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B978-3-437-41114-4.00004-8

10.1016/B978-3-437-41114-4.00004-8

978-3-437-41114-4

Die pathophysiologischen Immunsystem:pathophysiologische ReaktionenReaktionen des Immunsystems.

[L157]

Übersicht über die als autoimmun bezeichneten Erkrankungen.

Nach Schettler G., Greten H.: Innere Medizin, Thieme-Verlag, 1998. [L157]

Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Pollen (Birke, Hasel, Weide, Erle, Linde und Breitwegerich).

[T410]

Übersicht über die HypersensitivitätsreaktionenHypersensitivitätsreaktionen. Hypersensitivitätsreaktionen können sowohl über das B-Zell-System als auch über das T-Zell-System induziert werden. Ein Teil der Reaktionen wurde von Coombs und Gell in einem spezifischen System klassifiziert (Text und Abb. 4.6).

[L157]

Typ-I-Typ-I-Reaktion:SensibilisierungSensibilisierung:Typ-I-ReaktionReaktion: Der Erstkontakt mit dem Antigen führt lediglich zur Sensibilisierung, d. h. zur IgE-Produktion durch die stimulierten B-Zellen. Das IgE haftet an Mastzellen an. Bei Folgekontakten werden die spezifischen IgE-Moleküle auf den Mastzellen vernetzt, was zur Degranulierung der Zelle und damit Freisetzung von Mediatoren und Interleukinen führt. Hierdurch wird zum einen eine akute Gewebereaktion ausgelöst (Akute-Phase-Reaktion, auch Mediatorphase genannt), zum anderen aber auch die Rekrutierung weiterer Entzündungszellen eingeleitet, wodurch es etwa 6 Stunden nach der Akute-Phase-Antwort zur Spätphasereaktion (late phase response, auch zelluläre Phase genannt) kommt.

[L157]

Hypersensitivitätsreaktionen:coombs-Gell-Einteilung Coombs-Gell-Einteilung:Hypersensitivitätsreaktionen Hypersensitivitätsreaktionen nach Coombs und Gell.

Typ Typ-IV-ReaktionTyp-I-ReaktionTyp-II-ReaktionTyp-III-ReaktionI: allergische Reaktionen:Typ IVallergische Reaktionen:Typ IIIallergische Reaktionen:Typ IIallergische Reaktionen:Typ IMastzellen binden über ihre Fc-Rezeptoren spezifisches IgE. Durch die Begegnung mit dem passenden Allergen werden die IgE vernetzt. Hierdurch werden die Degranulierung der Mastzelle und damit die Freisetzung von Entzündungsmediatoren:Typ-I-ReaktionEntzündungsmediatoren eingeleitet.

Typ II: antikörperabhängige Hypersensitivitätsreaktionen:antikörperabhängige, zytotoxischezytotoxische antikörperabhängige zytotoxische HypersensitivitätsreaktionHypersensitivitätsreaktionzytotoxische Hypersensitivitätsreaktionen:antikörperabhängige. Hierzu kommt es, wenn sich Antikörper (normalerweise IgG) an Antigene auf körpereigenen Zellen oder auf Fremdzellen (z. B. infundierten Erythrozyten) binden. Dies führt entweder zur Aktivierung zytotoxischer Zellen oder zur komplementvermittelten Zelllyse mit entsprechender Gewebeschädigung.

Typ III: ImmunkomplexreaktionImmunkomplexreaktion. Durch Ablagerung von Immunkomplexen im Gewebe kommt es zur Komplementaktivierung mit nachfolgender Anlockung von granulozytären Entzündungszellen und entsprechender entzündlicher Gewebeschädigung.

Typ IV: verzögerte Hypersensitivitätsreaktionen:verzögerteHypersensitivitätsreaktion (delayed type hypersensitivity, DTH).DTH (delayed type hypersensitivity)delayed type hypersensitivity (DTH) Durch Antigenkontakt sensibilisierte T-Zellen sezernieren bei nachfolgenden Kontakten mit dem spezifischen Antigen Zytokine, welche wiederum Makrophagen anlocken und aktivieren sowie direkt entzündungsfördernd wirken.

[L157]

Typ-II-Reaktion:GewebeschädigungGewebeschädigung bei Typ-II-Reaktion. Die normale Antigenabwehr durch Neutrophile führt zur Schädigung des durch Antikörper oder Komplement besetzten Antigens. Bei Typ-II-Hypersensitivitätsreaktionen richtet sich dieses schädigende Potenzial gegen mit Antikörpern besetzte Wirtszellen. Da es sich hier oft um nicht-phagozytierbare Strukturen handelt, ist der Abwehrversuch frustran, und der Neutrophile gibt seinen lysosomalen Inhalt an die Umgebung ab, was zur Gewebeschädigung führt.

[L157]

Prick-Prick-TestTest: Auf den Unterarm wurde je ein Tropfen verschiedener Allergenlösungen aufgebracht. Nun wird mit der Lanzette an jedem Applikationsort eingestochen, sodass die Allergene in die Haut eindringen können.

[K165]

Reaktion auf einen Prick-Test:Prick-Test:Hautreaktion Auf dem Rücken der Patientin haben sich deutliche Zeichen der Allergie gebildet. Rötung und Papeln entsprechen einem zweifach positiven Testergebnis.

[K165]

Atopische Dermatitis mit typischem Beugenekzem.

[A385]

Typisch für die atopische Dermatitis sind auch die Dennie-Morgan-Dennie-Morgan-Falte:Dermatitis, atopischeFaltenDermatitis:atopische (doppelte Lidfalten)Herthoge-Zeichen:Dermatitis, atopischeDermatitis:atopische.

[E454]

Pathogenese der Neurodermitis.

[L157]

Akutes allergisches Kontaktekzem am Hals. Die Frau hatte Parfüm am Hals verwendet und eine Halskette getragen.allergische Hauterkrankungen:von-bisHauterkrankungen:allergische

[E325]

Exanthem:arzneimittelbedingtes Arzneimittelexanthem Arzneiexanthem am ganzen Körper.

[M123]

Quincke-Quincke-Ödem:ArzneimittelallergieArzneimittelallergie:Quincke-ÖdemÖdem mit Schwellung der Oberlippe. Der Patientin war kurz zuvor gegen einen neu diagnostizierten Bluthochdruck ein ACE-Hemmer verordnet worden.

[M123]

Direkter und indirekter Coombs-Test. Erklärung gleichnamiger Kasten.

[L157]

Ableitung der Blutprodukte. Details Text.

[L157]

Häufigkeiten einzelner ImmundefekteX-chromosomale Hypogammaglobulinämiesevere combined immunodeficiency (SCID)SCID (severe combined immunodeficiency)Immundefekte:HäufigkeitIgG4-Subklassen-DefektIgG2-Subklassen-DefektIgA-Mangel:selektiverHypogammaglobulinämie:X-chromosomaleGranulomatose:chronischeDi-George-SyndromCVID (common variable immunodeficiency)common variable immunodeficiency (CVID)

Tab. 4.1
Krankheit Häufigkeit
Selektiver IgA-Mangel 1/600
IgG2- und IgG4-Subklassen-Defekt 1/1.000
Di-George-Syndrom 1/70.000
Common variable immunodeficiency (CVID) 1/70.000
Severe combined immunodeficiency (SCID) 1/100.000
Chronische Granulomatose 1/180.000
X-chromosomale Hypogammaglobulinämie 1/200.000

Übersicht über Klinik und Diagnostik der primären ImmundefekteT-Zell-FunktionT-Zell-Defekte:PathogeneseT-Zell-Defekte:Diagnosesinubronchiale InfekteSepsisPneumocystis-jirovecii–(früher carinii-)PneumoniePhagozytendefekte:PathogenesePhagozytendefekte:DiagnosePhagozyten:Immunfunktionopportunistische InfektionenNitroblau-Tetrazolium-TestKomplementdefekte:DiagnoseKomplement:immunfunktionInfektionen:opportunistischeImmundefekte:T-ZellenImmundefekte:PhagozytenImmundefekte:KomplementImmundefekte:B-ZellenEkzemeC1-Esterase-MangelB-Zellen:ImmunfunktionB-Zell-Defekte:PathogeneseB-Zell-Defekte:DiagnoseAngioödem

Tab. 4.2
Phagozyten T-Zellen B-Zellen Komplement
Immunfunktion Entfernung der durch die physikalisch-chemischen Barrieren gebrochenen Antigene
  • Abwehr gegen Viren, Pilze und opportunistische Erreger

  • fördernde oder hemmende Regulation der Immunantwort der anderen Komponenten des Immunsystems (v. a. der B-Lymphozyten)

Antikörperproduktion, dadurch zum einen direkte Erregereliminierung, zum anderen Mithilfe bei der Opsonierung Opsonierung, Antigenlokalisierung und -vernichtung
Pathogenese des entsprechenden Immundefekts
  • verminderte Produktion von Phagozyten

  • eingeschränkte Funktion der Phagozyten (verminderte Chemotaxis, Phagozytose, Adhäsion oder bakterizide Aktivität)

  • verringertes spezifisches zytotoxisches Potenzial mit nachfolgender Erregerinvasion

  • inadäquate Immunregulation: mangelnde T-Zell-Funktion führt häufig auch zur unzureichenden B-Zell-Funktion mit mangelnder Antikörperbildung

Da die Stimulierung der B-Zellen u. a. von T-Zellen abhängig ist, kann eine defekte B-Zell-Funktion auch Defekte in anderen Immunbereichen (v. a. T-Zell-System) widerspiegeln
Typische Krankheitsbilder ernsthafte bakterielle oder mykotische Erkrankungen mit Abszessbildung an Körper-Umwelt-Grenzen (Lunge, RES, Haut) schwere virale Infektionen, opportunistische Infektionen (z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, PCP), Lymphopenie wiederkehrende bakterielle Infekte an oder in der Nähe von Schleimhäuten (sinubronchiale Infekte), Sepsis, Osteomyelitis; Hautekzeme, Autoimmunerkrankungen schwere bakterielle Infekte, Autoimmunerkrankungen, Angioödem (C1-Esterase-Mangel)
Betroffene Organe Haut, Peridontium, Lungen, Lymphknoten, Leber, Knochen generalisierte Infektion (Sepsis), Schleimhäute obere und untere Atemwege, Darm, Knochen meist generalisiert
Diagnostik
  • quantitativ: Bestimmung der Neutrophilenzahl

  • qualitativ: Nitroblau-Tetrazolium-Test; flusszytometrische Messung des oxidativen Burst; Bestimmung der Oberflächenmarker (Text)

  • quantitativ: Bestimmung der Gesamtlymphozytenzahl, Immunphänotypisierung der T-Zell-Unterklassen

  • In-vivo-Evaluierung der T-Zell-Funktion (Hauttests mit Recall-Antigenen)

  • In-vitro-Evaluierung der T-Zell-Funktion: T-Zell-Proliferationstest, evtl. Bestimmung des Zytokinmusters

  • quantitativ: Bestimmung der Gesamtlymphozytenzahl, Immunphänotypisierung der B-Zellen; Bestimmung der Immunglobulinklassen und -subklassen

  • qualitativ: Bestimmung der Antikörperantwort nach Impfung, Bestimmung der Isohämagglutinine (Anti-A und Anti-B)

  • C3, C4, CH50

  • Bestimmung der einzelnen Komplementfaktoren

Erreger Tab. 4.3
Die Defekte der angeborenen Abwehr sind wegen ihrer geringen Bedeutung nicht in die Tabelle aufgenommen.

Erregerspektrum bei den einzelnen ImmundefektenT-Zell-Defekte:ErregerspektrumTuberkulose:T-Zell-DefekteStaphylococcus epidermidis:PhagozytendefekteStaphylococcus aureus:PhagozytendefektePseudomonas aeruginosa:PhagozytendefekteProteus:PhagozytendefektePneumokokken:B-Zell-DefektePneumocystis jiorvecii (früher carinii):T-Zell-DefektePhagozytendefekte:ErregerspektrumNeisseria meningitidis:KomplementdefekteNeisseria meningitidis:B-Zell-DefekteMykobakterien:T-Zell-DefekteKomplementdefekte:ErregerspektrumKlebsiella:PhagozytendefekteImmundefekte:ErregerspektrumHaemophilus influenzae:B-Zell-DefekteHaemophilus influenzae:KomplementdefekteEscherichia coli:PhagozytendefekteErregerspektrum:T-Zell-DefekteErregerspektrum:PhagozytendefekteErregerspektrum:KomplementdefekteErregerspektrum:ImmundefekteErregerspektrum:B-Zell-DefekteEnteroviren:B-Zell-DefekteCandida albicans:PhagozytendefekteCandida:T-Zell-DefekteB-Zell-Defekte:ErregerspektrumAspergillus:Phagozytendefekte

Tab. 4.3
Betroffenes System Erregerspektrum
T-Zellen Pilze (v. a. Pneumocystis jiorvecii und Candida), Mykobakterien (Tuberkulose und atypische Mykobakterien); gramnegative Bakterien; intrazelluläre Bakterien (z. B. Chlamydien); Viren
B-Zellen grampositive Bakterien, Enteroviren, kapselhaltige Bakterien (Pneumokokken, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae)
Kombiniert (T + B) wie bei T-Zell-Defekt
Phagozyten
  • extrazelluläre, nichtverkapselte, Katalase-positive Bakterien, z. B. Staph. aureus und epidermidis, E. coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas aeruginosa

  • Pilze (bes. Candida und Aspergillus)

Komplement Erreger mit Polysaccharidkapsel: Pneumokokken, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae

Normale Verteilung der Lymphozytensubpopulationen im BlutT-Zellen:CD3T-Helferzellen:CD4Natural-Killer-Zellen:CD16Memory-T-Helferzellen:CD45ROLymphozytensubpopulationen:Verteilung im BlutCD45RO:Memory-T-HelferzellenCD20:B-ZellenCD16:Natural-Killer-ZellenCD8+-T-Zellen:zytotoxischeCD4/CD8-VerhältnisCD4:T-HelferzellenCD3:T-ZellenB-Zellen:CD20T-Zellen:regulatorischeCD4:T-ZellenT-Zellen:zytotoxische

Tab. 4.4
Oberflächenmarker Lymphozytensubpopulation Normbereich in %
CD3 T-Zellen 60–80
CD4 T-Helferzellen, regulatorische T-Zellen 45–60
CD8 zytotoxische T-Zellen 18–30
CD45RO Memory-T-Helferzellen nicht genau bekannt
CD4/CD8-Verhältnis 2–3 : 1
CD16 Natural-Killer-Zellen 5–15
CD20 B-Zellen 7–22

Autoantikörper mit relativer KrankheitsspezifitätZentromer-Antikörper (Kinetochor-AK):CREST-SyndromWegener-Granulomatose:Proteinase-3-AKWegener-Granulomatose:cANCAU1-RNP-Antikörper (Ribonukleoprotein-AK:Sharp-SyndromTyp-I-Diabetes:Inselzell-AntikörperTSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK):Basedow-SyndromTRAK (TSH-Rezeptor-Antikörper):Basedow-SyndromTopoisomerase-1-AK s. Scl-70-Antikörpersystemische Sklerose:Scl-70-Antikörper (Topoisomerase-1-AK)Sklerose, systemische:Scl-70-Antikörper (Topoisomerase-1-AK)Sharp-Syndrom:U1-RNP-Antikörper (Ribonukleoprotein-AK)Scl-70-Antikörper (Topoisomerase-1-AK):Sklerose, systemischeRibonukleoprotein-AK s. U1-RNP-AntikProteinase-3-AK :Wegener-Granulomatoseprimär biliäre Zirrhose (PBC):s. Leberzirrhose, primär biliärePolydermatomyositis:PM1-AntikörperPolydermatomyositis:Jo1-AntikörperPolyangiitis, mikroskopische:pANCAPolyangiitis, mikroskopische:Myeloperoxidase (MPO)-AKPM1-Antikörper:PolydermatomyositisPhospholipid-Ak:Anti-Phospholipid-SyndrompANCA:Polyangiitis, mikroskopischeNebennierenrinden-Antikörper:Addison-SyndromMyeloperoxidase (MPO)-AK:Polyangiitis, mikroskopischeMyasthenia gravis:Acetylcholin-Rezeptor-AKmikrosomale Antikörper (MAK):Hashimoto-ThyreoiditisKinetochor-AK s. Zentromer-AntikörperJo1-Antikörper:PolydermatomyositisInselzell-Antikörper:Typ-I-DiabetesHashimoto-Thyreoiditis:mikrosomale Antikörper (MAK)CREST-Syndrom :Zentromer-Antikörper (Kinetochor-AK)Cardiolipin-Ak:Anti-Phospholipid-SyndromcANCA:Wegener-GranulomatoseBasedow-Syndrom:TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK)Anti-Phospholipid-Syndrom:Phospholipid-AkAnti-Phospholipid-Syndrom:Cardiolipin-Akantimitochondriale AK:Leberzirrhose, primär biliäreAnti-C4-Antikörper:Glomerulonephritis, mesangiokapilläreAnti-C3-Antikörper:Glomerulonephritis, mesangiokapilläreAddison-Syndrom:Nebennierenrinden-AntikörperAcetylcholin-Rezeptor-AK:Myasthenia gravisLupus erythematodes:systemischer (SLE)Doppelstrang-DNS-Antikörper:Lupus erythematodesLupus erythematodes:systemischer (SLE)Sm-Antikörper:Lupus erythematodesLupus erythematodes:arzneimittelinduzierterHiston-Antikörper:Lupus erythematodesGlomerulonephritis:mesangiokapilläreKomplement-AK:Glomerulonephritis, mesangiokapilläreGlomerulonephritis:mesangiokapilläreDiabetes mellitus:Typ 1Zirrhose:primär biliäreLeberzirrhose:primär biliäre

Tab. 4.5
Autoimmunerkrankung Autoantikörper (Auswahl)
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) Doppelstrang-DNS-Antikörper, Sm-Antikörper
Arzneimittelinduzierter SLE Histon-Antikörper (H1–H4)
Sharp-Syndrom (MCTD) U1-RNP-Antikörper (Ribonukleoprotein-AK)
Systemische Sklerose Scl-70-Antikörper (Topoisomerase-1-AK)
CREST-Syndrom Zentromer-Antikörper (Kinetochor-AK)
Polydermatomyositis Jo1- und PM1-Antikörper
Wegener-Granulomatose cANCA, zusätzlich Proteinase-3-AK
Mikroskopische Polyangiitis (m-PAN) pANCA, zusätzlich Myeloperoxidase(MPO)-AK
Antiphospholipidsyndrom Cardiolipin-Ak, Phospholipid-Ak
Mesangiokapilläre Glomerulonephritis Anti-C3- bzw. -C4-Antikörper (Komplement-AK)
Morbus Addison Nebennierenrinden-Antikörper
Typ-1-Diabetes Inselzell-Antikörper
Myasthenia gravis Acetylcholin-Rezeptor-AK
Morbus Basedow TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK)
Hashimoto-Thyreoiditis mikrosomale Antikörper (MAK)
Primär biliäre Zirrhose (PBC) antimitochondriale AK, bes. gegen Mitochondrienantigen M2

Immunologische Reaktionen nach Gell und Coombszellvermittelte ReaktionUrtikariaSerumkrankheitRhesus-InkompatibilitätKontaktdermatitisImmunkomplexreaktionIgM-vermittelte zytotoxische ReaktionIgG-vermittelte zytotoxische ReaktionIgE-vermittelte SofortreaktionHypersensitivitätsvaskulitisHeuschnupfenhämolytische AnämieGlomerulonephritisCoombs-Gell-Einteilung:allergische ReaktionenAsthma bronchialeAntikörper-vermittelte zytotoxische ReaktionAnaphylaxieAnämie:hämolytischeAlveolitis:allergischeallergische Reaktionen:Coombs-Gell-Einteilungallergische Alveolitis

Tab. 4.6
Reaktionstyp Zeit Betroffene Organe Pathophysiologie Krankheit (Beispiele) Typische Allergene
I: IgE-vermittelte Sofortreaktion 1–30 min Grenzflächenorgane (Haut, Schleimhäute, Atemwege, Verdauungstrakt) Mastzelldegranulation, Freisetzung vasoaktiver Mediatoren Heuschnupfen, Asthma bronchiale, Urtikaria, Anaphylaxie Pollen, Milben, Insektenproteine, Schimmelpilze, Tierhaare und -epithelien, Nahrungsbestandteile, Latex, Medikamente
II: antikörper- (IgG-, IgM-)vermittelte zytotoxische Reaktion 5–8 h Blutzellen, Nieren Antikörper gegen Zelloberflächenantigene führen zu Zelllyse. hämolytische Anämie, Rhesus-Inkompatibilität bestimmte Medikamente, selten auch Insektenproteine und Nahrungsallergene
III: immunkomplex-vermittelte Reaktion (IgG) 2–8 h Haut, systemisch Antigen-Antikörper-Komplex-Ablagerungen in verschiedenen Geweben, Entzündungsreaktion Serumkrankheit, Glomerulonephritis, Hypersensitivitätsvaskulitis, allergische Alveolitis Schimmelpilze, Bakterien, tierisches Protein, Milben, Chemikalien, Medikamente, organische Stäube
IV: zellvermittelte Reaktion 24–72 h v. a. Haut, Lunge, Leber, Niere Sensibilisierte T-Zellen bilden Zytokine, die Makrophagen oder NK-Zellen aktivieren und direkten Zellschaden verursachen. Kontaktdermatitis Metallverbindungen (z. B. Nickel), Kosmetika, Desinfektionsmittel, Harze, Gummiprodukte, Medikamente

Merke für die Reaktionszeiten: Typ I: Minuten, Typ II und III: Stunden, Typ IV: Tage

Die Spätphasenreaktion tritt bis zu 8 Stunden nach Allergenexposition auf (Text)

Schweregradeinteilung und Therapie der allergischen Typ-I-ReaktionTyp-I-Reaktion:<03B2>2-SympathomimetikaTyp-I-Reaktion:TherapieTyp-I-Reaktion:SchweregradeinteilungTyp-I-Reaktion:KatecholamineTyp-I-Reaktion:H1-AntihistaminikaKatecholamine:Typ-I-ReaktionH1-Antihistaminika:Typ-I-Reaktion<03B2>2-Sympathomimetika

Tab. 4.7
Klinik Therapie
Grad I
(leichte Reaktion)
  • leichte Allgemeinreaktion (Unruhe, Kopfschmerz)

  • auf Haut und Schleimhaut beschränkte Symptome (Juckreiz, Erythem, Quaddeln, Schleimhautschwellung)

evtl. H1-Antihistaminika, Überwachung
Grad II
(ausgeprägte Reaktion)
  • zusätzliche Kreislaufdysregulation (Tachykardie, Blutdruckabfall), evtl. Übelkeit und Erbrechen

  • beginnende Bronchospastik (Dyspnoe)

zusätzlich O2-Gabe über Nasensonde, rasche Volumenexpansion (z. B. Infusion von 0,5–2 l Ringer-Lösung), Prednisolon i. v., bei Bronchospastik inhalative 2-Mimetika
Grad III
(schwere Reaktion)
  • zusätzlich Kreislaufschock

  • schwere Bronchospastik, Fieber, Schüttelfrost

  • Bewusstseinstrübung

zusätzlich Katecholamine (Adrenalin i. v., Dopamin); hoch dosiertes Prednisolon (i. v.), rasche, hochvolumige Volumenexpansion
Grad IV
(vital bedrohlich)
Kreislaufstillstand, Atemstillstand zusätzlich Reanimation

Allergische Reaktionsformen der Haut im VergleichUrtikaria:allergischeKontaktdermatitisDermatitis:atopischeatopische Dermatitisallergische Urtikaria

Tab. 4.8
Allergische Urtikaria Kontaktdermatitis Atopische Dermatitis
Reaktionstyp Typ I, IgE-vermittelt Typ IV, T-Zell-vermittelt unklassifiziert
Allergenkontakt systemisch nach gastrointestinaler, bronchopulmonaler oder parenteraler Allergenzufuhr epidermal epidermal
Pathologie Mastzelldegranulation Ödem und Hyperämie der Dermis Allergen CD4+-, aber auch CD8+-Aktivierung entzündliches Hautinfiltrat Allergen-IgE-Komplex T-Zell-Aktivierung entzündliches Hautinfiltrat
Klinik Juckreiz, Erythem, Quaddeln Ekzem Ekzem

Medikamentös induzierte AutoimmunreaktionenProcainamid:Autoimmunreaktion, arzneimittelinduziertePenicillamin:Autoimmunreaktion, arzneimittelinduzierteHydralazin:Autoimmunreaktion, arzneimittelinduzierteD-Penicillamin:Autoimmunreaktion, arzneimittelinduzierteAutoimmunerkrankungen:medikamentös induzierteAmiodaron:Autoimmunreaktion, arzneimittelinduzierte<03B1>-Methyldopa:Autoimmunreaktion, arzneimittelinduzierte

Tab. 4.9
Medikament Antikörperspezifität Klinische Manifestation
Procainamid, -Methyldopa gegen Erythrozyten hämolytische Anämie
Hydralazin gegen Histone SLE
Amiodaron gegen Mikrosomen (MPO) und Thyreoglobulin (TPO) Hyper-, Hypothyreose
D-Penicillamin gegen interzelluläre Zementsubstanz Pemphigus vulgaris

Blutgruppen- und Antikörperbestimmung vor TransfusionTransfusion:Serologische VerträglichkeitsprobeTransfusion:KreuzprobeTransfusion:Bedside-TestTransfusion:AB0-IdentitätstestTransfusion:BlutgruppenbestimmungTransfusion:Antikörpersuchtestserologische Verträglichkeitsprobe:TransfusionKreuzprobe:TransfusionErythrozyten-AntikörperBlutgruppenbestimmung:TransfusionBedside-Test:TransfusionAntikörpersuchtest:TransfusionAB0-Identitätstest:Transfusion

Tab. 4.10
Test Untersuchter Parameter Verfahren
Blutgruppenbestimmung AB0,Rhesusfaktor D Agglutination von Testerythrozyten
Antikörpersuchtest Erythrozyten-Antikörper indirekter Coombs-Test
Serologische Verträglichkeitsprobe (Kreuzprobe) Verträglichkeit von Empfängerserum und Spendererythrozyten indirekter Coombs-Test
AB0-Identitätstest (Bedside-Test) AB0-Kurzbestimmung letzte Überprüfung der Empfängerblutgruppe mithilfe von Antiseren

AB0-Kompatibilität bei TransfusionenTransfusion:AB0-KompatibilitätAB0-Kompatibilität:Transfusion

Tab. 4.11
Empfängerblutgruppe Kompatibel mit Spenderblutgruppe Kompatibel mit GFP der Spendergruppen
0 0 0, AB, A, B
A A, 0 A, AB
B B, 0 AB, B
AB AB, A, B, 0 AB

Gefrorenes Frischplasma

Übersicht über die Abstoßungsreaktionen

Tab. 4.12
Hyperakute Abstoßung Akute Abstoßung Chronische Abstoßung
Häufigkeit wegen rigoroser Spenderauswahl selten (< 1 %) häufig (50 %) häufig (50 %); die Häufigkeit steigt mit der Zahl der akuten Abstoßungsreaktionen an
Histopathologie Thrombose, Blutung, Ansammlung von segmentkernigen Granulozyten eskalierende Leukozyteninfiltration, Ödem, Gewebenekrose Leukozyteninfiltration, interstitielle Fibrose, Bildung einer Neointima in den Blutgefäßen
Beginn Minuten bis Tage nach Transplantation normalerweise innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation normalerweise 5–10 Jahre nach Transplantation, kann jedoch schon Wochen nach der Transplantation auftreten
Pathologie Endothelschaden, intraluminale Thrombosen, Gewebeinfarkte T-Zell-Aktivierung durch Alloantigene des Transplantats; Gewebeinfiltration mit Gewebeschädigung pathologische Gefäß- und Gewebeneubildung, andauernde Stimulation durch Zytokine, Chemokine und Gewebe-Wachstumsfaktoren

Medikamentöse Immunsuppression nach Organtransplantation (Auswahl)Tacrolimus:AbstoßungsreaktionenSirolimus:AbstoßungsreaktionenRapamycin:AbstoßungsreaktionenOKT-3-Antikörper:AbstoßungsreaktionenMycophenolat-Mofetil:AbstoßungsreaktionenMethotrexat:AbstoßungsreaktionenKortikosteroide:AbstoßungsreaktionenDaclizumab:AbstoßungsreaktionenCyclophosphamid:AbstoßungsreaktionenCiclosporin A:AbstoßungsreaktionenCalcineurin-Inhibitoren:AbstoßungsreaktionenBasiliximab:AbstoßungsreaktionenAzathioprin:AbstoßungsreaktionenAnti-Thymozyten-Globulin:AbstoßungsreaktionenAnti-Lymphozyten-Globulin:Abstoßungsreaktionen

Tab. 4.13
Basisimmun-suppression Abstoßungsbehandlung Wirkungsweise
Kortikosteroide + + vielfache Effekte auf Zellstrukturen und -funktionen, u. a.:
  • verminderte Transkription proinflammatorischer Zytokine

  • Hemmung von Entzündungsmediatoren (z. B. Thromboxan, Leukotrienen, Prostaglandinen)

  • Hemmung der Migration und Aktivierung von Neutrophilen und Makrophagen

  • Hemmung der Degranulierung von Eosinophilen

  • verminderte T-Zell-Proliferation nach Antigenstimulierung

Calcineurin-Inhibitoren Ciclosporin + Durch Ciclosporin wird Calcineurin (ein Schlüsselenzym in der Signalkette des aktivierten T-Zell-Rezeptors) blockiert. Die Interleukin-2 Bildung wird gehemmt, es kommt zu einer B-Zell-Aktivierung durch T-Zellen.
Ciclosporin hat keinen Einfluss auf die normale Infektabwehr. Nachteil: Nephrotoxizität, schmales therapeutisches Fenster.
Tacrolimus + + wie Ciclosporin von Pilzen abgeleitet; gleiche Wirkungsweise wie Ciclosporin, aber stärker wirksam
Sirolimus (Rapamycin) + + blockiert die IL-2-vermittelte T-Zell-Proliferation; v. a. in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren eingesetzt
Azathioprin + Purin-Antagonist; reduziert die Proliferation von T-Zellen nach Antigenpräsentation. B-Zellen und Makrophagen werden in geringerem Ausmaß ebenfalls beeinflusst.
Methotrexat + Folsäureantagonist; reduziert die Proliferation von T-Zellen nach Antigenpräsentation. B-Zellen und Makrophagen werden in geringerem Ausmaß ebenfalls beeinflusst
Cyclophosphamid + Alkylierung und damit kovalente Bindung an DNA mit breiter Unterdrückung der zellulären Immunität sowie der Antikörperproduktion
Mycophenolat-Mofetil + hemmt die Synthese von Guanin-Nukleotiden und damit vor allem die Proliferation von B- und T-Zellen (Lymphozyten verfügen über keinen alternativen Weg der Guanosin-Synthese); ersetzt heute wegen seiner spezifischeren Wirkung auf Lymphozyten das ältere Azathioprin
OKT-3-Antikörper + monoklonaler Maus-Antikörper gegen den CD3-Teil des T-Zell-Rezeptors Depletion der T-Lymphozyten
Basiliximab, Daclizumab + gentechnisch hergestellte Antikörper gegen den IL-2-Rezeptor auf Lymphozyten; vor allem in der Nierentransplantation eingesetzt
Anti-Thymozyten- bzw. Anti-Lymphozyten-Serum + + polyklonale Antikörper, die aus Pferd- oder Kaninchen-Antiseren gegen humane Thymozyten oder Lymphozyten gewonnen werden. Die AK richten sich gegen eine Vielzahl von Lymphozytenantigenen. Da diese Antigene auch teilweise von anderen Blutzellen exprimiert werden, können vielfältige Nebenwirkungen auftreten.

Diese Immunsuppressiva werden heute in der Transplantationsmedizin kaum noch verwendet.

Immunsystem

M. Braun

H. Renz-Polster

  • 4.1

    Primäre Immundefekte329

    • 4.1.1

      Vorgehen bei Verdacht auf Immundefekt332

  • 4.2

    Autoimmunerkrankungen335

  • 4.3

    Allergische Erkrankungen337

    • 4.3.1

      Epidemiologie und Pathogenese338

    • 4.3.2

      Allergiediagnostik und -therapie344

    • 4.3.3

      Allergische Atemwegserkrankungen347

    • 4.3.4

      Nahrungsmittelallergien347

    • 4.3.5

      Allergische Hauterkrankungen349

    • 4.3.6

      Unerwünschte Medikamentenwirkungen350

  • 4.4

    Transfusionsmedizin352

    • 4.4.1

      Risiken einer Transfusion352

    • 4.4.2

      Untersuchungsumfang353

    • 4.4.3

      Transfundierte Präparate354

    • 4.4.4

      Transfusionsreaktionen356

    • 4.4.5

      Inkompatibilität von Leukozyten und Thrombozyten357

  • 4.5

    Transplantationsimmunologie358

Die Immunologie (lateinisch immunis frei von Lasten) befasst sich mit den Mechanismen, mit denen sich ein Organismus gegen ihn bedrohende körperfremde oder körpereigene Strukturen schützt.

Die erfolgreiche Abwehr setzt Zielsicherheit voraus. Werden nämlich nichtbedrohende Strukturen angegriffen, so entstehen hieraus ebenso deletäre Effekte für den Gesamtorganismus wie bei einem unterlassenen Angriff gegen bedrohende Strukturen. Das Immunsystem beruht deshalb auf einem Balanceakt zwischen Angriffslust und Angriffshemmung oder, anders ausgedrückt, zwischen Abwehr und Toleranz.

Wo immer die Balance zwischen Immunität und Toleranz ins Wanken kommt, entsteht Krankheit:

  • Werden die Schutzmechanismen des Körpers gegen nicht-bedrohliche Komponenten der Außenwelt eingesetzt (z. B. Pollen oder Nahrungsbestandteile), kommt es zur Allergie.

  • Werden diese gegen nichtbedrohliche Komponenten der Eigenwelt eingesetzt, entstehen Autoimmunerkrankungen.

  • AutoimmunerkrankungenWerden umgekehrt bedrohliche Komponenten der Außenwelt toleriert, so kommt es zur Anergie mit Invasion von Anergieschädigenden Organismen oder ihren Produkten. Dies ist das zentrale Problem bei den Immundefekten.

  • ImmundefekteWerden bedrohliche Komponenten der Eigenwelt toleriert, so kommt es zur malignen Veränderung von Zellstrukturen.

Deletäre Effekte für den Organismus entstehen aber auch, wenn ein korrekterweise als bedrohlich erkanntes Antigen durch eine überschießende Immunreaktion Immunreaktion:überschießendeattackiert wird, beispielsweise bei der Bienenstichallergie, aber auch bei anderen überschießenden Entzündungsreaktionen wie dem akuten Atemnotsyndrom des Erwachsenen (acute respiratory distress syndrome, ARDS 5.8). Abwehr und Toleranz müssen also nicht nur zielsicher, sondern auch adäquat ablaufen (Abb. 4.1).

Vulnerabilität des Immunsystems
Die Leistung des Immunsystems beruht Immunsystem:Vulnerabilitätnur zum Teil auf angeborenen Funktionen. Ein Großteil der Immunleistungen des Organismus wird vielmehr durch aktive Auseinandersetzung mit der Umwelt erworben. Die adäquate Immunantwort setzt deshalb adäquate Lernprozesse voraus. Diese sind in der zivilisatorisch veränderten Umwelt beeinträchtigt. Die steigende Allergiehäufigkeit etwa wird auf eine mangelnde Stimulation des Immunsystems durch bakterielle Bestandteile, Infektionserreger oder die mikrobielle Standortflora in der Kindheit zurückgeführt (4.3.1).
Immunsystem, Stress und Wohlbefinden
Das Immunsystem:Stress und WohlbefindenImmunsystem hat sich als Bindeglied zwischen Umwelterfahrungen, Emotionen und körperlichen Reaktionen erwiesen: So korrelieren z. B. subjektives Wohlbefinden sowie Wohlbefinden:subjektivesmoderate körperliche Aktivität mit einer reduzierten Infekthäufigkeit, wohingegen psychosoziale Stressfaktoren mit Stressfaktoren:psychosozialeeiner erhöhten Infektanfälligkeit einhergehen.
Die teilweise über das Immunsystem vermittelte Rückkopplung zwischen Körper und Seele dürfte in Zukunft auch bei der Erforschung chronischer Krankheitsprozesse eine wichtige Rolle spielen (Psychoneuroimmunologie 14.2).
Immunologie in statu nascendi
Die Immunologie ist eine rasch expandierende Wissenschaft. Auch wenn manche ihrer Theoreme längst als Lehrwissen gehandelt werden, so sind viele ihrer Grundannahmen keineswegs abgesichert. Dies hat zum Teil mit den Forschungsmethoden des Fachgebietes zu tun: Wie keine andere Disziplin der Medizin stützt sich die Immunologie auf Experimente mit durch Inzucht fortgepflanzten Mäusestämmen, die unter genau definierten, in der freien Wildbahn nicht anzutreffenden Bedingungen leben. Die auf diese Art gewonnenen Erkenntnisse sind zur Entwicklung von Hypothesen und Modellen nützlich, lassen sich jedoch keinesfalls direkt auf den Menschen übertragen. So ist zum Beispiel die Einteilung der Allergien nach Coombs und Gell (Tab. 4.6) zum Verständnis allergischer Phänomene hilfreich, kann jedoch viele wichtige klinische Phänomene (wie etwa die Neurodermitis) nicht hinreichend erklären.
Es ist deshalb nicht verwunderlich, dass selbst das immunologische Urmodell noch immer zur Disposition steht: Nach klassischer Auffassung unterscheidet das Immunsystem zwischen dem Selbst (welches früh im Leben als solches erkannt und entsprechend erinnert wird) und dem Nicht-Selbst. Was als (potenziell gefährliches) Nicht-Selbst erkannt wird, wird angegriffen, das (als ungefährlich angenommene) Selbst dagegen toleriert.
So logisch dieses Modell erscheint, so schlecht kann es die Wirklichkeit erklären: Warum wird beispielsweise ein im Körper entstehender (immunologisch fremder) Fetus nicht abgestoßen? Warum werden die fremden Milcheiweiße der laktierenden Brust toleriert? Warum schlagen Impfungen mit mikrobiellen Bestandteilen nur an, wenn ihnen bestimmte chemische Adjuvanzien zugesetzt sind? Offensichtlich ist die bloße Fremdheit kein hinreichender Faktor, um eine Immunantwort auszulösen; und Selbst ist kein Garant für Toleranz, was auch die Autoimmunerkrankungen belegen.
Gefahrensignale
Entsprechend wird von vielen Immunologen heute das u. a. von Polly Matzinger entwickelte Gefahrenmodell favorisiert: Angegriffen werden Strukturen, die Gefahrensignale Immunologie:Gefahrensignaleaussenden; toleriert wird, was keine solche Signatur trägt – egal, ob es sich um Selbst oder Nicht-Selbst handelt.
Viele neuere Entdeckungen unterstützen dieses Modell: So wurden verschiedene endogene Signale identifiziert, die unter bestimmten (Gefahren-)Umständen exprimiert werden, etwa Hitzeschockproteine oder Interferon- (dieses wird unter anderem von virusinfizierten Zellen sezerniert). Außerdem wurden spezielle Antennen entdeckt, die eine ganze Reihe von Gefahrensignalen erkennen, ob diese nun endogenen oder exogenen Urspungs sind. Eine solche signaturerkennende Rolle wird insbesondere den Toll-ähnlichen Rezeptoren (engl. Toll-like receptors) oder anderen Toll-like receptorsmustererkennenden Rezeptoren (engl. pattern recognition receptors) des pattern recognition receptorsangeborenen Immunsystems zugeschrieben. Nach diesem Modell ist es also vorstellbar, dass ein und dasselbe Antigen oder Gewebe einmal toleriert, unter anderen Umständen jedoch angegriffen wird – nämlich dann, wenn es mit einer Gefahrenmarke versehen ist. Die Grenzen von Selbst und Fremd sind nach diesem Modell nicht konstitutiv festgelegt – was zählt, ist der situative Kontext.
Modell der ökologischen Verschränkung
Mit besserem Verständnis vor allem des angeborenen Arms des Immunsystems ist klar geworden, dass das Immunsystem nur im Austausch mit der belebten Umwelt adäquat funktionieren kann. Ohne die Darmflora:ImmunsystemDarmflora etwa ist Immunsystem:Darmfloraeine adäquate Reifung des kindlichen Immunsystems nicht möglich (4.3.1). Auch die in der Umwelt ubiquitären mikrobiellen Molekülaggregate wie Endotoxin, aber auch bakterielle DNA-Sequenzen (z. B. CpG-Motive) sowie komplexe Zuckermoleküle aus Pflanzenfasern (z. B. Arabinogalactan) tragen zur Entwicklung und Aufrechterhaltung der Immunkompetenz bei.
Damit steht der Mensch auch in Bezug auf sein Immunsystem in einer breiten ökologischen Beziehung zu seiner belebten Umwelt, ohne deren adäquaten Input er nicht funktionieren kann.

Prüfungsschwerpunkte

Transplantationsimmunologie:von-bis

+++Autoimmunerkrankungen: allg. Erklärungsmodell und Behandlung, jew. Labor-Antikörper
++Allergien: Epidemiologie und Pathogenese, Typen nach Coombs und Gell, allergische Rhinitis/Asthma (Therapie), anaphylaktischer Schock, Prävention; Transplantation und Transfusion: Risiken (AB0-Inkompatibilität, GvHD/HvGD); Akute-Phase-Proteine
+Immundefekte: HIV (medik. Therapie), allg. Tumorentstehungsmodelle

Primäre Immundefekte

Immundefekte Immundefekte:von-bisImmundefekte:primäreentstehen bei quantitativen und qualitativen Störungen eines oder mehrerer Arme des Immunsystems. Von den angeborenen ( primären) Immundefekten unterschieden werden die erworbenen ( sekundären) Immundefekte, die im Rahmen verschiedenster Grunderkrankungen auftreten, z. B. bei Mangelernährung, Infektionen (z. B. HIV, Masern, CMV), Tumorerkrankungen oder Stoffwechselstörungen (z. B. Diabetes mellitus, chronische Leber- oder Niereninsuffizienz).
Primäre Immundefekte sind mit Ausnahme des klinisch meist bedeutungslosen isolierten IgA-Mangels selten (Tab. 4.1). Die kumulative Prävalenz der klinisch relevanten primären Immundefekte liegt etwa bei 1/10.000 Personen. Sie werden nach dem jeweils betroffenen Abwehrsystem eingeteilt (Kasten Einteilung der primären Immundefekte). Etwa 85 % der primären Immundefekte betreffen das T- und/oder B-Zell-System; 10 % betreffen die Phagozyten und < 5 % das Komplementsystem. Zahlreiche Kompensationsmechanismen des Immunsystems sorgen dafür, dass nur relativ wenige Patienten mit Immundefekten tatsächlich erkranken.

MERKE

Einteilung der primären Immundefekte

  • Humorale Immunabwehr:humoralehumorale ImmunabwehrImmunabwehr:Immundefekte:primäre ImmunglobulinmangelImmunglobulindefekteImmunglobulindefekte und -mangel (etwa 65 %)

  • Kombinierte Immunglobulin- und zelluläre Defekte (etwa 15 %)

  • PhagozytendefektePhagozytendefekte (etwa 10 %)

  • Zelluläre Defekte (T-/B-Zellen) (etwa 5 %)

  • KomplementdefekteKomplementdefekte (5 %)

  • Defekte der angeborenen Immunität (< 1 %)

Die primären Immundefekte treten wegen der teilweise zugrunde liegenden Gewebedifferenzierungsstörungen nicht selten im Rahmen komplexer genetischer Syndrome auf, bei denen auch andere Organsysteme betroffen sind (z. B. Di-George-Syndrom, Down-Syndrom).
Klinik
Störungen des zellulären Immunsystems und die meisten humoralen Immundefekte:humoralehumorale ImmundefekteImmundefekteImmundefekte:primäre Immundefekte:primäreführen oft schon im frühen Kindesalter zu schweren Infektionen und evtl. zum Tod der Säuglinge. Es gibt jedoch einzelne Immundefekte, die erst beim älteren Kind oder im Erwachsenenalter manifest werden. Die klinische Präsentation von Immundefekten ist in Tab. 4.2 zusammengefasst.
T-Zell-Defekte und kombinierte Defektimmunopathien
Seltene, Defektimmunopathien, kombinierteangeborene T-Zell-DefekteImmundefekte, die Immundefekte:angeboreneentweder das T-Zell-System allein oder das T- und B-Zell-System gemeinsam betreffen (Kasten T-zelluläre und kombinierte T- und B-zelluläre ImmundefekteT-Zell-Defekte:und B-Zell-Defekte, kombinierteB-Zell-Defekte:und T-Zell-Defekte, kombinierte). Da das T-Zell-System über die T-Helferzellen auch die B-Zellen reguliert, resultiert bei vielen T-Zell-Defekten auch ein begleitender humoraler Immundefekt. Ursächlich werden neben Defekten der Gewebemigration bei der Embryogenese (z. B. beim Di-George-Di-George-Syndrom:T-Zell-DefekteSyndrom) T-Zell-Defekte:Di-George-Syndromkomplexe genetisch verankerte Differenzierungsstörungen der hämatopoetischen Stammzelle angenommen. Häufig kommt es zum Tod im frühen Kindesalter.
Therapie
Eine Überlebenschance bietet heute die T-Zell-Defekte:KnochenmarktransplantationKnochenmarktransplantation:T-Zell-DefekteKnochenmarktransplantation, beim Di-George-Thymustransplantation:Di-George-SyndromDi-George-Syndrom:ThymustransplantationSyndrom auch die Thymustransplantation, wenn ein geeigneter Spender gefunden werden kann. Die in die Gentherapie gesetzten Hoffnungen haben einen Rückschlag erlitten. Zwar ist es – etwa beim X-SCID – gelungen, Korrektur-Gene über ein Retrovirus in die Blutstammzellen einzuschleusen und bei fast allen behandelten Kindern die Immunfunktion wiederherzustellen. Im Verlauf traten jedoch Leukämien auf, da sich das eingeschleuste Gen teilweise auch an nicht erwünschten Stellen einnistete.

GUT ZU WISSEN

T-zelluläre und kombinierte T- und B-zelluläre Immundefekte

Di-George-Syndrom

Embryopathie mit Di-George-Syndromdefekter Migration von Kiemenbogengewebe. Neben Fehlanlagen von Herz, Gesicht, Nebenschilddrüse sowie einem Teil des Gehirns ist der Thymus entweder unterentwickelt oder komplett fehlend. Hierdurch kommt es zur inadäquaten T-Zell-Reifung mit einem Mangel an immunkompetenten T-Zellen.

Severe combined immunodeficiency (SCID)

Heterogene Krankheitsgruppe von severe combined immunodeficiency (SCID)SCID (severe combined immunodeficiency)schwerwiegenden (severe), kombinierten (combined, d. h. T-, B- und NK-Zell-System betreffenden) Immundefekten. Zugrunde liegen in 50 % der Fälle Mutationen an Interleukin-Interleukin-Rezeptoren:MutationenRezeptoren (etwa bei dem durch eine Mutation des Interleukin-7-Rezeptor--Interleukin-7-Rezeptor-<03B3>-Gen:MutationGens auf dem X-Chromosom entstehenden X-SCID); dadurch werden NK- und Lymphozytendifferenzierung schwer beeinträchtigt. Auch Mutationen der RAG-RAG-Gene:MutationenGene können ein SCID bedingen. Das SCID ist der wohl schwerwiegendste Immundefekt überhaupt, mit tödlichem Ausgang schon in den ersten Lebensjahren. Klinisch stehen oft fulminant verlaufende Virusinfekte (Varizellen:SCIDVarizellen, CMV-Infektion:SCIDCMV, Herpes simplex)Herpes simplex:SCID sowie schwere Pilzinfektionen und Diarrhöen im Vordergrund. Der SCID kann – bei Verfügbarkeit eines kompatiblen Spenders – durch allogene KMT geheilt werden.

Wiskott-Aldrich-Syndrom

Angeborener, Wiskott-Aldrich-SyndromX-chromosomal-rezessiv vererbter Defekt des T- und B-Zell-Systems, der sich in der Kindheit durch fehlende Antikörperbildung gegen Polysaccharidantigene und eine progredient ineffektive T-Zell-Funktion manifestiert. Zugrunde liegt eine Mutation des für die strukturelle Integrität des Zytoskeletts lymphoider Zellen bedeutsamen WASP (Wiskott-Aldrich-Syndrom-Proteins);Wiskott-Aldrich-Syndrom-Protein (WASP)WASP (Wiskott-Aldrich-Syndrom-Protein) hierdurch sind die Zellmobilität und die Fähigkeit zur Ausbildung von Zell-zu-Zell-Kontakten eingeschränkt. Klinisch stehen Infektionen mit kapselhaltigen Bakterien sowie opportunistische Infektionen im Vordergrund. Daneben bestehen ein neurodermitisähnliches Ekzem sowie eine Thrombozytopenie mit Gastrointestinalblutungen. Da sowohl B- als auch T-Zell-System jeweils nur partiell betroffen sind, ist der Verlauf weniger schwerwiegend als der des SCID. Diagnostisch hilfreich sind die extrem kleinen Thrombozyten im Blutbild.
Humorale Immundefekte
Bei diesen Defekten ist die Immundefekte:humoralehumorale ImmundefekteAntikörperproduktion der B-Zellen gestört. Pathogenetisch können jedoch auch Defekte im vorgeschalteten T-Zell-System (z. B. Störung der T-Helferzellen) zugrunde liegen.
Da Antikörper nicht nur spezifische Mikroorganismen eliminieren, sondern zudem bei der Opsonierung (Tab. 4.2) eine wichtige Rolle spielen, stehen klinisch Infektionen v. a. an den intestinalen und respiratorischen Schleimhäuten im Vordergrund (Kasten Humorale Immundefekte).
Die Therapie der humoralen Immundefekte ist symptomatisch. Sie besteht in der regelmäßigen Substitution von Immunglobulinen sowie der antibiotischen Prophylaxe bzw. rigorosen antibiotischen Bekämpfung von Infektionen.

MERKE

Impfungen sind meist sinnlos, da keine Immunität aufgebaut werden kann (ausbleibender Titeranstieg).

GUT ZU WISSEN

Humorale Immundefekte

X-chromosomale Agammaglobulinämie (XLA)

Zugrunde liegt eine X-chromosomale AgammaglobulinämieAgammaglobulinämie:X-chromosomaleX-chromosomal vererbte Mutation der Tyrosinkinase:Mutation, X-chromosomal-vererbteTyrosinkinase, welche zur Folge hat, dass B-Vorläuferzellen in einem unreifen Stadium stehen bleiben und kein Immunglobulin produzieren können. Von der XLA wird eine – weitaus seltenere – autosomal-rezessive Agammaglobulinämie abgegrenzt.
  • Klinik: rezidivierende virale und bakterielle Infekte der oberen Luftwege

  • Therapie: Die monatliche Gammaglobulin-Substitution hat die ansonsten schlechte Prognose entscheidend verbessert.

Selektiver IgA-Mangel

Häufigster IgA-Mangel:selektiverImmundefekt (Prävalenz 1 : 600), in der Mehrheit der Fälle symptomlos. Ohne begleitende klinische Symptome hat der Befund keine klinische Bedeutung! Zugrunde liegt die Unfähigkeit bestimmter B-Lymphozyten, sich in antikörperproduzierende Plasmazellen zu differenzieren. Die Erkrankung wird oft erst durch einen begleitenden IgG2-Subklassen-IgG2-Subklassen-DefektMangel manifest. Nicht selten sind Mitglieder derselben Familie von einem CVID betroffen, was eine gemeinsame (jedoch bisher nicht identifizierte) pathogenetische Basis nahelegt.
  • Klinik: rezidivierende und chronische Schleimhautinfekte wie Mittelohrentzündungen, Nebenhöhlenentzündungen und Pneumonien sowie gehäufte und zum Teil schwere Allergien. Auch Autoimmunerkrankungen (z. B. Zöliakie) und Tumoren treten gehäuft auf.

  • Therapie: Es dürfen keine Immunglobuline oder Blutprodukte gegeben werden, die IgA enthalten, da hierin enthaltenes IgA zur Sensibilisierung und Antikörperbildung gegen IgA führen kann. Bei wiederholter Gabe kann es zu schweren anaphylaktischen Reaktionen kommen.

IgG-Subklassen-Defekt

Die Immunglobuline der G-IgG-Subklassen-DefektKlasse können in vier isotypische Subklassen (IgG1– IgG4) unterteilt werden, wobei die Gene von IgG1 und IgG3 sowie von IgG2 und IgG4 in unmittelbarer Nachbarschaft voneinander liegen und daher oft gemeinsam betroffen sind. IgG2 ist die Subklasse mit der höchsten Antikörperaktivität gegen bakterielle Polysaccharide, die besonders in kapselhaltigen Bakterien wie Pneumokokken und Haemophilus Haemophilus influenzae:IgG-Subklassen-Defektinfluenzae zu finden sind. Fehlt IgG2 oder ist es defekt, kommt es besonders häufig zu Infektionen mit diesen Bakterien. Als Laborbefund hat eine IgG-Subklassen-Erniedrigung nur dann klinische Bedeutung, wenn tatsächlich begleitende Zeichen eines Immundefekts vorliegen.
  • Klinik: chronische respiratorische Infekte; rezidivierende oder chronische Otitiden; daneben auch gehäuftes Auftreten von SLELupus erythematodes:systemischer (SLE), Typ-1-Typ-I-Diabetes:IgG-Subklassen-DefektDiabetesDiabetes mellitus:Typ 1 sowie idiopathischer thrombozytopenischer PurpuraPurpura:thrombozytopenische, idiopathische.

Common variable Immunodeficiency (CVID)

Dieser Defekt ist relativ häufig (common) und CVID (common variable immunodeficiency)common variable immunodeficiency (CVID)verläuft von Patient zu Patient sehr unterschiedlich (variable). Bei manchen Patienten ist allein die IgG-Fraktion der Immunglobuline reduziert, bei anderen Patienten IgG und IgA und bei wieder anderen Patienten IgG, IgA und IgM. Dem Defekt liegen unterschiedliche Pathomechanismen zugrunde: Bei einem Teil sind die B-Zellen selbst quantitativ oder qualitativ gestört, bei anderen scheint die Zytokin-Produktion der T-Helferzellen reduziert zu sein.
  • Klinik: Meist erst im Schulalter kommt es zu rezidivierenden Infekten, v. a. zu Pneumonien (typischerweise durch Haemophilus Haemophilus influenzae:CVIDinfluenzae, Pneumokokken oder Staphylokokken); häufig treten Diarrhöen und Malabsorption auf (häufig durch Lamblien verursacht). Daneben kommt es zum gehäuften Auftreten von Lupus erythematodes:systemischer (SLE)SLE, chronischer PolyarthritisPolyarthritis:chronische, idiopathischer thrombozytopenischer PurpuraPurpura:thrombozytopenische, idiopathische, granulomatösen Entzündungen, Amyloidose:CVIDAmyloidosen und Malignomen, welche die Prognose limitieren.

Phagozyten- bzw. Granulozytendefekte
Primäre Defekte der PhagozytendefekteGranulozytendefektePhagozytenfunktion beruhen zumeist auf einer Störung des oxidativen Metabolismus der Phagozyten (z. B. septische Granulomatose), seltener auch auf Störungen der Leukozytenadhäsion (Leukozytenadhäsionsdefekte) oder Leukozytenadhäsionsdefekteder Struktur der Lysosomen (Chediak-Higashi-Syndrom). Sekundäre Chediak-Higashi-SyndromDefekte sind weitaus häufiger und werden im Zusammenhang mit Erkrankungen wie Diabetes mellitus,Diabetes mellitus:Phagozytendefekte SLE, rheumatoider Arthritis,rheumatoide Arthritis:Phagozytendefekte Mangelernährung und nach medikamentöser Immunsuppression und zytostatischer Therapie beobachtet.
Septische Granulomatose
Synonym: chronische Granulomatose.
Meist X-chromosomal septische GranulomatoseGranulomatose:septischevererbter Granulomatose:chronischeDefekt des oxidativen Metabolismus der Phagozyten (H2O2-Bildung). der Patienten stirbt vor dem 7. Lebensjahr.
Klinik
Rezidivierende eitrige Infekte mit Katalase-positiven Bakterien (Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus:Granulomatose, septischeSerratia,Serratia:Granulomatose, septische Klebsiella) Klebsiella:Granulomatose, septischeund Hefepilzen (vor allem Aspergillus)Aspergillus:Granulomatose, septische sowie chronische Infektionen mit Abszessbildung u. a. an Haut und Knochen sowie Lymphadenopathie. Die T-Zell-Funktion bleibt intakt.
Diagnose
IgM, IgG und IgA sind wegen vermehrter B-Zell-Stimulation erhöht. Es besteht eine Leukozytose Leukozytose:Granulomatose, septischemit Neutrophilie.Neutrophilie:Granulomatose, septische Die Diagnose kann durch den Nitroblau-Tetrazolium-Nitroblau-Tetrazolium-Test:Granulomatose, septische oder Dihydrorhodamin(DHR)-Test Dihydrorhodamin-Test:Granulomatose, septische(4.1.1) bestätigt werden.
Therapie
Lebenslange Antibiotikaprophylaxe; aggressive Therapie von Infektionen. Kommt ein Geschwister als Spender infrage, kann eine Knochenmarktransplantation erwogen werden (und stellt die einzige Möglichkeit des Langzeitüberlebens dar). Die Gabe von -septische Granulomatose:<03B3>-InterferonInterferonGranulomatose:septische<03B3>-Interferon:Granulomatose, septische kann die bakterizide Aktivität der neutrophilen Granulozyten verstärken und reduziert das Risiko für opportunistische Infektionen.
Zyklische Neutropenie
Bei dieserzyklische Neutropenie autosomal-Neutropenie:zyklischedominanten Erkrankung kommt es etwa alle 21 Tage zu einer 3–6 Tage anhaltenden Neutropenie mit evtl. begleitenden Mundentzündungen und Hautphlegmonen; in 10 % der Fälle werden schwerwiegende systemische Infektionen gesehen. Zugrunde liegen Mutationen des Elastase-Gens (Elastase ist eines der aus Granulozytengranula freigesetzten Enzyme) – warum hierdurch zyklische Schwankungen der Neutrophilenpopulation entstehen, ist unbekannt. Die Behandlung erfolgt durch Gabe von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (Tab. 4.3).
Myeloperoxidasemangel
Dies ist ein sehr häufiger Defekt (MyeloperoxidasemangelInzidenz 1/3.000 pro Jahr), der bei sonst Gesunden meist nicht klinisch manifest wird. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Diabetes mellitus:Myeloperoxidasemangelkönnen jedoch disseminierte Candida-Infektionen auftreten. Meistens handelt es sich um eine Zufallsdiagnose durch Geräte, die automatische Differenzialblutbilder erstellen und dabei die Neutrophilen über eine Peroxidase-Färbung erkennen: Bei Myeloperoxidase-Mangel zählt der Counter keine Neutrophilen, weil sie nicht angefärbt werden. Der gewöhnliche Ausstrich des Patientenblutes zeigt ein normales Bild.
Komplementdefekte
Mangel einzelner Komplementfaktoren
Ein primärer Komplementmangel Komplementdefekteist schwierig vom sekundären (d. h. durch eine andere Grunderkrankung erworbenen) zu unterscheiden. So kann z. B. die Komplementerniedrigung bei SLE durch einen sekundären Komplementverbrauch oder einen primären Komplementdefekt mit nachfolgendem SLE bedingt sein.
Klinik
Symptomatisch wird ein Komplementdefekte:KlinikKomplementfaktormangel meist erst im Jugendalter: durch gehäuftes Auftreten von SLE und anderen Autoimmunerkrankungen, chronisch-rezidivierende, pyogene Infektionen, erhöhte Empfindlichkeit für Neisserien-Infektionen (Meningitis, Gonokokken-Arthritis), gehäufte Glomerulonephritiden. Auch können sich Komplementdefekte durch spontane Hämolyse äußern (paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie 3.3.5). Zur Diagnose der Komplementdefekte 4.1.
Therapie
Diese beschränkt sich auf die Behandlung der jeweils auftretenden Erkrankungen.
Hereditäres angioneurotisches Ödem
Synonym: Quincke-Ödem.Ödeme:angioneurotische, hereditärehereditäres angioneurotisches Ödemangioneurotisches Ödem:hereditäres
Autosomal-Quincke-Ödemdominant vererbter Mangel des C1-Esterase-Inhibitors (C1-C1-Esterase-Inhibitor-MangelINH), der die Aktivierung Angioödem:hereditäresdes ersten Komplementfaktors hemmt. Dies führt zu einer erhöhten postkapillären Gefäßpermeabilität.
Klinik
Durch Trauma und Stress werden episodisch lokalisierte Ödeme (an Extremitäten, Gesicht, Luftwegen) ausgelöst; Ödeme im Gastrointestinaltrakt verursachen rezidivierende abdominale Schmerzen, Erbrechen und Durchfall. Die Hautödeme sind nicht-juckend und relativ schmerzlos. Das Anschwellen der Schleimhäute des Respirations- und Gastrointestinaltrakts kann zu schwerwiegenden Komplikationen führen (Asphyxie, Elektrolytverlust).
Diagnostisches Vorgehen
Eine positive Familienanamnese und die typische Klinik geben erste Hinweise auf die Diagnose. Im Labor sind C2 und C4 erniedrigt, C3 und C1 normal. Die Konzentration des C1-Esterase-Inhibitors ist um ca. 30 % erniedrigt (Typ 1) oder normal (Typ 2); bei letzterem Typ zeigt die funktionelle Prüfung des C1-Esterase-Inhibitors den Defekt an.
Therapie
  • Im Anfall: Beobachtung, Intubation bei drohendem Larynxödem; evtl. Androgene, die die Produktion des C1-INH zu stimulieren scheinen. In Europa ist heute ein aus Plasma isolierter C1-Esterase-Inhibitor erhältlich, der in bedrohlichen Situationen gegeben werden sollte.

  • Prophylaxe: Vor Operationen und anderen Stresssituationen Gabe von gefrorenem Frischplasma (GFP), Fibrinolysehemmern (cave: erhöht das Thromboserisiko) und evtl. Androgenen.

Vorgehen bei Verdacht auf Immundefekt

Das diagnostische Vorgehen bei Verdacht auf einen Immundefekt Immundefekte:diagnostisches Vorgehen bei Verdachtstützt sich auf zwei Fragen:
  • Handelt es sich überhaupt um einen Immundefekt?

  • Kann der Immundefekt topographisch zugeordnet werden, d. h., welcher Arm des Immunsystems ist betroffen?

Handelt es sich um einen Immundefekt?
Diese Frage ist entscheidend, denn nicht jede ausbleibende, fehlgelaufene oder überschießende Immunreaktion ist auf einen genetisch verankerten Immundefekt zurückzuführen. Die Frage wird durch eine genaue Anamnese beantwortet, welche vor allem ungewöhnliche Krankheitsverläufe, eine ungewöhnliche Häufung von Infektionserkrankungen (Krankheitsdauer und Anzahl) sowie ungewöhnliche Erkrankungen in der Vor- und Familiengeschichte zu identifizieren sucht. Die auf einen Immundefekt hinweisenden Verdachtsmomente sind im gleichnamigen Kasten zusammengefasst. Darüber hinaus sind die mit einer HIV-Infektion verbundenen Risikofaktoren zu erfragen (Sexualverhalten, Drogenmissbrauch, erhaltene Blutprodukte).
Kann der Immundefekt topographisch zugeordnet werden?
Die Zuordnung eines vermuteten Immundefekts auf die Immundefekte:Zuordnungverschiedenen Arme des Immunsystems (Phagozyten, B-Lymphozyten, T-Lymphozyten, Komplementsystem, NK-Zellen) erfolgt durch
  • das klinische Bild: Defekte in den einzelnen Funktionsbereichen des Immunsystems produzieren teilweise spezifische Krankheitserscheinungen (4.2).

  • den isolierten Erreger: Da die einzelnen Arme des Immunsystems jeweils gegen unterschiedliche Erregergruppen gerichtet sind, kann die Keimidentifikation die Zuordnung des Immundefekts erleichtern (Tab. 4.3).

  • spezifische Laboruntersuchungen.

GUT ZU WISSEN

Auf einen Immundefekt hinweisende Verdachtselemente

  • ungewöhnliche Häufung von Infektionen (z. B. 8 oder mehr eitrige Otitiden pro Jahr, 2 oder mehr schwere Sinusitiden oder Pneumonien pro Jahr)

  • ungewöhnliche oder ungewöhnlich verlaufende Infektionskrankheiten wie z. B. unerklärte Bronchiektasen, Mastoiditis, Mundsoor, therapierefraktäre chronische Sinusitiden, abszedierende Hauterkrankungen, gehäufte oder schwer verlaufende bakterielle Pneumonien, Osteomyelitis

  • ungewöhnliche Erreger: Das die immunkompetenten Individuen befallende Erregerspektrum ist begrenzt; insbesondere Erkrankungen mit opportunistischen Erregern lenken den Verdacht auf einen Immundefekt. Auch Infektionen mit Erregern, gegen die eigentlich Impfschutz bestehen sollte, sind verdächtig.

  • begleitende Autoimmunerkrankungen, Krebserkrankungen oder hämatologische Auffälligkeiten wie aplastische Anämie oder Thrombozytopenie. (Die hämatologischen Erscheinungen bei einem Immundefekt werden dadurch erklärt, dass Lymphozyten und Phagozyten sowie die hämatopoetischen Vorläuferzellen von einer einzigen pluripotenten Stammzelle abstammen, sodass sich bei frühen Differenzierungsstörungen breit gefächerte hämatologische Auffälligkeiten ergeben können.)

  • ungewöhnliche körperliche Befunde bzw. Anamnese: Gedeihstörung bei Kindern (bei schweren Defekten wohl häufigstes Leitsymptom), ungewöhnliche Hautbefunde wie Alopezie, nekrotisierende Abszesse, Teleangiektasien, Pyodermie, ungeklärte Säuglingstodesfälle in der Familie

  • Fehlen oder deutliche Reduktion des lymphatischen Gewebes: fehlender Thymus oder fehlende Tonsillen bei Kindern, Fehlen von Lymphknoten bzw. ausbleibende Lymphknotenvergrößerung bei Infektionskrankheiten.

Labordiagnostik
Basislabor
Die quantitative Immundefekte:LabordiagnostikUntersuchung der einzelnen immunologischen Effektorsysteme ist mit einfachen Mitteln möglich:
  • Differenzialblutbild: Bestimmung der Neutrophilenzahl (auffällig ist eine absolute Neutrophilenzahl von < 0,5 109/l 500/mm3) und Bestimmung der Lymphozytenzahl (auffällig ist eine absolute Lymphozytenzahl von < 1,5 109/l 1.500/mm3)

  • Immunglobuline: Diese können quantitativ bestimmt werden (IgA, IgE, IgM, IgG). Bei besonderen Fragestellungen können auch die IgG-Subklassen (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) untersucht werden.

MERKE

Immunglobuline:ImmundefekteImmundefekte:ImmunglobulineImmunglobuline sind neben dem Albumin die häufigsten Serumproteine; deshalb kann schon das Routinelabor einen Hinweis auf die Menge der Immunglobuline im Serum erbringen: Liegt das Gesamteiweiß um weniger als 50 % über der Albuminkonzentration, so besteht der Verdacht auf einen quantitativen ImmunglobulinmangelImmunglobulinmangel.

  • Impf-Antikörper: nicht nachweisbare Antikörper bei Geimpften sprechen für einen humoralen Immundefekt

  • Komplement: Als guter Ausgangstest der Komplementachse können C3 und C4 sowie das sog. CH50 ( gesamthämolytisches Komplement) bestimmt werden; Letzteres gibt die Gesamtaktivität des klassischen Komplementsystems wieder.

Weiterführende Untersuchungen
Bei weiterbestehendem Verdacht sind differenziertere Laboruntersuchungen notwendig; diese dienen zum einen der Quantifizierung einzelner zellulärer Subpopulationen, zum anderen wird die Funktion der einzelnen Arme des Immunsystems geprüft.
Abklärung des Phagozytensystems
Nach der Berechnung der Neutrophilenzahl Phagozytendefekte:Laboruntersuchungen(s. o.) kommen hier zwei Spezialuntersuchungen infrage:
  • Durch den Nitroblau-Tetrazolium-TestNitroblau-Tetrazolium-Test:PhagozytendefektePhagozytendefekte:Nitroblau-Tetrazolium-Test kann die bakterizide Funktion der Neutrophilen überprüft werden (vermindert bei der chronischen Granulomatose): Der gelbe (!) Farbstoff Nitroblau-Tetrazolium wird von Neutrophilen aufgenommen und durch Einwirkung von Sauerstoffradikalen blau. Die Farbänderung korreliert mit der bakteriziden Enzymaktivität.

  • Durch FlusszytometrieFlusszytometrie:PhagozytendefektePhagozytendefekte:Flusszytometrie kann nach DihydrorhodaminDihydrorhodamin-Test:PhagozytendefektePhagozytendefekte:Dihydrorhodamin-Test (DHR)-Stimulation die Bildung von Sauerstoffradikalen quantitativ bestimmt werden (oxidative burst).

  • Die Immunphänotypisierung bestimmt die Oberflächenmarker der Granulozyten (CD11, CD18): Dies geschieht durch Einmischung monoklonaler, gegen die entsprechenden CD-Oberflächenstrukturen gerichteter Antikörper und anschließender flusszytometrischer Bestimmung der markierten Zellen (hierdurch können z. B. Leukozytenadhäsionsdefekte Leukozytenadhäsionsdefekte:Laboruntersuchungenaufgedeckt werden).

Abklärung des T-Zell-Systems
Neben der Bestimmung der T-Zell-Defekte:Laboruntersuchungenabsoluten Lymphozytenzahl (Tab. 4.4) werden folgende Verfahren angewendet:
  • Durch ImmunphänotypisierungImmunphänotypisierung:LymphozytensubpopulationenLymphozytensubpopulationen:Immunphänotypisierung (Verfahren s. o.) kann ein quantitativer Mangel einzelner Subpopulationen erkannt bzw. das zahlenmäßige Verhältnis der Subpopulationen untereinander festgestellt werden. (Auffällig ist eine Verminderung der T-Zellen unter 60 % der Gesamtlymphozytenzahl sowie der CD4+-Zellen < 600/mm3 oder ein CD4/CD8-Verhältnis von < 1,0.) Die Lymphozytensubpopulationsbestimmung sagt jedoch nichts über die Funktion dieser Zellen aus.

  • In-vivo-Untersuchung T-Zell-Funktion:In-vivo-Untersuchungder T-Zell-Funktion: Ein eleganter Test ist die Anamnese: Klagt ein Patient über Kontaktallergien (z. B. gegen Nickel), so spricht dies für eine intakte T-Zell-Funktion (funktionierende zellvermittelte verzögerte Hypersensitivitätsreaktion). Darüber hinaus können intradermale Hauttests mit Substanzen durchgeführt werden, denen der Patient mit Sicherheit bereits exponiert war (sog. Recall-Antigene – bei normaler Immunfunktion müssen mehrere der Recall-Antigene eine Induration hervorrufen. Kasten Funktionstest mit Recall-Antigenen)

  • In-vitro-Untersuchung T-Zell-Funktion:In-vitro-Untersuchungder T-Zell-Funktion: Hierzu werden zum einen T-Zell-Kulturen durch bestimmte Antigene und Mitogene (Mitose induzierende Stoffe) stimuliert und zum anderen wird die Nukleotidaufnahme als Maß der antigenstimulierten Replikation gemessen (z. B. Phytohämagglutinintest, PHA, oder PhytohämagglutinintestPokeweed-Mitogen-Test, PWM – Pokeweed-Mitogen-Testhiermit kann zum Teil auch das Zusammenspiel mit den B-Lymphozyten einschließlich der Immunglobulinproduktion gemessen werden). Außerdem ist in immunologischen Speziallabors auch die quantitative Bestimmung sezernierter Zytokinmuster möglich.

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Funktionstest mit Recall-Antigenen

Die Funktion von Recall-AntigeneAntigen-präsentierender Antigen-präsentierende Zellen:FunktionZellen, CD4+-T-CD4+T ZellenZellen und ihren ZytokineZytokinen und MakrophagenMakrophagen/MonozytenMonozyten wird mit einer Hauttestreaktion auf verschiedene Impf- und Umweltantigene geprüft. Dazu werden einerseits Antigene intrakutan appliziert, gegen die ein weitverbreiteter Impfschutz besteht (Diphtherie-Toxin, Tetanus, Tuberkulin), andererseits Antigene, mit denen praktisch jedes Immunsystem natürlicherweise in Kontakt steht (Trichophyton, Candida, Proteus, Streptokokken-Antigen).
Eine positive Reaktion zeigt sich als Hautinduration von mindestens 2 mm Durchmesser.
Der Test wird nach folgenden Kriterien interpretiert:
  • Eine positive Reaktion nach 20 Minuten (Jucken, Rötung) entspricht einer IgE-vermittelten Typ-I-Typ-I-ReaktionReaktion nach Gell und Coombs; diese Frühreaktion tritt nur bei vorbestehender Typ-I-Allergie gegen die applizierten Antigene auf.

  • Eine positive Reaktion nach 72 Stunden wird durch die T-lymphozytär vermittelte Typ-IV-Typ-IV-ReaktionReaktion ( DTH-Reaktion, 4.3.1) ausgelöst und ist deshalb für die funktionelle Abklärung des T-Zell-Systems entscheidend.

Abklärung des B-Zell-Systems
Da die B-Zell-Funktion von der Komplementdefekte:LaboruntersuchungenB-Zell-Defekte:LaboruntersuchungenStimulation durch CD4+-T-Zellen abhängt, liegt häufig ein kombinierter T- und B-Zell-Defekt vor. Neben der quantitativen Bestimmung der B-Zelle (CD20+) und der Immunglobuline und ihrer Subklassen (s. o.) kommt eine In-vitro-Untersuchung der B-Zell-Funktion infrage: Diese ist nur in immunologischen Speziallabors möglich und erfolgt z. B. durch PHA- und PWM-Test (s. o.) oder durch Messung der Antikörperproduktion in vitro bzw. des Antikörperisotyp-Switches, also des physiologischen Immunglobulin-Klassen-Wechsels von IgM auf IgG im Rahmen einer Infektionskrankheit.
Abklärung des Komplementsystems
Ist das Gesamtkomplement (CH50) erniedrigt, werden die einzelnen Komplementfaktoren bestimmt.
Weitere Untersuchungen
Zum Ausschluss sekundärer Immundefekte werden der HIV-Status sowie die Eiweißausscheidung in Urin (nephrotisches Syndrom mit Antikörperverlusten?) und Stuhl (Eiweißverlust-Enteropathie?) bestimmt.

Autoimmunerkrankungen

Autoimmunerkrankungen Autoimmunerkrankungen:von-bisbetreffen etwa 5 % der Bevölkerung in den Industrieländern. Sie sind von ihrer Pathogenese her noch immer schlecht verstanden. Phänotypisch gesehen sind sie charakterisiert durch eine Aktivierung von B- und/oder T-Zellen, ohne dass ein unmittelbarer Auslöser – wie etwa eine Infektion – nachzuweisen ist.
Immunologische Toleranz
Immunologische immunologische Toleranz:zentraleToleranzimmunologische Toleranz:periphereimmunologische Toleranz Autoimmunerkrankungen:immunologische Toleranzentwickelt sich im Laufe der Entwicklung des Immunsystems, indem autoreaktive, d. h. gegen körpereigene Strukturen reagierende, Zellklone pränatal im Thymus eliminiert werden (zentrale Toleranz). Im späteren Leben supprimieren T-Regulatorzellen autoreaktive Zellen (periphere Toleranz). Dennoch bleibt ein gewisses Maß an autoreaktiver Potenz erhalten und dient der lebenslangen physiologischen Selbstkontrolle des Immunsystems. Bei entsprechenden Gefahrensignalen kann die veranlagte Autoimmunität aktiviert werden.
Pathogenese
Wie aus dem an sich physiologischen Autoimmunerkrankungen:PathogenesePhänomen der Autoreaktivität ein pathologischer, gewebeschädigender Prozess wird, ist umstritten. Sowohl genetische Faktoren als auch Umwelteinflüsse sind an diesem Prozess beteiligt:
Genetische Faktoren
Bestimmte Autoimmunerkrankungen Autoimmunerkrankungen:genetische Faktorentreten vorzugsweise beim Vorliegen bestimmter HLA-Typen auf (z. B. Morbus Bechterew bei HLA-B27). Die Korrelation mit einem bestimmten HLA-Typ ist je nach Autoimmunerkrankung unterschiedlich stark. Möglicherweise werden Gene, die zur Autoaggression führen, parallel mit bestimmten HLA-Typen vererbt, oder das HLA-Molekül ist selbst für die Autoimmunität verantwortlich (z. B. durch molekulare Mimikry, s. u.).
Geschlechtsfaktoren, hormonelle Faktoren
Frauen sind von den meisten AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen:GeschlechtsfaktorenAutoimmunerkrankungen:hormonelle Faktoren um ein Mehrfaches häufiger betroffen. Die Gründe hierfür sind nicht bekannt; man weiß jedoch, dass der hormonelle Status das Immunsystem beeinflusst. Ein direkter klinischer Zusammenhang besteht z. B. beim SLE, der während hormoneller Umstellungsphasen manifest werden kann (z. B. während einer Schwangerschaft). Außerdem könnte ein sog. Mikrochimärismus eine Rolle Mikrochimärismusspielen: Fetale Zellen können im mütterlichen Organismus persistieren und so eine pathologische Autoreaktivität bedingen – diskutiert wird dieser Mechanismus z. B. für die Sklerodermie.
Immundefekte
Es besteht eine Assoziation zwischen bestimmten Immundefekten Immundefekte:AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen:Immundefekteund Autoimmunität (z. B. IgA-Mangel und Zöliakie, Komplementdefekte und SLE). Auch macht das Immunsystem des älteren Menschen mehr Fehler. Hier führt wahrscheinlich die verminderte Aktivität der regulatorischen T-Zellen zu einer Fehlsteuerung und Permissivität gegenüber autoreaktiven Klonen. So finden sich mit zunehmendem Alter vermehrt niedrigtitrige Autoantikörper.
Infektionen
Infektionen Infektionen:AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen:Infektionenwerden als Auslöser vieler Autoimmunreaktionen diskutiert, z. B. von Typ-1-Diabetes oder multipler Sklerose. Vorstellbar wäre beispielsweise, dass im Rahmen der infektionsbedingten Gewebeschädigung Autoantigene freigelegt werden oder dass die infektionsbedingte Produktion von Zytokinen und ko-stimulierenden Molekülen das lokale Gewebemilieu so verändert, dass es nun Gefahrensignale aussendet und als fremd angegriffen wird. Auch könnten Superantigene durch eine breite T-Zell-Aktivierung das Immunsystem zu einer überschießenden Aktivität veranlassen.
Alternativ könnten Infektionen die Autoimmunität über kreuzreagierende AntikörperAntikörper:kreuzreagierende kreuzreagierende Antikörper:AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen:kreuzreagierende Antikörperauslösen. Zahlreiche Viren und Bakterien haben antigene Determinanten, die denen von Körperzellen ähneln. So können Antikörper, die zur Abwehr eines Mikroorganismus gebildet wurden, körpereigene Zellen fälschlicherweise als fremd erkennen und zerstören – sog. molekulare MimikryAutoimmunerkrankungen:molekulare MimikryMimikry, molekulare. Ein molekulare Mimikryklassisches Beispiel ist das rheumatische Fieber, bei dem Antikörper gegen das Streptokokkenprotein M auch mit Myosin von Herzmuskelzellen reagieren.
Andere Umweltstoffe
Körpereigene Strukturen Autoimmunerkrankungen:Umweltstoffekönnten aber auch durch nicht-infektiöse Bestandteile (Haptene, Medikamente) so verändert werden, dass eine Immunantwort gegen das ursprünglich tolerierte Antigen entsteht. So kann z. B. Procainamid eine Lupus-ähnliche Erkrankung mit Bildung antinukleärer Antikörper auslösen.
Klinik
Das Beschwerdebild ist abhängig vom Befall des betroffenen Organs (Abb. 4.2). Unterschieden werden Autoimmunerkrankungen mit
  • Autoimmunerkrankungen:Klinikorganspezifischen AutoantikörpernAutoantikörper:organspezifischeAutoantikörper:organunspezifische mit entsprechend lokalisierter Manifestation (z. B. Morbus Basedow)

  • organunspezifischen Autoantikörpern, deren Antigene ubiquitär im Organismus vorhanden sind (z. B. antinukleäre Antikörper, ANA), mit dementsprechend systemischen Manifestationen (z. B. SLE).

Gemeinsamkeiten von Autoimmunerkankungen
Die primär über T- und B-Lymphozyten vermittelte Autoreaktivität kann sich folgendermaßen äußern (nicht alle der folgenden Phänomene sind bei allen Autoimmunerkrankungen nachweisbar):
  • Zeichen der Entzündungsreaktion:Entzündungsreaktion:AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen:Entzündungsreaktion evtl. Fieber, BSG- und CRP-Erhöhung

  • AutoantikörperAutoantikörper:AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen:Autoantikörper (12.4): gegen körpereigene Strukturen gerichtete AK. Autoantikörper können organspezifisch (z. B. gegen TSH-Rezeptoren gerichtete Antikörper bei Morbus Basedow) oder organunspezifisch (z. B. gegen Zellkerne gerichtete Antikörper ANA bei SLE) sein. Pathogenetisch können sie ursächlich relevant (z. B. ANCA bei Wegener-Granulomatose) oder auch nur ein Begleitphänomen des autoimmunologischen Prozesses sein (z. B. Rheumafaktoren bei der rheumatoiden Arthritis).

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Bei einigen Autoimmunerkrankungen korreliert die Titerhöhe des Autoantikörpers mit der Krankheitsaktivität (z. B. Doppelstrang-DNS-Antikörper beim SLE; antineutrophile Antikörper bei der Wegener-Granulomatose); bei den meisten Autoimmunerkrankungen besteht dieser Zusammenhang jedoch nicht.

  • Komplementerniedrigung:Komplementerniedrigung:AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen:Komplementerniedrigung Häufige serologische Gemeinsamkeit von Autoimmunerkrankungen ist die Verminderung der Komplementfaktoren durch Komplementverbrauch bei Immmunkomplexbildung während aktiver Krankheitsphasen. Daneben besteht eine polyklonale IgA- und IgG-Vermehrung durch eine (unspezifische) B-Zell-Stimulation.

  • Histologische Veränderungen:Autoimmunerkrankungen:histologische Veränderungen Im betroffenen Organ (z. B. Haut, Niere) kommt es zur Ablagerung von Immunglobulinen, Immunkomplexen sowie Komplement.

  • Sekundäre Immundefekte: Autoimmunerkrankungen:Immundefekte, sekundäreImmundefekte:sekundäreOft werden gestörte zelluläre Immunreaktionen mit erhöhter Infektanfälligkeit beobachtet.

Diagnostisches Vorgehen
Die Verschiedenartigkeit der einzelnen Autoimmunerkrankungen Autoimmunerkrankungen:Diagnoseerlaubt keinen einheitlichen diagnostischen Weg. Die Tatsache, dass insbesondere im Anfangsstadium der Erkrankungen die Ausprägung der Symptome und die serologischen Autoimmunphänomene wechseln können, erschwert die Diagnose.
Eine bedeutende Rolle spielen die AutoantikörperAutoantikörper:AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen:Autoantikörper, die jedoch für eine eindeutige diagnostische Zuordnung (mit wenigen Ausnahmen) weder sensitiv noch spezifisch genug sind (Tab. 4.5 und 12.4).
Therapie
Die Therapie der Autoimmunerkrankungen Autoimmunerkrankungen:Therapiewird in den jeweiligen Organkapiteln sowie in Kapitel 12 detailliert besprochen. Gemeinsam ist diesen Erkrankungen die therapeutische Wirksamkeit von Immunsuppressiva Immunsuppressiva:Autoimmunerkrankungenund Glukokortikoiden,Glukokortikoide:Autoimmunerkrankungen die die autoimmune Entzündungsreaktion zu hemmen vermögen (Tab. 4.13).
Die Säulen der Therapie sind:
  • Substitution bei eingeschränkten Organleistungen, z. B. Schilddrüsenhormone

  • entzündungshemmende Medikamente, z. B. NSAR,NSAR (nicht-steroidale Antirheumatika):Autoimmunerkrankungen Glukokortikoide

  • Immunsuppressiva, z. B. Methotrexat,Methotrexat:Autoimmunerkrankungen Ciclosporin A

  • Ciclosporin A:Autoimmunerkrankungenimmunmodulierende Substanzen, z. B. Immunmodulatoren:AutoimmunerkrankungenAntikörper gegen Zytokine (wie TNF-,TNF-<03B1>-Antikörper:Autoimmunerkrankungen B-Zellen, Interleukin-1).

Allergische Erkrankungen

Autoimmunerkrankungen:von-bisIm ursprünglichen allergische Erkrankungen:von-bisKonzept von Pirquet (1908) wurde als Allergie (von allo verändert und ergos Aktivität) jede Immunreaktion bezeichnet, die von der normalen, schützenden Immunantwort auf einen Erregerkontakt abwich. Heute versteht man unter einer Allergie eine überschießende immunologische Reaktion gegen körperfremde Antigene, die eigentlich nicht pathogen sind. Diese Antigene werden Allergene genannt. Die AllergeneBesonderheit des Allergikers besteht also darin, dass er auf Umweltantigene, gegenüber denen der Körper eigentlich tolerant sein sollte, mit einer Aktivierung des Immunsystems und nachfolgender Entzündung reagiert – an den Schleimhäuten (Asthma, allergische Rhinokonjunktivitis, Nahrungsmittelallergie), der Haut (Neurodermitis, Kontaktekzem) oder systemisch (Anaphylaxie). Allergische Erkrankungen sind seit 40 Jahren in den Industrieländern in einem starken Anstieg begriffen. In den letzten Jahren scheint ein Plateau erreicht.
Atopie
Als Atopie (von griech. atopos am Atopiefalschen Ort, sonderbar) wird die erbliche Bereitschaft des Organismus bezeichnet, auf zahlreiche Umweltantigene spezifische IgE-Antikörper zu bilden und dadurch an unterschiedlichen allergischen Typ-I-Krankheiten zu erkranken (Kasten Formenkreis der Atopien).

GUT ZU WISSEN

Zum Formenkreis der Atopien gehören

  • allergisches Asthma Asthma bronchiale:allergischesallergisches Asthma bronchialebronchiale

  • atopische Dermatitis:atopischeatopische DermatitisDermatitis (Neurodermitis)Neurodermitis

  • allergische Rhinitis:allergischeallergische RhinitisRhinitis und Konjunktivitis:allergischeallergische KonjunktivitisKonjunktivitis (Heuschnupfen)

  • UrtikariaUrtikaria

  • IgE-vermittelte IgE-vermittelte Nahrungsmittelallergien Nahrungs- und Nahrungsmittelallergien:IgE-vermittelteArzneimittelallergie:IgE-vermittelteArzneimittelallergien. IgE-vermittelte Arzneimittelallergien

Im Mittelpunkt des atopischen Immungeschehens steht die Induktion von antigenspezifischen T-Helferzellen T-Helferzellen:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:T-Helferzellenvom TH2-Typ. Die TH2-Zellen stimulieren zum einen TH2-Zellendie IgE-Produktion und vermitteln zum anderen durch ihr proallergisches Zytokinmuster die Gewebeschädigung im Rahmen der allergischen Spätphase; so ist z. B. das von den TH2-Zellen produzierte Interleukin-5 für die Rekrutierung der Eosinophilen verantwortlich.
Allergische Grundphänomene
Kreuzallergie
Viele Allergene weisen strukturell ähnliche KreuzallergieEpitope auf, sodass Patienten häufig auf mehrere Allergene reagieren. Die Allergenverwandtschaft überschreitet dabei die Grenzen der biologischen Verwandtschaft – so ist z. B. eine Allergie gegen Latex oft mit einer Allergie gegen Bananen, Avocado oder Buchweizen assoziiert. Nicht selten kommt es auch zu Kreuzreaktionen zwischen inhalativen Allergenen (z. B. Pollen, Abb. 4.3) und Allergenen in Nahrungsmitteln (z. B. Kernobst). Pollenallergien gehen deshalb nicht selten mit einem oralen allergischen Syndrom (4.3.4Allergie-Syndrom, orales) einher.
Rebound-Phänomen
Längere Allergenkarenz Rebound-Phänomen:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:Rebound-Phänomenkann zu einer Anhäufung spezifischer IgE-Antikörper führen, die dann bei Reexposition gleichzeitig verbraucht werden. Hierdurch können – z. B. bei Allergenprovokation nach Eliminationsdiäten – schwere allergische Reaktionen auftreten.
Unspezifische Empfindlichkeit
Die durch die allergische allergische Erkrankungen:Empfindlichkeit, unspezifischeReaktion bedingten Entzündungsvorgänge machen die betroffenen Schleimhäute gegen andere, nichtallergene Reize empfindlicher. So kann ein durch eine bestimmte Pollenart bedingtes allergisches Asthma das Luftwegsepithel so stark schädigen, dass es auch durch andere Reize wie Zigarettenrauch, kalte Luft oder Parfüm zum Asthmaanfall kommt. Hierdurch wiederum wird das betroffene Gewebe empfindlicher für die Wirkungen des Allergens, d. h., es entsteht ein Teufelskreis, bei dem der ursprüngliche Auslöser oft nur noch schwer zu identifizieren ist. Selbst bei absoluter Allergenkarenz schwelt die Entzündungsreaktion in diesem Falle oft noch monatelang weiter. Dasselbe Phänomen wird – allerdings seltener – an den Nasenschleimhäuten und den Magen-Darm-Schleimhäuten bei der Nahrungsmittelallergie beobachtet.

Epidemiologie und Pathogenese

Eine Allergie kann sich in jedem allergische Erkrankungen:Pathogeneseallergische Erkrankungen:EpidemiologieAlter manifestieren, am häufigsten aber im Kindesalter. Bei den meisten allergischen Reaktionen handelt es sich um eine IgE-vermittelte Typ-I-Reaktion nach Coombs und Gell (Tab. 4.6), seltener um eine Typ-IV-Reaktion.
Ursächlich sind in 60 % der Fälle Pollenallergene, in 15 % Milben- Pollenallergeneund Tierepithelallergene und in Tierepithelallergenejeweils weniger als 5 % Nahrungsmittel und Medikamente. Das Kontaktekzem (Typ-IV-Reaktion) Kontaktekzemkommt bei ca. 0,5 Typ-IV-Reaktion% der Bevölkerung vor. Die Reaktionen vom Typ II und III finden sich nur in bestimmten selteneren klinischen Situationen (Abb. 4.4).
Warum Allergien in den westlichen Ländern im Anstieg begriffen sind, ist eine der spannendsten Geschichten der derzeitigen Medizin.
Allergien – woher der Anstieg?
Untersucht man die atopischen Erkrankungen (v. a. Heuschnupfen, Asthma und Neurodermitis, 4.3) aus epidemiologischer Sicht, so zeigt sich folgendes Muster:
  • Allergien sind in Agrargesellschaften weitaus seltener als in Industrieländern.

  • Kinder in der ehemaligen DDR litten weniger unter Asthma und Heuschnupfen als ihre westdeutschen Altersgenossen – trotz der im Osten intensiveren Luftverschmutzung. Nach der Wiedervereinigung stieg dann die Häufigkeit des Heuschnupfens in den östlichen Bundesländern innerhalb von nur etwa fünf Jahren auf westliches Niveau an.

  • Kinder aus kleinen Familien haben ein höheres Risiko, an Heuschnupfen zu erkranken, als solche aus großen Familien. Auch Kinder, die als Säuglinge und Kleinkinder einen Kindergarten besuchen, leiden später seltener unter Allergien.

  • Innerhalb von großen Familien nimmt das Risiko linear mit der Geburtsfolge ab: erstgeborene Kinder haben ein höheres Risiko als zweitgeborene usw.

  • Kinder, die auf einem Bauernhof aufwachsen, sind weniger anfällig gegenüber allergischen Erkrankungen, vor allem, wenn auf dem Hof Tiere gehalten werden.

  • Auch Kinder, die von Geburt an mit Haustieren (besonders Katzen) aufwachsen, haben ein geringeres Allergierisiko.

Die geschilderten Beobachtungen unterstützen die 1989 von David Strachan vorgeschlagene Hygiene-Hypothese,Hygiene-Hypothese:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:Hygiene-Hypothese nach der das Immunsystem bei seiner Reifung in den ersten Lebensjahren auf die Auseinandersetzung mit Mikroben bzw. mikrobiellen Produkten angewiesen ist. Diese mikrobielle Stimulierung ist unter modernen Lebensbedingungen (Kleinfamilien, Stadtleben) wesentlich eingeschränkt.
Welche Mikroben?
In seiner ursprünglichen Hypothese nahm Strachan an, dass es kindliche Infektionskrankheiten sind, die das Immunsystem vor Atopie schützen. Die weitere Forschung ergab jedoch Hinweise auf andere bzw. weitere mikrobielle Faktoren:
  • Standortflora:Standortflora:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:Standortflora Mäuse entwickeln Nahrungsmittelallergien, wenn die natürliche bakterielle Besiedelung ihres Darmes nach der Geburt durch die Gabe von Antibiotika verhindert wird. Auch beim Menschen ist ein Zusammenhang zwischen Darmflora und Atopieneigung anzunehmen – allergische Kinder weisen eine spezifisch veränderte Darmflora auf.

  • Mikrobielle Abbauprodukte:mikrobielle Abbauprodukte:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:mikrobielle Abbauprodukte Die Wahrscheinlichkeit, an Allergien zu erkranken, korreliert in vielen Studien negativ mit dem Endotoxingehalt der häuslichen Umgebung (Endotoxine sind Abbauprodukte gramnegativer Erreger und werden z. B. in Staub und Tierfell gefunden). Im Labor kann gezeigt werden, dass Endotoxin über die Pattern Recognition Receptors des angeborenen Immunsystems weit reichende immunologische Fernwirkungen hat.

  • Parasiten:Parasiten:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:Parasiten Schon länger ist bekannt, dass die Infestation mit Würmern gegenüber allergischen Erkrankungen schützt. Dies wird mit der starken Ausschüttung von Interleukin-10 bei Wurmerkrankungen erklärt, welches entzündungsdämpfend wirkt.

Neuerdings wird angenommen, das auch nichtmikrobielle Substanzen für eine beständige Dämpfung der Entzündungsbereitschaft sorgen und so der Entwicklung von Allergie vorbeugen. So enthalten viele Blattpflanzen und Gräser komplexe Zuckermoleküle wie etwa Arabinogalactan, das die Interleukin-10-Produktion in dendritischen Zellen stimuliert und so einen entzündungsdämpfenden Effekt ausübt. Mausmodelle zeigen, dass die Inhalation von Arabinogalactan allergische Reaktionen unterdrücken kann. Heu und Stallstaub von traditionellen Bauernhöfen enthalten bis zu 13 % Arabinogalactan, was möglicherweise die geringere Inzidenz von allergischen Erkrankungen von Bauernkindern mit erklärt.
Allergie-Epidemie oder Entzündungs-Epidemie?
So klar sich die Zunahme allergischer Erkrankungen dokumentieren lässt, so unklar ist der zugrunde liegende Immunmechanismus.allergische Erkrankungen:Immunmechanismus Neuere Studien stellen sogar infrage, ob die allergische Sensibilisierung überhaupt eine entscheidende Rolle in der Allergie-Epidemie spielt. So sind z. B. manche Bevölkerungsgruppen stark sensibilisiert (positive Hauttests gegen Umweltantigene), weisen jedoch trotzdem eine sehr niedrige Prävalenz atopischer Erkrankungen auf (etwa Menschen auf Bauernhöfen). Auch sind die Kinder etwa in Albanien genauso stark gegenüber Umweltantigenen wie etwa Pollen sensibilisiert wie die Kinder in London, allerdings leiden die albanischen Kinder viel seltener an allergischen Erkrankungen. Es stellt sich deshalb die interessante Frage, ob der entscheidende Mechanismus beim Zustandekommen von Allergien vielleicht gar nicht in der Sensibilisierung gegen Allergene, sondern weiter flussabwärts zu suchen ist. Die klinischen Manifestationen der Allergie nämlich können erst dann entstehen, wenn Entzündungstheorie:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:EntzündungstheorieEntzündungsprozesse in Gang gesetzt werden. Allergien könnten also deshalb auf dem Vormarsch sein, weil sich die atopische Sensibilisierung heute leichter in Entzündung und damit in klinisch manifeste Allergieerscheinungen übersetzt als noch vor ein oder zwei Generationen. Die beobachtete zunehmende Allergieneigung könnte somit eine viel globalere Entzündungsneigung bzw., noch genauer, einen Entzündungsdämpfungsdefekt widerspiegeln.
Hierfür sprechen vor allem zwei Beobachtungen:
  • Parallel zu den Allergien sind in den letzten Jahrzehnten auch Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-DiabetesDiabetes mellitus:Typ 1Typ-I-Diabetes:epidemiologisches Risikoprofil (9.1.2) und Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa:epidemiologisches Risikoprofil(6.5.12) im Anstieg begriffen, deren epidemiologisches Risikoprofil mit dem der atopischen Erkrankungen stark überlappt (beispielsweise nimmt auch das Risiko für Typ-1-Diabetes mit abnehmender Geschwisterzahl zu).

  • Auch experimentelle Befunde sprechen für die Entzündungstheorie: Wurde ursprünglich als Pathomechanismus für die Entstehung von Atopie ein Ungleichgewicht innerhalb der T-Helferzell-Populationen angenommen (Überwiegen der proallergischen TH2-Zellen), so weisen immer mehr Experimente auf einen viel weiter gehenden Kontrolldefekt bei Allergikern hin (abnorme Kontrolle von Entzündungsreaktionen durch regulatorische T-Zellen und dendritische Zellen).

Vorbeugung?
Stimmt die Hygiene-Hypothese, so müsste die allergische Erkrankungen:ProphylaxeEntwicklung von Allergien durch die Stimulation des dämpfenden Teils des Immunsystems (z. B. über die Interleukin-10-Ausschüttung der dendritischen Zellen) zu verhindern sein. Tatsächlich gibt es experimentelle Hinweise, dass dies möglich ist. So kann durch die Inokulation von Darmwürmern tatsächlich ein Asthma gemildert werden. Säuglinge, denen in den ersten Lebensmonaten oral Laktobazillen (ein physiologischer Standortkeim der Darmflora) zugeführt werden, leiden im Alter von sechs Jahren möglicherweise seltener unter Neurodermitis. Auch die Impfung mit Endotoxinen und anderen mikrobiellen Molekülmustern (z. B. CpG-Motiven) wurde erfolgreich als vorbeugende Strategie erprobt. Derzeit wird die Inhalation von Arabinogalactan zur Allergie-ProphylaxeAllergie-Prophylaxe:ArabinogalactanArabinogalactan:Allergie-Prophylaxe getestet.
Möglicherweise waren all diese Immunstimulanzien bis in die jüngste Zeit in das normale, arttypische Leben eines Homo sapiens eingeplant, sodass auch den allergischen Erkrankungen letzten Endes eine Fehlanpassung zwischen biologischer Prädisposition und moderner Umwelt zugrunde liegt.
Pathogenese
Sensibilisierung – Erstkontakt
Voraussetzung für eine allergische Reaktion allergische Erkrankungen:Erstkontaktist die Sensibilisierung.Sensibilisierung:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:Sensibilisierung Dieser Begriff beschreibt die immunpathologische Erstreaktion mit einem Antigen, welche ohne klinische Symptomatik und damit in der Regel unerkannt verläuft (Abb. 4.5). Die Dauer der Sensibilisierungsphase ist vom Allergietyp abhängig: Für die humoralen Reaktionen (Typen I–III) dauert sie mindestens 7–10 Tage; für die Typ-IV-Reaktion sogar 2–3 Wochen.
Bei der Sensibilisierung im Rahmen der Typ-I-Allergie Typ-I-Allergie:T-HelferzellenT-Helferzellen:Typ-I-Allergiewerden vorwiegend T-Helferzellen vom TH2-Typ stimuliert, die wiederum eine überschießende Produktion von antigenspezifischem IgE durch B-Lymphozyten hervorrufen.
Warum bestimmte, eigentlich harmlose Fremdproteine das Immunsystem auf die genannte Weise stimulieren, ist unklar. Folgende Faktoren spielen eine Rolle:
  • genetische Prädispositionallergische Erkrankungen:Prädisposition: Diese ist besonders bei der IgE-vermittelten Typ-I-Reaktion ein entscheidender Faktor. Das familiär unbelastete Neugeborene hat eine 25-prozentige Wahrscheinlichkeit, in seinem Leben an einer atopischen Erkrankung zu erkranken; das Neugeborene eines atopischen Elternteils hat dagegen eine 40-prozentige Wahrscheinlichkeit, die bei zwei betroffenen Elternteilen auf 60 % ansteigt.

  • Prädisposition des Immunsystemsallergische Erkrankungen:Prädisposition: Nach der Hygiene-Hypothese (4.3.1) kann die Stimulierung des Immunsystems durch Mikroben oder mikrobielle Produkte in den ersten Lebensjahren die Entzündungsneigung und damit auch die allergischen Reaktionen des Immunsystems beeinflussen. Als sicher gilt heute, dass die entzündungsdämpfenden Einflüsse dabei nicht nur von Infektionserregern, sondern auch von bakteriellen Bestandteilen wie Endotoxin (z. B. in Tierfellen oder Staub) sowie der Standortflora, etwa im Darm, ausgehen (4.3.1).

  • Menge, Art, Dauer und Timingallergische Erkrankungen:Allergenkontakt des Allergenkontakts:Allergenkontakt Das Timing scheint vor allem für die Entwicklung der Typ-I-Allergie eine wichtige Rolle zu spielen: Viele Umweltstoffe scheinen besonders während der immunologischen Entwicklungsphase im Säuglings- und Kleinkindalter zur (in vielen Fällen passageren) Sensibilisierung zu führen. Aber auch die Konzentration der Allergene kann in manchen Fällen eine Rolle spielen: Bei niereninsuffizienten Patienten etwa ist wegen der höheren Serum- und Gewebekonzentrationen zugeführter Umweltstoffe die Wahrscheinlichkeit der Sensibilisierung erhöht.

Folgekontakte
Beim zweiten Kontakt mit dem allergische Erkrankungen:FolgekontakteAllergen sind die spezifischen Antikörper bzw. sensibilisierten Lymphozyten bereits vorhanden, die allergische Reaktion läuft jetzt klinisch bemerkbar ab. Im Falle der Typ-I-Allergie vernetzen die Allergene die bereits auf den Mastzellen vorhandenen spezifischen IgE-Rezeptoren. Die Vernetzung mindestens zweier Rezeptoren durch IgE führt zur Destabilisierung der Mastzellmembran. Bei Überschreiten eines gewissen Schwellenwertes kommt es zur Degranulation der Mastzelle: Histamin, Serotonin, Leukotriene und Prostaglandine (PGD2) werden freigesetzt. Diese Mediatoren der allergischen Reaktion verursachen die klinische Symptomatik.
Die immunologischen Reaktionstypen nach Coombs und Gell
Gell und Coombs haben bei ihren Laborexperimenten vier jeweils stereotyp ablaufende allergische Reaktionstypen beobachtet (Tab. 4.6 und Abb. 4.6). Obwohl sie als grobes Raster auf den Menschen übertragbar sind, erklären sie nicht alle allergischen Phänomene. So ist z. B. die klinisch eminent wichtige Spätphase der Typ-I-Reaktion (s. u.) in der Typ-I-Reaktionursprünglichen Einteilung nach Coombs und Gell nicht enthalten.
Typen I–III sind antikörpervermittelt und werden deshalb als humorale allergische Reaktionen humorale allergische Reaktionenallergische Reaktionen:humoralegegenüber der zellulären Typ-IV-Reaktion Typ-IV-Reaktion:zelluläreabgegrenzt. Die Immunvorgänge bei den humoralen Reaktionen beziehen zum Teil jedoch auch zelluläre Elemente (T-Zell-Aktivierung) mit ein.
Typ-I-Reaktion
Dieser Reaktionstyp stellt die Typ-I-Reaktionhäufigste und klassische Allergiereaktion dar. Nach Sensibilisierung und erneutem Kontakt mit dem Allergen bewirkt die Allergenbindung an präformiertes IgE auf der Zelloberfläche von Mastzellen und Basophilen deren Degranulation, welche die innerhalb von Sekunden bis wenigen Minuten auftretende Frühphase Typ-I-Reaktion:Frühphasevieler allergischer Reaktionen allergische Reaktionen:Typ Ibegründet (sog. Mediatorphase; Abb. 4.5). Diese zeichnet sich aus durch:
  • erhöhte Gefäßpermeabilität ( Ödemneigung), evtl. mit Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur Schock:Typ-I-Reaktion( Ödeme:Typ-I-ReaktionKreislaufschock)

  • vermehrte Schleimproduktion an den Schleimhäuten

  • Konstriktion der glatten Muskulatur der Bronchien ( Bronchospasmus)

  • Bronchospasmus:Typ-I-ReaktionChemotaxis von Eosinophilen und Neutrophilen ( Auslösung der Entzündungskaskade).

Drei bis acht Stunden nach dieser Frühphase schließt sich die zellulär vermittelte Spätphase an (sog. Typ-I-Reaktion:Spätphasezelluläre Phase Typ-I-Reaktion:zelluläre Phaseder Sofortreaktion,Sofortreaktion:allergische Reaktionenallergische Reaktionen:Sofortreaktion engl. late phase response, LPR).late phase response (LPR):allergische ReaktionLPR (late phase response):allergische Reaktion Sie wird durch die in der Frühphase von den TH2-Zellen und Mastzellen freigesetzten Mediatoren (Interleukin-4 und -5, Leukotriene, Platelet-activating Factor) induziert und führt zu bis tagelang anhaltender Entzündungsreaktion und Gewebeschädigung. Sie ist klinisch beim allergischen Asthma von herausragender Bedeutung (5.3.4).
Klinik
Sekunden bis Minuten nach Typ-I-Reaktion:KlinikAllergenkontakt treten die folgenden Phänomene auf:
  • Haut: Juckreiz, Rötung, Ödem- und Quaddelbildung (Urtikaria)

  • Augen: Juckreiz, Konjunktivitis

  • obere Luftwege: Pharyngitis, Laryngitis. Die bedrohlichste Form ist das Quincke-Ödem, eine ausgeprägte Schwellung der oberen Luftwege, die bei Beteiligung der Epiglottis lebensgefährlich verlaufen kann.

  • untere Luftwege: Bronchokonstriktion

  • Gastrointestinaltrakt: abdominelle Koliken, Diarrhöen

  • Eine lebensbedrohliche, generalisierte Sofortreaktion ist die Anaphylaxie (gleichnamiger Kasten).

Es werden dabei vier Schweregrade unterschieden (Tab. 4.7).

GUT ZU WISSEN

Anaphylaxie

Unter AnaphylaxieAnaphylaxie versteht man eine allergiebedingte, vital bedrohliche systemische Akutreaktion. Sie ist die bedrohlichste IgE-vermittelte IgE-vermittelte Reaktion:AnaphylaxieReaktion, kann jedoch auch bei der Typ-III-Reaktion auftreten.
Im klinischen Alltag wird die Anaphylaxie besonders durch parenteral zugeführte Allergene wie Medikamente oder Röntgenkontrastmittel oder durch Insektenstiche (z. B. Bienengift) ausgelöst.
Die Therapie besteht in der raschen Volumenexpansion durch intravenöse Kristalloidlösungen sowie der Gabe von Adrenalin zur Unterbindung der Gefäßdilatation.
Nach 3–8 Stunden werden die Zeichen der Spätreaktion offensichtlich; diesen liegen Ödeme von Haut und Ödeme:AnaphylaxieSchleimhaut sowie die Hypersekretion eines zähen Bronchialschleims zugrunde. Beim allergischen Asthma fallen die sich verstärkende Dyspnoe und andere Zeichen der unteren Atemwegsobstruktion auf; bei der Urtikaria kommt es zur UrtikariaHautinduration und -rötung.
Therapie Tab. 4.7.
Typ-II-Reaktion (zytotoxische Immunreaktion)
Typ-I-Reaktion:von-bisAuslösende Typ-II-ReaktionImmunreaktion:zytotoxischeallergische Reaktionen:Typ IIzytotoxische ImmunreaktionAntigene sind solche Moleküle, die sich leicht an Zelloberflächen binden (z. B. Medikamente). Die mit Antigen besetzten Zellen werden daraufhin als fremd erkannt; sie werden entweder direkt durch zytotoxische Killerzellen vernichtet oder sie rufen eine humorale Immunreaktion hervor, bei der sich Immunglobuline (IgG, IgM) an das Antigen auf der Zelloberfläche binden und dadurch dessen Phagozytose und Beseitigung erleichtern (Abb. 4.7).
Klinik
Die Typ-II-Reaktion betrifft Typ-II-Reaktion:Klinikvor allem das hämatologische System: Ein typisches Beispiel ist die medikamenteninduzierte hämolytische AnämieAnämie:hämolytische;hämolytische Anämie:Typ-II-Reaktion darüber hinaus werden Thrombopenien und Thrombopenie:Typ-II-ReaktionNeutropenien bis Neutropenie:Typ-II-Reaktionhin zur Agranulozytose Agranulozytose:Typ-II-Reaktionbeobachtet. Selten kann eine interstitielle NephritisNephritis:interstitielle auftreten.
Typ-III-Reaktion (immunkomplexvermittelte Reaktionen)
Typ-III-Reaktionallergische Reaktionen:Typ IIImmunkomplexbedingte ImmunkomplexreaktionGewebeschäden treten auf, wenn sich intravasal eine sehr hohe Anzahl von Immunkomplexen bildet; dies geschieht zum Beispiel, wenn eine große Antigenmenge auf eine hohe Konzentration präformierter IgG- oder IgM-Antikörper trifft. Die große Menge der entstehenden Immunkomplexe kann nicht vollständig eliminiert werden und lagert sich folglich im Gewebe ab. Die pathologische Reaktion beruht nicht auf der Immunkomplexbildung per se (diese ist ein physiologisches Phänomen der Immunabwehr), sondern auf dem überwältigenden, raschen Anfall an Immunkomplexen und deren Ablagerung im Gewebe.
Die Ablagerung der Immunkomplexe führt besonders an den Basalmembranen (z. B. von Haut und Niere) zur Komplementaktivierung und damit Aktivierung des unspezifischen Immunsystems: Es kommt zur Entzündungsreaktion mit nachfolgenden Gewebeschäden.
Klinik
Ein typisches Beispiel Typ-III-Reaktion:Klinikimmunkomplexvermittelte Reaktion:Klinikist die GlomerulonephritisLupus erythematodes:systemischer (SLE) Glomerulonephritis:Lupus erythematodes, systemischerbeim SLE: Immunkomplexe (bestehend aus ANA und Zellkernbestandteilen) gelangen über das gefensterte Endothel der Glomeruluskapillaren in den Paravasalraum, wo sie z. B. mesangial oder an der Basalmembran abgelagert werden. Die Immunkomplexe binden Komplement; durch Chemotaxis wandern Entzündungszellen ein, die die Immunkomplexe abräumen. Die nachfolgende Entzündungsreaktion verursacht eine entzündliche Veränderung der Glomerula mit Niereninsuffizienz, ungünstigenfalls eine rapid-progrediente Glomerulonephritis (RPGN).rapid-progrediente Glomerulonephritis (RPGN)Glomerulonephritis:rapid-progrediente (RPGN)RPGN (rapid-progrediente Glomerulonephritis) Auch die postinfektiösen Glomerulonephritiden (z. B. Post-Streptokokken-Glomerulonephritis) Post-Streptokokken-Glomerulonephritisstellen Typ-III-Reaktionen dar.
Darüber hinaus treten durch Typ-III-Reaktionen Hautausschläge (kutane Arthus-Reaktion),Arthus-Reaktion:kutane kutane Arthus-ReaktionArzneimittelfieber oder die ArzneimittelfieberSerumkrankheit auf (SerumkrankheitLetztere zeigt sich durch Fieber und Gelenkentzündungen und kann 4–21 Tage nach der Gabe von Serum, aber auch nach Insekten- und Schlangenbissen sowie nach Gabe von Antibiotika auftreten). Auch interstitielle Pneumonien (exogen-allergische Alveolitis, 5.5.4) und Vaskulitiden können durch Typ-III-Reaktionen vermittelt sein.

MERKE

Auch bei der Typ-III-Reaktion kann es zur Anaphylaxie kommen (sog. Immunkomplexanaphylaxie).

Typ-IV-Reaktion (T-Zell-vermittelte Spätreaktion)
Synonym: (DTH-Reaktion)
Diese Reaktion läuft prinzipiell nach dem Muster Typ-IV-Reaktioneiner regulären T-Zell-Reaktion ab: Sensibilisierte T-T-Zell-vermittelte SpätreaktionHelferzellen (sog. DTH-T-HelferzellenLymphozyten) erkennen ein DTH-Lymphozytenspezifisches, via Antigenpräsentation angebotenes Allergen, wodurch sie aktiviert und zur Zytokin-Produktion angeregt werden. Die von den DTH-Lymphozyten sezernierten Zytokine (z. B. IL-2, IFN-, Makrophagen-aktivierender Faktor [MAF] Makrophagen-aktivierender Faktor (MAF)und Lymphotoxin [TNF-]) leiten LymphotoxinEntzündungsvorgänge mit starker Rekrutierung von Makrophagen und Monozyten ein.
Aufgrund der zellulären Interaktionen ist diese Reaktion erst nach 24–72 Stunden nachweisbar.
Klinik
Klassische Beispiele für eine Typ-IV-Reaktion sind die Typ-IV-Reaktion:KlinikKontaktdermatitis (4.3.5), Kontaktdermatitisdas Arzneimittelexanthem und die ArzneimittelexanthemHautreaktion nach Tuberkulin-Testung.Tuberkulin-Testung:Hautreaktion Hautreaktion:Tuberkulin-TestungDaneben können Nephritis, Hepatitis sowie eine interstitielle Pneumonie vorkommen (so sind z. B. einzelne Komponenten der exogen-allergischen Alveolitis exogen-allergische AlveolitisAlveolitis:exogen-allergischedurch eine Typ-IV-Reaktion vermittelt).
Pseudoallergische Reaktionen
Bei den sog. pseudoallergischen Reaktionen pseudoallergische Reaktionenkommt es wie bei der Typ-I-Reaktion zur Histamin-Freisetzung aus Mastzellen; die Degranulation der Mastzelle wird allerdings nicht durch IgE-Antikörper-Komplexe ausgelöst,IgE-Antikörper-Komplexe sondern direkt durch eine pharmakologische Wirkung, z. B. durch Histamin-Liberatoren in Nahrungsmitteln (Genaueres 4.3.6). Diese Reaktionen werden häufig auch als anaphylaktoid bezeichnet.

MERKE

Im Gegensatz zu den echten Allergien handelt es sich bei der pseudoallergischen Reaktion um eine dosisabhängige Reaktion, welche auch ohne vorhergehende Sensibilisierung ablaufen kann.

Klinik
anaphylaktoide ReaktionenAufgrund der verschiedenen Triggermechanismen können sich pseudoallergische Reaktionen mit allen möglichen allergieartigen Phänomenen präsentieren, z. B. mit Urtikaria, Angioödem, Rhinitis/Konjunktivitis, Asthma, Erbrechen und Diarrhö, Kreislaufschock.
Pseudoallergische Reaktionen werden wie Allergien behandelt (4.3.2).

Allergiediagnostik und -therapie

Diagnostisches Vorgehen
Anamnese
Der entscheidende Baustein der Allergiediagnostik ist die allergische Erkrankungen:DiagnoseAnamnese.allergische Erkrankungen:Anamnese Sie versucht Leitsymptome – wie Bronchokonstriktion,Bronchokonstriktion:allergische Erkrankungen Niesattacken, Juckreiz, Hautrötung oder Quaddeln, Augenrötung, Augenjucken oder Diarrhö –Diarrhö:allergische Erkrankungen mit einer Allergenexposition zu korrelieren. Da die allergische Reaktion in variablem Zeitintervall nach Exposition auftreten kann und potenziell mehrere Allergene infrage kommen, sind eine sorgfältige und längerfristige Beobachtung des Patienten und eine detaillierte Nachfrage wichtig. Die Medikamentenanamnese ist stets zu berücksichtigen.
Allergensuche
Um das auslösende Allergen zu identifizieren, stehen verschiedene Tests zur Verfügung.
  • Hauttests: Diese können bei Asthma, Rhinitis, Konjunktivitis, Nahrungsmittelallergien oder Medikamentenallergien eingesetzt werden. Wegen häufiger falsch-positiver Resultate sind Hauttests nur im Zusammenhang mit der Anamnese interpretierbar.

  • allergische Erkrankungen:AllergensucheAllergensuche:allergische ErkrankungenSerologische Tests serologische Tests:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:serologische Tests(z. B. RAST-Tests): Diese weisen antigenspezifische IgE-Antikörper nach und werden entweder ergänzend zu Hauttests durchgeführt oder wenn ein Hauttest nicht eindeutig oder nicht möglich ist. Sie korrelieren gut mit Hauttests, sind jedoch weniger sensitiv (d. h., sie identifizieren nicht alle Allergene).

  • Provokationstests:Provokationstests:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:Provokationstests Hierbei wird das verdächtige Allergen nasal, konjunktival, gastrointestinal oder bronchial appliziert. Sie sind bei Diskrepanz zwischen Klinik und Haut- bzw. serologischen Tests und damit zum Nachweis der Relevanz eines Allergens indiziert.

MERKE

Wegen Anaphylaxiegefahr sollte ein Provokationstest stationär durchgeführt werden.

Hauttestung
Hierbei wird eine Auswahl Hauttestung:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:Hauttestungvon Allergenen intradermal oder epidermal appliziert:
  • Prick-Test: Eine allergenhaltige Prick-TestTestlösung wird auf die Haut getropft und mit einer Prick-Lanzette in die oberflächliche Hautschicht gestochen. Nach 15–30 Minuten ist die Reaktion abzulesen, ein positiver Ausfall zeigt eine Typ-I-Reaktion an. Vorteil: kostengünstig und einfach durchzuführender Basistest (Abb. 4.8).

  • Intrakutantest: Die Intrakutantestallergenhaltige Testlösung wird intrakutan injiziert. Eine positive Reaktion nach 15–30 Minuten zeigt eine Typ-I-Reaktion an; eine mögliche Typ-III-Reaktion zeigt sich erst nach 6–10 Stunden. Die Intrakutangabe ist immunologisch wesentlich sensitiver als der Prick-Test; sie ist bei trotz negativen Prick-Tests fortbestehendem klinischem Verdacht angezeigt.

  • Epikutantest: Bei V. a. EpikutantestKontaktallergie wird das Allergen mit Vaseline vermischt auf die Haut aufgetragen und mit einem dichten Pflaster überklebt. Die Reaktion wird nach 72 Stunden abgelesen, ein positiver Ausfall zeigt eine Typ-IV-Reaktion an.

Je nach Applikationsart (Abb. 4.8 und Abb. 4.9) kommt das Allergen mit unterschiedlichen Zellen des Immunsystems in Kontakt, mit entsprechend unterschiedlichen allergischen Reaktionstypen. In Abhängigkeit vom Typ der allergischen Reaktion erscheint am Einwirkungsort des Allergens eine Rötung oder Quaddel (Typ I), zusätzlich eine Induration (Typ III) oder eine ekzematöse Hautveränderung (Typ IV). Die Reaktionsformen sind jedoch nicht immer klar gegeneinander abzugrenzen. Die Hauttestung ist hochsensitiv (wenige falsch negative Ergebnisse), jedoch nur mäßig spezifisch (relativ häufige falsch positive Ergebnisse). Die Einnahme von Antihistaminika kann die Ergebnisse verfälschen: 48 Stunden vor der Hauttestung dürfen deshalb keine Antihistaminika eingenommen werden! Auch orale Glukokortikoide verfälschen das Ergebnis, wenn sie in einer Dosis 20 mg pro Tag (Prednison) eingenommen werden.

MERKE

Ein positives Ergebnis beweist nicht, dass das Allergen klinisch relevant ist. Dagegen schließt ein negativer Test eine Allergie mit ziemlicher Sicherheit aus.

Serologische Tests
Hierdurch werdenallergische Erkrankungen:serologische Testsserologische Tests:allergische Erkrankungen spezifische IgE-Antikörper gegen Allergene IgE-Antikörpernachgewiesen (Radioallergosorbent-Test, RAST), RAST (Radioallergosorbent-Test)Radioallergosorbent-Test (RAST)seltener die Allergene selbst (Radioimmunosorbent-Test, RIST). RIST (Radioimmunosorbent-Test)Radioimmunosorbent-Test (RIST)Bei Zöliakie werden auch Antikörper vom IgA-Typ nachgewiesen (z. B. Gliadin-Antikörper). Die im RAST gefundene Titerhöhe korreliert nicht unbedingt mit dem klinischen Schweregrad oder der Relevanz einer Allergie. Auch sind sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität gering (geringe Spezifität: hoher RAST-Titer ohne klinisches Korrelat; geringe Sensitivität: niedriger RAST-Titer trotz klinischer Relevanz des Allergens).
Eine Erhöhung des Gesamt-IgE Gesamt-IgE:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:Gesamt-IgEoder eine Eosinophilie Eosinophilie:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:Eosinophilieim Blutbild haben nur grobe diagnostische Bedeutung; sie finden sich gehäuft bei Atopikern, lassen aber keine Rückschlüsse auf das auslösende Allergen zu.

MERKE

Bei Asthmatikern weist eine IgE-Erhöhung differenzialdiagnostisch auf ein allergisches (extrinsisches) Asthma bronchialeAsthma bronchiale:allergisches hin. Bei infektinduziertem (intrinsischem) Asthma findet sich keine IgE-Erhöhung.

Antiallergische Therapie
Wichtigstes Prinzip ist die AllergenkarenzAllergenkarenz:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:Allergenkarenz. Diese lässt sich bei Medikamentenallergien leicht durchführen, ist bei Nahrungsmittelallergien jedoch problematisch (man denke nur an die Länge der Produktinformation auf einer simplen Kekspackung!). Auch Binnenallergene wie Hausstaubmilben sind schwierig zu vermeiden (Kasten Möglichkeiten der Milbenreduktion). Dasselbe gilt für saisonale inhalative Allergene (z. B. Gräser oder Pollen). Ist eine ausreichende Allergenkarenz nicht möglich, so besteht die Indikation zur medikamentösen Prophylaxe bzw. Hyposensibilisierung:
  • Medikamentöse Prophylaxe:allergische Erkrankungen:medikamentöse Prophylaxe Beim allergischen Asthma kommen orale oder inhalative Cromone (Cromoglycinsäure oder Nedocromil – beide allenfalls schwach wirksam), inhalative oder orale Glukokortikoide, orale Leukotrien-Antagonisten sowie ein subkutan zu applizierender monoklonaler Antikörper gegen IgE (Omalizumab, Xolair) zum Einsatz (Details 5.3.4). Der allergischen Rhinokonjunktivitis wird durch in die Nase oder auf die Bindehaut applizierte Cromoglycinsäure bzw. Glukokortikoide medikamentös vorgebeugt. Weitere Details zur Vorbeugung 5.3.4.

  • Hyposensibilisierung:Hyposensibilisierung:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:Hyposensibilisierung Diese ist nur bei BienengiftallergieBienengiftallergie:HyposensibilisierungHyposensibilisierung:Bienengiftallergie, saisonaler Pollenallergie (mit oder ohne Asthma) sowie bei Schimmelpilz- und SchimmelpilzallergieHausstaubmilbenallergie wirksam. HausstaubmilbenallergieDie Erfolgsquote liegt hier bei etwa 75 %. Über einen Zeitraum von bis zu mehreren Jahren wird das Allergen subkutan in aufsteigender Dosierung appliziert. Der Wirkmechanismus ist nicht vollständig geklärt: Diskutiert wird die Induktion von IgG-Molekülen, die die allergische Immunreaktion durch Abfangen der Allergene vor deren Kontakt mit IgE hemmen sollen. Wahrscheinlicher ist jedoch eine komplexe Hemmung der lymphozytären TH2-Antwort, z. B. über regulatorische Immunzellen. Ob die weitaus leichter durchzuführende sublinguale Hyposensibilisierung (z. B. bei Gräserpollenallergie) genauso gut wirkt, ist noch nicht sicher, erste Ergebnisse sind aber ermutigend.

GUT ZU WISSEN

Möglichkeiten der Milbenreduktion

  • Staubfänger entfernen, Milbenreduktioninsbesondere Teppiche und Vorhänge

  • Bettwäsche häufig wechseln und bei 90 C waschen, Matratzen in staubdichte Hülle einpacken

  • Bettwäsche, Matratzen, Decken draußen lüften (Milben sind UV-Licht-empfindlich)

  • Haushalt regelmäßig intensiv reinigen

  • Luftfeuchtigkeit < 50 % halten (keine Luftbefeuchter), Temperatur < 18 C (besonders im Schlafzimmer)

  • keine Topfpflanzen oder Haustiere.

Medikamentöse Therapie (Tab. 4.7)
Kommt es allergische Erkrankungen:medikamentöse Therapietrotz vorbeugender Maßnahmen zu Symptomen, so kann durch die Gabe von AntihistaminikaAntihistaminika:Pharma-InfoPharma-Info:Antihistaminika Antihistaminika:allergische Erkrankungenallergische Erkrankungen:Antihistaminikadie histaminvermittelte Frühreaktion abgedämpft werden (Pharma-Info H1-Antihistaminika). Glukokortikoide können die nachfolgende entzündliche Spätreaktion bremsen (Pharma-Info Glukokortikoide in 8.7.1). Auch Leukotrien-Inhibitoren können die Entzündungsreaktion beeinflussen, sie werden aber nur selten in der Akuttherapie, sondern eher zur Vorbeugung eingesetzt (5.3.4). Weitere Medikamente werden zur symptomatischen Behandlung der jeweiligen Organreaktionen eingesetzt, wie etwa 2-Sympathomimetika zur Behandlung eines Bronchospasmus oder vasokonstriktorisch wirkende Medikamente wie Xylometazolin bei der allergischen Rhinitis.PromethazinPheniraminPharma-Info:H1-AntihistaminikaMizolastinMeclozinLoratadinH1-Antihistaminika:Pharma-InfoFexofenadinEbastinDiphenhydraminDimetindenDesloratadinClemastinCetirizinAzelastinAcrivastinLevocabastinLevocetirizin
H1-Antihistaminika:Wirkungsmechanismus H1-Antihistaminika:Indikationen

Pharma-Info: H1-Antihistaminika

Wirkstoffe

  • H1-Rezeptoren-Blocker der 1. Generation: Diphenhydramin, Pheniramin, Dimetinden, Clemastin, Promethazin, Meclozin

  • H1-Rezeptoren-Blocker der 2. Generation: Loratadin, Cetirizin, Azelastin, Acrivastin, Ebastin, Mizolastin, Levocabastin

  • H1-Rezeptoren-Blocker der 3. Generation: Desloratadin, Levocetirizin, Fexofenadin.

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften

Durch kompetitive Blockade der H1-Rezeptoren werden die Histaminwirkungen (Vasokonstriktion, Kontraktion glatter Muskulatur, erhöhte Gefäßpermeabilität) antagonisiert. Durch zentrale Dämpfung des Parasympathikotonus sind H1-Blocker der 1. Generation zusätzlich antiemetisch wirksam. Die H1-Antihistaminika der 2. und 3. Generation sind weitaus weniger ZNS-gängig, dies erklärt ihre geringere sedierende und auch praktisch fehlende antiemetische Wirkung. Bei den H1-Antihistaminika der 3. Generation handelt es sich um Enantiomere bzw. aktive Metaboliten der Zweitgenerationsantihistaminika. Der postulierte Vorteil geringerer Nebenwirkungen lässt sich klinisch kaum nachweisen.

Indikationen

  • allergische Reaktionen: Urtikaria, Rhinokonjunktivitis, Quincke-Ödem, Arzneimittelallergien, Insektenstiche

  • Reisekrankheit (z. B. Meclozin, Dimenhydrinat).

Nebenwirkungen

  • Sedierung (v. a. ältere H1-Antihistaminika), Magen-Darm-Störungen, Mundtrockenheit (anticholinerge Wirkung), Koordinationsstörungen

  • Die beiden Zweitgenerationsantihistaminika Terfenadin und Astemizol mussten wegen der Induktion von Herzrhythmusstörungen vom Markt genommen werden.

Kontraindikationen

Engwinkelglaukom, Prostataadenom mit Restharnbildung.

Wechselwirkungen

Die Wirkung von Analgetika, Hypnotika, zentral dämpfenden Psychopharmaka und Alkohol kann durch sedierende H1-Antihistaminika verstärkt werden.

Allergische Atemwegserkrankungen

H1-Antihistaminika:NebenwirkungenDas klinische Spektrum der allergischen Atemwegserkrankungen Atemwegserkrankungen:allergischeallergische Atemwegserkrankungenbeinhaltet Asthma bronchiale (5.3.4) Asthma bronchialeund die allergische Rhinokonjunktivitis. Rhinokonjunktivitis:allergischeallergische RhinokonjunktivitisDie Inzidenz hat in den letzten drei Jahrzehnten stark zugenommen: In Deutschland sind etwa 5 % der Bevölkerung Asthmatiker, 15 % leiden unter Heuschnupfen.
Auslösende Allergene
HeuschnupfenDie häufigsten Auslöser für Asthma sind Hausstaubmilben (das allergene HausstaubmilbenProtein findet sich im Kot der Milben), Schimmelpilzsporen, Katzenallergene und KatzenallergenePollen. Typische Auslöser der PollenRhinokonjunktivitis sind Gras- und Baumpollen, Schimmelpilze und Hausstaubmilben.
Die Allergene gelangen über die Atemluft in Kontakt mit den Schleimhäuten der Nase und der Bronchien. In Zeiten fehlender Exposition (bei Pollenallergie z. B. im Winter) sind die Symptome geringer; sie verschwinden jedoch oft trotz fehlender Allergenexposition nicht ganz, da es beim Asthma bronchiale häufig zur unspezifischen Überempfindlichkeit kommt (bronchiale bronchiale Hyperreagibilit?Hyperreagibilität, 5.3.4bronchiale Hyperreagibilität).

Nahrungsmittelallergien

Der Begriff Nahrungsmittelallergien Nahrungsmittelallergien:von-bisbeschreibt vorwiegend IgE-vermittelte Immunreaktionen auf Nahrungsbestandteile.
Die Prävalenz beträgt ca. 2 %. Eine Nahrungsmittelallergie kann in jedem Alter manifest werden, der Gipfel liegt jedoch in den ersten Lebensmonaten und dann wieder zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr. Die frühkindlichen Nahrungsmittelallergien verschwinden häufig mit Ausreifung des Immunsystems bis zum 3. Lebensjahr.

MERKE

Nahrungsmittelallergien sind im Vergleich zu den nicht-immunologischen Formen der Nahrungsmittelunverträglichkeit (6.5.7) sehr selten.

Klinik
Die klinischen Manifestationen der Nahrungsmittelallergien Nahrungsmittelallergien:Klinikumfassen Haut, Gastrointestinaltrakt und (selten) Lunge. Die Symptome treten unmittelbar nach Nahrungsaufnahme auf, selten innerhalb der ersten Stunden. Tödliche nahrungsmittelbedingte anaphylaktische Reaktionen kommen vor, sind jedoch selten.
  • Haut: Typisch sind Rötung und Juckreiz; selten tritt eine akute Urtikaria Urtikaria:Nahrungsmittelallergienauf. Eine atopische Dermatitis (4.3.5) kann durch Nahrungsmittelallergien unterhalten werden (bei etwa 40 % der Patienten mit atopischer DermatitisDermatitis:atopische Nahrungsmittelallergien:Dermatitis, atopischekönnen Nahrungsmittelallergien nachgewiesen werden).

  • Gastrointestinaltrakt: Typisch sind etwa 1–2 Stunden nach Nahrungsaufnahme auftretende Übelkeit und Erbrechen, gefolgt von (bis 6 h nach Nahrungsaufnahme auftretender) Diarrhö und Koliken. Gleichzeitig können Kribbeln und eine Schwellung an Mundschleimhaut und Zunge auftreten. Treten die letzteren Symptome isoliert auf, so werden sie als orales Allergiesyndrom orales Allergie-SyndromAllergie-Syndrom, oralesbezeichnet. Dieses kann auch im Rahmen einer Pollenallergie auftreten, was Pollenallergiesich durch die Kreuzreaktivität vieler Nahrungsmittel mit Pollenantigenen erklärt. So reagieren z. B. gegen Birkenpollen allergische Menschen häufig auf Nahrungsmittel wie Äpfel und Nüsse, und Menschen, die gegen Latex allergisch sind, Latexallergiereagieren oft auf Früchte. Chronische Symptome wie Anorexie und Gewichtsverlust kommen bei der eosinophilen Gastritis eosinophile Gastritisoder eosinophile EnterokolitisEnterokolitis Enterokolitis:eosinophilevor (s. uGastritis:eosinophile.).

  • Respirationstrakt: Dieser ist vor allem im Rahmen anaphylaktischer Nahrungsmittelreaktionen Nahrungsmittelallergien:anaphylaktischeanaphylaktische Nahrungsmittelreaktionenbetroffen, z. B. durch Larynxödem Larynxödem:Nahrungsmittelallergienund Obstruktion der unteren Luftwege mit Giemen und Atemnot. Diese Reaktion kann auch auftreten, wenn kein chronisches Asthma besteht. Nahrungsmittelallergien können allerdings auch chronisches Asthma unterhalten: Es wird geschätzt, dass etwa 10 % der Asthmatiker auch allergisch auf bestimmte Lebensmittel reagieren (Asthma ohne gastrointestinale Beschwerden oder Hautekzem ist jedoch nur selten auf eine Nahrungsmittelallergie zurückzuführen).

Pathogenese
Die allergenen Proteine (Kasten Auslösende Allergene) werden durch Endozytose oder Diffusion in die Darmschleimhaut aufgenommen, an IgE gebunden und lösen in Allgemeinen eine unmittelbare gastrointestinale Hypersensitivitätsreaktion aus. Symptome treten innerhalb von 1–6 Stunden auf. Seltener kommt es zu chronisch-persistierender Infiltration der Schleimhaut mit Eosinophilen (allergische eosinophile Gastritis bzw. Enterokolitis), mit teilweise chronischen Symptomen wie Appetitmangel und Gewichtsverlust.
Neben den dominierenden IgE-vermittelten Reaktionen können auch zellvermittelte und teilweise nicht genau klassifizierte Immunprozesse eine Rolle spielen, so z. B. bei der Kuhmilchproteinintoleranz des Säuglings, bei der durch Nahrungsmittel ausgelösten Form der atopischen Dermatitis oder bei der Zöliakie.

GUT ZU WISSEN

Auslösende Allergene

Da die Nahrungsmittelallergien:AllergeneAllergene:NahrungsmittelallergienNahrungsmittelallergien auf einer Sensibilisierung beruhen, spielen je nach Region unterschiedliche Allergene eine Rolle. So treten Fisch- und SchalentierallergienFischallergienSchalentierallergien insbesondere bei Küstenvölkern auf, ErdnussallergienErdnussallergien sind dagegen ein typisch amerikanisches Problem.
Häufige Nahrungsallergene:
  • bei Kindern: Hühnereier, Milch, Soja, Nüsse, Weizen, Fische und Schalentiere, Erdnüsse

  • bei Erwachsenen: Fische, Schalentiere, Nüsse, Erdnüsse.

MERKE

Milch-, Soja-, Ei- und Weizenallergien verlieren sich mit der Reifung des Immunsystems, die anderen Allergien dagegen meist nicht. Sie bleiben lebenslang bestehen.

Kreuzreaktivität
Für viele Nahrungsallergene kann eine immunologische Kreuzreaktivität Nahrungsmittelallergien:KreuzreaktivitätKreuzreaktivität:Nahrungsmittelallergienmit verwandten Allergenen nachgewiesen werden – so ist z. B. die Hauttestung bei Weizenallergien oft auch gegen andere Getreidearten positiv. Klinisch manifestieren sich diese Kreuzreaktivitäten jedoch nur selten.
Diagnostisches Vorgehen
Das auslösende Nahrungsmittel Nahrungsmittelallergien:Diagnosediagnostisch zu erfassen ist nicht immer einfach. Dies liegt zum einen an dem variablen zeitlichen Zusammenhang zwischen Allergenaufnahme und Reaktion, zum anderen daran, dass nicht immunvermittelte Nahrungsmittelunverträglichkeiten häufig sind und von den Patienten als Allergien fehlgedeutet werden.
Folgendes Vorgehen hat sich bewährt:
  • detaillierte Anamnese (Kasten Anamnese bei Nahrungsmittelallergien): Wenn möglich, sollte ein Beschwerde- und Diättagebuch Nahrungsmittelallergien:Beschwerde- und Diättagebuchgeführt werden, um den Verlauf besser beobachten zu können.

  • Allergenkarenz:Allergenkarenz:NahrungsmittelallergienNahrungsmittelallergien:Allergenkarenz Wenn das vermutete Allergen 2 Wochen lang vermieden wird (probatorische Eliminationsdiät), sollten die Symptome dadurch weitgehend verschwinden. Wird das Allergen wieder eingeführt (Reexposition), so sind Symptome innerhalb von 48 h zu erwarten.

  • Hauttestung Hauttestung:NahrungsmittelallergienNahrungsmittelallergien:Hauttestung(Prick-Test, Prick-Test:NahrungsmittelallergienNahrungsmittelallergien:Prick-Test4.3.2), evtl. RAST-Testung

  • Provokationstests Provokationstests:NahrungsmittelallergienNahrungsmittelallergien:Provokationstestssind in weiterhin ungeklärten Fällen der Goldstandard (Gabe von Nahrungsmittel in Kapseln mit Plazebokontrolle: sogenannte doppelblinde, plazebokontrollierte Nahrungsmitteltestung bzw. double-blinded placebo-controlled food challenge; DBPCFC).DBPCFC (double-blind placebo-controlled food challenge):Nahrungsmittelallergien

Nahrungsmittelallergien:double-blind placebo-controlled food challenge (DBPCFC)double-blind placebo-controlled food challenge (DBPCFC):NahrungsmittelallergienLeider werden Nahrungsmittelallergien nicht selten durch untaugliche und wissenschaftlich nicht haltbare Verfahren diagnostiziert, wie etwa durch nahrungsmittelspezifische IgG oder zytotoxische Lebensmitteltests (z. B. ALCAT-Test).
ALCAT-Test:Nahrungsmittelallergien Nahrungsmittelallergien:ALCAT-Test

GUT ZU WISSEN

Anamnese bei Nahrungsmittelallergien

  • klinische Nahrungsmittelallergien:AnamneseErscheinungen und deren Dauer

  • Symptomverlauf nach Allergenkarenz

  • zeitlicher Zusammenhang der Symptome mit der Nahrungsaufnahme: Symptome werden durch Allergenkontakt ausgelöst und treten deshalb unmittelbar (Mund) bis wenige Stunden nach Allergenaufnahme (Darmkoliken) auf. Nach Tagen auftretende Symptome sind nicht immunvermittelt.

  • Nahrungsmittelmenge, welche eine Reaktion auslöst: Nahrungsmittelallergien sind (meist) dosisunabhängig, Nahrungsmittelintoleranzen oft dosisabhängig.

MERKE

Kleinste Allergenmengen werden allerdings nicht selten toleriert, und die Allergie tritt erst ab einem gewissen Schwellenwert in Erscheinung.

Differenzialdiagnose
Die IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergien Nahrungsmittelallergien:IgE-vermittelteNahrungsmittelallergien:DifferentialdiagnoseIgE-vermittelte Nahrungsmittelallergienmüssen abgegrenzt werden gegen:
  • pseudoallergische Reaktionen zpseudoallergische Reaktionen:Differentialdiagnose. B. auf biogene Amine (z. B. in Konservierungsmitteln, Farbstoffen, Schinken, Wurst, Käse), welche durch Hemmung des Histamin-Serotonin-Abbaus zu allergieähnlichen Gewebereaktionen führen. Weitere Auslöser: Erdbeeren, Tomaten

  • Nahrungstoxine (Nahrungstoxine:Differentialdiagnosetoxinbedingte Gastroenteritis)

  • Nahrungsmittelunverträglichkeiten durch Enzymdefekte (Laktoseintoleranz), im Rahmen des Malassimilationssyndroms Malassimilations-Syndrom:DifferentialdiagnoseDyspesie:Differentialdiagnoseoder funktionell beim Dyspepsiesyndrom.

Genaueres zu den nichtimmunologischen Nahrungsmittelunverträglichkeiten 6.5.7.
Therapie
Die entscheidende Therapie Nahrungsmittelallergien:Therapieist die Allergenkarenz. Bei Pseudoallergien werden aminhaltige Nahrungsmittel gemieden. Die akuten Manifestationen sind meist selbstlimitierend.
Bei Kindern kann nach einem Jahr eine Reexposition versucht werden; vorher sollte jedoch die Hauttestung bzw. der RAST wiederholt werden.

Allergische Hauterkrankungen

Nahrungsmittelallergien:von-bisIn der Haut finden sich alleHauterkrankungen:allergische allergische Hauterkrankungen:von-bisKomponenten des spezifischen und unspezifischen Immunsystems. Sie kann deshalb auf vielfältige Weise allergisch reagieren (Tab. 4.8). Die Allergene können dabei entweder über die Epidermis aufgenommen werden (Kontaktdermatitis), oder die Haut kann in einen systemischen allergischen Prozess einbezogen sein (z. B. Urtikaria).
Urtikaria
Synonyme: Nesselfieber, Nesselsucht
Die Urtikaria Nesselfieber/-sucht s. Urtikariaist durch lokalisierten Urtikariaoder generalisierten Juckreiz, Erythem und Quaddeln der Haut gekennzeichnet. Sie ist häufig idiopathisch, kann jedoch auch als IgE-vermittelte Reaktion gegen eine Vielzahl von Faktoren – u. a. Wärme, Kälte, Druck, Licht, cholinerge oder adrenerge Stimulation – auftreten und entspricht dann einer Typ-I-Reaktion. Andere Formen der Urtikaria beruhen auf ungeklärten Mechanismen, so z. B. die bei vielen Virusinfekten auftretende Urtikaria. Zur medikamenteninduzierten Urtikaria:arneimittelinduzierteUrtikaria arznemittelinduzierte Urtikaria4.3.6.
Über 6–8 Wochen anhaltende Formen werden als chronisch bezeichnet; die chronische Urtikaria bildet sich in der Regel von selbst zurück.

MERKE

Vor dem Einsatz von Glukokortikosteroiden ist zu warnen, sie scheinen die Spontanremission zu verzögern.

Atopische Dermatitis (Neurodermitis)
Dieses ist die häufigste Dermatitis:atopischeatopische Dermatitisallergische NeurodermitisHauterkrankung und sie nimmt weiter an Häufigkeit zu: Bis zu 20 % der Kinder im Schulalter sind betroffen. Es besteht eine Assoziation mit anderen allergischen Erkrankungen. Eine Nervenbeteiligung oder psychische Verursachung, wie ursprünglich angenommen (Neurodermitis), besteht nicht; psychische Faktoren können jedoch den Verlauf (Juckreiz, Kratzen) beeinflussen.
Typischerweise bestehen makulopapulöse, ekzematöse Hautveränderungen mit altersabhängiger Lokalisation: Dermatitis:atopische
  • atopische Dermatitis:LokalisationNeurodermitis:Lokalisationbei Säuglingen: Streckseiten der Arme und Beine, Wangen, Kopfhaut (Milchschorf)

  • bei Kindern und Erwachsenen: Gesicht, Ellen- und Kniebeugen (Abb. 4.10).

Begleitend besteht ein starker Pruritus. Bakterielle Superinfektionen sind häufig. Im chronischen Stadium kommt es zur Lichenifizierung der Haut (lederartige Hautverdickung mit Rillenbildung, Abb. 4.10 und Abb. 4.11).
Pathogenese (Abb. 4.12)
Hereditäre Faktoren spielenDermatitis:atopische atopische Dermatitis:Pathogeneseeine Neurodermitis:Pathogenesewichtige Rolle, der Familienangehörigen leiden unter allergischen Erkrankungen (Asthma, Rhinokonjunktivitis). Der Immunprozess wird vermutlich durch über die Haut aufgenommene Allergene in Gang gesetzt; in etwa 40 % der Fälle spielen Nahrungsmittel sowie Inhalationsantigene eine Rolle. Die Allergene lösen eine lokale IgE-Produktion aus; die nachfolgende Entzündungsreaktion ist jedoch eine komplexe zelluläre Reaktion, die weit über die klassische Typ-I-Reaktion hinausgeht. Beteiligt sind vor allem die dendritischen Zellen der Haut (Langerhans-Zellen), die z. B. über ihre IgE-Rezeptoren IgE-Allergen-Komplexe binden und den T-Zellen präsentieren. Dadurch wird eine T-Zell-vermittelte Entzündungsreaktion ausgelöst. Neben CD4+-Lymphozyten sind an diesem Prozess auch zytotoxische T-Zellen, TH2-Zellen, /-T-Zellen, TH2-ZellenEosinophile, <03B3>/<03B4>-T-ZellenMakrophagen und Mastzellen beteiligt. Darüber hinaus spielen mechanische Faktoren eine entscheidende Rolle: Ohne Kratzen manifestiert sich die Neurodermitis nicht (the itch that rashes statt the rash that itches).
Therapie
Im Vordergrund steht dieDermatitis:atopische Neurodermitis:Therapieatopische Dermatitis:TherapieHautpflege (keine Lösungsmittel, keine Kosmetika, wenig Seife, wenig Vollbäder bzw. Duschen, um Austrocknung zu vermeiden; viel rückfettende Salben). Antihistaminika Antihistaminika:Dermatitis, atypischekönnen den Juckreiz mindern, Steroidsalben die Entzündung dämpfen und so der mechanischen Schädigung durch Kratzen vorbeugen. Neuerdings werden bei schweren Verläufen auch die gegen Lymphozyten gerichteten Immunsuppressiva Tacrolimus oder Pimecrolimus (4.5) als Salben eingesetzt. Bakterielle Superinfektionen (meist mit Staph. aureus) werden durch die orale Gabe von Staphylokokken-wirksamen Antibiotika unter Kontrolle gebracht.
Psychotherapeutische Maßnahmen erbrachten keine überzeugenden Erfolge. Eine diätetische Umstellung kann dann erfolgreich sein, wenn das auslösende Nahrungsmittel einwandfrei identifiziert wurde (durch double-blind placebo-controlled food challenge; DBPCFC).double blind placebo controlled food challenge (DBPCFC):Dermatitis, atopischeDBPCFC (double blind placebo controlled food challenge):Dermatitis, atopische
Dermatitis:atopischeProbiotische Keime (z. B. Laktobazillen) haben einen dämpfenden Einfluss auf dieDBPCFC (double blind placebo controlled food challenge):Dermatitis, atopische double blind placebo controlled food challenge (DBPCFC):Dermatitis, atopischeHautentzündung und können nach neuen Studien bei Säuglingen auch prophylaktisch wirken (bis zu 50 % verminderte Inzidenz).
Kontaktdermatitis
Bei dieser Typ-IV-Reaktion Kontaktdermatitisbilden sich 24–48 Stunden nach Allergenkontakt stark juckende, exsudativ-infiltrative Hautveränderungen; diese sind auf die mit dem Allergen in Berührung stehenden Hautareale beschränkt (Abb. 4.13). Typische Allergene Allergene:Kontaktdermatitissind Kontaktdermatitis:AllergeneChrom, Perubalsam, Formaldehyd, Lanolin, Neomycin. Bei der Kontaktdermatitis steht die allergeninduzierte T-Zell-Antwort im Zentrum des immunologischen Geschehens: DTH-Zellen (4.3.1) erkennen das Allergen – dieses ist meist ein Hapten, das sich an hauteigene Proteine bindet und von lokalen antigenpräsentierenden Zellen prozessiert wird. Eine überschießende Aktivierung zytotoxischer CD8+-T-Zellen löst dann die Dermatitis aus. Die Identifizierung des auslösenden Allergens gelingt mit dem Epikutantest.

Unerwünschte Medikamentenwirkungen

Nur die wenigsten Medikamente unerwünschte Medikamentenwirkungen:s. unter ArzneimittelwirkungenArzneimittelwirkungen:unerwünschtehaben ausschließlich vorteilhafte Wirkungen auf den Körper. Zwischen 15 und 30 % der hospitalisierten Patienten erleben unerwünschte Medikamentenwirkungen. Etwa 7 % aller Todesfälle in Deutschland stehen in kausalem Zusammenhang mit einer Arzneimitteleinnahme. Unerwünschte Arzneiwirkungen betreffen dabei vor allem ältere Patienten: Die über 60-Jährigen verbrauchen in Deutschland 54 % der verordneten Medikamente; im Schnitt wird jeder einzelne über 60-Jährige mit mehr als 3 Medikamenten dauerhaft behandelt. Da oft jeder Facharzt die für sein Organ als notwendig erachteten Medikamente anordnet, nehmen nicht wenige ältere Patienten täglich 10–15 verschiedene Medikamente ein – und das bei oft eingeschränkter Stoffwechsel- und Nierenfunktion.
Nur eine Minderzahl der unerwünschten Medikamentenwirkungen ist immunologisch vermittelt.
  • Für etwa 80 % der unerwünschten Wirkungen sind die bekannten pharmakologischen Wirkungen des Medikaments verantwortlich: Nebenwirkungen (z. B. Durchfall durch Gabe von Antibiotika), toxische Wirkungen (klinische Erscheinungen bei Überdosierung) sowie Wechselwirkungen.

  • Etwa 20 % der unerwünschten Wirkungen beruhen nicht auf den pharmakologischen Wirkungen des Medikaments.

Man unterscheidet:
    • idiosynkratische (pseudoallergische) Reaktionen idiosynkratische (pseudoallergische) Reaktionen:arzneimittelbedingtepseudoallergische Reaktionen:arzneimittelbedingte(4.3.1): Sammelbegriff für nicht allergisch vermittelte unerwünschte Medikamentenreaktionen. Ein Teil dieser Reaktionen ist auf eine nicht-IgE-vermittelte Histaminausschüttung zurückzuführen (Beispiel: durch Morphium ausgelöste Mastzelldegranulation, Reaktionen auf Röntgenkontrastmittel oder Dextran). Einem anderen Teil liegt eine genetisch determinierte Empfindlichkeit zugrunde (Beispiel: durch Sulfonamide induzierte Hämolyse bei gleichzeitigem G-6-P-Dehydrogenase-Mangel 3.3.5).

    • Arzneimittelallergie: Arzneimittelallergieallergische Erkrankungen:arzneimittelinduzierteallergisch vermittelte, weitgehend dosisunabhängige unerwartete Medikamentenreaktion (Beispiel: Anaphylaxie nach Penicillin-Gabe). Neben den zumeist vorliegenden Typ-I-Reaktionen können auch Typ-III- oder Typ-IV-Reaktionen eine Rolle spielen. Eine Sonderform ist die medikamentös induzierte Autoimmunreaktion (s. u.).

Arzneimittelallergie
Schätzungsweise 6 % aller ArzneimittelallergieMedikamentenverordnungen werden von allergischen Nebenwirkungen begleitet. Die häufigste Manifestation ist die Hautreaktion, die bedrohlichste ist die Anaphylaxie.

MERKE

Bei Reexposition im Rahmen einer Penicillin-Penicillin-AllergieAllergie entwickelten 11,5 % einen anaphylaktischen Schock, 2 % mit letalem Ausgang.

Anaphylaxie:arzneimittelbedingteDie Arzneimittelallergie setzt eine Sensibilisierung voraus, d. h., sie tritt erst nach wiederholter Medikamentengabe (selten auch bei lang dauernder Erstexposition, z. B. Dauerinfusion) auf. Manche Individuen sind gegen mehrere Medikamente derselben Substanzklasse allergisch, dies ist durch teilweise identische antigene Determinanten bedingt. Allergien können gegen praktisch jedes Medikament auftreten, die häufigsten Medikamente sind im Kasten Allergene Arzneimittel zusammengefasst.

GUT ZU WISSEN

Allergene Arzneimittel

Häufiger für allergene Arzneimittelallergische Arzneimittel:allergeneReaktionen verantwortlich sind:
  • Antibiotika: vor allem -Lactam-Antibiotika, Sulfonamide, Nitrofurantoin

  • Tuberkulostatika

  • Antimalariamittel

  • ASS und andere NSAR

  • Antikonvulsiva, Neuroleptika

  • Sulfonylharnstoffe

  • Röntgenkontrastmittel

  • Thyreostatika

  • Antiseren und Impfstoffe

  • andere: z. B. Griseofulvin, Streptokinase, Hydralazin, Methyldopa, Quinidin, Procainamid, Gold, Allopurinol, Penicillamin.

Klinik
Arzneimittelallergien können sich anArzneimittelallergie:Klinik praktisch allen Organen abspielen; zahlenmäßig im Vordergrund stehen die Hautreaktionen. Eine Übersicht gibt der Kasten Häufigere Manifestationen der Arzneimittelallergie.
  • Haut: je nach Reaktionstyp erythematöse, urtikarielle, ekzematöse oder makulopapulöse Effloreszenzen (Abb. 4.14 und Abb. 4.15)

  • systemische Manifestationen: Arzneimittelfieber, ArzneimittelfieberSerumkrankheit (Serumkrankheit:ArzneimittelallergieLymphadenopathie, Myalgien, Arthralgien, Fieber, Nephritis, Neuritis und Dermatitis); anaphylaktische Reaktion

  • organbezogene ManifestationenArzneimittelallergie:Manifestationen: z. B. Thrombozytopenie Thrombozytopenie:Arzneimittelallergieoder andere Zytopenien des hämatologischen Systems, interstitielle Pneumonitis, interstitielle Nephritis.

GUT ZU WISSEN

Häufigere Manifestationen der Arzneimittelallergie

  • anaphylaktischer anaphylaktischer Schock:ArzneimittelallergieSchockSchock:anaphylaktischer (Typ-I-Reaktion):Typ-I-Reaktion:Arzneimittelallergie vor allem durch Penicilline, andere -Lactam-Antibiotika, Allergenextrakte (etwa bei der Hyposensibilisierung), artfremde Seren (etwa bei der Therapie von Schlangenbissen), Lokalanästhetika

  • Arzneimittelallergie:AngioödemAngioödem:ArzneimittelallergieAngioödem und Urtikaria:ArzneimittelallergieArzneimittelallergie:UrtikariaUrtikaria (meist Typ-I-Reaktion): Aspirin und andere NSAR, ACE-Hemmer

  • Serumkrankheit:ArzneimittelallergieArzneimittelallergie:SerumkrankheitSerumkrankheit (4.3.1, meist Typ-III-Reaktion): Penicilline und andere -Lactam-Antibiotika, Sulfonamide, Thyreostatika, Dextrane, Thiazide, Streptomycin

  • hämatologische ManifestationenArzneimittelallergie:Manifestationen: Hier können Immunkomplexreaktionen, Hämagglutination oder Autoantikörper eine Rolle spielen.

    • Thrombozytopenie:ArzneimittelallergieThrombozytopenie: z. B. nach Rifampicin, Heparin, Thiaziden, Chinidin

    • Leukopenie:ArzneimittelallergieLeukopenie bzw. Agranulozytose: z. B. nach Thyreostatika, Metamizol, Goldsalzen

    • immunhämolytische immunhämolytische Anämie:ArzneimittelallergieAnämienAnämie:immunhämolytische: z. B. durch Penicillin, Cisplatin, Quinidin, Chlorpromazin, Phenothiazine.

Pathophysiologie
Obwohl sich manche der durch Arzneimittelallergie:PathophysiologieMedikamente bedingten immunologischen Entgleisungen in das von Coombs und Gell entwickelte Schema eingliedern lassen (z. B. IgE-vermittelte Anaphylaxie bei -Lactam-Antibiotika, <03B2>-Lactam-Antibiotika:ArzneimittelallergieSerumkrankheit Serumkrankheit:Arzneimittelallergiebei Allopurinol), sind bei vielen medikamenteninduzierten Reaktionen komplexe immunologische Mechanismen am Werke, die aus dem Rahmen der klassischen Reaktionsformen fallen. Hierzu gehören z. B. das Stevens-Johnson-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom:Arzneimittelallergiedas Lyell-Syndrom Lyell-Syndrom:Arzneimittelallergieund das bei manchen Antiepileptika gesehene Hypersensitivitätssyndrom Hypersensitivitätsreaktionen:Arzneimittelallergiesowie das ArzneimittelfieberMedikamentenfieber.
Autoimmunreaktion durch Medikamente
Medikamentenfieber s. ArzneimittelfiberEinige Arzneimittel können eine Autoantikörperbildung Autoantikörperbildung:ArzneimittelArzneimittel:Autoantikörperbildungoder Autoimmunerkrankung Autoimmunerkrankungen:arzneimittelinduziertehervorrufen. Ursächlich diskutiert wird die Bindung an HLA-Rezeptoren, die hierdurch als Antigene erkannt werden und die Antikörperbildung hervorrufen. Häufig bleibt die Autoantikörperbildung asymptomatisch; klinisch relevante Beispiele sind in Tab. 4.9 zusammengefasst.
Diagnostisches Vorgehen
Der wichtigste Baustein der Diagnose ist die Arzneimittelallergie:DiagnoseAnamnese. Sie kann den zeitlichen Zusammenhang mit einer Medikamenteneinnahme aufdecken. Frühere Medikamentenreaktionen verdichten den Verdacht. Sichern lässt sich die Allergie durch Hauttestung (4.3.2) oder durch serologische Verfahren (RAST-Test, Coombs-Test bei Typ-II-Reaktion).
Therapie
Bei Verdacht auf Arzneimittelallergie Arzneimittelallergie:Therapiemuss das Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Die weitere Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der allergischen Reaktion (Arzneimittelwirkungen:unerwünschteallergische Erkrankungen:von-bis Tab. 4.7).

Transfusionsmedizin

Die Übertragung Transfusionsmedizin:von-bisvitaler, jedoch nicht teilungsfähiger Blutzellen auf ein anderes Individuum wird als Transfusion bezeichnet, auch die Übertragung von Plasmakomponenten zählt hierzu. Eine immunologische Reaktion kann durch zwischen Spender und Empfänger differierende Oberflächenantigene ausgelöst werden. Daneben bestehen jedoch z. T. auch schwerwiegende nichtimmunologische Transfusionsrisiken, vor allem durch Infektionen und Volumenüberladung.

CAVE!

Trotz aller Sicherheitsvorkehrungen treten etwa bei der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten noch immer 43 schwerwiegende Reaktionen pro 100.000 Transfusionen auf.

Leider sind die Indikationen zur Blutübertragung nur unzureichend wissenschaftlich evaluiert. Wegen der im Gegensatz dazu recht gut bekannten Risiken sollten Transfusionsprodukte so restriktiv wie möglich verabreicht werden.

Risiken einer Transfusion

Infektion
Das Infektionsrisiko Transfusion:InfektionsrisikoInfektionen:transfusionsbedingtedurch Gabe von Blutprodukten ist zwar nicht hoch, wird jedoch oft unterschätzt. Zwar ist eine Testung des Spenders auf viele Erreger vorgeschrieben (Kasten Testung von Blutspendern), die Antikörpertestung versagt jedoch in der sog. diagnostischen Lücke nach frischer Infektion, wo es noch nicht zu einer Antikörperbildung gekommen ist.
Bei Plasmaprodukten wie therapeutischem Plasma oder Gerinnungsfaktorenkonzentraten werden Plasmabestandteile von vielen Spendern vermischt (gepoolt), was das Infektionsrisiko erhöht. Durch Pasteurisierung bei 60 C und Viruselimination, z. B. durch Äthanol-Präzipitation, konnte das Infektionsrisiko von Plasmaprodukten deutlich gesenkt werden.
Das Restrisiko einer Transfusion für die Übertragung einer HIV-InfektionHIV-Infektion:Übertragung Transfusion:HIV-Infektion, Übertragungbeträgt 1/1.000.000, für Hepatitis B 1/50.000, Hepatitis C 1/1.000.000.

GUT ZU WISSEN

Testung von Blutspendern

  • Obligat: Anti-HIV-1, -2; HIV-1-Genom, Transfusion:Blutspender, TestungBlutspender:Testung vor TransfusionHepatitis-B-Antigen (HBs) und -Antikörper (Anti-Hbc), Hepatitis-C-Antikörper und HCV-Genom, TPHA-Test gegen Syphilis

  • Fakultativ: Zusätzlich wird gegen viele andere Erreger, z. B. Zytomegalie, getestet (das Zytomegalievirus ist fast nur für immungeschwächte Patienten gefährlich).

Bakterielle Kontamination
Eine, wenn auch geringe, Gefahr Transfusion:bakterielle Kontaminationstellt die bakterielle Besiedlung von Blutprodukten dar; sie dürfen deshalb nur über definierte Zeitabstände gelagert werden, um eine exponentielle Vermehrung und damit klinisch relevante Kontamination Erythrozytenkonzentrate:bakterielle Kontaminationzu verhindern.
  • Erythrozytenprodukte werden bei 4 C gelagert; die hierbei wachsenden Organismen sind selten invasiv, können jedoch Endotoxine bilden.

  • Ein erhöhtes Risiko geht dagegen von den bei Raumtemperatur gelagerten Thrombozytenpräparaten Thrombozytenkonzentrate:bakterielle Kontaminationaus: Hier kann es zur Übertragung invasiver Organismen kommen.

Bei Übertragung kontaminierter Konserven können fieberhafte Reaktionen bis hin zum Schock auftreten.
Immunologische Transfusionsrisiken
Tödliche Transfusionszwischenfälle Transfusionsrisiken:immunologischeimmunologische Transfusionsrisikenentstehen in der Regel durch Organisationsfehler (Konservenverwechslung, Patientenverwechslung) und sind durch konsequente Beachtung der Transfusionsrichtlinien zu vermeiden.
Transfusionsreaktionen
Diese sind entweder durch TransfusionsreaktionenInkompatibilität oder durch Alloimmunisierung bedingt und werden unter 4.4.4 besprochen.
Sensibilisierung
Eine besondere Form des immunologischen Transfusionsrisikos ist die Zufuhr von vitalen Fremdlymphozyten, welche bei späteren Transplantationen eine Abstoßungsreaktion hervorrufen können: Die in Konserven enthaltenen Lymphozyten und Monozyten führen zur Sensibilisierung Sensibilisierung:Transfusiondes Transfusion:SensibilisierungEmpfängers gegenüber den Spender-HLA-Antigenen (4.4.5). Dieses Risiko kann durch die Verwendung leukozytenarmer Präparate vermindert werden.
Graft-versus-Host-Reaktion
Bei extrem immunsupprimierten Patienten Transfusion:Graft-versus-Host-ReaktionGraft-versus-Host-Disease (GvHD):Transfusionbesteht die Gefahr, dass Spenderlymphozyten im Empfänger anwachsen (Engraftment) Engraftment:Graft-versus-Host-Reaktionund damit eine Graft-versus-Host-Reaktion (GvH; 4.5) auslösen. Dieses Risiko kann nur durch Bestrahlung der Konserven verhindert werden, bei der die Leukozyten abgetötet werden.
Eisenüberladung
Bei häufig mit Blutzellen transfundierten Patienten (nach etwa > 20 Transfusionen) kommt es zur Überladung mit Eisen. Transfusion:EisenüberladungEisenüberladung:TransfusionDieses lagert sich zunächst im retikuloendothelialen System ab, kann jedoch später in allen möglichen Geweben auftauchen und Zellfunktionsstörungen auslösen (Diabetes mellitus, Leberzirrhose, Kardiomyopathie). Transfusionen eines solchen Ausmaßes sind in der Regel nur bei Hämoglobinopathien nötig (3.3.5).
Volumenüberladung
Transfusionen werden oft bei Volumenüberladung:TransfusionTransfusion:VolumenüberladungTransfusion:Risikovermeidungbereits schwerkranken Patienten erforderlich. Hier ist das Risiko der Volumenüberladung mit nachfolgendem Lungenödem, ARDS (5.8) und Herzinfarkt besonders groß.
Vermeidung von Transfusionsrisiken
Schädigungen durch Transfusionen können durch die folgenden Strategien reduziert werden:
  • Verbesserung der Transfusionssicherheit durch erweitertes mikrobielles Screening, rigorose Spenderauswahl und standardisierte Organisationsabläufe.

  • Vermeidung von Patientenverwechslungen (Blutgruppe, Kreuzprobe)

  • Vermeidung von Fremdtransfusionen: Dies kann vor allem durch eine korrekte Indikationsstellung erreicht werden sowie durch Alternativstrategien (Eigenblutspende vor elektiven Operationen, Gabe von Erythropoetin z. B. bei Niereninsuffizienz).

  • Verbesserung der Transfusionssicherheit durch erweitertes mikrobielles Screening, rigorose Spenderauswahl und standardisierte Organisationsabläufe.

Untersuchungsumfang

Vor einer Transfusion Transfusion:Untersuchungsumfangvon zellulären Blutbestandteilen ist die Bestimmung der AB0-Blutgruppen-Merkmale und des Rhesus-Merkmals D notwendig, um die Verträglichkeit zu sichern (Tab. 4.10). Idealerweise sollten Spender und Empfänger dieselbe Blutgruppe besitzen; bestimmte Blutgruppen sind jedoch kompatibel, sodass auch andere Kombinationen vertretbar sind (Tab. 4.11). Thrombozytentransfusionen sollten in der Regel AB0-kompatibel sein.

CAVE!

Ein rhesusnegativer Empfänger sollte nur rhesusnegatives Blut bekommen, da es sonst zur Sensibilisierung und damit Antikörperbildung kommt; ein Rhesuspositiver kann auch rhesusnegatives Blut bekommen.

Die notwendigen Voruntersuchungen vor einer Transfusion von Erythrozytenprodukten Erythrozytenkonzentrate:Voruntersuchunensind:
  • Blutgruppenuntersuchungen

  • Antikörpersuchtest

  • Verträglichkeitsprobe

  • Bedside-Test.

Blutgruppenbestimmung
Die wichtigste Voraussetzung für die Gabe von Erythrozytentransfusion:BlutgruppenbestimmungBlutgruppenbestimmung:ErytrozytentransfusionErythrozyten ist die Übereinstimmung der Blutgruppen (AB0 und Rhesusfaktor D) AB0-Systemzwischen Spender und Empfänger. Ein Blutgruppe-A-Rhesuspositiver besitzt ohne vorangehende Sensibilisierung Antikörper gegen B, ein B-Rhesuspositiver solche gegen A und ein 0-Positiver solche gegen A und B; ein AB-Positiver besitzt keine Blutgruppenantikörper, da sie die eigenen Erythrozyten agglutinieren und hämolysieren würden.

MERKE

Daher ist der AB-Rhesuspositive ein Universalempfänger, der 0-Rhesusnegative der Universalspender.

Das Rhesus-System besteht aus Rhesus-Systemmehreren Antigenen (C, D, E u. a.), von denen jedoch nur das D-Antigen eine entscheidende immunogene Wirkung hat. Das Rhesus-System löst im Gegensatz zum AB0-System keine natürliche Antikörperbildung aus. Bei inkompatibler Fremdübertragung (z. B. durch den Fetus während der Geburt) kann es jedoch zur Sensibilisierung und damit zur Antikörperbildung kommen.
Antikörpersuchtest
Der Antikörpersuchtest Transfusion:AntikörpersuchtestAntikörpersuchtest:Transfusionist Bestandteil der Blutgruppenbestimmung. Durch diesen Test werden Antikörper gegen weitere Antigene nachgewiesen. Im indirekten Coombs-Test wird das Serum des Empfängers mit verschiedenen Testerythrozytenpräparationen vermischt (Kasten Direkter und indirekter Coombs-Test). Die Agglutination beweist das Vorhandensein von opsonierenden Antikörpern gegen das jeweilige Testantigen. Sind im getesteten Blut Antikörper gegen Rhesus-Merkmale, Kell-, Duffy-, Kidd- oder Lewis-Antigen vorhanden, dürfen die Erythrozyten der Konserve das jeweilige Antigen nicht aufweisen.

GUT ZU WISSEN

Direkter und indirekter Coombs-Test

Der Coombs-Coombs-Test:indirekterCoombs-Test:direkterTestTransfusion:Coombs-Test dient zum Nachweis von gegen Erythrozyten gerichteten Antikörpern (Abb. 4.16):
  • Der indirekte Coombs-Test weist nichtgebundene erythrozytäre Antikörper im Serum nach. Der Nachweis erfolgt mit Kaninchenerythrozyten, die mit humanem Immunglobulin reagieren (2. Testschritt). Die Verträglichkeitsprobe und der Antikörpersuchtest (s. u.) vor Transfusionen sind Beispiele für den indirekten Coombs-Test.

  • Der direkte Coombs-Test weist antikörperbeladene Erythrozyten nach, d. h., die Erythrozyten besitzen Oberflächenantigene, die bereits von spezifischen Antikörpern besetzt sind. Die Antikörperbindung auf Erythrozyten muss nicht zwangsläufig zur Hämolyse führen (diese tritt z. T. nur nach Komplementbindung ein). Der direkte Coombs-Test kommt z. B. beim Verdacht auf autoimmunhämolytische Anämien zum Einsatz.

Verträglichkeitsprobe
Hämolyse oder Agglutinationsphänomene Transfusion:Verträglichkeitsprobedeuten auf eine Unverträglichkeit hin.
AB0-Identitätstest (Bedside-Test)
Unmittelbar vor der Transfusion Transfusion:AB0-IdentitätstestAB0-Identitätstest:Transfusionwird der Bedside-Test Bedside-Test:Transfusionvom Transfusion:Bedside-Testtransfundierenden Arzt am Krankenbett als letzter Sicherheits-Check durchgeführt: Mittels Antisera gegen A und B wird die Blutgruppe des Empfängers erneut überprüft, um Verwechslungen auszuschließen.

Transfundierte Präparate

Bei Transfusionen von zellulären Blutprodukten handelt es sich streng genommen um Gewebetransplantationen. Da die Einbringung von Fremdgewebe in einen Organismus keine Fehler verzeiht (4.4.4), sind die Kenntnis der Herkunft (Abb. 4.17) und Aufbereitung von Blutprodukten von entscheidender Bedeutung.
Blutkomponenten
Hierzu zählen Blutprodukte wie Transfusion:BlutkomponentenBlutkomponenten:TransfusionErythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate, Granulozytenkonzentrate und therapeutisches Plasma.
Erythrozytenkonzentrat
Bestandteile
  • Leukozytenarmes ErythrozytenkonzentratErythrozytenkonzentrate:Bestandteile:leukozytenarmes ErythrozytenkonzentratErythrozytenkonzentrate:leukozytenarme Transfusion:ErythrozytenkonzentrateDurch zusätzliche Filterungsverfahren kann der Bestandteil an Leukozyten und Thrombozyten weiter vermindert werden. Bei chronisch transfusionspflichtigen Patienten oder bei Transplantationskandidaten ist die Transfusion leukozytenarmer Konzentrate wichtig, um eine Sensibilisierung (z. B. gegen HLA-Antigene auf Leukozyten oder gegen Thrombozytenantigene) zu verhindern.

  • Gewaschenes Erythrozytenkonzentrat: Erythrozytenkonzentrate:gewascheneMehrmaliges Waschen verringert die Menge an transfundiertem Fremdplasma und den darin enthaltenen Antikörpern.

  • Bestrahltes Erythrozytenkonzentrat: Erythrozytenkonzentrate:bestrahlteDurch Bestrahlung können die nach Dichtezentrifugation noch verbliebenen Leukozyten zerstört werden, was die Gefahr der über transfundierte T-Zellen vermittelten Graft-versus-Host-Reaktion reduziert.

Indikation
Die Indikationen für eine Erythrozytenkonzentratgabe Erythrozytenkonzentrate:Indikationensind vor allem die symptomatische Anämie sowie ein akuter Blutverlust von über 15 % des zirkulierenden Blutvolumens bzw. ein geringergradiger Blutverlust mit Zeichen einer inadäquaten Sauerstoffversorgung. Ob eine besondere Form des Erythrozytenkonzentrates indiziert ist, hängt von der Erkrankung des Patienten ab (Kasten Indikationen für spezielle Erythrozytenkonzentrate).

Praxisbezug

Indikationen für spezielle Erythrozytenkonzentrate

  • leukozytenarme Erythrozytenkonzentrate: vor geplanten Transplantationen (4.5) sowie bei chronischem Transfusionsbedarf (zur Verhinderung von Transfusionsreaktionen)

  • bestrahlte Erythrozytenkonzentrate: z. B. für Empfänger von Stammzelltransplantationen, bei angeborenen Immundefekt-Syndromen, Morbus Hodgkin, intrauterinen Transfusionen

  • gewaschene Erythrozytenkonzentrate: selten indiziert, z. B. bei IgA-Mangel oder nach anaphylaktischen Transfusionsreaktionen

CAVE!

Bei schwerem IgA-Mangel könnte die Zufuhr schon geringer Mengen von IgA eine überschießende Antikörperbildung gegen IgA auslösen, weshalb gewaschene Konzentrate ohne Fremdplasma sicherer sind.

Thrombozytenkonzentrat
Bestandteile und Gewinnung
Einfach-Thrombozytenkonzentrat Einfach-Thrombozytenkonzentratwird Transfusion:ThrombozytenkonzentrateThrombozytenkonzentrateThrombozytenkonzentrate:TransfusionThrombozytenkonzentrate:Bestandteile/GewinnungausThrombozytenkonzentrate:Indikation einer AB0-kompatiblen Blutspende durch Dichtezentrifugation und Filtration gewonnen, wobei 4–6 Konzentrate (von jeweils etwa 50 ml) zur signifikanten Steigerung der Thrombozytenzahl benötigt werden. Größere Thrombozytenmengen können als Zellseparator-Thrombozytenkonzentrat inZellseparator-Thrombozytenkonzentrat 200 ml Plasma gegeben werden. Dem Spender wird durch eine Kanüle Vollblut entnommen, dieses wird zentrifugiert und alle Blutbestandteile, außer den Thrombozyten, werden wieder rücktransfundiert. So können größere Thrombozytenmengen entnommen werden; ein Pheresekonzentrat reicht zur Thrombozytensteigerung um ca. 30 109/l (30.000/l). Bei diesem Verfahren können evtl. auch HLA-kompatible Thrombozyten selektiert werden, was jedoch aufwendig und teuer ist. Notwendig sind solche HLA-kompatiblen Präparate bei chronischer Substitution, bei sensibilisiertem Empfänger oder vor Transplantation zur Verhinderung einer HLA-Sensibilisierung.
Indikation
Thrombozytenkonzentrate sind bei manifester thrombozytopeniebedingter Blutungsneigung oder Thrombozytenzahlen unter 20 109/l (10.000/l) indiziert, z. B. bei toxischer Knochenmarkschädigung oder massivem Blutungsverlust. Bei Leukämieformen mit Verdrängung der Thrombopoese sowie bei Immunthrombozytopenie muss evtl. chronisch substituiert werden (und dann stets HLA-kompatibel). Der Erfolg ist jedoch oft durch die Bildung antithrombozytärer Antikörper begrenzt, welche selbst bei HLA-kompatibler Transfusion auftreten können.
Plasmaprodukte
Therapeutisches Plasma
Bestandteile
Eine Konserve PlasmaproduktePlasmaprodukte:BestandteileausPlasmaprodukte:Transfusion Transfusion:Plasmaproduktegefrorenem Frischplasma besteht aus ca. 280 ml Plasma mit physiologischer Konzentration an Gerinnungsfaktoren Gerinnungsfaktoren:Plasmaund Plasma:GerinnungsfaktorenPlasmaproteinen. Im Gegensatz zu Plasmaproteineden Gerinnungskonzentraten (PPSB) beinhaltet Plasma ausreichende Mengen an Antithrombin. Plasmaprodukte:AntithrombinAntithrombin:PlasmaproduktePlasma ist bis zu 3 Jahre haltbar; auf AB0-Kompatibilität ist zu achten (Tab. 4.11).
Indikation
Die Indikation ist der klinisch relevante Abfall von Plasmaprodukte:IndikationGerinnungsfaktoren, z. B. nach Massentransfusion, bei Leberinsuffizienz oder Verbrauchskoagulopathie.

MERKE

Der Einsatz von Plasma als Volumenersatzmittel ist nicht gerechtfertigt (zu teuer, zu viele unerwünschte Wirkungen).

Kryopräzipitat
Wird Plasma Plasma:KryopräzipitatKryopräzipitat:Plasmastehen gelassen, präzipitiert eine Lösung aus Fibrinogen, Faktor VIII und Von-FibrinogenWillebrand-Faktor. Dieses von-Willebrand-FaktorProdukt (Kryopräzipitat) wird manchmal zur zusätzlichen Fibrinogensubstitution bei Verbrauchskoagulopathie Verbrauchskoagulopathie:FibrinogensubstitutionFibrinogensubstitution:Verbrauchskoagulopathiegegeben.
Gerinnungsfaktorenkonzentrat (PPSB)
Bestandteile
Angereicherte Transfusion:GerinnungsfaktorenkonzentratPPSBGerinnungsfaktorenkonzentrat:TransfusionGerinnungsfaktoren. PPSB steht für Prothrombin (Faktor II), Prothrombin (Faktor II)Faktor II (Prothrombin)Prokonvertin (Faktor VII), Prokonvertin (Faktor VII)Faktor II (Prokonvertin)Stuart-Faktor (X), Stuart-Faktor (Faktor X),Faktor X (Stuart-Faktor)antihämophiler Faktor B (IX). Faktor IX (antihämophiler Faktor)antihämophiler Faktor B (Faktor IX).Diese Faktoren werden auch als Prothrombinkomplex Prothrombinkomplexzusammengefasst. Eine Blutgruppenübereinstimmung zwischen Spender und Empfänger ist nicht notwendig.
Indikation
PPSB kommt bei Verbrauchskoagulopathie Verbrauchskoagulopathie:PPSBund PPSB:Verbrauchskoagulopathiesekundärem Gerinnungsfaktormangel zum Einsatz (z. B. bei Cumarin-Überdosierung, Malabsorption, akuter Hepatitis, Leberzirrhose).
Faktor VIII/Faktor IX
Substitution Faktor VIIIbeiFaktor IX (antihämophiler Faktor) angeborenem Faktor-VIII-Mangel (Hämophilie A) Hämophilie A:Faktor-VIII-SubstitutionFaktor-VIII-Mangeloder Faktor-IX-Mangel (Hämophilie B,Hämophilie B:Faktor-IX-Substitution 3.7.5). Es handelt sich um gepoolte Gerinnungsfaktoren von diversen Spendern. Bei der heute üblichen Hochreinigung sind die Faktorenpräparate fast ohne Begleitsubstanzen und das Infektionsrisiko ist gering.

Transfusionsreaktionen

Die möglichen immunologischen Folgen von TransfusionsreaktionenBluttransfusionen werden in zwei Kategorien eingeteilt:
  • Inkompatibilität (Transfusionsreaktionen:InkompatibilitätInkompatibilität:TransfusionsreaktionenBlutunverträglichkeit): Unverträglichkeit von Blutbestandteilen, die ohne vorangegangene Sensibilisierung zu einer immunologischen Reaktion führt, da die Antikörper bereits bei jedem Menschen im Serum zirkulieren (AB0- und Rhesus-Inkompatibilität). Es kommt zur schweren hämolytischen Reaktion; sie treten bei 2,4 von 100.000 Transfusionen auf.

  • Alloimmunisierung (Transfusionsreaktionen:AlloimmunisierungAlloimmunisierung:TransfusionsreaktionenBlutallergie): meist harmlose BlutallergieTransfusionsreaktion durch Antikörper des Empfängers gegen HLA-Antigene der mit transfundierten Leukozyten und Thrombozyten, gegen transfundierte Minor-Antigene der Erythrozyten oder gegen Plasmaeiweiße.

  • Allergische Reaktionen Transfusionsreaktionen:allergischeallergische Reaktionen:Transfusionsreaktionenbei Transfusionen treten in den folgenden Formen auf:

    • Hämolytische Reaktionen Transfusion:hämolytische Reaktionenhämolytische Reaktionen:Transfusiondurch Antikörper gegen Minor-Blutgruppen-Antigene: Minor-Blutgruppen-AntigeneBei Major-Blutgruppen-Antigenejeder Transfusion besteht das Risiko der Sensibilisierung, da normalerweise Spender und Empfänger nur hinsichtlich ihrer A-, B- und D(Rhesus)-Antigene (Major-Antigene) ausgetestet und in Deckung gebracht werden. Der Empfänger kann sich also gegen die Minor-Antigene sensibilisieren, am häufigsten gegen Lewis-Antigene. Die auf diesem Weg entstehenden Hämolysen sind mild und treten oft verzögert auf (Sensibilisierung und Folgereaktion können im Rahmen ein und derselben Transfusion stattfinden).

    • Allergische Reaktionen gegen Leukozyten- oder Thrombozyten-Antigene sind meist mild und begrenzt; sie können durch Leukozytenfilter weitgehend verhindert werden.

    • Anaphylaktische Reaktionen Transfusionsreaktionen:anaphylaktischeanaphylaktische Reaktionen:Transfusionsreaktionengegen Plasmaeiweiße sind selten, aber dann oft schwerwiegend (z. B. bei Patienten mit IgA-Mangel, 4.1).

Die Häufigkeit einer gravierenden oder letalen Transfusionsreaktion wird auf etwa 1/50.000 geschätzt. Sie ist fast immer durch eine nichtkompatible AB0-Transfusion oder die Gabe von rhesuspositivem Blut an einen rhesusnegativen Empfänger bedingt, was zu einer Sensibilisierung und damit Antikörperbildung mit nachfolgender intravasaler Hämolyse und Verbrauchskoagulopathie führen kann.
Klinik
Die klinischen Manifestationen der Transfusionsreaktionen:KlinikImmunreaktion hängen von der Art der Transfusionsreaktion ab:
  • Größere Hämolysereaktionen führen zu Transfusionsreaktionen:HämolyseHämolyse:TransfusionsreaktionenFieber, Schüttelfrost, Hämoglobinurie und Kopfweh. Es folgen Dyspnoe und Kreislaufkollaps. In schwerwiegenden Fällen treten eine disseminierte intravasale Koagulopathie und akutes Nierenversagen hinzu.

  • Kleinere Hämolysereaktionen verlaufen oft unbemerkt oder führen zu einem moderaten, verzögerten Hämoglobinabfall sowie Fieber oder Gelbsucht; die Symptome treten oft erst 3–21 Tage nach Transfusion auf.

  • Allergische Reaktionen Transfusionsreaktionen:allergischeallergische Reaktionen:Transfusionsreaktionengegen Thrombozyten und Leukozyten: Die betroffenen Patienten klagen über Fieber (Kasten Fieber bei Transfusionsreaktionen) und Schüttelfrost. Selten treten Dyspnoe und pulmonale Infiltrate auf.

  • Anaphylaktische Reaktionen Transfusionsreaktionen:anaphylaktischeanaphylaktische Reaktionen:Transfusionsreaktionenzeigen sich durch eine akute Urtikaria und Bronchospasmus.

GUT ZU WISSEN

Fieber bei Transfusionsreaktionen

Fieber bei Transfusionsreaktionen:FieberTransfusionsreaktionen:DiagnoseFieber:TransfusionsreaktionenTransfusionsreaktionen ist meist harmlos, kann jedoch hinweisen auf
  • inkompatible Transfusion

  • Alloimmunisierung (Hypersensitivitätsreaktion)

  • kontaminierte Blutkonserve

  • inkompatible Transfusion

  • Alloimmunisierung (Hypersensitivitätsreaktion)

Tritt während der Transfusion Fieber auf, so sollten die Transfusion gestoppt, die Spender- und Empfängerkompatibilität retrospektiv überprüft werden und die Konserve mikrobiologisch untersucht werden. Therapie Text.
Diagnostisches Vorgehen
Bei Verdacht auf eine Transfusionsreaktion sind die folgenden Zeichen zu prüfen:
  • kardiovaskulärer Status und Nierenfunktion: Vitalzeichen, Kreatinin, Urinproduktion

  • Zeichen der Hämolyse: Abfall des Haptoglobins, Anstieg von LDH und evtl. freiem Hb, erhöhtes Bilirubin

  • Zeichen der Verbrauchskoagulopathie: Verbrauchskoagulopathie:TransfusionsreaktionenTransfusionsreaktionen:VerbrauchskoagulopathieThrombozyten- und Fibrinogenabfall, Auftreten von Schistozyten, Verlängerung von PT und PTT

  • Zeichen der Immunreaktion: Transfusionsreaktionen:ImmunreaktionImmunreaktion:TransfusionsreaktionenKugelzellen (Sphärozytose; diese ist durch eine gestörte Erythrozytenmembranfunktion nach Antikörperbindung bedingt); direkter Coombs-Test; gezielte Antikörpertestung von Patient und Blutkonserve.

Therapie
Die erste und wichtigste Transfusionsreaktionen:TherapieMaßnahme ist das Abstellen der Transfusion. Bei schwerer Reaktion sind die Patienten intensivmedizinisch zu überwachen, die Therapie entspricht der einer Anaphylaxie (Tab. 4.7). Die Behandlung der Koagulopathie ist in 3.7.5 beschrieben.

CAVE!

Blutkonserve bei einer Transfusionsreaktion nicht wegwerfen – sie wird auf möglicherweise übersehene Antikörper und bakterielle Kontamination getestet.

Inkompatibilität von Leukozyten und Thrombozyten

Thrombozyten Thrombozyten:InkompatibilitätLeukozyten:InkompatibilitätInkompatibilität:ThrombozytenInkompatibilität:Leukozytenbesitzen AB0-Antigene AB0-Antigene:Thrombozytenund HLA-Thrombozyten:AB0-AntigeneAntigene HLA-Antigene:Thrombozytender Thrombozyten:HLA-AntigeneKlasse I, Leukozyten zusätzlich Klasse-II-HLA-Antigene. Die in geringen Mengen in einem Erythrozytenkonzentrat verbleibenden Thrombozyten und Leukozyten können beim Spender eine HLA-Sensibilisierung hervorrufen. Dies kann bei wiederholten Transfusionen (insbesondere von Thrombozytenkonzentraten) zu zweierlei Problemen führen:
  • Vom Empfänger gebildete HLA-Antikörper mindern die Überlebenszeit der Thrombozyten.

  • Durch die HLA-Sensibilisierung ist das Risiko einer Abstoßungsreaktion nach evtl. geplanter Transplantation (z. B. von Knochenmarkstammzellen) erhöht.

Klinik
Klinisch verläuft die Reaktion meist inapparent. Die von Antikörpern besetzten Leukozyten und Thrombozyten werden in der Milz aus dem Blut entfernt. Transfusionen mit Blutplättchen bleiben jedoch ineffektiv; der gewünschte Anstieg der Thrombozytenzahl bleibt aus.
Eine seltene Reaktion ist die Posttransfusionspurpura (Posttransfusionspurpuragleichnamiger Kasten).

GUT ZU WISSEN

Posttransfusionspurpura

Seltene, etwa eine Woche nach Purpura:transfusionsbedingteTransfusion auftretende akute, schwere Thrombozytopenie. Meist sind Frauen mit vorausgegangener Sensibilisierung während Schwangerschaft oder Transfusionen betroffen.
  • Klinik: 2 Wochen anhaltende Thrombopenie, z. T. unter 20 109/l (20.000/l)

  • Therapie: selbstlimitierendes Geschehen. Thrombozytentransfusionen sind wirkungslos. Steroide vermindern die Blutungsneigung, führen aber nicht zum Anstieg der Plättchenzahl. Plasmapherese oder intravenöse Gabe von Transfusionsmedizin:von-bishoch dosiertem IgG kann bei Blutungsgefahr von Nutzen sein.

Transplantationsimmunologie

Transplantationsvoraussetzungen
Für eine erfolgreiche Transplantationsimmunologie:von-bisImmunologie:TransplantationenTransplantation müssen eine AB0-Kompatibilität Transplantation:AB0-KompatibilitätAB0-Kompatibilität:Transplantationund eine möglichst weitgehende Übereinstimmung der HLA-Antigene Transplantation:HLA-AntigeneHLA-Antigene:Transplantationzwischen Empfänger und Spender bestehen. Eine vollständige Übereinstimmung ist aufgrund der Vielzahl der HLA-Allele extrem selten (bei Nichtverwandten: 1/300.000).
Die auf allen kernhaltigen Körperzellen zu findenden MHC-Klasse-I-Moleküle Transplantation:MHC-Klasse-I-MoleküleMHC-Klasse-I-Moleküle:TransplantationMHC-Klasse-II-Moleküle:TransplantationTransplantation:MHC-Klasse-II-Moleküle(HLA-A, -B, -C) sind bezüglich einer möglichen Abstoßung weniger wichtig als die MHC-Klasse-II-Moleküle (HLA-D, insbesondere -DR). Daneben ist die quantitative Verteilung der HLA-Antigene auf der Zellmembran von Bedeutung: Parenchymatöse Organe (z. B. Niere, Leber) haben eine wesentlich höhere HLA-Antigen-Dichte; ihre Transplantation erfordert deshalb eine bessere Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger als die eines zellarmen Organs (z. B. Augenhornhaut).
Die verbesserten Transplantationsergebnisse der letzten Jahre sind auf die Weiterentwicklung der Immunsuppression zurückzuführen. Eine erfolgreiche Transplantation ist hierdurch auch bei HLA-Inkompatibilität möglich geworden.
Abstoßungsreaktionen
Durch die Transplantation Transplantation:AbstoßungsreaktionenAbstoßungsreaktionen:Transplantationvon Fremdorganen wird ein Teil der körpereigenen T-Lymphozyten durch die inkompatiblen HLA-Moleküle des Transplantats aktiviert. Dies erfolgt durch reguläre Prozessierung und Präsentation der HLA-Moleküle an die körpereigenen DTH-Zellen (4.3.1). Dadurch werden zwei immunologische Todesspiralen ausgelöst:
  • DTH-Zellen DTH-Lympozyten:AbstoßungsreaktionenAbstoßungsreaktionen:DTH-Zellensetzen Zytokine frei (z. B. IL-2, TNF- und Interferon-), welche weitere Effektorzellen des unspezifischen Immunsystems aktivieren mit der Folge einer Entzündungsreaktion (Typ-IV-Reaktion).

  • Das B-Zell-System B-Zellen:AbstoßungsreaktionenAbstoßungsreaktionen:hyperakuteAbstoßungsreaktionen:chronischeAbstoßungsreaktionen:B-Zell-SystemAbstoßungsreaktionen:akutewird zur Bildung von Anti-HLA-Antikörpern angeregt; diese binden sich an das Fremd-HLA, was wiederum das Komplementsystem aktiviert und so zur Lyse der Fremdzellen führt (Typ-II-Reaktion).

Die Abstoßungsreaktionen werden durch zytotoxische CD8+-T-ZellenCD8+-T-Zellen:zytotoxische, Abstoßungsreaktionen:CD8+-T-Zellen, zytotoxischeImmunglobuline Immunglobuline:AbstoßungsreaktionenAbstoßungsreaktionen:Immunglobulineund Komplement sowie weitere Mechanismen vermittelt (Tab. 4.12). Fehlende Übereinstimmung der HLA-DR-Antigene ist mit einer höheren Rate akuter Abstoßungen assoziiert, eine HLA-A- und HLA-B-Inkompatibilität führt eher zur Spätabstoßung.
Nach dem zeitlichen Auftreten wird eine Abstoßungsreaktion des Empfängers gegen das gespendete Organ unterteilt in:
  • hyperakute Abstoßung: Abstoßungsreaktionen:hyperakuteMinuten bis Tage nach Transplantation. Ursache sind schon vorhandene Antikörper bei Blutgruppeninkompatibilität oder eine im Rahmen von Bluttransfusionen stattgefundene Sensibilisierung gegen MHC-Klasse-I-Antigene des Spenders. Pathogenetisch kommt es zur Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen, welche wiederum das Komplementsystem aktivieren. Es kommt zur massenhaften Einwanderung von neutrophilen Granulozyten in das Transplantat; in den Kapillaren bilden sich Koagel, sodass das Organ nicht vaskularisiert werden kann. Das Transplantat nimmt seine Funktion nicht auf.

  • akute Abstoßung: Abstoßungsreaktionen:akutenormalerweise im ersten Jahr nach Transplantation. Eine Intensivierung der Immunsuppression ist notwendig, um das Transplantat zu retten. Pathogenetisch liegt eine zellvermittelte Überempfindlichkeitsreaktion zugrunde: Interferon- bewirkt im Transplantat eine verstärkte Expression von MHC-Antigenen. Bei nicht-vollständiger HLA-Übereinstimmung werden hierdurch zytotoxische CD8+-T-Zellen des Empfängers CD8+-T-Zellenaktiviert, die die Transplantatzellen vernichten.

  • chronische Abstoßung: Abstoßungsreaktionen:chronischeMonate bis Jahre nach Transplantation, selten früher. Diese schleichend verlaufende Abstoßung ist für die meisten Organverluste verantwortlich: 6–7 % der Transplantate gehen jährlich ab dem zweiten Jahr verloren (im ersten Jahr: 2–3 %). Der pathogenetische Mechanismus ist noch nicht genau geklärt. Es kommt zu persistierender perivaskulärer Entzündung und Arteriosklerose im Organ. Die chronische Abstoßung lässt sich oft nur schwer durch immunsuppressive Therapie beeinflussen.

Klinik
Klinisch machen sich alle Abstoßungsreaktionen durch Abstoßungsreaktionen:Klinikeine Funktionsverschlechterung des Transplantats sowie erhöhte Entzündungsparameter bemerkbar. Die organspezifischen Laborwerte sind erhöht, das Organ wird ödematös (z. B. sonographische Nierenvergrößerung). Klinisch unterscheiden sich die zeitlich unterschiedlichen Abstoßungsmechanismen nicht.
Graft-versus-Host-Disease (GvHD)
Eine Transplantationsreaktion des gespendeten Organs gegen den Empfängerorganismus ist möglich, wenn immunkompetente Zellen mit übertragen werden. Die immunologische Reaktion der mit transplantierten immunkompetenten Zellen gegen den Empfänger wird als Graft-versus-Host-Reaktion (Graft-versus-Host-Disease (GvHD)Graft-versus-Host-Disease (GvHD):AbstoßungsreaktionenAbstoßungsreaktionen:Graft-versus-Host-Reaktionengl.: graft versus host disease, GvHD) bezeichnet. Man unterscheidet eine akute von einer chronischen GvHD (Tab. 4.12).
Pathogenese
Prinzipiell werden bei Graft-versus-Host-Disease (GvHD):PathogeneseGraft-versus-Host-Disease (GvHD):Klinikjeder Transplantation Leukozyten mit übertragen, meist werden sie kurz nach der Transplantation vernichtet. Wird ein Transplantat mit einem hohen Gehalt an immunkompetenten Zellen (z. B. Transplantation von allogenen Stammzellen) in einen stark immunsupprimierten Empfänger eingepflanzt (z. B. bei Leukämie oder Knochenmarkaplasie bzw. -suppression), so können insbesondere T-Lymphozyten aus dem Transplantat ausgeschwemmt werden und die lymphatischen Gewebe des Empfängers infiltrieren. Die eingewanderten Lymphozyten werden nun durch das unterschiedliche HLA-Muster der Zellen des Empfängers stimuliert und können prinzipiell alle Organe und Zellen angreifen. Eine (allerdings noch unklare) Rolle bei der GvH-Reaktion wird nicht-MHC-restringierten /-Lymphozyten zugeschrieben.
Meist tritt die akute GvHD 1–4 Wochen nach Transplantation auf. Eine GvHD ist auch möglich nach Bluttransfusion bei Empfängern mit Immundefekt. Durch Transfusion leukozytenarmer bzw. bestrahlter Konserven wird dies (durch die Vernichtung der Lymphozyten) vermieden.
Klinik
Je nach Befall sind unterschiedlichste Erscheinungsformen möglich (Dermatitis, Hepatitis, Pneumonitis, gastrointestinaler Befall u. a.), welche wiederum perakut, akut und chronisch verlaufen können. Auch das Immunsystem des Empfängers kann Ziel der GvHD sein, was zusammen mit der bereits bestehenden medikamentösen Immunsuppression häufig zum vollständigen Zusammenbrechen der Infektabwehr führt.
Vorbeugung der Abstoßungsreaktion
Um Abstoßungsreaktionen Transplantatüberlebenszeit:ImmunsuppressionImmunsuppression:TransplantatüberlebenszeitAbstoßungsreaktionen:Prophylaxezu vermeiden, gilt es die Immunreaktion des Empfängers gegen das Spenderorgan – ausgelöst durch HLA- und Blutgruppeninkompatibilitäten – zu unterdrücken (sog. Basisimmunsuppression). Durch die optimierte Basisimmunsuppression hat sich die Transplantatüberlebenszeit deutlich verbessert (Kasten Transplantatüberlebenszeit unter Immunsuppression).

GUT ZU WISSEN

Transplantatüberlebenszeit unter Immunsuppression

  • Nach einem Jahr funktionieren 90 % aller transplantierten Nieren und Herzen; nach 10 Jahren noch 50 % der Nieren.

  • Die 10-Jahres-Überlebensrate der Herztransplantierten liegt bei 40 bis 50 %.

  • Nach Lebertransplantation überleben 65 % die ersten 5 Jahre.

  • Bei der kombinierten Herz-Lungen-Transplantation sind die Resultate ungünstiger: die 3-Jahres-Überlebensrate beträgt 40 %.

MERKE

Die Immunsuppression:AbstoßungsreaktionenAbstoßungsreaktionen:ImmunsuppressionImmunsuppression ist während der gesamten Überlebenszeit des Transplantates notwendig.

Das (schwer zu erreichende) Ziel ist es, einerseits die Abstoßungsreaktion zu unterdrücken und andererseits gleichzeitig die immunologische Abwehr von Infektionserregern zu erhalten. Die eingesetzten Medikamente sind in Tab. 4.13 zusammengefasst. Üblicherweise werden mehrere Medikamente zu einer Zweifach- oder Dreifach-Immunsuppression kombiniert (z. B. Ciclosporin, Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroide), um eine stärkere Immunsuppression bei gleichzeitig vermindertem Nebenwirkungsrisiko zu erzielen.
Nebenwirkungen
Infekte sind die problematischsten Abstoßungsreaktionen:ImmunsuppressionImmunsuppression:AbstoßungsreaktionenNebenwirkungen und führen neben dem Organversagen (z. B. Herz, Lunge) am häufigsten zum Tode. Der immunsupprimierte Patient bleibt sein Leben lang anfällig gegen Infektionen, die – wenn sie eintreten – oft gravierende und protrahierte Verläufe nehmen. Differenzialdiagnostische Probleme bereiten Medikamentennebenwirkungen (z. B. nach Nierentransplantation: nephrotoxische Ciclosporin-Wirkung oder Abstoßungsreaktion?) oder atypische Infekte (z. B. Zytomegalie-Infektion durch CMV-positives Transplantat).

CAVE!

Lebendimpfungen (z. B. Masern) sind unter Immunsuppression wegen der Infektionsgefahr kontraindiziert.

Therapie der Abstoßungsreaktionen
Kommt es trotz der vor der Abstoßungsreaktionen:TherapieTransplantation eingeleiteten Immunsuppression zu einer Abstoßungsreaktion, ist vorübergehend eine stärkere Immunsuppression indiziert, um den Verlust des Transplantates zu vermeiden. Die therapeutischen Optionen gegen die Abstoßungsreaktion, einschließlich der GvHD, beinhalten (Tab. 4.13):
  • hoch dosiert Glukokortikoide, Glukokortikoide:AbstoßungsreaktionenAbstoßungsreaktionen:Glukokortikoidemeist als i. v. Bolusgabe über 3–5 Tage (bzw. Steigerung der oralen Glukokortikoid-Dosis)

  • gezielte Lymphozytenhemmung:

    • Lymphozytenhemmung:AbstoßungsreaktionenAbstoßungsreaktionen:LymphozytenhemmungAnti-Lymphozyten-Globulin Anti-Lymphozyten-Globulin:AbstoßungsreaktionenAbstoßungsreaktionen:Anti-Lymphozyten-Globulinbzw. Anti-Thymozyten-Globulin: Anti-Thymozyten-Globulin:AbstoßungsreaktionenAbstoßungsreaktionen:Anti-Thymozyten-GlobulinDiese werden aus dem Serum von mit menschlichen Lymphozyten immunisierten Pferden bzw. Kaninchen gewonnen; die enthaltenen polyklonalen Antikörper reduzieren die Zahl der zirkulierenden Lymphozyten und damit die zelluläre Immunreaktion. Gefahr: Serumkrankheit, anaphylaktischer Schock.

    • Anti-CD3-Antikörper (Anti-CD3-Antikörper:AbstoßungsreaktionenAbstoßungsreaktionen:Anti-CD3-AntikörperOKT-3 monoklonaler Maus-Antikörper gegen CD3, ein Teil des T-Zell-Rezeptor-Komplexes); diese führen zur schnellen Reduktion zirkulierender T-Lymphozyten.

    • humanisierte monoklonale AntikörperAntikörper:monoklonale monoklonale Antikörper:AbstoßungsreaktionenAbstoßungsreaktionen:monoklonale Antikörpergegen die -Untereinheit des IL-2-Rezeptors (Daclizumab, Basiliximab) – vor allem prophylaktisch zur Verhinderung der Abstoßung vor Nierentransplantationen eingesetzt

    • humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD20: ebenfalls meist prophylaktisch vor Nierentransplantationen eingesetzt

  • Steigerung oder Umstellen der Immunsuppressiva, z. B. Wechsel von Ciclosporin auf Tacrolimus Tacrolimus:AbstoßungsreaktionenFK506 (stärkere immunsuppressive Wirkung von Tacrolimus), Wechsel von einer Zweifach- auf eine Dreifach-Immunsuppression (Tacrolimus und Steroide erweitern durch Mycophenolat-Mofetil)

  • UV-Licht: UV-Licht:Haut-GvDHDie Haut-GvDH:UV-LichtBestrahlung mit UV-A, zusammen mit einem Photosensitizer wie PUVA, wirkt immunsuppressiv und wird zur Therapie der Haut-GvHD eingesetzt. Bei viszeralen Manifestationen der GvHD kommt auch eine extrakorporale UV-A-Bestrahlung des Blutes (Photopherese) in Betracht.

Passende Fragen unter
(Anleitung s. vordere Buchdeckel-Innenseite)

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