Die große Bedeutung zellulärer Lipidtransportproteine offenbart sich durch genetische Defekte, die deren Funktion stören.

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  Mutationen im Gen für den mitochondrialen Cholesterintransporter StAR verursachen die kongenitale lipoide adrenale Hyperplasie. Die Patienten können keine Steroidhormone produzieren und zeigen ein schweres Salzverlustsyndrom als Ergebnis des Mineralo- und Glucocorticoidmangels, sodass sie ohne Substitution der Corticoidhormone sterben. Beim Karyotyp XY verhindert der Testosteronmangel die Anlage der männlichen Gonaden, sodass diese Knaben phänotypisch als Mädchen geboren werden.

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  Defizienzen von NPC1 oder NPC2 schränken bei der Niemann-Pick-Krankheit Typ C die Cholesterylesterbildung ein und führen zu einer Akkumulation von unverestertem Cholesterin in Lysosomen. Die Patienten leiden unter einer fortschreitenden Neurodegeneration und haben oft eine Hepatomegalie.

Der Transport von Lipiden erfolgt entweder in einer Lipidphase oder wird durch Lipidtransferproteine erleichtert. Innerhalb der Membran unterscheidet man die laterale Diffusion oder die transversale Diffusion zwischen sich berührenden Membranen gleicher Organellen und das Flipflop zwischen den beiden verschiedenen Schichten der Zellmembranen. Lipidtransporte in das oder aus dem Zytosol oder über Lücken zwischen eng benachbarten Membranen unterschiedlicher Organellen werden oft durch Lipidtransferproteine unterstützt. Der Lipidtransport zwischen weiter auseinanderliegenden Donor- und Akzeptormembranen erfolgt durch vesikulären Transport. Von außerhalb gelangen Lipide entweder durch rezeptorvermittelte Endozytose von Lipid-Protein-Partikeln (Lipoproteine) oder durch monomeren Transport in die Zelle. Im letzteren Fall fungieren Proteine oder Mizellen als Donoren und erleichtern Lipidbindungsproteinen der Plasmamembran den Transport in die Zelle.

In allen Apolipoprotein-Genen kommen Mutationen vor, die mit der Synthese funktionstüchtiger Apolipoproteine interferieren und Ursache erblicher Lipidstoffwechselstörungen sein können. Diese Apolipoproteinopathien sind selten.

Darüber hinaus enthält das Gen des Apolipoproteins E zwei häufige Polymorphismen, die sich in Veränderungen der Aminosäuresequenz äußern. Die drei Allele des ApoE-Gens heißen 2, 3 und 4 und kodieren für ApoE2 (112Cys,158Cys), ApoE3 (112Cys,158Arg) und ApoE4 (112Arg,158Arg). 3 ist bei Kaukasiern mit ca. 70% das häufigste Allel. Etwa 20% der Kaukasier haben mindestens ein 4-Allel. Diese haben ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt und Morbus Alzheimer. Tatsächlich ist das 4-Allel der bevölkerungsrelevanteste genetische Risikofaktor der Alzheimer-Krankheit, ohne dass allerdings die pathogenetische Grundlage hierfür geklärt ist. Homozygotie für 2, die mit einer Häufigkeit von ca. 1% in der Bevölkerung vorkommt, ist Voraussetzung für die Ausbildung der Typ-III-Hyperlipoproteinämie, weil ApoE2 eine massiv erniedrigte Bindungsaffinität für den LDL-Rezeptor hat und deswegen Chylomikronen- und VLDL-Remnants ( IDL) verzögert aus der Zirkulation entfernt werden (Kap. 18.2.2). Betroffene Patienten haben deutlich erhöhte Konzentrationen von Triglyceriden und Cholesterin im Plasma, charakteristische Lipidablagerungen in der Haut (Xanthome und Xanthelasmen) und frühzeitige Atherosklerose in allen Gefäßen.

Die klassische Trennung der Lipoproteine erfolgt durch Ultrazentrifugation. Hierfür wird das Plasma in spezielle Röhrchen gefüllt und mit NaCl, NaBr oder KBr auf die für die jeweilige Lipoproteinklasse charakteristische Dichte eingestellt und dann in einem Festwinkelrotor bei 120.000–140.000 g ( -fache Erdanziehungskraft) in speziellen Hochgeschwindigkeitszentrifugen für 18–48 h zentrifugiert. Nach vollendeter Trennung können die Lipoprotein enthaltenden Fraktionen gewonnen und für Messungen oder Experimente eingesetzt werden. Alternativ können die Lipoproteine auch durch Dichtegradienten-Ultrazentrifugation in einem Ausschwingrotor innerhalb von 24 h isoliert werden.

Die Bestimmung der Cholesterinkonzentrationen im Gesamtplasma sowie in den LDL- und HDL-Fraktionen hat eine große klinische Bedeutung für die Abschätzung des Herzinfarktrisikos (Klinik-Kasten unten). Die Bestimmung der Cholesterinkonzentration im Plasma erfolgt vollenzymatisch:

In verschiedenen möglichen Indikatorreaktionen wird schließlich das H₂O₂ umgesetzt, wobei Farbstoffe entstehen, die photometrisch oder fluorimetrisch gemessen werden und deren Extinktion proportional der Cholesterinkonzentration ist (gekoppelte optische Tests).

Für die routinemäßige Bestimmung der Cholesterinkonzentration in HDL und LDL ist die Ultrazentrifugation viel zu aufwändig. Stattdessen wird das Plasma mit polyvalenten Anionen versetzt (Phosphor-Wolfram-Säure, Dextransulfat oder Heparinat), wodurch alle ApoB-haltigen Lipoproteine gefällt werden. Die im Überstand bestimmte Cholesterinkonzentration entspricht dem HDL-Cholesterin. Aus der Differenz von Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin lässt sich nach Korrektur für die Triglyceridkonzentration, die mit dem VLDL-Cholesterin korreliert, auch das LDL-Cholesterin ausrechnen. Heute können HDL- und LDL-Cholesterin auch direkt, d.h. ohne Fällungen und Rechnungen, bestimmt werden, indem die enzymatische Cholesterinbestimmung in Anwesenheit von Detergenzien, oberflächenaktiven Stoffen oder Antikörpern durchgeführt wird, welche die jeweils nicht zu bestimmenden Lipoproteine maskieren.

In vielen epidemiologischen Studien hat sich herausgestellt, dass die Konzentrationen von Cholesterin im Plasma oder in der LDL-Fraktion direkt und die Konzentration des Cholesterins in HDL invers mit dem Herzinfarktrisiko korrelieren. Überschlagsmäßig erhöht sich das Herzinfarktrisiko um 1% pro 1 mg/dL Anstieg des LDL-Cholesterin-Spiegels und um 2% pro 1 mg/dL Abfall des HDL-Cholesterin-Spiegels. Auch mäßig erhöhte Triglyceridkonzentrationen im Plasma erhöhen das Herzinfarktrisiko.

Eine an gesättigten Fettsäuren und Cholesterin reiche Ernährung erhöht den Spiegel an Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie an Triglyceriden. Übergewicht und körperliche Inaktivität erniedrigen die Konzentration des HDL-Cholesterins und erhöhen die Plasmakonzentration der Triglyceride. Weil diese Fehler in der Ernährung und im Lebensstil in den Industrienationen und Schwellenländern häufig sind, finden sich dort deutlich höhere Durchschnittskonzentrationen an Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie an Triglyceriden (Tab. 18.3) als in armen Ländern und als in den Empfehlungen zur Prävention des Herzinfarktes vertreten (z.B. www.chd-taskforce.de). Selbst bei Gesunden sollten die Konzentrationen für Gesamt- und LDL-Cholesterin weniger als 200 mg/dL (5 mmol/L) bzw. 160 mg/dL (4 mmol/L) betragen, die Triglyceridkonzentration weniger als 200 mg/dL (2,1 mmol/L) und die HDL-Cholesterin-Konzentration mehr als 40 mg/dL (1,05 mmol/L) bei Männern bzw. 50 mg/dL (1,25 mmol/L) bei Frauen. Bei Patienten mit bestehender Atherosklerose oder vielen bzw. gravierenden Risikofaktoren (z.B. Diabetes mellitus) werden noch niedrigere Konzentrationen von LDL-Cholesterin angestrebt, nämlich weniger als 100 mg/dL (2,6 mmol/L).

Ein spezielles Lipoprotein ist Lipoprotein(a) [Lp(a); sprich Lipoprotein klein a]. Es ist bei etwa der Hälfte der Kaukasier nicht oder nur in sehr niedrigen Plasmakonzentrationen messbar. Es ähnelt als cholesterinreiches und ApoB-100-haltiges Lipoprotein dem LDL, hat aber an dieses über eine Disulfidbrücke ein weiteres spezielles Apolipoprotein [Apolipoprotein(a), Apo(a)] gebunden. Dieses kommt außer beim Igel nur beim Menschen vor und ist mit einem Molekulargewicht von bis zu 600 kDa das größte Plasmaprotein des Menschen. Es ist genetisch mit dem Plasminogen verwandt. Wie dieses besteht es aus einer Protease-Domäne, die allerdings katalytisch inaktiv ist, einer Kringle-V-Domäne und, als Besonderheit, einer variablen Anzahl von Kringle-IV-Domänen. Diese Zahl ist genetisch determiniert und variiert von elf bis 52. Die Anzahl der Kringle-IV-Domänen korreliert invers mit der Lp(a)-Konzentration im Plasma und bestimmt wesentlich die Lp(a)-Plasmakonzentration. Die physiologische Funktion des Lp(a) ist unbekannt. Medizinisch bedeutsam ist eine Lp(a)-Plasmakonzentration > 30 mg/dL als Risikofaktor für atherosklerotische und thrombotische Gefäßerkrankungen.

Wegen ihrer Wasserunlöslichkeit müssen Lipide im Blut in Lipoproteinen transportiert werden. Deren Proteinkomponenten, die Apolipoproteine, dienen hierbei als Lösungsvermittler, einige auch als Liganden für Lipoproteinrezeptoren oder als Modulatoren für Enzyme des Lipoproteinstoffwechsels. Die Lipoproteine werden nach ihrer Dichte eingeteilt, nämlich in Chylomikronen und VLDL, die v.a. Triglyceride transportieren, sowie LDL und HDL, die dem Transport von Cholesterin dienen.

Die zelluläre Cholesterinhomöostase wird durch negative Feedback- und positive Feedforward-Mechanismen reguliert. Bei niedriger Cholesterinkonzentration im endoplasmatischen Retikulum ist die HMG-CoA-Reduktase aktiv, und SREBP2 wird aus dem ER in den Nucleus transloziert. Dort induziert SREBP2 die Transkription seiner Zielgene, z.B. HMG-CoA-Reduktase und LDL-Rezeptor. Bei hoher Cholesterinkonzentration im ER werden die HMG-CoA-Reduktase proteasomal degradiert und SREBP im ER zurückgehalten. Außerdem wird durch Oxysterine der nucleäre Hormonrezeptor LXR aktiviert, der ABCA1, ABCG1, ABCG5 und ABCG8 induziert und damit den Cholesterinefflux stimuliert.

Fibrate wie Fenofibrat oder Gemfibrozil sind Aktivatoren von PPAR, die bereits seit Jahrzehnten für die Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen eingesetzt werden. Sie senken die Blutkonzentration der Triglyceride um bis zu 30% und erhöhen die Konzentration des HDL-Cholesterins um bis zu 10%. In einigen, aber nicht allen kontrollierten Studien verminderte die Intervention mit Fibraten die Herzinfarktrate.

Thiazolidindione (Glitazone; z.B. Rosiglitazon oder Pioglitazon) sind Aktivatoren von PPAR. Als Insulinsensitizer werden sie zur Behandlung und Prävention des Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt. Auf den ersten Blick paradoxerweise wird die Insulinresistenz vermindert, obwohl die Patienten an Gewicht zunehmen. In der Leber bremsen die verbesserte Insulinsensitivität und die verminderte Anflutung von freien Fettsäuren aus dem Fettgewebe die VLDL-Produktion, sodass auch das beim Diabetes mellitus häufig beobachtete Hypertriglyceridämie/Niedrig-HDL-Cholesterin-Syndrom korrigiert wird. In kontrollierten Studien zeigte sich, dass die Glitazone die Rate mehrerer Komplikationen des Diabetes mellitus senken helfen. Allerdings haben sie möglicherweise auch einen nachteiligen Effekt auf die Herzfunktion, u.U. als Ergebnis einer gehemmten Fettsäureverbrennung.

Die Fettsäure- und die Triglyceridsynthese werden durch die Transkriptionsfaktoren SREBP1c, v.a. in der Leber, und PPAR, v.a. im Fettgewebe, gefördert. SREBP1c vermittelt die meisten lipogenetischen Effekte des Insulins. Ungesättigte Fettsäuren sind die wichtigsten Hemmer von SREBP1c. Die Verbrennung von Fettsäuren in Leber und Muskulatur wird wesentlich durch PPAR stimuliert. PPAR-Aktivierung fördert außerdem den HDL-Stoffwechsel und den reversen Cholesterintransport. Die AMP-abhängige Kinase nimmt in der posttranslationalen Regulation des Lipidstoffwechsels eine Schlüsselrolle ein, indem sie lipogenetische Enzyme sowie SREBP1c hemmt und die Lipolyse fördert. Fibrate und Thiazolidindione (Glitazone) sind Aktivatoren von PPAR bzw. PPAR und werden therapeutisch zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen bzw. Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt. Das ebenfalls antidiabetisch wirksame Metformin aktiviert die AMP-abhängige Kinase AMPK.

• 1.

  Warum stellen Lipide Zellen vor besondere Transportprobleme? Wie werden diese Probleme gelöst?

• 2.

  Beschreiben Sie die wichtigsten Strukturmerkmale der Lipoproteinklassen. Denken Sie an Proteine und Lipide.

• 3.

  Beschreiben Sie die Resorption, den Stoffwechsel und den Transport von Nahrungsfetten.

• 4.

  Welche Funktionen haben VLDL und LDL im Lipidtransport?

• 5.

  Das Cholesterylestertransferprotein CETP ist ein Target für die Entwicklung von Medikamenten zur Prävention und Therapie der Atherosklerose. Was halten Sie für die richtige Strategie? Hemmung oder Stimulation? Welche Auswirkungen sind dabei auf die Konzentration der Lipoproteine zu erwarten und welche Effekte auf die Cholesterinbilanz des Organismus?

• 6.

  Beschreiben Sie die Cholesterinhomöostase von Makrophagen. Denken Sie dabei an den Import und Export sowie die regulatorischen Effekte des Cholesterins. Worin unterscheidet sie sich von der in anderen Zellen?

• 7.

  Was bedeuten negative Feedback- und positive Feedforward-Regulation im Cholesterinstoffwechsel? Welche Transkriptionsfaktoren sind beteiligt?

• 8.

  Einfach ungesättigte und noch mehr mehrfach ungesättigte Fettsäuren in der Nahrung haben einen günstigen Einfluss auf die Triglyceridkonzentration im Plasma. Wie erklären Sie sich diesen Effekt?

• 9.

  Derzeit werden duale PPAR-Agonisten entwickelt, die sowohl PPAR als auch PPAR aktivieren. Welche Effekte auf den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel erwarten Sie? Wo könnten die Probleme liegen?

• 10.

  LXR-Agonisten werden als interessante Targets für die Prävention und Therapie der Atherosklerose angesehen. Wie erklären Sie sich das? Welche positiven und negativen Effekte auf den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel erwarten Sie?