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B978-3-437-41784-9.00015-4

10.1016/B978-3-437-41784-9.00015-4

978-3-437-41784-9

Schematische Darstellung einer Hämgruppe (umgeben von einer Polypeptid-[Globin-]Kette).

Strukturveränderung im Hämoglobin bei der Desoxygenierung.

Sauerstoffbindungskurve des Hämoglobins.

Sauerstoffbindungskurven von Hämoglobin und Myoglobin.

Abhängigkeit der O2-Bindungskurve von pCO2, pH, Temperatur und 2,3-BPG.

Sauerstoffaffinität der fetalen Erythrozyten. Da fetales Hämoglobin (HbF) im Gegensatz zum HbA kein 2,3-BPG bindet, haben fetale Erythrozyten eine höhere Sauerstoffaffinität als die mütterlichen Erythrozyten.

Quartärstruktur des HbA1. HbA1 besteht aus zwei -(Ketten-)Dimeren.

Hämsynthese. a) Die Anfangsschritte der Synthese im Mitochondrium, b) die Syntheseschritte im Zytoplasma, c) der Abschluss der Hämsynthese im Mitochondrium.

Hämabbau.

Energiestoffwechsel des Erythrozyten.

Struktur von GlutathionGlutathion (a) und GlutathiondisulfidGlutathiondisulfid (b).

Mechanismus der Superoxid-Dismutase. Oben: Übertragung des Superoxidions auf die Superoxid-Dismutase (Mox: oxidierte Form, Mred: reduzierte Form des Enzyms) unter Bildung von O2. Unten: Regeneration der Superoxid-Dismutase unter Bildung von H2O2.

Molekulare Mechanismen der Thrombozytenadhäsion und -aggregation. Thrombozyten binden zum einen mittels ihres Rezeptors GP Ia/IIa direkt, zum anderen indirekt über vWF an das frei liegende Kollagen der verletzten Gefäßwand. Fibrinogen vernetzt die an der Gefäßwand haftenden Thrombozyten, indem es an die GP-IIb/IIIa-Rezeptoren benachbarter Plättchen bindet.

Plättchen-aktivierender Faktor (PAF).

Die Blutgerinnungskaskade. Rot: inaktive Form der Gerinnungsfaktoren, gelb: aktive Form, rot: nichtenzymatische Cofaktoren, grün: stimulierende Proteine, die nicht selbst als Enzym wirken.

Normwerte des roten Blutbilds

Tab. 15.1
Parameter Normwert
Erythrozyten/l Vollblut 3,8–5,9 106 (alters- und geschlechtsabhängig)
Hämoglobingehalt des Erythrozyten (HbE) Mean corpuscular haemoglobin (MCH) 26,4–34,0 pg
Erythrozytenvolumen Mean corpuscular volume (MCV) 80,5–100 m3
Lebensdauer des Erythrozyten ca. 110–120 Tage
Erythrozytendurchmesser ca. 7 m
Hämoglobin/dl Vollblut 12–16 g (Frauen),14–18 g (Männer)

BlutgerinnungsfaktorenBlutgerinnungsfaktoren

Tab. 15.2
Faktor Bezeichnung Syntheseort Funktion
I Fibrinogen Leber wird in Fibrinmonomere gespalten, die dann zu Fibrin vernetzt werden können
II Prothrombin Leber (Vitamin-K-abhängig) wird zu Thrombin aktiviert, das Fibrinogen spaltet und Faktor XIII aktiviert
III Gewebsthromboplastin, Thrombokinase, Faktor III, Gewebefaktor, Tissue factor, TF Gewebezellen aktiviert das extrinsische System
IV Calcium Cofaktor von Faktor IXa, VIIa und Xa
V Proakzelerin Leber wird von Thrombin aktiviert, ist Cofaktor von Faktor Xa
VI Akzelerin ( Va) s. V s. V
VII Prokonvertin Leber (Vitamin-K-abhängig) wird durch Gewebsthromboplastin aktiviert und aktiviert selbst Faktor X
VIII antihämophiles Globulin A und Von-Willebrand-Faktor Endothelzellen wird durch Thrombin aktiviert, ist Cofaktor von Faktor IXa im intrinsischen System
IX Christmas-Faktor, antihämophiles Globulin B Leber (Vitamin-K-abhängig) wird durch Faktor XIa aktiviert und aktiviert selbst Faktor X
X Stuart-Prower-Faktor Leber (Vitamin-K-abhängig) wird durch Faktor XIa oder VIIa aktiviert, bildet zusammen mit Faktor Va, Phospholipiden und Ca2+ das Thromboplastin, das Prothrombin aktiviert
XI Plasmathromboplastin nicht bekannt wird durch Faktor XII aktiviert und aktiviert selbst Faktor IX
XII Hageman-Faktor nicht bekannt wird bei Gefäßverletzung kontaktaktiviert und aktiviert selbst Faktor XI
XIII fibrinstabilisierender Faktor Endothel, Megakaryozyten wird durch Thrombin aktiviert und vernetzt Fibrinmonomere zu Fibrin

Serumproteine

Tab. 15.3
Fraktion Protein Funktion
Albumin Transthyretin (Präalbumin) Transport von Thyroxin
Albumin kolloidosmotischer Druck (75 % des Gesamtproteins)Transport von Fettsäuren, Gallensäuren, Bilirubin, Pharmaka
1-Globuline saures 1-Glykoprotein unklar ( bei Entzündungen)
1-Antitrypsin Proteaseinhibitor (genetischer Defekt Emphysem)
1-Lipoprotein (HDL) Lipidtransport
Transcortin Transport von Cortisol
Thyroxin-bindendes Globulin Transport von Thyroxin
1-Antichymotrypsin Proteaseinhibitor
Retinol-bindendes Globulin Transport von Retinol
Transcobalamin Transport von Cobalamin
2-Globuline Coeruloplasmin Ferrioxidase I: Fe2+ Fe3+ und Kupfertransport
Antithrombin III Thrombininhibitor
Haptoglobin Bindung von freiem Hämoglobin
2-Makroglobulin Plasmininhibitor
-Globuline Prä--Lipoprotein (VLDL) Lipidtransport
-Lipoprotein (LDL) Lipidtransport
Steroid-bindendes Globulin Transport von Steroidhormonen
Hämopexin Bindung von Häm
Transferrin Transport von Eisen
-Globuline IgM, IgG, IgA, IgD, IgE Immunglobuline: humorale Immunabwehr

Funktion von Akute-Phase-Proteinen

Tab. 15.4
Protein Funktion
saures 1-Glykoprotein fördert Fibroblastenwachstum, interagiert mit Kollagen
1-Antitrypsin1-Antichymotrypsin2-Makroglobulin Hemmung der von Granulozyten und Monozyten/Makrophagen freigesetzten Proteasen
Coeruloplasmin Hemmung der Bildung freier Sauerstoffradikale
Haptoglobin Entfernung von Hämoglobin aus dem Plasma und Konservierung von Eisen
Fibrinogen wichtiger Faktor der Blutgerinnung und Wundheilung

Blut

R. Kunisch

A. Sönnichsen

  • 15.1

    Erythrozyten397

    • 15.1.1

      Überblick397

    • 15.1.2

      Sauerstoffaufnahme und -versorgung398

    • 15.1.3

      CO2-Transport403

    • 15.1.4

      Hämoglobin403

    • 15.1.5

      Erythropoese und Erythrozytenabbau405

    • 15.1.6

      Stoffwechsel411

  • 15.2

    Granulozyten, Monozyten und Makrophagen414

    • 15.2.1

      Granulozyten414

    • 15.2.2

      Monozyten und Makrophagen415

  • 15.3

    Lymphozyten416

  • 15.4

    Blutstillung, Blutgerinnung und Fibrinolyse416

    • 15.4.1

      Thrombozyten416

    • 15.4.2

      Blutgerinnung418

    • 15.4.3

      Fibrinolyse423

  • 15.5

    Blutplasma424

    • 15.5.1

      Wichtige Serumproteine424

    • 15.5.2

      Akute-Phase-Proteine425

    • 15.5.3

      Lipoproteine im Blut426

IMPP-Hits

  • Funktionen und Bildung der Erythrozyten

  • Rolle des Hämoglobins für Sauerstofftransport und Säure-Base-Haushalt (Bohr- und Haldane-Effekt)

  • Funktionen der verschiedenen Typen von Leukozyten

  • Funktion der Thrombozyten

  • Ablauf der Blutstillung, Reihenfolge der Gerinnungskaskade, intrinsischer und extrinsischer Weg, Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren

  • Funktion der Plasmaproteine

Erythrozyten

Überblick

ErythrozytenDie Erythrozyten machen mengenmäßig den größten Teil der zellulären Blutbestandteile aus. Sie werden im Knochenmark aus pluripotenten Stammzellen über verschiedene Entwicklungsstufen (15.1.5) gebildet (ErythropoeseErythropoese) und als reife Erythrozyten in die Blutbahn abgegeben. Während der Neonatalzeit wird im gesamten Knochenmark Blut gebildet. Mit zunehmendem Alter wird ein großer Teil des Knochenmarks durch Fettmark ersetzt. Die erythropoetische Aktivität im Fettmark des Erwachsenen reicht aus, um jede Sekunde etwa 2,4 Millionen Erythrozyten zu bilden.
Wichtige Normwerte des roten Blutbilds sind in Tab. 15.1 dargestellt.
Die einzige Aufgabe der Erythrozyten ist es, den gesamten Organismus mit Sauerstoff zu versorgen (15.1.2) und gleichzeitig CO2 zu entsorgen (15.1.3). Diese Aufgabe wird durch das in den Erythrozyten enthaltene HämoglobinHämoglobin (15.1.4) wahrgenommen. Hämoglobin kann nur während der Entstehungsphase des Erythrozyten im Knochenmark hergestellt werden, da der reife Erythrozyt kernlos und daher nicht mehr zur Transkription und Translation befähigt ist.
Wichtige Eigenschaften von Erythrozyten sind:
  • Erythrozyten besitzen weder Mitochondrien noch andere Organellen. Sie sind daher nicht zur aeroben Substratverbrennung in der Lage und beziehen alle ihre Energie aus der anaeroben Glykolyse (15.1.6).

  • Erythrozyten besitzen im Glutathion ein effektives antioxidatives System. Dies ist erforderlich, weil der hochkonzentrierte Sauerstofftransport zu einem erhöhten oxidativen Stress (Bildung von Sauerstoffradikalen, Oxidation von Hämoglobin zu Methämoglobin) führt (15.1.6).

  • Das intrazelluläre Milieu des Erythrozyten ist isoton. Es entspricht einer 0,9-prozentigen oder 0,16-molaren Kochsalzlösung ( 0,32-osmolar, da ein Molekül NaCl zu den zwei osmotisch wirksamen Ionen Na+ und Cl dissoziiert). Hypotone Salzlösungen führen zur Hämolyse, da Wasser dem osmotischen Gradienten folgend in die Erythrozyten diffundiert und diese zum Platzen bringt (HämolyseHämolyse). Hypertone Salzlösungen entziehen dem Erythrozyten Wasser, wodurch die Stechapfelform entsteht.

Klinik

Während der Embryogenese findet die Erythropoese zunächst in Milz und Leber statt, bis das Knochenmark diese Funktion im dritten Trimenon übernimmt.

Bei Erkrankungen des Knochenmarks (z. B. Tumorinfiltration) kann die Blutbildung in Milz und Leber verlagert werden. Dies wird als extramedulläre Blutbildung bezeichnet und ist durch die Präsenz von unreifen Zellen der roten Reihe im Blutbild gekennzeichnet. Beim Gesunden spielt die extramedulläre Blutbildung mengenmäßig keine Rolle.

Sauerstoffaufnahme und -versorgung

Kooperative Sauerstoffbindung
Erythrozyten:Sauerstoffaufnahme und -versorgungIn der Lunge diffundiert der Sauerstoff der Atemluft aus den Alveolen in die Kapillaren und von dort in die Erythrozyten. Ein unbedeutend geringer Anteil des O2 wird im Blut physikalisch gelöst transportiert (1–1,5 % bzw. , 15.1.3).
Der Sauerstofftransport erfolgt überwiegend durch Bindung an Hämoglobin. Das Sauerstoffmolekül wird hierbei als einzähniger Ligand an das zweiwertige Eisen (Fe2+) in einer koordinativen Bindung (Komplexbindung) angelagert, ohne dass sich die Oxidationszahl des Eisens ändert. Man spricht daher von einer OxygenierungOxygenierung und nicht von einer Oxidation.
Auch die echte Oxidation des Fe2+ zum Fe3+ kommt vor. Hierdurch wird Hämoglobin jedoch in Hämiglobin ( Methämoglobin) umgewandelt und kann dann keinen Sauerstoff mehr transportieren.

Merke

Zweiwertiges Eisen (Fe2+) ist ein Komplexbildner mit der Koordinationszahl 6, d. h., es kann sechs einzähnige Liganden koordinativ binden (Abb. 15.1). Vier der sechs Koordinationsstellen des Eisens im Häm sind durch den vierzähnigen Porphyrinring besetzt. Eine Koordinationsstelle lagert das freie Elektronenpaar des Stickstoffs in einem Histidylrest der Globinkette an. Die sechste und letzte steht für die reversible Bindung von Sauerstoff zur Verfügung.

Ein Hämoglobinmolekül ist aus vier Polypeptidketten zusammengesetzt, die je eine Hämgruppe als prosthetische Gruppe beinhalten. Jede Hämgruppe und somit jede Kette kann ein Molekül O2 binden. Unter Berücksichtigung der Molekulargewichte von Hämoglobin (64.500 g/mol) und von O2 (32 g/mol) bindet 1 g Hämoglobin 4 496 g 1,984 mg O2. 1,984 mg O2 entsprechen unter Annahme der Eigenschaften eines idealen Gases unter Standardbedingungen (1 mol 22,4 l) 0,062 mmol bzw. 1,39 ml. Tatsächlich liegt die maximale Hämoglobin:SauerstoffaufnahmeSauerstoffaufnahme des Hämoglobins bei etwa 1,34 ml O2/g Hämoglobin (Hüfner-Zahl), da physiologischerweise nicht alles Hämoglobin für die Sauerstoffbindung zur Verfügung steht. Bei einem durchschnittlichen Hämoglobingehalt von 0,15 g/ml können bei 100-prozentiger Sättigung in 1 ml Blut also (1,34 0,15 ) 0,2 ml O2 an Hämoglobin gebunden transportiert werden. Das ist etwa 70-mal so viel, wie sich in physikalischer Lösung befinden (0,003 ml, oben).
Dabei ist die Sauerstoffaffinität nicht für alle vier Hämgruppen gleich. Die Sauerstoffaufnahme erfolgt vielmehr nach folgender Formel (K O2-Affinitätskonstante):
Hb4 + O2 Hb4O2 (K1)
Hb4O2 + O2 Hb4O4 (K2)
Hb4O4 + O2 Hb4O6 (K3)
Hb4O6 + O2 Hb4O8 (K4)
Die Sauerstoffaufnahme in der ersten Hämgruppe führt zu einer allosterischen Konformationsänderung der jeweils benachbarten Ketten. Diese kommt dadurch zustande, dass das Eisenatom sich bei der Sauerstoffbindung in die Hämgruppe hineinbewegt und dabei an dem Histidylrest, mit dem es in der Globinkette verbunden ist, zieht (Abb. 15.2). So kommt es mit jeder Bindung eines Moleküls O2 zu einer Steigerung der O2-Affinität (K1 < K2 < K3 < K4). Umgekehrt wird die Sauerstoffabgabe mit zunehmender Desoxygenierung weiter erleichtert. Dies führt dazu, dass in der Lunge bei hoher Sauerstoffkonzentration eine nahezu vollständige Oxygenierung und im sauerstoffarmen Gewebe hingegen die fast komplette Desoxygenierung ermöglicht werden. Die zunehmende Sauerstoffaffinität bei wachsender Sauerstoffsättigung bezeichnet man als die kooperative Sauerstoffbindung des Hämoglobins.
Sauerstoffbindungskurve
Form der Bindungskurve

Im Gegensatz zur klassischen Substratbindungskurve von Enzymen (hohe Anfangsaffinität, sinkende Affinität mit zunehmender Beladung) liegt für das Hämoglobin aufgrund der kooperativen Sauerstoffbindung eine S-förmige Bindungskurve vor, welche die prozentuale O2-Sättigung des Hämoglobins in Abhängigkeit vom Sauerstoffpartialdruck (pO2) beschreibt (Abb. 15.3). Am Anfang der Kurve führt auch eine relativ große Steigerung des pO2 nur zu einer geringen Zunahme der Sättigung die aber mit zunehmendem Sauerstoffpartialdruck immer rascher ansteigt. Die Kurve wird also mit steigender Sättigung immer steiler. Bei Annäherung der Sättigung an 100 % flacht die Kurve wieder ab und verhält sich im Endteil asymptotisch wie eine klassische Substratbindungskurve.

Cave

Die kooperative Sauerstoffbindungskurve des Hämoglobins folgt nicht der Michaelis-Menten-Kinetik.

Im Gegensatz hierzu verläuft die Sauerstoffbindungskurve des MyoglobinMyoglobins insgesamt wie eine klassische Substratsättigungskurve. Da Myoglobin nur aus einer Globinkette mit einer einzigen Hämgruppe besteht, fällt der kooperative Bindungseffekt weg. Abbildung 15.4 zeigt die Sauerstoffbindungskurven von Hämoglobin und Myoglobin im Vergleich.

Rechts- und Linksverschiebung der Bindungskurve

Die Sauerstoffbindungskurve des Hämoglobins kann nach rechts oder nach links verschoben werden (Abb. 15.5):

  • Rechtsverschiebung: Bei gleichem pO2 wird weniger O2 an Hämoglobin gebunden geringere O2-Affinität erleichterte O2-Abgabe.

  • Linksverschiebung: Bei gleichem pO2 wird mehr O2 an Hämoglobin gebunden höhere O2-Affinität erschwerte O2-Abgabe.

Wichtige Parameter, die zu einer Rechtsverschiebung führen, sind:

  • pH-Abfall

  • pCO2-Anstieg

  • Anstieg von 2,3-Bisphosphoglycerat (2,3-BPG)

  • Temperaturanstieg: Bei höherer Temperatur nimmt die O2-Abgabe im Gewebe zu.

Eine Linksverschiebung bewirken:

  • pH-Anstieg

  • pCO2-Abfall

  • 2,3-BPG-Abfall

  • Temperaturabfall

Lerntipp

Für alle relevanten Parameter (Temperatur, H+-Konzentration, pCO2 und 2,3-BPG-Konzentration) gilt: Ein Anstieg führt zur Rechtsverschiebung.

Bohr-Effekt

Die Abhängigkeit der Sauerstoffbindungsaffinität vom pH-Wert wird auch als Bohr-Bohr-EffektEffekt bezeichnet: Eine hohe H+-Konzentration (niedriger pH) führt zu einer Abnahme der Sauerstoffaffinität (Rechtsverschiebung). Da im peripheren Gewebe durch innere Atmung CO2 entsteht, das mit H2O zu H+ und HCO3 reagiert, entsteht hier ein saures Milieu. Nach dem Bohr-Effekt wird folglich Sauerstoff im peripherer Gewebe erleichtert abgegeben.

Haldane-Effekt

Das Gegenstück zum Bohr-Effekt stellt der Haldane-Haldane-EffektEffekt dar. Dieser beschreibt die Affinität des Hämoglobins für H+ und CO2 in Abhängigkeit von der Sauerstoffkonzentration. Im peripheren Gewebe sorgt eine niedrige Sauerstoffkonzentration dafür, dass H+ und CO2 an das vermehrt vorkommende desoxygenierte Hämoglobin binden können. Dieses mit H+ und CO2 beladene Hämoglobin wird nun über den Blutstrom zur Lunge transportiert und hier oxygeniert, da ein hoher Sauerstoffpartialdruck herrscht. Da mit der Oxygenierung die Affinität des Hb für H+ und CO2 sinkt, werden diese an das umgebende Gewebe abgegeben. H+ reagiert mit HCO3 zu H2O und CO2. Das Kohlendioxid wird dann über das Lungengewebe abgegeben und abgeatmet. Somit kann über den Haldane-Effekt das in der Peripherie anfallende CO2 effektiv zur Lunge transportiert und eliminiert werden.

Pufferwirkung von Hämoglobin

Durch Aufnahme und Abgabe von H+ wird Hb/HbO2 zu einem pH-Puffersystem mit veränderlicher Pufferkapazität. Der pK-Wert von Desoxyhämoglobin liegt bei 8,2 (Säuredissoziationskonstante 6 109), derjenige von HbO2 bei 6,7 (Säuredissoziationskonstante 2 107). Die Veränderlichkeit ist auf die Änderung der pK-Werte von Histidylresten des Hämoglobins bei Desoxygenierung bzw. Oxygenierung zurückzuführen. Die Pufferkapazität des konjugierten Säure-Basen-Paars Hb/HbO2 ist größer als die des Proteinpuffers im Blutplasma (12.1.2) und macht 31 % der Gesamtpufferkapazität des Plasmas aus.

Hämoglobin:Pufferwirkung

Merke

In der Lunge wird Hb oxygeniert. Durch die Oxygenierung kommt es zur gesteigerten Abgabe von H+ und CO2 (Haldane-Effekt). H+ reagiert mit HCO3 zu H2O und CO2. Kohlendioxid wird abgeatmet. In der Peripherie wird Hb desoxygeniert, was durch die höhere H+-Konzentration unterstützt wird (Bohr-Effekt). Das im Zellstoffwechsel entstehende CO2 reagiert mit H2O zu H+ und HCO3. H+ wird wiederum vom Desoxy-Hb aufgenommen (Desoxy-Hb Protonenakzeptor Base) und so zur Lunge transportiert.

Lerntipp

Der Bohr-Effekt unterstützt im peripheren, sauren Gewebe die Abgabe von O2 vom Hämoglobin.

Der Haldane-Effekt unterstützt am sauerstoffreichen Lungengewebe die Abgabe von H+ und CO2 vom Hämoglobin.

Bedeutung des 2,3-Bisphosphoglycerats (2,3-BPG)
Herkunft
2,3-Bisphosphoglycerat (2,3-BPG)

Das bei der anaeroben Glykolyse aus Fructose-1,6-bisphosphat entstehende Gylcerinaldehyd-3-Gylcerinaldehyd-3-phosphatphosphat wird in einer Substratkettenphosphorylierungsreaktion am C-1-Atom NAD+-abhängig oxidiert und zu 1,3-1,3-BisphosphoglyceratBisphosphoglycerat phosphoryliert. Dieses kann entweder sein energiereiches Phosphat direkt auf ADP übertragen und so Energie für die Stoffwechselleistungen des Erythrozyten zur Verfügung stellen oder es kann durch die Bisphosphoglycerat-Bisphosphoglycerat-MutaseMutase in 2,3-Bisphosphoglycerat (2,3-BPG) umgewandelt werden. Dabei geht die energiereiche Bindung des 1,3-Bisphosphoglycerats verloren.

Funktion

Das 2,3-BPG-Molekül stabilisiert das Desoxyhämoglobin und verschiebt das Reaktionsgleichgewicht zwischen oxygeniertem und desoxygeniertem Hämoglobin (Hb(O2)4 Hb + 4 O2) auf die Seite der Desoxygenierung. Die Sauerstoffaffinität des Hämoglobins wird herabgesetzt und der Sauerstoff wird im Gewebe leichter abgegeben.

Im Normalfall liegen Hämoglobin und 2,3-BPG im Erythrozyten in äquimolarer Konzentration vor. Eine relativ zur Hb-Konzentration niedrigere 2,3-BPG-Konzentration führt zu einer Steigerung der Sauerstoffaffinität (Linksverschiebung der Bindungskurve), eine Erhöhung der 2,3-BPG-Konzentration zur Rechtsverschiebung.

Durch Variation von Synthese- und Abbaugeschwindigkeit kann die Konzentration an 2,3-BPG gesteuert und so die Affinität des Hämoglobins zu O2 den jeweiligen Erfordernissen angepasst werden.

Klinik

Bei HypoxämieHypoxämie (z. B. durch Lungenemphysem, Chronic obstructive pulmonary disease [COPD], Lungenfibrose, aber auch bei Höhenadaptation) kommt es zu einem reaktiven Anstieg der 2,3-BPG-Synthese und damit zu einer Rechtsverschiebung der Sauerstoffbindungskurve. Der niedrigere Sauerstoffpartialdruck wird durch die erleichterte Sauerstoffabgabe an das Gewebe ausgeglichen.

Sauerstoffaffinität von fetalem Hämoglobin
Fetales Hämoglobin (HbF) besteht im Gegensatz zum adulten Hämoglobin (HbA) aus zwei - und zwei -Ketten. Es enthält keine -Ketten und geht daher keine allosterischen Wechselwirkungen mit 2,3-BPG ein. Aus diesem Grund hat HbF eine höhere Sauerstoffaffinität als HbA, was den Übertritt des Sauerstoffs vom mütterlichen ins fetale Blut ermöglicht (Abb. 15.6).

Klinik

Wichtige pathologische Hämoglobin:pathologische ZustandsformenZustandsformen des Hämoglobins mit Auswirkung auf die Sauerstoffbindungsfähigkeit sind:

    • Hb-CO: Kohlenmonoxid beeinflusst die O2-Bindungskurve. Es hat als Ligand eine 300-mal höhere Affinität zum Fe2+ als O2 und blockiert dadurch die O2-Transportfähigkeit des Hämoglobins. CO entsteht bei unvollständigen Verbrennungsprozessen (Motoren, Zigarettenrauch). Der Hb-CO-Anteil liegt im Normalfall unter 1 %, bei Rauchern kann er auf bis zu 10 % ansteigen! Therapeutisch wird eine CO-Vergiftung durch (evtl. sogar hyperbare) Beatmung mit reinem Sauerstoff bekämpft. Hb-CO besitzt eine leuchtende kirschrote Färbung.

    • Methämoglobin (Hämiglobin): Die Oxidation des Fe2+ zu Fe3+ überführt Hämoglobin in Methämoglobin. Dies wird z. B. durch Oxidationsmittel, Nitrite, aromatische Amino- und Nitroverbindungen, KCN, H2O2 und Anilin bewirkt und führt zu einem vollständigen Verlust der Sauerstoffbindungsfähigkeit. Hämiglobin kann durch die Methämoglobin-Reduktase wieder zu Hämoglobin reduziert werden. Therapeutisch werden bei Methämoglobinvergiftungen Reduktionsmittel wie Methylenblau, Ascorbinsäure oder Thionin eingesetzt. Methämoglobin ist rotbraun gefärbt.

CO2-Transport

Erythrozyten:CO2-TransportBeim oxidativen Abbau der energiereichen Substrate (Kohlenhydrate, Fettsäuren, Aminosäuren) entstehen unter Sauerstoffverbrauch H2O und CO2. CO2 wird fast ausschließlich durch Abatmen über die Lunge aus dem Körper eliminiert. Ein geringer Teil kann, wenn das Maximum der tubulären Rückresorption überschritten wird, als Bicarbonat über die Niere ausgeschieden werden.
CO2 wird in drei Verpackungsformen zur Lunge transportiert:
  • physikalische Lösung: Etwa 10 % des CO2 werden im Blut physikalisch gelöst transportiert. Dabei gilt das Henry-Dalton-Gesetz (Henry-Dalton-GesetzcGas pGas ). cGas ist die Konzentration des Gases in einer Flüssigkeit. pGas entspricht dem Partialdruck des Gases über dieser Flüssigkeit. Der gas- und flüssigkeitsspezifische Löslichkeitskoeffizient gibt an, wie viel Gas bei einem Partialdruck von 1 mmHg 101 kPa in 1 ml Flüssigkeit gelöst ist. Er liegt für CO2 im Blut bei 0,49 und ist damit 17,5-mal höher als das Blut von O2 (0,028).

Merke

Das Henry-Dalton-Gesetz beschreibt die physikalische Lösung von Gasen in Flüssigkeiten:

Lösung von CO2 im Blut (pCO2 40 mmHg atm):

Lösung von O2 im Blut (pO2 100 mmHg atm):

  • chemische Bindung an Hämoglobin: Etwa 10 % des CO2 verbinden sich nach folgender Formel direkt mit Aminogruppen der vier Globinketten des Hämoglobins (meist N-terminale Valinreste):(Hb)NH2 + CO2 (Hb)NHCOO + H+Dabei wird pro gebildetem Molekül Carbaminohämoglobin Carbaminohämoglobinein Proton freigesetzt. Die so entstehenden Protonen werden durch das basisch reagierende Desoxyhämoglobin abgepuffert.

  • Umwandlung in Bicarbonat: Etwa 80 % des aus dem Gewebe diffundierenden CO2 wird im Erythrozyten mithilfe der Carboanhydrase I zu Kohlensäure hydratisiert:

    CO2 + H2O H2CO3

    Kohlensäure dissoziiert durch Abspaltung des Protons spontan zu Bicarbonat:

    H2CO3 HCO3 + H+

    Bicarbonat diffundiert im Austausch gegen Cl ins Plasma zurück (Hamburger-Shift). Durch diesen Austausch werden Elektroneutralität und Osmolalität gewahrt. Im Plasma ist HCO3 im physiologischen Bereich unbegrenzt löslich. Wird bei einer Azidose die Rückresorptionsschwelle im Tubulus der Niere überschritten, wird HCO3 über den Urin ausgeschieden. Die Protonen werden in der Peripherie überwiegend von Desoxyhämoglobin aufgenommen (Hb-Puffer) und in der Lunge im Rahmen der Oxygenierung von Hb wieder abgegeben (Bohr-Effekt, oben). Sie können auch renal ausgeschieden werden. In der Lunge kommt es durch die Freisetzung der Protonen aus Oxy-Hb zur Verschiebung des Reaktionsgleichgewichts in Richtung H2CO3. Aus diesem entsteht wiederum CO2 und H2O. CO2 wird sodann mit der Ausatemluft abgeatmet.

Merke

Der CO2-Transport im Blut erfolgt

  • durch physikalische Lösung (10 %),

  • durch Bindung an Hämoglobin (als Carbaminohämoglobin, 10 %),

  • durch Umwandlung in Kohlensäure (80 %).

Hämoglobin

Funktion
Hämoglobin\bErythrozyten:HämoglobinDas eine Hämgruppe enthaltende Globin ist ein in der Biochemie universelles Molekül mit unterschiedlichsten Aufgaben. Im menschlichen Blut dient es als Hämoglobin
  • dem Transport von O2,

  • dem Transport von CO2,

  • als Puffersystem.

Struktur
Das Hämoglobin des menschlichen Bluts ist ein aus vier Untereinheiten zusammengesetztes tetrameres Sphäroprotein. Jede der vier Untereinheiten besteht aus einer Polypeptidkette und einer zentral gelegenen Hämgruppe (Porphyrin + Eisen). Die vier Polypeptidketten bilden zusammen den Globinanteil des Sphäroproteins.
Globinanteil
Man unterscheidet -Ketten (aus 141 Aminosäuren), -, - und -Ketten (aus jeweils 146 Aminosäuren). Folgende Hämoglobintypen kommen physiologischerweise vor:
  • HbA (adultes Hämoglobin)

    • HbA1 (97,5 % des Hämoglobins des Erwachsenen) besteht aus 2 - und 2 -Ketten.

    • HbA2 (2,5 % des Hämoglobins des Erwachsenen) besteht aus 2 - und 2 -Ketten.

  • HbF (fetales Hämoglobin, 100 % des Hämoglobins des Fetus) besteht aus 2 - und 2 -Ketten. HbF wird nach der Geburt im Verlauf von etwa 6 Monaten durch HbA ersetzt und ist beim Erwachsenen nur noch in Spuren vorhanden.

Die Quartärstruktur des HbA1 ist in Abb. 15.7 schematisch dargestellt.

Klinik

Bei den Störungen der GlobinsyntheseGlobinsynthese unterscheidet man zwischen verminderter Synthese normaler Polypeptidketten (ThalassämieThalassämie) und der Synthese abnormer Polypeptidketten (HämoglobinopathieHämoglobinopathie).

Bei der autosomal-rezessiv vererbten Thalassämie lassen sich folgende Formen unterscheiden:

  • -Thalassämie: Hierbei ist die Synthese der -Ketten vermindert. Da es zwei Genloci für die -Kette gibt, sind vier Konstellationen möglich:

    • Thalassaemia minima: (-, ; , ). Nur ein Gen ist heterozygot defekt; keine klinischen Symptome.

    • Thalassaemia minor: (-, -; , oder -, ; -, ). Beide Gene sind heterozygot oder ein Gen ist homozygot defekt; Mikrozytose, sonst keine Symptome.

    • Hämoglobin-H-Krankheit: (-, -; -, ). Ein Gen ist homozygot, das andere heterozygot defekt; -Tetramere (HbH) machen ca. 30–40 % des Gesamt-Hb aus; mittelschwere Anämie, Heinz-Körper in den Erythrozyten.

    • Hydrops-fetalis-Syndrom: (-, -; -, -). Beide Gene sind homozygot defekt; -Tetramere (HbH) machen ca. 80 % des Gesamt-Hb aus, -Tetramere (Hb Barts) ca. 20 %; Totgeburt.

  • -Thalassämie: Diese ist durch verminderte Bildung von -Ketten gekennzeichnet. Statt HbA wird vermehrt HbF gebildet. Man unterscheidet folgende Formen:

    • die homozygote Majorform (Cooley-Cooley-AnämieAnämie): ausgeprägte hämolytische Anämie, Bürstenschädel im Röntgenbild als Zeichen der reaktiven Knochenmarkhyperplasie; unbehandelt Tod im ersten Lebensjahrzehnt.

    • die heterozygote Minorform mit geringer hämolytischer Anämie und meist nur geringen Symptomen.

Bei den Hämoglobinopathien unterscheidet man:

  • SichelzellanämieSichelzellanämie: Wegen einer autosomal-kodominant vererbten Punktmutation (6Glu-Val, d. h. Valin statt Glutamin in Position 6 des Peptidstrangs) wird eine fehlerhafte -Kette gebildet. Statt HbA wird HbS gebildet, das im desoxygenierten Zustand präzipitiert. Dadurch nehmen die Erythrozyten Sichelzellform an. Heterozygote Patienten weisen eine außergewöhnliche Resistenz gegenüber Malaria auf. Die heterozygote Sichelzellanämie stellt daher in Malariagebieten einen Selektionsvorteil dar. Homozygote Sichelzellkranke neigen zur Bildung von Thromben, Milzinfarkten mit narbiger Milzschrumpfung und Hyperbilirubinämie durch Hämolyse mit Bildung von Bilirubingallensteinen. Im Blutbild findet man die charakteristischen Sichelzellen, Erythrozytenfragmente (Schistozyten) und intraerythrozytäre Hämoglobinpräzipitate (Heinz-Heinz-KörperKörper).

  • instabile Hämoglobinvarianten (seltene Spontanmutationen der - oder -Kette, z. B. Hb-Philly [35Tyr-Phe])

  • Hämoglobinvarianten mit alterierter Sauerstoffaffinität (z. B. Hb-Yakima [99Asp-His], führt durch gesteigerte O2-Affinität zur verminderten Sauerstofffreisetzung im Gewebe und dadurch zur Gewebshypoxie).

Hämgruppe
Sie zählt zu den Porphyrinen undPorphyrine besteht aus vier Pyrrolringen (Tetrapyrrol), die über Methinbrücken miteinander verbunden sind. Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-CoA in Leber und Knochenmark synthetisiert (15.1.5).

Merke

Nomenklatur:

  • vier über Methinbrücken verbundene Pyrrole Tetrapyrrol

  • über 4. Methinbrücke ringförmig verschlossenes Tetrapyrrol Porphyrin

  • Porphyrin + Fe2+ Häm

  • Häm + Globin Hämoglobin

Merke

Wichtige Häm enthaltende Moleküle sind:

  • Hämoglobine

  • Myoglobin

  • Katalase

  • Peroxidase

  • alle Cytochrome

  • Xanthin-Oxidase

  • Komplex II der Atmungskette.

Wichtige Hämoglobine sind:

  • desoxygeniertes Hämoglobin (Hb) Fe2+ mit H2O besetzt (im venösen Bereich)

  • oxygeniertes Hämoglobin (HbO2) Fe2+ mit O2 besetzt

  • Methämoglobin (Hämiglobin) Fe3+ mit H2O besetzt

  • Hämicyanid Fe2+ mit CN besetzt

  • Hb-CO Fe2+ mit CO besetzt.

Weitere wichtige in der Natur vorkommende Tetrapyrrolringe sind:

  • Tetrapyrrolring + Co+ Cobalamin (Vitamin B12)

  • Tetrapyrrolring + Mg2+ Chlorophyll.

Erythropoese und Erythrozytenabbau

Erythropoese
Ablauf
DieErythropoeseErythrozyten: Erythropoese Erythropoese, also die Entwicklung der roten Blutkörperchen im Knochenmark, erfolgt durch Teilung und Differenzierung der pluripotenten Knochenmarkstammzellen. Erste Differenzierungsstufe sind die Proerythroblasten. Diese weisen nur geringe Spuren von Hämoglobin auf. Sie differenzieren über die Zwischenstufen Erythroblast und Makroblast zu Normoblasten. Während dieser Differenzierung findet der größte Teil der Globin- und der Hämbiosynthese statt. Zuletzt werden Polypeptidketten und Hämgruppen miteinander zum fertigen Hämoglobin verbunden. Normoblasten sind nicht mehr teilungsfähig, sondern wandeln sich nur unter Ausstoßung des pyknotisch gewordenen Zellkerns und Verlust ihrer Organellen in Retikulozyten um. In diesen lassen sich noch Zellkernfragmente erkennen. Retikulozyten sind, da sie noch mRNA enthalten, auch noch begrenzt zur Proteinsynthese fähig. Auf der Stufe des Retikulozyten gelangt die rote Blutzelle in die Blutbahn. Dort reift sie durch Abbau der restlichen Kernbestandteile und Organellenfragmente zum Erythrozyten. In vier Zellteilungen entstehen also aus einer Stammzelle 16 Erythrozyten.
Die Reifungsteilungen laufen im Knochenmark in sog. Erythroblastennestern ab, die sich um einen Makrophagen gruppieren. Die Makrophagen sind einer der Hauptspeicherorte für Eisen, das sie beim Abbau verbrauchter Erythrozyten aufnehmen und als Ferritin-Komplex oder als Hämosiderin intrazellulär speichern. Proerythroblasten nehmen durch rezeptorvermittelte Endozytose Fe3+-Ionen als Ferritransferrin-Komplexe auf. Diese können dann in den späteren Entwicklungsstadien der Hämoglobinsynthese zugeführt werden.
Während der Differenzierung von der Stammzelle zum Erythrozyten müssen alle Proteine für die gesamte Lebensdauer der Zelle gebildet werden, da der reife Erythrozyt in Ermangelung von Zellkern und Organellen nicht mehr zur Transkription und Translation befähigt ist. Die wichtigsten Proteine des Erythrozyten sind:
  • die Globinketten des Hämoglobins (unten),

  • die Enzyme für die Hämbiosynthese (unten),

  • die Enzyme der anaeroben Glykolyse (15.1.6),

  • die Enzyme des Glutathionstoffwechsels und des oxidativen Pentosephosphatwegs (15.1.6).

Regulation durch Erythropoetin
Struktur und Freisetzungsmechanismen von Erythropoetin
Die ErythropoetinErythropoese unterliegt der endokrinen Kontrolle durch Erythropoetin (EPO). Dies ist ein monomeres Glykoprotein aus 165 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von 34 kD. Es wird vor allem von interstitiellen peritubulären Zellen des distalen Tubulus im Kortex und äußeren Mark der Niere sowie in geringem Umfang in der Leber synthetisiert. Die Halbwertszeit beträgt 5 bis 9 Stunden.
Bei Blutverlust oder Abnahme des arteriellen O2-Drucks steigt die EPO-Aktivität im Blut innerhalb weniger Stunden an und erreicht nach 1 bis 3 Tagen einen Maximalwert. Bei Fortdauer des hypoxischen Reizes nimmt die EPO-Aktivität meist wieder ab, bleibt aber gegenüber dem Ausgangswert erhöht. Die EPO-Synthese unterliegt tagesrhythmischen Schwankungen mit einem Maximum um Mitternacht und einem Minimum in den Morgenstunden. Während der Schwangerschaft steigt der EPO-Spiegel auf das 3- bis 4-Fache an.
Wirkmechanismus
EPO wirkt über den Erythropoetin-Rezeptor. Dieser gehört innerhalb der Zytokinrezeptor-Superfamilie zur Gruppe der Hämatopoetin-Rezeptoren. Diese Rezeptoren kommen nur auf Zellen der Erythropoese und Thrombozytopoese vor. Sie binden nicht nur EPO, sondern auch Interleukin (IL)-2, -3, -4, -6 und -7, Granulozyten-Makrophagen-Colony-Stimulating-Faktor (GM-CSF), Ciliary neurotrophic factor (CNTF), Leucocytosis inducing factor (LIF), Prolaktin sowie Wachstumshormon. Alle diese Rezeptoren sind mit Tyrosinkinasen Tyrosinkinaseassoziiert (13.1.4). Die Bindung des Liganden aktiviert die Tyrosinkinasen und führt zur Phosphorylierung der Signal transducers and activators of transcription (STAT-Proteine). STAT-ProteineDiese werden phosphoryliert, dimerisieren (13.1.4), wandern in den Zellkern und binden dort an Regulatorsequenzen, sog. Gamma activated sequences (GAS) der DNA. Hierdurch wird die Genaktivierung induziert.
Die Aktivierung von Genen durch EPO kann auch über AP1-ähnliche Regulatorsequenzen erfolgen, die unter der Kontrolle von Transkriptionsfaktoren der c-jun/Fos-Familie stehen. Diese werden durch Aktivierung des RAS-Wegs und der Mitogen-aktivierten Kinasen (MAPK) Mitogen-aktivierten Kinasen (MAPK)induziert.

Klinik

Bei chronischer Niereninsuffizienz mit Zerstörung der Nierenzellen kommt es infolge einer verminderten EPO-Produktion zu einer Reduktion der Erythropoese. Diese renale Anämie zeichnet sich durch normochrome und normozytische Erythrozyten aus. Zur Therapie kann gentechnologisch hergestelltes EPO injiziert werden.

Globinsynthese
Die GlobinsyntheseSynthese des Proteinanteils des Hämoglobins beginnt bereits in den Proerythroblasten. Sie wird u. a. durch Erythropoetin über die Aktivierung der Transkription durch STAT-Proteine und Regulatorgene stimuliert. Die Globinsynthese ist auf der Reifungsstufe der Retikulozyten abgeschlossen. Danach ist keine Neubildung von Hämoglobin mehr möglich.
Hämsynthese

Die Hämsynthese findet in den Zellen der roten Reihe des Knochenmarks und im Hepatozyten statt. Sie beginnt im Mitochondrium, wird im Zytoplasma fortgesetzt und im Mitochondrium abgeschlossen. Die einzelnen Schritte der Hämsynthese sind (die Ziffern im Text beziehen sich auf Abb. 15.8):

  • im Mitochondrium: Bildung von -Amino--Keto-<03B1>-Amino-<03B2>-Keto-AdipinsäureAdipinsäure aus GlycinGlycin und Succinyl-CoA (1)Succinyl-CoA. Das pyridoxalabhängige katalysierende Enzym ist die -Aminolävulinsäure (ALA)-<03B4>-Aminolävulinsäure (ALA)-SynthetaseSynthetase. Sie ist das Schrittmacherenzym der Hämbiosynthese.

  • Aus -Amino--Keto-Adipinsäure entsteht durch spontane Decarboxylierung -Aminolävulinsäure (2). Diese tritt ins Zytoplasma über.

  • im Zytoplasma: Zwei Moleküle -Aminolävulinsäure kondensieren katalysiert durch das Zn-abhängige Enzym -Aminolävulinsäure-Dehydratase unter Abspaltung von 2 H2O zu Porphobilinogen (3).

  • Im nächsten Schritt werden vier Moleküle Porphobilinogen unter Abspaltung von vier NH3 durch die Porphobilinogen-Porphobilinogen-DesaminaseDesaminase( Uroporphyrinogen-I-Synthetase) zu dem Tetrapyrrolring Uroporphyrinogen Typ I verbunden (4).

  • Anschließend wandelt die Uroporphyrinogen-Uroporphyrinogen-IsomeraseIsomerase ( Cosynthetase) Uroporphyrinogen Typ I in Uroporphyrinogen Typ III um (5).

  • Durch Decarboxylierung wird Uroporphyrinogen Typ III in Koproporphyrinogen Typ Koproporphyrinogen Typ IIIIII überführt (6). Dieses gelangt wieder ins Mitochondrium.

  • im Mitochondrium: Koproporphyrinogen Typ III wird erst zu Protoporphyrinogen Typ III (7) und dann zu Protoporphyrin Typ III oxidiert (8).

  • Aus Protoporphyrin Typ III entsteht an der Matrixseite der inneren Mitochondrienmembran durch Einbau von Fe2+ mithilfe der FerrochelataseFerrochelatase das fertige Häm (9).

Merke

Die zwei verschiedenen Baureihen der Porphyrine (Typ I und Typ III) unterscheiden sich durch die Stellung der Seitengruppen an den vier Porphyrinringen. Beim Typ I ist die Stellung der Seitengruppen bei allen vier Ringen identisch (z. B. Acetat [A] und Propionat [P] beim Uroporphyrinogen Typ I: AP-AP-AP-AP). Bei Typ III hingegen ist die Stellung am vierten Ring vertauscht (z. B. beim Uroporphyrinogen Typ III AP-AP-AP-PA). Nur die asymmetrischen Typ-III-Porphyrine haben beim Menschen eine physiologische Bedeutung. Ist die Umwandlung von Typ I in Typ III z. B. durch einen Enzymdefekt gestört, kommt es zur Porphyrie (unten).

Hämsynthese

Klinik

Bei Störung der Hämsynthese aufgrund eines Enzymdefekts – angeboren oder durch Intoxikation mit z. B. Blei oder Fungiziden erworben – häufen sich Zwischenprodukte (PorphyrinePorphyrine) an und es wird weniger intaktes Häm gebildet. Durch den Hämmangel fällt die Produkthemmung der -Aminolävulinsäure-Synthetase (Schlüsselenzym der Hämsynthese) weg. Die Folge ist eine unkontrollierte Bildung von Aminolävulinsäure und je nach Enzymdefekt nachfolgenden Zwischenprodukten der Hämsynthese. Die Symptome richten sich nach dem Enzymdefekt, die Erkrankungen werden als Porphyrien zusammengefasst. Die wichtigsten Porphyrien sind:

  • kongenitale erythropoetische Porphyrie: Durch einen Defekt der Uroporphyrinogen-III-Cosynthetase (Abb. 15.8b, [5]) kann Uroporphyrinogen Typ I nicht weiterverarbeitet werden. Durch Ablagerung von daraus über Nebenwege vermehrt gebildeten Proto- und Koproporphyrinen kommt es zu einer schweren Lichtdermatose (photosensible Hautschädigung). Die Erythrozyten sind weniger robust, was eine hämolytische Anämie und eine Splenomegalie zur Folge hat.

  • akute intermittierende Porphyrie: Durch einen Defekt der Porphobilinogen-Desaminase (Abb. 15.8b, [4]) kommt es zum Anstau von Porphobilinogen, dessen Ablagerung zu Bauchschmerzen, Polyneuropathie und psychiatrischen Symptomen führen kann.

  • Porphyria cutanea tarda: Durch einen Defekt der Uroporphyrinogen-III-Decarboxylase (Abb. 15.8b, [6]) kann Uroporphyrinogen Typ III nicht in Koproporphyrinogen Typ III überführt werden. Die Ablagerung pathologischer Porphyrine führt zu einer Lichtdermatose mit Blasenbildung und zu einer Leberschädigung.

Regulation der Hämsynthese
Die Hämsynthese wird zum einen durch die allosterische Produkthemmung des Schlüsselenzyms -Aminolävulinsäure-Synthetase <03B4>-Aminolävulinsäure-Synthetasereguliert, zum anderen sind die Endprodukte der Hämbiosynthese (Porphyrine) für die Zelle toxisch und hemmen daher zum Schutz die Enzymsynthese auf der Transkriptionsebene. Das Häm bindet hierzu an einen Rezeptor und besetzt als Produkt-Rezeptor-Komplex die Silencer-Sequenzen am -Aminolävulinsäure-Synthetase-Gen. Hierdurch wird die Transkriptionsrate gedrosselt, es wird weniger Enzym und somit auch weniger Häm gebildet. Die Regulation auf Transkriptionsebene ist deshalb besonders effektiv, weil die -Aminolävulinsäure nur eine geringe Halbwertszeit hat.
Erythrozytenabbau
Zellabbau
Nach ErythrozytenabbauErythrozyten:Abbaueiner Lebensdauer von etwa 110 bis 120 Tagen werden die alternden Erythrozyten im retikuloendothelialen System von Milz, Leber und Knochenmark (RES) mit IgG-Antikörpern besetzt, hämolysiert und abgebaut. Das dabei freigesetzte Hämoglobin wird im Plasma zunächst an Haptoglobin gebunden.
Häm- und Globinabbau

Das an Haptoglobin gebundene Hämoglobin wird in die Zellen des RES aufgenommen. Anschließend wird das tetramere Hämoglobin in einen Häm- und einen Globinanteil gespalten. Die Globinketten werden zu Aminosäuren hydrolysiert, die für die Wiederverwertung zur Verfügung stehen oder verstoffwechselt werden.

Der Hämabbau ist in Abb. 15.9 dargestellt; die Ziffern im folgenden Abschnitt beziehen sich auf diese Abbildung. Die -Methinbindung zwischen Ring I und II des Häms wird im endoplasmatischen Retikulum durch die Häm-Häm-OxygenaseOxygenase unter Verbrauch von NADPH+H+ und 2 O2 gespalten. Hierdurch wird das Fe2+ aus seiner Komplexbindung gelöst und anschließend zu Fe3+ oxidiert. Es geht als dreiwertiges Eisen in den Ferritin-Eisenspeicher von RES und Leber ein und steht für die Wiederverwertung zur Verfügung. Der Tetrapyrrolring wird unter Freisetzung von CO, H2O und NADP+ in das lineare Tetrapyrrol BiliverdinBiliverdin (1) umgewandelt. Biliverdin wird anschließend an seiner mittleren Methinbrücke durch die Biliverdin-Biliverdin-ReduktaseReduktase zu BilirubinBilirubin reduziert (2). Dieses wird von den Zellen des RES ins Plasma abgegeben und dort, da es wasserunlöslich ist, an Albumin gebunden ( indirektes Bilirubin) zur Leber transportiert (3). Nach Aufnahme in die Leberzelle über einen Carrier wird (indirektes) Bilirubin an das Bindungsprotein LigandinLigandin gebunden und mit zwei Molekülen UDP-UDP-GlucuronsäureGlucuronsäure konjugiert (4). Das entstehende Bilirubindiglucuronid (direktes Bilirubin) ist wasserlöslich und wird in die Gallencanaliculi sezerniert. Über die Galle gelangt direktes Bilirubin in den Darm. Dort werden die Glucuronsäuren durch die -<03B2>-GlucuronidaseGlucuronidase abgespalten (5) und im enterohepatischen Kreislauf rückresorbiert. Das verbleibende MesobilirubinMesobilirubin wird unter dem Einfluss der Darmbakterien über die Zwischenstufen UrobilinogenUrobilinogen (6) und StercobilinogenStercobilinogen (7) in Urobilin und StercobilinStercobilin umgewandelt (8) und schließlich mit den Fäzes ausgeschieden.

Merke

Das wasserunlösliche indirekte unkonjugierte Bilirubin wird an Albumin gebunden zur Leber transportiert. In der Leber wird es glucuronidiert und damit zu wasserlöslichem direktem konjugiertem Bilirubin.

Lerntipp

Unkonjugiertes Bilirubin Indirektes Bilirubin.

Direktes Bilirubin wird direkt über die Galle ausgeschieden, indirektes erst nach dem Umweg über die Leber.

Klinik

Ein Anstieg der Bilirubinkonzentration im Plasma äußert sich als Gelbverfärbung der Haut (IkterusIkterus). Man unterscheidet drei Formen:

  • prähepatischer Ikterus: Gesteigerter Hämabbau führt zu vermehrtem Anfall von indirektem Bilirubin, wodurch die maximale Glucuronidierungskapazität der Leberzellen überschritten wird. Ursache des gesteigerten Hämabbaus ist eine intravasale Hämolyse; die wichtigsten Hämolyseformen sind:

    • Autoimmunhämolyse

    • Transfusionshämolyse

    • Neugeborenenhämolyse bei Rh-Inkompatibilität

    • korpuskuläre Hämolyse bei Erythrozytendefekten (Sphärozytose, Enzymdefekte, Hämoglobinopathien)

  • intrahepatischer Ikterus:

    • erhöhte Plasmakonzentration von indirektem Bilirubin durch hepatische Glucuronidierungsstörung (physiologischer Glucuronyltransferasemangel des Neugeborenen [Neugeborenen-Ikterus], angeborene Defekte der Glucuronyltransferase [Crigler-Najjar-Syndrom, Gilbert-Meulengracht-Syndrom], erworbene Störungen der Glucuronyltransferaseaktivität [Medikamente, hormonelle Störungen, Leberparenchymschaden])

    • erhöhte Plasmakonzentration von direktem Bilirubin durch hepatische Ausscheidungsstörung (angeboren [Dubin-Johnson-Syndrom] oder erworben [Hepatitis, Leberparenchymschaden])

  • posthepatischer Ikterus: erhöhte Plasmakonzentration von direktem Bilirubin durch Gallengangsverschluss (Atresie, Cholelithiasis [Gallensteine])

Stoffwechsel

Energiestoffwechsel
Stoffwechselwege

Der Erythrozyt deckt seinen Energiebedarf zu 95 % aus der anaeroben Glykolyse (ATP-Gewinn, 3.3.4) und zu 5 % aus dem Glucoseabbau über den Pentosephosphatweg (Abb. 15.10). Bei letzterem gewinnt er NADPH+H+ und, durch Einschleusung des Endprodukts Glycerinaldehyd-3-phosphat in die Glykolyse, ATP.

Oxidativer Zellstoffwechsel ist beim Erythrozyten nicht mehr möglich, da die Mitochondrien während der Zellreifung im Knochenmark abgebaut werden (15.1.5).

Merke

Der Sauerstofftransport folgt dem osmotischen Gradienten und erfordert daher keine Energie!

Schicksal der Glucose und der Nebenprodukte
Erythrozyten:Stoffwechsel

Glucose wird aus dem Plasma insulinunabhängig über einen Carrier (GLUT1, KM < 10 mM) in den Erythrozyten aufgenommen und dort über die Glykolyse oder über den Pentosephosphatweg abgebaut. Das im Pentosephosphatweg entstehende Glycerinaldehyd-3-phosphat wird in der Endstrecke der anaeroben Glykolyse zu Lactat abgebaut. Das Lactat wird wiederum über einen Carrier ins Plasma abgegeben und zur Leber transportiert. Dort wird es mittels Lactat-Dehydrogenase in Pyruvat umgewandelt und steht für die Gluconeogenese zur Verfügung (Cori-Zyklus, 3.4.5). Die neu gebildete Glucose gelangt über das Plasma wieder in den Erythrozyten. Auf diese Weise wird dem Erythrozyten auch bei fehlender Nahrungszufuhr immer ausreichend Glucose zur Verfügung gestellt.

Die Erythrozyten setzen pro Tag ca. 20–30 g Glucose in Lactat um und sind somit der Hauptbildungsort von Lactat in Ruhe.

Im Gegensatz zur Nettobilanz der anaeroben Glykolyse liegt die Gesamtenergieausbeute des Erythrozyten unter 2 Mol ATP/Mol Glucose, da ein Teil der Energie im Pentosephosphatweg in NADPH+H+ gespeichert wird und ein weiterer Teil durch Umwandlung von 1,3-Bisphosphoglycerat in 2,3-Bisphosphoglycerat und spätere Spaltung in 3-Phosphoglycerat verloren geht. Das NADPH+H+ wird für die Reduktion von Glutathiondisulfid benötigt (unten). Das 2,3-Bisphosphoglycerat dient der Modulation der Sauerstoffaffinität des Hämoglobins (15.1.2). Das in der Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase-Reaktion gebildete NADH wird, da ein Teil des 1,3-Bisphosphoglycerats aus der Glykolyse ausscheidet, nicht vollständig zur Lactatbildung verbraucht und steht für die Reduktion von Methämoglobin zu Hämoglobin bereit.

Klinik

Wichtige angeborene Enzymdefekte des Energiestoffwechsels von Erythrozyten sind:

  • Glucose-6-P-Dehydrogenase-Mangel (mangelhafte Bereitstellung von NADPH+H+ im Pentosephosphatweg).

  • Pyruvat-Kinase-Mangel: häufigster hereditärer Glykolysedefekt (autosomal-rezessive Vererbung). Dieser Enzymdefekt führt im Erythrozyten, der seine Energie fast ausschließlich aus der anaeroben Glykolyse bezieht, zum ATP-Mangel und dadurch bei Homozygoten zur chronischen Hämolyse (hämolytische Anämie).

Glutathion-Stoffwechsel
Herkunft und Struktur von Glutathion

Das Tripeptid Glutathion (-Glutamyl-Cysteinyl-Glycin) wird im Zytoplasma des Erythrozyten mithilfe der Glutathion-Synthetase hergestellt. Es entsteht aus den Aminosäuren Glutamat, Cystein und Glycin. Dabei wird die 1. Peptidbindung zwischen der -Carboxylgruppe des Glutamats – nicht der -Carboxylgruppe von C-1! – und der Aminogruppe des Cysteins geknüpft. Die 2. Peptidbindung entsteht zwischen der Carboxylgruppe des Cysteins und der Aminogruppe des Glycins. Man spricht daher von einer atypischen Peptidbindung. Eine solche Bindung kann nicht ribosomal geknüpft werden, daher entsteht Glutathion durch enzymatische Reaktion. Glutathion ist ein starkes Reduktionsmittel. Es verfügt am mittelständigen Cysteinylrest über eine SH-Gruppe, die sich durch Oxidation mit der SH-Gruppe eines benachbarten Glutathionmoleküls zu einem Disulfid verbindet (Abb. 15.11).

Funktion
Glutathion-Stoffwechsel

Durch die Oxidation von Glutathion, katalysiert durch die Glutathion-Glutathion-PeroxidasePeroxidase, können toxische Oxidanzien reduziert und entgiftet werden, z. B. H2O2:

2 Glutathion-SH + H2O2 Glutathiondisulfid + 2 H2O

Enzyme (insbesondere die Sulfhydrylgruppen der Glucose-6-P-Dehydrogenase und der Hexokinase), Hämoglobin (Fe2+) und die Zellmembran (Doppelbindungen der ungesättigten Fettsäuren in den Glycerophospholipiden) des Erythrozyten werden so gegen oxidative Noxen geschützt, deren Aktivität im Erythrozyten wegen des hohen Sauerstoffpartialdrucks besonders hoch ist. Wichtige toxische Oxidanzien sind:

  • H2O2 und andere Peroxide

  • Nitroverbindungen, Anilin, KCN

  • Sauerstoffradikale

Oxidiertes Glutathion (Glutathiondisulfid) wird mithilfe der Glutathion-Glutathion-ReduktaseReduktase unter Verbrauch der Reduktionsäquivalente von NADPH+H+ kontinuierlich reduziert und somit regeneriert, sodass es erneut für den Oxidationsschutz zur Verfügung steht:

Glutathiondisulfid+NADPH+H+ 2 Glutathion-SH + NADP+

Das für die Reaktion erforderliche NADPH+H+ entstammt dem Glucoseabbau über den oxidativen Pentosephosphatweg (3.5.2): Zum einen entsteht es bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in 6-Phosphogluconolacton mithilfe der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, zum anderen bei der Umwandlung von 6-Phosphogluconat ( Gluconat-6-phosphat) in 3-Keto-6-phosphogluconat und weiter zu Ribose-5-phosphat mithilfe der 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase ( Gluconat-6-phosphat-Dehydrogenase):

Glucose-6-P + NADP+ 6-P-Gluconolacton + NADPH+H+

und

6-P-Gluconat + NADP+ 3-Keto-6-P-Gluconat + NADPH+H+

Entstehung von Sauerstoffradikalen und Peroxiden
Durch den hohen pO2 im Inneren des Erythrozyten werden ständig geringe Mengen von Methämoglobin gebildet. Hierbei wird Fe2+ unter Bildung eines freien Elektrons zu Fe3+ oxidiert. Das freie Elektron verbindet sich mit O2. Hierdurch entsteht ein Sauerstoffradikal (O2, Superoxidion):
Fe2+ + O2 Fe3+ + O2
Das überschüssige Elektron eines Sauerstoffradikals wird unter Katalyse der Superoxid-Dismutase auf dieses Enzym übertragen. Hierdurch wird die Superoxid-Dismutase in ihre reduzierte Form überführt und es entsteht molekularer Sauerstoff (Abb. 15.12). In einem zweiten Schritt wird ein zweites Superoxidion mit dem überschüssigen Elektron des Enzyms und zwei Protonen zu H2O2 verbunden. Das Enzym wird dadurch wieder oxidiert:
2 O2 + 2 H+ H2O2 + O2
Durch die Reaktion mit einem weiteren Superoxidion entstehen aus H2O2 ein OH und ein Hydroxylradikal OH:
H2O2 + O2 OH + OH + O2
Hydroxylradikale greifen vor allem die ungesättigten Bindungen mehrfach ungesättigter Fettsäuren in den Glycerophospholipiden der Zellmembran an und bilden dort Superoxidverbindungen. Dies führt zu einer fortschreitenden Polarisierung der Zellmembran, die schließlich lysiert. Dies wird durch die Entgiftung von H2O2 mithilfe von Glutathion und Glutathion-Peroxidase (oben) verhindert.

Klinik

Ein genetisch bedingter Defekt der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase hat folgende Auswirkungen:

  • mangelhafte Bereitstellung von NADPH+H+ im Pentosephosphatweg,

  • verminderte Regeneration von oxidiertem Glutathiondisulfid zu Glutathion und dadurch verminderter Oxidationsschutz des Erythrozyten,

  • dadurch verminderte Membranstabilität und hämolytische Krisen.

Der Patient entwickelt vor allem bei oxidativem Stress eine hämolytische Anämie. Dieser entsteht z. B. beim Abbau bestimmter Medikamente (Chloroquin, Acetylsalicylsäure, Sulfonamide) oder Nahrungsmittel. So führt der Abbau von -Glykosiden nach Genuss der Fava-Bohne zur vermehrten Bildung freier Sauerstoffradikale. Dies löst bei Personen mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Defekt eine hämolytische Krise aus, weshalb der Enzymdefekt auch als Favismus bezeichnet wird.

Methämoglobin
Das Methämoglobin, das im Erythrozyten durch die Oxidation von Fe2+ zu Fe3+ ständig in geringen Mengen entsteht, kann Sauerstoff nicht binden, also auch nicht transportieren und muss daher mithilfe der NADH-abhängigen Methämoglobin-Reduktase reduziert werden, um wieder für den O2-Transport zur Verfügung zu stehen. Das NADH entstammt der anaeroben Glykolyse (oben).

Merke

Superoxid-Dismutase, Katalase, Glutathion-Reduktase und Methämoglobin-Reduktase schützen den Erythrozyten und seine Strukturen vor Oxidation.

Granulozyten, Monozyten und Makrophagen

Granulozyten

Die GranulozytenGranulozyten sind die reifen Zellen der myeloischen Reihe aus dem Knochenmark. Im zirkulierenden Blut machen sie etwa 60–75 % der Leukozyten aus.
Einteilung
Man unterscheidet:
  • neutrophile Granulozyten (50–70 %)

    • segmentkernige neutrophile Granulozyten (50–70 %)

    • stabkernige neutrophile Granulozyten (0–5 %)

  • eosinophile Granulozyten (1–4 %)

  • basophile Granulozyten (0–2 %)

Herkunft
Granulozyten entstehen im Knochenmark aus myeloblastischen Stammzellen. Aus Myeloblasten werden über Zwischenstufen Myelozyten. Diese differenzieren über die Zwischenstufe Metamyelozyt zu stabkernigen Granulozyten, die in die Blutbahn gelangen und dort zu Segmentkernigen reifen. Die Lebensdauer von myeloischen Blutzellen beträgt nur wenige Stunden bis Tage.
Die Bildung der Granulozyten wird durch Wachstumsfaktoren wie G-CSF (Granulozyten-Colony-Stimulating-Faktor) oder GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Colony-Stimulating-Faktor) gesteuert. Es handelt sich bei beiden um monomere Glykoproteine mit einem Molekulargewicht von 15–45 kD (je nach Ausmaß der Glykosylierung). Der molekulare Mechanismus der Wirkung von G-CSF und GM-CSF entspricht dem Wirkmechanismus von Erythropoetin, d. h., wie bei allen Rezeptoren der Zytokinrezeptor-Superfamilie sind Januskinasen und STAT-Proteine beteiligt (15.1.5).
Funktion
Granulozyten bilden den wichtigsten Pfeiler des unspezifischen Immunsystems im Blut. Ihre wichtigsten Aufgaben sind:
  • Phagozytose,

  • lysosomaler Abbau von phagozytierten Fremdkörpern (lysosomale Hydrolyse mittels der in den Granula gespeicherten Hydrolasen: Elastase, Kollagenase, Lysozym u. a.),

  • Freisetzung zytotoxischer Substanzen,

  • Freisetzung immunmodulierender Substanzen (Leukotriene, Prostaglandine, Thromboxane),

  • Bildung und Freisetzung von Superoxidanionen (O2), H2O2 und Hydroxylradikalen in die Phagozytosevakuole (Phagosom). Dies wird auch als O2-Burst O2-Burstbezeichnet. Hierdurch werden die Membranlipide der Zellmembran des phagozytierten Bakteriums peroxidiert, was zu einer Lyse der bakteriellen Zellmembran führt.

Lerntipp

Um sich die ungefähre prozentuale Verteilung der Leukozyten zu merken hilft folgender Spruch:

NeverLetMonkeysEatBananas
6030631 (%)

Neutrophile, Lymphozyten, Monozyten, Eosinophile, Basophile

Merke

O2-Burst: In allen Körperzellen werden H2O2 und Sauerstoffradikale zum Schutz von Proteinen und Lipiden eliminiert. In Phagozytosezellen (Granulozyten, Makrophagen) hingegen werden diese toxischen Substanzen zur Abtötung von Bakterien gebildet. Das wichtigste Enzym für die Bereitstellung von Superoxidionen ist die NADPH-Oxidase. Die gebildeten toxischen Produkte werden ins Innere der Phagosomen abgegeben.

Folgende Reaktionen sind an der Bereitstellung von Sauerstoffradikalen und H2O2 beteiligt:

NADPH + 2 O2 NADP+ + 2 O2 + H+

2 O2 + 2 H+ H2O2 + O2

H2O2 + Cl H2O + ClO (ClO Hypochlorid)

Chlorierung, Peroxidation von Membranlipiden und Proteinen und die Inaktivierung von Enzymen führen schließlich zur Lyse des Bakteriums.

Sowohl Granulozyten als auch Makrophagen bilden darüber hinaus Lysozym, das die bakterielle Membran spezifisch zwischen N-Acetyl-Glucosamin und N-Acetyl-Neuraminsäure spaltet.

Wie die Erythrozyten können auch Granulozyten ihre Energie aus der anaeroben Glykolyse beziehen und sind daher befähigt, in hypoxischem, entzündetem Gewebe zu überleben (Eiter!).
Da die oxidativen Radikale aus dem Phagosom auch ins Zytosol des Granulozyten diffundieren, verfügt der Granulozyt zum Schutz vor Selbstoxidation über Katalasen und KatalasenGlutathion. Dennoch führt die Phagozytose eines Bakteriums nach der Zerstörung des Eindringlings binnen weniger Stunden auch zum Untergang des Granulozyten. Das Phagosom kann nicht mehr aus der Zelle entfernt werden und seine Wand kann dem destruktiven Inhalt aus Enzymen und Radikalen nur begrenzte Zeit standhalten. Schließlich vermischt sich der Inhalt des Phagosoms mit dem Zytosol und der Granulozyt geht zugrunde.

Klinik

Zwei wichtige genetisch bedingte Enzymdefekte führen zu einer Fehlfunktion der Granulozyten:

  • NADPH-Oxidase-Mangel: Er führt dazu, dass phagozytierte Bakterien nicht zerstört werden können. Als Folge gelangen Keime mit den zirkulierenden Granulozyten in alle Körperregionen. Dort werden sie bei Zerfall der Granulozyten freigesetzt und bilden septische Streuherde. Das Krankheitsbild wird als septische Granulomatose bezeichnet und führt innerhalb der ersten Lebensjahre zum Tod.

  • Myeloperoxidase-Mangel: Hierdurch kommt es zu einer verzögerten Abtötung phagozytierter Mikroorganismen und einer verstärkten Anfälligkeit für Pilzinfektionen.

Beim Gichtanfall werden in den Gelenken ausgefällte Natriumuratkristalle von einwandernden Granulozyten phagozytiert. Durch die Granulozytenaktivität und den Zerfall von aktivierten Granulozyten kommt es zur Freisetzung von Entzündungs- und Schmerzmediatoren, die für die Klinik der Arthritis urica verantwortlich sind.

Monozyten und Makrophagen

Definition und Herkunft
Bei MonozytenMakrophagenMonozyten und Makrophagen handelt es sich um dieselbe Zellart. Im zirkulierenden Blut werden diese Zellen als Monozyten bezeichnet. Durch Einwanderung aus den Blutgefäßen ins Gewebe werden sie zu Makrophagen. Diese haben häufig organspezifische Bezeichnungen: Histiozyten (Bindegewebe), Langerhans-Zellen (Haut), Kupffer-Sternzellen (Leber).
Die Monozyten entstammen der monozytären Zellreihe des Knochenmarks und weisen eine gemeinsame Vorläuferstammzelle mit der granulozytären Zellreihe auf (CFU-GM).
Funktion
Makrophagen sind wie die Granulozyten Phagozytosezellen. Man unterscheidet folgende Formen der Phagozytose:
  • Phagozytoseungerichtete Phagozytose: Makrophagen phagozytieren und beseitigen Fremdkörper (z. B. Bakterien) und Zelltrümmer im Gewebe (unspezifische Abwehr).

  • gerichtete Phagozytose: Makrophagen binden mit ihrem Fc-Rezeptor an den C-Terminus eines antigenbesetzten Antikörpers. Nach der Phagozytose des Antikörper-Antigen-Komplexes verschmilzt das Phagosom mit Lysosomen. Der Abbau des Phagosominhalts erfolgt wie beim Granulozyten mittels lysosomaler Enzyme.

Weiterhin spielen die Makrophagen eine wichtige Rolle in der spezifischen Abwehr (14.2):
  • Sie fragmentieren phagozytierte Antigene und exponieren die Fragmente mithilfe von MHC-Klasse-II-Proteinen (MHC Major histocompatibility complex) auf ihrer Zelloberfläche (Antigenpräsentation).

  • Die von den Makrophagen präsentierten Antigene werden von B- und T-Lymphozyten als fremd erkannt und führen zur Aktivierung der spezifischen Abwehr (Antikörperbildung, Bildung von Killerzellen).

Weitere Funktionen der Makrophagen sind:
  • Bildung von Entzündungs- und Immunmediatoren (Interferone, Interleukine, TNF-),

  • Bildung von Komplementfaktoren,

  • Fusion zu Riesenzellen (z. B. Fremdkörperriesenzellen).

Lymphozyten

Herkunft
Lymphozyten Lymphozytenentstehen wie die anderen zellulären Bestandteile des Bluts aus pluripotenten Stammzellen des Knochenmarks. Sie differenzieren in der lymphatischen Zellreihe über die Zwischenstufe der Lymphoblasten zu Lymphozytenvorläuferzellen, die sich dann in den lymphatischen Organen zu reifen Lymphozyten weiterentwickeln.
Einteilung und Funktion
Die Hauptgruppen der Lymphozyten und ihre Aufgaben sind:
  • T-Lymphozyten (Thymus-Lymphozyten, 65–80 % der zirkulierenden Lymphozyten): Träger der zellulären spezifischen Immunantwort.

  • B-Lymphozyten (Bursaäquivalent-Lymphozyten, 8–15 % der zirkulierenden Lymphozyten): Träger der humoralen spezifischen Immunantwort (als Bursaäquivalent zählen beim Menschen Knochenmark, Leber und Milz).

  • Natural-Killer-Zellen (etwa 10 % der zirkulierenden Lymphozyten): zerstören unspezifisch virusinfizierte Zellen und Tumorzellen, produzieren Interferon- und spielen bei der Regulation der Immunantwort eine wichtige Rolle.

Nur etwa 1 % der Lymphozyten zirkuliert im Blut. Alle übrigen Lymphozyten befinden sich im Gewebe und in den sekundären lymphatischen Organen (Lymphknoten, Milz, Peyer-Plaques, Tonsillen, Appendix etc.). Die Lymphozytenzahl unterliegt ausgeprägten Tagesschwankungen. Kurze körperliche Belastung führt zur Lymphozytose, längere zur Lymphopenie.

Blutstillung, Blutgerinnung und Fibrinolyse

Unter Blutstillung (HämostaseHämostase) versteht man das Zusammenwirken von Gefäßkontraktion, Thrombozytenaggregation und Blutgerinnung, um eine Blutung nach Verletzung von Gewebe und Gefäßen zum Stillstand zu bringen und dadurch den Verlust größerer Mengen von Blut zu verhindern. Die Blutgerinnung bezeichnet den plasmatischen Anteil der Blutstillung. Nach seiner Aktivierung führt eine Reaktionskaskade zur Vernetzung von Fibrinmonomeren. Die Fibrinolyse verhindert eine überschießende Gerinnungsreaktion.

Man unterscheidet vier Phasen der Blutstillung:

  • 1.

    Vasokonstriktion und Thrombozytenaktivierung,

  • 2.

    Bildung des Plättchen-Thrombus, der, da er keine durch Fibrin fixierten Erythrozyten enthält, auch weißer Thrombus genannt wird.

  • 3.

    Bildung des fibrin- und erythrozytenhaltigen roten Thrombus Ablauf der Gerinnungskaskade über das intrinsische (bei Gefäßverletzungen) oder/und das extrinsische (bei Gewebeverletzungen) Gerinnungssystem ( Blutgerinnung).

  • 4.

    Fibrinolyse Auflösung des roten Thrombus zur Vermeidung einer überschießenden Gerinnung.

Thrombozyten

FibrinolyseBlutstillungBlutgerinnungThrombozytenThrombozyten sind kernlose, an Granula reiche Zellen mit folgenden Funktionen:
  • Einleitung und Aufrechterhaltung der Blutstillung nach Verletzung der Gefäßintegrität

  • Initiierung der Gewebereparatur nach mechanischer oder entzündlicher Schädigung

Thrombopoese und Thrombozytenabbau
Die Thrombopoese ist ein Thrombozyten:Thrombopoesemehrstufiger Entwicklungsprozess, während dessen aus pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen über die Megakaryozytenlinie reife Thrombozyten entstehen. Es lassen sich mehrere Abschnitte unterscheiden:
  • Entwicklung von der pluripotenten zur determinierten Stammzelle (CFU-Meg),

  • Proliferation der CFU-Meg-Zellen zu Megakaryoblasten. Hierbei kommt es nicht bei jeder DNA-Verdoppelung auch zur Zellteilung, sodass Megakaryoblasten eine Polyploidie mit 8- bis 32-fachem DNA-Gehalt aufweisen können.

  • Differenzierung zum Megakaryozyten,

  • Abspaltung der reifen Thrombozyten aus dem Megakaryozyten: Thrombopoetin bindet hierbei an den c-MPL-Rezeptor (Myeloproliferative-leucemia-Rezeptor, nach seiner Entdeckung benannt, ein Rezeptor aus der Familie der Zytokinrezeptoren). Hierdurch wird die Abschnürung von Zytoplasmaanteilen an zytoplasmatischen Ausläufern der Megakaryozyten induziert. So entstehen aus einem Megakaryozyten mehrere tausend Thrombozyten.

Die durchschnittliche Lebensdauer der Thrombozyten beträgt 10 Tage.
Ihre normale Konzentration im Blut liegt bei 1,5 bis 3 105/l. Ihre Anwesenheit im Blut ist Voraussetzung für eine normale Blutstillung und Blutgerinnung. Bei Werten < 104/l ist mit einer Blutungsneigung zu rechnen. Von einer Thrombopenie spricht man bereits bei Werten unter 1 105/l.
Der Abbau der Thrombozyten erfolgt im RES von Leber und Milz, wahrscheinlich ebenfalls unter der Kontrolle von Thrombopoetin.
Einleitung und Aufrechterhaltung der Blutstillung

Die Blutstillung beginnt mit einer Vasokonstriktion und endet mit dem ersten vorläufigen Verschluss der Verletzungsstelle durch ein Thrombozytenaggregat (weißer Thrombus).

Bei Gefäßverletzungen werden von der extrazellulären Matrix die Agonisten der Thrombozytenaggregation freigesetzt. Dies sind vor allem:

  • PAF (Plättchen-aktivierender Faktor), ein Etherphospholipid, das aus dem Kohlenstoffgerüst des Dihydroxyacetonphosphats gebildet wird (Abb. 15.13),

  • ADP,

  • Thrombin,

  • Adrenalin,

  • Thromboxan A2,

  • subendotheliale Strukturen (Kollagen, Von-Willebrand-Faktor, Laminin, Fibronektin, Vitronektin).

Die Freisetzung der Thrombozytenaktivatoren führt zu folgenden Reaktionen (Abb. 15.14):

  • Thrombozyten:AdhäsionThrombozytenadhäsion: Anlagerung der Thrombozyten an freigelegte subendotheliale Strukturen (Kollagen) über Adhäsionsproteine (z. B. direkt über das Glykoprotein GP Ia/IIa, das als Kollagenrezeptor wirkt). Die Thrombozytenadhäsion wird dann durch den Von-Willebrand-Faktor (vWF) gefestigt (indirekte Adhäsion über die Thrombozytenrezeptoren GPIb/IX und vWF).

  • Thrombozyten:AggregationThrombozytenaggregation: Nach einer durch die Aktivatoren (vor allem durch Thromboxan) ausgelösten Konformationsänderung sind die GP-IIb/IIIa-Rezeptoren befähigt, Fibrinogen zu erkennen und zu binden. Hierdurch werden benachbarte Thrombozyten vernetzt und so zu größeren Aggregaten verbunden.

  • Thrombozyten:AktivierungThrombozytenaktivierung: Sekretion einer Vielzahl von Mediatoren (z. B. ADP, Thrombin, Adrenalin, Thromboxan A2, unten).

  • Aktivierung des plasmatischen Gerinnungssystems (unten).

Aktivierte Thrombozyten sezernieren eine Vielzahl von Substanzen, welche zum einen wiederum andere Thrombozyten aktivieren und zum anderen die plasmatische Gerinnung in Gang bringen:

  • aus -Granula (auch dichte Granula genannt):

    • Nukleotide: ATP, ADP, GTP, GDP

    • Kationen: Ca2+, Mg2+

    • biogene Amine: Serotonin und Histamin.

  • aus -Granula:

    • Proteoglykane und adhäsive Glykoproteine: -Thromboglobin, Thrombozytenfaktor 4, histidinreiches Glykoprotein, Thrombospondin, Fibronektin, Vitronektin, vWF

    • Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren: Fibrinogen, Faktoren V, VII, XI, XIII, Protein S, Plasminogen

    • Wachstumsfaktoren: PDGF, TGF-, EGF, VEGF

    • Proteaseinhibitoren: 2-Antitrypsin, 2-Makroglobulin.

  • aus den Lysosomen:

    • saure Hydrolasen: Kathepsine, Carboxypeptidasen, Kollagenase

    • Glykohydrolasen: Heparinase, -Glucuronidase.

    • Die Adhäsion der Thrombozyten an Kollagen und an Agonisten wie Thrombin induziert die Synthese von Eikosanoiden (Derivate der Arachidonsäure) in Thrombozyten und Endothelzellen: In den Thrombozyten wird durch die ZyklooxygenaseZyklooxygenase vor allem Thromboxan gebildet, in geringerem Umfang auch Prostaglandin I2 (PGI2 Prostazyklin). Die Endothelzellen sezernieren hauptsächlich PGI2. Thromboxan und Prostazyklin sind wichtige Gegenspieler in der Interaktion zwischen Endothelzelle und Thrombozyt.

Klinik

Bei Verengung der Herzkranzgefäße oder der hirnversorgenden Arterien verabreicht man zur Prophylaxe einer intraluminalen Thrombozytenaggregation mit Gefäßverschluss (Infarkt) Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin) in niedriger Dosis. ASS hemmt die ZyklooxygenaseZyklooxygenase irreversibel, indem sie ein reaktives Serin des Enzyms alkyliert. Da die Thrombozyten kernlos sind, ist eine Neusynthese der Zyklooxygenase und damit von Thromboxan A2 und Prostazyklin nicht möglich. Thromboxan ist aber erforderlich, um die Konformationsänderung des GP-IIb/IIIa-Rezeptorkomplexes herbeizuführen. Diese ist Voraussetzung für die Thrombozytenaggregation mittels Fibrinogen/GP-IIb/IIIa.

Eine verstärkte Thrombozytenaggregation mit Neigung zu Thrombosen (Thrombophilie) kann angeboren vorkommen. Auch bei myeloproliferativen Erkrankungen ist sie zu beobachten. Pathophysiologisch liegt eine Störung im Eikosanoidstoffwechsel mit vermehrter Thromboxanbildung zugrunde.

Beim Von-Willebrand-von-Willebrand-SyndromSyndrom liegt eine autosomal-dominant vererbte Blutungsneigung vor, die durch das Fehlen oder durch fehlerhafte Struktur des vWF bedingt ist.

Bei der Thrombasthenie Thrombasthenie GlanzmannGlanzmann handelt es sich um eine seltene, angeborene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der der GP-IIb/IIIa-Rezeptorkomplex fehlt. Es können daher keine GP-IIb/IIIa-Fibrinogen-Aggregate gebildet werden. Trotz normaler Thrombozytenzahl ist die Thrombozytenaggregation vermindert, die Blutungszeit verlängert. Die plasmatische Gerinnung ist normal.

Blutgerinnung

Bei der Blutgerinnung führt eine Kaskade von Reaktionen zur Umwandlung von Fibrinmonomeren in ein stabiles Fibrinpolymer. Die katalysierenden Enzyme und Cofaktoren werden als Gerinnungsfaktoren bezeichnet. Die Reaktionskaskade kommt in Gang, indem jeweils ein übergeordnetes Enzym die Aktivierung des in der Kaskade eine Stufe weiter unten stehenden Enzyms katalysiert. Da ein einziges Molekül eines aktivierten Gerinnungsfaktors eine Vielzahl von Molekülen des in der Kaskade untergeordneten Faktors enzymatisch durch partielle Proteolyse aktiviert, kommt es über die gesamte Kaskade zu einer immensen Signalverstärkung, sodass nur geringe Mengen der ersten Stufen des Systems aktiviert werden müssen, um auf eine Verletzung mit einem sicheren Verschluss durch geronnenes Plasma zu reagieren. Viele Gerinnungsfaktoren sind in ihrer aktiven Form Serinproteasen, d. h., sie spalten Proteine hinter einem Serin in der Peptidkette. Die wichtigsten Gerinnungsfaktoren sind in Tab. 15.2 dargestellt.

Man unterscheidet aus didaktischen Gründen (in vivo ist diese Trennung nicht vorhanden):

  • intrinsisches endogenes Gerinnungssystem

  • extrinsisches exogenes Gerinnungssystem

  • Prothrombinsystem (gemeinsame Endstrecke von intrinsischer und extrinsischer Gerinnung)

  • Regulatoren der plasmatischen Gerinnung

Abb. 15.15 vermittelt einen Überblick über das gesamte Gerinnungssystem.

Intrinsisches System

Das intrinsische System der plasmatischen Blutgerinnung wird durch den Kontakt des Bluts mit den negativen Ladungen z. B. von Oberflächenproteinen der Basalmembran des Gefäßendothels sowie durch Kontakt mit dem Plättchenfaktor 3 (PF3)Plättchenfaktor 3 (PF3), mit hochmolekularem KininogenKininogen, mit PräkallikreinPräkallikrein und mit Kallikrein aktiviert. Folgende Faktoren sind involviert:

  • Faktor XII wird durch Kontakt mit den oben aufgeführten Strukturen und Substanzen zu Faktor XIIa aktiviert.

  • Faktor XIIa, eine Serinprotease, aktiviert Faktor XI zu Faktor XIa.

  • Faktor XIa, ebenfalls eine Serinprotease, spaltet Faktor IX und aktiviert diesen so zu Faktor IXa.

  • Faktor IXa, auch eine Serinprotease, überführt Faktor X in Faktor Xa. Als Coenzyme sind Ca2+, Phospholipide und Faktor VIII erforderlich. Faktor VIII besitzt selbst keine enzymatische Aktivität und wirkt lediglich als Cofaktor von Faktor IXa. Die Wirkung von Faktor VIII als Cofaktor wird durch partielle Proteolyse und Aktivierung zu Faktor VIIIa in Anwesenheit von Thrombin und Faktor Xa verstärkt. Durch diese positive Rückkopplung wird die Gerinnung beschleunigt. Die Aktivierung von Faktor X ist gleichbedeutend mit der Aktivierung des Prothrombinsystems (unten).

Lerntipp

Um das intrinsische System zu lernen, muss man einfach nur herunterzählen und die Zehn auslassen: 12, 11, 9, 8.

Die Zehn bildet dann den ersten Schritt der gemeinsamen Endstrecke, des Prothrombinsystems: 10, 5, 2, 1.

Extrinsisches System
Das extrinsische System wird durch Freisetzung des Phospholipoproteins Gewebsthromboplastin (Tissue factor, GewebsthromboplastinTF, weitere SynonymeTissue factor (TF) Tab. 15.2) aus verletzungsgeschädigten Zellen aktiviert. Die Folgen sind:
  • TF aktiviert Faktor VII zu Faktor VIIa.

  • Faktor VIIa aktiviert zusammen mit den Cofaktoren TF, Phospholipiden und Ca2+ Faktor X zu Faktor Xa.

Praxistipp

Der im Gerinnungslabor bestimmte Quick-Wert misst das extrinsische System.

Der PTT (partielle Thromboplastinzeit) bewertet das intrinsische System.

Prothrombinsystem

Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa ist der Mündungspunkt in die gemeinsame Endstrecke der plasmatischen Gerinnung. Der Komplex aus Faktor Xa, Faktor Va, Phospholipiden und Ca2+ wird auch als Thromboplastin bezeichnet, weil er Prothrombin (Faktor II) durch limitierte Proteolyse zu Thrombin (Faktor IIa) aktiviert.

Im Einzelnen finden so dann folgende Schritte statt:

  • Thrombin spaltet in der Zentralregion des Fibrinogens (Faktor I) vier Arginin-Glycin-Peptidbindungen. Hierdurch werden vier sog. Fibrinopeptide (zwei A und zwei B) abgespalten und es entsteht das aktive Fibrinmonomer Faktor Ia.

  • Thrombin aktiviert Faktor XIII zu Faktor XIIIa. Dieser wird auch als Fibrinoligase bezeichnet.

  • Die aktiven Fibrinmonomere verbinden sich spontan zu einem wasserunlöslichen Fibrinpolymer. Dies geschieht durch Wechselwirkungen zwischen den -Domänen von Fibrinmonomeren (Knopflöcher) und den -Arg-His-Gly-NH3+-Enden der -Ketten anderer Fibrinmonomere (Knöpfe), die durch Abspaltung der Fibrinopeptide B entstanden sind. Gleichzeitig gehen die -Domänen (Knopflöcher) Verbindungen mit den dazu passenden, durch die Abspaltung des Fibrinopeptids A entstandenen -Arg-Pro-Gly-NH3+-Enden der -Ketten (Knöpfe) ein. Auf diese Weise entsteht ein gleichförmig geordnetes Netz aus Fibrinmonomeren.

  • Mithilfe der Transglutaminase (Faktor XIIIa) wird das Fibrinnetz durch Knüpfen kovalenter Amidbindungen zwischen -Glutamyl- und -Aminolysylresten benachbarter Fibrinmonomere stabilisiert.

Faktor XIIIa kann nicht nur Fibrinmonomere miteinander quervernetzen, sondern auch

  • Fibrin und Fibrinogen,

  • Fibrin und Fibronektin (Fibronektin befindet sich auf der Oberfläche von Fibroblasten, die nach der Einwanderung in eine Wunde durch die Vernetzung im Wundbereich fixiert werden und dadurch zur Wundheilung beitragen),

  • Fibrin und 2-Antiplasmin,

  • Fibrin und Aktin bzw. Myosin.

Merke

Unlösliches Fibrin wird gebildet bei:

  • intra- oder extravasaler Blutstillung

  • intravasalen Gerinnungsprozessen

  • Entzündungsreaktionen

Regulation
Zwischen gerinnungsfördernden und gerinnungshemmenden Faktoren besteht ein Gleichgewicht, um eine unphysiologische intravasale Gerinnung zu verhindern. Ein Überwiegen der gerinnungsfördernden Komponenten würde zu einer intravasalen Thrombenbildung führen, ein Überwiegen der hemmenden Faktoren hingegen zu einer verstärkten Blutungsneigung. Deshalb steht das Gerinnungssystem unter der Kontrolle plasmatischer Inhibitoren und weiterer Mechanismen:
  • Plasmainhibitoren sind (Serin-)PlasmainhibitorenProteaseinhibitoren, die die aktivierten Gerinnungsfaktoren inaktivieren. Die wichtigsten sind:

    • Antithrombin III AT III ist ein -GlobulinPlasmainhibitoren:Antithrombin III (AT III), das sich mit Thrombin irreversibel zu einem Komplex verbindet, sodass das aktive Zentrum des Thrombins blockiert wird.

    • Heparin ist ein stark Plasmainhibitoren:Heparinsulfatiertes Glykosaminoglykan (Polyschwefelsäureester eines Mukopolysaccharids). Es wird in Mastzellen und Granulozyten gebildet und wirkt über eine Komplexbindung des AT-III-Thrombin-Komplexes gerinnungshemmend. Die Edukte dieses Komplexes, Thrombin und AT, stehen im Gleichgewicht mit dem stark positiv geladenen Komplex aus beiden. Heparin als stark negativ geladenes Molekül bindet den Thrombin-AT-Komplex und entzieht ihn dem Gleichgewicht, woraufhin sich ein neuer Komplex nachbildet. So wird das aktive Thrombin laufend dem System entzogen und die Gerinnung gehemmt.

    • Tissue factor pathway inhibitor TFPI bindet den KomplexPlasmainhibitoren:Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) aus Faktor VIIa und TF im extrinsischen System und entzieht diesen dadurch der Gerinnungskaskade, die somit vom extrinsischen System her zum Erliegen kommt.

  • negative Rückkopplungsmechanismen: Parallel zur Bildung von proteolytisch wirkenden Enzymen im Rahmen der Gerinnungskaskade werden Proteasen aktiviert, die Cofaktoren proteolytisch spalten und so die Gerinnungsaktivierung über einen negativen Rückkopplungsmechanismus supprimieren. Wichtigstes Beispiel ist Protein C (PC):

    • PC bindet an den Endothelzellmembranrezeptor Thrombomodulin und kann dann durch Thrombin zu APC (aktiviertes Protein C) aktiviert werden.

    • Das Enzym APC spaltet zusammen mit dem Coenzym Protein S die Cofaktoren VIIIa und Va. Durch die Inaktivierung von Faktor VIIIa wird weniger Faktor X aktiviert und durch die Inaktivierung von Faktor Va kann kein Thromboplastin gebildet werden, wodurch die Aktivierung von Faktor II (Prothrombin) unterbleibt.

  • Modulation der Gerinnungsaktivierung auf der Oberfläche von Zellen: Die Aktivierung der Gerinnung erfolgt vorzugsweise auf der Oberfläche von Thrombozyten und Endothelzellen, wodurch sie lokal begrenzt wird.

  • Hemmung durch Gerinnungsprodukte: Die zirkulierenden Abbauprodukte des Fibrins bzw. Fibrinogens hemmen die Polymerisation neu entstehenden Fibrins sowie die Thrombozytenaggregation und führen zur verstärkten Freisetzung von Plasminogenaktivatoren aus der Gefäßwand.

  • Klärung durch das retikuloendotheliale System: Lokal erhöhte Konzentrationen aktivierter Gerinnungsfaktoren werden durch den Blutstrom ausgewaschen und durch das mononukleäre phagozytäre System in Leber und Milz schnell aus der Zirkulation entfernt.

Klinik

Die Störungen des Gerinnungssystems lassen sich in zwei Gruppen einteilen:

  • Thrombophilie (verstärkte Gerinnungsneigung)

  • Blutungsneigung (verminderte Gerinnungsfähigkeit)

Wichtige Ursachen der Thrombophilie sind:

  • APC-Resistenz: Bei einer bestimmten Punktmutation im Faktor-V-Gen (Faktor V Leiden) ist die Wirksamkeit von APC vermindert (APC-Resistenz). APC kann Faktor Va nicht deaktivieren und die Gerinnungskaskade läuft ungehemmt weiter. Patienten mit APC-Resistenz neigen zu Thrombosen und thrombembolischen Ereignissen (Lungenembolie, Schlaganfall).

  • AT-III-Mangel: fehlende Deaktivierung von Thrombin Thromboseneigung

  • Protein-C-Mangel: verminderte Bildung von APC Thromboseneigung

  • Protein-S-Mangel: fehlende Spaltung der Faktoren Va und VIIIa Thromboseneigung

Wichtige Erkrankungen mit verstärkter Blutungsneigung sind:

  • Hämophilie: Bei der Hämophilie A (klassische Hämophilie) liegt ein Mangel an Faktor VIII, bei der Hämophilie B (Christmas disease) ein Mangel an Faktor IX vor. Beide Formen werden X-chromosomal-rezessiv vererbt (Frauen sind Konduktorinnen, Männer erkranken). Durch die Fehlfunktion des intrinsischen plasmatischen Gerinnungssystems kommt es zu großflächigen Hautblutungen sowie zu Muskel- und Gelenkeinblutungen bei Bagatelltraumen. Gerinnungszeit und partielle Thromboplastinzeit (PTT) sind verlängert. Quick-Wert und Blutungszeit sind normal.

  • andere seltene genetisch bedingte Mangelzustände einzelner Faktoren

  • Leberinsuffizienz, z. B. bei fortgeschrittener Leberzirrhose, mit mangelhafter Bildung von Gerinnungsfaktoren

  • Vitamin-K-Mangel: mangelhafte Bildung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren

Bei bestimmten Erkrankungen (Thrombophilie, rezidivierende Embolien u. a.) ist es therapeutisch erwünscht, die Gerinnbarkeit des Bluts künstlich herabzusetzen. Dies kann auf zweierlei Weise erfolgen:

  • Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine pflanzliche Alkaloide, z. B. Marcumar) hemmen die Bildung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren in der Leber. Durch diesen künstlich herbeigeführten Mangel an Gerinnungsfaktoren wird die Aktivierung des intrinsischen Systems behindert.

  • Heparin: Subkutane Applikation von Heparin führt zusammen mit körpereigenem AT III zur beschleunigten Deaktivierung von Thrombin. Eine Überdosierung wird durch Protamin antagonisiert (Protamin verdrängt Heparin aus der Komplexbindung mit AT-III-Thrombin, sodass weniger Thrombin durch Komplexbildung mit AT III inaktiviert wird).

Merke

Wirkung der In-vitro-Gerinnungshemmer: Citrat, Oxalat und EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) binden Ca2+ in einem Chelatkomplex, der stärker ist als der Ca2+-Komplex mit den Gerinnungsfaktoren IX, X, VII und II.

Fibrinolyse

Definition und Funktion

Die proteolytische Spaltung des wasserunlöslichen Fibrins wird als Fibrinolyse, das Auflösen eines Thrombus als Thrombolyse bezeichnet. Fibrin kann auch durch Phagozytose und anschließenden intrazellulären Abbau eliminiert werden.

Die Fibrinolyse hat im Hämostasesystem zwei Funktionen:

  • Abbau der Fibringerinnsel nach der Blutstillung,

  • Auflösung der Gerinnsel bei überschießender (intravasaler) Bildung.

Ablauf

Das zentrale Molekül der Fibrinolyse ist das Plasminogen, ein Leberprotein, das in seiner aktivierten Form fibrinolytische Aktivität besitzt. PlasminogenPlasminogen wird auf folgende Weise durch Proteolyse zu Plasmin aktiviert:

  • im intrinsischen System durch Faktoren der Kontaktaktivierung, die auch die Gerinnung aktivieren (Faktor XIIa, Präkallikrein, hochmolekulares Kininogen)

  • im extrinsischen System durch folgende Faktoren:

    • Tissue-type plasminogen activator t-Tissue-type plasminogen activator (t-PA)PA. Er wird in Endothelzellen, Mesothelzellen, Megakaryozyten und Monozyten gebildet. Seine Freisetzung wird durch Thrombin gesteigert.

    • Urinary-type plasminogen activator u-Urinary-type plasminogen activator (u-PA)PA Urokinase. Das Enzym wird in den epithelialen Zellen der Nierentubuli synthetisiert.

Plasmin ist eine Protease mit hoher Affinität zu Fibrin und spaltet dieses in Fibrinspaltprodukte. Eine überschießende Fibrinolyse wird kontrolliert durch

  • 2-Antiplasmin 2-<03B1>2-Antiplasmin (<03B1>2-AP)AP: bindet Plasmin und verhindert so dessen Wirkung,

  • -<03B2>-AminocapronsäureAminocapronsäure: verhindert die Plasminogenaktivierung,

  • Plasminogenaktivator-Inhibitor: bildet einen 1:1-Komplex mit den Plasminogenaktivatoren. Man unterscheidet Typ 1 (PAI-1) und Typ 2 (PAI-2, wichtige Rolle in der Schwangerschaft).

  • 2-<03B1>2-MakroglobulinMakroglobulin: inhibiert Plasmin, wenn 2-AP verbraucht ist,

  • CI-Inhibitor: hemmt Faktor XIIa, Faktor XIa, Kallikrein und Plasmin,

  • histidinreiches Glykoprotein: bindet wie die -Aminocapronsäure an Lysyl-Bindungsstellen am Plasminogen.

Merke

Die Aktivierung der plasmatischen Gerinnung und die Fibrinolyse sind über Thrombin miteinander verknüpft: Thrombin steigert die t-PA-Freisetzung.

Klinik

Beim akuten Herzinfarkt kann versucht werden, den Thrombus, der die Koronararterie verschließt, durch Einsatz von Fibrinolytika (Urokinase, rekombinanter t-PA, Streptokinase) aufzulösen.

Blutplasma

Wichtige Serumproteine

Der BlutplasmaBlutplasma:SerumproteineGesamteiweißgehalt des Serums beträgt 68–80 g/l. Serumproteine erfüllen viele Aufgaben:
  • Sie erzeugen den kolloidosmotischen Druck, der höher als der mittlere Lungenkapillardruck ist und zu 75 % von Albumin gestellt wird. Er beträgt 3,3 kPa (25 mmHg) und ist hauptverantwortlich für die Aufrechterhaltung des Plasmavolumens, das 2–3 l beträgt und etwa 55 % des Gesamtblutvolumens ausmacht.

  • Sie haben Transportfunktion. Besonders apolare Substanzen können an Proteine gebunden im wässrigen Milieu des Bluts transportiert werden, z. B.

    • noch nicht glucuronidiertes, indirektes Bilirubin an Albumin,

    • Fettsäuren, Gallensäuren und lipophile Pharmaka an Albumin,

    • Schilddrüsenhormone an Präalbumin und Thyroxin-bindendem Globulin (TBG),

    • Kupfer an Coeruloplasmin,

    • Eisen an Transferrin,

    • Vitamin A an Retinol bindendem Globulin,

    • Vitamin B12 an Transcobalamin,

    • Steroidhormone an Steroid bindendem Globulin (z. B. Sexualhormon bindendem Globulin).

  • Sie haben Proteaseinhibitor-Wirkung: 1-Antichymotrypsin, 1-Antitrypsin, Antithrombin III, 2-Makroglobulin (Plasmin-Hemmer).

  • Sie sind für die humorale Immunabwehr verantwortlich (Immunglobuline).

  • Sie sind am Säure-Base-Puffer des Bluts beteiligt (Protein-Puffer durch negative Ladungen der Aminosäurereste, die Protonen aufnehmen können).

Die wichtigsten Serumproteine sind in Tab. 15.3 zusammengefasst dargestellt.

Merke

Alle Serumproteine mit Ausnahme der Immunglobuline werden in der Leber synthetisiert.

Alle Serumproteine mit Ausnahme des Albumins sind Glykoproteine.

Klinik

Eine HypalbuminämieHypalbuminämie führt zu einer Abnahme des onkotischen Drucks, der das Wasser im Intravasalraum hält. Hierdurch strömt Wasser ins Gewebe. Das intravasale Flüssigkeitsvolumen nimmt ab und es bildet sich ein interstitielles Ödem. Wichtige Ursachen einer Hypalbuminämie sind:

  • Leberinsuffizienz: verminderte Albuminsynthese in den Leberzellen,

  • nephrotisches Syndrom: gesteigerter Albuminverlust über den Urin durch gesteigerte Eiweißdurchlässigkeit der renalen Glomeruli.

Bei einer HypergammaglobulinämieHypergammaglobulinämie liegt eine pathologische Vermehrung der Immunglobuline vor. Wichtige Ursachen sind:

  • polyklonale Gammopathie: bei chronisch entzündlichen Prozessen, Malignomen und Leberzirrhose,

  • monoklonale Gammopathie: bei monoklonaler Plasmazellwucherung (Plasmozytom multiples Myelom, Morbus Waldenström).

Akute-Phase-Proteine

Gewebeschädigungen, Blutplasma:Akute-Phase-Proteinegleich welcher Art, lösen eine Akute-Phase-Antwort aus. Im engeren Sinn wird darunter die Änderung der Konzentration einer großen Anzahl von Plasmaproteinen verstanden, welche die Änderung der Genexpression sekretorischer Proteine während der Entzündungsantwort widerspiegelt. Die Plasmaproteine, deren Konzentration während einer Akute-Phase-Reaktion ansteigt, werden auch als Akute-Phase-Proteine bezeichnet. Die Synthese von Coeruloplasmin und den Komplementkomponenten C3 und C4 nimmt um etwa 50 %, diejenige von 1-Proteinase-Inhibitor ( 1-Antitrypsin), 1-Antichymotrypsin und Fibrinogen nimmt 2- bis 5-fach, die von C-reaktivem Protein (CRP) und Serumamyloid-A-Protein (SAA) bis zu 1.000-fach zu.
Als Bestimmungsparameter eines akut entzündlichen Krankheitsgeschehens eignen sich CRP und SAA. Bei Organleiden ohne Entzündung bleiben sie im Normbereich. Die Funktionen der wichtigsten Akute-Phase-Proteine sind in Tab. 15.4 zusammengestellt.
Gleichzeitig sinkt die Konzentration einiger physiologischer Proteine während einer Akute-Phase-Reaktion ab. Betroffen sind hier vor allem Albumin, -Fetoprotein, Transferrin und Transthyretin.

Lipoproteine im Blut

Das Blutplasma ist Blutplasma:Lipoproteineauch das Transportmedium für die Lipide. Aufgrund ihrer Lipophilie müssen sie im wässrigen Milieu des Bluts an Protein gebunden werden. Diese Lipoproteine können als Emulsionen verstanden werden. Die oberflächlichen Phosphoglycerolipide stellen die Beziehung zwischen polarem Blutplasma und apolarem Kern her, der aus Triacylglycerinen (TAG), Cholesterinestern und den fettlöslichen Vitaminen besteht. Wichtige Lipoproteine sind (4.10):
  • Chylomikronen: enthalten die ChylomikroneNahrungslipide (exogene Lipide), die von den Mukosazellen aus dem Darmlumen resorbiert werden. Chylomikronen werden von den Mukosazellen gebildet und in die Lymphbahn sezerniert. Über den Ductus thoracicus gelangen sie ins Blut. Dort werden sie durch Delipidierung auf ihrem Weg zur Leber zu Chylomikronen-Remnants. Diese werden über den Remnant-Rezeptor in die Leberzellen aufgenommen.

  • VLDL (Very low density lipoproteins): Diese Lipoproteine VLDL (Very low density lipoproteins)werden von den Leberzellen gebildet und in die Blutbahn sezerniert. Sie bringen die endogenen, in der Leber synthetisierten TAG zum Adipozyten und zu anderen Geweben und werden durch Delipidierung zu IDL (Intermediate density lipoproteins). Diese werden von IDL (Intermediate density lipoproteins)der Leber über den Apo-E-Rezeptor aufgenommen und durch Entzug des Apolipoproteins E in LDL (Low density lipoproteins) umgewandelt.

  • LDLLDL (Low density lipoproteins): Das Cholesterin der LDL dient in den extrahepatischen Zellen zur Zellmembran- und Steroidsynthese. Überschüssige LDL gelangen über den LDL-Rezeptor zurück in die Leberzelle oder sie werden nach oxidativer Modifikation von Makrophagen phagozytiert. Hierdurch entstehen die Schaumzellen, die in den Gefäßwänden die Arteriosklerose initiieren (4.10.3).

  • HDL (High density lipoproteins): sind vor allem für HDL (High density lipoproteins)den sog. reversen Cholesterintransport zuständig. Sie bringen Cholesterin aus der Peripherie zur Leber zurück bzw. übertragen es mithilfe des Cholesterinester-Transferproteins (CETP) auf VLDL und LDL.

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