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B978-3-437-41114-4.00008-5

10.1016/B978-3-437-41114-4.00008-5

978-3-437-41114-4

Hierarchie der Hormonregulation.

[L190]

Anatomie der Schilddrüse. Sie liegt in enger Nachbarschaft zu Trachea, Halsgefäßen, N. recurrens und N. vagus. Die Drüse wiegt etwa 15–25 g (Frauen bis 18 g, Männer bis 25 g) und ist auch im Normalzustand unterhalb des Schildknorpels oft tastbar.

[L190]

Schilddrüse im lichtmikroskopischen Bild.

[M375]

Die Wirkungen der Schilddrüsenhormone auf die verschiedenen Zielorgane.

[L157]

Sonografischer Normalbefund der Schilddrüse. Sonographie:SchilddrüseSchilddrüsensonographieSchilddrüsenerkrankungen:SonographieZur Volumenbestimmung müssen die Längs- und Querdurchmesser in zwei Ebenen ermittelt werden

(weiße Kreuzchen, zweite Ebene nicht mit abgebildet). [M103]

Schematische Darstellung eines sonografischen Normalbefundes der Schilddrüse.

[L157]

SchilddrüsenszintigraphieSchilddrüsenszintigrafie eines kalten Schilddrüsenknotens im rechten Schilddrüsenlappen: Im Bereich des Knotens speichert sich kein Technetium, während das übrige Schilddrüsengewebe eine normale Technetium-Aufnahme zeigt.

[M467]

Warmer Knoten (sog. kompensiertes autonomes Adenom) im linken Schilddrüsenlappen: Im Bereich des Adenoms reichert sich das Technetium intensiv an, das übrige Gewebe speichert noch im normalen Umfang.

[M467]

Heißer Knoten (sog. dekompensiertes autonomes Adenom) im linken Schilddrüsenlappen: Während das Adenom intensiv Technetium aufnimmt, ist die Speicherung im Restgewebe unterdrückt.

[M467]

20-jährige Patientin mit Struma Struma:nodosanodosa vor und nach Operation (Pfeil: Strumektomie-Narbe). Die Patientin war euthyreot.

[T127]

Symptomenspektrum bei Hyperthyreose.

[L157]

Exophthalmus bei endokriner Orbitopathie bei Morbus Basedow. Auffallend sind neben den hervortretenden Bulbi der starre Blick und Basedow-Syndrom:von-bisdie zurückgezogenen Oberlider.

[T127]

Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Hyperthyreose.

[L157]

30-jähriger Patient mit Hypothyreose. Auffallend sind das teigige Gesicht, das struppige Haar und die mühsam offengehaltenen Augen. Der Patient leidet seit vielen Jahren an Kälteempfindlichkeit und Verlangsamung. Rechts: derselbe Patient unter Therapie mit Schilddrüsenhormonen. Alle Beschwerden und Symptome sind verschwunden.

[T127]

Myxödem:HypothyreoseHypothyreose:MyxödemMyxödem bei Hypothyreose: teigige Schwellung an der Unterschenkelvorderseite und auf den Fußrücken. Die Haut ist apfelsinenschalenartig grobporig mit gelb-brauner Färbung.

[E385]

Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Hypothyreose.

[L157]

Kalzium- und Knochenstoffwechsel. Schematische Darstellung der wichtigsten Komponenten.

[L157]

Anatomie der Nebenschilddrüsen:AnatomieNebenschilddrüsen. Ansicht von dorsal auf Luftröhre und Schilddrüse.

[L190]

Subperiostale Resorptionszonen am Zeige- und Mittelfinger beim primären Hyperparathyreoidismus.

[M181]

Pathogenese der renalen Osteopathie.

[L157]

Looser-Umbauzone (Pseudofraktur) in der Ulna bei einer 72-jährigen Patientin mit Vitamin-D-Mangel bei Sonnenlichtmangel, Milchunverträglichkeit und Z. n. Gastrektomie.

[M103]

Rachitis: Schwellung im Bereich beider Handgelenke durch Auftreibungen an den Knochenenden mit Doppelhöckerbildung.

[M387]

Sekretion und Steuerung der hypophysären HormoneHormone:HypophyseHypophyse:Hormone. GH, ProlaktinProlaktin und ACTH (adrenokortikotropes Hormon)ACTH sind Polypeptide, während FSH (follikelstimulierendes Hormon)FSH, LH (Luteinisierendes Hormon)LH und TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon, Thyreotropin):TSH Glykoproteine sind. Letztere sind aus derselben -Untereinheit aufgebaut und haben jeweils spezifische, ihre unterschiedlichen biologischen Effekte begründende -Untereinheiten. GHIH Growth hormone inhibiting Somatostatin s. (GHIH (Growth hormone inhibiting hormone)hormone (Somatostatin);GHIH (Growth hormone inhibiting hormone, Somatostatin) GnRH Gonadotropin releasing Gonadotropin releasing hormone s. GnRHGnRH (Gonadotropin releasing hormone)hormone; GHRH Growth hormone releasing Growth hormone releasing hormone s. GHRHGHRH (Growth hormone releasing hormone)hormone; TRH Thyreotropin releasing hormone;TRH (Thyreotropin releasing hormone)Thyreotropin releasing hormone s. TRH CRH Corticotropin releasing CRH (Corticotropin-Releasing-Hormon)Corticotropin-Releasing-Hormon s. CRHhormone.

[O522]

Reihenfolge des Ausfalls der Partialfunktionen bei HVL- HVL-Insuffizienz:Partialfunktionen, Ausfall Insuffizienz

(von links nach rechts). [L157]

Patientin mit einer seit Kindheit bestehenden Hypophysenvorderlappeninsuffizienz. Die Patientin ist mit 1,20 m Körpergröße minderwüchsig. Die Brüste sind kaum entwickelt, die Schambehaarung fehlt. Auch Schilddrüsen- und Nebennierenrindenhormone sind vermindert.

[T127].

HVL-Insuffizienz:Substitutionstherapie Substitutionstherapie bei HVL-Insuffizienz.

[L157]

Die Regulation der Prolaktin-Sekretion und der Einfluss von Prolaktin auf die gonadotrope Achse, die hier übersichtshalber außerhalb der Hypophyse abgebildet ist.

[L157]

Die Regulation der Wachstumshormon:SekretionsregulationWachstumshormonsekretion.

[L157]

30-jähriger Patient mit Akromegalie. Stirnbein, knöcherne und knorpelige Nase sind deutlich vergröbert.

[T127]

Hand eines Patienten mit Akromegalie. Die Hände haben sich vergrößert und vergröbert. Wie viele Akromegalie-Patienten litt dieser Mann unter einem Karpaltunnelsyndrom, das bereits dreimal operiert wurde.

[M107]

Die Regulation der kortikotropen kortikotrope Achse:RegulationAchse.

[L190]

Patient mit Cushing-Syndrom. Typisch sind das Vollmondgesicht und die roten Wangen (Plethora:Cushing-SyndromCushing-Syndrom:PlethoraPlethora) sowie die Cushing-Syndrom:StammfettsuchtStammfettsucht mit ausgeprägten Striae.

[E273]

Diagnostisches Vorgehen beim Cushing- Cushing-Syndrom:Diagnose Syndrom.

[L157]

Produktionsort und Steuerung der Nebennierenrindenhormone:SteuerungNebennierenrindenhormone:ProduktionsortNebennierenrindenhormone. DHEA DHEA (Dehydroepiandrosteron)Dehydroepiandrosteron (DHEA)Dehydroepiandrosteron.

[L157]

Die adrenale Steroidbiosynthese:NebennierenNebennieren:SteroidbiosyntheseNebennieren:SteroidbiosyntheseSteroidbiosynthese: Die Umwandlung der Androgene Dehydroepiandrosteron und Androstendion zu Testosteron sowie die Bildung der Östrogene erfolgen außerhalb der Nebenniere, u. a. im Fettgewebe.

[L157]

Mögliche Nebenwirkungen einer Glukokortikoid-Therapie (Auswahl). Dasselbe Bild wird auch bei endogener Überproduktion von Glukokortikoide:NebenwirkungenGlukokortikoiden gesehen und als Cushing-Syndrom bezeichnet.

[L138]

Handlinien bei Morbus Addison.

[M468]

Diagnostisches Vorgehen bei Hypokortisolismus:DiagnoseHypokortisolismus. Ein tertiärer Hypokortisolismus mit mangelnder thalamischer CRH-Sekretion ist extrem selten. Er kann ggf. durch einen CRH-Test nachgewiesen werden. Der ACTH-Anstieg nach CRH-Gabe bleibt beim sekundären Hypokortisolismus aus, ist beim tertiären jedoch erhalten.

[L157]

Pathogenese des primären Hyperaldosteronismus.

[L157]

Katecholaminsynthese und -Katecholamine:Synthese/Abbauabbau.

[L157]

Extraadrenales Phäochromozytom:extraadrenalesPhäochromozytom. Die 5 cm große Raumforderung im Becken ließ zunächst an ein Ovarialkarzinom denken.

[F267]

Die drei HormonklassenWachstumshormonTSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon, Thyreotropin)TrijodthyroninThyroxinTestosteronSteroidhormoneReleasing-HormonePTH s. ParathormonProlaktinProgesteronPeptidhormoneParathormon (PTH)OxytocinÖstrogeneNoradrenalinLH (Luteinisierendes Hormon)KortisolKalzitoninInsulinInhibiting-HormoneHormone:KlassenFSH (follikelstimulierendes Hormon)Aminosäure-Abkömmlinge:HormoneAldosteronAdrenalinADH (Antidiuretisches Hormon, Adiuretin bzw. Vasopressin)ACTH (adrenokortikotropes Hormon)

Tab. 8.1
Klasse Hormon Hauptbildungsort
Aminosäure-Abkömmlinge Thyroxin und Trijodthyronin Schilddrüse
Adrenalin und Noradrenalin Nebennierenmark
Peptidhormone Oxytocin, Adiuretin (ADH)Releasing-Hormone Inhibiting-Hormone Hypothalamus
Insulin B-Zellen des Pankreas
Wachstumshormon, Prolaktin, TSH, ACTH, FSH, LH Hypophysenvorderlappen
Kalzitonin C-Zellen der Schilddrüse
Parathormon (PTH) Nebenschilddrüse
Steroidhormone Aldosteron, Kortisol Nebennierenrinde
Östrogene und Progesteron Eierstöcke
Testosteron Hoden

Typische Laborkonstellationen bei Funktionsstörungen der SchilddrüseSchilddrüsenfunktionsstörung:LaborkonstellationenHypothyreose:tertiäreHypothyreose:sekundäreHypothyreose:manifesteHypothyreose:latenteHyperthyreose:tertiäreHyperthyreose:sekundäreHyperthyreose:manifesteHyperthyreose:latente

Tab. 8.2
TSH fT4, fT3 Diagnose
(manifeste) Hyperthyreose
normal (latente) Hyperthyreose
(manifeste) Hypothyreose
normal (latente) Hypothyreose
sekundäre oder tertiäre Hyperthyreose
sekundäre oder tertiäre Hypothyreose

Normbereich 0,4–4 mU/l

Mögliche Schilddrüsenfunktion bei StrumaStruma:hypothyreoteStruma:euthyreoteStruma:endemischeStruma:hyperthyreotehypothyreote Strumahyperthyreote Strumaeuthyreote Strumaendemische Struma

Tab. 8.3
Stoffwechsellage Vorkommen
Euthyreot endemische Struma, kompensierte Schilddrüsenautonomie
Hyperthyreot M. Basedow, dekompensierte Schilddrüsenautonomie, Thyreoiditis im Anfangsstadium
Hypothyreot Thyreoiditis im Spätstadium (hier ist die Schilddrüse allerdings eher klein), strumigene Substanzen, Jodverwertungsstörungen (oft auch euthyreot)

Hauptwirkungen von Parathormon, Kalzitonin und KalzitriolParathormon (PTH):HauptwirkungenKalzitriol:HauptwirkungenKalzitonin:Hauptwirkungen

Tab. 8.4
Hormon Hauptfunktion Skelett Nieren Darm
PTH Verhinderung eines zu niedrigen Ca2+-Spiegels Mobilisierung von Ca2+ und Phosphat Ca2+-Reabsorption
Phosphat-Reabsorption
( Phosphat-Ausscheidung)
Synthese von
1,25(OH)2D3
keine direkte Wirkung
Kalzitonin Verhinderung eines zu hohen Ca2+-Spiegels Mobilisierung von Ca2+ und Phosphat Reabsorption von Ca2+ und Phosphat keine direkte Wirkung
Kalzitriol
(biologisch aktives Vitamin D)
Förderung der Knochenmineralisierung Mineralisierung Ca2+-Reabsorption Resorption von Ca2+ und Phosphat

Trotz der gesteigerten Ca2+-Reabsorption am distalen Tubulus überwiegt wegen der stark erhöhten Filtration von Ca2+ in der Regel die Ausscheidung von Kalzium (kalziurischer Gesamteffekt).

PTH aktiviert sowohl die Osteoklasten als auch die Osteoblasten, die Wirkung auf die Osteoklasten überwiegt jedoch (osteoporotischer Gesamteffekt). Das Verhältnis von Knochenneubau zu -abbau wird zusätzlich durch die Sexualhormone Östrogen und Testosteron, die Schilddrüsenhormone, lokale Faktoren (Zytokine und Wachstumsfaktoren), körperliche Aktivität, Umweltnoxen und Ernährungszustand beeinflusst.

Typische Laborkonstellationen bei verschiedenen Formen der OsteomalazieVitamin-D-Mangel:OsteomalazieVitamin-D-Mangel:LaborbefundeOsteomalazie:Vitamin-D-MangelOsteomalazie:renal-tubuläre StörungenOsteomalazie:Laborbefunde

Tab. 8.5
Vitamin-D-Mangel (ohne Niereninsuffizienz) Chronische Niereninsuffizienz Renal-tubuläre Defekte
Phosphat i. S.
Ca2+ i. S. n– n
25-(OH)-Vitamin D 3 n unterschiedlich
1,25-(OH)2-Vitamin D 3 n (–) unterschiedlich
PTH unterschiedlich

Anamnestische und klinische Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen.Typ-2-Diabetes:Frakturen, osteoporotischerheumatoide Arthritis:Frakturen, osteoporotischeOsteoporose:Frakturen, pathologischeEpilepsie:Frakturen, osteoporotischeCushing-Syndrom:Frakturen, osteoporotischeAromatasehemmer:Frakturen, osteoporotischeAntiepileptika:Frakturen, osteoporotische

Tab. 8.6
Frauen < 50 Jahre 50–60 J. 60–70 J.
Männer < 60 Jahre 60–70 J. 70–80 J.
Wirbelkörperfraktur + + +
Nichtvertebrale Fraktur + + +
Prednisontherapie > 7,5 mg oder > Monate + + +
Cushing-Syndrom + + +
Primärer Hyperparathyreoidismus + + +
Therapie mit Aromatasehemmern + +
Antiandrogene Therapie + +
Rheumatoide Arthritis + +
Proximale Femurfraktur eines Elternteils +
Untergewicht (BMI < 20) +
Nikotinkonsum +
Multiple Stürze/sturzfördernde Medikamente +
Immobilität +
Epilepsie/Antiepileptika +
Zustand nach Billroth-II-OP oder Gastrektomie +
Diabetes mellitus Typ 2 +
TSH-Werte < 0,3 mU/l +

Bei den mit einem + hervorgehobenen Risikofaktoren handelt es sich um solche, bei denen ein 10-Jahres-Frakturrisiko von über 20 % vorliegt bzw. bei denen sich unmittelbare Konsequenzen für eine mögliche Therapie ergeben. Diese Risikofaktoren werden deshalb – je nach Alter und Geschlecht – bei der Frage berücksichtigt, ob eine Basisdiagnostik einzuleiten ist (modifiziert nach: Leitlinie Osteologie – Empfehlungen des Dachverbandes Osteologie [DVO]: Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Erwachsenen, AWMF 2009).

WirkstoffePrednisonPrednisolonMethylprednisolonKortisolHydrocortisonDexamethasonCortison

Tab. 8.7
Substanz Relative Glukokortikoidwirkung Relative Mineralokortikoidwirkung Cushing-Schwelle [mg/Tag]
Kortisol 1 1
Kortison 0,7 1 30
Hydrokortison (z. B. Hydrocortison Hoechst) 0,8 0,8 40
Prednison (z. B. Decortin) 4 0,6 7,5
Prednisolon (z. B. Decortin H) 4 0,6 7,5
Dexamethason (z. B. Fortecortin) 30 0 2
Methylprednisolon (z. B. Urbason) 5 0 6

physiologisches Referenz-Glukokortikoid

im Körper aus Kortisol gebildet (Entfernung einer OH-Bindung), aber auch häufig verwendetes synthetisches Produkt

Endokrines System

B. Bätge

C. Dodt

H. Renz-Polster

  • 8.1

    Anatomie, Physiologie, Biochemie672

  • 8.2

    Krankheitsentstehung674

  • 8.3

    Diagnostische Prinzipien675

  • 8.4

    Schilddrüse676

    • 8.4.1

      Anatomie und Physiologie676

    • 8.4.2

      Diagnostisches Vorgehen bei Schilddrüsenerkrankungen678

    • 8.4.3

      Struma681

    • 8.4.4

      Hyperthyreose683

    • 8.4.5

      Hypothyreose689

    • 8.4.6

      Thyreoiditis691

    • 8.4.7

      Schilddrüsenmalignome692

  • 8.5

    Kalziotrope Hormone und metabolische Knochenerkrankungen693

    • 8.5.1

      Grundlagen694

    • 8.5.2

      Hyperparathyreoidismus (HPT)696

    • 8.5.3

      Hypoparathyreoidismus699

    • 8.5.4

      Renale Osteopathie700

    • 8.5.5

      Osteomalazie und Rachitis701

    • 8.5.6

      Osteoporose703

  • 8.6

    Erkrankungen des Hypothalamus und der Hypophyse707

    • 8.6.1

      Anatomie und Physiologie707

    • 8.6.2

      Pathogenese708

    • 8.6.3

      Störungen der ADH-Sekretion708

    • 8.6.4

      Hypophysenvorderlappeninsuffizienz711

    • 8.6.5

      Hormonaktive Hypophysentumoren713

    • 8.6.6

      Erkrankungen des Hypothalamus720

  • 8.7

    Erkrankungen der Nebenniere720

    • 8.7.1

      Anatomie und Physiologie720

    • 8.7.2

      Nebennierenrindeninsuffizienz723

    • 8.7.3

      Überfunktionssyndrome der Nebennierenrinde726

    • 8.7.4

      Phäochromozytom728

    • 8.7.5

      Inzidentalom und Karzinom729

Mit der phylogenetischen Differenzierung der endokrines System:vonOrganismen gewann die Signalübertragung zwischen Gehirn und Organen sowie Effektorzellen an Bedeutung.

  • Die elektrische Signalübertragung:elektrischeSignalübertragung:chemischeelektrische SignalübertragungSignalübertragung ermöglicht eine extrem rasche Anpassung von Körperfunktionen. Sie wirkt durch die obligate Benutzung anatomisch präformierter (Nerven-)Bahnen jedoch stets selektiv und punktuell (z. B. Erregung einer Muskelgruppe).

  • Die chemische chemische SignalübertragungSignalübertragung dagegen ist breit angelegt. Durch die meist strukturspezifische Wirkung der chemischen Substanzen (Bindung an extra- oder intrazelluläre Rezeptoren) ist sie jedoch keineswegs unspezifisch.

Viele Zellen des Körpers nehmen an der chemischen Signalübertragung teil (man denke zum Beispiel an die Zytokin-Produktion der Immunzellen), einige Zelltypen haben sich jedoch auf die Sekretion chemischer Botenstoffe spezialisiert. Die in solchen Zellen gebildeten Signalstoffe werden Hormone Hormonegenannt. Diese können entweder über die Blutbahn an entfernte Orte transportiert werden (klassischer endokriner Hormone:endokrineEffekt, z. B. Schilddrüsenhormone) oder lokal auf die Umgebungsstrukturen wirken (parakriner Hormone:parakrineEffekt, z. B. Gastrin des Magens). Darüber hinaus bilden sekretorische Zellen vieler Organe Hormone mit neurotransmitterähnlichen Effekten (Hormone:neurokrineneurokrine Wirkung, z. B. VIP, 6.1.2) sowie Hormone mit sowohl parakriner als auch endokriner Wirkung (z. B. die Enterogastrone des Gastrointestinaltrakts). Die Magen-Darm-Hormone und ihre Regulation sind in Kapitel 6.1.2 behandelt.

Rolle der Hormone
Hormone beeinflussen die Hormone:StoffwechselaktivitätStoffwechselaktivität einzelner Gewebe und Organe und nehmen damit wichtige Aufgaben bei Wachstum, Entwicklung und Steuerung der Reproduktionsmechanismen wahr. Sie haben jedoch auch adaptive Funktionen, indem sie die Körperantwort situativ verändern können (z. B. als Antwort auf Stress, Trauma, Infektionen, Temperaturänderung, Durst, Hunger oder intravasale Volumenverluste). Darüber hinaus beeinflussen sie Stimmung, Gemüt und die vielfältigen anderen Kapriolen der Psyche, und es ist deshalb nicht verwunderlich, dass der Ausfall vieler Hormone aus dem Betroffenen einen anderen Menschen macht.
Einige Hormone sind lebenswichtig, d. h., ihr Wegfall ist mit dem Leben nicht vereinbar (z. B. Kortisol und Thyroxin).
Epidemiologie
Endokrinologische Endokrinopathien:EpidemiologieStörungen sind nicht selten, einige sind echte Volkskrankheiten. Neben dem Diabetes mellitus spielen vor allem die Schilddrüsenerkrankungen und Veränderungen des Knochenstoffwechsels (insbesondere die Osteoporose) eine erhebliche klinische Rolle. Auch die inzwischen in epidemischem Ausmaß auftretende Adipositas Adipositasrückt immer stärker ins Blickfeld der Endokrinologie. Zwar sind durch Drüsenstörungen ausgelöste Formen der Adipositas extrem selten (beispielsweise Stammfettsucht Stammfettsuchtbei Morbus Cushing); mit besserem Verständnis der Fettspeicherung hat sich aber gezeigt, dass endokrine Funktionen auch bei der primären Adipositas eine herausragende Rolle spielen – nach heutigem Verständnis beeinflusst das Fettgewebe als größtes endokrines Organ des menschlichen Körpers nicht nur den Stoffwechsel der Fette, Kohlenhydrate und Eiweiße, sondern auch den Gehirnstoffwechsel und hier insbesondere die Appetitkontrolle (Genaueres 9.3.1).

Prüfungsschwerpunkte

Nebennierenerkrankungen:von-bisNebennierenerkrankungen:von-bisendokrines System:von-bis

+++Schilddrüse: Laborwerte, Hyper-/Hypothyreose, Autoimmunthyreoiditis Hashimoto, Morbus Basedow, Morbus Addison (Symptome, Elektrolytverschiebungen), Addison-Krise, Osteoporose (Ursachen, Therapie)
++Hyperparathyreoidismus (Ursachen, Labor), Phäochromozytom (Symptome, Therapie), Hypophysentumor (Symptome, Labor), AGS, Morbus Cushing (Dexamethasontest, CRH-Test), MEN I + II, thyreotoxische Krise
+Thyreoiditis de Quervain (Symptome, Therapie), Schilddrüsenkarzinome (Typen, Therapien), Conn-Syndrom

Anatomie, Physiologie, Biochemie

Hormonsekretion und -transport
Endokrine Hormone:TransportHormone:SekretionHormone:endokrineHormone gehören verschiedenen biochemischen Klassen mit entsprechend unterschiedlichen Eigenschaften an (Tab. 8.1):
  • PolypeptidhormonePolypeptide (sog. Peptidhormone): Peptidhormonez. B. Insulin, Prolaktin

  • Steroide (sog. Steroidhormone): Steroidhormonez. B. die Nebennierenrinden- und Sexualhormone

  • Amine (Amine:Hormonevon einer einzigen Aminosäure abgeleitete Hormone): z. B. die Schilddrüsenhormone und Katecholamine wie Adrenalin und Dopamin.

MERKE

Da Polypeptidhormone:SubstitutionPolypeptide im Verdauungstrakt zerlegt werden, können diese Hormone im Gegensatz zu den anderen Hormonen nicht oral substituiert werden (Beispiel: Insulin).

Die Hormone werden in den systemischen Blutkreislauf sezerniert und haben deshalb körperweit jeweils ähnliche Konzentrationen. Eine Ausnahme sind die hypothalamischen Releasing-Releasing-HormoneHormone, welche in das hypophysäre Pfortadersystem abgegeben werden und dadurch in der Hypophyse extreme Konzentrationsgipfel erreichen.
Viele Hormone (vor allem Steroide und Schilddrüsenhormone) werden in der Blutzirkulation an Proteine gebunden (Kasten Bindungsproteine von Hormonen), hier steht nur der ungebundene Hormonanteil (oft unter 1 % der Gesamthormonkonzentration) für biologische Wirkungen zur Verfügung. Durch die Bindung werden Schwankungen in den Plasmaspiegeln abgepuffert. Die Proteinbindung erfolgt dabei zum einen an spezifische Proteine mit hoher Affinität (z. B. thyroxinbindendes Globulin für die Schilddrüsenhormone, cortisolbindendes Globulin für das Kortisol), zum anderen an unspezifische Proteine mit niedriger Affinität, vor allem Albumin.

GUT ZU WISSEN

Bindungsproteine von Hormonen

  • ThyroxinThyroxin: Hormone:BindungsproteineBindungsproteine:Hormonethyroxinbindendes thyroxinbindendes Globulin (TBG)Globulin, Präalbumin:thyroxinbindendesthyroxinbindendes thyroxinbindendes PräalbuminPräalbumin

  • TrijodthyroninTrijodthyronin: thyroxinbindendes Globulin, Albumin

  • KortisolKortisol: kortisolbindendes kortisolbindendes GlobulinGlobulin

  • TestosteronTestosteron und ÖstradiolÖstradiol: sexualhormonbindendes sexualhormonbindendes GlobulinGlobulin

  • Insulin-like-Growth-Faktor 1 (IGF-Insulin-Like-Growth-Faktor 1 s. IGF-11,IGF-1 (Insulin-Like-Growth-Faktor 1) Mediator des Wachstumshormons): IGF-binding Protein (IGFBP).IGF-binding protein (IGFBP)

Praxisbezug

Da die biologische Aktivität vom ungebundenen (freien) Hormonanteil ausgeht, wird – wo immer möglich – der freie Anteil direkt bestimmt (etwa das freie T4, 8.4.2).

Hormonwirkung
Hormone:WirkungenHormone wirken an extrazellulären oder intrazellulären Rezeptoren. Hierdurch kann ihre unterschiedliche Wirkgeschwindigkeit teilweise erklärt werden:
  • Steroidhormone:WirkungenSteroidhormone und SchilddrüsenhormoneSchilddrüsenhormone sind membrangängig und wirken über intrazelluläre intrazelluläre Rezeptoren:HormoneRezeptoren: Sie binden sich an Proteine vor allem des Zytosols, werden dann als Rezeptor-Hormon-Komplexe in den Zellkern transportiert, wo sie durch Reaktion mit der DNA die Gen-Transkription beeinflussen. Sie wirken deshalb langsam (innerhalb von Stunden).

  • Peptidhormone:WirkungenPeptidhormone können die Rezeptoren:HormoneHormonrezeptorenZellmembran nicht passieren und wirken daher über extrazelluläre extrazelluläre Rezeptoren:HormoneRezeptoren, welche wiederum via GTP sog. Second-Messenger aktivieren (z. B. cAMP, Kalzium-Phospholipide oder die Tyrosin-Kinase). Die Second-Messenger wiederum bewirken:

    • Änderungen des Ionentransports an der Zellmembran: Dieser nicht-genomische Effekt ist für eine rasche Hormonwirkung innerhalb von Sekunden bis Minuten verantwortlich.

    • Änderungen der DNA, RNA oder Proteinsynthese: Dieser genomische Effekt erklärt die langsamere Wirkung innerhalb von Minuten bis Stunden.

Die Rezeptoren wurden pharmakologisch bei der Entwicklung sogenannter Antihormone benutzt. So besetzt z. B. das bei bestimmten Formen des Mammakarzinoms eingesetzte Tamoxifen die Östrogen-Rezeptoren. Das RU 486 (Mifeproston) besetzt die Progesteron-Rezeptoren und Rezeptorenblockiert so die für die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron-Wirkung.
Steuerung der Hormonsekretion und -wirkung
Hormone unterliegen zum einen einer ausgeprägten Autoregulation durch negatives und positives Feedback, zum anderen wird ihre Sekretion durch neurogene Einflüsse vor allem über den Hypothalamus gesteuert. Daneben wird die Hormonwirkung durch eine Veränderung der Hormonsensitivität der Zielgewebe sowie durch Einflüsse des autonomen Nervensystems beeinflusst.
Die Regulationsmechanismen im Detail
  • Hormone:FeedbackFeedback:HormoneFeedback: Im Hypothalamus:Releasing-HormoneHormone:RegulationsmechanismenHypothalamus produzierte Releasing-Releasing-HormoneHormone (z. B. TRH) bewirken die Sekretion der HypophysenhormoneHypophysenhormone (z. B. TSH), welche wiederum die periphere Hormondrüse (z. B. Schilddrüse) zur Produktion bzw. Abgabe des peripheren Hormons (z. B. T3 und T4) veranlassen (Abb. 8.1). Die Konzentration der peripheren Hormone wird von Hypophyse und Hypothalamus gemessen. Bei erhöhten Konzentrationen wird die Abgabe der hypophysären Hormone und der hypothalamischen Releasing-Hormone gebremst (sog. negatives Feedback). Neben diesem negativen Feedback spielt vor allem bei der Steuerung des Menstruationszyklus ein positives Feedback eine Rolle (Anstieg eines Hormons löst die Sekretion eines übergeordneten Hormons aus – im Falle des weiblichen Zyklus: ansteigende Östrogen-Konzentrationen triggern die GnRH-Sekretion).

  • Anzahl und Sensitivität der Hormonrezeptoren:SensitivitätHormonrezeptoren:AnzahlHormonrezeptoren: Durch längere Einwirkung erhöhter Hormonkonzentrationen kommt es bei manchen Hormonen (z. B. Insulin, Katecholamine, Angiotensin II) zu einer Verminderung oder erniedrigten Sensitivität der Hormonrezeptoren an den Zielgeweben (sog. Down-Regulation).Hormonrezeptoren:Down-RegulationDown-Regulation:Hormonrezeptoren Diese hat vor allem beim Insulin erhebliche klinische Bedeutung (sogenannte Insulin-Resistenz, 8.2). Im umgekehrten Falle (d. h. bei chronisch erniedrigten Hormonspiegeln) kann es durch Erhöhung der Rezeptordichte oder -sensitivität zur verstärkten peripheren Hormonwirkung kommen (Up-Regulation).Up-Regulation:HormonrezeptorenHormonrezeptoren:Up-Regulation

  • Neurogene Einflüsse: Diese erfolgen entweder über das ZNS oder über das autonome Nervensystem:

    • Steuerung durch das ZNS: Viele Hormondrüsen – insbesondere aber die Nebenniere und die Keimdrüsen – sind über die hypothalamisch-hypophysäre Achse neurogenen Einflüssen ausgesetzt. Der Hypothalamus spielt hier eine wichtige Rolle als Mittler zwischen Umwelt und Innenwelt sowie zwischen ZNS und Körper. Er ist unter anderem an der Regulation von Durst, Hunger und Körpertemperatur beteiligt, vermittelt aber auch den zirkadianen Rhythmus, den Menstruationsrhythmus sowie die Effekte von körperlicher Bewegung, Stress und Emotionen.

    • Steuerung durch das autonome Nervensystem: Die Sekretion der Stresshormone Stresshormone(v. a. Katecholamine) autonomes Nervensystem:Hormone, Steuerungwird darüber hinaus auch über das autonome Nervensystem beeinflusst.

Rhythmik der Hormonsekretion
Nur wenige Hormone haben konstante Gewebe- bzw. Serumspiegel; Beispiele sind die Schilddrüsenhormone, deren Spiegel sich im Verlauf der Zeit praktisch nicht ändern. Dies liegt einerseits an einer kontinuierlichen Sekretion der Schilddrüsenhormone, andererseits an ihrer langen Halbwertszeit (T4 etwa hat eine Halbwertszeit von ca. 7 Tagen).
Andere Hormone werden dagegen in Pulsen abgegeben (LH, FSH und ACTH werden beispielsweise in etwa 2-stündigen Pulsen sezerniert).
Darüber hinaus folgt die Sekretion vieler Hormone biologischen Rhythmen (zirkadianer zirkadianer Rhythmus:HormonsekretionRhythmus der ACTH-Sekretion sowie der GH-Sekretion, 28-tägiger Rhythmus der Gonadotropine LH und FSH), bei denen z. T. exogene und endogene Faktoren (Licht, Temperatur, Schlaf, Stress) eine Rolle spielen.

Krankheitsentstehung

Sowohl die gesteigerte als auch die Endokrinopathien:Krankheitsentstehungverminderte Hormonsekretion können zu endokrinologischen Erkrankungen führen. Auslösend hierfür kann eine Vielzahl von Pathomechanismen sein.
Tumoren
Die meisten Tumoren in Tumoren:HormondrüsenHormondrüsen:TumorenHormondrüsen sind gutartig. Sie können entweder aus dem endokrinen Funktionsgewebe entstehen (z. B. Schilddrüsenadenom)Schilddrüsenadenom und führen dann meist zu einer Überfunktion, sie können aber auch das interstitielle Gewebe betreffen (z. B. bestimmte Schilddrüsenkarzinome)Schilddrüsenkarzinom und dann unter Umständen durch Verdrängung des Funktionsgewebes eine Unterfunktion auslösen.
Über- und Unterfunktion können bei multifunktionellen Drüsen wie der Hypophyse auch koexistieren, z. B. indem ein hormonproduzierendes Adenom durch lokale Verdrängungseffekte die Sekretionsleistung des angrenzenden Funktionsgewebes beeinträchtigt. So kann etwa ein HypophysenadenomHypophysenadenom einerseits Wachstumshormon produzieren (8.6.5), andererseits aber die angrenzenden LH- und FSH-produzierenden Zellen schädigen und so einen HypogonadismusHypogonadismus mit Zyklusstörungen bzw. Libido- und Potenzverlust bedingen.
Sonderformen tumorbedingter Endokrinopathien sind:
  • paraneoplastische paraneoplastische SyndromeSyndrome: Bildung von Substanzen mit hormonähnlicher Wirkung oder aber eines bestimmten Hormons selbst. So können etwa beim kleinzelligen Bronchialkarzinom Substanzen mit ADH-ähnlicher Wirkung gebildet werden (Kasten Paraneoplastische Syndrome in 5.9.1).

  • multiple endokrine multiple endokrine Neoplasie s. MENMEN (multiple endokrine Neoplasie)Neoplasien (MEN): genetische Defekte lassen hormonsezernierende Neoplasien in mehreren Hormondrüsen entstehen (Kasten MEN und APS).

Entzündung
Entzündungen von Hormondrüsen:EntzündungEntzündung:HormondrüsenHormondrüsen sind entweder durch Infektionen bedingt (selten, z. B. bakterielle Thyreoiditis) oder durch Autoimmunprozesse. Praktisch jede Hormondrüse kann von autoimmunen Prozessen befallen sein. Die mit der autoimmunen Stimulation verbundene Entzündung kann selten zur (transienten) Überfunktion des Organs führen, häufiger ist die Unterfunktion durch Gewebeschädigung und Vernarbung.
Sonderformen der autoimmunbedingten Endokrinopathien:autoimmunbedingteautoimmunbedingte EndokrinopathienEndokrinopathien sind:
  • M. Morbus:BasedowBasedow-SyndromBasedow: Die im Rahmen dieser Erkrankung produzierten Antikörper stimulieren die Schilddrüse dauerhaft und führen zur Schilddrüsenüberfunktion.

  • autoimmune APS (autoimmunes polyglanduläres Syndrom)polyglanduläre polyglanduläre Syndrome:autoimmune s. APSautoimmunes polyglanduläres Syndrom s. APSSyndrome (Kasten MEN und APS): Diese entstehen durch organübergreifende Autoimmunprozesse.

GUT ZU WISSEN

MEN und APS

Die pathogenetischen Veränderungen bei Endokrinopathien können primär eine einzige Drüse betreffen (z. B. Hypophysenadenome), sie können jedoch auch nichtendokrines Gewebe mit einbeziehen (z. B. Morbus Basedow) oder mehrere endokrine Drüsen gleichzeitig betreffen. Letzteres wird im Rahmen von Neoplasien und von Autoimmunprozessen gesehen:

Multiple endokrine Neoplasien (MEN)

Dies sind seltene, mutationsbedingte, autosomal-dominant vererbte Erkrankungen mit (meist gutartigen) Neoplasien an verschiedenen endokrinen Organen.
  • MEN I (Wermer-Syndrom):Wermer-Syndrom MEN (multiple endokrine Neoplasie):Typ Iprimärer Hyperparathyreoidismus, Inselzelltumoren des Pankreas (v. a. Gastrinom:MEN IGastrinome und Insulinom:MEN IInsulinome), Hypophysenadenom:MEN IHypophysenadenome

  • MEN IIA (Sipple-Syndrom):Sipple-Syndrom MEN (multiple endokrine Neoplasie):Typ IIAprimärer Hyperparathyreoidismus, medulläres Schilddrüsenkarzinom:medulläres MEN IIASchilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom:MEN IIAPhäochromozytom

  • MEN IIB (Gorlin-Syndrom):Gorlin-Syndrom wie MEN IIA, zusätzlich jedoch Schleimhautneurinome (z. B. der Zunge) und marfanoider Habitus (groß, hager, spinnenfingrig).

Die zugrunde liegenden Mutationen konnten in den letzten Jahren aufgeklärt werden und ermöglichen so ein genetisches Screening von Familien: MEN IIA und MEN IIB beruhen auf einer Mutation des RET-RET-Protoonkogen:MutationProtoonkogens (einer Tyrosin-Kinase) auf Chromosom 10, bei MEN I liegt eine Mutation im sog. Menin-Menin-GenGen vor, einem Tumorsuppressor-Gen auf Chromosom 11.

Autoimmunes polyglanduläres Syndrom (APS)

Durch Autoimmunphänomene ausgelöste, in der Regel zur Unterfunktion führende Erkrankung mehrerer Hormondrüsen, oft von nichtendokrinen Autoimmunphänomenen wie Myasthenia Myasthenia gravis:APSgravis oder Sjögren-Sjögren-Syndrom:APSSyndrom begleitet.
  • APS Typ I: APS (autoimmunes polyglanduläres Syndrom)APS (autoimmunes polyglanduläres Syndrom):Typ I primärer Hypoparathyreoidismus, Morbus Addison-Syndrom:APS Typ IAddison, mukokutane Kandidose

  • APS Typ II: Morbus Addison APS (autoimmunes polyglanduläres Syndrom):Typ IIund entweder autoimmune Thyreoiditis:APS Typ IISchilddrüsenentzündung (Schmidt-Syndrom)Schmidt-Syndrom oder Typ-1-Typ-1-Diabetes:APS Typ IIDiabetes (Carpenter-Syndrom);Carpenter-Syndrom evtl. treten zusätzlich Zöliakie:APS Typ IIZöliakie, Myasthenia Myasthenia gravis:APS Typ IIgravis oder primärer Hypogonadismus auf

  • APS Typ III: APS (autoimmunes polyglanduläres Syndrom):Typ IIIbeliebige Kombination von autoimmuner Schilddrüsenentzündung und zwei anderen Autoimmunerkrankungen (endokriner oder organspezifischer Natur) inklusive perniziöser Anämie, ohne zwingendes Vorhandensein von Morbus Addison oder Diabetes mellitus.

Ausfall des übergeordneten Hormons
Fällt das übergeordnete Hormon aus, so kommt es zur Unterfunktion der von diesem Hormon stimulierten Drüse. So führt der Ausfall der hypophysären TSH-Produktion zur (dann als sekundär bezeichneten) Hypothyreose (Kasten Pathogenetische Klassifikation von Hormonachsenstörungen).

MERKE

Pathogenetische Klassifikation von Hormonachsenstörungen

  • primäre Störung: Hormonachsenstörungen:KlassifikationStörung der Hormondrüse (d. h. des peripheren Hormons)

  • sekundäre Störung: Störung auf der Ebene der Hypophyse (d. h. des glandotropen Hormons)

  • tertiäre Störung: Störung auf der Ebene des Hypothalamus (d. h. des Releasing-Hormons).

  • Als autonome Störung wird eine von der physiologischen Feedback-Hemmung abgekoppelte Sekretion bezeichnet (z. B. autonomes Schilddrüsenadenom).

Enzymdefekte
Die Biosynthese vieler Hormone:EnzymdefekteEnzymdefekte:HormoneHormone läuft über mehrere enzymatisch katalysierte Schritte. Ist eines der Enzyme defekt, so kommt es zum Mangel des zu bildenden Hormons und zum Aufstau der Vorstufen. Klassischer Vertreter dieser Gruppe ist das vor allem in der Pädiatrie bedeutsame adrenogenitale adrenogenitales SyndromSyndrom (8.7.3).
Rezeptoranomalien
Ein seltener, aber pathogenetisch wichtiger Mechanismus ist die Resistenz der Hormonrezeptoren:ResistenzHormonrezeptoren:AnomalienHormonrezeptoren. Hierdurch kann ein Hormon trotz normaler oder gar erhöhter Plasmaspiegel keine biologische Wirkung erzielen. Beispiele sind der PseudohyperparathyreoidismusPseudohyperparathyreoidismus, die testikuläre testikuläre FeminisierungFeminisierung, der Typ-2-Typ-2-DiabetesDiabetes sowie die familiäre Schilddrüsenhormonresistenz.

Diagnostische Prinzipien

Die Diagnostik bei Endokrinopathien:DiagnoseEndokrinopathien stützt sich auf drei Schritte:
  • Erkennen der klinischen Verdachtsmomente

  • Aufdecken der abnormen Hormonsekretion

  • Lokalisation der Endokrinopathie.

Die Einhaltung der Reihenfolge garantiert eine rasche, schlanke und auch kostengünstige Diagnosefindung.

MERKE

Es gilt: Funktionsdiagnostik kommt vor Lokalisationsdiagnostik.

Erkennen der klinischen Verdachtsmomente
Dieser Schritt ist oft sehr schwierig, denn Endokrinopathien:Verdacht, klinischerEndokrinopathien können zu Beginn klinisch weitgehend unauffällig verlaufen.
Dies liegt einerseits daran, dass sich Hormonstörungen mit vielfältigen, oft diffusen und schlecht lokalisierbaren Beschwerden mit einer breiten Differenzialdiagnose präsentieren, z. B. allgemeine Schwäche bei Nebenniereninsuffizienz:HypophysentumorenNebenniereninsuffizienz oder Kopfschmerzen:HypophysentumorenKopfschmerzen bei hypophysären Tumoren.
Zum anderen beginnen die Erkrankungen oft schleichend und schreiten nur langsam fort (z. B. Gesichtsveränderungen bei der Akromegalie).

MERKE

Endokrinopathien müssen auch und gerade bei vagen Allgemeinsymptomen differenzialdiagnostisch bedacht werden.

Neben Allgemeinsymptomen rufen Endokrinopathien vor allem Veränderungen des Körperbaus, der Haut und der Geschlechtsmerkmale bzw. -funktion hervor (Kasten Häufige Symptome).

GUT ZU WISSEN

Häufige Symptome bei Endokrinopathien

Allgemeinerscheinungen

  • Müdigkeit, Endokrinopathien:SymptomeSchwäche, Depression

  • Appetitveränderungen

  • Angst, Palpitationen, Tremor

  • Veränderungen des Durstgefühls, Polydipsie, Polyurie

  • Veränderungen des Wärmeempfindens. Endokrinopathien:Allgemeinerscheinungen

Veränderungen des Körperbaus

  • Körpergröße (Hochwuchs, Kleinwuchs)

  • Körpergewicht (Gewichtsverlust, Adipositas).

Haut

  • Veränderungen von Dermis und Epidermis (veränderte Textur und Pigmentierung, Trockenheit, Schwitzen)

  • Veränderungen der Haare und Hautanhangsgebilde (Haarausfall, Dünnerwerden der Haare, Hirsutismus, Onycholyse).

Geschlechtsorgane

  • Veränderungen von Libido und Potenz

  • Veränderungen der Pubertät (Pubertas praecox oder Pubertas tarda).

Fertilitätsstörungen

  • Zyklusstörungen (Oligo- und Amenorrhö)

  • Veränderungen des Brustgewebes: Gynäkomastie, Galaktorrhö, Brustatrophie.

Aufdecken der abnormen Hormonsekretion
Trotz ihrer extrem niedrigen Konzentrationen im Blut (10–9 bis 10–12 mol/l) stehen für fast alle Hormone empfindliche Labortests (meist Immunoassays) zur Verfügung. Die Interpretation setzt jedoch einige Kenntnis der hormonellen Physiologie voraus (8.1):
  • Proteinbindung:HormoneHormone:ProteinbindungProteinbindung: Die Messung der Gesamtkonzentration der an Plasmaeiweiße gebundenen Hormone kann irreführend sein, da die Konzentration der Plasmaproteine im Krankheitsfalle evtl. fluktuiert, z. B. Zunahme des Geschlechtshormon-bindenden Globulins bei Leberzirrhose ( Abfall des freien Testosterons mit klinischer Feminisierung, 8.7) oder östrogeninduzierte Zunahme des thyroxinbindenden Globulins (auch durch die Pille).

  • Physiologische Schwankungen der Hormonspiegel: Nur Hormone mit stabiler Sekretion und langer Halbwertszeit (z. B. Schilddrüsenhormone) können unabhängig von Abnahmezeit und -bedingungen interpretiert werden. Die Spiegel anderer Hormone sind abhängig von der Tageszeit (z. B. Kortisol), dem Menstruationszyklus (z. B. Östradiol), der Nahrung (z. B. Insulin) und der Position (z. B. Renin).

  • Abhängigkeit von externer Stimulation:Hormone:Stimulation, externe Alle StresshormoneStresshormone (Katecholamine, Prolaktin, GH, ACTH, Kortisol) werden durch externe Stressfaktoren beeinflusst. Allein die venöse Punktion kann hier das Ergebnis verfälschen, sodass diese Hormone oft aus liegenden Venenkathetern abgenommen werden.

Provokationstests
Die Interpretation von Basalspiegeln ist aus oben genannten Gründen schwierig. Hinzu kommt, dass geringgradige Hormonstörungen oft keine signifikanten Änderungen der Basalspiegel bewirken, sondern sich evtl. nur an einer Abflachung der Spitzenspiegel zeigen. Durch endokrinologische Provokationstests:HormoneHormone:ProvokationstestsEndokrinopathien:ProvokationstestsProvokationstests können die Unterschiede zwischen Normalzustand und Krankheitszustand akzentuiert werden. Diese nutzen die natürlichen Stimulations- und Feedback-Mechanismen des Körpers aus.

MERKE

Stimulationstests bringen eine Drüsenunterfunktion stärker zum Vorschein, Suppressionstests dagegen eine Überfunktion bzw. eine autonome Produktion.

  • Stimulationstests:EndokrinopathienHormone:StimulationstestsEndokrinopathien:StimulationstestsStimulationstests: Die Stimulation eines Hormons durch ein übergeordnetes Hormon (entweder glandotropes oder Releasing-Hormon) deckt die verminderte Sekretionskapazität der gestörten oder geschädigten Drüse auf.Beispiel: Bei der primären Nebenniereninsuffizienz bleibt nach ACTH-Gabe der zu erwartende Anstieg des Serum-Cortisols aus. Neben übergeordneten Hormonen können auch andere bekannte Stimuli des jeweiligen Hormons verwendet werden, z. B. Arginin oder Clonidin beim Wachstumshormon.

  • Suppressionstests:EndokrinopathienHormone:SuppressionstestsEndokrinopathien:SuppressionstestsSuppressionstests: Die Gabe eines peripheren Hormons unterdrückt normalerweise durch den negativen Feedback-Mechanismus die Sekretion des vorgeschalteten glandotropen oder Releasing-Hormons. Unterbleibt die Suppression, so muss eine autonome (d. h. vom Feedback-Mechanismus abgekoppelte) Drüsensekretion oder ein ektoper hormonproduzierender Tumor angenommen werden.

    Beispiel: Beim Morbus Cushing (ACTH-produzierender Hypophysentumor) bleibt nach Gabe eines synthetischen Steroidhormons die erwartete Suppression der hypophysären ACTH-Produktion aus.

Lokalisation der Endokrinopathie
Hier kommen die bildgebenden Endokrinopathien:LokalisationEndokrinopathien:bildgende DiagnostikVerfahren zum Einsatz, wobei die vorangeschaltete Funktionsdiagnostik meist schon einen konkreten Verdacht auf den Ort der Störung ergibt:
  • Ultraschall: vor allem bei der Schilddrüsendiagnostik

  • CT: zur Darstellung der intraabdominellen Drüsen (z. B. Ovarien, Nebenniere)

  • MRT: vor allem zur Abklärung intrakranieller Tumoren geeignet (Kraniopharyngeom, Sellatumoren)

  • nuklearmedizinische Untersuchungen: z. B. 123Jod-Szintigraphie zur Lokalisation einer ektopen Schilddrüse.

Schilddrüse

Die Schilddrüsenerkrankungen:von-bisSchilddrüse beeinflusst die Stoffwechselaktivität vieler Gewebe. Sie erkrankt häufiger als andere endokrine Drüsen, ihre Störungen können jedoch sowohl funktionell als auch strukturell leichter abgeklärt werden als die der meisten anderen Hormondrüsen. Auch sind Schilddrüsenerkrankungen fast immer mit relativ einfachen Mitteln behandelbar.
Schilddrüsenerkrankungen manifestieren sich in:
  • Schilddrüse:FunktionsstörungenFunktionsstörungen, d. h. Störungen der Sekretion der Schilddrüsenhormone mit entweder Überfunktion (Hyperthyreose)Hyperthyreose oder Unterfunktion (Hypothyreose)Hypothyreose

  • Schilddrüse:StrukturveränderungenStrukturveränderungen: Diese können als Vergrößerung das ganze Organ betreffen (diffuse Struma) Strumaoder fokal als (benigne oder maligne) SchilddrüsenknotenKnoten:SchilddrüseKnoten in Erscheinung treten.

MERKE

Nicht jede Strukturveränderung muss gleichzeitig mit einer Funktionsstörung einhergehen!

Anatomie und Physiologie

Anatomie
Die Schilddrüse:Anatomieschmetterlingsförmige Drüse besteht aus zwei durch den Isthmus verbundenen Seitenlappen. Sie ist am Schildknorpel des Kehlkopfs angeheftet und bewegt sich deshalb bei Schluckbewegungen auf und ab (Abb. 8.2).
Embryologie
Das Schilddrüsengewebe deszendiert während Schilddrüse:Embryologieder Embryonalentwicklung vom Zungengrund zu seinem späteren Situs vor der Trachea. Verbliebenes Schilddrüsengewebe kann bisweilen am Zungengrund (Zungenschilddrüse mit evtl. Entwicklung einer Zungengrundstruma)ZungengrundstrumaStruma:Zungengrund oder entlang dem Deszensus-Weg in der Mittellinie des Halses gefunden werden.
Histologie
Das Schilddrüsengewebe besteht Schilddrüse:Histologieaus Follikeln, die von einem einschichtigen kubischen Follikelepithel ausgekleidet sind und einer Basalmembran aufsitzen (Abb. 8.3). Zwischen den Basalmembranen liegen die parafollikulären Schilddrüse:parafollikuläre Zellenparafollikuläre Zellen:SchilddrüseZellen, von denen einige als Kalzitonin-sezernierende C-Schilddrüse:C-ZellenC-Zellen:SchilddrüseZellen besondere sekretorische Aufgaben haben. In den Follikeln liegt das von den Thyreozyten gebildete Thyreoglobulin, ein jodiertes Glykoprotein, in dessen Verbund die Biosynthese von T3 und T4 stattfindet. Die Abgabe von T3 und T4 aus den Follikeln erfolgt durch Hydrolyse des ThyreoglobulinThyreoglobulins.
Physiologie
Die zentrale Aufgabe der Schilddrüse:PhysiologieSchilddrüse besteht in der Synthese und Sekretion der SchilddrüsenhormoneHormone:SchilddrüseSchilddrüsenhormone Trijodthyronin (T3)TrijodthyroninT3 s. Trijodthyronin und dessen Vorläufer Thyroxin (T4).ThyroxinT4 s. Thyroxin Beide werden aus der Aminosäure Tyrosin durch Anlagerung von elementarem Jod gebildet. T4 enthält vier Jod-Atome, T3 dagegen nur drei.
  • T3 hat eine Halbwertszeit von etwa einem Tag und ist das an den Zellkernrezeptoren wirksame Hormon. Es wird im Gegensatz zum T4 nur in geringen Mengen in der Schilddrüse selbst gebildet, kann jedoch auch peripher, z. B. in der Leber, mithilfe des Enzyms Dejodase aus T4 gebildet werden (sog. Konversion, hierfür ist lediglich die Abspaltung eines Jod-Atoms notwendig). Fast das gesamte T3 ist proteingebunden, nur 0,4 % des T3 zirkulieren in der biologisch aktiven, freien Form (fT3).

  • fT3T4 hat eine längere Halbwertszeit (ca. 7 Tage) und liegt im Serum noch stärker proteingebunden vor, nur 0,04 % zirkulieren in der freien Form (fT4). Obwohl es auch fT4eigene – extranukleäre – Wirkungen hat, kommt ihm vor allem eine Prohormon-Funktion zu, d. h., es ist eine Hormonvorstufe, aus der das am Zellkern aktive Hormon T3 gebildet wird.

Zur biologischen Wirkung der Schilddrüsenhormone Abb. 8.4.
T3 und T4 werden in der Schilddrüse im Schilddrüsenhormone:WirkungenThyreoglobulin gespeichert und bei Bedarf in die Blutbahn abgegeben. Die Proteinbindung im Blut erfolgt vor allem an ein spezifisches thyroxinbindendes Globulin (TBG), aber auch an Albumin und Präalbumin. Nur der verbleibende freie Anteil des Hormons ist biologisch aktiv und nimmt an der Rückkoppelungsregulation teil.
Die Menge und Bindungsfähigkeit der Bindungsproteine unterliegt vielfältigen physiologischen und pathophysiologischen Einflüssen. Die Gesamtmenge der transportierten Schilddrüsenhormone schwankt deshalb, nicht jedoch ihr freier Anteil. Daher werden i. d. R. stets die freien Hormone (fT3 und fT4) bestimmt.
Jod-Aufnahme
Jodid Schilddrüse:JodaufnahmeJodaufnahme:Schilddrüsewird von den Thyreozyten aktiv mithilfe eines speziellen Transportsystems (des Natrium-Jodid-Symporters)Natrium-Jodid-Symporter aufgenommen, zu elementarem Jod oxidiert (Jodination)Jodination und daraufhin in das Tyrosin eingebaut (Jodisation). JodisationDer Tagesbedarf des Erwachsenen an Jod liegt bei 200 g und wird in Deutschland trotz deutlicher Verbesserungen in den letzten Jahren immer noch nicht ganz gedeckt.
Jod-Mangel
Ein Jod-Mangel ist Jodmangelüblicherweise definiert als eine Jodid-Ausscheidung von weniger als 100 g Jodid/g Kreatinin im Urin. Die Schilddrüse kann sich zunächst durch vermehrte Jod-Utilisation und eine verstärkte Sekretion von T3 (spart ein Jod-Atom ein) an den Mangelzustand anpassen. Erst bei extremer Jod-Armut wird die TSH-Bildung durch Abfall der produzierten Hormonmenge angeregt und führt zur Strumabildung. Folgen des Jodmangels sind:
  • auto- und parakrine Sekretion von Wachstumsfaktoren, wie z. B. Epidermal Growth Factor (EGF)Jodmangel:Epidermal Growth Factor (EGF)Epidermal Growth Factor (EGF):Jodmangel, der seinerseits zur Hypertrophie und Hyperplasie der Schilddrüse (Struma)Struma:JodmangelJodmangel:Struma führt. Diese Zunahme des Funktionsgewebes kann die Jod-Utilisation oft langfristig verbessern, führt aber häufig zu nachteiligen raumfordernden Effekten (s. Text).

  • SchilddrüsenautonomieSchilddrüsenautonomie: Sie ist zumindest zum Teil durch Jodmangel bedingt und stellt wohl eine Fehladaptation an einen chronischen Jodmangel dar (8.4.4). Bei fast allen älteren Struma-Patienten lässt sich zumindest ein gewisses Maß an Autonomie nachweisen.

Hypothalamisch-hypophysärer Regelkreis
Synthese der Schilddrüsenhormone:hypothalamisch-hypophysärer Regelkreishypothalamisch-hypophysärer Regelkreis:SchilddrüsenhormoneSchilddrüsenhormone T3 und T4 sowie ihre Abgabe aus Thyreoglobulin unterliegen dem stimulierenden Einfluss des im Hypophysenvorderlappen produzierten Thyreoidea-stimulierenden TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon, Thyreotropin)Thyreoidea-stimulierendes Hormon:s. TSHHormons (thyroid stimulating hormone, TSH) oder Thyreotropin s. TSHThyreotropins. Dessen Sekretion wiederum erfolgt als Antwort auf die Sekretion des TRH (Thyrotropin-Releasing-Hormon)Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) durch den Hypothalamus. Die Achse aus Hypothalamus, Hypophysenvorderlappen und Schilddrüse wird dadurch zum Regelkreis, sodass die freien Schilddrüsenhormone im Serum einen hemmenden Einfluss auf die TSH-Sekretion, womöglich auch auf die TRH-Sekretion besitzen (negativer Feedback-Mechanismus).
TSH stimuliert aber nicht nur die Synthese von T3 und T4 in den Follikeln sowie die Hydrolyse des ThyreoglobulinThyreoglobulins und damit die Abgabe der bereits synthetisierten Schilddrüsenhormone, es stimuliert auch das Wachstum der Schilddrüsenzellen selbst. Hierdurch kommt es nach längerer Einwirkung hoher TSH-Konzentrationen zur Struma.

Diagnostisches Vorgehen bei Schilddrüsenerkrankungen

Anamnese und Befund
Anamnese
  • Größenveränderung Schilddrüsenerkrankungen:Anamneseder Schilddrüse, Druck- oder Kloßgefühl, Heiserkeit, Dyspnoe, Stridor

  • Schilddrüsenerkrankungen in der Familie (insbesondere Struma)

  • Medikamentenanamnese, Ernährungsgewohnheiten (jodiertes Salz? Fisch?), Kontrastmittelapplikation in den letzten Monaten (die damit verbundene Jod-Zufuhr kann eine latente Hyperthyreose:latenteHyperthyreose manifest werden lassen)

  • gezielte Fragen nach Symptomen einer Schilddrüsenüberfunktion oder -unterfunktion (8.4.4 und 8.4.5).

Befund
Die Schilddrüse wird immer am Schilddrüsenerkrankungen:Befundesitzenden Patienten untersucht:
  • Inspektion des Halses (sichtbare Struma?)

  • Palpation der Schilddrüse (erfordert viel Erfahrung): Palpation von vorne mit beiden Daumen bzw. von hinten mit den übrigen Fingern beider Hände, Patienten schlucken lassen, sodass die Schilddrüse dem Untersucher über die Finger gleitet. Die Schilddrüse ist immer Schilddrüse:Schluckverschieblichkeitschluckverschieblich, auch wenn sie vergrößert ist (Abgrenzung von nichtthyreoidalen Schwellungen).

  • ggf. Auskultation (bei stark vaskularisierter Struma:vaskularisiertesStruma, etwa bei Morbus Basedow, kann ein SchwirrenBasedow-Syndrom:Schwirren zu hören sein)

  • ausführliche Allgemeinuntersuchung mit besonderem Augenmerk auf Haut (Myxödem, 8.4.5, Feuchtigkeit, Haartextur), Herz-Kreislauf-System (Herzrhythmusstörungen, Bradykardie/Tachykardie, Hypertonie/Hypotonie), Augen (erweiterte Lidspalte und Exophthalmus bei Morbus Basedow mit endokriner Orbitopathie; 8.4.4).

Abklärung der Schilddrüsenfunktion
Bestimmung des basalen TSH
Das basale, d. h. Schilddrüsenerkrankungen:Funktionsabklärungnicht durch Stimulationsverfahren angeregte Schilddrüsenerkrankungen:TSH, basalesTSH ist der empfindlichste Parameter zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion. Dieser Wert kann selbst dann schon eine Funktionsstörung der Schilddrüse anzeigen, wenn die peripheren Schilddrüsenhormone noch im Normbereich liegen: Bei eingeschränkter Sekretionskapazität der Schilddrüse zum Beispiel steigt das TSH an, durch die damit verbundene vermehrte Stimulation der Schilddrüse ist der Gesamtausstoß an Schilddrüsenhormonen trotz der Funktionseinschränkung normal (sog. latente fakultative subklinische Schilddrüsenfunktionsstörung:manifesteSchilddrüsenfunktionsstörung:latenteFunktionsstörung). Zur Normabweichung der peripheren Schilddrüsenhormone (sog. manifeste Funktionsstörung) kommt es erst, wenn die Schilddrüse trotz erheblicher Stimulation mit den Bedürfnissen des Organismus nicht mehr Schritt halten kann (Tab. 8.2).

Praxisbezug

Bei der Interpretation des TSH ist allerdings zu beachten, dass die Konzentration an TSH nicht nur über das negative Feedback bei einer primären Schilddrüsenstörung verändert sein kann, sondern auch hypophysäre oder hypothalamische Störungen der TSH-Sekretion widerspiegeln kann. Solche sekundären und tertiären Schilddrüsenstörungen sind allerdings so selten, dass sich die alleinige Bestimmung des TSH ohne gleichzeitige Bestimmung der peripheren Schilddrüsenwerte als Screening-Test der Schilddrüsenfunktion durchgesetzt hat.

Bestimmung der peripheren Schilddrüsenhormone
Die Gesamtkonzentration der peripheren Schilddrüsenhormone T3 Schilddrüsenerkrankungen:T3/T4und T4 Hyperthyreose:T3/T4ist bei Hyperthyreose erhöht und bei Hypothyreose:T3/T4Hypothyreose erniedrigt. Sie kann jedoch auch auf eine Erhöhung des thyroxinbindenden Globulins (TBG)thyroxinbindendes Globulin (TBG):Erhöhung – etwa bei Östrogen-Therapie oder Schwangerschaft – zurückzuführen sein, ohne dass eine Hyperthyreose vorliegt. Umgekehrt können T3 und Leberzirrhose:T3/T4, erniedrigtesT4 bei Leberzirrhose oder nephrotischem Syndrom nephrotisches Syndrom:T3/T4, erniedrigteserniedrigt sein (vermindertes TBG), ohne dass eine Hypothyreose vorliegt. Heute werden deshalb fast nur noch die freien Hormonwerte (fT3 Schilddrüsenerkrankungen:fT3/fT4und fT4) fT3bestimmt.
TRH-Test
fT4Dieser Stimulationstest, TRH-TestSchilddrüsenerkrankungen:TRH-Testbei dem die TSH-Spiegel vor und nach i. v. Gabe von TRH bestimmt werden, wird heute nur noch bei Verdacht auf sekundäre bzw. tertiäre Schilddrüsenfunktionsstörungen durchgeführt oder dann, wenn die Bestimmung des basalen TSH keine eindeutige Zuordnung erlaubt. Der TRH-Test ist hoch positiv (überschießende TSH-Antwort auf TRH-Gabe) bei primärer Hypothyreose, negativ bei sekundärer (hypophysärer) Hypothyreose und positiv bei tertiärer (hypothalamischer) Hypothyreose.
Ätiologische Abklärung und bildgebende Untersuchungen
Sonografie (Abb. 8.5 und Abb. 8.6)
Die Sonografie ist unverzichtbare Routinemethode für:
  • Aussagen über mögliche Schilddrüsensonographie:NormalbefundStrukturveränderungen, z. B. zur Abklärung von Schilddrüsenknoten (solide oder zystische Veränderungen?)

  • Aussagen zum Echomuster, z. B. charakteristische Echoarmut bei Autoimmunthyreoiditis

  • Bestimmung der Szintigraphie:SchilddrüseSchilddrüsenvoluminaSchilddrüsenszintigraphieSchilddrüsenerkrankungen:SzintigraphieSchilddrüsenvolumina: Die oberen Grenzwerte für das Volumen des Schilddrüsengewebes betragen bei Frauen 18 ml, bei Männern 25 ml (Formel zur Annährung: Länge Breite Tiefe [cm] 0,5 Volumen [ml]). Daumenregel: die normale Schilddrüse ist nicht größer als das Daumenendglied des entsprechenden Patienten.

  • Steuerung der Feinnadelbiopsie (s. u.).

Szintigrafie (Abb. 8.7 bis 8.9)
Prinzip: Funktionell aktive SchilddrüsenszintigraphieSchilddrüsenerkrankungen:SzintigraphieFollikelzellen nehmen neben stabilem Jod auch verschiedene andere radioaktive Substanzen auf. Daher ist eine Aussage über den Funktionszustand des Schilddrüsenparenchyms sowie eine Lokalisation funktionsgestörter Areale möglich (Funktionstopografie).

Praxisbezug

Die Aufnahme des Radionuklids ist bei erhöhten Jod-Konzentrationen gestört. 4–6 Wochen vor der Untersuchung sollten deshalb keine jodhaltigen Medikamente oder Kontrastmittel gegeben und auch keine jodhaltigen Desinfektionsmittel (z. B. Betaisodona) verwendet werden.

Meist wird die quantitative Szintigrafie mit 99mTechnetium-Pertechnetat (99mTcO4)99mTechnetium-Pertechnetat (99mTcO4):Schilddrüsenszinitgraphie durchgeführt. Die Tc-Szintigrafie erlaubt die Quantifizierung der Schilddrüsenfunktion, indem die Radionuklidaufnahme (TcTU: technetium thyroideal uptake, ein indirektes Maß der Jodaufnahme) gemessen wird. Darüber hinaus sind folgende funktionstopografischen Aussagen über unterschiedlich speichernde Schilddrüsenareale möglich:
  • kalter Knoten Schilddrüsenknoter:kalterohne nennenswerte Speicherung, z. B. Zyste, Schilddrüsenkarzinom (Abb. 8.8).

MERKE

Die Karzinomwahrscheinlichkeit in einem szintigrafisch kalten, sonografisch echoarmen, nichtzystischen Knoten beträgt ca. 4 %. Jeder derartige Knoten ist daher malignitätsverdächtig und muss abgeklärt werden (Kasten Schilddrüsenknoten).

  • warmer warmer Knoten:SchilddrüseSchilddrüsenknoten:warmerSchilddrüsenknoten:heißerKnoten (Abb. 8.8) mit im Vergleich zur normal belegten Umgebung stärkerer Knoten:warmerSpeicherung Knoten:heißer(z. B. autonomes Adenom unifokale Autonomie)

  • heißer heißer Knoten:SchilddrüseKnoten (Abb. 8.9) mit intensiver Speicherung bei subnormaler Speicherung des übrigen Schilddrüsengewebes (z. B. dekompensiertes autonomes Adenom)

  • diffuse Mehrspeicherung (z. B. bei disseminierter Autonomie).

Suppressionsszintigramm
Geringgradige Suppressionsszintigramm:SchilddrüseSchilddrüsenerkrankungen:SuppressionsszintigrammSchilddrüse:SuppressionsszintigrammAutonomien können sich sowohl dem laborchemischen als auch dem szintigraphischen Nachweis entziehen, insbesondere dann, wenn sie disseminiert sind und somit nicht durch eine inhomogene Nuklidbelegung auffallen. Zum Ausschluss und ggf. zur Quantifizierung des autonomen Potenzials der Schilddrüse ist deshalb die Szintigrafie unter medikamentös supprimiertem TSH indiziert (Suppressionsszintigramm, das TSH sollte dabei unter 0,1 mU/l liegen). Hierfür muss der Patient vor der Untersuchung mehrere Wochen lang Thyroxin einnehmen. In der Suppressionsszintigrafie stellt sich nur noch autonomes Gewebe dar, d. h. Areale, die sich der Regulierung durch TSH entzogen haben. Die Quantifizierung des autonomen Schilddrüsengewebes erfolgt durch die Bestimmung der Radionuklidaufnahme (TcTU, s. o.) unter Suppressionsbedingungen.

GUT ZU WISSEN

Schilddrüsenknoten

SchilddrüsenknotenSchilddrüsenknoten sind – vor allem im höheren Alter – häufig. Meist liegen gutartige Adenome, Kolloidknötchen, Zysten oder knotige Entzündungen (z. B. bei Thyreoiditis:SchilddrüsenknotenSchilddrüsenknoten:ThyreoiditisThyreoiditis) zugrunde. Folgende Risikofaktoren sprechen für ein malignes Geschehen:
  • Anamnese: Schilddrüsenknoten:Anamnesevorhergegangene Bestrahlung (z. B. gegen Thymusvergrößerung oder Hämangiome), neu aufgetretener Knoten mit raschem Wachstum, jugendliches Alter, männliches Geschlecht, positive Familiengeschichte (medulläres Karzinom)

  • Befund: harter, fixierter singulärer Knoten, Lymphadenopathie, Heiserkeit (Stimmbandlähmung)

  • Bildgebung: Schilddrüsenknoter:kalterkalter Knoten in der Szintigrafie, solide, oft echoarme Struktur im Ultraschall.

Einzelknoten sollten deshalb immer mittels Sonografie, Szintigrafie und ggf. durch Feinnadelpunktion abgeklärt werden.
Feinnadelbiopsie (Aspirationszytologie)
Diese wird zur zytologischen Aspirationszytologie:SchilddrüsenknotenKlärung einer fokalen Läsion meist ab etwa 1 cm Größe durchgeführt (Adenom? Thyreoiditis? Zyste? Karzinom?). Die Punktion sollte stets unter Ultraschallkontrolle erfolgen. Allerdings lässt sich bei jeder dritten Punktion keine klare Aussage über die zugrunde liegende Läsion treffen.
Schilddrüsenautoantikörper
Die autoimmune Entzündung der Schilddrüsen(auto)antikörper:SchilddrüsenknotenSchilddrüse ist eine der häufigsten Ursachen einer Schilddrüsenfunktionsstörung (z. B. Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow). Bestimmt werden können Autoantikörper gegen verschiedene antigene Bestandteile der Schilddrüse:
  • Autoantikörper gegen TSH-TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK)Rezeptor (TRAK)TRAK (TSH-Rezeptor-Antikörper), finden sich in mehr als 90 % beim Morbus Basedow.

  • Autoantikörper gegen thyreoidale thyreoidale Peroxidase:Antikörper (TPO-AK)Peroxidase (TPO-AK,Autoantikörper:gegen thyreoidale Peroxidase (TPO-AK) früher mikrosomale Antikörper, MAK): erhöht bei Hashimoto-Thyreoiditis (in etwa 90 %), teilweise auch beim Morbus Basedow

  • Thyreoglobulin-Antikörper (TgAK, früher TAK)Thyreoglobulin-Antikörper (TgAK): erhöht bei Hashimoto-Thyreoiditis, unspezifisch.

Struma

Als Struma wird grundsätzlich jede Vergrößerung der Schilddrüse bezeichnet, unabhängig von ihrer Konsistenz oder einer möglicherweise gleichzeitig bestehenden Funktionsstörung. Eine Struma kann eutop (normale Lage der Schilddrüse im Halsbereich oder substernal) oder dystope Strumadystop (intrathorakal oder am Zungengrund) gelegen sein. Die Größenbestimmung ist einfach und schnell mittels Sonografie möglich (s. o.) und ersetzt oft die WHO-Stadieneinteilung, die auf dem Inspektions- bzw. Palpationsbefund bei der körperlichen Untersuchung beruht.

MERKE

Die normale Größe der Schilddrüse ist allerdings von der endemischen Jodversorgung abhängig (die Schilddrüsen deutscher Kinder sind im Schnitt doppelt so groß wie die skandinavischer Kinder).

Manche der Siedlungsräume des Menschen sind aufgrund geologischer Besonderheiten Jodmangelgebiete. Mehr als 200 Mio. Menschen leiden weltweit an einer Struma, so auch mindestens 15 % der Deutschen. Dabei bestehen aufgrund der unterschiedlichen geologischen Gegebenheiten starke regionale Unterschiede. In Küstengebieten ist die Struma-Prävalenz durch den Fischverzehr etwas geringer. In den vergangenen Jahren hat sich in Deutschland die Jodversorgung durch Struma:JodmangelJodmangel:Strumadie Einführung von jodiertem Salz im Haushalt und in der Lebensmittelindustrie sowie durch Jodid-Zusätze zum Kraftfutter der Milchkühe deutlich gebessert – die Jodversorgung wird heute bei 70 % der Bevölkerung als ausreichend angesehen.
Klinik
Nicht selten ist die Struma Struma:Klinikein Zufallsbefund, und der Arzt wird wegen kosmetischer Bedenken aufgesucht (Abb. 8.10). Die Konsistenz der Struma ist je nach Ätiologie, Stadium und Ausprägung variabel (Kasten Formen der Struma).
Eventuell spürt der Patient ein Druck- oder Kloßgefühl im Hals, später können Schluckbeschwerden und ein Gefühl der Luftnot auftreten. Bei länger bestehender großer Struma kann ein inspiratorischer Stridor als Folge der druckbedingten Tracheomalazie:StrumaTracheomalazie entstehen (heute ebenso wie die durch Gefäßkompression bedingte obere Einflussstauung, obere:StrumaEinflussstauung selten).
Ätiologie und Pathogenese
Die Struma:ÄtiologieStruma durch endemischen Jodmangel (endemische Struma) Struma:endemischeist die in den meisten Ländern häufigste Form. Betroffen sind vor allem die Bewohner von Gebirgsregionen, aber auch Menschen mit erhöhtem Jodbedarf (z. B. während der Wachstumsphase, Schwangerschaft und Laktation). Durch den endemischen alimentären Jodmangel entsteht eine Hyperplasie und Hypertrophie der Thyreozyten. Klinisch besteht in den ersten Jahren eine diffuse Schilddrüsenvergrößerung (Struma diffusa), später kommt es durch regressive und degenerative Veränderungen oft zum knotigen Gewebeumbau (Knotenkropf, KnotenstrumaStruma nodosa).
Struma:nodosaJodmangel kann neben der Struma auch Jodmangel:Schilddrüsenautnomieeine thyreoidale Autonomie auslösen, sodass bei manchen Patienten in der Struma autonome Knoten vorliegen. Diese können wie alle Formen der Autonomie in eine hyperthyreote Stoffwechsellage übergehen, sodass dann eine hyperthyreoter Knotenstruma vorliegt.
Neben dem Jodmangel können weitere Mechanismen eine nichtendemische oder sporadische StrumaStruma:sporadische bedingen; sie sind insgesamt aber deutlich seltener:
  • Morbus Basedow: Die autoimmune Stimulation im Rahmen des Morbus Basedow geht oft mit einer erheblichen Schilddrüsenvergrößerung einher (meist weiche, symmetrische Struma). Die Schilddrüse ist dabei so stark vaskularisiert, dass u. a. ein Schwirren getastet oder ein thyreoidales Strömungsgeräusch auskultiert werden kann.

  • Schilddrüsenentzündungen (8.4.6) (schmerzhafte, harte Struma bei akuter oder subakuter Thyreoiditis)

  • maligne Tumoren (Schilddrüsenkarzinom, Lymphom, Metastasen), schmerzlose, harte Struma

  • Stimulation durch TSH- oder TRH-produzierende TRH-produzierende Tumoren:StrumaTRH-produzierende Tumoren:StrumaStruma:TRH-produzierende TumorenTumoren

  • strumigene Substanzen (bestimmte Kohlsorten, Maniok, Thiocyanate, Lithium u. a.): Diese Substanzen behindern die Jodverwertung oder die Synthese von Schilddrüsenhormonen und führen so zu einer meist diffusen Struma.

  • Jodverwertungsstörungen:StrumaJodverwertungsstörungen: seltene, oft angeborene Biosynthesedefekte der Schilddrüsenhormone

  • Hormonresistenz: unzureichende Wirkung der Schilddrüsenhormone in den Zielzellen der Körpergewebe (sowohl TSH als auch fT4 und fT3 sind erhöht) – angeboren.

GUT ZU WISSEN

Erscheinungsformen der Struma

  • weich und symmetrisch: oft bei Jodmangel, aber auch bei Morbus Basedow

  • knotig: z. B. bei autonomen Adenomen, im Spätstadium des Jodmangels oder bei Hashimoto-Thyreoiditis

  • schmerzhaft und hart: bei akuter oder subakuter Thyreoiditis

  • schmerzlos und hart: bei Schilddrüsenkarzinom

  • eisenhart (sog. Riedel-Struma, 8.4.6).

Diagnostisches Vorgehen
Dieses hat drei Struma:DiagnoseZielrichtungen:
  • Feststellung der Stoffwechsellage durch Bestimmung des TSH (Tab. 8.3)

  • Quantifizierung der Schilddrüsenvolumina:StrumaSchilddrüsenvergrößerung durch sonografische Volumenbestimmung, evtl. auch durch CT (Erfassung retrosternaler oder thorakaler Strumaanteile). Eine Trachealkompression kann durch Tracheazielaufnahmen abgeklärt werden, ggf. während der Patient saugt bzw. presst (dies ermöglicht die Diagnose einer Tracheomalazie).

  • ätiologische Zuordnung durch Sonografie (z. B. Echoarmut bei Entzündung), Szintigrafie (bei Verdacht auf Autonomie oder Malignität) und ggf. Bestimmung der Schilddrüsenantikörper (Ausschluss einer Hashimoto-Thyreoiditis oder eines Morbus Basedow) bzw. Feinnadelbiopsie.

Therapie
Die endemische Struma kann auf drei Wegen therapiert werden: medikamentös, operativ oder nuklearmedizinisch.
Die Therapie der nichtendemischen Strumaformen folgt jeweils spezifischen Ansätzen, sie ist in den entsprechenden Abschnitten besprochen.
Medikamentöse Therapie
Zur antihyperplastischen Strumatherapie stehen zwei Substanzen zur Verfügung: Jodid:StrumaJodid Struma:Jodidund Thyroxin:StrumaThyroxin. Über die Frage, welche der beiden Therapieformen die effektivere ist, sind regelrechte Glaubenskriege entbrannt. Darüber wird oft vergessen, dass die entscheidende Frage in der Strumatherapie die der Frühzeitigkeit des Therapiebeginns ist. Die medikamentöse Behandlung ist bei lange bestehenden, bereits regressiv umgebauten Strumen wirkungslos. Auch autonomes Schilddrüsengewebe spricht in der Regel nicht mehr auf die medikamentöse Therapie an.
  • Jodid beseitigt den intrathyreoidalen Jodmangel und dadurch die kompensatorische Hyperplasie. Diese Therapie wird heute bei der euthyreoten Struma ohne Autonomie bei Jugendlichen und Kindern bevorzugt. Bei Patienten über 40 Jahre muss vor Therapiebeginn das Vorliegen einer funktionell relevanten Autonomie durch TSH-Bestimmung ausgeschlossen werden, um die Gefahr einer durch Jodid-Gabe ausgelösten hyperthyreoten Dekompensation zu vermeiden. Die substituierte Jodid-Dosis beträgt 200 g/d beim Erwachsenen und 100 g/d bei Kindern (ungefährer Tagesbedarf).

  • Erweist sich der Erfolg einer 6–12-monatigen alleinigen Jod-Therapie als unzureichend oder ist eine schnelle Volumenreduktion erwünscht, wird auf die Kombinationstherapie mit L-Thyroxin und Jodid übergegangen. Der Thyroxin-Zusatz bremst die der Hypertrophie zugrunde liegende TSH-Produktion und nutzt damit ein zusätzliches antihyperplastisches Therapieprinzip. In der Schwangerschaft ist diese Therapieform Mittel der Wahl. Die individuell richtige Substitutionsdosis wird durch Kontrolle der Schilddrüsenwerte ermittelt – angestrebt wird ein niedrig-normales TSH bei normalen fT3- und fT4-Werten.

  • Durch die medikamentöse Therapie lässt sich die Schilddrüse um etwa 30–40 % verkleinern.

Praxisbezug

Die alleinige Gabe von Schilddrüsenhormonen (L-Thyroxin T4) als längerfristige Monotherapie ist pathogenetisch weniger sinnvoll und führt nach Absetzen zwangsläufig zu einem Strumarezidiv.

Subtotale Strumektomie
Die operative Therapie ist für Strumektomie:StrumaStruma:Strumektomie, subtotalegroße Knotenstrumen Knotenstrumaüber 50 ml, insbesondere bei lokalen mechanischen Komplikationen oder bei Malignomverdacht, angezeigt. In der Regel werden beide Schilddrüsenlappen subtotal reseziert, das heißt unter Belassung eines möglichst noch ausreichend funktionstüchtigen Geweberestes. Bei völligem knotigem Umbau der Schilddrüse kann eine Thyreoidektomie nötig sein, auch um komplikationsträchtige Rezidiveingriffe zu vermeiden. Postoperativ ist eine Rezidivprophylaxe mit Jodid, bei nicht ausreichendem Restgewebe auch eine Substitution mit L-Thyroxin erforderlich. Bei der Substitutionstherapie wird Thyroxin so dosiert, dass der TSH-Spiegel im Normbereich liegt.
Risiken der Strumektomie liegen vor allem in der möglichen Läsion des N. recurrens (in ca. 1 %), welche zu chronischer Heiserkeit oder – Strumektomie:RekurrensläsionRekurrensparese:Strumektomiebei beidseitiger Schädigung – zur Stimmbandlähmung führen kann. Die versehentliche Mitentfernung der im Bereich der oberen und unteren Pole lokalisierten Epithelkörperchen birgt die Gefahr der postoperativen parathyreopriven Kalziummangel-Tetanie sowie des langfristig substitutionspflichtigen Hypoparathyreoidismus (in ca. 1–3 %).
Radiojodtherapie
Die Radiojodtherapie:StrumaRadiojodtherapie ist eine risikoärmere Alternative zum operativen Vorgehen. Der Therapieeffekt tritt erst nach ca. 3–6 Monaten ein, eine Volumenreduktion um 50 % ist möglich. Mögliche Nebenwirkung (in unter 10 % der Fälle) ist eine substitutionspflichtige Hypothyreose.
Strumaprophylaxe
Der tägliche Bedarf an Struma:JodidprophylaxeJodidprophylaxe:StrumaJodid von 180–200 g bei Jugendlichen und Erwachsenen kann in Jodmangelgebieten (zu denen größere Teile Mitteleuropas gehören) über die normale Nahrungsaufnahme meist nicht gedeckt werden. Fischreiche Nahrung und die Verwendung von jodiertem Speisesalz (20 g Jod/g) können eine gewisse Abhilfe schaffen. Von größerer Bedeutung ist die industrielle Verwendung von Jodsalz in Fertigprodukten wie Backwaren und Konserven. Auf diesem Gebiet hat Deutschland in den letzten Jahren aufgeholt. Eine Prophylaxe mit Jodid-Tabletten wird generell während der Schwangerschaft und der Stillzeit empfohlen.

Hyperthyreose

Die Hyperthyreose Schilddrüsenüberfunktion s. Hyperthyreoseist durch einen Überschuss von Schilddrüsenhormonen an den Zielorganen gekennzeichnet und spiegelt eine bedarfsübersteigende Funktionslage der Schilddrüse wider (Überfunktion). Sie ist in aller Regel auf eine Störung der Schilddrüse, extrem selten der übergeordneten Steuerzentren (sekundäre und tertiäre Überfunktion) zurückzuführen. Je nach Schweregrad wird unterschieden:
  • latente Hyperthyreose: Hier sind die peripheren Schilddrüsenwerte noch im Normalbereich, das TSH ist jedoch supprimiert (Tab. 8.2). Anders als der oft verwendete Begriff der subklinischen Hyperthyreose impliziert, können jedoch schon in diesem Stadium klinische Hyperthyreosezeichen bestehen.

  • manifeste Hyperthyreose: Die peripheren Schilddrüsenwerte sind erhöht, klinische Symptome liegen (meist) vor. (Tab. 8.2)

MERKE

In 5 % der Fälle von Hyperthyreose liegt eine isolierte T3-Hyperthyreose:T3/T4Erhöhung bei normalem T4 vor.

  • thyreotoxische Krisethyreotoxische Krise:Hyperthyreose (Thyreotoxikose)Thyreotoxikose s. thyreotoxische Krise: lebensbedrohliche Verschlimmerung der hyperthyreoten Stoffwechsellage (s. u.).

Die Hyperthyreose ist häufig: 2 % aller Frauen durchlaufen in ihrem Leben eine klinische Hyperthyreose. Frauen sind fünfmal häufiger betroffen als Männer. Bei jüngeren Patienten liegt der Hyperthyreose typischerweise ein Morbus Basedow zugrunde, während sich bei älteren Patienten eher eine Autonomie bei Struma nodosa findet.
Klinik
Kaum ein Krankheitsbild variiert so stark wie die Hyperthyreose. Es gibt wohl kaum einen Arzt, der nicht schon eine Hyperthyreose übersehen hätte. Beim alten Menschen kann z. B. ein Vorhofflimmern bzw. eine Herzinsuffizienz das einzige Symptom sein, oder es können sich eine Apathie oder Depressionen entwickeln, wodurch sich Überschneidungen zum hypothyreotischen Krankheitsbild ergeben. Bei jungen Patienten ist manchmal nur der ausgeflippte Gefühlshaushalt augenfällig.
Die Symptome resultieren aus der Wirkung der Schilddrüsenhormone (Abb. 8.11):
  • Hypermetabolismus: Schweißneigung mit Wärmeintoleranz, Gewichtsverlust

  • erhöhte Katecholaminempfindlichkeit:HyperthyreoseKatecholaminempfindlichkeit des Herzens (adrenerge Stimulation): z. B. Tachykardie, Rhythmusstörungen, Palpitationen, evtl. Herzinsuffizienz

  • Wirkung auf Haut, Nerven- und Muskelgewebe: Diarrhö, Haarausfall, Myopathie, warme Peripherie, evtl. Palmarerythem. Ein sehr charakteristisches Zeichen ist der feinschlägige Fingertremor.

  • psychische Symptome: Unruhe, Nervosität bis hin zur Psychose, selten aber auch Adynamie und Müdigkeit (Kasten Aus Patientensicht).

Latente Hyperthyreose
Eine Schilddrüsenautonomie:HyperthyreoseHyperthyreose:latenteSchilddrüsenautonomie führt zunächst zur Suppression der TSH-Ausschüttung (und damit zum Wegfallen der im normalen Schilddrüsengewebe stattfindenden Hormonproduktion). Die peripheren Hormonspiegel können über Jahre und Jahrzehnte normal bleiben. Auch in diesem Fall können jedoch (gerade bei älteren Patienten) intermittierend oder andauernd Symptome auftreten, typischerweise phasenweises Herzrasen (meist kurz nach dem Zubettgehen), Diarrhö und Gewichtsverlust. Auch Vorhofflimmern ist häufiger bei latenter Hyperthyreose als bei Euthyreose. In Zweifelsfällen sollte die latente Hyperthyreose behandelt werden.
Thyreotoxische Krise
Diese akut lebensbedrohliche thyreotoxische KriseEntgleisung einer meist vorbestehenden Hyperthyreose:thyreotoxische KriseHyperthyreose wird oft durch die Gabe jodhaltiger Kontrastmittel bei vorbestehender funktioneller Autonomie ausgelöst, seltener durch schwere Infektionen, Trauma oder Operation. Klinisch finden sich eine extreme Sinustachykardie oder Tachyarrhythmie bei Vorhofflimmern, hohes Fieber, Unruhe sowie Schwitzen, Erbrechen, Exsikkose, Delirium und Muskelschwäche, im Endstadium kommen Schock und Koma hinzu.
Bei der Therapie handelt es sich um einen internistischen Notfall, die Behandlung erfolgt auf der Intensivstation:
  • Ersatz von Flüssigkeit und Elektrolyten (häufig besteht eine Exsikkose)

  • hoch dosierte Gabe von Thyreostatika:thyreotoxische KriseThyreostatika (Thiamazol)

  • Betablocker zur Dämpfung <03B2>-Blocker:thyreotoxische Kriseder Katecholaminwirkung

  • ggf. Glukokortikoide (zur Therapie der oft begleitenden stressbedingten Nebennierenrindeninsuffizienz)

  • Plasmapherese:thyreotoxische KrisePlasmapherese und/oder subtotale Thyreoidektomie:thyreotoxische KriseThyreoidektomie: Wenn die Krise durch Jod-Kontamination ausgelöst ist, sind Plasmapherese bzw. die akute Resektion von Schilddrüsengewebe wirksam.

Ätiologie und Pathogenese
Verschiedene Erkrankungen können zu einer Hyperthyreose:ÄtiologieHyperthyreose führen; häufige Ursachen sind aber nur die funktionelle Autonomie und der Morbus Basedow.
Häufige Ursachen (ca. 90 %)
  • funktionelle Autonomie der Schilddrüse (meist ältere Patienten)

  • immunogene Hyperthyreose: Morbus Basedow-Syndrom:HyperthyreoseBasedow (häufig jüngere Patienten)

Weniger häufige Ursachen
  • subakute Thyreoiditis (de Quervain)

  • postpartale Thyreoiditis

  • Hyperthyreosis factitia

  • Hashimoto-Thyreoiditis mit transienter hyperthyreoter Phase zu Beginn (engl. Hashi-toxicity).

Sehr seltene Ursachen
  • metastatisches Schilddrüsenkarzinom

  • TSH-produzierender hypophysärer TSH-produzierendes Hypophysenadenom:HyperthyreoseHyperthyreose:TSH-produzierender hypophysärer TumorTumor

  • hypophysäre Resistenz gegen die peripheren Schilddrüsenhormone (unterbrochene Feedback-Hemmung)

  • ektope Bildung von Schilddrüsenhormon (Struma ovarii)

  • Blasenmole:HyperthyreoseBlasenmole (das im Trophoblasten produzierte HCG hat dieselbe -Untereinheit wie TSH und hat damit TSH-ähnliche Wirkungen).

Funktionelle Autonomie
Hierbei handelt es sich um eine TSH-unabhängige, d. h. dem hormonellen Regelkreis entzogene und damit nicht mehr bedarfsgerechte, Schilddrüsenhormonproduktion. Die Auslöser der autonomen Schilddrüsenautonomie:HyperthyreoseHyperthyreose:SchilddrüsenautonomieEntwicklung sind unbekannt, Jodmangel spielt aber eine wichtige Rolle. Auf molekularer Ebene konnten inzwischen somatische aktivierende Mutationen in Molekülen des TSH-Signaltransduktionsweges nachgewiesen werden, die an der Entstehung der Autonomie beteiligt sind.
Je nach Verteilungsmuster der autonomen Bezirke im Szintigramm unterteilt man in unifokale (autonomes Adenom), multifokale und disseminierte Autonomie. Eine hyperthyreote Stoffwechsellage entwickelt sich erst dann, wenn die autonome Zellmasse so groß ist, dass die autonom produzierte Hormonmenge den körperlichen Bedarf übersteigt. Dies findet meist erst nach jahrelangem Bestehen der Autonomie statt.

MERKE

Durch exogene Jodzufuhr kann eine bis dahin latente Hyperthyreose manifest werden. Deshalb sollte eine funktionelle Autonomie vor einer Strumabehandlung mit Jodid ausgeschlossen werden. Auch vor Applikation jodhaltiger Kontrastmittel bei Risikopatienten (anamnestische Schilddrüsenerkrankung, höheres Alter) ist der Autonomieausschluss obligat.

Morbus Basedow (Graves' disease)
Der Merseburger Graves disease:s. Basedow-SyndromArzt von Basedow-Syndrom:von-bisBasedow und sein englischer Kollege Graves beschrieben dieses Krankheitsbild unabhängig voneinander um 1840. Nach heutiger Auffassung handelt es sich um eine Multisystemerkrankung autoimmuner Genese, die mit einer Hyperthyreose, einer diffusen Struma sowie mit einer Ophthalmopathie und Dermopathie einhergehen kann (Kasten Klinik des Morbus Basedow). Die in der Erstbeschreibung erwähnte Kombination von Struma, Exophthalmus und Tachykardie wird auch als Merseburger Merseburg-Trias:Basedow-SyndromTrias bezeichnet.
Pathogenese
Zugrunde liegen stimulierende Antikörper gegen den TSH-TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK):Basedow-SyndromTRAK (TSH-Rezeptor-Antikörper):Basedow-SyndromRezeptor und andere Körpergewebe, welche in über 80 % der Fälle nachweisbar sind (TSH-R-AK TRAK). Der Immunprozess wird möglicherweise durch ein Infektionsgeschehen in Gang gesetzt. Für eine genetische Prädisposition sprechen die familiäre Häufung sowie die Assoziation mit bestimmten HLA-Typen. F : M 5 : 1. Die durch die Autoimmunreaktion ausgelösten Entzündungsvorgänge zeigen sich z. B. in einer lymphozytären Infiltration des Organs. Darüber hinaus kommt es zu einer Dauerstimulation des TSH-Rezeptors und damit zur Hyperthyreose. In etwa 70 % der Fälle treten zusätzlich Antikörper gegen die thyreoidale Peroxidase auf (TPO-AK), TPO-AK (Autoantikörper gegen thyreoidale Peroxidase):Basedow-Syndromdie wahrscheinlich ohne funktionelle Bedeutung sind.

Praxisbezug

Aus Patientensicht: die Hyperthyreose

Ein Patient mit Hyperthyreose leidet subjektiv vor allem unter den psychischen Folgen der Erkrankung. Darüber hinaus stehen die manchmal als bedrohlich empfundenen Herzrhythmusstörungen:HyperthyreoseHerzrhythmusstörungen im Vordergrund, die typischerweise abends nach dem Zubettgehen als Herzrasen auftreten. Manche Patienten haben sich an das hyperthyreote Unter-Strom-Stehen so gewöhnt, dass sie sich mit dem Wegfall der Überstimulation nicht gerne abfinden. Für weibliche Patienten stellt zudem die Gewichtszunahme unter der Therapie ein Problem dar, das die Compliance gefährden kann. Dagegen wird die wieder zunehmende Haarfülle in aller Regel begrüßt.

Psychische Veränderungen

Die psychische Veränderungen:HyperthyreoseVeränderungen beginnen Hyperthyreose:psychische VeränderungenHyperthyreose:Patienteninformationhäufig schleichend und werden vom Patienten und von seiner Umgebung zunächst nicht wahrgenommen. Der Patient wird zunehmend rastlos, nervös, leicht erregbar und emotional labil. Er hat oft das Gefühl, dass nicht er nervös sei, sondern seine Umgebung. Für den Patienten können zudem Schlafstörungen:HyperthyreoseHyperthyreose:SchlafstörungenSchlafstörungen quälend sein.

Patienteninformation

  • Der Patient sollte keine jodhaltigen Substanzen aufnehmen, da sie zu einer Entgleisung bis hin zur thyreotoxischen thyreotoxische Krise:HyperthyreoseHyperthyreose:thyreotoxische KriseKrise führen können.

  • Auf jodiertes Speisesalz verzichten, auch wenn darin nur geringe Mengen Jodid enthalten sind. Die Radiojod-Therapie ist für viele Patienten (und leider auch Ärzte) mit irrationalen Ängsten verbunden, welche es durch sorgfältige Aufklärung abzubauen gilt.

  • Röntgenkontrastmitteluntersuchungen, wenn überhaupt, sollten nur nach vorheriger Rücksprache mit dem behandelnden Arzt durchgeführt werden.

  • Da Jod in verschiedenen Medikamenten enthalten ist (z. B. Amiodaron, verschiedene Augentropfen), darf der Patient keine Medikamente ohne Wissen seines Arztes einnehmen.

  • Bei thyreostatischer Behandlung muss der Patient über mögliche Nebenwirkungen der eingesetzten Medikamente informiert sein und vor allem wissen, dass die Behandlung erst nach ein bis zwei Monaten voll wirkt.

Äußere Umgebung

  • Ein hyperthyreoter Patient ist an sich schon nervös und hektisch. Unruhe und Hektik in seinem Umfeld wirken sich oft ungünstig aus. Stationäre Patienten sollten ein ruhiges Zimmer erhalten – in schweren Fällen muss der Patient Bettruhe einhalten.

  • Wenn der Patient sich durch Besucher weiter aufregt, sollten die Besuche eingeschränkt werden.

  • Die Raumtemperatur sollte den Wünschen des Patienten angepasst werden, meist empfindet er Temperaturen unter 20 C als angenehm.

  • Der Patient sollte auf koffeinhaltige Getränke verzichten.

Endokrine Orbitopathie
Begleitend, aber auch von der Schilddrüsenbeteiligung unabhängig kann es in etwa 50 % zu einer sog. endokrinen Orbitopathie, endokrine:HyperthyreoseOrbitopathie, endokrine:Basedow-SyndromHyperthyreose:Orbitopathie, endokrineOrbitopathie sowie zu lokalen Hautveränderungen kommen (Kasten Klinik des Morbus Basedow). Letztere werden als zirkumskriptes Myxödem:Basedow-SyndromMyxödem bezeichnet, haben jedoch mit dem bei der Hypothyreose gesehenen Myxödem nichts zu tun!

GUT ZU WISSEN

Klinik des Morbus Basedow

  • Schilddrüse: Basedow-Syndrom:Klinikentzündliche Vergrößerung (Struma), Hyperthyreose mit Stimulation des TSH-Rezeptors durch Antikörper (TSH-Rezeptor-AK)

  • endokrine Orbitopathie (Abb. 8.12): ein- oder beidseitige Orbitopathie, endokrine:Basedow-SyndromBasedow-Syndrom:Orbitopathie, endokrineProtrusio bulbi durch entzündliche Schwellung der retrobulbären Orbitastrukturen mit Exophthalmus, Lidretraktion, Konvergenzschwäche (Möbius-Zeichen),Möbius-Zeichen:Basedow-SyndromBasedow-Syndrom:Möbius-Zeichen fehlender Oberlidsenkung bei Blicksenkung (Graefe-Zeichen),Gräfe-Zeichen:Basedow-SyndromBasedow-Syndrom:Gräfe-Zeichen weißem, über der Hornhaut sichtbarem Sklerenstreifen (Dalrymple-Zeichen),Dalrymple-Zeichen:Basedow-SyndromBasedow-Syndrom:Dalrymple-Zeichen seltenem Lidschlag (Stellwag-Zeichen).Stellwag-Zeichen:Basedow-SyndromBasedow-Syndrom:Stellwag-Zeichen In fortgeschrittenen Stadien können Sehnervenkompression und Augenmuskelstörungen hinzukommen (Doppelbilder, Gesichtsfeld- und Visuseinschränkungen). Sie tritt bei etwa 50 % der Patienten mit Morbus Basedow auf; die Schwere der Orbitopathie korreliert dabei nicht mit der Schilddrüsenfunktion.

    Die endokrine Orbitopathie ist bei Rauchern achtmal häufiger als bei Nichtrauchern. Sie kann den anderen Manifestationen des Morbus Basedow vorangehen oder nachfolgen. Selten tritt die endokrine Orbitopathie isoliert auf und kann dann auch mit euthyreoter oder hyperthyreoter Stoffwechsellage einhergehen.

  • endokrine Dermopathie, endokrine:Basedow-SyndromBasedow-Syndrom:Dermopathie, endokrineDermopathie: zirkumskriptes Myxödem:Basedow-SyndromBasedow-Syndrom:MyxödemMyxödem an Tibia oder Vorfuß (umschriebene Hautverdickung ohne Dellenbildung auf Druck), Onycholyse:Basedow-SyndromOnycholyse (Ablösung der Nägel vom Nagelbett).

Die Krankheit kann mit anderen Autoimmunerkrankungen wie Vitiligo:Basedow-SyndromVitiligo, atrophischer Gastritis, Myasthenia Myasthenia gravis:Basedow-Syndromgravis, Nebennierenrindeninsuffizienz:Basedow-SyndromNebennierenrindeninsuffizienz oder SLE assoziiert sein.
Diagnostisches Vorgehen bei Hyperthyreose
Analog zu den anderen Hyperthyreose:DiagnoseSchilddrüsenerkrankungen stützt sich die Diagnostik auf zwei Schritte (Abb. 8.13): die Feststellung der Stoffwechsellage und die ätiologische Abklärung.
Feststellung der Stoffwechsellage
Bestimmung des basalen Hyperthyreose:TSH, basalesTSH als Suchtest und anschließende Bestimmung der freien Schilddrüsenhormone zur Bestätigung einer manifesten Hyperthyreose.
Die Bestimmung des fT3 fT3:Hyperthyreoseist dabei gegenüber der Bestimmung des fT4 sensitiver, da insbesondere bei begleitendem Jodmangel eine isolierte T3-Hyperthyreose bestehen kann.

MERKE

Die viel seltenere isolierte T4-T4-HyperthyreoseHyperthyreose kann bei älteren oder schwerkranken Patienten auftreten und ist Ausdruck einer verminderten Konversion von T4 zu T3.

Ätiologische Abklärung
  • Anamnese: Exzessive Jodaufnahme in der Anamnese (z. B. Röntgenkontrastmittel oder jodhaltige Medikamente wie Amiodaron) kann auf eine dekompensierte Autonomie hinweisen.

  • Befund: Augenbeteiligung oder zirkumskriptes Myxödem werden nur bei Morbus Basedow gesehen.

  • Schilddrüsensonographie:Hyperthyreose Schilddrüsensonografie

  • Schilddrüsen(auto)antikörper:AutimmunthyreoiditisSchilddrüsenantikörper: Ausschluss bzw. Bestätigung eines Morbus Basedow-Syndrom:SchilddrüsenantikörperBasedow oder einer Autoimmunthyreoiditis

  • ggf. Hyperthyreose:SzintigraphieSzintigrafie: Diese kann vor allem eine Autonomie nachweisen, teilweise auch die diagnostische Zuordnung erleichtern (verminderte Tc-Aufnahme bei Thyreoiditis Hashimoto im Ggs. zum Morbus Basedow).

Befunde bei Morbus Basedow
Die Sonografie Basedow-Syndrom:Sonographiezeigt typischerweise eine diffuse, meist wolkig-inhomogene Echoarmut (dunkles Organ) des gesamten Schilddrüsenparenchyms. Auf die quantitative Szintigrafie kann bei typischem sonografischem Bild verzichtet werden. Bei differenzialdiagnostischen Schwierigkeiten, z. B. bei fehlender endokriner Orbitopathie, kann die Antikörperdiagnostik bei der Abgrenzung gegen eine disseminierte Autonomie helfen. Der Nachweis von TSH-R-TRAK (TSH-Rezeptor-Antikörper):Basedow-SyndromSchilddrüsenautonomie:DiagnoseAK und von TPO-TPO-AK (Autoantikörper gegen thyreoidale Peroxidase):Basedow-SyndromAK im Serum spricht für Morbus Basedow. Ein Ultraschall oder MRT der Orbita kann die Schwellung der Augenmuskeln nachweisen (oft selbst bei fehlenden klinischen Zeichen einer Orbitopathie nachweisbar).
Befunde bei funktioneller Autonomie
Autonome Areale können nur szintigrafisch diagnostiziert werden. Sofern nicht ohnehin ein supprimiertes TSH vorliegt (funktionell relevante Autonomie), ist ein Szintigramm unter medikamentöser TSH-Suppression erforderlich (8.4.2 und Abb. 8.9).
Sonografisch zeigen sich bei fast allen Patienten mit uni- oder multifokaler Autonomie auch strukturelle Inhomogenitäten, typischerweise eine Struma nodosa.
Therapie bei Hyperthyreose
Die Wahl der Therapie hängt von der zugrunde liegenden Ursache und dem Alter des Patienten ab.
Medikamentöse Therapie
Dies ist der Hyperthyreose:TherapieBasedow-Syndrom:Therapiebeim Morbus Basedow wegen der häufigen Spontanremissionen zunächst eingeschlagene Weg. Bei funktioneller Autonomie dagegen kommt die medikamentöse Therapie nur überbrückend zum Einsatz, um die Voraussetzung zu einer definitiven Therapie (meist totale Strumaresektion oder ablative Radiojod-Therapie) zu schaffen.

MERKE

Wegen des verzögerten Wirkungseintritts von Thyreostatika ist initial oft eine symptomatische Therapie mit Betablockern (zur Verminderung der Tachykardie) und ggf. Sedativa (zur Linderung von Unruhe und Angstgefühlen) erforderlich.

Der Morbus Basedow wird typischerweise für ein Jahr thyreostatisch behandelt, bevor ein Auslassversuch gewagt wird. Bei der Hälfte der Patienten kommt es prompt zum Rezidiv (bei jungen Patienten und bei Rauchern sogar noch häufiger), welches dann operativ bzw. durch Radiojod-Therapie behandelt wird.
Anwendung von Thyreostatika
Zum Einsatz kommen Thyreostatika:HyperthyreoseHyperthyreose:ThyreostatikaSubstanzen aus der Gruppe der Thionamide:HyperthyreoseThionamide (Thioharnstoff-Derivate) sowie seltener Natriumperchlorat Basedow-Syndrom:Thyreostatika(Pharma-Info).
Die thyreostatische Therapie ist vor allem aus zwei Gründen knifflig:
  • Thyreostatika sind relativ nebenwirkungsreich. Regelmäßige Kontrollen sind unerlässlich. Da die Nebenwirkungen dosisabhängig sind, muss möglichst niedrig dosiert werden.

  • Die Compliance der Patienten kann auf Dauer schwierig sein. Manchmal sind Patienten so an die ständige psychische Stimulation durch eine lange bestehende Hyperthyreose gewöhnt, dass sie nur ungern auf diesen Speed verzichten. Auch eine Gewichtszunahme unter der Therapie kann zu Compliance-Problemen führen. Basedow-Patienten mit initial starker Unruhe und Stimmungslabilität zeigen jedoch nach 1–2 Wochen Therapie häufig eine beeindruckende Dankbarkeit!

Operative Therapie
Diese besteht in der Regel in der subtotalen Thyreoidektomie:HyperthyreoseThyreoidektomie bzw. Strumektomie:HyperthyreoseStrumektomie und ist die bei der funktionellen Autonomie bevorzugte Option insbesondere bei jüngeren, gut operablen Patienten mit großen Strumen oder Knotenstrumen. Vorher wird eine Euthyreose durch etwa sechswöchige Gabe von Thyreostatika angestrebt. Bei jodinduzierter Hyperthyreose bei funktioneller Autonomie erfolgt ggf. auch eine sofortige OP, da hier leicht eine thyreotoxische Krise (s. o.) entstehen kann.
Als Folge der OP kann sich in Abhängigkeit von der Größe des Restgewebes eine Hypothyreose entwickeln (dies ist sehr häufig, postoperative TSH-Kontrollen sind deshalb notwendig). Weitere Komplikationen:
  • Rekurrensparese: das Risiko lässt sich durch intraoperatives Neuromonitoring des N. recurrens Rekurrensparese:Strumektomieauf unter 1 % senken

  • parathyreoprive Tetanie durch versehentliche Mitentfernung von Nebenschilddrüsen (8.5.3 – Risiko ebenfalls unter 1 %).

Pharma-Info: Thyreostatika

Wirkstoffe

  • Thionamid-Thionamide:Pharma-InfoGruppe Thyreostatika:Pfarma-InfoPharma-Info:Thyreostatika(schwefelhaltige Thyreostatika):

    • ThiamazolThiamazol (z. B. Favistan)

    • CarbimazolCarbimazol (wird im Organismus zu Thiamazol umgewandelt, z. B. Carbimazol Henning)

    • PropylthiouracilPropylthiouracil (z. B. Propycil)

  • PerchloratPerchlorat (Irenat).

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften

  • Thiamazol, Carbimazol und Propylthiouracil verhindern durch Hemmung der Peroxidasen die Umwandlung von Jodid in Jod und damit den Einbau von Jod in die Vorstufen der Schilddrüsenhormone (Jodisationshemmstoffe)Jodisationshemmstoffe. In der Folge werden weniger Schilddrüsenhormone ausgeschüttet.

  • Perchlorat-Ionen hemmen die Aufnahme von Jod in die Schildrüse (Jodisationshemmstoff).Jodinationshemmstoffe

Indikationen

  • Thionamide:Thyreostatika:Indikationen Initialbehandlung des Morbus Basedow, präoperative Normalisierung der Schilddrüsenfunktion bei autonomen Adenomen

  • Perchlorat: wegen schwerer Nebenwirkungen nur, wenn andere Thyreostatika nicht einsetzbar sind.

Nebenwirkungen

  • allergische Thyreostatika:NebenwirkungenAgranulozytose (< 1 %), Leukopenie, Thrombopenie, Transaminasen-Anstieg und Cholestase (diese schweren Nebenwirkungen sind in ihrer Häufigkeit dosisabhängig), Exantheme, Übelkeit, Diarrhö, Verstärkung eines Exophthalmus

  • bei Überdosierung vermehrte Ausschüttung von TSH mit resultierender Kropfbildung und Hypothyreose

  • Perchlorat: zusätzlich aplastische Anämie und Gefahr eines nephrotischen Syndroms.

Kontraindikationen

Bestehende oder vorausgegangene schwere Thyreostatika:KontraindikationenNebenwirkungen (Agranulozytose, Leberschaden) durch Medikamente der gleichen Substanzgruppe.

Klinische Anwendung

  • Die benötigte Dosis Thyreostatika:klinische Anwendungist individuell sehr unterschiedlich. Deshalb fordert die Einstellung des Patienten Fingerspitzengefühl und Geduld. Man fängt zunächst mit einer vom klinischen Bild abhängigen Dosis an, welche dann über Wochen schrittweise reduziert wird. Ziel ist es, die geringstmögliche Erhaltungsdosis herauszufinden, bei der das TSH im Normbereich liegt.

  • Die Steuerbarkeit der Therapie ist schwierig, da Thionamide lediglich die Synthese, nicht jedoch die Freisetzung der Schilddrüsenhormone hemmen und somit ihr Effekt in der Regel erst mit einer Zeitverzögerung von zwei bis acht Wochen vollständig eintritt und erst dann eine euthyreote Stoffwechsellage erzielt wird. Entsprechend langsam reagiert der periphere Hormonspiegel auf Dosisänderungen.

  • Da die Erhaltungsdosis sehr niedrig liegen kann (manchmal unter der Grenze der Zerteilbarkeit der Tabletten), bevorzugen manche Kliniker die Kombination mit Thyroxin (Bremsen und Gasgeben, engl. block and replace), da hierdurch ein TSH-Anstieg zuverlässiger verhindert werden kann. Diese Kombination empfiehlt sich besonders bei Patienten mit schwer einstellbarer Hyperthyreose mit wechselndem Dosisbedarf.

  • Eine Überdosierung mit Hypothyreose:thyreostatikainduzierteHypothyreose muss strikt vermieden werden, insbesondere bei gleichzeitiger endokriner Orbitopathie, da es hierdurch zur Verschlimmerung der Augensymptomatik kommen kann.

  • In der Schwangerschaft sollte die Behandlung nur durch Spezialisten erfolgen; hier sind engmaschige Kontrollen notwendig (Thyreostatika sind plazentagängig, weniger jedoch die Schilddrüsenhormone – daher Struma- und Hypothyreoserisiko beim Neugeborenen).

Therapiekontrolle

fT3, fT4, TSH-basal, Blutbild, Thyreostatika:TherapiekontrolleTransaminasen, alkal. Phosphatase, -GT

MERKE

Bei der funktionellen Autonomie mit noch normalen peripheren Schilddrüsenhormonspiegeln ist oft ein abwartendes Verhalten gerechtfertigt, sofern keine Symptome vorliegen. Eine latente Hyperthyreose wird mit einer Wahrscheinlichkeit von ca. 5 % pro Jahr symptomatisch. Wichtig: der Patient muss auf die Gefahren einer Jod-Applikation (v. a. durch Kontrastmittel) hingewiesen werden.

Radiojod-Therapie mit 131J
Sie ist eine Alternative zur Radiojodtherapie:HyperthyreoseHyperthyreose:RadiotherapieBasedow-Syndrom:RadiojodtherapieThyreoidektomie, insbesondere bei älteren Erwachsenen, bei eingeschränkter Operabilität, fehlender mechanischer Beeinträchtigung sowie bei Hyperthyreoserezidiv nach Strumektomie. Die Therapie bedeutet eine Gratwanderung zwischen dem Risiko eines Hyperthyreoserezidivs und dem einer späteren Hypothyreose, welche sich manchmal erst Jahre nach der Therapie manifestiert. Nach der Behandlung kommt es innerhalb von 6–12 Wochen zur Euthyreose. Die Schilddrüsenfunktion wird zunächst engmaschig, später jährlich kontrolliert.
Nebenwirkungen
Hypothyreose Hypothyreose:nach Radiojodtherapie(15 % Frühhypothyreosen, danach etwa 2 % pro Jahr), Radiojodtherapie:Nebenwirkungenfortbestehende Hyperthyreose (15 %), Strahlenthyreoiditis Strahlenthyreoiditis:nach Radiojodtherapie(selten, reversibel). Ein erhöhtes somatisches oder genetisches Mutationsrisiko konnte nicht nachgewiesen werden. Es gibt aber Hinweise, dass sich eine endokrine Ophthalmopathie beim Morbus Basedow unter der Radiojod-Therapie verschlechtern kann.
  • Die Patienten sollten vor Beginn der Radiojod-Therapie euthyreot sein (Vorbehandlung mit Thyreostatika), da es im Zuge der 131J-Aufnahme zur Abgabe bereits gebildeten Schilddrüsenhormons in die Zirkulation kommt.

  • Die Nebenwirkungen einer Radiojod-Behandlung sind geringer als bei der Schilddrüsenoperation.

Behandlung der endokrinen Ophthalmopathie
Diese ist stadienabhängig und Orbitopathie, endokrine:Therapiestützt sich neben lokalen Maßnahmen (z. B. befeuchtende Augentropfen, Uhrglasverband bei fehlendem Lidschluss) auf Retrobulbärbestrahlung und/oder Kortikosteroide zur Hemmung der autoimmunen Reaktion sowie unter Umständen auf eine Operation der Augenmuskeln. Rauchentwöhnung verbessert die Prognose!

CAVE!

Bei der Normalisierung der Schilddrüsenfunktion bei Morbus Basedow-Syndrom:von-bisBasedow sollte eine Hypothyreose vermieden werden, da letztere eine endokrine Orbitopathie verschlechtert!

Prognose der Hyperthyreose
Morbus Basedow
Die Verläufe sind Basedow-Syndrom:Therapiesehr Hyperthyreose:Prognoseunterschiedlich, eine dauerhafte Remission nach 12-monatiger Thyreostatikagabe ist möglich (50 %), ebenso wie rezidivierende Phasen von Hyperthyreosen. In der Schwangerschaft kommt es häufig zu einer Besserung. Selten kommt es im Spätstadium der Erkrankung als Folge von entzündlichen Reparaturprozessen zu einem ausgebrannten Basedow mit Hypothyreose. Die endokrine Orbitopathie bessert sich nach Erzielen einer euthyreoten Stoffwechsellage je nach Schweregrad mehr oder weniger deutlich.
Funktionelle Autonomie
Die Therapie durch Radiojod oder Schilddrüsenautonomie:TherapieOperation ist meistens definitiv, zu einem Hyperthyreoserezidiv kommt Hyperthyreose:von-bises nur in seltenen Fällen.

Hypothyreose

Die Hypothyreose Hypothyreose:von-bisist definiert als Mangel an Schilddrüsenhormonen Schilddrüsenunterfunktion s.Hypothyreosean den Zielorganen. Man unterscheidet die häufige primäre, d. h. thyreogene Form von der seltenen sekundären Form mit gestörter hypophysärer TSH-Sekretion. Die hypothalamische, tertiäre Hypothyreose Hypothyreose:tertiäreHypothyreose:hypothalamischeist eine Rarität.

MERKE

Die häufigste Ursache der Hypothyreose des Erwachsenen ist die Hashimoto-Hypothyreose:KlinikHypothyreose:Hashimoto-ThyreoiditisHashimoto-Thyreoiditis:HypothyreoseThyreoiditis.

Klinik
Oft ist der Beginn schleichend, sodass die Diagnose erst spät gestellt wird.
Das klinische Vollbild ist jedoch eindrucksvoll (Abb. 8.14). Es leitet sich direkt von den fehlenden Hormonwirkungen ab:
  • Hypometabolismus: Kälteintoleranz, Gewichtszunahme, Antriebsarmut

  • verminderte Katecholaminempfindlichkeit Katecholaminempfindlichkeit:HypothyreoseHypothyreose:Katecholaminempfindlichkeitdes Herzens: Bradykardie, Perikarderguss (durch generalisiertes Myxödem bedingt)

  • Wirkung auf Haut, Nerven- und Muskelgewebe (Abb. 8.15): teigige Haut, struppige Haare, evtl. durch ein generalisiertes Myxödem Myxödem:HypothyreoseHypothyreose:Myxödemaufgedunsener Körper, raue Stimme (Myopathie Myopathie:Hypothyreoseder Kehlkopfmuskeln), Muskelschwäche und Muskelschmerzen, verlängerte Entspannungsphase bei Muskeleigenreflexen (das Knie bleibt hängen), Obstipation (verringerte gastrointestinale Motilität).

MERKE

Das Myxödem:HypothyreoseHypothyreose:MyxödemMyxödem zeichnet sich im Gegensatz z. B. zu kardial bedingten Ödemen dadurch aus, dass ein Eindrücken mit dem Finger keine Dellen hinterlässt. Es entsteht durch die subkutane Infiltration mit Mukopolysacchariden, welche Wasser binden.

  • psychische Symptome:Hypothyreose:psychische Symptome Depression, Antriebsarmut, Verlangsamung.

Darüber hinaus werden häufig Hypercholesterinämie, Anämie sowie Menstruationsstörungen beobachtet. Die schwerste Form der Hypothyreose, das lebensbedrohliche Myxödemkoma Myxödemkoma:HypothyreoseHypothyreose:Myxödemkomamit den Leitsymptomen Hypoventilation, Hypothermie und Hypotension ist eine Rarität (für diejenigen, die ihr medizinisches Wissen wie eine Briefmarkensammlung organisieren: dies ist eine Blaue Mauritius) – aber das Übersehen führt in der Regel zum Tode des Patienten, deswegen: dran denken! Wie bei der Hyperthyreose ist die Klinik der Hypothyreose sehr variabel. Vor allem bei älteren Patienten sind oligosymptomatische Verläufe, mit z. B. nur Adynamie Adynamie:Hypothyreoseund Obstipation,Obstipation:Hypothyreose häufig.
Auch bei Kindern und jungen Frauen verläuft die Hypothyreose oft wenig klassisch: Bei Kindern wird evtl. nur eine Gedeihstörung Gedeihstörungen:Hypothyreosebzw. Minderwuchs Minderwuchs:Hypothyreoseoder eine verspätete Pubertät bemerkt. Bei jungen Frauen können Zyklusstörungen, Infertilität und Hyperprolaktinämie (das erhöhte TRH stimuliert auch die Prolaktin-Ausschüttung,Prolaktin:HypothyreoseHypothyreose:Prolaktin-Ausschüttung 8.6.5 und Abb. 8.23) die einzigen Zeichen sein.

MERKE

Der Ausschluss einer Hypothyreose gehört zu jeder Fertilitätsdiagnostik.

Ätiologie
Kongenitale Hypothyreose
Die angeborene Hypothyreose Hypothyreose:kongenitaleist ätiologisch heterogen und kann etwa auf einer Schilddrüsenaplasie oder -dysplasie,Schilddrüsenaplasie/-dysplasie:Hypothyreose Jodfehlverwertung oder einer Schilddrüsenhormonresistenz beruhen. Das klinische Bild der kongenitalen Hypothyreose ist durch das in Deutschland heute verbindliche Neugeborenen-Screening selten geworden. Symptome sind zunächst eine Makroglossie, Obstipation, Icterus neonatorum prolongatus;Icterus neonatorum prolongatus:Hypothyreose, kongenitale später Gedeihstörung, Entwicklungsverzögerung und verminderte Intelligenz (sog. Kretinismus Kretinismus:HypothyreoseHypothyreose:Kretinismusals unbehandeltes Vollbild).
Erworbene Hypothyreose
  • Endzustand nach allen Formen der Hypothyreose:erworbeneSchilddrüsenentzündung, z. B. nach Hashimoto-Thyreoiditis (Autoimmunthyreoiditis), seltener passager bei der Thyreoiditis de Quervain. Auch der Morbus Basedow kann in seltenen Fällen in eine Hypothyreose übergehen.

  • iatrogen nach überschießender Behandlung Hypothyreose:iatrogeneeiner anderen Schilddrüsenerkrankung durch Strumektomie,Strumektomie:Hypothyreose, postoperative Radiojod-Behandlung Radiojodtherapie:HypothyreoseHypothyreose:nach Radiojodtherapieoder Thyreostatika

  • Thyreostatika:HypothyreoseHypothyreose:Thyreostatikabei extremem Jodmangel (z. B. in Alpenlagen)

  • durch verschiedene Medikamente, z. B. Lithium, das die Schilddrüsenhormonsynthese stört.

Sekundäre Formen sind durch Hypophysentumoren oder Hypophysenschädigung durch Trauma, Bestrahlung oder Resektion bedingt. Entsprechend findet sich hier nie eine Struma, dafür häufig aber Ausfälle anderer Hormonachsen (etwa Gonadotropine oder ACTH).
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnostik ist geradlinig und Hypothyreose:Diagnosemeist wenig aufwendig (Abb. 8.16):
  • Die Festlegung der Stoffwechsellage gelingt durch die Bestimmung des TSH TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon, Thyreotropin):HypothyreoseHypothyreose:TSH(bei primärer Hypothyreose Hypothyreose:primäreerhöht) und der peripheren Schilddrüsenwerte.

MERKE

T3 kann bei der Hypothyreose wegen der kompensatorisch gesteigerten Konversion von T4 zu T3 Hypothyreose:T3/T4erniedrigt oder normal sein.

MERKE

Begleitend sind Cholesterin:HypothyreoseCholesterin und Triglyzeride:HypothyreoseTriglyzeride oft erhöht (reduzierte Lipolyse), evtl. auch Kreatinkinase, LDH und GOT als Ausdruck einer Myopathie:HypothyreoseT4Myopathie.

  • Die Abklärung der Ätiologie ist häufig schon durch die Anamnese möglich (vorangegangene Schilddrüsenoperation oder Radiojodtherapie, Einnahme von Thyreostatika oder Hypothyreose:thyreostatikainduzierteLithium). Eine Autoimmunthyreoiditis kann sonografisch (Echoarmut) und durch die Bestimmung der Autoantikörper diagnostiziert werden.

  • Bei Verdacht auf eine sekundäre oder tertiäre Hypothyreose kann der TRH-Test hilfreich sein (8.4.2). Bei schwerkranken Intensivpatienten können fT3 und fT4 erniedrigt sein, ohne dass eine echte Hypothyreose vorliegt. Ein solches Low-T3-Syndrom Low-T3-Syndromkönnte eine Schutzregulation zur Herabsetzung des Stoffwechsels darstellen – hierfür spricht, dass gleichzeitig eine biologisch inaktive Form des T3 – das reverse T3 (rT3) – ansteigt. Das Low-T3-Syndrom Hypothyreose:T3-Syndromwird meist nicht spezifisch behandelt.

Therapie
Bei fast allen der Hypothyreose zugrunde liegenden Schilddrüsenerkrankungen ist eine lebenslange Substitution mit L-Thyroxin Thyroxin:HypothyreoseL-Thyroxin:HypothyreoseHypothyreose:L-Thyroxinnotwendig. Ausnahmen sind passagere Formen wie die thyreostatikainduzierte Hypothyreose Hypothyreose:thyreostatikainduzierteoder die Thyreoiditis de Quervain.
Die Schilddrüsenhormone werden dabei einschleichend dosiert. Dies ist besonders bei lange bestehender Hypothyreose oder kardialen Begleiterkrankungen wie KHK oder Herzrhythmusstörungen wichtig, da eine zu schnelle Substitution das Risiko von Herzrhythmusstörungen (auf dem Boden einer erhöhten Katecholaminsensitivität) und – wegen des erhöhten Sauerstoffbedarfs des Herzens – Hypothyreose:von-bisdas Risiko eines Herzinfarkts erhöht.

Praxisbezug

Substitutionsziele sind das subjektive Wohlbefinden und eine Normalisierung des TSH. Die erforderliche Dosis ist individuell unterschiedlich, die Normalisierung des TSH nach Substitutionsbeginn dauert etwa sechs bis acht Wochen.

Thyreoiditis

Hierunter wird eine Thyreoiditis:von-bisheterogene Gruppe ätiologisch verschiedener Krankheiten zusammengefasst. Alle Formen der Thyreoiditis können initial mit einer hyperthyreoten Stoffwechsellage einhergehen, da es im Rahmen der entzündlichen Stimulation zur Schädigung von Thyreozyten mit Zerstörung der Follikelstruktur und damit Freisetzung (Leck) von T3 und T4 kommt.

MERKE

In der Thyreoiditis:SchilddrüsenszintigraphieSchilddrüsenszintigraphie:ThyreoiditisSchilddrüsenszintigraphie zeigt sich im Gegensatz zu den anderen Formen der Hyperthyreose typischerweise eine verminderte Nuklidaufnahme.

  • Die (häufige) chronische ThyreoiditisThyreoiditis:chronische (Hashimoto)Thyreoiditis:subakute (de Quervain) (Hashimoto) Hashimoto-Thyreoiditisist autoimmun bedingt, in 90 % der Fälle sind TPO-Antikörper nachweisbar. Oft handelt es sich um einen Zufallsbefund. Klinisch dominieren die Zeichen der meist begleitenden Hypothyreose.

  • Die (seltene) subakute Thyreoiditis (de Quervain) ist deQuervain-Thyreoiditisviral oder parainfektiös bedingt. Klinisch zeigen sich eine derbe, (druck)schmerzhafte Schwellung der Drüse sowie Allgemeinbeschwerden (Fieber, Abgeschlagenheit).

  • Die extrem seltene bakterielle oder virale akute Thyreoiditis Thyreoiditis:akutenimmt einen hochakuten Verlauf mit nicht zu übersehendem Lokalbefund (Rötung, Schwellung).

  • Die Ätiologie der ebenfalls extrem seltenen Riedel-Thyreoiditis Riedel-Thyreoiditisist unklar.

Chronische Thyreoiditis Hashimoto
Die Hashimoto-Thyreoiditis:chronische (Hashimoto)Thyreoiditis,Autoimmunthyreoiditis:vom Hashimoto-Typ auch lymphozytäre Thyreoiditis lymphozytäre Thyreoiditisoder Autoimmunthyreoiditis vom Hashimoto-Typ Autoimmunthyreoiditis:vom Hashimoto-Typgenannt, ist eine chronische, autoimmun bedingte Entzündung der Schilddrüse. Sie ist bei Weitem die häufigste Form der Thyreoiditis und eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen überhaupt. Obwohl sie in der heißen Anfangsphase bisweilen eine Hyperthyreose auslösen kann (Hashi-toxicity), führt Hashi-toxicitsie im Verlauf regelhaft zu einer Hypothyreose.
Die Hashimoto-Thyreoiditis kann mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert sein, z. B. Typ-1-Diabetes,Typ-1-Diabetes:Hashimoto-Thyreoiditis Sprue, perniziöser Anämie, Nebennierenrindeninsuffizienz,Nebennierenrindeninsuffizienz:Hashimoto-Thyreoiditis Vitiligo Vitiligo:Hashimoto-Thyreoiditisoder Myasthenia Myasthenia gravis:Hashimoto-Thyreoiditisgravis (8.2, Autoimmunes polyglanduläres Syndrom Typ II).
Klinik
Im Gegensatz zu den anderen Formen der Hashimoto-Thyreoiditis:KlinikThyreoiditis sind die Patienten meist beschwerdefrei (silent thyreoiditis). silent thyreoiditisDie Schilddrüse kann vergrößert oder – bei der atrophischen Verlaufsform – verkleinert sein, ist jedoch stets schmerzlos. Im Verlauf, häufig erst nach Jahren, entwickelt sich eine Hypothyreose mit entsprechender Klinik (8.4.5).
Ätiologie und Pathogenese
Die Entzündung wird durch Autoantikörper gegen Schilddrüsenperoxidase und Thyreoglobulin ausgelöst und unterhalten, die auslösenden Faktoren der Autoaggression sind unbekannt. Die Krankheit befällt gehäuft Frauen im mittleren Alter, es bestehen eine familiäre Häufung und eine Assoziation mit HLA-DR3, -DR5 und -B8 sowie mit anderen Autoimmunerkrankungen. Die in der Anfangsphase nicht selten bestehende Hyperthyreose erklärt sich durch eine destruktionsbedingte Freisetzung präformierten Schilddrüsenhormons im Rahmen der lymphozytären Infiltration.
Diagnostisches Vorgehen
Typisch sind die in etwa 90 % vorhandenen Autoantikörper gegen thyreoidale Peroxidase (TPO-AK). TPO-AK (Autoantikörper gegen thyreoidale Peroxidase):Hashimoto-ThyreoiditisHashimoto-Thyreoiditis:TPO-AKAntikörper gegen Thyreoglobulin (TgAK) TgAK (Thyreoglobulin-Antikörper):Hashimoto-ThyreoiditisHashimoto-Thyreoiditis:TgAKsind anfänglich oft nachweisbar, verlieren sich aber im Verlauf der Erkrankung. In seltenen Fällen können auch Antikörper gegen TSH-Rezeptoren Hashimoto-Thyreoiditis:Autoantikörper(TSH-R-AK) nachgewiesen werden. Übergänge in einen Morbus Basedow sind beschrieben worden.
Sonografisch besteht ein homogen echoarmes Schallmuster wie bei Morbus Basedow; die Abgrenzung ist aber klinisch meist problemlos möglich, ggf. kann die quantitative Szintigrafie hilfreich sein: Hier wird bei Hashimoto-Thyreoiditis Hashimoto-Thyreoiditis:Sonographiemeist eine – im Gegensatz zur exzessiven Speicherung bei Morbus Basedow – verminderte Radionuklidaufnahme beobachtet. In unklaren Fällen ist die Zytologie oder Histologie beweisend (lymphozytäre Infiltrate mit eingestreuten Hurthle-Zellen Hurthle-Zellen:Hashimoto-ThyreoiditisHashimoto-Thyreoiditis:Hurthle-Zellen vergrößerte basophile follikuläre Zellen).
Therapie
Diese beschränkt sich bei Hypothyreose auf die Hormonsubstitution mit L-Thyroxin, die bei langem Verlauf einschleichend begonnen werden sollte. Kortikosteroide oder Immunsuppressiva haben keinen Effekt. Eine Strumaresektion ist nur bei Malignomverdacht oder mechanischen Komplikationen zu erwägen. Thyreoiditis:chronische (Hashimoto)
Subakute Thyreoiditis de Quervain
Autoimmunthyreoiditis:vom Hashimoto-TypHashimoto-Thyreoiditis:TherapieDiese auch als granulomatöse Thyreoiditis:subakute (de Quervain)Thyreoiditis:granulomatöseThyreoiditis bezeichnete Form ist wahrscheinlich viral bedingt, könnte aber auch durch postinfektiöse Autoimmunprozesse entstehen. Es besteht eine Assoziation mit HLA-BW35. Autoantikörper können jedoch nicht nachgewiesen werden. F : M 5 : 1. Histologisch besteht eine granulomatöse histiozytäre Entzündung mit Riesenzellen. Anamnestisch wird häufig ein vorausgegangener Virusinfekt genannt, meist der oberen Luftwege.
Klinik
Akuter bis subakuter Verlauf mit häufig sehr schmerzhafter und derber Schwellung der Schilddrüse, gelegentlich ist der Verlauf jedoch schmerzlos (silent thyreoiditis). silent thyreoiditisZusätzlich bestehen Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit und Fieber, die BSG ist deutlich erhöht.
Die Stoffwechsellage ist zu Beginn durch Follikelzerstörung leicht hyperthyreot, im Verlauf kommt es jedoch zur Euthyreose, evtl. sogar zeitweise zur Hypothyreose.
Therapie
Eine kausale Therapie ist unbekannt, meist kommt es innerhalb von Monaten zur Spontanheilung. Eine symptomatische Therapie mit NSAR oder Kortikosteroiden kann lindernd wirken.

MERKE

In 10 % entwickelt sich eine permanente Hypothyreose, in diesem Fall erfolgt eine Substitution mit L-Thyroxin.

Akute Thyreoiditis
Extrem selten. Thyreoiditis:akuteSie kann durch bakterielle Besiedlung im Rahmen einer Bakteriämie, viral oder als Strahlenthyreoiditis nach Radiojod-Therapie entstehen.
  • Klinisch imponieren ein akuter Beginn, lokale Schmerzhaftigkeit, Rötung und Fieber. Die Stoffwechsellage bleibt meist euthyreot.

  • Therapie: Antibiotika bei bakterieller Thyreoiditis, ggf. Abszessdrainage. Bei Strahlenthyreoiditis StrahlenthyreoiditisAntiphlogistika, evtl. Kühlung und Kortikosteroide.

Riedel-Thyreoiditis
Sehr seltene, wegen des eisenharten Riedel-ThyreoiditisBefundes gerne in Lehrbüchern erwähnte chronische Thyreoiditis unbekannten Ursprungs. Da sie nicht selten mit einer systemischen Fibrosklerose assoziiert ist, könnte sie eine primär fibrotische Erkrankung Thyreoiditis:von-bisdarstellen.

Schilddrüsenmalignome

Schilddrüsenmalignome Schilddrüsenkarzinom:von-bissind vergleichsweise selten. Die jährliche Gesamtinzidenz beträgt etwa 3 pro 100.000 Einwohner in Europa, häufiger kommen diese Malignome in China und Hawaii sowie in der Gegend um Tschernobyl in der Ukraine vor. Die jährliche Mortalitätsrate des Schilddrüsenkarzinoms liegt bei etwa 5 pro 1 Million Einwohner, damit steht es an 11. Stelle der Krebstodesursachen.

MERKE

In Autopsien finden sich in 10–20 % klinisch unerkannt gebliebene papilläre Mikrokarzinome (sog. okkulte Karzinome).

Einteilung
Zu etwa 95 % handelt es sich um Schilddrüsenkarzinom:EinteilungKarzinome (Kasten Übersicht: Schilddrüsenkarzinome). Andere Malignome (Lymphome, Fibrosarkome, Teratome) oder Metastasen in der Schilddrüse sind eine Rarität.
Klinik
Das erste Zeichen sind meist ein Schilddrüsenkarzinom:Klinikoder mehrere schmerzlose, derbe Strumaknoten. Später können Schluckbeschwerden, Rekurrensparese Rekurrensparese:Schilddrüsenkarzinommit Heiserkeit,Heiserkeit:Schilddrüsenkarzinom Horner-Syndrom Horner-Syndrom:Schilddrüsenkarzinomund obere Einflussstauung Einflussstauung, obere:Schilddrüsenkarzinomentstehen. Beim medullären Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom:medulläreskommt es in ca. 25 % zur paraneoplastischen Sekretion vasoaktiver Substanzen mit den entsprechenden Erscheinungen (11.6.3).

MERKE

Die beim medullären Schilddrüsenkarzinom:ÄtiologieSchilddrüsenkarzinom chronisch erhöhten Kalzitonin-Kalzitonin:Schilddrüsenkarzinom, medulläresSpiegel gehen nicht mit einer Hypokalzämie oder Knochenmasseveränderung einher, weil sich bei chronischer Kalzitonin-Einwirkung eine Wirkungsabschwächung zeigt (Escape-Phänomen, 8.5.1).

Ätiologie
Gesichert Schilddrüsenkarzinom:Ätiologie(und durch den Kernreaktorunfall in Tschernobyl leider erneut bestätigt) sind ionisierende Strahlen als wichtiger Entstehungsfaktor. Die Assoziation mit multiplen endokrinen Neoplasien (MEN, 8.2) legt für das medulläre Karzinom zudem eine genetische Komponente nahe.
Diagnostisches Vorgehen
Ein differenziertes diagnostisches Schilddrüsenkarzinom:DiagnoseVorgehen vermeidet unnötige operative Eingriffe: Nur hinter einer kleinen Minderheit von Schilddrüsenknoten verbirgt sich ein maligner Tumor!
Diagnosesicherung
Jeder verdächtige Befund wird durch Sonographie und Szintigraphie Schilddrüsenszintigraphie:SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinom:Schilddrüsenszintigraphieabgeklärt. Sonografisch echoarme (also nichtzystische) und szintigrafisch nichtspeichernde (kalte) Knoten müssen weiter durch Feinnadelpunktion zytologisch abgeklärt werden (Karzinomwahrscheinlichkeit in diesen Fällen ca. 4 %). Neuerdings können Schilddrüsenkarzinome mittels Positronenemissionstomographie durch Auffälligkeiten des Glukosestoffwechsels oder den Nachweis von Somatostatinrezeptoren entdeckt und im Verlauf definiert werden. Im Zweifelsfall wird operiert.
Familienanamnese
Diese ist vor allem wegen der Schilddrüsenkarzinom:Tumormarkerfamiliären Häufung bei medullärem Schilddrüsenkarzinom wichtig (MEN, 8.2).
Tumormarker
Tumormarker werden vor allem zur Verlaufsbeurteilung eingesetzt.
  • Thyreoglobulin-Spiegel Thyreoglobulin-Spiegel:SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinom:Thyreoglobulin-Spiegelim Serum sind bei der Nachsorge von Patienten mit papillärem oder follikulärem Karzinom hilfreich. Eine Erhöhung dieses Markers deutet auf das Vorliegen von Metastasen hin.

  • Ein erhöhtes Kalzitonin kann bereits im Rahmen der Initialdiagnostik auf ein medulläres Schilddrüsenkarzinom hinweisen. Im Rahmen der Therapie kann es die Verlaufsbeurteilung erleichtern.

  • Der Nachweis einer Mutation am RET-Protoonkogen beweist das Vorliegen eines MEN II bzw. eines familiären medullären Schilddrüsenkarzinoms.

Therapie
Die Operation ist die Ersttherapie bei allen Schilddrüsenmalignomen. Jodspeichernde Tumoren können zusätzlich durch Radiojod-Therapie behandelt werden. Eine Strahlentherapie kommt bei den strahlensensiblen, nicht jodspeichernden, undifferenzierten Schilddrüsenkarzinomen zur Anwendung. Eine Chemotherapie ist nur palliativ wirksam.

GUT ZU WISSEN

Übersicht: Schilddrüsenkarzinome

Man unterscheidet differenzierte Karzinome (papillär; follikulär), undifferenzierte Karzinome (anaplastisch) und Karzinome mit C-Zell-Differenzierung (medullär). Sie unterscheiden sich in Histologie, Metastasierung und Prognose.

Papilläres Schilddrüsenkarzinom

Mit etwa 55 % aller Schilddrüsenkarzinom:primäresSchilddrüsenkarzinome der häufigste Karzinomtyp:
  • Histologie: Typisch sind papilläre Epithelformationen. Primärtumor und Metastasen sind meist noch jodspeichernd (wichtig für die Therapie), erscheinen aber szintigraphisch kalt, weil sie deutlich weniger Jod speichern als gesundes Schilddrüsengewebe.

  • Metastasierung: Primärmanifestation meist als Solitärknoten, danach meist regionale lymphogene Metastasierung

  • Prognose: relativ gut, jedoch stark abhängig vom Patientenalter (jung gut).

Follikuläres Schilddrüsenkarzinom

30 % aller Schilddrüsenkarzinome, gehäuft in Jodmangelgebieten (d. h. Strumaendemiegebieten):Schilddrüsenkarzinom:follikuläresSchilddrüsenkarzinom:anaplastisches (undifferenziertes)follikuläres Schilddrüsenkarzinom
  • Histologie: Die histologische Diagnose ist aufgrund der an normales Schilddrüsengewebe erinnernden follikulären Differenzierung oft schwierig. Primärtumor und Metastasen sind meist noch jodspeichernd, aber wie das papilläre Schilddrüsenkarzinom szintigraphisch kalt (s. o.).

  • Metastasierung: Leitsymptom ist der Solitärknoten; frühzeitige hämatogene Metastasierung (v. a. in Lunge, Skelett und Gehirn)

  • Prognose: insbesondere bei jüngeren Patienten relativ gut.

Anaplastisches (undifferenziertes) Schilddrüsenkarzinom

Etwa 10 % aller Schilddrüsenkarzinome:
  • Histologie: undifferenzierter, hoch maligner Tumor mit aggressiver Ausbreitung. Das stark entdifferenzierte Gewebe ist nicht zur Jodspeicherung fähig, was ein entscheidender therapeutischer Nachteil ist (Text).

  • Metastasierung: sowohl lymphogen als auch hämatogen

  • Prognose: mit einer mittleren Überlebenszeit von ca. acht Monaten sehr schlecht.

Medulläres Schilddrüsenkarzinom

Etwa 5 % aller Schilddrüsenkarzinom:medulläresSchilddrüsenkarzinome:
  • Histologie: Dieser Tumor geht im Gegensatz zu den übrigen Schilddrüsenkarzinomen nicht von Follikelepithelzellen,medulläres Schilddrüsenkarzinom sondern von den Kalzitonin-produzierenden C-Zellen der Schilddrüse aus und ist demzufolge nicht jodspeichernd.

  • Metastasierung: lymphogen und hämatogen

  • Prognose: relativ gut

  • Ätiologie: Das medulläre Schilddrüsenkarzinom tritt in 80 % sporadisch, in 20 % familiär mit autosomal-dominanter Vererbung auf. Ein Teil der familiären Formen tritt im Rahmen von multiplen endokrinen Neoplasien (MEN, 8.2) auf.

Für genetisch betroffene Kinder, die im Rahmen eines Familien-Screenings bei MEN auffallen, wird heute die prophylaktisch-kurative Thyreoidektomie empfohlen, da diese im Verlauf zu 100 % ein medulläres Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom:medulläresentwickeln würden.
Vorgehen
Wenn möglich, erfolgt zunächst die radikale Thyreoidektomie Thyreoidektomie:SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinom:Thyreoidektomiemit selektiver Lymphknotendissektion, danach bei papillären oder follikulären Karzinomen die Radiojod-Gabe zum Nachweis speichernder Schilddrüsenreste bzw. Metastasen. Es schließt sich die Radiojod-Therapie an, die so lange wiederholt wird, bis keine Speicherung mehr nachweisbar ist. Zwischen den Behandlungen und danach erhält der Patient L-Thyroxin in TSH-supprimierender Dosis zur Wegnahme des Wachstumsstimulus.
Nachsorge
Die lebenslange Nachsorge erfolgt durch regelmäßige szintigrafische und radiologische Kontrollen sowie Verlaufsbeobachtung des jeweiligen Tumormarkers.

MERKE

Bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen treten in ca. 20 % nach der Primärtherapie Metastasen auf, meist in den ersten zehn postoperativen Jahren. Schilddrüsenkarzinom:von-bisSchilddrüsenerkrankungen:von-bis

Kalziotrope Hormone und metabolische Knochenerkrankungen

Die Bedeutung metabolischer Knochenerkrankungen metabolische Knochenerkrankungen:von-bishat durch die Zunahme der Lebenszeit der Bevölkerung sowie durch die Verfügbarkeit medikamentöser Präventionsstrategien zugenommen.
Metabolische Knochenerkrankungen treten in zwei histologisch unterschiedlichen Formen auf:
  • als Osteoporose Osteoporosebzw. Osteopenie (Osteopeniehäufig): Schwund von Knochenmasse, d. h. von Knochenmatrix und Mineralanteil (8.5.6)

  • als Osteomalazie (Osteomalaziehierzulande inzwischen selten): ungenügende Mineralisierung der Knochenmatrix (8.5.5).

Kombinierte (und dadurch besonders schwere) Störungen des Knochenstoffwechsels treten bei der durch chronische Nierenerkrankungen bedingten renalen Osteopathie (renale OsteopathieOsteopathie, renale8.5.4) auf.
Eine lokale Form der metabolischen Knochenerkrankungen ist der Paget-SyndromMorbus Paget (Osteodystrophia deformans, Osteodystrophia deformans s. Paget-SyndromOsteitis deformans). Ostitis deformans s.Paget-SyndromHier kommt es durch bisher unbekannte Auslöser (diskutiert wird ein sog. Slow Virus) zu einem lokalisiert übersteigerten Knochenabbau mit gleichzeitigem chaotischem Knochenneubau. Es resultiert ein poröser, vaskularisierter, häufig deformierter Knochen, der leicht bricht und Schmerzen bereitet. Häufig handelt es sich jedoch um einen Zufallsbefund am asymptomatischen Patienten. Manifestation ist in jedem Skelettanteil möglich, in etwa einem Drittel der Fälle ist nur ein Knochen befallen (monostotische Form). Die Therapie erfolgt mit Bisphosphonaten unter Kontrolle der alkalischen Phosphatase ( Krankheitsmarker).

Grundlagen

Ein Viertel des Körpergewichts des Erwachsenen besteht aus Knochen. Dieser wiederum besteht aus der von den Osteoblasten gebildeten kollagenfaserreichen Knochenmatrix Knochenmatrixund den Mineralbestandteilen Kalzium, Phosphat und, in geringen Anteilen, Magnesium. Das Knochengewebe Knochengewebe:Mineralbestandteilewird in einem beständigen Prozess aus Knochenresorption und Knochenanbau umgeformt und adaptiert. Dieser Prozess verläuft nur dann adäquat, wenn osteoklastäre und osteoblastäre Aktivität genau abgestimmt sind (sog. Coupling).
Ca2+- und Phosphat-Homöostase
Der Knochen Phosphat-Homöostase:KnochengewebeKnochengewebe:Ca2+- und Phosphat-HomöostaseKalzium-Homöostase:Knochenist der Hauptspeicher von Kalzium und Phosphat. 20 % des Kalzium-Bestandes der Knochen werden pro Jahr zwischen Knochen und übrigem Körper ausgetauscht. Dieser Austausch sowie die Aufnahme von Kalzium und Phosphat über den Darm und deren Ausscheidung über die Niere unterliegen der Steuerung durch ein komplexes endokrines System. Dieses umfasst die beiden Polypeptidhormone Parathormon (PTH) Parathormon (PTH):KnochenstoffwechselKnochenstoffwechsel:Parathormon (PTH)und Kalzitonin sowie das Knochenstoffwechsel:1,25-Dihydroxycholecalciferol1,25-Dihydroxycholecalciferol:KnochenstoffwechselSteroidhormon 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Kalzitriol:s.a. 1,25-Dihydroxycholecalciferol1,25-(OH)2-Vitamin D3 Kalzitriol), Kalzitriol1,25-(OH)2-Vitamin D3 (Kalzitriol) s. 1,25-Dihydroxycholecalciferolderen Wirkungen in Tabelle 8.4 zusammengefasst sind.
Die Sekretion von PTH und Kalzitonin wird durch einen Feedback-Mechanismus hauptsächlich über den Serumspiegel des ionisierten Kalziums beeinflusst. Dies gilt auch für die Biosynthese des biologisch aktiven Vitamin-D-Hormons, des 1,25-(OH)2-Vitamin D3, welches zusätzlich noch durch den Serum-Phosphatspiegel und durch PTH und Kalzitonin reguliert wird (Abb. 8.17).
Die Komponenten des kalziotropen Systems
Kalzium 11.6 und Abb. 8.17; kalziotropes System:von-bisPhosphat 11.9.
Parathormon (PTH)
In den Parathormon (PTH)Knochengewebe:ParathormonNebenschilddrüsen gebildetes Polypeptidhormon aus 84 Aminosäuren. Biologisch aktiv ist nur das aminoterminale 1–34-Peptid. Im Serum sind sowohl intaktes PTH in geringer Konzentration (< 50 pg/ml) als auch verschiedene inaktive Fragmente nachweisbar. Heutzutage wird lediglich das intakte PTH bestimmt.
Die wesentlichen Wirkungen des PTH auf Skelett, Nieren und Darm sind in Tabelle 8.4 wiedergegeben. Die Sekretion unterliegt physiologischerweise einem negativen Feedbackmechanismus durch den Serumspiegel des ionisierten Kalziums.
Kalzitonin
In den parafollikulären Knochengewebe:KalzitoninKalzitonin:KnochengewebeC-Zellen der KalzitoninSchilddrüse gebildetes neuroendokrines Polypeptidhormon aus 32 Aminosäuren. Die Sekretion wird stimuliert durch einen Anstieg des ionisierten Serum-Kalziums sowie durch gastrointestinale Hormone wie Gastrin, Cholezystokinin und Glukagon. Kalzitonin wirkt hemmend auf Osteoklasten. Die akute Hormonwirkung besteht dadurch in einer Abnahme des Serum-Ca2+. Damit ist Kalzitonin ein natürlicher PTH-Antagonist.

GUT ZU WISSEN

Interessanterweise kommt es bei chronisch erhöhten Serum-Kalzitoninspiegeln (z. B. C-Zell-Karzinom)C-Zell-Karzinom s. Schilddrüsenkarzinom, medulläres sowie bei chronisch erniedrigten Kalzitonin-Spiegeln (z. B. nach Thyreoidektomie) zu keiner nennenswerten Auswirkung auf den Serum-Kalziumspiegel. Diese Wirkungsabschwächung an den Zielorganen bei chronischer Exposition wird als Escape-Phänomen bezeichnet und beruht möglicherweise auf einer Rezeptor-Down-Regulation. Somit ist Kalzitonin physiologischerweise ein Akuthormon.

Kalzitonin kann im Serum bestimmt werden. Mehr Aussagekraft bezüglich der biologischen Verfügbarkeit von Kalzitonin besitzt der Pentagastrin-Stimulationstest.
Vitamin D
Dies ist eine Gruppe bioaktiver Vitamin D:KnochengewebeKnochengewebe:Vitamin DSteroidhormone, die auf zwei Wegen entstehen:
  • Aufnahme mit der Nahrung als Vorläuferhormone (Prä-Prohormone: Vitamin D3 Cholecalciferol) Vitamin D3 (Cholekalziferol)Cholekalziferol:(Vitamin D3tierischer Herkunft bzw. Vitamin D2 Ergocalciferol Vitamin D2 ErgokalziferolErgokalziferol s. Vitamin D2pflanzlicher Herkunft. Wichtige Quellen: ölige Fischarten, Eigelb, Pilze, Milchfett (bei sonnenlichtexponierten, d. h. frei grasenden Kühen).

  • endogene Synthese von Cholecalciferol in der Haut aus dem Vorläufer 7-Dehydrocholesterin durch UV-B-Licht (d. h. durch Sonneneinwirkung).

Der endogen synthetisierte Vitamin-D-Anteil stellt dabei mit > 90 % der Vitamin-D-Versorgung den entscheidenden Anteil dar. Bei dunkelhäutigen Menschen ist die Syntheseleistung deutlich geringer, sodass gerade in den Wintermonaten oft eine Unterversorgung herrscht.

MERKE

Sonnenlicht ist die weitaus effektivste Prävention gegen Vitamin-D-Mangel!

Speicherung und Aktivierung
Die genannten Vitamin-D-Formen Vitamin D:Speicherungsind biologisch inaktiv. Sie werden deshalb zunächst in der Leber zum Prohormon 25-Hydroxycholecalciferol (25-(OH)D3 Kalzidiol) Calcidiol (25-Hydroxycholecalciferol)25-Hydroxycholecalciferol (25-(OH)D3 Calcidiol)hydroxyliert. Dieses ist die Speicherform des Vitamins D und korreliert deshalb gut mit der Bioverfügbarkeit von Vitamin D; es ist jedoch ebenfalls biologisch praktisch inaktiv.
Bei Bedarf wird das Kalzidiol in der Niere zum biologisch aktiven 1,25-Dihydroxycholecalciferol [1,25-(OH)2D3 Kalzitriol D-Hormon] Kalzitriol:s.a. 1,25-Dihydroxycholekalziferol)hydroxyliert. Der letzte Syntheseschritt wird durch PTH D-Hormone:1,25-Dihydroxycholekalziferolsowie niedrige Serumspiegel von Kalzium und Phosphat stimuliert.
Aufgrund dieser bedarfsgerechten Steuerung sowie der Tatsache, dass sich in den Zielorganen ein spezifischer, nukleärer Rezeptor befindet, stellt diese Substanz ein Steroidhormon und kein Vitamin im klassischen Sinne dar. Neuere Erkenntnisse sprechen auch für Interaktionen des Vitamins D mit dem hämatopoetischen und dem Immunsystem.
Klinische Bedeutung
Die klinisch bedeutsamste Ursache für eine Störung des Vitamin-D-Stoffwechsels Vitamin-D-Stoffwechselist die chronische Niereninsuffizienz, bei der es infolge mangelnder Kalzitriol-Synthese in der Niere unbehandelt zur renalen Osteopathie (Osteopathie, renale8.5.4) kommt. Exogener Vitamin-D-Mangel kommt in den Industrienationen nur noch selten vor.

MERKE

Bei Patienten mit Malabsorptions-Syndrom:Vitamin-D-MangelMalabsorptionssyndrom (6.5.6) sowie bei Zuwanderern aus anderen Ländern muss an den nutritiven bzw. verhaltensbedingten Vitamin-D-Vitamin-D-MangelMangel gedacht werden, etwa bei schleiertragenden moslemischen Frauen. kalziotropes System:von-bis

Hyperparathyreoidismus (HPT)

Parathormon Hyperparathyreoidismus:von-biswird in HPT s. Hypoparathyreoidismusvier weizenkorngroßen Knötchen an der Rückseite der Schilddrüse, den Nebenschilddrüsen (Nebenschilddrüsenüberfunktion s. Hyperparathyreoidismus Abb. 8.18), gebildet, seltener auch in ektop liegenden Nebenschilddrüsen in anderen Teilen des Halses oder Mediastinums.
Als Hyperparathyreoidismus wird eine vermehrte Sekretion von Parathormon bezeichnet. Sie tritt in vier Formen auf:
  • primärer Hyperparathyreoidismus (häufig): Funktionsstörung der Nebenschilddrüse selbst. Die Nebenschilddrüse produziert ohne Anlass, d. h. bei zunächst normalen Serum-Kalziumspiegeln, einen Überschuss an Parathormon.

  • sekundärer Hyperparathyreoidismus (weniger häufig): durch eine Hypokalzämie jedweder Ursache ausgelöste reaktive Mehrproduktion von Parathormon

  • tertiärer Hyperparathyreoidismus (selten): Ein lange bestehender sekundärer Hyperparathyreoidismus (z. B. bei chronischer Niereninsuffizienz) kann sich von der Feedback-Kontrolle abkoppeln, d. h., die reaktive Mehrsekretion an Parathormon geht dann trotz erhöhter Serum-Kalziumspiegel weiter.

  • Pseudohyperparathyreoidismus: Pseudohyperparathyreoidismusparaneoplastische Sekretion von parathormonähnlichen Substanzen.

Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT)
Primäre Nebenschilddrüsenüberfunktion Nebenschilddrüsenüberfunktion s. Hyperparathyreoidismusmit im Verhältnis pHPT s. Hyperparathyreoidismus, primärerzum Serum-Ca2+ inadäquat hoher Parathormonsekretion.
Der primäre Hyperparathyreoidismus ist mit einer Inzidenz von ca. 1/1.000 Einwohner eine relativ häufige endokrine Erkrankung, er ist neben malignen Erkrankungen die häufigste Ursache einer Hyperkalzämie.Hyperkalzämie:HyperparathyreoidismusHyperparathyreoidismus:Hyperkalzämie Nach wie vor geht man von einer großen Dunkelziffer aus. Frauen und Männer sind im Verhältnis 2:1 betroffen, der Altersgipfel liegt in der zweiten Lebenshälfte.
Klinik
Der primäre Hyperparathyreoidismus präsentiert sich mit einer ungewöhnlichen Vielfalt von häufig uncharakteristischen Beschwerden, wobei schwere, multisymptomatische Krankheitsbilder wegen der vereinfachten Labordiagnostik und damit früheren Diagnosestellung heute kaum noch gesehen werden. 50 % der Erkrankungen sind derzeit bei Diagnosestellung asymptomatisch, der Rest leidet vor allem an renalen (in ca. 25 %) und ossären (ca. 10 %) Manifestationen. Einen Überblick zur Klinik gibt der Kasten Klinik des primären Hyperparathyreoidismus.

MERKE

Das Vollbild des primären Hyperparathyreoidismus (im Angelsächsischen: stones, bones, abdominal groans, psychic moans with fatigue overtones) ist heute eine Rarität, und auch die im Deutschen geläufige Trias aus Stein-, Bein- und Magenpein Hyperparathyreoidismus:Stein-, Bein- und Magenpein wird nur noch selten beobachtet.

Eine (seltene) Komplikation des pHPT ist die hyperkalzämische Krise hyperkalzämische Krise:Hyperparathyreoidismus, primärermit Polyurie, Polyurie:hyperkalzämische KrisePolydipsie, Polydipsie:hyperkalzämische KriseErbrechen und Eintrübung (11.6.3). Hierzu kann es kommen, wenn ein Patient mit pHPT etwa bettlägerig wird oder sein Kalziumspiegel durch die Gabe von Vitamin D oder von Thiaziden ansteigt.

Praxisbezug

Klinik des primären Hyperparathyreoidismus im Überblick

Allgemeinsymptome

Die Hyperparathyreoidismus:KlinikHyperparathyreoidismus:HyperkalzämieHyperparathyreoidismus:AllgemeinsymptomeHyperkalzämie:HyperparathyreoidismusHyperkalzämie verursacht Polydipsie und Polyurie. Weiterhin: leichte Ermüdbarkeit, Depression, proximale Muskelschwäche, neuromuskuläre Dysfunktion mit Faszikulationen. Gehäuftes Auftreten von Gicht:Hyperparathyreoidismus, primärerGicht, Pseudogicht:Hyperparathyreoidismus, primärerPseudogicht (Chondrokalzinose)Chondrokalzinose:Hyperparathyreoidismus. primärer und arteriellem Hypertonus. Weichteilverkalkungen sind beim primären Hyperparathyreoidismus sehr selten.

Renale Befunde

Nephrolithiasis:Hyperparathyreoidismus, primärerNephrolithiasis oder seltener Nephrokalzinose:Hyperparathyreoidismus, primärerNephrokalzinose (umschriebene Verkalkungen im Nierenparenchym, schlechte Prognose). In fortgeschrittenen Stadien kann es zur Niereninsuffizienz kommen.

Ossäre Befunde

Beschleunigter Knochenumbau durch gesteigerte PTH-Sekretion. Hierdurch entstehen zum einen eine generalisierte Osteopenie (in ca. 25 %), zum anderen lokalisierte, subperiostale Resorptionszonen an den Metakarpalknochen (Abb. 8.19) sowie der Pfeffer- und Salz-SchädelPfeffer- und Salz-Schädel:Hyperparathyreoidismus, primärer mit radiologischer Aufhebung der Dreischichtung der Kalotte. Klinisch werden unter Umständen ziehende, rheumatoide Rücken- und Gelenkbeschwerden sowie osteoporotische Frakturen beobachtet. Nach erfolgreicher Therapie des pHPT kommt es zur weitgehenden Rückbildung der Skelettmanifestationen.
Als ossäre Maximalform kann die Ostitis fibrosa cystica generalisata (von Recklinghausen) auftreten: osteoklastäre, pseudozystische Markwucherungen mit Hämosiderin-Ablagerungen (sog. braune Tumoren),braune Tumoren:Hyperparathyreoidismus, primärer heute eine Rarität.

Gastrointestinale Befunde

Beschrieben Nebenschilddrüsenadenom:Hyperparathyreoidismus, primärersind ein gehäuftes Auftreten von Ulcera ventriculi und duodeni, Pankreatitis:Hyperparathyreoidismus, primärerPankreatitis und Gallensteine:Hyperparathyreoidismus, primärerGallensteinen. Eine direkte pathophysiologische Verbindung zu diesen Komplikationen ist aber nicht gesichert.
Ätiologie
Dem primären Hyperparathyreoidismus liegen die folgenden Veränderungen der Nebenschilddrüsen zugrunde:
  • gutartiges, solitäres Adenom (80 % der Fälle)

  • Hyperplasie der Nebenschilddrüsen (15–20 % der Fälle). Fast immer sind dabei alle vier Nebenschilddrüsen betroffen, selten nur zwei oder drei.

  • das meist wenig aggressive Nebenschilddrüsenkarzinom (< 1 %).

Die meisten Formen des primären Hyperparathyreoidismus sind sporadisch, familiäre Formen kommen jedoch vor, am häufigsten im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN I oder MEN IIA, 8.2).
Pathogenese
In allen Fällen des primären Hyperparathyreoidismus kommt es zu einem Verlust der physiologischen Rückkoppelungskontrolle der PTH-Sekretion durch das extrazelluläre ionisierte Ca2+. Grundlage hierfür ist wahrscheinlich eine gestörte Sensitivität der Nebenschilddrüsenzellen für Ca2+. Der primäre Hyperparathyreoidismus ist praktisch die einzige Hyperkalzämie-Hyperkalzämie:Hyperparathyreoidismus, primärerForm mit nichtsupprimiertem, d. h. erhöhtem oder hochnormalem PTH-Serumspiegel.
Zu Krankheitserscheinungen kommt es durch die über das Parathormon ausgelöste Hyperkalzurie (z. B. Nierensteine), die PTH-bedingte erhöhte Knochenresorption (z. B. Osteomalazie, Osteomalazie:Hyperparathyreoidismus, primärerOsteoporose, Osteoporose:Hyperparathyreoidismus, primärerFrakturen) sowie die Hyperkalzämie selbst (Allgemeinsymptome und neuropsychiatrische Erscheinungen).
Diagnostisches Vorgehen
Die diagnostische Mühle wird meist wegen eines erhöhten Kalziumwertes angeworfen, der im Rahmen einer Routineuntersuchung oder bei der Abklärung von Nierensteinen oder Skelettbeschwerden gemessen wurde.
Diagnosestellung
Die Diagnose des pHPT selbst ist einfach, sie wird laborchemisch durch die Messung des intakten PTH (8.5.1) in Kombination mit dem Serum-Kalzium gestellt. Beim pHPT ist das intakte PTH dann fast immer erhöht, niemals jedoch supprimiert wie bei praktisch allen anderen Hyperkalzämie-Formen. Häufig finden sich eine erhöhte alkalische Phosphatase im Serum (erhöhter Knochenumsatz) sowie ein erniedrigtes oder niedrig normales Serumphosphat.
Abschätzung des Ausmaßes der Störungen
Die Nieren werden auf das Vorliegen einer Nephrokalzinose Nephrokalzinose:Hyperparathyreoidismus, primärerbzw. Nephrolithiasis (Nephrolithiasis:Hyperparathyreoidismus, primärerSono, Röntgen) untersucht, das Skelettsystem wird durch gezielte Röntgenuntersuchungen der Prädilektionsstellen für subperiostale Resorptionszonen beurteilt (Phalangen, Becken, Schädelkalotte, Rippen).
Abklärung der Adenomlokalisation
Diese erfolgt durch Sonografie des Halses, ggf. ergänzt durch CT bzw. MRT. Die Halsvenenkatheterisierung mit selektiver PTH-Messung ist ebenso wie die Thallium-Technetium- oder Technetium-Sestamibi-Szintigrafie heute nur selten notwendig. Nicht selten gelingt die definitive Adenomlokalisation erst intraoperativ durch den (erfahrenen!) Chirurgen.
Therapie

MERKE

Der pHPT ist nur durch chirurgische Entfernung der betroffenen Nebenschilddrüsenanteile heilbar.

In der Vergangenheit wurde jeder diagnostizierte Patient operiert. Da viele Patienten heute zum Zeitpunkt der Diagnosestellung symptom- und beschwerdefrei sind und die Krankheit meist nur langsam oder überhaupt nicht fortschreitet, wird mehr und mehr versucht, nur solche Patienten zu operieren, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung pHPT-assoziierter Komplikationen haben. Man versucht daher, prädiktive Kriterien für das Auftreten von Komplikationen zu entwickeln, wie z. B. ein bei mehrfachen Messungen deutlich erhöhtes Serum-Kalzium. Unumstritten ist die Operationsindikation bei symptomatischen Patienten mit typischen Komplikationen wie Nephrolithiasis oder Skelettbefall sowie bei jungen Patienten, die ja noch eine langjährige hyperparathyreote Stoffwechsellage vor sich haben. Als Alternative bzw. zur Überbrückung bis zur Operation kann eine symptomatische Therapie der Hyperkalzämie erfolgen (11.6.3).
Operationsverfahren
Beim solitären oder Doppeladenom wird das Adenom exstirpiert. Bei Hyperplasie aller vier Nebenschilddrüsen erfolgt die Resektion von 3 Drüsen. Bei Karzinomverdacht wird der Tumor en bloc mit der gleichseitigen Schilddrüse reseziert.
Postoperative Nachbetreuung
Postoperativ muss der Serum-Kalziumspiegel regelmäßig kontrolliert werden, da kurze hypokalzämische Phasen häufig sind, bis das verbliebene, aber bislang supprimierte Nebenschilddrüsengewebe wieder ausreichend PTH sezerniert (parathyreoprive Tetanie:parathyreoprive, postoperativeTetanie). parathyreoprive TetanieDiese Phase kann bei Patienten mit Skelettbefall länger dauern, da es hier postoperativ zu einer beschleunigten Kalzium- und Phosphat-Einlagerung in den Knochen kommt (sog. hungry bones, hungry bonesRekalzifizierungstetanie).
Weitere Formen des Hyperparathyreoidismus
Sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT)
RekalzifizierungstetanieReaktive Steigerung der PTH-Sekretion, meist ausgelöst durch Hypokalzämie und/oder Vitamin-D-Mangel. Am häufigsten findet sich diese Form bei der Niereninsuffizienz (renaler sHPT, meist mit renaler Osteopathie, 8.5.4), selten bei der intestinalen Malabsorption (intestinaler sHPT) sHP s. Hyperparathyreoidismus:sekundärersowie Störungen des Vitamin-D-Stoffwechsels. Durch den erhöhten Knochenumsatz liegt meist eine parallele Erhöhung der alkalischen Phosphatase vor.
Klinisch stehen die Zeichen der Grunderkrankung sowie die durch massive ossäre Umbauvorgänge bedingten Knochenschmerzen und Spontanfrakturen im Vordergrund. Die anderen beim primären Hyperparathyreoidismus gesehenen Symptome (wie etwa Nephrokalzinose) treten dagegen nicht auf, da sie durch die Hyperkalzämie bedingt sind.
Tertiärer Hyperparathyreoidismus
Der sekundäre Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus:tertiärerkann sich nach Jahren zu einem tertiären Hyperparathyreoidismus entwickeln, bei dem der ursprünglich die Parathormon-Sekretion regulierende negative Feedback-Mechanismus zwischen PTH-Sekretion und Serum-Ca2+ nicht mehr greift (autonome Nebenschilddrüsenüberfunktion). Trotz normaler oder erhöhter Kalzium-Konzentrationen wird daher PTH weiter sezerniert. Der tertiäre Hyperparathyreoidismus wird meist nach langjähriger Niereninsuffizienz gesehen und tritt somit fast ausschließlich bei Dialysepatienten auf.
Das klinische Erscheinungsbild ähnelt dem sekundären Hyperparathyreoidismus, es kommt jedoch häufiger zu extraossären Verkalkungen, da das Kalzium-Phosphat-Produkt nicht nur wegen der hohen Ca2+-Spiegel, sondern auch wegen der durch die Niereninsuffizienz ebenfalls hohen Phosphat-Spiegel stark erhöht ist.

MERKE

Der tertiäre Hyperparathyreoidismus ist eine absolute Operationsindikation.

Pseudohyperparathyreoidismus (ektoper HPT)
Unglückliche Bezeichnung für PseudohyperparathyreoidismusdieHyperparathyreoidismus:ektoper tumorinduzierte Hyperkalzämie Hyperkalzämie:tumorinduziertedurch paraneoplastisch sezernierte parathormonähnliche osteolytische Faktoren wie PTHrP (PTH-related peptide). Das PTH selbst ist in diesem Falle (und im Gegensatz zu allen anderen Formen) supprimiert. Die internationale Hyperparathyreoidismus:von-bisBezeichnung Hyperparathyreoidismus:von-bislautet: humoral hypercalc(a)emia of malignancy (HHM).

Hypoparathyreoidismus

humoral hypercalc(a)emia of malignancy (HHM)Nebenschilddrüsenunterfunktion mit im Verhältnis zum Serum-Ca2+ inadäquat niedriger PTH-Sekretion. Die Erkrankung ist selten. Die charakterisierende Befundkonstellation ist die Hypokalzämie bei niedrigem oder normalem PTH.
Klinik
Die Klinik ist durch die Folgen der Hypokalzämie Hypoparathyreoidismus:HypokalzämieHypokalzämie:Hypoparathyreoidismusbedingt (11.6.2), welche sich nur in ausgeprägten Fällen manifestiert:
  • hypokalzämische Tetanie Hypoparathyreoidismus:Tetanie, hypokalzämischehypokalzämische Tetaniemit Pfötchenstellung, Pfötchenstellung:Tetanie, hypokalzämischeStimmritzenkrampf, unter Umständen generalisierter zerebraler Krampfanfall bei erhaltenem Bewusstsein, positives Chvostek-Zeichen (Chvostek-Zeichen:Tetanie, hypokalzämischeZucken des Mundwinkels bei Beklopfen des N. facialis der Wange), positives Trousseau-Zeichen (Trousseau-Zeichen:Tetanie, hypokalzämischePfötchenstellung nach Aufblasen der Blutdruckmanschette auf den Mitteldruckwert)

  • gelegentlich gestörte Zahnentwicklung, Alopezie, trockene Haut, Katarakt (Tetanie-Star), Tetanie-Starselten intrakranielle Verkalkungen und damit geistige Retardierung bei früher Manifestation.

Ätiologie
Der Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus:Ätiologieentsteht auf drei Wegen: postoperativ, idiopathisch oder durch Magnesiummangel.
  • postoperativ: Hypoparathyreoidismus:postoperativerhäufigste Entstehungsform, insbesondere nach ausgedehnten Halsoperationen (z. B. radikale Thyreoidektomie bei Schilddrüsenkarzinom) durch versehentliche Mitentfernung der Nebenschilddrüsen. Diese Form ist heute seltener, und zwar zum einen durch vorsichtigere Operationstechniken, zum anderen wegen der sicherheitshalber durchgeführten Autotransplantation von Nebenschilddrüsenanteilen in den M. sternocleidomastoideus oder M. brachioradialis. Seltener nach Bestrahlung im Halsbereich.

  • idiopathisch: seltene Form, entweder hereditär oder autoimmun im Rahmen eines autoimmunen polyglandulären Syndroms (8.2).

  • Hypomagnesiämie: Hypoparathyreoidismus:HypomagnesiämieHypomagnesiämie:Hypoparathyreoidismussehr selten; nur bei lang andauernder, schwerer Hypomagnesiämie.

Sehr seltene Sonderformen des Hypoparathyreoidismus beruhen auf einer (angeborenen) Endorganresistenz gegen PTH, sie werden als Hypoparathyreoidismus:idiopathischerPseudohypoparathyreoidismus bezeichnet (kennzeichnend sind zumindest bei vollständiger Resistenz Hypokalzämie und Hyperphosphatämie).
Diagnostisches Vorgehen
Den wichtigsten Hinweis gibt meist die Hypoparathyreoidismus:TherapieHypoparathyreoidismus:DiagnoseAnamnese (vorangegangene Halsoperation oder Bestrahlung im Halsbereich).
Wie der Hyperparathyreoidismus ist jedoch auch der Hypoparathyreoidismus eine laborchemische Diagnose, die aufgrund der Konstellation Hypokalzämie mit gleichzeitig nicht-nachweisbaren oder unangemessen niedrigen (d. h. nicht kompensatorisch erhöhten) PTH-Spiegeln gestellt werden kann. Eine begleitende Hyperphosphatämie Hypoparathyreoidismus:HyperphosphatämieHyperphosphatämie:Hypoparathyreoidismusist häufig.
Therapie
Ziel ist die Anhebung des Serum-Kalziumspiegels in Bereiche, die den Patienten vor Komplikationen der Hypokalzämie bewahren und gleichzeitig eine Hyperkalzurie Hypoparathyreoidismus:HyperkalzurieHyperkalzurie:Hypoparathyreoidismusund damit das Risiko einer Nephrolithiasis vermeiden. Angestrebt wird ein niedrig-normales Serum-Ca2+. Eingesetzt werden:
  • Kalzium-Präparate: zHypoparathyreoidismus:Kalzium-Präparate. B. 1 g Ca2+ täglich zusätzlich zur Nahrung (bei Tetanie i. v. Gabe) sowie

  • Vitamin-D-Präparate (zHypoparathyreoidismus:Vitamin-D-Präparate. B. Dihydrotachysterol, Cholecalciferol, Kalzitriol oder 1-Hydroxycholecalciferol).

Durch die kalziumerhöhende Therapie kann eine Hyperkalzurie mit Nierensteinen, Nephrokalzinose oder Verschlechterung der Nierenfunktion entstehen, ggf. werden deshalb zusätzlich Thiazid-Diuretika zur Verringerung der Ca2+-Ausscheidung im Urin gegeben.

Renale Osteopathie

Synonym: renale Osteodystrophie
renale Osteopathie s. Osteopathie, renalerenale Osteodystrophie:s. Osteopathie, renaleUnter diesem Osteopathie, renale:von-bisBegriff werden alle mit einer chronischen Niereninsuffizienz assoziierten Skelettsymptome und Störungen des Mineralstoffwechsels zusammengefasst.
Die Niere als Ausscheidungsorgan, endokrines Organ sowie Erfolgsorgan für PTH spielt für den Knochenstoffwechsel eine zentrale Rolle: Zum einen hat die renale Ausscheidung von Ca2+, Phosphat und Magnesium einen unmittelbaren Einfluss auf deren Homöostase; zum anderen erfolgt die Synthese des aktiven Vitamin-D-Metaboliten Kalzitriol Osteopathie, renale:KalzitriolKalzitriol:Osteopathie, renalein der Niere. Jede dieser Funktionen ist bei Patienten mit renaler Osteopathie mehr oder weniger gestört.
Klinik
Am häufigsten sind Knochenschmerzen, Osteopathie, renale:KlinikMuskelschwäche insbesondere der proximalen Muskulatur, Skelettdeformitäten (Osteopathie, renale:Skelettdeformitätenbesonders bei Kindern) und Wachstumsretardierung (nur bei Kindern).
Zusätzlich kommt es bei Osteopathie, renale:KlinikÜberschreiten des Löslichkeitsprodukts von Ca2+ und Phosphat (Ca P > 6 mmol/l) zu extraossären Verkalkungen. Diese sind besonders periartikulär im Bindegewebe, u. a. auch in den mittelgroßen Arterien, seltener viszeral zu finden.
Pathogenese
Im Mittelpunkt des pathogenetischen Osteopathie, renale:PathogeneseGeschehens steht die Mehrsekretion von Parathormon. Diese kommt auf zwei Wegen zustande (Abb. 8.20):
  • Im Rahmen der chronischen Niereninsuffizienz kommt es zunächst zur verminderten Kalzitriol-Synthese im Nierenparenchym. Dies löst durch einen Abfall des Serum-Kalziums eine Mehrsekretion von PTH aus, welches wiederum einen stimulierenden Einfluss auf die renale Kalzitriol-Synthese hat.

  • Bei schwerer Niereninsuffizienz kommt es zur verminderten renalen Phosphat-Ausscheidung, Osteopathie, renale:Phosphat-Ausscheidung, vermindertewodurch eine Hyperphosphatämie Osteopathie, renale:HyperphosphatämieHyperphosphatämie:Osteopathie, renalemit konsekutiver Abnahme des ionisierten Serum-Kalziums entsteht (wegen des nicht veränderbaren Löslichkeitsprodukts von Kalzium und Phosphat führt eine Phosphat-Erhöhung zu einer Abnahme der Kalziumkonzentration). Die Hypokalzämie Osteopathie, renale:HypokalzämieHypokalzämie:Osteopathie, renalewiederum stellt einen weiteren Stimulus für eine Steigerung der PTH-Sekretion dar.

Insgesamt entwickelt sich also ein renaler, sekundärer Hyperparathyreoidismus (8.5.2). Zusätzlich kommt es bei Erschöpfung der Syntheseleistung für Kalzitriol (bei schwerer Parenchymstörung) zum Abfall des Kalzitriols.
Folgen für den Knochenstoffwechsel
Osteopathie, renale:KalzitriolKalzitriol:Osteopathie, renaleAufgrund dieses pathophysiologischen Ablaufs ergibt sich klinisch meist eine Kombination aus
  • gesteigertem Knochenumbau (high turnover) im Sinne einer Osteoporose: Osteoporose:Osteopathie, renaleOsteopathie, renale:OsteoporoseFolge der PTH-Wirkung

  • gestörter Knochenmineralisierung im Sinne einer Osteomalazie: Osteopathie, renale:OsteomalazieOsteomalazie:Osteopathie, renaleFolge der verminderten Wirkung von Kalzitriol.

Diagnostisches Vorgehen
Laborbefunde
Neben den Laborbefunden der dekompensierten Niereninsuffizienz (Osteopathie, renale:NiereninsuffizienzNiereninsuffizienz:Osteopathie, renaleErhöhung von Kreatinin und Harnstoff, renale Anämie) Osteopathie, renale:AnämieAnämie:Osteopathie, renalezeigt sich eine typische reno-osteopathische Konstellation (Kasten Laborkonstellation).
Knochenveränderungen und radiologische Zeichen
Im Röntgenbild zeigen sich die Zeichen der Osteitis fibrosa Ostitis fibrosa:Osteopathie, renaleOsteopathie, renale:Osteitis fibrosaals Ausdruck des sekundären Hyperparathyreoidismus: subperiostale Resorptionen, fleckige Osteosklerose, Osteosklerose:Osteopathie, renaleOsteopathie, renale:Osteosklerosekortikale Auflockerungen, besonders an den Fingerphalangen und an der Wirbelsäule, bei Kindern gestörte Wachstumsfugen. Die radiologischen Zeichen der meist gleichzeitig vorliegenden Osteomalazie sind weniger spezifisch: In Extremfällen werden Looser-Umbauzonen (Osteopathie, renale:Looser-UmbauzonenLooser-Umbauzonen:Osteopathie, renalesog. Pseudofrakturen) Pseudofrakturen:Osteopathie, renaleOsteopathie, renale:Pseudofrakturengesehen (Abb. 8.21).

GUT ZU WISSEN

Laborkonstellation bei der renalen Osteopathie

  • Osteopathie, renale:LaborbefundeOsteopathie, renale:HyperphosphatämieHyperphosphatämie:Osteopathie, renaleHyperphosphatämie (häufig, insbesondere wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 % absinkt)

  • normales oder erniedrigtes Serum-Kalzium

  • intaktes PTH im Serum bei praktisch allen Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz deutlich erhöht

  • alkalische Osteopathie, renale:alkalische Phosphatasealkalische Phosphatase:Osteopathie, renalePhosphatase (bzw. ihr knochenspezifisches Isoenzym) im Serum in Abhängigkeit vom Ausmaß der Knochenumsatzerhöhung im Rahmen des sekundären Hyperparathyreoidismus erhöht.

Therapie
Schwierig! Wichtige Ziele der langfristigen Behandlung sind:
  • Normalisierung der Serumspiegel von Osteopathie, renale:TherapieKalzium und Phosphat, um dadurch einer permanenten PTH-Stimulation vorzubeugen

  • Vermeidung extraossärer Kalzifikationen.

Diese Ziele werden durch medikamentöse Phosphatreduktion, Vitamin-D-Substitution sowie evtl. Parathyreoidektomie erreicht (Kasten Therapie der renalen Osteopathie).

GUT ZU WISSEN

Therapie der renalen Osteopathie

  • Osteopathie, renale:PhosphatreduktionPhosphatreduktion: Zunächst wird versucht, die Phosphat-Spiegel insbesondere durch Vermeidung von Fleisch- und Milchprodukten zu senken; langfristig müssen jedoch meist aluminiumfreie Phosphatbinder wie Kalziumkarbonat oder -glukonat gegeben werden. Nebenwirkungen: evtl. Hyperkalzämie.

  • Kalzium-Osteopathie, renale:Kalzium-GabeGabe: in Form von Kalziumkarbonat

  • Vitamin-D-Vitamin-D-Substitution:Osteopathie, renaleOsteopathie, renale:Vitamin-D-SubstitutionSubstitution: Substitution von 1,25(OH)2-Vitamin-D3 (Kalzitriol) als Alternative zur Gabe von Phosphatbindern (die gleichzeitige Anwendung von Phosphatbindern und Vitamin D ist wegen der Gefahr der Hyperkalzämie nicht ungefährlich). Zur Vermeidung extraossärer Verkalkungen sollte die Kalzitriol-Medikation erst nach Senkung des Phosphat-Spiegels durch Phosphatbinder beginnen, anderenfalls kommt es zur Überschreitung des Löslichkeitsprodukts von Ca2+ und Phosphat. Nebenwirkungen: Nephrolithiasis, Nephrokalzinose, Hyperkalzämie.Achtung: Wegen der Gefahr der Vitamin-D-Vitamin-D-HypervitaminoseHypervitaminose sollte bei allen chronisch mit Vitamin D behandelten Patienten regelmäßig das Serum-Kalzium bestimmt werden. Die ersten Symptome der D-Hypervitaminose sind Übelkeit und Erbrechen.

  • Bei schwerer renaler Osteopathie – insbesondere beim tertiären HPT (8.5.2) mit persistierender Hyperkalzämie – kommt die Parathyreoidektomie mit autologer Transplantation Osteopathie, renale:von-bisvon Nebenschilddrüsenresten in den Unterarm infrage.

Osteomalazie und Rachitis

Beiden Rachitis:von-bisOsteomalazie:von-bisKrankheitsbildern liegt die gestörte Mineralisierung der organischen Knochenmatrix zugrunde.
  • Der Begriff der Rachitis bezeichnet die gestörte Mineralisation des wachsenden Skeletts mit Befall sowohl des Knochens als auch der Wachstumsfuge. Skelettdeformierungen sind deshalb häufiger Leitbefund.

  • Der Begriff der Osteomalazie bezeichnet dagegen die gestörte Mineralisierung von Spongiosa und Kompakta des erwachsenen Skeletts, d. h. nach Wachstumsfugenschluss. Skelettdeformierungen werden wegen des abgeschlossenen Wachstums nur in Extremfällen gesehen.

Klinik
Bei der Rachitis Rachitis:KlinikOsteomalazie:Klinikbestehen Skelettverformungen, Frakturanfälligkeit, Muskelschwäche sowie Wachstumsstörungen (Minderwuchs). Die Skelettverformungen bestehen in verdickten epiphysealen Wachstumszonen und evtl. gebogenen Röhrenknochen (Abb. 8.22). Der viel zitierte rachitische Rosenkranz (rachitischer Rosenkranzaufgetriebene Knorpel-Knochen-Grenzen an den Rippen) wird nur noch selten gesehen.
Das klinische Bild der Osteomalazie des Erwachsenen ist weniger dramatisch. Eventuell bestehen diffuse Knochenschmerzen, Muskelschwäche mit Gangstörungen (typisch: Watschelgang bei Schwäche der Glutealmuskulatur). Knochenverformungen (z. B. Knochenverbiegungen) treten nur in schweren Fällen auf.
Pathogenese
Die Knochenmasse des Rachitis:PathogeneseOsteomalazie:PathogeneseKörpers regeneriert sich kontinuierlich in einem ausgewogenen Prozess der Knochenresorption durch Osteoklasten und der Knochenbildung durch Osteoblasten. Die von den Osteoblasten primär gebildete Matrixsubstanz wird Osteoid genannt. Dieses wird dann sekundär durch den Einfluss des Vitamins D kalzifiziert.
Zur Osteomalazie kommt es deshalb bei allen Prozessen, welche mit einer verminderten Vitamin-D-Bioverfügbarkeit oder mit einem schweren Mangel an Kalzium oder Phosphat einhergehen. Hierdurch wird die neu gebildete Matrixsubstanz ungenügend mineralisiert. Letzteres führt zur Verbreiterung der Osteoidsäume. Die Knochenmasse selbst ist zunächst meist unverändert. Die ungenügende Mineralisierung macht den Knochen anfällig für Verformungen und Frakturen.
Ätiologie
Die häufigsten Ursachen der Osteomalazie Osteomalazie:Ätiologiesind Vitamin-D-, Kalzium- und Phosphat-Mangel.
Vitamin-D-Mangel
Vitamin-D-Mangel:Osteomalazie Phosphat-Mangel:Osteomalazie Kalzium-Mangel:Osteomalazie
  • Exogen: Vitamin-D-Mangelepidemiologische Daten weisen auf eine Unterversorgung bei etwa einem Fünftel der Kinder und Jugendlichen sowie bei älteren Menschen hin. Dies liegt zum einen an einer Osteomalazie:Vitamin-D-Mangelimmer Vitamin-D-Mangel:OsteomalazieVitamin-D-Mangel:gastrointestinalerVitamin-D-Mangel:exogenerstärker in Räumen verbrachten Kindheit, aber auch an der Migration (8.5.1)

  • gastrointestinal bedingt: Bei gestörter Fettaufnahme im Rahmen eines Malassimilationssyndroms (auch nach Magen-Darm-Resektionen) können die fettlöslichen Vitamin-D-Vorstufen nicht aufgenommen werden. Ebenso kann es bei schweren Leberschädigungen zu einem Abfall der Vitamin-D-Speicherform 25-(OH)-D3 (Kalzidiol, 8.5.1) kommen.

  • renal bedingt: Vitamin-D-Mangel:renalerchronische Niereninsuffizienz mitNiereninsuffizienz:Phosphat-Mangel ungenügender Aktivierung des 25-(OH)-D3, z. B. im Rahmen der renalen Osteopathie 8.5.4Osteopathie, renale:Phosphat-Mangel

  • medikamentös Vitamin-D-Mangel:medikamentöserbedingt: Antikonvulsiva wieAntikonvulsiva:Phosphat-Mangel Phenytoin undPhenytoin:Phosphat-Mangel Phenobarbital Phenobarbital:Phosphat-Mangelinduzieren die Bildung inaktiver Vitamin-D-Metaboliten und damit einen Abfall des 25-(OH)-D3.

  • Selten sind hereditäre Störungen des Vitamin-D-Stoffwechsels.

Kalzium-Mangel
Vitamin-D-Stoffwechselstörungen:hereditäreEin Kalzium-Mangel Osteomalazie:Kalzium-MangelKalzium-MangelKalzium-Mangel:Osteomalazieist fast immer durch Vitamin-D-Mangel Vitamin-D-Mangel:Kalzium-MangelKalzium-Mangel:Vitamin-D-Mangelbedingt und kommt primär nur extrem selten vor (etwa bei schweren Malassimilationszuständen oder Malnutrition).
Phosphat-Mangel
  • Erworbener Phosphat-Mangel Phosphat-Mangel:kongenitalerPhosphat-Mangel:erworbenerPhosphat-Mangel:OsteomalazieOsteomalazie:Phosphat-Mangelkommt bei Malnutrition, Alkoholismus undAlkoholismus:Phosphat-Mangel übermäßiger Einnahme von aluminiumhaltigen Antazida vorAntazida:Phosphat-Mangel (Aluminium bindet Phosphat). Auch bestimmte paraneoplastisch gebildete Substanzen können zum Phosphat-Mangel führen.

  • Kongenitale Störungen der Phosphat-Ausscheidung Phosphat-Mangel:kongenitalersind selten und gehen dann oft mit Störungen des Vitamin-D-Metabolismus bzw. partieller Endorganresistenz gegenüber 1,25-(OH)2-D3 einher. Dies ist beispielsweise der Fall bei tubulären Nierenstörungen (z. B. Fanconi-Syndrom, Fanconi-Syndrom:Phosphat-MangelPhosphatdiabetes Phosphatdiabetes:Phosphat-Mangeloder bestimmte Formen der renal-tubulären Azidose) sowie bei bestimmten hereditären Syndromen (z. B. Hypophosphatasie, Hypophosphatasie:Phosphat-Mangelhereditäre Pseudomangelrachitis).

Diagnostisches Vorgehen
Die diagnostische Mühle wird Rachitis:DiagnoseOsteomalazie:Diagnosehier meist durch klinische Auffälligkeiten wie pathologische Frakturen oder Knochenschmerzen in Schwung gebracht. Das Vorgehen folgt dann zwei Fragestellungen:
Liegt eine Osteomalazie vor?
Erste Hinweise auf eine Osteomalazie finden sich im Labor durch Veränderungen der Konzentrationen von Ca2+, Phosphat, PTH sowie der AP (Tab. 8.5).

MERKE

Diese Veränderungen können schon vorliegen, wenn bildgebende Verfahren noch normale Befunde anzeigen, und sind bereits behandlungsbedürftig.

Das Ausmaß der Entmineralisierung kann durch die Knochendensitometrie (8.5.6) dokumentiert werden. Gezielte Röntgenaufnahmen des Skeletts (z. B. Wirbelsäule, Becken und proximaler Oberschenkel) zeigen evtl. eine verwaschene Spongiosazeichnung, Fischwirbel sowie Looser-Umbauzonen.

MERKE

Looser-Osteomalazie:Looser-UmbauzonenLooser-Umbauzonen:OsteomalazieUmbauzonen (auch Pseudofrakturen:OsteomalazieOsteomalazie:PseudofrakturenPseudofrakturen genannt; Abb. 8.21) sind ein spezifischer Befund bei der Osteomalazie. Sie zeigen sich als streifenförmige Aufhellungszonen insbesondere im Bereich der Femora, Scapulae und des Beckens. Diese verlaufen meist im Bereich größerer Arterien im Knochen und entstehen möglicherweise durch den mechanischen Pulsationsstress.

Die Knochenbiopsie Osteomalazie:Knochenbiopsiesichert die Diagnose, ist aber nur selten erforderlich. Histologisch sieht man eine Verdickung des Osteoidsaums als Ausdruck der gestörten Mineralisierung.
Wodurch wird die Osteomalazie ausgelöst?
Je nach zugrunde liegender Störung finden sich Veränderungen der Serumspiegel für Kalzium, Phosphat, 25-OH-Vitamin-D3 bzw. 1,25-(OH)2-Vitamin-D3 sowie eine veränderte Phosphat-Ausscheidung im Urin.

MERKE

Bei der Osteomalazie sind Laborveränderungen des kalziotropen Systems im Gegensatz zur Osteoporose meist vorhanden.

Nicht selten bestehen reaktive Erhöhungen der Spiegel von PTH (durch die v. a. bei den gastrointestinalen und renalen Formen entstehende Hypokalzämie) Osteomalazie:HypokalzämieHypokalzämie:Osteomalazieoder alkalischer Phosphatase (durch den reaktiv gesteigerten Knochenumsatz). Tabelle 8.5 zeigt typische Laborkonstellationen für verschiedene zugrunde liegende Störungen.
Therapie
Die therapeutische Strategie Rachitis:TherapieOsteomalazie:Therapieist abhängig von der zugrunde liegenden Störung.
  • Bei Vitamin-D-Mangel Vitamin-D-Mangel:OsteomalaziebzwOsteomalazie:Vitamin-D-Mangel. -Malabsorption wird Vitamin D3 (Cholecalciferol) substituiert, evtl. mit zusätzlicher Ca2+-Gabe.

  • Bei Störung des Vitamin-D-Stoffwechsels wird vor allem die Grundkrankheit (z. B. Niereninsuffizienz) behandelt und der wirksame Metabolit 1,25-(OH)2-Vitamin-D3 (Kalzitriol) substituiert (vgl. Therapie der renalen Osteopathie in 8.5.4).

  • Bei renal-tubulären Störungen istOsteomalazie:renal-tubuläre Störungen die Therapie schwierig und umfasst unter anderem die Phosphat-Supplementation sowie Kalzitriol-Gaben.

Osteoporose

Rachitis:von-bisOsteomalazie:von-bisDie Osteoporose istOsteoporose:von-bis die häufigste systemische Skeletterkrankung. Sie ist durch den Verlust von Knochenmasse, -struktur und -funktion gekennzeichnet. Folge ist ein gesteigertes Frakturrisiko.

MERKE

Im Gegensatz zur Osteomalazie ist die Knochenmasse vermindert, die Mineralisierung des Knochens jedoch normal. Begleitende biochemische Abweichungen sind die Ausnahme.

Die WHO hat eine Definition erarbeitet, die auf der Knochendichtemessung Osteoporose:KnochendichtemessungKnochendichtemessung:Osteoporosebasiert. Danach liegt eine Osteoporose vor, wenn die Knochendichte mehr als 2,5 Standardabweichungen unterhalb des Wertes des jüngeren Erwachsenen liegt. Von einer Osteopenie Osteopeniespricht man bei Werten zwischen 1 und 2,5 Standardabweichungen. Die Ergänzungen manifest bzw. präklinisch bezeichnen dabei, ob bereits Frakturen eingetreten sind oder nicht. Die Knochenmassenerniedrigung ist ein Risikofaktor für das Auftreten von Frakturen, wobei das Frakturrisiko pro Standardabweichung um das 2- bis 3-Fache zunimmt. Für die Ermittlung des individuellen Frakturrisikos sind weitere, klinische Faktoren relevant (Tab. 8.6). Hierbei sind das Alter, das Geschlecht sowie schon eingetretene Wirbelkörperfrakturen von herausragender Bedeutung.
Epidemiologie
In Deutschland sind etwa 2–10 % der Osteoporose:EpidemiologieBevölkerung erkrankt. Frauen sind 3–4-mal häufiger betroffen als Männer. Kaukasier und Asiaten sind häufiger als Schwarze betroffen, was auf eine genetische Prädisposition hinweist. Weitere häufige Risikofaktoren sind: positive Familienanamnese, magerer Habitus (BMI < 20 kg/m2), Bewegungsarmut, Rauchen, Alkohol, kalziumarme Ernährung, Leistungssport mit resultierender Amenorrhö sowie Nulliparität, späte Menarche, frühe Menopause und Milchunverträglichkeit. Die Krankheit kommt in den westlichen Industrienationen der nördlichen Hemisphäre gehäuft vor. Ein Drittel der weißen Frauen erleiden in ihrem Leben eine Osteoporose-assoziierte Fraktur.
Die Zahl der Osteoporose-induzierten Schenkelhalsfrakturen wird für Deutschland auf 130.000 pro Jahr geschätzt. Aufgrund der demographischen Entwicklung wird die mit dem Alter assoziierte Osteoporose in den nächsten Jahren häufiger auftreten.
Klinik
Die Osteoporose Osteoporose:Klinikverursacht im präklinischen Stadium (d. h. ohne Frakturen) zunächst keine Beschwerden. Die angegebenen Rückenschmerzen haben häufig andere, z. B. degenerative Ursachen. Im Verlauf kann es jedoch ohne adäquates Trauma zu Frakturen und damit einer manifesten Osteoporose kommen:
  • Wirbelkörperfraktur (Wirbelkörperfrakturen:OsteoporoseOsteoporose:Wirbelkörperfrakturenbesonders Th7 bis L1, typisch für die postmenopausale Osteoporose): häufig akute, bewegungsabhängige Schmerzen (es sind aber auch klinisch stumme Frakturen möglich), später Kyphose der Brustwirbelsäule mit schrägen paravertebralen Hautfalten (sog. Tannenbaumphänomen), Tannenbaumphänomen:Wirbelkörperfrakturen, osteoporotischeAbnahme der Körpergröße, zunehmende chronische Schmerzen durch Verspannungen und Fehlbelastungen

  • distale Radiusfraktur (sog. Colles-Fraktur): Osteoporose:Colles-FrakturColles-Fraktur:Osteoporoseradiale Abknickung (Bajonettstellung) und dorsale Verschiebung des Radius; meist nach Sturz auf die Hand

  • Schenkelhalsfraktur (Schenkelhalsfraktur:OsteoporoseOsteoporose:Schenkelhalsfrakturtypisch für die senile Osteoporose): meist bei alten Patienten, außenrotiertes, verkürztes Bein und Leistendruckschmerz. Die Mortalität innerhalb der ersten drei Monate beträgt bis zu 20 %.

In schweren Fällen kommt es auch häufiger zu Frakturen an anderen Stellen des Skelettsystems.

CAVE!

Das Frakturrisiko älterer Menschen ist nicht nur durch die mangelnde Resistenz des Knochens, sondern auch durch das erhöhte Sturzrisiko durch Einschränkung des Sehvermögens, Gangunsicherheit, Muskelschwäche und Arzneimittelnebenwirkungen bedingt.

Pathogenese
Physiologisch nimmt die Knochenmasse in den ersten drei Osteoporose:PathogeneseLebensjahrzehnten kontinuierlich zu, danach kommt es zu einem allmählichen Knochenmasseverlust. Mit Einsetzen der Menopause beschleunigt sich die Rate des Knochenverlustes bei der Frau; in den ersten 5–10 postmenopausalen Jahren verliert die Frau etwa 2 % ihrer Knochenmasse pro Jahr. Aus unbekannten Gründen verläuft dieser Verlust bei manchen Frauen besonders schnell (sog. fast losers).
Sowohl ein mangelhafter Aufbau der maximalen Knochenmasse (Peak Bone Mass) bis Peak Bone Mass:OsteoporosezumOsteoporose:Peak Bone Mass 30. Lebensjahr als auch ein beschleunigter Knochenmasseverlust Osteoporose:Knochenmasseverlust, beschleunigterdanach (oder eine Kombination aus beidem) kann zu einer kritischen Knochenmasseerniedrigung führen.
Zahlreiche Einflüsse können die Balance zwischen osteoblastärer und osteoklastärer Aktivität stören und so letzten Endes ein Überwiegen des osteoklastären Abbaus gegenüber dem osteoblastischen Aufbau auslösen: ein Mangel an Sexualhormonen (Sexualhormonmangel:OsteoporoseOsteoporose:SexualhormonmangelMenopause, Menopause:OsteoporoseOvarektomie, Ovarektomie:OsteoporoseHypogonadismus), ein Hypogonadismus:OsteoporoseÜberschuss an Glukokortikoiden (Osteoporose:GlukokortikoideGlukokortikoide:OsteoporoseCushing-Syndrom, medikamentös), ein Hyperparathyreoidismus, Hyperparathyreoidismus:OsteoporoseMangel an körperlicher Aktivität, Kalzium und Sonnenlicht; Rauchen, Alkoholismus, Alkoholismus:OsteoporoseUntergewicht (ob durch Krankheit oder modischen Ehrgeiz bedingt), viele chronische Krankheiten, insbesondere chronisch-entzündliche Erkrankungen und solche, die mit einer intestinalen Malabsorption einhergehen (z. B. Morbus Crohn).
DerCrohn-Krankheit:Osteoporose Verlust an Knochenmasse führt zur Ausdünnung von Kortikalis und Spongiosa und zur Störung der Mikroarchitektur mit perforierten Trabekeln, was das Frakturrisiko zusätzlich steigert.
Ätiologie
Grundsätzlich werden primäre – d. h. vonOsteoporose:Ätiologie Grunderkrankungen unabhängige – von sekundären – d. h. auf definierten Grunderkrankungen bzw. iatrogenen Einflüssen beruhenden – Formen unterschieden. Die primären Formen sind im Vergleich zu den sekundären Formen weitaus häufiger. Bei der primären Osteoporose konnten zahlreiche Faktoren identifiziert werden, die eine niedrige Knochenmasse begünstigen.
  • Primäre Osteoporoseformen

    • postmenopausale Osteoporose (Postmenopause:OsteoporoseOsteoporose:PostmenopauseTyp I, etwa 10 bis 15 Jahre nach der Menopause)

    • senile Osteoporose (Osteoporose:senileOsteoporose:primäreTyp II, jenseits des 70. Lebensjahres).

  • Sekundäre Osteoporoseformen

    • durch Krankheiten mit Hormonstörungen: Osteoporose:sekundäreHypogonadismus (Hypogonadismus:Osteoporoseauch iatrogen: z. B. Ovarektomie), Hyperkortisolismus, Hyperkortisolismus:OsteoporoseHyperthyreose, Hyperthyreose:OsteoporoseHyperparathyreoidismus, Hyperparathyreoidismus:OsteoporoseHyperprolaktinämie ( Hyperprolaktinämie:Osteoporosesekundärer Östrogenmangel), Östrogenmangel:OsteoporoseWachstumshormon-Mangel

    • Wachstumshormon-Mangel:Osteoporosedurch andere Krankheiten: Malabsorption (auch iatrogen: z. B. nach Magen-Darm-Resektionen), rheumatoide Arthritis, rheumatoide Arthritis:OsteoporoseAnorexia nervosa, Anorexia nervosa:OsteoporoseLeberzirrhose, Leberzirrhose:Osteoporoseseltene erbliche Bindegewebserkrankungen

    • durch Medikamente: Osteoporose:medikamentösbedingteGlukokortikoide,Glukokortikoide:OsteoporoseOsteoporose:Glukokortikoide Postmenopause:OsteoporoseOsteoporose:PostmenopauseCiclosporin, Ciclosporin A:OsteoporoseAntikonvulsiva, Antikonvulsiva:OsteoporoseSchilddrüsenhormone in Schilddrüsenhormone:OsteoporoseOsteoporose:senilesuppressiver Dosis, Heparin.

  • Die postmenopausale (Typ-I-)Osteoporose tritt im Schnitt 10–15 Jahre nach der Menopause auf und wird auf den Verlust der knochenanabolen Wirkung der Sexualhormone zurückgeführt. Ein kleinerer Teil der Männer entwickelt dieselbe Störung, das Geschlechterverhältnis (F : M) beträgt 8 : 1. Histologisch steht der Verlust trabekulärer Knochenmasse im Vordergrund, sodass Frakturen insbesondere der Wirbelkörper und des distalen Radius (sog. Colles-Fraktur) auftreten.

  • Die senile (Typ-II-)Osteoporose tritt jenseits des 70. Lebensjahrs auf und betrifft beide Geschlechter (F : M 2 : 1). Eine wichtige Rolle spielen nutritiver Kalzium-Mangel, Vitamin-D-Mangel und -Synthesestörung (Sonnenlichtmangel, Nierenfunktionsstörung) mit daraus resultierendem sekundärem Hyperparathyreoidismus sowie die körperliche Inaktivität. Histologisch dominiert der Verlust sowohl von kortikaler als auch von trabekulärer Knochenmasse, sodass als typische Fraktur die Schenkelhalsfraktur auftritt.

Diagnostisches Vorgehen
Pathologische Fraktur
Die radiologische Sicherung von pathologischen Frakturen beiOsteoporose:Frakturen, pathologische manifester Osteoporose gelingt relativ einfach (Wirbelfrakturen mit Grund- und Deckplatteneinbruch, Keilwirbel mit Buckelbildung bis hin zum Totalkollaps mit Plattwirbel, andere Frakturen je nach Beschwerdebild).

MERKE

Von einer Wirbelfraktur wird erst dann gesprochen, wenn die Vorder-, Mittel- oder Hinterkante um mehr als 20 % erniedrigt ist.

Präklinische Formen
Schwieriger dagegen ist die Diagnostik einer präklinischen Osteoporose oder Osteopenie. Hier dient die Einschätzung des individuellen Frakturrisikos als Entscheidungshilfe zur Durchführung der Basisdiagnostik (S. 705). Grundlage sind klinische, altersgewichtete Risikofaktoren, wie sie in großen epidemiologischen Studien herausgearbeitet wurden. Dabei sind das Alter, das Geschlecht und bereits eingetretene Wirbelkörperfrakturen die zentralen, in ihrer Bedeutung präzise belegten Risikofaktoren. So verdoppelt sich das Frakturrisiko mit jeder Altersdekade, ebenso bereits bei einem leichten Wirbelkörperbruch. Bei einem oder mehreren Risikofaktoren der jeweiligen Altersgruppe (Tab. 8.6), oder bei einem Frauenalter > 80 bzw. einem Männeralter > 70 Jahren ergibt sich die Indikation zur Basisdiagnostik.
Basisdiagnostik
Osteoporose:Basisdiagnostik
  • Knochendichtemessung Osteoporose:KnochendichtemessungKnochendichtemessung:Osteoporosemittels DXA-Technik (unten)

  • Erfassung von Wirbelkörperfrakturen (konventionelles Röntgen)

  • Basislabor: Osteoporose:BasislaborCa2+ (erhöht z. B. bei Hyperparathyreoidismus), Phosphat (erhöht bei renaler Osteopathie), alkalische Phosphatase (erhöht bei gesteigertem Knochenumsatz, damit unspezifisch für viele metabolische Knochenerkrankungen), Kreatinin (erhöht bei renaler Osteopathie) und BSG (aktive Enzündung?), Serumelektrophorese (Plasmozytom als Ursache einer pathologischen Fraktur?), GT, TSH sowie Urinstatus (Nierenerkrankung?).

Hinweis: Im Gegensatz zur Osteomalazie treten Laborabweichungen bei der Osteoporose praktisch nicht auf. Die angeführten Laborverfahren dienen daher in erster Linie dem Ausschluss anderer Krankheiten. Ggf. kann die Bestimmung von Vitamin D, Testosteron (bei Männern) oder von Knochenumsatzparametern bei weiterführenden Fragestellungen hilfreich sein.
Knochendichtemessung
Methode der Wahl ist die strahlungsarme Röntgen-Absorptiometrie (DXA): Röntgen-Absorptiometrie (DXA):KnochendichtemessungKnochendichtemessung:Röntgen-Absorptiometrie (DXA)hierbei wird die beim Durchtritt durch den Knochen absorbierte (geringe!) Röntgenstrahlung zweier unterschiedlicher Strahlenquellen gemessen, was die Differenzierung von Knochen- und Weichgewebe erlaubt und so die Knochendichte errechnen lässt. Als am besten in seiner klinischen Bedeutung erfasstes Verfahren ist es der WHO-Standard und erlaubt auch die Verlaufsbeobachtung z. B. nach der Therapie. Sie wird auch zum Screening von Hochrisikogruppen (z. B. zu Beginn und während einer Langzeit-Kortikoidtherapie) eingesetzt. Gemessen wird an LWS, am Schenkelhals und/oder am distalen Radius. Weitere, in ihrer klinischen Verwertung weniger gut belegte Verfahren sind die quantitative Computertomographie (Osteoporose:Computertomographie, quantitativeQCT, hohe Strahlenbelastung!) oder der quantitative Ultraschall (Osteoporose:Ultraschall, quantitativer (QUS)QUS). Eine Übertragung der Messwerte von einem auf ein anderes Verfahren ist nicht möglich.

MERKE

Differenzialdiagnose der pathologischen Fraktur

  • Primäre und sekundäre Formen der Osteoporose

  • Knochen(mark)neoplasie (v. a. Metastasen, Plasmozytom)

  • Osteomalazie.

Therapie und Prävention
Die beste Therapie der Osteoporose Osteoporose:TherapieistOsteoporose:Prävention ihre Prävention durch Ausschaltung vermeidbarer Risikofaktoren, insbesondere Rauchen und körperliche Inaktivität. Das Ziel von Therapie und Prävention ist die Vermeidung osteoporosebedingter Frakturen, d. h. des Übergangs in ein manifestes Stadium.
Basismaßnahmen zur Prävention
Die vorbeugenden Maßnahmen sollten bereits in der Kindheit ansetzen, um eine möglichst hohe Peak Bone Mass zu Peak Bone Mass:OsteoporoseOsteoporose:Peak Bone Masserzielen (Robert Lindsay: Osteoporosis is a pediatric disease.).
  • Am Wichtigsten ist Bewegung, entweder in der freien Wildbahn oder ggf. unter krankengymnastischer Anleitung; die mechanische Belastung des Skeletts stellt den wohl stärksten Stimulus für den Knochenanbau dar. Dies gilt auch im Alter, wo Freizeitsport und ärztlich verordnete Bewegungstherapie das Frakturrisiko entscheidend senken können (Alter schützt vor Schwitzen nicht).

  • Sturzvermeidung: Ursachen- und Risikoabklärung, ggf. zielgerichtete Maßnahmen

  • Knochenprotektiv wirken zudem die Vermeidung von Untergewicht, der Verzicht auf Rauchen und eine ausgewogene Ernährung mit adäquater Ca2+-Versorgung (z.Osteoporose:Ca2+-Versorgung B. Milch, Käse, Quark). Es sollten täglich 1.000 bis max. 1.500 mg Ca2+ aufgenommen werden, ein gesteigerter Bedarf besteht z. B. in der Pubertät und in der Schwangerschaft. Dabei ist die nutritive Aufnahme der Supplementierung durch Tabletten überlegen – die regelmäßige Einnahme von Kalziumpräparaten ist in Studien mit einem erhöhten Herzinfarktrisiko verbunden (möglicherweise fördern die relativ hohen Serum-Spitzenspiegel die Verkalkung von Plaques).

  • Sicherstellung einer adäquaten Vitamin-D-Versorgung, Vitamin-D-Versorgung:OsteoporoseOsteoporose:Vitamin-D-Versorgunginsbesondere bei älteren, in Heimen lebenden Menschen (Sonnenlichtmangel! Dieser kann durch 30-minütige Sonnenlichexposition pro Tag an Gesicht und Armen vermieden werden); hier ist evtl. die Gabe von 800–1.200 Einheiten Vitamin D pro Tag angezeigt. Der 25-OH-D3-Spiegel sollte im oberen Normbereich liegen; dadurch lässt sich das Frakturrisiko zumindest bei älteren Menschen in Heimen nachweislich reduzieren.

MERKE

Ganz wichtig ist auch die Überprüfung des bestehenden Medikamentenplans: Osteoporose:GlukolortikoideGlukokortikoide:OsteoporoseGlukokortikoide und Glitazone:OsteoporoseGlitazone steigern das Frakturrisiko; viele Psychopharmaka und kreislaufwirksame Medikamente steigern die Sturzgefahr.

Spezifische Therapiemaßnahmen bei Osteoporose
  • Die o. g. Basismaßnahmen sind in jedem Falle fortzuführen. Sollte das individuelle Risikofaktorprofil ein deutlich erhöhtes Frakturrisiko ergeben (vgl. Tab. 8.6), ist zusätzlich eine medikamentöse Therapie indiziert.

  • Medikamente: Diese umfassen einerseits Medikamente, die den Knochenaufbau fördern (Stimulanzien, z. B. Teriparatid), andererseits solche, die den Knochenabbau hemmen (Anti-Resorber, z. B. Bisphosphonate, Osteoporose:BisphosphonateBisphosphonate:OsteoporoseSERMs), und solche, die an beiden Stellen ansetzen (Strontiumranelat). Aufgrund der engen physiologischen Koppelung von Knochenan- und -abbau können auch Anti-Resorber in einer Nettozunahme der Knochenmasse resultieren. Sie sind heute das verbreitetste Therapieprinzip. Die zur Behandlung der Osteoporose eingesetzten Medikamente sind im Kasten Medikamentöse Therapie der Osteoporose besprochen. Mit diesen Medikamenten lässt sich im Mittel eine etwa 50-prozentige Reduktion des Frakturrisikos erzielen.

Das als Nasenspray oder subkutan anwendbare Kalzitonin Osteoporose:KalzitoninKalzitonin:Osteoporosespielt wegen mangelnder Wirksamkeit keine Rolle mehr. Dasselbe gilt für Fluorid-Präparate, die wegen der Bildung einer abnormen Knochenstruktur nicht zu empfehlen sind. Auch die postmenopausale Östrogensubstitution muss wegen des erhöhten Brustkrebsrisikos, der gesteigerten kardiovaskulären Mortalität und des erhöhten Thromboembolierisikos als obsolet betrachtet werden.
Therapie bei bereits eingetretenen Frakturen
  • ausreichende Analgesie, um so den Teufelskreis aus Schmerz und Immobilität zu durchbrechen.

  • Als invasive Verfahren bieten sich bei nicht zu beherrschenden Schmerzen bei Wirbelkörperfrakturen die Vertebro- oder Kyphoplastie an. Hierbei wird aufrichtender Zement in den frakturierten Wirbelkörper eingebracht.

  • Orthopädische Hilfsmittel als Dauertherapie sind nach Möglichkeit zu vermeiden, da sie meist mechanische Entlastung und damit weiteren Knochenabbau bedeuten.

Pharma-Info

Medikamentöse Therapie der Osteoporose

Bisphosphonate

Alendronat:OsteoporoseAlendronat, Ibandronat:OsteoporoseIbandronat, Etidronat:OsteoporoseEtidronat, Zoledronat:OsteoporoseZoledronat und Risedronat:OsteoporoseRisedronat verbinden sich mit dem Hydroxyapatit des Knochens und hemmen so die osteoklastäre Resorption. Sie sind wegen ihrer recht guten Verträglichkeit und nachgewiesenen frakturvermindernden Wirkung das Mittel der ersten Wahl bei allen Formen der Osteoporose:BisphosphonateBisphosphonate:OsteoporoseOsteoporose (Alendronat vor Risedronat). Sie werden oral eingenommen und sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch eingesetzt. Eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung ist die Osteonekrose des Kieferknochens, die aber nur bei parenteraler Bisphosphonat-Gabe bei Krebs-Patienten auftritt.

Strontiumranelat

Das natürlich vorkommende Strontiumranelat:OsteoporoseOsteoporose:StrontiumranelatStrontium wird in den Knochen eingebaut und hemmt dort den Knochenabbau und stimuliert den Knochenaufbau. Strontiumranelat senkt die Frakturrate bei postmenopausaler Osteoporose und ist eine zweitrangige Alternative zur Therapie mit Bisphosphonaten. Es wird oral eingenommen.

Selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (sog. SERMs)

Das Anti-Östrogen Raloxifen:OsteoporoseRaloxifen hat Serms (selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren):OsteoporoseSelektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs):OsteoporoseÖstrogen-Rezeptor-Modulatoren, selektive (SERMs):Osteoporoseam Osteoporose:Östrogen-Rezeptor-Modulatoren, selektive (SERMs)Knochen einen östrogenartigen, osteoprotektiven Effekt und kann die Häufigkeit von Wirbelfrakturen (nicht aber von Frakturen an anderen Stellen) senken; im Gegensatz zu Tamoxifen erhöht es das Risiko des Endometriumkarzinoms nicht. Die Therapie mit Raloxifen (in Kombination mit Strontiumranelat) ist eine Therapie der zweiten Wahl für Frauen mit bereits stattgehabter osteoporotischer Fraktur, die Bisphosphonate nicht vertragen oder bei denen diese nicht ausreichend wirksam sind.

Rekombinante Parathormon-Peptide

Teriparatid:Selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (sog. SERMs)Teriparatid (rekombinantes PTH 1–34) Osteoporose:Parathormon-Peptide, rekombinanteund Preotact (humanidentisches Preotact (humanidentisches Parathormon):OsteoporoseParathormon: PTH 1–84) stimulieren den Knochenaufbau und senken die Frakturhäufigkeit insgesamt, die Rate an Hüftfrakturen bleibt jedoch unverändert. Eingesetzt werden die PTH-Peptide als Mittel der dritten Wahl bei manifester schwerer Osteoporose, insbesondere nach bereits eingetretenen Frakturen. Die Medikamente sind sehr teuer und werden subkutan appliziert. Die Therapiedauer ist auf 18 Monate begrenzt.

Denosumab

Seit 2011 in Deutschland Osteoporose:DenosumabDenosumab:Osteoporoseverfügbarer humaner monoklonaler Antikörper gegen RANKL (Rezeptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand),RANKL (Rezeptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand):Antikörper, Osteoporose wodurch die Osteoklastenaktivität über den RANK(L)/Osteoprotegerin-Signalweg gehemmt wird. Das subkutan alle 6 Monate zu applizierende Medikament reduziert die Frakturrate und ist zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen sowie zur Behandlung des Knochenschwunds bei Männern mit Prostatakarzinom:OsteoporoseProstatakrebs Osteoporose:von-bisunter Osteoporose:AndrogenentzugstherapieAndrogenentzugstherapie:OsteoporoseAndrogenentzugstherapie metabolische Knochenerkrankungen:von-bisindiziert.

Erkrankungen des Hypothalamus und der Hypophyse

Anatomie und Physiologie

Viele endokrine Funktionen werden durch das zentrale Nervensystem kontrolliert, vornehmlich über Hypothalamus und Hypophyse, hypothalamisch-hypophysäre Erkrankungen:von-bisdieHypophysenerkrankungen:von-bis eine funktionelle Regulationseinheit darstellen (Abb. 8.23).
  • Der Hypothalamus Hypothalamus:Anatomieliegt an der Hirnbasis um den dritten Ventrikel herum direkt über dem Hypophysenstiel, der die Verbindung zur Hypophyse darstellt.

  • Die Hypophyse (Hypophyse:Anatomieengl.: pituitary) liegt eingebettet in die Sella turcica der Schädelbasis. Direkt über dieser Grube verläuft das Chiasma opticum. Diese Nähe erklärt die bei hypophysären Raumforderungen auftretenden Gesichtsfeldausfälle. Seitlich an der Hypophyse liegen der Sinus cavernosus, die Karotiden sowie der II., IV. und VI. Hirnnerv. Die Größe der Hypophyse ist sehr variabel und beträgt ungefähr 15 10 6 mm; ihr Gewicht liegt unter 1 Gramm. Man unterscheidet zwei funktionell unabhängige, bereits in der Embryogenese separat angelegte Anteile:

    • den Hypophysenvorderlappen (HVL, Adenohypophyse), in Hypophysenvorderlappen (HVL, Adenohypophyse)dem insgesamt sechs Hormone synthetisiert werden: LH, FSH, TSH, ACTH, Prolaktin und GH. Darüber hinaus werden im HVL zahlreiche Endorphine Endorphinegebildet, die aus Peptidvorstufen der ACTH-Synthese abgeleitet sind.

    • den Hypophysenhinterlappen (HHL, Neurohypophyse), der Hypophysenhinterlappen (HHL, Neurohypophyse)Speicherort für die zwei hypothalamisch gebildeten Hormone Vasopressin (auch antidiuretisches Hormon, ADH, genannt) und Oxytocin ist.

Hormonsekretion und ihre Steuerung
Entsprechend der funktionellen Unabhängigkeit der beiden Hypophysenlappen unterscheidet sich auch die Regulation der Hormonsekretion:
  • Der Hypophysenhinterlappen, Hypophysenhinterlappen (HHL, Neurohypophyse):Hormonsekretion/-steuerungbesteht aus den Axonen zweier hypothalamischer Kerngebiete (Ncl. supraoptici und Ncl. paraventriculares). Die Axone verlaufen im Hypophysenstiel und transportieren die in den genannten Hypothalamuskernen gebildeten Nonapeptide Vasopressin und Oxytocin in den Hinterlappen, von wo sie durch Stimulation hypothalamischer Rezeptoren in die Blutbahn abgegeben werden.

  • Die Synthese und Sekretion der Hypophysenvorderlappenhormone wird dagegen typischerweise durch übergeordnete, im Hypothalamus produzierte Hormone (Releasing-Hormone oder hypophysiotrope Hormone) kontrolliert. Die hypothalamischen Hormone erreichen den Vorderlappen über das im Hypophysenstiel verlaufende Pfortadersystem. Pfortadersystem:HypophyseHypophyse:PfortadersystemDabei unterliegen viele der Hypophysenvorderlappenhormone einer dualen Kontrolle durch stimulatorische und inhibitorische Hormone und werden außerdem durch hypothalamische Neurotransmitter beeinflusst. Fast alle hypophysären sowie viele hypothalamische Hormone werden zusätzlich durch die peripheren Hormonspiegel im Sinne eines negativen Feedbacks beeinflusst (Kasten Regulation der Hormonsekretion).

Pathogenese

Hypothalamisch-hypophysäre Erkrankungen können auf unterschiedlichen Wegen symptomatisch werden:
  • Überproduktion eines oder mehrerer Hormone: z. B. Akromegalie bei GH-Übersekretion, Galaktorrhö bei Prolaktin-Übersekretion. Überproduktionssyndrome sind meist durch endokrin aktive HVL-Tumoren bedingt (8.6.5).

  • Unterproduktion eines oder mehrerer Hormone (Hypopituitarismus): z. B. sekundäre oder tertiäre Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz. Unterproduktionssyndrome können kongenital, infektiös, vaskulär, traumatisch, autoimmun oder durch tumoröse Verdrängung bzw. Infiltration bedingt sein.

  • Folgen der lokalen Raumforderung: z. B. Gesichtsfeldausfälle bei Kompression der Sehnerven oder Kopfschmerzen als wenig spezifisches Symptom.

GUT ZU WISSEN

Regulation der Hormonsekretion im Hypophysenvorderlappen

Die Steuerung der Hypothalamushormone:inhibitorischeHypophysenvorderlappen (HVL, Adenohyophyse):HormonsekretionHormonsekretion des Hypophysenvorderlappens unterliegt einer teilweise rückgekoppelten Steuerung durch zentral-endokrine, peripher-endokrine sowie peripher- und zentral-neuronale Faktoren. Die Steuerung erfolgt über:
  • periphere Hormonspiegel (negatives und positives Feedback): Eine negative Feedback-Steuerung durch die peripheren Drüsen-hormone besteht innerhalb der thyreotropen, gonadotropen und adrenokortikotropen Regelkreise. Östradiol induziert in Form eines positiven Feedbacks den LH-Peak zur Ovulation.

  • inhibitorische hypothalamische Hormone: v. a. für die nicht-glandotropen HVL-Hormone (also für Wachstumshormon und Prolaktin) oder durch hypothalamisches Dopamin

  • stimulierende hypothalamische Releasing-Releasing-Hormone:HypothalamusHypothalamus:Releasing-HormoneHormone (teilweise ebenfalls unter negativer Feedback-Kontrolle durch die peripheren Hormonspiegel): für alle glandotropen HVL-Hormone, also für TSH, ACTH, LH und FSH

  • NeurotransmitterNeurotransmitter bzw. hypothalamisch gebildete Neuropeptide (z. B. natriuretischer Faktor oder VIP): werden häufig als Kotransmitter mit den Hormonen freigesetzt und haben neuromodulatorische Wirkungen.

Störungen der ADH-Sekretion

Antidiuretisches Hormon (ADH ADH (Antidiuretisches Hormon, Adiuretin bzw. Vasopressin):Sekretionssteuerungoder Vasopressin) wirdVasopressin:s. ADH in den magnozellulären Neuronen der supraoptischen und paraventrikulären Kerne des vorderen Hypothalamus gebildet. Die Sekretion wird durch den Einfluss hypothalamischer Osmorezeptoren sowie arterieller oder kardialer Barorezeptoren stimuliert. Weitere Reize sind Gefäßverletzungen, Erbrechen und verschiedene Umweltfaktoren wie Schmerz, emotionaler und körperlicher Stress, Kälte und Medikamente. Erfolgsorgane des ADH sind die:
  • Niere (genauer die distalen Tubuli und Sammelrohre), deren Permeabilität für Wasser durch ADH erhöht wird. Dies führt zu einer vermehrten Rückresorption von Wasser, dem namensgebenden antidiuretischen Effekt (Kasten Rolle des ADH in der Wasser-Homöostase).

  • Arteriolen des Gefäßsystems, durch deren Konstriktion der Blutdruck gesteigert wird (aus diesem Grund wurde das Hormon ursprünglich Vasopressin genannt).

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Rolle des ADH in der Wasserhomöostase

ADH als das zentrale ADH (Antidiuretisches Hormon, Adiuretin bzw. Vasopressin):WasserhomöostaseEffektorhormon Wasserhomöostase:ADHder Wasserhomöostase beeinflusst Osmoregulation und Natriumhaushalt (11.1.3). Entsprechend dieser Wächterfunktion der freien Wasser-Balance äußern sich Störungen der ADH-Sekretion klinisch oder laborchemisch durch:
  • Abweichungen der Natrium-Konzentration des Extrazellularraums: Hyponatriämie versus Hypernatriämie

  • Abweichungen der Serumosmolalität (bzw. -tonizität): osmotische Hypertonie versus Hypotonie

  • Abweichungen des Extrazellularvolumens: Dehydratation versus Hyperhydratation.

Diabetes insipidus (DI)
Übersetzt heißt dieser Begriff geschmackloser Durchfluss, was ihn vom honigsüßen Durchfluss des Diabetes insipidus:von-bisDiabetes mellitus abgrenzt. Die geschmackliche Analyse des Urins ist heute aufgrund laborchemischer Untersuchungsmöglichkeiten für Urinzusammensetzung und Elektrolytkonzentrationen nicht mehr erforderlich.
Der DI beschreibt eine Störung des osmotischen Gleichgewichts mit vermehrter renaler Ausscheidung von freiem Wasser infolge verminderter Wirkung des antidiuretischen Hormons. Die resultierende extrazelluläre Dehydratation führt zur ausgeprägten Polydipsie und (konzentrierungsbedingten) Hypernatriämie.
Klinik
Die klinischen Manifestationen Diabetes insipidus:Klinikergeben sich aus der fehlenden Wirkung des ADH mit unzureichender Harnkonzentrierung und Verlust an freiem Wasser:
  • Störung des Extrazellularvolumens: Extrazellulärvolumen (EZV):Diabetes insipidusDiabetes insipidus:ExtrazellulärvolumenDehydratation bis Dehydratation:Diabetes insipidushin zum Schock, extreme Polyurie (bisDiabetes insipidus:PolyuriePolyurie:Diabetes insipidus zum 20-Fachen der Normalmenge) und zwanghafte Polydipsie (Polydipsie:Diabetes insipidusDiabetes insipidus:Polydipsietrinkt aus der Kloschüssel)

  • Störung der Natriumkonzentration und der Osmolalität: Hypernatriämie, Hypernatriämie:Diabetes insipidusHyperosmolalität. Die Hyperosmolalität:Diabetes insipidusHypernatriämie kann insbesondere bei ineffektivem Durstmechanismus (bewusstloser Patient) lebensgefährlich werden.

  • Störungen der Urinzusammensetzung: Diabetes insipidus:Urinzusammensetzungfehlende Harnkonzentrierungsfähigkeit (Asthenurie) mit Asthenurie:Diabetes insipiduseiner Urinosmolalität von meist unter 100 mosmol/l. Die Natrium-Ausscheidung im Urin ist wegen des intravasalen Volumenmangels mit entsprechendem Anstieg des Aldosterons vermindert.

Ätiologie und Pathogenese
Ein Diabetes insipidus kannDiabetes insipidus:ÄtiologieDiabetes insipidus:Pathogenese entweder durch einen Mangel an ADH oder durch ein vermindertes Ansprechen der Niere auf ADH bedingt sein. Entsprechend unterscheidet man zwei Formen, die sich in ihrer Symptomatik jedoch nicht unterscheiden:
Zentraler Diabetes insipidus (ADH-Mangel)
Zugrunde liegt eine Diabetes insipidus:zentralerADH-Mangelverminderte ADH-Sekretion des Diabetes insipidus:ADH-MangelADH-Mangel:Diabetes insipidusHypophysenhinterlappens. Sie kann durch Störungen der hypothalamischen Osmorezeptoren, der hypothalamischen ADH-Synthese, des hypothalamisch-hypophysären ADH-Transports sowie durch eine frühzeitige Inaktivierung des ADH bedingt sein. Ursachen sind:
  • Schädel-Hirn-Trauma: oft Schädel-Hirn-Trauma:Diabetes insipidusDiabetes insipidus:Schädel-Hirn-Traumawährend der ersten 24 Stunden und dann wieder nach 7–10 Tagen (zweiphasiger, meist passagerer Verlauf)

  • Tumorwachstum bzw. -infiltration: Diabetes insipidus:Tumorwachstum bzw. -infiltrationKraniopharyngeome, Kraniopharyngeom:Diabetes insipidusHypophysenadenome, Hypophysenadenom:Diabetes insipidusGerminome, Germinom:Diabetes insipidusGliome, Gliome:Diabetes insipidusHistiocytosis X, Histiocytosis X:Diabetes insipidusHirnmetastasen, renaler Diabetes insipidusrenaler Diabetes insipidusparaneoplastische Syndrome:Diabetes insipidusHirnmetastasen:Diabetes insipidusleukämische Infiltration, paraneoplastisch (z. B. Bronchialkarzinom, Mammakarzinom)

  • nach Operationen im Gebiet von Hypothalamus und Hypophyse

  • selten bei Sarkoidose, Autoimmunerkrankungen, Infektionen (Meningitis, Meningitis:Diabetes insipidusEnzephalitis, Enzephalitis:Diabetes insipidusTuberkulose, LuesTuberkulose:Diabetes insipidus), Thrombosen, Sheehan-Syndrom (Sheehan-Syndrom:Diabetes insipiduspostpartale Nekrose der Hypophyse), idiopathisch.

Der zentrale Diabetes insipidus kann komplett (ADH fehlt, selten) oder partiell sein (im Verhältnis zur Serumosmolalität zu niedrige ADH-Sekretion).
Renaler Diabetes insipidus (ADH-Resistenz)
Zugrunde liegt ein vermindertes renaler Diabetes insipidusAnsprechen der Nieren auf ADH. Diabetes insipidus:renalerDiabetes insipidus:ADH-ResistenzADH-ResistenzADH-Resistenz:Diabetes insipidusDiese Form ist vergleichsweise selten und zeigt eine starke Variabilität. Die Maximalformen sind meist hereditär. Ursachen sind:
  • chronische Nierenerkrankungen mit Schädigung der Sammelrohre: z. B. chron. Pyelonephritis, polyzystische Nieren

  • akute Nierenerkrankungen: akute tubuläre Nekrose, obstruktive Uropathie

  • selten:

    • medikamentös: z. B. Lithium, Methoxyfluran-Anästhesie, Colchicin, Zytostatika

    • selten kongenital oder hereditär bei schwerer Hyperkalzämie oder Hypokaliämie.

Diagnostisches Vorgehen
Bestätigung der Diagnose
Vorrangig ist die Diabetes insipidus:Diagnosedifferenzialdiagnostische Abgrenzung zu anderen, zum Teil häufigeren Ursachen der Polyurie und Polyurie:Diabetes insipidusDiabetes insipidus:PolyuriePolydipsie, Polydipsie:Diabetes insipidusDiabetes insipidus:Polydipsieinsbesondere dem Diabetes mellitus, der psychogenen Polydipsie, einem Diuretika-Abusus oder Diuretika-Abusus:Diabetes insipiduseiner schweren Hyperkalzämie. Hyperkalzämie:Diabetes insipidusDiese gelingt in der Regel durch die
  • Anamnese sowie durch einfache Laboruntersuchungen (Glukose und Kalzium im Serum)

  • Bestimmung der Osmolalität im Serum und Urin: Sowohl bei der zentralen als auch bei der renalen Form eines Diabetes insipidus findet sich ein unphysiologisches Missverhältnis zwischen erhöhter Serum- und erniedrigter Urinosmolalität.

In Zweifelsfällen kann ein Durstversuch die Diagnose erhärten: Beim Dursten steigt beim Diabetes insipidus die Urinosmolalität nur unzureichend an, da der physiologisch zu erwartende ADH-Anstieg ausbleibt.
Unterscheidung von zentralen und renalen Formen
Dies ist durch den Vasopressin-Test (Vasopressin-Test:Diabetes insipidusGabeDiabetes insipidus:Vasopressin-Test von ADH oder seiner Analoga, etwa Desmopressin) möglich. Nur beim zentralen Diabetes insipidus kommt es durch ADH-Gabe zu einer Harnkonzentrierung, nicht jedoch bei der endorganresistenten renalen Form. Zusätzlich ist bei zweideutigen Resultaten eine ADH-Bestimmung im Serum möglich (meist verzichtbar), evtl. unter Durstbedingungen oder nach Infusion einer hypertonen Kochsalzlösung.
Abklärung der Ätiologie
Die Ätiologie ist meist offensichtlich (z. B. Schädel-Hirn-Trauma), bei Unklarheiten ermöglicht die bildgebende Regionaldiagnostik, am besten mittels MRT, eine differenzierte Abklärung.
Therapie
Falls die Ursache des zentralen DI Diabetes insipidus:Therapienicht behoben werden kann, wird eine Substitutionsbehandlung mit ADH bzw. Desmopressin (ADH-Analogon) eingeleitet, das meist intranasal gegeben wird. Die Dosis wird abhängig von der Urinmenge titriert (angestrebt werden 1,5–2 l/Tag). Die Patienten sollen sich außerdem regelmäßig wiegen.
Schwieriger ist die Therapie des renalen Diabetes insipidus. Kann das Grundleiden nicht behandelt werden, ist die adäquate Flüssigkeitszufuhr entscheidend. Oft ist die Gabe von Thiaziddiuretika hilfreich (Reduktion des Flüssigkeitsangebots im Sammelrohr). Bei Patienten mit guter Nierenfunktion wird versucht, die glomeruläre Filtrationsrate durch Gabe von Indometacin, evtlIndometacin:Diabetes insipidus. in Kombination mit ACE-Hemmern, zu ACE-Hemmer:Diabetes insipidussenken.
Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
Diabetes insipidus:von-bisDieses Syndrom Syndrom:der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)wurdeSIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion) Schwartz-Bartter-Syndromerstmals 1957 von W. B. Schwartz beschrieben und wird deshalb in Deutschland auch Schwartz-Bartter-Syndrom genannt. Das SIADH beschreibt eine Störung des osmotischen Gleichgewichts mit verminderter renaler Ausscheidung von freiem Wasser infolge inadäquat hoher Sekretion des antidiuretischen Hormons. Die resultierende extrazelluläre Hyperhydratation führt zur (verdünnungsbedingten) Hyponatriämie und erniedrigter Serumosmolalität bei konzentriertem Urin.

MERKE

Nicht jede Form der erhöhten ADH-Sekretion ist pathologisch. So ist z. B. die erhöhte ADH-Sekretion nach Operationen, Verbrennungen, Trauma oder schweren Schmerzen durchaus adäquat und sollte deshalb im strengen Sinne des Wortlauts nicht als SIADH bezeichnet werden. Die ADH-Antwort dient hier dem Schutz des Intravasalvolumens und ist somit als physiologische Gegenreaktion zu verstehen.

Ätiologie und Pathogenese
Bis zu 15 % der hospitalisierten SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion):Ätiologie/PathogeneseSchwartz-Bartter-Syndrom:Ätiologie/PathogenesePatienten leiden an einem (meist milden und nicht selten adäquaten) SIADH. Es kann ausgelöst werden durch:
  • intrathorakale Erkrankungen: Der auslösende Mechanismus ist unbekannt; denkbar ist eine Stimulation der Barorezeptoren bei intrathorakalen Druckveränderungen, z. B. bei Atemnot. Beobachtet wird das SIADH z. B. bei Pneumonie, obstruktiven Atemwegserkrankungen, künstlicher Beatmung mit PEEP (positive endexpiratory pressure), PEEP (positive endexpiratory pressure):SIADHPneumothorax.

  • intrakranielle Erkrankungen: Schädel-Hirn-Trauma, Schädel-Hirn-Trauma:SIADHMeningitis, Meningitis:SIADHEnzephalitis, Enzephalitis:SIADHSubarachnoidalblutung

  • Medikamente: Die Mechanismen des medikamenteninduzierten SIADH sind nicht im Einzelnen geklärt, doch können alle Erbrechen induzierenden Medikamente über diesen (physiologischen) Reiz eine ADH-Sekretion auslösen: trizyklische Antidepressiva, Chlorpropamid, Chlorpropamid:SIADHClofibrat, Clofibrat:SIADHHaloperidol, Haloperidol:SIADHOxytocin, Oxytocin:SIADHAntiepileptika, AntiepileptikaThiaziddiuretika, Thiazide:SIADHZytostatika (Auswahl).

  • paraneoplastisch: paraneoplastische Syndrome:SIADHdurch ADH oder ADH-Analoga sezernierende Tumoren (besonders beim kleinzelligen Bronchialkarzinom)

  • endokrin: HVL-Insuffizienz, HVL-Insuffizienz:SIADHHypothyreose, Hypothyreose:SIADHNebenniereninsuffizienz

  • Nebenniereninsuffizienz:SIADHidiopathisch.

Klinik
Das SIADH ist oft asymptomatisch. Besteht eine klinische Symptomatik, so ist diese durch die entstehende Verdünnungshyponatriämie mit nachfolgendem Gewebe- und vor allem Hirnödem bedingt und äußert sich in Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit sowie psychischen Störungen und ggf. zerebralen Krämpfen. Sie ist abhängig von der Geschwindigkeit, mit der sich die Hyponatriämie entwickelt (11.3.2).
Diagnostisches Vorgehen
Oft zeigen Patienten mit einem SIADHSIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion):Diagnose Schwartz-Bartter-Syndrom:Diagnosekeine klinisch dramatischen Veränderungen. Ödeme fehlen, da die Wasserretention in der Regel auf unter 3–4 Liter begrenzt ist (das gilt nicht für die ADH-Antwort nach Operationen, wo oft massive Ödeme auftreten können).
Bei Verdacht auf SIADH wird folgendermaßen vorgegangen:
Differenzialdiagnostische Abklärung
Hierzu werden andere Erkrankungen, die mit einer vermehrten Volumenretention einhergehen, ausgeschlossen. Diese sind insbesondere die Niereninsuffizienz (Bestimmung von Kreatinin und Harnstoff) und Krankheiten mit einem sekundären Hyperaldosteronismus (Herzinsuffizienz, Leberzirrhose).
Bestätigung der Diagnose
Dies gelingt über die Bestimmung des Serum-Natriums (erniedrigt), der Osmolalität im Serum (erniedrigt) und im Urin (erhöht, häufig höher als die Serumosmolalität). Zusätzlich sollte das Urin-Natrium bestimmt werden, das bei einem SIADH wegen der intravasalen Volumenexpansion und dadurch bedingten Aldosteron-Suppression erhöht ist. Die Bestimmung des ADH ist wegen häufiger Fluktuationen (z. B. durch Schmerzreize) meist nicht hilfreich. Genaueres zur diagnostischen Abklärung der Hyponatriämie 11.3.2.
Ätiologische Zuordnung des SIADH
Sie ist meist klinisch möglich, kann aber z. B. beim paraneoplastischen Syndrom Probleme bereiten.
Therapie
Die Hyponatriämie Hyponatriämiebeim SIADHSIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion):Therapie entwickelt sich meist langsam und verursacht deshalb selten ausgeprägte zentralnervöse Symptome. Im Vordergrund steht die Entdeckung der Ursache des SIADH (Medikamente?) und deren Beseitigung.
Therapie der Wahl ist die Flüssigkeitsrestriktion (< 1 l pro Tag), die in den allermeisten Fällen ausreicht. Die zusätzliche Gabe von Schleifendiuretika kann die Diurese oft erfolgreich in Gang setzen, manchmal kommt die Ausscheidung aber erst nach der zusätzlichen oralen (!) Gabe von Kochsalz in Gang (bis 9 g/Tag). Ein neu verfügbares Therapieprinzip ist die Gabe von Vasopressin-2-Rezeptorantagonisten, den sogenannten Vaptanen (z. B. Tolvaptan).
Eine notfallmäßige – nicht ungefährliche – intravenöse Natrium-Substitution ist nur bei bedrohlichen zentralnervösen Symptomen wie Somnolenz oder zerebralen Krampfanfällen erforderlich, die auf ein starkes Hirnödem mit der Gefahr einer Hirneinklemmung hinweisen (das Serum-Natrium liegt dann oft unter 100 mmol/l). Weil durch eine zu rasche Korrektur des Serum-Natrium-Spiegels die Gefahr der pontinen Myelinolyse besteht, muss extrem vorsichtig vorgegangen werden (11.3.2).

Hypophysenvorderlappeninsuffizienz

Eine HVL-Insuffizienz (Hypopituitarismus) entwickelt sich bei Ausfall einer, mehrerer oder aller Partialfunktionen des HVL. Im letzteren Falle spricht man auch vom Panhypopituitarismus. AllePanhypopituitarismus Formen des Hypopituitarismus sind selten.
Klinik
Sie ist davon abhängig, welche HVL-HVL-Insuffizienz:KlinikPartialfunktionen in welchem Ausmaß über welchen Zeitraum ausgefallen sind, sowie teilweise vom Zeitpunkt des Ausfalls (z. B. prä- oder postpubertär).
Chronische HVL-Insuffizienz
Die Partialfunktionen des HVL-Insuffizienz:chronischeHVL (Kasten Partialbilder der chronischen HVL-Insuffizienz) fallen in einer typischen Reihenfolge aus: zuerst die Gonadotropine (LH vor FSH), dann das Wachstumshormon und zuletzt die vital wichtigen Systeme TSH und ACTH. Isolierte chronische Störungen sind selten und betreffen dann meist entweder die Gonadotropine oder das Wachstumshormon (Abb. 8.24).

MERKE

Ein Prolaktin-Prolaktin-MangelMangel entsteht nur bei einem hypophysären Defekt. Bei hypothalamischen Schäden ohne hypophysäre Destruktion bewirkt der Wegfall der inhibitorischen Steuerung durch Dopamin eine HyperprolaktinämieHyperprolaktinämie.

MERKE

Ein Ausfall multipler HVL-Funktionen ist bei klinisch erhaltener Gonadenfunktion (Mann: Erektion, Frau: Menstruation) unwahrscheinlich.

Akute HVL-Insuffizienz
Bei der akuten HVL-Insuffizienz stehtHVL-Insuffizienz:akute klinisch der Ausfall von ACTH im Vordergrund. Der ACTH-Mangel zeigt sich durch Hypotonie, Schwäche, Adynamie und Hypoglykämie bis hin zum hypophysären Koma, das klinisch dem Addison-Koma (8.7.2) ohne schwerwiegende Elektrolytstörung entspricht. Der Ausfall von TSH kann die Situation innerhalb von Tagen verschärfen. Der Ausfall von GH, FSH und LH führt zu keiner akuten Krise.

GUT ZU WISSEN

Partialbilder der chronischen HVL-Insuffizienz

Die folgenden partiellen Ausfälle des HVL können einzeln oder kombiniert vorkommen:
  • sekundärer Hypogonadismus (LH und FSH erniedrigt): Libidoverlust, sekundäre Amenorrhö bei Frauen, Impotenz und Bartwuchsminderung bei Männern

  • sekundäre Hypothyreose (TSH erniedrigt): Kälteintoleranz, Adynamie, Bradykardie, in der Regel weniger eindrucksvoll als bei der primären Hypothyreose

  • sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz:HVL-Insuffizienz, chronischeNebennierenrindeninsuffizienz (ACTH erniedrigt): Hypotonie, Schwäche, Blässe, Übelkeit

  • Störungen der Prolaktin-Prolaktin-Sekretionsstörungen:HVL-Insuffizienz, chronischeSekretion: Bei Hyperprolaktinämie:HVL-Insuffizienz, chronischeHyperprolaktinämie tritt eine Galaktorrhö auf, bei Hypoprolaktinämie ist der Ausfall der postpartalen Laktation das einzige klinische Symptom.

  • Wachstumshormon-Wachstumshormon-Mangel:HVL-Insuffizienz, chronischeMangel: Wachstumsstillstand bzw. Minderwuchs bei Ausfall vor der Pubertät (Abb. 8.25). Beim Erwachsenen ist der Wachstumshormonausfall klinisch oft inapparent, kann aber auch eine unspezifische Adynamie bedingen

Ätiologie
Der Ausfall der Hypophysenfunktion kann durch traumatische, neoplastische, entzündliche und andere Ursachen ausgelöst werden:
  • neoplastisch:

    • neoplastische HVL-Insuffizienzhypophysäre Tumoren (Hypophysenadenom:HVL-InsuffizienzAdenome)

    • hypothalamische Tumoren (8.6.6).

  • traumatisch: HVL-Insuffizienz:traumatischehypophysäre Operationen, Schädel-Hirn-Trauma

  • angeboren: Prader-Willi-Syndrom, Prader-Willi-Syndrom:HVL-InsuffizienzLaurence-Moon-Biedl, Laurence-Moon-Biedl-Syndrom:HVL-InsuffizienzKallmann-Syndrom

  • Kallmann-Syndrom:HVL-Insuffizienzentzündlich: autoimmune Hypophysitis, Tuberkulose, Syphilis, Meningoenzephalitis

  • infiltrativ: Histiozytose, Hämochromatose, Sarkoidose, Amyloidose, Metastasen

  • vaskulär: postpartale Nekrose (Sheehan-Syndrom), Sheehan-Syndrom:HVL-InsuffizienzKarotis-Aneurysma, Karotis-Aneurysma:HVL-InsuffizienzSinus-cavernosus-Thrombose

  • Sinus-cavernosus-Thrombose:HVL-Insuffizienzmedikamentös: lang dauernde Glukokortikoid-Therapie.

Die Glukokortikoide:HVL-Insuffizienzchronische HVL-Insuffizienz ist HVL-Insuffizienz:chronischemeist durch einen Tumor bedingt. Die akute HVL-Insuffizienz HVL-Insuffizienz:Partialfunktionen, AusfallHVL-Insuffizienz:DiagnoseHVL-Insuffizienz:akuteentsteht meist traumatisch oder durch die postpartale Nekrose des HVL im Rahmen größerer Blutverluste (Sheehan-Syndrom).
Sheehan-Syndrom:HVL-InsuffizienzHäufigste Ursache für eine hypophysäre ACTH-Mindersekretion ist eine unzureichende Glukokortikoidsubstitution bei Patienten, die eine chronische Glukokortikoid-Therapie erhalten und unvorhergesehen akuten Belastungen wie Infekten, Trauma, Operationen, Durchfall und Erbrechen ausgesetzt sind.
Diagnostisches Vorgehen
Schritt 1: Feststellung der ausgefallenen Partialfunktionen
Durch genaue Anamnese und den HVL-Insuffizienz:Diagnoseklinischen Befund kann der Ausfall der einzelnen Partialfunktionen im Vollbild gut erfasst werden. Da es sich aber oft um langsam progrediente Prozesse handelt, ist die Hormonanalyse HVL-Insuffizienz:Hormonanalyseunverzichtbar. Die Erniedrigung einzelner peripherer Hormone wie Testosteron, Östradiol, fT3 und fT4, Kortisol sowie des IGF-1 (Somatomedin: Mediator des Wachstumshormons) kann erste Hinweise geben, ebenso wie die Bestimmung der betroffenen HVL-Hormone LH, FSH, TSH, ACTH, GH und Prolaktin.
Da die Konzentrationen vieler peripherer und hypophysärer Hormone physiologischerweise im Tages- und Zyklusverlauf schwanken, ist die Abklärung der hypophysären Fehlfunktionen durch Stimulationstests bei Weitem sensitiver. Bei den Stimulationstests mit Releasing-Hormonen bleibt dabei der normalerweise zu erwartende Anstieg der hypophysären Hormone aus.
Schritt 2: Abklärung der ausgefallenen Hormonebene
Die Differenzierung zwischen hypophysärer und hypothalamisch bedingter HVL-Insuffizienz ist HVL-Insuffizienz:hypothalamischeHVL-Insuffizienz:hypophysäreebenfalls durch die Stimulationstests möglich. Bei hypothalamisch bedingter HVL-Insuffizienz mit intakter Hypophyse fallen sie normal aus oder zeigen eine paradox gesteigerte Hormonantwort.
Schritt 3: Lokalisationsdiagnostik bzw. Abklärung der Ätiologie
Insbesondere bei Tumorverdacht ist HVL-Insuffizienz:Tumorverdacht, bildgebende Diagnoseeine bildgebende Diagnostik des Gehirns durch MRT oder CT angezeigt.
Therapie
Neben der Behandlung einer evtl. HVL-Insuffizienz:TherapieGrundkrankheit müssen die ausgefallenen peripheren Hormone substituiert werden (Abb. 8.26):
  • Glukokortikoide (HVL-Insuffizienz:GlukokortikoideGlukokortikoide:HVL-InsuffizienzKortison oder Hydrokortison) sowie L-Thyroxin sind Thyroxin:HVL-InsuffizienzL-Thyroxin:HVL-InsuffizienzHVL-Insuffizienz:L-Thyroxindie einzigen lebensnotwendigen Hormone und müssen rasch, konsequent und bedarfsgerecht zugeführt werden. Die Gabe von Mineralokortikoiden ist – anders als bei der primären NNR-Insuffizienz – wegen der größtenteils ACTH-unabhängigen Steuerung der Mineralokortikoide nicht erforderlich.

  • Bei Frauen werden Östrogen/Gestagen-Kombinationspräparate HVL-Insuffizienz:Östrogen/Gestagen-Kombinationspräparategegeben; bei Kinderwunsch kann die Ovulation durch Clomifen induziert werden.

  • Beim Mann wird regelmäßig (alle 3–4 Wochen) ein lang wirksames Testosteron-Derivat i. m.HVL-Insuffizienz:Testosteron-Derivat gespritzt (z. B. Testosteron-o-Enanthat; Behandlung bei Kinderwunsch 8.7). Neuerdings stehen auch Testosteron-Pflaster, -Gels und enorale (über die Mundschleimhaut resorbierbare) Applikationsformen zur Verfügung.

  • Bei Kindern wird das Wachstumshormon Wachstumshormon:HVL-InsuffizienzHVL-Insuffizienz:Wachstumshormonsubstituiert. Ein Wachstumshormon-Mangel bei Erwachsenen kann zu klinisch manifesten Veränderungen führen (vor allem verminderte Muskel- und Knochenmasse, verminderte Leistungsfähigkeit und verminderte psychische Belastbarkeit), und viele Patienten mit einem Ausfall der somatotropen Achse profitieren von einer Wachstumshormon-Therapie. Wegen der noch unbekannten Effekte der langfristigen und teuren Therapie (z. B. auf die Entwicklung von Tumoren) ist eine Anwendung aber nur im Rahmen von standardisierten Langzeitbeobachtungen zu empfehlen.

Prophylaxe akuter Entgleisungen
Eine erhebliche Bedeutung kommt der Prophylaxe der akuten HVL-Insuffizienz bei Operationen oder Erkrankungen zu. Bei solchen Belastungssituationen steigt der Kortisol-Bedarf des Körpers beträchtlich an, sodass selbst bei Beibehaltung der normalen Substitutionsdosis ein akuter Hypokortisolismus entstehen kann. Bei Erkrankungen, Trauma oder vor Operationen wird deshalb die Kortison-Dosis je nach erwarteter oder vorhandener Belastung sofort auf das 2- bis 6-Fache der chronischen Substitutionsdosis erhöht. Wegen der langen Halbwertszeit der Schilddrüsenhormone (T4 um 7 Tage) und des nur geringfügig erhöhten Bedarfs unter Stress ist eine Schilddrüsenhormonsubstitution weniger entscheidend.

CAVE!

Bei Verdacht auf ein hypophysäres hypophysäres Koma:HVL-InsuffizienzKoma müssen die Glukokortikoide vor den Schilddrüsenhormonen gegeben werden, da Thyroxin durch seine stoffwechselfördernde Wirkung die adrenale Insuffizienz verschlimmern und dadurch eine akute Addison-Krise auslösen kann.

MERKE

Für akute Belastungssituationen (z. B. unfallbedingtes Trauma) sollte der langfristig (> 2 Wochen) mit Glukokortikoiden behandelte Patient immer einen Notfallausweis oder ein SOS-Armband bei sich tragen. Hypopituitarismus:von-bisHVL-Insuffizienz:von-bisHVL-Insuffizienz:von-bis

Hormonaktive Hypophysentumoren

Hypophysentumoren machen etwa 10 % der Hirntumoren aus und sind meist gutartig. 90 % der Hypophysentumoren sind Adenome, von Hypophysenadenomdenen annähernd 75 % hormonell aktiv sind. Sie werden in Mikroadenome (Durchmesser < 10 mm) und Makroadenome (Mikroadenome:HypophyseMakroadenome:HypophyseDurchmesser > 10 mm) unterteilt. Mikroadenome werden oft durch Hypersekretion auffällig. Bei Makroadenomen treten mit zunehmender Größe Verdrängungssymptome durch den Ausfall anderer Hormonachsen sowie Gesichtsfeldausfälle hinzu.
Neben Adenomen finden sich sehr viel seltener Kraniopharyngeome, Kraniopharyngeom:HypophyseRathke-Zysten, Rathke-Zysten:HypophyseMeningeome, Meningeome:HypophyseGliome und Gliome:HypophysePinealome.
Hormonproduzierende Hypophysentumoren
PinealomeZumeist handelt es sich um Prolaktinome (60 % Prolaktinomder hormonaktiven Hypophysentumoren, s. u.), GH-produzierende Tumoren (etwaGH-produzierendes Hypophysenadenom 20 % der hormonaktiven Hypophysentumoren) oder um ACTH-produzierende Hypophysentumoren (10 Hypophysenadenom:GH-produzierendesHypophysenadenom:ACTH-produzierendesACTH-produzierendes Hypophysenadenom%). LH-, FSH- oder TSH-produzierende Hypophysenadenom:TSH-produzierendesHypophysenadenom:LH-produzierendesHypophysenadenom:FSH-produzierendesTumoren sind TSH-produzierendes HypophysenadenomLH-produzierende HypophysentumorenFSH-produzierendes Hypophysenadenomextrem selten. Hormonaktive Tumoren können aber nicht nur zu Überfunktionssyndromen, sondern durch lokale Verdrängungseffekte auch zur Unterfunktion benachbarter Hypophysenanteile führen.

MERKE

In seltenen Fällen produzieren hormonproduzierende Hypophysentumoren lediglich inaktive -Untereinheiten der Glykoprotein-Hormone LH, FSH oder TSH.

Diagnostisches Vorgehen
Die diagnostische Aufarbeitung von Hypophysentumoren – ob Hypophysentumoren:Diagnosehormonell aktiv oder nicht – folgt den folgenden Schritten:
Schritt 1: Anamnese und klinische Untersuchung
Typisch ist, dass die Veränderungen so Hypophysentumoren:Anamneselangsam fortschreiten, dass sie von den Patienten und nächsten Angehörigen nicht bewusst wahrgenommen werden.
  • Durch Kompression oder Infiltration des Chiasma opticum bzw.Chiasma-opticum-Kompression:HypophysentumorenHypophysentumoren:Chiasma-opticum-Kompression des N. opticus Optikuskompression:HypophysentumorenHypophysentumoren :Optikuskompressionverschlechtert sich die Sehfähigkeit oder es entwickeln sich Gesichtsfeldausfälle. AufGesichtsfeldausfälle:HypophysentumorenHypophysentumoren:Gesichtsfeldausfälle gezieltes Nachfragen geben die Betroffenen meist situationsabhängige Gangunsicherheit an. Eine orientierende Gesichtsfeldprüfung kann diese Ausfallserscheinungen evtl. aufdecken.

  • Prüfung der übrigen Hirnnerven (II, IV und VI); diese können durch Kompression oder Thrombosierung des Sinus Hypophysentumoren:Hirnnervenprüfungcavernosus Funktionsausfälle zeigen.

  • Fragen nach Veränderungen der sekundären Geschlechtsmerkmale, nach der Libido oder Gewichtsveränderungen liefern allgemeine Hinweise. Zusätzlich sollten ein begleitender Diabetes mellitus (durch ACTH- oder GH-Erhöhung) oder ein Hypertonus (durch ACTH-Erhöhung) erfragt werden. Schließlich ist die Frage nach Veränderungen des allgemeinen Aussehens und der Körperproportionen (durch GH-Erhöhung) wegweisend (hier können alte Fotos des Patienten zum Vergleich herangezogen werden).

Schritt 2: Tumornachweis
CT und MRT dienen dem bildgebenden Nachweis des Hypophysenadenoms. Das Hypophysenadenom:MRTMRT kann bis zu 3 mm kleine Läsionen erkennen. Zur besseren Abgrenzung des normalen HVL-Gewebes wird das Kontrastmittel Gadolinium verwendet. Die seitliche Schädelaufnahme zum Nachweis einer erweiterten Sella ist heute obsolet.
Schritt 3: Abklärung der hormonellen Sekretionslage
Hypophysentumoren Hypophysentumoren:hormonelle Sekretionlage, Abgrenzungkönnen mit unveränderter hormoneller Sekretion, mit hormoneller Übersekretion oder mit hormoneller Untersekretion einhergehen. Gemischte Bilder kommen vor, da hormonproduzierende Tumoren andere Drüsenbereiche schädigen können. Eine Abklärung des Hormonstatus durch Anamnese, Befund, Labor und Stimulationstests ist deshalb unerlässlich (8.6.4).
Therapie
  • Entfernung des Tumors: Hypophysentumoren:TherapieTherapie der Wahl bei allen Adenomen (Ausnahme: Prolaktinom). Kleinere Tumoren können transsphenoidal (durch die Nase) entfernt werden, größere Tumoren müssen offen, d. h. transkraniell, operiert werden. Eine Alternative zur Operation ist die Bestrahlung. Sie hat jedoch nur einen langsamen und unzuverlässigen Effekt über Jahre, weshalb sie nur bei Inoperabilität oder Rezidivtumoren zum Einsatz kommt.

  • Medikamentöse Schrumpfung des Tumors: Diese Strategie ist nur bei bestimmten Zelltypen möglich. Sie ist z. B. beim Prolaktinom eine Standardtherapie und wird auch bei der Akromegalie eingesetzt.

  • Blockierung der peripheren Hormonwirkung durch Rezeptorantagonisten. Der GH-Rezeptor-Antagonist Pegvisomant vermag die GH-Wirkung zu blockieren, ohne selbst agonistisch zu wirken.

  • Substitution der ausgefallenen Hormonfunktionen (Abb. 8.27).

Prolaktinom und Hyperprolaktinämie

GUT ZU WISSEN

Übersicht Prolaktin

Der primäre Wirkort des ProlaktinomProlaktinHyperprolaktinämieProlaktins ist das weibliche Brustgewebe, wo es im Zusammenwirken mit anderen Hormonen die Prolaktin:LaktationLaktation:ProlaktinLaktation vorbereitet. Während der Schwangerschaft steigen die Prolaktin-Spiegel stark an. Der abrupte Abfall von Östrogen und Progesteron plazentaren Ursprungs nach der Geburt bei weiterhin hohen Prolaktin-Spiegeln induziert die Milchproduktion.
Die hypophysäre Sekretion steht vor allem unter inhibitorischer Kontrolle durch hypothalamisches Dopamin:ProlaktinsekretionDopamin. Stimulierend wirken TRH (Thyreotropin releasing hormone):ProlaktinsekretionTRH, vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP)vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP):Prolaktinsekretion und Östrogene:ProlaktinsekretionÖstrogene. Prolaktin wirkt hemmend sowohl auf die GnRH-Sekretion des Hypothalamus als auch auf die Gonaden, wo es die LH-Effekte hemmt. Dies erklärt z. B. das häufige Ausbleiben der Monatsregel während des Stillens (Abb. 8.27).
Klinik
Die Klinik der Hyperprolaktinämie Hyperprolaktinämie:Klinikerklärt sich aus der direkt laktogenen und der gonadensuppressiven Wirkung von Prolaktin.
  • Bei Frauen entwickeln sich Galaktorrhö, Galaktorrhö:HyperprolaktinämieAmenorrhö bzw. Amenorrhö:HyperprolaktinämieZyklusunregelmäßigkeiten, und die Libido ist vermindert. Parallel zu den physiologischen Vorgängen bei der natürlichen Induktion der Laktation (Östrogen-Abfall nach der Geburt) tritt die Galaktorrhö oft Hyperprolaktinämie:Galaktorrhönach Absetzen oraler Antikonzeptiva auf.

  • Die Symptomatik bei Männern Hyperprolaktinämie:bei Männernbeschränkt sich meist auf Libidoverlust und Impotenz. Impotenz:HyperprolaktinämieGelegentlich findet sich eine Gynäkomastie, eineGynäkomastie:Hyperprolaktinämie Galaktorrhö ist selten.

Der im Zuge der Gonadensuppression entstehende Östrogen-Mangel ist auch Ursache für die Entwicklung einer Osteoporose bei lange bestehender Hyperprolaktinämie.
Ätiologie
Eine ganze Reihe von Medikamenten können über eine Störung der hypothalamischen Regulation der Prolaktin-Sekretion eine (meist geringgradige) Hyperprolaktinämie Hyperprolaktinämie:medikamentösinduzierteverursachen. Auch hypothalamische Tumoren oder entzündliche Prozesse können zu einer Störung des inhibitorischen tuberoinfundibulären, hypothalamischen Dopamin-Tonus führen und so die Prolaktin-Sekretion entzügeln. Ursachen sind:
  • Prolaktinom: bei Prolaktinom:HyperprolaktinämieHyperprolaktinämie:ProlaktinomProlaktin-Spiegeln von dauerhaft über 200 ng/ml wahrscheinlich

  • Medikamente: -Methyldopa, <03B1>-Methyldopa:Hyperprolaktinämietrizyklische Antidepressiva, Butyrophenone, Butyrophenone:HyperprolaktinämieOpioide, H2-Opioide:HyperprolaktinämieBlocker, Metoclopramid, Phenothiazine, Phenothiazine:HyperprolaktinämieÖstrogene (Östrogene:HyperprolaktinämieAntikonzeptiva), Reserpin, Reserpin:HyperprolaktinämieThioxanthine

  • Thioxanthine:HyperprolaktinämieZNS-Erkrankungen: entzündlich-infiltrativ (Sarkoidose, Sarkoidose:HyperprolaktinämieHistiozytose), Histiozytose:Hyperprolaktinämietraumatisch, neoplastisch (hypothalamische oder paraselläre Tumoren)

  • andere Erkrankungen: Hypothyreose, Hypothyreose:HyperprolaktinämieNiereninsuffizienz, Niereninsuffizienz:HyperprolaktinämieLeberzirrhose, Leberzirrhose:Hyperprolaktinämiepolyzystische Ovarien, polyzystische Ovarien:HyperprolaktinämieLäsionen der Thoraxwand (Verbrennungen, Herpes zoster), Läsionen des Rückenmarks, Krampfanfälle, Krampfanfälle:HyperprolaktinämieNebenniereninsuffizienz

  • Nebenniereninsuffizienz:Hyperprolaktinämiephysiologisch: Schwangerschaft, Stillzeit, Reizung der Mamillen, Koitus, Schlaf, Stress, körperliche Belastung, Hypoglykämie, Dehydratation, Essen.

MERKE

Der fördernde Einfluss von Stress auf die Prolaktin-Stress:Prolaktin-SekretionProlaktin-Sekretion:StressSekretion erklärt unter anderem das Ausbleiben der Periode unter chronischem Stress!

Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnostik verfolgt die folgende Strategie:
  • 1.

    Schritt: Ausschluss medikamentöser Ursachen einer Hyperprolaktinämie (Hyperprolaktinämie:DiagnoseMedikamente mit entsprechenden Nebenwirkungen, Kasten Ursachen der Hyperprolaktinämie)

  • 2.

    Schritt: Bestätigung der Hyperprolaktinämie durch mehrfache Bestimmung der basalen Prolaktin-Werte

  • 3.

    Schritt: Lokalisationsdiagnostik durch MRT

  • 4.

    Schritt: Testung der Funktion der anderen hypophysären Achsen zum Ausschluss begleitender Unterfunktionen oder weiterer hormonaktiver Tumoren (extrem selten).

Therapie
Bei der Therapie symptomatischer Hyperprolaktinämien nutztHyperprolaktinämie:Therapie man die inhibitorische Kapazität der Dopamin-Agonisten, die an die D2-Dopamin-Rezeptoren des Hyperprolaktinämie:D2-Dopamin-RezeptorenD2-Dopamin-Rezeptoren:HyperprolaktinämieHypothalamus binden. Auch große Prolaktinome ProlaktinomProlaktinom:TherapieHyperprolaktinämiesprechen meist gut auf die Behandlung an und schrumpfen. Das früher oft verwendete Bromocriptin wird Bromocriptin:Hyperprolaktinämiezunehmend durch lang wirkende Agonisten wie Cabergolin oder Cabergolin:HyperprolaktinämieQuinagolid Quinagolid:Hyperprolaktinämieersetzt. Patientinnen, die schwanger werden möchten, sollten mit Bromocriptin – von dem eine gute Verträglichkeit für den Fetus bekannt ist – behandelt werden. Eine Operation ist nur in den seltensten Fällen erforderlich.
Akromegalie
ProlaktinomProlaktinHyperprolaktinämieDer Wachstumshormon-Überschuss ist Wachstumshormon:ÜberschussAkromegaliesehr selten, die Inzidenz liegt bei 3 pro 1 Mio. pro Jahr. Am häufigsten sind Patienten mittleren Alters betroffen.
Übersicht Wachstumshormon
Wachstumshormon, auchWachstumshormon:Sekretionsregulation somatotropes Hormon genannt, wird durch zwei Hormone hypothalamischen Ursprungs reguliert, das hypothalamische Releasing-Hormon GHRH sowie das hemmende Somatostatin (GHIH).
GH bindet sich an Rezeptoren in der Leber und induziert dort die Bildung des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors 1 (Insulin-Like-Growth-Faktor 1, IGF-1). Insulin-Like-Growth-Faktor 1 s. IGF-1IGF-1 (Insulin-Like-Growth-Faktor 1)Dieser wird im Blutkreislauf an verschiedene Bindungsproteine gebunden transportiert, deren wichtigstes das IGF-bindende Protein 3 (IGF-BP3) ist.IGF-bindendes Protein 3 (IGF-BP3)IGF-bindendes Protein 3 (IGF-BP3) IGF-1 vermittelt fast alle wachstumsfördernden Effekte des Wachstumshormons. GH wirkt jedoch auch direkt auf den Kohlenhydratmetabolismus (Kasten Wirkungen des Wachstumshormons).
Der stärkste physiologische Stimulus der GH-Sekretion ist die Hypoglykämie. Wachstumshormon:HypoglykämieHypoglykämie:WachstumshormonDaneben kann GH durch Arginin, L-Dopa, Clonidin und Propranolol stimuliert werden (Abb. 8.28). Diese Zusammenhänge werden bei der Testung der GH-Sekretionsreserve mithilfe von Stimulationstests ausgenutzt.

GUT ZU WISSEN

Wirkungen des Wachstumshormons (GH)

  • Förderung Wachstumshormon:Wirkungenvon Zellwachstum und -vermehrung an den Zielorganen (v. a. Bewegungsapparat und Bindegewebe)

  • Steigerung der Glukoneogenese in der Leber sowie Stimulierung der Glukagon-Sekretion.

MERKE

Haut und Knochen-Erscheinungen.

Der Wachstumshormon-Überschuss kann je nach zeitlichem Auftreten zwei verschiedene klinische Bilder erzeugen. Bei Auftreten vor der Pubertät resultiert ein hypophysärer Riesenwuchs, der Riesenwuchs:hypophysärerhypophysärer Riesenwuchssich meist frühzeitig manifestiert. Die Akromegalie des Erwachsenen dagegen beginnt schleichend mit allmählichem, überwucherndem Wachstum besonders von Bindegewebe und Knochen. Hierdurch vergröbern und vergrößern sich v. a. der Gesichtsschädel, Hände und Füße. Typisch sind ferner eine Verdickung der Haut und eine Vergrößerung von Orbitalwülsten, Nase, Lippen und Zunge, wodurch bisweilen eine kloßige Sprache entsteht. Ebenfalls häufig sind Karpaltunnelsyndrome.
Die Karpaltunnel-Syndrom:AkromegalieSymptome bestehen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung rückblickend meist schon jahrelang, sind aufgrund ihres schleichenden Auftretens jedoch weder dem Patienten noch seiner Umgebung aufgefallen. Außenstehende bzw. neu hinzugezogene Ärzte sehen hier klarer, und der Vergleich mit älteren Fotos ermöglicht u. a. sogar eine Blickdiagnose (Abb. 8.29 und Abb. 8.30).
Ätiologie
Fast immer liegt ein GH-produzierendes HVL-Wachstumshormon-Überschuss:ÄtiologieAkromegalie:ÄtiologieAdenom GH-produzierendes Hypophysenadenomzugrunde. Ein hypothalamischer bzw. ektoper GH-Releasing-Hormon-Exzess ist GH-Releasing-Hormon-Exzess:ektoper, Akromegaliebeschrieben, jedoch eine Rarität (z. B. durch GRH-produzierende Karzinoide der Lunge), Lungenkarzinoid:GRH-produzierendesGRH-produzierende Lungenkarzinoideebenso wie der Mangel des auf die GH-Sekretion inhibierend wirkenden Somatostatins.
Pathophysiologie
Krankheitssymptome entstehen auf drei Wegen:
  • Das Wachstumshormon Wachstumshormon-Überschuss:ÄtiologieAkromegalie:Ätiologieinduziert einen Wachstumshormon-Überschuss:IGF-AnstiegAnstieg des IGF mit IGF-Anstieg:Wachstumshormon-Überschussnachfolgendem Wachstum der ektodermalen Gewebe. Neben einem verstärkten Wachstum von Skelett und Weichteilen entsteht auch eine Viszeromegalie (z. BViszeromegalie:Wachstumshormon-Überschuss. diffuse Struma in 60 %).

  • Die intrakranielle Raumforderung mit intrakranielle Raumforderungen:AkromegalieAkromegalie:intrakranielle RaumforderungSellavergrößerung durch lokales (hypophysäres) Wachstum verursacht Kopfschmerzen und Sehstörungen. Durch Druckatrophie angrenzender Drüsenbereiche (LH und FSH) kann es zu Zyklusstörungen, Libido- bzw. Potenzverlust kommen, ggf. auch zur vermindertern Ausschüttung weiterer Hypophysenhormone.

  • Durch die kontrainsulinäre Wirkung des Wachstumshormon:kontrainsulinäre WirkungGH sinkt die Glukose-Toleranz mit Glukose-Toleranz:AkromegalieAkromegalie:Glukose-Toleranzmöglicher Manifestation eines Diabetes mellitus.

Diagnostisches Vorgehen
Häufig ist eine charakteristische Anamnese eruierbar: Schuhe, Handschuhe und Kopfbedeckungen passen nicht mehr. Beweisend ist die endokrine Funktionsdiagnostik mit anschließender Lokalisationsdiagnostik:
  • GH im Serum: Akromegalie:GH im SerumWegen der ausgeprägten tageszeitlichen Schwankungen (nächtlicher Gipfel) und der relativ kurzen Serumhalbwertszeit (ca. 20–30 min) sind Einzelbestimmungen sinnlos. Ein Tagesprofil ist aussagekräftiger, jedoch aufwendig. Hilfreicher sind deshalb Mediatorbestimmungen (IGF-1) sowie Funktionstests.

  • IGF-1 im Serum: Die einfache IGF-1-Serumbestimmung ist IGF-1-Serumbestimmung:AkromegalieAkromegalie:IGF-1-Serumbestimmungausreichend aussagekräftig, da das komplexgebundene IGF-1 eine Serumhalbwertszeit von bis zu 18 Stunden besitzt und seine Serumkonzentration gut mit der Krankheitsaktivität korreliert.

  • Funktionstestung: Der normalerweise starke Abfall des GH beim oralen Glukosetoleranz-Test Glukosetoleranz-Test, oraler:AkromegalieAkromegalie:Glukosetoleranz-Test, oralerbleibt bei Akromegalie aus.

  • Abklärung der übrigen hypophysären Funktionen: häufig begleitender partieller oder kompletter Hypopituitarismus.

Hypopituitarismus:AkromegalieAkromegalie:HypopituitarismusLokalisationsdiagnostik 8.6.4.
Therapie
Sie erfolgt chirurgisch, Akromegalie:Therapiestrahlentherapeutisch und medikamentös. Die medikamentöse Therapie kommt in der Regel nur als Übergangslösung oder bei Undurchführbarkeit der anderen Verfahren zum Einsatz.
  • Die transsphenoidale Adenomektomie ist Akromegalie:Adenomektomie, transspenoidaleAdenomektomie, transphenoidale:Akromegaliepotenziell kurativ und sollte von spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Sie kommt bei allen Mikroadenomen, resektablen Makroadenomen und lokalen Verdrängungssymptomen zum Einsatz.

  • Octreotid und Octreotid:AkromegalieAkromegalie:OctreotidLanreotid sindAkromegalie:LanreotidLanreotid:Akromegalie lang wirksame parenterale Somatostatin-Analoga (GH-Inhibition) mit guter Effektivität (40–65 % Ansprechen). Heute ist eines dieser Medikamente die medikamentöse Therapie der Wahl, die oft für drei Monate vor einer transsphenoidalen Operation angewendet wird.

  • Cabergolin ist Cabergolin:AkromegalieAkromegalie:Cabergolinein oraler Dopamin-Agonist mit GH-senkender Wirkung. Zur erfolgreichen GH-Erniedrigung kommt es nur bei etwa 30 % der Patienten, häufiger jedoch zur klinischen Besserung.

  • Pegvisomant: GH-Pegvisomant:AkromegalieAkromegalie:PegvisomantRezeptor-Antagonist, der die peripheren GH-Wirkungen blockiert.

  • Bestrahlung, Protonen-Therapie und stereotaktische Bestrahlung kommen zum Einsatz, wenn die medikamentösen und operativen Optionen ausgeschöpft sind.

Morbus Cushing und Cushing-Syndrom
Wachstumshormon:ÜberschussAkromegalieErhöhte periphere Kortisol-Spiegel (Hyperkortisolismus) führen zum klinischen Bild des Cushing-SyndromsMorbus:Cushing. Cushing-Syndrom:von-bisDieses kann durch eine Vielzahl von Erkrankungen ausgelöst werden, dar unter dem durch eine hypophysäre Übersekretion von ACTH gekennzeichneten Morbus Cushing.

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Übersicht ACTH

ACTH (adrenokortikotropes Hormon)ACTH reguliert die adrenale Sekretion von Glukokortikoiden. Seine Freisetzung wird durch das hypothalamische Corticotropin-Releasing-CRH (Corticotropin-Releasing-Hormon)Corticotropin-Releasing-Hormon s. CRHHormon (CRH) stimuliert, das wiederum einer zirkadianen Steuerung unterliegt und von psychologischem und körperlichem Stress beeinflusst wird. Die peripheren Glukokortikoide wirken hemmend sowohl auf das ACTH als auch auf das CRH (doppeltes negatives Feedback, Abb. 8.31).
Klinik
Die Klinik ergibt sich aus den Wirkungen der Cushing-Syndrom:KlinikCushing-Syndrom:GlukokortikoideGlukokortikoide, die Glukokortikoide:Cushing-Syndromim Kasten Pharma-Info unter 8.7.1 beschrieben sind. Typisch sind die Adipositas mit Stammfettsucht:Cushing-SyndromAdipositas:Cushing-Syndromeiner stammbetonten Fettverteilung (zentripetale Adipositas), Vollmondgesicht und Vollmondgesicht:Cushing-SyndromStiernacken:Cushing-SyndromStiernacken (Abb. 8.32). Das Gesicht ist plethorisch (blutvoll), die Supraklavikulargruben charakteristischerweise durch Fettgewebe ausgefüllt. Gleichzeitig tritt eine Hautatrophie mit Striae:Cushing-SyndromHautatrophie:Cushing-SyndromCushing-Syndrom:HautatrophieHämatomneigung und Bildung rot-violetter, mindestens 1 cm breiter (!) Striae auf. Cushing-Syndrom:StriaeDiese sind von den oft bei der normalen Adipositas auftretenden blassen, schmalen Striae abzugrenzen. Weiterhin entwickeln sich eine proximale Muskelschwäche (die Patienten können oft nicht aus der Hocke aufstehen), eine arterielle Hypertonie, ein Hypertonie:Cushing-SyndromDiabetes mellitus, eine Diabetes mellitus:Cushing-SyndromOsteoporose und Osteoporose:Cushing-Syndrompsychische Erkrankungen (meist Depressionen). Bei einem Morbus Cushing werden auch adrenale Androgene vermehrt ausgeschüttet. Bei Frauen entwickeln sich deshalb Hirsutismus, Hirsutismus:Cushing-SyndromAmenorrhö:Cushing-SyndromAkneAkne:Cushing-Syndrom und Amenorrhö. Kortisol unterdrückt aber auch die LH-Sekretion und bewirkt dadurch eine Libidoverminderung und Impotenz bei Männern.
Einen Überblick über die Häufigkeit der einzelnen Symptome gibt der Kasten Symptome des Cushing-Syndroms.

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Symptome des Cushing-Syndroms

Adipositas88 %
Hochdruck85 %
psychische Störungen80 %
Impotenz, Libidoverlust80 %
Osteoporose80 %
Hirsutismus75 %
Glukose-Intoleranz75 %
Hyperlipidämie70 %
Plethora70 %
Menstruationsstörungen70 %
Muskelschwäche65 %
Striae50 %
Akne35 %
Hämatomneigung35 %
Ätiologie
Die weitaus häufigste Ursache des Cushing-Syndrom:ÄtiologieCushing-Syndroms ist die therapeutische Gabe von Glukokortikoiden zur Entzündungssuppression. An zweiter Stelle folgt der Morbus Cushing, der durch einen Kortisol-Exzess nach vermehrter Sekretion von hypophysärem ACTH hervorgerufen wird, meist durch ein hypophysäres, ACTH-produzierendes Hypophysenadenom:ACTH-produzierendesAdenom.
VomACTH-produzierendes Hypophysenadenom Morbus Cushing muss das ektope ACTH-Syndrom paraneoplastische Syndrome:ACTH-Syndrom, ektopesCushing-Syndrom:ACTH-Syndrom, ektopesACTH-Syndrom:ektopesdifferenziert werden, bei dem das ACTH paraneoplastisch durch Tumorzellen neuroektodermalen Ursprungs (meist kleinzellige Bronchialkarzinome) ausgeschüttet wird. Im Gegensatz zum Morbus Cushing sind bei dieser Störung die ACTH- und Kortisol-Spiegel von jeder übergeordneten hypothalamischen Steuerung unabhängig (Kasten Ätiologie des nichtiatrogenen Cushing-Syndroms).
Diagnostisches Vorgehen (Abb. 8.33)
Schritt: Nachweis einer inadäquat vermehrten Kortisol-Sekretion
Die Diagnose einer Cushing-Syndrom:Diagnosepathologisch erhöhten Kortisol-Sekretion aufgrund von Einzelwerten ist nicht möglich, da ACTH und Kortisol physiologischerweise pulsatil in einem zirkadianen Rhythmus sezerniert werden (Abfall der Sekretion in der ersten Schlafhälfte und Anstieg in den frühen Morgenstunden). Zudem wird die Kortisol-Sekretion bei Stress erhöht, sodass allein die Krankenhausaufnahme oder die Blutabnahme selbst zu erhöhten Werten führen können.
Bessere Alternativen zur Messung der Kortisol-Sekretion sind:
  • 24-h-Kortisol-Ausscheidung im Urin: Kortisol-Ausscheidung im Urin:Cushing-SyndromCushing-Syndrom:24-h-Kortisol-Ausscheidung im UrinDiese Messung ergibt einen über den Tagesverlauf integrierten Wert und umgeht damit die tageszeitliche Beeinflussung.

  • 23 Uhr Speichelkortisol: Speichelkortisol:Cushing-SyndromCushing-Syndrom:SpeichelkortisolTypisch für das Cushing-Syndrom ist das Ausbleiben des Kortisol-Abfalls in den Abend- und Nachtstunden.

  • Hemmtest mit niedrig dosiertem Dexamethason: Dexamethason:Cushing-SyndromCushing-Syndrom:Dexamethason-HemmtestCushing-Syndrom:Dexamethason-HemmtestHierzu werden um Mitternacht 1 mg Dexamethason eingenommen und das Plasma-Kortisol 8 Stunden später bestimmt. Physiologisch ist die Unterdrückung der Kortisol-Sekretion und damit ein Abfall des Plasma-Kortisolspiegels. Lässt sich durch die Dexamethason-Einnahme die Kortisol-Sekretion nicht unter 80 nmol/l (< 2 g/dl) absenken, besteht der dringende Verdacht auf ein Cushing-Syndrom. Mögliche Ursachen für falsch positive Testergebnisse sind eine Depression, floride Infektionen oder Alkoholismus.

Schritt: Unterscheidung eines Morbus Cushing von anderen Formen des Cushing-Syndroms
Das ACTH-produzierende Hypophysenadenom sezerniert zwar inadäquate Mengen von ACTH, steht jedoch noch immer unter negativer Feedback-Hemmung durch Kortisol, wenn auch mit einem nach oben verschobenen Schwellenwert. Auch sind die Adenomzellen insofern intakt, als sie auf eine Stimulation durch CRH reagieren können.

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Ätiologie des nichtiatrogenen Cushing-Syndroms

ACTH-Cushing-Syndrom:ACTH-abhängigesACTH-abhängiges Cushing-Syndromabhängig (85 %)
  • hypothalamisch-hypophysär ( Morbus Cushing)

  • ektope ACTH-Cushing-Syndrom:ACTH-Syndrom, ektopesSekretion

  • ektope CRH-Sekretion.

ACTH-Cushing-Syndrom:ACTH-unabhängigesACTH-unabhängiges Cushing-Syndromunabhängig (15 %)
  • Adenom der Nebennierenrindenkarzinom:Cushing-SyndromNebennierenrindenadenom:Cushing-SyndromNebennierenrinde

  • Karzinom der Nebennierenrinde

  • noduläre adrenale noduläre adrenale Hyperplasie:Cushing-SyndromHyperplasie.

Sonderformen
  • zyklisches Cushing-Cushing-Syndrom:zyklischesSyndrom

  • Cushing-Syndrom durch Hypersekretion kortikotroper Cushing-Syndrom:kortikotrope Substanzen, HypersekretionSubstanzen.

Im Gegensatz hierzu sind die ektope ACTH-Produktion sowie der nicht-ACTH-vermittelte Hyperkortisolismus durch externe Kortisol-Gaben nicht supprimierbar, da beide autonom – d. h. von der zentralen Regulation abgekoppelt – sind. Auch kann die Kortisol-Produktion in diesen Fällen nicht durch CRH gesteigert werden, da die hypophysäre ACTH-Produktion durch die periphere Überversorgung mit Kortisol maximal unterdrückt ist.
Die differenzialdiagnostische Unterscheidung zwischen dem hypothalamisch-hypophysär verursachten Morbus Cushing und dem Cushing-Syndrom anderer Ursache gelingt deshalb durch die Plasma-ACTH-Bestimmung, Cushing-Syndrom:Plasma-ACTH-Bestimmungeinen hoch dosierten Dexamethason-Test und Dexamethason-Test:Cushing-SyndromCushing-Syndrom:Dexamethason-Hemmtesteinen CRH-Test. DasCRH-Test:Cushing-SyndromCushing-Syndrom:CRH-Test Plasma-ACTH ist beim primären Hyperkortisolismus (Adenom oder Karzinom der NNR) supprimiert, bei den ACTH-abhängigen Formen normal oder erhöht. Bei einem Morbus Cushing werden durch den hoch dosierten Dexamethason-Test in 90 % die Kortisol-Spiegel um mehr als 50 % des Ausgangswertes reduziert; der CRH-Test führt in den allermeisten Fällen zu einer deutlichen Stimulation der ACTH- und Kortisol-Sekretion.
In seltenen Zweifelsfällen können eine Katheterisierung beider Sinus petrosus und Sinus-petrosus-Katheterisierung:Cushing-SyndromCushing-Syndrom:Sinus-petrosus-KatheterisierungBlutabnahme zur Bestimmung des hypophysär produzierten ACTH zur Diagnosefindung notwendig werden.
Schritt: Lokalisationsdiagnostik
In Abhängigkeit von den Cushing-Syndrom:LokalisationsdiagnostikErgebnissen der vorgenannten Untersuchungen wird die Hypophyse mittels MRT dargestellt. Zur Identifizierung der Quelle des ektop produzierten ACTH erfolgen CT-Untersuchungen von z. B. der Lunge bzw. den Nebennieren, falls ein Nebennierenadenom vermutet wird.
Therapie
Die operative Entfernung des ACTH-Cushing-Syndrom:Therapieproduzierenden Adenoms ist die Methode der Wahl. Ausweich- und Überbrückungsverfahren sind die Bestrahlung, Adrenalektomie sowie die medikamentöse Therapie.
  • Operative Therapie: Hypophysenadenome werden operativ (transnasal transsphenoidal) entfernt. Gelegentlich können ACTH-produzierende Mikroadenome durch die bildgebenden Verfahren nicht entdeckt werden, lassen sich aber intraoperativ durch erfahrene Neurochirurgen darstellen und entfernen. Postoperativ muss für eine individuell sehr variable Zeit Hydrokortison substituiert werden.

  • Eine Bestrahlung der Hypophyse kann Cushing-Syndrom:HypophysenbestrahlungCushing-Syndrom:Hypophysenbestrahlungin den Fällen, in denen eine Operation nicht erfolgreich war (in ca. 15 % bei Mikroadenomen, sehr viel häufiger bei Makroadenomen), durchgeführt werden.

  • Eine bilaterale Adrenalektomie kannAdrenalektomie:Cushing-SyndromCushing-Syndrom:Adrenalektomie bei mangelndem Operationserfolg erwogen werden, führt aber gelegentlich zur Entwicklung von sogenannten Nelson-Tumoren der Hypophyse (ACTH-sezernierende Hypophysentumoren).

  • Eine medikamentöse Therapie mit adrenostatischen, also die Kortisolsynthese blockierenden Substanzen kommt bei inoperablem NNR-Karzinom oder paraneoplastischer ektoper ACTH-Sekretion zum Einsatz. Sie erfolgt mit Ketoconazol plus Octreotid oder mit Metyrapon, seltener auch mit Mitotane, das sonst nur für die Therapie des Nebennierenkarzinoms eingesetzt wird.

Erkrankungen des Hypothalamus

Cushing-Syndrom:von-bisAlle Erkrankungen des Hypothalamus Hypothalamuserkrankungenkönnen auch dessen Funktion als endokrines Steuerorgan beeinträchtigen. Sie sind insgesamt recht selten. Die häufigsten Ursachen sind im Kasten Hypothalamische Erkrankungen mit Hormonstörungen zusammengefasst.

GUT ZU WISSEN

Hypothalamische Erkrankungen mit Hormonstörungen

  • häufigste Ursache: große Adenome der Hypophysenadenom:hypothalmische ErkrankungenHypophyse, die sich suprasellär in die hypothalamische Region ausbreiten

  • andere hypophysär-hypothalamische Tumoren: Kraniopharyngeom:hypothalmische ErkrankungenKraniopharyngeome (im Kindes- bzw. Jugendalter häufiger, beim Erwachsenen selten); Meningeome, Pinealome, Histiocytosis X, Metastasen

  • Meningitis:hypothalmische ErkrankungenEnzephalitis:hypothalmische ErkrankungenMeningitiden und Enzephalitiden

  • granulomatöse Entzündungen: Tuberkulose:hypothalmische ErkrankungenTuberkulose, Sarkoidose:hypothalmische ErkrankungenSarkoidose

  • kongenitale Störungen:

    • Fehlbildungen der Mittelstrukturen: Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten:hypothalmische Erkrankungen Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte, Enzephalozele

    • Kallmann-Kallmann-SyndromSyndrom: autosomal-dominant vererbte Migrationsstörung von GnRH-produzierenden und olfaktorischen Neuronen mit hypothalamischem (tertiärem) Hypogonadismus und durch Verkümmerung des Bulbus olfactorius bedingter Anosmie.

Klinik
Symptome werden durch die Hormonausfälle und den Ausfall der anderen hypothalamischen Steuerungsfunktionen, bei Raumforderungen auch durch den entstehenden Hirndruck hervorgerufen:
  • Hormonausfälle: Die Symptome hypothalamischer endokriner Störungen sind abhängig von der betroffenen Hormonachse. Sie entsprechen denen der hypophysären Störungen, sind aber oft weniger ausgeprägt. Zunächst ist meist die somatotrope Achse oder die gonadotrope Achse betroffen. Ausfallerscheinungen anderer Hormonachsen sind selten. Zusätzlich kann evtl. die ADH-Sekretion gestört sein (Diabetes insipidus oder Diabetes insipidus:hypothalamische ErkrankungenSIADH).

  • SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion:hypothalamische ErkrankungenAusfall anderer Steuerungsfunktionen: Neben endokrinen Störungen können auch andere dem Erhalt der Homöostase dienende Funktionen betroffen sein, wie Temperaturregulation, Appetit (Hyperphagie), Schlaf-Wach-Regulation, Vigilanz und emotionale sowie vegetative Steuerung.

Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose einer hypothalamischen Störung ergibt sich aus den Symptomen der hormonellen Störung, dem Ausfall anderer hypothalamischer Funktionen sowie den Folgen einer evtl. bestehenden Raumforderung.

Erkrankungen der Nebenniere

Anatomie und Physiologie

hypothalamisch-hypophysäre Erkrankungen:von-bisHypophysenerkrankungen:von-bisDie Nebennieren des Nebennierenerkrankungen:von-bisErwachsenen wiegen zusammen 8 Nebennieren:PhysiologieNebennieren:Anatomiebis 10 Gramm und liegen retroperitoneal oberhalb und medial der oberen Nierenpole. Sie bestehen aus der Nebennierenrinde (NebennierenrindeAdrenokortex) und Adrenokortex s. Nebennierenrindeeinem Kernbereich (Medulla).
Der Kortex macht ca. 90 % des Gewichts aus und ist morphologisch in drei Schichten unterteilt, die sich aufgrund eines unterschiedlichen Enzymbesatzes auch funktionell durch die von ihnen produzierten Steroide unterscheiden:
  • In der direkt unter der Kapsel liegenden Zona glomerulosa wird Zona glomerulosa:AldosteronAldosteron:Zona glomerulosaAldosteron synthetisiert.

  • Die angrenzende Zona fasciculata ist der Zona fasciculata:CortisolCortisol:Zona fasciculataHauptsyntheseort des Kortisols; sie macht 70 % des Adrenokortex aus.

  • Noch weiter innen, an die Medulla heranreichend, liegt die Zona reticularis, in der vor allem die adrenalen Androgene (Zona reticularis :AndrogeneAndrogene:Zona reticularisDehydroepiandrosteron [DHEA] und Dehydroepiandrosteron (DHEA)Androstendion) und Androstendionnur zu einem geringen Teil Kortisol synthetisiert werden.

Der Nebennierenrindenkortex dient also der Steroidbiosynthese, bei der das Ausgangsmolekül Cholesterin enzymatisch in die drei Steroidklassen Mineralokortikoide, Glukokortikoide und Androgene umgewandelt wird (Abb. 8.34 und Abb. 8.35).
Glukokortikoide
Die Glukokortikoide sind Glukokortikoidenach ihrem Effekt auf den Kohlenhydratstoffwechsel Kohlenhydratstoffwechsel:GlukokortikoideGlukokortikoide:Kohlenhydratstoffwechselbenannt. In der Tat ist ihre Hauptaufgabe die Bereitstellung von Energieträgern (Glukose und Fettsäuren), was ihre Rolle bei der Stressbewältigung erklärt (Stresshormone). Wie Stresshormone:s.a. GlukokortikoideGlukokortikoide physiologisch wirken, ist in der Pharma-Info Glukokortikoide beschrieben. Dort werden auch die Nebenwirkungen bei endogener Überproduktion oder bei externer Zufuhr überphysiologischer Dosen vorgestellt (s. dazu auch Abb. 8.36).
Die Glukokortikoidsekretion der Nebennieren steht unter hypophysär-hypothalamischer Kontrolle durch CRH und ACTH.
Mineralokortikoide
Die Mineralokortikoide sind Mineralokortikoidenach ihrem Effekt auf den Elektrolythaushalt Mineralokortikoide:ElektrolythaushaltElektrolythaushalt:Mineralokortikoidebenannt.
Das funktionell wichtigste Mineralokortikoid ist das Aldosteron. AldosteronSeine Hauptfunktionen sind die Regulation des Wasserhaushalts und die K+-Homöostase. Es bewirkt in den Zellen des Sammelrohrs und des distalen Tubulus eine Aktivierung der Na+-K+-ATPase, die passiv aus dem Harn in die Tubuluszelle diffundiertes Na+ aktiv in den Extrazellularraum pumpt. Dies erhöht das negative Potenzial im Tubuluslumen und bewirkt so eine Sekretion von K+ und H+. Durch die Regulation der tubulären Natrium-Rückresorption steuert es den Natriumbestand des Körpers und somit das Extrazellularvolumen.
Die Sekretion von Aldosteron wird vor allem durch das Renin-Angiotensin-System Renin-Angiotensin-System:AldosteronAldosteron:Renin-Angiotensin-Systemreguliert. Angiotensin II stimuliert innerhalb weniger Minuten nach seiner Freisetzung die Sekretion von Aldosteron. Ein zweiter, ebenso wichtiger regulativer Faktor ist das Kalium-Ion. Eine Hyperkaliämie bewirkt eine Stimulation, eine Hypokaliämie eine Inhibition der Aldosteronsekretion. Die Stimulierung durch ACTH ist von untergeordneter Bedeutung.

Pharma-Info: Glukokortikoide

Wirkstoffe (Tab. 8.7)

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften

Pharma-Info:GlukokortikoideGlukokortikoide:Pharma-InfoGlukokortikoide entfalten ihre vielfältigen Wirkungen intrazellulär nach Bindung an einen plasmatischen Rezeptor. Dieser Komplex bindet an Rezeptoren im Zellkern und induziert die Bildung von m-RNA. Im Folgenden werden die physiologischen Wirkungen der Glukokortikoide im Überblick dargestellt.

Metabolische Homöostase

  • kataboler kataboler Effekt:GlukokortikoideGlukokortikoide:kataboler EffektEffekt: Eiweißabbau in Haut, Muskulatur und Fettgewebe

  • Fettsäureregulierung: Freisetzung von Fettsäuren ins Blut, Steigerung der Glukokortikoide:FettsäureregulierungFettsäureregulierung:GlukokortikoideFettspeicherung

  • Glukokortikoide:BlutzuckerregulierungBlutzuckerregulierung:GlukokortikoideBlutzuckerregulierung: Steigerung der Glukoneogenese, Steigerung der Glykogenspeicherung, Steigerung der Insulin-Spiegel

  • mineralokortikoider (Rest-)Glukokortikoide:mineralokortikoider (Rest-)EffektEffekt: Natrium- und Wasserretention, Kalium-Verluste, verminderte enterale Kalziumresorption, gesteigerte renale Kalzium-Ausscheidung.

Antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkungen

  • Steigerung Immunsuppression:GlukokortikoideGlukokortikoide:Immunsuppressionder intravasalen Leukozytenkonzentration

  • Migration von Glukokortikoide:EntzündungshemmungEntzündungshemmung:GlukokortikoideEntzündungszellen

  • Suppression des Immunsystems:

    • Hemmung der Entzündungsamplifikation: Glukokortikoide stabilisieren die Lysosomenmembran und hemmen die Synthese von Entzündungsmediatoren wie Prostaglandinen, Leukotrienen und Thromboxan.

    • Hemmung der allergischen Spätphase-Antwort (4.3.1): Verminderung der Eosinophilenzahl und Zytokine.

Kardiovaskuläre Regulation

Erhöhte Herzauswurfleistung, Glukokortikoide:WirkungenGlukokortikoide:Therapieindikationenerhöhter Gefäßtonus.

Bindegewebe, Knochengewebe

Abbau von Kollagen und Bindegewebe, Hemmung der Osteoblasten, Stimulierung der Osteoklasten.

Endokrine Regulation

Hemmung der Reproduktionsachse, Hemmung der Wachstumshormon-Achse.

Indikationen für Glukokortikoidtherapie

  • Substitution bei NNR-und HVL Insuffizienz physiologische Dosis Hydrokortison ca. 35 mg/Tag

  • antientzündliche Therapie z. B. bei Asthma, Autoimmunerkrankungen, Vaskulitiden, Allergien, Inhalationstrauma (Rauchvergiftung)

  • Hirnödemprophylaxe bei Tumoren durch Verminderung der Gefäßdurchlässigkeit

  • antiproliferativ: Induktionstherapie bei Leukämien

  • Immunsuppression bei Organtransplantation.

Nebenwirkungen (nicht bei Substitutionstherapie!)

Glukokortikoide:NebenwirkungenNebenwirkungen (Abb. 8.36) treten dann auf, wenn langfristig überphysiologische Dosen gegeben werden. Diese sogenannte Cushing-SchwelleGlukokortikoide:Cushing-SchwelleCushing-Schwelle:Glukokortikoide wird mit 7,5 mg Prednisolon pro Tag (oder der äquivalenten Dosis eines anderen Glukokortikoids) angegeben. Allerdings: auch niedrigere Dosen können bei langfristiger Anwendung Nebenwirkungen auf manche Organe haben (so kommt etwa eine Osteoporose auch schon bei weitaus niedrigeren Tagesdosen vor).
  • NNR-Atrophie bei längerer Therapie oberhalb der Cushing-Schwelle. Abruptes Absetzen kann zur Addison-Krise führen.

  • Schwächung der Infektabwehr

  • Blutbildveränderungen: Thrombozyten , Erythrozyten , Neutrophile , Eosinophile , Basophile , Lymphozyten

  • diabetogene Wirkung; Hypertonus durch Na+- und Wasserretention; Hypokaliämie, metabolische Alkalose

  • katabole Wirkung: Osteoporose, Wundheilungsstörungen, Wachstumshemmung, Muskelschwäche und erhöhte Muskelermüdbarkeit

  • aseptische Knochennekrosen (v. a. Hüftkopf und Kalkaneus)

  • Stammfettsucht, Vollmondgesicht, erhöhte Blutfette

  • Aktivierung von gastrointestinalen Ulzera (Induktion neuer Ulzera umstritten)

  • Haut: Atrophie, Striae rubrae, Akne und brüchige Kapillaren

  • Auge: nach einer Woche Hornhautulkus, nach einem Monat akuter Glaukomanfall, nach einem Jahr Katarakt; Letzteres in 20 % nach einem Jahr Therapie über der Cushing-Schwelle

  • endokrines Psychosyndrom: Euphorie, Depression, Unruhe, Verwirrung.

Kontraindikationen (z. T. relativ)

Magen-Darm-Ulzera,Glukokortikoide:Kontraindikationen Osteoporose:GlukokortikoideGlukokortikoide:OsteoporoseOsteoporose, Psychosen, Herpes simplex, Herpes zoster, Varizellen, vor und nach Schutzimpfungen, Glaukom, Hypertonie, Diabetes Glukokortikoide:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:Glukokortikoidemellitus, erstes Trimenon der Schwangerschaft, Tbc.

Klinische Anwendung

  • In Notfällen großzügig Glukokortikoide:klinische Anwendungdosieren und i. v. verabreichen (z. B. 100 mg Prednison i. v.). Nebenwirkungen sind bei Kurzzeittherapie gering.

  • Tagesdosis wegen zirkadianer Rhythmik bevorzugt morgens vor 8 Uhr geben.

  • zur Verringerung der NNR-Suppression intermittierende Gabe (jeden zweiten Morgen 1,5- bis 2-fache Tagesdosis) anstreben

  • wenn möglich, lokale Therapeutika einsetzen (inhalativ bei Atemwegsobstruktion, intraartikulär bei Gelenksentzündung, Klysma bei Kolitis)

  • bei Therapiedauer von mehr als einer Woche über der Cushing-Schwelle an die Gefahr einer NNR-Insuffizienz denken und ggf. ACTH-Test durchführen

  • bei Dauertherapie und vorbestehender Tuberkulose Prophylaxe mit Isoniazid erwägen

  • Osteoporoseprophylaxe:GlukokortikoideGlukokortikoide:OsteoporoseprophylaxeOsteoporoseprophylaxe bei Dauertherapie (Kalzium und Vitamin-D-Supplementation, Bisphosphonate).

Androgene
Androgene werden Androgenein der Nebenniere in reichlichem Ausmaß synthetisiert (v. a. Dehydroepiandrosteron und DHEA (Dehydroepiandrosteron)Dehydroepiandrosteron (DHEA)sein Sulfat sowie Androstendion). Bei Androstendionder Frau machen sie mehr als 50 % der Gesamtandrogene aus (der Rest wird ovariell produziert). Beim Mann spielen die adrenalen Androgene im Vergleich zu den in den Leydig-Zellen des Hodens produzierten Androgenen (v. a. Testosteron) eine geringe Rolle, ihre biologische Aktivität macht nur 20 % der Gesamtandrogene aus. Die adrenalen Androgene können peripher zu Testosteron und TestosteronDihydrotestosteron Dihydrotestosteronumgewandelt werden. Die Steuerung der NNR-Androgene erfolgt über ACTH, evtl. auch über ein noch nicht identifiziertes anderes hypophysäres Hormon.
Klinik
Im Falle einer Überproduktion treten bei der Frau Akne, Hirsutismus und Virilisierung auf, ein Ausfall der adrenalen Androgenproduktion führt zu Abnahme oder Verlust der Achsel- und Schambehaarung. Beim Mann wird eine adrenale Überproduktion von Androgenen wegen ihrer relativ geringen Menge im Verhältnis zur testikulären Testosteronausschüttung klinisch nicht auffällig.

Nebennierenrindeninsuffizienz

Sowohl für das Verständnis der Nebennierenrindeninsuffizienz:von-bisNebennierenstörungen als auch für die diagnostische Zuordnung ist die Unterscheidung zwischen primären und sekundären Nebennierenstörungen entscheidend:
  • Die primäre Funktionsstörung der Nebennieren wird auch als Morbus Addison bezeichnet und beruht meist auf einer Zerstörung adrenaler Zellen durch einen Autoimmunprozess.

  • Die sekundäre Nebenniereninsuffizienz ist Folge einer verminderten ACTH-Sekretion. Meist ist eine lang dauernde Kortikosteroid-Einnahme Ursache der Störung, seltener sind Hypophysenadenome oder Traumen (8.6.4).

Primäre Nebenniereninsuffizienz (Morbus Addison)
Bei dieser seltenen, wegen ihrer Addison-Syndrom:von-bisklinischen Bedeutung jedoch wichtigen Erkrankung wird die gesamte Nebennierenrinde zerstört. Im Gegensatz zu den sekundären Störungen, bei denen die Mineralokortikoidsekretion wegen ihrer weitgehend ACTH-unabhängigen Steuerung über das Renin-Angiotensin-System (Abb. 1.117) weitgehend intakt bleibt, finden sich hier auch Symptome eines Mineralokortikoidmangels.
Klinik
Beim Morbus Addison kommenAddison-Syndrom:Klinik sowohl chronische Verläufe mit einem langsamen und graduellen Ausfall als auch akute Verläufe mit raschem Erlöschen der Nebennierenrindenfunktion vor. Besonders bedrohlich ist der Nebennierenausfall in Stresssituationen. Dabei kann es rasch zu lebensbedrohlichen Schockzuständen kommen (Addison-Krise), die Addison-Krisekeine Fehldiagnose verzeihen.
Die Krankheitszeichen beim Morbus Addison (Kasten Symptome) sind bedingt durch den Hormonausfall sowie die gesteigerte ACTH-Sekretion bei Wegfall der negativen Feedback-Hemmung:
  • Kortisol-Mangel: Kortisol-Mangel:Addison-SyndromAddison-Syndrom:Kortisol-MangelSchwäche, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Erbrechen und Gewichtsverlust, Bauchschmerzen bis hin zu Pseudoperitonismus. Gelegentlich sind auch niedrige Blutzuckerwerte bis hin zur Hypoglykämie zu beobachten.

  • Mangel an Mineralokortikoiden (bzw. Mineralokortikoide:Addison-SyndromAddison-Syndrom:Mineralokortikoideder mineralokortikoiden Wirkung des Kortisols): Hyponatriämie, Dehydratation, Hyperkaliämie, Azidose und Hypotension

  • Androgenmangel: Bei Androgenmangel:Addison-SyndromAddison-Syndrom:AndrogenmangelFrauen ist durch den Ausfall der adrenalen Androgene gelegentlich ein Verlust der Achsel- und Pubesbehaarung festzustellen.

  • gesteigerte Sekretion von ACTH: Die Addison-Syndrom:ACTH-SekretionACTH-Sekretion:Addison-Syndromhohen ACTH-Spiegel führen zu einer direkten Stimulation der Melanozyten der Haut. Die resultierende Hyperpigmentation ist Hyperpigmentation:Addison-SyndromAddison-Syndrom:Hyperpigmentationeines der klassischen Symptome des Morbus Addison und ist besonders deutlich an sonnenbeschienenen Hautflächen und Arealen mit hoher Druckbelastung (Ellenbogen, Knie), häufig auch an Narben und Handinnenlinien zu sehen (Abb. 8.37).

Darüber hinaus können Anämie, Lymphozytose und Eosinophilie sowie durch die katabole Wirkung ein Anstieg von Kreatinin und Harnstoff auftreten.

GUT ZU WISSEN

Symptome des Morbus Addison

  • Schwäche, Appetitlosigkeit, Addison-Syndrom:SymptomeGewichtsverlust

100 %
  • Hyperpigmentation der Haut

90 %
  • Hypotension

90 %
  • gastrointestinale Störungen

55 %
  • Salzhunger:Addison-SyndromAddison-Syndrom:SalzhungerSalzhunger

20 %
Addison-Krise
Diese auch als akuter Hypoadrenalismus oder Hypoadrenalismus:akuterAddison-Koma Addison-KriseAddison-Komabezeichnete Verlaufsform ist ein lebensbedrohlicher Zustand, der entweder durch rasche Vernichtung der Nebennierenrinde (z. B. bei Meningokokken-Sepsis) oder durch Exazerbation einer vorbestehenden chronischen Nebenniereninsuffizienz durch eine zusätzliche Belastung wie Trauma, Operation oder Infektionen entsteht. Das klinische Bild ist durch Bewusstseinstrübung, Fieber, Dehydratation und Hypoglykämie gekennzeichnet, ein – evtl. tödlicher – Schockzustand kann auftreten.
Ursache der primären adrenokortikalen Insuffizienz ist in 80 % eine Zerstörung des Adrenokortex durch Autoimmunprozesse (Autoimmunadrenalitis).
Autoimmunadrenalitis:Addison-KriseAddison-Syndrom:AutoimmunadrenalitisSeltenere Ursachen der Unterfunktion der Nebennieren sind die Tuberkulose (früher häufigste Ursache), andere Infektionen wie CMV oder HIV, Sepsis (vor allem Meningokokken-Sepsis mit Meningokokken-Sepsis:NNR-InsuffizienzWaterhouse-Friderichsen-Syndrom, 3.7.7Waterhouse-Friderichsen-Syndrom:Insuffizienz), Metastasen, bilaterale adrenale Blutungen, Sarkoidose, Sarkoidose:InsuffizienzAmyloidose, Amyloidose:InsuffizienzHämochromatose, Hämochromatose:InsuffizienzMedikamente (z. B. Ketoconazol, Ketoconazol:InsuffizienzEtomidat), das adrenogenitale Syndrom und dieadrenogenitales Syndrom (AGS):Insuffizienz Adrenoleukodystrophie, eine Adrenoleukodystrophie:Insuffizienzvor allem pädiatrisch bedeutsame mitochondriale Erkrankung.
Diagnostisches Vorgehen
Wie ist die Funktion der Nebennierenrinde?
Die basalen Kortisol-Spiegel sind wegen Addison-Syndrom:Diagnoseder physiologischen Schwankungen wenig aussagekräftig. Liegen sie über 18 g/dl, ist zumindest eine akute Addison-Krise ausgeschlossen; Morgenwerte unter 5 g/dl sind annähernd beweisend für eine NNR-Insuffizienz. Aussagekräftiger für die Beurteilung der adrenalen Funktion ist ein ACTH-Test (Gabe eines synthetischen ACTH-Analogons mit nachfolgender Messung des Serum-Kortisols). Ein normaler Anstieg des Kortisols (> 18 g/dl) schließt eine primäre NNR-Insuffizienz aus, eine sekundäre Störung (verminderte hypophysäre ACTH-Sekretion) kann jedoch weiterhin als Ursache in Betracht kommen (Abb. 8.38). Im Rahmen dieses Tests sollte auch der basale ACTH-Spiegel bestimmt werden, hierdurch wird die Differenzierung von primärer und sekundärer Nebenniereninsuffizienz möglichNebenniereninsuffizienz:Differenzierung.
Besteht eine primäre oder sekundäre Insuffizienz?
Diese Frage kann zum Teil klinisch beantwortet werden und wird dann im Labor bestätigt.
  • Klinische Hinweise:klinische Hinweise Da bei der sekundären Nebenniereninsuffizienz die ACTH-Spiegel niedrig sind, fehlen die Zeichen der Hyperpigmentation. Auch die Zeichen des begleitenden Mineralokortikoidmangels wie Salzhunger, Hyperkaliämie oder Hypotonie fehlen im Gegensatz zu primären Formen. Da die Glukokortikoidachse die resistenteste hypophysäre Funktion darstellt, liegen im Falle eines hypophysären Ausfalls meist bereits Zeichen des Ausfalls anderer Hormonachsen vor.

  • Bestätigung im Labor: Die topographische Zuordnung gelingt durch die Bestimmung des Plasma-ACTH. Bei einer primären Störung ist das Plasma-ACTH in Relation zum gleichzeitig gemessenen Kortisol deutlich erhöht, bei einer sekundären Störung dagegen normal oder erniedrigt. Da beim Morbus Addison auch meist die Zona glomerulosa betroffen ist, ist auch die Bestimmung von Plasma-Aldosteron sinnvoll und ergibt erniedrigte Werte.

Therapie
Die sofortige Therapie kann Addison-Syndrom:Therapiebei der Addison-Krise lebensrettend sein und muss bei Verdacht noch vor einer ausgefeilten Diagnostik erfolgen.
  • Glukokortikoid-Substitution: Die Glukokortikoide:NebenniereninsuffizienzGlukokortikoide:Addison-SyndromAddison-Syndrom:GlukokortikoideBasisdosis liegt bei 20 bis 30 mg Kortisol (Hydrokortison) pro Tag. Dem natürlichen zirkadianen Sekretionsmuster nachempfunden, werden z. B. 20 mg morgens und 10 mg mittags gegeben. Auch die abendliche Gabe von 2,5–5,0 mg Dexamethason ist möglich. Die Dosis muss bei vermehrter körperlicher Aktivität oder kleineren operativen Eingriffen um 10–20 mg erhöht werden. Bei leichten Infekten wird die Dosis verdoppelt.

Praxisbezug

In schweren Stresssituationen (v. a. bei fieberhaften Infekten, Operationen oder Unfällen) wird zur Vermeidung einer Addison-Krise die fünffache Dosis, z. B. 100 bis 200 mg/24 h, Hydrokortison parenteral appliziert.

Praxisbezug

Die Substitutionsdosis muss im Verlauf individuell angepasst werden. Kriterien hierfür sind das körperliche Wohlbefinden, das Körpergewicht (Ziel ist das vor der Erkrankung gemessene Körpergewicht) und der Blutdruck.

  • Mineralokortikoid-Substitution (nur bei primärer Nebenniereninsuffizienz): morgendliche Substitution des Nebenniereninsuffizienz:MineralokortikoideMineralokortikoide:Nebenniereninsuffizienzsynthetischen Mineralokortikoids 9-Fluor-Kortisol (Fludrocortison), das die gleiche mineralokortikoide Aktivität wie Aldosteron hat. Auch hier muss die Substitutionsdosis im Verlauf individuell angepasst werden. Zielkriterien sind normale Serum-Elektrolytwerte, ein normaler Schellong-Test sowie ein normales Plasma-Renin.

Die Patienten sollen einen Addison-Pass erhalten und ausführlich über die Notwendigkeit einer Erhöhung der Kortisol-Dosis in Stresssituationen geschult werden!
Sekundäre Nebenniereninsuffizienz
Die häufigste Ursache des Nebenniereninsuffizienz:sekundäreHypoadrenalismus:sekundärersekundären Hypoadrenalismus ist eine langfristige Therapie nicht endokriner Erkrankungen mit Glukokortikoiden, bei der es zur Unterdrückung der hypothalamisch-hypophysär-adrenalen Achse kommt. Darüber hinaus kann ein Panhypopituitarismus Panhypopituitarismuszugrunde liegen (8.6.4). Die Mineralokortikoidsekretion bleibt wegen ihrer weitgehend ACTH-unabhängigen Steuerung über das Renin-Angiotensin-System intakt. Die sekundäre Nebenniereninsuffizienz wird durch einen CRH-Test erfasst.

Praxisbezug

Wann genau und in welchem Ausmaß es bei der Therapie mit Glukokortikoiden zur adrenalen Suppression kommt, ist variabel. Kurzfristige Therapien (etwa die 3–7-tägige Burst-Therapie bei Asthma-Exazerbationen) führen zu keiner lang anhaltenden adrenalen Suppression.

Klinik
Die Symptome der sekundären Nebenniereninsuffizienz sind weniger eindeutig, im Vordergrund stehen Schwäche, Appetitlosigkeit, Übelkeit und abdominelle Symptome. Eine Hyperpigmentation entwickelt sich nicht, auch die Zeichen des Mineralokortikoidmangels (Dehydratation und Hyperkaliämie) fehlen.
Wie die Patienten mit primärem Hypokortisolismus sind auch die Patienten mit sekundärem Glukokortikoidmangel bei akutem Stress oder bei plötzlicher Reduktion der eingenommenen Glukokortikoiddosis (im Falle der Glukokortikoid-Therapie) durch eine Addison-Krise gefährdet.

Überfunktionssyndrome der Nebennierenrinde

Nebennierenrindeninsuffizienz:von-bisEine Überfunktion der Nebennierenrinde kann entweder auf Krankheiten der Nebenniere selbst beruhen (primäre Störungen) oder auf einer inadäquaten Stimulation der Nebenniere (sekundäre Störungen).
Klinik
Die primären Störungen der Nebennierenrindenüberfunktion:KlinikHyperaldosteronismus:KlinikNebennierenrinde können alle drei Rindenschichten betreffen und somit zu folgenden Erscheinungen führen:
  • Hyperkortisolismus

  • HyperkortisolismusHyperaldosteronismus

  • HyperaldosteronismusHyperandrogenismus

  • HyperandrogenismusMischbilder: Diese ergeben sich z. B. häufig bei kongenitalen Enzymstörungen (kongenitale adrenale Hyperplasie).

Alle vier Störungen sind relativ selten. Sie sind meist durch Adenome oder Hyperplasie, seltener durch Karzinome bedingt.
Der primäre Hyperkortisolismus ist im Vergleich zum sekundären Hyperkortisolismus (Morbus Cushing) selten und wird dort besprochen (8.6.5).
Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom)
Seltene, durch ein Adenom Hyperaldosteronismus:primärerConn-Syndromoder eine Hyperplasie entstehende Überfunktion der Zona glomerulosa mit den Leitbefunden Bluthochdruck und Hypokaliämie (Abb. 8.39).
Klinik
Die Hypertonie ist Hypertonie:HyperaldosteronismusHyperaldosteronismus:Hypertoniezum Conn-Syndrom:Klinikeinen durch das wegen der vermehrten Na+-Rückresorption erhöhte Plasmavolumen bedingt (Volumenhochdruck); zum anderen scheint es durch die erhöhten Mineralokortikoidkonzentrationen auch zu einer gesteigerten Empfindlichkeit der Blutgefäße gegenüber Katecholaminen und damit zu einem erhöhten peripheren Widerstand zu kommen (Widerstandshochdruck).
Die WiderstandshochdruckHypokaliämie kann Hypokaliämie:HyperaldosteronismussoHyperaldosteronismus:Hypokaliämie ausgeprägt sein, dass sich Müdigkeit, Muskelschwäche und eine metabolische Alkalose entwickeln, die durch die tubuläre Sparschaltung (Sekretion von H+- statt K+-Ionen) bedingt ist. Wahrscheinlich verlieren die Nieren aufgrund der lange bestehenden Hypokaliämie ihre volle Konzentrierungsfähigkeit, sodass es zusätzlich zu Polyurie und Polyurie:HyperaldosteronismusPolydipsie und so Polydipsie:Hyperaldosteronismuszur Dehydratation kommen kann.
Ätiologie
  • Nebennierenadenom: Die Nebennierenadenom:HyperaldosteronismusHyperaldosteronismus:Nebennierenadenomhäufigste UrsacheHyperaldosteronismus:Klinik (ca. 70 %) eines primären Hyperaldosteronismus ist ein autonom Aldosteron produzierendes Adenom der Aldosteron-produzierendes NebennierenrindenadenomNebenierenrinde.

  • Nebenierenadenom:aldosteronproduzierendesNebenierenadenom:aldosteronproduzierendesidiopathische Hyperplasie der Nebenierenrinde (20 %):Nebenierenrindenhyperplasie:idiopathischeNebenierenrindenhyperplasie:HyperaldosteronismusHyperaldosteronismus:Nebenierenrindenhyperplasie Hierbei besteht zwar eine Überproduktion von Aldosteron mit allen pathophysiologischen Konsequenzen, gleichzeitig sind aber im Gegensatz zum Adenom physiologische, durch Angiotensin II vermittelte Regulationsmechanismen zumindest teilweise weiter wirksam. Die zum Teil erhaltene Regulation ist für die diagnostische Sicherung dieser Form durch den Orthostase-Test bedeutend.

Selten sind adrenale Karzinome (1 %), adrenale Enzymdefekte im Rahmen des adrenogenitalen Syndroms (3-adrenogenitales Syndrom (AGS):EnzymdefekteHydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel, 11-3<03B2>-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel:HyperaldosteronismusHydroxylase-Mangel oder 11<03B2>-Hydroxylase-Mangel:Hyperaldosteronismus17-Hydroxylase-Mangel) oder 17<03B1>-Hydroxylase-Mangel:Hyperaldosteronismuseine autosomal-dominante Aldosteron-Übersekretion.
Von diesen Formen abzugrenzen ist der durch Lakritzabusus Pseudohyperaldosteronismus:LakritzabususLakritzabusus:Pseudohyperaldosteronismushervorgerufene Pseudohyperaldosteronismus. Die in der Lakritze enthaltene Glycyrrhizinsäure hemmt die enzymatische Inaktivierung des Kortisols an Mineralokortikoid-Rezeptoren der Niere und verstärkt so die mineralokortikoiden Wirkungen des Kortisols. Die eigentlichen Mineralokortikoide sind dabei jedoch supprimiert.
Diagnostisches Vorgehen
Bei jedem Patient mit Hypertonus und Hypokaliämie, ohne dass letztere durch die Einnahme von Diuretika erklärt ist, muss an die Möglichkeit eines primären Hyperaldosteronismus gedacht werden. Hochrisikopatienten wie solche mit schwerer Hypertonie und schlechtem Therapieansprechen, positiver Familienanamnese für frühzeitige vaskuläre Komplikationen eines Bluthochdrucks oder einem zufällig entdeckten Nebennierentumor sollten auch bei Normokaliämie auf einen primären Hyperaldosteronismus hin untersucht werden.
Schritt 1: Renin/Aldosteron-Verhältnis
Im Mittelpunkt der Diagnostik steht die Bestimmung des Renin/Angiotensin-Quotienten. So erlaubt z. B. die Bestimmung der Reninkonzentration oder der Plasma-Renin-Aktivität die Unterscheidung zwischen einer diuretikainduzierten Hypokaliämie und einem primären Hyperaldosteronismus. Bei einem primären Hyperaldosteronismus ist Renin meist nicht messbar niedrig, bei Diuretikaeinnahme deutlich erhöht. Setzt man den gemessenen Reninspiegel ins Verhältnis zum gleichzeitig bestimmten Aldosteronspiegel, lässt sich eine relativ verlässliche Aussage darüber machen, ob ein primärer Hyperaldosteronismus vorliegt. Die gleichzeitige Einnahme von Aldosteronantagonisten oder ACE-Hemmern erschweren die Interpretation der Ergebnisse. Dieser Quotient liegt bei Patienen mit essenzieller Hypertonie zwischen 4 und 10 und bei Patienten mit einem primären Hyperaldosteronismus zwischen 30 und 50. Ist der Renin/Aldosteron-Quotient nicht erhöht, aber eine Hypokaliämie nicht anders als durch einen Hyperaldosteronismus zu erklären, muss an einen Mineralokortikoidexzess ohne Hyperaldosteronismus gedacht werden (Lakritzabusus, Deoxykortison-produzierender Tumor, Morbus Cushing).
Schritt 2: Bestätigung der Diagnose
Hierzu werden Suppressionstests verwendet:
  • Die rasche Infusion von NaCl sollte z. B. wegen der damit verbundenen Expansion des Intravasalvolumens zur Suppression von Aldosteron führen. Bleibt diese aus, ist ein autonomer Prozess wahrscheinlich. Dieser Test darf verständlicherweise bei Herzinsuffizienz nicht durchgeführt werden.

  • Durch die orale Gabe des ACE-Hemmers Captopril ist Hyperaldosteronismus:Captopril-TestCaptopril-Test:Hyperaldosteronismuseine Unterdrückung des die Aldosteronsekretion stimulierenden Angiotensin-Systems zu beobachten und somit bei nicht-autonomen Prozessen eine Abnahme von Aldosteron. Eine mangelnde Suppression im Captopril-Test spricht deshalb für ein autonomes Adenom. Alternativ kann auch ein Suppressionstest mittels Gabe von Fludrokortison, einem Mineralokortikoid, durchgeführt werden.

Schritt 3: Abgrenzung eines Adenoms gegen eine Hyperplasie
Als erster Schritt sollte hier eine CT durchgeführt werden. Einseitige adrenale Raumforderungen mit einem Durchmesser > 4 cm sind malignitätsverdächtig. Eine bilaterale Hyperplasie ist Nebennierenrindenhyperplasie:DifferentialdiagnoseNebennierenrindenadenom:Differentialdiagnosegelegentlich im CT zu erkennen, kann aber auch ohne morphologische Veränderungen bestehen. Oft muss die Frage, ob eine bilaterale adrenale Hyperplasie oder ein Adenom vorliegt, durch eine selektive Katheterisierung der Nebennierenvenen geklärt werden. Unilaterale Adenome führen zu einer meist mindestens 4-fach erhöhten Aldeesteronsekretion auf der betroffenen Seite, während eine bilaterale Hyperplasie keine seitendifferenten Aldosteronspiegel aufweist. Diese Untersuchung gehört in die Hände eines erfahrenen Radiologen, der eine hohe Sicherheit im Auffinden der oft sehr kleinen Nebennierenvenen hat.
Therapie
Die Therapie besteht in der laparoskopischen Entfernung des Adenoms. In mehr als 70 % der Fälle lassen sich die Symptome inklusive des Hypertonus beheben. Auf jeden Fall empfiehlt sich die Vorbehandlung mit dem Aldosteron-Antagonisten Spironolacton für 1–2 Monate. Hierdurch wird die Volumenretention vermindert und die Kalium-Bilanz korrigiert.
Die idiopathische Hyperplasie wird nicht primär operiert, da auch eine subtotale Adrenalektomie den Hypertonus meist nicht kuriert. Bei dieser Form des Hyperaldosteronismus steht die antihypertensive Therapie im Vordergrund.
Sekundärer Hyperaldosteronismus
Ein sekundärer Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus:sekundärerentwickelt sich immer dann, wenn die Reninproduktion der Niere exzessiv angefeuert wird. Ursachen sind somit alle mit einer Minderperfusion der Niere einhergehenden Erkrankungen, z. B. Nierenarterienstenose und Glomerulonephritis, aber auch Krankheiten mit vermindertem effektivem Intravasalvolumen (11.1.3) wie Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz:HyperaldosteronismusHypoproteinämie (Hypoproteinämie:Hyperaldosteronismusnephrotisches Syndrom, Leberzirrhose) oder ein primärer Elektrolytverlust durch Defekte des tubulären Elektrolytaustausches (z. B. Bartter-Syndrom).

MERKE

Die typische Laborkonstellation ist ein erhöhtes Aldosteron bei erhöhtem Renin.

Der Schwartz-Bartter-Syndrom:Hyperaldosteronismussekundäre Hyperaldosteronismus bedarf als Kompensationsmechanismus keiner Behandlung, die über die Therapie der zugrunde liegenden primären Störung hinausgeht. Ist die primäre Erkrankung nicht per se zu therapieren (wie z. B. die Herzinsuffizienz), ist es sinnvoll, durch ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten oder Spironolacton den Hyperaldosteronismus zu vermindern und so die Nachlast des Herzens zu senken.
Adrenaler Androgenexzess
Eine vermehrte adrenaler AndrogenexzessadrenaleAndrogenexzess:adrenaler Androgen-Synthese führt zu einem Anstieg der adrenalen Androgene Dehydroepiandrosteron (DHEA) und DHEA (Dehydroepiandrosteron):ÜberschussDehydroepiandrosteron (DHEA):ÜberschussAndrostendion, die Androstendion:Überschussperipher zum Testosteron umgewandelt werden. Der Überschuss der Androgene äußert sich in Hirsutismus, Hirsutismus:Androgenexzess, adrenalerOligomenorrhö (und Oligomenorrhö:Androgenexzess, adrenalerdadurch bedingte Fertilitätsstörungen), Fertilitätsstörungen:Androgenexzess, adrenalerVirilisierung und Virilisierung:Androgenexzess, adrenalerAkne.

GUT ZU WISSEN

Als Hirsutismus bezeichnet man einen Haarwuchs mit männlicher Ausprägung bei Frauen, eine Virilisierung ist durch weitere Zeichen der Vermännlichung (tiefe Stimme, Klitorishypertrophie, Zunahme der Muskelmasse) gekennzeichnet.

Ursachen des adrenalen Androgenexzesses
Akne:Androgenexzess, adrenalerUrsache einer Hyperandrogenämie Hyperandrogenämieadrenalen Ursprungs sind Hyperplasie, Adenome und Karzinome der Zona reticularis, die insgesamt selten sind. Häufiger ist das adrenogenitale Syndrom (AGS).
Adrenogenitales Syndrom
Das adrenogenitale Syndrom (AGS) ist adrenogenitales Syndrom (AGS)durch genetisch bedingte enzymatische Defekte in der Steroidsynthese gekennzeichnet, die zu einem Mangel an Glukokortikoiden mit oder ohne begleitenden Mangel an Mineralokortikoiden (Salzverlust-Formen) führen. Durch die mangelnde Kortisol-Produktion wird der Adrenokortex vermehrt durch ACTH stimuliert und so eine Hyperplasie der Nebenniere mit Überproduktion der Steroide, deren Synthese nicht beeinträchtigt ist, hervorgerufen (Aufstau von Steroidvorläufern vor dem jeweiligen Enzymblock mit Umleitung der Biosynthese in die intakten Pfade). Auf diese Weise kommt es zur Mehrproduktion von Mineralokortikoiden und adrenalen Androgenen.
In seiner vollen Ausprägung ist das adrenogenitale Syndrom eine Erkrankung des frühen Kindesalters. Das nichtklassische AGS kann jedoch als sog. Late-Onset-Form bei Late-Onset-Form:adrenogenitales Syndromadrenogenitales Syndrom (AGS):Late-Onset-FormErwachsenen auftreten. 1–5 % aller Frauen, die an einem Hirsutismus und einer Oligomenorrhö leiden, weisen diese Störung der Kortisol-Synthese auf.
Die Diagnose wird durch den Nachweis von 17-OH-Progesteron (einer Vorstufe des Kortisols) unter Basalbedingungen und nach Stimulation mit ACTH gestellt.

Phäochromozytom

Das Phäochromozytom ist einPhäochromozytom:von-bis von den chromaffinen Zellen des sympathischen Nervensystems abstammender katecholaminproduzierender Tumor. Er ist zu 90 % im Nebennierenmark lokalisiert, 10 % kommen extraadrenal im Bereich des thorakalen oder abdominalen Grenzstrangs vor. Bei einem Viertel der Erkrankungsfälle treten Tumoren an mehreren Orten gleichzeitig auf. Das Phäochromozytom ist meist gutartig, 10 % sind maligne.
Das Phäochromozytom kann auch im Rahmen der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN, 8.2) auftreten.
Physiologie der Katecholamine
Im Nebennierenmark werden die Katecholamine Katecholamine:PhysiologieNoradrenalin, NoradrenalinAdrenalin und DopaminAdrenalin Dopaminproduziert (Abb. 8.40). Noradrenalin mit seinen vorwiegend -agonistischen Eigenschaften verursacht im Gefäßsystem eine Vasokonstriktion, während Adrenalin mit seinen vorwiegend -adrenergen Eigenschaften eine periphere Vasodilatation sowie positiv-inotrope und -chronotrope Effekte am Herzen hat.

GUT ZU WISSEN

Während NoradrenalinNoradrenalin im gesamten sympathischen Nervensystem produziert wird, wird Adrenalin fast ausschließlich in der adrenalen Medulla produziert. Der Beitrag der Medulla zur Gesamtproduktion an Noradrenalin ist dagegen klein. Ein Ausfall der Medulla bleibt daher klinisch stumm; während die Überfunktion dramatische Symptome verursacht.

Klinik
Das Phäochromozytom Phäochromozytom:Kliniksynthetisiert zum größten Teil Noradrenalin, weniger Adrenalin, selten Dopamin. Die meisten Symptome sind auf die überschießende Wirkung dieser Katecholamine zurückzuführen. Daneben können jedoch eine große Anzahl weiterer Peptide (z. B. Somatostatin, Substanz P, CRH, ACTH, Neuropeptid Y) ausgeschüttet werden.
Häufig findet sich eine arterielle Hypertonie, Hypertonie:Phäochromozytomanfallsweise Tachykardie und Tachykardie:PhäochromozytomPalpitationen, Palpitationen:PhäochromozytomKopfschmerzen oder -Kopfschmerzen:Phäochromozytomdruck, blasse Akren, Schweißausbrüche, Panikattacken, Übelkeit und Erbrechen. Die Beschwerden können durch emotionalen Stress, Anstrengung, Druck auf das Abdomen oder Anästhesie ausgelöst werden.
Manche Patienten fallen vor allem durch eine orthostatische Hypotonie auf.
Diagnostisches Vorgehen
Sicherung der Diagnose
Sie ist durch Messung der Katecholamin- und Katecholamine:PhäochromozytomKatecholaminmetaboliten-Ausscheidung im 24-hPhäochromozytom:Katecholamin- und Katecholaminmetaboliten-Ausscheidung-Urin möglich. Als Metaboliten eignen sich besonders die Metanephrine und Metanephrine:PhäochromozytomNormetanephrine, die Normetanephrine:Phäochromozytomdie Bestimmung von Vanillinmandelsäure ersetzt haben. In Zweifelsfällen und bei erhöhten Plasmakatecholaminwerten kann ein Clonidin-Suppressionstest durchgeführt werden. Drei Stunden nach der Gabe dieses den zentralen Sympathikotonus hemmenden Medikaments sollte die Katecholaminkonzentration normalerweise deutlich reduziert sein. Beim Phäochromozytom ist dieser Abfall nicht nachweisbar.
Lokalisationsdiagnostik
Sie erfolgt durch das MRT, das in der T2-gewichteten AufnahmePhäochromozytom:Lokalisationsdiagnostik die Phäochromozytome besonders eindeutig darstellen kann. Auch im CT lassen sich größere Tumoren darstellen (Abb. 8.41). Ein 131Jod-Metaiodbenzylguanidin-Szintigramm (MIBG) ist Phäochromozytom:131Jod-Metaiodbenzylguanidin-Szintigramm (MIBG)131Jod-Metaiodbenzylguanidin-Szintigramm (MIBG):Phäochromozytomeine weitere, relativ spezifische Methode zur Lokalisation auch kleiner Tumoren, vor allem wenn sie extraadrenal vermutet oder wenn Metastasen gesucht werden.
Therapie
Ziel ist die vollständige operative Phäochromozytom:TherapieEntfernung nach entsprechender präoperativer medikamentöser Vorbehandlung. Durch die Gabe des nichtkompetitiven -adrenergen Antagonisten Phenoxybenzamin über mehrere Wochen werden die postoperativen hämodynamischen Folgen des Katecholaminüberschusses ausgeglichen. Diese entstehen dadurch, dass die Patienten aufgrund der Konstriktion des venösen und arteriellen Gefäßbetts stark an intravaskulärer Flüssigkeit verarmt sind, was zu massiven Blutdruckabfällen nach der Operation führen kann. Gelegentlich ist bei ausgeprägter Tachykardie auch die Gabe von -blockierenden Substanzen indiziert, die allerdings nicht vor der Gabe eines -Blockers Phäochromozytom:<03B1>-Blocker<03B1>-Blocker:Phäochromozytombegonnen werden darf, da sonst durch den Wegfall der -Adrenozeptor-vermittelten Vasodilatation massive Blutdrucksteigerungen auftreten können.
Prognose
Auch nichtmaligne Phäochromozytome können in 5–10 % der Fälle erneut auftreten, weswegen eine postoperative Verlaufskontrolle angezeigt ist. Da Phäochromozytome die Erstmanifestation eines MEN (8.2) sein können, ist eine Suche nach dem RET-Protoonkogen (vgl. 8.4.7) sinnvoll.

Inzidentalom und Karzinom

Zufällig entdeckte Nebennierentumoren werden Nebennierentumorenmit der Wortschöpfung Inzidentalom belegt.Inzidentalom Sie sind ein häufiges Problem: etwa 2 von 100 Computertomografien zeigen Inzidentalome. Dabei kann es sich um endokrin aktive oder inaktive Adenome oder Karzinome, Phäochromozytome, Zysten, Lipome oder Metastasen handeln. Die meisten Läsionen haben keine klinische Bedeutung, müssen jedoch von denen unterschieden werden, die operativ reseziert werden sollten, insbesondere den NNR-Karzinomen (Kasten Nebennierenrindenkarzinom).

GUT ZU WISSEN

Nebennierenrindenkarzinom

Nur 0,01 % der zufällig entdeckten Raumforderungen der Nebennierenrinde sind Karzinome. Diese haben allerdings eine sehr schlechte Prognose. Die Therapie besteht in einer Resektion des Tumors und einer Chemotherapie mit Nebennierenrindenkarzinom:MitotaneMitotane:NebennierenrindenkarzinomMitotane, das als Abkömmling des Insektizids DDT relativ spezifisch zytotoxisch auf Glukokortikoid-sezernierende Zellen der Nebennierenrinde wirkt.
Diagnostisches Vorgehen
NebennierenrindenkarzinomNebennierenrindenkarzinomZwar gibt es in der Bildgebung einige Merkmale, die ein benignes Adenom vermuten lassen (z. B. der hohe Fettgehalt, glatte Begrenzung, rasches Auswaschen des Kontrastmittels), letztendlich entscheidend für das Vorgehen sind aber die endokrine Aktivität und die Größe der Läsion.
Die endokrine Abklärung erfolgt durch den Ausschluss einer Kortisol-Überproduktion mittels Dexamethason-Hemmtest sowie durch die Bestimmung der Katecholamine und ihrer Metaboliten im 24-h-Urin an drei verschiedenen Tagen (Letzteres als Screening auf ein Phäochromozytom). Ein Hyperaldosteronismus ist sehr unwahrscheinlich, wenn unter normaler Salzzufuhr eine Normokaliämie und ein normaler Blutdruck bestehen. Eine Bestimmung adrenaler Androgene erübrigt sich, wenn keine klinischen Zeichen wie Hirsutismus und Virilisierung auf ihre Hypersekretion hinweisen.
Therapie
Generell wird empfohlen, alle Raumforderungen über 4 cm zu entfernen, da bekannt ist, dass ab dieser Größe überproportional häufig maligne Befunde vorliegen. Bei einem bekannten Primärtumor anderer Lokalisation beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass es sich bei der NNR-Raumforderung um eine Metastase handelt, 30–50 %.
Ist eine endokrine Aktivität nicht nachzuweisen und der Tumor weniger als 4 cm groß, kann auf eine Operation verzichtet und das Wachstumsverhalten der Läsion nach sechs Monaten nochmals kontrolliert werden.
Passende Fragen unter
(Anleitung s. vordere Buchdeckel-Innenseite)

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