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B978-3-437-43690-1.10018-X

10.1016/B978-3-437-43690-1.10018-X

978-3-437-43690-1

Grundsätzliche Mechanismen des intrazellulären Lipidtransports.

a) Transversale Bewegung.

b) Transport durch einen Bilayer (Flipflop).

c) Vesikulärer Transport.

d) Durch Lipidtransferproteine erleichterter Transport zwischen benachbarten Membranen unterschiedlicher Organellen.

Halbwertszeiten von Lipidbewegungen zwischen und durch zwei Doppelschichtmembranen.

a) Transversaler Transfer zwischen den gleichen Schichten zweier sich berührender Lipiddoppelschichtmembranen (Interbilayer-Transfer).

b) Transfer zwischen den beiden unterschiedlichen Schichten einer Lipiddoppelschichtmembran (Transbilayer-Flipflop). Die Stärke der Pfeile korreliert mit der Transferrate.

DAG Diglycerid, LPC Lysophosphatidylcholin, PC Phosphatidylcholin, Cer Ceramid, SM Sphingomyelin, GM3 Gangliosid GM3, Chol Cholesterin.

Lipidtransfer an Membrankontaktstellen. Das endoplasmatische Retikulum (ER) verbindet viele Organellen durch Membrankontaktstellen, die für den Lipidtransfer genutzt werden (a). Lipidtransferproteine transportieren Lipidmonomere zwischen den Donor- und Akzeptormembranen in Form entweder einer Fähre (b) oder einer Brücke (c).

MKS Membrankontaktstelle, PE Phosphatidylethanolamin.

Membranveränderungen während des vesikulären Transports. Vesikulärer Transport beinhaltet die Ausstülpung einer Donormembran (budding, 1), die Abtrennung des Vesikels (fission, 2), den Transport durch das Zytosol (3), das Anstoßen (docking, 4) und die Verschmelzung (fusion, 5) mit einer Zielmembran (a). Der sich abtrennende Vesikel kann eine von der übrigen Donormembran verschiedene Lipidzusammensetzung haben (b), oder sich von einer asymmetrischen Membran mit unterschiedlicher Lipidzusammensetzung der inneren und äußeren Membran abtrennen (c). Verschiedene P-Typ-ATPasen an spezifischen Stellen bewirken (d) die Translokation von Aminophospholipiden auf das zytosolische Blatt von Zellmembranen und treiben die Ausstülpung von Vesikeln voran, weil sich der laterale Druck durch die Membran fortsetzt (Doppelpfeile). Die blauen und grünen Boxen symbolisieren zwei verschiedene P-Typ-ATPasen, welche Aminophospholipide vom exofazialen (rote Linie) zum zytosolischen Blatt (blaue Linien) transportieren. (e) Auswirkungen der zylindrischen und konischen Formen des Phosphatidylcholins (PC) bzw. Phosphatidylethanolamins (PE) auf die Membrankrümmung.

Vesikulärer Lipidtransport zwischen endoplasmatischem Retikulum (ER), Golgi-Apparat und Plasmamembran (PM). Cholesterin und Glycerophospholipide erreichen den Golgi-Apparat durch Vesikel. Ceramide werden vom ER durch Ceramidtransferproteine (CERT) für die Sphingomyelinsynthese in den trans-Golgi-Apparat transportiert. Glykosphingolipide werden im cis-Golgi-Apparat aus einem anderen Pool von Ceramiden synthetisiert, die durch vesikulären Transport dorthin gelangen. Für die Synthese von Lactosylceramiden und Gangliosiden werden die im ersten Schritt synthetisierten Glucosylceramide in das Lumen des Golgi-Apparats transloziert. Die roten Linien stellen an Sphingolipiden und Cholesterin reiche Raft-Domänen dar, blaue Linien an Glycerophospholipiden reiche Membranblätter.

Quellen und Ziele der Lipide von Lipoproteinpartikeln beim Transport im Blut.

Strukturen von Apolipoproteinen. Schematische Darstellung einer typischen amphipathischen -Helix (Aufsicht) (a) und eines amphipathischen -Faltblatts (Seitenansicht) (b). Polare und apolare Aminosäurenreste sind in unterschiedlichen Farben dargestellt.

Schematischer Aufbau diskoidaler (a) und sphärischer (b) Lipoproteine sowie einer Lipidbindungstasche des ApoB (c). Diskoidale Lipoproteine (a) bestehen nur aus Glycerophospholipiden und Apolipoproteinen. Sphärische Lipoproteine (b) haben eine Hülle von amphipathischen Phospholipiden, freiem Cholesterin und Apolipoproteinen und einen Kern von völlig apolaren Triglyceriden und Cholesterylestern. In (a) und (c) sind die Kohlenwasserstoffketten des Phosphatidylcholins schwarz dargestellt, die Sauerstoffatome rot und Phosphor blau (a) bzw. magenta (c). -Helicer der Apo A–I (a) und Apo B (c) sind türkis gefärbt, die -Fallblattstrukturen im Apo B durch grüne Bänder (c). Im Bildausschnitt (b) zeigt die linke Hälfte einen Querschnitt durch einen LDL-Partikel mit Blick in den apolasenkern und die rechte Hälfte die Aufsicht auf einen LDL-Partikel.

Chylomikronenstoffwechsel. Erklärung Text.

C Cholesterin, PL Phospholipide, TAG Triacylglycerin (Triglycerid), FS Fettsäure; A-I bzw. A-IV ApoA-I bzw. ApoA-IV, B-48 ApoB-48, C's ApoC-I, ApoC-II und ApoC-III, E ApoE; CM Chylomikronen, Lp Lipoprotein, HDL High-density-Lipoproteine, LPL Lipoproteinlipase, MTP mikrosomales Transferprotein. Die offenen Symbole für die Lipoproteine veranschaulichen Cholesterin, die gefüllten Symbole Triglyceride. Der Farbwechsel von gelb nach orange soll die Änderung der Partikeleigenschaften, z.B. die relative Anreicherung der Core-Remnants mit Cholesterin, veranschaulichen.

Plasmaproben von (von links nach rechts) normolipidämischen Kontrollpersonen, einem Patienten mit VLDL-induzierter Hypertriglyceridämie (Typ-IV-Hyperlipidämie), zwei Patienten mit chylomikroneninduzierter Hyperlipidämie sowie einer weiteren Kontrollperson.

VLDL-/LDL-Stoffwechsel. Erklärung Text.

C Cholesterin, PL Phospholipide, TAG Triacylglycerin (Triglycerid), FS Fettsäure; B-100 ApoB-100, C's ApoC-I, ApoC-II und ApoC-III, E ApoE; Lp Lipoprotein, HL hepatische Lipase, LPL Lipoproteinlipase, MTP mikrosomales Transferprotein. Die offenen Symbole für die Lipoproteine veranschaulichen Cholesterin, die gefüllten Symbole Triglyceride.

Schematische Struktur von drei Mitgliedern der LDL-Rezeptor-Genfamilie.

Intrazelluläre Prozessierung von LDL und LDL-Rezeptoren.

CE Cholesterylester.

Modifikation von LDL und rezeptorvermittelte Endozytose nativer und modifizierter LDL.

iNOS induzierbare Stickoxidsynthase, LDLR LDL-Rezeptor, LO Lipoxygenase, MPO Myeloperoxidase, SR-A Scavenger-Rezeptoren der Gruppe A.

Schlüsselereignisse in der Pathogenese der Atherosklerose.

a) Initiation der Läsion

b) Progression der Läsion

c) Plaqueruptur.

HDL-Stoffwechsel.

ABC ATP-binding-cassette-Transporter, ApoA-I Apolipoprotein A-I, HDL High-density-Lipoproteine, LCAT Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase, LDL Low-density-Lipoproteine, LDL-R LDL-Rezeptor, LPL Lipoproteinlipase, PLTP Phospholipidtransferprotein, TGRL triglyceridreiche Lipoproteine (VLDL und Chylomikronen), VLDL Very-low-density-Lipoproteine.

Bildung von Cholesterylestern und Lysophosphatidylcholin aus Cholesterin und Phosphatidylcholin ( Lecithin) durch die Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT).

Cholesterinabhängige Prozessierung von SREBP und transkriptionelle Regulation durch SREBP bei (a) niedriger und (b) hoher Cholesterinkonzentration im ER.

SRE Sterol regulatory element, SREBP Sterol-regulatory-element-binding-Protein, pSREBP SREBP-Vorläufer, mSREBP reifes SREBP, SCAP SREBP-cleavage-activating-Protein; S1P und S2P SREBP-Proteasen 1 und 2, Insig Insulin-induced gene.

Stimulation von Cholesterinveresterung und Cholesterinefflux durch Oxysterine und Veresterung des Leber-X-Rezeptors in Makrophagen. Die Lysosomen der Makrophagen setzen aus Cholesterylestern (CE) freies Cholesterin (FC) frei, das teilweise zu Oxysterinen oxidiert wird. Die Oxysterine aktivieren den Leber-X-Rezeptor (LXR), der über Induktion von ABCA1, ABCG1 und ApoE den Lipidefflux stimuliert. LXR induziert auch SREBP1c und damit die Fettsäure-Synthase (FAS). So entstehen Fettsäuren (FFAs), die für die ACAT-vermittelte Cholesterinveresterung benötigt werden. Die neutrale Cholesterylesterhydrolase (NCEH) setzt aus den in zytosolischen Lipidtröpfchen gespeicherten Cholesterinestern freies Cholesterin frei, das für den Efflux durch ABCA1 oder ABCG1 bereitsteht.

RXR Retinoid-X-Rezeptor.

Regulation des reversen Cholesterintransports durch die Leber- und Farnesoid-X-Rezeptoren LXR und FXR.

Transkriptionelle Regulation des Fettsäurestoffwechsels durch Peroxisomen-Proliferator-Agens-Rezeptoren (PPAR).

RXR Retinoid-X-Rezeptor, PPRE PPAR-responsives Element.

SREBP2 und SREBP1c am Schnittpunkt in der Regulation von Cholesterin- und Fettsäurestoffwechsel. SREBP1c aktiviert Gene der Fettsäuresynthese und stimuliert die Bildung von Triglyceriden und Phospholipiden (rechts). SREBP2 hingegen stimuliert die Transkription von Genen für Enzyme der Cholesterinsynthese (links). Beide Stoffwechselwege benötigen NADPH, das durch die Reaktionen in der Mitte der Abbildung generiert wird. Sowohl SREBP1c als auch SREBP2 stimulieren drei Enzyme, die an dieser Reaktion teilnehmen, nämlich das Malatenzym (ME), die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PDH), und die 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase (PGDH).

CYPS1 Cytochrom-P450-Enzym S1, LXR Leber-X-Rezeptor, LDL Low-density-Lipoprotein, GPAT Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase.

Regulation der AMP-Kinase. Die AMPK besteht aus drei Untereinheiten. Die -Untereinheit enthält die katalytische Domäne, eine autoinhibitorische Domäne und eine die -Untereinheit bindende Domäne. Die -Untereinheit bildet eine Nische für den AMPK-Komplex und enthält eine Glykogen-Bindungsdomäne (GBD). Die regulatorische -Untereinheit enthält vier Cystathionin--Synthase (CBS)-Domänen, in die AMP-Bindung involviert sind. Die beiden Kinasen LKB1 und Ca2+/Calmodulin-abhängige-Protein-Kinase-Kinase (CaMKK) oder phosphorylieren die -Untereinheit an Thr172, während AMP die AMPK-Aktivität allosterisch aktiviert. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) stimulieren AMPK via Calcium und CaMKK. Proteinphosphatase 2c (PP2c) dephosphoryliert AMPK, während ATP und Glykogen AMPK inaktivieren.

Synthese und Transport von Fettsäuren und Membranlipiden

Tab. 18.1
Lipidklasse hauptsächliche Syntheseorte in der Zelle intrazellulärer Transport Import Export interzellulärer Transport
Fettsäuren
  • C16: Zytosol Elongation: ER

  • Desaturierung: ER und Mitochondrien

  • FABPs

  • CPT, SCP

Diffusion und proteinvermittelter Transport (FATPs, CD36) in Form von TAG, PL und CE in Lipoproteinen an Albumin gebunden oder in Form von TAG, PL und CE in Lipoproteinen
Phospholipide v.a. ER, einige in Mitochondrien oder Peroxisomen vesikulär; LTPs (z.B. PITP); Floppasen und Flippasen Endozytose als Teil von Lipoproteinen
  • Efflux durch ABC-Transporter;

  • Sekretion als Teil von Lipoproteinen

als Teil von Lipoproteinen
Sphingolipide ER und Golgi-Apparat vesikulär; LTPs (z.B. CERT); Floppasen Endozytose als Teil von Lipoproteinen
Cholesterin Zytosol und ER vesikulär; LTPs (z.B. StAR, NPC); Floppasen Endozytose als Teil von Lipoproteinen; selektive Aufnahme (z.B. SR-B1, CD36, NPC1L1)

ABC ATP-binding-cassette-Transporter, CE Cholesterylester, CERT Ceramidtransferprotein, CPT Carnitin-Palmitoyltransferase, ER endoplasmatisches Retikulum, FABPs Fettsäurebindungsproteine, FATPs Fettsäuretransportproteine, LTPs Lipidtransferproteine, NPC Niemann-Pick-Typ-C-Protein, NPC1L1 NPC1-like-Protein 1, PITP Phosphatidylinositoltransferprotein, PL Phospholipide, SCP Sterincarrierprotein, SR-B1 Scavenger-Rezeptor B1, StAR Steroidogenic-acute-response-Protein, TAG Triacylglycerine (Triglyceride)

Intrazelluläre Lipidtransferproteine

Tab. 18.2
Familie von Lipidtransferproteinen Beispiele transportierte Lipide Zielmembranen
Phosphatidylinositoltransferproteine (PITP)
  • PITP

  • PITP

  • Phosphatidylinositol, Phosphatidylcholin

  • Phosphatidylinositol, Phosphatidylcholin

  • Plasmamembran

  • Plasmamembran, Golgi-Apparat

Steroidogenic-acute-response-Transferproteine (StART)
  • StAR

  • MLN6

  • CERT

  • Cholesterin

  • Cholesterin

  • Ceramid

  • Mitochondrien

  • späte Endosomen

  • Golgi-Apparat

Oxysterinbindungsprotein-related-Proteine (ORP) OSBP (ORP4) 25-Hydroxycholesterin ER, Golgi-Apparat
Goodpasture-like-Transferprotein (GLTP) FAPP2 Glykolipide Golgi-Apparat
Sterincarrierproteine (SCP) SCP2 Fettsäuren, Acyl-CoA, Phospholipide, Sterine Peroxisomen, Mitochondrien, Lysosomen
Niemann-Pick-Typ-C-Proteine (NPC) NPC1 Cholesterin Lysosomen
Fettsäurebindungsproteine (FABP)
  • H-FABP

  • L-FABP

  • langkettige Fettsäuren

  • langkettige Acyl-CoA

  • Plasmamembran, Zytosol

  • Mitochondrien, Kernmembran

CERT Ceramidtransferprotein, FAPP Phosphatidylinositol-4-phosphat-Adapterprotein, MLN6: Metastatic lymph nodeprotein 6, OSBP: Oxysterinbindungsprotein

Hauptsächliche Lipide des Plasmas

Tab. 18.3
normale Konzentrationen in Mitteleuropa (5.–95. Perzentile) empfohlene Konzentrationen
(mmol/L) (mg/dl) (mmol/l) (mg/dl)
Cholesterin 4,3–8,0 150–300
  • < 6,5

  • < 5,0*

  • < 250

  • < 200*

Triglyceride 0,7–4,1 50–350
  • < 2,1

  • < 1,7*

  • < 200

  • < 150*

Phosphatidylcholin 1,6–3,2 120–240
Sphingomyelin 0,4–0,8 30–60
freie Fettsäuren 0,1–0,6 3–17

bei Gesunden ohne weitere Risikofaktoren

*

bei Patienten mit klinisch manifester Atherosklerose oder stark erhöhtem Herzinfarktrisiko (z.B. Diabetiker)

Eigenschaften wichtiger Apolipoproteine. Neben den genannten Funktionen im Lipoproteinstoffwechsel im engeren Sinne erfüllen einige Apolipoproteine zusätzliche, vom Lipoproteinstoffwechsel unabhängige Funktionen

Tab. 18.4
Apolipoprotein Vorkommen in Lipoproteinklassen (Tab. 18.5) Masse (kDa) Syntheseorte unabhängige Funktionen
A-I HDL 28,5 Leber, Dünndarm Strukturprotein, Bindung an SR-B1 und ABCA1, Aktivierung von LCAT
A-II HDL 17 Leber Strukturprotein, Hemmung der hepatischen Lipase
A-IV Chylomikronen, VLDL, HDL 45 Dünndarm Strukturprotein, Bindung an ABCA1
A-V Chylomikronen, VLDL, HDL 39 Leber Modulation der Lipolyse und Clearance von Chylomikronen und VLDL
B-100 VLDL, LDL 550 Leber Sekretion von Triglyceriden und Cholesterin aus Leber; Strukturprotein; Bindung an den LDL-Rezeptor
B-48 Chylomikronen 265 Dünndarm Sekretion von Triglyceriden, Cholesterin und lipidlöslichen Vitaminen aus dem Dünndarm in die Lymphe
C-I Chylomikronen, VLDL, IDL, HDL 6,5 Leber Hemmung von LPL und CETP; Hemmung der rezeptorvermittelten Aufnahme von Lipoproteinen in der Leber
C-II Chylomikronen, VLDL, IDL, HDL 8,8 Leber Aktivierung der Lipoproteinlipase, Hemmung der rezeptorvermittelten Aufnahme von Lipoproteinen in der Leber
C-III Chylomikronen, VLDL, IDL, HDL 8,9 Leber Inhibition der Lipoproteinlipase, Hemmung der rezeptorvermittelten Aufnahme von Lipoproteinen in der Leber
C-IV VLDL, HDL 11 ? ?
E Chylomikronen, VLDL, IDL, HDL 34 Leber, Makrophagen, Astrozyten und viele andere Gewebe Strukturprotein, Ligand für den LDL- sowie ApoE-Rezeptor der Leber, Sekretion von Cholesterin aus Makrophagen

HDL High-density-Lipoprotein, IDL Intermediate-density-Lipoprotein, LDL Low-density-Lipoprotein, VLDL Very-low-density-Lipoprotein, SR-B1 Scavenger-Rezeptor der Gruppe B, ABCA1 ATP-binding-cassette-Transporter A1, LCAT Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase, CETP Cholesterylestertransferprotein

Charakteristika der hauptsächlichen Lipoproteinklassen

Tab. 18.5
Chylomikronen VLDL LDL HDL
Dichte (kg/L) < 0,95 0,95–1,019 1,019–1,063 1,063–1,210
Größe (nm) 75–1.200 30–80 18–25 5–12
elektrophoretische Mobilität keine prä- ( 2) zumeist (1), z.T. prä-
Apolipoproteine B-48, A-IV, (A-I, C's, E) B-100, E, C's, (A-I) B-100 A-I, A-II (+ viele andere außer ApoB)
Zusammensetzung (%)
Protein 1 10 20 50
Glycerophospholipide und Phosphosphingolipide 4 20 25 30
Cholesterin (frei und verestert) 5 20 45 18
Triglyceride 90 50 10 2

Die Nomenklatur der Lipoproteinelektrophorese weicht teilweise von der der Serumproteinelektrophorese ab. Die entsprechenden Bezeichnungen in der Serumproteinelektrophorese sind daher in Klammern ergänzt.

Lipidtransport und Regulation des Lipidstoffwechsels

A. von Eckardstein

C. Luley

  • 18.1

    Intrazellulärer Lipidtransport 518

  • 18.1.1

    Ausgangssituationen518

  • 18.1.2

    Mechanismen518

  • 18.2

    Interzellulärer Lipidtransport 523

  • 18.2.1

    Struktur der Lipoproteine524

  • 18.2.2

    Stoffwechsel der Lipoproteine529

  • 18.3

    Regulation des Lipidstoffwechsels 538

  • 18.3.1

    Cholesterinstoffwechsel538

  • 18.3.2

    Fettsäure- und Triglyceridstoffwechsel541

Praxisfall

Ein sportlich aktiver Mann erleidet im Alter von 38 Jahren einen Herzinfarkt. Er raucht nicht und hat weder Bluthochdruck noch Diabetes mellitus. Bei seinem 42 Jahre alten Bruder wurden 6 Jahre zuvor eine perkutane transaortale Koronarangioplastie zur Erweiterung einer Koronarstenose durchgeführt und ein Stent eingesetzt. Er ist seitdem wegen einer Hypercholesterinämie mit einem Cholesterinsynthesehemmer behandelt. Der 75 Jahre alte Vater, eine 45 Jahre alte Schwester und ein 35 Jahre alter Bruder sind beschwerdefrei. Seine Mutter verstarb im Alter von 55 Jahren im Verlauf eines dritten Herzinfarkts. Ihr Bruder starb im Alter von 39 Jahren am plötzlichen Herztod. Bei der körperlichen Untersuchung des Patienten finden sich an den Lidern beider Augen Xanthelasmen sowie Xanthome an den Ellenbogen als Ausdruck der Cholesterinablagerung in Makrophagen der Haut. Die Plasmakonzentrationen von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin sind mit 390 mg/dL (ca. 10 mmol/L) bzw. 270 mg/dL (ca. 7 mmol/L) deutlich erhöht. Beim Vater und bei den beschwerdefreien Geschwistern des Patienten finden sich normale Cholesterinspiegel im Blut. Bei einem der beiden Kinder des Patienten wird eine Hypercholesterinämie diagnostiziert, ebenso bei einem der drei Kinder des bereits wegen Hypercholesterinämie behandelten Bruders. Die Bindung von LDL an kultivierte mononucleäre Zellen aus dem Patientenblut ist um 50% reduziert. Bei der Sequenzierung des LDL-Rezeptor-Gens wird eine heterozygot vorliegende Punktmutation entdeckt, die zu einem Aminosäureaustausch in der Bindungsdomäne des LDL-Rezeptors führt. Alle von der Hypercholesterinämie betroffenen Mitglieder der Familie tragen dieselbe Mutation, während die normolipidämischen Familienangehörigen nicht betroffen sind. Somit wird die Diagnose einer familiären Hypercholesterinämie aufgrund einer Mutation im LDL-Rezeptor gestellt.

Diese autosomal-kodominant vererbte Krankheit ist mit einer Prävalenz von 1 : 500 eine der häufigsten monogenetischen Krankheiten überhaupt. Sie erhöht deutlich das Risiko, frühzeitig einen Herzinfarkt zu erleiden. Dieses Risiko wird durch eine effiziente cholesterinsenkende Therapie weitgehend normalisiert. Die Aufklärung der metabolischen und molekularen Grundlagen dieser Krankheit half, wichtige Grundprinzipien sowohl der rezeptorvermittelten Endozytose als auch der Regulation des Cholesterinstoffwechsels zu entdecken und die bislang erfolgreichste Medikamentengruppe zur Prävention und Therapie der Atherosklerose, die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), zu entwickeln.

Zur Orientierung

Phospholipide und Cholesterin sowie Fettsäuren und Triglyceride spielen eine zentrale Rolle für die Lipidorganisation zellulärer Membranen bzw. für die Energiehomöostase. Darüber hinaus erfüllen Lipide wichtige Funktionen für die Regulation von Stoffwechsel, Differenzierung, Wachstum und Überleben der Zellen sowie für Kommunikation und Transport in den Zellen. Störungen im Stoffwechsel von Fettsäuren, Cholesterin, Phospholipiden oder Sphingolipiden als Folge von genetischen Defekten und/oder Umweltfaktoren wie Ernährung führen zu schweren Krankheiten, die sich bereits im Kindesalter manifestieren, bzw. tragen zu den häufigsten chronischen Krankheiten des Erwachsenen bei, z.B. Atherosklerose, Diabetes mellitus Typ 2, Fettleber oder auch Alzheimer-Krankheit. Der Lipidstoffwechsel ist komplex reguliert, sowohl auf der Ebene der Genexpression als auch posttranslational durch Proteinmodifikation, intrazellulären und interzellulären Transport. In diesem Kapitel werden die Prinzipien des Lipidtransports innerhalb einer Zelle, der für den interzellulären Lipidtransport im Plasma wichtige Lipoproteinstoffwechsel sowie die Regulation von Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel durch Transkriptionsfaktoren beschrieben. Der Stoffwechsel und der Transport der für die Lipide limitierenden Sterole bzw. Fettsäuren sind komplex reguliert, sowohl transkriptional als auch posttranslational.

Intrazellulärer Lipidtransport

Die Aufklärung der Mechanismen, welche die nicht zufällige Lipidverteilung in Zellen ermöglichen, ist eine der großen Herausforderungen an die derzeitige zellbiologische Forschung. Neben dem vesikulären Transport, dessen Details in Kap. 17 beschrieben sind, gibt es vesikelunabhängige, z.T. durch spezifische Proteine erleichterte Transporte von Lipiden über wenige Nanometer oder Mikrometer, z.B. zwischen den beiden Blättern der Lipiddoppelmembran oder benachbarten Organellen.

Ausgangssituationen

Nachfolgend werden an vier typischen Ausgangssituationen die Problematik des zellulären Lipidstoffwechsels und die daraus entstehenden Erfordernisse an den Lipidtransport dargestellt:
  • Die Biosynthese der meisten Lipide besteht aus mehreren Schritten, die in unterschiedlichen Organellen stattfinden: In der Regel beginnt sie mit der Produktion wasserlöslicher Vorläufermoleküle im Zytosol. Mit zunehmender Hydrophobizität der Metaboliten steigt die Notwendigkeit, weitere Syntheseschritte in einem lipophilen Milieu durchzuführen. Aus diesem Grunde erfolgen viele Schritte der Lipidsynthese in Membranen, v.a. des endoplasmatischen Retikulums. Für diesen Phasenwechsel sind Transportprozesse notwendig. Viele Lipide müssen für weitere Modifikationen in die Membranen anderer Organellen wie Golgi-Apparat (z.B. für die Synthese von Glykosphingolipiden) oder Mitochondrien (z.B. für die Desaturierung von Fettsäuren, die Oxidation von Sterinen oder die Synthese von Steroidhormonen) transportiert werden (Kap. 7.2.4, 8.2.1, 8.3.3, 24.5.1, 27.4Kap. 7.2.4Kap. 8.2.1Kap. 8.3.3Kap. 24.5.1Kap. 27.4).

  • Die verschiedenen Lipide der Zelle sind nicht gleichmäßig verteilt, weder zwischen den Organellen noch vertikal zwischen den beiden Schichten der Zellmembranen noch lateral innerhalb einer Lipidschicht. Auch diese asymmetrische Lipidverteilung innerhalb der Zelle und Zellmembranen wird durch Transportprozesse sichergestellt (Kap. 8.4.1).

  • Zellen können nicht wachsen oder sich teilen, ohne dass zusätzliche Membranen für die vergrößerte Außenfläche und die vermehrte Organellenzahl synthetisiert werden. Ein Grundprinzip der Membranbiosynthese ist, dass neue Membranen nur durch Anbau an bereits existierende Membranen entstehen können. Da die Synthese der einzelnen Lipide spezifische Enzyme in spezifischen Organellen erfordert, müssen die für die Membransynthese erforderlichen zusätzlichen Lipidmoleküle i.d.R. zwischen den Membranen verschiedener Organellen transportiert werden.

  • Schließlich ist auch der Transport von Lipiden zwischen verschiedenen Zellen und Organen (Kap. 18.2) mit zellulären Lipidtransportprozessen verknüpft: Für Efflux und Sekretion müssen die Lipide (z.B. Cholesterin) aus intrazellulären Organellen (z.B. endoplasmatisches Retikulum) zur Plasmamembran gebracht und dort durchgeschleust werden. Bei Influx und Aufnahme in die Empfängerzelle müssen die Lipide (z.B. Cholesterylester oder Fettsäuren) in umgekehrter Richtung die Plasmamembran überwinden und ihre primären Zielorganellen erreichen (z.B. Lysosomen bzw. Mitochondrien), von wo sie ggf. nach initialer Metabolisierung für weitere Funktionen zu anderen Organellen transportiert werden (z.B. Cholesterin zum endoplasmatischen Retikulum).

Mechanismen

Die Mechanismen des intrazellulären Lipidtransports sind viel weniger gut verstanden als die des intrazellulären Proteintransports (Kap. 17). Im wässrigen Milieu des Zytosols würde Diffusion nur einen sehr langsamen Transport von Lipiden ermöglichen. Der effiziente Transport muss also entweder in einer Lipidphase stattfinden oder durch Proteine erleichtert werden. Im Prinzip kennt man heute die folgenden Mechanismen des zellulären Lipidtransports (Abb. 18.1):
  • laterale Diffusion innerhalb der Membran oder transversale Diffusion zwischen sich berührenden Membranen gleicher Organellen

  • Transport zwischen den beiden Schichten der Zellmembranen (Flipflop)

  • vesikulärer Transport zwischen weiter auseinanderliegenden Donor- und Akzeptormembranen

  • Lipidtransport über Lücken zwischen eng benachbarten Membranen unterschiedlicher Organellen mithilfe von Lipidtransferproteinen.

Tab. 18.1 fasst die wichtigsten Kenndaten zu Syntheseorten und Transportwegen der Fettsäuren, Phospho- und Sphingolipide sowie des Cholesterins zusammen.
Laterale und transversale Diffusion
In der lateralen Ebene von Membranen bewegen sich Lipide mit Diffusionskoeffizienten, die um Faktoren von 10–100 höher sind als die der meisten Membranproteine, nämlich mit einer Geschwindigkeit von 0,1–1 m/s in einer Zelle, die typischerweise 10–20 m in jeder Dimension misst. Entsprechend würden sich die Konzentrationen der Lipide innerhalb und zwischen den Membranen schnell ausgleichen, wenn der Diffusion nicht andere Transportmechanismen entgegenwirkten. Auch molekulare Interaktionen zwischen unterschiedlichen Lipidklassen sowie zwischen Proteinen und Lipiden wirken der freien Diffusion entgegen. Zum Beispiel wird in der Affinität von Cholesterin zu Sphingomyelin eine wichtige Voraussetzung für die Bildung von sog. Raft-Domänen gesehen (Kap. 8.4.1, Abb. 8.32Kap. 8.4.1Abb. 8.32).
Zwischen zwei äußeren Membranschichten sich berührender gleicher Organellen bewegen sich Lipide umso schneller, je hydrophiler das Grundgerüst und je größer und polarer ihre Kopfgruppe sind. Die Wechselzeit zwischen den Membranen variiert entsprechend zwischen wenigen Sekunden oder Minuten für Lysophosphatidylcholin, Sphingomyelin oder Ceramide und vielen Stunden für Sterine, Phosphatidylcholin, Diglyceride oder Ganglioside (Abb. 18.2a). Mit zunehmender Viskosität einer Membran aufgrund stärkerer Sättigung der Fettsäuren oder Packungsdichte der Lipide nimmt die Transferzeit zu.
Flipflop
Die spontane Flipflop-Rate von Lipiden zwischen den beiden Membranschichten einer Doppelmembran nimmt mit abnehmender Polarität und Hydrophilizität des Grundgerüsts zu, sodass z.B. Cholesterin und Diacylglyceride relativ schnell zwischen den Blättern transferiert werden (Abb. 18.2b). Wie die intermembranäre Diffusion zwischen zwei gleichen Membranblättern wird auch das transmembranäre Flipflop innerhalb einer Doppelschichtmembran durch zunehmende Viskosität verringert.
Die ungleiche Lipidverteilung zwischen den beiden Schichten der Doppelschichtmembran wird durch ATP-abhängige Transporter (Flippasen und Floppasen) und ATP-unabhängige Scramblasen geschaffen und aufrechterhalten (Kap. 8.4.1, Abb. 8.31Kap. 8.4.1Abb. 8.31).
  • Flippasen gehören zur Familie der ATPasen und transportieren Lipide vom exofazialen Blatt der Lipiddoppelschichtmembran zum zytosolischen Blatt.

  • Floppasen sind ABC-Transporter, die den Lipidtransport in entgegengesetzter Richtung katalysieren. Dieser Transport ist oft mit einem Efflux verknüpft, z.B. von Cholesterin und Phosphatidylcholin, wenn extrazelluläre Akzeptoren für die Lipide vorhanden sind, z.B. High-density-Lipoproteine (HDL, Kap. 18.2.2).

  • Scramblasen vermitteln den bidirektionalen Lipidtransport zwischen den beiden Schichten, nicht nur in der Plasmamembran, sondern auch in Membranen intrazellulärer Organellen, z.B. des endoplasmatischen Retikulums.

Lipidtransfer an Membrankontaktstellen und Lipidtransferproteine
Das endoplasmatische Retikulum (ER) bildet in der Zelle ein weitverzweigtes Netzwerk, dessen Membranen Kontakte mit den Membranen anderer Organellen schließen (Abb. 18.3a). An diesen Membrankontaktstellen wird der Lipidtransport durch Lipidtransferproteine erleichtert. Diese transportieren Lipidmonomere durch die wässrige Phase des Zytosols. Jedes Proteinmolekül bindet ein Lipidmolekül in einer hydrophoben Tasche, die in manchen Proteinen von einem ausklappbaren Deckel abgeschirmt wird. In der offenen Konformation können dessen hydrophobe Aminosäurereste die Membranbindung vermitteln. Alternativ enthalten die Lipidtransferproteine auch Domänen, die an Erkennungsproteine der Donor- oder Akzeptormembranen binden (Abb. 18.3b, c). Tab. 18.2 fasst einige Lipidtransferproteine zusammen.
  • Ein prominentes Beispiel ist das Steroidogenic-acuteresponse-Protein StAR, das als geschwindigkeitsbestimmender Schritt der Steroidhormonsynthese Cholesterin von der äußeren zur inneren mitochondrialen Membran transportiert (Kap. 24.5.1). Die cholesterinbindende Domäne von StAR findet sich auch in anderen zellulären Lipidtransportproteinen, die deswegen als StART-Proteine zusammengefasst werden. Zu ihnen gehört das Ceramidtransferprotein CERT, das Ceramide aus dem endoplasmatischen Retikulum in den Golgi-Apparat transportiert, wo die Synthese der Phosphosphingolipide abgeschlossen wird (Kap. 8.2.2).

Neben diesen Lipidtransferproteinen, die den Transfer zwischen Donor- und Akzeptormembranen vermitteln, gibt es weitere, bei denen die Donor-, aber nicht die Akzeptormembran bekannt ist oder die den Lipidtransfer in das oder aus dem Zytosol vermitteln.
  • Die Niemann-Pick-Typ-C-Proteine NPC1 und NPC2 vermitteln den Efflux von unverestertem Cholesterin aus Lysosomen z.B. in die Membranen des ER, wo es regulatorische Funktionen erfüllt oder durch die Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) verestert wird. NPC1 und NPC2 binden Cholesterin durch eine Domäne, die als Sterin-Sensor-Domäne in mehreren Schlüsselproteinen des Cholesterinstoffwechsels, z.B. der HMG-CoA-Reduktase, vorkommt (Kap. 18.3.1).

  • Fettsäurebindungsproteine vom Herztyp (H-FABP) und Lebertyp (L-FABP) vermitteln den Transport von langkettigen freien Fettsäuren von der Plasmamembran in das Zytosol zur Veresterung zu Acyl-CoA. L-FABP vermittelt zudem den Transport langkettiger Acyl-CoAs zur Mitochondrienmembran. Die besondere Bedeutung der FABPs für die Mobilisierung von Fettsäuren zur -Oxidation ist besonders durch die hohe Konzentration von H-FABP im Herzmuskel veranschaulicht, wo es bis zu 10% der zytosolischen Proteinmasse ausmacht.

Klinik

Die große Bedeutung zellulärer Lipidtransportproteine offenbart sich durch genetische Defekte, die deren Funktion stören.

  • Mutationen im Gen für den mitochondrialen Cholesterintransporter StAR verursachen die kongenitale lipoide adrenale Hyperplasie. Die Patienten können keine Steroidhormone produzieren und zeigen ein schweres Salzverlustsyndrom als Ergebnis des Mineralo- und Glucocorticoidmangels, sodass sie ohne Substitution der Corticoidhormone sterben. Beim Karyotyp XY verhindert der Testosteronmangel die Anlage der männlichen Gonaden, sodass diese Knaben phänotypisch als Mädchen geboren werden.

  • Defizienzen von NPC1 oder NPC2 schränken bei der Niemann-Pick-Krankheit Typ C die Cholesterylesterbildung ein und führen zu einer Akkumulation von unverestertem Cholesterin in Lysosomen. Die Patienten leiden unter einer fortschreitenden Neurodegeneration und haben oft eine Hepatomegalie.

Vesikulärer Lipidtransport
Ein kontinuierlicher Strom von Vesikeln verbindet alle intrazellulären Organellen mit Ausnahme von Mitochondrien und Peroxisomen. Diese Partikel werden von einer Donormembranabgeschnürt und wandern durch das Zytosol, wo sie mit einer Akzeptormembran fusionieren (Abb. 18.4a–c).
Die Abschnürung und die Fusion von Vesikeln von Donormembranen bzw. mit Akzeptormembranen gehen mit starken Änderungen der Krümmung und der Anzahl von Lipidmolekülen in den inneren und äußeren Schichten der Doppelmembran einher. In einem Vesikel von 50 nm Durchmesser und 5 nm Schichtdicke der Doppelmembran befinden sich z.B. etwa 50% mehr Lipidmoleküle in der Außenschicht als in der Innenschicht.
  • Zum Teil werden die Krümmungen durch integrale Membranproteine oder mit der Membran interagierende Proteine, z.B. COP-Vesikel, Kinesin oder Dynamin, erreicht. In diesem Szenario orientieren sich Lipide als Antwort auf die Proteinwirkungen um. Dabei können an Cholesterin und Sphingomyelin reiche Domänen, sog. Rafts, entstehen.

  • Zusätzlich spielen aber spezifische Lipidumverteilungen, z.B. durch Flipflop, oder die Verstoffwechslung von Lipiden durch Enzyme eine wichtige Rolle für die Abschnürung und Fusion von Vesikeln. Phospholipide z.B. haben jeweils eine spezifische geometrische Form. Das häufigste Membranphospholipid, Phosphatidylcholin, hat eine zylindrische Form und bildet flächige Membranen. Das zweithäufigste Phospholipid, Phosphatidylethanolamin, ist konisch und bildet konkave Krümmungen. An Abschnürungsstellen von Vesikeln bewirkt eine P-Typ-ATPase die Anreicherung von Phosphatidylethanolamin auf der zytosolischen Seite der Membran, was die Abschnürung erleichtert (Abb. 18.4d, e). Auch Lysophosphatidsäure und Phosphatidsäure, die durch Lysophosphatidsäure-Acyltransferase und Phospholipase A2 interkonvertiert werden, bilden gegensätzliche Krümmungen.

Lipide liefern nicht nur die Matrix der Vesikelmembranen und agieren nicht nur als passive Passagiere des vesikulären Transports, sondern sind auch selbst Transportgut. Zum Beispiel werden Phospholipide, Sphingomyelin und Cholesterin, die für Membranbildung und -wachstum erforderlich sind, vom endoplasmatischen Retikulum via Golgi-Apparat zur Plasmamembran transportiert.
Während Cholesterin und Glycerophospholipide bereits im endoplasmatischen Retikulum synthetisiert werden, gelangen Glyko- und Phosphosphingolipide erst nach ihrer Synthese im cis- bzw. trans-Golgi-Apparat in die Vesikel (Abb. 18.5). Sie werden aus Ceramiden synthetisiert, die vom ER entweder vesikulär oder mittels Ceramidtransferproteine in den cis- bzw. trans-Golgi-Apparat transportiert wurden. Die Glykosphingolipide (z.B. Ganglioside) und die Phosphosphingolipide (z.B. Sphingomyelin; Kap. 8.2) haben keinen Zugang zur zytosolischen Membran des Golgi-Apparats. Sie werden so vom retrograden COP-I-vermittelten Transport zurück zum endoplasmatischen Retikulum (Kap. 17.6.2) ausgeschlossen und akkumulieren in den Zisternen des Golgi-Apparats. Bereits im trans-Golgi-Apparat formieren sich Cholesterin und Sphingolipide zu Mikrodomänen (Rafts), wobei Cholesterin sich aufgrund seiner Affinität zu Sphingomyelin und gesättigten Glycerophospholipiden passiv verteilt.
Lipidaufnahme in Zellen
Zellen nehmen Lipide entweder als einzelne Moleküle oder als Komplexe von Proteinen und vielen unterschiedlichen Lipidmolekülen, sog. Lipoproteinen, auf.
  • Die Lipoproteinaufnahme erfolgt mithilfe von Rezeptoren und mündet in einen vesikulären Transport, in dessen Verlauf die Liganden oftmals in späte Endosomen und Lysosomen gelangen und die Rezeptoren rezykliert werden (Kap. 17.7 und 18.2).

  • Für ihre Aufnahme als Monomere dissoziieren die Lipide von den Donorproteinen (z.B. die Fettsäuren von Albumin) oder den Mizellen (z.B. das Cholesterin im Darm) und werden mithilfe von Plasmamembranproteinen in die Zelle transportiert. Ein Beispiele für diesen Transportweg ist die Aufnahme von freien Fettsäuren in Darm-, Muskel- oder Fettzellen, die durch Fettsäuretransportproteine (FATP) und den Rezeptor CD36 zumindest erleichtert wird (Kap. 7.2.2, 7.3.2 und 28.2.3Kap. 7.2.2Kap. 7.3.2Kap. 28.2.3), oder die Aufnahme von Nahrungscholesterin durch NPC1L1 (Niemann-Pick-Typ-C-like-Protein 1; Kap. 28.2.3). Die Funktionsweise dieser Transporter ist (noch) nicht verstanden.

MERKE

Der Transport von Lipiden erfolgt entweder in einer Lipidphase oder wird durch Lipidtransferproteine erleichtert. Innerhalb der Membran unterscheidet man die laterale Diffusion oder die transversale Diffusion zwischen sich berührenden Membranen gleicher Organellen und das Flipflop zwischen den beiden verschiedenen Schichten der Zellmembranen. Lipidtransporte in das oder aus dem Zytosol oder über Lücken zwischen eng benachbarten Membranen unterschiedlicher Organellen werden oft durch Lipidtransferproteine unterstützt. Der Lipidtransport zwischen weiter auseinanderliegenden Donor- und Akzeptormembranen erfolgt durch vesikulären Transport. Von außerhalb gelangen Lipide entweder durch rezeptorvermittelte Endozytose von Lipid-Protein-Partikeln (Lipoproteine) oder durch monomeren Transport in die Zelle. Im letzteren Fall fungieren Proteine oder Mizellen als Donoren und erleichtern Lipidbindungsproteinen der Plasmamembran den Transport in die Zelle.

Interzellulärer Lipidtransport

Lipide werden vom Ort ihrer Aufnahme (Dünndarm) oder Synthese (v.a. Leber) durch extrazelluläre Flüssigkeiten (Blut, Lymphe, Interstitialflüssigkeit) zum Ort ihres Verbrauchs (z.B. Leber, Fettgewebe, Muskulatur, steroidhormonproduzierende Organe) transportiert (Abb. 18.6).
  • Die hauptsächlich vorkommenden Lipide des Plasmas sind Triglyceride, Cholesterin und Cholesterylester, Phosphatidylcholin und Sphingomyelin (Tab. 18.3). Die hydrophoben Lipide müssen für den Transport im wässrigen Plasma mit speziellen amphipathischen Proteinen, sog. Apolipoproteinen, komplexiert werden. Die entstehenden Komplexe von Lipiden und Apolipoproteinen heißen Lipoproteine.

  • Manche in deutlich geringeren Konzentrationen vorkommende Lipide, wie freie Fettsäuren oder Lysophosphatidylcholin, werden an Albumin gebunden transportiert.

Struktur der Lipoproteine

Apolipoproteine
Für die Lösung von Lipiden im Plasma sind Apolipoproteine erforderlich. Gemeinsames Merkmal dieser Proteinklasse ist ihr amphiphiler Charakter, aufgrund dessen sie sowohl mit Wasser als auch mit Lipiden in Wechselwirkung treten können und so als Detergenzien für die zu transportierenden Lipide dienen. Die Apolipoproteine werden in der Reihenfolge ihrer Entdeckung nach den Buchstaben des Alphabets bezeichnet, also Apolipoprotein (Apo) A, B, C usw. Genetisch eng miteinander verwandte Apolipoproteine werden zusätzlich mit römischen Zahlen bezeichnet, also ApoA-I, ApoA-II, ApoA-IV, ApoA-V, ApoC-I, ApoC-II und ApoC-III. Eine Besonderheit auch in der Nomenklatur ist ApoB, dessen Gen als Folge von mRNA-Editierung (Kap. 12.9.4) zwei Isoformen exprimiert, ApoB-100 und ApoB-48. Diese Bezeichnungen beziehen sich auf das relative Molekulargewicht der Proteine zueinander, also 100% bzw. 48%.
Einige für die Bildung und den Stoffwechsel der Lipoproteine wichtige Apolipoproteine der Gruppen A, B, C und E sind in Tab. 18.4 zusammengefasst. Es gibt weitere, zumeist in deutlich geringeren Konzentrationen vorkommende Apolipoproteine (ApoD, ApoF bis ApoM), die allerdings spezielle und häufig vom Lipoproteinstoffwechsel im engeren Sinne unabhängige Funktionen erfüllen, z.B. die Inhibition des terminalen Komplementkomplexes (ApoJ Clusterin) oder die Neutralisierung von Trypanosomen, den Erregern der Schlafkrankheit (ApoL). Sie werden in diesem Kapitel nicht weiter beschrieben.
Die klassischen Apolipoproteine werden in wasserunlösliche (ApoB-100 und ApoB-48) und wasserlösliche (alle anderen in Tab. 18.4) differenziert.
  • Die wasserlöslichen Apolipoproteine können im Gegensatz zu ApoB zwischen den Lipoproteinen wechseln. Ihre Gene stammen von einem Ur-Apolipoprotein-Gen ab und haben sich im Genom durch intragenische Duplikationen und Rekombinationen vergrößert bzw. vermehrt und auf verschiedene Chromosomen verteilt. Oft bilden sie Gen-Cluster, z.B. APOLP1 mit den Genen für ApoA-I, ApoC-III, ApoA-IV und ApoA-V auf Chromosom 11 und APOLP2 mit den Genen für ApoC-I, ApoC-II, ApoC-IV und ApoE auf Chromosom 19. Variationen des Ur-Apolipoproteins erscheinen in den Apolipoproteinen in Form repetitiver Sequenzmotive von elf Aminosäureresten (oft in Form von Tandems mit 22 Aminosäureresten), die jeweils amphipathische -Helices bilden. In diesen -Helices bilden die neutralen Aminosäurereste einerseits und die basischen und sauren Aminosäurereste andererseits je eine apolare bzw. polare Oberfläche (Abb. 18.7). Dieses Strukturmerkmal ist Voraussetzung für die Fähigkeit der Apolipoproteine, wie Detergenzien Lipide im Plasma lösen zu können.

  • ApoB ist sehr viel größer als die wasserlöslichen Apolipoproteine und enthält neben amphipathischen -Helices auch amphipathische -Faltblattstrukturen.

Die Apolipoproteine sind nicht nur essenzielle Strukturbestandteile der Lipoproteine, sondern erfüllen auch spezifische Funktionen im Lipoproteinstoffwechsel, z.B. als Liganden für Rezeptoren und als Aktivatoren oder Inhibitoren von Enzymen (Tab. 18.4).

Klinik

In allen Apolipoprotein-Genen kommen Mutationen vor, die mit der Synthese funktionstüchtiger Apolipoproteine interferieren und Ursache erblicher Lipidstoffwechselstörungen sein können. Diese Apolipoproteinopathien sind selten.

Darüber hinaus enthält das Gen des Apolipoproteins E zwei häufige Polymorphismen, die sich in Veränderungen der Aminosäuresequenz äußern. Die drei Allele des ApoE-Gens heißen 2, 3 und 4 und kodieren für ApoE2 (112Cys,158Cys), ApoE3 (112Cys,158Arg) und ApoE4 (112Arg,158Arg). 3 ist bei Kaukasiern mit ca. 70% das häufigste Allel. Etwa 20% der Kaukasier haben mindestens ein 4-Allel. Diese haben ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt und Morbus Alzheimer. Tatsächlich ist das 4-Allel der bevölkerungsrelevanteste genetische Risikofaktor der Alzheimer-Krankheit, ohne dass allerdings die pathogenetische Grundlage hierfür geklärt ist. Homozygotie für 2, die mit einer Häufigkeit von ca. 1% in der Bevölkerung vorkommt, ist Voraussetzung für die Ausbildung der Typ-III-Hyperlipoproteinämie, weil ApoE2 eine massiv erniedrigte Bindungsaffinität für den LDL-Rezeptor hat und deswegen Chylomikronen- und VLDL-Remnants ( IDL) verzögert aus der Zirkulation entfernt werden (Kap. 18.2.2). Betroffene Patienten haben deutlich erhöhte Konzentrationen von Triglyceriden und Cholesterin im Plasma, charakteristische Lipidablagerungen in der Haut (Xanthome und Xanthelasmen) und frühzeitige Atherosklerose in allen Gefäßen.

Allgemeine Strukturmerkmale der Lipoproteine
In wässriger Lösung bilden Glycerophospholipide eine trübe Emulsion von Liposomen. Werden wasserlösliche Apolipoproteine hinzugegeben, wird die Emulsion klar, weil die Apolipoproteine mit den Glycerophospholipiden spontan wasserlösliche, scheibchenförmige, sog. diskoidale Partikel bilden. Diese einfachsten Lipoproteine bestehen lediglich aus einer Doppelschicht von Phosphatidylcholinmolekülen, um die sich gürtelförmig zwei oder mehrere Apolipoproteinmoleküle winden (Abb. 18.8a). Dabei lagern sich die aus neutralen Aminosäureresten gebildeten apolaren -Helix-Oberflächen an die Kohlenwasserstoffketten der Glycerophospholipide, während die aus basischen und sauren Aminosäureresten gebildeten polaren -Helix-Oberflächen der Apolipoproteine und die Phosphatgruppen der Glycerophospholipide nach außen in das wässrige Milieu weisen und letztlich die Wasserlöslichkeit vermitteln. Diese einfachen Lipoproteine kommen im Plasma in nur sehr geringen, aber in extravaskulären Körperflüssigkeiten in höheren Konzentrationen vor. Sie spielen eine zentrale Rolle in der Bildung der High-density-Lipoproteine (unten).
Die meisten Lipoproteine des Plasmas sind allerdings kugelige (sphärische) Partikel (Abb. 18.8b). An der Oberfläche dieser Partikel befindet sich eine einfache Schicht der partiell wasserlöslichen Lipide, bestehend zumeist aus Phosphatidylcholin, Sphingomyelin und dem freien Cholesterin, sowie die amphipathischen Apolipoproteine. Dabei weisen wiederum die polaren Phosphatgruppen der Phospholipide und die Hydroxygruppe des Cholesterins sowie die polaren Flächen der -Helices oder -Faltblattstrukturen der Apolipoproteine nach außen in das wässrige Milieu des Plasmas und die apolaren Fettsäuren und Steringerüste bzw. die apolaren Oberflächen der -Helices oder -Faltblätter der Apolipoproteine nach innen (Abb. 18.8b). Die völlig wasserunlöslichen Triglyceride und Cholesterylester befinden sich im Kern der Lipoproteine (Abb. 18.8b).
Lipoproteinklassen
Die Lipoproteine unterscheiden sich hinsichtlich zahlreicher Kriterien wie Dichte, Größe, elektrophoretischer Mobilität und chemischer Zusammensetzung (Tab. 18.5). Die gegenwärtig übliche Nomenklatur bezieht sich auf die Dichte, die vom Verhältnis des Lipid- zum Proteinanteil im jeweiligen Lipoprotein abhängt. Mit fallendem Lipid/Protein-Quotienten nimmt die Größe der Lipoproteine ab und ihre Dichte zu. Entsprechend werden die folgenden vier hauptsächlichen Lipoproteinklassen unterschieden:
  • Chylomikronen

  • VLDL (Very-low-density-Lipoproteine mit sehr geringer Dichte)

  • LDL (Low-density-Lipoproteine mit geringer Dichte)

  • HDL (High-density-Lipoproteine mit hoher Dichte).

Ihre Eigenschaften sind in Tab. 18.5 zusammengestellt:
  • Dominierende Kernlipidkomponenten in Chylomikronen und VLDL sind die Triglyceride; in LDL und HDL ist es Cholesterylester.

  • Chylomikronen, VLDL und LDL enthalten jeweils 1 ApoB-Molekül. HDL sind die einzigen Lipoproteine, die kein ApoB enthalten. In ihnen ist ApoA-I das wichtigste Strukturprotein.

Die Lipoproteine lassen sich mit verschiedenen Ultrazentrifugations-, Elektrophorese-, Chromatographie- oder Affinitätsreinigungsmethoden in weitere Subklassen einteilen. Für das Verständnis des Lipoproteinstoffwechsels bedeutsam sind:
  • die Abgrenzung der Intermediate-density-Lipoproteine (IDL, d 1,006–1,019 kg/L) von VLDL

  • die Unterscheidung von HDL nach ihrer Dichte in größere HDL2 (d 1,063–1,125 kg/L) und kleinere HDL3 (d 1,125–1,21 kg/L) sowie nach ihrer elektrophoretischen Mobilität in -HDL und prä--HDL.

Blick ins Labor

Die klassische Trennung der Lipoproteine erfolgt durch Ultrazentrifugation. Hierfür wird das Plasma in spezielle Röhrchen gefüllt und mit NaCl, NaBr oder KBr auf die für die jeweilige Lipoproteinklasse charakteristische Dichte eingestellt und dann in einem Festwinkelrotor bei 120.000–140.000 g ( -fache Erdanziehungskraft) in speziellen Hochgeschwindigkeitszentrifugen für 18–48 h zentrifugiert. Nach vollendeter Trennung können die Lipoprotein enthaltenden Fraktionen gewonnen und für Messungen oder Experimente eingesetzt werden. Alternativ können die Lipoproteine auch durch Dichtegradienten-Ultrazentrifugation in einem Ausschwingrotor innerhalb von 24 h isoliert werden.

Die Bestimmung der Cholesterinkonzentrationen im Gesamtplasma sowie in den LDL- und HDL-Fraktionen hat eine große klinische Bedeutung für die Abschätzung des Herzinfarktrisikos (Klinik-Kasten unten). Die Bestimmung der Cholesterinkonzentration im Plasma erfolgt vollenzymatisch:

Cholesterylester+H2OCholesterylesteraseCholesterin+FettsäureCholesterin+O2CholesterinoxidaseΔ4-Cholestenon+H2O2

In verschiedenen möglichen Indikatorreaktionen wird schließlich das H2O2 umgesetzt, wobei Farbstoffe entstehen, die photometrisch oder fluorimetrisch gemessen werden und deren Extinktion proportional der Cholesterinkonzentration ist (gekoppelte optische Tests).

Für die routinemäßige Bestimmung der Cholesterinkonzentration in HDL und LDL ist die Ultrazentrifugation viel zu aufwändig. Stattdessen wird das Plasma mit polyvalenten Anionen versetzt (Phosphor-Wolfram-Säure, Dextransulfat oder Heparinat), wodurch alle ApoB-haltigen Lipoproteine gefällt werden. Die im Überstand bestimmte Cholesterinkonzentration entspricht dem HDL-Cholesterin. Aus der Differenz von Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin lässt sich nach Korrektur für die Triglyceridkonzentration, die mit dem VLDL-Cholesterin korreliert, auch das LDL-Cholesterin ausrechnen. Heute können HDL- und LDL-Cholesterin auch direkt, d.h. ohne Fällungen und Rechnungen, bestimmt werden, indem die enzymatische Cholesterinbestimmung in Anwesenheit von Detergenzien, oberflächenaktiven Stoffen oder Antikörpern durchgeführt wird, welche die jeweils nicht zu bestimmenden Lipoproteine maskieren.

Klinik

In vielen epidemiologischen Studien hat sich herausgestellt, dass die Konzentrationen von Cholesterin im Plasma oder in der LDL-Fraktion direkt und die Konzentration des Cholesterins in HDL invers mit dem Herzinfarktrisiko korrelieren. Überschlagsmäßig erhöht sich das Herzinfarktrisiko um 1% pro 1 mg/dL Anstieg des LDL-Cholesterin-Spiegels und um 2% pro 1 mg/dL Abfall des HDL-Cholesterin-Spiegels. Auch mäßig erhöhte Triglyceridkonzentrationen im Plasma erhöhen das Herzinfarktrisiko.

Eine an gesättigten Fettsäuren und Cholesterin reiche Ernährung erhöht den Spiegel an Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie an Triglyceriden. Übergewicht und körperliche Inaktivität erniedrigen die Konzentration des HDL-Cholesterins und erhöhen die Plasmakonzentration der Triglyceride. Weil diese Fehler in der Ernährung und im Lebensstil in den Industrienationen und Schwellenländern häufig sind, finden sich dort deutlich höhere Durchschnittskonzentrationen an Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie an Triglyceriden (Tab. 18.3) als in armen Ländern und als in den Empfehlungen zur Prävention des Herzinfarktes vertreten (z.B. www.chd-taskforce.de). Selbst bei Gesunden sollten die Konzentrationen für Gesamt- und LDL-Cholesterin weniger als 200 mg/dL (5 mmol/L) bzw. 160 mg/dL (4 mmol/L) betragen, die Triglyceridkonzentration weniger als 200 mg/dL (2,1 mmol/L) und die HDL-Cholesterin-Konzentration mehr als 40 mg/dL (1,05 mmol/L) bei Männern bzw. 50 mg/dL (1,25 mmol/L) bei Frauen. Bei Patienten mit bestehender Atherosklerose oder vielen bzw. gravierenden Risikofaktoren (z.B. Diabetes mellitus) werden noch niedrigere Konzentrationen von LDL-Cholesterin angestrebt, nämlich weniger als 100 mg/dL (2,6 mmol/L).

Schon gewusst

Ein spezielles Lipoprotein ist Lipoprotein(a) [Lp(a); sprich Lipoprotein klein a]. Es ist bei etwa der Hälfte der Kaukasier nicht oder nur in sehr niedrigen Plasmakonzentrationen messbar. Es ähnelt als cholesterinreiches und ApoB-100-haltiges Lipoprotein dem LDL, hat aber an dieses über eine Disulfidbrücke ein weiteres spezielles Apolipoprotein [Apolipoprotein(a), Apo(a)] gebunden. Dieses kommt außer beim Igel nur beim Menschen vor und ist mit einem Molekulargewicht von bis zu 600 kDa das größte Plasmaprotein des Menschen. Es ist genetisch mit dem Plasminogen verwandt. Wie dieses besteht es aus einer Protease-Domäne, die allerdings katalytisch inaktiv ist, einer Kringle-V-Domäne und, als Besonderheit, einer variablen Anzahl von Kringle-IV-Domänen. Diese Zahl ist genetisch determiniert und variiert von elf bis 52. Die Anzahl der Kringle-IV-Domänen korreliert invers mit der Lp(a)-Konzentration im Plasma und bestimmt wesentlich die Lp(a)-Plasmakonzentration. Die physiologische Funktion des Lp(a) ist unbekannt. Medizinisch bedeutsam ist eine Lp(a)-Plasmakonzentration > 30 mg/dL als Risikofaktor für atherosklerotische und thrombotische Gefäßerkrankungen.

MERKE

Wegen ihrer Wasserunlöslichkeit müssen Lipide im Blut in Lipoproteinen transportiert werden. Deren Proteinkomponenten, die Apolipoproteine, dienen hierbei als Lösungsvermittler, einige auch als Liganden für Lipoproteinrezeptoren oder als Modulatoren für Enzyme des Lipoproteinstoffwechsels. Die Lipoproteine werden nach ihrer Dichte eingeteilt, nämlich in Chylomikronen und VLDL, die v.a. Triglyceride transportieren, sowie LDL und HDL, die dem Transport von Cholesterin dienen.

Stoffwechsel der Lipoproteine

Der Stoffwechsel der Lipoproteine ist eng mit ihrer Funktion im Lipidtransport verknüpft. Man unterscheidet drei Transportwege:
  • Chylomikronenstoffwechsel und exogener Lipidtransport ( Transport von Nahrungslipiden)

  • VLDL-/LDL-Stoffwechsel und endogener Lipidtransport ( Transport von Lipiden, die in der Leber synthetisiert werden)

  • HDL-Stoffwechsel und reverser Cholesterintransport ( Transport von Lipiden aus der Peripherie zur Leber).

Chylomikronenstoffwechsel und Transport der Nahrungslipide
Synthese und Sekretion von Chylomikronen
Die mit der Nahrung aufgenommenen komplexen Lipide werden im Dünndarm durch Lipasen und Esterasen in Fettsäuren, Monoglyceride, Phosphatide und Cholesterin gespalten, die dann durch die Epithelzellen der Mukosa resorbiert und dort im rauen endoplasmatischen Retikulum zu Triglyceriden, Phospholipiden und Cholesterylestern resynthetisiert werden (Kap. 28.2.3). Im glatten endoplasmatische Retikulum wird ApoB-48 co-translational über das mikrosomale Transferprotein (MTP) mit Triglyceriden und anderen Lipiden beladen. Die so entstehenden und größer werdenden Chylomikronen werden über Vesikel in den Golgi-Apparat und letztlich in die Lymphe sezerniert. Die nascenten Chylomikronen enthalten ApoB-48, ApoA-I und ApoA-IV sowie Phospholipide, viel Triglycerid und wenig Cholesterin (Abb. 18.9).

Klinik

Verschiedene genetische Defekte in der Chylomikronenbildung interferieren mit der intestinalen Resorption von Lipiden und, damit verknüpft, fettlöslichen Vitaminen. Es sind dies Homozygotien oder gemischte Heterozygotien für Mutationen in den Genen von ApoB, MTP (Abetalipoproteinämie) oder des kleinen G-Proteins Sar1, das den vesikulären Transport der Chylomikronen reguliert (Chylomikronenretentions- oder Anderson-Krankheit). Da auch die VLDL-Synthese in der Leber betroffen ist, haben die Betroffenen sehr niedrige Plasmaspiegel von Triglyceriden und Cholesterin. Klinisch leiden sie unter der Ausscheidung fettiger Stuhlgänge (Steatorrhö) und Fettleber (wegen der gestörten VLDL-Bildung und Triglyceridsekretion) sowie unter Retinopathia pigmentosa, spinozerebellaren Ataxien, Neuropathien, Hypokalzämie und Anzeichen von Rachitis als Folgen des Mangels an fettlöslichen Vitaminen.

Modifikation und Lipolyse der Chylomikronen
In der Darmlymphe fließen die Chylomikronen über den Ductus thoracicus als Chylus in die obere Hohlvene. In der Blutbahn werden die Chylomikronen mit ApoE und ApoCs sowie Cholesterylestern, die von den HDL stammen, angereichert (Abb. 18.9). Vor allem in den Arteriolen und Kapillaren des Fettgewebes sowie der Skelett- und Herzmuskulatur werden die in den Chylomikronen enthaltenen Triglyceride abgebaut. Verantwortlich hierfür ist die Lipoproteinlipase (LPL), die v.a. in Adipozyten und Myozyten synthetisiert und insulinabhängig sezerniert wird. Nach Transzytose durch das Endothel wird sie über Proteoglykane an die luminale Seite des Endothels gebunden. Sowohl die LPL als auch die Proteoglykane des Endothels binden Chylomikronen. Aktiviert durch ApoC-II, hydrolysiert die LPL die Triglyceride in freie Fettsäuren, Di- und Monoglyceride, die von den Adipozyten und Myozyten für die Energiespeicherung bzw. -gewinnung genutzt werden (Abb. 18.9). Die Lipolyse wird durch ApoC-III und ApoE inhibiert, indem diese z.B. ApoC-II verdrängen.

Klinik

Die Defizienz der Lipoproteinlipase oder ihres Aktivators ApoC-II verursacht eine schwere Dyslipidämie, die unter dem Namen Typ-I-Hyperlipidämie oder Chylomikronämie-Syndrom bekannt ist. Die massive Hypertriglyceridämie mit Triglyceridkonzentrationen von mehreren 1 000 mg/dL (> 20 mmol/L) ist schon mit bloßem Auge im Blut (milchig rosa) oder im Plasma nach Zentrifugation zu erkennen: Die Chylomikronen schwimmen als weißer Rahm auf (Abb. 18.10). Die Patienten selbst zeigen eruptive Xanthome am ganzen Körper (verursacht durch lipideinlagernde Makrophagen in der Haut), eine Vergrößerung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie, verursacht durch Lipideinlagerungen in Kupffer-Sternzellen bzw. Milzmakrophagen) sowie schmerzhafte und lebensbedrohende rezidivierende akute Pankreatitiden.

Rezeptorvermittelte Modifikation und Lipolyse der Chylomikronen
Durch den Abbau von 70–90% ihrer Triglyceride werden die Chylomikronen instabil und zerfallen in zwei Überbleibsel (engl. remnants):
  • Die Oberflächen-Remnants sind reich an Phospholipiden, ApoA-I und ApoCs. Sie fusionieren mit kleinen HDL-Partikeln zu größeren HDL-Partikeln.

  • Die Core-Remnants enthalten relativ viele Cholesterylester sowie ApoB-48 und ApoE. Sie werden über ApoE als Ligand durch den LDL-Rezeptor und andere Mitglieder der LDL-Rezeptor-Genfamilie (insbesondere LDL-receptor-related-Protein 1 [LRP1] Chylomikronen-Remnant-Rezeptor) auf den Hepatozyten erkannt, endozytiert und degradiert. Das intrazelluläre Schicksal der Core-Remnants gleicht aber dem der LDL. Im Unterschied zu ApoB-100, das für die Eliminierung der LDL essenziell ist, spielt ApoB-48 für den Katabolismus der Chylomikronen-Remnants keine Rolle, weil ihm die carboxylterminal gelegene LDL-Rezeptor-Bindungsdomäne fehlt.

Die Halbwertszeit der Chylomikronen beträgt 3–5 min, die der Chylomikronen-Remnants 20–30 min. Trotzdem dauert die postprandiale Lipämie nach Verzehr einer fettreichen Mahlzeit auch beim Gesunden 4–7 h, weil der Darm kontinuierlich Chylomikronen nachliefert und die durch die Lipolyse freigesetzten Fettsäuren parallel die VLDL-Synthese in der Leber stimulieren.

MERKE

Die mit der Nahrung aufgenommenen Lipide werden mit den Chylomikronen transportiert. Die Triglyceride werden durch die Lipoproteinlipase hydrolysiert und die freigesetzten Fettsäuren den Adipozyten und Myozyten für die Energiespeicherung bzw. -gewinnung zur Verfügung gestellt. Die bei der Lipolyse überbleibenden Restpartikel, sog. Oberflächen-Remnants und Core-Remnants, werden auf HDL übertragen bzw. durch ApoE-Rezeptoren in Leberzellen internalisiert und degradiert.

VLDL- und LDL-Stoffwechsel und Transport der hepatischen Lipide
Synthese und Lipolyse von VLDL
VLDL werden in der Leber produziert. Dort wird das für VLDL und LDL typische ApoB-100 in prinzipiell gleicher Weise mit Triglyceriden, Cholesterylestern, Cholesterin und Phospholipiden zu VLDL zusammengebaut und sezerniert wie zuvor für die Chylomikronen beschrieben. Neben ApoB-100 und den Lipiden ist das mikrosomale Transferprotein (MTP) ein wichtiger limitierender Faktor. Während des vesikulären Transports zur Plasmamembran nehmen die ursprünglich nur ApoB-100-haltigen Partikel auch ApoE und ApoCs auf (Abb. 18.11). Die VLDL-Synthese wird durch freie Fettsäuren, Glucose oder Alkohol stimuliert.
Im Plasma dienen VLDL ebenso wie Chylomikronen in erster Linie dem Transport von Fettsäuren und damit Energie in Form von Triglyceriden; sie stellen somit den Triglyceridtransport auch im Nüchternzustand sicher. Wie die Chylomikronen erhalten sie in der Zirkulation weitere Apolipoproteine und Cholesterylester von den HDL. Ebenfalls werden die Triglyceride der VLDL durch die Lipoproteinlipase (LPL) in den Kapillaren der Skelett- und Herzmuskulatur sowie des Fettgewebes hydrolysiert. VLDL haben aber eine deutlich längere Halbwertszeit als Chylomikronen, nämlich von einigen Stunden anstatt nur von Minuten (Abb. 18.11).
Die aus der Lipolyse dann entstehenden VLDL-Remnants werden als Intermediate-density-Lipoproteine (IDL) bezeichnet. Diese an Triglyceriden verarmten und an Cholesterylestern angereicherten Partikel werden z.T. von den hepatischen Remnant-Rezeptoren eliminiert. In den Lebersinusoiden werden die restlichen Triglyceride durch die hepatische Triacylglycerinlipase (HL) hydrolysiert. Obwohl auf Aminosäureebene sehr eng mit der LPL verwandt, hat die HL im Unterschied zu dieser auch Phospholipaseaktivität. Die aus diesem Hydrolyseschritt entstehenden LDL enthalten nur noch ApoB-100 als Apolipoprotein und fast ausschließlich Cholesterylester als Kernlipid (Abb. 18.11).
Rezeptorvermittelte Endozytose von LDL
Mit ApoB-100 docken LDL an LDL-Rezeptoren an, die auf den meisten kernhaltigen Körperzellen exprimiert sind, in größter Menge allerdings auf Zellen mit hohem Cholesterinbedarf, nämlich Hepatozyten und steroidhormonproduzierendenZellen. Beim LDL-Rezeptor handelt es sich um ein großes, aus 839 Aminosäuren bestehendes Protein, das aus mehreren Domänen aufgebaut ist (Abb. 18.12), die u.a. für die intrazelluläre Prozessierung, die Membranverankerung in definierten Domänen (clathrin-coated pits) und die Ligandenbindung essenziell sind. Neben ApoB-100 ist ApoE der wichtigste Ligand des LDL-Rezeptors, der somit auch IDL und die Core-Remnants von Chylomikronen binden kann. Eine wichtige Eigenschaft der Ligandenbindungsdomäne ist die hohe Dichte negativer Ladungen, welche die Interaktion mit den vielen positiven Ladungen in den Rezeptorbindungsdomänen von ApoB-100 oder ApoE erleichtern. Die zytoplasmatische Domäne enthält essenzielle Erkennungssequenzen für die Endozytose und die Bindung von Adapterproteinen, welche die intrazelluläre Prozessierung und Aktivität des LDL-Rezeptors regulieren.
Nach Bindung von LDL an den Rezeptor buchten sich die Clathrin-coated pits mitsamt LDL-Rezeptoren und LDL ein und trennen sich als Vesikel von der Plasmamembran ab. Im weiteren Verlauf der Endozytose fusionieren die Vesikel mit frühen Endosomen. In den neu geformten Endosomen werden LDL und LDL-Rezeptoren getrennt:
  • Abhängig vom Bedarf an weiterem Cholesterin werden die LDL-Rezeptoren rezykliert, indem sie zusammen mit ggf. neu synthetisierten LDL-Rezeptoren zur Zelloberfläche transportiert werden, um dort erneut LDL-Partikel aufzunehmen (Abb. 18.13).

  • Die LDL selbst gelangen in späte Endosomen und Lysosomen, wo ApoB-100 durch Proteasen und die Lipide durch Phospholipasen, Sphingomyelinase und die saure Cholesterylesterhydrolase (ACEH saure Lipase) hydrolysiert werden. Das durch ACEH freigesetzte freie Cholesterin wird über die Niemann-Pick-Typ-C-Proteine (NPC) 1 und 2 aus dem Lysosomen freigesetzt und gelangt in das endoplasmatische Retikulum (Abb. 18.13), wo es vielfältige regulatorische Funktionen ausübt, um die Überladung der Zelle mit Cholesterin zu verhindern:

    • Die HMG-CoA-Reduktase und damit die Neusynthese von Cholesterin werden gehemmt.

    • Die Expression des LDL-Rezeptor-Gens wird unterdrückt und die weitere Aufnahme von LDL damit verhindert.

    • Die Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase und damit die Veresterung des Cholesterins werden stimuliert.

    • Leberzellen sezernieren überschüssiges Cholesterin in die Galle, entweder direkt oder nach Konversion in Gallensäuren.

Von der LDL-Rezeptor-Bindung und der Internalisierung des LDL bis zur Rezyklierung des LDL-Rezeptors an die Zelloberfläche vergehen ca. 10 min, bis zur Cholesterylesterhydrolyse 30 min.
Regulation der Cholesterinhomöostase des Organismus durch den LDL-Rezeptor
Die Cholesterinaufnahme einer Zelle wird somit durch die Dichte an LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche entsprechend ihrem aktuellen Cholesterinbedarf gesteuert. Einen dichten Besatz mit LDL-Rezeptoren haben Gonaden und die Nebennierenrinde, die für die Steroidhormonproduktion Cholesterin benötigen, sowie Leberzellen, die erhebliche Mengen an Cholesterin für die Produktion der Gallensäuren brauchen. Aufgrund ihrer Organgröße trägt die Leber am meisten (ca. 90%) zur Eliminierung von LDL und Cholesterin aus dem Plasma bei. Weil alle kernhaltigen Körperzellen zur Cholesterinsynthese befähigt sind und keine Versorgung von außen benötigen und weil das Cholesterin der LDL zumeist nicht direkt aus den VLDL stammt, sondern von HDL auf VLDL (und LDL) übertragen wurde, ist die zentrale Aufgabe der LDL und LDL-Rezeptoren also in der Entsorgung von Cholesterin in die Leber zu sehen. Diese Schlüsselrolle des LDL-Rezeptors für die Regulation der Cholesterinhomöostase des Körpers ist am besten veranschaulicht durch die ausgeprägte Hypercholesterinämie und die frühzeitige Atherosklerose von Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, die aus Mutationen im LDL-Rezeptor-Gen resultiert (Praxisfall).
Die Abhängigkeit der LDL-Rezeptor-Aktivität vom Cholesterinbedarf der Zelle wird im Prinzip auch bei allen medikamentösen Therapien der Hypercholesterinämie ausgenutzt. Der Cholesterinbedarf der Leberzellen und damit die LDL-Rezeptor-Aktivität und der LDL-Katabolismus werden hochreguliert, indem entweder die Cholesterinsynthese durch Statine oder die intestinale (Rück-)Resorption von Cholesterin oder Gallensäuren durch Ezetimib oder Ionenaustauscher (sog. Resine) gehemmt wird.

Klinik

Für den LDL-Rezeptor sind gegenwärtig nahezu 1000 Mutationen bekannt, von denen viele zur familiären Hypercholesterinämie führen. Die Zellen betroffener Patienten können LDL nur eingeschränkt binden und aus dem Plasma eliminieren, sodass erhöhte Plasmakonzentrationen von LDL resultieren. Klinisch relevante Defekte der LDL-Rezeptoren werden in heterozygoter Form bei einem von 500 Kaukasiern gefunden und verursachen – je nach Art des Defekts – unterschiedlich ausgeprägte Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Gesamt- und LDL-Cholesterin (in der Regel > 90. Perzentile). Unbehandelt haben die Patienten ein hohes Risiko einer sich frühzeitig klinisch manifestierenden atherosklerotischen koronaren Herzkrankheit (d.h. oft vor dem 50. Lebensjahr), eines Herzinfarkts oder einer erforderlichen Revaskulierungsmaßnahme. Heute lässt sich die Hypercholesterinämie sehr gut medikamentös durch Hemmer der HMG-CoA-Reduktase (Statine) behandeln, was das Herzinfarktrisiko senkt.

Bei einem von 1 Mio. Menschen sind beide Allele des LDL-Rezeptor-Gens von funktionell relevanten Mutationen betroffen. In diesem Fall entsteht eine schwere Hypercholesterinämie, die medikamentös nicht behandelbar ist. Ohne regelmäßigen Plasmaaustausch oder extrakorporale LDL-Entfernung (LDL-Apherese) oder Lebertransplantation sterben die Patienten i.d.R. vor dem 20. Lebensjahr an Herzinfarkten.

Ein ähnliches Krankheitsbild wie die familiäre Hypercholesterinämie wird durch Mutationen in der LDL-Rezeptor-Bindungsdomäne des ApoB-Gens verursacht. Eine davon, wobei der Glutaminrest 3500 durch Arginin ersetzt wird, kommt bei Deutschen und Schweizern in relativ hoher Prävalenz vor (ca. 1 : 200).

Neben diesen autosomal-kodominant vererbten Formen der familiären Hypercholesterinämie gibt es autosomal-rezessiv vererbte Formen, bei denen Gene mutiert sind, welche die Prozessierung des LDL-Rezeptors regulieren, z.B. PCSK9.

Schon gewusst

Der LDL-Rezeptor ist Mitglied einer größeren Genfamilie, zu der der VLDL-Rezeptor und die LDL-receptor-related-Proteine (LRPs) gehören (Abb. 18.12). Die Rezeptoren binden in erster Linie ApoE- oder ApoB-haltige Lipoproteine, aber auch andere Liganden wie 2-Makroglobulin, tPA-PAI-1-Komplexe (LRP1) oder vitamin- oder steroidhormonbindende Proteine (z.B. Megalin LRP2). Einige LRPs sind im Knochen exprimiert und vermitteln dort die Aufnahme von Chylomikronen oder deren Remnants zwecks Versorgung mit Vitamin D und Vitamin K. Mutationen in LRP5 sind mit frühzeitiger Osteoporose assoziiert. Auch Megalin ist ein wichtiger Rezeptor für die Sicherung der Vitamin-D-Versorgung, weil es die Rückresorption des Vitamin-D-Bindungsprotein/Vitamin-D-Komplexes im Nierentubulus ermöglicht.

Modifikation von LDL und Scavenger-Rezeptoren
Die meisten Zellen können aufgrund der geschilderten mehrfachen Regelmechanismen für die intrazelluläre Cholesterinhomöostase nicht mit Cholesterin überladen werden, weil sie sich durch Reduktion der Aktivität von LDL-Rezeptoren gegen einen übermäßigen Einstrom aus dem Blut schützen. Eine Ausnahme bilden Makrophagen, die neben regulierbaren LDL-Rezeptoren mehrere unregulierte Lipoproteinrezeptoren besitzen (Abb. 18.14). Diese sog. Scavenger-Rezeptoren (engl. scavenger Straßenkehrer, Lumpensammler) binden und internalisieren LDL, die z.B. durch Oxidation, partielle Lipolyse oder Proteolyse (unten) chemisch modifiziert wurden. Sie gehören verschiedenen Genfamilien an, z.B. die Scavenger-Rezeptoren der Gruppe A (z.B. SR-A) und B (CD36 und SR-B1). Da ihre Expression oder Aktivität nicht durch die zelluläre Cholesterinkonzentration reguliert ist, nehmen Makrophagen unbegrenzt modifizierte LDL und damit Cholesterin auf.
Nach lysosomaler Hydrolyse der Cholesterylester durch saure Lipase (ACEH) wird Cholesterin im endoplasmatischen Retikulum durch ACAT1 wieder verestert und in Form von zytosolischen Cholesterylestertröpfchen gespeichert. Wegen ihres entsprechenden Aussehens werden die Cholesterylester speichernden Makrophagen als Schaumzellen bezeichnet. Als weitere homöostatische Antwort auf die Cholesterinüberladung werden mehrere Cholesterineffluxprozesse aktiviert, die weiter unten zusammen mit dem HDL-Stoffwechsel beschrieben werden. Falls die Schaumzellen sich ihrer Cholesterinbeladung nicht entledigen können, gehen sie unter Zurücklassung der gespeicherten Cholesterylester in Apoptose.
Die Modifizierung der LDL-Partikel und damit die Bildung von Erkennungsstrukturen als modifizierte LDL für Scavenger-Rezeptoren erfolgen über vielfältige Mechanismen, i.d.R. außerhalb der Blutbahn, z.B. in der Arterienintima. Von großer Bedeutung sind dabei oxidative Enzyme, die am LDL-Partikel entweder ungesättigte Fettsäuren in Phospholipiden oxidieren (5-Lipoxygenase und 15-Lipoxygenase) oder Aminosäuren im ApoB-100 chlorieren, nitrosylieren oder sulfoxidieren (z.B. Myeloperoxidase, Stickoxidsynthase oder NADPH-Oxidase). Weitere Modifikationen der LDL entstehen durch partielle Hydrolyse von Lipiden durch Sphingomyelinase, Phospholipase oder Cholesterylesterase sowie Proteinen durch Proteasen (z.B. Tryptase von Mastzellen).

Klinik

Die Atherosklerose ist in den meisten Fällen die Grunderkrankung, die zu Herzinfarkt, Schlaganfall und anderen arteriellen Verschlusskrankheiten führt. Die Lipidüberladung von Makrophagen wird als Schlüsselmechanismus der Atherosklerose angesehen. Diese spielt in allen Phasen der Atheromentwicklung eine zentrale Rolle (Abb. 18.15).

  • Initiation der Läsion: Die erste (reversible) Phase der Atherosklerose ist gekennzeichnet durch fettige Streifen (fatty streaks) im Subendothel. Diese enthalten lipidbeladene Makrophagen (Schaumzellen). Sie entstehen aus Monozyten, die nach Endothelaktivierung aus dem Blutstrom in die Intima der Arterienwand einwandern und dort mittels Scavenger-Rezeptoren LDL aufnehmen, die auch durch das Endothel in die Intima gelangt sind und dort oxidativ oder enzymatisch modifiziert wurden. Zum Teil wird das in Makrophagen akkumulierte Cholesterin durch Efflux aus HDL freigesetzt.

  • Progression der Läsion: Diese initiale Läsion wird meist durch eine entzündliche Bindegewebsvermehrung abgekapselt, welche die Stenosen atherosklerotischer Arterien verursacht. Die Schaumzellen tragen hierzu bei, weil sie eine Vielzahl von Cytokinen und Wachstumsfaktoren freisetzen, welche die Aktivierung des Endothels unterhalten und weitere weiße Blutzellen in die Arterienwand einwandern lassen sowie die Proliferation und Migration von glatten Muskelzellen der Media induzieren. Die in die Intima eingewanderten glatten Muskelzellen sezernieren Matrixproteine, die zusammen mit den glatten Muskelzellen eine fibröse Kappe bilden, welche die Makrophagen abschirmt.

  • Plaqueruptur: Die Schaumzellen gehen z.T. in Apoptose und lassen extrazelluläre Lipidablagerungen zurück. Sie sezernieren auch Metalloproteinasen (MMP), welche die Matrix degradieren und damit die fibröse Kappe destabilisieren, bis sie allenfalls reißt. Das Kollagen der Matrix ist ein starkes Signal für die Plättchenaktivierung. Der von den Makrophagen freigesetzte Gewebsfaktor aktiviert die Gerinnung. Als Ergebnis der Plättchen- und Gerinnungsaktivierung kann es zu einem akuten thrombotischen Verschluss der betroffenen Arterie kommen. In Koronargefäßen ist dieses Ereignis der letzte Schritt in der Entstehung von Herzinfarkten.

MERKE

Die von der Leber sezernierten VLDL erfüllen eine wichtige Aufgabe in der Versorgung von quergestreifter Muskulatur und Fettgewebe mit endogen synthetisierten Fettsäuren. Durch den Transfer von Cholesterylestern aus HDL sowie durch die von Lipoproteinlipase und hepatischer Lipase vermittelte Hydrolyse der Triglyceride entstehen letztlich LDL. Ihre wichtigste Aufgabe ist der Transport von Cholesterin an die Leber zur Eliminierung aus dem Körper. Hierzu werden die LDL durch den LDL-Rezeptor gebunden und internalisiert. Das durch lysosomale Hydrolyse freigesetzte Cholesterin erfüllt regulatorische Funktionen, die eine Überladung der Zelle mit neu synthetisiertem oder via LDL-Rezeptor aufgenommenem Cholesterin verhindern. Einige LDL werden oxidativ oder enzymatisch modifiziert, wodurch sie von Scavenger-Rezeptoren der Makrophagen erkennbar werden. Diese Rezeptoren sind im Gegensatz zum LDL-Rezeptor nicht durch Cholesterin reguliert, sodass Makrophagen über diesen Stoffwechselweg stark mit Cholesterin beladen werden können. Die daraus resultierende Schaumzellbildung gilt als Schlüsselschritt in der Entstehung von Atherosklerose.

HDL-Stoffwechsel und reverser Cholesterintransport
HDL sind die komplexesten Lipoproteine. Bis heute wurden mehr als 50 Proteine identifiziert, die sich sehr unterschiedlich auf verschiedene HDL-Subklassen verteilen. Den meisten HDL-Subklassen ist gemeinsam, dass sie ApoA-I als zentrales Strukturprotein enthalten, ohne das keine cholesterintransportierenden HDL entstehen. Die reifen HDL-Partikel enthalten je 3 oder 4 Moleküle ApoA-I.
Der HDL-Stoffwechsel ist eng mit dem Transport von Cholesterin aus der Peripherie, v.a. aus lipidbeladenen Makrophagen, zur Leber und zu steroidhormonproduzierenden Organen verknüpft. Deswegen wird dieser Stoffwechselweg auch als reverser Cholesterintransport bezeichnet. In diesem wird klassischerweise auch die antiatherogene Funktion der HDL gesehen. HDL bzw. ihre Protein- oder Lipidanteile üben aber noch viele andere potenziell antiatherogene Funktionen aus, z.B. Hemmung von Oxidation, Entzündungsreaktionen, Apoptose, Thrombozytenaggregation oder Gerinnung.
Biogenese der HDL
Anders als Chylomikronen und VLDL entstehen HDL nicht durch intrazelluläre Assemblierung von Apolipoproteinen und Lipiden, sondern extrazellulär. Das wesentliche Strukturprotein der HDL, ApoA-I, wird zum größten Teil durch Hepatozyten und zu einem kleineren Teil von den Epithelzellen des Jejunums als lipidfreies oder geringfügig lipidiertes Protein sezerniert. Wegen seiner elektrophoretischen Mobilität wird es als prä--HDL bezeichnet. Neben der Sekretion als sog. nascente HDL durch Leber- und Dünndarmzellen werden prä--HDL auch bei der Lipolyse triglyceridreicher Lipoproteine oder bei der Interkonversion von HDL (unten) freigesetzt (Abb. 18.16).
Im nächsten Schritt interagiert ApoA-I mit dem ATP-binding-cassette-Transporter A1 (ABCA1), der daraufhin Phosphatidylcholin und Cholesterin aus der Plasmamembran auf ApoA-I überträgt. Bei dieser Interaktion entstehen diskoidale HDL (Abb. 18.8a). In der Leber und im Dünndarm ist dieser Lipideffluxprozess limitierend für die Entstehung von HDL, was am besten durch den HDL-Mangel von Patienten mit Tangier-Krankheit, deren ABCA1 durch Mutationen inaktiv ist, veranschaulicht ist. Auch die Cholesterinüberladung von Makrophagen wird durch den ABCA1-vermittelten Lipidefflux begrenzt. Das Fehlen von ABCA1 führt bei Tangier-Patienten zu einer ausgeprägten Schaumzellbildung im Monozyten-/Makrophagen-System. In Makrophagen interagieren die diskoidalen HDL mit einem weiteren ABC-Transporter, nämlich ABCG1, wodurch der Cholesterinefflux fortgesetzt wird (Abb. 18.16).
Reifung der HDL
Das freie Cholesterin und das Phosphatidylcholin der diskoidalen HDL sind die bevorzugten Substrate der Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT), die durch ApoA-I aktiviert wird und die an C2 befindliche Fettsäure des Phosphatidylcholins auf die freie Hydroxygruppe des Cholesterins überträgt. Es entstehen Cholesterylester, die den Kern der nun entstehenden sphärischen HDL bilden, und Lysophosphatidylcholin, das auf Albumin transferiert wird (Abb. 18.17). Die zunächst kleinen HDL3 können des Weiteren einen Cholesterinefflux aus peripheren Körperzellen (v.a. lipidbeladene Makrophagen) auslösen, wozu sowohl ABCG1 als auch der Scavenger-Rezeptor B1 (SR-B1) beitragen. Hierdurch und durch die fortdauernde LCAT-Reaktion wachsen die HDL zu größeren Partikeln. Außerdem nehmen die HDL die Oberflächen-Remnants der Chylomikronen und VLDL auf. An dieser Reaktion ist das Phospholipidtransferprotein (PLTP) beteiligt, das auch kleinere HDL-Partikel fusionieren kann. Als Ergebnis dieser HDL-Reifung entstehen größere HDL2 (Abb. 18.16).
Katabolismus der HDL
Von HDL2 werden die Cholesterylester durch direkte und indirekte Transfermechanismen an Leberzellen oder steroidhormonproduzierende Zellen abgegeben.
  • Der indirekte Transport ist beim Menschen der quantitativ wichtigste und wird durch das Cholesterylestertransferprotein (CETP) vermittelt (Abb. 18.16). Dieses Protein tauscht Triglyceride von ApoB-haltigen Lipoproteinen (v.a. VLDL, IDL oder LDL) gegen Cholesterylester der HDL. Durch diesen Transfer werden die ursprünglich cholesterinarmen VLDL zu cholesterinreichen LDL, die somit letztlich das Cholesterin der HDL zur Leber transportieren. Die von den VLDL erworbenen Triglyceride in HDL sind ein bevorzugtes Substrat der hepatischen Lipase (HL) und haben eine sehr kurze Halbwertszeit. Im Ergebnis der kombinierten Aktion von CETP und HL entstehen wieder kleinere HDL3 und lipidarmes ApoA-I.

  • Der direkte Transport der HDL-Lipide in die Leber involviert rezeptorabhängige Prozesse, die weniger gut verstanden sind. Einer ist die selektive Cholesterylesteraufnahme, die durch SR-B1 vermittelt wird (Abb. 18.16). Bei diesem Prozess werden nur die Kernlipide der HDL aufgenommen, während die Apolipoproteine extrazellulär bleiben. Schließlich gibt es die rezeptorvermittelte Endozytose von HDL, die im Fall von ApoE-haltigen HDL durch Mitglieder der LDL-Rezeptor-Genfamilie erfolgt. ApoE-freie HDL werden durch einen noch nicht identifizierten ApoA-I-Rezeptor aufgenommen.

Das direkt durch HDL oder indirekt via LDL in die Leber aufgenommene Cholesterin wird in die Galle sezerniert, entweder direkt durch die ABC-Transporter G5 und G8 oder indirekt nach Konversion in Gallensäuren (Kap. 27.4). Eine sehr intensive Aufnahme von HDL-Cholesterin findet auch in Nebenniere, Hoden und Ovar statt, wo es für die Synthese von Steroidhormonen genutzt wird.
Infolge der Wirkungen von CETP und HL sowie SR-B1 werden, im Unterschied zum Katabolismus der ApoB-haltigen Lipoproteine, die Lipide und Proteine der HDL vorwiegend unabhängig voneinander verstoffwechselt. Einzelne ApoA-I-Moleküle dissoziieren bei den durch CETP und PLTP vermittelten HDL-Konversionen oder bei der durch SR-B1 vermittelten selektiven Cholesterylesteraufnahme. Sie starten entweder den Kreislauf der HDL-Biogenese neu, indem sie mit ABCA1 interagieren, oder werden glomerulär filtriert.

Klinik

Männer haben im Durchschnitt ein um 10–15 mg/dL (0,3–0,4 mmol/L) niedrigeres HDL-Cholesterin als Frauen. Ursache hierfür sind Testosteron und Östradiol, die mehrere Schlüsselgene des HDL-Stoffwechsels regulieren. Bei beiden Geschlechtern erhöht eine niedrige Konzentration von HDL-Cholesterin das Herzinfarktrisiko. Die Ursache des niedrigen HDL-Cholesterins ist wie andere Dyslipidämien zu ca. 50% genetisch determiniert.

  • Bekannte monogene Ursachen des niedrigen HDL-Cholesterins sind Defekte in den Genen von ApoA-I, ABCA1 und LCAT. Heterozygotien für solche Defekte erklären etwa 10% der Befunde von HDL-Cholesterin < 5. Perzentile bei Mitteleuropäern oder weißen Nordamerikanern (ca. 30 mg/dL bei Frauen, ca. 25 mg/dL bei Männern).

  • Wichtige nichtgenetische Ursachen des niedrigen HDL-Cholesterins sind Übergewicht, körperliche Inaktivität, Rauchen, einige Grundkrankheiten (z.B. Diabetes mellitus Typ 2, Entzündungen) und Medikamente (z.B. Anabolika, einige Diuretika). Entsprechend sind Gewichtsreduktion, Sport und Nichtrauchen sowie die Korrektur von Grundkrankheiten und Medikationen die wichtigsten Maßnahmen zur Erhöhung des HDL-Cholesterins. Hoch dosierte Nicotinsäure ist das derzeit effektivste Medikament zur Erhöhung eines erniedrigten HDL-Cholesterin-Spiegels.

MERKE

HDL und HDL-Bestandteile üben antiatherogene Funktionen aus, z.B. die Vermittlung des Transports von Cholesterin aus Makrophagen-Schaumzellen der Arterienwand zur Leber (reverser Cholesterintransport). Die Bildung und Reifung von HDL erfordern ApoA-I als wichtigstes Strukturprotein, ABCA1 für die Bereitstellung von Phospholipiden und Cholesterin sowie LCAT als cholesterinveresterndes Enzym. Der Transport von Cholesterylestern aus HDL zur Leber und zu steroidhormonproduzierenden Zellen geschieht beim Menschen zum größten Teil indirekt durch einen CETP-vermittelten Transfer auf ApoB-haltige Lipoproteine, die dann durch den LDL-Rezeptor-Stoffwechselweg katabolisiert werden. Bei der damit verknüpften HDL-Konversion wird lipidfreies ApoA-I freigesetzt, das die Biogenese der HDL neu startet oder renal eliminiert wird. Ein kleinerer Teil der HDL oder ihrer Lipide wird durch Rezeptoren direkt eliminiert.

Regulation des Lipidstoffwechsels

Cholesterinstoffwechsel

Die zelluläre Cholesterinkonzentration wird sowohl durch negative Feedback- als auch durch positive Feedforward-Mechanismen reguliert.
  • Ziel der negativen Feedback-Regulation ist die Begrenzung der Zufuhr von freiem Cholesterin durch Synthese, rezeptorvermittelte Aufnahme oder Freisetzung aus dem Cholesterylester-Pool. Dies passiert sowohl auf transkriptioneller Ebene, indem z.B. die Expression von HMG-CoA-Reduktase und LDL-Rezeptor herunterreguliert wird, als auch auf posttranslationaler Ebene, indem die HMG-CoA-Reduktase gehemmt oder die Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) stimuliert wird. Bei diesen Prozessen spielen Proteine mit sterinsensitiven Domänen eine Schlüsselrolle. Die meisten von ihnen, z.B. HMG-CoA-Reduktase, Niemann-Pick-Typ-C-Proteine, ACAT und das SREBP-cleavage-activating-Protein (SCAP), sind mit transmembranösen Helices in den Membranen des endoplasmatischen Retikulums verankert. Die ER-Membranen enthalten im Vergleich zu anderen Zellmembranen wenig Cholesterin, sodass Fluktuationen in der Cholesterinbeladung schnell die Aktivität dieser als Cholesterinsensoren wirkenden Proteine modulieren.

  • Ziel der positiven Feedforward-Regulation ist die Eliminierung von überschüssigem Cholesterin aus Zellen und dem Organismus. Die Schlüsselfunktion in diesem Prozess wird von einem nucleären Hormonrezeptor erfüllt, dem Leber-X-Rezeptor (LXR). Dieser wird durch oxidierte Sterine, sog. Oxysterine, aktiviert. Er induziert die Expression von Genen für Transporter, die Cholesterin exportieren, z.B. ABCA1, ABCG5 und ABCG8.

Negative Feedback-Regulation
Transkriptionelle Regulation durch SREBP2
Die Promotoren der Gene für den LDL-Rezeptor und die HMG-CoA-Reduktase enthalten sog. Sterol regulatory elements (SREs), die als Erkennungssequenz für einen Transkriptionsfaktor fungieren, der aus dem endoplasmatischen Retikulum freigesetzt wird.
  • Der Transkriptionsfaktor wird im Golgi-Apparat durch zwei Proteasen S1P und S2P aus einem Vorläuferprotein des Sterol-regulatory-element-binding-Proteins (SREBP) 2, pSREBP2, herausgeschnitten (Abb. 18.18a). Dies passiert allerdings nur bei niedriger Cholesterinkonzentration im ER.

  • Bei ausreichender oder hoher Cholesterinkonzentration im ER ist pSREBP2 zusammen mit dem sterinsensitiven SCAP im ER an Insig ( insulin-induced gene) gebunden, was den Export des pSREBP2/SCAP-Komplexes in den Golgi-Apparat verhindert (Abb. 18.18b).

  • Bei sinkender Cholesterinkonzentration ändert SCAP seine Konformation, und der pSREBP2/SCAP-Komplex wird durch COP-II-abhängige Prozesse in den Golgi-Apparat transloziert. Dort setzen die Proteasen den reifen Transkriptionsfaktor mSREBP frei, der die Transkription der Zielgene startet. Das ER-Retentionssignal Insig wird in Proteasomen degradiert (Abb. 18.18a).

Insig selbst ist auch ein Zielgen von SREBP2, dessen Transkription bei niedrigem zellulärem Cholesteringehalt induziert wird. Die Notwendigkeit der Neusynthese von Insig verhindert die sofortige Retention des pSREBP2/SCAP-Komplexes im ER durch neu synthetisiertes oder neu aufgenommenes Cholesterin und ermöglicht damit eine länger währende Neusynthese von HMG-CoA-Reduktase und LDL-Rezeptor. Die gleichzeitige Notwendigkeit von Cholesterin und Insig für die Hemmung der transkriptionellen Aktivität des SREBP2/SCAP-Komplexes wird als konvergente Inhibition bezeichnet.
Die Aktivität von SREBP2 wird zusätzlich durch insulinvermittelte Phosphorylierung moduliert, was einen Konvergenzpunktvon Kohlenhydrat- und Cholesterinstoffwechsel darstellt.
Posttranslationale Regulation der HMG-CoA-Reduktase
Bei hoher Sterinkonzentration im endoplasmatischen Retikulum bindet Insig auch die HMG-CoA-Reduktase. Der Cholesterinvorläufer Lanosterol ist ein potenteres Signal als Cholesterin selbst. Die Bindung an Insig ist ein Signal für die Ubiquitinierung der HMG-CoA-Reduktase und die nachfolgende proteasomale Degradation dieses Schlüsselenzyms der Cholesterinsynthese.
Die HMG-CoA-Reduktase ist zudem, wie auch das Schlüsselenzym der Fettsäuresynthese, die Acetyl-CoA-Carboxylase (Kap. 7.2.3), durch die AMP-Kinase reguliert. Bei Energiemangel im Katabolismus fällt viel AMP an, wodurch die AMP-Kinase aktiviert wird. Diese wiederum inaktiviert durch Phosphorylierung die HMG-CoA-Reduktase.
Transkriptionelle positive Feedforward-Regulation
Die Leber-X-Rezeptoren (LXR) dimerisieren mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR). Sie werden durch Oxysterine aktiviert, die durch Oxidation von Cholesterin z.T. durch CYP450-Enzyme entstehen, und binden an spezifische Elemente in den Promotoren einer Reihe von Schlüsselgenen des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels (Abb. 18.19), die dadurch induziert werden.
Das Ziel der LXR-Aktivierung ist letztlich die Neutralisierung des unveresterten Cholesterins durch Veresterung und Efflux (Abb. 18.19). So aktiviert LXR mehrere Gene, die im HDL-Stoffwechsel und reversen Cholesterintransport eine Schlüsselrolle spielen (Abb. 18.20):
  • In der Leber und in Makrophagen wird die Expression von ABCA1 und damit die Bildung von HDL bzw. die Cholesterinentladung stimuliert.

  • LXR stimuliert auch CETP, was bei normaler LDL-Rezeptor-Funktion den Transfer des Cholesterins zur Leber fördert.

  • In der Leber werden sowohl die direkte Cholesterinsekretion in die Galle durch Stimulation von ABCG5 und ABCG8 als auch die indirekte Cholesterinsekretion durch Induktion von CYP7A, dem Schlüsselenzym der Gallensäuresynthese, gefördert. Diese wiederum aktivieren über den Transkriptionsfaktor FXR (Farnesoid-X-Rezeptor) den Gallensäureexporter ABCB11 (Kap. 27.4).

  • Die Aktivierung von ABCG5 und ABCG8 im Dünndarm, die das Cholesterin aus den Enterozyten zurück in das Darmlumen pumpen (Kap. 28.2.3), verhindert die Rückresorption des biliär ausgeschiedenen Cholesterins in den enterohepatischen Kreislauf.

Schlussendlich führt somit die Aktivierung des LXR/FXR-Systems zur Eliminierung überschüssigen Cholesterins aus dem Organismus. Ein weiteres Zielgen von LXR ist SREBP1, das eine Schlüsselrolle in der Regulation der Fettsäure- und Triglyceridsynthese spielt (unten). Die stimulierte Synthese von Fettsäuren liefert ein Substrat für die Cholesterylesterbildung und trägt somit zur Inaktivierung von Cholesterin bei.

MERKE

Die zelluläre Cholesterinhomöostase wird durch negative Feedback- und positive Feedforward-Mechanismen reguliert. Bei niedriger Cholesterinkonzentration im endoplasmatischen Retikulum ist die HMG-CoA-Reduktase aktiv, und SREBP2 wird aus dem ER in den Nucleus transloziert. Dort induziert SREBP2 die Transkription seiner Zielgene, z.B. HMG-CoA-Reduktase und LDL-Rezeptor. Bei hoher Cholesterinkonzentration im ER werden die HMG-CoA-Reduktase proteasomal degradiert und SREBP im ER zurückgehalten. Außerdem wird durch Oxysterine der nucleäre Hormonrezeptor LXR aktiviert, der ABCA1, ABCG1, ABCG5 und ABCG8 induziert und damit den Cholesterinefflux stimuliert.

Fettsäure- und Triglyceridstoffwechsel

Auch die Regulation des Fettsäure- und des Triglyceridstoffwechsels geschieht auf transkriptioneller und translationaler Ebene.
  • An der längerfristigen transkriptionellen Regulation sind SREBP1a und SREBP1c sowie die Peroxisomen-Proliferator-Agens-Rezeptoren (PPAR) , und / zentral beteiligt. Die PPAR sind Mitglieder der nucleären Hormonrezeptor-Genfamilie und dimerisieren obligatorisch mit dem Retinoid-X-Rezeptor RXR. Ihr Name leitet sich von der ursprünglichen Beobachtung ab, dass die ersten bekannten PPAR-Aktivatoren, nämlich Fibrate, bei Nagetieren die Vermehrung von Peroxisomen induzieren. Dies ist bei humanen Zellen nicht der Fall. Die physiologischen Liganden der PPAR sind ungesättigte Fettsäuren oder deren Derivate (Eicosanoide; Abb. 18.21). PPAR und PPAR werden zudem durch Medikamente aktiviert, nämlich durch Fibrate (Lipidsenker) bzw. Thiazolidindione (Glitazone, Insulinsensitizer).

  • Ein Schlüsselprotein in der kurzfristiger wirkenden posttranslationalen Regulation des Fettsäure- und Triglyceridstoffwechsels ist die AMP-Kinase, die als schneller Sensor der Energiehomöostase fungiert und anabole sowie katabole Stoffwechselvorgänge reguliert (unten).

Fettsäuresynthese und -speicherung
Die Synthese von Fettsäuren und Triglyceriden wird als Lipogenese zusammengefasst und umfasst
  • die zelluläre Aufnahme lipogener Substrate aus der Nahrung

  • die endogene Fettsäure- und Triglyceridsynthese insbesondere in der Leber

  • die Synthese von Triglyceriden aus Fettsäuren insbesondere im Fettgewebe.

SREBP1 reguliert v.a. die Fettsäuresynthese, während PPAR die Adipozytenentwicklung (Adipogenese) und Fettspeicherung reguliert.
Regulation der Lipogenese durch SREBP1
SREBP1 kommt in zwei Spleißvarianten vor: SREBP1a wird konstitutiv v.a. in der Leber exprimiert, während SREBP1c induzierbar in der Leber und im weißen Fettgewebe exprimiert ist. Die Prozessierung von SREBP1a und SREBP1c geschieht wie für SREBP2 beschrieben (Abb. 18.18).
  • Der wichtigste Induktor der SREBP1c-Expression ist der Leber-X-Rezeptor LXR, dessen Expression wiederum durch Insulin induziert wird und der durch Oxysterine aktiviert wird. Insulin aktiviert außerdem SREBP1c posttranslational durch eine durch Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3-Kinase) vermittelte Phosphorylierung. Überhaupt werden die meisten lipogenetischen Effekte des Insulins über SREBP1c vermittelt.

  • Die wichtigsten Inhibitoren der SREBP1c-Expression sind mehrfach ungesättigte Fettsäuren, Gallensäuren und Glucagon. Die mehrfach ungesättigten Fettsäuren üben einen Teil ihrer inhibitorischen Wirkung über LXR aus, indem sie z.B. dessen Bindung an den SREBP1c-Promotor hemmen. Gallensäuren hemmen als Liganden von FXR ebenfalls die SREBP1c-Expression. Glucagon entfaltet seine hemmende Wirkung über die Aktivierung der AMP-Kinase.

SREBP1 reguliert die Expression mehrerer Schlüsselenzyme (Abb. 18.22):
  • der Fettsäure- und Triglyceridsynthese (z.B. Acetyl-CoA-Carboxylase, Fettsäure-Synthase)

  • der Fettsäuredesaturierung (z.B. Stearoyl-CoA-Desaturase)

  • der Triglycerid- und Phospholipidsynthese (Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase, GPAT).

Somit unterscheidet sich auf den ersten Blick das Spektrum der von SREBP1 regulierten Gene des Fettsäurestoffwechsels von dem von SREBP2 regulierten Genen des Cholesterinstoffwechsels. Dennoch konvergieren die beiden durch SREBP1 und SREBP2 regulierten Stoffwechselwege (Abb. 18.22):
  • Sowohl die Cholesterinsynthese als auch die Fettsäuresynthese gehen von Acetyl-CoA aus und erfordern NADPH.

  • Drei wichtige NADPH-generierende Enzyme, nämlich das Malatenzym, die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase und die 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase, werden durch SREBP1 und SREBP2 reguliert.

  • Die Aktivierung von SREBP2 führt via Cholesterinsynthese und Cholesterinoxidation zur Bildung eines LXR-Liganden, der die Expression von SREBP1 und damit die Fettsäure- und Triglyceridsynthese stimuliert.

  • SREBP1 und SREBP2 regulieren beide das mikrosomale Transferprotein MTP, das für die Assemblierung von VLDL nötig ist.

Die konvergente Regulation von Cholesterin- und Fettsäuresynthese sowie LDL-Rezeptor-Expression in der Leber fördert also letztlich die Versorgung der Peripherie mit endogen synthetisierten Fettsäuren, ohne sie mit Cholesterin zu überladen. Dieses fein eingestellte Gleichgewicht wird durch die westliche, an Cholesterin reiche und an ungesättigten Fettsäuren arme Ernährung gestört, was sich in den im Vergleich zu vielen anderen Ländern höheren Cholesterin- und Triglyceridkonzentrationen im Blut ausdrückt.
Regulation der Adipogenese und Fettspeicherung durch PPAR
Die fettspeichernden Adipozyten entwickeln sich aus nicht fettspeichernden Vorläuferzellen, den Präadipozyten. Deren Differenzierung in Adipozyten wird initial durch die C/EBP- Transkriptionsfaktoren (C/EBP CAAT/enhancer-binding proteins) und anschließend den Transkriptionsfaktor PPAR reguliert. Außerdem reguliert PPAR mehrere Gene, die für die Aufnahme und Verstoffwechslung von Fettsäuren in Adipozyten essenziell sind, nämlich
  • die Lipoproteinlipase, welche die Triglyceride von Chylomikronen und VLDL hydrolysiert und damit Fettsäuren für Adipozyten bereitstellt

  • die Fettsäuretransport- und -bindungsproteine FATP/CD36 bzw. aP2

  • die Acyl-CoA-Synthase.

Da PPAR in anderen Geweben, z.B. der Leber, nur schwach exprimiert ist, führt die physiologische PPAR-Aktivierung nur zur Lipogenese im Fettgewebe. Dies ist bedeutsam für die Behandlung mit PPAR-Aktivatoren (Thiazolidindione oder Glitazone), die als Insulinsensitizer zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt werden. PPAR-Aktivierung fördert die Umverteilung von Fett aus Leber, Muskel und Pankreas in das Unterhautfettgewebe. Im Ergebnis wird die Insulinsensitivität erhöht, obwohl auf dem ersten Blick paradoxerweise das Fettgewebe vermehrt wird (Abb. 18.21).
Regulation der Fettsäureutilisation und des reversen Cholesterintransports durch PPAR
Die transkriptionelle Regulation der Mobilisierung und Oxidation von Fettsäuren ist weniger gut verstanden als die der Lipogenese. Eine Schlüsselrolle spielt PPAR, das am stärksten in der Leber und im braunen Fettgewebe sowie in Herz- und Skelettmuskulatur exprimiert ist, also Organen mit einem hohen Fettsäurekonsum. Die von PPAR regulierten Gene haben zentrale Funktionen im Lipidkatabolismus:
  • Die Lipoproteinlipase stellt durch Lipolyse von Chylomikronen und VLDL Fettsäuren für die Muskulatur bereit.

  • CD36 dient dem Transport von Fettsäuren durch die Plasmamembran, und Fettsäurebindungsproteine (FABP) dienen dem intrazellulären Transport im Zytosol.

  • Die Acyl-CoA-Synthase aktiviert die Fettsäuren.

  • Die Carnitin-Palmitoyltransferase (CPT) sorgt für den Transport der aktivierten Fettsäuren in das Mitochondrium.

  • Die Enzyme der mitochondrialen und peroxisomalen -Oxidation bauen die Fettsäuren ab.

Die besondere Bedeutung von PPAR für die Fettsäureoxidation wird deutlich durch dessen verstärkte Expression bei Hunger und Ausdauertraining. Ein weiteres Mitglied der PPAR-Genfamilie, PPAR/, hat ein ähnliches Profil von Zielgenen wie PPAR, ist aber im Unterschied zu diesem ubiquitär exprimiert.
PPAR reguliert außerdem mehrere Gene des HDL-Stoffwechsels, was dessen enge Beziehung zum Stoffwechsel von Fettsäuren und Triglyceriden verdeutlicht:
  • Die Erhöhung der Genexpression von ApoA-I und ApoA-II liefert die wichtigsten Strukturproteine der HDL.

  • Durch Stimulation der LXR-Expression werden indirekt die Expression von ABCA1 und damit der Lipidefflux und die Bildung von nascenten HDL gefördert.

  • Die Stimulation der Expression von Lipoproteinlipase und Phospholipidtransferprotein ermöglicht die Generation und den Transfer von Oberflächen-Remnants, die zur HDL-Reifung beitragen.

  • Die Stimulation von SR-B1 fördert die Aufnahme von Cholesterin aus HDL in die Leber und steroidhormonproduzierende Organe.

Die Verknüpfung von Fettsäureutilisation und reversem Cholesterintransport durch PPAR ermöglicht somit, ähnlich wie die Verknüpfung von Lipogenese und Cholesterinstoffwechsel durch SREBP1 und SREBP2, die Sicherung der Energiehomöostase durch Fettsäuren, ohne die Lipidhomöostase in Membranen durch einen Überschuss an Cholesterin zu gefährden. Therapeutisch wird dieses Prinzip durch Fibrate ausgenutzt, die als schwache PPAR-Aktivatoren die Blutkonzentration von Triglyceriden senken und die des HDL-Cholesterins anheben.

Klinik

Fibrate wie Fenofibrat oder Gemfibrozil sind Aktivatoren von PPAR, die bereits seit Jahrzehnten für die Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen eingesetzt werden. Sie senken die Blutkonzentration der Triglyceride um bis zu 30% und erhöhen die Konzentration des HDL-Cholesterins um bis zu 10%. In einigen, aber nicht allen kontrollierten Studien verminderte die Intervention mit Fibraten die Herzinfarktrate.

Thiazolidindione (Glitazone; z.B. Rosiglitazon oder Pioglitazon) sind Aktivatoren von PPAR. Als Insulinsensitizer werden sie zur Behandlung und Prävention des Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt. Auf den ersten Blick paradoxerweise wird die Insulinresistenz vermindert, obwohl die Patienten an Gewicht zunehmen. In der Leber bremsen die verbesserte Insulinsensitivität und die verminderte Anflutung von freien Fettsäuren aus dem Fettgewebe die VLDL-Produktion, sodass auch das beim Diabetes mellitus häufig beobachtete Hypertriglyceridämie/Niedrig-HDL-Cholesterin-Syndrom korrigiert wird. In kontrollierten Studien zeigte sich, dass die Glitazone die Rate mehrerer Komplikationen des Diabetes mellitus senken helfen. Allerdings haben sie möglicherweise auch einen nachteiligen Effekt auf die Herzfunktion, u.U. als Ergebnis einer gehemmten Fettsäureverbrennung.

Regulation des Fettsäurestoffwechsels durch AMP-abhängige Kinase
Ein weiteres Schlüsselprotein in der Regulation des Lipidstoffwechsels ist die AMP-abhängige Kinase (AMPK), die als Regulator der zellulären und systemischen Energiehomöostase vielfältige Prozesse im Glucose- und Lipidstoffwechsel, in der Appetitregulation sowie bei Zellwachstum, Proliferation und Entzündung beeinflusst. Der AMPK-Komplex ist eine aus drei Untereinheiten bestehende Serin-/Threoninkinase. Sie wird durch jede Form von Stress aktiviert, die zur Depletierung von ATP und zur Anreicherung von AMP führt. Die eigentliche Aktivierung der AMP-Kinase erfolgt (Abb. 18.23)
  • allosterisch durch AMP

  • durch Stimulierung der Phosphorylierung mittels stromaufwärts von AMP agierender Kinasen

  • durch Hemmung der Dephosphorylierung mittels Phosphatasen.

Nach Aktivierung schaltet die AMPK anabole Stoffwechselwege ab und katabole Stoffwechselwege an. In Bezug auf den Lipidstoffwechsel bedeutet dies, dass die aktivierte AMPK lipogenetische Prozesse hemmt und lipolytische Prozesse fördert.
  • Spezifisch werden die folgenden lipogenetischen Schlüsselenzyme posttranslational durch Verminderung der AMPK-Aktivität gehemmt: Acyl-CoA-Carboxylase (Kap. 7.2.3), Fettsäure-Synthase und HMG-CoA-Reduktase. Auch die durch AMPK unterdrückte Expression von SREBP1c begrenzt die Lipidsynthese in der Leber. Neben dem Mangel an AMP sind Insulin im Fettgewebe und hohe Glucosekonzentrationen in der Leber für die Hemmung der Lipogenese durch AMPK-Hemmung bedeutsam.

  • AMPK-Aktivierung stimuliert die hormonsensitive Lipase im Fettgewebe und die -Oxidation. Für die Lipolyse wichtige AMPK-Aktivatoren sind neben AMP Glucagon, Noradrenalin, das im Fettgewebe synthetisierte Adiponektin sowie das Antidiabetikum Metformin.

022 IMPP-Fragen

MERKE

Die Fettsäure- und die Triglyceridsynthese werden durch die Transkriptionsfaktoren SREBP1c, v.a. in der Leber, und PPAR, v.a. im Fettgewebe, gefördert. SREBP1c vermittelt die meisten lipogenetischen Effekte des Insulins. Ungesättigte Fettsäuren sind die wichtigsten Hemmer von SREBP1c. Die Verbrennung von Fettsäuren in Leber und Muskulatur wird wesentlich durch PPAR stimuliert. PPAR-Aktivierung fördert außerdem den HDL-Stoffwechsel und den reversen Cholesterintransport. Die AMP-abhängige Kinase nimmt in der posttranslationalen Regulation des Lipidstoffwechsels eine Schlüsselrolle ein, indem sie lipogenetische Enzyme sowie SREBP1c hemmt und die Lipolyse fördert. Fibrate und Thiazolidindione (Glitazone) sind Aktivatoren von PPAR bzw. PPAR und werden therapeutisch zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen bzw. Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt. Das ebenfalls antidiabetisch wirksame Metformin aktiviert die AMP-abhängige Kinase AMPK.

ZUSAMMENFASSUNG

Intrazellulärer Lipidtransport

Der intrazelluläre Transport von Lipiden erfolgt entweder in einer Lipidphase oder wird durch Lipidtransferproteine erleichtert. Innerhalb der Membransysteme unterscheidet man die laterale oder transversale Diffusion zwischen sich berührenden Membranen gleicher Organellen und das Flipflop zwischen den beiden Schichten der Zellmembranen. Der Lipidtransport in das oder aus dem Zytosol sowie über Lücken zwischen eng benachbarten Membranen unterschiedlicher Organellen wird oft durch Lipidtransferproteine unterstützt. Der Lipidtransport zwischen weiter auseinanderliegenden Donor- und Akzeptormembranen erfolgt durch vesikulären Transport. Von extrazellulär gelangen Lipide entweder durch rezeptorvermittelte Endozytose von Lipid-Protein-Partikeln (Lipoproteine) oder durch monomeren Transport. Im letzteren Fall fungieren Proteine oder Mizellen als Donoren, und Lipidbindungsproteine der Plasmamembran erleichtern den Transport in die Zelle.

Lipoproteine und interzellulärer Lipidtransport

Lipoproteine vermitteln den interzellulären Lipidtransport. Apolipoproteine ermöglichen zusammen mit den amphipathischen Phospholipiden die Wasserlöslichkeit dieser Partikel und wirken als Liganden für Lipoproteinrezeptoren oder als Modulatoren für Enzyme des Lipoproteinstoffwechsels. Die Lipoproteine werden nach ihrer Dichte eingeteilt, nämlich in Chylomikronen und VLDL, die v.a. Triglyceride transportieren, sowie LDL und HDL, die dem Transport von Cholesterin dienen.
Die mit der Nahrung aufgenommenen Lipide werden mit den Chylomikronen transportiert. Die Triglyceride werden durch Lipoproteinlipase hydrolysiert. Die bei der Lipolyse überbleibenden Restpartikel, Oberflächen-Remnants und Core-Remnants, werden auf HDL übertragen bzw. durch ApoE-Rezeptoren in Leberzellen internalisiert und degradiert.
Die von der Leber sezernierten VLDL erfüllen eine wichtige Aufgabe in der Versorgung von quergestreifter Muskulatur und Fettgewebe mit endogen synthetisierten Fettsäuren. Durch den Transfer von Cholesterylestern aus HDL sowie durch die von Lipoproteinlipase und hepatischer Lipase vermittelte Hydrolyse der Triglyceride entstehen letztlich LDL. Ihre wichtigste Aufgabe ist der Transport von Cholesterin an die Leber zwecks Eliminierung aus dem Körper. Hierzu werden die LDL durch den LDL-Rezeptor gebunden und internalisiert. Das durch lysosomale Hydrolyse freigesetzte Cholesterin erfüllt regulatorische Funktionen, was eine Überladung der Zelle mit neu synthetisiertem oder via LDL-Rezeptor aufgenommenem Cholesterin verhindert. Einige LDL werden oxidativ oder enzymatisch modifiziert, wodurch sie Liganden von Scavenger-Rezeptoren der Makrophagen werden. Wegen ihrer fehlenden Regulierbarkeit durch Cholesterin werden Makrophagen über diesen Stoffwechselweg stark mit Cholesterin beladen. Die daraus resultierende Schaumzellbildung gilt als Schlüsselschritt in der Atherosklerose.
HDL und HDL-Bestandteile üben antiatherogene Funktionen aus, z.B. die Vermittlung des Transports von Cholesterin aus Makrophagen-Schaumzellen der Arterienwand zur Leber (reverser Cholesterintransport). Die Bildung und die Reifung von HDL erfordern ApoA-I als wichtigstes Strukturprotein, ABCA1 für die Bereitstellung von Phospholipiden und Cholesterin sowie LCAT für die Veresterung von Cholesterin. Der Transport von Cholesterylestern aus HDL zur Leber und zu steroidhormonproduzierenden Zellen geschieht zum größten Teil indirekt durch CETP-vermittelten Transfer von Cholesterylestern auf ApoB-haltige Lipoproteine, die dann durch den LDL-Rezeptor-Stoffwechselweg katabolisiert werden. Bei der damit verknüpften HDL-Konversion wird lipidfreies ApoA-I freigesetzt, das die Biogenese der HDL neu startet oder das renal eliminiert wird. Ein kleinerer Teil der HDL wird durch Rezeptoren direkt eliminiert.

Regulation des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels

Die zelluläre Cholesterinhomöostase wird durch negative Feedback- und positive Feedforward-Mechanismen reguliert. Bei niedriger Cholesterinkonzentration im endoplasmatischen Retikulum ist die HMG-CoA-Reduktase aktiv, und es wird SREBP2 aus dem ER in den Nucleus transloziert, wo dieser die Transkription seiner Zielgene induziert, z.B. HMG-CoA-Reduktase und LDL-Rezeptor. Bei hoher Cholesterinkonzentration im ER werden die HMG-CoA-Reduktase proteasomal degradiert und SREBP im ER zurückgehalten. Außerdem wird durch Oxysterine der nucleäre Hormonrezeptor LXR aktiviert, der ABCA1, ABCG1, ABCG5 und ABCG8 induziert und damit den Cholesterinefflux und den reversen Cholesterintransport stimuliert.
Die Fettsäure- und die Triglyceridsynthese werden durch die Transkriptionsfaktoren SREBP1c, v.a. in der Leber, und PPAR, v.a. im Fettgewebe, gefördert. SREBP1c wird durch Insulin stimuliert und durch ungesättigte Fettsäuren gehemmt. Die Verbrennung von Fettsäuren in Leber und Muskulatur wird wesentlich durch PPAR stimuliert. PPAR-Aktivierung fördert außerdem den HDL-Stoffwechsel und den reversen Cholesterintransport. Die AMP-Kinase nimmt in der posttranslationalen Regulation des Lipidstoffwechsels eine Schlüsselrolle ein, indem sie lipogenetische Enzyme sowie SREBP1c hemmt und die Lipolyse fördert.

Fragen

  • 1.

    Warum stellen Lipide Zellen vor besondere Transportprobleme? Wie werden diese Probleme gelöst?

  • 2.

    Beschreiben Sie die wichtigsten Strukturmerkmale der Lipoproteinklassen. Denken Sie an Proteine und Lipide.

  • 3.

    Beschreiben Sie die Resorption, den Stoffwechsel und den Transport von Nahrungsfetten.

  • 4.

    Welche Funktionen haben VLDL und LDL im Lipidtransport?

  • 5.

    Das Cholesterylestertransferprotein CETP ist ein Target für die Entwicklung von Medikamenten zur Prävention und Therapie der Atherosklerose. Was halten Sie für die richtige Strategie? Hemmung oder Stimulation? Welche Auswirkungen sind dabei auf die Konzentration der Lipoproteine zu erwarten und welche Effekte auf die Cholesterinbilanz des Organismus?

  • 6.

    Beschreiben Sie die Cholesterinhomöostase von Makrophagen. Denken Sie dabei an den Import und Export sowie die regulatorischen Effekte des Cholesterins. Worin unterscheidet sie sich von der in anderen Zellen?

  • 7.

    Was bedeuten negative Feedback- und positive Feedforward-Regulation im Cholesterinstoffwechsel? Welche Transkriptionsfaktoren sind beteiligt?

  • 8.

    Einfach ungesättigte und noch mehr mehrfach ungesättigte Fettsäuren in der Nahrung haben einen günstigen Einfluss auf die Triglyceridkonzentration im Plasma. Wie erklären Sie sich diesen Effekt?

  • 9.

    Derzeit werden duale PPAR-Agonisten entwickelt, die sowohl PPAR als auch PPAR aktivieren. Welche Effekte auf den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel erwarten Sie? Wo könnten die Probleme liegen?

  • 10.

    LXR-Agonisten werden als interessante Targets für die Prävention und Therapie der Atherosklerose angesehen. Wie erklären Sie sich das? Welche positiven und negativen Effekte auf den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel erwarten Sie?

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