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B978-3-437-43690-1.10024-5

10.1016/B978-3-437-43690-1.10024-5

978-3-437-43690-1

Grundsätzliche Wirkungsweisen von Hormonen.

a) Endokrin,

b) parakrin,

c) juxtakrin,

d) autokrin,

e) intrakrin.

Domänenstruktur von nucleären Hormonrezeptoren.

Wirkmechanismen von Steroid- und Schilddrüsenhormonrezeptoren. S Steroidhormon, SR Steroidhormonrezeptor, HSP Hitzeschockprotein, T4 Thyroxin, T3 Trijodthyronin, RXR Retinoid-X-Rezeptor, TR Schilddrüsenhormonrezeptor.

Neuronale Kontrolle der Hormonfreisetzung durch präganglionäre Neurone, die Acetylcholin freisetzen, oder postganglionäre Neurone, die wahlweise Acetylcholin oder Noradrenalin freisetzen.

Aufbau hormoneller Regelkreise.

a) Einfacher, durch Stoffwechselparameter regulierter Regelkreis am Beispiel von Insulin und Glucose.

b) Komplexer, hormonell kontrollierter Regelkreis am Beispiel der adrenocorticalen Achse.

Biosynthese der Catecholamine. Die Enzyme stehen in blauen Boxen, die Cofaktoren sind unter den Enzymen vermerkt.

Abbau der Catecholamine. MAO Monoamin-Oxidase, FAD Flavinadenindinucleotid, ADH Aldehyd-Dehydrogenase, COMT Catechol-O-Methyltransferase. Die quantitativ bedeutendsten Abbauwege sind hervorgehoben.

Biosynthese und Metabolismus von Serotonin. Die Enzyme stehen in blauen Boxen, die Cofaktoren sind unter den Enzymen vermerkt. CoA Coenzym A.

Biosynthese und Metabolismus von Histamin. Die Enzyme stehen in blauen Boxen, die Cofaktoren sind unter den Enzymen vermerkt. NAD Nicotinamidadenindinucleotid, Topachinon 2,4,5-Trihydroxyphenylalaninchinon. Die quantitativ bedeutendsten Abbauwege sind hervorgehoben.

Ursprung und Transport der hypothalamischen und hypophysären Hormone.

Prozessierung und Struktur von Oxytocin und ADH.

Sekundärstrukturmodell des follikelstimulierenden Hormons (FSH) als Beispiel für den Aufbau eines Glykoproteohormons. Die bei allen Glykoproteohormonen identische -Untereinheit ist rot dargestellt, die für FSH spezifische -Untereinheit grün. Die Kohlenhydrate (violett und grün) und die die Disulfidbrücke bildenden Cysteinreste (gelb-grün) sind im Detail gezeigt.

Prozessierung des Proopiomelanocortins.

Regulation und Wirkungen von GH.

Schematische Darstellung der Schilddrüsenhormonsynthese. Übersicht über einen Follikel mit vergrößerter Darstellung einer Epithelzelle.MIT Monojodidtyrosin, DIT Dijodtyrosin, Tg Thyreoglobulin, TPO thyreoidale Peroxidase, T4 Thyroxin.

Synthese und Struktur der Schilddrüsenhormone.

Schema der Transkriptionsregulation durch T3.

Grundstruktur der adrenalen Steroide. R entweder eine Hydroxy- oder eine Oxogruppe, abhängig vom Steroid.

Steroidbiosynthese in der Nebennierenrinde. ACTH kann alle Zonen der Nebennierenrinde stimulieren, während Angiotensin II (ATII) und Kalium (Hyperkaliämie) ausschließlich die Zona glomerulosa stimulieren.

Enzyme: 1 20,22-Desmolase (Side-chain-cleavage-Enzym; P450SCC; CYP11A1; mitochondrial), 2 3-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3--HSD), 3 21--Hydroxylase (P450C21; CYP21B), 4 11--Hydroxylase (P450C11; CYP11B2), 5 18-Hydroxylase (Aldosteron-Synthase; P450aldo; CYP11B2), 6 18-Oxidase (Aldosteron-Synthase; P450aldo; CYP11B2; mitochondrial), 7 17--Hydroxylase (P450C17; CYP17), 8 17,20-Lyase (P450C17; CYP17), 9 17--Reduktase (17--HSD3), 10 11--Hydroxylase (P450C11; CYP11B1; mitochondrial), HSD Hydroxysteroid-Dehydrogenase, CYP Cytochrom-P450-Enzym.

Gemeinsame erste Schritte in der Steroidhormonsynthese und deren Regulation durch Cholesterin und die stimulierenden Hormone ACTH, Angiotensin oder LH.

GPCR G-Protein-gekoppelter Rezeptor, SR-BI Scavenger-Rezeptor BI, LDLR LDL-Rezeptor, NCEH neutrale Cholesterinester-Hydrolase, ACAT Acyl-Cholesterin-Acyltransferase, StAR Steroid-acute-response-Protein, PBR peripherer Benzodiazepinrezeptor.

Genaktivierung durch den Glucocorticoidrezeptor. CBG cortisolbindendes Globulin, HSP90 Hitzeschockprotein 90, GR Glucocorticoidrezeptor, GRE Glucocorticoid-response-Element, CBP Cyclic AMP response element (CREB)-binding protein, SWI/SNF ATP-abhängiger Chromatin-remodeling-Komplex.

Inaktivierung von Cortisol zu Cortison und dessen Reaktivierung. 11-HSD 11-Hydroxysteroid-Dehydrogenase.

Synthesewege der Sexualsteroide. Der in den Gonaden für die Androgensynthese bevorzugte 5-Syntheseweg ist durch blaue Pfeile dargestellt, der im Ovar für Gestagene und Östrogene bevorzugte 4-Syntheseweg durch rote Pfeile und der in der Nebennierenrinde für die Androgensynthese genutzte Syntheseweg durch grüne Pfeile.

Steroidhormonsynthese in Theka- und Granulosazellen des Ovars während der Follikelphase. Einfache durchgehende Pfeile bedeuten enzymatische Reaktionen und gestrichelte Pfeile Transportprozesse.

Reaktionsmechanismus der Aromatase.

Zyklus bei der geschlechtsreifen Frau.

Steroidhormonsynthese in der Plazenta.

Stoffwechsel und Wirkungen der Androgene beim Mann. DHT Dihydrotestosteron, GnRH Gonadotropin-releasing-Hormon, LH luteinisierendes Hormon, LHR LH-Rezeptor, FSH follikelstimulierendes Hormon, FSHR FSH-Rezeptor, DHEA Dehydroepiandrosteron, ER Östrogenrezeptor, AR Androgenrezeptor, PKA Protein-Kinase A.

Stoffwechsel des Testosterons beim Mann.

Regulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS).

Effekte von Aldosteron auf das Tubulusepithel der Niere. ENaC endothelialer Natriumkanal, CHIF Channel inducing factor.

Regulation der Vasopressinfreisetzung.

Zellulärer Mechanismus der vasopressinvermittelten Wasseraufnahme in den Epithelzellen des Sammelrohrsystems. AQP Aquaporin, V2R Vasopressinrezeptor V2, G-Protein-Untereinheit , G-Protein-Untereinheit , PKA Protein-Kinase A.

Struktur der drei natriuretischen Peptide. Positionen mit konservierten Aminosäuren zwischen den drei Peptiden sind rot dargestellt.

Synthese und Sekretion von ANP.

Natriuretische Peptidrezeptoren.

Calciumaufnahme im Darm und Calciumrückresorption in der Niere. Ca2+ Calcium, TRPV5/6 Ca2+-Kanal, PMCA1b Ca2+-ATPase.

Regulation der Calciumhomöostase.

Regulation der Phosphathomöostase. NaPi-IIa Na+/Phosphat-Cotransporter IIa, NaPi-IIb Na+/Phosphat-Cotransporter IIb, NaPi-IIc Na+/Phosphat-Cotransporter IIc.

25(OH)-Vitamin-D-Aufnahme und intrazellulärer Metabolismus in der Niere.

Differenzielles Splicing des Calc-I-Gens und Prozessierung des Calcitonins.

Struktur und Prozessierung des Proinsulins. PC1/3 Prohormon-Konvertase 1/3, CPE Carboxypeptidase E.

Regulation der Insulinsekretion. SUR-1 Sulfonylharnstoffrezeptor (Untereinheit des Kaliumkanals).

Signaltransduktionen durch den Insulinrezeptor. Der MAP-Kinase-Weg ist im linken Teil, der PI-3-Kinase-Weg im rechten Teil der Abbildung dargestellt. IRS Insulinrezeptorsubstrat, GEF Guanosine exchange factor, ERK Extracellular signal related kinase, PDK Phosphoinositide-dependent kinase, PKB Protein-Kinase B, PDE3B cAMP-spezifische Phosphodiesterase 3B, GSK3 Glykogensynthase-Kinase 3, mTOR Mammalian target of rapamycin, AS160 Akt-( PKB-)Substrat mit 160 kDa, PFK2 Phosphofructokinase 2.

Differenzielle posttranslationale Prozessierung von Proglucagon zu Glucagon, GLP-1 und GLP-2 im Pancreas (-Zellen) bzw. Darm (L-Zellen) und Gehirn. Die Zahlen verweisen auf die Positionen der Aminosäuren in der 160 Aminosäuren langen Proglucagonsequenz.

GRPP: Glicentin-related pancreatic polypeptide, MPF Major-Proglucagonfragment.

Signaltransduktion durch den Leptinrezeptor. Erklärungen Text.

LRb: membranständige Isoform des Leptinrezeptors, PTP1B Proteintyrosin-Phosphatase 1B, SOCS3 Suppressor of cytokine signaling, NPY Neuropeptid Y, PI3K Phosphoinositol-3-abhängige Kinase, mTOR Mammalian target of rapamycin, AMPK AMP-aktivierte Kinase, POMC Proopiomelanocortin.

Funktion und Mechanismus der Catecholaminrezeptoren

Tab. 24.1
Rezeptor G-Protein Signalweg Gewebe Effekt
1 Gq PLA2, C und D
  • Blutgefäße

  • Leber

  • Herz

  • Kontraktion

  • Glykogenolyse/Gluconeogenese

  • Kontraktion, Arrhythmien

2 Gi Adenylatcyclase
  • Pankreas

  • Thrombozyten

  • Blutgefäße

  • Insulinsekretion

  • Aggregation

  • Kontraktion

1 Gs Adenylatcyclase , Ca2+-Kanäle
  • Niere

  • Herz

  • Reninsekretion

  • Kontraktion

2 Gs Adenylatcyclase
  • Blutgefäße

  • Lunge

  • Muskel

  • Leber

  • Relaxation

  • Relaxation

  • Glykogenolyse

  • Glykogenolyse/Gluconeogenese

3 Gs Adenylatcyclase
  • Fettgewebe

  • Lipolyse

D1 Gs Adenylatcyclase
  • Blutgefäße

  • Niere

  • Relaxation

  • Natriurese

Releasing- und Inhibiting-Hormone des Hypothalamus

Tab. 24.2
hypothalamisches Hormon Anzahl Amino-säuren Wirkungsweise des Rezeptors hypophysäres Zielhormon
Thyreotropin-releasing-Hormon (TRH) 3 Gq (Phospholipase C ) thyreoideastimulierendes Hormon (TSH)
Gonadotropin-releasing-Hormon (GnRH) 10 Gq (Phospholipase C ) luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH)
Corticotropin-releasing-Hormon (CRH) 41 Gs (Adenylatcyclase ) adrenocorticotropes Hormon (ACTH)
Wachstumshormon-releasing-Hormon (GHRH) 44 Gs (Adenylatcyclase ) Wachstumshormon (GH)
Somatostatin 14/28 Gi (Adenylatcyclase ) Wachstumshormon (GH)
Dopamin Gi (Adenylatcyclase ) Prolaktin

Regulatoren der GH-Sekretion

Tab. 24.3
fördernd hemmend
primär
  • GHRH

  • Ghrelin

  • Somatostatin

  • IGF1

sekundär (d.h. modulierend)
  • Dopamin

  • Serotonin

  • Endorphine

  • Catecholamine (-adrenerg)

  • Schilddrüsenhormone

  • Cortisol

  • Östradiol

  • Testosteron

Aminosäuren (insbesondere Arginin)
  • Hypoglykämie

  • Schlaf

akuter Stress (körperliche Aktivität, Schmerz)
Catecholamine (-adrenerg)
  • Glucose

  • freie Fettsäuren

  • Progesteron

  • Kälte

  • Adipositas

  • chronischer Stress

Hauptfunktionen der Geschlechtshormone

Tab. 24.4
Hormongruppe wirksamstes Hormon intrauterin während der Pubertät während der Geschlechtsreife
Androgene Testosteron Differenzierung der genetisch determinierten sexuellen Anlage Induktion der Spermatogenese und der sekundären männlichen Geschlechtsmerkmale Erhalt der für die Reproduktion notwendigen Funktionen
Östrogene Östradiol
  • Initiation der Eizellreifung und Ovulation

sekundäre Reifung der weiblichen Geschlechtsorgane
Gestagene Progesteron Erhalt der frühen Schwangerschaft

An der Sexualsteroidsynthese beteiligte Zelltypen

Tab. 24.5
Zelltyp Haupt-Hormonprodukt Syntheseweg Wirkprofil des Hormons
Ovar (F) Thekazelle Androstendion, Testosteron 5 Androgen
Ovar (F) Granulosazelle Östradiol Aromatisierung von Androstendion Östrogen
Ovar (F) Lutealzelle Progesteron 4 Gestagen
Testes (M) Leydig-Zelle Testosteron 5 Androgen
Nebennierenrinde (M, F) Corticalzelle DHEA 5 Androgen

M männliches, F weibliches Hormonsystem

Substrat für Granulosazelle

Extragonadale Gewebe mit Cytochrom-P450-Aromatase-Aktivität und Östrogensynthese

Tab. 24.6
Organ Zellen Funktion
weibliche Brust Fibroblasten Laktation
Gehirn Hypothalamus, Corpora amygdaloidea, Nucleus preopticus u.a. Sexualverhalten, evtl. Gedächtnisfunktion u. a.
Fettgewebe Adipozyten Hemmung der Lipolyse
Arterien Endothel, glatte Muskelzellen Stimulation der endothelabhängigen und -unabhängigen Vasorelaxation
Knochen Osteoblasten Hemmung des Knochenabbaus durch Osteoklasten
Haut, Haare Fibroblasten, Talgdrüsen Stimulation der Kollagensynthese, geschlechtsspezifisches Haarmuster und Haarwachstum

Stoffwechselwirkungen von Insulin und gegenregulatorischen oder modulierenden Hormonen

Tab. 24.7
schnelle Gegenregulation der Insulineffekte langsame Modulation der Insulineffekte
Insulin Glucagon Catecholamine Glucocorticoide GH (ohne IGF1)
Glucosetransport (M, F) (M) (M, F) (M, F)
Glykolyse (L, M, F) (L)
Glykogensynthese (L, M) (L) (L, M) (L)
Gluconeogenese (L) (L) (L) (L) (L)
Glykogenolyse (L, M) (L) (L, M) (M)
Lipolyse im Blut und zelluläre Fettsäureaufnahme (F) (M) (F)
Fettsäure- und Triglyceridsynthese (L, F) (F) (F) (F)
Lipolyse im Gewebe (L, F) (F) (F) (F) (F)
Fettsäureoxidation (F, M) (M) (F, M)
Ketogenese (L) (L)
Cholesterinsynthese (L)
zelluläre Aminosäureaufnahme (L, M) (L) (L, M)
Proteinsynthese (M, L) (F, M) (L, M)
Proteinabbau (M, L) (M) (F, M)

L Leber, M Skelettmuskulatur, F Fettgewebe

Stoffwechselwirkungen von Insulin

Tab. 24.8
Kohlenhydratstoffwechsel
Steigerung Hemmung
Glucosetransport
  • Aktivierung von GLUT4 (F, M)

Glykolyse
  • Dephosphorylierung der Fructose-6-phosphat-2-Kinase (L)

  • Induktion der Gene für Glucokinase (L), Phosphofructokinase (F, L) und Pyruvatkinase (F, L)

Gluconeogenese
  • Dephosphorylierung der Fructose-6-phosphat-2-Kinase (L)

  • Repression der Gene für Pyruvatcarboxylase, Phosphoenolatpyruvat-Carboxykinase (PEPCK), Fructose-1,6-Biphosphatase und Glucose-6-Phosphatase (alle L)

Glykogensynthese
  • Dephosphorylierung der Glykogensynthase (L, M)

Glykogenolyse
  • Dephosphorylierung der Glykogenphosphorylase (L, M)

Lipidstoffwechsel
Lipolyse im Blut und Fettsäureaufnahme (Aktivität)
  • Freisetzung der Lipoproteinlipase aus Vesikeln (F)

  • Induktion des Lipoproteinlipasegens (F)

Lipolyse im Gewebe
  • Dephosphorylierung der hormonsensitiven Lipase, der Adipozyten-Triglycerid-Lipase und des Perilipins (F)

Fettsäureoxidation und Ketogenese
  • indirekt durch Stimulation der Glucoseverwertung (L, M)

Fettsäure- und Triglycerinsynthese
  • Dephosphorylierung der Pyruvatdehydrogenase, der Acetyl-CoA-Carboxylase (F, L)

  • Induktion der Gene für Acetyl-CoA-Carboxylase, Fettsäuresynthase, Glycerophosphat-Acyltransferase (F, L)

Cholesterinsynthese
  • Induktion von Insig, Phosphorylierung von SREBP2 (L)

Proteinstoffwechsel
zelluläre Aminosäureaufnahme (Aktivität)
  • Stimulation verschiedener Aminosäuretransporter (L)

Proteinsynthese
  • Phosphorylierung von ribosomalen Proteinen und mTOR

L Leber, M Skelettmuskulatur, F Fettgewebe; mTOR Mammalian target of rapamycin

Wirkungen von Glucagon auf den Glucosestoffwechsel der Leber

Tab. 24.9
Stoffwechselantwort Wirkung auf Zielenzym
Stimulation von Gluconeogenese und Glucosefreisetzung
  • Phosphorylierung (Aktivierung) der PEP-Carboxykinase und Fructose-1,6-Phosphatase

  • Induktion der Glucose-6-Phosphatase

Stimulation der Glykogenolyse Phosphorylierung (Aktivierung) der Glykogenphosphorylase
Hemmung der Glykolyse
  • Suppression der Glucokinase

  • Inaktivierung der Phosphofructokinase

  • Hemmung der Pyruvatkinase

Hemmung der Glykogensynthese Hemmung der Glykogensynthase

Hormone

M. Hersberger

S. von Eckardstein

A. von Eckardstein

  • 24.1

    Grundlagen 688

  • 24.1.1

    Klassifikation, Struktur und Stoffwechsel688

  • 24.1.2

    Vermittlung der Hormonwirkung690

  • 24.1.3

    Regulation von Hormonen693

  • 24.2

    Biogene Amine 695

  • 24.2.1

    Catecholamine695

  • 24.2.2

    Serotonin697

  • 24.2.3

    Histamin700

  • 24.3

    Hypothalamus und Hypophyse 702

  • 24.3.1

    Hypothalamus und Neurohypophyse702

  • 24.3.2

    Adenohypophyse704

  • 24.4

    Schilddrüsenhormone 709

  • 24.4.1

    Synthese und Sekretion709

  • 24.4.2

    Regulation der Schilddrüsenhormone711

  • 24.5

    Steroidhormone der Nebennierenrinde 713

  • 24.5.1

    Grundlagen713

  • 24.5.2

    Regulation der Steroidhormonsynthese716

  • 24.5.3

    Wirkungen von Cortisol717

  • 24.5.4

    Transport und Metabolismus718

  • 24.6

    Sexualhormone 719

  • 24.6.1

    Grundlagen719

  • 24.6.2

    Sexualhormone der Frau721

  • 24.6.3

    Sexualhormone des Mannes726

  • 24.7

    Hormone des Elektrolyt- und Wasserhaushalts 728

  • 24.7.1

    Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)728

  • 24.7.2

    Vasopressin730

  • 24.7.3

    Natriuretische Peptide731

  • 24.8

    Hormone des Calcium- und Phosphatstoffwechsels 733

  • 24.8.1

    Calcium- und Phosphathomöostase733

  • 24.8.2

    Parathormon734

  • 24.8.3

    Vitamin D735

  • 24.8.4

    Calcitonin737

  • 24.9

    Hormone des Energiestoffwechsels und -haushalts 738

  • 24.9.1

    Insulin738

  • 24.9.2

    Glucagon und Glucagon-like peptides743

  • 24.9.3

    Leptin745

Praxisfall

Eine 30-jährige Patientin stellt sich bei ihrem Hausarzt vor, weil sie sich unruhig und nervös fühlt und trotz verstärkten Appetits Gewicht verliert. Sie berichtet, dass ihr bereits in Ruhe sehr warm sei und sie schon bei leichter körperlicher Betätigung schwitze. Sie klagt über Haarausfall und brüchige Nägel. Dem Arzt fallen die motorische Unruhe mit zittrigen Fingern, ein Kropf sowie die weit geöffneten und vorstehenden Augen (Exophthalmus) der Patientin auf. Der Ruhepuls ist mit 92 Schlägen/min schnell. Die Haut fühlt sich feuchtwarm und samtweich an. Der Arzt stellt die Verdachtsdiagnose einer Schilddrüsenüberfunktion. Tatsächlich finden sich bei der Laboruntersuchung die Plasmakonzentrationen des thyreoideastimulierenden Hormons (TSH) unter die Nachweisgrenze erniedrigt und des freien Thyroxins (fT4) deutlich erhöht. Bei der Szintigraphie der Schilddrüse zeigt sich eine vergrößerte Schilddrüse, die als Struma bezeichnet wird und diffus radioaktives Technetium einlagert. Im Blut finden sich Autoantikörper gegen den TSH-Rezeptor. Das Zusammentreffen von Hyperthyreose, Struma, Exophthalmus und TSH-Rezeptor-Autoantikörpern ist typisch für den Morbus Basedow (engl. Graves disease). Bei dieser Autoimmunerkrankung binden die Autoantikörper als biologisch aktive Liganden an den TSH-Rezeptor und stimulieren die Schilddrüsenzellen zur Proliferation und zur unregulierten Thyroxinproduktion, was zum Kropf bzw. zur Hyperthyreose führt. Zudem werden auch die retroorbitalen Bindegewebszellen zum Wachstum stimuliert, sodass der Augapfel im Sinne eines Exophthalmus vortritt. Unbehandelt kann die Krankheit in einer hyperthyreoten Krise eskalieren, die v.a. durch ihre kardialen Manifestationen (Tachykardie bis zum Kammerflimmern) zum Tode führen kann. Die Therapie der Basedow-Hyperthyreose wird primär medikamentös mit Thyreostatika durchgeführt, kann aber bei deren Versagen auch chirurgisch oder mit Bestrahlung erfolgen.

Zur Orientierung

Bei vielzelligen Organismen sind viele lebens- und arterhaltende Funktionen auf spezialisierte Organe verteilt. Diese Arbeitsteilung erfordert die Integration und Koordination unterschiedlicher Prozesse. Die hierfür erforderliche Kommunikation wird durch zwei Mechanismen erreicht, durch Ionenströme im Nervensystem und durch chemische Botenstoffe, die Hormone. Hormone regulieren

  • die Energiehomöostase

  • Entwicklung, Wachstum, Alterung und Reproduktion

  • die hämodynamischen und metabolischen Antworten auf Stress

  • die Natrium- und Wasserhomöostase sowie Blutvolumen und Blutdruck

  • die Calcium- und Phosphathomöostase.

Die Aminosäuren Tyrosin, Tryptophan und Histidin stehen am Anfang der Biosynthese der biogenen Amine, zu denen die Catecholamine, das Serotonin und das Histamin gehören.

Das hypothalamisch-hypophysäre System ist die zentrale Kontrollinstanz zahlreicher endokriner Regelkreise. Releasing- und Inhibiting-Hormone des Hypothalamus regulieren die Aktivität der Adenohypophyse. Darüber hinaus werden im Hypothalamus Effektorhormone produziert, die durch die Neurohypophyse sezerniert werden. In der Adenohypophyse unterscheidet man effektorische Hormone, welche die Funktion peripherer Organe regulieren, von glandotropen Hormonen, die andere endokrine Drüsen kontrollieren.

Die Schilddrüsenhormone Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3) spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Stoffwechsel, Wachstum und Herzfunktion. Ihre Konzentration wird in einem Feedback-Mechanismus durch Hormone des Hypothalamus und der Hypophyse reguliert.

Die Steroidhormone der Nebennierenrinde regulieren den Wasser- und Salzhaushalt des Körpers und stellen den Körper auf psychische und physische Stresssituationen ein. Zudem werden in der Nebennierenrinde auch schwach wirksame männliche Sexualhormone gebildet.

Die spezifischen Geschlechtshormone ermöglichen die Realisierung der physischen und psychischen Geschlechtsdifferenzierung und sind Voraussetzung für die erfolgreiche Reproduktion. Die wichtigsten Sexualsteroide sind Testosteron beim erwachsenen Mann sowie Östradiol und Progesteron bei der Frau.

Der Körper des Menschen besteht zu etwa 50–60% aus Wasser. Das Körperwasser findet sich zu zwei Dritteln in den Zellen und zu einem Drittel außerhalb der Zellen. Das extrazelluläre Plasmavolumen und die Osmolarität werden hormonell gesteuert. Während das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) über die Na+-Retention in der Niere das Plasmavolumen reguliert, steuert Vasopressin die Osmolarität durch renale Wasserausscheidung. Antagonisten dieser beiden Systeme sind die natriuretischen Peptide.

Calcium ist wichtig für die Knochenmineralisierung, die Aufrechterhaltung des Membranpotenzials der Zellen, für die Blutgerinnung und spielt als Second messenger für die Signaltransduktion eine zentrale Rolle. Phosphat ist ebenfalls wichtig für die Knochenmineralisierung, spielt aber zudem eine essenzielle Rolle im intermediären und Energiemetabolismus, bei der Nucleinsäuresynthese und als Regulator der Enzymaktivität. Die Verfügbarkeit und Konzentrationen von Calcium und Phosphat werden hormonell durch Parathormon und aktiviertes Cholecalciferol (Vitamin D) reguliert. Eine nachgeordnete Rolle für die Calciumhomöostase spielt Calcitonin.

Grundlagen

Klassifikation, Struktur und Stoffwechsel

Klassifikation der Hormonwirkungen
Abhängig von der räumlichen Beziehung zwischen den hormonsezernierenden und den auf dieses Hormon reagierenden Zellen unterscheidet man endokrin ( telekrin), parakrin, autokrin und intrakrin wirksame Hormone (Abb. 24.1). Im endokrinen System werden Hormone wie Insulin oder Cortisol in das Blut sezerniert und erreichen dort, z.T. an Trägerproteine gebunden, viele verschiedene Organe gleichzeitig. Parakrin wirksame Hormone, z.B. Eicosanoide, werden in den Interzellularraum sezerniert und wirken nach Diffusion auf benachbarte Zellen, zumeist innerhalb desselben Organs. Die juxtakrine Regulation ist eine Variante davon, bei der das signalgebende Molekül in der Zellmembran der produzierenden Zelle verankert bleibt und mit dem Rezeptor einer benachbarten Zelle interagiert. Beispiele für diese Kommunikation, die Zellkontakte erfordert, finden sich in der Embryonalentwicklung. Die autokrine Wirksamkeit ist dadurch gekennzeichnet, dass der abgegebene Botenstoff auf die sezernierende Zelle selbst zurückwirkt. Dies ist beispielsweise im Immunsystem der Fall, bei der Aktivierung bestimmter T-Lymphozyten durch Interleukin-2 (Kap. 26.8.3). Als Variante hiervon entfalten intrakrin wirksame Hormone ihre biologische Wirkung in derselben Zelle, in der sie synthetisiert wurden, ohne aber hierfür sezerniert zu werden. Beispiele hierfür sind Dihydrotestosteron und Östradiol, die in mehreren peripheren Zellen aus exogen aufgenommenem Testosteron entstehen und dort direkt biologisch wirksam werden.
Strukturelle Hormonklassen
Aufgrund ihrer chemischen Struktur werden Hormone in vier Hauptgruppen eingeteilt:
  • Aminosäurederivate oder biogene Amine

  • Peptid- und Proteohormone

  • Cholesterinderivate (Steroidhormone, Vitamin D)

  • Derivate von Fettsäuren (Eicosanoide) und Phospholipiden.

Diese strukturellen Unterschiede spiegeln sich auch in der Lokalisation ihrer Rezeptoren und in der biologischen Halbwertszeit wider.
Aminosäurederivate Die meisten biologisch aktiven Amine werden in mehreren enzymatischen Reaktionen aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert, nämlich die Catecholamine (Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin) und die Schilddrüsenhormone. Weitere hormonaktive Aminosäurederivate sind Serotonin und Histamin, die aus Tryptophan bzw. Histidin entstehen. Außer Thyroxin wirken diese biogenen Amine als extrazelluläre Liganden von Rezeptoren in der Zellmembran. Die Schilddrüsenhormone Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) passieren die Zell- und Kernmembranen und binden intranucleär an ihren spezifischen nucleären Rezeptor. Die Halbwertszeit der meisten biogenen Amine beträgt weniger als 5 min, die der Schilddrüsenhormone 18 h (T3) bis 7 Tage (T4).
Peptid- und Proteohormone Peptid- und Proteohormone bestehen aus einer oder mehreren Polypeptidketten. Sie werden in sekretorischen Vesikeln gespeichert und durch Exozytose freigesetzt. Viele Peptid- und Proteohormone, z.B. das adrenocorticotrope Hormon ACTH oder Insulin, werden aus einer inaktiven Vorstufe (Prohormon) durch enzymatische Prozessierung freigesetzt. Außerdem werden manche Hormone, wie die stimulierenden (glandotropen) Hormone der Adenohypophyse, posttranslational durch Glykosylierung modifiziert. Die Zuckerreste dieser Glykoproteohormone sind wichtige Determinanten ihrer biologischen Wirkung und Verstoffwechselung. Proteo- und Peptidhormone binden extrazellulär an Rezeptoren, die sich in der Zellmembran befinden. Die biologische Halbwertszeit der Peptidhormone beträgt 4–40 min, die der Proteohormone bis zu 3 h.
Cholesterinderivate Die klassischen SteroidhormoneCortisol, Aldosteron, Östradiol, Progesteron und Testosteron – werden in der Nebennierenrinde, im Ovar, im Hoden und in der Plazenta aus Cholesterin als Vorläufermolekül synthetisiert. Zusätzlich können präformierte Steroidhormone in anderen Geweben, z.B. im Fettgewebe oder zentralen Nervensystem, weiter zu Steroidhormonen mit neuen Aktivitäten metabolisiert werden. Steroidhormone üben ihre klassischen Wirkungen als Liganden von nucleären Hormonrezeptoren aus und steuern dadurch die Transkription von Zielgenen.
Wie die Steroidhormone wird auch Vitamin D aus Cholesterin synthetisiert und entfaltet seine biologische Wirksamkeit durch Aktivierung eines nucleären Rezeptors. Die Halbwertszeit von Steroidhormonen variiert zwischen Minuten und mehreren Stunden.
Derivate von Fettsäuren und Phospholipiden Die mehrfach ungesättigten Fettsäuren Arachidonsäure und Linoleinsäure werden durch Cyclooxygenasen oder Lipoxygenasen zu hormonaktiven Metaboliten verstoffwechselt, die man als Eicosanoide zusammenfasst (z.B. Prostglandine und Leukotriene, Kap. 7.2.5). Sie wirken als Liganden von membranständigen und nucleären Rezeptoren (z.B. Peroxisome proliferator activating receptor oder Proliferating-agent-Rezeptoren, PPAR, Kap. 18.3.2). Auch Metaboliten der Glycerophospholipide (z.B. Lysophosphatidylcholin) oder der Phosphosphingolipide (z.B. Sphingosin-1-phosphat) wirken als Agonisten von Rezeptoren, in diesem Fall in der Plasmamembran (Kap. 8.1.3 und 8.2.2Kap. 8.1.3Kap. 8.2.2).
Transport und Metabolismus von Hormonen
Hormontransport
Hormone werden im Blut frei oder an Bindungsproteine gebunden transportiert. Sie können nur in ihrer freien, also proteinungebundenen Form an ihre Rezeptoren andocken und dadurch ihre biologische Funktion ausüben.
Die Bindungsproteine modulieren die Interaktion des Hormons mit seinem Rezeptor und dienen als Reservoir, das die Verweildauer des Hormons im Organismus verlängert. Letztere wird durch die Halbwertszeit charakterisiert, d.h. durch die Zeit, nach der die Plasmakonzentration des Hormons auf 50% des Ausgangswerts gesunken ist. Die Bindungsproteine sind z.T. spezifisch für ein bestimmtes Hormon oder eine Hormonklasse, z.B. das thyroxinbindende Globulin (TBG) oder das sexualhormonbindende Globulin (SHBG). Einige Plasmaproteine, v.a. Albumin, binden Hormone aber unspezifisch.
Im Allgemeinen werden die hydrophilen Hormone – also Amine, Peptid- und Proteohormone – proteinungebunden transportiert, während die hydrophoben Hormone – also Steroidhormone und Thyroxin – proteingebunden im Blut zirkulieren. Eine bemerkenswerte Ausnahme ist Insulin-like growth factor 1 (IGF1), ein Proteohormon, das an ein oder sogar mehrere Bindungsproteine gleichzeitig gebunden transportiert wird.
Die Interaktion zwischen einem Hormon und seinem Bindungsprotein befindet sich in einem dynamischen Gleichgewicht. Im gesunden Organismus führen Änderungen in der Plasmakonzentration des Bindungsproteins zur Minder- oder Mehrsekretion des Hormons. So bleibt die Konzentration des freien und damit wirksamen Hormons auch bei physiologischen oder pathologischen Änderungen der Plasmakonzentration seines Bindungsproteins im normalen Bereich. Die TBG-Konzentration, als Beispiel, steigt in der frühen Schwangerschaft und sinkt bei Lebererkrankungen, ohne dass sich dadurch die Konzentration der freien Schilddrüsenhormone und damit die Schilddrüsenfunktion ändern.

Blick ins Labor

Die Bestimmung oder Abschätzung der Konzentration der freien, also proteinungebundenen Hormone ist ein wichtiger Bestandteil der endokrinologischen Labordiagnostik. Ein wichtiger Parameter in der Schilddrüsenfunktionsdiagnostik ist die Plasmakonzentration des freien Thyroxins (fT4), für dessen Bestimmung spezielle Immunoassays existieren. Da es schwierig ist, routinetaugliche Immunoassays zu entwickeln, die nur das freie Hormon quantifizieren, bedient man sich häufig des indirekten Weges und bestimmt das Verhältnis von Gesamthormon zu Bindungsprotein (z.B. der freie Testosteronindex, in den die Konzentrationen von Testosteron, SHBG und Albumin eingehen).

Elimination von Hormonen
Hormone werden durch verschiedene Stoffwechselwege aus dem Organismus eliminiert. Biogene Amine und Lipidhormone können durch Phase-I-Reaktionen (Hydroxylierung oder Oxidation) und/oder Phase-II-Reaktionen (Glucuronidierung, Sulfatierung oder Glutathionierung) inaktiviert und von Leber oder Niere ausgeschieden werden (Kap. 27.2.3). Peptid- und Proteohormone werden oft nach ihrer Bindung an den Hormonrezeptor und Auslösung der Signalkaskade mitsamt Rezeptor in ihre Zielzellen internalisiert. Während das Hormon letztlich lysosomal degradiert wird, wird der Rezeptor häufig zur Oberfläche zurücktransportiert, um dort erneut für die Hormonbindung zur Verfügung zu stehen. Ein kleiner Anteil der Hormone wird intakt über Urin oder Stuhl ausgeschieden.

MERKE

Hormone sind chemische Botenstoffe. Sie werden strukturell unterteilt in Peptid- und Proteohormone, Aminosäurederivate, Cholesterinderivate (Steroidhormone) sowie Fettsäure- und Phospholipidderivate.

Die Zielzellen sind entweder weit von der Sekretorzelle entfernt und werden über Transport im Blut erreicht (endokrine Wirkungsweise) oder befinden sich in direkter Nachbarschaft und werden durch Diffusion hormonell aktiviert (parakrin). Manche Zellen regulieren sich selbst durch eigene Hormone, die entweder sezerniert werden (autokrin) oder intrazellulär wirken (intrakrin).

Lipophile Hormone zirkulieren zum großen Teil im Blut an Plasmaproteine gebunden. Für die Ausübung ihrer biologischen Aktivität müssen Hormone frei vorliegen. Inaktiviert werden sie i.d.R. entweder durch Biotransformation oder lysosomale Degradation und/oder durch Ausscheidung über Urin oder Fäzes.

Vermittlung der Hormonwirkung

Hormone wirken auf oder in ihren Zielzellen durch Bindung an hormonspezifische Rezeptoren. Sie zirkulieren in bisweilen sehr niedrigen Plasmakonzentrationen von 10–7–10–12 M, sodass die Rezeptoren für ihre Liganden eine sehr hohe Affinität und Spezifität haben müssen.
Die Affinität wird durch die Dissoziationskonstante (Kd) beschrieben, die als die Konzentration definiert ist, bei der das Hormon 50% der Bindungsstellen besetzt. Unter Spezifität versteht man die Fähigkeit des Rezeptors, chemisch verwandte Strukturen zu unterscheiden. Die Bindung an Hormonrezeptoren ist sättigbar. Häufig allerdings ist für eine maximale Wirkung keine 100%ige Besetzung der Rezeptoren einer Zelle mit Hormonen erforderlich, sodass eine Verminderung der Rezeptorenzahl die hormonellen Effekte häufig nicht beeinflusst. Für die regelrechte Insulinwirkung in Adipozyten müssen beispielsweise nur 3% der Insulinrezeptoren besetzt werden.
Viele Medikamente wirken als Agonisten oder Antagonisten von Hormonrezeptoren. Agonisten sind z.B. synthetische Steroide wie Prednisolon oder Dexamethason, die z.T. ein Vielfaches der Aktivität von Cortisol als physiologischem Hormon entfalten. Sie werden zur Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen eingesetzt. Viele orale Kontrazeptiva enthalten synthetische Analoga von Östradiol oder Progesteron.
Antagonisten verdrängen die endogenen Hormone von der Rezeptorbindung, ohne selbst Hormonwirkung auszuüben. Beispiele sind -Rezeptoren-Blocker, Angiotensin-II-Rezeptor- oder Aldosteronrezeptor-Antagonisten für die Behandlung des Bluthochdrucks sowie Antagonisten der Östrogen- (z.B. Tamoxifen) oder Androgenrezeptoren (z.B. Cyproteronacetat), die in der Hormontherapie bei Brust- bzw. Prostatakrebs zum Einsatz kommen. Manche sog. partielle Antagonisten haben noch eine intrinsische Wirkung, wenn der natürliche Ligand nicht vorhanden ist.
Hormonrezeptoren und Signaltransduktionskaskaden
Hydrophile Hormone, wie Peptid- und Proteohormone und die meisten biogenen Amine, können die Zellmembran nicht passieren, sondern binden an membranständige Rezeptoren, die das Signal in das Zellinnere weiterleiten. Dies passiert, indem die Rezeptoren entweder Ionenkanäle öffnen (Kap. 21.2) oder die Aktivität intrazellulärer Proteine regulieren (Kap. 22). Die hydrophoben Steroid- und Schilddrüsenhormone passieren die Zellmembran und binden an intrazelluläre Rezeptoren.
Ligandengesteuerte Ionenkanäle Diese Rezeptoren sind an Ionenkanäle gekoppelt. Die Hormonbindung induziert innerhalb von Sekunden eine Konformationsänderung des Rezeptors, die den zugehörigen Kanal durch die Zellmembran öffnet, sodass Ionen in die Zelle strömen können. Beispiele für solche Rezeptoren sind der nicotinische Acetylcholinrezeptor oder -Aminobuttersäure-(GABA-)Rezeptoren.
Rezeptoren mit Wirkung auf intrazelluläre Proteine Diese Rezeptoren haben transmembranäre Domänen, die das Signal der Hormonbindung an intrazelluläre Zielstrukturen weitergeben. Die Aktivierung des intrazellulären Proteins löst eine Signalkaskade aus, die nach sukzessiver Aktivierung verschiedener Proteine stoffwechselaktive Enzyme oder Kanäle moduliert oder die Transkription von Zielgenen reguliert. Man unterscheidet hauptsächlich (Kap. 22)
  • G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

  • Guanylatcyclase-Rezeptoren

  • Rezeptor-Tyrosin-Kinasen

  • Rezeptor-Serin/Threonin-Kinasen

  • tyrosinkinasegekoppelte Rezeptoren.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Diese Rezeptoren sind an heterotrimere guaninnucleotidbindende G-Proteine gekoppelt. Die Hormonbindung an den Rezeptor stimuliert an G den Austausch von GDP gegen GTP. Abhängig von der Art der G-Untereinheit werden intrazelluläre Zielproteine aktiviert oder inhibiert. Die beiden primären Zielenzyme sind die Adenylatcyclase, die durch die Gs-Untereinheit aktiviert und die Gi -Untereinheit inhibiert wird, und die Phospholipase C, die durch die Gq-Untereinheit aktiviert wird. Die Aktivierung der Adenylatcyclase führt zur Bildung des intrazellulären Botenstoffs cAMP und nachfolgend zur Aktivierung der Protein-Kinase A. Die Phospholipase C spaltet in der Zellmembran Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) in die Botenstoffe Diacylglycerin (DAG) und Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3). Während DAG die Protein-Kinase C aktiviert, bewirkt IP3 die Freisetzung von Ca2+ aus dem ER in das Zytosol.
Guanylatcyclase-Rezeptoren Die Rezeptoren dieser Familie sind membrangebundene Guanylatcyclasen, die nach Bindung von Hormonen, z.B. natriuretischen Peptiden, GTP in zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) umsetzen. cGMP bindet an die Protein-Kinase G, die daraufhin Effektorproteine phosphoryliert.
Rezeptor-Tyrosin-Kinasen Bei diesen Rezeptoren führt die Bindung des Hormons, z.B Insulin, zur Autophosphorylierung an Tyrosylresten. Dies erhöht die Kinaseaktivität des Rezeptors und erlaubt das Andocken von Adapterproteinen mit SH2/SH3-Domänen, z.B. Insulinrezeptorsubstrate (IRS). Letztlich werden entweder mitogenaktivierte Protein-Kinasen (MAPK) oder via Phosphatidylinositol-(PI-)3-Kinasen die Protein-Kinase B (Akt) phosphoryliert und aktiviert.
Rezeptor-Serin/Threonin-Kinasen Ähnlich wie bei Rezeptor-Tyrosin-Kinasen wird der Rezeptor nach Bindung des Hormons, z.B. TGF-, durch Zusammenlagerung einzelner Ketten und Autophosphorylierung aktiviert. Nachfolgend werden sog. Smad-Proteine phosphoryliert, die dann in den Zellkern wandern und transkriptional regulierend wirken.
Tyrosinkinasegekoppelte Rezeptoren Die Bindung des Hormons, z.B. Wachstumshormon oder Prolaktin, führt zur Rezeptordimerisierung und zur Aktivierung der assoziierten sog. Janus-Kinasen (JAK), die das Phosphorylierungssignal weitergeben. Deren wichtigsten Substrate sind STAT-Proteine (Signal transducer and activator of transcription proteins). Nach Phosphorylierung dimerisieren diese, wandern in den Zellkern und regulieren die Transkription von Genen, die Zellproliferation und -differenzierung beeinflussen.
Intrazelluläre Rezeptoren Steroid- und Schilddrüsenhormone sowie Vitamin D passieren die Lipidmembran und binden an intrazelluläre Rezeptoren, sog. nucleäre Rezeptoren. Diese können über ihre DNA-Bindungsdomäne sequenzspezifisch an DNA binden und die Expression ihrer Zielgene direkt kontrollieren.
Sie sind aus mehreren Domänen aufgebaut (Abb. 24.2):
  • Die variable NH2-terminale Region (A/B) enthält die ligandenunabhängige AF-1-Transaktivierungsdomäne. Diese Domäne zeigt zwischen den Mitgliedern der Genfamilie die größte strukturelle Variation, variiert bei Spleißvarianten (z.B. des Schilddrüsenhormonrezeptors) und enthält Serin-, Threonin- und Tyrosinreste, deren Phosphorylierung die Hormonrezeptoraktivität moduliert.

  • Die konservierte DNA-Bindungsdomäne (C) vermittelt die Erkennung spezifischer DNA-Sequenzen in den Promotoren von Zielgenen. Sie enthält neun konservierte Cysteinreste und weitere Aminosäurereste, die zwei Zinkfinger bilden. Der erste Zinkfinger erkennt die DNA-Sequenzen, an die der nucleäre Rezeptor spezifisch bindet (Kap. 12.4).

  • Eine variable Linkerregion (D) verbindet die DNA-Bindungsdomäne mit

  • der konservierten Ligandenbindungsdomäne (LBD, E), welche aus zwölf konservierten -Helices gebildet wird. Diese bilden nicht nur eine Ligandenbindungstasche, sondern vermitteln auch die Homo- oder Heterodimerisierung des Rezeptors sowie dessen Interaktionen mit Chaperonen und Coregulatoren.

Steroidhormonrezeptoren bilden Homodimere, während der Schilddrüsenhormonrezeptor und der Vitamin-D-Rezeptor Heterodimere mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) bilden. Diese RXR-Heterodimere befinden sich bereits in Abwesenheit ihrer Liganden im Zellkern.
Die Steroidhormonrezeptoren hingegen sind in Abwesenheit ihrer Liganden im Zytosol an Hitzeschockproteine oder Immunphiline gebunden. Diese Chaperone verhindern die Dimerisierung und ermöglichen eine Sekundärstruktur, die den Rezeptor zugänglich für seine Liganden macht. Nach Ligandenbindung dissoziiert der Rezeptor von den Chaperonen, dimerisiert und transloziert in den Zellkern, um seine Erkennungssequenzen zu finden. Diese sind durch ein sog. DR3-Motiv gekennzeichnet, d.h., die erkannten DNA-Sequenzen sind durch drei beliebige Basen getrennt (z.B. Konsensussequenz für den Östrogenrezeptor: AGGTCANNNTGACCT, Abb. 24.3).
Zur Ausübung ihrer ligandeninduzierten Transkriptionsaktivität benötigen die nucleären Rezeptoren Coregulatoren. In den meisten Fällen sind das Aktivatoren, die das Chromatin remodellieren, acetylieren oder direkt mit der Transkriptionsmaschinerie interagieren. Im Fall des Schilddrüsenhormonrezeptors sind auch Corepressorproteine für die Feinregulation der transkriptionalen Aktivität relevant. In Abwesenheit von Schilddrüsenhormon unterdrückt deren Deacetylaseaktivität die entsprechende Transkription (Abb. 24.3).

Schon gewusst

Steroidhormone können auch nichtgenomische Effekte ausüben. Darunter versteht man schnelle Hormonwirkungen, die unabhängig von der oben beschriebenen transkriptionalen Regulation erfolgen. Sie führen zur posttranslationalen Modifikation von Proteinen und beeinflussen das Zellverhalten durch die Aktivierung von Kinasen, Calciumsignale oder die Freisetzung von Aminen. Diese nichtgenomischen Effekte der Steroidhormone beeinflussen Verhalten, Überleben, Proliferation, Differenzierung und Migration von Zellen und sollen bedeutsam für die Entwicklung und Funktion reproduktiver Organe, kardiovaskuläre Gesundheit und Krebsentwicklung sein. Die Natur der Rezeptoren ist letztlich noch ungeklärt. Womöglich handelt es sich um genuine Steroidrezeptoren, die dann aber in der Plasmamembran lokalisiert sind. Einige nichtgenomische Effekte werden durch supraphysiologische (pharmakologische) Konzentrationen ausgelöst (z.B. die vasodilatorischen Effekte von Testosteron), andere durch Metaboliten der klassischen Steroidhormone (z.B. antimitogene Effekte des Methoxyöstradiols).

Regulation der Rezeptoraktivität
Hormone beeinflussen die Antwort der Zielzelle, indem sie die Aktivität von Rezeptoren modulieren. Die Zielzelle kann sich wiederum reversibel an das Hormonsignal adaptieren. Dieser als Desensitisierung bezeichnete Prozess erlaubt der Zelle nach verlängerter Exposition gegenüber dem Hormon, ihre Antwort zu vermindern. Hierfür werden unterschiedliche Mechanismen eingesetzt: Manche Rezeptoren induzieren die Endozytose des gebundenen Hormons und dadurch dessen Sequestrierung in Endosomen oder Degradation in Lysosomen. Desensitisierung kann auch durch Inaktivierung oder Herunterregulation des Rezeptors oder einer nachgeschalteten Kinase erfolgen. Schließlich kann die Expression von Inhibitoren oder Rezeptoren für gegenregulatorische Hormone induziert werden.
Zellen können auch für Hormonwirkungen sensibilisiert werden, indem z.B. bei niedriger Hormonkonzentration neue Rezeptoren nachgebildet werden. Außerdem können auch zusätzliche Hormonrezeptoren induziert werden, welche die Wirkung erhöhen, z.B. adrenerge Rezeptoren unter dem Einfluss von Schilddrüsenhormonen.

MERKE

Hormone wirken durch Bindung und Aktivierung membranständiger oder intrazellulärer Rezeptoren, die hochaffin und spezifisch für das jeweilige Hormon sind. Die membranständigen Rezeptoren gehören zu den Familien der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, der membranständigen Guanylatcyclasen, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, Rezeptor-Serin/Threonin-Kinasen oder tyrosinkinasegekoppelten Rezeptoren. Die Hormonbindung führt zur Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden, die Ionenkanäle oder Stoffwechselenzyme oder die Expression von Zielgenen regulieren. Die hydrophoben Steroid- und Schilddrüsenhormone passieren die Zellmembran und aktivieren intrazelluläre nucleäre Rezeptoren, die direkt die Transkription von Zielgenen regulieren.

Regulation von Hormonen

Die Plasmakonzentration von Hormonen wird im Wesentlichen durch Synthese und Sekretion reguliert. Die Plasmaspiegel variieren über den Tag und zeigen hormonspezifische Tiefst- und Höchstwerte. Zu dieser zirkadianen Rhythmik kommen oft kurzfristige Oszillationen in der Hormonkonzentration. Die zugrunde liegende periodische und pulsatile Hormonfreisetzung ist essenziell für die regelrechte Hormonwirkung und wird durch die Interaktion und Integration multipler Kontrollmechanismen reguliert. Hormonelle und neuronale Faktoren sowie Stimuli aus Nahrung und Umwelt regulieren sowohl die basale (konstitutive) als auch die stimulierte Hormonsekretion. Dies gelingt entweder durch neuronale Kontrolle (Abb. 24.4) oder durch Regelkreise (Abb. 24.5), bei denen die Rückkopplung entweder über einen physiologischen Parameter (z.B. die Konzentration eines Metaboliten oder eines Ions) oder die Konzentration eines Hormons erfolgt.
Neuronale Kontrolle
Die Freisetzung vieler Hormone wird durch Nerven bzw. deren Neurotransmitter kontrolliert. Im Zentralnervensystem kontrolliert z.B. der Hypothalamus die Freisetzung seiner eigenen Hormone bzw. von Hormonen aus der Hypophyse, wie beispielsweise Prolaktin durch Dopamin. Viele endokrine Organe erhalten zudem Signale aus dem vegetativen peripheren Nervensystem, welche die Freisetzung von Hormonen steuern, z.B. von Catecholaminen oder Insulin. Die Hormonfreisetzung wird dabei entweder in einem Schritt durch präganglionäre cholinerge Neurone (z.B. Adrenalin aus dem Nebennierenmark) oder über zwei Schritte, letztlich durch postganglionäre cholinerge oder adrenerge Neurone stimuliert (Abb. 24.4).
Die Grenzen zwischen Hormonen und Neurotransmittern sind fließend. Je nach Lokalisation können auch beide Funktionen übernommen werden. So wirken Adrenalin und etliche gastrointestinale Hormone (z.B. pankreatisches Polypeptid) peripher als Hormon und im Zentralnervensystem als Neurotransmitter.
Regelkreise
Kontrolle durch Metaboliten oder Ionen Bei einfachen Regelkreisen (Abb. 24.5a) erfolgt die Rückkopplung über physiologische Parameter, z.B. die Konzentration von Metaboliten oder Ionen. Als Reaktion auf die Abweichung des Istwerts einer physiologischen Größe vom Sollwert kommt es zur Ausschüttung von Hormonen durch ein endokrines Organ (Regler). Die Sekretion wird so lange aufrechterhalten, bis der Sollwert durch die Wirkung des Hormons in den Effektororganen (Stellglied) wieder erreicht ist. Die Regelgröße wird durch Rezeptoren bestimmt (Sensor). Beispiele sind die wechselweise Regulation der Blutkonzentrationen von Glucose und Insulin (Abb. 24.5a) oder von Calcium und Parathormon.
Hormonelle Kontrolle Oft ist die Hormonfreisetzung durch andere Hormone kontrolliert. In den dadurch entstehenden, manchmal sehr komplexen Regelkreisen stimuliert ein glandotropes Hormon die Freisetzung eines nachgeordneten Hormons, das seinerseits das glandotrope Hormon hemmt. Solche Regelkreise sind v.a. im hypothalamisch-hypophysären System verwirklicht (Abb. 24.5b). Der Hypothalamus (Regler) kontrolliert durch Releasing- und Inhibiting-Hormone die Synthese und Sekretion glandotroper Hormone in der Adenohypophyse. Diese bewirken in peripheren endokrinen Organen (Stellglied) die Sekretion effektorischer Hormone, die neben ihrer Wirkung auf Körperfunktionen über Rezeptoren der Hypophyse oder des Hypothalamus (Sensor) ihre eigene Sekretion hemmen. Durch diese negative Rückkopplung wird die Konzentration der Hormone (Regelgröße) nach einer vorübergehenden Störung schnell wieder auf den Sollwert eingestellt. Das bei Stress vermehrt sezernierte Cortisol hemmt beispielsweise im Hypothalamus und in der Adenohypophyse die Sekretion von Cortisol releasing hormone (CRH) bzw. ACTH, sodass die Nebennierenrinde weniger Cortisol sezerniert und sich die Hormonkonzentration wieder normalisiert.

Klinik

Laboruntersuchungen von Hormonkonzentrationen im Blut, Urin oder Speichel sind wichtige Bausteine in der Diagnostik von endokrinen Erkrankungen. Oft setzen diese Untersuchungen ein gutes Verständnis von Regelkreisen voraus. In einigen Fällen können Hormonstörungen der Hypophyse durch die Messung von glandotropen Hormonen besser ausgeschlossen werden als durch die Messung der peripheren Effektorhormone. So schließt eine normale Konzentration des thyreoideastimulierenden Hormons (TSH) eine Schilddrüsenfehlfunktion aus. In anderen Fällen sind gemeinsame Messungen von glandotropen und peripheren Hormonen notwendig, um die Ursache einer endokrinen Erkrankung zu lokalisieren, z.B. die gemeinsame Bestimmung von ACTH und Cortisol für die Differenzierung eines hypophysären von einem adrenalen Hypercortisolismus. Schließlich werden Stimulations- und Suppressionstests eingesetzt, um Störungen früh zu erkennen und die Intaktheit des Regelkreises zu testen. Mit Stimulationstests wird eine manchmal noch nicht klinisch manifeste hormonelle Unterfunktion abgeklärt, z.B. die der Nebennierenrinde durch die Messung der Cortisolkonzentration im Blut nach ACTH-Injektion oder die der -Zellen durch Messung der Blutglucosekonzentration nach oraler Gabe von Glucose. Suppressionstests werden für die Differentialdiagnose einer hormonellen Überfunktion eingesetzt. Ein klassisches Beispiel ist der Dexamethasonhemmtest, bei dem die Gabe des synthetischen Dexamethasons im intakten Regelkreis die Sekretion von ACTH und in der Folge hiervon auch von Cortisol unterdrückt. Eine fehlende Suppression weist auf eine Überfunktion der Nebenniere hin.

MERKE

Die Freisetzung von Hormonen wird durch Neurone oder Regelkreise reguliert. In Regelkreisen erfolgt die Rückkopplung entweder über Produkte der Hormone (i.d.R. Metaboliten und Ionen) oder über andere Hormone (v.a. realisiert bei Hormonen der hypothalamisch-hypophysären Achse).

Biogene Amine

Catecholamine

Die Catecholamine haben ihren Namen der gemeinsamen Grundstruktur zu verdanken. Diese besteht aus einem Brenzcatechin, auch Catechol genannt, und einer in -Stellung dazu stehenden Aminogruppe, woraus sich der Name Catechol-amin ergeben hat. Die Catecholamine spielen zum einen im sympathischen System als postganglionäre Neurotransmitter eine wichtige Rolle und werden zum anderen als Hormone vom Nebennierenmark in das Blut freigesetzt.
Biosynthese der Catecholamine
Catecholamine entstehen aus Tyrosin, das entweder aus der Nahrung aufgenommen oder in der Leber aus der Aminosäure Phenylalanin synthetisiert wird (Abb. 24.6). Das Tyrosin wird aktiv in Neurone und chromaffine Zellen transportiert und dort durch die Tyrosin-Hydroxylase zu Dihydroxyphenylalanin (DOPA) metabolisiert. Als Donor für die Reduktionsäquivalente wird dabei Tetrahydrobiopterin benötigt, das unter Mithilfe von NADPH wieder regeneriert werden muss. Dieser erste Schritt in der Biosynthese ist limitierend für die spätere Produktion der Catecholamine und findet in postganglionären sympathischen Nerven und in den chromaffinen Zellen der Nebenniere statt.
DOPA wird durch die ubiquitäre aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (DOPA-Decarboxylase) mit Pyridoxalphosphat als Cofaktor in Dopamin überführt, das in die präsynaptischen Sekretgranula chromaffiner Zellen transportiert wird.
In spezifischen Hirnregionen wird Dopamin in den präsynaptischen Vesikeln gespeichert und als Neurotransmitter freigesetzt. Eine verminderte Produktion und Einlagerung von Dopamin in diesen Regionen wird bei der Parkinson-Krankheit beobachtet.
In den adrenergen Neuronen und im Nebennierenmark wird Dopamin in den Sekretgranula zu Noradrenalin metabolisiert und als solches für die Sekretion gespeichert. Die in der Membran der Sekretgranula gebundene Dopamin--Hydroxylase katalysiert diesen Schritt, der nur in Neuronen und im Nebennierenmark stattfindet. Während die Neurone hauptsächlich Noradrenalin in ihren präsynaptischen Sekretgranula speichern, wird dieses in den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks zu einem großen Teil durch die Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) zu Adrenalin methyliert. Dabei wird Noradrenalin aus den Sekretgranula in das Zytoplasma freigesetzt, durch die zytoplasmatische PNMT mit S-Adenosylmethionin als Cofaktor zu Adrenalin methyliert und als Adrenalin wiederum mithilfe vesikulärer Monoamintransporter aktiv in andere Sekretgranula aufgenommen. Das Nebennierenmark besitzt deshalb chromaffine Zellen, die Noradrenalin oder Adrenalin enthalten. Die Speicherung der Catecholamine in diesen Sekretgranula verhindert deren schnellen Abbau durch die zytoplasmatische Monoamin-Oxidase und ermöglicht Speicherung und gezielte Freisetzung.
Die Biosynthese der zwei Catecholamine Noradrenalin und Adrenalin hängt direkt von deren Sekretion ab. So bleibt die Konzentration dieser zwei Substanzen in Nervenendigungen konstant, auch wenn der Nerv stark aktiviert wird. Kontrolliert wird die Biosynthese von der Tyrosin-Hydroxylase, die durch die Catecholaminkonzentration reguliert wird. Dabei hemmen die Catecholamine die Enzymaktivität der Tyrosin-Hydroxylase durch Kompetition mit dem Cofaktor Tetrahydrobiopterin. Im Gegensatz dazu führt eine konstante Aktivierung des Nervs zu einer Sekretion von Catecholaminen und einer Induktion der Tyrosin-Hydroxylase.
Speicherung und Freisetzung
Die chromaffinen Sekretgranula enthalten neben den Catecholaminen ATP und verschiedene wasserlösliche Proteine wie Chromogranine, welche die Synthese der exkretorischen Vesikel im trans-Golgi-Apparat begünstigen und die Catecholamine in den Vesikeln binden.
Die Membran der Sekretgranula enthält die Dopamin--Hydroxylase, Monoamintransporter und ATPasen. Die ATPasen erzeugen einen transmembranären Protonengradienten, der den Monoamintransportern die Energie für den aktiven Transport der Catecholamine in die Sekretgranula liefert. Die Monoamintransporter können die Catecholamine gegen einen Gradienten in die Sekretgranula transportieren, was zu einer 10.000fach erhöhten Catecholaminkonzentration in den Sekretgranula führt. Dabei transportieren die Monoamintransporter alle Catecholamine mit ähnlicher Effizienz.
Die Freisetzung der Catecholamine aus den Sekretgranula im Nebennierenmark ist nicht vollständig geklärt, bedingt jedoch eine präganglionäre Acetylcholinfreisetzung, die als chemischer Transmitter die nicotinischen postganglionären Rezeptoren stimuliert. Die folgende Depolarisation in den postganglionären chromaffinen Zellen führt zum Ca2+-Einstrom, der die Freisetzung der Sekretgranula auslöst. Dabei erfolgt eine teilweise oder komplette Verschmelzung der Sekretgranula mit der Zellmembran, wobei der gesamte Vesikelinhalt freigesetzt wird, also neben den Catecholaminen auch ATP, Chromogranine und neuroaktive Peptide.
Adrenerge und dopaminerge Rezeptoren
Die Catecholamine vermitteln ihre Wirkung über membranständige Rezeptoren auf der Oberfläche der Zielzellen. Die Rezeptoren sind Transmembranproteine aus der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
Aufgrund pharmakologischer Eigenschaften unterscheidet man drei verschiedene Gruppen von Catecholaminrezeptoren, die nach biochemischen und molekularbiologischen Eigenschaften weiter differenziert werden (Tab. 24.1). Es gibt zwei -adrenerge Subtypen, 1 und 2, drei -adrenerge Subtypen, 1, 2 und 3, sowie fünf dopaminerge Subtypen, D1–D5. Die dopaminergen Rezeptoren D2–D5 werden nur im Nervensystem exprimiert und sind daher in Kap. 29 beschrieben.
Die Wirkungen der drei Catecholamine Noradrenalin, Adrenalin und Dopamin werden durch die selektive oder unselektive Bindung an die verschiedenen Rezeptorsubtypen vermittelt.
Noradrenalin ist ein selektiver -Agonist und bindet nur an die -adrenergen Rezeptoren. Es führt zu einer generalisierten Vasokonstriktion und damit zu einem erhöhten systolischen und diastolischen Blutdruck.
Adrenalin hingegen ist ein unselektiver - und -Agonist. Die unterschiedliche Affinität zu diesen beiden Rezeptortypen und deren unterschiedliche Expression in verschiedenen Gefäßabschnitten führen zu dosisabhängigen Effekten auf das Gefäßsystem. Im physiologischen Bereich kommt es zu einer Erhöhung des systolischen Blutdrucks durch die stimulierte Kontraktion des Herzens und zu einer Verminderung des diastolischen Blutdrucks durch die Vasodilatation in den Gefäßen der Muskulatur. Gleichzeitig verbessert Adrenalin die Lungenfunktion über 2-adrenerge Relaxation der Bronchien und bewirkt metabolische Veränderungen. Die Blutglucose wird erhöht, und als zusätzlicher Energielieferant werden freie Fettsäuren durch eine verstärkte Lipolyse der Triglyceride in Adipozyten in das Blut freigesetzt.
Dopamin ist hauptsächlich ein D1- und 1-Agonist. Eine physiologische Stimulation der D1-Rezeptoren in Nierengefäßen führt zur Vasodilatation und fördert die glomeruläre Filtration, den Blutfluss durch die Nieren und die Na+-Ausscheidung aus den Nieren. Damit werden die Nierenfunktion verbessert und der Wasserhaushalt kontrolliert.
Metabolismus der Catecholamine
Nach Sekretion und Interaktion mit ihren jeweiligen Rezeptoren werden die Catecholamine durch Wiederaufnahme in die Sekretgranula postsynaptischer Nerven, durch Metabolismus oder durch Ausscheidung als freie Catecholamine rasch inaktiviert. Im Blut werden die Catecholamine nicht an Proteine gebunden transportiert und mit einer Halbwertszeit von 2 min inaktiviert. Zwei enzymatische Reaktionen bestimmen den Metabolismus der Catecholamine: die Catechol-O-Methylierung und die oxidative Desaminierung (Abb. 24.7).
Perisynaptische Catecholamine werden über spezifische Membrantransporter in die Nervenzellen aufgenommen und, falls diese nicht in die Sekretgranula transportiert werden, durch die mitochondriale Monoamin-Oxidase (MAO) und Aldehyd-Dehydrogenase (ADH) desaminiert und die Metaboliten aus der Zelle ausgeschieden. Im Gegensatz dazu werden vom Nebennierenmark produzierte Catecholamine in die Zirkulation abgegeben und unterliegen keiner Wiederaufnahme in die chromaffinen Zellen. Sie werden in einem ersten Schritt hauptsächlich in der Leber und der Niere durch die zytosolische Catechol-O-Methyltransferase (COMT) zu Normethanephrin, Metanephrin und 3-Methoxytyramin methyliert. Diese methylierten Metaboliten werden dann durch MAO und ADH desaminiert und als Vanillinmandelsäure und Homovanillinmandelsäure, den Hauptabbauprodukten der zwei Stoffwechselwege, mit dem Urin ausgeschieden.

Klinik

Phäochromozytome sind Tumoren des chromaffinen Gewebes, die Catecholamine in die Zirkulation freisetzen. Dies führt zu einem erhöhten Blutdruck mit den drei kardinalen Symptomen Schwitzen, Kopfschmerz und Herzklopfen. Sowohl der Bluthochdruck als auch die Symptome können intermittierend vorkommen und sind abhängig von der Sekretion der Catecholamine. Die Tumoren sind meist gutartig und können durch einen chirurgischen Eingriff entfernt werden, was zu einer Normalisierung des Blutdrucks und der Symptome führt.

Die Diagnose der Phäochromozytome wird durch die Bestimmung von Noradrenalin, Adrenalin, Normetanephrin und Metanephrin im Urin gestellt. Dabei scheiden Patienten mit Phäochromozytomen hohe Mengen an Catecholaminen und deren Metaboliten im Urin aus. Das Muster der Catecholaminausscheidung lässt einen Schluss auf die Lokalisierung des Tumors zu, da paraganglionäre neuronale Tumoren hauptsächlich Noradrenalin produzieren, während Tumoren des Nebennierenmarks vermehrt Adrenalin freisetzen. Zusätzlich können, wie bei allen neuroendokrinen Tumoren, erhöhte Chromogranin-A-Spiegel im Serum gemessen werden, die als genereller Marker der Freisetzung von Sekretgranula gelten.

Auch das kindliche Neuroblastom wird mithilfe von Untersuchungen der Catecholamine diagnostiziert. Hier sind die Konzentrationen von Dopamin, Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure im Urin wegweisend.

MERKE

Catecholamine sind Neurotransmitter und neuroendokrine Hormone des Sympathikus. Dabei stellt das Nebennierenmark eine postganglionäre, endokrine Nervenzelle dar, die ihren Transmitter als Hormon direkt an das Blut abgibt. Die Catecholamine werden mittels Hydroxylierung und Decarboxylierung aus der Aminosäure Tyrosin gebildet und bis zur Freisetzung in Sekretgranula der Zellen gespeichert. Die Catecholamine wirken über drei verschiedene Gruppen von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die - und -adrenergen sowie die dopaminergen Rezeptoren. Die selektive oder unselektive Bindung an die verschiedenen Rezeptorsubtypen bedingt dabei die unterschiedliche Wirkung der drei Catecholamine. Abgebaut werden die Catecholamine hauptsächlich über Catechol-O-Methylierung und oxidative Desaminierung.

Serotonin

Serotonin erhöht die Aggregation von Thrombozyten, stimuliert oder inhibiert verschiedene glatte Muskelzellen und Nerven und reguliert damit Funktionen des kardiovaskulären Systems, des Gastrointestinaltrakts und der Lunge. Serotonin wird in hohen Konzentrationen in enterochromaffinen Zellen des Gastrointestinaltrakts, in Sekretgranula von Thrombozyten und im Zentralnervensystem gefunden. Eine zusätzliche Ebene der Komplexität ergibt sich aus Interaktionen mit sieben verschiedenen Gruppen von Serotoninrezeptoren, die in unterschiedlichen Geweben exprimiert werden. Es erstaunt deshalb nicht, dass Medikamente, welche die Verfügbarkeit von Serotonin modulieren oder mit Serotoninrezeptoren interagieren, bei verschiedensten Erkrankungen zum Einsatz kommen, wie Übelkeit, Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltrakts, akuter Migräne und Depressionen.
Biosynthese, Speicherung und Freisetzung
Die Synthese von Serotonin beinhaltet wie die des Dopamins eine Hydroxylierungs- und eine Decarboxylierungsreaktion. Bei der Serotoninbiosynthese wird die für den Menschen essenzielle Aminosäure Tryptophan durch die spezifische Tryptophan-Hydroxylase am Indolring zu 5-Hydroxytryptophan hydroxyliert (Abb. 24.8). Als Donor für die Reduktionsäquivalente wird Tetrahydrobiopterin benötigt, das unter Mithilfe von NADPH wieder regeneriert werden muss. Die Decarboxylierung von 5-Hydroxytryptophan durch die ubiquitäre pyridoxalphosphatabhängige aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase, die auch DOPA zu Dopamin umsetzt (Kap. 24.2.1), führt im zweiten Schritt zu 5-Hydroxytryptamin, dem Serotonin.
Die Serotoninbiosynthese wird über das Angebot von Tryptophan in der Zelle geregelt, denn im Allgemeinen reicht die zelluläre Tryptophankonzentration nicht aus, um die Tryptophan-Hydroxylase zu sättigen. Zudem wird deren Aktivität durch Serotonin über eine Endprodukthemmung vermindert. Das gebildete Serotonin wird aktiv in Vesikel transportiert und dort gelagert. Die Stimulation serotonerger Neuronen oder Thrombozyten führt dann zur Exozytose der Vesikel und somit zur Freisetzung des Serotonins. Im Nervengewebe wird die Wirkung des Serotonins über die neuronale Wiederaufnahme geregelt. Der dafür benötigte Serotonintransporter ist in der Membran der serotonergen Axone lokalisiert und befördert Serotonin zurück in die Nerven. Dieser Serotonintransporter ist auch in der Membran von Thrombozyten vorhanden und ermöglicht diesen die Aufnahme von Serotonin aus dem Blut. Für Thrombozyten stellt der Serotonintransporter den einzigen Weg der Serotoninaufnahme dar, da sie Serotonin nicht selbst bilden können.
Serotoninrezeptoren
Bis heute wurden sieben verschiedene Gruppen von Serotoninrezeptoren (5-HT1–5-HT7) identifiziert, die jeweils noch weitere Subtypen enthalten. Die Rezeptoren aus sechs dieser Gruppen gehören in die Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und vermitteln ihre Wirkung über eine Aktivierung oder Inhibierung der Adenylatcyclase oder über die Aktivierung der Phospholipase C. Nur der 5-HT3-Rezeptor ist ein ligandenkontrollierter Ionenkanal und führt zu einer raschen Depolarisation in Neuronen.
Metabolismus von Serotonin
Serotonin wird v.a. durch oxidative Desaminierung mithilfe der ubiquitären mitochondrialen Monoamin-Oxidasen und Aldehyd-Dehydrogenasen zur 5-Hydroxyindolessigsäure umgesetzt. Dieses Endprodukt wird aktiv über die Blut-Hirn-Schranke in das Blut transportiert und von dort über die Nieren ausgeschieden. Direkt in das Blut sezerniertes Serotonin wird zum größten Teil in der Leber über denselben Stoffwechselweg metabolisiert.
In der Epiphyse des ZNS und in der Retina wird Serotonin durch N-Acetylierung und anschließende O-Methylierung zu Melatonin weiter verstoffwechselt (Abb. 24.8). Die Synthese des Melatonins wird durch den Hell-dunkel-Zyklus reguliert und ist nachts am stärksten und tagsüber am niedrigsten. Melatonin ist ein wichtiger Regulator der zirkadianen Rhythmik, u.a. hinsichtlich der Sekretion von hypothalamischen Hormonen.

Klinik

Die enterochromaffinen Zellen in der Mukosa des Gastrointestinaltrakts produzieren und speichern den größten Teil des Serotonins im menschlichen Körper und sind auch für die im Blut messbaren Serotoninspiegel verantwortlich. Eine Entartung dieser Zellen führt zu einem meist langsam wachsenden Tumor, dem Karzinoid, das mit einer erhöhten Serotoninsekretion einhergeht. Die Leitsymptome der Karzinoide sind intermittierendes Flushing, Atembeschwerden und Diarrhö. Nicht alle Symptome können durch die übermäßige Serotoninsekretion erklärt werden, sondern sind auch durch andere von Karzinoiden sezernierte Mediatoren wie Prostaglandine, Histamin und Chromogranine verursacht. Zur Diagnose der Karzinoide werden die Konzentrationen der 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin und Chromogranin A im Serum bestimmt.

MERKE

Serotonin wird aus der essenziellen Aminosäure Tryptophan durch Hydroxylierung und Carboxylierung gebildet und in Vesikeln gespeichert. Eine Ausnahme bilden die Thrombozyten, die Serotonin nicht synthetisieren können und es aus dem Blut über den membrangebundenen Serotonintransporter aufnehmen müssen. Seine Wirkung entfaltet Serotonin über mindestens sieben verschiedene Rezeptoren, wovon die meisten in die Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Serotonin wird über oxidative Desaminierung zu 5-Hydroxyindolessigsäure abgebaut.

Histamin

Histamin ist ein wichtiger Regulator der Säureproduktion im Magen und ein Neurotransmitter im Zentralnervensystem. Außerdem wird es bei der schnellen allergischen Reaktion aus Mastzellen freigesetzt und bedingt die typischen lokalen Beschwerden, wie Juckreiz, Ödeme und Atembeschwerden, sowie eine systemische Hypotonie.
Biosynthese, Speicherung und Freisetzung
Die Synthese von Histamin erfolgt in einem Schritt durch Decarboxylierung der Aminosäure Histidin (Abb. 24.9). Die zwei pyridoxalphosphatabhängigen Enzyme, die diese Decarboxylierung durchführen, die ubiquitäre aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase und die Histidin-Decarboxylase, sind oft gemeinsam im Gewebe exprimiert.
Wichtige kontinuierlich Histamin produzierende und sezernierende Gewebe sind die Haut, die gastrische Mukosa und Neurone im Zentralnervensystem. Der größere Teil der Histaminmetaboliten im Urin stammt von diesen Geweben.
Die Mastzellen des Gewebes und die basophilen Granulozyten im Blut sezernieren Histamin nur nach exogener Stimulation. Histamin ist in den Sekretgranula dieser Zellen gespeichert. Durch den niedrigen pH von 5,5 in diesen Granula liegt Histamin positiv geladen vor und bindet über ionische Bindungen an negativ geladene Proteasen, Heparin oder Chondroitinsulfat-Proteoglykane. Nach Aktivierung der Zelle wird Histamin zusammen mit diesen Bindungspartnern aus der Zelle ausgeschieden. Die Histaminsynthese in Mastzellen ist langsam, und es kann nach Histaminfreisetzung mehrere Wochen dauern, bis die Speicher in den Sekretgranula wieder gefüllt sind. Zur Freisetzung der Sekretgranula kommt es durch Bindung von IgE-Antikörpern an den hochaffinen Fc-Rezeptor von Mastzellen. Dies führt zur Signaltransduktion und Ca2+-Mobilisierung in den Zellen. Die IgE-Antikörper binden häufig inhalierte Antigene und sind Auslöser der allergischen Reaktionen bei Atopikern (Kap. 26.10.1).
Histaminrezeptoren
Die Histaminrezeptoren gehören ebenfalls in die Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und werden in vier Gruppen aufgeteilt. Während die H1- und H2-Rezeptoren in vielen Geweben exprimiert werden, findet man H3-Rezeptoren hauptsächlich im Zentralnervensystem und den H4-Rezeptor auf hämatopoetischen Zellen. Dabei sind die vier Rezeptorklassen mit verschiedenen G-Proteinen gekoppelt und aktivieren oder inhibieren verschiedene Signaltransduktionswege. Die H1-Rezeptoren aktivieren über Gq/11 den Phospholipase-C-IP3-Ca2+-Signaltransduktionsweg. Die H2-Rezeptoren aktivieren über Gs den cAMP-PKA-Signaltransduktionsweg, und die H4-Rezeptoren inhibieren über Gi/o die Adenylatcyclase und damit den cAMP-Signaltransduktionsweg.
Von Mastzellen freigesetzt, wirkt Histamin parakrin über H1-Rezeptoren auf benachbarte Zellen und löst so eine allergische Reaktion aus. Die H1-Rezeptoren bewirken eine Ca2+-Mobilisierung. Dies erhöht die Permeabilität der Endothelzellen, was zur Ödembildung führt. Daneben wird die Konstriktion der Bronchien verstärkt, was Atembeschwerden zur Folge hat. Die Vasodilatation, die eine systemische Hypotonie verursacht, wird zusätzlich zu den H1-Rezeptoren auch über die H2-Rezeptoren vermittelt. Dies erklärt, warum Antihistaminika aus der Gruppe der H1-Rezeptoren-Blocker bei Allergien die Ödembildung und den Juckreiz dämmen, aber die Hypotonie nicht verbessern.
Die Säureproduktion im Magen wird über die H2-Rezeptoren angeregt. Spezifische Antagonisten der H2-Rezeptoren werden heute eingesetzt, um eine überhöhte Säureproduktion einzudämmen.
Metabolismus von Histamin
Histamin wird im Menschen über zwei Stoffwechselwege inaktiviert und abgebaut. Der wichtigere dieser beiden Wege führt in einem ersten Schritt über die Methylierung des Imidazolrings zu N1-Methylhistamin (Abb. 24.9). Dieser durch die zytosolische Histamin-N-Methyltransferase katalysierte Schritt braucht als Cofaktor S-Adenosylmethionin und findet intrazellulär statt. Die weiteren Metabolisierungsschritte benötigen die Diamin-Oxidase und die Aldehyd-Dehydrogenase mit den Cofaktoren Topachinon und NAD, um das N1-Methylhistamin zu N1-Methylimidazolacetat zu desaminieren. Diese zwei Enzyme werden auch sezerniert und sind für den zweiten, extrazellulären Stoffwechselweg nötig, um Histamin direkt zu Imidazolacetat zu desaminieren. Dieser Mechanismus scheint im Darm für die Inaktivierung von mit der Nahrung aufgenommenem Histamin verantwortlich zu sein.

MERKE

Histamin wird aus der essenziellen Aminosäure Histidin durch eine Decarboxylierung gebildet. Von Mastzellen freigesetzt, wirkt Histamin über H1-Rezeptoren auf benachbarte Zellen und löst so eine allergische Reaktion aus. Im Gegensatz dazu wird die Säureproduktion im Magen über die H2-Rezeptoren angeregt.

Hypothalamus und Hypophyse

Hypothalamus und Neurohypophyse

Die Zellen des Nucleus supraopticus und des Nucleus paraventricularis bilden die Hormone Oxytocin und antidiuretisches Hormon (ADH). Die Axone dieser großzelligen Neurone transportieren die Hormone in die Neurohypophyse und geben sie dort in die Blutbahn ab (Abb. 24.10).
Die Zellen der Eminentia mediana synthetisieren die Releasing-Hormone (Liberine) und Inhibiting-Hormone (Statine), welche die Hormonbildung in der Adenohypophyse regulieren. Über die Axone der kleinzelligen Neurone werden die Hormone bis zu fenestrierten Kapillaren im Bereich der Eminentia mediana transportiert, von wo sie über den intrahypophysealen Blutkreislauf direkt zu ihren Zielzellen in der Adenohypophyse gelangen (Abb. 24.10).
Alle hypothalamischen Peptidhormone entstehen aus Prohormonen, die proteolytisch prozessiert werden. Die reifen aktiven Hormone sind durch einen carboxyterminalen Glycinrest, der amidiert ist, vor Proteolyse geschützt.
Die Hormonfreisetzung aus dem Hypothalamus wird hormonal, neuronal und durch Umwelteinflüsse reguliert:
  • Effektorhormone vermitteln eine negative Rückkopplung auf die hypothalamischen Releasing- und Inhibiting-Hormone.

  • Afferente Fasern des vegetativen Nervensystems geben Informationen aus den peripheren Organen an den Hypothalamus weiter, z.B. vom Magen-Darm-Trakt über Sättigung oder vom Herzen über die Volumenbelastung.

  • Unter den Umweltfaktoren spielt das Tageslicht eine zentrale Rolle für die zirkadiane Rhythmik der hypothalamischen Hormonproduktion, indem es via Melatonin die Synthese der Hormone reguliert.

Oxytocin und Antidiuretisches Hormon
Oxytocin und ADH (Adiuretin, Vasopressin) sind miteinander verwandte Cyclo-Nonapeptide, die als Präprohormone im Zellkörper der hypothalamischen magnozellulären Neurone synthetisiert werden. Nach Abspaltung der Signalpeptide entstehen Prohormone, aus denen wiederum proteolytisch die beiden aktiven Hormone und die Neurohypophysine I bzw. II abgespalten werden (Abb. 24.11). Die Neurohypophysine werden während des vesikulären axoplasmatischen Transports abgespalten. Die Ausschüttung von ADH und Oxytocin aus den Nervenendigungen in der neurohämalen Region der Neurohypophyse erfolgt durch Ca2+-abhängige Exozytose. Beide Hormone haben eine sehr kurze Halbwertszeit von weniger als 15 min und sind Agonisten von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
Oxytocin ist ein wichtiges Hormon für die Auslösung der Geburtswehen und der Laktation. Die mechanische Stimulation des Uterus durch den Fetus und die ersten durch Prostaglandin E2 ausgelösten Kontraktionen des Uterus stimulieren die Freisetzung von Oxytocin, das durch Bindung an Oxytocinrezeptoren im Myometrium des Uterus und nachfolgende Aktivierung von Phospholipase C mit Freisetzung von Ca2+ zu Wehen führt. Oxytocin wird für die Auslösung von Wehen auch therapeutisch eingesetzt. Die perinatal hohen Oxytocinkonzentrationen stimulieren die Myoepithelzellen in der Brustdrüse zum Milcheinschuss. Auch das Saugen des Kindes fördert über sensible Nervenendigungen in der Brustwarze die Oxytocinfreisetzung und damit den Fluss der Milch. Beim Mann wird Oxytocin während des Orgasmus in hohen Konzentrationen freigesetzt, wobei die Funktion unbekannt ist. Schließlich hat Oxytocin auch neuropsychologische Wirkungen, indem es die zwischenmenschlichen Bindungen fördert, z.B. zwischen Mutter und Kind oder dem Partner.
ADH ist ein wichtiges Hormon in der Regulation des Wasserhaushalts. Osmorezeptoren im Hypothalamus reagieren auf den Anstieg der Osmolarität in der Extrazellularflüssigkeit und triggern die Ausschüttung von ADH. Dieses steigert die renale Wasserrückresorption nach Bindung an adenylatcyclaseaktivierende V2-Rezeptoren in den Epithelzellen der Sammelrohre über Aquaporine (Kap. 21.2.8) und die Vasokonstriktion durch Bindung an Phospholipase-C-aktivierende V1-Rezeptoren der glatten Muskelzellen in Arteriolen.
Releasing- und Inhibiting-Hormone
Die Releasing-Hormone sind Peptidhormone und umfassen das Somatotropin-releasing-Hormon (GHRH), das Thyreotropin-releasing-Hormon (TRH), das Corticotropin-releasing-Hormon (CRH) und das Gonadotropin-releasing-Hormon (GnRH). Die Existenz eines eigenen Prolaktin-releasing-Hormons ist umstritten. Alle Rezeptoren der Releasing-Hormone in der Adenohypophyse gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Sie stimulieren entweder die Adenylatcyclase (CRH, GHRH) oder die Phospholipase C (TRH, GnRH).
Die wichtigsten lnhibiting-Hormone sind Somatostatin und Dopamin, die in der Adenohypophyse die Sekretion des Wachstumshormons bzw. des Prolaktins hemmen. Somatostatin ist ein Peptidhormon. Beide Hormone binden an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, welche die Adenylatcyclase hemmen. Der Dopaminrezeptor reguliert zudem K+- und Ca2+-Kanäle (Kap. 21.2 und 29.3Kap. 21.2Kap. 29.3).
Tab. 24.2 gibt einen Überblick über die Struktur und Funktion dieser hypothalamischen Steuerhormone. Deren Integration in die jeweiligen verschiedenen Hormonachsen ist weiter unten beschrieben.

MERKE

Im Hypothalamus werden sowohl regulatorische Hormone als auch Effektorhormone gebildet. Es handelt sich, mit Ausnahme von Dopamin, um Peptidhormone. Releasing- und Inhibiting-Hormone modulieren die Sekretion der in der Adenohypophyse gebildeten Hormone. Die Cyclo-Nonapeptide ADH und Oxytocin werden nach axonalem Transport in die Neurohypophyse sezerniert und regulieren über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren die renale Wasserrückresorption und Vasokonstriktion (ADH) bzw. die Wehentätigkeit unter der Geburt und den Milchfluss (Oxytocin).

Adenohypophyse

Die hormonproduzierenden Zellen der Adenohypophyse liegen v.a. in der Pars distalis. Man unterscheidet fünf endokrine Zelltypen, die spezifische Hormone sezernieren:
  • thyreotrope Zellen: thyreoideastimulierendes Hormon (TSH, Thyreotropin)

  • gonadotrope Zellen: follikelstimulierendes Hormon (FSH, Follitropin) und luteinisierendes Hormon (LH, Lutropin, interstitialzellenstimulierendes Hormon)

  • corticotrope Zellen: adrenocorticotropes Hormon (ACTH, Corticotropin)

  • somatotrope Zellen: Wachstumshormon (GH von growth hormone, Somatotropin)

  • lactotrope Zellen: Prolaktin.

In der Pars intermedia (Mittellappen, Zwischenlappen) finden sich zudem melanotrope Zellen, die melanozytenstimulierende Hormone (-MSH und -MSH) produzieren.
Die von der Adenohypophyse produzierten Hormone lassen sich strukturbiochemisch oder funktionell kategorisieren. Strukturell unterscheidet man Glykoproteohormone (TSH, LH, FSH), Proopiomelanocortin-(POMC-)Derivate (ACTH, MSH) und Hormone der GH/Prolaktin-Familie. Funktionell unterscheidet man glandotrope Hormone oder Steuerhormone (TSH, FSH, LH und ACTH), die periphere endokrine Zellen steuern, von Effektorhormonen (GH, Prolaktin), die direkt auf Endorgane wirken.
Glandotrope Glykoproteohormone
Die Glykoproteohormone sind die größten bekannten Hormone. Zu ihnen gehört neben TSH, FSH und LH auch das während der Schwangerschaft in der Plazenta gebildete humane Choriongonadotropin (hCG). Alle vier Hormone sind Heterodimere aus einer gemeinsamen, 92 Aminosäuren langen und zweifach N-glykosylierten -Untereinheit und einer individuellen -Untereinheit, welche die spezifische Hormonaktivität definiert. Sowohl die dimere Form als auch die Glykosylierungen sind für die Entfaltung der Hormonwirkung erforderlich. Nur als Dimere können die glandotropen Glykoproteohormone an ihre Gs-Protein-gekoppelten Rezeptoren binden und die Adenylatcyclase aktivieren. Die Glykosylierungen sind zwar nicht für die Rezeptorbindung, wohl aber für die signaltransduzierenden Wirkungen der Hormone essenziell.
Ein gemeinsames Tertiärstrukturmerkmal der gonadotropen Glykoproteine ist die Cystein-Knotenstruktur, die für die Disulfidbrückenbindung und die Schleifenbildung essenziell ist. Jede Untereinheit besteht aus zwei -Haarnadelschleifen, von denen sich jeweils eine kürzere auf der einen Seite und eine längere auf der anderen Seite des zentralen Cystein-Knotens befindet. Die nichtkovalente Interaktion zwischen den beiden Untereinheiten wird durch ein Segment der -Untereinheit stabilisiert, die sich wie ein Sicherheitsgurt um die -Untereinheit schließt und durch eine Disulfidbrücke geschlossen wird. Als Beispiel für dieses Modell ist in Abb. 24.12 die dreidimensionale Struktur des FSH dargestellt.
Thyreoideastimulierendes Hormon (TSH) Die für TSH spezifische, 110 Aminosäuren lange -Untereinheit ist einfach N-glykosyliert. Durch Bindung an den TSH-Rezeptor stimuliert TSH das Wachstum der Schilddrüsenzellen sowie mehrere Aktivitäten der Schilddrüse, die zur Bildung und Sekretion der Hormone Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3) führen (Kap. 24.4). Die Sekretion von TSH wird positiv durch TRH und negativ durch die Schilddrüsenhormone (direkt und indirekt via TRH) reguliert. TSH wird in einem zirkadianen Zyklus mit einem Gipfel in der Nacht sezerniert. Seine Halbwertszeit beträgt ca. 60 min.
Gonadotropine (LH, FSH, hCG) Bei beiden Geschlechtern wirken diese als Gonadotropine zusammengefassten Hormone auf die Keimdrüsen und spielen eine zentrale Rolle in der Reproduktion. Die für LH und FSH spezifischen -Untereinheiten sind 121 bzw. 110 Aminosäuren lang. Bei der Frau spielen die Gonadotropine eine wichtige Rolle in der Follikelentwicklung, der Ovulation, der Gelbkörperbildung sowie der Synthese von Östrogenen und Gestagenen. Die komplex gesteuerte Ausschüttung der beiden Hormone bildet die hormonelle Grundlage des Menstruationszyklus. Beim Mann regulieren LH und FSH die Produktion von Testosteron und die Spermatogenese (Kap. 24.6).
Das in den Synzytiotrophoblasten der Plazenta synthetisierte humane Choriongonadotropin (hCG) ähnelt genetisch, strukturell und funktionell dem LH. Es unterscheidet sich von diesem hauptsächlich durch eine carboxyterminale Verlängerung um 24 Aminosäurereste, die stark O-glykosyliert ist. Durch die Bestimmung der -Kette von hCG im Urin kann eine Schwangerschaft nachgewiesen werden.
Proopiomelanocortinderivate
Proopiomelanocortin (POMC) wird sowohl in der Pars distalis als auch in der Pars intermedia der Adenohypophyse, aber auch in anderen Gehirnregionen sowie im Hoden und im Ovar gebildet. Es wird mehrfach durch sequenzspezifische Peptidasen gespalten, die benachbarte basische Aminosäuren erkennen. Wegen der gewebs- und zellspezifisch unterschiedlichen Expression der POMC-prozessierenden Peptidasen unterscheiden sich die in den verschiedenen Geweben und Zellen synthetisierten Hormone (Abb. 24.13).
ACTH In den corticotropen Zellen der Pars distalis erfolgt nach Abtrennung der Signalsequenz die Prozessierung von POMC in das N-terminale Fragment, ACTH und -Lipotropin (-LPH). Weil die Prohormon-Konvertase 2 fehlt, können diese Peptide in der Pars distalis nicht weiter prozessiert werden. Das wichtigste Sekretionsprodukt der corticotropen Zellen ist somit ACTH. Die Funktion der beiden anderen Polypeptide ist weitgehend unbekannt.
ACTH steuert durch Bindung an den Gs-gekoppelten Melanocortin-2-Rezeptor (MC2R) sowie sukzessive Aktivierung von Adenylatcyclase und Protein-Kinase A die Synthese und Sekretion von Glucocorticoiden in der Nebennierenrinde (Kap. 24.5). Die biologische Aktivität ist durch die 24 aminoterminalen Aminosäurereste des ansonsten 39 Aminosäurereste langen ACTH definiert. Die in der Klinik für Diagnostik und Therapie eingesetzten synthetischen ACTH-Analoga enthalten entsprechend nur das aminoterminale Fragment. Die ACTH-Ausschüttung erfolgt in einem zirkadianen Zyklus mit einem frühmorgendlichen Maximum und einem abendlichen Minimum. Sie wird positiv durch CRH des Hypothalamus und negativ durch Glucocorticoide (direkt und indirekt via CRH) reguliert.
Melanozytenstimulierende Hormone, Lipotropine und Endorphine In der Pars intermedia entstehen durch weitere Prozessierungsschritte die Peptide -MSH, -MSH (Melanotropin, durch Prozessierung aus -LPH gebildet) und -MSH sowie CLIP (corticotropin-like intermediate lobe protein), -Lipotropin (-LPH) und -Endorphin. -Endorphin wird weiter in Pentapeptide mit opioider Wirkung, sog. Enkephaline, gespalten.
Die melanozytenstimulierenden Hormone -MSH, -MSH und -MSH üben ihre biologischen Wirkungen durch Interaktion mit vier der fünf Melanocortinrezeptoren aus, die als MC1R–MC5R bezeichnet werden und zu den Gs-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. MC1R ist der klassische -MSH-Rezeptor, der in Keratinozyten und Melanozyten die Melaninbildung und damit die Pigmentierung der Haut induziert. Diese Zellen exprimieren zudem auch selbst POMC und die Prohormon-Konvertase, sodass sie auch autokrin die Pigmentbildung regulieren können. MC2R ist der ACTH-Rezeptor der Nebennierenrinde, der MSH nur mit niedriger Affinität bindet. MC3R und MC4R sind v.a. im ZNS exprimiert und spielen eine wichtige Rolle in der Regulation des Appetits und der Energiehomöostase, aber auch des Blutdrucks (Kap. 28.4.2). MC5R ist in vielen peripheren Organen exprimiert, v.a. in exokrinen Drüsen. Rezeptorbindungsuntersuchungen zeigten, dass -MSH mit hoher Affinität an alle Melanocortinrezeptoren mit Ausnahme des MC2R bindet, während -MSH in physiologischen Konzentrationen nur an MC3R bindet. Ein Asparaginrest an Position 9 vermittelt diese Spezifität des -MSH. -MSH bindet mit höchster Affinität an MC4R.
Die Lipotropine haben eine schwache lipolytische Aktivität. -Endorphin und Enkephaline binden an Opiatrezeptoren, die sowohl im ZNS als auch in peripheren Geweben exprimiert sind und die Adenylatcyclase hemmen. Wie die als Suchtmittel oder Medikamente eingesetzten pflanzlichen oder synthetischen Opioide wirken Endorphine und Enkephaline analgetisch und psychotrop.

MERKE

Die glandotropen Hormone der Adenohypophyse kontrollieren als Liganden Gs-gekoppelter Rezeptoren die Hormone der Schilddrüse, der Nebenniere und der Keimdrüsen. Das thyreotrope TSH und die gonadotropen LH, FSH sowie das in der Plazenta produzierte hCG sind dimere Glykoproteine, die jeweils aus einer gemeinsamen -Untereinheit und einer hormonspezifischen -Untereinheit zusammengesetzt sind. Das corticotrope ACTH entsteht proteolytisch aus Proopiomelanocortin, das auch ein Vorläufer melanotroper Hormone und diverser Endorphine ist.

Wachstumshormon und IGF1
Wachstumshormon (GH, growth hormone, Somatotropin) ist ein nichtglykosyliertes Proteohormon von 191 Aminosäuren Länge. Es übt seine Wirkungen sowohl direkt durch Bindung an GH-Rezeptoren als auch indirekt über die Induktion von Insulin-like growth factor 1 und 2 (IGF1 Somatomedin C bzw. IGF2) aus. Eine durch eine Sheddase (Tumor-Nekrose-Faktor- converting enzyme, TACE) proteolytisch abgetrennte extrazelluläre Domäne des GH-Rezeptors fungiert im Plasma als GH-Bindungsprotein (GHBP), an das etwa 50% des zirkulierenden GH gebunden ist.
IGF1 und IGF2 sind dem Insulin verwandte Polypeptide von 67 bzw. 70 Aminosäuren Länge. Sie werden unter dem Einfluss von GH v.a. in der Leber, aber auch in vielen anderen Geweben gebildet, dort teilweise auch unabhängig vom GH-Einfluss. Im Plasma zirkulieren die IGF zu 99% an eines von sechs Bindungsproteinen (IGFBP) gekoppelt, die das Hormon vor der vorzeitigen Elimination schützen und dessen Interaktion mit dem IGF1-Rezeptor modulieren. Das quantitativ wichtigste Bindungsprotein ist IGFBP3, das zusammen mit IGF1 und einem weiteren Protein, der sog. Acid labile substance (ALS), einen ternären Komplex bildet. Aus diesem Komplex kann IGF1 nur durch Proteolyse des IGFBP3 freigesetzt werden. Die für die Proteolyse verantwortliche Protease ist das schwangerschaftsassoziierte Plasmaprotein A (PAPP-A, Pregnancy-associated plasma protein A). Die Produktion und damit die Konzentration des IGFBP3 stehen unter Kontrolle von GH, sodass die IGFBP3-Konzentration ein guter Marker für die Aktivität von GH ist, was labordiagnostisch ausgenutzt wird.
Regulation der GH-Sekretion
GH wird pulsatil in mehrstündigen Abständen sezerniert, wobei Frauen in häufigeren Pulsen als Männer sezernieren. Die Plasmakonzentrationen von GH und IGF1 variieren stark im Laufe des Lebens. Sie sind in der Jugend um die Pubertät am höchsten und sinken mit höherem Alter.
Die Sekretion von GH wird endokrin und metabolisch reguliert (Abb. 24.14). Die wichtigsten hormonellen Stimuli sind GHRH sowie Ghrelin. Die wichtigsten hormonellen Inhibitoren der GH-Sekretion sind Somatostatin und IGF1.
GHRH ist ein Polypeptid von 40 oder 44 Aminosäuren Länge, das durch Bindung an seinen Rezeptor in den somatotropen Zellen die GH-Synthese über eine Aktivierung der Adenylatcyclase induziert.
Ghrelin wird als Prohormon v.a. in neuroendokrinen Zellen der Magenschleimhaut, aber auch im Pankreas und im Hypothalamus gebildet (Kap. 28.4.2). Das reife Ghrelin umfasst 28 Aminosäuren und ist an einem Serinrest mit einer kurzkettigen C8-Fettsäure verestert. Ghrelin wird sowohl hämatogen als auch neuronal transportiert. Neben seinen appetitsteigernden Wirkungen im Hypothalamus stimuliert das acylierte Ghrelin durch Bindung an seinen Gq-gekoppelten GH-Sekretagog-Rezeptor in den somatotropen Zellen auch die GH-Sekretion, indem es die Phospholipase C aktiviert und dadurch intrazelluläres Ca2+ mobilisiert. Hohes intrazelluläres Calcium wiederum stimuliert die Exozytose von GH. Neben seinen Effekten auf GH ist Ghrelin auch durch seine Wirkungen auf die Nahrungsaufnahme bedeutsam. Es ist das bislang einzige bekannte appetitsteigernde Hormon. Interessanterweise entsteht aus dem Prohormon des Ghrelins auch Obestatin, das den Appetit zügelt.
Das nur 14 Aminosäuren lange, reife Somatostatin hemmt die GH-Sekretion direkt in der Adenohypophyse und indirekt durch Hemmung der GHRH-Sekretion im Hypothalamus. Seine hemmenden Wirkungen entfaltet Somatostatin durch Bindung an den Gi-gekoppelten Somatostatinrezeptor, wodurch die Adenylatcyclase gehemmt wird. Neben GH hemmt es in der Hypophyse auch die Sekretion von TSH und Prolaktin. Zudem wird Somatostatin auch im Magen-Darm-Trakt und im endokrinen Pankreas synthetisiert, wo es die Sekretion der Magensäure und einiger gastrointestinaler Hormone (VIP, Sekretin, Cholecystokinin) bzw. die Sekretion von Insulin und Glucagon hemmt.
Als negative Rückkopplung hemmt auch IGF1 die GH-Sekretion sowohl direkt in der Hypophyse also auch indirekt über GHRH im Hypothalamus.
Neben diesen primären Regulatoren modulieren weitere endokrine, neuronale und metabolischen Faktoren die GH-Sekretion (Tab. 24.3). Diagnostisch bedeutsam sind die stimulierenden Wirkungen von körperlicher Belastung, Aminosäuren (insbesondere Arginin) und niedriger Glucose, die auch für Stimulationstests bei der Diagnostik des GH-Mangels ausgenutzt werden, sowie die hemmende Wirkung hoher Glucosespiegel, die dem Suppressionstest bei GH-Überschuss zugrunde liegen.
Wirkungen von GH und IGF1
GH entfaltet seine Wirkungen durch Bindung an den GH-Rezeptor, der wie die Zytokinrezeptoren zur Familie der tyrosinkinaseassoziierten Rezeptoren gehört. An den Rezeptor gebunden, induziert GH die JAK/STAT-Signalkaskade. Ein wichtiges Zielgen dieser Signalkaskade ist IGF1.
IGF1 bindet mit hoher Affinität an seinen spezifischen IGF1-Rezeptor und mit niedrigerer Affinität an den Insulinrezeptor. Beide Rezeptoren sind miteinander verwandt und aktivieren als Rezeptor-Tyrosin-Kinasen ähnliche Signalkaskaden. Wie der Insulinrezeptor rekrutiert und phosphoryliert der IGF1-Rezeptor multiple Substratproteine, z.B. das Insulinrezeptorsubstrat 1 (IRS1). Dies führt über die Aktivierung der PI-3-Kinase und verschiedene Adapterproteine (z.B. GRB2) zur Aktivierung von mitogenen Protein-Kinasen wie Raf oder mitogenaktivierte Protein-Kinase (MAPK). Die Wachstumseffekte des IGF1 werden hauptsächlich durch Bindung an den IGF1-Rezeptor vermittelt, die metabolischen Effekte i.d.R. durch Bindung an den Insulinrezeptor. Die Trennung der beiden Funktionen ergibt sich durch die unterschiedliche Gewebsverteilung, die unterschiedliche Affinität von Insulin und IGF1 zu
den beiden Rezeptoren und die hemmende Wirkung der IGFBP auf die Rezeptorbindung von IGF1.
GH und IGF1 entfalten synergistische oder sogar voneinander abhängige Wirkungen auf das Wachstum und die Proteinsynthese sowie häufig antagonistische Wirkungen auf den Stoffwechsel von Glucose und Fettsäuren (Abb. 24.14).
Die stärksten Wachstumseffekte üben GH und IGF1 auf Knochen, Knorpel und Bindegewebe aus. GH und das lokal gebildete IGF1 induzieren die Proliferation von Osteoblasten, Chondrozyten, Fibroblasten und glatten Muskelzellen. GH fördert nach der Geburt und bis zur Pubertät direkt das Längenwachstum der Knochen, indem es bis zum Epiphysenschluss die Differenzierung von Chrondrozytenvorläufern und damit die Chrondrogenese in der Wachstumsfuge stimuliert. Das unter GH-Einfluss lokal gebildete IGF1 induziert die klonale Expansion der differenzierten Chondrozyten sowie die Replikation der Osteoblasten. In sich nicht teilenden Osteoblasten bewirkt IGF1 die Synthese von Proteoglykanen, Kollagenen und anderen Matrixproteinen. In der Niere fördern IGF1 und GH die Synthese des 1,25-Dihydroxy-Vitamins D3, sodass sie indirekt ebenso die Mineralisierung der Knochen fördern. Nach Abschluss des Längenwachstums regulieren GH und IGF1 auch den Erhalt der Knochenmasse, indem sie sowohl den Knochenaufbau durch Osteoblasten als auch den Knochenabbau durch Osteoklasten regulieren. GH und IGF1 stimulieren ferner das Wachstum innerer Organe sowie der quergestreiften Muskulatur.
Die im Endergebnis gegensinnigen Effekte von GH und IGF1 auf den Glucose- und Fettstoffwechsel ergeben sich großteils durch ihre antagonistischen Wirkungen im Fettgewebe: GH hemmt die Differenzierung von Adipozyten wie auch die dortige Triglyceridakkumulation, indem es die Lipolyse und die Fettsäureoxidation stimuliert und die Lipoproteinlipase und die Glucoseaufnahme hemmt. IGF1 antagonisiert diese Stoffwechselprozesse durch seine insulinähnlichen Wirkungen. Im Nettoeffekt überwiegen die hyperglykämischen und hyperacylämischen Effekte des GH, zumal GH parallel die IGFBP induziert, die das wirksame freie IGF1 binden und dadurch hemmen.

Klinik

Sowohl der Mangel als auch der Überschuss von GH oder IGF1 sind klinisch relevant. Mangelhafte Wirkungen der Wachstumshormone entstehen durch eine gestörte Produktion, z.B. infolge von Tumoren oder Nekrosen der Hypophyse, oder infolge defekter IGF1-Rezeptoren. Ein angeborener IGF1-Rezeptor-Mangel (Laron-Syndrom) oder das Auftreten von GH- oder IGF1-Mangel in der Kindheit führt zu einem proportionierten Kleinwuchs. Der Kleinwuchs von Pygmäen ist durch den fehlenden Anstieg der IGF1-Produktion in der Pubertät bedingt. Im Labor wird der Mangel durch Bestimmung der Konzentrationen von IGF1 und IGFBP3 im Plasma sowie mithilfe von Stimulationstests (z.B. mittels GHRH) diagnostiziert.

Der erworbene GH-Überschuss, die sog. Akromegalie, resultiert zumeist aus Adenomen der Hypophyse, die unkontrolliert GH sezernieren. Die in der Regel erwachsenen Patienten leiden unter einem erneuten Wachstum der distalen Knochen und Knorpel (Hände, Füße, Ohren, Nase, Kinn). Auch die inneren Organe wachsen (z.B. Zunge, Herz, Leber) und werden dadurch in ihrer Funktion beeinträchtigt. Schließlich entwickelt sich wegen der gluconeogenetischen Wirkung des GH auch eine diabetische Stoffwechsellage. Labormedizinisch wird die Akromegalie durch hohe Plasmaspiegel von IGF1 sowie durch die fehlende Supprimierbarkeit des GH nach Glucosegabe diagnostiziert.

Wachstumshormon wird bei mangelbedingtem Kleinwuchs therapeutisch eingesetzt, kann aber auch von Sportlern als Anabolikum zum Muskelaufbau und Doping missbraucht werden, was v.a. wegen der Wirkungen auf Stoffwechsel, Herz und Blutdruck gesundheitsschädlich sein kann.

Wirkungen, Regulation und Stoffwechsel von IGF2
IGF2 spielt eine wichtige Rolle in der Regulation von Wachstum und Entwicklung, Zellteilung und -differenzierung, v.a. während der Embryonalentwicklung. Die physiologische Bedeutung des IGF2 nach der Geburt ist unbekannt, obwohl seine Serumkonzentration deutlich höher als die des IGF1 ist und sich im Laufe des Lebens wenig ändert. IGF2 war das erste Gen, für welches Imprinting nachgewiesen wurde (Kap. 12.8.1). In vielen Tumoren wurde ein Verlust des Imprintings mit erhöhter Produktion von IGF2 gefunden, sodass IGF2 eine wichtige Rolle im Tumorwachstum zu spielen scheint.
Die biologischen Wirkungen des IGF2 werden durch Bindung an den IGF1-Rezeptor vermittelt. Zudem bindet IGF2 an den Mannose-6-phosphat-Rezeptor, der zwar auch als IGF2-Rezeptor bezeichnet wird, aber keine Tyrosinkinaseaktivität hat, sondern als endozytotischer Clearancerezeptor wirkt.
Prolaktin
Prolaktin wird von den lactotropen Zellen gebildet. Diese machen mehr als ein Viertel aller endokrinen Zellen der Adenohypophyse aus, bei der schwangeren Frau sogar bis zu 50%. Das 199 Aminosäuren lange, nichtglykosylierte Prolaktin ist strukturell mit dem GH verwandt und bindet wie dieses an einen Rezeptor aus der Zytokinrezeptorfamilie, zu der auch die Rezeptoren für Leptin oder Erythropoetin gehören.
Wirkungen
Der Prolaktinrezeptor ist in der Brustdrüse, im Ovar und in verschiedenen Regionen des Gehirns exprimiert. Nach Bindung von Prolaktin dimerisiert der Prolaktinrezeptor und wird an Tyrosinresten phosphoryliert, was zur Rekrutierung verschiedener Adapterproteine und Aktivierung mehrerer Kinasen führt.
Die hauptsächliche physiologische Wirkung des Prolaktins ist die Stimulation von Wachstum und Differenzierung der Brustdrüsen sowie der Milchbildung und des Milchflusses. Prolaktin ermöglicht die Milchbildung, indem es in den Epithelzellen die Aufnahme von Glucose und Aminosäuren, die Synthese der Milchproteine -Casein und -Lactalbumin, der Laktose sowie der Triglyceride stimuliert. Während der Schwangerschaft verhindert die hohe Progesteronkonzentration die Milchproduktion.
Außerdem hemmt Prolaktin die Freisetzung von GnRH, die Synthese von Progesteron und das Gelbkörperwachstum.
Regulation
Die Sekretion des Prolaktins erfolgt pulsatil. Sie ist nachts höher als tagsüber und variiert bei Frauen während des Menstruationszyklus. Während der Schwangerschaft und der Stillphase steigt Prolaktin an.
Die Sekretion ist vorwiegend durch inhibitorische Einflüsse reguliert. Der wichtigste Inhibitor ist Dopamin, das durch Bindung an den Gi-Protein-gekoppelten D2-Rezeptor in den lactotropen Zellen die Adenylatcyclase hemmt. Außerdem aktiviert der D2-Rezeptor einen K+-Kanal und inhibiert einen Ca2+-Kanal.
Stimulierende Einflüsse auf Prolaktin haben GnRH, Oxytocin, TRH, Serotonin, Adrenalin (Stress), Endorphine und Opiate. Während der Schwangerschaft fördern Östrogene die Prolaktinbildung, indem sie die Proliferation der lactotropen Zellen anregen, die Expression des Prolaktingens hochregulieren und durch Dopaminhemmung die Sekretion anregen. In der Stillphase steigt das Prolaktin als Antwort auf das Saugen des Kindes, indem die taktile Reizung der Brustwarze die Dopaminfreisetzung im Hypothalamus reduziert.

Klinik

Adenome der Hypophyse (Prolaktinome) und Schilddrüsenunterfunktion (mit hohen TRH-Konzentrationen) können zur Überproduktion von Prolaktin führen. Die Hyperprolaktinämie kann bei Frau und Mann zu Brustwachstum und Milch-fluss (Galaktorrhö) führen. Durch Hemmung der GnRH-Sekretion führt die Hyperprolaktinämie bei Frauen zu Amenorrhö und Infertilität. Beim Mann vermindert die Hyperprolaktinämie Libido und Potenz. Die Prolaktinome werden entweder neurochirurgisch oder medikamentös durch Gabe eines Dopaminantagonisten (z.B. Bromocriptin) behandelt.

MERKE

GH und Prolaktin sind miteinander verwandte, effektorische unglykosylierte Proteohormone der Adenohypophyse, die ihre Wirkung als Liganden von ebenfalls miteinander verwandten, tyrosinkinaseassoziierten Rezeptoren entfalten. GH beeinflusst direkt und indirekt über IGF1 das Wachstum von Knochen, Knorpel, Bindegewebe und Muskulatur. Im Fettgewebe und in der Muskulatur vermittelt es teilweise antagonistische Effekte zu IGF1 und Insulin im Glucose- und Lipidstoffwechsel. Prolaktin stimuliert v.a. das Wachstum und die Entwicklung der Milchdrüse sowie die Laktation.

Schilddrüsenhormone

Synthese und Sekretion

Eingelassen in das Stroma der Schilddrüse sind die Follikel, die als funktionelle Einheit der Hormonsynthese dienen. Diese Follikel sind kugelförmige Strukturen, bei denen eine einlagige Epithelschicht ein kolloidhaltiges Lumen einschließt (Abb. 24.15). Während die Epithelzellen für die Synthese der Proteine und Enzyme verantwortlich sind, wird im kolloidalen Lumen das Thyreoglobulin gespeichert, das Ausgangsprodukt für die Bildung der Schilddrüsenhormone Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3). Die Biosynthese der Schilddrüsenhormone umfasst die folgenden Schritte:
  • Aktive Aufnahme von Jodid über die basolaterale Membran der Epithelzelle und Transport in das Kolloid des Follikellumens über die apikale Membran

  • Synthese von Thyreoglobulin und Thyreoperoxidase (TPO) im Epithel und deren Transport in das kolloidale Lumen

  • Oxidation von Jodid (I) durch die TPO und Transfer des dadurch entstehenden Monojodkations (I+) auf Thyreoglobulin (Jodierung)

  • Kondensation von Jodtyrosinen zu Jodthyroninen

  • Wiederaufnahme von Thyreoglobulin aus dem Kolloid in die Epithelzellen

  • Hydrolyse von Thyreoglobulin und Freisetzung von Thyroxin und Trijodthyronin

  • Sekretion von Jodthyroninen, hauptsächlich als Thyroxin

  • Dejodierung von Jodthyroninen und Jodtyrosinen für die Wiederverwendung des Jods.

Jodaufnahme
Jodid ist für die Synthese der Schilddrüsenhormone essenziell. Dafür muss Jodid aus dem Blut gegen einen Gradienten durch die Epithelzelle in das Kolloid gelangen (Abb. 24.15). Die Jodidaufnahme aus dem Blut wird an der basolateralen Membran durch den Na+/I-Symporter vermittelt, der als Transmembranprotein zwei Na+ und ein I in die Zelle transportiert. Dabei wird durch die Na+-K+-ATPase ein umgekehrter Na+-Gradient über die Zellmembran aufgebaut, der den Einstrom von Natrium in die Zelle und damit die Jodidaufnahme begünstigt. Nach Transport durch die Epithelzelle wird das Jodid durch deren apikale Membran in das Kolloid transportiert. Auch dieser Schritt wird wahrscheinlich durch einen Transporter vermittelt, nämlich den kürzlich entdeckten Cl/I-Transporter Pendrin.
Synthese von Thyroxin und Trijodthyronin
Für die Synthese der Schilddrüsenhormone werden zusätzlich zum Jodid die Thyreoperoxidase und das Thyreoglobulin benötigt (Abb. 24.15). Beide Proteine werden in den Epithelzellen der Follikel gebildet und glykosyliert. Das Thyreoglobulin wird nach der Passage durch den Golgi-Apparat in das Kolloid des Follikels sezerniert und liefert das Grundgerüst für die Hormonsynthese. Die Thyreoperoxidase wird in die apikale Membran der Epithelzellen eingebaut, sodass der C-Terminus in der Membran verankert ist und der größere Teil des Proteins mit der aktiven Peroxidase in das Kolloid ragt, wo er Tyrosylreste des Thyreoglobulins jodiert. Dabei spielt die prosthetische Hämgruppe des aktiven Zentrums der Thyreoperoxidase eine zentrale Rolle. Diese wird durch das von den ebenfalls membrangebundenen NADPH-Oxidasen (DOUX 1/2) produzierte H2O2 oxidiert und oxidiert selbst in der Folge I zu I+. Dieses bleibt an die Thyreoperoxidase gebunden, bis es auf einen Tyrosylrest von Thyreoglobulin übertragen wird. Die Jodierung des Tyrosylrests erfolgt zuerst an der Position 3 und führt zu Monojodtyrosin (MIT). Eine weitere Jodierung erfolgt anschließend an Position 5 und führt zu Dijodtyrosin (DIT).
Die Kopplung von zwei geeignet positionierten Jodtyrosinen führt zur Bildung eines Jodthyronins an der Akzeptorstelle und eines Dehydroalanins an der Donorstelle des Thyreoglobulins (Abb. 24.15 und 24.16). Dabei führen die Kopplung von MIT und DIT zur Bildung eines Trijodthyronins (T3) und die Kopplung zweier DIT zur Bildung von Tetrajodthyronin (T4, Thyroxin). Wird jedoch DIT auf ein MIT gekoppelt, entsteht das inaktive reverse Trijodthyronin (rT3).
Nicht jede Tyrosylgruppe des Thyreoglobulins wird zur Synthese der Schilddrüsenhormone verwendet. Von den 134 Tyrosylgruppen gehen nur vier in die Hormonsynthese ein (Aminosäurepositionen 5, 1290, 2553 und 2746), wobei an der Position 2746 hauptsächlich Thrijodthyronin gebildet wird. Trotz dieser T3-spezifischen Position wird zehnmal mehr Thyroxin gebildet, im Durchschnitt pro Thyreoglobulin 1,3 Moleküle Thyroxin und 0,1 Moleküle Trijodthyronin. Auch nach abgeschlossener Biosynthese bleiben beide Schilddrüsenhormone über die Peptidbindungen im Thyreoglobulin eingebettet und werden in dieser Form im Kolloid gespeichert.
Regulation von Thyroxin und Trijodthyronin
Die Sekretion der Schilddrüsenhormone erfolgt nach Stimulation der Epithelzellen durch das thyreotrope Hormon TSH. Daraufhin wird Thyreoglobulin aus dem Kolloid durch Pinozytose und Makropinozytose in die Endothelzelle aufgenommen. Die Pinozytose ist rezeptorvermittelt und führt zu kleinen zytoplasmatischen Endosomen, wobei Thyreoglobulin an Megalin bindet, ein Mitglied der Low-density-Lipoprotein-Rezeptorfamilie (Kap. 18.2.2). Die Makropinozytose hingegen führt zu großen Endosomen, die durch den Einschluss von Kolloid durch lange Pseudopodien entstehen.
Beide Endosomentypen fusionieren in der Epithelzelle mit Lysosomen und bilden so die Phagolysosomen, in denen lysosomale Proteasen das Thyreoglobulin hydrolysieren. Dabei entstehen T4 und in geringer Menge T3, die dann durch Verschmelzen der Vesikel mit der basolateralen Membran aus der Zelle in den Kreislauf freigesetzt werden.
Bei der Hydrolyse des Thyreoglobulins werden zudem Aminosäuren sowie MIT und DIT frei und gelangen vor der Hormonfreisetzung aus den Endosomen in das Zytoplasma. Die zwei hormonell inaktiven Jodtyrosine werden dabei über einen Transporter in das Zytoplasma geschleust. Dort werden sie durch die Jodtyrosin-Dehalogenase und NADPH zu Tyrosin dejodiert. Das freigesetzte Jodid wird wieder in das Kolloid transportiert und für die Synthese der Schilddrüsenhormone verwendet.

MERKE

Durch die Jodierung des Thyreoglobulins im Kolloid der Schilddrüse entstehen die Jodtyrosine. Kopplung zweier Jodotyrosine führt zu den Schilddrüsenhormonen Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4). Die Sekretion der Schilddrüsenhormone erfolgt nach Stimulation der Epithelzellen durch das thyreotrope Hormon TSH.

Regulation der Schilddrüsenhormone

Extrathyreoidaler Metabolismus und Transport
Bei gesunden Personen sezerniert die Schilddrüse hauptsächlich T4 und nur wenig des bioaktiven T3 in das Blut. T3 wird aber im peripheren Gewebe aus T4 gebildet. Rund 80% des zirkulierenden T3 entstehen extrathyreoidal aus T4. Drei Dejodasen katalysieren die Dejodierung der Schilddrüsenhormone in verschiedenen Geweben, wobei die Dejodase D1 in Leber und der Niere hauptsächlich für die Produktion des zirkulierenden T3 verantwortlich ist. Dabei wird T4 durch eine 5'-Monodejodierung am äußeren Ring in T3 überführt (Abb. 24.16). Die ubiquitäre Dejodase D3 katalysiert die Dejodierung der Jodthyronine am inneren Ring und führt so zur Inaktivierung der Hormone. Dabei werden T4 in das biologisch inaktive reverse T3 und T3 in das inaktive Dijodthyronin überführt. Nur 0,02% des T4 und 0,2% des T3 zirkulieren im Blut als freie und somit biologisch aktive Hormone. Der weitaus größere Anteil der Schilddrüsenhormone ist an das thyroxin
bindende Globulin (TBG) sowie zu kleineren Anteilen an Transthyretin ( Präalbumin) und Albumin gebunden.
Transkriptionale Regulation durch T3
Auf molekularer Ebene wirken die Schilddrüsenhormone hauptsächlich über eine transkriptionale Regulation, die über die T3-Rezeptoren ausgelöst wird. Diese Rezeptoren gehören zur Familie der nucleären Rezeptoren (Kap. 12.4 und 24.1.2) und bilden Heterodimere mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR, Abb. 24.17), die wiederum spezifisch an T3-Response-Elemente (TRE) in Promotoren von regulierten Genen binden. Ohne T3 bindet ein Corepressor an den T3-Rezeptor und unterbindet die Transkription des regulierten Gens. In Gegenwart von T3 wird der Corepressor durch einen Coaktivator ersetzt, der die basale Transkriptionsmaschinerie in Gang setzt.

Schon gewusst

Für T3 sind zwei unterschiedliche Rezeptoren (TR und TR) bekannt, die wiederum je zwei Subtypen bilden (TR1, TR2, TR1 und TR2). Die drei Rezeptoren TR1, TR1 und TR2 binden T3 und sind reguläre T3-Rezeptoren, die T3-abhängig die Transkription von Genen regulieren. Im Gegensatz dazu bindet TR2 kein T3 und scheint ein allgemeiner Blocker der Transkription von T3-regulierten Genen zu sein. Die vier Rezeptorisoformen zeigen entwicklungsabhängige und gewebespezifische Expressionsmuster, deren Einfluss jedoch nicht im Detail geklärt ist. Die spezifische Expression von TR2 im Hypothalamus und in der Hypophyse lässt jedoch darauf schließen, dass TR2 für den negativen Rückkopplungsmechanismus der Schilddrüsenhormone eine wichtige Rolle spielt.

Regulation der Hormonsekretion
Der Hypothalamus und die Hypophyse kontrollieren die Konzentration der Schilddrüsenhormone T4 und T3 durch einen Rückkopplungsmechanismus. Die zwei Schilddrüsenhormone T4 und T3 permeieren dabei in die Neuronen des paraventrikulären Nucleus, wo T4 durch die Dejodase D2 zu T3 verstoffwechselt wird. Fällt in diesen Neuronen die intrazelluläre T3-Konzentration ab, wird das Thyreotropin-releasing-Hormon (TRH) in das hypothalamisch-hypophysäre Portalsystem abgegeben. Dabei wird durch niedrige T3-Konzentrationen in den Neuronen die Blockade der Transkription des TRH-Gens durch
den TR2-Rezeptor aufgehoben. Auch wird durch niedrige T3-Konzentrationen die Expression der Prohormon-Konvertasen 1/3 und 2 in den Neuronen angeregt. Diese Endoproteasen sind für die Prozessierung des 255 Aminosäuren langen proTRH zum aktiven Tripeptid TRH nötig. Beide Mechanismen führen zur vermehrten Sezernierung von TRH in das Portalsystem, von wo aus es über eine kurze Distanz in den Vorderlappen der Hypophyse transportiert wird.
In den thyreotropen Zellen der Hypophyse regt das TRH die Produktion und Sekretion von thyroideastimulierendem Hormon (TSH) an (Kap. 24.3). Dabei wirkt TRH über einen Gq-Protein-gekoppelten Rezeptor an den thyreotropen Zellen, der über eine Stimulation der Phospholipase C und der Protein-Kinase C zur vermehrten Transkription und Translation von TSH und damit zu dessen vermehrter Produktion und Sekretion führt. TRH wird im Blut rasch durch eine spezifische Peptidase inaktiviert.
Das von der Hypophyse freigesetzte TSH gelangt über den Blutkreislauf zur Schilddrüse, wo es den membranständigen TSH-Rezeptor auf den Epithelzellen des Schilddrüsenfollikels aktiviert. Die Aktivierung des TSH-Rezeptors führt über die Bildung von cAMP und die Aktivierung der Protein-Kinase A zur Stimulation der Schilddrüsenhormonsynthese und zur Sekretion von Schilddrüsenhormon aus dem Follikel in das Blut. Über die Bildung von cAMP wird die Transkription verschiedenster Gene für Schlüsselenzyme der Schilddrüsenhormonsynthese angeregt. Dazu gehören die Gene für den Na+/I-Symporter, das Thyreoglobulin und die Thyreoperoxidase (Abb. 24.15).
Wirkungen der Schilddrüsenhormone
Die Schilddrüsenhormone sind wahrscheinlich die wichtigsten Regulatoren des Grundumsatzes und damit auch der Wärmeproduktion des Körpers (Kap. 28.4.1). Unter ihrem Einfluss werden sowohl Substrate des intermediären Metabolismus als auch Ionen (Na+, K+ und Ca2+) unter ATP-Verbrauch vermehrt durch zelluläre Membranen transportiert. Die Hydrolyse des energiereichen ATP durch die membranständige Na+-K+- ATPase setzt dabei einen Teil der Energie in Form von Wärme frei und trägt hauptsächlich zur Thermogenese bei.
Im intermediären Stoffwechsel stimulieren die Schilddrüsenhormone Gluconeogenese, Glykogenolyse und Lipogenese und stellen damit dem Körper vermehrt Glucose bzw. Fettsäuren zur Verfügung. Bei all diesen Stoffwechselwegen verstärken die Schilddrüsenhormone die Expression der jeweiligen Schlüsselenzyme, wie Glucose-6-Phosphatase und Lipoproteinlipase, sowohl auf der transkriptionalen als auch auf der translationalen Ebene. Schilddrüsenhormone fördern zudem die Proteinbiosynthese, indem sie den Transport von Aminosäuren durch die Zellmembran stimulieren.

Klinik

Schilddrüsenerkrankungen sind die häufigsten endokrinen Erkrankungen. Das Hauptinteresse des Klinikers liegt in der Unterscheidung einer normalen (euthyreoten) Schilddrüsenfunktion von einer erhöhten (hyperthyreoten) oder verminderten (hypothyreoten) Schilddrüsenfunktion. Erwachsene Patienten haben häufig keine oder nur sehr unspezifische Symptome, weswegen Hypothyreose und Hyperthyreose oft auch als Neben- oder Zufallsdiagnosen gestellt werden.

Eine Hyperthyreose zeigt sich meist mit Hyperaktivität, Hitzeintoleranz, Herzklopfen und Gewichtsverlust. Dabei führen zwei verschiedene Mechanismen zum selben Krankheitsbild: Bei der Immunhyperthyreose (Basedow-Krankheit, engl. Graves disease) werden Autoantikörper gegen den TSH-Rezeptor gebildet, die den Rezeptor nicht nur binden, sondern auch aktivieren. Da die Autoantikörper keiner negativen Rückkopplung unterstehen, stimulieren diese die Hormonproduktion und -sekretion der Schilddrüse unkontrolliert. Bei der Schilddrüsenautonomie produzieren und sezernieren Teile der Schilddrüse die Hormone

unabhängig von einer Stimulation durch TSH und führen ebenfalls zu einer Hyperthyreose. Im Blut findet man bei beiden Formen der Hyperthyreose erhöhte Konzentrationen von freiem T4 und T3, während die TSH-Spiegel sehr niedrig sind.

Die angeborene Hypothyreose stört massiv die geistige und psychische Reifung sowie das Wachstum des Neugeborenen. Da dies durch frühzeitige Substitution mit T4 verhindert werden kann, werden heute alle Neugeborenen einer Reihenuntersuchung mit Bestimmung der TSH-Spiegel im Blut unterzogen.

Bei Erwachsenen führt die Hypothyreose zu körperlichem und geistigem Leistungsabfall, gesteigertem Kälteempfinden und möglicher Gewichtszunahme. Die häufigste Ursache für die Hypothyreose des Erwachsenen ist ebenfalls eine Autoimmunerkrankung (Hashimoto-Thyreoiditis), bei der Antikörper gegen die Stromaproteine Thyreoglobulin und Thyreoperoxidase im Blut gebildet werden. Die Autoimmunreaktion führt zur Zerstörung von Schilddrüsenfollikeln mit konsekutivem Mangel an Schilddrüsenhormon.

Jodmangel in der Nahrung oder eine gestörte Jodaufnahme beeinträchtigen die Hormonproduktion und können im Extremfall zu einer Hypothyreose führen. Durch den Rückkopplungsmechanismus der verminderten Schilddrüsenhormonspiegel wird vermehrt TSH sezerniert, das nicht nur die Schilddrüsenhormonproduktion, sondern auch die Proliferation der Schilddrüsenzellen stimuliert. Dies führt zu einer Vergrößerung der Schilddrüse (Struma oder Kropf), die zunächst euthyreot ist. Jodmangel war früher besonders in Regionen ohne Meerfischkonsum weit verbreitet. Heute wird das Kochsalz mit Jod versetzt, sodass auch Personen ohne Meerfischkonsum genügend Jod zu sich nehmen.

Blick ins Labor

Die labormedizinische Abklärung der Schilddrüsenfunktion wird stufenweise durchgeführt. Zu Beginn wird nur die TSH-Konzentration im Plasma bestimmt. Ist diese normal, ist eine Schilddrüsenfehlfunktion ausgeschlossen. Bei erhöhten oder erniedrigten TSH-Konzentrationen im Plasma werden die Werte der freien peripheren Schilddrüsenhormone T4 und T3 gemessen, um die Hyperthyreose oder Hypothyreose zu beweisen.

MERKE

Die Stimulation des TSH-Rezeptors auf den Epithelzellen der Schilddrüsenfollikel führt zur Produktion und Sekretion von T4 aus der Schilddrüse. Extrathyreoidal wird T4 durch Dejodasen zum aktiveren Schilddrüsenhormon T3 metabolisiert. Beide Schilddrüsenhormone werden im Blut an TBG gebunden transportiert, weshalb dort nur der kleinste Teil als bioaktives freies Hormon vorliegt. Dieser freie Teil der Schilddrüsenhormone permeiert Zell- und Kernmembranen, um dort an seinen nucleären Rezeptor zu binden. Der T3-Rezeptor bildet ein Heterodimer mit dem Retinoid-X-Rezeptor und ist in Abwesenheit seines Liganden T3 durch einen Corepressor inaktiviert. In Anwesenheit von T3 wird der Komplex durch einen Coaktivator aktiviert. Schilddrüsenhormone regulieren den Grundumsatz sowie den Glucose- und Lipidstoffwechsel. In den Neuronen des Hypothalamus regulieren T3 und T4 über negative Rückkopplung die Produktion von TSH.

Steroidhormone der Nebennierenrinde

Grundlagen

Die Nebennierenrinde produziert Steroidhormone, die anhand ihrer Wirkung in drei Hauptgruppen eingeteilt werden.
  • Die Mineralocorticoide mit Aldosteron als wichtigstem Vertreter regulieren den Wasser- und Salzhaushalt und beeinflussen dadurch den Blutdruck.

  • Die Glucocorticoide mit Cortisol als wichtigstem Vertreter sind Stresshormone, die bei körperlicher oder psychischer Belastung Energiereserven mobilisieren.

  • Die Androgene mit Testosteron als wichtigstem Vertreter beeinflussen die Entwicklung der Sexualorgane, die sekundären Geschlechtsmerkmale, den Muskelaufbau und das Verhalten. Jedoch sind die Androgene der Nebennierenrinde kaum wirksam.

Die Freisetzung der Glucocorticoide und der Androgene wird durch Hormone des Hypothalamus und der Hypophyse reguliert. Die Synthese und Freisetzung der Mineralocorticoide wird v.a. über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und über die Kaliumkonzentration im Plasma gesteuert.
Struktur der Steroidhormone
Die adrenalen Steroide enthalten entweder 21 oder 19 Kohlenstoffatome (Abb. 24.18). Die C21-Steroide entwickeln eine glucocorticoide oder eine mineralocorticoide Wirkung, abhän
gig davon, ob sie an Position 17 hydroxyliert sind oder nicht. Die C19-Steroide der Nebennierenrinde besitzen eine Ketogruppe an Position 17 und haben eine schwache androgene Wirkung.
Synthese der adrenalen Steroidhormone
Die drei Gruppen von Steroidhormonen werden in drei morphologisch unterschiedlichen Zonen der Nebennierenrinde gebildet, die sich in der Zusammensetzung ihrer Enzyme und damit den jeweils synthetisierten Steroidhormonen unterscheiden (Abb. 24.19):
  • äußere Zona glomerulosa: Mineralocorticoide

  • mittlere Zona fasciculata: Glucocorticoide

  • innere Zona reticularis: Androgene.

Zona glomerulosa
In der Zona gomerulosa beginnt die Steroidhormonsythese, und hier entstehen Gestagene und Mineralocorticoide. Das für die De-novo-Synthese von Steroidhormonen benötigte Cholesterin wird entweder im endoplasmatischen Retikulum neu synthetisiert oder aus Low- (LDL) oder High-density-Lipoproteinen (HDL) via LDL-Rezeptor bzw. Scavenger-Rezeptor B1 in die steroidhormonproduzierenden Zellen aufgenommen. Nach Internalisierung und lysosomaler Cholesterylesterhydrolyse gelangt Cholesterin in das endoplasmatische Retikulum (Kap. 18.2.2), von wo es zusammen mit neu synthetisiertem Cholesterin für die Steroidhormonbiosynthese in die Mitochondrien transportiert wird. Der Transport von der ER-Membran durch das wässrige Zytosol zur äußeren Mitochondrienmembran geschieht mithilfe der cholesterinbindenden Steroid-acute-response-(StAR-)Proteine D4, D5 und D6. Von der äußeren Mitochondrienmembran wird Cholesterin vom membrangebundenen StAR1 unter Mithilfe eines Translokatorproteins (peripherer Benzodiazepinrezeptor, PBR) in die innere Mitochondrienmembran transportiert, wo die Biosynthese der Steroidhormone beginnt (Abb. 24.20). Der regulierende Faktor für die Steroidhormonbiosynthese ist StAR1, der in der Nebennierenrinde durch Angiotensin II und ACTH stimuliert wird.
Der erste Schritt der Synthese aller Steroidhormone ist die Konversion von Cholesterin in das hormonell inaktive Pregnenolon durch die Cholesterin-Desmolase. Die Desmolase ist ein Cytochrom-P450-Enzym (Cytochrome P450 side cleavage enzyme CYP450SCC), das die C-Atome 21 und 22 hydroxyliert und dadurch die Seitenkette des Cholesterins zwischen C20 und C22 entfernt. Diese Reaktion findet in der Innenmembran der Mitochondrien statt und ist geschwindigkeitsbestimmend für die weitere Steroidhormonbiosynthese (Abb. 24.20).
In der Zona glomerulosa werden nur Mineralocorticoide synthetisiert, weil ihre Zellen nicht die für die Synthese von Cortisol und Androgenen nötige 17--Hydroxylase exprimieren (Abb. 24.19). Im ersten Schritt dehydriert die zytosolische 3--Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3--HSD) Pregnenolon zu Progesteron. Dieses wird anschließend durch verschiedene zytosolische Hydroxylasen an den Positionen C21, C11 und C18 hydroxyliert und schließlich durch die mitochondriale Aldosteron-Synthase am C18 zu Aldosteron oxidiert.
Zona fasciculata
In der Zona fasciculata findet die Synthese der Glucocorticoide statt. Zusätzlich zu den anderen Enzymen wird hier die 17--Hydroxylase exprimiert, die im Zytosol Pregnenolon und Progesteron am C17 zu den 17-Hydroxysteroiden hydroxyliert, sodass diese nicht mehr zu Mineralocorticoiden metabolisiert werden können. Stattdessen entstehen in der Zona fasciculata die Glucocorticoide. Der wichtigste Vertreter der Glucocorticoide ist das Cortisol, das in den Mitochondrien aus 17-Hydroxyprogesteron durch zwei Hydroxylierungen an den Positionen C21 und C11 generiert wird.
Zona reticularis
In dieser Schicht werden die Androgene synthetisiert. Im Zytosol der Zona reticularis spaltet die 17,20-Lyase die Kohlenstoffbindung zwischen C17 und C20 des 17-Hydroxyprogesterons und bildet eine Ketogruppe an Position C17. Die entstehenden 17-Ketosteroide Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion sind Androgene.
Für die 17,20-Lyase-Aktivität ist wie für die 17--Hydroxylase-Aktivität das Enzym CYP17 verantwortlich. Dabei scheint das molare Verhältnis von CYP17 zu seinem Redoxpartner, der P450-Oxidoreduktase, zu entscheiden, ob CYP17 eine 17--Hydroxylase-Aktivität oder eine 17,20-Lyase-Aktivität entfaltet. Je kleiner dieses Verhältnis ist, desto mehr nimmt die 17,20-Lyase-Aktivität auf Kosten der 17--Hydroxylase-Aktivität zu.
DHEA und Androstendion werden zum größten Teil in das Blut abgegeben und peripher in Testosteron umgewandelt. Die Nebennierenrinde steuert rund 50% des im Plasma zirkulierenden DHEA bei, produziert im Normalfall aber nur eine geringe Menge an Testosteron und Östradiol. Die adrenalen Androgene werden im Plasma v.a. albumingebunden und frei transportiert. Trotz der hohen Konzentrationen an freien Hormonen üben adrenale Androgene nur eine schwache bis gar keine direkte Hormonwirkung aus. Vielmehr dienen sie, begünstigt durch ihre hohe Konzentration und Bioverfügbarkeit, als Reservoir für die periphere Synthese von Testosteron und, durch dessen Aromatisierung, auch von Östradiol (Kap. 24.6). Teilweise werden die nicht albumingebundenen adrenalen Steroide direkt über die Niere entsorgt, doch der größte Teil wird über komplexe Stoffwechselwege als Sulfate und Glucuronide konjugiert über die Nieren ausgeschieden.

MERKE

Die adrenalen Steroide werden in drei Zonen der Nebennierenrinde synthetisiert, wobei die Expression der metabolisierenden Enzyme die Synthese der jeweiligen Steroidklasse definiert. In der Zona glomerulosa werden die Mineralocorticoide als C21-Steroide gebildet, während die 17--Hydroxylase-Aktivität in der Zona fasciculata zur Produktion der C21-Glucocorticoide führt. In der Zona reticularis hingegen führt die zusätzliche 17,20-Lyase-Aktivität zur Bildung der schwach wirksamen adrenalen C19-Androgene.

Regulation der Steroidhormonsynthese

Die Synthese und Freisetzung der adrenalen Steroidhormone werden durch das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) der Hypophyse (Glucocorticoide und adrenale Androgene) sowie durch Angiotensin II und K+ (Mineralocorticoide, Kap. 24.7) stimuliert. Dabei werden die Gene der HMG-CoA-Reduktase sowie von SR-B1 und StAR1 (Abb. 24.20) induziert. Außerdem sinkt bei vermehrter Steroidhormonsynthese die Cholesterinkonzentration im endoplasmatischen Retikulum, sodass auch über Aktivierung des Sterol regulatory element binding protein (SREBP2) die Expression der Gene für HMG-CoA-Reduktase, LDL-Rezeptor und SR-B1 hochreguliert wird (Kap. 18.3.1).
Die adrenocorticotrope Achse
Die Synthese der Glucocorticoide und adrenalen Androgene wird durch Hormone des Hypothalamus und der Hypophyse gesteuert. Dabei spielt das 41 Aminosäuren lange Corticotropin-releasing-Hormon (CRH) eine zentrale Rolle. CRH wird im paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus gebildet und in das hypothalamisch-hypophysäre Portalsystem abgegeben. CRH wird über eine kurze Distanz in den vorderen Lappen der Hypophyse transportiert, wo es über einen Gs-Protein-gekoppelten Rezeptor die Produktion und Sekretion von ACTH anregt. Unterstützt wird die Wirkung von CRH durch Vasopressin (Kap. 24.3 und 24.7), das ebenalls hypothalamisch freigesetzt wird und eine synergistische Stimulierung von ACTH bewirkt.
Das freigesetzte ACTH bindet in der Nebennierenrinde an den Melanocortinrezeptor MC2R und stimuliert über eine Erhöhung von cAMP die Synthese und Freisetzung der Corticosteroide, insbesondere der Glucocorticoide und Androgene. Der vollständige Signaltransduktionsweg ist nicht bekannt, doch wird in der Nebennierenrinde der Steroidogenic factor-1 (SF-1) hochreguliert, der die Transkription der meisten für die Steroidhormonbiosynthese benötigten Enzyme reguliert, wie der 20,22-Desmolase, der 3--Hydroxysteroid-Dehydrogenase und der 17--Hydroxylase.
CRH- und ACTH-Bildung unterliegen einem negativen Rückkopplungsmechanismus durch die Nebenniere. Ihre Freisetzung wird durch hohe Glucocorticoidspiegel unterdrückt und durch niedrige Cortisolspiegel stimuliert. Dabei wird CRH, und damit auch ACTH, immer pulsatil freigesetzt. Cortisol unterliegt dagegen keinem pulsatilen Rhythmus, sondern wird kontinuierlich produziert. Dabei bewirken die schnelleren pulsatilen Episoden am Morgen höhere Cortisolspiegel als die länger auseinanderliegenden Pulse am Abend.
Die adrenocorticotrope Achse wird nicht nur durch den oben beschriebenen einfachen Rückkopplungskreis beeinflusst. Die wichtigsten Regulatoren neben der freien Cortiosolkonzentration sind der Schlafrhythmus sowie physische oder psychische Belastungen, die eine Mobilisierung von Energiereserven erfordern. Dazu gehören Stress, Angst, Schmerz, Hypoxie, Schock und Infektionen.

Schon gewusst

Der Schlafrhythmus wird vom suprachiasmatischen Nucleus des Hypothalamus als zirkadianem Schrittmacher gesteuert und bestimmt den zirkadianen Rhythmus der ACTH- und der Cortisolfreisetzung. Die Plasmakonzentrationen der beiden Hormone erreichen bei regelmäßigen Schlafmustern ihren tiefsten Punkt um Mitternacht und steigen danach an, um zwischen 7 und 9 Uhr morgens den Höhepunkt zu erreichen. Der genaue Rhythmus ist individuell und hängt vom Schlafverhalten der Person ab, wobei die tiefsten Werte etwa 20 min nach dem Einschlafen und die höchsten Werte etwa 20 min nach dem Aufstehen erreicht werden. Eine Umstellung des Schlafrhythmus nach Flugreisen über Zeitzonen oder bei regelmäßiger Nachtarbeit führt innerhalb von fünf bis sieben Tagen zu einer Verschiebung des zirkadianen Rhythmus.

Klinik

Beim Morbus Cushing sezernieren Adenome der Hypophyse unkontrolliert ACTH und überstimulieren die Cortisolproduktion in der Nebennierenrinde. Infolge der fehlenden negativen Rückkopplung sind die Konzentrationen von ACTH und Cortisol im Plasma erhöht. Die Patienten leiden unter Salz- und Wasserretention, was zu Hypertonie und Ödemen führt, und sie neigen zur Stammfettsucht und Osteoporose. Frauen leiden zudem als Folge der gleichzeitig stimulierten adrenalen Androgensynthese unter Zyklusstörungen und einer übermäßigen Behaarung (Hirsutismus). Der meist durch Adenome oder Karzinome der Nebennierenrinde verursachte primäre Hypercortisolismus ist seltener. Diese entdifferenzierten Zellen sind von der Regulation der adrenocorticotropen Achse unabhängig und produzieren ohne Stimulation Cortisol; die ACTH-Produktion ist durch negative Rückkopplung unterdrückt.

Die primäre Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) ist eine seltene, durch eine Autoimmunreaktion oder eine Infektion ausgelöste Erkrankung und führt zu einer Unterversorgung mit Glucocorticoiden, Mineralocorticoiden und adrenalen Androgenen. Für die klinischen Symptome ist jedoch nur ein Mangel an Mineralocorticoiden und Glucocorticoiden relevant. Die unspezifischen Symptome umfassen häufig Kraftlosigkeit, Gewichtsverlust, Nausea, Hypotonie und ab- dominale Schmerzen. Doch führt die primäre Nebennierenrindeninsuffizienz auch zu einem spezifischen Symptom, der Hyperpigmentierung der Haut (Bronzediabetes). Diese ist letztlich das Ergebnis der gegenregulatorisch vermehrten Produktion des ACTH-Prohormons POMC, aus dem neben dem ACTH auch das melanozytenstimulierende Hormon -MSH entsteht, das die Pigmentierung der Haut anregt.

MERKE

Im Hypothalamus wird CRH freigesetzt, das in der Hypophyse die Synthese und Freisetzung von ACTH stimuliert. ACTH regt in der Nebenniere die Synthese und Freisetzung von Cortisol an, das über einen negativen Rückkopplungsmechanismus direkt die CRH- und die ACTH-Produktion senkt. Die adrenocorticotrope Achse unterliegt also einem negativen Rückkopplungsmechanismus. Sie wird durch Stress, Angst, Schmerz, Hypoxie, Schock und Infektionen moduliert.

Wirkungen von Cortisol

Glucocorticoide haben verschiedene metabolische Effekte, die hauptsächlich den Glucose- und Proteinmetabolismus betreffen und zu einer Erhöhung der Blutglucosekonzentration führen. Die Glucocorticoide stimulieren dabei die Gluconeogenese und die Glykogenolyse in der Leber und vermindern die Glucoseaufnahme in der Peripherie. Zudem wird die Proteinsynthese im Muskel unterdrückt und die Proteolyse angeregt, was zu einer Freisetzung von Aminosäuren führt, die für die Gluconeogenese in der Leber zur Verfügung stehen.
Eine weitere wichtige Wirkung der Glucocorticoide ist die Immunmodulation, die v.a. in supraphysiologischen Konzentrationen auffällt und therapeutisch ausgenutzt wird. Dabei vermindern die Glucocorticoide die Zahl der zirkulierenden Lymphozyten und inhibieren verschiedene Funktionen der Leukozyten. Die Glucocorticoide interferieren mit dem für die Inflammation und die Immunsuppression wichtigen Zytokinnetzwerk.
Glucocorticoidrezeptor und Genregulation Auf molekularer Ebene wirken die Glucocorticoide über die Aktivierung des Glucocorticoidrezeptors. Der Rezeptor ist im Zytoplasma an das Hitzeschockprotein 90 (Hsp90) gebunden, wodurch die Bindungsstelle des Glucocorticoidrezeptors für die Liganden optimal geöffnet wird. Nach Diffusion durch die Zellmembran in das Zytoplasma bindet Cortisol an seinen Rezeptor. Der Rezeptor-Liganden-Komplex dissoziiert von Hsp90, dimerisiert und gelangt in den Zellkern. Dieser Transport hängt vom nucleären Lokalisationssignal (NLS) des Glucocorticoidrezeptors ab, das von der Importmaschinerie des Zellkerns erkannt wird. Im Zellkern binden die aktivierten Glucocorticoidrezeptoren an eine spezifische DNA-Sequenz, das Glucocorticoid-response-Element (GRE). Es findet sich in Promotoren von Genen, die durch Glucocorticoide reguliert werden.
Der aktivierte Glucocorticoidrezeptor regt die Transkription an, indem er mit der basalen Transkriptionsmaschinerie, mit Coaktivatoren für die Transkription (z.B. CBP) und mit Faktoren, die die Chromatinstruktur der DNA modifizieren (z.B. SWI/SNF), interagiert (Abb. 24.21). Diese Aktivierung der Transkription spielt hauptsächlich bei den durch die Glucocorticoide ausgelösten metabolischen Veränderungen eine Rolle.
Die antiinflammatorischen und immunsupprimierenden Effekte der Glucocorticoide werden hingegen hauptsächlich ohne DNA-Bindung an das Glucocorticoid-response-Element ausgelöst. Hier scheint der Glucocorticoidrezeptor nur über Proteininteraktionen mit anderen Transkriptionsfaktoren zu einer verminderten Expression von deren Zielgenen zu führen, u.a. verschiedenen Zytokinen und Schlüsselproteinen der Immun- und Inflammationskaskaden.

MERKE

Glucocorticoide besitzen gluconeogenetische, proteinkatabole und immunomodulatorische Wirkungen. Der Glucocorticoidrezeptor ist zytoplasmatisch lokalisiert. Bindet Cortisol an diesen Rezeptor, wird er aus dem Komplex mit Hsp90 freigesetzt, dimerisiert und wird in den Zellkern transportiert, wo er eine spezifische DNA-Sequenz, das Glucocorticoid-response-Element (GRE), bindet. Der aktivierte Glucocorticoidrezeptor rekrutiert dann weitere Transkriptionsfaktoren und regt die Transkription an.

Transport und Metabolismus

Transport Nur etwa 5% des zirkulierenden Cortisols sind im Plasma proteinfrei und damit hormonell aktiv. Der größte Teil des Cortisols ist an das cortisolbindende Globulin (CBG) oder an Albumin gebunden. CBG bindet dabei als spezifisches Transportprotein Cortisol mit hoher Affinität, aber geringer Kapazität. Die Bindungskapazität für Cortisol reicht dabei, um die normalen Spitzen der zirkadianen Konzentrationsschwankungen aufzufangen. Steigt die Cortisolkonzentration im Plasma jedoch über 700 nmol/L, wird die Bindungskapazität von CBG überschritten, und es wird mehr Cortisol an Albumin gebunden. Albumin hat eine hohe Bindungskapazität, aber nur eine niedrige Affinität für Cortisol. Bei Erkrankungen mit Hypersekretion von Cortisol kommt es deswegen zu einer Zunahme des freien und hormonell aktiven Cortisols im Plasma. Da das freie im Gegensatz zum proteingebundenen Cortisol über die Nieren ausgeschieden wird, findet sich bei solchen Erkrankungen vermehrt (freies) Cortisol im Urin oder Speichel, was für die Erstdiagnostik ausgenutzt wird.
Stoffwechsel Ein wichtiger Schritt in der Biotransformation von Cortisol ist die Oxidation der 11-Hydroxygruppe zu einer Oxogruppe durch das Enzym 11-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2 (Abb. 24.22). Das dabei gebildete Cortison hat keine Hormonaktivität und wird hauptsächlich in der Niere, im Kolon und in den Speicheldrüsen gebildet. In diesen Organen findet sich auch der Mineralocorticoidrezeptor, der eigentlich von Mineralocorticoiden, aber mit ähnlicher Affinität auch von Cortisol aktiviert wird. Da die Aldosteronkonzentration im Plasma um einen Faktor 100–1000 geringer ist als die Cortisolkonzentration, muss Cortisol in diesen Zellen inaktiviert werden, damit Aldosteron überhaupt an den Rezeptor binden und mineralocorticoide Effekte hervorrufen kann.
Das inaktive Cortison gelangt in das Plasma und kann von anderen Organen aufgenommen werden, die es wieder aktivieren. Eine zweite Dehydrogenase wird in verschiedenen Geweben, z.B. im Fettgewebe, exprimiert und verstoffwechselt in vivo die der 11-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2 entgegengesetzte Aktivierungsreaktion. Diese 11-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 weist eine Oxidoreduktaseaktivität auf und reaktiviert dabei das inaktive Cortison zum aktiven Cortisol. Dies ermöglicht eine gewebespezifische Produktion des hormonell aktiven Cortisols und damit eine Modulation seiner Wirkung.
Der finale Abbau der Glucocorticoide geschieht zum größten Teil in der Leber durch eine Reduktion des ungesättigten A-Rings und Reduktion der 3-Ketogruppe zur Hydroxygruppe, wobei Tetrahydrocortisol und das Isomer Allotetrahydrocortisol entstehen. Aus Cortison wird Tetrahydrocortison gebildet. Diese gesättigten C21-Verbindungen werden mit Glucuronsäure oder Sulfat gekoppelt und im Harn ausgeschieden.

Klinik

Durch Mutationen bedingte Defizienzen von Enzymen der Cortisolbiosynthese führen zum klinischen Bild des adrenogenitalen Syndroms (AGS). Solche Defekte verhindern eine adäquate Cortisolsynthese und stimulieren über die fehlende negative Rückkopplung die ACTH-Produktion. Die hohe ACTH-Konzentration in Plasma regt alle Enzyme an, die proximal vom defizienten Enzym agieren. Die Enzyme der adrenalen Steroidbiosynthese, die am häufigsten von Mutationen betroffen sind, sind die 21--Hydroxylase (P450C21; CYP21B), die 17--Hydroxylase (P450C17; CYP17) und die 3- Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3-HSD). Abhängig davon, welcher der Biosynthesewege den angereicherten Zwischenprodukten noch offensteht, manifestiert sich das AGS mit oder ohne Androgenisierung und Salzverlust.

Beim 21--Hydroxylase-Mangel werden Glucocorticoide und z.T. Mineralocorticoide ungenügend gebildet, weil die Hydroxylierung an Position 21 nicht mehr voll stattfindet. 17-Hydroxyprogesteron akkumuliert, weil Progesteron nicht mehr zu den Mineralocorticoiden, sondern nur noch zu 17-Hydroxyprogesteron metabolisiert wird. 17- Hydroxyprogesteron selbst wird nicht mehr zu 11-Desoxycortisol verstoffwechselt (Abb. 24.19), sondern über Androstendion zu den Androgenen. Dies führt bei Mädchen und Frauen zur Virilisierung. Bei einem Teil der schweren Formen ist die enzymatische 21--Hydroxylase-Aktivität derart reduziert, dass auch keine Mineralocorticoide mehr gebildet werden.

Diese Patientinnen verlieren große Mengen an Natrium und Wasser, was zu einem Kreislaufzusammenbruch führen kann. Um diese lebensgefährlichen Zustände auch bei den nach der Geburt normal erscheinenden Knaben zu verhüten, werden in vielen Ländern Neugeborene auf erhöhte 17- Hydroxyprogesteron-Blutkonzentrationen untersucht.

MERKE

Das um Faktor 100–1000 höher konzentrierte Cortisol wirkt mit ähnlicher Affinität auf den Mineralocorticoidrezeptor wie Aldosteron. Um dessen spezifische und regulierte Wirkung zu ermöglichen, wird Cortisol in mineralocorticoidempfindlichen Geweben durch die 11-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2 zum inaktiven Cortison metabolisiert. In anderen glucocorticoidempfindlichen Geweben wird endogenes und therapeutisch verwendetes Cortison von der 11-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 zu Cortisol reaktiviert. Die adrenalen Androgene sind hormonell schwach wirksam, werden aber zu potenteren Androgenen und Östrogenen metabolisiert.

Sexualhormone

Grundlagen

Man unterscheidet nach ihrer Struktur und ihren Wirkprofilen drei Gruppen von Sexualhormonen (Tab. 24.4):
  • Steroide mit 21 C-Atomen (Gestagene), z.B. Progesteron, wirken schwangerschaftserhaltend, d.h. gestagen.

  • C19-Steroide (Androgene), z.B. Testosteron, fördern männliche Merkmale, d.h., sie wirken androgen.

  • C18-Steroide, die einen aromatisierten A-Ring mit drei Doppelbindungen besitzen, (Östrogene) und am C3-Atom entweder eine Hydroxyl- (Östradiol) oder Ketogruppe (Östriol) tragen.

Auch die Zwischenprodukte der Steroidhormonsynthese werden entsprechend dieser Eigenschaften eingeteilt, sind aber in der Regel weniger aktiv (Abb. 24.23).
Synthese
Die Synthese der Sexualsteroidhormone erfolgt in hierfür spezialisierten Zellen, wobei jeder Zelltyp die benötigten Enzyme in charakteristischer Weise exprimiert und somit hauptsächlich ein Hormon produziert (selektive Steroidogenese, Tab. 24.5). Beim Mann sind die Leydig-Zellen der Testes der Hauptort der Testosteronsynthese. Bei der Frau erfordert die Produktion von Östradiol die Beteiligung zweier Zellpopulationen im Ovar, der Thekazellen für die Testosteronsynthese sowie der Granulosazellen für die Aromatisierung von Testosteron zu Östradiol. Die Bildung von Progesteron erfolgt in einem dritten spezialisierten Zelltyp, dem Corpus luteum. Darüber hinaus bildet die Nebennierenrinde bei Mann und Frau Androgene, allerdings über einen anderen Syntheseweg mit anderen Zwischenprodukten als in den Testes bzw. in den Ovarien (Tab. 24.5, Abb. 24.23).
Der Transport von Cholesterin aus dem endoplasmatischen Retikulum durch die Mitochondrienmembranen und die von der 20,22-Desmolase katalysierte Abspaltung der Seitenkette, die für die Synthese aller Steroidhormone limiterend sind, wurden in Kap. 24.5.1 beschrieben. Der im Ovar aktive 4-Syntheseweg und der in den Testes aktive 5-Syntheseweg unterscheiden sich durch die beteiligten Enzyme und die Lokalisation der Doppelbindung in den entstehenden Metaboliten (Abb. 24.23). Ausgangsprodukt des 5-Syntheseweges ist Pregnenolon, während der 4-Syntheseweg vom Progesteron ausgeht. In der Nebenniere wird primär der 5-Syntheseweg begonnen, bis DHEA gebildet wird, das dann aber in Androstendion umgewandelt wird, d.h., hier findet ein Wechsel in den 4-Syntheseweg statt. Für die Namensgebung maßgeblich ist das C-Atom, an dem eine Doppelbindung eingeführt wird (C4 oder C5). Das bedeutet nicht, dass eine Zelle ausschließlich einen Syntheseweg beschreitet und nur ein Hormon produziert. Vielmehr produziert sie weitere Steroidhormone, allerdings in sehr viel geringeren Mengen. Diese sind oft für die regelrechte Funktion der jeweiligen Zelle bedeutsam, indem sie diese lokal steuern (autokrine Regulation). Genetische Defekte, welche die Synthese aktiver Enzyme der Steroidsynthese verhindern, führen zur Anhäufung des Vorläuferprodukts. Hat dieser Vorläufer eine androgene Aktivität, so können Intersexualitäten entstehen, die durch die Vermännlichung (Virilisierung) weiblicher Feten gekennzeichnet sind (z.B. 17-Dehydrogenase-Defizienz, Kap. 24.5.4).
Regulation
Die Steroidhormonproduktion wird bei Mann und Frau nach einem ähnlichen Prinzip reguliert. Hierarchisch zuoberst steht die Sekretion des Gonadotropin-releasing-Hormons (GnRH). Dieses Dekapeptidhormon wird pulsatil ausgeschüttet, wobei Höhe und Frequenz der Pulse geschlechtsspezifisch sind. Für die adäquate Regulation des weiblichen Zyklus ist die Einhaltung des pulsatilen Musters essenziell. Das Sekretionsmuster bei der Frau ist störanfälliger (z.B. durch Körpergewicht oder Stress). Beim Mann ist die Pulsatilität weniger störanfällig, und nur ungewöhnlich hohe/schnelle oder niedrige/langsame GnRH-Pulse beeinträchtigen die Hodenfunktion merklich.
GnRH bindet über den Gq-Protein-gekoppelten GnRH-Rezeptor auf Zellen der Adenohypophyse, die auf diesen Stimulus hin zwei glandotrope Glykoproteine, die Gonadotropine, luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) sezernieren (Kap. 24.3.2). Die Gonadotropine entfalten ihre Wirkung durch Bindung an spezifische Gs-gekoppelte LH- und FSH-Rezeptoren.
LH stimuliert die Androgenproduktion in den Leydig-Zellen des Mannes und den Thekazellen der Frau. LH stimuliert zudem bei der Frau die Ovulation und anschließend die Progesteronsynthese. Im Fall einer Schwangerschaft wird die stimulierende Funktion vom humanen Choriongonadotropin (-hCG) übernommen. Wegen seiner strukturellen und funktionellen Ähnlichkeit kann man es medikamentös als LH-Analogon einsetzen.
FSH stimuliert bei der Frau die Follikelreifung und die damit verbundene Mehrproduktion von Östradiol in den Granulosazellen und beim Mann die Initiierung und den Erhalt der Spermatogenese durch die Sertoli-Zellen.
Speziell bei der Frau erfordern die Veränderungen während des Zyklus (Reifung der Eizelle, Eisprung, Vorbereitung auf eine mögliche Schwangerschaft) eine exakte Anpassung der Menge der jeweiligen Hormone an den Bedarf. Dies gelingt durch ein negatives Feedback der Gonaden als primär hormonproduzierende Organe an den Hypothalamus und die Hypophyse als sekundäre Steuerungsorgane. So wird die FSH-Produktion bei der Frau gedrosselt, sobald eine kritische Östradiolmenge produziert wird. Das direkte Rückkopplungssignal ist das Peptid Inhibin B, das bei der Frau von Granulosazellen, beim Mann von Sertoli-Zellen sezerniert wird. Eine Minderproduktion von Östrogen, wie sie nach den Wechseljahren vorliegt, führt zu einer Mehrausschüttung von Gonadotropinen.
Transport und Wirkung
Um ihre Funktionen regelrecht auszuüben, werden die Sexualhormone vom Ort ihrer Synthese an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) gebunden zu den Zielgeweben transportiert.
Die Sexualsteroide regulieren als Liganden von nucleären Rezeptoren die Transkription von Zielgenen. Jede Klasse von Sexualsteroiden aktiviert dabei eigene Rezeptoren, also Östrogene die Östrogenrezeptoren, Progesteron den Gestagenrezeptor und Testosteron den Androgenrezeptor. Das Hormon oder Prohormon gelangt durch Diffusion in das Zytosol und bindet dort direkt bzw. nach Verstoffwechselung (z.B. von Testosteron in Dihydrotestosteron oder Östradiol) an seinen Rezeptor und wandert nach dessen Dimerisierung mit diesem in den Zellkern, um mit ihm an Promotoren von Zielgenen zu binden.

MERKE

Die Geschlechtshormone Testosteron, Östradiol und Progesteron werden aus Cholesterin in mehreren Schritten durch Cytochrom-P450-abhängige Enzyme spezialisierter Zellen des Hodens und des Ovars synthetisiert. Die Anpassung an unterschiedliche physiologische Bedürfnisse geschieht durch Rückkopplung zwischen stimulierenden und hemmenden Systemen, die sich wechselseitig beeinflussen. Die wesentlichen Funktionen der Sexualsteroide sind die Initiierung und der Erhalt der reproduktiven Funktionen bei Mann und Frau. Sie üben ihre Funktion in den Zielorganen durch Aktivierung spezifischer nucleärer Rezeptoren aus.

Sexualhormone der Frau

Die Lokalisation und das Ausmaß der Steroidhormonsynthese sind bei der Frau von der jeweiligen Lebensphase abhängig:
  • Beim neugeborenen Mädchen fallen die am Ende der Schwangerschaft sehr hohen Östrogen- und Progesteronspiegel nach der Geburt zunächst ab, steigen dann aber während der ersten sechs Lebensmonate unter Gonadotropineinfluss wieder leicht an.

  • Bis zur Pubertät ruht die ovarielle Hormonproduktion. Durch die zunehmende Koordination der Gonadotropinsekretion werden in der Pubertät die Östrogen- und Gestagenproduktion zunehmend stimuliert.

  • Nach der Geschlechtsreife und bis zur Menopause erfolgt die Synthese der weiblichen Geschlechtshormone hauptsächlich im Ovar in einem zyklischen Rhythmus von 26 bis 32 Tagen. Während der ersten Zyklushälfte wird mengenmäßig primär Östradiol sezerniert. Während der zweiten Zyklushälfte dominiert die Progesteronsekretion.

  • Während der Schwangerschaft findet zudem eine ausgeprägte Steroidogenese in der Plazenta statt.

  • Nach der Menopause ist die Nebenniere Hauptproduzent von Androgenen, während das Fettgewebe die Hauptquelle der verbleibenden Restproduktion von Östrogenen ist.

Östradiol
Synthese
Im ersten Teil des Zyklus wird aus den seit der Geburt angelegten Primordialfollikeln ein Follikel selektiert, in dem die Eizelle reift, um in der Zyklusmitte freigesetzt zu werden (Ovulation). Die Reifung des Follikels wird von einer ansteigenden Östradiolproduktion begleitet. Die Synthese von Östradiol im Follikel erfolgt koordiniert durch Theka- und Granulosazellen (Abb. 24.24):
  • Die Thekazellen produzieren – stimuliert durch LH – Androstendion als das primäre Vorläufersubstrat, ausgehend vom 5-Syntheseweg.

  • Per Diffusion gelangt Androstendion in die Granulosazelle, in der unter Einwirkung der Aromatase (Abb. 24.24) primär Östron gebildet wird, aus dem unter Einwirkung der 17-Hydroxysteroid-Dehydrogenase das Hauptprodukt Östradiol entsteht. Dieses gelangt in die Zirkulation und lokal in die Follikelflüssigkeit.

Die Aromatase ist nicht nur das Schlüsselenzym für die Östradiolproduktion im Ovar, sondern auch in der Plazenta und extragonadal. Sie gehört zur Subgruppe der Hydroxylasen der CYP450-Enzyme und ist in der Mitochondrienmembran lokalisiert. Sie ist ein Multienzymkomplex aus der eigentlichen Aromatase und einer NADPH-Cytochrom-P450-Reduktase (Abb. 24.25). Beide Teile sind für die volle Funktion des Enzyms notwendig. Die stimulierende Wirkung der Gonadotropine LH und FSH wird über die Aktivierung des Transkriptionsfaktors Steroidogenic factor-1 (SF-1) vermittelt. Er stimuliert unter Gonadotropineinfluss die Expression der Enzyme, die für die Bildung der Sexualhormone benötigt werden.
Mit zunehmender Reifung des Follikels steigen die Aktivität der Aromatase und damit auch die Östradiolproduktion. Die Zunahme der Aromataseaktivität wird über zwei Mechanismen sichergestellt:
  • Die Serumkonzentration des follikelstimulierenden Hormons (FSH) steigt in der Follikelphase an.

  • Östradiol selber stimuliert die Expression des FSH-Rezeptors auf den Granulosazellen, d.h., mit zunehmender Follikelreifung und Östradiolproduktion wird die Granulosazelle empfindlicher für das durch FSH vermittelte Signal.

Klinik

Bei der Frau hat die Aromatase eine Schlüsselfunktion, da sie als einziges Enzym die Metabolisierung von Östrogenen aus Androgenen katalysiert. Die seltenen genetischen Defekte bei Menschen, bei denen die Aromatase defizient ist, führen zur Virilisierung weiblicher Feten (intersexuelles Genitale) und zum primären Hypogonadismus (Ausbleiben der ovariellen Steroidogenese und Follikelreifung) bei der erwachsenen Frau.

Verstoffwechselung des Östradiols
Die Ausscheidung von Östradiol erfolgt primär über die Niere sowie via Leber und Darm. Das Hormon wird enzymatisch auf verschiedenen Wegen abgebaut (Hydroxylierung, Methylierung, Sulfonierung, Glucuronidierung, Veresterung).
Biologische Wirkungen von Östradiol
Die biologischen Wirkungen des Östradiols sichern die Fortpflanzungsfähigkeit während der reproduktiven Lebensphase der Frau.
  • In der Pubertät bewirken die Östrogene die Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale, beginnend mit Thelarche (Stimulation des Brustwachstums) und Pubarche (sekundäre Geschlechtsbehaarung), gefolgt vom Auftreten erster menstrueller Zyklen (Menarche).

  • Am Uterus bewirkt Östradiol den Aufbau des Endometriums sowie die Zunahme der Muskelfasern und deren Kontraktilität.

  • In der Vagina und Zervix erhöht Östradiol die Sekretbildung. Speziell das Zervixsekret wird unter Östradioleinfluss in seiner Konsistenz so verändert, dass es für Spermien durchlässiger wird.

  • Östradiol erhöht die Kontraktilität der Eileiter und fördert somit den Transport einer potenziell befruchteten Eizelle.

  • Im Zentralnervensystem fördert Östradiol die weibliche Libido zum Zeitpunkt der Ovulation.

  • In der Brust stimuliert Östradiol direkt die Ausbildung des duktalen Systems der Milchdrüse und indirekt die Laktation, indem es die hypophysäre Prolaktinproduktion anregt.

Neben diesen direkten Wirkungen auf die Reproduktion beeinflussen die Östrogene in der Pubertät die Knochenentwicklung. Bei den erwachsenen Frauen tragen sie zum Erhalt der Knochendichte bei und wirken auf die Gefäßfunktion sowie den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel.
Östrogenrezeptoren
Die Hormonwirkungen von Östradiol werden über den Östrogenrezeptor (ER) vermittelt. Der ER existiert in zwei Isoformen, dem ER und dem ER, die durch zwei verschiedene Gene auf Chromosom 6q (ER) und Chromsom 14q (ER) kodiert werden. Die wesentlichen biologischen Wirkungen von Östradiol werden durch ER vermittelt, der vorwiegend im Endometrium des Uterus, in der Brustdrüse und im Stroma des Ovars exprimiert ist. ER findet sich ebenfalls in der Brustdrüse, in Granulosazellen des Ovars sowie in vielen nichtreproduktiven Geweben, z.B. in Endothel, Knochen, ZNS, Muskel oder Leber. Die Hormonbindungsdomänen der beiden Rezeptoren haben eine nur etwa 50%ige Identität, sodass gezielt Agonisten und Antagonisten als Medikamente entwickelt werden, die selektiv einzelne östrogene Effekte hemmen oder fördern sollen. Die durch manche Pflanzen produzierten Phytoöstrogene (z.B. Genistein) binden selektiv an ER.

Klinik

Medikamente, die partielle Östrogenwirkungen ausüben oder diese partiell antagonisieren, sind schon lange im klinischen Einsatz. Sie haben die Besonderheit, dass sie selektiv einzelne Östrogeneffekte fördern oder hemmen. Clomifen wird zur Stimulation der Eizellreifung eingesetzt. Tamoxifen hemmt durch Bindung seines Metaboliten Endoxifen an den ER die Östrogenwirkung in Mammakarzinomzellen, hat aber selbst auch östrogenartige Effekte am Knochen und Endometrium. In den letzten Jahren wird verstärkt nach Substanzen gesucht, die einen selektiven Effekt vermitteln (SERMs selective estrogen receptor modulators), z.B. um gezielt nur den präventiven Effekt auf die Osteoporose zu vermitteln, ohne den zellproliferativen Effekt z.B. auf Tumorzellen zu erhalten.

Progesteron
Synthese
In der zweiten Zyklushälfte werden für den Fall einer Befruchtung der gesprungenen Eizelle Bedingungen für den Erhalt der Schwangerschaft geschaffen. Dafür differenzieren sich die Thekazellen nach der Ovulation in Corpus-luteum-Zellen. In Bezug auf ihre exprimierten Enzyme und Rezeptoren ähneln sich Luteal- und Thekazellen. Allerdings sind die Enzyme, welche die Steroidsynthese über die des Progesterons hinaus fortsetzen, nicht mehr aktiv, sodass dieses Hormon in großen Mengen (40 mg/Tag) produziert wird. Im Blut wird Progesteron nach Bindung an das corticosteroidbindende Globulin transportiert.
Progesteron fördert den Erhalt der frühen Schwangerschaft so lange, bis die Plazentabildung abgeschlossen ist. Für diese Funktion wird die Progesteronproduktion auf mehreren Ebenen abgesichert. Für die Synthese von Progesteron aus Cholesterin sind nur zwei enzymatische Schritte erforderlich, nämlich die Konversion von Cholesterin zu Pregnenolon und dann zu Progesteron, wodurch sie wenig störanfällig wird (Abb. 24.23). Die für die starke Hormonproduktion von 40 mg/Tag nötige Cholesterinversorgung aus dem Blut via LDL und HDL wird durch eine starke Kapillarisierung des Corpus luteum gesichert.
Wirkungen von Progesteron
Progesteron entfaltet seine Wirkungen durch Bindung und Aktivierung des nucleären Progesteronrezeptors. Er wird im Uterus (Myometrium, Endometrium), im Ovar (Lutealzellen, präovulatorische Granulosazellen), im Eileiter, in der Mamma und im Gehirn exprimiert. Durch Progesteron wird der weibliche Körper in jedem Zyklus auf eine mögliche Schwangerschaft vorbereitet. Progesteron fördert die Umwandlung des Endometriums zur Dezidua und ermöglicht im Fall einer Befruchtung die Implantation des Embryos. Die Muskulatur von Uterus und auch Darm wird ruhiggestellt. Progesteron bewirkt im Gehirn eine Dämpfung der Stimmung. Zudem steigt die Körpertemperatur um ca. 0,5 C an, was für die Bestimmung der Zyklusphase diagnostisch genutzt werden kann. Wenn keine Schwangerschaft eintritt, löst der abfallende Progesteronspiegel die Abblutung des Endometriums aus (Menstruation). Mit dem Nachlassen der ovariellen Funktion in der Perimenopause kommt es zu einem Überwiegen der Progesteronsekretion über die Östradiolsekretion.
Oogenese, Hormonproduktion und Menstruationszyklus
Die Sekretion der Gonadotropine LH und FSH durch die Hypophyse wird während der ersten Zyklushälfte durch ein kompliziertes System von hemmenden und stimulierenden Einflüssen auf den Hypothalamus und die Hypophyse sichergestellt (Abb. 24.26). Östradiol regt direkt die Produktion und pulsatile Freisetzung des GnRH im Hypothalamus an, das wiederum die Produktion und pulsatile Sekretion von LH und FSH in der Hypophyse stimuliert. Besonders Mangelernährung und psychischer Stress stören die pulsatile Sekretion dieser Hormone und verhindern damit die Eizellreifung und die Produktion von Östradiol. Die Menge von LH und FSH im Blut wird durch zwei sequenzielle Mechanismen reguliert:
  • Mit zunehmender Reife des Follikels werden in den Theka- und Granulosazellen Inhibine gebildet. Diese Glykoproteine hemmen, sobald die Follikelreife und damit das Verhältnis von Östradiol zu Inhibin eine kritische Schwelle überschritten haben, die Freisetzung von FSH aus der Hypophyse.

  • Die absinkende FSH-Konzentration im Blut ist das Signal für eine plötzliche, rasche Abgabe von LH durch die Hypophyse. Dessen Konzentration im Blut wird während der Follikelreife weitgehend konstant gehalten, weil es – stimuliert durch Östradiol – während der Follikelphase zwar in der Hypophyse vermehrt gebildet, aber nicht in das Blut freigesetzt, sondern gespeichert wird. Das Absinken von FSH vor der Ovulation blockiert die Hemmung der LH-Abgabe, sodass LH plötzlich aus seinem Speicher freigesetzt wird und die LH-Konzentration im Blut rapide ansteigt. Die hohe LH-Konzentration wirkt als Signal für die Ovulation, d.h. die Freisetzung der reifen Eizelle aus dem Follikel. Durch Aktivierung des LH-Rezeptors wird die Progesteronproduktion in der zweiten Zyklushälfte im Corpus luteum stimuliert.

In der Frühschwangerschaft ist die Stimulation der Progesteronsynthese zudem durch -hCG abgesichert, das aufgrund seiner starken Strukturhomologie mit LH auch den LH-Rezeptor aktiviert. Beim Ausbleiben einer Schwangerschaft fehlt dieses Signal, und die Progesteron- und Östradiolproduktion fallen entsprechend ab.
Androgene
Androgene werden bei der Frau zu zwei Dritteln in der Nebenniere und zu einem Drittel im Ovar gebildet. Aus der Nebenniere und dem Ovar gelangen DHEA bzw. Androstendion, die beide primär keine biologische Androgenwirkung haben, in die Zirkulation. Sie können aber in peripheren Geweben (z.B. Haut, Haarfollikel, Klitoris, Fettgewebe) zu Testosteron umgewandelt werden. Eine leicht vermehrte Androgenproduktion führt bei der erwachsenen Frau zum Bild des Hirsutismus (vermehrte Körperbehaarung mit männlichem Haarverteilungsmuster) mit oder ohne Störung der Ovulation. Eine deutlich vermehrte Androgenproduktion (Tumoren) führt zur Virilisierung (zusätzlich zu Haarwuchs Vertiefung der Stimme, Klitorishypertrophie). Zudem wird Androgenen eine stimulierende Wirkung auf die Libido zugeschrieben, wobei kritisch anzumerken ist, dass nicht klar ist, ob es sich hier um direkte Wirkungen des Testosterons oder um eine Wirkung der daraus entstehenden Östrogene handelt.
Extragonadale Steroidogenese
Plazenta In der Plazenta erfolgen die Steroidogenese und die Bildung des -hCG im Synzytiotrophoblasten. Die plazentare Steroidogenese zeichnet sich dadurch aus, dass keine 17--Hydroxylasen vorhanden sind und somit keine Konversion von C21-Steroiden (Gestagene) zu C19-Steroiden (Androgene) stattfindet. Dennoch bildet die Plazenta in großen Mengen Östrogene, und zwar hauptsächlich Östriol (Abb. 24.27). Die hierfür notwendigen Vorläufer stammen überwiegend aus der fetalen Nebennierenrinde. Zur Geburt hin werden dort bis 200 mg Steroide pro Tag gebildet (primär DHEA-S und Pregenolonsulfat).
Andere Gewebe In mehreren Geweben werden lokal Östrogene aus Androgenen aromatisiert. Diese lokale Östrogenbildung ist für viele reproduktive und nichtreproduktive Körperfunktionen bedeutsam (Tab. 24.6). Entscheidend für die Menge des lokal gebildeten Östrogens sind neben der lokalen Aromataseaktivität auch die Menge des bereitgestellten Vorläufers, also von DHEA bzw. DHEA-S, und die Konversionsrate zu Androstendion. Im höheren Lebensalter nimmt die adrenale Androgenproduktion (DHEA) kontinuierlich ab. Die Androgenproduktion im Ovar bleibt lange erhalten.

Klinik

Variationen im Ausmaß der lokalen Aromatisierung von Testosteron zu Östradiol sind von klinischer Relevanz, z.B. bei der Entstehung von Mammakarzinomen, in denen häufig somatische Mutationen im Aromatasegen gefunden werden, die zur verstärkten Aromataseaktivität führen und die lokale Östrogenproduktion erhöhen. Weil Östrogene die Proliferation von östrogenrezeptorexprimierenden Mammakarzinomen fördern, werden Aromataseinhibitoren neben Östrogenrezeptorblockern (z.B. Tamoxifen) für die Prävention von Rezidiven und Metastasen des Mammakarzinoms eingesetzt.

MERKE

Bei der Frau werden Östradiol und Progesteron in einem zyklischen Muster produziert. Die Synthese von Östradiol im Ovar erfolgt durch Aromatisierung aus Androgenen und involviert zwei Zellsysteme, die Theka- und die Granulosazellen. Nach dem Eisprung transformieren die Thekazellen in das Corpus luteum, das Progesteron für den Erhalt einer eventuellen Schwangerschaft synthetisiert. Die Produktion von Östrogen und Progesteron im Ovar wird durch die Gonadotropine FSH bzw. LH reguliert, deren Sekretion wiederum durch die Sexualsteroide moduliert wird. Östrogene werden zudem extragonadal durch lokale Aromatisierung von Androgenen aus der Nebenniere gebildet. Dies ist die Hauptquelle für die Produktion von Geschlechtshormonen bei der älteren Frau nach der Menopause. Das Hauptprodukt der Steroidogenese in der Plazenta ist Östriol, das durch Metabolisierung fetaler Androgene entsteht.

Sexualhormone des Mannes

Testosteron
Synthese
Beim Mann ist Testosteron das Hauptprodukt der Sexualsteroidbiosynthese, die sowohl im Hoden als auch in der Nebennierenrinde – aber in beiden Organen unterschiedlich – stattfindet:
  • Die Leydig-Zellen des Hodens übernehmen 95% der täglichen Testosteronproduktion (6–7 mg/Tag) und beschreiten dabei primär den 5-Syntheseweg (Abb. 24.23 und 24.28). Dabei wird, vom Pregnenolon ausgehend, in mehreren Schritten Androstendiol als primärer Vorläufer für Testosteron gebildet. In den Leydig-Zellen ist die 3-Hydroxysteroid-Dehydrogenase ein Schlüsselenzym der Steroidogenese.

  • Der adrenale Syntheseweg (4) liefert nur 5% der täglichen Testosteronproduktion. Das quantitativ relevanteste Zwischenprodukt ist das DHEA (Kap. 24.5, Abb. 24.19 und 24.23), dessen Funktion beim Mann noch weniger bekannt ist als bei der Frau.

Transport und Regulation der Sekretion
Die Sekretion von Testosteron wird durch die von GnRH stimulierte LH-Sekretion aus der Hypophyse reguliert. Sowohl die LH-Sekretion als auch die Plasmaspiegel der Sexualsteroide sind stabiler als bei der Frau. Testosteron wird im Plasma zu etwa 54% an Albumin und zu 44% an SHBG gebunden transportiert. Nur 2% des Plasmatestosterons sind frei und damit biologisch aktiv, d.h. können die Zellmembran permeieren und den Androgenrezeptor aktivieren.
In den ersten sechs Monaten nach der Geburt steigen die Androgenspiegel sowie die Gonadotropine vorübergehend an, um dann bis zur Pubertät niedrig zu bleiben. Dem pubertären Anstieg der Androgenproduktion geht eine Phase intermittierender LH-Peaks voraus, v.a. nachts.
Nach der Pubertät bleiben die Testosteronspiegel weitgehend konstant. Sie unterliegen aber tageszeitlichen Schwankungen mit höchsten Konzentrationen am Morgen. Ab dem 40.–50. Lebensjahr sinkt der Androgenspiegel interindividuell unterschiedlich ab. Nur bei einem geringen Anteil der Männer fällt die Testosteronkonzentration so weit ab, dass klinische Symptome eines Hormonmangels auftreten.
Metabolismus und biologische Wirkungen
Die biologischen Effekte von Testosteron sind in der Pubertät die Initiation der Spermatogenese sowie die Ausbildung der sekundären männlichen Geschlechtsmerkmale. Beim erwachsenen Mann wirkt Testosteron auf die reproduktiven Organe, d.h. Testes, Prostata, Nebenhoden und Samenblasen sowie auf das ZNS einschließlich der Hypophyse und verschiedener peripherer Organe (Muskel, Knochen, Knochenmark, Leber, Haut und Haarfollikel). Testosteron wirkt muskelaufbauend (anabol), stimuliert die Erythropoese, bewirkt in der Pubertät durch Metabolisierung zu Östradiol den Schluss der Epiphysenfugen und erhält postpubertär die Knochendichte. Seine psychischen Wirkungen sind die Steigerung der Libido, der Machtmotivation und des Konkurrenzverhaltens sowie anxiolytische Effekte.
In einigen Organen vermittelt Testosteron selbst die biologischen Effekte. In manchen Organen sind allerdings seine nachgeordneten Metaboliten Dihydrotestosteron (DHT) und Östradiol für die Wirkung verantwortlich. Die Serumkonzentration dieser Metabolite ist gering. Ihre Bildung wird von der Art und der Aktivität der relevanten Enzyme in den verschiedenen Organen bestimmt.
DHT entsteht nach 5-Reduktion von Testosteron im endoplasmatischen Retikulum (Abb. 24.23 und 24.29). In den reproduktiven Organen (Prostata, Nebenhoden, Samenblasen, Testes) ist die Aktivität der 5-Reduktase relativ hoch. In der Prostata ist z.B. DHT das primär wirksame Androgen. Auf Haut und Haarfollikel wirken sowohl Testosteron als auch DHT. Eine angeborene Defizienz der 5-Reduktase führt zu einer Störung der Ausbildung des männlichen Genitales während der Embryonalentwicklung, sodass betroffene Jungen bis zur Pubertät oft als Mädchen erzogen werden. Mit der beginnenden Testosteronproduktion erfolgt in der Pubertät die Virilisierung (eindrucksvoll geschildert im Roman Middlesex von J. Eugenides).
Die Aromatisierung von Testosteron zu Östradiol durch die Cytochrom-P450-Aromatase (Abb. 24.23, 24.25 und 24.29) beim Mann ist v.a. für das Knochenwachstum und die Funktion bestimmter Hirnareale bedeutsam. Der Effekt von Östradiol auf den Knochen ist eindrucksvoll durch die sehr seltene Aromatasedefizienz beim Mann belegt. Betroffene Männer zeigen eine verminderte Knochendichte und ein nach der Pubertät fortgesetztes Längenwachstum (fehlender Verschluss der Epiphysenfugen).
Testosteron vermittelt wie die anderen Steroidhormone seine physiologischen Wirkungen durch die Aktivierung des nucleären Androgenrezeptors. Sowohl Testosteron als auch DHT binden an den Androgenrezeptor, DHT sogar mit höherer Affinität als Testosteron, sodass es trotz seiner geringen Konzentration eine wichtige biologische Rolle spielt.
Beide Metaboliten des Testosterons werden zu nieren- und lebergängigen Abbauprodukten umgewandelt.

Klinik

Androgene werden therapeutisch eingesetzt, um den Testosteronmangel bei hypogonadalen Männern zu substituieren und bei chronisch katabolen Patienten, z.B. bei AIDS oder Tumorkachexie, Erythropoese und Proteinsynthese im Muskel zu stimulieren. Aus den letzteren Gründen werden Testosteron und Androgene auch beim Doping im Sport missbraucht. Eine neuere, klinisch aber insbesondere in Bezug auf Risiken und Nutzen noch unzureichend untersuchte Indikation ist die Hormonsubstitution beim alternden Mann. Ein möglicher Nutzen neben der Stimmungsbesserung ist die Osteoporoseprävention. Mögliche Risiken sind das Wachstum der Prostata und ihrer Karzinome. Da das HDL-Cholesterin sinkt, werden kardiovaskuläre Risiken befürchtet. Schließlich basieren auch Versuche einer hormonellen Kontrazeption beim Mann auf einer LH- und FSH-Suppression durch Testosteron.

MERKE

Die Testosteronproduktion beim Mann ist nach der Pubertät sehr stabil und nimmt erst im höheren Lebensalter leicht ab. Sie wird durch LH stimuliert. Testosteron wird in den Leydig-Zellen des Hodens über den 5-Weg, in der Nebenniere über den 4-Weg synthetisiert. Testosteron wird lokal zu Dihydrotestosteron und Östradiol metabolisiert, die für einen Teil der biologischen Steroideffekte beim Mann verantwortlich sind. Testosteron und Dihydrotestosteron vermitteln ihre physiologischen Wirkungen durch Aktivierung des Androgenrezeptors.

Hormone des Elektrolyt- und Wasserhaushalts

Renin-Angiotensin-Aldosteron- System (RAAS)

Das RAAS ist verantwortlich für die Aufrechterhaltung des Blutvolumens und reagiert auf Salz- und Wasserverluste. Diese können durch intensives und lang andauerndes Schwitzen, Erbrechen, Diarrhö oder durch Blutungen entstehen. Die Einzelkomponenten des RAAS reagieren rasch auf Volumenveränderungen.
Regulation des RAAS
Die regulierenden Faktoren des RAAS sind der arterielle Blutdruck und die renale Durchblutung. Eine Verminderung der renalen Durchblutung führt zur Sekretion von Renin in den Zellen des juxtaglomerulären Apparats (Abb. 24.30). Renin wird als Präproprotein gebildet und nach Abspaltung der Signalsequenz und 43 N-terminaler Aminosäuren als Renin in Granula gespeichert. Es wird bei verminderter Nierendurchblutung in das Plasma sezerniert.
Renin ist eine Aspartatprotease und aktiviert im Blutplasma das von der Leber gebildete, 14 Aminosäuren lange Propeptid Angiotensinogen durch proteolytische Spaltung zwischen den Aminosäuren 10 und 11. Das entstehende Decapeptid, Angiotensin I, wird durch das auf Endothelzellen vorkommende Angiotensin-converting-Enzym (ACE) um zwei weitere Aminosäuren am C-Terminus verkürzt und in Angiotensin II überführt. Angiotensin II ist einer der potentesten Vasokonstriktoren und der hauptsächliche Stimulator der Aldosteronsekretion in der Nebennierenrinde (Abb. 24.30). Über diese zwei Mechanismen führt Angiotensin II zu einer Blutdruckerhöhung. Die Vasokonstriktion erhöht den Blutdruck direkt, während die erhöhten Aldosteronspiegel zu einer verstärkten Reabsorption von Natrium und Wasser in der Niere und damit indirekt über eine Vermehrung des Plasmavolumens zu einer Blutdruckerhöhung führen.
Synthese und Metabolismus von Aldosteron
Angiotensin II stimuliert die Aldosteronsynthese in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde durch den Angiotensin-II-Rezeptor AT1 (Abb. 24.30). Der AT1-Rezeptor gehört zur Familie der Gq-Protein-gekoppelten Rezeptoren und führt über Aktivierung der Phospholipase C u.a. zu einem intrazellulären Ca2+-Anstieg. Der zweite Stimulator der Aldosteronsynthese ist die K+-Konzentration im Plasma, die ebenfalls über eine intrazelluläre Ca2+-Erhöhung zu einer vermehrten Aldosteronsekretion führt. Dabei wirkt die erhöhte K+-Konzentration auf spannungsabhängige Ca2+-Kanäle, die sich öffnen und zum Einstrom von Ca2+ in die Zellen führen (Kap. 21.2.1). Der intrazelluläre Ca2+-Anstieg führt zu einer erhöhten Expression der 3-Hydroxysteroid-Dehydrogenase und zu einer verminderten Expression der 17--Hydroxylase und lenkt somit die Steroidhormonbiosynthese der Nebennierenrinde in Richtung Mineralocorticoide (Abb. 24.19).
Sezerniertes Aldosteron wird kaum an Plasmaproteine gebunden, weshalb es auch eine kurze Halbwertszeit von etwa 20 min aufweist. Metabolisiert wird Aldosteron in der Leber hauptsächlich zu Tetrahydroaldosteron und dessen Glucuroniden und in der Niere zum Aldosteron-18-Glucuronid. Diese Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden und können darin auch nachgewiesen werden.
Wirkung von Aldosteron
Aldosteron wirkt über den Mineralocorticoidrezeptor, einen nucleären Hormonrezeptor. Zielgene sind u.a. die -Untereinheit des epithelialen Natriumkanals (ENaC) und der Channel inducing factor (CHIF). ENaC bildet den luminalen Na+-Kanal und vermittelt den Na+-Einstrom in die renale Epithelzelle, während CHIF die Aktivität des basolateralen Na+-K+-Transporters erhöht und für den Na+-Export zuständig ist. Diese Modulation der Aktivität der Na+-K+- ATPasen und eine zusätzliche, durch Aldosteron ausgelöste Biosynthese dieser Na+-K+-Transporter ermöglichen einen vermehrten Na+-Export aus den Epithelzellen und damit einen Rücktransport in das Plasma (Abb. 24.31). Durch Aktivierung des Citratzyklus veranlasst Aldosteron zudem die Bereitstellung der für die Na+-K+-Transporter benötigten Energie.
Im Gegenzug zur Na+-Resorption aus dem Tubuluslumen in die Epithelzellen wird K+ aus dem Extrazellularraum aktiv in die Epithelzellen transportiert und von dort durch K+-Kanäle in das Tubuluslumen abgegeben. Aldosteron erhöht dadurch die K+-Sekretion in den Urin und vermindert so die Plasmakonzentration von K+.

Klinik

Tumoren der Nebennierenrinde können exzessiv Aldosteron sezernieren und sowohl zu einer Hypertonie durch Natrium- und Wasserretention als auch gleichzeitig zu einer Hypokaliämie durch vermehrte Kaliumverluste in den Urin führen. Bei diesem primären Hyperaldosteronismus oder Morbus Conn ist die Reninkonzentration im Plasma durch den hohen Blutdruck

kompensatorisch unterdrückt. Klinisch werden zudem oft Kopfschmerzen, Müdigkeit und Muskelschmerzen beschrieben. Es wird heute vermutet, dass leichte Formen des primären Hyperaldosteronismus für etwa 10% der therapiebedürftigen Hypertonien verantwortlich sind.

Vasopressin

Vasopressin ist auch als antidiuretisches Hormon (ADH) bekannt, weil es die Wasserabsorption im distalen Tubulus und im Sammelrohrsystem der Niere erhöht und damit das Urinvolumen vermindert. Zudem steigert Vasopressin den Blutdruck. Vasopressin wird als Teil eines aus 143 Aminosäuren bestehenden Prohormons in den supraoptischen und den paraventrikulären Kernen des Hypothalamus gebildet und innerhalb der Neuronen axonal in den Hypophysenhinterlappen transportiert. Dort werden die sekretorischen Vesikel gespeichert, bis das Signal zur Freisetzung erfolgt und das Nonapeptid Vasopressin in das Blut abgegeben wird (Kap. 24.3.1 und Abb. 24.11).
Vasopressin wird von der Hypophyse sezerniert, wenn entweder die Osmolarität des Plasmas steigt oder das Blutvolumen abnimmt (Abb. 24.32). Physiologischerweise ist eine Erhöhung der Osmolarität der effektivste Stimulus der Vasopressinsekretion, wobei schon kleine Osmolaritätsänderungen von 1% die Sekretion beeinflussen. Die Veränderungen des osmotischen Drucks werden von Osmorezeptoren im Hypothalamus wahrgenommen, die bei Dehydratation des Körpers Vasopressin freisetzen.
Ein Absinken des Blutvolumens oder Blutdrucks um mehr als 10% führt ebenfalls zu einer Freisetzung von Vasopressin. Barorezeptoren am Herzen veranlassen dabei über sympathische Nerven die hypophysäre Freisetzung von Vasopressin und damit eine vermehrte Rückresorption von Wasser in den Nieren und eine Blutdruckerhöhung.
Die antidiuretische Wirkung von Vasopressin wird durch die V2-Rezeptoren in der basolateralen Membran der Endothelzellen des Sammelrohrsystems in der Niere vermittelt. Die Bindung von Vasopressin an diese Gs-gekoppelten Rezeptoren aktiviert die Adenylatcyclase (Abb. 24.33). Der genaue Signalmechanismus ist noch nicht bekannt, doch ist die Protein-Kinase A (PKA) in die weitere Phosphorylierung von Aquaporin 2 (AQP2) involviert. Die Aquaporine bilden Wasserkanäle, die jedoch in ihrer zytoplasmatischen Form nicht aktiv sind. Erst die Phosphorylierung der Aquaporine 2 führt zu deren Translokation in die luminale Membran des Sammelrohrepithels, wo sie funktionierende Wasserkanäle formen, sodass vermehrt Wasser aus dem Primärharn in die Epithelzellen gelangt. Der Weitertransport des Wassers aus den Epithelzellen ist nicht mehr reguliert und geschieht über Wasserkanäle in der apikalen Membran. Diese Wasserkanäle werden von den konstitutiv exprimierten Aquaporinen 3 und 4 geformt.
Den blutdrucksteigernden Effekt vermittelt Vasopressin über V1-Rezeptoren in glatten Muskelzellen, deren Aktivierung zu einer Vasokonstriktion führt. Dieser vasokonstriktorische Effekt hat dem Hormon ursprünglich seinen Namen gegeben. Die V1-Rezeptoren sind Gq-gekoppelte Rezeptoren, die über eine Aktivierung des Phosphoinositol-Signalweges zu einer Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration führen.

Klinik

Störungen der hypothalamisch-neurohypophysären Achse können zu einer verminderten Sekretion von Vasopressin aus dem Hypophysenhinterlappen führen (Diabetes insipidus). Wenn diese Sekretion nicht mehr ausreicht, um die benötigte Wasserrückresorption aus dem Sammelrohr zu gewährleisten, steigt das täglich abgegebene Urinvolumen von etwa 1,5 L pro Tag auf Volumina um 20 L pro Tag.

Natriuretische Peptide

Die Gruppe der natriuretischen Peptide umfasst das atriale (ANP), das B-Typ- (BNP) und das C-Typ-natriuretische Peptid (CNP). Alle bewirken Natriurese, Diurese und Vasorelaxation. Somit verringern die natriuretischen Peptide den Blutdruck und tragen zur Flüssigkeitshomöostase bei.
ANP wird v.a. im rechten Vorhof des Herzens gebildet und bei erhöhtem atrialem Druck freigesetzt, der zu einer Wanddehnung und damit zu einer Dehnung der Kardiomyozyten führt. BNP wird über denselben Dehnmechanismus der Kardiomyozyten hauptsächlich im Ventrikel des Herzens gebildet und von diesem freigesetzt. Beide natriuretischen Peptide steigen deshalb im Plasma an, wenn das Plasmavolumen oder der periphere Blutdruck zunehmen. Das CNP wird vornehmlich im Gehirn produziert und erreicht kaum messbare Plasmakonzentrationen. Es wird deshalb angenommen, dass CNP parakrin im Gehirn wirkt, während die beiden vom Herzen freigesetzten natriuretischen Peptide endokrine Hormone darstellen.
Die natriuretischen Peptide haben eine gemeinsame Ringstruktur, die aus einer Disulfidbrücke zwischen zwei Cysteinen und 15 dazwischen liegenden Aminosäuren besteht (Abb. 24.34). Diese ist für die Hormonwirkung essenziell, und neun der 15 Aminosäuren sind zwischen den drei Peptiden konserviert.
Gebildet wird ANP als Präpro-ANP, das aus 151 Aminosäuren besteht (Abb. 24.35). Ein Abtrennen des Signalpeptids führt zum Pro-ANP, das aus 126 Aminosäuren besteht und intrazellulär in sekretorischen Vesikeln gespeichert wird. Durch Dehnung der Vorhöfe des Herzens wird die Freisetzung von ANP in das Plasma stimuliert. Dabei wird das Pro-ANP durch ein noch nicht identifiziertes Konversionsenzym in das hormonell aktive ANP von 28 Aminosäuren und in das inaktive N-terminale Pro-ANP (NT-Pro-ANP) gespalten. Beide Peptide werden in das Plasma freigesetzt.
ANP löst eine Relaxation der glatten Muskelzellen der Arteriolen aus und vermindert dadurch den arteriellen Gefäßwiderstand. In der Niere führt die Vasorelaxation zu einer vermehrten Durchblutung und damit zu einer vermehrten Wasser- und Salzausscheidung. Zudem vermindert ANP über luminale Rezeptoren im Sammelrohrsystem die Na+- und Wasserresorption. ANP wirkt aber auch einer Aktivierung des RAAS entgegen, indem es die Renin- und Aldosteronfreisetzung direkt vermindert.

Klinik

Atemnot ist ein häufiges Symptom, das Patienten veranlasst, sich in einer Klinik oder Praxis vorzustellen. Die Differentialdiagnosen, z.B. Herzinsuffizienz und chronische obstruktive Lungenerkrankung, sind durch Anamnese und körperliche Untersuchung häufig nicht einfach zu trennen. Hier haben in den letzten Jahren die B-Typ-natriuretischen Peptide eine große diagnostische Verbesserung gebracht. Patienten mit Herzinsuffizienz können nicht mehr das gesamte Blutvolumen aus dem linken Herzventrikeln in die Aorta befördern, weil der periphere Druck für die Pumpleistung des Herzens zu hoch ist. Dadurch staut sich Blut in den Ventrikel zurück und führt dort zu einer Dehnung. Als Folge wird BNP gebildet und in das Blut sezerniert. Die Messung von BNP oder des gleichzeitig sezernierten NT-Pro-BNP im Plasma wird deshalb heute für den Ausschluss oder die Diagnose der Herzinsuffizienz bei Atemnot eingesetzt. Außerdem erlauben die Marker eine Gesamtbeurteilung der myokardialen Funktion und sind deswegen wertvolle Prognosemarker, z.B. bei Patienten mit stabiler oder instabiler koronarer Herzkrankheit (akutes Koronarsyndrom, Herzinfarkt) oder Lungenembolie.

Signalübertragung
Die natriuretischen Peptide wirken über Rezeptoren, die in verschiedenen Geweben wie der Niere, auf Gefäßmuskeln und auf Endothelzellen exprimiert werden (Abb. 24.36). Drei verschiedene Rezeptoren sind derzeit bekannt, die als natriuretische Peptidrezeptoren NPRA, NPRB und NPRC bezeichnet werden. Während ANP und BNP selektiv NPRA stimulieren, wirkt CNP selektiv auf NPRB. Die beiden Rezeptoren NPRA und NPRB sind membrangebundene Guanylatcyclasen, die nach Ligandenaktivierung zu einer erhöhten cGMP-Konzentration in der Zielzelle führen. NPRA vermittelt dabei die meisten Effekte von ANP und ist in den meisten Zielorganen exprimiert. NPRB hingegen ist v.a. im Gehirn lokalisiert und vermittelt die Effekte von CNP.
Der dritte Rezeptor, NPRC, bindet alle drei natriuretischen Peptide und hat nur eine kurze intrazelluläre Domäne ohne erkennbare Motive für eine Signalwirkung. Es wird angenommen, dass NPRC-gebundene natriuretische Peptide der endosomalen Degradation zugeführt werden und dieser Rezeptor so zur Elimination der Peptide aus dem Plasma beiträgt. Zusätzlich werden die natriuretischen Peptide im Plasma durch die neutrale Endopeptidase inaktiviert, welche die beiden aminoterminalen Aminosäuren entfernt.

MERKE

Schwankungen in der Osmolarität werden über die Regulation des freien Wassers ausgeglichen. Das Hormon Vasopressin erhöht dabei die Rückresorption von Wasser in der Niere. Störungen des extrazellulären Volumens werden hingegen primär über Natrium reguliert. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert dafür die Rückresorption von Natrium und Wasser in der Niere. Als Gegenspieler treten die natriuretischen Peptide in Erscheinung, die zu einer erhöhten Natrium- und Wasserausscheidung führen. Alle Systeme ergänzen sich und sind für eine effiziente Homöostase der Osmolarität und des Plasmavolumens zuständig.

Hormone des Calcium- und Phosphatstoffwechsels

Calcium- und Phosphathomöostase

Der größte Teil von Calcium und Phosphat befindet sich in den Knochen, um diesen Stabilität zu verleihen. Die rasche Mobilisierbarkeit von etwa 1% des Calciumpools in die oder aus den Knochen spielt eine wichtige Rolle für die Aufrechterhaltung der Calciumhomöostase und die Regulation der Ca2+-Plasmakonzentration in engen Grenzen.
Im Gegensatz dazu variiert die Plasmakonzentration von Phosphat stark und zeigt einen ausgeprägten Tag-Nacht-Rhythmus mit den niedrigsten Spiegeln am Vormittag und den höchsten am Abend. Dies ist durch die Aufnahme von Phosphat mit der Nahrung über den Tag bedingt.
Aufnahme und Ausscheidung von Calcium
Calcium wird hauptsächlich im Dünndarm durch parazelluläre Diffusion aufgenommen. Die nichtregulierte Aufnahme im Dünndarm wird durch einen regulierten aktiven Transport im proximalen Duodenum unterstützt. Dieser transzelluläre Transport durchläuft drei Phasen, die den Calciumeinstrom über die Bürstensaummembran, die Diffusion durch die Zelle und den aktiven Transport durch die basolaterale Membran umfassen (Abb. 24.37). Der limitierende Schritt für die Calciumaufnahme ist der aktive Transport über die basolaterale Membran, der durch die Ca2+-ATPase PMCA1b gegen einen Calciumgradienten geschieht. Dieser Transport aus der Zelle liefert die Triebkraft für den duodenalen Ca2+-Transport, indem er einen Ca2+-Gradienten zwischen dem Darmlumen und dem Zytoplasma der Zelle aufbaut, der zum Ca2+-Einstrom in die Enterozyten führt. Ca2+ gelangt dabei über den spezifischen Ca2+-Kanal TRPV6 in der luminalen Zellmembran in das Zytosol, wo es von CalbindinD9k gebunden und durch die Zelle transportiert wird. Diese Proteinbindung senkt die freie Ca2+-Konzentration im Enterozyten und vergrößert damit den Ca2+-Gradienten gegen das Darmlumen. Zudem ist dieser proteinvermittelte intrazelluläre Transport effizienter als reine Diffusion, sodass beides zusammen eine maximale und über die Expression von TRPV6 und CalbindinD9k regulierbare Ca2+-Aufnahme im proximalen Duodenum ermöglicht.
Im Blut wird Ca2+ zu etwa 40% an Proteine gebunden, zu 10% an Anionen komplexgebunden (Phosphat, Citrat) und zu 50% frei als ionisiertes Calcium transportiert. Nur komplexiertes und ionisiertes Ca2+ haben biologische Aktivität und stehen für den Knocheneinbau zur Verfügung.
Ca2+ wird im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden. Nach glomerulärer Filtration des nicht proteingebundenen Ca2+ in den Primärharn wird der größte Teil von Ca2+ tubulär rückresorbiert, sodass in der Regel nur etwa 2% des glomerulär filtrierten Ca2+ im Harn ausgeschieden werden. Dabei wird Ca2+ überwiegend im proximalen Tubulus unreguliert, zu etwa 8% aber auch im distalen Tubulus reguliert rückresorbiert. Der Mechanismus der regulierten Ca2+-Rückresoption verläuft prinzipiell identisch wie die Ca2+-Aufnahme im Duodenum (Abb. 24.37). Dabei vermitteln der nierenspezifische Calciumkanal TRPV5 den Ca2+-Einfluss in die Epithelzelle und das nierenspezifische Calbindin D28k den Transport durch die Epithelzelle, während die ATP-abhängige Calciumpumpe PMCA1b für den Export aus der Zelle in beiden Organen identisch ist.
Aufnahme und Ausscheidung von Phosphat
Phosphat kommt in der Nahrung reichlich vor und wird im Dünndarm über einen aktiven Transport aufgenommen. Dieser Transport wird durch den Na+/Phosphat-Cotransporter IIb (SLC34-A2) vermittelt, der jeweils drei Na+-Ionen und ein HPO42–-Ion aus dem Darmlumen in die Zelle schleust. Wie das Phosphat schließlich aus der Zelle in den Extrazellularraum und in das Blut gelangt, ist nicht bekannt, doch scheint der Anionentransporter ANK in diesen Transport involviert zu sein. Im Blut wird Phosphat zum großen Teil frei transportiert, und nur ein kleiner Teil ist nichtkovalent an Proteine gebunden. Phosphat liegt bei einem pH von 7,4 zu 80% als HPO42– und zu 20% als H2PO4 vor. Es wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden, wobei Phosphat mit dem Primärharn filtriert und im proximalen Tubulus zu 90% rückresorbiert wird. Dabei wird Phosphat durch die Na+/Phosphat-Cotransporter IIa und IIc (SLC34-A1 bzw. SLC34-A3) aus dem Tubuluslumen in die Epithelzellen transportiert, die ähnlich der Aufnahme im Darm Natrium und Phosphat gemeinsam transportieren. Die Regulation des Plasmaphosphatspiegels erfolgt im Wesentlichen über die Rückresorption in den Nieren und zu einem kleineren Teil über die Regulation der Phosphataufnahme im Darm. Beide Prozesse werden durch den Phosphatgehalt der Nahrung und durch Hormone gesteuert.

MERKE

Die Calcium- und die Phosphathomöostase werden über die Aufnahme im Darm, den Umsatz im Knochen und die Ausscheidung in der Niere reguliert.

Parathormon

Parathormon (PTH) wird von der Nebenschilddrüse als Antwort auf erniedrigte Ca2+- oder erhöhte Phosphatkonzentrationen im Plasma gebildet, um gegenregulatorisch in deren Homöostase einzugreifen. Die primäre Funktion ist dabei die Aufrechterhaltung des extrazellulären Ca2+-Spiegels.
Effekte des Parathormons
Sezerniertes PTH bewirkt direkt eine Erhöhung des Ca2+- und eine Verminderung des Phosphatspiegels durch seine Wirkung auf Niere und Knochen und erhöht indirekt den Ca2+-Spiegel über die Stimulation der 1,25(OH)2-Vitamin-D-Synthese in der Niere, die zu einer vermehrten Ca2+-Absorption im Darm führt (Abb. 24.38 und 24.39).
In der Niere verstärkt PTH die Expression des Calciumkanals TRPV5, wodurch die tubuläre Rückresorption von Ca2+ erhöht und die Ca2+-Ausscheidung mit dem Urin vermindert wird. Gleichzeitig vermindert PTH über eine Suppression der Na+/Phosphat-Cotransporter IIa und IIc die Phosphatrückresorption im proximalen Tubulus, sodass vermehrt Phosphat mit dem Urin ausgeschieden wird. Diese beiden Mechanismen erhöhen den Calcium- und erniedrigen den Phosphatspiegel im Plasma.
Der zweite direkte Effekt von PTH liegt in der verstärkten Resorption von Ca2+ aus dem Knochen. Dabei scheint PTH die Löslichkeit der Knochenmineralien zu erhöhen und die Aktivität der Osteoblasten sowie der Osteoklasten zu modulieren. Das passiert über den sog. Receptor activator of nuclear factor B-ligand, RANKL, auch als Osteoklastendifferenzierungsfaktor oder Osteoprotegerinligand bezeichnet. Der genaue Wirkungsmechanismus auf den Knochen ist jedoch nicht geklärt.
Über die Anregung der 1--Hydroxylase erhöht PTH die 1,25(OH)2-Vitamin-D-Synthese in der Niere und verbessert damit indirekt die Aufnahme und Rückresorption von Ca2+ und Phosphat in Duodenum und Niere.
Das Parathormon und sein Rezeptor
PTH wird als Präproparathormon mit 115 Aminosäuren synthetisiert. Im Golgi-Apparat entsteht durch Proteolyse das aktive PTH mit 84 Aminosäuren, das in sekretorischen Granula gespeichert wird. Im Plasma wird PTH rasch fragmentiert.
Seine Wirkung vermittelt PTH über den Gs- und Gq-gekoppelten Rezeptor PTHR1. Der Rezeptor wird im Wesentlichen in den beiden Zielorganen des PTH, also Knochen und Niere, exprimiert und aktiviert sowohl die Adenylatcyclase als auch die Phospholipase C.
Der Calcium-sensing-Rezeptor
Eingelassen in die Zellmembran der Nebenschilddrüse sind Calcium-sensing-Rezeptoren (CasR). Diese Gi-gekoppelten Rezeptoren binden Ca2+ mit der Extrazellulardomäne und hemmen die Adenylatcyclase. Der erniedrigte zelluläre cAMP-Spiegel vermindert die PTH-Sekretion. Eine erhöhte Ca2+-Konzentration im Plasma führt also direkt zu einer verminderten PTH-Sekretion und umgekehrt. Die extrazelluläre Ca2+-Konzentration unterliegt somit einem klassischen negativen Rückkopplungsmechanismus.

MERKE

PTH ist der wichtigste Regulator des Ca2+-Spiegels. Es erhöht die Ca2+-Spiegel durch eine Verstärkung der Rückresorption von Ca2+ in der Niere und durch Mobilisierung von Ca2+ aus dem Knochen. Zudem stimuliert das PTH die 1,25(OH)2-Vitamin-D-Synthese und erhöht dadurch auch die Aufnahme von Ca2+ aus dem Darm. Jeder Abfall des Ca2+-Spiegels erhöht über den Calcium-sensing-Rezeptor in der Nebenschilddrüse die PTH-Sekretion.

Vitamin D

Vitamin D spielt in der Calciumhomöostase und im Knochenmetabolismus eine wichtige Rolle. Das mit der Nahrung aufgenommene oder in der Haut gebildete Vitamin D3 (Cholecalciferol) wird dafür über zwei Hydroxylierungsschritte in der Leber zunächst zu 25(OH)-Vitamin D3 (25-Hydroxycholecalciferol) und dann in der Niere zum aktiven Metaboliten 1,25(OH)2-Vitamin D3 (1,25-Dihydroxycholecalciferol) verstoffwechselt (Kap. 28.3.1 und Abb. 28.15Kap. 28.3.1Abb. 28.15).
Im Blut werden die D-Vitamine an Proteine gebunden transportiert, da sie lipophil sind und sich schlecht in Wasser lösen. Das wichtigste Transportprotein ist das Vitamin-D-bindendeProtein (DBP), das über 99% der D-Vitamine im Blut bindet. Diese hohe Proteinbindung verlängert die Halbwertszeit, da proteingebundenes Vitamin D in der Leber nicht inaktiviert und über die Galle ausgeschieden werden kann. Das proteingebundene Vitamin D ist nicht hormonell aktiv, sondern bildet ein Reservoir für die hormonell aktive freie Form.
Vitamin-D-Rezeptor
Vitamin D vermittelt seine Wirkung über den Vitamin-D-Rezeptor (VDR). Wie die anderen nucleären Hormonrezeptoren wirkt der Vitamin-D-Rezeptor als ligandenaktivierter Transkriptionsfaktor. Dabei bildet er mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) ein Heterodimer, um die Vitamin-D-response-Elemente in der regulatorischen Region von Genen zu binden und deren Transkription zu aktivieren oder zu supprimieren.
Vitamin-D-Stoffwechsel
Das für die 1--Hydroxylierung in der Niere benötigte 25(OH)-Vitamin D3 wird an DBP gebunden glomerulär filtriert und im proximalen Tubulus mithilfe von Megalin aus dem Primärharn rückresorbiert (Abb. 24.40). Durch lysosomale Degradation von DBP wird 25(OH)-Vitamin D3 anschließend freigesetzt und im Zytoplasma vom intrazellulären Vitamin-D-bindenden Protein-3 (IDBP-3) zu den Mitochondrien transportiert. Die mitochondriale 25-Hydroxycholecalciferol-1--Hydroxylase verstoffwechselt das 25(OH)-Vitamin D3 zum aktiven 1,25(OH)2-Vitamin D3, das in die interstitielle Flüssigkeit freigesetzt wird und an DBP gebunden wieder in der Zirkulation erscheint.
Die 1--Hydroxylierung des 25(OH)-Vitamin D3 in der Niere wird durch die PTH-, Ca2+-, Phosphat- und Vitamin-D-Konzentrationen im Blut reguliert. Dabei stimulieren PTH sowie niedrige Ca2+- und Phosphatspiegel die Expression der 1--Hydroxylase und sorgen somit für mehr aktives 1,25(OH)2-Vitamin D3. Im Gegensatz dazu hemmen hohe Ca2+-, Phosphat- und Vitamin-D3-Spiegel diese Aktivität. Darüber hinaus verhindert die Verstoffwechselung von 1,25(OH)2-Vitamin D3 zu den inaktiven 24(OH)-Metaboliten die Überversorgung mit aktiven Vitamin-D-Metaboliten.
Wirkungen von Vitamin D
Calcium- und Phosphathomöostase Vitamin D wirkt hauptsächlich auf den Darm, die Niere und den Knochen. Es erhöht die Ca2+- und Phosphataufnahme im Darm, vermindert deren Ausscheidung im Urin und interagiert mit PTH bei der Mobilisation von Ca2+ und Phosphat aus dem Knochen. Somit erhöht Vitamin D die Konzentrationen von Ca2+ und Phosphat im Plasma.
Der physiologisch wichtigste Effekt des Vitamins D ist die verstärkte Ca2+-Aufnahme aus dem Darm. Auf molekularer Ebene wird dafür die Expression der apikalen Ca2+-ATPase, des Transportproteins Calbindin und des Ca2+-Kanals TRPV6 (Abb. 24.38) erhöht. Außerdem verstärkt Vitamin D die Rückresorption von Phosphat, indem es in der Niere die Expression der Na+/Phosphat-Cotransporter IIa und IIc und im Darm den Na+/Phosphat-Cotransporter IIb stimuliert.
Die vom PTH unabhängigen Effekte von Vitamin D auf den Knochen sind schwierig abzuschätzen, da sich beide Hormone wechselseitig regulieren. Im Allgemeinen wird heute aber angenommen, dass Vitamin D Ca2+ und Phosphat aus dem Knochen mobilisiert.

MERKE

Das mit der Nahrung aufgenommene oder in der Haut gebildete Vitamin D wird über zwei Hydroxylierungsschritte in der Leber und in der Niere zum aktiven Metaboliten 1,25(OH)2-Vitamin D3 verstoffwechselt. Der physiologisch wichtigste Effekt von 1,25(OH)2-Vitamin D3 ist die verstärkte Aufnahme von Ca2+ und Phosphat aus dem Darm. Zudem wird die Rückresorption dieser beiden Ionen in der Niere verstärkt. Vitamin D reguliert seine Zielgene transkriptional durch Aktivierung eines spezifischen nucleären Vitamin-D-Rezeptors.

Calcitonin

Calcitonin wird in den C-Zellen der Schilddrüse gebildet und senkt die extrazellulären Ca2+-Spiegel. Dabei stimulieren hohe Ca2+-Spiegel im Plasma die Freisetzung von Calcitonin. Calcitonin senkt im Knochen die Zahl und Aktivität der Osteoklasten und inhibiert zusätzlich die osteolytische Wirkung des PTH. Der verminderte Knochenabbau führt dem extrazellulären Calciumpool weniger Ca2+ zu und reduziert damit den Ca2+-Spiegel.
Calcitonin vermittelt seine Wirkung über den Gs-gekoppelten Calcitoninrezeptor, der mit dem PTH-Rezeptor verwandt ist und über die cAMP-Bildung die Protein-Kinase A aktiviert.
Differenzielles Splicing der Calcitonin-prä-mRNA
Calcitonin wird vom Calc-I-Gen kodiert, das auch für das Calcitonin gene-related peptide (CGRP) kodiert (Abb. 24.41). Differenzielles Splicing der prä-mRNA führt dabei zu den zwei unterschiedlichen mRNAs. Die mRNA für Calcitonin besteht aus den Exonen 1–4, während die mRNA für CGRP aus den Exonen 1, 2, 3, 5 und 6 besteht. Die Translation der Calcitonin-mRNA führt zur Synthese des Präprocalcitonins mit 141 Aminosäuren, das nach Abspaltung des Signalpeptids zum Procalcitonin mit 114 Aminosäuren prozessiert wird. Die weitere Prozessierung des Procalcitonins führt in den C-Zellen der Schilddrüse zu einem aminoterminalen Peptid, zu Calcitonin und zu Katacalcin. Calcitonin besteht aus 32 Aminosäuren.
In den C-Zellen der Schilddrüse verläuft die Prozessierung von Präprocalcitonin bis zur Produktion von Calcitonin. Diese Zellen sezernieren Calcitonin als einziges der verschiedenen Peptide und sind für den Plasmaspiegel von Calcitonin beim Menschen verantwortlich. Das Calc-I-Gen wird aber in verschiedenen weiteren Geweben transkribiert, die entweder CGRP oder Procalcitonin sezernieren. In neuronalen Zellen wird CGRP produziert, das möglicherweise die Blutdruckregulation, die Schmerzempfindung und endokrine Regulationen beeinflusst. Im Gegensatz dazu sezernieren die meisten Zellen des Körpers bei starker, infektionsbedinger Inflammation Procalcitonin. Die physiologischen Aufgaben des Procalcitonins sind nicht klar, doch steigen die Plasmawerte bei einer bakteriellen Infektion bis zum 1000fachen der normal gefundenen Werte an, was für die frühe Labordiagnostik einer Sepsis oder einer Pneumonie ausgenutzt wird.

MERKE

Calcitonin wirkt dem Parathormon entgegen und vermindert den Calciumspiegel durch eine verminderte Knochenresorption. Calcitonin wird durch eine posttranslationale Prozessierung seines Prohormons Präprocalcitonin gebildet, das seinerseits durch differenzielles Splicing der Calc-I-prä-mRNA entsteht. Das ubiquitär exprimierte Procalcitonin wird bei bakteriellen Infektionen stark exprimiert.

Hormone des Energiestoffwechsels und -haushalts

Durch die unregelmäßige Nahrungsaufnahme werden zwei Phasen der Energieversorgung definiert: Bei ausreichender Nahrungsversorgung besteht eine anabole Situation, und Energie wird in Form von ATP, Kreatinphosphat, Glykogen, Triacylglycerolen und Protein gespeichert. Bei Hunger besteht eine katabole Situation, in der diese endogenen Energiereserven abgebaut werden. Während beider Phasen müssen ausreichend Glucose und Fettsäuren für das Gehirn und zur Sicherung anderer Körperfunktionen bereitgestellt werden. Insulin und Glucagon spielen eine Schlüsselrolle in der Regulation der be
teiligten Stoffwechselprozesse, die durch weitere Hormone moduliert werden.

Insulin

In das exokrine Pankreas eingebettet sind Gruppen endokriner Zellen, die als Langerhans-Inseln bezeichnet werden und vier Typen von endokrinen Zellen enthalten:
  • Etwa 20% sind -Zellen, die Glucagon synthetisieren.

  • 70–80% sind -Zellen, die Insulin produzieren.

  • Etwa 5% sind -Zellen, die Somatostatin sezernieren.

  • 1–2% sind PP-Zellen, aus denen das pankreatische Polypeptid stammt.

Synthese und Struktur von Insulin
Insulin wird als Präprohormon synthetisiert. Durch Entfernung der Signalsequenz im endoplasmatischen Retikulum entsteht Proinsulin (Abb. 24.42). Dieses zunächst monomere Protein besteht aus der aminoterminalen, 21 Aminosäurereste langen A-Kette, dem 35 Aminosäuren langen C-Peptid und der 30 Aminosäurereste langen carboxyterminalen B-Kette. Die A- und B-Ketten des Proinsulins sind durch zwei Disulfidbrücken verbunden. Im Golgi-Apparat schneidet eine Endopeptidase, die Prohormon-Konvertase, das C-Peptid aus dem Proinsulin heraus. Die B-Kette wird zudem an ihrem carboxyterminalen Ende durch die Carboxypeptidase E um zwei Aminosäureste verkürzt. Das so entstandene Insulin wird zusammen mit dem C-Peptid in sekretorische Granula verpackt. Dort liegt Insulin dicht gepackt als Zinkkomplex und Multimer vor. Nach geeigneter Stimulation werden Insulin und C-Peptid äquimolar sezerniert. In der Zirkulation kommt Insulin nur monomer vor.
Die Entfernung des C-Peptids erhöht die Bindungsaffinität des Insulins an seinen Rezeptor drastisch, nämlich etwa um den Faktor 10 im Vergleich zu Proinsulin. Das C-Peptid erfüllt v.a. für die Prozessierung des Proinsulins zu Insulin eine wichtige Funktion, indem es eine Sekundärstruktur erzeugt, aus der das biologisch aktive A/B-Dimer proteolytisch freigesetzt werden kann. Da es gemeinsam mit Insulin sezerniert wird und mit 35 min eine längere Halbwertszeit als Insulin hat, wird die C-Peptid-Konzentration im Plasma als diagnostischer Marker zur Abschätzung der Sekretionskapazität der -Zellen genutzt. Das C-Peptid scheint zudem nicht, wie ursprünglich gedacht, biologisch inert zu sein, sondern z.B. die Funktion von Nieren und Nerven zu beeinflussen.

Klinik

Die beiden häufigsten Formen des Diabetes mellitus werden als Typ 1 und Typ 2 unterschieden. Typ 1 manifestiert sich zumeist bereits im Kindes- oder Jugendalter und ist durch eine autoimmune Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen verursacht. Typ 2 tritt i.d.R. erst im mittleren oder höheren Erwachsenenalter auf. Nach einem viele Jahre dauernden Stadium der Insulinresistenz (unten), welche die -Zellen durch Mehrproduktion von Insulin kompensieren, sinkt die eigene Insulinproduktion infolge von Funktionsverlust und Apoptose der -Zellen. Sie reicht schließlich nicht mehr aus, um die Glucosekonzentration im Blut zu normalisieren. Somit spielt die subkutane Injektion von Insulin in der Therapie des Typ-1- und Typ-2-Diabetes mellitus eine Schlüsselrolle.

Bis in die 80er Jahre des 20. Jahrhunderts wurden v.a. Insuline von Schwein und Rind eingesetzt, die sich durch einen bzw. vier Aminosäurereste vom Humaninsulin unterscheiden. Diese tierischen Insuline sind heute nahezu gänzlich durch rekombinant hergestelltes Humaninsulin verdrängt, das weniger immunogen ist, sich besser steuern lässt und weniger Infektionsrisiken (z.B. für Prionenkrankheiten) birgt. In den neuesten therapeutisch eingesetzten Insulinen sind gezielt Strukturveränderungen durch Aminosäureaustausche oder -ergänzungen vorgenommen worden, die v.a. die pharmakokinetischen Eigenschaften verändern und schnell oder langsam wirksame Insulinanaloga ergeben.

Für die akute und schnell wirksame Behandlung hoher Blutglucosekonzentrationen, z.B. unmittelbar nach Nahrungsaufnahme, werden schnell freigesetzte Insulinanaloga gegeben. Das normale Insulin liegt in der Injektionslösung als Hexamer vor und wird relativ langsam als Mono- und Dimer aus der Injektionsstelle freigesetzt. Durch Aminosäureaustausche in der -Kette wird erreicht, dass die Insulinanaloga Lispro, Aspart oder Gliusin schneller als Monomere freigesetzt und hormonaktiv werden. Allerdings haben sie deswegen auch eine kurze Wirkdauer.

Für die Einstellung einer lang anhaltenden basalen Insulinkonzentration über den Tag und die Nacht werden Insuline verwandt, die langsam aus der Injektionsstelle freigesetzt werden. Dies wurde ursprünglich erreicht, indem Insulin mit Zink oder Protamin (NPH-Insulin) komplexiert wurde. Durch Substitution eines Asparaginrests im Carboxyterminus der A-Kette durch Glycin und die Verlängerung der B-Kette um zwei carboxyterminale Argininreste präzipitiert das Insulinanalogon Glargin an der Injektionsstelle und wird langsam freigesetzt. Das Insulinanalogon Detemir bindet an Albumin und verweilt deswegen länger in biologisch inaktiver Form in der Zirkulation, weil der carboxyterminale Threoninrest der B-Kette entfernt und der nun endständige Lysinrest mit Myristinsäure verestert wurde.

Regulation von Synthese und Sekretion
Die -Zellen des Pankreas sind Energiesensoren, die Insulin als Antwort auf verschiedene metabolische, hormonelle und neuronale Signale sezernieren.
Metabolische Regulation
Der wichtigste Stimulus für die Insulinsekretion ist die steigende Glucosekonzentration, z.B. nach Nahrungsaufnahme. Als Antwort auf Glucosespiegel > 3 mmol/L sezernieren die -Zellen Insulin dosisabhängig und biphasisch. Auf einen kurzen Puls von 5–10 min Dauer folgt ein langer Puls von 60–120 min Dauer, bei dem die Insulinkonzentration langsam auf ein Plateau ansteigt. Diese beiden Phasen reflektieren zwei Pools von insulinspeichernden Granula. Etwa 5% des intrazellulären Insulins befindet sich in einem schnell mobilisierbaren Pool von Granula, die bereits an die Plasmamembran angedockt haben und somit schnell entleert werden können. Der zweite, viel größere Pool muss erst entlang den Mikrotubuli zur Plasmamembran bewegt werden, damit er entleert werden kann.
Außerdem induzieren hohe Glucosekonzentrationen die Expression des Insulingens. Zwar gehört das Insulingen zu den schnell regulierten Genen (immediate early genes) und wird bereits 30 min nach Glucoseexposition transkribiert. Auch die mRNA des Präproinsulins wird unter dem Einfluss hoher Glucosekonzentrationen stabilisiert. Das durch diese (post)transkriptionellen Effekte vermehrt neu synthetisierte Insulin steht allerdings nicht der sofortigen Sekretion zur Verfügung, sondern wird zunächst in den Granula gespeichert. Somit gehört diese Ebene der Regulation auch zur langsamen Phase.
Mechanismus der glucoseinduzierten Insulinsekretion
Die Wirkung der Glucose auf die Insulinsekretion ist letztlich durch deren Stoffwechsel in der -Zelle vermittelt. Glucose wird konzentrationsabhängig durch den Transporter GLUT2 in die -Zelle aufgenommen, dort durch die Glucokinase phosphoryliert und damit in die Glykolyse eingeführt. Das dadurch entstehende Acetyl-CoA wird unmittelbar in den Citratzyklus eingebracht, sodass der postprandiale Anstieg der Glucosekonzentration sehr schnell zu einem Anstieg der ATP-Konzentration und einem Abfall der ADP-Konzentration in den -Zellen führt. Als Antwort auf das veränderte ATP/ADP-Verhältnis wird der ATP-abhängige K+-Kanal KIR6.2 geschlossen, und die -Zelle depolarisiert. Infolgedessen wird ein spannungsabhängiger Ca2+-Kanal geöffnet, und die ansteigende intrazelluläre Ca2+-Konzentration löst die Exozytose der insulinhaltigen Granula aus (Abb. 24.43). Die hohen Km-Werte des GLUT2-Transporters und der Glucokinase machen diese zu einem Teil des Sensorsystems, das auf einen Blutglucoseanstieg mit einem proportionalen Anstieg der Insulinsekretion reagieren kann.
Modulation der Insulinsekretion
Durch Aufnahme und Verbrennung von Aminosäuren, Fettsäuren und Ketonkörpern wird die ATP-Konzentration ebenfalls erhöht und damit die für die Insulinsekretion erforderliche Depolarisierung der -Zelle erreicht. Allerdings sind diese Metaboliten durch ihre langsamere Verstoffwechselung nicht so wirksam wie Glucose und verstärken letztlich nur deren Effekte.
Des Weiteren verstärken etliche Hormone und Neurotransmitter die Insulinsekretion, z.B. Acetylcholin, Cholecystokinin (CCK) und Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Sie binden an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, aktivieren entweder die Adenylatcyclase (GLP-1) oder die Phospholipase C (Acetylcholin, CCK) und verändern darüber die intrazellulären Ca2+-Speicher so, dass die Exozytose der Insulingranula induziert wird.
Catecholamine und Somatostatin hemmen hingegen die Insulinfreisetzung, indem sie die Adenylatcyclase hemmen und damit die Mobilisierung des Ca2+ gegensinnig zu den o.g. Hormonen beeinflussen.
-Zellen exprimieren den Insulinrezeptor, sodass Insulin seine eigene Produktion und Sekretion reguliert. Kurzfristig verstärkt Insulin die Insulinsekretion, langfristig hemmt es sie.

Klinik

Bei Diabetes mellitus Typ 2 werden vor dem Beginn oder gemeinsam mit der Insulintherapie orale Antidiabetika eingesetzt. Hierunter fallen auch die sog. Sulfonylharnstoffe, welche die Insulinsekretion verstärken, wie Glibenclamid. Diese Medikamente sind Liganden des Sulfonylharnstoffrezeptors

(SUR-1 ABCC8), der zu den ABC-Transportern gehört und v.a. in den -Zellen exprimiert ist (Kap. 21.3.2). Wie ein ATP-Anstieg führt die Bindung von Sulfonylharnstoffen an SUR-1 zum Verschluss des K+-Kanals und damit zur Depolarisierung der -Zelle, woraufhin durch vermehrten Ca2+-Influx die Insulingranula entleert werden.

Wirkungen von Insulin
Insulin übt vielfältige anabole Wirkungen auf den Stoffwechsel von Kohlenhydraten, Lipiden und Proteinen aus, die durch Glucagon und Catecholamine schnell gegenreguliert sowie durch GH und Glucocorticoide verzögert moduliert werden (> 6 h). Im Hinblick auf den Gesamtorganismus sind die Stoffwechseleffekte in der Leber, in der Muskulatur und im Fettgewebe am bedeutsamsten (Tab. 24.7). Außerdem beeinflusst Insulin das Wachstum und die Differenzierung von Zellen und Organen.
Die Reaktionen auf die Bindung des Insulins an seinen Rezeptor erfolgen mit sehr unterschiedlicher Kinetik (Tab. 24.8). Einige Effekte werden sehr schnell, d.h. innerhalb von Sekunden oder wenigen Minuten, erzeugt, z.B. die Modulation des K+- oder Glucosetransports in die Zelle. Andere erfolgen mit intermediärem Tempo, d.h. innerhalb mehrerer Minuten oder weniger Stunden, z.B. die Regulation von Enzymaktivitäten. Genregulation, Zellwachstum und -differenzierung als Reaktion auf Insulin sind langsam, d.h. erst nach vielen Stunden oder gar Tagen zu beobachten.
Schnelle Insulinwirkungen
Die direkteste und schnellste Insulinwirkung ist die Verstärkung der Glucoseaufnahme in Muskulatur und Fettzellen. Im Gegensatz zu anderen Glucosetransportern, die insulinunabhängig funktionieren, ist GLUT4 in zytosolischen Vesikeln gespeichert. Insulin und körperliche Aktivität führen durch Aktivierung der Protein-Kinase B zur Translokation des Transporters zur Zellmembran und hemmen auch dessen Endozytose.
Insulin bewirkt außerdem die Translokation der Na+-K+-ATPase aus intrazellulären Speichern zur Plasmamembran, sodass es unter Insulineinfluss auch schnell zu einem K+-Einstrom kommt.
Intermediäre Insulinwirkungen
Die mit intermediärem Tempo erfolgenden Stoffwechselantworten auf Insulin sind das Ergebnis von Enzymaktivierungen oder -hemmungen durch Phosphorylierungen oder Dephosphorylierungen (Tab. 24.8). Dabei antagonisiert Insulin häufig die Wirkungen von cAMP, das als Second messenger nach Bindung von Glucagon und Catecholaminen an ihre Gs-Protein-gekoppelten Rezeptoren gebildet wird und Protein-Kinase A aktiviert. Insulin aktiviert die cAMP-spezifische Phosphodiesterase 3B, fördert so den cAMP-Abbau und verhindert die PKA-vermittelte Phosphorylierung von Schlüsselenzymen. Außerdem verringert es in der Leber u.a. auch die Phosphorylierung der Phosphofructokinase 2 (PFK2), sodass weniger Fructose-2,6-phosphat gebildet wird. Der Mangel dieses allosterischen Regulators trägt wesentlich zur Stimulation der Glykolyse und Hemmung der Gluconeogenese bei.
Die Glykogensynthese reguliert Insulin nicht nur durch Induktion des cAMP-Abbaus, sondern auch über die Protein-Kinase-B-vermittelte Phosphorylierung der Glykogensynthase-Kinase-3 (GSK3), die dadurch inaktiviert wird. Die Glykogensynthase bleibt daraufhin im dephosphorylierten und somit aktiven Zustand.
In den Adipozyten stimuliert Insulin die Fettsäure- und Triacylglycerinsynthese, indem es die Acetyl-CoA-Carboxylase über eine Dephosphorylierung aktiviert, und indirekt, indem die unter Insulineinfluss aufgenommene Glucose glykolytisch bis zum Acetyl-CoA abgebaut wird. Den gleichen Effekt bewirkt es, indem im Pentosephosphatweg NADPH generiert wird. Für die Produktion des Acetyl-CoA ist bedeutsam, dass Insulin den mitochondrialen Pyruvatdehydrogenasekomplex aktiviert.
Langsame Insulinwirkungen
Die chronische Insulinexposition induziert oder supprimiert die Expression vieler Gene, die eine zentrale Rolle im Stoffwechsel von Kohlenhydraten, Lipiden und Proteinen spielen (Tab. 24.8). Auch diese transkriptionale Regulation ist häufig durch die insulinvermittelte Aktivierung der cAMP-spezifischen Phosphodiesterase 3B ausgelöst, weil viele Schlüsselgene des Lipid- und Glucosestoffwechsels cAMP-responsive Elemente in ihren Promotoren enthalten. Eine weitere wichtige Gruppe von Transkriptionsfaktoren, die durch Insulin reguliert werden, sind Mitglieder der Forkhead- oder Winged-helix-Familie, z.B. FOXO1 in der Leber und FOXA2 im Fettgewebe. Diese Transkriptionsfaktoren werden in nichtphosphorylierter Form aus dem Zytoplasma in den Zellkern transloziert und induzieren dort Schlüsselenzyme der Gluconeogenese (z.B. Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase und PEPCK, durch FOXO1 in der Leber) oder hemmen die Differenzierung von Adipozyten (FOXA2). Durch Aktivierung von PKB induziert Insulin die Phosphorylierung dieser Transkriptionsfaktoren, die daraufhin durch Bindung an Proteine im Zytoplasma zurückgehalten werden.
Insulin fördert das Wachstum u.a. durch Stimulation der Proteinbiosynthese. Dies passiert auf mehreren Ebenen: Zum Beispiel fördert Insulin die Aminosäureaufnahme und die Phosphorylierung ribosomaler Proteine, was die Translation beschleunigt.
Insulinrezeptor
Insulin vermittelt sowohl seine Stoffwechsel- als auch seine Wachstumseffekte durch Aktivierung des Insulinrezeptors. Dieser ist eine heterotetramere Rezeptor-Tyrosinkinase. Die primären Translationsprodukte sind Prorezeptoren, die im endoplasmatischen Retikulum durch Disulfidbrücken zu einem Homodimer verbunden und im Golgi-Apparat proteolytisch zum Heterotetramer mit je zwei - und -Ketten prozessiert werden (Kap. 22.4.3). Disulfidbrücken verbinden die beiden -Ketten sowohl untereinander als auch jede mit jeweils einer -Kette. Nach Transport und Verankerung in der Plasmamembran bilden die beiden -Ketten zusammen die insulinbindende extrazelluläre Domäne und die beiden -Ketten sowohl zwei transmembranäre Domänen als auch zwei intrazelluläre Tyrosinkinasedomänen.
Die Insulinbindung an die -Ketten führt über eine Konformationsänderung des Rezeptors zur ATP-abhängigen Autophosphorylierung von verschiedenen Tyrosinresten der -Ketten. Die Phosphorylierungsstellen nahe der Plasmamembran bewirken die Rekrutierung und Tyrosinphosphorylierung der Insulinrezeptorsubstrate (IRS) 1, 2 oder 4, die gewebespezifisch exprimiert sind und als Adapterproteine weitere Proteine rekrutieren und aktivieren. Für die meisten Insulinwirkungen sind die Phosphorylierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3-Kinase) und von GRB2 relevant (Abb. 24.44).
PI-3-Kinase
Für die meisten Stoffwechseleffekte des Insulins ist der PI-3-Kinase-Weg verantwortlich. Die PI-3-Kinase phosphoryliert Inositolphospholipide und bildet PI-3,4,5-Trisphosphat und PI-3,4-Bisphosphat. Diese rekrutieren weitere Kinasen an die Plasmamembran, z.B. die PI-abhängige Kinase (PDK) und Protein-Kinase B (PKB Akt). Die durch Insulin aktivierte PDK phosphoryliert PKB an Serin- und Threoninresten. Die so aktivierte PKB stimuliert die GLUT4-vermittelte Glucoseaufnahme durch Phosphorylierung und Inaktivierung von AS160 ( Akt-Substrat mit 160 kDa) und die Glykogensynthese durch Phosphorylierung und Inaktivierung von GSK3. Die über PDE3 und Forkhead-Faktoren regulierten Prozesse wurden weiter oben bereits erwähnt.
MAP-Kinase
Über GRB2 wird die serielle Phosphorylierung mehrerer Kinasen induziert, die letztlich zur Phosphorylierung der mitogenaktivierten Protein-Kinase (MAPK) führen. Die Aktivierung von MAPK vermittelt die mitogenen und genregulatorischen Effekte des Insulins (Kap. 22.4.3).

Klinik

Die Resistenz des Insulinrezeptors und der nachgeschalteten Signalkaskaden ist ein wesentlicher Schritt in der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2. Anfangs kompensiert das Pankreas die ungenügende Insulinwirkung durch Mehrproduktion. Der Diabetes wird manifest, wenn die -Zellen die zur Überwindung der Resistenz erforderlichen Insulinmengen nicht mehr produzieren können. Die molekularen Ursachen hierfür sind nur zu einem kleinen Teil verstanden. Mutationen im Insulinrezeptor oder einem der IRS sind nur in Ausnahmefällen verantwortlich. Viel häufiger ist das mangelhafte Ansprechen auf Insulin die Folge von Adipositas, mangelnder körperlicher Aktivität oder chronischer Hyperinsulinämie. So steigt die Zahl der Insulinrezeptoren durch Fasten und körperliche Aktivität. Medikamentös wird die Insulinsensitivität durch Agonisten des Peroxisomenproliferator-agent-Rezeptor gamma (PPAR), sog. Thiazolidindione oder Glitazone, erhöht (Kap. 18.3.2). Entsprechend spielen diese Änderungen im Lebensstil bzw. Medikamente eine wichtige Rolle in der Prävention und Therapie des Diabetes mellitus Typ 2.

MERKE

Insulin entsteht zusammen mit C-Peptid aus Proinsulin. Die Freisetzung wird primär durch den Stoffwechsel der in die -Zellen des Pankreas aufgenommenen Glucose bzw. das hierdurch veränderte ATP/ADP-Verhältnis reguliert. Die Bindung des Hormons an den Insulinrezeptor, eine heterotetramere Tyrosinkinase, aktiviert verschiedene Signalkaskaden. Der PI-3-Kinase-Weg ist v.a. für die metabolischen Effekte des Insulins verantwortlich, der GRB2/MAP-Kinase-Weg für die zellproliferativen Effekte. Die metabolischen Hauptwirkungen des Insulins sind die Stimulation des Glucoseverbrauchs im Muskel sowie die Hemmung der Glucoseproduktion in der Leber und der Lipolyse im Fettgewebe. Die hypoglykämischen Effekte des Insulins ergeben sich durch die Aktivierung von GLUT4 in Muskel- und Fettgewebe (schnell) sowie die Phosphorylierung oder Dephosphorylierung (intermediär) und die transkriptionale Regulation von Schlüsselenzymen des Glucose- und Lipidstoffwechsels (langsam). Viele der posttranslationalen und transkriptionalen Wirkungen von Insulin auf den Stoffwechsel sind letztlich auf die Phosphorylierung der cAMP-spezifischen Phosphodiesterase zurückzuführen, die cAMP abbaut und damit via Aktivierung der Protein-Kinase A sowohl die Phosphorylierung als auch die De-novo-Synthese von Schlüsselenzymen reguliert.

Glucagon und Glucagon-like peptides

Struktur und Synthese
Glucagon entsteht, wie auch die strukturell homologen Glucagon-like peptide 1 und 2 (GLP-1 bzw. GLP-2), aus einem Präproglucagon, dessen Gen nicht nur in den -Zellen des Pankreas, sondern auch in endokrinen Zellen des Dünndarms und im Gehirn exprimiert ist (Abb. 24.45). Nach Entfernung des Präpeptids im endoplasmatischen Retikulum entsteht das 160 Aminosäurereste lange Proglucagon, das in den verschiedenen Zellen unterschiedlich proteolytisch prozessiert wird.
Sowohl in den -Zellen des Pankreas als auch in den L-Zellen des Dünndarms spaltet die Prohormon-Konvertase 2 das Proglucagon zunächst in zwei Proteine: Glicentin und Major-Proglucagonfragment (MPF). In den -Zellen werden ebenfalls durch die Prohormon-Konvertase 2 das 29 Aminosäurereste lange Glucagon und das Glicentin-related pancreatic polypeptide freigesetzt und sezerniert. In den enteroendokrinen Zellen und im Gehirn setzt die Prohormon-Konvertase 1/3 dann aus MPF das 30 Aminosäuren lange GLP-1 und das 33 Aminosäuren lange GLP-2 frei.
Regulation und Wirkungen von Glucagon
Die Sekretion von Glucagon aus den -Zellen erfolgt als Antwort auf Hypoglykämie und die Aufnahme einer protein- und damit auch aminosäurenreichen Nahrung. Catecholamine stimulieren die Glucagonfreisetzung über -adrenerge Rezeptoren. Gehemmt wird sie durch erhöhte Konzentrationen von Glucose und freien Fettsäuren sowie durch Insulin, GLP-1 und Somatostatin. Die molekularen Mechanismen der Glucagonregulation sind nicht gut verstanden.
Glucagon ist der wichtigste akute Gegenspieler des Insulins für die Regulation der hepatischen Glucosehomöostase mit dem Ziel, Glucose in katabolen Situationen zu mobilisieren. Zu diesem Zweck stimuliert Glucagon Enzyme der Gluconeogenese und der Glykogenolyse und hemmt Enzyme der Glykogensynthese und Glykolyse (Tab. 24.9).
Glucagon vermittelt seine Wirkung durch Bindung an den Gs-Protein-gekoppelten Glucagonrezeptor. Die meisten Effekte des Glucagons sind auf die Aktivierung der Adenylatcyclase und, damit verknüpft, die Entstehung von cAMP und die Aktivierung der Protein-Kinase A zurückzuführen. Außerdem kann der Rezeptor Phospholipase C aktivieren und damit intrazelluläres Ca2+ mobilisieren. Die Konsequenzen hiervon sind nicht verstanden.
Regulation und Wirkungen von GLP-1 und GLP-2
GLP-1 wird nach Nahrungsaufnahme sehr schnell von den L-Zellen des Darms freigesetzt, wobei sowohl Nahrungskomponenten (Lipide und Kohlenhydrate) als auch neurohormonale Stimuli involviert sind. Nach ihrer Sekretion werden GLP-1 und GLP-2 sehr schnell durch die Dipeptidyl-Peptidase IV inaktiviert, indem dieses Enzym die beiden aminoterminalen Aminosäurereste entfernt.
Die hauptsächliche Wirkung von GLP-1 sind die Stimulation der Insulinsekretion und die Hemmung der Glucagonsekretion, wodurch dieses Hormon überschießende Änderungen in der postprandialen Glucosekonzentration verhindert. Wegen dieser Funktion wird GLP-1 den sog. Inkretinen zugerechnet, zu denen auch das glucoseabhängige insulinotrope Peptidhormon GIP gehört. Dieses 47 Aminosäuren lange Peptidhormon hat eine nahezu 70%ige Sequenzhomologie mit GLP-1 und wird wie dieses durch die Dipeptidyl-Peptidase IV inaktiviert. GIP wird allerdings durch ein eigenes Gen kodiert und in den K-Zellen des Dünndarms exprimiert. GLP-1 und GIP hemmen zudem die gastrointestinale Motilität und Sekretion. Im Zentralnervensystem hemmt GLP-1 (aber nicht GIP) den Appetit und die Nahrungsaufnahme.
GLP-2 entfaltet seine Wirkungen im Darm, wo es die Proliferation der Epithelzellen fördert und deren Apoptose hemmt. Zudem erleichtert es die Resorption von Makronährstoffen sowie die intestinale Durchblutung und hemmt die intestinale Motilität.
GLP-1 und GLP-2 sind Agonisten von zwei spezifischen GLP-1- bzw. GLP-2-Rezeptoren, die mit dem Glucagonrezeptor eng verwandt sind.

Klinik

Wegen ihrer die Insulinproduktion stimulierenden und appetitzügelnden Wirkungen sind die Inkretine GLP-1 und GIP interessante Zielmoleküle für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Tatsächlich wurden kürzlich das erste stabile Analogon von GLP-1 sowie Inhibitoren der Dipeptidyl-Peptidase IV, welche die Halbwertszeit des endogenen GLP-1 verlängern, als Medikamente zugelassen. Weitere GLP-1- und GIP-Analoga werden in Studien getestet. GLP-2-Analoga werden für die Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen evaluiert.

MERKE

Glucagon, GLP-1 und GLP-2 entstehen aus einem Prohormon durch differenzielle Proteolyse. Das in den -Zellen des Pankreas gebildete Glucagon ist der wichtigste Gegenspieler des Insulins, indem es bei Hypoglykämie sezerniert wird und über cAMP-Bildung und Aktivierung der Protein-Kinase A die hepatische Glucoseproduktion und -freisetzung fördert. Das nach Nahrungsaufnahme in den L-Zellen des Dünndarms und im Gehirn gebildete GLP-1 wirkt antidiabetisch, indem es die Insulinsekretion stimuliert und die Glucagonfreisetzung sowie den Appetit hemmt.

Leptin

Struktur, Synthese und Regulation
Das 146 Aminosäuren lange Leptin wird vom Fettgewebe sezerniert. Es hat strukturelle Ähnlichkeiten mit den Zytokinen. Aus diesem Grund und auch wegen der Verwandtschaft seines Rezeptors mit den Zytokinrezeptoren wird Leptin den Adipozytokinen zugeordnet.
Als wichtigster Regulator von Leptinsynthese und -sekretion wirkt die Menge der gespeicherten Triacylglyceride im Fettgewebe. So korrelieren die Menge der Leptin-mRNA und die Leptinkonzentration im Blut mit der Fettmasse. Die Plasmaleptinspiegel sinken jedoch rasch beim Fasten und steigen nach dessen Beendigung rasch an, ohne mit den Änderungen des Fettspeichers zu korrelieren. Die Expression des Leptingens wird außerdem durch Insulin, Glucose, Östrogene, Glucocorticoide und einige Zytokine erhöht. Sie sinken als Antwort auf -Adrenozeptor-Agonisten, Androgene und Kälteexposition.
Leptinwirkungen und Leptinrezeptor
Leptin ist ein wichtiger Langzeitregulator der Energiebilanz, der letztlich die Leerung der Fettspeicher anstrebt. In diesem Sinne hemmt es den Appetit und fördert den Energieumsatz durch Anregung des sympathischen Nervensystems und erhöhte Expression von Thermogenin (UCP, uncoupling protein), wodurch sich die Thermogenese verstärkt. Zumindest indirekt stimuliert Leptin hierüber die Fettsäureoxidation, hemmt die Expression und Aktivität der lipogenetischen Enzyme und antagonisiert die lipogenetische Wirkung des Insulins.
Seine Wirkung entfaltet Leptin als Ligand des Leptinrezeptors (LR). Kurze Spleißisoformen, denen die Transmembrandomäne und die intrazelluläre Domäne fehlen (LRe), sowie proteolytische Fragmente, die nur aus extrazellulären Domänen bestehen, zirkulieren im Plasma als lösliche Leptinrezeptoren. Sie regulieren die Menge des freien und somit bioaktiven Leptins. Die am besten charakterisierte membranständige Leptinrezeptorisoform LRb enthält eine intrazelluläre Domäne von
etwa 300 Aminosäuren Länge. Sie ist in Neuronen des Hypothalamus exprimiert, die auch die Gene für das Proopiomelanocortin (POMC) und Neuropeptid Y exprimieren. Aus POMC entsteht in diesen Neuronen -MSH, das wie Neuropeptid Y als Neurotransmitter durch Bindung an den Melanocortin-4-Rezeptor in hypothalamischen Kernen den Appetit hemmt.
Die membranständigen Leptinrezeptoren sind tyrosinkinasegekoppelte Rezeptoren, die JAK/STAT-, aber auch PI-3-Kinase- und MAPK-Wege aktivieren. Am besten charakterisiert ist dabei der JAK/STAT-Signalweg (Abb. 24.46). Ligandenbindung führt zur Homooligomerisierung und zur Phosphorylierung des Rezeptors durch JAK2 mit nachfolgender Rekrutierung und Aktivierung von STAT3. Phosphoryliertes STAT3 wiederum stimuliert im Zellkern u.a. die Transkription des Proopiomelanocortin-(POMC-)Gens und beeinflusst dadurch Sättigung und Energieumsatz. Zudem aktiviert STAT3 den Suppressor of cytokine signaling (SOCS3), der die Aktivierung des Rezeptors u.a. durch Bindung an das phosphorylierte Tyrosin 985 und Hemmung der JAK2-Kinase unterbricht. Außerdem wird die JAK2-Phosphorylierung und damit das Leptin-Signaling auch durch die Proteintyrosin-Phosphatase 1B (PTP1B) gehemmt.

Schon gewusst

Menschen und Mäuse, denen durch Mutationen entweder Leptin oder der Leptinrezeptor fehlt, zeigen ein großes Spektrum pathologischer Auffälligkeiten, nämlich einen ungezügelten Appetit (Hyperphagie), ausgeprägte Adipositas, Hyperinsulinämie, Störungen der hypothalamisch-hypophysären Achse (z.B. Infertilität, Hypogonadismus, Hypothyreose) und eine verminderte Zahl und Funktion von T-Lymphozyten. Dies veranschaulicht die große regulatorische Bedeutung von Leptin für viele physiologische Prozesse. Interessanterweise haben Patienten mit Adipositas i.d.R. hohe Leptinspiegel, sodass für dieses häufige Zivilisationsproblem eher Leptinresistenz (analog zur Insulinresistenz) als Leptinmangel relevant ist. Die Ursache hierfür ist nicht bekannt.

MERKE

Leptin ist ein zentrales Hormon in der Langzeitregulation der Energiehomöostase. Es wird im Fettgewebe als Antwort auf die Menge des gespeicherten Fetts synthetisiert. Im Hypothalamus regelt es durch Bindung an den Leptinrezeptor und Aktivierung der JAK/STAT-Signaltransduktion den Appetit und den Energieumsatz. Wichtige, als Antwort auf Leptin freigesetzte Neurotransmitter sind das POMC-Produkt -MSH und das Neuropeptid Y.

ZUSAMMENFASSUNG

Allgemeine Prinzipien der hormonellen Regulation

Hormone sind chemische Botenstoffe, die strukturell in Peptid- und Proteohormone, Aminosäurederivate, Cholesterinderivate (Steroidhormone und Vitamin D) sowie Fettsäure- und Phospholipidderivate unterteilt werden. Je nach Lokalisation von Sekretor- und Zielzellen unterscheidet man endokrine, parakrine, juxtakrine, autokrine und intrakrine Wirkungsweisen. Lipophile Hormone werden im Blut an Plasmaproteine gebunden transportiert, müssen aber für die Ausübung ihrer biologischen Aktivität von den Bindungsproteinen dissoziieren. Hormone werden i.d.R. entweder durch Biotransformation oder lysosomale Degradation inaktiviert und/oder durch Urin oder Fäzes eliminiert.
Hormone wirken durch Bindung und Aktivierung membranständiger oder intrazellulärer Rezeptoren, die hochaffin und sehr spezifisch für das jeweilige Hormon sind. Die Hormonbindung an Plasmamembranrezeptoren führt zur Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden, die letztlich entweder Ionenkanäle, Stoffwechselenzyme oder die Expression von Zielgenen regulieren. Die hydrophoben Steroid- und Schilddrüsenhormone passieren die Zellmembran und aktivieren intrazelluläre nucleäre Rezeptoren, die direkt die Transkription von Zielgenen regulieren.
Die Freisetzung von Hormonen wird durch Neuronen oder Regelkreise gesteuert. In Regelkreisen erfolgt die Rückkopplung entweder über Produkte der Hormonwirkung (i.d.R. Metaboliten und Ionen) oder über andere Hormone (v.a. realisiert bei Hormonen der hypothalamisch-hypophysären Achse).

Biogene Amine

Biogene Amine entstehen durch Hydroxylierung und Decarboxylierung aus den Aminosäuren Tyrosin (Catecholamine), Tryptophan (Serotonin und Melatonin) oder Histidin (Histamin). Sie werden bis zur stimulierten Freisetzung in Sekretgranula der Zellen gespeichert.
Catecholamine sind Neurotransmitter und neuroendokrine Hormone des Sympathikus, die selektiv oder unselektiv an G-Protein-gekoppelte - und -adrenerge sowie dopaminerge Rezeptoren binden. Die Bindung an die verschiedenen Rezeptorsubtypen bedingt dabei die unterschiedliche Wirkung der drei Catecholamine. Abgebaut werden die Catecholamine hauptsächlich über Catechol-O-Methylierung und oxidative Desaminierung.
Serotonin entfaltet seine Wirkung durch Bindung an mindestens sieben verschiedene Rezeptoren, die zumeist G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind. Es wird über oxidative Desaminierung zu 5-Hydroxyindolessigsäure abgebaut. Ein weiterer hormonaktiver Metabolit ist Melatonin, das als Antwort auf Lichtreize von der Hirnanhangsdrüse (Epiphyse) gebildet wird und eine Schlüsselfunktion in der Regulation des zirkadianen Rhythmus innehat.
Von Mastzellen freigesetzt, wirkt Histamin über H1-Rezeptoren auf benachbarte Zellen und löst so eine allergische Reaktion aus. Die Säureproduktion im Magen wird über die H2-Rezeptoren angeregt.

Hormone von Hypothalamus und Hypophyse

Im Hypothalamus werden sowohl regulatorische Hormone als auch Effektorhormone gebildet, die mit Ausnahme von Dopamin Peptidhormone sind. Releasing- und Inhibiting-Hormone modulieren die Sekretion der in der Adenohypophyse gebildeten Hormone. Die Cyclo-Nonapeptide Vasopressin ( antidiuretisches Hormon, ADH) und Oxytocin werden nach axonalem Transport in die Neurohypophyse sezerniert und regulieren über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren die renale Wasserrückresorption und Vasokonstriktion (ADH) bzw. die Wehentätigkeit unter der Geburt und den Milchfluss aus der Brust (Oxytocin).
Die glandotropen Hormone der Adenohypophyse kontrollieren als Liganden Gs-gekoppelter Rezeptoren die Produktion und Ausschüttung der Hormone der Schilddrüse, der Nebenniere und der Keimdrüsen. Das thyreotrope TSH und die gonadotropen LH, FSH sowie das in der Plazenta produzierte hCG sind dimere Glykoproteine, die jeweils aus einer gemeinsamen -Untereinheit und einer hormonspezifischen -Untereinheit zusammengesetzt sind. Das corticotrope ACTH entsteht proteolytisch aus Proopiomelanocortin, das auch ein Vorläufer melanotroper Hormone und diverser Endorphine ist.
GH und Prolaktin sind Proteohormone der Adenohypophyse, die ihre Wirkung als Liganden von tyrosinkinaseassoziierten Rezeptoren entfalten. GH beeinflusst direkt und indirekt über IGF1 das Wachstum, v.a. von Knochen, Knorpel, Bindegewebe und Muskulatur. GH übt außerdem im Fettgewebe und in der Muskulatur teilweise antagonistische Effekte zu IGF1 und Insulin auf den Glucose- und Lipidstoffwechsel aus. Prolaktin stimuliert v.a. das Wachstum und die Entwicklung der Milchdrüse sowie die Laktation.

Schilddrüsenhormone

Durch die peroxidasevermittelte Jodierung des Thyreoglobulins entstehen die Jodtyrosine, aus denen durch Kopplung die Schilddrüsenhormone Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) entstehen. Produktion und Sekretion der Schilddrüsenhormone erfolgen nach Stimulation der Epithelzellen durch die Bindung von TSH an seinen Rezeptor. Extrathyreoidal wird T4 durch Dejodasen zum aktiveren Schilddrüsenhormon T3 metabolisiert. Beide Schilddrüsenhormone werden im Blut v.a. an TBG gebunden transportiert. Der freie und bioaktive Anteil der Schilddrüsenhormone durchdringt Zell- und Kernmembranen, um dort an seinen nucleären Rezeptor zu binden. Der T3-Rezeptor bildet ein Heterodimer mit dem Retinoid-X-Rezeptor und ist in Abwesenheit seines Liganden T3 durch einen Corepressor inaktiviert. In Anwesenheit von T3 wird der Komplex durch einen Coaktivator aktiviert. Schilddrüsenhormone regulieren den Grundumsatz sowie den Glucose- und Lipidstoffwechsel. In den Neuronen des Hypothalamus regulieren T3 und T4 über negative Rückkopplung die Produktion von TSH.

Steroidhormone der Nebennierenrinde

In der Zona glomerulosa werden aus Cholesterin die Mineralocorticoide als C21-Steroide gebildet, während die 17--Hydroxylase-Aktivität in der Zona fasciculata zur Produktion der C21-Glucocorticoide führt. In der Zona reticularis ist zusätzlich die 17,20-Lyase vorhanden, die für die Bildung der schwach wirksamen adrenalen C19-Androgene zuständig ist.
Die Synthese und Freisetzung von Cortisol in der Nebenniere werden durch ACTH stimuliert, das wiederum durch CRH stimuliert wird. Die adrenocorticotrope Achse unterliegt einem negativen Rückkopplungsmechanismus, der durch Stress, Angst, Schmerz, Hypoxie, Schock und Infektionen moduliert wird.
Glucocorticoide vermitteln ihre gluconeogenetischen, proteinkatabolen und immunmodulatorischen Wirkungen über den Glucocorticoidrezeptor. Bindet Cortisol im Zytoplasma an diesen Rezeptor, wird er aus seiner Bindung an Hitzeschockproteine freigesetzt. Er dimerisiert und transloziert in den Zellkern, wo er an Promotoren seiner Zielgene bindet und deren Transkription zusammen mit weiteren Transkriptionsfaktoren steigert.
Cortisol wird in mineralocorticoidreaktiven Geweben durch die 11-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2 zum inaktiven Cortison metabolisiert. In anderen glucocorticoidsensitiven Geweben wird endogenes und therapeutisch verwendetes Cortison von der 11-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 zu Cortisol reaktiviert. Die adrenalen Androgene sind hormonell schwach wirksam, werden aber zu potenteren Androgenen und Östrogenen metabolisiert.

Sexualhormone

Testosteron, Östradiol und Progesteron werden in spezialisierten Zellen des Hodens und des Ovars aus Cholesterin synthetisiert. Die Anpassung an unterschiedliche physiologische Bedürfnisse geschieht durch Rückkopplung zwischen stimulierenden (GnRH, LH und FSH) und hemmendem Systemen (Steroidproduktion, Keimzellreifung in den Gonaden), die sich wechselseitig beeinflussen. Die wesentlichen Funktionen der Sexualsteroide sind die Initiierung und der Erhalt der reproduktiven Funktionen bei Mann und Frau. Sie üben ihre Funktionen in den Zielorganen durch Aktivierung von spezifischen nucleären Rezeptoren aus.
Bei der geschlechtsreifen Frau erfolgt die LH-stimulierte Synthese von Östradiol schrittweise in den Theka- und Granulosazellen des Ovars durch Aromatisierung aus Androgenen. Prä- und postmenopausal entstehen Östrogene extragonadal durch lokale Aromatisierung von Androgenen aus der Nebenniere. Progesteron wird im Corpus luteum und während der Schwangerschaft im Synzytiotrophoblasten synthetisiert. Das Hauptprodukt der Steroidgenese in der Plazenta ist Östriol, das durch Metabolisierung fetaler Androgene entsteht.
Die Produktion von Testosteron in den Leydig-Zellen geschieht LH-stimuliert über den 5-Weg, in der Nebenniere durch ACTH stimuliert über den 4-Weg. Testosteron wird lokal zu Dihydrotestosteron und Östradiol metabolisiert, die für einen Teil der biologischen Steroideffekte beim Mann verantwortlich sind. Testosteron und Dihydrotestosteron vermitteln ihre physiologischen Wirkungen durch Aktivierung des Androgenrezeptors.

Den Elektrolyt- und Wasserhaushalt regulierende Hormone

Der Organismus reguliert mithilfe von Hormonen das extrazelluläre Plasmavolumen und die Osmolarität. Vasopressin steuert die Osmolarität durch renale Wasserausscheidung und Durst. Die antidiuretische Wirkung von Vasopressin wird durch die V2-Rezeptoren in der Niere vermittelt. Dieser G-Protein-gekoppelte Rezeptor aktiviert Aquaporine, die Wasserkanäle in der apikalen Membran bilden, durch die vermehrt Wasser aus dem Primärharn in die Epithelzellen gelangt.
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert das Plasmavolumen über die Na+-Retention in der Niere. Aldosteron stimuliert dabei über seinen nucleären Mineralocorticoidrezeptor die Expression des epithelialen Natriumkanals (ENaC) und des Channel inducing factor (CHIF) und fördert dadurch den basolateralen Rücktransport von Natrium.
Als Gegenspieler wirken die natriuretischen Peptide, die zu einer erhöhten Natrium- und Wasserausscheidung führen. Sie haben eine gemeinsame Ringstruktur und wirken über die natriuretischen Peptidrezeptoren, die zur Familie der membrangebundenen Guanylatcyclasen gehören.

Hormone des Calcium- und Phosphatstoffwechsels

Die Calcium- und die Phosphathomöostase werden über die Aufnahme im Darm, den Umsatz im Knochen und die Ausscheidung in der Niere reguliert.
PTH erhöht die Ca2+-Spiegel durch eine Verstärkung der Rückresorption von Ca2+ in der Niere und durch Mobilisierung von Ca2+ aus dem Knochen. Zudem stimuliert es die 1,25(OH)2-Vitamin-D-Synthese. Jeder Abfall des Ca2+-Spiegels erhöht über den Calcium-sensing-Rezeptor in der Nebenschilddrüse die PTH-Sekretion.
Das mit der Nahrung aufgenommene oder in der Haut gebildete Vitamin D wird über zwei Hydroxylierungsschritte in der Leber und in der Niere zum aktiven Metaboliten 1,25(OH)2-Vitamin D3 verstoffwechselt. 1,25(OH)2-Vitamin D3 verstärkt die Aufnahme von Ca2+ und Phosphat aus dem Darm sowie deren Rückresorption in der Niere. Vitamin D reguliert seine Zielgene transkriptional durch Aktivierung des nucleären Vitamin-D-Rezeptors.
Calcitonin wird durch eine posttranslationale Prozessierung seines Prohormons Präprocalcitonin gebildet. Es agiert als Antagonist von PTH und vermindert die Knochenresorption. Das ubiquitär exprimierte Procalcitonin wird bei bakteriellen Infektionen stark vermehrt gebildet.

Den Energiestoffwechsel und -haushalt regulierende Hormone

Insulin entsteht zusammen mit C-Peptid aus Proinsulin. Die Freisetzung wird primär durch die Verstoffwechselung der in die -Zellen des Pankreas aufgenommenen Glucose bzw. des hierdurch veränderten ATP/ADP-Verhältnisses kontrolliert. Der Insulinrezeptor reguliert über den PI-3-Kinase/Protein-Kinase-B-Weg v.a. die metabolischen Effekte und über den GRB2/MAP-Kinase-Weg die zellproliferativen Effekte des Insulins. Die metabolischen Hauptwirkungen des Insulins sind die Stimulation des Glucoseverbrauchs im Muskel sowie die Hemmung der Glucoseproduktion in der Leber und der Lipolyse im Fettgewebe. Die hypoglykämischen Effekte des Insulins ergeben sich durch die Aktivierung von GLUT4 in Muskel- und Fettgewebe sowie die Phosphorylierung oder Dephosphorylierung und die transkriptionale Regulation von Schlüsselenzymen des Glucose- und Lipidstoffwechsels.
Glucagon, GLP-1 und GLP-2 entstehen aus einem Prohormon durch differenzielle Proteolyse. Das in den -Zellen des Pankreas gebildete Glucagon ist der wichtigste Gegenspieler des Insulins, indem es bei Hypoglykämie sezerniert wird und über cAMP-Bildung und Aktivierung der Protein-Kinase A die hepatische Glucoseproduktion und -freisetzung fördert. Das nach Nahrungsaufnahme in den L-Zellen des Dünndarms und im Gehirn gebildete GLP-1 wirkt antidiabetisch, indem es die Insulinsekretion stimuliert sowie Glucagonfreisetzung und Appetit hemmt.
Leptin ist ein zentrales Hormon in der Langzeitregulation der Energiehomöostase. Es wird im Fettgewebe als Antwort auf die Menge des gespeicherten Fetts synthetisiert. Es regelt im Hypothalamus durch Bindung an den Leptinrezeptor und Aktivierung der JAK/STAT-Signaltransduktion den Appetit und den Energieumsatz. Wichtige, als Antwort auf Leptin freigesetzte Neurotransmitter sind das POMC-Produkt -MSH und das Neuropeptid Y.

Fragen

  • 1.

    Welche chemischen Hormonklassen kennen Sie?

  • 2.

    Welche generelle Bedeutung haben diese chemischen Unterschiede?

    • Für ihren Transport?

    • Für ihren Stoffwechsel?

  • 3.

    Welche Gemeinsamkeiten bestehen zwischen der Biosynthese der Catecholamine und von Serotonin? Beachten Sie die involvierten enzymatischen Reaktionen.

  • 4.

    Welche Cofaktoren werden für die Biosynthese von Adrenalin benötigt?

  • 5.

    Welcher biochemischen Gruppe gehören die meisten dieser Cofaktoren an?

  • 6.

    Wie werden die biogenen Amine aus der Zelle sezerniert?

  • 7.

    Warum kann man pharmakologisch die allergischen Effekte von Histamin unterdrücken, ohne die Histaminwirkung auf die Säureproduktion des Magens zu tangieren?

  • 8.

    Die hypophysären Hormone können nach ihrer Strukturähnlichkeit gruppiert werden. Welche biochemischen Klassen gibt es nach dieser Klassifizierung?

  • 9.

    Welche strukturellen, funktionellen und metabolischen Gemeinsamkeiten bestehen innerhalb einer Klasse?

  • 10.

    Welche nichthypophysären Hormone sind mit diesen verwandt?

  • 11.

    Eines der hypophysären Hormone entsteht aus einem Vorläuferprotein, aus dem etliche verschiedene Hormone produziert werden können

    • Wie heißt dieses Vorläuferprotein?

    • Welche Hormone werden hieraus prozessiert?

    • Welche Funktionen haben sie?

  • 12.

    Beschreiben Sie die Synthese der Schilddrüsenhormone Trijodtyronin und Thyroxin. Woher kommt der für die Biosynthese benötigte Tyrosylrest?

  • 13.

    Wie entsteht das reverse Trijodtyronin in der Zirkulation, und welche Wirkung hat es auf den T3-Rezeptor?

  • 14.

    Wie reguliert T3 die Transkription von Genen?

  • 15.

    Zu welcher Familie von Rezeptoren gehört der T3-Rezeptor?

  • 16.

    Beschreiben Sie die Regulation der Schilddrüsenhormonsynthese und -sekretion.

    • Welche Hormone sind involviert?

    • Welche regulatorischen Effekte üben die Hormone gegeneinander aus?

  • 17.

    Erklären Sie die Regulation der adrenocorticotropen Achse.

  • 18.

    Welche Schritte in der Cortisolsynthese werden durch ACTH reguliert?

  • 19.

    Wie wird verhindert, dass Cortisol den Mineralocorticoidrezeptor aktiviert, obwohl es eine hohe Affinität zu diesem Rezeptor besitzt?

  • 20.

    Warum wird in der Zona fasciculata im Gegensatz zur Zona glomerulosa kein Aldosteron gebildet?

  • 21.

    Was sind die wirksamsten Sexualhormone beim Mann und bei der Frau?

  • 22.

    Wo und wie entstehen Androgene bei der Frau und Östrogen beim Mann?

  • 23.

    Wie unterscheiden sich die Sexualhormonsynthesen in Ovar, Testes und Nebennierenrinde?

  • 24.

    Wie wird die Sexualhormonsynthese bei Mann und Frau reguliert?

  • 25.

    Mithilfe welcher Hormonbestimmungen würden Sie bei der Frau den Abschluss der Pubertät oder der Menopause oder den Eintritt einer Schwangerschaft bestimmen? Benutzen Sie dabei so wenig Parameter wie möglich.

  • 26.

    Wie wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System reguliert?

  • 27.

    Wie bewirkt Aldosteron die Natriumrückresorption in den Nieren, und welcher Rezeptor ist involviert?

  • 28.

    Erklären Sie den zellulären Mechanismus der durch Vasopressin verstärkten Wasseraufnahme in den Epithelzellen des Sammelrohrsystems der Niere.

  • 29.

    Wie wird das atriale natriuretische Peptid (ANP) synthetisiert, und welche Rezeptoren vermitteln seine Wirkung? Zu welcher Rezeptorenfamilie gehören diese Rezeptoren?

  • 30.

    Wie wird die Sekretion von Parathormon reguliert, und was bewirkt dessen Freisetzung aus der Nebenschilddrüse?

  • 31.

    Wie wird das in der Haut gebildete oder mit der Nahrung aufgenommene Vitamin D3 zum aktiven Hormon metabolisiert?

  • 32.

    Beschreiben Sie die Synthese von Calcitonin. Wie kommt es zur Sekretion von Procalcitonin?

  • 33.

    Beschreiben Sie die Regulation der Insulinfreisetzung und die Wirkung des freigesetzten Insulins nach der Nahrungsaufnahme.

  • 34.

    Wodurch und wie wird die Insulinfreisetzung in den -Zellen reguliert? Denken Sie an Nahrungsbestandteile und Hormone des Magen-Darm-Trakts.

  • 35.

    Welche Stoffwechselwirkungen entfaltet Insulin? Bedenken Sie dabei Unterschiede der Insulinwirkung in Leber, Muskel und Fettgewebe.

  • 36.

    Wie werden diese Effekte vermittelt? Denken Sie dabei an schnelle und langsame Hormonwirkungen.

  • 37.

    Welche Hormone wirken dem Insulin entgegen? Wie wirken diese?

028 IMPP-Fragen

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