© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-41784-9.00006-3

10.1016/B978-3-437-41784-9.00006-3

978-3-437-41784-9

Schematische Darstellung der Komplexe der Atmungskette.

Reduktion von Ubichinon zu Ubichinol.

Der Q-Zyklus.

Reaktionsmechanismus des Komplex IV (Cytochrom-c-Oxidase).

Aufbau der elektrochemischen Potenzialdifferenz.

Struktur der ATP-Synthase.

Bildung und Freisetzung von ATP durch die -Untereinheiten infolge Rotation der -Untereinheit (Ansicht von oben).

Der Glycerin-3-phosphat-Shuttle.

Der Malat-Aspartat-Shuttle. ASAT: Aspartat-Aminotransferase, MDH: Malat-Dehydrogenase. Der Index z symbolisiert zytosolischen, der Index m mitochondrialen Ursprung.

Wirkungsmechanismus von entkoppelnden Verbindungen am Beispiel von 2,4-Dinitrophenol.

Mechanismus der mitochondrialen Thermogenese.

Die Komplexe der Atmungskette und ihre Funktion

Tab. 6.1
Komplex Bezeichnung prosthetische Gruppen Funktion (inkl. Zahl der pro Molekül NADH+H+ bzw. FADH2 transportierten Protonen [Abb. 6.5])
I NADH-Ubichinon-Oxidoreduktase Flavinmononukleotid (FMN),Eisen-Schwefel-Zentren (Fe-S) Übertragung von 2 Elektronen und 2 Protonen von NADH+H+ auf Ubichinon,Transport von 4 Protonen in den Intermembranraum
II Succinat-Ubichinon-Reduktase FAD,Eisen-Schwefel-Cluster (Fe-S) Übertragung von 2 Elektronen und 2 Protonen von FADH2 auf Ubichinon (kein Protonentransport)
III Ubichinol-Cytochrom-c-Oxidoreduktase Cytochrom b (Häm bH und bL),Cytochrom c1 (Häm c1),Eisen-Schwefel-Zentren (Fe-S) pro Molekül Ubichinol (QH2) Übertragung von 2 Elektronen auf 2 Moleküle Cytochrom c,Abgabe von 2 Protonen (von QH2) in den Intermembranraum und Transport von 2 weiteren Protonen aus dem Matrixraum in den Intermembranraum
IV Cytochrom-c-Oxidase Cytochrom a (Häm a),Cytochrom a3 (Häm a3),CuA und CuB Übertragung von 2 Elektronen (von 2 Molekülen Cytochrom c) und von 2 Protonen aus der Matrix auf O2,Transport von 2 Protonen aus der Matrix in den Intermembranraum

Atmungskette und oxidative Phosphorylierung

M. Folkerts

  • 6.1

    Überblick136

    • 6.1.1

      Die Atmungskette136

    • 6.1.2

      Die oxidative Phosphorylierung136

    • 6.1.3

      Lokalisation von Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung136

  • 6.2

    Die Atmungskette136

    • 6.2.1

      Funktionsprinzip136

    • 6.2.2

      Aufbau und Funktionsweise der Atmungskettenkomplexe138

    • 6.2.3

      Beseitigung reaktiver Zwischenprodukte142

  • 6.3

    Oxidative Phosphorylierung: die mitochondriale ATP-Synthese142

    • 6.3.1

      Bedeutung des Protonengradienten142

    • 6.3.2

      Aufbau und Mechanismus der ATP-Synthase144

  • 6.4

    Mitochondriale Transportsysteme145

    • 6.4.1

      Transport von Reduktionsäquivalenten145

    • 6.4.2

      Transport von ATP, ADP und Pi147

  • 6.5

    Regulation von Atmungskette und Phosphorylierung147

  • 6.6

    Blockade und Entkopplung von Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung147

    • 6.6.1

      Blockade von Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung147

    • 6.6.2

      Entkopplung von Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung148

    • 6.6.3

      Mitochondriale Thermogenese148

IMPP-Hits

  • Funktionsprinzip und Arbeitsweise der Atmungskette

  • Kenntnis der Komplexe der Atmungskette, ihres Aufbaus (einschließlich der prosthetischen Gruppen) und der von ihnen katalysierten Reaktionen

  • Mechanismus der Kopplung von Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung ( mitochondriale ATP-Synthese)

  • Kenntnis physiologischer und pathologischer Inhibitoren von Atmungskette bzw. oxidativer Phosphorylierung und ihrer Wirkungsmechanismen

  • Mechanismen des Stofftransports durch die innere Mitochondrienmembran

Überblick

Die Atmungskette

Als Atmungskette bezeichnet man vier Proteinkomplexe, die die Elektronen der in den zellulären Stoffwechselprozessen gebildeten Reduktionsäquivalente NADH+H+ und FADH2 auf molekularen Sauerstoff (O2) übertragen. Dabei werden die Reduktionsäquivalente oxidiert und der molekulare Sauerstoff wird durch Aufnahme der Elektronen zu Wasser reduziert. Grundprinzip ist also die Knallgasreaktion (H2 + O2 H2O).
In der Atmungskette verläuft diese endergone Reaktion (G0' 220 kJ/mol) nach Zufuhr der Aktivierungsenergie allerdings schrittweise. Die frei werdende Energie wird für den Transport von Protonen aus der mitochondrialen Matrix in den Intermembranraum verwendet und somit in Form eines Protonengradienten gespeichert. Dieser Protonengradient ist die treibende Kraft für die mitochondriale ATP-Synthese. Die treibende Kraft für den Elektronentransport über die Komplexe der Atmungskette zu O2 sind die unterschiedlichen Redoxpotenziale der Systeme NADH+H+/NAD+ und O2.

Merke

Das Atmungskette:ThermogeneseRedoxpotenzial ist ein Maß für das Elektronenübertragungspotenzial eines Systems, das in oxidiertem und reduziertem Zustand vorliegen kann (Redoxpaar). Ein negatives Redoxpotenzial bedeutet, dass ein Stoff leicht Elektronen abgibt, also eine geringe Elektronenaffinität besitzt. Ein positives Redoxpotenzial bedeutet, dass ein Stoff leicht Elektronen aufnimmt, also eine hohe Elektronenaffinität besitzt. In der Atmungskette werden die Elektronen vom System mit dem niedrigsten Redoxpotenzial (NADH+H+/NAD+; 0,32 V) zum System mit dem höchsten Redoxpotenzial (O2; +0,82 V) übertragen. Innerhalb der Atmungskette herrscht somit eine Potenzialdifferenz von 1,14 V, die die treibende Kraft für den Elektronentransport darstellt und den Aufbau des Protonengradienten ermöglicht.

Die oxidative Phosphorylierung

Phosphorylierung:oxidativAls oxidative Phosphorylierung bezeichnet man die Erzeugung energiereicher Nukleosidtriphosphate – hier: ATP – in den Mitochondrien mithilfe der Energie, die bei der Rückoxidation von NADH+H+ und FADH2 in der Atmungskette frei wird.

Merke

Substratkettenphosphorylierung und oxidative Phosphorylierung sind die Hauptprinzipien der ATP-Regeneration. Bei der oxidativen Phosphorylierung stammt die Energie zur ATP-Bildung aus der Rückoxidation von NADH+H+/NAD+ und FADH2 in der Atmungskette, bei der Substratkettenphosphorylierung dagegen aus energiereichen Zwischenprodukten eines Stoffwechselwegs (Glykolyse oder Citratzyklus).

In Muskelzellen besteht darüber hinaus die Möglichkeit zur Kurzzeitregeneration von ATP aus Kreatinphosphat (20.3).

Lokalisation von Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung

Die Enzymkomplexe der Atmungskette und der oxidativen Phosphorylierung sind in der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert.
Während die äußere Mitochondrienmembran für nahezu alle kleinen Moleküle und Ionen permeabel ist, da sie Poren (Mitochondrienporine) besitzt, ist die innere Mitochondrienmembran relativ undurchlässig. Hier existieren verschiedene Transporter, z. B. für ATP, Citrat oder Pyruvat. Auch für NADH+H+ ist die Membran undurchlässig. Daher gibt es in der Membran verschiedene Elektronen- und Protonentransport-(Shuttle-)Systeme (6.4.1).

Die Atmungskette

Funktionsprinzip

Atmungskette Atmungskette:Funktionsprinzip

Als Atmungskette bezeichnet man vier Proteinkomplexe, die den Transport von Elektronen auf molekularen Sauerstoff (O2) katalysieren (Abb. 6.1). Die ersten beiden Komplexe transportieren Elektronen und Protonen, Komplex III und Komplex IV dagegen transportieren nur Elektronen. Transportvehikel der geladenen Teilchen sind die prosthetischen Gruppen – kovalent gebundene Cofaktoren – der Komplexe:

  • Komplex I, die NADH-Ubichinon-Oxidoreduktase, katalysiert die Übertragung von zwei Elektronen und zwei Protonen von NADH+H+ auf Ubichinon.

  • Komplex II, die Succinat-Ubichinon-Reduktase, überträgt die zwei Elektronen und zwei Protonen des in der Succinat-Dehydrogenase-Reaktion des Citratzyklus gebildeten FADH2 auf Ubichinon. Die Succinat-Dehydrogenase ist ein Bestandteil von Komplex II.

  • Ubichinon (Coenzym Q) ist sehr lipophil und kann sich daher – auch nach Reduktion durch die Aufnahme von zwei Elektronen und zwei Protonen zu Ubichinol (Abb. 6.2) – frei in der inneren Mitochondrienmembran bewegen. Ubichinon übernimmt auch die Elektronen und Protonen von FADH2-Molekülen, die nicht Teil von Komplex II sind. Diese FADH2-Moleküle entstehen bei der Oxidation von Acyl-CoA durch die Acyl-CoA-Dehydrogenase im Rahmen des Fettsäureabbaus (4.3.2) und bei der Reduktion von Glycerin-3-phosphat durch die Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase des Glycerin-3-phosphat-Shuttle-Systems (6.4.1).

  • Ubichinol transportiert die Elektronen zu Komplex III der Atmungskette, der Ubichinol-Cytochrom-c-Oxidoreduktase (Cytochrom bc1). Im Komplex III werden die Elektronen von Ubichinol auf Cytochrom c übertragen und Ubichinol wieder zu Ubichinon oxidiert. Dabei werden die Protonen des Ubichinols in den Intermembranraum freigesetzt . Cytochrom c befindet sich – frei beweglich – im Intermembranraum an der inneren Mitochondrienmembran und transportiert die Elektronen zu Komplex IV.

Merke

Cytochrome sind Proteine, die Häm als prosthetische Gruppe enthalten. Die Struktur des Häm-Porphyrinrings (variiert je nach Cytochromprotein, weshalb die Hämgruppe nach dem Cytochromprotein benannt wird (so heißt die Hämgruppe in Cytochrom c Häm c). Da das Eisen der Hämgruppe reduziert und oxidiert werden kann, können Cytochrome Elektronen transportieren.

  • Komplex IV, die Cytochrom-c-Oxidase, katalysiert die Rückoxidation von Cytochrom c und die Reduktion von O2 zu H2O.

Merke

Ubichinon wird durch die Aufnahme von zwei Elektronen und zwei Protonen zu Ubichinol reduziert. Bis zum Komplex III werden in der Atmungskette Elektronen und Protonen, ab Komplex III nur Elektronen übertragen.

Aufbau und Funktionsweise der Atmungskettenkomplexe

Komplex I (NADH-Ubichinon-Oxidoreduktase)

Komplex I ist der größte der Atmungskettenkomplexe; er besteht aus über 30 Untereinheiten. In ihm treten die (zwei) Protonen und (zwei) Elektronen des NADH+H+ in die Atmungskette ein:

  • Sie werden von NADH+H+ auf Flavinmononukleotid (FMN) – eine prosthetische Gruppe der NADH-Ubichinon-Oxidoreduktase – übertragen, das dadurch zu FMNH2 reduziert wird.

  • Von FMN wird jedes der beiden Elektronen auf ein Eisen-Schwefel-Zentrum (Eisen-Schwefel-Cluster) übertragen. Die Eisen-Schwefel-Zentren sind über Cysteinylreste an die Untereinheiten des Enzymkomplexes gebunden, stellen also eine weitere prosthetische Gruppe der NADH-Ubichinon-Oxidoreduktase dar. Die Schwefelatome der Cysteinylreste bilden einen Komplex mit einem oder mehreren Eisenatomen. Bei Elektronenaufnahme gehen die Eisenatome vom oxidierten (Fe3+) in den reduzierten Zustand (Fe2+) über.

  • Von den Eisen-Schwefel-Zentren werden die beiden Elektronen auf Ubichinon (Coenzym Q) übertragen, das zusätzlich auch zwei Protonen aufnimmt und zu Ubichinol (QH2) reduziert wird.

  • Durch den Elektronenfluss von NADH+H+ zu Ubichinon werden im Komplex I vier Protonen aus der mitochondrialen Matrix herausgepumpt.

Atmungskette:NADH-Ubichinon-Oxidoreduktase
Komplex II (Succinat-Ubichinon-Reduktase)
Atmungskette:Succinat-Ubichinon-Reduktase

Die Funktion von Komplex II besteht darin, die von der Succinat-Dehydrogenase im Citratzyklus erzeugten FADH2 wieder zu FAD zu oxidieren. Die Succinat-Dehydrogenase ist ein Teil von Komplex II. Die gebildeten FADH2-Moleküle verlassen somit den Komplex nicht, sondern ihre Elektronen und Protonen werden direkt auf Ubichinon übertragen, das dadurch zu Ubichinol reduziert wird.

Merke

Der Komplex II besitzt keine Protonenpumpenfunktion. Aus diesem Grund liefert die Reoxidation von FADH2 weniger Energie in Form von ATP als die Reoxidation von NADH+H+.

Komplex III (Ubichinol-Cytochrom-c-Oxidoreduktase, Cytochrom bc1)

Der Komplex III überträgt die Elektronen im sog. Q-Zyklus (unten) von Ubichinol auf Cytochrom c und transportiert die Protonen des Ubichinols in den Intermembranraum.

Aufbau

Komplex III ist ein Dimer, dessen Monomere aus elf Untereinheiten bestehen. Er enthält folgende prosthetische Gruppen:

  • die Cytochrome b und c1: Cytochrom b enthält die Hämgruppen bL (l für low affinity) und bH (h für high affinity), Cytochrom c1 die Hämgruppe c. Alle diese Hämgruppen enthalten wie die Hämgruppe des Hämoglobins das Eisenprotoporphyrin IX.

  • ein Eisen-Schwefel-Zentrum, das sog. Rieske-Zentrum. Dieses weist eine Besonderheit auf: Eines der Eisenatome ist statt mit Cysteinyl- mit zwei Histidylresten verbunden, wodurch sich das Reduktionspotenzial des Rieske-Zentrums erhöht.

Der Komplex III besitzt zwei Bindungsstellen für Ubichinon/Ubichinol in der inneren Mitochondrienmembran, die als Qi und Qabezeichnet werden. Qi ist der Matrix, Qa dem Intermembranraum zugewandt.

Reaktionsmechanismus: der Q-Zyklus
Atmungskette:Q-Zyklus

Die Übertragung der Elektronen von Ubichinol (QH2) auf Cytochrom c und der damit assoziierte Transport von Protonen aus dem Matrix- in den Intermembranraum wird als Q-Zyklus (Abb. 6.3) bezeichnet. Durch die Abgabe der Elektronen und Protonen wird Ubichinol (QH2) wieder zu Ubichinon (Q) oxidiert. Im Unterschied zu Ubichinol kann Cytochrom c nur ein Elektron aufnehmen:

  • Phase 1 des Q-Zyklus besteht in der Bindung von Ubichinol (QH2) an die äußere Bindungsstelle Qa. Die beiden Elektronen des Ubichinols werden getrennt transportiert: Ein Elektron wird über das Rieske-Zentrum und Cytochrom c1 auf Cytochrom c übertragen, das dadurch in seine reduzierte Form überführt wird und zum Komplex IV diffundiert. Das zweite Elektron wird über Cytochrom bL und Cytochrom bH auf ein an der inneren Bindungsstelle Qi lokalisiertes Ubichinon (Q) übertragen, das dadurch zu einem Semichinon (Q) reduziert wird. Die zwei Protonen des Ubichinols (QH2) werden in den Intermembranraum abgegeben.

  • Phase 2 verläuft zunächst analog zu Phase 1: Ein weiteres Ubichinol (QH2) gelangt an Qa und ein Elektron wird auf ein weiteres Molekül Cytochrom c übertragen. Die Protonen gelangen wiederum in den Intermembranraum. Das zweite Elektron wird jedoch nicht auf ein Ubichinon-Molekül, sondern auf das noch an Qi gebundene Semichinon übertragen, das zudem zwei Protonen aus dem Matrixraum aufnimmt und dadurch zu Ubichinol (QH2) reduziert wird. Das entstandene Ubichinol löst sich von der inneren Bindungsstelle ab und durchläuft nun den Q-Zyklus von der äußeren Bindungsstelle an.

Merke

Netto werden im Q-Zyklus bei der Oxidation zweier Moleküle Ubichinol an Qa zwei Moleküle Cytochrom c und ein Molekül Ubichinon (an Qi) reduziert. Dabei werden zwei Protonen aus dem Matrixraum herausgepumpt und vier Protonen von den zwei Molekülen Ubichinol in den Intermembranraum abgegeben.

Komplex IV (Cytochrom-c-Oxidase)

Der Komplex IV katalysiert die Übertragung des Elektrons vom reduzierten Cytochrom c auf molekularen Sauerstoff (O2). Sauerstoff wird durch die Übertragung von zwei Elektronen und die Anlagerung von zwei Protonen aus der mitochondrialen Matrix zu H2O reduziert. Zusätzlich werden durch den Elektronenfluss im Komplex IV zwei Protonen aus der Matrix in den Intermembranraum gepumpt.

Lerntipp

Die im Physikum geprüfte Gleichung der vom Komplex IV katalysierten Reaktion lautet für ein Elektronenpaar ( ein Molekül NADH+H+ bzw. FADH2):

2 Zyt cred + O2 + 4 H+Matrix 2 Zyt cox + H2OMatrix + 2 H+Intermembranraum

Aufbau
Atmungskette:Zytochrom-c-Oxidase

Komplex IV besteht aus 13 Untereinheiten und enthält als prosthetische Gruppen

  • Häm a und Häm a3 (häufig auch als Cytochrom a und Cytochrom a3 bezeichnet), die sich nur in der Funktion, nicht in der Struktur unterscheiden,

  • die Kupferzentren CuA und CuB.

Reaktionsmechanismus

Da es in der Realität keine halben O2 gibt, ist der tatsächliche Reaktionsmechanismus (Abb. 6.4) der Cytochrom-c-Oxidase etwas komplizierter:

  • Der erste Reaktionsschritt ist die Bindung von reduziertem Cytochrom c an den Enzymkomplex (I.). Das Elektron wird von Cytochrom c über CuA, Häm a und Häm a3 auf CuB übertragen, das dadurch reduziert wird (Cu1+).

  • Anschließend überträgt ein weiteres Molekül Cytochrom c ein Elektron über CuA und Häm a auf das Eisenatom von Häm a3 (II.), das dadurch noch weiter reduziert wird (Fe2+).

  • Das Fe2+ bindet nun molekularen Sauerstoff (O2) (IV.).

  • Die Reduktion des Sauerstoffs führt zur Ausbildung einer Peroxidbrücke zwischen dem Eisenatom von Häm a3 und CuB (V.).

  • Durch die Übertragung von zwei weiteren Elektronen von zwei Molekülen reduziertem Cytochrom c und die Aufnahme von zwei Protonen aus der mitochondrialen Matrix entstehen Fe3+-OH und CuB2+-OH (VI. und VII.).

  • Die Aufnahme zweier weiterer Protonen aus der Matrix bewirkt die Freisetzung von zwei Molekülen H2O in die mitochondriale Matrix und den Übergang der Cytochrom-c-Oxidase in ihren Ausgangszustand (VIII.). Zusätzlich werden vier Protonen aus der Matrix in den Intermembranraum transportiert.

Merke

Die an den tatsächlichen Reaktionsablauf angepasste Gleichung muss somit lauten:

4 Zyt cred + O2 + 8 H+Matrix 4 Zyt cox + 2 H2O + 4 H+Intermembranraum

Zusammenfassung

Die einzelnen Komplexe der Atmungskette und ihre Funktion sind in Tab. 6.1 zusammengefasst.

Beseitigung reaktiver Zwischenprodukte

Während des Elektronentransports in Komplex IV von Häm a3 auf molekularen Sauerstoff (O2) werden Superoxidanionen (O2) und Peroxid (O22) als Zwischenprodukte gebildet und können in geringen Mengen freigesetzt werden. Da diese sog. Reaktiven Sauerstoffverbindungen und ihre Reaktionsprodukte zelluläre Bestandteile wie DNA oder Proteine schädigen, werden sie durch Schutzenzyme beseitigt (15.1.6):

  • Die Superoxid-Dismutase setzt zu diesem Zweck zwei Superoxidradikale mit zwei Protonen zu molekularem Sauerstoff und Wasserstoffperoxid um:

2 O2 + 2 H+ O2 + 2 H2O2

  • Wasserstoffperoxid wird von der Katalase in Wasser und Sauerstoff zerlegt:

2 H2O2 O2 + 2 H2O

Oxidative Phosphorylierung: die mitochondriale ATP-Synthese

Bedeutung des Protonengradienten

Fließen Elektronen durch die Komplexe der Atmungskette von NADH+H+ bzw. FADH2 zu O2, so kommt es in den Mitochondrien zur Bildung von ATP aus ADP und anorganischem Phosphat, ein Prozess, der als oxidative Phosphorylierung bezeichnet wird. Katalysator dieses Prozesses ist die ATP-Synthase (auch Komplex V oder F1/F0-ATP-Synthase). Da der Elektronentransport Bedingung für die mitochondriale ATP-Synthese ist, spricht man von einer Kopplung zwischen Elektronentransport (bzw. Atmungskette) und oxidativer Phosphorylierung. Das verbindende Prinzip dieser getrennten Systeme ist der Aufbau eines Protonengradienten über die innere Mitochondrienmembran.

Ursache dieses Protonengradienten ist der Elektronenfluss durch die Komplexe der Atmungskette. Er liefert die Energie für den Transport von Protonen durch die innere Mitochondrienmembran. Pro Elektronenpaar werden im Komplex I vier Protonen und in den Komplexen III und IV je zwei Protonen aus der mitochondrialen Matrix in den Intermembranraum gepumpt (Abb. 6.5). Da die innere Mitochondrienmembran für Ionen nahezu undurchlässig ist, kommt es deshalb zu pH-Wert- und Ladungsunterschieden zwischen Matrix- und Intermembranraum. Man spricht von einer elektrochemischen Potenzialdifferenz oder protonenmotorischen Kraft. Sie liefert die Energie für die Bildung von ATP durch die ATP-Synthase.

Merke

Als Maß für das Verhältnis von ATP-Bildung und Sauerstoffverbrauch dient der P/O-Quotient. Dieser Quotient gibt an, wie viele Moleküle Phosphat (Pi) pro verbrauchtem Grammatom Sauerstoff auf ADP übertragen werden können. Mittlerweile nimmt man für NADH+H+ einen Gewinn von etwa 2,5 Molekülen ATP pro Grammatom Sauerstoff (P/O 2,5/1) und für FADH2 einen Gewinn von etwa 1,5 Molekülen ATP pro Grammatom Sauerstoff (P/O 1,5/1) an.

Oxidative Phosphorylierung Oxidative Phosphorylierung:Protonengradient

Lerntipp

Zur Beantwortung vieler Fragen im Physikum sollte man sich merken:

1 NADH+H+ 2,5 ATP

1 FADH2 1,5 ATP

Aufbau und Mechanismus der ATP-Synthase

Aufbau

Die ATP-Synthase besteht aus zwei Untereinheiten:

  • Die ringförmige F0-Untereinheit, der Fuß der ATP-Synthase, ist in der inneren Mitochondrienmembran verankert. Sie bildet einen Protonenkanal.

  • Die kugelförmige F1-Untereinheit ragt in die mitochondriale Matrix hinein. Sie ist das Reaktionszentrum der ATP-Synthase. Sie besteht aus fünf unterschiedlichen Proteinen (, , , und , Anordnung Abb. 6.6).

Die ATP-Bildung erfolgt nur im Zusammenspiel von F0- und F1-Untereinheit.

Mechanismus
ATP-Synthase

Die ATP-Synthese findet in der F1-Untereinheit der ATP-Synthase statt:

Die drei -Untereinheiten binden ADP und Pi, katalysieren die Bildung von ATP und setzen ATP frei. Sie sind kreisförmig um die -Untereinheit angeordnet und befinden sich in T- (für tight), L- (für loose) oder O- (für open) Konformation. In T-Konformation werden ADP und Pi in ATP umgewandelt, das die Untereinheit aber nicht verlassen kann. In L-Konformation sind ADP und Pi an die Untereinheit gebunden und können diese ebenfalls nicht verlassen. Nur in O-Konformation kann ATP abgegeben und können ADP und Pi aufgenommen werden. Den Wechsel zwischen diesen Konformationen ermöglicht die Rotation der -Untereinheit (Abb. 6.7, nur die -Untereinheit rotiert, die -Untereinheiten drehen sich nicht mit!):

  • 1.

    Die in Abb. 6.7 lila gefärbte -Untereinheit liegt in T-Konformation vor und hat aus ADP und Pi ATP synthetisiert, kann dieses aber nicht freisetzen. An die grün gefärbte -Untereinheit in L-Konformation sind ADP und Pi gebunden, die ebenfalls nicht freigesetzt werden können. Die rot gefärbte -Untereinheit nimmt ADP und Pi auf.

  • 2.

    Durch eine 120-Rotation der -Untereinheit gegen den Uhrzeigersinn wird die lila -Untereinheit in die O-Konformation überführt und kann nun das ATP abgeben. Die grüne -Untereinheit geht in die T-Konformation über und bildet aus ADP und Pi ATP. Die rote -Untereinheit liegt nun in L-Konformation vor und kann das aufgenommene ADP und Pi nicht mehr abgeben.

  • 3.

    Nach Freisetzung von ATP kann die lila -Untereinheit, die sich in O-Konformation befindet, ADP und Pi aufnehmen und durch eine weitere 120-Rotation der -Untereinheit beginnt der nächste Zyklus.

Ursache für die Rotation der -Untereinheit ist der Protonenfluss durch die F0-Untereinheit der ATP-Synthase: Er versetzt die F0-Untereinheit und mit ihr die -Untereinheit in Rotation. Er treibt somit primär die Freisetzung von ATP aus den -Untereinheiten an, da die ATP-Synthese infolge der hohen Affinität der T-Konformation zu ATP ohne zusätzliche Energiezufuhr erfolgt. Zur Bildung eines ATP-Moleküls, die mit einer 120-Rotation der -Untereinheit einhergeht, werden drei bis vier Protonen durch den F0-Teil der ATP-Synthase transportiert. Da bei der Rückoxidation von NADH+H+ zu NAD+ 10 Protonen für den Protonenmotor im Intermembranraum bereitgestellt werden, reicht diese Oxidation für die Bildung von etwa 2,5 ATP (auch oben).

Mitochondriale Transportsysteme

Die innere Mitochondrienmembran ist für nahezu alle Moleküle undurchlässig. Da jedoch eine Reihe von Verbindungen – z. B. Reduktionsäquivalente, ATP und ADP – zwischen Zytosol und mitochondrialer Matrix transportiert werden müssen, gibt es in der inneren Mitochondrienmembran eine große Anzahl von Transportproteinen.

Transport von Reduktionsäquivalenten

Da die innere Mitochondrienmembran für NADH+H+ undurchlässig ist, kann im Zytosol gebildetes NADH+H+ nicht in der Atmungskette rückoxidiert werden. Deshalb gibt es in der inneren Mitochondrienmembran sog. Shuttle-Systeme, die die Elektronen und Protonen des zytosolischen NADH+H+ in die mitochondriale Matrix transportieren.

Glycerin-3-phosphat-Shuttle

Dieses Shuttle-System spielt eine große Rolle in der Muskulatur. Die beiden Protonen und Elektronen des zytosolischen NADH+H+ werden auf Dihydroxyacetonphosphat übertragen, das dadurch zu Glycerin-3-phosphat reduziert wird. Diese Reaktion wird von der zytosolischen Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase katalysiert. Anschließend wird Glycerin-3-phosphat durch die mitochondriale Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase, die an die zytosolische Seite der inneren Mitochondrienmembran gebunden ist, wieder zu Dihydroxyacetonphosphat reduziert. Dabei werden die beiden Protonen und Elektronen auf eine enzymgebundene FAD-Gruppe übertragen, die dadurch zu FADH2 reduziert wird (Abb. 6.8).

Merke

FADH2 gibt die Protonen und Elektronen an Ubichinon (Q) weiter, das zu Ubichinol (QH2) reduziert wird und am Komplex III in die Atmungskette eintritt. Da durch den Glycerin-3-phosphat-Shuttle der Komplex I der Atmungskette übergangen wird und somit vier Protonen weniger aus der Matrix in den Intermembranraum gelangen, liefern die mit diesem Shuttle transportierten Elektronen und Protonen des zytosolischen NADH+H+ genau wie FADH2 nur 1,5 Moleküle ATP.

Malat-Aspartat-Shuttle

Atmungskette:Glycerin-3-phosphat-ShuttleDieser Shuttle kommt vor allem in Herz- und Leberzellen vor. Die Protonen und Elektronen von zytosolischem NADH+H+ werden durch die zytosolische Malat-Dehydrogenase auf Oxalacetat übertragen, das dadurch zu Malat reduziert wird (Abb. 6.9). Dieses gelangt mithilfe eines Carriers durch die innere Mitochondrienmembran und wird in der Matrix durch die mitochondriale Malat-Dehydrogenase wieder zu Oxalacetat oxidiert. Die Protonen und Elektronen werden auf mitochondriales NAD+ übertragen. Da Oxalacetat die innere Mitochondrienmembran nicht überwinden kann, wird es in einer Transaminierungsreaktion (7.4.1) durch die Aspartat-Aminotransferase zu Aspartat aminiert. Dieses wird durch einen Carrier auf die zytosolische Seite transportiert. Dort überträgt die Aspartat-Aminotransferase die Aminogruppe von Aspartat auf -Ketoglutarat, sodass Oxalacetat und Glutamat entstehen. Der Transportzyklus kann erneut beginnen. Ein Vorteil des Malat-Aspartat-Shuttles ist seine Reversibilität (im Gegensatz zum Glycerin-3-phosphat-Shuttle). Er funktioniert aus diesem Grund jedoch nur dann, wenn im Zytosol mehr NADH+H+ und weniger NAD+ vorhanden ist als im Mitochondrium.

Transport von ATP, ADP und Pi

ADP-ATP-Translokase
Atmungskette:Malat-Aspartat-Shuttle

Der ADP-Transport vom Zytosol in die mitochondriale Matrix ist an den Transport von ATP aus der Matrix ins Zytosol gekoppelt. Dieser Antiport wird von der ADP-ATP-Translokase (Adeninnukleotid-Translokase) katalysiert, die in der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert ist. Sie macht ca. 10–15 % aller Proteine der inneren Mitochondrienmembran aus.

Phosphat-Carrier
Atmungskette:ADP-ATP-Translokase

Das für die ATP-Synthese benötigte Phosphat wird mithilfe eines Phosphat-Carriers aus dem Zytosol in die mitochondriale Matrix gebracht. Der Carrier transportiert Phosphat entweder im elektroneutralen Austausch gegen mitochondriales OH (Antiport) oder im elektroneutralen Symport mit H+ und gleicht die Phosphatbilanz der oxidativen ATP-Bildung aus.

Regulation von Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung

Atmungskette:Phosphat-Carrier

Durch die Kopplung von Elektronentransport und oxidativer Phosphorylierung fließen nur Elektronen durch die Komplexe der Atmungskette, wenn aus ADP und Pi auch ATP gebildet werden kann, wenn also neben Sauerstoff (der unter physiologischen Bedingungen ausreichend vorhanden ist) auch ADP und Pi in ausreichenden Mengen zur Verfügung stehen. Bei isolierten Mitochondrien, die ausreichend mit Sauerstoff, NADH+H+ und Phosphat versorgt sind, steigt der Sauerstoffverbrauch nach Zugabe von ADP (Signal des ATP-Bedarfs!) sprunghaft an und sinkt erst nach Phosphorylierung des gesamten ADP wieder ab. Man spricht deshalb von einer Atmungskontrolle durch ADP. Demnach ist eine Erhöhung der Geschwindigkeit von Elektronentransport und oxidativer Phosphorylierung auf einen gesteigerten ATP-Bedarf zurückzuführen.

Klinik

Mitochondriale Myopathien bzw. Enzephalopathien: Mutationen der mitochondrialen DNA können zur Fehlfunktion von Enzymen des Citratzyklus oder der Komplexe der Atmungskette führen. Die Folgen sind Störungen der Energiebereitstellung und der Zellatmung. Primär sind Gewebe mit hohem Stoffwechselumsatz und Energiebedarf betroffen, z. B. das Myokard oder das Gehirn.

Folgen einer Hypoxie am Beispiel des Myokardinfarkts: Der vollständige Verschluss einer Koronararterie führt zur Hypoxie (Sauerstoffunterversorgung) der Herzmuskelzellen im Versorgungsgebiet dieser Arterie und damit zum Myokardinfarkt (in der Regel ST-Hebungsinfarkt). Die Hypoxie führt zum Zusammenbruch der mitochondrialen ATP-Synthese. Eine Zeitlang können die Herzmuskelzellen ihren Energiebedarf durch Glykogenabbau und anaerobe Glykolyse decken. Wird das Gefäß nicht in angemessener Zeit (max. 30–60 Minuten) durch z. B. Koronarintervention mittels Herzkatheteruntersuchung wieder eröffnet, kommt es zum Zelluntergang (Nekrose) und zur Narbenbildung. Dies führt häufig zur Einschränkung der Herzpumpleistung und ist eine der Ursachen einer Herzschwäche (sog. Herzinsuffizienz).

Blockade und Entkopplung von Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung

Blockade von Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung

Atmungskette:Regulation

Der Elektronentransport und die oxidative Phosphorylierung können durch eine Reihe von Substanzen gehemmt werden. Diese haben viel zur Aufklärung des Aufbaus der Atmungskette beigetragen.

Inhibitoren des Elektronentransports in der Atmungskette:

  • Rotenon (Insektizid) und Amytal (Barbiturat) blockieren im Komplex I der Atmungskette die Übertragung der Protonen und Elektronen von NADH+H+ auf Ubichinon (Q). Die Aktivität von Komplex II wird durch diese Substanzen nicht beeinflusst.

  • Antimycin A (Antibiotikum) hemmt die Elektonenübertragung von Cytochrom b auf Cytochrom c1 im Komplex III.

  • Kohlenmonoxid (CO), Cyanid (CN, Blausäure) und Azid (N3) blockieren im Komplex IV die Übertragung der Elektronen von Cytochrom a3 auf Sauerstoff.

Hemmung des Elektronentransports bedeutet auch Hemmung der ATP-Synthese, da der Protonengradient nicht aufrechterhalten werden kann.

Oligomycin (Antibiotikum) ist ein Hemmstoff der ATP-Synthase. Die Blockierung der ATP-Bildung hat auch einen Stopp des Elektronentransports in der Atmungskette zur Folge (Kopplung!).

Atractylosid (Pflanzengift, Leimdistel) ist ein Hemmstoff der ADP-ATP-Translokase. Da mit ADP das Substrat der oxidativen Phosphorylierung fehlt, kommen ATP-Synthese und Elektronentransport zum Erliegen.

Entkopplung von Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung

Atmungskette:Blockade

Die Kopplung von Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung lässt sich durch lipophile aromatische Verbindungen, z. B. 2,4-Dinitrophenol (DNP), aufheben. Diese Entkoppler transportieren Protonen durch die innere Mitochondrienmembran aus dem Intermembranraum in die Matrix zurück (Abb. 6.10), was zu einem Verlust der protonenmotorischen Kraft führt. Die Entkopplung führt zu einer unkontrollierten Atmung mit erhöhtem Sauerstoffverbrauch. Die in der Atmungskette erzeugte Energie wird als Wärme freigesetzt. Da unter der Einwirkung von Entkopplern kein ATP mehr gebildet wird, kommt es zur Erhöhung des ADP-Spiegels, was über die Aktivierung von Schlüsselenzymen zu einer Beschleunigung von Citratzyklus und Glykolyse führt.

Mitochondriale Thermogenese

Atmungskette:Entkopplung

Winterschlaf haltende Tiere sowie Neugeborene besitzen im mitochondrienreichen braunen Fettgewebe die Möglichkeit, durch Entkopplung von Elektronentransport und oxidativer Phosphorylierung Wärme zu produzieren: Auf einen Kältereiz hin werden Hormone ausgeschüttet, die im braunen Fettgewebe die Fettsäureoxidation steigern. Dadurch fallen vermehrt Reduktionsäquivalente an, die über die Atmungskette oxidiert werden. Gleichzeitig wird die Synthese des Proteins Thermogenin (UCP-1, uncoupling protein) induziert. Thermogenin ist ein Protonenkanal, der in die innere Mitochondrienmembran eingebaut wird. Dies führt zum Fluss von Protonen aus dem Intermembranraum in den Matrixraum (Abb. 6.11) und dadurch zum Verlust des Protonengradienten. Folglich kann von der ATP-Synthase kein ATP mehr gebildet werden. Die beim Elektronentransport entstehende Energie wird nun als Wärme frei.

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen