© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-41114-4.00009-7

10.1016/B978-3-437-41114-4.00009-7

978-3-437-41114-4

Glukose-Stoffwechsel in der Übersicht. Die Glukose hat enge Verbindungen zum Fett- und Proteinstoffwechsel.

[L157]

Regulation des Glukose-Spiegels durch verschiedene Hormone. (GIP gastric inhibitory GIP (gastric inhibitory polypeptide)polypeptide, gastric inhibitory polypeptide (GIP)auch glucose-dependent insulinotropic glucose-dependent insulinotropic peptidepeptide; GLP-1 glucagon-like peptide-glucagon-like peptide-1 (GLP-1)1).GLP-1 (glucagon-like peptide-1)

[L141]

Blutzuckerspiegel (Angaben in mg/dl). Unterhalb eines Wertes von 45 mg/dl (2,5 mmol/l) liegt eine Hypoglykämie:BlutzuckerspiegelHypoglykämie vor, oberhalb von 126–140 mg/dl (7,0–7,8 mmol/l) eine Hyperglykämie:BlutzuckerspiegelHyperglykämie. Ab einer Blutzuckerkonzentration von 180 mg/dl (10 mmol/l) ist die Nierenschwelle überschritten.

[M100]

Biosynthese und Sekretion von Insulin. Insulin:BiosyntheseInsulin bildet in den -Granula Hexamere, die durch Zink stabilisiert werden. Erst bei der Exozytose kommen die Insulin-Moleküle einzeln in die Blutbahn.

[L157]

Fördernde und hemmende Einflüsse auf die Insulin-Sekretion.

[L157]

Die wichtigsten Auswirkungen des Insulin-InsulinmangelInsulinmangel:AuswirkungenMangels (gelb hervorgehoben).

[L157]

Vermutete Pathogenese des Typ-1-Diabetes.

[L157]

Inzidenz des Typ-1- und Typ-2-Typ-2-Diabetes:InzidenzTyp-1-Diabetes:InzidenzDiabetes. Etwa 8 % der deutschen Bevölkerung leiden unter einem Diabetes mellitus.

[L157]

Entwicklung des Typ-2-Diabetes.

[L157]

Exogene und genetische Einflüsse auf die BZ-Erhöhung. Im Laufe der Jahre nimmt die Insulin-Sekretion immer weiter ab.

[L157]

Entwicklung der Insulin-Sekretion und des Blutzuckerspiegels im Verlauf des Typ-2-Diabetes mit dem Endstadium des Sekundärversagens.

[L157]

Veränderungen der Insulin-Sekretion auf einen Glukose-Reiz. Beim manifesten Diabetes steigt die späte Insulin-Sekretion zwar über die Norm an, hat aber aufgrund der zunehmenden Insulin-Resistenz keinen senkenden Effekt auf den Blutzuckerspiegel.

[L157]

Handlungsleitlinie für Typ-2-Typ-2-Diabetes:HandlungsleitlinieDiabetes. IGT gestörte Glukosetoleranz (impaired glukose tolerance). IFG abnorme Nüchtern-Glukose (impaired fasting glukose). Alle angegebenen Glukosewerte beziehen sich auf venöses Blutplasma

(Quelle: Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft). [O522]

Stimmgabel-Test zur Untersuchung des Vibrationsempfinden:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:VibrationsempfindenVibrationsempfindens.

[M108]

Das metabolische Syndrom nach der metabolisches Syndrom:DefinitionDefinition der Internationalen Diabetes Federation (IDF) 2005.

[L141]

Übersicht zur möglichen Therapie des Typ-2-Diabetes (nach: Nationale Versorgungsleitlinie Diabetes mellitus der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft 2009). Ob die vorgesehenen Labor-Zielwerte tatsächlich sinnvoll sind, ist umstritten (Text). Rot markiert: Wirkstoffe, deren Wirkung auf klinische Endpunkte belegt ist. CT konventionelle Insulin-Therapie, ICT intensivierte Insulin-Therapie, OAD orales Antidiabetikum.

[O522]

Verschiedene Therapieschemata der Insulin-Therapie.

[A400]

Wirkprofile verschiedener Insulin-Präparate.

[L157]

Therapie der Typ-1- und Typ-2-Diabetiker im Vergleich.

[L157]

Veränderungen beim ketoazidotischen Koma. Hyperglykämie und Azidose führen zu Dehydratation und Elektrolytentgleisungen.

[L157]

Symptome und Befunde des ketoazidotischen Komas im zeitlichen Verlauf.

[L157]

Diabetische Sekundärerkrankungen und Symptome.

[L138]

Angiographie des Unterschenkels. Typischer Befund eines Diabetikers mit multiplen Verschlüssen und Verdämmerung der Unterschenkelarterien beider Beine.

[M108]

Symptome der diabetischen Neuropathie.

[L157]

Mal perforans: Leitbefund des diabetischen, neuropathischen Fußes.

[M108]

Zeichen der Hypoglykämie.

[L157]

Nomogramm zum Body-Mass-Body-Mass-Index (BMI)Index. Verbindet man Körpergröße und Gewicht mit einer Linie, so lässt sich aus deren Verlängerung der Body-Mass-Index ablesen.

[L190]

Gynäkoider Fettverteilungstyp (Birnenform) mit Fettansatz hauptsächlich an Hüften und Oberschenkeln.

[L215]

Androider Fettverteilungstyp (Apfelform) mit dickem Bauch und relativ schlankem Gesäß und schlanken Extremitäten. Jede 5 cm zusätzlicher Bauchumfang korreliert bei Männern statistisch mit einer Erhöhung der Mortalität um 17 % (bei der Frau: 13 %)

[L215]

Zusammensetzung der Lipoproteine:ZusammensetzungLipoproteine. Der Anteil an Cholesterin und Triglyzeriden bestimmt, zu welcher Lipoproteinfraktion die Lipoproteine gehören.

[L157]

Risikofaktor Hypercholesterinämie:RisikofaktorHypercholesterinämie. 4,6 % der Gesamtbevölkerung haben einen Cholesterinwert über 300 mg/dl (7,8 mmol/l). Von allen Herzinfarktpatienten haben 28 % derart erhöhte Werte.

[L190]

Tuberöse Xanthome am Knie bei einem Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

[T409]

Arcus lipoides bei einem Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

[E282]

Purin-Purin-Stoffwechsel:Gicht-Therapeutika, AngriffspunkteStoffwechsel und Angriffsorte der Gicht-Gichttherapeutika:Purinstoffwechsel, AngriffspunkteTherapeutika.

[L157]

Enzymstörungen bei der Häm-Synthese, die zu Porphyrien führen.

[L157]

Porphyria cutanea tarda.

[E365]

Kayser-Fleischer-Kornealring.

[E396]

Mit der Nahrung aufgenommene KohlenhydrateStoffwechselerkrankungen:von-bisTraubenzucker (d-Flukose)Saccharose (Rohrzucker)Rohrzucker (Saccharose)PolysaccharideMonosaccharideMilchzucker (Lactose)MaltoseLactose (Milchzucker)Kohlenhydrate:mit der Nahrung aufgenommeneInvertzuckerGlykogenGlukosesirupFruchtzucker (D-Fruktose)Disaccharided-Glukose (Traubenzucker)D-Galaktosed-Fruktose (Fruchtzucker)AmyloseAmylopektin

Tab. 9.1
Kohlenhydrat Bausteine Vorkommen
Monosaccharide
D-Glukose (Traubenzucker) D-Glukose Früchte, Honig
D-Fruktose (Fruchtzucker) D-Fruktose Früchte, Honig
D-Galaktose D-Galaktose Bestandteil von Laktose
Disaccharide
Saccharose (Rohrzucker) D-Glukose + D-Fruktose Zuckerrüben, -rohr, Früchte
Laktose (Milchzucker) D-Glukose + D-Galaktose Milch, Milchprodukte
Maltose D-Glukose + D-Glukose Keime, bei Stärkeverdauung
Polysaccharide
Amylose, Amylopektin D-Glukose Stärke, Getreide, Kartoffeln
Glykogen D-Glukose Leber, Muskel
Invertzucker D-Glukose + D-Fruktose hydrolysierte Stärke
Glukosesirup D-Glukose hydrolysierte Stärke

Überblick über Typ-1- und Typ-2-DiabetesTyp-2-Diabetes:KlinikTyp-1-Diabetes:Klinik

Tab. 9.2
Kriterium Typ-1-Diabetes Typ-2-Diabetes
Zeitpunkt des Auftretens < 30 Jahre > 30 Jahre
Klinik schlanker Patient, Erstmanifestation verläuft oft als akute Erkrankung mit Ketoazidose übergewichtiger Patient, oft gleichzeitig Zeichen des metabolischen Syndroms, oligosymptomatische Erscheinung (9.1.3)
Realisationsfaktoren chronische Autoimmunreaktion, fraglich getriggert durch virale oder toxische Auslöser Alter, Übergewicht bei ungesunder Ernährung, Bewegungsmangel
Endogene Insulin-Produktion deutlich erniedrigt anfangs erhöhte, später erniedrigte Insulin-Spiegel
Reaktion auf längeres Fasten Hyperglykämie, Ketoazidose Sinken des Blutzuckerspiegels
Reaktion auf Insulin-Entzug Ketoazidose im späteren Stadium Hyperglykämie ohne Ketoazidose, in Extremfällen hyperosmolares Koma

Diagnosekriterien des Diabetes mellitus (Plasma-Glukose)Nüchtern-Glukose:Diabetes mellitusGlukosetoleranz, gestörte:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:Nüchtern-GlukoseDiabetes mellitus:Glukosetoleranz, gestörteDiabetes mellitus:Diagnosekriterien

Tab. 9.3
Nüchtern-BZ oGTT-2-Stunden-Wert
Normal < 100 mg/dl
(< 5,6 mmol/l) und
< 140 mg/dl
(< 7,8 mmol/l)
Abnorme Nüchtern-Glukose
(IGF)
110 bis < 126 mg/dl
( 6,1 bis < 7,0 mmol/l)
normal
Gestörte Glukosetoleranz
(IGT)
< 126 mg/dl
(< 7,0 mmol/l) und
140 bis < 200 mg/dl ( 7,8 bis < 11,1 mmol/l)
Diabetes wiederholt 126 mg/dl
( 7,0 mmol/l)
wiederholt 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l)
oder: Gelegenheits-Plasmaglukosespiegel 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l) mit Polydipsie, Polyurie und ungeklärtem Gewichtsverlust

Diese Kategorien gehen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Diabetes und Makroangiopathie einher. Sie werden deshalb auch teilweise als Prädiabetes, intermediäre Hyperglykämie oder gestörte Glukosehomöostase bezeichnet.

Verlaufsdiagnostik bei Diabetikern im ÜberblickNüchtern-Blutzucker:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:VerlaufsdiagnostikDiabetes mellitus:Nüchtern-BlutzuckerDiabetes mellitus:LaboruntersuchungenDiabetes mellitus:körperliche Untersuchung

Tab. 9.4
Körperliche Untersuchung Laboruntersuchung (Ziele der DDG in Klammern
1. Arztbesuch und mindestens einmal jährlich
  • Größe, Gewicht (BMI-Ziel für Frauen 20–25 kg/m2, für Männer 19–24 kg/m2)

  • Blutdruck

  • Fußinspektion

  • Pulsstatus, Gefäßauskultation

  • neurologische Reflexe, Vibrationsempfinden, Temperaturempfinden

  • Augen: Fundus, Sehschärfe

  • Nüchtern-Blutzucker im Plasma (Ziel je nach Alter und Patientensituation, ideal: 90–120 mg/dl [5,0 bis 6,7 mmol/l])

  • HbA1c (ideal < 6,5 %, unter Vermeidung von Hypoglykämien und ausgeprägter Gewichtszunahme)

  • Kreatinin/Kreatinin-Clearance (normal)

  • Cholesterin (< 180 mg/dl [< 4,7 mmol/l])

  • LDL (idealerweise < 100 mg/dl [6 mmol/l], bei KHK: < 70 mg/dl [< 1,8 mmol/l])

  • HDL ( > 40 mg/dl [> 1,1 mmol/l]; > 50 mg/dl [> 1,3 mmol/l])

  • Triglyzeride (< 150 mg/dl [1,73 mmol/l]) • Urin auf

    • Zucker (negativ)

    • Mikroalbumin (< 20 mg/dl im Morgenurin)

    • Ketonkörper (negativ)

  • TSH basal (normal)

Mindestens alle 3 Monate
  • Gewicht

  • Blutdruck

  • Fußinspektion

  • Inspektion der Insulininjektionsorte und Blutentnahmeorte

  • Blutzucker

  • HbA1c

  • Cholesterin

  • Triglyzeride

  • HDL

Die Ziele für die Stoffwechseleinstellung geben die Leitlinien von 2010 der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) wieder. Diese sind wissenschaftlich umstritten. Welche Labor-Ziele für die Stoffwechseleinstellung am sinnvollsten sind, ist derzeit unklar (Text).

Insulin-Präparate

Tab. 9.5
Wirkungsbeginn -maximum -dauer
Lys-Pro-Insulin, Insulin-Aspart, Glulisin-Insulin 5–15 min 30–60 min ca. 4 h
Normalinsulin 15–30 min ca. 2 h 5–8 h
Verzögerungsinsuline:
  • NPH-Insuline

  • Langwirkende Insulin-Analoga: Glargin-Insulin, Detemir-Insulin


30–90 min
ca. 1 h

4–8 h
Keines

bis 24 h
bis 30 h

je nach Hersteller unterschiedlich

von der Injektionsmenge abhängig

Ketoazidotisches Koma und hyperosmolares Koma im Vergleich

Tab. 9.6
Ketoazidotisches Koma Hyperosmolares Koma
  • Exsikkose durch osmotische Diurese bei massiver Glukosurie, evtl. mit Tachykardie, Hypotonie bis hin zum Schock

  • Somnolenz bis hin zum Koma mit erloschenen motorischen Reaktionen durch zentrale Regulationsstörung bei Dehydratation und Elektrolytstörungen

  • Oligo-/Anurie bis hin zum akuten Nierenversagen infolge Volumenmangels

  • evtl. Hypokaliämie, Herzrhythmusstörungen, evtl. Hyponatriämie

BZ zwischen 300 und 700 mg/dl
(16,6–39 mmol/l)
BZ meist > 800 mg/dl
(41 mmol/l)
  • metabolische Azidose mit:

  • erhöhten Plasmaketonen, Ketonurie

  • Kussmaul-Atmung

  • Aceton-Geruch

allenfalls geringgradige Ketonurie
  • Erbrechen (azidotische Gastritis)

  • Pseudoperitonitis diabetica

keine spezifischen Zeichen der Säurebelastung

Stadien der diabetischen Nephropathie

Tab. 9.7
Stadium Zeitpunkt des Auftretens Art der Veränderung Albuminurie RR
1 bei Erstdiagnose des Diabetes Hypertrophie der Niere mit Hyperfiltration, GFR 150 ml/min normal bis leicht erhöht normal
2 2–5 Jahre nach Manifestation Verdickung der Basalmembran, Ausdehnung des Mesangiums normal, bei Stress leicht erhöht normal
3 5–15 Jahre GFR im Normbereich 20–200 mg/l leicht erhöht, in 5–10 % Belastungshypertonus
4 10–25 Jahre manifeste diabetische Nephropathie, GFR 130–10 ml/min > 200 mg/l Hypertonus
5 15–30 Jahre Urämie, Verschluss der Glomeruli, GFR 0–10 ml/min abfallend nur durch Dialyse kontrollierbar

Symptome des hypoglykämischen Schocks und Unterscheidungskriterien zum Coma diabeticum

Tab. 9.8
Parameter Hypoglykämischer Schock Coma diabeticum
BZ < 40 mg/dl (2,2 mmol/l) > 300 mg/dl (16,7 mmol/l)
Entwicklung akut, innerhalb von Minuten über Tage, langsam progredient
Prodromi Heißhunger, Kopfschmerzen, Tremor, Schwitzen, Verhaltensauffälligkeiten Polyurie, Polydipsie, Inappetenz, Schwäche, allgemeine Verlangsamung
Haut kalt, schweißig trocken, warm, exsikkiert
Atmung normal bis unregelmäßig vertieft, evtl. Aceton-Geruch (nach Äpfeln riechend)
Bulbi normal weich
Neurologie Hyperreflexie, evtl. pathologische Reflexe, zerebrale Krampfanfälle Hyporeflexie, Somnolenz
Muskulatur hyperton hypoton

Aufbau und Eigenschaften der LipoproteineVLDLLipoproteine:EigenschaftenLipoproteine:AufbauLDLHDLChylomikronen

Tab. 9.9
Chylomikronen VLDL LDL HDL
Dichteklasse (g/nl) < 0,95 0,95–1,006 1,019–1,063 1,063–1,121
Elektrophoretische Einteilung Auftragsstelle Prä--Position -Position -Position
Physiologischer Anteil im Nüchternserum nur postprandial messbar,Anteil abhängig vom Cholesterin und von Triglyzeriden bis 10 % bis 70 % bis 20 %
Syntheseort Darm Leber aus VLDL Leber, Darm
Zusammensetzung (Cholesterin [%]/Triglyzeride [%]) 3/90 15/65 45/10 20/5
Beteiligte Apolipoproteine B-48/ApoA-I, C, E B-100, C, E B 100 A-I, A-II, C

Lipoproteinverteilung bei Fettstoffwechselstörungen im Serum nach FredericksonFredericksen-Einteilung: FettstoffwechselstörungenFettstoffwechselstörungen:LipoproteinverteilungFettstoffwechselstörungen:Fredericksen-Einteilung

Tab. 9.10
Typ Laborwerte (Triglyzeride [T], Gesamtcholesterin [C]) Beteiligte Lipoproteine Häufigkeit in Prozent
I T Chylomikronen sehr selten
IIa C LDL 10 % der Hyperlipoproteinämien
IIb T + C LDL und VLDL 15 %
III T + C VLDL-Remnants (Intermediate-Density-Lipoproteine, IDL) 5 %
IV T VLDL 70 %

Überblick über die primären DyslipoproteinämienVLDL-Remnant- HyperlipidämieLipoproteinlipase-Mangel:familiärerLipoprotein-(a)-HyperlipoproteinämieHypoalphalipoproteinämie:familiäreHypertriglyzeridämie:familiäreHyperlipidämie:familiäre, kombinierteHyperlipidämie:familiäreHypercholesterinämie:polygeneHypercholesterinämie:familiäre (monogene)Dyslipoproteinämien:primäreDysbetalipoproteinämie:familiäreChylomikronämie-Syndrome:familiäreApoprotein-C-II-MangelApolipoprotein-E-(<03B5>4) VariantenApoB-100-Defekt:familiärer

Tab. 9.11
Dyslipoproteinämie Erhöhte Lipoproteinfraktion Erhöhte Serumlipide Erbgang Häufigkeit Atherogenes Risiko
Polygene (oder polygenetische)
Hypercholesterinämie
LDL C polygen +++ hoch
Familiäre (monogene) Hypercholesterinämie LDL C kodominant heterozygot:
++ (1/500)
homozygot: (+)
sehr hoch
extrem hoch
Familiär defektes ApoB-100 (familiärer ApoB-100-Defekt) LDL C dominant ++ (1/600) hoch
Apolipoprotein-E-( 4)-Varianten LDL C dominant +++ (1/25) mäßig
Familiäre kombinierte (gemischte) Hyperlipidämie LDL und/oder VLDL C und/oder T dominant ++ (1/300) hoch
Familiäre Hypertriglyzeridämie VLDL oder VLDL + Chylomikronen T dominant ++ (1/500) keines
Familiäre Dysbetalipoproteinämie
(familiäre Hyperlipidämie Typ III bzw. VLDL-Remnant-Hyperlipidämie)
Chylomikronen und VLDL-Remnants C + T rezessiv (+) (1/5.000) hoch
Familiäre Chylomikronämie-Syndrome (familiärer Lipoproteinlipase- oder Apoprotein-C-II-Mangel) Chylomikronen oder VLDL + Chylomikronen T rezessiv (+) keines
Lipoprotein-(a)-Hyperlipoproteinämie Lipoprotein (a) C und T primär
normal
unbekannt +++ bei hohen
Spiegeln hoch
Familiäre Hypoalphalipoproteinämie HDL vermindert C und T primär normal dominant +++ hoch

C Cholesterin, T Triglyzeride

+++ sehr häufig; ++ mäßig häufig; (+) sehr selten

stark von externen Lebensstilfaktoren abhängig

Der Erbgang ist stets autosomal.

Sekundäre Lipidstörungennephrotisches Syndrom:LipidstörungenHypothyreose:LipidstörungenHypothyreoidismus s. HyperthyreoseDiuretika:LipidstörungenDiabetes mellitus:LipidstörungenCushing-Syndrom:LipidstörungenCholestase:LipidstörungenBewegungsmangel:LipidstörungenAntikonzeptiva, orale:LipidstörungenAlkoholabusus:LipidstörungenAdipositas:Lipidstörungen<03B2>-Blocker:Lipidstörungen

Tab. 9.12
Ursache Lipidstörung
Adipositas Triglyzeride , HDL
Bewegungsmangel HDL
Diabetes mellitus Triglyzeride , Gesamtcholesterin
Alkoholgenuss Triglyzeride , HDL
Hypothyreoidismus Gesamtcholesterin
nephrotisches Syndrom Gesamtcholesterin
chronische Niereninsuffizienz Gesamtcholesterin , Triglyzeride
cholestatische Lebererkrankungen Gesamtcholesterin
Morbus Cushing, Steroide Gesamtcholesterin
Diuretika Gesamtcholesterin , Triglyzeride
Betablocker Gesamtcholesterin , HDL
orale Antikonzeptiva Gesamtcholesterin , Triglyzeride

Therapieziele in Abhängigkeit des RisikoprofilsFettstoffwechselstörungen:Therapieziele in Abhängigkeit des RisikoprofilsDyslipoproteinämien:Therapieziele in Abhängigkeit des Risikoprofils

Tab. 9.13
LDL (Ziel) LDL-Spiegel, ab welchen Lebensstiländerungen zu empfehlen sind LDL-Spiegel, ab welchen eine medikamentöse Therapie zu erwägen ist
Koronargesund, keiner oder nur 1 Risikofaktor < 160 mg/dl
(< 4,2 mmol/l)
> 160 mg/dl
(> 4,2 mmol/l)
> 190 mg/dl
(> 5 mmol/l)
Keine KHK, jedoch zwei oder mehr Risikofaktoren (10-Jahres-Risiko# eines Herzinfarks < 20 %) < 130 mg/dl
(< 3,4 mmol/l)
> 130 mg/dl
(> 3,4 mmol/l)
10-Jahres-Risiko# 10–20 %: > 130 mg/dl
(> 3,4 mmol/l)
10-Jahres-Risiko# < 10 %: > 160 mg/dl
(> 4,2 mmol/l)
Manifeste KHK bzw. andere Gefäßerkrankung (10-Jahres-Risiko# eines Herzinfarks > 20 %) < 100 mg/dl
(< 2,6 mmol/l)
> 100 mg/dl
(> 2,6 mmol/l)
> 130 mg/dl
(> 3,4 mmol/l)

Zu berücksichtigende Risikofaktoren sind dabei: Alter (> 45 J bei Männern, > 55 J bei Frauen), positive Familienanamnese für KHK vor dem 60. (Männer) bzw. 70. Lebensjahr (Frauen), Zigarettenrauchen, Hypertonus, Diabetes mellitus, HDL < 40 mg/dl (1,03 mmol/l)

bei manifester KHK kommt der LDL-Senkung eine wichtige Rolle bei der Sekundärprophylaxe zu (1.6.4).

pAVK, symptomatische Karotis-Stenose, Bauchaortenaneurysma, Diabetes

#

Dieses individuelle Infarktrisiko kann über einfache Testfragen – z. B. mit dem PROCAM-Score – sehr gut abgeschätzt werden (www.assmann-stiftung.de/stiftungsinstitut/procam-tests/)

Übersicht über die klinische Erscheinungen der PorphyrienPorphyrie:klinische ErscheinungenGünther-Syndrom:Klinik

Tab. 9.14
Porphyrie Symptome
Hepatische Porphyrien akute intermittierende Porphyrie (AIP) neurologisch bzw. neuropathisch bedingte Erscheinungen: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Obstipation, Ileus, Muskelhypotonie, respiratorische Insuffizienz, sensorische Neuropathie, Krampfanfälle, Psychosen
Porphyria variegata (VP)
  • neurologisch bedingte Erscheinungen (wie bei AIP)

  • evtl. Photosensitivität (wie bei PCT)

hereditäre Koproporphyrie (HCP)
akute hepatische Porphyrie mit -ALS-Synthase-Defekt (Doss)
Porphyria cutanea tarda (PCT) Photosensitivität: Hautbrüchigkeit, Blasen, Krustenbildung, Narben, sklerodermieartige Veränderungen, Hyper- und Hypopigmentation, Hypertrichose
Erythropoetische Porphyrien kongenitale erythropoetische Porphyrie (CEP Morbus Günther)
  • Photosensitivität: Hautbrüchigkeit, Blasen, Krustenbildung, Narben, sklerodermieartige Veränderungen, Hyper- und Hypopigmentation, Hypertrichose, rotes Zahnfleisch

  • hämolytische Anämie

  • Splenomegalie

Übersicht über die Laborbefunde bei PorphyrienUroporphyrin IUroporphyrinProtoporphyrinProtoporphyrinCoproporphyrin ICoproporphyrin7-Carboxylporphyrin

Tab. 9.15
Porphyrie Erythrozyten Plasma Urin Stuhl
Akute intermittierende Porphyrie (AIP) -Aminolävulinsäure, Porphobilinogen
Porphyria variegata (VP) Protoporphyrin -Aminolävulinsäure, Porphobilinogen Protoporphyrin
Hereditäre Koproporphyrie (HCP) Coproporphyrin -Aminolävulinsäure, Porphobilinogen, Coproporphyrin Coproporphyrin
Porphyria cutanea tarda (PCT) Uroporphyrin,7-Carboxylporphyrin Uroporphyrin,
7-Carboxylporphyrin
Uroporphyrin,
7-Carboxylporphyrin, Isocoproporphyrin
Kongenitale erythropoetische Porphyrie (CEP) Uroporphyrin I,
Coproporphyrin I
Uroporphyrin I, Coproporphyrin I Uroporphyrin,
7-Carboxylporphyrin
Erythropoetische Protoporphyrie (EPP) Protoporphyrin Protoporphyrin Protoporphyrin

Amyloid-Typen (Auswahl)TransthyretinAmyloid <03B2>2MAmyloid TTRAmyloid LAmyloid A<03B2>2-Mikroglobulin

Tab. 9.16
Amyloidtyp Bildung aus (Eiweiß)
Amyloid A physiologisches Serumamyloid A (physiologisches Akute-Phase-Protein)
Amyloid L Leichtketten (oder Fragmente davon) von Immunglobulinen
Amyloid 2M 2-Mikroglobulin
Amyloid TTR Transthyretin (in der Leber und dem Plexus chorioideus synthetisiertes Transportprotein)

Weitere Amyloide: Amyloid ANF (Vorhofamyloid aus dem natriuretischen Peptid des Herzens), Amyloid (aus dem Amyloid--Precursor-Protein [AbPP], einem transmembranösen Glykoprotein des ZNS, z. B. bei Alzheimer-Krankheit), Amyloid PrP (Prion-Protein, 13.1.2)

Stoffwechsel

H. Renz-Polster

H.J. Frercks

  • 9.1

    Diabetes mellitus732

    • 9.1.1

      Physiologie733

    • 9.1.2

      Einteilung des Diabetes mellitus738

    • 9.1.3

      Klinik739

    • 9.1.4

      Ätiologie und Pathogenese740

    • 9.1.5

      Diagnostisches Vorgehen744

    • 9.1.6

      Therapie747

    • 9.1.7

      Diabetes und Schwangerschaft758

    • 9.1.8

      Akutkomplikationen des Diabetes759

    • 9.1.9

      Laktazidotisches Koma762

    • 9.1.10

      Sekundärerkrankungen des Diabetes mellitus762

    • 9.1.11

      Prävention765

  • 9.2

    Hypoglykämie765

  • 9.3

    Übergewicht und Adipositas769

    • 9.3.1

      Klinik und Komplikationen770

    • 9.3.2

      Ätiologie und Pathogenese771

    • 9.3.3

      Therapie773

  • 9.4

    Fettstoffwechselstörungen775

    • 9.4.1

      Physiologie775

    • 9.4.2

      Definition der Dyslipoproteinämie777

    • 9.4.3

      Einteilung der Dyslipoproteinämien778

    • 9.4.4

      Klinik und Folgekrankheiten781

    • 9.4.5

      Diagnostisches Vorgehen782

    • 9.4.6

      Therapie783

  • 9.5

    Hyperurikämie und Gicht786

    • 9.5.1

      Klinische Manifestationen der Hyperurikämie787

    • 9.5.2

      Diagnostisches Vorgehen788

    • 9.5.3

      Therapie789

  • 9.6

    Porphyrie790

    • 9.6.1

      Übersicht790

    • 9.6.2

      Klassifikation und Ätiologie792

    • 9.6.3

      Porphyria cutanea tarda (PCT)793

    • 9.6.4

      Akute intermittierende Porphyrie (AIP)793

  • 9.7

    Hämochromatose794

  • 9.8

    Morbus Wilson796

  • 9.9

    Amyloidosen797

Das Leben in der Überflussgesellschaft Stoffwechselerkrankungen:von-bisist mit seinen eigenen Risiken verbunden: Das quantitative Überangebot an Nahrung sowie die häufig ungünstige Auswahl der Nahrungsmittel (fettreich, arm an Faserstoffen), gepaart mit einem soziokulturell verankerten Bewegungsmangel (vorwiegend sitzende Tätigkeiten, motorgetriebene Fortbewegung), sind wesentliche Ursachen für das häufige Auftreten von Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus und Adipositas mit den begleitenden kardiovaskulären, orthopädischen und psychologischen Problemen.

Fähigkeit zur Stoffwechseladaptation
Die hormonelle und neuronale Regulation des Stoffwechsels zielt zum Stoffwechseladaptationeinen darauf, das im Tagesverlauf stark schwankende Substratangebot an die ebenfalls stark schwankende Nachfrage des Stoffwechsels anzupassen. Hierzu dient vor allem die Sekretion von Insulin und der zum Insulin antagonistischen Hormone. Zum anderen ist die Steuerung des Stoffwechsels aber auch auf die langfristige kalorische Homöostase ausgerichtet, in deren Rahmen der Stoffwechsel an die für viele Völker noch immer spürbaren Schwankungen im Nahrungsangebot (Hunger- und Überflussperioden) sowie an die im Lebensverlauf schwankende Substratnachfrage (erhöhte Nachfrage in Wachstumsphasen, Schwangerschaft und Stillzeit, erniedrigte Nachfrage im Alter) angepasst wird. Dabei spielen die Kapazität der Zellen zur Fettspeicherung und deren humorale und verhaltensbiologische Regulation eine zentrale Rolle.
Folgen von Bewegungsmangel und Fehlernährung
Im Zuge der Überversorgung mit schnell Bewegungsmangel:Folgenresorbierbaren Kohlenhydraten und Fetten Fehlernährung:Folgenvollzieht sich eine tief greifende Gewebeadaptation, in deren Zentrum die sich nach und nach entwickelnde Insulin-Resistenz der Körperzellen steht. In deren InsulinresistenzFolge wiederum steigen der Insulin-Spiegel und später der Glukose-Spiegel im Blut an. Diese Hyperinsulinämie ist der Ausgangspunkt für eine Hyperinsulinämieganze Reihe von letztendlich gewebeschädigenden Mechanismen:
  • Stimulierung der Endothelproliferation mit Störungen der Gefäßintegrität: Atherosklerose

  • Na+-Atherosklerose:HyperinsulinämieRetention mit Steigerung des Extrazellularvolumens: Hypertonus

  • erhöhte VLDL-Produktion in der Leber: Fettstoffwechselstörungen

  • Fettstoffwechselstörungen:Hyperinsulinämierelativer Insulin-Mangel: Typ-2-Diabetes.

Beim Typ-2-Diabetes:HyperinsulinämieZustandekommen dieser als metabolisches Syndrom bezeichneten metabolisches Syndrom:HyperinsulinämieStoffwechselentgleisung (9.1.4) spielt jedoch nicht nur die quantitative Überversorgung des Stoffwechsels eine Rolle. Genauso wichtig sind qualitative metabolisches Syndrom:ErnährungsfaktorenErnährungsfaktoren wie die in Ernährung:metabolisches Syndromindustriellen Nahrungsprodukten bevorzugten gehärteten Fette, hoch konzentrierte Fruktose- und Glukose-Zusätze, aber auch der in den Industrieländern immer stärker um sich greifende chronische Bewegungsmangel.
Therapie des metabolischen Syndroms
BewegungsmangelDie dreifache Stoffwechselbelastung durch quantitative metabolisches Syndrom:Überernährungmetabolisches Syndrom:TherapieÜberernährung, qualitative Überernährung:metabolisches SyndromFehlernährung und Bewegungsmangel erklärt vielleicht, weshalb das metabolische Syndrom so überaus therapieresistent ist. In der Tat stellt die Behandlung dieses Symptomenkomplexes eine riesige Herausforderung an den Arzt dar. Denn zum einen ist die heute von Ärzten am häufigsten genutzte therapeutische Strategie, nämlich die Verordnung von Medikamenten, bei den genannten Erkrankungen nur wenig wirksam. So lassen sich beispielsweise gerade die bedrohlichsten Komplikationen eines Typ-2-Typ-2-Diabetes:metabolisches SyndromsDiabetes durch metabolisches Syndrom:Typ-2-Diabetesblutzuckersenkende Medikamente nicht verhindern.
Die einzige wirklich effektive Strategie gegen die modernen Stoffwechselkrankheiten liegt in einer Änderung des Lebensstils. Dabei gilt es allerdings einige Hindernisse zu bewältigen: Zum einen kommt unser Lebensstil nicht von ungefähr, sondern ist in den modernen soziokulturellen Rahmenbedingungen tief verwurzelt. Zum anderen sind Ärzte zwar traditionell sehr gut für die Verordnung von Medikamenten ausgebildet – um Patienten aber auch auf dem Weg zu mehr Bewegung und besserer Ernährung besser unterstützen zu können, müssten sich in der ärztlichen Ausbildung einige Schwerpunkte verändern.
Und ein drittes Hindernis wird immer deutlicher: Es geht bei der Festlegung der therapeutischen Strategien gegen die modernen Stoffwechselstörungen um viel Geld. Allein für die medikamentöse Therapie werden hier in Deutschland pro Jahr über 10 Milliarden Euro ausgegeben. Die Deutungshoheit über die angeblich richtigen Zielwerte (ob beim Blutzucker oder bei den Blutfetten) entscheidet über Milliardenumsätze der pharmazeutischen Industrie. In diesem Zusammenhang muss bedenklich stimmen, dass die medizinischen Leitlinien von Fachgesellschaften erarbeitet werden, die mehr oder weniger von Zuwendungen der Industrie abhängig sind. Bedenklich muss auch stimmen, dass die Forschung fast ausschließlich von der Industrie getragen ist, die in ihrer wissenschaftlichen Arbeit verständlicherweise den möglichst breiten Absatz ihrer Produkte im Auge hat. Es dürfte kein Zufall gewesen sein, dass die erste Studie, welche die seit Jahren immer enger gefassten Blutzucker-Ziele in der Therapie des Typ-2-Diabetes in Frage stellt, aus öffentlichen Mitteln finanziert wurde.

Prüfungsschwerpunkte

+++Diabetes mellitus (sehr häufig), metabolisches Syndrom, Hämochromatose
++Morbus Wilson, Hypoglykämie, Adipositas
+Porphyrie, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Gicht

Diabetes mellitus

Wörtlich übersetzt bedeutet der im Altertum geprägte Begriff Diabetes mellitus honigsüßer Durchfluss. Diabetes mellitus:von-bisAuch wenn der Diabetes heute nicht mehr durch den geschmacklichen Vergleich von Urinproben diagnostiziert wird, hat sich die Bezeichnung doch erhalten und er ist noch immer eine der wichtigsten Krankheiten der Inneren Medizin. Diabetes mellitus ist in den Industrieländern die hauptsächliche Erblindungsursache für Erwachsene über 20 Jahre sowie die führende Ursache der dialysepflichtigen Niereninsuffizienz.
Beim Diabetes mellitus handelt es sich um ein Stoffwechselsyndrom, das sich vordergründig vor allem durch den erhöhten Blut- und Urinzucker auszeichnet, bei dem jedoch nicht nur der Kohlenhydratstoffwechsel, sondern auch der Fett- und Eiweißstoffwechsel tief greifend gestört ist. Ursache ist die unzureichende Insulin-Wirkung an Leber-, Fett- und Muskelzelle. Diese kann entweder durch einen Insulin-Mangel (Typ-1-Diabetes) oder durch eine verminderte Ansprechbarkeit der Gewebe auf Insulin und gestörte Insulinsekretion (Typ-2-Diabetes) bedingt sein.
Die Häufigkeit beider Typen des Diabetes mellitus nimmt zu (Diabetes mellitus:HäufigkeitKasten Epidemiologie des Diabetes mellitus): Während der Typ-2-Diabetes sowohl in Deutschland Typ-2-Diabetes:Risikofaktorenals auch weltweit als Folge der immer stärker verbreiteten Risiken Bewegungsmangel, Bewegungsmangel:Diabetes mellitusFehlernährung und Fehlernährung:Diabetes mellitusÜbergewicht ansteigt, ist der Übergewicht:Diabetes mellitusGrund für die Zunahme des Typ-1-Diabetes weniger klar. Die epidemiologischen Änderungen und Risikofaktoren folgen jedoch einem ähnlichen Profil, wie es bei den allergischen Erkrankungen gesehen wird, sodass auch der Anstieg des Typ-1-Diabetes derzeit nach der Hygiene-Hygiene-Hypothese:Typ-1-DiabetesHypothese erklärt wird (4.3.1).
Während der Typ-1-Typ-1-Diabetes:PrävalenzDiabetes in allen sozialen Typ-1-Diabetes:EpidemiologieSchichten etwa gleich häufig ist, zeigt sich bei der Prävalenz des Typ-2-Diabetes ein deutlicher Zusammenhang Typ-2-Diabetes:Prävalenzmit der sozialen Herkunft: Menschen aus der Unterschicht sind mehr als doppelt so häufig betroffen als Menschen in der gebildeten Mittel- und Oberschicht. Damit ist beim Typ-2-Diabetes dasselbe Phänomen zu beobachten wie bei praktisch allen Volkskrankheiten: Sie sind ein Spiegel sozial ungleich verteilter Gesundheitschancen (14.1).

GUT ZU WISSEN

Epidemiologie des Diabetes mellitus

  • Ca. 8 % der erwachsenen deutschen Bevölkerung haben einen Diabetes mellitus:EpidemiologieDiabetes mellitus, davon sind ca. 95 % Typ-2-Diabetiker.

  • In Deutschland vergehen im Mittel 5–8 Jahre, ehe ein Diabetes als solcher diagnostiziert wird. Bei Diagnosestellung hatten 50 % der Typ-2-Diabetiker schon makrovaskuläre Komplikationen. Etwa die Hälfte der betroffenen 55–75-jährigen Diabetiker in Deutschland wissen nichts von ihrer Erkrankung!

  • Prävalenz des Typ-1-Typ-1-Diabetes:PrävalenzDiabetes in Deutschland: 0,6 %, M : F 1 : 1. Die Inzidenz steigt jährlich um etwa 4 % an, wobei immer jüngere Kinder und oft schon Kleinkinder betroffen sind. Laut epidemiologischen Studien ist dieser Anstieg mit einem höheren Alter der Mutter bei der Geburt, einem höheren Geburtsgewicht und Geburt durch Kaiserschnitt verbunden. Ob es sich dabei um kausale Assoziationen handelt, ist unklar.

  • Die Inzidenz des Typ-2-Typ-2-Diabetes:InzidenzDiabetes nimmt mit dem Alter zu: von 2,5 % im 5. Jahrzehnt bis 20 % im 8. Jahrzehnt. Frauen in der zweiten Lebenshälfte sind etwas häufiger betroffen. Weltweit sind ca. 285 Millionen Menschen betroffen ( 6,4 % der erwachsenen Erdbevölkerung), bis zum Jahr 2030 wird mit einem Anstieg auf 439 Millionen ( 7,7 %) gerechnet. Diese Epidemie ist für das Gesundheitswesen besorgniserregend: Heute leben in Deutschland etwa zwölfmal mehr Diabetiker als im Jahr 1960.

Physiologie

Glukose-Stoffwechsel
Energielieferant
GlukoseGlukose spielt wegen ihrer Glukosestoffwechselhervorragenden Energiebilanz (1 Mol Glukose liefert bei der Oxidation 38 Mol ATP) nicht nur eine zentrale Rolle in der Energieversorgung der höheren Tierwelt, sie ist auch Ausgangsstoff für die Energiespeicherung in Form von Glykogen und Fett und für die Synthese von Proteinen (Abb. 9.1). Ein Großteil der über die Nahrung aufgenommenen Kohlenhydrate enthält Glukose (Tab. 9.1). Der durchschnittliche Glukose-Bedarf des gesunden Erwachsenen beträgt 2–4 mg/kg/min.
Besonders Erythrozyten und das ZNS sind auf eine kontinuierliche Versorgung mit Glukose angewiesen, da sie ihren Energiebedarf nicht – wie andere Organe – aus dem Abbau von Aminosäuren und Fetten decken können (das ZNS kann allerdings nach einer gewissen Anpassungszeit, z. B. beim Fasten, einen Teil der benötigten Energie aus dem Abbau von Ketonkörpern decken).
Regulation des Glukose-Spiegels
Der Körper verfügt über einen ausgeklügelten Glukosespiegel:Regulationhormonellen Apparat, um das schwankende Glukose-Angebot an den schwankenden Glukose-Bedarf anzupassen. Dieses hormonelle Regelwerk stimmt die Glukose-Speicherung, die Glukoneogenese aus Aminosäuren und Fetten sowie die GlukoneogeneseGlukose-Einschleusung in die Zellen genau aufeinander ab. In diesem Regelmechanismus steht das Insulin als wichtigstes blutzuckersenkendes Hormon mehreren blutzuckersteigernden (kontrainsulinären) Hormonen gegenüber (Abb. 9.2).
Der Blutzuckerspiegel wird im Zuge dieser Blutzuckerspiegelkomplexen Regulation auf 80 20 Blutzuckerspiegelmg/dl (4,5 1 mmol/l) eingestellt (Abb. 9.3).
Nierenschwelle
Glukose:NierenschwelleGlukose wird normalerweise im Nierenschwelle:Glukoseproximalen Tubulus fast vollständig (bis auf 2–25 mg/dl) aus dem Primärharn resorbiert. Übersteigt die Konzentration im Serum die sog. Nierenschwelle (beim gesunden Erwachsenen 8,3–10 mmol/l 150–180 mg/dl), so ist die Rückresorptionskapazität erschöpft und es kommt zur signifikanten Glukosurie.
Insulin und seine Wirkungen
GlukosurieInsulin:WirkungenInsulin wird in den -Zellen (oder B-Insulin:von-bisZellen)Insulin: <03B2>-Zellen (oder B-Zellen)B-Zellen:Insulin der Langerhans-<03B2>-Zellen (oder B-Zellen):InsulinInseln des Pankreas produziert. Es entsteht aus einem Vorgängerprotein, dem Proinsulin, aus welchem im Golgi-Komplex und in den Proinsulin-Granula ein sog. connective peptide (C-Peptid)connective peptide (C-Peptid) abgespalten wird. C-Peptid (connective peptide)Dieses liegt äquimolar zum biologisch aktiven Insulin vor, und hat mit 25 Minuten eine längere Halbwertszeit. Seine Konzentration wird durch exogene Insulin-Zufuhr nicht erhöht. Auch unterliegt es keiner Reaktion mit Insulin-Antikörpern.
Insulin bildet dann Hexamere, die in den Granula durch Zink:InsulinZink stabilisiert werden (Abb. 9.4Insulin:Zink); die Hexamere zerfallen bei der Ausschleusung des Insulins in die Blutbahn. Auch subkutan appliziertes Normalinsulin bildet Hexamere, wodurch eine zügige Resorption verhindert wird. Diese Hexamerbildung wird bei den schnell wirkenden Insulin-Analoga durch Austausch von Aminosäuren in der B-Kette verhindert, die schnellere Resorption kommt der Insulin-Kinetik eines Gesunden näher. Wenn die Insulin-Sekretion in der Frühphase des Typ-2-Diabetes stark ansteigt, wird auch Proinsulin sezerniert.
Insulin-Sekretion
Kinetik der Sekretion
Die gesamte Insulin-Sekretion des Erwachsenen beträgt etwa 40 InsulinsekretionEinheiten pro Tag. Da Insulin der wichtigste Kontrollfaktor für die Mobilisierung und Speicherung von Glukose ist, reflektiert sein Serumspiegel in etwa den gegenwärtigen Ernährungszustand (hoch, wenn Nahrung resorbiert wird, niedrig im Hungerzustand). Neben der durch Glukosereiz ausgelösten Insulin-Sekretion besteht auch eine basale Insulin-Sekretion. Insulin-Sekretion:basaleDurch die zyklische Sekretion der Insulinsekretion:zyklischekontrainsulinären Hormone (hohes Wachstumshormon am Morgen, hohe Glukokortikoide am Morgen und Nachmittag), steigt auch die basale Insulin-Sekretion am frühen Morgen und am späten Nachmittag.
Die Insulin-Sekretion unterliegt einem direkten Rückkoppelungsmechanismus über den Blutzuckerspiegel. Die auf den Anstieg des Blutzuckers erfolgende Insulin-Antwort (Schwellenreiz etwa 90 mg/dl 5 mmol/l) zeigt dabei einen zweiphasigen Verlauf (Abb. 9.13).
Hemmende und fördernde Faktoren
Die Insulin-Sekretion Insulinsekretion:hemmende und fördernde Faktorenwird zusätzlich durch folgende Faktoren gefördert (Abb. 9.5):
  • durch direkte, glukoseunabhängige Stimulierung der -Zelle: bestimmte Aminosäuren (v. a. Leucin), Mannose, -adrenerge Stimulation

  • durch Verstärkung des Glukose-Effekts an der -Zelle: gastrointestinale Hormone wie GIP (gastric inhibitory GIP (gastric inhibitory polypeptide)polypeptide [ glucose-gastric inhibitory polypeptide (GIP)dependent insulinotropic peptide]), glucose-dependent insulinotropic peptideGLP-1 (Acetylcholin:Insulinsekretionglucagon-like peptide-1) Cholezystokinin, Cholezystokinin:InsulinsekretionSekretin, Sekretin:InsulinsekretionGastrin, Gastrin:Insulin-SekretionAminosäuren (Arginin, Lysin), Aminosäuren:InsulinsekretionFettsäuren, Ketonkörper, Ketonkörper:InsulinsekretionAcetylcholin (Vagusreiz).

Die Insulin-Sekretion wird dagegen gehemmt durch:
  • das Insulin selbst (neg. Feedback)

  • Adrenalin, Noradrenalin:InsulinsekretionNoradrenalin und anderweitige 2-Adrenalin:Insulinsekretionadrenerge Stimulation. Zusätzlich stimulieren die Katecholamine die Glukagon-Sekretion, was auch zur Erhöhung des Glukose-Spiegels führt.

  • Chronisch hohe Glukose-Konzentrationen führen zu einer Verminderung der Insulin-Ausschüttung auf einen Glukose-Reiz.

Determinanten des Blutzuckerspiegels
Die Blutzuckerspiegel:DeterminantenBlutzuckerhomöostase wird haupsächlich durch die Blutzuckerhomöostaseexogene Glukose-Zufuhr, die endogene Glukose-Bilanz, den Insulin-Spiegel, kontrainsulinäre Hormone, die Insulin-Sensitivität der Körperzellen sowie das Ausmaß der insulinunabhängigen Glukose-Aufnahme (z. B. durch Muskelaktivität) beeinflusst. Von all diesen Faktoren ist die Insulin-Wirkung die zentrale und am raschesten veränderbare Einflussgröße.
Insulin-Wirkungen
Insulin steigert die anabolen Insulin:WirkungStoffwechselvorgänge (Glykogen-, Lipid- und Proteinsynthese) und hemmt den Katabolismus (Glykogenolyse, Lipolyse und Proteolyse bzw. Glukoneogenese). Durch den antikatabolen Effekt kommt es auch zur Drosselung der Ketonkörper- und der Harnstoffbildung.
Die Plasma-Insulinkonzentration steigt nach dem Essen auf Gipfelwerte um 50–100 U/ml an. Im Rahmen der hierdurch aktivierten Glykogen-Synthese, Hemmung der Glukoneogenese sowie der Förderung der Glukose-Aufnahme in die peripheren Gewebe sinkt der Blut-Glukosespiegel. Zusätzlich wird die Überführung des aufgenommenen Substrats in Speicherformen gefördert (erhöhte Glykogen-Synthese und Lipogenese), wohingegen die Lipolyse und die Ketogenese gehemmt werden. Während des Fastenintervalls fällt der Insulin-Spiegel auf etwa ein Zehntel des postprandialen Spitzenwertes ab. Dieser Abfall ermöglicht die Glukoneogenese, die Glykogenolyse und die Lipolyse, und damit Stoffwechselprozesse, die eine adäquate Versorgung des Körpers mit endogenem Substrat gewährleisten.
Wirkungen am Kohlenhydratstoffwechsel
Insulin stimuliert in der Leberzelle Kohlenhydratstoffwechsel:Insulindie Glykogen-Bildung, Insulin:Kohlenhydratstoffwechselsodass die frei in die Leberzelle diffundierte Glukose nicht mehr aus der Zelle diffundieren kann. Außerdem wird der Glykogen-Abbau durch Hemmung der Glykogen-Glykogen:AbbauPhosphorylase gehemmt. In der Muskelzelle wie in den meisten übrigen Körperzellen fördert Insulin die Glukose-Aufnahme. Nervenzellen hingegen nehmen Glukose:Aufnahmeinsulinunabhängig Glukose auf.
Wirkungen am Fettstoffwechsel
Die Kapazität der Glykogen-Synthese in der Fettstoffwechsel:InsulinLeber ist begrenzt, sodass Insulin:Fettstoffwechselein Teil der phosphorylierten Glukose in der Leber unter Insulin-Wirkung zu Fettsäuren umgewandelt wird. Ähnlich wirkt Insulin in der Fettzelle. Auch ohne Insulin kann die Leber freie Fettsäuren in Triglyzeride (Speicherform der Fettsäuren) umwandeln. Fettsäuren gelangen, durch Lipoproteine auf dem Blutwege transportiert, zur Fettzelle. Hier fördert Insulin die Bereitstellung von Glyzerin zum Aufbau der Triglyzeride. Insulin hemmt außerdem die Lipolyse in den Fettzellen, den Lipolyse:InsulinMuskelzellen und in der Leber. Daher kommt es bei Insulinmangel zur gesteigerten Lipolyse und Abmagerung.
Wirkungen am Proteinstoffwechsel
Insulin ermöglicht den aktiven Proteinstoffwechsel:InsulinTransport vieler Insulin:ProteinstoffwechselAminosäuren in die Zellen. Außerdem steigert es die Proteinsynthese bei gleichzeitiger Hemmung des Proteinabbaus. Dies erklärt das Interesse der Viehzüchter am Einsatz von Insulin bei der Tiermast.
Weitere Wirkungen
Insulin stimuliert den Membrantransport von Ionen speziell in der Leber-, Fett- und Muskelzelle, hierdurch kommt es zum Beispiel zum Einstrom von Kalium in die Zellen. Letzteres wird bei der Therapie der schweren Hyperkaliämie:InsulinHyperkaliämie genutzt (11.5.4).
Insulin-Sensitivität und -Resistenz
Insulin:HyperkaliämieInsulin wirkt über Rezeptoren der InsulinsensitivitätZelloberflächen, welche den Glukose-Einstrom in die Zelle vermitteln. Die Insulin-Wirkung ist also nicht nur vom Insulin-Spiegel, sondern auch von der Ansprechbarkeit der Insulin-Rezeptoren an den Zelloberflächen der Körperzellen abhängig. Nur bei den Gehirnzellen erfolgt die Glukose-Aufnahme durch Carrier-vermittelte Diffusion, da sie keine Insulin-Rezeptoren besitzen.
Ist die Ansprechbarkeit der Insulin-Rezeptoren vermindert, so spricht man von Insulin-RezeptorenInsulin-Resistenz. Sie spielt beim Zustandekommen Insulinresistenzdes metabolischen Syndroms eine zentrale Rolle (9.1.4). Durch die sinkende Insulin-Sensitivität im Verlauf des Typ-2-Diabetes steigen sowohl die Typ-2-Diabetes:InsulinresistenzInsulin-Spiegel als auch die Blutzuckerspiegel.
Die Ansprechbarkeit des Rezeptors vermindert sich bei chronischer Hyperglykämie oder Hyperinsulinämie und erhöht sich durch körperliches Training. So haben Marathonläufer wegen der hohen Insulin-Sensitivität die niedrigsten Insulinspiegel. Schlafentzug und seelischer Schlafentzug:InsulinresistenzStress fördern die Stress:InsulinresistenzInsulinresistenz und führen damit zu einer erhöhten Insulinsekretion.
Auswirkungen des Insulin-Mangels (Abb. 9.6)
auf den Stoffwechsel
  • Kohlenhydratstoffwechsel:InsulinmangelKohlenhydratstoffwechsel: Unter Insulinmangel:KohlenhydratstoffwechselInsulin-Mangel kommt es zum einen zu einer verminderten Aufnahme von Glukose in die Zellen, zum anderen zur Glykogenolyse und zur Steigerung der Glukoneogenese in der Leber. Alle diese Faktoren begründen einen Blutzuckeranstieg.

  • Fettstoffwechsel:InsulinmangelFettstoffwechsel: Unter Insulin-Insulinmangel:FettstoffwechselMangel werden in der Leber Triglyzeride zu freien Fettsäuren abgebaut (Lipolyse). Aus diesen bildet die Leber Lipolyse:Insulinmangelüber Acetyl-CoA Azetessigsäure, die zu -Hydroxy-Buttersäure und Aceton umgewandelt wird. Durch die saure Wirkung dieser sog. Ketonkörper:InsulinmangelKetonkörper entsteht bei schwerem Insulinmangel:KetonkörperInsulin-Mangel das ketoazidotische Koma. Bei Insulinmangel:Koma, ketoazidotischesAnwesenheit von Insulin kann Azetessigsäure wieder zu Acetyl-CoA umgewandelt und in peripheren Zellen zur Energiegewinnung genutzt werden. Dies erklärt, weshalb ein ketoazidotisches Koma ohne adäquate Dosen von Insulin nicht durchbrochen werden kann.

  • Proteinstoffwechsel:InsulinmangelProteinstoffwechsel: Unter Insulin-Insulinmangel:ProteinstoffwechselMangel kommt es in der Muskel- und Leberzelle zur gesteigerten Proteolyse mit nachfolgender Harnstoff-Bildung und Eiweißverlusten aus der Muskelzelle (Gewichtsverlust, Wasting).

auf den Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Base-Haushalt
  • Als indirekte Wirkung der resultierenden Hyperglykämie:InsulinmangelHyperglykämie kommt es zur Insulinmangel:Hyperglykämieosmotischen Diurese mit Wasser- und Elektrolytverlusten und damit zur Hypokaliämie:InsulinmangelHypokaliämie, Insulinmangel:HyponatriämieInsulinmangel:HypokaliämieHyponatriämie und Hyponatriämie:InsulinmangelExsikkose:InsulinmangelExsikkose.

  • Aus der Insulinmangel:Exsikkoseungebremsten Lipolyse resultiert eine Überschwemmung des Körpers mit Ketonkörpern und damit eine metabolische Azidose.

Auswirkungen des Insulin-Überschusses
Bei akutem Insulin-Überschuss entsteht eine Hypoglykämie mit Insulinüberschussvor allem zentralnervösen Symptomen (9.2). Der chronische Insulin-Überschuss hat mehrere Auswirkungen:
  • Anabole Stoffwechselwirkung: Die Stoffwechselwirkungen des Insulins haben in ihrer Summe anabole Wirkung (Insulin-Mast). Diese Wirkung wird dadurch verstärkt, dass Insulin durch die Hemmung der Lipolyse und der Proteolyse antikatabol wirkt. Zudem hat Insulin über die Stimulierung der Phospholipasen einen wachstumfördernden Effekt.

  • Gewebeschädigung: Bei entsprechender genetischer Veranlagung führt die chronische Hyperinsulinämie zur Förderung von Atherogenese:HyperinsulinämieAtherogenese und Hypertonie:HyperinsulinämieHyperinsulinämie :AtherogeneseHypertonie (metabolisches Hyperinsulinämie :HypertonieSyndrom, 9.1.4).

Insulin-Antagonisten
Insulin:von-bisDem Insulin als wichtigstem Insulinantagonistenblutzuckersenkendem Hormon stehen mehrere blutzuckersteigernde, kontrainsulinäre Hormone gegenüber (Abb. 9.2).
Glukagon
Die Freisetzung des Glukagons aus den -Zellen des Glukagon:InsulinantagonistPankreas wird durch niedrige Glukose-Spiegel, aber auch durch Aminosäuren und Pankreozymin stimuliert. Glukagon wirkt praktisch nur in der Leber, wo es die Glykogenolyse, die Proteolyse sowie den Kaliumausstrom aus der Zelle fördert.
Adrenalin und Noradrenalin
Adrenalin und Adrenalin:InsulinantagonistNoradrenalin stimulieren die Noradrenalin:InsulinantagonistGlykogenolyse in Leber- und Muskelzellen, die Glukoneogenese in der Leber sowie die Lipolyse und Proteolyse. Sie sorgen damit für eine prompte Mobilisierung energiereicher Substrate aus ihren Speichern. Außerdem hemmen sie die Insulin-Sekretion.
Glukokortikoide
Glukokortikoide:InsulinantagonistGlukokortikoide fördern u. a. Wachstumshormon: Insulinantagonistin der Leber und Niere die Glukoneogenese und im Fettgewebe die Freisetzung von Glyzerin und Fettsäuren. Diese dienen in der Leber zur Glukoneogenese und hemmen in der Muskulatur die Glukose-Utilisation, was einen Blutzuckeranstieg zur Folge hat. Auch fördern Glukokortikoide die Katecholaminwirkung.
Wachstumshormon
Dieses wird von der Hypophyse sezerniert und wirkt am Fettgewebe lipolytisch. In der Leber wird die Glukose-Utilisation gehemmt, die Glykogen- und Proteinsynthese dagegen stimuliert. Die zyklische Sekretion von Wachstumshormon mit hohen Spiegeln in den frühen Morgenstunden ist für den erhöhten Insulin-Bedarf in den Morgenstunden verantwortlich.

Einteilung des Diabetes mellitus

Die Einteilung des Diabetes mellitus orientiert sich an Diabetes mellitus:Einteilungder Ätiologie der verschiedenen Diabetes-Formen und stellt einen Konsens der WHO, ADA (American Diabetes Association) und DDG (ADA (American Diabetes Association)Deutsche Diabetes Gesellschaft) dar (Abb. 9.7).
Typ-1-Diabetes
A Immunologisch bedingter Diabetes
DDG (Deutschen Diabetes Gesellschaft)Dieser Diabetes-Typ entsteht durch eine Diabetes mellitus:immunologisch bedingterautoimmunologisch bedingte Zerstörung der -Zellen und die Insulinproduktion Typ-1-Diabetes:von-bisnimmt immer mehr ab. Er kann in jedem Alter auftreten, am häufigsten bei Kindern und Jugendlichen. Der im späteren Erwachsenalter auftretende immunologisch bedingte Diabetes wird als LADA (latent autoimmune diabetes in adults, auch LADA (latent autoimmune diabetes in adults)late-onset autoimmune diabetes in adults)late-onset autoimmune diabetes in adults (LADA) bezeichnet.late-onset autoimmune diabetes in adults Häufig können gegen Bestandteile der -Zellen gerichtete Antikörper (9.1.4) nachgewiesen werden. Da die betroffenen Patienten nicht ausreichend Insulin produzieren können, sind sie auf die Zufuhr exogenen Insulins zur Lebenserhaltung angewiesen.
Die -Zell-<03B2>-Zell-Zerstörung:Diabetes mellitusZerstörung kann – vor Diabetes mellitus:<03B2>-Zell-Zerstörungallem bei Jugendlichen – sehr rasch erfolgen. Sie kann aber auch langsam verlaufen und selten auch im hohen Alter auftreten (LADA).
B Idiopathischer Typ-1-Diabetes
Es gibt einige Patienten, die insulinabhängig sind, Typ-1-Diabetes:idiopathischerohne dass ein autoimmunologisches Geschehen nachzuweisen ist. Die meisten Patienten sind afrikanischer oder asiatischer Abstammung. Häufig finden sich Schwankungen zwischen Ketoazidose und einem sich ändernden Ausmaß von Insulin-Abhängigkeit.
Typ-2-Diabetes
Dieser Diabetes-Typ betrifft über 95 % der Typ-2-Diabetes:InzidenzDiabetiker, er ist durch eine Resistenz der peripheren Gewebe gegenüber den Wirkungen des Insulins (Insulin-Resistenz) und eine relativ zum Blutzuckerspiegel inadäquate Insulin-Sekretion charakterisiert.
Da die Patienten in aller Regel genug Insulin produzieren, um ihr Leben aufrechtzuerhalten, wurden sie auch als nicht-insulinabhängig bezeichnet (was nicht heißt, dass sie nicht bisweilen Insulin zur Verbesserung ihrer Stoffwechsellage benötigen). Bei einigen Patienten kann es im Verlauf zu einem absoluten Insulin-Mangel kommen.
Andere Ursachen (Typ-3-Diabetes)
A Genetische Defekte der -Zell-Funktion
Diese Klasse umfasst Diabetes mellitus:<03B2>-Zell-Funktion, genetische Defekte<03B2>-Zell-Funktion:genetische Defekteden als MODY (maturity onset diabetes of the young)MODY (maturity onset diabetes of the young) maturity onset diabetes of the young MODY)bezeichneten Diabetes (ca. 1 % der Diabetiker). Es liegt eine autosomal-dominante Vererbung mit nahezu vollständiger Penetranz vor; sechs genetische Formen sind bekannt. Der häufig schon im Kindesalter auftretende Diabetes führt nicht oder spät zur Insulin-Abhängigkeit und nur selten zu diabetestypischen Komplikationen und Stoffwechselentgleisungen.
B Genetische Defekte in der Insulin-Wirkung
Diese sind extrem selten, Insulinwirkung:Defektezugrunde Diabetes mellitus:Insulinwirkung, Defekteliegen meist Mutationen des Insulin-Rezeptors. Eine typische, jedoch keineswegs spezifische Krankheitserscheinung bei diesen Formen ist deshalb die bei peripherer Insulin-Resistenz auftretende Acanthosis Acanthosis nigricans:Insulinresistenznigricans Insulinresistenz:Acanthosis nigricans(9.1.5).
C Erkrankungen des exokrinen Pankreas
Hierzu gehören alle Diabetes-Formen, die durch eine Erkrankung des Pankreas Diabetes mellitus:Pankreaserkrankungen, exokrinemit nachfolgender endokriner Insuffizienz bedingt sind, v. a. Pankreatitis, Pankreatektomie bzw. traumatische oder neoplastische Zerstörung des Pankreas, zystische Pankreasfibrose bei Mukoviszidose:Diabetes mellitusMukoviszidose (cystic fibrosis-Diabetes mellitus:Mukoviszidoserelated diabetes mellitus CFRDM)cystic fibrosis related diabetes mellitus (CFRDM) CFRDM (cystic fibrosis related diabetes mellitus)sowie Hämochromatose.
D Endokrine Erkrankungen
Alle Hormone, die Insulin-antagonistisch wirken, können bei Erhöhung eine Zuckerstoffwechselstörung hervorrufen. Entsprechend kann ein Diabetes mellitus folgende Diabetes mellitus:endokrine ErkrankungenErkrankungen begleiten: Akromegalie (GH, STH), Morbus Akromegalie:Diabetes mellitusCushing (ACTH, Cushing-Syndrom:Diabetes mellitusGlukokortikoide), Conn-Syndrom (Aldosteron), Conn-Syndrom:Diabetes mellitusGlukagonom (Glukagon), Glukagonom:Diabetes mellitusPhäochromozytom (Adrenalin, Phäochromozytom:Diabetes mellitusNoradrenalin), Somatostatinom (Somatostatin), Hyperthyreose (verminderte Hyperthyreose:Diabetes mellitusInsulin-Empfindlichkeit).
E Medikamentös oder chemisch bedingt
Neben toxischer Schädigung der -<03B2>-Zellen:medikamentöse oder chemisch bedingte SchädigungZellen (z. B. durch Pentamidin i. v.) beeinträchtigen einige Substanzen die Insulin-Wirkung (z. B. Betablocker, Thiazide). Auch Glukokortikoide und Thyroxin können eine Zuckerstoffwechselstörung hervorrufen. Unter -Interferon-<03B1>-Interferon-Therapie:Diabetes mellitusTherapie kann es Diabetes mellitus:<03B1>-Interferon-Therapiezum Diabetes mellitus mit Nachweis von Inselzellantikörpern kommen.
F Infektionsbedingter Diabetes mellitus
Auch beim normalen Typ-1-Diabetes spielen Diabetes mellitus:infektiösbedingtervermutlich Infektionen als Auslöser eine Rolle, etwa durch Coxsackie-B-, Zytomegalie-, Adeno- und Mumpsviren. Eindeutig infektionsbedingte Formen werden jedoch als eigene Klasse geführt, etwa wenn gleichzeitig eine angeborene Rötelninfektion und ein Diabetes vorliegen. Dass es sich beim infektionsbedingten Diabetes um eine Untergruppe des Typ-1-Diabetes handelt, legt auch die Tatsache nahe, dass dabei häufig dieselben HLA-Marker und Antikörper wie beim Typ-1-Diabetes gefunden werden.
G Seltene immunologisch bedingte Diabetesformen
Hierzu gehören das Stiff-Diabetes mellitus:immunologisch bedingterMan-Stiff-Man-Syndrom:Diabetes mellitusSyndrom, eine Diabetes mellitus:Stiff-Man-Syndromautoimmunologische Erkrankung des Zentralnervensystems mit hohen GAD-Antikörpern (9.1.4), sowie Erkrankungen mit Anti-Insulinrezeptor-Antikörpern, wie etwa beim SLE. Auch hier kann eine Acanthosis Acanthosis nigricans:Diabetes mellitusnigricans (9.1.5Diabetes mellitus:Acanthosis nigricans) auftreten.
H Genetische Syndrome, die manchmal mit Diabetes assoziiert sind
Dazu gehören z. B. das Down-Diabetes mellitus:genetische SyndromeSyndrom, Klinefelter-Down-Syndrom:Diabetes mellitusSyndrom, Turner-Klinefelter-Syndrom:Diabetes mellitusSyndrom, die Friedreich-Turner-Syndrom:Diabetes mellitusAtaxie, die Chorea Friedreich-Ataxie:Diabetes mellitusHuntington, das Laurence-Chorea Huntington:Diabetes mellitusMoon-Biedl-Syndrom, die Laurence-Moon-Biedl-Syndrom:Diabetes mellitusmyotone Dystrophie, manche myotone Dystrophie:Diabetes mellitusPorphyrien und das Prader-Willi-Porphyrie:Diabetes mellitusSyndrom.
Gestationsdiabetes (Typ-4-Diabetes)
Prader-Willi-Syndrom:Diabetes mellitusDer Gestationsdiabetes ist die Gestationsdiabeteshäufigste Diabetes mellitus:SchwangerschaftStoffwechselstörung in der Schwangerschaft. Er ist definiert als eine Glukosetoleranz-Störung, die erstmals in der Schwangerschaft auftritt oder erkannt wird. Sie tritt bei etwa 3 % der Schwangeren auf, sie haben ein etwa 7-fach erhöhtes Risiko, im weiteren Leben einen manifesten Typ-2-Diabetes zu entwickeln. Genaueres 9.1.7.

Klinik

Die klinischen Manifestationen von Typ-1- und Typ-2-Typ-2-Diabetes:KlinikTyp-1-Diabetes:KlinikDiabetes sind zumindest teilweise Diabetes mellitus:Klinikdurch den gewebeschädigenden Einfluss der Hyperglykämie:Diabetes mellitusHyperglykämie bedingt und Diabetes mellitus:Hyperglykämieinsofern ähnlich. Andere Manifestationen sind durch die jeweiligen Begleitfaktoren bedingt (z. B. Hyperinsulinämie bei Typ-2-Typ-2-Diabetes:HyperinsulinämieDiabetes) und begründen die Hyperinsulinämie:Typ-2-DiabetesUnterschiede in den klinischen Verläufen (Kasten Klinische Besonderheiten).
Während den Typ-1-Diabetiker praktisch immer die hyperglykämiebedingten Akutsymptome wie Gewichtsverlust, Polyurie:Diabetes mellitusPolyurie oder Diabetes mellitus:PolyurieDiabetes mellitus:PolydipsiePolydipsie zum Arzt führen, sind Polydipsie:Diabetes mellituses beim Typ-2-Diabetiker nicht selten die chronischen Folgeerscheinungen des Diabetes (z. B. periphere Verschlusskrankheit, Polyneuropathie) oder die Erscheinungen des begleitenden metabolischen metabolisches Syndrom:Diabetes mellitusSyndroms (z. B. Diabetes mellitus:metabolisches SyndromHypertonus oder Adipositas:Diabetes mellitusAdipositas).
Hyperglykämiebedingte Akutmanifestationen des Diabetes
Diabetes mellitus:AdipositasKlinische Symptome können im Anfangsstadium des Typ-1-Diabetes sowie beim sich oft über Jahre entwickelnden Typ-2-Diabetes völlig fehlen: bei Screening-Aktionen fühlten sich zwei von drei neu entdeckten Typ-2-Diabetikern gesund!

MERKE

Klinische Besonderheiten des Typ-1-und des Typ-2-Diabetes

Besonderheiten des Typ-1-Diabetes

Manifestation meist vor dem Typ-2-Diabetes:BesonderheitenTyp-1-Diabetes:BesonderheitenDiabetes mellitus:Besonderheiten30. Lebensjahr (mit einem Gipfel in der Pubertät) und häufig unter Stresssituationen wie Infektionen oder Operationen mit Polyurie, Polydipsie, Exsikkose, Inappetenz, Gewichtsverlust, Kräfteverfall und Müdigkeit.

Besonderheiten des Typ-2-Diabetes

Manifestation meist ab dem 30. Lebensjahr (aber im Zuge der Adipositas-Epidemie neuerdings auch schon bei Kindern) und meist undramatisch mit rekurrenten Infektionen (Harnwegsinfektionen:Typ-2-DiabetesHarnwegsinfekte, Hautinfektionen:Typ-2-DiabetesHautinfektionen) oder Pruritus:Typ-2-DiabetesPruritus. Oft bestehen gleichzeitig Zeichen des metabolischen metabolisches Syndrom:klinischeZeichenSyndroms, z. B. androide Adipositas, Hypertonus, Hypertriglyzeridämie.
Klinisch im Vordergrund stehen oft Folgeerkrankungen wie Polyneuropathie oder AVK, Nachlassen von Libido und Potenz, bei jüngeren Frauen auch Amenorrhö.
  • Allgemeinsymptome: Typisch sind Müdigkeit, Leistungsschwäche sowie Gewichtsabnahme durch gesteigerte Glukoneogenese mit Abnahme der Muskelmasse sowie Kalorienverluste (bis 200 g Glukose pro Tag!) über den Urin.

  • Polyurie und Polydipsie: Die Polyurie:Diabetes mellitusPolyurie ist durch die Diabetes mellitus:Polyurieosmotische Wirkung der Glukose bedingt und resultiert in einer ausgeprägten Polydipsie:Diabetes mellitusPolydipsie, welche häufig Diabetes mellitus:PolydipsieTagesablauf und Nachtruhe stört.

  • Zeichen der Abwehrschwäche: Abwehrschwäche:Diabetes mellitusHäufig treten Diabetes mellitus:AbwehrschwächeHarnwegsinfekte (insbesondere bei der Frau) sowie Hautinfektionen wie Furunkulosen oder Mykosen auf, z. B. Soorbefall im Genitalbereich (Balanitis, Vulvovaginitis).

  • Pruritus:Diabetes mellitusPruritus: Dieser kann Diabetes mellitus:Pruritusgeneralisiert oder lokal sein, z. B. im Anal- und Genitalbereich. Zugrunde liegt z. B. ein Pilzbefall oder eine Exsikkose.

  • Weitere Symptome können sein: Refraktionsanomalien mit Refraktionsanomalien:Diabetes mellitusSehstörungen durch veränderte Sehstörungen:Diabetes mellitusQuellungseigenschaften der Linse (Wasser- und Glukose-Aufnahme), nächtliche Wadenkrämpfe (durch Wadenkrämpfe:nächtliche. Diabetes mellitusFlüssigkeits- und Elektrolytverschiebungen), Heißhunger.

  • Bei Heißhunger:Diabetes mellituszunehmender Entgleisung der Stoffwechsellage treten Übelkeit, evtl. mit diffusen Abdominalschmerzen (Pseudoperitonitis, 6.7.4Pseudoperitonitis:Diabetes mellitus), Kussmaul-Kussmaul-Atmung:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:Kussmaul-AtmungAtmung (5.1.2Diabetes mellitus:Folgeerscheinungen) sowie eine allgemeine Verlangsamung bis hin zum Koma auf.

Chronische Folgeerscheinungen
Diese auch als diabetische Sekundärerkrankungen bezeichneten Störungen sind teilweise durch die chronische Hyperinsulinämie, teilweise durch die chronische Hyperglykämie bedingt und entstehen fast alle auf dem Boden von mikroskopischen oder makroskopischen Gefäßschädigungen. Sie bestimmen das klinische Bild im fortgeschrittenen Stadium. Durch mikroangiopathische Veränderungen sind vor allem Niere (diabetische Glomerulosklerose)Diabetes mellitus:Glomerulosklerose, Retina (diabetische Retinopathie:diabetischeGlomerulosklerose:diabetischeRetinopathie) und das periphere Diabetes mellitus:RetinopathieNervensystem (diabetische Neuropathie)Diabetes mellitus:Neuropathie betroffen. Darüber hinaus Neuropathie:diabetischeentstehen makroangiopathische Veränderungen am Herzen (KHK) und an den Extremitäten (Claudicatio intermittens). Typ-2-Diabetiker leiden zudem doppelt so häufig an Depressionen als Nicht-Diabetiker. Genaueres zu den Sekundärkomplikationen 9.1.10.

Ätiologie und Pathogenese

Die unterschiedlichen Diabetes mellitus:ÄtiologieDiabetes-Formen haben Diabetes mellitus:Pathogenesejeweils unterschiedliche ätiologische und pathogenetische Merkmale (Tab. 9.2). Sowohl der Typ-1- als auch der Typ-2-Diabetes entwickeln sich auf dem Boden einer (allerdings jeweils spezifischen) genetischen Disposition.
Typ-1-Diabetes
Dem Typ-1-Typ-1-Diabetes:ÄtiologieDiabetes liegt eine autoimmun Typ-1-Diabetes:Pathogenesevermittelte Zerstörung der -<03B2>-Zell-Zerstörung:Typ-1-DiabetesZellen des Pankreas Typ-1-Diabetes:<03B2>-Zell-Zerstörungzugrunde. Mit absinkender -Zell-Masse sinkt die endogene Insulin-Sekretion ab, bis der Punkt erreicht ist, an dem die verfügbare Insulinmenge nicht mehr ausreicht, um die Blutzuckerspiegel im Normbereich zu halten.
Die Prädisposition zur autoimmunen Typ-1-Diabetes:PrädispositionEntgleisung ist mit Sicherheit erblich verankert (Abb. 9.8). Dass jedoch auch Umweltfaktoren die Empfänglichkeit beeinflussen, zeigen die seit etwa 20 Jahren beobachtete kontinuierliche Zunahme des Typ-1-Diabetes in den Industrieländern sowie die Tatsache, dass genetisch ähnliche Populationen mit unterschiedlichem Lebensstil stark divergierende Inzidenzraten aufweisen (etwa Finnland und Estland). Dass das Immunsystem heute empfänglicher für Typ-1-Diabetes und andere entzündliche Entgleisungen ist, wird durch die unter modernen Lebensbedingungen stark reduzierte mikrobielle Stimulierung erklärt (Hygiene-Hypothese, 4.3.1).
Welche Ereignisse den Autoimmunprozess bei entsprechend empfänglichen Individuen im Einzelfall auslösen, bleibt in der Regel unklar, und auch epidemiologische Studien können allenfalls mögliche Kandidaten benennen, wie Virusinfektionen (z. B. Cocksackie B4, Mumps, Röteln, Mononukleose), Nahrungsbestandteile (z. B. Kuhmilchproteine sowie Gluten bei nicht gestillten Kindern) oder Toxine (z. B. Nitrosamine oder auch Bafilomycine etwa aus Kartoffeln).
Genetische Prädisposition
Ist ein Elternteil an Typ-1-Diabetes erkrankt, liegt das Typ-1-Diabetes:PrädispositionRisiko für das Kind bei 5–10 %; sind beide Eltern erkrankt, liegt das Risiko bei 20 %.
Der genaue genetische Defekt konnte bisher nicht definiert werden. Es ist jedoch seit Längerem bekannt, dass die genetische Prädisposition mit bestimmten HLA-Mustern korreliert: Das Risiko, einen Typ-1-Diabetes zu erleiden, ist bei Vorliegen von HLA-DR3 und -DR4 um das 4- bis 10Fache erhöht. (Etwa 90–95 % der Typ-1-Diabetiker exprimieren diesen Gewebetyp – aber nur 50–60 % der Allgemeinbevölkerung.)
Immunbedingte Zellzerstörung
Autoimmunologische Reaktionen gegen Inselzellgewebe führen zur lokalen Entzündungsreaktion (Insulitis). Typ-1-Diabetes:InsulitisDiese ist durch Autoantikörper, Insulitis:Typ-1-Diabetesaber auch durch zelluläre Immunreaktionen vermittelt. Sie führt innerhalb von Wochen, meist aber innerhalb von Monaten bis Jahren zur völligen Zerstörung der -Zellen der Langerhans-Inseln mit absolutem Insulin-Insulinmangel:Typ-1-DiabetesMangel. Spätestens Typ-1-Diabetes:Insulinmangelmanifestiert sich die Erkrankung, wenn etwa 80 % der -Zellen zerstört sind.
Bereits bei noch normalen Blutzuckerspiegeln sind verschiedene Antikörper nachweisbar. Bei 80 % der Typ-1-Diabetiker können Autoantikörper gegen Inselzellen nachgewiesen werden (ICA islet cell autoantibodies).ICA (islet cell autoantibodies):Typ-1-Diabetes Typ-1-Diabetes :ICA (islet cell autoantibodies)Diese werden je nach Zielantigen weiter differenziert:
  • Glutaminsäure-Decarboxylase-Antikörper (GADA),Typ-1-Diabetes:Glutaminsäure-Decarboxylase-Antikörper (GADA)Glutaminsäure-Decarboxylase-Antikörper (GADA):Typ-1-Diabetes sie sind typisch für den Typ-1-Diabetes im Erwachsenenalter.

  • Insulin-Autoantikörper (IAA)Typ-1-Diabetes:Insulin-Autoantikörper (IAA) sind Insulin-Autoantikörper (IAA):Typ-1-Diabetesbesonders bei Kindern nachweisbar.

  • Tyrosin-Phosphatase-Tyrosin-Phosphatase-Antikörper:Typ-1-DiabetesAntikörper (z. Typ-1-Diabetes:Tyrosin-Phosphatase-AntikörperB. IA-2A).

Die Nachweisbarkeit der Antikörper sinkt im Verlauf der Jahre ab, z. T. unter die Nachweisgrenze: Der Immunprozess brennt aus.
Therapiebedingte Remissionsphase
Bei ca. 30 % der Typ-1-Diabetiker Typ-1-Diabetes:Remissionsphase, therapiebedingteschließt sich an die Manifestationsphase nach exogener Insulin-Therapie eine Phase der Zellerholung an. Sie erklärt sich aus der Tatsache, dass die Insulin-Ausschüttung bei chronisch hohen Blutzuckerspiegeln gehemmt ist; nach therapiebedingter Blutzuckernormalisierung steigt die Insulin-Sekretion der noch intakten -Zellen deshalb (vorübergehend) an. Diese durch sinkenden exogenen Insulinbedarf erkennbare Phase wird auch als Honeymoon-Honeymoon-Phase:Typ-1-DiabetesPhase bezeichnet. Während Typ-1-Diabetes:Honeymoon-Phasedieser bis zu 18 Monate dauernden Remissionsphase wird vermehrt endogenes Insulin produziert, bevor die -Zell-Funktion vollends erlischt.
Begleitende Autoimmunerkrankungen
Die dem Typ-1-Diabetes zugrunde liegende Autoimmunerkrankungen:Typ-1-DiabetesDisposition Typ-1-Diabetes:Autoimmunerkrankungenzur autoimmunen Entgleisung ist nicht gewebespezifisch: Bis zu 3 % der Patienten weisen bei Diagnosestellung eine manifeste Hypothyreose auf und bei bis zu einem Drittel der Kinder und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes können Schilddrüsenantikörper nachgewiesen werden. Seltener ist die Assoziation des Typ-1-Diabetes mit einem autoimmunen polyglandulären Syndrom (8.2).
Gewebeschädigung im Rahmen des Diabetes
Die chronische Hyperglykämie:Typ-1-DiabetesHyperglykämie hat eine vielfältig Typ-1-Diabetes:Hyperglykämieschädigende Wirkung auf die Körperzellen und ist für die chronischen Folgeerscheinungen des Diabetes verantwortlich (man spricht in diesem Zusammenhang auch von Glukotoxizität).Glukotoxizität:Typ-1-Diabetes
Chronisch hohe Typ-1-Diabetes:GlukotoxizitätGlukose-Konzentrationen schädigen auch die -Zellen selbst. Es kommt zu einer verminderten Insulin-Ausschüttung auf einen Glukose-Reiz, wobei die erste Phase der Insulin-Sekretion (Abb. 9.13) verloren geht.
Typ-2-Diabetes
Der Typ-2-Typ-2-Diabetes:ÄtiologieDiabetes beruht ebenfalls Typ-2-Diabetes:Pathogeneseteilweise auf einer genetischen Prädisposition, benötigt aber genauso wie der Typ-1-Diabetes bestimmte Realisationsfaktoren (Abb. 9.9).
Genetische Prädisposition
Die zugrunde liegenden genetischen Einflüsse sind vielfältig. Bisher sind über 40 diabetesassoziierte Gene beim Typ-2-Diabetes bekannt. Die einfache Typ-2-Diabetes:PrädispositionFormel defektes Gen Krankheit geht beim Diabetes wie bei den meisten anderen Krankheiten nicht auf – hier sind viele Gene am Krankheitsgeschehen beteiligt. Es handelt sich um Gen-Varianten (Polymorphismen), die sich im Lauf der Menschheitsgeschichte entwickelt haben. Im Gegensatz zu den monogenen Erbkrankheiten sind Polymorphismen keine obligaten Krankheitsauslöser – krank machende Effekte entstehen vielmehr erst durch Gen-Umwelt-Interaktionen.
Es liegt keine Assoziation mit dem HLA-System vor. Die Prävalenz unter Geschwistern liegt bei 38 %, bei Kindern von Typ-2-Diabetikern bei 21 % (dies kann aber auch daran liegen, dass Verwandte in ähnlichen Umwelten leben bzw. ähnliche Lebensstile pflegen).
Soziokulturelle Realisationsfaktoren (Lebensstil)
Es ist bisher nicht gelungen, die Pathogenese des Typ-2-Diabetes Typ-2-Diabetes:soziokulturelle Realisationsfaktorenin allen Details zu beschreiben. Allen Typ-2-Diabetikern ist die Insulin-Insulinresistenz:Typ-2-DiabetesResistenz der Fett-, Muskel- Typ-2-Diabetes:Insulinresistenzund Leberzellen gemeinsam (9.1.1). Die Entwicklung der Insulin-Resistenz wird durch genetische Faktoren mit beeinflusst (so entwickeln zum Beispiel bestimmte Ethnien, wie etwa die indigene Bevölkerung Nord- und Südamerikas, der Pazifikinseln, aber auch Inder und andere Asiaten, schneller eine Insulinresistenz als viele Europäer). Ein Beispiel: Im isländischen Genpool wurde ein sehr häufiger Polymorphismus des an der Insulin-Regulation beteiligten Gens TCF7L2 entdeckt, der an der Entstehung des Typ-2-Diabetes beteiligt ist. Die 7 % der Bevölkerung, die für den Polymorphismus homozygot sind, haben ein um über 20 % gesteigertes Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken. Dies determiniert aber keinesfalls zu einem Diabetes – das gesteigerte Krankheitsrisiko realisiert sich nur unter diabetogenen Lebensbedingungen:
  • Überernährung: Chronische Überernährung:Typ-2-DiabetesÜberernährung führt zur Steigerung Typ-2-Diabetes :Überernährungder Insulin-Sekretion mit nachfolgender Verminderung der peripheren Insulin-Rezeptoren (Insulin-Resistenz). Mit zunehmend hochkalorischer Ernährung in den westlichen Industrienationen tritt der Typ-2-Diabetes zunehmend bei jüngeren Patienten und Kindern auf.

  • Bewegungsmangel: Durch Bewegungsmangel:Typ-2-DiabetesBewegungsmangel kommt es zum Typ-2-Diabetes :BewegungsmangelAbfall der insulinunabhängigen Glukose-Aufnahme in die Muskelzelle und damit ebenfalls zur Hyperinsulinämie mit nachfolgender Insulin-Resistenz.

  • Dysstress:Typ-2-DiabetesDysstress: Die Typ-2-Diabetes :DysstressInsulinresistenz:Typ-2-DiabetesInsulinresistenz wird auch durch Typ-2-Diabetes:InsulinresistenzSchlafmangel, Schichtarbeit, starkes Rauchen und seelische Belastung gefördert.

  • Niedrige Vitamin-D-Vitamin-D-Spiegel:niedrige, Typ-2-DiabetesSpiegel: Laut Typ-2-Diabetes:Vitamin-D-Spiegel, niedrigeepidemiologischen Studien ist das Diabetes-Risiko bei niedrigen Vitamin-D-Spiegeln (Mangel an Sonnenlicht, qualitative Fehlernährung) etwa verdoppelt. Ob der Zusammenhang ursächlich ist, ist umstritten.

Stellt man in Rechnung, dass Überernährung und Bewegungsmangel die beiden Hauptursachen von Übergewicht sind, so ist nicht verwunderlich, dass Typ-2-Diabetes auch deutlich mit Übergewicht bzw. Adipositas korreliert: 90 % der Patienten mit Typ-2-Adipositas:Typ-2-DiabetesDiabetes sind übergewichtig. Typ-2-Diabetes:AdipositasModerates Übergewicht per se bei einem ansonsten gesunden Lebensstil (fitte Dicke) ist dagegen keine Ursache des Typ-2-Diabetes.
Insulin-Resistenz und ihre Folgen
Die Insulin-Insulinresistenz:Typ-2-DiabetesInsulinresistenz:FolgenResistenz wiederum leitet Typ-2-Diabetes:Insulinresistenzzwei pathogenetische Kaskaden ein:
  • Die mangelnde Glukose-Aufnahme in die Muskelzelle und die gesteigerte Glukoneogenese in der Leber bedingen – wie in einem Teufelskreis – eine weitere Blutzuckererhöhung. Diese kann selbst durch eine Mehrsekretion von Insulin nicht kompensiert werden. Nach Jahren, meist jedoch nach Jahrzehnten kann es zur Erschöpfung der Insulin-Sekretion kommen und damit zur Insulin-Abhängigkeit (sog. Sekundärversagen, Abb. 9.10 und Abb. 9.11).

  • Die Insulin-Resistenz führt zu weiteren metabolischen Entgleisungen (Das metabolische Syndrom): gesteigerte Lipolyse mit Triglyzeriderhöhung (Dyslipoproteinämie), Erhöhung des extrazellulären Natriumgehaltes sowie stammbetonte Fettsucht. Liegt ein metabolisches Syndrom vor, so ist nicht nur das Risiko für einen Diabetes deutlich erhöht, sondern auch das für einen Herzinfarkt.

Veränderungen der Insulin-Sekretion
Schon früh im Krankheitsverlauf verändert sich die Insulin-Insulinsekretion:Typ-2-DiabetesSekretion des Pankreas, Typ-2-Diabetes :Insulinsekretionwobei zunächst die erste rasche Phase der Insulin-Sekretion vermindert ist. Dies zeigt sich als postprandiale Hyperglykämie. Letztere kann im klinischen Alltag durch den oralen Glukosetoleranz-Test aufgedeckt werden, 9.1.5.
Die Gesamtsekretion an Insulin dagegen ist erst im Spätstadium erniedrigt (Sekundärversagen). Anfänglich ist die über den Tag gemessene Insulin-Sekretion sogar oft erhöht (Abb. 9.12). Somit besteht über einen längeren Zeitraum ein Nebeneinander von Hyperinsulinämie:Typ-2-DiabetesHyperinsulinämie und Typ-2-Diabetes :HyperinsulinämieHyperglykämie:Typ-2-DiabetesHyperglykämie.
Wodurch das Typ-2-Diabetes :HyperglykämiePankreas im weiteren Verlauf die Fähigkeit zur adäquaten Insulin-Sekretion verliert, ist unbekannt. Diskutiert wird ein pathologisch sezerniertes und als Amyloidbestandteil abgelagertes Inselzellpolypeptid (IAPP islet amyloid polypeptide, 9.9). Andererseits könnte das Pankreas auch durch die im Rahmen der Insulin-Resistenz auftretende Hyperglykämie mit ihren zytopathischen Effekten geschädigt werden.
Gewebeschädigung im Rahmen des Typ-2-Diabetes
Wie beim Typ-1-Diabetes spielt auch beim Typ-2-Diabetes die Glukotoxizität eine wesentliche gewebeschädigende Rolle; betroffen sind hierbei wie beim Typ-1-Diabetes vor allem die kleinen Gefäße (Mikroangiopathie:Typ-2-DiabetesMikroangiopathie).
Das beim Typ-2-Diabetes so zentrale Hyperinsulinämiesyndrom erklärt einen weiteren Teil der bei chronischem Diabetes entstehenden Gewebeschädigung, insbesondere die Makroangiopathie:Typ-2-DiabetesMakroangiopathie, welche im Zuge Typ-2-Diabetes :Makroangiopathievon Hypertonus und Atherosklerose auftritt (Genaueres 9.1.10).
Das metabolische Syndrom
Während der Typ-2-Typ-2-Diabetes:metabolisches SyndromDiabetes früher als metabolisches Syndrom:Typ-2-Diabetesabgegrenzte, durch die pathologische Glukose-Toleranz gekennzeichnete Stoffwechselentgleisung angesehen wurde, wird er heute als Manifestation einer weitaus breiteren Stoffwechselstörung verstanden, die schon Jahre vor Auftreten der Hyperglykämie besteht und die eine zentrale pathologische Rolle nicht nur beim Typ-2-Diabetes, sondern auch bei der Atherogenese und damit beim Zustandekommen kardiovaskulärer Erkrankungen – vom Schlaganfall bis zur koronaren Herzkrankheit – spielt. In dieser als metabolisches Syndrom (Syndrom metabolisches SyndromX) bezeichneten Syndrom X s. metabolisches SyndromStoffwechselkaskade ist die Hyperglykämie lediglich eine (fakultative) Facette, die sich längst nicht bei allen mit dem Syndrom behafteten Patienten zeigt.
Die charakteristischen Bestandteile des metabolischen Syndroms sind Hyperinsulinämie (mit oder Hyperinsulinämie:metabolisches Syndromohne gestörte Glukose-Toleranz), Dyslipoproteinämie, Dyslipoproteinämien:metabolisches Syndromarterielle Hypertonie und stammbetonte (Hypertonie:metabolisches Syndromabdominelle) Adipositas.
Die Adipositas:metabolisches Syndromdiagnostischen Kriterien sind im Einzelnen nach wie vor umstritten; eine neuere Definition ist in Abb. 9.13 vorgestellt. Die Prävalenz des metabolischen Syndroms in den westlichen Industrieländern liegt (je nach verwendeter Definition) bei 22–39 % der erwachsenen Bevölkerung. Bestimmte Ethnien sind genetisch für eine Insulin-Resistenz besonders empfänglich (Schwarzafrikaner, Südamerikaner, Indianer, Pazifikbewohner); dies wird durch ihre nur kurze Ackerbaugeschichte erklärt, die bei Kaukasiern eine gewisse genetische Anpassung an eine kohlenhydratreiche Ernährung erzwungen haben könnte.
Welche pathophysiologischen Mechanismen dem metabolischen Syndrom zugrunde liegen, ist erst in Teilen klar. Vermutlich spielt die Insulin-Insulinresistenz:metabolisches SyndromResistenz in dem metabolisches Syndrom:InsulinresistenzGeschehen eine zentrale Rolle. Als gesichert gilt zudem, dass das Syndrom mit einer proinflammatorischen Veränderung des immunologischen Milieus einhergeht. Letzteres könnte den atherogenetischen Einfluss der Stoffwechselveränderungen erklären. Die Insulin-Resistenz selbst ist ein Produkt jahrelang erhöhter Insulin- und Proinsulin-Spiegel, welche sich wiederum aus Bewegungsmangel und Fehlernährung ergeben (zu viel, zu oft, zu konzentriert). Die erhöhten Insulin-Spiegel können folgende Prozesse auslösen:
  • Die aufgrund der Insulin-Resistenz (d. h. der mangelnden Insulin-Wirkung) erhöhten freien Fettsäuren führen zu einer verstärkten Triglyzeridsynthese in der Leber.

  • Während Insulin physiologischerweise antilipolytisch wirkt und die Abgabe von Fetten aus der Leber damit insbesondere nach Mahlzeiten unterbindet, bewirken chronisch erhöhte Insulin-Spiegel das Gegenteil: Triglyzeride werden aus der Leber freigegeben und als VLDL (9.4.1) in den Blutstrom eingetragen, wo sie zum einen die Atherogenese unterstützen, zum anderen aber die Muskelzellen noch weiter gegenüber der Wirkung des Insulins resistent machen.

  • Die erhöhten Proinsulin-Spiegel führen zur vermehrten Freisetzung von Adipokinen wie etwa Adiponektin aus dem Fettgewebe – dies könnte der Ausgangspunkt für die gesteigerte Entzündungsbereitschaft und nachfolgende endotheliale Schädigung sein.

  • Die Hyperinsulinämie:metabolisches SyndromHyperinsulinämie steht zudem metabolisches Syndrom:Hyperinsulinämieim Verdacht, die Na+-Retention zu fördern und dadurch die Hypertonie zu bedingen.

Hypertonie:metabolisches SyndromDie Erkenntnis, dass die Hyperglykämie:metabolisches SyndromHyperglykämie nur die Spitze metabolisches Syndrom:Hyperglykämieeines Eisbergs darstellt (dessen Hauptmasse aus weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren besteht), hat auch die Diabetes-Therapie beeinflusst, die heute nicht nur auf eine Normalisierung der Hyperglykämie abzielt, sondern ganz konsequent die begleitenden kardiovaskulären Risikofaktoren bekämpft.

Diagnostisches Vorgehen

Im Folgenden werden die der Krankheitserkennung dienende Erstdiagnostik sowie die diagnostischen Maßnahmen zur Verlaufsbeurteilung besprochen.
Erstdiagnostik
Patienten mit den Zeichen und Symptomen des unkontrollierten Diabetes mellitus:DiagnostikDiabetes (z. B. Polyurie, Diabetes mellitus:ErstdiagnostikPolydipsie und Gewichtsverlust) sind leicht als Diabetiker zu identifizieren; solche typischen und oft schwerwiegenden Bilder werden vor allem beim Typ-1-Diabetes gesehen. Zur Typ-1-Diabetes:ErstdiagnostikBestätigung ist lediglich die Bestimmung des Blutzuckerspiegels erforderlich (die Diagnose ist bestätigt bei einem Wert > 200 mg/dl 11,1 mmol/l, Tab. 9.3).
Asymptomatische Typ-2-Typ-2-Diabetes:ErstdiagnostikTyp-2-Diabetes:asymptomtischerDiabetiker dagegen entgehen oft Typ-2-Diabetes:Erstdiagnostikjahrelang der Diagnose. Dies ist der Grund, weshalb Screenings ab einem bestimmten Alter empfohlen werden. Allerdings steht der Nachweis noch aus, dass dies auch die Prognose verbessert (also aus der Public-Health-Perspektive auch effektiv ist).
  • Patienten mit folgenden Risikofaktoren sollten mit einem Fragebogentest, dem Deutschen Diabetes-Risiko-Test,Diabetes-Risiko-Test auf das Risiko Deutscher Diabetes-Risiko-Test,eines Diabetes untersucht werden (nach den Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft): positive Familienanamnese, Adipositas, Hyperlipidämie, Hypertonus, Gestationsdiabetes oder nach Geburt eines über 4.000 g schweren Babys, makrovaskuläre Erkrankungen oder Albuminurie (der Test kann online unter http://drs.dife.de/ durchgeführt werden).

  • Bei folgenden Verdachtssymptomen sollte nach einem Diabetes gefahndet Diabetes mellitus:Verdachtsdiagnosewerden: Gewichtsverlust, Durst, Polyurie:Diabetes mellitusPolyurie, Müdigkeit, Pruritus Pruritus vulvae:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:Polyurievulvae, Diabetes mellitus:PruritusBalanitis.

  • Die Balanitis:Diabetes mellitusLeitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft empfehlen, bei allen Personen über 45 Jahren alle 3 Jahre den Nüchtern-Nüchtern-Glukose:Diabetes mellitusGlukosewert zu Diabetes mellitus:Nüchtern-Glukosewertbestimmen (Labor-Screening). Der Check-up 35 der Krankenkassen ermöglicht sogar ab dem 36. Lebensjahr alle 2 Jahre eine Blutzuckerbestimmung. Auch der HbA1c-HbA1c-Wert:Diabetes mellitusWert wird jetzt als Diabetes mellitus:HbA1c-WertMesswert für das Labor-Screening mit herangezogen. Ob das Laborscreening – ob durch Blutzucker- oder durch HbA1c-Bestimmung – eine effektive Strategie ist, ist allerdings wissenschaftlich umstritten.

Anamnese
Lediglich der durch die unmittelbaren Folgen der Hyperglykämie:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:AnamneseHyperglykämie geprägte Typ-1-Diabetes mellitus:HyperglykämieDiabetes lässt sich aus einer typischen Anamnese diagnostizieren: Meist wird ein recht stereotyper Verlauf aus Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust und Müdigkeit geschildert. Die Anamnese muss jedoch auch folgende Fragestellungen beantworten, die für alle Diabetes-Formen wichtig sind:
  • Liegen Symptome von Vor- oder Begleiterkrankungen vor Diabetes mellitus:Vor- oder Begleiterkrankungen– z. B. andere Autoimmunerkrankungen (insbes. Thyreoiditis) bei Typ-1-Diabetes oder Zeichen des metabolischen Syndroms bei Typ-2-Diabetes?

MERKE

Zeichen einer begleitenden Endokrinopathie müssen sorgfältig eruiert werden, da ein Diabetes im Rahmen von polyglandulären endokrinen Syndromen oder zusammen mit anderen Autoimmunerkrankungen auftreten kann (9.1.4).

  • Liegen Symptome einer Stoffwechselentgleisung:Diabetes mellitusStoffwechselentgleisung vor – Diabetes mellitus:Stoffwechselentgleisungz. B. Exsikkose, Aceton-Geruch, Somnolenz?

  • Liegen Symptome von diabetischen Spätschäden vor – z. B. Diabetes mellitus:SpätschädenDurchblutungsstörungen, Neuropathie, Sehstörungen, Hypertonie?

Nicht selten kann beim Typ-1-Diabetes ein Infekt in der unmittelbaren Vorgeschichte (z. B. 1–4 Wochen vor Präsentation) eruiert werden. Nur selten dürfte es sich dabei um das den Autoimmunprozess auslösende Ereignis handeln, da der Zerstörungsprozess nur in Ausnahmefällen derart rapide verläuft. Vielmehr sind solche Vorinfekte als den Insulin-Bedarf steigernde und damit manifestationsauslösende Stoffwechselstressoren anzusehen.
Familienanamnese
Da sowohl der Typ-1- als auch (noch stärker) der Typ-2-Diabetes Diabetes mellitus:Familienanamneseeine genetische Komponente haben, kommt der Familienanamnese eine große Bedeutung zu. Dabei ist auch nach den nicht selten assoziierten Endokrinopathien der Schilddrüse, der Nebenniere und anderer endokriner Organe zu fragen.
Körperliche Untersuchung
Da der Typ-2-Typ-2-Diabetes:körperliche UntersuchungDiabetes selbst Diabetes mellitus:körperliche Untersuchungim Manifestationsstadium meist klinisch stumm ist, ist der körperliche Befund meist durch die oft auffälligen metabolischen Vor- und Begleiterkrankungen geprägt (s. u. Diagnostik von Begleiterkrankungen). Erst wenn Spätschäden vorliegen oder – wie etwa häufig beim Typ-1-Diabetes – der Typ-1-Diabetes:körperliche UntersuchungStoffwechsel dekompensiert, sind eindeutige klinische Befunde zu erheben (Kasten Körperliche Befunde). Selten kann die genaue körperliche Untersuchung auch einige diabetesassoziierte Charakteristika enthüllen:
  • Eine Acanthosis Acanthosis nigricans:Typ-2-Diabetesnigricans ist eine Typ-2-Diabetes:Acanthosis nigricansunspezifische lokale Vergröberung und Schwarzfärbung der Haut. Vor allem die intertriginöse Form kann ein Zeichen der Insulin-Resistenz sein und wird deshalb bisweilen bei adipösen Typ-2-Diabetikern sowie bei einigen mit Insulin-Resistenz einhergehenden genetischen Diabetes-Formen gefunden.

  • Stets sollte die Schilddrüse getastet und auf die körperlichen Zeichen einer eventuellen Schilddrüsendysfunktion:Diabetes mellitusSchilddrüsendysfunktion geachtet Diabetes mellitus:Schilddrüsendysfunktionwerden (8.2).

MERKE

Körperliche Befunde bei Diabetes mellitus

  • Zeichen der Diabetes mellitus:körperliche BefundeStoffwechseldekompensation: Exsikkose, Kussmaul-Atmung, Aceton-Geruch, Somnolenz, Tachykardie

  • Zeichen einer evtl. manifestationsfördernden Infektionskrankheit: z. B. Harnwegsinfektionen:Diabetes mellitusHarnwegsinfekt oder Pneumonie

  • Zeichen einer Vor- oder Begleiterkrankung: Hinweise auf ein metabolisches Syndrom mit z. B. Hypertonie und androider Adipositas (9.3) oder autoimmune Begleiterkrankungen (z. B. Schilddrüsenvergrößerung, abnorme Hautpigmentierung bei Morbus Addison)

  • Zeichen von diabetischen Spätschäden: Sehstörungen, Veränderungen des Augenhintergrundes, Neuropathie, AVK, diabetische Cheiroarthropathie an Füßen oder Händen (9.1.10).

Labor
Die Diagnose des Diabetes mellitus wird über den Diabetes mellitus:LaboruntersuchungenGlukose-Spiegel im Plasma gestellt (Tab. 9.3 und Abb. 9.14). Ein Diabetes mellitus liegt vor, wenn
  • der Plasma-Diabetes mellitus:Plasma-GlukosespiegelGlukosespiegel im Plasma-Glukosespiegel:Diabetes mellitusNüchternzustand bei zwei unabhängigen Messungen über 126 mg/dl ( 7 mmol/l) liegt.

  • bei einem symptomatischen Patienten (also einem Patienten mit Polyurie, Polydipsie und unerklärtem Gewichtsverlust), ein Gelegenheits-Plasma Glukosespiegel von 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l) gemessen wird (d. h. egal, ob morgens oder abends, nüchtern oder nicht).

  • ein oraler Glukosetoleranz-Glukosetoleranz-Test, oraler:Diabetes mellitusTest Diabetes mellitus:Glukosetoleranz-Test, oralereinen 2-Stunden-Wert von > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/l) ergibt.

  • der HbA1c-HbA1c-Wert:Diabetes mellitusWert über 48 mmol/mol Hb (Diabetes mellitus:HbA1c-Wert 6,5 %) liegt. Bei einem HbA1c-Wert von 39–47 mmol/mol Hb (5,7–6,4 %) sollten die Plasma-Glukosespiegel bestimmt werden.

Bei Werten, die oberhalb der Normalwerte, jedoch unterhalb der als Diabetes definierten Werte liegen, wird je nach Befundkonstellation von einer abnormen Nüchtern-Glukose (IGF) (der oGTT ist hier normal) oder einer gestörten Glukosetoleranz (IGT) (hier ist auch der oGTT abnormal) gesprochen (Tab. 9.3). Da dies Vorstufen des Diabetes mellitus sein können, werden die Befunde jährlich überwacht und insbesondere weitere mögliche Gefäßrisiken (Rauchen, Hypertonus) minimiert.
Falsch niedrige Messwerte können entstehen, wenn die Blutproben nicht mit einem Glykolyse-Hemmstoff versetzt werden (in den handelsüblichen Entnahmeröhrchen enthalten).
Befundinterpretation
Die angegebenen Referenzwerte beziehen sich Diabetes mellitus:Befundinterpretationauf venöses Plasma. Da Plasma im Vergleich zum Vollblut einen höheren Wasseranteil hat und sich die Glukose als wasserlösliches Molekül nur im Wasserverteilungsraum des Blutes findet, liegen die Plasmawerte immer etwas höher als im Vollblut. Entsprechend liegen auch die Werte im Serum (Plasma ohne gerinnbaren Eiweißanteil) etwas höher als im Plasma.
Arteriell oder kapillär gewonnenes Blut hat tendenziell einen höheren Zuckergehalt als venöses Blut. Die Unterschiede sind durch die Glukose-Utilisation in den Geweben bedingt und schlagen vor allem postprandial zu Buche. Im Mittel liegen die Nüchternblutzuckerspiegel des kapillären Blutes etwa 5 % über den venösen Werten, postprandial sogar etwa 20 % höher als im venösen Blut.
Urinuntersuchungen
Urinuntersuchungen:Diabetes mellitusUrinuntersuchungen auf Glukose Diabetes mellitus:Urinuntersuchungenhaben bei der Erstdiagnostik des Diabetes keinen Stellenwert, da die Nierenschwelle stark fluktuiert. So erhöht sie sich im Alter und bei fortschreitender Nierenschädigung. In Ausnahmefällen kann die Uringlukose bei der Verlaufskontrolle des nicht insulinpflichtigen Typ-2-Diabetes eingesetzt werden. Die Bestimmung der Urin-Ketone kann eine diabetische Stoffwechselentgleisung anzeigen: entsprechende Streifentests gehören deshalb zum häuslichen Testrepertoire vor allem beim Typ-1-Diabetes.
Die Untersuchung des Urins auf Mikroalbumin ist ein sensitiver Test auf das Vorliegen einer diabetesbedingten Nephropathie und hat eine hohe Korrelation mit dem kardiovaskulären Risiko. Sie wird in mindestens einjährigen Abständen kontrolliert.
Oraler Glukose-Toleranztest (oGTT)
Der orale Glukose-Glukose-Toleranztest, oraler:Diabetes mellitusGlukose-Toleranztest, oraler:BefundinterpretationToleranztest ist Diabetes mellitus:Glukose-Toleranztest, oralerein zwar aufwendiger, bei Einhaltung der Standardbedingungen jedoch ausreichend reproduzierbarer Test. Er hat einen Stellenwert vor allem bei widersprüchlichen Blutzuckerwerten, gestörter Glukosetoleranz, abnormer Nüchternglukose, DD einer Glukosurie, einer Hypoglykämie und bei der Diagnose des Gestationsdiabetes.
  • Durchführung: drei Tage kohlenhydratreiche (mindestens 150 g/d) Kost. Nach 10–16-stündiger Nahrungs-(und Alkohol-)Karenz trinkt der Patient am Morgen 75 g Glukose oder Oligosaccharide innerhalb von 5 Minuten im Sitzen oder Liegen. Der Plasmazucker wird nüchtern und 60 und/oder (nur WHO-Standard) 120 Minuten nach dem Trinken bestimmt.

  • Interpretation: Abgrenzung von pathologischer Glukosetoleranz und Diabetes mellitus: Tab. 9.3

  • Falsch positive Werte: z. B. bei Einnahme von Thiaziddiuretika, Glukokortikoiden, Ovulationshemmern, Nikotinsäurederivaten (mindestens 3 Tage vorher absetzen), Zustand nach Magen-OP, Ulcus duodeni, Morbus Crohn, niedrigen K+- und Mg++-Werten, Leberfunktionsstörungen

  • Falsch negative Werte: z. B. bei Magenausgangsstenose, Morbus Whipple, entzündlichen Darmerkrankungen.

Diagnostik von Begleiterkrankungen und diabetischen Folgeschäden
Die Diabetes mellitus:FolgeerkrankungenFolgeerkrankungen des Diabetes bestimmen die weitere Lebenserwartung und Lebensqualität entscheidend. Bei Diagnosestellung von Typ-2-Diabetikern liegen häufig schon eine Angiopathie, Neuropathie, Nephropathie und Retinopathie vor. Die folgenden Untersuchungen dienen der Aufdeckung von Begleiterkrankungen und diabetischen Folgeschäden:
  • Nierenfunktionsstatus:Diabetes mellitusNierenfunktionsstatus: Diabetes mellitus:NierenfunktionsstatusKreatinin-Clearance, Untersuchung auf Mikroalbuminurie (empfindlichster Parameter zur Erkennung einer diabetischen Nephropathie, Grenzwert bei 30 mg/24 h bzw. 20 mg/min oder 20 mg/l im Nachturin)

  • Lipidstatus:Diabetes mellitusLipidstatus (Cholesterin, Diabetes mellitus:LipidstatusTriglyzeride, HDL-Cholesterin) und Harnsäurespiegel zur Beurteilung weiterer Risikofaktoren des metabolischen Syndroms

  • Augenhintergrunduntersuchung:Diabetes mellitusAugenhintergrunduntersuchung in Diabetes mellitus:AugenhintergrunduntersuchungMydriasis

  • angiologische Untersuchung: Diabetes mellitus:angiologische/neurologische UntersuchungFußpulse, Karotis-Strömungsgeräusche, EKG

  • neurologische Untersuchung: Reflexe, Vibrations- und Temperaturempfinden (Abb. 9.15)

  • Schilddrüse: autoimmune Hypothyreose:Typ-1-DiabetesHypothyreosen kommen bei Kindern und Typ-1-Diabetes:HypothyreoseJugendlichen mit Typ-1-Diabetes in ca. 3 % vor ( TSH-Bestimmung, 8.4.2).

Ätiologische Abklärung
Eine ätiologische Abklärung ist nur sinnvoll, wenn das klinische Bild den Verdacht auf eine diabetogene endokrine Erkrankung nahelegt. Es sollten dann ausgeschlossen werden: Morbus Cushing, Morbus Conn, Phäochromozytom, Hyperthyreose). Auch sollte an mit dem Diabetes häufiger assoziierte endokrine Erkrankungen, z. B. Morbus Addison, gedacht werden. Die Bestimmung von Autoantikörpern ist derzeit nur von wissenschaftlichem Interesse.
Diagnostische Maßnahmen zur Verlaufsbeurteilung
Nur wenn die diabetische Stoffwechseleinstellung regelmäßig überprüft wird, kann die Therapie optimiert und können Stoffwechselentgleisungen sowie die Entwicklung von Komplikationen verhindert bzw. verlangsamt werden. Der Hauptteil der Kontrolluntersuchungen wird dabei vom Patienten durchgeführt.
  • Regelmäßige BZ-Kontrollen durch den Arzt: je nach Einstellungsqualität von 1 wöchentlich bis 1 im Quartal.

  • BZ-Selbstkontrolle: Die BZ-Diabetes mellitus:BZ-SelbstkontrolleKontrolle durch den Patienten ist bei Insulin-Therapie obligat. Der Patient misst seinen BZ in der Regel 4 pro Tag, bei Erkrankungen oder ungewöhnlichen Anstrengungen auch häufiger. Bei Therapie mit oralen Antidiabetika ohne Hypoglykämiegefahr ist der Wert der häuslichen BZ-Selbstkontrolle umstritten.

  • Harnzucker-Harnzucker-Selbstkontrolle:Diabetes mellitusSelbstkontrolle: Der Diabetes mellitus:Harnzucker-SelbstkontrolleHarnzucker korreliert nicht zuverlässig mit dem Blutzucker (9.1.1). Auf eine Harnzuckerkontrolle kann jedoch ausgewichen werden, wenn ein Patient zu BZ-Selbstkontrollen nicht in der Lage ist oder wenn das Therapieziel in der Harnzuckerfreiheit besteht (z. B. bei älteren Typ-2-Diabetikern).

  • Keton-Keton-Selbstbestimmung:Diabetes mellitusSelbstbestimmung: Sie Diabetes mellitus:Keton-Selbstbestimmungwerden mit Teststreifen semiquantitativ bestimmt (+, ++, +++). Ketone zeigen intrazellulären Glukose-Mangel und damit Mangel an Insulin an. Dieser führt zur Lipolyse – die entstehenden Ketonkörper spiegeln das Ausmaß der Lipolyse wider. So kann auch Fasten zu einer leichten Ketonurie führen. Ketone sind ein Warnzeichen der diabetischen Stoffwechselentgleisung (9.1.8). Der Urin wird deshalb bei allen interkurrenten Krankheiten sowie bei BZ-Werten > 360 mg/dl (20 mmol/l) auf Ketone untersucht.

  • HbA1c-HbA1c-Wert:Diabetes mellitusBestimmung: Glukose lagert Diabetes mellitus:HbA1c-Wertsich während der gesamten Lebensdauer der Erythrozyten an das Hämoglobin an; hierdurch entsteht glykosyliertes Hämoglobin, dessen stabile Unterfraktion (HbA1c) gemessen werden kann. Dieser Wert spiegelt die Blutzuckerspiegel der vergangenen 8–12 Wochen wider. Der Normwert (kein Diabetes) liegt bei < 39 mmol/mol Hb (< 5,7 %). Er sollte einmal pro Quartal bestimmt werden. Welcher HbA1c-Wert für Typ-2-Diabetiker langfristig am besten ist, ist umstritten. Sicher ist nur, dass das noch in vielen Leitlinien formulierte Ziel eines so nahe am Normalwert wie möglich liegenden HbA1c nach der derzeitigen Studienlage möglicherweise nicht für alle Patienten gelten kann.

    • Falsch hohe Werte bei Niereninsuffizienz, Alkoholabusus, Hyperlipoproteinämie, hoch dosierter Salicylat-Therapie sowie zum Ende der Schwangerschaft und Stillzeit.

    • Falsch niedrige Werte bei verkürzter Erythrozytenlebenszeit (Hämoglobinopathie, Sichelzell-, hämolytische Anämie, Blutverluste) und in der ersten Hälfte der Gravidität.

    • Bei den genannten Fehlerquellen kann auf die Bestimmung von Fructosaminbestimmung:Diabetes mellitusFructosamin Diabetes mellitus:Fructosaminbestimmungausgewichen werden (Fructosamine glykosylierte Serumproteine, hauptsächlich Albumin und IgG). Der Fructosamin-Spiegel spiegelt den Blutzuckerspiegel der vergangenen 2–3 Wochen wider.

Weitere Untersuchungen im Rahmen der Verlaufsdiagnostik (Tab. 9.4)
  • Körperliche Untersuchung: bei jedem Arztbesuch (Gewicht, RR, Fußuntersuchung, ggf. Insulininjektionsstellen, Blutentnahmestellen bei BZ-Selbstbestimmung)

  • Untersuchung auf Mikroalbuminurie (1 pro Jahr), Lipidprofil (mindestens 1 pro Jahr)

  • Augenuntersuchung, neurologische Untersuchung, angiologische Untersuchung (jeweils 1 pro Jahr).

Therapie

Therapieziele
Die an Typ-1-Diabetikern durchgeführte und 1993 Diabetes mellitus:Therapieveröffentlichte Diabetes Control Diabetes mellitus:Therapiezieleand Complications Trial (DCCT) Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)zeigte, dass eine enge Einstellung des Blutzuckerspiegels auf einen fast normalen Bereich die Entwicklung und das Fortschreiten der diabetesassoziierten Komplikationen verhindern bzw. verzögern kann. Die intensivierte Insulin-Therapie mit HbA1c-Werten von < 52 mmol/mol Hb (< 7,0 %) und durchschnittlichen Blutzuckerwerten von < 140 mg/dl (< 7,8 mmol/l) verminderte die Entwicklung von Komplikationen wie Retinopathie, Proteinurie oder Neuropathie im Vergleich zur weniger intensiven Standard-Insulin-Therapie um mehr als die Hälfte. Seither ist die enge Diabetes mellitus:BlutzuckerkontrolleBlutzuckerkontrolle:Typ-1-DiabetesBlutzuckerkontrolle das wichtigste Typ-1-Diabetes :BlutzuckerkontrolleTherapieziel beim Typ-1-Diabetes.
Gilt aber die Typ-1-Diabetes:Therapiezieledaraus abgeleitete Strategie Je normaler, desto besser auch für den Typ-2-Diabetes? Zunächst erschien dies einleuchtend, da bei den beiden Formen grundsätzlich kein Unterschied hinsichtlich der Pathogenese der mikrovaskulären und neuropathischen Komplikationen besteht. Auch zeigen Studien klar, dass eine schlechte Blutzuckerkontrolle zu insgesamt mehr Langzeitkomplikationen führt.
Dennoch ist der noch vor 10 Jahren herrschende Optimismus (wenn nur der Blutzucker eng genug eingestellt wird, wird es dem Patienten gut gehen!) verflogen. Dafür haben zum einen Langzeitstudien wie die ACCORD-Studie gesorgt, in der die Patienten mit der intensivsten Blutzuckersenkung die höchste Sterblichkeit aufwiesen – die Studie musste abgebrochen werden. Auch in anderen Studien leiden Patienten mit intensiver Therapie keineswegs seltener an makrovaskulären Komplikationen als Patienten mit nur mäßiger Blutzuckersenkung (mit HbA1c-Werten zwischen 7 und 8 %). Schon aus anderen Studien war bekannt, dass zwischen der Sterblichkeit von Typ-2-Diabetikern und dem Blutzuckerwerten ein U-förmiger Zusammenhang besteht: sowohl die sehr schlecht als auch die sehr gut eingestellten Diabetiker haben eine erhöhte Sterblichkeit – die niedrigste Sterblichkeit wird bei einem HbA1c-Wert:Diabetes mellitusHbA1c von 7,5 % beobachtet.
Diabetes mellitus:HbA1c-WertDamit besteht ein Dilemma: Einerseits scheint die medikamentöse Blutzuckersenkung die mikrovaskulären Komplikationen durchaus hinauszögern zu können, andererseits aber bleiben die makrovaskulären Folgen großteils unbeeinflusst, bei intensiver Therapie zeigen sich sogar nachteilige makrovaskuläre Effekte und ein erhöhtes Sterberisiko. Dies könnte daran liegen, dass die intensive Blutzuckersenkung beim Typ-2-Diabetiker mit 3 Nachteilen einhergeht:
  • Die Patienten nehmen mehr an Gewicht zu (das liegt am Masteffekt des Insulins bzw. insulinsteigernder Antidiabetika).

  • Sie nehmen die teilweise erheblichen anderen Neben- und Wechselwirkungen von Antidiabetika in Kauf (9.1.6 Pharma-Info: Orale Antidiabetika).

  • Sie leiden etwa 3-mal häufiger an gefährlichen Hypoglykämien. Diese können nicht nur akut zum Tod führen, sondern sind auch ein wichtiger Risikofaktor für das Auftreten einer späteren Demenz.

Neue Ausrichtung der Zielsetzung
Seither diskutieren die Diabetologen die Abkehr vom glukozentrischen Weltbild beim Typ-2-Diabetes und inwieweit die straffen HbA1c-Wert:Diabetes mellitusHbA1c-Ziele Diabetes mellitus:HbA1c-Wertangesichts der neueren Studien gelockert werden sollten. Unumstritten ist jedenfalls, dass die guten Blutzuckerwerte nicht mehr das Maß aller Dinge sein können und dass zwei Strategien viel stärker ins Zentrum der Therapiebemühungen zu rücken sind:
  • Zum einen die konsequente Behandlung der oft gleichzeitig vorliegenden kardiovaskulären Erkrankungen wie Bluthochdruck oder KHK, und die Minimierung weiterer Gefäßrisiken wie Rauchen oder Dyslipoproteinämien. Dieses Therapieziel wird von der Statistik eindrucksvoll unterstrichen: Ein Diabetiker, der gleichzeitig an hohem Blutdruck leidet, hat ein 25-prozentiges Risiko, in den nächsten 10 Jahren einen Schlaganfall oder einen Herzinfarkt zu erleiden!

  • Zum anderen die Förderung des gesunden Lebensstils, insbesondere die Förderung von Bewegung. Denn Bewegung senkt nicht nur nachweislich den Blutzucker, sondern schützt auch vor kardiovaskulären Komplikationen, indem es das Fortschreiten der Makroangiopathie bremst. Kosteneffektiv ist der Ansatz allemal: Es wird geschätzt, dass über die Hälfte der Diabetiker durch regelmäßige, moderate Bewegung ganz auf blutzuckersenkende Medikamente verzichten könnten.

Tatsächlich nimmt in den neuesten Richtlinien der Amerikanischen Diabetesgesellschaft die Bewegung einen viel breiteren Raum ein. Es ist zu erwarten, dass auch die stark auf die medikamentöse Therapie ausgerichteten Leitlinien der europäischen Fachgesellschaften diesen Paradigmenwechsel in naher Zukunft aufgreifen werden. Dies ist auf dem stark von den Interessen der Pharmaindustrie geprägten Markt der Antidiabetika ein erwartbar komplizierter Prozess: mit über 25 Milliarden Euro ist der Typ-2-Diabetes der größte Ausgabenposten des deutschen Gesundheitssystems. Zudem sind die meisten Diabetes-Fachgesellschaften (die auch die Leitlinien zur Behandlung formulieren) in weiten Teilen von der pharmazeutischen Industrie abhängig.

MERKE

Therapieziele bei Typ-1- und bei Typ-2-Diabetes

Das leitende Therapieziel für Typ-1-Typ-2-Diabetes:TherapiezieleTyp-1-Diabetes:TherapiezieleDiabetes ist die Blutzuckereinstellung möglichst nahe an den Werten eines Gesunden. Beim Typ-2-Diabetes stehen die Beeinflussung des Stoffwechsels durch Bewegung und gesunde Ernährung sowie die Vermeidung kardiovaskulärer Risiken ganz im Vordergrund.

Die Pfeiler der Diabetestherapie
Der Ausfall eines komplexen physiologischen Regelsystems zwingt den Patienten und seinen Arzt zu entsprechend komplexen Gegenmaßnahmen. Die Pfeiler der Diabetestherapie sind im Folgenden zusammengefasst. Eine Zusammenfassung der in der Nationalen Versorgungsleitlinie Diabetes mellitus der Bundesärztekammer derzeit empfohlenen Therapiestrategie gibt Abb. 9.16.
Allgemeiner Lebensstil und Bewegung
Insbesondere Diabetes mellitus:Lebensstil, allgemeinerDiabetes mellitus:Bewegunginsulinabhängige Diabetiker müssen versuchen, ihr Leben in gewissem Maße an ihre Erkrankung anzupassen (Kasten Praxisbezug). Da das natürliche Rückkoppelungsverhältnis von Insulin-Bedarf und Insulin-Angebot verloren gegangen ist, erleichtert ein relativ konstanter Lebensstil mit regelmäßigen Mahlzeiten die Stoffwechselkontrolle. Regelmäßige körperliche Aktivität steigert die Insulinempfindlichkeit und senkt dadurch den Insulin-Bedarf und den Blutzuckerspiegel. Vor allem beim Typ-2-Diabetes wirkt die körperliche Aktivität der Insulinresistenz entgegen. Dabei sollte mindestens 3-mal in der Woche für mindestens 30 Minuten eine leicht anstrengende Tätigkeit durchgeführt werden. Zusätzliche Gefäßrisiken sollten unbedingt vermieden werden (Rauchen, Hypertonus, Adipositas, Fettstoffwechselstörungen).
Stoffwechselselbstkontrolle durch den Patienten
Je enger der Blutzuckerselbstkontrolle:Diabetes mellitusBlutzucker Diabetes mellitus:Blutzuckerselbstkontrolleeingestellt wird, desto mehr Daten braucht der Patient über seinen Blutzuckerspiegel, um das zugeführte Insulin an den Bedarf anzupassen sowie Entgleisungen des Stoffwechsels, etwa bei interkurrenten Infekten, zu verhindern. Die häuslichen Blutzuckermessungen sind die Conditio sine qua non des mit Insulin behandelten Diabetes, ob Typ 1 oder Typ 2. Zum Selbst-Monitoring insbesondere bei Typ-1-Diabetes gehört auch die Ketonbestimmung im Urin bei drohender Entgleisung. Inwieweit die mit oralen Antidiabetika behandelten Typ-2-Diabetiker von einer straffen Selbstkontrolle des Blutzuckers profitieren, ist umstritten. In vielen Studien macht die Selbstkontrolle keinen Unterschied für die Prognose.
Ernährung
Es gibt keine besondere Diabetes-Diät. Diabetes mellitus:ErnährungEmpfohlen wird das, was Ernährung:Diabetes mellitusauch für Gesunde gilt: eine vollwertige Mischkost mit komplexen Kohlenhydraten (Vollkornprodukte), die mengenmäßig so konsumiert und mit Bewegung kombiniert wird, dass ein möglichst normales Körpergewicht erreicht wird, kombiniert mit einigen Sonderregelungen. Denn: Die effektivste, aber leider nur selten erfolgreiche Therapie des Typ-2-Diabetes ist die Gewichtsabnahme: Eine Reduktion der Körpermasse um 10 % könnte die Stoffwechselentgleisung der meisten Typ-2-Diabetiker normalisieren. Die wenigen Ernährungsstudien, die mit Diabetikern durchgeführt wurden, legen nahe, dass insbesondere die beliebten low fat-Diäten einer gemischten, mediterranen Ernährung unterlegen sind.
Grob gelten die folgenden Richtlinien:
  • Die tägliche Nahrungsmenge sollte auf 3 Haupt- und 3 Zwischenmahlzeiten verteilt werden. Bei intensivierter Insulin-Therapie kann dies lockerer gehandhabt werden.

  • Glukose und Haushaltszucker sollten wegen der raschen Aufnahme mit raschem BZ-Anstieg gemieden werden, da sie meist nicht mit der Kinetik des zugeführten Insulins zur Deckung zu bringen sind.

  • Bevorzugt werden sollten komplexe Kohlenhydrate (stärkehaltige Nahrungsmittel, möglichst > 50 % aus Vollkorn).

  • Eine Berechnung der Kohlenhydrate wird den mit blutzuckersenkenden Medikamenten behandelten Typ-1- und Typ-2-Diabetikern empfohlen, damit die Medikation (vor allem Insulin) bedarfsgerecht angepasst werden kann. In Deutschland und Österreich haben sich für die Berechnung der Diät für Diabetiker die Broteinheiten:Diabetes mellitusBroteinheiten (1 BE 12 g Diabetes mellitus:BroteinheitenKohlenhydrate) bzw. die Kohlenhydrateinheiten:Diabetes mellitusKohlenhydrateinheit (KE oder Diabetes mellitus:KohlenhydrateinheitenKHE; 1 KE 10 g Kohlenhydrate) durchgesetzt.

  • Der Eiweißverzehr soll 15–20 % (1 g/kg KG) nicht überschreiten, weil sich die Eiweißbelastung für die Nieren ungünstig auswirkt und die Glukoneogenese in der Leber gefördert wird. Bei beginnender Niereninsuffizienz ist eine Beschränkung auf maximal 45 g pro Tag angezeigt.

  • Wichtig ist nicht die Quantität, sondern die Qualität der Fette (14.1.4). Sie sollten als einfach und mehrfach ungesättigte Fettsäuren zugeführt werden (z. B. Olivenöl).

  • Die Berechnung von Kalorien ist dann sinnvoll, wenn adipöse Diabetiker abnehmen wollen (9.3.3).

Medikamentöse Therapie
Die Auswertung der vorliegenden Studien zur medikamentösen Therapie bei Typ-2-Diabetes zeigt, dass die medikamentöse Therapie mit Insulin oder mit oralen Antidiabetika ein eigenes Risiko darstellt. Zudem steht der Beweis aus, dass die medikamentöse Therapie bei Typ-2-Diabetes dem Patienten langfristig wirklich entscheidende Vorteile, wie etwa eine verminderte Mortalität oder weniger Behinderungen durch Diabetes-Komplikationen, bringt. Sie kann deshalb nur empfohlen werden, wenn sie unvermeidlich ist (beim Typ-1-Diabetes) oder wenn eine Umstellung der Ernährung und die professionelle Trainingsberatung beim Typ-2-Diabetiker keine ausreichende Senkung des Blutzuckers bewirken. Die Priorität einer Verbesserung des Körpergewichts durch mehr Bewegung und gesunde Ernährung ist leicht aus der Pathogenese herzuleiten: Die Beseitigung der Hyperalimentation bewirkt eine Verminderung des Insulinsekretionsreizes und damit eine Abnahme der Hyperinsulinämie. Dadurch wird die Ansprechbarkeit der Zellen auf Insulin verbessert, sodass nun die -Zellen trotz beschränkter Kapazität wieder die Stoffwechselkontrolle übernehmen können.
Zur medikamentösen Blutzuckersenkung kommen Insulin, beim Typ-2-Diabetes auch verschiedene orale Antidiabetika in Frage (Details 9.1.6).

GUT ZU WISSEN

Schulungsinhalte für Diabetiker

Die Mobilisierung der therapeutischen Eigenverantwortlichkeit des Patienten ist für Verlauf Diabetes mellitus:Patientenschulungund Prognose entscheidend. Alle medizinischen Ratschläge sind nur insoweit sinnvoll, als sie das Leben des individuellen Patienten, dessen Präferenzen, Ressourcen und Begrenzungen berücksichtigen (14.2.5). Ärzte sollten die Patienten auf ihrem eigenen Weg unterstützen!

Schulungsinhalte für alle Diabetiker

  • Erklärung der Krankheit.

  • Diätetik: Zusammensetzung der Nahrung – speziell: Kaloriengehalt sowie Kohlenhydrat- und Fettgehalt, Alkohol als Energieträger und potenzieller Hypoglykämieauslöser.

  • Körperpflege: speziell Fußpflege – wichtig zur Vermeidung von Hautinfektionen und zur Vorbeugung gegen das diabetische Fußsyndrom.

  • Lebensweise: Bewegung, Körpergewicht, Risikofaktoren (Rauchen, Hypertonus).

Zusätzliche Schulungsinhalte bei Einnahme blutzuckersenkender oraler Antidiabetika

  • Stoffwechselselbstkontrolle (BZ-Bestimmung, Keton-Bestimmung im Urin, evtl. Urinzuckerbestimmung).

  • Berechnung der Kohlenhydrate pro Mahlzeit, Kaloriengehalt der Nahrung.

  • Auswirkung von körperlicher Bewegung auf den Blutzuckerspiegel.

  • Zeichen der Hypoglykämie und deren Behebung.

  • Wirkungsweise der oralen Antidiabetika.

Zusätzliche Schulungsinhalte bei Einstellung auf Insulin

  • Blutzuckerselbstkontrolle.

  • Umgang mit Insulin, Dosisanpassung, Spritz-Ess-Abstand, Injektionsorte.

  • Verhalten bei Krankheit, Reisen, drohender Entgleisung.

Alle Patienten werden mit einem Diabetikerpass versehen, in dem die wichtigen Stoffwechselparameter dokumentiert werden und der an die regelmäßigen Kontrollen erinnert.
Notfallausweis für alle Patienten, die durch die medikamentöse Therapie hypoglykämiegefährdet sind.
Insulin-Therapie
Insulintherapie:Diabetes mellitusInsulin ist ein äußerst Diabetes mellitus:Insulintherapiepotentes, überlebensicherndes Medikament. Sein Nebenwirkungspotenzial ist vor allem auf Hypoglykämien beschränkt. Exogen zugeführtes Insulin kann beim Typ-2-Diabetiker jedoch auch die Hyperinsulinämie mit ihren negativen Auswirkungen verstärken. Der Arzt sollte deshalb mit den Implikationen der Insulin-Therapie profund vertraut sein.

Praxisbezug

Die Bedeutung, die ein Diabetes mellitus für einen Patienten hat, hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab, z. B.: Alter des Patienten bei Beginn der Erkrankung, Typ des Diabetes, Dauer und Schwere der Erkrankung bzw. der Folgeerkrankungen.

Typ-1-Diabetes

Vor Einführung der Insulin-Typ-1-Diabetes:InsulintherapieInsulintherapie:Typ-1-DiabetesTherapie war die Erkrankung tödlich. Heute kann ein Patient mit Diabetes mellitus zumindest 10–20 Jahre lang ohne erkennbare Folgeschäden leben.

Alltag

Das Leben eines Typ-1-Diabetikers ist jedoch alles andere als normal. Mahlzeiten und Insulin-Therapie müssen aufeinander abgestimmt und jeweils berechnet werden. Körperliche Belastungen und alltägliche Krankheiten (z. B. Grippe) müssen bei der Selbsttherapie berücksichtigt werden. Urlaub von der Erkrankung gibt es keinen.

Komplikationen

Bei optimaler Compliance lässt sich das Auftreten von Insulintherapie:SpätkomplikationenSpätkomplikationen durch die exogene Insulin-Therapie deutlich verzögern, teilweise sogar verhindern. Der Patient hat aber ein erhöhtes Risiko, später an einer Makro- und/oder Mikroangiopathie mit der Gefahr des Herzinfarkts, eventuell auch an Nieren- und Augenschäden oder peripheren Durchblutungsstörungen oder einer diabetischen Polyneuropathie zu erkranken. Außerdem muss er – gerade bei enger Einstellung – mit einer Hypoglykämie rechnen.

Psychische Konflikte

Das hohe Maß an täglicher Insulintherapie:psychische KonflikteIntervention und Eigenverantwortung kann vor allem bei Kleinkindern und im Jugendalter zum Konfliktbereich werden. Im Jugendalter stehen oft die Gegenwartsorientierung und Unverletzbarkeitsfantasie der Pubertät einer an Zukunftszielen orientierten Therapie im Wege. Jugendliche Diabetiker gehen deshalb nicht selten durch eine Phase der aggressiven Verweigerung (Ich will genauso normal sein wie mein Freund!), in der sie die Verantwortung für ihre Krankheit verleugnen mit entsprechend katastrophalen Auswirkungen auf ihre Stoffwechselkontrolle.
Diese Konflikte machen die in der Pubertät notwendige Übergabe von Macht und Verantwortung von den Eltern auf das Kind noch schwieriger, als sie ohnehin schon sind. Probleme entstehen oft dann, wenn z. B. die Eltern eines Jugendlichen zu viel Kontrolle ausüben und damit seine Selbstständigkeit und Eigenverantwortung behindern, aber auch, wenn sie ihm zu früh zu viel Eigenverantwortung aufbürden.

Typ-2-Diabetes

Fehlendes Krankheitsgefühl

Ein Patient mit Typ-2-Diabetes erkrankt meist erst im mittleren bis höheren Alter (vor allem übergewichtige Patienten). Über Jahre hinweg hat der Patient keinerlei oder nur geringe Symptome. Häufig werden die erhöhten Blutzuckerwerte zufällig entdeckt. Der Arzt weiß um die Gefährdung des Patienten durch die Folgeerkrankungen, der Patient jedoch hat häufig keinerlei Beschwerden und empfindet die vom Arzt angeordnete Diät und ggf. medikamentöse Therapie oft einfach als Last. Er erlebt die täglichen Nachteile der Therapie, selten jedoch ihre Vorteile.

Komplikationen

Das Bild wechselt, wenn Folgeschäden aufgetreten sind – beispielsweise Sensibilitätsstörungen:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:SensibilitätsstörungenSensibilitätsstörungen, Schmerzen und Gehstörungen bis hin zu Lähmungen. Die Schmerzen können so stark sein, dass das Gewicht der Bettdecke schon unerträglich ist. Durch die Sensibilitätsstörungen bemerkt der Patient kleinere Wunden (z. B. durch Druckstellen in den Schuhen oder bei falscher Nagelpflege) an den Füßen nicht. Da die Wundheilung wegen der diabetischen Angiopathie schlecht ist, infizieren sich die Wunden leicht und können sich zu einer diabetischen Gangrän entwickeln, deren Therapie Maßnahmen bis hin zur Amputation der betroffenen Gliedmaße umfasst.

Hilfestellungen

Wichtigste Hilfestellungen sind vor allem Information und Schulung des Patienten sowie das Bemühen, Therapie und Diät an den Patienten anzupassen und nicht umgekehrt.

Information und Schulung

Dass Typ-2-Diabetiker ihren Typ-2-Diabetes:LebensumstellungLebensstil ändern sollten, ist evident. Die damit verbundene Last der Lebensumstellung (Änderung der Ernährung, Bewegung) wird jedoch nur von etwa 5 % der Patienten aufgebracht (woran das liegt, 14.1). Ein weiteres Hindernis für die Typ-2-Diabetes:GewichtsabnahmeGewichtsabnahme kann die Therapie selbst sein: so macht die Therapie mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin wegen der dadurch ausgelösten Hyperinsulinämie eine Gewichtsabnahme für die meisten Patienten aussichtslos.
Indikationen
Insulin ist bei allen Typ-1-Diabetikern indiziert. Typ-2-Diabetiker werden nur dann mit Insulin behandelt, wenn eine vernünftige Ernährung und Steigerung der Bewegung keine ausreichende BZ-Senkung mehr erzielen oder wenn ein Sekundärversagen vorliegt (Abb. 9.10).
Unterschiedliche Therapiemodalitäten
Die Insulin-Therapie folgt je nach Patient und Situation unterschiedlichen Modalitäten (Abb. 9.17):
Basalorentierte orale Therapie (BOT)
Wenn bei einem Typ-2-Diabetiker Insulintherapie:Basalorentierte orale Therapie (BOT)basalorentierte orale Therapie (BOT):Insulintherapiedie orale Therapie nicht mehr ausreicht und morgens zu hohe Blutzuckerwerte auftreten, kann die Insulintherapie mit einem Verzögerungsinsulin zur Nacht begonnen werden.
Supplementäre Insulin-Therapie (SIT)
Wenn bei einem Typ-2-Diabetiker unter oraler Therapie die Insulintherapie:supplementäreBlutzuckerwerte nach dem Essen zu hoch sind, kann die Insulin-Therapie mit zusätzlichem Normalinsulin zum Essen begonnen werden.
Konventionelle Insulin-Therapie (CT)
Die konventionelle Insulin-Therapie besteht aus einer Insulintherapie:konventionellefestgelegten zweimaligen Insulin-Dosis (Misch-/oder Verzögerungsinsulin) pro Tag: Eine Injektion (meist der Tagesgesamtdosis) wird zum Frühstück und eine Injektion zum Abendbrot verabreicht. Zur Anwendung kommen Mischungen aus Normal- und NPH-Insulinen oder nur NPH-NormalinsulineInsuline (Kasten Insulin-Präparate). NPH-InsulineDurchführbar ist diese Form nur bei stabiler Stoffwechsellage und regelmäßigem Tagesablauf.
Diese Form kommt beim Typ-1-Diabetiker nur infrage, wenn die Intelligenz und/oder die Bereitschaft zu mehreren Insulin-Injektionen und damit BZ-Kontrollen nicht vorhanden sind. Beim Typ-2-Diabetiker ist der Therapiemodus jedoch häufiger ausreichend.

CAVE!

Bei Vergessen einer Zwischenmahlzeit oder zu geringem Kohlenhydratanteil in den Hauptmahlzeiten besteht die Gefahr der Hypoglykämie.

Intensivierte Insulin-Therapie (ICT)
Unter intensivierter Insulin-Therapie, auch ICT (Insulintherapie:intensivierteintensivierte conventionelle Therapie) genannt, versteht man die 1–2 tägliche Gabe eines Verzögerungsinsulins, kombiniert mit der zusätzlichen Zufuhr von schnell wirkendem Insulin vor den Mahlzeiten (Basis-Bolus-Konzept):
  • Insulintherapie:Basis-Bolus-Konzept)Basalinsulin zur Abdeckung des Basalbedarfs: ca. 40–Basalinsulin60 % des Gesamtinsulinbedarfs.

  • Normalinsulin oder schnell wirksames Insulin-NormalinsulinAnalogon als Bolus zu den Mahlzeiten: Die Menge dieses Insulins kann je nach geplanter Kohlenhydrataufnahme sowie vor der Mahlzeit gemessenem Blutzuckerspiegel variiert werden (Korrekturformel in Therapieanpassung und -kontrollen durch den Patienten).

Die Vorteile der ICT sind mehr Flexibilität bei den Mahlzeiten (Patient kann extra Kohlenhydrate abdecken) sowie eine bessere Stoffwechselkontrolle. Nachteilig sind die häufigeren Selbstkontrollen und Insulin-Injektionen sowie der erhöhte Schulungsaufwand.
Insulinpumpen-Therapie
Über eine kleine tragbare Pumpe Insulinpumpentherapie:Diabetes mellituserfolgt Diabetes mellitus:Insulinpumpentherapieeine kontinuierliche, subkutane Insulin-Infusion von Normalinsulin. Die Basalrate kann während des Tagesrhythmus unterschiedlich hoch sein, sodass auch zwischen den Mahlzeiten ein gleichmäßig normwertiger Blutzuckerspiegel erreicht wird. Vor den Mahlzeiten kann der Patient über die Pumpe zusätzliche Insulin-Dosen abrufen. Der Insulin-Bedarf liegt 10–20 % unter dem anderer Therapieregimes. Diabetische Neuropathien und Angiopathien sollen sich unter dieser Therapie bessern.
  • Voraussetzungen: ausreichende Motivation und Zuverlässigkeit des Patienten (mindestens 4 BZ-Bestimmungen täglich)

  • Indikationen: besonders bei Patienten, die häufig an schweren Hypoglykämien leiden, bei Langzeitdiabetikern mit stark schwankenden BZ-Werten (sog. Brittle-Diabetes) oder bei einer geplanten Brittle-DiabetesSchwangerschaft

  • Komplikationen: Entzündungen im Bereich der Injektionsstelle, rasche Entwicklung einer Ketoazidose bei Unterbrechung der Insulin-Zufuhr.

Insulinpräparate
In Deutschland wird Insulintherapie:Präparategentechnisch hergestelltes Humaninsulin angeboten. Die tierischen Insuline vom Rind oder Schwein sind in Deutschland nicht mehr gelistet. Die Einteilung der Insulin-Präparate orientiert sich an deren Wirkdauer (Abb. 9.18 und Tab. 9.5):
Schnell wirkende Insulin-Analoga (Lys-Pro-Insulin, Insulin-Aspart und Glulisin-Insulin)
Lys-Pro-InsulinInsulin-AspartDas reguläre Insulin-Molekül hat Insulinanaloga:schnell wirkendeGlulisin-Insulindie Eigenschaft, sich zu Hexameren zu vernetzen. Bei subkutaner Injektion liegen so 6 Insulin-Moleküle zusammen, die zunächst in Dimere und dann Monomere zerfallen. Physiologisch wirksam sind nur die in die Blutbahn diffundierenden Monomere. Durch Austausch der Aminosäure Lysin gegen Prolin in der B-Kette geht die Eigenschaft, Hexamere zu bilden, verloren, und das Insulin-Molekül wird bei s. c. Injektion rasch resorbiert.
Indikation: Typ-1-Diabetes mit Typ-2-Diabetes:Insulinanaloga, schnell wirkendeintensivierter Therapie. Beim Typ-2-Diabetes können der fehlende Spritz-Ess-Abstand und die Möglichkeit der Gabe sofort nach dem Essen die Therapie besonders in der Geriatrie bei vergesslichen Patienten erleichtern. Der Vorteil der schnell wirkenden Insulin-Analoga muss sich erst in weiteren Langzeitstudien noch beweisen.
Normalinsulin
Auf dem Markt sind Insulintherapie:Normalinsulingentechnisch Diabetes mellitus:Normalinsulinhergestellte Humaninsuline.
Indikation: zur Normalinsulinpräprandialen Substitution bei intensivierter Therapie sowie zur kontinuierlichen s. c. Gabe bei Pumpenträgern. Diese Insuline können i. v. gegeben werden und kommen daher zur Therapie von Stoffwechselentgleisungen und zur perioperativen Stoffwechselsteuerung infrage.
Verzögerungsinsulin
Auch als Basalinsuline VerzögerungsinsulinInsulintherapie:Verzögerungsinsulinbezeichnet. Diabetes mellitus:VerzögerungsinsulinDie galenische Wirkverzögerung wird durch Beimischung von Eiweißen erreicht (NPH-Insuline Neutral-Protamin-Hagedorn-Insuline. Hagedorn war der Erfinder dieser Insulin-Präparation). Sie sind im Gegensatz zu den lang wirkenden Insulin-Analoga trübe und müssen vor der Injektion gut durchmischt werden:
  • NPH-Insuline: NPH-InsulineInsulintherapie:NPH-Insulineindiziert zur Diabetes mellitus:NPH-InsulineAbdeckung des Basalbedarfs bei intensivierter Therapie, in Kombination mit Normalinsulin bei konventioneller Therapie bei Typ-1- und -2-Diabetikern.

  • Lang wirkende Insulin-Analoga Insulinanaloga:langwirkende(Glargin-Insulin, Detemir-Insulin, nur 1–2 Injektion/Tag): indiziert zur Abdeckung der Basalrate. Zur Verlängerung der Wirkkinetik führt eine Veränderung der Aminosäuresequenz oder Koppelung mit einer C14-Fettsäure.

Indikation: zur Abdeckung des basalen Insulinbedarfs.
Mischinsuline
Mischungen aus Insulintherapie:MischinsulineNormal- und Diabetes mellitus:MischinsulineBasalinsulinen. Eingesetzt werden NPH-Insuline und lang wirkende Insulin-Analoga.
Indikation: konventionelle Insulin-Therapie, besonders bei älteren Typ-2-Diabetikern mit regelmäßigem Tagesablauf und konstantem Blutzucker.
Komplikationen der Insulin-Therapie
  • Hypoglykämie Hypoglykämie:Insulintherapie(9.2): Hierzu kommt es bei einem Missverhältnis von Insulin-Angebot, Kohlenhydrataufnahme und Muskelarbeit.

  • Hautveränderungen am Injektionsort: Insulintherapie:Hautveränderungen am InjektionsortDiese sind durch die Verwendung der gentechnisch hergestellten Humaninsuline sowie chromatografische Reinigung der tierischen Insuline selten geworden. Häufigste Komplikation ist heute das Hämatom durch versehentliche Verletzung eines Hautgefäßes. Zu den Hautveränderungen gehören:

    • Infektionen mit Ulzeration und Nekrosen.

    • Lipoatrophie:Lipoatrophie:Insulintherapie Atrophie des Insulintherapie:Lipoatrophiesubkutanen Fettgewebes, evtl. durch immunologische Prozesse; unter Humaninsulin oder -analoga bisher nicht beobachtet.

    • Lipidhypertrophie durch lokale Stoffwechselwirkung des Insulins mit Vermehrung des Fettgewebes.

    • lokale allergische Sofortreaktion: bei Humaninsulinen oder -analoga nicht bekannt.

    • allergische Hautreaktion vom Spättyp (T-Zell-vermittelt), Infiltrationen, Schwellungen, Rötungen, Schmerzen. Auftreten 24–48 Stunden nach Injektion.

    • lokale Bindegewebevermehrung infolge der immer wieder gesetzten mechanischen Reize.

    • versehentliche Intrakutaninjektion mit Ablagerung von Hämosiderin und Melanin sowie evtl. Hautatrophie.

  • Sehstörungen Sehstörungen:Insulintherapie(relative Insulintherapie:SehstörungenWeitsichtigkeit): Sie kommt durch Rehydratation der Linse während der Phase der Kompensation des Diabetes (1–3 Wochen nach Therapiebeginn) zustande.

  • Insulin-Resistenz durch Antikörper:Insulinresistenz:Insulintherapie definiert als Insulintherapie:InsulinresistenzInsulin-Bedarf > (100–)200 I. E. Insulin pro Tag über mindestens 48 Stunden. Ursache hierfür sind insulinbindende Antikörper (IgG, IgM), die jedoch bei Humaninsulinen praktisch unbekannt sind. Damit ist diese Insulin-Resistenz heute extrem selten.

  • Insulin-Ödeme Insulintherapie:Ödemekönnen passager bei der Ödeme:InsulintherapieNeueinstellung auf Insulin durch Verschiebungen im Wasser- und Elektrolythaushalt (Natrium-Retention) auftreten.

Regeln zur Einstellung mit Insulin
Typ-1-Diabetes
Typ-1-Diabetiker Typ-1-Diabetes:Insulintherapiemüssen praktisch Insulintherapie:Typ-1-Diabetesimmer sofort auf Insulin eingestellt werden. Der optimale Zeitpunkt für die Insulineinstellung beim Typ-2-Diabetiker ist weniger klar definiert (Abb. 9.19). Bei der Insulin-Therapie ist zu berücksichtigen:
  • Während der Remissionsphase des Typ-1-Diabetes (Honeymoon-Phase, 9.1.4) kann der Insulin-Bedarf vorübergehend stark absinken.

  • Somogyi-Phänomen:Somoggi-Phänomen:Insulintherapie Nächtliche Insulintherapie:Somoggi-PhänomenHypoglykämien können durch eine hormonelle Gegenregulation zu erhöhten morgendlichen Blutzuckerwerten führen. Dieses Phänomen kann durch nächtliche Blutzuckerbestimmungen erkannt und die Insulin-Dosierung entsprechend angepasst werden.

  • Dawn-Phänomen: Dawn-Phänomen:InsulintherapieWegen der zirkadianen Insulintherapie:Dawn-PhänomenRhythmik von GH und Cortisol sind die hormonellen Insulin-Gegenspieler in den frühen Morgenstunden im Übergewicht, sodass während dieser Zeit häufiger Hyperglykämien auftreten. Die relative Insulin-Resistenz in den Morgenstunden ist auch der Grund, weshalb bei der Verteilung des Insulins über den Tagesverlauf höhere Morgendosen als Mittag- bzw. Abenddosen gewählt werden.

  • Brittle-Diabetes: Brittle-Diabetes:InsulintherapieBesonders Insulintherapie:Brittle-Diabetesinstabiler Typ-1-Diabetes mit Neigung zu schweren Hypoglykämien in raschem Wechsel mit Hyperglykämien sowie mit Ketoseneigung.

Typ-2-Diabetes
Beim Typ-2-Diabetes Typ-2-Diabetes:Insulintherapiemuss die Indikation Insulintherapie:Typ-2-Diabetesfür Insulin äußerst zurückhaltend und patientenabhängig gestellt werden, da die Insulintherapie mit deutlichen Nachteilen für den Patienten verbunden ist (Gewichtszunahme, Risiko von Hypoglykämien, fragliche Zunahme von Krebserkrankungen).
  • Insulin kann erwogen werden, wenn maximal dosierte orale Antidiabetika, Trainingstherapie und eine fachkundige Beratung zu einer gesünderen Ernährung nicht fruchten und folgende Werte vorliegen:

    • bei jüngeren Patienten Nüchternblutzucker (kapillär) > 110 mg/dl (6,1 mmol/l), postprandial > 160 mg/dl (8,9 mmol/l) oder:

    • bei alten multimorbiden Patienten Nüchternblutzucker > 140 mg/dl (7,8 mmol/l), postprandial > 250 mg/dl (13,9 mmol/l) oder:

    • HbA1c > 7 % (53 mmol/mol Hb), bei geriatrischen Patienten > 8 % (64 mmol/mol Hb)

  • Insulin-Bedarf Insulinbedarf:Typ-2-Diabetespro Mahlzeit: morgens Typ-2-Diabetes :Insulinbedarf0,14–0,24 I. E., abends 0,07–0,12 I. E. Insulin/kg KG

  • Insulin kann mit oralen Antidiabetika kombiniert werden.

  • Meist ist anfänglich die Einführung eines Basalinsulins (einmal, evtl. auch zweimal täglich) zusätzlich zur oralen Therapie eine gute Wahl. Je nach Blutzuckertagesprofil kommen später dann auch fixe Kombinationen von Normal- und Basalinsulinen infrage.

  • Je jünger und je dicker der Patient ist, desto vorsichtiger muss mit der Insulin-Menge umgegangen werden, da es durch die anabole Wirkung des Insulins zur Gewichtszunahme kommen kann (Insulin-Mast).

Therapieanpassung und -kontrollen durch den Patienten
Wie oft der BZ kontrolliert wird, hängt vom Therapieziel ab.
  • Eine optimale Kontrolle bei Typ-1-Diabetes kann durch mindestens 4 Blutzuckerbestimmungen pro Tag erreicht werden. Der BZ wird dann vor jeder Mahlzeit bestimmt (und die Insulin-Dosis dann in Abhängigkeit von der geplanten BE-Aufnahme angepasst). Eine BZ-Kontrolle vor dem Zubettgehen ist anzuraten (Vorbeugung nächtlicher Hypoglykämien durch Spätmahlzeiten).

  • Bei stabil mit Insulin eingestellten Typ-2-Diabetikern können dagegen 1–2 Blutzuckertagesprofile pro Woche reichen

  • Die Blutzuckerziele richten sich nach Diabetes mellitus:BlutzuckerzieleAlter und Patiententyp (9.1.6): So ist für einen Typ-1-Diabetiker ein Nüchtern-BZ von 100 mg/dl anzustreben; für einen 80-jährigen Typ-2-Diabetiker dagegen ist ein Nüchtern-BZ von 140 mg/dl angemessen.

  • Werden diese Ziele überschritten, so kann nach einer – individuell in Abhängigkeit von der Insulin-Sensitivität ermittelten – Korrekturformel (z. B. 30er-, 40er oder auch 60er-Regel) der zusätzliche Insulin-Bedarf abgeschätzt werden: Bei einer sog. 30er-Regel muss beispielsweise für jede 30 mg/dl, die der Zielwert überschritten wird, eine I. E. Insulin pro Injektion mehr gegeben werden.

Therapie mit anderen Antidiabetika
Orale Antidiabetika Antidiabetika, orale:Diabetes mellitussind die Diabetes mellitus:Antidiabetika, oraleMedikamente der ersten Wahl zur Einstellung des Typ-2-Diabetikers. Ihre unterschiedlichen Wirkprinzipien erklären ihre jeweiligen Vor- und Nachteile bei bestimmten Patientengruppen. Die Nebenwirkungen sind nicht zu unterschätzen, immer wieder mussten orale Antidiabetika vom Markt genommen werden. Zuletzt wurde der Insulin-Sensitizer Rosiglitazon verboten, er hat seinem Hersteller trotz bereits vor der Zulassung veröffentlichter Sicherheitsbedenken aber immerhin 3 Milliarden Euro Umsatz eingebracht. Zudem steht die langfristige Wirksamkeit einiger oraler Antidiabetika immer wieder in der Diskussion – das liegt daran, dass oft weit mehr Daten zu den blutzuckersenkenden Effekten vorliegen als zu den (für den Patienten jedoch viel relevanteren) klinischen Ergebnissen (wie etwa dem Einfluss auf die Mortalität oder das Auftreten von Diabetes-Komplikationen).
Medikamentengruppen (Pharma-Info)
Von der Wirkungsweise her sind die oralen Antidiabetika grob in drei Gruppen zu ordnen:
  • Kohlenhydratresorptionsverzögerer

  • Medikamente, die die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber Insulin erhöhen: Hierzu gehört das Biguanid Metformin (welches als Basismedikament bei jedem von Lebensstiländerungen überforderten Typ-2-Diabetiker eingesetzt werden sollte), sowie die inzwischen sehr kritisch gesehenen Insulin-Sensitizer (Glitazone).

  • Medikamente, die die Sekretion von Insulin durch das Pankreas fördern: Dies tun zum einen die Sulfonylharnstoffe und die Sulfonylanaloga (prandiale Glukose-Regulatoren). Den gleichen Effekt haben auch die Gliptine (die die -Zelle über das GLP-1 zur Sekretion von Insulin anregen) sowie die GLP-1-Analoga, die allerdings subkutan injiziert werden müssen.

Kohlenhydratresorptionsverzögerer
Mit dieser Medikamentengruppe wird versucht, die Kohlenhydrataufnahme zeitlich auszustrecken und mit den vor allem in der ersten Sekretionsphase verminderten Insulin-Spitzenspiegeln zur Deckung zu bringen. Obwohl dies ein elegantes Prinzip ist, ist diese Therapieform wegen häufiger Nebenwirkungen nicht sehr verbreitet.
Biguanide
Alle medikationspflichtigen Typ-2-Diabetiker sollen neben Schulung, Ernährungsumstellung und Bewegungstherapie als Basismedikation das Biguanid Metformin erhalten. Biguanide sind sinnvoll, da sie:
  • den Insulin-Spiegel nicht erhöhen

  • keine Hypoglykämie induzieren

  • die Gewichtsabnahme erleichtern und

  • positive Effekte auf den Fettstoffwechsel haben (Senkung der Triglyzeride).

Pharma-Info: Orale Antidiabetika

Kohlenhydratresorptionsverzögerer

Wirkstoffe

  • Ballast- und Pharma-Info:Antidiabetika, oraleAntidiabetika, orale:Pharma-InfoQuellstoffe, z. B. GuarGuar oder PektinPektin

  • -Glukosidase-Hemmer, z. B. AcarboseAcarbose oder MiglitolMiglitol.

Wirkmechanismus und Eigenschaften

Ballast- und Pharma-Info:Ballast- und QuellstoffeBallast- und Quellstoffe:Pharma-InfoBallast- und Quellstoffe:Antidiabetika, oraleAntidiabetika, orale:Ballast- und QuellstoffeQuellstoffe quellen durch Wasserzugabe im Magen auf. Die Magenentleerung wird dadurch gehemmt und die Resorption der Kohlenhydrate verzögert. Es kommt zur Abflachung des postprandialen Blutzuckeranstiegs.
-Glukosidase-Pharma-Info:<03B1>-Glucosidase-HemmerAntidiabetika, orale:<03B1>-Glucosidase-Hemmer<03B1>-Glucosidase-Hemmer:Pharma-Info<03B1>-Glucosidase-Hemmer:Antidiabetika, oraleHemmer hemmen die -Glukosidase im Bürstensaum der Dünndarmepithelien. Hierdurch wird der Stärkeabbau verzögert und die Glukose-Resorption verlangsamt. Auch dieses Prinzip führt zur Abflachung des postprandialen Blutzuckeranstiegs.

Indikationen

Typ-2-Typ-2-Diabetes:<03B1>-Glucosidase-HemmerDiabetes in der frühen Krankheitsphase, um den postprandialen Blutzuckeranstieg zu dämpfen. In Ausnahmefällen werden -Glukosidase-Hemmer auch beim Typ-1-Typ-1-Diabetes:<03B1>-Glucosidase-HemmerDiabetes zusätzlich zum Insulin gegeben.

Kontraindikationen

Schwangerschaft, Stillzeit, Lebererkrankungen, Ileus.

Nebenwirkungen

  • Ballast- und Ballast- und Quellstoffe:NebenwirkungenQuellstoffe: Diarrhö, Meteorismus, verzögerte Aufnahme von Medikamenten

  • -Glukosidase-<03B1>-Glucosidase-Hemmer:NebenwirkungenHemmer: Meteorismus, Diarrhö, Bauchschmerzen (Kohlenhydratmalabsorption). Diese Probleme treten besonders bei Aufnahme von Zuckern oder Bier auf.

Klinische Anwendung

Diese Substanzklasse wird mit mäßigem Erfolg in Kombination mit anderen Antidiabetika eingesetzt. Mangelnde Compliance lässt die Therapie oft scheitern.

Biguanid-Derivat Metformin

Wirkmechanismen und Eigenschaften

Durch Hemmung von Transportvorgängen Pharma-Info:BiguanideBiguanide:Pharma-Infoan Pharma-Info:MetforminMetformin:Pharma-Infoder Mitochondrienmembran kommt es zur verzögerten Glukose-Resorption aus dem Darm, zur Hemmung der Glukoneogenese in der Leber und zur verstärkten Glukose-Aufnahme besonders in der Muskelzelle.

Indikationen

Basismedikament für alle Typ-2-Typ-2-Diabetes:MetforminDiabetiker (zugelassen ab dem 10. Lebensjahr).

Nebenwirkungen

Gastrointestinale Störungen, Blutbildveränderungen, Laktatazidose. Letztere tritt im Gegensatz zu den inzwischen vom Markt genommenen Biguaniden der ersten Generation nur extrem selten auf, ist jedoch wegen ihres oft schweren Verlaufs gefürchtet.

Kontraindikationen

Nieren- (GFR < 60 ml/min) und Leberfunktionsstörungen, Alkoholabusus (dieser ist mit einem höheren Risiko für eine Laktatazidose verbunden), Reduktionskost unter 1.000 kcal, respiratorische und kardiale Insuffizienz, pAVK ab Stadium IIa, Gravidität.

Klinische Anwendung

Die Gefahr der Laktatazidose ist bei Beachtung der Kontraindikationen gering.

Gliptine ( DPP 4 Inhibitoren)

Wirkstoffe

SitagliptinSitagliptin (Januvia, Xelevia), VildagliptinVildagliptin (Galvus, Jalra), SaxagliptinSaxagliptin (Onglyza), Linagliptin (Trajenta)

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften

Durch Hemmung Pharma-Info:Gliptine ( DPP 4 Inhibitoren)Gliptine ( DPP 4 Inhibitoren):Pharma-Infodes Antidiabetika, orale:Gliptine ( DPP 4 Inhibitoren)Enzyms Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP 4) verlängert sich die Halbwertszeit der Inkretinhormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1) und GIP (gastric inhibitory polypeptide, auch glucose-dependent insulinotropic peptide). Dieses führt u. a. zu einer glukoseunabhängigen erhöhten Insulin-Ausschüttung. Außerdem kommt es zu einer postprandialen Glukagonsuppression sowie einer Verlangsamung der Magenentleerung.

Indikation

Als zusätzliches Medikament bei Typ-2-Diabetikern, wenn unter Metformin oder Insulin-Sensitizer keine ausreichende Blutzuckernormalisierung gelingt.

Nebenwirkungen

Gravierende NW sind bisher nicht bekannt.

Kontraindikationen

Niereninsuffizienz (GFR < 50 ml/min), Gravidität, Alter < 18 Jahre.

Klinische Anwendung

Über ein neues Wirkprinzip führen die Gliptine durch die Erhöhung der Inkretine glukoseabhängig zu einer physiologischen Insulin-Sekretion beim Typ-2-Diabetiker. Vorteile sind die geringe Gefahr für Hypoglykämien sowie eine eher senkende Wirkung auf das Körpergewicht. Allerdings sind die Daten zur Wirksamkeit noch dürftig.

GLP-1-Rezeptoragonisten ( GLP-1-Analoga bzw. Inkretin-Mimetika)

Wirkstoffe

LiraglutidLiraglutid (Victoza),GLP-1-Rezeptoragonisten:Antidiabetika, oraleAntidiabetika, orale:GLP-1-Rezeptoragonisten ExenatidExenatid (Byetta)

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften

Das GLP-1 kann nicht nur über Pharma-Info:GLP-1-RezeptoragonistenPharma-Info:GLP-1-RezeptoragonistenGLP-1-Rezeptoragonisten:Pharma-Infoeine Inkretin-MimetikaInhibition von DPP 4, sondern auch direkt stimuliert werden. Dadurch sinkt die Insulinsekretion, außerdem kommt es zu einer postprandialen Glukagonsuppression sowie einer Verlangsamung der Magenentleerung.

Nebenwirkungen

Übelkeit und Durchfall treten häufig auf. Einzelfälle einer akuten Pankreatitis wurden berichtet (Zusammenhang unklar).

Kontraindikationen

Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min), Gravidität, Alter < 18 Jahre

Klinische Anwendung

ExenatidExenatid wird zweimal täglich und LiraglutidLiraglutid einmal täglich subkutan injiziert. Die Rolle in der Diabetes-Therapie ist noch unklar.

Sulfonylharnstoffe

Wirkstoffe

  • 1.

    Generation:Antidiabetika, orale:Sulfonylharnstoffe Sulfonylharnstoffe:Pharma-InfoPharma-Info:SulfonylharnstoffeTolbutamid (nicht mehr im Handel)

  • 2.

    Generation: z. B. GlibenclamidGlibenclamid

  • 3.

    Generation: GlimepiridGlimepirid

Wirkmechanismen und Eigenschaften

Sulfonylharnstoffe steigern die Insulinsekretion glukoseabhängig über eine Hemmung der ATP-sensitiven Kalium-Kanäle der -Zellen. Die Wirkung der Sulfonylharnstoffe der ersten und zweiten Generation (z. B. Glibenclamid) ist auf das Pankreas beschränkt, wohingegen bei denen der dritten Generation (z. B. Glimepirid) auch extrapankreatische Effekte vermutet werden. Die Insulin-Spiegel sind hier bei gleicher Blutzuckersenkung geringer. Die Wirkung soll sowohl schneller eintreten als auch länger anhalten, und die Hypoglykämiegefahr soll geringer sein. Auch die Applikation (1 täglich) ist einfacher.

Indikationen

Typ-2-Typ-2-Diabetes:SulfonylharnstoffeDiabetiker, wenn Ernährung, Bewegung und Gewichtsnormalisierung zur Stoffwechselkontrolle nicht ausreichen und die anderen oralen Antidiabetika ineffektiv oder kontraindiziert sind.

Nebenwirkungen

Bei Sulfonylharnstoffen kann es zu protrahierten Hypoglykämien kommen, bei einigen Präparaten zu Alkoholintoleranz, Knochenmarkdepression, cholestatischem Ikterus, allergischen Hautreaktionen, gastrointestinalen Symptomen.

Kontraindikationen

Absoluter Insulin-Mangel, Gravidität, schwere Nieren- und Leberinsuffizienz, Ketoazidose.

Wechselwirkungen

Die Wirkung wird durch Kumarine, Phenylbutazon, Probenecid, Tetrazykline und Acetylsalicylsäure gesteigert, durch Thiaziddiuretika, die Pille sowie Steroide abgeschwächt.

Klinische Anwendung

Sulfonylharnstoffe werden zu häufig und zu früh verordnet und ersetzen oft die notwendige Diät. Leider verschärfen die Sulfonylharnstoffe aber das metabolische Syndrom, wodurch die Gewichtsreduktion noch erschwert wird.

Prandiale Glukose-Regulatoren (Sulfonylharnstoff-Analoga, Glinide)

Wirkstoffe

RepaglinidRepaglinid (NovoNorm), NateglinidNateglinid (Starlix)

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften

So wie Pharma-Info:Glukose-Regulatoren, prandialePharma-Info:GlinideGlukose-Regulatoren, prandiale:Pharma-InfoGlinide:Pharma-Infodie Sulfonylharnstoff-Analoga:Pharma-InfoPharma-Info:Sulfonylharnstoff-AnalogaAntidiabetika, orale:Sulfonylharnstoff-AnalogaSulfonylharnstoffe stimulieren auch die prandialen Glukose-Regulatoren die Sekretion von Insulin durch die Hemmung der ATP-regulierten Kaliumkanäle in der Plasmamembran der -Zellen. Die Halbwertszeit beträgt etwa eine Stunde, die maximale Wirkung tritt in etwa 45 Minuten ein. Die Tablette wird daher vor einer Mahlzeit eingenommen.

Indikation

Typ-2-Typ-2-Diabetes:GlinideDiabetiker

Wechselwirkungen

Verstärkung der Wirkung bei Repaglinid besonders stark durch Genfibrozil (Lipidsenker), daher kontraindiziert, durch MAO-Hemmer, nichtselektive Betablocker, ACE-Hemmer, ASS, NSAR, Alkohol, Anabolika. Abschwächung durch die Pille, Thiazide, Kortikoide, Danazol, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika.

Klinische Anwendung

Prandiale Glukose-Regulatoren ermöglichen eine Flexibilisierung der Nahrungsaufnahme, eine Kombination mit Metformin ist möglich. Nateglinid ist nur in Kombination mit Metformin zugelassen.

Glitazone (Insulin-Sensitizer)

Wirkstoffe

PioglitazonPioglitazon (Actos), einziger Pharma-Info:GlitazoneAntidiabetika, orale:Glitazonenoch Pharma-Info:Insulin-SensitizerInsulin-Sensitizer:Pharma-InfoAntidiabetika, orale:Insulin-Sensitizerauf dem Markt verfügbarer Wirkstoff. Patienten der GKV dürfen ihn in der Regel nicht mehr neu verschrieben bekommen. Bei begründeten Ausnahmen kann eine Kasse die Kosten evtl. übernehmen.

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften

Diese Substanzen binden an den Peroxisome-Proliferator-activated-Rezeptor (PPAR) und steigern dadurch die Insulin-Empfindlichkeit im Fett-, Muskel- und Lebergewebe.

Indikation

Typ-2-Typ-2-Diabetes:GlitazoneDiabetiker bei nicht ausreichender Wirkung von maximal dosiertem Metformin oder Sulfonylharnstoffen.

Nebenwirkungen

Gewichtszunahme und meist passagere Ödeme, Verstärkung einer Herzinsuffizienz, GPT-Erhöhung, Durchfall, Kopfschmerzen. Bei Frauen besteht ein erhöhtes Frakturrisiko, v. a. Zunahme von Blasenkrebserkrankungen.

Kontraindikationen

Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Insulin-Therapie.

Klinische Anwendung

In Deutschland als Monotherapie sowie in Kombination mit Metformin bei übergewichtigen Patienten zugelassen (bei Metformin-Unverträglichkeit auch in Kombination mit Sulfonylharnstoffen). Obwohl die Substanzgruppe vom pathophysiologischen Ansatz her interessant ist, steht der Nachweis aus, dass klinische Endpunkte tatsächlich gebessert werden. Daten, nach denen Pioglitazon makrovaskuläre Komplikationen günstig beeinflussen kann, sind umstritten. Das erhöhte Frakturrisiko bei Frauen sowie die mögliche NW Herzinsuffizienz sind bedenkenswert. Ein Wirkstoff dieser Substanzklasse, Rosiglitazon, ist deshalb von den Zulassungsbehörden verboten worden.
Sulfonylharnstoffe
Sulfonylharnstoffe SulfonylharnstoffeSulfonylharnstoffe:Diabetes mellitusAntidiabetika, orale:Sulfonylharnstoffefördern die Diabetes mellitus:SulfonylharnstoffeAbgabe des in den -Zellen gespeicherten Insulins und erhöhen dadurch die endogene Insulin-Sekretion.
Sulfonylharnstoff-Präparate sollten nur nach erfolgter Gewichtsreduktion eingesetzt werden und wenn eine strikte Diät keine ausreichende Blutzuckersenkung bewirkt, da wegen der oft ohnehin bestehenden Hyperinsulinämie beim Typ-2-Diabetes eine weitere medikamentöse Insulin-Sekretionssteigerung ungünstig ist. Auch wird eine Gewichtsreduktion erschwert (Insulinmast).
Prandiale Glukose-Regulatoren (Sulfonylharnstoff-Analoga bzw. Glinide)
Repaglinid GlinideundDiabetes mellitus:GlinideDiabetes mellitus:Glinide Nateglinid sind Sulfonylharnstoff-AnalogaSulfonylharnstoff-Analoga:Diabetes mellitusRepaglinidDiabetes mellitus:Sulfonylharnstoff-AnalogaAntidiabetika, orale:Sulfonylharnstoff-AnalogaBenzoesäure-Derivate, die in ihrer Wirkung den Sulfonylharnstoffen ähnlich sind. Sie wirken nur schneller und kürzer. Sie werden nur zu den Hauptmahlzeiten eingenommen. Sie werden nur eingesetzt, wenn eine ausreichende Kontrolle des Stoffwechsels in der Monotherapie mit Metformin nicht gelingt.
Insulin-Sensitizer (Glitazone)
Die Insulin-Sensitizer (Insulin-SensitizerInsulin-Sensitizer:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:Insulin-SensitizerGlitazone, GlitazoneDiabetes mellitus:Glitazoneheute nur noch Glitazone:Diabetes mellitusvertreten durch Pioglitazon) wirken extrapankreatisch. Sie verstärken den Effekt des endogenen Insulins, z. B. indem sie die muskuläre Insulin-Resistenz reduzieren. Dies ermöglicht eine Blutzuckersenkung bei niedrigen Insulin-Spiegeln. Effekte am Gefäßendothel führen zur leichten Blutdrucksenkung, zur Lipidsenkung und zur Reduzierung der Albuminurie bei Nierenschäden. Wegen vieler Nebenwirkungen wird Pioglitazon nur in besonderen Fällen eingesetzt.
GLP-1-Analoga und Gliptine
Diese neuesten GLP-1-RezeptoragonistenGLP-1-Rezeptoragonisten:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:GLP-1-RezeptoragonistenSubstanzklassen verstärken beide die Wirkung des GliptineDiabetes mellitus:Gliptinekörpereigenen GLP-1. Den Gliptine:Diabetes mellitustheoretischen Vorteilen (wenig Hypoglykämiegefahr, keine nachteiligen Gewichtseffekte) steht eine insgesamt noch dürftige Studienlage gegenüber. Die GLP-1-Analoga müssen s. c. appliziert werden.

Diabetes und Schwangerschaft

Bei schlecht eingestelltem Diabetes sindDiabetes mellitus:Schwangerschaft die Schwangerschaft:Diabetes mellitusperinatale Sterblichkeit (z. B. durch Frühgeburten), die Fehlbildungsrate sowie die perinatale Morbidität deutlich erhöht. Säuglinge von Müttern mit diabetischer Stoffwechsellage erkranken vor allem an postpartaler Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hyperbilirubinämie und Kardiomyopathie.
Diabetikerinnen, die schwanger werden, oder Frauen mit Gestationsdiabetes sind deshalb als Risikoschwangere zu Gestationsdiabetesklassifizieren, das Schwangerschaftsvorsorgeprogramm ist entsprechend zu intensivieren.
Schwangere Diabetikerinnen
Physiologischerweise haben stoffwechselgesunde Frauen während der Schwangerschaft niedrigere BZ-Werte. Auch bei der schwangeren Diabetikerin sind enge Einstellungsgrenzen anzustreben. Blutzuckerspitzenwerte sollten 120 mg/dl (6,7 mmol/l) möglichst nicht überschreiten. Dieses ist nur durch eine intensivierte (ICT) oder Pumpentherapie zu erreichen. Auch eine Ketose durch zu tiefe BZ-Werte oder Hungern sollte vermieden werden, da dies ebenso wie die Hyperglykämie die Fehlbildungsrate erhöht.

MERKE

Liegen keine gravierenden Spätkomplikationen (Niereninsuffizienz, schwere Retinopathie) vor, gibt es keinen Grund, einer Diabetikerin von einer Schwangerschaft abzuraten. Dabei sollte die Diabetikerin bereits präkonzeptionell optimal eingestellt sein (normales HbA1c), da erhöhte Glukose-Spiegel für den Fetus toxisch wirken.

Durch Diät nicht kontrollierbare Typ-2-Diabetikerinnen müssen bei einer Schwangerschaft auf Insulin eingestellt sein, da viele orale Antidiabetika wegen ihrer teratogenen Potenz kontraindiziert sind. Außerdem ist eine zuverlässige Stoffwechseleinstellung mit Insulin besser zu erreichen.
Die korrekte Einstellung wird erschwert durch den steigenden Insulin-Bedarf und die Stoffwechselschwankungen in der Schwangerschaft: In den ersten 16 Wochen der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Hypoglykämiegefahr, dann steigt der Insulin-Bedarf bis 4 Wochen vor Ende der Schwangerschaft stark an (bis 150 %), um mit der Entbindung wieder deutlich abzufallen.
Gestationsdiabetes
Diabetes bzw. eine gestörte Glukose-Toleranz, die erstmals in der Schwangerschaft auftreten.
Dabei kann sich die Glukosestoffwechselstörung nach der GestationsdiabetesSchwangerschaft wieder normalisieren, eventuell nach Jahren wieder auftreten oder in einem Vorstadium (Glukosetoleranz-Störung, 9.1.5 und Tab. 9.3) persistieren.
Durch die Wirkung plazentarer Hormone entsteht während der Schwangerschaft eine Insulin-Resistenz (9.1.1), welche eine erhöhte Insulin-Sekretion erfordert. Eine Glukosetoleranz-Störung entwickelt sich, wenn das Pankreas aufgrund einer angeborenen eingeschränkten Sekretionskapazität oder aufgrund eines vorbestehenden metabolischen Syndroms mit Hyperinsulinämie Hyperinsulinämie:Gestationsdiabetesnicht in der Lage Gestationsdiabetes:Hyperinsulinämieist, den erhöhten Glukose-Umsatz in der Schwangerschaft durch eine erhöhte Insulin-Produktion abzudecken.
Bei Glukosurie oder bei kapillären BZ-Nüchternwerten über 90 mg/dl (5,0 mmol/l) in der Schwangerschaft sollte ein Gestationsdiabetes durch einen diagnostischen oGTT (Kasten Diagnosekriterien) ausgeschlossen werden. In der Schwangerschaft liegt die Nierenschwelle für Glukose niedriger; 10 % der Schangeren weisen eine Glukosurie auf.
Der Gestationsdiabetes wird mit Diät behandelt; wenn diese nicht ausreicht, ist eine Einstellung auf Insulin erforderlich.

GUT ZU WISSEN

Diagnosekriterien für den Gestationsdiabetes

50-g-Glukose-Screening-Test

  • 50 g Glukose in 200 ml Wasser, Gestationsdiabetes:Diagnosekriterienin 5 Minuten getrunken.

  • Indikation bei Übergewicht (BMI > 27 kg/m2), positiver Familienanamnese, Geburt eines Kindes mit > 4,5 kg, Hydramnion, Z. n. Totgeburten, vorangegangenen Fehlbildungen, habituellem Abort, alle Schwangere in der 24.–28. SSW

  • Pathologisch bei kapillärem BZ nach einer Stunde > 140 mg/dl (7,8 mmol/l).

  • Ist der Test pathologisch, wird einige Tage später ein diagnostischer oGTT durchgeführt.

Diagnostischer oGTT (bei 10–15 % aller Schwangeren positiv):
  • 75 g Glukose in 400 ml Wasser

  • Indikation bei auffälligem 50-g-Glukose-Screening-Test;

  • Pathologisch (kapilläres Vollblut) bei

    • Nüchternblutzucker > 90 mg/dl (5,0 mmol/l),

    • bei 1-h-Wert von > 180 mg/dl (10,0 mmol/l),

    • bei 2-h-Wert von > 155 mg/dl (8,6 mmol/l).

  • Ist ein Wert pathologisch, wird er nach 2 Wochen kontrolliert.

Akutkomplikationen des Diabetes

Die Akutkomplikationen des Diabetes sind auf eine Diabetes mellitus:AkutkomplikationenStoffwechselentgleisung zurückzuführen, die grundsätzlich auf zwei Arten verlaufen kann: als nichtketotisches, hyperosmolares Syndrom oderhyperosmolares Syndrom:Diabetes mellitus als Diabetes mellitus:hyperosmolares Syndromdiabetische Ketoazidose. DieKetoazidose:diabetische Diabetes mellitus:KetoazidoseHypoglykämie als Hypoglykämie:Diabetes mellitusweitere Diabetes mellitus:HypoglykämieAkutkomplikation wird an anderer Stelle besprochen (9.2).
Da beide Krankheiten in ein Koma Koma:diabetischesmünden können, werden sie Diabetes mellitus:Komabisweilen etwas unglücklich auch als Coma diabeticum zusammengefasst. Beide Syndrome Coma:diabeticumtreten häufig aber auch ohne Koma auf. Das ketoazidotische Koma ist häufiger als das Koma:ketoazidotischeshyperosmolare Koma (Tab. 9.6).
  • Koma:hyperosmolaresDer Typ-1-Diabetes mit seinem meist absoluten Insulin-Mangel verläuft in der Regel als ketoazidotische Entgleisung – im Typ-1-Diabetes:ketoazidotische EntgleisungVordergrund steht die Azidose (pH < 7,3; Bicarbonat < 15 mmol/l) durch Ketonkörper.

  • Beim Typ-2-Diabetes dagegen kommt es wegen der noch vorhandenen Insulin-Sekretion nur in geringem Maße zur Ketogenese, im Vordergrund steht die hyperosmolare Entgleisung.

Typ-2-Diabetes:hyperosmolare EntgleisungMischformen aus ketoazidotischen und hyperosmolaren Formen sind möglich.
Ketoazidotisches Koma
In 25 % ist dieses Koma ketoazidotisches Koma s.u. Komadie Erstmanifestation eines Diabetes mellitus. Ansonsten entsteht es durch Unterbrechung der Insulin-Zufuhr (z. B. Defekt bei Insulin-Pumpen) sowie bei Unterlassung oder Reduzierung der Insulin-Therapie trotz erhöhten Bedarfs (z. B. bei Krankheit, Operationen, Übelkeit und Erbrechen). Die Letalität liegt je nach Alter bei 1–10 %.
Hyperglykämie und Bewusstseinsstörung
Durch Insulin-Mangel kommt es zur Zunahme der hepatischen Glukoneogenese bei gleichzeitig verminderter Glukose-Utilisation der insulinsensitiven Gewebe. Daraus resultiert eine Hyperglykämie mit Anstieg des osmotischen Drucks; der BZ liegt dabei meist noch unter 700 mg/dl (39 mmol/l). Der osmotische Druckanstieg führt zu einer intrazellulären Dehydratation und osmotischen Diurese mit Wasser- und Elektrolytverlusten (Na+, K+, Mg++, Phosphat und Kalzium). Als Folge der intrazellulären Dehydratation entsteht eine BewusstseinsstörungBewusstseinsstörungen:Koma, in deren Folge das Wasserdefizit nicht mehr ausgeglichen werden kann. In schweren Fällen kommt es deshalb zur Hypovolämie mit Kreislaufdekompensation (Abb. 9.20 und Abb. 9.21).
Azidose und Elektrolytentgleisung
Gleichzeitig kommt wegen des Insulin-Mangels die periphere Lipolyse und daraus resultierend die Ketogenese in der Leber in Gang: Die aus dem Fettgewebe mobilisierten langkettigen Fettsäuren werden aufgrund des Insulin-Mangels in der Leber nicht mehr zu Triglyzeriden umgebaut, sondern zu Ketonen oxidiert (mitochondriale -Oxidation mit den Endprodukten Acetacetat und -Hydroxybutyrat). Hierdurch entsteht eine metabolische Azidose mit einer sekundären Elektrolytentgleisung (K+ wird intrazellulär im Austausch mit H+ freigesetzt, 11.5.1). Durch die so entstehende Erhöhung der extrazellulären Kalium-Konzentration kann der K+-Spiegel zunächst trotz der renalen K+-Verluste noch normal, selten auch erhöht sein. Spätestens nach Beginn der Therapie und entsprechend nachlassender Azidose wird dann meist eine ausgeprägte Hypokaliämie beobachtet (nächster Abschnitt).
Elektrolytveränderungen beim diabetischen Koma
Natrium
Der Gesamtbestand an Na+ ist infolge der osmotischen Diurese (mit den daraus resultierenden Elektrolytverlusten) vermindert. Da die begleitenden Wasserverluste die Na+-Verluste jedoch übersteigen können, ist die extrazelluläre Na+-Konzentration nicht selten im Normalbereich, z. T. sogar erhöht.
Die Na+-Konzentration unterliegt zusätzlich dem Effekt der osmolaritätsbedingten Verdünnung: Hohe Glukose-Spiegel bedingen einen Wassereinstrom in den Extrazellularraum und damit eine Verdünnungshyponatriämie. Für jede 100 mg/dl [6 mmol/l] Glukose-Erhöhung sinkt die Na+-Konzentration dabei um 1,6 mmol/l. Daher kann die Na+-Konzentration bei Diagnosestellung erniedrigt, normal oder erhöht sein.
Kalium
Auch hier ist der Gesamtbestand aufgrund der osmotischen Diurese vermindert. Die extrazelluläre K+-Konzentration kann bei Diagnosestellung jedoch normal, erhöht oder erniedrigt sein, und zwar aus den folgenden Gründen: Durch die evtl. begleitende Azidose wird K+ vom Intrazellularraum in den Extrazellulärraum verschoben (11.5.1), sodass die Konzentration dort ansteigt. Auch sorgt die fehlende Insulin-Wirkung dafür, dass K+ im Extrazellularraum verbleibt (9.1.1).
Im Rahmen der Therapie des diabetischen Komas kommt es fast regelhaft zu einer Hypokaliämie. Diese ist durch die Wirkung des therapeutisch zugeführten Insulins und durch die zurückgehende Azidose bedingt.
Hyperosmolares Koma
Ätiologie
Das hyperosmolare Koma hyperosmolares Koma:s.u. Komatritt vor allem bei Typ-2-Diabetikern auf und ist die Folge einer starken Blutzuckererhöhung bei relativem Insulin-Mangel. Hierzu kommt es durch:
  • Häufung von Diätfehlern sowie Unterdosierung oder Vergessen der oralen Medikation

  • gesteigerten Insulin-Bedarf bei Infektionen (Harnwege, Lunge) oder anderen Erkrankungen, Unfällen, bei Operationen oder postoperativ sowie bei Hyperthyreose. Auch die Einnahme kontrainsulinärer Medikamente (z. B. Glukokortikoide) kann den Insulin-Bedarf steigern.

Pathogenese
Die Hyperglykämie entsteht wie beim ketoazidotischen Koma. Die Hyperglykämie und Hyperosmolarität sowie die nachfolgende Hypovolämie sind dabei meist ausgeprägter (BZ meist über 800 mg/dl [44 mmol/l]). Die Ketogenese kommt jedoch nicht in dem Ausmaß wie bei Typ-1-Diabetikern in Gang, weil die periphere Lipolyse bei noch vorhandener Insulin-Restsekretion blockiert wird.
Das Ausmaß der Dehydratation wird sowohl beim hyperosmolaren als auch beim ketoazidotischen Koma meist unterschätzt, da der Extrazellularraum infolge der Hyperosmolarität meist relativ wenig betroffen ist (wegen des höheren osmotischen Drucks im ECR kommt es zu Flüssigkeitsverschiebungen vom ICR in den ECR). Dies ist auch der Grund, weshalb es trotz der oft erheblichen Flüssigkeitsverluste (bis 10 l) nur selten zu Hypovolämie bzw. Schock kommt.
Klinik
Beide Formen verlaufen in zwei Phasen: einer Prodromalphase (Präkoma) mit zunehmender Inappetenz, Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust und Exsikkose (evtl. mit Kollapsneigung) und schließlich dem Koma.
Beim ketoazidotischen Koma werden zusätzlich die Zeichen der metabolischen Säurebelastung gesehen: Aceton-Geruch, Kussmaul-Atmung, Erbrechen und Abdominalbeschwerden (sog. Pseudoperitonitis diabetica). DieDiabetes mellitus:Pseudoperitonitis Pathogenese der Pseudoperitonitis:diabeticaPseudoperitonitis ist unklar: sie könnte durch Ketonkörper, Azidose oder K+-Verschiebungen ausgelöst sein. Das klinische Bild entspricht dem einer Peritonitis, die Symptome verschwinden jedoch prompt unter Stoffwechselregulierung.

MERKE

Komplikationen entstehen aufgrund der Flüssigkeitsverschiebungen (Hirnödem bis Hirneinklemmung) und durch die Elektrolytverschiebungen (v. a. Hypo- bzw. Hyperkaliämie mit Herzrhythmusstörungen). Die Letalität liegt zwischen 40 und 60 %.

Diagnostisches Vorgehen
Basisuntersuchungen
  • BZ: beim ketoazidotischen Koma meist unter 700 mg/dl (39 mmol/l), beim hyperosmolaren Koma meist über 800 mg/dl (44 mmol/l)

  • Ketone im Urin: beim ketoazidotischen Koma meist stark positiv, beim hyperosmolaren Koma variabel

  • Blutgasanalyse (pH, Bikarbonat) zur Festlegung des Ausmaßes der Azidose

  • Na+ und K+: Veränderungen uneinheitlich (Elektrolytveränderungen beim diabetischen Koma)

  • Kreatinin und Harnstoff

  • Blutbild zum Ausschluss von Infektionen.

Ergänzende Untersuchungen
  • Laktat (Ausschluss einer Laktatazidose bei Biguanid-Therapie; 9.1.9)

  • Mg++, Kalzium, Phosphat

  • Serumosmolalität: Bei hyperosmolarem Koma ist die Serumosmolalität stark erhöht, bei ketoazidotischem Koma meist nur mäßig erhöht.

Therapie
Bei der Therapie beider Formen steht die Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution an erster Stelle, da Hypovolämie und Herzrhythmusstörungen die Organe schädigen und zum Tode führen können. Die Absenkung des Blutzuckerspiegels muss langsam erfolgen, weil sonst analog zur Hypernatriämie die Gefahr eines Hirnödems besteht (11.3.3). Die Rekompensation des Stoffwechsels wird engmaschig intensivmedizinisch kontrolliert. Sie stützt sich auf folgende Pfeiler:
  • Flüssigkeitssubstitution: Das Flüssigkeitsdefizit kann beim hyperosmolaren Koma bis des Gesamtkörperwassers betragen (d. h. ca. 9 l, im ketoazidotischen Koma ca. 6 l). Der Ausgleich erfolgt mit isotoner physiologischer Kochsalzlösung über 24–48 Stunden. Dieser muss bei älteren, evtl. herz- und niereninsuffizienten Patienten unter engmaschiger Venendruck- und Elektrolytkontrolle erfolgen.

  • Insulin-Substitution durch i. v. Dauerinfusionen von Normalinsulin (z. B. 6–10 I. E./h). Angestrebt wird eine langsame BZ-Senkung von max. 100 mg/dl/h (5,5 mmol/l/h), sonst besteht die Gefahr des Hirnödems. Das Insulin darf also nicht blind gegeben werden. Ist der Blut-Glukosespiegel auf ca. 250 mg/dl (13,9 mmol/l) gesenkt, wird die Flüssigkeitszufuhr bei weiterlaufender Insulin-Gabe auf 5-prozentige Glukose-Lösung (z. B. in -normaler Kochsalzlösung) umgestellt.

MERKE

Auch wenn sich der Blutzuckerspiegel normalisiert, darf die Insulin-Zufuhr beim ketoazidotischen Koma nicht unterbrochen werden, da nur durch Insulin-Gabe die zugrunde liegende Azidose korrigiert werden kann. Therapieziel ist nicht nur die Normalisierung des Blutzuckers, sondern die Beseitigung der Azidose! Bei zu rasch abfallenden BZ-Werten wird deshalb nicht einfach die Insulin-Zufuhr zurückgedreht, sondern höher konzentrierte Glukose-Lösung eingesetzt! Ist die Azidose beseitigt und der Patient so weit wiederhergestellt, dass er essen kann, wird auf subkutane Insulin-Bolusgaben umgestellt.

  • Kalium-Substitution: In der Regel muss bereits mit der initialen Flüssigkeitssubstitution K+ zugeführt werden. Bei Kalium-Spiegeln unter 4,8 mmol/l kann eine orale Kalium-Substitution von mindestens einer Woche erforderlich sein, um das intrazelluläre Defizit (Hypokalie bei meist normalem Serum-Kalium) auszugleichen.

MERKE

Wichtigste Kontraindikation zur initialen Kalium-Substitution ist die Anurie (Gefahr der iatrogenen Hyperkaliämie).

  • Korrektur des Na+-Haushalts: Die Na+-Konzentration des Blutes muss in der Therapiephase eng überwacht werden, da der Na+-Spiegel wegen der absinkenden Glukose-Konzentration ansteigt (Nachlassen der Verdünnungshyponatriämie). Die Na+-Zufuhr in den Infusionslösungen wird entsprechend angepasst.

  • Azidosekorrektur: Diese stellt sich durch die Insulin-Gabe von selbst ein. Eine (vorsichtige) Gabe von Bikarbonat bei einem pH < 7,1 wird teilweise empfohlen, ist jedoch umstritten (11.10.4Koma;hyperosmolares:von-bis).

Laktazidotisches Koma

Ein laktazidotisches Koma kann unter Biguanid-laktazidotisches Koma s.u. KomaTherapie auftreten. Definitionsgemäß handelt es sich um einen veränderten Bewusstseinszustand bei einem Blut-Laktatspiegel > 5 mmol/l und einem pH < 7,25.
Klinik
Auch hier stehen wie beim ketoazidotischen Koma neben der Bewusstseinstrübung die Zeichen der Säureüberladung im Vordergrund: Übelkeit, Appetitlosigkeit, Durchfälle, Erbrechen (und abdominelle Beschwerden), Muskelschwäche und Kussmaul-Atmung.
Ätiologie und Pathogenese
Durch eine Hemmung von Transportvorgängen an den Mitochondrienmembranen mit nachfolgend veränderter Pyruvat-Konzentration und Veränderungen des NADH/NAD+-Quotienten kommt es zur Laktat-Bildung. Als Auslöser kommen neben der Biguanid-Therapie hypoxische Zustände (Glykolyse unter O2-Mangel, z. B. im Schock) und die Zufuhr von Alkohol, Fruktose, Sorbit, Xylit oder Zyanid (Hemmung der Atmungskette) infrage. Daher sind Infusionen mit diesen Zuckeraustauschstoffen wegen der Gefahr der Laktazidose (auch bei Nicht-Diabetikern) nicht unproblematisch.
Lebererkrankungen können den Laktat-Überhang fördern (verminderte Umwandlung von Laktat in Glukose).
Diagnostik und Therapie
Diagnostisch beweisend sind der stark erhöhte Blut-Laktatspiegel sowie der erniedrigte pH-Wert. Die Therapie erfolgt durch forcierte Diurese oder Hämodialyse zur Elimination der Biguanide.

MERKE

Azidoseausgleich mit Bikarbonat nur bei pH < 7,0, da beim Abbau von Laktat endogen Bikarbonat gebildet wird, sodass leicht eine Alkalose entstehen kann. Diese muss jedoch wegen der dann schlechteren O2-Abgabe ins Gewebe unbedingt vermieden werden (5.1.2).

Sekundärerkrankungen des Diabetes mellitus

Die mit dem Diabetes mellitus assoziierten Sekundärerkrankungen sind für 80 % der Diabetiker schicksalbestimmend. Da sie z. T. schon vor Manifestation des Diabetes auftreten (z. B. Makroangiopathie), sollte man sie eher als Langzeitmanifestationen des Diabetes verstehen (Abb. 9.22).
Je nach Typ des Diabetes stehen im Vordergrund:
  • beim Typ-1-Diabetiker: mikroangiopathische Veränderungen (Glomerulosklerose, Retinopathie, Neuropathie, Gangrän)

  • beim Typ-2-Diabetes: makroangiopathische Veränderungen (v. a. KHK und zerebrovaskuläre Schädigungen).

Makroangiopathische Veränderungen
Die Makroangiopathie (Makroangiopathie:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:MakroangiopathieArteriosklerose der großen und Arteriosklerose:Diabetes mellitusmittleren Arterien) beim Typ-2-Diabetiker entsteht als Folge des metabolischen Syndroms (Hyperinsulinämie, Fettstoffwechselstörung, Hypertonus, 9.1.4) und korreliert daher nicht unbedingt mit der Dauer der Glukosestoffwechselstörung. Sie ist sowohl von der Klinik als auch von der Pathophysiologie her nicht diabetesspezifisch und findet sich häufig schon im Stadium des subklinischen Diabetes. Beim Typ-1-Diabetiker ist eine frühzeitige Makroangiopathie (vor dem 40. Lebensjahr) seltener.
Formen der Makroangiopathie
  • KHK: führende Todesursache der Diabetiker, eine Makroangiopathie:FormenAngina pectoris fehlt dabeiAngina pectoris:Makroangiopathie, diabetische oft (stumme Myokardischämie). Nebensmall vessel disease:Makroangiopathie, diabetische der klassischen Mehrgefäßerkrankung kann koronare Herzkrankheit (KHK):Makroangiopathie, diabetischeauch eine mikroangiopathische KHK vorliegen (small vessel disease)

  • zerebrale Durchblutungsstörung (12,5 % aller Diabetiker): TIA und Schlaganfälle durch thromboembolische Verschlüsse bei arteriosklerotischen Stenosen und/oder ulzerösen Plaques der Karotiden

  • AVK: im Vergleich zur nichtdiabetischen AVK bevorzugt peripher-akrale Lokalisation (Unterschenkel-Verschlusstyp). Aufgrund fehlender Kollateralisation (Kollateralarterien sind ebenfalls betroffen) entsteht meist ein komplizierter Krankheitsverlauf (Abb. 9.23).

Mikroangiopathische Veränderungen
Hierbei handelt es sich um eine Mikroangiopathie:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:Mikroangiopathiediabetesspezifische Gefäßschädigung mit Verdickung der kapillären Basalmembran. Pathogenetisch spielt vor allem die chronische Hyperglykämie eine Rolle mit den folgenden Auswirkungen:
  • verstärkte Glykosylierung von Proteinen mit nachfolgenden Funktionsveränderungen

  • Änderungen der Zusammensetzung der Basalmembran

  • Anhäufung von Sorbit in bestimmten Zelltypen mit konsekutiv vermehrter Wassereinlagerung

  • sekundäre Mikrothrombosen.

Diabetische Glomerulosklerose
Synonym: Kimmelstiel-Wilson-Glomerulosklerose, 10.6.
Nach Kimmelstiel-Wilson-Glomerulosklerose20 Jahren ist bei 20–30 % der Glomerulosklerose:diabetischeDiabetes mellitus:Glomeruloskleroseinsulinpflichtigen Diabetiker eine manifeste diabetische Nephropathie mit Proteinurie nachweisbar (Tab. 9.7). Daher gehört die jährliche Mikroalbuminurie-Bestimmung zum Mikroalbuminurie-Bestimmung:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:Mikroalbuminurie-BestimmungRoutinevorsorgeprogramm. Häufigkeit und Schwere korrelieren mit der Diabetesdauer sowie der Stoffwechsel- und Hypertonuseinstellung. Eine frühzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern kann die Progression verhindern.
Neben der diabetischen Nephropathie treten weitere diabetesassoziierte Nierenveränderungen auf: Arterio-/Arteriolosklerose der Nierengefäße (10.7.1) sowie – durch die stärkere Infektneigung bedingt – Pyelonephritiden bzw. interstitielle Nephritiden.
Diabetische Retinopathie
Häufigste Erblindungsursache, nach 15 Jahren Diabetes sind bei 60 % der Patienten Retina-Veränderungen nachweisbar:
  • Beginn als Retinopathie:diabetischenichtproliferative Diabetes mellitus:RetinopathieRetinopathie (sog. Background-Retinopathie): Früheste Zeichen sind Mikroaneurysmen, dann punktförmige Hämorrhagien sowie harte Exsudate (scharf abgegrenzte weißliche Flecken: Hinweis auf Extravasation) und weiche Exsudate (Cotton-Wool-Herde: unscharf begrenzte, weißliche Flecken als Folge von Arteriolen- und Venolenverschlüssen).

  • Später dominiert die proliferative Retinopathie: Von der Netzhaut in den Glaskörper sprossende Gefäße (Neovaskularisation) führen zur Glaskörperblutung. Die nachfolgende narbige Schrumpfung des perivaskulären Bindegewebes bedingt die Netzhautablösung. Eine Früherkennung durch jährliche funduskopische Untersuchungen wird angestrebt. Therapie: Laserkoagulation.

Diabetische Neuropathie
Pathogenetisch werden Störungen des Neuropathie:diabetischePolyol- und Myoinosit-Diabetes mellitus:NeuropathieStoffwechsels, eine Mikroangiopathie der Vasa nervorum mit hypoxischer Schädigung und Störungen des axonalen Transportsystems diskutiert.
  • Periphere sensomotorische Polyneuropathie (häufig): Sie Polyneuropathie:periphere, sensomotorischetritt symmetrisch vor allem im Bereich der distalen Unterschenkel und Füße auf, klinisch bestehen Hypo-, Dys- und Parästhesien (burning feet) sowie motorische burning feet:Diabetes mellitusStörungen, bei hauptsächlicher Störung der Tiefensensibilität auch Ataxie. Befunde: Ausfall des Achillessehnenreflexes beidseits, vermindertes Vibrationsempfinden.

  • Diabetische Mononeuropathie (selten). Sie ist meist Mononeuropathie:diabetischesensibel-motorisch, klinisch imponieren jedoch oft die motorischen Ausfälle.

  • Neuropathie der Hirnnerven (z. B. mit Paresen der äußeren HirnnervenneuropathieAugenmuskeln): selten.

  • Asymmetrisch proximale Neuropathie: diabetogene Neuropathie:asymetrisch proximaleAmyotrophie im Bereich des Lendenmarks (Schwäche und Atrophie der Oberschenkel-Becken-Muskulatur)

  • Autonome diabetische Neuropathie: Schädigung des Sympathikus und Parasympathikus mit vielfältigen klinischen Manifestationen, Abb. 9.24 und Kasten Folgen der diabetischen autonomen Polyneuropathie.

Therapie
Gesichert wirksam sind nur die optimale BZ- und RR-Einstellung sowie Alkohol- und Nikotinverzicht. Häufig verordnet, aber umstritten ist die symptomatische Behandlung der sensomotorischen Neuropathie mit -Liponsäure, Gabapentin, Pregabalin, Paroxetin oder Amitriptylin. Die Erscheinungen der autonomen Neuropathie werden organspezifisch behandelt, z. B. Erythromycin bei Gastroparese, Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil bei erektiler Dysfunktion.

MERKE

Folgen der diabetischen autonomen Neuropathie

  • Herz (Vagus-Schädigung): Ruhetachykardie, fehlende Frequenzvariation bis hin zur Frequenzstarre

  • Gefäßsystem: Gefäßdilatation durch Autosympathektomie, besonders an den Füßen, sowie asympathikotone orthostatische Hypotonie

  • Gastrointestinaltrakt (diabetische Enteropathie)Enteropathie:diabetischeDiabetes mellitus:Enteropathie: Motilitätsstörung durch Schädigung des Parasympathikus

    • Ösophagus: Dysphagie

    • Magen: Entleerungsstörung (Gastroparese)Gastroparese:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:Gastroparese mit sekundärem gastroösophagealem Reflux

    • Darm: veränderte Motilität (Obstipation/Diarrhö im Wechsel)

    • Störung der Sekretion von Magensäure sowie von Pankreasenzymen (Folge: Dyspepsie).

  • Urogenitaltrakt: Miktionsbeschwerden:Neuropathie, diabetischeMiktionsbeschwerden, durch Parasympathikusschädigung atone Blase, eventuell mit Restharnbildung (Infektionsgefahr), erektile erektile Impotenz:Neuropathie, diabetischeImpotenz

  • Pupillenmotorik: verlangsamte Mydriasis

  • Haut: Sistieren der Schweißproduktion, Atrophie der Haut durch veränderte Gefäßversorgung

  • Knochen: aseptische Osteolysen mit herabgesetzter Stabilität und zusammengebrochenem Fußgewölbe (Charcot-Fuß).Charcot-Fuß:Neuropathie, diabetische

Das diabetische Fußsyndrom
Pathogenetisch wirken vier Faktoren bei der diabetisches Fuß-SyndromEntstehung des Fuß-Syndrom, diabetischesdiabetischen Fußes zusammen: diabetische Neuropathie, Angiopathie (Zusammenspiel von Makro- und Mikroangiopathie), diabetische Infektanfälligkeit und diabetische Osteopathie (trophische Störungen des Knochens mit Osteolysen).
In der Folge treten folgende Störungen auf:
  • neuropathischer Fuß: Leitbefund ist das Mal neuropathischer Fußperforans (wie Mal perforans:diabetisches Fuß-Syndromausgestanzt wirkende Fußulzera, Abb. 9.25). Das Mal perforans entsteht im Bereich der größten mechanischen Belastung, meist am Vorfuß, ist meist schmerzlos und folgt häufig keiner primären Verletzung. Oft bestehen gleichzeitige trophische Hautstörungen.

  • ischämisch-gangränöser Fuß (ischämisch-gangränöser Fuß:Diabetes mellitusfeuchte Gangrän, Abb. 2.7b): Leitbefund ist der Gewebsuntergang an Druckstellen (Hacke, Zehenspitzen), die Läsionen sind meist schmerzhaft. Häufig entstehen Osteomyelitiden. Der feucht-gangränöse Verlauf ist Folge von Infektionen und von Mikrozirkulationsstörungen.

Therapie
An erster Stelle steht die Druckentlastung durch spezielles Schuhwerk; ggf. kann durch rekanalisierende Therapie eine Verbesserung der Durchblutung erreicht werden. Bei manifesten Druckschäden ist eine intensive Lokaltherapie mit Behandlung von Infektionen (inkl. systemischer Antibiose) angezeigt, eventuell wird eine sog. Minor-Amputation (d. h. lediglich Entfernung der Nekrosen ohne Fuß-/Unterschenkelexartikulation) erforderlich.
Prophylaxe
Regelmäßige Entfernung von Hyperkeratosen, Einfetten, Schutz vor Nässe, Wärme und Kälte, tägliche Inspektion auf Pilzbefall oder Bagatellverletzungen, spezielle Schuhe mit weichem Fußbett und Abrollsohle.
Weitere Diabetes-Komplikationen
  • Diabetische Fettleber: Zur Fettleber:Diabetes mellitusFettspeicherung kommt Diabetes mellitus:Fettleberes durch Re-Synthese von Triglyzeriden in der Leber unter Insulin-Mangel (9.1.1).

  • Cataracta diabetica: Cataracta:diabeticabeidseitige, radiär Diabetes mellitus:Kataraktgestellte, schneeflockenartige Trübung

  • Sekundärglaukom nach Sekundärglaukom:Diabetes mellitusRubeosis iridisDiabetes mellitus:Sekundärglaukom: Neubildung von Gefäßen in der Iris mit Behinderung des Kammerwasserabflusses

  • Diabetische Cheiroarthropathie: Diabetes mellitus:CheiroarthropathieVerminderung der Cheiroarthropathie:diabetischeBeweglichkeit der kleinen Gelenke, besonders der Finger. Sie tritt bei etwa einem Drittel der fortgeschrittenen Diabetiker auf. Die genaue Pathogenese ist unbekannt, wahrscheinlich spielen sowohl mikroangiopathische als auch neuropathische Veränderungen eine Rolle. Die Betroffenen klagen über steife Finger, den Verlust an Fingerfertigkeit, seltener über Schmerzen. Ist der Fuß betroffen, so trägt die Bewegungseinschränkung zur Entwicklung des diabetischen Fußsyndroms bei.

  • Hämatologische Veränderungen: Durch Diabetes mellitus:hämatologische Veränderungendie Glykosylierung kommt es zu Funktionsveränderungen an praktisch allen Blutzellen. Die wichtigsten sind:

    • Verschlechterung der Sauerstoffversorgung (Abnahme der Erythrozytenverformbarkeit, verringerte Sauerstoffaffinität)

    • Hyperkoagulopathie (Störung der Hyperkoagulopathie:Diabetes mellitusThrombozytenfunktion, Veränderung der Plasmaproteine)

    • Infektanfälligkeit (Störung der Infektanfälligkeit:Diabetes mellitusLeukozytenfunktion, Veränderung der Plasmaproteine).

Prävention

Die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes folgtTyp-2-Diabetes:Prävention klaren und Diabetes mellitus:Präventionvorhersehbaren Spielregeln: wer sich über Jahre zu wenig bewegt und unphysiologisch ernährt, bekommt mit hoher Wahrscheinlichkeit einen Typ-2-Diabetes. Beim einen ist dieses Risiko durch genetische Einflüsse etwas höher, beim anderen niedriger – aber insgesamt bleibt der Zusammenhang eindeutig. Die Prävention (die auf genetische Faktoren ja bisher keinen Einfluss nehmen kann) folgt damit einem ähnlich klaren Prinzip: zu empfehlen sind ausreichend Bewegung und gesunde Ernährung. Alle Versuche, einem Diabetes durch Medikamente vorzubeugen (eine sowohl von den Patienen als auch von der Pharmaindustrie gerne gehegte Hoffnung), sind bislang ineffektiv geblieben: Zwar kann die langjährige, regelmäßige Einnahme von Metformin das Risiko für einen Typ-2-Diabetes möglicherweise um etwa 30 % senken. Verglichen mit Lebensstilinterventionen ist dieser Effekt jedoch eher klein. Zudem traten bei den vorbeugend mit Metformin Behandelten später nicht weniger Komplikationen auf als bei den Unbehandelten.

Hypoglykämie

Definition
Diabetes mellitus:von-bisLaborchemisch wird die Hypoglykämie als ein Blutzuckerwert von < 45 mg/dlHypoglykämie:von-bis (2,5 mmol/l) im kapillären Vollblut definiert. Diese Definition ist jedoch nicht unproblematisch, denn klinische Zeichen einer Hypoglykämie können bei begleitenden Hypoglykämie:DefinitionStoffwechselstörungen (z. B. Diabetes mellitus) bei Laborwerten zwischen 25 und 100 mg/dl (1,4–5,55 mmol/l) auftreten; ebenso werden bei gesunden Frauen bisweilen Fastenwerte unter 45 mg/dl (2,5 mmol/l) gemessen. Die Diagnose der Hypoglykämie sollte deshalb nur bei gleichzeitigem Vorliegen von biochemischer Abweichung und klinischen Symptomen gestellt werden.
Ist die Hypoglykämie mit Schockzeichen verbunden, so spricht man vom hypoglykämischen Schock.
Physiologie und Pathogenese
Die hauptsächlichen Zucker verbrauchenden GewebeHypoglykämie:Physiologie sind das Gehirn, MuskelHypoglykämie:Pathogenese und Erythrozyten. Während Muskelgewebe auf die Fettutilisation zurückgreifen kann, ist Glukose der einzige Energielieferant für Erythrozyten und Gehirnstoffwechsel (Ketone werden für die Gehirnzelle erst nach längeren Adaptationsvorgängen nutzbar, z. B. bei der Hungerdystrophie). Dies erklärt die vorwiegend zerebralen Symptome der akuten Hypoglykämie.
Homöostase des Blutzuckers
Beim Gesunden wird der postprandiale Blutzuckerspiegel Blutzuckerspiegel:postprandialerdurch Hypoglykämie:Blutzuckerspiegel, postprandialerdie zuckerinduzierte Insulin-Sekretion im Bereich von 60–100 mg/dl (3,3–5,6 mmol/l) konstant gehalten. Etwa 4 Stunden nach dem Essen kehren die Insulin-Spiegel auf ihren Basalwert zurück. Die Glukose-Spiegel im Blut werden nun durch die Balance zwischen Glukose-Verbrauch und Glukose-Produktion bestimmt. Die endogene Glukose-Produktion beruht dabei zunächst hauptsächlich auf der Glykogenolyse, nach längerem Fasten vor allem auf der Glukoneogenese und teilweise auch der -Oxidation von Fettsäuren. Während längerer Fastenphasen liegt der Blutzuckerspiegel etwa um 15–20 mg/dl (0,83–1,11 mmol/l) unter den Normalwerten.
Physiologische Gegenregulation bei Hypoglykämie
Hypothalamische Hypoglykämie:Gegenregulation, physiologischeGlukorezeptoren werden durch niedrige Blutzuckerwerte stimuliert und lösen die Sekretion der gegenregulatorischen Hormone Glukagon, Adrenalin, Kortisol und Wachstumshormon aus.
Beim Gesunden beruht die hormonelle Gegenregulation vor allem auf der Sekretion von Glukagon durch die A-Zellen des Pankreas. Die Adrenalin-Sekretion spielt eine untergeordnete Rolle. Beim Typ-1-Diabetiker geht die pankreatische Glukagon-Antwort während der ersten 5 Krankheitsjahre verloren, sodass die Adrenalin-Antwort der entscheidende antihypoglykämische Mechanismus ist. Die Sekretion von Kortisol und Wachstumshormon ist so langsam, dass sie zur akuten Erholung aus einer hypoglykämischen Krise nicht beiträgt.
Die kurz dauernde Hypoglykämie führt nicht zu strukturellen Zellveränderungen. Bei längerer Hypoglykämie oder schwerem hypoglykämischem Schock kann es jedoch zu irreversiblen Hirnschädigungen kommen (z. B. Demenz durchDemenz:Hypoglykämie kortikale Defekte).
Anpassung der gegenregulatorischen Antwort
kortikale Defekte:HypoglykämieHypoglykämie :kortikale DefekteHypoglykämie :DemenzBei Patienten mit chronischer Hypoglykämie (z. B. bei Insulinom-Patienten oder bei intensiv behandelten Diabetikern mit sehr niedrigen Durchschnittswerten oder häufiger hypoglykämischer Entgleisung) verschiebt sich die Schwelle für die gegenregulatorische Antwort nach unten.

CAVE!

Diese Patienten spüren ihre Hypoglykämie z. B. erst bei Blutzuckerwerten von 30–35 mg/dl. Oder sie nehmen sie gar nicht mehr wahr und werden gleich bewusstlos. Wegen dieser Wahrnehmungsstörung erhöht jede Hypoglykämie die Gefahr einer erneuten Hypoglykämie.

Zur Hypoglykämie führende Grunderkrankungen
  • -Zell-Tumoren (Hypoglykämie:GrunderkrankungenInsulinom, 7.3.6<03B2>-Zell-Tumoren:Hypoglykämie): Da die Insulinom:HypoglykämiePatienten oft gut an die Hypoglykämie angepasst sind und anderweitig gesund erscheinen, wird das Insulinom oft erst nach Jahren diagnostiziert.

  • Non--Zell-Tumoren: Viele Non-<03B2>-Zell-Tumoren:Hypoglykämieextrapankreatische Tumoren können auf paraneoplastischem Wege zur Hypoglykämie führen. Diese wird durch Substanzen mit insulinähnlicher Wirkung (z. B. Insulin-like Growth Factor II [IgF-II]) hervorgerufen und kommt vor allem bei großen mesenchymalen Tumoren, hepatozellulären Tumoren, gastrointestinalen Tumoren oder Lymphomen vor.

  • Leucin-induzierte Hypoglykämie: Hypoglykämie:Leucin-induzierteLeucin gehört zu den Leucin-induzierte Hypoglykämieinsulinsteigernden Aminosäuren, es kommt in Fleisch und Fisch vor.

  • Gestörte Glukose-Homöostase (Prädiabetes, 9.1.5): Patienten mit Prädiabetes:Hypoglykämieeingeschränkter Hypoglykämie:PrädiabetesGlukose-Toleranz neigen zu postprandialen Hypoglykämiephasen, welche schon Jahre vor Manifestation eines Diabetes auftreten können. Die Hypoglykämie ist durch die veränderte Kinetik der Insulin-Sekretion bedingt (initial verzögerte, dann überschießende Sekretion).

  • Lebererkrankung: eingeschränkte Lebererkrankungen:HypoglykämieGlykogen-Speicherung und eingeschränkte Glukoneogenese

  • Chronische Pankreatitis: Inselzellhypertrophie mit erhöhter Insulin-Sekretion

  • Intensivmedizinische Erkrankungen mit eingeschränktem Substratangebot: Sepsis, Schock, Herzinsuffizienz, schwere Fehlernährung, Nierenversagen

  • ZNS-Erkrankungen: hypophysäre ZNS-Erkrankungen:HypoglykämieInsuffizienz mit Verminderung der blutzuckersteigernden Hormone

  • Nebenniereninsuffizienz (Hypoglykämie:NebenniereninsuffizienzMorbus Nebenniereninsuffizienz:HypoglykämieAddison): Durch den Ausfall des Addison-Syndrom:HypoglykämieCortisols kommt es zu Einschränkungen der Glukoneogenese mit nachfolgender Hypoglykämie.

  • Angeborene Kohlenhydratstoffwechselerkrankungen (v. a. pädiatrisch relevant): Dabei sind die Hypoglykämien durch mangelnde Umwandlung bestimmter exogener Zuckerarten oder mangelnde endogene Glukose-Produktion bedingt, z. B. bei hereditärer Fruktoseintoleranz, Galaktosämie, Galaktosämie:HypoglykämieGlykogenosen, Defekten der -Glykogenosen:HypoglykämieOxidation.

  • <03B2>-Oxidationsdefekte:HypoglykämieSelten: bei Muskelerkrankungen (z. B. Dystrophia Muskelerkrankungen:Hypoglykämiemyotonica, mit Störungen im Bereich der Insulin-Rezeptoren verbunden), nach Magen-OP oder Vagotomie (Spätdumping, 6.4.7), bei renaler Glukosurie (10.3.2), bei Autoantikörpern gegen Insulin oder gegen Insulin-Rezeptoren.

Klinik
Die Symptome der Hypoglykämie sind von Mensch zu Mensch sehr Hypoglykämie:Symptomeunterschiedlich, für eine bestimmte Person jedoch meist recht konstant (Abb. 9.26).

MERKE

Ein wichtiges Ziel bei der Betreuung von Diabetikern ist, dass jeder Diabetiker seine Hypoglykämiesymptome wahrzunehmen und richtig zu interpretieren lernt.

Die Symptome entstehen entweder durch die kompensatorische Gegenregulation mit Ausschüttung blutzuckersteigernder Hormone oder durch Substratmangel im Gehirn (Neuroglukopenie).
Bei Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes können bei einem BZ von 100 mg/dl (5,5 mmol/l) schon Zeichen der Hypoglykämie auftreten, bei streng eingestellten Patienten erst bei einem BZ von < 30 mg/dl (1,7 mmol/l).
Verlauf in Phasen
Die akute Hypoglykämie hat drei klinische Phasen, welche sich allerdings überschneiden können:
  • parasympathikotone Reaktion: parasympathikotone Reaktion:HypoglykämieHypoglykämie:parasympathikotone ReaktionHeißhunger, Müdigkeit, Harn- und Stuhldrang, selten auch Übelkeit und Erbrechen

  • sympathikotone Reaktion: sympathikotone Reaktion:HypoglykämieUnruhe, Hypoglykämie:sympathikotone ReaktionSchwitzen, Tachykardie, Tremor, Hyperventilation, Mydriasis, Hypertonie, Angst

MERKE

Die sympathikotonen Reaktionen werden vom Langzeitdiabetiker häufig nicht wahrgenommen, da er aufgrund der Neuropathie funktionell sympathektomiert ist. Auch bestimmte Medikamente können die sympathische Gegenregulation unterdrücken (z. B. Betablocker).

  • zentralnervöse Reaktion: Hypoglykämie:zentralnervöse ReaktionKopfschmerzen, Sehstörungen, Verhaltensauffälligkeiten (aggressives, sinnlos-läppisches Verhalten, Euphorie, Verstimmung, Verwirrtheit), primitive Automatismen (Schmatzen, Greifen, Grimassieren), fokale Ausfälle (Hemiplegie), Somnolenz, Koma, zerebrale Krampfanfälle, zentrale Atem- und Kreislaufregulationstörungen.

Bei Typ-2-Diabetikern fördern die Hypoglykämien die Entwicklung der Demenz. Aufgrund der Sympatikusaktivierung besteht auch eine erhöhte kardiale Mortalität.
Hypoglykämischer Schock und diabetisches Koma
Diabetiker sind sowohl durch Unterzuckerung (Schock:hypoglykämischerhypoglykämischer Schock, in der Regel durch hypoglykämischer SchockMedikamentenüberdosierung), als auch durch Überzuckerung (diabetisches Koma, in der Regel durch Medikamentenunterdosierung) bedroht. Beide Krankheitsbilder überschneiden sich, müssen wegen unterschiedlicher therapeutischer Konsequenzen jedoch klar unterschieden werden (Tab. 9.8).
Ätiologie und Einteilung
Eine Hypoglykämie kann Hypoglykämie:Ätiologieauftreten durch:
  • Hypoglykämie:EinteilungGrunderkrankungen mit verändertem Kohlenhydratmetabolismus: Diese Form wird etwas unglücklich bisweilen auch als symptomatische Hypoglykämie Hypoglykämie:symptomatischebezeichnet (vorne).

  • Intoxikation, Intoxikation:HypoglykämieAlkohol oder Hypoglykämie:IntoxikationMedikamenteneinnahme (sog. exogene Hypoglykämie):

    • Hypoglykämie:exogeneHauptursache ist die Überdosierung von Insulin und Sulfonylharnstoffen

    • ebenfalls häufig ist die alkoholbedingte Hypoglykämie (Alkohol hemmt die hepatische Glukoneogenese)

MERKE

Betablocker können außerdem die adrenergen Symptome der Hypoglykämie maskieren, sodass sie dem Diabetiker in doppelter Hinsicht gefährlich werden können.

  • funktionelle Überreaktionen (sog. funktionelle Hypoglykämie:funktionelleHypoglykämie oder funktionelle Hypoglykämieidiopathische reaktive Hypoglykämie): Dieses recht umstrittene Syndrom beruht eventuell auf einer Überstimulierung der -Zellen und wird z. B. bei vegetativ labilen Menschen oder nach Kohlenhydratexzessen beobachtet (exzessive Kohlenhydratzufuhr, z. B. im Rahmen des oGTT kann vor allem bei Frauen zur überschießenden Insulin-Produktion führen). Es ist nicht immer möglich, die berichteten Hypoglykämiesymptome mit einer biochemischen Abweichung der Glukose-Konzentration zu korrelieren, sodass die Diagnose häufig unklar bleibt.

  • Einnahme bestimmter Medikamente:

    • Insulin.

    • Insulintherapie:HypoglykämieHypoglykämie:InsulintherapieSulfonylharnstoffe Sulfonylharnstoffe:Hypoglykämiekönnen nicht nur durch Hypoglykämie:SulfonylharnstoffeÜberdosierung Hypoglykämien auslösen, sie können auch in normaler Dosierung über pharmakologische Interaktionen mit anderen Medikamenten zur Hypoglykämie führen (Wirkungsverstärkung der Sulfonylharnstoffe durch Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung, z. B. bei Therapie mit Kumarinen, Phenylbutazon, Probenecid, Tetrazyklinen, ASS).

    • Betablocker <03B2>-Blocker:Hypoglykämieunterbinden die durch Hypoglykämie:<03B2>-BlockerKatecholamine angeregte Glykogenolyse im Muskelgewebe.

    • Salizylate Salizylate:Hypoglykämiekönnen über die Hypoglykämie:SalizylateProstaglandin-Hemmung die Insulin-Sekretion vor allem bei Kindern erhöhen.

    • Selten: MAO-Hemmer, Disopyramid, Pentamidin (Letzteres kann zur -Zell-Zerstörung führen).

Diagnostisches Vorgehen
Anamnese
Erfragt werden: Hypoglykämie:DiagnoseSymptome, Medikamenteneinnahme (Hypoglykämie:AnamneseAntidiabetika, Betablocker, Acetylsalicylsäure), Alkoholmissbrauch, Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme, Familienanamnese.
Der Zeitpunkt des Auftretens kann für die Differenzierung wichtig sein:
  • Postprandial treten auf: funktionelle Hypoglykämie:postprandialeHypoglykämien, durch Nahrungsmittelaufnahme bedingte Hypoglykämien (eingeschränkte Glukose-Toleranz, leucininduzierte Hypoglykämien, Spätdumping, Fruktoseintoleranz, Galaktosämie), Hypoglykämie im Rahmen des Prädiabetes.

  • Im Fastenintervall (d. h. vor Mahlzeiten) Hypoglykämie:Fastenintervalldagegen treten die medikamenten- und alkoholinduzierten Hypoglykämien sowie die von einem Insulinom oder paraneoplastisch induzierten Hypoglykämien auf.

Labor
Hier empfiehlt sich ein schrittweises Vorgehen: Der Hypoglykämie:LaboruntersuchungenNachweis eines erniedrigten Blutzuckers gelingt oft nur durch die Verordnung eines ambulanten Glukose-Messgeräts, welches der Patient dann bei entsprechender Symptomatik zur Blutzuckerselbstbestimmung einsetzt.
Bei Verdacht auf ein Insulinom kann der Insulin-Spiegel im Blut bestimmt werden (meist nicht ergiebig). Aussagekräftiger ist ein dreitägiger Hungerversuch (im Krankenhaus), bei dem alle 4 Stunden der Blutzuckerspiegel Blutzuckerspiegel:Hypoglykämiegemessen wird und bei Hypoglykämie:BlutzuckerspiegelErreichen eines Blutzuckerspiegels von unter 50 mg/dl (2,8 mmol/l) Insulin und C-Peptid bestimmt werden.

MERKE

Das C-Hypoglykämie:C-PeptidC-Peptid:HypoglykämiePeptid (9.1.1) als Marker für die endogene Insulin-Produktion wird auch bei V. a. selbst induzierte Hypoglykämie (Hypoglycaemia factitia)Hypoglycaemia factitia bestimmt. Bei exogener Insulin-Überdosierung werden hohe Insulin-Werte, jedoch niedrige C-Peptid-Werte gemessen.

Besteht ein Verdacht auf eine prädiabetische Hypoglykämie:prädiabetischeHypoglykämie, ist der orale prädiabetische HypoglykämieGlukosetoleranz-Test (oGTT) für die Diagnose entscheidend. Die reaktive idiopathische Hypoglykämie dagegen ist eine Ausschlussdiagnose.
Therapie
Die Therapie der Hypoglykämie beruht auf der Gabe von Hypoglykämie:TherapieGlukose und evtl. auch von Glukagon. Ziel ist die akute Blutzuckersteigerung auf mindestens 150 mg/dl (8,3 mmol/l).
  • Bei erhaltenem Bewusstsein werden 10–20 g Glukose als Flüssigkeit (z. B. ein Glas Fruchtsaft) p. o. gegeben.

  • Bei Bewusstlosigkeit wird durch den Laien 1 mg Glukagon i. m. gespritzt, welches für insulinbehandelte Diabetiker regelmäßig als Notfallmedikament verschrieben wird (wirkt nicht bei alkoholinduzierter Hypoglykämie). Hypoglykämie:alkoholinduzierteDurch den Arzt werdenalkoholinduzierte Hypoglykämie dann zusätzlich 50 ml 40-prozentige Glukose im Nebenschluss zu z. B. Ringer-Lösung i. v. gespritzt (bei wachem Patienten auch oral gegeben).

  • Bei weiter anhaltender Bewusstlosigkeit wird eine Glukose-Infusion (mit Glukose-Infusion:Hypoglykämie5- oder 10-Hypoglykämie:Glukose-Infusionprozentiger Glukose) begonnen und so lange fortgeführt, bis der Patient wieder zu Bewusstsein kommt.

MERKE

Bei der unter Sulfonylharnstoff-Therapie auftretenden Hypoglykämie besteht wegen der langen Halbwertszeit die Gefahr eines protrahierten Verlaufs, daher müssen diese Patienten mindestens über 24 Stunden klinisch überwacht werden.

Bei der alimentär bedingten Hypoglykämie (Spätdumping, Hypoglykämie:alibedingtementärleucininduziert, Prädiabetes, idiopathisch-reaktive Hypoglykämie) stehenHypoglykämie:idiopathisch-reaktive diätetische Maßnahmen im Vordergrund, wie die Vermeidung von Einfachzuckern, häufige kleine Mahlzeiten sowie Restriktion der täglichen Kohlenhydratzufuhr auf 35 bis 40 % der Gesamtkalorien.
Differenzialdiagnose
Verläuft die Hypoglykämie mit Hypoglykämie:DifferentialdiagnoseBewusstseinsverlust, so sind alle Koma-Auslöser zu berücksichtigen, also v. a. Schädel-Hirn-Trauma, Intoxikation, ZNS-Infektionen und Schlaganfall. Die Differenzialdiagnose der ohne Bewusstlosigkeit verlaufenden Hypoglykämie ist schwieriger. Das liegt an dem bunten, von der ZNS-Dysfunktion und der adrenergen Gegenregulationgeprägten Bild:
  • neurologische Krankheiten: Epilepsie, Schlaganfall, Hirntumoren, Narkolepsie oder Migräne

  • psychiatrische Krankheiten: Hysterie, Angstattacken, Depression, Schizophrenie oder Demenz

  • Auch Vergiftungen mit Alkohol (cave: Penner auf der Parkbank mit schwerer Hypoglykämie), Schlafmitteln oder Kohlenmonoxid sowie mit Medikamenten bzw. der Drogenentzug verlaufen ähnlich wie die Hypoglykämie.

  • Ähnliche Symptome können auch an eine Hypothyreose, einen primären Hyperparathyreoidismus oder ein Phäochromozytom denken lassen.

  • Auch ein Adams-Stokes-Anfall oder das Hyperventilations-Syndrom überschneiden sich klinisch mit der Hypoglykämie.

MERKE

Bei jedem bewusstlosen Patienten sollte bis zum Beweis des Gegenteils eine Hypoglykämie vermutet werden.

Übergewicht und Adipositas

Hypoglykämie:von-bisDer Stoffwechsel der Übergewicht:von-bisSäugetiere hat sich unter den Adipositas:von-bisBedingungen eines stark fluktuierenden Nahrungsangebots entwickelt und ist aus gutem Grund asymmetrisch: Zu Zeiten des Nahrungsüberschusses wird Energie abgelagert und zu Zeiten des Mangels mobilisiert. Die Fettzelle sichert damit das Überleben frei lebender Tiere. Verglichen mit seiner paläolithischen Vorgeschichte lebt der Mensch heute jedoch in einer Nährlösung: Nahrung ist unbegrenzt und jederzeit verfügbar, und die Asymmetrie des Stoffwechsels verkehrt sich in einen Fluch. Der Teil der Menschheit, für den heute Milch und Honig fließen, muss ironischerweise miterleben, wie sich sein wirtschaftlicher Erfolg in Krankheit und Behinderung verkehrt.
Die Adipositas hat sich in den vergangenen 25 Jahren zur größten Epidemie der Industrienationen entwickelt, mit schwerwiegenden Diagnosen im Schlepptau wie Diabetes, Bluthochdruck und KHK. In Deutschland sind etwa 12 % der Männer und 11 % der Frauen adipös (BMI > 30), über die Hälfte der Bevölkerung ist übergewichtig.
Beobachtungen der vergangenen Jahre legen nahe, dass die Adipositas-Epidemie sehr stark von Bewegungsmangel Bewegungsmangel:Adipositasgetrieben wird, der eng mit Adipositas:Bewegungsmangelsozioökonomischen Änderungen am Arbeitsplatz und im Transitwesen sowie einem veränderten Freizeitverhalten verbunden ist. Die Einbindung des Bewegungsmangels in die modernen Lebensbedingungen erklärt u. a., warum die Anstrengungen des Gesundheitswesens (und der Patienten!) bisher den Anstieg der Adipositas nicht haben begrenzen können.
Parallel zum Anstieg der Prävalenz der Adipositas hat sich Adipositas:PrävalenzSchlanksein in den Industrieländern zu dem wohl begehrtesten Attraktivitätsmerkmal entwickelt, das zunehmend als Statussymbol, teils mit moralischen Konnotationen, gewertet wird (dicke Menschen lassen sich gehen, schlanke Menschen haben ihr Leben im Griff). Unabhängig davon, dass dies ätiopathogenetisch nicht haltbar ist, ist die extreme Schlankheitsorientierung medizinisch bedenklich: Die meisten Menschen, die derzeit abnehmen wollen, haben davon keine gesundheitlichen Vorteile, sehr wohl aber die mit vielen Diäten verbundenen Nachteile. Zudem hängt die vor allem bei weiblichen Teenagern noch immer hohe Prävalenz des Nikotinkonsums stark mit dem Wunsch nach einem idealen Körpergewicht zusammen (Nikotin ist ein erwiesenermaßen effektives Anorektikum).
Schwierigkeiten der Definition
Unter Adipositas wird ein der Gesundheit Adipositas:Definitionabträgliches Ausmaß von Übergewicht verstanden. Bei welchem Körpergewicht das Kriterium der Gesundheitsschädlichkeit erfüllt ist, ist umstritten, da auch die Fettverteilung, der ethnische Hintergrund, Adipositas:FettverteilungBegleitkrankheiten sowie das Manifestationsalter der Adipositas die Morbidität entscheidend beeinflussen. So sind Adipositas:Morbiditätviele körperlich aktive ältere Menschen mit moderatem Übergewicht keineswegs kränker als schlanke Menschen (dieser Zusammenhang gilt insbesondere für Frauen), während moderat adipöse jüngere Patienten mit einer ungünstigen Fettverteilung oft schwerwiegende Komplikationen (insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungen) entwickeln. Auch neigen vor allem nichtkaukasische Ethnien (Schwarze, Südamerikaner, Indianer, Pazifikbewohner) bei Gewichtszunahme verstärkt zu Komplikationen (verstärkte Neigung zur Insulin-Resistenz).
Bei zusätzlichen Risikofaktoren (Rauchen, Hypertonus, Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus) kann bereits ein relativ geringes Übergewicht nachteilige Folgen haben.
Anthropometrische Definitionen
Als Maß für das Übergewicht hat sich der Körpermasse-Index (BodyKörpermasse-Index:Adipositas-Mass-Index BMI; Abb. 9.27) Body-Mass-Index (BMI):Adipositasdurchgesetzt: Da der BMI das Gewicht auf die Körperlänge bezieht, ermöglicht er eine bessere Einschätzung des Körperfetts als das Gewicht allein. Er wird berechnet als Körpergewicht in kg geteilt durch Körperlänge in m2.
  • Normal ist ein BMI von 18,5–25 kg/m2.

  • Werte von 25 bis 30: Übergewicht (Präadipositas)

  • Werte von 30 bis 35: Adipositas Grad 1

  • Werte von 35 bis 40: Adipositas Grad 2

  • Werte > 40: Adipositas Grad 3

Der BMI kann den Körperfettgehalt bei sehr muskulösen Personen überschätzen sowie bei Personen mit verringerter Muskelmasse (z. B. im Alter) unterschätzen.
Der Körperfettgehalt kann Körperfettgehalt:Adipositasdurch die Messung der Adipositas:Körperfettgehaltbioelektrischen Impedanz (bioelektrische Impedanz-Analyse, BIA)bioelektrische Impedanz Analyse,:Körperfettgehalt Körperfettgehalt:bioelektrische Impedanz Analyse,genauer bestimmt werden. Diese Methode beruht auf dem Prinzip, dass verschiedene Körpergewebe (Körperfettmasse, Muskulatur, Knochen) bei Stromdurchfluss unterschiedliche Widerstände aufweisen.
Fettverteilung
Die Fettmasse bzw. der BMI korreliert nur schlecht mit der Morbidität bei Adipositas. Zusätzlich zur Fettmasse spielt vor allem der Lebensstil eine Rolle: Dicke in Bewegung sind deutlich gesünder. Wahrscheinlich spielt auch die Fettverteilung eine wichtige Rolle: Überwiegend im Abdomen gespeichertes Fett (androide Fettverteilung) bzw.androide FettverteilungFettverteilung:Adipositas Stammfettsucht oder Adipositas:FettverteilungApfelform, Abb. 9.28) geht in den meisten epidemiologischen Studien mit einem höheren Risiko für Folgekrankheiten einher als die gynäkoide Fettverteilung mit einer Prädominanz von gynäkoide Fettverteilungsubkutanem Hüft- und Glutealspeck (Birnenform, Abb. 9.29). Der Einfluss der Fettverteilung erklärt sich damit, dass die androide Fettverteilung einen Marker für ein mit der Adipositas assoziiertes metabolisches Syndrom (9.1.4) darstellen könnte, d. h., dass bei diesen Patienten eine Insulin-Resistenz mit Neigung zu Atherosklerose, Bluthochdruck und Gicht besteht.
Warum die Fettverteilung mit derart unterschiedlichen Verläufen verbunden ist, ist letztlich unbekannt. Bekannt ist, dass die Fettzelle selbst ein potentes endokrines Organ ist, das nicht nur an der Appetitregulation beteiligt ist, sondern auch die Insulin-Empfindlichkeit beeinflusst, und zwar über die Sekretion freier Fettsäuren sowie so genannter Adipokine (z. B. IL-6, TNF-, Adiponectin). Es könnte sein, dass abdominelle Fettzellen einen ungünstigeren Mix an Adipokinen sezernieren als Fettzellen anderer Lokalität.
Die Beurteilung der Fettverteilung erfolgt am einfachsten durch Messung des Taillenumfangs; die Bestimmung des Verhältnisses von Taillen- zu Hüftumfang (waist-to-hip ratio) waist-to-hip ratio:AdipositasTaillen- zu Hüftumfang (waist-to-hip ratio):AdipositasAdipositas:Taillen- zu Hüftumfang (waist-to-hip ratio)bringt keine Vorteile. Ein erhöhtes Risiko für Folgekrankheiten wird bei einem Taillenumfang von > 102 cm (bei Männern) bzw. 88 cm (bei Frauen) beobachtet. Für die Praxis ist jedoch ein anderer Wert besser geeignet: ein Taillenumfang von < 100 cm schließt eine Insulin-Resistenz zu 98 % aus – und zwar für beide Geschlechter.

Klinik und Komplikationen

Die Adipositas Adipositas:Klinikschädigt den Menschen auf zwei Adipositas:KomplikationenArten:
  • Zum einen stellt sie eine mechanische Überbeanspruchung dar.

  • Zum anderen ist sie oft (aber nicht immer) mit krankhaften Stoffwechselveränderungen assoziiert.

Die der Adipositas zugrunde liegende kalorische Überversorgung erhöht nicht nur das Körpergewicht, sondern legt auch einen Grundstein für die Entstehung des metabolischen Syndroms (9.1.4); entsprechend häufig neigen Adipöse zu Diabetes, Hypertonus und Arteriosklerose. Warum manche Menschen trotz Adipositas von der Entwicklung eines metabolischen Syndroms verschont bleiben (gesunde Dicke), ist eine der spannenden Storys der derzeitigen Forschung. Neben genetischen Faktoren spielen hier wahrscheinlich die qualitative Zusammensetzung der Nahrung sowie das Ausmaß an körperlicher Aktivität eine Rolle (9.1.4).
Insgesamt hat die Adipositas folgende Probleme im Schlepptau:
  • Hypertonus: Pro 10 kg Hypertonie:AdipositasÜbergewicht steigt der Adipositas:Hypertoniesystolische Blutdruck um 3 mmHg (0,4 kPa), der diastolische um 2 mmHg (0,25 kPa). Die Ursachen sind wahrscheinlich multifaktoriell: Gesteigertes Blutvolumen, erhöhte sympathische Aktivität und Hyperinsulinämie tragen alle zur Blutdruckerhöhung bei.

  • Diabetes mellitus: Mit zunehmendem Körpergewicht steigt die Häufigkeit eines metabolischen Syndroms (9.1.4metabolisches Syndrom:Adipositas) und Adipositas:metabolisches Syndromdes Diabetes mellitus.

  • Diabetes mellitus:AdipositasAdipositas:Diabetes mellitusFettstoffwechselstörungen: Fettstoffwechselstörungen:AdipositasBegleitend zur Adipositas:FettstoffwechselstörungenAdipositas kommt es zur Erniedrigung des HDL-Cholesterins, Erhöhung der HDL-Cholesterin:AdipositasTriglyzeride, bei deutlichem Übergewicht auch Triglyzeride:Adipositaszum LDL-Cholesterin-Anstieg.

  • koronare LDL-Cholesterin:AdipositasHerzkrankheit: koronare Herzkrankheit (KHK):Adipositashäufigeres Adipositas:koronare HerzkrankheitAuftreten im Rahmen des begleitenden metabolischen Syndroms

  • Schlafapnoesyndrom und Schlafapnoe-Syndrom:Adipositaschronische Adipositas:Schlafapnoe-Syndromalveoläre Hypoventilation (5.alveoläre Hypoventilation:Adipositas6): Adipositas:alveoläre HypoventilationBeide Entitäten sind durch diaphragmale und abdominelle Fettdepots sowie die fettbedingte obere Luftwegsverengung bedingt. Sie stehen im Mittelpunkt vieler deletärer Folgeprozesse, wie chronischer Müdigkeit, pulmonaler Hypertension mit Cor pulmonale sowie plötzlichen Herztods (Letzterer ist wahrscheinlich durch die arrhythmogenen Effekte episodischer Hypoxie bedingt). Als Extremform ist das nach einer Romanfigur von Charles Dickens benannte Pickwick-Syndrom anzusehen mit der Trias: extreme Pickwick-SyndromAdipositas – Zyanose – Somnolenz (5.6).

  • Herzinsuffizienz: Herzinsuffizienz:AdipositasDiese entwickelt sich Adipositas:Herzinsuffizienzals Folge des chronischen Hypertonus (Linksherzinsuffizienz) sowie der Linksherzinsuffizienz:Adipositaschronischen alveolären Hypoventilation (Rechtsherzinsuffizienz, Cor pulmonale).

  • Rechtsherzinsuffizienz:Adipositasthromboembolische Komplikationen: Diese können mechanisch (Fettmassen behindern den venösen Abfluss) und durch das begleitende metabolische Syndrom bedingt sein.

  • Cholezystolithiasis: Diese folgt der bei Cholezystolithiasis:AdipositasAdipositas chronisch erhöhten biliären Cholesterinausscheidung.

  • Leberzellverfettung: bei 25–35 % der Leberzellverfettung:AdipositasÜbergewichtigen anzutreffen

  • Hyperurikämie: Folge des mit der Hyperurikämie:Adipositaschronischen Überernährung erhöhten Harnsäure-Umsatzes

  • degenerative Gelenkerkrankungen: Diese betreffen fast alle Gelenke, V. a. jedoch das Kniegelenk (Gonarthrose).

  • Gonarthrose:AdipositasNierenerkrankungen: Bei extremer Adipositas (> 100 % über Normalgewicht) kann ein nephrotisches Syndrom durch nephrotisches Syndrom:AdipositasNierenvenenthrombose entstehen (zugrunde liegt Nierenvenenthrombose:Adipositasein Antithrombin-Mangel).

  • endokrinologische Störungen: Bei adipösen Männern fällt der Testosteron-Spiegel ab (Abnahme der LibidoTestosteron-Spiegel:Adipositas), bei Frauen treten Zyklusstörungen auf. Menarche und Menopause treten wegen der lokalen Östrogenproduktion im Fettgewebe früher ein.

  • Karzinome (Karzinome:Adipositaspathogenetische Zusammenhänge Adipositas:Karzinomeunklar): Bei adipösen Männern wird eine erhöhte Inzidenz an Kolon-, Rektum- und Prostatakarzinomen beobachtet. Bei adipösen Frauen häufen sich gynäkologische Tumoren (V. a. Endometrium- sowie Mamma- und Gallenblasenkarzinome).

  • Demenz: Risiko um etwa 30 % erhöht (pathogenetischer Zusammenhang unklar)

Ätiologie und Pathogenese

Cor pulmonale:AdipositasAuch für den Menschen gelten die Gesetze der Thermodynamik: Adipositas Adipositas:Ätiologieentsteht, wenn ein Adipositas:PathogeneseIndividuum über längere Zeit mehr Kalorien zu sich nimmt, als er oder sie verbrennt. Dies kann durch eine zu hohe Kalorienzufuhr und/oder verminderte körperliche Aktivität erreicht werden, wobei Letzteres wahrscheinlich der in modernen Gesellschaften dominierende Faktor ist.
Wie fein austariert diese Balance physiologischerweise ist, zeigt die Tatsache, dass es für eine Gewichtszunahme von z. B. 10 kg (dies entspricht der vom durchschnittlichen Erwachsenen im mittleren Erwachsenenalter zugelegten Körpermasse) lediglich eines Überschusses der kalorischen Einnahmen von 0,3 % gegenüber den Ausgaben bedarf.
Dies erklärt, warum Bewegung bzw. Bewegungsmangel die kalorische Balance so stark beeinflussen kann: Je nach Grad der körperlichen Aktivität werden zwischen 15 und 50 % der aufgenommenen Kalorien verbrannt.
Tatsächlich lassen sich mit diesem kalorischen Balancemodell die beiden Hauptursachen von Übergewicht leicht verstehen: relative kalorische Überernährung sowie relativer Mangel an Bewegung – wer zu viel isst und sich zu wenig bewegt, wird dick.
Endogene Faktoren bestimmen mit
Ist das alles? Sicherlich nicht. Denn neben der exogenen Dosis an Adipositas:endogene FaktorenKalorien bzw. Bewegung bestimmen auch endogene Faktoren, wie stark die zugeführten Kalorien anschlagen. Während manche Menschen selbst unter Bedingungen des Nahrungsüberflusses schlank bleiben, sind in bestimmten Populationen wie etwa bei den Pima-Indianern in den USA fast alle Menschen übergewichtig.
Welcher biologische Mechanismus die von Mensch zu Mensch offensichtlich unterschiedliche Fetthomöostase und Futterverwertung erklärt, ist nicht abschließend geklärt. Die Forschung weist auf mehrere Kandidaten:
  • So gibt es Hinweise, dass sich adipöse und nichtadipöse Menschen in der intrazellulären Konzentration sog. uncoupling Proteins unterscheiden, die einen Adipositas:Uncoupling ProteinsEinfluss darauf haben, welcher Anteil der Nahrungsenergie zur Thermogenese verwendet, d. h. als Wärme abgegeben wird. Ein kürzlich identifiziertes FTO-Gen FTO-Gen:Adipositaskönnte an diesem Zusammenhang Adipositas:FTO-Genbeteiligt sein.

  • Neuerdings wurde gezeigt, dass die Darmflora einen entscheidenden Einfluss auf die kalorische Balance haben könnte. So unterscheiden sich Übergewichtige und Schlanke deutlich in der mikrobiellen Zusammensetzung der Darmflora. Wird die Darmflora experimentell bei Mäusen ausgetauscht, so werden schlanke Mäuse dick – und umgekehrt. Dies könnte damit zusammenhängen, dass manche Darmbakterien auch verdauungsresistente Nahrungsbestandteile verwerten können.

  • Auch bestimmte Viren könnten die Kalorienhomöostase beeinflussen. So ist seit mehreren Jahren bekannt, dass Menschen nach Infektionen mit bestimmten Adenoviren häufiger übergewichtig werden. Wie Adenoviren:Adipositasdies zustande kommen könnte, ist unbekannt.

Die Gründe für Überernährung
Warum essen manche Menschen über den Adipositas:ÜberernährungBedarf hinaus? Das hat zum Überernährung:Adipositaseinen mit dem Angebot zu tun. So ist bekannt, dass Menschen, die sich ihre Lieblingsspeisen auswählen können, bei den Mahlzeiten mehr Kalorien zu sich nehmen. Im Schlaraffenland werden Menschen dick.
Bei manchen Menschen spielen bei der gesteigerten Nahrungsaufnahme aber auch endogene Faktoren eine Rolle. So weisen bis zu 4 % der stark Übergewichtigen eine Veränderung im Melanocortin-4-Rezeptor-Gen auf, Adipositas:Melanocortin-4-Rezeptor-Genwelches für Melanocortin-4-Rezeptor-Gen:Adipositasdie adipo-neuronale Rückkopplung und damit für die Stärke des Appetits mit verantwortlich ist. Es wird vermutet, dass viele weitere genetische Polymorphismen auf die adipo-neuronale Rückkopplung und damit die Stärke von Appetit und Sättigungsgefühl Einfluss nehmen (Kasten Adipo-neuronale Rückkopplung).
Bei einer anderen Gruppe stark Übergewichtiger lässt sich eine Genvariante nachweisen, die für eine geringere Konzentration des Botenstoffs Dopamin im Belohnungszentrum des Gehirns verantwortlich ist – das Gefühl des Sattseins stellt sich bei ihnen später ein.
Kein Wunder also, dass auch seelische Einflüsse den Appetit mitsteuern. So kann bei manchen psychischen Störungen oder Belastungen das Sättigungsgefühl gestört sein. Oder es wird aus Frustration über den Bedarf hinaus gegessen (man spricht nicht umsonst vom Kummerspeck). Bei der Bulimie ist das Essverhalten komplett vom Bedarf abgekoppelt und der Appetit regelrecht entgleist.

GUT ZU WISSEN

Adipo-neuronale Rückkopplung

Eine Homöostase des Fettgewebes Adipositas:adiponeuronale Rückkopplungist nur möglich, wenn die Masse des Fettgewebes und das Essverhalten eng aufeinander abgestimmt sind. Das Fettgewebe verfügt dazu über eine neuronale oder humorale Kommunikation mit dem Gehirn, welche das Essverhalten steuert. Gut aufgefüllte Fettzellen bilden z. B. ein Gewebehormon, Leptin:AdipositasLeptin, das ins Gehirn zirkuliert, dort Adipositas:Leptinan Rezeptoren bindet und die Sekretion bestimmter Neurotransmitter beeinflusst, welche wiederum an der Unterdrückung des Appetits beteiligt sind. Die bei Adipösen gemessenen Leptin-Spiegel sind entsprechend hoch (die gleichzeitig verminderte Leptin-Empfindlichkeit des Gehirns macht die Appetitbremse allerdings wirkungslos). Neben Leptin sind viele andere Signalstoffe an der Appetitkontrolle beteiligt, wie Appetitkontrolle:SignalstoffeNeuropeptid Y, Neuropeptid Y:AdipositasGhrelin, Ghrelin:AdipositasEndorphine sowie Endorphine:AdipositasPropiomelanocortin (der Vorläufer von Propiomelanocortin:AdipositasACTH). Sie alle könnten über genetische Polymorphismen ihrer jeweiligen Rezeptoren eine Veranlagung zur Fettspeicherung erklären.
Die Gründe für Bewegungsmangel
Dass sich Menschen heute Bewegungsmangel:Adipositasweniger bewegen als noch vor Adipositas:Bewegungsmangelein bis zwei Generationen hat keine biologischen, psychischen oder moralischen, sondern rein kulturelle Gründe: Waren die Lebensumstände (Arbeit, Transport) früher darauf angelegt dass Menschen sich bewegten, so sind sie heute darauf angelegt, dass sie eben dies nicht tun (14. 1.5).
Teufelskreise
Ist die kalorische Balance einmal gestört und beginnt die Fettzelle mit ihrer eigentlichen Aufgabe, der Fettspeicherung, so entstehen mehrere Teufelskreise:
  • Sobald die Hyperplasie der Fettzellen etabliert ist, verhindern mehrere Mechanismen deren Involution: Zum einen bleibt die Zahl der Fettzellen selbst bei negativer Kalorienbilanz konstant, und die nun hungernden Fettzellen senden potente appetitstimulierende Signale an das Gehirn.

  • Zum Zweiten reagiert der Stoffwechsel des Adipösen auf eine unterkalorische Ernährung mit einer Einschränkung des Energieverbrauchs.

Dies kann mit erklären, warum die Adipositas so therapieresistent ist.
Genetische Bedingtheit, kulturelle Realisation
Die Pathogenese des Übergewichts beruhtAdipositas:genetische Prädisposition also auf einem Wechselspiel zwischen genetischen Faktoren und (soziokulturell verankerten) Umwelteinflüssen. Zusätzlich zu einer bei manchen Individuen stärker, bei anderen schwächer ausgeprägten genetischen Prädisposition bedarf es wie bei vielen anderen Kulturkrankheiten externer Realisationsfaktoren, die im Falle der Adipositas zweifelsfrei feststehen: quantitative und qualitative Fehlernährung und Bewegungsmangel. Wie stark diese externen Faktoren zu Buche schlagen, zeigt die Tatsache, dass Adipositas in Kriegs- und Hungerzeiten kaum beobachtet wird.
Primäre und sekundäre Formen von Adipositas
Neben der im Vorangehenden beschriebenen sog. primären Adipositas Adipositas:primärekommen sehr seltene, von Adipositas:sekundärePatienten jedoch oft verdächtigte sekundäre Formen vor, die auf andere Grunderkrankungen mit Störungen der Fetthomöostase zurückzuführen sind, z. B.
  • Morbus Cushing oder Cushing-Syndrom: Die Cushing-Syndrom:AdipositasBetroffenen fallen durch Adipositas:Cushing-Syndromdie spezifische Art der Fettverteilung auf: Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Stiernacken. Typisch sind die Striae rubrae distensae (rote Schwangerschaftsstreifen).

  • Hypothyreose: Hypothyreose:Adipositasführt nur bei wenigen Adipositas:HypothyreosePatienten zu deutlicher Adipositas

  • Erbkrankheiten mit Adipositas: selten und Adipositas:Erbkrankheiteneher pädiatrisch relevant, z. T. mit hypothalamischen Funktionsstörungen: Laurence-Moon-Biedl-Syndrom, Prader-Willi-Syndrom, Fröhlich-Syndrom

  • Insulinome: Insulinom:AdipositasAdipositas als Folge der durch Adipositas:InsulinomHypoglykämie ausgelösten Hyperphagie

  • Adipositas infolge einer als Night-eating Syndrome Night-eating Syndrome:Adipositasbezeichneten Adipositas:Night-eating SyndromeStörung des zirkadianen Rhythmus

  • Medikamente: Gewichtszunahme unter Adipositas:medikamenteninduziertetrizyklischen Antidepressiva, Antidepressiva, trizyklische:AdipositasÖstrogenen (Antibabypille), Betablockern, Lithium und antipsychotischen <03B2>-Blocker:AdipositasMedikamenten

  • Hirntumoren mit Hirntumoren:AdipositasHyperphagie.

Therapie

Adipositas:HirntumorenWann eine Behandlung mit dem Ziel der Adipositas:TherapieGewichtsreduktion angeboten werden sollte, ist nach wie vor umstritten. Für die Entscheidung, ob einem Patienten mit Übergewicht eine Behandlung anzuraten ist, sind die drei prognostisch entscheidenden Risikofaktoren in Rechnung zu stellen: BMI, Taillenumfang und Begleitrisiken. Wenn eine Dyslipoproteinämie, Hypertonie oder Typ-2-Diabetes bei einem BMI über 25 oder Taillenumfang über 100 cm vorliegt, ist gerade bei jüngeren Patienten die Therapieindikation gesichert.
Therapieziele
Eine Gewichtsreduktion hört sich vom Prinzip her denkbar einfach an: Sie kann durch Reduzierung der Energiezufuhr und/oder durch Erhöhung des Energieverbrauchs erreicht werden. Dem steht die Realität entgegen, in der es nach derzeitigem Stand der Wissenschaft keine wirksame Methode der Gewichtsreduktion gibt, die für mehr als eine kleine Minderheit der Bevölkerung mittel- oder langfristig wirksam ist.
Zudem ist inzwischen ausreichend dokumentiert, dass der gesundheitsfördernde Effekt der Gewichtsreduktion nicht auf der Verringerung der Fettmasse per se beruht – selbst eine massive subkutane Fettabsaugung hat keinen Effekt auf den Stoffwechsel oder die Insulin-Resistenz. Langfristig entscheidender als die Gewichtsreduktion per se sind die Effekte der Bewegung und die Umstellung der Ernährung. DiesAdipositas:Ernährungsumstellung gilt es bei der Beratung der Ernährung:AdipositasPatienten zu berücksichtigen. Erstes Ziel muss also die Änderung der Ernährungs- und Bewegungsroutine sein.
Bei der Therapieplanung gilt es deshalb zu berücksichtigen:
  • Viele Studien zeigen, dass schon durch die Umstellung zu einer gesünderen Ernährung Blutfette und Blutdruck signifikant gesenkt werden können – mit oder ohne Gewichtsreduktion.

  • Körperliche Aktivität hat entscheidende Adipositas:körperliche AktivitätLangzeiteffekte auf das kardiovaskuläre Risiko, und diese sind zu einem substanziellen Teil vom Körpergewicht unabhängig. So ist insbesondere bei Frauen die funktionelle Kapazität (ein Maß für körperliche Fitness) ein besserer Prädiktor für das kardiovaskuläre Risiko als der BMI und sogar als die Fettverteilung (being fit is more important than being fat). Der untrainierte Bewegungsapparat muss dabei langsam an mehr Aktivität gewöhnt werden – Überlastungen sind sonst vorprogrammiert.

  • Die Vermeidung der Risikofaktoren muss genauso hohe Adipositas:Risikofaktoren, VermeidungPriorität haben wie die Gewichtsreduktion; die Einstellung des Rauchens etwa kann größere Gesundheitseffekte haben als die Gewichtsabnahme!

  • Bestehen bereits Adipositas-assoziierte Erkrankungen wie KHK, Typ-2-Diabetes oder ein Schlafapnoesyndrom, so werden diese konsequent behandelt. Gewichtsreduktion ist ein Teil dieser Anstrengung.

Reduzierung der Energiezufuhr
Obwohl die Energiezufuhr:AdipositasEuropäer jedes Jahr Adipositas:EnergiezufuhrMilliarden für Gewichtsreduktionsdiäten ausgeben, konnte bisher für keine der empfohlenen Diäten (z. B. Reis-Diät, Kohlenhydrat-Diät, Protein-Diät usw.) ein längerfristiger Erfolg – d. h. eine Gewichtsreduktion für > 18 Monate – nachgewiesen werden. Auch die häufige Empfehlung, einfach die Kalorien zu zählen und bei jeder Mahlzeit weniger zu essen, ist eine medizinische Lachnummer. Etwas besser schneiden verhaltensmodifizierende Programme ab, welche auf Reiz- bzw. Impulskontrolle, Partnerunterstützung, Essstil und positive Belohnungsstrategien aufbauen. Jedoch liegen auch hier nur 5 % der Teilnehmer nach 5 Jahren unter ihrem Ausgangsgewicht.
Damit ist der langfristige Heroin-Entzug statistisch erfolgreicher als die Behandlung der Adipositas. Die Signale, die eine einmal aufgefüllte Fettzelle zur Verteidigung ihres Kapitals aussendet, sind Teil eines evolutionär immens sinnvollen und erfolgreichen Überlebensprogramms, sie gehören zu den potentesten biologischen Signalen überhaupt. Dazu kommt, dass sich die Energieeffizienz adipöser Menschen verbessert – nehmen sie an Gewicht ab, so brauchen sie im Vergleich zu ihrem vormals nichtadipösen Zustand 15 % weniger Kalorien, um ein Normalgewicht zu halten! Wird ein Programm zur Gewichtsreduktion aufgestellt, so sollte dieses auf bestimmten Prinzipien aufbauen (Kasten Prinzipien der Gewichtsreduktion).

GUT ZU WISSEN

Prinzipien der Gewichtsreduktion

Viele der Diät-Diät:AdipositasDogmen der letzten 20 Jahre (etwa, dass Adipositas:Diätnur fettarme Ernährung zur Gewichtsreduktion tauge) müssen als gescheitert betrachtet werden: Anstatt auf die Grundbaustoffe – Fett, Kohlenhydrate, Eiweiß – zu fokussieren, sollten die Qualität der Ernährung (insbesondere Obst- und Gemüseanteil) sowie die begleitende Verhaltensmodifikation (insbesondere Bewegung) betont werden. Vergleicht man verschiedene Diäten (wie etwa Atkins, Weight Watchers, Zone) miteinander, so sind sowohl die Gewichtseffekte als auch die Stoffwechseleffekte meist vergleichbar. Studien zeigen auch: Wie viele Kalorien aus Fett, Protein oder Kohlenhydraten stammen, ist für die Wirkung einer Diät zweitrangig. Wichtiger ist, dass die Ernährung reich an Früchten und Gemüse ist, und noch wichtiger ist, dass sie langfristig beibehalten wird. Wichtigstes Ziel in der Beratung ist deshalb, mit dem Patienten die Diät zu finden, die für ihn am besten passt:
  • Diät möglichst mit Adipositas:Verhaltenstherapieverhaltenstherapeutischen Maßnahmen kombinieren: Beratung, Selbsthilfegruppen, Selbstsicherheitstraining, Frustrationsbewältigung. Gleichzeitig bestehende Depressionen werden behandelt.

  • Realistische Erwartungen sind entscheidend. Ziel des Abnehmens ist nicht das Idealgewicht – die angestrebten Gesundheitseffekte stellen sich schon bei einer Gewichtsstabilisierung ein. Eine Abnahme des KG um 5–10 % ist erstrebenswert, langfristig entscheidender ist jedoch das Halten des Gewichts. Bei zu hoch gesteckten Zielen stellt sich oft rasch ein Frusteffekt ein, der kontraproduktiv wirkt.

  • Die Gewichtstherapie endet nicht nach Erreichen des gewünschten Gewichts! Fast alle Patienten nehmen danach wieder unaufhaltsam zu. Nach der Gewichtsabnahme (z. B. über 6 Monate) schließt sich die Erhaltungstherapie an; Ziel ist jetzt lediglich, das erreichte Gewicht zu halten bzw. den Gewichtsanstieg zu begrenzen.

  • Es sollten moderate Einschränkungen erfolgen: Mit Verzicht auf 0,5 Liter Bier täglich ( 300 kcal) kann ein Gewichtsverlust von über einem Kilogramm pro Monat erreicht werden.

  • Rigide Vorsätze sind kontraproduktiv (nie wieder Schokolade), genau festgelegte Esspläne mit Kalorienzählerei ebenfalls – besser sind flexible Pläne (vor dem dritten Bier 1 Minute nachdenken).

  • Bei der Besprechung der Diätziele die persönlichen Adipositas:DiätzieleLebensumstände berücksichtigen (z. B. Schichtdienst, Familiengewohnheiten)

  • Wenn möglich, Einbeziehung der Lebenspartner: Ist der Familienkühlschrank mit Torte vollgepackt, fällt der übergewichtigen Tochter die Diät schwer.

  • Betonung der flüssigen Nahrung: Säfte und Softdrinks enthalten viele Kalorien, alle Getränke sollten Adipositas:Getränke, kalorienfreiekalorienfrei sein (am besten H2O). Diätprodukte sind keine Alternative, da auch Zuckeraustauschstoffe die Insulin-Sekretion stimulieren ( verstärkter Hunger).

CAVE!

Diäten mit extrem niedriger Kalorienzahl sind langfristig nicht nur nutzlos, sondern auch akut gefährlich. Sie können z. B. über Elektrolytstörungen mit ventrikulären Arrhythmien zum Tode führen. Diäten von unter 800 kcal pro Tag sollten stets ärztlich begleitet werden. In vielen Studien sind häufige Diäten mit einer insgesamt höheren Mortalität assoziiert. Häufiges Abnehmen kann daher als eigenständiger gesundheitlicher Risikofaktor angesehen werden!

Erhöhung des Energieverbrauchs
Körperliche Bewegung bewirkt nicht nur eine Adipositas:Energieverbrauch, ErhöhungGewichtsreduktion, sondern wirkt sich auch positiv auf die Allgemeingesundheit aus. Rigide Bewegungsprogramme sind meist nutzlos, da ihr Effekt nicht vorhält. Körperliche Betätigung kann vor allem dann zur Gewichtsreduktion führen, wenn sie in die normale Tagesroutine integriert wird (z. B. Treppen benutzen anstatt Aufzug fahren, zum Einkaufen gehen anstatt mit dem Auto fahren).
Rolle der Medikamente
Die Therapie der Adipositas mit zentral wirkenden Appetitzüglern vom Appetitzügler:AdipositasAmphetamin-Typ (z. B. Adipositas:AppetitzüglerPhenylpropanolamin) war wenig effektiv, jedoch äußerst nebenwirkungsreich und ist heute obsolet. Gleiches gilt für die jahrelang eingesetzten Substanzen Sibutramin und Rimonabant.
Einziges zugelassenes Medikament zur Gewichtsreduktion ist derzeit der Lipase-Hemmer Orlistat, der Orlistat:Adipositasim Prinzip eine Adipositas:OrlistatFettmalabsorption verursacht; die Fettresorption kann um bis zu 30 % sinken. Nebenwirkungen sind u. a. Mangel an fettlöslichen Vitaminen und Osteoporose. Eine langfristige Gewichtsreduktion ist auch mit Orlistat nur in Ausnahmefällen möglich.
Chirurgische Maßnahmen
Bei schwerer Adipositas (BMI > 40 kg/m2 oder BMI > 35 kg/m2 bei Vorliegen von Sekundärerkrankungen) können nach Scheitern der konventionellen Therapie operative Verfahren infrage kommen:
  • Banding: Laparoskopisch-endoskopisch wird Banding:Adipositasdabei ein verstellbares Magenband um den Magenfundus bzw. die Kardia gelegt, das nach erfolgreicher Gewichtsreduktion endoskopisch wieder entfernt werden kann.

  • Magenbypass durch Roux-Y-Anastomose: dabei wird der Magen sozusagen stillgelegt und der Nahrungsbrei direkt in das Jejunum eingeleitet.

  • Schlauchmagen-Operation: Dabei werden über Schlauchmagen-Operation:Adipositas80 % des Magens reseziert, der Restmagen zu einer Art Schlauch gestaltet.

  • Biliopankreatische Diversion mit oder ohne Duodenalswitch: biliopankreatische Diversion mit oder ohne Duodenalswitch:Adipositaskomplexe Operation, bei der ein Schlauchmagen gebildet und ein Teil des Dünndarms parallel geschaltet wird.

Bewertung: Die Adipositas-Chirurgie ist effektiv. Je nach Verfahren lassen sich unterschiedlich große Effekte erzielen. Jedoch müssen erhebliche Nebenwirkungen (Malabsorption, Verdauungsprobleme) und mögliche Komplikationen wie Perforation und Strikturen berücksichtigt werden. Zudem hat die chirurgische Gewichtsabnahme nur wenig Einfluss auf die Stoffwechsellage (z. B. Dyslipoproteinämie, Insulinresistenz).
Prävention
Bisher sind keine Mittel bekannt, die die Epidemie der Adipositas stoppen Adipositas:Präventionkönnten. Verhaltenspräventive Strategien (d. h. auf eine Änderung des individuellen Verhaltens zielende Maßnahmen) haben sich als ineffektiv erwiesen. Verhältnispräventive Strategien (d. h. auf eine Änderung der Verhältnisse zielende Maßnahmen – etwa am Arbeitsplatz, im Bereich des Transportwesens, der Nahrungsmittelindustrie oder an Kindergärten oder Schule) sind nur unter erheblichen Anstrengungen aufzubauen und/oder politisch schwer durchzusetzen. Dem Resümee des britischen Internisten Anjali Jain ist deshalb leider zuzustimmen: Something must be done soon, but we don't know what. Mehr zu diesem Dilemma in Kapitel 14).

Fettstoffwechselstörungen

Übergewicht:von-bisAdipositas:von-bisUnter dem Begriff der Fettstoffwechselstörungen (Fettstoffwechselstörungen:von-bisDyslipoproteinämien:von-bisDyslipoproteinämien, Dyslipidämien:von-bisDyslipidämien) werden Abweichungen des Lipoproteintransports und des Fettmetabolismus zusammengefasst. Sie werden in primäre und sekundäre Formen unterteilt. Der oft synonym verwendete Begriff der Hyperlipoproteinämien greift zu kurz, da einige HyperlipoproteinämienFettstoffwechselstörungen mit der Erniedrigung einzelner Lipoproteinfraktionen einhergehen.
Primäre Fettstoffwechselstörungen
Diese auch als familiäre Fettstoffwechselstörungen:primäreDyslipoproteinämien bezeichneten Störungen sind Dyslipoproteinämien:familiäregenetisch determiniert. Häufig – und gerade bei den hochgradigen Formen – finden sich dabei autosomal-dominante Vererbungsmuster. So liegt bei ungefähr 15 % der Patienten mit frühem Herzinfarkt (vor dem 50. Lebensjahr bei Männern, vor dem 60. Lebensjahr bei Frauen) eine dominant vererbte Dyslipoproteinämie vor. Viel häufiger unter den primären Dyslipoproteinämien sind jedoch polygene Formen, die sich in der Regel nur nachteilig manifestieren, wenn gleichzeitig ein ungünstiger Lebensstil (Bewegungsmangel, quantitative und qualitative Fehlernährung) vorliegt.
Sekundäre Fettstoffwechselstörungen
Diese führen unter Umständen zu denselben Veränderungen der Fettstoffwechselstörungen:sekundäreLipoproteinmuster mit denselben Folgeerkrankungen, treten jedoch begleitend bei definierten Grunderkrankungen auf, z. B. bei Hypothyreose, nephrotischem Syndrom, Diabetes mellitus, Cholestase, bestimmten Medikamenten, Fehlernährung, Nierenversagen oder SLE.

Physiologie

Cholesterin (engl. cholesterol) und CholesterinTriglyzeride spielen im Körperstoffwechsel wichtige RollenTriglyzeride. Triglyzeride sind vor allem Energieträger, während das Cholesterin ein zentrales Strukturmolekül der Zellmembranen sowie Ausgangsmolekül der Steroid- und Gallensäuresynthese ist. Cholesterin und Triglyzeride werden teilweise über die Nahrung zugeführt, zu einem anderen Teil endogen aus Vorgängersubstanzen synthetisiert.
Transport der Blutfette
Sowohl Cholesterin als auch Triglyzeride können im Blut wegen ihrerBlutfette:Transport Wasserunlöslichkeit nur in makromolekularen Verbindungen mit lösungsvermittelnden Phospholipiden und Eiweißkörpern transportiert werden. Die so entstehende Transportverbindung wird als Lipoprotein bezeichnet. Die im Serum Lipoproteinenachzuweisenden Lipoproteine werden nach ihrer durch Zentrifugation bestimmten Dichte in verschiedene Fraktionen eingeteilt: Chylomikronen, VLDL, LDL und HDL (Kasten Stoffwechselfunktionen der Lipoproteinklassen). Der Proteinanteil dieser Molekülaggregate wird als Apolipoprotein bezeichnet (Abb. 9.30). ApolipoproteinDie Apolipoproteine sind nicht nur austauschbare Struktur- und Stabilisierungselemente, sondern haben eine wichtige übergeordnete Rolle als Regulatoren von Lipoproteinsynthese und -abbau, bei denen sie u. a. als Enzymaktivatoren wirken. Sie können – wie im Falle des Lipoprotein-(a)-Mangels – selbst pathogenetische Bedeutung besitzen (9.4.3).
Blutfette und Atherogenese
Epidemiologische Studien belegen, dass Blutfette:Atherogenesedas Risiko für Atherogenese:Blutfetteatherosklerotisch bedingte Cholesterin:erhöhtesHerzerkrankungen mit dem LDL-Spiegel sowieLDL-Cholesterin:Atherosklerose dem HDL-Cholesterin:AtheroskleroseGesamtcholesterinspiegel ansteigt, mit dem HDL-Spiegel jedoch sinkt. Der genaue Mechanismus dieser Zusammenhänge ist noch immer unklar. Wahrscheinlich besitzen in Plaques residierende Makrophagen Rezeptoren für oxidierte LDL-Partikel, die dann weiter zum Plaque-Aufbau beitragen; auch könnten gegen LDL-Partikel produzierte Antikörper und daraus resultierende Entzündungsprozesse bei dem Prozess eine Rolle spielen. Die Rolle der VLDL ist noch weniger klar. Zum einen scheinen VLDL invers mit der HDL-Konzentration zu korrelieren, sodass ein Patient mit hohem VLDL-Spiegel in der Regel niedrige HDL-Spiegel und damit an sich schon ein erhöhtes Potenzial zur Atherogenese hat. Zum anderen könnte das VLDL-Cholesterin jedoch auch direkt zur Atherogenese beitragen (2.3.1).
Auswirkungen erniedrigter Cholesterinspiegel
Während ein erhöhtes Gesamtcholesterin eindeutig mit Cholesterin:erniedrigteskardiovaskulären Erkrankungen verbunden ist, sind erniedrigte Gesamtcholesterinspiegel (< 160 mg/dl [4,1 mmol/l]) statistisch ebenfalls mit einer erhöhten Mortalität (insbesondere an Krebserkrankungen, Unfällen und Lebererkrankungen) assoziiert. Wahrscheinlich handelt es sich dabei nicht um Effekte des Cholesterins selbst, sondern um den Einfluss schädigender, aber zugleich cholesterinsenkender Begleitfaktoren (z. B. Rauchen).
Lipoproteinfraktionen
Die Lipoproteine unterscheiden sich in ihrer Lipoproteine:FraktionenZusammensetzung (Cholesterin- und Triglyzeridanteile), den eingebauten Apoproteinen, ihrem Syntheseort und ihrer Funktion im Stoffwechsel, Tab. 9.9 und Kasten Stoffwechselfunktionen der Lipoproteinklassen. Bei den Hypertriglyzeridämien sind vor allem Chylomikronen, VLDL und deren Intermediärformen erhöht, bei den Hypercholesterinämien das LDL.

GUT ZU WISSEN

Übersicht: Stoffwechselfunktionen der Lipoproteinklassen

Chylomikronen

  • Transportweg: Chylomikronen:StoffwechselfunktionenChylomikronen transportieren Lipide (Triglyzeride und Cholesterin) vom Darm in extrahepatische Gewebe und in die Leber.

  • Funktion: Transportform der aus der Nahrung aufgenommenen Lipide. Sie wandern über die Lymphe unter Umgehung der Leber in die Peripherie. Dort werden die Triglyzeride utilisiert. Die jetzt cholesterinreichen Reste der Chylomikronen gelangen als sogenannte Remnants zum Abbau in die Leber.

VLDL (Very-Low-Density-Lipoprotein)

  • VLDL (Very-Low-Density-Lipoprotein):StoffwechselfunktionenTransportweg: VLDL transportieren Lipide von der Leber in die extrahepatischen Gewebe.

  • Funktion: Sekretions- und Transportform der in der Leber synthetisierten Triglyzeride; Vorläufer von LDL (40 % der VLDL werden in LDL umgewandelt).

LDL (Low-Density-Lipoprotein)

  • LDL (Low-Density-Lipoprotein):StoffwechselfunktionenTransportweg: LDL transportieren Cholesterin von der Leber in die extrahepatischen Gewebe.

  • Funktion: Die VLDL werden nach der Utilisation der Triglyzeride in der Peripherie zu den cholesterinreichen LDL. Sowohl die Leber als auch die peripheren Gewebe, aber auch Makrophagen und Histiozyten nehmen LDL über spezifische LDL-LDL-RezeptorenRezeptoren auf.

HDL (High-Density-Lipoprotein)

  • HDL (High-Density-Lipoprotein):StoffwechselfunktionenTransportweg: HDL transportieren Cholesterin aus extrahepatischen Geweben zur Leber.

  • Funktion: kann freies Cholesterin von peripheren Geweben aufnehmen und entweder direkt oder über Zwischenstufen wieder der Leber zuführen (antiatherogene Wirkung).

Chylomikronen
Die über die Nahrung aufgenommenen und von den intestinalen und Chylomikronenpankreatischen Lipasen hydrolysierten Nahrungsfette (d. h. Cholesterin und die aus den Triglyzeriden abgespaltenen freien Fettsäuren) werden in den Epithelzellen des Dünndarms verestert und in ein Paket aus Phospholipiden, freiem Cholesterin und zwei Apolipoproteinen (ApoA-I und ApoB-48) integriert. Dieser Komplex wird als Chylomikron bezeichnet.
Chylomikronen werden über das Lymphgefäßsystem in den Blutkreislauf aufgenommen, wo sie sich mit zusätzlichen Apolipoproteinen verbinden (vor allem mit ApoE und bestimmten Formen von ApoC).
Funktion
ApoEDie im ApoCChylomikron enthaltenen Chylomikronen:StoffwechselfunktionenTriglyzeride werden in den Blutkapillaren von der endothelgebundenen Lipoprotein-Lipase hydrolysiert, wodurch freie Fettsäuren entstehen. Diese werden von Fettzellen zur Speicherung und von Muskelzellen zur -Oxidation aufgenommen.
Der verbleibende, relativ dichte Chylomikronrest (chylomicron remnant) mit seinem hohen chylomicron remnantCholesteringehalt wird von der Leber aufgenommen.
Unter Normalbedingungen sind Chylomikronen und ihre Remnants im Blutkreislauf nur wenige Remnants:ChylomikronenStunden nach der Nahrungsaufnahme nachweisbar.
VLDL
Die endogen in der Leber produzierten Lipide (VLDL:StoffwechselfunktionenCholesterin und Triglyzeride) werden von der Leberzelle in einem Komplex aus freiem und verestertem Cholesterin, Triglyzeriden, Phospholipiden und wiederum einer charakteristischen Gruppe von Apolipoproteinen (ApoB-100, ApoC, ApoE) in die Blutzirkulation sezerniert. Dieser Komplex wird nach seiner Dichte als Very-low-Density-Lipoprotein-Komplex (VLDL) bezeichnet. Die Leber sezerniert auf diesem Wege pro Tag etwa 10–30 g von an VLDL gekoppelten Triglyzeriden in die Blutbahn (dies sind etwa 10–30 % der durch die Nahrung aufgenommenen und an Chylomikronen gekoppelten Triglyzeride).
Funktion
Wie die Chylomikronen versorgt auch VLDL die Fett- und Muskelzellen mit Triglyzeriden, welche über die endotheliale Lipoprotein-Lipase aus dem Komplex gelöst werden.
Der verbleibende VLDL-Rest wird entweder über intermediäre Zwischenstufen zu einem etwas dichteren Lipoprotein (Low-Density-Lipoprotein, LDL) verwandelt oder nach Passage des Blutkreislaufs später wieder von der Leberzelle aufgenommen.
VLDL sind mit einer Überlebenszeit von 20 Minuten extrem kurzlebig, LDL dagegen überleben 3–5 Tage in der Blutbahn.
LDL
LDL entstehen aus VLDL, wenn diese LDL:Stoffwechselfunktionenihren Triglyzeridanteil in der Peripherie abgegeben haben. Sie bestehen praktisch ausschließlich aus Cholesterinestern und enthalten lediglich ein Apolipoprotein (ApoB-100). LDL transportieren 70 % des Plasmacholesterins.
Funktion
Sie führen als Überbleibsel des VLDL den Transport des in der Leber bereitgestellten Cholesterins in die Peripherie zu Ende. Fast alle Zellen können LDL über Membranrezeptoren (LDL-Rezeptoren) aufnehmen, um ihren Bedarf nach LDL-RezeptorenCholesterin zu befriedigen.
LDL spielen bei der Atherogenese (2.3.1) eine zentrale Rolle.
Lipoprotein (a)
Eine kleine Untergruppe von LDL besitzt neben dem ApoB-100 Lipoprotein (a)noch ein zusätzliches Glykoprotein, das dem dem ApoB-100Plasminogen verwandte ApoA; Letzteres wirkt am Endothel der Gefäße in einem antiplasminogenen Sinne, indem es die lokale Thrombolyse hemmt. Das ApoA-haltige LDL wird als Lipoprotein (a) bezeichnet; es ist ein eigenständiger Risikofaktor für die Atherogenese. Sein Plasmaspiegel wird streng genetisch kontrolliert. Umweltfaktoren (Ernährung, Rauchen) spielen im Gegensatz zum normalen LDL und HDL nur eine untergeordnete Rolle.
HDL
High-Density-Lipoproteine (HDL) werden sowohl von der HDL:StoffwechselfunktionenLeberzelle als auch von den Epithelzellen des Dünndarms in Form von Vorgängerpartikeln sezerniert, welche vornehmlich Phospholipide und Proteine enthalten (z. B. diverse Formen von ApoA sowie ApoC). DieseApoA Partikel nehmen in der Zirkulation ApoCCholesterin von den VLDL, den LDL sowie den peripheren Geweben auf und verestern es.
Ein Teil des auf diesem Wege entstehenden Cholesterinesters wird in dem nun als HDL bezeichneten Lipoprotein gespeichert, ein anderer Teil wird wieder zurück zu den VLDL und LDL transferiert.
Funktion
HDL können von der Leber aufgenommen werden und bewerkstelligen auf diese Weise einen umgekehrten Cholesterintransport (von der Peripherie zur Leber, wo das aufgenommene Cholesterin über die Galle ausgeschieden werden kann). Durch die Cholesterin entsorgende Wirkung kommt der HDL-Fraktion eine gefäßprotektive Bedeutung zu.

Definition der Dyslipoproteinämie

Die Konzentration der Blutfette in Dyslipoproteinämien:Definitionder Bevölkerung folgt Blutfette:kulturabhängige Wertewie die anderen Serumwerte einer statistischen Normalverteilung. Die gemessenen Werte sind allerdings gerade bei den Blutfetten in starkem Maße kulturabhängig (sie spiegeln zum Teil eben auch die Art der Ernährung und das Bewegungsverhalten wider – tatsächlich schwanken die Durchschnittswerte des Serumcholesterinspiegels in verschiedenen SerumCholesterin:DurchschnittswertePopulationen weltweit zwischen 100 und 270 mg/dl [2,6–7,0 mmol/l]!). Die Cholesterin:SerumdurchschnittswerteNormalverteilung ändert sich damit auch in einem gegebenen Land von Generation zu Generation, was eine Definition allein aufgrund populationsbezogener Messungen schwierig macht.
Aber auch die Definition von Grenzwerten, ab denen klinische Nachteile zu erwarten sind, ist schwierig, da die bei einem bestimmten Serumspiegel zu erwartenden Nachteile von einer Vielzahl von Begleitfaktoren abhängen (etwa ob der Betroffene zusätzlich raucht, sich wenig bewegt oder sozial gestresst ist).
Zudem ist immer auch die Verteilung auf die verschiedenen Lipoproteinfraktionen krankheitsbestimmend. So sind erniedrigte HDL-Werte auch schon bei einem normalen Gesamtcholesterin mit erhöhter Morbidität verbunden. Die heute gebräuchliche Definition der quantitativen Blutfettabweichungen ist deshalb grob und entsprechend umstritten. Epidemiologische Studien zeigen, dass ab einem Serumcholesterin von etwa 200 mg/dl (5,2 mmol/l) die Infarktmorbidität linear ansteigt (bei 300 mg/dl [7,7 mmol/l] ist sie vervierfacht). Per Konsensus wurde deshalb festgelegt:
  • Hypercholesterinämie: Serumcholesterin > Serumcholesterin:Hypercholesterinämie200Hypercholesterinämie :Serumcholesterin mg/dl (5,2 mmol/l) – dieser Wert wird hierzulande von mehr als der Hälfte der über-40-Jährigen überschritten

  • Hypertriglyzeridämie: Serumtriglyzeride > 150Serumtriglyzeride:Hypertriglyzeridämie mg/dl (1,7 Hypertriglyzeridämie:Serumtriglyzeridemmol/l), beim nüchternen Patienten gemessen

Unabhängig von dieser Definition wird jedoch beim Vorliegen von Risikofaktoren schon unterhalb dieser Grenzwerte eine Therapie empfohlen (s. u.).

MERKE

Definition der Fettstoffwechselstörungen

Fettstoffwechselstörungen:NüchternbestimmungNüchternbestimmung:
  • Serumcholesterin: > 200 mg/dl (5,2 mmol/l)

  • Serumtriglyzeride: > 150 mg/dl (1,7 mmol/l)

  • HDL-Cholesterin: < 40 mg/dl (1,03 mmol/l)

  • LDL-Cholesterin: > 160 mg/dl (4,1 mmol/l).

Beeinflussende Faktoren
Die Blutfettwerte sind vielen Einflüssen unterworfen:
  • genetische Determination: Der Blutfettwerte:genetische DeterminationCholesterinspiegel eines Individuums liegt in etwa zwischen dem seines Vaters und dem seiner Mutter. Es wird angenommen, dass etwa 60–70 % des Cholesterinspiegels eines Individuums genetisch bedingt sind. Die Triglyzeridspiegel dagegen sind stärker alimentär bedingt, weisen jedoch auch eine genetische Komponente auf.

  • Ernährung: Der Ernährung:Blutfettwertequantitative Blutfettwerte:ErnährungTriglyzeridanteil an der Nahrung beeinflusst vor allem den Triglyzeridspiegel, während der Cholesterinspiegel zusätzlich zur alimentär zugeführten Cholesterinmenge auch von der Zusammensetzung der übrigen Nahrung beeinflusst wird. Gesättigte Fettsäuren und Trans-Fette (14.1.4) erhöhen den Serumcholesterinspiegel, mehrfach ungesättigte Fettsäuren (14.1.4) erniedrigen ihn. Einfach ungesättigte Fettsäuren sind indifferent.

  • Bewegung: Triglyzeridspiegel fallen selbst nach Triglyzeride:körperliche Aktivitäteinmaliger sportlicher Aktivität ab. Bei häufiger sportlicher Betätigung wird ein Anstieg der im Gefäßsystem wirkenden Lipoprotein-Lipase-Aktivität mit entsprechendem längerfristigem Abfall der Triglyzeride beobachtet. Der Cholesterinspiegel dagegen wird durch Cholesterin:körperliche Aktivitätkörperliche Aktivität weit weniger beeinflusst, auch wenn Ausdauerathleten etwa um 10 % niedrigere Cholesterinwerte aufweisen als die Allgemeinbevölkerung. Das HDL-Cholesterin kann durch HDL-Cholesterin:körperliche Aktivitätsportliche Betätigung angehoben werden.

  • Alter: Vor Alter:Blutfetteallem im frühen Blutfettwerte:im AlterErwachsenenalter kommt es zu einem deutlichen Anstieg des Plasmacholesterins, welcher fast ausschließlich durch eine Zunahme der LDL-Fraktion bedingt ist.

  • Geschlecht: Männer sind einem Blutfettwerte:Geschlechtdoppelten Nachteil ausgesetzt: Zum einen verläuft der altersbedingte Cholesterinanstieg bei Männern schneller als bei Frauen, zum anderen ist die HDL-Fraktion bei Männern um etwa 10 mg/dl (0,25 mmol/l) geringer als bei Frauen (vieles spricht dafür, dass diese Nachteile nicht genetisch fixiert, sondern durch den Lebensstil bedingt sind).

Verteilung des Cholesterins auf die Lipoproteinfraktionen
Als zweiter krankheitsbestimmender Cholesterin:Verteilung auf die LipoproteinfraktionenFaktor sind bei der Definition der Dyslipoproteinämien die Serumspiegel der jeweiligen Lipoproteinfraktionen zu berücksichtigen. So zeigen epidemiologische Studien, dass ein erniedrigtes HDL-Cholesterin (< 40 mg/dl [1,03 mmol/l]) auch bei normalen (Gesamt-)Cholesterin-Serumspiegeln mit einem erhöhten Infarktrisiko einhergeht.

Einteilung der Dyslipoproteinämien

Deskriptiv können die Dyslipoproteinämien nach den jeweils Dyslipoproteinämien:Einteilungveränderten Blutfetten eingeteilt werden:
  • Hypercholesterinämie

  • HypercholesterinämieHypertriglyzeridämie

  • kombinierte HypertriglyzeridämieHyperlipidämie (Erhöhung von Hyperlipidämie:kombinierteTriglyzeriden und Cholesterin)

  • Störungen mit Veränderungen einzelner Lipoproteinfraktionen (z. B. Lipoprotein-[a]-Hyperlipoproteinämie).

Eine noch Lipoprotein (a):Hyperlipoproteinämiefeinere deskriptive Einteilung orientiert sich an den jeweils dominierenden Lipoproteinfraktionen. Diese phänotypische Einteilung geht auf Frederickson zurück, der bei seinen Studien der Dyslipoproteinämien verschiedene Lipoproteinmuster in der Elektrophorese beobachtete und diese in 5 Phänotypen einteilte (Tab. 9.10). Mit Entwicklung einer genetischen Theorie der Dyslipoproteinämien ist die phänotypische Klassifizierung nur noch für wenige Fragestellungen relevant, da sich gezeigt hat, dass sich der Phänotyp eines Patienten im Lauf der Zeit ändern kann, ein bestimmter Phänotyp sowohl bei primären als auch bei sekundären Störungen auftreten kann und ein und derselbe Phänotyp durch verschiedene genetische Defekte bedingt sein kann und umgekehrt.
Heute wird eine ätiologische Einteilung bevorzugt. Dabei lassen sich primäre (also genetisch bedingte) von sekundären (also im Rahmen von anderen Erkrankungen bzw. einem ungünstigen Lebensstil auftretende) Formen unterscheiden. Innerhalb der primären Formen lassen sich wiederum genetisch eigenständige Untergruppen identifizieren (Tab. 9.11).
Bei dieser ätiologischen Einteilung muss allerdings berücksichtigt werden, dass gerade die häufigste primäre Dyslipoproteinämie – die polygene Hypercholesterinämie – ganz stark von externen Manifestationsfaktoren (Ernährung, Bewegung) abhängt.
Primäre ( hereditäre oder familiäre) Dyslipoproteinämien (Tab. 9.11)
  • Polygene Hypercholesterinämie (ca. 70 % der Hypercholesterinämie:polygeneDyslipoproteinämien:primäreprimären Fettstoffwechselstörungen:primäreDyslipoproteinämien): Etwa zwei Drittel des Cholesterinspiegels eines Menschen sind genetisch determiniert. Damit haben fast alle Hypercholesterinämien eine genetische Komponente. Diese ist in den meisten Fällen nicht an einem einzigen Gen festzumachen, sondern polygen veranlagt. Die Manifestation dieser Veranlagung hängt stark von exogenen Faktoren (wie etwa Bewegungsmangel und Fehlernährung) ab, das heißt, die entsprechend veranlagten Menschen werden nur dann auffällig, wenn sie einen ungünstigen Lebensstil pflegen (ein vom Typ-2-Diabetes und von der Adipositas her gut bekanntes Phänomen). Obwohl die genetische Veranlagung nur eine mitbestimmende, für sich alleine jedoch in der Regel nicht ausreichende Rolle spielt, werden diese Formen bis heute in dem Sammelbecken der polygenen Hypercholesterinämien geführt. Da es keine Labormarker für diese Formen gibt, werden die polygenen Hypercholesterinämien pragmatisch definiert als Cholesterinerhöhungen (z. B. über die 95. Perzentile einer Bevölkerung hinaus), für die keine (mono)genetische oder sekundäre Ursache zu finden ist. Damit handelt es sich also um eine Ausschlussdiagnose, eine sichere Abgrenzung zu den sekundären Hypercholesterinämien ist schwierig. Die Cholesterinwerte liegen meist zwischen 250 und 350 mg/dl (6,4–8,9 mmol/l), das LDL ist erhöht. Das Arterioskleroserisiko ist spiegelabhängig um das 2- bis 3-Fache gesteigert. Entsprechend den Manifestationsfaktoren (Ernährung, Übergewicht, Alkohol) ist diese Form nicht selten mit einer Hypertriglyzeridämie kombiniert.

  • Familiäre (monogene) Hypercholesterinämie: Diese Fälle Hypercholesterinämie:familiäre (monogene)machen weniger als 5 % der primären Dyslipoproteinämien aus. Sie sind autosomal-dominant vererbt, meist heterozygot, sehr selten homozygot. Die Erkrankung ist auf einen Defekt des LDL-Rezeptors mit eingeschränkter Rezeptorzahl (< 50 % der Norm) zurückzuführen. Die LDL im Serum sind deshalb in etwa verdoppelt. Bei homozygoten Formen fehlen die Rezeptoren praktisch ganz, die LDL im Serum sind extrem hoch.

    • Die heterozygote Form (Häufigkeit 1/500, durchschnittliche Cholesterinspiegel um 370 mg/dl [9,6 mmol/l]) ist für ca. 5 % der Herzinfarkte bei unter 60-Jährigen verantwortlich.

    • Bei homozygoten Formen kommt es zur extremen LDL-Erhöhung mit Xanthomen und frühzeitigem Herzinfarkt. Der defekte LDL-Rezeptor kann in Speziallabors nachgewiesen werden.

  • Familiär defektes ApoB-100 (familiärer ApoB-100-Defekt): relativ häufig (1/500), ApoB-100-Defekt:familiärerresultiert aus der Substitution einer einzelnen Aminosäure im ApoB-100, was zu einer unzureichenden Aufnahme von LDL durch den LDL-Rezeptor führt. Klinisch sind die ApoB-100-Defekte nicht von der familiären Hypercholesterinämie zu unterscheiden.

  • Apolipoprotein-E-(4)-Varianten: Das Apolipoprotein E kommt Apolipoprotein-E-(<03B5>4) Variantenbeim Menschen in 3 Allelen vor, die sich jeweils in einer Aminosäure unterscheiden, nämlich als ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Die E (oder epsilon)-4-Variante kann als Phänotyp E 3/4 bzw. E 4/4 den LDL-Spiegel mäßig erhöhen und geht deshalb mit einem gesteigerten KHK-Risiko einher (Träger des E4-Allels haben zudem ein erhöhtes Risiko, an Morbus Alzheimer zu erkranken).

  • Familiäre kombinierte Hyperlipidämie: autosomal-Hyperlipidämie:familiäre, kombiniertedominante, relativ häufige (1/300) Fettstoffwechselstörung, welche sowohl zur Hypertriglyzeridämie als auch zur Hypercholesterinämie führen kann (1/3 manifestieren sich als reine Hypercholesterinämie, 1/3 als reine Hypertriglyzeridämie und 1/3 als Mischform). Im Serum sind LDL und/oder VLDL erhöht. Diese Form der Stoffwechselstörung wird häufig im Rahmen des metabolischen Syndroms gesehen (9.1.4). Der genetische Defekt ist unbekannt.

  • Familiäre Hypertriglyzeridämie: autosomal-Hypertriglyzeridämie:familiäredominant vererbt, ebenfalls oft im Rahmen eines metabolischen Syndroms gesehen; metabolisches Syndrom:HypertriglyzeridämieHäufigkeit 1/500 (25 % der gesamten Hypertriglyzeridämien)

  • Familiäre Dysbetalipoproteinämie: nach der in der Dysbetalipoproteinämie:familiäreElektrophorese beobachteten breiten -Bande benannt; die in der -Bande laufenden Lipoproteine enthalten die Chylomikronen-Remnants und VLDL-Vorstufen. Zugrunde liegt ein Polymorphismus des Apolipoproteins E, wodurch Chylomikronen-Remnants und intermediäre VLDL-Formen nicht mehr von den hepatischen Rezeptoren erkannt werden und sich Triglyzeride im Serum anhäufen. Obwohl eine homozygote Veränderung am infrage stehenden ApoE bei 1–2 % der Bevölkerung gesehen wird, kommt es nur beim Vorliegen einer weiteren Störung – ob genetisch oder exogen – zur Dyslipidämie, die dann auch als familiäre Hyperlipidämie Typ III Hyperlipidämie:familiäre Typ IIbezeichnet wird (Prävalenz 1/1.000). Typischerweise liegen die Triglyzeride bei 400 bis > 1.000 mg/dl, das Gesamtcholesterin bei 300–800 mg/dl.

  • Familiäre Chylomikronämie-Syndrome (familiärer Chylomikronämie-Syndrome:familiäreLipoprotein-Lipase- oder Apoprotein-C-II-MangelLipoprotein-Lipase-Mangel): Bei diesem autosomal-Apoprotein-C-II-Mangelrezessiv vererbten Defekt ist die Lipoprotein-Lipase oder ihr Aktivator, das Apolipoprotein C-II, gestört. Bei homozygot Betroffenen können die Triglyzerid-Serumspiegel 10.000 mg/dl übersteigen und schon im Kindesalter zu Pankreatitiden und eruptiven Xanthomen führen.

  • Lipoprotein-(a)-Hyperlipoproteinämie: Eine Lipoprotein-(a)-HyperlipoproteinämieErhöhung des Lp(a) über 30 mg/dl kommt bei 20 % der Mitteleuropäer vor. Das physiologisch in der LDL-Gruppe vorkommende Lipoprotein (a) wirkt atherogen. aller KHK-Patienten haben erhöhte Lp(a)-Werte. Im Alter von > 70 Jahren sind Lp(a)-Erhöhungen dagegen selten. Der Erbgang ist bisher unbekannt, die klinischen Folgen hängen stark von der Ausprägung des Defektes ab.

  • Familiäre Hypoalphalipoproteinämie (nach der in der Hypoalphalipoproteinämie:familiäreElektrophorese beobachteten schmalen -Bande benannt; die -Bande enthält die HDL): Dieser mit einer HDL-Erniedrigung (< 35 mg/dl [0,9 mmol/l]) einhergehende Defekt ist häufig und bedingt ein hohes Arterioskleroserisiko (5 % der Bevölkerung und jeder zweite KHK-Patient haben ein erniedrigtes HDL). Die Vererbung ist autosomal-dominant. Daneben sind noch andere, sehr seltene genetische Syndrome mit extrem niedrigen HDL-Werten bekannt, z. B. Tangier-Krankheit, familiärer ApoA-I-Mangel oder Lezithin-Cholesterol-Acyltransferase-Mangel.

MERKE

Neben der familiären Form kommt eine HDL-Erniedrigung bei jeder Hypertriglyzeridämie vor. Dies ist wahrscheinlich dadurch bedingt, dass HDL mit Chylomikronen vermehrt Cholesterinester gegen Triglyzeride austauschen, sodass das HDL-Cholesterin sinkt.

Sekundäre Lipoproteinstoffwechselstörungen
Wegen des oft Lipoproteinstoffwechselstörungen:sekundärekombinierten Fettstoffwechselstörungen:sekundäreVorliegens von primären und sekundären Störungen ist ihr Anteil an den Fettstoffwechselstörungen schwer zu bestimmen; die rein sekundären Formen werden oft auf 20–40 % geschätzt (Tab. 9.12 und Kasten Ursachen sekundärer Lipidstörungen).

MERKE

Ursachen sekundärer Lipidstörungen

  • Hypercholesterinämie:UrsachenHypercholesterinämie: Ernährung, Cholestase, nephrotisches Syndrom, Hypothyreose, Medikamente (z. B. Glukokortikoide)

  • Hypertriglyzeridämie:UrsachenHypertriglyzeridämie: Alkohol, schlecht eingestellter Diabetes mellitus, Adipositas, Gammopathie, Medikamente (z. B. Glukokortikoide, Thiazide, Kontrazeptiva, Betablocker).

Einflüsse der Ernährung
Eine an Cholesterin und/Fettstoffwechselstörungen:Ernährungoder Ernährung:Fettstoffwechselstörungengesättigten Fettsäuren reiche Ernährung erhöht das Gesamtcholesterin und das LDL, indem sie die Aktivität der hepatischen LDL-Rezeptoren unterdrücken. Wenn die LDL-Rezeptoren:Ernährunggesättigten Fettsäuren in der Nahrung reduziert werden, sinkt das Gesamtcholesterin, aber auch das HDL. Auch exzessiver Koffein-Genuss führt zur Cholesterin-Erhöhung.
Eine überkalorische Ernährung feuert die hepatische VLDL-Produktion an, was sowohl zur Hypertriglyzeridämie als auch zu einem LDL-Hypertriglyzeridämie:ErnährungAnstieg führt, besonders wenn die LDL-Rezeptor-Aktivität unterdrückt ist.
Diese kurzzeitig nach Nahrungsaufnahme und Alkoholgenuss erhöhten Blutfettwerte werden teilweise auch als reaktiv-physiologische Form der Hyperlipidämie bezeichnet.
Krankheitsbilder mit Hypertriglyzeridämie und/oder Hypercholesterinämie
Die hauptsächlichen Hypertriglyzeridämie:KrankheitsbilderHypercholesterinämie:KrankheitsbilderKrankheitsbilder mit sekundär begleitender Dyslipoproteinämie sind Adipositas, Diabetes mellitus und Alkoholkonsum. Daneben können Krankheiten wie Hypothyreose, Morbus Cushing, nephrotisches Syndrom sowie bestimmte Medikamente (Thiazide, Östrogene, Glukokortikoide, Isotretinoin sowie bestimmte Betablocker) die Triglyzeride und/oder das Gesamtcholesterin erhöhen. Auch bei Cholestase sind Cholestase:Hypercholesterinämiedie Hypercholesterinämie:CholestaseCholesterinwerte stark erhöht – durch den Rückstau von Galle in das Blut wird hier ein pathologisches LDL-Lipoprotein LDL-Lipoprotein:Cholestasegebildet (LP-X), Cholestase:LDL-Lipoproteinwelches die extrem hohen Cholesterinwerte erklärt.

Klinik und Folgekrankheiten

Hypercholesterinämie
Die Fettstoffwechselstörungen:KlinikFettstoffwechselstörungen:FolgekrankheitenHypercholesterinämie (ebenso wie die HDL-Erniedrigung) ist meist klinisch stumm und wird bei Routine- oder Screening-Laboruntersuchungen entdeckt. Sie kann sich jedoch auch durch folgende Zeichen manifestieren:
  • Arteriosklerose mit Hypercholesterinämie:ArterioskleroseArteriosklerose:HypercholesterinämieFolgekrankheiten: Frühe atherosklerotische Veränderungen korrelieren sowohl mit dem Gesamtcholesterinspiegel als auch mit dem LDL-Cholesterin. Die Hypercholesterinämie ist somit eine der Vorgängerkrankheiten von KHK, koronare Herzkrankheit (KHK):HypercholesterinämieHerzinfarkt, pAVK und Herzinfarkt:Hypercholesterinämiezerebrovaskulärem Insult. Zur zerebrovaskulärer Insult:HypercholesterinämiePathogenese der Atherosklerose 2.3.1. Als grobe Regel steigert jede Erhöhung des LDL-Cholesterins um 10 mg/dl (0,25 mmol/l) das KHK-Risiko um 10 % (Abb. 9.31).

  • Xanthome (Xanthome:Hypercholesterinämieselten): Hypercholesterinämie:XanthomeHistologisch sind dies Cholesterin- und Phospholipid-beladene Schaumzellen. Folgende Formen treten auf: planare (flach erhabene) oder tuberöse (knotige) Xanthome (Abb. 9.32), z. B. in den Zwischenfingerfalten, Achilles- und Fingerstrecksehnenxanthome sowie Augenlidxanthelasmen (gelbliche unregelmäßige Einlagerungen).

  • Arcus lipoides corneae (Arcus lipoides corneae:Hypercholesterinämieselten): Hypercholesterinämie:Arcus lipoides corneaeschmaler, grauweißer, vom Hornhautlimbus abgesetzter Trübungsring der Kornea (Abb. 9.33).

Allerdings: Xanthelasmen und Arcus lipoides corneae sind nicht nur selten, sondern auch unspezifisch: sie kommen in 50 % auch bei normolipämischen Patienten vor.
Hypertriglyzeridämie
Unmittelbare Effekte der Hypertriglyzeridämie Hypertriglyzeridämie:Folgekrankheitenwerden nur bei massiv Hypertriglyzeridämie:Klinikerhöhten Werten gesehen, wie sie etwa bei bestimmten genetischen Fettstoffwechselsstörungen vorliegen. Allerdings kann eine dauerhafte Hypertriglyzeridämie eine Erniedrigung der HDL-Fraktion bedingen und dadurch indirekt atherogen wirken. Vorkommen können bei einer Hypertriglyzeridämie unter anderem:
  • rezidivierende Pankreatitis: Auf Hypertriglyzeridämie:Pankreatitis, rezidivierendebisher ungeklärtem Wege kommt es durch Triglyzeride zur frühzeitigen intrapankreatischen Aktivierung der proteolytischen Enzyme.

  • eruptive Xanthome: rot-gelbe Hypertriglyzeridämie:Xanthome, eruptivePapeln, besonders auf den Pobacken (erst bei Triglyzeridspiegeln > 1.000 mg/dl [11,5 mmol/l])

  • Lipaemia retinalis: Lipaemia retinalis:HypertriglyzeridämieHypertriglyzeridämie:Lipaemia retinalissahnefarbene Blutgefäße im Augenhintergrund (bei Triglyzeridspiegeln > 2.000 mg/dl [23,0 mmol/l])

  • Fettleber: Fettleber:Hypertriglyzeridämieunspezifisch und seltenHypertriglyzeridämie:Fettleber stark ausgeprägt.

Diagnostisches Vorgehen

Während zu Screening-Zwecken ein Fettstoffwechselstörungen:DiagnoseMinimalprogramm (z. B. Bestimmung des Gesamtcholesterins) ausreicht, kommt bei den meisten anderen Fragestellungen ein vollständiger Lipidstatus zum Lipidstatus:FettstoffwechselstörungenEinsatz: Er Fettstoffwechselstörungen:Lipidstatusbesteht aus der Bestimmung des Gesamtcholesterins und der Triglyzeride sowie des HDL-Cholesterins; das LDL kann dann aus diesen Werten berechnet werden (s. u.). Da diese Werte zum Teil nahrungsabhängig sind (v. a. die Triglyzeride), sollte der Patient vor der Blutabnahme mindestens 12 Stunden lang nüchtern gewesen sein.
Zusätzlich kann die Bestimmung des Quotienten Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin zur Hypercholesterinämie:Gesamtcholesterin/HDL-CholesterinFettstoffwechselstörungen:Gesamtcholesterin/HDL-CholesterinRisikoabschätzung und Therapiebeurteilung bei Hypercholesterinämie hilfreich sein: je kleiner der Wert, desto günstiger für den Patienten. Günstig sind Werte um 4 oder kleiner, atherogen sind Werte > 4,5.
Weitere Untersuchungen (nur bei speziellen Fragestellungen, z. B. V. a. monogene Fettstoffwechselstörung): Lipidelektrophorese (zur Einteilung nach Frederickson), LDL-Rezeptor- oder Apolipoprotein-Bestimmung, Familienuntersuchung.
Bei trübem Serum (Lipämie) wird das Serum zusätzlich 24 Stunden im Kühlschrank beobachtet. Ist die Trübung durch eine Chylomikronämie bedingt, setzt sich eine Rahmschicht ab.

GUT ZU WISSEN

Berechnung der Blutfettwerte

Im Labor sind Blutfettwerte:BerechnungTriglyzeride, Gesamtcholesterin sowie HDL-Cholesterin leicht zu bestimmen. Die Bestimmung der LDL-sowie VLDL-Fraktionen dagegen ist aufwendig, kann aber mithilfe folgender Überlegungen einfach berechnet werden:
  • Da im Nüchternserum alles Cholesterin auf die drei Lipoproteinfraktionen LDL, HDL und VLDL verteilt ist, ergibt sich das Gesamtcholesterin aus: LDL + HDL + VLDL.

  • Da VLDL im Schnitt 5-mal mehr Triglyzeride als Cholesterin transportieren, kann das VLDL-Cholesterin durch die Formel VLDL-Cholesterin Triglyzeride/5 berechnet werden.

  • Die LDL-Konzentration ergibt sich dann nach der sog. Friedewald-Formel (die aber nur bei Triglyzeridwerten bis 400 mg/dl anwendbar ist): LDL-Cholesterin Gesamtcholesterin – HDL-Cholesterin – Triglyzeride/5.

Da Triglyzeridmessungen sowie HDL-Messungen im Tagesverlauf und durch Laborfehler zum Teil deutlich schwanken, sollten möglichst zwei voneinander unabhängige Messungen durchgeführt und zur Berechnung des LDL-Wertes gemittelt werden. Liegt eine Diskrepanz von > 10 % vor, sollte die Messung wiederholt werden.
Screening-Empfehlungen
Für jeden Erwachsenen bezahlt die gesetzliche Krankenkasse ab dem 35. Lebensjahr ein Screening auf das Vorliegen einer Fettstoffwechselstörungen:Screening-EmpfehlungenDyslipoproteinämie. Liegt der Dyslipoproteinämien:Screening-EmpfehlungenGesamtcholesterinwert < 200 mg/dl (5,2 mmol/l), sollte das Screening alle 5 Jahre wiederholt werden. Liegt er > 200 mg/dl (5,2 mmol/l), sollte ein vollständiger Lipidstatus erhoben werden.
Zusätzlich sollten alle Patienten mit Risikofaktoren (Hypertonus, Nikotinabusus, Diabetes mellitus, Adipositas, positive Familienanamnese mit Gefäßerkrankungen) auf das Vorliegen einer Dyslipoproteinämie untersucht werden, und das möglichst schon ab dem 10. Lebensjahr.

Therapie

In großen Fettstoffwechselstörungen:TherapieDyslipoproteinämien:TherapieInterventionsstudien konnte belegt werden, dass eine 1-prozentige Reduktion des LDL-Cholesterins das LDL-Cholesterin:HerzinfarktrisikoHerzinfarktrisiko:LDL-CholesterinHerzinfarktrisiko insgesamt um etwa 2 % vermindert – besonders stark sinkt das Herzinfarktrisiko dabei dann, wenn die LDL-Senkung durch eine Änderung des Lebensstils erreicht wird. Auch konnte arteriographisch nachgewiesen werden, dass sich durch Dyslipoproteinämien mitbedingte atherosklerotische Veränderungen im Rahmen einer konsequenten Therapie teilweise zurückbilden können. Auch hier zeigte sich, dass Lebensstilinterventionen die effektivere Modalität darstellen: die Rückbildung der Plaques lässt sich vor allem bei Patienten zeigen, die sich mehr bewegen und besser ernähren.
Auf diesen ermutigenden Zusammenhängen beruhen die derzeitigen Therapieempfehlungen – wobei in der Praxis die besonders effektiven Lebensstilinterventionen in der Beratung und Verordnung gegenüber der medikamentösen Therapie mit Lipidsenkern leider oft im Hintergrund stehen.
Dies ist wegen der bei allen Lebensstilinterventionen aufwändigen Beratung zwar verständlich, wirft aber ein nicht zu unterschätzendes Problem auf: gerade die derzeit am häufigsten medikamentös behandelte Patientengruppe (nämlich koronargesunde Menschen ohne Zusatzrisiken, Tab. 9.13) profitiert am wenigsten von der Therapie. In großen Vergleichsstudien profitieren in dieser Gruppe allenfalls Männer unter 65 Jahren von einer medikamentösen Therapie (bei Frauen zeigt sich in großen Vergleichsstudien kein Effekt).
Zudem wird immer klarer, dass Lipidsenker nicht nur die Blutfette senken, sondern auch unerwünschte Stoffwechseleffekte haben können – so erhöht sich etwa das Risiko, an einem Typ-2-Diabetes zu Typ-2-Diabetes:Lipidsenkererkranken, durch die Lipidsenker:Typ-2-DiabetesEinnahme von Statinen im Statine:Typ-2-DiabetesVergleich zu Placebo um Typ-2-Diabetes:Statineimmerhin 9 %. Die derzeitigen Therapieempfehlungen für die koronargesunde Niedrigrisikogruppe (Tab. 9.13) muss deshalb hinterfragt werden – zumal inzwischen eine Vielzahl von Verzerrungen in den fast ausschließlich von den Herstellern gesponsorten Studien nachgewiesen wurden.
Gesicherte Indikationen für die medikamentöse Lipidsenkung betreffen Koronarkranke, Patienten mit mehreren Risikofaktoren sowie Patienten mit monogener familiärer Hypercholesterinämie (dann auch im Rahmen der Primärprävention, also ohne Vorliegen von Beschwerden).
Die Therapieziele sind von Patient zu Patient unterschiedlich und richten sich nach den jeweils begleitenden Risikofaktoren für Gefäßerkrankungen (Tab. 9.13). Da sich vor allem das LDL durch therapeutische Interventionen ändert, wird heute das LDL als einheitlicher Zielwert für die Therapie verwendet.
Die Therapie stützt sich dabei auf drei Pfeiler:
  • Ausschalten begleitender Risikofaktoren

  • Lebensstiländerungen: gesunde Ernährung, Bewegung

  • Medikamente.

Bevor eine lipidsenkende Therapie begonnen wird, sollten stets modifizierbare andere Ursachen einer Dyslipoproteinämie ausgeschlossen werden, z. B. Diabetes, Hypothyreose, cholestatische Lebererkrankungen oder chronisches Nierenversagen.
Unabhängig von der Höhe der Lipidwerte steht die Beratung bezüglich weiterer Gefäßrisiken an erster Stelle. Hier muss der Patient geduldig für die Änderung seiner krank machenden Lebensgewohnheiten (Rauchen, Bewegungsmangel, Übergewicht, qualitativ minderwertige Ernährung) motiviert werden. Die Reduktion der Risikofaktoren ist zwar schwierig, der medikamentösen Therapie jedoch bei Weitem überlegen (Sutton's Law, 5.6).

MERKE

Von allen Interventionen ist das Ausschalten der Risikofaktoren die effektivste Strategie, um die Folgekrankheiten der Dyslipoproteinämie zu verhindern.

Mit der medikamentösen Therapie wird dann begonnen, wenn die Lipidwerte trotz versuchter Lebensstiländerungen (Ernährungsumstellung, Bewegung) nicht im individuell festgelegten Zielbereich liegen.
Auch bei der Hypertriglyzeridämie stehtHypertriglyzeridämie:LDL-Cholesterin die LDL-Cholesterin:HypertriglyzeridämieNormalisierung des LDL-Spiegels wegen dessen weitaus stärkerer klinischer Relevanz im Vordergrund. Nur wenn die Triglyzeridspiegel trotz Lebensstiländerungen und einem normalen LDL langfristig über 200 mg/dl liegen, kommen möglicherweise zusätzliche Medikamente wie Nikotinsäure oder Fibrate zum Einsatz, um die VLDL weiter zu senken (bei Serumspiegeln über 500 mg/dl ist dies auf jeden Fall – zusammen mit einer sehr fettarmen Diät – zu empfehlen, da hier das Risiko einer Pankreatitis hoch ist).
Diät
Zu den Auswirkungen der Ernährung auf Ernährung:FettstoffwechselstörungenErnährung:DyslipoproteinämienDyslipoproteinämien:Ernährungdie Fettstoffwechselstörunge:ErnährungBlutfette 9.4.2Blutfettwerte:Ernährung. ObwohlErnährung:Blutfettwerte eine fettreduzierte Diät bei Fettstoffwechselstörungen empirisch sinnvoll erscheint, konnte ein lebensverlängernder Effekt speziell fettsenkender Kost nicht nachgewiesen werden. Bekannt sind dagegen folgende Einschränkungen:
  • Höchstens die Hälfte der Patienten mit Fettstoffwechselstörungen sprechen auf isolierte Diätmaßnahmen überhaupt an. Als viel günstiger haben sich kombinierte Lebensstilansätze erwiesen (besseres Essen und mehr Bewegung).

  • Auch wenn sich durch drakonische Diäten der Cholesterinspiegel um bis zu 40 % senken lässt, sind Diätversuche unter frei lebenden Cholesterin-Patienten eher enttäuschend und erbringen im Schnitt eine Reduktion des Gesamtcholesterins um 5 %.

  • Fettreduktion darf kein Selbstzweck sein. So hat sich eine gemischte, mediterrane Ernährung als günstiger für die Blutfette erwiesen als eine bloße Fettreduktion. Letzte hat sogar mögliche negative Folgen: Eine Studie, die Diäten mit hohem (41 %) und niedrigem (26 %) Fettgehalt verglich, zeigte in der Niedrigfett-Gruppe einen Rückgang des LDL-Spiegels um 10 mg/dl (0,25 mmol/l), welcher allerdings von einem Rückgang des HDL um 6 mg/dl (0,15 mmol/l) begleitet war – und somit den Nettogewinn des Patienten fraglich erscheinen lässt.

  • Gegen moderaten Alkoholkonsum ist nichts einzuwenden (14.2.4).

Diätrichtlinien bei Hypercholesterinämie
Die Diätempfehlungen entsprechen etwa der Hypercholesterinämie:Diätmediterranen Diät:HypercholesterinämieEssenspyramide (Abb. 14.1).
  • Fettreduktion und -austausch: Hypercholesterinämie:Fettreduktion und -austauschWichtiger als die in vielen Richtlinien noch immer empfohlene Fettreduktion auf < 30 % der Gesamtkalorien ist die Beachtung der Art der verzehrten Fette. Gesättigte, d. h. tierische Fette sollten unter 7 % liegen, denn gesättigte Fette und Trans-Fettsäuren erhöhen die Cholesterinsynthese in der Leber. Dies führt zu einer Verminderung der LDL-Rezeptoren der Leber und damit zur atherogenen Lipidämie mit hohen LDL-Werten. Die Lipidämie:atherogenegesättigten Fettsäuren sollten möglichst durch -3-Fettsäuren ersetzt werden.

  • Alimentäre Cholesterineinschränkung: Vom Hypercholesterinämie:Cholesterineinschränkung, alimentäreWeglassen des Frühstückseis darf man keine Wunder erwarten – durch alimentäre Cholesterinreduktion ist nur ein moderater Rückgang des pathogenetisch entscheidenden LDL-Cholesterins zu erwarten. Eine teilweise Umstellung auf pflanzliche Nahrungsquellen ist dennoch sinnvoll, der Schwerpunkt sollte jedoch mehr auf der Beachtung der Fettqualität und einer Erhöhung des Gemüse- und Obstanteils liegen (14.1.4).

  • Weitere Diätziele sind die Gewichtsnormalisierung und Hypercholesterinämie:Gewichtsnormalisierungregelmäßiger Fischkonsum (cholesterinsenkender Effekt der -3-Fettsäuren, 14.1.4). Auch Pflanzensterole/-stanole (z. B. in Hypercholesterinämie:Pflanzensterole/-stanoleNüssen, Samen, Hülsenfrüchten) haben LDL-senkende Effekte, ebenso wie lösliche Faserstoffe.

Diät bei Hypertriglyzeridämie
Ziel ist ein Hypertriglyzeridämie:DiätTriglyzeridspiegel von 180 mgDiät:Hypertriglyzeridämie/dl (2,1 mmol/l). Häufig kann der Triglyzeridspiegel schon durch Gewichtsreduktion und Hypertriglyzeridämie:GewichtsreduktionAlkoholkarenz normalisiert werdenHypertriglyzeridämie :Alkoholkarenz. Eine strikte, fettsenkende Diät kann den Triglyzeridspiegel um etwa 30–40 % senken, wobei auch hier kombinierte Lebensstilansätze weitaus effektiver sind. Die Diät beruht auf ähnlichen Prinzipien wie die Diät bei Hypercholesterinämie (Vorne).
Bewegung
Durch Bewegung steigen langfristig die HDL-Spiegel an, was eine HDL-Cholesterin:Anstieg durch ewegunggefäßprotektive Wirkung mit sich bringt. Auch wenn die LDL-Spiegel meist weniger stark absinken, ist die Bewegung Grundpfeiler jeder Therapie bei Dyslipoproteinämien, da hierdurch auch andere Begleitrisiken (wie etwa eine arterielle Hypertonie oder Typ-2-Diabetes) oft entscheidend gemindert werden. Bei der Hypertriglyzeridämie kann Bewegung teilweise als alleinige Therapie ausreichen.
Medikamentöse Therapie
Diese ist erst indiziert, wenn die Fettstoffwechselstörungen:LipidsenkerDiät nach Lipidsenker:Fettstoffwechselstörungenmehreren Monaten keine Besserung der Blutwerte erbringt und weitere Risikofaktoren vorliegen (s. oDyslipoproteinämien:Lipidsenker.). Zu den Lipidsenker:Dyslipoproteinämieneingesetzten Medikamenten Pharma-Info Lipidsenker.
Die Therapie wird zunächst mit einem Einzelpräparat begonnen. Erst wenn dies erfolglos ist (was in der Regel nach 1–2 Monaten festgestellt werden kann), wird eine Kombinationstherapie erwogen.
Da mit der Wahl eines bestimmten Lipidsenkers eine meist jahre- bis jahrzehntelange Therapie eingeleitet wird, kommt der individuellen Auswahl und der Berücksichtigung selbst unerheblicher Nebenwirkungen eine entscheidende Bedeutung zu, weil selbst minimale Nebenwirkungen langfristig die Compliance senken.

MERKE

Bei allen Patienten, deren kardiovaskuläres Risiko als hoch genug eingeschätzt wird, um eine medikamentöse lipidsenkende Therapie zu beginnen, sollte gleichzeitig eine niedrig dosierte Acetylsalicylsäure-Fettstoffwechselstörungen:Acetylsalicylsäure-TherapieAcetylsalicylsäure-Therapie:FettstoffwechselstörungenTherapie erwogen werden, die für die Verhinderung kardiovaskulärer Folgekrankheiten wahrscheinlich mindestens genauso effektiv ist.

Pharma-Info: Lipidsenker

Ionenaustauscher

Wirkstoffe

  • Pharma-Info:LipidsenkerLipidsenker:Pharma-InfoColestyraminColestyramin (z. B. Quantalan)Pharma-Info:IonenaustauscherIonenaustauscher:Pharma-Info

  • ColestipolColestipol (z. B. Colestabyl).

Wirkmechanismus und Eigenschaften

Die Gallensäuren werden dem enterohepatischen Kreislauf entzogen und stehen zur Cholesterinsynthese nicht mehr zur Verfügung. Damit werden eine Senkung des LDL um 20–30 % und eine leichte HDL-Erhöhung erreicht. Die Triglyzeride können allerdings auch ansteigen.

Nebenwirkungen

Häufig Blähungen, Völlegefühl, Obstipation.

Kontraindikation

Hypertriglyzeridämie:Ionenaustauscher; KontraindikationHypertriglyzeridämie > 400 mg/dl, da die Triglyzeride bei Gabe von Ionenaustauschern noch ansteigen können.

Wechselwirkungen

Ionenaustauscher absorbieren auch fettlösliche Vitamine und Medikamente. Diese müssen daher zwei 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach dem Ionenaustauscher eingenommen werden.

Klinische Anwendung

Erprobte und generell sichere Medikamentenklasse. Gute Wahl für motivierte Patienten (die Einnahme der Suspension ist gewöhnungsbedürftig) mit milder Hypercholesterinämie.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Cholesterinsynthese-Enzymhemmer CSE-Hemmer, Statine)

Wirkstoffe

  • Pharma-Info:HMG-CoA-Reduktase-HemmerLovastatinHMG-CoA-Reduktase-HemmerLovastatin (Mevinacor)

  • SimvastatinSimvastatin (z. B. Denan)

  • andere: RosuvastatinRosuvastatin, PravastatinPravastatin, FluvastatinFluvastatin, Statine:Pharma-InfoPharma-Info:StatinePharma-Info:CSE-HemmerCSE-Hemmer:Pharma-InfoAtorvastatinAtorvastatin.

Wirkmechanismus

Hemmung der intrazellulären Cholesterinsynthese durch kompetitive Hemmung des Hydroxymethylglutaryl-Coenzyms A, des geschwindigkeitslimitierenden Enzyms der hepatischen Cholesterinbiosynthese. Durch Abfall des intrazellulären Cholesterins werden vermehrt LDL-Rezeptoren an den Hepatozyten gebildet.

Nebenwirkungen

Blähungen, Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen, passagerer Transaminasenanstieg.
Gefürchtete, aber sehr seltene NW: Myopathie (Muskelschwäche und Muskelschmerzen) mit oder ohne Rhabdomyolyse (CK-Anstieg, Nierenversagen). Erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Typ-2-Typ-2-Diabetes:StatineStatine:Typ-2-DiabetesDiabetes.

Kontraindikationen

Lebererkrankungen, Myopathie, Kinder, Schwangerschaft, Stillzeit.

Klinische Anwendung

Gut verträgliche und wegen 1 täglicher abendlicher Dosierung leicht einzunehmende Substanzgruppe, deren lebensverlängernder Effekt durch zuverlässige Studien zumindest für Risikogruppen (mehrere Gefäßrisiken, Vorliegen atherogenetisch bedingter Erkrankungen wie KHK oder Schlaganfall) sowie zur Therapie und Primärprävention bei monogenen Hypercholesterinämien belegt ist. Wegen der grundsätzlich höheren Effektivität von Lebensstilinterventionen kommt die medikamentöse Therapie erst nach Scheitern entsprechender Therapien infrage. Die Wirkung beruht in erster Linie auf einem Klasseneffekt, d. h., es bestehen keine nennenswerten Unterschiede zwischen den Präparaten. Die Leberwerte sollten unter Therapie regelmäßig überwacht werden.

Cholesterin-Resorptionshemmer

Wirkstoffe

  • Pharma-Info:Cholesterin-ResorptionshemmerEzetimibCholesterin-Resorptionshemmer:Pharma-InfoEzetimib (Ezetrol)

  • EzetimilEzetimil 10 mg/Simvastatin 20/40/80 mg (Inegy)

Wirkmechanismus

Die Aufnahme von Cholesterin aus Nahrung und Gallensaft im Darmtrakt wird gehemmt, ohne die Resorption von Triglyzeriden und fettlöslichen Vitaminen zu beeinflussen. Dadurch ergibt sich eine LDL-Senkung um 25 %, Triglyzeridsenkung bis 14 % und ein HDL-Anstieg bis 3 %.

Nebenwirkungen

Myalgien, Rhabdomyolyse, Hepatitis, Pankreatitis, Thrombozytopenie.

Klinische Anwendung

In Kombination mit Statinen, wenn der LDL-Zielwert mit Statinen nicht erreicht wird, oder bei CSE-Hemmer-Unverträglichkeit.

Fibrinsäure-Derivate

Wirkstoffe

  • Pharma-Info:Fibrinsäure-DerivateFibrinsäure-Derivate:Pharma-InfoBezafibratBezafibrat (z. B. Cedur)

  • PhenofibratPhenofibrat (z. B. Lipanthyl)

  • GemfibrozilGemfibrozil (z. B. Gevilon).

Wirkmechanismus

Förderung der Lipoprotein-Lipase-Aktivität, hierdurch wird insbesondere die VLDL-Fraktion gesenkt. Man erreicht eine Triglyzeridsenkung bis 50 %, eine LDL-Senkung um 10 % und einen HDL-Anstieg bis 30 %.

Nebenwirkungen

Gastrointestinale Störungen, CK-Erhöhung, Transaminasenanstieg, allergische Reaktionen, Gallensteinbildung, Thrombosen.

Klinische Anwendung

Entsprechend dem Wirkmechanismus vor allem bei Hypertriglyzeridämie sinnvoll, bei isolierter Hypercholesterinämie nicht als Monotherapie geeignet. Bei Kombinationstherapie oft wirksame Medikamentenklasse.

Nikotinsäure-Derivate

Wirkstoffe

  • Pharma-Info:Nikotinsäure-DerivateNikotinsäure-Derivate:Pharma-InfoNikotinsäureNikotinsäure NiacinNiacin (Niaspan)

  • AcipimoxAcipimox

  • PyridylmethanolPyridylmethanol.

Wirkmechanismus

Reduktion der VLDL-Synthese und damit Senkung des Cholesterins (bis 20 %) und der Triglyzeride. Von allen Lipidsenkern wird in dieser Klasse der größte HDL-Anstieg gesehen, und er ist der einzige Lipidsenker, der den Lp(a)-Spiegel senkt.

Nebenwirkungen

In bis zu 80 % der Fälle Flush, Urtikaria, Harnsäureanstieg, Verschlechterung der Glukose-Toleranz, abdominelle Symptome, Transaminasenanstieg.

Klinische Anwendung

Relativ billig. Die Wirksamkeit ist bei Patienten mit KHK nachgewiesen, bei dyslipidämischen Patienten mit Typ-2-Diabetes dagegen unzuverlässig. Wegen der häufigen Nebenwirkungen werden Fibrate eher zur Kombinationstherapie verwendet, z. B. bei unzureichendem Erfolg einer Monotherapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern. Fettstoffwechselstörungen:von-bisDyslipoproteinämien:von-bisDyslipidämien:von-bis

Hyperurikämie und Gicht

Ein Teil der Tierwelt kann Hyperurikämie:von-bisHarnsäure zu Allantoin und dann weiter Gicht:von-biszu Harnstoff verstoffwechseln. Ein anderer Teil (etwa Vögel, Reptilien und manche Säugetiere wie die Menschenaffen) hat diese Fähigkeit – unabhängig voneinander – eingebüßt bzw. aufgegeben. Evolutionsbiologisch betrachtet deutet dies auf einen Vorteil des urikosurischen Lebensstils hin. Dieser könnte in der mit Ascorbinsäure vergleichbaren antioxidativen Wirkung der Harnsäure liegen oder darin, dass die direkte Ausscheidung von Harnsäure wassersparend wirkt.
Im klinischen Sprachgebrauch werden unterschieden:
  • Hyperurikämie: definiert als Harnsäure-SpiegelHyperurikämie:Definition von > 6,4 mg/dl (380 mol/l). Betroffen sind mehr als 25 % der Männer; Frauen sind meist erst nach der Menopause betroffen, da Östrogene eine urikosurische Wirkung haben. urikosurische Wirkung:ÖstrogeneMit Östrogene:urikosurische Wirkungsteigenden Harnsäure-Spiegeln steigt auch das Risiko einer Gicht. Dabei zeigt sich eine Schwellenwert-Dynamik: Bei Werten zwischen 6,4 und 7 mg/dl (380–416 mol/l) kommt es nur in 2 %, bei Werten ab 8 mg/dl (475 mol/l) aber in bis zu 40 % zu einer manifesten Gicht.

  • Manifeste Gicht: Uratausfälle im Gewebe (Gelenke, Tophi, Gicht:manifesteNiere). Die Gicht tritt bei etwa 1,5 % der Bevölkerung auf. Der Manifestationsgipfel liegt zwischen 40 und 60 Jahren. Männer und Frauen sind etwa im Verhältnis 7:1 betroffen. Die Gicht verläuft chronisch mit akuten Exazerbationen (akuter Gichtanfall). Der Anfall ist sozusagen die Spitze des Eisbergs der Hyperurikämie.

Einteilung der Hyperurikämie
Wie bei den meisten Hyperurikämie:primäre (familiäre)Hyperurikämie:EinteilungStoffwechselstörungen unterscheidet man primäre (genetisch determinierte) und sekundäre, d. h. im Rahmen anderer Krankheiten auftretende, Formen.
Primäre (familiäre) Hyperurikämie
Die primäre Hyperurikämie ist für 95 % der Hyperurikämien verantwortlich. Sie ist entweder durch mangelnde Harnsäure-Ausscheidung (in 99 % der Fälle) oder durch Harnsäure-Überproduktion (1 %) bedingt:
  • polygenetisch bedingte Verminderung der renalen tubulären Harnsäure-Sekretion: Überschreitet der alimentäre Harnsäure-Anfall die eingeschränkte Eliminationskapazität der Niere, so kommt es zum Harnsäure-Rückstau. Die bei vernünftiger Ernährung anfallenden Harnsäure-Mengen werden jedoch auch bei genetischer Prädisposition zur Hyperurikämie bewältigt. Die primäre Hyperurikämie ist damit größtenteils eine genetisch veranlagte Erkrankung bei Fehlernährung.

  • genetische Defekte mit Überproduktion von Harnsäure: z. B. Harnsäure:Überproduktion, genetische DefekteMangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase beim X-chromosomal-rezessiv vererbten Lesch-Nyhan-Syndrom (Lesch-Nyhan-Syndrom:Hyperurikämieprimäre Hyperurikämie:Lesch-Nyhan-Syndromkindliche Gicht mit Entwicklungsstörungen und choreoathetotischen ZNS-Erscheinungen).

GUT ZU WISSEN

Harnsäureerhöhende Einflüsse (Ernährung, Medikamente)

  • Überernährung:HyperurikämieÜberernährung: Dieser wohl Hyperurikämie:Überernährungwichtigste Manifestationsfaktor stellt gleichzeitig das Verbindungsglied zu vielen mit der Gicht einhergehenden Begleiterkrankungen dar, insbesondere denen des metabolischen Syndroms (9.1.4). Tatsächlich wird die Gicht in über einem Drittel der Fälle von Fettstoffwechselstörungen, Fettleber, Adipositas, Hypertonus sowie Insulin-Resistenz begleitet.

  • purinreiche purinreiche Kost:HyperurikämieKost: z. B. Fleisch, Hyperurikämie:purinreiche KostInnereien

  • Alkoholabusus:HyperurikämieAlkohol: führt zur Hyperurikämie:AlkoholabususAnsäuerung der Flüssigkeit im Extrazellularraum; hierdurch wird die Harnsäure-Ausscheidung in der Niere behindert

  • Medikamente: Insbesondere Hyperurikämie:medikamentösinduzierteDiuretika und niedrig dosiertes Aspirin können die renale Harnsäureausscheidung vermindern.

Sekundäre Hyperurikämie
Diese kann durch zwei Mechanismen ausgelöst werden:
  • Hyperurikämie:sekundärevermehrter Harnsäure-Anfall bei Harnsäure-Anfall:vermehrter bei ZelluntergangZelluntergang: myelo- oder lymphoproliferative Erkrankungen; hämolytische Anämie; Tumorlysesyndrom bei Tumorlyse-Syndrom:HyperurikämieZytostatika-TherapieHyperurikämie:Tumorlyse-Syndrom (11.5.4); Strahlentherapie.

  • reduzierte renale Harnsäure-Elimination: Harnsäure-Elimination:renale, reduziertekompensierte Niereninsuffizienz, Medikamente (z. B. Diuretika, Ciclosporin, Ethambutol), Ketose (Fasten, fettreiche Diät, dekompensierter Diabetes mellitus), Intoxikationen (CO, Blei), endokrine Erkrankungen (Nebenschilddrüsenfunktionsstörungen, Hypothyreose, Akromegalie), Laktatazidose, Alkohol. Die Harnsäure-Reabsorption ist mit der Natrium-Harnsäure-ReabsorptionReabsorption gekoppelt, welche bei Volumenmangel aufgrund des hohen Aldosteron-Spiegels erhöht ist. Somit kann auch bei intravaskulärem Volumenmangel (z. B. bei Dehydratation, Diabetes insipidus oder Therapie mit Diuretika) der Harnsäure-Spiegel ansteigen.

Klinische Manifestationen der Hyperurikämie

Akuter Gichtanfall
Dies ist eine dramatische, jedoch Hyperurikämie:klinische Manifestationenselbstlimitierende Exazerbation der Gicht und wird durch akut den Gichtanfall, akuterHarnsäure-Spiegel oder Harnsäure:Gichtanfall, akuterdie Gichtanfall, akuter:HarnsäurespiegelHarnsäure-Löslichkeit beeinflussende Ereignisse ausgelöst, z. B. durch Festen und Fasten (opulente Mahlzeiten, Alkoholgenuss, aber auch durch Nahrungskarenz), Gewebetrauma, chirurgische Eingriffe oder Medikamenteneinnahme (z. B. Saluretika).
Klinisch besteht initial in 2/3 der Fälle eine oft nächtlich beginnende, sehr schmerzhafte Monarthritis, davon 90 % an der unteren Extremität, vornehmlich am Zehengrundgelenk (Podagra), aber Podagra:Gichtanfall, akuterauch am Gichtanfall, akuter:PodagraDaumengrundgelenk (Chiragra). Die Gichtanfall, akuter:ChiragraChiragra:Gichtanfall, akuterArthritiden halten Arthritis:Gichtoft etwa eine Woche an und hören Gichtarthritisdann von selbst auf. Im Alter kommen jedoch auch polyarthritische Anfälle vor.
Die akute Gelenkgicht zeigt die lokalen Zeichen der Gelenkgicht, akuteEntzündung: Rötung, Schwellung und einen ausgeprägten Berührungsschmerz (Bettdecke wird nicht ertragen). Sie kann wegen der Zytokinproduktion auch mit systemischen Erscheinungen (Fieber) einhergehen.
Im Labor finden sich eine Leukozytose sowie andere Zeichen der Akute-Phase-Reaktion (erhöhte BSG, CRP, 2-Globulin). Die Wahrscheinlichkeit, einen Gichtanfall zu erleiden, korreliert mit dem Harnsäure-Serumspiegel. Die Serum-Harnsäure kann im Anfall jedoch auch normal sein.
Chronische Manifestationen der Gicht
Kristallarthropathie und Tophi
Mononatriumurat-Ablagerungen in Knochen, Knorpel, Gicht:chronische ManifestationenSynovia und Sehnen lösen eine lokale Entzündungsreaktion aus, die zum einen das betroffene Gewebe schädigen, zum anderen fibrotische Reaktionen auslösen kann mit nachfolgender Bildung von Bindegewebsknoten (Tophi). Die Tophi:Gichtchronische Schädigung des Gelenks wird alsGicht:Tophi Kristallarthropathie Kristallarthropathie:Gichtbezeichnet (12.11.1).
Gicht:KristallarthropathieAn der Haut sind die Tophi als kleine, nichtverschiebliche, schmerzlose harte Knoten zu fühlen. Sie können jedoch in praktisch jedem Organ außer dem ZNS auftreten und spiegeln in etwa Dauer und Schweregrad einer Gicht wider.
  • Weichteiltophi kommen vor allem am ulnaren UnterarmWeichteiltophi:Gicht, an der Ohrmuschel, der Achillessehne sowie an Druckstellen (z. B. Ferse, Olekranon) vor. Durch druckbedingte Ulzeration können an diesen Stellen breiartige Uratkristalle freigesetzt werden.

  • Knochentophi zeigen sich im Röntgenbild als Usur (Knochentophi:Gichtgelenknaher Knochendefekt) und Usuren:Knochentophiekommen in praktisch allen Knochen vor. Betreffen sie das Gelenk, können sie zur destruktiven Arthropathie beitragen.

Uratnephropathie
Entsprechend der in der Niere stattfindenden Uratausscheidung ist dieses Organ neben dem Bewegungsapparat der zweite hauptsächliche Schädigungsort. Die Uratnephropathie tritt in zwei Formen auf:
  • Uratnephrolithiasis (bei Uratnephrolithiasis:uratbedingte, GichtNehrolithoiasis:Gicht10–25 % der Gicht:UratnephrolithiasisGichtpatienten): Voraussetzungen sind eine hohe Uratausscheidung, saurer Urin oder Substanzen, die die Löslichkeit der Harnsäure herabsetzen (z. B. Ascorbinsäure). Obwohl über 80 % der entstehenden Steine reine Uratsteine sind, können auch gemischte Kalziumoxalat oder -phosphatsteine mit nur geringem Uratanteil entstehen.

MERKE

Jeder Harnsäure enthaltende Nierenstein ist auf Gicht verdächtig. Reine Uratsteine sind röntgendurchlässig.

  • Uratnephropathie: Diese Uratnephropathie:GichtGicht:Uratnephropathieentsteht nur bei sehr hohen UratnephropathieSerum-Uratspiegeln und wird deshalb vor allem bei akuter Überproduktion (z. B. bei Tumorlysesyndrom, 11.5.4) Tumorlyse-Syndrom:Uratnephropathiegesehen. Bei der Uratnephropathie kommt es zu:

    • Uratablagerungen im Lumen der Tubuli (obstruktive Nephropathie) mit oft dramatischem Verlauf: Oligurie, Anurie, Erbrechen.

    • interstitiellen Uratablagerungen mit milder Proteinurie und meist Proteinurie:Uratnephropathiegeringgradiger Niereninsuffizienz (insgesamt sehr seltenNiereninsuffizienz:Uratnephropathie).

Verlauf der Gichtkrankheit
Die Gicht verläuft in Stadien. Nach einem Gicht:Krankheitsverlauflangen asymptomatischen Vorstadium, während dessen sich entsprechende Gewebespiegel aufbauen, kommt es zum ersten manifesten Anfall. Diesem folgen fast regelhaft durch asymptomatische Perioden getrennte Rezidive. Diese Phase geht schließlich in die chronische Gicht über. Auch diese kann mit akuten Gicht:chronischeExazerbationen einhergehen (Kasten Typischer Verlauf der Gichtkrankheit). Bei 20–30 % verläuft die Erkrankung als primär-chronische Gicht ohne Stadien I–III. Der Krankheitsverlauf korreliert mit dem Gewebespiegel der Harnsäure und der jeweiligen entzündlichen Wirtsreaktion. Die Serum-Harnsäurespiegel sind zwar meist erhöht, können jedoch während aller Stadien auch normal sein.

GUT ZU WISSEN

Typischer Verlauf der Gichtkrankheit

  • I

    asymptomatische PrägichtHyperurikämie:asymptomatischeHyperurikämie (Prägicht): Dauer Jahre bis Jahrzehnte

  • II

    Erstmanifestation mit GichtarthritisGichtarthritis (akuter Gichtanfall)Gichtanfall, akuter oder Nephrolithiasis

  • III

    asymptomatisches Stadium (interkritische Phase):Gicht:interkritische Phase Nach Abklingen des ersten Anfalls besteht monate- bis jahrelang Symptomfreiheit. In der Regel kommt es jedoch schon im ersten Jahr zum Rezidiv (60 % der Gicht-Patienten), nur 7 % bleiben ohne Rezidive. Die interkritischen Phasen werden nach jedem Anfall kürzer.

  • IV

    chronische Gicht: Diese tritt meist nach 5–15 Jahren erhöhter Harnsäure-Spiegel auf, klinisch imponieren schmerzhafte polyartikuläre Gelenkveränderungen sowie Nephropathie.

Pathogenese
Harnsäure ist Hyperurikämie:PathogenesedasGicht:Pathogenese Endprodukt des Purin-HarnsäureStoffwechsels, d. h., sie entsteht aus dem endogenen Abbau der Nukleotidbasen Adenin und Guanin sowie aus den über die Nahrung aufgenommenen Purinen (Abb. 9.34). Pro Tag fallen aus exogener Zufuhr und endogener Synthese 350 mg Harnsäure an. Diese werden zu über die Niere und zu über den Stuhl ausgeschieden. Die renale Ausscheidung kann durch genetische Einflüsse (z. B. Polymorphismen der Harnsäure-Transportproteine) begrenzt sein und die familiäre Neigung zu Gicht erklären. Bei positiver Harnsäure-Bilanz steigen die Harnsäure-Spiegel im Plasma und in anderen extrazellulären Flüssigkeiten an. Wird die Löslichkeitsgrenze von 6,4 mg/dl (380 mol/l) überschritten, kommt es zu folgenden Prozessen:
  • Chronische Ablagerungen bei jahrelanger Harnsäure:Ablagerungen, chronischepositiver Harnsäure-Bilanz: Tophi in Weichteilen und Knochen, Uratnephrolithiasis, Uratnephropathie.

  • Akuter Gichtanfall: Steigt die Gichtanfall, akuter:UratkonzentrationUratkonzentration in der Gelenkflüssigkeit plötzlich an oder sinkt die Löslichkeitsschwelle für Urate z. B. durch einen Temperatur- oder pH-Abfall, bilden sich Mikrokristalle. Diese wiederum werden phagozytiert, was nach Untergang der Leukozyten zur Freisetzung lysosomaler Entzündungsmediatoren führt mit der Folge der Synovitis. Durch Synovitis:Gichtanfall, akuterdie Gichtanfall, akuter:SynovitisFreisetzung lysosomaler und anderer Enzyme kann auch der Knochen geschädigt werden (Gelenkdestruktion).

Diagnostisches Vorgehen

Gichtanfall, akuter:GelenkdestruktionGelenkdestruktion:Gichtanfall, akuterDie Verdachtsdiagnose ergibt Hyperurikämie:Diagnosesich aus dem recht typischen Gicht:Diagnoseklinischen Bild. Nicht selten sind die Serum-Harnsäurespiegel während des Anfalls normal oder sogar erniedrigt, eine Erhöhung lässt sich dann oft erst 2–3 Wochen nach dem Anfall nachweisen.
Die Abgrenzung der Gichtarthritis zu anderen Formen der Gichtarthritis:DiagnoseArthritis wie rheumatoider Arthritis (12.6), reaktive Arthritis (12.7.3) oder eitrige Arthritis ist meist nicht schwierig und stützt sich vor allem auf Anamnese (Risikofaktoren, Symptome) und körperlichen Befund. Die Serum-Harnsäure ist in aller Regel erhöht.
Eine weitere, allerdings mit normalen Harnsäure-Spiegeln einhergehende Differenzialdiagnose ist die ähnlich verlaufende Pseudogicht (Chondrokalzinose). Pseudogicht:DiagnoseLetztere ist durch eine Chondrokalzinose:Pseudogichtaltersbedingte oder hereditär veranlagte Ablagerung von Kalziumpyrophosphat-Dihydrat-Kristallen im Gelenkknorpel (v. a. am Knie) bedingt, die sich im Gelenkpunktat unter dem Polarisationsmikroskop nachweisen lassen. Bestehen Zweifel an der Diagnose (z. B. bei auch im Intervall normalen Harnsäure-Spiegeln), so spricht eine dramatische Besserung nach der Gabe von Colchicin für das Vorliegen eines Gichtanfalls (Gichtanfall, akuter:ColchicinColchicin wirkt im Colchicin:Gichtanfall, akuterGegensatz zu den NSAR relativ spezifisch gegen die Gicht).
Bei atypischen Verläufen oder normalen Harnsäurespiegeln ist eine Gelenkpunktion zur Untersuchung der Synovialflüssigkeit angezeigt; sie zeigt im polarisierten Licht als pathognomonischen Befund Leukozyten, die mit nadelförmigen Uratkristallen beladen sind.
Zur Suche nach den Ursachen sollte bei der Erstmanifestation zumindest einmal ein erhöhter Zellumsatz (etwa bei Leukämie, Plasmozytom) ausgeschlossen werden (Differenzialblutbild, LDH, BSG). Bei jüngeren Patienten sollte auch eine Nierenfunktionsstörung ausgeschlossen werden (Kreatinin im Serum und Kreatinin-Clearance-Bestimmung).

Therapie

Ziele der Therapie sind Anfallsfreiheit sowie Hyperurikämie:TherapieVerhinderung von Nierenschäden und Gicht:TherapieGelenkschäden durch Senkung des Harnsäure-Spiegels, möglichst unter 6 mg/dl (360 mmol/l).
Allgemeinmaßnahmen
Die Therapie stützt sich primär auf eine Anpassung der Diät und des Lebensstils (und ist deshalb entsprechend schwierig):
  • purinarme Kost: wenig Fleisch, keine Innereien

  • reichlich Trinken (Diurese fördert die Harnsäure-Ausscheidung)

  • wenn möglich, harnsäureerhöhende Medikamente meiden (z. B. Diuretika, niedrig dosiertes Aspirin, Ciclosporin, Ethambutol)

  • Einschränkung des Alkoholkonsums, speziell von Bier (enthält purinreiche Hefen)

  • Normalisierung des Körpergewichts.

MERKE

Vorsicht ist allerdings beim Fasten geboten: Durch den Katabolismus kommt es zu rasch ansteigendem Harnsäure-Spiegel, evtl. mit Auslösung eines Gichtanfalls.

Medikamentöse Therapie
Diese ist dann indiziert, wenn eine manifeste Gicht vorliegt oder wenn sich bei asymptomatischer Hyperurikämie der Harnsäure-Spiegel durch Allgemeinmaßnahmen nicht unter 9 mg/dl (535 mol/l) senken lässt. Eine realistische Zielsetzung ist die Senkung des Harnsäure-Spiegels in den Normbereich (< 6,4 mg/dl [384 mol/l]). Die infrage kommenden Medikamentengruppen (Pharma-Info Gicht-Therapeutika)
  • reduzieren die Harnsäure-Produktion: hypourikämische oder Urikostatika:Gichturikostatische Medikamente (Gicht:UrikostatikaAllopurinol, Febuxostat)

  • Allopurinolerhöhen die renale FebuxostatHarnsäure-Ausscheidung: Urikosurika:Gichturikosurische Medikamente (Gicht:UrikosurikaBenzbromaron und Probenecid)

  • Benzbromaronverwandeln die Harnsäure in ein wasserlösliches Produkt: Ureolytika:Gichtureolytische Medikamente (auf dem Gicht:UreolytikaMarkt ist lediglich Rasburicase; dieses Medikament wird wegen der hohen Kosten Rasburicasenur bei akuten Hyperurikämien – etwa bei Tumorlysesyndrom, 11.5.4 – eingesetzt).

Obwohl bei weitaus den meisten Gicht-Patienten keine Überproduktion, sondern vielmehr eine verminderte Ausscheidung an Harnsäure vorliegt, sind die urikostatischen Medikamente die Mittel der Wahl bei der Dauertherapie. Theoretische Befürchtungen, dass die Urikosurika zur vermehrten Steinbildung beitragen könnten, haben sich nicht bewahrheitet.
Therapie des Gichtanfalls
Hier kommen mehrere Medikamente zum Einsatz,Gichtanfall, akuter:Therapie welche allesamt entzündungshemmend wirken und dadurch die lokalen und systemischen zytokinvermittelten Krankheitssymptome lindern:
  • Kühlung und Ruhigstellung des betroffenen Gelenks

  • Mittel der Wahl sind nichtsteroidale Antiphlogistika, z. B. Ibuprofen oder Diclofenac (NSAR, Pharma-Info in 12.6). Sind NSAR nicht ausreichend wirksam oder werden sie nicht vertragen, können der COX-2-Inhibitor Etoricoxib oder auch orale Glukokortikoide (Pharma-Info in 8.7.1Etoricoxib) als Alternative eingesetzt werden.

  • Colchicin: In Colchicin:Gichtanfall, akuterhoher Gichtanfall, akuter:ColchicinDosierung treten bei diesem altgedienten, aus der Herbstzeitlose gewonnenen Mittel wegen der gastrointestinalen Toxizität nicht selten Durchfall und Übelkeit auf. Beim schweren Gichtanfall ist Colchicin jedoch nach wie vor eine Alternative.

Lokaltherapie
  • Kühlung zur Unterdrückung der Gicht:LokaltherapieEntzündungsreaktion und Abmilderung der Schmerzen

  • Ruhigstellung zur Minimierung der Schmerzen.

Pharma-Info: Gicht-Therapeutika

Urikostatika

Wirkstoff

  • Pharma-Info:Gicht-TherapeutikaGicht-Therapeutika:Pharma-InfoAllopurinol (z. B. Zyloric),

  • Febuxostat (Adenuric)

Wirkmechanismus

Hemmung der XanthinoxidasehemmerUrikostatika:Pharma-InfoPharma-Info:UrikostatikaXanthinoxidase und damit des Purinabbaus (Urikostatikum).

Indikation

Mittel der Wahl zur Dauertherapie der Gicht.

Nebenwirkungen

Gastrointestinale Symptome, Transaminasenanstieg, Leukopenien, selten toxisch-allergische Reaktionen mit Vaskulitis, Dermatitis und Nierenversagen.

Wechselwirkung

Hemmt u. a. den Abbau von Azathioprin und Theophyllin.

Klinische Anwendung

Sollten erst 1–2 Wochen nach einem akuten Gichtanfall gegeben werden, da sie einen Gichtanfall verschlimmern können. Bei Beginn der prophylaktischen Therapie sollte die Dosis umso geringer sein, je höher der Harnsäure-Spiegel ist, damit kein Gichtanfall ausgelöst wird.

Urikosurika

Wirkstoffe

  • Urikosurika:Pharma-InfoPharma-Info:UrikosurikaBenzbromaronBenzbromaron (z. B. Uricovac)

  • Probenecid (Ureolytika:Pharma-InfoProbenecid (Pharma-Info:Ureolytikaz. B. Benemid).

Wirkmechanismus

Hemmung der tubulären Rückresorption. Voraussetzung ist eine normale Nierenfunktion.

Nebenwirkungen

Gastrointestinale Störungen, Kopfschmerzen, Exantheme, Urtikaria, Kristallurie. Es besteht die Gefahr der Harnsäurestein-Bildung (Prävention: ausreichende Trinkmenge, evtl. Alkalisierung des Harns zur Verbesserung der Löslichkeit, einschleichende Dosierung).

Wechselwirkung

ASS vermindert die Wirkung der Urikosurika.

Ureolytika

Wirkstoff

Ureolytika:Pharma-InfoPharma-Info:UreolytikaPharma-Info:UreolytikaUratoxidase-Uratoxidase-EnzymEnzym (RasburicaseRasburicase, Fasturtec)

Wirkmechanismus

Überführt Harnsäure durch Oxidation in das gut wasserlösliche Allantoin und verhindert so das akute Nierenversagen beim Tumorlysesyndrom.

Nebenwirkungen

Fieber, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, allergische Reaktionen, Induktion von AK gegen Rasburicase.

Colchicin

z. B. Pharma-Info:ColchicinColchicin:Pharma-InfoColchicum Dispert

Wirkmechanismus

Hemmung der Mitose und der Phagozytoseaktivität der Leukozyten, wodurch die Freisetzung der lysosomalen Entzündungsmediatoren gehemmt wird.

Indikation

Das Medikament hat keinen Einfluss auf den Harnsäurespiegel und ist damit nur zur Coupierung des Gichtanfalls geeignet.

Nebenwirkungen

Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö bis zur hämorrhagischen Gastroenteritis (Mitosehemmung beeinträchtigt die sich schnell erneuernde Darmschleimhaut). Bei toxischen Dosen Nierenschädigung, aufsteigende Paralyse bis Atemlähmung; bei chronischer Gabe Knochenmarkdepression, Haarausfall.

Kontraindikation

Schwangerschaft, Niereninsuffizienz.

MERKE

Allopurinol und Febuxostat dürfen im akuten Anfall nicht eingesetzt werden, da sie eine Gichtattacke verschlimmern können.

Porphyrie

Übersicht

Hyperurikämie:von-bisGicht:von-bisBei Porphyrien ist die Häm-Synthese aufgrund Porphyrie:von-bisangeborener oder durch Intoxikation erworbener Enzymdefekte gestört. Sieben der acht an der Häm-Synthese beteiligten Enzyme können betroffen sein (Abb. 9.35). In der Folge kommt es zum Aufstau der jeweils vor dem Enzymblock liegenden Substanzen (sog. Porphyrine bzw. deren Vorstufen). Diese werden über den Urin ausgeschieden und teilweise auch in der Haut und anderen Organen abgelagert.
Insgesamt acht Porphyrien sind beschrieben (die Porphyria cutanea tarda kommt in heterozygoter und homozygoter Form vor). Nur zwei Porphyrien kommen jedoch in nennenswerter Häufigkeit vor: die akute intermittierende Porphyrie und die Porphyria cutanea tarda. Diese werden jeweils gesondert besprochen (9.6.3 und 9.6.4).
Je nachdem, ob die Porphyrin-Überproduktion vor allem im Knochenmark oder in der Leber stattfindet, wird eine Porphyrie als erythropoetisch oder als erythropoetische Porphyriehepatisch bezeichnetPorphyrie:erythropoetische.
Die mit den verschiedenen Porphyrien verbundenen Organschädigungen kommen auf zwei unterschiedlichen Wegen zustande: Bei der Porphyria cutanea tarda und den erythropoetischen Porphyrien steht die Ablagerung der Porphyrine mit toxischer Porphyrine:AblagerungenGewebeschädigung im Vordergrund. Die akuten hepatischen Porphyrien dagegen stellen molekulare Regulationskrankheiten dar: Hier ist unter bestimmten Bedingungen (etwa bei der Metabolisierung bestimmter Pharmaka) die Rückkopplung des Biosyntheseprodukts (Häm) auf das Schlüsselenzym der Produktion (Aminolävulinsäure-Synthase) gestört, sodass gegenregulatorisch bestimmte Zwischenstufen im Exzess gebildet werden.
Die meisten Porphyrien manifestieren sich nur im Zusammenspiel mit exogenen Realisationsfaktoren (z. B. Alkoholkonsum, bestimmte Medikamente, Bleivergiftung).
Klinik
Mit Ausnahme der Porphyria cutanea tarda verlaufen Porphyrie:Klinikalle hepatischen Formen akut mit Porphyrie:akuteMultiorganbeteiligung (d. h. als akute Porphyrien), die anderen Porphyrien verlaufen chronisch, vornehmlich mit Beteiligung der Haut (Porphyrie:chronischesog. chronische Porphyrien).
Die Porphyrien manifestieren sich vor allem an Haut und Nervensystem (Tab. 9.14):
  • Haut: Photodermatosen mit Photodermatosen:PorphyrieBlasenbildung, De- und Hyperpigmentation, Blasenbildung:PorphyrieHypertrichose, Rötung, Juckreiz, Brennen, Schwellung

  • Nervengewebe:

    • Neuropathien mit Neuralgien, Paresen oder Sensibilitätsstörungen

    • ZNS-Störungen mit Kopfschmerzen, Psychosen, Krampfanfällen, Somnolenz

    • Störungen der autonomen Innervation der Eingeweide mit Abdominalschmerzen, Obstipation, Erbrechen, Diarrhö

    • Störung der Kreislaufregulation: Hypertension, Tachykardie.

Darüber hinaus werden selten Hepatomegalie, Leberschädigung, Anämie, Fieber und Blutbildveränderungen beobachtet.

MERKE

Für viele Porphyrien typisch (aber nicht obligat) ist eine rote oder orangefarbene Urinverfärbung.

Diagnostisches Vorgehen
Der wichtigste Teil der Diagnostik ist das Daran-Denken.
Laborchemisch werden bei entsprechendem Verdacht die jeweiligen vor dem Enzymblock aufgestauten Porphyrine im Urin, Stuhl oder Plasma nachgewiesen (Tab. 9.15Porphyrine:im Urin, Stuhl oder Plasma), bei der Porphyria cutanea tarda können die Porphyrine in der Leberbiopsie durch Fluoreszenz sichtbar gemacht werden.

Klassifikation und Ätiologie

Primäre Porphyrien
Hepatische Porphyrien
Akute hepatische Porphyrien
Alle akuten Porphyrie:hepatischehepatischen Formen Porphyrie:primärePorphyrie:Klassifikationimponieren durch Porphyrie:Ätiologieakute neurologische Symptome; bei der Koproporphyrie und der Porphyria variegata Koproporphyriekönnen aber Porphyria:variegata (VP)Photodermatosen zusätzlich auftreten.Photodermatosen:Porphyria variegata Zugrunde liegt eine durch Entgleisung der Häm-Biosynthese ausgelöste Polyneuropathie, die bei Polyneuropathie:Porphyrie, hepatische, akutelängerem Bestehen in eine axonale Degeneration und Demyelinisierung übergehen kann. Deshalb ist die frühzeitige Diagnose bei der akuten hepatischen Porphyrie entscheidend.
Entsprechend dem Ort der metabolischen Entgleisung (Leber) werden die hepatischen Porphyrien durch leberwirksame exogene Faktoren gefördert. Solche Manifestationsfaktoren sind vor allem Alkohol, jedoch auch viele Medikamente (z. B. Barbiturate, Sulfonamide, Östrogene).
  • Akute intermittierende Porphyrie: Erbgang autosomal-dominant, Häufigkeit 1/20.000; vor allem abdominelle und neurologische Symptomatik; 9.6.4

  • Porphyria variegata: Erbgang autosomal-dominant, Häufigkeit 1/100.000 (in Südafrika relativ häufig). Bei Männern überwiegt die kutane, bei Frauen eher die neurologische Symptomatik. Die Therapie entspricht der der akuten intermittierenden Porphyrie, wegen der Photosensibilisierung sind zusätzlich Lichtschutzsalben erforderlich.

  • hereditäre Koproporphyrie: Erbgang autosomal-dominant, Häufigkeit 1/5.000; Photodermatose in 20 %, außerdem neurologische (V. a. abdominelle) Symptomatik

  • Porphyrie bei -Porphyrie:<03B4>-Aminolävulinsäure-Synthase-Mangel<03B4>-Aminolävulinsäure-Synthase-Mangel :PorphyrieAminolävulinsäure-Synthase-Mangel: extrem selten.

Porphyria cutanea tarda (PCT)
Die PCT ist die einzige chronische hepatische Porphyrie. Sie ist Porphyria:cutanea tarda (PCT)gleichzeitig die häufigste Porphyrie überhaupt. Zugrunde liegt die exzessive Speicherung von Porphyrinen. Sie verläuft vor allem als chronische Dermatose. Ihr Erbgang ist autosomal-dominant (Genaueres 9.6.3).
Erythropoetische Porphyrien
Alle erythropoetischen Porphyrien sind extrem selten und zeigen Porphyrie:erythropoetischesich klinisch als Photodermatosen. Zwei Formen sind bekannt:
  • kongenitale erythropoetische Porphyrie (Morbus Günther): Erbgang autosomal-rezessiv

  • erythropoetische Protoporphyrie: Erbgang autosomal-dominant.

Sekundäre Porphyrien
Hierunter werden durch unterschiedliche Porphyrie:sekundäreGrunderkrankungen ausgelöste singuläre oder multiple Hemmungen von Enzymen der Häm-Biosynthese zusammengefasst. Es handelt sich sozusagen um Mitreaktionen des Porphyrin-Stoffwechsels bei bestimmten Erkrankungen bzw. Expositionen. Ursächlich im Vordergrund stehen toxische Belastungen (z. B. durch Blei und andere Schwermetalle, Alkohol, Arzneimittel, Umweltchemikalien) und Lebererkrankungen (Alkoholismus, Leberzirrhose, chronische Hepatitis, Hämochromatose), aber auch andere Erkrankungen (z. B. hämolytische, sideroblastische, aplastische Anämien sowie myeloproliferative Syndrome). Die sekundären Porphyrien sind wesentlich häufiger als die primären Formen, haben aber wegen des klinisch stummen Verlaufs keinen eigenen Krankheitswert. Viele Autoren bevorzugen deshalb den Begriff der sekundären Porphyrinurien und Porphyrinämien. Da die Porphyrinurieauslösenden PorphyrinämieGrunderkrankungen bisweilen porphyrieähnlich verlaufen (etwa mit Bauchschmerzen), kommen Verwechslungen mit primären Porphyrien vor.
Sekundäre Porphyrien haben vor allem differenzialdiagnostische Bedeutung bei der Laborbefundinterpretation. Im Labor wird ein gering- bis mäßiggradiger Anstieg der Koproporphyrin-Ausscheidung im Urin beobachtet, die Porphyrin-Vorläufer -Aminolävulinsäure und Porphobilinogen sind aber anders als bei den akuten Porphyrien nicht erhöht. (Ausnahme ist die heute sehr seltene akute oder chronische Bleiintoxikation, bei der die -Aminolävulinsäure erhöht sein kann und die eine Laborkonstellation wie bei der extrem seltenen Porphyrie bei -Aminolävulinsäure-Synthase-Mangel ergibt).

Porphyria cutanea tarda (PCT)

Die Porphyria cutanea tarda ( chronische hepatische Porphyrie) ist durch einen Defekt der Uroporphyrinogen-Decarboxylase bedingt. Uroporphyrinogen-Decarboxylase-Defekt:Porphyria cutanea tardaDieser ist meist genetisch bedingt, kann aber auch toxisch verursacht sein. Neben der Enzymstörung muss zusätzlich ein Leberschaden zur Entwicklung einer PCT vorliegen (Hepatitis, Zirrhose, Fibrose oder eine Hämosiderose). Sind diese beiden Vorbedingungen erfüllt – liegt also eine Enzymopathie und eine Hepatopathie vor –, so können bestimmte Manifestationsfaktoren die klinischen Erscheinungen auslösen, vor allem Alkohol, Östrogene, Hämodialyse und bestimmte Toxine (Dioxine, Hexachlorbenzol). Männer und Frauen sind im Verhältnis 2 : 1 betroffen; der Erkrankungsgipfel liegt nach dem 40. Lebensjahr. 2/3 der Fälle gelten als alkoholinduziert.
Die bei vielen Patienten vorgefundene Hämosiderose könnte durch eine Häufung bestimmter eisenspeichernder Genmutationen bei PCT-Patienten erklärt werden.
Die genetisch bedingte Form der PCT ist fast immer heterozygot und autosomal-dominant vererbt. Eine homozygote (bzw. compound-heterozygote) Form mit Manifestation bereits in der Kindheit ist extrem selten (hepatoerythropoetische Form).
Klinik
Betroffen sind Haut und Leber. Der Verlauf ist extrem variabel (die Porphyrinurie kann der einzige Befund sein).
  • Haut: erhöhte Vulnerabilität; Photodermatose mit De- und Photodermatosen:Porphyria cutanea tardaHyperpigmentierung und Blasenbildung an lichtexponierten Hautbereichen (speziell Handrücken, Abb. 9.36); vermehrte schwarze Lanugobehaarung (Hypertrichose im Schläfen- und Hypertrichose:Porphyria cutanea tardaJochbeinbereich sowie periorbital); stark gebräunte oder livide-plethorische Gesichtsfarbe

  • Leber: hepatozelluläre Schädigung durch Porphyrin-Einlagerung; Hepatomegalie mit erhöhten Transaminasen

  • Urin: kann durch Porphyrinurie rosa bis braun Porphyrinurie:Porphyria cutanea tarda (PCT)verfärbt sein.

Therapie
Allein durch Weglassen der auslösenden Noxen (Alkohol, Kontrazeptiva) können die Symptome verschwinden. Sonnenlicht muss vermieden werden (Verhalten, Kleidung, Lichtschutzsalbe).
Regelmäßige Aderlässe, welche Aderlass:Porphyria cutanea tardaauf die in der Regel begleitende Hämosiderose zielen, können aus unbekannten Gründen Rezidive verhindern.

CAVE!

Aderlässe sind bei Patienten mit Leberzirrhose:Aderlass, KontraindikationLeberzirrhose allerdings wegen des Proteinverlustes kontraindiziert.

Bei schweren Verläufen wird versucht, Porphyrine aus den Geweben – speziell der Leber – zu entfernen, z. B. durch niedrig dosierte Chloroquin-Behandlung (bis zu 8–12 Monate lang).
Die Prognose ist günstig, wenn die auslösenden Noxen gemieden werden.

Akute intermittierende Porphyrie (AIP)

Diese durch einen autosomal-dominant vererbten Defekt der Porphobilinogen-Desaminase ausgelöste, zu den akuten hepatischen Porphyrien zählende Form ist das Chamäleon unter den Porphyrien. Durch die Vielzahl der Symptome kommt es nicht selten zu Fehldiagnosen (etwa Operationen wegen eines akuten Abdomens). Etwa 90 % der Fälle verlaufen asymptomatisch; andererseits können die Verläufe so schwerwiegend sein, dass es z. B. durch aufsteigende Lähmungen zum Tode kommt (lesenswertes Beispiel in der Literatur: Paula von Isabel Allende). Das Prädilektionsalter liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr; das Geschlechterverhältnis (M : F) beträgt 1 : 3.
Exogene Auslöser spielen eine große Rolle, z. B. porphyrinogene – meist Cytochrom-P-450-induzierende – Medikamente, Stress, Hunger, Alkohol sowie der weibliche Zyklus (v. a. prämenstruell).
Klinik
Die klinischen Erscheinungen sind äußerst variabel: Neben einer Rotfärbung des Harns durch die ausgeschiedenen Porphyrine in 99 % der Fälle kann eine ganze Reihe von Akutsymptomen auftreten, am häufigsten Bauchkoliken und Tachykardien.

CAVE!

Bei allen durch Arzneimittelgabe bedingten Krisen auch an eine AIP denken!

Symptome der akuten intermittierenden Porphyrie
  • abdominelle Symptome: Bauchkoliken (91 %), Erbrechen (53 %), Obstipation (38 %) oder auch Diarrhö

  • neurologisch-psychiatrische Symptome: Paresen und Muskelschwäche (48 %), sensorische Störungen (34 %), Kopfschmerzen, Neuralgien, Psychosen, Krampfanfälle, Somnolenz

  • kardiovaskuläre Symptome: Tachykardie (86 %), Bluthochdruck (73 %)

  • andere: evtl. Anämie, Leukozytose, GOT-/GPT-Anstieg mit Ikterus, Fieber und Oligurie.

Therapie und Prognose
Das Absetzen aller porphyrinogenen Medikamente versteht sich von selbst (unten). Bei schweren Verläufen können intensivmedizinische Maßnahmen erforderlich werden.
  • Glukose- und/oder Fruktose-Infusion unter intensivmedizinischer Überwachung drosselt die -Aminolävulinsäure-Synthese.

  • evtl. Häminarginat-Infusionen (Häm bremst die -ALS-Synthase)

  • symptomatische Therapie bei Schmerzen, Hypertonus, Krampfanfällen, Atemlähmung, peripheren Lähmungen.

Der Prävention kommt eine Schlüsselrolle zu: Auslöser vermeiden, Vorsicht mit Medikamenten. Die Prognose ist verhalten: Die Rückbildung der Paresen kann mehrere Wochen bis viele Monate dauern.

MERKE

Verbotene Medikamente bei akuter intermittierender Porphyrie (Auswahl):

verbotenePorphyrie:akuteBarbiturate, Chlordiazepoxid, Clonidin, Diclofenac, Hydantoine, Griseofulvin, Halothan, Imipramin, Meprobamat, Methyldopa, Östrogene, Progesteron, Pyrazolon-Verbindungen, Sulfonamide, Theophyllin, Tolbutamid, Valproinsäure, Alkohol.

Hämochromatose

Porphyrie:von-bisSynonyma: Siderose, Siderose s. HämochromatoseHämosiderose, Hämosiderose s. HämochromatoseEisenspeicherkrankheit
Primäre Hämochromatose
Eisenspeicherkrankheit s. HämochromatoseDie idiopatische (primäre oder hereditäre) Hämochromatose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Eisenspeichererkrankung, bei der es durch Eisenüberladung der Gewebe zu Multiorganstörungen kommt. Der zugrunde liegende Gendefekt ist inzwischen identifiziert: Fast immer liegt eine homozygote oder compound-heterozygote C282Y-Mutation des HFE-Gens vor, Hämochromatose :HFE-Gen, C282Y-Mutationwelches die Eisenaufnahme im Dünndarm steuert. Bei heterozygoter Mutation des HFE-Gens kann es zu einer milden Eisenakkumulation kommen. Diese kann selbst keine Hämochromatose auslösen, sorgt aber dafür, dass Lebererkrankungen schwerer verlaufen, da Eisen Leberschäden potenzieren kann. Dabei stellte sich heraus, dass die meisten Patienten mit primärer Hämochromatose von einem gemeinsamen keltischen Vorfahren abstammen, der vor etwa 60–70 Generationen gelebt hat. Heute trägt einer von zehn Europäern zumindest ein Allel der Erkrankung, was auf einen relativ starken Überlebensvorteil bei heterozygotem Befall hinweist (die zusätzliche Eisenspeicherung schützt vor Anämie, mit entsprechenden reproduktiven Vorteilen für heterozygote Frauen). Auch bei der Hämochromatose ist somit Krankheit – im Falle homozygoter Anlage, wie bei einem von 300 Europäern – der individuelle Preis für den Überlebensvorteil der heterozygot Betroffenen.

MERKE

Obwohl genotypisch im selben Maße betroffen wie Männer, erkranken Frauen wegen der zyklusbedingten Eisenverluste etwa 10-mal seltener als Männer. Bei Frauen kommt die Hämochromatose praktisch nur in der Menopause vor.

Sekundäre Hämochromatose
Eine sekundäre Hämochromatose kann bei ineffektiver oder Hämochromatose:sekundärehypoplastischer Erythropoese auftreten (erythropoetische Form), in deren Rahmen Hämochromatose:erythropoetische FormEisen zunächst im Knochenmark, später auch in anderen Geweben abgelagert wird – so z. B. bei sideroblastischer Anämie, schwerer hämolytischer Anämie (Thalassämie, Thalassämie:HämochromatoseSphärozytose) oder aplastischer Anämie. Sphärozytose:HämochromatoseAuch im Rahmen von chronischen Lebererkrankungen (v. a. bei alkoholbedingten Formen) kann es sekundär zu Eisenablagerungen kommen. Eisenablagerungen:HämochromatoseDie Hämochromatose:EisenablagerungenHauptursache der sekundären Hämochromatose ist heute jedoch die transfusionsbedingte Eisenüberladung bei Krankeiten mit chronischem Bedarf an Bluttransfusionen, etwa bei Thalassämien (mit jedem Erythrozytenkonzentrat wird so viel Eisen aufgenommen wie der Darm normalerweise in 6 Monaten resorbiert).
Klinik
Durch die pathologischen Eisenablagerungen kommt es zu Hämochromatose:KLinikverschiedenen Organerscheinungen, die sich meist ab dem 40. Lebensjahr manifestieren. Patienten sind infektanfälliger als die Normalbevölkerung (häufigere Pneumonien und Durchfallerkrankungen), was die Bedeutung der Eisensequestration bei Infektionserkrankungen unterstreicht (die Infektanämie entzieht den Bakterien einen kritischen Wuchsstoff).

MERKE

Typische Trias aus Lebererkrankung, Diabetes Hämochromatose:Diabetes mellitusDiabetes mellitus:Hämochromatosemellitus und vermehrter Hautpigmentierung:HämochromatoseHämochromatose:HautpigmentierungHautpigmentierung. Alkohol kann durch die additive Zellschädigung sowie durch Mobilisierung des im Ferritin gespeicherten Eisens als Manifestationsfaktor wirken, die Hämochromatose wird deshalb bei Alkoholkranken gehäuft beobachtet.

Organbeteiligung bei Hämochromatose
  • Leber: Hepatomegalie in 90 %, Hepatomegalie:HämochromatoseHämochromatose:HepatomegalieLeberzirrhose in 75 %. Leberzirrhose:HämochromatoseIn Hämochromatose:LeberzirrhoseAbwesenheit einer alkoholbedingten Schädigung kommt es erst dann zur Leberzirrhose, wenn mehr als 2 % des Leber-Trockengewichts aus Eisen bestehen.

  • Braunfärbung der Haut (90 %) durch Ablagerung von Eisen sowie erhöhten Hämochromatose:KlinikMelanin-Gehalt

  • Milz: Splenomegalie in 30 %

  • Herz: sekundäre (meist dilatative) Kardiomyopathie, oft mit ventrikulären Arrhythmien sowie digitalisrefraktärer Herzinsuffizienz

  • Pankreas: endokrine Insuffizienz mit sekundärem Diabetes mellitus. Wegen der begleitenden Hautfärbung wird dieser Diabetes auch Bronzediabetes genannt.

  • endokrineBronzediabetes:Hämochromatose Störungen (70 %) mit Hypophyseninsuffizienz, Hypophyseninsuffizienz:HämochromatoseNebennierenrindeninsuffizienz und Nebennierenrindeninsuffizienz:HämochromatoseHypogonadismus (testikuläre Atrophie und Libidoverlust sind Folgen der durch Eisenablagerung gestörten Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Funktion)

  • schmerzhafte Arthropathien (50 %) zuerst der Hand-, später Arthropathien:Hämochromatoseauch der Hüft- und Kniegelenke.

Ätiologie und Pathogenese
Ein Drittel des Körpereisens ist in Form von Hämochromatose:ÄtiologieSpeichereisen entweder Hämochromatose:Pathogenesean Ferritin oder an unlösliche Hämosiderin-Aggregate gebunden (Näheres zum Eisenstoffwechsel 3.1.2). Patienten mit hereditärer Hämochromatose absorbieren 2–3-mal mehr Eisen im Dünndarm als der Normalmensch und lagern entsprechend mehr Eisen in Parenchymzellen (als Ferritin) oder in Zellen des retikuloendothelialen Systems (als Hämosiderin) ab. Das abgelagerte Eisen entfaltet zum einen zytotoxische Wirkungen mit Schädigung der Zellorganellen und induziert zum anderen die Kollagenproduktion und damit Fibrosierung.
Symptome treten erst nach der überschüssigen Speicherung von etwa 20–40 g Eisen auf. Dies erklärt, weshalb die meisten Patienten erst mit 40–60 Jahren erkranken.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose stützt sich auf folgende Schritte:
  • Hämochromatose:DiagnoseNachweis der Eisenüberladung: Eisenüberladung:HämochromatoseLaborchemisch finden Hämochromatose:Eisenüberladungsich ein hohes Serumeisen sowie eine erhöhte Transferrinsättigung (> 45 %; normal 15–40 %). Der beste Marker – auch zur Beurteilung des Verlaufs – ist jedoch die Bestimmung des Serum-Ferritins als Maß für den Gesamtbestand an Eisen im Körper. Dieser ist bereits im präzirrhotischen Stadium erhöht. Die Eisenüberladung der Leber kann im Spätstadium auch im MRT semiquantitativ nachgewiesen werden.

  • Sicherung der Diagnose durch Mutationsanalyse: Die Genanalyse ist nur in der Zusammenschau mit der Klinik verwertbar. Wegen der nur 25-prozentigen Penetranz des Gendefektes ist nicht jede positive Gendiagnose beweisend.

  • Abschätzung der Organschäden: Um Art und Ausmaß einer eventuellen Leberschädigung zu bestimmen, wird bei manchen Patienten (bei sehr hohem Ferritin > 1.000 g/l, Hepatomegalie oder erhöhten Transaminasen) eine Leberpunktion durchgeführt. Im Gewebe kann in Zweifelsfällen dann der Eisengehalt genau bestimmt werden. Schädigungen anderer Organe lassen sich durch Abdominalsonografie, oralen Glukosetoleranz-Test, EKG, Echokardiografie, TRH- und LHRH-Test sowie die Röntgen-Untersuchung schmerzhafter Gelenke feststellen.

MERKE

Das Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom ist 200-fach höher als bei anderen Leberzirrhose-Patienten, weshalb eine besondere Überwachung mit regelmäßiger Sonografie und Bestimmung des -Hämochromatose:<03B1>-Fetoprotein<03B1>-Fetoprotein:Hämp<03B1>-Fetoprotein:HämochromatoseFetoproteins angezeigt ist.

Im Interesse der Frühbehandlung sollte bei der Diagnose einer hereditären Hämochromatose eine Familienuntersuchung zur Identifizierung weiterer betroffener Mitglieder empfohlen werden.
Therapie
  • Diät: Hämochromatose:DiätDiät:HämochromatoseNahrungsmittel mit hohem Hämochromatose:TherapieEisengehalt – z. B. Fleisch, Fleischkonzentrate – sind zu meiden. Alkohol muss tabu sein.

MERKE

Stark Vitamin-C-haltige Nahrungsmittel und Zusätze sollten vermieden werden, da Vitamin C die Eisenresorption fördert. Umgekehrt kann zum Essen getrunkener schwarzer Tee die Eisenaufnahme hemmen.

  • Aderlass: Aderlass:Hämochromatosewirksamste Maßnahme zum Hämochromatose:AderlassEisenentzug. Hierzu werden wöchentlich 500 ml Blut entnommen (entsprechend ca. 250 mg Eisen). Durch Erythroapherese (Konzentrierung der entnommenen Erythrozyten) lassen sich die Eiweißverluste reduzieren. Der Hämoglobin-Wert sollte über 11 g/dl liegen. Die Therapiekontrolle erfolgt durch Bestimmung des Serum-Ferritins. Die Eisenspeicher sind ausreichend entleert, wenn das Serum-Ferritin < 20 ng/ml beträgt. Hierzu sind oft 50–100 Aderlässe erforderlich. Danach kann die Häufigkeit der Aderlässe auf 1 vierteljährlich reduziert werden. Unter der Aderlass-Therapie bessern sich häufig ein bestehender Diabetes mellitus und auch die Leberfunktion.

  • Medikamentöse Therapie mit Chelatoren wie etwa Deferoxamin ( Deferoxamin:HämochromatoseDesferrioxamin; DesferalH?ochromatose:Deferoxamin), Deferipron oder Deferipron:HämochromatoseDeferasirox: Kann wegen einer Deferasirox:Hämochromatosebestehenden Anämie kein Aderlass durchgeführt werden, so kann Eisen medikamentös entzogen werden. Die hierzu eingesetzten Chelatoren werden Chelatoren:Hämochromatoseals Dauerinfusion, subkutanHämochromatose:Chelatoren (Deferoxamin) oder oral (Deferipron, Deferasirox) gegeben und können auch kombiniert werden. Die Substanzen bilden mit Eisen Chelate, die dann über die Nieren ausgeschieden werden. Diese Therapie wird v. a. bei transfusionsbedingten sekundären Hämochromatosen eingesetzt.

  • Als Ultima Ratio kommt eine Lebertransplantation infrage.

Prognose
Lebertransplantation:HämochromatoseHämochromatose:LebertransplantationSie ist ganz stark vom Zeitpunkt der Diagnose abhängig. Vor dem 35. Lebensjahr bildet sich noch keine schwerwiegende Leberschädigung aus und die Lebenserwartung ist bei konsequenter Therapie normal. Liegt bei Therapiebeginn bereits eine Zirrhose vor, so sind nach 10 Jahren nur noch 10–70 % der Patienten am Leben. Todesursache ist meist die Leberzirrhose, seltener eine Kardiomyopathie oder endokrinologische Störungen.

Morbus Wilson

Hämochromatose:von-bisSynonym: hepatolentikuläre Degeneration
Der Morbushepatolentikuläre Degeneration s. Wilsom-Syndrom Wilson ist eine autosomal-rezessiv vererbte Wilson-Syndrom:von-bisKupferstoffwechselstörung mit verminderter biliärer Ausscheidung von Kupfer (Kasten Kupfer) und pathologischen Kupferablagerungen in Kupferablagerungen:Wilson-Syndromverschiedenen Geweben (Wilson-Syndrom:Kupferablagerungenz. B. Leber, Stammganglien, Auge, Niere). Das defekte Gen liegt auf dem Chromosom 13 und kann von über 250 verschiedenen Mutationen betroffen sein. Die Häufigkeit liegt bei 1/30.000.

GUT ZU WISSEN

Kupfer

  • KupferKupfer ist ein für mehrere Enzymsysteme essenzielles Spurenelement.

  • Die tägliche Kupferaufnahme:täglicheKupferaufnahme beträgt ca. 1–3 mg. Im Gegensatz zur Eisenaufnahme ist die Kupferaufnahme kaum reguliert, kann aber z. B. durch enteral gegebenes Zink vermindert werden.

  • Das enteral aufgenommene Kupfer wird zunächst an Albumin und andere Proteine gebunden und zur Leber transportiert. Dort wird es entweder gespeichert oder biliär ausgeschieden oder unter Bindung an Coeruloplasmin – das spezifische Transportprotein des Serum-Kupfers – ins Plasma sezerniert.

  • Freies Kupfer ist zytotoxisch, und Intoxikationen können zu schwerwiegender Hämolyse sowie Leber- und Nierenversagen führen.

Klinik
Die Erkrankung manifestiert sich meist in der 2. undWilson-Syndrom:Klinik 3. Lebensdekade – nicht vor dem 5. und selten nach dem 32. Lebensjahr. Die Symptome sind variabel, betroffen können Leber, ZNS, Niere, Herz und Blutzellen sein.
Symptome
  • Leber (häufig): Über eine Fettleber Fettleber:Wilson-Syndromentwickeln sich eine chronische Hepatitis und schließlich eine Leberzirrhose, eine chronisch-aktive HepatitisLeberzirrhose:Wilson-Syndrom und ein fulminantes Leberversagen.

  • Leberversagen:Wilson-SyndromAugensymptome (häufig): Typischerweise findet sich eine gold-braun-grüne Verfärbung des Kornealrandes durch Kupfereinlagerungen in die Descemet-Membran (Kayser-Fleischer-Kornealring, Abb. 9.37Kayser-Fleischer-Kornealring:Wilson-SyndromWilson-Syndrom:Kayser-Fleischer-Kornealring).

  • ZNS (45 %): Neurologisch-psychiatrische Symptomatik mit einem parkinsonähnlichen Bild mit Rigor, parkinsonähnliches Bild:Wilson-SyndromTremor, Rigor:Wilson-SyndromDysarthrie und Tremor:Wilson-Syndrompsychischen Störungen.Dysarthrie:Wilson-Syndrom

  • hämolytische Anämie (15 %): Diese kann unter Umständen die Erstmanifestation der Erkrankung sein.

  • Nierenschädigung (selten): Proteinurie, Proteinurie:Wilson-SyndromPhosphaturie, Phosphaturie:Wilson-SyndromAminoazidurie als Zeichen eines tubulären Aminoazidurie:Wilson-SyndromSchadens bis hin zu akutem Nierenversagen.

  • Nierenversagen, akutes:Wilson-SyndromKardiomyopathie (selten).

Chronische Verläufe fallen durch die Entwicklung einer Leberzirrhose auf. Ist die Transportkapazität des Plasmas überschritten, kommt es durch zytotoxisches freies Kupfer zu akuten Krisen, die sich als fulminante Hepatitis oder schwere hämolytische Anämie manifestieren.
Pathogenese
Beim Morbus Wilson ist die biliäre Kupferausscheidung gestört.Kupferausscheidung:Wilson-SyndromWilson-Syndrom:Kupferausscheidung Zugrunde Wilson-Syndrom:Kupferausscheidungliegt Wilson-Syndrom:Pathogenesewahrscheinlich ein defektes transmembranöses Kupfertransportprotein. Nachfolgend kommt es zur exzessiven Anreicherung des Kupfers in der Leber mit kupferinduzierter Entzündungsreaktion und Entwicklung einer Leberzirrhose. Durch Leberzirrhose:Wilson-SyndromZelluntergang wird Wilson-Syndrom:LeberzirrhoseKupfer in das Gefäßsystem ausgeschwemmt, mit toxischen Effekten an anderen Organen. Ist diese Ausschwemmung massiv (rascher Leberzelluntergang), kann es wie bei der Kupferintoxikation zu einer hämolytischen Anämie kommen.
Bei den meisten Patienten ist zudem das Coeruloplasmin im Serum Coeruloplasmin:Wilson-Syndromerniedrigt (dies ist Wilson-Syndrom:Coeruloplasminjedoch Folge und nicht die Ursache des Morbus Wilson). Kupfer wird statt an Coeruloplasmin leicht dissoziierbar an Albumin gebunden, sodass es zur zusätzlichen Kupferüberladung der Organe und erhöhten Kupferausscheidung im Urin kommt. Normale Coeruloplasmin-Spiegel können durch Freisetzung von Coeruloplasmin aus zugrunde gegangenen Leberzellen sowie bei anderweitigen Entzündungsreaktionen (Coeruloplasmin ist ein Akute-Phase-Protein) vorgetäuscht werden.
Diagnostisches Vorgehen
Kein einzelner Test ist beweisend, es wird jedoch ein typisches Wilson-Syndrom:DiagnoseMuster an Laborkonstellationen beobachtet:
  • Coeruloplasmin im Serum Coeruloplasmin:Wilson-Syndromist vermindertWilson-Syndrom:Coeruloplasmin (< 20 mg/dl). Bei den meisten Patienten ist das freie Kupfer im Serum erhöht (> 50 g/dl) und auch die Kupferausscheidung im Urin gesteigert (> 100 g/Tag).

  • Immer wird die Kornea mittels Spaltlampenuntersuchung auf einen Kayser-Fleischer-Ring untersucht.

  • Der Nachweis des erhöhten Kupfergehaltes in der Leber gelingt durch eine Leberbiopsie. Kupferkonzentrationen von mehr als 250 g/g Leber (Normalwert ist 10–50 g/g) sind in Verbindung mit einem erniedrigten Coeruloplasmin für die Diagnose ausreichend. Erhöhte Kupferkonzentrationen werden jedoch auch bei manchen anderen Lebererkrankungen, z. B. bei der primär-biliären Zirrhose gesehen.

  • In Zweifelsfällen wird im Radiokupfer-Test der Radiokupfer-Test:Wilson-SyndromEinbau von oral Wilson-Syndrom:Radiokupfer-Testaufgenommenem, radioaktiv markiertem Kupfer in Coeruloplasmin über 48 h erfasst. Alternativ kann die Gabe von 500 mg D-Penicillamin mit Erhöhung der Kupferausscheidung im Urin auf mehr als 600 g/6 h auf einen Morbus Wilson hinweisen (sog. Penicillamin-Belastungstest).

  • Die Wilson-Syndrom:Penicillamin-BelastungstestPenicillamin-Belastungstest).:Wilson-SyndromGenanalyse ist im Gegensatz zur Hämochromatose wegen der Vielzahl an möglichen Mutationen kein Routinetest.

MERKE

Bei jeder akuten oder chronischen Hepatitis vor dem 30. Lebensjahr oder einer hämolytischen Anämie mit negativem Coombs-Test bei jugendlichen Patienten muss ein Morbus Wilson ausgeschlossen werden.

Therapie
Diese stützt sich auf eine kupferarme Diät sowie die Gabe kupferbindender Medikamente:
  • kupferarme Diät: Diese istDiät:Wilson-SyndromWilson-Syndrom:Therapie schwierig, da Kupfer ubiquitär Wilson-Syndrom:Diätvorkommt. Empfehlung: Leber, Niere, Hirn, Schokolade, Kakao, Nüsse, Pilze und Bohnen meiden.

  • D-Penicillamin: orale D-Penicillamin:Wilson-SyndromGabe als Wilson-Syndrom:D-Penicillaminkontinuierliche, lebenslange Therapie. D-Penicillamin bindet als Chelatbildner freies Kupfer im Serum, welches dann komplexiert über die Nieren ausgeschieden wird.Nebenwirkungen: In 20 % der Fälle kommt es zu einer Verschlechterung der neurologischen Symptomatik. Weitere NW sind Hörstörungen, Hautreaktionen, Fieber, ein nephrotisches Syndrom oder ein systemischer Lupus erythematodes.

MERKE

D-Penicillamin wirkt als Anti-Pyridoxin, es muss deshalb gleichzeitig Vitamin B6 substituiert werden.

  • andere kupferbindende Medikamente: Bei Wilson-Syndrom:kupferbindende MedikamenteUnverträglichkeit von D-Penicillamin (z. B. bei Albuminurie) kommt Triethylentetramin oder Zinkacetat infrage (vermindert die intestinale Kupferresorption).

Der Erfolg der Therapie wird durch Bestimmung der Kupferausscheidung im Urin und Kontrolle der Proteinurie erfasst. Bei fortgeschrittener Lebererkrankung muss evtl. eine Lebertransplantation angestrebt werden.
Prognose
Sowohl die neurologisch-psychiatrische Symptomatik als auch die Leberschädigung bilden sich unter der Therapie zurück. Fibrose und Zirrhose werden jedoch nicht beeinflusst. Die frühzeitige Diagnose und Therapie sind entscheidend. Bei Therapiebeginn im asymptomatischen Stadium kann die Lebenserwartung normal sein.

Amyloidosen

Wilson-Syndrom:von-bisAmyloidosen entstehen durch die Amyloidosen:von-bisextrazelluläre Ablagerung von Amyloid. Amyloide entstehen durch Fehlfaltung physiologischer Eiweiße, die sich mit Serumglykoproteinen verbinden und sich anschließend an Basalmembranen sowie an retikulären oder kollagenen Fasern in Organen als unlösliche und proteaseresistente Eiweiß-Kohlenhydrat-Fibrillen ablagern.
Durch die Ablagerung kann es zu Funktionseinschränkungen der Organe kommen. Amyloidosen treten zum einen als auf bestimmte Gewebe beschränkte Lokalphänomene oder aber systemisch auf.
Die weltweit häufigste Systemamyloidose ist die Amyloidose A, die Systemamyloidosewichtigsten lokalen Amyloid-A-AmyloidoseAmyloidosen sind die des – bei systemischen Amyloidosen verschonten – ZNS, vor allem die Alzheimer-Krankheit, bei der Alzheimer-Krankheit:Amyloidosees zur AblagerungAmyloidosen:Alzheimer-Krankheit eines aus dem physiologischen Amyloid--Precursor-Protein gebildetenAmyloid-<03B2>-Precursor-Protein:Alzheimer-Krankheit -Amyloids kommt. Auch andere <03B2>-Amyloid:Alzheimer-Krankheitneurodegenerative Erkrankungen wie die Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose und Morbus Huntington gehen mit der Ablagerung von Amyloid einher.
Bisher sind über 20 verschiedene Amyloide beschrieben, die jeweils aus unterschiedlichen Vorläuferproteinen hervorgehen. Manche Amyloidosen sind erblich bedingt (z. B. bestimmte Formen der Alzheimer-Erkrankung), andere sind die Folge verschiedener, meist entzündlicher Grunderkrankungen. Eine infektiöse Induktion ist nur für die Prion-Erkrankungen beschrieben, die ebenfalls durch die Ablagerung von Amyloid gekennzeichnet sind (13.1.2).
Ätiologie und Klassifikation
Es wurde versucht, die Amyloidosen in Amyloidosen:Ätiologieprimäre, familiär-hereditäreAmyloidosen:Pathogenese und sekundäre (d. h. mit Grunderkrankungen assoziierte) Formen einzuteilen. Da viele Amyloidosen jedoch bis heute ätiologisch ungeklärt sind, ist eine vertretbare Systematisierung nach der Ätiologie wenig sinnvoll. Die im Folgenden benutzte Einteilung richtet sich nach dem Lokalisationstyp und den beteiligten Amyloiden (Tab. 9.16). Per Konvention werden die Amyloidosen nach dem fehlgefalteten Vorläuferprotein abgekürzt.
Diagnostisches Vorgehen
Diagnose und Typisierung erfolgen:
  • bei Amyloidosen:Diagnosesystemischen Amyloidosen durch Amyloidosen:systemischetiefe Biopsie im Bereich Amyloidosen:lokalisierteder Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts (speziell des Rektums)

  • bei lokalisierten Amyloidosen durch Punktion des betroffenen Organs, z. B. Niere, Leber, Endokard, N. suralis, Gingiva oder Muskulatur

  • Die Hautfettgewebeuntersuchung ist auch Hautfettgewebeuntersuchung:Amyloidosenbei Amyloidosen:Hautfettgewebeuntersuchunglokalen Amyloidosen teilweise diagnostisch (Alternative z. B. zur Myokardbiopsie).

Lichtmikroskopisch können eine typische grüne Doppelbrechung nach Kongorot-Färbung, elektronenmikroskopisch ein fibrillärer Aufbau und -Faltblattstrukturen erkannt werden. Das pathologische Protein wird dann immunohistochemisch klassifiziert.
Therapie
Bei fast allen Amyloidosen kann durch die aggressive Behandlung der Grundkrankheit ein Stillstand erwartet werden. Spezifische Therapieansätze bestehen für:
  • Leichtkettenamyloidose: Versuch mit alkylierenden LeichtkettenamyloidoseSubstanzen (wie beim multiplen Myelom; 3.6.4), evtl. autologe Stammzelltransplantation

  • Amyloid A: Amyloid A:Blockade durch DimethylsulfoxidDimethylsulfoxid blockiert die Dimethylsulfoxid:Amyloid A, BlockadeAmyloidbildung in vitro und hat auch in Studien – z. B. bei Alzheimer-Patienten – klinische Effekte gezeigt. Beim familiären Mittelmeerfieber erfolgt die Therapie mit Colchicin.

Generalisierte Amyloidosen
Amyloid-L-Amyloidose (Leichtkettenamyloidose)
Diese in Deutschland häufigste Form der Leichtkettenamyloidosegeneralisierten Amyloidosen kommt vor allem bei monoklonaler Paraproteinämie (3.6.4) vor: Bei 10–20 % der Patienten mit multiplem Myelom, Morbus Myelom, multiples:Amyloid-L-Amyloidosemultiples Myelom:Amyloid-L-AmyloidoseWaldenström oder MGUS liegt eineWaldenström-Syndrom:Amyloid-L-Amyloidose begleitende, durch Immunglobulinfragmente ausgelöste Amyloidose vor.
Klinik und Pathogenese
Amyloid-L-AmyloidoseAmyloid L wird aus Teilen der leichten Ketten von Amyloid LImmunglobulinen gebildet. Es wird in Magen-Darm-Trakt, Herz, peripheren Nerven, Nieren, seltener auch in Leber, Gelenken und Haut abgelagert. Hierdurch tritt ein gemischtes Bild mit Abdominalbeschwerden, Herzinsuffizienz, peripherer Neuropathie, nephrotischem Syndrom, Hautblutungen, Karpaltunnelsyndrom und einer Karpaltunnel-Syndrom:Amyloid-L-Amyloidosecharakteristischen Zungenvergrößerung auf.
Amyloid-A-Amyloidose
Das beteiligte Amyloid entsteht aus einer Amyloid-A-AmyloidoseDegradation des bei entzündlichen Erkrankungen im Überschuss vorliegenden Akute-Phase-Proteins Serumamyloid A. Entsprechend wird diese Amyloidose vor allem bei chronisch-entzündlichen Systemerkrankungen gesehen, z. B.:
  • bei chronischen Entzündungen: chronisch-rheumatische Erkrankungen (z. B. rheumatische Arthritis, Morbus Bechterew, Kollagenosen), chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Colitis ulcerosa:Amyloid-A-AmyloidoseCrohn), chronischeCrohn-Krankheit:Amyloid-A-Amyloidose Infekte (Bronchiektasen, Osteomyelitis, Tbc, Lepra, Lues)

  • bei Tumorerkrankungen: Tumorerkrankungen:Amyloid-A-Amyloidoseinsbesondere Morbus Hodgkin

  • beim Hodgkin-Lymphom:Amyloid-A-Amyloidosefamiliären Mittelmeerfieber (12.8.4).Mittelmeerfieber, familiäres:Amyloid-A-Amyloidose

Klinik und Pathogenese
Befallen sind häufig die Nieren ( Proteinurie, später Proteinurie:Amyloid-A-AmyloidoseNiereninsuffizienz), Leber und Milz ( Niereninsuffizienz:Amyloid-A-AmyloidoseHepatosplenomegalie) und immer der Magen-Darm-Trakt ( Magenulzera, Malabsorption, beides jedoch selten). Selten treten Nebenniereninsuffizienz und Hypertonie auf.
Seltenere systemische Amyloidosen
  • Dialyseabhängige Amyloidose: Nach 5–Amyloidosen:dialyseabhängige10-jähriger Dialyseabhängige AmyloidoseDialyse entsteht aus 2-Mikroglobulin das Dialyseamyloid 2M, welches sich speziell in den Gelenken ablagert und dort zu einer destruktiven Arthropathie (einschließlich Spondylarthritis), subchondralen Knochenzysten ( Spontanfrakturen) und Karpaltunnelsyndrom führen kann.

  • Kardiale Amyloidosen, v. a. Amyloidosen:kardialedurch Amyloid TTR, das sich im kardiale AmyloidosenAlter am Herzen, aber auch systemisch ablagert und zu Herzinsuffizienz oder Arrhythmien führen kann

  • Amyloid-F-Amyloidose: generalisierte familiäre Amyloid-F-AmyloidoseAmyloidose mit Polyneuropathie, sehr selten.

Lokale Amyloidosen
In verschiedenen Körpergeweben können unterschiedliche Amyloide mit oft ungeklärter Bedeutung und Amyloidosen:lokalePathogenese nachgewiesen werden, z. B.
  • klinisch stumme Altersamyloide (jenseits des 70. Lebensjahrs): Ursprung Altersamyloidein Aorta, großen Gefäßen, Samenblasen, Hoden, Knorpelstrukturen

  • Morbus Alzheimer: AblagerungAmyloidosen:Alzheimer-Krankheit von A--Peptid, Alzheimer-Krankheit:Amyloidoseneinem aggregierten A-<03B2>-Peptid:Alzheimer-KrankheitrSpaltprodukt des physiologischen Amyloid--Precursor-Proteins

  • Amyloid-<03B2>-Precursor-Protein:Alzheimer-Krankheitendokrine Amyloidosen: bei Amyloidosen:endokrineEndokrinopathien endokrine Amyloidosenentstehende lokale Amyloidosen, die zur weiteren Organschädigung beitragen könnten, z. B. Amyloid Cal (aus Procalcitonin) bei medullärem Amyloid CalSchilddrüsenkarzinom, Amyloid IAPP (aus Inselzell-assoziiertem Polypeptid) bei Amyloid IAPPInselzelltumoren und Typ-2-Diabetes

  • Inselzelltumoren:Amyloid IAPPVorhofamyloid ANF Typ-2-Diabetes:Amyloid IAPPentsteht wohl aus dem Vorhofamyloid ANFnatriuretischen Peptid und ist bei 70 % aller über 70-Jährigen nachweisbar ( Herzrhythmusstörungen, selten).

Passende Fragen unter
(Anleitung s. vordere Buchdeckel-Innenseite)

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen