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B978-3-437-43690-1.10007-5

10.1016/B978-3-437-43690-1.10007-5

978-3-437-43690-1

Prinzipielle Strukturen von Lipiden.

a) Fettsäuren

b) Triglyceride

c) Glycerophospholipide

d) Sphingolipide (Ceramid)

e) Sterine (Cholesterin)

f) Sterinester (Cholesterinester).

Wiederkehrende Strukturmotive sind farblich gleich unterlegt.

Struktur von gesättigten und ungesättigten C18-Fettsäuren. Stearinsäure ist eine gesättigte C18-Carbonsäure (a), Ölsäure eine einfach ungesättigte Fettsäure mit einer cis-Doppelbindung (b) und Elaidinsäure eine einfach ungesättigte Fettsäure mit einer trans-Doppelbindung (c). Linolsäure ist eine doppelt ungesättigte Fettsäure (d).

Mobilisierung, zelluläre Aufnahme, Aktivierung und Degradation von Fettsäuren.

TAG Triglycerid (Triacylglycerin), DAG Diglycerid (Diacylglycerin), MAG Monoglycerid (Monoacylglycerin), LP Lipoproteine, LPL Lipoproteinlipase, FATP Fettsäuretransportprotein.

Aktivierung von Fettsäuren durch Acyl-CoA-Synthetase.

Carnitinkopplung und Transport langkettiger Fettsäuren in das Mitochondrium.

-Oxidation von Acyl-CoA. Gezeigt ist ein Basiszyklus, in dem ein Acetyl-CoA und ein um 2 C-Atome verkürztes Acyl-CoA entstehen, das erneut in den Zyklus eingeht.

Umwandlung der Abbauprodukte ungesättigter Fettsäuren mit Doppelbindungen in cis-Stellung für die Weiterverwendung in der -Oxidation. Die Umwandlungen unterscheiden sich je nachdem, ob ein cis-3- oder ein cis-2-Enoyl-CoA anfällt.

Umwandlung von Propionyl-CoA, das u.a. im Rahmen der -Oxidation ungeradzahliger Fettsäuren anfällt. Zur Weiterverwendung wird es zu Succinyl-CoA umgesetzt, das in den Citratzyklus einmündet.

Gegenüberstellung der Oxidation von Fettsäuren in Mitochondrien und Peroxisomen. Sowohl bei der mitochondrialen als auch bei der peroxisomalen Fettsäureoxidation wird die aktivierte Fettsäure in Acetyl-CoA und ein um 2 C-Atome verkürztes Acyl-CoA umgesetzt. Zusätzlich werden je 1 Molekül FAD und NAD+ in FADH2 bzw. NADH reduziert. Der Zyklus wird so lange wiederholt, bis die geradzahlige Fettsäure komplett in Acetyl-CoA verstoffwechselt ist. In den Mitochondrien gelangen NADH und FADH2 in die Atmungskette zur Herstellung von ATP sowie Acetyl-CoA in den Citratzyklus. Da in Peroxisomen sowohl der Elektronentransferkomplex als auch die Enzyme der Atmungskette fehlen, müssen NADH bzw. Acetyl-CoA für die Oxidation bzw. weitere Verstoffwechslung exportiert werden. FADH2 wird in Peroxisomen durch Oxidasen zu FAD regeneriert. Das dadurch entstehende Wasserstoffsuperoxid wird durch Katalase inaktiviert.

Entstehung der Ketonkörper aus Acetyl-CoA in der Leber. Die Umwandlung zu Aceton ist irreversibel. In der Peripherie kann Acetoacetat nach Umwandlung zu Acetoacetyl-CoA zur Energiegewinnung verwendet werden.

Der Transport von Acetyl-CoA aus dem Mitochondrium in das Zytosol erfolgt nach Umwandlung zu Citrat unter Verwendung von Oxalacetat. Aus dem nach Freisetzung des Acetyl-CoA im Zytosol entstandenen Oxalacetat entsteht Malat, das wieder in das Mitochondrium zurücktransportiert wird, um dort erneut in den Kreislauf einzugehen. Dabei wird das Malat entweder direkt in die Mitochondrien transportiert oder nimmt den Umweg über Pyruvat.

Acetyl-CoA-Carboxylase.

a) Reaktion,

b) genauer Mechanismus.

Fettsäuren werden über die SH-Gruppe des Phosphopantetheins an das Acyl-Carrier-Protein (ACP) gekoppelt.

Schematische Darstellung der zyklischen Fettsäuresynthese. SHp und SHz: peripheres bzw. zentrales Zentrum des Acyl-Carrier-Proteins (ACP).

Regulation der Fettsäuresynthese.

Desaturierung von Fettsäuren.

Desaturierung (Einführung einer Doppelbindung) und Elongation (Kettenverlängerung) von Fettsäuren der -9-, -6- und -3-Reihe zu längeren und höher ungesättigten Fettsäuren.

Übersicht zum Stoffwechsel der Eicosanoide.

Arachidonsäure (-6) wird durch Cyclooxygenasen und Lipoxygenasen in Prostaglandine bzw. Leukotriene und Lipoxine verstoffwechselt.

Prostaglandine können auch ausgehend von Eicosapentaensäure synthetisiert werden. Außerdem werden diese -3-Fettsäuren sowie Docosahexaensäure in Anwesenheit von Aspirin durch COX-2 in Resolvine und Protectine verstoffwechselt.

COX Cyclooxygenase, LO Lipoxygenase, PLA2 Phospholipase A2, PG Prostaglandin, 15-HETE 15-Hydroxyeicosatetraenoat, 5-HPTE 5-Hydroperoxyeicosatetraenoat, 18-HEPE 18-Hydroxyeicosapentaenoat, 17-HDHA 17-Hydroxydocosahexaonat.

Entstehung von Prostaglandinen, Thromboxanen und Prostacyclinen aus Arachidonsäure bzw. dem durch die Cyclooxygenase (COX) gebildeten Cycloendoperoxid.

Bildung der Leukotriene A4 und B4 aus Arachidonsäure. Aus Leukotrien A4 entstehen nach Umsatz mit Glutathion die Leukotriene C4, D4 und E4.

5-HPETE 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure.

Adipozyten: Lipidtröpfchen und anabole und katabole Triglyceridstoffwechselwege. Für die Synthese der Triglyceride (linker Bereich) werden die freien Fettsäuren (FFA) entweder in die Zelle aufgenommen, neu synthetisiert oder intrazellulär aus dem Abbau von Triglyceriden freigesetzt. Sie werden durch Acyl-CoA-Synthetasen mit CoA aktiviert (nicht gezeigt) und anschließend durch Acyl-CoA-Monoacylglycerin-Acyltransferase (MGAT) und Acyl-CoA-Diacylglycerin-Acyltransferase (DGAT) mit Monoglyceriden bzw. den daraus entstehenden Diglyceriden verestert.

Der Katabolismus der Triglyceride (rechter Bereich) involviert sukzessive die Adipozyten-Triacylglycerinlipase (ATGL), die hormonsensitive Lipase (HSL) und Monoacylglycerinlipasen (MGL). Die Intermediär- und Endprodukte des Triglyceridabbaus werden auch für die Neusynthese von Triglyceriden und Phospholipiden wiederverwendet. CGI-58, das an Perilipin bindet und in der Membran der Fetttröpfchen lokalisiert ist, aktiviert ATGL.

Triglyceridsynthese aus Glycerin-3-phosphat und 3 Molekülen Acyl-CoA. GPAT Glycerin-6-phosphat-Acyltransferase, DGAT Acyl-CoA-Diacylglycerin-Acyltransferase.

Speicherung und Entspeicherung von Triglyceriden in Adipozyten unter dem Einfluss von lipolytischen Hormonen (z.B. Catecholaminen) und Insulin.

LPL Lipoproteinlipase, G6P Glucose-6-phosphat, DHAP Dihydroxyacetonphosphat, AMPK AMP-abhängige Protein-Kinase, ATGL Adipozyten-Triacylglycerinlipase.

Klassifizierung der Lipide

Tab. 7.1
Lipidklasse Vertreter (Beispiele) Funktionen
Acylfette Fettsäuren Baustein komplexer Lipide, Energieträger
Eicosanoide u.a. Regulation von Entzündungsreaktionen
Glycerolipide Triacylglycerine Energiespeicherung und -transport
Diacylglycerine Second messenger
Glycerophospholipide Glycerophosphocholin Membranaufbau
Glycerophosphoinositol Membranaufbau
Sphingolipide Sphingosin-1-phosphat u.a. Regulation von Proliferation und Apoptose
Ceramide Second messenger
Sphingomyelin Membranaufbau
Ganglioside Myelinscheide
Sterine Cholesterin Membranaufbau, Genregulation
Gallensäuren Fettresorption, Genregulation
Steroide Hormone, Genregulation
Prenole Isoprenoide Proteinmodifikation
(Hydro-)Quinone Elektronentransport
Vitamine E und K Oxidationshemmung bzw. Proteinmodifikation
Saccharolipide Acylaminozuckerglykane (z.B. Lipid A) Zellwand gramnegativer Bakterien (Lipopolysaccharide)
Polyketide Makrolide Antibiotika (z.B. Erythromycin)
Aflatoxine Schimmelpilzgifte

Übersicht über ausgewählte wichtige Fettsäuren

Tab. 7.2
Trivialname chemischer Name Formel Kurzform Molekülmasse Vorkommen
gesättigte Fettsäuren
n-Buttersäure Butansäure C4H8O2 4:0 88,11 in Spuren in vielen Fetten (z.B. Butter)
Laurinsäure Dodecansäure C12H24O2 12:0 200,32 Hauptbestandteil von Pflanzenfetten, in tierischen Depotfetten, in Milchfett und Fischtranen
Myristinsäure Tetradecansäure C14H28O2 14:0 228,38 1–5% fast aller Fette pflanzlichen und tierischen Ursprungs, besonders Milchfett, Palmöl, Fischtran
Palmitinsäure Hexadecansäure C16H32O2 16:0 256,43 in natürlichen Fetten pflanzlichen und tierischen Ursprungs
Stearinsäure Octadecansäure C18H36O2 18:0 284,49 Hauptbestandteil vieler tierischer Fette, aber auch in Pflanzenfetten (Kokosfett)
Arachidinsäure Eicosansäure C20H40O2 20:0 312,45 in Fetten pflanzlicher Samen (z.B. Erdnuss)
Behensäure Docosansäure C22H44O2 22:0 340,59 in Pflanzensamen, in Sphingolipiden, pathologisch vermehrt bei Lipidosen
Lignocerinsäure Tetracosansäure C24H48O2 24:0 366,65 in Sphingomyelinen und Sphingoglykolipiden, Pflanzenfetten, Bakterien und Insektenwachsen
Cerotinsäure Hexacosansäure C26H52O2 26:0 396,70 frei und gebunden in Bienenwachs und Wollfett
einfach ungesättigte Fettsäuren
Palmitoleinsäure 9-Hexadecensäure C16H30O2 16:1(9) 254,42 im Depot- und Milchfett der Tiere, in Fisch- und Pflanzenölen
Ölsäure 9-Octadecensäure C18H34O2 18:1(9) 282,47 in allen natürlichen Fetten, am weitesten verbreitete ungesättigte Fettsäure (z.B. 1/3 der Fettsäuren des Milchfetts)
Nervonsäure 15-Tetracosensäure C24H46O2 24:1(15) 366,63 Cerebroside
mehrfach ungesättigte Fettsäuren
Linolsäure 9,12-Octadecadiensäure (-6) C18H32O2 18:2(9,12) 280,45 in Pflanzenölen, reichlich in Leinöl und Depotfett der Tiere
Linolensäure 9,12,15-Octadecatriensäure -3) C18H30O2 18:3(9,12,15) 278,44 in Pflanzenölen (Leinöl, Distelöl)
Arachidonsäure 5,8,11,14-Eicosatetraensäure -6) C20H32O2 20:4(5,8,11,14) 304,48 in Phosphatiden tierischer Fette
Eicosapentaensäure 5,8,11,14,17-Eicosapentaen-säure -3) C20H30O2 20:5(5,8,11,14,17) 302,48 in Fischölen
Clupanodonsäure 4,8,12,15,19-Docosapentaensäure -3) C22H34O2 22:5(4,8,12,15,19) 330,51 in Fischölen

Durch Cyclooxygenasen synthetisierte Eicosanoide und wichtige biologische Effekte

Tab. 7.3
Eicosanoid wichtige biologische Effekte
Prostaglandin E2 Bronchodilatation, Vasodilatation, Hemmung der Sekretion von Chloridionen im Magen, Erzeugung von Fieber und Entzündungsschmerz, Hemmung der Lipolyse im Fettgewebe
Prostaglandin D2 Bronchokonstriktion
Prostaglandin F2 Bronchokonstriktion, Vasokonstriktion, Konstriktion der glatten Muskulatur
Prostaglandin I2 (Prostacyclin) Vasodilatation, Zunahme der Gefäßpermeabilität, Hemmung der Thrombozytenaggregation
Thromboxan A2 Bronchokonstriktion, Vasokonstriktion, Förderung der Thrombozytenaggregation
Resolvine D1 und E1 beenden Infiltration von neutrophilen Granulozyten

Durch Lipoxygenasen synthetisierte Eicosanoide und wichtige biologische Effekte

Tab. 7.4
Eicosanoid wichtige biologische Effekte
Leukotrien B4 induziert Chemotaxis von Leukozyten, Entzündungsschmerz, Ödembildung
Leukotrien C4 Bronchokonstriktion, Steigerung der vaskulären Permeabilität, Vasokonstriktion
Leukotrien D4 Bronchokonstriktion, Hemmung der Vasokonstriktion
Lipoxin A4 beendet Chemotaxis von Leukozyten, Verminderung der vaskulären Permeabilität, Hemmung von Schmerz und Fieber, Hemmung der Vasodilatation
Lipoxin B4 beendet Chemotaxis von Leukozyten, Hemmung der Vasodilatation

Lipidstoffwechsel: Einführung, Acylfette und Triglyceride

A. von Eckardstein

C. Luley

  • 7.1

    Allgemeine Strukturen und Funktionen von Lipiden 208

  • 7.1.1

    Definitionen208

  • 7.1.2

    Klassifizierung der Lipide208

  • 7.1.3

    Hauptfunktionen der Lipide208

  • 7.2

    Acylfette 209

  • 7.2.1

    Struktur der Fettsäuren210

  • 7.2.2

    Fettsäureabbau213

  • 7.2.3

    Synthese der Fettsäuren220

  • 7.2.4

    Desaturierung und Elongation224

  • 7.2.5

    Eicosanoide225

  • 7.3

    Triglyceride 230

  • 7.3.1

    Struktur und Funktion230

  • 7.3.2

    Synthese der Triglyceride230

  • 7.3.3

    Abbau der Triglyceride232

  • 7.3.4

    Regulation des Triglyceridstoffwechsels232

Praxisfall

Ein Ehepaar hat drei Söhne. Ein Sohn erkrankt im Alter von 12 Monaten an einer scheinbar banalen oberen Atemwegserkrankung, wird aber am nächsten Morgen tot im Bett gefunden. Die Autopsie führt zur Diagnose plötzlicher Kindstod. Bei einem seiner Brüder tritt im Alter von 20 Monaten eine Magen-Darm-Erkrankung mit Erbrechen auf, in deren Verlauf er apathisch wird und Krampfanfälle erleidet. In der Klinik stellt man im Blut erniedrigte Glucose- und erhöhte Ammoniakkonzentrationen fest. Er wird komatös und stirbt 4 Tage später. Bei der Autopsie finden sich Leberverfettung und Hirnödem. Der dritte Bruder bleibt asymptomatisch. Später gebärt die Mutter eine Tochter. Bei dem inzwischen eingeführten Neugeborenen-Screening mittels Massenspektrometrie findet sich ein charakteristisches Muster von Acylcarnitinen im Blut, das zur Diagnose MCAD-Defizienz führt. Die Untersuchung des Bluts vom noch lebenden Bruder weist ebenfalls das charakteristische Massenspektrogramm von Acylcarnitinen nach. Die molekulargenetische Untersuchung von konservierten Gewebsproben der beiden verstorbenen Brüder führt zum Nachweis einer homozygoten Mutation im Gen der MCAD (medium chain acyl-CoA dehydrogenase). Die beiden überlebenden Kinder werden angehalten, häufig Mahlzeiten einzunehmen und Fastenperioden zu vermeiden, und supplementieren Carnitin. Das Mädchen wird während der ersten beiden Lebensjahre bei Erkrankungen hospitalisiert, um Glucose- und Carnitininfusionen zu erhalten. Beide Kinder entwickeln unter dieser Behandlung im weiteren Verlauf keine Symptome der manifesten MCAD-Defizienz und gedeihen normal. Diese Familiengeschichte zeigt die Heterogenität der MCAD-Defizienz, der häufigsten angeborenen Erkrankung aufgrund von Störungen der Fettsäureoxidation. Durch Vermeidung kataboler Situationen, z.B. bei Erkrankungen oder Operationen, wird die klinische Manifestation vermieden. Diese einfache, lebensrettende Präventionsmaßnahme hat dazu geführt, dass MCAD-Defizienz in das Programm des Neugeborenen-Screenings mittels Massenspektrometrie vieler Länder aufgenommen wurde. Dabei wurde festgestellt, dass die Erkrankung viel häufiger ist als früher angenommen.

Zur Orientierung

Lipide sind zentrale Bausteine des Lebens, die für die Bildung von Membranen, die Gewinnung und Speicherung von Energie und die Vermittlung regulatorischer Funktionen essenziell sind. Diese Diversität der Funktionen von Lipiden ist das Ergebnis einer ausgeprägten strukturellen Vielseitigkeit. Als gemeinsame Eigenschaft teilen sich Lipide die eingeschränkte Wasserlöslichkeit oder sogar völlige Wasserunlöslichkeit.

Dieses Kapitel fokussiert sich nach einer allgemeinen Einführung in die Lipidbiochemie auf die Acylfette und die Triglyceride (Triacylglycerine). Die i.d.R. aus 16, 18 oder 20 C-Atomen bestehenden Fettsäuren sind die effizientesten und kompaktesten Energieträger der Zelle und des Organismus. Ihr schrittweiser Abbau in Mitochondrien, die sog. -Oxidation, liefert mehrere Moleküle Acetyl-CoA, die im Citratzyklus weiter oxidiert werden und damit ATP generieren. Die Synthese der Fettsäuren ist zwar im Prinzip der umgekehrte Prozess, also die Kondensation mehrerer C2-Einheiten, die via Acetyl-CoA geliefert werden, findet aber im Zytosol statt und bedarf anderer Enzyme und Cofaktoren als die -Oxidation. Eine noch höhere Energiedichte wird erreicht, indem drei Fettsäuren mit einem dreiwertigen Alkohol (Glycerin) zu Triglyceriden verestert werden. Durch Akkumulation dieser Moleküle im Fettgewebe sichert der Organismus eine Langzeitspeicherung von Energie. Ab- und Aufbau von Fettsäuren und Triglyceriden sind stark vom Hunger- und Sättigungszustand reguliert. Dies geschieht sowohl systemisch via Hormone als auch lokal durch Edukte und Produkte der am Fettsäurestoffwechsel beteiligten Enzyme. Fettsäuren haben aber über die Energiegewinnung hinaus weitere wichtige Funktionen: Sie sind Bausteine von Membranlipiden, den Phospholipiden und Sphingolipiden, und sie vermitteln die Verankerung von zellulären Proteinen in Membranen. Schließlich erfüllen spezielle ungesättigte Fettsäuren und ihre Derivate, insbesondere die sog. Eicosanoide, wichtige regulatorische Funktionen als Hormone und intrazelluläre Botenstoffe.

Allgemeine Strukturen und Funktionen von Lipiden

Definitionen

Lipide oder Fette bilden eine große und heterogene Gruppe von Kohlenwasserstoffen. Sie sind dadurch definiert, dass sie in Wasser schlecht oder gar nicht löslich sind, wohl aber in organischen Lösungsmitteln wie Ether oder Chloroform.
Viele Lipide enthalten unterschiedlich lange und unterschiedlich gesättigte Kohlenstoffketten, nämlich Acylfette, wie Fettsäuren (Abb. 7.1a), die häufig durch Ester- oder, seltener, Etherbindung mit weiteren Strukturen verbunden sind. Die Wasserlöslichkeit solcher Verbindungen hängt in starkem Maße von den Veresterungspartnern ab. Wird z.B. der gut wasserlösliche dreiwertige Alkohol Glycerin (Glycerol) zunehmend mit Fettsäuren verestert, sinkt die Wasserlöslichkeit in dem Maße, in dem die OH-Gruppen des Glycerins mit Fettsäuren verestert werden, also vom Monoacylglycerin (Monoglycerid) mit zwei freien OH-Gruppen zum Diacylglycerin (Diglycerid, eine freie OH-Gruppe) bis hin zum wasserunlöslichen Triacylglycerin (Triglycerid, keine freie OH-Gruppe; Abb. 7.1b).
Manche Lipide enthalten außer dem hydrophoben Hauptteil zusätzliche hydrophile Molekülstrukturen, z.B. eine OH-Gruppe oder eine negativ geladene Phosphatgruppe, die sog. polaren Kopfgruppen. Dadurch gewinnt das Gesamtmolekül einen polaren Charakter, der eine Anlagerung von Wasser ermöglicht. Solche Moleküle sind sowohl hydrophil als auch hydrophob und damit sowohl fett- als auch partiell wasserlöslich. Man bezeichnet sie als amphiphil. Beispiele sind Glycerophospholipide, Sphingolipide und unveresterte Sterine (Abb. 7.1c–e). Stets lagern sich diese amphiphilen Lipidmoleküle parallel zueinander, wobei die lipophilen Schwänze der Kohlenwasserstoffketten (i.d.R. Fettsäuren) zu weiteren Lipiden hin gerichtet sind und die hydrophilen Kopfgruppen mit dem wässrigen Medium Kontakt haben. Je nach Platz, Medium und spezifischem Lipid können monomolekulare Schichten, Mizellen, Doppelschichten oder Liposomen entstehen.
Einige Lipide sind vollständig hydrophob und können überhaupt nicht mit Wasser in Wechselwirkung treten, z.B. Triglyceride oder Cholesterinester (Abb. 7.1 b, e). Sie kommen daher im wässrigen Milieu der Zelle oder des Plasmas nur als von Membranen eingeschlossene Fetttröpfchen bzw. im Kern von Lipoproteinen (Kap. 8, Abb. 8.1Kap. 8Abb. 8.1) vor.

Klassifizierung der Lipide

Angesichts ihrer chemischen und funktionellen Heterogenität ergibt sich für die Lipide eine komplexe Einteilung. Bis vor kurzem existierte keine allgemein verbindliche Klassifizierung der Lipide. Im Jahre 2005 wurde eine umfassende Klassifikation der Lipide in acht Gruppen vorgeschlagen. Tab. 7.1 zeigt die wichtigsten Lipidklassen, mit Benennung einzelner repräsentativer Lipide einer jeden Gruppe und deren beispielhafte Hauptfunktionen. Außerdem bieten verschiedene Websites nützliche Übersichten dieser Moleküle und ihrer Strukturen, z.B. LIPID MAPS (LIPID Metabolites And Pathway Strategy; http://www.lipidmaps.org), Lipid Library (http://www.lipidli brary.co.uk), Lipid Bank (http://www.lipidbank.jp), LIPIDAT (http://www.lipidat.chemistry.ohio-state.edu) oder Cyberlipids (http://www.cyberlipid.org).

Hauptfunktionen der Lipide

Fettsäuren liefern bei der Verbrennung sehr viel mehr Energie als Kohlenhydrate. Die Veresterung in Triglyceriden ermöglicht die Speicherung dieser chemischen Energie.
Amphiphile Lipide, also Glycerophospholipide, Sphingolipide und das freie (d.h. unveresterte) Cholesterin (Kap. 8.1–8.3Kap. 8.1Kap. 8.1.1Kap. 8.1.2Kap. 8.1.3Kap. 8.1.4Kap. 8.1.5Kap. 8.2Kap. 8.2.1Kap. 8.2.2Kap. 8.2.3Kap. 8.3), können sowohl mit wässrigen als auch mit lipophilen Molekülen interagieren und eignen sich daher besonders für den Aufbau von Zellmembranen und Hüllen von Lipoproteinen. Gallensäuren bilden im Darm mit Nahrungsfett Mizellen (Kap. 28.2.3).
Viele Lipide vermitteln wichtige regulatorische Funktionen, sei es als Liganden von plasmamembranständigen Rezeptoren (z.B. Lysosphingolipide, Eicosanoide) oder als Aktivatoren und Liganden nucleärer Transkriptionsfaktoren (z.B. Steroidhormone, Gallensäuren, Oxysterine). Außerdem spielen etliche Lipide eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion, entweder direkt als Second messenger (z.B. Diacylglycerine, Ceramide) oder indirekt als Substrat für Enzyme, die Second messenger generieren (z.B. Glycerophosphoinositolphosphat als Substrat von bestimmten Phospholipasen).

MERKE

Lipide sind schwer oder überhaupt nicht wasserlösliche Moleküle, die in acht Gruppen eingeteilt werden: Acylfette, Glycerolipide, Glycerophospholipide, Sphingolipide, Sterine, Prenole, Saccharolipide und Polyketide. Durch das Vorhandensein von polaren Gruppen sind viele Lipide amphiphil, d.h., sie besitzen sowohl hydrophile als auch hydrophobe Anteile (z.B. Glycerophospholipide). Durch das Fehlen solcher polarer Kopfgruppen und die Veresterung aller freien Hydroxygruppen mit Fettsäuren werden manche Lipide komplett wasserunlöslich (Triglyceride und Cholesterinester), sodass sie im wässrigen Milieu von Zellen und Plasma nur im Kern von Fetttröpfchen bzw. Lipoproteinen vorkommen, welche die Wasserlöslichkeit durch eine Hülle amphiphiler Lipide vermitteln. Hauptfunktionen der Lipide sind Speicherung von Energie, Membranbildung und Regulation.

Acylfette

Acylfette umfassen Fettsäuren und deren Derivate. Sie bestehen aus einer langen Kohlenwasserstoffkette und einer terminalen Carboxylgruppe. Sie haben vier Hauptfunktionen:
  • Die Oxidation von Fettsäuren liefert Energie.

  • Fettsäuren sind Esterbestandteile der komplexeren Lipide wie z.B. Triglyceride, Glycerophospholipide, Sphingolipide oder Cholesterinester.

  • Proteine werden durch kovalente Bindung von Fettsäuren an zelluläre Membranen verankert.

  • Abkömmlinge der Fettsäuren wie Eicosanoide dienen als Hormone oder intrazelluläre Signalmoleküle.

Struktur der Fettsäuren

Fettsäuren sind Monocarbonsäuren der aliphatischen Reihe.
  • Bei Kettenlängen < 8 Kohlenstoffatomen spricht man von kurzkettigen Fettsäuren, bei 8–14 Kohlenstoffatomen von mittelkettigen und bei Kettenlängen > 14 Kohlenstoffatomen von langkettigen Fettsäuren. Da in höheren Tieren die Biosynthese der Fettsäuren aus C2-Elementen erfolgt, kommen hier praktisch nur die geradzahligen Fettsäuren vor. Die häufigsten Fettsäuren beim Menschen enthalten 16, 18 und 20 Kohlenstoffatome.

  • Außer durch die Kettenlänge unterscheiden sich Fettsäuren durch die Anzahl ihrer Doppelbindungen (Abb. 7.2). Fehlen diese, heißen sie gesättigte Fettsäuren, da alle Valenzen der Kohlenstoffatome in der Kette mit Wasserstoff abgesättigt sind. Fettsäuren mit einer oder mehreren Doppelbindungen werden als einfach bzw. mehrfach ungesättigte Fettsäuren bezeichnet.

Mit dem Präfix Acyl- werden alle Fettsäurereste (–CO–R) zusammengefasst, unabhängig von ihrer Kettenlänge und ihrem Sättigungsgrad.
Fettsäuren liegen bei physiologischem pH ionisiert vor, weswegen sie häufig als Carboxylate bezeichnet werden, also z.B. Oleat statt Ölsäure. Solange die Carboxylgruppen von Fettsäuren frei vorliegen, sind die Fettsäuren amphiphil und eingeschränkt wasserlöslich. Da die wassergelösten freien Fettsäuren aber leicht in Membranen inkorporiert werden können, bedrohen sie deren Integrität und sind somit toxisch. Daher wird die Konzentration der freien Fettsäuren im Organismus niedrig gehalten. Das wird dadurch erreicht, dass sie im Blut ganz überwiegend an Albumin gebunden oder in Zellen an verschiedene Fettsäurebindungsproteine gebunden transportiert werden. Auch die Veresterung zu komplexen Lipiden, insbesondere Triglyceriden und Cholesterinestern, hilft die Lipotoxizität freier Fettsäuren zu begrenzen.
Nomenklatur
Fettsäuren werden sowohl mit chemisch-systematischen Namen als auch mit Trivialnamen benannt (Tab. 7.2).
  • Die chemisch-systematischen Namen ergeben sich aus der Zahl der Kohlenstoffatome und der Zahl der Doppelbindungen. Zum Beispiel bezeichnet man eine aus 18 C-Atomen bestehende gesättigte Fettsäure als Octadecansäure (Trivialname: Stearinsäure). Eine einfach ungesättigte C18-Fettsäure mit einer Doppelbindung heißt Octadecensäure (Trivialname: Ölsäure) und eine zweifach ungesättigte C18-Fettsäure mit zwei Doppelbindungen Octadecadiensäure (Trivialname: Linolsäure; Abb. 7.2).

  • In Kurzformeln werden die Kettenlänge und die Zahl der Doppelbindungen zusammengefasst. Die Position einer Doppelbindung wird durch ein großes Delta bezeichnet mit hochgestellter arabischer Ziffer, die beginnend mit dem Kohlenstoffatom der Carboxylgruppe (C1) das erste beteiligte Kohlenstoffatom benennt. So kennzeichnet 9 eine Doppelbindung zwischen dem 9. und 10. Kohlenstoffatom (Abb. 7.2b, c). Entsprechend wird Ölsäure auch als 18:1(9)-Fettsäure bezeichnet.

  • Alternativ werden die Positionen der Kohlenstoffatome auch mit griechischen Buchstaben bezeichnet, wobei das Kohlenstoffatom nach der Carboxylgruppe, also das C2, mit (alpha) und das letzte Kohlenstoffatom mit (omega) bezeichnet werden. In dieser Nomenklatur bezeichnet eine an das angefügte Ziffer die Position der Doppelbindung(en) aus der Zählung, beginnend mit dem letzten Kohlenstoffatom. Eine -3-Fettsäure trägt demzufolge eine Doppelbindung zwischen dem dritt- und dem viertletzten Kohlenstoffatom.

Doppelbindungen
Doppelbindungen kommen in Fettsäuren der Säugetiere stets nur mit einer dazwischen liegenden CH2-Gruppe vor, im Gegensatz zu den Retinoiden, bei denen sie konjugiert sind (alternieren):
Die Anzahl der Doppelbindungen in den Kohlenwasserstoffketten bestimmt den Schmelzpunkt und damit die Fluidität von Fettsäuren und ihrer Derivate. Der Schmelzpunkt sinkt mit abnehmender Kohlenwasserstoffkettenlänge und zunehmender Anzahl von Doppelbindungen. So schmilzt Arachidinsäure, die 20 Kohlenstoffatome und keine Doppelbindung hat, bei 77 C, während Arachidonsäure (20 Kohlenstoffatome und vier Doppelbindungen) bereits bei –49 C flüssig wird. Gesättigte Fettsäuren mit einer Kettenlänge 8 Kohlenstoffatomen sind bei Raumtemperatur flüssig.
Auch bestimmt die Anzahl der Doppelbindungen in hohem Maße die chemische Reaktionsfreudigkeit einer Fettsäure und mit ihr des Gesamtlipids. Grundsätzlich sind Isomerisierungen, Hydroxylierungen und Reaktionen mit Sauerstoff möglich.
Isomerisierungen (z.B. cis-trans)
Doppelbindungen innerhalb des Fettsäuremoleküls stellen starre Achsen dar, an denen sich die benachbarten Molekülreste in cis- oder trans-Stellung orientieren können. Die cis-/trans-Isomerie kann in Zellmembranen von Bedeutung sein, da cis-Fettsäuren einen höheren Raumbedarf haben als trans-Fettsäuren und dadurch der Membran andere physikalische Eigenschaften verleihen (Abb. 7.2).
Hydroxylierungen
Hydroxylierungen in -Position führen zum Verlust der Doppelbindung:
Reaktionen mit Sauerstoff
Auslösend ist die Bildung eines Hydroxylradikals, z.B. im Zuge der Fenton-Reaktion oder aus einem Superoxidradikal und Wasserstoffperoxid:
Das Hydroxylradikal reagiert mit einer Fettsäure unter Bildung eines Fettsäureradikals, das mit einem Sauerstoffmolekül unter Umlagerung einer Doppelbindung zum Hydroperoxid (R–O–O–H) am benachbarten Kohlenstoffatom weiterreagiert. Dabei entsteht ein weiteres freies Radikal, das eine Kettenreaktion in Gang halten kann:
Ein weiteres mögliches Oxidationsprodukt ist ein Epoxid, das seinerseits wiederum sehr reaktionsfähig ist:
Angriffe durch O2•– sind in vivo häufig und haben eine große medizinische Relevanz bei Entzündungsprozessen. Da ungesättigte Fettsäuren häufig in Membranen vorkommen, können solche Oxidationen die Membraneigenschaften erheblich beeinträchtigen. Als weitere pathologische Folgen derartiger Oxidationsvorgänge werden die Atherogenität von Lipoproteinen, Alterungsprozesse und sogar eine Tumorinduktion diskutiert. Es existieren jedoch Mechanismen im Organismus, die Folgen oxidativer Angriffe zu minimieren, z.B. durch das antioxidative Glutathion.

Schon gewusst

Nahrungsmittel unterscheiden sich in der Zusammensetzung ihrer Fettsäuren. Im tierischen Fett dominieren die gesättigte Palmitinsäure (16:0) und die einfach ungesättigte Ölsäure [18:1(9)]. In manchen, aber keineswegs allen pflanzlichen Fetten herrschen höher ungesättigte Fettsäuren vor, z.B. die Linolsäure [18:2(9,12)]. Ein hoher Anteil an gesättigten Fettsäuren in der Nahrung erhöht das Risiko für viele Erkrankungen, z.B. Herzinfarkt und Dickdarmkarzinom, während ungesättigte Fettsäuren diese Risiken günstig beeinflussen. Deswegen wird empfohlen, dass der Anteil gesättigter Fettsäuren an der Energieaufnahme unter 10% beträgt, während die Anteile einfach und mehrfach ungesättigter Fettsäuren 15–20% bzw. 7–8% betragen sollen.

Unter den natürlichen ungesättigten Fettsäuren kommen praktisch nur die cis-Isomere vor. Trans-Isomere entstehen bei der industriellen Fetthärtung, z.B. im Rahmen der Margarineherstellung. Wegen ihrer veränderten räumlichen Struktur (Abb. 7.2) beeinflussen sie die Struktur und Funktion von Zellmembranen. Deswegen und wegen der Ergebnisse epidemiologischer Beobachtungsstudien werden trans-Fettsäuren als Gesundheitsrisiko angesehen und sollten deswegen gemieden werden.

In Nahrungsmitteln wird die oxidative Veränderung mehrfach ungesättigter Fettsäuren durch die Beigabe des antioxidativen und fettlöslichen Vitamins E verhindert. Falls ein solcher Oxidationsschutz nicht ausreicht, entstehen verschiedene Oxidationsprodukte, unter denen die kurzkettigen Spezies den charakteristischen Geruch von ranzigem Fett verursachen. Die mehrfach ungesättigten Fettsäuren oxidieren auch in vivo, weswegen ihr Anteil in der Nahrung trotz der positiven Effekte, z.B. auf den Lipidstoffwechsel, nicht so hoch wie der von einfach ungesättigten Fettsäuren sein sollte.

MERKE

Fettsäuren kommen in unterschiedlicher Länge und mit unterschiedlichem Sättigungsgrad vor. Sie sind integraler Bestandteil vieler Fette, in denen sie meist als Fettsäureester vorliegen und den Lipidcharakter des Gesamtmoleküls wesentlich mit bestimmen. Die chemische Reaktionsfreudigkeit ungesättigter Fettsäuren beruht auf ihren Doppelbindungen. An diesen können cis-/trans-Isomerisierungen, Hydroxylierungsreaktionen und Reaktionen mit chemischen Radikalen stattfinden.

Fettsäureabbau

Die Fettsäureoxidation ist ein essenzieller Prozess für die Energieversorgung von Zellen. Manche Zellen, z.B. Herzmuskelzellen, beziehen nahezu ihre gesamte Energie aus diesem Stoffwechselweg. Grundsätzlich besteht dieser Prozess aus vier Schritten (Abb. 7.3):
  • Im ersten Schritt werden die Fettsäuren mobilisiert, entweder durch Lipolyse von Triglyceriden des Fettgewebes und Transport der freigesetzten Fettsäuren mittels Albumin zum Ort des Verbrauchs oder durch lokalen Abbau der Triglyceride aus Lipoproteinen durch die endothelständige Lipoproteinlipase (LPL; Kap. 18.2.2).

  • Im zweiten Schritt müssen die Fettsäuren durch die Plasmamembran transportiert werden. Die Plasmamembran vieler Zellen enthält Fettsäurebindungsproteine, z.B. das Fettsäuretransportprotein FATP (fatty acid transport protein) oder den Scavenger-Rezeptor CD36. Trotzdem ist nicht restlos geklärt, ob Fettsäuren aktiv mithilfe dieser Proteine durch die Zellmembran transportiert werden oder ob der Transport nur passiv einem Konzentrationsgefälle folgt, das durch den intrazellulären Abbau der Fettsäuren aufrechterhalten wird.

  • Im dritten Schritt werden die Fettsäuren aktiviert und in die Mitochondrien transportiert.

  • Im vierten und letzten Schritt werden die aktivierten Fettsäuren schrittweise in Acetyl-CoA-Moleküle degradiert, die dann in den Citratzyklus eingeschleust werden.

Fettsäureaktivierung und Import in das Mitochondrium
Intrazellulär gelangen die Fettsäuren mittels fettsäurebindender Proteine zum Mitochondrium, dem Ort des oxidativen Fettsäureabbaus.
Initial werden die Fettsäuren an der äußeren Mitochondrienmembran durch Überführung in energiereiche und reaktionsbereite Thioester aktiviert. Das Enzym Acyl-CoA-Synthetase setzt hierbei Fettsäuren und Coenzym A unter ATP-Verbrauch und Generierung von AMP zum energiereichen Acyl-CoA um (Abb. 7.4).
Der Transport langkettiger Fettsäuren (> 10 C-Atome) in die Mitochondrien erfordert die Konjugation aktivierter Fettsäuren (Acyl-CoA) an Carnitin (4-Trimethylamino-3-hydroxybutyrat). Durch einen Acylcarnitin-Carnitin-Transporter in der inneren Mitochondrienmembran gelangt das Acylcarnitin nun leicht in das Mitochondrium, wo es wieder in Acyl-CoA und Carnitin gespalten wird. Das Carnitin wird vom Transporter wieder ausgeschleust und steht dem Transportprozess erneut zur Verfügung. Ein ausreichender Vorrat von Carnitin ist für die Kapazität des Fettsäureabbaus (-Oxidation) bedeutsam; im Muskel mit seiner hohen Oxidationsrate ist die Carnitinkonzentration am höchsten (Abb. 7.5). Interessanterweise gelangen aktivierte mittelkettige Fettsäuren (C8–C10) unkonjugiert in das Innere des Mitochondriums.
Basiszyklus der -Oxidation
Die -Oxidation dient der Energiegewinnung durch Fettsäureabbau und ist wie die Fettsäuresynthese ein zyklischer Prozess. Jeder Zyklus besteht aus vier Einzelschritten und verkürzt die Fettsäurekette um 2 Kohlenstoffatome (Abb. 7.6).
  • In einem ersten Schritt wird die Bindung zwischen C2 und C3 ( und ) dehydriert, wodurch eine trans-2-Doppelbindung entsteht. Der hierbei anfallende Wasserstoff wird auf FAD übertragen und kann in der Atmungskette oxidiert werden.

  • Im zweiten Schritt wird unter Bildung von 3-Hydroxyacyl-CoA Wasser an die Doppelbindung angelagert.

  • Im dritten Schritt wird die Hydroxygruppe oxidiert, wobei 3-Ketoacyl-CoA entsteht und der Wasserstoff auf NAD+ übertragen wird, das wiederum in die Atmungskette einfließt.

  • Im letzten Schritt wird Acetyl-CoA abgespalten, wobei die Spaltungsenergie groß genug ist, dass durch Reaktion mit einem weiteren Molekül CoA (Thiolyse) ein nun um 2 Kohlenstoffatome verkürztes Acyl-CoA entstehen kann; dieses tritt von Neuem in den Zyklus ein.

Für den ersten Schritt der -Oxidation sind mehrere miteinander verwandte Acyl-CoA-Dehydrogenasen zuständig, die Homotetramere bilden und ein FAD-Molekül pro Untereinheit als prosthetische Gruppe enthalten. Ihre Spezifität wird durch die Kettenlänge des Acyl-CoA bestimmt:
  • Die membranständige VLCAD (very long chain acyl-CoA dehydrogenase) und die matrixständige LCAD (long chain acyl CoA-dehydrogenase) katalysieren den Abbau von aktivierten Fettsäuren mit 14–20 bzw. 12–18 Kohlenstoffresten.

  • Die MCAD (medium chain acyl-CoA dehydrogenase) wirkt auf Acyl-CoA-Moleküle mit 4–12 Kohlenstoffresten.

  • Die SCAD (short chain acyl-CoA dehydrogenase) setzt aktivierte organische Säuren mit 4–6 Kohlenstoffresten um.

Die nachfolgenden drei Schritte der -Oxidation werden für alle Fettsäuren durch die Enoyl-CoA-Hydratase, die 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase und die 3-Ketothiolase katalysiert.
Die Energieausbeute der -Oxidation beruht auf der Gewinnung von Acetyl-CoA und Wasserstoff. Aus 1 Molekül Palmitinsäure (16:0) entstehen demnach 8 Moleküle Acetyl-CoA sowie als Reduktionsäquivalente je 7 Moleküle NADH und FADH2. Da für jedes in die Atmungskette eingespeiste Molekül NADH ca. 2,5 Moleküle ATP gebildet werden bzw. ca. 1,5 Moleküle ATP für jedes eingespeiste FADH2, liefert dieser Prozess insgesamt 28 Moleküle ATP. Die 8 Moleküle Acetyl-CoA werden im Citratzyklus ihrerseits zu 16 CO2 und 16 H2O umgesetzt, wobei insgesamt 24 Moleküle NADH, 8 Moleküle FADH2 und 8 Moleküle GTP (entspricht 8 ATP) anfallen. In der Summe sind somit 108 Moleküle ATP entstanden. Zwei energiereiche Verbindungen werden jedoch für die Aktivierung der Palmitinsäure benötigt, sodass die Verstoffwechslung 1 Moleküls Palmitinsäure in der Gesamtbilanz von -Oxidation, Citratzyklus und Atmungskette einen Energiegewinn von 106 ATP erbringt. Pro Molekül ist dieser Energiegewinn etwa dreimal so hoch wie der aus dem Abbau 1 Moleküls Glucose. Auch nach Korrektur für das höhere Molekulargewicht der Fettsäure ist die Energieausbeute bei der Fettsäureoxidation (38 kJ/g) mehr als doppelt so hoch wie bei der Glucoseoxidation (17 kJ/g).

Klinik

Störungen des Carnitinstoffwechsels und der Fettsäureoxidation gehen mit klinischen Symptomen einher:

  • Genetische Störungen des transmembranären Carnitintransports in das Mitochondrium (Carnitin-Acyltransferase-Mangel) wie auch Defekte von Enzymen der -Oxidation führen zu Muskelschwäche und Kardiomyopathie.

  • Die häufigste Erkrankung der mitochondrialen -Oxidation, der MCAD-Mangel, bedingt insbesondere bei katabolen Situationen und während der ersten beiden Lebensjahre Episoden mit hypoketotischer Hypoglykämie und kann zum plötzlichen Kindstod führen (Praxisfall). Neuerdings werden deswegen und wegen der einfachen Behandlung Blutproben Neugeborener auf diese Stoffwechseldefekte mittels Massenspektrometrie untersucht.

  • Sekundärer Carnitinmangel kann bei Mangelernährung, als unerwünschte Medikamentennebenwirkung oder infolge von Dialyse auftreten. Unter den Symptomen herrscht chronische Schwäche der peripheren Muskulatur und des Herzmuskels vor.

-Oxidation ungesättigter Fettsäuren
Bei der -Oxidation von ungesättigten Fettsäuren muss ein Umweg eingeschlagen werden, da die Doppelbindungen der meisten natürlichen Fettsäuren cis-ständig sind. Für die Einschleusung in die -Oxidation wird dagegen eine trans-Doppelbindung benötigt, wie sie bei gesättigten Fettsäuren im Schritt 1 des Zyklus entsteht (Abb. 7.6).
  • Je nach Position der Doppelbindung in der Ausgangsfettsäure führt die schrittweise -Oxidation von cis-ständigen Fettsäuren zu cis-3- oder cis-2-Enoyl-CoA. So entstehen z.B. aus der häufigen Ölsäure (cis-9-18:1) durch schrittweise Verkürzung um jeweils 2 Kohlenstoffatome eine cis-7-16:1-, eine cis-5-14:1- und schließlich die cis-3-12:1-Fettsäure, die nun in der -Oxidation nicht mehr ohne Weiteres verarbeitet werden kann. Diese cis-Verbindung muss zuerst durch eine mitochondriale Isomerase zur trans-3-12:1-Fettsäure umgesetzt werden, die nach Hydratisierung der Doppelbindung in die -Oxidation einmündet (Abb. 7.7).

  • Ein anderer Weg wird eingeschlagen, wenn aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren eine cis-2-Fettsäure anfällt, z.B. die cis-2-8:1-Fettsäure, die aus der Linolsäure cis,cis-12,9-18:2 entsteht. Die Hydratisierung dieser cis-Doppelbindung führt zunächst zu D-Hydroxyacyl-CoA, das erst durch eine Epimerase in L-Hydroxyacyl-CoA überführt werden muss (Abb. 7.7). Dieses kann nun ebenfalls problemlos für den Schritt 3 der -Oxidation verwendet werden.

-Oxidation ungeradzahliger Fettsäuren
Bei ungeradzahligen Fettsäuren entsteht im letzten Durchlauf der -Oxidation durch Abspaltung einer C2-Einheit nicht Acetyl-CoA, sondern Propionyl-CoA mit 3 Kohlenstoffatomen. Propionyl-CoA entsteht nicht nur beim Abbau der beim Menschen eher seltenen ungeradzahligen Fettsäuren, sondern auch beim Abbau einiger Aminosäuren oder der Seitenkette des Cholesterins.
Propionyl-CoA kann nicht direkt im Citratzyklus abgebaut werden, sondern erst über den Umweg einer Verlängerung um ein weiteres Kohlenstoffatom. Das Enzym Propionyl-CoA- Carboxylase fügt CO2 an, sodass zunächst das D-Isomer von Methylmalonyl-CoA gebildet wird, das dann zu L-Methylmalonyl-CoA racemisiert wird. Die Methylmalonyl-CoA-Mutase katalysiert anschließend den Transfer der CO-CoA-Gruppe von C2 zu C3, sodass Succinyl-CoA entsteht (Abb. 7.8). Diese ungewöhnliche Isomerisierung erfordert Vitamin B12 als Coenzym. Succinyl-CoA ist ein Zwischenprodukt des Citratzyklus und kann nun leicht weiter abgebaut werden.
Metabolisierung von Fettsäuren in Peroxisomen
Ein kleiner Teil der Fettsäuren (< 10%) wird in den Peroxisomen abgebaut, die v.a. in der Leber zahlreich sind. Dieser peroxisomale Fettsäureabbau gleicht im Prinzip der mitochondrialen -Oxidation, mit Ausnahme des ersten Schritts zur Ausbildung der ,-Doppelbindung. Diese entsteht im Peroxisom durch eine peroxisomale Acyl-CoA-Dehydrogenase, die gleichzeitig H2O2 bildet:
Acyl-CoA + O2 trans-2-Enoyl-CoA + H2O2
Das sehr reaktive H2O2 muss dann durch eine Katalase eliminiert werden. Dabei entstehen H2O und Sauerstoff. Im Unterschied zur -Oxidation geht damit die Energie aus dem ersten Oxidationsschritt verloren.
Der weitere Verlauf des Fettsäureabbaus entspricht weitgehend der -Oxidation in Mitochondrien (Abb. 7.9). Durch das Fehlen der Atmungskette in Peroxisomen ist es aber nötig, NADH zu exportieren, um es zu NAD+ zu oxidieren. Ein weiterer Unterschied zum Mitochondrium ist, dass das anfallende Acetyl-CoA nicht über den Citratzyklus abgebaut werden kann. Hierzu muss es erst in die Mitochondrien transportiert werden.
Da die peroxisomale -Oxidation nur maximal fünf Zyklen durchläuft und bevorzugt sehr langkettige Fettsäuren (24:0, 26:0) oder die verzweigtkettige Phytansäure (3,7,11,15-Tetramethylhexadecansäure) aus pflanzlicher Nahrung ausschließlich in Peroxisomen oxidiert werden, dient sie wohl eher der Kettenverkürzung als der Energiegewinnung. Interessanterweise wird die Biosynthese von Enzymen der peroxisomalen -Oxidation durch fettreiche Ernährung stimuliert, wobei es zu einer Vergrößerung der Peroxisomen kommt. Auch Wirkstoffe, die die mitochondriale -Oxidation hemmen, können gleichzeitig zu einer Stimulation der peroxisomalen -Oxidation führen.

Klinik

Störungen der peroxisomalen Fettsäureoxidation

Die Bedeutung der peroxisomalen Fettsäureoxidation wird veranschaulicht durch einige angeborene Störungen der Peroxisomenbiogenese (z.B. Zellweger-Syndrom) und des peroxisomalen Transports oder der peroxisomalen Oxidation sehr langer (Adrenoleukodystrophie) oder verzweigter Fettsäuren (Refsum-Krankheit). Bei diesen Krankheiten akkumulieren die sehr langkettigen bzw. verzweigtkettigen Fettsäuren, was diagnostisch ausgenutzt wird.

Bildung von Ketonkörpern bei vorherrschendem Fettabbau
Der Begriff Ketonkörper umfasst Acetoacetat, Aceton und -Hydroxybutyrat, ist aber nicht ganz exakt, da Letzteres gar keine Ketogruppe enthält. Ketonkörper fallen immer dann vermehrt im Blut an, wenn der Körper seinen Energiebedarf verstärkt durch Fettabbau deckt. Dies ist z.B. im Hungerzustand oder bei entgleistem Diabetes mellitus der Fall. Die Ketonkörper werden von der Leber gebildet und von peripheren Geweben metabolisiert.
Ketonkörper resultieren aus einem gesteigerten Anstrom von Acetyl-CoA, dem Endprodukt der -Oxidation. Zwei Moleküle Acetyl-CoA reagieren in Umkehrung des vierten Schritts der -Oxidation zunächst zu Acetoacetyl-CoA (Abb. 7.10). Dessen Oxogruppe reagiert dann mit einem dritten Acetyl-CoA zu -Hydroxy--methylglutaryl-CoA (HMG-CoA), das auch ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese ist. Aus diesem wird durch die HMG-CoA-Lyase ein Acetyl-CoA abgespalten, sodass Acetoacetat entsteht. Ein kleiner Teil des Acetoacetats gibt in einer spontanen und irreversiblen Reaktion CO2 unter Bildung von Aceton ab, das im Urin ausgeschieden bzw. abgeatmet werden muss. Ein größerer Teil des Acetoacetats wird jedoch zu -Hydroxybutyrat reduziert, das im Blut in höheren Konzentrationen als Acetoacetat nachweisbar wird.
-Hydroxybutyrat und Acetoacetat können in extrahepatischen Geweben als Energielieferanten dienen, v.a. in Herz- und Skelettmuskulatur. Hierzu werden sie zu Acetoacetyl-CoA umgewandelt, das wieder in die -Oxidation einmündet. -Hydroxybutyrat wird zunächst in Umkehr seiner Entstehung in Acetoacetat überführt. Auf Acetoacetat wird dann durch eine Transferase CoA übertragen, das aus Succinyl-CoA, einem normalen Intermediärprodukt des Citratzyklus, stammt. In der Leber ist diese Transferase nicht vorhanden, weswegen ein steter Strom der Ketonkörper von der Leber zur Peripherie besteht.

Klinik

Beim schlecht eingestellten Diabetes mellitus stellt die Ketoazidose eine gefährliche Verlaufsform dar, die auf der Basis eines absoluten Insulinmangels entsteht. Da der Glucoseeinstrom in die Zellen unterbrochen ist, kann der Organismus Energie nur noch durch Fettabbau gewinnen. Die Folge ist ein verstärkter Anfall von Fettsäuren und somit von Acetyl-CoA. Die entstehenden Ketonkörper können derart hohe Konzentrationen erreichen, dass das Aceton in der Atemluft der häufig komatösen Patienten gerochen werden kann. Da Acetoacetat und -Hydroxybutyrat starke Säuren sind (pKa 3,8 und 4,8), führen sie zu einer pH-Absenkung des Bluts (metabolische Azidose) und werden als Na+- und K+-Salze im Urin ausgeschieden (Salzverlust). Gleichzeitig kommt es zu einer Verschiebung von K+ aus den Zellen in das Plasma im Austausch gegen H+, sodass sich der stattgefundene Kaliumverlust nicht in Form einer verringerten Kaliumplasmakonzentration manifestiert. Hieraus kann ein gefährlicher Irrtum entstehen, wenn zur Therapie der Ketoazidose bei scheinbarer Normokaliämie allein das fehlende Insulin gegeben wird. Dieses wird rasch einen Kaliumrückstrom in die Zellen bewirken mit der Folge einer Hypokaliämie und dem Risiko von Rhythmusstörungen oder gar Herzstillstand. Aus diesem Grund muss die Kaliumkonzentration bei der Therapie der Ketoazidose mit Insulin immer engmaschig kontrolliert bzw. Kalium gleichzeitig mit Insulin verabreicht werden.

MERKE

Die -Oxidation von Fettsäuren ist eine wichtige Energiequelle. Aktivierte mittel- und langkettige Fettsäuren werden als Carnitinester in Mitochondrien transportiert, in denen der zyklische Abbau zu Acetyl-CoA unter Bildung von NADH und FADH2 stattfindet. Acetyl-CoA und Reduktionsäquivalente werden in Citratzyklus und Atmungskette zu CO2 und H2O umgesetzt. Bei einem Überschuss von Acetyl-CoA entstehen in der Leber die Ketonkörper Acetoacetat, -Hydroxybutyrat und Aceton. Sie werden physiologisch von peripheren Geweben als Energielieferant genutzt. Sie akkumulieren bei Hunger und Entgleisung eines Diabetes mellitus. Auch ungesättigte oder ungeradzahlige Fettsäuren münden in die -Oxidation, müssen aber speziell umgewandelt werden. Zum geringen Teil werden Fettsäuren auch in Peroxisomen oxidiert. Dieser Prozess dient aber eher der Verkürzung von sehr langkettigen oder verzweigten Fettsäuren als der Energiegewinnung.

Synthese der Fettsäuren

Zahlreiche Organe synthetisieren Fettsäuren (Lipogenese), v.a. Leber, Fettgewebe, Intestinum, Niere und die laktierende Brustdrüse. Die Fettsäuresynthese ist nicht eine einfache Umkehrung der -Oxidation. Abbau und Aufbau der Fettsäuren finden in unterschiedlichen subzellulären Kompartimenten statt (Abbau in Mitochondrien oder Peroxisomen, Synthese im Zytosol) und benötigen unterschiedliche Enzyme und Reduktanden (NAD+ oder FAD+ bzw. NADPH).
Die Fettsäuresynthese lässt sich in drei grundsätzliche Schritte gliedern:
  • Im ersten Schritt werden die für die Synthese benötigten Moleküle Acetyl-CoA und NADPH aus dem Mitochondrium in das Zytosol transportiert.

  • Zweitens katalysiert die Acetyl-CoA-Carboxylase in einem geschwindigkeitsbestimmenden und stark regulierten Schritt die Synthese von Malonyl-CoA.

  • Im dritten Schritt wird unter Beteiligung eines Fettsäurebindungsproteins und eines Multienzymkomplexes sukzessive das Acetyl-CoA bzw. die aktivierte Fettsäure um C2-Gruppen verlängert, bis maximal eine aktivierte C-16 Fettsäure (Palmitoyl-CoA) entsteht.

Transport von Acetyl-CoA aus dem Mitochondrium in das Zytosol
Für die Fettsäuresynthese werden als grundsätzliche Bestandteile Kohlenstoff und Wasserstoff benötigt. Kohlenstoffquelle ist das Acetyl-CoA, und als Quelle von Wasserstoff dient NADPH. NADPH wird beim oxidativen Abbau von Glucose im Rahmen des Pentosephosphatwegs gebildet. Acetyl-CoA entstammt dem Fettsäure- oder Glucoseabbau, die beide im Mitochondrium stattfinden. Da die Fettsäuresynthese jedoch im Zytosol erfolgt, muss das Acetyl-CoA aus den Mitochondrien in das Zytosol transportiert werden. Hierzu wird es in der ersten Reaktion des Citratzyklus zunächst in Citrat überführt. Citrat kann die innere Mitochondrienmembran über den Tricarbonsäuretransporter passieren und wird dann im Zytosol durch die ATP-Citrat-Lyase erneut in das benötigte Acetyl-CoA und Oxalacetat gespalten (Abb. 7.11). Da für Oxalacetat kein Transporter vorhanden ist, muss es zu Malat reduziert werden, das dann über den Malat--Ketoglutarat-Transporter in die Mitochondrien gelangt. Dort wird es wieder zu Oxalacetat oxidiert. Ein alternativer Weg führt über eine oxidative Decarboxylierung von Malat zu Pyruvat, das dann in die Mitochondrienmatrix transportiert wird. Dieser Weg wird v.a. in den Adipozyten beschritten, da hierbei das für die Fettsäuresynthese benötigte NADPH produziert werden kann.
Bildung von Malonyl-CoA als geschwindigkeitsbestimmender Schritt
Zentraler Baustein der Fettsäuresynthese ist das Acetyl-CoA, das durch zyklischen Anbau von jeweils 2 Kohlenstoffatomen bis zum Endprodukt verlängert wird. Die anzufügenden C2-Einheiten stammen aus Acetyl-CoA, das aber zunächst durch die Acetyl-CoA-Carboxylase in das reaktionsfreudigere Malonyl-CoA (3 C-Atome) überführt wird (Abb. 7.12). An dieser Reaktion ist Biotin als CO2-übertragendes Coenzym beteiligt. Die Reaktion läuft in zwei Schritten ab. Im ersten Schritt wird aus Bicarbonat unter ATP-Verbrauch das transiente Carbonylphosphat gebildet, das mit Biotin zu N-Carboxybiotin reagiert. Im zweiten Schritt findet die CO2-Übertragung auf das Acetyl-CoA statt.
Die Reaktion ist geschwindigkeitsbestimmend für die Fettsäuresynthese und stark reguliert durch Metaboliten und Hormone.
Fettsäuresynthese als zyklische Elongationsreaktion
Jeder Zyklus der Fettsäuresynthese setzt sich aus sieben enzymatisch gesteuerten Teilschritten zusammen, die an einem zentralen Protein, dem Acyl-Carrier-Protein (ACP), ablaufen und von einem Multienzymkomplex, der Fettsäure-Synthase, katalysiert werden.
Acyl-Carrier-Protein
Das Acyl-Carrier-Protein besitzt zwei essenzielle kovalente Bindungsstellen für die entstehenden Fettsäuren. Die Bindung erfolgt jeweils über die SH-Gruppe von Pantethein (einem Bestandteil von Coenzym A), das an Serylreste von ACP gebunden ist (Abb. 7.13). Die periphere SH-Gruppe des ACP dient dem zwischenzeitlichen Parken des Ausgangsmoleküls für den jeweiligen Zyklus und die zentrale SH-Gruppe der Kettenverlängerung und allen nachfolgenden Reaktionen.
Die Elongationsreaktion
  • Jeder Elongationszyklus beginnt mit dem Parken des zu verlängernden Fettsäurerests an der peripheren SH-Gruppe des ACP. Im Fall des Neustarts der Synthese ist dies der Acetylrest aus einem Acetyl-CoA (das zunächst an die zentrale SH-Gruppe gebunden wird), im Fall der Verlängerung eines Produkts aus einem vorherigen Zyklus ist es der entsprechende Acylrest von der zentralen SH-Gruppe (Abb. 7.14).

  • Das Malonyl-CoA wird nun an die wieder freie zentrale SH-Gruppe von ACP gebunden. Dort wird der geparkte Acetylrest (bzw. Acylrest) unter gleichzeitiger CO2-Abgabe auf das -Kohlenstoffatom des Malonyl-Enzymkomplexes transferiert. Dieser Teilschritt heißt Kondensation. Der entstandene Acetoacetylrest bleibt nun während der nachfolgenden Reaktionen an die zentrale SH-Gruppe gebunden.

  • Durch NADPH wird dann der Acetoacetylrest zunächst in der ersten Reduktion zu einem -Hydroxyfettsäurerest hydriert.

  • Hieraus entsteht durch Wasserabspaltung ein ,-ungesättigter Thioester (Dehydratisierung in Abb. 7.14).

  • Die zweite Reduktion führt schließlich mit einem weiteren NADPH als Elektronendonor zur Sättigung der Doppelbindung und zur Bildung des um insgesamt 2 Kohlenstoffatome verlängerten Endprodukts dieses Zyklus.

  • Hat dieses Endprodukt die endgültige Kettenlänge erreicht, wird es als Acyl-CoA abgespalten. Anderenfalls wird es zur erneuten Kettenverlängerung in nachfolgenden Zyklen auf die periphere SH-Gruppe übertragen.

Da der Ausgangsbaustein, das Acetyl-CoA, 2 Kohlenstoffatome enthält, resultieren aus der Synthese Fettsäuren mit einer geradzahligen Anzahl von Kohlenstoffatomen, am häufigsten C16 oder C18. Für die Herstellung eines Palmitinsäuremoleküls (16:0) werden demzufolge 1 Molekül Acetyl-CoA zum Beginn und weitere 7 Moleküle Malonyl-CoA (aus 7 Acetyl-CoA) gebraucht.
Die für die Teilschritte eines jeden Zyklus benötigten Enzyme liegen in Hefe und in einigen Mikroorganismen als Komplex mehrerer Enzyme vor. Höhere Organismen verfügen dagegen über die Fettsäure-Synthase. Bei diesem großen, dimeren Protein nehmen spezialisierte Proteindomänen mit mehreren aktiven Zentren die verschiedenen enzymatischen Funktionen für die einzelnen Teilschritte des Zyklus wahr. Das Ausschalten der Diffusion durch Immobilisierung der wachsenden Fettsäurekette am ACP und die fließbandartige Anordnung der aktiven Zentren steigern die Effizienz der Fettsäure-Synthase.
Hormonelle Regulation und Produkthemmung
Die Regulation der Fettsäuresynthese erfolgt bereits zu einem frühen Zeitpunkt im Synthesezyklus, nämlich bei der Umsetzung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA durch die Acetyl-CoA-Carboxylase. Dieses Schrittmacherenzym wird systemisch und lokal reguliert.
  • Die systemische Regulation erfolgt durch die Hormone Insulin, Glucagon und Adrenalin (Kap. 24.9): Insulin stimuliert die Fettsäuresynthese durch Aktivierung der Carboxylase; Glucagon und Adrenalin haben den entgegengesetzten Effekt. Die insulinvermittelte Aktivierung der Acetyl-CoA-Carboxylase geschieht durch Dephosphorylierung, die glucagon- und adrenalinvermittelte Hemmung durch Phosphorylierung. Die Phosphorylierung wird durch die AMP-aktivierte Protein-Kinase, den hauptsächlichen Regulator der Energiehomöostase, vermittelt, die Dephosphorylierung durch die Protein-Phosphatase A2 (Abb. 7.15).

  • Lokal wird die Acetyl-CoA-Carboxylase durch Citrat stimuliert und durch langkettige Acyl-CoA-Moleküle gehemmt. Die Citratkonzentration im Zytoplasma steigt, wenn durch den Citratzyklus in den Mitochondrien genügend ATP bereitgestellt wurde, d.h. in einer anabolen Energielage. Dann ist es sinnvoll, die Energie in Form von Fettsäuren zu konservieren. Der Citratzyklus wird bei ATP-Überschuss gehemmt, und Citrat als Eingangsmolekül häuft sich an. Die Acetyl-CoA-Carboxylase wird aktiviert, sodass die Produktion von Fettsäuren zunimmt. In dieser Situation häuft sich auch Malonyl-CoA an, das die Acylcarnitin-Transferase I und damit die Aufnahme der Fettsäuren in die Mitochondrien hemmt. Dadurch wird verhindert, dass die in Zeiten des Überflusses neu synthetisierten Fettsäuren gleich wieder verbrannt werden. Ist dagegen die zytosolische Konzentration langkettiger Fettsäuren erhöht, wird die Acetyl-CoA-Carboxylase inhibiert und somit die Neusynthese von Fettsäuren in einer typischen Produkthemmung unterdrückt. Dies ist physiologisch beim Hungern der Fall, wenn zur Energiegewinnung auf einen Abbau von Speicherfett umgeschaltet (Lipolyse) und Fettsäuren freigesetzt werden, die sofort zu Acyl-CoA weiterverarbeitet werden. Eine ähnliche Situation entsteht beim Diabetes mellitus, wenn es durch Insulinresistenz oder -mangel zu einer Leerung des Fettgewebes kommt.

MERKE

Die Synthese der Fettsäuren findet im Zytosol statt. Hierzu wird Acetyl-CoA aus den Mitochondrien exportiert und durch Acetyl-CoA-Carboxylase in das reaktivere Malonyl-CoA verstoffwechselt. Die Fettsäure-Synthase kondensiert anschließend die 2 C-Einheiten der aktivierten Malonylgruppe mit einer aktivierten Acylgruppe, sodass sukzessive aus einer aktivierten Acetylgruppe Palmitinsäure entsteht. Die Reaktion erfordert NADPH und ATP und setzt CO2 frei. Als Schrittmacherenzym der Fettsäuresynthese wird Acetyl-CoA-Carboxylase systemisch durch Insulin, Adrenalin und Glucagon sowie lokal durch Citrat und Acyl-CoA reguliert.

Desaturierung und Elongation

Das hauptsächliche Produkt der Fettsäuresynthese im Zytosol ist Palmitoylsäure (16:0). Längere Fettsäuren werden durch verschiedene Enzyme an der zytosolischen Seite des endoplasmatischen Retikulums synthetisiert. Die Kettenverlängerungen (Elongation) der gesättigten (oder auch ungesättigten) Fettsäuren erfolgen – ähnlich wie bei der Fettsäuresynthese – durch Addition von 2 Kohlenstoffatomen, die aus Malonyl-CoA stammen.
50% der menschlichen Fettsäuren sind ungesättigt. Sie werden entweder exogen mit der Nahrung aufgenommen oder endogen durch Desaturierung (Einführung einer Doppelbindung) aus zunächst gesättigten Fettsäuren gebildet. Die zuständigen Oxidasen, die sog. Desaturasen, sind Teil eines membranständigen Multienzymkomplexes, der auch NADH-Cytochrom-b5-Reduktase und Cytochrom b5 enthält (Abb. 7.16). Die Reaktion erfordert 1 Mol NADH + H+ sowie 1 Mol O2 und generiert NAD+ sowie 2 Mol H2O. Desaturasen sind beim Menschen für die Kohlenstoffatome 9, 6, 5 und 4 spezifisch. Ist das Substrat der Desaturasen ungesättigt, liegt die neue Doppelbindung immer zwischen der bereits vorhandenen Doppelbindung und der COOH-Gruppe.
Durch Kombination von Elongation und Desaturation kann aus Palmitoyl-CoA (16:0) über Stearyl-CoA (18:0) Oleyl-CoA (18:1) synthetisiert werden.
Bei Säugern können keine Doppelbindungen an höheren Kohlenstoffatomen als C9 gebildet werden. Entsprechend sind Linolsäure [18:2(9,12), -6], Linolensäure [18:3(9,12,15), -3] und Arachidonsäure [20:4(5,8,12,14), -6] für den Menschen essenzielle Fettsäuren und müssen wie Vitamine mit der Nahrung aufgenommen werden.
Arachidonsäure kann allerdings im endoplasmatischen Retikulum aus Linolsäure-CoA gebildet werden (Abb. 7.17). Linolsäure wird zuerst zum 6,9,12-Octadecatrienoyl-CoA desaturiert, dann wie bei der Fettsäuresynthese um 2 Kohlenstoffatome zum 8,11,14-Eicosatrienoyl-CoA elongiert und schließlich erneut desaturiert, wobei 5,8,11,14-Eicosatetraenoyl-CoA (Arachidonsäure-CoA) entsteht. In geringem Umfang erfolgen beim Menschen auch Umwandlungen der Linolensäure [18:3(9,12,15), -3] zur Eicosapentaensäure [20:5(5,8,11,14,17), -3] und zur Docosahexaensäure [22:6(4,7,10,13,16,19), -3].

Klinik

Unter den mehrfach ungesättigten Fettsäuren herrschen -6-Fettsäuren vor. Die Blutspiegel des Menschen an -3-Fettsäuren (insbesondere Eicosapentaensäure) sind bei der durchschnittlichen westlichen und fleischreichen Ernährung niedrig. Populationen, die sich überwiegend von Meeresfischen ernähren, weisen höhere -3-Fettsäurespiegel auf, da sich diese vom Phytoplankton gebildeten Fettsäuren in der maritimen Nahrungskette anreichern. In mehreren großen epidemiologischen und kontrollierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass der Konsum einer mit -3-Fettsäuren angereicherten Nahrung bzw. die medikamentöse Einnahme von Fischöl die Erkrankungsraten und den Schweregrad von rheumatoider Arthritis, Asthma und Herzinfarkt günstig beeinflusst. Als häufige Erklärungen für die protektive Wirkung der -3-Fettsäuren werden deren positive Wirkungen auf die Fluidität von Plasmamembranen und auf die Synthese der Triglyceride genannt sowie v.a. die Tatsache, dass die aus ihnen entstehenden Eicosanoide weniger stark proinflammatorisch wirken als die aus der -6-Fettsäure Arachidonsäure synthetisierten oder sogar Entzündungsprozesse beenden helfen.

Die meisten gesättigten und ungesättigten Fettsäuren können vom Organismus selbst synthetisiert werden. Eine Ausnahme machen jedoch einige ungesättigten Fettsäuren, die nicht oder nur in unzureichendem Ausmaß gebildet werden können, v.a. die Linolsäure [18:2(9,12), -6] und die Linolensäure [18:3(9,12,15), -3]. Diese werden als essenzielle Fettsäuren bezeichnet und müssen mit der Nahrung aufgenommen werden. Ein Mangel an essenziellen Fettsäuren ist beim Menschen allerdings selten, da diese Fettsäuren in großer Menge im Fettgewebe gespeichert werden. Mangelsymptome können aber auftreten, wenn Patienten allein durch Infusionslösung ernährt werden (parenterale Ernährung). Zeichen eines Linolsäuremangels (Tagesbedarf ca. 10 g) sind trockene, schuppende Haut, Zunahme der Wasserverdunstung durch die Haut sowie Nierenveränderungen mit Hämaturie.

MERKE

Fettsäuren mit mehr als 16 C-Atomen und ungesättigte Fettsäuren werden durch spezielle Fettsäure-Synthasen bzw. -Desaturasen auf der zytosolischen Seite des endoplasmatischen Retikulums synthetisiert. Ungesättigte Fettsäuren mit Doppelbindungen jenseits von C9 sind essenziell für den Menschen.

Eicosanoide

Arachidonsäure [20:4(5,8,11,14), -6] und zu einem geringen Anteil die Dihomo--linolensäure [Eicosatriensäure, 20:3(8,11,14), -3] sind Vorläufer einer Reihe von biologisch hochaktiven Molekülen, z.B. Prostaglandinen, Leukotrienen, Lipoxinen oder Endocannabinoiden, die als Eicosanoide (aus dem Altgriechischen für 20) zusammengefasst werden. Aus -3-Fettsäuren, v.a. Eicosapentaensäure [20:5(5,8,11,14,17)], können zusätzlich zu Prostaglandinen und Leukotrienen auch Resolvine und Protectine synthetisiert werden.
Eicosanoide haben eine sehr kurze Halbwertszeit von wenigen Sekunden bis wenigen Minuten und wirken als lokale Hormone. Durch Bindung an spezifische 7-Transmembran-Domänen-Rezeptoren modulieren sie die Aktivität der synthetisierenden ( autokrin) oder benachbarten Zellen ( parakrin). Die vielfältigen Wirkungen der Eicosanoide umfassen die Regulation des Blutflusses, des Schmerzes, der Entzündung und des Appetits.
Der Bildung von Eicosanoiden geht die Freisetzung mehrfach ungesättigter C20-Fettsäuren aus membranständigen Phospholipiden durch Einwirkung der Phospholipase A2 voraus. In einem zweiten Schritt erfolgt die Bildung von Prostaglandinen, Resolvinen und Protectinen mittels Cyclooxygenasen bzw. von Leukotrienen und Lipoxinen durch Lipoxygenasen (Abb. 7.18).
Prostaglandine und andere Produkte von Cyclooxygenasen
Alle Prostaglandine einschließlich der Prostacycline (z.B. PGI2) und Thromboxane (z.B. TxA2) enthalten eine aus 5 C-Atomen bestehende Ringstruktur, die durch Einwirkung von Cyclooxygenasen entsteht (Abb. 7.19). Thromboxane und Prostacycline unterscheiden sich von den übrigen Prostaglandinen durch das Vorhandensein einer Etherbrücke innerhalb der Ringstruktur bzw. einer zweiten Ringstruktur. Die tiefgestellten Ziffern in den Abkürzungen bezeichnen die Abstammung aus den jeweiligen C20-Fettsäure-Spezies: PGE1 entsteht z.B. aus der 20:3-, PGE2 aus der 20:4- und PGE3 aus der 20:5-Fettsäure. Chemisch unterscheiden sich die Prostaglandine v.a. durch die Positionen der Hydroxy- bzw. Ketogruppen.
Die zur Prostaglandinsynthese notwendigen Cyclooxygenasen (COX) wandeln die C20-Ausgangsfettsäure zunächst zum Cycloendoperoxid Prostaglandin H2 (PGH2) um, aus dem durch spezifische Enzyme im endoplasmatischen Retikulum zahlreicher Gewebe die verschiedenen Prostaglandine, Thromboxane oder Prostacycline gebildet werden (Abb. 7.19). Die lokale Spezifität der Prostaglandinwirkungen resultiert aus der zellspezifischen Expression der synthetisierenden Enzyme und der verschiedenen Prostaglandinrezeptoren, welche die sehr diversen Prostaglandinwirkungen vermitteln (Tab. 7.3).
Bei zahlreichen Warmblütern und auch beim Menschen existieren zwei unterschiedliche Cyclooxygenasen, die als COX-1 und COX-2 bezeichnet werden:
  • COX-1 wird in fast allen Geweben exprimiert. Die Funktionen der von COX-1 gebildeten Prostaglandine lassen sich unter dem Begriff der Gewebeprotektion zusammenfassen; am bekanntesten sind der Schutz der Magenschleimhaut durch Steigerung der Durchblutung und Drosselung der Magensaftsekretion durch Prostaglandin E2 (PGE2) sowie die Verminderung der Thrombozytenaggregation durch Prostacyclin (PGI2).

  • COX-2 wird dauerhaft in ZNS und Niere sowie zyklisch in Uterus, Tuben und Ovarien gebildet und ist an mehreren Prozessen der normalen Adaptation beteiligt: Sie regelt die Einnistung des Embryos in die Uterusschleimhaut und in der Niere die Reaktion auf Wassermangel oder Salzbelastung. Zusätzlich aber, und im Gegensatz zu COX-1, unterliegt sie in hohem Maße Regulationsvorgängen unter Stress und bei Entzündung, wobei ihre Aktivität innerhalb weniger Stunden bis auf das Hundertfache ansteigen kann. Botenstoffe der Entzündung (Cytokine) wie Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-) oder Interleukin-1 (IL-1) provozieren z.B. im Hypothalamus die COX-2-Produktion und lösen hierdurch Fieber aus. Die von COX-2 synthetisierten Prostaglandine führen im entzündeten Gewebe zur Ausprägung aller für Entzündungen charakteristischen Symptome und zusätzlich im Rückenmark zu einer erhöhten Schmerzempfindlichkeit.

Die unterschiedlichen Funktionen der Cyclooxygenasen sind Ausgangspunkt für die therapeutische, spezifische Hemmung der COX-2 mit dem Ziel, die Krankheitssymptome Schmerz und Fieber ohne Beeinträchtigung des Gewebeschutzes zu bekämpfen.
Die Cyclooxygenasen werden durch eine Reihe nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente gehemmt, deren bekanntester Vertreter Acetylsalicylsäure (Aspirin) ist. Dieses Medikament hemmt aber nicht nur die Prostaglandinsynthese, sondern verleiht COX-2 eine zusätzliche Enzymaktivität zur Oxidation von Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure und damit zur Synthese von Resolvinen und Protectinen. Diese beiden erst in jüngerer Zeit entdeckten Klassen von Eicosanoiden regulieren wie Lipoxine (unten) über spezifische Rezeptoren die Auflösung von Entzündungsprozessen, indem sie z.B. Makrophagen zur Phagozytose apoptotischer neutrophiler Granulozyten stimulieren.

Klinik

Inhibition der Cyclooxygenasen zur Entzündungshemmung

Aufgrund ihrer vielfältigen Wirkungen, ihrer einfachen Herstellungsweise und ihrer guten Verträglichkeit wurde die Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin) zur wohl bis heute gebräuchlichsten pharmakologischen Substanz. Als nichtkompetitiver Inhibitor acetyliert ASS die Cyclooxygenasen an einem Serylrest im aktiven Zentrum und inhibiert damit die Bindung des Fettsäuresubstrats irreversibel. Da hierdurch die Bildung gleich mehrerer Prostaglandine abnimmt, sind die Wirkungen des Aspirins vielfältig. Die Schmerzstillung dürfte auf die verminderte Biosynthese von PGE2 zurückzuführen sein. Eine große Bedeutung hat die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch Aspirin. ASS senkt den TxA2-Gehalt der Blutplättchen, was durch die gleichzeitige PGI2-Abnahme nicht kompensiert wird. Die Dauerbehandlung mit niedrig dosiertem Aspirin ist therapeutischer Standard bei Postmyokardinfarktpatienten zur Unterdrückung der Plättchenaggregation und damit der Thrombusbildung.
Grundsätzlich ähnliche Wirkungen wie Aspirin haben die nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs) wie Indometacin, die als kompetitive Hemmstoffe der Bindung von Arachidonsäure an die Cyclooxygenasen wirken.
Um die protektiven Effekte der COX-1-Prostaglandine auf den Schutz der Magenschleimhaut nicht zu beeinträchtigen, wurden spezifische Hemmstoffe der COX-2 entwickelt. Überraschenderweise erhöhen sie das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen.
Leukotriene und andere Produkte von Lipoxygenasen
Die Oxidation von C20-Fettsäuren durch Lipoxygenasen ist der initiale Schritt zur Synthese von Leukotrienen und Lipoxinen (Abb. 7.20).
Leukotriene, deren Name von ihrer Synthese in Leukozyten und dem Vorhandensein von drei konjugierten Doppelbindungen abgeleitet ist, entstehen durch Reaktion der ungesättigten C20-Fettsäuren mit der 5-Lipoxygenase, wodurch zunächst das Epoxid Leukotrien A4 gebildet wird. Durch die nachfolgende Hydrolyse entsteht das Leukotrien B4. Die übrigen Leukotriene entstammen einer Reaktion von Leukotrien A4 mit Glutathion unter sukzessiver Abspaltung von Glutamat und Glycin (Abb. 7.20).
Die Synthese der Leukotriene erfolgt v.a. in polymorphkernigen Leukozyten und in Mastzellen, die bei entzündlichen und allergischen Prozessen eine Rolle spielen. Zu den biologischen Wirkungen der Leukotriene zählen eine Permeabilitätssteigerung der Kapillaren, wodurch es zur Ödem- und Quaddelbildung kommt, und die Kontraktion der glatten Bronchialmuskulatur (Asthma). Leukotrien B4 wirkt chemotaktisch auf Leukozyten und löst ihre Einwanderung in Entzündungsgebiete aus. Leukotrien C verfügt über eine potente Kontraktionswirkung auf die glatte Muskulatur und ist z.B. in der Pathogenese des Asthmas relevant (Tab. 7.4).
Lipoxine werden durch zwei sukzessive Oxidationen von Arachidonsäure mittels 5-Lipoxygenase und 12- oder 15-Lipoxygenasen synthetisiert. Bei Zell-Zell-Interaktionen in der Gefäßwand oder in Schleimhäuten wird Arachidonsäure zuerst durch die 15-Lipoxygenase in Epithelzellen oder Makrophagen oxidiert, und die entstehende 15S-Hydroperoxyeicosatetraensäure (15S-HPETE) wird durch 5-Lipoxygenase der Leukozyten in Lipoxin A4 (LXA4) oder Lipoxin B4 (LXB4) umgewandelt. Bei Interaktionen von Leukozyten und Plättchen reagiert zuerst die 5-Lipoxygenase der Leukozyten und dann die 12-Lipoxygenase der Plättchen. Im Verlauf einer akuten Entzündung folgen Produktion und Wirkungen von Lipoxinen und Leukotrienen. Diese Situation wird als Eicosanoid-Klassen-Wechsel (Eicosanoid class switch) bezeichnet.
Lipoxine wirken wie Resolvine und Protectine und im Gegensatz zu den proinflammatorischen Prostaglandinen und Leukotrienen antiinflammatorisch, d.h., sie regulieren Reaktionen, die das Fortschreiten einer Entzündungsreaktion begrenzen bzw. deren Auflösung fördern, z.B. indem sie die Infiltration von neutrophilen Granulozyten in entzündetes Gewebe hemmen und Makrophagen stimulieren, apoptotische Granulozyten zu phagozytieren (Tab. 7.4).
Endocannabinoide
Nach Freisetzung aus Phospholipiden der Zellmembranen werden Arachidonsäure sowie andere mehrfach ungesättigte Fettsäuren (z.B. Linoleinsäure oder Docosahexaensäure) auch für die Synthese von Endocannabinoiden genutzt. Arachidonylethanolamid (Anandamid), Arachidonylglycerin und andere Endocannabinoide sind endogene Liganden der Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2; ihren Namen verdanken sie der Tatsache, dass sie auch die Wirkungen des Tetrahydrocannabinols (Haschisch, Marihuana) vermitteln. CB1-Rezeptoren finden sich v.a. in den Basalganglien und im Hypothalamus des Gehirns und vermitteln die euphorisierenden, appetitanregenden und antikonvulsiven Effekte der Endocannabinoide und des Tetrahydrocannabinols. CB2-Rezeptoren finden sich auf den Zellen des Immunsystems und vermitteln antiinflammatorische Effekte.

MERKE

Eicosanoide sind biologisch hochaktive Gewebshormone, die an spezifische Membranrezeptoren binden. Sie entstehen aus langkettigen und vielfach ungesättigten -6- und -3-Fettsäuren, v.a. Arachidonsäure bzw. Eicosapentaensäure. Durch Reaktion mit Cyclooxygenasen entstehen Prostaglandine, Resolvine und Protectine, bei Reaktion mit Lipoxygenasen die Leukotriene und Lipoxine. Während die meisten Prostaglandine und Leukotriene proinflammatorisch sind, wirken Lipoxine und Resolvine antiinflammatorisch. Die Cyclooxygenasen COX-1 und COX-2 sind Ziel etlicher nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente, z.B. Acetylsalicylsäure (Aspirin). Zu den Derivaten der Arachidonsäure und anderer mehrfach ungesättigter Fettsäuren gehören auch die Endocannabinoide, die zahlreiche zentralnervöse und immunologische Effekte ausüben.

Triglyceride

Struktur und Funktion

Triglyceride (Triacylglycerine) sind Triester, bestehend aus dem dreiwertigen Alkohol Glycerin und 3 Molekülen Fettsäuren (Abb. 7.1b). Die meisten natürlichen Triglyceride enthalten unterschiedliche Fettsäuren, von denen mindestens eine ungesättigt ist. Ungesättigte Fettsäuren befinden sich bevorzugt an der mittleren Position (C2) des Glycerins. Abhängig vom Sättigungsgrad und von der Länge der veresterten Fettsäuren kommen Triglyceride bei Raumtemperatur als feste Fette oder als flüssige Öle vor.
Triglyceride sind im Vergleich zu Kohlenhydraten und Proteinen hochkonzentrierte Energiespeicher. Die große Energiedichte ergibt sich einerseits aus dem höheren Brennwert der Fettsäuren (ca. 9 kcal/g bzw. 38 kJ/g) im Vergleich zu Glucose (ca. 4 kcal/g bzw. 17 kJ/g) und andererseits aus der fehlenden Wasserbindung. 1 g Glykogen bindet 2 g Wasser. Entsprechend enthält 1 g nahezu wasserfreies Fett sechsmal so viel Energie wie 1 g hydratiertes Glykogen. Hierin liegt wohl die Ursache dafür, dass sich in der Evolution Fett gegenüber Glykogen als Energiespeicher durchgesetzt hat. Das Fettgewebe normalgewichtiger Menschen wiegt ca. 8 kg und speichert Energie für mehr als 30 Tage, während das Glykogen von Muskel und Leber (zusammen ca. 400 g) nur für 24 h ausreicht.
Da Triglyceride völlig wasserunlöslich sind, werden sie in dafür spezialisierten Zellen gespeichert, den Adipozyten. In diesen Zellen sind sie als Tröpfchen gespeichert, die nahezu deren gesamtes Volumen ausfüllen. Diese Lipidtröpfchen sind von Membranen umgeben, die aus Phospholipiden, unverestertem Cholesterin und speziellen Proteinen (u.a. Perilipin, Adipophilin) gebildet werden. Auf- und Abbau von Triglyceriden im Fettgewebe sind überraschend dynamisch und unterliegen der Regulation durch mehrere antagonistisch wirkende Hormone (Abb. 7.21).

Schon gewusst

Die Natur macht sich die hohe Energiedichte von Triglyceriden häufig zunutze: Viele Pflanzensamen (z.B. Nüsse, Sonnenblumen- oder Kürbiskerne) und Dotter von Vogel- oder Reptilieneiern enthalten große Mengen von Triglyceriden, um die Energie für das Wachstum der aus oder in ihnen wachsenden neuen Organismen über eine Periode ohne äußere Nahrungszufuhr zu liefern. Viele Fluginsekten und Vögel beziehen ihre Energie für die Flugmuskulatur aus gespeicherten Fettsäuren. Zugvögel, die teilweise Tausende von Kilometern über Meere oder Wüsten ohne Nahrungsaufnahme fliegen, illustrieren dies am besten. Auch bei Säugetieren bietet die Fähigkeit der Energiespeicherung einen Überlebensvorteil für Zeiten der eingeschränkten oder fehlenden Nahrungszufuhr. Gut zu beobachten ist dies bei Tieren, die Winterschlaf halten (Bärenspeck) oder lange Wanderungen unternehmen (Wale).

So ist das heutige Massenproblem der Adipositas beim Menschen möglicherweise ein Ergebnis der Evolution in einer sich sehr schnell verändernden Umwelt: In den Zeiten vor der industriellen Nahrungsproduktion, also noch vor etwas mehr als 100 Jahren, war in den meisten Regionen der Welt das Nahrungsangebot sehr starken jahreszeitlichen Schwankungen unterworfen oder durch Missernten bedroht. Insbesondere in den kalten und ariden Zonen unserer Erde war es ein entscheidender Überlebensvorteil, wenn in Perioden des Nahrungsüberflusses große Fettpolster aufgebaut werden konnten. Entsprechend wurden Mutationen selektiert, die eine exzessive Nahrungsaufnahme und eine effektive Fettspeicherung und -konservierung fördern. Dieser Überlebensvorteil ist heute ein Krankheitsrisiko, weil Nahrung permanent verfügbar ist und Mangelzeiten nicht mehr auftreten. Diese sog. Thrifty-genes-Theorie erklärt womöglich, warum gerade in Regionen oder Kulturen, in denen lange Zeit die Jäger-und-Sammler-Kultur vorherrschte und damit Perioden der Nahrungsknappheit nahezu regelhaft vorkamen, Adipositas und Diabetes ein besonders großes Problem darstellen, z.B. bei einigen Indianerpopulationen in Nordamerika, Arabern oder, wenn auch in milderem Ausmaß ausgeprägt, bei Nordeuropäern im Vergleich zu Südeuropäern.

Synthese der Triglyceride

Neben den Adipozyten haben auch Epithelzellen des Dünndarms und Leberzellen eine relativ hohe Triglyceridsyntheserate. Beide Zelltypen synthetisieren Triglyceride, die in Form von Lipoproteinen sezerniert werden. Unter pathologischen Bedingungen werden Triglyceride auch in der Leber gespeichert, und es kommt zur Ausbildung einer Fettleber. Vorübergehend werden auch in der laktierenden Brust größere Mengen Triglyceride synthetisiert.
Bausteine für die Triglyceridsynthese (Abb. 7.22) sind erstens die Fettsäuren in Form von Acyl-CoA und zweitens Glycerin-3-phosphat. Das Glycerin-3-phosphat wird auf zwei verschiedenen Wegen gewonnen.
  • In Leber und Intestinum entsteht es durch Einwirkung der Glycerol-Kinase aus Glycerin, das aus der enzymatischen Spaltung bereits vorhandener Triglyceride stammt.

  • Im Fettgewebe jedoch kommt die Glycerol-Kinase nicht vor. Dort muss Glycerin-3-phosphat aus Dihydroxyacetonphosphat gebildet werden, einem Zwischenprodukt der aeroben Glykolyse. Die hierzu benötigte Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase ist in zahlreichen Geweben vorhanden, die Glucose umsetzen, z.B. auch im Fettgewebe.

Der Aufbau der Triglyceride erfolgt im endoplasmatischen Retikulum über zwei alternative Stoffwechselwege:
  • Bei der De-novo-Synthese von Triglyceriden, die in allen Geweben möglich ist, verknüpft die Glycerin-6-phosphat-Acyltransferase (GPAT) zwei Moleküle Acyl-CoA mit den OH-Gruppen an C1 und C2 von Glycerin-3-phosphat, wobei Phosphatidsäure entsteht, die auch der Phospholipidsynthese dient. Anschließend wird das Phosphat von der Position 3 des Glycerins abgespalten, sodass ein Diglycerid entsteht, dessen OH-Gruppe dann durch Diacylglycerin-Acyltransferasen (DGAT) mit dem dritten Acyl-CoA verestert wird (Abb. 7.22).

  • Alternativ vermittelt die Monoacylglycerin-Acyltransferase (MGAT) im Darm und im Fettgewebe, v.a. bei starker Anflutung von Fettsäuren, den Transfer von einer aktivierten Fettsäure auf ein präformiertes Monoacylglycerin, wobei wiederum Diacylglycerin als Substrat für DGAT entsteht (Abb. 7.21).

Die Acyltransferasen weisen für die einzelnen Fettsäurespezies nur eine geringe Spezifität auf, sodass Triglyceride mit unterschiedlich langen und gesättigten Fettsäuren entstehen; allerdings werden für die Position 2 ungesättigte Fettsäuren bevorzugt.

Abbau der Triglyceride

Der Abbau der Triglyceride, die Lipolyse, erfolgt durch Lipasen. Triglyceride der Nahrung werden im Darm durch die pankreatische Lipase hydrolysiert (Kap. 28.2.3). Die im Blut durch Lipoproteine transportierten Triglyceride werden v.a. durch die Lipoproteinlipase und, in geringerem Maße, durch die hepatische Lipase abgebaut (Kap. 18.2.2).
Die in Adipozyten gespeicherten Triglyceride werden durch drei verschiedene Lipasen in drei Schritten hydrolysiert, sodass aus 1 Molekül Triglyceride durch Hydrolyse der Esterbindungen sukzessive 3 Moleküle freier Fettsäuren und 1 Molekül Glycerin entstehen. Die Adipozyten-Triacylglycerinlipase (ATGL) vermittelt den ersten Hydrolyseschritt und generiert neben der freien Fettsäure ein Diglycerid. Die nachfolgenden beiden Hydrolysen von Diglycerid und Monoglycerid werden durch die hormonsensitive Lipase (HSL) und durch Monoacylglycerinlipasen (MGL) durchgeführt (Abb. 7.21).

MERKE

Triglyceride sind die kompaktesten Energiespeicher. Sie werden durch Transfers von 2 Molekülen Acyl-CoA auf Glycerin-3-phosphat und einen abschließenden Transfer von Acyl-CoA auf Diacylglycerin (Diglycerid) synthetisiert. Die intrazelluläre Lipolyse wird durch drei verschiedene Lipasen vermittelt.

Regulation des Triglyceridstoffwechsels

Synthese und Abbau der Triglyceride werden durch Ernährungszustand und Hormone reguliert. Zentrale Rollen spielen Insulin als anabol wirksames Hormon sowie Catecholamine und Glucagon als katabol wirksame Hormone sowie freie Fettsäuren und die AMP-abhängige Protein-Kinase als Sensor der AMP-Konzentration und damit des anabolen oder katabolen Ernährungszustands der Zelle (Abb. 7.23).
Anabolismus
Insulin fördert durch vielfältige Einflüsse die Triglyceridsynthese: Es stimuliert die Bereitstellung und die Aufnahme von freien Fettsäuren durch Aktivierung der Lipoproteinlipase sowie die Fettsäuresynthese durch Aktivierung der Pyruvat-Dehydrogenase. Dadurch werden der Acetyl-CoA-Carboxylase und der Fettsäure-Synthase vermehrt Acetyl-CoA zur Verfügung gestellt. Insulin verstärkt zudem den Glucoseeinstrom für die Bereitstellung von Dihydroxyacetonphosphat, das bei der Glykolyse entsteht. Aus diesem stellt die Fettzelle das benötigte Glycerin-3-phosphat her, da sie keine Glycerol-Kinase enthält und deshalb Glycerin nicht direkt phosphorylieren kann (Kap. 24.9). Der nachfolgende durch Glycerophosphat-Acyltransferase (GPAT) katalysierte Schritt ist sowohl transkriptionell als auch posttranslational reguliert: Insulin induziert die Expression von GPAT via Aktivierung des Transkriptionsfaktors SREBP1c (sterol regulatory element binding protein 1c).
Bei kataboler Stoffwechsellage inaktiviert die AMP-abhängige Protein-Kinase GPAT durch Phosphorylierung und hemmt dadurch die Triglyceridsynthese (Kap. 18.3.2).
Katabolismus
Die Hydrolyse der Triglyceride wird durch die Substratverfügbarkeit und Enzymaktivität von Adipozyten-Triacylglycerinlipase (ATGL) und hormonsensitiver Lipase (HSL) reguliert. Limitierend für die Substratverfügbarkeit ist die aus Phospholipiden und Proteinen bestehende Hülle der Lipidtröpfchen, die Substrat und Enzyme trennt. Die cAMP- und damit Protein-Kinase-A-abhängige Phosphorylierung des Hüllproteins Perilipin und dessen damit einhergehende Konformationsänderung ermöglichen die Bereitstellung der Triglyceride. Auch die Aktivierung der HSL erfolgt durch Phosphorylierung mittels Protein-Kinase A, die ihrerseits vom zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP) abhängig ist.
Catecholamine und Glucagon aktivieren die für die cAMP-Bildung verantwortliche Adenylatcyclase, während Insulin die für den cAMP-Abbau verantwortliche cAMP-Phosphodiesterase aktiviert. In der Konsequenz hemmt Insulin die Lipolyse durch Inaktivierung von Perilipin, HSL und ATGL, während Catecholamine und Glucagon den Triglyceridabbau fördern (Kap. 24.9).
Catecholamine werden an mehreren Typen von - und -Rezeptoren wirksam. Bedeutsam ist in diesem Zusammenhang, dass die Catecholamine auf die Adenylatcyclase der Adipozyten ganz unterschiedlich wirken können, je nachdem, ob sie an 3- oder 2-Rezeptoren oder an 2-Rezeptoren binden (Kap. 24.2.1). Über -Rezeptoren aktivieren sie die Adenylatcyclase, sodass die cAMP-Konzentration und damit auch die Lipolyse zunehmen. An 2-Rezeptoren bewirken sie dagegen eine Hemmung der Adenylatcyclase und somit eine verminderte Lipolyse. Bezüglich des Besatzes dieser Rezeptoren gibt es für Fettgewebe je nach Lokalisation ausgeprägte Unterschiede: Im Unterhautfettgewebe (subkutanes Fettgewebe) überwiegen 2-Rezeptoren, im viszeralen Fettgewebe des Bauchraums dominieren 3- und 2-Rezeptoren. Dieser Unterschied hat angesichts der geschlechtstypisch unterschiedlichen Fettverteilung metabolische Konsequenzen. Bei Männern erfolgt die Fettspeicherung v.a. viszeral (z.B. Bierbauch, androide Adipositas), bei Frauen dagegen überwiegt die subkutane Fettspeicherung (z.B. Reithosenschenkel, gynoide Adipositas; Kap. 28.4.3). Als Konsequenz werden unter Catecholaminfreisetzung (Stress) bei der männlichen Adipositas mehr freie Fettsäuren freigesetzt als bei der gynoiden Adipositas.

Klinik

Adipositas (Body-Mass-Index > 30 kg/m2) als Folge von Überernährung und mangelnder körperlicher Aktivität wird ein immer häufigeres Problem für die öffentliche Gesundheit weltweit. Schon heute sind 10–30% der erwachsenen Bevölkerung in Europa betroffen. Adipositas erhöht das Risiko für Diabetes mellitus, atherosklerotische Gefäßerkrankungen, Fettleberhepatitis, diverse Krebserkrankungen (z.B. Kolon, Brust, Endometrium), degenerative Gelenkerkrankrungen, psychiatrische und neurodegenerative Erkrankungen.

Bei Patienten v.a. mit androider Adipositas liegen häufig mehrere Stoffwechselkrankheiten gemeinsam vor: gestörte Glucosetoleranz oder manifester Typ-2-Diabetes, Hypertriglyceridämie, niedriges HDL-Cholesterin und Bluthochdruck. Das Zusammentreffen von mindesten drei dieser fünf Symptome wird als metabolisches Syndrom bezeichnet, welches das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall um den Faktor 2–4 im Vergleich zu Nichtbetroffenen erhöht.

MERKE

Vor allem im viszeralen Fettgewebe wird die Lipolyse durch Catecholamine induziert und durch Insulin gehemmt. Bei viszeraler Adipositas und/oder Insulinresistenz kommt es zur chronischen Freisetzung von Fettsäuren. Die Folgen sind eines oder mehrere Symptome des metabolischen Syndroms, welches das Risiko für Atherosklerose erhöht.

Zusammenfassung

Allgemeine Strukturen und Funktionen von Lipiden

Lipide sind schwer oder nicht wasserlösliche Moleküle, die in acht Gruppen eingeteilt werden: Acylfette, Glycerolipide, Glycerophospholipide, Sphingolipide, Sterine, Prenole, Saccharolipide und Polyketide. Durch das Vorhandensein von freien Hydroxy- oder Phosphatgruppen sind viele Lipide amphiphil und besitzen sowohl hydrophile als auch hydrophobe Anteile. Sie liegen deswegen im wässrigen Milieu als Mizellen, Liposomen oder Membranen vor. Infolge der Veresterung der freien Hydroxygruppen mit Fettsäuren sind Triglyceride und Cholesterinester komplett wasserunlöslich, sodass sie im wässrigen Milieu von Zellen und Plasma nur in von Membranen eingeschlossenen Fetttröpfchen bzw. Lipoproteinen vorkommen. Hauptfunktionen der Lipide sind die Speicherung von Energie, die Membranbildung sowie die Regulation von Stoffwechsel und Entwicklung.

Acylfette: Fettsäuren

Fettsäuren werden aufgrund ihrer Länge und Sättigung unterschieden. An den Doppelbindungen ungesättigter Fettsäuren können cis-/trans-Isomerisierungen, Hydroxylierungsreaktionen und Reaktionen mit chemischen Radikalen stattfinden.
Für den Abbau der Fettsäuren durch -Oxidation werden aktivierte mittel- und langkettige Fettsäuren als Carnitinester in Mitochondrien transportiert, in denen der zyklische Abbau zu Acetyl-CoA unter Bildung von NADH und FADH2 stattfindet. Acetyl-CoA und Reduktionsäquivalente werden in Citratzyklus und Atmungskette unter Gewinnung von ATP zu CO2 und H2O umgewandelt.Bei einem Überschuss von Acetyl-CoA entstehen in der Leber die Ketonkörper Acetoacetat, -Hydroxybutyrat und Aceton. Ungesättigte oder ungeradzahlige Fettsäuren werden für die -Oxidation speziell umgewandelt.
Für die Synthese der Fettsäuren wird Acetyl-CoA aus den Mitochondrien in das Zytosol exportiert und durch Acetyl-CoA-Carboxylase in das reaktivere Malonyl-CoA verstoffwechselt. Die Fettsäure-Synthase kondensiert anschließend die C2-Einheiten der aktivierten Malonylgruppe mit einer aktivierten Acylgruppe, sodass sukzessive aktivierte Palmitinsäure entsteht. Die Reaktion erfordert NADPH und ATP und setzt CO2 frei. Als Schrittmacherenzym der Fettsäuresynthese wird Acetyl-CoA-Carboxylase systemisch durch Insulin, Adrenalin und Glucagon sowie lokal durch Citrat und Acyl-CoA reguliert.
Fettsäuren mit mehr als 16 C-Atomen und ungesättigte Fettsäuren werden durch spezielle Fettsäure-Synthasen bzw. -Desaturasen synthetisiert. Sehr langkettige und vielfach ungesättigte Fettsäuren, v.a. Arachidonsäure, werden für die Synthese der Eicosanoide eingesetzt. Durch Reaktion mit den Cyclooxygenasen entstehen Prostaglandine, Prostacycline, Thromboxane und Resolvine, bei Reaktion mit Lipoxygenasen die Leukotriene und Lipoxine. Während Prostaglandine und Leukotriene v.a. proinflammatorisch sind, wirken Lipoxine und Resolvine antiinflammatorisch. Die Cyclooxygenasen COX-1 und COX-2 sind Ziel etlicher nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente, z.B. Acetylsalicylsäure (Aspirin).

Triglyceride

Triglyceride werden durch Transfers von 2 Molekülen Acyl-CoA auf Glycerin-3-phosphat und einen abschließenden Transfer von Acyl-CoA auf ein Diglycerid synthetisiert. Die intrazelluläre Lipolyse wird durch zwei verschiedene Lipasen vermittelt. Vor allem im viszeralen Fettgewebe wird die Lipolyse durch Catecholamine induziert und durch Insulin gehemmt. Bei viszeraler Adipositas und/oder Insulinresistenz kommt es zur chronischen Freisetzung von Fettsäuren. Die Folgen sind eines oder mehrere Symptome des metabolischen Syndroms, welches das Risiko für Atherosklerose erhöht.
011 IMPP-Fragen

Fragen

  • 1.

    Welche molekularen Eigenschaften verursachen die partielle Wasserlöslichkeit bzw. die komplette Wasserunlöslichkeit von Lipiden? Wie wird die Löslichkeit von eigentlich wasserunlöslichen Lipiden im wässrigen Milieu der Zelle oder des Bluts vermittelt?

  • 2.

    Nennen Sie die Kurzform-Beschreibung der folgenden Fettsäuren und zeichnen Sie die entsprechenden Strukturformeln:

  • Octadecansäure

  • 9-Hexadecensäure

  • 9,12,15-Octadecatriensäure (-3).

  • 3.

    Warum sind nur mehrfach ungesättigte Fettsäuren von der Oxidation durch reaktive Radikale gefährdet? Warum nicht gesättigte oder einfach ungesättigte?

  • 4.

    Vergleichen Sie den Abbau und die Synthese von Fettsäuren im Hinblick auf

  • die zelluläre Lokalisation

  • den Acyl-Carrier

  • Reduktanden und Oxidanden

  • Stereochemie der Intermediärprodukte.

  • 5.

    Was ist das Schlüsselenzym der Fettsäuresynthese? Welchen Schritt katalysiert es? Wie ist es reguliert?

  • 6.

    Durch welche Mechanismen wird verhindert, dass neu synthetisierte Fettsäuren gleich wieder für die Energiegewinnung oxidiert werden? Denken Sie an Kompartimentierung und Regulation.

  • 7.

    Wie unterscheidet sich die Fettsäureoxidation in Mitochondrien und Peroxisomen? Welchen Zweck erfüllt die peroxisomale -Oxidation?

  • 8.

    Welche Organe sind von Störungen der Fettsäureoxidation am stärksten betroffen? Warum? Nennen Sie Beispiele. Wie werden sie diagnostiziert?

  • 9.

    Beschreiben Sie die Synthese der langen und/oder ungesättigten Fettsäuren. Welche Enzyme sind beteiligt? In welchen zellulären Kompartimenten findet sie statt? Welche ungesättigten Fettsäuren können nicht synthetisiert werden und sind deswegen essenziell?

  • 10.

    Was sind die Schlüsselenzyme der Prostaglandinsynthese? Was sind ihre Substrate und Produkte außer Prostaglandinen? Welche Isoformen kennen Sie? Was ist deren medizinische Bedeutung?

  • 11.

    Wie sind Synthese und Abbau der Triglyceride reguliert?

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