkeit für das spätere Auftreten eines Diabetes bei den Kindern bei 70–80 %, die Konkordanz bei eineiigen Zwillingen beträgt über 50 %.
Für die Pathogenese des Typ-2-Diabetes sind vor allem drei Faktoren von Bedeutung:
Insulinresistenz: gestörte Insulinwirkung, wahrscheinlich durch eine gestörte Signaltransduktion (betrifft v. a. Leber, Muskulatur und Fettzellen) → verstärkte Glukoneogenese und verminderte Glukoseaufnahme → Hyperglykämie!
Gestörte Insulinsekretion (relativer InsulinmangelInsulinresistenz<2002>): in Bezug zur Plasmaglukose inadäquat niedrige Insulinkonzentration, bei jedoch häufig absoluter Hyperinsulinämie!
Erhöhte hepatische Glukoneogenese: Daneben führt eine vermehrte hepatische Glukoneogenese v. a. zur Erhöhung der Nüchternblutzuckerwerte. Dabei spielt insbesondere eine Hyperglukagonämie bei gleichzeitig relativ erniedrigtem Insulin eine Rolle in der Regulation des Leberstoffwechsels.
Diese Faktoren beeinflussen sich gegenseitig: Eine Insulinresistenz führt zu einer erhöhten Insulinsekretion, und eine Hyperinsulinämie verstärkt die Insulinresistenz (Circulus vitiosus). Da bei den meisten Typ-2-Diabetikern beide Störungen vorliegen, ist nicht vollkommen geklärt, welche davon primär auslösend ist. In den meisten Fällen besteht zu Beginn wahrscheinlich eine Insulinresistenz, die sekundär zu einer Störung der Insulinsekretion und zur Manifestation des Diabetes führt.
Für die Insulinresistenz wurden neben genetischen Faktoren auch zelluläre Mechanismen identifiziert. Besondere Bedeutung hat dabei die viszerale Adipositas. Viszerales Fettgewebe hat einen deutlich höheren Metabolismus als peripheres Fettgewebe und produziert große Mengen an freien Fettsäuren. Diese tragen möglicherweise wesentlich zur Entstehung des Typ-2-Diabetes bei. Sie können die Glukoseaufnahme und -verwertung (metabolische Inflexibilität) stören, die Glukoneogenese steigern und beeinträchtigen auch die Insulinsekretion (Lipotoxizität). Der Zusammenhang wird bei einer Gewichtsabnahme deutlich, da bereits eine Reduktion von wenigen Kilogramm Körpergewicht zu einer enormen Verbesserung des Kohlenhydratstoffwechsels und einer Verringerung des Bedarfs an oralen Antidiabetika und Insulin führen kann. Eine weitere Rolle bei der Entstehung der Insulinresistenz könnten Mediatoren wie TNF-α oder Leptin spielen, die von Fettzellen sezerniert werden. Andererseits kann durch eine Gewichtszunahme, wie sie bei manchen Diabetesmedikamenten auftreten kann, die Stoffwechselsituation verschlechtert werden.
Auch Mikro-RNAs haben Einfluss auf die zelluläre Insulinresistenz. Es handelt sich dabei um kurze, nichtkodierende Ribonukleinsäuren, die durch Interaktion mit mRNA zu einer Translationshemmung führen und so die Genexpression regulieren. Es gibt bislang Hinweise zahlreicher Einflüsse auf die posttranskriptionelle Genregulation von Entwicklung, Wachstum und Stoffwechsel. Zuletzt wurde im Tierversuch durch Hemmung von Mikro-RNA mit sog. Antagomiren eine Verbesserung der Insulinresistenz bei adipösen Mäusen gezeigt. Es wird vermutet, dass in Zukunft Mikro-RNAs eine wichtige Rolle bei der Entwicklung neuer Antidiabetika spielen könnten.
Daneben kann auch Bewegungsmangel zu einer reversiblen Insulinresistenz führen.
Am Anfang wird die Insulinresistenz durch eine erhöhte Insulinsekretion kompensiert, die aber im weiteren Verlauf nicht mehr ausreicht, um die Glukosekonzentration zu senken. Die verminderte Insulinwirkung enthemmt die Glukoneogenese in der Leber, während an der Skelettmuskulatur weniger Glukose aufgenommen wird (Abb. 9.2). Es resultiert eine Hyperglykämie, wobei die gesteigerte Glukoneogenese vorwiegend einen Anstieg des Nüchternblutzuckers und die verminderte Glukoseaufnahme eine postprandiale Hyperglykämie bewirkt.
Die chronische Hyperglykämie hat selbst auch einen negativen Effekt auf die Insulinsekretion und die Insulinsensitivität (Glukotoxizität). Über mehrere Jahre kommt es zu einer zunehmenden Erschöpfung der B-Zellen und noch höheren Blutglukosewerten.
Die Insulinresistenz kann durch verschiedene Methoden abgeschätzt werden. Als Goldstandard gilt der euglykämisch hyperinsulinämische Clamp-Test. Dieser ist jedoch aufwendig und wird somit vorwiegend im Rahmen klinischer Forschung angewendet.
Im klinischen Alltag reicht zumeist die Berechnung des HOMA-Index (Homeostasis Model Assessment), der auf der Bestimmung von Nüchternglukose und Nüchterninsulin beruht. Ein HOMA-Index ≤ 1 gilt als normal, bei Werten > 2,5 ist eine Insulinresistenz sehr wahrscheinlich.

Homa-Index=Nüchterninsulin[μU/ml]×Nüchternglukose[mg/dl]405

Andere spezifische Typen
Weitere spezifische Diabetestypen machen nur einen geringen Anteil aus:
  • Genetische Defekte der B-Zell-Funktion (früher MODY: maturity-onset diabetes of the young): Darunter fasst man seltene monogenetische Defekte zusammen, die zu einer frühen Reduktion der Insulinsekretion führen. Klinisch entspricht diese Form einem Typ-2-Diabetes, wobei die Manifestation oft bereits in der Jugend erfolgt.

  • Seltene genetische Defekte der Insulinwirkung

  • Erkrankungen des exokrinen Pankreas: Eine Parenchymschädigung kann auch zum Funktionsverlust des endokrinen Pankreas führen. Es kommt jedoch nicht immer zu einem Diabetes. Häufig liegt nur eine Störung der Glukosetoleranz vor. Ursachen sind eine chronische Pankreatitis, Pankreatektomie, Neoplasien, zystische Fibrose, Hämochromatose u. a.

  • Endokrinopathien: Eine Überproduktion von insulinantagonistischen Hormonen kann zu einer gestörten Glukosetoleranz und einem manifesten Diabetes führen. Dazu gehören z. B. die Akromegalie, das Cushing-Syndrom, das Phäochromozytom oder die Hyperthyreose. Durch Behandlung der Grunderkrankung kann die Stoffwechselstörung meist normalisiert werden.

  • Medikamente: Glukokortikoide, Schilddrüsenhormone, Neuroleptika, β2-Agonisten, Thiazide, Interferon-α

Gestationsdiabetes mellitus
Eine Schwangerschaft stellt eine besondere Belastung für den Stoffwechsel der Mutter dar. Als Gestationsdiabetes bezeichnet man jede Störung des Kohlenhydratstoffwechsels, die während der Schwangerschaft zum ersten Mal festgestellt wird. Demnach werden auch ein GestationsdiabetesTyp-1- oder Typ-2-Diabetes, die während einer Schwangerschaft auftreten, dazu gezählt.
In der Schwangerschaft kommt es zu einer physiologischen Insulinresistenz durch plazentare Hormone. Eine inadäquate Anpassung der Insulinsekretion manifestiert sich als Gestationsdiabetes, der vorwiegend in der zweiten Schwangerschaftshälfte auftritt. Bei der Mutter besteht dann ein erhöhtes Risiko für Harnwegsinfekte, Präeklampsie und eine operative Entbindung (Sectio). Wird der Gestationsdiabetes nicht erkannt, besteht beim Kind ein erhöhtes Risiko der Mortalität und Morbidität. Die Kinder sind großgewachsen (Makrosomie) und haben ein erhöhtes Geburtsgewicht (> 4.500 g). Während der Schwangerschaft liegt durch die Hyperglykämie eine erhöhte B-Zell-Aktivität des Kindes vor, die nach der Geburt zu einer gefährlichen Hypoglykämie führen kann.
Bei schwangeren Frauen mit erhöhtem Risiko sollte in der Frühschwangerschaft oder bei klinischem Verdacht auf einen Gestationsdiabetes jederzeit eine weitere Diagnostik erfolgen. Ansonsten erfolgt in der 24.–28. Schwangerschaftswoche ein Screening mittels oGTT (oraler Glukosetoleranztest). Bei einem oGTT mit 75 g Glukose gelten als Grenzwerte 92 mg/dl, 180 mg/dl bzw. 153 mg/dl vor bzw. 1 und 2 h nach Glukosebelastung, wobei schon bei einem erhöhten Wert die Diagnose gestellt werden kann.
Postpartal kommt es meist zu einer Normalisierung der Glukosetoleranzstörung. 6–12 Wochen nach der Geburt wird eine Kontrolle mit einem oGTT empfohlen. Das Risiko eines erneuten Gestationsdiabetes bei der nächsten Schwangerschaft ist erhöht und 35–60 % der Frauen entwickeln einen Diabetes innerhalb von 10 Jahren.
Metabolisches Syndrom
Als metabolisches Syndrom bezeichnet man eine Kombination metabolischer und vaskulärer Veränderungen, bei denen eine Insulinresistenz als gemeinsame Störung vorliegt:
  • Pathologische Nüchternglukose/Diabetes mellitus

  • Abdominelle Adipositas

  • Dyslipidämie (LDL und Triglyzeride ↑, HDL ↓)

  • Arterielle Hypertonie

Häufig gehen diese Erkrankungen dem Typ-2-Diabetes voraus. Sie erhöhen aber auch per se das Risiko für die koronare Herzkrankheit (KHK) und Schlaganfälle. In Verbindung treten auch Gerinnungsstörungen auf, wodurch das kardiovaskuläre Risiko weiter gesteigert wird. Bei Frauen findet sich auch eine Assoziation mit dem Syndrom der polyzystischen Ovarien (Kap. 40).
Für den Verlauf von Endorganschäden beim Diabetes mellitus ist auch die gleichzeitige Behandlung weiterer Komorbiditäten essenziell, die im Rahmen eines metabolischen Syndroms auftreten.
Die Adipositas kann durch den Body-Mass-Index bestimmt werden:

BMI=Körpergewicht[kg](Größe[m])2

Normalgewicht ist definiert als ein BMI zwischen 18,5 und 24,9 kg/m2. Von einer Adipositas spricht man bei einem BMI ≥ 30 kg/m2. Davon sind in Deutschland etwa 20 % der Erwachsenen betroffen, während über die Hälfte der Deutschen übergewichtig oder adipös sind (BMI > 25,0 kg/m2).

Eine abdominelle Adipositas wird durch den BMI und den Bauchumfang erfasst. Der Bauchumfang sollte bei Männern < 102 cm und bei Frauen < 88 cm liegen.

Abgesehen vom metabolischen Syndrom gibt es zahlreiche weitere Komplikationen der Adipositas. Zu den wichtigsten internistischen Komplikationen gehören kardiovaskuläre Erkrankungen, nichtalkoholische Fettlebererkrankungen (Steatose, NASH, Zirrhose) und Karzinome.
Das Basisprogramm des Gewichtsmanagements umfasst eine Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie. Bei der Behandlung der Adipositas hat sich eine kalorienreduzierte Ernährungstherapie mit vorwiegender Reduktion der Nahrungsfette wirksamer erwiesen als körperliche Aktivität.
Erst in weiterer Folge sollen medikamentöse (Orlistat) und chirurgische Therapien erwogen werden.
Durch die Adipositaschirurgie kann eine deutliche Gewichtsabnahme und somit eine wesentliche Verbesserung der Stoffwechsellage erreicht werden. Auch eine vorübergehende, seltener eine anhaltende, Diabetesremission sind möglich. Der Erfolg bariatrischer Eingriffe hängt aber auch von der weiteren Nachbetreuung ab. Rezente Daten zeigen außerdem für die präoperative Hyperinsulinämie eine stärkere Assoziation auf die kardiovaskuläre Risikoreduktion als für den BMI oder andere metabolische Faktoren.
Für die Behandlung der arteriellen Hypertonie wirken sich niedrige Blutdruckwerte günstig auf das Insultrisiko und den Verlauf einer diabetischen Nephropathie aus, können aber das Risiko kardialer Ereignisse, v. a. bei vorbestehender KHK, negativ beeinflussen. Als Zielwert wird aktuell ein Blutdruck von 130–135 mmHg systolisch und 80 mmHg diastolisch angestrebt unter Berücksichtigung individueller Gegebenheiten. An erster Stelle in der Behandlung stehen ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptor-Blocker, ebenso wie in der Behandlung der diabetischen Nephropathie.
In weiterer Folge werden Kalziumantagonisten empfohlen. Vor allem nichtselektive Betablocker können die Insulinresistenz erhöhen und so den Stoffwechsel bei Diabetikern negativ beeinflussen. Nichtselektive Betablocker können außerdem eine Hypoglykämie verlängern oder Hypoglykämiesymptome abschwächen, während dies bei den meisten selektiven Betablockern nicht gezeigt werden konnte. Neuere vasodilatierende Betablocker wie Nebivolol oder Carvedilol sind hingegen nicht diabetogen oder können eine Insulinresistenz evtl. sogar verbessern, wobei hier kardiovaskuläre Endpunktstudien noch fehlen. Eine klare Indikation haben Betablocker bei Diabetikern mit koronarer Herzkrankheit und Kardiomyopathie. Ebenso kommen auch Diuretika zur Anwendung. Bei Hydrochlorothiazid sind auch negative Effekte auf Glukose- und Lipidmetabolismus zu beachten.
Für die Behandlung der Dyslipidämie kommt nach Umsetzung lebensstilmodifizierender Maßnahmen eine medikamentöse lipidsenkende Therapie infrage. Dabei ist das primäre Therapieziel das LDL-Cholesterin (Tab. 9.3).
Bei Diabetikern besteht zudem häufig eine Hyperkoagulopathie, bei der aktivierte Thrombozyten eine besondere Rolle spielen. Thrombozytenaggregationshemmer haben auch Bedeutung in der Prävention kardiovaskulärer Komplikationen (Primärprophylaxe).
Klinik
Die Symptome sind abhängig vom Diabetestyp: Beim Typ-1-Diabetiker können die Symptome sehr ausgeprägt sein. Teilweise manifestiert sich die Krankheit bei ihnen fulminant mit einem ketoazidotischen Koma. Beim Typ-2-Diabetes besteht häufig Beschwerdefreiheit. Diabetes mellitus:KlinikDie Symptome entwickeln sich oft langsam und unbemerkt und treten nur bei etwa der Hälfte der Patienten auf:
  • Polydipsie

  • Polyurie, auch Nykturie (DD: Herzinsuffizienz), Bettnässen bei Kindern

  • Spontaner Gewichtsverlust

  • Starke Müdigkeit und Leistungsminderung

  • Sehstörungen (Glukose- und Wassereinlagerung in die Linse mit Veränderung der Brechung)

  • Hautjucken (Pruritus) besonders im Genitalbereich

  • Bakterielle und mykotische Hautinfektionen (gestörte Leukozytenfunktion)

Ältere Patienten entwickeln – wenn überhaupt – eher uncharakteristische Symptome wie Konzentrationsstörungen, Schwindel, Gewichtsveränderungen, Hypertonie. Durch eine gestörte Leukozytenfunktion und die Glukosurie treten gehäuft rezidivierende bakterielle Harnwegsinfekte auf.

Während bei Typ-1-Diabetikern die Symptome ausgeprägt sein können, zeigt nur die Hälfte der Typ-2-Diabetiker Beschwerden.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Diabetes stellt in den Industrieländern eine der häufigsten Erkrankungen dar und ist durch eine Hyperglykämie gekennzeichnet. Im Verlauf kommt es häufig zu vaskulären Komplikationen.

  • Typ-1-Diabetes: immunologische B-Zell-Zerstörung, frühere Manifestation, Autoantikörper

  • Typ-2-Diabetes: höheres Alter, Insulinresistenz und -sekretionsstörung, positive Familienanamnese

  • Weitere Ursachen: MODY, Pankreaserkrankungen, Endokrinopathien, Gestationsdiabetes

  • Klinik: Polydipsie, Polyurie, spontaner Gewichtsverlust, allgemeine Leistungsverminderung, Sehstörungen

  • Die Hälfte der Typ-2-Diabetiker ist asymptomatisch!

Diabetes mellitus – Diagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung
Bei der Anamnese ist nach typischen Symptomen wie Polyurie, Polydipsie, Gewichtsabnahme oder Sehstörungen zu fragen. Von großer Bedeutung sind bei Typ-2-Diabetikern die Familienanamnese und auch das Manifestationsalter bei Verwandten. Weiter muss gezielt Diabetes mellitus:Diagnostiknach Beschwerden durch Spätkomplikationen gefragt werden, da diese beim Typ-2-Diabetes in ca. 30 % bereits bei der Diagnosestellung vorliegen. Es muss daher angenommen werden, dass die Diagnose in vielen Fällen verzögert gestellt wird.
Im Rahmen der körperlichen Untersuchung ist auch das Ausmaß einer eventuell bestehenden Adipositas zu bestimmen. Mit der Körpergröße und dem -gewicht kann der Body-Mass-Index (BMI) bestimmt werden (Kap. 9).
Screening
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes besteht meist kein Leidensdruck, der die Patienten zum Arzt führt. Auch treten Beschwerden nur bei etwa der Hälfte auf. Daher sollte bei Patienten über 45 Jahren gezielt nach Symptomen eines Diabetes gefragt werden und in Abständen von 3 Jahren der HbA1c, die Nüchternplasmaglukose oder der orale Glukosetoleranztest kontrolliert werden. Ein Screening sollte auch bei jüngeren Patienten mit Übergewicht (BMI ≥ 25 kg/m2) und zusätzlichen Risikofaktoren (Tab. 10.1) erfolgen. Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) empfiehlt zum Screening einen Diabetes-Risiko-Test. Bei Typ-2-Diabetikern kann die Diagnose so häufig im Rahmen einer Vorsorgeuntersuchung gestellt werden.
Diagnosestellung
Die Diagnose des Diabetes mellitus kann auf vier Wegen gestellt werden (Abb. 10.1):
  • Der HbA1c-Wert wird nunmehr nicht nur für den Verlauf, sondern auch für die Diagnose empfohlen. Diese kann ab einem HbA1 ≥ 6,5 % (48 mmol/mol) gestellt werden. Ausgenommen sind Zustände, die zu einer Verfälschung des HbA1c-Werts führen. Für HbA1c-Werte ≥ 5,7 % (39 mmol/mol) ist ein erhöhtes Diabetes-Risiko anzunehmen, sodass dann eine weitere Abklärung mittels Nüchternglukose oder oralem Glukosetoleranztest empfohlen wird.

  • Wiederholte Nüchternplasmaglukose ≥ 126 mg/dl (an 2 verschiedenen Tagen mit 8 h Nahrungskarenz)

  • Oraler Glukosetoleranztest (oGTT) ≥ 200 mg/dl oder

  • Gelegenheitsglukose ≥ 200 mg/dl (unabhängig von Tageszeit und Nahrungsaufnahme, an 2 verschiedenen Tagen oder einmalig mit klassischen Symptomen)

Für die Diagnostik wird eine Bestimmung im venösen Plasma empfohlen. Erfolgt die Messung im kapillären Plasma oder im Vollblut, gelten andere Grenzwerte!
Die Bestimmung der Glukose im Urin hat an Bedeutung verloren. Die Nierenschwelle für Glukose kann durch eine diabetische Nephropathie oder im Alter erhöht sein, sodass auch bei hohen Glukosekonzentrationen keine Glukosurie vorliegt.
Oraler Glukosetoleranztest
Der oGTT entspricht dem Prinzip eines dynamischen Funktionstests und dient der Aufdeckung von Stoffwechselstörungen. Vor allem bei über 70-Jährigen findet man häufig postprandiale Hyperglykämien bei einem manifesten Diabetes, die durch eine oraler Glukosetoleranztest (oGTT)Nüchternplasmaglukose nicht erfasst werden. Der oGTT ist weiters die wichtigste Methode zur Bestimmung einer gestörten Glukosetoleranz.
Die Durchführung des oGTT ist standardisiert und erfolgt morgens im Sitzen oder Liegen. Drei Tage davor soll eine normale, kohlenhydratreiche Nahrung eingenommen werden, da auch bei Gesunden eine gestörte Glukosetoleranz durch längeres Fasten auftreten kann. Die Patienten sollen zuvor 10–16 h nüchtern bleiben und dürfen während des Tests nicht aufstehen und davor bzw. währenddessen nicht rauchen! Die Blutabnahmen erfolgen dann kurz vor und 2 h nach Einnahme von 75 g Glukose in 250–300 ml Wasser innerhalb von 5 min. Eine Plasmaglukose ≥ 200 mg/dl spricht für einen Diabetes mellitus, Werte zwischen 140 und 200 mg/dl weisen auf eine gestörte Glukosetoleranz hin. Dieser Test wird in ähnlicher Weise auch zur Diagnose der Akromegalie angewendet (Kap. 16).
Weitere Labortests
Die Differenzierung zwischen Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 erfolgt vorwiegend durch die klinische Symptomatik. In unklaren Fällen hilft eine Bestimmung von Autoantikörpern oder des C-Peptids. Das C-Peptid kann bei Typ-1-Diabetikern anfangs auch noch im Normbereich liegen, sinkt jedoch bei zunehmendem B-Zell-Verlust ab. Um das kardiovaskuläre Risiko besser einzuschätzen, sollte bei jedem Patienten auch eine Bestimmung der Lipide erfolgen.
Verlaufskontrolle
Im Verlauf der Erkrankung ist auf eine optimale Stoffwechseleinstellung zu achten sowie beim Auftreten von Spätkomplikationen eine adäquate Behandlung zu beginnen. Dazu sind regelmäßige Untersuchungen notwendig (Tab. 10.2). Sind bereits Spätkomplikationen nachweisbar (Kap. 11), so müssen die Kontrollen häufiger erfolgen.
Für die Beurteilung des Therapieverlaufs eignet sich die Bestimmung des HbA1c-Werts, der in direktem Zusammenhang mit mikro- und makroangiopathischen Komplikationen steht. Glukose bindet nichtenzymatisch an Hämoglobin, sodass der Anteil des glykosylierten Hämoglobins für die Beurteilung der Blutzuckereinstellung der letzten 6–8 Wochen herangezogen werden kann. Eine aggressive Senkung des HbA1c ist allerdings nicht unbedingt mit einer geringeren Morbidität und Mortalität verbunden. Daher wird nun vermehrt Aufmerksamkeit auf eine individulisierte Anpassung des Therapieziels gelegt.
Idealerweise sollte bei Typ-2-Diabetikern ein HbA1c-Wert < 6,5 % (48 mmol/mol) angestrebt werden, sofern (schwere) Hypoglykämien vermieden werden können und es unter der entsprechenden Therapie nicht zu einer wesentlichen Gewichtszunahme kommt. Bei längerer Diabetesdauer, bestehender Komorbiditäten oder eingeschränkter Lebenserwartung ist jedoch eine individuelle Anpassung des Therapieziels erforderlich.

Der HbA1c-Wert gibt Auskunft über die Glukosestoffwechsellage der letzten 6–8 Wochen. Pro Senkung des HbA1c um 1 %-Punkt, reduziert sich das Risiko diabetischer Komplikationen um ca. 20 %!

Falsch niedrige HbA1c-Werte können durch eine verkürzte Erythrozytenlebensdauer (z. B. chronischer Blutverlust, Hämoglobinopathien) oder in der ersten Schwangerschafthälfte auftreten, während eine längere Erythrozytenlebensdauer (z. B. Eisenmangelanämie) oder Bestimmungen in der zweiten Schwangerschaftshälfte, bei Hyperlipoproteinämien, Leber- oder Nierenerkrankungen zu falsch hohen Werten führen können. In bestimmten Fällen kann dann eine Bestimmung der Fructosaminkonzentration (glykierte Serumproteine, v. a. Albumin) verwendet werden.
Auch durch häufige Hypoglykämien kann ein guter HbA1c-Wert vorgetäuscht werden, weshalb eine Interpretation nur in Kombination mit der Blutzuckerselbstbestimmung erfolgen sollte!
Selbstkontrolle
Aus der Therapie des Diabetes mellitus ist eine Blutzuckerselbstkontrolle heute nicht mehr wegzudenken. Auch Patienten, die nicht mit Insulin behandelt werden, können von Blutzuckerselbstkontrollen profitieren. Vor allem Typ-1-Diabetiker neigen zu einer labilen Stoffwechsellage, weshalb mindestens vier Messungen täglich (vor den Mahlzeiten und um ca. 22 Uhr) erfolgen sollten. Bei Typ-2-Diabetikern bestehen hingegen meist geringere Schwankungen. Prä- bzw. postprandiale Blutzuckerbestimmungen oder ein strukturiertes Blutzuckertagesprofil können auch bei oraler antidiabetischer Therapie Vorteile bringen.
Dies setzt aber auch eine entsprechende Schulung voraus. Weiter soll bei jedem Verdacht auf eine Hypoglykämie der Blutzucker überprüft werden. Die Patienten sollen außerdem lernen, Hypoglykämiesymptome frühzeitig wahrzunehmen und selbstständig Maßnahmen zu ergreifen. Die beste Vorbeugung von Hypoglykämien besteht jedoch in einer regelmäßigen Blutzuckerkontrolle.
Bei Typ-1-Diabetikern soll im Rahmen von schweren Blutzuckerentgleisungen oder interkurrenten Erkrankungen (Fieber, Erbrechen) mittels Teststreifen eine Bestimmung der Ketonkörper im Urin durchgeführt werden, um eine diabetische Ketoazidose frühzeitig zu erkennen. Ketonkörper sind jedoch nicht nur im Rahmen einer ketoazidotischen Stoffwechselentgleisung erhöht, sondern können auch bei chronischem Alkoholismus und Fasten nachweisbar sein.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Screening: bei Patienten über 45 Jahren oder bei Risikofaktoren: regelmäßige Bestimmung von HbA1c, Nüchternblutzucker bzw. oGTT.

  • Diagnose: HbA1c ≥ 6,5 % (48 mmol/mol), wiederholter Nüchternblutzucker ≥ 126 mg/dl, oGTT ≥ 200 mg/dl oder Gelegenheitsglukose ≥ 200 mg/dl mit klassischen Symptomen

  • Verlaufskontrolle: HbA1c zur Beurteilung der Blutzuckereinstellung der letzten 6–8 Wochen, Ziel HbA1c < 6,5 %; regelmäßige Untersuchungen auf Spätkomplikationen

Diabetes mellitus – Komplikationen

Akute Komplikationen

Coma diabeticum
Beim Coma diabeticum unterscheidet man zwei Formen:
Ketoazidotisches Koma: Es besteht ein schwerer Insulinmangel (häufiger bei Typ-1-Diabetes).
Hyperosmolares Koma: Es liegt ein Diabetes mellitus:Komplikationen, akuterelativer Insulinmangel vor (häufiger bei Typ-2-Diabetes).
Es handelt sich um Coma diabeticumschwere Stoffwechselentgleisungen, die unbehandelt zum Tod führen. Dabei sind jedoch nur ca. 10 % der Patienten tatsächlich bewusstlos. Ursachen sind eine fehlende Insulinzufuhr (Erstmanifestation, Dosierungsfehler, Insulinpumpendefekt) oder eine unzureichende Anpassung an einen erhöhten Bedarf (häufig bei Infektionen, Operation, Herzinfarkt, Hyperthyreose, Steroidtherapie).
Ketoazidotisches Koma
Die häufigste Ursache einer diabetischen Ketoazidose sind Infektionen, da durch eine Steigerung der Blutglukosekonzentration auch der Insulinbedarf erhöht wird. In ca. 25 % der Fälle handelt es sich um ein Manifestationskoma bei einem bisher unbekannten Diabetes. Koma:ketoazidotischesDie Mortalität beträgt durchschnittlich 2–5 %. Eine besonders günstige Prognose haben junge Patienten.
Pathophysiologie: Es besteht ein schwerer Insulinmangel mit einer gleichzeitigen Freisetzung insulinantagonistischer Hormone (Glukagon, Katecholamine, Wachstumshormon und Kortisol, Abb. 11.1). Dadurch kommt es zu einer gesteigerten Glykogenolyse und Glukoneogenese und somit zur Hyperglykämie. Durch den Wegfall der antilipolytischen Insulinwirkung werden massiv Fettsäuren abgebaut, die aber nicht in den Zitratzyklus eintreten können. Aus Acetyl-CoA werden daher Ketonkörper gebildet, die zu einer metabolischen Azidose führen (Kap. 7 und Kap. 8).
Klinik: Typische Symptome sind Polyurie, Polydipsie, Exsikkose und Gewichtsverlust. Es kommt zu Bauchschmerzen (Pseudoperitonitis) und Erbrechen. Dies führt zu einer ausgeprägten Dehydratation mit Hypotonie und Tachykardie. Es besteht die Gefahr eines hypovolämischen Schocks und Kreislaufversagens (Kap. 6)! Durch die metabolische Azidose kommt es zu einer stark vertieften Atmung (Kussmaul-Atmung) und einem typischen Acetongeruch (Geruch von Nagellackentferner oder faulem Obst). Die Patienten werden zunehmend apathisch und schläfrig. Nach Stunden kommt es zum Koma. Treten bei Typ-1-Diabetikern erste Symptome wie Polyurie, Bauchschmerzen und Erbrechen auf, sollte der Patient selbst eine Bestimmung des Blutzuckers und des Urinacetons (Ketonstix) durchführen, um bereits in einem frühen Stadium Gegenmaßnahmen ergreifen zu können.
Diagnostik: Zur Diagnosestellung werden klinische Symptome und Laborbefunde (Blutglukose > 250 mg/dl, Ketonurie oder Ketonämie, Azidose) herangezogen. Ketonkörper (z. B. β-Hydroxybutyrat) sind im Urin und im Blut erhöht. Es kann jedoch auch bei Alkoholabusus oder längerem Fasten zu einer Ketonkörpererhöhung kommen.
Therapie: Im Vordergrund steht die Rehydratation (Tab. 11.1), deshalb besteht die Erstmaßnahme in einer Volumensubstitution. Eine Insulin- und Bikarbonatgabe sollten besser erst auf der Intensivstation erfolgen, um eine mögliche schwere Hypokaliämie mit Herzrhythmusstörungen zu vermeiden.
Hyperosmolares Koma
Das hyperosmolare Koma tritt meist bei Typ-2-Diabetikern auf. Es besteht ein höheres Mortalitätsrisiko, da die Entgleisung oft sehr spät erkannt wird und vorwiegend ältere Personen betroffen sind.
Klinik: Die Symptome entwickeln sich langsam über mehrere Tage. Koma:hyperosmolaresDer relative Insulinmangel führt zu einer enormen Hyperglykämie mit einer osmotischen Diurese. Die Insulinsekretion reicht jedoch aus, um eine massive Lipolyse und Ketonkörperbildung zu verhindern. Es kommt zu Polyurie und gesteigertem Durst, Gewichtsabnahme, Exsikkose, allgemeiner Schwäche und Somnolenz. Der Volumenverlust kann jedoch nicht mehr durch Trinken ausgeglichen werden, sodass die Hyperglykämie zu einem starken Anstieg der Serumosmolarität (> 320 mosmol/l) führt.
Diagnostik: Zur Diagnosesicherung erfolgt eine Bestimmung des Blutzuckers und der Serumosmolarität. Um eine diabetische Ketoazidose abzugrenzen, sollte auch eine Acetonbestimmung durchgeführt werden.
Therapie: Die Behandlung erfolgt ähnlich wie bei einer diabetischen Ketoazidose. Noch bedeutender ist eine ausreichende Volumensubstitution mit isotoner Kochsalzlösung, während der Insulinbedarf relativ gering ist. So sinkt die Glukosekonzentration bereits bei der Behandlung der Dehydratation. Der Volumenausgleich muss langsamerfolgen, da es sonst zu einer kardialen Dekompensation kommen kann. Hypotone Lösungen werden nur in bestimmten Fällen angewendet, da sie schneller zu Flüssigkeitsverschiebungen führen und daher die Gefahr eines Hirnödems besteht.

Die Unterscheidung zwischen Coma diabeticum und Hypoglykämie kann durch einen einfachen Blutzucker-Schnelltest erfolgen.

Hypoglykämie
Bei Gesunden treten Hypoglykämiesymptome bei Glukosewerten < 40–50 mg/dl auf. Bei Diabetikern ist ein Grenzwert hingegen schwer festzulegen. Dennoch empfiehlt die American Diabetes Association einen Schwellenwert von 70 mg/dl. In Abhängigkeit vom Ausmaß der Hypoglykämie Hypoglykämieund von der Geschwindigkeit des Blutzuckerabfalls kommt es zur Ausschüttung gegenregulatorischer Hormone (Glukagon, Katecholamine, später auch Wachstumshormon und Kortisol) und zu Hypoglykämiesymptomen (Tab. 11.2 und Tab. 11.3).

Bei häufigen Hypoglykämien und längerer Diabetesdauer sind die Glukagonsekretion und später auch die Katecholaminsekretion reduziert, wodurch auch die Hypoglykämiewahrnehmung vermindert ist. Hypoglykämien stellen dann eine besondere Gefahr dar!

Hypoglykämien sind häufige Ereignisse bei insulinpflichtigen Diabetikern. Man unterscheidet:
  • Leichte Hypoglykämie: Entgleisung kann selbst erkannt und behandelt werden (Traubenzucker mitführen!)

  • Schwere Hypoglykämie: Patient ist auf fremde Hilfe angewiesen

  • Hypoglykämisches Koma

Ätiologie und Klinik: Typ-1-Diabetiker entwickeln mitunter 1- bis 2-mal pro Woche eine leichte und alle 2 Jahre eine schwere Hypoglykämie. Bei Typ-2-Diabetikern sind Hypoglykämien im Allgemeinen seltener. Häufige Ursachen sind eine zu späte oder zu geringe Nahrungsaufnahme (z. B. Appetitlosigkeit bei Erkrankungen), eine fehlende Insulindosisanpassung (z. B. bei starker körperlicher Belastung), eine Insulinüberdosierung oder Alkoholkonsum (Hemmung der Glukoneogenese). Dadurch liegt in Bezug auf die Blutglukose eine relative Insulinerhöhung vor. Zu einer Hypoglykämie kann es ebenfalls durch Sulfonylharnstoffe, seltener durch Glinide kommen. Aber auch andere Ursachen führen zu einer erniedrigten Glukosekonzentration, z. B. ein Insulinom, schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Malnutrition und Alkoholismus. Symptome Tabelle 11.2.
Therapie: Wichtig bei der Hypoglykämie ist ein rasches Handeln. Leichte Hypoglykämien können durch den Patienten selbst erkannt und mit rasch resorbierbaren Kohlenhydraten (Fruchtsaft, Cola; bei Therapie mit Acarbose: 10–20 g Traubenzucker!) kupiert werden. Schwere Hypoglykämien werden initial mit 40–100 ml 40-prozentiger Glukose behandelt. Ziel ist eine Glukosekonzentration von ca. 200 mg/dl. Vor allem bei Sulfonylharnstoffen besteht die Gefahr protrahierter Hypoglykämien, weshalb eine Überwachung nötig ist. Auch Angehörige können eine Erstversorgung durch Injektion von 1 mg Glukagon i. m. oder s. c. durchführen (z. B. GlucaGen® Hypokit). Nach dem Erwachen müssen sofort Kohlenhydrate oral zugeführt werden.
Vorbeugung: Wichtig ist, die Symptome frühzeitig zu erkennen und entsprechende Gegenmaßnahmen zu treffen. Voraussetzung ist auch eine adäquate Schulung, damit in entsprechenden Situationen eine Anpassung der Insulindosis an einen veränderten Bedarf erfolgt. Die beste Prävention ist jedoch eine regelmäßige Blutzuckerkontrolle, die auch für den Patienten eine Kontrolle der Selbstadaptation darstellt.

Spätkomplikationen

Während früher die Letalität des Diabetes weitgehend durch akute Komplikationen bestimmt wurde, sind heute makrovaskuläre Spätkomplikationen die häufigsten Todesursachen. Bei Diabetikern kommt es nach aktuellen Schätzungen zu einer Reduktion der Diabetes mellitus:Spätkomplikationendurchschnittlichen Lebenserwartung von 5,8 Jahren bei 50- und 4,5 Jahren bei 60-jährigen männlichen Diabetikern im Vergleich zu Nicht-Diabetikern. Bei Frauen wird eine noch höhere Reduktion angenommen.
Chronische Komplikationen treten beim Typ-1-Diabetes nach etwa 5–8 Jahren auf. Bei Typ-2-Diabetikern sind Langzeitkomplikationen hingegen teilweise schon zum Zeitpunkt der Diagnose vorhanden. Man unterscheidet:
  • Mikroangiopathie: Nephropathie, Retinopathie, Neuropathie

  • Makroangiopathie: koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK), zerebrale Durchblutungsstörungen

Besondere Beachtung gilt beim Diabetiker den Füßen.

Bei Typ-2-Diabetikern liegen bei Diagnosestellung bei bis zu 30 % bereits Spätkomplikationen vor.

Als weitere Komplikation tritt eine geschwächte Immunabwehr auf. Rezidivierende Harnwegsinfekte sind bei Diabetikern gehäuft und können zu einer aszendierenden Pyelonephritis führen. Ursachen dafür sind eine gestörte Leukozytenfunktion und die erhöhte Glukosekonzentration im Urin, die das bakterielle Wachstum fördert. Des Weiteren treten vermehrt bakterielle Infekte der Haut auf.
Bei Typ-1-Diabetikern findet man häufiger eine Reduktion der Knochendichte im Vergleich zur Normalbevölkerung, während diese bei Typ-2-Diabetikern erhöht sein kann. Letztere weisen dennoch ein höheres Risiko für osteoporotische Frakturen auf.
Pathogenese
Für die Entstehung diabetischer Gefäßkomplikationen sind wahrscheinlich mehrere Mechanismen von Bedeutung:
Advanced glycation endproducts (AGE): Im Rahmen der Hyperglykämie kommt es durch eine irreversible nichtenzymatische Glykosylierung von Proteinen zur Bildung sog. AGEs. Dies führt zur Verdickung der Basalmembranen, zu einer veränderten Funktion von Zellproteinen und auch zu einer beschleunigten Atherosklerosebildung.
Sorbitstoffwechselweg: Bei hohen intrazellulären Glukosekonzentrationen wird Glukose vermehrt durch die Aldosereduktase zu Sorbit abgebaut. Sorbit erhöht die intrazelluläre Osmolarität und führt zu einer Zellschwellung, zur Bildung von Sauerstoffradikalen und beeinträchtigt besonders die Funktion von Nervenzellen.
Proteinkinase C: Die Hyperglykämie soll zur Bildung von Diacylglycerol führen, das Proteinkinase-C-Isoformen aktiviert, die u. a. die Expression von Matrixproteinen verändern.
Verschiedene Wachstumsfaktoren und oxidativer Stress: dürften außerdem an der Entstehung beteiligt sein.
Therapie
Therapeutische Prinzipien, die auf einer Hemmung der pathogenetischen Mechanismen basieren, haben bisher keine oder nur geringe Effekte gezeigt. Die beste „Therapie“ der Spätkomplikationen besteht in der Prävention durch eine möglichst optimale Blutzuckereinstellung. Meist kann das Auftreten von Spätkomplikationen dadurch aber nur verzögert werden. Außerdem sollten weitere Risikofaktoren wie eine arterielle Hypertonie oder Dyslipidämie behandelt werden bzw. eine Nikotinstopp erfolgen (Tab. 10.1).

Mikroangiopathie

Die Mikroangiopathie ist eine Erkrankung der terminalen Gefäßstrombahn und sehr spezifisch für den Diabetes. Das Auftreten korreliert eng mit der Dauer der chronischen Hyperglykämie. Durch verschiedene Mechanismen kommt es zu einer Verdickung der Basalmembran, zur MikroangiopathieDegeneration von Perizyten und zur Bildung von Mikroaneurysmen.
Retinopathie
Formen: Die diabetische Retinopathie ist die häufigste Ursache einer Erblindung in den Industrieländern. Man unterscheidet:
  • Nichtproliferative Retinopathie: u. a. finden sich Kaliberschwankungen der Gefäße, intraretinale Blutungen, Cotton-Wool-Herde (RetinopathieInfarkte der Nervenfaserschicht) (Abb. 11.2). Sie kann übergehen in eine:

  • Proliferative Retinopathie: Diese ist gekennzeichnet durch Gefäßneubildungen an der Papille oder der übrigen Retina, die leicht rupturieren können und zur Glaskörpereinblutung und evtl. zu einer Netzhautablösung führen können

  • Diabetische Makulopathie: diffuses oder fokales Ödem, evtl. mit harten Exsudaten und intraretinalen Blutungen; ischämische Form mit perifoveolären Kapillarnetz – Gefährdung des zentralen Sehvermögens

Bei Diabetikern tritt auch gehäuft eine Katarakt auf.
Therapie: Die wirksamste Prävention ist eine normnahe Blutzuckereinstellung. Weitere Risikofaktoren sind zu berücksichtigen (arterielle Hypertonie, Hyperlipidämie, Rauchen). Bei eingetretenen Schäden der Retina wird je nach Form und Stadium ggf. eine Laserkoagulation eingesetzt. Dabei werden bestimmte Netzhautareale selektiv zerstört, wodurch ein schwerer Sehverlust oft verhindert werden kann. Seltener kann eine Vitrektomie notwendig sein.
Nephropathie
Die diabetische Nephropathie ist eine der häufigsten Ursachen für eine chronische Niereninsuffizienz und geht mit einer deutlichen Prognoseverschlechterung einher. Es kommt zu einer Verbreiterung der glomerulären Basalmembran. Sehr spezifisch ist das Auftreten der Nephropathienodulären Glomerulosklerose (Kimmelstiel-Wilson).
Klinik und Diagnostik: Die Störungen sind anfangs reversibel. Sie führen zu einer arteriellen Hypertonie und später zu einer irreversiblen Niereninsuffizienz. Als frühestes Zeichen einer Nierenschädigung kommt es zur Mikroalbuminurie. Die Diagnose kann bei persistierender Erhöhung des Albumin/Kreatinin-Quotient > 20–200 mg/g bei Männern und > 30–300 mg/g bei Frauen durch zwei Bestimmungen im Abstand von 4 Wochen gestellt werden.
Therapie: Neben der Reduktion allgemeiner vaskulärer Risikofaktoren, insbesondere der arteriellen Hypertonie, ist eine Normalisierung der Proteinzufuhr auf 0,8 g/kg Körpergewicht anzustreben. Auch bei normotensiven Typ-1- oder Typ-2-Diabetikern werden ACE-Hemmer (und AT1-Antagonisten) empfohlen. Kontrastmittel, NSAR und andere nephrotoxische Medikamente sollen vermieden werden. Bei Harnwegsinfektionen soll eine antibiotische Therapie erfolgen. Besondere Berücksichtigung soll weiteres auf die Wahl antidiabetischer Medikamente gelegt werden, da diese häufig bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht zugelassen bzw. kontraindiziert sind.
Bei Typ-1-Diabetikern kann bei terminaler Niereninsuffizienz auch eine Nieren- mit gleichzeitiger Pankreastransplantation kombiniert werden.
Neuropathie
Sensomotorische Polyneuropathie: häufigste Form, sie tritt meist symmetrisch auf und betrifft v. a. die untere Extremität. Es kommt oft zu einem Sensibilitätsverlust, zu Parästhesien (Kribbeln, Brennen), Krämpfen oder Schmerzen. Die Störungen treten häufiger in Ruhe auf (DDNeuropathie: pAVK). Temperatur- und Schmerzempfindung sind herabgesetzt, wodurch Verletzungen von den Patienten häufig nicht wahrgenommen werden! Seltener können Augenmuskelparesen auftreten (z. B. N. oculomotorius, N. abducens). Zum Screening gehören Anamnese, Inspektion und klinische Untersuchung. Im neurologischen Status werden Achillessehnenreflex, Vibrationsempfinden (Stimmgabel) und Sensibilität (Monofilament) untersucht. Bei auffälligen Befunden sollte eine weitere Basisdiagnostik erfolgen. Bei neuropathischen Schmerzen können auch Antidepressiva (z. B. Duloxetin), Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Pregabalin) oder in weiterer Folge Opioide eingesetzt werden.
Autonome diabetische Neuropathie: Eine Manifestation ist grundsätzlich bei jedem autonom innervierten Organ möglich. Häufig betroffen sind das kardiovaskuläre System (stumme Myokardischämie, Ruhetachykardie, verminderte Herzfrequenzvariabilität z. B. zwischen Inspiration und Exspiration bis hin zur Frequenzstarre, orthostatische Hypotonie), das Urogenitalsystem (Blasenatonie und Harnretention, häufig erektile Dysfunktion!) und/oder der Gastrointestinaltrakt (Reflux, Gastroparese, häufig Obstipation, auch Diarrhö, Stuhlinkontinenz). Zudem kann es auch zur gestörten Hypoglykämiewahrnehmung mit reduzierter oder fehlender hormoneller Gegenregulation kommen.

Makroangiopathie

Die diabetesassoziierte Makroangiopathie entspricht der Arteriosklerose bei Nichtdiabetikern. Sie tritt jedoch bereits früher auf und betrifft eher periphere Gefäße. Auch sind Frauen, bei denen hormonelle Faktoren sonst atheroskleroseprotektiv wirken, vergleichsweise Makroangiopathiehäufiger betroffen. Für die Entstehung makrovaskulärer Komplikationen werden v. a. postprandiale Blutzuckerspitzen verantwortlich gemacht. Makrovaskuläre Komplikationen machen etwa 75 % der Todesursachen bei Diabetikern aus und können durch eine notwendige Extremitätenamputation die Morbidität enorm erhöhen.
Klinik:
  • Koronare Herzkrankheit (KHK): Bei Diabetikern treten charakteristisch stumme Myokardinfarkte durch einen gleichzeitigen Ausfall der Schmerzempfindung auf. Auch die Mortalität ist höher als bei Nicht-Diabetikern.

  • Periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK): Es kommt zu belastungsabhängigen Schmerzen (Claudicatio intermittens) und zum Fehlen der Fußpulse. Später können Nekrosen und Gangräne auftreten. Insbesondere bei nicht heilenden Ulzera oder Amputationsgefahr ist die Indikation zur Revaskularisation (perkutane transluminale Angioplastie und Stent-Therapie, Gefäßbypass) aggressiv zu stellen. Eine Amputation sollte nur als Ultima Ratio erfolgen.

  • Zerebrale Durchblutungsstörungen: Insult, transiente ischämische Attacken (TIA)

Therapie: Als Basistherapie werden Thrombozytenaggregationshemmer (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel) gegeben. Außerdem müssen auch andere Risikofaktoren der Arteriosklerose wie Rauchen, arterielle Hypertonie und Dyslipidämie beseitigt werden.

Diabetisches Fußsyndrom (DFS)

Das diabetische Fußsyndrom ist die häufigste diabetische Komplikation und umfasst verschiedene Formen unterschiedlicher Ätiologie, bei denen es durch Verletzungen zu Ulzera, Infektionen und weiteren Komplikationen kommen kann. Bei Auftreten von Ulzera ist diabetisches Fußsyndrom (DFS)ein interdisziplinäres Vorgehen erforderlich, um eine Stoffwechseloptimierung sowie eine Infektions- und Wundbehandlung zu gewährleisten. Zudem ist eine Druckentlastung erforderlich und ggf. eine pAVK zu behandeln, um ein Fortschreiten oder eine Amputation zu vermeiden.
  • Neuropathischer Fuß: warmer Fuß, langsame Ulkusentstehung an druckbelasteten Stellen (Abb. 11.3), tastbare Fußpulse!, vermindertes Vibrationsempfinden

  • Diabetisch-neuropathische Osteoarthropathie („Charcot-Fuß“): Destruktion durch Nekrosen im Bereich der Metatarsophalangeal- und Tarsometatarsalgelenke. Frühsymptom ist ein entzündliches Lymphödem und Osteoödem. Wichtig sind eine rasche Diagnose im akuten Stadium (Röntgen, evtl. MRT) und eine Primärtherapie mit vollständiger Druckentlastung und Ruhigstellung

  • Ischämischer Fuß bei pAVK: kühle, blasse Haut, rasche Ulkusentstehung an den Akren, Fußpulse nicht tastbar!, Vibrationsempfinden erhalten.

  • Kombinierte Form

Therapie: Als wichtigste Screeninguntersuchung sind die Inspektion und Palpation der nackten Füße unverzichtbar.
Für eine richtige Behandlung muss nach auslösenden Ursachen gesucht werden. In den meisten Fällen kommt es durch zu enge Schuhe zu Druckstellen, die durch die bestehende Neuropathie nicht bemerkt werden. Die Patienten müssen daher geschult werden, die Füße selbst zu untersuchen (rote Stellen, Blasen, Wunden) und zu pflegen (lauwarmes, nicht heißes Wasser, Überprüfen der Schuhe auf Fremdkörper).

Besteht keine pAVK, so sind die Fußpulse gut tastbar.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Diabetische Ketoazidose (häufiger bei Typ 1): oft durch Infekte, es kommt zu Übelkeit, Bauchschmerzen, Apathie; Therapie: Volumensubstitution und Insulin (Cave: Hypoglykämie!)

  • Hyperosmolares Koma (meist Typ 2): häufig durch schwere Erkrankungen (Infekte, Operation, Myokardinfarkt); über mehrere Tage kommt es zu Polyurie, Polydipsie und zunehmender Dehydratation mit Exsikkosezeichen; wichtigste Maßnahme: Volumenersatz!

  • Hypoglykämie: durch inadäquate Nahrungsaufnahme, fehlende Insulinanpassung u. a.; initiale Symptome sind Schwitzen, Heißhunger, Aggressivität, Unruhe; Therapie: Glukose oder Glukagon

  • Spezifisch für den Diabetes ist die Mikroangiopathie (Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie); die sensomotorische Polyneuropathie führt häufig zum Sensibilitätsverlust der distalen Extremitäten.

  • Drei Viertel aller Todesfälle bei Diabetikern sind auf makrovaskuläre Komplikationen zurückzuführen. Myokardinfarkte treten häufig ohne klassische pektanginöse Beschwerden auf.

  • Es kommt zur geschwächten Immunabwehr, die zu rezidivierenden Harnwegsinfekten prädisponiert.

  • Die häufigste Komplikation ist das diabetische Fußsyndrom!

Diabetes mellitus – Therapie

Die Ziele bei der Therapie des Diabetes mellitus sind der Erhalt bzw. die Wiederherstellung der Lebensqualität, das Vermeiden von akuten Stoffwechselentgleisungen sowie die Verzögerung und Behandlung von diabetischen Spätkomplikationen.

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2

  • Gewichtsnormalisierung, Schulung, Ernährungstherapie, Bewegungstherapie

  • Metformin (sofern keine Kontraindikationen)

  • Kombination von Metformin und anderer Substanzklassen

  • OAD + Insulin (z. B. prandiale Insulintherapie, basalunterstützte orale Therapie)

  • Insulin

Bei Typ-1-Diabetes mellitus:TherapieDiabetikern und Schwangeren sollte gleich eine Insulintherapie erfolgen. Für Typ-2-Diabetiker ist hingegen jede Form der Behandlung (orale Antidiabetika, verschiedene Formen der Insulintherapie) möglich. Im Einzelfall können die Therapieziele auch mit oralen Antidiabetika bzw. Insulin nicht erreicht werden. Es gilt dann bei erhöhter Hypoglykämiegefahr oder dem Auftreten mehrerer schwerer Hypoglykämien unter Berücksichtung von Diabetesdauer, Komorbiditäten und Lebenserwartung die Behandlungsziele individualisiert anzupassen.

Nichtpharmakologische Therapie („Lifestyle-Therapie“)

Bei Typ-2-Diabetikern sollte mit einer nichtpharmakologischen Behandlung bereits in der Phase einer gestörten Glukosetoleranz begonnen werden. Durch Ernährungsumstellung, Bewegung und Verhaltensmodifikation kann eine bestehende Insulinresistenz teilweise rückgängig Lifestyle-Therapiegemacht werden. Bei Diabetikern kann durch nichtmedikamentöse Maßnahmen initial eine HbA1c-Senkung um 2 Prozentpunkte erreicht werden. Außerdem wird zur Reduktion des erhöhten kardiovaskulären Risikos ein Nikotinstopp empfohlen.
Ernährung
Es sollte eine Kalorienreduktion erfolgen und ein Normalgewicht angestrebt werden. Häufig besteht das erreichbare Ziel jedoch nur im Halten des Gewichts. Der Energiegehalt sollte folgendermaßen aufgeteilt werden:
  • Kohlenhydrate (KH), ca. 45–60 %:Diabetes mellitus:Ernährung Empfohlen werden v. a. Vollkornprodukte oder lösliche Ballaststoffe wie in Hülsenfrüchten, Gemüse oder verschiedenen Obstsorten. Bei Früchten ist jedoch der natürliche Gehalt an Fruktose und Glukose zu beachten. Bei hoher Kohlenhydrataufnahme werden außerdem Nahrungsmittel mit niedrigem glykämischen Index empfohlen. Der glykämische Index gibt an, wie stark ein kohlenhydrathaltiges Nahrungsmittel den Blutzucker im Vergleich zu Glukose erhöht. Bei Nicht-Diabetikern scheint der glykämische Index hingegen weniger relevant für ernährungsassoziierte Erkrankungen zu sein.

  • Fette, < 35 %: Vor allem der Gehalt gesättigter Fettsäuren sollte reduziert werden. Günstig sind pflanzliche Öle mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren.

  • Proteine, 10–20 % bei Diabetikern ohne Nephropathie: Aufgrund des hohen Anteils gesättigter Fettsäuren in vielen tierischen Proteinquellen, werden v. a. magere Fleischsorten, Fisch und pflanzliches Eiweiß empfohlen. Eine hohe Proteinaufnahme, wie sie bei Diabetikern häufig ist, führt zu einer Albuminurie und kann eine Nephropathie begünstigen. Bei einer diabetischen Nephropathie sollte die tägliche Proteinzufuhr auf 0,8 g/kg Körpergewicht reduziert werden.

Alkohol sollte auf einen moderaten Konsum von 10 g pro Tag bei Frauen und max. 20 g (= ½ l Bier) bei Männern beschränkt sein. Alkohol hemmt die Glukoneogenese in der Leber. Bei einer Therapie mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen sollte Alkohol daher nur gleichzeitig mit Kohlenhydraten eingenommen werden (Gefahr der Hypoglykämie!). Vor allem bei gleichzeitiger arterieller Hypertonie sollte die Kochsalzzufuhr auf ca. 5 g täglich begrenzt werden.
In Deutschland wurde mittlerweile durch Änderung der Diätverordnung der Verkauf spezieller Lebensmittel für Diabetiker abgeschafft, da diese keine Vorteile gegenüber regulären Lebensmittel haben. Viele dieser Produkte waren teurer und hatten auch höhere Fett- und Kalorienanteile als vergleichbare Lebensmittel. Außerdem hat ein übermäßiger Konsum des Zuckeraustauschstoffs Fruktose negative Auswirkungen auf die Lipide und kann eine Gewichtszunahme bzw. die Entstehung einer Fettleber begünstigen.
Bewegung
Bewegung stellt, so weit möglich, ein Grundprinzip der Therapie dar. Dadurch wird nicht nur der Kalorienverbrauch erhöht, sondern auch die Insulinresistenz reduziert. Bereits eine geringe körperliche Aktivität hat, sofern sie regelmäßig erfolgt, auch einen kardioprotektiven Effekt.

Bewegung und Ernährungsumstellung sind nicht nur in der ersten Phase von Bedeutung, sondern stellen die Basis für einen langfristigen Therapieerfolg dar.

Orale Antidiabetika

Zu Beginn der medikamentösen Therapie stellt Metformin die 1. Wahl dar, sofern keine Kontraindikationen bestehen. Durch eine Therapie mit oralen Antidiabetika (OAD) kann durchschnittlich eine HbA1c-Senkung um 1 Prozentpunkt erreicht werden. Zum Erreichen der Zielwerte Antidiabetikakann es sinnvoll sein, schon früh zwei OAD zu kombinieren. Auch hier gilt als 1. Wahl eine Kombination von Metformin mit einem anderen OAD (Tab. 12.1).
Metformin
Metformin ist der einzige Vertreter aus der Gruppe der Biguanide. Es bewirkt vorwiegend eine Hemmung der oxidativen Phosphorylierung (hemmt ADP→ ATP) in der Leber. Ein ATP-Abfall führt über die Aktivierung der AMP-abhängigen Proteinkinase zu einer verminderten MetforminGlukoneogenese und Glykogenolyse mit Verbesserung der hepatischen und peripheren Insulinsensitivität. Es kommt daneben zu einer Hemmung der Lipolyse mit einer Senkung des Triglyzeridspiegels. Im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen senkt Metformin den Blutzucker nur bei einer Hyperglykämie. Hypoglykämien kommen dagegen sehr selten vor.
Vorteile sind zudem ein positiver Effekt auf das Gewicht und eine Reduktion makrovaskulärer Komplikationen. Metformin kann außerdem zu einer Reduktion des bei Diabetikern erhöhten Karzinomrisikos beitragen.

Gefährlich ist eine Laktatazidose, die bei Missachtung der Kontraindikationen auftreten kann und mit einer Letalität von ca. 50 % verbunden ist! Beim Auftreten anderer, meist gastrointestinaler Beschwerden sollte Metformin daher sofort abgesetzt werden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen können meist durch eine einschleichende Dosierung reduziert werden.
Kontraindikationen für Metformin sind eine Niereninsuffizienz (GFR < 60 ml/min), Schwangerschaft und Stillzeit, Erkrankungen, die zu einer Hypoxie oder Ischämie führen können (ventilatorische Insuffizienz, Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz, Alkoholismus), Fasten (< 1.000 kcal/Tag), größere Eingriffe und Operationen, Untersuchungen mit jodhaltigem Kontrastmittel sowie ein höheres Lebensalter.
α-Glukosidase-Hemmer
Acarbose und Miglitol hemmen die Aufspaltung der Kohlenhydrate im Darm und reduzieren so den postprandialen Glukoseanstieg, der vorwiegend für makrovaskuläre Komplikationen verantwortlich gemacht wird. Die nicht aufgespaltenen Kohlenhydrate können nicht resorbiert <03B1>-Glukosidase-Hemmerwerden und gelangen weiter in das Kolon, wo sie von Bakterien abgebaut werden. Es kommt daher häufig zu Blähungen, Bauchschmerzen und Durchfall. Glukosidasehemmer können im Unterschied zu den meisten anderen Medikamenten auch bei Typ-1-Diabetikern angewendet werden und sind mit allen Substanzen kombinierbar.
Glitazone
Pioglitazon:aktuell das einzig verfügbare Glitazon. Es ist ein Agonist am nukleären PPAR-γ-Rezeptor (Peroxisomen-Proliferator-aktivierter Rezeptor). An Fettzellen führen sie zu einer vermehrten Triglyzeridspeicherung und einer verminderten Sekretion von Substanzen, welche dieGlitazone Insulinresistenz steigern (freie Fettsäuren ↓, TNF-α ↓). So wird indirekt, aber wahrscheinlich auch direkt die Insulinwirkung an der Leber und im Muskel gesteigert. Der volle Effekt tritt aber erst nach Wochen ein. Häufige Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme und (meist vorübergehende) Ödeme. Glitazone sind bei Herzinsuffizienz und Leberfunktionsstörungen kontraindiziert. Außerdem wurde eine erhöhte Frakturrate bei postmenopausalen Frauen beobachtet, diese könnte nach neueren Daten jedoch auch bei Männern erhöht werden.
Fibrate: PPAR-α-Agonisten. Sie werden für die Therapie von Lipidstoffwechselstörungen verwendet, die auch häufig in Assoziation mit dem Typ-2-Diabetes auftreten. Auch Pioglitazon zeigt geringe Wirkung am PPAR-α-Rezeptor.
DPP-4-Hemmer (Gliptine)
DPP-4-Inhibitoren hemmen das Enzym Dipeptidyl-Peptidase 4, das geschwindigkeitsbestimmend für den Abbau von GLP-1 und GIP ist (Kap. 8). Voraussetzung ist eine verbleibende Insulinsekretion der B-Zellen.
Ihre DPP-4-HemmerHauptwirkungen sind eine glukoseabhängige Insulinsekretion undGliptine eine verminderte Glukagonsekretion. Die Substanzen haben daher kein Hypoglykämiepotenzial und sind gewichtsneutral. Daneben wurden zumindest im Tierversuch auch protektive Effekte auf B-Zellen beobachtet. Aufgrund der etwas geringeren HbA1c-Senkung erfolgt meist eine Kombinationstherapie.
Inkretinmimetika (GLP-1-Analoga)
GLP-1-Analoga werden subkutan verabreicht und führen zu einer direkten Aktivierung des GLP-1-Rezeptors. Neben den Effekten der DPP-4-Agonisten kommt es auch zu einer relevanten Stimulation des Sättigungsgefühls und Inkretinmimetikaeiner Verzögerung der Magenentleerung, wodurch GLP-1-Analogapostprandiale Hyperglykämien deutlicher reduziert werden.
Liraglutid zeichnet sich u. a. durch eine deutlich größere Homologie zu natürlichem GLP-1 und eine längere Halbwertszeit aus als Exenatid. Am häufigsten werden gastrointestinale Nebenwirkungen beobachtet. Außerdem besteht ein potenzielles Risiko für das Auftreten einer Pankreatitis.
Sulfonylharnstoffe und Glinide
Sulfonylharnstoffe (SH): Sulfonylharnstoffe führen zu einer erhöhten Insulinsekretion durch Inaktivierung des ATP-sensitiven Kaliumkanals (SUR1) an den B-Zellen (Abb. 8.2). Die Insulinsekretion wird jedoch auch bei Sulfonylharnstoffenormaler Blutzuckerkonzentration verstärkt. Dadurch Glinidekönnen v. a. bei unregelmäßiger Nahrungszufuhr oder Infektionen Hypoglykämien verhindert werden. Zumindest bei manchen Diabetikern kommt es zu einer Normalisierung der Insulinsekretion. Sulfonylharnstoffe kommen v. a. bei normalgewichtigen Patienten und Kontraindikationen für Metformin zum Einsatz. Nach mehreren Jahren treten je doch eine zunehmende B-Zell-Erschöpfung und ein sekundäres Therapieversagen ein. Für Gliclazid konnte in einer Endpunktstudie eine Reduktion mikrovaskulärer Komplikationen nachgewiesen werden.
Glinide: wirken analog wie die Sulfonylharnstoffe. Sie führen zu einer raschen Insulinsekretion und haben eine sehr kurze Wirkdauer, weshalb sie unmittelbar vor großen Mahlzeiten eingenommen werden.
SGLT-2-Hemmer
Der Natrium-Glukose-Cotransporter SGLT2 (Sodium-glucose linked transporter 2) ist hauptverantwortlich für die Glukoserückresorption im proximalen Nierentubulus. Die Wirkung der SGLT-2-Hemmer besteht in einer moderaten Glukosurie. Seit November 2012 ist Dapagliflozin als SGLT-2-Hemmererste Substanz in Europa zugelassen, während die amerikanische FDA aufgrund möglicher Risiken gegen eine Zulassung votierte. Erste positive Daten gibt es auch für Canagliflozin, für das ein Zulassungsverfahren läuft.

Insulintherapie

Physiologischer Tagesverlauf
Ohne Nahrungsaufnahme besteht eine kontinuierliche basale Insulinsekretion über den ganzen Tag, mit einem frühmorgendlichen Anstieg zwischen 3 und 7 Uhr, der durch eine kortisolinduzierte Insulinresistenz bedingt ist (Dawn-Phänomen). Auch am späten Nachmittag gibt es Insulintherapieeine vorübergehende Phase mit erhöhter Insulinresistenz (Dusk-Phänomen). Zu den Mahlzeiten wird im Rahmen des Glukoseanstiegs Insulin freigesetzt. Daraufhin fallen die Glukosekonzentration und auch Insulin schnell wieder ab. Bei Normalgewichtigen beträgt der durchschnittliche Tagesbedarf etwa 40 IE Insulin.

Auch ohne Nahrungsaufnahme braucht der Mensch Insulin!

Eine Insulintherapie ist bei Typ-2-Diabetikern angezeigt, wenn durch nichtmedikamentöse Maßnahmen und orale Antidiabetika (OAD) das individuelle Therapieziel nicht erreicht wird oder Kontraindikationen gegen OAD bestehen. Bei Kombination von OAD mit Insulin kann die Insulindosis oftmals eingespart werden, oder es ist z. B. eine abendliche Basalinsulingabe ausreichend. Daneben kann perioperativ oder im Rahmen schwerer Begleiterkrankungen eine vorübergehende Insulintherapie notwendig sein. Voraussetzung ist jeweils eine entsprechende Schulung des Patienten.
Präparate
Die Injektion von Insulin in das subkutane Gewebe erfolgt als hexamere Form (Komplex von 6 Insulinmolekülen). Insulin kann jedoch nur als Monomer in die Kapillaren diffundieren. Der Wirkeintritt ist also abhängig von der Geschwindigkeit der Dissoziation und Diffusion (Insulin:PräparateTab. 12.2).
  • Die Wirkung von Normalinsulin setzt erst verzögert ein, weshalb ein Spritz-Ess-Abstand von ca. 20 min eingehalten werden sollte. Die Wirkdauer ist dosisabhängig und beträgt ca. 4–6 h, mit einem Maximum nach 2–4 h.

  • Durch Veränderungen in der Aminosäuresequenz entstehen Insulinanaloga, die kaum Hexamere bilden (kurz wirksame Insuline). Insulin Lispro und Insulin Aspartat haben dadurch einen sehr raschen Wirkeintritt (5–10 min) mit einem Maximum nach ½–2 h und einer kurzen Wirkdauer (ca. 3 h). Es muss dann kein Spritz-Ess-Abstand eingehalten werden.

  • Umgekehrt wird bei Insulin Glargin durch Sequenzveränderung eine verstärkte Hexamerbildung erreicht. Die Wirkung setzt verzögert ein und hält kontinuierlich ohne Maximum über mehr als 24 h an. Eine ähnliche Wirkdauer hat Insulin Detemir. Dieses ist mit einer Fettsäure konjugiert, wodurch es im Blut reversibel an Albumin gebunden und langsam abgegeben wird. Diese lang wirksamen Insuline werden zur Abdeckung des Basalbedarfs verwendet.

  • Zu den Verzögerungsinsulinen gehört NPH-Insulin (Neutrales Protamin Hagedorn). Dieses hat durch eine langsamere Dissoziation eine Wirkdauer von 8–12 h mit einem Maximum nach 2–5 h. Bei höherer Dosierung ist eine Wirkdauer bis zu 20 h möglich. Weitere Nachteile sind individuelle Resorptionsschwankungen. Es muss vor der Injektion durch Schwenken in Suspension gebracht werden.

Formen der Insulintherapie
Eine Insulintherapie ist eine Hormonsubstitution und sollte daher möglichst der Insulinsekretion beim Gesunden entsprechen. Eine Imitation der physiologischen Insulinsekretion wird jedoch durch die Pharmakokinetik (verzögerter Wirkeintritt, längere Wirkdauer) erschwert. Außerdem wird durch die subkutane Applikation der physiologische Konzentrationsgradient zwischen Pfortaderblut und peripherem Blut aufgehoben. Eine weitere Schwierigkeit der Insulintherapie besteht darin, dass der Tagesverlauf der basalen Insulinkonzentration individuell unterschiedlich ist und auch nicht jeden Tag gleich verläuft.
Grundsätzlich sollte bei Typ-1-Diabetikern eine intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT, s. u.) oder eine Insulinpumpentherapie erfolgen, die durch eine möglichst physiologische Anpassung eine gute Langzeiteinstellung erlauben. Dafür sind jedoch eine genaue Kenntnis der Dosisanpassung und eine konsequente Selbstkontrolle notwendig. Ältere Patienten sind hingegen oft nicht mehr in der Lage, diese Therapie selbstständig durchzuführen.
Konventionelle Insulintherapie
Unter Inkaufnahme einer schlechteren Stoffwechseleinstellung und möglicher Spätkomplikationen stellt die konventionelle Insulintherapie für ältere Menschen eine einfach durchzuführende Therapieform dar (Abb. 12.1). Es werden meist Mischinsuline in fixem Verhältnis verwendet, die 1- bis 3-mal täglich verabreicht werden. Bei einer zweimal täglichen Gabe werden etwa ⅔ der Tagesdosis morgens und ⅓ abends injiziert. Sowohl die Insulindosis als auch der Zeitpunkt und die Größe der Mahlzeiten sind vorgegeben. Die Patienten müssen essen, nachdem sie Insulin gespritzt haben. Durch vorgegebene Titrationsschemata kann die Insulindosis an die gemessenen Blutzuckerwerte angepasst werden.
Intensivierte Therapieformen
Intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT oder Basis-Bolus-Therapie): Diese Therapie basiert auf einer Trennung von basalem, prandialem und Korrekturinsulin:
  • Ohne Essen: Verzögerungsinsulin und bei manchen Patienten zusätzlich ein kurz wirksames Insulin für den physiologischen morgendlichen Insulinanstieg („Morgengupf“)

  • Zu den Mahlzeiten: Injektion eines kurz wirksamen Insulins

  • Korrektur mit einem kurz wirksamen Insulin im Tagesverlauf

Es besteht eine Unabhängigkeit von Nahrungsaufnahme und körperlicher Aktivität sowie die Möglichkeit der Blutzuckerkorrektur. Dazu sind jedoch mindestens viermal täglich Blutzuckermessungen und eine selbstständige Anpassung der Insulindosis notwendig. Dies erfordert Lernbereitschaft und Lernfähigkeit sowie eine verantwortungsbewusste und konsequente Durchführung.

Insulinpumpentherapie: Bei den Verzögerungsinsulinen bereitet v. a. die Imitation des frühmorgendlichen Insulinanstiegs Schwierigkeiten. Bei einer Insulinpumpe kann die Basalsekretion hingegen individuell programmiert werden. Durch den Patienten wird zu den Mahlzeiten abhängig von dem gemessenen Blutzuckerwert auf Knopfdruck ein Bolusinsulin abgegeben.
Kombination mit oralen Antidiabetika
Bei Typ-2-Diabetikern besteht die Möglichkeit einer Kombination von Insulin mit oralen Antidiabetika.
Basal unterstütze orale Therapie (BOT): Vor allem bei erhöhten Nüchternblutzuckerwerten ist ein (abendliches) Basalinsulin oft ausreichend und stellt einen einfachen Einstieg in die Insulintherapie dar.
Prandiale Therapie: Dabei wird ein kurz wirksames Insulin vor den Hauptmahlzeiten gespritzt. Die Insulinmenge kann an den gemessenen Blutzuckerspiegel und in weiterer Folge auch an die Kohlenhydratmenge angepasst werden. So ist eine zeitliche Flexibilität oder das Auslassen von Mahlzeiten möglich.
Grundprinzipien der Insulintherapie
  • Die Injektion erfolgt mit Insulinpens in den Bauch, die Hüfte oder den Oberschenkel bzw. durch eine Insulinpumpe. Um eine Lipohypertrophie zu vermeiden, müssen die Injektionsstellen gewechselt werden. Eine Injektion in die Bauchhaut führt zu einer rascheren Resorption als im Oberschenkel. Die unterschiedliche Resorptionskinetik kann auch für die Therapie genutzt werden.

  • Beim Typ-1-Diabetes macht das basale Insulin etwa 40–50 % der Gesamtdosis aus. Dazu wird z. B. Insulin Glargin (einmal täglich, bei hohen Dosen evtl. auf zwei Gaben aufgeteilt) verwendet. Richtwert für den Basalinsulinbedarf sind 0,3–0,5 IE/kg KG. Die Beurteilung des basalen Insulinbedarfs richtet sich v. a. nach dem Nüchternblutzucker.

  • Bei der Berechnung des prandialen Insulins müssen v. a. der Kohlenhydratgehalt, die aktuelle Blutzuckerkonzentration, die körperliche Belastung und Stress berücksichtigt werden. Bei einer reinen Eiweißmahlzeit wird auch eine geringe Insulinmenge injiziert. Fette werden nicht gezählt. 12 g Kohlenhydrate entsprechen 1 Broteinheit (BE). Sofern keine insulinresistenz besteht, muss für 1 BE durchschnittlich etwa 1 IE (internationale Einheit) Insulin gespritzt werden. Dieses Verhältnis kann sich jedoch im Tagesverlauf ändern!

  • Blutzuckerkorrektur: Liegt die Glukosekonzentration außerhalb des Zielbereichs,

  • kann nach den Mahlzeiten nachkorrigiert werden. Sofern keine Insulinresistenz besteht, senkt 1 IE Insulin den Blutzucker um durchschnittlich 30–40 mg/dl, während 1 BE zu einem Anstieg von 30–40 mg/dl führt (± 40, 40er-Regel). Diese Werte sind jedoch individuell stark unterschiedlich und schwanken abhängig von Größe, Gewicht und Insulinresistenz zwischen 20 und 60 mg/dl pro IE Insulin bzw. BE. Jeder Diabetiker sollte seinen Korrekturfaktor kennen, um adäquat reagieren zu können.

  • Zielbereiche: präprandial bzw. nüchtern ca. 100 mg/dl (80–110 mg/dl); 2 h postprandial < 140 mg/dl; vor dem Schlafengehen: ca. 110–130 mg/dl (in der Schwangerschaft gelten strengere Zielwerte). Bei Verdacht oder bekannter Neigung zu nächtlichen Hypoglykämien sollten auch Blutzuckerbestimmungen z. B. zwischen 2–4 Uhr morgens durchgeführt werden.

  • Bei Normalinsulin sollte ein Spritz-Ess-Abstand von etwa 15–30 min eingehalten werden. Die Glukosekonzentration kann neben der Insulinmenge zusätzlich durch Variation des Spritz-Ess-Abstandes beeinflusst werden. Besteht vor der Mahlzeit ein höherer Blutzucker, so sollte der Spritz-Ess-Abstand verlängert werden, ist der Blutzucker vor der Mahlzeit zu niedrig, sollte er verkürzt werden. Bei kurz wirksamen Insulinanaloga kann es dann auch notwendig sein, erst während oder nach dem Essen zu spritzen, um eine Hypoglykämie zu vermeiden.

40er-Regel: 1 BE → +40 mg/dl;

1 IE Insulin → –40 mg/dl

  • Körperliche Aktivität: senkt den Insulinbedarf! Dieser Effekt kann z. B. nach einem Wochenende mit sportlicher Betätigung auch noch 1–2 Tage anhalten. Die Insulinmenge ist dementsprechend zu senken!

  • Als weitere Nebenwirkung kommt es häufig zu einer Gewichtszunahme, die die Insulinresistenz verstärkt. Der Insulinbedarf erhöht sich dann.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die Therapie des Typ-2-Diabetes erfolgt nach einem Stufenschema. Bewegung und richtige Ernährung sind in jeder Phase der Erkrankung von Bedeutung.

  • Nach Ausschluss von Kontraindikationen ist Metformin das Mittel der 1. Wahl.

  • Weitere Substanzen bzw. Substanzgruppen sind Acarbose, Pioglitazon, DPP-4-Hemmer, GLP-1-Analoga oder Sulfonylharnstoffe.

  • Beim Gesunden besteht eine kontinuierliche basale Insulinsekretion mit einem Anstieg in den frühen Morgenstunden.

  • Kurz wirksame Insulinanaloga haben einen raschen Wirkeintritt und eine kurze Wirkdauer im Vergleich zu Normalinsulin.

  • Lang wirksame Insulinanaloge haben einen verzögerten Wirkeintritt ohne deutliches Wirkmaximum.

  • Die intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) entspricht weitgehend der physiologischen Insulinsekretion. Die Patienten sind nicht an fixe Mahlzeiten gebunden.

  • Durch körperliche Aktivität wird die Insulinresistenz gesenkt.

Fettstoffwechsel

Cholesterin ist ein wichtiges Strukturelement der Zellmembranen und stellt die Ausgangssubstanz für die Synthese von Steroidhormonen und Gallensäuren dar. Triglyzeride (TG) sind v. a. Energieträger. Cholesterin und TG werden zum einen über die Nahrung aufgenommen, zum Fettstoffwechselanderen können sie auch selbst synthetisiert werden.

Transport

Um die Lösungsfähigkeit der Lipide im Blut zu erhöhen, werden sie in Form von Lipoproteinen transportiert (Tab. 13.1 und Abb. 13.1). Diese bestehen aus Lipiden und Apolipoproteinen. Apolipoproteine dienen nicht nur als Strukturelemente, sondern haben auch Einfluss auf die Regulation von Enzymen und vermitteln die Rezeptorinteraktion.

Biosynthese

Exogener Weg: Nach der Aufnahme von TG und Cholesterin im Darm werden diese vorwiegend in Chylomikronen eingebaut und gelangen über die Lymphe, unter Umgehung der Leber, in das venöse Blut. Am Endothel der Kapillaren von Fettgewebe, Herz und Skelettmuskel wird die Lipoproteinlipase (LPL) exprimiert. Diese spaltet von den Triglyzeriden freie Fettsäuren ab, die in die Zellen aufgenommen werden. Die verbleibenden Chylomikronen-Remnants werden dann von der Leber aufgenommen.
Endogener Weg: Der endogene Stoffwechselweg beinhaltet die hepatische Sekretion von VLDL (Very-low-Density-Lipoproteine), deren Umwandlung zu IDL (Intermediate-Density-Lipoproteine) und weiter zu LDL (Low-Density-Lipoproteine). VLDL enthalten einen großen Anteil an TG, die ebenfalls durch die LPL in den Kapillaren hydrolysiert werden. 40–60 % der VLDL und IDL werden über den LDL-Rezeptor wieder in die Leber aufgenommen. Der Rest wird durch die hepatische Lipase zu LDL umgeformt, das vorwiegend Cholesterin enthält. Das LDL-Cholesterin stellt ca. 70 % des Gesamtplasmacholesterins dar. Der Großteil davon gelangt ebenfalls über rezeptorvermittelte Endozytose wieder in die Leberzellen. Der Rest wird von peripheren Zellen aufgenommen.
Cholesterinrücktransport: Aus der Leber und dem Darm stammen HDL (High-Density-Lipoproteine). Sie können direkt überschüssiges Cholesterin von peripheren Zellen aufnehmen und verestern. Durch das Cholesterinester-Transferprotein (CETP) können die Cholesterinester auf VLDL übertragen werden, oder sie werden direkt durch HDL an die Leber abgegeben. Durch den Abtransport von Cholesterin aus peripheren Zellen können HDL das Arterioskleroserisiko senken (antiatherogene Wirkung).
Die Ausscheidung von Cholesterin erfolgt fast ausschließlich über die Galle, entweder unverändert oder in Form von Gallensäuren.

Fettstoffwechselstörungen

Die Feststellung von Fettstoffwechselstörungen ist von großer klinischer Bedeutung, da eine Erhöhung des Plasmacholesterins mit einem erhöhten Arterioskleroserisiko einhergeht. Es besteht eine enge Korrelation des Cholesterinspiegels mit der KHK. So steigt ab Fettstoffwechselstörungeneiner Gesamtcholesterinkonzentration > 200 mg/dl das Risiko eines Myokardinfarkts linear an. Bei einer massiven Hypertriglyzeridämie besteht die Gefahr einer akuten Pankreatitis.
Klassifikation
Bei den primären Hyperlipoproteinämien kann man unterscheiden:
Primäre LDL-Hypercholesterinämie: Die mit Abstand häufigste familiäre Form ist die polygene Hypercholesterinämie, bei der neben teilweise unbekannten genetischen Störungen auchHyperlipoproteinämien Ernährungsgewohnheiten, Medikamente und der Lebensstil Einfluss auf die Manifestation haben. Seltener sind monogene Hypercholesterinämien<2002>Hypercholesterinämien, bei denen z. B. Defekte des LDL-Rezeptors (familiäre Hypercholesterinämie), der Apolipoproteine oder Mutationen der metabolisierenden Enzyme zu vererbbaren Fettstoffwechselstörungen mit unterschiedlicher Ausprägung führen können. Dadurch kann es mitunter bereits in jungen Jahren zum Auftreten von Arteriosklerose oder Xanthomen (Lipidablagerungen in der Haut, s. u.) kommen.
Primäre Hypertriglyzeridämien: familiäre Hypertriglyzeridämie und Chylomikronämie-Syndrom.
Kombinierte Hyperlipidämien: z. B. familiäre kombinierte Hyperlipidämie.
Zahlreiche andere Erkrankungen oder Umweltfaktoren können zu sekundären Hyperlipoproteinämien führen (Tab. 13.2). Zur Hypertriglyzeridämien<2002>Diagnose einer primären Störung müssen diese Ursachen ausgeschlossen werden.
Die Klassifikation nach Fredrickson (Hyperlipoproteinämie Typ I – V) wurde ursprünglich zur Beschreibung des Lipoproteinverteilungsmusters von primären Fettstoffwechselstörungen verwendet. Allerdings gibt sie keine Auskunft über die HDL oder die Lipoprotein(a)-Konzentrationen. Auch gibt es bei vielen Dyslipidämien keine eindeutige oder konstante Zuordnung zu einem Typus.
Klinik
Eine Hypercholesterinämie kann sich klinisch durch Arteriosklerose und deren Komplikationen manifestieren. Relativ unspezifische Symptome sind Xanthome (Lipideinlagerungen an Sehnen, Ellbogen, Knie, Gesäß oder Zwischenfingerfalten), Xanthelasmen (Cholesterinablagerung im Bereich der Augenlider) oder ein Arcus lipoides corneae (Abb. 13.2). Eine Triglyzeriderhöhung kann hingegen zu einer Fettleber oder einer Pankreatitis führen. Aber auch eine Hypertriglyzeridämie kann, insbesondere bei erniedrigtem HDL, das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.
Diagnostik
Zu Beginn ist besondere Beachtung der Familienanamnese, weiteren Arterioskleroserisikofaktoren sowie dem BMI und der Körperfettverteilung zu schenken. Als Screening wird eine Bestimmung des Gesamtcholesterins, des HDL und der TG empfohlen. Für die Triglyzeridbestimmung sollte vor der Blutabnahme eine Nahrungskarenz von 12–16 h eingehalten werden, damit in der Blutprobe keine Chylomikronen mehr vorhanden sind. Die Bestimmung des Gesamtcholesterins kann hingegen auch im nicht nüchternen Zustand durchgeführt werden. Das aufwendig zu bestimmende LDL-Cholesterin wird häufig nach der Friedewald-Formel berechnet (nur aussagekräftig bei Nüchternserum und TG < 350 mg/dl):

Friedewald-Friedewald-FormelFormel: LDL = Gesamtcholesterin – HDL – TG/5

Bei positiver Familienanamnese wird auch eine einmalige Bestimmung von Lipoprotein(a) empfohlen, das lebenslang meist nur geringe Schwankungen zeigt. Eine Erhöhung von Lipoprotein(a) gilt als unabhängiger Risikofaktor für Arteriosklerose und ist durch die molekulare Homologie zu Plasminogen mit einem erhöhten Thromboembolierisiko assoziiert.
Therapie
Ziel ist eine Verminderung von Komplikationen. Die Behandlung richtet sich nach der erhöhten Lipoproteinfraktion. Das Therapieziel ist abhängig von den weiteren individuellen Arterioskleroserisikofaktoren. Als primärer Zielwert für die Hypercholesterinämie gilt das LDL-Cholesterin.
Zu Beginn steht eine Umstellung der Ernährung und des Lebensstils. Bei sekundären Formen sollte eine Beseitigung auslösender Faktoren angestrebt werden.
Bei allen Fettstoffwechselstörungen wird auch regelmäßige körperliche Aktivität empfohlen, die allerdings bei Hypercholesterinämien nur geringe Wirkung zeigt.
Bei unzureichender Senkung kommen zusätzlich medikamentöse Therapien zur Anwendung, wobei meist eine Dauerbehandlung angezeigt ist (Tab. 13.3). Statine sind die wirksamsten LDL-senkenden Medikamente. Für den therapeutischen Nutzen sind jedoch weitere arterioskleroseprotektive Wirkungen von Bedeutung, die als pleiotrope Effekte zusammengefasst werden (verbesserte Endothelfunktion, Entzündungshemmung, Plaquestabilisierung u. a.). Eine größere Wirkung kann bei abendlicher Einnahme erreicht werden (außer bei Atorvastatin aufgrund längerer Halbwertzeit). Zu beachten sind Kontraindikationen und Wechselwirkungen. Bei bestimmten Indikationen kann auch eine LDL-Apherese angewendet werden.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Cholesterin und Triglyzeride werden zur besseren Löslichkeit im Blut in Form von Lipoproteinen transportiert.

  • Fettstoffwechselstörungen sind häufig und erhöhen das Arteriosklerose- und insbesondere das Herzinfarktrisiko. Man unterscheidet primäre (hereditäre) von sekundären Formen.

  • Therapie: Ernährungsumstellung, Bewegung und evtl. Lipidsenker (z. B. Statine, Fibrate)

Physiologie und Diagnostik

Hypothalamus

Der Hypothalamus ist ein wichtiges zentrales Integrationszentrum endokriner, vegetativer und somatischer Funktionen. Afferenzen kommen aus dem Hirnstamm, dem limbischen System und über den Thalamus von der Körperoberfläche und den inneren Organen. Man findet spezielle HypothalamusNeurone im Hypothalamus, die z. B. Osmorezeptoren, Rezeptoren für die Temperatur des Blutes oder für die Messung von Hormonkonzentrationen besitzen. Peptidhormone können dabei über die zirkumventrikulären Organe die Blut-Hirn-Schranke umgehen und zum Hypothalamus gelangen. Verschiedene humorale und neuronale Informationen werden dann integriert und im hypothalamisch-hypophysären Regelkreis weitergegeben. Die negative Rückkopplung dieses Regelkreises funktioniert auch ohne das ZNS. Das ZNS führt jedoch zu einer Anpassung an endogene und exogene Einflüsse. Daneben besitzt der Hypothalamus auch efferente Fasern für die übergeordnete Regulation z. B. des kardiovaskulären Systems.
Neurosekretorische Nervenzellen des Ncl. supraopticus und Ncl. paraventricularis bilden mit ihren Axonendigungen den Hypophysenhinterlappen. Sie produzieren die Prohormone von ADH und Oxytocin, die durch axonalen Transport in die Neurohypophyse gelangen, wo das aktive Hormon entsteht. Aus anderen Hypothalamuskernen werden Releasing-Hormone in ein spezialisiertes kapilläres Portalsystem sezerniert, gelangen dann auf einem kurzen Blutweg zum Hypophysenvorderlappen und stimulieren dort die Hormonsekretion. Negative Rückkopplungsmechanismen steuern die Regulation bei der Hormonausschüttung (Kap. 1).

Hypophyse

Die Hypophyse liegt in der Sella turcica und besteht aus einem Hinterlappen mit neuronalem Ursprung (Neurohypophyse) und einem Vorderlappen, der sich als Ausstülpung der ektodermalen Rathke-Tasche vom Oropharynx abschnürt (Adenohypophyse). Dazwischen liegt der HypophyseZwischenlappen, bestehend aus einer dünnen Zellschicht, der bei Säugetieren allerdings kaum Bedeutung hat. Die Hypophyse wird seitlich durch den Sinus cavernosus begrenzt, in dem sich auch die A. carotis interna, der N. oculomotorius, der N. trochlearis und der N. abducens sowie 1. und 2. Ast des N. trigeminus befinden. Nach rostral wird die Hypophyse zur Cisterna suprasellaris und dem Chiasma opticum durch das Diaphragma sellae begrenzt. Raumfordernde Prozesse können so z. B. zu einer Beeinträchtigung des Visus führen.

Neurohypophyse

Die Hormone der Neurohypophyse sind ADH (antidiuretisches Hormon oder Vasopressin) und Oxytocin, die eine sehr ähnliche chemische Struktur besitzen:
ADH: Die Sekretion von ADH wird durch Hyperosmolarität (über hypothalamische NeurohypophyseOsmorezeptoren) und verminderte Vorhoffüllung (bei vermindertem Blutvolumen) stimuliert, darüber hinaus auch durch Angst, Stress, Angiotensin II und Dopamin. Eine verstärkte Vorhofdehnung, Alkohol oder Kälte ADH<2002>wirken hingegen hemmend. ADH bewirkt über Stimulation von V2-Rezeptoren den Einbau von Wasserkanälen (Aquaporine) in die luminale Membran von Zellen im distalen Tubulus und im Sammelrohr der Niere und erhöht so die Wasserrückresorption. In höheren Konzentrationen kommt es über V1-Rezeptoren auch zu einer vasokonstriktiven Wirkung auf die arteriellen Widerstandsgefäße sowie die kleinen Gefäße des Niederdrucksystems (Kap. 18).
Oxytocin: Es wird durch mechanische Reizung der Vagina und der Cervix uteri bzw. der Mamillen ausgeschüttet und bewirkt dann eine verstärkte Kontraktion der Uterusmuskulatur, die am Ende der Schwangerschaft durch die Östrogenwirkung für Oxytocin sensibilisiert ist. Durch Oxytocin kommt es Oxytocin<2002>ebenso zu einer Kontraktion des Myoepithels der Brustdrüse und damit zum Milchejektionsreflex. Außerdem verstärkt Oxytocin auch die soziale Bindung beim Menschen.

Adenohypophyse

Der Hypophysenvorderlappen wird nicht zentralnervös innerviert, sondern ausschließlich über hypothalamische Neurohormone reguliert, die pulsatil und mit einem zirkadianen Rhythmus ausgeschüttet werden. Die Adenohypophyse produziert vier glandotrope Hormone (ACTH, TSH, FSH und AdenohypophyseLH) und zwei nichtglandotrope Hormone (GH und Prolaktin). Aus ACTH entsteht außerdem auch das α-MSH (melanozytenstimulierendes Hormon).
Glandotrope Hormone
Releasing-Faktoren führen zur Ausschüttung der glandotropen Hormone, die dann ihr peripheres Zielorgan stimulieren. ACTH wird v. a. durch CRH (Corticotropin-releasing-Hormon) freigesetzt, TRH fördert nicht nur die TSH-, sondern auch die Prolaktinfreisetzung (Hormone:glandotropeAbb. 14.1). Die Ausschüttung der Gonadotropine FSH und LH wird durch GnRH (Gonadotropin-releasing-Hormon) stimuliert, das pulsatil freigesetzt wird. Bei einer gestörten pulsatilen Ausschüttung oder einer Rezeptor-Down-Regulierung durch die längere Einnahme von lang wirksamen GnRH-Agonisten kommt es zu einer Abnahme der Gonadotropinsekretion mit anschließendem Abfall der Sexualhormonkonzentration.
ACTH (adrenokortikotropes Hormon) Dieses Peptidhormon entsteht durch Proteolyse aus POMC (Proopiomelanocortin). Es stimuliert in weiterer Folge die Synthese der NNR-Hormone, v. a. der Glukokortikoide, aber auch die der Androgene sowie der Mineralokortikoide. Ein anhaltender ACTH-ACTH<2002>Stimulus bewirkt eine Hyperplasie und Hypertrophie der inneren NNR-Zonen. POMC enthält neben der Peptidsequenz für ACTH gleichzeitig auch die für β-MSH, γ-MSH, β-Lipotrophin, β-Endorphin und Metenkephalin. Aus
ACTH entsteht durch proteolytische Spaltung das α-MSH, welches peripher stimulierend auf Melanozyten wirkt und im Hypothalamus die Nahrungsaufnahme hemmt und den Sympathikotonus sowie den Energieverbrauch steigert.
Daneben werden auch die Glykoproteine TSH, FSH und LH im Vorderlappen gebildet. Diese Hormone bestehen aus einer identischen α-Untereinheit und unterscheiden sich durch die β-Untereinheit, durch die die hormonspezifischen Wirkungen vermittelt werden.
TSH: Die Freisetzung von TSH (thyreoideastimulierendes Hormon) erfolgt ebenfalls pulsatil und in einem zirkadianen Rhythmus mit einem Maximum um Mitternacht. Diese Schwankungen sind jedoch zu gering, um diagnostisch bedeutsam zu sein. Für die Diagnostik von TSH<2002>Schilddrüsenfunktionsstörungen ist TSH einer der bedeutsamsten Parameter. Die Wirkungen auf die Schilddrüse sind in Kapitel 19 beschrieben.
FSH und LH: Die Wirkung von FSH (follikelstimulierendes Hormon) und LH (luteinisierendes Hormon) ist v. a. auf die Gonaden gerichtet. Bei der Frau kommt es durch FSH zur Follikelreifung, während LH neben dem Einfluss auf die Follikelreifung auch die FSH<2002>Ovulation auslöst und für die Entstehung des LH<2002>Corpus luteum verantwortlich ist. Beim Mann steuern FSH die Spermatogenese und LH die Androgensynthese in den Leydig-Zwischenzellen (Tab. 14.1).
Nichtglandotrope Hormone
Die nichtglandotropen Hormone werden durch Releasing- und Inhibiting-Faktoren reguliert:
Wachstumshormon (GH): Dieses übt Einfluss auf die Aktivität und den Stoffwechsel fast aller Zellen aus und ist Hormone:nichtglandotropeessenziell für die körperliche Entwicklung, hat aber auch beim Erwachsenen wichtige Funktionen. Die Ausschüttung wird durch mehrere Faktoren reguliert: GHRH (Growth-Hormon-Wachstumshormon<2002>releasing-Hormon), das Hormon Ghrelin (Growth Hormone Release Inducing), Schlaf, körperliche Anstrengung, Stress und Hypoglykämie steigern die GH-Sekretion, die typischerweise pulsatil erfolgt (Abb. 16.3). Somatostatin, Hyperglykämie und GH (negatives Feedback) wirken hingegen hemmend. GH stimuliert auf direktem Weg die Lipolyse und Glykogenolyse. Die wachstumsfördernden Wirkungen werden vorwiegend auf indirektem Weg über eine Freisetzung von IGF-1 (Insulin-Like-Growth-Faktor) aus der Leber vermittelt. Durch IGF-1 kommt es zu einer Stimulation des Knorpel- und Knochenaufbaus sowie zu einer gesteigerten Proteinsynthese, die auch die Zellteilung stimuliert.
Prolaktin (PRL): Die Freisetzung von Prolaktin (PRL) wird vorwiegend durch hemmenden hypothalamischen Einfluss gesteuert. Die größte Bedeutung hat dabei Dopamin, das am D2-Rezeptor ansetzt und so die Prolaktinausschüttung hemmt. Andererseits kommt es durch Dopaminantagonisten (z. B. Prolaktin<2002>Neuroleptika) zu einer gesteigerten Prolaktinsekretion, ebenso durch TRH, Östrogene, Hypoglykämie, Stress oder den Saugreiz (Kap. 15). Prolaktin stimuliert Wachstum und Differenzierung der Brustdrüse und auch die Milchproduktion. Die physiologische Funktion beim Mann ist unklar. In hoher Konzentration hemmt es die pulsatile GnRH-Ausschüttung und führt in der Folge bei der Frau zu Amenorrhö (physiologische Laktationsamenorrhö während des Stillens), beim Mann zu Libidoverlust und Infertilität. Daneben hat Prolaktin wahrscheinlich eine stimulierende Wirkung auf das Immunsystem.

Diagnostik bei hypothalamisch-hypophysären Erkrankungen

Sowohl hypothalamische als auch hypophysäre Hormone werden vorwiegend pulsatil ausgeschüttet. Dynamische Funktionstests sind somit für die Diagnostik meist besser geeignet als die Bestimmung der basalen Hormonkonzentrationen. Vor allem die Messung der hypothalamischen Hormone bereitet Probleme, da diese nach Passage des hypophysären Portalsystems im peripheren Kreislauf in etwa zehnfach verdünnter Konzentration erscheinen. Für die Differenzierung zwischen hypothalamischen oder hypophysären Störungen eignet sich daher besser die periphere Messung der hypophysären Hormone (z. B. ACTH, TSH) nach Stimulation durch die hypothalamischen Releasing-Hormone (z. B. CRH, TRH). Bei den bildgebenden Verfahren der Hypophyse ist der Goldstandard die MRT, Verkalkungen sind jedoch besser mittels CT darstellbar.
Eine Gesichtsfeldeinschränkung in der Perimetrie kann auf Hypophysentumoren hinweisen. Abhängig von der Lokalisation der Sehbahnstörung ergeben sich unterschiedliche Ausfälle. Sie entwickeln sich sehr langsam und bleiben daher lange unbemerkt. Bei Adenomen wird am häufigsten ein beginnender Ausfall des oberen temporalen Gesichtsfelds beobachtet, der zu einer symmetrischen bilateralen Hemianopsie („Scheuklappensehen“) fortschreiten kann.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Der Hypothalamus ist ein Integrationszentrum lebenswichtiger Funktionen.

  • Über das Portalsystem gelangen stimulierende und hemmende Hormone vom Hypothalamus zum Hypophysenvorderlappen und steuern dort die Hormonfreisetzung. Daneben bewirken auch andere Hormone und Einflüsse eine Regulation der hypophysären Hormone.

  • Die Hormone des Hypophysenvorderlappens sind ACTH, TSH, FSH, LH, GH, Prolaktin und MSH, Hormone des Hypophysenhinterlappens sind ADH und Oxytocin. Letztere werden in Neuronen des Hypothalamus synthetisiert.

Hypophysentumoren

Raumforderungen im Bereich der Hypophyse sind sehr häufig und kommen in etwa 10–20 % bei Autopsien vor. Allerdings haben diese nur in wenigen Fällen auch einen Krankheitswert. Man spricht daher auch von Inzidentalomen, also zufällig entdeckten Raumforderungen. Bei den HypophysentumorenHypophysentumoren handelt es sich fast ausschließlich um Adenome. Diese können entweder endokrin inaktiv (40 %) oder hormonaktiv (60 %) sein (Tab. 15.1). Nach der Größe unterscheidet man Mikroadenome mit einem Durchmesser kleiner 10 mm von größeren Makroadenomen. Karzinome sind eine Seltenheit. Jedoch können auch Adenome durch Hormonproduktion oder durch ihr verdrängendes Wachstum symptomatisch werden. Wachsen sie nach oben, kann es zu einer Kompression des Chiasma opticum mit Gesichtsfeldeinschränkungen kommen; eine seitliche Ausdehnung in den Sinus cavernosus kann zu Ausfällen der Augenmuskelnerven und Anisokorie führen und eine komplette Resektion erschweren.

Hyperprolaktinämie

Eine Hyperprolaktinämie ist eine allgemeine Erhöhung des Prolaktinwertes über 25 ng/ml bei Frauen und 20 ng/ml bei Männern. Prolaktinerhöhungen können auch durch verschiedene andere Ursachen bedingt sein (Tab. 15.2). Ein Wert > 200 ng/ml ist fast beweisend für ein HyperprolaktinämieProlaktinom. Dieses ist der häufigste endokrin aktive Tumor der Hypophyse und kommt bei Frauen etwa fünfmal häufiger vor als bei Männern.
Klinik
Die Diagnose wird häufig als Zufallsbefund oder bei einem unerfüllten Kinderwunsch gestellt. Durch Prolaktin wird die hypothalamische GnRH-Sekretion gehemmt, mit der Folge eines hypogonadotropen Hypogonadismus. Die basalen FSH- und LH-Konzentrationen sind dabei häufig normal, während die pulsatile Sekretion und der mittzyklische LH-Anstieg unterdrückt werden.
Bei der Frau: Durch Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse kommt es zum Leitsymptom der sekundären Amenorrhö. Daneben kann es zu verminderter Libido, Osteopenie/Osteoporose (Östrogenmangel!) und Kopfschmerzen kommen. Eine Galaktorrhö wird bei weniger als der Hälfte beobachtet. Es muss dann ein Mammakarzinom ausgeschlossen werden.

Bei einer regelmäßigen Menstruation kann eine Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse ausgeschlossen werden.

Beim Mann: Die Leitsymptome verminderte Libido und Impotenz werden oft längere Zeit toleriert. Daher wird die Diagnose manchmal erst viel später beim Auftreten von Gesichtsfeldeinschränkungen, Kopfschmerzen oder einer Hypophysenvorderlappeninsuffizienz gestellt. Außerdem kann es zu verminderter Bart- und Sexualbehaarung und Gynäkomastie kommen.
Diagnostik
Trotz der unregelmäßigen Prolaktinfreisetzung ist die wiederholte Bestimmung des basalen Prolaktins die Methode der Wahl. Stimulationstests mit TRH werden heute hingegen kaum noch durchgeführt. Werte über 200 ng/ml weisen auf ein Prolaktinom hin, während Werte zwischen 25 und 80 ng/ml häufiger durch Medikamente oder andere Erkrankungen bedingt sind. Andererseits sind Raumforderungen der Hypophyse keine Seltenheit und nicht immer Ursache einer Prolaktinerhöhung. Daher muss vor der MRT-Untersuchung (Abb. 15.1) der Ausschluss anderer funktioneller Ursachen erfolgen (Tab. 15.2).
Die Diagnose eines Prolaktinoms wird schließlich durch den Ausschluss anderer Ursachen und den Nachweis einer Raumforderung gestellt. Danach sind zur Bestimmung einer Hypophyseninsuffizienz die Diagnostik der Partialfunktionen und eine Perimetrie (Bestimmung des Gesichtsfelds) durchzuführen. Manche Personen synthetisieren eine höhermolekulare Form des Hormons (Makroprolaktin) mit geringerer Bioaktivität, die in Assays eine Hyperprolaktinämie vortäuschen kann.
Therapie
Im Gegensatz zu den anderen endokrin aktiven Hypophysenadenomen, die primär operativ therapiert werden, ist beim Prolaktinom die pharmakologische Behandlung die erste Wahl (Abb. 15.2). Dopaminagonisten können nicht nur eine Normalisierung der Prolaktinkonzentration bewirken, sondern auch in über 80 % zu einer Verkleinerung des Tumors führen. Zur Verfügung stehen Ergotalkaloide wie Cabergolin (Dostinex®), das nur 1- bis 2-mal pro Woche verabreicht wird und eine höhere Effektivität und Verträglichkeit besitzt als der erste verfügbare Wirkstoff Bromocriptin (Pravidel®). Bei Langzeitgabe von Cabergolin können jedoch Herzklappenfibrosen auftreten. Andere häufige Nebenwirkungen sind Orthostasestörungen, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen. Weitere Substanzen sind Lisurid und Quinagolid. Bei Absetzen der Medikamente (nach 2–3 Jahren Auslassversuch bzw. Dosisreduktion) kommt es jedoch häufig zu einem Wiederanstieg des Prolaktins.
Zur Behandlung des Hypogonadismus kann bei einem Mikroadenom und Patienten ohne Galaktorrhö und ohne Kinderwunsch auch eine Sexualhormonsubstitution (bei Frauen Kontrazeptiva, bei Männern Testosteron) als Alternative zu Dopaminagonisten erwogen werden.
Bei Eintreten einer Schwangerschaft und einem Mikroprolaktinom sind Dopaminagonisten in der Regel abzusetzen. Für den weiteren Verlauf sind engmaschige interdisziplinäre Kontrollen notwendig, da es während der Schwangerschaft zu einem östradiolinduzierten raschen Adenomwachstum kommen kann. Bei vorbestehendem Makroprolaktinom besteht aus diesem Grund ein hohes Risiko für das Auftreten von neurologischen Symptomen.
Bei Unverträglichkeit oder Versagen einer medikamentösen Behandlung besteht die Möglichkeit einer operativen Therapie, während eine Strahlentherapie nur in seltenen Fällen indiziert ist.

Morbus Cushing

Mit etwa 70 % ist die häufigste Ursache des endogenen Hyperkortisolismus ein ACTH-produzierendes Hypophysenadenom (Morbus Cushing im eigentlichen Sinne). Meist handelt es sich dabei um Mikroadenome. Diese sind radiologisch jedoch nur in ca. 80 % nachweisbar. Es muss daher Morbus Cushingzuerst biochemisch die Diagnose bestätigt werden, bevor bildgebende Verfahren (MRT) zur Anwendung kommen. Zur Differenzierung zwischen hypophysärer und ektoper Hormonproduktion dienen eine ACTH-Bestimmung in Kombination mit dem CRH-Test und dem hochdosierten Dexamethasonhemmtest. Die Ergebnisse sind jedoch nicht immer eindeutig, sodass in manchen Fällen ein zentrales Cushing-Syndrom erst mit einem Sinus-petrosus-Katheter nachgewiesen werden kann (Abb. 15.3).
Die Klinik, Diagnostik und Therapie des Morbus Cushing sind gemeinsam mit den anderen Formen des Hyperkortisolismus in Kapitel 31 zu finden.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Raumforderungen der Hypophyse sind sehr häufig (ca. 10 %)! Diese werden jedoch nur in wenigen Fällen durch Hormonproduktion oder verdrängendes Wachstum symptomatisch.

  • Das Prolaktinom ist der häufigste endokrin aktive Hypophysentumor. Auch zahlreiche andere Ursachen können zu einer Erhöhung des Prolaktins führen. Leitsymptome der Hyperprolaktinämie sind sekundäre Amenorrhö bzw. Libido- und Potenzverlust.

  • ACTH-produzierende Hypophysenadenome (Morbus Cushing) sind die häufigste Ursache eines endogenen Hyperkortisolismus.

Akromegalie

Die Akromegalie ist die pathologische Überproduktion von Wachstumshormon beim Erwachsenen. Von einem Gigantismus spricht man bei dem selteneren Auftreten vor dem Schluss der Epiphysenfugen mit einem proportionierten Hochwuchs.
Die Ursache ist in über 99 % ein GH-Akromegalieproduzierendes Hypophysenadenom. Andere Ursachen (ektope GH-Sekretion z. B. durch Lymphome oder hypothalamische bzw. ektope GHRH-Sekretion) sind sehr selten. Die Inzidenz liegt bei 0,3/100.000 pro Jahr. Bei der Diagnose sind die Patienten häufig im 3.–5. Lebensjahrzehnt.
Klinik
Bis zur Diagnosestellung dauert es durchschnittlich 5–10 Jahre, da sich die Veränderungen schleichend entwickeln und vom Patienten selbst kaum wahrgenommen werden (Abb. 16.1 und Tab. 16.1). Manchmal fällt die Zunahme von Schuh-, Handschuh- oder Hutgröße auf (Abb. 16.2).
Diagnostik
Ein einzelner basaler GH-Wert ist aufgrund der pulsatilen Ausschüttung diagnostisch nicht aussagekräftig (Abb. 16.3). Deshalb kommen folgende Tests zum Einsatz:
  • IGF-1: als Suchtest und zur Beurteilung des Verlaufs

  • Fehlende GH-Supprimierbarkeit im oralen Glukosetoleranztest (oGTT): GH-Bestimmungen vor sowie 60 und 120 min nach Glukosebelastung. Eine Akromegalie kann ausgeschlossen werden, wenn GH < 1 ng/ml.

Eine MRT dient zur Lokalisationsdiagnostik und zur Beurteilung der Tumorgröße. Die Perimetrie gibt Auskunft über eine Beteiligung der Sehbahn und subklinische Gesichtsfeldeinschränkungen.
Außerdem werden die weiteren hypophysären Partialfunktionen bestimmt, um eine Hypophyseninsuffizienz auszuschließen bzw. um eine kombinierte Prolaktinsekretion nachzuweisen, die in etwa 20 % auftritt.
Differenzialdiagnostisch müssen ein Akromegaloid (genetische Konstitutionsvariante ohne endokrine Regulationsstörung) und bei Kindern ein konstitutioneller Hochwuchs ausgeschlossen werden. Eine GH-Erhöhung findet man auch bei Angst, körperlicher Belastung, chronischer Niereninsuffizienz, akuten Erkrankungen, Leberzirrhose, Hunger oder Unterernährung. Ebenso sollte an ein Doping mit Wachstumshormon gedacht werden.
Therapie
Behandlungsziel ist eine Normalisierung der IGF-1- und GH-Konzentration. Therapie der ersten Wahl und einziger potenziell kurativer Ansatz ist die operative Entfernung, meist durch eine transsphenoidale Adenomektomie. Dabei wird durch die Nase und die Keilbeinhöhle ein Zugang zur Sella turcica eröffnet und nach Möglichkeit selektiv das Tumorgewebe entfernt. Der Erfolg einer Operation ist v. a. abhängig von der Tumorgröße. Als mögliche Nebenwirkungen können eine Sinusitis oder Blutung, selten auch eine Meningitis auftreten. Teilweise kommt es zu einem vorübergehenden Diabetes insipidus. Die Hypophysenfunktionen bleiben meist erhalten. Nur in 5–20 % ist eine lebenslange hormonelle Substitution aufgrund einer partiellen oder kompletten HVL-Insuffizienz notwendig. Doch selbst bei einem GH-Abfall kann es nach Jahren zu einem erneuten Anstieg kommen.
Bei Versagen oder Kontraindikationen für eine operative Behandlung oder adjuvant (ergänzend) ist eine medikamentöse Therapie möglich:
  • Somatostatinanaloga sind länger wirksam als die physiologische Form und hemmen ebenso die GH-Sekretion. Octreotid (Sandostatin®) kann initial 2- bis 3-mal täglich s. c. und danach als Depotpräparat (Sandostatin LAR®) einmal pro Monat i. m. verabreicht werden. Lanreotid (Somatuline®) ist ein weiterer Wirkstoff, der nur einmal monatlich s. c. gegeben wird. Nach 3 Monaten erfolgt jeweils eine Dosisanpassung. Verwendung finden Somatostatinanaloga zur präoperativen Vorbereitung, zur Überbrückung bis zum Wirkeintritt der Strahlentherapie sowie bei Patienten, bei denen Kontraindikationen gegen eine Radiochirurgie vorliegen. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen, Blähungen und Diarrhö sowie Vitamin-B12-Mangel und Gallensteinbildung.

  • Der GH-Rezeptor-Antagonist Pegvisomant (Somavert®) bewirkt nicht eine verminderte GH-Sekretion, sondern hemmt die Wirkung von GH am Rezeptor. Es kommt zu einer Normalisierung der IGF-1-Konzentration und klinischer Besserung bei hoher GH-Konzentration. Dieses teure, jedoch sehr wirksame Präparat findet bei Versagen der anderen therapeutischen Möglichkeiten Anwendung.

  • Dopaminagonisten (z. B. Bromocriptin, Cabergolin, Quinagolid) stimulieren beim Gesunden die GH-Sekretion, können sie bei ca. 20–50 % der Patienten mit Akromegalie hingegen hemmen. Vorteile sind die perorale Gabe und der niedrige Preis bei jedoch geringerer Wirksamkeit im Vergleich zu Somatostatinanaloga. Sie werden daher vorwiegend zur Kombination in Fällen angewendet, bei denen Somatostatinanaloga nicht ausreichend sind. Zu Beginn treten häufig Kreislaufbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen auf.

Bei Therapieversagen oder erneutem Tumorwachstum kann eine Strahlentherapie eingesetzt werden. Verwendet werden die konventionelle, fraktionierte Röntgenbestrahlung (auf mehrere Dosen verteilt) oder die Radiochirurgie (Linearbeschleuniger oder „Gamma-knife“). Es kann dabei zur Insuffizienz anderer Hypophysenfunktionen, seltener zu Optikusneuropathie mit Erblindung oder Zweittumoren kommen. Durch den verzögerten Wirkeintritt, der erst Monate bis Jahre später einsetzt, muss zusätzlich medikamentös behandelt werden.
Prognose
Unbehandelt sinkt die Lebenserwartung um etwa 10 Jahre. Bei entsprechender Behandlung und Normalisierung der IGF-1-Konzentration ist von einer vergleichbaren Lebenserwartung auszugehen. Die erhöhte Morbidität und Mortalität sind auf Sekundärkomplikationen zurückzuführen: kardiovaskuläre Erkrankungen durch Hypertonie und Kardiomegalie, Diabetes mellitus, Gelenkerkrankungen, Zweittumoren wie kolorektale Karzinome oder Mammakarzinome, respiratorische Komplikationen bei Schlafapnoesyndrom. Im Fall einer postoperativen Hypophyseninsuffizienz ist eine konsequente medikamentöse Substitution erforderlich. Aufgrund der Rezidivgefahr sind lebenslange Kontrollen notwendig.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die Akromegalie ist eine seltene Erkrankung mit schleichendem Verlauf.

  • Die häufigsten Symptome sind die Vergrößerung der Akren und der Zunge, Vergröberung der Gesichtszüge, Kopfschmerzen und Sehstörungen. Des Weiteren findet man häufig eine Hypertonie und eine pathologische Glukosetoleranz.

  • Diagnose durch Klinik, IGF-1 und GH-Suppressionstest

  • Therapie der Wahl ist die transsphenoidale Adenomektomie.

Hypopituitarismus

Als Hypopituitarismus bezeichnet man einen partiellen oder kompletten Ausfall der Funktion des Hypophysenvorderlappens. Häufige Ursachen von Hypophysenerkrankungen sind in Tabelle 17.1 dargestellt.
Die genaue Pathogenese der postpartalen HypopituitarismusHypophysennekrose beim Sheehan-Syndrom ist unklar. Die Hypophyse zeigt während der Schwangerschaft ein Wachstum und reagiert daher empfindlicher auf Hypoxie. Bei der Geburt kann es durch größere Blutverluste zu einer verminderten Durchblutung kommen, außerdem werden häufiger Thrombosen beobachtet. Die Hypophyseninsuffizienz kann sich dabei auch erst über 1 Jahr nach der Geburt manifestieren. Typische Symptome sind Agalaktie und sekundäre Amenorrhö.
Klinik

Klinische Symptome treten erst ein, wenn ca. 80 % des Hypophysenvorderlappens zerstört sind. Bei Hypophysenadenomen findet man eine typische Reihenfolge beim Ausfall der einzelnen Funktionen. Dabei sind zuerst die nicht lebensnotwendigen Hormonsysteme betroffen: GHFSH/LHTSHACTH.

Allein Prolaktin ist häufig bis zuletzt nachweisbar und kann durch den Ausfall der inhibitorischen Kontrolle sogar erhöht sein. Symptome ergeben sich durch den Ausfall verschiedenen Hormonachsen (Tab. 17.2). Ein Ausfall der Gonadotropine und von GH ist häufiger zu finden als ein Ausfall von TSH oder ACTH. Der Verlauf ist meist schleichend.
Diagnostik
Für die Diagnose sind die klinischen Zeichen des Hormonmangels wegweisend. Der Nachweis ist durch die Interpretation von gleichzeitig gemessenen hypophysären (ACTH, TSH, LH/FSH, GH, PRL) und peripheren Hormonen (Kortisol, fT4, Östradiol, Testosteron, IGF-1) zu stellen. Typisch ist dabei eine Erniedrigung der Zielhormone bei inadäquat niedrigen hypophysären Hormonen. Vor allem bei der kortikotropen (ACTH) und der somatotropen Achse (GH) ist die Bestimmung der basalen Hormonkonzentrationen häufig nicht ausreichend, wobei eine kombinierte Verabreichung der hypothalamischen Releasing-Hormone CRH, GnRH, TRH, GHRH und Arginin (Somatostatinantagonist) weiterhilft. Eine Hypophysenvorderlappeninsuffizienz liegt bei fehlendem oder unzureichendem Anstieg der hypophysären und peripheren Hormone vor.
Zur Differenzierung zwischen sekundären (hypophysären) und tertiären (hypothalamischen) Ursachen dient die Interpretation von Releasing-Hormon-Test und Insulin-Hypoglykämietest, der auch die Funktion des Hypothalamus beurteilt. Bei intaktem Regelkreis führt die insulininduzierte Hypoglykämie ab einer Serumglukose < 40 mg/dl zur GH- und CRH-Sekretion und somit auch zur ACTH- und Kortisolfreisetzung. Daneben treten Tachykardie und evtl. neuroglukopenische Symptome auf. Daher ist auch ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei einem Wachstumshormonmangel zu berücksichtigen. Ein fehlender Anstieg von ACTH bei Hypoglykämie bei einem normalen Anstieg nach CRH-Gabe weist auf eine hypothalamische Schädigung hin. Ein normaler Anstieg des Wachstumshormons spricht für eine intakte Funktion der somatotropen Achse.
Zum Tumorausschluss bzw. Nachweis werden eine MRT und zudem auch eine Perimetrie durchgeführt.
Differenzialdiagnose
Besonders schwierig ist die Diagnose einer partiellen Insuffizienz mit einem Ausfall einzelner Hormonachsen. Bei der polyglandulären Insuffizienz (Kap. 44) kommt es ebenfalls zu endokrinen Unterfunktionen, die häufig die Nebenniere und Schilddrüse betreffen. Endokrine Störungen können auch bei schweren Allgemeinerkrankungen wie Leber- oder Niereninsuffizienz auftreten. Auch bei der Anorexia nervosa kommt es regelmäßig zu Hormonveränderungen (Kap. 39).
Therapie
Die Behandlung richtet sich nach der Ursache der Insuffizienz. Bei einem Tumor kommen abhängig von Größe und Tumorart eine operative (z. B. Adenomektomie), ggf. eine medikamentöse Therapie oder eine Bestrahlung infrage. Die Substitution der ausgefallenen Hormonachsen entspricht der Behandlung einer primären Insuffizienz des jeweiligen Zielorgans.
Hydrokortison: Zur Substitution der kortikotropen Achse wird üblicherweise Hydrokortison verwendet: Die Tagesdosis von 15–25 mg/Tag wird physiologisch angepasst auf 2–3 Gaben verteilt. Bei Infekten oder Operationen kann eine Erhöhung der Dosis auf das 2- bis 3-Fache nötig sein. Auch bei großer Hitze oder starker körperlicher Anstrengung sollte die Dosis um 50 % erhöht werden. Eine Unterdosierung kann sich durch Müdigkeit, Appetitlosigkeit oder Übelkeit zeigen. Eine Dosisanpassung sollte nach klinischer Beurteilung und dem Befinden des Patienten erfolgen (Kap. 34).
Levothyroxin: Die Substitution der Schilddrüsenhormone erfolgt durch Levothyroxin. Die Einnahme erfolgt üblicherweise 30 min vor dem Frühstück. Vor allem bei älteren Patienten muss einschleichend dosiert werden. TSH eignet sich bei Hypophysenerkrankungen nicht zur Therapiekontrolle.
Sexualhormone:
  • Bei prämenopausalen Frauen werden Sexualhormone mit einer sequentiellen Östrogen-Gestagen-Kombination bis zum mittleren Menopausenalter substituiert. Bei hysterektomierten Frauen ist eine Gestagengabe nicht notwendig. Bei prämenopausalen Frauen überwiegen die Vorteile einer Substitution, die in der geringsten erforderlichen Dosis erfolgen sollte (Kap. 41).

  • Bei Männern erfolgt die Substitution durch eine intramuskuläre Testosteroninjektion oder auch als Pflaster oder Gel (Kap. 37).

Fertilitätstherapie: Eine Fertilität wird jedoch durch alleinige Hormonsubstitution nicht erreicht. Besteht ein Kinderwunsch, so sollte eine Fertilitätstherapie (Kap. 37) mit Gonadotropinen oder GnRH begonnen werden.
GH: Bei Kindern mit Kleinwuchs und bei Erwachsenen mit ausgeprägtem GH-Mangel (bei verminderter Lebensqualität, Hyperlipidämie, abdominaler Adipositas, Osteopenie) kann eine subkutane Injektion von gentechnisch hergestelltem GH angewendet werden. Die Dosierung richtet sich nach der IGF-1-Konzentration.
Die Patienten müssen über die Notwendigkeit einer Substitution aufgeklärt und in der Dosisanpassung an besondere Situationen geschult werden. Außerdem müssen sie einen Notfallausweis bei sich tragen.

Hypophysäres Koma

Dabei handelt es sich um eine lebensbedrohliche Kombination einer sekundären NNR-Insuffizienz und einer sekundären Hypothyreose. Häufig führen dabei bestimmte Ereignisse wie Infekte, Operationen, Traumata, Erbrechen oder Diarrhö zur akuten Manifestation einer chronischen Koma:hypophysäresInsuffizienz. Ein Ausfall der anderen hypophysären Hormone ist nicht lebensbedrohlich, führt jedoch zu charakteristischen Begleitsymptomen.
Klinik
Typisch ist ein schläfrig-stuporöses Bild mit ausgeprägter Hypotonie, Bradykardie und ausgeprägter Hypothermie! Durch Kortisolmangel kommt es zur Hypoglykämie. Auffällig sind eine wächserne Blässe und fehlende Sekundärbehaarung.
Diagnostik und Therapie
Das hypophysäre Koma ist selten. Eine rechtzeitige Diagnose und Therapie können jedoch lebensrettend sein. Neben der Behandlung einer respiratorischen Insuffizienz werden 100 mg Hydrokortison als Bolus und danach über 24 h mit Flüssigkeitssubstitution (evtl. glukosehaltige Infusion) gegeben. Erst nach 12–24 h darf Levothyroxin gegeben werden, da der Kortisolbedarf durch Schilddrüsenhormone erhöht wird und sich so die NNR-Insuffizienz verschlimmern könnte.

Empty-Sella-Syndrom

Durch eine Fehlanlage des Diaphragma sellae, wird die Sella nicht vollständig vom Liquorraum getrennt. Es kann sich dann der Subarachnoidalraum in die Sella ausbreiten (Abb. 17.1). Häufig handelt es sich um radiologische Zufallsbefunde. Endokrine Symptome sind aufgrundEmpty-Sella-Syndrom der großen Reservekapazität selten. Bei Autopsien findet sich ein Empty-Sella-Syndrom in bis zu 10 %. Zu einem sekundären Empty-Sella-Syndrom kann es durch Nekrose eines Hypophysenadenoms oder nach Operationen kommen.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Häufige Ursachen einer Hypophysenvorderlappeninsuffizienz sind Tumoren, Traumen oder Entzündungen. Die endokrine Reservekapazität der Hypophyse ist sehr groß.

  • Die Symptome sind abhängig vom Ausfall der jeweiligen Hormonachse und von der Schnelligkeit des Auftretens. Typische klinische Zeichen sind ein Fehlen der Sekundärbehaarung und der lateralen Augenbrauen, blasse Haut, Libidoverlust, Muskelschwäche und stammbetonte Adipositas.

  • Biochemisch zeigt sich eine Erniedrigung der Zielhormone (Kortisol, fT4, Östradiol, Testosteron, IGF-1) bei inadäquat niedrigen hypophysären Hormonen (ACTH, TSH, LH, FSH, GH). Die Therapie besteht in einer Substitution der ausgefallenen Hormonachsen.

ADH-Störungen

Durch ADH kommt es zur Rückresorption von Wasser im distalen Tubulus und in den Sammelrohren der Niere, während die Natriumausscheidung unbeeinflusst bleibt. Für die Volumenregulation, die weitgehend durch die Natriumausscheidung reguliert wird, gibt es mehrere ADH-StörungenRegulationsmechanismen (Sympathikus, RAAS, ANP, ADH). Die Osmolalität hingegen wird durch Osmorezeptoren im Hypothalamus gemessen und allein durch die Wasserausscheidung über ADH und die Wasserzufuhr bei Durstgefühl gesteuert (Kap. 6).
Pathophysiologie
Störungen der ADH-Sekretion haben in weiterer Folge durch Dehydratation eine Hypernatriämie bzw. durch Verdünnung eine Hyponatriämie zur Folge.

Ausscheidung von freiem Wasser → [Na+] ↑ und Osmolalität ↑!

Dadurch kommt es zu einer Veränderung der Serumosmolalität, also der Konzentration der gelösten Teilchen pro Kilogramm Lösungswasser (normal: 280–300 mosmol/kg H2O; die Osmolarität hingegen gibt die gelösten Teilchen pro Liter Lösung an = mosmol/l). Die Osmolalität kann einfach abgeschätzt werden:

Serumosmolalität = 2 × [Na+] + Glukose (mg/dl)/18 + Harnstoff (mg/dl)/5,6

Wie aus der Formel ersichtlich ist, wird die Osmolalität vorwiegend durch Natrium bestimmt. Bei Störungen der Osmolalität kann es durch Veränderungen des Zellvolumens rasch zu zentralnervösen Störungen und zum Koma kommen. Bei Hyperglykämie, schwerer Niereninsuffizienz oder kataboler Stoffwechsellage steigt auch der Einfluss von Glukose bzw. Harnstoff auf die Osmolalität.

Diabetes insipidus

Durch verminderte ADH-Produktion beim zentralen Diabetes insipidus oder durch vermindertes Ansprechen auf ADH beim selteneren renalen Diabetes insipidus kann die Niere den Harn nicht ausreichend konzentrieren. Die Folge ist eine vermehrte Ausscheidung eines verdünnten Urins (Diabetes insipidusPolyurie) bei verminderter Harnkonzentrierung (Isosthenurie). Betroffen sind vor allem Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene.
Ätiologie
Der zentrale Diabetes insipidus ist häufig idiopathisch (30 %). Weitere Ursachen sind Tumore der Hypophyse und andere Tumore (25 %), vorübergehend nach Hypophysektomie (nur selten persistierend, da die Hormonbildung im Hypothalamus lokalisiert ist), traumatisch, bei neurochirurgischen Operationen u. a.
Der renale Diabetes insipidus tritt seltener auf und ist v. a. durch tubuläre Nierenerkrankungen, Hypokaliämie, Hyperkalzämie oder bestimmte Medikamente (Cisplatin, Amphotericin B) bedingt. Daneben gibt es auch hereditäre Formen (meist X-chromosomal mit Mutationen des V2-Rezeptors, selten autosomal rezessive Mutation der Aquaporinkanäle).
Klinik
Die typischen Leitsymptome sind Polyurie/Nykturie, Polydipsie und Ausscheidung eines hypotonen Harns. Typischerweise kommt es zu einem plötzlichen Auftreten der Störung und zu einer Urinausscheidung von 5–10 l pro Tag. Nur bei einem kompletten Fehlen von ADH wird auch eine Ausscheidung von bis zu 20 l beobachtet. Der hohe Wasserverlust führt zur Austrocknung von Haut und Schleimhäuten sowie Obstipation. Die Patienten müssen zwanghaft trinken. Aus unbekannten Gründen werden oft kalte Getränke bevorzugt. Nur bei längerem Dursten kommt es durch Dehydratation zur hypovolämischen Hypernatriämie mit neurologischen Symptomen (Somnolenz, Verwirrtheit, Gereiztheit, Muskelkrämpfe, Fieber).
Diagnostik
Als einfache Methode werden Harnvolumen und Trinkmenge über eine oder zwei 24-h-Perioden nach Absetzen diuretischer Medikamente festgehalten. Außerdem sollte eine Bestimmung der Plasmaosmolalität und des Serumnatriums erfolgen.
Bei einem Harnvolumen über 2½ l pro Tag wird zum Nachweis eines Diabetes insipidus der Durstversuch durchgeführt. Bei Flüssigkeitskarenz kommt es physiologisch durch Hyperosmolarität und Hypovolämie zur ADH-Ausschüttung und somit zu verstärkter Harnkonzentrierung mit einer Abnahme des Harnvolumens. Vor dem Test sollten ein Diabetes mellitus ausgeschlossen, das Gewicht bestimmt und der Hydratationszustand abgeschätzt werden. Der Patient darf ab dem morgendlichen Testbeginn nichts mehr trinken und wird regelmäßig zum Harnlassen aufgefordert. Dabei werden Urinmenge, Urinosmolalität, Körpergewicht, Blutdruck und Puls gemessen. Außerdem werden die Osmolalität und die Natriumkonzentration im Serum bestimmt. Um einen zu großen Flüssigkeitsverlust und Trinken während des Versuches zu verhindern, ist eine Überwachung erforderlich. Bei einem Diabetes insipidus steigt die Urinosmolalität nicht oder nur gering (< 30 mosmol/kg/h), während die Serumosmolalität erhöht ist.

Diabetes insipidus: Urinosmolalität < Serumosmolalität

Zur Differenzierung zwischen der zentralen und der renalen Form wird am Ende Desmopressin i. v./s. c. (ADH-Analogon, s. u.) verabreicht. Bei der zentralen Form kommt es nach 1–2 h zu einem Anstieg der Urinosmolalität, da exogenes ADH an den intakten Sammelrohren nun eine Wasserrückresorption bewirkt. Beim renalen Diabetes insipidus hingegen bleibt die Urinosmolalität niedrig (Abb. 18.1). Der Test wird beendet, wenn ein Diabetes insipidus nachgewiesen oder ausgeschlossen werden kann, bzw. wenn der Patient mehr als 3 % des Körpergewichts verliert oder Hypernatriämie oder Hypotonie auftreten.
Nach Diagnosesicherung sollte zum Tumorausschluss eine MRT durchgeführt werden.
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch sind ein Diabetes mellitus, eine psychogene Polydipsie (oft bei jüngeren Patienten und mit psychischen Störungen kombiniert) oder ein Diuretikamissbrauch abzugrenzen. Bei der psychogenen Polydipsie kann der Anstieg der Urinosmolalität ähnlich niedrig sein wie bei einem partiellen Diabetes insipidus centralis. Eine Desmopressin-Gabe führt jedoch nicht zu einem weiteren Anstieg. Nur selten ist zur Differenzierung ein Kochsalzinfusionstest nötig.
Therapie
Wenn eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gegeben ist, ist eine medikamentöse Therapie nicht immer notwendig. Nykturie und Polyurie können jedoch die Lebensqualität stark beeinträchtigen. Bei schwereren Formen kann einschleichend Desmopressin (z. B. Minirin®) substituiert werden. Dabei handelt es sich um ein ADH-Analogon, das nicht nur eine längere HWZ hat, sondern auch bevorzugt an V2-Rezeptoren ansetzt und so kaum eine vasokonstriktorische Wirkung hat. Es muss gekühlt werden und kann intranasal als Spray, oral oder parenteral (Intensivmedizin) angewendet werden. Initial wird eine Reduktion des nächtlichen Harnlassens angestrebt, unter Vermeidung einer Hyponatriämie. Bei Überdosierung kann es zu Nebenwirkungen kommen, die auf die Flüssigkeitsretention zurückzuführen sind (Gewichtszunahme, Hyponatriämie, Krämpfe, Bewusstlosigkeit).
Der renale Diabetes insipidus wird mit Thiaziddiuretika, NSAR und Kochsalzrestriktion behandelt. Thiazide bewirken eine milde Hypovolämie, wodurch die proximale Wasser- und Natriumrückresorption erhöht werden und so die Urinproduktion bis über 50 % reduziert werden kann. Auch Amilorid wird v. a. beim Lithiuminduzierten Diabetes insipidus eingesetzt.
Für beide Formen ist eine ausreichende Wasserzufuhr nötig, um Flüssigkeitsverluste auszugleichen. Außerdem wird eine salz- und proteinarme Diät empfohlen, da die Harnmenge aufgrund der fixierten Harnosmolarität durch die Exkretion von Natriumsalzen und Harnstoff bestimmt wird.
Bei der psychogenen Polydipsie sollte neben Flüssigkeitsrestriktion eine Behandlung der psychiatrischen Grunderkrankung erfolgen.

SIADH

Unter dem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion versteht man eine pathologisch erhöhte ADH-Sekretion, die hypophysär oder ektop lokalisiert ist. Kennzeichnend sind eine Verdünnungshyponatriämie und Hypoosmolalität bei nicht supprimiertem ADH. Die inadäquat erhöhte ADH-Konzentration führt zu SIADHeiner Wasserretention mit transienter Erhöhung des Gesamtkörperwassers. So kommt es sowohl durch Verdünnung als auch durch vermehrte renale Natriumausscheidung bei erhaltener Volumenregulation zur Hyponatriämie. Der Verlauf ist häufig akut und selbstlimitierend.
Ätiologie
  • Paraneoplastische ADH-Produktion: häufig kleinzelliges Bronchialkarzinom

  • Zentralnervöse Störungen: Schädeltrauma, zerebrale Infektionen und Blutungen, Insult, Psychosen

  • Chronische pulmonale Prozesse: Entkopplung der ADH-Sekretion z. B. bei Tuberkulose, Pneumonie

  • Medikamente: Cyclophosphamid, Carbamazepin, Neuroleptika, Antidepressiva, Vincristin

Stress, Schmerzen oder Übelkeit stimulieren die ADH-Synthese hingegen nur vorübergehend.
Klinik
Teilweise werden asymptomatische Verläufe beobachtet. Symptome können durch die Hyponatriämie auftreten, die zu Zellschwellung und einem Hirnödem führt. Ab einem Serumnatrium < 125 mmol/l oder einer Serumosmolalität < 260 mosmol/kg kommt es zu zunehmenden neurologischen Symptomen wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Somnolenz und Koma. Entscheidend ist dabei aber auch die Schnelligkeit des Auftretens. So kann eine Hyponatriämie, die langsam auftritt, auch leichter kompensiert werden. Erhöhter Wassergehalt in der Muskulatur führt zu Muskelkrämpfen. ADH hat jedoch nur einen geringeren Effekt auf die Volumenregulation. Die Patienten haben daher typischerweise keine Ödeme. Es kommt jedoch zur Einstellung des Wasserhaushalts auf einem neuen Gleichgewicht mit einer Retention von ca. 2–3 l und milder Hypervolämie.
Diagnostik
Zur Diagnose müssen per Definition andere Ursachen einer Hyponatriämie ausgeschlossen werden:
  • Hypothyreose/NNR-Insuffizienz

  • Nierenversagen, Medikamente (Diuretika)

  • Beim SIADH: keine Ödeme, keine Hypovolämie! (zur Einschätzung der Volumensituation Kap. 6)

Es finden sich eine Hyponatriämie und Hypoosmolalität bei gleichzeitig erhöhter Natriumausscheidung (> 20 mmol/l). ADH ist dabei häufig normal oder gering erhöht, in Bezug auf die Serumosmolalität jedoch inadäquat erhöht. Bei einer Hyponatriämie anderer Genese ist ADH hingegen erniedrigt. In letzter Zeit hat sich zunehmend die Bestimmung von Copeptin durchgesetzt, das mit ADH aus einem Prohormon gebildet wird. Typischerweise ist die Kaliumkonzentration normal und es liegt keine Säure-Basen-Störung vor.

SIADH: Urinosmolalität > Serumosmolalität

Zur Diagnostik einer Grunderkrankung sind eine genaue Anamnese und ggf. eine Bildgebung von Schädel und Lunge erforderlich. Nur selten ist zur Diagnostik ein Wasserbelastungstest notwendig. Dieser dient aber zur Differenzierung zum sogenannten Reset-Osmostat-Syndrom. Dabei liegt eine milde stabile Hyponatriämie vor mit jedoch adäquater Abnahme der Harnosmolalität bei Belastung des Patienten mit freiem Wasser.
Therapie
Da es sich vorwiegend um sekundäre Ursachen handelt, steht die Behandlung der Grunderkrankung oder das Absetzen auslösender Medikamente im Vordergrund. Eine Restriktion der Trinkmenge (0,5–1 l/Tag) hilft, das Ausmaß der Hyponatriämie zu begrenzen. Bei einer Subarachnoidalblutung ist hingegen primär eine hypertone Volumensubstitution zur Vermeidung von zerebralen Vasospasmen und Ischämien anzustreben. Bei chronischen Formen kann eine medikamentöse Therapie mit selektiven V2-Rezeptorantagonisten (z. B. Tolvaptan) erwogen werden.
Nur bei lebensbedrohlicher Hyponatriämie soll langsam (maximale Korrektur 0,5 mmol/l pro Stunde) 3-prozentiges NaCl infundiert werden. Dieser Vorgang kann auch über Tage dauern. Durch Gabe isotoner Kochsalzlösung kann es hingegen zur Aggravierung der Hyponatriämie kommen.

Die Korrektur der Hyponatriämie darf nur langsam erfolgen, da sonst die Gefahr einer irreversiblen zentralen pontinen Myelinolyse besteht!

ZUSAMMENFASSUNG

  • ADH reguliert über die Wasserausscheidung die Osmolalität.

  • Diabetes insipidus: Polyurie, Nykturie und Polydipsie. Die Diagnose wird mit dem Durstversuch gestellt.

  • SIADH: evtl. neurologische Symptome durch eine Hyponatriämie, typischerweise keine Ödeme. Für die Diagnostik müssen andere Ursachen der Hyponatriämie (Hypothyreose, NNR-Insuffizienz) ausgeschlossen werden.

Anatomie und Physiologie

Die Schilddrüse entsteht als Aussprossung des Schlunddarms und ist mit diesem durch den Ductus thyreoglossus verbunden, der sich später zurückbildet. Die Schilddrüsenanlage wandert nach unten und erreicht etwa in der 7. Schwangerschaftswoche ihre endgültige Position. Etwa ab der 10. Woche besitzt die Schilddrüse die Fähigkeit, Jod aufzunehmen. Wenig später kann sie auch Schilddrüsenhormone synthetisieren und freisetzen. Dennoch ist das Kind während der gesamten Schwangerschaft von mütterlichen Schilddrüsenhormonen abhängig.
Die Schilddrüse besteht aus zwei Lappen, die durch den Isthmus (Enge) verbunden sind. Sie liegt halbringförmig um die Trachea, knapp unterhalb des Kehlkopfs (Abb. 19.1). Als Rest des Ductus thyreoglossus ist teilweise ein variabler Lobus pyramidalis zu finden. Unvollständige Rückbildungen können zu Thyreoglossuszysten (mediane Halszyste) oder Zungengrundstrumen führen. Die Schilddrüse ist von einer fibrösen Kapsel umgeben, mit der sie an der Trachea befestigt ist, und somit den Schluckbewegungen folgt. Dorsal anliegend verläuft der N. laryngeus recurrens nach kranial, um die innere Kehlkopfmuskulatur zu innervieren.
Die Follikel stellen die funktionelle Einheit der Schilddrüse dar. Sie bestehen aus einem einschichtigen Epithel, welches das Follikellumen mit dem Kolloid umgibt. In Abhängigkeit vom Funktionszustand der Schilddrüse verändern sich Form und Größe der Follikelepithelzellen und der Follikel sowie der Kolloidgehalt. Zwischen den Follikeln befinden sich die calcitoninproduzierenden C-Zellen, die daher auch parafollikuläre Zellen genannt werden.

Jod

Für die Schilddrüsenhormonsynthese ist eine ausreichende Versorgung mit Jod entscheidend. Die WHO empfiehlt eine tägliche Jodzufuhr von 150–300 μg. In der Schwangerschaft ist der Bedarf erhöht, weshalb die Substitution von 220 μg Jodid/Tag empfohlen wird. In Österreich muss seit 1961 SpeisesalzJod gesetzlich jodiert werden. 1990 wurde die Dosis von 10 auf 20 mg Kaliumjodid/kg Vollsalz erhöht. Auch der Großteil der deutschen Haushalte verwendet jodiertes Speisesalz. Dadurch konnte die Jodversorgung in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert werden. Jod kommt natürlich in Seetang, Meeresfisch und anderen Meerestieren vor. Nichtjodiertes Meersalz hat hingegen keinen nennenswerten Jodgehalt. Jodiertes Salz wird ebenfalls Futtermitteln zugesetzt, wodurch auch in Eiern und Wurstwaren, geringer in anderen Fleischartikeln, Milch und Milchprodukten bedeutsame Mengen Jod enthalten sein können. Jod kann sich jedoch bei der Lagerung und Zubereitung von Speisen verflüchtigen. So kann beim Kochen bis zur Hälfte des Jods verdampfen.
Für eine ausreichende Jodversorgung ist keine regelmäßige Zufuhr notwendig, da die Schilddrüsenfollikel als Hormonspeicher dienen. Die darin enthaltenen Schilddrüsenhormone decken den Bedarf für bis zu 2 Monate. Jod ist außerdem in Pharmaka (Amiodaron, Desinfektionsmittel) und manchen Kontrastmitteln enthalten.

Biosynthese und Metabolismus der Schilddrüsenhormone

Jod ist ein wesentlicher Bestandteil der Schilddrüsenhormone. Es wird rasch und nahezu vollständig im Dünndarm resorbiert und aus der Blutbahn gegen ein Konzentrationsgefälle in die Follikelepithelzelle aufgenommen (Abb. 19.2Schilddrüse:Hormone). Die Aufnahme erfolgt energieabhängig über einenHormone:Schilddrüse Na+-Jodid-Symport (Jodination). Über einen Jodid-Chlorid-Transporter in der apikalen Membran gelangt Jodid entlang seines elektrischen Gradienten über exozytotische Vesikel ins Follikellumen. In den Zellen wird das Glykoprotein Thyreoglobulin (Tg) synthetisiert, das zahlreiche Tyrosinreste besitzt und durch Exozytose in das Follikellumen abgegeben wird. Die Epithelzellen exprimieren an der luminalen Membran das Enzym thyreoidale Peroxidase (TPO). Diese oxidiert durch das Substrat H2O2 Jodid zu Jod, baut Jod in die Tyrosinreste des TG ein (Jodisation) und katalysiert die Kopplungsreaktion der Vorläuferstufen zur Hormonsynthese von Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3) (Abb. 19.3).
Die Schilddrüsenhormone werden an Thyreoglobulin gebunden in die Zelle aufgenommen, wo T4 und T3 in Phagolysosomen abgespalten werden und dann aus der Zelle diffundieren können. T4 macht mit etwa 90 % den weitaus größeren Anteil der sezernierten Hormone aus, während T3 großteils erst in der Peripherie oder der Zielzelle selbst aus T4 durch Dejodierung entsteht. Die Konversion von T4 zu T3 kann durch Propylthiouracil, Kortikosteroide und Propranolol gehemmt werden. Durch Dejodierung an einer anderen Stelle entsteht aus T4 in etwa gleicher Menge wie T3 das inaktive rT3 (reverses T3).
Der Transport der Schilddrüsenhormone im Blut erfolgt durch Bindung an thyroxinbindendes Globulin (TBG), Albumin und Transthyretin (keine Bindung von T3). Schilddrüsenhormone wirken über einen intrazellulären Rezeptor (Kap. 1).
Die Halbwertszeit der Schilddrüsenhormone ist sehr lang. Sie beträgt für das schwächer wirksame T4 7–10 Tage. T4 hat somit die Funktion eines peripheren Hormonspeichers, da daraus das etwa zehnfach potentere T3 entsteht, das eine kürzere Halbwertszeit von ca. 1 Tag hat. Der Großteil wird durch Dejodierung abgebaut, wobei das frei werdende Jodid wieder für die Hormonsynthese verwendet wird. Ein kleiner Teil wird nach Konjugation an Glukuronat oder Sulfat über die Galle ausgeschieden.
Die Schilddrüse synthetisiert ihre Hormone unter der Regulation durch TSH. TSH stimuliert dabei über einen GS-Protein-gekoppelten Rezeptor die Aufnahme von Jodid, die Thyreoglobulinsynthese sowie die Synthese und Freisetzung der Schilddrüsenhormone. TSH führt außerdem zu einer Hypertrophie der Epithelzellen. Die Jodidaufnahme wird neben TSH zusätzlich von einem autoregulatorischen Mechanismus beeinflusst, durch den die Schilddrüse ihre Funktion dem Jodangebot anpasst. Jodmangel erhöht die Jodaufnahme und die Synthese von T3. Das Gegenteil kann therapeutisch für eine rasche Blockade der Schilddrüse genutzt werden: Ein massiver Jodüberschuss hemmt bei normaler Schilddrüsenfunktion die Jodisation sowie die Hormonsynthese und -freisetzung (Wolff-Chaikoff-Effekt). Dieser Effekt tritt innerhalb von 24 h ein, hält aber nur wenige Tage an („Escape-Phänomen“).

Wirkungen der Schilddrüsenhormone

Die Schilddrüsenhormone haben vielfältige, v. a. stimulierende Effekte, u. a. auf die Entwicklung, den Stoffwechsel, das Herz-Kreislauf- und das Nervensystem (Tab. 19.1).

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die Schilddrüse besteht aus zwei Lappen und einem Isthmus.

  • Sie ist aus kleinen Follikeln aufgebaut, in denen sich das Kolloid mit den an Thyreoglobulin gebundenen Schilddrüsenhormonen befindet. Die calcitoninproduzierenden C-Zellen liegen zwischen den Follikeln.

  • Trijodthyronin (T3) ist stärker wirksam, hat aber eine kürzere Halbwertszeit als Thyroxin (T4).

  • Ein Erwachsener benötigt pro Tag etwa 150–300 μg Jod für die Schilddrüsenhormonsynthese.

  • Die Schilddrüsenhormone haben zahlreiche Wirkungen auf die Entwicklung, den Stoffwechsel, das Herz-Kreislauf- und das Nervensystem.

Schilddrüsendiagnostik

Anamnese
Neben den Fragen zu typischen Symptomen bei Funktionsstörungen darf nicht vergessen werden, auch nach „einfachen“ Dingen wie einer früheren Strumektomie, Radiojodtherapie oder Bestrahlung der Halsregion zu fragen. Ebenso soll ermittelt werden, ob und warum eine Behandlung Schilddrüse:Diagnostikmit Schilddrüsenhormonen, Thyreostatika oder Amiodaron erfolgt. Außerdem kann eine Reihe von Medikamenten den Schilddrüsenhormonstoffwechsel beeinflussen, weshalb eine genaue Medikamentenanamnese essenziell ist.
Des Weiteren ist die Frage nach bekannten Schilddrüsenerkrankungen in der Familie zu stellen.
Körperliche Untersuchung
Bei der Palpation (Abb. 20.1) wird die Verschieblichkeit bewertet, und es können größere Zysten oder Knoten getastet werden. Außerdem werden die Konsistenz und die Druckschmerzhaftigkeit untersucht. Eine normale Schilddrüse ist jedoch nur bei schlanken Menschen tastbar. Ein auskultatorisches Schwirren oder Strömungsgeräusche deuten auf eine erhöhte Durchblutung hin. Daneben sind auch immer auf Hinweise einer endokrinen Orbitopathie zu achten sowie Puls und Blutdruck zu messen.
In-vitro-Diagnostik
TSH: Zur Diagnostik von Schilddrüsenerkrankungen ist TSH einer der sensitivsten Parameter, da bereits bei einem geringen Absinken der Schilddrüsenhormonkonzentration die TSH-Konzentration deutlich ansteigen kann. Heute gibt es Methoden, die auch im unteren Bereich sehr sensitiv sind. In der Regel genügt zum Screening von Schilddrüsenerkrankungen eine alleinige Bestimmung der TSH-Konzentration. Der Referenzbereich liegt bei 0,3–4,0 mU/l. Allerdings gehen bereits Werte über 2,5 mU/l mit einem erhöhten Risiko für das spätere Auftreten einer Hypothyreose einher. Die Grenzwerte variieren aber auch im unteren Bereich. Bei einer Hyperthyreose ist das supprimierte TSH häufig < 0,1 mU/l.
Schilddrüsenhormone: Bei der Bestimmung der Schilddrüsenhormone ist zu berücksichtigen, dass die Gesamtkonzentration von der Proteinbindungskapazität abhängig ist. Da nur der ungebundene Anteil aktiv ist, ist es besser, die freie Hormonkonzentration (fT4 und fT3) zu bestimmen. Für die Diagnostik der Hypothyreose ist T4 ein Parameter, der die Hormonproduktion der Schilddrüse besser wiedergibt als T3. Eine Hyperthyreose kann jedoch auch durch vermehrte Dejodierung mit alleiniger T3-Erhöhung bedingt sein, sodass beide Werte zu bestimmen sind.

Schwangerschaft oder Östrogene („Pille“) führen zu einer Erhöhung des Bindungsproteins TBG und somit zu einer Erhöhung der Gesamthormonkonzentration. Die Stoffwechsellage bleibt jedoch euthyreot!

Schilddrüsenautoantikörper: Bei den häufigen Autoimmunthyreopathien spielt die Bestimmung von Schilddrüsenautoantikörpern eine wichtige Rolle. Diagnostisch bedeutsam sind die Antikörper gegen Thyreoglobulin (Tg-AK), gegen die thyreoidale Peroxidase (TPO-AK) und gegen den TSH-Rezeptor (TRAK). Der Titer der TPO-AK zeigt zudem eine Assoziation mit dem Ausmaß der Autoimmunreaktion und der Schilddrüsendysfunktion bei chronisch-lymphozytärer Thyreoiditis.
Tumormarker: Als Tumormarker beim medullären Schilddrüsenkarzinom dient Calcitonin. Thyreoglobulin ist nicht nur in der Schilddrüse, sondern auch im Serum nachzuweisen. Nach vollständiger Entfernung eines differenzierten Karzinoms weist eine messbare Tg-Konzentration (> 0,1 ng/ml) auf eine Metastasierung oder ein Rezidiv hin.
In-vivo-Diagnostik
Sonografie: Die Sonografie der Schilddrüse ist mittlerweile die wichtigste diagnostische Methode für die morphologische Beurteilung der Schilddrüse (Abb. 20.2, Tab. 20.1). Dokumentiert werden die Größe, Echogenität und Homogenität der Binnenstruktur sowie die Lage, Form und Begrenzung der Schilddrüse und benachbarter Strukturen (Lymphknoten, vergrößerte Nebenschilddrüsen). Im Normalfall ist die Schilddrüse im Vergleich zur umliegenden Muskulatur echoreicher (heller).
Bei lokalisierten Läsionen sind ebenso die Echogenität und Homogenität zu beurteilen (Tab. 20.2)
Farbkodierte Duplexsonografie: Damit kann auch die Perfusion beurteilt werden. Bei manchen Knoten findet man einen echoarmen Randsaum (Halo-Zeichen), der einer Zone mit erhöhter Perfusion entspricht.

Volumen eines Schilddrüsenlappens [ml] = Länge × Breite × Dicke [cm] × 0,5

(Gesamtvolumen Schilddrüse = linker + rechter Lappen)

Ist der Knoten sonografisch nicht auffällig und < 1 cm, erfolgt unter Abschätzung des Risikos eine sonografische Verlaufsbeobachtung. Bei Knoten > 1 cm ist immer eine weitere Abklärung (Feinnadelpunktion, evtl. Szintigrafie) notwendig.

Szintigrafie: Sie gibt Auskunft über die Stoffwechselaktivität sowie Lage, Form und Größe der Schilddrüse. Intravenös verabreichtes Pertechnetat, das mit dem radioaktiven Technetium (99mTc) gekoppelt ist, wird abhängig vom Funktionszustand der Schilddrüsenzelle über den Jodidtransporter aufgenommen, jedoch nicht weiter verstoffwechselt. Radiojodisotope (123I, 131I) werden in Deutschland und Österreich nur bei bestimmten Indikationen verwendet (z. B. Dosisberechnung für Radiojodtherapie, Karzinomnachsorge, ektopes Schilddrüsengewebe). Mit der Gammakamera wird schließlich ein funktionstopografisches Bild erzeugt und außerdem die prozentuale Aufnahme der verabreichten Dosis in die Schilddrüse bestimmt und als Uptake (TcTU bei ausreichender Jodversorgung: 0,5–2 %) angegeben. Die Szintigrafie wird zur Abklärung fokaler Läsionen, wie einer Struma (multi-)nodosa sowie hyperthyreoter Zustände verwendet. Bei lokalisierten Arealen mit veränderter Aktivität unterscheidet man:
  • Kalter Knoten: nicht oder vermindert speichernd, malignitätsverdächtig! → Feinnadelpunktion! Allerdings ist ein großer Teil der Knoten > 1 cm kalt.

  • Warmer Knoten: speichert der Schichtdicke entsprechend stärker als das umliegende Gewebe

  • Heißer Knoten: intensive Speicherung mit verminderter Aufnahme in das übrige Gewebe (meist funktionelle Autonomie)

Suppressionsszintigrafie: Die Auflösung der Szintigrafie ist jedoch sehr gering und für Knoten < 1 cm daher schlecht geeignet. Mehr Aussagekraft zum Nachweis von Schilddrüsenautonomien hat die Suppressionsszintigrafie, die aber selten durchgeführt wird. Dabei wird TSH durch Levothyroxin supprimiert (z. B. 150 μg/Tag für 2 Wochen, abhängig vom Alter und kardiovaskulären Erkrankungen). Es erfolgt dann vorwiegend eine Speicherung in Zellen, die auch TSH-unabhängig Jod aufnehmen können.
Feinnadelaspirationspunktion (FNP): Sie ist ein einfacher Eingriff mit sehr geringem Risiko. Sie dient meist zur Malignitätsabklärung von kalten und sonografisch suspekten oder rasch wachsenden Knoten. Durch zytologische Untersuchung des Aspirats (keine Biopsie!) kann präoperativ die Dignität eingestuft und so eine Operation meist vermieden werden.

Keine Untersuchungen mit jodhaligem Kontrastmittel bei Verdacht auf Schilddrüsenfunktionsstörungen! Durch exogene Jodzufuhr kann eine latente, bisher nicht erkannte Hyperthyreose manifest werden und für ca. 4–6 Wochen ist keine szintigrafische Diagnostik mit Technetium oder Therapie mit Radiojod möglich!

Falls bei einer Hyperthyreose unbedingt eine Bildgebung mit jodhaltigen Kontrastmitteln notwendig ist, wird Perchlorat (Irenat®) gegeben, das die Jodidaufnahme in die Schilddrüse hemmt.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Der wichtigste Screeningparameter bei Schilddrüsenfunktionsstörungen ist TSH.

  • Sonografie und Szintigrafie sind bildgebende Verfahren, die sich ergänzen.

  • Die Feinnadelpunktion ist eine effektive, sichere und günstige Methode zur präoperativen Malignitätsabklärung eines Knotens.

  • Bei Verdacht auf Schilddrüsenfunktionsstörungen muss die Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel vermieden werden.

Struma und solitärer Knoten

Struma

Unter einer Struma versteht man jede Vergrößerung der Schilddrüse über ein Volumen von 18 ml bei Frauen und 25 ml bei Männern sowie knotige Veränderungen bei normal großer Schilddrüse (Abb. 21.1). Man unterscheidet eine homogen Strumavergrößerte Struma diffusa von einer Struma nodosa mit Knotenbildung. Abhängig von der Ursache kann funktionell Schilddrüse:Strumaeine Euthyreose, Hyperthyreose oder Hypothyreose vorliegen. In Deutschland haben etwa 30 % der Erwachsenen eine euthyreote Struma. Sie stellt somit die häufigste endokrine Erkrankung dar. Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer.
Ätiologie
Jodmangel ist mit 90 % die mit Abstand häufigste Ursache einer Struma. Daneben ist auch eine familiäre Belastung von Bedeutung. Andere Ursachen sind Immunthyreopathien (Morbus Basedow, chronisch-lymphozytäre Thyreoiditis), eine Autonomie, Zysten, Adenome, Karzinome, Metastasen, JodmangelThyreoiditiden, Medikamente (Lithium, Thyreostatika), strumigene Substanzen (z. B. Thiocyanat, Nitrat) u. a.

Jodmangel ist in Deutschland die häufigste Ursache einer Struma!

Pathogenese
Zu Beginn entsteht eine Hypertrophie (Zellvergrößerung), die vorwiegend durch TSH bedingt ist. Dies stellt einen Kompensationsmechanismus zur ausreichenden Versorgung des Körpers mit Schilddrüsenhormonen dar. Erst später kommt es zur Hyperplasie (Zellvermehrung), für die vorwiegend ein intrathyreoidaler Jodmangel verantwortlich gemacht wird. Die Thyreozyten bilden jodabhängig organische Jodverbindungen, wie δ-Jodlacton, das die wachstumsfördernde Wirkung von IGF-1 und anderen lokalen Wachstumsfaktoren (EGF, TGF-β) hemmt. Fällt diese Hemmung bei Jodmangel weg, kommt es zu einer Proliferation der Zellen.
Bei jeder länger bestehenden Struma tritt nach mehreren Jahren eine irreversible Knotenbildung auf. Dafür kommt eine Kombination verschiedener Mechanismen in Betracht:
  • Durch degenerative Prozesse und Einblutungen kommt es zur Narbenbildung und zu einem Narbennetz. Ein homogenes Wachstum ist dann nicht mehr möglich.

  • Regionale Unterschiede der Proliferationsfähigkeit der Thyreozyten führen zu einem asymmetrischen Wachstum und zur Knotenbildung.

  • Jodmangel begünstigt Gain-of-Function-Mutationen, also eine erhöhte Aktivität der Funktion eines Proteins (z. B. des TSH-Rezeptors), was zur Bildung klonaler Knoten führen kann.

TSH → Hypertrophie

Jodmangel → Wachstumsfaktoren → Hyperplasie

Klinik
Eine Vergrößerung der Schilddrüse macht bei euthyreoter Stoffwechsellage kaum Beschwerden. Nur ein Teil der Patienten hat ein Druck- und Engegefühl am Hals. Bei einer großen Struma können Kompressionssyndrome auftreten, die zu Schluckbeschwerden, Atembeschwerden oder oberer Einflussstauung führen. Das Bild einer Tracheomalazie mit Säbelscheidentrachea durch Kompression der Luftröhre wird heute nur noch ganz selten beobachtet. Heiserkeit durch eine Rekurrensparese tritt vorwiegend bei malignen Erkrankungen auf. Bei hyper- und hypothyreoter Stoffwechsellage treten die in Kapitel 22 beschriebenen Symptome auf.
Diagnostik
Die Diagnostik beginnt mit Anamnese und Palpation (Tab. 21.1 und Tab. 21.2). In der Sonografie können die Größe (Abb. 20.2) bestimmt und Zysten und Knoten erkannt werden. Liegt das basale TSH außerhalb des Normbereichs, muss ergänzend eine fT4- und fT3-Bestimmung und evtl. eine Szintigrafie durchgeführt werden. Dadurch können die häufigsten anderen Thyreopathien diagnostisch von einer euthyreoten Struma bei Jodmangel abgegrenzt werden. Bei einer lang bestehenden Struma zeigen sich in der Szintigrafie sowohl heiße als auch kalte Knoten. Heiße Knoten sind nicht karzinomverdächtig und müssen daher nicht punktiert werden.
Verlauf und Stoffwechsellage
Die Stoffwechsellage bleibt im Verlauf häufig euthyreot. Nur bei sehr ausgeprägtem Jodmangel reicht die Kompensation nicht mehr aus, um eine adäquate Versorgung mit Schilddrüsenhormonen zu sichern. Andererseits werden bei Jodmangel häufiger Mutationen im TSH-Rezeptor oder des GS-Proteins gefunden, die zu einer Autonomie der Zelle führen. Diese autonomen Areale in einer bestehenden Struma nodosa können so eine hyperthyreote Stoffwechsellage hervorrufen.
Therapie
Für die Behandlung der mittlerweile seltenen benignen euthyreoten Struma gibt es keinen einheitlichen Konsensus. Therapiemöglichkeiten sind negen der Jodsubstitution, die TSH-suppressive Levothyroxinsubstitution, die Operation bzw. die Radiojodtherapie. Rezente Daten (LISA-Studie in Deutschland) zeigten den besten Effekt bei einer Kombination einer Jodgabe mit nichtsupressiven Thyroxingaben, wobei diese Daten auf Länder mit exzellenter Jodversorgung nicht unbedingt übertragen werden können. Auch die Verlaufsbeobachtung stellt eine weitere Option dar. So hat sich in der Wickham-Studie, einer der größten Verlaufsstudien von Schilddrüsenerkrankungen, bei bis zu 20 % der Frauen und 5 % der Männer ein stationärer oder rückläufiger Befund gezeigt.
Bei Kindern und Jugendlichen sowie bei Erwachsenen unter 35 Jahren ist eine Rückbildung einer Jodmangelstruma unter Kaliumjodidtherapie (z. B. Jodetten® Henning; Kinder: 100 μg/Tag, ab 10 Jahren: 200 μg/Tag) Erfolg versprechend. Bei größerer Struma (> 50 ml) ist die Wirkung jedoch eingeschränkt. Vor Therapiebeginn müssen eine Autonomie und eine Autoimmunthyreoiditis ausgeschlossen werden. Eine effektivere Rückbildung erfolgt durch eine Kombination von Kaliumjodid und Levothyroxin (z. B. Thyronajod®). Ziel ist ein TSH im unteren Normbereich bei normalen Schilddrüsenhormonen. Außerdem sollten regelmäßig der Halsumfang kontrolliert und die Schilddrüse sonografisch vermessen werden.
Eine absolute Indikation für eine Operation besteht bei Malignitätsverdacht oder Kompressionssymptomen (Dyspnoe, Schluckbeschwerden). Ein fehlender Therapieerfolg bei medikamentöser Behandlung stellt eine relative Indikation dar. Nach der Operation wird eine lebenslange Rezidivprophylaxe mit Jodid empfohlen. Bei geringem verbleibendem Schilddrüsengewebe (< 10 ml) wird außerdem Levothyroxin substituiert.
Ist eine Operation nicht möglich oder nicht erwünscht, kann auch eine Radiojodtherapie (RIT) angewendet werden. Dabei ist eine Verkleinerung der Schilddrüse um ca. 30–50 % möglich.

Solitärer Knoten

Die Ursachen für Knoten in der Schilddrüse sind vielfältig (Tab. 21.3). Karzinome machen im Gegensatz zu anderen, benignen Veränderungen nur einen sehr geringen Anteil aus. Außerdem sind das Wachstum solitärer Knotendifferenzierter Malignome langsam und die Prognose Schilddrüse:solitärer Knotenausgesprochen günstig. Daher wird in der Praxis bei nicht tastbaren Knoten mit einem Durchmesser unter 1 cm unter Abschätzung des Risikos (keine Malignitätszeichen in der Sonografie, negatives Calcitonin) eine sonografische Beobachtung nach 3–6 Monaten und danach jährlich als ausreichend angesehen. Die Knoten sollen dabei in drei Dimensionen vermessen werden. Eine Volumenzunahme kann jedoch erst ab einer Änderung von etwa 50 % sicher beurteilt werden.
Die Auflösung der Szintigrafie ist außerdem bei kleineren Knoten nicht ausreichend, sodass erst ab einem Durchmesser über 1 cm eine weitere Abklärung sinnvoll ist. Eine Feinnadelpunktion ist bei echoarmen und kalten Knoten indiziert. Auch bei warmen, nicht jedoch bei heißen Knoten sollte punktiert werden.
Handelt es sich um eine Zyste, können diese punktiert und der Inhalt zytologisch untersucht werden, wobei nach Möglichkeit ein solider Anteil punktiert werden sollte. Der therapeutische Erfolg einer solchen Punktion wird erhöht, wenn danach die Punktionsstelle lang und kräftig komprimiert wird, um die Adhäsion der Zystenwände zu fördern. Bei größeren Zysten beobachtet man häufig Rezidive. Eine endgültige Sanierung wird dann nur chirurgisch erreicht.
In den vielen Fällen mit indeterminierter Zytologie (follikuläre Neoplasie), wo heutzutage eine Operation durchgeführt wird, wird in Zukunft eine molekulargenetische Untersuchung der Knotenzellen die Unterscheidung Karzinom/gutartiges Adenom ermöglichen.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Als Struma bezeichnet man jede Schilddrüsenvergrößerung oder Knotenbildung unabhängig von der Ursache oder der Schilddrüsenfunktion.

  • Jodmangel ist in Deutschland die häufigste Ursache einer Struma. Etwa ¼ der Erwachsenen sind davon betroffen.

  • Bei euthyreoter Stoffwechsellage ergeben sich kaum Beschwerden. Nur teilweise werden Symptome wie ein Druck- und Engegefühl beschrieben.

  • Die Diagnose der Jodmangelstruma erfolgt nach Ausschluss anderer infrage kommender Schilddrüsenerkrankungen.

  • Therapie: wichtigste Maßnahme Kaliumjodidsubstitution; bei mechanischen Komplikationen oder Malignitätsverdacht: Operation

Funktionsstörungen

Schilddrüsenfunktionsstörungen sind fast immer primäre Störungen (von der Schilddrüse ausgehend), extrem selten sekundäre oder tertiäre Störungen.

Hypothyreose

Die Hypothyreose ist durch einen Mangel oder eine nicht ausreichende Versorgung Schilddrüse:Funktionsstörungender Körperzellen mit Schilddrüsenhormonen gekennzeichnet. Mit einer Prävalenz von 10 % (ca. 6–7 % latent, nur 1–3 % manifest) ist die Unterfunktion der Schilddrüse viel häufiger als die Überfunktion. Die HypothyreosePrävalenz nimmt mit dem Alter zu. Frauen sind häufiger betroffen.
Viel seltener ist eine angeborene Hypothyreose, die jedoch eine der häufigsten angeborenen Stoffwechselerkrankungen darstellt.

Hypothyreose im Kindesalter

Die Hypothyreose beim Neugeborenen kann angeboren (am häufigsten Aplasie oder Dysplasie, selten Hormonsynthesestörungen, periphere SD-Hormonresistenz) oder intrauterin erworben sein (bei Jodmangel oder Jodexzess; durch blockierende AK der Mutter mit einer transienten Hypothyreose beim Neugeborenen). Die Prävalenz liegt bei 1 : 2.000 bis 1 : 4.000. Man beobachtet oft eine verlängerte Schwangerschaftsdauer und ein hohes Geburtsgewicht. Häufige Symptome sind ein verlängerter Neugeborenenikterus, Trinkfaulheit, Bewegungsarmut, Obstipation, Makroglossie und kühle Haut. Durch Hormonmangel besteht die Gefahr von Wachstumsstörungen und geistiger Retardierung. Ein Hormonmangel kann unbehandelt beim Kind zum Vollbild des Kretinismus mit Skelettveränderungen, Schwerhörigkeit, Verzögerung der Pubertät und irreversiblen ZNS-Störungen führen. Bei Neugeborenen wird im Rahmen des Guthrie-Tests ein TSH-Screening durchgeführt, da für die Prognose eine frühe Diagnose und Therapie entscheidend sind.
Bei Kindern manifestiert sich eine Hypothyreose durch verzögertes Wachstum und gestörte Zahnentwicklung sowie das Nachlassen der intellektuellen Entwicklung und schulischer Leistungen.

Hypothyreose beim Erwachsenen

Zu einer primären (von der Schilddrüse ausgehenden) Hypothyreose kommt es häufig durch:
  • Entzündliche Ursachen: Die chronisch lymphozytäre Thyreoiditis ist in mehr als 50 % die Ursache einer Hypothyreose bei Erwachsenen (Kap. 23).

  • Iatrogene Ursachen: Therapie einer Hyperthyreose (Operation, Radiojodtherapie, Thyreostatika), Bestrahlung der Halsregion (bei 20–60 % innerhalb von 3–6 Jahren), Medikamente (z. B. Lithium)

In Europa ist selten ein extremer Jodmangel für eine Hypothyreose verantwortlich. Weitere rare Ursachen sind Tumoren, eine sekundäre oder tertiäre Hypothyreose oder eine späte Manifestation einer angeborenen Schilddrüsenhormonresistenz.

Sofern keine iatrogene Hypothyreose vorliegt, ist die mit Abstand häufigste Ursache der Hypothyreose eine chronische lymphozytäre Thyreoiditis.

Klinik
Die Symptome entwickeln sich langsam und werden vom Patienten typischerweise lange Zeit nicht wahrgenommen (Abb. 22.1):
  • Müdigkeit und Antriebslosigkeit

  • Frieren (Kälteintoleranz)

  • Gewichtszunahme, Obstipation

  • Trockene, schuppige Haare, Haarausfall, brüchige und splitternde Nägel, kühle, trockene, blassgraue Haut

  • Depression

  • Myxödem (nicht eindrückbare Schwellungen im Gesicht und an den Extremitäten); „Myxödemherz“: Bradykardie, koronare Herzkrankheit, Niedervoltage und Long-QT im EKG, diastolische Hypertonie (Anstieg des peripheren Widerstands)

  • Heisere Stimme

  • Muskelschwäche

  • Menstruationsstörungen und Libidoverlust (TRH → Hyperprolaktinämie → gehemmte GnRH-Freisetzung)

  • Hyperlipidämie (erhöhtes Arterioskleroserisiko), Anämie, Hyponatriämie

Oft entwickeln ältere Patienten wenige oder uncharakteristische Symptome wie Kälteintoleranz, eine nicht dem Alter entsprechende motorische und geistige Retardierung, Gedächtnisstörungen oder Depression. Dies macht die klinische Differenzierung zu einer Altersdepression oder Senilität schwierig.
Bei einer Hypothyreose besteht ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (Herzinsuffizienz, vermutlich auch und koronare Herzkrankheit). Außerdem kann es nicht nur bei der Hyperthyreose sondern auch bei der Hypothyreose zu einem erhöhten Frakturrisiko kommen.
Diagnostik
  • Manifeste Hypothyreose: basales TSH (> 4,0 mU/l) erhöht, fT4 erniedrigt

  • Latente Hypothyreose: basales TSH erhöht, fT4 und fT3 normal oder im unteren Normbereich

Selten wird bei speziellen Indikationen (z. B. Kinderwunsch) der TRH-Stimulationstest mit nachfolgender TSH-Bestimmung angewendet. Er hat auch Bedeutung bei V. a. eine sekundäre Hypothyreose.
Zur Diagnose der chronisch-lymphozytären Thyreoiditis dient der Nachweis von TPO-AK (in bis zu 95 % positiv), die spezifischer sind als Tg-AK. In der Diagnostik werden außerdem die Sonografie (Abb. 22.2) und nur selten die Feinnadelpunktion eingesetzt. Bei hypothyreoter Stoffwechsellage ist die Nuklidaufnahme in der Szintigrafie oft vermindert oder fehlend. Im Labor findet man häufig Nebenbefunde wie eine Hypercholesterinämie, Hyponatriämie, Anämie oder eine Hyperprolaktinämie.
Bei einer seltenen sekundären (hypophysären) Hypothyreose sind sowohl basales TSH als auch fT4 erniedrigt. Zu beachten sind dabei auch andere Zeichen eines Hypopituitarismus (Kap. 17). Bei der peripheren Schilddrüsenhormonresistenz kommt es wie auch bei der sekundären Schilddrüsenüberfunktion (beide extrem selten) zu einer Erhöhung von TSH und fT4.
Therapie
Manifeste Hypothyreose
Meist ist eine lebenslange Substitution mit Schilddrüsenhormonen notwendig. Vor allem bei koronarer Herzerkrankung und länger bestehender oder ausgeprägter Hypothyreose ist es wichtig, einschleichend zu dosieren. Die Erhaltungsdosis liegt bei 1,5–2,0 μg/kg KG (~75–200 μg/Tag) Levothyroxin (T4, z. B. Euthyrox® oder Thyrex®). Es scheint jedoch die Dosis eher von der fettfreien Körpermasse abhängig zu sein. Die Konversion zu T3 erfolgt im Gewebe in Abhängigkeit vom Bedarf. Während Patienten über 60 Jahre einen geringeren Bedarf haben, ist dieser bei Kindern (bis zu 4 μg/kg KG) und in der Schwangerschaft erhöht.
Die Einnahme sollte unter konstanten Bedingungen, am besten 30 min vor dem Frühstück erfolgen. Die Vollsubstitution wird aber nicht von allen Patienten toleriert. Eine Kombination von Liothyronin (T3) und Levothyroxin hat hingegen keinen gesicherten Nutzen auf die Lebensqualität oder kognitive Funktionen. Ziel ist ein TSH im Bereich von 0,5–2 mU/l, was jedoch nicht bei allen Patienten erreicht wird (bis zu 20 % sind über- bzw. untersubstituiert). Eine Änderung der Dosis sollte erst nach einer Therapie von 6–8 Wochen mit gleicher Dosis erfolgen, da die Normalisierung von TSH verzögert eintritt. Bei Überdosierung kommt es zu Symptomen der Hyperthyreose. Zu schnelle Dosiserhöhung oder zu hohe Dosen führen zu Tachyarrhythmien und Angina pectoris, die sich durch Betablocker mildern lassen. Durch Levothyroxin können der Insulinbedarf und die Wirkung von Phenprocoumon (Marcumar®) erhöht werden.
Latente Hypothyreose
Bezüglich der Therapie der latenten Hypothyreose besteht kein einheitlicher Konsens. Allerdings sind die Vorteile einer Substitution erst bei TSH-Konzentrationen > 10 mU/l gesichert, wobei eine rezente Metaanalyse ab einem TSH > 7 mU/l eine erhöhte Mortalität bei latenter Hypothyreose zeigte. Darüber hinaus sind die klinische Symptomatik und andere Kriterien (z. B. Kinderwunsch, Schwangerschaft, nachweisbare TPO-Antikörper oder Hypercholesterinämie) zu berücksichtigen.
Bei Patienten mit latenter Hypothyreose über 65 Jahren scheint hingegen der kardiovaskuläre Nutzen einer Substition abzunehmen und im höheren Alter verloren zu gehen. Es gibt hier einen Wandel eine Substitution zurückhaltender anzuwenden.
Auch ohne Substitution ist eine Verlaufskontrolle in Intervallen von 6–12 Monaten empfehlenswert, da 2–4 % dieser Patienten pro Jahr eine manifeste Hypothyreose entwickeln.

Low-T3-Syndrom

Bei schweren nichtthyreoidalen Erkrankungen (z. B. Niereninsuffizienz, Myokardinfarkt, Leberzirrhose, Sepsis), nach Operationen oder Traumata kann es durch eine verminderte Dejodierung zu einem Absinken von fT3 bei gleichzeitigem Anstieg von reversem T3 (rT3) kommen (Abb. 22.3). Low-T3-SyndromDas Low-T3-Syndrom wird v. a. bei Intensivpatienten beobachtet, bei denen die Hormoninterpretation außerdem durch Medikamente (Glukokortikoide, Dopamin) erschwert wird, die den Hormonmetabolismus beeinträchtigen. Diese verminderte Konversion ist physiologisch und bewirkt eine Reduktion des Energieverbrauchs in der Peripherie, während der Metabolismus in der Leber häufig gesteigert ist. Eine Substitution von Schilddrüsenhormonen führt nicht zu einer Verbesserung der Prognose und sollte daher unterlassen werden. Später kann es bei schweren Erkrankungen durch verminderte Schilddrüsenhormonsynthese auch zu einem Absinken von fT4 kommen.

Hyperthyreose

Unter einer Hyperthyreose versteht man ein erhöhtes Angebot von Schilddrüsenhormonen mit der Folge einer vermehrten Rezeptoraktivierung. Die häufigsten Ursachen sind der Morbus Basedow und die funktionelle Schilddrüsenautonomie. Auch in einer länger bestehenden Struma (Kap. 21) können Hyperthyreoseautonome Bezirke mit vermehrter Hormonsynthese entstehen. Bei Thyreoiditiden kann es zudem durch Zerstörung von Follikeln zur Freisetzung von Schilddrüsenhormonen und zu einer passageren Hyperthyreose kommen. Ist die Ursache eine übermäßige exogene Zufuhr von Schilddrüsenhormonen (z. B. zur Gewichtsreduktion), so spricht man von einer Hyperthyreosis factitia.
Klinik
Typische Symptome der Hyperthyreose sind:
  • Unruhe und Nervosität

  • Wärmeintoleranz, Schwitzen, warme, feuchte Haut, Haarausfall

  • Gewichtsverlust trotz gesteigerten Appetits

  • Gesteigerte Stuhlfrequenz bis zur Diarrhö

  • Atemnot

  • Muskelschwäche

  • Schlafstörungen

  • Sinustachykardie, Arrhythmien

  • Feinschlägiger Tremor der ausgestreckten Finger

  • Bei Morbus Basedow: endokrine Orbitopathie, seltener prätibiales Myxödem

Während bei jüngeren Personen Symptome wie gesteigerter Appetit, Schwitzen, Diarrhö, Nervosität und Wärmeintoleranz dominieren, findet man bei älteren Patienten oft oligosymptomatische Verläufe. Dabei kommt es eher zu Gewichtsabnahme, Atemnot, Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern), Herzinsuffizienz, Besserung einer Obstipation, zunehmendem Tremor oder Verwirrtheit. Durch das erhöhte Schlagvolumen steigt der systolische Blutdruck an, während der Mitteldruck durch eine Gefäßdilatation eher abnimmt. Die erhöhte Herzbelastung kann zu einer Kardiomyopathie führen. Manche Symptome sind sowohl bei der Hyperthyreose als auch bei der Hypothyreose zu finden, z. B. Konzentrationsstörungen, Muskelschwäche oder Haarausfall.
Häufige Ursachen
Morbus Basedow
Die Basedow-Krankheit (engl. Graves' disease) ist eine häufige Autoimmunerkrankung mit thyreoidalen und extrathyreoidalen Manifestationen und genetischer Disposition (Assoziation mit HLA-B8 und -DR3). Es kommt zur Bildung von Antikörpern gegen den TSH-Rezeptor (TRAK). Diese verdrängen Morbus BasedowTSH und wirken stimulierend auf die Schilddrüse, was eine Überfunktion und ein diffuses Wachstum zur Folge hat. Neben der Hyperthyreose kommt es in etwa 40 % zur endokrinen Orbitopathie (Abb. 22.4), die fast immer beidseitig auftritt. Diese kann sich zeitlich vor, während oder nach dem Erstauftreten der Hyperthyreose manifestieren und ist wahrscheinlich durch eine Kreuzreaktion der TRAK mit Antigenen von Augenmuskelgewebe bedingt. In weiterer Folge kommt es durch eine lymphozytäre Infiltration mit Aktivierung von Fibroblasten zur Einlagerung von Glykosaminoglykanen und zu einem retrobulbären Ödem. Der intraorbitale Druckanstieg führt zum Vortreten der Augen (Protrusio bulbi). Typische Symptome sind seltener Lidschlag, erhöhte Lichtempfindlichkeit, Fremdkörpergefühl, verschwommenes Sehen und Doppelbilder.

Die endokrine Orbitopathie tritt fast immer beidseitig auf. Die Symptome sind morgens häufig stärker ausgeprägt als abends.

Im Gegensatz zu Doppelbildern bei der Orbitopathie sind solche bei Ermüdung abends stärker ausgeprägt. Weitere extrathyreoidale Manifestationen des Morbus Basedow sind das prätibiale Myxödem (in ca. 4 %) oder die seltenere Akropachie (subperiostale Knochenneubildung mit Trommelschlägelfingern). In 5–10 % finden sich auch andere Autoimmunerkrankungen (z. B. Vitiligo, Myasthenia gravis, Morbus Addison).
Funktionelle Autonomie
Auch im physiologischen Zustand gibt es Areale in der Schilddrüse, deren Aktivität nicht durch TSH reguliert wird (physiologische basale Autonomie). Intrathyroidaler Jodmangel führt zum bevorzugten Wachstum dieser Zellen, was sich im höheren Alter als multifokale oder disseminierte Autonomie manifestiert. Mit zunehmender Masse an autonomem Gewebe entwickelt sich aus einer euthyreoten Stoffwechsellage eine latente oder manifeste Hyperthyreose. Bei der unifokalen Autonomie (autonomes Adenom) kommt es durch Mutationen zur konstitutiven Aktivierung des TSH-Rezeptors (oder des GS-Proteins). Das bedeutet, dass der Aktivitätszustand des Rezeptors erhöht wird, auch ohne dass dabei ein Agonist gebunden wird. Diese Mutationen werden ebenfalls durch Jodmangel begünstigt.

Die Stoffwechsellage bleibt lange Zeit euthyreot. Eine exogene Jodzufuhr kann bei bestehender Autonomie jedoch eine jodinduzierte Hyperthyreose auslösen.

Marine-Lenhart-Syndrom
Als Marine-Lenhart-Syndrom bezeichnet man die Kombination von funktioneller Autonomie und Morbus Basedow. Man findet dabei echoarme und knotige Veränderungen mit fokaler Mehrspeicherung bei gleichzeitig nachweisbaren TRAK.
Diagnostik
  • Manifeste Marine-Lenhart-SyndromHyperthyreose: TSH erniedrigt, fT3 und/oder fT4 erhöht

  • Latente Hyperthyreose: erniedrigtes TSH bei normalem fT4 und fT3

Zur Differenzialdiagnose zwischen Morbus Basedow und Schilddrüsenautonomie ist der Nachweis von Autoantikörpern bzw. evtl. bestehende Komorbiditäten (z. B. endokrine Orbitopathie) wegweisend. Unterschiede findet man auch in der Sonografie und der Szintigrafie (Tab. 22.1, Abb. 22.5). Als Nebenbefunde können sich bei der Hyperthyreose niedriges Cholesterin, eine milde Hyperkalzämie oder Leukopenie zeigen.
Differenzialdiagnosen
Besonders schwer ist die Differenzialdiagnose zwischen dem TRAK-negativen Morbus Basedow ohne endokrine Orbitopathie und einer disseminierten Autonomie, die jedoch therapeutisch keine große Relevanz besitzt und möglicherweise nur eine Verlegenheitsbeschreibung bei insuffizient nachweisbaren TRAK darstellt. Die Unterscheidung zwischen einer unifokalen Autonomie und einem sehr seltenen hormonproduzierenden, follikulären Malignom kann zytologisch nicht immer gestellt werden. Eine weitere Abklärung ist in diesem Fall jedoch nur bei raschem Wachstum indiziert.
Diagnostisch abzugrenzen sind Zustände bei Fieber, Psychosen oder Drogenmissbrauch. Ähnliche Symptome zeigen sich auch bei einer stressbedingten Überlastung (Nervosität, Unruhe und Tachykardie, häufig mit Obstipation und Gewichtszunahme). Ein vermehrtes Schwitzen ohne besondere Anstrengung wird auch bei der Hyperhidrosis beobachtet.
Therapie
Thyreostatika
Zu Beginn wird jede Hyperthyreose mit Thyreostatika behandelt, bis ein euthyreoter Zustand erreicht ist. Dieser sollte nach etwa 3 Wochen eintreten. Durch die Thioamide wird die thyreoidale Peroxidase (TPO) gehemmt, was zur Inhibition der Hormonsynthese führt. Gehemmt wird jedoch nicht die ThyreostatikaFreisetzung bereits gebildeter Hormone, weshalb die Wirkung erst nach 6–8 Tagen eintritt.
Substanzen: Am häufigsten werden Thiamazol oder Carbimazol verwendet. Aufgrund häufigerer Nebenwirkungen sollte Propylthiouracil nur bei Unverträglichkeit der anderen Wirkstoffe gegeben werden. In der Schwangerschaft ist es in der niedrigst möglichen Dosierung noch immer Therapie der Wahl. Es führt in hohen Dosen auch zu einer Hemmung der Dejodase und somit zu einer geringeren Bildung des stärker wirksamen T3. Bei Jodmangel kommt es durch eine irreversible Hemmung der TPO zu einer stärkeren Wirkung der Thyreostatika als bei einem Jodüberschuss. Bei einer jodinduzierten Hyperthyreose sind daher höhere Dosen notwendig! Initial wird eine höhere Dosis verabreicht, die dann auf eine Erhaltungsdosis gesenkt wird (z. B. 2,5–10 mg für Thiamazol).
Nebenwirkungen: Die gefährlichste Nebenwirkung ist eine in 0,2–0,5 % und häufig dosisabhängig auftretende Agranulozytose (< 500 Granulozyten/μl), die sich häufig durch Fieber, Halsschmerzen oder Stomatitis bemerkbar macht. Diese tritt häufiger bei älteren Patienten und in den ersten 2–6 Wochen auf. Der Patient muss über die Symptome und ein sofortiges Absetzen und eine anschließende Blutbildkontrolle aufgeklärt werden. Außerdem sollten regelmäßig die Transaminasen kontrolliert werden. Daneben kann es zu allergischen Hautreaktionen kommen. Der Leidensdruck bei der Hyperthyreose ist gering, weshalb die Nebenwirkungen der Therapie nicht von allen Patienten toleriert werden. Der häufigen Gewichtszunahme und einer verminderten Leistungsfähigkeit steht jedoch ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei Nichteinhalten der Therapie gegenüber.
Dauer: Während bei der Autonomie keine spontane Heilung möglich ist, werden beim Morbus Basedow innerhalb von 1 Jahr Remissionen bei 30 % beobachtet. Später sind jedoch Rezidive möglich. Rauchen und Stress erhöhen das Rezidivrisiko! Niedriger ist das Risiko hingegen bei Frauen, einem Alter über 40 Jahren und langer Therapiedauer. Üblicherweise wird beim Morbus Basedow eine thyreostatische Therapie über 12–24 Monate durchgeführt. Eine längerfristige Therapie mit Thyreostatika sollte allerdings nicht erfolgen.
Radiojodtherapie (RIT)
Die RIT kommt bei einer funktionellen Autonomie oder bei ausbleibender Remission bei einem Morbus Basedow zum Einsatz. Es handelt sich um eine sehr effektive Methode, die seit über 60 Jahren existiert. Bei der funktionellen Autonomie wird nach Erreichen einer Euthyreose das TSH im Radiojodtherapie (RIT)unteren Normbereich eingestellt, damit die Jodaufnahme v. a. in die autonomen, TSH-unabhängigen Areale erfolgt. Durch 131I können hohe Strahlendosen mit jedoch sehr geringer Reichweite (0,5–2 mm) erzielt werden. Es kommt dabei zu einer selektiven Zerstörung von speichernden Zellen bei gleichzeitig geringer Belastung des umliegenden Gewebes. Der Therapieeffekt tritt nach 6–12 Wochen ein. Bis dahin wird die thyreostatische Therapie fortgeführt. Die RIT ist die Standardtherapie in den USA und gewinnt auch in Deutschland zunehmend an Bedeutung. Die Nebenwirkungen sind gering, im Gegensatz zur hochdosierten RIT bei Karzinomen. Eine endokrine Orbitopathie kann sich jedoch verschlechtern oder neu auftreten. In diesen Fällen erfolgt die RIT nur unter einer Kortisonschutztherapie.
Operation
Eine chirurgische Intervention ist auf jeden Fall indiziert bei unifokaler Autonomie, großer Struma mit Verdrängungssymptomen (Stridor, Dysphagie), kalten Knoten (Malignitätsverdacht), thyreotoxischer Krise und schwerer endokriner Orbitopathie mit der Notwendigkeit eines sofortigen Therapieeffektes. Vor der Operation muss jedoch durch Thyreostatika ein euthyreoter Zustand hergestellt werden. Abhängig vom Geschick des Chirurgen kann es in etwa 1 % zur Rekurrensparese oder zum Hypoparathyreoidismus kommen. Fast immer entsteht eine postoperative substitutionsbedürftige Hypothyreose. Eine subtotale Resektion hat dabei den Vorteil, dass Substitutionsschwankungen durch das verbleibende Schilddrüsengewebe ausgeglichen werden können.
Begleittherapie
Tachykardie: Bei einer Tachykardie sollten die Patienten zusätzlich einen Betablocker bekommen. Obwohl es bei Propranolol in hoher Dosierung (> 160 mg/Tag) auch zu einer Dejodasehemmung kommt, werden heute β1-selektive Antagonisten wie z. B. Bisoprolol, die nur einmal täglich genommen werden müssen, oft bevorzugt.
Endokrine Orbitopathie: Es gibt keine kausale Therapie. Meist kommt es bei optimaler Einstellung des Schilddrüsenstoffwechsels zur Besserung. Im akuten Schub werden Glukokortikoide angewendet, evtl. in Kombination mit einer Strahlentherapie. Auch eine symptomatische Begleittherapie (Augentropfen, Sonnenbrillen) kann Beschwerden lindern. Rauchen oder eine Hypothyreose verschlechtern hingegen eine endokrine Orbitopathie! Bei akut drohendem Sehverlust ist eine Dekompressionsoperation notwendig. Somatostatin-Analoga (Octreotid, Lanretoid) sowie andere Therapieoptionen sind speziellen Zentren vorbehalten bzw. noch nicht ausreichend evaluiert.
Prognose
In Studien hat sich gezeigt, dass bereits bei einer latenten Hyperthyreose die Mortalität bei über 60-Jährigen signifikant erhöht ist. Das Risiko, innerhalb von 10 Jahren Vorhofflimmern zu entwickeln, ist dreifach erhöht. Außerdem sind der Knochenumsatz beschleunigt und der Verlust von Knochenmasse erhöht.

Notfälle

Thyreotoxische Krise

Die thyreotoxische Krise ist eine seltene Dekompensation einer bestehenden Hyperthyreose.
Ätiologie
Ursachen sind ein Jodexzess (z. B. Kontrastmittel, Amiodaron) bei bestehender Autonomie oder ein spontanes Schilddrüse:NotfälleAuftreten bei einem Morbus Basedow. Andere Ursachen können thyreotoxische KriseOperationen, schwere Begleiterkrankungen oder das Absetzen von Thyreostatika sein. Eine Verschlechterung tritt unerwartet und innerhalb von Stunden bis Tagen ein.
Klinik und Diagnostik
Die Leitsymptome sind Tachykardie und Hyperthermie. Weitere Symptome sind psychomotorische Unruhe, Angst, delirante Zustände, Adynamie, Fieber und Schwitzen. Zur Diagnosestellung dient die Kombination von klinischer Symptomatik (Tab. 22.2) und TSH, fT4 und fT3. Es besteht jedoch nicht immer ein direkter Zusammenhang zwischen der Hormonkonzentration und der klinischen Symptomatik.
Therapie
Es ist eine intensivmedizinische Behandlung notwendig:
  • Initial 80–120 mg Thiamazol i. v., jedoch verzögerter Wirkeintritt, bei Jodexzess zusätzlich Perchlorat

  • Elektrolyt- und Flüssigkeitssubstitution; parenterale Kalorienzufuhr, Senkung der Körpertemperatur

  • Betablocker: Propranolol, Esmolol (unter Berücksichtigung der NW und KI!)

  • Eine Glukokortikoidgabe soll wegen relativer NNR-Insuffizienz und zur Konversionshemmung erfolgen.

  • Bei einer bedrohlichen Krise ist durch eine subtotale Thyreoidektomie eine rasche Normalisierung der Schilddrüsenhormone möglich. Eine Plasmapherese hat nur eine kurzfristige Wirkung und kann bei Kontraindikationen für eine Operation durchgeführt werden.

Die Mortalität liegt in Stadium I unter 10 %, in Stadium III bereits über 30 %!

Myxödemkoma

Es handelt sich dabei um eine sehr seltene Manifestation einer länger bestehenden, nicht behandelten Hypothyreose. Typischerweise tritt sie bei älteren, nicht überwachten Patienten während der kalten Jahreszeit auf.
Ätiologie
AlsKoma:Myxödem auslösende Faktoren kommen Medikamente (z. B. MyxödemkomaSedativa), Kälte, Infekte, Operationen oder das Absetzen einer Schilddrüsenhormonsubstitution infrage. Über Monate entwickeln sich die Symptome einer schweren Hypothyreose (Kälteintoleranz, Gewichtszunahme, Muskelschwäche, Obstipation, Apathie und Somnolenz).
Klinik und Diagnostik
Die Leitsymptome sind Hypothermie, Sinusbradykardie (< 50/min), Hypoventilation und Hypotonie. Durch eine Hyponatriämie, welche in ca 50 % besteht und eine Hypoxie mit konsekutiver respiratorischer Azidose kommt es zu Bewusstseinsstörungen. Für die Diagnosestellung werden die klinische Symptomatik, eine Bestimmung von fT4, TSH sowie eine Blutgasanalyse herangezogen. Auch beim Myxödemkoma steht der Schweregrad der Symptome nicht unbedingt in direktem Verhältnis zur Hormonkonzentration.
Therapie
Es ist eine intensivmedizinische Behandlung notwendig:
  • Sicherung der Vitalfunktionen (Atemhilfe, temporärer Schrittmacher)

  • Initial 100–200 μg Thyroxin i. v., evtl. mit Liothyronin kombiniert

  • Glukokortikoide (häufig verminderte Kortisolsynthese)

  • Glukosehaltige Lösung, Korrektur einer evtl. Hyponatriämie, Volumenersatz bei Hypotonie

Die Mortalität ist abhängig vom Diagnosezeitpunkt und liegt bei ca. 30–40 %!

ZUSAMMENFASSUNG

Hypothyreose

  • Als Kretinismus bezeichnet man eine gestörte ZNS- und Skelettentwicklung im Kindesalter durch einen schweren Schilddrüsenhormonmangel.

  • Die häufigste nichtiatrogene Ursache einer Hypothyreose ist die chronische lymphozytäre Thyreoiditis.

  • Klinik: Kälteintoleranz, Gewichtszunahme, kühle, trockene, pastöse, schuppende Haut und Obstipation sind häufige Symptome.

  • Diagnose: TSH ↑ bei fT4

  • Therapie: Substitution von Levothyroxin

  • Das Low-T3-Syndrom ist eine Dejodierungsstörung bei schweren nichtthyreoidalen Erkrankungen. Eine Substitution von Schilddrüsenhormonen ist nicht nötig.

Hyperthyreose

  • Häufigste Ursachen: Morbus Basedow und funktionelle Autonomie

  • Klinik: Häufige Symptome sind Wärmeintoleranz, Tachykardie und Gewichtsabnahme.

  • Diagnose: Ausschluss einer Hyperthyreose durch TSH, Nachweis durch Bestimmung von fT4 und fT3. Man unterscheidet eine latente von einer manifesten Hyperthyreose.

  • Behandlung: Thyreostatika, Radiojodtherapie und operative Verfahren

Thyreotoxische Krise

  • Seltener Notfall mit Tachykardie, Hyperthermie und Exsikkose

  • Behandlung: Thyreostatika und symptomatische Therapie (Flüssigkeitszufuhr, Elektrolyte, Kalorien, Betablocker, Temperatursenkung und Kortikosteroide), evtl. Operation/Plasmapherese

Myxödemkoma

  • Extrem seltene, schwere Manifestation einer lange bestehenden Hypothyreose mit den Leitsymptomen Hypothermie, Sinusbradykardie, Hypoventilation und Hypotonie

  • Therapie: Levothyroxin i. v.

Thyreoiditiden

Unter den Entzündungen der Schilddrüse fasst man eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit unterschiedlichen Ursachen, Symptomen und Therapien zusammen. Man kann sie nach der Ätiologie, ihrem Verlauf (akut, subakut, chronisch) oder dem histologischen Bild (lymphozytär, granulomatös) Thyreoiditisunterscheiden. Bei den verschiedenen Thyreoiditiden kann es durch Zellzerstörung zur Hormonfreisetzung und zu einer transienten, selbstlimitierenden Hyperthyreose kommen. Es handelt sich dabei um bereits gebildete Hormone, weshalb eine thyreostatische Therapie nicht indiziert ist. Besser sollte man symptomatisch mit Betablockern behandeln.

Immunologisch bedingte Schilddrüsenentzündungen

Autoimmunthyreoiditiden

Gemeinsam ist den Autoimmunthyreoiditiden, dass sie fast immer schmerzlos verlaufen. Außerdem ist eine verminderte Echogenität in der Sonografie kennzeichnend. Die Schilddrüse ist dann teilweise schwer von umgebenden Schilddrüse:EntzündungenStrukturen abgrenzbar. Für die Diagnostik ist der Nachweis von AutoimmunthyreoiditidenAutoantikörpern wegweisend. Jedoch lassen sich auch häufig bei Gesunden Auto-AK nachweisen, wobei diese Personen ein erhöhtes Risiko für das spätere Auftreten einer Autoimmunthyreopathie haben.
Morbus Basedow
Zu den Autoimmunthyreoiditiden zählt auch die Basedow-Krankheit. Diese wird bei der Hyperthyreose behandelt (Kap. 22).
Chronische lymphozytäre Thyreoiditis
Diese organspezifische Morbus BasedowAutoimmunerkrankung mit genetischer Disposition (HLA-DR3, -DR5 und -B8) ist die häufigste Entzündung der Schilddrüse. Bei Frauen tritt sie etwa zehnmal häufiger als bei Männern auf. Betroffen sind v. a. Frauen zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. chronische lymphozytäre ThyreoiditisMan unterscheidet eine hypertrophe Form (klassische Hashimoto-Thyreoiditis) mit meist anfangs symmetrisch vergrößerter Schilddrüse und eine atrophe Form als häufigere Variante.
Klinik und Diagnostik: Die Patienten haben weder Schmerzen noch Entzündungszeichen. Der Verlauf ist chronisch, da sich erst ab einer höhergradigen Zerstörung eine Hashimoto-ThyreoiditisHypothyreose entwickelt. Die Zelldestruktion führt zur Freisetzung präformierter Hormone mit einer evtl. transienten hyperthyreoten Phase. Diese Phase bleibt häufig unbemerkt, sodass die chronische lymphozytäre Thyreoiditis oft erst diagnostiziert wird, wenn eine Hypothyreose vorliegt. In der Sonografie erscheint die Schilddrüse echoarm und häufig verkleinert (Abb. 22.2). Eine Szintigrafie ist nicht immer notwendig. Vor allem aber in der Phase der passageren Hyperthyreose ist das Bild eines global stark verminderten Uptakes diagnostisch hilfreich. Die Diagnose kann schließlich durch den Nachweis von TPO-AK, die in 95 % vorhanden sind, gestellt werden. Tg-AK sind weniger aussagekräftig, aber auch häufig nachweisbar. Die chronische lymphozytäre Thyreoiditis kann auch mit anderen Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Addison, Diabetes mellitus Typ 1, Vitiligo, Alopecia areata) assoziiert sein.
Therapie: Kortikosteroide haben keinen Effekt auf den Krankheitsverlauf. Die Behandlung richtet sich nach der Schilddrüsenfunktion und anderen Faktoren (Kap. 22).

Chronische lymphozytäre Thyreoiditis: echoarme, verkleinerte Schilddrüse mit vermindertem Uptake und positiven TPO-AK.

Post-partum-Thyreoiditis
Diese Autoimmunthyreoiditis tritt bei ca. 5 % der Frauen innerhalb von 1 Jahr nach der Entbindung auf. Manche Patientinnen haben bereits vor der Schwangerschaft nachweisbare TPO-AK. Eine erhöhte immunologische Toleranz während der Schwangerschaft führt dazu, dass sich die EntzündungPost-partum-Thyreoiditis erst nach der Geburt manifestiert. Häufig bleibt sie jedoch klinisch latent oder wird nur zufällig entdeckt. Anfangs beobachtet man eine 1- bis 3-monatige hyperthyreote Phase, gefolgt von einer passageren oder seltener permanenten Hypothyreose (Abb. 23.1). Bei postpartaler Depression sollte auch nicht vergessen werden, auf die Schilddrüsenfunktion zu achten. Eine Szintigrafie während der Stillzeit ist kontraindiziert! Nach dem Abstillen zeigt sich eine verminderte Speicherung im Gegensatz zum Morbus Basedow.
Andere Autoimmunthyreoiditiden
Silent-Thyreoiditis: Sie ähnelt sehr der Post-partum-Thyreoiditis. Man findet auch eine schmerzlose Entzündung, die v. a. Frauen zwischen dem 30. und 50. Lj. betrifft. Es dominiert dabei eine hyperthyreote Phase bei jedoch fehlendem Uptake, eine permanente Hypothyreose kommt nicht vor.
IFN-α-induzierte Silent-Thyreoiditis<2002>Thyreoiditis: Sie tritt in 1–5 % bei einer Therapie mit IFN-α (Hepatitisbehandlung) und genetischer Disposition auf. Der Verlauf ist ähnlich wie bei der Post-partum-Thyreoiditis.

Immunologisch vermittelte Thyreoiditis

Subakute Thyreoiditis de Quervain
DieseIFN-<03B1>-induzierte Thyreoiditis<2002> Form tritt typischerweise einige Wochen nach einem viralen Atemwegsinfekt auf.
Klinik: Die Patienten haben eine berührungsempfindliche, derbe Schilddrüse. Neben einem allgemeinen Krankheitsgefühl und Fieber kommt es zu starken Halsschmerzen, die auch die Seite wechseln und Thyreoiditis:de Quervainin Ohren und Kiefer ausstrahlen können. Die Lymphknoten sind nicht geschwollen.
Diagnostik: Auffällig sind eine stark erhöhte Blutsenkung (BSG > 50 mm/h) und erhöhtes CRP bei normaler Leukozytenzahl. TSH ist zu Beginn häufig supprimiert und Auto-AK sind evtl. und dann nur vorübergehend nachweisbar. Eine anfängliche leichte Hyperthyreose kann in eine Euthyreose und nach Wochen bis Monaten in eine Hypothyreose übergehen. Meist kommt es nach 1–4 Monaten zu einer spontanen Heilung. Sonografisch zeigen sich landkartenartige, konfluierende echoarme Areale mit einem Übergang in Areale mit normaler Echogenität. In der Szintigrafie findet man eine reduzierte oder fehlende Nuklidaufnahme.
Therapie: Für die passagere Hyperthyreose reicht eine symptomatische Behandlung (s. o.), während bei einer Hypothyreose vorübergehend mit Hormonen substituiert werden kann. Bei einem leichten Entzündungsverlauf genügen NSAR wie Diclofenac. Meist reichen diese gegen die Schmerzen jedoch nicht aus. Man kann dann auch mit Prednisolon behandeln und sollte die Dosis unter Beobachtung der BSG langsam senken. Dadurch ergibt sich jedoch kein Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung. Falls unter Kortikosteroiden keine Besserung innerhalb von 1–2 Tagen eintritt, ist die Diagnose zu prüfen!

Nichtimmunologisch bedingte Schilddrüsenentzündungen

Infektiöse Ursachen

Die akute eitrige Thyreoiditis ist eine seltene Entzündung, die durch Absiedlung von Keimen bei Bakteriämie oder Sepsis entsteht. Die Entzündung ist überwiegend durch Bakterien wie Staphylokokken oder Streptokokken bedingt und tritt meist bei Kindern auf. Durch andere Erreger wie Mykobakterien, Viren oder Pilze kommt es zur nichteitrigen Thyreoiditis, die v. a. immunsupprimierte Patienten betrifft.
Typisch ist eine akut auftretende, schmerzhafte Schwellung der Schilddrüse mit Hautrötung. Sie wird oft mit der viel häufigeren subakuten Thyreoiditis verwechselt. Jedoch findet man bei der akuten Thyreoiditis oft vergrößerte Lymphknoten, während eine Störung der Schilddrüsenfunktion nicht beobachtet wird. Blutsenkung, CRP und die Leukozyten sind häufig erhöht. In der Sonografie werden oft Zysten gefunden, die punktiert und für eine gezielte Therapie zytologisch und mikrobiologisch untersucht werden sollten. Des Weiteren ist auch nach dem Primärherd der Streuung zu suchen.

Chemische Ursachen

Amiodaron ist ein jodhaltiges Klasse-III-Antiarrhythmikum, das sowohl bei supraventrikulären als auch bei ventrikulären Arrhythmien verwendet wird. Bei einer Erhaltungsdosis von 200 mg wird täglich ein Vielfaches des natürlichen Jodbedarfs freigesetzt (~ 6–7 mg). Daher müssen vor Therapiebeginn bestehende Schilddrüsenerkrankungen ausgeschlossen werden. Auch während der Behandlung sind in Abständen von 6 Monaten TSH, fT4 und fT3 zu kontrollieren. Es kann dabei sowohl zu hypothyreoten als auch zu hyperthyreoten Zuständen kommen (eigentlich wird nur die amiodaroninduzierte Hyperthyreose Typ 2 zu den Thyreoiditiden gezählt. Hier sollen jedoch auch die anderen Formen erwähnt werden):
Amiodaroninduzierte Hypothyreose: Amiodaron wirkt antagonistisch am T3-Rezeptor, hemmt die Dejodase und kann durch einen Jodexzess die Schilddrüsenfunktion vorübergehend hemmen. Es sollte dann mit Levothyroxin substituiert werden. Die Konversionshemmung durch Amiodaron macht höhere Dosen nötig. Ein Hypothyreose:amiodaroninduzierte<2002>Absetzen von Amiodaron ist nicht notwendig.
Amiodaroninduzierte Hyperthyreose Typ 1: Diese Form wird überwiegend bei vorbestehender Autonomie beobachtet und entspricht einer jodinduzierten Hyperthyreose. Sie tritt meist innerhalb der ersten Wochen bis Monate nach Medikationsbeginn auf. Im Gegensatz zum Typ 2 findet man häufiger Knoten oder andere morphologische Veränderungen infolge der Grunderkrankung. Es wird eine Therapie mit hochdosiertem Thiamazol und Perchlorat empfohlen. Ein Absetzen von Amiodaron sollte nur kontrolliert erfolgen (Achtung: HWZ beträgt mehrere Wochen!). In manchen Fällen ist eine Thyreoidektomie notwendig.
Amiodaroninduzierte Hyperthyreose Typ 2: Durch Zellzerstörung kommt es zur Freisetzung präformierter Hormone. Die destruktive Thyreoiditis entwickelt sich langsam innerhalb von Monaten bis Jahren und ist selbstlimitierend. Sie kann später in eine Hypothyreose übergehen. Therapie der Wahl sind Kortikosteroide über 2–3 Monate. Amiodaron muss nicht abgesetzt werden.
Mischtypen: Daneben können auch Mischtypen einer Typ-1- und Typ-2-Hyperthyreose auftreten.

Physikalische Ursachen

Nach Bestrahlung der Halsregion (z. B. bei Morbus Hodgkin): Diese Thyreoiditiden treten oft erst nach Jahren auf. Abhängig von der Dosis kann es zur Knotenbildung oder seltener zu Schilddrüsenkarzinomen kommen. Die Schilddrüsenfunktion ist nach einer Bestrahlung meist normal.
Nach hochdosierter Radiojodtherapie: mit 131I bei malignen Erkrankungen. Eine akute Thyreoiditis mit Schwellung und Schmerzen kann auftreten. Selten tritt eine Entzündung nach RIT benigner Erkrankungen (Morbus Basedow) auf. Behandelt wird mit Kühlung und evtl. Antiphlogistika wie Prednisolon.
Nach Traumata im Halsbereich: Sie können bei Autounfällen oder Operationen auftreten. Auch hier kann es zu einer akuten und schmerzhaften Entzündung kommen.

Sonderformen

Fibrosierende Thyreoiditis Riedel

Es handelt sich dabei um eine extrem seltene Entzündung mit lymphozytärem Infiltrat und Fibroblastenproliferation. Häufig findet man auch multifokale Fibrosen, wie z. B. eine retroperitoneale Fibrose. Eine Fibrose der Orbita kann zu einem Bild wie bei der endokrinen Orbitopathie Thyreoiditis:Riedelführen. Typisch sind eine Kapselüberschreitung und ein infiltratives Wachstum in das umliegende Gewebe. Die Schilddrüse fühlt sich „eisenhart“ an und ist nicht schluckverschieblich.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die chronische lymphozytäre Thyreoiditis ist die häufigste Schilddrüsenentzündung. Typisch sind hochtitrige TPO-AK und eine verminderte Echogenität. Nach „Ausbrennen“ der Entzündung kommt es häufig zur Hypothyreose.

  • Post-partum-Thyreoiditis: erst hyperthyreote, dann hypothyreote Phase

  • Thyreoiditis de Quervain: schmerzhafte Entzündung, häufig nach viralen Atemwegsinfekten

  • Amiodaroninduzierte Hyperthyreose: Typ 1 = bestehende Autonomie mit Hyperthyreose durch Jodexzess, Typ 2 = destruktive Thyreoiditis mit Freisetzung bereits gebildeter Hormone

Schilddrüsenmalignome

Schilddrüsenkarzinome

Epidemiologie
Maligne Neoplasien der Schilddrüse sind selten. In Deutschland liegt die Inzidenz bei ca. 3/100.000 pro Jahr. Die Mortalität beträgt jedoch nur 0,5/100.000 pro Jahr. Bei Frauen kommen differenzierte Karzinome (papilläres und Schilddrüse:Malignomefollikuläres Karzinom) 2- bis 3-mal häufiger vor als bei MännernSchilddrüse:Karzinome. Betroffen sind vorwiegend Patienten vor dem 30. und nach dem 60. Lebensjahr. Die Klassifikation der Schilddrüsenkarzinome nach deren histologischer Differenzierung bestimmt die Therapie und gibt Auskunft über die Prognose. Für die Prognose sind neben der histologischen Differenzierung auch das Alter des Patienten und das Tumorstadium von Bedeutung. Prognostisch günstig ist ein Alter unter 45 Jahren. In Ländern mit Jodprophylaxe zeigt sich ein Wandel in der Häufigkeit der einzelnen Formen. So werden vermehrt papilläre Karzinome und weniger follikuläre Karzinome diagnostiziert.
Daneben wird beim papillären Mikrokarzinom (Durchmesser < 10 mm) aufgrund von Obduktionen und Operationen von einer Prävalenz zwischen 3 und bis zu 30 % ausgegangen. Diese sind jedoch nur sehr selten klinisch relevant.
Ätiologie
Als auslösende Ursachen sind ionisierende Strahlung und beim medullären Karzinom genetische Faktoren zu nennen. Lokale Wachstumsfaktoren und erhöhtes TSH haben hingegen keine gesicherte Wirkung auf die Karzinomentstehung. Auch eine Radiojodtherapie zur Behandlung einer Hyperthyreose führt zu keinem statistisch erhöhten Karzinomrisiko.
Klinik
Bei jüngeren Patienten ist das häufigste Symptom ein solitärer, derber Knoten in der Schilddrüse. Bei älteren Patienten sind v. a. schmerzlose, kalte Knoten in einer lang bestehenden Struma verdächtig. Weitere Zeichen treten erst bei größeren Tumoren auf und sind bereits Spätsymptome. Dazu gehören Schluckbeschwerden, Atembeschwerden oder schmerzlose, verbackene Lymphknoten. Des Weiteren kann es zu Heiserkeit durch eine Rekurrensparese oder zu einer oberen Einflussstauung kommen. Eine Destruktion des Ganglion stellatum führt zum Horner-Syndrom mit Miosis, Ptosis und Enophthalmus.
Diagnostik
In der Anamnese müssen Fragen nach einer früheren Bestrahlung im Rahmen einer Therapie oder nach einer anderen Strahlenexposition gestellt werden. Malignomverdächtig ist auch ein Strumawachstum unter Levothyroxintherapie.
Eine Bestimmung der Schilddrüsenhormone hat keine Aussagekraft, die Stoffwechsellage ist meist euthyreot. In der Sonografie findet sich häufig ein unregelmäßig begrenzter, echoreduzierter oder echokomplexer Knoten mit oder ohne Infiltration des umliegenden Gewebes. Die Szintigrafie zeigt eine verminderte Aufnahme. Nur weniger als 1 % sind hyperfunktionell. Andererseits entsprechen nur etwa 5 % aller kalter Knoten einem Malignom. Zur Abklärung der Malignität wird die Feinnadelpunktion verwendet. Bei follikulären Neoplasien ist jedoch aufgrund der hohen Differenzierung keine Unterscheidung zwischen benignen und malignen Tumoren möglich. Das Karzinom befindet sich bei einer Struma multinodosa außerdem nicht immer in dem dominierenden Knoten, und in bis zu ¼ der Punktionen ist keine exakte Aussage möglich.
Formen
Papilläres Karzinom
Das papilläre Karzinom ist mit 50–60 % das häufigste Karzinom der Schilddrüse. Es gibt verschiedene histologische Subtypen, die sich jedoch in der Prognose nicht unterscheiden. Mischtumoren mit follikulärer und papillärer Differenzierung werden aufgrund des biologischen Verhaltens auch zu den papillären Karzinomen gezählt. Typisch sind papilläre Gewebsstrukturen mit einer zentralen fibrovaskulären Achse, Milchglaskerne und dachziegelartig übereinander geschichtete Zellen. In bis zu 10 % treten papilläre Karzinome multifokal auf. Sie metastasieren vorwiegend lymphogen. Bei Diagnose liegen häufig regionäre Lymphknotenmetastasen vor, die jedoch die Prognose nicht signifikant vermindern. Papilläre Karzinome können später auch hämatogen in die Lunge metastasieren. Sie haben eine günstige Prognose, die 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei 80–90 %.
Follikuläres Karzinom
Das follikuläre Karzinom hat einen Anteil von etwa 20–30 % an den Schilddrüsenmalignomen. Es kommt häufiger in Jodmangelgebieten und bei einer bestehenden Struma vor. Meist handelt es sich um einen solitären, unilateralen Tumor, oft mit einer bindegewebigen Abkapselung. Der Unterschied zum follikulären Adenom ist nur durch eine Gefäßinvasion oder einen Kapseleinbruch definiert, histologisch unterscheiden sie sich sonst kaum. Hervorzuheben ist die onkozytäre Variante, die im Gegensatz zu den anderen differenzierten Karzinomen nicht am Jodstoffwechsel teilnimmt und daher nicht mit Radiojod behandelt werden kann. Die Metastasierung erfolgt überwiegend hämatogen in Lunge und Skelett. Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei 60–70 %. Wie bereits erwähnt, ist die Prognose aber auch vom Tumorstadium und vom Alter der Patienten abhängig. Bei Fernmetastasen liegt eine deutlich schlechtere Prognose vor.

Merksatz zur Metastasierung:

Pa-pi-llär = lym-pho-gen (3 Silben)

fo-lli-ku-lär = hä-ma-to-gen (4 Silben)!

Undifferenzierte (anaplastische) Karzinome
Anaplastische Karzinome machen etwa 5–10 % der Schilddrüsenkarzinome aus. Charakteristisch ist ein lokal destruierendes und deutliches Wachstum innerhalb von Wochen. Eine Subtypisierung ist obsolet, da sich daraus keine weitere klinische Aussage ergibt. Anaplastische Karzinome haben generell eine schlechte Prognose. Die mittlere Überlebenszeit nach Diagnosestellung liegt bei nur etwa 6 Monaten.
Medulläres Karzinom
Das medulläre Karzinom geht von den parafollikulären, calcitoninproduzierenden C-Zellen aus und hat einen Anteil von nur etwa 5 % der Schilddrüsenkarzinome. Bei ⅓ der Patienten kommt es zu einer sekretorischen Diarrhö. Ein sehr guter Tumormarker ist Calcitonin. Bei Konzentrationen > 10 pg/ml sollte ein Pentagastrin-Stimulationstest mit anschließender Calcitoninbestimmung durchgeführt werden. In der Sonografie können grobschollige Verkalkungen zu sehen sein.
Kennzeichnend ist eine aktivierende Mutation im RET-Protoonkogen, einem Gen auf Chromosom 10, das mit verschiedenen endokrinen Neoplasien assoziiert ist. 25 % der Karzinome entstehen durch autosomal-dominante Vererbung im Rahmen einer MEN Typ 2 (Kap. 43). Typisch ist dabei ein Auftreten in jüngeren Jahren mit einem multizentrischen Befall. In den übrigen Fällen handelt es sich um sporadische Mutationen, die erst im späteren Alter vorkommen und mit einer schlechteren Prognose verbunden sind. Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei ca. 50 %. Eine gute Prognose ist nur dann gegeben, wenn die Diagnose früh erfolgt, keine Metastasen bestehen und Therapie und Nachsorge erfolgreich sind.

Grundsätzlich sollte bei allen medullären Schilddrüsenkarzinomen von einem familiären Auftreten ausgegangen werden.

Therapie
Die Behandlung erfolgt abhängig von der Tumorart:
Mikrokarzinome (< 10 mm) ohne weitere Risikofaktoren (z. B. Lymphknotenbefall oder Kapselüberschreitung): Hier wird eine Lobektomie als ausreichend angesehen und von einer Radiojodtherapie abgesehen.
Differenzierte Karzinome: Hier sollte eine totale Thyreoidektomie mit Entfernung der regionalen Halslymphknoten durchgeführt werden. Die Schilddrüsenhormonkonzentration fällt anschließend ab, während TSH ansteigt. Ein 131I-Ganzkörperscan dient dem Nachweis von Restgewebe und Metastasen. Levothyroxin sollte vorerst nicht zugeführt werden, da durch die TSH-Erhöhung die 131I-Aufnahme verbessert wird. Nach 4–6 Wochen wird bei einem TSH-Wert von mindestens 30 ebenfalls mit 131I eine hoch dosierte Radiojodtherapie zur Zerstörung von verbliebenem Tumor- oder Schilddrüsengewebe durchgeführt. Thyreoglobulin kann anschließend als Tumormarker verwendet werden, der auf ein Rezidiv oder eine Metastase hinweist. Radiojod wird in geringerer Menge auch in die Speicheldrüsen und die Magenschleimhaut aufgenommen. Eine akute Sialadenitis und eine radiogene Gastritis sind daher häufige Nebenwirkungen. Bei hochdosierter Radiojodtherapie liegt das Risiko einer späteren Leukämie bei bis zu 1 %.
Anaplastische Karzinome: Eine vollständige Entfernung ist häufig nicht mehr möglich. Ziele sind dann eine Tumorreduktion und eine Beherrschung des Wachstums. Dazu kann eine Operation mit einer Bestrahlung der Halsregion und/oder einer Chemotherapie kombiniert werden.
Medulläres Karzinom: Die Therapie besteht in einer totalen Resektion der Schilddrüse mit einer vollständigen Entfernung der regionären Halslymphknoten. Eine Schilddrüsenhormonsubstitution kann postoperativ begonnen werden. Eine TSH-suppressive Behandlung ist nicht notwendig. Als Tumormarker dienen Calcitonin und CEA. Bei Residuen, Rezidiven oder metastasierendem medullärem Karzinom kann auch eine Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (z. B. Vandetanib) oder Zytostatika erwogen werden. Haben auch Familienmitglieder eine nachweisbare Mutation, so ist möglichst früh eine prophylaktische Entfernung der Schilddrüse indiziert (Kap. 43). Sowohl anaplastische als auch medulläre Karzinome besitzen in der Regel nicht die Fähigkeit, Jod aufzunehmen. Eine Therapie mit Radiojod ist daher nicht erfolgreich.
Die postoperative Hypothyreose nach Thyreoidektomie muss durch lebenslange Levothyroxin-Substitution behandelt werden. Bei den differenzierten Karzinomen soll eine TSH-suppressive Dosis gewählt werden, um den Wachstumsreiz auf okkulte Metastasen zu vermindern. Weitere postoperative Komplikationen sind eine Rekurrensparese (in ca. 1 %) und ein Hypoparathyreoidismus (ca. 1–2 %; Serumkalzium bestimmen!).
Die Tumornachsorge dient der frühen Erkennung eines Rezidivs und damit der Verlängerung der Lebensdauer. Es sind eine regelmäßige Sonografie und eine Kontrolle von TSH, Thyreoglobulin und Schilddrüsenhormonen notwendig. Die Szintigrafie sollte weiterhin mit 131I durchgeführt werden. Erfolgt diese unter Stimulation mit rekombinantem humanem TSH (Thyrogen®), so muss Levothyroxin nicht abgesetzt werden. Bei nicht jodspeichernden Metastasen hat die PET-Szintigrafie mit 18F-FDG an Bedeutung gewonnen.

Weitere maligne Tumoren

Andere Tumoren der Schilddrüse wie maligne Lymphome sind selten. Häufiger sind hingegen Metastasen. Sie kommen vorwiegend bei Nierenzell-, Bronchial- und Mammakarzinomen vor.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die häufigsten Malignome der Schilddrüse sind das papilläre und das follikuläre Karzinom. Seltener sind anaplastische Karzinome und das medulläre Karzinom.

  • Malignomverdächtig sind echoreduzierte oder echokomplexe Knoten mit vermindertem Uptake.

  • Die Prognose der differenzierten Karzinome ist sehr gut. Bei anaplastischen Karzinomen beträgt die mittlere Überlebenszeit hingegen nur etwa 6 Monate.

  • Das medulläre Karzinom geht von den C-Zellen aus und tritt familiär oder sporadisch auf. Als Tumormarker dient Calcitonin.

Physiologie

Knochenstoffwechsel

Zusammensetzung
Der menschliche Knochen besteht zu etwa ⅔ aus anorganischen Mineralien. Der Großteil des anorganischen Knochens wird von Kalzium zusammen mit Phosphat als Hydroxylapatit gebildet. Außerdem besteht der Knochen aus einem Proteingerüst, der Knochenmatrix, die von Osteoblasten hergestellt wirdKnochenstoffwechsel. Die Phosphat- und Kalziumkonzentration im Serum liegen im Bereich des Löslichkeitsprodukts. Eine Ausfällung (Präzipitation) und Ablagerung von Kalziumphospat in den Gefäßen und anderen Organen wird durch Proteine, wie dem GLA-Protein, verhindert.
Knochenumbau
An der Zelloberfläche von Osteoblasten fördert hingegen die alkalische Phosphatase (wichtiger Marker des Knochenanbaus) die Ausfällung und Ablagerung von Kalzium und Phosphat im Knochen (Mineralisation). Osteoklasten entstehen aus Makrophagen. Es sind mehrkernige Zellen, die den Abbau der Knochenmatrix vermitteln. Sie sezernieren Säure und Proteasen, die den Knochen auflösen.
Der Knochen unterliegt außerdem einem ständigen Umbau („Bone remodeling“). Osteoklasten und Osteoblasten werden dabei zeitlich nacheinander aktiviert und sorgen für einen Ab- und anschließenden Aufbau der Knochengrundsubstanz. Dies ist entscheidend für die Reparatur, Erneuerung und die Anpassung des Knochens an veränderte Belastungen.
Mechanische Reize, die bei körperlicher Aktivität entstehen, gehören zu den bedeutendsten Stimuli für den Knochenaufbau.
Nachdem im jungen Erwachsenenalter die Peak Bone Mass (Knochengipfelmasse) erreicht wird, kommt es zu einer negativen Knochenbilanz mit einem Überwiegen des Abbaus.

Wichtige Substanzen im Knochenstoffwechsel

Kalzium
Mehr als 99 % des Kalziums sind im Knochen enthalten. Dies entspricht beim Erwachsenen etwa einer Masse von 1,4 kg. Im Serum liegt Kalzium in drei verschiedenen Formen vor:
  • ~ 45 % an Eiweiß gebunden

  • ~ 5 % komplexgebunden an Zitrat, Bikarbonat oder Phosphat

  • ~ 50 % Kalziumionisiertes, biologisch aktives Kalzium (Ca2+)!

Funktion: Kalzium ist ein wichtiger intrazellulärer Botenstoff (Kap. 1), der an der Blutgerinnung beteiligt ist und für die Integrität und Funktion der Zellmembran sorgt. Durch Kalzium kommt es auch zu:
  • Erregung von Kalziumrezeptoren (→ bei höheren Konzentrationen: Übelkeit und Erbrechen)

  • Aktivierung von Kaliumkanälen (→ Verkürzung des Aktionspotentials am Herzen)

  • Stabilisierung von Natriumkanälen (→ gesteigerte Erregbarkeit und Tetanie bei Hypokalzämie)

  • Verminderter Durchlässigkeit der Basalmembranen und der Tight Junctions (Hyperkalzämie → erhöhte Diurese; die Polyurie entsteht auch durch ein vermindertes Ansprechen auf ADH).

Der tägliche Kalziumbedarf liegt bei etwa 1.000 mg. Er ist bei Jugendlichen, in der Schwangerschaft und Stillzeit erhöht. Auch Frauen nach der Menopause und Männer über 65 Jahre haben einen erhöhten Bedarf. Kalziumreiche Nahrungsmittel sind z. B. Eier, Milch und Milchprodukte, Sojaprodukte und Sesam.
Darm, Knochen und Niere sind die wesentlichen Organe für die Regulation des Kalziumstoffwechsels. Über den Darm werden etwa 20 % des gesamten Kalziums resorbiert. Bei extremem Kalziummangel können durch die Vitamin-D-Wirkung auch bis zu 90 % aufgenommen werden. Der Knochen dient als Speicher, aus dem das Kalzium auch wieder mobilisierbar ist. Bei ausgeglichener Bilanz wird der Großteil mit dem Stuhl, der Rest über die Nieren ausgeschieden (Abb. 25.1).
Kalziumdiagnostik: Meist wird die Gesamtkonzentration bestimmt. Bezüglich der diagnostischen Aussage bringt die Bestimmung des ionisierten Kalziums keine Vorteile, auch wenn nur der freie Kalziumanteil wirksam ist.

Normwerte

  • Gesamtkalzium: 2,2–2,6 mmol/l

  • Freies Kalzium: 1,1–1,3 mmol/l

Die Kalziumkonzentration ist abhängig vom:
  • Proteingehalt des Serums: Je höher der Proteingehalt, desto höher das Gesamtkalzium. Eine Interpretation des Gesamtkalziums sollte daher in Kombination mit Albumin erfolgen. So kann etwa bei niedrigem Gesamtkalzium und Albumin die Konzentration von ionisiertem Kalzium normal sein.

Faustregel

Eine Albuminabweichung um 10 g/l verändert das Gesamtkalzium um 0,25 mmol/l in dieselbe Richtung!
  • pH-Wert des Blutes: Bei einer Alkalose ([H+] ↓), werden von Serumproteinen zur Pufferung zunehmend H+-Ionen abgegeben, im Gegenzug kann Ca2+ gebunden werden. Dadurch sinkt der freie Kalziumanteil. Umgekehrt steigt das ionisierte Kalzium bei Azidose.

Parathormon
Parathormon (PTH) ist ein Peptidhormon, das bei Absinken der Kalziumkonzentration aus der Nebenschilddrüse (Parathyroidea) freigesetzt wird. Die Regulation erfolgt direkt über Kalziumrezeptoren an der Membran der hormonbildenden Zellen.
Funktion: Am Knochen bewirkt PTH eine Freisetzung von ParathormonKalzium und Phosphat und erhöht somit die Kalziumkonzentration im Serum (Abb. 25.2). An der Niere kommt es zur verstärkten Kalziumrückresorption, während die Phosphatausscheidung gefördert wird. Dadurch wird eine Überschreitung des Löslichkeitsprodukts verhindert. Bei Absinken des Serumkalziums kommt es durch PTH kurzfristig zu einem Abbau von anorganischen Substanzen aus dem Knochen. Langfristig stimuliert PTH aber auch die Vitamin-D-Bildung durch Stimulation der 1α-Hydroxylase und bewirkt damit einen Ausgleich des Kalziumdefizits über eine erhöhte Resorption aus dem Darm. Intermittierend wirkt PTH auf den Knochen sogar aufbauend, während es bei kontinuierlicher Erhöhung zu einem Überwiegen der Resorption kommt.

Neben der Stimulation der Knochenresorption steigert Parathormon auch die Vitamin-D-Synthese und erhöht so längerfristig die Kalziumkonzentration über eine vermehrte intestinale Kalziumresorption.

Vitamin D
Der überwiegende Anteil (60–80 %) des Vitamin D wird im Körper synthetisiert. Dafür braucht der Organismus jedoch Sonnenlicht. Vitamin D3 (Colecalciferol) entsteht unter Einwirkung von UV-Licht in der Haut aus 7-Dehydrocholesterin oder wird direkt über die Nahrung aufgenommen. Aber erst durch zweiVitamin D Hydroxylierungen, zuerst in der Leber und danach in der Niere, entsteht die aktive Form, das 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 (Calcitriol). Die 1α-Hydroxylierung in der Niere werden durch PTH und durch einen niedrigen Phosphatspiegel stimuliert, während eine Hyperphosphatämie (z. B. bei Niereninsuffizienz) hemmend wirkt.
Funktion: Vitamin D stimuliert die Kalzium- und Phosphatresorption aus dem Darm und die Mineralisation der Knochenmatrix. In hohen Konzentrationen fördert es hingegen die Osteoklastendifferenzierung (resorptionsfördernde Wirkung). Außerdem besitzt Vitamin D immunmodulatorische Wirkungen
Calcitonin
Calcitonin ist ein Peptidhormon der parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse.
Funktion: Seine Hauptaufgabe ist wahrscheinlich eine osteoprotektive Wirkung durch Hemmung der Osteoklasten. Es führt zu einer Senkung der Kalziumkonzentration und besitzt daneben eine zentralnervöse analgetische CalcitoninWirkung, vermutlich durch Freisetzung von Endorphinen. Calcitonin kann evtl. ergänzend z. B. bei schmerzhaften osteoporotischen Wirbelkörperfrakturen angewendet werden.
RANK-System
Die hormonelle Regulation des Remodelings erfolgt u. a. über das RANK-System (receptor of activation of nuclear factor κB, Abb. 25.3). Resorptionsfördernde Substanzen (z. B. Parathormon) induzieren die Sekretion von RANK-Liganden (RANKL) durch Osteoblasten oder aktivierte T-Zellen, während RANK-Systemresorptionshemmende Substanzen (z. B. Östrogene) diese inhibieren. RANKL bindet an dessen Rezeptor RANK auf der Zelloberfläche von Osteoklastenvorläuferzellen und stimuliert die Differenzierung der Osteoklasten. Daneben gibt es auch noch einen löslichen Attrappenrezeptor, das sog. Osteoprotegerin, das auch an RANKL bindet und so über eine verminderte Osteoklastenaktivierung die Resorption hemmt.
Andere Substanzen
Wachstumshormon führt v. a. über Bildung von IGF-1 zu einer Stimulation von Knochen- und Knorpelwachstum. Glukokortikoide wirken über zahlreiche Mechanismen katabol auf den Knochen und führen zu einer Reduktion der Knochendichte. Der Haupteffekt der Östrogene ist eine (indirekte) Hemmung von Osteoklasten z. B. über verschiedene Zytokine. Östrogene sind bei beiden Geschlechtern am Knochenwachstum aber auch am Epiphysenschluss beteiligt. Zum Epiphysenschluss ist bei Knaben vermutlich die Aromatisierung von Testosteron notwendig, wie bei Defekten der Aromataseaktivität oder des Östrogenrezeptors gezeigt wurde (Kap. 36). Androgene bewirken in der Jugend eine Knochenreifung und ein Längenwachstum.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Der Knochen unterliegt einem ständigen Umbau (Remodeling). Während in der Jugend der Aufbau überwiegt, kommt es später zu einem vermehrten Abbau.

  • Kalzium und Phosphat bilden als Hydroxylapatit den mineralisierten Teil des Knochens.

  • Die wichtigsten Organe im Kalziumstoffwechsel sind Darm, Knochen und Niere. Die Serumkalziumkonzentration ist abhängig vom Proteingehalt und pH-Wert.

  • Parathormon und Vitamin D sind die zwei bedeutendsten Hormone für die Regulation der Kalziumkonzentration.

Hyperkalzämie

Bei stationären Patienten findet man in ca. 1 % eine Hyperkalzämie. Die häufigsten Ursachen sind die tumorinduzierte Hyperkalzämie und der primäre Hyperparathyreoidismus (Tab. 26.1).

Tumorhyperkalzämie

Eine Hyperkalzämie bei Tumorerkrankungen kann auf zwei Arten Hyperkalzämieentstehen:
  • Osteolytische Hyperkalzämie beim Plasmozytom oder bei Metastasen z. B. eines Mammakarzinoms

  • Paraneoplastische Hyperkalzämie: Tumoren, wie das kleinzellige Bronchialkarzinom können z. B. Peptide mit parathormonähnlicher Wirkung (PTH-related peptide) oder lokale Mediatoren (Zytokine, PGE) mit osteolytischer Aktivität sezernieren (Kap. 45).

Diagnostisch wegweisend ist neben den Symptomen der Grunderkrankung eine supprimierte Konzentration von intaktem PTH bei möglicherweise erhöhtem PTHrP.

Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT)

Beim pHPT handelt es sich um eine autonom erhöhte Sekretion von PTH bei einem Nebenschilddrüsenadenom (85 %) oder bei einer primären Hyperplasie aller vier Nebenschilddrüsen (15 %). Selten sind Karzinome oder das Auftreten im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN). Hyperparathyreoidismus:primärer (pHPT)Die Inzidenz beträgt 25/100.000 pro Jahr. Frauen sind doppelt so häufig betroffen. Der Altersgipfel liegt über dem 60. Lebensjahr. Bei einem frühen Auftreten sollte an die Möglichkeit einer MEN Typ 1 gedacht werden (Kap. 43).
Klinik
Die Patienten sind bei Diagnosestellung häufig beschwerdefrei. Durch routinemäßige Kalziumbestimmungen bei Vorsorgeuntersuchungen kommt es heute seltener zu einem ausgeprägten Bild des Hyperkalzämie-Syndroms. Typisch ist ein oligosymptomatischer Verlauf. Manifestationen findet man an folgenden Organen:
  • Niere: Eine anfängliche Polyurie und reaktive Polydipsie können evtl. zur Exsikkose führen. Eine rezidivierende Nephrolithiasis ist immer noch eine der häufigsten Manifestationen des pHPT. Allerdings haben nur ca. 2 % der Patienten mit Nierensteinen auch einen pHPT. Durch die Hyperkalzämie kann ein reversibler Funktionsverlust der Niere mit einem Kreatininanstieg entstehen. Nur in seltenen Fällen kommt es sekundär zur chronischen Niereninsuffizienz.

  • Gastrointestinaltrakt: Durch Übelkeit und Erbrechen werden der Volumenmangel verstärkt und eine Hypokaliämie begünstigt. Des Weiteren können eine Obstipation, Magenulzera (Patienten nehmen evtl. Protonenpumpeninhibitoren!), eine Cholelithiasis oder Pankreatitiden auftreten.

  • Nervensystem: Reflexabschwächung, Verstimmung und Depression sind oft diskret, aber mitunter bereits bei geringer Hyperkalzämie zu beobachten.

  • Knochen: Es kann zur Osteoporose kommen mit einem Knochenabbau, der vorwiegend die Kompakta betrifft. Charakteristisch, aber seltener ist eine subperiostale Resorption an den Fingergliedern (Abb. 26.1). Eine Rarität ist die klassische Osteodystrophia fibrosa cystica generalisata mit Osteolyse und Zystenbildung.

  • Herz-Kreislauf-System: Die Hypokaliämie kann zu Herzrhythmusstörungen führen. Außerdem erhöht eine Hyperkalzämie die Empfindlichkeit für Digitalis (Kontraindikation!).

Die pathogenetischen Mechanismen sind teilweise in Kapitel 25 erläutert.

Die klassische Symptomentrias „Stein-, Bein- und Magenpein“ wurde durch oligosymptomatische Verläufe abgelöst.

Subperiostale Resorptionszonen an den Phalangen beim pHPT.

[E467]

Diagnostik und Differenzialdiagnose
Die Interpretation der Kalziumkonzentration erfolgt in Bezug auf PTH („diagnostisches Paar“, Kap. 4), unter Berücksichtigung der Nierenfunktion und des Albumingehalts. Beweisend ist ein erhöhter oder inadäquat hoher Wert von Kalzium und intaktem PTH (Abb. 26.2). Die Hyperkalzämie kann allerdings durch einen Vitamin-D-Mangel oder eine Niereninsuffizienz maskiert werden. Andererseits führt auch ein Vitamin-D-Mangel zur PTH-Erhöhung. Durch die erhöhte Phosphatausscheidung ist das Phosphat im Serum häufig erniedrigt. Die alkalische Phosphatase ist regelmäßig erhöht.
Durch Bestimmung der Kalzium- und Kreatininausscheidung im Sammelharn kann der pHPT zur familiären hypokalzurischen Hyperkalzämie abgegrenzt werden, bei der milde PTH- und Kalziumerhöhungen zu finden sind. Eine Therapie ist nicht notwendig.
Wenn kein Hinweis auf eine fortgeschrittene Tumorerkrankung oder eine Hyperkalzämie anderer Genese gegeben ist (Tab. 26.1), wird versucht, einen pHPT bildgebend nachzuweisen. Die Lokalisation eines Adenoms der Nebenschilddrüse bzw. die Differenzierung zur Hyperplasie ist mit der Sonografie und sog. Sestamibi-Szintigrafie aber nicht immer möglich. Die beste Lokalisationsmaßnahme ist dann die intraoperative Darstellung aller vier Nebenschilddrüsen durch einen erfahrenen Chirurgen.
Therapie
Patienten mit gering ausgeprägten Formen eines pHPT können auch über mehrere Jahre asymptomatisch bleiben. Eine Operation ist daher nicht immer indiziert. Vor allem bei älteren Patienten mit erhöhtem Operationsrisiko kommt unter Gewährleistung von regelmäßigen Verlaufskontrollen eine alleinige konservative Therapie infrage. Diese besteht in einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr, Bewegung und moderater, aber auch nicht zu geringer Kalziumzufuhr (sonst PTH ↑). Thiazide und Digitalisglykoside sind kontraindiziert. Zudem werden Bisphosphonate und andere osteoprotektive Therapeutika eingesetzt. Bei symptomatischen Patienten, bei denen Kontraindikation für eine Operation besteht, kann Cinacalcet (Mimpara®) zur Senkung des PTH- und Kalziumspiegels gegeben werden. Es handelt sich um einen Kalzium-Rezeptor-Agonisten, mit Selektivität für Kalziumrezeptoren der Nebenschilddrüse. Ein positiver Einfluss auf die Knochendichte konnte bislang jedoch nicht nachgewiesen werden.
Im Verlauf sind regelmäßige Kontrollen des Serumkalziums, der Nierenfunktion, der Kalzium- und Kreatininausscheidung sowie der Knochendichte notwendig.
Eine Operation ist angezeigt, wenn die Patienten bereits symptomatisch sind (Osteoporose, Nephrolithiasis, Niereninsuffizienz), oder auch bei asymptomatischen Patienten unter bestimmten Kriterien (Alter < 50 Jahre, Serumkalzium > 0,25 mmol/l über der Normobergrenze, Hyperkalzurie, verminderte Kreatinin-Clearance). Nach Darstellung der Nebenschilddrüsen muss durch den Chirurgen ggf. beurteilt werden, ob eines oder mehrere Epithelkörperchen vergrößert sind. Ein intraoperativer Schnellschnitt dient v. a. der Organdiagnose bzw. der Unterscheidung von anderen Geweben. Dabei kann aber nicht sicher zwischen normalem und tumorösem Gewebe differenziert werden. Hilfreich ist eine intraoperative PTH-Schnellbestimmung, wobei es nach erfolgreicher Entfernung nach 10 min zu einem signifikanten Abfall kommt. Im Fall einer Hyperplasie werden alle Epithelkörperchen reseziert und anschließend Gewebereste in den Morbus brachioradialis transplantiert. Bei einem Rezidiv kann so eine unkomplizierte Nachresektion erfolgen.
Prognose
Bei früher Diagnose und Operation ist die Prognose sehr gut, wenn keine Niereninsuffizienz vorliegt. Nach der Operation kann es zu einem Hypoparathyreoidismus mit Hypokalzämie und Tetanie kommen. Als schwere Komplikation des Hyperparathyreoidismus kann eine hyperkalzämische Krise auftreten.

Hyperkalzämische Krise

Diese akute Komplikation des Hyperparathyreoidismus droht ab einem Serumkalzium über 3,5 mmol/l. Sie wird durch weitere Faktoren wie Bettlägerigkeit, Thiazide, Kalzium- oder Vitamin-D-Substitution begünstigt. Typisch sind Symptome der chronischen Hyperkalzämie mit zunehmenden psychiatrischen hyperkalzämische KriseStörungen bis hin zum Koma.
Therapie
Für die rasche Kalziumsenkung sind folgende Maßnahmen möglich:
  • Volumengabe zur Herstellung einer Normovolämie (2–4 l 0,9-prozentige NaCl-Lösung)

  • Eine aggressive Rehydratation mit anschließender Furosemidgabe hat aufgrund der Komplikationen (Hypervolämie, Hypokaliämie), mangelnder Evidenz und wirksamer Alternativen an Bedeutung verloren.

  • So kommen heute zunehmend Bisphosphonate (z. B. Zolendronat i. v.) zur Anwendung. Die Wirkung setzt jedoch erst nach 1–2 Tagen ein.

  • Dazu wird ggf. Calcitonin s. c. kombiniert, das eine schnelle, aber variable Wirkung bei kurzer Wirkdauer besitzt.

Kortikosteroide haben auch eine Vitamin-D-antagonistische Wirkung und sind daher v. a. bei einer Vitamin-D-Intoxikation oder extrarenaler Vitamin-D-Synthese (z. B. Sarkoidose) wirksam. Bei Niereninsuffizienz ist die Kalziumsekretionsfähigkeit eingeschränkt. Es kann dann eine Akut-Hämodialyse mit kalziumarmer Flüssigkeit notwendig sein. Die Letalität der hyperkalzämischen Krise beträgt bis zu 50 %.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die häufigsten Ursachen der Hyperkalzämie sind die Tumorhyperkalzämie und der primäre Hyperparathyreoidismus.

  • Anfangs stehen Symptome wie Polyurie, Polydipsie, Übelkeit und Erbrechen im Vordergrund. Später kann es zu Nierenversagen und zu zentralnervösen Störungen kommen.

  • pHPT: Erhöhung von Kalzium und intaktem PTH, konservative vs. kurative chirurgische Therapie

  • Die hyperkalzämische Krise ist ein lebensbedrohlicher Notfall. Initial soll ein Flüssigkeitsmangel ausgeglichen werden. Anschließend können Bisphosphonate gegeben werden. Mitunter ist eine Hämodialyse notwendig.

Hypokalzämie

Eine Reihe von Erkrankungen kann zu einem verminderten Kalziumgehalt des Blutserums führen, z. B. Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel, Steatorrhö, Nierenerkrankungen mit Phosphatretention, akute Pankreatitis.
Hypoparathyreoidismus: Hypokalzämie durch mangelnde PTH-Sekretion. Die dadurch Hypokalzämieverminderte Phosphatausscheidung führt zu einer erhöhten Phosphatkonzentration im Serum.
Sekundärer Hyperparathyreoidismus: Hypokalzämie bei erhaltener PTH-Sekretion. Eine permanente Hypokalzämie, die durch Erkrankungen bedingt ist, die nicht die Nebenschilddrüsen betreffen, führt zu einer reaktiven PTH-Erhöhung. Die Rückkopplung zwischen Kalziumkonzentration und PTH-Sekretion ist aber primär intakt. Phosphat ist abhängig von der Grunderkrankung eher erhöht oder erniedrigt.
Hyperventilationstetanie: Eine respiratorische Alkalose geht durch eine Verminderung des ionisierten Kalziumanteils mit typischen Symptomen der Hypokalzämie einher. Das Gesamtkalzium ist jedoch normal.

Hypoparathyreoidismus

Eine verminderte oder fehlende Sekretion von Parathormon entsteht am häufigsten postoperativ, z. B. nach Thyreoidektomie, oder auch nach Bestrahlung der Halsregion. Eine postoperative Hypokalzämie tritt oft bereits nach 1–2 Tagen auf, wird bei milderen Verläufen aber womöglich erst HypoparathyreoidismusJahre später diagnostiziert. Es kann sich um einen vorübergehenden PTH-Mangel handeln, der innerhalb von etwa 4 Wochen verschwindet, oder um einen permanenten Hypoparathyreoidismus. Seltener sind der autoimmune Hypoparathyreoidismus (z. B. PAS Typ 1, Kap. 44), erworbene (Bestrahlung) oder kongenitale Formen (Di-George-Syndrom).
Klinik
Durch die Hypokalzämie steigt die neuromuskuläre Erregbarkeit. Ein Gesamtkalzium < 1,8 mmol/l manifestiert sich durch Parästhesien (z. B. Kribbeln) im Bereich des Mundes, der Finger- und Zehenspitzen. Es kann zu einer Tetanie mit Verkrampfung der Mittelfuß- und Mittelhandmuskulatur (Pfötchenstellung der Hände) und einer Myopathie der proximalen Extremitäten kommen. Weiterhin können sogar fokale oder generalisierte (Grand-Mal-)Anfälle auftreten. Bedrohlich ist ein Laryngospasmus mit der Gefahr des Erstickens. Bei Beteiligung der glatten Muskulatur können Spasmen und Obstipation auftreten. Besteht die Hypokalzämie über längere Zeit, kommt es zu trockener und schuppiger Haut, brüchigen Nägeln und Haarausfall.
Bei der körperlichen Untersuchung sind typische Zeichen zu beobachten (Abb. 27.1):
  • Positives Chvostek-Zeichen: Durch Beklopfen des N. facialis vor dem äußeren Gehörgang lassen sich Muskelzuckungen auslösen.

  • Positives Trousseau-Zeichen: Eine Blutdruckmanschette wird auf suprasystolischen Wert aufgeblasen. Nach 3–5 min tritt eine Pfötchenstellung ein.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Kennzeichnend für einen Hypoparathyreoidismus ist die Kombination aus Hypokalzämie, Hyperphosphatämie und vermindertem, intaktem PTH bei normalem Kreatinin- und Albuminspiegel.

Die Kalzium- und Phosphatausscheidung im Harn sind erniedrigt.
  • Die Hyperventilationstetanie manifestiert sich durch ähnliche Symptome. Sie ist aber durch eine Normokalzämie charakterisiert und kann mit einer Blutgasanalyse (BGA) nachgewiesen werden.

  • Bei dem seltenen angeborenen Pseudohypoparathyreoidismus liegt ein Defekt im Parathormonrezeptor oder in der Signaltransduktion vor, wodurch es zur Parathormonresistenz kommt. Typisch sind eine Hypokalzämie und Hyperphosphatämie wie beim Hypoparathyreoidismus bei jedoch erhöhter PTH-Konzentration.

  • Ein Magnesiummangel hemmt die Bildung von aktivem Vitamin D3 und führt zu einer PTH-Resistenz. Eine lange bestehende Hypomagnesiämie (z. B. durch Schleifendiuretika, chronischer Alkoholkonsum) kann deshalb zu einem Bild ähnlich dem Hypoparathyreoidismus führen. Eine Störung des Magnesiumhaushalts sollte daher ausgeschlossen bzw. behandelt werden.

Therapie und Prognose
Akute Hypokalzämie mit Tetanie: 1–2 g Kalziumglukonat werden langsam intravenös unter Monitorkontrolle verabreicht (Beachte: Ohne Vitamin D ist Kalzium p. o. wirkungslos)! Parenterale Kalziumgabe ist kontraindiziert bei Digitalisbehandlung. Das Ziel ist anfangs eine Beseitigung der Symptome und nicht unbedingt eine Normalisierung des Kalziumspiegels. Durch die erniedrigte Kalziumschwelle (da PTH ↓) kann sonst eine Calciurie mit Nephrokalzinose und Nephrolithiasis auftreten.
Hypoparathyreoidismus: Rekombinantes humanes Parathormon ist für die Therapie nicht zugelassen. Anfangs kann evtl. ein Therapieversuch mit Kalzium allein (1.000–2.000 mg/Tag) oder in Kombination mit niedrig dosiertem Vitamin D, das die Kalziumresorption gewährleistet, unternommen werden. Häufig sind jedoch hohe Dosen von Vitamin D3 oder seiner aktiven Metaboliten notwendig (z. B. 20.000–100.000 IE/Tag Colecalciferol, 0,5–1,5 μg/Tag Calcitriol). Die Präparate unterscheiden sich in Wirkeintritt, Halbwertzeit und therapeutischer Breite (Risiko einer Hyperkalzämie). Die Wirkung setzt jedoch bei allen Substanzen erst verzögert ein!
Die Therapie sollte von einem erfahrenen Internisten durchgeführt werden. Ziel ist es, unter Beobachtung des Phosphatspiegels das Kalzium in den unteren Normbereich zu heben. Bei Hyperphosphatämie oder Hyperkalzämie droht eine Ausfällung mit Gefahr der Klappen- und Gefäßverkalkung oder Kataraktbildung. Anfangs sollte eine wöchentliche Kontrolle des Serumkalziums und der Kalziumausscheidung erfolgen, um die Gefahr einer Hyperkalzämie zu mindern. Anschließend wird die Dosis der Vitamin-D-Substitution reduziert. Thiazide haben ebenfalls einen kalziumretendierenden Effekt.
Bei einer erfolgreichen Therapie ist die Prognose gut. Als Spätkomplikation kann es durch Ausfällungen zur Katarakt, Nephrokalzinose oder Basalganglienverkalkung (Morbus Fahr) mit Dyskinesien kommen.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

Als sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) bezeichnet man die reaktive Erhöhung der PTH-Sekretion, die durch Senkung des Serumkalziums hervorgerufen wird.
Formen und Klinik
Renaler sHPT: Bei chronischer Niereninsuffizienz kommt es zu einer Hyperparathyreoidismus:sekundärer (sHPT)verminderten Bildung von 1,25-(OH)2-D3. Die bei einer Niereninsuffizienz auftretende Phosphatretention führt zu einer Hemmung der 1α-Hydroxylase und damit zur Verstärkung dieses Effekts. Es überwiegen häufig die Symptome der Grunderkrankung. Die erhöhte PTH-Sekretion führt zu einer Vermehrung von Bindegewebe und Osteoklasten (Fibroosteoklasie). Durch die Hyperphosphatämie kann es zur Überschreitung des Löslichkeitsprodukts und evtl. zu extraossären Kalzifizierungen in Gefäßen, Herzklappen, Kornea und Gelenken kommen.
Renale Osteopathie: Unter diesem Begriff fasst man generalisierte Skelettveränderungen im Rahmen einer chronischen Niereninsuffizienz oder Dialyse zusammen. Nach dem Knochenumsatz unterscheidet man vereinfacht:
  • High-Turnover-Osteopathie: mit sHPT und evtl. osteomalazischer Komponente (Abb. 27.2)

  • Low-Osteopathie<2002>Turnover-Osteopathie: adyname Knochenerkrankung mit relativ erniedrigtem PTH bei hoher Kalziumbeladung: Es zeigt sich eine reduzierte zelluläre Knochenaktivität mit vermindertem Remodeling

Beschwerden treten nur bei einem geringen Teil der Patienten auf. Typisch sind jedoch schlecht lokalisierbare Knochenschmerzen, inadäquate Frakturen und Muskelschwäche.
Tertiärer Hyperparathyreoidismus: Diese Form tritt vorwiegend bei lange bestehendem, renalem sHPT auf. Im Verlauf kommt es zu einer Hyperplasie der Nebenschilddrüsen mit einer erhöhten basalen PTH-Sekretion. Bei schwerer Niereninsuffizienz mit Kalziumretention oder nach Nierentransplantation und persistierendem Hyperparathyreoidismus:tertiärerHyperparathyreoidismus kann dann das Bild des tertiären HPT entstehen. Dieser entspricht biochemisch weitgehend dem primären HPT mit Hyperkalzämie und erhöhtem intaktem PTH. Die Ursache ist jedoch keine autonome Sekretion, sondern ein Missverhältnis zwischen dem Bedarf und der stark erhöhten basalen PTH-Sekretion. Die Therapie besteht meist in einer subtotalen Entfernung der Nebenschilddrüsen.
Intestinaler sHPT: Eine Hypokalzämie kann direkt über eine verminderte Kalziumaufnahme oder indirekt über eine reduzierte Aufnahme von Vitamin D entstehen. Ursachen einer Malassimilation sind z. B. Laktoseintoleranz, Cholestase, Zöliakie oder Morbus Crohn. Neben den Beschwerden der Grunderkrankung kann es durch den gleichzeitigen Vitamin-D-Mangel zu Symptomen der Osteomalazie kommen. Die verminderte Kalziumaufnahme zeigt sich durch tetanische Symptome und Muskelschwäche der proximalen Extremitäten. Gleichzeitig ist häufig Phosphat im Serum erniedrigt.
Diagnostik
Kalzium kann durch die Gegenregulation auch im Normalbereich liegen, ist jedoch in Bezug auf das erhöhte intakte PTH inadäquat erniedrigt (Abb. 26.2). Häufig ist die alkalische Phosphatase erhöht. Auf eine fortgeschrittene Niereninsuffizienz weist eine höhergradige Kreatininerhöhung bei einer Hyperphosphatämie hin. Spätzeichen des sHPT sind, ähnlich wie beim pHPT, eine subperiostale und subchondrale Knochenresorption im Röntgenbild. Diese betreffen vorwiegend die Finger und die Gelenke des Schulter- und Beckengürtels.
Therapie
Neben der Behandlung der Grunderkrankung müssen eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Versorgung erfolgen.
Erster Schritt bei einem renalen sHPT ist die Senkung des Phosphatspiegels. Bei hoher Phosphatkonzentration sollte dies durch Sevelamer (Renagel®) oder Lanthancarbonat (Fosrenol®) erfolgen. Kalziumhaltige Phosphatbinder (z. B. Kalziumacetat) sollten erst nach ausreichender Senkung des Phosphatspiegels und Einhaltung einer phosphatarmen Diät eingesetzt werden, da es sonst zur Überschreitung des Löslichkeitsprodukts kommen kann.
Im zweiten Schritt sollte ggf. eine Senkung der erhöhten PTH-Spiegel durch Calcitriol bzw. andere Vitamin-D-Metabolite (z. B. Alfacalcidol) oder Calcimimetika (Cinacalcet, Kap. 26) erfolgen. Die PTH-Zielwerte richten sich nach der Nierenfunktion und sollen nicht zu einer Normalisierung der PTH-Konzentration führen, da es sonst zur adynamen renalen Osteopathie kommen kann.
Ist beim intestinalen sHPT die Behandlung der Grunderkrankung nicht möglich, so ist häufig eine langfristige Substitution von Kalzium und Vitamin D3 notwendig. Bei niedrigem Vitamin-D-Spiegel wird Cholecalciferol initial höher dosiert. Kalziumzitrat hat z. B. den Vorteil einer besseren Resorption bei Achlorhydrie bzw. PPI-Therapie als Kalziumkarbonat.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Hypokalzämische Symptome werden beim Hypoparathyreoidismus, beim sekundären Hyperparathyreoidismus und bei Hyperventilation beobachtet.

  • Klinik: Parästhesien, Tetanie, Muskelschwäche, nachweisbares Chvostek- und Trousseau-Zeichen, Gefahr des Laryngospasmus

  • Hypoparathyreoidismus: Kalzium ↓, Phosphat ↑, PTH ↓.

  • Therapie: Kalzium + Vitamin D (regelmäßige Kalziumkontrolle wegen Gefahr der Überdosierung!)

  • Sekundärer Hyperparathyreoidismus: Häufige Ursachen sind Niereninsuffizienz und Malassimilation.

Osteomalazie und Rachitis

Unter Rachitis versteht man eine Desorganisation und eine gestörte Mineralisation der Epiphysenfuge vor Abschluss des Wachstums. Als Osteomalazie bezeichnet man eine verzögerte oder fehlende Mineralisation neu gebildeter Knochenmatrix im Rahmen des OsteomalazieKnochenumbaus („Bone remodeling“) bei Erwachsenen. Durch Rachitiseine allgemeine Vitamin-D-Substitution bei Kleinkindern kommt die Rachitis in Europa heute praktisch nicht mehr vor. Ältere und besonders bettlägerige Personen leiden jedoch häufig an einem ernsthaften Vitamin-D-Mangel. Es stellt sich daher die Frage, ob nicht auch in diesen Fällen eine generelle Prävention sinnvoll wäre.
Ätiologie
Die Vitamin Dgestörte Knochenmineralisierung entsteht durch eine verminderte Kalziumresorption bei einem Vitamin-D-Mangel (kalzipenische Osteomalazie) oder bei übermäßigem renalen Phosphatverlust (phosphopenische Osteomalazie). Auslösend für die Manifestation einer Osteomalazie ist häufig eine Kombination mehrerer Faktoren:
Mangel an UV-Licht: Er führt zu einer verminderten Vitamin-D3-Synthese aus 7-Dehydrocholesterin. Betroffen sind v. a. ältere Personen und Frauen, die verhüllende Kleidung tragen. Häufig wird ein Vitamin-D-Mangel auch bei Einwanderern mit dunkler Hautfarbe in Ländern mit geringerer Sonneneinstrahlung beobachtet (Immigranten-Osteomalazie). In diesen Ländern kann es in den Wintermonaten aber auch häufig bei jungen Menschen mit heller Hautfarbe zu einer „Hypovitaminosis D“ kommen.
Vitamin-D-Mangel: durch verminderte Zufuhr (Mangelernährung) oder unzureichende enterale Aufnahme (z. B. bei Zöliakie, Morbus Crohn, Maldigestion bei Pankreasinsuffizienz). Ebenso kann es durch einen Magen-Bypass oder weitere bariatrische Operationen zur Osteomalazie und anderen Mangelzuständen kommen.
Vitamin-D-Stoffwechsel-Störungen: Der Vitamin-D-Stoffwechsel kann durch Leberzirrhose oder durch Medikamente beeinträchtigt sein. Dazu gehören Cytochrom-P450-Induktoren, z. B. Antikonvulsiva (Phenytoin, Carbamazepin). Bei einem Vitamin-D-Mangel durch eine chronische Niereninsuffizienz kann es zu einer renalen Osteopathie kommen, die eine unterschiedlich ausgeprägte osteomalazische Komponente aufweist.
Phosphopenische Osteomalazie: Ein Phosphatverlust führt zur inadäquaten PTH-Erniedrigung. Dadurch ist auch die renale Vitamin-D-Synthese reduziert. Ursachen sind seltene hereditäre Störungen der renal-tubulären Phosphatreabsorption (Fanconi-Syndrom = Vitamin-D-resistente Rachitis mit Glukosurie, Phosphaturie und Aminoazidurie; renale tubuläre Azidose Typ 1) oder erworbene Störungen (Tubulopathie bei Nephritis). Ein renaler Phosphatverlust wird auch bei Tumoren beobachtet, die phosphaturische Faktoren sezernieren (onkogene Osteomalazie/Rachitis, z. B. bei mesenchymalen Tumoren).

Die häufigsten Ursachen der Osteomalazie sind eine verminderte Sonnenexposition und Malassimilationsstörungen.

Klinik
Bei Erwachsenen: Es kommt es zu diffusen, langsam progredienten Skelettschmerzen, die v. a. die stärker belasteten Knochen wie die untere Extremität, Becken und Wirbelsäule betreffen. Inadäquate Frakturen findet man v. a. an der Oberschenkelinnenseite, am Schulterblatt und an anderen Stellen, wo es häufig zu Entmineralisierungen kommt (Looser-Umbauzonen, Abb. 28.1). Zeichen einer ausgeprägten Hypokalzämie sind die Neigung zur Tetanie und eine Muskelschwäche der proximalen Extremitäten. Zusammen mit Knochendeformierungen kann dies auch zu typischen Gangstörungen führen („Watschelgang“).
Bei Kindern: Ein Kleinwuchs mit charakteristischen Knochendeformitäten fällt auf. Es kann zu einer verminderten Härte des Schädelknochens (Kraniotabes) und zu Auftreibungen der Wachstumsfugen an der Knorpel-Knochen-Grenze der Rippen kommen (rachitischer Rosenkranz).
Diagnostik
Anamnestisch sind Grunderkrankungen und Risikofaktoren zu erheben. Die Diagnose stützt sich zudem auf das klinische Beschwerdebild sowie typische Veränderungen im Röntgenbild und in der biochemischen Untersuchung.
Labor: Bei der kalzipenischen Osteomalazie liegt ein sHPT vor (Hypokalzämie bei erhöhter PTH-Konzentration, Kap. 27). Fast immer findet man eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase (AP), die um ein Vielfaches über der Norm liegen kann. Die AP kann aber auch z. B. bei Cholestase erhöht sein (Kap. 29). Zur Unterscheidung hilft eine Interpretation mit den Transaminasen und den weiteren Cholestaseparametern. Auch andere Parameter des Knochenumbaus, wie z. B. Osteocalcin, sind erhöht, 25-OH-Vitamin D3 ist hingegen erniedrigt (Tab. 28.1). Bei einer chronischen Niereninsuffizienz kann dieses auch im Normbereich liegen, jedoch ist dann der renale Metabolit 1,25(OH)2-D3 vermindert. Kennzeichnend für die phosphopenische Osteomalazie ist ein erniedrigtes Serumphosphat bei erhöhter Phosphatclearance.
Röntgen: Charakteristisch für die Osteomalazie sind Looser-Umbauzonen (Abb. 28.1). Es handelt sich dabei um bandförmige Aufhellungen, die quer zur Knochenlängsachse verlaufen und entmineralisierter Knochenmatrix entsprechen. Es zeigen sich eine verwaschene, unscharfe Spongiosazeichnung und eine erhöhte Strahlentransparenz. Auch Wirbelkörperdeformierungen ähnlich wie bei der Osteoporose kommen vor.
Im Zweifelsfall kann die Diagnose evtl. durch eine Knochenbiopsie gesichert werden. In der Histologie findet man verbreiterte Osteoidsäume ohne Mineralisation (Abb. 28.2).
Differenzialdiagnose
Zu Beginn muss nach der Ursache der Grunderkrankung gesucht werden. Der Nachweis von Malassimilationsstörungen erfolgt durch Endoskopie und Funktionstests.
  • Differenzialdiagnostisch abzugrenzen ist die renale Osteopathie, bei der in der Frühphase des Nierenversagens das klinische Bild einer Osteomalazie auftreten kann. Im Gegensatz zur Osteomalazie ist für die Therapie eine Senkung des Phosphatspiegels entscheidend. Daher muss zur Diagnose der Osteomalazie eine Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden.

  • Sowohl die Osteoporose als auch die Osteomalazie zeigen in der Densitometrie eine verminderte Knochendichte. Auch Wirbeleinbrüche werden bei beiden Erkrankungen beobachtet. Eine Unterscheidung gelingt durch die Bestimmung der alkalischen Phosphatase. Bei Frakturen kann diese aber auch bei einer Osteoporose gering erhöht sein. Bei der Osteoporose kann es auch zusätzlich zu Mineralisationsstörungen im Sinne einer Osteomalazie kommen. Man spricht dann auch von einer „Poro-Malazie“.

  • Eine Erhöhung der Knochen-AP liegt auch z. B. bei primären oder sekundären Knochentumoren, beim Hyperparathyreoidismus oder Morbus Paget vor. Kennzeichnend für den Morbus Paget sind typische Osteolysen im Röntgen und ein erhöhter Knochenumbau in der Szintigrafie.

Therapie
So weit dies möglich ist, soll eine Behandlung der Grunderkrankung erfolgen. Zur Steigerung der Knochenmineralisation wird Vitamin D3 (Colecalciferol) verabreicht. Bei Malassimilation ist eine parenterale Applikation notwendig. Daneben ist auch auf eine ausreichende Kalziumsubstitution (ca. 500–1.000 mg/Tag) und Flüssigkeitszufuhr zu achten. Um eine Überdosierung zu vermeiden, sollten regelmäßig das Serumkalzium und die Kalziumausscheidung im 24-h-Urin bestimmt werden. Calcitriol (1,25-[OH]2-D3) oder Alfacalcidiol (1α-OH-D3) werden nur bei Umwandlungsstörungen, wie z. B. bei chronischer Niereninsuffizienz, gegeben. Calcitriol ist ein teureres Präparat, das durch eine geringere therapeutische Breite häufiger zu Hyperkalzurie und Hyperkalzämie führt. Vorteile sind jedoch die kürzere Halbwertszeit und der schnellere Wirkeintritt, da für die volle Wirkung keine weiteren Hydroxylierungen notwendig sind.
Bei renalen tubulären Störungen besteht die Therapie bei ausreichender Nierenfunktion in einer Substitution von Phosphat, teilweise in Kombination mit Calcitriol.
Verlauf und Prognose
Mittels einer ausreichenden Substitution kann die Mineralisationsstörung beseitigt werden. Bestehende Knochendeformationen bleiben jedoch erhalten. Wenn die Behandlung der Grunderkrankung erfolgreich ist, kommt es meist zu einer Normalisierung des Knochenstoffwechsels. Das kann jedoch auch über mehrere Monate dauern. Bei persistierender Resorptionsstörung ist jedoch eine lebenslange parenterale Therapie notwendig.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die Rachitis bei Kindern entspricht der Osteomalazie bei Erwachsenen. Es handelt sich dabei um eine Mineralisationsstörung des Knochens. Die häufigsten Ursachen sind verminderte Sonnenexposition und Malassimilationsstörungen.

  • Klinik: Zu den Beschwerden gehören diffuse, langsam progrediente Knochenschmerzen, inadäquate Frakturen, Knochendeformierungen und Gangstörungen.

  • Diagnose: Anamnese (Grunderkrankung), Klinik, sHPT, AP ↑, 25-OH-Vitamin D3 ↓, evtl. Looser-Umbauzonen im Röntgenbild, ggf. Knochenbiopsie

  • Therapie: Colecalciferol oder aktive Vitamin-D-Metaboliten (z. B. Calcitriol), ausreichende Kalziumversorgung (regelmäßige Kalziumkontrolle!)

Osteoporose

Bei der Osteoporose handelt es sich um einen erhöhten Verlust der mikroarchitektonischen Knochenstruktur, der mit einer verminderten Knochenfunktion und -dichte einhergeht (Abb. 29.1). Dadurch ergibt sich ein erhöhtes Frakturrisiko. Im Gegensatz zur Osteomalazie (Kap. 28) ist die Mineralisierung Osteoporosenicht gestört, sondern es besteht ein Missverhältnis zwischen Knochenab- und -anbau.
Als primäre Osteoporose bezeichnet man ätiologisch unklare Formen, bei denen es aber auch eindeutige Risikofaktoren, wie z. B. einen postmenopausalen Östrogenmangel, gibt. Die seltenere sekundäre Osteoporose tritt bei klar definierten Grunderkrankungen auf und betrifft auch häufiger jüngere Personen. Man unterscheidet weiter eine schwere (manifeste) Osteoporose, bei der bereits Frakturen vorliegen, von einer Osteoporose ohne Frakturen. Als Osteopenie bezeichnet man eine geringgradige Verminderung der Knochenmasse.
Epidemiologie
Die Osteoporose ist die häufigste generalisierte Skeletterkrankung. Betroffen sind überwiegend postmenopausale Frauen. Etwa 7 % der postmenopausalen Frauen über 55 Jahren sind betroffen. Bei den über 80-Jährigen beträgt die Prävalenz knapp 20 %.
Aber nicht nur wegen der Therapiekosten, sondern v. a. durch die Folgekosten bei krankheitsbedingten Frakturen hat die Osteoporose eine hohe ökonomische Bedeutung. Nach einer Schenkelhalsfraktur erhöht sich die Morbidität signifikant, und die Patienten benötigen zunehmend Hilfe im Alltag.
Klassifikation
Primäre Osteoporose
Die primäre Osteoporose ist die mit Abstand häufigste Form. Dazu zählt man:
Postmenopausale Osteoporose (Typ I): Ein postmenopausaler Östrogenmangel in Verbindung mit einer geringeren maximalen Knochendichte (Peak Bone Mass) bei Frauen zählt zu den auslösenden Faktoren. Daneben sind jedoch auch genetische Faktoren für die Manifestation ausschlaggebend. Betroffen ist vorwiegend die Spongiosa, weniger die Kompakta. Am häufigsten findet man Frakturen der Wirbelkörper.
Senile Osteoporose (Typ II): Mit zunehmendem Alter nehmen die Fähigkeit der Knochenneubildung ab und die negative Knochenbilanz zu. Weitere mögliche Faktoren sind Bewegungsmangel, sowie ein Vitamin-D- und Kalziummangel. Es treten sowohl vertebrale als auch extravertebrale Frakturen auf.
Idiopathische juvenile Osteoporose: Diese seltene Form der Osteoporose kann sich bereits im Kindesalter manifestieren.
Sekundäre Osteoporose
Mindestens 5–10 % der Fälle entstehen durch andere definierte Grunderkrankungen, wobei auch primäre und sekundäre Formen kombiniert auftreten können. Insbesondere bei Männern ist auf folgende Ursachen zu achten:
  • Endokrinopathien: Hyperparathyreoidismus (primär oder sekundär), Osteomalazie, Hypogonadismus und Östrogenmangelzustände (Amenorrhö, Hyperprolaktinämie, späte Menarche und frühe Menopause, Nulliparität), Hyperkortisolismus, Wachstumshormonmangel, Hyperthyreose und auch Diabetes mellitus Typ 1

  • Iatrogen: Dazu zählt die glukokortikoidinduzierte Osteoporose. Fischwirbelbildungen und Rippenfrakturen werden häufiger bei dieser sekundären Form beobachtet. Situationen, bei denen hohe Dosen von Steroiden angewendet werden, sind z. B. rheumatische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, lymphatische Neoplasien, Asthma bronchiale oder nach Transplantationen. Eine Osteoporose kann dabei auch durch die Grunderkrankung verstärkt werden (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis). Kortikosteroide führen über verschiedene Mechanismen zu einem erhöhten Knochenabbau und vermindertem -aufbau. Die Abnahme der Knochendichte ist dabei in den ersten 3–6 Monaten besonders ausgeprägt. Das Frakturrisiko kann jedoch im Verlauf von einem Jahr nach Absetzen der Therapie reversibel sein. Auch bei der Therapie mit Heparin (seltener bei NMH) oder GnRH-Analoga (z. B. bei Prostatakarzinom) kann es zur Osteoporose kommen.

  • Immobilisation

  • Schwangerschaft: erhöhter Kalziumbedarf durch Mineralisation des fetalen Skeletts

  • Gastroenterologische Erkrankungen: Zöliakie, Morbus Crohn, Magenresektion, chronische Pankreatitis und andere gastrointestinale Erkrankungen können zur Osteoporose führen. Es kann dabei auch ein kombinierter Vitamin-D-Mangel vorliegen. Man spricht dann von einer „Poro-Malazie“. Außerdem wird bei der Langzeitbehandlung mit Protonenpumpenhemmern durch Säurehemmung die Kalziumresorption reduziert.

  • Neoplasien: Plasmozytom, (systemische) Mastozytose, Non-Hodgkin-Lymphome oder diffuser neoplastischer Knochenmarksbefall

  • Hereditäre Bindegewebserkrankungen: Osteogenesis imperfecta, Marfan-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom, Homozystinurie

  • Hyperkalzurie: Eine Hyperkalzurie unbekannter Ätiologie wird besonders bei Männern im Zusammenhang mit Osteoporose gefunden.

Verlauf
Die höchste Knochendichte (Peak Bone Mass) wird zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr erreicht und fällt danach um ca. 0,5 % pro Jahr ab. Sie ist abhängig von Geschlecht, Rasse, genetischem Potenzial und anderen Einflüssen, z. B. der Kalziumaufnahme oder körperlicher Aktivität. Nach der Menopause kommt es zu einem High Turnover, einem Verlust an trabekulärer Knochendichte von 3 % und mehr pro Jahr. Diese Phase geht nach etwa 10 Jahren in einen langsameren Knochenverlust (Low Turnover) über, der altersassoziiert ist (Abb. 29.2).
Abhängig von der Höhe der Peak Bone Mass und dem Ausmaß der negativen Knochenbilanz wird die Frakturrisikoschwelle zu einem früheren oder späteren Zeitpunkt erreicht. Dann steigt das Risiko von inadäquaten Frakturen, also von Knochenbrüchen ohne entsprechendes Trauma. Mit abnehmender Knochenmineraldichte findet sich ein exponenzieller Anstieg des Frakturrisikos. Außerdem sorgt eine Übermineralisation bei verminderter Knochenmatrix im Alter für eine erhöhte Sprödigkeit und Brüchigkeit.

Obwohl es zu einem generalisierten Abbau von Knochensubstanz kommt, sind typische, stark belastete Stellen betroffen.

Risikofaktoren
Durch Erhebung der Risikofaktoren und der Knochendichtemessung kann das Frakturrisiko abgeschätzt werden. Dabei wird z. B. mithilfe des international angewendeten FRAX-Scores (WHO Fracture Risk Assessment Tool) das 10-Jahres-Risiko für eine relevante osteoporotische Fraktur bzw. Hüftfraktur berechnet. Hierbei werden folgende Risikofaktoren berücksichtigt:
  • Alter

  • (Weibliches) Geschlecht

  • Größe und Gewicht

  • Vorausgegangene Frakturen im Erwachsenenalter

  • Hüftfrakturen bei den Eltern

  • Aktueller Raucherstatus

  • Glukokortikoidbehandlung (auch früher)

  • Rheumatoide Arthritis

  • Sekundäre Osteopororse

  • Alkohol (≥ 3 Alkoholeinheiten/Tag)

  • Knochendichte des Femurhalses mittels DXA.

Nicht berücksichtigt wird hingegen das Sturzrisiko als knochenunabhängiger Faktor. Das Frakturrisiko steigt mit der Zahl der Stürze. Ursachen einer erhöhten Sturzneigung bei älteren Menschen sind z. B. eine reduzierte motorische Leistung, verminderte Reaktion, Psychopharmaka, Blutdruckschwankungen, Sehschwäche und Stolperfallen im Haushalt.
Auch Dauer, Dosis oder ob aktuell eine Behandlung mit Kortikosteroiden erfolgt, werden nicht berücksichtigt. Daneben haben auch Lebensstilfaktoren, wie Bewegungsmangel, kalziumarme Ernährung, Vitamin D-Mangel, z. B. durch geringe Sonnenexposition, negativen Einfluss auf das Osteoporoserisiko.
Der FRAX-Score ist ein Algorithmus, basierend auf einer weltweiten Datenbank. Zur Risikoberechung werden die nationalen Referenzdaten verwendet, z. B. für Deutschland. Nicht geklärt ist zudem, welche Referenzdaten bei Migranten angewendet werden sollen.
Klinik
Eines der wichtigsten Symptome der Osteoporose ist die Fraktur ohne adäquates Trauma. Diese kann schmerzhaft oder schmerzlos verlaufen, führt aber fast immer zu Funktionseinschränkungen. Bei den Knochenbrüchen unterscheidet man vertebrale (Wirbelkörperfrakturen) von nichtvertebralen Frakturen (typischerweise Schenkelhalsfraktur, distale Radiusfraktur). Während extravertebrale Frakturen in der Regel traumatisch bedingt sind, treten vertebrale Frakturen auch spontan auf. Besondere Bedeutung hat die Schenkelhalsfraktur, da die 1-Jahres-Mortalitätsrate bei ca. 10 % liegt und sie mit hohem therapeutischem Aufwand verbunden ist.
Weitere häufige Symptome der Osteoporose sind Rückenschmerzen, Rundrücken und Größenverlust (> 4 cm). Durch die Größenabnahme können schräg übereinander angeordnete Hautfalten am Rücken auftreten (Tannenbaumphänomen). Bei ausgeprägtem Größenverlust kann es zu einem ausladenden Abdomen und zum direkten und schmerzhaften Kontakt zwischen Rippen und Beckenkamm kommen (Rib kissing Spine). Der chronische Schmerz bei der Osteoporose wird auch durch Fehlbelastung und Muskelverspannungen verstärkt und ist typischerweise belastungsabhängig. Patienten beschreiben die Schmerzen häufig als bohrend und schneidend.
Diagnostik und Verlaufskontrolle
Die Diagnose der primären Osteoporose erfolgt durch Ausschluss anderer Erkrankungen, die ebenfalls mit einer verminderten Knochendichte einhergehen. Dabei ist v. a. an sekundäre Ursachen einer Osteoporose zu denken. Die Diagnose dient dem Nachweis vorliegender Frakturen, der Abschätzung des künftigen Frakturrisikos und der Abgrenzung zu anderen Knochenerkrankungen.
Neben der Anamnese mit Erhebung von Risikofaktoren sowie der körperlichen Untersuchung werden Verfahren zur Bestimmung von Knochenmineralgehalt und biochemischen Parametern durchgeführt. Beim Röntgen kann eine Verminderung der Knochendichte erst ab einem Verlust von etwa 30 % erfasst werden, es ist jedoch eine einfache Methode zum Nachweis von Frakturen. Charakteristisch für vertebrale Frakturen durch Osteoporose ist eine Abnahme der Höhe der Wirbelvorderkante (Keilwirbel) oder der Wirbelmitte (Fischwirbel, da der Zwischenwirbelraum die Form eines Fisches hat).
Knochenmineraldichte
Die Knochenmineraldichte („Bone mineral density“ = BMD) ist ein guter diagnostischer Richtwert für die Festigkeit des Knochens. Allerdings ist für die Funktionalität des Knochens auch das Remodeling mit einem Zusammenspiel von ausreichender Osteoidsynthese und Mineralisation notwendig. KnochenmineraldichteTherapeutische Methoden werden daher selten durch die Knochendichte, sondern anhand der Frakturhäufigkeit evaluiert, die mehr über die Funktion des Knochens aussagt. Zur Knochendichtemessung gibt es zwei quantitative densitometrische Verfahren:
DXA (Dual-X-Ray-Absorptiometrie, Abb. 29.3) Die DXA (sprich Dexa) ist die am häufigsten angewendete densitometrische Untersuchung zur Bestimmung der Knochendichte, die in [g/cm2] angegeben wird. Die DXA ist durch zahlreiche epidemiologische Studien am besten validiert und kann auch sehr gut reproduziert werden, was für die Verlaufskontrolle bedeutend ist. Die Messung erfolgt an der Wirbelsäule und am Schenkelhals einer Seite. Falsch hohe Werte erhält man jedoch durch Aortenkalzifikationen oder Arthrosen, die bei älteren Patienten häufig vorkommen. Die DXA ist als Screeningmethode nicht geeignet, sondern sollte nur bei Patienten mit erhöhtem Risiko durchgeführt werden.
QCT (quantitative Computertomografie): Die qCT erlaubt eine Bestimmung der Knochenvolumenmineraldichte [g/m3]. Die Vorteile sind eine überlagerungsfreie Bestimmung der Knochendichte und eine getrennte Beurteilbarkeit von Kompakta und Spongiosa.
Zur Beurteilung wird die Knochenmineraldichte in Bezug zum mittleren Normwert eines knochengesunden Kollektivs junger Erwachsener des gleichen Geschlechts gesetzt. Die Anzahl der Standardabweichungen davon wird als T-Score angegeben. Dieser Wert ist für die Beurteilung des Frakturrisikos und die Therapie ausschlaggebend. Von einer Osteoporose spricht man, wenn bei mindestens einem Wirbel ein T-Score < –2,5 vorliegt (Tab. 29.1). Geringere Bedeutung hat heute der Z-Score, der sich auf ein alters- und geschlechtsgleiches Kollektiv bezieht.
Labordiagnostik
Biochemische Veränderungen fehlen bei der Osteoporose weitgehend. Die Labordiagnostik hilft jedoch bei der Abgrenzung zu anderen Knochenerkrankungen. Dazu werden meist Kalzium (mit Albumin!), Phosphat, Differenzialblutbild, CRP, BSG, alkalische Phosphatase, γ-GT, Kreatinin und TSH bestimmt. Daneben sollten die Kalziumausscheidung im Harn ermittelt und eine Serumelektrophorese durchgeführt werden (Tab. 29.2).
Eine erweiterte Diagnostik umfasst die Abklärung Vitamin D-Mangels, Hyperparathyreoidismus, Hypogonadismus oder Hyperkortisolismus werden.
Marker des Knochenumbaus sind nicht für die Diagnostik, mitunter aber für die Therapiekontrolle hilfreich. Deren Bestimmung ist z. T. speziellen Zentren vorbehalten.
Anbaumarker: Dazu gehören:
  • Alkalische Phosphatase (Kap. 25): Neben dem Isoenzym des Knochens (knochenspezifische AP) existieren auch noch eine Isoform der Leber (zeigt Cholestase an), der Plazenta und des Dünndarms. Bei der Osteoporose ist die alkalische Phosphatase meist nur im Rahmen von Frakturen erhöht.

  • Osteocalcin: sehr spezifischer Marker, der ausschließlich von Osteoblasten synthetisiert wird. Dieses Protein ist sehr instabil. Daher muss die Probe sofort eingefroren werden.

Marker des Knochenabbaus: Sie müssen bei einer erfolgreichen Therapie abfallen:
  • Cross-Links (freies Desoxypyridinolin): sehr spezifischer Parameter, entsteht durch Abbau von reifem Kollagen

  • Cross-linked N-telepeptides (NTX) = aminoterminales Kollagen-Typ-I-Telopeptid

Zur Differenzierung zwischen Low- und High-Turnover-Osteoporose sollte eine kombinierte Bestimmung eines Anbau- und eines Abbauparameters erfolgen.
Prävention
Die Vorbeugung der Osteoporose beginnt bereits in der Jugend und beinhaltet eine ausreichende Kalziumzufuhr, Sonnenexposition und körperliche Aktivität. Nur so kann gewährleistet werden, dass die individuell mögliche maximale Knochendichte erreicht wird.
Zur Prophylaxe einer glukokortikoidinduzierten Osteoporose werden Kalzium und Vitamin D3 als Basistherapie empfohlen. Bei Patienten, die eine Therapie mit ≥ 7,5 mg Prednisolon-Äquivalenten über 3 Monate oder länger erhalten sollen, sollte eine Basisuntersuchung mit Knochendichtemessung und Labor durchgeführt werden. Hier wird auch z. B. bei einem T-Score < 1,5 eine medikamentöse Therapie empfohlen. Zugelassen sind Bisphosphonate für maximal 3 Jahre (unter Kontrazeption bei Frauen) sowie Teriparatid. Das Frakturrisiko zeigt sich jedoch auch schon bei einer längeren Therapie mit > 2,5 mg Prednisolon-Äquivalent erhöht.
Therapie
Nach Möglichkeit sollte bei sekundären Formen eine kausale Behandlung, z. B. durch Dosisreduktion der Glukokortikoide, erfolgen. Bei jedem Patienten ist eine ausreichende Kalziumzufuhr mit der Nahrung zu gewährleisten. Dazu eignen sich Milch und fettarme Milchprodukte. Regelmäßige körperliche Aktivität ist eine Voraussetzung für den Erhalt der Knochenstruktur und führt zudem durch erhöhte Geschicklichkeit zu einer Reduktion des Sturzrisikos.
Basistherapie
Eine Substitution von Kalzium (500–1.000 mg/Tag) und Vitamin D (400–800 IE/Tag) sorgt für eine ausreichende Versorgung, die sonst v. a. bei älteren Menschen nicht gewährleistet ist. Kalziumzitrat wird bei Achlorhydrie, z. B. im Rahmen einer PPI-Therapie, vermutlich besser resorbiert als Kalziumkarbonat. Verbessert wird die Kalziumresorption auch durch Einnahme mit den Mahlzeiten.
Spezifische medikamentöse Therapie
Neben der Knochendichtemessung ist zur Indikationsstellung für eine spezifische medikamentöse Therapie eine Frakturrisikoabschätzung sinnvoll. Die Methoden unterscheiden sich dabei u. a. durch Gewichtungen der Risikofaktoren. Weiterhin nicht endgültig geklärt ist, ob hier die Verwendung des FRAX-Scores oder die der Leitlinien des Dachverbands für Osteologie (DVO) von 2009 eine genauere Risikostratifizierung ergeben.
Auch für die Therapiedauer v. a. bei Bisphosphonaten gibt es keine Leitlinien.
Knochenresorptionshemmende Substanzen:
  • Die wirksamsten Substanzen sind Bisphosphonate. Sie werden in den Knochen eingebaut und hemmen die Osteoklastenaktivität. Ihre terminale Halbwertszeit beträgt so mehrere Jahre. Sie führen nicht nur zu einer erhöhten Knochendichte, sondern senken auch das Risiko vertebraler und extravertebraler Frakturen. Nachgewiesen ist die Wirkung z. B. für Alendronat (Fosamax®) und Risedronat (Actonel®), die heute nur mehr einmal pro Woche eingenommen werden. Die Präparate werden im Allgemeinen gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schleimhautläsionen mit Gefahr von Ösophagusulzerationen. Daher sollte durch ausreichend Flüssigkeit bei der Einnahme und dem Vermeiden anschließender Bettruhe die Magenpassage gewährleistet werden. Zudem wird ein erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern vermutet. Gefürchtet ist das Auftreten einer Kieferosteonekrose, die jedoch weit häufiger bei hochdosierter Therapie im Rahmen einer Tumorbehandlung beobachtet wird. Entsprechende prophylaktische Maßnahmen (Zahnsanierung vor Therapiebeginn, Mundhygiene u. a.) sollten dennoch berücksichtigt werden. Kontraindikationen sind schwere Niereninsuffizienz, gastrointestinale Entzündungen, Hypokalzämie, Schwangerschaft und Stillzeit.

  • Raloxifen (z. B. Evista®) gehört zur Klasse der selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) und ist für die postmenopausale Osteoporose zugelassen. Die Wirkung auf den Knochen und den Lipidstoffwechsel entspricht der von Östrogenen, auf die Mamma und den Uterus wirkt es hingegen antiöstrogen. Es konnte eine Reduktion vertebraler Frakturen nachgewiesen werden, während Schenkelhalsfrakturen nicht signifikant vermindert werden. Als Nebenwirkungen können klimakterische Beschwerden und Thrombosen auftreten. Das Mammakarzinomrisiko wird hingegen gesenkt.

  • Obwohl der postmenopausale High-Turnover bei Frauen durch ein Östrogendefizit bedingt ist, sind Östrogene heute nicht mehr Medikamente der ersten Wahl. Für einen ausreichenden Schutz ist eine langjährige Therapie notwendig. Nach einer Therapiedauer von 5 Jahren beobachtet man jedoch einen signifikanten Anstieg des Mammakarzinomrisikos. In der Women's Health Initiative-(WHI-)Study wurde auch gezeigt, dass unter einer Östrogen-Gestagen-Therapie Ereignisse wie Insult, Myokardinfarkt und Lungenembolie häufiger auftreten. Bei nicht hysterektomierten Patientinnen ist zusätzlich ein Gestagen zu verabreichen, um die proliferatorische Wirkung der Östrogene auf den Uterus zu hemmen (Kap. 41).

  • Denosumab (Prolia®) ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an RANKL bindet und so über einen zentralen Mechanismus des Knochenmetabolismus zur Hemmung von Proliferation, Funktion und Überleben der Osteoklasten führt (Kap. 25). Es kommt zu einer Reduktion von vertebralen und extravertebralen Frakturen. Denosumab wird alle 6 Monate s. c. verabreicht. Im Gegensatz zu Bisphosphonaten kommt es zu keiner direkten Interaktion mit Knochengewebe. Studiendaten zeigen innerhalb von 5 Jahren eine fortgesetzte Zunahme der Knochendichte, während sich diese bei Bisphonaten abflacht. Der Effekt von Denosumab auf die Knochendichte ist bei Therapieende hingegen reversibel. Für Aussagen über das Nebenwirkungsprofil fehlen Langzeitdaten. Mögliche Nebenwirkungen sind Hypokalzämie, Infektionen (v. a. Hautinfektionen) und selten auch Kieferosteonekrosen. Unklar ist auch die Beeinflussung des Heilungsprozesses nach Knochenfrakturen.

  • Calcitonin wird heute nur noch ergänzend angewendet (Kap. 25).

  • Strontiumranelat (Protelos®) kann als Reservepräparat eingesetzt werden. Durch einen noch unbekannten Mechanismus kommt es zur Osteoklastenhemmung (resorptionshemmend) und in geringerem Ausmaß vermutlich auch zur Osteoblastenstimulierung (osteoanabol). Das Risiko vertebraler und extravertebraler Frakturen wird signifikant gesenkt.

Substanzen, welche die Knochenbildung stimulieren:
  • Diese neuere und auch mit Abstand teurere Therapie führt zu einer Stimulation des Knochenaufbaus, während durch Bisphosphonate vorwiegend die Resorption verhindert wird. Bei einmal täglicher subkutaner Injektion des Parathormon-Fragments Teriparatid (Forsteo®) konnte neben einer Reduktion des Frakturrisikos auch eine deutliche Knochenzunahme gezeigt werden. Die Therapie ist auf komplizierte Verlaufsformen und eine max. Dauer von 24 Monaten beschränkt.

Im Tierversuch kam es zum Auftreten von Osteosarkomen bei Ratten. Aufgrund des potenziellen kanzerogenen Risikos ist es bei anderen Knochenerkrankungen und -tumoren kontraindiziert.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Osteoporose: generalisierte Knochenerkrankung mit Verlust der mikroarchitektonischen Knochenstruktur und erhöhtem Frakturrisiko

  • Klinik: schmerzlose oder schmerzhafte Frakturen (Wirbelkörper, Schenkelhals, distaler Radius), Rückenschmerzen, Größenverlust und Rundrücken

  • Diagnose: verminderte Knochenmineraldichte bei weitgehend fehlenden biochemischen Veränderungen; Diagnose nach Ausschluss sekundärer Formen!

  • Therapie: Basistherapie (Kalzium und Vitamin D), Bisphosphonate, Raloxifen u. a.

Physiologie

Die Nebenniere (Glandula suprarenalis) sitzt dem Nierenpol auf und besteht aus zwei entwicklungsgeschichtlich unterschiedlichen Komponenten: der Nebennierenrinde (NNR), die sich aus dem Mesoderm entwickelt und Steroidhormone bildet, und einem kleineren, ektodermalen Anteil, dem Nebennierenmark (NNM), das zu den sympathischen Paraganglien gehört (Kap. 35).

Nebennierenrinde

Histologisch kann man drei Schichten der NNR unterscheiden:
  • Äußere Zone (Zona glomerulosa): Synthese von Mineralokortikoiden (v. a. Aldosteron)

  • Mittlere Zone (Zona fasciculata): Synthese von Glukokortikoiden (v. a. Kortisol)

  • Innere Zone (Zona reticularis): NebennierenrindeSynthese von Androgenen (v. a. Dehydroepiandosteron [DHEA] und DHEA-Sulfat), aber auch von Glukokortikoiden

Das hypophysäre Hormon ACTH stimuliert die Freisetzung der Glukokortikoide und der Androgene, in geringem Ausmaß auch die der Mineralokortikoide. Die Aldosteronsekretion wird jedoch vorwiegend durch Angiotensin II (AT II) stimuliert.
Bei den Erkrankungen der NNR unterscheidet man eine Insuffizienz (Kap. 34) von einer Überfunktion, die wiederum nach den vorwiegend gebildeten Hormonen eingeteilt wird:
  • Kortisol: Cushing-Syndrom (Kap. 31)

  • Aldosteron: Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom, Kap. 32)

  • Androgene: Hyperandrogenämie (Kap. 33)

Steroidsynthese

Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt für die Synthese aller Steroide ist die enzymatische Umwandlung der Ausgangssubstanz Cholesterin zu Pregnenolon (Abb. 30.1). ACTH induziert u. a. die Bildung dieses Enzyms. Der weitere Syntheseweg der Steroide wird durch die Enzymexpression in den Zellen Steroidsynthesebestimmt. Ausgehend von Pregnenolon entstehen in der NNR durch eine Reihe enzymatischer Schritte Mineralokortikoide, Glukokortikoide und Androgene. Die Steroidsynthese in Ovar und Testis läuft analog ab. Durch eine unterschiedliche Rezeptorexpression für die übergeordneten Hormone (z. B. ACTH, FSH, LH) und eine andere Enzymausstattung der Zellen kommt es jedoch im Ovar vorwiegend zu einer Progesteron- und Östradiolsekretion, während in den Hoden Testosteron den Hauptanteil ausmacht.
Angeborene Enzymdefekte führen zu einer vermehrten Synthese anderer Steroide, deren Syntheseweg nicht betroffen ist. Dies ist beim adrenogenitalen Syndrom zu berücksichtigen, bei dem am häufigsten ein Defekt der 21-Hydroxylase vorliegt (Kap. 33).
Transport
Zur verbesserten Löslichkeit werden Steroidhormone im Blut reversibel an Transportproteine gebunden, wobei nur der freie Anteil wirksam ist. Kortisol wird vorwiegend an CBG (kortisolbindendes Globulin) gebunden. In Entzündungsgebieten ist die Bindungsaffinität von CBG vermindert. Dies führt zu einer Erhöhung der freien Kortisolkonzentration. Testosteron wird überwiegend werden an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG), während Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) und Androstendion vorwiegend an Albumin gebunden werden.
Metabolismus
Der Abbau der Steroide erfolgt vorwiegend durch Konjugation mit Glukuronsäure oder Schwefelsäure in der Leber und anschließende renale Elimination.

NNR-Hormone

Glukokortikoide
Kortisol ist das wichtigste Glukokortikoid und erfüllt lebensnotwendige Funktionen im Organismus. Pro Tag synthetisieren Erwachsene etwa eine Menge von 10–25 mg. Die Konzentration im Blut folgt dabei NNR-Hormoneeinem typischen zirkadianen Rhythmus, mit einem GlukokortikoideMaximum in den frühen Morgenstunden und einem Absinken im KortisolVerlauf des Tages (Abb. 30.2). Bei Menschen mit einem verschobenen Tagesablauf (Nachtarbeiter) erfolgt eine Anpassung an den veränderten Rhythmus. Stress ist der wichtigste Stimulus der Kortisolfreisetzung. Bei Ereignissen wie Traumen, Sepsis oder Operationen ist die Kortisolkonzentration um ein Vielfaches erhöht, und der Tag-Nacht-Rhythmus ist aufgehoben. Glukokortikoide fördern dann die Aufrechterhaltung des Gefäßtonus und eine erhöhte Bereitstellung von Energie, die zur Bewältigung der Stresssituation benötigt wird. Weitere Effekte sind in Tabelle 30.1 dargestellt.
Ähnlich wie bei den Schilddrüsenhormonen entstehen bestimmte Glukokortikoidwirkungen durch ein erhöhtes Ansprechen von Geweben auf Katecholamine (permissive Wirkung). So wird die Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System vorwiegend durch eine erhöhte Katecholaminsensitivität vermittelt. Ebenso zeigt Kortisol, in Abwesenheit von Katecholaminen, kaum eine lipolytische Wirkung, verstärkt jedoch deren Effekte auf das Fettgewebe.
Glukokortikoidtherapie
Glukokortikoide haben aufgrund ihrer zahlreichen Wirkungen ein breites Anwendungsgebiet. Zum Einsatz kommen sie u. a. bei rheumatischen Erkrankungen, Allergien, physikalisch verursachten Erkrankungen (Höhenlungenödem), Autoimmunerkrankungen, zur Immunsuppression, zur Lungenreifung vor Glukokortikoidtherapieeiner drohenden Frühgeburt und natürlich zur Substitution bei Kortisolmangel. Bei der Entwicklung synthetischer Substanzen galt es, zunächst die mineralokortikoide Wirkung zu reduzieren und die glukokortikoide Potenz und die Wirkdauer zu erhöhen (Tab. 30.2).
  • Inhalative Glukokortikoide (z. B. bei Asthma bronchiale) haben den Vorteil eines hohen First-Pass-Effektes. Das heißt, dass ein großer Anteil bei der ersten Leberpassage abgebaut wird. Außerdem zeichnen sie sich durch eine hohe Rezeptoraffinität aus. Somit sind die systemisch wirksamen Konzentrationen relativ gering.

  • Bei der dermalen Anwendung ist zu berücksichtigen, dass die Resorption an verschiedenen Hautstellen unterschiedlich ist (Richtwert ist der Resorptionsindex). Besonders hoch ist der resorbierte Anteil dabei im Genitalbereich und im Gesicht.

Bei der Glukokortikoidtherapie sind einige Punkte zu beachten. Die pharmakodynamische Therapie (Kap. 5) ist nur eine symptomatische, keine kausale Therapie! Mit der Höhe der Dosierung und der Länge der Behandlungsdauer steigt auch die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen, die den Symptomen des endogenen Cushing-Syndroms entsprechen.
Bei einer einmaligen hochdosierten Glukokortikoidgabe sind hingegen keine Nebenwirkungen zu erwarten. Hohe Steroiddosen sind bei akuten Erkrankungen notwendig. Nach Eintritt einer klinischen Besserung sollte dann eine stufenweise Dosisreduktion erfolgen. Bei einer Dauertherapie sollte versucht werden, die Dosis unter 7,5 mg/Tag für Prednisolon anzusetzen (Cushing-Schwellendosis), was etwa der physiologischen Synthesemenge eines Erwachsenen entspricht. Jedoch auch bei geringeren Mengen über längere Zeit kommt es regelmäßig zu Nebenwirkungen.
Bei längerer und höher dosierter Therapie kommt es durch einen negativen Feedback-Mechanismus zur reduzierten ACTH-Sekretion und damit zur NNR-Atrophie. Die Patienten müssen daher auf die Gefahr einer NNR-Insuffizienz bei selbstständigem, abruptem Absetzen aufmerksam gemacht werden. Ebenso ist bei Beendigung der Therapie, die über mehr als 3 Wochen dauert, auf ein langsames Ausschleichen zu achten. Es kann sonst zu einem Kortikoidentzugssyndrom mit Myalgien, Müdigkeit und einem Wiederauftreten der Grunderkrankung kommen.
Während die Dosis bei der Substitutionstherapie physiologisch angepasst werden sollte (Kap. 34), wird bei der pharmakodynamischen Therapie die gesamte Dosis einmal morgens zwischen 6 und 8 Uhr verabreicht. Es soll so die Entstehung einer NNR-Atrophie vermindert werden. Der Großteil der körpereigenen Kortikosteroide ist dann bereits sezerniert, und der ACTH-Rückkopplungsmechanismus spricht geringer auf exogene Steroide an. Noch besser eignet sich eine Einnahme, die nur alle 2 Tage erfolgt (alternierende Gabe). Bei schwereren Erkrankungen ist dies jedoch nicht immer ausreichend.
Bei einer längeren Anwendung kommt es häufig zu Nebenwirkungen wie Magenulzera (v. a. in Kombination mit NSAR), Osteoporose, Infektionen, Katarakt, Glaukom und psychischen Veränderung. Liegen diese Erkrankungen vor Beginn einer Therapie vor, so sollten andere Möglichkeiten erwogen werden.
Im Behandlungsverlauf kann es bei systemischer Therapie auch zur Entwicklung einer (partiellen) Kortikosteroidresistenz mit nachlassender Therapiewirkung kommen. Dabei sind die unerwünschten Wirkungen jedoch meist nicht vermindert.

Osteoporoseprophylaxe bei Glukokortikoidtherapie:

Substitution von Kalzium und Vitamin D3, + evtl. Bisphosphonate.

Wissenschaftler suchen weiter nach neuen Substanzen mit einem geringeren Nebenwirkungsspektrum. Dies sollte durch Präparate mit rein transrepressorischer Aktivität gelingen (Kap. 1). Man vermutet, dass ein Großteil der endokrinen und metabolischen Wirkungen durch Transaktivierung entsteht, während die antiinflammatorische Wirkung eher durch Transrepression vermittelt wird. Zumindest in der Grundlagenforschung an genetisch veränderten Mäusen zeigte sich jedoch, dass auch für die antiphlogistische Kortisolwirkung eine Rezeptordimerisierung und Transaktivierung entscheidend sind. Compound A ist z. B. ein Glukokortikoidrezeptor-Modulator mit ausschließlich transrepressorischer Aktivität und vermutlich fehlender Glukokortikoidresistenz.
Mineralokortikoide
Das Steroid mit der größten mineralokortikoiden Wirkung ist Aldosteron. Dessen Freisetzung wird vorwiegend durch Angiotensin II (AT II) und Hyperkaliämie stimuliert und durch ANP (atriales natriuretisches Peptid) gehemmt (Abb. 30.3). Aldosteron bewirkt eine vermehrte Natriumretention und Mineralokortikoideeine erhöhte Kaliumsekretion in der Niere, aber auch in anderen Organen (Kolon, Speicheldrüsen, Schweißdrüsen, Gallenblase).
Kortisol hat etwa die gleiche Affinität zum Mineralokortikoidrezeptor (MR) wie Aldosteron. Obwohl es in etwa 100- bis 1.000-fach höherer Konzentration als Aldosteron vorliegt, ist dessen Wirkung dennoch gering. Verantwortlich dafür ist die Expression der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in den Mineralokortikoid-Zielzellen, die Kortisol in Kortison umwandelt, welches nicht an den MR binden kann.
Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Aldosteron ist ein wichtiger Bestandteil des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Renin wird bei vermindertem renalen Perfusionsdruck oder durch adrenerge Stimulation aus den granulierten Zellen des Vas afferens freigesetzt. Es spaltet dann von Angiotensinogen Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)Angiotensin I ab. Dieses wird durch das Angiotensin-converting-Enzym (ACE) zu dem viel wirksameren Angiotensin II (AT II) aktiviert.
Angiotensin II
  • stimuliert die Aldosteronausschüttung aus der Nebenniere,

  • vermittelt eine Vasokonstriktion,

  • bewirkt im Hypothalamus eine erhöhte ADH-Sekretion und eine gesteigerte Salz- und Wasseraufnahme.

Das RAAS bewirkt somit über die Regulation des Gefäßtonus und der Natriumausscheidung sowie der Flüssigkeits- und Salzzufuhr eine Steuerung des effektiven zirkulierenden Volumens. Durch die physiologischen Regulationsmechanismen wird ein dynamisches Gleichgewicht hergestellt:

Hypovolämie und Hypotonie → Renin ↑ → AT II ↑→ erhöhtes zirkulierendes Volumen und Vasokonstriktion (RR ↑) → negative Rückkopplung → Normalisierung der Reninsekretion

Daneben gibt es auch in bestimmten Organen (Niere, Nebenniere, Herz, Uterus, Plazenta, Gefäße, ZNS) ein lokales Renin-Angiotensin-Aldosteron-System. Die Funktion des dort gebildeten AT II ist noch nicht vollkommen geklärt. Vermutet wird ein Einfluss auf das Wachstum und die Funktion bestimmter Gewebe.
Androgene
In der Zona reticularis werden die Androgene Dehydroepiandrosteron (DHEA) und DHEA-Sulfat (DHEAS) synthetisiert, in geringeren Mengen auch Androstendion und Testosteron. DHEA-Sulfat ist das Steroidhormon mit der höchsten Serumkonzentration. Es liegt aufgrund der längeren Halbwertszeit in etwa 1.000fach Androgenehöherer Menge vor als DHEA und zeigt kaum zirkadiane Konzentrationsschwankungen, weshalb es als diagnostischer Parameter geeigneter ist. DHEA und DHEAS besitzen selbst nur eine geringe androgene Wirkung. Sie dienen jedoch als Ausgangssubstanz für die Umwandlung in andere Androgene und Östrogene. Die Umwandlung in das potente Testosteron und Dihydrotestosteron erfolgt dabei teilweise erst in der Zielzelle. Die periphere Aromatisierung von Androgenen zu Östrogenen erfolgt weitgehend im Fettgewebe. Die Aromatase wird jedoch auch im Gehirn oder Knochen und anderen Organen exprimiert.
Durch eine Substitution mit DHEA bei Patienten mit NNR-Insuffizienz soll deren Wohlbefinden gesteigert werden. Zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr erreicht die Sekretion von DHEA ein Maximum und fällt im Verlauf des weiteren Lebens stetig ab. Es wurde daher vermutet, dass Dehydroepiandrosteron bei Älteren als „Anti-Aging-Pille“ Energie und Sexualität steigert. Eine solche Wirkung konnte jedoch bei gesunden, älteren Personen nicht nachgewiesen werden.

Diagnostik

Für die Diagnostik von Nebennierenerkrankungen muss auf Elektrolytabweichungen (Kalium, Natrium, pH) geachtet werden. Die Bestimmung der basalen Hormonkonzentrationen hat nur eine eingeschränkte Bedeutung. Höhere Aussagekraft kann hingegen durch eine kombinierte Interpretation mit adrenotropen Hormonen (ACTH, Renin) erreicht werden. Ferner werden verschiedene dynamische Funktionstests eingesetzt.

Adrenales Inzidentalom

Als adrenales Inzidentalom bezeichnet man eine Raumforderung der Nebenniere mit einem Durchmesser > 1 cm, die zufällig durch bildgebende Verfahren entdeckt wird. Bei Obduktionen werden in etwa 2 % Nebennierentumoren gefunden. Bei CT-Untersuchungen betrug die Häufigkeit unter 1 %, mit höher adrenales Inzidentalomauflösenden Verfahren können auch bei bis zu 4 % der Patienten Inzidentalome gefunden.
Es sollte in weiterer Folge evaluiert werden, ob sich um maligne bzw. funktionelle Tumoren handelt.
In 60 % der Fälle handelt es sich um hormonell inaktive Adenome oder Hyperplasien und in etwa 30 % um hormonell aktive Tumoren (Cushing-Adenome, Phäochromozytom, Conn-Adenome).
2–5 % der Tumoren sind maligne. Diese sind meist größer als 4 cm. Tumoren über 6 cm sind sehr karzinomverdächtig, während Raumforderungen mit einem Durchmesser < 3 cm wahrscheinlich gutartig sind. Daneben sind auch häufig Metastasen zu finden z. B. eines Bronchuskarzinoms oder Mammakarzinoms.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die Nebenniere besteht aus der Nebennierenrinde (NNR), die Steroidhormone bildet, und dem Nebennierenmark (NNM), das katecholaminproduzierende Neurone enthält.

  • Die NNR besteht aus drei Schichten, in denen Glukokortikoide, Mineralokortikoide und Androgene gebildet werden:

    • Kortisol wird unter Stress freigesetzt und bewirkt eine Bereitstellung von Energie und eine Aufrechterhaltung des Gefäßtonus. Daneben haben Glukokortikoide auch zahlreiche Effekte auf den Stoffwechsel.Die therapeutische Anwendung von synthetischen Glukokortikoiden beruht vorwiegend auf deren antiinflammatorischen und immunsuppressiven Wirkungen.

    • Aldosteron ist das potenteste Mineralokortikoid und ein Bestandteil des RAAS. Es bewirkt eine Natriumrückresorption und eine Kaliumsekretion.

    • Die vorwiegend gebildeten Androgene sind DHEAS und DHEA.Sie haben nur eine geringe androgene Wirkung, können peripher aber z. B. in das potentere Testosteron umgewandelt werden.

  • Im Blut werden die Steroidhormone an Transportproteine gebunden.Dabei gilt nur der freie Anteil als wirksam.

  • Als Inzidentalom bezeichnet man einen in der Bildgebung zufällig gefundenen Nebennnierentumor.

Cushing-Syndrom

Als Cushing-Syndrom bezeichnet man einen Komplex aus klinischen Zeichen und Symptomen, die durch einen chronischen Hyperkortisolismus entstehen.
Ätiologie
Die mit Abstand häufigste Ursache ist das exogene Cushing-Syndrom bei Langzeittherapie mit Glukokortikoiden. Dem endogenen CushingCushing-Syndrom-Syndrom mit einer Inzidenz von ca. 1 : 100.000 pro Jahr können verschiedene Ursachen zugrunde liegen (Abb. 31.1):
1. ACTH-abhängig:
  • ACTH-produzierendes Hypophysenadenom (Morbus Cushing oder zentrales Cushing-Syndrom, ca. 70 %) (Kap. 15)

  • Ektope (paraneoplastische) ACTH-Sekretion (selten ektope CRH-Sekretion, ca. 10–15 %): z. B. durch kleinzelliges Bronchuskarzinom oder andere neuroendokrine Tumoren

2. ACTH-unabhängig:
  • Nebennierentumor: Adenom oder Karzinom (ca. 10 %)

  • Selten bilaterale makronoduläre Hyperplasie oder bilaterale mikronoduläre Hyperplasie

Daneben wird nun auch das subklinische Cushing-Syndrom als eigenständige Form beschrieben. Man versteht darunter einen biochemisch nachweisbaren Hyperkortisolismus ohne die spezifischen klinischen Zeichen eines Cushing-Syndroms. Leicht ausgeprägte Symptome können jedoch auftreten. Häufig werden diese bei der funktionellen Abklärung von Patienten mit Inzidentalomen der Nebenniere entdeckt und machen dabei bis zu 30 % aus.
Klinik
Häufige Symptome und Zeichen des Cushing-Syndroms sind:
  • Stammfettsucht, Vollmondgesicht (Plethora), Büffelnacken (Abb. 31.2)

  • Muskelatrophie und Muskelschwäche

  • Erschöpfbarkeit und Schwäche

  • Arterielle Hypertonie

  • Haut: Hautatrophie mit Striae rubrae distensae und Hautblutungen

  • Frauen: Zyklusunregelmäßigkeiten, Hirsutismus und Akne (durch die Androgensekretion)

  • Osteoporose

  • Gestörte Glukosetoleranz

  • Kognitives Defizit, Persönlichkeitsveränderungen

  • Infekte (v. a. der Haut)

  • Wachstumsstillstand bei Kindern

  • Neigung zu Magenulzera bei der Einnahme von NSAR!

Bei Kindern sind Wachstumsstörungen hinweisend! Die Ursache der typischen Fettverteilung ist bislang unklar. Sehr spezifisch sind Fettablagerungen im Nacken, zwischen den Schulterblättern, supraklavikulär und in der Bauchregion, während die Extremitäten durch die Muskelatrophie schlank erscheinen. Charakteristisch sind auch breite (> 0,5 cm) rote Striae im Bereich des Abdomens, die durch das Reißen von Kollagenfasern entstehen. Die Haut erscheint atroph und kann infolge einer erhöhten Gefäßbrüchigkeit Blutungen aufweisen. Gehäuft werden auch Thromboembolien beobachtet. Eine Katarakt oder ein Glaukom sind hingegen selten und kommen häufiger bei einem exogenen Cushing-Syndrom vor.
Regelmäßig finden sich weitere (biochemische) Befunde wie eine Hypokaliämie, Granulozytose, Eosinopenie oder eine diabetische Stoffwechsellage.
Diagnostik
Die Verdachtsdiagnose wird häufig gestellt, der tatsächliche Nachweis eines Cushing-Syndroms gestaltet sich mitunter schwierig. Beim endogenen Cushing-Syndrom ist der zirkadiane Rhythmus der Kortisolsekretion aufgehoben. Eine Bestimmung des Kortisoltagesprofils ist jedoch sehr aufwendig. Eine basale Kortisolbestimmung alleine ist hingegen nicht aussagekräftig. Die Diagnostik folgt einem Stufenschema (Abb. 31.3):
Labordiagnostik:
  • Zum Ausschluss (nicht aber zum Nachweis) eines Cushing-Syndroms wird der Dexamethasonkurztest empfohlen. 1 mg Dexamethason um 23 Uhr führen bei Gesunden zu einer Suppression der Kortisolkonzentration am nächsten Morgen. Durch Dexamethason kommt es dabei zu keiner Kreuzreaktion bei der Kortisolbestimmung.

  • Zusammen mit der Bestimmung des freien Kortisols im 24-h-Urin kann in den meisten Fällen schon die Diagnose gestellt oder ausgeschlossen werden. Es ist wichtig, dem Patienten den Ablauf genau zu erklären, da es sonst leicht zu einer falschen Durchführung kommen kann! Alternativ kann auch eine mitternächtliche Kortisolbestimmung im Serum oder Speichel durchgeführt werden

  • Zur weiteren Differenzierung erfolgt eine ACTH-Bestimmung. Eine supprimierte ACTH-Konzentration spricht für ein ACTH-unabhängiges Cushing-Syndrom. Es folgt eine Lokalisationsdiagnostik mittels CT bzw. MRT zum Nachweis einer Nebennierenraumforderung.

  • Bei erhöhter ACTH-Konzentration wird von einem ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom ausgegangen. Ein Morbus Cushing kann radiologisch jedoch nur in ca. 80 % nachgewiesen werden, sodass vor einer MRT-Untersuchung die Diagnose biochemisch bestätigt werden und zwischen hypophysärer und ektoper ACTH-Sekretion unterschieden werden soll. Hierzu dienen der

  • CRH-Test mit anschließender ACTH-Bestimmung und der hochdosierte Dexamethasonhemmtest (Liddle-Test). Letzterer wird ähnlich dem Kurztest durchgeführt, jedoch mit einer Dexamethasongabe von 8 mg täglich über 2 Tage. Dabei werden täglich die morgendliche Kortisolkonzentration im Serum und die 24-h-Ausscheidung von Kortisol bestimmt. Bei einem ACTH-produzierenden Mikroadenom können durch CRH die ACTH-Sekretion stimuliert und im hochdosierten Dexamethasonhemmtest die Kortisolkonzentration um mind. 50 % zum Ausgangswert supprimiert werden. Kann bei diskordanten biochemischen Befunden ein zentrales Cushing-Syndrom in der Bildgebung nicht nachgewiesen werden, wird zur weiteren Abklärung ein Sinus-petrosus-Sampling empfohlen (Kap. 15).

  • Bei einem ektopen Cushing-Syndrom ist die ACTH-Konzentration oft massiv erhöht und selten durch CRH stimulierbar. Ebenso ist die Kortisolkonzentration durch Dexmethason in der Regel nicht ausreichend supprimierbar.

Zu einem Hyperkortisolismus kann es auch bei schwerer Depression oder Alkoholismus kommen. Die Kortisolsekretion ist dabei jedoch geringer. Eine sorgfältige Anamnese und pathologische Leberwerte bei Alkoholikern sind für die Diagnose wegweisend.
Therapie
Morbus Cushing: Es sollte, wenn möglich, eine transsphenoidale Adenomektomie erfolgen, die in über 90 % erfolgreich ist. Eine postoperative passagere Unterfunktion, die über mehrere Monate andauern kann, erweist sich als prognostisch günstig. Im Fall eines Rezidivs oder bei Kontraindikationen für eine Operation kann auch Morbus Cushing<2002>eine Bestrahlung angewendet werden. Bei ausbleibendem Erfolg kann ein Behandlungsversuch z. B. mit Pasireotid (s. u.) oder auch eine beidseitige Adrenalektomie (Entfernung der Nebennieren) erwogen werden. Nach bilateraler Adrenalektomie müssen jedoch lebenslang Glukokortikoide substituiert werden und in 20 % kann es zur Bildung eines invasiv wachsenden Hypophysentumors kommen (Nelson-Tumor).
Nebennierentumor: Es sollte eine Adrenalektomie erfolgen. Durch Suppression der anderen Nebenniere besteht nach der Operation eine vorübergehende, substitutionspflichtige NNR-Insuffizienz. Bei der seltenen mikronodulären Hyperplasie sind beide Nebennieren betroffen und sollten daher entfernt werden.
Nebenniereninzidentalom bei subklinischem Cushing-Syndrom: Die Behandlung ist umstritten. Hier besteht eine unzureichende Datenlage, ob und wann am ehesten von einer Operation profitiert wird. Es ist jedoch auf jeden Fall eine Reduktion der weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren anzustreben.
Ektope ACTH-Sekretion: Es ist nach dem hormonproduzierenden Tumor zu suchen.
Eine medikamentöse Therapie mit Mitotane kommt bei inoperablen Karzinomen oder ektoper ACTH-Sekretion infrage. Mitotane führt neben einer Enzyminhibition der Kortisolsynthese auch zu einer selektiven Zerstörung der Zonae fasciculata und glomerulosa. Weitere Enzyminhibitoren wie Ketoconazol (ein Antimykotikum), Metyrapon oder Etomidat (Injektionsnarkotikum) können bei Therapieversagen von Mitotane gegeben werden. Diese Substanzen haben beträchtliche Nebenwirkungen, können bei Malignomen aber die Prognose und auch die Lebensqualität verbessern.
Vielversprechend scheint das Somatostatin-Analogon Pasireotid (Signifor®), das als Orphan Drug 2012 zugelassen wurde. Bei zweimal täglicher s. c. Injektion konnte eine zum Teil deutliche Abnahme der Kortisol- und ACTH-Konzentrationen beobachtet werden. Auch unter dieser Therapie kann es jedoch zur NNR-Insuffizienz kommen.
Prognose
Bei klinischen Zeichen eines Hyperkortisolismus und biochemischem Nachweis eines Cushing-Syndrom, ist eine Therapie auf jeden Fall indiziert. Die Hauptkomplikationen sind kardiovaskuläre Erkrankungen oder schwere Infektionen. Unbehandelt kann es durch die Abwehrschwäche in Kombination mit einer diabetischen Stoffwechsellage zu lebensgefährlichen Pneumonien oder einer Urosepsis kommen. Eine weitere Komplikation ist die Steroidosteoporose mit inadäquaten Frakturen.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Ätiologie: exogene Steroidzufuhr, ACTH-produzierendes Hypophysenadenom, Nebennierentumoren und ektope ACTH-Sekretion

  • Klinik: Vollmondgesicht, stammbetonte Adipositas, diabetische Stoffwechsellage, arterielle Hypertonie, Hypogonadismus, Osteoporose und breite Striae

  • Diagnostik: fehlende Kortisolsuppression nach Dexamethason, erhöhte Kortisolkonzentration im 24-h-Urin; weiterführend: ACTH-Bestimmung, CRH-Test und hoch dosierter Dexamethasonhemmtest in Kombination mit Bildgebung

  • Therapie: Bei hormonproduzierenden Tumoren wird eine chirurgische Entfernung angestrebt.

Hyperaldosteronismus

Das klinisch bedeutsamste Mineralokortikoid ist Aldosteron. Desoxykortikosteron (DOC) hat nur etwa 5 % der Wirkung von Aldosteron.

Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom)

Der primäre Hyperaldosteronismus wird mittlerweile als Hyperaldosteronismushäufigste Ursache einer sekundären Hypertonie angesehen. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. Etwa 5–10 % der Hypertoniker weisen die biochemischen Charakteristika eines Conn-Syndroms auf. Andererseits scheint bei einem Conn-SyndromInzidentalom der Nebenniere ohne begleitenden arteriellen Hypertonus nur in seltenen Fällen ein primärer Hyperaldosteronismus zu bestehen. Aufgrund der therapeutischen Konsequenzen müssen dabei verschiedene Ursachen unterschieden werden:
  • Aldosteron-produzierendes Adenom (APA), meist einseitig, ca. ⅓ der Fälle (weitgehend AT-II-unabhängige Sekretion)

  • Idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA), meist beidseitige Hyperplasie der Zona glomerulosa, ca. ⅔ der Fälle (meist empfindlich auf exogenes und endogenes AT II = reninresponsiv)

  • Seltene Ursachen sind ein Karzinom der NNR oder ein glukokortikoidsupprimierbarer Hyperaldosteronismus.

Durch die erhöhte Aldosteronfreisetzung kommt es zu einer Suppression der Reninsekretion.

Primärer Hyperaldosteronismus: Reninsuppression!

Sekundärer Hyperaldosteronismus: erhöhte Plasmareninaktivität!

Klinik
Das Leitsymptom ist eine hypokaliämische Hypertonie mit teilweise hohen diastolischen Werten. Die arterielle Hypertonie ist typischerweise schwer einstellbar, sodass die Patienten häufig drei oder mehr Antihypertensiva einnehmen. Vor allem bei der bilateralen Hyperplasie ist jedoch ein großer Teil der Patienten normokaliämisch und entwickelt nur eine milde arterielle Hypertonie. Teilweise sind die Patienten völlig asymptomatisch oder haben nur gering ausgeprägte Symptome, wie z. B. Kopfschmerzen, Müdigkeit und Muskelschwäche. Es können auch weitere Symptome einer Hypokaliämie (Obstipation, Polyurie) und einer metabolischen Alkalose (Parästhesien, Kap. 7) auftreten. Verstärkt wird die Hypokaliämie durch Kochsalzzufuhr, da bei einem erhöhten Natriumangebot im Sammelrohr die Kaliumsekretion gesteigert ist. Die erhöhte Aldosteronsekretion führt zu einem neuen Volumengleichgewicht auf einem höheren Niveau. Es kommt dabei durch die Natriumretention zur Volumenerhöhung und zum Blutdruckanstieg. Nach einigen Wochen tritt das „Aldosteron-Escape-Phänomen“ ein, mit Erhöhung des peripheren Widerstands und einer „Druckdiurese“, durch die auch Natrium vermehrt ausgeschieden wird. Das zurückgehaltene Volumen führt jedoch in der Regel zu keinen Ödemen.

Primärer Hyperaldosteronismus: häufig Hypertonie und Hypokaliämie (K+ ↓)!

Diagnostik
Die Diagnose wird oft im Rahmen einer Hypertonieabklärung gestellt. Die Diagnostik ist jedoch noch immer wenig standardisiert. Ein Screening wird bei Patienten mit schwerer oder therapierefraktärer arterieller Hypertonie bzw. bei Hypertonie mit einem adrenalen Inzidentalom, mit Hypokaliämie oder mit positiver Familienanamnese empfohlen.
Als akzeptierte Methode gilt eine ambulante morgendliche Bestimmung von Aldosteronkonzentration und Reninkonzentration nach ca. 5–10 min Sitzen. Zuvor sollte eine Hypokaliämie ausgeglichen werden und es sollte keine Kochsalzbeschränkung geben.
Die Bestimmung der Plasmareninaktivität (ng/ml/h) ist aufwändiger. Aufgrund der besseren Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Labors und besserer Reproduzierbarkeit hat sich daher zunehmend die Bestimmung der Reninkonzentration durchgesetzt.

Ein Verhältnis von Aldosteronkonzentration zu Reninkonzentration (μU/ml) < 20 gilt als normal.

Eine Interferenz ergibt sich bei der Bestimmung v. a. mit Spironolacton (Aldosteronantagonist, falsch-niedrig) und anderen kaliumsparenden Diuretika aber auch mit Drospirenon (z. B. im oralen Kontrazeptivum Yasmin®), sodass diese 4 Wochen zuvor abgesetzt werden sollen. Bei einem nicht wegweisenden Ergebnis sollte eine Wiederholung wenn möglich nach zweiwöchigem Absetzen von Betablockern und Medikamenten mit Einfluss auf das RAAS erfolgen. Diese können durch periphere α-Blocker oder Verapamil ersetzt werden.
Bei pathologischem Suchtest muss durch einen Bestätigungstest die Diagnose gesichert werden. Dies erfolgt z. B. mit dem Kochsalzbelastungstest (und seltener mit dem aufwendigeren Fludrocortison-Hemmtest, der als Goldstandard gilt):
  • Nach Infusion von 2 l isotoner Kochsalzlösung über 4 h unter Bettruhe sinkt beim Conn-Syndrom die Aldosteronkonzentration nicht adäquat ab. 2–4 Wochen zuvor sollten Medikamente, die Einfluss auf das RAAS haben, z. B. Spironolacton und andere Diuretika, ACE-Hemmer, Betablocker und Kalziumantagonisten vom Dihydropyridintyp abgesetzt werden.

Zur Differenzierung der möglichen Ursachen dienen bildgebende Verfahren wie CT und MRT in Kombination mit dem Orthostasetest. Dieser wird folgendermaßen durchgeführt:
  • Beim IHA findet man ein Ansprechen auf AT II (reninresponsiv, s. o.). Eine Stimulation des RAAS durch 2 h Orthostase (und evtl. furosemidinduzierte Diurese) nach mehrstündigem Liegen führt somit zu einem Anstieg der Aldosteronkonzentration.

  • Beim APA ist die Aldosteronsekretion hingegen häufig ACTH-abhängig und folgt dann dem zirkadianen Rhythmus der Kortisolkonzentration. Unter Orthostase kann es so zu einem paradoxen Abfall des Serumaldosterons kommen. Ein Aldosteronanstieg kann jedoch auch bei einem APA in bis zu 40 % vorkommen und zu einem falsch-negativem Ergebnis führen. Falsch negative Ergebnisse kommen hingegen beim IHA praktisch nicht vor. Es sollte zudem Kortisol mitbestimmt werden, um einen ACTH-induzierten akuten Aldosteronanstieg auszuschließen.

Bei diskordanten Befunden wird eine Katheterisierung der Nebennierenvenen mit seitengetrennter Aldosteron- und Kortisolbestimmung zur Unterscheidung zwischen einseitigem Adenom und beidseitiger Hyperplasie durchgeführt.
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch müssen andere Ursachen einer hypokaliämischen Hypertonie abgegrenzt werden. Dazu gehören die verschiedenen Ursachen des sekundären Hyperaldosteronismus sowie seltene genetische Enzymdefekte (z. B. Liddle-Syndrom).
Therapie
NNR-Adenom: Sofern keine Kontraindikationen bestehen, wird eine chirurgische Entfernung empfohlen, wenn möglich durch Laparoskopie. Um einen postoperati
ven Hypoaldosteronismus durch Atrophie der anderen Nebenniere zu vermeiden, wird mit Spironolacton vorbehandelt. Wenn die Operation früh erfolgt, kommt es häufig zu einer Normalisierung der Hypertonie und Hypokaliämie.
Idiopathische Hyperplasie: Bei dieser hat eine Adrenalektomie keinen Einfluss auf die arterielle Hypertonie und ist nur sehr selten bei symptomatischer Hypokaliämie indiziert. Zur Therapie werden Spironolacton und andere kaliumsparende Diuretika (Amilorid, Triamteren) eingesetzt. Der neuere Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist Eplerenon (Inspra®) hat geringere antiandrogene Nebenwirkungen als Spironolacton bei höheren Behandlungskosten. Außerdem sollen eine kochsalzarme Diät eingehalten und wenn nötig der Blutdruck durch weitere Antihypertensiva behandelt werden.

Sekundärer Hyperaldosteronismus

Von dem primären Hyperaldosteronismus ist der häufigere sekundäre Hyperaldosteronismus abzugrenzen. Durch verschiedene Ursachen, die nicht primär die Nebennieren betreffen (Tab. 32.1) kommt es zu einer physiologischen Gegenregulation mit einer vermehrten Reninsekretion und weiterer Aktivierung des RAAS. Im Gegensatz zum Conn-Syndrom ist die Reninsekretion beim sekundären Hyperaldosteronismus also nicht supprimiert, sondern erhöht. In weiterer Folge ist auch die Aldosteronkonzentration erhöht.
Der sekundäre Hyperaldosteronismus tritt oft in Verbindung mit einer malignen Hypertonie oder auf der Basis einer Ödemerkrankung auf. Sind eine Hypovolämie oder Ödeme die Ursache, so besteht häufig keine gleichzeitige arterielle Hypertonie.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Ätiologie: idiopathischer Hyperaldosteronimus oder Aldosteron-produzierendes Adenom

  • Die Patienten entwickeln eine arterielle Hypertonie, evtl. in Kombination mit einer hypokaliämischen Alkalose.

  • Diagnostik: Screening durch Aldosteron-Renin-Ratio (ARR > 20, abhängig vom Labor), Bestätigung durch Kochsalzbelastungstest.

  • Häufiger ist der sekundäre Hyperaldosteronismus. Basierend auf einer extraadrenalen Erkrankung kommt es durch RAAS-Aktivierung zu einer erhöhten Aldosteronsekretion.

Adrenale Hyperandrogenämie

Das wichtigsten Androgene der NNR sind DHEA, DHEAS und Androstendion. Die adrenalen Androgene haben selbst nur geringe androgene Wirkungen, sie können jedoch zum potenteren Testosteron und auch zu Östradiol umgewandelt werden. Für eine adrenale Hyperandrogenämie spricht eine Erhöhung von DHEAS und/adrenale Hyperandrogenämieoder Andostendion bei erhöhtem Testosteron.
Ätiologie
Ursachen einer vermehrten Androgensekretion der Nebenniere sind:
  • Adrenogenitales Syndrom (AGS): Darunter fasst man verschiedene autosomal-rezessiv vererbte Enzymdefekte der Steroidsynthese der NNR zusammen. Durch den Enzymdefekt kommt es zu einer verminderten Kortisol- und Aldosteronsekretion und einem konsekutiven ACTH-Anstieg. In der Folge werden vermehrt Steroide gebildet (vorwiegend adrenogenitales Syndrom (AGS)Androgene), deren Synthese durch den Enzymdefekt nicht betroffen ist (Abb. 33.1). Außerdem führt ACTH zu einer NNR-Hyperplasie, der das Syndrom seine englische Bezeichnung „congenital adrenal hyperplasia“ verdankt.

  • Androgenproduzierende NNR-Tumoren: Karzinome, seltener Adenome

  • Cushing-Syndrom

Formen des AGS
In 90–95 % der Fälle liegt ein 21-Hydroxylase-Defekt zugrunde. Dabei werden wiederum mehrere Formen unterschieden:
  • Klassische Form mit Salzverlustsyndrom und komplettem Enzymverlust, eine lebensbedrohliche Salzverlustkrise tritt typischerweise zwischen der 2. und 3. Lebenswoche auf; Inzidenz 1 : 20.000

  • Klassische Form ohne Salzverlustsyndrom, einfach virilisierende Form („classic simple virilizing“), minimale Enzymaktivität vorhanden (ca. 1 %); Inzidenz 1 : 60.000

  • Nichtklassische Late-Onset-Form: Manifestation in der Regel kurz vor oder während der Pubertät, verschiedene Mutationen mit partieller Einschränkung der Enzymaktivität (20–50 %); Inzidenz 1 : 1.000

  • Asymptomatische („cryptic“) Form: Genträger mit hormonellen Veränderungen, jedoch ohne klinische Symptome

Viel seltener treten andere Enzymdefekte, z. B. ein 11β-Hydroxylase-Defekt, auf. Zusätzlich zur Androgenüberproduktion kommt es dabei zur Hypertonie durch die mineralokortikoide Wirkung des verstärkt gebildeten Desoxykortikosterons.
Androgenbildende Tumoren
NNR-Tumoren mit alleiniger Androgensynthese sind selten. Für einen Tumor sprechen ein Auftreten nach dem 20. Lebensjahr, eine rasche Progredienz und stark erhöhte Androgenkonzentrationen.
Klinik
Bei Mädchen mit einem AGS liegt bei der Geburt eine Virilisierung mit Klitorishypertrophie vor. Das innere NNR-TumorenGenitale ist jedoch immer weiblich (Pseudohermaphroditismus femininus). Knaben sind bei der Geburt hingegen unauffällig. Wird die Krankheit nicht erkannt, so entwickelt sich bei beiden Geschlechtern eine zunehmende Pseudopubertas praecox (Kap. 37). Dabei kommt es zu einem vorzeitigen Auftreten der Sekundärbehaarung, einer Penis- bzw. Klitorishypertrophie und beschleunigtem Längenwachstum, während die Hoden klein sind und die Fertilität ausbleibt. Als Kinder sind Betroffene im Vergleich zu Gleichaltrigen größer. Ohne Therapie tritt jedoch ein vorzeitiger Epiphysenschluss ein, weshalb sie als Erwachsene kleinwüchsig sind. Die hohe Androgenkonzentration bewirkt durch negative Rückkopplung eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse mit einem hypogonadotropen Hypogonadismus. Bei Mädchen bleibt dann die Menarche aus (primäre Amenorrhö).
Im Erwachsenenalter führt eine Hyperandrogenämie bei Männern zu keinen Änderungen des äußeren Erscheinungsbildes. Es kommt jedoch durch den hypogonadotropen Hypogonadismus zu einem Ausbleiben der Spermatogenese und zur Hodenatrophie. Bei Frauen führt der Androgenüberschuss zu Hirsutismus (s. u.). Als Virilisierung bezeichnet man das zusätzliche Auftreten von androgenetischem Haarausfall, tiefer Stimme, der Entwicklung einer männlichen Körperform, Klitorishypertrophie und Brustdrüsenatrophie bei übermäßig hohen Androgenkonzentrationen. Bei der androgenetische Alopezie der Frau ist v. a. ein diffuser Haarausfall am Scheitel bei erhaltenem frontalem Haaransatz zu finden, seltener beobachtet man haarlose Areale temporal, wie sie häufig bei Männern auftreten.
Bei einer späten Manifestation eines 21-Hydroxylase-Mangels (Late-Onset-AGS) treten bei beiden Geschlechtern in der Pubertät oder bei Frauen auch im Erwachsenenalter zunehmend Symptome der Hyperandrogenämie auf. Bei Frauen kann es zu einem Bild ähnlich dem PCOS mit Zyklusstörungen und Infertilität kommen (Kap. 40).
Salzverlustkrise
Typischerweise kommt es zwischen der 2. und 3. Lebenswoche zu einer lebensbedrohlichen Krise als Folge der verminderten Glukokortikoid- und Mineralokortikoidsekretion. Betroffen sind häufiger Knaben, da sie bei der Geburt unauffällig sind. Die charakteristischen Symptome sind Trinkschwäche, ErbrechenSalzverlustkrise und Dehydratation, die evtl. zum Kreislaufkollaps führen. Es kommt zur Hyponatriämie, einer hyperkaliämischen Azidose und Hypoglykämie.
Hirsutismus
Eine Behaarung mit männlichen Verteilungsmuster bei Frauen ist Ausdruck einer Hyperandrogenämie oder einer gesteigerten Androgensensitivität in der Haut (idiopathischer Hirsutismus). Die Hypertrichose dagegen ist eine vermehrte Körperbehaarung ohne männliches Verteilungsmuster (Abb. 33.2). Zur einfachen HirsutismusDifferenzierung zwischen Hirsutismus und Hypertrichose ist auf androgensensitive Regionen zu achten. Dazu gehören Oberlippe, Kinn, Brust, Bauch, Rücken, Lenden, Oberarme und Oberschenkel.
Diagnostik
Die Diagnostik bei Verdacht auf eine Hyperandrogenämie umfasst die Bestimmung von DHEAS, Androstendion, Testosteron und SHBG. Für eine adrenale Hyperandrogenämie spricht eine Erhöhung von DHEAS.
Adrenogenitales Syndrom
Beweisend für einen 21-Hydroxylase-Defekt ist eine starke Erhöhung von 17-Hydroxyprogesteron (17-OH-P, Abb. 30.1), das durch den Enzymdefekt nicht zu Kortisol umgewandelt werden kann. 17-OH-P wird im Rahmen des adrenogenitales Syndrom (AGS)Neugeborenenscreenings bestimmt. Kortisol ist erniedrigt, ACTH erhöht, und durch den Hypoaldosteronismus 21-Hydroxylase-Defektliegen eine Hyponatriämie und eine Hyperkaliämie vor.
Nachdem bei einem Kind ein AGS diagnostiziert wurde, kann bei einer weiteren Schwangerschaft eine pränatale Diagnostik (z. B. Chorionzottenbiopsie) durchgeführt werden. Diese sollte spezialisierten Zentren vorbehalten sein und wird weiterhin als experimentelles Verfahren angesehen.
Schwieriger ist der Nachweis eines Late-Onset-AGS mit 21-Hydroxylase-Mangel, der beim Neugeborenscreening nicht erfasst wird. Hinweisend sind eine erhöhte basale Konzentration von 17-Hydroxyprogesteron und ein deutlicher Anstieg nach Stimulation durch ACTH (Synacthen®). Bei Frauen erfolgt die Durchführung in der frühfollikulären Phase. Late-Onset-AGSDifferenzialdiagnostisch sind u. a. ein PCOS bzw. ein Cushing-Syndrom abzugrenzen.
Androgenbildender Tumor
Liegt eine starke Androgenerhöhung vor (Tumorbereich: Testosteron > 1,5 ng/ml oder DHEAS > 7,0 μg/ml), besteht der Verdacht auf einen selteneren androgenbildenden Tumor der Nebenniere oder der Gonaden. Es erfolgt eine weitere Abklärung durch bildgebende Verfahren. In unklaren Fällen kann zur Unterscheidung zwischen einer autonomen Androgensynthese durch einen Tumor oder einer funktionellen Hyperandrogenämie (AGS, Cushing-Syndrom, PCOS) ein Suppressionstest ähnlich dem hochdosierten Dexamethasonhemmtest (Kap. 31) mit einer Bestimmung der Androgene durchgeführt werden. Beim AGS oder funktioneller Hyperandrogenämie kommt es zu einer Suppression, während bei Tumoren nur eine inkomplette Suppression von > 50 % erreicht wird.

Bei exzessiver Androgenerhöhung → Tumorverdacht!

Therapie
Die Behandlung des AGS besteht in einer lebenslangen Glukokortikoidsubstitution zur Suppression der hohen ACTH-Konzentrationen. Die Therapie sollte durch Spezialisten überwacht werden, um Wachstum, Knochenreifung, Pubertätsentwicklung und in weiterer Folge die Erwachsenengröße zu optimieren bzw. um ein iatrogenes Cushing-Syndrom zu vermeiden.
Die Dosis sollte dabei über den ganzen Tag verteilt oder bei lang wirksamen Glukokortikoiden (z. B. Dexamethason) abends verabreicht werden, um den morgendlichen ACTH-Anstieg zu unterdrücken. Kinder erhalten eine geringere Dosis, die im Laufe des Wachstums regelmäßig erhöht werden muss. Ein Monitoring kann über 17–0H-P-Bestimmung erfolgen. Die Dosis muss außerdem bei allen Stresssituationen angepasst werden. Zudem sollten die Patienten einen Notfallausweis und ein injizierbares Glukokortikoid bei sich tragen.
Bei einem Salzverlustsyndrom sind zusätzlich Mineralokortikoide (Fludrokortison, Astonin H®) notwendig. Aber auch bei der einfach virilisierenden Form kann durch Fludrokortison eine niedrigere Kortikosteroiddosis ermöglicht werden.
Bei der Late-Onset-Form liegt hingegen kein Glukokortikoidmangel vor. Besteht kein Kinderwunsch kann zur Zyklusregularisierung ein orales Kontrazeptivum mit antiandrogener Komponente verwendet werden. Bei Frauen mit Kinderwunsch kann zur Ovulationseinleitung sowie bei Männern mit Oligospermie ein Glukokortikoidtherapie in niedriger Dosierung gegeben werden.
Androgenbildende NNR-Tumoren sollten aufgrund der Karzinomgefahr operativ behandelt werden.
Ein Hirsutismus kann mechanisch (Rasur, Epilation, Elektrolyse) oder medikamentös (z. B. orale Kontrazeptiva) behandelt werden (Kap. 40).

ZUSAMMENFASSUNG

Adrenogenitales Syndrom

  • Autosomal-rezessiv vererbte Enzymdefekte mit vermehrter Androgensynthese und verminderter Kortisol- und Aldosteronsekretion; häufigste Form: 21-Hydroxylase-Defekt mit Erhöhung von 17-Hydroxyprogesteron.

    • Mädchen: Virilisierung mit Klitorishypertrophie

    • Jungen: bei der Geburt unauffällig, Gefahr des Salzverlustsyndroms! Ohne Therapie spätere Entwicklung einer Pseudopubertas praecox

    • Frauen: Leitsymptom Hirsutismus. Männer: keine Veränderung der äußeren Erscheinung.

  • Therapie: medikamentös

Androgenbildende NNR-Tumoren:

  • exzessive Androgenerhöhung

  • Therapie: Operation

Differenzialdiagnosen

  • Polyzystisches Ovar-Syndrom, Cushing-Syndrom, idiopathischer Hirsutismus

Nebennierenrindeninsuffizienz

Als Nebennierenrindeninsuffizienz werden die verminderte oder fehlende Sekretion von Kortisol, Aldosteron und adrenalen Androgenen sowie die resultierenden Krankheitsbilder bezeichnet. Man unterscheidet eine primäre Form mit akuter oder chronischer Destruktion der NNR von einer sekundären Form beiNebennierenrindeninsuffizienz Hypopituitarismus (infolge Ausfalls der ACTH-Produktion) oder durch exogene Steroide. Die Prävalenz der primären NNR-Insuffizienz beträgt etwa 4–14 : 100.000.
Ätiologie
Primäre NNR-Insuffizienz (Morbus Addison)
  • Autoimmunadrenalitis (ca. 80 %): NNR-Zerstörung durch Autoimmunprozess mit Autoantikörpern gegen NNR-Antigene (isoliertes Auftreten oder in Kombination mit anderen Autoimmunerkrankungen beim polyglandulären Autoimmunsyndrom, Kap. 44)

  • Infektionen mit Destruktion der Morbus AddisonNebenniere: nekrotisierende CMV-Adrenalitis bei AIDS-Patienten; Tuberkulose, die in westlichen Ländern geringe Bedeutung hat, in Entwicklungsländern jedoch zu den häufigsten Ursache einer NNR-Insuffizienz gehört!

  • Metastasen: bei Bronchialkarzinomen, Melanomen, Nierenzellkarzinomen. Nur ein Teil der Patienten entwickelt eine therapiebedürftige NNR-Insuffizienz.

  • Waterhouse-Friderichsen-Syndrom: seltene hämorrhagische Destruktion der Nebennieren mit akuter Insuffizienz durch Sepsis, v. a. bei Kindern (klassisch durch Meningokokkensepsis, aber z. B. auch durch Pseudomonas)

  • Adrenoleukodystrophie (X-chromosomale Vererbung, ausschließlich männliche Patienten)

  • Seltene genetische Enzymdefekte der Nebennierenrinde

Sekundäre NNR-Insuffizienz
  • Hypopituitarismus: Meist liegt keine isolierte ACTH-Unterfunktion vor. Daher sollte eine Diagnostik der Hypophysenvorderlappenfunktion durchgeführt werden.

  • Iatrogen: Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Achse durch exogene Steroide mit NNR-Atrophie durch verminderten ACTH-Stimulus

Primäre NNR-Insuffizienz: ACTH ↑,

Sekundäre NNR-Insuffizienz: ACTH ↓

Klinik
Die Symptomatik ist abhängig vom Verlauf und Ausmaß der NNR-Insuffizienz. Die Krankheit schreitet oft langsam voran. Klinische Zeichen treten erst ab einer Zerstörung von 90 % der Nebenniere auf. Im Rahmen eines akuten Stresszustands kann es zur Dekompensation einer chronischen Insuffizienz kommen (Addison-Krise, s. u.).
Die Diagnostik bei der primären NNR-Insuffizienz gestaltet sich häufig schwierig, da die Symptome sehr unspezifisch sind. Die vier folgenden Zeichen kommen jedoch häufig vor:
  • Schwäche und rasche Ermüdbarkeit

  • Dehydratation und Gewichtsverlust

  • Arterielle Hypotonie

  • Hyperpigmentierung

Daneben kommt es auch oft zu gastrointestinalen Beschwerden (Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Oberbauchschmerzen) und gelegentlich zu Hypoglykämien. Ein sehr spezifisches Zeichen ist hingegen die Hyperpigmentierung. Sie entsteht durch eine hypothalamisch-hypophysäre Gegenregulation mit vermehrter Sekretion von ACTH, aus dem das Peptid α-MSH abgespalten werden kann (Kap. 14). α-MSH stimuliert wie β- und γ-MSH die Melaninbildung in den Melanozyten. Die verstärkte Pigmentierung ist v. a. an den Handlinien (Abb. 34.1), der Schleimhaut, den Areolae mammae, den Fingerknöcheln und an Narbengewebe zu beobachten. Durch den Androgenmangel kommt es bei Frauen zu einer verminderten Schambehaarung, Muskelschwund und Libidoverlust. Bei Männern ergeben sich, solange die Testosteronproduktion in den Hoden normal ist, keine solchen Symptome.
Die sekundäre NNR-Insuffizienz entspricht weitgehend dem Bild der primären Form, jedoch ohne Hypotonie und Zeichen von Elektrolytstörungen, da die Regulation über das RAAS meist noch erhalten ist. Auch die Hyperpigmentierung fehlt, da die ACTH-Sekretion vermindert ist. Wegen der blassen und pigmentlosen Haut spricht man auch von einem „weißen Addison“.
Diagnostik
Manchmal kann es notwendig sein, Untersuchungen zu wiederholen, um eine NNR-Insuffizienz nachzuweisen. Durch den Aldosteronausfall kommt es zu einer verminderten Na+-Rückresorption und erhöhten K+-Retention. Hinweisend ist daher die Kombination von Hyponatriämie und Hyperkaliämie. Außerdem kann es zu Hyperkalzämie, Lymphozytose und Eosinophilie kommen.

NNR-Insuffizienz: K+ ↑, (Na+ ↓) → Na+/K+ < 30

Durch Bestimmung der morgendlichen basalen Kortisolkonzentration kann die Diagnose manchmal schon gestellt oder ausgeschlossen werden. Meist kann die Diagnose jedoch erst durch einen ACTH-Stimulationstest (Synacthen®-Test) bestätigt werden. Bei einer NNR-Insuffizienz ist die Kortisolsekretion 60 min nach ACTH-Gabe nicht ausreichend stimulierbar (< 18–20 μg/dl).
Dies gilt auch für eine länger bestehende sekundäre NNR-Insuffizienz, bei der es zur NNR-Atrophie gekommen ist. Zur Differenzierung zwischen primärer und sekundärer Form dient die Bestimmung von ACTH. Die Blutprobe zur ACTH-Bestimmung muss nach Abnahme sofort gekühlt werden! Bei der primären NNR-Insuffizienz liegt aufgrund des intakten Rückkopplungsmechanismus eine erhöhte ACTH-Konzentration vor. Aldosteron ist häufig erniedrigt und Renin erhöht.
Zur Diagnose einer Autoimmunadrenalitis ist der Nachweis von Antikörpern gegen 21-Hydroxylase und andere NNR-Antigene wegweisend. Zur weiteren Abklärung einer Nebennierenpathologie kommen bildgebende Verfahren zum Einsatz.
Bei einer hypophysären Störung ist ACTH erniedrigt und steigt auch nach Stimulation durch CRH nicht an.
Außerdem ist bei unklarer Genese auch an die Möglichkeit einer Adrenoleukodystrophie zu denken. Es handelt sich dabei um eine seltene X-chromosomal vererbte Erkrankung, die durch Demyelinisierungen des ZNS bei Kindern zu fortschreitenden neurologischen Ausfällen führt. Daneben gibt es jedoch die häufigere Form der Adrenomyeloneuropathie, die sich erst zwischen dem 20.–40. Lebensjahr mit begleitender NNR-Insuffizienz bei Männern manifestiert oder auch eine Sonderformen bei Knaben im Kindergartenalter mit alleiniger NNR-Insuffizienz. Diagnostisch hilfreich ist dabei der Nachweis von überlangkettigen Fettsäuren im Serum.
Differenzialdiagnose
Ausgeschlossen werden müssen andere Erkrankung mit Schwäche und Gewichtsverlust (z. B. konsumierende Tumorerkrankungen, Anorexia nervosa) oder gastrointestinalen Beschwerden (Malabsorptionssyndrom, chronische Magen-Darm-Erkrankungen).
Bei Kleinkindern ist außerdem an ein adrenogenitales Syndrom zu denken. Häufig kommt es auch zu einer NNR-Insuffizienz im Rahmen einer intensivpfichtigen Sepsis.
Therapie
Am Anfang der Behandlung steht eine Aufklärung über die Krankheit. Die Patienten müssen eine lebenslange Glukokortikoidsubstitution durchführen. Diese erfolgt z. B. durch Hydrokortison (15–25 mg/Tag), wobei im Sinne einer physiologischen Anpassung bei einem normalen Tagesablauf z. B ⅔ der Dosis morgens und ⅓ am frühen Nachmittag gegeben werden. Grundsätzlich können auch andere Steroide verwendet werden. Die Anpassung der Dosis sollte sich v. a. nach dem Befinden des Patienten richten, wobei die niedrigste Dosis zu wählen ist, die Symptome einer NNR-Insuffizienz verhindert, ohne dass Zeichen einer Überfunktion auftreten.
Erhöht werden muss die Dosis auf jeden Fall in Stresssituationen (febrile Erkrankungen, Infekte, psychischer Stress), vor Operationen, in der Schwangerschaft (erhöhte Kapazität der Bindungsproteine) oder bei der Geburt. Dabei kann eine Steigerung auf das 2- bis 3-Fache der Ausgangsdosis nötig sein. Die Anpassung soll durch die Patienten selbstständig durchgeführt werden, was eine Schulung erfordert. Eine besondere Gefahr besteht bei gastrointestinalen Infekten mit Erbrechen und Diarrhö, bei denen die Steroide nicht mehr ausreichend über den Darm aufgenommen werden. Die Substitution sollte dann parenteral oder als Suppositorium (Zäpfchen) erfolgen. Trotz der mineralokortikoiden Wirkung von Hydrokortison wird das Allgemeinbefinden der Patienten durch ein zusätzliches Mineralokortikoid (Fludrokortison 0,05–0,2 mg/Tag, Astonin H®) verbessert. Die Dosisanpassung richtet sich nach klinischen Beschwerden (orthostatische Dysregulation, Ödeme) in Kombination mit Blutdruckmessung (z. B. sitzend und stehend) sowie einer Bestimmung der Elektrolyt- und Reninkonzentration.
Außerdem kann durch Substitution des androgenen Steroids Dehydroepiandrosteron (DHEA, in Deutschland nicht zugelassen) die Lebensqualität bei Frauen deutlich verbessert werden. Als Therapiemonitoring eignen sich Testosteron und DHEAS.
Bei einer richtig angepassten Dosierung ergeben sich keine Einschränkungen im Alltag. Die Patienten müssen jedoch immer einen Notfallausweis und ein injizierbares Kortikosteroid bei sich tragen.

Addison-Krise

Belastungen (Stress, Infekte, Operationen, Unfall, Überanstrengung) können zur akuten Dekompensation einer chronischen Insuffizienz führen. Eine besondere Gefahr besteht dabei bei einer latenten, bisher nicht erkannten Unterfunktion. Eine akute Insuffzienz kann auch durch Zerstörung der Nebennieren durch eine Addison-KriseMeningokokkensepsis (Waterhouse-Friderichsen-Syndrom) entstehen. Die häufigste Ursache ist aber das plötzliche Absetzen einer Langzeittherapie mit Glukokortikoiden.
Klinik
Eventuell bestehende Symptome der NNR-Insuffizienz werden verstärkt. Außerdem kommt es häufig zu einer Exsikkose mit Lethargie bis zum hypovolämischen Kreislaufkollaps. Daneben treten oft massives Erbrechen, Diarrhö, schwere Bauchschmerzen und Muskelschwäche auf. Es kann zu einer schweren Hypotonie, Hypoglykämie, Hyponatriämie und Hyperkaliämie kommen. Natrium ist hingegen durch die Exsikkose nicht immer erniedrigt. Anfangs berichten die Patienten über eine unerklärliche Unruhe, die in Reizbarkeit und Verwirrtheit übergeht. Die Temperatur ist anfangs mitunter erniedrigt und steigt später an (Exsikkose-Fieber). Beim akuten Absetzen einer Steroid-Langzeittherapie kann es zu klinischen Zeichen der primären NNR-Insuffizienz kommen, jedoch ohne Symptome des Aldosteronmangels (häufig keine Hypotonie, keine Hyperkaliämie). Hinweisend ist auch ein eher cushingoides Erscheinungsbild. Differenzialdiagnosen zeigt Tabelle 34.1.
Therapie
Bei Hinweisen auf eine Addison-Krise sollte die Behandlung nicht durch Funktionstests verzögert werden, sondern sofort nach einer Blutabnahme zur Kortisol- und ACTH-Bestimmung eingeleitet werden:
  • Ausgleich des Volumendefizits durch 0,9-prozentige NaCl- und 5-prozentige Glukoseinfusion in 2–4 h

  • 100 mg Hydrokortison als Kurzinfusion und anschließende kontinuierliche Gabe

Die Volumengabe richtet nach dem Ausmaß der Dehydratation. Eine ausgeprägte Hyponatriämie ist nur langsam auszugleichen. Kaliumhaltige Lösungen sollen nicht verabreicht werden!
Eine zusätzliche Mineralokortikoidgabe ist anfangs nicht nötig, da Hydrokortison in hohen Dosen eine ausreichende mineralokortikoide Wirkung aufweist. Bei allen Patienten muss nach der auslösenden Ursache gesucht und ggf. eine kausale Therapie begonnen werden.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Ursachen (prim. NNR-Insuffizienz): Autoimmunadrenalitis, Infektionen, Metastasen

  • Klinik (sehr unspezifische Symptome!): Müdigkeit, Gewichtsverlust, Dehydratation, Hypotonie, gastrointestinale Beschwerden, Hypoglykämien und Hyperpigmentierung

  • Diagnostik (prim. NNR-Insuffizienz): hohes ACTH und fehlender Kortisolanstieg im Synacthen®-Test, Antikörper gegen 21-Hyxdroxylase

  • Therapie: physiologisch angepasste Glukokortikoidsubstitution

  • Addison-Krise: akute lebensbedrohliche NNR-Insuffizienz (häufig nach Absetzen einer Steroidtherapie) mit Hypotonie, Exsikkose, gastrointestinalen Beschwerden und Muskelschwäche

Phäochromozytom

Das Phäochromozytom ist ein katecholaminproduzierender Tumor, der von chromaffinen Zellen ausgeht. Er entsteht meist im Nebennierenmark (NNM) und ist in ca. 85 % der Fälle benigne. 15 % sind extraadrenal in sympathischen Ganglien lokalisiert (Paragangliom) und befinden sich häufig im Bereich des abdominalen oder Phäochromozytomthorakalen Grenzstrangs. Das Malignitätsrisiko bei Paragangliomen ist höher (ca. 30 %) als bei adrenalen Phäochromozytomen.
Nur Tumoren des Nebennierenmarks können Adrenalin zusammen mit Noradrenalin synthetisieren. Paragangliome bilden hingegen kein Adrenalin, sondern nur Noradrenalin und/oder Dopamin.
Die Erkrankung hat eine Inzidenz von knapp 1 : 100.000/Jahr. Sie macht nur ca. 0,2 % aller Hypertonien aus, ist aber ohne Diagnose und Therapie lebensbedrohlich. Ein Teil davon tritt im Rahmen von genetischen Syndromen auf (z. B. MEN Typ 2 mit medullärem Schilddrüsenkarzinom oder bei Phakomatosen).
10 % der Phäochromozytome treten bilateral auf, diese sind häufiger bei MEN Typ 2.
Physiologie des Nebennierenmarks
Das Nebennierenmark (NNM) besteht aus chromaffinen Zellen, die sich entwicklungsgeschichtlich vom Neuralrohr ableiten. Es entspricht einem sympathischen Ganglion und stellt somit ein Effektorsystem des Sympathikus dar. Die Zellen synthetisieren aus Tyrosin die Katecholamine Noradrenalin und Adrenalin (Abb. 35.1Nebennierenmark).
Diese sind wichtige Neurotransmitter im ZNS. Noradrenalin ist zusammen mit anderen Kotransmittern auch der Überträgerstoff der postganglionär-sympathischen Neurone. Adrenalin wird überwiegend im NNM synthetisiert, während der Noradrenalinanteil dort nur etwa 20 % beträgt. Die Transmitter werden dann von den chromaffinen Zellen direkt in das Blut abgegeben, wo sie an Albumin gebunden sind.
Die Wirkung von Noradrenalin und Adrenalin an den Zielzellen wird über verschiedene Adrenozeptoren vermittelt. Man unterscheidet α- und β-Adrenozeptoren mit weiteren Untergruppen. Adrenalin wirkt an allen Unterformen, Noradrenalin zeigt hingegen kaum Wirkung an den β2-Rezeptoren, die eine Vasodilatation in der Skelettmuskulatur vermitteln. Die Inaktivierung von Katecholaminen aus präganglionären Axonen erfolgt durch Wiederaufnahme in die freisetzenden Neurone selbst. Zirkulierende Katecholamine (v. a. Adrenalin) werden in der Leber zu Metanephrin und Normetanephrin abgebaut. Der enzymatische Abbau erfolgt sowohl in Neuronen als auch in der Leber durch die Monoaminooxidase (MAO) und die Katecholamin-O-Methyltransferase (COMT). Ausgewählte Wirkungen der Katecholamine sind in Tabelle 35.1 angeführt.
Klinik

Das klassische Symptom eines Phäochromozytoms ist eine paroxysmale arterielle Hypertonie mit kurzzeitigen Blutdruckanstiegen.

Eine persistierende arterielle Hypertonie ist bei ca. 50 % der Erwachsenen und etwa 90 % der Kinder vorhanden. Die übrigen Patienten haben eine paroxysmale Hypertonie oder sind sogar normotensiv. Neben dem Bluthochdruck sind eine Symptomentrias mit Kopfschmerzen, Schwitzen und Tachykardie sehr spezifisch für das Phäochromozytom. Relativ unspezifische Symptome sind Blässe, Zittern, Nervosität, Gewichtsverlust oder orthostatische Hypotonie (bei vermindertem Plasmavolumen). Die pathologische Katecholaminsekretion kann auch zu einer gestörten Glukosetoleranz führen. Anfallsartige Blutdruckkrisen entstehen durch periodische Katecholaminfreisetzung und können spontan oder bei Verschiebungen des Bauchinhalts (z. B. bei körperlicher Anstrengung, Defäkation) auftreten (Abb. 35.2). Die Dauer kann von wenigen Sekunden bis zu einer oder mehreren Stunden variieren. Zwischen den Intervallen können dabei auch bis zu mehreren Wochen liegen.
Diagnostik
Für ein Phäochromozytom sprechen die klinischen Symptome und eine deutliche Erhöhung der Metanephrine und Katecholamine im 24-h-Urin. Für die Bestimmung von Gesamtmetanephrinen mit Katecholaminen werden Sensitivität und Spezifität mit jeweils 98 % angegeben. Hier sei noch einmal auf die Bedeutung einer genauen Erklärung für den Patienten hingewiesen, um eine falsche Durchführung zu vermeiden. Der Harn muss angesäuert werden, da es sonst zu falsch niedrigen Werten kommt. Außerdem gibt es einige interferierende Medikamente (z. B. TCA u. a. Psychopharmaka, α-Blocker). Ein Absetzen ist jedoch nicht immer möglich, sodass dies bei der Interpretation berücksichtigt werden muss.
Bei Stress, arterieller Hypertonie oder anderen Grunderkrankungen kann es auch zu erhöhten Konzentrationen von Katecholaminen und Metanephrinen kommen – für ein Phäochromozytom spricht eine mehr als zwei- bis dreifache Erhöhung über den oberen Grenzwert.
Bei Malignomverdacht wird auch eine Dopaminbestimmung empfohlen. Maligne Tumoren sind jedoch histologisch und biochemisch nicht eindeutig von benignen Tumoren zu unterscheiden. Das einzige verlässliche Malignitätskriterium ist die Lokalinvasion oder Metastasierung, die sich auch erst Jahre nach einer Resektion manifestieren kann.
Die Bestimmung der Metanephrine im Plasma wird aufgrund der geringeren Spezifität nur bei hoher Vortestwahrscheinlichkeit empfohlen (Kap. 4).
Zur Bestätigung bei nur mäßig erhöhten Werten oder geringer Vortestwahrscheinlichkeit dient der Clonidin-Hemmtest. Clonidin setzt über α2-Autorezeptoren den zentralen Sympathikotonus herab. Im Gegensatz zu Gesunden kommt es bei Patienten mit Phäochromozytom zu keinem deutlichen Abfall von Plasmanormetanephrin (oder Noradrenalin) nach Clonidineinnahme.
Bei positivem Clonidintest ist ein Phäochromozytom sehr wahrscheinlich. Erst dann sollte eine weitere Lokalisationsdiagnostik durch (Endo-)Sonografie, CT oder MRT erfolgen. In Kombination werden funktionelle Verfahren wie die MIBG-Szintigrafie/SPECT oder die DOPA-PET angewendet.
Ist die Diagnose gesichert, muss immer auch an ein mögliches Auftreten im Rahmen einer MEN Typ 2 gedacht werden und eine genetische Diagnostik angeboten werden (Kap. 43).
Differenzialdiagnose
Anfallsartige Blutdruckkrisen können auch beim akuten Absetzen von Betablockern (Rebound-Phänomen) oder bei Panikattacken auftreten. Ursachen für Blutdruckkrisen anderer Genese sind eine fortgeschrittene Niereninsuffizienz oder sekundäre Hypertonieformen. Eine Hyperthyreose geht ebenfalls mit Tachykardie und Gewichtsabnahme einher. Weiters ist auch an einen Kokain- oder Amphetaminmissbrauch zu denken.
Therapie
Zur Behandlung sollte eine operative Entfernung des Tumors erfolgen. Präoperativ wird Phenoxybenzamin verwendet, das die α-Adrenozeptoren irreversibel blockiert. Die Dosis wird über mehrere Tage gesteigert, bis der Blutdruck unter Kontrolle ist. Durch Betablocker kann die Herzfrequenz gesenkt werden. Sie dürfen jedoch erst nach ausreichender α-Rezeptor-Blockade gegeben werden, da es sonst zu einem paradoxen Blutdruckanstieg kommen kann (über Blockade der β2-vermittelten Vasodilatation in der Skelettmuskulatur). Durch die chronische Gefäßkonstriktion kann das zirkulierende Volumen erheblich vermindert sein, weshalb präoperativ auf eine ausreichende Volumensubstitution geachtet werden muss.
Der Eingriff sollte in spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Einseitige Tumoren werden, wenn möglich, durch eine (retroperitoneale) Adrenalektomie entfernt. Bei Malignitätsverdacht oder großen Tumoren erfolgt häufig eine Laparatomie von ventral. Bei bilateralen Phäochromozytomen kommen eine totale oder eine subtotale bilaterale Adrenalektomie infrage. Letztere führt deutlich seltener zu einer substititionspflichtigen NNR-Insuffizienz.
Eine besondere Gefahr besteht bei der Anästhesieeinleitung, der Intubation und der Manipulation am Tumor. Nach Entfernung des Tumors kann es zu einem akuten Blutdruckabfall oder zu Hypoglykämien kommen.
Bei Inoperabilität, nicht resezierbaren Tumoren oder nicht gelungener Lokalisation mit bildgebenden Verfahren kann eine langfristige medikamentöse Adrenozeptorblockade erwogen werden. Zusätzlich kann bei exzessiver Katecholaminsynthese diese durch Metyrosin gehemmt werden. Beim Vorliegen von Metastasen ist der Therapieerfolg mit radioaktivem 131I-MIBG oder einer kombinierten Chemotherapie hingegen begrenzt.
Prognose
Im Rahmen der hypertensiven Krisen kann es zu einem Lungenödem, Hirnblutungen, Myokardinfarkt oder Herzrhythmusstörungen kommen.
Nach operativer Entfernung eines benignen Phäochromozytoms ist die Prognose günstig. Mehr als Hälfte der Patienten werden normotensiv. Bei den übrigen Patienten wird eine essenzielle Hypertonie oder eine Fixierung des Blutdrucks durch die langfristige Katecholaminwirkung angenommen. Es kommt jedoch in ca. 15 % zu Rezidiven, wobei es sich in einer Untersuchung bei etwa der Hälfte um Malignome handelte.
Das 5-Jahresüberleben bei einem Malignom beträgt hingegen unter 50 %. Aufgrund der eingeschränkten Malignitätskriterien sind daher auch nach Adrenalektomie benigner Tumoren regelmäßige Nachkontrollen angezeigt.
Die Lebensqualität wird bei einseitiger Adrenalektomie nicht beeinträchtigt. Bei totaler Entfernung beider Nebennieren ist hingegen eine Substitution der NNR-Funktion erforderlich.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks entsprechen postganglionären Nervenzellen und synthetisieren Katecholamine (vorwiegend Adrenalin).

  • Klinik des Phäochromozytoms: Hypertonie mit Kopfschmerz, Schwitzen und Tachykardie

  • Diagnostik: Fraktionierte Katecholamine und Metanephrine im 24-h-Urin, Clonidin-Hemmtest, bildgebende Verfahren

  • Therapie: Adrenalektomie unter Vorbehandlung mit Phenoxybenzamin und ausreichender Volumensubstitution!

Entwicklung und Physiologie der Testes

Für das bessere Verständnis von Störungen der Gonaden soll darauf hingewiesen werden, dass Testosteron in Abhängigkeit vom Alter unterschiedliche Effekte hat (Tab. 36.1):
  • In der Embryonalzeit ist Testosteron bestimmend für die sexuelle Differenzierung.

  • In der Pubertät kommt es durch Testosteron zur Virilisierung.

  • Beim Erwachsenen ist Testosteron verantwortlich für die Erhaltung der männlichen Erscheinungsform und der Sexualfunktion und hat weitere anabole (aufbauende) Effekte.

Entwicklung

Die geschlechtsspezifische Entwicklung der Gonaden beginnt erst in der 7. Woche. Bis dahin sind die Gonaden und die beiden Keimleiter (Müller-Gang und Wolff-Gang) bei beiden Geschlechtern gleich angelegt. Das spätere Geschlecht ist jedoch bereits zum Zeitpunkt der Befruchtung genetisch determiniert (46,XX = weiblich; 46,XY = männlich).
In Abwesenheit weiterer Faktoren ist die Grundprogrammierung der embryonalen Entwicklung zum weiblichen Geschlecht festgelegt (Kap. 38), ein Fehlen des Y-Chromosoms führt also zur Entwicklung der Ovarien aus der Gonadenanlage. Das Ovar selbst hat im Gegensatz zu den Hoden keinen Einfluss auf die weitere Geschlechtsentwicklung. So werden auch bei Fehlen der Ovarien oder Hoden aus dem Müller-Gang Eileiter, Uterus und Vagina gebildet. Der Wolff-Gang bildet sich hingegen fast vollständig zurück.
Erst durch das SRY-Protein („sex-determining region of Y“), das am Y-Chromosom kodiert wird, wird die Entwicklung der indifferenten Gonaden zu Hoden induziert. Dabei kommt es zur Differenzierung der Sertoli-Zellen. Für die weitere Entwicklung zum männlichen Geschlecht sind drei Hormone verantwortlich: Anti-Müller-Hormon, Testosteron und dessen Metabolit Dihydrotestosteron: Sertoli-Zellen führen über die Bildung von Anti-Müller-Hormon zu einer Rückbildung des Müller-Ganges. Gegen Ende der 8. Woche treten auch testosteronproduzierende Leydig-Zellen auf. Testosteron induziert die Entwicklung von Nebenhoden, Ductus deferens und Samenblase aus dem Wolff-Gang. Durch die 5α-Reduktase wird Testosteron in den Zielzellen auch zu Dihydrotestosteron (DHT) umgewandelt. DHT führt zu einer Differenzierung der äußeren männlichen Geschlechtsorgane.
Bis zum 7. Monat bleiben die Hoden in der Bauchhöhle. Hormonelle Faktoren (u. a. Androgene) beeinflussen schließlich den Durchtritt durch den Leistenkanal. Ihre endgültige Lage im Skrotum erreichen die Hoden etwa zur Geburt, wobei jedoch große individuelle Schwankungen vorliegen können. Störungen der Hodendeszension (Maldescensus testis) können zu Funktionsstörungen führen.

Pubertät

Nach der Geburt ruht die weitere sexuelle Entwicklung bis zum Beginn der Pubertät. Die exakten Mechanismen für die Initiation sind noch unbekannt. Eine wichtige Funktion könnte Leptin haben, da leptindefiziente Personen nicht in die Pubertät eintreten können. Es wird angenommen, dass durch Leptin, das in Fettzellen gebildet Pubertätwird, dem Hypothalamus das Erreichen einer ausreichenden Körpermasse für den Beginn der Pubertät gemeldet wird.
Die Pubertät beginnt mit der pulsatilen hypothalamischen Sekretion von GnRH, die anfangs nur nachts erfolgt. An der Hypophyse führt GnRH dann zur Bildung und Sekretion der Gonadotropine LH und FSH. Die pulsatile Sekretion erfolgt beim Mann in Episoden von 90–120 min und ist die Voraussetzung für die Funktionalität der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Die Menge an freigesetztem LH und FSH wird durch die Amplitude und die Frequenz der GnRH-Pulse bestimmt und durch weitere Faktoren (Androgene, Östrogene, Neurotransmitter, Inhibin) moduliert.
Zu Beginn der Pubertät kommt es zu einem Wachstum der Hoden. Wenig später treten eine Sekundärbehaarung im Genitalbereich und ein Wachstum des Penis auf. Es kommt zu einem allgemeinen Körperwachstum mit einem charakteristischen Wachstumsschub. Unter dem Einfluss der Androgene tritt eine Vergrößerung des Kehlkopfes mit Verlängerung der Stimmbänder auf, die sich in der Übergangsphase als Stimmbruch bemerkbar macht.

Testes

Die Hoden haben zwei wesentliche Funktionen:
Spermatogenese (exokrine Funktion): Die Hoden bestehen aus den stark geschlängelten Hodenkanälchen (Tubuli seminiferi), in denen die Spermatogenese erfolgt. Diese unterliegt dem Einfluss durch FSH und Testosteron und setzt mit der Pubertät ein. Ausgehend von den Spermatogonien Testesentstehen durch mitotische und meiotische Zellteilungen Spermatozyten und später Spermatiden, die nur noch einen haploiden Chromosomensatz haben. Es folgt die Spermiogenese, die Endreifung der Spermatiden zu den begeißelten Spermien (Spermatozoen). Diese gelangen dann in den Nebenhoden, wo sie bis zur Ejakulation bleiben. Die gesamte Dauer der Spermato- und der Spermiogenese bis zu den reifen Spermien beträgt etwa 72 Tage. Eine zentrale Rolle bei der Spermatogenese spielen die Sertoli-Zellen. Sie haben die Funktion von „Ammenzellen“ und bilden durch Tight Junctions die „Blut-Hoden-Schranke“ aus. Luminal davon befinden sich Spermatozyten und alle höheren Entwicklungsstufen. Diese sind von einer Flüssigkeit umgeben, deren Zusammensetzung durch die Sertoli-Zellen bestimmt wird. Außerdem bilden Sertoli-Zellen das Peptidhormon Inhibin, das eine selektive Hemmung der hypophysären FSH-Freisetzung bewirkt (Abb. 36.1).
Androgenproduktion (endokrine Funktion): Zwischen den Tubuli seminiferi liegen die testosteronproduzierenden Leydig-Zwischenzellen. Die Testosteronsynthese unterliegt der Regulation durch LH.

Testosteron

Synthese und Wirkung
Bei Erwachsenen werden täglich etwa 5–10 mg Testosteron synthetisiert. Die Testosteronkonzentration folgt einem zirkadianen Rhythmus mit einem morgendlichen Maximum und einem Minimum am späten Nachmittag (Abb. 36.2).
Die wichtigsten Testosteronwirkungen sind in Tabelle 36.1 angeführt. Neben TestosteronTestosteron werden im Hoden auch andere Androgene, sowie eine geringe Menge Östradiol synthetisiert. Beim Mann wird Östradiol (ca. 50 μg/Tag) jedoch vorwiegend extraglandulär durch die Aromatase aus Testosteron gebildet. Die Aromatase wird am stärksten im Fettgewebe exprimiert. Bei Adipositas oder einem verminderten Östrogenabbau durch Leberfunktionsstörungen (z. B. Leberzirrhose) kann so ein Anstieg der Östrogenkonzentration resultieren.
Der Metabolit Dihydrotestosteron (DHT) entsteht vorwiegend in Zielgeweben, in denen die 5α-Reduktase exprimiert wird. DHT bindet ebenfalls an den Androgenrezeptor, hat jedoch eine höhere Affinität und dissoziiert langsamer vom Rezeptor ab. DHT ist somit 10-mal potenter als Testosteron und ist damit das biologisch wirksamste Androgen. Die Hauptwirkung von DHT besteht vermutlich in einer Verstärkung des Androgensignals. Beim Menschen ist DHT für die normale männliche Gonadenentwicklung notwendig und vermittelt zahlreiche weitere Androgeneffekte auf Differenzierung und Wachstum.
Bestimmte Gewebe (z. B. Prostata, Achsel oder Schambereich), die die 5α-Reduktase verstärkt exprimieren, reagieren besonders sensitiv auf Androgene. Im Bereich des Gesichts ist der 5α-Reduktase-Expression hingegen geringer. Der Bartwuchs wird deshalb erst bei höheren Testosteronkonzentrationen stimuliert. Bei der androgenetischen Alopezie kommt es vermutlich durch erhöhte 5α-Reduktaseaktivität zu einer lokalen Steigerung der DHT-Konzentrationen mit einer starken Verkürzung der Wachstumsphase bei verlängerter Ruhephase.
Testosteron bewirkt außerdem eine Knochenreifung, -mineralisation und ein Längenwachstum. Auch bei Knaben ist zum Schluss der Epiphysenfuge die Aromatisierung von Testosteron zu Östradiol notwendig. So kommt es bei Männern mit einem genetischen Aromatase- oder Östrogenrezeptordefekt zu einem verzögerten Epiphysenschluss und schwerer Osteoporose. Aromatasehemmer können ebenso eine Verzögerung des Epiphysenfugenschlusses bewirken.
Transport
Im Serum wird Testosteron – wie Östradiol – an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) und Albumin gebunden. Nur 1–2 % des Testosterons sind ungebunden. Die Produktion von SHBG in der Leber wird durch Östrogene oder Hyperthyreose stimuliert und durch Androgene, eine Hypothyreose oder Adipositas vermindert. Auch ein nephrotisches Syndrom oder Glukokortikoide können die Konzentration vermindern. Neben der reinen Transportfunktion hat SHBG u. a. auch Einfluss auf die Regulation der Androgenwirkung.
Abbau
Der Abbau der Androgene erfolgt durch Biotransformation mit einer Konjugation an Glukuron- oder Schwefelsäure v. a. in der Leber und dem Ausscheiden mit dem Urin. Trotz Plasmabindung erfolgt die Metabolisierung in der Leber sehr rasch. Testosteron hat daher im Blut eine Halbwertszeit von ca. 10 min.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die Pubertät wird durch die pulsatile GnRH-Sekretion eingeleitet. Zu Beginn kommt es zum Hodenwachstum, später auch zur Sekundärbehaarung.

  • In den Hoden finden die Spermatogenese und die Androgensynthese statt.

  • Testosteron hat verschiedene Effekte auf die Psyche und den Stoffwechsel. Es führt zu einer männlichen Sekundärbehaarung und Körperform und stimuliert die Erythropoiese.

  • Veränderungen der SHBG-Produktion haben Einfluss auf den freien Testosteronanteil.

Männlicher Hypogonadismus

Störungen von Wachstum und Reifung bei Jungen und Mädchen können verschiedene Ursachen und Ausprägungen haben. Eine Übersicht der Begriffe findet sich in Tabelle 37.1.
Klassifikation
Als Hypogonadismus bezeichnet man eine Unterfunktion der Keimdrüsen, also der Hoden Hypogonadismus:männlicherbzw. der Ovarien. Beim Mann kann der Hypogonadismus die Androgenproduktion und/oder die Spermatogenese (Kap. 36) betreffen. Eine normale Testosteronsekretion ist essenziell für die Spermatogenese. Ein Androgenmangel geht daher fast immer mit einer gestörten Spermatogenese einher, während eine Infertilität auch isoliert auftreten kann. Bei einer Störung der Hodenfunktion kommt es zu einem reaktiven Anstieg der Gonadotropine (hypergonadotroper Hypogonadismus). Eine Störung auf Ebene der Hypophyse und/oder des Hypothalamus geht hingegen mit einem Abfall der Gonadotropine einher (hypogonadotroper Hypogonadismus). Man kann die Formen des Hypogonadismus auch nach angeborenen oder erworbenen Störungen einteilen.
Ätiologie
Es gibt zahlreiche Ursachen für einen männlichen Hypogonadismus. Am häufigsten liegt ein idiopathischer hypogonadotroper Hypogonadismus, eine konstitutionelle Entwicklungsverzögerung, ein Hypopituitarismus oder ein Klinefelter-Syndrom (47,XXY) vor (Tab. 37.2 und unter „Ausgewählte Krankheitsbilder“, s. u.).
Klinik
Durch den Hypogonadismus kommt es zur Infertilität mit oder ohne Zeichen des Androgenmangels. Die Ausprägung der klinischen Zeichen ist dabei abhängig vom Ausmaß und Zeitpunkt des Auftretens des Androgenmangels:
In der Fetalzeit: Es manifestiert sich ein Testosteronmangel durch Störung der sexuellen Differenzierung. Es kann zu einer Intersexualität mit unterschiedlicher Ausprägung kommen (Pseudohermaphroditismus masculinus). Ein Androgenmangel in der späteren Fetalentwicklung führt zu Lageanomalien der Hoden (Hodenhochstand und Kryptorchismus) und zu einem Mikropenis.
Vor der Pubertät: Bei Auftreten des Androgendefizits kommt es zu einer verzögerten oder fehlenden Pubertätsentwicklung. Die Virilisierung bleibt aus, und es tritt das Bild des Eunuchoidismus auf. Der Epiphysenfugenschluss ist verzögert, und es kommt zu einem verstärkten Längenwachstum. Des Weiteren tritt ein weiblicher Behaarungstyp mit horizontaler Schamhaargrenze auf. Die Körperbehaarung und der Bartwuchs sind vermindert oder fehlend. Stimmbruch, Pubertätsakne und das typische pubertäre Wachstum von Hoden und Penis bleiben aus. Die Muskulatur ist unterentwickelt. Kommt es einmal zur Entwicklung von eunuchoiden Körperproportionen, sind diese irreversibel.
Bei Erwachsenen: Ein Hypogonadismus hat keinen Einfluss auf die Körperproportionen, die Penisgröße oder die Stimmlage. Der Androgenmangel äußert sich dabei vorwiegend durch Potenzmangel, Libidoverlust, Leistungsschwäche und Müdigkeit. Es kommt auch häufig zu einer Abnahme der Körperbehaarung und der Rasurfrequenz. Weitere Symptome sind Infertilität und erektile Dysfunktion. Eine Abnahme der Leistungsfähigkeit ist einerseits durch den fehlenden Stimulus auf die Blutbildung mit einer normozytären normochromen Anämie, andererseits durch eine Abnahme an Muskelmasse bedingt. Die Hodengröße kann normal oder teilweise deutlich vermindert sein. Bei einem lange bestehenden Hypogonadismus kommt es zu einer dünnen, blassen Haut mit einer feinen Fältelung, v. a. im Bereich um die Augen. Bei Männern kann es durch den Testosteronmangel auch zu Gynäkomastie (s. u.) und Osteoporose kommen.
Gynäkomastie
Diese tastbare Vergrößerung des Drüsenkörpers der Brust beim Mann (Abb. 37.1) sollte von einer Fettgewebsvermehrung (Lipomastie) ohne tastbaren Drüsenkörper unterschieden werden. Eine Gynäkomastie tritt physiologisch bei Neugeborenen, in der Pubertät und im Alter auf und ist abzugrenzen von pathologischen Formen, die Gynäkomastiedurch einen Androgenmangel entstehen. Jedoch kommt es nicht bei jeder Form des Hypogonadismus zu einer Gynäkomastie. Typisch ist eine Gynäkomastie bei einem Klinefelter-Syndrom, einer Androgenresistenz oder östrogenbildenden Tumoren.
Diagnostik
Bei der Anamnese ist nach der Libido und der allgemeinen Leistungsfähigkeit sowie nach einer Abnahme der Rasurfrequenz zu fragen. Daneben sind Lageanomalien der Hoden (Pendelhoden, Gleithoden, Kryptorchismus) bzw. das Vorliegen von Risikofaktoren für eine Zerstörung von Hodengewebe zu erheben (z. B. Mumpsinfektion, Strahlenbehandlung, Chemotherapie, Drogen, Medikamente, Alkohol, Diabetes mellitus und andere Erkrankungen). Bei der körperlichen Untersuchung sollte besonders auf die Behaarung, Körperproportionen, Muskelmasse, Fettverteilung, Gynäkomastie und die äußeren Geschlechtsorgane (Hoden- und Penisgröße) geachtet werden.
Bei Kindern und Jugendlichen hat auch die Bestimmung des Knochenalters und der Vergleich der Körpergröße im Somatogramm eine hohe Aussagekraft.
Im Anschluss sollte immer auch eine Hodensonografie mit Volumenbestimmung durchgeführt werden. Die weitere biochemische Basisdiagnostik umfasst eine morgendliche Bestimmung von Gesamttestosteron, SHBG und freiem Testosteron. Freies oder bioverfügbares (= freies und an Albumin gebundenes) Testostosteron sind aufwändig zu bestimmen und werden daher meist näherungsweise berechnet. Bei einem bestätigten Testosteronmangel hilft die Bestimmung von LH und FSH zur Unterscheidung zwischen hypo- (LH niedrig) oder hypergonadotropen (LH hoch) Formen. Bei Verdacht auf eine Infertilität sollte ein Spermiogramm (mit Zahl, Beweglichkeit, Morphologie) erstellt werden.
Für die weitere Abklärung dienen bildgebende Verfahren (MRT der Sella), Hormonbestimmungen und dynamische Funktionstests (Prolaktin, GnRH-Test, hCG-Test), sowie genetische Untersuchungen (z. B. Karyogramm bei Klinefelter-Syndrom). Ein GnRH-Test dient zur Differenzierung zwischen hypophysären und hypothalamischen Störungen. Zur Unterscheidung zwischen Anorchie und Kryptorchismus wird eine Testosteronbestimmung nach einem hCG-Stimulus (= LH-Aktivität, hCG-Test) durchgeführt. Das Ergebnis ist bei Anorchie negativ, während bei Lageanomalien ein Testosteronanstieg nachweisbar ist. In Kombina-tion sind weitere Befunde zu beurteilen wie HDL-Cholesterin, Hämoglobin, Hämatokrit, PSA (!) und die Knochendichte.
Therapie
Androgensubstitution
Eine Testosteronsubstitution sollte nur bei Männern mit Hypogonadismus durchgeführt werden, der durch klinische Zeichen und Symptome und einen Androgenmangel charakterisiert ist. Die Testosteronsubstitution muss dabei an die altersentsprechenden Konzentrationen angepasst werden. Verwendet werden Testosteron oder AndrogensubstitutionSteroide, die ebenfalls zu Östradiol aromatisiert bzw. zu DHT reduziert werden können. Nur dadurch ist eine möglichst physiologische Wirkung gewährleistet. Bei oraler Gabe wird Testosteron durch den First-Pass-Metabolismus vollständig abgebaut. Für die Substitution stehen mehrere Möglichkeiten zur Verfügung:
Oral: Testosteronundecanoat – durch Veresterung wird es nach der Resorption in Chylomikronen eingebaut und gelangt über die Lymphbahn in das Blut. Es umgeht so den First-Pass-Effekt. Nachteile sind schwankende Resorptionsunterschiede und eine geringe Bioverfügbarkeit. Ein neueres mukoadhärentes Testosteron kann bukkal oder sublingual resorbiert werden, die Einnahme erfolgt jedoch mehrmals täglich.
Intramuskulär: Testosteronenantat – eine 250-mg-Injektion erfolgt alle 2–3 Wochen. Die Testosteronkonzentration im Blut unterliegt jedoch Schwankungen, die zu Stimmungswechsel gegen Ende des Applikationsintervalls führen können. Eine konstantere Konzentration soll durch Injektion von Testosteronundecanoat (Nebido®) erreicht werden, die nur etwa alle 3 Monate durchgeführt wird. Achtung: Bei Patienten mit oraler Antikoagulation sind intramuskuläre Injektionen kontraindiziert!
Testosteronimplantate (Pellets): Reines kristallines Testosteron wird in das subkutane Gewebe der Bauchhaut implantiert, von wo es kontinuierlich freigesetzt wird. Sie sind nur mehr über die internationale Apotheke erhältlich.
Transdermal (Testosteronpflaster): Die Applikation erfolgt direkt auf die Haut von Rücken, Oberarmen, Oberschenkel oder Bauch. Von Vorteil ist die Imitation des zirkadianen Testosterontagesrhythmus bei relativ stabilen Hormonkonzentrationen. Transdermale Systeme können zu Hautreizungen führen. Transdermale Systeme sind teurer als Testosteronester und führen häufig zu Hautreizungen. Jedoch kann beim Auftreten eines suspekten Befundes (z. B. Prostatahyperplasie) die Therapie jederzeit unterbrochen werden.
Testosterongel: Die Anwendung wird sehr gut vertragen. Das Gel wird einmal täglich aufgetragen und rasch in die Kutis aufgenommen, von wo es verzögert und kontinuierlich abgegeben wird. Hautreizungen treten seltener als bei transdermalen Systemen auf.
Zu Beginn der Behandlung mit Androgenen kann es zu Akne und Gewichtszunahme kommen. Innerhalb der nächsten Wochen sollte eine Besserung der Symptome eintreten, mit Steigerung des Wohlbefindens, der Libido und der Potenz. Aufgrund der Wirkung auf die Hämatopoese und die Prostata stellen eine Polyglobulie, eine Prostatahyperplasie oder ein Prostatakarzinom Kontraindikationen für die Testosteronsubstitution dar. Im weiteren Therapieverlauf sollten daher Hämoglobin, Hämatokrit, Lipoproteine und Leberfunktion (Transaminase, Bilirubin) kontrolliert werden. Ebenso ist eine regelmäßige Prostatauntersuchung indiziert. Eine Überdosierung zeigt sich auch durch Effekte auf das Herz-Kreislauf-System (RR-Anstieg, Myokardhypertrophie und gestörte Kontraktilität).
Fertilitätstherapie
Besteht ein Kinderwunsch, so ist eine Testosteronsubstitution nicht ausreichend für eine funktionierende Spermatogenese. Bei einem primären Hypogonadismus kann nur durch aufwendige Verfahren, wie In-vitro-Fertilisation (IVF) oder testikuläre Spermienextraktion (TESE), eine Schwangerschaft eingeleitet werden. Bei den FertilitätstherapieFormen des hypogonadotropen Hypogonadismus werden zur Fertilitätstherapie Gonadotropine oder GnRH verabreicht:
Die Therapie mit Gonadotropinen kann sowohl bei hypophysären als auch bei hypothalamischen Störungen angewendet werden.
  • Bei Männern stimuliert eine anfängliche hCG-Substitution (humanes Choriongonadotropin mit LH-Aktivität synthetisch oder aus dem Urin schwangerer Frauen hergestellt) die Testosteronsynthese in den Leydig-Zwischenzellen. Anschließend wird durch eine kombinierte hCG-FSH-Therapie die Spermatogenese stimuliert. Im Mittel sind nach etwa 4 Monaten erstmals Spermien nachweisbar.

  • Bei Frauen gestaltet sich die Fertilitätstherapie um einiges schwieriger. Zur Follikelreifung wird hMG (gereinigtes humanes menopausales Gonadotropin mit vorwiegender FSH- und geringerer LH-Aktivität aus dem Urin postmenopausaler Frauen) oder rekombinantes humanes FSH gegeben. Dabei sind jedoch engmaschige Untersuchungen der Follikelentwicklung und der Östradiolkonzentration notwendig. Zur Auslösung der Ovulation wird einmalig hCG oder rekombinantes LH in hoher Dosis verabreicht.

Eine pulsatile Pumpentherapie mit GnRH (Gonadorelin) soll nur bei tertiären hypothalamische Störungen und bei intakter Hypophysenfunktion durchgeführt werden. Dabei erfolgt eine pulsatile subkutane oder intravenöse Applikation in physiologischen Intervallen durch eine Minipumpe.
Ausgewählte Krankheitsbilder
Hypothalamische Ursachen
Idiopathischer hypogonadotroper Hypogonadismus (IHH)
Der IHH kann sporadisch oder familiär auftreten. Bei den vererbten Formen gibt es mehrere Vererbungsmodi (meist X-chromosomal: daher häufiger Jungen betroffen, seltener autosomal-rezessiv oder -dominant). Es kommt zu einer verminderten oder fehlenden GnRH-Sekretion, die zu Hypogonadismus:idiopathischer hypogonadotroper (IHH)Infertilität und einer verminderten Androgensynthese führt. Selten fällt der Hypogonadismus bereits bei der Geburt durch einen Mikropenis oder einen Maldescensus testis auf. Die Diagnose wird eher im Rahmen des ausbleibenden Pubertätsbeginns gestellt. Unbehandelt kommt es in der Folge zum Bild des Eunuchoidimus.
Kallmann-Syndrom: Bei dieser Form (Abb. 37.2) kommt es durch Mutation im Gen für das Anosmin neben einem Hypogonadismus auch zu einer Hyposmie oder Anosmie für aromatische Geruchsstoffe (Kaffee, Parfüm). Daneben können auch andere Anlagestörungen wie neurologische Störungen, Nierenfehlbildungen oder Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten auftreten.
Pasqualini-Syndrom: Es handelt es sich wahrscheinlich nicht, wie früher angenommen, um einen isolierten LH-Mangel, sondern um eine reduzierte GnRH-Sekretion. Diese führt zwar zu normalen FSH-Spiegeln, reicht jedoch nicht für eine normale LH-Sekretion aus. Trotz der geringen LH-Konzentration kann dennoch eine ausreichende intratestikuläre Testosteronmenge für die Spermatogenese erzeugt werden, während die systemische Testosteronkonzentration deutlich erniedrigt ist. Es kommt zu einem Hypogonadismus bei jedoch intakter Fertilität.
Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung (KEV)
Es handelt sich dabei um eine häufige Normvariante von Wachstum und Entwicklung, die bei Knaben erst nach dem 14. Lebensjahr zu einem verzögerten Pubertätsbeginn, jedoch später zu einer vollständigen körperlichen Reife und Fertilität führt. Die Aktivierung des hypothalamischen GnRH-konstitutionelle Entwicklungsverzögerung (KEV)Pulsgenerators tritt dabei erst verzögert ein. Entscheidend ist die Unterscheidung zu anderen Ursachen eines Hypogonadismus, v. a. zum IHH. Für eine KEV sprechen auch eine positive Familienanamnese (bei Eltern oder Geschwistern) sowie eine reduzierte Körpergröße und ein Rückstand des Knochenalters um mehr als 1 Jahr.
Bei einem Alter unter 14 Jahren werden zur weiteren Diagnostik eine genaue Anamnese (mit Wachstumsentwicklung) und der Reifestatus (inkl. Hodensonografie) erhoben. Bei der KEV zeigt sich ein verzögerter Pubertätsbeginn bei jedoch normalem zeitlichem Verlauf. Die Diagnose kann in diesem Fall nur durch Ausschluss nach Ende der Pubertät gestellt werden.
Bei Überschreiten der Altersgrenze kommt eine erweiterte Diagnostik in Betracht. Im Handröntgen kann die Skelettreife bestimmt werden. Eine biochemische Diagnostik der basalen Hormone ist nicht immer zielführend, da die Gonadotropine auch bei einem IHH erniedrigt sind. Ebenso ist der GnRH-Test nur bei positivem Ergebnis mit deutlichem Anstieg der LH-Konzentration diagnostisch aussagekräftig. Dieser kann bei einer KEV aber auch negativ ausfallen. Es muss dann der Test nach Vorbehandlung mit einer pulsatilen GnRH-Stimulation wiederholt werden. Ist dieser erneut negativ ist von einem IHH auszugehen.
Bei KEV ist eine Behandlung nicht unbedingt notwendig, da der Pubertätsbeginn spontan, wenn auch verzögert einsetzt. Bei besonderer psychischer Belastung kann auch ein Therapieversuch mit Testosteron über 6 Monate unternommen werden, wodurch es häufig zu einer Aktivierung der pulsatilen GnRH-Sekretion kommt.
Funktioneller hypogonadotroper Hypogonadismus
Schwere Erkrankungen (z. B. chronische Nieren- oder Herzerkrankungen), Untergewicht (Malabsorption, Anorexia nervosa) oder auch Übergewicht, Stress, Hyperkortisolismus, psychische Probleme sowie schwere körperliche Anstrengung können zu einer reversiblen funktionellen Störung der Hypogonadismus:funktioneller hypogonadotroperGnRH-Sekretion führen. Bei Männern kann es im Vergleich zu Frauen zu ähnlichen, aber weniger ausgeprägten Funktionsstörungen kommen.
Prader-Labhart-Willi-Syndrom
Bei diesem seltenen Krankheitsbild kommt es durch eine gestörte GnRH-Sekretion zum sekundären Hypogonadismus. Des Weiteren besteht eine Kombination verschiedener Symptome: Adipositas, Kleinwuchs, mentale Retardierung, Muskelhypotonie.
Hypophysäre Ursachen
  • Hyperprolaktinämie Prader-Labhart-Willi-Syndrom(Kap. 15)

  • Hypopituitarismus (Kap. 17)

Testikuläre Ursachen (hypergonadotroper Hypogonadismus)
Klinefelter-Syndrom
Bei der Reifeteilung der Eizelle oder der Spermien kann es zur Überlagerung (Crossing-over) eines Chromosomenpaars kommen. Es erfolgen ein Austausch von genetischer Information zwischen den Chromosomen und eine anschließende Loslösung (Hypogonadismus:hypergonadotroperDisjunction). Beim Klinefelter-Syndrom erfolgt eine Non-Disjunction der X-Klinefelter-SyndromChromosomen, die zu dem klassischen Karyotyp 47,XXY führt. Selten sind andere Varianten (48,XXXY; 48,XXYY). Mit einer Prävalenz von 1 : 500 handelt es sich damit um die häufigste Form des männlichen Hypogonadismus. In der Kindheit treten meist nur diskrete Zeichen auf. Häufig kommt es auch in der Pubertät zu einer ausreichenden Virilisierung, weshalb die Diagnose oft erst später gestellt wird. Typische Zeichen sind ein Ausbleiben des Hodenwachstums (Volumen < 4 ml), ein überdurchschnittliches Größenwachstum und eine Gynäkomastie, die in über der Hälfte auftritt. Die Gesichts- und Achselbehaarung sind reduziert. Nicht immer kommt es zu einer verminderten Intelligenz und Lernschwäche. Wenn keine Testosteronsubstitution erfolgt, treten bei Erwachsenen weitere Zeichen des Hypogonadismus auf. Beim Klinefelter-Syndrom ist außerdem das Risiko für Brustkrebs und extragonadale Keimzelltumoren erhöht.
Erworbene Hodenschädigung
Eine Schädigung des Hodengewebes mit folgender Infertilität kann durch Infektionen, Traumata, Bestrahlung oder Chemotherapie entstehen. Infektiöse Ursachen sind häufig das Mumpsvirus oder HIV, aber auch ECHO-Viren, Arboviren u. a. Bei Erwachsenen tritt eine Mumpsorchitis gewöhnlich nach Manifestation der Parotitis Hodenschädigungauf und führt zu einer schmerzhaften Schwellung der Hoden mit Fieber. In der Kindheit kommt eine Hodenbeteiligung im Rahmen einer Mumpsinfektion hingegen praktisch nie vor. Wichtig ist die Unterscheidung von der ebenfalls schmerzhaften Hodentorsion.
Bei Lageanomalien (Tab. 37.3) ist die erhöhte Temperatur die Ursache einer irreversiblen Schädigung des Keimepithels (Spermatogenese), während die endokrine Funktion meist intakt ist. Die Schädigung nimmt mit der Zeit progredient zu.
Androgenresistenz
  • Androgeninsensitivität (früher: testikuläre Feminisierung): kompletter Funktionsverlust des Androgenrezeptors (s. „Amenorrhö“, Kap. 39)

  • Weitere seltene Formen sind das Reifenstein-Syndrom (Abb. 37.1) mit einer partiellen Androgenresistenz und der 5α-Reduktase-Mangel, der Androgenresistenzdurch verminderte Umwandlung zu DHT mit einer gestörten Differenzierung der äußeren Genitalien einhergeht.

Andropause
Im Alter nimmt der Testosteronspiegel physiologischerweise ab. Eine Substitution ist jedoch nur bei einem nachgewiesenen Mangel indiziert. Da Testosteron die Progression eines Prostatakarzinoms sowie kardiovaskuläre Erkrankungen verursachen kann, ist besonders bei älteren Patienten auf entsprechende Veränderungen Andropausezu achten.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Hypogonadismus: Unterfunktion der endokrinen oder exokrinen Hodenfunktion

  • Eunuchoidismus: Längenwachstum, weiblicher Behaarungstyp, unterentwickelte Muskulatur, hohe Stimme

  • Klinik bei Erwachsenen: Potenzmangel, Libidoverlust, Leistungsschwäche, Müdigkeit, verminderte Behaarung und Muskelmasse, Anämie, Gynäkomastie!

  • Diagnostik: Testosteron, Gonadotropinbestimmung zur Differenzierung zwischen hypo- und hypergonadotroper Form

  • Therapie: Für die Testosteronsubstitution stehen zahlreiche Applikationsmöglichkeiten zur Verfügung.

Entwicklung und Physiologie der Ovarien

Entwicklung

Ab der 7. Schwangerschaftswoche entstehen die Ovarien aus den zunächst indifferenten Gonaden (Kap. 36). Die Urkeimzellen wandern aus dem Dottersack in die Gonaden ein und beginnen, sich mitotisch zu teilen. Es ist jedoch nicht endgültig geklärt, ob allein das Fehlen weiterer Stimuli (SRY-Protein) oder doch „Ovarienovardeterminierende Gene“ für die Entwicklung des Ovars verantwortlich sind. In der Folge bilden sich konstitutiv, also ohne weiteren Stimulus, aus dem Müller-Gang die Tuben, der Uterus und der obere Abschnitt der Vagina, während sich der Wolff-Gang durch die fehlende Testosteronwirkung zurückbildet. Durch Teilung erreichen die Eizellen beim Fetus zwischen dem 5. und 6. Monat ein Maximum von etwa sieben Millionen. Bis zur Menarche nimmt die Zahl auf etwa 400.000 ab und liegt zum Zeitpunkt der Menopause bei nur noch wenigen Eizellen.

Pubertät

Wie beim männlichen wird auch beim weiblichen Geschlecht die Pubertätsentwicklung durch eine zunehmende pulsatile Sekretion von GnRH eingeleitet. Es kommt zur Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale (Tab. 38.1) und schließlich zur ersten Menstruationsblutung (Menarche). In den ersten Jahren nach der Menarche kannPubertät es noch zu unregelmäßigen Zyklen kommen, und teilweise kann die Ovulation ausbleiben. Die Entwicklung der Scham- und Achselbehaarung wird dabei durch die Androgene vermittelt. Ein Wachstumsschub erfolgt etwa im 11.–12. Lebensjahr.

Ovar

Die Aufgabe des Ovars besteht in der Oogenese, also der Entwicklung von reifen Eizellen, und der Synthese von Steroidhormonen (v. a. Östrogene und Gestagene, Abb. 38.1). Im Gegensatz zu den Hoden sind diese beiden Funktionen eng miteinander verbunden. Die funktionelle Einheit des Ovars ist der Follikel, der aus einer OvarEizelle, den umgebenden Granulosazellen und einer Basalmembran besteht.
Die Enzyme der Steroidsynthese werden in unterschiedlicher Menge in den Zellen exprimiert. So synthetisieren luteinisierte Zellen überwiegend Progesteron. Die Synthese von Östradiol erfolgt über die Androgenbildung als Zwischenschritt (Abb. 30.1). Nach der „Zwei-Zell-Theorie“ werden Androstendion und Testosteron vorwiegend in den Thekazellen gebildet und schließlich in den Granulosazellen zu Östrogenen aromatisiert. Die Aromatisierung wird dabei vorwiegend durch FSH gefördert, während LH eher die Synthese der Androgenvorstufen stimuliert. Dies ist bei der Pathogenese des PCOS (Kap. 40) von Bedeutung. Granulosazellen bilden auch Inhibin, das wie beim Mann zu einer selektiven Hemmung der FSH-Sekretion führt.

Zyklus

Im Gegensatz zum Mann folgen die Sexualhormonkonzentrationen bei der Frau einem Zyklus von durchschnittlich 28 ± 3 Tagen (Abb. 38.2). Dies dient dem Zweck, einmal pro Monat eine befruchtungsfähige Eizelle heranreifen zu lassen und die weiblichen Geschlechtsorgane auf eine mögliche Schwangerschaft vorzubereitenZyklus, weiblicher. Man unterscheidet dabei Follikel- und Lutealphase.
Follikelphase (Proliferationsphase)
Der Zyklus beginnt definitionsgemäß mit dem ersten Tag der Menstruationsblutung. Dabei kommt es unter dem Einfluss von FSH zur Heranreifung einer Kohorte von Follikeln, die in den Granulosazellen Östrogene zu produzieren beginnen.
Östrogene erhöhen die Dichte der FSH-Rezeptoren im Follikel und damit die Sensitivität Follikelphasefür FSH. Die steigende Östrogen- und Inhibinkonzentration hemmen zunehmend die hypophysäre FSH-Freisetzung, sodass nur der Follikel mit dem größten Östrogengehalt weiter stimuliert wird und zwischen dem 6. und 8. Zyklustag zum dominanten Follikel wird (Selektion). In den anderen Follikeln werden durch den fehlenden FSH-Stimulus vermehrt Androgene angestaut, die zur Follikelatresie führen. Am Uterus kommt es unter dem Einfluss der Östrogene zu einer Proliferation des Endometriums.
In der mittleren Follikelphase wird die Gonadotropinsekretion durch Östrogene gehemmt (negative Rückkopplung). Im Gegensatz dazu führt gegen Ende der ersten Zyklushälfte die ansteigende Östrogenkonzentration zu einer Sensibilisierung von Hypothalamus und Hypophyse mit einer vermehrten pulsatilen GnRH-Sekretion und einem mittzyklischen LH-Anstieg (positive Rückkopplung!). Durch diesen LH-Peak kommt es zur endgültigen Ausreifung des Follikels und am 14. Tag zur Ovulation.
Lutealphase (sekretorische Phase, Gelbkörperphase)
Die verbleibenden Follikelzellen bilden den Gelbkörper (Corpus luteum), in dem nun zunehmend Progesteron gebildet wird. Progesteron bewirkt am Endometrium eine sekretorische Umwandlung, die zur Einnistung der befruchteten Eizelle notwendig ist.
Wenn keine Befruchtung erfolgt, kommt es nach etwa 14 Tagen zur Atrophie Lutealphasedes Gelbkörpers (Luteolyse) und zur Umwandlung in eine fibröse Narbe (Corpus albicans). Der Abfall der Progesteronkonzentration führt zur Desquamation (Ablösung) des Endometriums und zum Beginn der Menstruationsblutung.
Bei einer Befruchtung der Eizelle nistet sich diese in das sekretorisch umgewandelte Endometrium ein. Die Blastozyste beginnt dann, hCG zu bilden, das in das Blut abgegeben und über den Urin ausgeschieden wird. Durch hCG wird der Gelbkörper zum Corpus luteum graviditatis umgewandelt und so die Atrophie verhindert, bis in der 8.–10. Woche die Plazenta die Progesteronsynthese übernimmt, um die Schwangerschaft aufrechtzuerhalten. Schwangerschaftstests funktionieren auf dem Prinzip der Bestimmung von hCG im Urin oder Serum, das bereits 8–10 Tage nach der Ovulation nachweisbar ist.

Voraussetzung für die Funktionalität der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse ist die pulsatile GnRH-Sekretion!

Östrogene

Östradiol ist das wichtigste Östrogen. Daneben gibt es auch schwächer wirksame Östrogene wie Östron oder Östriol. Das Verständnis der Effekte ist wichtig in Hinsicht auf die Beurteilung, ob eine ausreichende Östrogenwirkung gegeben ist. Da Östrogene zu einer Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale führen, Östrogeneist bei normal ausgeprägten Geschlechtsmerkmalen eine ausreichende frühere Östrogenbildung wahrscheinlich. Weitere Effekte sind eine Verdickung der Vaginalschleimhaut und eine Proliferation des Endometriums. Östrogene bewirken eine vermehrte Sekretion eines klaren, spinnbaren Zervixschleims, durch den die Aszension der Spermien gefördert wird. Daneben erhöhen Östrogene auch die Gerinnungsfähigkeit, hemmen den Knochenabbau, beeinflussen den Lipidstoffwechsel und führen sowohl an der Niere als auch lokal zu einer vermehrten Natrium- und Wasserretention. Östrogene induzieren des Weiteren die Expression von Progesteronrezeptoren und sind somit für eine ausreichende Progesteronwirkung notwendig.

Die Östrogenkonzentration folgt einem monatlichen Zyklus. Daher soll die Interpretation einer Hormonbestimmung nur in Kombination mit dem Zyklustag erfolgen!

Progesteron

Progesteron hat eine schwangerschaftsfördernde und -erhaltende (also eine „progestagene“) Wirkung. Die meisten Effekte erfolgen auf den Uterus, wo es die östrogene Endometriumproliferation antagonisiert und zu einer sekretorischen Umwandlung des Endometriums in der Zyklusmitte führt. Daneben erhöht es die Körpertemperatur, mitProgesteron einem Anstieg um ca. 0,5 °C in der Lutealphase. Der physiologische Progesteronabfall zum Zyklusende wird für depressive Verstimmungen verantwortlich gemacht (prämenstruelles Syndrom), ist aber wichtig, weil dadurch auch die Desquamation der Endometriumschleimhaut eingeleitet wird. Progesteron hat auch eine diuretische Wirkung. Bei einem Progesteronmangel ist daher die Neigung zu Ödemen und Gewichtszunahme erhöht.

Androgene

Bei der Frau stammen Androgene (DHEAS, DHEA, Androstendion und Testosteron) vorwiegend aus der NNR. Das wichtigste ovarielle Androgen ist Androstendion, das teilweise als Zwischenstufe für die Östrogensynthese entsteht oder direkt sezerniert wird. Die Synthese erfolgt vorwiegend in den Stromazellen. Eine erhöhte AndrogeneAndrogensynthese kann zu Virilisierung und Hirsutismus führen.
Obwohl Androgene auch bei Frauen u. a. Einfluss Stoffwechselfunktionen, die Sexualität und das Wohlbefinden haben, sollte von einem Androgenmangel nur bei definierten Androgenmangelzuständen (z. B. beidseitige Ovarektomie, NNR-Insuffizienz, Hypopituitarismus) ausgegangen werden. Dies gilt auch deshalb, weil es für den Androgenmangel bei Frauen keine klaren biochemischen Kriterien gibt.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Ohne weiteren Stimulus entstehen Tuben, Uterus und der obere Abschnitt der Vagina aus dem Müller-Gang.

  • Im Ovar erfolgen die Steroidsynthese und die Heranreifung der Eizellen, die miteinander gekoppelt sind.

  • Östrogen: sekundäre Geschlechtsmerkmale, osteoprotektiv, Natrium- und Wasserretention

  • Progesteron: hemmt Endometriumproliferation, sekretorische Endometriumumwandlung, erhöht Körpertemperatur, psychotrope Wirkung

Amenorrhö

Unter einer Amenorrhö versteht man ein Ausbleiben der Menstruationsblutung. Man unterscheidet eine primäre von einer sekundären Form.
  • Primäre Amenorrhö: Ausbleiben der ersten Regelblutung bis zum 16. Lebensjahr

  • Sekundäre Amenorrhö: Ausbleiben der letzten Regelblutung über mehr als 3 Monate nachdem Amenorrhöschon einmal ein regelmäßiger Menstruationszyklus stattgefunden hat

  • Oligomenorrhö: seltene Menstruationsblutung mit Abständen von mehr als 35 Tagen

Ätiologie
Die selteneren angeborenen Ursachen führen zu einer primären Amenorrhö. Bei den meisten anderen Formen kann es sowohl zu einer primären als auch einer sekundären Amenorrhö kommen. Die Amenorrhö ist keine Krankheit, sondern ein Symptom, das Ausdruck funktioneller Störungen oder organischer Erkrankungen sein kann. Auch wenn kein Kinderwunsch besteht und keine Beschwerden vorliegen, sollte eine Abklärung erfolgen. Bei einer länger bestehenden Amenorrhö mit verminderter Östrogenproduktion kann es sonst zu Komplikationen wie einer Osteoporose kommen.
Die Einteilung erfolgt hier nach funktionellen Gesichtspunkten bzw. Ursachen (Tab. 39.1).
Physiologisch
Zu einer physiologischen Amenorrhö kommt es im Rahmen der Schwangerschaft. Bei jeder sekundären Amenorrhö ist daher zu Beginn eine Schwangerschaft auszuschließen! Ferner tritt eine physiologische Amenorrhö durch die Prolaktinwirkung während der Stillzeit auf (Laktationsamenorrhö). Auch nach der Menopause kommt es zur Amenorrhö. Definitionsgemäß ist die Menopause die letzte ovariell gesteuerte Regelblutung (Kap. 41).
Normogonadotrope Zyklusstörung
Zyklusstörungen bei somatisch gesunden Patientinnen sind häufig und treten typischerweise zwischen dem 16. und 22. Lebensjahr auf. Diese Phase wird von einer Persönlichkeitsfindung, Konflikten mit den Eltern, ersten Partnerkontakten und besonderen Belastungen in der Schule oder im Beruf bestimmt. Bei der Labordiagnostik ist Östradiol niedrignormal oder teilweise erniedrigt. Nach Ausschluss anderer Ursachen sollten die Patientinnen aufgeklärt und beruhigt werden. Bei längerem Bestehen ist eine ausreichend hohe zyklische Östrogen-Gestagensubstitution zur Zyklussteuerung und Osteoporoseprävention sinnvoll.
Hypothalamische und hypophysäre Ursachen
Funktionelle hypothalamische Störungen
Die pulsatile GnRH-Sekretion reagiert bei Frauen besonders empfindlich auf Störungen. Eine der häufigsten Ursachen der Amenorrhö ist die Hyperprolaktinämie. Sie wird in Kapitel 15 behandelt. Weitere Faktoren, die zu einer funktionellen Störung führen können, sind chronischer Stress, Leistungssport oder schwere Erkrankungen (Niereninsuffizienz, Malignome).
Gewichtsveränderungen
Sehr oft kommt es durch Untergewicht zu funktionellen hypothalamischen Störungen. Eine Amenorrhö entwickelt sich dann während oder nach einer Diät, wobei der direkte Zusammenhang mit den Zyklusstörungen von den Patientinnen meist nicht wahrgenommen wird. Nicht selten sind Malassimilationssyndrome (z. B. Zöliakie) die Ursache einer Amenorrhö. Aber auch starkes Übergewicht kann zu Zyklusstörungen führen.
Häufig liegen einer Amenorrhö Essstörungen, wie die Anorexia nervosa zugrunde. Betroffen sind überwiegend Frauen im Alter zwischen 15 und 30 Jahren. Sowohl bei der Anorexie als auch bei der Bulimie sind bei der Entstehung soziokulturelle und genetische Faktoren von Bedeutung (Tab. 39.2). Zwischen diesen beiden Erkrankungen gibt es auch Übergangsformen (z. B. Anorexie mit Essattacken). Die Unterscheidung richtet sich nach dem Körpergewicht: Bei der Anorexie liegt ein Untergewicht vor, während Patientinnen mit Bulimie norm- oder gering übergewichtig sind. Das Körpergewicht steht in Zusammenhang mit funktionellen Störungen, weshalb es eher bei der Anorexie zu Amenorrhö kommt.
Anorexia nervosa (AN): Die Anorexia nervosa ist dadurch charakterisiert, dass sich die Betroffenen weigern, ihr Gewicht auf einem altersentsprechenden Niveau zu halten. Es bestehen eine Angst vor Gewichtszunahme sowie eine gestörte Wahrnehmung des eigenen Körpergewichts und der Körperform. Das Untergewicht wird oft verheimlicht und die gesundheitliche Gefährdung verleugnet. Beim Ansprechen möglicher Probleme und Ursachen wird meist eine Abwehrhaltung eingenommen. Typischerweise kommt es kaum zu körperlichen Beschwerden, jedoch sind zahlreiche endokrine Funktionen betroffen: Es tritt eine hypothalamische Amenorrhö auf. Ferner kann es zu einer Kortisolerhöhung, Änderungen der Schilddrüsenfunktionsparameter wie bei einem Low-T3-Syndrom und zu einer GH-Erhöhung bei jedoch erniedrigtem IGF-1 kommen. Wichtig ist ein kontrollierter, langsamer Nahrungsaufbau in Kombination mit einer psychotherapeutischen Behandlung.
Bulimia nervosa: Im Gegensatz dazu bestehen bei der Bulimia nervosa ein gestörtes Hunger- und Sättigungsgefühl. Diese führen zu wiederkehrenden Essattacken, wobei innerhalb kurzer Zeit große Mengen an Nahrungsmitteln verschlungen werden. Eine Gewichtszunahme wird jedoch durch kompensatorisches Verhalten wie selbst induziertes Erbrechen verhindert. In Verbindung mit einem Diuretika- oder Laxanzienabusus kann es dabei zu schweren Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen oder gastrointestinalen Störungen (Zahnschmelzdefekte, Refluxösophagitis, Diarrhö) kommen.
Die kausale Therapie bei einer Amenorrhö durch Untergewicht besteht in einer Gewichtszunahme.
Sonstige Ursachen der hypothalamisch-hypophysären Ebene
Mögliche weitere Ursachen sind ein Hypopituitarismus (Kap. 17), Hypophysentumoren oder seltenere angeborene Formen:
  • Primärer (idiopathischer) hypogonadotroper Hypogonadismus: tritt etwa fünfmal häufiger bei Jungen als bei Mädchen auf. Näheres Kapitel 37.

  • Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung (KEV): Die KEV wird in Kapitel 37 erklärt. Bei Mädchen spricht man von einer verzögerten Pubertätsentwicklung, wenn bis zu 13,5 Jahren noch keine Brustentwicklung (Thelarche) eingesetzt hat. Ein spontaner Pubertätsbeginn kann evtl. durch kurzzeitige Gabe von Östrogenen induziert werden.

Ovarielle Ursachen
Ein hypergonadotroper Hypogonadismus ist durch ovarielle Störungen bedingt, die zu einer reaktiven Erhöhung der Gonadotropine führen. FSH kann extrem erhöht sein, während die LH-Bestimmung von untergeordneter Bedeutung ist.
Prämature Ovarialinsuffizienz
Die vorzeitige Ovarialinsuffizienz (vor dem 40. Lebensjahr) kann idiopathisch auftreten oder durch eine Autoimmunerkrankung bedingt sein. Sie tritt dann evtl. in Kombination mit weiteren Störungen auf (Kap. 44). Iatrogene Ursachen sind Ovarektomie, Chemotherapie und Bestrahlung. Es kommt typischerweise zu einer OvarialinsuffizienzAmenorrhö und klimakterischen Östrogenmangelsymptomen (Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Schlafstörungen). Als Laborbefund zeigt sich eine starke FSH-Erhöhung bei niedrigem Östradiol. Die Störung sollte symptomatisch behandelt werden. Dazu erfolgt eine Östrogen-Gestagensubstitution bis zum Zeitpunkt der eigentlichen Menopause (etwa 50. Lj.).
Eine seltene Sonderform stellt das Resistant-Ovary-Syndrom dar, bei dem eine FSH-Resistenz zu einem Reifungsarrest der Follikel führt. Besteht ein Kinderwunsch, kann ein Therapieversuch mit hochdosierten Gonadotropinen durchgeführt werden.
Ullrich-Turner-Syndrom
Das Ullrich-Turner-Syndrom ist eine der häufigsten Chromosomenaberrationen mit dem klassischen 45,X0-Karyotyp oder ähnlichen Mosaikformen (z. B. 45,X0/46,XX). Die Inzidenz der Monosomie 45,X0 bei Neugeborenen beträgt 1 : 5.000–8.000, wobei mehr als 90 % bereits im Verlauf der Schwangerschaft sterben.
Ullrich-Turner-SyndromKlinik und Diagnostik: Das Syndrom ist charakterisiert durch eine Gonadendysgenesie aufgrund einer beschleunigten Follikelatresie, Kleinwuchs (< 150 cm) und eine fehlende, verzögerte oder inkomplette Pubertätsentwicklung. Äußere Genitalien und Vagina sind normal angelegt, während Tuben und Uterus hypoplastisch sind. Weitere charakteristische Fehlbildungen sind in unterschiedlicher Ausprägung vorhanden und v. a. bei Mosaikformen geringer ausgeprägt. Nach der Geburt fallen Lymphödeme (Abb. 39.1), ein tiefer Nackenhaaransatz (mit inversem Haarstrich), kurzer Nacken (Abb. 39.2) und Herzfehlbildungen (z. B. Aortenklappenfehler, Aortenisthmusstenose) auf. Es kann außerdem zu Nageldysplasien, Pigmentnävi, Skelettdeformitäten, Nierenfehlbildungen, Insulinresistenz und Osteoporose kommen. Seltener, aber auffälliger sind Zeichen wie ein Pterygium colli (Nackenfalten) und Cubitus valgus. Die Follikelatresie führt bis zur Pubertät zu einer Ovarialinsuffizienz mit einer primären Amenorrhö. Nur in sehr seltenen Fällen kommt es zur Menarche, wobei die fortschreitende Atresie zu einer sekundären Amenorrhö führt. Die Diagnose des Turner-Syndroms erfolgt durch ein Karyogramm (Kap. 4).
Therapie: Im Vordergrund steht die Behandlung der Ovarialinsuffizienz und des Kleinwuchses. Dazu werden sequentielle Östradiol-Progesteron-Präparate verwendet. Das Wachstum kann bei Kindern durch rekombinantes GH nur in geringem Ausmaß stimuliert werden. Außerdem ist aufgrund einer relativen GH-Resistenz eine höhere Dosis notwendig.
Reine Gonadendysgenesie
Es besteht ein normaler 46,XX-Karyotyp. Ein genetisch bedingter Follikelverlust führt schon beim Embryo zur Bildung von bindegewebigen „Stranggonaden“. Im Gegensatz zum Turner-Syndrom fehlen jedoch der Kleinwuchs und andere Fehlbildungen. Die Patienten sind normal- oder großwüchsig. Es kommt zu einem hypergonadotropen GonadendysgenesieHypogonadismus mit fehlender Pubertätsentwicklung.
Diabetes mellitus
Besonders bei schlechter Stoffwechseleinstellung kann es zu ovariellen Störungen und Amenorrhö kommen.
Hyperandrogenämie
Eine erhöhte ovarielle Androgensynthese findet man beim PCOS (Kap. 40) oder bei ovariellen Tumoren. Eine Hyperandrogenämie kann aber auch auf einer vermehrten Bildung von Androgenen in der NNR beruhen, wie beim Cushing-Syndrom, dem AGS oder bei androgenbildenden NNR-Tumoren. Von besonderer Bedeutung bei der HyperandrogenämieDiagnostik der Amenorrhö sind nichtklassische Formen des AGS mit einer Manifestation im Erwachsenenalter (Late-Onset-AGS, Kap. 33).
Fehlbildungen und weitere endokrine Ursachen
Fehlbildungen können den Uterus, die Tuben, die Zervix oder Vagina betreffen. Angeborene Ursachen, die zu einer primären Amenorrhö führen sind:
Androgeninsensitivität (früher: testikuläre Feminisierung): Durch einen Defekt des Androgenrezeptors kommt es zu charakteristischen Veränderungen der genetisch männlichen Patienten (46,XY). Die Hoden sind nicht deszendiert und liegen im Inguinalkanal oder intraabdominal. Sie sind funktionell und produzieren Anti-Müller-Hormon und Androgeninsensitivität<2002>Testosteron, das jedoch keine Wirkung entfaltet. Die körperliche Erscheinung und das äußere Genitale sind daher weiblich. Durch Anti-Müller-Hormon kommt es jedoch zum Fehlen des Uterus, sodass die Vagina häufig blind endet. Kennzeichnend sind eine fehlende Achsel- und Schambehaarung („hairless women“) und eine ausgeprägte Brustentwicklung.
Mayer-Rokitansky-Küster-Syndrom: Durch eine Fehlbildung oder Agenesie der Müller-Gänge fehlen Uterus und Vagina oder sind nur rudimentär erhalten. Es liegen jedoch eine normale Ovarialfunktion mit zyklischen Ovulationen und weibliche sekundäre Geschlechtsmerkmale vor. Die Unterscheidung zur Androgeninsensitivität erfolgtMayer-Rokitansky-Küster-Syndrom<2002> durch ein unauffälliges Karyogramm (46,XX), den Nachweis eines biphasischen Temperaturverlaufs (indirektes Zeichen der Ovulation) und eines Progesteronanstiegs in der 2. Zyklushälfte.
Hymenalatresie: Ein Ausbleiben der Hymenperforation führt zur Retention von Menstrualblut. Dies resultiert in zyklischen krampfartigen Schmerzen bei Ausbleiben der Menstruation.
Erworbene Formen: sind meist die Folge von Entzündungen (Adnexitis, Appendizitis), Infektionen (z. B. Chlamydia trachomatis) oder Operationen.
Asherman-SyndromHymenalatresie<2002>: Damit bezeichnet man eine uterine Funktionsstörung durch komplette Zerstörung der Endometriumschleimhaut, z. B. im Rahmen einer Infektion oder postpartalen Blutung mit anschließender Kürettage. Es finden sich Narben und Verwachsungen.
Weitere häufige endokrine Ursachen der Amenorrhö sind das Cushing-Syndrom, Asherman-Syndrom<2002>Schilddrüsenfunktionsstörungen und der Diabetes mellitus.
Klinik
Im Gegensatz zum männlichen Geschlecht hat ein Hypogonadismus bei Frauen keinen Einfluss auf die sexuelle Differenzierung in der Fetalzeit (Kap. 38). Erst in der Pubertät führen die weiblichen Sexualhormone zur Ausreifung von Uterus und Brüsten. Bei einer Amenorrhö ist im Rahmen der körperlichen Untersuchung besonders auf Auswirkungen von Hormonstörungen zu achten.
Östrogenmangel: Es kommt es zu einem Ausbleiben der Pubertätsentwicklung. Es fehlt die Brustentwicklung, während durch die adrenalen Androgene eine spärliche Pubes- und Achselbehaarung auftreten. Ebenso bleiben der Wachstumsschub und die Menarche aus. Bei einer späteren Manifestation kann es zu Östrogenmangelsymptomen wie im Klimakterium kommen (Kap. 41). Die häufigsten Zeichen sind Hitzewallungen, Schweißausbrüche und Schlafstörungen. Daneben treten Stimmungsschwankungen und eine verminderte vaginale Sekretion auf. Ein länger bestehender Östrogenmangel kann zu Gelenkbeschwerden, trockener Haut und einem erhöhten Osteoporoserisiko führen.
Androgenüberschuss: manifestiert sich hingegen durch Hirsutismus, androgenetische Alopezie (Haarausfall), Akne und Virilisierungserscheinungen (Kap. 33).
Diagnostik
Vor der körperlichen Untersuchung erfolgt eine ausführliche Anamnese mit der Erhebung von genetischen Störungen in der Familie. Ferner ist nach Medikamenten (v. a. Hormonpräparate), Gewichtsveränderungen, übermäßigem Stress, psychischen Belastungen oder extremer sportlicher Aktivität zu fragen. Diese Faktoren können zu einer hypothalamischen Störung der GnRH-Sekretion und zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus führen.

Besondere Aufmerksamkeit ist auf Größe, Gewicht, Körperbehaarung, Brustentwicklung, Fettverteilung und Virilisierungserscheinungen zu richten.

Je nach weiterer Anamnese, gynäkologischer und allgemeiner körperlicher Untersuchung sollte die Diagnostik individuell angepasst werden.

Am Anfang der Abklärung einer sekundären Amenorrhö steht der Ausschluss einer Schwangerschaft durch eine β-hCG-Bestimmung im Serum oder Urin!

Zu Beginn werden eine Sonografie des inneren Genitales (Asherman-Syndrom?) und der Nebennieren sowie ein Schwangerschaftstest durchgeführt. Eine Hyperprolaktinämie sollte durch Bestimmung des Serumprolaktins ausgeschlossen werden. Die weitere biochemische Diagnostik umfasst zumindest eine Bestimmung von FSH, LH, TSH, Östradiol, Progesteron und bei V. a. eine Hyperandrogenämie auch Testosteron, SHBG, 17-Hydroxyprogesteron, DHEAS. Durch eine Basaltemperaturmessung kann indirekt bestimmt werden, ob eine Ovulation stattgefunden hat. Dabei findet man normalerweise einen Anstieg um 0,2–0,6 °C in der zweiten Zyklushälfte, während anovulatorische Zyklen monophasisch verlaufen.
Zum Nachweis einer ausreichenden Östrogenproduktion und eines funktionellen Endometriums dient der Gestagentest. Eine Gestagengabe über 10 Tage führt dabei zur sekretorischen Umwandlung des Endometriums, sofern es durch eine vorherige eigene Östrogensekretion zur Endometriumproliferation gekommen ist. Der Test wird als positiv bewertet, wenn nach Absetzen innerhalb von 1 Woche eine Entzugsblutung eintritt.
Zur Differenzierung zwischen ovariellen und hypothalamisch-hypophysären Ursachen wird die Gonadotropinkonzentration (LH, FSH) herangezogen. Im Fall einer ovariellen Störung kommt es zu einer reaktiven Gonadotropinerhöhung, während hypothalamisch-hypophysäre Ursachen zu einem Abfall führen.
Bei einem negativen Gestagentest (und normalen oder erniedrigten Gonadotropinen) kann der Östrogen-Gestagentest hilfreich sein. Dabei wird über 20 Tage ein Östrogenpräparat (z. B. Ethinylöstradiol) und vom 11.–20. Tag ein Gestagen verabreicht. Bei Einsetzen der Blutung innerhalb von 1 Woche liegt ein funktionsfähiges Endometrium vor. Die Ursache ist dann wahrscheinlich eine hypothalamische Störung. Bei einem negativen Ergebnis ist hingegen von einer uterinen Fehlbildung auszugehen.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Primäre Amenorrhö: Ausbleiben der Regel bis zum 16. Lj., sekundäre Amenorrhö: Ausbleiben über mehr als 3 Monate nach regelmäßiger Menstruation

  • Physiologische Ursachen: Schwangerschaft, Stillzeit, Postmenopause

  • Hypothalamisch-hypophysäre Ursachen: funktionelle Störungen (Untergewicht, Stress, Leistungssport, schwere Erkrankungen), Hypopituitarismus

  • Ovarielle Ursachen: Climacterium praecox, Ullrich-Turner-Syndrom (45X0)

  • Hyperandrogenämie: PCOS, AGS, Cushing-Syndrom

  • Fehlbildungen: Androgeninsensitivität, Mayer-Rokitansky-Küster-Syndrom

  • Weitere wichtige Ursachen: Cushing-Syndrom, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Diabetes mellitus

Polyzystisches Ovar-Syndrom (PCOS)

Das polyzystische Ovar-Syndrom ist gekennzeichnet durch eine Kombination aus Hyperandrogenismus und Oligo- bzw. Anovulation, häufig (aber nicht zwingend!) verbunden mit polyzystischen Ovarien. Die Ursache ist unbekannt. Es handelt sich um eine polygenetische Erkrankung mit familiärer Prädisposition und polyzystisches Ovar-Syndrom (PCOS)einer Assoziation mit dem metabolischen Syndrom. Die Patientinnen sind häufig adipös und entwickeln eine periphere Insulinresistenz.
Pathogenese
Bei vielen Patientinnen scheinen die pathogenetischen Mechanismen der Insulinresistenz und der Hyperinsulinämie von Bedeutung zu sein (Abb. 40.1). Insulin steigert die Androgensynthese im Ovar. Daneben ist auch bei etwa 30 % die adrenale Androgensynthese (v. a. DHEAS) erhöht. Die Hyperandrogenämie führt in Kombination mit einer Adipositas zur vermehrten und kontinuierlichen (azyklischen) Aromatisierung zu Östrogenen (v. a. Östron) im Fettgewebe.
Durch nicht genauer bekannte Mechanismen kommt es in weiterer Folge zu hochfrequenten LH-Sekretionspulsen und zu einem typischen Anstieg des LH/FSH-Quotienten. Wie in Kapitel 38 beschrieben, stimulieren LH die Synthese von Östrogenvorstufen und FSH die Aromatisierung. Ein erhöhter LH/FSH-Quotient führt daher zu einer vermehrten Androgensynthese, da die Vorstufen zwar gebildet werden, durch den FSH-Mangel aber nicht zu Östrogenen aromatisiert werden können. Die ovarielle Östradiolsynthese ist somit vermindert, während die Hyperandrogenämie weiter verstärkt wird (Circulus vitiosus).
Der FSH-Mangel führt außerdem zu einer gestörten Follikelreifung. Es fehlt die Selektion eines dominanten Follikels. So sind im Ovar zahlreiche Follikel vorhanden, die jedoch in ihrer Reifung arretiert sind (Follikelzysten). Im Rahmen der azyklischen Östrogenumwandlung entsteht eine Chronifizierung aller ursprünglich zyklischen Abläufe, die zu einer chronischen Oligo-/Anovulation und Sterilität führen.
Weitere teilweise unbekannte pathogenetische Mechanismen kommen infrage, z. B. bei Patientinnen mit Normalgewicht oder bei Einnahme von Valproinsäure (Antiepileptikum).
Klinik
Das klinische Bild ist durch Menstruationsstörungen und Symptomen der Hyperandrogenämie bestimmt:
Chronische Oligo-/Anovulation: Es kann zu Oligomenorrhö und Amenorrhö kommen. Zyklusunregelmäßigkeiten und Zwischenblutungen bestehen häufig seit der Menarche. Die Diagnose wird oft bei der Abklärung einer Sterilität gestellt.
Hyperandrogenämie: Zeichen wie Hirsutismus, Akne, androgenetische Alopezie (Kopfhaarverlust) und Seborrhö manifestieren sich üblicherweise nach der Menarche. Bei sehr hohen Androgenkonzentrationen treten auch Symptome der Virilisierung auf. Dazu gehören eine tiefe Stimme, Klitorishypertrophie, androgenetische Alopezie und eine Vermännlichung der Körperform (Kap. 33).
Polyzystische Ovarien: Der Befund von polyzystischen Ovarien ist nicht spezifisch, sondern wird auch bei ca. 20 % der Normalbevölkerung gefunden. Die Ovarien sind stark vergrößert und echoreicher mit zahlreichen kleinen, häufig perlschnurartig angeordneten Follikelzysten.
Häufig liegen Kriterien eines metabolischen Syndroms (Kap. 9) vor. Dazu gehören ein gestörter Kohlenhydratstoffwechsel, Adipositas, Dyslipidämie und arterielle Hypertonie. Eine androide Fettverteilung dürfte bei der Entstehung eine besondere Rolle spielen.
Ferner kann es zur Acanthosis nigricans als Zeichen der Insulinresistenz kommen. Darunter versteht man eine Hyperpigmentierung und Papillomatose, die besonders an den Achseln, dem Nacken sowie Kniekehlen und Ellenbeugen zu finden ist (Abb. 40.2).
Die Störungen beim PCOS beginnen – wie beim Late-Onset-AGS – mit der Pubertät und sind langsam progredient. Ein rasches Auftreten von Zeichen der Hyperandrogenämie nach dem 20. Lebensjahr weist hingegen auf einen androgenproduzierenden Tumor hin.
Diagnostik
In der transvaginalen Sonografie zeigt sich häufig das Bild von polyzystischen Ovarien. Bei Verdacht auf ein PCOS sollte eine Hyperandrogenämie nachgewiesen werden. Dazu werden Testosteron, SHBG, Androstendion und DHEAS bestimmt. Bei einer massiven Erhöhung sollte auch an einen androgenproduzierenden NNR- oder Ovarialtumor gedacht werden.

Rotterdam-Kriterien

  • 1.

    Chronische Anovulation

  • 2.

    Klinischer und/oder biochemischer Hyperandrogenismus

  • 3.

    Polyzystische Ovarien

Die Diagnose kann gestellt werden, wenn zwei der drei Rotterdam-Kriterien erfüllt sind und andere Ursachen der Hyperandrogenämie oder Anovulation ausgeschlossen werden können (Abb. 49.2). Dazu erfolgt eine Bestimmung von:
  • LH, FSH (hypogonadotroper Hypogonadismus)

  • Prolaktin (Hyperprolaktinämie, Prolaktinom)

  • Östradiol (Ovarialinsuffizienz)

  • TSH (Schilddrüsenfunktionsstörungen)

  • 17-Hydroxyprogesteron nach ACTH-Stimulation (21-Hydroxylase-Mangel)

  • Niedrigdosierter Dexamethasonhemmtest (Ausschluss eines Cushing-Syndroms)

Wegen des häufig assoziierten metabolischen Syndroms sollten der BMI berechnet, Blutdruck und Lipoproteine bestimmt und ein oGTT durchgeführt werden.
Therapie
Das Ziel der Behandlung ist eine Unterbrechung des Circulus vitiosus. Die wichtigste Maßnahme bei adipösen Patientinnen besteht in einer Gewichtsreduktion! Die weiteren Methoden richten sich nach dem gewünschten Therapieziel:
  • Für die Therapie des Hirsutismus stehen mechanische Verfahren wie Rasur, Epilation oder Elektrolyse zur Verfügung. Eine medikamentöse Therapie erfolgt z. B. durch orale Kontrazeptiva mit einer antiandrogenen Gestagenkomponente. Bei unzureichender Wirkung können weitere antiandrogene Substanzen (z. B. Cyproteronacetat, Spironolakton, Finasterid) eingesetzt werden.

  • Zykluskontrolle und Endometriumschutz: Durch eine zyklische Gestagengabe über mindestens 12 Tage pro Monat zur sekretorischen Endometriumumwandlung können eine regelmäßige Menstruationsblutung erreicht und eine Endometriumhyperplasie verhindert werden. Bei der Anwendung von oralen Kontrazeptiva kann auch die Androgensynthese supprimiert werden.

  • Besteht ein Kinderwunsch, so muss meist eine Ovulation induziert werden. Als 1. Wahl gilt Clomifen (nichtsteroidaler Östrogenantagonist), das zu einer Erhöhung der FSH-Sekretion führt. Dadurch kommt es in etwa 80 % zu Ovulationen und in bis zu 50 % zur Schwangerschaft, wobei gehäuft Mehrlingsschwangerschaften auftreten. Metformin allein oder in Kombination mit Clomifen stellt eine Alternative dar. In der bislang größten Studie konnte jedoch kein Vorteil auf die Geburtsrate für eine Kombinationsbehandlung gegenüber Clomifen alleine nachgewiesen werden. Die Anwendung von Metformin erfolgt als als Off-label-use. Es wird bei Eintreten einer Schwangerschaft abgesetzt. Als 2. Wahl gelten Glukokortikoide, Gonadotropine und laparoskopische Eingriffe. In weiterer Folge kommt auch eine IVF in Betracht.

  • Ob Metformin auch für die Langzeitbehandlung der Insulinresistenz ohne Diabetes mellitus und ohne Kinderwunsch geeignet ist, ist noch unklar. An erster Stelle sollten auf jeden Fall eine Lebensstilmodifikation und eine Gewichtsreduktion stehen.

  • Operative Eingriffe: Eine laparoskopische Elektrokoagulation oder Laserbehandlung des Ovars haben heute eine eher untergeordnete Bedeutung und kommen vorwiegend zur Ovulationsinduktion in Betracht.

Komplikationen
Bei Patientinnen mit PCOS kann es zu Langzeitkomplikationen wie Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen kommen. Es besteht auch ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer arteriellen Hypertonie oder eines Endometriumkarzinoms (durch den chronischen Östrogenstimulus).

ZUSAMMENFASSUNG

  • Pathogenese: Insulinresistenz → Hyperandrogenämie → periphere kontinuierliche (azyklische) Aromatisierung → Anstieg des LH/FSH-Quotienten → Verstärkung der Hyperandrogenämie

  • Klinik: Hyperandrogenämie (Hirsutismus, Akne, androgenetische Alopezie) und chronische Anovulation

  • Diagnose: durch Ausschluss anderer Krankheiten mit Anovulation oder Hyperandrogenämie

  • Therapie: wichtigste Maßnahme Gewichtsreduktion!

Klimakterium

Eine zunehmende Follikelatresie führt etwa um das 50. Lebensjahr zu einer Erschöpfung stimulierbarer Follikel. Es kommt zu einem langsamen Sistieren der Follikelreifung und einem zunehmenden Östrogenmangel. Dabei können verschiedene Phasen unterschieden werden (Tab. 41.1).
Die Hormonkonzentrationen folgen im KlimakteriumKlimakterium einem typischen Verlauf (Abb. 41.1). In der Prä- und Perimenopause tritt bereits ein Progesteronmangel auf, während die Östrogensynthese noch vorhanden ist und erst später abfällt. Die fehlende negative Rückkopplung führt dann zu einem GnRH-Anstieg mit folgender FSH- und LH-Erhöhung.
Klinik
Es kommt zu zunehmenden Zyklusunregelmäßigkeiten mit verminderten und verkürzten Blutungen und anovulatorische Zyklen. Weitere Symptome eines Progesteronmangels sind eine prämenstruelle Mastalgie, Ödemneigung, Migräne oder depressive Verstimmungen.
In weiterer Folge treten typische Östrogenmangelsymptome (Tab. 41.2) auf. Diese sind nicht spezifisch für die Postmenopause, sondern können auch bei einem Östrogenmangel anderer Genese vorkommen. Zunächst dominieren neurovegetative und psychische Symptome, bei längerem Östrogenmangel kommt es auch zu Organveränderungen.
Diagnostik
Die Diagnose der Menopause wird rückblickend nach 12-monatiger Amenorrhö gestellt. Dazu sind das Alter, die Menstruationsanamnese und klinische Symptome meist ausreichend. Zum Teil ist auch eine standardisierte Befragung mittels Fragebogen hilfreich. Nur in bestimmten Fällen ist eine Hormonbestimmung erforderlich, wobei FSH erhöht und Östradiol erniedrigt sind.
Therapie
Basierend auf der aktuellen Datenlage konnten einige vermutete positive Effekte einer Hormontherapie (HT), z. B. die Prävention der koronaren Herzkrankheit oder von Hautalterungsprozessen nicht bestätigt werden. Im Gegenteil kommt es durch eine HT zu einer Risikoerhöhung für Schlaganfälle und Brustkrebs, geringer auch für Ovarialkarzinome und bei oraler HT auch für Thrombosen und Lungenembolien.
Es ist daher ein Wandel von einer unkritischen Langzeitanwendung zu einer kurzen, symptomorientierten Behandlung akuter klimakterischer Beschwerden eingetreten. Die Patientinnen müssen über das Nutzen-Risiko-Verhältnis aufgeklärt und die Indikation für die Therapie regelmäßig überprüft werden!
Dabei gilt eine Hormontherapie (HT) als effektiv in der Behandlung vasomotorischer Symptome (Hitzewallungen) und der vulvovaginalen Atrophie. In Bezug auf die Lebensqualität wurden sowohl positive, keine oder auch negative Effekte durch eine HT gezeigt. Eine Verbesserung der Lebensqualität sollte daher keine alleinige Indikation für eine HT sein. Für die Frakturprophylaxe bei Osteoporose ist das ungünstige Nutzen-Risiko-Profil zu berücksichtigen, sodass eine Langzeitbehandlung mit Östrogenen keine Behandlung der 1. Wahl ist.
In einem Follow-up der Women's-Health-Initiative-Studie wurde zuletzt unter Östrogen-Monotherapie sogar eine Reduktion des Brustkrebsrisikos beobachtet, während dieses bei der Million-Women-Studie erhöht war. Unter Östrogenmonotherapie ist jedoch das Risiko für ein Endometriumkarzinom erhöht.
Es wird daher bei nicht hysterektomierten Frauen eine Östrogen-Progesteron-Therapie angewendet. Dabei ist jedoch bei einer Langzeitanwendung über mehr als 3–5 Jahre mit einem erhöhten Mammakarzinomrisiko zu rechnen. Eine geringere Risikoerhöhung für Thrombosen und Lungenembolien sowie Lipidveränderungen hat eine transdermale Applikation durch Umgehung des First-Pass-Effekts.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die Menopause (letzte Menstruationsblutung) tritt um das 51. Lebensjahr ein.

  • Klimakterische Symptome: Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Schlafstörungen

  • Hormontherapie: kurzzeitige Behandlung vasomotorischer Symptome und vaginaler Atrophie mit Östrogenen (und Gestagenen) unter Beachtung von Kontraindikationen

Hormonelle Kontrazeption

Die hormonelle Kontrazeption mit einer Östrogen-Gestagen-Kombination ist heute die zuverlässigste reversible Methode. Die Sicherheit von Kontrazeptiva wird durch den Pearl-Index angegeben, der sich aus der Zahl der ungewollten Schwangerschaften pro 100 Frauenjahre (= 1.200 Zyklen) errechnet. Bei Ovulationshemmern Kontrazeption, hormonellebeträgt der Pearl-Index ca. 0,1–0,9. Die Sicherheit ist jedoch nur bei täglicher Einnahme gegeben!
Wirkung
Es entsteht eine funktionelle Sterilität. Diese beruht auf mehreren Mechanismen:
  • Die Hauptwirkung beruht auf der Inhibition der Gonadotropinausschüttung (negative Rückkopplung) mit Hemmung des Follikelwachstums und der Ovulation.

  • Weitere Effekte werden vorwiegend durch die Gestagenkomponente vermittelt:

    • Macht Zervixschleim für Spermien undurchdringbar

    • Antiproliferatorische Wirkung auf das Endometrium und Bewirken einer vorzeitigen sekretorischen Transformation, wodurch die Einnistung verhindert wird (Nidationshemmung)

    • Hemmung der Tubenmotilität

Substanzen
Als Östrogenkomponente kommt meist Ethinylöstradiol (oder Östradiolvalerat) zur Anwendung, oft in einer Dosis von 30–35 μg. Es gibt zahlreiche Gestagene, die sich vom 17α-Hydroxyprogesteron oder 19-Nortestosteron ableiten. Zu den α-Hydroxyprogesteronderivaten gehören z. B. Cyproteronacetat oder Medroxyprogesteron. Die Derivate des 19-Nortestosterons haben eine geringe androgene Wirkung (Ausnahme: Dienogest = antiandrogen). Bei den Substanzen der dritten Generation (z. B. Desogestrel, Gestoden, Norgestimat) ist die androgene Restwirkung aber sehr gering. In der Pille der vierten Generation ist Drospirenon enthalten, mit antiandrogener und geringer aldosteronantagonistischer Wirkung. In einigen, aber nicht in allen Studien wurde für die Pille der 3. oder 4. Generation ein leicht höheres Thromboembolierisiko beobachtet als bei der Pille der 2. Generation.
Präparate
Die Einnahme von oralen Kontrazeptiva erfolgt in einem zyklischen Schema mit einer Einnahme über 21 Tage und einem hormonfreien Intervall von 7 Tagen, in dem die Abbruchblutung erfolgt. Die Präparate unterscheiden sich in der Zusammensetzung der Substanzen und der Dosierung. Vorteile der Einphasenpräparate (mit konstanter Hormonmenge über den KontrazeptivaEinnahmezeitraum) sind eine gute Zykluskontrolle und eine mögliche Verbesserung einer Dysmenorrhö (Regelschmerzen). Bei den Dreistufenpräparaten (steigende Gestagendosis teils mit Östrogenerhöhung zur Einnahmemitte) ist das Ziel eine möglichst physiologische Anpassung an den Zyklus. Die kontrazeptive Wirkung der „Minipille“ beruht auf kontinuierlicher Gestagengabe, die jedoch mit geringerer Zuverlässigkeit verbunden ist.
Parenterale Anwendungsformen sind z. B. Hormonpflaster (Evra® = Östrogen-Gestagen-Kombination einmal pro Woche), Vaginalring (NuvaRing® für 3 Wochen), hormonhaltiges Intrauterinpessar, Depotpräparate (z. B. gestagenhaltiges Depo-Clinovir® alle 3 Monate) oder Implantate über 3–5 Jahre. Durch Umgehung des First-Pass-Effekts besteht ein etwas geringeres Risiko thromboembolischer Komplikationen. Die Auswahl einer geeigneten hormonellen Kontrazeption richtet sich nach bestehenden Risikofaktoren, Kontraindikationen und weiteren Faktoren wie Nebenwirkungen, Zuverlässigkeit, Verträglichkeit und Zykluskontrolle. Auch im Verlauf sollten Risikofaktoren und Kontraindikationen regelmäßig überprüft werden. Bei Thromboembolien in der Eigen- oder Familienanamnese, nachgewiesenen Gerinnungsstörungen oder zunehmendem Alter sollten alternative kontrazeptive Methoden zur Anwendung kommen.
In Deutschland wird als Postkoitalpille („Pille danach“) 1,5 mg Levonorgestrel (Unofem®, Levogynon®) verwendet. Die Anwendung sollte bald erfolgen (max. 72 h). Als Notfallkontrazeptivum ist nun auch Ulipristalacetat (Progesteronrezeptor-Modulator, ellaOne®) zugelassen.
Nebenwirkungen und Kontraindikationen
PostkoitalpilleNeben den unerwünschten Wirkungen treten auch einige Effekte auf, die therapeutisch erwünscht sind: Verbesserung der Zykluskontrolle (weniger Zwischenblutungen, seltener Eisenmangelanämie und Dysmenorrhö), weniger Akne, Senkung des Endometrium- und Ovarialkarzinomrisikos. Es gibt aber auch zahlreiche unerwünschte Wirkungen (Tab. 42.1).
Weitere mögliche Nebenwirkungen sind eine Triglyzeriderhöhung, Wasserretention, Gewichtszunahme, Ödeme, Appetitsteigerung, Übelkeit, Erbrechen, Ulcus ventriculi u. a.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Durch verschiedene Effekte (v. a. Hemmung der Gonadotropinausschüttung) entsteht bei der hormonellen Kontrazeption mit Östrogenen und Gestagenen eine reversible funktionelle Sterilität.

  • Nebenwirkungen: Thromboembolien, Hypertonie, Lebererkrankungen!

Multiple endokrine Neoplasie (MEN)

Bei der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) handelt es sich um eine seltene, genetisch bedingte Erkrankung mit benignen oder malignen Veränderungen in zwei oder mehr endokrinen Organen (Abb. 43.1). Die Prävalenz liegt für die MEN 1 und 2 bei jeweils etwa 2 : 100.000. Der Erbgang ist autosomal-dominant. multiple endokrine Neoplasie (MEN)Bei einem Auftreten in der Familie beträgt daher die Wahrscheinlichkeit für einen Angehörigen ersten Grades, auch an einer MEN zu erkranken, etwa 50 %. Von diesen entwickeln nahezu alle im Laufe des Lebens das Syndrom.
Aufgrund der familiären Häufung kommt den präventiven Maßnahmen eine große Bedeutung zu. Dabei hat der Nachweis von Genmutationen für die Diagnose eine zentrale Rolle.

Charakteristisch für die MEN sind eine Manifestation im jüngeren Lebensalter und ein multifokales oder bilaterales Auftreten von Tumoren.

MEN Typ 1

Die MEN 1 entsteht durch verschiedene Mutationen im MEN-1-Tumorsuppressorgen, das für das Menin-Protein kodiert. Sie ist durch folgende Syndrome gekennzeichnet:
  • Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT, in 90 %): meist Nebenschilddrüsenhyperplasie

  • Neuroendokrine Tumoren des Duodenums und endokrinen PankreasMEN Typ 1 (50–85 %): Gastrinom, Insulinom, Glukagonom, VIPom (Kap. 45)

  • Hypophysenadenome (30–65 %): häufig hormonaktiv (Prolaktinom, GH- oder ACTH-produzierender Tumor), häufiger Makroadenome

Im Englischen auch die „3 Ps“: parathyroid glands, (anterior) pituitary und (endocrine) pancreas.

Bei diesen Patienten findet auch ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hauttumoren, neuroendokriner Tumoren des Thymus, der Lunge oder des Gastrointestinaltrakts, (v. a. hormoninaktive) Nebennierentumore, Meningeome und Angiomyolipome.
Klinik
Das Bild der MEN 1 ist bestimmt durch Zeichen der Hyperkalzämie wie Polyurie und rezidivierende Nephrolithiasis. Der pHPT (Kap. 26) ist häufig die erste Manifestation und tritt bei der MEN vorwiegend zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auf. Dazu können Beschwerden durch eine Hyperprolaktinämie oder vermehrte GH-Sekretion (Akromegalie, Kap. 45) kommen. Endokrine Pankreastumoren manifestieren sich vorwiegend durch gastrointestinale Beschwerden.
Diagnostik
Diagnostik und Therapie entsprechen weitgehend dem Vorgehen bei solitärem Auftreten der einzelnen Erkrankungen. Vor allem bei der Manifestation eines pHPT bei jüngeren Patienten (Ca2+ ↑ und PTH ↑) sollte auch an die Möglichkeit einer MEN gedacht werden. Nachdem eine MEN 1 nachgewiesen wurde, wird auch bei Familienmitgliedern eine genetische Diagnostik zum Nachweis einer Mutation empfohlen. Im Gegensatz zur MEN 2, bei der nur bestimmte Mutationen eine RET-Aktivierung bedingen, können zahlreiche Mutationen zu einem Defekt des Menin-Proteins führen. Bei etwa 10–20 % der Patienten ist daher auch bei eindeutiger Diagnose einer MEN Typ 1 kein Nachweis einer Mutation möglich.
Bei den betroffenen Patienten sollte eine regelmäßige Screeninguntersuchung zur Erkennung von später auftretenden Tumoren durchgeführt werden. Dazu erfolgt eine Bestimmung von Kalzium, intaktem PTH, Gastrin, Glukagon, Proinsulin, Insulin, Nüchternglukose, Prolaktin und IGF-1. Zudem werden auch bildgebende Verfahren zur Überwachung eingesetzt. Familienangehörigen von Patienten mit MEN 1 soll eine humangenetische Beratung und Gendiagnostik angeboten werden.
Therapie
Die Indikation zur Operation eines pHPT wird ähnlich wie bei sporadischem Auftreten gestellt. Eine Operation sollte aufgrund der häufigen Nebenschilddrüsenhyperplasie durch einen erfahrenen Chirurgen erfolgen.
Auch Hypophysentumoren werden wie sporadische Tumoren behandelt.
Prognoselimitierend sind v. a. Duodenum- und Pankreastumoren. Wenn möglich sollte eine operative Behandlung erfolgen. Als Alternativen kommen eine antiproliferative oder symptomatische medikamentöse Behandlung infrage.

MEN Typ 2

Bei der MEN 2 unterscheidet man drei Unterformen:
  • FMTC („familial medullary thyroid carcinoma“): nur medulläres Schilddrüsenkarzinom ohne Assoziation mit anderen Erkrankungen (ca. 20 %)

  • MEN 2a (ca. 70 %)

  • MEN 2b (ca. 10 %)

Die Gemeinsamkeit sind aktivierende Mutationen im RET-Protoonkogen, MEN Typ 2das für einen Tyrosinkinase-Rezeptor kodiert. Nur Mutationen an bestimmten Stellen („hot spots“) führen zu einer Aktivierung dieses Rezeptors und somit zur Tumorentstehung. Leittumor bei allen Formen der MEN 2 ist ein medulläres Schilddrüsenkarzinom (Kap. 24).

MEN 2a

Bei der MEN 2a treten auf:
  • Medulläres Schilddrüsenkarzinom (ca. 90–100 %)

  • (Beidseitiges) Phäochromozytom (ca. 50–60 %)

  • Primärer Hyperparathyreoidismus (ca. 10–30 %)

Häufig tritt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr eine Knotenbildung in der Schilddrüse als Zeichen eines medullären Schilddrüsenkarzinoms auf. Hinweisend ist eine erhöhte Calcitoninkonzentration. Im Unterschied zum sporadischen Karzinom kommt es zu einer früheren Manifestation und häufig zu einem multizentrischen Auftreten.
Phäochromozytome treten durchschnittlich erst 10 Jahre später auf und stellen nur in seltenen Fällen die Erstmanifestation dar. Ein pHPT wird häufig erst nach Diagnose des medullären Schilddrüsenkarzinoms manifest und entwickelt nur eine geringe Symptomatik. Dabei handelt sich ebenso meist um eine Nebenschilddrüsenhyperplasie.

MEN 2b

Die MEN Typ 2b ist deutlich seltener als der Typ 2a. Dazu gehören das medulläre Schilddrüsenkarzinom, das Phäochromozytom und eine intestinale Ganglioneuromatose. Teilweise ist durch den charakteristischen marfanoiden Körperbau und Schleimhautneurome eine Blickdiagnose möglich (Abb. 43.2). Im Gegensatz zum Marfan-Syndrom kommt es jedoch nicht zur Linsenektopie oder Aortenveränderungen. Ein primärer Hyperparathyreoidismus kommt meist nicht vor. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom bei der MEN 2b tritt bereits sehr früh auf und hat eine schlechtere Prognose als bei der MEN 2a.
Diagnostik und Therapie

Bis zum endgültigen Nachweis sollte bei allen medullären Schilddrüsenkarzinomen von einem familiären Auftreten ausgegangen werden, da ¼ dieser Tumoren im Rahmen einer MEN Typ 2 vorkommt.

Daher sollte neben der operativen Entfernung auch immer eine molekulargenetische Diagnostik zum Nachweis einer MEN-2-auslösenden RET-Mutation erfolgen. Bei einem positiven Nachweis ist auch ein genetisches Familienscreening durchzuführen.
Den betroffenen Familienmitgliedern wird wegen des sicheren Auftretens eines Karzinoms eine frühzeitige prophylaktische Thyreoidektomie empfohlen. Vor der Thyreoidektomie muss aufgrund eines erhöhten Operationsrisikos ein Phäochromozytom ausgeschlossen werden, das zuerst operiert werden soll. Bei der MEN 2b kommt es bereits bei Kleinkindern zu einer Tumorentstehung und Metastasierung, sodass eine Thyreoidektomie vor dem 1. Lebensjahr bzw. nach Diagnose der Genmutation erfolgen sollte. Bei den weniger aggressiven Karzinomen im Rahmen der MEN 2a wird eine Schilddrüsenentfernung vor dem 6. Lebensjahr empfohlen.
Als Screening auf weitere Erkrankungen sollten regelmäßige Bestimmungen von Katecholaminen im Serum und Harn sowie Kalzium und PTH erfolgen.

Bei medullären Schilddrüsenkarzinomen, endokrinen Pankreastumoren, Phäochromozytomen und primärem Hyperparathyreoidimus ist immer an ein mögliches Auftreten im Rahmen eines MEN-Syndroms zu denken!

ZUSAMMENFASSUNG

  • Multiple endokrine Neoplasie: multifokales oder bilaterales Auftreten von endokrinen Tumoren in jüngerem Lebensalter – daran denken und genetische Beratung und Untersuchung anbieten.

  • MEN Typ 1: pHPT + neuroendokrine Tumoren von Duodenum und Pankreas + Hypophysenadenome (3 Ps)

  • MEN Typ 2: medulläres Schilddrüsenkarzinom +

    • 2a: Phäochromozytom + pHPT

    • 2b: Phäochromozytom + Neurinome

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom (PAS)

Das polyglanduläre Autoimmunsyndrom (oder auch autoimmunes polyglanduläres Syndrom = APS) ist eine seltene, hereditäre Erkrankung mit einer gleichzeitigen oder nacheinander folgenden Manifestation von zwei oder mehr endokrinen Autoimmunopathien. Daneben kommt es aber auch zu weiteren Erkrankungen, die polyglanduläres Autoimmunsyndrom (PAS)wahrscheinlich nicht durch autoimmune Prozesse entstehen (Tab. 44.1). Zwischen dem Auftreten der einzelnen Erkrankungen können auch mehrere Jahre liegen. Daher soll nochmals auf die Bedeutung der Familienanamnese und der Erhebung von früheren und bestehenden Krankheiten hingewiesen werden, die eventuell in Assoziation mit den aktuellen Beschwerden stehen. Eine Gefahr stellt v. a. die NNR-Insuffizienz dar. Die Krankheit verläuft schleichend, und die Symptome sind mitunter sehr unspezifisch, sodass sie nur schwer erkannt wird. Beim PAS unterscheidet man eine juvenile Form (Typ 1) von einer adulten Form (Tab. 44.2, Typ 2). Eine Unterscheidung ist dabei teilweise erst im Verlauf möglich.

Bei Autommunendokrinopathien sollte auch an eine mögliche Manifestation im Rahmen eines PAS gedacht werden.

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ 1

Diese seltene Erkrankung manifestiert sich häufig schon in der ersten Lebensdekade. Die Ursache ist ein Gendefekt mit autosomal-rezessivem Erbgang, der zu einer Autoimmunität führt (s. u.). Dieses Syndrom tritt in Deutschland nur sporadisch auf, ist jedoch z. B. bei Finnen und Sardiniern gehäuft. Das PAS Typ 1 wird auch als APECED-Syndrom (autoimmune Polyendokrinopathie-Candidiasis-ektodermale-Dystrophie) bezeichnet.
Pathophysiologie
Im Thymus erfolgt die Reifung der T-Lymphozyten. Ausgehend von unreifen Zellen findet zuerst eine positive Selektion statt. Im Anschluss erfolgt die negative Selektion, bei der potenziell autoreaktive Zellen ausgeschlossen werden. Dabei präsentieren medulläre Thymusepithelzellen körpereigene Antigene an T-Lymphozyten. Erkennen die T-Zellen diese Antigene, bekommen sie von den Thymusepithelzellen ein Signal, das die Apoptose induziert. Nur T-Lymphozyten, die nicht mit körpereigenen Antigenen reagieren, werden selektioniert. Eine zentrale Bedeutung bei diesem Vorgang hat das AIRE-Gen (Autoimmunregulator), dessen Produkt als Transkriptionsfaktor zur Expression verschiedenster Selbst-Antigene (Proteine) an der Zellmembran der Thymusepithelzellen führt. Das Besondere daran ist, dass durch das AIRE-Gen auch Antigene exprimiert werden, die sonst nur an räumlich getrennten Zellen vorkommen. Bei einem Gendefekt wird somit die negative Selektion der T-Lymphozyten verhindert, und es kann eine Autoimmunität entstehen.
Klinik
Bei betroffenen Kindern kommt es meist zu einer rezidivierenden mukokutanen Candidiasis (Abb. 44.1), die schlecht auf eine Therapie anspricht. Dazu kommen Symptome des Hypoparathyreoidismus mit Parästhesien und Tetanie bis zu Dyskinesien. Eine häufig assoziierte NNR-Insuffizienz kann auch erst Jahre später auftreten.
Häufig kommt es außerdem zu Malabsorptionssyndromen und Diarrhö, die das klinische Bild sogar bestimmen können. Eine Autoimmunhepatitis, ein primärer Hypogonadismus, Typ-1-Diabetes, Hypothyreose, Vitiligo oder andere Manifestationen sind seltener.

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ 2

Das polyglanduläre Autoimmunsyndrom Typ 2 kommt viel häufiger als der Typ 1 vor und wird überwiegend autosomal-dominant vererbt, jedoch mit unterschiedlicher Penetranz. Für das Auftreten dürften weitere Faktoren von Bedeutung sein, da häufiger Frauen betroffen sind, während endokrine Autoimmunopathien bei Männern eher isoliert auftreten. Die Ursache ist unbekannt. Es besteht jedoch eine Assoziation mit HLA-DR3 und -DR4. Typischerweise kommen verschiedene Antikörper vor (Tab. 44.3).
Klinik
Es kommt zu einem gemeinsamen Auftreten von zwei der drei folgenden Erkrankungen:
  • Morbus Addison

  • Autoimmunthyreoiditis (chronische lymphozytäre Thyreoiditis oder Morbus Basedow)

  • Diabetes mellitus Typ 1

Am häufigsten ist die Kombination eines Morbus Addison (Kap. 34) mit einer chronischen lymphozytären Thyreoiditis (Kap. 23), die auch als Schmidt-Syndrom bezeichnet wird. Etwa die Hälfte der Patienten mit einem Morbus Addison entwickelt eine weitere Autoimmunerkrankung, während Autoimmunthyreoiditiden häufiger allein auftreten. Weitere seltenere Manifestationen sind eine Insuffizienz der Ovarien oder Testes, eine perniziöse Anämie, Zöliakie, Vitiligo und Alopezie, eine Hypophysitis und eine Myasthenia gravis.
Diagnostik
Die Diagnose des PAS wird durch das gleichzeitige Auftreten mehrerer Autoimmunendokrinopathien gestellt. Neben der Anamnese, klinischen Symptomen, veränderten Hormonparametern der jeweiligen Erkrankungen ist der Nachweis von gegen bestimmte Antigene gerichteten Antikörpern von Bedeutung (Tab. 44.3).
Beim Typ 2 sind mitunter zahlreiche AK nachweisbar. Diese sind gegen Antigene der Schilddrüse (TPO, Thyreoglobulin), der Nebenniere (21-Hydroxylase, u. a. NNR-Antigene) oder des Pankreas (Glutamatdecarboxylase u. a.) gerichtet. Es können auch AK gegen Melanozyten (→ Vitiligo) und weitere Antigene vorkommen. Schilddrüsen-AK sind oft auch bei Gesunden nachweisbar. Es besteht dann zwar ein erhöhtes Risiko, jedoch keine sichere Vorhersage für das Auftreten einer späteren Autoimmunthyreopathie.
Eine NNR-Insuffizienz kann zunächst nur gering ausgeprägt sein und erst im ACTH-Stimulationstest erkannt werden. Eine gleichzeitige Hypothyreose verlängert die Halbwertszeit von Kortisol und kann so eine NNR-Insuffizienz maskieren. Umgekehrt kann eine Levothyroxingabe eventuell zur Manifestation einer Addison-Krise führen (Kap. 17)!
Ist ein PAS nachgewiesen, sollte bei Patienten und Familienmitgliedern eine Untersuchung der NNR-Funktion durchgeführt werden. Vor allem bei einer Kombination von Diabetes mellitus Typ 1 und einer Autoimmunthyreopathie sollte immer auch an die Möglichkeit einer primären Nebenniereninsuffizienz gedacht werden. Ebenso sollte beim Auftreten eines Morbus Addison auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung geachtet werden.
Therapie
Die Therapie besteht in der Substitution der ausgefallenen Hormonsysteme. Ein Morbus Addison wird mit Hydrokortison und Fludrokortison, eine Hypothyreose mit Levothyroxin behandelt. Im Fall eines gleichzeitigen Nachweises dieser beiden Erkrankungen sollte zuerst die Therapie der NNR-Insuffizienz eingeleitet werden, um eine Addison-Krise zu verhindern, da durch die Levothyroxin die Halbwertszeit von Kortisol verkürzt wird.

ZUSAMMENFASSUNG

  • PAS Typ 1: seltener Defekt des AIRE-Gens, orale Candidiasis + Hypoparathyreoidismus + NNR-Insuffizienz

  • PAS Typ 2: Manifestation im Erwachsenenalter, häufiger Frauen, nachweisbare Autoantikörper!

  • Häufig Kombination von Morbus Addison und Autoimmunthyreopathie

Neuroendokrine Neoplasien

Paraneoplastisches Syndrom

Als paraneoplastisches Syndrom bezeichnet man systemische oder lokale Symptome, die durch meist maligne Neoplasien bedingt sind. Es können – unabhängig von der Lokalisation des Tumors – endokrine, hämatologische, neurologische, dermatologische, organbezogene oder systemische Symptome auftreten.
Endokrine neuroendokrine Neoplasienparaneoplastische Syndrome entstehen durch eine ektope Hormonproduktion von Tumoren (Tab. 45.1). Das bedeutet, dass Hormone nicht von den üblichen endokrinen Organen, sondern von Zellen anderer Gewebe gebildet werden. Allerdings hat sich herausgestellt, dass auch im physiologischen Zustand Hormone nicht nur in den klassischen endokrinen Drüsen gebildet und freigesetzt werden, sondern dass ebenso zahlreiche andere Gewebe Hormone in geringer Menge sezernieren. Eine autonome Proliferation und Produktion können sich dann als paraneoplastisches Syndrom manifestieren.
Dabei können Peptidhormone sezerniert werden, die zu einer Überfunktion von peripheren Drüsen führen (z. B. ACTH, CRH, TRH, TSH) oder Einfluss auf andere Organe haben (Gastrin, Insulin, PTHrP, ADH, GH). Besonders häufig tritt ein paraneoplastisches Syndrom beim kleinzelligen Bronchialkarzinom auf. Das Karzinoidsyndrom entsteht wahrscheinlich durch Sekretion von Serotonin, Tachykininen und anderen vasoaktiven Peptiden (s. u.).

Neuroendokrine Neoplasien des gastroenteropankreatischen Systems

Neuroendokrine Tumoren (NET) leiten sich von Zellen des diffusen neuroendokrinen Systems ab. Darunter versteht man einzelne Zellen oder Zellsysteme, die verstreut oder als Zellverbände in zahlreichen Organen zu finden sind, und auch am Aufbau endokriner Organe beteiligt sind. Sie kommen v. a. im Gastrointestinaltrakt und im Bronchialsystem aber z. B. auch im Urogenitalsystem oder der Epidermis vor.
Im menschlichen Organismus ist die größte Zahl endokriner Zellen im Gastrointestinaltrakt zu finden. Sie sezernieren eine Vielzahl von Hormonen auf endokrinem oder parakrinem Weg und sind somit an der Steuerung gastrointestinaler Funktionen beteiligt.
Neuroendokrine Neoplasien stellen eine heterogene und seltene Gruppe von Erkrankungen dar. Die Bezeichnung leitet sich davon ab, dass die Zellen einerseits charakteristische sekretorische Vesikel bilden. Andererseits exprimieren sie neuronale Antigene, wie Synaptophysin oder Chromogranin A, die auch zur immunhistochemischen Diagnostik verwendet werden. Die Inzidenz beträgt etwa 2–3 : 100.000 pro Jahr Nach der aktuellen WHO-Klassifikation unterscheidet man:
  • Gut differenzierte neuroendokrine Tumoren mit niedriger (G1) oder mittlerer Proliferationsrate (G2)

  • Gering differenzierte neuroendokrine Karzinome (G3) mit hoher Proliferationsrate

Für das histologische Grading werden die Mitoserate und der Proliferationsindex Ki-67 verwendet.
Obwohl die meisten dieser Tumoren ein oder mehrere Hormone sezernieren, so bleiben sie doch häufig funktionell inaktiv. Funktionell aktive Tumoren werden durch ihre Sekretionsprodukte symptomatisch. Bei entsprechender Klinik werden diese Tumoren nach ihrer vorherrschenden Hormonsekretion benannt (z. B. Insulinom, Gastrinom u. a., Tab. 45.2).
Die Prognose ist v. a. von der Differenzierung und dem Tumorstadium abhängig. Auch wenn gut differenzierte neuroendokrine Tumore zum Teil frühzeitig metastasieren, so besteht doch häufig ein langsames Tumorwachstum. Selbst beim Auftreten von Lebermetastasen ist ein stabiler Krankheitsverlauf für mehrere Jahre möglich. Bei guter Differenzierung und lokalem Tumorstadium beträgt das 5-Jahres-Überleben 95–100 %. Niedrig differenzierte Karzinome (G3) haben insgesamt eine schlechte Prognose, mit einem 5-Jahres-Überleben bei 10–30 %. Die Prognose ist aber auch vom Tumorstadium bzw. der Metastasierung abhängig, weshalb eine frühe Diagnose entscheidend ist.
Karzinoidtumor
Karzinoidtumore sind neuroendokrine Tumore, die vorwiegend im Ileum oder in der Appendix lokalisiert sind, aber auch im übrigen Darm oder im Bronchialsystem vorkommen können.
Klinik: In ca. ⅔ der Fälle findet man funktionell inaktive Tumore. Diese zeigen häufig ein langsames Wachstum und evtl. unspezifische Symptome. Erst im Karzinoidtumorweiteren Verlauf kann es zu Stenosesymptomen, Blutungen oder einem mechanischen Ikterus kommen. Sie werden auch häufig als radiologischer Zufallsbefund diagnostiziert.
Bei funktionell aktiven Tumoren kommt es durch die unkontrollierte Sekretion von Serotonin und vasoaktiven Peptiden (z. B. Kallikrein: Enzym zur Umwandlung von Kininogen zu Bradykinin) zu einem Karzinoidsyndrom. Bei intestinalen neuroendokrinen Tumoren ist ein Karzinoidsyndrom Ausdruck einer Lebermetastasierung. Liegt keine Metastasierung vor, werden die Mediatoren in der Leber weitgehend abgebaut.
Zur Leittrias des Karzinoidsyndroms gehören: Flush, Diarrhö und kardiale Symptome. Die Anfälle können teilweise durch Nahrung, Alkohol, Stress, emotionale Aufregung oder körperliche Belastung ausgelöst werden und dauern Sekunden bis Minuten. Bei fortgeschrittener Tumorerkrankung können die Anfälle aber auch über Stunden andauern.
  • Paroxysmaler Flush (70 %): Bei einem Flush kommt es zu einer anfalssartigen Hitzewallung und Schwitzen mit einem Erythem an Gesicht und oberem Rumpf.

  • Diarrhö (ca. 70 %) und Gewichtsverlust

  • Krampfartige Bauchschmerzen

  • Asthmaanfälle

  • Hypotonie und Tachykardie

  • Rechtsherzendokardfibrose und Trikuspidalinsuffizienz (bis zu 30 %)

Diagnostik: Bei Verdacht auf ein Karzinoidsyndrom wird die Ausscheidung des Serotoninabbauprodukts 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im angesäuerten 24-h-Urin bestimmt. Drei Tage zuvor soll eine serotoninarme Diät eingehalten (keine Bananen, Nüsse, Tomaten, Ananas, kein Kaffee etc.) und möglichst keine Antihistaminika, Neuroleptika und bestimmte andere Medikamente eingenommen werden. Die Urinkonzentration ist auch davon abhängig, ob während des Untersuchungsintervalls ein Flush aufgetreten ist.
Vor allem bei funktionell inaktiven Tumoren ist auch die Bestimmung des Tumormarkers Chromogranin A von Bedeutung. Dieser dient auch der Verlaufsbeurteilung.
In weiterer Folge werden zum Nachweis des Primärtumors und Staging bildgebende Verfahren angewendet.
Durch die Endosonografie kann eine Tiefeninfiltration oder Lymphknotenbeteiligung festgestellt werden.
Durch CT oder MRT kann der Primärtumor nicht immer nachgewiesen werden. Meist lassen sich aber Lymphknoten- oder Organmetastasen nachweisen oder ausschließen.
Einen besonderen Stellenwert hat die Somatostatin-Rezeptorszintigrafie (Octreotid-Scan), da Karzinoidtumoren häufig Somatostatin-Rezeptoren an ihrer Zelloberfläche exprimieren. Eine höhere Auflösung kann mit dem 68Ga-DOTATOC-PET-CT erreicht werden.
Differenzialdiagnose: Eine systemische Mastozytose muss ausgeschlossen werden. Dabei kommt es zu einer variablen Symptomatik, bei der auch Flush, Pruritus und Kopfschmerzen auftreten können. Die Mastozytose ist durch ein Mastzellinfiltrat in der Haut oder anderen Organen charakterisiert.
Therapie: Sofern möglich, sollte eine endoskopische Abtragung oder eine chirurgische Resektion unter Octreotidbehandlung zum Schutz vor einer Karzinoidkrise erfolgen. Bei Lebermetastasen können chirurgische (z. B. Leberteilresektion) und andere Verfahren (z. B. Chemoembolisation u. a.) erwogen werden.
Bei palliativem Vorgehen kommen symptomatische und antiproliferative Therapien zur Anwendung:
  • Somatostatin-Analoga (Octreotid, Lanreotid, Pasireotid, Kap. 16) sind die 1. Wahl zur symptomatischen Therapie bei Karzinoidsyndrom und können in höherer Konzentration auch eine Tumorstabilisierung bewirken.

  • Radionuklidtherapie mit nuklidgekoppelten Somatostatin-Analoga (z. B. 90Y-DOTATOC) bei NET mit Somatostatin-Rezeptorexpression

  • Evtl. Everolimus oder Sunitinib

  • Chemotherapie bei rasch progredienten Tumoren (und hohem Proliferationsindex)

Insulinom
Insulinome sind im Gegensatz zu anderen neuroendokrinen Tumoren in über 90 % benigne. Es gibt Hinweise, dass diese eher von duktalen und Azinuszellen des Pankreas als von B-Zellen ausgehen. Es handelt sich überwiegend um kleine Tumoren (1–2 cm), die meist solitär, seltener multipel auftreten.
Klinik: Durch die autonome InsulinomInsulinsekretion kommt es zu Hypoglykämiesymptomen, wie Heißhunger, Schwitzen, Zittern und neuroglukopenischen Symptomen (Kopfschmerzen, Sehstörungen, Konzentrationsstörungen). Die Symptome treten charakteristischerweise im Nüchternzustand auf und verbessern sich umgehend nach Glukosezufuhr!
Diagnostik: Zur Diagnose wird ein verlängerter Glukosebelastungstest mit anschließendem Hungerversuch über max. 72 h empfohlen. Es erfolgen dabei engmaschige Blutzuckerkontrollen sowie Bestimmungen von Insulin, Proinsulin und C-Peptid. Der Test wird bei symptomatischer Hypoglykämie beendet. Bei Patienten mit einem Insulinom kommt es zu einem Blutzuckerabfall bei fehlender Insulinsuppression. Auch bei Gesunden fällt die Blutzuckerkonzentration ab, bei jedoch supprimierter Insulinsekretion. Die Bestimmung des C-Peptids, als Maß für die endogene Insulinsynthese, dient zum Ausschluss einer Hypoglykämie durch exogenes Insulin (Hypoglycaemia factitia).
Von manchen Endokrinologen wird auch die Diagnosestellung durch einen verlängerten Glukosetoleranztest allein mit Interpretation des Insulinsekretionsmusters als ausreichend angesehen.
Auch wenn extrapankreatische Insulinome eine Rarität darstellen, sollte aufgrund der Möglichkeit nicht-palpabler Tumoren und zunehmender laparoskopischer Operationen eine präoperative Lokalisationsdiagnostik angestrebt werden. Dabei kommen die bereits erwähnten Verfahren zur Anwendung. Ein DOTATOC-PET-CT hat aufgrund der geringeren Expression von Somatostatin-Rezeptoren nur eine untergeordnete Rolle.
Bei kleinen Tumoren gelingt eine Lokalisation nicht immer. Es sollte dann aber auch an die Möglichkeit einer adulten Nesidioblastose (diffuse Betazellhyperplasie oder Non-insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome) gedacht werden. In diesem Fall kann eine selektive intraarterielle Kalziumstimulation (der A. lienalis, A. gastroduodenalis und A. mesenterica superior) mit hepatisch-venöser Bestimmung des Insulingradienten zur Regionalisierungsdiagnostik erwogen werden. Durch Kalzium wird eine Insulinsekretion bei Insulinom oder Nesidioblastose, nicht aber bei normalen B-Zellen stimuliert. In Zukunft könnte auch die Szintigrafie mit GLP-1-Radioliganden an Bedeutung gewinnen.
Therapie: Es sollte eine operative Entfernung erfolgen, bei gutartigen Tumoren vorzugsweise als parenchymsparende Enukleation. Bei symptomatischer Hypoglykämie werden rasch resorbierbare Kohlenhydrate oder parenterale Glukose verabreicht. Außerdem kann durch Diazoxid (Proglicem®) die Insulinsekretion gehemmt werden. Eine weitere Alternative stellen Somatostatin-Analoga (z. B. Octreotid) dar, die aber wie Diazoxid nur in etwa der Hälfte wirksam sind.
Gastrinom
Gastrinome sind meist im Pankreas oder im Duodenum lokalisierte Tumoren, die Gastrin produzieren. Sie sind in ca. 60–70 % maligne und in ca. 25 % mit einer MEN Typ 1 assoziiert.
Klinik: Die durch die Gastrinüberproduktion und damit erhöhte Säuresekretion verursachte Erkrankung wird als Zollinger-Ellison-Syndrom bezeichnet. Fast Gastrinomimmer kommt es zu rezidivierenden, oft atypisch lokalisierten Ulzera im Duodenum, Magen und auch im Jejunum. Weiters kommt es häufig zur Diarrhö und Steatorrhö (Inaktivierung der Lipase und Schädigung von Enterozyten durch Magensäure).
Diagnostik: Die Diagnose wird durch eine erhöhte Gastrinkonzentration (Gastrin > 1.000 pg/ml ist bei nüchternen Patienten fast beweisend) bei erhöhter Säuresekretion (pH < 2,5) gestellt. Eine Gastrinerhöhung liegt auch bei einer perniziösen Anämie, bei Niereninsuffizienz oder bei einer Therapie mit Protonenpumpenhemmern vor. In manchen Fällen ist zur Diagnosesicherung ein Sekretin-Stimulationstest notwendig. Nach der biochemischen Bestätigung sollte eine Lokalisationsidagnostik erfolgen.
Therapie: Eine kurative Behandlung ist bei Fehlen von Lebermetastasen nur durch eine chirurgische Tumorresektion möglich. Eine symptomatische Therapie zur Säureblockade erfolgt durch Protonenpumpenhemmer. Bei der MEN Typ 1 treten Gastrinome meist multifokal und häufiger in der Duodenalwand auf. Bei diesen Patienten kommt teilweise eine lebenslange Therapie mit Protonenpumpenhemmern zum Einsatz.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Endokrines paraneoplastisches Syndrom: ektope Hormonproduktion, häufig beim kleinzelligen Bronchuskarzinom oder anderen neuroendokrinen Tumoren

  • Karzinoidsyndrom: Flush, Diarrhö, kardiale Symptome

  • Insulinom: Nüchternhypoglykämie, neuroglukopenische Symptome, Reversibilität nach Glukose (Whipple-Trias)

  • Gastrinom: rezidivierende Magenulzera mit Bauchschmerzen

Doping

Zahlreiche Hormone haben auch eine leistungssteigernde Wirkung, durch die sich Athleten einen Vorteil im Wettkampf erhoffen. Doping ist der Versuch der Leistungssteigerung durch die Anwendung von verbotenen Substanzen oder verbotenen Methoden. Es gibt außerdem Substanzen, die bestimmten Einschränkungen unterliegen (z. B. Alkohol, DopingMarihuana, Lokalanästhetika, Kortikosteroide und Betablocker). Neben der Anwendung sind aber auch die Verschreibung und das Inverkehrbringen dieser Substanzen zur Leistungssteigerung strafbar.

Dopingkontrolle

Neben Kontrollen bei Wettkämpfen („in competition“) gibt es auch Kontrollen außerhalb eines Wettbewerbs („out of competition“). Die Kontrollen erfolgen meist durch Harnproben. In letzter Zeit wurden auch vermehrt Blutproben gezogen, da einige Dopingmittel nur im Blut nachweisbar sind. Urinproben werden unter Aufsicht abgegeben und auf zwei Flaschen und einen Becher aufgeteilt. Der Urinbecher wird für die Bestimmung von pH und Harndichte verwendet. Die Flaschen werden versiegelt und in das Labor geschickt. Bei einer positiven A-Probe erfolgt die Benachrichtigung des Sportverbands und des Athleten. Erst wenn das Ergebnis durch die B-Probe bestätigt wird, gilt der Test als positiv.

Verbotene Substanzen

Anabolika
Zu den Anabolika gehören anabole Androgene und selektive Androgen-Rezeptor-Modulatoren (SARM), Wachstumshormon, hCG (humanes Choriongonadotropin) und β2-Agonisten (Abb. 46.1):
Die erste Substanz der anabol androgenen Steroidhormone (Anabolika im engeren Sinn) war 19-Nortestosteron, von dem sich viele Anabolika ableiten. Häufig Anabolikaverwendete Substanzen sind z. B. Tetrahydrogestrinon (THG), Nandrolon, Stanozol oder auch Testosteron.
Anabolika gehören zu den ersten Dopingsubstanzen und sind durch ihre anabolen Wirkungen auch heute noch die wirksamsten Mittel zur Leistungssteigerung bei Kraft- und Schnellkraftsportarten. Sie führen zu einer Positivierung der Stickstoffbilanz, wodurch es zu einer allgemeinen Beschleunigung von Wachstumsprozessen kommt:
  • Steigerung der Proteinsynthese in der Muskulatur

  • Steigerung der Eythropoiese

  • Abnahme des Körperfetts

  • Wasserretention

  • Neben den erwünschten anabolen Effekten treten aber auch immer (unerwünschte) androgene Wirkungen auf.

Bodybuilder nehmen teilweise das Zehnfache der üblichen Dosis einer Hormonsubstitution ein, wodurch es zu zahlreichen Nebenwirkungen kommen kann. Unbekannte Nebenwirkungen können auch durch die gleichzeitige Einnahme mehrerer Substanzen auftreten. Es kann zu Steroidakne, Dyslipidämie, Herzinfarkt und psychischen Veränderungen kommen (erwünscht: Euphorie, erhöhte Leistungsbereitschaft; unerwünscht: Gereiztheit, gesteigerte Aggressivität).
  • Bei Frauen sind aufgrund der geringen Androgensynthese die Symptome der Hyperandrogenämie (tiefe Stimme, Virilisierung, Brustdrüsenatrophie; Kap. 33) ausgeprägter als bei Männern.

  • Bei Männern kommt es durch eine Gonadotropinsuppression zur Hodenatrophie und zu einem Sistieren der Spermatogenese. Daher kann in Kombination hCG angewendet werden, das die Spermatogenese und das Hodenwachstum stimuliert. Aromatisierbare Anabolika können zum Auftreten einer Gynäkomastie führen. Bei Jugendlichen kann es durch einen vorzeitigen Epiphysenschluss zur Hemmung des Längenwachstums kommen. Es werden daher auch zusätzlich Antiöstrogene wie Clomifen ein

  • genommen, die die Entstehung einer Gynäkomastie unterdrücken.

Eine leistungssteigernde Wirkung von Wachstumshormon konnte in Metaanalysen bislang nicht eindeutig nachgewiesen werden. Dabei spielen jedoch vermutlich auch die geringeren Dosierungen und kürzeren Anwendungszeiträume als bei Athleten eine Rolle.
Verboten sind auch weitere Substanzgruppen, wie Aromatasehemmer, SERMs sowie Insulin und PPARδ-Agonisten.
Stimulanzien
Indirekt wirkende Sympathomimetika: gehören zu den Stimulanzien. Sie bewirken über eine zentralnervöse Freisetzung von Dopamin und anderen biogenen Aminen eine erhöhte Leistungsbereitschaft, Euphorie und eine Erhöhung der Ermüdungsschwelle. In diese Gruppe gehören Amphetamin und dessen Derivate. Indirekt wirkende Sympathomimetika wie StimulanzienEphedrin bewirken eine Schleimhautabschwellung und sind auch als Erkältungssaft rezeptfrei erhältlich (z. B. Wick MediNait®).
β2-Agonisten: Der wichtigste Vertreter ist Clenbuterol, das sowohl anabole als auch stimulierende Effekte hat. Es kann zu Tachykardien und Tremor kommen. Unrühmlichen Bekanntheitsgrad hat es durch die Anwendung bei der Kälbermast erlangt. β2-Agonisten (Salbutamol, Salmeterol und Terbutalin), die bei der Therapie des Asthma bronchiale zur Anwendung kommen, dürfen nach ärztlicher Bestätigung zur Inhalation verwendet werden.
Koffein: hat ebenfalls eine stimulierende Wirkung. Seit dem 1.1.2004 steht Koffein jedoch nicht mehr auf der Liste verbotener Substanzen der WADA (World Anti-Doping Agency).
Erhöhung der Sauerstofftransportkapazität
Ein leistungslimitierender Faktor im Ausdauersport ist die maximale Sauerstofftransportkapazität. Diese kann z. B. durch eine erhöhte Erythrozytenzahl gesteigert werden. Dazu werden Substanzen verwendet, die teilweise auch für die Therapie der Anämie geeignet sind. Auch verschiedene verbotene Methoden erhöhen die Sauerstofftransportkapazität (s. u.).
Erythropoietin (kurz: EPO): renales Hormon, das für die Bildung der Erythrozyten essenziell ist. Es wird z. B. im Radsport angewendet, wo enorme Ausdauerleistungen verlangt werden. Durch die Hämatokriterhöhung kommt es jedoch zu einer erhöhten Blutviskosität und zur Gefahr von Thrombosen. Nachdem früher nur ein indirekter Nachweis durch die Bestimmung von Hämatokrit, Hämoglobinkonzentration und Retikulozytenzahl möglich war, kann rekombinantes Erythropoietin (rEPO) nun auch direkt im Harn nachgewiesen werden. Eine Weiterentwicklung ist CERA (Continuous Erythropoietin Receptor Activator), das durch Pegylierung eines EPO-Derivats ein höheres Molekulargewicht besitzt. Es wird daher kaum renal filtriert und zirkuliert somit länger im Blut.
HIF-Stabilisatoren: Stabilisatoren des HIF-Komplexes (Hypoxie-induzierbarer-Faktor) können oral verabreicht werden und stimulieren die körpereigene Erythropoietinsynthese. Tests auf rekombinantes Erythropoietin bleiben daher negativ.
RSR13: moduliert die Sauerstoffaffinität des Hämoglobins. Durch eine Rechtsverschiebung der Sauerstoffbindungskurve wird die O2-Abgabe im Gewebe erleichtert. Physiologisch tritt dieser Effekt z. B. auch bei niedrigem pH oder erhöhter CO2-Konzentration auf. 2001 wurde beim Giro d'Italia unter anderem auch RSR13 sichergestellt.
Repoxygen: gentherapeutisches Verfahren, das bisher nur an Mäusen getestet wurde. Das Erythropoietin-Gen wird dabei in Muskelzellen eingeschleust. Die Genexpression wird durch einen weiteren sauerstoffempfindlichen Faktor reguliert.
Hingegen hat oxygeniertes Wasser – das vielfach im Handel angepriesen wird – wohl keinen leistungssteigernden Effekt. Die Atmung erfolgt schließlich nicht über den Gastrointestinaltrakt.
Weitere Substanzen
Ebenfalls verboten sind opioidartige Analgetika. Sie bewirken zwar keine Leistungssteigerung, haben aber eine beruhigende und anxiolytische Wirkung. Zur Schmerzbehandlung dürfen NSAR verwendet werden.
Auch Cannabinoide und Glukokortikoide gehören zu den verbotenen Substanzgruppen. Betablocker sind bei bestimmten Sportarten im Wettkampf verboten.

Verbotene Methoden

Sauerstofftransport
Blutdoping: Für eine autologe Transfusion wird Erythrozytenkonzentrat 4–6 Wochen vor dem Wettkampf abgenommen und kurz davor reinfundiert. Hinweise auf Eigenblutdoping können derzeit nur indirekt geliefert werden, z. B. durch Nachweis des Stabilisators Glykol. Eine Fremdbluttransfusion kann hingegen auch direkt nachgewiesen werden. Auch die Entnahme und UV-Bestrahlung geringer Eigenblutmengen mit anschließender Retransfusion fällt unter die verbotenen Methoden, selbst wenn sich gerichtliche Gutachter zum Teil gegen einen leistungssteigernden Effekt ausgesprochen haben.
Perfluorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Perflunafen): synthetische Substanzen, die viel Sauerstoff physikalisch lösen können. Sie werden als Emulsion mit Phospholipiden angewendet, da sie sich nicht mit Wasser mischen lassen.
Modifiziertes Hämoglobin: Quervernetztes und polymerisiertes Hämoglobin wird vor dem Wettkampf in das Blut injiziert. Das polymerisierte Hämoglobin Hemopure® hat keine Zulassung in den USA und ist nur in Südafrika zugelassen. Einige andere Produkte wurden hingegen vor der Zulassung gestoppt. Hemopure® basiert auf Rinderhämoglobin. Im Vergleich zu Erythrozytenkonzentraten hat es den Vorteil, dass es einfacher und länger gelagert werden kann und mit allen Blutgruppen kompatibel ist.
Dopingmaskierer
Unter die verbotenen Methoden fällt auch die Manipulation von Harnproben. Furosemid führt durch die erhöhte Diurese zu einer Verdünnung der Urinkonzentration von verbotenen Substanzen. Probenecid vermindert die renale Steroidausscheidung, sodass die Konzentration endogener und exogener Androgene im Harn sinkt. Finasterid (5α-DopingmaskiererReduktase-Hemmer) vermindert die Ausscheidung von 5α-Metaboliten und verändert so das Steroidprofil.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Doping ist der Versuch der Leistungssteigerung durch verbotene Methoden oder verbotene Substanzen.

  • Anabole Steroide werden bei Kraftsportarten und von Bodybuildern missbraucht. Unerwünscht sind die androgenen Wirkungen.

  • Erythropoietin erhöht die Sauerstofftransportkapazität.

  • Dopingmaskierer verdünnen die Harnkonzentration oder hemmen die Ausscheidung von verbotenen Substanzen.

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