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B978-3-437-41784-9.00020-8

10.1016/B978-3-437-41784-9.00020-8

978-3-437-41784-9

Aufbau von Myofibrillen. a) links Ansicht von außen, rechts Längsschnitt und b) Aufbau eines Sarkomers.

Struktur eines Myosinmoleküls. Die C-terminale -Helix und die beiden N-terminalen globulären Köpfe (die je zwei leichte Ketten [LK-1 und LK-2] binden), sind durch Gelenkregionen verbunden. Ein Myosinmolekül lässt sich in leichtes Meromyosin (LMM) und schweres Meromyosin (HMM) spalten.

Struktur eines Aktinmoleküls. Tm: Tropomyosin, TnC: Troponin C, TnI: Troponin I, TnT: Troponin T.

Schematische Darstellung des Querbrückenzyklus.

Struktur eines Mikrotubulus. a) Ansicht von oben, b) Ansicht von der Seite.

Bewegung des Kinesins an einem Mikrotubulus.

Eigenschaften der verschiedenen Muskelfasertypen

Tab. 20.1
Eigenschaft S (I) FR (IIa) FF (IIb)
Kontraktionsform langsame Zuckung schnelle Zuckung schnelle Zuckung
tetanische Kraftentwicklung (p) 1–13 5–55 30–130
Ausdauerleistung hoch mittel gering
Axonleitgeschwindigkeit (m/s) 75–100 85–115 85–115
Axondurchmesser klein groß groß
Ermüdung gering mittel rasch
Farbe rot (durch hohen Myoglobingehalt und Kapillarreichtum) rot weiß
Myoglobingehalt hoch hoch niedrig
Kapillarisierung dicht dicht gering
Stoffwechsel aerob anaerob und aerob anaerob
Mitochondriengehalt hoch hoch gering
Cytochrom-c-Oxidase- und Succinat-Dehydrogenase-Aktivität (aerober Stoffwechsel) hoch mittel niedrig
Kreatinphosphatspeicher klein mittel groß
Glykogenspeicher klein mittel groß
Glykogen-Phosphorylase-Aktivität niedrig hoch hoch
LDH-Aktivität (anaerobe Glykolyse) niedrig mittel hoch
ATPase-Aktivität des Myosins niedrig mittel hoch

Bewegung

R. Kunisch

A. Sönnichsen

  • 20.1

    Kontraktiles Aktomyosinsystem in Muskelzellen497

    • 20.1.1

      Struktur des quergestreiften Muskels498

    • 20.1.2

      Proteine des kontraktilen Apparats498

    • 20.1.3

      Zytoskelett der Muskelzelle501

    • 20.1.4

      Kontraktion und Relaxation502

    • 20.1.5

      Besonderheiten des Herzmuskels504

    • 20.1.6

      Besonderheiten glatter Muskelzellen504

  • 20.2

    Motile Systeme505

    • 20.2.1

      Mikrotubuläres System505

    • 20.2.2

      Aktin und Myosin in Nichtmuskelzellen507

  • 20.3

    Energiestoffwechsel508

    • 20.3.1

      Skelettmuskel508

    • 20.3.2

      Herzmuskel509

    • 20.3.3

      Glatte Muskulatur510

  • 20.4

    Endokrine Funktionen510

IMPP-Hits

  • Aufbau und Ultrastruktur der Myofibrillen

  • Zytoskelett der Muskelzelle

  • Kontraktions- und Relaxationsvorgang der quergestreiften, Herz- und glatten Muskulatur

  • Aufbau und Funktion von Mikrotubuli sowie Aktin und Myosin in Nichtmuskelzellen

  • Energiestoffwechsel der verschiedenen Muskeltypen

Kontraktiles Aktomyosinsystem in Muskelzellen

AktomyosinsystemIm menschlichen Organismus liegen zwei unterschiedliche Typen von Muskelzellen vor, die sich in Struktur und Funktion unterscheiden:
  • quergestreifte Muskelzellen: Sie sind keine Einzelzellen, sondern Synzytien mit vielen peripheren Zellkernen. Quergestreifte Muskulatur kontrahiert sich schnell und willkürlich (Haltemuskulatur, Arbeitsmuskulatur, Mimik, Augenbewegung, Zungen- und Schlundmuskulatur, willkürlicher Teil des Schluckakts). Die Herzmuskelzellen stellen eine Sonderform der quergestreiften Muskelzellen dar und unterliegen nicht der Willkürkontrolle.

  • glatte Muskelzellen: Sie sind lange Einzelzellen mit einem einzigen zentralen Zellkern. Sie kontrahieren sich langsamer und werden vom vegetativen Nervensystem gesteuert (Eingeweide: Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt, Gefäßsystem).

Die unterschiedlichen Muskeltypen sind durch eine gewebespezifische Ausstattung mit unterschiedlichen Ionenkanalproteinen, kontraktilen Proteinen, Regulatorproteinen und Enzymen gekennzeichnet.

Struktur des quergestreiften Muskels

Die quergestreifte Muskulatur ist durch einen hierarchischen Aufbau gekennzeichnet:

  • Ein Muskel besteht aus mehreren Faserbündeln.

  • Ein Faserbündel besteht aus mehreren Muskelfasern. Eine Muskelfaser entspricht einem Muskelzellsynzytium.

  • Jede Muskelfaser besteht aus Myofibrillen mit Zytoskelett (unten).

  • Jede Myofibrille beinhaltet viele Sarkomere, die eigentlichen funktionellen Einheiten des Muskels.

Sarkomer

Ein Sarkomer stellt einen 2.000 nm langen Zylinder dar, der oben und unten durch einen Z-Streifen vom Nachbarsarkomer abgegrenzt ist (Abb. 20.1a). Der Z-Streifen besteht aus den Strukturproteinen -Aktinin und Desmin. In den Z-Streifen sind je 2.000 parallel zur Zylinderachse verlaufende dünne Myofilamente verankert, die sich in der Zylindermitte nicht treffen, weil sie zu kurz sind. Die dünnen Myofilamente bestehen aus den Proteinen Aktin, Troponin und Tropomyosin. Der Sarkomerzylinder wird in der Mitte von einer M-Zone (M-Linie) senkrecht zu den dünnen Myofilamenten durchzogen und in zwei Hälften geteilt. Diese M-Zone wird durch das Strukturprotein Myomesin gebildet. In diesem Strukturprotein sind auf beiden Seiten die dicken Myofilamente verankert, die sich teilweise mit den dünnen Myofilamenten überlappen, die aber die Ebene der Z-Streifen nicht erreichen. Die dicken Myofilamente bestehen aus Myosin. In den Überlappungsbereichen ist jedes dicke Filament von sechs dünnen hexagonal umgeben, sodass im Querschnitt ein Sechseck entsteht, in dessen Zentrum sich das dicke Filament befindet (Abb. 20.1b).

Sarkolemm

Die Plasmamembran der Muskelzelle wird Sarkolemm genannt. Sie unterscheidet sich von den Plasmamembranen anderer Zellen durch eine kollagenhaltige Schicht, die an den Enden der Muskelfaser in die Sehnen übergeht, und durch quer zur Muskelfaser verlaufende Einstülpungen (sog. T-Tubuli), die mit dem Extrazellularraum in Verbindung stehen und die gesamte Muskelfaser durchziehen. Dabei sind für jedes Sarkomer zwei T-Tubuli zu beobachten, die jeweils in dem Bereich des Sarkomers, in dem die Aktin- und Myosinfilamente bereits in Ruhestellung ineinander ragen, eine enge Nachbarschaft zum sarkoplasmatischen Retikulum aufweisen. Die T-Tubuli des Sarkolemms werden auch als transversales System bezeichnet. Die Aufgabe der T-Tubuli ist es, ein an der motorischen Endplatte ausgelöstes Aktionspotenzial rasch über die gesamte Muskelfaser zu verbreiten und die Erregung an das sarkoplasmatische Retikulum weiterzuleiten.

Sarkoplasmatisches Retikulum

Hierbei handelt es sich um das endoplasmatische Retikulum der Muskelzelle. Es umgibt die einzelnen Myofibrillen mit einem dichten, longitudinal ausgerichteten Netz und wird daher auch als longitudinales System bezeichnet. Diese longitudinalen Tubuli enden blind in aufgetriebenen Endbläschen (terminale Zisternen) und stehen an keiner Stelle mit dem Extrazellularraum in Verbindung. Das sarkoplasmatische Retikulum spielt als Calciumspeicher eine wichtige Rolle für die Muskelkontraktion. Die Calciumkonzentration im sarkoplasmatischen Retikulum liegt etwa um den Faktor 10.000 höher als im Sarkoplasma und wird durch eine aktive Calciumpumpe in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums (die Ca2+-ATPase) und durch das calciumbindende membranständige Protein Calsequestrin aufrechterhalten. Das Eintreffen eines Aktionspotenzials über die eng benachbarten transversalen Tubuli (oben) führt zu einer raschen Calciumfreisetzung aus den longitudinalen Tubuli und insbesondere aus den terminalen Zisternen.

Proteine des kontraktilen Apparats

Aktomyosin steht als Oberbegriff für alle am Kontraktionsprozess beteiligten Muskelproteine. Es wird in dünne und dicke Filamente eingeteilt.
Dicke Filamente

Die dicken Filamente bestehen aus Myosin, einem 150 nm langen und 2 nm dicken, stabförmigen Protein, das aus zwei schweren und vier leichten Ketten zusammengesetzt ist. Die schweren Ketten bilden an ihrem C-Terminus eine -Helix. An ihrem N-Terminus bilden sie zwei 10 nm lange Köpfe, die golfschlägerartig seitlich aus dem Filament herausragen (Abb. 20.2). Diese Köpfe binden je zwei leichte Ketten und einen ATP-Mg-Komplex. Sie entwickeln ATPase-Aktivität, wenn sie mit G-Aktin in Kontakt treten und durch die Querbrückenbildung eine Kontraktion herbeiführen. Ein dickes Filament ist aus 300400 Myosinmolekülen aufgebaut.

Dünne Filamente

Die dünnen Filamente sind in Abb. 20.3 dargestellt. Sie bestehen aus

  • F-Aktin: Dies ist eine zweisträngige umeinander gewundene polymere Kette aus etwa 360 G-Aktin-Molekülen. Die G-Aktine sind annähernd globuläre Proteine mit einem Molekulargewicht von je 42 kDa. Sie lagern sich über hydrophobe Wechselwirkungen aneinander. F-Aktin hat eine Länge von etwa 1 m.

  • Tropomyosin: Dieses ist aus zwei Polypeptidketten aus je 284 Aminosäuren aufgebaut, die sich spiralförmig in einer -Helix umeinander winden. Es hat eine Länge von 40 nm und legt sich in die Furchen zwischen den beiden Ketten des F-Aktins. Jedes Tropomyosinmolekül verfügt über sieben Aktinbindungsstellen und bindet somit an jeweils sieben G-Aktin-Monomere. Hierdurch wird das F-Aktin stabilisiert. In Ruhe bedeckt das Tropomyosin die Interaktionsstelle zwischen Aktin und Myosin, sodass eine Kontraktion verhindert wird.

  • Troponinkomplex: Dieser kommt nur in der quergestreiften Muskulatur vor. Er stabilisiert in Ruhe die Bindung zwischen Tropomyosin und F-Aktin, sodass die Myosinbindungsstellen verdeckt sind. Der Tropomyosinkomplex besteht aus drei globulären Proteinen:

    • Troponin T (TnT) bindet im C-terminalen Drittel von Tropomyosin und stellt die Verbindung zu Troponin C und I her.

    • Troponin C (TnC) verfügt über eine Ca2+-Bindungsstelle. Es entspricht dem Calmodulin in der glatten Muskelzelle.

    • Troponin I (TnI) bindet an TnT und an Aktin und stabilisiert die Lage des Troponinkomplexes.

Etwa 360 G-Aktin- und 50 Tropomyosinmoleküle sowie 50 Troponinkomplexe bilden ein dünnes Filament.

Zytoskelett der Muskelzelle

Um eine koordinierte Verkürzung der Muskelfasern bei einer Aktivierung der kontraktilen Proteine zu ermöglichen, ist ein Zytoskelett erforderlich, in dem die kontraktilen Proteine verankert sind. Dieses Zytoskelett muss einerseits eine große Elastizität besitzen, zum anderen aber auch den kontraktilen Elementen als Widerhalt dienen und die Kraft des kontraktilen Apparats nach außen übertragen. Folgende Komponenten sind von Bedeutung:
Endosarkomerisches Zytoskelett
  • Titin: ein über 1 m langes und bis zu 3.700 kD schweres Riesenprotein (macht 10 % der Masse des Skelettmuskels aus!). Es überbrückt die gesamte Strecke zwischen Z-Streifen und M-Zone (Abb. 20.1) und ist für die korrekte Anordnung der Filamente unerlässlich, da es Bindungen zu -Aktinin im Z-Streifen, zum Aktin, zum Myosin und zum Myomesin in der M-Zone ausbildet und so die Abstände zwischen den Molekülen des kontraktilen Apparats festlegt.

  • Myomesin: ein modular aufgebautes Protein. Es bildet zusammen mit dem M-Protein die M-Zone und dient der Stabilisierung und Verankerung der Myosinfilamente.

  • MyBP-C (C-Protein): ein streifenförmiges, quer zu den Filamenten verlaufendes Protein. Es stabilisiert durch Quervernetzung die parallele Lage der Myosinfilamente zueinander.

  • Nebulin: ein lang gestrecktes Protein. Es liegt parallel zu den Aktinfilamenten und stabilisiert so deren Lage zueinander.

  • -Aktinin: ein modular aufgebautes Protein. Es bildet zusammen mit anderen Proteinen das Maschenwerk des Z-Streifens, in dem die Aktinfilamente verankert sind.

Extrasarkomerisches Zytoskelett
Hierbei handelt es sich um ein Gerüst aus Intermediärfilamenten wie Desmin, Plektin, Synemin u. a., welche Mitochondrien, Zellkerne und sonstige Organellen im Zytoplasma stabilisieren und miteinander verbinden.
Membranzytoskelett

Dieses ist verantwortlich für die Erhaltung der Integrität der Plasmamembran während der Kontraktion und für die Kraftübertragung der intrazellulären Kontraktion auf die Basallamina und letztlich auf die Sehnen. Wesentliche Bestandteile sind:

  • -Dystroglykan: ein transmembranäres Glykoprotein. Es stellt die Verbindung zwischen Myofibrille und Proteinen der Basallamina der Muskelzelle (z. B. Laminin-2, Agrin) her.

  • Syntrophin: verbindet die Untereinheiten des -Dystroglykans.

  • Dystrophin: ein dem -Aktinin verwandtes helikales Protein aus zwei Strängen. Es bindet auf der N-terminalen Seite an die Aktinfilamente und auf der C-terminalen Seite an transmembranäre Glykoproteine wie -Dystroglykan.

  • Integrine: Proteine, die entlang den sog. Costameren rippenförmig um die Myofibrille angeordnet sind und die Rezeptoren für das Laminin aufweisen.

Klinik

Ein genetisch bedingter Mangel an Dystrophin führt zu einer Störung der Verbindung zwischen dem endosarkomerischen Zytoskelett und dem Membranzytoskelett der Muskelzelle. Als Folge führt jede Muskelkontraktion zu einer Schädigung des Sarkolemms, wodurch es zur Nekrose der Muskelzelle kommen kann. Kinder mit einem absoluten Mangel an Dystrophin (Muskeldystrophie Duchenne) entwickeln bereits im Alter von 2 Jahren erste Symptome von Muskelschwäche (Watschelgang). Auch der Herzmuskel ist meist betroffen: Es kommt zur dilatativen Kardiomyopathie.

Andere Mutationen und Defekte, die verschiedene Proteine des muskulären Zytoskeletts betreffen, führen z. B. zur familiären hypertrophen Kardiomyopathie.

Kontraktion und Relaxation

Elektromechanische Koppelung

Über die Motoneuronen gelangen Aktionspotenziale aus dem ZNS zur motorischen Endplatte, der synaptischen Verbindung zwischen Motoneuron und Muskelzelle. Die Gruppe von Muskelzellen, die von einem Motoneuron innerviert wird, bezeichnet man als motorische Einheit.

Das Aktionspotenzial des Motoneurons führt an den Synapsen der motorischen Endplatte zur Ausschüttung der Transmittersubstanz Acetylcholin. Acetylcholin besetzt die postsynaptischen n-Cholinozeptoren und führt dadurch an der Muskelzelle eine Depolarisation des Sarkolemms herbei. Entlang den transversalen Tubuli breitet sich das Aktionspotenzial (Dauer etwa 10 ms!) über die gesamte Muskelfaser aus. Hierdurch werden in der Membran der transversalen Tubuli spannungssensitive, Dihydropyridin-empfindliche Rezeptoren aktiviert. Durch ihre Aktivierung werden im Bereich der engen Nachbarschaft zwischen transversalen und longitudinalen Tubuli Ryanodin-empfindliche Ca2+-Kanäle geöffnet, die sich in der Membran der longitudinalen Tubuli befinden. Durch die Freisetzung von Ca2+ aus den longitudinalen Tubuli des sarkoplasmatischen Retikulums kommt es zu einem raschen Anstieg der Ca2+-Konzentration um die Myofibrillen (von 107 auf 105 mmol/l), wodurch der Kontraktionsmechanismus der Myofilamente in Gang gesetzt wird (unten).

Klinik

Die Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, die die neuromuskuläre Reizübertragung betrifft. Als Folge einer reversiblen Blockade von Acetylcholinrezeptoren der motorischen Endplatte durch Autoantikörper, die im Plasma zirkulieren, wird die neuromuskuläre Reizübertragung gehemmt. Typische Symptome sind die belastungsabhängige Ermüdung der quergestreiften Muskulatur, insbesondere der okulo-faziopharyngealen Muskeln; als Komplikation sind Schluck- und Atemlähmung besonders gefürchtet. Behandelt wird durch Gabe von Cholinesterasehemmern, Immunsuppressiva (Glucocorticoide, Azathioprin) und evtl. hoch dosierte Immunglobuline. Weitere Therapieoptionen sind Plasmapherese (Plasmaaustausch) und Thymektomie (Entfernung des Thymus).

Kontraktionsmechanismus

Die Verkürzung der Muskelfasern wird durch das Ineinandergleiten der Myofilamente in den Sarkomeren herbeigeführt. Der Vorgang besteht aus folgenden Schritten (Abb. 20.4):

  • Durch den Anstieg der Calciumkonzentration kommt es zur Besetzung der Calciumbindungsstellen der Troponin-C-Moleküle im Aktinfilament.

  • Durch die Bindung von Calcium ändert sich die Konformation von Troponin C und damit die Lage des Tropomyosinmoleküls. Hierdurch wird die Bindungsstelle für die Myosinköpfe am G-Aktin freigegeben.

  • Die Myosinköpfe binden an ihre G-Aktin-Bindungsstelle. Hierdurch wird in ihnen die ATP-Spalte geöffnet und sie können ATP anlagern. Dadurch wird die Verbindung zum Aktin gelöst. Mithilfe der im Myosinkopf integrierten Myosin-ATPase wird ATP hydrolytisch gespalten, ADP und Pi bleiben aber gebunden. Dies bewirkt eine Änderung der Konformität des Myosinkopfs. Er wird quasi wie eine Feder gespannt.

  • Der aktivierte, gespannte Myosinkopf bindet nun wieder an die freie Bindungsstelle am G-Aktin-Molekül des Aktinfilaments. Der Vorgang wird auch als Querbrückenbildung bezeichnet.

  • Während der Querbrückenbildung wird zuerst das -Phosphat der ATP-Spaltung und dann das ADP freigesetzt. Hierdurch ändert sich erneut die Stellung des Myosinkopfs. Die Spannung entlädt sich und der Myosinkopf kippt aus der senkrechten, gespannten Stellung um 45 ab. Da er fest mit dem Aktin verbunden ist, zieht er dieses in Richtung Sarkomermitte.

  • Durch die Entspannung des Myosinkopfs ändert sich seine Konformität und er kann erneut ATP binden. Dadurch wird die Querbrückenbindung an das G-Aktin gelöst.

  • Durch die Spaltung von ATP wird der Myosinkopf erneut gespannt und der Kontraktionszyklus beginnt von vorne.

Die makroskopisch sichtbare Verkürzung eines Muskels setzt sich aus einer Vielzahl solcher elementarer Myosinverkippungen zusammen. Bei einer Verkippung wird das Sarkomer um 5 nm verkürzt. Jedes dicke Filament verfügt über etwa 300400 Myosinkopfgruppen. Im Falle der Muskelerregung durchläuft jeder Kopf etwa fünf Querbrückenzyklen pro Sekunde.

Klinik

Chronische Belastung eines Muskels bewirkt eine Hypertrophie ( Zunahme der Zellmasse ohne Vermehrung der Zellzahl). Im Skelettmuskel kann die Hypertrophie durch Zunahme der Myofibrillenanzahl pro Zelle durch Training erreicht werden und erwünscht sein. Im Herzen führt die Hypertrophie – z. B. als Folge einer Hypertonie – ab einem kritischen Herzgewicht von ca. 500 g zu einer relativen Koronarinsuffizienz mit chronischer Hypoxie (oben). Die Folge ist eine dilatative Kardiomyopathie mit progredienter Herzinsuffizienz.

Relaxation

Erfolgt keine neuromuskuläre Erregung mehr, schließen sich die Ca2+-Kanäle. Die im sarkoplasmatischen Retikulum lokalisierte Ca2+-ATPase pumpt das Calcium in das sarkoplasmatische Retikulum zurück. Der Abfall der Calciumkonzentration um die Myofibrillen hat zur Folge, dass die G-Aktin-Bindungsstellen für die Querbrückenbindung wieder durch Tropomyosin bedeckt werden. Die Muskelfaser entspannt sich.

Merke

Sowohl Kontraktion als auch Relaxation des Muskels erfordern ATP: Bei der Kontraktion wird ATP von der Myosin-ATPase verbraucht, bei der Relaxation von der Ca2+-ATPase!

Klinik

Ist kein ATP vorhanden, so kann die Querbrückenbindung nicht gelöst werden und die Aktivität der Ca2+-ATPase kommt zum Erliegen. Die Muskelfaser kann sich dann nicht mehr entspannen. Man spricht von der Weichmacherfunktion des ATP. Deshalb kommt es nach dem Aussetzen der Vitalfunktionen mit absolutem ATP-Mangel zur Totenstarre.

Besonderheiten des Herzmuskels

Aufbau und Kontraktionsmechanismus der Herzmuskelzelle entsprechen weitgehend der Skelettmuskulatur. Lediglich die longitudinalen Tubuli des sarkoplasmatischen Retikulums sind im Kardiomyozyten wesentlich schwächer ausgeprägt. Der Calciumeinstrom während der Erregung erfolgt daher verstärkt aus dem Extrazellularraum. In der Diastole wird Ca2+ durch einen Ca2+-Na+-Austauscher aus dem Myoplasma transportiert. Der Antrieb für diesen Antiport stammt aus dem starken Konzentrationsgradienten für Na+ zwischen Myoplasma und Extrazellularraum. Dieser wird durch die Na+-K+-ATPase aufrechterhalten.

Besonderheiten glatter Muskelzellen

Aufbau

Glatte Muskulatur ist aus spindelförmigen Zellen aufgebaut, die etwa 20-mal kleiner als Skelettmuskelzellen sind. Man unterscheidet zwei Typen:

  • Single-unit-Typ: Ein Single-unit-Zellverband besteht aus einigen Hundert bis zu Millionen glatter Muskelzellen, die sich gleichzeitig kontrahieren. Die Erregung wird über Gap junctions von Zelle zu Zelle weitergegeben. Eine dem Skelettmuskel vergleichbare Innervation existiert nicht. Kontraktionsauslöser sind mechanische Faktoren (Dehnung führt zur Weitung von Ca2+-Kanälen, wodurch Ca2+ ins Zellinnere einströmt und eine Kontraktion auslöst), endokrine Faktoren (z. B. Auslösung der Darmkontraktion durch gastrointestinale Peptidhormone, Uteruskontraktion durch Oxytocin, Kontraktion von Blutgefäßen durch Angiotensin u. a.) und metabolische Faktoren (pH-Wert, CO2-Anreicherung, Sauerstoffmangel). Single-unit-Muskeln findet man in viszeralen Organen (Darm, Gallenwege, Uterus, große Blutgefäße).

  • Multi-unit-Typ: Multi-unit-Muskelzellen sind wie Skelettmuskelfasern elektrisch voneinander isoliert. Eine Kontraktion wird durch nervale Impulse für jede Zelle einzeln ausgelöst. Dieser Typ glatter Muskulatur ist im Ziliarmuskel des Auges sowie in den Musculi erectores pili anzutreffen.

Auch in glatten Muskelzellen findet man Aktin und Myosin als kontraktile Elemente. Beide Filamente ähneln denjenigen der Skelettmuskulatur, sind aber nicht mit ihnen identisch. Das Aktinfilament der glatten Muskelzellen ist länger als das der Skelettmuskelfasern, weshalb sich glatte Muskelzellen stärker verkürzen können. Zudem ist das Troponin C des Skelettmuskel-Aktins durch Caldesmon und Calmodulin ersetzt (unten).

Die strikte Anordnung der Skelettmuskelfilamente und die Gliederung in Sarkomere sind im glatten Muskel ebenfalls nicht anzutreffen, sodass mikroskopisch auch keine Querstreifung erkennbar ist. Anstelle der Z-Streifen findet man in glatten Muskelzellen sog. Dense bodies. Dies sind Proteinstrukturen, die sich sowohl nahe der Zellmembran als auch frei im Zellinneren befinden und die den Aktinfilamenten als Verankerung dienen.

Kontraktionsvorgang

Da das sarkoplasmatische Retikulum in glatten Muskelzellen nur rudimentär ausgebildet ist, wird das für die Kontraktion erforderliche Ca2+ auch aus dem Extrazellularraum aufgenommen. Bei Erregung der glatten Muskelzelle öffnen sich Calciumkanäle und Ca2+ diffundiert ins Zellinnere.

Die Öffnung der Ca2+-Kanäle erfolgt über folgende Mechanismen:

  • spannungsgesteuerte Ca2+-Kanäle: Öffnung durch Depolarisierung

  • rezeptorgesteuerte Ca2+-Kanäle: Öffnung durch den Second messenger IP3

Durch die Bindung von Ca2+ an Calmodulin wird die Kontraktion der Filamente ausgelöst. Der Kontraktionsvorgang lässt sich in folgende Schritte zerlegen:

  • In Ruhe ist die Aktin-Myosin-Interaktionsstelle durch Caldesmon, das an Tropomyosin gebunden ist, verdeckt.

  • Bei Anstieg der Ca2+-Konzentration bildet sich der Calmodulin-Ca2+-Komplex und bindet an Caldesmon, das dadurch verdrängt wird, sodass die im Myosinkopf befindliche Myosin-leichte-Kette-Kinase (MLCK) aktiviert wird.

  • Die aktivierte MLCK phosphoryliert die regulatorische leichte Kette des Myosinkopfs unter Spaltung von ATP in ADP.

  • Durch die Phosphorylierung ändert sich die Konformität des Myosinkopfs, sodass dieser an das Aktin binden kann.

  • Durch die Querbrückenbindung zwischen Aktin und Myosinkopf kippt dieser wie im Skelettmuskel ab und führt dadurch das kontraktile Filamentgleiten herbei.

  • Durch die Myosinphosphatase (Leichtkettenphosphatase) wird das Phosphatmolekül vom Myosinkopf abgespalten und die Querbrückenbindung wird gelöst.

  • Durch erneute Anlagerung des Calmodulin-Ca2+-Komplexes wird ein neuer Zyklus begonnen. Steht kein Ca2+ mehr zur Verfügung, wird der Kontraktionsvorgang beendet.

  • Zur Unterbrechung der Kontraktion wird Ca2+ mithilfe membranständiger Na+-Ca2+-Antiports in den Extrazellularraum befördert.

Motile Systeme

Das Motile Systememotile System einer Zelle ist für den Transport von Organellen, Vesikeln und großen Molekülen innerhalb der Zelle verantwortlich (11.10). Darüber hinaus verfügt die Zelle über motile Systeme für die Endo- und Exozytose sowie für die Phagozytose. Auch die Migration und Formänderung von Zellen erfordern ein motiles System.

Mikrotubuläres System

Aufbau

Das mikrotubuläre System besteht aus langen Hohlzylindern. Diese sog. Mikrotubuli durchziehen die gesamte Zelle in Form eines feinen Netzwerks. Sie sind aus zwei Arten von ähnlichen Untereinheiten aufgebaut, dem - und -Tubulin. Diese beiden globulären Proteine können dimerisieren. Die entstehenden Dimere organisieren sich zu Protofilamenten. 13 Protofilamente lagern sich längs zu einer zylinderartigen hohlen Röhre (Abb. 20.5) zusammen, die eine elektrische Polarität aufweist. Am elektrisch negativen Ende werden kontinuierlich - und -Untereinheiten abgegeben, am positiven Ende kann die Röhre – der Mikrotubulus – durch Anlagerung neuer Dimere wachsen. Der Abbau wird durch eine Assoziation des Mikrotubulus mit dem Zentrosom der Zelle verhindert.

Mikrotubuli unterliegen physiologischerweise einem ständigen Auf- und Abbauprozess. Ihre Halbwertszeit im Zellstoffwechsel liegt bei etwa 10 Minuten.

Die räumliche Anordnung der Mikrotubuli im Zytosol wird durch Mikrotubuli-assoziierte Proteine (MAPs) organisiert.

Funktion der Mikrotubuli
Motile System:Mikrotubuläres System

Mikrotubuli spielen eine wichtige Rolle für intrazelluläre Organisations- und Transportvorgänge:

  • Festigung der Zellmembran durch Beteiligung an der Verankerung von Zellmembranproteinen.

  • Verankerung und Stabilisierung von Organellen (Golgi-Apparat, endoplasmatisches Retikulum u. a.) im Zytosol.

  • Transport von Organellen und Vesikeln: Sog. Motorproteine (Dyneine, Myosine) benutzen die Mikrotubuli als Schiene, auf der sie entlangschreiten, nachdem sie mit Organellen oder Vesikeln beladen wurden.

  • axonaler Transport: Das Motorprotein Kinesin, das ähnlich wie Myosin aufgebaut ist, sorgt für den Transport von Neurotransmittervesikeln in Axonen. Dieser Transport erfolgt entlang dem mikrotubulären System durch eine ATP-abhängige Interaktion zwischen Tubulin und Kinesin (Abb. 20.6): Zu Beginn des Transportzyklus haben beide Köpfe des Kinesins ADP gebunden. Einer der Köpfe bindet an den Mikrotubulus (1). Dabeigibt er ADP frei und bindet ATP, was zu einer Konformationsänderung führt: Der Kopf bindet fest an den Mikrotubulus (2). Dadurch wird der zweite Kopf des Kinesins in Richtung des Plus-Endes des Mikrotubulus geschoben und nähert sich dem Mikrotubulus. Während der zweite Kopf an den Mikrotubulus bindet, hydrolysiert der erste Kopf ATP (3) und setzt ADP frei. Anschließend bindet er ATP (4), was wieder zu einer Konformationsänderung führt. Der zweite Kopf bindet fest an den Mikrotubulus, der erste Kopf löst sich und wird vorwärts (in Richtung Plus-Ende) geschoben. Der Transportzyklus wiederholt sich (5).

  • Zilienbewegung: Zilien (z. B. des Flimmerepithels im Respirationstrakt, der Mikrovilli im Intestinaltrakt, der Flagellen der Spermatozoen oder der Geißeln von Einzellern) bestehen aus neun äußeren und einer inneren Doublette aus zwei Mikrotubuli, die alle durch das Protein Nexin verbunden sind. Viele Moleküle des Motorproteins Dynein sind jeweils fest mit einem der Mikrotubuli der Doublette verbunden und können dann ATP-abhängig auf dem anderen Mikrotubulus der Doublette entlangwandern (analog dem Filament-Gleitmechanismus in der Muskelzelle). Hierdurch kommt es zu einer Verbiegung der Zilie (Abb. 11.24).

  • Ausbildung der Spindel bei der Mitose.

Klinik

Zur Wirkung von Colchicin und Vinca-Alkaloide (Vinblastin und Vincristin) 11.10.3.

Aktin und Myosin in Nichtmuskelzellen

Motile Systeme:Aktin und Myosin in NichtmuskelzellenVerschiedene Formen von Aktin und Myosin spielen in allen eukaryontischen Zellen eine wichtige Rolle für das Zytoskelett und die Zellmotilität.
Aufbau
Die wichtigste Grundsubstanz des Zytoskeletts ist Aktin, ein globuläres Protein, das in drei verschiedenen Formen vorkommt:
  • -Aktin: das G-Aktin der Muskelzellen

  • - und -Aktin: das G-Aktin der Nichtmuskelzellen

In Gegenwart von Mg2+ und K+-Ionen polymerisieren - und -Aktinmonomere zu langen Mikrofilamenten. Zwischen den globulären Monomeren und den Polymeren besteht ein dynamisches Gleichgewicht. Die Mikrofilamente wachsen an ihrem elektrisch positiv geladenen Ende durch Anlagerung von mit ATP aktivierten Aktinmonomeren. Am Minusende überwiegt die Depolymerisierung. Diese wird durch Capping-Proteine, die an die Enden binden können, verhindert.
Auch vom Myosin sind verschiedene Formen bekannt (z. B. das Myosin V für den Kurzstreckentransport von Vesikeln).
Funktion
Zellstabilität und intrazelluläre Transportvorgänge.
Aktin hat zwei wichtige Funktionen in der Zelle (11.10):
  • Es verleiht der Zelle Stabilität.

  • Es bildet wie die Mikrotubuli ein Gleissystem, an dem entlang Transportvorgänge stattfinden können.

Wichtige Beispiele für die Bedeutung der Aktinfilamente für das Zytoskelett sind:
  • Ausbildung der Mikrovilli von Epithelzellen zusammen mit Cadherinen

  • Vernetzung von etwa 40 Aktinfilamenten durch Fimbrin in intestinalen Mikrovilli

  • Aufbau der Stereozilien des Innenohrs aus Aktinfilamenten und Otocadherin.

Myosin ist vor allem für Transportvorgänge verantwortlich. Solche sind:
  • der Transport von Molekülen, Vesikeln und Zellorganellen innerhalb der Zelle, z. B. vom Golgi-Apparat zur Membran

  • die Exozytose, z. B. von Insulin aus der -Zelle des Pankreas oder der Plasmaproteine aus dem Hepatozyten ins Blut

  • die Endozytose, bestehend aus

    • Pinozytose von Extrazellularflüssigkeit,

    • Phagozytose von Erregern und Zelltrümmern, z. B. durch Granulozyten und Makrophagen,

    • Aufnahme von rezeptorgebundenen Molekülen, z. B. von wasserlöslichen Hormonen, Toxinen, LDL. Diese Aufnahme dient dem Abbau dieser Moleküle.

  • Bildung des kontraktilen Rings für die Abschnürung der Tochterzelle bei der Zellteilung

Zytose als Mittel der Fortbewegung.
Die Struktur der Zellmembran ist ständig in Veränderung begriffen. Auf der einen Seite verkürzt sie sich durch Endozytose, weil sie das aufzunehmende Substrat umschließt, auf der anderen Seite werden Vesikel in die Membran eingebaut, wodurch an dieser Stelle eine Vergrößerung der Zelle entsteht.
Dieser Wechsel von Endo- und Exozytose an möglichst gegenüberliegenden Stellen der Zelle ermöglicht die Vorwärtsbewegung der Zelle. Wichtige Beispiele sind:
  • Kriechbewegung von Zellen, z. B. von Fibroblasten

  • Migration von Zellen, z. B. Eindringen von Makrophagen oder Granulozyten ins Gewebe, um Bakterien aufzunehmen und zu zerstören, Eindringen von Tumorzellen in gesundes Gewebe.

Energiestoffwechsel

JeglicheEnergiestoffwechsel Muskelarbeit setzt die Verfügbarkeit von Energie voraus. Sowohl die Ionenpumpen, welche die für die myoelektrischen Vorgänge (22.4) erforderlichen Ionenkonzentrationen aufrechterhalten, als auch Kontraktion und Relaxation des kontraktilen Apparats verbrauchen ATP. In den verschiedenen Muskeltypen wird ATP auf unterschiedliche Weise bereitgestellt.

Skelettmuskel

Möglichkeiten der Energiebereitstellung

Für die Arbeit des Skelettmuskels stehen folgende Energiequellen zur Verfügung:

  • ATP-Vorrat: Spaltung von vorrätigem ATP (reicht nur für wenige Sekunden)

  • Kreatinphosphatspeicher: Umbau von Kreatinphosphat in ATP (reicht für ca. 30 Sekunden Muskelarbeit):

  • Kreatinphosphat + ADP Kreatin + ATP

  • Während der Erholung kann der Muskel aus Kreatin und ATP wieder Kreatinphosphat und ADP machen und so den Kreatinphosphatspeicher auffüllen.

Klinik

Die Kreatin-Kinase (CK), welche die Phosphorylierung von ADP zu ATP unter Verbrauch von Kreatinphosphat katalysiert, spielt eine wichtige Rolle in der Diagnostik von Muskelschädigungen. Ein Anstieg der Kreatin-Kinase im Blut zeigt den Untergang von Myozyten an. Durch Bestimmung der Isoenzyme der Kreatin-Kinase kann differenziert werden, ob die Schädigung den Skelettmuskel oder den Herzmuskel betrifft. Im Skelettmuskel kommt überwiegend das Isoenzym CK-MM vor. Aus zerstörten Herzmuskelzellen wird ein größerer Anteil des Isoenzyms CK-MB freigesetzt. Ein Anstieg des CK-MB-Anteils auf > 6 % der im Serum messbaren Gesamt-CK weist auf eine Herzmuskelschädigung hin. Die CK-MB-Bestimmung hat ihren festen Platz in der Herzinfarktdiagnostik. Die CK-MB steigt im Serum bereits 4–6 Stunden nach dem Infarktereignis an.

  • ATP-Gewinnung aus Glucoseabbau: Die Glucose hierfür wird dem muskeleigenen Glykogenspeicher oder dem zirkulierenden Blut entnommen (Bereitstellung durch Nahrungszufuhr, hepatische Glykogenolyse und Gluconeogenese):

    • anaerobe Glykolyse ist nur für etwa 100 Sekunden möglich, da es dann zur Gewebeübersäuerung und Substrathemmung der Enzyme durch kumulierendes Lactat kommt:C6H12O6 + 2 ADP + 2 Pi 2 Lactat + 2 ATP.

    • aerobe Glykolyse setzt nach etwa 30 Sekunden Muskelarbeit ein: C6H12O6 + 6 O2 + 36 ADP + 36 Pi 6 H2O + 6 CO2 + 32 ATP.

  • ATP-Gewinnung aus dem Fettsäureabbau (-Oxidation): setzt nach wenigen Minuten Muskelarbeit ein, wobei zunächst nur aus dem Blut stammende freie Fettsäuren abgebaut werden. Die Lipolyse im Fettgewebe setzt in nennenswertem Umfang erst nach etwa 20 Minuten ein. Der Anteil an Energie, der bei Muskelarbeit aus Fettsäuren gedeckt wird, steigt mit der Dauer der Muskelarbeit. Für Stearinsäure z. B. ergibt sich folgende Energibilanz:1 C18H36O2 + 26 O2 + 121 ADP + 121 P 18 H2O + 18 CO2 + 121 ATP Abzuziehen sind 2 ATP, die bei der Aktivierung von Stearinsäure zu Stearyl-CoA verbraucht werden. Die Nettoausbeute beträgt also 119 Mol ATP pro Mol vollständig oxidierter Stearinsäure. Der Berechnung liegt zugrunde, dass pro Mol NADH+H+ 2,5 Mol ATP und pro Mol FADH2 1,5 Mol ATP gewonnen werden.

  • ATP-Gewinnung aus dem Ketonkörperabbau: vor allem im Hungerzustand. Die Ketonkörper entstehen durch Abbau von freien Fettsäuren.

  • Der Abbau von Proteinen und die Verstoffwechselung von Aminosäuren spielen für die Energieversorgung des Muskels keine wesentliche Rolle.

Unterschiede im Energiestoffwechsel verschiedener Fasertypen
Energiestoffwechsel:SkelettmuskelIm Skelettmuskel kommen rote S(I)- und FR(IIa)-Fasern und weiße FR(IIb)-Fasern vor. Die Unterschiede zwischen den Fasertypen sind in Tab. 20.1 dargestellt.

Merke

Bei der Skelettmuskulatur wird zwischen roten (langsamen) und weißen (schnellen) Muskelfasern unterschieden:

  • Rote Fasern decken ihren Energiebedarf aerob und zeichnen sich durch Mitochondrienreichtum, hohen Myoglobingehalt (rote Farbe!), niedrigen Glykogengehalt und große Ausdauer aus.

  • Weiße Fasern versorgen sich anaerob mit ATP. Sie entwickeln schnell große Kraft, ermüden aber rasch. Sie sind arm an Mitochondrien und Myoglobin, aber reich an Glykogen.

Durch Training können die Speicherkapazität für Glykogen in den Muskelzellen sowie die Kapazität der Mitochondrien für oxidative ATP-Bereitstellung gesteigert werden.

Herzmuskel

Energiestoffwechsel:HerzmuskelHerzmuskelzellen sind enzymatisch ähnlich wie Skelettmuskelzellen ausgestattet und somit zur Energiebereitstellung durch die gleichen Mechanismen befähigt. Im Vordergrund stehen für die Energiegewinnung des Herzmuskels die aerobe Glykolyse und die Fettsäureoxidation. Darüber hinaus kann der Herzmuskel aber auch aus Lactat Energie gewinnen, indem er dieses mithilfe der Lactat-Dehydrogenase zu Pyruvat umsetzt.
Für Phasen erhöhten Energiebedarfs (körperliche Anstrengung mit Steigerung des Herzzeitvolu mens) steht auch im Herzmuskel Kreatinphosphat für die schnelle ATP-Gewinnung zur Verfügung.
Bei kurzfristig erhöhtem Sauerstoffbedarf kann O2 aus dem herzeigenen Myoglobinspeicher mobilisiert werden.

Klinik

Kommt es im Rahmen einer koronaren Herzkrankheit zu einer chronischen Minderversorgung der Myokardiozyten mit Sauerstoff, so erfolgt eine Umstellung des Energiestoffwechsels mit Steigerung der anaeroben Glykolyse. Es kommt zum Lactatanstieg und zum Glykogenschwund. Der Fettsäureabbau, der pro Mol gewonnenem ATP den höchsten Sauerstoffverbrauch aufweist, kommt zum Erliegen. Die Folgen der chronischen Hypoxie sind eine streifige intrazelluläre Verfettung des Herzmuskels (Tigerfellherz) und ein Abbau der zentralen Myofibrillen (leere Schläuche, hibernating myocardium). Eine weitere Zunahme der Hypoxie führt zum Untergang der Myozyten (Nekrose, Infarkt).

Glatte Muskulatur

Glatte Energiestoffwechsel:Glatte MuskulaturMuskelzellen decken ihren Energiebedarf überwiegend aus der aeroben Glykolyse und dem oxidativen Fettsäureabbau. Der Substratumsatz der glatten Muskelzellen liegt deutlich unter dem von Skelettmuskel- und Herzmuskelzellen.

Endokrine Funktionen

BestimmteEndokrine Funktionen Muskelzellen nehmen auch endokrine Funktionen wahr. Es handelt sich um spezialisierte endokrin aktive Kardiomyozyten in den Herzvorhöfen, vor allem im rechten Vorhof, die das atriale natriuretische Peptid (ANP, ANF [atrialer natriuretischer Faktor], Atriopeptin) bilden.
ANP besteht aus 39 Aminosäuren. Es wird im rauen endoplasmatischen Retikulum der spezialisierten Herzmuskelzellen gebildet und intrazellulär in Granula gespeichert. Dehnung des Vorhofmyokards bei Hypervolämie führt zur Ausschüttung des Granulainhalts in die Blutbahn.
ANP entfaltet in den peripheren Widerstandsgefäßen, den renalen afferenten Arteriolen, den Glomeruli und den Sammelrohren folgende Wirkungen:
  • Vasodilatation der Widerstandsgefäße und afferenten Arteriolen; hierdurch Steigerung der Nierendurchblutung und der GFR

  • Steigerung der Diurese und Natriurese über einen bislang unbekannten Mechanismus im Sammelrohr

  • Senkung des Blutdrucks durch Vasodilatation und Senkung des intravasalen Flüssigkeitsvolumens

ANP ist somit ein Antagonist von ADH und Aldosteron. Es wirkt über eine Second-messenger-Kaskade durch Bindung an die membranständige Guanylatzyklase.

Klinik

ANP spielt eine wichtige Rolle zur Begrenzung des Schadens einer Herzinsuffizienz. Eine mangelnde Pumpleistung des Herzens führt zur Aktivierung des Sympathikus, um die Durchblutung der Organe sicherzustellen. Durch die hiermit verbundene renale Vasokonstriktion kommt es zur Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Die Folge ist eine Hypervolämie mit vermehrter Volumenbelastung des Herzens. Die hypervolämisch bedingte Vorhofdehnung löst eine gesteigerte ANP-Freisetzung aus, wodurch die Volumenzunahme gebremst wird.

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