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B978-3-437-41784-9.00003-8

10.1016/B978-3-437-41784-9.00003-8

978-3-437-41784-9

Die kleinsten Monosaccharide: Glycerinaldehyd und Dihydroxyaceton; a) Struktur, b) Stereochemie: die Enantiomere von Glycerinaldehyd.

D-Aldosen mit drei, vier, fünf und sechs Kohlenstoffatomen. Die Aldehydgruppe ist blau gekennzeichnet, das für die Konfiguration entscheidende asymmetrische C-Atom rot.

D-Ketosen mit drei, vier, fünf und sechs Kohlenstoffatomen. Die Ketogruppe ist blau gekennzeichnet, das für die Konfiguration entscheidende asymmetrische C-Atom rot.

Halbacetalbildung.

Ringschluss der Glucose unter Ausbildung der Pyranoseform (Glucopyranose).

Halbketalbildung.

Ringschluss der Fructose unter Ausbildung der Furanoseform (Fructofuranose). Die Ketogruppe am C-Atom 2 reagiert mit der Hydroxylgruppe am C-Atom 5.

Sessel- und Wannenform der -D-Glucose.

Reaktionsmöglichkeiten der Monosaccharide am Beispiel der Glucose.

O- bzw. N-glykosidische Bindung.

Strukturformeln wichtiger Disaccharide.

Übersicht über die Reaktionen der Glykolyse.

Mechanismus der Substratkettenphosphorylierung am Beispiel der Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase-Reaktion.

Reduktion von Pyruvat zu Lactat.

Die Gluconeogenese. Die für die Gluconeogenese spezifischen Reaktionen sind rot gekennzeichnet. Die blau dargestellten Reaktionen laufen in umgekehrter Richtung auch in der Glykolyse ab. Die grünen Pfeile kennzeichnen den Eintritt verschiedener Nicht-Kohlenhydrate in die Gluconeogenese.

Der Transport von Oxalacetat aus dem Mitochondrium ins Zytosol.

Gegensinnige Regulation von Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber. Durch die koordinierte Regulation beider Stoffwechselwege wird gewährleistet, dass Glucose nicht parallel abgebaut und neu gebildet wird.

Der Cori-Zyklus.

Koordination von Glykolyse und Gluconeogenese.

Der Pentosephosphatweg. GAP: Glycerinaldehyd-3-phosphat.

Die oxidative Phase des Pentosephosphatwegs.

Bildung von Glycerinaldehyd-3-phosphat und Sedoheptulose-7-phosphat aus Ribose-5-phosphat und Xylulose-5-phosphat.

Bildung von Fructose-6-phosphat und Erythrose-4-phosphat aus Glycerinaldehyd-3-phosphat und Sedoheptulose-7-phosphat.

Bildung von Fructose-6-phosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat aus Erythrose-4-phosphat und Xylulose-5-phosphat.

Struktur eines Glykogenmoleküls.

Glykogenabbau und Weiterverwertung des Glucose-6-phosphats.

Aktivierung der Glucose.

Glykogen-Synthase-Reaktion.

Glykogen-Phosphorylase-Glykogen-Phosphorylase-ReaktionReaktion.

Umformung des Glykogenmoleküls zur Spaltung einer -1,6-glykosidischen Bindung (a) und Reaktionsschema dieser Spaltung (b).

Fructoseabbau in der Leber.

Umwandlung von Glucose in Fructose.

Umwandlung von Galaktose in UDP-Glucose.

Biosynthese von Aminozuckern und N-Acetyl-Neuraminsäure.

Wichtige Monosaccharide

Tab. 3.1
Typ AnzahlC-Atome Aldose Ketose
Triose 3 Glycerinaldehyd Dihydroxyaceton
Tetrose 4 Erythrose Erythrulose
Pentose 5 Ribose,Desoxyribose Ribulose
Hexose 6 Glucose,Mannose,Galaktose Fructose

Wichtige Definitionen zur Isomerie

Tab. 3.2
Begriff Definition
Isomere (Überbegriff) Verbindungen, die dieselbe Summenformel haben, sich aber in der Reihenfolge oder der räumlichen Anordnung der Atome im Molekül ( in der Struktur) unterscheiden
Konstitutionsisomere (Strukturisomere) Verbindungen, die dieselbe Summenformel haben, sich aber in der Reihenfolge der Atome im Molekül ( im Bindungsmuster) unterscheiden (z. B. Glycerinaldehyd und Dihydroxyaceton, Ethanol und Dimethylether)
Stereoisomere
  • Konformationsisomere (Konformere)

  • Konfigurationsisomere

    • Enantiomere

    • Diastereomere

    • Epimere

Verbindungen, die dieselbe Summenformel und dasselbe Bindungsmuster besitzen, sich jedoch in der räumlichen Struktur, nämlich der Stellung der Liganden an den asymmetrischen C-Atomen, unterscheiden
Stereoisomere, die sich durch Drehung um C-C-Einfachbindungen ineinander überführen lassen
Stereoisomere, die sich durch Drehung um C-C-Einfachbindungen nicht ineinander überführen lassen
Konfigurationsisomere, die sich zueinander wie Bild und Spiegelbild verhalten (z. B. D- und L-Glucose)
Konfigurationsisomere, die keine Enantiomere sind (z. B. L-Glucose + D-Galaktose)
Konfigurationsisomere, deren Konfiguration sich nur an einem asymmetrischen C-Atom unterscheidet (z. B. D-Glucose und D-Galaktose, D-Glucose und D-Mannose)

Wichtige Disaccharide

Tab. 3.3
Name Bestandteile Art der glykosidischen Bindung Bedeutung
Maltose 2 Moleküle Glucose -Glc-(14)--Glc entsteht beim Abbau von Stärke und Glykogen im Verdauungstrakt, wird durch die Maltase in Glucose gespalten
Lactose 1 Molekül Galaktose,1 Molekül Glucose -Gal-(14)--Glc Milchzucker
Saccharose 1 Molekül Glucose,1 Molekül Fructose -Glc-(12)--Fru Rohrzucker, der gewöhnliche Tafelzucker

Wichtige aus Glucose bestehende Homoglykane

Tab. 3.4
Name Bindung Funktion
Glykogen -1,4 und-1,6 Reservekohlenhydrat tierischer Zellen
Stärke(80 % Amylopectin,20 % Amylose) -1,4 und-1,6 Reservekohlenhydrat der Pflanzen, wichtigstes Nahrungskohlenhydrat
Cellulose -1,4 Gerüstsubstanz bei Pflanzen

Heteroglykane

Tab. 3.5
Klasse Bestandteile Funktion
Proteoglykane Glykosaminoglykane und Peptidketten Bestandteil der extrazellulären Matrix
Peptidoglykane Disaccharide aus N-Acetylglucosamin und N-Acetylmuraminsäure Bestandteil der bakteriellen Zellwand
Glykoproteine Oligo-/Polysaccharide mit bis zu 20 Saccharideinheiten und Proteinanteil Plasmaproteine

Energiebilanz der aeroben (inkl. oxidativem Abbau von Pyruvat) und der anaeroben Glykolyse

Tab. 3.6
Stoffwechselweg Reaktion Zwischenprodukt Anzahl ATP
aerob anaerob
Glykolyse zweifache Phosphorylierung von Glucose (benötigt 2 ATP) 2 ADP 2 2
Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase-Reaktion 2 NADH+H+ 5
Phosphoglycerat-Kinase-Reaktion 2 ATP 2 2
Pyruvat-Kinase-Reaktion 2 ATP 2 2
Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion Umwandlung von 2 Pyruvat in 2 Acetyl-CoA 2 NADH+H+ 5
Citratzyklus Umwandlung von 2 Acetyl-CoA in 2 H2O + 2 CO2 6 NADH+H+2 FADH22 GTP 2 ATP 1532
Energiegewinn 32 2

Energiebedarf der Gluconeogenese

Tab. 3.7
Reaktion Energiebedarf Energiebedarf/mol Glucose(2 Triosen)
Pyruvat-Carboxylase-Reaktion 1 ATP 2 ATP
Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-Reaktion 1 GTP(1 ATP) 2 GTP( 2 ATP)
Phosphoglycerat-Kinase-Reaktion 1 ATP 2 ATP

Stoffwechselprozesse mit NADPH-Bedarf

Tab. 3.8
Kategorie Beispiele
Synthesereaktionen Fettsäurebiosynthese,Steroidsynthese (Cholesterinbiosynthese)
Biosynthese von Neurotransmittern,Nukleotidbiosynthese
Entgiftungsreaktionen Reduktion von oxidiertem Glutathion in Erythrozyten (15.1.6)
Hydroxylierungsreaktion durch Cytochrom-P450-Monooxygenasen (Biotransformation von z. B. Pharmaka)

Der Kohlenhydratstoffwechsel

M. Folkerts

  • 3.1

    Chemie der Kohlenhydrate44

    • 3.1.1

      Monosaccharide44

    • 3.1.2

      Monosaccharidverbindungen49

  • 3.2

    Mechanismen der Glucoseaufnahme in Zellen52

    • 3.2.1

      Na+-Glucose-Symport53

    • 3.2.2

      Glucoseaufnahme durch Transportproteine53

  • 3.3

    Die Glykolyse53

    • 3.3.1

      Einführung53

    • 3.3.2

      Die Reaktionen der Glykolyse54

    • 3.3.3

      Substratkettenphosphorylierung in der Glykolyse55

    • 3.3.4

      Die Weiterverwertung des Pyruvats58

    • 3.3.5

      Energiebilanz der Glykolyse58

    • 3.3.6

      Regulation der Glykolyse59

  • 3.4

    Die Gluconeogenese61

    • 3.4.1

      Einführung61

    • 3.4.2

      Die Reaktionsfolge der Gluconeogenese62

    • 3.4.3

      Energiebilanz der Gluconeogenese64

    • 3.4.4

      Regulation der Gluconeogenese65

    • 3.4.5

      Der Cori-(Glucose-Lactat-) und der Alaninzyklus66

  • 3.5

    Der Pentosephosphatweg68

    • 3.5.1

      Einführung68

    • 3.5.2

      Die Reaktionsabschnitte des Pentosephosphatwegs69

    • 3.5.3

      Regulation des Pentosephosphatwegs70

  • 3.6

    Der Glykogenstoffwechsel72

    • 3.6.1

      Einführung72

    • 3.6.2

      Glykogensynthese73

    • 3.6.3

      Glykogenabbau (Glykogenolyse)75

    • 3.6.4

      Regulation des Glykogenstoffwechsels77

  • 3.7

    Stoffwechsel weiterer Kohlenhydrate79

    • 3.7.1

      Fructosestoffwechsel79

    • 3.7.2

      Galaktosestoffwechsel80

    • 3.7.3

      Synthese von Aminozuckern82

    • 3.7.4

      Stoffwechsel der Glucuronsäure82

IMPP-Hits

  • Struktur und Eigenschaften der Kohlenhydrate

  • Strukturformeln wichtiger einfacher Kohlenhydrate (Glycerinaldehyd, Dihydroxyaceton, Ribose, Glucose, Galaktose, Fructose)

  • Reaktionsschritte und Enzyme von

    • Glykolyse

    • Gluconeogenese

    • Glykogenstoffwechsel

    • Pentosephosphatweg

  • Regulationsmechanismen dieser Stoffwechselwege inkl. der Wirkungen von Insulin und Glucagon

Kohlenhydrate sind der wichtigste Nahrungsbestandteil für den Menschen, ihr Abbau deckt etwa 50 % des Energiebedarfs. Neben ihrer Funktion als Brennstoff dienen sie im Stoffwechsel als Synthesevorstufen, in Form des Glykogens als Energiespeicher und als Bausteine des Grundgerüsts von RNA und DNA sowie der extrazellullären Matrix und von Membranproteinen.

Chemie der Kohlenhydrate

Kohlenhydrate lassen sich unter der allgemeinen Summenformel (C-H2O)n zusammenfassen, sie enthalten Kohlenstoff und Wasser im Verhältnis 1:1. Sie sind Aldehyde (Aldosen) oder Ketone (Ketosen) mit mindestens zwei Hydroxylgruppen (OH-Gruppen), also Derivate von zwei- oder mehrwertigen Alkoholen.

Merke

Aldehyde entstehen durch Oxidation einer primären, Ketone durch Oxidation einer sekundären Hydroxylgruppe. Eine Hydroxylgruppe heißt primär, wenn sie an einem C-Atom sitzt, an das nur ein weiteres C-Atom gebunden ist (z. B. das C-Atom 3 des Glycerinaldehyds, Abb. 3.1). Eine sekundäre Hydroxylgruppe sitzt entsprechend an einem C-Atom, an das zwei weitere C-Atome gebunden sind (z. B. das C-Atom 2 des Glycerinaldehyds).

Cave

Sekundärer Alkohol und zweiwertiger Alkohol bedeuten nicht das Gleiche. Während die Wertigkeit des Alkohols einfach die Anzahl der Hydroxylgruppen im Molekül wiedergibt, gibt die Bezeichnung primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol die Anzahl an Nicht-Wasserstoffatomen (also in der Regel Kohlenstoffatomen) an, welche an dem Kohlenstoffatom liegen, das die Hydroxylgruppe gebunden hat.

Monosaccharide

Struktur
Monosaccharide

Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrateinheiten. Die beiden kleinsten Monosaccharide (Grundgerüst Glycerin) sind Glycerinaldehyd und Dihydroxyaceton (Abb. 3.1a). In Tab. 3.1 sind einige besonders wichtige Monosaccharide zusammengefasst.

Merke

Die Einteilung der Monosaccharide erfolgt u. a. nach der Carbonylgruppe (Aldose/Ketose) und der Zahl der Kohlenstoffatome (Triose, Tetrose, usw.).

Stereochemie

Isomere:KohlenhydratstoffwechselIsomere sind Verbindungen, die dieselbe Summenformel haben, sich aber in der Reihenfolge oder der räumlichen Anordnung der Atome im Molekül ( in der Struktur) unterscheiden (Tab. 3.2).

Beispiele:

  • Das C-Atom 2 von Glycerinaldehyd ist asymmetrisch (chiral). Folglich kommt Glycerinaldehyd in zwei Formen, sog. Stereoisomeren, vor. Diese verhalten sich zueinander wie Bild und Spiegelbild, sie werden als Enantiomere bezeichnet: Zeigt die OH-Gruppe nach rechts, handelt es sich um die D-, zeigt sie nach links, um die L-Form (Abb. 3.1b).

  • Tetrosen, Pentosen, Hexosen und Heptosen haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie kommen nicht nur als Enantiomere, sondern auch als Diastereomere vor. Die Einteilung in D- oder L-Form erfolgt nach der Stellung der Hydroxylgruppe an dem Kohlenstoffatom, welches am weitesten von der Aldehyd- bzw. Ketogruppe entfernt ist (Abb. 3.2 und Abb. 3.3).

Lerntipp

Bei den Isomeren werden leicht die ähnlich klingenden Begriffe Enantiomere und Epimere verwechselt. Eine Merkhilfe schütz davor und sichert Punkte und gute Noten:

Enantiomere klingt wie Enhandiomere. So wie die Hände zueinander wie Bild und Spiegelbild angelegt sind, sind auch Enantiomere spiegelbildlich aufgebaut.

Lerntipp

Die Strukturformeln der wichtigsten HexoseHexosen werden regelmäßig schriftlich und mündlich geprüft und sollten sicher beherrscht werden. Sie sind alle von der Struktur von Glucose ableitbar, welche leicht zu lernen ist, wenn man sich die Ta-Tü-Ta-Ta-Regel merkt. Zum Zeichnen eines Glucosemoleküls geht man folgendermaßen vor:

  • 1.

    Glucose ist eine Hexose, also zeichnet man sechs Kohlenstoffatome.

  • 2.

    Glucose ist eine Aldose, also zeichnet man an das oberste Kohlenstoffatom eine Aldolgruppe.

  • 3.

    Nach der Ta-Tü-Ta-Ta-Regel zeichnet man jeweils eine -OH-Gruppe an das C-Atom 2 nach rechts ( Ta), an das C-Atom 3 nach links ( Tü), an das C-Atom 4 nach rechts ( Ta) und an das C-Atom 5 nach rechts ( Ta).

  • 4.

    Da das C-Atom 6 achiral ist, kann man hier die OH-Gruppe beliebig setzen. Nun ergänzt man die fehlenden Wasserstoffatome damit Kohlenstoff immer korrekt vierbindig ist, und fertig ist das D-Glucosemolekül.

Mannose entspricht Glucose, nur die Anordnung der ersten Alkoholgruppe ist vertauscht (Epimere).

Auch Galaktose entspricht bis auf die Orientierung der dritten Alkoholgruppe der Glucose. Die Alkoholreste ergeben hier eine V-Form die auch als der Galaktische Fighter bezeichnet wird, da das Molekül so, mit etwas Fantasie, wie ein Raumschiff aussieht.

Fructose schließlich ist wie Glucose aufgebaut, mit dem einzigen Unterschied, dass es sich hierbei um eine Ketose handelt, weshalb die Reste des C-Atoms 1 und 2 vertauscht sein müssen.

Ringbildung von Pentosen und Hexosen
Ringbildung

Kohlenhydrate kommen als kettenförmige Moleküle vor, wie sie die sog. Fischer-Projektion darstellt (offene Kettenform, Abb. 3.1–Abb. 3.3). In Lösung, und somit im menschlichen Körper, liegen sie in Ringform vor.

Ringbildung von Aldosen

Chemische Grundlage der Ringbildung von Aldosen ist die Reaktion der Aldehydgruppe mit der Hydroxylgruppe eines Alkohols zu einem Halbacetal (Abb. 3.4).

Bei der Aldohexose Glucose reagiert z. B. die Aldehydgruppe am C-Atom 1 mit der Hydroxylgruppe am C-Atom 5 unter Ausbildung eines intramolekularen Halbacetals. Es entsteht ein sechsgliedriger Ring (Pyranoseform, Abb. 3.5).

Ringbildung:Aldosen
Ringbildung von Ketosen

Die der Halbacetalbildung entsprechende Reaktion eines Ketons ist die Bildung eines Halbketals: Hier reagiert die Ketogruppe mit der OH-Gruppe eines Alkohols (Abb. 3.6).

So reagiert die Ketogruppe am C-Atom 2 der Fructose mit der Hydroxylgruppe am C-Atom 5 oder am C-Atom 6 und es entsteht ein intramolekulares Halbketal in Form eines Fünfrings (Reaktion mit C-5-Hydroxylgruppe) oder eines Sechsrings (Reaktion mit C-6-Hydroxylgruppe). Die fünfgliedrige Ringform heißt Furanoseform (Abb. 3.7).

Cave

Das Sauerstoffatom, welches Teil des Ringsystems ist, stammt nicht von der Aldehyd- bzw. Ketogruppe, sondern aus der beteiligten Hydroxygruppe.

Ringbildung:Ketosen
Anomerie

Die Darstellung der Ringform in den Abbildungen 3.5 und 3.7 heißt Haworth-Projektion. Die Ringatome liegen in einer Ebene, auf die man perspektivisch von schräg oben blickt. Die dick gedruckten Bindungen sind dem Betrachter am nächsten.

Durch die Bildung eines intramolekularen Halbacetals bzw. Halbketals entsteht ein weiteres Asymmetriezentrum: bei der Pyranoseform an C-Atom 1, bei der Furanoseform an C-Atom 2. Die Hydroxylgruppe kann nach dem Ringschluss unterhalb (-Form) oder oberhalb der Ringebene (-Form) liegen (Abb. 3.5 und Abb. 3.7). Das Kohlenstoffatom 1 bzw. 2 heißt daher anomeres Kohlenstoffatom, die - und die -Ringformen heißen Anomere. In Lösung können die - und die -Form in einem als Mutarotation bezeichneten Vorgang ineinander übergehen, bis sich ein Gleichgewicht einstellt.

Merke

Die Sesselform und die Wannenform (Abb. 3.8) geben die tatsächliche räumliche Anordnung von Kohlenhydraten besser wieder. Die Substituenten an den C-Atomen stehen entweder axial oder äquatorial. Axial bedeutet, dass der Substituent nahezu senkrecht zur Ringebene liegt, äquatorial, dass der Substituent nahezu parallel zur Ringebene liegt. Da sich die Substituenten in der Sesselform gegenseitig weniger behindern als in der Wannenform, ist die Sesselform stabiler und die bevorzugte Molekülform. Die OH-Gruppe am anomeren Kohlenstoffatom steht bei Vorliegen der -Form axial, bei Vorliegen der -Form äquatorial.

Lerntipp

Um sich die äquatoriale und axiale Ausrichtung zu merken, denke man an einen Globus: Der Äquator verläuft waagrecht am Globus, während die Achse senkrecht dazu hindurchgeht.

Es lohnt sich durchaus, sich die Sesselformen wichtiger Kohlenhydrate nochmals in einem Chemielehrbuch anzusehen, da Kohlenhydrate in IMPP-Fragen häufig auch in Sesselform dargestellt sind.

Reaktionen von Monosacchariden und Monosaccharidderivaten

Monosaccharide bieten eine Vielzahl von Reaktionsmöglichkeiten, die im Folgenden näher erläutert sind. Die Abb. 3.9 gibt zudem einen Überblick über wichtige Reaktionen von Monosacchariden am Beispiel der Glucose.

  • Durch Oxidation der C-1-ständigen Hydroxylgruppe der Glucose entsteht zunächst Gluconolacton, das dann durch Wasseranlagerung in GluconsäureGluconsäure, eine Carbonsäure, übergeht (Abb. 3.9a).

  • Durch Oxidation der endständigen CH2OH-Gruppe entstehen UronsäureUronsäuren, im Fall der Glucose die Glucuronsäure (Abb. 3.9b), die auch im menschlichen Organismus große Bedeutung besitzt: Substanzen, die vom Körper nicht verwertet werden können (z. B. Arzneimittelreste), werden in der Leber an Glucuronsäure gekoppelt (Glucuronidierung), da sie so leichter ausgeschieden werden können.

  • Durch Reduktion der C-1-ständigen Carbonylgruppe entstehen sog. Zuckeralkohole. Aus Glucose entsteht z. B. SorbitolSorbitol (Abb. 3.9c). Sorbitol kann insulinunabhängig in Zellen aufgenommen werden und ist deshalb als Glucoseersatzstoff für Diabetiker von Bedeutung. Auch Fructose kann in Sorbitol umgewandelt werden (3.7.1).

  • Durch den Austausch einer Hydroxylgruppe gegen eine Aminogruppe (NH2) entsteht ein AminozuckerAminozucker (Glucosamin aus Glucose, Abb. 3.9d). Bei Hexosen erfolgt dieser Austausch in nahezu allen Fällen am C-Atom 2. Die häufigsten Aminozucker sind Glucosamin, Galaktosamin (aus Galaktose) und Mannosamin (aus Mannose).

  • Eine Acetylierung der Aminogruppe des Aminozuckers (z. B. N-Acetyl-Glucosamin aus Glucosamin) ist eine weitere Reaktionsmöglichkeit (Abb. 3.9e).

Monosaccharidverbindungen

Die glykosidische Bindung

Die sehr reaktionsfreudige halbacetalische Hydroxylgruppe am anomeren Kohlenstoffatom eines Monosaccharids kann mit einer Hydroxylgruppe (-OH) oder einer Aminogruppe (-NH2) unter Ausbildung eines Vollacetals reagieren. Die Bindung heißt O- bzw. N-glykosidische Bindung. Bei der Ausbildung einer glykosidischen Bindung wird Wasser abgespalten.

Je nach der Stellung der OH-Gruppe am anomeren Kohlenstoffatom des ersten Monosaccharids wird die entstandene Glykosidbindung als - oder -glykosidische Bindung bezeichnet (Abb. 3.10). Zudem wird angegeben, welche OH-Gruppen die glykosidische Bindung eingehen. Beispiel: eine Bindung zwischen der -anomeren Hydroxylgruppe am C-Atom 1 des ersten Monosaccharids und dem Sauerstoffatom an C-Atom 4 des zweiten Monosaccharids heißt -1,4-glykosidische Bindung.

Monosaccharide werden durch O-glykosidische Bindungen zwischen OH-Gruppen miteinander verknüpft. Die Produkte sind – je nach Anzahl der Einfachzucker – Di-, Oligo- oder Polysaccharide.

Disaccharide
Monosaccharide:Verbindungen

Zwei O-glykosidisch miteinander verbundene Monosaccharide bilden ein Disaccharid. Die häufigsten Disaccharide sind Maltose, Lactose und Saccharose (Abb. 3.11 und Tab. 3.3).

Lerntipp

Die Art der glykosidischen Bindung in den verschiedenen Disacchariden wird regelmäßig geprüft und sollte auswendig gelernt werden.

Oligosaccharide
Disaccharide

Drei bis neun glykosidisch verbundene Monosaccharideinheiten bilden ein Oligosaccharid. Im menschlichen Organismus kommen Oligosaccharide in bedeutendem Umfang nur an Lipide oder Proteine gebunden vor (Ganglioside [4.2.3], Glykoproteine). Auch die Blutgruppenantigene (14.4) sind an membranständige Proteine gebundene Oligosaccharide.

Polysaccharide
Oligosaccharide

Polysaccharide setzen sich aus zehn oder mehr glykosidisch verknüpften Monosacchariden zusammen. Sie werden entsprechend ihrer Zusammensetzung in Homoglykane und Heteroglykane unterteilt.

Homoglykane
Polysaccharide

Homoglykane sind Polymere aus identischen Monosaccharideinheiten (Tab. 3.4). Die wichtigsten und häufigsten Homoglykane sind Glykogen und Stärke.

  • Glykogen ist ein stark verzweigtes Molekül, dessen unverzweigte Anteile aus -1,4-glykosidisch verknüpften Glucoseeinheiten bestehen. Etwa jedes 10. Glucosemolekül bildet eine -1,6-glykosidische Bindung zu einem weiteren Glucosemolekül aus und gewährleistet so die Verzweigung des Glykogens.

  • Stärke ist bei Vorkommen gleicher glykosidischer Bindungen weniger verzweigt. Sie setzt sich aus Amylopectin (ca. 80 %) und Amylose (ca. 20 %) zusammen. Amylopectin ist wie Glykogen ein verzweigtes Molekül: Den unverzweigten Anteil bilden -1,4-glykosidisch verknüpfte Glucosemoleküle. Etwa alle 30 Glucoseeinheiten findet sich eine -1,6-glykosidische Bindung, die für die Verzweigung sorgt. Amylose dagegen ist nicht verzweigt, sie besteht aus -1,4-glykosidisch verknüpften Glucosemolekülen. Stärke, die der Mensch mit der Nahrung zu sich nimmt, wird im Intestinaltrakt durch das Enzym -Amylase, das im Pankreassaft und im Speichel vorkommt, hydrolytisch gespalten (17).

Klinik

Der Mensch besitzt keine spezifischen Verdauungsenzyme zur Spaltung von -1,4-glykosidischen Bindungen der Cellulose. Cellulose kann im menschlichen Intestinaltrakt nicht abgebaut und resorbiert werden und ist für den Menschen daher ein sog. Ballaststoff.

Heteroglykane
Polysaccharide:Homoglykane

Aus unterschiedlichen Monosacchariden aufgebaute Kohlenhydrate heißen Heteroglykane. Sie kommen meistens in Verbindung mit Proteinen, Peptiden oder Lipiden vor (Tab. 3.5):

  • Proteoglykane bestehen aus Kohlenhydratketten, die an Proteine gebunden sind. Da der Kohlenhydratanteil etwa 95 % des Molekülgewichts ausmacht, entsprechen die chemischen Eigenschaften der Proteoglykane weitgehend denen von Polysacchariden. Wichtige Glykosaminoglykane sind Chondroitin(-6-)sulfat, Keratansulfat, Heparin, Dermatansulfat und Hyaluronsäure. Proteoglykane sind Bestandteil der extrazellulären Matrix und kommen auch auf der Oberfläche von Zellen vor.

  • Peptidoglykane besitzen als Proteinanteil ein kurzes Peptid. Ein Vertreter der Peptidoglykane ist Murein, ein wichtiger Bestandteil der bakteriellen Zellmembran: Kohlenhydratketten aus N-Acetylglucosamin und N-Acetylmuraminsäure sind durch Peptidketten quervernetzt.

  • Glykoproteine setzen sich aus einem großen Proteinanteil und einem relativ kleinen Kohlenhydratanteil – oft nur zwei bis zehn Monosaccharide – zusammen, sodass sie sich chemisch wie Proteine verhalten. Die am häufigsten in Glykoproteinen vorkommenden Zucker sind Mannose, Galaktose, Glucose, Fructose und die acetylierten Aminozucker N-Acetylgalaktosamin und N-Acetylglucosamin. Glykoproteine sind Bestandteil von Zellmembranen, in denen sie als Erkennungsmolekül auf der Membranaußenseite fungieren können. Auch einige Enzyme, Peptidhormone oder Plasmaproteine zählen zu den Glykoproteinen.

Lerntipp

Um bei den Heteroglykanen nicht durcheinander zu kommen, kann man die Familiennamen-Regel verwenden. Die Heteroglykane haben alle einen Nach-Namen. Dieser ist der Familienname, gibt also an, mit welcher Substanzgruppe man es im Wesentlichen zu tun hat. Der Vor-Name differenziert dann innerhalb dieser Familie genauer.

Ein Proteo-glykan gehört also zur Gruppe der Glykane (der Zuckerfamilie) und weist als individuelle Besonderheit einige Proteine auf. Ein Glyko-protein hingegen zählt zur Proteinfamilie und trägt einige Zuckerbausteine.

Mechanismen der Glucoseaufnahme in Zellen

Polysaccharide:HeteroglykaneGlucose istGlucose:Aufnahme für den Menschen eines der wichtigsten Kohlenhydrate und wird vor allem in Form von Stärke und Glykogen mit der Nahrung aufgenommen. In die Epithelzellen des Darms und die Tubuluszellen der Niere wird Glucose durch einen Na+-Glucose-Symport ( Cotransport) aufgenommen. In fast alle anderen Zellen des Körpers gelangt Glucose mittels spezifischer Transportproteine (Glucosetransporter, GLUT).

Na+-Glucose-Symport

Die Resorption von Glucose aus dem Darmlumen ins Innere der Mukosazellen bzw. aus dem Tubuluslumen in die Tubuluszellen der Niere ist natriumabhängig. Durch die auf der basalen Seite der Mukosa- bzw. Tubuluszelle lokalisierte Na+-K+-ATPase wird die Natriumionenkonzentration in der Zelle unter der Konzentration im Darm- bzw. Tubuluslumen gehalten, d. h. über die Zellmembran besteht ein Konzentrationsgradient. Glucose wird zusammen mit Natrium entlang dieses Gradienten in die Mukosazelle aufgenommen (Na+-Glucose-Symport). Die Energie für diesen Transport liefert die Hydrolyse von ATP durch die Na+-K+-ATPase (sekundär-aktiver Glucosetransport,11.2.4). Auf der basalen Zellseite gelangt Glucose mit Hilfe eines Transportproteins (unten) durch erleichterte Diffusion in die Blutbahn.

Glucoseaufnahme durch Transportproteine

In den Membranen von nahezu allen menschlichen Zellen existieren spezifische Glucosetransporter (GLUT)Glucose:Transporter (GLUT), da die polaren Glucosemoleküle die Lipiddoppelschicht der Plasmamembran nicht überwinden können. Der Mechanismus der Glucoseaufnahme durch Transportproteine heißt erleichterte Diffusion. Mittlerweile sind fünf verschiedene Glucosetransporter bekannt, die sich in ihrem Aufbau ähneln, bezüglich Lokalisation und Funktion aber Unterschiede aufweisen:

  • GLUT1 und GLUT3 kommen in der Plasmamembran von fast allen menschlichen Zellen vor. Sie werden von den Zellen des Zentralnervensystems verstärkt exprimiert. Ihre Aufgabe besteht in der basalen Versorgung der Zellen mit Glucose. Sie arbeiten insulinunabhängig und weisen eine hohe Affinität für Glucose auf (KM: < 10 mM; vgl. Blutglucosespiegel: 4–8 mM).

  • GLUT2 ist in Leberzellen, den -Zellen des Pankreas und auf der basalen Seite von intestinalen Mukosazellen zu finden. Kennzeichnend ist seine vergleichsweise niedrige Affinität für Glucose (KM: 15–20 mM), die zur Folge hat, dass Glucose in diese Zellen nur bei hohen Blutglucosespiegeln aufgenommen wird. Im Pankreas ist GLUT2 Teil eines

  • Glucosesensors, der dazu dient, die Insulinsekretion dem Blutglucosespiegel anzupassen (13.3.1). Auch GLUT2 ist insulinunabhängig.

  • GLUT4 findet sich in der Membran von Fettgewebszellen und Skelettmuskelzellen sowie in Vesikeln im Golgi-Apparat. GLUT4 ist insulinabhängig: Insulin bewirkt einen vermehrten Einbau von GLUT4 in die Membran von Fettgewebs- und Skelettmuskelzellen und dadurch eine verstärkte Aufnahme von Glucose in diese Gewebe. Bei hohen Blutglucosespiegeln ( verstärkte Insulinsekretion) wird überschüssige Glucose in Fettgewebe und Skelettmuskel aufgenommen und als Triacylglycerin bzw. Glykogen gespeichert.

  • GLUT5 kommt in der luminalen Membran von Mukosazellen des Dünndarms sowie in reifen Spermatozyten vor. Er dient hauptsächlich der Aufnahme von Fructose.

Merke

Glucosetransporter transportieren ausschließlich freie Glucose. Phosphorylierte Glucose kann nicht als Substrat dienen.

Lerntipp

Viele Falschaussagen im Physikum behaupten, dass diverse GLUTs insulinabhängig seien. Deshalb gut merken: Nur GLUT4 ist insulinabhängig!

Die Glykolyse

Einführung

Die Glykolyse ist der wichtigste Abbauweg für Glucose und dient allen tierischen und pflanzlichen Zellen – wie auch den Zellen einfacher eukaryontischer Organismen – zur Energiegewinnung. Jede Zelle des menschlichen Körpers ist in der Lage, Glykolyse zu betreiben.

Merke

In der Glykolyse wird in zehn Reaktionsschritten 1 Molekül Glucose in 2 Moleküle Pyruvat umgewandelt. Dabei entstehen 2 Moleküle ATP und 2 Moleküle NADH+H+. Die zugehörigen Enzyme sind im Zytoplasma lokalisiert.

In Zellen ohne Mitochondrien (z. B. Erythrozyten) oder unter anaeroben Bedingungen wird Pyruvat:GlykolysePyruvat zu Lactat reduziert (Milchsäuregärung, anaerobe Glykolyse). Unter aeroben Bedingungen wird Pyruvat in die Mitochondrien aufgenommen und unter Sauerstoffeinwirkung über den Citratzyklus und die Atmungskette vollständig zu CO2 und H2O oxidiert (aerobe Glykolyse). Sauerstoff ist nur für den oxidativen Abbau von Pyruvat erforderlich, die Glykolyse an sich verläuft anaerob. Beim oxidativen Abbau von Pyruvat ist der Energiegewinn (in Form von ATP) deutlich höher als bei der Milchsäuregärung.

Die Reaktionen der Glykolyse

Glykolyse

Der Reaktionsablauf der Glykolyse lässt sich in drei Abschnitte unterteilen (Abb. 3.12):

Phase 1: Glucose wird in Fructose-1,6-bisphosphat umgewandelt:

  • Phosphorylierung von Glucose: Glucose wird im Zytoplasma in Glucose-6-Glucose-6-phosphat:Glykolysephosphat umgewandelt. Die Phosphatgruppe stammt von einem Molekül ATP. Die Reaktion wird durch das Enzym Hexokinase katalysiert. Jedes Glucosemolekül, das in die Zelle gelangt, durchläuft diese Phosphorylierung, unabhängig von seiner weiteren Verwertung. Glucose-6-phosphat kann die Zelle nicht mehr verlassen, da für phosphorylierte Zucker keine Transporter existieren.

  • Isomerisierung von Glucose-6-phosphat: In einer von der Glucose-6-phosphat-Isomerase katalysierten Reaktion entsteht aus Glucose-6-phosphat Fructose-6-Fructose-6-phosphat:Glykolysephosphat. Diese Reaktion ist gleichzeitig die Umwandlung von der Aldose- in die Ketoseform.

  • Phosphorylierung von Fructose-6-phosphat: Die Phosphofructokinase:GlykolysePhosphofructokinase phosphoryliert Fructose-6-phosphat am C-Atom 1, es entsteht Fructose-1,6-bisphosphat. Die Phosphatgruppe stammt erneut von einem Molekül ATP. Die Phosphofructokinase-Reaktion ist die Schrittmacherreaktion der Glykolyse und wird von zahlreichen Metaboliten und Hormonen beeinflusst (2.1 und 3.3.6).

Cave

Der Zusatz bis (z. B. Fructose-1,6-bisphosphat) weist darauf hin, dass sich die beiden Phosphatgruppen an zwei verschiedenen C-Atomen befinden.

Der Zusatz di (z. B. Adenosindiphosphat) dagegen bedeutet, dass zwei Phosphatgruppen über eine Säureanhydridbindung verbunden sind.

Phase 2: Fructose-1,6-bisphosphat wird in Glycerinaldehyd-3-phosphat und Dihydroxyacetonphosphat gespalten, die ineinander überführt werden können:

  • Spaltung von Fructose-1,6-Fructose-1,6-bisphosphat:Glykolysebisphosphat: Das Enzym Aldolase:GlykolyseAldolase spaltet Fructose-1,6-bisphosphat in die C3-Kohlenhydrate Glycerinaldehyd-3-phosphat (GAP)Glycerinaldehyd-3-phosphat (GAP):Glykolyse und Dihydroxyacetonphosphat (DAP)Dihydroxyacetonphosphat (DAP):Glykolyse. GAP und DAP sind Isomere und können leicht ineinander umgewandelt werden.

  • Isomerisierung von Dihydroxyacetonphosphat: Nur GAP kann in der Glykolyse weiterverwertet werden. DAP wird deshalb von der Triosephosphat-Isomerase (TIM)Triosephosphat-Isomerase (TIM):Glyscolyse in GAP umgewandelt. Obwohl das Gleichgewicht dieser Reaktion auf der Seite des DAP liegt, wird dieses schnell in GAP umgewandelt, da GAP rasch weiterreagiert und somit aus dem Gleichgewicht entfernt wird.

Phase 3: Glycerinaldehyd-3-phosphat wird in Pyruvat umgewandelt, wobei je zwei Moleküle ATP entstehen. Da der C6-Körper Glucose in zwei C3-Körper zerlegt wurde, laufen die folgenden Reaktionen bis zum Pyruvat pro Glucosemolekül zweimal ab:

  • Phosphorylierung von Glycerinaldehyd-3-phosphat: Die Glycerinaldehyd-3-phosphat-Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase:GlykolyseDehydrogenase phosphoryliert GAP, es entsteht 1,3-1,3-Bisphosphoglycerat:GlykolyseBisphosphoglycerat. Diese Umwandlung setzt sich aus zwei Teilreaktionen zusammen. Im ersten Schritt wird die Aldehydgruppe von GAP zu einer Carboxylgruppe oxidiert. Als Oxidationsmittel fungiert NAD+, das zu NADH+H+ reduziert wird. Der zweite Schritt ist die Reaktion der Carboxylgruppe mit einem anorganischen Phosphat. 1,3-Bisphosphoglycerat, ein sog. Acylphosphat, besitzt am C-Atom 1 eine energiereiche Phosphorsäureanhydridbindung und am C-Atom 3 eine energiearme Phosphorsäureesterbindung.

  • Umwandlung von 1,3-Bisphosphoglycerat in 3-Phosphoglycerat: Acylphosphate besitzen ein hohes Phosphatgruppenübertragungspotenzial, sodass das am C-Atom 1 des 1,3-Bisphosphoglycerat energiereich gebundene Phosphat durch die Phosphoglycerat-Kinase auf ADP übertragen wird. Es entstehen 3-Phosphoglycerat und ein Molekül ATP. Die Erzeugung von ATP mithilfe eines energiereichen Zwischenprodukts (1,3-Bisphosphoglycerat) einer Substratkette (hier: Glykolyse) heißt Substratkettenphosphorylierung:GlykolyseSubstratkettenphosphorylierung (3.3.3).

  • Umwandlung von 3-Phosphoglycerat in 2-2-Phosphoglycerat:GlykolysePhosphoglycerat: Die Phosphoglycerat-Phosphoglycerat-Mutase:GlykolyseMutase katalysiert die Umlagerung der Phosphatgruppe vom C-Atom 3 auf das C-Atom 2, sodass 2-Phosphoglycerat entsteht. Die Phosphoglycerat-Mutase fungiert als Phosphatase und benötigt 2,3-Bisphosphoglycerat als Cofaktor: Sie wandelt 2,3-Bisphosphoglycerat in 2-Phosphoglycerat um. Dabei wird die am C-Atom 3 gebundene Phosphatgruppe zunächst auf das Enzym und anschließend auf 3-Phosphoglycerat übertragen, wobei wieder 2,3-Bisphosphoglycerat entsteht:

    • Enzym + 2,3-Bisphosphoglycerat Enzym-Phosphat + 2-Phosphoglycerat

    • Enzym-Phosphat + 3-Phosphoglycerat Enzym + 2,3-Bisphosphoglycerat

  • Umwandlung von 2-Phosphoglycerat in Phosphoenolpyruvat (PEP):GlykolysePhosphoenolpyruvat: Anschließend wird 2-Phosphoglycerat durch eine Enolase:GlykolyseEnolase dehydratisiert, d. h., es wird Wasser abgespalten. Das Produkt dieser Reaktion ist Phosphoenolpyruvat (PEP)Phosphoenolpyruvat (PEP):Glykolyse, eine Verbindung mit hohem Phosphatgruppenübertragungspotenzial. Da die Phosphatgruppe das Molekül in seiner instabilen Enolform hält, strebt PEP danach, die Phosphatgruppe abzugeben und sich in seine stabilere Ketoform (Pyruvat) umzulagern.

  • Umwandlung von Phosphoenolpyruvat in Pyruvat: Die Abspaltung des Phosphats von PEP ist die treibende Kraft für die Umlagerung des Enols in das Keton Pyruvat, die von der Pyruvat-Pyruvat-Kinase:GlykolyseKinase katalysiert wird. Die Phosphatgruppe wird auf ADP übertragen, es entsteht ein Molekül ATP.

Merke

In Leber und Pankreas existiert ein Isoenzym der Hexokinase, die Glucokinase, die bei der Anpassung des Stoffwechsels an hohe Blutglucosekonzentrationen sowie bei der Insulinsekretion von Bedeutung ist (2.2.1 und 13.3.12.2.113.3.1).

Lerntipp

Die Glykolyse ist eines der am häufigsten geprüften Themen im schriftlichen und mündlichen Examen und sollte unbedingt auswendig gelernt werden. Zur Belohnung winken sichere Punkte!

Substratkettenphosphorylierung in der Glykolyse

Der Aufbau einer energiereichen Verbindung durch Fixierung eines anorganischen Phosphatrests in einem Zwischenprodukt einer Substratkette und die anschließende Übertragung des Phosphatrests auf ADP wird als Substratkettenphosphorylierung bezeichnet. In der Glykolyse entstehen durch Substratkettenphosphorylierung – Abspaltung der Phosphatgruppe von 1,3-Bisphosphoglycerat bzw. Phosphoenolpyruvat und ihre Übertragung auf ADP – pro C3-Körper zwei Moleküle ATP.

Der Mechanismus der Substratkettenphosphorylierung soll am Beispiel der Phosphorylierung von GAP (Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase-Reaktion) und der Umwandlung von 1,3-Bisphosphoglycerat in 3-Phosphoglycerat (Phosphoglycerat-Kinase-Reaktion) erläutert werden.

Die Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase-Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase-ReaktionReaktion besteht aus zwei miteinander gekoppelten Reaktionsprozessen:

  • Oxidation der Aldehydgruppe von GAP mittels NAD+ zu einer Carboxylgruppe,

  • Vereinigung dieser Carboxylgruppe mit dem anorganischen Phosphat zu einem gemischten Phosphorsäure-Carbonsäure-Anhydrid.

Merke

Diese Kopplung ist erforderlich, da die Vereinigung des Phosphatrests mit der Carboxylgruppe energetisch ungünstiger ist als die Aldehydoxidation. Ohne Kopplung würde die zweite Reaktion eine hohe Aktivierungsenergie benötigen und könnte nicht mit der vom Organismus geforderten Geschwindigkeit ablaufen.

Ablauf (Abb. 3.13):

  • Die Aldehydgruppe reagiert mit der SH-Gruppe eines Cysteinylrests des Enzyms GAP-Dehydrogenase zu einem Thiohalbacetal (1 in Abb. 3.13).

  • Es folgt die Oxidation, wobei NADH und ein energiereiches Thioester-Zwischenproduktentstehen (2 in Abb. 3.13). Bei dieser Reaktion ist ein Histidylrest des Enzyms (jeweils oben rechts in Abb. 3.13) als Protonenakzeptor von Bedeutung.

  • Der Thioester besitzt eine höhere freie Enthalpie als die Carboxylgruppe und reagiert mit Phosphat zu 1,3-Bisphosphoglycerat (3 in Abb. 3.13). So wird die bei der Oxidation des Kohlenstoffs entstandene Energie erhalten und in ein hohes Phosphatgruppenübertragungspotenzial umgewandelt.

  • Die fixierte Phosphatgruppe wird von der Phosphoglycerat-Phosphoglycerat-KinaseKinase auf ein Molekül ADP übertragen, sodass ein Molekül ATP entsteht.

Merke

Substratkettenphosphorylierung kommt vor in

  • der Phosphoglycerat-Kinase-Reaktion der Glykolyse

  • der Pyruvat-Kinase-Reaktion der Glykolyse

  • der Succinyl-CoA-Reduktase-Reaktion des Citratzyklus

Die Weiterverwertung des Pyruvats

Substratkettenphosphorylierung:Glykolyse

Bei der Umwandlung der Glucose in zwei Moleküle Pyruvat wird in der Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase-Reaktion NAD+ zu NADH+H+ reduziert. Eine auf der Stufe des Pyruvats endende Glykolyse würde somit zu einem Ungleichgewicht im Verhältnis NAD+/NADH+H+ führen, ab einem gewissen Zeitpunkt stünde kein NAD+ mehr zur Verfügung und die Glykolyse käme zum Stillstand. Da NAD+, das aus dem Vitamin Nikotinamid entsteht, in der Zelle außerdem nur in begrenztem Umfang vorhanden ist, muss das entstandene NADH+H+ zu NAD+ rückoxidiert werden. Für die Rückoxidation stehen zwei Reaktionsmöglichkeiten zur Verfügung, die zum einen vom Zelltyp und zum anderen von der Sauerstoffversorgung in der Zelle abhängig sind:

  • die Glykolyse:anaerobeanaerobe Umwandlung des Pyruvats in Lactat im Zytoplasma (sog. anaerobe Glykolyse),

  • der Glykolyse:aerobeaerobe oxidative Abbau von Pyruvat über die Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion, den Citratzyklus und die Atmungskette (5 und 6Kap 5Kap 6) in den Mitochondrien.

Reduktion zu Lactat (Milchsäuregärung)

In Zellen ohne Mitochondrien (z. B. Erythrozyten,15.1.6) oder in Zellen, die sich in anaerobem Zustand ( Sauerstoffmangelzustand) befinden (z. B. Muskelzellen bei andauernder Beanspruchung) wird Pyruvat in der Lactat-Dehydrogenase-Lactat-Dehydrogenase-ReaktionReaktion zu Lactat reduziert (Abb. 3.14). Das Reduktionsmittel dieser Reaktion, NADH+H+, wird zu NAD+ oxidiert. Durch diese Regenerierung von NAD+ kann der Glykolyseprozess auch unter anaeroben Bedingungen aufrechterhalten werden.

Die Bilanzgleichung der Umwandlung von Glucose in Lactat lautet:

Merke

Für die meisten Zellen, so auch für Erythrozyten und Skelettmuskelzellen, ist die Lactatbildung eine Sackgasse, da sie Lactat nicht weiterverwerten können. Es wird deshalb ins Blut abgegeben und von Leber und Herzmuskelgewebe zur weiteren Verwertung aufgenommen (3.4.5).

Oxidativer Abbau von Pyruvat
Lactat:Glykolyse

Unter aeroben Bedingungen liefert die Pyruvatverwertung weit mehr Energie als die anaerobe Umwandlung zu Lactat. Aus Pyruvat wird in den Mitochondrien in der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion (5.2) Acetyl-Acetyl-CoACoA gebildet, das in den Citratzyklus eingeschleust und zu CO2 abgebaut wird (5.3). Die dabei entstehenden Moleküle NADH+H+ werden in der Atmungskette wieder zu NAD+ oxidiert.

Energiebilanz der Glykolyse

In Tab. 3.6 wird die Energiebilanz der aeroben Glykolyse und des oxidativen Abbaus von Pyruvat der der anaeroben Glykolyse gegenübergestellt. Beim Abbau von einem Molekül Glucose zu zwei Molekülen Pyruvat werden netto 2 Moleküle ATP gewonnen: Zwei ATP müssen für die zweifache Phosphorylierung von Glucose zu Fructose-1,6-bisphosphat investiert werden, 4 ATP werden im Rahmen der Substratkettenphosphorylierung gebildet (je 2 beim Abbau jedes C3-Körpers). Darüber hinaus entstehen 2 Moleküle NADH+H+. Diese werden im Falle der anaeroben Glykolyse durch die Reduktion von Pyruvat zu Lactat wieder verbraucht. Im Falle des aeroben Abbaus können sie in der Atmungskette zur Gewinnung von ATP verwendet werden.

Den Angaben zur aeroben Glykolyse liegt zugrunde, dass ein NADH+H+ bei seiner Verwertung in der Atmungskette zur Bildung von ca. 2,5 Mol ATP, die Verwertung von einem FADH2 in der Atmungskette zur Bildung von etwa 1,5 Mol ATP führt.

Regulation der Glykolyse

Glykolyse:Energiebilanz

Die Reaktionsgeschwindigkeit der Glykolyse richtet sich nach der intrazellulären und der globalen Stoffwechselsituation. Zum einen muss die ausreichende Erzeugung von ATP, zum anderen die ausreichende Bereitstellung von Vorstufen für synthetische Reaktionen gewährleistet werden.

Merke

Die Enzyme Hexokinase, Phosphofructokinase und Pyruvat-Kinase katalysieren irreversible Reaktionen und sind die Regulationspunkte der Glykolyse. Die Aktivität dieser Enzyme wird sowohl allosterisch als auch durch Hormone reguliert.

Regulation durch allosterische Effektoren
Regulation der Hexokinase
Glykolyse:Regulation

  • Glucose-6-phosphat hemmt die Hexokinase allosterisch (2.4). Bei gedecktem Glucose- und Energiebedarf wird so eine Anhäufung von Glucose-6-phosphat verhindert, die Glucose verbleibt im Blut.

Regulation der Phosphofructokinase

Die Phosphofructokinase ist das Schrittmacherenzym der Glykolyse. Sie wird von verschiedenen Metaboliten allosterisch beeinflusst.

  • AMP und ATP:

    • Hohe ATP-Spiegel hemmen die Phosphofructokinase, da ATP als allosterischerInhibitor durch die Bindung an ein spezifisches allosterisches Zentrum des Enzyms eine Senkung der Affinität der Phosphofructokinase zu Fructose-6-phosphat bewirkt.

    • Ein erhöhter intrazellulärer AMP-Spiegel führt durch allosterische Aktivierung zur Aufhebung der Hemmeffekte des ATP und so zu einer Aktivierung der Phosphofructokinase.

Merke

Es ist sinnvoll, dass AMP und nicht ADP der Aktivator der Phosphofructokinase ist, da nach der Reaktionsgleichung ADP + ADP ATP + AMP eine ATP-Gewinnung aus ADP in der Zelle möglich ist. Ein erhöhter ATP-Verbrauch führt somit direkt zu einem Anstieg des intrazellulären AMP-Spiegels, was einen gesteigerten Energiebedarf signalisiert. Ein hoher ATP-Spiegel dagegen bedeutet, dass der ATP-Bedarf der Zelle aktuell gedeckt ist. Die Regulation über den AMP-Spiegel ermöglicht so eine äußerst sensible Kontrolle der Phosphofructokinase.

  • Ein Abfallen des pH-Werts hemmt die Phosphofructokinase und beugt so einer Azidose durch übermäßige Lactatbildung vor.

  • Citrat hemmt die Phosphofructokinase, indem es den hemmenden Effekt von ATP auf die Phosphofructokinase verstärkt. Citrat entsteht in der ersten Reaktion des Citratzyklus aus Oxalacetat und Acetyl-CoA. Eine hohe Citratkonzentration signalisiert, dass der Bedarf an Synthesevorstufen aktuell gedeckt und ein weiterer Abbau von Glucose, z. B. zu Acetyl-CoA, nicht notwendig ist.

  • In der Leber wird bei hohen Blutglucosespiegeln vermehrt Fructose-2,6-Fructose-2,6-bisphosphat:Glykolysebisphosphat (nicht verwechseln mit dem Glykolysezwischenprodukt Fructose-1,6-bisphosphat!) gebildet. Es aktiviert die Leber-Phosphofructokinase allosterisch, indem es den Hemmeffekt des ATP auf die Phosphofructokinase reduziert und gleichzeitig die Affinität der Phosphofructokinase zu Fructose-6-phosphat erhöht.

Die Regulation der Fructose-2,6-bisphosphat-Konzentration erfolgt durch ein bifunktionelles Enzym, das Kinase- und Phosphataseaktivität besitzt. Die Kinasedomäne – Phosphofructokinase 2 (PFK 2) – katalysiert die Bildung von Fructose-2,6-bisphosphat aus Fructose-6-phosphat. Die Phosphatasedomäne – Fructosebisphosphatase 2 (FBPase 2) – katalysiert die Dephosphorylierung von Fructose-2,6-bisphosphat zu Fructose-6-phosphat. Bei hohem Blutglucosespiegel wird vermehrt Glucose in die Hepatozyten aufgenommen (GLUT2, 3.2.2) und die Glykolyse läuft verstärkt ab. Dies führt zu einem Anstieg der Fructose-6-phosphat-Konzentration in der Leber und zur vermehrten Bildung von Fructose-2,6-bisphosphat, was wiederum die Phosphofructokinase aktiviert. Ein solches Prinzip heißt Feedforward-Feedforward-StimulationStimulation.

Cave

Die Kinasedomäne Phosphofructokinase 2 (PFK 2) des bifunkionellen Enzyms darf nicht mit dem Glykolyseenzym Phosphofructokinase verwechselt werden!

Die Aktivität des bifunktionellen Enzyms wird durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung eines Serylrests des Enzyms reguliert. Bei niedriger Glucosekonzentration wird durch Glucagoneinfluss über die cAMP-Kaskade (13.1.4) die Proteinkinase A aktiviert, die das Enzym phosphoryliert. Diese Phosphorylierung hemmt die PFK2 und aktiviert die FBPase2. Der Fructose-2,6-bisphosphat-Spiegel sinkt, der aktivierende Einfluss nimmt ab und die Glykolyse läuft langsamer ab. In phosphoryliertem Zustand ist also die Phosphatase (FBPase2)-Domäne, in nichtphosphoryliertem Zustand die Kinase (PFK2)-Domäne des Enzyms aktiv.

Regulation der Pyruvat-Kinase

Es existieren mehrere Isoenzyme der Pyruvat-Kinase. In der Leber überwiegt die L-Form, während in Muskeln und Gehirn vorwiegend die M-Form auftritt. Die Isoenzyme unterscheiden sich nicht hinsichtlich der allosterischen Regulation.

  • Fructose-1,6-Fructose-1,6-bisphosphat:Glykolysebisphosphat verhindert durch allosterische Aktivierung der Pyruvat-Kinase einen Stau in der Reaktionsfolge, da die Umsatzgeschwindigkeit der Menge der anfallenden Metaboliten angepasst wird.

  • ATP und Alanin:GlykolyseAlanin hemmen die Pyruvat-Kinase. Sie signalisieren, dass der Energiebedarf und Bedarf an Synthesevorstufen gedeckt ist.

  • Die L-Form der Pyruvat-Kinase wird zusätzlich durch kovalente Modifikation reguliert: Sie ist in dephosphorylierter Form (unter Insulineinfluss, unten) aktiv und in phosphorylierter Form (unter Glucagoneinfluss, unten) weniger aktiv.

Hormonelle Regulation

Die antagonistisch wirkenden Hormone Glukagon:GlykolyseGlucagon und Insulin:GlyskolyseInsulin beeinflussen im Unterschied zu kompetitiven Inhibitoren oder allosterischen Effektoren mehr die Gesamtaktivität der Glykolyse als ihre Geschwindigkeit. Dies erfolgt nicht punktuell, sondern im Rahmen der Koordination von anabolem (aufbauendem) und katabolem (abbauendem) Stoffwechsel (8.2, 13.3.1 und 13.3.213.3.113.3.2):

  • Insulin steigert die Glykolyse. Dabei lassen sich schnell und langsam eintretende Insulineffekte unterscheiden.

    • Ein schnell eintretender Effekt ist die Senkung der intrazellulären cAMP-Konzentration durch Aktivierung der cAMP-spezifischen Phosphodiesterase. Sie führt zur Dephosphorylierung des bifunktionellen Enzyms, d. h. zum Anstieg der Fructose-2,6-bisphosphat-Konzentration und zur Aktivierung der Phosphofructokinase. Auch die L-Form der Pyruvat-Kinase wird unter Insulineinfluss dephosphoryliert und dadurch aktiviert.

    • Ein langsam eintretender Effekt ist die Stimulation der Expression der Glykolyse-Schlüsselenzyme Hexokinase, Phosphofructokinase und Pyruvat-Kinase durch Aktivierung der Transkription der entsprechenden Gene.

  • Glucagon hemmt die Glykolyse über eine Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration. Dies führt zur Phosphorylierung des bifunktionellen Enzyms (der Fructose-2,6-bisphosphat-Spiegel sinkt und mit ihm die Aktivität der Phosphofructokinase) und der L-Form der Pyruvat-Kinase (Aktivität sinkt). Glucagon hemmt außerdem die Expression der Schlüsselenzyme der Glykolyse auf Genebene (s. oben).

Lerntipp

Insulin signalisiert Sättigung und senkt deshalb – u. a. über die Aktivierung der Glykolyse – den Blutzuckerspiegel.

Glucagon signalisiert Hunger und bewirkt daher – u. a. über die Hemmung der Glykolyse – eine Erhöhung des Blutzuckerspiegels.

Die Gluconeogenese

Einführung

Definition und Bedeutung

Als Gluconeogenese bezeichnet man die Neubildung von Glucose aus Pyruvat. Sie kann Glucose für Gehirn, anaerob arbeitenden Skelettmuskel sowie Erythrozyten und Nierenmark bereitstellen. Diese Gewebe sind obligat auf Glucose angewiesen, da sie ihren Energiebedarf ausschließlich aus dem Glucoseabbau decken. Bei normaler Stoffwechsellage wird dieser Bedarf vollständig aus der Nahrung und aus dem Abbau der Glykogenreserven (der Speicherform von Glucose) des Körpers gedeckt. Die Gluconeogenese gewinnt also erst in Phasen längerer Nahrungskarenz (> 24 h) an Bedeutung.

Merke

Im menschlichen Organismus sind nur die Leber und in geringerem Maß auch die Niere (vor allem im Hungerstoffwechsel) in der Lage, Gluconeogenese in relevantem Umfang zu betreiben. Die dort neu gebildete Glucose wird in die Blutbahn abgegeben, um den Blutglucosespiegel so hoch zu halten, dass oben genannte Gewebe ihren Glucosebedarf auch dann noch decken können, wenn keine Nahrung zur Verfügung steht oder die Glykogenspeicher bereits ausgeschöpft sind. Diese Homöostase der Blutglucosekonzentration ist eine der Hauptaufgaben der Leber (16.1.2).

Ausgangsstoffe
Gluconeogenese

In der Gluconeogenese wird aus zwei Molekülen Pyruvat ein Molekül Glucose gebildet. Pyruvat entsteht aus Lactat und den glucogenen Aminosäuren (7.4.4). Lactat entsteht beim anaeroben Abbau von Glucose kontinuierlich vor allem in den Erythrozyten, aber auch z. B. in Muskelzellen bei andauernder Beanspruchung. Die glucogenen Aminosäuren stammen entweder aus exogen aufgenommenen Proteinen oder – in Hungerphasen – aus dem Abbau von körpereigenen (Muskel-)Proteinen. Glycerin, das beim Abbau von Triacylglycerinen entsteht, kann ausschließlich in der Leber und in wenigen anderen Geweben (Milchdrüse, Niere, intestinale Mukosa) zu Dihydroxyacetonphosphat aktiviert werden und anschließend in die Gluconeogenese oder die Glykolyse eintreten.

Merke

Die Gluconeogenese ist keine vollständige Umkehr der Glykolyse.

Obwohl sich die Gluconeogenese vieler Glykolyseenzyme und -reaktionen in umgekehrter Richtung bedient, gibt es drei Reaktionen in der Glykolyse, die aus thermodynamischen Gründen irreversibel sind:

  • die Hexokinase-Hexokinase-ReaktionReaktion von Glucose zu Glucose-6-phosphat

  • die Phosphofructokinase-Phosphofructokinase-ReaktionReaktion von Fructose-6-phosphat zu Fructose-1,6-bisphosphat

  • die Pyruvatkinase-Pyruvatkinase-ReaktionReaktion von Phosphoenolpyruvat zu Pyruvat

Diese Reaktionen werden durch vier gluconeogenesespezifische Reaktionen umgangen:

  • Die Pyruvat-Pyruvat-CarboxylaseCarboxylase katalysiert die Reaktion von Pyruvat zu Oxalacetat.

  • Die Phosphoenolpyruvat-Phosphoenolpyruvat-CarboxykinaseCarboxykinase katalysiert die Reaktion von Oxalacetat zu Phosphoenolpyruvat.

  • Die Fructose-1,6-Fructose-1,6-BisphosphataseBisphosphatase katalysiert die Reaktion von Fructose-1,6-bisphosphat zu Fructose-6-phosphat.

  • Die Glucose-6-Glucose-6-phosphatasephosphatase katalysiert die Reaktion von Glucose-6-phosphat zu Glucose.

Merke

Die Gluconeogenese ist keine vollständige Umkehr der Glykolyse.

Die Reaktionsfolge der Gluconeogenese

Merke

Die Glykolyse findet ausschließlich im Zytoplasma statt, die Gluconeogenese hingegen im Mitochondrium, im Zytoplasma und im endoplasmatischen Retikulum (ER).

Die Reaktionsfolge der Gluconeogenese (Abb. 3.15):

  • Umwandlung von Pyruvat in Oxalacetat:GluconeogeneseOxalacetat: Pyruvat wird mithilfe der Pyruvat-Carboxylase in den Mitochondrien zu Oxalacetat carboxyliert. Ein elektroneutraler, protonenkompensierter Pyruvat-Carrier (Pyruvat-H+-Symport oder Pyruvat/OH-Antiport) transportiert Pyruvat zusammen mit H+ in die Mitochondrien. In der Carboxylierungsreaktion wird ein Molekül ATP verbraucht. Die Funktion der Pyruvat-Carboxylase ist abhängig von Biotin:GluconeogeneseBiotin, einer kovalent gebundenen prosthetischen Gruppe, die als Überträger eines aktivierten CO2 fungiert. Die Carboxylierung dieser prosthetischen Gruppe, die Bildung von Carboxybiotin, ist abhängig von der Anwesenheit von Acetyl-CoA (3.4.4).

  • Transport von Oxalacetat ins ZytosolZytosol:Gluconeogenese: Da sich die anderen Gluconeogenese-Enzyme im Zytosol befinden, muss Oxalacetat über die Mitochondrienmembran transportiert werden (Abb. 3.16). Da die Membran nicht durchlässig für Oxalacetat ist, wird es durch die mitochondriale Malat-Malat-Dehydrogenase:GluconeogeneseDehydrogenase zu Malat reduziert. Ein Molekül NADH+H+ wird dabei zu NAD+ oxidiert. Malat wird durch die äußere Mitochondrienmembran geschleust und gelangt so ins Zytosol. Eine NAD+-abhängige zytosolische Malat-Dehydrogenasezytosolische Malat-Dehydrogenase:Glukoneogenese oxidiert Malat wieder zu Oxalacetat. Dabei entsteht ein Molekül NADH+H+.

  • Umwandlung von Oxalacetat in Phosphoenolpyruvat: Im Zytosol wird Oxalacetat von der Phosphoenolpyruvat-Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase:GluconeogeneseCarboxykinase decarboxyliert und phosphoryliert, es entsteht Phosphoenolpyruvat. In der Pyruvat-Carboxylase-Reaktion wird die bei der Spaltung eines ATP-Moleküls frei werdende Energie in der Addition der CO2-Gruppe konserviert. Bei der Decarboxylierung wird diese Energie wieder freigesetzt und treibt die Phosphorylierung des Enols an. Die Phosphorylgruppe stammt von einem Molekül GTP.

  • Von Phosphoenolpyruvat zu Fructose-1,6-bisphosphat: umgekehrte Glykolyse. Phosphoenolpyruvat wird von den entsprechenden Glykolyseenzymen in umgekehrten Reaktionsabläufen weiterverwertet. Diese Reaktionen befinden sich annähernd im Gleichgewicht, sodass die Reaktionsrichtung von den herrschenden Stoffwechselbedingungen bestimmt wird.

  • Dephosphorylierung von Fructose-1,6-bisphosphat: Der nächste gluconeogenesespezifische Schritt ist die Reaktion von Fructose-1,6-bisphosphat zu Fructose-6-phosphat und Phosphat. Die Phosphorylgruppe wird von der Fructose-1,6-Fructose-1,6-Bisphosphatase:GluconeogeneseBisphosphatase hydrolytisch abgespalten. Die Fructose-1,6-Bisphosphatase katalysiert die Umkehr der Phosphofructokinase-Reaktion und wird wie diese allosterisch beeinflusst (3.4.4). Die Energie, die in der Phosphofructokinase-Reaktion der Glykolyse durch Spaltung von ATP investiert wird, geht bei der Rückreaktion verloren!

  • Isomerisierung von Fructose-6-phosphat: Fructose-6-phosphat reagiert in Umkehrung der Glykolyse mithilfe der Glucose-6-phosphat-Glucose-6-phosphat-Isomerase:GluconeogeneseIsomerase zu Glucose-6-phosphat.

  • Sonderfall Leber und Niere: Dephosphorylierung von Glucose-6-phosphat:

  • In der Leber und in kleinerem Ausmaß in der Niere, also in den Organen, denen die Kontrolle des Blutglucosespiegels obliegt, existiert das Enzym Glucose-6-phosphatase. Es katalysiert die Umwandlung von Glucose-6-phosphat in freie Glucose. Die Glucose-6-phosphatase ist in der Membran des endoplasmatischen Retikulums lokalisiert. Glucose-6-phosphat wird mithilfe eines Transportproteins in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums transportiert und durch die Glucose-6-phosphatase hydrolytisch in Glucose und Pi gespalten. Die Energie (ATP), die für die Phosphorylierung der Glucose in der Glykolyse aufgewandt wird, geht dabei verloren! Die Spaltprodukte werden durch zwei weitere Transportproteine zurück ins Zytosol transportiert.

Merke

Die Glucose-6-Phosphatase kommt nur in der Leber und Niere vor, nicht im Muskel. Der Muskel ist deshalb nicht an der Homöostase des Blutzuckerspiegels beteiligt.

Energiebilanz der Gluconeogenese

Gluconeogenese:Reaktionsfolge

Bei der Betrachtung der Gluconeogenese sieht man, dass für die Synthese eines Moleküls Glucose zwei Moleküle 1,3-Bisphosphoglycerat aus Pyruvat hergestellt werden müssen. Demnach verbraucht die Gluconeogenese 6 Mol ATP pro gebildetem Mol Glucose (Tab. 3.7). Im Gegensatz hierzu werden beim Abbau der Glucose in der Glykolyse bis zum Pyruvat nur 2 Mol ATP pro Mol Glucose gewonnen! Unter dem Strich ergibt sich also ein Verlust von 4 Molekülen ATP pro neu gebildetem Molekül Glucose.

Cave

Die Gluconeogenese wird vom Körper nicht aus Energiemangel, sondern aus Glucosemangel betrieben. Tatsächlich verbraucht die Gluconeogenese mehr Energie als die folgende Glykolyse liefert. Dies sollte man sich beim Betrachten der Gluconeogenese immer bewusst machen!

Regulation der Gluconeogenese

Gluconeogenese:Energiebilanz

Regulationspunkte sind die Enzyme, die die drei irreversiblen Reaktionen der Gluconeogenese katalysieren:

  • Pyruvat-Carboxylase

  • Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase

  • Fructose-1,6-Bisphosphatase

Diese Enzyme werden sowohl allosterisch als auch hormonell reguliert (Abb. 3.17).

Merke

Die Regulation der Gluconeogenese erfolgt in Koordination mit der Regulation der Glykolyse. Die Schlüsselenzyme der beiden Stoffwechselwege werden so kontrolliert, dass Glykolyse und Gluconeogenese nicht nebeneinander ablaufen, da dies einen Verlust von vier Molekülen ATP pro neu gebildetem Molekül Glucose zur Folge hätte (3.4.3).

Allosterische Regulation
Gluconeogenese:Regulation

Die allosterische Regulation der Schlüsselenzyme der Gluconeogenese erfolgt zum einen durch Zwischenprodukte des Glucosestoffwechsels und zum anderen durch ATP, ADP und AMP.

Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase und Pyruvat-Carboxylase

Diese Enzyme, die die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenolpyruvat über den Zwischenschritt Oxalacetat katalysieren, werden durch ADP gehemmt. Erforderlicher Aktivator der Pyruvat-Carboxylase ist Acetyl-CoA. Bei hohen Acetyl-CoA-Spiegeln wird so auch die Bildung von Oxalacetat aus Pyruvat gefördert, da die Pyruvat-Carboxylase-Reaktion eine wichtige anaplerotische Reaktion für den Citratzyklus darstellt (5).

Merke

Bei Energieüberschuss ( hohe ATP- und Citratkonzentrationen) wird die Glykolyse gehemmt und die Gluconeogenese läuft verstärkt ab. Bei Energiemangel ( erhöhte ADP-Konzentration) wird die Gluconeogenese gehemmt und die Glykolyse läuft verstärkt ab.

Fructose-1,6-Bisphosphatase
Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase:Gluconeogenese

Die Fructose-1,6-Bisphosphatase wird gegensinnig zur Phosphofructokinase der Glykolyse reguliert: Die Phosphofructokinase wird durch ATP und Citrat gehemmt und durch AMP aktiviert (3.3.5). Die Fructose-1,6-Bisphosphatase dagegen wird durch AMP gehemmt und durch Citrat aktiviert. Bei ausreichender Energieversorgung des Organismus wird folglich verstärkt Gluconeogenese betrieben. Auch Fructose-2,6-bisphosphat (3.3.5) spielt bei der Regulation der Gluconeogenese eine Rolle: Es hemmt die Fructose-1,6-Bisphosphatase und damit die Gluconeogenese.

Hormonelle Regulation

Die Gegenspieler Glucagon und Insulin regulieren durch Beeinflussung der Genexpression die Menge und damit auch die Aktivität der Schlüsselenzyme der Gluconeogenese.

Glucagon

In Hungerphasen dominiert die Wirkung von Glucagon. Die Expression der Fructose-1,6-Bisphosphatase und der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase wird gesteigert, die Gluconeogenese stimuliert. Gleichzeitig hemmt Glucagon die Expression der Glykolyseenzyme Phosphofructokinase und Pyruvat-Kinase und des bifunktionellen Enzyms, das die Bildung von Fructose-2,6-bisphosphat katalysiert, die Konzentration von Fructose-2,6-bisphosphat sinkt. Der Hemmeffekt auf die Fructose-1,6-Bisphosphatase entfällt und die Gluconeogenese läuft verstärkt ab.

Insulin

Insulin hemmt die Expression der Gluconeogenese-Enzyme Pyruvatcarboxylase, Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase, Fructose-1,6-Bisphosphatase und Glucose-6-phosphatase. Insulin stimuliert die Expression von Phosphofructokinase, Pyruvatkinase und des bifunktionellen Enzyms. Im Gegensatz zur allosterischen Regulation der Gluconeogenese, die innerhalb von Minuten wirksam wird, greift die hormonelle Regulation auf Genebene erst innerhalb von Stunden.

Der Cori-(Glucose-Lactat-) und der Alaninzyklus

Der Cori-(Glucose-Lactat-)Zyklus
Definition

Als Cori- oder Glucose-Lactat-Zyklus bezeichnet man den Transport von in Skelettmuskel und Erythrozyten gebildetem Lactat mit dem Blut zur Leber und den Rücktransport der aus Lactat synthetisierten Glucose zum Erythrozyten und zum Skelettmuskel (Abb. 3.18).

Bedeutung

  • Erythrozyten:

  • Die Erythrozyten sind im Ruhezustand der Hauptbildungsort von Lactat, sie setzen pro Tag ca. 20–30 g Glucose mittels anaerober Glykolyse in Lactat um. Durch den Cori-Zyklus werden die Erythrozyten auch bei fehlender Glucosezufuhr über die Nahrung immer ausreichend mit Glucose versorgt.

  • Skelettmuskel:

  • Wenn bei starker Muskelarbeit die Menge des im Muskel durch Glykolyse gebildeten Pyruvats die Weiterverwertungskapazität des Citratzyklus übersteigt und aus Pyruvat Lactat gebildet wird, gewinnt der Cori-Zyklus auch für die Glucoseversorgung der Muskulatur an Bedeutung. Pyruvat und Lactat werden aus den Skelettmuskelzellen ins Blut abgegeben. Gut mit Sauerstoff versorgte Gewebe, v. a. das Herzmuskelgewebe, besitzen in ihren Zellmembranen Transporter für Pyruvat und Lactat. Die Zellen dieser Gewebe nehmen diese Moleküle zur Weiterverwertung anstelle von Glucose auf. Dies führt dazu, dass mehr freie Blutglucose für den arbeitenden Skelettmuskel zur Verfügung steht. Das restliche Lactat wird von der Leber aus dem Blut aufgenommen und mittels Gluconeogenese in Glucose zurückverwandelt. Die neu synthetisierte Glucose wird wieder ins Blut abgegeben und dient der Versorgung des Skelettmuskels. Die Leber nimmt so dem arbeitenden Skelettmuskel einen Teil der Stoffwechselbelastung ab.

Der Alaninzyklus
Cori-Zyklus

Neben Lactat ist auch Alanin als Glucosevorstufe von Bedeutung. In den Muskelzellen werden Aminogruppen aus dem lokalen Aminosäurestoffwechsel auf Pyruvat übertragen, wobei Alanin entsteht. In der Leber wird Alanin in Pyruvat zurückverwandelt, das in der Gluconeogenese verwertet wird. Die Aminogruppe dient der Harnstoffsynthese. Dieser sog. Alaninzyklus ist somit auch für die Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichts von Bedeutung.

Abb. 3.19 zeigt die Koordination von Glykolyse und Gluconeogenese in den verschiedenen Organen. So wird unter Berücksichtigung der jeweiligen gewebespezifischen Besonderheiten die Deckung des Energiebedarfs der unterschiedlichen Gewebe gewährleistet.

Der Pentosephosphatweg

Einführung

Definition und Bedeutung
Alaninzyklus

Im Pentosephosphatweg wird Glucose in phosphorylierte C5-Kohlenhydrate umgewandelt (daher der Name). Er erfüllt zwei wichtige Aufgaben:

  • Bereitstellung von NADPH+H+, das für viele anabole Stoffwechselreaktionen benötigt wird (Tab. 3.8)

  • Bereitstellung von C5-Kohlenhydraten, z. B. Ribose-5-phosphat, die Bausteine von RNA, DNA, ATP, NADH und FAD sind.

Alle menschlichen Zellen sind in der Lage, Glucose über den Pentosephosphatweg zu verstoffwechseln. Seine Enzyme sind im Zytosol lokalisiert. Die Aktivität des Pentosephosphatwegs richtet sich nach der biosynthetischen Aktivität (z. B. Fettsäure- oder Steroidsynthese). So ist der Pentosephosphatweg vor allem in der Leber, den Brustdrüsen, im Fettgewebe und in der Nebennierenrinde von Bedeutung. Auch in Erythrozyten spielt der Pentosephosphatweg eine große Rolle, denn sie benötigen NADPH+H+ zur Reduktion von oxidiertem Glutathion.

Ablauf

Der Pentosephosphatweg besteht aus zwei Reaktionsabschnitten (Abb. 3.20):

  • In der oxidativen Phase 1 reagiert Glucose-6-phosphat in vier Schritten zu Ribose-5-phosphat, wobei zwei Moleküle NADPH+H+ entstehen. Der oxidative Abschnitt des Pentosephosphatwegs ist irreversibel.

  • In der nichtoxidativen Phase 2 wird Ribose-5-phosphat in andere Kohlenhydrate mit drei, vier, fünf, sechs und sieben Kohlenstoffatomen umgewandelt. Dieser Abschnitt ist reversibel und verbindet den Pentosephosphatweg mit der Glykolyse.

Die Reaktionsabschnitte des Pentosephosphatwegs

Pentosephosphatweg

Lerntipp

Die einzelnen Reaktionsschritte des Pentosephosphatwegs sind recht kompliziert, werden aber eher selten geprüft. Wer eine Eins möchte, muss hier fleißig sein, alle anderen könnten hier Mut zur Lücke beweisen.

Phase 1

Ausgangssubstanz des Pentosephosphatwegs ist Glucose-6-phosphat, das in der Hexokinase-Reaktion aus Glucose entsteht (3.3.2). In der oxidativen Phase 1 wird Glucose-6-phosphat in vier Schritten in Ribose-5-phosphat umgewandelt (Abb. 3.21):

  • Der erste Schritt ist die Oxidation von Glucose-6-phosphat durch die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase zu 6-Phosphogluconolacton. NADP+ nimmt dabei zwei H+ auf und es entsteht das erste Molekül NADPH+H+.

  • Anschließend hydrolysiert eine spezifische Lactonase 6-Phosphogluconolacton zu Gluconat-6-phosphat.

  • Gluconat-6-phosphat wird durch die Gluconat-6-phosphat-Dehydrogenase zu Ribulose-5-phosphat decarboxyliert. In dieser Reaktion entsteht das zweite Molekül NADPH+H+.

  • Ribulose-5-phosphat wird im letzten Schritt des oxidativen Abschnitts durch die Pentosephosphat-Pentosephosphat-IsomeraseIsomerase zu Ribose-5-Ribose-5-phosphatphosphat isomerisiert.

Phase 2
Überblick
Pentosephophatweg:Reaktionsabschnitte

In Zellen, die in erster Linie NADPH+H+ für biosynthetische Zwecke benötigen kann das überflüssige Ribose-5-phosphat in der Transketolase-Reaktion (Übertragung einer C2-Einheit) und der Transaldolase-Reaktion (Übertragung einer C3-Einheit) in Glycerinaldehyd-3-phosphat und Fructose-6-phosphat umgewandelt werden, die anschließend in der Glykolyse weiterverwertet werden. In Zellen, die primär Ribose für die DNA- und RNA-Synthese benötigen, kann die Phase 2 in umgekehrter Richtung, d. h. von Glycerinaldehyd-3-phosphat und Fructose-6-phosphat zu Ribose-5-phosphat, ablaufen.

Das Prinzip der nichtoxidativen Phase 2 lautet:

C5 + C5 C3 + C7 (Transketolase)

C3 + C7 C6 + C4 (Transaldolase)

C4 + C5 C3 + C6 (Transketolase)

Die einzelnen Reaktionen

  • Die TransketolaseTransketolase katalysiert die Reaktion von Ribose-5-phosphat mit Xylulose-5-phosphat zu Glycerinaldehyd-3-phosphat und Sedoheptulose-7-Sedoheptulose-7-phosphatphosphat (Abb. 3.22). Xylulose-5-phosphat entsteht aus Ribulose-5-phosphat mithilfe der Phosphopentose-Phosphopentose-EpimerasePhosphopentose-EpimeraseEpimerase. Thiaminpyrophosphat (9) fungiert in beiden Transketolase-Reaktionen als Coenzym.

  • Glycerinaldehyd-3-phosphat und Sedoheptulose-7-phosphat reagieren zu Fructose-6-phosphat und Erythrose-4-phosphat (Abb. 3.23). Enzym dieser Reaktion ist die Transaldolase.

  • Wiederum die Transketolase katalysiert die Bildung von Fructose-6-phosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat aus Erythrose-4-phosphat und Xylulose-5-Xylulose-5-phosphatphosphat (Abb. 3.24).

Regulation des Pentosephosphatwegs

Überblick

Glucose bzw. Glucose-6-phosphat kann sowohl in der Glykolyse als auch im Pentosephosphatweg verstoffwechselt werden. Die Verwertung von Glucose-6-phosphat erfolgt in Abhängigkeit von der intrazellulären NADP+-Konzentration, da die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, die die irreversible Oxidation von Glucose-6-phosphat zu 6-Phosphogluconolacton katalysiert, NADP+ als Oxidationsmittel benötigt.

Merke

Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase ist der Regulationspunkt der oxidativen Phase und NADP+ ist der entscheidende regulatorische Faktor bei der Verwertung von Glucose-6-phosphat. NADP+ und NADPH+H+ sind Konkurrenten um die Bindung an die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase. Verschiebt sich das NADP+/NADPH+H+-Verhältnis auf die Seite des NADP+, verdrängt dieses NADPH+H+ aus der Enzymbindung und aktiviert die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase.

Die nichtoxidative Phase des Pentosephosphatwegs reguliert sich über die Verfügbarkeit der Substrate.

Regulation der Glucose-6-phosphat-Verwertung
Pentosephosphatweg:Regulation

Der Bedarf der Zellen an NADPH+H+, ATP und Pentosen entscheidet, ob Glucose-6-phosphat über die Glykolyse oder den Pentosephosphatweg verstoffwechselt wird:

  • Situation 1: Die Zelle benötigt hauptsächlich Pentosen (z. B. für die DNA-Synthese):Glucose-6-phosphat wird größtenteils in der Glykolyse abgebaut. Im Verlauf der Glykolyse entstehen Fructose-6-phosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat, die in Umkehrung der nichtoxidativen Phase 2 des Pentosephosphatwegs in Ribose-5-phosphat umgewandelt werden.

  • Situation 2: Die Zelle benötigt sowohl NADPH+H+ als auch Pentosen: Glucose-6-phosphat wird größtenteils über den Pentosephosphatweg abgebaut. In solchen Fällen endet der Pentosephosphatweg nach der oxidativen Phase auf der Stufe von Ribose-5-phosphat.

  • Situation 3: Die Zelle benötigt hauptsächlich NADPH+H+:Glucose-6-phosphat wird über den kompletten Pentosephosphatweg abgebaut. Während der oxidativen Phase entstehen zwei Moleküle NADPH+H+, in der nichtoxidativen Phase wird Ribose-5-phosphat in Fructose-6-phosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat umgewandelt. Diese werden über die Gluconeogenese wieder in Glucose-6-phosphat zurückverwandelt und durchlaufen unter Gewinn weiterer Moleküle NADPH+H+ erneut die oxidative Phase des Pentosephosphatwegs.

  • Situation 4: Die Zelle benötigt neben NADPH+H+ auch ATP: Die im Pentosephosphatweg entstandenen Produkte Fructose-6-phosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat werden nicht wieder in Glucose-6-phosphat zurückverwandelt, sondern in der Glykolyse zu Pyruvat bzw. Lactat (Erythrozyten) abgebaut, das dann oxidiert bzw. im Cori-Zyklus verwendet werden kann.

Der Glykogenstoffwechsel

Einführung

Bedeutung und Lokalisation des Glykogens

Glykogen ist die Speicherform der Glucose. Außer in Erythrozyten sind alle Körperzellen in der Lage Glykogenstoffwechsel zu betreiben. Glykogen dient dem Körper als mittelfristiger Glucosespeicher der für etwa 12–48 Stunden anhält. Die gesamte im Körper gespeicherte Glykogenmenge beträgt etwa 400 g. In bedeutenden Mengen wird Glykogen nur im Skelettmuskel (ca. 250 g) und in der Leber (ca. 150 g) gespeichert. Während also die Gesamtmenge an Glykogen in den Muskeln höher ist, ist die Konzentration an Glykogen (Menge pro Volumen) in der Leber höher. Die für den Eigenbedarf in jeder Zelle gespeicherten

Glykogenmengen sind verschwindend gering. Glykogen kommt in den Zellen in Form zytosolischer Granula vor, die auch die Enzyme des Glykogenaufbaus und -abbaus enthalten.

Merke

Während das in den Muskelzellen gespeicherte Glykogen der Deckung des Glucosebedarfs der Muskulatur dient, orientiert sich die Glucosebereitstellung aus Leberglykogen an den Bedürfnissen des gesamten Organismus, insbesondere am Bedarf von Gehirn und Erythrozyten, die auf Glucose angewiesen sind.

Struktur des Glykogens und Besonderheiten der Glykogenspeicherung
Glykogenstoffwechsel Glykogen:Lokalisation

Glykogen ist ein Polymer aus Glucoseeinheiten, die über -1,4-glykosidische <03B1>-1,4-glykosidische BindungBindungen verknüpft sind. Nach etwa 10 Glucoseeinheiten wird die Kette durch eine -1,6-glykosidische <03B1>-1,6-glykosidische BindungBindung verzweigt (Abb. 3.25). Aufgrund seiner Größe ist Glykogen osmotisch nahezu inaktiv und erlaubt eine Energiespeicherung ohne osmotische Nebeneffekte, also ohne zusätzliche Wassereinlagerung, wie freie Glucose sie verursachen würde.

Merke

Die starke Verzweigung des Glykogens und die daraus resultierende große Anzahl endständiger Glucosemoleküle ist der Grund dafür, dass Glucose aus Glykogen rasch mobilisiert werden und zur Konstanthaltung des Blutglucosespiegels beitragen kann.

Glykogenabbau und Regulation des Glykogenstoffwechsels
Glykogen:Struktur Glykogen:Speicherung

Glykogen wird durch Spaltung der -1,4-glykosidischen Bindung endständiger Glucosemoleküle abgebaut. Dabei wird ein Phosphatrest an das abgespaltene Glucosemolekül angehängt, sodass Glucose-1-phosphat entsteht. Dieses wird in Glucose-6-phosphat umgewandelt, das in der Glykolyse weiterverwertet oder im Pentosephosphatweg abgebaut werden kann. In der Leber wird Glucose-6-phosphat in freie Glucose umgewandelt und ins Blut abgegeben (Abb. 3.26).

Der Glykogenstoffwechsel wird in einem komplexen System sowohl allosterisch als auch hormonell reguliert. Aufbau und Abbau von Glykogen werden so mit den Bedürfnissen des gesamten Organismus koordiniert.

Glykogensynthese

Zur Knüpfung einer glykosidischen Bindung ist eine aktivierte Form der Glucose erforderlich. Diese aktivierte Form, Uridindiphosphat-Glucose (UDP-Glucose)Uridindiphosphat-Glucose (UDP-Glucose), entsteht durch die Reaktion von Glucose mit UTP.

Aktivierung der Glucose
Glykogen:Abbau Glykogenstoffwechsel:Regulation Glykogen:Synthese

Ausgangspunkt der Glykogensynthese ist Glucose-6-phosphat, das von der Glucosephosphat-Glucosephosphat-MutaseMutase zu Glucose-1-phosphat isomerisiert wird. Anschließend reagieren Glucose-1-phosphat und Uridintriphosphat (UTP) mithilfe der UDP-Glucose-UDP-Glucose-PhosphorylasePhosphorylase zu UDP-Glucose (Abb. 3.27). Dabei wird Pyrophosphat von UTP abgespalten und von einer Pyrophosphatase zu anorganischem Phosphat hydrolysiert. Durch diese Spaltung wird das Gleichgewicht der UDP-Glucose-Phosphorylase-Reaktion auf die Seite der UDP-Glucose verlagert und so deren Bildung angetrieben.

Synthese unverzweigter Glucoseketten
Übertragung von Glucoseresten auf ein bestehendes Glykogenmolekül

Aktivierte Glucosereste, also UDP-Glucosemoleküle, werden -1,4-glykosidisch an die Hydroxylgruppe am C-4-Atom eines endständigen Glucoserests gebunden, wobei der UDP-Rest abgespalten wird (Abb. 3.28). Diese Reaktion wird von der Glykogen-Glykogen-SynthaseSynthase katalysiert, die auch in der Regulation der Glykogensynthese eine Schlüsselposition einnimmt (unten).

Neubildung eines Glykogenmoleküls

Die Glykogen-Synthase kann nur neue Glucosemoleküle an ein bereits bestehendes Glykogenmolekül anknüpfen, wenn die unverzweigte Kette bereits mehr als vier Glucoseeinheiten lang ist.

Für die Neubildung eines Glykogenmoleküls ist ein Starter-Glykogen, ein sog. Primer, notwendig. Diese Primer-Funktion übt das Protein GlykogeninGlykogenin aus. Es besitzt eine Glykosyltransferase-Aktivität. Diese hängt zunächst UDP-Glucose – UDP wird dabei abgespalten – und anschließend weitere Glucosemoleküle an. Sobald diese Oligosaccharidkette am Tyrosylrest des Glykogenins eine Länge von acht Glucoseeinheiten erreicht hat, kann die Glykogen-Synthase sie verlängern. Glykogenin ist im Inneren jedes Glykogenmoleküls vorhanden.

Merke

Die Glykogen-Synthase kann ein bestehendes Glykogenmolekül nur verlängern, wenn es mehr als 4 Glucoseeinheiten lang ist. Die Synthese eines neuen Glykogenmoleküls erfordert einen Glykogenin-Primer mit einer Länge von mindestens 8 Glucoseeinheiten!

Einbau von Verzweigungspunkten

Die Glykogen-Synthase katalysiert die Bildung einer Kette aus -1,4-glykosidisch verknüpften Glucoseeinheiten. Um die starke Verzweigung des Glykogens, die auf dem Einbau von 1,6-glykosidischen Bindungen beruht, zu erreichen, wird ein weiteres Enzym benötigt: das Verzweigungs- oder Branching-Branching-Enzym:GlykogensyntheseEnzym (Amylo-1,4-1,6-Amylo-1,4-1,6-TransglykosylaseTransglykosylase). Dieses spaltet eine -1,4-glykosidische Bindung in der unverzweigten Kette und überträgt einen Block von sechs bis sieben Glucoseeinheiten auf das C-6-Atom eines anderen Glucoserests im Glykogenmolekül, indem es eine -1,6-glykosidische Bindung knüpft. Der neue Verzweigungspunkt muss mindestens vier Glucoseeinheiten vom nächsten Verzweigungspunkt entfernt sein. Durch die starke Verzweigung des Glykogens gibt es viele endständige Glucosereste. Dadurch ist eine rasche Glucosebereitstellung, aber auch eine schnelle Glykogensynthese gewährleistet.

Glykogenabbau (Glykogenolyse)

Spaltung -1,4-glykosidischer Bindungen

Die Glykogen-Glykogen-PhosphorylasePhosphorylase spaltet eine -1,4-glykosidische Bindung durch Anlagerung eines anorganischen Phosphatrests (Pi). Die Reaktion ist von der Anwesenheit des Coenzyms Pyridoxalphosphat (PALP)Pyridoxalphosphat (PALP) – eines Pyridoxin( Vitamin-B6)-Derivats – abhängig. Der endständige Glucoserest wird als Glucose-1-phosphat freigesetzt (Abb. 3.29). Durch diese phosphorolytische Abspaltung werden endständige Glucosereste von Ketten des Glykogenmoleküls abgetrennt. Von einem Glykogenmolekül können gleichzeitig an verschiedenen Ketten endständige Glucosereste abgespalten werden.

Merke

Die Spaltung -1,4-glykosidischer Bindungen durch Anlagerung von anorganischem Phosphat ist energetisch günstig, da die Glucose in phosphorylierter Form freigesetzt wird und somit, um in die Glykolyse einzutreten, nicht wieder unter ATP-Verbrauch phosphoryliert werden muss.

Spaltung -1,6-glykosidischer Bindungen
Glykogen:Abbau

Da die Glykogen-Phosphorylase keine -1,6-glykosidischen Bindungen spalten kann, wird die Spaltung -1,4-glykosidischer Bindungen vier Glucoseeinheiten vor einer Verzweigung gestoppt (Abb. 3.30). Drei dieser Glucosemoleküle werden von einer Transferase-Aktivität als zusammenhängende Einheit abgespalten und auf einen anderen Zweig des Glykogenmoleküls übertragen. Anschließend spaltet eine -1,6-<03B1>-1,6-GlucosidaseGlucosidase die nun zugängliche -1,6-glykosidische Bindung hydrolytisch (Abb. 3.30a). Die Transferase-Aktivität und die -1,6-Glucosidase-Aktivität befinden sich auf einem Enzym. Dieses bifunktionelle Enzym heißt Debranching-Debranching-Enzym:GlykogenabbauEnzym.

Nur bei der -1,6-Glucosidase-Reaktion wird direkt ein freies Glucosemolekül abgespalten, das, sofern es in der Zelle verbleiben soll, von der Hexokinase zu Glucose-6-phosphat phosphoryliert werden muss. Nach der Entfernung der Verzweigungsstelle kann die Glykogen-Phosphorylase die Spaltung -1,4-glykosidischer Bindungen fortsetzen.

Weitere Verwertung

Zur weiteren Verwertung im Stoffwechsel wird Glucose-1-phosphat durch die Glucosephosphat-Mutase in Glucose-6-phosphat umgewandelt und in die Glykolyse eingeschleust.

Sonderfall Leber

Da die Leber durch den Glykogenabbau nicht ihren Eigenbedarf an Glucose deckt, sondern den Blutglucosespiegel reguliert, muss Glucose-6-phosphat, damit es aus der Leberzelle in die Blutbahn abgegeben werden kann, in freie Glucose umgewandelt werden. Das bereits von der Gluconeogenese bekannte Enzym Glucose-6-phosphatase (3.4.2) katalysiert diese Reaktion.

Regulation des Glykogenstoffwechsels

Der Glykogenstoffwechsel wird durch Beeinflussung von nur zwei Enzymen, der Glykogen-Phosphorylase und der Glykogen-Synthase, reguliert. Bei der Koordination des Glykogenstoffwechsels sind hormonvermittelte regulatorische Effekte von besonders großer Bedeutung. Allerdings unterliegen die beiden Enzyme teilweise auch einer allosterischen Kontrolle.

Allosterische Regulation des Glykogenstoffwechsels
Glykogenabbau
Regulation der Glykogen-Phosphorylase

Im Mittelpunkt der Regulation steht die Glykogen-Phosphorylase, die sowohl allosterisch als auch durch reversible Phosphorylierung infolge von Hormoneinflüssen reguliert wird. Es gibt zwei Isoformen der Glykogen-Phosphorylase: eine im Skelettmuskel und eine in der Leber. Entsprechend der unterschiedlichen Funktion von Muskel- und Leberglykogen im Stoffwechsel werden die Muskel- und die Leber-Isoform getrennt reguliert.

Regulation im Skelettmuskel

Das Folgende gilt auch für alle Nicht-Leberzellen, deren Glykogengehalt im Verhältnis zum gesamten Glykogenvorrat des Körpers allerdings nicht bedeutsam ist.
Die Glykogen-Phosphorylase kommt im Muskel in zwei Formen vor:
  • in einer aktiven phosphorylierten Form, die Phosphorylase a heißt,

  • in einer inaktiven dephosphorylierten Form, die Phosphorylase b heißt.

Die Umwandlung der inaktiven in die aktive Form der Glykogen-Phosphorylase wird von der Phosphorylase-Phosphorylase-KinaseKinase katalysiert, die auf Hormonsignale reagiert (unten).
Etwas komplizierter wird die Regulation dadurch, dass die inaktive Phosphorylase b zusätzlich einer allosterischen Regulation unterliegt und aus dem inaktiven ein partiell aktives Enzym werden kann. So aktiviert AMP die Phosphorylase b. Bei Energiebedarf der Zelle kommt es also – schon bevor die Phosphorylase-Kinase auf Hormonsignale hin aktiv wird und die Phosphorylase b in die Phosphorylase a umwandelt – zu einer Zunahme der Phosphorylaseaktivität. ATP und Glucose-6-phosphat hemmen die Aktivierung der Phosphorylase b, d. h., sie begünstigen den inaktiven Zustand. Bei gedecktem Energiebedarf des Muskels wird demnach kein weiteres Glykogen unnötig abgebaut. Die Phosphorylase a unterliegt keinen allosterischen Einflüssen.

Regulation in der Leber

Auch in der Leber kommen die aktive Phosphorylase a und die inaktive Phosphorylase b vor, die durch die Phosphorylase-Kinase ineinander umgewandelt werden können. Glucose hemmt die Phosphorylase a, begünstigt also den inaktiven Zustand, sodass bei normalem oder erhöhtem Blutglucosespiegel, z. B. nach Nahrungsaufnahme, kein weiteres Glykogen in der Leber abgebaut wird. Da die Leber Glykogen nicht für den Eigenbedarf abbaut, sind ATP und AMP in der Regulation der Leber-Phosphorylase nicht von Bedeutung.
Regulation der Phosphorylase-Kinase

Die Phosphorylase-Kinase, die die kovalente Modifikation der Glykogen-Phosphorylase katalysiert, wird ebenfalls durch Phosphorylierung reguliert. Das für diese Phosphorylierung zuständige Enzym ist die Proteinkinase A (PK A)Proteinkinase A (PK A). Sie wird durch den Second messenger cAMPcAMP aktiviert.

Daneben haben im Skelettmuskel Calciumionen einen aktivierenden Effekt auf die Phosphorylase-Kinase. Bei Muskelarbeit werden Calciumionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum ausgeschüttet, sodass die intrazelluläre Calciumkonzentration steigt. Die Calciumionen binden an Calmodulin, der Calcium-Calmodulin-Komplex aktiviert die Phosphorylase-Kinase. Diese phosphoryliert die Glykogen-Phosphorylase und es kommt zum verstärkten Glykogenabbau, also zur Bereitstellung von Energieträgern, um den Bedarf des arbeitenden Muskels zu decken.

Regulation der Glykogensynthese

Hierbei gibt es zwischen Leber und Skelettmuskel keine Unterschiede.

Wie die Glykogen-Phosphorylase existiert die Glykogen-Synthase in einer a- und einer b-Form, allerdings

  • in einer aktiven dephosphorylierten Form, die Glykogen-Synthase a heißt, und

  • in einer inaktiven phosphorylierten Form, die Glykogen-Synthase b heißt.

Die kovalente Modifikation der Glykogen-Synthase erfolgt direkt durch die Proteinkinase A ohne Zwischenschaltung einer weiteren Kinase. Wie die inaktive Glykogen-Phosphorylase unterliegt auch die inaktive b-Form der Glykogen-Synthase zusätzlich einer allosterischen Regulation: Sie wird durch hohe Konzentrationen von Glucose-6-phosphat aktiviert.

Lerntipp

Die Glykogen-Phosphorylase (Glykogenabbau) ist in phosphorylierter Form aktiv, die Glykogen-Synthase (Glykogensynthese) ist in dephosphorylierter Form aktiv.

Phosphat ist ein Hungersingal (2.5.1): Alle Enzyme, die den Blutzuckerspiegel heben, sind in ihrer phosphorylierten Form aktiv.

Hormonelle Regulation des Glykogenstoffwechsels
Glykogensynthese:Regulation

Ziel der hormonellen Regulation ist es, den Glykogenstoffwechsel so zu koordinieren, dass Glykogensynthese und -abbau nicht nebeneinander ablaufen. Dies geschieht durch koordinierte kovalente Modifikationen von Glykogen-Phosphorylase und Glykogen-Synthase. Glucagon und Adrenalin führen zu einem verstärkten Glykogenabbau. Glucagon wirkt primär auf die Leber, Adrenalin primär auf den Skelettmuskel. Insulin bewirkt dagegen eine verstärkte Glykogensynthese.

Glucagon und Adrenalin

Die Wirkungen von Glucagon und Adrenalin, deren Ausschüttung einen vermehrten Glucosebedarf signalisiert und zum verstärkten Glykogenabbau führt, werden durch den Second messenger Second messenger cAMPcAMP vermittelt (G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, deren G-Protein die Adenylatzyklase stimuliert,13.1.4). Der erhöhte intrazelluläre cAMP-Spiegel bewirkt die Aktivierung der Proteinkinase A (13.1.4), die die Phosphorylase-Kinase und die Glykogen-Synthase phosphoryliert. Die aktivierte Phosphorylase-Kinase phosphoryliert die Glykogen-Phosphorylase, die dadurch ebenfalls aktiviert wird. Die Glykogen-Synthase wird durch Phosphorylierung inaktiviert. Auf diese Weise kommt es unter Glucagon- bzw. Adrenalineinfluss zu einer Aktivierung des Glykogenabbaus (Abb. 13.20) und zu einer Hemmung der Glykogensynthese (Abb. 13.5). Die Hormonwirkung wird beendet, indem die Proteinphosphatase 1 die phosphorylierten Enzyme dephosphoryliert.

Insulin

Insulin wird bei hohen Blutglucosespiegeln freigesetzt und bewirkt eine verstärkte Glykogensynthese. Dies geschieht durch Aktivierung der Proteinphosphatase 1 (PP1), die die Phosphorylase-Kinase, die Glykogen-Synthase und die Glykogen-Phosphorylase dephosphoryliert. Die Glykogen-Synthase geht folglich in die aktive a-Form, die Glykogen-Phosphorylase in die inaktive b-Form über. So stimuliert Insulin die Glykogensynthese und hemmt den Glykogenabbau.

Glykogenstoffwechsel und Blutglucosespiegel
Glukagon:Glykogenstoffwechsel Adrenalin:Glykogenstoffwechsel

Der Blutglucosespiegel wird durch Regulation des Glykogenstoffwechsels in der Leber kontrolliert. Der Normalwert für die Glucosekonzentration im Blut liegt bei 80–120 mg/100 ml Blut (ca. 4,4–6,7 mM). Die Leber registriert die aktuelle Blutglucosekonzentration und ist in der Lage, ihren Glykogenstoffwechsel darauf abzustimmen: Bei niedrigen Blutglucosespiegeln kommt es zur Freisetzung von Glucose, bei hohen Blutglucosespiegeln wird vermehrt Glykogen synthetisiert. Glucose bewirkt, da sie die Insulinsekretion stimuliert, eine Aktivierung der Glykogen-Synthase und eine Deaktivierung der Glykogen-Phosphorylase (oben).

Praxistipp

Intravenöse Gabe von Glucose führt innerhalb von Minuten zu einer Abnahme der enzymatischen Aktivität der Glykogen-Phosphorylase und mit kurzer Verzögerung zu einer gesteigerten Aktivität der Glykogen-Synthase.

Im Muskel und in anderen Organen und Geweben sind diese speziellen Regulationsmechanismen nicht vorhanden. Um in Hungerzuständen eine Verschwendung von Glykogen zu vermeiden, wird im Muskel der Glykogenabbau über Adrenalin gesteuert.

Klinik

Kennzeichen der Glykogenspeicherkrankheiten (GlykogenosenGlykogenosen) sind pathologische Ablagerungen von Glykogen in Organen und Muskelgewebe, deren Ursache angeborene Defekte der Enzyme des Glykogenstoffwechsels sind. Glykogenosen werden autosomal-rezessiv vererbt und sind äußerst selten (Inzidenz der häufigsten Typen ca. 1 : 100.000, Gesamtinzidenz etwa 1 : 25.000). Bisher konnten 11 Glykogenose-Typen mit weiteren Unterformen charakterisiert werden. Die häufigsten Glykogenosen sind Typ I (Von-Gierke-Von-Gierke-Krankheit:GlykogenstoffwechselKrankheit, betroffenes Enzym: Glucose-6-Phosphatase [1a]), Typ II (Pompe-Pompe-Krankheit:GlykogenstoffwechselKrankheit, betroffenes Enzym: lysosomale -Glucosidase) und Typ III (Cori-Forbes-Cori-Forbes-Krankheit:GlykogenstoffwechselKrankheit, betroffenes Enzym: Debranching-Enzym). Typische Symptome und Komplikationen sind Hypoglykämie:GlykogenstoffwechselHypoglykämie (durch fehlende Glucosebereitstellung aus Glykogen!), Hepatomegalie:GlykogenstoffwechselHepatomegalie, Nephromegalie:GlykogenstoffwechselNephromegalie, Leberzirrhose:GlykogenstoffwechselLeberzirrhose und Muskelschwäche:GlykogenstoffwechselMuskelschwäche.

Stoffwechsel weiterer Kohlenhydrate

Fructosestoffwechsel

Fructose ist als Bestandteil der Saccharose (Disaccharid Glu-Fru) in vielen Nahrungsmitteln enthalten. In den Samenbläschen wird Fructose über die Zwischenstufe Sorbitol aus Glucose gebildet.

Klinik

Die Resorption und Verstoffwechselung sowohl von Fructose als auch von Sorbitol erfolgt insulinunabhängig. Sorbitol wird in Fructose umgewandelt (unten), das in der Glykolyse abgebaut wird. Somit eignen sich beide Stoffe als Glucoseersatz für Diabetespatienten.

Abbau von Fructose in der Leber
Fructosestoffwechsel

Die mit der Nahrung aufgenommene Saccharose wird im Darm durch DisaccharidasenDisaccharidasen in Fructose und Glucose gespalten. Fructose gelangt nach der Resorption aus dem Darmlumen über die Pfortader in die Leber und wird dort abgebaut (Abb. 3.31): Die FructokinaseFructokinase phosphoryliert Fructose am C-Atom 1, es entsteht Fructose-1-Fructose-1-phosphatphosphat. In Leberzellen existiert eine spezifische Fructose-1-phosphat-Aldolase (Aldolase B)Fructose-1-phosphat-Aldolase (Aldolase B), die Fructose-1-phosphat in Glycerinaldehyd und Dihydroxyacetonphosphat spaltet. Glycerinaldehyd wird von der Triose-Triose-KinaseKinase zu Glycerinaldehyd-3-phosphat phosphoryliert. Diese beiden Fructoseabbauprodukte werden der Stoffwechselsituation entsprechend in der Glykolyse oder der Gluconeogenese weiterverwertet.

Klinik

Ursache der autosomal-rezessiv vererbten hereditären FructoseintoleranzFructoseintoleranz ist ein Mangel an Aldolase B in Leber, Darmmukosa und Nierenrinde. Die Inzidenz der Erkrankung liegt bei etwa 1 : 20.000. Aufgrund des Enzymdefekts kommt es zur Anreicherung von Fructose-1-phosphat vor allem in der Leber und infolgedessen zur Hemmung von Enzymen des Glucose- und Glykogenstoffwechsels. Resultat ist eine hepatogene hepatogene Hypoglykämie:FructosestoffwechselHypoglykämie. Eine intravenöse Fructosezufuhr (Fructose-Infusionstherapie, z. B. bei chirurgischen Eingriffen) kann bei Betroffenen zum akuten Leberversagen führen.

Synthese von Fructose aus Glucose
Fructose:Abbau

Die Herstellung von Fructose aus Glucose (Abb. 3.32) ist vor allem in den Samenbläschen von Bedeutung. Fructose dient der Deckung des Energiebedarfs der Spermien. Die beiden an der Herstellung von Fructose beteiligten Enzyme werden durch Testosteron reguliert. So lässt die Fructosekonzentration im Sperma Rückschlüsse auf die Testosteronproduktion zu.

  • Glucose wird durch das Enzym Aldose-Aldose-Reduktase:FructosestoffwechselReduktase zu Sorbitol, einem Zuckeralkohol, reduziert. Reduktionsmittel in dieser Reaktion ist NADPH+H+.

  • Sorbitol wird mit NAD+ als Oxidationsmittel durch die Sorbitol-Sorbitol-Dehydrogenase:FructosestoffwechselDehydrogenase am C-Atom 2 zu Fructose oxidiert.

Galaktosestoffwechsel

Galaktose ist Bestandteil der Lactose, die u. a. in Milch enthalten ist. Lactose wird im Darm durch die Disaccharidase Lactase gespalten und das Spaltprodukt Galaktose wird wie die Fructose in der Leber verstoffwechselt.

Abbau von Galaktose

Galaktose kann nicht (wie z. B. Fructose) zerlegt werden und wird deshalb in Glucose-6-phosphat umgewandelt:

  • Die GalaktokinaseGalaktokinase phosphoryliert Galaktose am C-Atom 1 zu Galaktose-1-phosphat.

  • Die Galaktose-1-phosphat-Uridyltransferase überträgt eine Uridylgruppe von UDP-Glucose auf Galaktose-1-phosphat, sodass UDP-Galaktose und Glucose-1-phosphat entstehen (Abb. 3.33).

  • Die UDP-Galaktose-4-UDP-Galaktose-4-EpimeraseEpimerase epimerisiert die UDP-Galaktose durch Umklappen der OH-Gruppe am C-4-Atom zu UDP-Glucose. Diese kann entweder für eine weitere Umwandlung von Galaktose-1-phosphat in UDP-Galaktose verwendet werden oder in die Glykogensynthese fließen.

  • Glucose-1-phosphat wird durch die Glucosephosphat-Mutase zu Glucose-6-phosphat isomerisiert, das in die Glykolyse eingeschleust werden kann.

Synthese von Galaktose
Galaktosestoffwechsel

Galaktose ist als Bestandteil einiger Heteroglykane und für die Lactoseherstellung in der laktierenden Brustdrüse von Bedeutung. Deshalb kann Galaktose auch im menschlichen Körper hergestellt werden. Dies geschieht durch Umkehrung der oben beschrieben Reaktionen, dieallesamt reversibel sind (Abb. 3.33). Die Bildung von Lactose wird von der Lactose-Synthase katalysiert. UDP-Galaktose reagiert mit Glucose, es entstehen Lactose und UDP.

Klinik

Ursache der kongenitalen Galaktosämie ist ein Galaktose-1-phosphat-Uridyltransferase-Mangel, der eine Anhäufung von Galaktose und Galaktose-1-phosphat in Blut und Urin mit Bildung des schädlichen sog. Galaktits nach sich zieht. Schädigungen von Leber, Niere, ZNS sowie der Augenlinse (Leberzirrhose, Niereninsuffizienz, mentale Retardierung und Katarakt) können Symptome der Erkrankung sein. Einzige Therapiemöglichkeit ist eine lebenslange galaktosefreie Ernährung. In Deutschland erfolgt die Untersuchung auf Vorliegen einer Galaktosämie routinemäßig im Rahmen des Neugeborenen-Screenings (Messung des Galaktosespiegels im Blut).

Cave

Die Galaktosämie sollte nicht mit der Lactoseintoleranz verwechselt werden, bei der ein Mangel an Lactase dafür sorgt, dass Milchzucker ( Lactose) nicht mehr gespalten werden kann, ins Kolon gelangt und dort von Bakterien abgebaut wird, was Blähungen, Übelkeit und Diarrhö zur Folge hat.

Synthese von Aminozuckern

Galactose:AbbauGalaktose:SyntheseAminozucker haben als Bestandteil von Aminozucker:SyntheseGlykoproteinen oder Glykosaminoglykanen (3.1.2) im menschlichen Organismus Bedeutung. Eine Transaminase überträgt die Aminogruppe von Glutamin auf TransaminaseFructose-6-phosphat (Abb. 3.34), Glutamin wird in Glutamat umgewandelt. Das Reaktionsprodukt GlutamatGlucosamin-6-phosphat ist Ausgangsstoff für weitere Reaktionen. Die Aminogruppe ist sehr reaktiv, deshalb liegen viele Aminozucker in acetylierter Form vor. Durch Kondensation von Phosphoenolpyruvat und N-Acetyl-Mannosamin-6-phosphat entsteht z. B. N-Acetyl-Neuraminsäure (NANA, Abb. 3.34).

Stoffwechsel der Glucuronsäure

N-Acetyl-NeuraminsäureUDP-Glucuronsäure ist vor allem in der Glucuronsäure:StoffwechselLeber bei der UDP-GlucuronsäureBiotransformation von Arzneimitteln oder Steroidhormonen von Bedeutung. Glucuronyltransferasen übertragen den Glucuronsäure-Anteil von UDP-Glucuronsäure auf funktionelle Gruppen des Arzneimittels oder Hormons. Unter Abspaltung von UDP entstehen Glucuronide, die in vielen Fällen leichter als die Ausgangssubstanz ausgeschieden oder weiter verstoffwechselt werden können (16.4).
  • Synthese der UDP-Glucuronsäure: Ausgangspunkt der Synthese von UDP-Glucuronsäure ist Glucose-6-phosphat, das im ersten Schritt zu Glucose-1-phosphat isomerisiert wird. Glucose-1-phosphat reagiert mit UTP zu UDP-Glucose, die durch Oxidation am C-Atom 6 in UDP-Glucuronsäure umgewandelt wird. Die Reaktion wird von der UDP-Glucose-Dehydrogenase katalysiert.

  • Abbau der Glucuronsäure: Überschüssige Glucuronsäure wird in der Leber abgebaut. Durch Reduktion entsteht aus Glucuronsäure Gulonsäure. Im Rahmen der Ringspaltung dreht sich das Molekül, sodass aus D-Glucuronsäure L-Gulonsäure entsteht. Im menschlichen Organismus wird Gulonsäure in mehreren Schritten zu D-Xylulose abgebaut, die im Pentosephosphatweg verwertet wird.

Klinik

Ein wichtiges Beispiel für Glucuronidierung ist die Umwandlung von indirektem in direktes Bilirubin in der Leber. Kann aufgrund eines angeborenen Mangels oder Fehlens der Glucuronyltransferase das indirekte Bilirubin nicht glucuronidiert und somit nicht mehr in die Gallenwege ausgeschieden werden, so kommt es zum Ikterus (Gelbsucht)Ikterus (Gelbsucht):Glucuronsäurestoffwechsel. Erkrankungen werden unter dem Überbegriff familiäre Hyperbilirubinämiesyndrome zusammengefasst. Am bekanntesten ist Morbus Meulengracht (Icterus intermittens juvenilis), eine autosomal-dominant vererbte Verminderung der UDP-Glucuronyltransferase-Aktivität.

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