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B978-3-437-43690-1.10008-7

10.1016/B978-3-437-43690-1.10008-7

978-3-437-43690-1

Aggregate von Lipiden in einer wässrigen Umgebung.

a) Lipid

b) Mizelle

c) Planarer Bilayer

d) Liposom.

Durch die amphipathischen Eigenschaften der Membranlipide wird eine Zusammenlagerung angestrebt, bei der die hydrophoben Schwänze der Lipide möglichst vom Wasser abgeschirmt, die hydrophilen Köpfe aber dem Wasser zugewandt sind.

Grundstruktur eines Glycerophospholipids. Die zwei Acylketten sind mit C1 und C2 eines Glycerin-3-phosphats verestert, während C3 des Glycerins über eine Phosphodiesterbindung die hydrophile Kopfgruppe trägt.

Biosynthese von Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin und Phosphatidylinositol. Abhängig von der Kopfgruppe wird entweder der Phosphoglycerinanteil (rechts, im Fall von Inositol) oder die Kopfgruppe (links, im Fall von Cholin und Ethanolamin) durch Cytidintriphosphat (CTP) aktiviert.

Umwandlung von Phosphatidylethanolamin zu Phosphatidylcholin durch eine dreifache Methylierung oder zu Phosphatidylserin durch den Austausch von Ethanolamin gegen Serin.

Angriffspunkte der Phospholipasen A1, A2, C und D am Phosphatidylcholin.

Synthese von Cardiolipin aus Phosphatidylglycerin und CDP-Diacylglycerin.

Plasmalogene und Alkylacylglycerophospholipide. Die Acylketten sind über Etherbindungen mit dem C1 des Glycerinphosphats verbunden (rot unterlegt), während die Acylketten in Glycerophospholipiden über eine Estergruppe verbunden sind (Abb. 8.2). Der plättchenaktivierende Faktor hat als Besonderheit nur eine Essigsäuregruppe am C2 gebunden (blau unterlegt), was ihn, im Vergleich zu anderen Glycerophosphaten, besser wasserlöslich macht.

Grundstruktur der Sphingolipide.

Biosynthese der Sphingolipide.

Räumliche Strukturen des Glycerophospholipids Phosphatidycholin und des Sphingolipids Sphingomyelin.

Die Hauptklassen der Glykosphingolipide.

Aufbau der Blutgruppenantigene.

Lysosomaler Abbau der Glykosphingolipide und Enzymdefekte bei verschiedenen Sphingolipidosen.

Stoffgruppen, die aus aktivem Isopren abgeleitet werden können.

Struktur von Vitamin A, Vitamin E (-Tocopherol) und Vitamin K1 (Phyllochinon).

Cholesterin.

a) Bezeichnung der Ringe und der Positionsnummern am Cholesterinmolekül.

b) cis- bzw. trans-Konfiguration von Androstan bezüglich der Ringe A und B.

Beispiele für Steroidhormone, die aus Cholesterin synthetisiert werden.

Biosynthese von Mevalonat aus Acetyl-CoA.

Biosynthese von aktivem Isopren aus Mevalonat.

Biosynthese von Squalen.

Biosynthese von Cholesterin.

Die primäre Oxygenierung von Cholesterin führt zur Bildung von zahlreichen Oxysterinen. ROS reaktive Sauerstoffspezies.

Prinzipielle Schritte in der Konversion von Cholesterin zu Gallensäuren.

Der klassische (neutrale) und alternative (saure) Weg der Biosynthese von Gallensäuren. Der neutrale Weg ist grün unterlegt, der alternative Weg rosa. Die sekundären Gallensäuren sind blau unterlegt. Die Konjugationen mit Taurin oder Glycin (Abb. 8.25) sowie die Bildung der tertiären Gallensäuren sind der Übersichtlichkeit halber hier nicht dargestellt.

CYP Cytochrom-P450-Enzym.

Mit Glycin und mit Taurin konjugierte Gallensäuren.

Lokalisation, Aufbau und Komponenten der Plasmamembran. 1–4 sind integrale Membranproteine.

Phospholipide und Cholesterin in der Plasmamembran.

a) Strukturen und Modelle von Dimyristoylphosphatidylcholin und Cholesterin.

b) Anordnung von Phospholipiden (PI Phosphatidylinositol, PS Phosphatidylserin, PC Phosphatidylcholin, SM Sphingomyelin) und Cholesterin in der Plasmamembran.

Die Kohlenstoffatome des Glyceringrundgerüsts sind schwarz, die Sauerstoffatome rot, Phosphor signalgelb und Stickstoff blau koloriert. Der hydrophobe Anteil des Moleküls ist hellgelb, der hydrophile Anteil hellblau unterlegt. Die Nettoladungen bei pH 7,4 sind angegeben.

Phospholipiddoppelmembranen in Wasser oberhalb und unterhalb der Übergangstemperatur.

Modellmembranen und Darstellung der Plasmamembran. Aufbau von Liposomen (a), schwarzen Lipidfilmen (b) und einer Lipidmembran auf einem Festkörper (c). In (d) sind oben die Seitenansicht eines Gewebeblöckchens mit einem Erythrozyten dargestellt und die Dicke eines Ultradünnschnitts angegeben. In der Mitte ist dieser Dünnschnitt in der Aufsicht gezeigt. Der markierte Ausschnitt ist unten auf dem elektronenmikroskopischen Bild zu sehen. In (e) ist in der Mitte ein Gefrierbruch durch die Plasmamembran schematisch dargestellt; die integralen Membranproteine sind grün und rot markiert. Oben ist die Innenansicht der plasmatischen Membranhälfte im Schema und im elektronenmikroskopischen Gefrierbruchbild dargestellt; unten sieht man die Innenansicht der äußeren Membranhälfte im Schema und im elektronenmikroskopischen Bild.

Asymmetrische Verteilung von Lipiden.

Asymmetrische Verteilung von Lipiden durch Flippasen, Floppasen und Scamblasen.

Modell des Aufbaus von Rafts.

Aufbau integraler Membranproteine und ihre Assoziationen mit löslichen Proteinen. Es sind monomere integrale Membranproteine mit einer (a–c) oder vier (d) Transmembranhelices, sowie ein dimeres integrales Membranprotein mit zwei Transmembranhelices (e) dargestellt. Daneben ist ein Protein gezeigt, das mit einer -Helix in die Plasmamembran eintaucht (f). Weiter ist dargestellt, wie extrazelluläre und intrazelluläre Proteine mit Membranproteinen (b, f) und wie integrale Membranproteine (c) oder membranassoziierte Proteine (g) durch Lipidanker mit der Plasmamembran verbunden sein können.

Grundstruktur eines Glykosylphosphatidylinositol-Ankers (GPI-Anker).

Verbindung der Plasmamembran mit dem Zytoskelett und der extrazellulären Matrix.

Mögliche polare Kopfgruppen (X) von Glycerophospholipiden (Abb. 8.2). Der variable Rest X wird bei den jeweiligen Glycerophospholipiden durch die entsprechenden Kopfgruppen ersetzt. Im einfachsten Fall, der Phosphatidsäure, ist X ein Wasserstoffatom.

Tab. 8.1
Name des Glycerophospholipids Name von X chemische Struktur von X Nettoladung (pH 7)
Phosphatidsäure 1
Phosphatidylethanolamin Ethanolamin 0
Phosphatidylcholin Cholin 0
Phosphatidylserin Serin 1
Phosphatidylglycerin Glycerin 1
Phosphatidylinositol-4,5-biphosphat myo-Inositol-4,5-biphosphat 4

Mögliche Kopfgruppen (X) von Sphingolipiden (Abb. 8.9). Der variable Rest X wird bei den jeweiligen Sphingolipiden durch die entsprechenden Kopfgruppen ersetzt. Im einfachsten Fall, den Ceramiden, ist X ein Wasserstoffatom.

Tab. 8.2
Name des Sphingolipids Name von X chemische Struktur von X
Ceramid
Sphingomyelin Phosphocholin
neutrale Glykosphingolipide Glucose
Lactosylcerebrosid (ein Globosid) Di-, Tri- oder Tetrasaccharid
Gangliosid GM2 komplexes Oligosaccharid

Strukturen und Vorkommen einiger Glykosphingolipide

Tab. 8.3
Typ Beispiel typische Lokalisation
Cerebroside Gal–Ceramid Glc–Ceramid weiße Hirnsubstanz, Nervengewebe (Myelin), Leber, Milz u.a.
Ceramidgalaktosyllactosid Gal–Gal–Glc–Ceramid Niere
Ceramidtetrasaccharid GalNAc–Gal–Gal–Glc–Ceramid Serum, Leber, Milz, Zellmembranen
Hämatosid NeuNAc–Gal–Glc–Ceramid Erythrozytenmembran
Gangliosid GD1a Nervengewebe, graue Hirnsubstanz, Zellmembranen
Sulfatide Gal-3-sulfat–Ceramid Nervengewebe, Myelin

Glc Glucose, Gal Galaktose, NAc N-Acetylrest, NeuNAc N-Acetylneuraminsäure

Sphingolipidspeicherkrankheiten mit ihren jeweiligen Enzymdefekten und akkumulierenden Substanzen

Tab. 8.4
Krankheit defektes Enzym akkumuliertes Phosphatid (: Position des Spaltungsdefekts) betroffenes Gewebe
Morbus Niemann-Pick Sphingomyelinase Milz, Leber, Hirn (schnell letal)
Morbus Gaucher -Glucosidase Leber, Niere, Hirn
metachromatische Leukodystrophie Arylsulfatidase A Nervensystem
Angiokeratoma corporis diffusum (Fabry) -Galaktosidase Nerven, Augen, Haut
Morbus Tay-Sachs Hexosaminidase A Hirn, Retina (schnell letal)
generalisierte Gangliosidose -Galaktosidase Hirn (schnell letal)
Morbus Farber Ceraminidase Gelenke
Leukodystrophie Typ Krabbe Galaktocerebrosidase Hirn (selten; schnell letal)

Cer Ceramid, Glc Glucose, Gal Galaktose, NAc N-Acetylrest, NeuNAc N-Acetylneuraminsäure

Prozentuale Lipidzusammensetzung verschiedener Membranen

Tab. 8.5
Plasmamembran ER
Lipid Leberzelle Erythrozyt Myelinscheide Leberzelle
Cholesterin 17 23 22 6
Phosphatidylethanolamin 7 18 15 17
Phosphatidylserin 4 7 9 5
Phosphatidylcholin 24 17 10 40
Sphingomyelin 19 18 8 5
Glykolipide 7 3 28 < 1
andere Lipide 22 13 8 21

Substrate, Expressionsorte und assoziierte Krankheiten von transmembranösen Lipidtransportern

Tab. 8.6
Transporter Substrate Organe (Organelle) Krankheit
Scramblasen
ER-Scramblase Glycerophospholipide (ER)
Phospholipid- Scramblase 1 (PLSCR1) Glycerophospholipide Erythrozyten
Phosphatidylserin-Translocase Phosphatidylserin Plättchen Scott-Syndrom
Flippasen
Mg2+-ATPase Phosphatidylserin ubiquitär
ATP8B1 Phosphatidylserin Leber progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC1), benigne rekurrente intrahepatische Cholestase (BRIC1)
Floppasen
ABCA1 Phosphatidylcholin, Cholesterin Leber, Darm, Makrophagen Tangier-Krankheit
ABCA3 Phosphatidylcholin Lunge Respiratory-distress-Syndrom
ABCA4 all-trans-Retinal, Phosphatidylethanolamin Retina Stargardt-Retinopathie
ABCA12 Glucosylceramide Haut Keratinisierungsstörungen
ABCB4 Phosphatidylcholin Leber progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC3)
ABCD1 sehr langkettige Fettsäuren (Peroxisomen) X-chromosomale Adrenoleukodystrophie
ABCG5/ABCG8 Phytosterine, Cholesterin Darm, Leber Sitosterinämie

Typische Lipidanker von Proteinen

Tab. 8.7
Lipidanker chemische Struktur Enzym Verbindung
Myristoylrest NMT Amid an L-Gly
S-Palmitoylrest PATs Thioester an Cys
N-Palmitoylrest Rasp Amid an N-Cys
Farnesylrest FTase Thioether an Cys
Geranylgeranylrest GGTase I Thioether an Cys
GGTase II Thioether an Cys
Glykosylphosphatidylinositol Abb. 8.34 GPI-Transamidase Amid mit C-terminaler COOH-Gruppe

NMT N-Myristoyltransferase, PATs Palmitoylacyltransferasen, Rasp ein Mitglied der membrangebundenen Acyltransferasen, FTase Farnesyltransferase, GGTase Geranylgeranyltransferase

Membranlipide

T. Hornemann

K.M. Rentsch

H.-J. Galla

H. Koepsell

  • 8.1

    Glycerophospholipide 236

  • 8.1.1

    Biosynthese von Glycerophospholipiden236

  • 8.1.2

    Konvertierung von Glycerophospholipiden237

  • 8.1.3

    Phospholipasen238

  • 8.1.4

    Cardiolipin239

  • 8.1.5

    Etherlipide239

  • 8.2

    Sphingolipide 240

  • 8.2.1

    Biosynthese des Sphingolipidgrundgerüsts241

  • 8.2.2

    Phosphosphingolipide242

  • 8.2.3

    Glykosphingolipide243

  • 8.3

    Sterine und andere Isoprenderivate 246

  • 8.3.1

    Struktur und Funktion der Isoprenderivate und Sterine246

  • 8.3.2

    Cholesterinsynthese248

  • 8.3.3

    Verstoffwechslung des Cholesterins250

  • 8.4

    Struktureller Aufbau von Zellmembranen 253

  • 8.4.1

    Die Phospholipiddoppelschicht254

  • 8.4.2

    Membranproteine259

Praxisfall

Ein Kind wird 6 Wochen zu früh geboren. Eine halbe Stunde nach der komplikationslosen Entbindung wird die Atmung des Kindes sehr schnell. Die Lippen und Finger färben sich blau. Im arteriellen Blut werden ein erniedrigter Sauerstoffpartialdruck und ein leicht erhöhter Kohlendioxidgehalt festgestellt.

Bei dem beobachteten Phänomen handelt es sich um das sog. Infant respiratory distress syndrome (IRDS, Atemnotsyndrom von Frühgeborenen). IRDS ist die Ursache für den Tod von 15 bis 20% der Frühgeborenen in Europa und den USA. Die dem Syndrom zugrunde liegende Störung ist ein Mangel an oberflächenaktiver Substanz (Surfactant) auf der Alveolaroberfläche. Diese oberflächenaktive Substanz ist ein komplexes Gemisch aus Lipiden, Proteinen und Glykoproteinen, das von spezialisierten Zellen, den sog. Typ-II-Pneumozyten, synthetisiert wird. Das Surfactant wird intrazellulär in den lamellaren Körperchen (lamellar bodies) gespeichert und anschließend in die Alveoli sezerniert. Hierbei bildet sich ein dünner Oberflächenfilm aus, der das Kollabieren der feinen Lungenbläschen verhindert. Ohne ausreichende Mengen an Surfactant können sich die Lungenbläschen beim Einatmen nicht mehr völlig entfalten, und der Gasaustausch mit dem Blut ist stark beeinträchtigt. Es kommt in der Folge zu einer verminderten Sauerstoffversorgung und einem Anstieg des Kohlendioxidgehalts im Blut, gefolgt von einer respiratorischen und metabolischen Azidose.

Der größte Teil des Surfactants (ca. 80%) besteht aus Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und Sphingomyelin. Die DPPC-Sekretion erfordert den ATP-binding-cassette-Transporter A3 (ABCA3). Dies erklärt, warum ABCA3-defiziente Neugeborene ein dem IRDS ähnliches Krankheitsbild (Respiratory-distress-Syndrom) entwickeln. Etwa von der 30. Schwangerschaftswoche an kann der Lungenreifegrad über den Quotienten aus Phosphatidylcholin und Sphingomyelin im Fruchtwasser abgeschätzt werden. Im Fall eines Mangels an Surfactant oder der Gefahr einer Frühgeburt kann die Surfactantsynthese durch die Verabreichung von Glucocorticoiden stimuliert werden.

Zur Orientierung

Biologische Membranen sind hochkomplexe Aggregate von Lipiden und Proteinen, die eine physikalische Abgrenzung von Zellen untereinander und Organellen des intrazellulären Milieus darstellen. Die Struktur einer Zelle wird z.B. durch die sie umhüllende Plasmamembran definiert. Alle Membranlipide haben eine amphipathische Struktur und zeichnen sich durch einen polaren (hydrophilen) und einen unpolaren (hydrophoben) Anteil aus. In Wasser formen sie spontan partiell oder komplett drei Formen von wasserlöslichen Aggregaten (Abb. 8.1): Mizellen, Liposomen oder Vesikel und Bilayer, die in Form der Phospholipiddoppelschicht eine der wichtigsten strukturellen Komponenten von Zellmembranen darstellt. Bei Eukaryonten finden sich neben der Zellmembran viele subzelluläre Organellen (Kern, Mitochondrien, endoplasmatisches Retikulum und Golgi-Apparat), die durch spezialisierte Membranen begrenzt werden.

Biologische Membranen sind im Wesentlichen aus drei Lipidklassen zusammengesetzt: Glycerophospholipiden, Sphingolipiden und Sterinen. Die relativen Verhältnisse der Lipide zueinander variieren zwischen verschiedenen Organellen und Zelltypen und sind von der biologischen Funktion der jeweiligen Membran abhängig. In diesem Kapitel werden die Struktur, die Funktion und der Metabolismus der Membranlipide sowie ihre Interaktionen untereinander und mit Membranproteinen beschrieben. So dienen die Membranlipide, neben vielen anderen wichtigen Funktionen, der Signaltransduktion bei Zellteilung, Zytoskelettorganisation, Migration und Morphogenese, der Zellerkennung und -interaktion (Sphingolipide) und als Vorstufen für Vitamine oder Hormone (Isoprene und Cholesterin).

Schon gewusst

Eine wichtige Grundvoraussetzung für die Entstehung von Leben ist die Abgrenzung zwischen einem inneren und einem äußeren Millieu. Nur so ist es für Lebewesen möglich, einen Stoffwechsel zu betreiben und, über die Ausnutzung von Konzentrationsunterschieden zur Umgebung, letztlich auch Energie bereitzustellen. Der innere Hohlraum eines Liposoms ist physikalisch vom umgebenden Medium getrennt und entspricht somit der sehr vereinfachten Struktur einer Zelle. Es wird deshalb angenommen, dass sich die ersten Zellen zu Beginn der Evolution aus liposomenähnlichen Strukturen entwickelt haben.

Glycerophospholipide

Glycerophospholipide (auch Phosphoglyceride genannt) sind die wichtigsten Vertreter von Membranlipiden. Sie enthalten ein L-Glycerin-3-phosphat als gemeinsame Grundstruktur (Abb. 8.2) und sind an C1 und C2 mit Fettsäuren und am Phosphat mit einer polaren Kopfgruppe X verestert (Tab. 8.1). Das strukturell einfachste Glycerophospholipid ist die Phosphatidsäure (X H), die aber in biologischen Membranen nur in kleinen Mengen zu finden ist. Die wichtigsten Vertreter der Glycerophospholipide sind Phosphatidylcholin (Lecithin), Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin und Phosphatidylinositol.
In Eukaryonten erfolgt die Phospholipidsynthese im Wesentlichen an der Oberfläche des glatten endoplasmatischen Retikulums und der inneren Membran der Mitochondrien. Nur wenige der neu synthetisierten Lipide verbleiben an ihrem Syntheseort. Die Mehrheit wird über verschiedene zelluläre Transportprozesse zu ihrem Bestimmungsort transportiert. Der genaue Mechanismus, mit dem die Zelle die wasserunlöslichen Lipide zu ihrem Ziel transportiert, ist nicht vollständig verstanden (Kap. 18.1).

Biosynthese von Glycerophospholipiden

Das Grundgerüst der Glycerophospholipide wird durch Glycerin-3-phosphat gebildet, das in den meisten Geweben durch Glycerinkinase synthetisiert werden kann. Einen Sonderfall stellen hier Adipozyten (Fettspeicherzellen) dar, die keine Glycerinkinase haben. In diesen Zellen wird stattdessen das bei der Glykolyse anfallende Dihydroxyacetonphosphat (DHAP) durch die Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase in Glycerin-3-phosphat umgewandelt (Kap. 7.3.2).
Der Anfang des Glycerophospholipid-Synthesewegs entspricht bis zur Phosphatidsäure dem der Triglyceridsynthese. Die Phosphatidsäure wird dann aber über eine Phosphodiesterbindung mit einer polaren Kopfgruppe wie Cholin oder Ethanolamin konjugiert. Hierfür muss vorher eine der Hydroxygruppen aktiviert werden. Dies geschieht durch die Konjugation mit dem Nucleotid Cytidindiphosphat (CDP). Je nach Stoffwechselweg wird hierbei entweder eine Hydroxygruppe des Phosphats oder der Kopfgruppe aktiviert (Abb. 8.3):
  • Bei der Biosynthese von Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin werden Cholin und Ethanolamin zunächst mittels ATP phosphoryliert und dann durch eine Transferase unter Bildung der aktivierten Verbindung CDP-Cholin bzw. CDP-Ethanolamin auf Cytidintriphosphat (CTP) übertragen. Das Phosphat des Glycerin-3-phosphats wird abgespalten, und die CDP-aktivierten Kopfgruppen reagieren mit dem entstandenen Diglycerid zu den jeweiligen Phosphatiden unter Freisetzung von Cytidinmonophosphat (CMP).

  • Im Gegensatz dazu wird im Fall von Phosphatidylinositol und Phosphatidylglycerin nicht die Kopfgruppe, sondern die Phosphatidsäure aktiviert. Das aktivierte CDP-Diacylglycerin reagiert dann mit der entsprechenden Kopfgruppe weiter.

Konvertierung von Glycerophospholipiden

Unabhängig von ihrer Neusynthese können Glycerophospholipide auch dynamisch ineinander umgewandelt werden. Die Leber kann z.B. Phosphatidylethanolamin zu Phosphatidylcholin umwandeln. Hierbei wird das Stickstoffatom in Phosphatidylethanolamin durch eine dreifache Methylierung mit S-Adenosylmethionin in Phosphatidylcholin überführt (Abb. 8.4 oben).
Außerdem können Phosphatide durch einen partiellen Abbau und anschließenden Neuaufbau unter Verwendung anderer Komponenten ineinander überführt werden. So kann Phosphatidylserin auch durch Austausch der gesamten Kopfgruppe aus Phosphatidylethanolamin hergestellt werden. Die Phosphatidylethanolamin-Serintransferase katalysiert diese Austauschreaktion, bei der die OH-Gruppe des Serins die Phosphorylgruppe von Phosphatidylethanolamin angreift. Die ursprüngliche Kopfgruppe, Ethanolamin, wird anschließend eliminiert, und es entsteht Phosphatidylserin (Abb. 8.4 unten).

Klinik

Die Enzyme, die Phosphatidsäure synthetisieren, verknüpfen bevorzugt gesättigte Fettsäuren mit dem C1 von Glycerin und ungesättigte Fettsäuren mit dem C2. Im Gehirn z.B. haben ca. 80% der Phosphoinositolmoleküle eine Stearylgruppe (18:0) am C1 und eine Arachidonylgruppe (20:4) am C2. In der Lunge jedoch befinden sich bei ca. 40% der Phosphatidylcholinmoleküle an beiden Positionen Palmitylgruppen (16:0, Dipalmitoylphosphatidylcholin, DPPC). Dieses untypische Phosphatidylcholin stellt in der Lunge einen Hauptbestandteil des Surfactants dar, das ein Kollabieren der Lunge beim Ausatmen verhindert. Ein Mangel an Phosphatidylcholin ist deshalb für das Atemnotsyndrom von Frühgeborenen verantwortlich (Praxisfall oben). Diese Seitenkettenspezifität wird nicht während der Synthese, sondern erst später durch den gezielten Umbau der Seitenketten erzeugt. Hierbei wirken spezifische Phospholipasen und Acyltransferasen mit, die gezielt einzelne Acylgruppen bestimmter Glycerophospholipide austauschen.

Phospholipasen

Der Abbau der Glycerophospholipide erfolgt durch spezifische Phospholipasen, welche die Moleküle nicht nur an spezifischen Stellen spalten, sondern auch für bestimmte Phosphatide selektiv sind. Viele Phospholipasen sind membrangebundene Proteine, die erst nach hormoneller Aktivierung wirksam werden. Abhängig vom Angriffspunkt unterscheidet man die Phospholipasen A1, A2, C und D (Abb. 8.5).
  • Phospholipasen der Gruppe A sind im Wesentlichen Fettsäureesterasen und generieren aus Phosphatidylcholin Lysophosphatidylcholin ( Lysolecithin). Das Produkt von Phospholipase A1 ist 1-Lysophosphatidylcholin, das von Phospholipase A2 2-Lysophospatidylcholin. Lysophosphatidylcholin wirkt als Chemoattractant für mononucleäre Leukozyten. Pathologisch findet man erhöhte Konzentrationen an Lysophosphatidylcholin in oxidiertem LDL und in atherosklerotischen Plaques. Die häufig am C2 der Phospholipide vorkommende Arachidonsäure (20:4) wird nach Freisetzung durch Phospholipase A2 für die Prostaglandin- und Leukotriensynthese genutzt. Diese hochaktiven Lipide sind verantwortlich für allergische und Entzündungsreaktionen. Die Hemmung der Phospholipase A2 durch Cortisol wirkt daher zu einem frühen Zeitpunkt der Bildung von Prostaglandinen und Leukotrienen entgegen.

  • Eine wichtige Bedeutung hat auch der Abbau von Phosphatidylinositol (PI). Dieses wird durch zweifache Phosphorylierung des Inositols in Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) umgewandelt. PIP2 kann anschließend durch die Aktivität der PI-spezifischen Phospholipase C in Diacylglycerin (DAG, Diglycerid) und Inositoltriphosphat (IP3) abgebaut werden, die beide eine zentrale Rolle in der zellulären Signalübertragung spielen. Diacylglycerin kann auch durch die phosphatidylcholinspezifische Phospholipase C aus Phosphatidylcholin freigesetzt werden.

  • Die Produkte der Phospholipase D sind Phosphatidsäure, die ebenfalls als Second messenger in der Signaltransduktion agieren kann, und die entsprechende abgespaltene freie Kopfgruppe (z.B. Cholin, Kap. 22.3.2).

Schon gewusst

Bienengift und viele Schlangengifte enthalten neben anderen Proteinen einen großen Anteil an Phospholipase A2 (10 bis 12%), die Phosphatidylcholin (Lecithin) durch Abspaltung der C2-Acylkette in Lysophosphatidylcholin (Lysolecithin) abbaut. Lysophosphatidylcholin wirkt als starkes Detergens, das die umgebenden Zellmembranen angreift und lysiert. Die ebenfalls freigesetzte Arachidonsäure wird für die Synthese von Prostaglandinen verwendet, die z.T. für die schmerzhafte Wirkung von Bienengift verantwortlich sind. Das Gift von Wespen enthält interessanterweise v.a. Phospholipase A1, das der Hornissen Phospholipase A1 und A2 (neben Hyaluronidase).

Cardiolipin

Cardiolipin, ein wichtiges und spezielles Glycerophospholipid z.B. in der inneren Mitochondrienmembran, wurde ursprünglich aus Herzgewebe isoliert. Cardiolipin stellt gewissermaßen ein Doppelglycerophospholipid dar, das aus zwei Molekülen Phosphatidylglycerin zusammengesetzt ist. Bei der Synthese wird Phosphatidylglycerin mit CDP-aktiviertem Diacylglycerin (Diglycerid) konjugiert. Unter Abspaltung von CMP entsteht dabei Cardiolipin (Abb. 8.6).

Etherlipide

Die Zellmembranen eukaryontischer Zellen enthalten in signifikanten Mengen noch zwei weitere Glycerophospholipide: Plasmalogene und Alkylacylglycerophospholipide.
  • Plasmalogene bestehen aus einer Kohlenwasserstoffkette, die über eine Vinyletherbindung (d.h. eine --ungesättigte Etherbindung) an das C1 des Glycerins gebunden ist.

  • Alkylacylglycerophospholipide sind strukturell ähnlich aufgebaut, haben aber im Gegensatz zu Plasmalogenen eine gesättigte Etherbindung (Abb. 8.7).

Alkylacylglycerophospholipide sind im Allgemeinen seltener als Plasmalogene. Im menschlichen Herzen sind z.B. ca. 60% der Ethanolaminglycerophospholipide Plasmalogene, aber nur 4% vom Alkylacyl-Typ. Die physiologische Rolle dieser Lipide ist noch weitgehend unklar. Sie dienen als Substrat für spezielle Phospholipasen und sind bei der zellulären Signalübertragung beteiligt (Kap. 22.3.2).
Ausgangsverbindung für die Synthese der Etherlipide ist das Dihydroxyacetonphosphat, dessen erstes Kohlenstoffatom mit einer Fettsäure verestert wird. Die Etherbindung entsteht, indem diese Fettsäure durch einen Alkohol ersetzt wird. Bei den Plasmalogenen wird anschließend noch zusätzlich die Doppelbindung in die Alkylgruppe eingeführt.

Schon gewusst

Etherlipide können biologisch hochaktiv sein. Zum Beispiel ist der plättchenaktivierende Faktor (platelet activating factor, PAF) ein Etherlipid. PAF wird von der Lysophosphatidylcholin-Acetyltransferase (LPCAT) aus Lysophosphatidylcholin und Acetyl-CoA synthetisiert. Er hat eine stark bronchokonstriktorische Wirkung und löst bereits in sehr geringen Konzentration (10–11 mol/L) eine starke Thrombozytenaktivierung aus.

Die Wirkung von PAF wird über spezifische Rezeptoren vermittelt. Interessanterweise kann die Rezeptordichte innerhalb einer Spezies variieren. Patienten mit Sepsis oder kardialen und pulmonalen Störungen haben oft einen höheren Gehalt an PAF in ihren Thrombozyten und auch eine höhere Anzahl an PAF-Rezeptoren. PAF-Rezeptoren wurden auf der glatten Muskulatur, auf weißen Blutzellen, Gewebsmakrophagen und vielen anderen Geweben gefunden.

MERKE

Glycerophospholipide ähneln den Triglyceriden insofern, als C1 und C2 des Glycerins mit zwei Fettsäuren verestert sind. Am C3 befindet sich dagegen eine Phosphatgruppe, an die wiederum meist geladene Moleküle, z.B. Cholin, Ethanolamin oder Inositol, gebunden sind. Aufgrund ihrer relativen Polarität sind diese Substanzen für zahlreiche Zellmembranen bedeutsam. Bei der Synthese der Glycerinphosphate kann entweder die Kopfgruppe (bei Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin) oder die Phosphatidsäure (bei Phosphatidylinositol und Phosphatidylglycerin) aktiviert werden. Phospholipide können durch Modifikation oder den Austausch der Kopfgruppe ineinander umgewandelt werden. Glycerophospholipide werden durch Phospholipasen abgebaut, die nach ihren Schnittstellen als Phospholipase A1, A2, C oder D unterschieden werden. Cardiolipin und Etherlipide sind spezielle Glycerophospholipide der Plasmamembran.

Sphingolipide

Der Arzt und Chemiker Johann Thudichum beschrieb in seinem Werk Die Chemie des Gehirns 1876 zum ersten Mal eine rätselhafte Substanz, die er in Analogie zur mysteriösen ägyptischen Sphinx, als Sphingo-lipid bezeichnete. Mittlerweile kennt man mehr als 100 verschiedene Sphingolipide, wobei aber bis jetzt nur für einige wenige eine eindeutige Funktion bekannt ist. Bei Sphingolipiden besteht das Grundgerüst nicht aus Glycerin wie bei den Glycerophospholipiden, sondern aus dem Aminoalkohol Sphingosin (Abb. 8.8). Die Aminogruppe ist mit einer Fettsäure konjugiert. Bei Ceramiden ist der Rest X ein Wasserstoff, bei komplexen Sphingolipiden ein Phosphocholin (Phosphosphingolipide) oder ein Kohlenhydrat (Glykosphingolipide, Tab. 8.2).

Biosynthese des Sphingolipidgrundgerüsts

Für die Synthese der Sphingolipide (Abb. 8.9) wird als Erstes das Vorläufermolekül Sphinganin (Dihydrosphingosin) gebildet, das nachfolgend in Sphingosin umgewandelt wird. Die Ausgangsverbindungen für die Biosynthese von Sphinganin sind Serin, das die Aminogruppe und eine Hydroxygruppe beisteuert, und Palmitoyl-CoA. Die beiden Substrate werden zunächst von der pyridoxalphosphatabhängigen Serin-Palmitoyltransferase zu einer Ketoverbindung kondensiert, wobei die Ketogruppe im nachfolgenden Schritt zu einer Hydroxygruppe reduziert wird. Die Aminogruppe des so gebildeten Sphinganins reagiert dann mit einem zweiten Acyl-CoA zu Dihydroceramid. Die zweite Fettsäure ist normalerweise ein- oder mehrfach ungesättigt und hat typischerweise eine Kettenlänge von C16 bis C24. Nachfolgend wird in den meisten Fällen noch durch die Dihydroceramid-Reduktase (Desaturase) eine ungesättigte 4-5-Bindung in die Acylkette an C3 eingeführt. Das Produkt heißt dann Ceramid.
Ceramid ist der Ausgangsmetabolit für alle höher substituierten Phospho- und Glykosphingolipide. Es kann aber auch durch die Ceramidase in freies Sphingosin abgebaut und durch die Sphingosin-Kinase zu Sphingosin-1-phosphat phosphoryliert werden. Obwohl Sphinganin und Sphingosin sich strukturell nur durch eine ungesättigte 4-5-Bindung unterscheiden, können sie nach heutigem Wissen nicht direkt ineinander überführt werden. Somit entsteht Sphingosin aus Sphinganin immer über den Umweg der Ceramidbildung.
Signalfunktionen von Sphingolipiden
Viele Zwischenprodukte des Sphingolipidstoffwechsels spielen neben ihrer Funktion als Membranlipide auch eine wichtige Rolle bei der zellulären Signalübertragung.
Am besten untersucht ist hier das Phosphoderivat von Sphingosin, das Sphingosin-1-phosphat (S1P). S1P bindet spezifisch an Rezeptoren aus der Familie der EDG-Rezeptoren (Endothel-Differenzierungsgene) und aktiviert diese. EDG-Rezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, und ihre Aktivierung bewirkt im Allgemeinen eine Stimulation der Zellteilung, Zytoskelettorganisation, Migration und Morphogenese (Kap. 22.3.2).
Interessanterweise haben aber andere Zwischenprodukte des Sphingolipidmetabolismus, wie z.B. freies Sphingosin oder Ceramid, eine starke proapoptotische und somit eine dem S1P genau entgegengesetzte Wirkung. Es wird deshalb vermutet, dass das Verhältnis aus proapoptotischen Sphingolipiden (Sphinganin, Sphingosin und Ceramid) und mitogenen Metaboliten (Sphingosin-1-phosphat) einen maßgeblichen Einfluss auf das generelle Schicksal der Zelle hat. Überwiegen die mitogenen Faktoren, geht die Zelle in Teilung, während bei einem Überschuss der proapoptotischen Metaboliten der programmierte Zelltod eingeleitet wird (Kap. 23.3).

Phosphosphingolipide

In der Gruppe der Phosphosphingolipide gibt es zwei Phospholipide: Sphingomyelin (N-Acylsphingosinphosphocholin) und Sphingoethanolamin.
Sphingomyelin ist ein wichtiges Strukturlipid der Plasmamembranen und wird aus Ceramid und CDP-Cholin von der Sphingomyelin-Synthase synthetisiert. Alternativ kann Sphingomyelin auch durch Übertragung der Phosphocholingruppe von Phosphatidylcholin auf die Hydroxygruppe von Ceramid gebildet werden. Sphingomyelin enthält vorwiegend Palmitinsäure (16:0) und Stearinsäure (18:0), in selteneren Fällen auch längerkettige Fettsäuren wie Nervonsäure (24:1) und Behensäure (22:0) als stickstoffgebundene Acylgruppen. Diese langkettigen Fettsäuren bedingen die Festigkeit der Membran, wodurch sie sich besonders für die Myelinscheide von Nerven eignen, die diesem Lipid auch den Namen geben.
Sphingomyelin ähnelt in seiner räumlichen Struktur dem Phosphatidylcholin (Abb. 8.10), weswegen es gut in Membranen eingebaut wird. Es spielt außerdem eine Rolle bei der zellulären Signalübertragung, denn es wird durch verschiedene hormonell regulierte Sphingomyelinasen in Ceramide und von dort weiter zu Sphingosin hydrolysiert.

Glykosphingolipide

Die meisten Sphingolipide sind Glykosphingolipide, d.h., ihre polaren Kopfgruppen bestehen aus Kohlenhydraten. Die Hauptklassen der Glykosphingolipide umfassen Cerebroside (Ceramidmonosaccharide), Sulfatide (Ceramidmonosaccharidsulfate), Globoside (neutrale Ceramidoligosaccharide) und Ganglioside (saure, Sialinsäure enthaltende Ceramidoligosaccharide). Die Kohlenhydrateinheiten sind über eine glykosidische Bindung mit der C1-OH-Gruppe von Ceramid verknüpft und besitzen keine Phosphatgruppe (Abb. 8.11).
  • Cerebroside haben nur einen Zuckerrest an das Ceramid gekoppelt (Abb. 8.11, Tab. 8.3). Galaktocerebrosid und Glucocerebrosid sind die häufigsten Vertreter dieser Klasse. Cerebroside werden allerdings häufig mit Galaktocerebrosiden gleichgesetzt. Beide Cerebroside werden aus Ceramid durch Addition der UDP-aktivierten Zuckereinheit (Glucose oder Galaktose) synthetisiert. Galaktosehaltige Cerebroside sind primär in den Membranen von neuronalen Geweben zu finden, während in nichtneuronalen Geweben normalerweise die Galaktose durch Glucose ersetzt ist. Glucocerebroside dienen auch als Vorstufen für die Synthese von Globosiden und Gangliosiden.

  • Sulfatide werden gebildet, indem eine aktivierte Sulfatgruppe von 3'-Phosphoadenosin-5'-phosphosulfat (PAPS) auf die C3-OH-Gruppe des Galaktoserests von Galaktocerebrosid übertragen wird. Die Lipide der weißen Substanz des Gehirns bestehen zu 15% aus Sulfatiden (Galaktocerebrosid-3-sulfat).

  • Globoside sind neutrale und ungeladene Glykosphingolipide mit zwei oder mehr Zuckern, normalerweise D-Glucose, D-Galaktose oder N-Acetylgalaktosamin. Da Cerebroside und Globoside bei pH 7,0 keine Ladung haben, werden sie auch gelegentlich als neutrale Glykolipide bezeichnet.

  • Ganglioside sind die komplexesten Sphingolipide. Sie besitzen Oligosaccharide als polaren Kopf mit mindestens einem oder mehreren Sialinsäureresten (N-Acetylneuraminsäure) und sind somit bei pH 7 negativ geladen. Ganglioside sind deshalb partiell wasserlöslich, weswegen sie relativ frei zwischen verschiedenen zellulären Membrankompartimenten hin und her diffundieren können. Ganglioside mit einer Sialinsäure werden als GM (M für mono-), die mit zwei Sialinsäuereresten als GD (D für di-) usw. bezeichnet. Ganglioside findet man sehr prominent in der Plasmamembran von Neuronen. Sie sind aber nicht nur im Nervengewebe, sondern sind auch auf der externen Seite zahlreicher Plasmamembranen anzutreffen. Sie spielen eine wesentliche Rolle in der Zell-Zell-Wechselwirkung und -Erkennung sowie in der zellulären Differenzierung und in der Zellwachstumskontrolle. Sie treten auch als blutgruppen- (Abb. 8.12) und tumorassoziierte Antigene auf.

Biosynthese
Die Biosynthese von Gangliosiden wird von einer Reihe von Glykosyltransferasen katalysiert. Obwohl alle diese Reaktionen chemisch sehr ähnlich sind, gibt es für jede Reaktion eigene spezialisierte Enzyme. Die Reaktionswege beginnen mit der Übertragung einer Galaktosyleinheit von UDP-aktivierter Galaktose (UDP-Gal) auf Glucocerebrosid unter Bildung einer (1-4)-Bindung. Da diese Bindung der von Glucose und Galaktose im Lactosedisaccharid entspricht, nennt man das gebildete Glykolipid auch Lactosylceramid. Sowohl Globoside als auch Ganglioside werden aus Lactosylceramid hergestellt:
  • Für die Synthese eines Globosids werden nacheinander ein Molekül Galaktose (Gal) und ein Molekül N-Acetylgalaktose (GalNAc) an Lactosylceramid konjugiert. UDP-Gal bzw. UDP-GalNAc liefern die aktivierten Monosaccharide.

  • Ganglioside werden durch die Übertragung von N-Acetylneuraminsäure (NANA, Sialinsäure) von CMP-NANA auf Lactosylceramid synthetisiert; dabei wird eine (2-3)-Bindung gebildet, und es entsteht das Gangliosid GM3. Anschließend entstehen durch die sequenzielle Addition der N-Acetylgalaktosamin-Gruppe von UDP-GalNAc und der Galaktosegruppe von UDP-Gal an GM3 die Ganglioside GM2 und GM1.

Die Synthese von Gangliosiden ist ein komplexer Vorgang, der sich auf verschiedene Kompartimente in der Zelle verteilt. Die Synthese von Ceramid als Grundstruktur erfolgt im Wesentlichen am endoplasmatischen Retikulum, während das Anhängen der Zuckerketten v.a. im Golgi-Apparat abläuft.

Klinik

Glykosphingolipide auf den Oberflächen der Erythrozyten sind verantwortlich für die Klassifizierung der verschiedenen menschlichen Blutgruppen nach dem AB0-System. Die Oligosaccharide des AB0-Systems unterscheiden sich durch den Austausch eines einzigen Zuckerrests. Als Zucker kommen Galaktose, Galaktosamin, N-Acetylgalaktosamin, Fucose und N-Acetyl-D-glucosamin vor.

  • Die gemeinsame Grundstruktur bildet das sog. H-Antigen, das auch die Träger der Blutgruppe null auszeichnet (Abb. 8.12). Es besteht aus Glucose, N-Acetylglucosamin, Galaktose und Fucose.

  • Bei Trägern der Blutgruppe A ist der H-Substanz ein Molekül N-Acetylgalaktosamin und bei Trägern der Blutgruppe B ein Galaktoserest angeknüpft.

  • Träger der Blutgruppe AB haben sowohl das Antigen A als auch das Antigen B.

Interessanterweise finden sich in den Trägern der jeweiligen Blutgruppe auch Plasmaproteine, die das gleiche Oligosaccharidmuster tragen.

Abbau der Glykosphingolipide und Lipidspeicherkrankheiten
Die Lipide der Zellmembran unterliegen einem ständigen Auf- und Abbau. Der Abbau der Glykolipide erfolgt hauptsächlich in Lysosomen (Abb. 8.13) und erfordert wie die Neusynthese hoch spezialisierte Enzyme für jeden Schritt. Defizienzen dieser Enzyme führen zu lysosomalen Lipidspeichererkrankungen oder Sphingolipidosen, bei denen sich die Metaboliten anreichern und sich schwere, zumeist neurologische Krankheitsbilder entwickeln (Tab. 8.4).

Klinik

Die häufigste Sphingolipidose ist die Tay-Sachs-Krankheit, ein autosomal-rezessiv vererbter Defekt der Hexosaminidase A, welche die Abspaltung von N-Acetylgalaktosamin von GM2 katalysiert. Fehlt die Hexosaminidase-A-Aktivität, wird GM2 in lamellaren Einschlusskörpern im Nervengewebe angereichert. Neugeborene, die die Anlage für die Tay-Sachs-Krankheit tragen, zeigen zunächst keine Symptome. Im Alter von ca. 1 Jahr hat sich jedoch bereits so viel GM2 angehäuft, dass die neuronalen Funktionen beeinträchtigt werden. Die Folgen sind zunehmende Schwäche, eine retardierte Entwicklung und Erblindung. Die Krankheit führt meist zum Tod innerhalb der ersten 3 Lebensjahre. Mögliche Träger des Defekts können pränatal durch Amniozentese und postnatal durch einen einfachen Serumtest identifiziert werden. Bei diesem Test wird ein künstliches Substrat der Hexosaminidase eingesetzt (4-Methylumbelliferyl--D-N-Acetylglucosamin), das ein fluoreszierendes Hydrolyseprodukt ergibt.

MERKE

In der Gruppe der Sphingolipide wird die Molekülachse durch den langkettigen zweiwertigen Aminoalkohol Sphingosin gebildet. Als Ausgangsprodukte zur Sphingolipidsynthese werden Serin und Palmitoyl-CoA benötigt. Durch die Bindung einer zweiten aktivierten Fettsäure an die Aminogruppe des konjugierten Serins entsteht Ceramid. Bei den Sphingomyelinen ist die endständige OH-Gruppe mit Phosphorylcholin, bei den Glykosphingolipiden dagegen mit unterschiedlichen Kohlenhydraten verknüpft. Cerebroside und Sulfatide tragen Monosaccharide (Glucose oder Galaktose bzw. deren Sulfate). Bei den Gangliosiden sind die Kohlenhydratketten komplexer und enthalten N-Acetylneuraminsäure. Durch den hohen Anteil an polaren Seitengruppen sind einige Ganglioside, im Gegensatz zu anderen Sphingolipiden, partiell wasserlöslich. Sphingolipide spielen eine wichtige Rolle in der Zell-Zell-Wechselwirkung und -Erkennung sowie in der zellulären Differenzierung und in der Zellwachstumskontrolle.

Sterine und andere Isoprenderivate

Die wichtigsten Vertreter der Sterine im Menschen sind Cholesterin, die Steroidhormone, die Gallensäuren und die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K. Alle diese Verbindungen gehen einen gemeinsamen Weg in der Biosynthese, der Isopren als zentralen Baustoff hat.

Struktur und Funktion der Isoprenderivate und Sterine

Zentraler Baustein der Sterine ist das Isopren, formal ein 2-Methyl-1,3-butadien, das als aktives Isopren (Isopentenylpyrophosphat) gebildet wird:
Durch Polymerisation entstehen Terpene; ein Monoterpen (C10) ist aus zwei Isopreneinheiten aufgebaut. Diterpene (C20) bestehen dementsprechend aus vier, Triterpene (C30) aus sechs Isopreneinheiten etc. Die Vielfalt der Stoffgruppen, die aus aktivem Isopren abgeleitet werden können, ist in Abb. 8.14 dargestellt.
Die fettlöslichen Vitamine A (Carotinoide), E (Tocopherole) und K (Phyllochinon) werden aus Isopren synthetisiert (Abb. 8.15) und haben wichtige Funktionen als Coenzyme und bei der menschlichen Ernährung (Kap. 4.2.3 und 28.3.1Kap. 4.2.3Kap. 28.3.1).

Schon gewusst

Im Pflanzenreich sind Terpene verbreitet, z.B. als Duftstoffe wie Geraniol, Campher oder Menthol, die auch in Hustenbonbons, Rheuma- und Erkältungssalben Verwendung finden. Naturkautschuk besteht aus Tausenden von Isopreneinheiten.

Cholesterin
Cholesterin (Abb. 8.16) kommt als unverestertes, freies Cholesterin oder in Form von Cholesterylestern vor, bei denen die Hydroxygruppe am C3 mit einer Fettsäure verestert ist. Da das freie Cholesterin wegen der OH-Gruppe amphipathisch ist, hat es in tierischen Zellen eine herausragende Bedeutung als Membranbaustein. Seine Derivate, nämlich Gallensäuren, Steroidhormone und Calciferole, werden unter dem Begriff Steroide zusammengefasst.
Die Nummerierung der Kohlenstoffatome und die Benennung der Ringe mit den Buchstaben A–D sind in Abb. 8.16a dargestellt. Abb. 8.16b zeigt die möglichen Orientierungen der Wasserstoffatome oder ihrer Substituenten unterhalb (-orientiert) oder oberhalb der Ringebenen (-orientiert). Die Stellung des Wasserstoffatoms an C5 hängt von der relativen Orientierung der Ringe A und B ab: Haben die Ringe eine A/B-trans-Konfiguration, ist es -orientiert, während bei einer A/B-cis-Konfiguration (wie bei den meisten Gallensäuren) die -Orientierung vorliegt. Die typischen Steroidhormone besitzen allerdings kein Wasserstoffatom an C5, da zwischen C5 und C4 (ausnahmsweise zwischen C5 und C6 wie bei Cholesterin) eine Doppelbindung vorliegt. Doppelbindungen im Steroidgerüst werden wie bei den Fettsäuren mit und einer hochgestellten Zahl bezeichnet.
Cholesterin kann von allen kernhaltigen Zellen des Menschen synthetisiert werden. Zusätzlich können Zellen Cholesterin aus Lipoproteinen des Plasmas aufnehmen (Kap. 18.2.2). Über mehrere Regulationsmechanismen wird die intrazelluläre Cholesterinhomöostase sichergestellt (Kap. 18.3.1).
Der Mensch enthält 130–150 g Cholesterin; besonders cholesterinreich sind das Gehirn und die Nebennierenrinde. Die Eigensynthese (ca. 1 g pro Tag) reicht für den Cholesterinbedarf des Körpers völlig aus und erfolgt v.a. in Leber und Darm. Mit der westlichen Ernährung werden zusätzlich ca. 0,5 g Cholesterin pro Tag aufgenommen, wobei der Anteil des resorbierten Cholesterins aus der Nahrung interindividuell zwischen 50 und 100% der gegessenen Menge variiert.

Schon gewusst

Pflanzliche Zellmembranen enthalten statt des Cholesterins geringe Mengen sog. Phytosterine (z.B. Sitosterin, Camposterin). Phytosterine werden etwa in der gleichen Menge wie Cholesterin mit der Nahrung aufgenommen, aber im Darm nur zu ca. 5–15% resorbiert und nicht verstoffwechselt, sondern mit der Galle ausgeschieden. In größeren Mengen aufgenommen, hemmen Phytosterine die Resorption von Cholesterin und können so die Cholesterinkonzentration senken. Phytosterine werden heute fetthaltigen Functional food-Produkten zugegeben (z.B. Margarinen) mit dem Ziel, die Cholesterinkonzentration positiv zu beeinflussen.

Gallensäuren
Cholesterin selbst wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Der Organismus kann das Steranskelett nur durch die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren modifizieren. Beim Menschen wird in 24 h etwa 1 g Cholesterin in der Leber in Gallensäuren umgewandelt, zusätzlich wird etwa 1 g pro 24 h direkt mit der Galle ausgeschieden. Ein großer Teil des Gallensäurepools im Dünndarm wird rückresorbiert und gelangt wieder in die Leber, um erneut via Galle in den Darm ausgeschieden zu werden (enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren, Kap. 27.4). Etwa 1 g Gallensäuren pro 24 h gelangt in die tieferen Darmabschnitte und wird nach bakterieller Zersetzung ausgeschieden.
Steroidhormone
Cholesterin ist auch die Ausgangssubstanz für die Bildung der Steroidhormone (Kap. 24.5 und 24.6Kap. 24.5Kap. 24.6). Für die Nomenklatur dieser vielfältigen Substanzgruppe gilt der Bezug auf das Cholesterinmolekül. Die Steroidhormone lassen sich gruppieren in (Abb. 8.17):
  • Androgene/Estrogene und Corticoide (C19- und C18-Steroide)

  • Glucocorticoide (C21-Steroide und 17-Hydroxysteroide)

  • Mineralocorticoide (C21-Steroide und 17-Desoxysteroide).

Für alle beginnt die Synthese beim Cholesterin, das zu Pregnenolon konvertiert wird, dem gemeinsamen Vorläufer der Steroidhormone. Die Endprodukte werden mithilfe spezifischer Enzyme im jeweiligen Gewebe gebildet.

MERKE

Aus Isopren werden die fettlöslichen Vitamine A und E, das Cholesterin und die als Steroide zusammengefassten Cholesterinderivate Gallensäuren, Steroidhormone und D-Vitamine aufgebaut. Das amphipathische Cholesterin ist ein wichtiger Membranbaustein und kann von allen kernhaltigen Zellen des Menschen synthetisiert werden. In der Leber werden aus Cholesterin die Gallensäuren für die Fettverdauung gebildet. Die Biosynthese aller Steroidhormone geht ebenfalls vom Cholesterin aus. Durch Abspaltung der Seitenkette und Oxidation entstehen über die gemeinsame Zwischenstufe Pregnenolon die Mineralocorticoide und Glucocorticoide sowie die Sexualsteroide.

Cholesterinsynthese

Die Biosynthese des Cholesterins läuft in vier Schritten ab. Die ersten beiden Schritte bis zur Bildung des -Hydroxy--methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) finden im Zytosol der Zellen statt, alle anderen Schritte am endoplasmatischen Retikulum.
Bildung von Mevalonat
Sämtliche C-Atome des Cholesterins stammen vom Acetyl-CoA ab. Im ersten Schritt der Cholesterinbiosynthese wird Mevalonat gebildet. Zwei Acetyl-CoA-Moleküle kondensieren unter Abspaltung von CoA-SH zu Acetoacetyl-CoA. An dieses lagert sich ein weiteres Molekül Acetyl-CoA an, wobei -Hydroxy--methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) entsteht. Die HMG-CoA-Reduktase reduziert HMG-CoA unter Verbrauch von 2 NADPH und unter Abspaltung von CoA-SH. Das Produkt ist Mevalonat (Abb. 8.18). HMG-CoA ist auch ein Zwischenprodukt der Synthese von Ketonkörpern aus einem gesteigerten Anstrom von Acetyl-CoA (Kap. 7.2.2).
Geschwindigkeitsbestimmend für die Cholesterinbiosynthese ist die HMG-CoA-Reduktase. Diese wird sowohl transkriptional als auch posttranslational reguliert. Ihre Hemmung durch Statine wird für die Therapie der Hypercholesterinämie ausgenutzt (Kap. 18.3.1).

Klinik

Die häufig als Lipidsenker eingesetzten Statine sind kompetitive Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase und inhibieren so die Biosynthese von Mevalonat und schlussendlich auch von Cholesterin. Die Prototypen der Statine wurden aus einem Schimmelpilz isoliert. In vielen kontrollierten Studien wurde gezeigt, dass diese Gruppe von Medikamenten das Risiko für einen Herzinfarkt senkt. Sie gehören zu den am häufigsten verschriebenen und umsatzstärksten Medikamenten weltweit.

Bildung von aktivem Isopren
Im zweiten Schritt der Cholesterinsynthese wird aktives Isopren (Isopentenylpyrophosphat) hergestellt (Abb. 8.19). Aktives Isopren ist das Ausgangsprodukt sowohl für Cholesterin als auch für die anderen in Kap. 8.3.1 dargestellten Terpene.
Bildung von Squalen
Squalen entsteht in mehreren Schritten durch Polymerisierung von aktivem Isopren. Sukzessive entstehen daraus Geranylpyrophosphat (zwei Isopreneinheiten), Farnesylpyrophosphat (drei Isopreneinheiten) und aus zwei Farnesylpyrophosphatmolekülen Squalen (sechs Isopreneinheiten, Abb. 8.20). Die gefaltete Darstellung von Squalen lässt bereits die Cholesterinstruktur erkennen.
Einige v.a. an Regulationsvorgängen beteiligte Proteine werden durch Geranylierung (C10) oder Farnesylierung (C15) mit Cysteinresten kovalent verknüpft und erhalten damit einen Membrananker (Kap. 8.4.2). Aus Farnesylpyrophosphat entsteht auch Ubichinon, das als Coenzym an der oxidativen Phosphorylierung beteiligt ist (Kap. 4.2.3 und 6.3.5Kap. 4.2.3Kap. 6.3.5).
Synthese von Cholesterin aus Squalen
Aus Squalen entsteht in einer mehrstufigen Reaktion unter Ringschluss Lanosterin. In einer sauerstoffabhängigen Reaktion wird am C-Atom 3 eine Hydroxygruppe eingeführt. Durch dreimalige Demethylierung an den C-Atomen 4 und 14 entsteht aus Lanosterin Zymosterin. Es unterscheidet sich von Cholesterin nur durch die Lage der Doppelbindung sowie durch eine weitere Doppelbindung in der Seitenkette (Abb. 8.21).

Klinik

Da Cholesterin der Hauptbestandteil der Plasma- und Zellmembran ist und wichtige regulatorische Funktionen in der Embryonalentwicklung erfüllt, sind komplette Cholesterinsynthesedefekte mit einer Ausnahme embryonal letal. Dem Smith-Lemli-Opitz-Syndrom liegt ein genetischer Defekt des letzten Enzyms des Cholesterinsyntheseweges, der 7-Dehydrocholesterin-Reduktase, zugrunde. Es kommt in Europa mit einer Häufigkeit von 1: 20.000 Geburten vor und führt zu geistiger Retardierung, Wachstums- und Entwicklungsstörungen sowie dysmorphen Veränderungen wie z.B. Hexadaktylie oder Kieferfehlbildungen. Die Lebenserwartung der Kinder ist in Abhängigkeit von der Cholesterinkonzentration und den Organfehlbildungen erniedrigt. Die Dysmorphien dieses Syndroms veranschaulichen die Wichtigkeit von Cholesterin in der Embryonalentwicklung.

MERKE

Acetyl-CoA ist das Ausgangsprodukt der Cholesterinsynthese, aus dem in einem ersten Schritt Mevalonat entsteht. In weiteren Schritten wird aktives Isopren gebildet, aus dem dann durch Kondensierungsreaktionen Squalen entsteht. Die Steuerung der Cholesterinbiosynthese erfolgt durch die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase, die den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt darstellt.

Verstoffwechslung des Cholesterins

Cholesterin ist einerseits für das Überleben menschlicher Zellen unverzichtbar, andererseits ist ein Überschuss von unverestertem Cholesterin ebenfalls ein Impuls für den Zelltod (Apoptose). Die Konzentration des Cholesterins in der Zelle und damit auch im Organismus muss deshalb innerhalb enger Grenzen reguliert werden. Die Details dieser Regulation werden in Kap. 18.3.1 erläutert.
Cholesterin kann nicht in seine Edukte abgebaut werden. So stehen nur die Wege der weiteren Verstoffwechslung zur Verringerung des toxischen Cholesterins zur Verfügung:
  • die Veresterung mit Fettsäuren durch Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) und die anschließende Speicherung der entstehenden Cholesterylester in intrazellulären Lipidtröpfchen

  • die Oxidation zuerst zu Oxysterinen und – nur in der Leber – weiter zu Gallensäuren

  • die Synthese von Steroidhormonen oder Vitamin D in spezialisierten Zellen (Kap. 24.5.1, 24.6 und 24.8.3Kap. 24.5.1Kap. 24.6Kap. 24.8.3).

Die einzige Möglichkeit zur effektiven Exkretion des Cholesterins ist die Bildung von Gallensäuren.
Bildung und Hydrolyse von Cholesterylestern
Sobald die zelluläre Cholesterinkonzentration den unmittelbaren zellulären Bedarf übersteigt, werden Cholesterylester gebildet. Intrazellulär wird Cholesterin durch die Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) verestert; im extrazellulären Raum übernimmt die Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT) diese Aufgabe. Beide Enzyme übertragen langkettige Fettsäuren auf die freie C3-Hydroxygruppe des Cholesterins.
  • ACAT ist ein cholesterinreguliertes, membranöses Protein des endoplasmatischen Retikulums, das aktivierte Fettsäuren auf Cholesterin überträgt. Es kommt in zwei Isoformen vor, ACAT1 und ACAT2. Im ER von Makrophagen und Nebennierenrindenzellen produziert ACAT1 Cholesterylester, die anschließend in zytosolischen Lipidtröpfchen gespeichert werden. Im Gegensatz dazu werden die durch ACAT2 in Hepatozyten und Enterozyten synthetisierten Cholesterylester in das Lumen des ER transportiert, wo sie für die Bildung des Kerns von Lipoproteinen genutzt werden.

  • LCAT befindet sich v.a. in High-density-Lipoproteinen (Kap. 18.2.2) und überträgt Fettsäuren von der C2-Position des Phosphatidylcholins ( Lecithin), sodass neben Cholesterylestern Lysophosphatidylcholin ( Lysolecithin) entsteht.

Mit der Nahrung zugefügte Cholesterylester werden im Darm durch Esterasen hydrolysiert. Die im Körper endogen synthetisierten Cholesterylester werden intrazellulär hydrolysiert. Hierfür stehen zwei verschiedene Typen von Hydrolasen zur Verfügung:
  • Die lysosomale saure Cholesterylesterhydrolase (ACEH, acid cholesterylester hydrolase), auch saure Lipase (LAL, lysosomal acid lipase) bezeichnet, katalysiert den Abbau der in die Zelle via Lipoproteine aufgenommenen Cholesterylester (Kap. 18.2.2).

  • Die zytosolische neutrale Cholesterylesterhydrolase (NCEH, neutral cholesterylester hydrolase) hydrolysiert die durch ACAT1 gebildeten und in den zytosolischen Lipidtröpfchen gespeicherten Cholesterylester.

Klinik

Genetische Defekte der lysosomalen sauren Cholesterylesterhydrolase führen in ihrer milden Form, wenn noch eine Restaktivität des Enzyms vorhanden ist, zur häufigeren Cholesterylesterspeicherkrankheit (CESD, cholesterylester storage disease) bzw. in ihrer schweren Form, bei der keine Restaktivität mehr vorhanden ist, zur seltenen Wolman-Krankheit. Bei beiden Formen akkumulieren Cholesterylester und Triglyceride in der Leber und Milz. Bei der Wolman-Krankheit findet man diese auch in der Nebennierenrinde, wo sie typische, im Röntgenbild sichtbare Verkalkungen bilden. Kinder mit Wolman-Krankheit sterben in den ersten Lebensmonaten, während CESD-Patienten eine allenfalls geringfügig erniedrigte Lebenserwartung haben.

Schon gewusst

Die Speicherung von Cholesterylestern in Makrophagen ist ein Kardinalsymptom und ein Schlüsselschritt in der Pathogenese der Atherosklerose (Kap. 18.2.2, Abb. 18.15Kap. 18.2.2Abb. 18.15). Deswegen wurde schon früh daran gedacht, ACAT-Inhibitoren für die Prävention und Therapie der Atherosklerose zu entwickeln. Überraschenderweise zeigten aber Mäuse, in denen das ACAT1-Gen durch Knock-out entfernt wurde, mehr statt weniger Atherosklerose, wahrscheinlich weil das dann akkumulierende freie Cholesterin für die Makrophagen zytotoxisch ist und das aus den toten Makrophagen freigesetzte Cholesterin extrazellulär in der Arterienwand akkumuliert. Hingegen zeigen Mäuse mit einem Knock-out des ACAT2-Gens weniger Atherosklerose, weil bei diesen die Synthese und Sekretion von Lipoproteinen in Leber und Dünndarm vermindert sind. Entsprechend werden heute selektive Inhibitoren von ACAT2 für die Prävention und Therapie der Atherosklerose gesucht.

Oxysterine
Oxysterine (Oxysterole) entstehen durch Hydroxylierung von Cholesterin. Dies kann entweder nichtenzymatisch durch reaktive Sauerstoffspezies oder enzymatisch durch mitochondriale Cytochrom-P450-Enzyme erfolgen (Kap. 27.4). Die enzymatisch hergestellten Oxysterine (Abb. 8.22) finden sich mit den höchsten Konzentrationen im Blut.
7-Hydroxycholesterin ist der erste Metabolit im klassischen Syntheseweg der Gallensäuren, 27-Hydroxycholesterin ist das erste Produkt im alternativen Weg. Die beiden an der Synthese der Oxysterine beteiligten Cytochrom-P450-Enzyme werden u.a. über die Konzentration der Gallensäuren reguliert. 27-Hydroxycholesterin wird in größerem Maße in den Makrophagen produziert, wo es eine wichtige Rolle in der Regulation der Cholesterinhomöostase spielt (Kap. 18.3.1). 24-Hydroxycholesterin ist das einzige Cholesterinabbauprodukt im Gehirn und hat dort eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Cholesterinhomöostase.
Bildung von Gallensäuren
Die Ausscheidung der Gallensäuren mit den Fäzes ist für Säugetiere die einzige Möglichkeit zur Eliminierung von Cholesterin und seinen Derivaten, da sie nicht in der Lage sind, das Cholesterinringsystem enzymatisch zu spalten.
Die strukturellen Veränderungen, die bei der Biosynthese der Gallensäuren ablaufen, beginnen mit der Hydroxylierung des Steroidkerns. Danach kommt es zur Epimerisierung der 3-Hydroxygruppe, zur Sättigung des Steroidkerns und zur Verkürzung der Seitenkette (Abb. 8.23).
Die wichtigsten Gallensäuren der menschlichen Galle sind die Cholsäure und die Chenodesoxycholsäure. Sie werden über den klassischen (neutralen) oder alternativen (sauren) Syntheseweg in der Leberzelle aus Cholesterin synthetisiert (Abb. 8.24). Beim Menschen werden ca. 90% der Gallensäuren über den klassischen Syntheseweg und ca. 10% über den sauren Weg gebildet. Die Hydroxylierung des Cholesterins in Position 7 durch CYP7A stellt wahrscheinlich den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Gallensäurebiosynthese dar und findet am endoplasmatischen Retikulum statt. Weitere Schritte in der Gallensäurebiosynthese finden dann in Abhängigkeit von der Hydrophilie auch im Zytosol, in den Mitochondrien oder in den Peroxisomen statt. Zuletzt werden die Gallensäuren zur Verbesserung ihrer Wasserlöslichkeit mit Glycin oder Taurin konjugiert (Abb. 8.25) und dann in die Galle sezerniert.
Nach der Ausschüttung der beiden Gallensäuren mit der Galle in den Dünndarm werden sie dort z.T. von Darmbakterien dekonjugiert und weiter metabolisiert zu den sekundären Gallensäuren Desoxycholsäure und Lithocholsäure. Nach der erneuten Aufnahme der Gallensäuren in das Pfortaderblut (enterohepatischer Kreislauf, Kap. 27.4) werden die Gallensäuren erneut mit Glycin oder Taurin konjugiert und in die Galle sezerniert. Über eine weitere bakterielle Umwandlung entsteht als tertiäre Gallensäure im Dickdarm auch Ursodesoxycholsäure.

Schon gewusst

Es gibt zahlreiche genetische Defekte in den Enzymen, die zur Gallensäurebiosynthese benötigt werden. So führt eine Defizienz im CYP7A1-Gen zu einer Hypercholesterinämie. Bei einer Defizienz des CYP27-Gens kommt es zur Bildung eines anderen

Cholesterinderivats, das in Makrophagen der Haut und Sehnen abgelagert wird und sich klinisch in Form von Xanthomen manifestiert (cerebrotendinöse Xanthomatose). Oxysterin und Gallensäuren spielen als Liganden von nucleären Rezeptoren (Liver-X-Rezeptor, LXR, bzw. Farnesoid-X-Rezeptor, FXR) eine wichtige Rolle in der Regulation des Lipid- und Glucosestoffwechsels. Die Entstehung von Typ-2-Diabetes, Lipidstoffwechselstörungen und Atherosklerose wird mit Störungen der Regulation durch LXR oder FXR in Verbindung gebracht, weswegen sie heute wichtige Zielstrukturen für die Entwicklung neuer Medikamente sind.

Klinik

Die Verabreichung von gallensäurebindenden Substanzen (Anionenaustauscherharze, z.B. Colestyramin) ist eine Möglichkeit, die Cholesterinkonzentration im Blut zu senken. Das Harz wird nach der peroralen Aufnahme nicht resorbiert und führt durch seine starken Bindungseigenschaften für Gallensäuren dazu, dass der enterohepatische Kreislauf der Gallensäuren vermindert wird. Die stark verminderte Gallensäurerückresorption aus dem Dünndarm wird durch eine Neusynthese aus Cholesterin ausgeglichen, weshalb die Cholesterinkonzentration im Blut, insbesondere bei Kombination mit Statinen, sinkt.

MERKE

Zu viel unverestertes Cholesterin ist zytotoxisch. Überschüssiges Cholesterin kann in Form von inerten Cholesterylestern intrazellulär gespeichert werden. Der Abbau von Cholesterin führt über die Oxysterine zu Gallensäuren. Diese bilden bei Säugetieren die einzige Möglichkeit, Cholesterin zu eliminieren.

Struktureller Aufbau von Zellmembranen

Die Grundstruktur einer biologischen Membran ist eine Phospholipiddoppelschicht, in die Proteine eingebettet oder an ihre Oberfläche adsorbiert sind (Abb. 8.26). Phospholipiddoppelschichtmembranen umgeben die Zelle und die Organellen im Inneren der Zelle, wie das endoplasmatische Retikulum und den Golgi-Apparat. Dadurch entstehen Reaktionsräume mit definierten Aufgaben (Kap. 16). Bei allen Membranen dienen die Lipide hauptsächlich als Matrix; die Proteine stellen die Funktionsträger dar. Das bedeutet aber nicht, dass die Lipide nur eine passive Rolle übernehmen. Die hauptsächlich durch nichtkovalente Wechselwirkungen ausgebildeten biophysikalischen Eigenschaften der Lipiddoppelschicht und die Wechselwirkung der Lipide mit den Proteinen bestimmen die biologische Funktion einer Membran oder einzelner Membranbereiche.

Die Phospholipiddoppelschicht

Die Lipiddoppelschichten der zellulären Membranen bestehen hauptsächlich aus amphipathischen Phospholipiden, die sich in wässrigen Lösungen aufgrund hydrophober Wechselwirkungen in geordneter Weise zusammenlagern. Dabei weisen die polaren Gruppen in das wässrige Milieu der Extra- und Intrazellulärräume, während die hydrophoben Kohlenwasserstoffketten einander zugewandt sind (Abb. 8.27).
Die wichtigsten Lipidkomponenten der Plasmamembranen von Säugetierzellen sind die Phospholipide Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin und Sphingomyelin sowie Cholesterin und einige Glykolipide. Die verschiedenen Lipide besitzen unterschiedliche hydrophile Kopfgruppen und unterschiedliche Fettsäuren, sodass Membranproteine individuell in die Lipidphase eingepasst und die Zusammensetzung sowie die Eigenschaften von Membranen je nach Zelltyp oder Organell spezifisch variiert werden können. Dementsprechend besitzen die Plasmamembranen von Zellen aus verschiedenen Geweben eine unterschiedliche Lipidzusammensetzung (Tab. 8.5). Die Membranen der intrazellulären Organellen weisen eine deutlich niedrigere Cholesterinkonzentration als die Plasmamembran auf. Am niedrigsten ist sie im endoplasmatischen Retikulum, was auch für die Regulation der Cholesterinhomöostase bedeutsam ist (Kap. 18.3.1). Hinsichtlich der Fettsäurezusammensetzung gibt es zwischen verschiedenen Geweben und verschiedenen zellulären Membranen starke Variationen. Außerdem variiert die Zusammensetzung des exofazialen und des zytoplasmatischen Blatts von Plasmamembranen.
Physikalische Membraneigenschaften
Mischungen von Wasser und Phospholipiden bilden abhängig von der Lipidkonzentration, dem Druck, der Temperatur, dem pH-Wert und den ionischen Bedingungen der Lösung unterschiedlich organisierte Strukturen. In Abb. 8.28 sind zwei wichtige Formen der Phospholipidstrukturen in Wasser gezeigt:
  • Bei niedrigen Temperaturen entstehen lamellare Gele, in denen die Phospholipide eng gepackte, durch Wasserschichten unterbrochene Phospholipiddoppelmembranen bilden. Dabei liegen die Alkylketten der Fettsäuren eng aneinander, und die eingebetteten Proteine und Lipide können sich nur wenig bewegen.

  • Erhöht man die Temperatur, so bilden sich flüssig-kristalline lamellare Phasen aus, bei denen die Phospholipide weniger eng gepackt und deshalb beweglicher als in den lamellaren Gelen sind. In diesem flüssig-kristallinen Zustand liegt die Plasmamembran von Säugetierzellen bei 37 C vor.

Diese Fluidität der Plasmamembran hängt stark von der Lipidzusammensetzung und dem Proteingehalt der Plasmamembran ab. Phospholipide mit kurzen oder ungesättigten Fettsäuren erhöhen die Fluidität. Kurze Fettsäureketten zeigen untereinander weniger starke Wechselwirkungen als langkettige. Die cis-Doppelbindungen von ungesättigten Fettsäuren verhindern eine enge Packung der Fettsäuren in der Plasmamembran und erhöhen dadurch die Fluidität. Cholesterin lagert sich zwischen die Phospholipidmoleküle ein und vermindert dadurch die Fluidität (Abb. 8.27b).
Je höher die Fluidität der Plasmamembran, umso niedriger ist ihre Phasenumwandlungstemperatur. Das ist diejenige Temperatur, bei der die Plasmamembran vom flüssig-kristallinen in den gelförmigen Zustand übergeht (Abb. 8.28). Die Phasenumwandlung bei Plasmamembranen von Säugetierzellen, die unterschiedliche Phospholipide, Cholesterinanteile und Proteine enthalten, erfolgt etwa zwischen 10 und 20 C. Unterhalb dieser Phasenumwandlungstemperatur können Transportproteine (Kap. 21.1) nicht mehr arbeiten, bei 37 C sind die biologischen Membranen fluid und damit funktionsfähig.

Blick ins Labor

Modellmembransystem An der Grenze zwischen einer wässrigen Lösung und der Luft kann man Monoschichten (Monolayers) aus Phospholipiden herstellen. Zur Bildung derartiger Monoschichten werden in organischen Medien gelöste Phospholipide auf eine wässrige Subphase gegeben. Nach dem Verdampfen des organischen Lösungsmittels bildet sich eine Phospholipidmonoschicht, bei der die Fettsäurereste in die Luft gerichtet sind, während die hydrophilen Kopfgruppen in die wässrige Phase eintauchen. Untersuchungen an Phospholipiddoppelschichten werden i.d.R. an Liposomen oder schwarzen Filmen durchgeführt:

  • Liposomen sind von einer Lipiddoppelschicht umgebene, wassergefüllte Bläschen. Wenn derartige Liposomen in Gegenwart von Kanal- oder Transportproteinen hergestellt werden, entstehen Proteoliposomen, an denen Transportuntersuchungen durchgeführt werden können (Abb. 8.29a).

  • Schwarze Filme sind ein anderes klassisches Untersuchungsmodell für Phospholipiddoppelschichten. Bei dieser Methode werden organisch gelöste Phospholipide mit oder ohne Zusatz von Proteinen über ein millimetergroßes Loch in einer Teflon-Trennwand gestrichen, die zwei mit wässrigen Lösungen gefüllte Kammern trennt (Abb. 8.29b). Das organische Lösungsmittel diffundiert aus der Lipidschicht in die wässrige Phase und hinterlässt einen Phospholipidfilm, der sich in eine geordnete Phospholipiddoppelschicht umordnet. Durch die gegenüber der Wellenlänge des sichtbaren Lichts geringe Dicke der Membran (6 nm gegenüber z.B. 400 nm) kommt es in Reflexion zu einer destruktiven Interferenz, sodass die Membran schwarz erscheint. Mit dieser Anordnung werden elektrische Eigenschaften von Phospholipiddoppelschichten und Kanalproteinen untersucht. Heute setzt man auch sehr häufig sog. festkörperunterstützte Membranen ein, bei denen die Lipidschicht auf eine Elektrode aufgebracht wird (Abb. 8.29c). Diese sind gegenüber den schwarzen Membranen deutlich stabiler, sodass sie als Biosensorsysteme eingesetzt werden können, wenn man z.B. einen ligandenoperierten Kanal in diese Membran rekonstituiert.

Elektronenmikroskopische Darstellung von Membranen Durch die Transmissionselektronenmikroskopie an Dünnschnitten können Plasmamembranen dargestellt werden (Abb. 8.29d). Bei dieser Methode werden die Zellen durch chemische Vernetzung der Proteine fixiert, in Plastik eingebettet und ultradünn geschnitten. Die Plastikschnitte werden mit Schwermetallsalzen behandelt, die sich an die negativ geladenen Kopfgruppen von Phospholipiden anlagern. Im Transmissionselektronenmikroskop werden die Schnitte dann mit Elektronen durchstrahlt. Durch Schwärzung eines dahinter liegenden Films erzeugen die Elektronen ein negatives Bild des elektronendichten Materials. Auf diesen Bildern erscheint die Plasmamembran dreischichtig, sofern sie senkrecht getroffen ist. Die innere, helle Schicht repräsentiert die hydrophoben Reste der Lipide, während die beiden dunklen, äußeren Schichten Proteine darstellen. Bei starker Glykosylierung erscheint die äußere Schicht dicker und ausgefranst. Die Dicke der Plasmamembran beträgt 6–8 nm.

Bei der Gefrierbruchtechnik erhält man ein anderes Bild (Abb. 8.29e). Dabei wird das Gewebe sehr schnell eingefroren und dann gebrochen. Trifft die Bruchlinie eine Plasmamembran längs, so wird diese zwischen den beiden Lipidmonoschichten gespalten. Danach wird die auf dem Objekthalter verbleibende Hälfte des Eisblocks mit einem Platin-Kohle-Gemisch bedampft. Das entstehende Relief der Oberfläche wird vom organischen Material befreit und mit Elektronen durchstrahlt. Man erhält dabei Innenansichten von der extraplasmatischen oder der zytoplasmatischen Membranhälfte. Integrale Membranproteine, die in den Hälften stecken geblieben sind, können mit dieser Methode betrachtet werden.

Lipidbewegungen innerhalb der Membran
Die Lipide der Plasmamembran von Säugetierzellen können bei Körpertemperatur innerhalb der Monoschicht vertikale Rotationsbewegungen ausführen und nach lateral diffundieren.
Vertikale Asymmetrie der Lipidverteilung
Die beiden Hälften der Plasmamembran von Säugetierzellen haben eine unterschiedliche Lipidzusammensetzung (Abb. 8.30). In der Plasmamembran findet man Phosphatidylserin und Phospatidylethanolamin fast ausschließlich in der zytoplasmatischen Membranhälfte. Die exofaziale Membranhälfte enthält einen größeren Anteil an Sphingomyelin und Phosphatidylcholin als die zytoplasmatische. Die Glykolipide befinden sich ausschließlich in der exofazialen Membranhälfte. Dort bilden sie zuckerhaltige Domänen. Sie erhöhen die mechanische Widerstandsfähigkeit von Zellen und beeinflussen Wechselwirkungen von Zellen untereinander und mit extrazellulären Komponenten des Bindegewebes. Glykolipide in der Plasmamembran können Erkennungsstrukturen für Bakterien, Toxine oder Antikörper darstellen. Die Verteilung des Cholesterins innerhalb der Plasmamembran ist noch nicht sicher aufgeklärt, ähnelt aber wahrscheinlich der des Sphingomyelins, weil diese beiden Lipide oft gemeinsam Lipiddomänen bilden.
Die vertikale Asymmetrie der Lipidverteilung ist nicht statisch, sondern unterliegt einem aktiven, durch Proteine katalysierten bidirektionalen Verteilungsprozess. Die Notwendigkeit des Lipid-Flipflops lässt sich am einfachsten anhand der Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER), also des Orts der Lipidbiosynthese, nachvollziehen. Diese erfolgt asymmetrisch, und der Lipideinbau vollzieht sich an der zytoplasmatischen Lipidmonoschicht. Um einen gleichmäßigen Aufbau der Doppelschichtmembran zu garantieren, muss mindestens die Hälfte der neu synthetisierten Lipide in die andere Membranhälfte wechseln. Vergleichbare Prozesse gibt es auch an den Membranen der Peroxisomen und der Mitochondrien, wenn sie ihre Lipide vom ER durch nichtvesikulären Transport erhalten. In Bereichen eines engen Membrankontakts werden die Lipide dann aus der äußeren Monoschicht der Donormembran in die der Zielmembran übertragen. Die Translokation von Lipiden von einer Membranhälfte in die andere wird durch Proteine katalysiert. Man unterscheidet energieunabhängigen, nichtvektoriellen Transport durch Scramblasen von energieabhängigem und vektoriellem Transport durch Flippasen und Floppasen (Abb. 8.31, Tab. 8.6):
  • Scramblasen sind lipidunspezifische, bidirektionale Transporter, die den schnellen Austausch zwischen den Lipidschichten ermöglichen. Sie arbeiten energieunabhängig, sind aber durch Ca2+ in ihrer Aktivität regulierbar. Der Zusammenbruch der Asymmetrie der Lipiddoppelschicht nach Scramblaseaktivierung erfolgt z.B. nach Erhöhung des intrazellulären Ca2+-Gehalts bei apoptotischen Prozessen oder bei Zellverletzungen.

  • ATP-abhängige Flippasen katalysieren den Transfer von Lipiden von der exofazialen zur zytosolischen Seite. Die bekannten Flippasen gehören zur Familie der P-Typ-ATPasen (Kap. 21.3.1). Sie sind lipidspezifisch, z.B. für Aminophospholipide. Eine wichtige biologische Bedeutung der Flippasen liegt in der Bildung von Membranausstülpungen durch Erhöhung der Lipidkonzentration in einer Monoschicht, was dann zur Auswölbung der Gesamtmembran führen muss. Aber auch beim Aufbau der sog. Coated pits werden durch Bereitstellung von Aminolipiden in der zytosolischen Monoschicht die Krümmung der Membran mit bewirkt und die Anlagerung von extrazellulären Proteinen begünstigt.

  • ATP-abhängige Floppasen gehören zur Proteinfamilie der ATP-binding-cassette-Transporter (ABC-Transporter; Kap. 21.3.2) und bewerkstelligen den Lipidtransfer von der zytosolischen zur exofazialen Seite. Viele Floppasen haben keine Lipidspezifität und sind an sekretorischen Prozessen beteiligt, z.B. Cholesterin- und Phospholipidefflux.

Laterale Asymmetrie der Lipidverteilung
Innerhalb der Lipiddoppelschicht der Membran sind die Lipide auch lateral ungleichmäßig verteilt, und es kommt zur Ausbildung von örtlich begrenzten Domänen, die sich in ihrer Zusammensetzung und damit in ihren physikalischen Eigenschaften lokal unterscheiden.
  • Es gibt Membranregionen (Domänen), die v.a. aus Sphingolipiden und Cholesterin bestehen und ausgewählte Membranproteine enthalten. Diese Domänen, in denen die Lipide strenger organisiert und die Fettsäurereste der Phospholipide gestreckt sind, sind dicker als andere Bereiche der Plasmamembran und werden als Rafts (engl. für Flöße) bezeichnet (Abb. 8.32). Diese relativ stabilen, nichtkovalenten Assoziate haben eine Größe von ca. 20–30 nm und bewegen sich diffusiv in Membranbereichen höherer Fluidität. Im Sinne des Fluid-mosaic-Modells schwimmen sie als feste funktionelle Domäne in einem See von fluiden Lipiden. Diese Membrandomänen spielen eine Rolle beim Sortieren der Membranproteine, z.B. in die apikale Membran von Epithelzellen, und sind beteiligt, wenn sich Membranvesikel von der Plasmamembran nach innen abschnüren (Endozytose; Kap. 17.7) oder intrazelluläre Vesikel mit der Plasmamembran verschmelzen (Exozytose; Kap. 17.6). Auch bestimmte Rezeptoren für Hormone und Wachstumsfaktoren sind in den Rafts angereichert.

  • Im elektronenmikroskopischen Querschnitt zeigt die Membran vieler Zellen grübchenartige Einstülpungen mit einem Durchmesser von 50–100 nm. Sie sind statische Strukturen und werden durch ein Gerüst von Caveolinprotein auf der zytoplasmatischen Seite stabilisiert. Ähnlich wie in den Rafts sind in den Caveolae bestimmte Rezeptorproteine angereichert und sorgen so für die Kompartimentierung und Integration von Signalprozessen. Außerdem haben Caveolae Transportfunktion bei der Stoffaufnahme durch Endozytose und Transzytose (Kap. 16.7 und 17.7.8).

  • Strukturell ausgezeichnete Membrandomänen sind auch für die rezeptorvermittelte (bzw. rezeptorgesteuerte) Endozytose verantwortlich, bei der spezielle Rezeptoren an der Zelloberfläche für die Erkennung der aufzunehmenden Partikel wie Lipoproteine oder Transferrin zuständig sind. Da dieser Bereich intrazellulär mit dem Protein Clathrin ausgekleidet ist, bezeichnet man diese Einstülpung als Coated pit bzw. in diesem speziellen Fall als Clathrin coated pit (Kap. 16.7 und 17.7.1Kap. 16.7Kap. 17.7.1).

MERKE

Plasmamembranen sind Phospholipiddoppelschichten mit eingelagerten Cholesterinmolekülen, die sich bei Körpertemperatur in einem flüssig-kristallinen Zustand befinden. Sie haben eine zelltypspezifische Lipidzusammensetzung. Diese ist vertikal und lateral asymmetrisch. Die äußere Membranhälfte enthält mehr Sphingomyelin und Phosphatidylcholin als die zytoplasmatische sowie Glykosphingolipide. Aminophospholipide kommen fast ausschließlich im inneren Membranblatt vor. Diese vertikale Asymmetrie wird durch energieabhängige Flippasen und Floppasen sowie energieunabhängige Scramblasen aufrechterhalten. Die laterale Asymmetrie führt zur Bildung von Membrandomänen, wie z.B. Rafts, Caveolae oder Coated pits, in denen sich Proteine anreichern, die in der Lipiddoppelschicht schwimmen und wichtige Zellfunktionen erfüllen, z.B. als Rezeptoren, Kanäle oder Transporter.

Membranproteine

Integrale Membranproteine und membranassoziierte Proteine
Spezifische Funktionen der Plasmamembranen werden durch Proteine ermöglicht, welche die Lipiddoppelschicht durchdringen, in eine Membranhälfte eintauchen oder der Membran angelagert sind. Proteine, welche die Plasmamembran durchspannen, nennt man integrale Membranproteine. Der Durchtritt durch die Membran erfolgt über hydrophobe, i.d.R. -helicale Abschnitte der Proteine (Abb. 8.33). Diese Domänen bestehen hauptsächlich aus hydrophoben Aminosäuren, deren Reste den Kontakt zur Lipiddoppelmembran herstellen. Sie schirmen die durch die Peptidbindungen gebildeten hydrophilen Bereiche der -Helix ab. Membranproteine können ein- oder mehrmals die Membran durchspannen. Integrale Membranproteine mit transmembranären -Helices werden während ihrer Synthese im endoplasmatischen Retikulum in die Lipiddoppelschicht eingebaut (Kap. 17.5).
  • Proteine mit einer Transmembranhelix werden als Typ-I-Proteine bezeichnet, wenn ihr Aminoende intrazellulär liegt.

  • Liegt ihr Carboxylende intrazellulär, nennt man sie Typ-II-Proteine.

  • Als Typ-III-Proteine bezeichnet man Monomere mit mehreren Transmembranhelices.

  • Typ-IV-Proteine sind integrale Membranproteine, die aus mehreren nichtkovalent verbundenen integralen Membranproteinen bestehen.

Integrale Membranproteine erfüllen verschiedene wichtige Aufgaben für die Zelle:
  • Zelladhäsionsmoleküle sind für Zell-Zell-Kontakte als Strukturproteine verantwortlich und bilden Zellverbände als Bausteine für Gewebe und Organe (Kap. 20.1.1).

  • Hormon- und Wachstumsfaktorrezeptoren ermöglichen die Kommunikation von Zellen innerhalb eines Gewebes und mit Zellen anderer Organe (Kap. 22 und 24Kap. 22Kap. 24). Sie garantieren, dass der Organismus auf Veränderungen des inneren Milieus und der Umwelt reagieren kann, und spielen eine wichtige Rolle in der Embryonalentwicklung sowie bei der Zellteilung und Zelldifferenzierung.

  • Transporter und Kanäle sind für die Passage von hydrophilen Molekülen über die Membranbarriere notwendig. Sie spielen eine zentrale Rolle bei allen elektrochemischen Prozessen an der Membran, v.a. im Nervensystem (Kap. 21).

Teile der Plasmamembran sind auch Proteine, die mit integralen Membranproteinen assoziiert oder kovalent mit der Lipiddoppelschicht verbunden sind (Abb. 8.33–8.35). Die Assoziation zwischen den Proteinen erfolgt durch nichtkovalente Protein-Protein-Wechselwirkungen ionischer oder hydrophober Natur und kann getrennt werden, ohne die Lipiddoppelschicht aufzulösen. Durch sie wird der Kontakt zwischen der Plasmamembran und den Strukturproteinen des Extrazellularraums oder des Zytoskeletts hergestellt. Da Protein-Protein-Wechselwirkungen in vivo reversibel sind und durch Modifizierung der beteiligten Proteine reguliert werden können, sind sie häufig an der Steuerung intrazellulärer Signaltransduktionsprozesse beteiligt (Kap. 22).
Lipidanker an Proteinen
Proteine können durch kovalent gebundene Lipidanker mit der Plasmamembran verankert sein. Die Verankerung kann an der Innenseite oder an der Außenseite erfolgen. Typische Lipidanker sind langkettige Fettsäuren (Palmitinsäure, Myristinsäure), Isoprenoide (Farnesyl- und Geranylreste) oder Glykosylphosphatidylinositole (GPI-Anker; Tab. 8.7).
Die -Untereinheiten vieler G-Proteine (Kap. 22.2) und die endotheliale Stickoxid-Synthase eNOS, die eine wichtige Funktion in der Gefäßregulation spielt (Kap. 9.2.3), sind über die gesättigte Myristinsäure mit der Innenseite der Plasmamembran verbunden. Andere Protein-Kinasen und die -Untereinheiten vieler G-Proteine sind durch Geranyl- oder Farnesylreste in der Plasmamembran verankert. Das H-Ras-Protoonkogen ist ein Beispiel für eine zweifache Verankerung durch je einen Farnesyl- und Palmitoylrest.
GPI-Anker verankern Proteine, wie z.B. die alkalische Phosphatase, über einen mannosylierten und am Ethanolamin modifizierten Phosphatidylinositolrest auf der exofazialen Seite der Plasmamembran (Abb. 8.34). Diese Verankerung geschieht besonders häufig in Rafts. Ihr geht eine komplexe, von einem spezifischen Enzym katalysierte Transamidierung im endoplasmatischen Retikulum voraus (Kap. 17.5.3). Dort sind die Vorläufermoleküle der GPI-verankerten Proteine durch eine transmembranöse Domäne in der ER-Membran verankert. Eine kurze Sequenz von Aminosäuren im Lumen des ER nahe der transmembranösen Domäne wird von der Transamidase erkannt, und die Peptidbindung wird gespalten. Das von der transmembranösen Domäne befreite Restprotein wird anschließend auf das präformierte GPI übertragen. Durch den veränderten Anker wird das Protein innerhalb der Membran mobilisierbar oder erkennbar für den zielgerichteten Transfer zur Plasmamembran.
Verbindung mit dem Zytoskelett und der extrazellulären Matrix
Das Zytoskelett ist ein aus Proteinen aufgebautes Netzwerk im Zytoplasma jeder Zelle, das aus dünnen, fadenförmigen Zellstrukturen (Filamenten) besteht. Es ist für die mechanische Stabilisierung der Zelle und für deren äußere Form verantwortlich. Außerdem bewirkt das Zytoskelett aktive Zellbewegungen und ermöglicht Bewegungen von Vesikeln innerhalb der Zelle. In der eukaryontischen Zelle unterscheidet man drei Klassen von Zytoskelettfilamenten: die Actinfilamente, die Mikrotubuli und die Intermediärfilamente, zu denen Keratin- und Spektrinfasern gehören (Kap. 19.1). Die Fasern der Actinfilamente befinden sich in netzartigen Anordnungen unterhalb der Plasmamembran und bilden Faserbündel in Membranausbuchtungen (Mikrovilli, Pseudopodien). Dadurch stabilisieren sie die äußere Form von Zellen. Actinfilamente und Intermediärfilamente sind entweder direkt oder über Verbindungsproteine mit integralen Membranproteinen assoziiert (Abb. 8.35).
Als Glykokalix wird der extrazellulär an Proteine oder Lipide gebundene Kohlenhydratanteil der Zellmembran bezeichnet. Die Oligosaccharide an der Außenseite der Zellmembran sind entweder kovalent an Membranproteine (Glykoproteine) oder an Membranlipide (Glykolipide) gebunden. Da die Polysaccharide der Glykokalix negativ geladene Zucker (z.B. Sialinsäuren) enthalten, sind die Zelloberflächen negativ geladen. Aufgabe der Glykokalix ist es, die Zellmembran komplementär zum interzellulären Zytoskelett extrazellulär zu stabilisieren und die Plasmamembran vor äußeren Einflüssen zu schützen, z.B. im Magen gegen hohe H+-Ionen-Konzentrationen. Darüber hinaus stellt die Glykokalix die Verbindung der Zelle zur extrazellulären Matrix her (Kap. 20.1.2).
Die extrazelluläre Matrix (engl. extracellular matrix, ECM) ist der Anteil eines Gewebes, das von tierischen Zellen in den Interzellularraum sezerniert wird. Sie umfasst alle Makromoleküle in einem Gewebe, die sich außerhalb der Plasmamembran der Zellen befinden. Auf molekularer Ebene stellt die ECM ein hochdynamisches Elektrolytgel in einer Art Fließgleichgewicht dar. Dabei werden die Komponenten der ECM von dem jeweiligen zellulären Verbund synthetisiert und sezerniert. Die Hauptkomponenten der extrazellulären Matrix erfüllen nicht nur stabilisierende (Kollagen) oder wasserspeichernde Funktionen (Mucopolysaccharide), sondern ermöglichen auch die interzelluläre Kommunikation (Kap. 20.2).

MERKE

Die Plasmamembran wird von integralen Membranproteinen mit transmembranären -Helices durchquert und enthält auf beiden Seiten membranassoziierte Proteine. Luminale Membranen von polarisierten Endothelzellen enthalten eine Glykokalix. Zytoskelettproteine verstärken Plasmamembranen von innen und Komponenten der extrazelluären Matrix von außen.

Zusammenfassung

Glycerophospholipide

Glycerophospholipide sind an C1 und C2 mit zwei Fettsäuren verestert und enthalten an C3 eine Phosphatgruppe, an die wiederum meist geladene Moleküle gebunden sind. Bei der Synthese der Glycerophosphatide kann entweder die Kopfgruppe (bei Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin) oder die Phosphatidsäure (bei Phosphatidylinositol und Phosphatidylglycerin) aktiviert werden. Phospholipide können durch Modifikation oder durch den Austausch der Kopfgruppe ineinander umgewandelt werden. Glycerophospholipide werden durch Phospholipasen abgebaut, die nach ihren Schnittstellen in Phospholipasen A1, A2, C oder D unterschieden werden. Cardiolipin und Etherlipide sind spezielle Glycerophospholipide der Plasmamembran.

Sphingolipide

In der Gruppe der Sphingolipide wird die Molekülachse durch den langkettigen zweiwertigen Aminoalkohol Sphingosin gebildet. Als Ausgangsprodukte zur Sphingolipidsynthese werden Serin und Palmitoyl-CoA benötigt. Durch die Bindung einer zweiten aktivierten Fettsäure an die Aminogruppe des konjugierten Serins entsteht Ceramid. Bei den Sphingomyelinen ist die endständige OH-Gruppe mit Phosphorylcholin, bei den Glykosphingolipiden dagegen mit unterschiedlichen Kohlenhydraten verknüpft. Cerebroside und Sulfatide tragen Monosaccharide (Glucose oder Galaktose bzw. deren Sulfate). Bei den Gangliosiden sind die Kohlenhydratketten komplexer und enthalten N-Acetylneuraminsäure. Sphingolipide spielen eine wichtige Rolle in der Zell-Zell-Wechselwirkung und -Erkennung sowie in der zellulären Differenzierung und in der Zellwachstumskontrolle

Isoprenoide und Sterine

Aus Isopren werden die fettlöslichen Vitamine A und E sowie das Cholesterin und die als Steroide zusammengefassten Cholesterinabkömmlinge Gallensäuren, Steroidhormone und D-Vitamine aufgebaut. Das amphipathische Cholesterin ist ein wichtiger Membranbaustein und kann von allen kernhaltigen Zellen des Menschen synthetisiert werden. Acetyl-CoA ist das Ausgangsprodukt der Cholesterinsynthese, aus dem in einem ersten Schritt Mevalonat entsteht. In weiteren Schritten wird aktives Isopren gebildet, aus dem dann durch Kondensierungsreaktionen Squalen entsteht. Die Steuerung der Cholesterinbiosynthese erfolgt durch die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase, die den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt darstellt. Der Abbau von Cholesterin führt über die Oxysterine zu den Gallensäuren. Diese bilden bei Säugetieren die einzige Möglichkeit, Cholesterin zu eliminieren.

Aufbau der Plasmamembran

Plasmamembranen sind Phospholipiddoppelschichten mit eingelagerten Cholesterinmolekülen. Die Lipide sind vertikal und lateral asymmetrisch verteilt. Die äußere Membranhälfte enthält mehr Sphingomyelin und Phosphatidylcholin als die zytoplasmatische sowie Glykosphingolipide. Aminophospholipide kommen fast ausschließlich im inneren Membranblatt vor. Diese vertikale Asymmetrie wird durch energieabhängige Flippasen und Floppasen sowie energieunabhängige Scramblasen aufrechterhalten. Die laterale Asymmetrie führt zur Bildung von Membrandomänen, wie z.B. Rafts, Caveolae oder Coated pits, in denen sich integrale Membranproteine mit transmembranären -Helices oder nichttransmembranöse membranassoziierte Proteine anreichern. Diese erfüllen wichtige Zellfunktionen, z.B. als Rezeptoren, Kanäle oder Transporter. Zytoskelettproteine verstärken Plasmamembranen von innen und Komponenten der extrazellulären Matrix von außen.

Fragen

  • 1.

    Welche chemischen Eigenschaften müssen Lipide besitzen, damit sich in wässriger Lösung ein Lipid-Bilayer ausbilden kann?

  • 2.

    Was ist der wesentliche Unterschied zwischen den Synthesewegen von Phosphatidylcholin und Phosphatylinositol?

  • 3.

    In welcher physiologischen Auswirkung unterscheiden sich die Reaktionen der Phospholipase A1 und der Phospholipase A2?

  • 4.

    Welches ist der wesentliche strukturelle Unterschied zwischen Phosphatidycholin und Sphingomyelin?

  • 5.

    Warum sind Ganglioside teilweise wasserlöslich?

  • 6.

    Aktives Isopren ist ein wichtiges Zwischenprodukt in der Sterinsynthese. Beschreiben Sie seine Bildung und die Produkte, die daraus entstehen.

  • 7.

    Cholesterin hat vielfältige Funktionen im menschlichen Organismus. Beschreiben Sie die verschiedenen Funktionen.

  • 8.

    Wie wird Cholesterin verstoffwechselt? Denken Sie an die Speicherung und Elimination aus dem Körper, aber auch an Moleküle, deren Synthese mit Cholesterin beginnt.

  • 9.

    Beschreiben Sie den Aufbau der Plasmamembran. Was sind ihre wesentlichen Lipidklassen? Wie sind sie innerhalb der Doppelschicht verteilt? Wie sind die Membranproteine eingebaut oder verankert?

  • 10.

    Die Lipiddoppelschicht der Plasmamembran wird als zweidimensionaler Flüssigkeitsfilm angesehen. Wie ist das zu verstehen? Welche Faktoren bestimmen die Fluidität der Plasmamembran? Was verstehen Sie unter der Phasenumwandlungstemperatur der Plasmamembran?

  • 11.

    Beschreiben Sie die Asymmetrie in der Lipidverteilung der Plasmamembran. Denken Sie an vertikale und horizontale Unterschiede in der Lipidverteilung. Wie wird die Asymmetrie aufrechterhalten?

012 IMPP-Fragen

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