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B978-3-437-43690-1.10009-9

10.1016/B978-3-437-43690-1.10009-9

978-3-437-43690-1

Reaktionsmechanismen bei der Übertragung der Aminogruppen von Aminosäuren. Eine Freisetzung der Aminogruppe kann durch oxidative Desaminierung (a, hier der allgemeine Fall) oder nichtdehydrierende Desaminierung (b, am Beispiel Serin) erfolgen. Die Transaminierung (c) ist am Beispiel der Reaktion von Glutamat und Oxalacetat dargestellt. Bei der Transaminierung übernimmt Pyridoxalphosphat (d) das Aminosäuresubstrat vorübergehend in Form einer Schiff'schen Base. Durch Ladungsverschiebung verlagern sich die Doppelbindungen, was zu einer Destabilisierung der Bindungen am -C-Atom der Aminosäure führt. Durch Abzug eines Protons am -C-Atom und Eintritt eines H2O-Moleküls (nicht gezeigt) kommt es zur Hydrolyse der Zwischenverbindung, und eine -Ketosäure entsteht. Die Aminogruppe verbleibt bis zur Übernahme durch eine Akzeptor-Ketosäure im umgekehrten Reaktionsweg am Coenzym, das so lange als Pyridoxaminphosphat vorliegt.

Die wichtigsten Wege von Ammoniak im Organismus. Ammoniak wird im Harnstoffzyklus in der Leber entgiftet. Es stammt aus verschiedenen Prozessen in der Leber und in extrahepatischen Geweben.

Der Harnstoffzyklus. Er dient der Fixierung und Entgiftung überschüssigen Ammoniaks in Hepatozyten. Die beteiligten Enzyme sind: 1 Ornithin-Transcarbamoylase, 2 Argininosuccinat-Synthetase, 3 Argininosuccinat-Lyase, 4 Arginase.

Abbauwege der Aminosäuren und Verknüpfungen mit dem Kohlenhydrat- und Ketonkörperstoffwechsel. Auf der linken Seite des Schemas ist die Umsetzung glucogener Aminosäuren (hellgrün unterlegt) in Pyruvat und in Intermediate des Citratzyklus dargestellt. Ausgehend vom Oxalacetat können die Kohlenstoffskelette dieser Aminosäuren in die Gluconeogenese eingehen. Der rechte Teil des Schemas zeigt den Abbau ketogener Aminosäuren (orange unterlegt) zu Ketonkörpern, die zur Energiegewinnung verwendet werden können. Für einige Aminosäuren (hellblau unterlegt) gibt es sowohl glucogene als auch ketogene Anteile der Abbauwege.

Abbau von Aminosäuren der C3-, C4- und C5-Familie. Die Abbauwege führen zur Entstehung der drei -Ketosäuren Pyruvat, -Ketoglutarat und Oxalacetat, die den Citratzyklus speisen.

Abbau von Glycin. Glycin kann sowohl über Serin als Zwischenprodukt (unten) als auch durch das Glycin-Spaltsystem (rechts) abgebaut werden.

Abbau von Histidin. Beim letzten Schritt der Reaktionsfolge (Bildung von Glutamat) werden eine Monokohlenstoffeinheit und das Ammoniak von Tetrahydrofolat übernommen (Abb. 9.16).

Abbau von Prolin und Arginin.

Abbau von verzweigtkettigen Aminosäuren. Sie werden durch Transaminierung, dehydrierende Decarboxylierung und weitere Reaktionsschritte in die entsprechenden Intermediärprodukte umgewandelt. Ein Enzymdefekt an der nummerierten Position (1) blockiert die entsprechende Umsetzung und führt zur Ahornsirupkrankheit.

Abbau von Phenylalanin und Tyrosin. Nach Aufspaltung des aromatischen Rings im Homogentisat kommt es zur Bildung der Endprodukte Fumarat und Acetoacetat. Enzymdefekte an den nummerierten Positionen blockieren die entsprechenden Umsetzungen und sind mit folgenden Erbleiden assoziiert: Phenylketonurie (1), Albinismus (2), Tyrosinämie (3), Alkaptonurie (4).

Guthrie-Test zur Diagnose von Phenylketonurie. Hierzu wird ein Papierscheibchen mit Probandenblut getränkt und auf eine Agarplatte gelegt, die zuvor mit Bacillus subtilis bestrichen wurde. Da dieses Bakterium durch den Hemmstoff -Thienylalanin von Phenylalanin abhängig gemacht wurde und zum Wachstum diese Aminosäure benötigt, zeigt die Größe der Wachstumszone den Gehalt des Bluts an Phenylalanin an.

Bildung der Catecholamine aus Tyrosin. Tetrahydrobiopterin (BH4) und Ascorbinsäure (Vitamin C) dienen hierbei als Reduktionsäquivalente. Die Methylgruppe, die auf Noradrenalin übertragen wird, um Adrenalin zu bilden, stammt aus S-Adenosylmethionin (SAM, Abb. 9.17).

Bildung der Neurotransmitter und Gewebshormone GABA, Histamin und Serotonin durch Decarboxylierung von Aminosäuren.

Abbau von biogenenen Aminen durch Monoamin-Oxidasen (MAO) am Beispiel von Adrenalin. Die initiale Inaktivierung erfolgt in diesem Fall durch Methylierung mit S-Adenosylmethionin (SAM) als Methylgruppendonor durch die Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT).

Aufbau von Tetrahydrofolat aus Pteridin, p-Aminobenzoesäure und Glutamat. Durch Reduktion mithilfe zweier NADPH werden vier Wasserstoffatome in das Folatmolekül eingebaut, und es entsteht TH4. Die Stickstoffatome mit den Nummern 5 und 10 sind die entscheidenden Positionen für die Übertragung von C1-Gruppen (Abb. 9.16).

Einbau von C1-Gruppen in Tetrahydrofolat (TH4) und ihre Verwendung für Biosynthesereaktionen. Die Monokohlenstoffeinheiten können entweder aus den Aminosäuren Serin, Glycin oder Histidin oder direkt aus Formiat stammen. Sie bilden Bindungen mit dem N5- oder dem N10-Atom im TH4 oder mit beiden aus.

S-Adenosylmethionin (SAM) im Zentrum des Methylierungszyklus. SAM ist Überträger von Methylgruppen bei Biosynthesen. Es erhält die C1-Körper von N5-Methyl-TH4 bei der Regeneration von Methionin aus Homocystein. Homocystein kann auch zu Cystein und -Ketoglutarat ( Succinyl-CoA) umgesetzt werden, nachdem es zuvor mit Serin zu Cystathion kondensiert wurde.

Bildung des gasförmigen Stickstoffmonoxids (NO). Verschiedene gewebsspezifisch exprimierte NO-Synthasen (NOS I, II und III) setzen NO aus Arginin unter Bildung von Citrullin frei.

Vereinfachte Darstellung der Synthese der Schilddrüsenhormone. Einzelne Tyrosinreste des Thyreoglobulins werden jodiert. Es folgt die intramolekulare Übertragung der aromatischen Reste von Monoiodtyrosin (MIT) bzw. Diiodtyrosin (DIT) auf DIT, dabei entstehen T3 und T4. Bei Übertragung von DIT auf MIT entsteht reverses T3 (rT3), das biologisch inaktiv ist.

Aufbau und Redoxzustände von Glutathion. Das Tripeptid Glutathion kommt in oxidierter (GSSG) und in reduzierter Form (GSH) vor, die miteinander im Gleichgewicht stehen. GSH dient als Puffer für SH-Gruppen in der Zelle und wird zu GSSG oxidiert, wenn es mit schädlichen Peroxiden reagiert. Diese werden hierdurch zu H2O reduziert und entgiftet. GSH wird unter Verbrauch von NADPH durch Reduktion aus GSSG regeneriert.

Zusammenfassende Darstellung der Synthese von Aminosäuren aus Komponenten des Intermediärstoffwechsels. Die nichtessenziellen Aminosäuren (rechts) können von menschlichen Zellen aus Vorstufen aufgebaut werden, zur Synthese der essenziellen Aminosäuren (links) sind nur Mikroorganismen und Pflanzen befähigt.

Biosynthese von Alanin und Aspartat.

Biosynthese von Glutamin und Asparagin.

Biosynthese von Prolin und Arginin.

Biosynthese von Serin, Glycin und Cystein.

Genetisch bedingte Defekte des Aminosäurestoffwechsels

Tab. 9.1
Krankheit defekte Enzyme gestörter Prozess
Ahornsirupkrankheit Verzweigtketten--Ketosäure-Dehydrogenase Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren
Albinismus Tyrosin-3-Monooxygenase Biosynthese von Melanin
Alkaptonurie Homogentisat-Oxygenase Abbau von Phenylalanin und Tyrosin
Argininbernsteinsäurekrankheit Argininosuccinat-Lyase Harnstoffzyklus
Citrullinämie Argininosuccinat-Synthetase Harnstoffzyklus
Histidinämie Histidin-Ammoniak-Lyase Abbau von Histidin
Hyperammonämie II Ornithin-Transcarbamylase Harnstoffzyklus
kongenitale Ammoniakintoxikation Carbamylphosphat-Synthetase Harnstoffzyklus
Tyrosinämie Tyrosin-Aminotransferase Abbau von Tyrosin
Phenylketonurie Phenylalanin-Hydroxylase Abbau von Phenylalanin

Biogene Amine

Tab. 9.2
Aminosäure biogenes Amin bzw. Derivat Funktion, Vorkommen
Aspartat -Alanin Baustein von Coenzym A
Cystein Cysteamin Baustein von Coenzym A
Glutamat -Aminobuttersäure (GABA) Neurotransmitter
Histidin Histamin Gewebshormon
Lysin Cadaverin bakterielles Abbauprodukt
Serin Ethanolamin Baustein von Membranphospholipiden
Threonin Propanolamin Baustein von Cobalamin
Tryptophan Tryptamin
Serotonin
Melatonin
Hormone bzw. Gewebshormone
Tyrosin Tyramin
Dopamin
Adrenalin
Noradrenalin
Hormone bzw. Gewebshormone

Aminosäurestoffwechsel

K.H. Friedrich

  • 9.1

    Aminosäureabbau 264

  • 9.1.1

    Aminogruppenstoffwechsel264

  • 9.1.2

    Harnstoffzyklus266

  • 9.1.3

    Abbau des Kohlenstoffgerüsts269

  • 9.2

    Aminosäuren als Ausgangspunkt von Biosynthesen 274

  • 9.2.1

    Biogene Amine274

  • 9.2.2

    Stoffwechsel der Monokohlenstoffeinheiten276

  • 9.2.3

    Stickstoffmonoxid (NO)278

  • 9.2.4

    Schilddrüsenhormone280

  • 9.2.5

    Glutathion280

  • 9.3

    Aminosäurebiosynthese 281

  • 9.3.1

    Herkunft des Stickstoffs der Aminosäuren281

  • 9.3.2

    Generelle Mechanismen der Aminosäurebiosynthese281

  • 9.3.3

    Körpereigene Biosynthese282

Praxisfall

Frau Lehmann ist 75 und hat immer gern und gut gegessen, das sieht man ihr auch an. In den letzten Jahren gab es immer wieder Phasen, in denen sie eigenartig lethargisch war und zunehmende Anzeichen von Desorientierung zeigte. Beim letzten Mal nahm die Verwirrtheit extreme Formen an, am Ende fiel Frau Lehmann in eine tiefe Bewusstlosigkeit.

Im Krankenhaus denkt man wegen der unspezifischen Symptomatik zunächst an eine Unterzuckerung, diagnostiziert zudem aber auch eine erheblich vergrößerte Leber. Blutuntersuchungen ergeben verringerte Albumin- und erhöhte Bilirubinwerte sowie eine Beeinträchtigung der Blutgerinnung (Quick-Wert erniedrigt, verlängerte Prothrombinzeit). All dies sind Indizien für eine massive Funktionsstörung der Leber. Insbesondere stellt man eine Hyperammonämie (Ammoniakkonzentration über 50 M) fest und kommt zur Diagnose Leberkoma und hepatische Enzephalopathie.

Die hepatische Enzephalopathie lässt sich nicht auf einen einzigen biochemischen Mechanismus zurückführen. Hyperammoniämie, die sich als Folge der beeinträchtigten Leberfunktion einstellt, spielt aber offenbar eine wichtige Rolle. Das Ammoniak fällt dabei sowohl an, weil die Aminogruppen aus dem Aminosäureabbau in der Leber unvollständig in Harnstoff umgesetzt werden, als auch, weil die Entgiftung von NH3 aus dem Stoffwechsel von Darmbakterien durch die Leberinsuffizienz unzureichend ist.

Die Behandlung zielt darauf ab, die akute NH3-Belastung durch die Darmflora zu unterdrücken. Daher erhält die Patientin zunächst Antibiotika, des Weiteren zur Dauertherapie das synthetische Disaccharid Lactulose (1,4-Galaktosidofructose). Es wird von Darmbakterien zu Lactat, Acetat und CO2 umgesetzt, wodurch es zu einer Ansäuerung im Darmlumen kommt. Bei erniedrigtem pH-Wert wird mehr NH3 zu NH4+-Ionen (Ammoniumionen) protoniert. Ammoniumionen werden ausgeschieden, als Konsequenz wird zusätzlich noch die Diffusion von NH3 aus dem Extrazellularraum in den Darm gefördert. Durch diese Maßnahmen kann die akute hepatische Enzephalopathie zurückgebildet werden. Traurig für die alte Dame ist jedoch, dass sie zukünftig eine extrem stickstoffarme Diät einhalten und z.B. auf den geliebten Sonntagsbraten verzichten muss.

Zur Orientierung

Aminosäuren werden bei Bedarf bzw. bei entsprechender Stoffwechsellage zur Energiegewinnung oder Proteinbiosynthese genutzt. Sie dienen als Vorstufen für die Bildung von wichtigen Aminosäurederivaten wie Hormonen oder Neurotransmittern.

Die Leber nimmt die im Darm resorbierten Aminosäuren aus dem Portalblut auf und verteilt einen Teil davon über den Systemkreislauf an die einzelnen Organe. Die Zellen der peripheren Gewebe nehmen sie mithilfe von spezifischen und (z.B. durch Hormone) regulierten membranständigen Transportsystemen auf. Ein Großteil der Aminosäuren wird – meist in der Leber – abgebaut. Dabei werden die Aminogruppen abgespalten und so die vielseitig nutzbaren -Ketosäuren erzeugt. Diese spielen neben dem Aminosäurestoffwechsel beim Umsatz von Kohlenhydraten und Lipiden eine wichtige Rolle. Daneben entsteht beim Abbau der Aminosäuren toxisches Ammoniak, das über den Harnstoffzyklus entgiftet wird.

Aminosäuren sind Ausgangsstoffe für die Biosynthese einer Vielzahl von stickstoffhaltigen Verbindungen, die u.a. als Bausteine von Coenzymen und Membrankomponenten, als Botenstoffe zur Signalübertragung im Nervensystem und als Hormone dienen. Auch das Porphyrin-Ringsystem des sauerstoffbindenden Häm wird aus Aminosäurebausteinen aufgebaut. Manche Aminosäuren sind zudem in Zeiten erhöhten Bedarfs an schnell verwertbaren Kohlenhydraten wichtige Substrate der Gluconeogenese.

Wirbeltiere können nicht alle Aminosäuren selbst synthetisieren. Der Mensch muss neun der 20 proteinogenen Aminosäuren mit der Nahrung aufnehmen. Die mikrobiellen Mechanismen zum Aufbau dieser essenziellen Aminosäuren sind z.T. äußerst komplex. Für die Bildung der nichtessenziellen Aminosäuren ist der Mensch auf Ammoniumionen angewiesen, die ursprünglich aus der Fixierung von Luftstickstoff durch Mikroorganismen stammen. Die Synthesewege in der Leber sind relativ einfach und beinhalten nie mehr als drei Reaktionen.

Aminosäureabbau

Der grundlegende Aufbau der einzelnen Aminosäuren wurde bereits in Kap. 2.1 dargestellt. Für das Verständnis des Aminosäurekatabolismus ist es nützlich, die Reaktionen der Aminogruppen und der Kohlenstoffgerüste zunächst getrennt zu betrachten.

Aminogruppenstoffwechsel

Die Aminogruppe ist das hervorstechende Charakteristikum der Aminosäuren. Ihr Stoffwechsel ist von außerordentlicher Bedeutung für die Synthese neuer Aminosäuren und stickstoffhaltiger Biomoleküle sowie für die Entsorgung überflüssigen Stickstoffs.
Reaktionsmechanismen
Beim Ab- und Umbau von Aminosäuren wird die Aminogruppe abgespalten oder übertragen. Daran sind drei typische enzymatische Reaktionen beteiligt (Abb. 9.1).
  • Oxidative Desaminierung: Durch diese Reaktion kann die Aminogruppe als NH3 (Ammoniak) bzw. NH4+ (Ammoniumion) aus dem Molekül freigesetzt werden. Dabei entsteht ein Reduktionsäquivalent (NADH + H+). Die Aminogruppe wird durch eine Ketogruppe ersetzt, und das Produkt ist eine -Ketosäure. Diese Reaktion wird durch Dehydrogenasen katalysiert: Aminosäure + NAD+ + H2O -Ketosäure + NH4+ + NADH + H+

  • Nichtdehydrierende Desaminierung: Die Aminogruppe konvertiert direkt zu NH4+. Diese Reaktion ist nichtdehydrierend, weil kein Reduktionsäquivalent durch Wasserstoffübertragung gebildet wird. Sie findet nur bei Serin und Threonin statt. Dehydratasen (Serin- bzw. Threonin-Dehydratase) katalysieren dabei eine ,-Eliminierungsreaktion. Ebenso wie bei der oxidativen Desaminierung entsteht eine -Ketosäure: Aminosäure -Ketosäure + NH4+

  • Transaminierung: Die Aminogruppe wird ohne Freisetzung von Ammoniak auf eine -Ketosäure übertragen. Wichtigster Akzeptor für Aminogruppen ist -Ketoglutarat. Diese Gruppenübertragung wird von spezifischen Transaminasen katalysiert: Aminosäure I + -Ketosäure II -Ketosäure I + Aminosäure II

Viele Enzyme, die an der Umsetzung von Aminosäuren beteiligt sind (u.a. Transaminasen und Dehydratasen, aber auch Aminosäure-Decarboxylasen, unten), benutzen ein vielseitiges Coenzym: Pyridoxalphosphat, ein Vitamin-B6-Derivat (Kap. 4.3.4), das vorübergehend in Form einer Schiff'schen Base (CN-Doppelbindung) auf das Aminosäuresubstrat übertragen wird. Dabei wirkt es mit seinem aromatischen Pyridinring als Elektronenfalle und kann Bindungen im gebundenen Substrat destabilisieren. Diese Bindungen können dadurch vom Enzym leichter gelöst werden, bevor es neue Bindungen knüpft und das Pyridoxalphosphat anschließend wieder übernimmt.

MERKE

Viele Enzyme, die Reaktionen an der NH2-Gruppe der Aminosäuren katalysieren, benutzen Pyridoxalphosphat als Coenzym.

Glutamat als Drehscheibe im Aminosäureabbau
Der Aminosäureabbau spielt sich hauptsächlich in der Leber ab. In einem ersten Schritt wird die -Aminogruppe aus dem Molekül entfernt, wobei eine -Ketosäure entsteht. Die Aminogruppen aus den verschiedenen Aminosäuren werden dabei auf sehr ökonomische Art weiterverarbeitet: Spezifische Transaminasen übertragen sie auf den gemeinsamen Akzeptor -Ketoglutarat, das die Aminogruppen sammelt und dabei zu Glutamat umgewandelt wird.

Klinik

Vertreter der Transaminasen sind typische Leberenzyme. Ihr Auftreten im Serum ist von diagnostischem Wert, weil es das Zugrundegehen von Leberzellen anzeigt. So kann die Serumaktivität der Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), die auch als Alanin-Aminotransferase (ALT) bezeichnet wird, im Zuge einer akuten Hepatitis bis zu hundertfach erhöht sein. Die Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), auch Aspartat-Aminotransferase (AST) genannt, ist bei alkoholischen Leberschäden meist stärker erhöht als die GPT. Erhöhte GOT-Spiegel können aber auch auf Muskelschäden oder Hämolyse hindeuten, denn GOT kommt anders als GPT in relevanten Konzentrationen auch in Myozyten und Erythrozyten vor. Aus dem Aktivitätsverlauf der Enzyme lassen sich häufig wichtige Rückschlüsse auf den Beginn einer akuten Erkrankung und den Verlauf ableiten.

Glutamat spielt eine Schlüsselrolle beim Abbau der Aminosäuren, die auf den Eigenschaften eines spezifischen Enzyms, der Glutamat-Dehydrogenase, beruht. Die Glutamat-Dehydrogenase katalysiert die Freisetzung von Ammoniak aus Glutamat durch oxidative Desaminierung (Abb. 9.1a) und ist eine Kontrollinstanz für den generellen Abbau von Aminosäuren. Sie besitzt eine besonders hohe Aktivität und liefert deshalb ständig -Ketoglutarat als Substrat für die Aminogruppenübertragung anderer Aminosäuren nach. Zudem wird sie durch Effektoren beeinflusst, die Auskunft über den energetischen Zustand der Zelle geben: ATP und GTP wirken inhibitorisch, ADP und GDP hingegen aktivierend auf die Glutamat-Dehydrogenase. Konsequenterweise wird die Oxidation von Aminosäuren angekurbelt, wenn der zelluläre Energiegehalt niedrig ist.
Toxizität von Ammoniak
Der Aminostickstoff eignet sich im Gegensatz zu Kohlenstoff nicht zur Energiegewinnung durch Oxidation. Beim Abbau von Aminosäuren fällt er in Form von Ammoniak an. Nur ein Teil davon wird für die Biosynthese von stickstoffhaltigen Verbindungen eingesetzt. Der Überschuss muss entsorgt werden, denn NH3 ist eine toxische Verbindung. Das Wissen darum ist im Wesentlichen empirisch begründet, denn die molekularen Grundlagen der zumeist neurotoxischen Wirkung von Ammoniak sind noch nicht umfassend verstanden. Klar ist, dass ein erhöhter Spiegel von Ammoniak im Blut über den Normalwert von 30–40 M (Hyperammonämie) das Gleichgewicht der Glutamat-Dehydrogenase-Reaktion zugunsten einer verstärkten Bildung von Glutamat aus -Ketoglutarat verschiebt. Hohe Konzentrationen von Glutamat wiederum fördern die Synthese von Glutamin durch die Glutamin-Synthetase, wobei ein weiteres Ammoniumion einbezogen wird. Bei Hyperammonämie finden sich hohe Glutaminspiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit, und es wird vermutet, dass diese über eine Störung der Osmoregulation und des Neurotransmitterstoffwechsels unmittelbar zu Ausfallerscheinungen und Hirnschäden führen.

Harnstoffzyklus

Die Wege des Ammoniaks im Organismus
Außer beim Abbau von Aminosäuren in der Leber entsteht Ammoniak auch bei weiteren hepatischen und extrahepatischen Prozessen (Abb. 9.2). In der Leber ist NH3 Nebenprodukt beim Abbau anderer stickstoffhaltiger Verbindungen, insbesondere von Nucleotidbasen. Bei Transaminierungen in extrahepatischen Geweben wird Glutamin gebildet, das Aminogruppen zur Leber transportiert. Aus Glutamin wird Ammoniak dort durch die Glutaminasereaktion freigesetzt. Das hierdurch entstehende Glutamat wird von der Glutamat-Dehydrogenase weiter umgesetzt, wodurch -Ketoglutarat und ein weiteres Ammoniakmolekül geliefert werden. Im Muskel werden bei lang anhaltender Belastung oder Fasten Proteine abgebaut und die Aminogruppen bevorzugt auf Pyruvat übertragen. Das entstehende Alanin erreicht die Leber und gibt dort das Ammoniak wieder ab, um dabei wieder zu Pyruvat umgesetzt zu werden. Aus Pyruvat baut die Leber für die Nutzung durch den Muskel in der Gluconeogenese wieder Glucose auf, wodurch sich der Glucose-Alanin-Zyklus (Kap. 5.2.6) schließt. Von beträchtlicher Bedeutung ist auch die Freisetzung von Ammoniak durch den bakteriellen Stoffwechsel (und auch durch Abbau von Nahrungsproteinen) im Darm mit anschließender Diffusion von NH3 durch die Zellmembranen des Darmepithels in das Pfortaderblut.
Entgiftung des Ammoniaks in der Leber
Überschüssiges Ammoniak wird in einem zyklischen Reaktionsablauf unter Energieverbrauch zu ungiftigem Harnstoff umgebaut, der danach über die Niere ausgeschieden wird. Der Harnstoffzyklus (nach seinen Entdeckern auch Krebs-Henseleit-Zyklus genannt) läuft nur in der Leber ab und kann bei proteinreicher Nahrung bis zu 90 g Harnstoff (1,5 Mol) pro Tag produzieren. Damit gehört die Harnstoffsynthese zu den größten Biosyntheseleistungen des Organismus. Aus jeweils 1 Molekül Ammoniak (reagiert mit H2O zu NH4+) und CO2 (reagiert mit H2O zu HCO3 [Hydrogencarbonation]) sowie dem -Aminostickstoff von Aspartat wird 1 Molekül Harnstoff erzeugt.
Es handelt sich um einen aufwändigen Vorgang, denn für einen Umlauf müssen vier energiereiche Phosphatbindungen investiert werden. Auch dies zeigt, wie wichtig die Fixierung überschüssiger Ammoniumionen in Form eines unschädlichen Produkts für den Organismus ist.
Zu einem geringeren Teil kann Ammoniak auch über die Niere ausgeschieden werden. Hierbei wird durch die Glutaminase in Tubuluszellen NH3 aus Glutamin freigesetzt, das in das Lumen diffundieren kann und als NH4+ im Harn verbleibt.

MERKE

Im Aminosäurestoffwechsel fällt überschüssiges Ammoniak an. Wegen seiner neurotoxischen Eigenschaften muss NH3 effizient entsorgt werden. Im Harnstoffzyklus wird Ammoniak im ungiftigen Harnstoff fixiert. 1 Harnstoffmolekül wird dabei aus je 1 Molekül Ammoniak und Hydrogencarbonat sowie dem -Aminostickstoff von Aspartat gebildet.

Kompartimentierung des Harnstoffzyklus
Die Reaktionsfolge des Harnstoffzyklus verteilt sich auf zwei verschiedene zelluläre Kompartimente: das Mitochondrium und das Zytosol des Hepatozyten (Abb. 9.3). In der Mitochondrienmatrix geschieht der Einbau des NH4+-Ions in den Ammoniakakzeptor Ornithin unter Bildung von Citrullin. Die Bildung von Harnstoff und die Regeneration des Trägermoleküls Ornithin spielen sich hingegen im Zytoplasma ab.
Bevor Ammoniak in den Zyklus eingehen kann, muss zunächst aus je einem Ammonium- und einem Hydrogencarbonation (letztlich ebenfalls ein Stoffwechselendprodukt) Carbamoylphosphat gebildet werden. Die Reaktion wird von der mitochondrialen Carbamoylphosphat-Synthetase I (CPS I) katalysiert, die hierzu N-Acetylglutamat als allosterischen Aktivator benötigt.

Schon gewusst

Es gibt auch eine zytosolische CPS II, die an der Pyrimidinbiosynthese beteiligt ist. Sie benutzt aber nicht Ammoniak, sondern Glutamin als Aminogruppendonor.

Bei der Reaktion der CPS I werden gleich 2 Moleküle ATP verbraucht, dadurch ist die Reaktion praktisch irreversibel und treibt den Harnstoffzyklus ohne Umkehrmöglichkeit in die gewünschte Richtung. Die Ornithin-Transcarbamoylase nutzt den Carbamoylrest zur Synthese von Citrullin.

Citrullin tritt in das Zytoplasma über und geht dort eine Folge von Reaktionen ein, die dazu führen, dass eine zweite Aminogruppe (aus Aspartat) auf den Carbamoylrest übertragen wird. Gleich bei der ersten zytoplasmatischen Reaktion (Bildung von Argininosuccinat aus Citrullin und Aspartat) werden noch einmal zwei energiereiche Phosphatbindungen verbraucht, da ATP zu AMP abgebaut wird. Argininosuccinat wird in Aspartat und Fumarat zerlegt (aus Letzterem kann durch die Reaktionsfolge des Citratzyklus wieder Aspartat entstehen, Kap. 5.2.5). Bei der Umsetzung von Arginin zu Ornithin wird schließlich definitiv der Harnstoff gebildet. Ornithin wird regeneriert und in das Mitochondrium zurückgeschleust, wodurch sich der Kreislauf schließt.

Der Transport von Citrullin aus dem Mitochondrium in das Cytoplasma und von Ornithin in die umgekehrte Richtung wird durch ein Carrierprotein bewerkstelligt, das als Ornithin-Citrullin-Antiporter arbeitet.

Schon gewusst

In sehr geringem Umfang findet die Harnstoffsynthese auch außerhalb der Leber statt (z.B. in der Niere), wobei eine Isoform der Arginase (Arginase II) den Schritt der Abspaltung des Harnstoffs aus Arginin vollzieht. So scheint diese Reaktion bei Proteinmangelzuständen für die Aufrechterhaltung des Harnstoffgradienten von Bedeutung zu sein.

Verknüpfung von Harnstoff- und Citratzyklus
Der Harnstoffzyklus läuft in den stoffwechselaktiven Leberzellen nicht isoliert ab, sondern ist mit dem Citratzyklus verknüpft. Bei der Bildung von Arginin aus Argininosuccinat wird Fumarat freigesetzt (Abb. 9.3). Dieses kann im Zytosol zu Malat und nach Transfer in das Mitochondrium über die Reaktionsfolge des Citratzyklus zu Oxalacetat umgesetzt werden. Oxalacetat ist wiederum Substrat einer Transaminierungsreaktion, die schließlich Aspartat regeneriert und wieder in den Harnstoffzyklus einspeist. Interessant an dieser Verknüpfung ist, dass bei der Reaktion von Malat zu Oxalacetat ein Molekül NADH gebildet wird. Es kann über die Atmungskette durchschnittlich 2,5 ATP-Moleküle liefern. Somit fällt die Energiebilanz für den Organismus günstiger aus, da die Zelle nicht 4, sondern nur 1,5 Moleküle ATP pro Molekül gebildeten Harnstoff verbraucht.

Klinik

Hyperammonämie Wenn die Entsorgung überschüssiger Ammoniumionen nicht effizient genug erfolgt, kommt es zur Hyperammonämie. Es treten massive Folgeerscheinungen auf, insbesondere geistige und körperliche Entwicklungsstörungen. Außer bei Menschen mit erworbenen Leberschäden beobachtet man sie auch bei Patienten mit genetischen Defekten an Enzymen des Harnstoffzyklus. Alle Enzyme, die an der Harnstoffbiosynthese beteiligt sind, können durch Mutationen in ihrer Aktivität herabgesetzt sein (Tab. 9.1). In homozygoter Form kommen alle diese Defekte mit einer Häufigkeit von immerhin etwa 1: 25.000 vor. Die klinischen Symptome neonataler Hyperammonämie, wie Lethargie, Appetitmangel, Krämpfe oder Koma, sind eher unspezifisch. Defekte im Harnstoffzyklus müssen frühzeitig diagnostiziert werden, um insbesondere geistige Entwicklungsstörungen abzuwenden. Neben pH-Wert und Ammoniakgehalt des Bluts ist die Citrullinkonzentration ein wichtiger Parameter. Sie erlaubt Rückschlüsse auf die Art des Enzymdefekts. Ein Ausfall der Argininosuccinat-Synthetase führt beispielsweise zu einer ausgeprägten Citrullinämie, weil Citrullin nicht zu Argininosuccinat umgewandelt werden kann. Endgültige Klarheit bringt die molekulargenetische Untersuchung der Gene, die für die entsprechenden Enzyme kodieren. Bei frühzeitiger Diagnose kann den Symptomen mit proteinarmer Diät entgegengewirkt werden. Teilweise kann auch durch Gabe von Benzoat oder Phenylbutyrat die Ausscheidung von Glycin und Glutamin als Hippurat bzw. Phenylacetyl-Glutamin induziert werden, um so die Stickstoffausscheidung zu erhöhen. Eine Heilung der genetisch bedingten Hyperammonämien kann heute nur durch eine Lebertransplantation erreicht werden.

Abbau des Kohlenstoffgerüsts

Nachdem die Aminogruppen abgespalten sind, werden die Kohlenstoffgerüste der Aminosäuren zu Verbindungen konvertiert, die im Stoffwechsel weiter verwendet werden. Die Intermediate können entweder leicht in Glucose umgewandelt oder direkt für die Energiegewinnung oxidiert werden.
Glucogene und ketogene Aminosäuren
Nach der Entfernung der Aminogruppe aus den einzelnen Aminosäuren bleiben die Kohlenstoffgerüste zurück, die nun in Form von -Ketosäuren vorliegen. Aus der Vielfalt von 20 verschiedenen Kohlenstoffskeletten entstehen im Organismus nur acht unterschiedliche Produkte, die allesamt Intermediate des Kohlenhydrat- oder Fettsäurestoffwechsels sind. Nach ihrem Abbauprodukten werden Aminosäuren in ketogene und glucogene Aminosäuren unterteilt (Abb. 9.4):
  • Ketogene Aminosäuren: Sie werden zu den Intermediaten Acetyl-CoA, Acetoacetyl-CoA und Acetoacetat abgebaut, die Komponenten des Ketonkörperstoffwechsels sind. In manchen Körpergeweben wie dem Herzmuskel dienen diese Ketonkörper als Brennstoff. Zunächst werden sie zu Acetyl-CoA umgesetzt, um so in den Citratzyklus einzufließen und letztlich zu CO2 oxidiert zu werden. Sie können damit nicht zur Nettosynthese von Glucose beitragen.

  • Glucogene Aminosäuren: Ihre Abbauprodukte sind Pyruvat, -Ketoglutarat, Succinyl-CoA, Fumarat oder Oxalacetat. Alle diese Verbindungen sind Konstituenten des Citratzyklus und können über Phosphoenolpyruvat in die Gluconeogenese eingeleitet werden.

MERKE

Rein ketogene Aminosäuren (Leucin, Lysin) können nur durch den Abbau zu Ketonkörpern zur Energiegewinnung genutzt werden. Weitere vier Aminosäuren (Tryptophan, Phenylalanin, Tyrosin, Isoleucin) sind sowohl ketogen als auch glucogen. Aus diesen und allen rein glucogenen Aminosäuren können durch Einschleusung in den Citratzyklus und die Gluconeogenese Kohlenhydrate entstehen.

Abbauwege des Kohlenstoffgerüsts
Beim Abbau der 20 verschiedenen Kohlenstoffskelette zu den acht weiter verwerteten Intermediaten gibt es bei jeder Aminosäure Besonderheiten. Es lassen sich dennoch einige Gruppen definieren (z.B. C3-, C4-, C5-Familie), die Abläufe mit charakteristischen Gemeinsamkeiten zeigen. Oft kann der Stoffwechsel einzelne Aminosäuren über mehrere Routen verarbeiten. Hier sollen nur die wichtigsten bzw. die mit der größten quantitativen Bedeutung behandelt werden. Der Abbau von Aminosäuren dient v.a. der Beseitigung relativer Überschüsse oder der Energiegewinnung. Häufig werden dabei anderweitig benötigte Moleküle gebildet, etwa beim Abbau von Phenylalanin zu Tyrosin oder von Methionin zu Cystein. Der Methioninabbau liefert Methylgruppen, die z.B. für die Biosynthese von Purin- und Pyrimidinbasen wichtig sind.
Grundsätzlich kann der Abbau der Kohlenstoffskelette zwei Wegen folgen: Entweder wird zunächst die Aminogruppe durch Transaminierung oder oxidative Desaminierung abgegeben (der dominierende Weg), oder es erfolgt zuerst eine Decarboxylierung unter Bildung von Aminen. Einige dieser Amine haben wichtige biologische Funktionen. Es gibt eine Reihe von genetischen Defekten, die Abbauwege spezieller Aminosäuren betreffen. Daraus resultieren charakteristische Krankheitsbilder (Tab. 9.1).
Die C3-Familie
Eine Gruppe von Aminosäuren weist als Gemeinsamkeit auf, dass sie im Zuge ihres Abbaus alle zu dem C3-Körper Pyruvat umgewandelt werden (Abb. 9.5). Die einfachste Reaktion, die zu Pyruvat führt, ist der Abbau von Alanin durch Transaminierung mit Übertragung der NH2-Gruppe auf -Ketoglutarat. Auch Serin kann unmittelbar zu Pyruvat umgesetzt werden, und zwar über direkte Abspaltung von NH4+ und H2O durch die Serin-Dehydratase. Komplizierter liegt der Fall beim Cystein: Drei verschiedene Enzyme können es in Pyruvat überführen, wobei der Schwefel in Form von H2S oder Sulfat freigesetzt wird.
Für Glycin gibt es zwei Abbaureaktionen. Hier betrachten wir zunächst den Weg, bei dem Glycin in einer reversiblen Reaktion zu Serin umgesetzt und dann zu Pyruvat abgebaut wird. Dabei wird eine Methylengruppe eingebaut, die aus Methylen-Tetrahydrofolat (N5,N10-Methylen-TH4) stammt, dem allgemeinen Donor von C1-Gruppen (Abb. 9.6). Interessanterweise wird Glycin aber auch selbst als Donor für C1-Körper und Bildung von N5,N10-Methylen-TH4 genutzt. Dieses Glycin-Spaltsystem spielt eine wichtige Rolle beim Stoffwechsel der Monokohlenstoffeinheiten, auf den noch detaillierter eingegangen wird (Kap. 9.2.2, Abb. 9.17). Threonin kann zu Glycin und Acetyl-CoA zerlegt werden, aus Glycin wird dann in der beschriebenen Weise Serin und schließlich Pyruvat.
Die C4-Familie
Die C4-Aminosäuren Aspartat und Asparagin werden zu Oxalacetat (-Ketosäure mit 4 C-Atomen) abgebaut (Abb. 9.5). Aspartat wird durch Transaminierung direkt zu Oxalacetat umgewandelt. Wie beim Alaninabbau ist -Ketoglutarat der NH2-Akzeptor, aus dem wiederum Glutamat entsteht. Asparagin geht durch hydrolytische NH4+-Abspaltung der Amidgruppe in Aspartat über. Das verantwortliche Enzym hierfür ist die Asparaginase.
Die C5-Familie
Beim Abbau der Aminosäuren mit 5 C-Atomen spielt das Glutamat eine entscheidende Rolle, denn die C5-Aminosäuren Glutamin, Prolin, Arginin und Histidin werden zunächst in meist mehrstufigen Reaktionsabläufen zu Glutamat umgesetzt (Abb. 9.5). Durch die Glutamat-Dehydrogenase entsteht aus Glutamat -Ketoglutarat, ein Intermediat des Citratzyklus. Glutamin wird direkt zu Glutamat konvertiert. Das geschieht analog zur Hydrolyse des Asparagins durch direkte Abspaltung von NH4+ durch das Enzym Glutaminase. Beim Abbau von Histidin muss der Ring der Seitengruppe durch Oxidation aufgespaltet werden, um zum -Ketoglutarat zu gelangen. Aus der Zwischenstufe Formiminoglutamat entsteht Glutamat unter Abgabe von Ammoniak und einem C1-Bruchstück (Abb. 9.7), die beide von Tetrahydrofolat übernommen werden.
Auch beim Prolin ist eine Ringöffnung durch Oxidation und Hydrolyse nötig. Sie produziert -Glutaminsäure-Semialdehyd, aus dem wiederum Glutamat hervorgeht (Abb. 9.8). -Glutaminsäure-Semialdehyd ist auch Zwischenprodukt des Abbaus von Arginin. Hier entsteht es aus Ornithin, das durch die Arginase zunächst aus Arginin gebildet wurde. Diese Reaktion ist auch Bestandteil des Harnstoffzyklus (Abb. 9.3).
Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren
Valin, Leucin und Isoleucin werden nicht in der Leber, sondern vorwiegend in den peripheren Organen abgebaut, d.h. in der Skelett- und Herzmuskulatur sowie in den Nieren. In den Zellen dieser Gewebe reichern sie sich durch die Aktivität eines spezifischen Transportsystems an. Sie werden durch Transaminierung in die entsprechenden verzweigtkettigen -Ketosäuren umgesetzt. Diese werden dann – ganz anders als bei den bisher betrachteten Abbauwegen – durch dehydrierende Decarboxylierung in Fettsäure-CoA-Thioester umgewandelt. Das betreffende Enzym ist in Struktur und Mechanismus eng verwandt mit anderen -Ketosäure-Dehydrogenasen, wie der Pyruvat-Dehydrogenase und der -Ketoglutarat-Dehydrogenase. Die in dieser Reaktion entstehenden aktivierten Fettsäuren werden, wie generell beim Fettsäureabbau, nach dem Prinzip der -Oxidation weiter degradiert.
Dabei entsteht aus Isoleucin und Valin Succinyl-CoA, das in den Citratzyklus eingeht. Hierbei sind Propionyl-CoA und das daraus entstehende Methylmalonyl-CoA Zwischenprodukte dieses Weges (Abb. 9.9).

Schon gewusst

Die Umsetzung von Methylmalonyl-CoA in Succinyl-CoA wird von einem bemerkenswerten Enzym bewerkstelligt: Die Methylmalonyl-CoA-Mutase ist eines von nur zwei bekannten menschlichen Enzymen, die für ihre Aktivität Vitamin B12 (Cobalamin, Kap. 4.3.8, auch Coenzym B12 genannt) benötigen. Bei einem Mangel an Cobalamin kommt es zu einem Überschuss an Methylmalonat, der u.a. für neurologische Krankheitssymptome verantwortlich gemacht wird.

Leucin ist neben Lysin die einzige rein ketogene Aminosäure. Als Besonderheit wird der Fettsäure-CoA-Thioester aber durch ATP-abhängige Carboxylierung und anschließende Wasseranlagerung in -Hydroxy--Methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) umgewandelt. Dieses Molekül wird in Acetyl-CoA und Acetoacetat gespalten und ist auch ein Vorläufer der Ketonkörper- und Cholesterinbiosynthese (Abb. 9.9).
Es soll hier nur am Rande erwähnt werden, dass auch die unverzweigte Aminosäure Methionin in einer sehr komplexen, aber hier nicht vertieften Reaktionsfolge zu Succinyl-CoA abgebaut wird. Auch der äußerst komplizierte Abbau von Lysin verläuft schließlich über -Hydroxybutyryl-CoA und HMG-CoA und endet bei Acetyl-CoA.

Klinik

Ahornsirupkrankheit (Verzweigtkettenkrankheit) Sie beruht auf einem Defekt der Verzweigtketten--Ketosäure-Dehydrogenase. Hierbei ist die Decarboxylierung der durch Transaminierung entstandenen verzweigten -Ketosäure-Derivate blockiert. Es kommt deshalb zu einer starken Anreicherung von -Ketoisovaleriansäure (aus Valin), -Keto--methylvaleriansäure (aus Isoleucin) und -Ketoisocapronsäure (aus Leucin). Sowohl diese drei -Ketosäuren als auch die entsprechenden Aminosäuren selbst werden mit dem Urin ausgeschieden. Der Harn (und auch Schweiß) nimmt einen charakteristischen ahornsirupähnlichen Geruch an, worauf der Name der Krankheit zurückzuführen ist. Die Ahornsirupkrankheit führt zu Apathie, Krampfanfällen und geistiger Retardation. Sie endet wegen der entstehenden Azidose schnell letal, wenn nicht eine strikte Diät eingehalten wird, die sehr arm an verzweigtkettigen Aminosäuren ist. Ein Minimum muss dem Körper jedoch zugeführt werden, da Leucin, Isoleucin und Valin essenzielle Aminosäuren sind.

Abbau aromatischer Aminosäuren
Ein entscheidender Schritt beim Abbau der aromatischen Aminosäuren Phenylalanin, Tyrosin und Tryptophan ist die Spaltung des Benzol- bzw. Pyrrolrings. Für diese Art der Reaktion, die von Oxygenasen katalysiert wird, ist molekularer Sauerstoff erforderlich.
Beim Abbau von Tryptophan werden nacheinander der Pyrrol- und der Benzolring oxidativ gespalten. Endprodukte der folgenden Abbauschritte sind Pyruvat und Acetacetyl-CoA, sodass das Tryptophangerüst zur Bildung sowohl von Ketonkörpern als auch Kohlenhydraten beitragen kann. Ein Zwischenprodukt dieses Abbauwegs kann außerdem zur Biosynthese des Pyridinanteils der Nicotinsäure verwendet werden.
Phenylalanin wird durch Hydroxylierung in Tyrosin umgewandelt, die weiteren Stoffwechselwege der beiden Aminosäuren sind daher identisch. Es kommt zur Transaminierung von Tyrosin und zur Aufspaltung des Rings. Bei dieser Reaktionsfolge muss Ascorbinsäure (Vitamin C) oder ein anderes Reduktionsmittel vorhanden sein. Das Enzym Homogentisat-Oxidase katalysiert die Aufspaltung des Benzolrings. Schließlich werden Fumarat (das Eingang in den Citratzyklus findet) und Acetoacetat gebildet. Damit sind diese Aminosäuren sowohl glucogen als auch ketogen.
Es gibt eine Reihe von erblichen Defekten in den Stoffwechselwegen von Phenylalanin und Tyrosin. Ihre Ursachen sind zusammen mit den Details des Phenylalanin/Tyrosin-Abbaus in Abb. 9.10 dargestellt.

Klinik

Phenylketonurie (PKU) Es handelt sich um eine verhältnismäßig häufige Störung des Phenylalaninabbaus mit einem Fall unter 6500 Geburten. Der Defekt betrifft die Phenylalanin-Hydroxylase. Durch diesen Enzymblock wird Tyrosin zur essenziellen Aminosäure, weil es bei den Patienten nicht mehr aus Phenylalanin gebildet werden kann. Phenylalanin staut sich auf und wird in weit erhöhten Konzentrationen in allen Körperflüssigkeiten gefunden. Der Stoffwechsel kann einen Teil des anfallenden Phenylalanins abbauen, indem er auf alternative Reaktionswege ausweicht. Der wichtigste dieser Wege, die bei Gesunden nur eine geringe Rolle spielen, ist die Transaminierung von Phenylalanin zu Phenylpyruvat. Dieses Phenylketon erscheint in auffällig großen Mengen im Urin der Betroffenen und war deshalb namensgebend für die Krankheit. Neugeborene mit unbehandelter Phenylketonurie entwickeln irreversible Hirnschäden, wobei die biochemischen Zusammenhänge bisher nicht vollständig verstanden sind. Eventuell ist eine verminderte Bildung von Neurotransmittern (Noradrenalin, Serotonin) beteiligt. Der typische Befund der klassischen Phenylketonurie, die Hyperphenylalaninämie, kann in 1–2% der Fälle auch durch eine Störung im Stoffwechsel des essenziellen Cofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4-Mangel) verursacht werden (atypische PKU).

Alkaptonurie Diese Erkrankung tritt seltener auf. Homogentisinsäure, ein Zwischenprodukt des Abbaus von Phenylalanin und Tyrosin, das früher auch als Alkapton bezeichnet wurde, wird mit dem Urin ausgeschieden. Die Oxidation von Alkapton an der Luft führt zu einem braunen Farbstoff.

Tyrosinämie Sie entsteht, wenn frühere Stufen im Abbauweg von Tyrosin durch Enzymausfälle betroffen sind (Abb. 9.12). Typisch sind extrem hohe Tyrosinspiegel im Serum, die oft mit schweren Leberschädigungen einhergehen.

Albinismus Es handelt sich um einen sehr auffälligen genetischen Defekt des Tyrosinstoffwechsels. Hier ist die Bildung des braunen Pigments Melanin aus Tyrosin gestört, die normalerweise in speziellen zytoplasmatischen Organellen der Melanozyten stattfindet. Das kupferhaltige Enzym Tyrosinase setzt bei Gesunden Tyrosin zu Dihydroxyphenylalanin (DOPA) um, aus dem dann in weiteren Schritten Melanin gebildet wird (Abb. 9.12). Eine inaktive Tyrosinase führt zum Albinismus Typ I, der insbesondere durch eine extrem helle, UV-empfindliche Haut charakterisiert ist.

Blick ins Labor

Da eine phenylalaninarme Diät Folgeschäden der Phenylketonurie weitgehend verhindern kann, ist es wichtig, die Krankheit frühzeitig zu erkennen. In Screeninguntersuchungen an Neugeborenen wird hierzu ein mikrobiologischer Hemmtest nach Guthrie eingesetzt, der die Bestimmung der Phenylalaninkonzentration im Blut ermöglicht. Dabei wird die Vermehrung phenylalaninabhängiger Bakterien in Gegenwart der jeweiligen Blutproben gemessen (Abb. 9.11). In neuerer Zeit wird der Guthrie-Test zunehmend durch massenspektrometrische Verfahren ersetzt. Diese Methode hat den zusätzlichen Vorteil, dass sie parallel auch den Nachweis anderer angeborener Stoffwechselstörungen erlaubt wie z.B. Galaktosämie oder Fettsäureoxidationsdefekte (www.neoscreening.de).

MERKE

Aus den Kohlenstoffgerüsten der 20 proteinogenen Aminosäuren entstehen beim Abbau nur 8 unterschiedliche Moleküle. Sie sind allesamt Komponenten des Intermediärstoffwechsels. Verbindungen, die in den Citratzyklus eingehen, sind Pyruvat, Oxalacetat, Fumarat, Succinyl-CoA und -Ketoglurat. Hinzu kommen die ketogenen Verbindungen Acetoacetyl-CoA, Acetoacetat und Acetyl-CoA.

Aminosäuren als Ausgangspunkt von Biosynthesen

Biogene Amine

Die Decarboxylierung von Aminosäuren durch Aminosäure-Decarboxylasen führt zu primären Aminen. Diese Reaktion spielt mengenmäßig keine sehr große Rolle im Aminosäuremetabolismus. Es entstehen jedoch auf diese Weise einige biogene Amine mit großer Bedeutung für den Organismus, die beispielsweise als Bausteine von Coenzymen oder als Hormone dienen (Tab. 9.2).
Aminosäure primäres Amin + CO2
Bildung biogener Amine
Catecholamine
Aus den aromatischen Aminosäuren entstehen Gewebshormone und Neurotransmitter sowie die Catecholamine Adrenalin und Noradrenalin. Die Catecholamine werden zum einen im Nebennierenmark gebildet und wirken als glanduläre Hormone bei der Koordination der Stressreaktion. Zum anderen kommen sie auch im zentralen und sympathischen Nervensystem vor und sind dort Signalvermittler. Als Einstieg in die Bildung von Adrenalin und Noradrenalin dient eine Schrittmacherreaktion: Tyrosin wird durch die Tyrosin-Hydroxylase zu Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) hydroxyliert (Abb. 9.12). Dieses Enzym kommt hauptsächlich im Nebennierenmark und im Gehirn vor. Am L-DOPA läuft dann die eigentliche Decarboxylierung ab. Die aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase wandelt L-DOPA in Dopamin um. Durch Einbau einer weiteren Hydroxylgruppe und einer Methylgruppe entstehen Noradrenalin und schließlich Adrenalin.
-Aminobuttersäure (GABA)
Aus Glutamat entsteht durch direkte Decarboxylierung -Aminobuttersäure (GABA, Abb. 9.13). Auch dieses biogene Amin dient als Transmitter im zentralen Nervensystem und wirkt gemeinsam mit Glycin inhibitorisch auf Neuronen.
Histamin und Serotonin
Histidin und Tryptophan sind Vorstufen der Gewebshormone Histamin und Serotonin, zweier wichtiger Signalmoleküle. Histamin ist das direkte Produkt der Decarboxylierung von Histidin. Es wird hauptsächlich in Mastzellen gebildet und wirkt als Entzündungsmediator, spielt aber auch eine wichtige Rolle bei der Regulation der Salzsäureproduktion im Magen. Es wird in beträchtlicher Konzentration von Mastzellen ausgeschüttet, wenn diese bei allergischen Reaktionen vom Soforttyp aktiviert werden. Serotonin (auch 5-Hydroxytryptamin) entsteht durch Decarboxylierung eines zuvor hydroxylierten Tryptophans (Abb. 9.13) und fungiert auf vielfältige Weise, u.a. bei der Kontrolle von Gefäßtonus, Blutgerinnung und Neuronenaktivität.
Die Decarboxylierung anderer Aminosäuren liefert u.a. Bausteine von Coenzymen oder Membrankomponenten (Tab. 9.2). So entsteht durch die Decarboxylierung von Serin Ethanolamin, ein Bestandteil von Phospholipiden.
Abbau biogener Amine
Die biogenen Amine werden durch Monoamin-Oxidasen (MAO) abgebaut, von denen zwei verschiedene Isoenzyme (A und B) vorkommen. Es entstehen Aldehyde und schließlich durch Dehydrierung die entsprechenden Carbonsäuren. Aus Adrenalin und Noradrenalin entsteht beispielsweise Methoxy-4-Hydroxymandelsäure (Vanillinmandelsäure), aus Serotonin wird 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) gebildet, die beide im Harn ausgeschieden werden (Abb. 9.14). Der Nachweis erhöhter Mengen dieser Abbauprodukte kann Hinweis auf das Vorliegen hormonproduzierender Tumoren sein, wie z.B. eines Neuroblastoms, Phäochromozytoms oder Karzinoidtumors.

Klinik

MAO-Hemmer Hemmstoffe von Monoamin-Oxidasen (MAO-Hemmer) sind wichtige Pharmaka, u.a. bei der Behandlung von Depressionen. Wirkprinzip ist immer ein verminderter Abbau von Transmittersubstanzen. MAO-A-Hemmer unterdrücken im ZNS v.a. den Abbau der Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin, MAO-B-Hemmer blockieren u.a. den Abbau von Dopamin und werden bei der Behandlung des Morbus Parkinson eingesetzt.

MERKE

Biogene Amine entstehen durch Abspaltung der Carboxylgruppe von Aminosäuren. Die Catecholamine Adrenalin und Noradrenalin leiten sich vom Tyrosin ab. Sie sind Neurotransmitter und Stresshormone. Histamin und Serotonin entstehen aus Histidin bzw. Tryptophan und haben Funktionen als Mediatoren und Gewebshormone. Aus Serin entsteht Ethanolamin, ein Bestandteil von Phospholipiden, -Aminobutyrat (GABA) geht aus Glutamat hervor und ist Signalüberträger zwischen Neuronen.

Stoffwechsel der Monokohlenstoffeinheiten

Folsäure als Methylgruppendonor
Einbau von C1-Körpern aus Aminosäuren in Folate
In engem Zusammenhang mit dem Stoffwechsel der Aminosäuren steht die Umsetzung von Monokohlenstoffeinheiten. Als Überträger von sog. C1-Körpern fungieren die Folate (Folsäuren). Folat wird von Bakterien und Pflanzen aus L-Glutamat, Pteridin und p-Aminobenzoesäure gebildet (Abb. 9.15) und ist ein Vitamin. Durch zwei Reduktionen, die durch die beiden NADPH-abhängigen Enzyme Folat-Reduktase und Dihydrofolat-Reduktase katalysiert werden, entsteht Tetrahydrofolat (TH4), die biologisch aktive Form von Folat.
Die Folate übertragen Kohlenstoffatome in unterschiedlichen Oxidationsstufen als Formyl-, Methylen- oder Methylgruppen (Abb. 9.16). Der C1-Körper kann nur mit dem N5- oder dem N10-Atom des Pteridinrings oder mit beiden (dann als Methylengruppe) verbunden sein. Die an TH4 gebundenen Monokohlenstoffgruppen können durch Dehydrogenase- und Isomerasereaktionen ineinander überführt werden. Ursprünglich stammen sie beim Menschen v.a. aus dem -(C3-)Kohlenstoff der Aminosäure Serin, die bei Abgabe einer Monokohlenstoffeinheit in Glycin umgewandelt wird. Es entsteht N5,N10-Methylen-TH4. Auch das -C-Atom von Glycin kann durch das sog. Glycin-Spaltsystem zur Bildung von N5,N10-Methylen-TH4 herangezogen werden, wobei CO2 und NH4+ zurückbleiben. Schließlich besitzt die Zelle auch noch die Möglichkeit, einen C1-Körper aus dem Histidin an das Folat anzulagern. Beim Abbau von Histidin (Abb. 9.7) tritt als Zwischenprodukt Formiminoglutamat auf. Die Formiminogruppe dieser Verbindung wird zum Bestandteil von N5-Formimino-TH4. Im Anschluss können durch Desaminierung N5,N10-Methenyl-TH4 und daraus schließlich durch Reduktion unter Verbrauch von NADPH N5,N10-Methylen-TH4 gebildet werden.
Ein Sonderfall ist die direkte, ATP-abhängige Anlagerung von Formiat an die Tetrahydrofolsäure. Diese Reaktion, bei der zunächst N10-Formyl-TH4 entsteht, hat jedoch wegen des geringen Gehalts der Zellen an freiem Formiat unter physiologischen Bedingungen nur geringe Bedeutung.
Verwendung der folatgebundenen C1-Einheiten für Biosynthesen
Beladene Tetrahydrofolsäure wird für Methylierungen und Hydroxymethylierungen bei der Biosynthese von Nucleotiden sowie u.a. von Kreatin, Cholin, Adrenalin und Melatonin benötigt. Das Gruppenübertragungspotenzial von N5-Methyl-TH4 ist jedoch weitaus geringer als das von S-Adenosylmethionin (SAM, Abb. 9.17). Von besonderer Bedeutung ist jedoch die Tatsache, dass Tetrahydrofolsäure C1-Einheiten verschiedener Oxidationsstufen übertragen kann, wie sie bei unterschiedlichen biosynthetischen Reaktionen benötigt werden.

Klinik

Folsäuremangel Durch die essenzielle Rolle der Folat-Cofaktoren für die Purinsynthese und damit die DNA-Synthese zeigen sich Mangelerscheinungen zuerst in sich schnell teilenden Zellen, z.B. in Zellen des hämatopoetischen Systems: Megaloblastäre Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie sind die Folge. Folsäuremangel in der Schwangerschaft ist ein erheblicher Risikofaktor für die Entstehung von Neuralrohrdefekten (Spina bifida), weswegen in manchen Ländern (z.B. USA) den Nahrungsmitteln Folsäure zugesetzt wird. Die als Antibiotika eingesetzten Sulfonamide hemmen die bakterielle Folateigensynthese; Hemmstoffe der Dihydrofolat-Reduktase (z.B. Methotrexat) werden als Zytostatika in der Krebstherapie eingesetzt (Kap. 10.4).

S-Adenosylmethionin als Methylgruppendonor
Bei der Bildung vieler Biomoleküle ist der Einbau einer Monokohlenstoffeinheit ein entscheidender Schritt. Wenngleich die C1-Gruppen von N5-Methyl-Tetrahydrofolat bereitgestellt werden, dient aber häufig S-Adenosylmethionin (SAM) als sehr viel reaktiverer Überträger dieser Methylgruppen. Die beiden Moleküle sind über einen Methylierungszyklus miteinander verknüpft, bei dem stets Methylgruppen durch N5-Methyl-TH4 nachgeliefert werden, um das Methylierungspotenzial von SAM aufrechtzuerhalten (Abb. 9.17).
SAM entsteht, indem ein Adenosylrest von ATP auf das Schwefelatom von Methionin übertragen wird. Die S-Methyl-Bindung wird dadurch energiereich und die Methylgruppe leicht für Methylübertragungen verfügbar. Wird nun die Methylgruppe im Zuge von Biosynthesen auf Akzeptormoleküle übertragen, entsteht Adenosylhomocystein. Es kann durch Hydrolyse weiter zu Adenosin und Homocystein, das um eine CH2-Gruppe längere Homolog von Cystein, aufgespalten werden. Der Zyklus schließt sich, indem unter Verwendung der übertragbaren C1-Gruppe aus N5-Methyl-TH4 Homocystein in Methionin rückverwandelt wird.
Homocystein kann auch durch Transsulfurierung abgebaut werden, wobei seine Sulfatgruppe in Cystein eingeht. Dazu ist zunächst eine Kondensation mit Serin notwendig, die von der Cystathion-Synthase katalysiert wird. Neben Cystein entsteht beim Homocysteinabbau auch Succinyl-CoA.

Klinik

Hyperhomocysteinämie (im Extremfall auch Homocystinurie) ist die Folge einer erblich bedingten Störung der Homocystathionin-Synthase-Aktivität. Erhöhte Homocysteinspiegel im Plasma können aber auch die Folge eines Folsäuremangels sein, da die Bildung von Methionin aus Homocystein in unzureichendem Maße erfolgt und Homocystein sich anstaut.

Ein erhöhter Homocysteinspiegel gilt als wichtiger Risikofaktor bei der Ausbildung einer Arteriosklerose. Obwohl die genauen Mechanismen noch ungeklärt sind, scheint die Bildung von Homocystin durch Disulfidbrücken zwischen zwei Homocysteinmolekülen von Bedeutung zu sein. Das Disulfid verursacht Endothelschädigungen, die zu Gefäßverschlüssen führen können.

Stickstoffmonoxid (NO)

Das gasförmige Stickstoffmonoxid (NO) ist ein vielseitiger, aber sehr kurzlebiger interzellulärer Mediator. Es wird durch NO-Synthasen (NOS) aus Arginin unter Bildung von Citrullin freigesetzt (Abb. 9.18). Es gibt drei gewebsspezifische Formen der NOS:
  • die neuronales nNOS (Typ I)

  • die induzierbares iNOS (Typ II, Makrophagen)

  • die endotheliales eNOS (Typ III).

Besonders bekannt ist die gefäßrelaxierende Wirkung von NO. Diese kommt zustande, weil in Endothelzellen die NOS III Stickstoffmonoxid bildet, das dann in glatte Muskelzellen diffundiert und dort eine zytoplasmatische Guanylat-Cyclase aktiviert. Sie bildet cGMP und löst dann über diesen Second messenger die Gefäßerweiterung aus. Bei Entzündungsreaktionen wird NO von Makrophagen in so großen Konzentrationen durch die induzierbare NOS II erzeugt, dass es durch seine biozide Wirkung Keime abtöten kann.

Klinik

Weil die Abläufe um die NO-abhängige Gefäßdilatation so detailliert verstanden sind, kann man in bestimmten Fällen durch Pharmaka eine Erhöhung des NO-gesteuerten cGMP-Spiegels und damit eine erwünschte Gefäßrelaxation erreichen. Dies ist lokal gezielt möglich, denn die cGMP-abbauenden Phosphodiesterasen (PDE) existieren in unterschiedlichen Geweben als spezifische Isoformen. Sildenafil (Viagra) inhibiert selektiv die Phosphodiesterase PDE5 u.a. im Corpus cavernosum. Das führt zu einem verringerten Abbau von cGMP, einer reduzierten Anspannung der glatten Muskulatur der Arterien und nachfolgend erhöhter Durchblutung, wodurch sich die Möglichkeit einer effizienten Behandlung von Erektionsstörungen ergibt.

Schilddrüsenhormone

Tyrosin liefert das Grundgerüst für Thyroxin (Tetraiodthyronin, T4) und Triiodthyronin (T3), die Hormone der Schilddrüse. Die Seitenkette des Tyrosins erfährt dabei eine einzigartige Modifikation durch den Einbau von Jodatomen. Auch der Ablauf der Biosynthese (Abb. 9.19) ist ungewöhnlich: Als Vorläufermolekül für T3 und T4 fungiert ein spezialisiertes, besonders tyrosinreiches Protein, das Thyreoglobulin. Eine Jodoperoxidase verknüpft Jodid nacheinander mit zwei Stellen (Position 3 und 5) der aromatischen Ringe der Tyrosylseitenketten; es entstehen Monoiodtyrosyl- (MIT) oder Diiodtyrosylreste (DIT). Durch Verbrückung zweier im Protein benachbarter jodierter Tyrosylgruppen werden Triiodthyronin oder Thyroxin (Tetraiodthyronin) gebildet. Sie werden nach Bedarf durch Proteolyse freigesetzt und sezerniert. Die Schilddrüsenhormone wirken u.a. steigernd auf den Grundumsatz des Organismus (Details der Synthese und Klinik Kap. 24.4.1).

MERKE

Die Schilddrüsenhormone Thyroxin (Tetraiodthyronin, T4) und Triiodthyronin (T3) sind jodierte Derivate von Tyrosin. Als Vorstufe (Prohormon) dient das tyrosinreiche Protein Thyreoglobulin.

Glutathion

Glutathion (GSH) ist ein Peptid mit der Aminosäureabfolge Glutamat-Cystein-Glycin. Eine Besonderheit ist dabei, dass der Glutamylrest über die Carboxylgruppe seiner Seitenkette mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist (-Glutamyl-Bindung). Glutathion kommt in fast allen Zellen in recht hohen Konzentrationen (ca. 5 mM) vor und steht im Gleichgewicht mit seiner oxidierten Form Glutathion-Disulfid (GSSG). GSSG entsteht u.a. durch freie Radikale, oxidativen Stress oder Alterungsprozesse und muss daher ständig aktiv ausgeschieden bzw. durch die Glutathion-Reduktase unter NADPH-Verbrauch wieder zu GSH reduziert werden (Abb. 9.20).
Als Mediator von Oxidationsvorgängen hat Glutathion eine Fülle von biologischen Funktionen bei Entgiftungsreaktionen, der Strukturbildung von Proteinen und der Reparatur von DNA-Schäden sowie generell bei der Aufrechterhaltung eines definierten Redoxpotenzials in der Zelle. Entscheidend ist dabei seine Reaktionsfähigkeit mit H2O2 bzw. mit organischen Peroxiden, wobei es selbst zu GSSG oxidiert wird. Biosynthese und Abbau von GSH werden durch den spezialisierten und komplexen -Glutaminsäure-Zyklus gewährleistet.
Glutathion ist auch am Transport von Aminosäuren beteiligt. In proximalen Nierenzellen werden Aminosäuren von dem membranständigen Enzym -Glutamyl-Transpeptidase durch die Plasmamembran befördert und an der extrazellulären Seite mit der -Glutamyl-Gruppe von Glutathion zu -Glutamyl-Aminosäuren verknüpft. Diese Transportform gelangt zu anderen Organen, in denen die Aminosäure freigesetzt sowie unter ATP-Verbrauch Glutamat regeneriert wird.

Aminosäurebiosynthese

Herkunft des Stickstoffs der Aminosäuren

Schon gewusst

Der organische Stickstoff in unseren Aminosäuren stammt letztlich aus der Assimilationsleistung von Mikroorganismen. Um in biosynthetischen Prozessen verwertbar zu sein, muss Stickstoff in reduzierter Form, also als NH4+, vorliegen. Nur bestimmte Mikroorganismen wie Bakterien der Gattung Rhizobium, die symbiontisch im Wurzelsystem einiger Pflanzen leben, können N2 aus der Luft fixieren und reduzieren. Sie benutzen hierzu das komplexe Enzym Nitrogenase, das aus einem N2-Molekül zwei NH4+-Ionen erzeugt. Hierzu müssen zwölf energiereiche Phosphatbindungen in Form von ATP eingesetzt werden.

Die Assimilation, also der Einbau des fixierten Stickstoffs, geschieht über Glutamat und Glutamin. Das Enzym Glutamat-Dehydrogenase, das bereits im Zusammenhang mit dem Aminosäureabbau erwähnt wurde, kann unter Verbrauch von Reduktionsäquivalenten aus NH4+ und -Ketoglutarat Glutamat synthetisieren (die Umkehr der oxidativen Desaminierungsreaktion). Die ATP-abhängige Aufnahme eines zweiten Ammoniumions, katalysiert durch die Glutamin-Synthetase, führt zu Glutamin (Abb. 9.23).
-Ketoglutarat + NH4+ + NAD(P)H + H+ Glutamat + NAD(P)+ + H2O
Glutamat + NH4+ + ATP Glutamin + ADP + Pi
Die beiden Aminosäuren Glutamat und Glutamin geben den somit fixierten Aminostickstoff dann über Transaminasen oder andere Amidierungsreaktionen weiter, oder sie dienen selbst als Substrat biosynthetischer Prozesse.

Generelle Mechanismen der Aminosäurebiosynthese

Trotz der Vielfalt der Biosynthesewege für Aminosäuren lassen sich einige Gemeinsamkeiten herausstellen: Alle Bausteine für die Biosynthese der Aminosäuren können aus dem Kohlenhydratstoffwechsel bezogen werden. Ihre Kohlenstoffskelette stammen aus leicht zugänglichen Intermediaten der Glykolyse, des Pentosephosphatwegs oder des Citratzyklus. Es gibt zudem nur sechs Gruppen von Aminosäuren, deren Aufbau jeweils von einem gemeinsamen Vorläufermolekül ausgeht. Dabei ist auch bemerkenswert, dass im Verlauf dieser Reaktionswege einige Aminosäuren Zwischenprodukte bei der Synthese anderer sind (Abb. 9.21).
Im Verlauf der Evolution wurde die enzymatische Ausstattung zur Biosynthese vieler Aminosäuren von der tierischen Entwicklungslinie aufgegeben, da pflanzliche Nahrung den Tieren die benötigten Komponenten liefern konnte. Diese Aminosäuren wurden damit zu sog. essenziellen Aminosäuren, die mit der Nahrung zugeführt werden müssen. Die Aufbauwege, die von Bakterien und anderen niederen Organismen sowie von Pflanzen beschritten werden, sind sehr komplex und umfassen bis zu neun enzymatische Schritte.
Mit geringfügigen Abweichungen sind die Umsetzungen beim Aufbau der für den Menschen nichtessenziellen Aminosäuren in humanen und in mikrobiellen Zellen gleich.

Körpereigene Biosynthese

Der menschliche Organismus kann nur elf der 20 zur Proteinbiosynthese benutzten Aminosäuren selbst aufbauen. Die Stoffwechselwege zur Synthese dieser nichtessenziellen Aminosäuren sind verhältnismäßig einfach, und in keinem Fall sind mehr als drei aufeinanderfolgende Reaktionen daran beteiligt. Obwohl im Prinzip alle Körperzellen die Biosynthese von Aminosäuren betreiben können, ist die Leber wichtigster Syntheseort. Es gibt Gruppen von Aminosäuren, die jeweils sehr ähnliche Synthesewege nutzen.
Bildung von Alanin, Aspartat und Glutamat
Diese Aminosäuren werden durch Transaminierungsreaktionen aus -Ketosäuren erzeugt. Dabei entstehen Alanin durch die Alanin-Aminotransferase (ALT/GPT) aus Pyruvat und Aspartat durch die Aspartat-Aminotransferase (AST/GOT) aus Oxalacetat (Abb. 9.22). In beiden Fällen ist Glutamat der Aminogruppendonor. Glutamat selbst, als eine Aminosäure mit zentraler Stellung im Stoffwechsel, kann ebenfalls durch Transaminierung entstehen, und zwar aus -Ketoglutarat. Unterschiedliche Aminosäuren können dabei als Aminogruppendonoren dienen, die bekanntesten sind wiederum Alanin und Aspartat. Ein weiterer Weg zum Glutamat ist der in Abb. 9.22 gezeigte direkte Einbau von Ammoniak in -Ketoglutarat durch die Glutamat-Dehydrogenase.
Bildung von Glutamin und Asparagin
Die beiden Amide werden direkt aus den entsprechenden Säuren Glutamat und Aspartat hergestellt (Abb. 9.23). Die Glutamin-Synthetase baut freies Ammoniak in Glutamat ein und führt mit der Bildung von Glutamin auch eine Entgiftungsreaktion durch. Die Biosynthese von Glutamin ist auch deshalb bedeutsam, weil aus Glutamin der Aminostickstoff für unterschiedliche Folgeprodukte wie Purine, Pyrimidine und Aminozucker gewonnen wird. Asparagin entsteht aus Aspartat durch Einbau einer Aminogruppe. Diese stammt allerdings nicht vom freien Ammoniak, sondern wird durch die Asparagin-Synthetase aus Glutamin bezogen.
Bildung von Prolin und Arginin
Glutamat liefert auch eine gemeinsame Vorstufe (Glutamat--Semialdehyd) für die Biosynthese der beiden nichtessenziellen Aminosäuren Prolin und Arginin (Abb. 9.24). Glutamat--Semialdehyd kann dabei entweder spontan in eine Ringform übergehen, aus der durch Reduktion schließlich Prolin entsteht. Andererseits kann nach Transaminierung an der Aldehydgruppe Ornithin entstehen, das im Rahmen des Harnstoffzyklus in Arginin überführt werden kann (Abb. 9.3).
Bildung von Serin, Glycin und Cystein
Serin kann über eine dreistufige Reaktionsfolge aus 3-Phosphoglycerat, einem Intermediat der Glykolyse, gebildet werden. Aus Serin wiederum können Glycin und Cystein hervorgehen: Glycin entsteht, indem eine C1-Gruppe der Seitenkette des Serins vom Coenzym Tetrahydrofolat (TH4) übernommen wird. Die Übertragung einer Thiolgruppe von Homocystein auf die Seitenkette von Serin liefert über die Zwischenstufe Cystathion schließlich Cystein (Abb. 9.25).
Für die Glycinbiosynthese gibt es noch eine wichtige Alternative, die in der Leber sogar den Hauptweg darstellt. Glycin kann mithilfe der Glycin-Synthase direkt aus CO2 und Ammoniak hergestellt werden (Abb. 9.6):
CO2 + NH3 + Methylen-TH4 + NADH + H+ Glycin + TH4 + NAD+
Bildung von Tyrosin
Durch einen einzigen enzymatischen Schritt kann die essenzielle Aminosäure Phenylalanin in Tyrosin überführt werden. Verantwortlich für diese Reaktion ist die interessante Phenylalanin-Hydroxylase. Dieses Enzym ist eine mischfunktionelle Monooxygenase und benötigt einen Wasserstoffdonor, denn sie baut nur ein Atom eines O2-Moleküls in das Produkt Phenylalanin ein und bildet aus dem zweiten dann H2O. Der Wasserstoff wird vom Coenzym Tetrahydrobiopterin geliefert. Ein genetischer Defekt der Phenylalanin-Hydroxylase macht für das betroffene Individuum Tyrosin ebenfalls essenziell, weil es nicht aus Phenylalanin gebildet werden kann (Kap. 9.1.3, Abb. 9.10).

MERKE

Der menschliche Organismus kann bei Bedarf elf der 20 proteinogenen Aminosäuren selbst synthetisieren. Die neun essenziellen Aminosäuren müssen wir aus pflanzlichen und mikrobiellen Quellen beziehen. Die Vorläufermoleküle für die Aminosäuresynthese stammen alle aus dem Kohlenhydratstoffwechsel. Es sind Zwischenstufen der Glykolyse, des Pentosephosphatwegs und des Citratzyklus. Gruppen von Aminosäuren gehen aus gemeinsamen Ausgangsverbindungen hervor.

Aminosäuren in der Nahrung
Für die ausgewogene Ernährung ist wichtig, dass die Nahrungsproteine die essenziellen Aminosäuren in ausreichender Menge enthalten. Manche pflanzliche Proteine sind jedoch arm an bestimmten Aminosäuren wie Lysin oder Methionin, sodass es bei einer einseitigen Ernährung zu Mangelerscheinungen kommen kann (Kap. 28.2.2).

Zusammenfassung

Aminosäureabbau

Beim Aminosäureabbau können die Aminogruppen durch Desaminierung in Form von Ammoniak freigesetzt oder durch Transaminierung übertragen werden. Akzeptormoleküle für Transaminierungen sind -Ketosäuren. Sie werden von Transaminasen ihrerseits zu Aminosäuren umgesetzt. Während die Kohlenstoffgerüste der Aminosäuren Bausteine für vielfältige Stoffumsetzungen sind und auch zur Energiegewinnung oxidiert werden können, stellen die Aminogruppen den Organismus vor ein Entsorgungsproblem. Der wichtigste Mechanismus, um den beim Aminosäureabbau anfallenden toxischen Ammoniak zu beseitigen, ist der Harnstoffzyklus. Sein Produkt ist Harnstoff als gut lösliches, ungiftiges Ausscheidungsprodukt.
Glutamat als Drehscheibe des Aminosäurestoffwechsels
Glutamat nimmt beim Umsatz des Aminostickstoffs eine zentrale Stellung ein. Es kann sowohl unter Abgabe einer Aminogruppe zu -Ketoglutarat umgesetzt werden als auch durch Einbau einer zweiten Aminogruppe Glutamin bilden.
Die Glutamat-Dehydrogenase bindet toxisches Ammoniak in -Ketoglutarat ein, das aus dem Citratzyklus stammt. Die Fixierung von Ammoniak durch die Glutamin-Synthetase liefert Glutamin, das als Aminogruppendonor bei Biosynthesen dient und Stickstoff transportiert. Die ATP-abhängige Glutaminbildung bei erhöhten Ammoniakspiegeln ist zudem eine essenzielle Entgiftungsreaktion.
Durch Transaminierungsreaktionen mit -Ketoglutarat als Akzeptor werden die Aminogruppen vieler Aminosäuren vorübergehend in Glutamat festgelegt, das auch ein wichtiger Einstieg für die energetische Verwertung von Aminosäuren ist: Bei entsprechendem Bedarf setzt die Glutamat-Dehydrogenase Ammoniak aus Glutamat frei und speist das entstehende -Ketoglutarat in den Citratzyklus ein.

Glucogene und ketogene Aminosäuren

Die Leber ist der zentrale Ort von Ab-, Um- und Aufbau sowie der Verknüpfung des Aminosäure- mit dem Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel. In Zeiten der Unterversorgung mit Kohlenhydraten kann der Organismus auf die Kohlenstoffgerüste der Aminosäuren als Energielieferanten zurückgreifen. Die glucogenen Aminosäuren können zu Intermediaten des Citratzyklus abgebaut werden. Als solche können sie zu Phosphoenolpyruvat umgesetzt werden und als Substrate der Gluconeogenese der Bildung von Glucose dienen. Die strikt ketogenen Aminosäuren Leucin und Lysin kann der Organismus nur zur Energiegewinnung nutzen, indem er aus ihnen Acetoacetat und Acetyl-CoA bildet und diese wie Produkte des Fettsäureabbaus weiterverwertet.

Biomoleküle aus Aminosäuren

Aminosäuren sind Ausgangsverbindungen für die Synthese vieler wichtiger stickstoffhaltiger Biomoleküle. Entfernung der Carboxylgruppe durch Decarboxylierung führt zur Bildung der biogenen Amine, die z.B. als Hormone oder Neurotransmitter bedeutungsvoll sind. Aus den Skeletten von Aminosäuren gehen auch essenzielle Substanzen hervor wie der Blutfarbstoff Häm oder die Basen der Nucleotide. Tetrahydrofolat, Überträger von Monokohlenstoffeinheiten, nimmt Methylgruppen aus Serin, Glycin und Histidin auf. S-Adenosylmethionin ist Donor von Methylgruppen bei Biosynthesen, z.B. von Nucleotiden.

Aminosäurebiosynthese

Neun der 20 proteinogenen Aminosäuren sind für den Menschen essenziell. Die komplizierten Biosynthesen der aromatischen und verzweigten Aminosäuren werden nur von Mikroorganismen und Pflanzen durchgeführt. Beim Aufbau der nichtessenziellen Aminosäuren sind Stoffwechselintermediate wie -Ketosäuren die Ausgangsver-bindungen. Die Aminogruppen werden häufig durch Transaminierungvon Glutamat übertragen. Glutamat kann als bedeutender Donor von Aminogruppen dienen, weil es bei seiner Biosynthese selbst Ammoniumionen durch direkten Einbau mithilfe der Glutamat-Dehydrogenase inkorporiert.

Defekte des Aminosäurestoffwechsels

Der Abbau von Aminosäuren und ihr Umbau zu anderen Zellbestandteilen sind komplexe Vorgänge, die viele spezifische Enzymreaktionen einschließen. Wenn aus genetischen Gründen einzelne Enzyme funktionell defekt sind oder völlig ausfallen, kommt es zu charakteristischen Krankheitsbildern. Relativ häufig betroffen ist der Abbau der aromatischen Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin, seltener der Harnstoffzyklus. Die Analyse der pathologischen Erscheinungen hat wesentlich zum biochemischen Verständnis des Aminosäurestoffwechsels beigetragen. Aufgrund dieses Wissens ist es in vielen Fällen möglich, durch abgestimmte Ernährung die Symptome der erblichen Leiden zu mildern und Folgeschäden zu verhindern.

Fragen

  • 1.

    Welche Reaktionen erlauben eine Entgiftung von Ammoniak?

  • 2.

    Warum ist Tyrosin eine bedingt essenzielle Aminosäure?

  • 3.

    Welche Bedeutung hat Pyridoxalphosphat für den Aminosäurestoffwechsel?

  • 4.

    Glycin kann auf zweierlei Weisen abgebaut werden. Welche sind es?

  • 5.

    Warum ist Isoleucin sowohl glucogen als auch ketogen?

  • 6.

    Welche Symptome treten auf, wenn Enzyme des Harnstoffzyklus defekt sind?

  • 7.

    Wie muss eine Diät beschaffen sein, die die Symptome einer Hyperhomocysteinämie lindern kann?

013 IMPP-Fragen

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