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B978-3-437-43690-1.10020-8

10.1016/B978-3-437-43690-1.10020-8

978-3-437-43690-1

Elektronenmikroskopischer Schnitt durch Darmepithelgewebe. Zum Darmlumen hin sind die zwei benachbarten Zellen durch eine Zone sehr dichter Kontakte (Zonulae occludentes oder Tight junctions, 1) verbunden, weiter peripher sind die weniger dichten Zonulae adhaerens (2) und Desmosomen (3) zu erkennen.

Cadherin und Zonulae adhaerentes. E-Cadherin verbindet benachbarte Epithelzellen und verankert Zonulae adhaerentes über -Catenin, p120 und -Catenin mit F-Actin.

-Catenin und familiäre adenomatöse Polyposis. -Catenin findet sich nicht nur am zytoplasmatischen Kontaktkomplex der Zonulae adhaerentes, sondern auch anderswo in der Zelle. Hier wird es im Komplex mit APC und Axin von GSK3 phosphoryliert und ubiquitinabhängig abgebaut. Ist APC durch ererbte oder erworbene Mutationen funktionslos, kann -Catenin in den Zellkern transportiert werden und dort Wnt-Zielgene aktivieren.

Aufbau von Desmosomen. Nachbarzellen werden durch die desmosomalen Cadherine Desmoglein und Desmocollin in Ca2+-abhängiger Weise zusammengehalten. Intrazellulär binden diese Transmembranproteine an Plakoglobin und Plakophilin, die wiederum über Desmoplakin an Intermediärfilamente binden.

Molekulare Grundlage von Tight junctions. Die Abbildung zeigt schematisch die Lage der Tight-junction-Bänder zwischen Epithelzellen und in der Vergrößerung die drei Adhäsionsmolekültypen der Tight junctions (Schema nicht maßstabsgerecht).

Adhäsion von Leukozyten am Endothel. Weiße Blutzellen kleben durch schwache Bindungen zwischen Selektinen und deren Glykoproteinliganden an den Gefäßwänden. Aufgrund des Blutstroms rollen die Leukozyten entlang den Endothelzellen. Die Leukozyten können lokal durch Chemokine aktiviert werden und bilden dann starke Bindungen an die Gefäßwand aus, die von aktivierten Integrinen und ihren Bindepartnern vom Ig-CAM-Typ vermittelt werden.

Beispiele verschiedener Integrindimere und ihrer Funktion. Integrindimere können sich nur aus einer limitierten Anzahl von Kombinationen der - und -Untereinheiten bilden. Durch die Kombination wird die Spezifität der Anheftungsstruktur bestimmt. Die Abbildung zeigt einige markante Beispiele. Die mit * gekennzeichnete Bindung ist vom Typus der Kollagenrezeptoren.

Hemidesmosomen als Verankerungsstrukturen der Dermis. Sie verankern 6/4-Integrine durch die Interaktion mit Laminin-5 auf der Basallamina. Intrazellulär binden BPAG2 und -1 und verbinden die Anheftungsstrukturen mit Intermediärfilamenten.

Darstellung von Actinzugfasern und Fokalkontakten. Die Actinfilamente von BSC1-Zellkulturzellen sind grün gefärbt, die Anheftungskontaktpunkte rot. Man sieht, dass die Actinzugfasern in den Fokalkontakten verankert sind.

Aufbau von Fokalkontakten durch lokale Aktivierung von Integrin. Integrine können durch intrazelluläre Signale in ihre hochaffine Form gebracht werden, in der sie dann an die ECM binden. Der Prozess wird ausgelöst, nachdem Talin durch zelluläre Signale (wie PIP2) dimerisiert und über Vinculin F-Actin bindet. Diese Adhäsionsstrukturen lagern sich zu Fokalkomplexen zusammen und können verschiedene Kinasekomplexe rekrutieren, die eine zelluläre Antwort hervorrufen.

Supramolekulare Kollagenstrukturen. Kollagene bilden supramolekulare Strukturen, die z.B. filamentös oder netzartig sein können. Einige markante Vertreter sind hier beispielhaft gezeigt. GAG Glykosaminoglykan.

Aufbau von Kollagenfibrillen.

a) Typische Aminosäuresequenz eines Kollagens.

b) Eine Tripelhelix aus drei glycin-, prolin- und hydroxyprolinreichen Kollagen-Polypeptiden bildet den Grundbaustein von Kollagenfasern. In der fertigen Faser sind diese Bausteine versetzt angeordnet und lateral quervernetzt. Kollagenfasern sind glykosyliert.

Posttranslationale Modifikationen von Kollagen.

a) Reaktionsweg von Prokollagen-Prolyl-Hydroxylasen.

b) Lysyl-Oxidasen.

Biosynthese von Kollagen. Kollagen wird von Fibroblasten zuerst intrazellulär synthetisiert und in das ER sezerniert, wo es posttranslational modifiziert wird. Außerhalb der Zelle wird das Kollagen proteolytisch gespalten und hierdurch in die charakteristische Faserstruktur überführt. Die Fasern werden schließlich durch kovalente Verknüpfungen zwischen den Filamenten stabilisiert.

Fibrillinfasern. Wesentliche Bestandteile elastischer Fasern sind Fibrillin-Mikrofibrillen, die sich als Filamente mit Verdickungen im Abstand von 56 nm zeigen. Die Verdickungen entstehen durch zusammengefaltete Proteindomänen, die sich unter Zug reversibel entfalten und die Faserlänge auf fast das Dreifache erhöhen können.

Modell für Elastin. Die gummiartigen Elastinnetzwerke entstehen aus Tropoelastinen, die sich zusammenlagern und, durch Lysyl-Oxidasen induziert, quervernetzen. Es entstehen die charakteristischen Aminosäurederivate Desmosin und Leucyl-Norleucin (LNL).

Struktur und Synthese von Glykosaminoglykanen. Teil 1 der Abbildung zeigt den schematischen Aufbau der Zuckerketten an Glykosaminoglykanen. Chondroitin- (CS), Dermatan- und Heparansulfat werden über ein Tetrasaccharid an Serinreste des Trägerproteins gekoppelt (a). Keratan kann über Serin (O-verbunden) oder Asparagin (N-verbunden) mittels unterschiedlicher Oligosaccharide an das Trägerprotein gekoppelt sein (b). Teil 2 der Abbildung zeigt den chemischen Aufbau von Hyaluronan (c), Chondroitinsulfat (d), Keratansulfat (e) und Heparin (f). Die Sternchen zeigen an, dass die C6-Carboxygruppen Glucosaminzucker zu Iduronsäure epimerisiert werden. Aus Chondroitinsulfat wird dann Dermatansulfat.

Knochenauf- und -umbau. Der Umbau der Knochenmatrix erfolgt durch Osteoblasten und Osteoklasten, die sich durch hormonelle Stimulation aus Vorläuferzellen differenzieren.

Aggrecan und der Aufbau von Knorpel. Basis des Knorpels sind Kollagen-II-Fasern, die sich kreuzförmig lagern. Sie sind mit Proteoglykanen (Decorin, Fibromodulin) und anderen Kollagenen (Typ IX) dekoriert, die das Zusammenlagern der Kollagenfasern regulieren. Die Knorpelmatrix enthält Hyaluronan, an das Aggrecan angelagert ist.

Modell der Basallamina. Das elektronenmikroskopische Bild zeigt eine Aufsicht auf eine Basallamina, in der ein dichtes Netzwerk aus Fasern sichtbar ist. Die kleineren Bilder sind nach Extraktion von Kollagen bzw. Laminin entstanden und zeigen die jeweils angegebenen Laminin- und Kollagen-IV-Netzwerke. Laminin besteht aus drei Polypeptidketten, die eine verkreuzte Topologie annehmen, und hat bekannte Bindestellen für Nidogen und Integrine. Das Modell im unteren Teil der Abbildung zeigt die ineinander verflochtene Grundstruktur der Basallamina aus Kollagennetzen und Laminin, die durch weitere, quervernetzende Proteine (u.a. Nidogen) zusammengehalten werden.

Stroma der Cornea. Die Hornhaut des Auges besteht in ihrem zentralen Bereich aus Schichten von parallelen Kollagenfasern, den Lamellae. Die Kollagenfasern benachbarter Lamellen sind unterschiedlich orientiert (Aufsicht und Querschnitte). Die Kollagenfasern befinden sich in einem fest definierten Abstand von etwa 30–40 zueinander, der durch Proteoglykane gewährleistet wird, die auf die Kollagenfasern binden (Schema rechts). Die präzise Einhaltung der Abstände ist für die Transparenz der Cornea im sichtbaren Lichtspektrum essenziell.

Zellkontakt- und Zelladhäsionsstrukturen

Tab. 20.1
Adhäsionsstruktur Bindungspartner Adhäsionsmolekül Zytoskelett-anker Verbindungsproteine typisches Vorkommen
Zonula adhaerens Cadherine der Nachbarzelle Cadherine F-Actin -, -Catenin, Plakoglobin Epithel, Endothel, Muskel
Desmosom (Macula adhaerens) Desmoglein, Desmocollin der Nachbarzelle Desmoglein, Desmocollin Intermediär-filamente (Keratin) Plakine (Plakoglobin, Plakophilin, Desmoplakin) Epithel, Endothel, Muskel
Tight junction oder Zonula occludens Okkludin, Claudine der Nachbarzelle Claudine, Okkludin F-Actin Spektrin, Cingulin, ZO-1 und -2 (Zonula occludens) Epithel, Endothel
Hemidesmosom Laminin der Basallamina Integrine (64) Intermediär-filamente (Keratin) Plakine (BP 180, Plektin, BPAG 1 Bullous pemphigoid antigen) Epithel
fokale Adhäsionen (Fokalkomplexe, fibrilläre Adhäsionskontakte, Podosomen) extrazelluläre Matrix (Kollagen, Fibronektin, Vitronektin) Integrine (oft 1-haltig) F-Actin Talin, Vinculin Fibroblasten, Leukozyten u.a.
morphologisch nicht ausgezeichnete Kontakte Endothel, extrazelluläre Matrix u.a. Ig-CAM Moleküle, Cadherine, Selektine etc. divers divers Blutzellen, Neuronen u.a

Wichtige Vertreter der Cadherin-Proteinfamilie von Adhäsionsmolekülen

Tab. 20.2
Cadherin extrazellulärer Ligand intrazellulärer Ligand Gewebespezifität Funktionen
E-Cadherin E-Cadherin /-Catenin/p120, F-Actin Epithel (in Zonulae adhaerentes) Gewebeintegrität, Ontogenese
N-Cadherin N-Cadherin /-Catenin/p120, F-Actin Neuronen Ontogenese und Differenzierung von Neuronen
Desmocollin Desmoglein Plakoglobin, Plakophilin, Desmoplakin Epithel Desmosomen
Desmoglein Desmocollin
atypische Cadherine (z.B. T-Cadherin) T-Cadherin keiner sich entwickelnde Nerven und Gefäße Wachstumsrezeptor
Protocadherine (z.B. //-pcdh) Protocadherine Fyn-Tyrosin-Kinase Nervensystem Ausbildung von Synapsen

Beispiele von Claudinfunktionen

Tab. 20.3
Claudinform Gewebespezifität Funktion Knock-out-Mäuse (KO), Erbkrankheiten
Claudin-1 ubiquitär Abdichtung von Tight junctions
  • KO: perinatal letal (Dehydrierung);

  • Erbkrankheit: Neugeborenenichthyose mit sklerosierender Cholangitis

Claudin-5 Endothel Blut-Hirn-Schranke KO: perinatal letal (undichte Blut-Hirn-Schranke)
Claudin-11 Epithelzellen der Hodenkanälchen (Sertoli-Zellen), Oligodendrozyten Blut-Hoden-Schranke KO: männlich steril, Reizleitungsstörungen im ZNS
Claudin-14 Innenohr
  • Erhaltung des Ionengradienten zwischen

  • Endolymphe/Perilymphe im Innenohr

  • KO: Taubheit

  • Erbkrankheit: autosomal- rezessive Taubheit

Claudin-16 (Paracellin) Niere (dickes aufsteigendes Segment der Henle-Schleife) Regulation des parazellulären Mg2+-Transports Erbkrankheit: familiäre Hypomagnesiämie

Extrazelluläre Matrix und Zellkontakte

G. Woehlke

  • 20.1

    Zellkontakte 575

  • 20.1.1

    Zell-Zell-Kontakte575

  • 20.1.2

    Zell-Matrix-Kontakte580

  • 20.2

    Extrazelluläre Matrix 584

  • 20.2.1

    Kollagen584

  • 20.2.2

    Elastische Fasern588

  • 20.2.3

    Glykosaminoglykane und Proteoglykane589

  • 20.2.4

    Knochen und Knorpel591

  • 20.2.5

    Basallamina592

Praxisfall

Die Eltern der kleinen Katarina kommen mit ihrer Tochter zum Hautarzt, als sich der juckende, rote Ausschlag auf der Haut ausbreitete und sich eitrige Pusteln bildeten. Der Arzt diagnostizierte den Ausschlag recht schnell als Impetigo contagiosa, eine ansteckende Hautinfektion, die durch Staphylococcus aureus verursacht wird. Staphylococcus aureus bildet zwei Toxine, die sehr spezifische proteolytische Aktivität für Desmoglein 1 haben, ein Schlüsselmolekül von Desmosomen bestimmter Hautschichten. Desmosomen vermitteln Kontakte zwischen Keratinozyten. Dort, wo diese Zell-Zell-Kontakte durch die Toxine aufgelöst werden, bilden sich Pusteln. Fast identische histologische Defekte kommen bei den seltenen Autoimmunkrankheiten vor, Pemphigus foliaceus und Pemphigus vulgaris, bei denen Antikörper gegen unterschiedliche Komponenten von Desmosomen, speziell auch Desmoglein 1, gebildet werden. Bei Katarina konnte der Ausschlag durch Antibiotikasalbe und symptomlindernde Maßnahmen rasch geheilt werden.

Zur Orientierung

In höheren Organismen liegen Zellen nicht isoliert, sondern in Gewebeverbänden vor, die sich durch Kontakte zwischen den Zellen und zur umgebenden Matrix aufbauen. Die Verbindungen haben ihre molekulare Grundlage in Adhäsionsmolekülen, die z.T. in mikroskopisch darstellbaren Strukturen angeordnet sind. Weil die Morphologie der Kontaktstrukturen unterschiedlich ist und die Kontaktstellen sehr spezialisierte Interaktionen mit dem Zytoskelett haben, unterscheidet man traditionellerweise zwischen Zell-Zell-Kontakten (z.B. Desmosomen, Tight junctions und Zonulae adhaerentes) und Kontakten zwischen Zelle und extrazellulärer Matrix (z.B. Hemidesmosomen, Fokalkontakte). Es hat sich aber gezeigt, dass morphologisch unterschiedliche Verbindungen z.T. auf denselben Typen von Adhäsionsmolekülen beruhen. Aus mechanischen Gründen und zur Regulation sind die meisten Adhäsionsstrukturen intrazellulär im Zytoskelett verankert. Die Verankerungskomplexe enthalten häufig Signalproteine, die der Zelle mitteilen, in welcher Umgebung sie sich befindet.

Binde- und Stützgewebe sind zu einem großen Teil aus extrazellulärer Matrix aufgebaut. Aber auch andere Bereiche des Körpers sind mit Matrixmolekülen gefüllt, z.B. der Glaskörper des Auges oder das Innere der Blastula. Die wichtigen Klassen von Molekülen der extrazellulären Matrix sind Kollagene, elastische Fasern, Glucosaminoglykane und Proteoglykane. Darüber hinaus werden in der Regel Glykoproteine mit Anheftungsfunktion unterschieden.

Zellkontakte

Zell-Zell-Kontakte

Einige wichtige Zellkontaktstrukturen lassen sich mikroskopisch gut darstellen (Abb. 20.1). Besonders ausgeprägt sind Zell-Zell-Kontakte in Epithelgeweben, wo sie für die dauerhafte Kohäsion und die Abdichtung gegen Diffusion verantwortlich sind (Tab. 20.1). Dort findet man die Zonula occludens oder Tight junction, die sich als bandartige Abdichtung von nur 15–20 nm Spaltbreite zwischen den Zellen darstellt. Typische Adhäsionsmoleküle von Tight junctions sind Claudine, die diesen Adhäsionstyp über Bindepartner an das Actinfilamentsystem verankern. Zonulae adhaerentes sind Zell-Zell-Kontakte, in denen die Abstände 20–40 nm betragen und die hauptsächlich durch Cadherine vermittelt werden. Die Desmosomen (synonym: Macula adhaerens) schließlich werden durch lokale, druckknopfartige Strukturen gebildet, deren molekulare Grundlage ebenfalls spezielle Cadherine sind (Desmoglein und Desmocollin). Wie die Zonulae adhaerentes sind sie mit dem Intermediärfilamentsystem verbunden. Man sieht hieran, dass die meisten stark mechanisch belastbaren Adhäsionsstrukturen intrazelluläre Verankerungen haben.
Andere Gewebe und Zelltypen weisen die o.g. Zell-Zell-Kontakte ebenfalls auf, z.T. jedoch nicht alle vier. Der Zusammenhalt einiger Gewebe wird oft auch durch Kontakte zur Basallamina (Kap. 20.1.2) verstärkt. Bewegliche Zellen wie Fibroblasten, Makrophagen, aber auch Blutzellen weisen vorübergehende Kontakte auf, die morphologisch nicht speziell ausgeformt sein müssen. Trotzdem beruhen sie z.T. auf ähnlichen Adhäsionsmolekülen. Gap junctions verbinden benachbarte Zellen und dienen nicht als Adhäsionsstrukturen, sondern als Kanäle für niedermolekulare Substanzen und werden in Kap. 21.2.7 genauer besprochen.
Auch durch die gut abgedichteten Zellverbände von Epithelien findet ein Stofftransport statt. Als parazellulärer Transport wird der Stofftransport durch die Zwischenräume zwischen Zellen bezeichnet, als transzellulärer Transport derjenige, bei dem die transportierten Stoffe durch die Epithelzellen geschleust werden.
Zonula adhaerens
Zonulae adhaerentes (Gürteldesmosomen) sind Zell-Zell-Kontaktstrukturen, die auf E-(Epithel-)Cadherinmolekülen basieren. Cadherine bilden eine eigene Klasse von Adhäsionsproteinen (Tab. 20.2). Ihr Name leitet sich von calciumabhängige Adhäsionsmoleküle ab, und typischerweise besitzen sie am N-Terminus fünf wiederholte extrazelluläre Cadherin-Domänen, die über Ca2+ stabilisiert werden (Abb. 20.2). Cadherine sind über eine Membranhelix in der Zellmembran verankert und weisen intrazellulär variable Bereiche auf, über die sie mit Adapterproteinen Kontakt zum Zytoskelett und zu Signalproteinen aufnehmen. E-Cadherine gehen, wie viele andere Cadherine, sog. homophile Kontakte ein, also Kontakte mit Adhäsionsmolekülen derselben Klasse auf der Nachbarzelle.
Zonulae adhaerentes sind in der Zelle im Actinzytoskelett verankert (Abb. 20.2). Diese Verankerung erfolgt indirekt über einen zytoplasmatischen Kontaktkomplex, in dem -Catenin und das -Catenin-verwandte p120-Protein an -Catenin binden. -Catenin verbindet den zytoplasmatischen Kontaktkomplex indirekt mit F-Actin.
Während der embryonalen Entwicklung, aber auch in kanzerogenen Prozessen sind E-Cadherin-Kontakte nicht statisch. Zum Beispiel bewegen sich embryonale Ektodermzellen zu Beginn der Gastrulation passiv zum Primitivstreifen, ändern ihre Morphologie und wandern zwischen Ektoderm und viszeralem Endoderm ein. Dort bilden sie letztlich das Mesoderm und die endodermale Keimschicht. Die dazu erforderliche Veränderung der Zelleigenschaften bezeichnet man als Epithel-Mesenchym-Transition. Für die Zellmigration müssen sich die Zellen aus dem epithelialen Verband herauslösen. Dazu wird die Expression von E-Cadherin über einen Signalweg unterdrückt, der abhängig von Fibroblastenwachstumsfaktoren funktioniert.
Ein weiteres Beispiel für die Regulation von cadherinbasierten Zellkontakten findet sich bei Hautzelltumoren. Werden diese Tumoren invasiv, fehlen darin häufig E-Cadherine, oder sie verlieren ihre adhäsive Eigenschaft. Auch hier findet eine Epithel-Mesenchym-Transition statt. Eine Schlüsselrolle spielt dabei das Protein -Catenin, das einerseits als Verbindung zwischen Zonulae adhaerentes und Actinzytoskelett dient, andererseits eine Rolle bei der Genregulation spielen kann.

Klinik

Familiäre adenomatöse Polyposis ist eine erbliche Krankheit, die sich durch Hunderte bis Tausende von Polypen im Dickdarm auszeichnet. Die zunächst gutartigen Geschwülste gehen früher oder später in Darmkrebs über. Ursache der Krankheit sind Mutationen, meist Deletionen, im APC-(adenomatöse Polyposis-coli-)Gen. Dessen Genprodukt spielt eine zentrale Rolle im sog. Wnt-Signalweg (Abb. 20.3), der viele Entwicklungs- und Differenzierungsvorgänge kontrolliert. Das APC-Protein bildet einen Proteinkomplex mit -Catenin und Axin und ermöglicht so die Phosphorylierung von -Catenin, hauptsächlich durch GSK3 (Glykogensynthase-Kinase-3). Das phosphorylierte -Catenin wird dann mit Ubiquitin markiert und im Proteasom abgebaut.

Wird -Catenin aufgrund eines defekten APC-Proteins nicht phosphoryliert, nicht ubiquitinyliert und nicht abgebaut, sammelt es sich in der Zelle an und kann seine zweite Funktion entfalten, die transkriptionelle Aktivierung von Wnt-Zielgenen. Das führt letztlich zu unkontrolliertem Zellwachstum. Wie die Interaktion von -Catenin mit E-Cadherin in diese Signalkaskade hineinspielt, ist unbekannt.

N-(neuronale)Cadherine spielen eine wichtige Rolle bei der Zellmigration während der Entwicklung des Nervensystems und beim Auswachsen von Neuriten. Obwohl N-Cadherine prinzipiell dieselben intrazellulären Bindepartner haben wie E-Cadherin (/-Catenin/p120), bewirken sie andere Signale. Das liegt daran, dass N-Cadherine in neuronalen Zellen mit einer anderen Gruppe von Adhäsionsmolekülen zusammenarbeiten, den N-CAMs (neuronal cellular adhesion molecules der Ig-CAM-Proteinfamilie). Das Zusammenwirken beider Adhäsionsmolekültypen bewirkt, dass die Signalkaskade in Neuronen z.B. zur Ausbildung von Dendriten oder zur Bereithaltung eines Vorrats an präsynaptischen Vesikeln führt.
Atypische Cadherine wie das T-Cadherin besitzen keine intrazellulären Domänen und sind auch nicht im Zytoskelett verankert. Sie haben keine mechanische Funktion, sondern dienen der Signaltransduktion. T-Cadherin kommt in sich entwickelnden Nervengeweben und Gefäßen vor und ist an der Rezeption von Wachstumsfaktoren beteiligt, die die Ausbreitungsrichtung der Nerven und Gefäße bestimmen.

MERKE

Zell-Zell-Kontakte vom Zonula-adhaerens-Typ beruhen auf Ca2+-abhängigen Adhäsionsmolekülen, den Cadherinen. Vertreter dieser Molekülfamilie sind auch an anderen Zell-Zell-Kontakten beteiligt. Zonulae adhaerentes sind intrazellulär im Actinzytoskelett verankert. Eines der Vermittlerproteine, -Catenin, ist Teil der Wnt-Signalkaskade, und Mutationen in diesem Molekül führen zu Adenomatosis polyposis coli.

Desmosomen
Desmosomen sind druckknopfartige Verbindungen zwischen benachbarten Zellen, z.B. im Epithel oder Herzmuskel (Abb. 20.4). Die Zelladhäsion basiert auf speziellen Cadherinen, Desmocollin und Desmoglein. Sie unterscheiden sich hauptsächlich in ihren intrazellulären Bereichen. Beide besitzen intrazelluläre Bindedomänen für Plakoglobin. Im Gegensatz zu den Zonulae adhaerentes sind Desmosomen im Intermediärfilamentsystem verankert, haben also andere intrazelluläre Proteinpartner. Ein wichtiger Adaptor ist Plakoglobin, auch -Catenin genannt. Die anderen Faktoren (Plakophilin, Desmoplakin) sind spezifisch für Desmosomen und lagern sich zu elektronenmikroskopisch darstellbaren Schichten an deren Zellinnenseite zusammen, der inneren und der äußeren dichten Plaque. Hierbei befinden sich Plakophilin und Plakoglobin in der inneren dichten Plaque, während Desmoplakin die Verbindung zur äußeren dichten Plaque herstellt.
Die eigentliche Verbindung zu den Intermediärfilamenten wird durch Plakine (auch Plektine genannt) hergestellt. Dabei handelt es sich um riesige Moleküle (200–500 kDa), die eine charakteristische Plakin-Homologiedomäne und repetitive Sequenzmuster enthalten, mit denen sie an Intermediärfilamentproteine binden. Die intrazellulären Bindungen können durch Phosphorylierung reguliert werden. Wichtige Vertreter der Plakine sind Desmoplakin, Periplakin und BPAG1 (Kap. 20.1.2, Hemidesmosomen).
Das Dehnverhalten von Intermediärfilamenten (meist Zytokeratine und Vimentin, Kap. 19.1) und desmosomale Zellkontakte sind für die elastischen Eigenschaften vieler Epithelgewebe verantwortlich. Besonders deutlich wird das an der Haut sichtbar. Die obersten Hautschichten enthalten abgestorbene Zellkörper, die durch Desmosomen verknüpft und von Keratin ausgefüllt sind. Diese Hornschicht der Haut ist hochgradig von kovalent verbundenen Strukturproteinkomplexen durchsetzt. Die Wasserdichtigkeit bewirken eingelagerte Lipide.

MERKE

Desmosomen sind druckknopfartige Zell-Zell-Kontakte, die auf zwei speziellen Cadherinen – Desmoglein und Desmocollin – beruhen. Sie sind über Plakine und andere Adaptoren im Intermediärfilamentsystem verankert.

Tight junctions
Claudin, Okkludin und JAM (junctional adhesion protein) sind die typischen Adhäsionsmoleküle der Tight junctions (Zonulae occludentes; Abb. 20.5).
Claudine sind relativ kleine, 20–27 kDa große Proteine mit vier Transmembranhelices und kurzen extra- und intrazellulären Domänen. Sie arrangieren sich bandartig auf der Zelloberfläche und binden an Claudine der Nachbarzelle. Man kennt etwa 24 Claudingene, die z.T. gewebespezifisch exprimiert werden. Vermutlich bestimmt oftmals die Kombination verschiedener Claudine die spezifischen physiologischen Eigenschaften von Tight junctions in unterschiedlichen Geweben (Tab. 20.3).
Die genaue Funktion von Okkludin in Tight junctions ist nicht bekannt. Es ist zwar wie Claudin ein integrales Membranprotein mit vier Transmembranhelices, weist aber keine direkte Homologie dazu auf. Obwohl es in Tight junctions vorkommt, ist Okkludin nicht verantwortlich für die Ausbildung der Bänder. Das weiß man, weil sich Okkludin nicht in allen Geweben findet und okkludindefiziente Zelllinien trotzdem Tight junctions ausbilden. Zudem sind Okkludin-Knock-out-Mäuse lebensfähig und bilden normale Tight junctions.
Als drittes integrales Membranprotein findet sich in Tight junctions das sog. Junctional adhesion molecule (JAM), das v.a. in den Endothelien vorkommt. Es besitzt eine kurze intrazelluläre Domäne, eine Transmembranhelix und eine extrazelluläre, glykosylierte Domäne mit zwei Immunglobulin-Domänen (unten, Ig-CAM-Adhäsionsprotein-Familie). In vivo liegt es als Dimer vor. Antikörper gegen JAM labilisieren Tight junctions, sodass JAM wahrscheinlich eine wichtige Rolle für diese Zell-Zell-Kontakte spielt.
Tight junctions sind die wichtigsten Strukturen, die den parazellulären Transport regulieren. Sie dienen nicht nur dem Zusammenhalt benachbarter Epithel- oder Endothelzellen, sondern bilden eine ionenspezifische Barriere zwischen den beiden Seiten des Gewebes. Man vermutet, dass Claudine je nach Isoformkombination verschieden große und selektive Poren im interzellulären Raum bilden und so die Diffusionsgeschwindigkeiten für Wasser, Ionen und andere niedermolekulare Substanzen bestimmen. So weisen z.B. verschiedene Epithelien in ihrer Leitfähigkeit Unterschiede um den Faktor 100.000 auf. Darmepithelien, in denen größere Mengen Flüssigkeit ausgetauscht werden, haben stärker permeable Tight junctions, während Nieren in ihren distalen Tubuli und den Sammelrohren sehr undurchlässige Tight junctions besitzen. Man stellt sich vor, dass die unterschiedlichen extrazellulären Proteinanteile die Größe und elektrische Ladung der parazellulären Poren bestimmen und so die Ionenspezifität und das Diffusionsvermögen einer Tight junction festlegen.

MERKE

Tight junctions dienen der Abdichtung von interzellulären Spalten gegen parazelluläre Diffusion. Drei Molekülfamilien bilden die Basis für Tight junctions: Claudine, Okkludine und Junctional adhesion molecules. Claudine vermitteln Ionenspezifität des parazellulären Transports. Tight junctions sind intrazellulär im Actinzytoskelett verankert.

Zellkontakte durch Ig-CAM und Selektine
Die Proteinfamilie der Ig-CAM (immunoglobulin-like cell adhesion molecules) ist durch ein charakteristisches Faltungsmotiv gekennzeichnet, die Ig-Domäne. Außer diesem Strukturmotiv gibt es keine generalisierbaren funktionellen Gemeinsamkeiten der Moleküle dieser Gruppe. Adhäsionsrezeptoren der Ig-CAM-Familie spielen für Zellkontakte von Neuronen und Blutzellen eine herausragende Rolle. So sind z.B. Neurofascin und NrCAM neuronale Ig-Typ-Adhäsionsmoleküle, die heterophil Liganden auf Gliazellen binden. Diese Interaktion ist für die Bildung von Ranvier-Ringen essenziell. Auch bei der Aktivierung von T-Zellen müssen Ig-CAM-Moleküle mitwirken (CD4, CD8), indem sie heterophile Kontakte mit HLA-Molekülen eingehen (Kap. 26.8.2).
Selektine sind eine Klasse von zuckerbindenden Proteinen, die eine Ca2+-abhängige Lektin-Domäne aufweisen. Selektinvermittelte Zellkontakte sind typisch für Blutzellen, die durch diese eher schwachen Kontakte vom Blutstrom an der Gefäßwand entlanggerollt werden (Abb. 20.6). Je nach ihrem Vorkommen heißen wichtige Selektine L-Selektin (auf Leukozyten), E-Selektin (auf Endothelzellen) und P-Selektin (auf Thrombozyten, engl. platelets). Selektine sind heterophil, d.h., sie binden nicht an identische Selektine anderer Zellen, sondern an andere Adhäsionsmoleküle (in Blutgefäßen an Muzin genannte Glykoproteine). Glykoproteine haben ihren Namen von ihrer ausgeprägten Glykosylierung. Aufgrund ihrer sauren Zuckerseitenketten können sie ähnlich wie Proteoglykane stark quellen.

MERKE

Ig-CAM-Verbindungen sind typisch für Zellkontakte von Blutzellen und Neuronen. Ig-CAM-Moleküle können dabei heterophile Bindungen mit Molekülen eingehen, die nicht zu ihrer eigenen Proteinfamilie gehören. Beispiele sind die Beteiligung von Ig-CAM an Ranvier-Schnürringen und an der Aktivierung von T-Zellen. Selektine sind zuckerbindende Proteine, die eher labile Kontakte vermitteln, z.B. die Bindung, durch die Blutzellen an der Gefäßwand entlangrollen.

Zell-Matrix-Kontakte

Wichtige Zell-Matrix-Kontaktstrukturen sind Hemidesmosomen und Fokalkontakte. Sie basieren auf Molekülen der Integrin-Proteinfamilie. Integrine sind Transmembranproteine, die aus zwei Untereinheiten bestehen ( und ). Bei Wirbeltieren kennt man 24 verschiedene Integrindimere, die aus 18 - und 8 -Untereinheiten und deren Spleißvarianten unterschiedlich kombiniert werden, je nach dem Gewebe, in dem sie vorkommen. Wichtige extrazelluläre Substrate der Integrine sind extrazelluläre Matrixproteine (Abb. 20.7), z.B. Kollagene, Laminine und extrazelluläre Matrixmoleküle, die das Sequenzmotiv Arg–Gly–Asp (also RGD) enthalten, wie z.B. Fibronektin (Kap. 20.2.1). Einige Vertreter, insbesondere die mit Blutzellen assoziierten Integrine, binden auch an Adhäsionsrezeptoren anderer Molekülklassen auf benachbarten Zellen.
Integrine können in einer inaktiven Konformation mit geringer Affinität zur extrazellulären Matrix (ECM) oder in einer aktiven, hochaffinen Konformation vorliegen (Allosterie). Das Umschalten von der inaktiven in die aktive Konformation kann durch intrazelluläre Aktivatoren oder umgekehrt durch die Bindung an das extrazelluläre Substrat bewirkt werden.
Ein Beispiel hierfür ist die Aktivierung von Thrombozyten, an der zwei Integrine beteiligt sind. Das Integrin-IIb3 liegt in nicht aktivierten Thrombozyten in der niedrigaffinen Konformation vor. An Stellen, wo die Endothelschicht der Gefäßwände beschädigt ist, wird das umgebende Kollagen zugänglich und ermöglicht den Thrombozyten die Anheftung mittels des kollagenspezifischen 21-Integrins und des Glykoproteins VI (GP-VI). Diese Anheftung ist ein Signal für die Aktivierung der Thrombozyten. Weitere Signale kommen von freigesetztem ADP aus Gefäßwandzellen und Thrombin sowie von Thromboxan aus umliegenden, bereits aktivierten anderen Thrombozyten. Auf diese Reize hin wird eine Aggregation der Blutplättchen mittels Integrin- IIb3-Adhäsion ausgelöst, indem dieses Integrin (auch GP-IIb/IIIa genannt) seine hochaffine Konformation annimmt. Integrin IIb3 bindet Von-Willebrand-Faktor, Fibrinogen und Fibronektin und verklumpt somit indirekt die angesammelten Thrombozyten.
Der umgekehrte Signalweg, von der extrazellulären Matrix zur Zelle, wird im Abschnitt über Fokalkontakte erläutert und ist ein Beispiel dafür, wie extrazelluläre Bindepartner die Rekrutierung von Kinasekomplexen bewirken können, die ihrerseits die Kontaktfestigkeit beeinflussen.

MERKE

Integrine sind eine wichtige Klasse von Adhäsionsmolekülen zur Zell-Matrix-Anheftung. Sie bestehen aus zwei Typen von Untereinheiten, und , die je nach Zelltyp und Gewebe unterschiedlich kombiniert werden und dann verschiedene Substratspezifitäten haben.

Hemidesmosomen
Hemidesmosomen sind Kontaktstrukturen zwischen Epithelzellen und der Basalmembran (Abb. 20.8), die für die Ausbildung normaler Hautstrukturen entscheidend sind. Unter dem Elektronenmikroskop erscheinen sie als ca. 40–150 nm große Plaques, die intrazellulär im Intermediärfilamentzytoskelett verankert sind. Die Bezeichnung Hemidesmosom beruht darauf, dass diese Struktur elektronenmikroskopisch der Hälfte eines Desmosoms ähnelt. Charakteristisch ist das Vorkommen von 64-Integrin, das an Laminin-5 und andere Laminine der Basalmembran (Kap. 20.2.5) bindet.
Ein weiteres für Hemidesmosomen wichtiges integrales Membranprotein ist das BP180/BPAG2. Es interagiert mit 64-Integrin und vermittelt den Kontakt zu intrazellulären Faktoren (den Plakinen BPAG1 und Plektin), die wiederum die Verbindung zu Zytokeratin vermitteln. Mäuse, denen BPAG1 oder Integrin fehlen, weisen Hautbläschen und Ablösung der Dermis auf und sterben kurz nach der Geburt. Eine ganze Gruppe erblicher Epidermolysis-bullosa-Krankheiten beim Menschen, die sich durch Ablösung und Bläschenbildung tiefer Hautschichten auszeichnet, ähnelt diesem Phänotyp. Diese Störungen beruhen auf Mutationen in den Genen für Strukturproteine von Hemidesmosomen. Eine Autoimmunkrankheit mit ähnlicher Symptomatik (bullöses Pemphigoid) lässt sich auf Antikörper zurückführen, die gegen das BPAG1-Protein gerichtet sind (daher BPAG: bullous pemphigoid antigen-1).

MERKE

Hemidesmosomen sind typische Anheftungsstrukturen von Epithel auf Basalmembranen. Die Adhäsion basiert auf Integrinen, die extrazellulär an Laminin binden und intrazellulär im Intermediärfilamentsystem verankert sind.

Fokalkontakte
Integrine der Kollagen- und Arg-Gly-Asp-(RGD-)bindenden Klasse bilden in einigen Zelltypen (z.B. Fibroblasten) lokale Cluster, die in der Immunfluoreszenzmikroskopie ein punktartiges Aussehen haben (Abb. 20.9). Diese Muster heißen Fokalkontakte. Sie bewirken nicht nur die Anheftung der Trägerzelle an die extrazelluläre Matrix, sondern fungieren auch als intrazelluläre Verankerungspunkte für das Actinzytoskelett. Darüber hinaus enthalten Fokalkontakte eine Reihe von Signalproteinen, mit deren Hilfe eine Zelle Informationen über ihre Umgebung integrieren und entsprechend die Stärke der Anheftung regulieren kann.
Die Integrine, die sich für einen Fokalkontakt zusammenlagern und aktiviert werden, liegen vorher in inaktiver Form in der Zellmembran (Abb. 20.10). Ein zentraler Faktor, der die Aggregation und Aktivierung der Integrine vermittelt, ist Talin, ein 270 kDa großes Protein, das an die Integrin--Untereinheit binden kann. Es kann in einer zusammengefalteten, inaktiven Konformation vorliegen und wird durch Assoziation mit Phosphatidylinositolphosphat-Kinase aktiviert. Die dadurch entstehenden Talindimere bringen die Integrine in ihre hochaffine, an die extrazelluläre Matrix bindende Konformation. Die Integrin-Talin-Komplexe gruppieren sich zu Fokalkontakten und rekrutieren weitere Proteine. Dabei ist Vinculin eine wichtige Strukturkomponente, die Fokalkontakte mechanisch an Actinfilamente bindet. -Actinin bündelt diese Filamente schließlich zu den kräftigen, gut färbbaren Actinzugfasern. Talin und Vinculin rekrutieren noch weitere Signalmolekülkomplexe, die letztlich die Struktur des Zytoskeletts und der Zelladhäsion dynamisch beeinflussen und die Genexpression regulieren können.

Schon gewusst

Schlangengifte enthalten komplexe Gemische von Polypeptiden, von denen eine Klasse Disintegrin genannt wird. Disintegrine sind etwa 70 Aminosäuren lange Peptide, die das Aminosäuresequenzmotiv RGD enthalten, eine Integrinzielsequenz. Das RGD-Motiv bindet an die Integrine der Thrombozyten und verhindert so die Agglutination der Blutplättchen. Auch Fibrinogen kann nicht mehr an die Thrombozyten binden. In der Folge kommt es zu schweren Gerinnungsstörungen. Außerdem können Disintegrine zusätzliche Domänen mit enzymatischer Funktion aufweisen, z.B. Metalloprotease-Domänen.

MERKE

Fokalkontakte sind lokale Anheftungsstrukturen an der extrazellulären Matrix, besonders von migrierenden Zellen. Die Adhäsion wird von Integrinen vermittelt, die über komplexe Strukturen an das Actinzytoskelett gekoppelt sind. Fokalkontakte enthalten eine Vielzahl von Kinasen, die den Adhäsionsstatus einer Zelle signalisieren.

Extrazelluläre Matrix

Kollagen

Kollagentypen und ihre Funktion
Kollagene stellen mit 30% der Masse die größte Proteinfraktion des menschlichen Körpers dar. Funktionell dienen die meisten Kollagene dazu, dem Gewebe Zugfestigkeit zu verleihen. Man kennt 27 verschiedene Kollagentypen (nummeriert von I bis XXVII) mit oft mehreren Vertretern, die von 42 Genen kodiert werden. Charakteristisches Merkmal der Kollagene ist ein Proteinfaltungstyp, der als Kollagen-Tripelhelix bezeichnet wird. Die menschlichen Kollagene sind überwiegend vom Typ I (charakteristisch für Knochen, Sehnen), II (Knorpel) und IV (Basallamina).
Kollagene sind typische Proteine der extrazellulären Matrix (ECM) und bilden faserige oder netzartige Strukturen aus (Abb. 20.11). Sonderfälle sind FACIT-Kollagene (fibril-associated collagen with interrupted triple helices), die unterbrochene Tripelhelixmotive aufweisen und mit anderen Kollagenfasern assoziiert vorkommen, sowie Kollagene, die Ankerfibrillen ausbilden oder einen Transmembrananker besitzen.

Klinik

Im Zuge der Embryonalentwicklung, aber auch bei der Wundheilung, während der Menstruation und bei der Tumorentstehung spielt die Entwicklung neuer Blutgefäße (Angiogenese) eine wichtige Rolle. Die Bildung neuer Kapillaren wird von Endothelzellen eingeleitet, die durch Aktivatoren (VEGF, vascular endothelial growth factor; bFGF, basic fibroblast growth factor u.a.) stimuliert werden, während antiangiogene Faktoren diesen Prozess unterdrücken. Die bekanntesten inhibitorischen Vertreter sind Angiostatin und Endostatin. Endostatin ist ein Carboxy-terminales Proteolyseprodukt des überall im Körper vorkommenden Kollagens XVIII. Warum sich die hormonale Wirkung dieses Kollagen-Proteolyse-Produkts evolutionär bewährt hat, ist nicht vollständig verstanden.

In Angiogenesehemmstoffe wird große Hoffnung für die Krebsbekämpfung gesetzt, weil für das Wachstum von Tumoren eine gute Durchblutung über neu gebildete Gefäße essenziell ist. Ohne Einsprossung neuer Gefäße bleibt das Volumen von Mikrotumoren auf 1–2 mm3 begrenzt. Schnell wachsende Tumoren benötigen daher Neoangiogenese und lösen diese auch selbst aus. Dieser Prozess kann prinzipiell durch Inhibitoren gehemmt werden.

Die Kollagen-Tripelhelix
Die definierende strukturelle Grundlage von Kollagenen ist die Kollagen-Tripelhelix (Abb. 20.12). Sie basiert auf einer linksdrehenden Helix, die sich durch die Wiederholung eines charakteristischen Tripeptidmotivs (Gly-X1-X2) ausbilden kann. Glycin ist die einzige Aminosäure, die eine freie Drehbarkeit des Peptidrückgrats erlaubt und hierdurch die ungewöhnliche Konformation der Tripelhelix erst ermöglicht. Darüber hinaus kann die Tripelhelix durch das Fehlen einer Seitenkette bei Glycin räumlich sehr eng gepackt werden. X1 und X2 stehen für beliebige Aminosäuren, in etwa einem Drittel der Fälle finden sich an diesen Positionen jedoch Prolinreste, die posttranslational teilweise zu Hydroxyprolin hydroxyliert werden (Abb. 20.13a). Diese Reaktion wird von Kollagen-Prolyl-Hydroxylasen katalysiert, die Prolinreste im Prokollagen erkennen und durch molekularen Sauerstoff oxidieren. Für diese Reaktion sind das Cosubstrat -Ketoglutarat und die Kofaktoren Fe2+ und Ascorbat (Vitamin C) erforderlich. Hydroxyprolin stabilisiert die Kollagenstruktur durch Einlagerung von Wassermolekülen. Diese stabilisierende Wirkung ist essenziell für die Ausbildung von Kollagenfasern. Knock-out-Mäuse, die kein Hydroxyprolin bilden können, weil sie keine Kollagen-Prolyl-4-Hydroxylase haben, sterben noch im Embryonalstadium.
Damit sich die typische Sekundärstruktur einer linksdrehenden Helix ausbilden kann, müssen alle Prolinreste in die trans-Konformation überführt werden (Kap. 17). Prolin ist die einzige Aminosäure, deren Aminogruppe in einer Ringstruktur vorliegt. Die Peptidbindung liegt daher zu einem signifikanten Anteil in der cis-Konformation vor, die durch eine Peptidyl-Prolin-cis-trans-Isomerase in die für die Tripelhelix erforderliche trans-Konformation überführt werden muss.
Die nächsthöhere Organisationsform bei faserbildenden Kollagenen ist die Tertiärstruktur einer rechtsdrehenden Tripelhelix, zu der sich drei linksläufig helikale Kollagen-Polypeptidketten zusammenlagern. In diesen Kollagen-Monomeren oder Tropokollagen-Untereinheiten stabilisieren sich die zugrunde liegenden Tripelhelices durch Wassereinlagerung und Wasserstoffbrücken gegenseitig und bilden in der fertigen Faser etwa 280 nm lange und 1,4 nm dicke, stäbchenförmige Grundbausteine.
Die Tropokollagen-Einheiten lagern sich überlappend zusammen und bilden Fibrillen. Durch die versetzte Anordnung der Grundeinheiten entsteht in elektronenmikroskopischen Bildern eine Querbänderung der Kollagenfasern. Die laterale Interaktion von Kollagen-Grundbausteinen wird nicht nur durch die Hydroxyprolinreste stabilisiert, sondern auch durch eine kovalente Vernetzung benachbarter Kollagenfibrillen (Abb. 20.12b). Ein den Prolyl-Hydroxylasen ähnliches Enzym hydroxyliert Lysin zu Hydroxylysin. Andere Lysinreste werden von einer Lysyl-Oxidase zu Allysin oxidativ desaminiert (Abb. 20.13b). Der Hydroxylysylrest kann in der Folge mit dem desaminierten Lysinrest reagieren und nach Umlagerung einen aromatischen Sechserring zwischen zwei Kollagenfibrillen ausbilden, der Kollagen kovalent vernetzt.

Klinik

Eine seit langem bekannte Vitaminmangelerscheinung ist der Skorbut, der sich in Zahnfleischbluten, verlangsamter Wundheilung und Hautentzündungen äußert und auf Vitamin-C-Mangel zurückzuführen ist. Vitamin C (oder Ascorbinsäure) ist ein Cofaktor der Kollagen-Prolyl-Hydroxylasen. Diese Enzyme führen eine Hydroxylgruppe in Prolin ein, indem sie molekularen Sauerstoff auf Prolin und -Ketoglutarat übertragen, das hierdurch oxidativ decarboxyliert wird. Hierbei wird Fe2+ im katalytischen Zentrum des Enzyms reduziert und muss nach Ende der Reaktion durch Ascorbinsäure regeneriert werden. Ein Mangel an diesem Vitamin verhindert somit die Hydroxylierung und Vernetzung von Kollagen. Interessanterweise scheinen Primaten, anders als die meisten anderen Säugetiere, ein Enzym verloren zu haben, das bei der Biosynthese von Vitamin C erforderlich ist, sodass sie auf die Zufuhr von Vitamin C aus ihrer Nahrung angewiesen sind.

MERKE

Das Bindegewebsmolekül Kollagen ist quantitativ sehr bedeutend und der Prototyp einer Proteinfamilie, die durch die Sekundärstruktur einer Kollagen-Tripelhelix gekennzeichnet ist. Hier lagern sich drei linksdrehende helikale Polypeptidketten zu einer Superhelix zusammen. Die erforderliche Faserbildung und Zugfestigkeit von Kollagen I und II werden durch posttranslationale Konformationsänderungen von Prolin und Hydroxylierungen von Prolin und Lysin mit danach folgender Quervernetzung erreicht.

Biosynthese von Kollagenfasern
Da Kollagenfasern extrem schwer wasserlöslich sind, stellt sich die Frage, wie ein Organismus diese Fasern synthetisieren kann. Denn wenn sich die Fasern zu früh ausbilden würden, z.B. schon in der Zelle, hätte das unweigerlich ein Absterben der Zelle zur Folge.
Kollagene werden von Fibroblasten und anderen mesenchymalen Zellen gebildet (Abb. 20.14). Die Proteinsynthese von Kollagen erfolgt am rauen ER, und die wachsende Polypeptidkette wird ins Lumen des ER sezerniert. Hier werden nicht nur Prolin- und Lysinreste hydroxyliert, sondern es erfolgen auch die Isomerisierung von Prolin-Peptidbindungen und die Glykosylierung.
Sogenannte Propeptide (C-Propeptide) am C-terminalen Ende von Kollagen verhindern, dass sich im ER vorzeitig Kollagenfasern ausbilden. Auch am N-Terminus befinden sich Propeptide, die jedoch vermutlich nicht direkt für die Aggregationseigenschaften von Kollagen verantwortlich sind. Speziell die C-Propeptide sind für die korrekte Ausbildung der Tripelhelices zuständig, indem sie jeweils drei Polypeptidketten aneinander ausrichten und so das erforderliche Raster für die Tripelhelix einstellen. Hierbei sind Disulfidbrücken zwischen den Ketten erforderlich, die durch die Protein-Disulfidisomerase (PDI) in das richtige Raster gebracht werden.
Bemerkenswerterweise ist die PDI gleichzeitig eine Untereinheit der wichtigsten Kollagen-Prolyl-Hydroxylasen und besitzt Chaperonfunktion, indem sie die wachsenden Kollagen-Polypeptidketten bindet und stabilisiert. Auch die Isomerisierung von Prolin wird im ER von der Peptidyl-Prolin-cis/trans-Isomerase enzymatisch bewerkstelligt. All diese Faktoren sorgen dafür, dass Kollagen im ER in die korrekte Tripelhelixkonformation überführt wird, ohne bereits längere Fasern zu bilden.
Fibroblasten sezernieren Kollagen in das Bindegewebe. In der extrazellulären Matrix werden die C- und N-Propeptide abgespalten, und Kollagen setzt sich erst dort zu den oben beschriebenen Fibrillen zusammen. Darüber hinaus bringen die Fibroblasten das sezernierte Kollagen in seine charakteristische Faserform. Sie üben dabei durch integrinvermittelte Kontakte Kräfte auf die sich bildenden Kollagenfasern aus und formen sie zu voll entwickelten Kollagenfasern.

Klinik

Man kennt eine große Anzahl meist seltener Erbkrankheiten, die auf Kollagendefekte zurückzuführen sind. In nur sechs Genen wichtiger Kollagene von den Typen I, II, III, IV und VII sind etwa 1100 verschiedene Mutationen bekannt. Etwa 200 weitere Mutationen wurden in 17 weiteren Genen beschrieben. Die meisten davon sind Punktmutationen, die den Aufbau der Tripelhelix verhindern. Da ein Kollagen mit verändertem Gly-X1-X2-Motiv einen gravierenden Einfluss auf die Struktur der Tripelhelix hat – auch wenn der Träger der ver änderten Gene noch ein intaktes Allel des Gens besitzt –, sind viele Mutanten dominant. Häufig betreffen die Mutationen die Aminosäure Glycin innerhalb der Tripelhelix, da jede andere Aminosäure eine größere Seitenkette aufweist, für die an dieser Position kein Platz vorhanden ist. Man hat Kollagenmutationen bei Osteogenesis imperfecta, mehreren Subtypen des Ehlers-Danlos-Syndroms, Chrondroplasien, Epidermolysis bullosa und anderen Syndromen gefunden. Mutationen in den kollagenmodifizierenden Enzymen sind offenbar selten, und homozygote Mutanten sind nur von drei Genen bekannt. Maus-Knock-out-Modelle zeigen, dass die kollagenmodifizierenden Enzyme essenziell sind und ihr Fehlen früh zum Tod führt.

Schon gewusst

Leder ist ein traditionelles Material für Schuhe, Textilien und andere Handwerksprodukte. Die Menschen benutzen Lederwaren seit Tausenden von Jahren, und auch der vor 5000 Jahren umgekommene Vorzeitmensch aus den Ötztaler Alpen (Ötzi) war mit Lederkleidung ausgestattet. Biochemisch ist Leder im Wesentlichen Kollagen (mit einigen elastischen Komponenten), das mithilfe von Gerbstoffen vor Verwesung geschützt wurde. Traditionelle Gerbstoffe sind z.B. Tannine, bei denen es sich um polyphenolische pflanzliche Sekundärmetaboliten mit metallchelatisierenden, antioxidierenden und antimikrobiellen Eigenschaften handelt. Heutzutage werden meist chromhaltige Gerbstoffe verwendet.

Gelatine wird ebenfalls aus Kollagen gewonnen. Industriell wird Gelatine heute zumeist aus Schweine-schwarte ausgekocht, der Bindegewebsschicht der Schweinehaut. Aus Knochen kann man Gelatine durch Mazerieren gewinnen, d.h. durch Herauslösen der mineralischen Komponenten. Dadurch entsteht Ossein. Schweineschwarte und Ossein werden durch alkalische Behandlung von nichtgelatinösen Komponenten befreit und abschließend entwässert. Beim Aufkochen werden die Kollagen-Polypeptide denaturiert und assemblieren beim Abkühlen nicht mehr in die ursprüngliche Struktur. Die einzelnen Polypeptide lagern sich versetzt zueinander an und bilden dadurch die bekannte gallertartige Masse.

MERKE

Kollagenfasern und -netze werden von Fibroblasten gebildet. Sie synthetisieren Prokollagen im ER, sezernieren es und sorgen für die nötigen Prozesse, die für die Assemblierung von Kollagen erforderlich sind. Fibroblasten formen Kollagen auch zu höher organisierten Fasern.

Fibronektin
In die extrazelluläre Matrix sind weitere Proteine mit vernetzender oder adhäsiver Funktion eingebettet (z.B. Kollagen IX). Ein wichtiges Molekül für den Zellkontakt ist Fibronektin. Es enthält zwei identische, etwa 250 kDa schwere Polypeptidketten, die über C-terminale Disulfidbrücken verbunden sind. Jede der beiden Ketten enthält charakteristische Fibronektin-Faltungsmotive sowie Bindestellen für Heparin, ein Glykoprotein der Matrix, Kollagen und Integrine. Die Integrin-Bindedomänen sind vom RGD-Typ (Kap. 20.1.2). Durch diese Bindestellen schafft Fibronektin eine Verknüpfung zwischen extrazellulärer Matrix und Zellen. Es kommt in verschiedenen Spleißformen vor, die sich entweder in die extrazelluläre Matrix einlagern oder in löslicher Form im Blut zirkulieren. Die lösliche Form kann im Zuge der Wundheilung mit Fibrin kovalent vernetzt und so in den primären Wundverschluss einbezogen werden.

Elastische Fasern

Anders als Kollagene sind elastische Fasern auf eine Dehnbelastung ausgelegt. Man kennt im Wesentlichen zwei Formen von elastischen Fasern: Mikrofibrillen, die aus Fibrillin bestehen, und Elastin, das sich entlang von Mikrofibrillen organisiert. Elastische Fasern aus beiden Molekülen sind charakteristisch für Gewebe wie Lunge, herznahe Arterien oder elastischen Knorpel, die sich dehnen und zusammenziehen.
Fibrillin findet sich auch ohne Elastin und liegt dann mit Kollagen vergesellschaftet vor (z.B. in den Zonulafasern des Auges oder Hautfibrillen). Fibrillin bildet in Abhängigkeit von Ca2+ Fasern mit periodischen Verdickungen, die im Abstand von etwa 56 nm auftreten (Abb. 20.15). Das Fibrillinmolekül ist etwa 350 kDa groß und zu drei Vierteln aus 46 repetitiven Sequenzen eines bestimmten Faltungstyps aufgebaut. Es ist ein lang gestrecktes Molekül und dehnt sich auf über 160 nm aus, mehr als die beobachtete Periodizität von 56 nm in den Mikrofibrillen. Im kontrahierten Zustand liegt Fibrillin daher zusammengefaltet vor.

Klinik

Das Marfan-Syndrom äußert sich in Deformationen des Skeletts, sichtbar durch lange Gliedmaßen und Finger, Verformungen am Brustkorb und andere Auffälligkeiten. Darüber hinaus gehören Verformungen des Augapfels (die u.a. zu Kurzsichtigkeit führen) und Fehlbildungen des kardiovaskulären Systems zu den Merkmalen. Dem Marfan-Syndrom liegen Mutationen im FBN1-Gen zugrunde, das Fibrillin-1 kodiert. Möglicherweise beruhen die klinischen Symptome darauf, dass fehlende Fibrillin-Mikrofibrillen die Elastinfaserausbildung verhindern. Gewisse Formen des Syndroms scheinen aber auch direkt auf die fehlende Elastizität des Aortenbogens bei den entsprechenden Mutationen zurückzuführen sein.

Elastin formt gummiartige Fasern, die sich entlang von Mikrofibrillen ausbilden (Abb. 20.16). Im Gegensatz zu Fibrillin kommt Elastin nur bei Wirbeltieren vor. Es baut sich aus Tropoelastinen von etwa 60 kDa auf. Elastinmatrices bestehen aus Polypeptidketten mit -helikalen und nichthelikalen Bereichen, die durch kovalente Bindungen quervernetzt werden. Diese Vernetzung erfolgt an Seitenketten von Lysinresten, deren -Aminogruppe durch Lysyl-Oxidasen zu einem Semialdehyd modifiziert wurde. Typisch für Elastin ist daher Desmosin, ein zyklisches Kondensationsprodukt aus vier Lysin- bzw. Allysinresten. Die enorme Dehnbarkeit beruht auf der Ausdehnung von interhelikalen Bereichen und auf der Verschiebbarkeit der Polypeptide im Netzwerk.

MERKE

Elastische Fasern sind dehnbare Proteinpolymere, die für die elastischen Eigenschaften von Gefäßwänden und anderen Geweben verantwortlich sind. Beim Menschen bestehen sie aus Fibrillin, das im unbelasteten Zustand als mehrfach zusammengefaltetes Molekül vorliegt, und Elastin, das die Fibrillin-Mikrofibrillen beschichtet.

Glykosaminoglykane und Proteoglykane

Die extrazelluläre Matrix ist reich an polymerisierten Zuckermolekülen, die man als Glykosaminoglykane bezeichnet. Die meisten dieser Zuckerketten sind kovalent an Proteine gekoppelt und werden im Golgi-Apparat, ausgehend von Polypeptidketten, synthetisiert. Die stark glykosylierten Proteine heißen Proteoglykane, und ihr Proteinanteil beträgt meist nur wenige Prozent. Allen gemeinsam ist eine starke Hydratisierung, die für die biomechanischen Eigenschaften wichtig ist. Ihre Fähigkeit, andere basische Proteine zu binden, erlaubt z.B. die lokale Anreicherung von Cytokinen und die Modulation von Ligand-Rezeptor-Interaktionen. Darüber hinaus ist die stark negative Ladung Grundlage für die Funktion als Filtrationsbarriere in den Glomeruli der Niere.
Die Synthese von den Zuckerketten der Proteoglykane erfolgt in verschiedenen, aufeinanderfolgenden Schritten:
  • Der Proteinanteil wird im rauen ER von Ribosomen in das endoplasmatische Retikulum sezerniert.

  • Auf dem sekretorischen Weg wird das Protein zwischen ER und dem trans-Golgi-Netzwerk an Serin- oder Asparaginresten O- und N-glykosyliert. Die Glykosylierung läuft über Verbindungsoligosaccharide, oft Tetrasaccharide. Für diese Reaktion sind Glykosyltransferasen notwendig.

  • Anschließend fügen weitere Glykosyltransferasen im trans-Golgi-Apparat abwechselnd zwei für das jeweilige Polysaccharid charakteristische Zucker hinzu.

  • Zuletzt werden die Hydroxyl- oder Aminogruppen der Zucker an zufälligen Positionen mit Sulfatgruppen versehen.

Wichtige Glykosaminoglykangruppen von Proteoglykanen in der extrazellulären Matrix sind Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat und Heparansulfat (Abb. 20.17). Sie unterscheiden sich in ihren Zuckerseitenketten und bestehen aus unterschiedlichen Disacchariden. Es gibt eine ganze Reihe von Proteinen, die als Basis für die verschiedenen Zuckermodifikationen dienen. Prominente Beispiele sind Aggrecan (Kap. 20.2.4), Perlecan in der Basallamina oder Decorin, das an Kollagenfasern bindet und deren Zusammenlagerung moduliert. Die Beziehung zwischen Protein und Zuckertyp ist nicht eindeutig, denn Decorin kann beispielsweise je nach Vorkommen mit Chondroitin- oder Dermatansulfat glykosyliert werden.
In Bezug auf seine Biosynthese und Struktur ist Hyaluronan bemerkenswert. Es wird nicht an einer Proteinbasis und in umgekehrter Richtung synthetisiert wie die anderen Zuckerketten. Es wird also am C-1 und nicht am C-4 verlängert. Außerdem wird Hyaluronan nicht sulfatiert. Dennoch stellt es ein häufiges Molekül der extrazellulären Matrix dar und spielt eine besonders wichtige Rolle im Glaskörper des Auges (daher der Name), im Kern der Bandscheibe und während der Embryonalentwicklung.

MERKE

Polysaccharide sind gallertige Komponenten der extrazellulären Matrix. Sie bestehen aus langen Ketten aminierter, aminoacetylierter oder sulfatierter Zucker, die stark quellbar sind und druckstabile Matrices bilden. Mit Ausnahme von Hyaluronan sind sie an Polypeptidketten als Träger gebunden und werden dann Proteoglykane genannt.

Knochen und Knorpel

Knochen
Knochen werden durch Einlagerung von Hydroxylapatit [Calciumphosphatkristalle, Ca5(PO4)3(OH)] in eine im Wesentlichen aus Typ-I-Kollagen bestehende Matrix gebildet. Auch beim Erwachsenen unterliegt der Knochen einem ständigen Auf- und Abbau, und man schätzt, dass jährlich etwa 10% der Knochenmasse erneuert werden. Der Aufbau wird von Osteoblasten vermittelt, Zellen der mesenchymalen Stammlinie, während der Abbau durch Osteoklasten erfolgt, die aus Monozyten hervorgehen. Die Zahl differenzierter Osteoblasten und Osteoklasten bestimmt letztlich, ob sich ein Knochen im Gleichgewicht zwischen Aufbau und Abbau befindet.
Osteoblasten differenzieren sich aus mesenchmyalen Stammzellen und besetzen die Oberfläche der Knochenmatrix. Sie werden vorzugsweise an Orten aktiv, wo zuvor Osteoklasten einen lokalen Abbau betrieben haben. Osteoblasten können Kollagen, Proteoglykane und andere Substanzen der Knochenmatrix sezernieren. Ähnlich wie Fibroblasten sind sie in der Lage, Kollagenfasern in eine Struktur zu bringen. Im Fall von Knochen ordnen sie die hochgradig vernetzten, parallelen Fasern zu quer zueinander liegenden Schichten an. Später werden auf biochemisch nicht im Detail verstandene Weise Ca2+-, PO43–-, und OH-Ionen in die Matrix eingelagert und mineralisieren den Knochen. Die Osteoblasten wandeln sich schließlich in Osteozyten um, die weniger aktiv in den Knochenumbau eingreifen. Wie die Bildung von Osteoblasten aus Stammzellvorläufern und ihre weitere Entwicklung zu Osteozyten hormonell geregelt werden, ist nicht vollständig verstanden. Mit Sicherheit spielen dabei aber systemische Faktoren eine Rolle, wie PTH (Parathyroidhormon) und Cytokine oder auch lokale Wachstumsfaktoren.
Knochenabbau wird von Osteoklasten bewerkstelligt (Abb. 20.18). Diese makrophagenähnlichen, mehrkernigen Zellen differenzieren sich bei Bedarf aus Vorläuferzellen. Ein Schlüsselhormon für diesen Vorgang ist aktiviertes Vitamin D3, das aber allein nicht für die Differenzierung von Osteoklasten ausreicht. Vielmehr bedarf es zusätzlich der lokalen Aktivierung durch das Cytokin RANKL (receptor activator of nuclear factor B ligand) und das Peptidhormon CSF-1 (colony-stimulating factor). RANKL kann auch direkt die lytische Aktivität der Osteoklasten beeinflussen und ist ein zentraler Regulator für die systemische hormonelle Steuerung der Knochenresorption. Der Antagonist von RANKL heißt OPG (Osteoprotegerin). Es fängt das Cytokin RANKL ab, bevor es seinen Rezeptor auf Osteoklasten erreicht. Die lytische Wirkung von Osteoklasten beruht auf der Ausscheidung von Salzsäure durch eine Protonen-ATPase und einen elektrochemisch getriebenen Chloridionenkanal. Die Salzsäure löst die mineralischen Bestandteile des Knochens auf. Darüber hinaus scheiden Osteoklasten Proteasen aus, wie u.a. Cathepsin K, welche die Proteine der Knochenmatrix verdauen. Um die Auflösung des Knochens lokal zu begrenzen, bilden Osteoklasten über Integrine vom Typ v3 eine dichte Verbindung zur Matrix. Die Resorption von Knochenmaterial ist nicht nur wichtig für den Umbau des Knochens, sondern auch für die Ca2+-Homöostase im Körper. Werden Osteoklasten im Zuge der Skelettanlage im Embryo lokal nicht mehr benötigt, so werden sie durch Apoptose inaktiviert.
Knorpel
Knorpel dienen v.a. der reibungsarmen Bewegung der Gelenke. Sie sind stark hydratisiert und federn dadurch die z.T. extreme Druckbelastung ab. Knorpelgewebe enthalten Kollagen-Typ-II-Fasern, Hyaluronan und v.a. das Proteoglykan Aggrecan (Abb. 20.19). Aggrecan besitzt einen Proteinkern von etwa 300 kDa und ist vielfach glykosyliert. An das Aggrecan-Kernmolekül sind 100–150 Keratansulfat- und 100 Chondroitinsulfat-Zuckerketten gebunden und bewirken eine enorme Quellung. Durch ein Verbindungsprotein, das einfach Link protein genannt wurde, ist Aggrecan fest mit Hyaluronan verankert, das sich ebenfalls in der ECM des Knorpels findet. Es sind noch weitere Proteoglykane mit den Kollagenfasern des Knorpels assoziiert und regulieren die Dicke der Fasern.
Seine Druckfestigkeit erhält Knorpel durch drei Effekte, die dazu führen, dass ein gestauchter Knorpel wieder in seinen Ausgangszustand zurückgelangt:
  • Die Zuckerketten des Aggrecans sind erstaunlich steif und verhalten sich über ihre Länge fast wie Stöcke. Diese Steifigkeit liegt in den ziemlich engen Bindungswinkeln zwischen und in den Saccharidbausteinen begründet, die verhindern, dass sich die Kohlenhydratketten um ihre Polymerachse frei drehen oder kippen können.

  • Die negativ geladenen Sulfatgruppen bewirken eine Anlagerung von Gegenionen (Na+), die einen osmotischen Druck aufbauen, durch den Wasser in die Matrix gezogen wird.

  • Die Zuckerketten sind durch ihre Sulfatgruppen negativ geladen und stoßen sich gegenseitig elektrostatisch ab.

MERKE

Knochen verleihen dem Körper Stabilität, weil sie stabile Hydroxylapatitstrukturen in einer extrazellulären Matrix enthalten, hauptsächlich Kollagen I. Sie sind einem dynamischen Auf- und Abbau unterworfen, der von Osteoblasten und Osteoklasten bewerkstelligt und hormonell reguliert wird. Knorpel enthalten Kollagen II als Gerüst, in das weitere Moleküle (Hyaluronan und Proteoglykane) eingelagert sind. Sie verleihen dem Knorpel Druckelastizität und Gleitfähigkeit.

Basallamina

Epithelien, Endothelien, Muskelzellen, Gliazellverbände und andere Gewebe sind auf einer spezialisierten Schicht der ECM verankert, der Basallamina (Abb. 20.20). Lichtmikroskopisch ist sie nur in speziellen Fällen darstellbar, nämlich wenn sie außergewöhnlich dick ist, wie in der Linse oder dem Nierenglomerulus. Bei den lichtmikroskopisch sichtbaren Basalmembranen handelt es sich um ganze Schichten aus Bindegewebe, die aus der Basallamina und der Lamina fibroreticularis (retikuläre Fasern) bestehen. Es wird jedoch nicht immer klar zwischen Basalmembran und Basallamina unterschieden. Die Basallamina weist zwei Schichten auf: eine transparent erscheinende Schicht, die Lamina lucida oder rara, die Ankerproteinkomplexe enthält, und die Lamina densa, die hauptsächlich aus Kollagen Typ IV, Laminin und Proteoglykanen besteht.
Die netzbildenden Typ-IV-Kollagene bilden das Grundgerüst der Basallamina als dreidimensionales Netzwerk aus. In das Netz ist Laminin eingeflochten, das als Bindepartner für Integrine der Epithelzellen fungiert, die durch Hemidesmosomen auf der Basallamina verankert sind. Laminin besteht aus drei Untereinheiten, die sich kreuzförmig zueinander anordnen. Als weitere wichtige Komponenten enthält die Basallamina Nidogen, Perlecan und Kollagen XVIII, die ebenfalls dem Kontakt zwischen Basallamina und umgebenden Zellschichten dienen.
Im Zuge der Immunreaktion stellt die Basallamina eine erhebliche Barriere für Leukozyten bei deren Migration aus dem Blutkreislauf in das umgebende Gewebe dar. Deren Passage dauert hier drei- bis viermal so lange wie in der Endothelschicht. Auch für metastasierende Tumorzellen stellt die Balsallamina ein Hindernis dar, sodass man versucht, die Migration von Zellen durch die Basallamina als pharmakologischen Angriffspunkt für Hemmstoffe zu nutzen.

MERKE

Die Basalmembran oder Basallamina ist eine Schicht aus extrazellulären Matrixmolekülen, im Wesentlichen Kollagen IV und Laminin mit weiteren eingelagerten Komponenten, die als Anheftungsbasis vieler Gewebe dient. Sie trennt verschiedene Gewebe voneinander ab und stellt eine Barriere für migrierende Zellen dar.

Klinik

In den Nierenglomeruli findet eine Ultrafiltration statt, bei der die makromolekularen Bestandteile des Bluts zurückgehalten werden, während Wasser und Ionen die Barriere passieren können. Der Filtrationseffekt ist in der glomerulären Basalmembran begründet, die zwischen der Bowman-Kapsel und dem Gefäßsystem liegt. Histologisch besteht sie aus drei Schichten, der Lamina rara externa, der Lamina densa und der Lamina rara interna. Bei Defekten der glomerulären Basalmembran kommt es zur Proteinurie. Laminin-11 (Untereinheiten 521) ist spezifisch für die Niere, und Mäuse mit einem Defekt im Laminin-2-Gen sterben nach 1 Woche an Proteinurie. Auch Kollagen IV ist essenziell für den Aufbau der Glomerulusmembran, und Mutationen in einem der sechs Kollagen-IV-Gene (5-Gen, X-Chromosom-abhängiges Alport-Syndrom) führen im Laufe des Lebens zum Aufspleißen der glomerulären Basalmembran. Aber auch Mutationen in einem Heparansulfat-Proteoglykan der Basalmembran, Glypican-3, führen zu Proteinurie. Vermutlich beeinflussen die negativ geladenen Sulfatgruppen die Diffusion geladener Substanzen.

Schon gewusst

Die Hornhaut des Auges, die Cornea, bietet ein interessantes Beispiel für die Bedeutung der Struktur extrazellulärer Matrix. Von außen ist die Cornea durch die Tränenflüssigkeit geschützt, die durch Muzine (eine Proteoglykanfamilie) des Epithels haften bleibt. Unter dem Corneaepithel liegt eine Basalmembran, darunter die Bowman-Membran und das Stroma, das aus mehreren Schichten, Lamellae, aufgebaut ist (Abb. 20.21). Jede Lamelle besteht aus parallel angeordneten Kollagenfasern, hauptsächlich von den Typen I und III, die in fest definierten Abständen zueinander angeordnet sind. Von Lamelle zu Lamelle ändert sich die Orientierung der parallelen Kollagenfasern, meist um etwa 45. Durch diese Anordnung wird dem Innendruck der Vorkammer optimal entgegengewirkt. Die Abstände und Anordnungsmuster zwischen den Kollagenfasern werden durch Proteoglykane gehalten, die die Kollagenfasern ummanteln. Hierbei herrschen corneaspezifisch Lumican und Keratocan vor. Die wasserziehende Wirkung der Proteoglykane bewirkt eine Quellung des Stromas und die korrekte Anordnung der Kollagenfasern. Trocknet das Stroma durch Wasser- mangel oder pathologische Prozesse aus, entsteht eine Trübung der Hornhaut, weil sich das einfallende Licht durch Interferenz teilweise auslöscht. Die extrazelluläre Matrix des Stromas wird durch spezielle Fibroblasten regeneriert, die Keratozyten. In der modernen Laserchirurgie können Schichten des Stromas selektiv abgetragen werden, sodass sich die Brennweite der Hornhaut ändert und eine Fehlsichtigkeit behoben oder gemildert werden kann.

ZUSAMMENFASSUNG

Zell-Zell-Kontakte

Zellen liegen bei mehrzelligen Organismen meist im Gewebeverbund vor. Hierzu besitzen sie eine Reihe typischer Zell-Zell-Kontakt-Strukturen, die auf verschiedenen Klassen von Adhäsionsmolekülen basieren. Der Schlussleistenkomplex verbindet Epithelzellen und dichtet das Gewebe gegen parazelluläre Diffusion ab. Er besteht aus Tight junctions (oder Zonulae occludentes), Zonula adhaerentes und Desmosomen. Wichtige Zell-Matrix-Kontakte sind Hemidesmosomen und Fokalkontakte, es gibt aber auch weitere, morphologisch schlecht fassbare Kontakttypen.

Adhäsionsmoleküle

Zellkontakte basieren auf diversen Adhäsionsmolekülen. Eine wichtige Klasse sind die calciumabhängigen Cadherine, die in Zonulae adhaerentes und Desmosomen vorkommen. Tight junctions basieren im Wesentlichen auf Claudinen. Integrine bilden die Grundlage von Hemidesmosomen und Fokalkontakten. In Blutzellen, aber auch in anderen Zelltypen finden sich weitere Klassen von Adhäsionsmolekülen (Ig-CAM, Selektine u.a.).

Zytoskelettverankerung

Mechanische Festigkeit erhalten die Gewebe durch die Verankerung der Zellkontaktstrukturen im Zytoskelett. Desmosomen und Hemidesmosomen sind im Intermediärfilamentsystem verankert. Tight junctions, Zonulae adhaerentes und Fokalkontakte sind mit dem Actinfilamentsystem verbunden. In allen Fällen finden sich komplizierte Adapterproteinkomplexe, die an Signalkaskaden gekoppelt sind.

Extrazelluläre Matrix

Die nichtzellulären Anteile von Geweben bestehen aus Matrixmolekülen, die von Zellen produziert werden. Kollagen spielt die quantitativ wichtigste Rolle und kommt in Knochen und Knorpel in großen Mengen vor, wo es in Faserform vorliegt. Basalmembranen basieren dagegen auf einer netzbildenden Form, dem Kollagen IV. Charakteristisches Strukturmerkmal von Kollagenen ist die Tripelhelix, die durch Wasserstoffbrücken zwischen Glycin- und (modifizierten) Prolinresten stabilisiert wird. Kollagen wird vielfältig posttranslational modifiziert, wofür eine Reihe von Cofaktoren erforderlich ist.
Während Kollagen Zugfestigkeit verleiht, sind andere Matrixbestandteile für Elastizität verantwortlich (Fibrillin und Elastin). In Knochen und Knorpel ist Druckfestigkeit erforderlich, die durch Einlagerung
stark hydratisierbarer Bestandteile, wie Glykosaminoglykanen und Proteoglykanen, erreicht wird. Wieder andere Elemente bieten Ansatzpunkte für Zelladhäsion. Die biochemische Basis dieser spezifischen Adaptationen ist oft in den verknüpften Kohlenhydratketten der Proteine begründet. In der extrazellulären Matrix finden sich Chondroitin-, Keratan-, Heparan- und Dermatansulfat an Trägerproteinen, während Hyaluronan frei vorliegt und Proteoglykane anlagern kann.

Fragen

  • 1.

    Welche Proteine sind typisch für Gap junctions?

  • 2.

    Welche Proteine sind typisch für Tight junctions?

  • 3.

    Welche Proteine sind typisch für Zonulae adhaerentes?

  • 4.

    Welche Proteine sind typisch für Desmosomen?

  • 5.

    Wie unterscheidet sich die intrazelluläre Verankerung von Zonulae adhaerentes und Maculae adhaerentes (Desmosomen)?

  • 6.

    EDTA ist eine Substanz, die Metallionen stark chelatisiert. Warum löst sie cadherinbasierte Zell-Zell-Kontakte auf?

  • 7.

    Wie heften sich Fibroblasten im Zuge ihrer Wanderung durch das lockere Bindegewebe an der extrazellulären Matrix an?

  • 8.

    Die Diapedese von Leukozyten wird durch die Festigung der Adhäsion an der Gefäßwand vorbereitet. Welche Klassen von Adhäsionsmolekülen sind für diese Interaktion verantwortlich?

  • 9.

    Selektine sind Glykoproteine der Lektinfamilie. Welche Funktion haben sie?

  • 10.

    Welche besondere Raumstruktur liegt Kollagen zugrunde?

  • 11.

    Welche Funktion hat Vitamin C in der Kollagenbiosynthese?

  • 12.

    Wo kommen Kollagen I bzw. II typischerweise vor?

  • 13.

    Welche Funktion haben die N- und C-terminalen Propeptide von Kollagen?

  • 14.

    Wie werden Kollagenfasern quervernetzt?

  • 15.

    Wo kommt Aggrecan typischerweise vor?

  • 16.

    Welche Eigenschaft(en) von Aggrecan ist (sind) essenziell für seine Funktion?

  • 17.

    Welche charakteristischen Matrixmoleküle enthält der Lamellenknochen?

  • 18.

    Welche molekularen Hauptkomponenten weist die Basalmembran auf?

  • 19.

    Der Aortenbogen muss sehr gut dehnbar sein, um Blutdruckmaxima abzufangen. Welche Matrixproteine sind für die Elastizität verantwortlich?

024 IMPP-Fragen

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