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B978-3-437-42653-7.00050-7

10.1016/B978-3-437-42653-7.00050-7

978-3-437-42653-7

Chronisch stabile Phase einer CML im peripheren Blutausstrich mit massiver Leukozytose, Promyelozyten mit zytoplasmatischer Granulation (Pfeil geschlossen) und segmentkernigem Neutrophilen (Pfeil offen).

[M349]

Allgemeine Abgeschlagenheit

Anamnese

Ein 41-jähriger Myeloische Leukämie, chronische (CML)Leukämie:chronische myeloische (CML)Abgeschlagenheit#Myeloische Leukämie, chronische (CML)$Immunsystem und Rheumatologie:50 Allgemeine Abgeschlagenheit$Blut und blutbildende Organe:50 Allgemeine AbgeschlagenheitKrankenpfleger stellt sich bei Ihnen zu einer betriebsärztlichen Routineuntersuchung vor. Abgesehen von einer allgemeinen Abgeschlagenheit, die er auf die unregelmäßigen Arbeitszeiten und den Stress im Krankenhaus zurückführt, fühle er sich gesund. Auf Nachfrage berichtet er, dass er im letzten halben Jahr 6 kg an Gewicht verloren habe. Vorerkrankungen seien nicht bekannt. Alkohol- und Nikotinkonsum werden verneint.

Untersuchungsbefunde

41-jähriger Patient in gutem AZ und schlankem EZ (184 cm, 71 kg). HF 70/min, BD 130/80 mmHg, Temperatur 36,9 °C. Haut/Schleimhäute: unauffällig. Kopf/Hals: unauffällig. Herz: HT rhythmisch, keine pathologischen Geräusche. Lunge: sonorer KS, vesikuläres Atemgeräusch, keine RG. Abdomen: lebhafte Darmgeräusche, Bauchdecken weich, kein Druckschmerz, keine Resistenzen, Leber in der Medioklavikularlinie 2 cm unter dem Rippenbogen tastbar, Milz in Rechtsseitenlage 2 cm unter dem Rippenbogen palpabel. LK: unauffällig. Nierenlager: frei. Extremitäten: unauffällig. Neurologisch orientierend unauffällig.

Laborbefunde

Leukozyten 86,3 Tsd/μl; Erythrozyten 3,45 Mio/μl; Hb 11,1 g/dl; Hkt 33,0 %; MCV 93,5 fl; MCH 31,4 pg; MCHC 33,6 g/dl; Thrombozyten 472 Tsd/μl; LDH 432 U/l; Harnsäure 8,1 mg/dl. Serumelektrolyte, Serumkreatinin, GOT, GPT und Bilirubin im Normbereich. Differenzialblutbild: Myeloblasten 1 %; Promyelozyten 6 %; Myelozyten 8 %; Metamyelozyten 14 %; Stabkernige 10 %; segmentkernige Neutrophile 46 %; Eosinophile 3 %; Basophile 4 %; Monozyten 4 %; Lymphozyten 4 %.

  • 1

    Wie lautet Ihre Verdachtsdiagnose? In welcher Phase der Erkrankung befindet sich der Patient?

  • 2

    Welche zyto- und molekulargenetischen Abnormalitäten liegen der Erkrankung zugrunde?

  • 3

    Welche weiterführende Diagnostik leiten Sie in die Wege?

  • 4

    Mit welchen Komplikationen müssen Sie bei der Erkrankung rechnen?

  • 5

    Wie therapieren Sie die Erkrankung?

  • 6

    Zu welchem Formenkreis gehört die Krankheit? Nennen Sie andere Entitäten sowie deren Gemeinsamkeiten und Unterschiede!

1. Verdachtsdiagnose/Krankheitsphase

Die Ergebnisse der Laboruntersuchung passen am ehesten zu einer chronisch-myeloischen Leukämie (CML). Neben Myeloische Leukämie, chronische (CML)Myeloische Leukämie, chronische (CML):Symptomatikder deutlichen Leukozytose, welche in diesem Ausmaß nur bei Neoplasien beobachtet wird (nicht selten im Bereich > 100 Tsd/μl), spricht vor allem die Linksverschiebungpathologische Linksverschiebung mit Auftreten sämtlicher unreifer Vorstufen der myeloischen Reihe bis zu den Myeloblasten im peripheren Blut für diese Verdachtsdiagnose. Die Erhöhung von LDH und Harnsäure weist auf einen gesteigerten Zellumsatz hin und passt ebenfalls gut zur Diagnose CML. Charakteristisch sind außerdem Thrombozytosedie Thrombozytose, die vor allem in frühen Erkrankungsstadien beobachtet wird, Anämiedie Anämie, die bei etwa 60 % der Patienten auftritt sowie die Basophilie.

Die Splenomegalie ist ein weiteres Leitsymptom der Erkrankung und wird von manchen Patienten als Druckgefühl im Oberbauch wahrgenommen. Typisch sind außerdem die unspezifischen Beschwerden (Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust), die erklären, warum die Diagnose der CML in mehr als der Hälfte der Fälle ein Zufallsbefund ist.

Der klassische klinische Verlauf Myeloische Leukämie, chronische (CML):Phasender Erkrankung ist dreiphasig. Es werden unterschieden:

  • Chronisch stabile Phase: 3–6 Jahre, erhaltene normale Hämatopoese (Blasten < 10 % im peripheren Blut/Knochenmark), Leitsymptome: Splenomegalie und Leukozytose. Häufig asymptomatisch.

  • Akzelerationsphase: 3–12 AkzelerationsphaseMonate, Verdrängung der normalen Hämatopoese durch Blasten (> 10 % Blasten im peripheren Blut/Knochenmark), vermehrt Leukozytose, Anämie und Thrombopenie, zunehmendes Krankheitsgefühl mit B-Symptomatik, Splenomegalie progredient.

  • Blastenkrise: Terminalstadium, Blastenkriseimponiert klinisch wie akute Leukämie (> 30 % Blasten und Promyelozyten im peripheren Blut/Knochenmark), unbehandelt rasch letaler Ausgang.

Mit einem Blastenanteil von 1 % im peripheren Blut und unspezifischen Allgemeinsymptomen befindet sich dieser Patient in der chronisch stabilen Phase der CML. Die meisten Patienten werden in diesem Stadium der Erkrankung diagnostiziert.

2. Zyto- und molekulargenetische Veränderungen

Der Myeloische Leukämie, chronische (CML):zytogenetische VeränderungenMyeloische Leukämie, chronische (CML):molekulargenetische Veränderungenklassischen CML liegt pathogenetisch eine balancierte, reziproke Translokation der langen Arme der Chromosomen 9 und 22 zugrunde. Auf molekulargenetischer Ebene führt diese Veränderung zur Bildung eines Fusionsgens zwischen dem bcr-Gen (Chromosom 22) und dem abl-Gen (Chromosom 9). Letzteres kodiert für ein Fusionsprotein mit Tyrosinkinase-Aktivität und ist wesentlich an der zellulären Wachstumsregulation beteiligt (proliferationsfördernd und apoptosehemmend). Durch die Bildung bcr-abl-Fusionsgendes bcr-abl-Fusionsgens kommt es zu einer dauerhaften Aktivierung der abl-Tyrosinkinase mit der Folge einer unkontrollierten Zellproliferation. Zytogenetisch ist bei 90 % der CML-Patienten das aufgrund der Translokation verkürzte Chromosom 22 (Philadelphia-Chromosom) Philadelphia-Chromosomnachweisbar.

3. Diagnostik

Neben Anamnese und körperlicher Myeloische Leukämie, chronische (CML):DiagnostikUntersuchung sowie den bereits durchgeführten laborchemischen Untersuchungen wie Blutbild, Differenzialblutbild (Abb. 50.1 als Beispiel eines peripheren Blutausstrichs in der chronisch stabilen Phase), LDH- und Harnsäurebestimmung sollten folgende diagnostische Maßnahmen ergriffen werden:

  • Knochenmarksbiopsie einschließlich Myeloische Leukämie, chronische (CML):AspirationszytologieAspirationszytologie: Charakteristisch ist eine massiv gesteigerte, linksverschobene neutrophile Granulopoese. Dabei sind die basophilen und eosinophilen Vorstufen typischerweise mitbetroffen. Außerdem wird häufig eine Hyperplasie der Megakaryopoese beobachtet.

  • Zytogenetische und molekulare Diagnostik: Myeloische Leukämie, chronische (CML):Philadelphia-ChromosomUntersuchungsmaterial ist peripheres Blut oder Knochenmark. Nachweis des Philadelphia-Chromosoms (in etwa 90 % der Fälle nachweisbar, Prognose der CML ungünstiger wenn Philadelphia-Philadelphia-ChromosomChromosom fehlt) und des bcr-abl-Fusionsgens.

  • Aktivitätsbestimmung der alkalischen Leukozytenphosphatase (ALP-Index) im Myeloische Leukämie, chronische (CML):alkalische LeukozytenphosphataseAlkalische Leukozytenphosphataseperipheren Blutausstrich: Wert in > 90 % der Fälle erniedrigt, wichtiger differenzialdiagnostischer Parameter zur Abgrenzung von anderen myeloproliferativen Erkrankungen, bei denen der Wert typischerweise erhöht ist.

  • Abdomensonografie: Frage nach Hepatosplenomegalie, auch als Verlaufsparameter geeignet.

4. Komplikationen

Folgende Komplikationen können Myeloische Leukämie, chronische (CML):Komplikationenbei einer CML auftreten:

  • Rezidivierende Infekte bei eingeschränktem Immunsystem.

  • Thrombosen bei Thrombozytose.

  • Blutungen infolge Thrombozytopenie oder auch bei normalen und erhöhten Thrombozytenzahlen, da häufig eine Thrombozytopathie vorliegt.

  • Leukämische Thromben im Thromben, leukämischeRahmen eines Leukostasesyndroms (selten) bei hohen Leukozytenzahlen über 200 Tsd/μl.

Merke

Unter allen Leukämieformen verursacht die CML die höchsten Leukozytenzahlen (bis 500 Tsd/μl). In der Folge können leukämische Thromben auftreten mit dem Risiko z. B. für Milzinfarkte, Priapismus oder eine Zentralvenenthrombose der Retina.

5. Therapie

Die Entwicklung des Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib hat Myeloische Leukämie, chronische (CML):TherapieMyeloische Leukämie, chronische (CML):Imatinib“Imatinibdie Behandlung der bcr-abl-positiven CML revolutioniert. Der Wirkstoff hemmt selektiv die bcr-abl-Tyrosinkinase und führt bei > 95 % der Patienten in der chronisch stabilen Phase zur hämatologischen (Normalisierung von Blutbild und Milzgröße sowie Rückbildung der Symptome) und bei > 80 % zur zytogenetischen Remission (d. h. Philadelphia-Chromosom nicht mehr nachweisbar). Mit NilotinibNilotinib und DasatinibDasatinib sind zwei weitere Tyrosinkinase-Inhibitoren mit verbesserter Wirksamkeit für den Erstlinieneinsatz bei der CML zugelassen. Die Gabe eines Tyrosinkinase-Inhibitors ist die Therapie der 1. Wahl und der vorherigen Standardbehandlung (Interferon-α in Kombination mit Hydroxyurea oder Cytarabin) hinsichtlich Remissionsrate und Nebenwirkungsprofil deutlich überlegen. Es sollte eine Multiplex-PCR auf bcr-abl-Transkripte als Ausgangspunkt für molekulare Therapieverlaufskontrollen erfolgen.

Bei unzureichendem Ansprechen, Intoleranz oder Resistenzen können alternativ die jeweils anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren gegeben werden (Dasatinib und Nilotinib). Es besteht zudem die Option, Imatinib mit Interferon-α zu kombinieren. Dadurch konnte in Studien ein verbessertes molekulares Ansprechen gezeigt werden. Bei anhaltender Remission wird auch ein Absetzen des Tyrosinkinase-Inhibitors mit einer Erhaltungstherapie durch Interferon-α evaluiert.

Die allogene Stammzelltransplantation ist nach den aktuellen Leitlinien nur bei Versagen der Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren indiziert. Da die Letalität dieser Verfahren in fortgeschrittenen Stadien hoch ist, sollte die Indikation bei im Verlauf fehlender Wirksamkeit von Tyrosinkinase-Inhibitoren frühzeitig geprüft werden und eine HLA-Typisierung und Spendersuche erfolgen. Wegen der im höheren Alter gehäuft auftretenden Komplikationen werden diese Behandlungen vorwiegend bei Patienten unter 55 Jahren durchgeführt.

Supportive Therapie:

  • Bei Hyperurikämie Therapie mit Allopurinol sowie Harnalkalisierung.

  • Bei sehr hohen Leukozytenzahlen mit Risiko für leukämische Thromben sollte eine LeukaphereseLeukapherese erwogen werden. Erythrozyten und Thrombozyten sind bei Bedarf zu substituieren.

  • Bei Thromboseneigung ist die Gabe von Aggregationshemmern (ASS, Anagrelid) indiziert.

  • Infekte müssen frühzeitig und gezielt behandelt werden.

6. Chronisch-myeloproliferative Erkrankungen

Die Chronisch-myeloproliferative ErkrankungenCML ist eine chronisch-myeloproliferative Erkrankung (myeloproliferatives Myeloproliferatives SyndromSyndrom, MPS), ebenso wie folgende Krankheitsbilder:

  • OsteomyleofibroseOsteomyelofibrose (OMF).

  • Polycythaemia Polycythaemia veravera (PV).

  • Essenzielle Essenzielle ThrombozythämieThrombozythämie (ET).

Allen vier Erkrankungen liegt eine maligne Transformation der myeloischen Knochenmarksstammzelle zugrunde, die mit einer klonalen Proliferation einer oder mehrerer hämatopoetischer Zellreihen (Granulopoese, Erythropoese, Thrombopoese) einhergeht. In der Folge kommt es zu einer autonomen Vermehrung und Ausschwemmung reifer und unreifer Blutzellen ins periphere Blut. Die chronisch-myeloproliferativen Erkrankungen haben folgende gemeinsame Merkmale:

  • Im Initialstadium häufig Vermehrung aller drei Zellreihen (Leuko-, Erythro- und Thrombozytose) mit Basophilie und häufig funktionellen Defekten der Blutzellen (Blutungsneigung trotz Thrombozytose, Infektanfälligkeit trotz Granulozytose).

  • Extramedulläre Blutbildung in Leber und Milz (Splenomegalie!), v. a. bei OMF.

  • Tendenz zur Fibrosierung und Sklerosierung des Knochenmarks (v. a. bei der OMF).

  • Chronischer Verlauf mit stetiger Progredienz.

  • Übergang in terminalen Blastenschub, der Blastenschub, terminalerwie eine akute Leukämie verläuft (v. a. bei CML, selten bei den anderen drei Erkrankungen).

  • Ansprechen auf Interferon-α-Therapie.

Merke

Im Gegensatz Myeloproliferatives Syndrom:alkalische Leukozytenphosphatase“„Chronisch-myeloproliferative Erkrankungen:alkalische Leukozytenphosphatase“zur CML kommt es bei den drei anderen myeloproliferativen Erkrankungen zu einer erhöhten Aktivität der alkalischen Leukozytenphosphatase, sodass ein niedriger ALP-Index auf eine CML hinweist.

Zusammenfassung

Die chronisch-myeloische Leukämie (CML) ist eine unkontrollierte, klonale Proliferation der myeloischen Knochenmarksstammzelle mit erhaltener Differenzierungsfähigkeit. Sie zählt zu den chronisch-myeloproliferativen Erkrankungen und tritt bevorzugt zwischen der 5. und 6. Lebensdekade auf. Der Verlauf ist klassischerweise dreiphasig (chronisch stabile Phase, Akzelerationsphase, Blastenkrise). Leitsymptome sind unspezifische Allgemeinbeschwerden und eine Splenomegalie. Aus diagnostischer Sicht sind Blutbild (massive Leukozytose), Differenzialblutbild (pathologische Linksverschiebung) sowie zyto- und molekulargenetische Untersuchungen (Philadelphia-Chromosom, bcr-abl-Fusionsgen) wegweisend. Therapie der Wahl ist die Gabe eines Tyrosinkinase-Inhibitors, z. B. Imatinib. Die Prognose hat sich seit der Einführung dieses Medikaments deutlich verbessert. Eine kurative Therapie ist nur durch eine allogene Knochenmarkstransplantation oder periphere Stammzelltransplantation möglich.

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