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B978-3-437-42653-7.00011-8

10.1016/B978-3-437-42653-7.00011-8

978-3-437-42653-7

Gangunsicherheit, Müdigkeit und Durchfall

Anamnese

Eine Vitamin-B12-MangelPerniziöse AnämieMüdigkeitGangunsicherheitDurchfallCobalaminmangel\t \"Siehe Vitamin-B12-MangelAnämie:perniziöseAnämie:perniziöse#Perniziöse Anämie$Blut und blutbildende Organe:11 Gangunsicherheit, Müdigkeit und Durchfall67-jährige Frau kommt in Ihre Praxis, weil sie sich seit einigen Wochen ständig müde und unsicher auf den Beinen fühlt. Ihre Füße würden häufig kribbeln, als seien sie eingeschlafen. Fast täglich habe sie Kopfschmerzen. Außerdem berichtet sie über Durchfall, Appetitlosigkeit und ein unangenehmes, teilweise schmerzhaftes Brennen der Zunge. In jungen Jahren habe sie eine Lungenentzündung durchgemacht, ansonsten sei sie nie ernsthaft krank gewesen. Abgesehen von Paracetamol gegen die Kopfschmerzen nehme sie keine Medikamente.

Untersuchungsbefunde

Auffällig sind ein blasser Teint, eine atrophische, glatte, rote Zunge ( Bild [E279]) und ein deutlich reduziertes Vibrationsempfinden über beiden Knöcheln (2⁄8 im Stimmgabelversuch) sowie lebhafte Muskeleigenreflexe.

Laborbefunde

Leukozyten 4,0 Tsd/μl; Erythrozyten 1,9 Mio/μl; Hb 6,8 g/dl; Hkt 22 %; MCV 122 fl; MCH 36,7 pg; MCHC 31 g/dl; Thrombozyten 109 Tsd/μl; Natrium 141 mmol/l; Kalium 4,1 mmol/l; Chlorid 102 mmol/l; Serumkreatinin 0,8 mg/dl; Harnstoff 39 mg/dl; LDH 950 U/l; INR 1,1; PTT 25 sec; BZ 87 mg/dl.

  • 1.

    Welche Verdachtsdiagnose stellen Sie? Nennen Sie Ihre Differenzialdiagnosen!

  • 2.

    Welche Ursachen können zu der häufigsten Form der Erkrankung führen?

  • 3.

    Welche weiteren diagnostischen Maßnahmen veranlassen Sie?

  • 4.

    Erklären und bewerten Sie den Schilling-Test.

  • 5.

    Welche Therapie ist bei gesicherter Verdachtsdiagnose sinnvoll? Was raten Sie der Patientin?

  • 6.

    Weshalb ist eine frühe Diagnosestellung wichtig?

1. Verdachts-/Differenzialdiagnosen

Die Vitamin-B12-MangelPerniziöse Anämie:SymptomatikAnämie:makrozytäre hyperchromeLaborbefunde sind typisch für eine makrozytäre (MCV > 98 fl), hyperchrome (MCH > 32 pg) Anämie (Hb < 12 g/dl). Die häufigsten Ursachen sind ein Vitamin-B12- und/oder Folsäuremangel. Da diese Patientin neurologische Auffälligkeiten zeigt, die beim Folsäuremangel typischerweise nicht zu beobachten sind, leidet sie am ehesten unter einer Vitamin-B12-Mangel-Anämie. Aufgrund einer vermehrten Erythropoese mit Ausbildung von großen erythropoetischen Vorläuferzellen mit Kernreifungsstörung (Megaloblasten) im Knochenmark wird diese Anämieform auch als megaloblastäre Anämie bezeichnet.

Klinisch imponiert die für den Vitamin-B12-Mangel klassische Trias:

  • Hämatologische Symptome: Aufgrund der Anämie kommt es zu vermehrter Müdigkeit, körperlicher Schwäche, Dyspnoe und Blässe. Durch eine intramedulläre Hämolyse kann es zu einem leichten Ikterus mit Erhöhung des indirekten Bilirubins kommen, die Haut erscheint dann typischerweise „Café-au-Lait-farben“.

  • Gastrointestinale Symptome: Übelkeit, Appetitlosigkeit, Zungenbrennen sowie atrophische Hunter-GlossitisGlossitis (sog. „Hunter-Glossitis“ Bild).

  • Neurologische/psychiatrische Symptome: Die neurologischen Symptome werden unter dem Oberbegriff „funikuläre Myelose“ Myelose, funikulärezusammengefasst, bei der es zu einem Markscheidenschwund der Hinterstränge (spinale Ataxie) und der Pyramidenbahn (Paresen, z. B. positiver Babinski-Reflex) kommt. Außerdem treten ein vermindertes Vibrationsempfinden (Pallhypästhesie) sowie eine Polyneuropathie mit schmerzhaftem Kribbeln der Extremitäten auf. Viele Patienten leiden außerdem unter psychischen Symptomen (z. B. Depression).

Differenzialdiagnostisch kommen neben dem Vitamin-B12- und/oder Folsäuremangel auch megaloblastäre Veränderungen bei myelodysplastischem Syndrom bzw. Kochenmarkschädigungen in Betracht (z. B. durch Alkohol oder medikamenteninduziert durch Zytostatika).

Merke

Vitamin B12 wird als Coenzym für die DNA-Synthese und den Fettstoffwechsel benötigt. Bei einem Vitamin-B12-Mangel:PathophysiologieMangel kommt es infolge der beeinträchtigten DNA-Synthese zu Kernreifungsstörungen. Diese machen sich insbesondere bei sich schnell teilenden Zellen bemerkbar (Knochenmark, Gastrointestinaltrakt), was das Auftreten hämatologischer und gastrointestinaler Symptome erklärt. Die neurologischen Auffälligkeiten werden auf einen Markscheidenschwund zurückgeführt, der durch eine Störung im zellulären Fettstoffwechsel hervorgerufen wird.

2. Ursachen

Der Vitamin-B12-Mangel kann verschiedene Ursachen haben:

  • Mangel an Intrinsic-Faktor (IF): Nach Vitamin-B12-Mangel:UrsachenPerniziöse Anämie:UrsachenIntrinsic-Factor-MangelGastrektomie oder bei Autoimmungastritis (perniziöse Anämie) mit Verlust der Belegzellen (Parietalzellen) durch Parietalzell-AK und IF-AK mit Entwicklung einer Anazidität (Achlorhydrie). Physiologisch wird im oberen Dünndarm Vitamin B12 an den von den Belegzellen gebildeten IF gebunden und so im unteren Ileum über einen Rezeptor aufgenommen. Bei Mangel an IF wird Vitamin B12 nicht mehr ausreichend resorbiert, sodass der Körper auf seine Speicher zurückgreifen muss. Sind auch diese entleert (über Jahre), entwickelt sich eine Vitamin-B12-Mangel-Anämie.

  • Ungenügende Zufuhr: z. B. bei strengen Veganern, die auf den Verzehr Vitamin-B12-haltiger tierischer Lebensmittel (Eier, Fisch, Fleisch, Milch) verzichten.

  • Intestinale Malabsorption: z. B. bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, exokriner Pankreasinsuffizienz, Sprue, nach Ileumresektion.

  • Pathologische Darmbesiedlung: Konkurrenz um Vitamin B12, z. B. bei Fischbandwurmbefall, Fehlbesiedlung im Darm bei postoperativem „Blind-Loop-Syndrom“.

  • Gestörter Vitamin-B12-Metabolismus: z. B. bei Transcobalamin-II-Mangel (selten).

Ein Folsäuremangel kann auftreten bei:

  • Mangelernährung z. B. bei älteren Patienten.

  • Alkoholismus.

  • Gesteigertem Bedarf: z. B. in der Schwangerschaft oder bei chronischen hämolytischen Anämien.

  • Medikamenteninduziert durch Beeinflussung des Folsäurestoffwechsels (z. B. Folsäureantagonisten Trimethoprim oder Methotrexat, Phenytoin).

3. Weiterführende Diagnostik

Zur Perniziöse Anämie:DiagnostikErhärtung des Verdachts auf eine Vitamin-B12-Mangel-Anämie sind folgende Untersuchungen sinnvoll (jeweils mit den typischen Befunden):

  • Differenzialblutbild: Panzytopenie, hypersegmentierte Granulozyten und Retikulozyten ↓.

  • Bestimmung von Vitamin B12 und Folsäure: Serum-Vitamin-B12-Spiegel ↓, gegebenenfalls zusätzlich Folsäure ↓. Bestimmung der Metaboliten HoloTC (Holotranscobalamin) und MMA (Methylmalonsäure) zur Differenzierung des Stadiums eines Vitamin-B12-Mangels.

  • Bestimmung von Hämolyseparametern: LDH ↑, indirektes Bilirubin ↑, Haptoglobin ↓ (Zeichen der Hämolyse).

  • Knochenmarkpunktion: hyporegeneratorisches Knochenmark mit zahlreichen Megaloblasten.

Bei gesichertem Vitamin-B12-Mangel schließen sich weitere Untersuchungen zur Differenzierung der Ursache an:

  • Schilling-Test: Frage 04.

  • Gastroskopie und Biopsie mit der Frage nach Autoimmungastritis Typ A.

  • Bestimmung von Autoantikörpern gegen Parietalzellen und Intrinsic-Faktor (Spezifität 100 %, Sensitivität 50–70 %).

4. Interpretation Schilling-Test

Der Schilling-TestPatient nimmt in einem ersten Versuch radioaktiv markiertes Vitamin B12 ein, in einem zweiten Versuch radioaktiv markiertes Vitamin B12 zusammen mit Intrinsic-Faktor.

  • Zeigt der erste Versuch eine normale Resorption (Bestimmung der Aktivität im Urin), ist sowohl die Intrinsic-Faktor-Produktion im Magen als auch die Aufnahme im Ileum unauffällig und man kann auf den zweiten Teil des Tests verzichten.

  • Nimmt der Patient im ersten Versuch kaum Vitamin B12 auf (verringerte Aktivität im Urin), im zweiten aber schon, liegt ein Mangel an Intrinsic-Faktor vor.

  • Ist die Aufnahme bei beiden Versuchen schlecht, ist der Vitamin-B12-Mangel auf eine Resorptionsstörung im Ileum zurückzuführen.

Heutzutage wird der Schilling-Test nicht mehr allgemein angewandt, auch aufgrund der aufwändigen radioaktiven Markierung. Durch die Bestimmung der Serumspiegel von Vitamin B12, Folsäure und insbesondere der AutoimmungastritisAutoantikörper gegen Parietalzellen und Intrinsic-Faktor kann die Diagnose unter Berücksichtigung der weiteren oben genannten diagnostischen Maßnahmen auch ohne Schilling-Test gestellt werden.

5. Therapie der Vitamin-B12-Mangel-Anämie

Da Perniziöse Anämie:Therapieeine kausale Therapie nur in wenigen Fällen (z. B. Behandlung eines Fischbandwurmbefalls) möglich ist, wird meist Vitamin B12 substituiert, um den Mangel auszugleichen. Bei oraler Gabe wird nur sehr wenig (etwa 1 %) Vitamin B12 resorbiert, sodass in der Regel eine parenterale Applikation intramuskulär oder tief subkutan im Intervall über mehrere Wochen erfolgen muss. Wenn der Mangel nach 4 Wochen persistiert, muss die Substitution lebenslang erfolgen. Die orale Gabe erfordert bei den täglich notwendigen hohen Dosen eine große Einnahmetreue und eignet sich nur bei Patienten mit intaktem terminalen Ileum. Meist ist dies nur nach parenteralem Ausgleich des Mangels zur Erhaltungstherapie sinnvoll. Supportiv sollte Eisen, Kalium und Folsäure substituiert werden, weil durch die gesteigerte Erythropoese ein erhöhter Bedarf besteht.

Da die perniziöse Anämie bei Autoimmungastritis, die bei dieser Patientin am ehesten besteht, nicht kausal behandelt werden kann, sollte eine parenterale Vitamin-B12-Substitutionstherapie eingeleitet werden. Außerdem sollte die Patientin darüber aufgeklärt werden, dass die Autoimmungastritis eine Präkanzerose ist, die regelmäßig (alle 2 Jahre) gastroskopisch kontrolliert werden sollte. Da bei perniziöser Anämie auch andere Autoimmunerkrankungen gehäuft vorkommen, sollte z. B. ein Screening auf Diabetes mellitus und eine Hashimoto-Thyreoiditis erfolgen.

6. Bedeutung der frühen Diagnose

Die frühe Diagnosestellung ist besonders in Bezug auf die neurologische Symptomatik von großer Bedeutung, da diese nur dann vollständig reversibel ist, wenn die Behandlung begonnen wird, bevor es zu manifesten strukturellen Schädigungen der Markscheiden gekommen ist. In Bezug auf die Anämie und gastrointestinalen Beschwerden führt die Vitamin-B12-Substitutionstherapie dagegen bereits innerhalb weniger Tage zu einer raschen Normalisierung der Blutbildveränderungen und Besserung der klinischen Symptomatik.

Zusammenfassung

Die Vitamin-B12-Mangel-Anämie gehört zur Gruppe der makrozytären, hyperchromen Anämien. Häufigste Ursache ist eine Resorptionsstörung durch einen Mangel von Intrinsic-Faktor aufgrund von Autoantikörpern gegen Parietalzellen und Intrinsic-Faktor (perniziöse Anämie). Pathogenetisch führt der Vitamin-B12-Mangel zur DNA-Synthesestörung, die sich vor allem auf Zellen mit hoher Proliferationsrate auswirkt. Neben den typischen Symptomen der Anämie, wie Leistungsknick und Blässe, klagen die Patienten häufig über gastrointestinale (Übelkeit, Hunter-Glossitis) und neurologische Beschwerden (funikuläre Myelose mit Ataxie, Polyneuropathie). Diagnostisch nehmen Laboruntersuchungen (Blutbild, Vitamin-B12-Spiegel im Serum, Bestimmung von Autoantikörpern) den höchsten Stellenwert ein. Die Therapie besteht aus einer parenteralen oder seltener oralen Vitamin-B12-Substitution.

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