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B978-3-437-42653-7.00028-3

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Muskelschmerzen und allgemeine Schwäche

Anamnese

Ein MuskelschmerzenHämochromatoseAllgemeine Schwäche#Hämochromatose$Blut und blutbildende Organe:28 Muskelschmerzen und allgemeine Schwäche51-jähriger Elektroinstallateur stellt sich mit Muskelschmerzen, Antriebslosigkeit und allgemeiner Schwäche in Ihrer Praxis vor. Die Beschwerden bestünden seit etwa 2 Jahren und hätten kontinuierlich zugenommen. Seit einigen Wochen leide er zusätzlich unter Schmerzen in den Fingern. Vorerkrankungen seien nicht bekannt, Medikamente nehme er keine. Ein regelmäßiger Alkoholkonsum wird verneint. Seit seinem 15. Lebensjahr rauche er täglich ein Päckchen Zigaretten.

Untersuchungsbefund

51-jähriger Patient in leicht reduziertem AZ und schlankem EZ. HF 70/min, BD 130/85 mmHg, Temperatur 36,9 °C. Haut: warm, trocken, grau-bräunlich. Schleimhäute: feucht. Kopf und Hals: unauffällig. Herz: HT rein, rhythmisch, keine pathologischen Geräusche. Lunge: sonorer KS, vesikuläres Atemgeräusch, keine RG. Abdomen: Bauchdecken weich, indolent, keine Resistenzen, lebhafte Darmgeräusche, Leber in der Medioklavikularlinie 3 cm unter dem Rippenbogen tastbar, Milz in Rechtsseitenlage 2 cm unter dem Rippenbogen tastbar. Nierenlager: frei. Extremitäten: periphere Pulse allseits tastbar, Schwellung im Bereich der Metakarpophalangealgelenke II und III bds. Neurologisch: orientierend unauffällig.

Labor

Leukozyten 8,3 Tsd/μl; Erythrozyten 4,93 Mio/μl; Hb 14,4 g/dl; Hkt 43,8 %; Thrombozyten 188 Tsd/μl; Natrium 138 mmol/l; Kalium 4,1 mmol/l; Serumkreatinin 0,7 mg/dl; GOT 66 U/l; GPT 74 U/l; alkalische Phosphatase 146 U/l; Gesamtbilirubin 0,9 mg/dl; Serumglukose 146 mg/dl; Plasmaferritin 798 μg/l (Norm 10–280 μg/l); Serumeisen 241 μg/dl (Norm 50–160 μg/dl); Transferrinsättigung 87 % (Norm 15–40 %); Hepatitisserologie negativ.

  • 1.

    Stellen Sie eine Verdachtsdiagnose und erläutern Sie die Laborwerte! Welche Differenzialdiagnosen kommen infrage?

  • 2.

    Was wissen Sie über die Epidemiologie und Pathogenese der Erkrankung? Warum erkranken Frauen seltener als Männer?

  • 3.

    Welche Organe können von der Erkrankung betroffen sein?

  • 4.

    Welche weiteren diagnostischen Maßnahmen leiten Sie in die Wege?

  • 5.

    Wie wird die Erkrankung therapiert?

  • 6.

    Kennen Sie eine weitere hereditäre Speichererkrankung, die eine Leberzirrhose verursachen kann?

1. Verdachtsdiagnose

Wegweisend sind die Ergebnisse der laborchemischen Untersuchung, welche am ehesten für eine hereditäre Hämochromatose sprechen. Hämochromatose:SymptomatikHämochromatose:Labordiagnostik“Typisch für diese Erkrankung sind folgende Befunde:

  • Erhöhung der Transferrinsättigung: Die Transferrinsättigung ist der sensitivste laborchemische Parameter zur Diagnose einer hereditären Hämochromatose. Bei Werten von > 45 % gilt die Erkrankung als gesichert (Sensitivität 98 %).

  • Erhöhung des Plasmaferritins: Der Plasmaferritinspiegel steigt proportional mit den Eisenvorräten im Körper an, sodass der Wert bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose häufig stark erhöht ist. Der Marker eignet sich zur Verlaufsbeurteilung der Erkrankung. Cave: Ferritin ist ein Akute-Phase-Protein, dessen Spiegel auch im Rahmen von Entzündungen, Neoplasien oder Traumata unspezifisch erhöht sein kann.

  • Erhöhung der Serumeisenkonzentration: Dieser Parameter ist bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose meist erhöht. Da er jedoch nicht mit den Eisenvorräten im Körper korreliert, besitzt er einen begrenzten Aussagewert.

  • Erhöhung der Leberenzyme GOT, GPT und alkalische Phosphatase: Ein leichter Anstieg dieser Parameter ist für frühe Stadien der hereditären Hämochromatose typisch und spricht für eine Leberbeteiligung.

  • Erhöhung der Serumglukose: Da nicht bekannt ist, ob es sich um einen Nüchternglukosespiegel handelt, dürfen aus dem Wert keine Rückschlüsse gezogen werden. Aufgrund der bei der hereditären Hämochromatose häufig auftretenden, pankreatischen Beeinträchtigung sollte jedoch eine weitere Abklärung folgen (s. u.).

Neben den laborchemischen Resultaten untermauern sowohl die Befunde der körperlichen Untersuchung (Hyperpigmentierung der Haut, Hepato- und Splenomegalie, Gelenkschwellungen) als auch das Alter des Patienten (s. u.) die Verdachtsdiagnose. Kennzeichnend für ein frühes Stadium der Erkrankung sind auch die eher unspezifischen Symptome (Muskelschmerzen, Antriebslosigkeit, Schwäche, Arthralgien).

Differenzialdiagnostisch sind vor Hämochromatose:sekundäreallem sekundäre Hämochromatosen abzugrenzen, bei denen die pathologische Eisenspeicherung z. B. durch wiederholte Transfusionen, Alkoholabusus, eine chronisch-hämolytische Anämie oder eine Thalassämie auftritt. Bei sekundären Formen ist die Eisenspeicherung meist nicht in dem Ausmaß erhöht wie bei der primären (hereditären) Form der Erkrankung.

Die laborchemisch nachgewiesene, massive Eisenüberladung sowie das Fehlen einer möglichen Ursache für eine sekundäre Genese legen bei diesem Patienten eine hereditäre Ätiologie nahe.

Merke

Die BronzediabetesTrias aus Lebererkrankung, Diabetes mellitus und Hyperpigmentierung der Haut ist charakteristisch für die hereditäre Hämochromatose („Bronzediabetes“).

2. Epidemiologie/Pathogenese

Die hereditäre Hämochromatose Hämochromatose:Epidemiologieist mit einer Prävalenz von 1 : 1.000 eine der häufigsten genetisch bedingten Erkrankungen der hellhäutigen Bevölkerung. Der Erbgang ist in der Regel autosomal-rezessiv, die Manifestation erfolgt typischerweise ab dem 30. Lebensjahr.

Die häufigste Form ist die HFE-assoziierte Hämochromatose:HFE-assoziierteHämochromatose. Das verantwortliche HFE-Gen auf Chromosom 6 kodiert für ein MHC-ähnliches Protein, das die Eisenresorption im Dünndarm reguliert. Das fehlerhafte Genprodukt verursacht eine um etwa den Faktor 3 gesteigerte Eisenaufnahme, unabhängig vom Eisenbedarf des Körpers. Die Folge ist eine allmähliche Eisenüberladung mit der Schädigung verschiedener Organe, v. a. der Leber. Durch die vermehrte Eisenspeicherung entstehen Sauerstoffradikale, welche die Hepatozyten schädigen und die Kollagensynthese durch die Sternzellen stimulieren. Die Folge ist eine Leberfibrose, die ohne adäquate Therapie meist in eine Leberzirrhose übergeht.

Obwohl Frauen wegen des autosomalen Erbgangs genotypisch ähnlich häufig von der hereditären Hämochromatose betroffen sind wie Männer, erkranken sie zehnmal seltener. Verantwortlich hierfür sind die menstruationsbedingten Eisenverluste, die der Eisenüberladung des Körpers entgegenwirken. Dies erklärt auch, warum sich die Erkrankung bei Frauen klinisch durchschnittlich 10 Jahre später (in der Postmenopause) manifestiert.

3. Organmanifestationen

Folgende Organe können von Hämochromatose:Organmanifestationeneiner hereditären Hämochromatose betroffen sein:

  • Leber: Hepatomegalie (90 % der Fälle), Leberzirrhose (75 %) sowie hepatozelluläres Karzinom als Komplikation der Leberzirrhose.

  • Herz: sekundäre Kardiomyopathie infolge Eisenüberladung (20 %).

  • Pankreas: Diabetes mellitus (70 %).

  • Haut: Hyperpigmentierung aufgrund einer vermehrten Melaninproduktion (90 %).

  • Endokrine Organe: z. B. Hypogonadismus mit Impotenz, Hypophysen- und Nebennierenrindeninsuffizienz (70 %).

  • Gelenke: schmerzhafte, degenerative Arthralgien (40 %), meist an den Händen beginnend, unspezifisches Frühzeichen der Erkrankung.

  • Milz: Splenomegalie (30 %).

4. Diagnostik

Ziel Hämochromatose:Diagnostikist die frühzeitige Erkennung einer behandlungsbedürftigen Eisenüberladung, um irreversible Organschäden zu verhindern. Zur Diagnosesicherung stehen neben Anamnese, körperlicher und laborchemischer Untersuchung (v. a. Transferrinsättigung ↑, Plasmaferritin ↑) folgende Maßnahmen zur Verfügung:

  • Genanalyse: Da sich die hereditäre Erkrankung Hämochromatose:Genanalyse“klinisch lediglich bei etwa 25 % der homozygoten Merkmalsträger manifestiert (verminderte Penetranz), bedeutet der Nachweis der Mutation nicht die Diagnose der Erkrankung; dazu müssen auch Symptome und Laborbefunde beurteilt werden.

  • Leberbiopsie mit Histologie und Hämochromatose:Leberbiopsie“Eisenkonzentrationsbestimmung. Sie ist inzwischen weitgehend von der Genanalyse abgelöst und heute wegen der assoziierten Risiken nur noch in Einzelfällen (z. B. bei unklarer Eisenüberladung) indiziert.

  • Biomagnetometrie: Verfahren zur nichtinvasiven Eisenbestimmung im Leberparenchym (Problem: geringe Geräteverfügbarkeit).

  • MRT: Verfahren zur semiquantitativen Abschätzung des Eisengehalts in der Leber, nicht für die Frühdiagnose geeignet. Prinzip: inverse Korrelation zwischen Eisengehalt der Leber und Signalintensität im MRT.

Nach der Diagnosestellung sind folgende Maßnahmen in die Wege zu leiten:

  • Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen zur Hämochromatose:Screening-UntersuchungenFrüherkennung eines Leberzelltumors. Da das Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) bei Patienten mit Hämochromatose-assoziierter Leberzirrhose stark erhöht ist, sind regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen mit Abdomensonografie und Bestimmung des Tumormarkers α-Fetoprotein (AFP) indiziert.

  • Familienuntersuchung: Screening auf HFE-Mutation z. B. bei Verwandten 1. Grades von Personen mit bestätigter hereditärer Hämochromatose oder bei symptomatischen Patienten mit mindestens einem auffälligen Serummarker.

  • Glukosetoleranztest: zur Feststellung einer endokrinen Pankreasinsuffizienz.

  • Kardiale Untersuchungen: EKG und Echokardiografie zur Beurteilung der Herzbeteiligung (u. a. dilatative Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz).

  • TSH- und LHRH-Bestimmung: zur Abschätzung der endokrinen Organschädigung.

  • Röntgenuntersuchungen der Gelenke: bei Arthralgien.

5. Therapie

Folgende Hämochromatose:TherapieMaßnahmen stehen zur Verfügung:

  • Eisenarme Diät: Meidung von Nahrungsmitteln mit hohem Eisen- und Vitamin-C-Gehalt (Vitamin C fördert die intestinale Eisenresorption), stattdessen Schwarztee zu den Mahlzeiten (vermindert die intestinale Eisenresorption).

  • Aderlass: Wirksamste Maßnahme PhlebotomieHämochromatose:Aderlass“Aderlasszur Eisenentfernung und damit Therapie der 1. Wahl. Initial werden 500 ml Blut/Woche entfernt bis die Eisenspeicher ausreichend entleert sind (Ziel: Plasmaferritin < 50 μg/L). Anschließend kann die Anzahl der Aderlässe auf etwa viermal pro Jahr reduziert werden, eine lebenslange Therapie ist erforderlich. Alternativ ist eine Erythrozytapherese möglich, jedoch teuer.

  • Chelatbildner: Deferoxamin (parenteral) oder Deferasirox Hämochromatose:Chelatbildner“ (oral): Pharmaka, die mit Eisen einen Chelatkomplex bilden. Indiziert, wenn Aderlässe nicht möglich (z. B. aufgrund einer Anämie), werden vor allem für die Therapie sekundärer Siderosen (Eisenspeicherkrankheiten) verwendet.

  • Lebertransplantation: Ultima Ratio bei fortgeschrittener Leberzirrhose. Die Grundkrankheit Hämochromatose bleibt dabei aber unbehandelt.

6. Wilson-Krankheit

Eine weitere Wilson-KrankheitWilson-Krankheit:Ätiologiehereditäre Stoffwechselerkrankung, die eine Leberzirrhose verursachen kann, ist die Wilson-Krankheit, eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Kupferstoffwechselerkrankung durch eine Mutation in dem für die hepatische Kupfer-ATPase kodierenden Gen. Die Folge ist eine verminderte biliäre Kupferausscheidung mit pathologisch erhöhter Kupferspeicherung. Von der Erkrankung betroffen sind vor allem Leber (z. B. chronische Hepatitis, Leberzirrhose), ZNS (z. B. Rigor, Tremor, Dysarthrie, psychische Störungen) und Augen (z. B. Kayser-Fleischer-Kornealring, Kayser-Fleischer-Kornealring SonnenblumenkataraktSonnenblumenkatarakt), außerdem kann eine Coombs-negative hämolytische Anämie auftreten. Die wichtigsten diagnostischen Maßnahmen sind die Spaltlampenuntersuchung der Augen, laborchemische Untersuchungen (typische Befunde: Coeruloplasmin im Serum ↓, Kupfer im Serum ↓, Kupfer im Urin ↑) sowie eine Leberbiopsie. Die Therapie besteht vor allem aus einer kupferarmen Diät und der Gabe des Kupfer-Chelatbildners D-Penicillamin.

Zusammenfassung

Die hereditäre Hämochromatose ist definiert als eine autosomal-rezessiv vererbte Eisenspeicherstörung mit gesteigerter intestinaler Eisenresorption und sukzessiver intrazellulärer Eisenakkumulation. Epidemiologisch handelt es sich um eine der häufigsten genetisch bedingten Erkrankung der kaukasischen Bevölkerung. Die Prävalenz liegt bei 1 : 1.000, wobei Männer zehnmal häufiger erkranken als Frauen. Ätiologisch liegt meist eine Mutation im HFE-Gen zugrunde. Die typische Trias besteht aus Lebererkrankung, Diabetes Diabetes mellitusmellitus und Hyperpigmentierung der Haut. Weitere klinische Manifestationen sind Kardiomyopathie, Hypogonadismus und Arthralgien. Die wichtigsten Maßnahmen zur Sicherung der Diagnose sind die Bestimmung von Transferrinsättigung und Plasmaferritin sowie die HFE-Mutationsanalyse. Therapie der 1. Wahl ist der Aderlass. Die Prognose hängt von der frühzeitigen und konsequenten Behandlung ab.

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